UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL Estudio de la relación entre el síndrome de apneas-hipopneas del sueño y el síndrome del párpado laxo MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Celia María Pinedo Sierra Directores José Manuel Fernández Sánchez-Alarcos Javier de Miguel Díez Madrid © Celia María Pinedo Sierra, 2022 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL Estudio de la relación entre el síndrome de apneas-hipopneas del sueño y el síndrome del párpado laxo MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR EN MEDICINA PRESENTADA POR Celia María Pinedo Sierra Bajo la dirección de los doctores José Manuel Fernández Sánchez-Alarcos Javier de Miguel Díez Madrid, 2021 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN EN CIENCIAS MÉDICO-QUIRÚRGICAS Estudio de la relación entre el síndrome de apneas-hipopneas del sueño y el síndrome del párpado laxo MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR EN MEDICINA PRESENTADA POR Celia María Pinedo Sierra Bajo la dirección de los doctores José Manuel Fernández Sánchez-Alarcos Javier de Miguel Díez Madrid, 2021 A mis padres, por haberme apoyado toda la vida. A Candela y Paula por ser la luz de mi vida. A Álvaro, por haberme dado lo mejor de la vida. AGRADECIMIENTOS A los doctores José Manuel Fernández y Javier de Miguel directores de esta Tesis Doctoral, por ofrecerme su confianza, su apoyo continuo y sus constantes enseñanzas para que este proyecto se haya podido llevar a cabo. Al Profesor D. José Luís Álvarez–Sala por su disposición, amabilidad y sus revisiones siempre constructivas. A mi suegra Estrella y mis cuñados que siempre me han animado a seguir adelante con la tesis, a pesar de las dificultades. Muchas gracias a Irene Serrano de la Unidad de investigación del Hospital Clínico San Carlos, por su gran ayuda en el complejo mundo de la estadística. A todos mis compañeros del Servicio de Neumología del Hospital Clínico San Carlos, del cual me siento orgullosa de formar parte. A los médicos del Servicio de Neumología del Hospital de la Princesa por haberme hecho la neumóloga que soy. A los pacientes, ya que ellos son la principal motivación en nuestro día a día. INDICE 1. RESUMEN……………………………………………………………..………………………..2 2. ABSTRACT………….………………………………………….……………………………….7 3. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………………….…..11 3.1. El síndrome de apneas-hipopneas del sueño…………………………….………….….12 3.2. El síndrome de apneas-hipopneas del sueño y su asociación con otrasenfermedades…38 3.3. El síndrome del párpado laxo (Floppy eyelid syndrome)………………………………48 3.4. El síndrome de apneas- hipopneas del sueño y el síndrome del párpado laxo…………56 4. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS……………………………………………………………………64 5. MATERIAL Y METODOS……………………………………………………………………..66 5.1. Población estudiada…………………………………………………………………….67 5.2. Procedimientos utilizados………………………………………………………………68 5.3. Variables analizadas…………………………………………………………………….75 5.4 Análisis estadístico…………………………………………………….………………..76 6. RESULTADOS…………………………………………………………………………………78 7. DISCUSIÓN…………………………………………………………………………………..130 8. CONCLUSIONES…………………………………………………………………………….167 9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………………………………..170 10. ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS………………………………………………………….196 11. ANEXOS…………………………………………..……………….…………………………199 ANEXO 1. Certificado de aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica……….200 ANEXO 2. Hoja de información al paciente………………………………………………201 ANEXO 3. Consentimiento informado……………………………………………………204 ANEXO 4. Escala de somnolencia de Epworth………….………………………………..205 ANEXO 5. Cuestionario Stop-Bang……………………………………………………….206 1 RESUMEN INTRODUCCIÓN El síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS) es un problema de salud pública por su elevada prevalencia y la gran morbi-mortalidad que conlleva. En algunos estudios previos se ha planteado la posible existencia de una asociación entre el síndrome del párpado laxo (FES) y el SAHS. Parece factible que ambas enfermedades tengan una base patogénica común y que los individuos que las padecen presenten unas características específicas. En nuestro trabajo se ha analizado la frecuencia del SAHS en los sujetos que padecen un FES, así como las características de los pacientes que sufren ambos trastornos simultáneamente, con la intención de mejorar el conocimiento de estas enfermedades. OBJETIVOS Objetivo principal: estudiar la frecuencia del SAHS en los pacientes que padecen un FES. Objetivos secundarios: 1. Describir las características comunes de los pacientes que padecen simultáneamente un FES y un SAHS. 2. Establecer las diferencias existentes entre los enfermos con un FES que también presentan un SAHS y los que tienen un FES en los que se ha descartado un SAHS. 3. Comparar los enfermos con un FES y un SAHS con los pacientes con sólo un SAHS procedentes de una serie recogida previamente en nuestro centro. 4. Analizar las diferencias existentes entre los pacientes con un FES y un SAHS a los que se les prescribió tratamiento con un equipo de presión positiva en la vía aérea (CPAP) y los sujetos con un FES y un SAHS que no requirieron tratamiento con una CPAP. 5. Estudiar el cumplimiento del tratamiento con una CPAP en los pacientes con un FES y un SAHS. 3 6. Determinar la utilidad de los cuestionarios Stop-Bang y Epworth como herramientas para el cribado diagnóstico del SAHS en los pacientes con un FES. MATERIAL Y MÉTODOS Se estudiaron de manera consecutiva todos los sujetos diagnosticados de un FES en las consultas externas del Servicio de Oftalmología del Hospital Clínico San Carlos de Madrid que no tenían un diagnóstico previo de SAHS y que firmaron el consentimiento informado. A todos ellos se les realizó una historia clínica completa, que incluyó una anamnesis detallada y un examen clínico exhautivo con valoración del grado de Mallampati. Así mismo, completaron el cuestionario de somnolencia de Epworth y el test Stop-Bang y como pruebas complementarías se les realizó una espirometría forzada y una poligrafía respiratoria nocturna para estudio del SAHS. En los pacientes con un FES y un SAHS a los que se les prescribió una CPAP se analizó el grado de cumplimiento durante los primeros 6 meses. RESULTADOS Se incluyeron 93 sujetos con un FES de los cuales 68 fueron diagnosticados de un SAHS. La frecuencia de SAHS fue por tanto del 73%. Al analizar la gravedad, el 59% de ellos tenían un índice de apneas-hipopneas (IAH) ≥ 15, por tanto, un SAHS moderado o grave. La mayoría de los individuos con ambos síndromes fueron varones (84%) y un porcentaje elevado de ellos (75%) tenía algún grado de consumo de tabaco. Respecto a la somnolencia de los enfermos que tenían un FES y un SAHS, sólo el 27% sufría una excesiva somnolencia diurna, evaluada mediante el cuestionario de Epworth. Al estudiar las comorbilidades de los pacientes que padecían un FES y un SAHS, la más prevalente fue la hipertensión arterial, existente en 4 53% de los casos. En relación a las comparaciones efectuadas entre los distintos grupos, no se encontraron diferencias significativas reseñables. De los 68 pacientes a los que se les diagnosticó un SAHS, 40 recibieron la indicación de iniciar tratamiento con una CPAP. Al analizar la adherencia a dicho tratamiento, el 68% lo utilizaba más de 4 horas/día y la media de uso fue de 5,3 ± 2,3 horas/día. Respecto al cuestionario Stop-Bang, el área bajo la curva (ABC) ROC fue, para un IAH ≥ 15, de 0,734 (intervalo de confianza al 95%: 0,63-0,84). El punto de corte en 3 en el cuestionario Stop-Bang mostró una sensibilidad de 89% y una especificidad de 49%. Al analizar el test de Epworth para un IAH ≥ 15 se obtuvo un ABC de la curva ROC de 0,517 (intervalo de confianza al 95%: 0,398-0,636). La sensibilidad del cuestionario de Epworth fue baja y su ABC de la curva ROC poco significativa. CONCLUSIONES En los pacientes que padecen un FES la prevalencia del SAHS es muy alta (73%). El 59% de los sujetos tenían un IAH ≥ 15 y por tanto un SAHS moderado/grave. En los pacientes con un FES, el SAHS se diagnosticó más frecuentemente entre los varones; además, el antecedente de consumo de tabaco fue común así como la somnolencia escasa. En los pacientes que padecían simultáneamente un FES y un SAHS el porcentaje de varones fue mayor, mientras que el índice de masa corporal y la puntuación en el test de Epworth fueron menores en comparación con los enfermos que sólo tenían un SAHS. No se han encontrado diferencias significativas entre el grupo de pacientes con un FES y con un SAHS 5 que recibió tratamiento con una CPAP y el de sujetos con un FES y un SAHS que no se trataron con CPAP, a excepción de la mayor frecuencia de cefalea en los primeros. El cumplimiento del tratamiento con CPAP en los pacientes con un FES y un SAHS fue bueno; el 68% de ellos utilizó el dispositivo durante al menos 4 horas/día. El cuestionario Stop-Bang es una herramienta útil para el diagnóstico del SAHS en los pacientes con un FES. Por el contrario, la escala de somnolencia de Epworth no permite identificar a los enfermos con un FES que tienen un SAHS asociado. 6 ABSTRACT INTRODUCTION Sleep apnea–hypopnea syndrome (SAHS) is a public health problem due to the high prevalence and the high morbidity and mortality that it entails. In some previous studies, the possible existence of an association between floppy eyelid syndrome (FES) and SAHS has been raised. It seems feasible that both diseases have a common pathogenic basis and that the individuals who suffer from them would have specific characteristics. In our work, the frequency of SAHS in subjects with FES has been analyzed, as well as the characteristics of patients suffering both disorders simultaneously, with the intention of improving knowledge of both diseases. AIMS To study the frequency of SAHS in patients suffering from FES. Secondary aims: 1. To Describe the common characteristics of patients with FES and SAHS simultaneously. 2. To Establish the existing differences between patients with FES and those patients with and without SAHS. 3. To compare patients with FES and SAHS simultaneously with those patients with only SAHS, collected from previous series in our center. 4. To Analyze the differences between patients with FES and SAHS who were prescribed treatment with a continuous positive airway pressure (CPAP) and subjects with FES and SAHS who did not require treatment with a CPAP. 5. To Study the adherence to CPAP in patients with FES and SAHS. 6. To determine the usefulness of the Stop-Bang and Epworth questionnaires for the screening of SAHS in patients with FES. 8 MATERIAL AND METHODS All subjects diagnosed of FES in clinics of the Ophthalmology Service of the Hospital Clínico San Carlos de Madrid who did not have a previous diagnostic of SAHS and who signed the informed consent were studied consecutively. All of them were given a complete medical history, which included a detailed anamnesis and an exhaustive clinical examination with assessment of the Mallampati grade. The subjects completed the Epworth sleepiness questionnaire and the Stop-Bang test and all were made a nocturnal respiratory polygraphy and forced spirometry. The patients with FES and SAHS who were prescribed CPAP was analyzed the adherence during the first 6 months. RESULTS 93 subjects with FES were included, and 68 were diagnosed of SAHS. Therefore the frequency of SAHS in our group was 73%. Regard to severity, 59% of them had a moderate or severe SAHS, with an apnea hypopnea index (AHI) ≥ 15 Most of the patients with both syndromes were male (84%) and a high percentage of them (75%) had some degree of tobacco use. When analyzing the sleepiness of the subjects who had FES and SAHS, only 27% had elevated daytime sleepiness assessed using the Epworth questionnaire. When studying the comorbidities of patients who suffered from FES and SAHS, the most prevalent was arterial hypertension, existing in 53% of the cases. In relation to the comparisons made between the different groups, no significant differences were found. 40 of the 68 patients diagnosed with SAHS were indicated for treatment with CPAP. When analyzing adherence, 68% used it for more than 4 hours / day and the mean use was 5,3 !"2,3 hours/day. 9 In relation to the Stop-Bang questionnaire, the area under the ROC curve was 0,734, for an AHI ≥ 15 (95% confidence interval: 0,63-0,84). The sensitivity of the Epworth questionnaire was low and its area under the ROC curve was not very significant. CONCLUSIONS In patients with FES, the prevalence of SAHS is very high (73%). 59% of the subjects had an AHI ≥ 15 and therefore moderate/severe SAHS. Patients who present FES and SAHS simultaneously are more frequently male, have a history of tobacco use and show low daytime sleepiness. In patients who simultaneously suffered from FES and SAHS, the percentage of males was higher, while the body mass index and the Epworth test score were lower compared to patients who only had SAHS. No significant differences were found between the group of patients with FES and with SAHS that received treatment with CPAP and that of subjects with FES and SAHS that were not treated with CPAP, except for the higher frequency of headache in the first group. CPAP treatment in subjects with FES and SAHS is good, 68% of them used it for at least 4 hours/day. The Stop-Bang questionnaire is a useful tool for the screening of SAHS in patients with FES. In contrast, the Epworth somnolence scale does not allow the identification of SAHS in patients who was diagnosed of FES 10 INTRODUCCIÓN 3.1. EL SÍNDROME DE APNEAS-HIPOPNEAS DEL SUEÑO HISTORIA En 1837 Charles Dickens publicó su primera novela “The Posthumous Papers of the Pickwick Club”. En ella describe a Joe, “un niño maravilloso, gordo que permanece de pie, con los ojos cerrados, como si estuviera dormido” (1). Sir William Osler, en 1918, utiliza por primera vez el término “pickwickiano” para describir a los sujetos obesos con hipersomnolencia (2). Sin embargo, es en 1956 cuando Burwell et al (3), tras publicar su artículo científico sobre la obesidad y la hipoventilación alveolar, populariza la denominación de “Síndrome de Pickwick”, en similitud con el personaje de Dickens. Posteriormente, en los años 60, se realizan los primeros registros polisomnográficos. Es en ese momento cuando Gastaut et al (4) describe la existencia de apneas obstructivas durante el sueño y relaciona la obstrucción de la vía aérea superior (VAS) con la aparición de hipoxemia, de arritmias cardiacas y de desestructuración del sueño. En la década de los 70 se realizan numerosas investigaciones centradas en las enfermedades del sueño y se presenta por primera vez el término “Medicina del sueño”. En 1976, Guilleminault et al (5) acuña la definición de “apnea del sueño” para describir a los pacientes que tienen excesiva somnolencia diurna (ESD) y presentan apneas obstructivas (con una ausencia de flujo respiratorio de más de 10 segundos). En paralelo a la investigación sobre la apnea del sueño se desarrollan cambios muy importantes en el tratamiento. En 1981 Sullivan et al (6) revoluciona el tratamiento de la 12 enfermedad, al plantear la ventilación con presión positiva continua a través de la vía nasal (CPAP) como una nueva terapia y se elimina, por tanto, la necesidad de realizar traqueostomias en los pacientes que sufren una apnea del sueño. En la actualidad se considera que la CPAP nocturna es el método terapéutico de elección para los pacientes que padecen un síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS). DEFINICIÓN El Documento Nacional de Consenso de 2005 define el SAHS como “un cuadro de somnolencia excesiva, trastornos cognitivo-conductuales, respiratorios, cardíacos, metabólicos o inflamatorios secundarios a episodios repetidos de obstrucción de la VAS durante el sueño” (7). Es por ello que el concepto de SAHS incluye dos elementos fundamentales: los eventos respiratorios que suceden en el sueño y que caracterizan este trastorno, y las consecuencias que se derivaran de los mismos. Los eventos respiratorios que ocurren en el SAHS consisten en la obstrucción completa (apnea) o parcial (hipopnea) de la VAS, con una duración mínima de 10 segundos. Estos episodios de obstrucción mecánica de la VAS provocan unos descensos de la saturación de la hemoglobina (SO2) y, por tanto, una hipoxia intermitente (HI) y microdespertares. La suma de las apneas y de las hipopneas dividida por el número de horas de sueño se define como el índice de apneas-hipopneas (IAH). Otro índice empleado en el estudio del sueño es el índice de alteración respiratoria (IAR), que consiste en la suma de las apneas, las hipopneas y los esfuerzos respiratorios asociados a los microdespertares (ERAM), dividido por el número de horas del sueño. 13 En la tabla 1 se recogen las definiciones de los principales eventos respiratorios recogidos en la última normativa de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) (8) y por la Academia Americana de Medicina del Sueño (AASM) (9). Tabla 1: Definición de eventos respiratorios durante el sueño. Apnea obstructiva Ausencia o reducción > 90% de la señal respiratoria (termístores, cánula nasal o neumotacógrafo) de > 10 segundos de duración, en presencia de un esfuerzo respiratorio detectado por bandas toraco-abdominales. Apnea central Ausencia o reducción > 90% de la señal respiratoria (termistores, cánula nasal o neumotacógrafo) de > 10 segundos de duración, en ausencia de esfuerzo respiratorio detectado por bandas tóraco-abdominales. Apnea mixta Es un evento respiratorio que, habitualmente, comienza con un componente central y termina en un componente obstructivo. 14 Hipopnea Reducción discernible (> 30% y < 90%) de la amplitud de la señal respiratoria de > 10 segundos de duración (termístores, cánula nasal o neumotacógrafo), que se acompaña de una desaturación (> 3%) y/o un microdespertar en el electroencefalograma (EEG). A pesar de que en la última guía de la Academia Americana de la Medicina del Sueño (AAMS), en el año 2001 y posteriormente en la actualización del 2005, se considera suficiente la reducción de la señal de flujo > 30% acompañada de una desaturación del 4%, como definición clínica, se acepta como definición de investigación la que este documento recomienda. Por otra parte, muchos grupos señalan que la mayoría de las desaturaciones significativas alcanzan el 3% y que el 4% es un umbral demasiado elevado. La obstrucción se puede deducir de la respiración paradójica con las bandas de esfuerzo toracoabdominal, la morfología del flujo o el incremento del ronquido durante el evento respiratorio. Sin embargo, la tipificación precisa de las hipopneas como obstructivas o centrales sólo puede llevarse a cabo si se mide la presión esofágica. 15 La AASM define el SAHS por la existencia de un IAH ≥ 5/h asociado con síntomas o con factores de riesgo cardiovasculares, o bien como la presencia de un IAH ≥ 15/h independientemente de los síntomas asociados (9). Así mismo, la definición que recoge de los trastornos respiratorios del sueño (TRS) incluye a los eventos obstructivos y centrales, así como a la hipoventilación nocturna sin SAHS, sin tener en cuenta los síntomas asociados. La gravedad del SAHS se clasifica en la actualidad en 3 grados, dependiendo del IAH global: el SAHS leve presenta un IAH entre 5 y 15, el SAHS moderado comprende a un IAH entre 15 y 30 y el SAHS grave a un IAH superior a 30. Esfuerzos respiratorios asociados a microdespertares (ERAM) Período > 10 segundos de incremento progresivo del esfuerzo respiratorio (habitualmente detectado mediante la medición de la presión esofágica) que acaba con un microdespertar. Opcionalmente, también pude detectarse el esfuerzo mediante el empleo de una cánula nasal y/o con el sumatorio de las bandas toraco-abdominales cuando hay un período de limitación al flujo > 10 segundos y < de 2 minutos, sin reducción marcada en la amplitud del flujo y que termina con un microdespertar. Índice de alteración respiratoria (IAR) Consiste en la suma del número de apneas el número de hipopneas por hora de sueño (o por hora de registro si se usa una poligrafía respiratoria): IAH sumado al número de ERAM por hora. El IAR se corresponde con el Respiratory Disturbance Index (RDI) de la literatura. 16 EPIDEMIOLOGIA El SAHS es una enfermedad muy frecuente. Los estudios realizados en distintos países en los años 90 encontraron una prevalencia en la población general de edad media del 4 al 6% en los hombres y del 2 al 4% en las mujeres (10-12). Más recientemente se han realizado nuevos estudios epidemiológicos que aportan unas cifras de prevalencia del SAHS más elevadas, al hallar una frecuencia del 6-23% en las mujeres y del 11-50% en los hombres (13-16), utilizando la definición de la AASM de un IAH ≥ 15/h con independencia de las manifestaciones clínicas. En relación con la epidemiología de los TRS, incluyendo las roncopatías y otras alteraciones que cursan con una hipoventilación alveolar de causa obstructiva, existen menos estudios, situándose la prevalencia en un 20% (17). En España, en función de los estudios realizados, se estima una prevalencia del SAHS entre el 5 y el 20% en la población adulta, aunque en un estudio realizado por Duran et al (18) en población de edad avanzada, se encontró una prevalencia hasta del 26%. El aumento de prevalencia del SAHS no es proporcional en ambos sexos, por lo que el SAHS sigue siendo más frecuente en los hombres que en las mujeres, al menos hasta la menopausia. Varios factores aumentan la prevalencia del SAHS, como son la obesidad (19,20), la edad (18), el sexo masculino (10-12), la menopausia (21), la presencia de anomalías craneofaciales (22-24), el consumo de alcohol o tabaco (25,26) y los antecedentes familiares. Respecto a las anomalías craneofaciales, los hallazgos anatomoclínicos que se asocian con una mayor prevalencia del SAHS son la macroglosia, las maloclusiones dentales, el paladar ojival, el 17 aumento de tamaño de las adenoides y de las amigdalas, una circunferencia del cuello mayor de 40 cm y la obstrucción nasal (27). Una de las explicaciones del incremento de la prevalencia del SAHS que se ha observado en los últimos años, es el mayor conocimiento de la enfermedad y el aumento de otros factores, como la edad y la obesidad. La esperanza de vida ha mejorado en las últimas décadas y la obesidad se ha convertido en uno de los grandes problemas de salud. Un estudio llevado a cabo en España evidencia que entre 1.200.000 y 2.150.000 personas adultas sufrirían un SAHS grave y serían subsidiarias a recibir un tratamiento para esta enfermedad (28). El SAHS es una enfermedad con una importante repercusión clínica, dado que se asocia con numerosas comorbilidades. En varios estudios se ha encontrado una asociación con la morbilidad cardiovascular y cerebrovascular (29), el cancer (30) y el aumento de los accidentes de tráfico (31,32), así como con una mayor mortalidad (33-35). Se ha demostrado que los pacientes con un SAHS que no han sido diagnosticados duplican el consumo de recursos sanitarios, en comparación con la población que no padece la enfermedad (36). En la actualidad se considera que el SAHS es un problema de salud pública por su elevada prevalencia, el impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes (37) y las repercusiones socio-labolares que conlleva. FISIOPATOLOGIA El SAHS es una enfermedad cuya fisiopatología no se encuentra completamente dilucitada a día de hoy. En ella se hallan implicados factores anatómicos y funcionales. En los adultos, las apneas e hipopneas obstructivas se deben a un aumento desproporcionado de la resistencia de 18 la VAS, especialmente en su segmento faríngeo, causado por factores anatómicos o a alteraciones funcionales (Fig.1) (38). Figura 1. Esquema de los principales factores relacionados con el desarrollo de apneas e hipopneas obstructivas. Modificada de Dempsey et al (38). Abreviaturas. Pcrit= presión crítica de colapso El mantenimiento de la permeabilidad de la VAS se encuentra condicionado por las fuerzas que producen su apertura (los músculos dilatadores de la faringe) y las implicadas en su colapso (los factores anatómicos y la presión negativa intraluminal generada por los músculos intercostales y el diafragma). Un factor importante implicado en la colapsabilidad de la vía aérea es la denominada presión crítica de colapso (Pcrit) (39). La VAS normal presenta una Pcrit negativa, pero durante el sueño dicha presión aumenta (se hace más negativa). En los 19 pacientes con un SAHS se produce un aumento mayor, hasta valores supraatmosféricos (40,41). El incremento de la Pcrit se puede deber a factores anatómicos o a la disminución del tono de los músculos dilatadores de las VAS (42). Los factores que se encuentran implicados en el colapso de la VAS en el SAHS son la pérdida excesiva del tono muscular (factor muscular), el estrechamiento de la VAS (factor anatómico) y la pérdida de los reflejos protectores (factor neurológico). Factores anatómicos La VAS tiene la capacidad de abrirse y cerrarse para realizar las funciones de la deglución, el habla y la respiración. Si la anatomía del sujeto muestra una disminución de la luz, se produce un aumento de la resistencia y, por tanto, una presión negativa durante la inspiración, lo que origina el colapso de la VAS. Varios estudios han mostrado que los pacientes con un SAHS tienen una menor área faríngea, lo que puede estar condicionado por factores como el sexo masculino, la obesidad, una mayor edad o alteraciones anatómicas. Los cambios anatómicos característicos del SAHS son la hipertrofia de la úvula y del paladar blando, el aumento del volumen de las adenoides y de las amigdalas, la retrognatia, la reducción del espacio retrogloso, la macroglosia y el incremento del volumen de las paredes faríngeas laterales y de los tejidos blandos de la zona (Fig.2) (38). En la orofaringe, la zona retropalatal es en la que más frecuentemente se origina el colapso de la VAS, pero también se incluyen otras áreas de estrechamiento, como son las regiones retroglosa e hipofaringea (43,44). En los pacientes con un SAHS, también se ha observado la existencia de edema en la VAS y de una vasodilación en la región faríngea, lo que contribuye al engrosamiento de los tejidos en dicha zona, facilitándose así el colapso (45,46). 20 Los varones tienen un área faríngea menor debido a un incremento en el depósito graso alrededor de la VAS, lo cual condiciona una mayor colapsabilidad de la vía aérea (47). La obesidad también conlleva unas anomalías anatómicas en la VAS, tanto por la acumulación de depósito graso en las paredes faríngeas, como por el deposito de adipocitos entre las fibras musculares. Ello reduce la capacidad de contracción de los músculos dilatadores. Además, los pacientes obesos presentan una reducción del volumen pulmonar, que influye de forma negativa al ocasionar una disminución de la luz de la vía respiratoria (48). La edad también tiene efectos negativos, ya que se relaciona con las alteraciones de los mecanismos neuromusculares y con un incremento de los depósitos grasos en la VAS. El decúbito supino durante el sueño origina un cambio en la posición de la lengua y se asocia con una mayor colapsabilidad de la vía aérea. Figura 2. Imágenes de resonancias magnéticas en las que se aprecia la diferencia en los diámetros de la VAS. A. Sujeto sano. B. Paciente con un síndrome de apneas-hipopnea del sueño (SAHS). Modificada de Schwab et al (42). 21 Factores musculares Durante el sueño se produce una menor actividad de los músculos dilatadores, lo que conlleva una inestabilidad de la VAS. Sin embargo, la actividad del diafragma se modifica muy poco en el sueño, lo que puede hacer que en los pacientes con un SAHS se produzca un desplazamiento del equilibrio hacia el colapso de la vía aérea (49). Los principales músculos dilatadores de la VAS se agrupan en tres categorías: los que determinan la posición de la lengua (el más importante es el geniogloso), los que mantienen la posición del paladar y los que determinan la posición del hioides. El geniogloso tiene un papel importante, ya que se contrae de forma refleja por el estímulo de las presiones negativas faríngeas sobre los mecanoreceptores locales. En el SAHS, la eficacia de contracción del geniogloso se encuentra alterada (50). Durante la inspiración, los principales músculos dilatadores de la VAS experimentan un incremento en su actividad por el estímulo de las presiones negativas faríngeas sobre los mecanoreceptores locales. El colapso de la vía aérea que se produce en los pacientes con un SAHS se debe a la desaparición de la hiperactividad compensatoria de los músculos dilatadores faríngeos, junto a la reducción de la respuesta refleja de la lengua y el paladar a las presiones negativas de la VAS. (51,52). Factores neurológicos En el SAHS se produce un colapso de la VAS debido a factores anatómicos que provocan un estrechamiento de la misma. Ello se debe a la supresión de la actividad de los músculos dilatadores faríngeos y a la alteración de los mecanismos que determinan la respuesta a la hipoxia/hipercapnia, y por tanto al control del ciclo respiratorio. En los 22 pacientes con un SAHS se ha demostrado la presencia de un déficit neurosensorial de la VAS, que da lugar a una disminución de la respuesta a la presión negativa intraluminal, y que está provocado por la inflamación o por el traumatismo repetido secundario a los eventos respiratorios. Los eventos obstructivos en el SAHS únicamente se producen durante el sueño, que es cuando se ven comprometidos los mecanismos descritos. En la vigilia la VAS se mantiene permeable como consecuencia de la mayor actividad muscular que muestran estos pacientes con respecto a los sujetos normales (53). Se ha sugerido que los enfermos que sufren apneas e hipopneas obstructivas presentan una alteración neurológica central, que ocasiona una falta de coordinación entre la contracción del diafragma y la actividad de los músculos dilatadores de la VAS (54). Los microdespertares o arousal que siguen a las apneas e hipopneas son el mecanismo fundamental para la reapertura de la VAS, existiendo una relación entre la gravedad de la apnea y la magnitud del arousal ocasionado (55). El sistema que controla la ventilación presenta una hiperespuesta a la hipoxia y a la hipercapnia secundaria a la apnea. Tras la aparición de una apnea se produce una hiperventilación y una disminución del impulso respiratorio, lo que ocasiona la inestabilidad del sistema respiratorio (56). En los estudios que han analizado el papel de los neurotrasmisores en el SAHS se han encontrando niveles aumentados de serotonina en la vigilia con respecto a los del sueño (57). A pesar de ello, los trabajos realizados sobre el uso de fármacos que controlan estos niveles de serotonina en los pacientes con un SAHS no han obtenido ningún resultado satisfactorio (58,59). 