UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE ENFERMERÍA, FISIOTERAPIA Y PODOLOGÍA TESIS DOCTORAL Seguimiento a lo largo plazo de marcadores analíticos y radiológicos de los pacientes diabéticos con sospecha clínica de osteomielitis tras el cierre completo de su lesión MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Aroa Tardáguila García Director José Luis Lázaro Martínez Madrid © Aroa Tardáguila García, 2020 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE ENFERMERÍA, FISIOTERAPIA Y PODOLOGÍA TESIS DOCTORAL SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Aroa Tardáguila García DIRECTOR Dr. José Luis Lázaro Martínez © Aroa Tardáguila García UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE ENFERMERÍA, FISIOTERAPIA Y PODOLOGÍA SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tesis Doctoral de: Aroa Tardáguila García Dirigida por: Dr. José Luis Lázaro Martínez Madrid, 2020 A mis padres ~ “Me enseñaron que el camino del progreso no es ni rápido ni fácil” Marie Curie AGRADECIMIENTOS En primer lugar me gustaría dar las gracias al Director de esta Tesis Doctoral, el Prof. Dr. José Luis Lázaro, quien desde el comienzo confió en mí, brindándome su apoyo y su sabiduría de forma incondicional. Gracias por transmitir una pasión única por el Pie Diabético y por la investigación, fruto de esta Tesis. Gracias a quien ha sido Director de la Clínica Universitaria de Podología estos años, por su inmensa generosidad, el Prof. Dr. Juan Vicente Beneit. Gracias a los miembros del Grupo Interdisciplinar de Estudio de Pie Diabético por hacer el trabajo más fácil y feliz. A Esther por enseñarme que todo llega, a Yolanda por estar siempre ahí, a Raúl y Fran por ayudarme cuando lo he necesitado y a Irene por su apoyo incondicional. Gracias a todos los pacientes que muy amablemente han sido participes de esta investigación, sin ellos esta Tesis hoy no sería realidad. Gracias a todo el personal de la Clínica Universitaria de Podología, por su colaboración en el desarrollo de esta Tesis. Gracias a los miembros de la Biblioteca de la Facultad de Enfermería, Fisioterapia y Podología por la ayuda recibida. Infinitas gracias a todas las personas que me dieron ánimos cuando los necesité, a quienes me ayudaron o me ofrecieron su ayuda. Nunca lo olvidaré. Gracias a mis padres, espero que os sintáis orgullosos de mí, mi éxito os lo debo a vosotros, por vuestro sacrificio, por vuestro apoyo y por vuestra confianza, gracias mamá, gracias papá. Gracias a mis abuelos, Tomás y Milagros, por ser parte de mi formación y porque sé abuela que te sientes parte de mi proyecto. Gracias a mi hermana y a Edu, por darme el mayor regalo del mundo durante la realización de esta Tesis Doctoral, mis pequeños Diego y Sofía a quienes tengo que agradecer ser mi todo, mi alegría, mi vitalidad, mi ser feliz por naturaleza, gracias pequeños, ahora tendremos más tiempo para jugar. Gracias a mi medio yo, Jesús, si hay una persona incondicional ese eres tú, gracias por estar ahí en todo momento, por comprenderme, por escucharme, por aguantarme, por aconsejarme, por apoyarme, por creer en mí, gracias. Gracias a mi tía Marisol por enseñarme, por ayudarme, gracias por compartir tus conocimientos conmigo y gracias a mi prima Irene, quien ha estado conmigo en los peores momentos. Gracias en definitiva a toda mi familia y amigos, sin vosotros no hubiese sido posible. A todos, mil millones de gracias. AROA TARDÁGUILA GARCÍA SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 1 ÍNDICE: RESUMEN ......................................................................................... 21 ABSTRACT ........................................................................................ 27 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................ 33 1.1. DIABETES MELLITUS .......................................................................... 33 1.1.1. Definición de la Diabetes mellitus ............................................. 33 1.1.2. Prevalencia de la Diabetes mellitus ........................................... 33 1.1.3. Incidencia de la Diabetes mellitus ............................................. 34 1.1.4. Costes de la Diabetes mellitus .................................................. 35 1.1.5. Clasificación de la Diabetes mellitus ......................................... 37 1.1.6. Diagnóstico de la Diabetes mellitus ........................................... 38 1.1.7. Complicaciones de la Diabetes mellitus ..................................... 39 1.1.7.1. Retinopatía diabética ......................................................... 40 1.1.7.2. Nefropatía diabética ........................................................... 40 1.1.7.3. Enfermedad cardiovascular y cerebrovascular: ................... 41 1.2. EL PIE DIABÉTICO ............................................................................. 42 1.2.1. Definición del Pie Diabético ...................................................... 42 1.2.2. Prevalencia del Pie Diabético .................................................... 43 1.2.3. Incidencia del Pie Diabético ...................................................... 43 1.2.4. Costes del Pie Diabético ........................................................... 43 1.2.5. Etiopatogenia del Pie Diabético ................................................ 44 1.2.5.1. Neuropatía diabética .......................................................... 44 1.2.5.1.1. Definición de la neuropatía diabética ........................... 44 1.2.5.1.2. Epidemiología de la neuropatía diabética ..................... 45 1.2.5.1.3. Clasificación de la neuropatía diabética ....................... 46 1.2.5.1.4. Diagnóstico de la neuropatía diabética ......................... 47 1.2.5.2. Enfermedad vascular periférica .......................................... 48 1.2.5.2.1. Definición de la enfermedad vascular periférica ............ 49 1.2.5.2.2. Epidemiología de la enfermedad vascular periférica ...... 49 1.2.5.2.3. Costes de la enfermedad vascular periférica ................. 50 1.2.5.2.4. Clasificación de la enfermedad vascular periférica ........ 50 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 2 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 1.2.5.2.5. Diagnóstico de la enfermedad vascular periférica ......... 51 1.2.5.3. Infección ............................................................................ 53 1.2.5.3.1. Definición de la infección ............................................. 53 1.2.5.3.2. Epidemiología de la infección ....................................... 53 1.2.5.3.3. Costes de la infección ................................................... 54 1.2.5.3.4. Fisiopatología de la infección ........................................ 55 1.2.5.3.5. Tipos de infección ........................................................ 56 1.2.5.3.5.1. Infección de partes blandas ................................... 56 1.2.5.3.5.2. Osteomielitis .......................................................... 56 1.2.5.3.6. Clasificación de la infección ......................................... 57 1.2.5.3.7. Diagnóstico de la infección ........................................... 61 1.2.5.3.7.1. Diagnóstico de la osteomielitis ............................... 63 1.2.5.3.7.1.1. Palpación transulcerosa de hueso .................... 64 1.2.5.3.7.1.2. Radiología simple ............................................. 64 1.2.5.3.7.1.3. Biomarcadores inflamatorios sanguíneos ......... 65 1.2.5.3.7.1.4. Resonancia magnética ..................................... 68 1.2.5.3.7.1.5. Otras pruebas de imagen ................................. 68 1.2.5.3.7.1.6. Microbiología ................................................... 68 1.2.5.3.7.1.7. Histopatología .................................................. 69 1.2.5.3.8. Tratamiento de la infección .......................................... 70