23 MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas de los pacientes que sufren un SAHS aparecen como consecuencia de la hipoxia intermitente (HI) y de la fragmentación del sueño que se producen en cada evento respiratorio. Los síntomas clásicos son los ronquidos, las apneas presenciadas y la excesiva somnolencia diurna (ESD). El ronquido se encuentra presente en más del 90% de los enfermos que padecen un SAHS y su ausencia hace poco probable el diagnóstico de esta enfermedad. Hay que tener en cuenta que la roncopatía aumenta con la edad y es muy frecuente en la población general, encontrándose en el 49% de los hombres y en el 25% de las mujeres. Por ello el ronquido tiene un bajo valor predictivo (17). Está provocado por la vibración de los tejidos blandos de la orofaringe. Su intensidad aumenta tras una pausa de apnea y aparece más frecuentemente cuando el paciente se encuentra en posición de decúbito supino. Las pausas de apnea presenciadas tienen un valor predictivo mayor que el del ronquido para la existencia de un SAHS. Las apneas suelen terminar con un ronquido y el movimiento del paciente, lo que se debe a una hiperventilación secundaria. Los episodios asfícticos se ocasionan por las apneas prolongadas y se describen por los enfermos como una sensación de ahogo e incluso de muerte. Estos despertares asfícticos también pueden ser el resultado del reflujo gastroesofágico, que empeora por el aumento de la presión pleural negativa que se produce por los esfuerzos inspiratorios que siguen a las apneas. La ESD es el síntoma diurno más frecuente en el SAHS. Se produce por la fragmentación del sueño ocasionanada por los microdespertares. Origina un empeoramiento de la 24 calidad de vida de los pacientes y puede ser la causa de accidentes de tráfico. Debido a ello, la ESD tiene una gran repercusión en el ámbito personal y laboral de los pacientes. Es un síntoma difícil de valorar al ser subjetivo y poder existir en situaciones fisiológicas como el embarazo. Para su valoración resultan de gran utilidad las escalas de hipersomnolencia diurna. La más utilizada, por su sencillez, es la escala de Epworth (60), que se encuentra validada al español (61). La ESD no muestra una relación con la gravedad del SAHS, pero es un buen marcador para evaluar la respuesta terapéutica. Otros síntomas que pueden presentar los pacientes con un SAHS son la falta de concentración, la irritabilidad, la depresión, la cefalea de predominio matutino y la pérdida de memoria. Todos ellos se deben al sueño diario poco reparador y a la hipersomnolencia diurna. La clínica de los pacientes con un SAHS también puede ser consecuencia de las enfermedades asociadas a dicho síndrome como: la hipertensión arterial mal controlada, las arritmias cardiacas, los accidentes cerebrovasculares y la cardiopatía isquémica. Es importante tener en cuenta que la sintomatología del SAHS es heterogénea, como consecuencia de la expresión plurifenotípica de la enfermedad. Así, la triada clásica de ronquido, apneas observadas y ESD constituye la forma de presentación más frecuente en los hombres de edad media. No obstante, la presentación clínica puede ser diferente en otros grupos de población. 25 Tabla 2. Manifestaciones clínicas más frecuentes en el síndrome de apneas- hipopneas del sueño. DIAGNÓSTICO El diagnóstico del SAHS se basa en la historia clínica (anamnesis y exploración física) y los estudios del sueño. Ambos son imprescindibles y complementarios para el diagnóstico de certeza de esta enfermedad. Historia clínica La historia clínica es de suma importancia en la valoración de los pacientes, ya que permite identificar la presencia de comorbilidades médicas y psiquiátricas, así como establecer la probabilidad pretest de padecer un SAHS. Una anamnesis detallada es clave y debe incluir preguntas sobre los síntomas anteriormente mencionados: ronquido, apneas, ESD, despertares asfícticos, cansancio excesivo, disminución de la concentración, irritabilidad y cefalea matutina. También es importante recoger los antecedentes familiares de SAHS, los hábitos tóxicos del paciente, el consumo de 26 fármacos y la profesión. El interrogatorio dirigido al SAHS debe incluir, además, los hábitos de sueño, la ingesta de psicofármacos, el horario laboral y la revisión de los síntomas principales de los distintos trastornos del sueño (piernas inquietas, narcolepsia, parasomnias, hipersomnia de otro tipo o insomnio). El síntoma más difícil de valorar es la ESD, que se define como la dificultad para mantener la capacidad de alerta durante la vigilia. La ESD es frecuente en los países desarrollados, en las que el 20% de la población la sufre de forma crónica (62). Por ello, para su valoración se recomienda usar la escala de somnolencia de Epworth (60), la cual mide la propensión al sueño del individuo en situaciones comunes de la vida diaria. El test de Epworth se encuentra validado al español y es autoadministrado por el paciente. El hallazgo de una puntuación igual o mayor a 12 puntos (sobre 24 puntos) indica hipersomnia patológica (Fig.3). Figura 3. Escala de somnolencia de Epworth. 27 En la anamnesis deben recogerse también los antecedentes personales y familiares del del enfermo. Es importante valorar la existencia de hipotiroidismo, acromegalia, consumo de fármacos hipnóticos o sedantes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), etc. En la exploración física se deben recoger las constantes vitales y las variables antropométricas: el peso, la talla, el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia del cuello y el perímetro abdominal. También debe evaluarse la anatomía craneofacial del paciente, ya que la presencia de retrognatia o micrognatia se asocia al SAHS y es frecuente en los pacientes con un IMC dentro de la normalidad (63). Además, es importante realizar una inspección de la VAS para valorar la permeabilidad nasal, la cavidad oral, la faringe y la región supraglótica de la laringe. La existencia de una alteración en la permeabilidad nasal aumenta, de manera considerable, las resistencias de la VAS y puede precipitar o agravar un SAHS (64). Para la valoración de la orofaringe se utiliza la escala de Mallampati (Fig.4), la cual valora la dificultad en la intubación, clasificando en cuatro grados la capacidad de visión de la orofaringe. La importancia de su realización en la exploración radica en que existe una relación directa entre el grado de Mallampati y el IAH (65). 28 Figura 4. Clasificación de Mallampati. Pruebas complementarias El diagnóstico definitivo del SAHS debe hacerse siempre mediante la realización de un estudio del sueño, utilizando una polisomnografía (PSG) o una poligrafía respiratoria (PR). La PSG es la técnica de referencia para el estudio y el diagnóstico del SAHS (66). Consiste en la monitorización durante el sueño de las variables neurofisiológicas y cardiorrespiratorias. Las variables neurofisiológicas deben incluir como mínimo dos derivaciones de un electroencefalograma (EEG), centrales derecha e izquierda, dos de un electrooculograma (EOG) para el registro de los movimientos oculares, y una de un electromiograma (EMG) para el registro del tono muscular mentoniano. Como variables cardiorrespiratorias deben 29 recogerse el flujo nasobucal mediante una cánula nasal o un termístor, la saturación de oxígeno (SO2) mediante una pulsioximetría y el esfuerzo respiratorio mediante unas bandas toracoabdominales. También es aconsejable incluir un canal para el ronquido, otro para la posición corporal y otro para el movimiento de las piernas. Para que la prueba se considere válida tiene que tener una duración de, al menos, 6,5 horas e incluir 180 minutos de sueño. Utilizando la PSG es posible identificar la estructura del sueño y su calidad, así como valorar si existen eventos respiratorios y analizar su repercusión cardiorrespiratoria y neurofisiológica (67). El principal inconveniente que plantea esta prueba es que es compleja de llevar a cabo y cara, motivo por el que no se realiza en todos los casos para la valoración del SAHS. La elevada prevalencia del SAHS hace que la realización de una PSG a todos los pacientes en los que se sospecha esta enfermedad no sea coste-eficaz. Es por ello que desde el año 2007, a raíz de un documento de consenso de la Asociación Americana de Medicina del Sueño, se reconoce la utilidad de la PR para el diagnóstico del SAHS (66). La PR es, en la actualidad, el método que más se emplea para el diagnóstico del SAHS. Consiste en el análisis de las variables respiratorias y cardiacas, sin evaluar parámetros neurofisiológicos (68,69). Se deben registrar el esfuerzo respiratorio, el flujo aéreo, la saturación percutánea de oxígeno y el pulso cardíaco o el electrocardiograma (70). Se puede realizar en el laboratorio de sueño de una manera vigilada, pero lo más habitual es hacer esta prueba en el domicilio del paciente. Las ventajas de esta técnica radican en la facilidad con la que se lleva a cabo y su menor coste, lo que determina que pueda hacerse un mayor número de pruebas, para disminuir así las listas de espera. 30 Metodos de cribado: cuestionarios y modelos de predicción clínica para el diagnóstico del SAHS Los cuestionarios de predicción clínica intentan establecer la probabilidad pretest de tener un SAHS, así como identificar de forma preferente a los pacientes que tienen una alta probabilidad de padecer esta enfermedad. La AASM, en su guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento del SAHS, recomienda usar los cuestionarios de cribado y los modelos de predicción clínica como complemento de la historia clínica y siempre asociados con un estudio del sueño que confirme o descarte el diagnóstico (71). Cuestionario Berlín Su origen data de 1996, cuando se celebró la Conferencia sobre el Sueño en Atención Primaria en Berlín. El objetivo de este test es estimar el riesgo de padecer un SAHS. Consta de 11 preguntas divididas en 3 categorías: a) el ronquido; b) la somnolencia y los aspectos relacionados; y c) la hipertensión arterial (HTA) o el IMC superior a 30. Cada epígrafe se clasifica como presente o ausente y el valor final se encuentra entre 0 y 3. Aquellos pacientes que tienen un resultado igual o superior a 2 se considera que tienen un alto riesgo de padecer un SAHS. Este cuestionario tiene una especificidad del 77% y una sensibilidad del 86% para el diagnóstico del SAHS (72). Cuestionario STOP El cuestionario STOP se describió por un grupo de anestesistas para la identificación del SAHS en la población prequirúrgica. Es un test fácil y rápido de realizar por el paciente. Sólo tiene 4 preguntas, que evalúan la presencia o la ausencia de ronquido, cansancio diurno, apneas presenciadas durante el sueño e hipertensión arterial. Los investigadores que 31 desarrollaron este cuestionario identificaron que el valor predictivo positivo para el riesgo de SAHS aumentaba al considerar distintas características clínicas asociadas. Es por ello que formularon el Cuestionario Stop-Bang. Cuestionario Stop-Bang El cuestionario Stop-Bang, del acrónimo en inglés S snore (ronquido), T tired (cansancio), O observed apneas (apneas observadas), P pressure (hipertensión arterial), B BMI (índice de masa corporal >35 kg/m2), A age (edad > 50 años), N neck (circunferencia del cuello > 40 cm) y G gender (sexo masculino), es una herramienta sencilla que permite detectar pacientes con un SAHS (Fig.5). Si el paciente suma 3 o más puntos se considera que tiene una alta probabilidad de tener la enfermedad. Este cuestionario se utilizó por primera vez por Chung et al (73) para estudiar el SAHS en una población quirúrgica. Su uso surgió de la necesidad de reconocer a los pacientes con riesgo de tener un SAHS en el preoperatorio, con la finalidad de evitar complicaciones postoperatorias. El test Stop-Bang tiene una sensibilidad del 84% y una especificidad del 56% para predecir dicha enfermedad (74). Un reciente metaanálisis en el que se comparaban diferentes test constató que el cuestionario Stop-Bang, en comparación con los cuestionarios descritos (Berlin, Epworth y Stop), es una herramienta superior para la detección del SAHS (75). 32 Figura 5. Modificado de Nagappa (74). TRATAMIENTO El tratamiento del SAHS incluye una terapéutica específica sobre la VAS, que consiste en la aplicación de una presión positiva continua (CPAP), y una serie de medidas generales. Las medidas conservadoras (higiénicas, posturales y dietéticas) suponen una parte fundamental del tratamiento y van encaminadas a minimizar los factores de riesgo que favorecen o agravan el SAHS. Medidas generales En todos los pacientes diagnosticados de un SAHS, independientemente de su gravedad, se deben recomendar unas medidas generales. En los casos leves y en algunos moderados, estas medidas por sí solas pueden llegar a controlar el SAHS y hacer que la enfermedad desaparezca. 33 A todos los pacientes se les debe aconsejar un buen hábito de sueño, ya que una de las principales causas de ESD es la mala rutina de sueño. La pérdida de peso es un punto clave en los pacientes con un SAHS que asocian sobrepeso u obesidad. Además de conseguir disminuir la gravedad del SAHS, la reducción de peso mejora diversos factores de riesgo cardiovascular. En un ensayo clínico realizado sobre el tratamiento del SAHS se ha demostrado que la combinación de la CPAP y la pérdida de peso consiguen una mejora significativamente superior en varios marcadores de riesgo vascular, en comparación con los resultados obtenidos aisladamente tras el tratamiento con una CPAP (76). Otra de las medidas generales recomendadas en el SAHS es el tratamiento postural para evitar el sueño en decúbito supino. Esto se debe a que la posición supina aumenta la resistencia nasal y la colapsabilidad de la VAS, empeorando el patrón respiratorio. En torno al 50% de los pacientes con un SAHS tienen un componente postural (el IAH en decúbito supino es al menos el doble que en posición no supina), y alrededor del 20% presentan un SAHS exclusivamente en supino. El consumo de alcohol y de tabaco debe evitarse por los pacientes que padecen un SAHS. Se recomienda no beber alcohol al menos en las 3-4 horas previas al sueño, ya que tiene un efecto relajante en la musculatura de la VAS y produce una depresión respiratoria. Así mismo, el tabaco produce un edema de la VAS que favorece su colapsabilidad, por lo que siempre debe recomendarse el cese de su consumo. . 34 Es importante identificar y tratar las enfermedades que pueden empeorar el SAHS, como el hipotiroidismo, el reflujo gastroesofágico y la rinitis. También es fundamental el tratamiento de la obstrucción nasal con lavados nasales y corticoesteroides tópicos; si a pesar del tratamiento médico persisten los síntomas, se recomienda una valoración por el otorrinolaringólogo. Aunque la mejora de la obstrucción nasal no suele reducir el IAH de los pacientes, sí puede mejorar la calidad del sueño, así como la tolerancia y el cumplimiento del tratamiento con la CPAP. Tratamiento con presión positiva continua (CPAP) El tratamiento habitual del SAHS consiste en la aplicación, mediante una mascarilla nasal u oronasal, de una presión positiva continua (CPAP). En 1981, Sullivan describió la CPAP para tratar a los pacientes con un SAHS (6). En nuestros días sigue siendo el tratamiento de referencia y el más eficaz para corregir la obstrucción de la VAS. El mecanismo de funcionamiento de la CPAP es físico, ya que presuriza la VAS para evitar su colapso. Consiste en un compresor de aire, que aporta una presión positiva a toda la VAS, para evitar su cierre. La indicación del tratamiento con CPAP para tratar el SAHS depende de la gravedad de la enfermedad y de la clínica que presenten los pacientes. Es el tratamiento de elección cuando existe un SAHS grave (IAH ≥ 30) y/o síntomas (Fig.6). En resumen, la CPAP estaría indicada en aquellos pacientes con un SAHS grave (IAH ≥ 30), independientemente de su clínica, por el riesgo cardiovascular asociado, y en los pacientes con un SAHS de cualquier gravedad (IAH ≥ 5) si existe una clínica compatible o 35 comorbilidad cardiovascular importante asociada (HTA resistente, ictus, cardiopatía isquémica, arritmias cardiacas). Cirugía El tratamiento quirúrgico del SAHS incluye varias técnicas, cuyo objetivo es corregir la obstrucción en los distintos niveles de la VAS implicados en el origen del SAHS. Las intervenciones quirúrgicas más simples son la cirugía nasal y la palatofaríngea, pero en algunos casos se deben realizar algunas cirugías multinivel, que tienen una mayor agresividad. En la actualidad no existe la evidencia científica necesaria para evaluar la eficacia de las diferentes técnicas quirúrgicas, por lo que en la mayoría de las normativas no se recomienda la cirugía como un tratamiento de primera elección en el SAHS. Las intervenciones recomendadas son la amigdalectomía, en los sujetos con una hipertrofia amigdalar, y la cirugía de corrección de la obstrucción nasal, con el objetivo de mejorar la adaptación a la CPAP. Dispositivos de avance mandibular Los dispositivos de avance mandibular (DAM) representan la principal alternativa terapéutica a la CPAP. Consisten en una prótesis que provoca el avance de la mandíbula sobre la lengua, el hioides y la musculatura suprahioidea. De esta forma aumenta el espacio y la permeabilidad de la VAS. Los DAM se realizan a medida por un ortodoncista o dentista con experiencia y, en la actualidad, no están financiados por nuestro Sistema Nacional de Salud (SNS). 36 Es obligatorio realizar un estudio de sueño en el paciente con un DAM para confirmar la resolución del SAHS. Actualmente, las normativas recomiendan el uso de los DAM en los pacientes con un SAHS leve o moderado, como una alternativa a la CPAP, y en aquellos con un SAHS grave que no toleran este tratamiento (8). Figura 6. Algoritmo terapéutico en el síndrome de apneas-hipopneas durante el sueño (SAHS). Fuente: Diagnosis and treatment of sleep apnea-hypopnea syndrome. Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Arch Bronconeumol 2011;47:143-56. (8) Abreviaturas: CPAP: presión positiva continua en la vía aérea superior; DAM: dispositivo de avance mandibular; IAH: índice de apneas hipopneas del sueño; IAR: índice de alteraciones respiratorias; ORL: otorrinolaringólogo. 37 3.2. EL SÍNDROME DE APNEA-HIPOPNEA DEL SUEÑO Y SU ASOCIACIÓN CON OTRAS ENFERMEDADES Existe evidencia del impacto negativo que el SAHS ejerce sobre la salud, como consecuencia de la hipoxemia intermitente (HI), la fragmentación del sueño y los cambios bruscos en la presión intratorácica. En los últimos años, numerosos trabajos han mostrado la relación del SAHS con otras enfermedades, incluyendo las arritmias cardiacas, los accidentes cerebrovasculares (ACV) y la cardiopatía isquémica. Es posible que en el futuro se identifiquen otros trastornos asociados al SAHS. Cada vez que se produce un evento respiratorio (apnea o hipopnea) se desencadenan 3 consecuencias inmediatas: los cambios bruscos en las presiones intratorácicas, los microdespertares y la HI. A su vez, estas alteraciones conducen a una cascada de mecanismos fisiopatológicos como son: la activación del sistema nervioso simpático, el estrés oxidativo, la hipercoagulabilidad, la disfunción endotelial y el aumento del estado inflamatorio. Las consecuencias de los eventos respiratorios son las mismas que las implicadas en la génesis de los episodios cardiovasculares, por lo que se ha encontrado una relación entre el SAHS y la mayor incidencia de hipertensión arterial (HTA), arterioesclerosis y alteraciones del metabolismo de los lípidos y de la glucosa. La HI que se produce en el SAHS se caracteriza por cursar con ciclos de hipoxemia con episodios de reoxigenación, lo que es claramente diferente a la hipoxia sostenida de baja frecuencia que se produce en otras enfermedades. La HI también produce una activación del sistema nervioso simpático, así como una inflamación sistémica y vascular, que ocasiona una disfunción del endotelio. Todo ello contribuye al desarrollo de la enfermedad cardiovascular, 38 la disfunción metabólica, el deterioro cognitivo y la progresión del cáncer. En la actualidad se reconoce que la HI es un factor importante en la patogénesis de las comorbilidades relacionadas con el SAHS (77). HIPERTENSIÓN ARTERIAL La relación entre el SAHS y la HTA es la mejor establecida hasta el momento, al existir múltiples trabajos transversales y de casos-control en los que se ha evidenciado dicha asociación (78-80). Se estima que en torno al 50 % de los pacientes con un SAHS tienen HTA (81,82) y que sufrir un SAHS moderado o grave aumenta hasta 3 veces el riesgo de desarrollarla, por lo que se considera que es un factor de riesgo independiente (83,84). El principal mecanismo por el que el SAHS produce HTA nocturna es la activación del sistema simpático. Existen estudios con modelos animales en los que se evidencia un incremento de la presión arterial como consecuencia de la activación simpática provocada por la HI (85). La alteración del eje renina-angiotesina-aldosterona que se produce en la HTA ocasiona una retención hídrica y un edema de la musculatura de la faringe, que puede a su vez empeorar la gravedad del SAHS. Aproximadamente un 70% de los pacientes que tienen una HTA resistente al tratamiento padecen un SAHS (86). Es por ello que las principales guías internacionales incluyen el SAHS como una causa de HTA refractaria. En relación al efecto beneficioso de la CPAP sobre las cifras de presión arterial, existen numerosos trabajos, que muestran resultados dispares. En un metaanalisis reciente se ha concluido que el tratamiento con una CPAP disminuye las cifras de presión arterial sistólica en 2-2,5 mmHg y las de presión arterial diastólica en 1-1,5 mmHg, lo que conlleva un efecto 39 beneficioso a largo plazo a nivel cardiovascular (87). A pesar de estos datos, los pacientes en los que se normalizan las cifras de presión arterial con el tratamiento con una CPAP son pocos, por lo que se considera que debe ser un tratamiento coadyuvante unido a los fármacos antihipertensivos. Robinson et al (88) han señalado que la frecuencia cardiaca basal, la presión arterial basal, el IMC y el grado de hipoxemia son factores predictores del descenso de presión arterial tras el tratamiento con una CPAP. CARDIOPATÍA ISQUÉMICA (CI) El SAHS se ha relacionado con una mayor incidencia de la enfermedad arterioesclerótica coronaria. La arterioesclerosis, la disfunción endotelial y la hipercoagulabilidad son los mecanismos fisiopatológicos relacionados con el SAHS que tienen una mayor importancia en la aparición de la CI. En diversos trabajos se ha demostrado la asociación entre la enfermedad coronaria y los TRS, habiéndose descrito que aproximadamente un 30% de los pacientes con cardiopatía isquémica padecen un SAHS (89,90). En la actualidad existe controversia sobre la relación de los TRS y la CI. Aunque en diversos estudios prospectivos se ha hallado una relación entre el SAHS y los episodios de isquemia coronaria (91-93), en otros trabajos y en un metaanálisis, que ha incluido un importante número de estudios, no se ha encontrado que el SAHS aumente el riesgo de CI (94). Con respecto al papel del SAHS en los pacientes que padecen una CI, Zhao et al (95) han concluido, en un studio reciente, que el SAHS incrementa el riesgo de reestenosis tras la revascularización, aumentando la posibilidad de aparición de nuevos eventos isquémicos. 40 En cuanto al efecto de la CPAP en la prevención de nuevos episodio de CI, en un trabajo llevado a cabo por Dong et al (96) se ha detectado que los pacientes que reciben tratamiento con una CPAP tras sufrir un evento coronario tienen una menor necesidad de revascularización. INSUFICIENCIA CARDIACA (ICC) Los pacientes que padecen un SAHS presentan un mayor riesgo de sufrir una insuficiencia cardiaca (ICC) con respecto al que tiene la población general (97,98). Existen numerosos estudios sobre la relación de la ICC y la presencia de apneas centrales. Aunque el número de estudios sobre eventos obstructivos es menor, los que existen en la literature describen una elevada prevalencia de dichos eventos en los pacientes con una ICC (99,100). En relación al tratamiento con una CPAP en la ICC, el trabajo realizado por Kaneko et al (101) encontró una mejoría de la disfunción ventricular y de la presión arterial sistólica en los sujetos que recibieron tratamiento con una CPAP. En la misma línea, un ensayo clínico posterior añadió que la CPAP también mejora la fracción de eyección, la calidad de vida y el estatus funcional de los enfermos con insuficiencia cardiaca y un SAHS (102). ARRITMIAS CARDIACAS En los estudios poblacionales que se han llevado a cabo se ha observado una mayor prevalencia de arritmias cardiacas en los pacientes con un SAHS, la cual se encuentra en torno al 50% (103). Los trastornos del ritmo cardiaco son más frecuentes cuanto más grave es el SAHS y la hipoxia secundaria a los eventos respiratorios (104). 41 En cuanto a las bradiarritmias, suelen estar provocadas por una estimulación vasovagal secundaria a la hipoxia y se ha encontrado una relación entre su aparición y la gravedad del SAHS (105). Generalmente se producen durante la noche en los pacientes que tienen un corazón estructuralmente sano. La mayoría de estudios sobre arritmias y SAHS se han centrado en la fibrilación auricular (FA). Los trabajos sobre la prevalencia de ambas enfermedades han objetivado que la presencia de un SAHS se llega a duplicar en los pacientes que tienen una FA (106, 107). Kanagala et al (108) encontraron una mayor recurrencia de la FA tras la cardioversión en los pacientes con un SAHS sin tratamiento con respecto a la que se observaba en los que tenían un SAHS y utilizaban una CPAP. Estos resultados se han visto apoyados por un metaanálisis realizado posteriormente, que encontró una reducción del 42% de recurrencia de la FA tras la cardioversión en los pacientes que recibían tratamiento con una CPAP y en los que se halló una relación significativa con el sexo masculino, una menor edad y un IMC más elevado (109). ACCIDENTE CEREBROVASCULAR (ACV) Los trabajos llevados a cabo sobre la prevalencia del SAHS en los enfermos que han tenido un ACV han encontrado cifras que varían entre el 50 y el 70% (110,111). Existen varios estudios prospectivos sobre el riesgo de sufrir un ictus en los pacientes que tienen un SAHS. El realizado por Arzt et al (112) en la Wisconsin Sleep Cohort tiene una duración de 4 años. En él se encontró un mayor riesgo de ACV en los enfermos con un IAH mayor de 20. En el trabajo de Yaggi et al (113) se detectó un aumento de la mortalidad del 42 ACV en los individuos con un SAHS más grave. En un metaanálisis reciente se ha concluído que presentar un SAHS aumenta el riesgo de sufrir un ictus, con un incremento del 36% por cada 10 puntos de aumento del IAH (114). Con respecto al tratamiento con una CPAP, en el estudio de Martínez García et al (115) se encontró que este tratamiento reducía la incidencia de eventos cardiovasculares no fatales en los pacientes que tenían un ACV previo. En base a todo ello, se especula que el SAHS pueda ser un factor de riesgo para el desarrollo de un ACV y, a la vez, un factor pronóstico del mismo. Esto se debe a que se ha observado que los enfermos con un SAHS y un ictus previo tienen más riesgo de presentar nuevos episodios cardiovasculares, sobre todo otro ACV, así como una mayor mortalidad (116). HIPERTENSIÓN PULMONAR (HTP) Los eventos respiratorios obstructivos provocan una elevación aguda de la presión en las arterias pulmonares, que si se mantiene en el tiempo conlleva un aumento crónico de la misma. Múltiples trabajos han hallado una prevalencia aumentada del SAHS en los pacientes con una HTP (117-119), aunque los resultados obtenidos han sido variables debido a que se han utilizado diferentes métodos diagnósticos para la valoración de la presión en la arteria pulmonar (ecocardiografía, cateterismo cardiaco derecho). En este sentido, las guías americanas recomiendan la realización de un estudio del sueño para descartar un SAHS en todos los pacientes que presenten una HTP. Según las diferentes series que se encuentran en la literatura, se estima en un 20% la prevalencia de la HTP en los pacientes con un SAHS (120, 121). 43 Respecto al efecto del tratamiento del SAHS, el estudio español liderado por Arias et al (122) concluyó que el uso de la CPAP en los pacientes con un SAHS lograba reducir las cifras de la presión arterial pulmonar. DIABETES MELLITUS (DM) En diversos estudios se ha mostrado que los pacientes con un SAHS presentan una alteración en el metabolismo de la glucosa. Los mecanismos fisiopatológicos implicados en esta asociación se desencadenan por la HI y la fragmentación del sueño. Dichos eventos tienen como consecuencia la activación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, del estrés oxidativo y del sistema nervioso simpático, así como el aumento de la concentración de adipoquinas y un mayor efecto proinflamatorio (123). Los resultados de los estudios sobre la prevalencia del SAHS en los pacientes con una DM tipo II muestran una amplia variabilidad (23%-75%) dependiendo de los países en los que se han llevado a cabo. Sin embargo, todos coinciden en que la incidencia del SAHS es mayor en estos pacientes que en la población general (124-126). En este sentido, en un reciente metaanálisis se ha concluido que existe una asociación positiva entre el SAHS y la DM. Esta asociación es mayor en los pacientes que presentan un SAHS moderado-grave (127). La American Diabetes Association reconoció, en el año 2017, que el SAHS es una comorbilidad importante en los pacientes con una DM. Los estudios sobre el efecto de la CPAP en el control glucémico de los pacientes con un SAHS han registrado resultados controvertidos (128-130). Debido a ello es necesario realizar 44 nuevos trabajos, con un mayor número de casos y una duración más prolongada para que pueda aclararse esta relación. TRASTORNOS NEUROCOGNITIVOS: DEMENCIA Y DEPRESIÓN DEMENCIA La prevalencia de una afectación cognitiva en los pacientes con un SAHS es muy variable, habiéndose detectado cifras que oscilan entre el 2,5 y el 50% de los casos. Los mecanismos por los que el SAHS puede producir un deterioro cognitivo no están del todo aclarados. Se especula que, tanto el estado proinflamatorio como el estrés oxidativo y la HI que se producen en el SAHS, son los causantes del incremento de la proteína β-amiloide, el desarrollo de la microangiopatía cerebral, el aumento de la fosforilación de la proteína tau y, como consecuencia, una mayor muerte neuronal. Todas estas alteraciones se han relacionado con una mayor probabilidad de aparición de la enfermedad de Alzheimer u otras demencias. La fragmentación del sueño se asocia con el desarrollo de un deterioro cognitivo y es más marcado en los enfermos de edades avanzadas. Un estudio prospectivo, que evaluaba el riesgo de demencia en mujeres ancianas, halló una probabilidad 1,7 veces superior de desarrollar una demencia en las pacientes que tenían un SAHS frente a las que no padecían esta enfermedad (131). La enfermedad de Alzheimer y el SAHS se encuentran relacionados, ya que la presencia de apolipoproteína E es un factor de riesgo en ambos trastornos. Se ha sugerido que el SAHS 45 podría provocar un inicio más temprano de este tipo de demencia (132). Por otra parte, los pacientes con una enfermedad de Alzheimer que padecen un SAHS tienen más somnolencia diurna y un mayor grado de deterioro cognitivo. Respecto a la enfermedad de Parkinson, no se ha encontrado una mayor prevalencia de SAHS en los pacientes que la padecen. Un estudio sobre ambas enfermedades ha concluido que el hecho de presentar un SAHS podría agravar los síntomas de la enfermedad de Parkinson (133). En relación con el tratamiento, en un metaanálisis sobre el deterioro cognitivo y el SAHS se concluyó que el tratamiento con una CPAP parecía mejorar la memoria verbal y visual a largo plazo, así como el funcionamiento cognitivo global (134). DEPRESIÓN Existe una relación entre el SAHS y los trastornos del ánimo. En este sentido, la depresión puede ser una manifestación del SAHS, apareciendo más frecuentemente en los ancianos y las mujeres. La probabilidad que tiene un paciente con un SAHS de padecer una depresión es 1,5 veces mayor que la de la población general (135). A su vez, la toma de fármacos depresores respiratorios y el incremento de peso que suelen presentar los pacientes con una depresión, son factores que favorecen la aparición de un SAHS. Algunos de los pacientes que han recibido tratamiento con una CPAP han experimentado una mejoría de los síntomas depresivos (136). Sin embargo, en un estudio reciente realizado por el 46 Grupo Español de Sueño (GES), no se ha encontrado mejoría alguna de la depresión en las mujeres con un SAHS tras 20 semanas de tratamiento con una CPAP (137). CANCER Las investigaciones sobre el SAHS y el cáncer son muy recientes. Los mecanismos fisiológicos implicados en esta relación son la fragmentación del sueño y la HI, los cuales afectarían a la neovascularización y al sistema inmune. Los estudios experimentales llevados a cabo con animales han mostrado que al inducir una HI, como la que ocurre en el SAHS, se incrementa la capacidad metastásica y el crecimiento de ciertos tumores, como el melanoma (138). Los primeros estudios realizados en humanos sobre la relación de ambas enfermedades encontraron que una mayor gravedad del SAHS se asociaba con la presencia de más hipoxia, más probabilidad de aparición de metástasis y mayor riesgo de fallecer por el cáncer (139). En un estudio efectuado por el GES, en el que se incluyeron más de 400 pacientes con un melanoma, se observó que la presencia de un SAHS se relacionaba con una mayor agresividad del tumor, sobre todo en los enfermos más jóvenes (140). En otro trabajo más reciente, en el que se han estudiado 360 pacientes diagnosticados de melanoma, se ha encontrado una asociación del SAHS con un aumento en los niveles en sangre de la molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1), lo que podría explicar la contribución del SAHS en la aparición de tumores (141). 47 3.3. EL SÍNDROME DEL PÁRPADO LAXO (FLOPPY EYELID SYNDROME, FES) El síndrome del párpado laxo, o FES por sus siglas en inglés (Floppy eyelid syndrome), se define por la existencia de un párpado que se evierte fácilmente como consecuencia de su hiperlaxitud, y se asocia con una conjuntivitis papilar reactiva. Fue descrito por primera vez en 1981 por Culbertson y Ostler (142), quienes describieron 11 varones de edad media con obesidad que padecían este síndrome. La hiperlaxitud de los párpados aparece como consecuencia de los cambios que se producen en la estructura de la piel, la musculatura y/o el tejido conectivo, que ocasionan una pérdida del tono del párpado y una alteración de su función, que es la protección de la superficie ocular. Puede afectar a los párpados superiores y a los inferiores en uno o en ambos ojos. La principal causa de la hiperlaxitud es el envejecimiento, pero existen factores genéticos y otros relacionados con los hábitos alimenticios, el consumo de tabaco y la exposición prolongada a las radiaciones solares, que también influyen en su aparición. La prevalencia del FES en la población general oscila entre el 3,8% y el 15,8%. (143-145). No obstante, algunos autores postulan que probablemente su prevalencia sea mayor. Respecto al sexo, en las primeras series de FES publicadas se presentaron casos de varones obesos de mediana edad. En los estudios realizados posteriormente se demostró que la enfermedad también podía aparecer en mujeres de mediana edad (145), así como en personas sin obesidad. Es más, puede afectar a todas las edades, incluso a los niños y no existen diferencias por razas (146,147). 48 La patogénesis del FES no se conoce completamente. La evidencia actual apoya que esta enfermedad resulta de una combinación de efectos sistémicos y locales, inflamatorios, hormonales y mecánicos, junto a los cambios relacionados con la edad. El aumento de la laxitud del párpado superior es un proceso normal que se relaciona con la edad. En un estudio francés (148) se valoró la laxitud de los párpados en 280 sujetos sanos y se encontró que la laxitud normal era de 5,36 mm en personas de 20 a 29 años, aumentando hasta 8,35 mm en aquellas con edades comprendidas entre 70 y 89 años. Este estudio concluyó que existe un aumento de la laxitud del párpado superior dependiente de la edad. En los pacientes que presentan un FES este proceso ocurre prematuramente. Uno de los primeros estudios realizado sobre la fisiopatología del FES fue llevado a cabo por Netlan et al (149), quienes analizaron el tejido del párpado de 8 pacientes con un FES que fueron tratados mediante una intervención quirúrgica. Las biopsias obtenidas se sometieron a un examen mediante microscopía óptica, microscopía electrónica e inmunohistoquímica y se compararon con sujetos control que habían sido sometidos a una intervención quirúrgica por otras anomalías distintas al FES. La valoración de las muestras tras la tinción de elastina y la tinción inmunohistoquímica puso de manifiesto la existencia de una disminución marcada en la cantidad de fibras de elastina en el tarso de los pacientes con un FES en comparación con el de los controles. Posteriormente Schlötzer et al (150) realizaron un trabajo en el que analizaron las biopsias del párpado de 11 pacientes con un FES y las compararon con 10 controles que habían sido intervenidos por presentar un carcinoma basocelular palpebral. En las muestras histopatológicas efectuaron un estudio inmunohistoquímico con determinación de 49 metaloproteasas (MMP). Las MMP son una familia de endopeptidasas dependientes del zinc, producidas por diversos tipos de células (endotelio, músculo liso y monocitos), que degradan numerosos componentes de la matriz extracelular. El análisis histopatológico de las muestras quirúrgicas mostró, además de los signos inespecíficos de una inflamación crónica, resultados similares a los encontrados por Netlan et al (149) al hallar una disminución significativa en la cantidad de elastina de la placa tarsal y de la piel del párpado en comparación con lo evidenciado en los controles. En cuanto al análisis inmunohistoquímico, se halló un incremento de las metaloproteasas del subgrupo 7 (MMP-7) y del subgrupo 9 (MMP-9) en las biopsias de los sujetos con un FES en comparación con lo observado en los controles. Los autores concluyeron que el disbalance de las MMP puede estar inducido por un estrés mecánico repetido. En un estudio reciente, llevado a cabo por Sward et al (151), en el que se incluyeron 37 pacientes con un FES a los que se les midió la MMP-9 en la lágrima, se detectó una elevación significativa de dicho parámetro en estos enfermos en comparación con lo encontrado en los controles. Otro de los trabajos realizados para estudiar el tejido del párpado de los sujetos con FES es el llevado a cabo por Segev et al (152), quienes estudiaron el contenido de colágeno en el párpado y en la córnea de 7 pacientes con un FES, hallando en ambos tejidos una deficiencia del colágeno I/V. Existe otra línea de investigación abierta sobre la etiopatogenia del FES, la del papel de la leptina. La leptina es una proteína que se produce exclusivamente en las células del tejido adiposo y cuya principal función parece ser la de regular el peso corporal, al disminuir la ingesta de alimentos y aumentar la tasa metabólica. En estudios recientes (153,154) se han 50 descrito otras propiedades de la leptina, como su capacidad de inducir una angiogénesis, al regular la expresión de las MMP. Park et al (155) realizaron un trabajo en el que aplicaron leptina intraestromalmente en la córnea de ratones, observando un incremento de la neovascularización corneal y unos niveles tisulares más elevados de MMP-9. Posteriormente, en un estudio de 11 pacientes con un FES en los que se analizaron los niveles de leptina en el plasma, se encontró que 7 de ellos tenían los niveles séricos de esta proteína elevados, hallándose una relación significativa con un IMC elevado. Los autores postularon que la hiperleptinemia puede desempeñar un papel en la patogénesis del FES mediante una regulación positiva de las MMP-9, lo que ocasionaría la degradación sistémica de la elastina del tarso (156). También existe una teoría mecánica que se considera implicada en la etiopatogenia del FES. La existencia de mayores alteraciones en el ojo del lado sobre el que se duerme implica que también pueda existir un factor mecánico en el origen del FES. La eversión crónica del párpado al dormir puede causar daños mecánicos al tarso. Prajapati et al (157) realizaron un trabajo cuyo objetivo fue identificar las características de la carga externa a las que los fibroblastos eran sensibles. Los autores concluyeron que existe una relación entre la causa mecánica y el incremento en la expresión de la MMP-9 en el tejido que se ha sometido a un estrés mecánico. 51 Existen otros estudios que relacionan la degeneración tarsal que se produce en el FES con la inflamación crónica de las glándulas de Meibomio y las deficiencias en la película lagrimal. Liu et al (158) analizaron las características de la lágrima de los pacientes con un FES y encontraron que existía una reducción de los lípidos en la película lagrimal, lo que llevaba a una rápida evaporación de las lágrimas. Los autores postularon que dichas alteraciones pueden deberse a la inflamación en las glándulas de Meibomio. En resumen, los trabajos realizados hasta el momento sobre la etiopatogenia del FES concluyen que la disminución de la elastina, el estrés mecánico y el aumento en la expresión de MMP-9, son piezas clave en su desarrollo. Respecto a las manifestaciones clínicas, los sujetos con un FES presentan síntomas de irritación ocular crónica no específica, tales como sensación de cuerpo extraño, dolor, hiperemia conjuntival, secreción mucosa, picor y/o fotofobia. El signo clínico más característico del FES es la fácil eversión del párpado superior. Para valorar el grado de hiperlaxitud del párpado se han propuesto varios métodos, la mayoría de los cuales son altamente subjetivos. El más utilizado es el test de distracción, que consiste en la tracción del párpado superior para valorar el grado de exposición del tarso conjuntival (159). La exploración incluye la distracción horizontal y la vertical. La primera mide la distancia entre el ápex corneal y el margen del párpado mientras se realiza un movimiento de tracción en dirección contraria al globo ocular. La exploración vertical valora el párpado al traccionar suavemente con el dedo índice el tercio externo del párpado superior en dirección superior o apical, incluyendo la posible eversión espontánea del párpado (160). Mediante la 52 maniobra de distracción, también se valora la existencia de alguna reacción papilar o de secreción mucoide. Otro signo que se debe evaluar es la presencia de ptosis palpebral. En muchos de los casos, su causa es mecánica por el peso del párpado, que se encuentra engrosado por la inflamación. Respecto a la relación del FES con otras enfermedades, existe un número creciente de publicaciones en las que se ha encontrado una mayor prevalencia de trastornos oftálmicos que se asocian al FES, incluyendo el glaucoma, el queratocono, las anormalidades corneales y otras alteraciones de los párpados (la ptosis de las pestañas, la dermatocalasia y la blefaroptosis) (Tabla 3) (161-163). La exposición de la córnea por la eversión palpebral favorece el desarrollo de queratopatías, siendo la más frecuente en el FES la queratopatía puntacta superficial (164,165). También se puede asociar a la queratitis filamentosa, al adelgazamiento corneal o, incluso, a las úlceras corneales recidivantes (166). 53 TABLA 3. Patología oftálmica en el síndrome de hiperlaxitud palpebral. Abreviaturas FES= síndrome de hiperlaxitud palpebral De todas las alteraciones oculares que se asocian con el FES, la relación mejor establecida hasta el momento es la que se produce con el queratocono. En los estudios que se han llevado a cabo en este sentido, se ha concluido que el desarrollo del queratocono en el FES se debe al estrés mecánico, ya que aparece más frecuentemente en el ojo del lado sobre el que duerme el paciente (167). El FES también se ha relacionado con una amplia variedad de enfermedades sistémicas, como la HTA, la obesidad, la DM, la cardiopatía isquémica, algunas enfermedades cutáneas y el SAHS. En un trabajo realizado por Culbertson et al (142) se describió que el 18% de los 60 pacientes que estudiaron tenían una DM y el 14% una HTA. Schlotzer-Schrehatdt et al (150) hallaron unos resultados más elevados, ya que el 36,4% de los pacientes tenían una HTA y el mismo porcentaje una DM. PATOLOGÍA OFTÁLMICA EN EL FES Queratocono Queratitis filamentosa Adelgazamiento corneal Úlceras corneales Queratopatía punctata Glaucoma Blefaroptosis Dermatocalasia Ptosis de pestañas 54 Entre las asociaciones sistémicas del FES, el SAHS es con diferencia la más frecuente, como se expondrá más adelante. Debido a la relación del FES con otros trastornos que cursan con una importante morbilidad, se aconseja que a todos los pacientes que consulten por una irritación ocular se les evalúe la presencia de un posible FES. Respecto al tratamiento del FES, las medidas conservadoras, como la lubricación y el parche oclusivo nocturno, tienen como objetivo evitar el trauma que se produce por la exposición continua debida a una una posición inadecuada del párpado. En el caso de que el enfermo tenga un ojo seco, se puede realizar la oclusión del mismo mediante unos tapones térmicos. Otra de las recomendaciones es modificar la postura que se adopta durante el sueño, para evitar el estrés mecánico sobre el párpado. Estas medidas pueden ser efectivas en ciertos casos, pero en una gran proporción de ellos será necesario llevar a cabo una cirugía del párpado. El tratamiento quirúrgico del FES se realiza, para corregir la laxitud palpebral, mediante una resección en cuña del tercio lateral del párpado, lo que generalmente proporciona una mejora significativa en los síntomas (168,169). Aunque la mayoría de los enfermos se beneficia del tratamiento médico o quirúrgico, el grado de mejoría es variable y depende de factores como la gravedad de la afectación del tarso, la existencia de una cicatrización corneal o una neuropatía óptica asociada. Además, la presencia de otras enfermedades sistémicas contribuye significativamente al pronóstico general de estos enfermos (170). 55 3.4. EL SÍNDROME DE APNEAS-HIPOPNEAS DEL SUEÑO Y EL SÍNDROME DEL PÁRPADO LAXO El SAHS es una enfermedad muy prevalente, con una expresión plurifenotípica cuya fisiopatologia, a día de hoy, no se ha aclarado por completo. Se han encontrado múltiples asociaciones entre el SAHS y algunas enfermedades oculares tan diversas como el glaucoma (171), la neuropatía óptica isquémica (172), la blefaritis, la queratitis y el FES. Varios estudios han planteado la cuestión de una posible relación entre el FES y el SAHS. Los trabajos realizados sobre la frecuencia del FES en los pacientes diagnosticados de un SAHS han hallado una prevalencia que oscila entre el 1,5 y el 31,5% de los casos (158, 169, 170,171). La gran diferencia en los resultados obtenidos en estos estudios puede explicarse por el pequeño tamaño de las muestras o por los diferentes métodos utilizados en el diagnóstico del FES y del SAHS. En la mayoría de los estudios realizados sobre estos síndromes se analiza la prevalencia del FES en los pacientes que padecen un SAHS, observándose una baja prevalencia. Por el contrario, en los escasos trabajos efectuados hasta el momento en los que se analiza a los pacientes con un FES, se ha detectado que un porcentaje muy alto tiene un SAHS (153, 172-174). Las primeras publicaciones que describen a enfermos que tienen un SAHS y un FES simultáneamente se realizaron en los años 80. El primer estudio sobre esta asociación se publicó por Gonnering et al (179) en 1987. Dos años más tarde Goldberg et al (180) 56 presentaron un paciente con un FES y una alteración respiratoria nocturna que le ocasionaba hipercapnia, policitemia e insuficiencia cardiaca. En ambos trabajos sólo se describía a un paciente que tenía las dos enfermedades. Ya al principio de los años 90, Woog et al (181) encontraron esta asociación en sus pacientes. En 1997 McNab et al (182) estudiaron a 50 pacientes con un FES. A 27 de ellos les realizaron una PSG, señalando que 26 de ellos tenían un IAH ≥ 5. Posteriormente, Mojon et al (183) llevaron a cabo un trabajo en el que hicieron un examen oftalmológico completo a 72 sujetos remitidos al Servicio de Neumología para un estudio de sueño. En 44 de ellos se diagnosticó un SAHS y en 15 se observó también un FES, estableciéndose una relación significativa entre ambos síndromes. En un estudio similar efectuado 9 años más tarde, los resultados hallados fueron bastante diferentes, ya que de los 44 sujetos incluidos con un diagnóstico de SAHS sólo uno de ellos (2,3%) tenía un FES (170). Kadyan et al (143) llevaron a cabo un trabajo en el que estudiaron diferentes enfermedades oculares en 89 pacientes con un SAHS, de los que 67 se encontraban en tratamiento con CPAP. Tras la valoración oftalmológica comprobaron que 28 de los sujetos tenían un FES, por lo que la frecuencia encontrada fue del 31,5%. En el año 2012, Chambe et al (184) realizaron un estudio cuyo objetivo fue determinar si existía asociación entre la gravedad del SAHS y la del FES. Incluyeron a 89 pacientes con un SAHS diagnosticado con una PR nocturna. En 38 sujetos se descartó la existencia de un SAHS. La prevalencia del FES fué del 25,8% en los pacientes que presentaban un SAHS y del 15,8% en los sujetos sin SAHS. Los autores hallaron una relación significativa entre la 57 gravedad del SAHS y la presencia del FES, ya que en el grupo con un SAHS grave (IAH> 30 h) la prevalencia del FES fue del 40%. En un trabajo posterior, llevado a cabo por Muniesa et al (176), se incluyó a 114 pacientes que habían acudido a una Unidad de Sueño por sospecha de un SAHS. A todos se les realizó una PSG y una exploración oftalmológica completa para descartar un FES. De ellos, 89 fueron diagnosticados de un SAHS y la prevalencia de FES en este grupo del 16%. En los pacientes que presentaban un SAHS grave (IAH>30/h) la prevalencia de un FES aumentó hasta el 79%. Posteriormente, Acar et al (185) realizaron un examen oftalmológico completo a 280 sujetos con el diagnóstico previo de SAHS, encontrando resultados similares a los hallados por el grupo español dirigido por Muniesa (176). En el grupo con un SAHS grave, la prevalencia del FES fue del 74,6%. Bouchard et al (186) publicaron un estudio con un elevado número de pacientes sobre el SAHS y su relación con las enfermedades oculares y sistémicas. Para ello utilizaron la base de datos del Centro Médico de la Universidad de Loyola, que incluía a 562.585 enfermos. De los 11.975 sujetos que tenían un diagnóstico de SAHS, sólo el 4,3 % presentaba un FES. Ante los resultados obtenidos los autores concluyeron que el FES es una entidad infradiagnosticada. En el año 2016 se llevó a cabo un metaanálisis cuyo objetivo fue aclarar la prevalencia del FES en los pacientes con un SAHS (187). Se valoraron 6 estudios que incluyeron a 767 sujetos. Entre los estudios evaluados, en 4 de ellos se señalaba que el FES era más frecuente en los pacientes con un SAHS, mientras que 2 no observaron una relación significativa entre 58 ambos síndromes. En realidad, los datos sobre la prevalencia del FES en el SAHS son poco claros, ya que las cifras oscilan entre el 2,27% (169) y el 64,57% (182). Esta diferencia puede deberse a las distintas definiciones de apnea o hipopnea que se han empleado y a los diferentes criterios usados para la clasificación de la gravedad del SAHS. Además, se debe añadir que en un trabajo sólo se utilizó la oximetría como método diagnóstico, que no es un procedimiento válido para la identificación del SAHS. Todas estas diferencias pueden afectar a los resultados que existen sobre la prevalencia del FES en el SAHS. Por otra parte, en ese estudio se observó que el riesgo de un FES aumentaba con la gravedad del SAHS, con un “odds ratio” de 2,56 para el SAHS leve, de 4,62 para el SAHS moderado y de 7,64 para el SAHS grave. La explicación dada para este hallazgo es que, a medida que aumentan los eventos respiratorios y, por tanto, la gravedad del SAHS, se incrementa el estrés mecánico del párpado por la hipoxemia del tejido, lo que ocasiona la hiperlaxitud palpebral. Sólo en 3 de los 6 estudios se efectuó un análisis de los diferentes grados de gravedad del SAHS, con una muestra de sujetos pequeña. Los autores del metaanálisis concluyeron que los pacientes con un SAHS tienen un riesgo de padecer un FES 4,12 veces mayor que el de los individuos sin SAHS. También sugirieron que en el futuro deberían realizarse más estudios para intentar aclarar la relación entre el SAHS y el FES. Un trabajo reciente llevado a cabo por Fox et al (188) ha cuestionado la relación que pudiera existir entre ambos síndromes. Dicho grupo realizó un estudio oftalmológico completo a 201 sujetos que habían sido remitidos para llevar a cabo un estudio de sueño. De ellos, sólo 1 59 (0,5%) presentaba un FES. Tras estos hallazgos, los autores postularon que los resultados de los trabajos anteriores, en los que se concluía que existía una relación entre ambos síndromes, podrían deberse a un sobrediagnóstico del FES. Respecto al estudio de los pacientes diagnosticados de un FES, el trabajo con una muestra más numerosa de sujetos en los que se estudió el SAHS mediante una PSG que existe hasta el momento, es el realizado por Muniesa et al (176). Evaluaron a 45 pacientes remitidos desde el servicio de Oftalmología con un diagnóstico de un FES y encontraron una prevalencia del SAHS del 85%. Además, la mayoría de los enfermos (65%) presentaba un SAHS grave. Por el contrario, en un estudio de casos y controles realizado por Ezra et al (178) en el que se evaluaron 102 pacientes diagnosticados de un FES, se detectó una prevalencia del SAHS del 31%, una cifra inferior a la descrita en el resto de los trabajos. Aunque la prevalencia del SAHS en los enfermos con un FES no es tan elevada, los autores concluyeron que existe una fuerte asociación entre ambos síndromes (p=0,0008). A pesar de que este trabajo se ha llevado a cabo en 102 sujetos y es de casos y controles, adolece de un importante sesgo en el diagnóstico, ya que para valorar la existencia de un SAHS se utilizó el cuestionario de somnolencia de Epworth, que no es un método válido para diagnosticar esa enfermedad. En un estudio reciente llevado a cabo por Sward et al (151), en el que se evaluaron 37 pacientes con un FES a los que les realizó una PR, se encontró que el 91% de los sujetos tenía un IAH ≥ 5 y, por tanto, un SAHS. En este trabajo no se realizó un análisis según la gravedad del SAHS. 60 El hecho de que el SAHS se asocie frecuentemente con la obesidad y que los pacientes obesos muestran con mayor frecuencia unos “párpados flexibles”, fue el objetivo para la realización de un estudio sobre la correlación del FES con el SAHS y con el IMC. Beis et al (189) analizaron a 135 pacientes a los que se les realizó una PSG, un estudio oftalmológico completo por un único oftalmólogo, y se recogieron variables antropométricas, entre las que se encontraba el IMC. De los 135 pacientes, 81 fueron diagnosticados de un SAHS. La presencia de un FES predominó en el grupo de enfermos con un SAHS (n: 81, 28 pacientes con FES) en relación con el grupo de sujetos sin un SAHS (n: 54, 9 sujetos con FES) (P<0.05). Del mismo modo, la presencia de un FES en los pacientes con un SAHS y un elevado IMC también fue estadísticamente significativa (P<0,05) en comparación con la hallada en los pacientes con un SAHS y un IMC bajo. Otra línea de investigación sobre la relación entre el FES y el SAHS, se ha centrado en el efecto de la CPAP para mejorar los síntomas oculares en los enfermos que presentan ambos síndromes. No obstante, son escasos los trabajos realizados sobre el efecto de la CPAP en las alteraciones oculares. En el año 2000 Mc Nab et (190) al describieron el caso de un paciente varón de 32 años de edad con un FES y un SAHS, quien tras 4 años de tratamiento con una CPAP experimentó una importante mejoría de los signos del FES hasta su desaparición. Posteriormente, Acar et al (191) publicaron el primer trabajo cuyo objetivo fue el de evaluar los efectos a largo plazo de la terapia con presión positiva sobre las enfermedades oculares en los pacientes con un SAHS. Incluyeron a 51 individuos con un SAHS, moderado en 17 casos y grave en 34. A todos ellos se les realizó un examen oftalmológico completo, previo al 61 tratamiento con la CPAP y al año de su inicio. Los autores concluyeron que el uso a largo plazo (al menos 1 año) de la CPAP mejoraba el cuadro clínico del FES. En el año 2010 se publicó un trabajo en el que se había llevado a cabo un examen oftalmológico completo a 89 pacientes con un SAHS, de los que 67 se encontraban en tratamiento con una CPAP, y a 26 sujetos control (143). Los usuarios de la CPAP tenían una laxitud del párpado superior e inferior similar a la de los pacientes con un SAHS que no usaban la CPAP, pero tenían una mejor película lagrimal (P = 0,029) y menos irritación ocular (P = 0,134). El efecto beneficioso de la CPAP sobre anomalías oculares no está del todo claro, ya que también existen trabajos en los que se relaciona el uso de la presión positiva con diversas comorbilidades oftalmológicas. En un estudio prospectivo en el que se efectuaba una exploración ocular completa a los pacientes diagnosticados de un SAHS, previo al inicio del tratamiento con CPAP y a los 4 meses de su uso, se encontró que la terapia con una CPAP aumentaba la irritación ocular, la evaporación de las lágrimas y la metaplasia escamosa en la conjuntiva de los pacientes (192). Recientemente se ha publicado un trabajo, llevado a cabo por Bayir et al (193), cuyo objetivo fue el de evaluar el efecto del tratamiento quirúrgico del SAHS sobre el FES en los pacientes que sufren ambos síndromes. Los sujetos del estudio habían sido diagnosticados de SAHS y se les ofrecía un tratamiento quirúrgico mediante la realización de palatoplastia anterior. De ellos 35 aceptaron la cirugía y 27 la rechazaron, formando el grupo control. A todos los pacientes se les realizó un examen oftalmológico para valorar la hiperlaxitud palpebral, 62 encontrando que 21 pacientes (60%) tenían un FES en el grupo quirúrgico y 15 pacientes (56%) en el grupo control. Los exámenes oftalmológicos se repitieron 3 meses después de la cirugía palatina y la proporción de pacientes con un FES pasó del 60% al 26% (P = 0,007). Los autores postularon que la corrección de la hipoxia tisular pudiera ser la responsable de la mejoría del FES. Este estudio adolece de un importante sesgo de selección debido a que los pacientes no fueron asignados al azar al brazo de tratamiento, sino que lo fueron por elección propia. Así mismo, la tasa de éxito de la cirugía en este trabajo parece muy alta y no coincide con los resultados publicados sobre el tratamiento quirúrgico del SAHS (194). Debido a la fuerte asociación existente entre el FES y el SAHS puede plantearse si la detección de un FES debe conllevar la realización obligatoria de un estudio de sueño para descartar un hipotético SAHS. 63 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS A. HIPÓTESIS En los pacientes con un FES la frecuencia del SAHS es alta, por lo que estos enfermos deben ser estudiados de forma sistemática en una unidad de trastornos respiratorios del sueño. B. OBJETIVOS Objetivo Principal Estudiar la frecuencia del SAHS en los pacientes que tienen un FES. Objetivos secundarios - Describir las características de los pacientes que padecen simultáneamente un FES y un SAHS. - Establecer las diferencias existentes entre los pacientes con un FES que también presentan un SAHS y los pacientes con un FES en los que se ha descartado un SAHS. - Comparar los enfermos con un FES y un SAHS con los pacientes con un SAHS procedentes de una serie recogida previamente en nuestro centro. - Analizar las diferencias entre los pacientes con un FES y un SAHS a los que se les pautó una CPAP y los sujetos con un FES y un SAHS que no requirieron tratamiento con una CPAP. - Estudiar el cumplimiento del tratamiento con CPAP en los pacientes con un FES y un SAHS. - Determinar la utilidad de los cuestionarios Stop Bang y Epworth como herramientas de cribado para el diagnóstico del SAHS en los pacientes con un FES. 65 MATERIAL Y MÉTODOS 5.1.- POBLACIÓN ESTUDIADA Se consideraron elegibles para participar en este trabajo a todos aquellos sujetos diagnosticados de un FES en las consultas del Servicio de Oftalmología del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Para la selección de los participantes, se siguieron los criterios que se refieren a continuación: 5.1.1 Criterios de inclusión 1. Mayores de 18 años de edad. 2. Diagnóstico firme de un FES. 3. Firmar del consentimiento informado. 5.1.2 Criterios de exclusión 1. Aquellos pacientes que tengan un diagnóstico previo de SAHS. 2. Abandono del estudio a decisión del paciente. Aspectos éticos El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Clínico San Carlos. A todos los pacientes se les informó de las características del estudio y firmaron el consentimiento informado. No existieron otros factores éticos a considerar al ajustarse el estudio en todo momento a las normas de buena práctica clínica. 67 5.2.- PROCEDIMIENTOS UTILIZADOS 5.2.1- Características clínicas A todos los pacientes se les realizó una historia clínica completa, que incluyó una anamnesis detallada y un examen clínico exhaustivo. Se registraron las comorbilidades significativas con un impacto sobre el SAHS. Igualmente, se recogió el tratamiento habitual de los pacientes y sus dosis. Se registraron los hábitos tóxicos, la historia de tabaquismo definida por el número de cigarrillos al día, los años de consumo y el cálculo del índice de paquetes-año (IPA). El IPA se calculó dividiendo el número de cigarros al día entre 20 y multiplicándolo por el número de años que había fumado el enfermo. En los pacientes exfumadores se recogió los años transcurridos desde el abandono y el IPA. 5.2.2- Características demográficas y antropométricas En todos los casos se recogió la edad y el sexo. Para la valoración de los datos antropométricos los pacientes fueron medidos descalzos y con la espalda y la cabeza apoyadas en el tallímetro, para evitar la hiperextensión del cuello. Para la obtención del peso se utilizó una báscula de precisión y los pacientes se pesaron sin zapatos y con ropa ligera. A partir de los valores de la talla y el peso se calculó el índice de masa corporal (IMC), determinado por el cociente peso/talla2 y expresado como Kg/m2. 68 A todos los participantes se les midió la circunferencia del cuello mediante una cinta métrica flexible utilizando el sistema métrico internacional. 5.2.3- Escala de Mallampati En todos los sujetos se efectuó una valoración de la cavidad oral mediante la escala de Mallampati. El examen correcto debe hacerse con el paciente sentado y con la cabeza en posición neutra. Hay que pedir al individuo que abra la boca, saque la lengua y fone (195). Se valoran 4 grados según la visualización de las estructuras faríngeas (úvula, pilares y/o paladar blando): - Clase I: visibilidad del paladar blando, úvula y pilares amigdalinos; - Clase II: visibilidad del paladar blando y úvula; - Clase III: visibilidad del paladar blando base de la úvula; - Clase IV: imposibilidad para ver el paladar blando. 5.2.4- Escala de somnolencia de Epworth Para analizar la somnolencia diurna, todos los pacientes completaron el cuestionario de Epworth. Este test es uno de los más utilizados en las unidades de sueño para valorar la hipersomnia. Se trata de un cuestionario autoadminstrado, descrito en 1991 (60), que posteriormente se validó al castellano (61). Aporta una estimación subjetiva del nivel de somnolencia diurna del paciente a través de 8 preguntas sobre algunas situaciones de la vida diaria. En cada una de ellas se debe valorar la posibilidad del sujeto de quedarse dormido 69 (anexo IV). Cada pregunta se puntúa de 0 a 3, dependiendo de la posibilidad de dormirse (0 = nula posibilidad; 1 = escasa posibilidad; 2 = moderada posibilidad, y 3 = elevada posibilidad). La puntuación total de la escala puede oscilar de 0 a 24. Se consideran dentro del rango normal las puntuaciones entre 0 y 11 y a partir de 12 indica una excesiva somnolencia diurna. 5.2.5- Cuestionario Stop-Bang Los pacientes completaron el cuestionario Stop-Bang, que incluye datos demográficos y antropométricos. (anexo V) El nombre Stop-Bang se debe a las siglas en inglés S snore (ronquido), T tired (cansancio), O observed apneas (apneas observadas), P pressure (hipertensión arterial), B BMI (índice de masa corporal >35 kg/m2), A age (edad > 50 años), N neck (circunferencia del cuello > 40 cm) y G gender (sexo masculino). El uso de este test surgió de la necesidad de reconocer a los pacientes con riesgo de tener un SAHS en el preoperatorio, con la finalidad de evitar complicaciones postoperatorias (74). Se valoran las siguientes variables cuya respuesta es SI o NO: - Ronquido: ¿Ronca fuertemente? - Cansancio o somnolencia: ¿A menudo se siente cansado, fatigado o con sueño durante el día? - Apneas observadas: ¿Ha observado alguien si usted deja de respirar durante el sueño? - Hipertensión arterial: ¿Está o ha estado recibiendo tratamiento para una presión arterial alta? - Índice de masa corporal: ¿Su IMC es mayor a > 35 kg/m2? 70 - Edad: ¿Tiene usted más de 50 años? - Circunferencia del cuello: ¿Su circunferencia del cuello es mayor de 40 cm? - Sexo: ¿El individuo es del género masculino? Para la población general, una puntuación de 0 a 2 supone que el paciente tiene un riesgo bajo de tener un SAHS; entre 3 y 4 puntos indica que existe un riesgo intermedio; y un riesgo alto es cuando se obtienen de 5 a 8 puntos en el cuestionario. Los resultados encontrados en el cuestionario Stop-Bang se evaluaron frente a los resultados de la poligrafía respiratoria para identificar una apnea del sueño moderada (IAH ≥15). 5.2.6- Estudio con poligrafía respiratoria vigilada Para el diagnóstico del SAHS se utilizó un equipo de poligrafía cardiorrespiratoria, APNOESCREENTM, previamente validado mediante un software de análisis DOMINO. Los estudios se realizaron durante la noche, siempre con el mismo dispositivo, en la Unidad de Trastornos Respiratorios del Sueño del Servicio de Neumología del Hospital Clínico San Carlos. Estos estudios se vigilaron por el personal de dicha unidad para asegurar el correcto registro de todos los parámetros. Las variables que se analizaron fueron las siguientes: - Cánula de termistor. - Cánula de flujo aéreo oronasal. - Saturación de oxígeno mediante pulsioxímetría con captación de capilares en el dedo. 71 - Registro electrocardiográfico. - Posición y movimientos corporales. - Movimientos del tórax y del abdomen. - Intensidad del ronquido. La lectura de los registros se realizó de forma manual por un facultativo especialista con formación específica. Los eventos respiratorios se catalogaron como obstructivos, centrales o mixtos, según la presencia o no de esfuerzo respiratorio y sus características. La apnea obstructiva se definió como la ausencia de flujo oronasal en presencia de movimientos del tórax y del abdomen. La apnea central se consideró cuando existía una ausencia del flujo aéreo oronasal y de movimientos torácicos y abdominales. Se registró la existencia de una apnea ante la ausencia del flujo aéreo oronasal durante más de 10 segundos y como una hipopnea al descenso del flujo aéreo en la nariz y en la boca de más de un 30% durante al menos 10 segundos, acompañado por un descenso de la saturación arterial de oxígeno mayor del 3% con respecto al nivel basal previo al evento. El IAH se definió como el número de apneas e hipopneas por hora de registro. La presencia de un IAH igual o superior a 5 se consideró diagnóstica de SAHS. La gravedad se estableció según el valor del IAH: leve (IAH 5-14), moderada (IAH 15-29) o grave (IAH superior a 30). 72 Otras variables registradas durante la prueba fueron la saturación mínima de oxigeno, la media de la saturación arterial durante la prueba y el porcentaje de tiempo durante el que la saturación se situó por debajo del 90%. 5.2.7- Espirometría forzada Para la realización de la espirometría forzada se utilizó un equipo JAEGER, el cual cumple todas las especificaciones requeridas por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) (196), por la "American Thoracic Society" (ATS) (197) y por la “European Respiratory Society” (ERS) (198). Siguiendo las recomendaciones vigentes, para la calibración diaria se utilizó una jeringa de tres litros. El procedimiento empleado para la obtención de la curva flujo-volumen forzada fue el descrito por la SEPAR. A los pacientes se les explicaron las instrucciones necesarias para llevar a cabo la prueba y lograr los mejores resultados. La espirometría forzada se hizo con el sujeto sentado y erecto, sin cruzar las piernas y con la nariz ocluída mediante una pinza nasal. La prueba se efectuó un mínimo de tres veces y un máximo de 8 para obtener una capacidad vital forzada aceptable y reproducible. La selección de los valores de la capacidad vital forzada (FVC) y del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) se hizo según la normativa de la ATS (mejor resultado de las tres maniobras satisfactorias, pero que no exceda al siguiente en más del 5% ó 100 ml). Se 73 tomaron como valores de referencia los propuestos por la Comunidad Europea del Carbón y del Acero (198). 5.2.8- Adherencia a la CPAP En todos los sujetos con un FES y un SAHS a los que se les pautó una CPAP se analizó el grado de cumplimiento durante los primeros 6 meses. El cumplimiento del tratamiento se valoró a través de los datos aportados por las empresas de terapias respiratorias domiciliarias, los cuales se obtienen del contador que lleva incorporado la CPAP. La definición de cumplimiento mínimo de la CPAP requiere un uso igual o mayor a 4 horas al día (199). 74 5.3.- VARIABLES ANALIZADAS - Datos de identificación: número/código del paciente (ej: EFES 001), sexo (H/M), edad (años)/fecha de nacimiento (dd/mm/aaaa). - Hábitos tóxicos: fumador activo (si/no/ex-fumador), índice de paquetes-año, consumo de alcohol (si/no/ex-etilismo), gramos de alcohol/día. - Exploración física: peso (kg), talla (metros), índice de masa corporal (Kg/m2), área de superficie corporal (m2), diámetro del cuello (cm). - Enfermedades concomitantes relacionadas con el SAHS: HTA (si /no), DM (si/no), cefalea (si/no), ACV (si /no), CI (si/no), FA (si /no), insuficiencia cardiaca (si/no), depresión/ ansiedad diagnosticada por un psiquiatra o su medico de atención primaria (si/no), obesidad (si /no). - Grado de Mallampati: Clase I/II/III/IV. - Exploración de la somnolencia diurna: puntuación en la escala de Epworth. - Cuestionario Stop-Bang: puntuación. - Poligrafía respiratoria nocturna vigilada: tiempo con saturación inferior al 90% (CT90) (minutos, %), saturación media nocturna (%), índice de desaturaciones (ODI)(/hora), índice de apneas-hipopneas/hora. - Espirometría: capacidad vital forzada (FVC), volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), relación FEV1/FVC. - Tratamiento del SAHS: indicación de CPAP (Si/No). - Adherencia a la CPAP: horas de uso de la CPAP, abandono de la CPAP: (Si/No), uso de la CPAP igual o superior a 4 horas al día (Si/No). 75 5.4.- ANÁLISIS ESTADÍSTICO Las variables cualitativas se presentan con su distribución de frecuencias. Las variables cuantitativas se resumen con su media y desviación estándar (DE). Las variables cuantitativas que mostraron una distribución asimétrica se reflejan con la mediana y el rango intercuartílico (RIQ). La asociación entre las variables cualitativas se ha evaluado con el test del Ji-cuadrado (χ2) o prueba exacta de Fisher, en el caso de que más de un 25% de los esperados hayan sido menores de 5. Para las variables cuantitativas se comparó las medias entre grupos mediante el test de la t de Student o bien el test de la U de Mann-Whitney, en el caso de que las variables cuantitativas no se ajustaran a una distribución normal. Para todas las pruebas se aceptó un valor de significación del 5%. Para evaluar el desempeño del test Stop-Bang se calculó la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo (VPP), el valor predictivo negativo (VPN) y los puntos de corte óptimos, con sus correspondientes intervalos de confianza. Para ello se utilizaron los paquetes pROC (200) y “OptimalCutofpoints” (201) en el software libre R. Se utilizó el índice de Youden como criterio para calcular los puntos de corte óptimos. El procesamiento y análisis de los datos se realizó mediante el paquete estadístico IBM Statistics SPSS v. 21. El Hospital Clínico San Carlos atiende a una población de 374.369 personas (Memoria HCSC 2020 (202). Se estimó que la prevalencia de FES en la población general era del 3,8%. Se 76 quiso estimar la proporción de SAHS en estos pacientes en torno a un 84,4%. Con una confianza del 95% y un grado de precisión del 8% se calculó que se necesitarían 80 pacientes. Por posibles pérdidas, la muestra se incrementó en un 15%, obteniendo que el mínimo de pacientes que sería necesario era de 92. 77 RESULTADOS A. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS SUJETOS DEL ESTUDIO Se incluyeron 93 sujetos con un FES, de los cuales 73 eran hombres y 20 eran mujeres (Fig.7). Figura 7. Distribución por sexo de los sujetos con un FES. La edad media de los pacientes fue de 65 ± 12 años (intervalo 25-88). Las variables antropométricas de los sujetos incluidos en el estudio se presentan en la tabla 4. 79 % 22 % MUJER HOMBRE 79 Tabla 4. Variables antropométricas de la población estudiada. Abreviaturas. IMC= Índice de masa corporal En relación al hábito tabáquico, 29 pacientes nunca habían fumado, 26 eran fumadores activos y 38 ex-fumadores. El número medio de paquetes-año fue de 25 ± 12 (Fig.8). Figura 8. Hábito tabáquico de la población estudiada. Variable Valor medio Edad (años) 64,6 ± 12,2 Talla (cm) 1,68 ± 8,5 Peso (Kg) 84,2 ± 16,9 IMC (Kg/m2) 29,8 ± 5,3 Cuello (cm) 41,6 ± 4,2 80 Al analizar las enfermedades concomitantes relacionadas con el SAHS se halló que de los 93 pacientes estudiados 43 eran hipertensos, 18 diabéticos, 13 aquejaban cefaleas frecuentes, 5 tenían antecedentes de ictus, 5 padecían una FA, 4 tenían un diagnóstico de CI y 7 recibían tratamiento por una depresión (Fig.9). Figura 9. Comorbilidades de la población estudiada. Abreviaturas. HTA= Hipertensión arterial, DM= Diabetes mellitus, FA= Fibrilación auricular, CI= Cardiopatía isquémica. 81 Con respecto al grado de Mallampati entre los pacientes estudiados, más de la mitad presentaba un grado IV (50,7%). Los resultados se exponen en la tabla 5. Tabla 5. Resultados de la clasificación de Mallampati de la población estudiada. GRADO DE MALLAMPATI 14,1 % 12,7 % 22,5 % 50,7 % IV I II III 82 En relación al estudio de la somnolencia diurna, la puntuación media obtenida en el test de Epworth fue de 9 ± 4,2. El 28% de los pacientes tenía una puntuación en el test de Epworth ≥ 12 y el 72% una puntuación <12 (Fig.10). Figura 10. Resultados del test de Epworth en la población estudiada. En la tabla 6 se muestran los valores obtenidos en la espirometría forzada basal realizada a los pacientes estudiados. La media de los valores de todas las variables estudiadas se encontraba dentro de la normalidad. Tabla 6. Resultados de la espirometría forzada en la población estudiada Abreviaturas. FVC=capacidad vital forzada, FEV1=volumen espiratorio forzado en el primer segundo. Variable Valor medio FVC (Litros) 3,9 ± 0,9 FEV1(Litros) 3,0 ± 0,7 FEV1/FVC (%) 76 ± 6,5 FVC (% predicho) 105,5 ± 18,1 FEV1(% predicho) 104,5 ± 16,8 83 28 % 72 % Epworth < 12 Epworth ≥ 12 Al analizar los resultados obtenidos en la PR nocturna, la mediana del IAH fue de 14 ± 13,6 (0-65). El valor medio del índice de desaturación >3% por hora (ODI) fue de 19 ± 11,5 (4-70) y el del tiempo con una saturación de hemoglobina inferior al 90% fue de 11 ± 9,3 (2-55). La SO2 media de los pacientes fue de 94 ± 2,3 (86-99) y la SO2 mínima de 82 ± 7,4 (60-96) (tabla 7). Tabla 7. Resultados de la poligrafía respiratoria en la población estudiada. Abreviaturas. SO2 = saturación percutánea de oxígeno, ODI= índice de desaturaciones por hora, CT90 = tiempo con una saturación inferior al 90%, IAH= índice de apneas-hipopneas. Variable Valor medio SO2 media 94 ± 2,3 SO2 mínima 82 ± 7,4 ODI 19 ± 11,5 CT 90 (%) 11 ± 9,3 IAH 14 ± 13,6 84 De los 93 pacientes estudiados, 68 (73%) presentaron un IAH ≥ 5 y, por tanto, fueron diagnosticados de SAHS. Al estratificar a los pacientes en grupos según el IAH (≥5, ≥15, ≥ 30), se encontró un mayor porcentaje de sujetos con un SAHS leve (41%). La figura 11 muestra los resultados según el IAH. Figura 11. Gravedad del SAHS de la población estudiada. Abreviaturas. IAH= índice de apneas-hipopneas. GRAVEDAD (n: 68) 28 % 31 % 41 % LEVE (IAH: 5-14) MODERADO (IAH: 15-29) GRAVE (IAH: ≥ 30) 85 B.CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES CON UN FES Y UN SAHS TRAS LA REALIZACIÓN DE LA PR De los 93 sujetos con un FES estudiados, 68 tenían un SAHS tras la realización de la PR. De ellos, 57 eran hombres y 11 mujeres (Fig.12). Figura 12. Distribución por sexo de los sujetos con un FES y un SAHS. 84 % 16 % MUJER HOMBRE 86 Los sujetos con ambos síndromes (FES y SAHS) tenían una edad media de 65,5 ± 11 años (rango 35-87). Las variables antropométricas de los pacientes se muestran en la tabla 8. Tabla 8. Variables antropométricas de la población con un FES y un SAHS. Abreviaturas. IMC= Índice de masa corporal. Al estudiar el hábito tabáquico, 17 pacientes nunca habían fumado, 32 eran ex-fumadores y 19 eran fumadores activos. El número medio de paquetes-año fue de 24 ± 11,5 (Fig.13). Variable Valor medio Edad (años) 65,5 ± 11,3 Talla (cm) 1,67 ± 8,3 Peso (Kg) 88 ± 14,9 IMC (Kg/m2) 31,3 ± 4,7 Cuello (cm) 42,6 ± 3,5 87 Figura 13. Hábito tabáquico de los paciente con un FES y un SAHS. Respecto a las enfermedades relacionadas con el SAHS, de los 68 pacientes 36 eran hipertensos, 16 diabéticos, 11 sufrían cefaleas frecuentes, 6 tenían el antecedente de un CI, 4 habían tenido un ictus, 4 tenían una FA y 7 de ellos recibían tratamiento para la depresión (Fig.14). Figura 14. Comorbilidades de la población con un FES y un SAHS. Abreviaturas. HTA= Hipertensión arterial, DM= Diabetes mellitus, FA= Fibrilación auricular, CI= Cardiopatía isquémica. 47 % 25 % 28 % FUMADORES NO FUMADORES EXFUMADORES 0,00 % 15,00 % 30,00 % 45,00 % 60,00 % 5,90 %5,90 % 8,80 %10,30 % 16 % 23,50 % 53,00 % HTA DM CEFALEA DEPRESIÓN CI FA ICTUS 88 En la valoración de la cavidad oral, 35 pacientes presentaron un grado IV de Mallampati, 18 un grado III, 8 un grado II y 7 un grado I (tabla 9). Tabla 9. Resultados de la clasificación de Mallampati de los sujetos con un FES y un SAHS. GRADO DE MALLAMPATI 10,2 % 11,8 % 26,5 % 51,5 % I IV III II 89 Los resultados de la valoración de la somnolencia diurna mediante el test de Epworth mostraron que el 73,5% de los pacientes tenían una puntuación <12 y el 26,5% ≥ 12. La media de la puntuación en el cuestionario de Epworth fue de 9,5 ± 4,2 (Fig.15). Figura 15. Resultados del test de Epworth de los pacientes con un FES y un SAHS. Los resultados obtenidos en la espirometría forzada realizada a los pacientes que presentaban un FES y un SAHS se exponen en la tabla 10. Tabla 10. Resultados de la espirometría forzada de los pacientes con un FES y un SAHS. Abreviaturas. FVC=capacidad vital forzada, FEV1=volumen espiratorio forzado en el primer segundo. 27 % 74 % Epworth < 12 Epworth ≥ 12 Variable Valor medio FVC (Litros) 3,6 ± 0,9 FEV1(Litros) 2,9 ± 0,8 FEV1/FVC (%) 77,5 ± 6,4 FVC (% predicho) 102,2 ± 15,3 FEV1(% predicho) 99,2 ± 16,9 90 Respecto al estudio de la PR, la mediana del IAH fue de 18,5 ± 15,5 (5-65). El valor medio del índice de desaturación >3% por hora (ODI) fue de 20,5 ± 11,5 (5-70) y del tiempo con una saturación de hemoglobina menor a 90% fue de 20,5 ± 11,5 (4-55). La SO2 media de los pacientes fue de 91,5 ± 2,3 (86-99) y la SO2 mínima de 80 ± 7 (59-90) (tabla 11). Tabla 11. Resultados de la poligrafía respiratoria de los pacientes con un FES y un SAHS. Abreviaturas. SO2 = saturación percutánea de oxígeno, ODI= índice de desaturaciones por hora, CT90 = tiempo con saturación inferior al 90%, IAH= índice de apneas-hipopneas. Parámetro Valor medio SO2 media 91,5 ± 2,3 SO2 mínima 80 ± 7 ODI 20,5 ± 11,5 CT 90 (%) 17 ± 12,3 IAH 18,5 ± 15,5 91 C. CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES CON UN FES Y UN SAHS A LOS QUE SE LES PAUTÓ TRATAMIENTO CON UNA CPAP Entre los 68 pacientes a los se les diagnosticó un SAHS tras la realización de una PR, a 40 se les indicó tratamiento con una CPAP (Fig.16). Figura 16. Diagnóstico de SAHS y tratamiento con CPAP en la población estudiada. Abreviaturas. FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apneas-hipopneas del sueño, CPAP=presión positiva continua en la vía aérea. De los 40 sujetos que recibieron tratamiento con una CPAP, 34 eran hombres y 6 mujeres (Fig.17). 92 Figura 17. Distribución por sexo de los sujetos con un FES y un SAHS a los que se les prescribió una CPAP. Los pacientes que presentaban un FES y un SAHS y que recibieron tratamiento con una CPAP tenían una edad media de 63,1 ± 12 años (intervalo 35-84 años). Las variables antropométricas de los pacientes se muestran en la figura 18 y en la tabla 12. 85 % 15 % MUJER HOMBRE 93 Figura 18. Variables antropométricas de los pacientes con un FES y un SAHS en tratamiento con una CPAP. Abreviaturas. IMC= índice de masa corporal, FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea-hipopnea del sueño, CPAP=presión positiva continua en la vía aérea. 94 Tabla 12. Variables antropométricas de los pacientes con un FES y un SAHS en tratamiento con una CPAP. Abreviaturas. IMC= Índice de masa corporal Respecto al hábito tabáquico, 10 pacientes nunca habían fumado, 19 eran ex-fumadores y 11 eran fumadores activos. El número medio de paquetes-año fue de 36 ± 13,3 (Fig.19). Figura 19. Hábito tabáquico de los pacientes con un FES y un SAHS a los que se les pautó una CPAP. Abreviaturas. FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea-hipopnea del sueño, CPAP=presión positiva continua en la vía aérea. Variable Valor medio Edad (años) 63,1 ± 12 Talla (cm) 1,67 ± 8,9 Peso (Kg) 90 ± 16,5 IMC (Kg/m2) 32 ± 5,3 Cuello (cm) 43,2 ± 3,6 95 Al analizar las enfermedades relacionadas con el SAHS de los 40 pacientes, 20 eran hipertensos, 11 diabéticos, 10 sufrían cefaleas frecuentes, 2 habían sido diagnosticados de CI, 2 habían sufrido un ictus, 2 tenían una FA y 4 recibían tratamiento para la depresión (Fig.20). Figura 20. Comorbilidades de los pacientes con un FES y un SAHS en tratamiento con una CPAP. Abreviaturas. HTA=Hipertensión arterial, DM=Diabetes mellitus, FA=Fibrilación auricular, CI=Cardiopatía isqémica. 0,00 % 12,50 % 25,00 % 37,50 % 50,00 % 2,50 %2,50 % 5,00 % 10,00 % 25 % 27,50 % 50,00 % HTA DM CEFALEA DEPRESIÓN CI FA ICTUS 96 En relación al grado de Mallampati, 5 pacientes tenían grado I, 5 grado II, 10 pacientes un grado III y 20 un grado IV (tabla 13). Tabla 13. Resultados de la clasificación de Mallampati de los pacientes con un FES y un SAHS en tratamiento con una CPAP. GRADO DE MALLAMPATI 12,5 % 12,5 % 25 % 50 % III IV I II 97 En cuanto a los resultados del cuestionario de Epworth, la media de la puntuación fue de 10,6 ± 4,3. De los 40 pacientes, 14 tenían una puntuación ≥ 12 y 26 <12 puntos (Fig.21). Figura 21. Resultados del test de Epworth en los pacientes con un FES y un SAHS en tratamiento con una CPAP. Los valores medios obtenidos en la espirometría forzada se exponen en la tabla 14. Tabla 14. Resultados de la espirometría forazada en los pacientes con un FES y un SAHS en tratamiento con una CPAP. Abreviaturas. FVC=capacidad vital forzada, FEV1=volumen espiratorio forzado en el primer segundo. 35 % 65 % Epworth < 12 Epworth ≥ 12 Variable Valor medio FVC (Litros) 3,8 ± 0,7 FEV1(Litros) 3,1 ± 0,7 FEV1/FVC (%) 78,8 ± 6,6 FVC (% predicho) 105,2 ± 14,9 FEV1(% predicho) 103,7 ± 15,7 98 D. COMPARACIÓN ENTRE EL GRUPO DE PACIENTES CON UN FES Y UN SAHS Y EL GRUPO DE PACIENTES CON UN FES EN LOS QUE SE DESCARTÓ UN SAHS Se realizó una comparación entre los pacientes con un FES que habían sido diagnosticados de SAHS (n=68) y los pacientes con un FES en los que la poligrafía obtuvo unos resultados negativos para el SAHS (n=25). En relación al sexo, el porcentaje de hombres fue más elevado en el grupo de los pacientes con un FES y un SAHS en comparación con el de los pacientes con un FES. El grupo de individuos que presentaban ambos síndromes (FES y SAHS) estaba formado por 11 mujeres (16%) y 57 hombres (84%), mientras que en el grupo de pacientes que tenían sólo un FES estaba compuesto por 9 mujeres (36%) y 16 hombres (64%). Las diferencias respecto al sexo entre ambos grupos fueron significativas (p=0,039) (Fig.22). 99 Figura 22. Resultados de la comparación de la variable sexo entre el grupo FES y SAHS y el grupo FES. P=0,039. Abreviaturas. FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea-hipopnea del sueño Al analizar la edad no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos. La edad media del grupo con FES y SAHS fue de de 65,5 ± 11 años (intervalo 35-87 años) y la del grupo con un FES de 59,6 ± 14 (intervalo 25-88 años). Al realizar la comparación de las variables antropométricas se encontraron diferencias significativas en el peso, el IMC y el perímetro del cuello. Los pacientes con un FES y un SAHS tenían un peso más elevado, un mayor IMC y un mayor perímetro del cuello en comparación con el grupo de sujetos con un FES sin diagnóstico de SAHS. Los resultados se muestran en la figura 23 y en la tabla 15. 100 Figura 23. Resultados de la comparación de las variables antropométricas de los pacientes con un FES y un SAHS y las de los que sólo presentan un FES. Abreviaturas. IMC= Índice de masa corporal, FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea-hipopnea del sueño. 101 Tabla 15: Variables antropométricas del grupo con un FES y un SAHS y del grupo sólo con FES. Abreviaturas. IMC= Índice de masa corporal, FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea-hipopnea del sueño. Respecto al hábito tabáquico de los dos grupos, sólo un 25 % de los pacientes con un FES y un SAHS no eran fumadores, mientras que en el grupo de sujetos con un FES sin un SAHS la cifra era del 50% (p=0,053). En la figura 24 se muestran los resultados sobre el consumo de tabaco. Pacientes con FES y SAHS Pacientes con FES P Pacientes (n) 68 25 Edad (años) 65,5 ± 11 59,6 ± 14 0,084 Talla (cm) 1,67 ± 8,3 1,67 ± 9,3 0,92 Peso (Kg) 88 ± 14,9 77 ± 19,7 0,005 IMC (Kg/m2) 31,3 ± 4,7 27,4 ± 5,7 0,001 Cuello (cm) 42,6 ± 3,5 39,04 ± 4,7 0,001 102 Figura 24. Resultados de la comparación de la variable tabaquismo entre el grupo con un FES y un SAHS y el grupo con FES. (P=0,053). Abreviaturas. FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea-hipopnea del sueño. En cuanto al estudio de las comorbilidades, en el grupo de pacientes con un FES y un SAHS el porcentaje de todas las enfermedades estudiadas fue mayor, aunque las diferencias no fueron significativas (tabla 16). 103 Tabla 16. Comparación de las comorbilidades existentes en el grupo de pacientes con un FES y un SAHS y el grupo con un FES. Abreviaturas. HTA= Hipertensión arterial, DM= Diabetes mellitus, FA= Fibrilación auricular, CI= Cardiopatía isquémica. Pacientes con FES y SAHS Pacientes con FES P HTA 53% 32 % 0,073 DM 23,5 % 8 % 0,139 Cefaleas 16 % 8 % 0,502 Depresión 10,3 % 4 % 0,184 CI 8,8 % 4 % 0,72 FA 5,9 % 4 % 0,16 Ictus 5,9 % 4 % 0,56 104 En relación al grado de Mallampati, en el grupo de sujetos con un FES y un SAHS el porcentaje de enfermos que mostraban un grado III y IV fue mayor que el del grupo de sujetos con un FES, pero las diferencias no fueron significativas (p=0,67). Los resultados se reflejan en la tabla 17. Tabla 17. Resultados de la clasificación de Mallampati en el grupo de pacientes con un FES y un SAHS y en el grupo con un FES. Grado de Mallampati Pacientes con FES y SAHS Pacientes con FES 10,2 % 20 % 11,8 % 16 % 26,5 % 20 % 51,5 % 44 % I III IV II 105 Al analizar los resultados de la somnolencia diurna mediante el test de Epworth, los valores en los dos grupos fueron muy similares. Los sujetos con un FES y un SAHS tuvieron una puntuación de 9,5 ± 4,2 y los que sólo tenían un FES de 9,2 ± 4,2 (p=0,69). Al analizar los resultados según la puntuación del test Epworth (<12 o ≥ 12), los resultados también fueron muy similares. En el grupo con un FES y un SAHS se encontró que el 73,5% de los pacientes tenían una puntuación <12, mientras que en los sujetos con un FES este porcentaje fue del 72% (p=0,88). Al estudiar los valores obtenidos en la espirometría, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (tabla 18). Tabla 18. Resultados de la espirometría forzada de los pacientes con un FES y un SAHS y en el grupo de sujetos con un FES. Abreviaturas. FVC=capacidad vital forzada, FEV1=volumen espiratorio forzado en el primer segundo. Pacientes con FES y SAHS Pacientes con FES P FVC (litros) 3,6 ± 0,9 4,3 ± 0,7 0,064 FEV1 (litros) 2,9 ± 0,8 3,2 ± 0,6 0,405 FEV1/ FVC 77,5 ± 6,4 73,5 ± 6,2 0,10 FVC (%) 102,2 ± 15,3 112,8 ± 22,7 0,173 FEV1 (%) 99,2 ± 16,9 103,4 ± 17,3 0,65 106 E. COMPARACIÓN ENTRE EL GRUPO DE PACIENTES QUE PRESENTAN UN FES Y UN SAHS Y EL GRUPO DE PACIENTES CON UN SAHS PROCEDENTES DE UNA SERIE ESTUDIADA PREVIAMENTE EN NUESTRO CENTRO De los 93 pacientes con un FES, 68 fueron diagnosticados de un SAHS mediante PR vigilada. Las características de los sujetos que padecían ambos síndromes se han mostrado anteriormente. Se realizó una comparación de las características clínicas y antropométricas, las escalas de Mallampati y el cuestionario de Epworth, así como de los resultados obtenidos en la espirometría forzada y el estudio del sueño entre los pacientes con un FES y un SAHS (n=68) y los pacientes con sólo un SAHS (n=1363) evaluados en la Unidad de Sueño del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Respecto al sexo, el porcentaje de hombres era más elevado en el grupo de los pacientes con un FES y un SAHS que en los pacientes con un SAHS. El grupo de sujetos que tenían ambos síndromes (FES y SAHS) estaba formado por 11 mujeres (16,2%) y 57 hombres (83,8%), mientras que en el grupo de pacientes con un SAHS existían 575 mujeres (42,2%) y 788 hombres (57,8%). Las diferencias respecto al sexo entre ambos grupos fueron significativas (p=0,002) (figura 25). 107 Figura 25. Resultados de la comparación de la variable sexo entre el grupo con un FES y un SAHS y el grupo con un SAHS. (P=0,039). Abreviaturas. FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea- hipopnea del sueño. Los resultados del análisis de las variables antropométricas se muestran en la figura 26 y en la tabla 19. Al analizar la edad no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos de sujetos. La edad media del grupo con un FES y un SAHS fue de de 65,5 ± 11 años (intervalo 35-87) y la del grupo con un SAHS de 63,2 ± 13,5 (intervalo 18-90). En el estudio del resto de las variables antropométricas no se encontraron diferencias significativas en el análisis del peso. Así, la media del grupo con un FES y un SAHS fue de 88 ± 14,9 Kg y la del grupo SAHS 87 ± 18,8 Kg. Por el contrario, si se hallaron diferencias significativas en cuanto al IMC. Los pacientes con un FES y un SAHS tenían un menor IMC que aquellos que sólo tenían un SAHS (p=0,008). 108 Sin embargo, las diferencias en cuanto al perímetro del cuello, que en un principio habían sido significativas, también se encontraron influenciadas por la mayor proporción de varones en el grupo, siendo el sexo varón un factor de confusión. Figura 26. Comparación de variables antropométricas entre el grupo con un FES y un SAHS y el grupo sólo con un SAHS. Abrevia turas . IMC= índice de masa corporal , FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apneas-hipopneas del sueño. 109 Tabla 19. Variables antropométricas del grupo con un FES y un SAHS y el grupo sólo con un SAHS. Abreviaturas. IMC= Índice de masa corporal. Al comparar el hábito tabáquico de los dos grupos se encontró que sólo un 25 % de los pacientes con un FES y un SAHS no eran fumadores, mientras que en el grupo de sujetos con un SAHS el 39,7% nunca había fumado (p=0,05). En la figura 27 se muestran los resultados sobre el consumo de tabaco. Pacientes con FES y SAHS Pacientes con SAHS P Pacientes (n) 68 1363 Edad (años) 65,5 ± 11 63,2 ± 13,5 0,30 Talla (cm) 1,67 ± 8,3 1,63 ± 10,7 0,06 Peso (Kg) 88 ± 14,9 87 ± 18,8 0,82 IMC (Kg/m2) 31,3 ± 4,7 32,9 ± 6,3 0,008 Cuello (cm) 42,6 ± 3,5 40,9 ± 4,1 0,003 110 Figura 27. Resultados de la comparación de la variable tabaquismo entre el grupo con un FES y un SAHS y el grupo sólo con un SAHS (P=0,05). Abreviaturas. FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea- hipopnea del sueño. En cuanto al estudio de las comorbilidades existentes en los dos grupos, sólo se encontraron diferencias significativas respecto a la CI, cuyo porcentaje fue mayor en el grupo con un SAHS (22%) respecto al grupo con un FES y un SAHS (8,8%). En relación al resto de enfermedades, los valores hallados fueron más elevados en el grupo con un SAHS, a excepción de la DM y del ictus. Así, en el grupo con un FES y un SAHS hubo un 23,5% de pacientes con DM, frente al 21% encontrado en el grupo de sujetos con un SAHS. En cuanto al ictus, el porcentaje fue del 5,9% en los pacientes con un FES y un SAHS y del 4,7 % en los que sólo padecían un SAHS. En la tabla 20 se muestran los resultados del estudio de las comorbilidades. 111 Tabla 20. Comparación de las comorbilidades existentes en el grupo de pacientes con un FES y un SAHS y el grupo con un SAHS. Abreviaturas. HTA= Hipertensión arterial, DM= Diabetes mellitus, FA= Fibrilación auricular, CI= Cardiopatía isquémica. Pacientes con FES y SAHS Pacientes con SAHS P HTA 53% 55,6% 0,08 DM 23,5 % 21% 0,61 Cefaleas 16 % 23,4 % 0,16 Depresión 10,3 % 16,5 % 0,16 CI 8,8 % 22 % 0,01 FA 5,9 % 11,3 % 0,07 Ictus 5,9 % 4,7 % 0,56 112 Respecto al estudio del grado de Mallampati, en el grupo de sujetos con un FES y un SAHS el porcentaje de de pacientes que presentaban un grado III y IV fue mayor que en el grupo de sujetos con un SAHS, pero las diferencias no fueron significativas (p=0,43) (tabla 21). Tabla 21. Resultados de la clasificación de Mallampati en el grupo de pacientes con un FES y un SAHS y en el grupo con un SAHS. Grado de Mallampati Pacientes con FES y SAHS Pacientes con SAHS 10,2 % 13,8 % 11,8 % 20,9 % 26,5 % 21,7 % 51,5 % 43,6 % IV III II I 113 Los resultados del estudio de la somnolencia diurna mediante el test de Epworth mostraron que los pacientes con un FES y un SAHS tenían una puntuación media menor (9,5 ± 4,2) que los del grupo con un SAHS (11,6 ± 4,2) (p=0,04) (Fig.28). Figura 28. Resultados de la comparación de la variable somnolencia diurna medida mediante el test de Epworth entre el grupo con un FES y un SAHS y el grupo con un SAHS. Abreviaturas. FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea-hipopnea del sueño. Al comparar los valores obtenidos en la espirometría forzada, los sujetos con un FES y un SAHS tenían unos valores superiores en todas las variables que el grupo con un SAHS. Las diferencias encontradas fueron significativas en todas las variables, a excepción de la FVC (%). Los resultados de la comparación se muestran en la tabla 22. 114 Tabla 22. Resultados de la espirometría forzada de los pacientes con un FES y un SAHS y en el grupo de sujetos con un SAHS. Abreviaturas. FVC=capacidad vital forzada, FEV1=volumen espiratorio forzado en el primer segundo. Con respecto a los resultados de la la poligrafía respiratoria nocturna, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en todas las variables analizadas. El grupo de los sujetos con un FES y un SAHS presentó unos valores de saturación de hemoglobina mínima y media más altos que el grupo de pacientes con un SAHS. El tiempo con una saturación de hemoglobina menor a 90% fue inferior en el grupo de sujetos con un SAHS y un FES, al igual que el índice de desaturación >3% por hora (ODI). Los sujetos con un SAHS tenían un IAH medio de 26 ± 23,5, mientras que el grupo con un FES y un SAHS tuvo un IAH medio de 18,5 ± 16,3, siendo las diferencias entre los dos grupos significativas (tabla 23). Pacientes con FES y SAHS Pacientes con SAHS P FVC (litros) 3,6 ± 0,9 2,8 ± 1,3 0,001 FEV1 (litros) 2,9 ± 0,8 2,0 ± 1,2 0,001 FEV1/ FVC 77,5 ± 6,4 75 ± 11,3 0,047 FVC (%) 102,2 ± 15,3 97 ± 21,7 0,16 FEV1 (%) 99,2 ± 16.9 90 ± 35,2 0,014 115 Tabla 23. Resultados de la poligrafía respiratoria nocturna. Abreviaturas. SO2 = saturación arterial de oxígeno, ODI= índice de desaturaciones por hora, CT90 = tiempo con saturación inferior al 90%, IAH= índice de apnea-hipopnea. Pacientes con FES y SAHS Pacientes con SAHS P SO2 media (%) 91,5 ± 2,3 90,3 ± 3,3 0,001 SO2 mínima (%) 80 ± 7,0 76 ± 9,8 0,002 ODI 20,5 ± 11,5 28,1 ± 24,1 0,006 CT 90 (%) 17 ± 12,3 18 ± 20,5 0,024 IAH 18,5 ± 16,3 26 ± 23,5 0,006 116 F. COMPARACIÓN ENTRE EL GRUPO DE PACIENTES CON UN FES Y UN SAHS A LOS QUE SE LES PAUTÓ UNA CPAP Y EL GRUPO DE PACIENTES CON UN FES Y UN SAHS A LOS QUE NO SE LES PRESCRIBIÓ UNA CPAP Se realizó una comparación entre los pacientes con un FES que fueron diagnosticados de un SAHS y se les prescribió tratamiento con una CPAP (n=40) y los pacientes con un FES y un SAHS a los que no se les pautó una CPAP (n=28). Respecto al sexo, el porcentaje de hombres en ambos grupos presentaba pequeñas diferencias, que no fueron significativas. El grupo de sujetos con un FES y un SAHS a los que se les prescribió una CPAP estaba formado por 34 varones (85%) y 6 mujeres (15%) y el grupo en el que no se pautó una CPAP estaba compuesto por 23 hombres (82%) y 5 mujeres (18%) (Fig.29). 117 Figura 29. Resultados de la comparación de la variable sexo entre el grupo con un FES y un SAHS tratado con una CPAP y el grupo con un FES y un SAHS no tratado con una CPAP. Abreviaturas. FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea- hipopnea del sueño, CPAP=presión positiva continua en la vía aérea. Al realizar la comparación de las variables antropométricas de ambos grupos no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. La edad media del grupo con un FES y un SAHS tratado con una CPAP fue de 63,1 ± 12 años (intervalo 35-84) y la del grupo con un FES y un SAHS no tratado con una CPAP fue de 66,8 ± 10 años (intervalo 39-87). 118 Los pacientes con un FES y un SAHS a los que se les prescribió una CPAP tenían más peso, un mayor IMC y un mayor perímetro del cuello en comparación con el grupo de sujetos con un FES y un SAHS no tratados con una CPAP. Los resultados se muestran en la figura 30 y en la tabla 24. Tabla 24: Variables antropométricas del grupo con un FES y un SAHS tratados con una CPAP y el grupo con FES y un SAHS no tratados con una CPAP. Abreviaturas IMC= Índice de masa corporal. Pacientes con FES y SAHS y CPAP Pacientes con FES y SAHS P Pacientes (n) 40 28 Edad (años) 63,1 ± 12 66,8 ± 10 0,20 Talla (cm) 1,67 ± 8,9 1,68 ± 7,4 0,454 Peso (Kg) 90,2 ± 14,9 85,5 ± 16,5 0,383 IMC (Kg/m2) 32,1 ± 5,3 30,2 ± 3,5 0,189 Cuello (cm) 43,1 ± 3,6 41,2 ± 3,2 0,130 119 Figura 30. Comparación de variables antropométricas entre el grupo con un FES y un SAHS con una CPAP y el grupo con un FES y un SAHS no tratados con una CPAP. Abreviaturas. IMC= Índice de masa corporal, FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea-hipopnea del sueño, CPAP=presión positiva continua en la vía aérea. Al estudiar el hábito tabáquico de los dos grupos, no se encontraron diferencias significativas (p=0,99). El porcentaje de sujetos que nunca había fumado era del 25% en ambos grupos (Fig.31). 120 Figura 31. Resultados de la comparación de la variable “tabaquismo” entre el grupo con un FES y un SAHS en tratamiento con una CPAP y el grupo con un FES y un SAHS no tratados con una CPAP. Abreviaturas. FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea-hipopnea del sueño, CPAP=presión positiva continua en la vía aérea. Respecto al estudio de las comorbilidades existentes en los dos grupos, el hallazgo más importante fue el porcentaje de pacientes con cefalea que existía en el grupo de sujetos con un FES y un SAHS a los que se les pautó una CPAP, que era del 25%, hallándose diferencias significativas con respecto a los pacientes con un FES y un SAHS no tratado con una CPAP (p=0,02). En relación al resto de las enfermedades estudiadas no se encontraron diferencias significativas (tabla 25). 121 Tabla 25. Comparación de las comorbilidades existentes en el grupo de pacientes con un FES y un SAHS tratado con una CPAP y el grupo con un FES y SAHS no tratado con una CPAP. Abreviaturas. HTA= Hipertensión arterial, DM= Diabetes mellitus, FA= Fibrilación auricular, CI= Cardiopatía isqémica. En relación al grado de Mallampati, los dos grupos tenían un 50% de sujetos que presentaron un grado IV. Llama la atención que existíera una mayor proporción de pacientes con un grado I de Mallampati en el grupo con un FES y un SAHS a los que se les indicó una CPAP (15,6%), respecto al 5,6% con un grado I hallado en los pacientes a los que no se les pautó una CPAP. Sin embargo estas diferencias no fueron significativas (p=0,654). Los resultados se exponen en la tabla 26. Pacientes con FES y SAHS y CPAP Pacientes con FES y SAHS P HTA 50% 57 % 0,56 DM 27,5 % 18 % 0,35 Cefaleas 25 % 3,6 % 0,02 Depresión 10 % 10,7 % 0,99 CI 5 % 3,6 % 0,95 FA 2,5 % 7,1 % 0,95 Ictus 5 % 7,1 % 0,95 122 Tabla 26. Resultados de la clasificación de Mallampati en el grupo de pacientes con un FES y un SAHS tratado con una CPAP y el grupo con un FES y SAHS no tratado con una CPAP. Grado de Mallampati Pacientes con FES y SAHS y CPAP Pacientes con FES y SAHS 15,6 % 5,6 % 9,4 % 16,7 % 25 % 27,8 % 50 % 50 % IV III II I 123 Respecto a los resultados del test de Epworth, los sujetos con un FES y un SAHS que recibieron tratamiento con una CPAP tuvieron una puntuación mayor en el cuestionario (10,6 ± 4,3) en comparación con los pacientes con un FES y un SAHS pero no tratados con una CPAP (7,8 ± 3,3) (p=0,13). Las diferencias obtenidas entre los dos grupos respecto a la excesiva somnolencia diurna son llamativas, ya que el doble de los pacientes con un FES y un SAHS tratado con una CPAP (35%) tuvieron un Epworth ≥ 12 comparado con el 14,3% de los pacientes con un FES y un SAHS no tratado con una CPAP (p=0,05). En la figura 32 se muestran los resultados obtenidos. Figura 32. Resultados de la comparación de la variable somnolencia diurna medida mediante el test de Epworth, entre el grupo de FES y SAHS con CPAP y el grupo de FES y SAHS sin CPAP. Abreviaturas. FES=síndrome del párpado laxo, SAHS=síndrome de apnea-hipopnea del sueño, CPAP=presión positiva continua en la vía aérea. 124 Al comparar los valores obtenidos en la espirometría forzada, no se encontraron diferencias significativas en ninguna de las variables. Los resultados de la comparación se muestran en la tabla 27. Tabla 27. Resultados de la espirometría forzada de los pacientes con un FES y un SAHS con CPAP con el grupo de sujetos con un FES y un SAHS sin CPAP. Abreviaturas. FVC=capacidad vital forzada, FEV1=volumen espiratorio forzado en el primer segundo. Pacientes con FES y SAHS y CPAP Pacientes con FES ySAHS P FVC (Litros) 3,8 ± 0,7 3,1 ± 1,2 0,30 FEV1 (Litros) 3,0 ± 0,6 2,5 ± 0,9 0,15 FEV1/ FVC 79,6 ± 6,5 75 ± 5,3 0,11 FVC (%) 106 ± 14,8 94,5 ± 15,3 0,19 FEV1 (%) 106 ± 15,7 90,5 ± 16 0,06 125 G. CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO CON LA CPAP EN LOS PACIENTES CON UN FES Y UN SAHS Se analizó el grado de cumplimiento del tratamiento con la CPAP en los primeros 6 meses en los pacientes con un FES y un SAHS a los que se les pautó ese tratamiento. La media de horas de utilización de la CPAP fue de 5,3 ± 2,3 horas/día. Cuatro pacientes devolvieron la CPAP a la empresa y no quisieron utilizarla, 9 la usaron menos de 4 horas/día y 27 cumplieron ≥ 4 horas/día (Fig.33). Figura 33. Horas de cumplimiento del tratamiento con la CPAP en los paientes con un FES y un SAHS. 68 % 22 % 10 % ABANDONO < 4 HORAS ≥ 4HORAS 126 H. UTILIDAD DE LOS CUESTIONARIOS STOP-BANG Y EPWORTH COMO HERRAMIENTAS DE CRIBADO PARA EL DIAGNÓSTICO DEL SAHS EN LOS PACIENTES CON UN FES Todos los pacientes del estudio completaron la versión adaptada al castellano del cuestionario Stop-Bang y del test de Epworth. Los resultados obtenidos en los cuestionarios se evaluaron frente a los resultados de la poligrafía respiratoria para identificar la apnea del sueño moderada (IAH ≥15). Respecto al Stop-Bang el área bajo la curva (ABC) ROC para un IAH ≥15 fue de 0,734 (95% CI:(0,63-0,84), como se muestra en la figura 34. Figura 34. Curva ROC del cuestionario Stop-Bang. 127 Especificidad S en si bi lid ad La mejor relación sensibilidad-especificidad para la identificación de SAHS con el cuestionario Stop-Bang se obtuvo con una puntuación de ≥ 3. El punto de corte en 3 muestra una sensibilidad de 89% y una especificidad de 49% (tabla 28). Tabla 28. Utilidad diagnóstica para el cuestionario Stop-Bang en la población de pacientes con un FES. Abreviaturas. VPP= valor predictivo positivo. VPN= valor predictivo negativo. Al analizar el test de Epworth para un IAH ≥15 se obtuvo un ABC de ROC de 0,517 (95% CI: 0,398-0,636), como se muestra en la figura 35. Punto de corte óptimo 3 Área bajo la curva 0,734 Sensibilidad 0,89 Especificidad 0,49 VPP 0,63 VPN 0,82 128 Figura 35. Curva ROC del test de Epworth. La sensibilidad del cuestionario de Epworth fue baja y su área bajo la curva ROC poco significativa. Los datos obtenidos muestran que el cuestionario de Epworth tiene un poder de clasificación bastante bajo y no es una herramienta de utilidad en el diagnóstico del SAHS en los pacientes que tienen un FES. 129 DISCUSIÓN FRECUENCIA DEL SAHS EN LOS PACIENTES CON UN FES En este estudio hemos encontrado que los pacientes con un FES tienen con mucha frecuencia un SAHS asociado. Entre los enfermos con un FES, la frecuencia de SAHS fue del 73% y el 59% de ellos tenían un IAH ≥15, por tanto un SAHS moderado-grave. Esta frecuencia es superior a la descrita en los estudios epidemiológicos recientemente realizados en la población general, que han mostrado una prevalencia del SAHS que oscila entre el 11 y el 50% en los hombres y entre el 6 y el 23% en las mujeres (13-16), basándose exclusivamente en un IAH ≥ 15 como criterio diagnóstico, como ha propuesto la AASM, con independencia de las manifestaciones clínicas. Muy pocos trabajos previos al nuestro han evaluado la frecuencia del SAHS en los pacientes que presentan un FES. Además, hasta el momento de su realización, éste es el estudio que incluye un mayor tamaño muestral de sujetos con un FES (n=93) en los que se ha evaluado la existencia de un SAHS mediante la realización de una PR. Uno de los primeros trabajos en este sentido fue el publicado por McNab et al (182), con una serie de 50 pacientes con un diagnóstico previo de FES, a los que se les reinterrogaba sobre la existencia de trastornos respiratorios del sueño. A 27 de los sujetos se les realizó una PSG. Se observó que 26 de ellos tenían un IAH ≥ 5, por lo que dichos autores en su limitada serie hallaron una frecuencia del SAHS del 96% en los sujetos que tenían un FES. 131 Posteriormente, Ezra et al (178) estudiaron la presencia de un SAHS en 102 pacientes con un FES. Sin embargo, sólo utilizaron el índice de somnolencia diurna de Epworth, que no es un método válido para diagnosticar un SAHS. Por ello los resultados que encontraron tienen unas importantes limitaciones. Otro de los trabajos realizados para valorar la frecuencia del SAHS en sujetos con un FES fue el llevado a cabo por el Departamento de Oftalmología de la Universidad de Carolina del Norte (177). En él se estudió de forma retrospectiva a todos los pacientes que habían sido diagnosticados de un FES. También se llevó a cabo una revisión de la literatura utilizando el término “Síndrome de párpado laxo” como palabras clave de búsqueda en PubMed. El estudio concluyó que existía una prevalencia que variaba entre el 21% y el 100% de SAHS en los pacientes con un FES. Sin embargo, este trabajo tiene importantes limitaciones al ser retrospectivo y utilizar para el diagnóstico del SAHS sólo a los pacientes que habían tenido una valoración previa en una unidad de trastornos respiratorios del sueño. Esto justifica la amplia variación que se obtiene al calcular la frecuencia de ambos síndromes. En el año 2013, Muniesa et al (176) realizaron un trabajo semejante al nuestro, en el que evaluaron a 45 pacientes con un FES a los que se les realizó una PSG para valorar la existencia de un SAHS. Hallaron una frecuencia mayor que la nuestra, ya que 38 sujetos (85%) fueron diagnosticados de un SAHS. Respecto a la gravedad del SAHS, los resultados que ellos reportan son diferentes a los nuestros, ya que el grupo mayor en su estudio lo forman los pacientes con un SAHS grave (66%), mientras que en el nuestro la frecuencia del SAHS grave fue del 31%. Nosotros encontramos un mayor porcentaje de sujetos con un 132 SAHS leve (41%), mientras que el grupo de Muniesa et al (176) sólo observó un 8% de pacientes con un IAH entre 5-15. En un trabajo observacional realizado por Fox et al (188) se efectuó un examen oftalmológico completo a los 201 sujetos que habían sido remitidos a la Unidad del Sueño por la sospecha de un SAHS. Sólo hallaron 1 paciente (0,5%) con un FES. Además, no se encontró relación entre la gravedad del SAHS y una mayor laxitud de los párpados. El análisis de los subconjuntos sugiere que los estudios anteriores pueden haber estado limitados por variables de confusión o por la técnica de identificación de la laxitud de los párpados. Sward et al (151) llevaron a cabo un estudio cuyo objetivo fue el de aclarar la relación existente entre el FES y el SAHS mediante la cuantificación de la metaloproteasa MMP-9 en fluído lacrimal. Para ello evaluaron a 37 pacientes con un FES a los que se les realizó una PR para el estudio del SAHS. Treinta y dos fueron diagnosticados de un SAHS y, de ellos, el 57% presentaba un IAH ≥15. A pesar de que su muestra es mucho más pequeña que la nuestra, los resultados son similares a los de los pacientes con un IAH ≥15, ya que en nuestra serie la cifra fue del 59%. Según nuestros resultados y los descritos en los trabajos que se han publicado hasta el momento, un porcentaje muy elevado de los pacientes con un FES tienen un SAHS. La duda que nos planteamos es si el FES y el SAHS tienen una etiología común o si pueden ser diferentes expresiones de una misma enfermedad. 133 Entre las hipótesis que podrían explicar la relación entre el FES y el SAHS se encuentra la de que puedan compartir alteraciones comunes en la elasticidad del tejido subcutáneo. Existen estudios que han analizado muestras histológicas de enfermos con un FES y de sujetos con un SAHS en los que se observan diversas alteraciones en las fibras elásticas. El primer trabajo que realizó un estudio de microscopia óptica, electrónica e inmunohistoquimica de las biopsias de los párpados de los pacientes con un FES y se compararon con las de los controles, fue llevado a cabo por Netlan et al (149). El estudio concluyó que existía una disminución marcada en la cantidad de fibras de elastina en el tarso de los pacientes con un FES en comparación con la existente en los controles. Posteriormente Schlötzer et al (150) realizó un trabajo muy similar mediante el análisis de las biopsias parpebrales de los pacientes con un FES y de controles, hallando unos resultados similares. De esta forma, la alteración de las fibras elásticas en los pacientes con un FES quedaría demostrada. Respecto al estudio de las fibras de elastina en los enfermos que padecen un SAHS, el trabajo realizado por Séries et al (203) analizó las biopsias obtenidas por uvulopalatofaringoplastia (UPFP) de pacientes con un SAHS y las compararon con las de los controles. Los autores concluyeron que las muestras de UPFP de los individuos con un SAHS mostraban una disminución de la elastina en comparación con las de los controles. En una publicación muy similar, realizada en el año 2016 por Elsiddig et al (204), se obtuvieron resultados parecidos en los pacientes con un FES y en los controles. 134 Otra de las teorías que podría explicar la relación existente entre el FES y el SAHS, es la de que la HI que se produce por las apneas origina un incremento del estrés oxidativo y una regulación positiva sistémica de la MMP-9, lo que ocasionaría un daño en los tejidos. La HI se caracteriza por ciclos de hipoxemia con una posterior reoxigenación, algo que hay que diferenciar de la hipoxia sostenida de baja frecuencia. La HI genera una lesión por isquemia- reperfusión, que conlleva una activación del sistema simpático, una inflamación endotelial y un incremento de la angiogénesis. En la actualidad la HI se reconoce como un factor importante en la patogénesis de las comorbilidades relacionadas con el SAHS (205). El estado proinflamatorio ocasionado por la HI en el SAHS desencadena la destrucción de la elastina en muchos tejidos, incluidos el párpado y el paladar blando. Las MMP degradan numerosos componentes de la matriz extracelular. Varios estudios desarrollados en modelos animales y en humanos han demostrado que la actividad de las MMP se incrementa con la hipoxemia (206). Existen trabajos que han encontrado una relación entre el FES y el aumento de las MMP. En la publicación realizada por Schlötzer et al (150) se concluye que existe una elevación de la actividad de las MMP del subgrupo 7 (MMP-7) y del subgrupo 9 (MMP-9) en las biopsias de los sujetos con un FES en comparación con lo hallado en los controles. Los autores postulan que el disbalance de las MMP puede estar inducido por el estrés mecánico repetido. 135 En un artículo reciente publicado por Sward et al (151) se presentan unos resultados similares a los anteriores, al encontrarse una elevación significativa de los niveles de MMP-9 en los pacientes con un FES en comparación con los de los controles (p <0,05). En relación al papel de las MMP en el SAHS existe un metaanalisis que recoge 8 trabajos en los que se analizó la MMP-9 en sangre (207). En 5 de esos estudios se observó una asociación entre el aumento del nivel de MMP-9 y el SAHS. Además, este aumento fue más notable en los pacientes de mayor gravedad. Existen otros trabajos cuyo objetivo ha sido el de analizar los valores de MMP tras la instauración del tratamiento para el SAHS. Así, Vuralkan et al (208) realizaron un estudio en 25 pacientes diagnosticados de SAHS a los que se les hizo una UPFP, midiendo los niveles de MMP-9 y efectuando una PSG antes y después de la intervención quirúrgica. Los autores hallaron una diferencia significativa entre el IAH de los pacientes y los niveles de MMP-9 preoperatorios y postoperatorios (p <0,05). En cuanto al efecto de la CPAP en los niveles de MMP, se ha publicado un artículo en el 2020 por Simon et al (209) en el que se analizaron los niveles séricos de MMP en 28 pacientes con un SAHS grave (IAH ≥ 30) en el momento del diagnóstico y en las visitas de control (2 y 6 meses, y 5 años), tras haber iniciado el tratamiento con una CPAP. En la primera revisión tras el comienzo de la terapia, los autores encontraron una disminución significativa de los niveles de MMP-8 y de MMP-9. Por el contrario, a los 5 años, a pesar de seguir los pacientes con el tratamiento con CPAP de forma continua y tener un buen cumplimiento, los niveles de 136 MMP-8 y de MMP-9 aumentaron significativamente (p <0,05). Los resultados obtenidos sugieren que el inicio de la terapia con una CPAP conduce a una disminución en el nivel de MMP clave a corto plazo. Sin embargo, este efecto no se mantiene a largo plazo. Otra de las líneas de investigación sobre la relación entre el FES y el SAHS se debe centrar en la leptina. La leptina es una proteína que se produce exclusivamente en las células del tejido adiposo y cuya principal función parece ser la regulación del peso corporal, al actuar en el hipotálamo para suprimir la ingesta de alimentos y aumentar la tasa metabólica. Su concentración es mayor en los individuos con sobrepeso respecto a los delgados. Sin embargo, los individuos obesos muestran una resistencia a la leptina y, por lo tanto, una incapacidad para disminuir el hambre y promover el gasto energético por las tasas circulantes de leptina (210). Los estudios experimentales que utilizan modelos animales han demostrado que la leptina regula la arquitectura del sueño, la permeabilidad de las vías respiratorias superiores, la función ventilatoria y la respuesta ventilatoria hipercápnica. Debido a ello, se investiga en modelos humanos si la resistencia a la leptina puede estar implicada en la patogenia del SAHS a través de la alteración de la regulación de la permeabilidad de las vías respiratorias superiores y del control diafragmático (211). Varios estudios de casos controles han comprobado que los sujetos con un SAHS tienen unos niveles de leptina en sangre más elevados que los de los controles (212,213). En un trabajo prospectivo de 32 pacientes con un SAHS y de controles que estaban emparejados por el mismo peso, se hallaron unos niveles de leptina superiores en los sujetos obesos con SAHS 137 que en los pacientes obesos sin SAHS (214). Estos hallazgos indican que, independientemente de la conocida relación entre la obesidad y el aumento de los niveles de leptina plasmatica, el SAHS puede originar un fenómeno de contribución al estado de resistencia a la leptina. En un trabajo llevado a cabo 5 años más tarde se encontraron unos resultados similares, lo que sugiere que la leptina es un factor hormonal afectado por el SAHS y no determinado por la obesidad solamente (215). La HI que se produce en el SAHS es un potente estimulador de la liberación de la leptina por el tejido adiposo, pero también aumenta el estrés oxidativo que induce la resistencia a la leptina (210). En publicaciones recientes (153,154) se han reportado otras propiedades de la leptina, como la regulación de la expresión de las MMP. Park et al (155) realizaron un trabajo en el que aplicaron la leptina intraestromalmente en la córnea del ratón, tras realizar un análisis del tejido, incluyendo una inmunohistoquímica, y observaron unos niveles más elevados de MMP-9 en el tejido así como un incremento de la neovascularización corneal. Sobre el papel de la leptina en el FES, en un trabajo llevado a cabo por Taban et al (156) en 11 pacientes con un FES en los que se determinaron los niveles de leptina en el plasma, se observó que 7 de ellos tenían unos niveles elevados hallando una relación significativa con el IMC elevado. Los autores postulan que la hiperleptinemia puede desempeñar un papel en la patogénesis del FES a través de una regulación positiva de las MMP-9, lo que ocasionaría la degradación sistémica de la elastina del tarso. 138 Tras una revisión exhautiva sobre la etiopatogenia del FES y del SAHS, ambos síndromes podrían tener una potencial patogénesis común, que se manifestaría por la aparición de una resistencia a la leptina, un incremento de la actividad de las MMP y una alteración de las fibras elásticas. Creemos que deben de realizarse más estudios para intentar dilucitar la relación existente entre ambos síndromes. Debido a la elevada frecuencia de tener un SAHS de los sujetos que padecen un FES, sería conveniente realizar un estudio respiratorio del sueño a todos los enfermos diagnosticados de FES en las consultas de oftalmología. CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES CON UN FES Y UN SAHS Otro de los objetivos de nuestro estudio fue el de analizar las características de los pacientes que padecen un FES y que, tras la realización de una PR, fueron diagnosticados de un SAHS. Entre los trabajos realizados hasta el momento, el nuestro es el primero que describe las características clínicas, demográficas y antropométricas, las comorbilidades, la excesiva somnolencia diurna, el grado en la escala de Mallampati y la función pulmonar de los enfermos que tienen un FES y un SAHS. De los 93 pacientes con un FES que estudiamos, 68 tenían un SAHS. La mayoría de los sujetos con ambos síndromes fueron varones (84%), con una edad media de 65,5 ± 11,3 años. Respecto a las variables antropométricas, el IMC medio fue de 31,3 ± 4,7 Kg/m2, estando por lo tanto aumentado, al igual que el diámetro del cuello, cuya media fue de 42,6 ± 3,5 cm. 139 Existe un porcentaje muy elevado (75%) de sujetos con algún grado de consumo de tabaco, ya que el 47% fueron ex-fumadores y un 28% fumadores activos. Al estudiar las comorbilidades de los pacientes con un FES diagnosticados de un SAHS, la más prevalente fue la HTA, presente en el 53% de los sujetos. Este porcentaje es mayor que los descritos en la población adulta española, para la que se han referido cifras del 35%. No obstante, es similar a los obtenidos en otros estudios de pacientes que padecen un SAHS, en los que se ha señalado que hasta el 50% tiene una HTA (79-80). Respecto a los datos existentes sobre la HTA en pacientes con un FES, nuestros resultados son superiores a los descritos por otros autores. Así, en el estudio de Culbertson et al (142), se halló que un 14% de los pacientes con un FES tenía una HTA, mientras que en el de Schlotzer-Schrehatdt et al (150) se encontró una cifra del 36,4%. La DM fue la segunda comorbilidad más frecuente, al padecerla el 23,5% de los sujetos. Según el estudio Di@bet.es la prevalencia de la DM en España es del 13,8% (216), por lo que los pacientes con un FES y un SAHS superan la prevalencia de DM descrita en nuestro país. Existen diversos estudios sobre la relación entre el SAHS y la DM en los que se recoge que entre el 20% y el 40% de los individuos padece ambas enfermedades (217). En un trabajo realizado con una población de 595 sujetos a los que se les realizó una PR para descartar un SAHS, se observó que el 30% de los pacientes con un SAHS tenían una DM (218). Nuestros datos serían algo más bajos que los descritos en la literatura sobre la frecuencia de DM en los pacientes con SAHS. En relación a los estudios de DM en el FES, se ha registrado una 140 frecuencia de DM que varía entre el 18% (142) y el 36,4% (150). Nosotros hallamos una frecuencia del 23,5%. Entre los pacientes con un FES y un SAHS el 16% presentaba cefalea. Esta cifra es similar a la que se ha descrito en los estudios referidos al SAHS, en los que se ha obtenido una frecuencia del 12% al 18% (219-220). Respecto a la frecuencia de este síntoma en los pacientes con un FES, no existen datos publicados hasta el momento actual. La cuarta comorbilidad más frecuentemente hallada en nuestro estudio fue la depresión, que se observó en un 10,3%. En este sentido, se ha descrito previamente que la probabilidad de que un paciente con un SAHS pueda padecer una depresión es 1,5 veces mayor que la de la población general (135). La frecuencia de la depresión en los pacientes con un SAHS es del 18% al 63% según diferentes estudios (221-223). Esta gran diferencia en los resultados puede deberse a la variabilidad en los métodos empleados para el diagnóstico de la depresión: cuestionarios, síntomas clínicos autoinformados, etc. Nuestros datos son inferiores a los que están publicados en los pacientes con un SAHS. En relación con los sujetos con un FES, no existen estudios que hayan valorado la frecuencia de la depresión. En cuanto a las enfermedades cardiacas en los pacientes con un FES diagnosticados de un SAHS, encontramos un 8,8 % de sujetos que padecían una CI. Diversos estudios prospectivos han hallado una relación entre el SAHS y los episodios de isquemia coronaria (91-93). En el trabajo de la Gothenburg Sleep Cohort (90) se realizó un seguimiento durante 7 años a los pacientes sin antecedentes de enfermedad coronaria y con un diagnóstico de SAHS. Se 141 demostró un aumento en la incidencia de enfermedad coronaria del 16,2 % en los sujetos que presentaban un SAHS. En los pacientes con un FES se ha descrito una asociación con las cardiopatías (173, 174,175), pero no existen publicaciones sobre la prevalencia de la CI en el FES. En relación con la FA, en los estudios poblacionales que se han llevado a cabo se ha observado una mayor prevalencia de arritmias cardiacas en los pacientes con un SAHS, habiéndose descrito cifras en torno al 50% (103). En nuestro trabajo encontramos unos datos más bajos, ya que el 5,9% de los sujetos con un FES y un SAHS tenía una FA. Hasta el momento no existen estudios que recojan la prevalencia de la FA en los pacientes con un FES. También analizamos la frecuencia del ictus cerebrovascular en los pacientes con un FES y un SAHS siendo del 5,9%. Existen diversos trabajos prospectivos acerca del riesgo de sufrir un ictus en los pacientes que tienen un SAHS. El realizado por Arzt et al (112) en la Wisconsin Sleep Cohort, tiene una duración de 4 años. En él se observó un mayor riesgo de ACV en los pacientes con un IAH mayor de 20. Respecto a la frecuencia del ACV en los sujetos con un FES, no existen estudios previos que hayan analizado la frecuencia conjunta de ambas enfermedades. En relación con la exploración orofaríngea de los pacientes con un FES que fueron diagnosticados de un SAHS, el 75% presentaba un grado de Mallampati III/IV, el 23,5% tenía 142 un grado III y el 51,5% un grado IV. Es frecuente que se utilice la escala de Mallampati en la exploración física de los pacientes que se valoran en las unidades de Trastornos respiratorios del sueño. Nuckton et al (65) evaluaron prospectivamente a 137 pacientes que asistían a una clínica del sueño y observaron que el OR para el SAHS era de 2,5 (IC 95%: 1,2-3,2) para cada punto de aumento en la clase de Mallampati. Los autores concluyeron que esta clasificación era un componente útil del examen físico, al tener valor clínico para predecir la gravedad del SAHS existente. Posteriormente, Ramachandran et al (224) encontraron unos resultados muy similares, señalando que la clase Mallampati III o IV era un predictor independiente para un IAH > 5 con una OR de 2,7 (IC 95%: 2,5-3,0). Sin embargo, en un trabajo posterior, que incluía a 953 pacientes que acudían a realizarse un estudio de SAHS (225), se concluyó que la clase Mallampati se asocia con el IAH, pero no modifica significativamente la probabilidad de SAHS grave o la ausencia del SAHS, por lo que tiene un uso limitado en el estudio de los TRS. No existen en la literatura trabajos que hayan analizado la exploración de Mallampati en los pacientes con un FES. Respecto a la clínica de somnolencia de los pacientes con un FES y un SAHS, llama la atención que sólo el 27% presentase una ESD evaluada mediante el cuestionario de Epworth. 143 La ESD es uno de los síntomas más frecuente del SAHS. Se produce por la fragmentación del sueño que ocasionan los microdespertares. La escala de Epworth se desarrolló para valorar la propensión al sueño del paciente en situaciones comunes de la vida diaria (60). A pesar de que el test de Epworth se utiliza de forma rutinaria en las unidades de sueño, diferentes publicaciones han cuestionado su utilidad y sugieren una falta de correlación con la gravedad del SAHS (226-228). El hecho de que existan estudios que no han encontrado una asociación entre el IAH y la ESD, apoya la idea de que el SAHS tiene una expresión plurifenotípica donde hay pacientes que se ajustan a la definición clásica (ESD y un IAH elevado), mientras que otros sujetos pueden tener diferentes presentaciones clínicas. Una de ellas puede ser la de los pacientes con un FES, que sufren menos hipersomnia, pero padecen un SAHS. Nuestro trabajo es el primero en estudiar la ESD de los pacientes con un FES a los que se les realizó una PR para el estudio de un SAHS. Al analizar la función pulmonar de los pacientes con ambos síndromes, los datos obtenidos en la FVC, el FEV1 y la relación FEV1/ FVC estaban dentro de los rangos de la normalidad, a pesar de que en un porcentaje elevado habían sido fumadores (47%) o eran fumadores activos (28%). 144 Respecto al tratamiento, de los 93 sujetos que se estudiaron por tener un FES, 68 presentaban un SAHS y a 40 de ellos se les pautó una CPAP. En cuanto al sexo, entre los enfermos tratados con una CPAP, 34 eran hombres y 6 mujeres y su edad media era de 63,1 ± 12 años (intervalo 35-84). Otro de nuestros objetivos fue el de establecer las diferencias existentes entre los pacientes con un FES que también presentaban un SAHS (n=68) y aquellos otros con un FES en los que se descartó un SAHS (n=25). Nuestro trabajo es el único realizado hasta la fecha de forma prospectiva en el que se han comparado los pacientes con un FES a los que se les ha diagnosticado un SAHS, con aquellos otros con un FES que tienen una PR negativa para un SAHS. En relación al sexo se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Así, se observó un mayor porcentaje de varones en el grupo de sujetos que tenía ambos síndromes (84%) en comparación con los que sólo tenían un FES (64%). Si valoramos los síndromes de forma individual, la prevalencia del SAHS fue del 11-50% en los hombres y del 6-23% en las mujeres (13-16). Respecto al FES la prevalencia por sexo no es conocida, ya que aunque se ha descrito una mayor frecuencia en los hombres, en un estudio reciente (145), en el que se valoró la presencia de un FES en una población de 4.737 sujetos, 145 se halló que el porcentaje de mujeres con un FES (14,6%) era mayor que el de los hombres (6,7%). Nuestros resultados son muy similares a los obtenidos por Fowler et al (177) en el estudio del Departamento de Oftalmología de la Universidad de Carolina del Norte, ya que ellos encontraron un 89% de varones en el grupo con un FES y un SAHS y un 61% en los enfermos con un FES sin un SAHS. Este trabajo se realizó con 338 pacientes, pero presenta importantes limitaciones al ser retrospectivo. Respecto a las variables antropométricas, hallamos diferencias significativas en el peso, el IMC y el perímetro del cuello. Los pacientes con un FES y un SAHS tenían más peso, un mayor IMC y un mayor perímetro del cuello con respecto al grupo de sujetos con un FES sin diagnóstico de un SAHS. Las diferencias encontradas en el IMC son importantes, ya que los enfermos con un FES y un SAHS tenían un IMC medio de 31,3 ± 4,7 Kg/m2 respecto al 27,4 ± 5,7 K g / m 2 d e l o s individuos con un FES sin un SAHS. Estos resultados son similares a los descritos por Fowler et al (177), quienes también observaron diferencias en relación al IMC. En su trabajo, el 76% de los sujetos con un FES y un SAHS tenían obesidad, en comparación con el 20% en el grupo que sólo presentaba un FES. 146 Existe una publicación realizada por Hashemi et al (145) en el año 2017, que aporta datos sobre la relación entre el FES y la obesidad. Dichos autores hallaron una relación significativa entre el FES y un IMC elevado (OR = 1,65; IC del 95%: 1,25-2,18). En relación al IMC elevado y el SAHS, existen múltiples trabajos que confirman que el SAHS es más prevalente en la población obesa (19-21). Además, la obesidad se encuentra presente en el 40% de los pacientes diagnosticados de SAHS. Al analizar el consumo de tabaco, llama la atención que sólo el 25% de los sujetos con un FES y un SAHS no había fumado nunca, mientras que sí fumaba el 50% de los del grupo con un FES. Sin embargo, los resultados no fueron significativos. Aunque se ha señalado que el tabaco es un factor que aumenta la prevalencia del SAHS (25), en un metaanalisis reciente se ha concluido que el SAHS no se asocia con el consumo de tabaco (26). En cualquier caso, no existen otros estudios que hayan analizado el consumo de tabaco en los pacientes con un FES y un SAHS. En cuanto al estudio de las comorbilidades existentes en el grupo de pacientes con un FES y un SAHS, la presencia de alguna enfermedad fue más frecuente en el grupo de sujetos con un FES sin SAHS, sin que hubiera diferencias significativas en ninguna de ellas. 147 Tampoco se hallaron diferencias en cuanto al grado de Mallampati ni a la ESD, valorada esta última por el cuestionario de Epworth. El 73,5% de los pacientes con un FES y un SAHS tenía una puntuación en el test de Epworth <12, mientras que en los sujetos con un FES sin SAHS esta cifra fue del 72%. La detección de una ESD tiene una utilidad muy limitada a la hora de investigar que pacientes con un FES podrían tener un SAHS. En resumen, de todas las variables comparadas en ambos grupos (FES y SAHS frente a sólo FES) sólo existieron diferencias significativas en el sexo y en el IMC. Los pacientes con un FES que fueron diagnosticados de un SAHS tenían un mayor IMC. El porcentaje de varones también fue mayor. Llama la atención que sólo el 26,5% de los sujetos con un FES que padecían un SAHS tuvieran hipersomnia diurna. COMPARACIÓN DE LOS PACIENTES CON UN FES Y UN SAHS CON LOS ENFERMOS CON UN SAHS PROCEDENTES DE UNA SERIE DE NUESTRO HOSPITAL Otro objetivo secundario de nuestro trabajo fue el de comparar los sujetos con un FES y un SAHS (n=68) con los sujetos con un SAHS procedentes de una serie recogida previamente en nuestro centro (n=1.363). En relación al sexo, hallamos diferencias significativas entre los dos grupos. El porcentaje de hombres fue más elevado en el grupo de pacientes con un FES y un SAHS que en los pacientes que solo tenían un SAHS. El grupo de sujetos que presentaban ambos síndromes 148 (FES y SAHS) estaba formado por 11 mujeres (16,2%) y 57 hombres (83,8%), mientras que en el grupo de individuos con un SAHS existían 575 mujeres (42,2%) y 788 hombres (57,8%). También encontramos diferencias significativas en el sexo entre el grupo de pacientes con un FES y un SAHS respecto al grupo de sujetos que sólo tenía un FES. En este sentido, el sexo masculino es un determinante importante a la hora de padecer los dos síndromes (FES y SAHS). No existen datos en la literatura con las que podamos comparar nuestros resultados, ya que no se han realizado otros trabajos cuyo objetivo haya sido el de identificar las características de los pacientes que presentan un FES y un SAHS. Tampoco existen otros estudios que hayan realizado las comparaciones con los pacientes que padecen un FES o un SAHS de forma independiente, para intentar aclarar si nos encontramos ante un síndrome único que englobe ambas enfermedades. La única variable antropométrica en la que se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos fue el IMC. Los pacientes con un FES y un SAHS tenían un menor IMC que aquellos que sólo padecían un SAHS. El IMC también fue una variable significativa al comparar los pacientes con un FES y un SAHS con los que sólo tenían un FES, pero en ese caso el grupo con ambos síndromes tenía un IMC mayor. 149 Al comparar el resto de las variables antropométricas no se encontraron diferencias en cuanto a la edad ni al peso. Se hallaron diferencias en el perímetro del cuello, que pueden deberse a la existencia de un mayor porcentaje de varones en el grupo de pacientes con un FES y un SAHS, por lo que el sexo varón sería un factor de confusión. Los resultados hallados al analizar el consumo de tabaco no fueron significativos, pero sí orientan hacia una tendencia. Los sujetos con un FES y un SAHS tenían más antecedentes de tabaquismo (actual o previo) que los pacientes con un SAHS. Unicamente el 25% de los pacientes con un FES y un SAHS eran no fumadores, mientras que en el grupo con un SAHS aislado el 40% de los pacientes nunca había fumado. También se hallaron diferencias, aunque no significativas, al comparar el grupo con un FES y un SAHS (25% de no fumadores) con respecto a los sujetos con un FES (50% de no fumadores). El consumo de tabaco podría estar implicado en la etiopatogenia del fenotipo FES y SAHS. Existen diversos estudios que demuestran la relación entre el consumo del tabaco y el desarrollo de alteraciones en las fibras elásticas de la dermis. La piel de los individuos fumadores sufre un incremento en el número, el grosor y el área total ocupada por las fibras elásticas de la dermis reticular respecto a la de los no fumadores, sin aparentes cambios en las fibras elásticas superficiales. (229-232). 150 Sobre el papel que puede tener el tabaco en el estado inflamatorio de los sujetos que lo consumen, existen varios trabajos llevados a cabo en modelos animales (233) y en humanos, que han demostrado que su consumo se encuentra implicado en el incremento de la inflamación sistémica y de los niveles de las MMP (234- 237). Aunque nuestros resultados no son significativos, parece que puede existir una tendencia a la relación entre el consumo del tabaco y el desarrollo del SAHS en los pacientes con un FES. No obstante, se necesitan más estudios para esclarecer si el tabaquismo podría actuar como un trigger en el desarrollo de ambos síndromes. Al analizar la existencia de comorbilidades, sólo hallamos un resultado significativo, concretamente en cuanto a la existencia de una CI. En el grupo de sujetos con un SAHS el porcentaje de CI fue del 22% con respecto al 8,8% en los pacientes con un FES y un SAHS. A excepción de la DM, todas las enfermedades estudiadas se encontraron con mayor frecuencia en el grupo con un SAHS, aunque los resultados no fueron significativos. En relación al estudio de la orofaringe, tampoco se hallaron diferencias significativas en el grado de Mallampati entre los dos grupos comparados. En lo que se refiere estudio de la somnolencia diurna valorada mediante el test de Epworth, en nuestro estudio encontramos que, en el grupo de pacientes con un FES y un SAHS, el 73,5% no tenía una ESD, en comparación con el 61,6% detectado en los sujetos con un SAHS. 151 Respecto a la puntuación media del cuestionario, el grupo con un FES y un SAHS tenía una puntuación menor (9,5 ± 4,2) que la de los pacientes con un SAHS (11,6 ± 4,2). Al comparar los datos obtenidos en la espirometría forzada, de los sujetos con un FES y un SAHS con los del grupo sólo con un SAHS, pudo observarse que en los primeros existían unos valores superiores en todas las variables medidas. Las diferencias encontradas fueron significativas en todas ellas a excepción de la FVC (%). Llama la atención que los sujetos con un FES y un SAHS tengan una mejor función pulmonar que los pacientes sólo con un SAHS, a pesar de que el contacto con el tabaco del primer grupo fuera mayor. En efectos sólo el 25% de los pacientes con un FES y un SAHS no eran fumadores, mientras que en el grupo con un SAHS el 40% no había fumado nunca. No existen otros trabajos que hayan estudiado la función pulmonar de los enfermos con un FES. En relación al estudio de la función pulmonar, existen varios trabajos en los pacientes con SAHS, con unos resultados heterogéneos (238-240). En 1981, Sanders et al (241) fueron los primeros en describir un patrón en "dientes de sierra" en la curva flujo-volumen en 11 de los 13 sujetos con un SAHS a los que les realizó un estudio de la función pulmonar. Hoffstein et al (242) llevaron a cabo un trabajo en el que se incluyó a 1296 sujetos que habían sido remitidos a su centro para el estudio de un SAHS. A todos se les realizaron pruebas de 152 función pulmonar y una PSG. Según el IAH encontrado en la PSG se separó a los pacientes por grupos de gravedad del SAHS (leve, moderado, grave). Los autores no hallaron diferencias en ninguna de las variables de función pulmonar entre los grupos, después de ajustar por el IMC y la edad. Por ello concluyeron que el SAHS no tiene relación con la función pulmonar en los sujetos que lo padecen. En relación con las comparaciones del grupo de pacientes con un FES y un SAHS con respecto a los sujetos con un SAHS que estudiamos en la Unidad de Sueño del Hospital Clínico San Carlos, los resultados pueden tener algunos sesgos ya que desconocemos si en el grupo con un SAHS podrían existir algunos sujetos con un FES que no tuvieran diagnóstico previo. Las diferencias más importantes encontradas entre estos dos grupos (FES y SAHS frente a SAHS) serían que el grupo de sujetos con un FES y un SAHS está constituido por un mayor porcentaje de varones, con un IMC menor y menos somnolencia. Este grupo tiene un importante consumo de tabaco, pero a pesar de ello los valores de la función pulmonar son mejores que los del grupo con un SAHS. ANÁLISIS DE LAS DIFERENCIAS ENTRE LOS PACIENTES CON UN FES Y UN SAHS CON CPAP Y LOS SUJETOS CON UN FES Y UN SAHS SIN CPAP El quinto de nuestros objetivos fue realizar una comparación entre los pacientes con un FES diagnosticados de un SAHS a los que se les había prescrito un tratamiento con CPAP (n=40) 153 con los que tenían un FES y un SAHS a los que no se les pautó CPAP (n=28). El análisis de las diferencias entre ambos grupos se realizó para intentar conocer si existe alguna característica que nos ayude a saber cuáles de los pacientes con un FES valorados en oftalmología pueden padecer un SAHS y requieren de un tratamiento con CPAP. Tras el estudio exhaustivo de los dos grupos encontramos pocas diferencias. Respecto al sexo, el porcentaje de varones fue del 85% en los sujetos con un FES y un SAHS en los que se pautó una CPAP y del 82% en los pacientes que no recibieron tratamiento con CPAP. En el análisis de la edad, el peso, la talla, el perímetro del cuello y el IMC no se encontraron diferencias significativas. Al analizar el consumo de tabaco obtuvimos los mismos resultados. Se observó un elevado porcentaje de tabaquismo en los dos grupos. Son llamativas las cifras tan bajas de no fumadores que existen en ambos grupos, concretamente el 25 %. Tras el estudio de todas las variables en los dos grupos, destaca la elevada frecuencia de cefalea en los sujetos con un FES y un SAHS que requirieron tratamiento con una CPAP. Hallamos que el 25 % de los pacientes a los que se les pautó una CPAP padecían cefaleas en comparación con el 3,6% existente en los que tenían un FES y un SAHS y que no se les había prescribió tratamiento. Estos datos son muy superiores a los descritos en la población general, en la cual se ha estimado una prevalencia de cefalea del 7,6% (243). 154 Respecto al SAHS, la cefalea matutina puede ser uno de los síntomas que refieren los enfermos. En un estudio poblacional llevado a cabo en Noruega se halló una prevalencia de cefalea del 11,8 % en los sujetos con un SAHS (244). Por lo tanto, nuestros resultados son superiores a los reportados en estudios previos de SAHS y en la población general. En diversos estudios se ha intentado dilucidar la relación existente entre la cefalea y el SAHS. Las teorías fisiopatológicas que se han propuesto han incluido la fragmentación del sueño, la hipoxemia y la vasodilatación cerebral producida por el aumento de la presión parcial de dióxido de carbono. Sin embargo, la causa exacta de este tipo de cefalea sigue sin estar clara, al no existir evidencia de que este síntoma se asocie con la gravedad del SAHS ni con la hipoxemia nocturna (245-247). No existen otros trabajos que hayan estudiado la frecuencia de cefalea en los pacientes con un FES. En el resto de comorbilidades estudiadas entre los dos grupos no se encontraron diferencias significativas. Tampoco se han encontrado diferencias en cuanto al grado de Mallampati ni al estudio de la función pulmonar. 155 Al analizar la somnolencia diurna los resultados no fueron significativos, aunque si se observó una tendencia a una mayor hipersomnia en los pacientes con un FES y un SAHS que requirieron tratamiento con una CPAP, en comparación con aquellos a los que no se les pautó tratamiento. El 35% de los tratados con una CPAP tuvieron una puntuación ≥ 12 en el test de Epworth, en relación al 14,3% de aquellos a los que no se les prescribió una CPAP. El resumen de la comparación entre los grupos FES y SAHS con CPAP frente a FES y SAHS sin CPAP es que los dos grupos son muy similares, a excepción de la elevada frecuencia de cefalea entre los pacientes con un FES y un SAHS que recibieron tratamiento con una CPAP. CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO CON CPAP EN LOS PACIENTES CON UN FES Y UN SAHS Otro de los objetivos secundarios de nuestro trabajo fue el de estudiar el cumplimiento del tratamiento con CPAP en los pacientes con un FES y un SAHS. La CPAP es una terapia eficaz para el SAHS, pero no es curativa, por lo que resulta clave obtener un adecuado cumplimiento durante todas las horas del sueño. El éxito del tratamiento se ve obstaculizado por la falta de adherencia en un gran porcentaje de pacientes. A diferencia de otras terapias, la CPAP dispone de un sistema objetivo que recoge el número de horas que el enfermo utiliza el equipo. En la actualidad se encuentra establecido que los pacientes “cumplidores” son aquellos que emplean dicho tratamiento más de 4 horas cada noche. 156 En nuestro estudio analizamos el cumplimiento del tratamiento con la de la CPAP en los primeros 6 meses de tratamiento. La media de horas de uso fue de 5,3 ± 2,3 horas/día. De los 40 pacientes a los que se les prescribió la CPAP, 9 (22%) la usaron menos de 4 horas/día y 27 (68%) cumplieron ≥ 4 horas/día. Cuatro de los 40 pacientes (10%) rechazaron el tratamiento y devolvieron la CPAP a la empresa. Hemos obtenido unos datos de cumplimiento elevados ya que, según los diferentes estudios publicados, la falta de adherencia al tratamiento en los pacientes con un SAHS se estima que está entre el 30 y el 60% cuando los individuos se evalúan un año después de la indicación de la terapia (248-251). En nuestro caso, el incumplimiento fue tan sólo del 32%. Respecto al rechazo del tratamiento, 4 pacientes (10%) se negaron a utilizar la CPAP. Nuestros resultados son similares a los de otros trabajos publicados, en los que se ha descrito que el 8-15% de los sujetos rehúsan usar el dispositivo después de la noche de titulación (252). Las cifras de cumplimiento que hemos obtenido pueden ser más elevadas debido a que en España la CPAP se encuentra financiada por el Sistema Nacional de Salud (SNS). Así, en las diferentes publicaciones previas se ha referido que en Europa, donde existe una financiación de la CPAP por los SNS, el cumplimiento es más alto que el obtenido en Norteamérica (250-251). 157 Se ha descrito una amplia variabilidad en los los factores predictivos de una buena tolerancia a la CPAP (253), sin que pudiera establecerse de forma precisa “a priori” el grado de cumplimiento del tratamiento. La clínica de somnolencia se ha propuesto como uno de los determinantes más importantes de la adherencia a la CPAP. Los pacientes con hipersomnia están más motivados para usar la CPAP porque logran mayores beneficios en términos de alivio de la ESD (249,254,255). Es por ello que los enfermos sin ESD deberían ser menos propensos a aceptar el tratamiento con una CPAP y deberían tener mayores tasas de incumplimiento. Sin embargo, pocos estudios han evaluado la adherencia a la CPAP en los sujetos con un SAHS que no tienen ESD. En nuestro trabajo, entre los pacientes con un FES a los que se les diagnosticó un SAHS y que requirieron tratamiento con una CPAP, el 65 % tenía una puntuación en el test de Epwoth < 12 y, por tanto, no presentaban ESD. Nuestros resultados son muy similares a los que encontraron Campos-Rodriguez et al (256) y Gagnadoux et al (257). El estudio realizado por Campos-Rodriguez et al incluyó a 357 pacientes sin ESD con un SAHS entre moderado y grave, que fueron seguidos durante 4 años. Los autores señalaron que 230 pacientes (64,4%) cumplían los criterios de buen cumplimiento; nosotros obtuvimos un 65% de enfermos que realizaban el tratamiento >4 h/ día. Respecto al uso medio de la CPAP, en el trabajo de Campos-Rodriguez et al (256) fue de 5,00 h/día y en el nuestro de 5,3 h/día. Así mismo, nuestros resultados son consistentes con los de Gagnadoux et al (257), que realizaron un estudio observacional que incluyó a 589 158 pacientes con un SAHS sin somnolencia tratados con una CPAP. Encontraron un uso medio de dicho dispositivo de 5,0 ± 2,5 horas por noche, con un 67,1% de sujetos que se consideraron como buenos cumplidores. Por lo tanto, parece que el tratamiento con CPAP es factible en los sujetos con un SAHS sin clínica de somnolencia. En el grupo de los pacientes con un FES y un SAHS a los que se les pautó una CPAP existía un porcentaje elevado de individuos con cefalea (25%). Uno de los factores que está implicado en el cumplimiento del tratamiento con la CPAP es la mejoría sintomática que perciben los pacientes. En un trabajo realizado por Johnson et al (258) se incluyó a 82 sujetos con cefalea, de los que 52 (63%) tenían un SAHS y 33 recibían tratamiento con una CPAP. Los autores encontraron que en el 82% de los pacientes la adherencia a la CPAP era buena y hallaron una relación significativa entre el cumplimento y la mejoría de la cefalea. Nuestro trabajo es el primero en evaluar el cumplimiento del tratamiento con CPAP en los pacientes con un FES diagnosticados de SAHS. Entre las limitaciones de nuestro estudio se encuentra el hecho de que no hemos valorado la relación del cumplimiento con las manifestaciones clínicas, en especial con la cefalea. Tampoco hemos evaluado la relación del cumplimiento con el IAH de los pacientes ni con la presión de la CPAP. 159 UTILIDAD DE LOS CUESTIONARIOS STOP-BANG Y EPWORTH COMO HERRAMIENTAS DE CRIBADO PARA EL DIAGNÓSTICO DEL SAHS EN LOS PACIENTES CON UN FES El último de los objetivos de nuestro trabajo fue el de determinar la utilidad del cuestionario Stop-Bang y Epworth como herramientas de cribado para el diagnóstico del SAHS en los pacientes con un FES. El SAHS es un problema de salud pública debido por su elevada prevalencia y su importancia clínica y social. Según Durán et al (28), en España hay entre 1.200.000 y 2.150.000 de personas con un SAHS que requieren un tratamiento, pero tan sólo el 5-9% ha sido diagnosticado y tratado. La elevada prevalencia de la enfermedad, junto a la existencia de unos recursos limitados, puede conllevar un retraso en el diagnóstico del SAHS y, por tanto, en el tratamiento, lo que supone un incremento en la morbi-mortalidad de los pacientes. En los últimos años se ha propuesto el uso de instrumentos rápidos que facilitan la detección de individuos con un SAHS en las consultas. Para identificar adecuadamente a los sujetos con una alta probabilidad clínica de padecer un SAHS se han realizado diversos cuestionarios. Los más utilizados son la escala de somnolencia de Epworth, el cuestionario de Berlín y el cuestionario Stop-Bang. La AASM, en su guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento del SAHS, recomienda usar los cuestionarios de cribado y los modelos de predicción clínica como 160 complemento de la historia clínica, siempre asociados a un estudio del sueño que confirme o descarte el diagnóstico (71). En nuestro trabajo nos planteamos estudiar la utilidad de los cuestionarios Stop-Bang y Epworth como herramientas de cribado para el diagnóstico del SAHS en los pacientes con un FES. Todos los sujetos del estudio completaron la versión adaptada al castellano del Stop- Bang y la versión validada a nuestro idioma del test de Epworth. Los resultados obtenidos en los cuestionarios se evaluaron frente a los resultados de la PR para valorar apnea del sueño moderada (IAH ≥15). Los 93 sujetos estudiados que padecían un FES completaron el test Stop-Bang y la escala de somnolencia de Epworth. La puntuación obtenida se evaluó frente a los resultados de la PR para un IAH ≥15. El área bajo la curva del Stop-Bang para un IAH ≥15 fue de 0,734 (95% CI: 0,63-0,84). La mejor relación sensibilidad-especificidad para la identificación del SAHS se obtuvo con una puntuación de ≥ 3 en el cuestionario Stop-Bang. El punto de corte en 3 muestra una sensibilidad del 89% y una especificidad del 49%. El primer estudio publicado sobre el cuestionario Stop-Bang como herramienta de screening del SAHS se realizó en una población quirúrgica, en el año 2008, por Chung et al (73). En su trabajo obtuvieron una sensibilidad del 84%, 93% y 100% para predecir SAHS leve, SAHS moderado y SAHS grave, respectivamente, con la puntuación de 3 como punto de corte. En 161 nuestro trabajo, la mejor relación entre sensibilidad y especificidad la obtuvimos con el mismo punto de corte (≥ 3) y para el diagnóstico de SAHS moderado en sujetos con un FES tuvimos una sensibilidad del 89 %, que es inferior al 92,9% hallado por Chung et (73) al en la población quirúrgica. Debido a la facilidad de uso del Stop-Bang y de su alta sensibilidad, se han realizado varios trabajos para validar su empleo en el cribado del SAHS en diferentes poblaciones, incluyendo conductores de autobús (259) o embarazadas (260), y en sujetos con distintas patologías como enfermedades renales (261), mentales (262) o pacientes quirúrgicos (263,264). Nagappa et al (74) llevaron a cabo el primer metaanálisis sobre la utilidad del Stop-Bang para la detección del SAHS en diferentes poblaciones: pacientes quirúrgicos y las personas remitidas a las unidades de sueño. Incluyeron 17 estudios que cumplían los criterios para la revisión sistemática, con un total de 9.206 sujetos. Al analizar los resultados de la curva ROC, nuestros datos son congruentes con los obtenidos en la población que acudía a las unidades de sueño, ya que el área bajo la curva que obtuvieron ellos fue de 0,72 y nosotros de 0,734. Sin embargo, en el grupo de pacientes quirúrgicos, el área bajo la curva que alcanzaron fue de 0,6, menor que la de nuestro trabajo. Respecto a la sensibilidad, los resultados de nuestro análisis son más bajos. Nagappa et al (74), utilizando una puntuación de 3 como punto de corte para el diagnóstico de SAHS 162 moderado en los sujetos que acudían a su unidad de sueño, obtuvieron una sensibilidad del 94% y del 91% en la población quirúrgica. Nosotros obtuvimos una cifra del 89%. La conclusión del metaanálisis es que el cuestionario STOP-Bang es una buena herramienta para el cribado del SAHS en las clínicas de sueño y en la población quirúrgica. Silva et al (265) evaluaron el cuestionario Stop-Bang en la población general en un trabajo en el que incluyeron a 4.770 sujetos que procedían de una encuesta de salud. En su estudio, el punto de corte de 3 para detectar el SAHS moderado presentaba una sensibilidad de 88%, similar a nuestros resultados, pero una especificidad de 30%, inferior al 49% obtenido por nosotros. Recientemente, Chiu et al (75) han efectuado un metaanálisis en el que han examinado la utilidad de varios cuestionarios de cribado para el diagnóstico del SAHS. En el trabajo se incluyeron los test de Epworth, Berlin, Stop y Stop-Bang. Para su realización se identificaron 108 estudios, que reunieron un total de 47.989 participantes. La sensibilidad para el diagnóstico de un SAHS moderado (IAH ≥ 15) de los distintos cuestionarios fue: 47% para el test de Epworth, 77% para el de Berlin, 89% para el cuestionario Stop y 90% para el Stop-Bang. El resultado obtenido en el Stop-Bang fue similar al 89% observado en nuestro trabajo en los pacientes con un FES. 163 Al analizar los niveles de especificidad de los cuestionarios los resultados referidos fueron del 28% para el cuestionario Stop, del 35% para el Stop-Bang, del 38% para el cuestionario Berlin y del 60% para el test de Epworth. En nuestro trabajo, obtuvimos una especificidad del 49% para el cuestionario Stop-Bang. Por lo tanto, la sensibilidad del Stop-bang fue significativamente más alta que la de otras herramientas de detección. Sin embargo, su especificidad fue menor que la del test de Epworth. En el estudio se concluye que el cuestionario Stop-Bang, en comparación con los otros tres cuestionarios descritos, es una herramienta superior para la detección del SAHS. Nuestro trabajo es el primero que valora la utilidad del cuestionario Stop-Bang en sujetos diagnosticados de un FES. Hemos obtenido unos resultados similares a los publicados en la población quirúrgica y en los individuos valorados en las unidades de sueño. La puntuación de ≥ 3 en el cuestionario Stop-Bang permite identificar a los pacientes que tienen un riesgo elevado de un SAHS entre los sujetos diagnosticados de un FES en los servicios de oftalmología. Por tanto, destacamos la utilidad del cuestionario Stop-Bang en las consultas de oftalmología para detectar un SAHS entre los enfermos que padecen un FES. Al analizar el test de Epworth como herramienta para el screening del SAHS en nuestra población de sujetos con un FES, los valores del área bajo la curva de ROC y la sensibilidad fueron peores que los obtenidos con el Stop-Bang. El área bajo la curva ROC del test de Epworth fue de 0,517 (95% CI: 0,398-0,636) para un IAH ≥15. La sensibilidad fue muy baja y el área bajo la curva poco significativa, por lo que 164 concluímos que no es una buena herramienta para realizar un cribado del SAHS en las consultas de oftalmología. A pesar de que el test de Epworth se utiliza de forma rutinaria en las unidades de sueño, diferentes publicaciones han puesto en duda su utilidad y sugieren una falta de correlación con la gravedad del SAHS (226-228). Sil et al (266) publicaron una revisión sistemática en la que incluyeron 16 trabajos que cumplían los criterios de calidad establecidos. Tras el análisis de los mismos, 5 encontraban una relación significativa entre el cuestionario de Epworth y la gravedad del SAHS, pero en 11 trabajos no se observó dicha relación. Los autores concluyeron que no existe suficiente evidencia con respecto al valor diagnóstico de la puntuación de Epworth en el SAHS. Sólo existe un trabajo en el que los pacientes diagnosticados de un FES hayan completado el test de Epworth, pero en este caso se utilizó el cuestionario para el diagnóstico del SAHS sin la realización posterior de una PSG o PR. Debido a ello, los resultados obtenidos tienen importantes limitaciones (178). Nuestro estudio es el primero en valorar la ESD de los pacientes con un FES a los que se les realizó una PR para el estudio de un SAHS. Tras los resultados que hemos obtenido, incidimos en que la escala de somnolencia de Epworth no permite identificar a los pacientes que tienen riesgo de un SAHS entre los sujetos que sufren un FES. 165 Debido a los resultados hallados en nuestro trabajo, creemos que podría ser beneficioso establecer un protocolo de trabajo entre los oftalmólogos y los neumólogos de las unidades de sueño. De esta manera, los pacientes diagnosticados de un FES en las consultas de oftalmología se remitirían a las consultas de sueño para valorar la posible existencia de un SAHS y para evitar así las posibles complicaciones derivadas de un infratratamiento. Lo ideal sería hacer a todos los enfermos que padecen un FES un estudio de sueño, debido a la alta frecuencia de SAHS que hemos encontrado. Este escenario puede verse limitado por la falta de recursos o las demoras en la realización de pruebas que sufren algunas unidades de sueño. Por ello proponemos el uso del cuestionario Stop-Bang como método de despistaje para que sea utilizado en la población con un FES en las consultas de oftalmología y poder seleccionar de esta manera a los que se beneficiarían más de la realización de un estudio del sueño. 166 CONCLUSIONES 1. En los pacientes con un síndrome del párpado laxo (FES), la prevalencia del síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS) fue del 73%, presentando el 59% de ellos un índice de apneas-hipopneas (IAH) ≥ 15. 2. En los pacientes con un FES, el SAHS se diagnosticó más frecuentemente entre los varones; además, el antecedente de consumo de tabaco fue común. En un elevado porcentaje de enfermos se observó una puntuación en el test de Epworth < 12 y, por tanto, una somnolencia escasa. 3. Entre los pacientes que padecían un FES, aquellos que tenían un SAHS asociado con más frecuencia eran varones y tuvieron un índice de masa corporal (IMC) más elevado que los que no habían sido diagnosticados de SAHS. 4. En los pacientes que padecían simultáneamente un FES y un SAHS el porcentaje de varones fue mayor, mientras que el IMC y la puntuación en el test de Epworth fueron menores en comparación con los enfermos que sólo tenían un SAHS. 5. No se han encontrado diferencias significativas entre el grupo de pacientes con un FES y con un SAHS que recibió tratamiento con una CPAP y el de sujetos con un FES y un SAHS que no se trataron con CPAP, a excepción de la mayor frecuencia de cefalea en los primeros. 168 6. El cumplimiento del tratamiento con CPAP en los pacientes con un FES y un SAHS fue bueno; el 68% de ellos utilizó el dispositivo durante al menos 4 horas/día. 7. El cuestionario Stop-Bang es una herramienta útil para el cribado diagnóstico del SAHS en los pacientes con un FES. Por el contrario, la escala de somnolencia de Epworth no permite identificar a los enfermos con un FES que tienen un SAHS asociado 169 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Dickens C. The posthumous papers of the pickwick club. Londres: Chapman and Hall.1837. 2. Osler W. The principles and practice of medicine. 8th Ed. Nueva York: Appleton. 1918. 3. Burwell CS, Robin ED, Whaley RD, Biskelmann AG. Extreme obesity associated with alveolar hypoventilation. A pickwickian syndrome. Am J Med. 1956;21:811-8. 4. Gastaut H, Tassinari C, Duron B. Polygraphic study of the episodic diurnal and nocturnal manifestations of the pickwickian syndrome. Brain Res. 1966;2:167-86. 5. Guilleminault C, Tilkian A, Dement WC. The sleep apnea syndromes. Annu Rev Med. 1976;27:465-84. 6. Sullivan CE, Issa FG, Bcrthon Jones M. Evens L. Reversal of obstructive sleep apnoea by continuous positive airway pressure applied through the nares. Lancet. 1981;1:862-5. 7. Grupo Español de Sueño (GES). Consenso nacional sobre el síndrome de apneas- hipopneas del sueño. Arch Bronconeumol. 2005;41(Supl 4):1-100. 8. Lloberes P, Durán Cantolla J, Martínez García MÁ, Marín JM, Ferrer A, Corral J, et al. Diagnosis and treatment of sleep apnea-hypopnea. Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Arch Bronconeumol 2011;47:143-56. 9. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders. 3rd ed. Darien Illinois: American Academy of Sleep Medicine. 2014. 10. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of Sleep disorders breathing among middle aged adults. N Engl J Med. 1993;328:1230-6. 11. Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, Ten Have T, Rein J, Vela Bueno A, et al. Prevalence of sleep-disordered breathing in women: effects of gender. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:608-13. 171 12. Durán J, Esnaola S, Ramón R, Iztueta A. Obstructive sleep apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based of subjects aged 30 to 70 years. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:685-9. 13. Hrubos-Strøm H, Randby A, Namtvedt SK, Kristiansen HA, Einvik G, Benth J, et al. A Norwegian population-based study on the risk and prevalence of obstructive sleep apnea. The Akershus Sleep Apnea Project (ASAP). J Sleep Res. 2011;20:162-70. 14. Heinzer R, Vat S, Marques-Vidal P, Marti-Soler H, Andries D, Tobback N, et al. Prevalence of sleep-disordered breathing in the general population: the HypnoLaus study. Lancet Respir Med. 2015;3:310-8. 15. Franklin KA, Sahlin C, Stenlund H, Lindberg E. Sleep apnoea is a common occurrence in females. Eur Respir J 2013;41:610-5. 16. Peppard PE, Young T, Barnet JH, Palta M, Hagen EW, Hla KM. Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults. Am J Epidemiol. 2013;177:1006-14. 17. Jennum P, Riha RL. Epidemiology of sleep apnoea/hypopnoea syndrome and sleep- disordered breathing. Eur Respir J. 2009;33:907-14. 18. Durán J, Esnaola S, Rubio R, De la Torre G. Obstructive sleep apnoea hypopnoea in the elderly. A population-based study in the general population aged 71-100. Annual Meeting of ERS. Madrid. European Respiratory J. 2000;16(supl 31):167. 19. Li C, Ford ES, Zhao G, Croft JB, Balluz LS, Mokdad AH. Prevalence of self reported clinically diagnosed sleep apnea according to obesity status in men and women: National Health and Nutrition Examination Survey, 2005-2006. Prev Med. 2010;51:18-23. 20. Pillar G, Shehadeh N. Abdominal fat and sleep apnea: the chicken or the egg? Diabetes Care. 2008;31(Suppl 2):303-9. 21. Punjabi M. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proc Am Thorac Soc. 2008;5:136-43. 22. De Miguel Diez J, Villa Asensi JR, Alvarez-Sala JL. Prevalence of sleep-disordered breathing in children with Down syndrome: polygraphic findings in 108 children. Sleep. 2003;26:1006-9. 172 23. Neelapu BC, Kharbanda OP, Sardana HK, Balachandran R, Sardana V, Kapoor P. Craniofacial and upper airway morphology in adult obstructive sleep apnea patients: a systematic review and meta-analysis of cephalometric studies. Sleep Med Rev. 2017;31:79-90. 24. Garg RK, Afifi AM, Garland CB, Sanchez R, Mount DL. Pediatric obstructive sleep apnea: consensus, controversy, and craniofacial considerations. Plast Reconstr Surg. 2017;140:987-97. 25. Tufik S, Santos-Silva R, Taddei JA, Bittencourt LR. Obstructive sleep apnea in the Sao Paulo Epidemiologic Sleep Study. Sleep Med. 2010;11: 441-6. 26. Taveira KVM, Kuntze MM, Berretta F, de Souza BDM, Godolfim LR, Demathe T. Association between obstructive sleep apnea and alcohol, caffeine and tobacco: a meta- analysis. J Oral Rehabil. 2018;45:890-902. 27. Riha RL. Clinical assessment of the obstructive sleep apnoea/hypopnoea síndrome. Ther Adv Resp Dis. 2010;4:83-91. 28. Durán Cantolla J, Mar J, de La Torre Muñecas G, Rubio Aramendi R, Guerra L. The availability in Spanish public hospitals of resources for diagnosing and treating sleep apnea-hypopnea. Arch Bronconeumol. 2004;40:259-67. 29. Marín JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agustí AGN. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet. 2005;365:1046-53. 30. Campos Rodríguez F, Martínez García MA, Martínez M, Duran Cantolla J, Peña M, Masdeu MJ, et al. Association between obstructive sleep apnea and cáncer incidence in a large multicenter Spanish cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:99-105. 31. Terán Santos J, Jiménez Gómez A, Cordero Guevara J. The association between sleep apnea and the risk of traffic accidents. Cooperative Group Burgos-Santander. N Engl J Med. 1999;340:847-51. 32. Barbé F, Pericás J, Muñoz A, Findley L, Antó JM, Agustí AG. Automobile accidents in patients with sleep apnea syndrome. An epidemiological and mechanistic study. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:18-22. 173 33. Lavie P, Hever P, Peled R, Berger I, Yoffe N, Zomer J, Rubin AH. Mortality in sleep apnoea patients; multivariate analysis of risk factors. Sleep. 1995;18:149-57. 34. Marshall NS, Wong KKH, Liu PY, Cullen SRJ, Knuiman MW, Grunstein RR. Sleep apnea as an independent risk factor for all-cause mortality: the Busselton Health Study. Sleep. 2008;31:1079-85. 35. Young T, Finn L, Peppard PE, Szklo-Coxe M, Austin D, Nieto FJ, et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin Sleep Cohort. Sleep. 2008;31:1071-8. 36. Ronald J, Delaive K, Roos L, Manfreda J, Bahammam A, Kryger MH. Health care utilization in the 10 years prior to diagnosis in obstructive sleep apnea patients. Sleep. 1999;2:225-9. 37. Baldwin CM, Griffith KA, Nieto FJ, O´Connor GT, Walsleben JA, Redline S. The association of sleep-disordered breathing and sleep symptoms with quality of life in the Sleep Heart Health Study. Sleep. 2001;24:96-105. 38. Dempsey JA, Veasey SC, Morgan BJ, O’Donnel CP. Pathophysiology of sleep apnea. Physiol Rev. 2010;90:47-112. 39. Suratt PM, Wilhoit SC, Cooper K. Induction of airway collapse with subatmospheric pressure in awake patients with sleep apnea. J Appl Physiol. 1984;57:140-6. 40. Gleadhill IC, Schwartz AR, Schubert N, Wise RA, Permutt S, Smith PL. Upper airway collapsibility in snorers and in patients with obstructive hypopnea and apnea. Am Rev Respir Dis. 1991;143:1300-3. 41. Boudewyns A, Punjabi N, Van de Heyning PH, De Backer WA, O Donnell CP, Schneider H, et al. Abreviated method for assesing upper airway function in obstructive sleep apnea. Chest. 2000;118:1031-41. 42. Schwab RJ, Gupta KB, Gefter WB, Metzger LJ, Hoffman EA, Pack AI. Upper airway and soft tissue anatomy in normal subjects and patients with sleep disordered breathing. Significance of the lateral pharyngeal walls. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1673–89. 174 43. Morrison DL, Launois SH, Isono S, Feroah TR, Whitelaw WA, Remmers JE. Pharyngeal narrowing and closing pressures in patients with obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis. 1993;148:606–11. 44. Caballero P, Alvarez-Sala R, García-Río F, Prados C, Hernán MA, Villamor J, et al. CT in the evaluation of the upper airway in healthy subjects and in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Chest. 1998;113:111-6. 45. Wasicko MJ, Leiter JC, Erlichman JS, Strobel RJ, Bartlett D. Nasal and pharyngeal resistance alter topical vasoconstriction in normal humans. Am J Respir Dis. 1991;144:1048-52. 46. Redolfi S, Yumino D, Ruttanaumpawan P, Yau B, Su MC, Lam J, et al. Relationship between overnight rostral fluid shift and obstructive sleep apnea in nonobese men. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:241-6. 47. Malkhotra A, Huang Y, Fogel RB, Pillar G, Edwards JK, Bikinis R, et al. The male predisposition to pharyngeal collapse: importance of airway length. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:1388-95. 48. McNicholas WT. Implications of pathophysiology for management of the obstructive sleep apnoea. Monaldi Arch Chest Dis 1998;53:5:524-9. 49. Ryan CM, Bradley TD. Pathogenesis of sleep obstructive apnea. J Appl Physiol. 2005;99:2440-50. 50. Pillar O, Fogel RB, Malhotra A, Bauregard J, Edwards JK, Shea SA, et al. Genioglosal inspiratory activation: central respiratory vs mechanoreceptive incluences. Respir Physiol. 2001;127:23-38. 51. Pierce R, White D, Malhotra A, Edwards JK, Kleverlaan D, Palmer L, et al. Upper airway collapsibility, dilator muscle activation and resistance in sleep apnoea. Eur Respir J. 2007;30:345-53. 52. Sampol G, de la Torre S, Pallero M. Fisiopatología de la vía aérea superior. En: Sociedad Española de Medicina del Sueño, ed. Tratado de Medicina del Sueño. Madrid: Editorial Médica Panamericana. 2015;384-90. 175 53. Younes M, Ostrowski M, Atkar R, Laprairie J, Siemens A, Hanly P. Mechanisms of breathing instability in patients with obstructive sleep apnea. J Appl Physiol. 2007;103:1929-41. 54. Horrner R L. The neuropharmocalogy of upper airway motor control in the awake and asleep states: implications for obstructive sleep apnoea. Respir Res. 2001;2: 286-94. 55. Nigro CA, Rhodius EE. Variation and duration of arousal in obstructive sleep apnea. Med Sci Monit. 2005;11:188-92. 56. Younes M, Ostrowski M, Atkar R, Laprairie J, Siemens A, Hanly P. Mechanisms of breathing instability in patients with obstructive sleep apnea. J Appl Physiol. 2007;103:1929-41. 57. Veasey SC, Panckeri KA, Hoffman EA, Pack AI, Hendricks JC. The effects of serotonin antagonists in an animal model of sleep disordered breathing. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153:776–86. 58. Kraiczi H, Hedner J, Dahlof P, Ejnell H, Carlson J. Effect of serotonin uptake inhibition on breathing during sleep and daytime symptoms in obstructive sleep apnea. Sleep. 1999; 22:61–7. 59. Berry RB, Yamaura EM, Gill K, Reist C. Acute effects of paroxetine on genioglossus activity in obstructive sleep apnea. Sleep. 1999; 22:1087–92. 60. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep. 1991;14:540-5. 61. Chiner E, Arriero JM, Signes-Costa J, Marco J, Fuentes I. Validation of the spanish version of the Epworth sleepiness scale in patients with a sleep apnea syndrome. Arch Bronconeumol. 1999;35:422-7. 62. Tsai SC. Excessive sleepiness. Clin Chest Med. 2010;31:341-51. 63. Yu X, Fujimoto K, Urushibata K, Matsuzawa Y, Kubo K. Cephalometric analysis in obese and nonobese patients with obstructive sleep apnea syndrome. Chest. 2003;124:212-8. 176 64. Lehrert E, Langdon C, Vilaseca I. Anatomía de la vía aérea superior. Diagnóstico por imagen y técnicas complementarias. En: Sociedad Española de Sueño. Tratado de Medicina del Sueño. Madrid: Editorial Médica Panamericana. 2015;373-83. 65. Nuckton TJ, Glidden DV, Browner WS, Claman DM. Physical examination: Mallampati score as an independent predictor of obstructive sleep apnea. Sleep. 2006;29:903-8. 66. Kapur VK, Auckley DH, Chowdhuri S, Kuhlmann DC, Mehra R, Ramar K, et al. Clinical practice guideline for diagnostic testing for adult obstructive sleep apnea: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med. 2017;13:479-504. 67. Kushida CA, Littner MR, Morgenthaler T, Alessi CA, Bailey D, Coleman J, et al. Practice parameters for the indications for polysomnography and related procedures: an update for 2005. Sleep. 2005;28:499-521. 68. Collop NA, Anderson WM, Boehlecke B, Claman D, Goldberg R, Gottlieb DJ, et al. Clinical guidelines for the use of unattended portable monitors in the diagnosis of obstructive sleep apnea in adult patients. J Clin Sleep Med. 2007:737-47. 69. Sunwoo B, Kuna ST. Ambulatory management of patients with sleep apnea: is there a place for portable monitor testing? Clin Chest Med. 2010;31:299-308. 70. Kuna ST. Portable-monitor testing: an alternative strategy for managing patients with obstructive sleep apnea. Respir Care. 2010;55:1196-215. 71. Collop NA, Tracy SL, Kapur V, Mehra R, Kuhlmann D, Fleishman SA, et al. Obstructive sleep apnea devices for out-of-center (OOC) testing: technology evaluation. J Clin Sleep Med. 2011;7:531-48. 72. Netzer N, Stoohls R, Netzer C, Clark K, Strohl K. Using the Berlin questionnaire to identify patients at risk for the sleep apnea syndrome. Ann Intern Med. 1999;131:485-91. 73. Chung F, Yegneswaran B, Liao P, Chung SA, Vairavanathan S, Islam S, et al. STOP questionnaire: a tool to screen patients for obstructive sleep apnea. Anesthesiology. 2008; 108: 812-21. 177 74. Nagappa M, Liao P, Wong J, Auckley D, Ramachandran SK, Memtsoudis S, et al. Validation of the STOP-Bang questionnaire as a screening tool for obstructive sleep apnea among different populations: a systematic review and meta-analysis. Plosone. 2015;10(12):e0143697 .Doi:10.1371/journal.pone. 0143697. 75. Chiu HY, Chen PY, Chuang LP, Chen NH, Tu YK, Hsieh YJ, et al. Diagnostic accuracy of the Berlin questionnaire, STOP-BANG, STOP, and Epworth sleepiness scale in detecting obstructive sleep apnea: A bivariate meta-analysis. Sleep Med Rev. 2016;30.127-37. 76. Chirinos JA, Gurubhagavatula I, Teff K, Rader DJ, Wadden TA, Townsend R, et al. CPAP, weight loss, or both for obstructive sleep apnea. N Engl J Med. 2014;370:2265-75. 77. Dewan NA, Nieto FJ, Somers VK. Intermittent hypoxemia and OSA: implications for comorbidities. Chest. 2015;147:266-74. 78. Fletcher EC, DeBehnke RD, Lovoi MS, Gorin AB. Undiagnosed sleep apnea in patients with essential hypertension. Ann Intern Med. 1985;103:190–5. 79. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S, et al. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep Heart Health Study. JAMA. 2000;283: 1829–36. 80. Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, Ten HT, Leiby BE, Vela-Bueno A, et al. Association of hypertension and sleep-disordered breathing. Arch Intern Med. 2000;160:2289–95. 81. Williams AJ, Houston D, Finberg S, Lam C, Kinney JL, Santiago S. Sleep apnea syndrome and essential hypertension. Am J Cardiol. 1985;55:1019–22. 82. Phillips BG, Somers VK. Hypertension and obstructive sleep apnea. Curr Hypertens Rep. 2003; 5:380–5. 83. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med. 2000;342:1378-84. 84. Parati G, Lombardi C, Hedner J, Bonsignore MR, Grote L, Tkacova R, et al. Recommendations for the management of patients with obstructive sleep apnoea and hypertension. Eur Respir J. 2013;41:523-38. 178 85. Fletcher EC, Orolinova N, Bader M. Blood pressure response to chronic episodic hypoxia: the renin-angiotensin system. J Appl Physiol. 2002;92:627–33. 86. Khan A, Patel NK, O’Hearn DJ, Khan S. Resistant hypertension and obstructive sleep apnea. Int J Hypertens. 2013;2013:1-6. 87. Feldstein CA. Blood pressure effects of CPAP in nonresistant and resistant hypertension associated with OSA: a systematic review of randomized clinical trials. Clin Exp Hypertens. 2016;38:337-46. 88. Robinson GV, Langford BA, Smith DM, Stradling JR. Predictors of blood pressure fall with continuous positive airway pressure (CPAP) treatment of obstructive sleep apnoea (OSA). Thorax. 2008;63:855–9. 89. Mooe T, Rabben T, Wiklund U, Franklin KA, Eriksson P. Sleep-disordered breathing in men with coronary artery disease. Chest. 1996;109: 659-63. 90. Peker Y, Kraiczi H, Hedner J, Loth S, Johansson A, Bende M. An independent association between obstructive sleep apnoea and coronary artery disease. Eur Respir J. 1999;14:179-84. 91. Shahar E, Whitney CW, Redline S, Lee ET, Newman AB, Nieto J, et al. Sleep- disordered breathing and cardiovascular disease: crosssectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163: 19-25. 92. Schäfer H, Koehler U, Ewig S, Hasper E, Tasci S, Lüderitz B. Obstructive sleep apnea as a risk marker in coronary artery disease. Cardiology. 1999; 92: 79-84. 93. Mooe T, Franklin KA, Holmstrom K, Rabben T, Wiklund U. Sleep disordered breathing and coronary artery disease: longterm prognosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1910-3. 94. Loke YK, Brown JWL, Kwok CS, Niruban A, Myint PK. Association of obstructive sleep apnea with risk of serious cardiovascular events: a systematic review and meta- analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:720-8. 95. Zhao Y, Yu BY-M, Liu Y, Liu Y. Meta-analysis of the effect of obstructive sleep apnea on cardiovascular events after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2017;120:1026-30. 179 96. Dong Y, Dai Y, Wei G, Cha L, Li X. Effect of continuous positive airway pressure on blood pressure in hypertensive patients with coronary artery bypass grafting and obstructive sleep apnea. Int J Clin Exp Med. 2014;7:4308-15. 97. Coniglio AC, Mentz RJ. Sleep breathing disorders in heart failure. Heart Fail Clin. 2020;16:45-51. 98. Lyons OD, Bradley TD. Heart Failure and Sleep Apnea. Can J Cardiol. 2015;31:898-908. 99. Sin DD, Fitzgerald F, Parker JD, Newton G, Floras JS, Bradley TD. Risk factors for central and obstructive sleep apnea in 450 men and women with congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1101–6. 100. Javaheri S, Parker TJ, Liming JD, Corbett WS, Nishiyama H, Wexler L, et al. Sleep apnea in 81 ambulatory male patients with stable heart failure. Types and their prevalences, consequences, and presentations. Circulation. 1998;97: 2154–9. 101. Kaneko Y, Floras JS, Usui K, Plante J, Tkacova R, Kubo T, et al. Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea. N Engl J Med. 2003;348:1233–41. 102. Mansfield DR, Gollogly NC, Kaye DM, Richardson M, Bergin P, Naughton MT. Controlled trial of continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea and heart failure. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:361–6. 103. Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E, Gottlieb DJ, Nawabit R, Kirchner HL, et al. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:910–6. 104. Bitter T, Fox H, Gaddam S, Horstkotte D, Oldenburg O. Sleep-disordered breathing and cardiac arrhythmias. Can J Cardiol. 2015;31:928-34. 105. Olmetti F, La Rovere MT, Robbi E, Taurino AE, Fanfulla F. Nocturnal cardiac arrhythmia in patients with obstructive sleep apnea. Sleep Med. 2008;9:471–2. 106. Gami AS, Pressman G, Caples SM, Kanagala R, Gard JJ, Davison DE, et al. Association of atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Circulation. 2004; 110:364–7. 180 107. Alonso-Fernández A, García-Río F, Racionero MA, Pino JM, Ortuño F, Martínez I, et al. Cardiac rhythm disturbances and ST-segment depression episodes in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and its mechanisms. Chest. 2005;127:15-22. 108. Kanagala R, Murali NS, Friedman PA, Ammash NM, Gersh BJ, Ballman KV, et al. Obstructive sleep apnea and the recurrence of atrial fibrillation. Circulation. 2003;107:2589–94. 109. Qureshi WT, Nasir UB, Alqalyoobi S, O’Neal WT, Mawri S, Sabbagh S, et al. Meta- analysis of continuous positive airway pressure as a therapy of atrial fibrillation in obstructive sleep apnea. Am J Cardiol. 2015;116:1767-73. 110. Bassetti C, Aldrich MS. Sleep apnea in acute cerebrovascular diseases: final report on 128 patients.Sleep. 1999; 22:217-23. 111. Martínez M, Galiano R, Cabero L, Soler JJ, Escarrilla T, Román P. Prevalence of sleep- disordered breathing in patientes with acute ischemic stroke: influence of onset time of stroke. Arch Bronconeumol. 2004;40:196-202. 112. Arzt M, Young T, Finn L, Skatrud JB, Bradley TD. Association of sleep disordered breathing and the occurrence of stroke. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 1447– 51. 113. Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, Lichtman JH, Brass LM, Mohsenin V. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med. 2005;353:2034–41. 114. Loke YK, Brown JWL, Kwok CS, Niruban A, Myint PK. Association of obstructive sleep apnea with risk of serious cardiovascular events: a systematic review and meta- analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:720-8. 115. Martínez García M. A., Campos Rodríguez F, Soler Cataluña JJ, Catalán Serra P, Román Sánchez P, Montserrat JM. Increased incidente of nonfatal cardiovascular events in strole patients with sleep apnoea: effect of CPAP treatment. Eur Respir J. 2012;39:906-12. 116. Culebras A. Sleep apnea and stroke. Curr Neurol Neurosci Rep 2015;15:503-9. 181 117. Laks L, Lehrhaft B, Grunstein RR, Sullivan CE. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea. Eur Respir J. 1995;8:537–41. 118. Sajkov D, Wang T, Saunders NA, Bune AJ, Neill AM, Douglas MR. Daytime pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea without lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:1518–26. 119. Weitzenblum E, Chaouat A. Obstructive sleep apnea syndrome and the pulmonary circulation. Ital Heart J. 2005;6:795-8. 120. Bady E, Achkar A, Pascal S, Orvoen-Frija E, Laaban JP. Pulmonary arterial hypertension in patients with sleep apnoea syndrome. Thorax. 2000;55:934–9. 121. Alchanatis M, Tourkohoriti G, Kakouros S, Kosmas E, Podaras S, Jordanoglou JB. Daytime pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea: the effect of continuous positive airway pressure on pulmonary hemodynamics. Respiration. 2001;68:566–72. 122. Arias MA, García-Río F, Alonso A, Martínez I, Villamor J. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea: Effects of continuous positive airway pressure. A randomized, controlled and crossover study. Eur Heart J. 2006;27:1106-13. 123. Briançon-Marjollet A, Weiszenstein M, Henri M, Thomas A, Godin-Ribuot D, Polak J. The impact of sleep disorders on glucose metabolism: endocrine and molecular mechanisms. Diabetol Metab Syndr. 2015;7-25. 124. West SD, Nicoll DJ, Stradling JR. Prevalence of obstructive sleep apnoea in men with type 2 diabetes. Thorax. 2006; 61:945–50. 125. Ronksley PE, Hemmelgarn BR, Heitman SJ, Hanly PJ, Faris PD, Quan H, et al. Obstructive sleep apnoea is associated with diabetes in sleepy subjects. Thorax. 2009; 64: 834–9. 126. Aronsohn RS, Whitmore H, Van Cauter E, Tasali E. Impact of untreated obstructive sleep apnea on glucose control in type 2 diabetes. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:507–13. 182 127. Iftikhar IH, Hoyos CM, Phillips CL, Magalang UJ. Meta-analyses of the association of sleep apnea with insulin resistance, and the effects of CPAP on HOMA-IR, adiponectin, and visceral adipose fat. J Clin Sleep Med. 2015;11:475-85. 128. Harsch IA, Schahin SP, Brückner K, Radespiel-Tröger M, Fuchs FS, Hahn EG, et al. The effect of continuous positive airway pressure treatment on insulin sensitivity in patients with obstructive sleep apnoea syndrome and type 2 diabetes. Respiration. 2004;71:252–9. 129. West SD, Nicoll DJ, Wallace TM, Matthews DR, Stradling JR. Effect of CPAP on insulin resistance and HbA1c in men with obstructive sleep apnoea and type 2 diabetes. Thorax. 2007;62:969–74. 130. Cuhadaroğlu C, Utkusavaş A, Oztürk L, Salman S, Ece T. Effects of nasal CPAP treatment on insulin resistance, lipid profile, and plasma leptin in sleep apnea. Lung. 2009;187:75–81. 131. Yaffe K, Laffan AM, Harrison SL, Redline S, Spira AP, Ensrud KE, et al. Sleep- disordered breathing, hypoxia, and risk of mild cognitive impairment and dementia in older women. JAMA. 2011;306:613-19. 132. Peter-Derex L, Yammine P, Bastuji H, Croisile B. Sleep and Alzheimer’s disease. Sleep Med Rev. 2015;19:29-38. 133. Kaminska M, Lafontaine A-L, Kimoff RJ. The interaction between obstructive sleep apnea and Parkinson’s disease: possible mechanisms and implications for cognitive function. Park Dis. 2015;849-72. 134. Bucks RS, Olaithe M, Eastwood P. Neurocognitive function in obstructive sleep apnoea: a meta-review. Respirology. 2013;18:61-70. 135. Harris M, Glozier N, Ratnavadivel R, Grunstein RR. Obstructive sleep apnea and depression. Sleep Med Rev. 2009;13:437-44. 136. Zheng D, Xu Y, You S, Hackett ML, Woodman RJ, Li Q, et al. Effects of continuous positive airway pressure on depression and anxiety symptoms in patients with obstructive sleep apnoea: results from the sleep apnoea cardiovascular endpoint randomised trial and meta-analysis. E Cli Med. 2019;11:89-96. 183 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31312807 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31312807 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31312807 137. Campos Rodriguez F, Asensio Cruz MI, Cordero Guevara J, Jurado Gamez B, Carmona Bernal C, González Martínez M, Spanish Sleep Network. Effect of continuous positive airway pressure on inflammatory, antioxidant, and depression biomarkers in women with obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. Sleep. 2019;9:42-52. 138. Li L, Ren F, Qi C, Xu L, Fang Y, Liang M, et al. Intermittent hypoxia promotes melanoma lung metastasis via oxidative stress and inflammation responses in a mouse model of obstructive sleep apnea. Respir Res. 2018;12:19-25. 139. Nieto FJ, Peppard PE, Young T, Finn L, Hla KM, Farre R. Sleep-disordered breathing and cancer mortality: results from the Wisconsin Sleep Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186:190-4. 140. Martinez-Garcia MA, Campos-Rodriguez F, Nagore E, Martorell A, Rodriguez-Peralto JL, Riveiro-Falkenbach E, Spanish Sleep Network. Sleep-disordered breathing is independently associated with increased aggressiveness of cutaneous melanoma: a multicenter observational study in 443 Patients. Chest. 2018;154:1348-58. 141. Santamaria-Martos F, Benítez I, Girón C, Barbé F, Martínez-García MA, Hernández L, Spanish Sleep Network. Biomarkers of carcinogenesis and tumour growth in patients with cutaneous melanoma and obstructive sleep apnoea.Eur Respir J. 2018 Mar 15;51(3). 142. Culbertson WW, Ostler HB, The floppy eyelid síndrome. Am J Ophthalmol. 1981;92:568-75. 143. Kadyan A, Asghar J, Dowson L, Sandramouli S. Ocular findings in sleep apnoea patients using continuous positive airway pressure. Eye. 2010;24:843-50. 144. Salinas R, Puig M, Fry C, Johnson DA, Kheirkhah A. Floppy eyelid syndrome: a comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18:31-9. 145. Hashemi H, Rastad H, Emamian MH, Fotouhi A. Floppy eyelid syndrome and its determinants in iranian adults: a population-based study. Eye Contact Lens. 2017; 43:406–10. 146. Eiferman RA, Gossman MD, O’neill K, Douglas CH. Floppy eyelid síndrome in a child. Am J Ophthalmol. 1990; 109:356-7. 184 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29433520 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29433520 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29433520 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30059679 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30059679 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30059679 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29519923 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29519923 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29519923 147. Parunovic A. Floppy eyelid síndrome. Br J Ophthalmol 1983; 67: 264-6. 148. Broussard M, Leveziel N, Lii M, Tonnerre D, Flausse R. Assessment of physiological upper eyelid laxity. J Fr Ophtalmol. 2019;42:471-6. 149. Netland PA, Sugre SP, Albert DM, Shore JW. Histopathologic features of the floppy eyelid syndrome. Ophthalmology. 1994;101:174-81. 150. Schlotzer-Schrehardt U, Stojkovic M, Hofmann-Rummelt C, Cursiefen C, Kruse FE, Holbach LM. The pathogenesis of floppy eyelid syndrome: involvement of matrix metalloproteinases in elastic fiber degradation. Ophthalmology. 2005;112:694-704. 151. Sward M, Kirk C, Kumar S, Nasir N, Adams W, Bouchard C. Lax eyelid syndrome (LES), obstructive sleep apnea (OSA), and ocular surface inflammation. Ocul Surf. 2018;16:331-6. 152. Segev F, Heon E, Cole WG, Wenstrup RJ, Young F, Slomovic AR, et al. Structural abnormalities of the cornea and lid resulting from collagen V mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:565-73. 153. Liu R, Chen B, Chen J, Lan J. Leptin upregulates smooth muscle cell expression of MMP-9 to promote plaque destabilization by activating AP-1 via the leptin receptor/ MAPK/ERK signaling pathways. Exp Ther Med. 2018; 16:5327–333. 154. Wang T, He C. Pro-inflammatory cytokines: the link between obesity and osteoarthritis. Cytokine Growth Factor Rev. 2018; 44:38–50. 155. Park HY, Kwon HM, Lim HJ, Hong BK, Lee JY, Park BE, et al. Potential role of leptin in angiogenesis: leptin induces endothelial cell proliferation and expression of matrix metalloproteinases in vivo and in vitro. Exp Mol Med. 2001;33:95–102. 156. Taban MM, Taban MM, Perry JD. Plasma leptin levels in patients with floppy eyelid syndrome. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2006; 22:375–7. 157. Prajapati RT, Eastwood M, Brown RA. Duration and orientation of mechanical loads determine fibroblast cyto-mechanical activation: monitored by protease release. Wound Repair Regen. 2000;8:238–46. 158. Liu DT, Di Pascuale MA, Sawai J, Gao YY, Tseng SC. Tear film dynamics in floppy eyelid syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46:1188-94. 185 159. Schwartz LK, Gelender H, Forster RK. Chronic conjunctivitis associated with ‘floppy eyelids’. Arch Ophthalmol 1983;101:1884–8. 160. Easterbrook M. Floppy eyelid syndrome.Can J Ophthalmol. 1985;20:264–5. 161. Valenzuela AA, Sullivan T. Medial upper eyelid shortening to correct medial eyelid laxity in floppy eyelid syndrome: a new surgical approach. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21:259-63. 162. Langford JD, Linberg JV. A new physical finding in floppy eyelid syndrome. Ophthalmology. 1998;105:165-9. 163. Ezra DG, Beaconsfield M, Sira M, Bunce C, Wormald R, Collin R. The associations of floppy eyelid syndrome: a case control study. Ophthalmology. 2010;117:831-8. 164. Culbertson WW, Tseng SC. Corneal disorders in floppy eyelid syndrome. Cornea. 1994;13:33-42. 165. Rossiter JD, Ellingham R, Hakin KN, Twomey JM. Corneal melt and perforation secondary to floppy eyelid syndrome in the presence of rheumatoid arthritis. Br J Ophthalmol. 2002;86:483-89. 166. Din N, Vasquez-Perez A, Ezra DG, Tuft SJ. Serious corneal complications and undiagnosed floppy eyelid syndrome; a case series and a 10-year retrospective review. J Curr Ophthalmol. 2019;31:225-8. 167. McMonnies CW. The evidentiary significance of case reports: eye rubbing and keratoconus. Optom Vis Sci. 2008;85:262-9. 168. Dutton JJ, Jonathan J. Surgical management of floppy eyelid syndrome. Am J Ophthalmol. 1985;99:557–60. 169. Moore MB, Harrington J, Mc Culley JP. Floppy eyelid syndrome. Management including surgery. Ophthalmology. 1986;93:184–8. 170. Leibovitch I, Selva D. Floppy eyelid syndrome: clinical features and the association with obstructive sleep apnea. Sleep Med. 2006;7:117-22. 171. Mojon DS, Hedges TR, Ehrenberg B, Karam EZ, Goldblum D, Abou-Chebl A, et al. Association between sleep apnea syndrome and nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Arch Ophthalmol. 2002;120:601-5. 186 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16052136 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16052136 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9442794 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20097427 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20097427 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8131404 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11914234 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11914234 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11914234 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McMonnies%2520CW%255BAuthor%255D&cauthor=true&cauthor_uid=18382341 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=the+evidentiary++eye+rubbing+and+keratoconus 172. Mojon DS, Mathis J, Zulauf M y cols. Optic neuropathy associated with sleep apnea syndrome. Ophtalmolgy. 1998;105:874-7. 173. Karger RA, White WA, Park WC, Rosakles AG, McLaren JW, Olson EJ, et al. Prevalence of floppy eyelid syndrome in obstructive sleep apnoea hypopnoea syndrome. Ophthalmology. 2006;113:1669–74. 174. McNab A. The eye and sleep apnea. Sleep Med Rev. 2007;11:269–276. 175. Robert PY, Adenis JP, Tapie P, Melloni B. Eyelid hyperlaxity and obstructive sleep apnea (O.S.A.) syndrome. Eur J Ophthalmol. 1997;7:211–5. 176. Muniesa MJ, Huerva V, Sánchez de la Torre M, Martínez M, Jurjo C, Barbé F. The relationship between floppy eyelid syndrome and obstructive sleep apnoea. Br J Ophthalmol. 2013 Nov;97(11):1387–390. 177. Fowler AM, Dutton JJ. Floppy eyelid syndrome as a subset of lax eyelid conditions: relationships and clinical relevance (an ASOPRS thesis). Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2010;26:195-204. 178. Ezra DG, Beaconsfield M, Sira M, Bunce C, Wormald R, Collin R. The associations of floppy eyelid syndrome: a case control study.Ophthalmology. 2010;117:831-38. 179. Gonnering RS, Sonneland PR. Meibomian gland dysfunction in floppy eyelid syndrome. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 1987;3:99-103. 180. Goldberg RA, Coden DJ, Hornblass A, Mitchell JP. Floppy eyelid syndrome associated with marked lower eyelid ectropion. Am J Ophthalmol. 1989. 15;108:610-2. 181. Woog JJ. Obstructive sleep apnea and the floppy eyelid syndrome. Am J Ophthalmol. 1990;15;110:314-5. 182. McNab AA. Floppy eyelid syndrome and obstructive sleep apnea. Ophthal Plast Reconstr Surg. 1997;13:98-114. 183. Mojon DS, Goldblum D, Fleischhauer J, Chiou AGY, Freuh BE, Hess CW, et al. Eyelid, conjunctival and corneal findings in sleep apnoea syndrome. Ophthalmology. 1999;106:1182–5. 187 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3154588 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3154588 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2817070 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2817070 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2396661 184. Chambe J, Laib S, Hubbard J, Erhardt C, Ruppert E, Schroder C, et al. Floppy eyelid syndrome is associated with obstructive sleep apnoea: a prospective study on 127 patients. J Sleep Res. 2012;21:308–15. 185. Acar M, Firat H, Acar U, Ardic S. Ocular surface assessment in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Sleep Breath. 2013;17:583-88. 186. Bouchard C, Maki S, Undevia N, Gaynes B, Price R, Valdez D. The association of systemic and ocular disease and the under diagnosis of floppy eyelid syndrome in patients with obstructive sleep apnea. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:1465-9. 187. Wang P, Yu DJ, Feng G, Long ZH, Liu CJ, Li H et al. Is floppy eyelid syndrome more prevalent in obstructive sleep apnea syndrome patients? J Ophthalmol. 2016;2016:69-80. 188. Fox TP, Schwartz JA, Chang AC, Parvin-Nejad FP, Yim CK, Feinsilver SH, et al. Association between eyelid laxity and obstructive sleep apnea. JAMA Ophthalmol. 2017;135:1055–61. 189. Beis PG, Brozou CG, Gourgoulianis KI, Pastaka C, Chatzoulis DZ, Tsironi EE. The floppy eyelid syndrome: evaluating lid laxity and its correlation to sleep apnea syndrome and body mass index. Ophthalmol. 2012;20:65-8. 190. McNab AA. Reversal of floppy eyelid syndrome with treatment of obstructive sleep apnoea. Clin and Exp Ophthal. 2000;28:125–6. 191. Acar M, Firat H, Yuceege M, Ardic S. Long-term effects of PAP on ocular surface in obstructive sleep apnea syndrome. Can J Ophthalmol. 2014;49:217–21. 192. Hayirci E1, Yagci A, Palamar M, Basoglu OK, Veral A. The effect of continuous positive airway pressure treatment for obstructive sleep apnea syndrome on the ocular surface. Cornea. 2012;31:604-8. 193. Bayır Ö, Acar M, Yüksel E, Yüceege M, Saylam G, Tatar EC, et al. The effects of anterior palatoplasty on floppy eyelid syndrome patients with obstructive sleep apnea. Laryngoscope. 2016;126:2171–5. 188 194. Randerath WJ, Verbraecken J, Andreas S, Bettega G, Boudewyns A, Hamans E, et al. European Respiratory Society task force on non-CPAP therapies in sleep apnoea. Non- CPAP therapies in obstructive sleep apnoea. Eur Respir J. 2011;37:1000–28. 195. Mallampati SR, Gatt SP, Gugino LD, Desai SP, Waraksa B, Freiberger D, et al. A clinical sign to predict difficult traqueal intubation: a prospective study. Can Anaesth Soc J. 1985;32:429-34. 196. Sanchís Aldás J, Casan Clarà P, Castillo Gómez J, González Mangado N, Palenciano Ballesteros L, Roca Torrent J. Normativa para la práctica de la espirometría forzada. Arch Bronconeumol. 1989;25:132-42. 197. American Thoracic Society. Standardization of spirometry. 1994 update. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1107-36. 198. Quanjer H, Trammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC. Lung volumes and forced ventilatory flows. Work Group on Standardization of Respiratory Function Tests. European Community for Coal and Steel. Official position of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1993. 6(Suppl 16):5-40. 199. Zimmerman ME, Arnedt JT, Stanchina M, Millman RP, Aloia MS. Normalization of memory performance and positive airway pressure adherence in memory-impaired patients with obstructive sleep apnea. Chest. 2006;130: 1772-8. 200. Robin X, Turck N, Hainard A, Tiberti N, Lisacek F, Jean-Charles JCH, et al. pROC: an open-source package for R and S + to analyze and compare ROC curves. BMC Bioinformatics. 2011;12:77-83. 201. López-Ratón M, Rodríguez-Álvarez MX, Cadarso-Suárez C, Sampedro F, OptimalCutpoints: an R package for selecting optimal cutpoints in diagnostic tests. J Stat Softw. 2014;61:1-36. 189 202. Hospital Clínico San Carlos. Memoria 2019. Madrid: Gráficas Rotativas. 2019. D i s p o n i b l e e n : h t t p : / / w w w . m a d r i d . o r g / c s / S a t e l l i t e ? blobcol=urldata&blobheader=application/pdf&blobheadername1=Content- disposition&blobheadername2=cadena&blobheadervalue1=filename=memoria2020hcli nico_ok.pdf&blobheadervalue2=language=es&site=HospitalClinicoSanCarlos&blobke y=id&blobtable=MungoBlobs&blobwhere=1352964662538&ssbinary=true. Consultado en octubre del 2020. 203. Sériès F, Chakir J, Boivin D. Influence of weight and sleep apnea status on immunologic and structural features of the uvula. Am J Respir Crit Care. 2004;170:1114-9. 204. Elsiddig EH, Gange W, Borys E, Bouchard C S. Is obstructive sleep apnea (OSA) associated with systemic elastin disease? Invest Ophthalmol. 2016; 57;20-1. 205. Dewan NA, Nieto FJ, Somers VK. Intermittent hypoxemia and OSA: implications for comorbidities. Chest. 2015;147:266-74. 206. Wang S, Li S, Wang B, Liu J, Tang Q. Matrix Metalloproteinase-9 Is a predictive factor for systematic hypertension and heart dysfunction in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Biomed Res Int. 2018;4:15-24. 207. Franczak A, Bil-Lula I, Sawicki G, Fenton M, Ayas N, Skomro R. Matrix metalloproteinases as possible biomarkers of obstructive sleep apnea severity - a systematic review. Sleep Med Rev. 2019;46:9-16. 208. Vuralkan E, Mutlu M, Firat I H, Akaydin S, Sagit M, Akin I. Changes in serum levels of MDA and MMP-9 after UPF in patients with OSAS. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2014;271:1329-34. 209. Simon B, Barta I, Gabor B, Paska C, Boszormenyi G, Vizi E. Effect of 5-year continuous positive airway pressure treatment on MMPs and TIMPs: implications for OSA comorbidities. Sci Rep. 2020;10:86-9. 210. Flier J. S. Hormone resistance in diabetes and obesity: insulin, leptin, and FGF21. Yale Biol Med. 2012;85:405–14. 211. Imayama I, Prasad B. Role of leptin in obstructive sleep apnea. Annals of the Am Thorac Soc. 2017;14:1607–21. 190 http://www.madrid.org/cs/Satellite?blobcol=urldata&blobheader=application/pdf&blobheadername1=Content-disposition&blobheadername2=cadena&blobheadervalue1=filename=memoria2020hclinico_ok.pdf&blobheadervalue2=language=es&site=HospitalClinicoSanCarlos&blobkey=id&blobtable=MungoBlobs&blobwhere=1352964662538&ssbinary=true http://www.madrid.org/cs/Satellite?blobcol=urldata&blobheader=application/pdf&blobheadername1=Content-disposition&blobheadername2=cadena&blobheadervalue1=filename=memoria2020hclinico_ok.pdf&blobheadervalue2=language=es&site=HospitalClinicoSanCarlos&blobkey=id&blobtable=MungoBlobs&blobwhere=1352964662538&ssbinary=true http://www.madrid.org/cs/Satellite?blobcol=urldata&blobheader=application/pdf&blobheadername1=Content-disposition&blobheadername2=cadena&blobheadervalue1=filename=memoria2020hclinico_ok.pdf&blobheadervalue2=language=es&site=HospitalClinicoSanCarlos&blobkey=id&blobtable=MungoBlobs&blobwhere=1352964662538&ssbinary=true 212. Sanner BM, Kollhosser P, Buechner N, Zidek W, Tepel M. Influence of treatment on leptin levels in patients with obstructive sleep apnoea. Eur Respir J. 2004;23:601-4. 213. Barceló A, Barbé F, Llompart E, de la Peña M, Durán-Cantolla J, Ladaria A, et al. Neuropeptide and leptin in patients with obstructive sleep apnea syndrome:role of obesity. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:183-7. 214. Phillips B, Kato M, Narkiewicz K, Choe I, Somers V. Increases in leptin levels, sympathetic drive, and weight gain in obstructive sleep apnea. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000;279:234–7. 215. Ulukavak T, Kokturk O, Bukan N, Bilgihan A. Leptin and ghrelin levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Respiration. 2005;72:395-401. 216. Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A, Bordiú E, Calle-Pascual A, Carmena R, et al. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain: The Di@bet.es study. Diabetologia, 2012;55:88-93. 217. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep- disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med. 1993;328;1230-5. 218. Meslier N, Gagnadoux F, Giraud P, Person C, Ouksel H, Urban T, et al. Impaired glucose-insulin metabolism in males with obstructive sleep apnoea síndrome. Eur Respir J. 2003;22:156-60. 219. Kristiansen HA, Kværner KJ, Akre H, Overland B, Sandvik L, Russell MB. Sleep apnoea headache in the general population. Cephalalgia. 2012;32:451-58. 220. Russell MB, Kristiansen HA, Kværner KJ. Headache in sleep apnea syndrome: epidemiology and pathophysiology. Cephalalgia. 2014;34:752-5. 221. Sharafkhaneh A , Giray N, Richardson P, Young T, Hirshkowitz M. Association of psychiatric disorders and sleep apnea in a large cohort. Sleep. 2005;28:1405–11. 222. Ohayon MM. The effects of breathing-related sleep disorders on mood disturbances in the general population. J Clin Psychiatr. 2003;64:1195–200. 223. Schwartz DJ, Kohler WC, Karatinos G. Symptoms of depression in individuals with obstructive sleep apnea may be amenable to treatment with continuous positive airway pressure. Chest. 2005;128:1304–9. 191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Sharafkhaneh+A&cauthor_id=16335330 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Giray+N&cauthor_id=16335330 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Richardson+P&cauthor_id=16335330 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Young+T&cauthor_id=16335330 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Hirshkowitz+M&cauthor_id=16335330 224. Ramachandran S, Kheterpal S, Consens F, Shanks A, Doherty T, Morris M, et al. Derivation and validation of a simple perioperative sleep apnea prediction score. Anesth Analg. 2010;110:1007–15. 225. Hukins C. Mallampati class is not useful in the clinical assessment of sleep clinic patients. J Clin Sleep Med. 2010; 6: 545–9. 226. Kumru H, Santamaria J, Belcher R. Variability in the Epworth sleepiness scale score between the patient and the partner. Sleep Med. 2004;5: 369-71. 227. Johns M. Daytime sleepiness, snoring, and obstructive sleep apnea. The Epworth sleepiness scale. Chest. 1993; 103: 30-6. 228. Chervin RD, Aldrich MS. The Epworth sleepiness scale may not reflect objective measures of sleepiness or sleep apnea. Neurology 1999;52:125-31. 229. Francès C, Boisnic S, Hartmann D, Dautzenberg B, Branchet MC, Charpentier Y, et al. Changes in the elastic tissue of the non-sun-exposed skin of cigarette smokers. Br J Dermatol. 1991;125:43-7. 230. Boyd AS, Stasko T, King Jr, Cameron G, Pearse A, Gaskell S. Cigarette smoking- associated elastotic changes in the skin. J Am Acad Dermatol. 1999;41:23-6. 231. Just M, Ribera M, Monsó E, Lorenzo JC, Ferrándiz C. Effect of smoking on skin elastic fibres: morphometric and immunohistochemical analysis. Br J Dermatol. 2007;156:85-91. 232. Just M, Monsó E, Ribera M, Lorenzo JC, Morera J, Ferrandiz C. Relationships between lung function, smoking and morphology of dermal elastic fibres. Exp Dermatol. 2005;14:744-51. 233. Agraval H, Yadav UC. MMP-2 and MMP-9 mediate cigarette smoke extract-induced epithelial-mesenchymal transition in airway epithelial cells via EGFR/Akt/GSK3β/β- catenin pathway: Amelioration by fisetin. Chem Biol Interact. 2019;314:10-8. 234. Rabkin SW. The effect of nicotine and tobacco on aortic matrix metalloproteinases in the production of aortic aneurysm. Curr Vasc Pharmacol. 2016;14:514-22. 235. Sgambato JA, Jones BA, Caraway JW, Prasad GL. Inflammatory profile analysis reveals differences in cytokine expression between smokers, moist snuff users, and dual users compared to non-tobacco consumers. Cytokine. 2018;107:43-51. 192 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17199572/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17199572/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17199572/ 236. Gonzalez-Avila G, Delgado J, Mendoza-Posada DA, Sommer B, Ramos C, Aquino Galvez A, et al. Differences in plasma MMPs and TIMPs protein expression and chemotherapy response in patients with tobacco or Wood smoke induced lung cancer. Respiration. 2013;85:281-8. 237. Kraen M, Frantz S, Nihlén U, Engström G, Löfdahl CG, Wollmer P, et al. Matrix metalloproteinases in COPD and atherosclerosis with emphasis on the effects of smoking. PLoS One. 2019;14:e0211987. 238. Liistro G, Veriter C, Dury M, Aubert G, Stanescu D. Expiratory flow limitation in awake sleep-disordered breathing subjects. Eur Respir J. 1999;14:185–90. 239. Campbell AH, Guy PA, Rochford PD, CJ Worsnop. Flow-volume curve changes in patients with obstructive sleep apnoea and brief upper airway dysfunction. Respirology. 2000;5:11–8. 240. Hoffstein V. Relationship between smoking and sleep apnea in clinic population. Sleep. 2002;25:519–24. 241. Sanders MH, Martin RJ, Pennock BE, Rogers RM. The detection of sleep apnea in the awake patient: the “saw-tooth” sign. JAMA 1981;245:2414–418. 242. Hoffstein V, Oliver Z. Pulmonary function and sleep apnea. Sleep Breath. 200;7:159-65. 243. Maurice M. Prevalence and risk factors of morning headaches in the general population. Arch. Intern. Med. 2004;164:97–102. 244. Kristiansen HA, Kværner KJ, Akre H, Overland B, Sandvik L, Russell MB. Sleep apnoea headache in the general population. Cephalalgia. 2012;32:451-8. 245. Jennum P, Jensen R. Sleep and headache. Sleep Med Rev. 2002;6:471–9. 246. Song T, Lee M, Choi Y, Kim B, Chung P, Park J, et al. Differences in characteristics and comorbidity of cluster headache according to the presence of migraine. J Clin Neurol. 2019;15:334–8. 247. Evers S, Barth B, Frese A, Husstedt I, Happe S. Sleep apnea in patients with cluster headache: a case-control study. Cephalalgia. 2014;34:828–32. 248. Galetke W, Puzzo L, Priegnitz C, Anduleit N, Randerath WJ. Long-term therapy with continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea: adherence, side effects and predictors of withdrawal a “real-life” study Respiration. 2011;82:155-61. 193 249. McArdle N, Devereux G, Heidarnejad H, Engleman H, Mackay T, Douglas N. Long- term use of CPAP therapy for sleep apnea/hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care. 1999;159:1108-14. 250. Salepci B, Caglayan B, Kiral N, Parmaksiz ET, Comert SS, Sarac G, et al. CPAP adherence of patients with obstructive sleep apnea. Respir Care. 2013; 58:1467-73. 251. Jacobsen AR, Eriksen F, Hansen RW, Erlandsen M, Thorup L, Damgård MB, et al. Determinants for adherence to continuous positive airway pressure therapy in obstructive sleep apnea. PLoS One. 2017 ;12:e0189614. 252. Rosenthal L, Gerhardstein R, Lumley A, Guido P, Day R, Syron ML, et al. CPAP therapy in patients with mild OSA: implementation and treatment outcome. Sleep Med. 2000;1:215-20. 253. Wohlgemuth W, Chirinos D, Domingo S, Wallace DM. Attempters, asdherers, and non- adherers: latent profile analysis of CPAP use with correlates. Sleep Med. 2015:16;336-42. 254. Pelletier-Fleury N, Rakotonanahary D, Fleury B. The age and other factors in the evaluation of compliance with nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnea syndrome. A Cox’s proportional hazard analysis. Sleep Med. 2001;2:225– 32. 255. Sin DD, Mayers I, Man GC, Pawluk L. Long-term compliance rates to continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea: A population-based study. Chest. 2002;121:430–35. 256. Campos-Rodriguez F, Martinez-Alonso M, Sanchez de la Torre M, Barbe F. Long-term adherence to continuous positive airway pressure therapy in non-sleepy sleep apnea patients. Sleep Med. 2016;17:1-6. 257. Gagnadoux F, Vaillant M, Paris A, Pigeanne T, Chollet S, Masson P, et al. Adherence to positive airway pressure in non-sleepy patients with obstructive sleep apnoea. Eur Respir J. 2013;42:863–6. 258. Johnson KG, Ziemba AM, Garb JL. Improvement in headaches with continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnea: a retrospective analysis. Headache. 2013;53:333-43. 194 259. Firat H, Yuceege M, Demir A, Ardic S. Comparison of four established questionnaires to identify highway bus drivers at risk for obstructive sleep apnea in Turkey. Sleep Biol Rhythms. 2012;10:231-6. 260. Goldfarb IT, Sparks TN, Ortiz VE, Kaimal A. Association between a positive screen on the STOP-BANG obstructive sleep apnea tool and preeclampsia. Obstet Gynecol. 2014;123(Suppl 1):53S. 261. Nicholl DD, Ahmed SB, Loewen AH, Hemmelgarn BR, Sola DY, Beecroft JM, et al. Diagnostic value of screening instruments for identifying obstructive sleep apnea in kidney failure. J Clin Sleep Med. 2013;9:31-8. 262. Annamalai A, Palmese LB, Chwastiak LA, Srihari VH, Tek C. High rates of obstructive sleep apnea symptoms among patients with schizophrenia. Psychosomatics. 2014;56:59-66. 263. Guralnick AS, Pant M, Minhaj M, Sweitzer BJ, Mokhlesi B. CPAP adherence in patients with newly diagnosed obstructive sleep apnea prior to elective surgery. J Clin Sleep Med. 2012;8:501-6. 264. Chung F, Subramanyam R, Liao P, Sasaki E, Shapiro C, Sun Y. High STOP-Bang score indicates a high probability of obstructive sleep apnoea. Br J Anaesth. 2012;108:768-75. 265. Silva GE, Vana K, Goodwin JL, Sherrill D, Quan S. Identification of patients with sleep disordered breathing: comparing the four-variable screening tool, STOP, STOP-Bang, and Epworth sleepiness scales. J Clin Sleep Med. 2011;7:467–72. 266. Sil A, Bar G. Assessment of predictive ability of Epworth scoring in screening of patients with Sleep apnoea. J Laryngol Otol. 2012;126:372-9. 195 X. ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS ABC: Área bajo la curva. ACV: Accidente cerebrovascular. AIT: Accidente isquémico transitorio. CEIC: Comité de ética de investigación clínica. CI: Cardiopatía isquémica. CPAP: Presión positiva continua en la vía aérea (continuous positive airway pressure). DAM: Dispositivo de avance mandibular. DM: Diabetes mellitus. E: Especificidad. EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. ESD: Excesiva somnolencia diurna. FA: Fibrilación auricular. FES: Síndrome del párpado laxo. GES: Grupo Español de Sueño. HI: Hipoxia intermitente. HTA: Hipertensión arterial. HTP: Hipertensión arterial pulmonar. IAH: Índice de apneas- hipopneas. IAM: Infarto agudo de miocárdio. IC: Intervalo de confianza. ICC: Insuficiencia cardíaca. 197 IMC: Índice de masa corporal. IPA: Índice de paquetes-año. MMP: Metaloproteasas. OR: Odds ratio. Pcrit: Presión crítica. PR: Poligrafía. PSG: Polisomnografía. S: Sensibilidad. SAHS: Síndrome de apneas-hipopneas del sueño. SO2: Saturación de oxígeno. SEPAR: Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica. SNS: Sistema Nacional de Salud. TAD: Tensión arterial diastólica. TAS: Tensión arterial sistólica. UPFP: Uvulopalatofaringoplastia. VAS: Vía aérea superior. 198 ANEXOS ANEXO 1. CERTIFICADO DE APROBACIÓN DEL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA 200 ANEXO 2. HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Sr, Sra: Actualmente usted está diagnosticado de síndrome del parpado laxo. La enfermedad que usted padece es una enfermedad crónica, que se caracteriza por la presencia de un párpado flácido. Como consecuencia usted presenta síntomas como la sensación de cuerpo extraño en el ojo, sequedad ocular, ojo rojo, visión borrosa o disminución de la visión. Se ha observado que hay un subgrupo de pacientes con síndrome del párpado laxo que padece un síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS). El diagnóstico del SAHS es importante ya que supone un factor de riesgo cardiovascular independiente y los pacientes que lo presentan pueden desarrollar otras enfermedades. Por lo que su diagnóstico precoz y su tratamiento, si está indicado, es de gran importancia para los enfermos. Así, le proponemos participar en un estudio que analiza la frecuencia del SAHS en los pacientes con un síndrome del párpado laxo. Para el estudio del SAHS se le realizará una única poligrafía respiratoria durante una noche. La poligrafía consiste en el estudio de su respiración de forma no invasiva, analizando los niveles de oxígeno y de la frecuencia cardiaca. Dicha prueba no tiene riesgos para su salud. Para el estudio de la función pulmonar, el mismo día de la realización de la poligrafía nocturna, se le hará una espirometría. La espirometría es una prueba no invasiva que permite conocer la función pulmonar de una persona. Consiste en respirar por la boca a través de un 201 pequeño tubo, y forzar la respiración para medir el flujo aéreo. Es una prueba segura que no entraña riesgos. Los posibles beneficios clínicos que podrá obtener si participa en el estudio serán un mejor conocimiento de su enfermedad y con ello conseguir un mejor control de la misma. El presente estudio ha sido aprobado por el Comité Ético de Investigación de este centro. Su participación es totalmente voluntaria y nadie le presionará para que participe en el estudio y, aun cuando lo haga, es libre de interrumpirlo cuando lo desee, sin afectar por ello a la asistencia sanitaria que reciba en el futuro. Si desea formar parte de este estudio, deberá firmar su consentimiento. Al hacerlo no cede ninguno de sus derechos, solamente está aclarando que desea participar en el estudio y que ha comprendido los objetivos del mismo y lo que se le pide. Asimismo, se le entregará una copia de su compromiso. Todos los datos que se recojan durante el transcurso del estudio se gestionarán bajo la confidencialidad más estricta. Durante el tratamiento de datos, su nombre y su información médica personal se sustituirán por un código para que no pueda identificarse a ningún participante individual. La única persona que tendrá acceso a la clave de códigos es el responsable del estudio. De acuerdo con la nueva “Ley Orgánica 3/2018, de protección de datos personales y garantía de los derechos digitales”, podrá ejercer sus derechos de acceso, 202 modificación, oposición y supresión de datos también tiene derecho a limitar el manejo de datos que sean incorrectos, solicitar una copia o que se trasladen a un tercero (portabilidad) los datos que usted ha facilitado para el estudio, en la medida que sean aplicables. Para ejercitar sus derechos, diríjase al investigador principal del estudio: Dra. Celia Pinedo Sierra. Servicio de Neumología del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Teléfono: 913303477. Así mismo, tiene derecho a dirigirse a la Agencia de Protección de Datos si no quedara satisfecho/a".   203 ANEXO 3. CONSENTIMIENTO INFORMADO CONSENTIMIENTO POR ESCRITO Título del estudio: “Estudio del síndrome de apneas-hipopneas del sueño en los pacientes con síndrome del párpado laxo” Yo......................................................... He leído la hoja de información que se me ha entregado. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido suficiente información sobre el estudio. He hablado con............................................. Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio: - Cuando quiera. - Sin tener que dar explicaciones. - Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos. Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio ……………………………… ………………… ………………… Firma del paciente DNI Fecha ……………………………… ….……………… ………………… Firma del investigador DNI Fecha 204 ANEXO 4. ESCALA DE SOMNOLENCIA DE EPWORTH 205 ANEXO 5. CUESTIONARIO STOP-BANG 206 207 Tesis Celia María Pinedo Sierra PORTADA INDICE I. RESUMEN II. ABSTRACT III. INTRODUCCIÓN IV. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS V. MATERIAL Y MÉTODOS VI. RESULTADOS VII. DISCUSIÓN VIII. CONCLUSIONES IX. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS X. ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS XI. ANEXOS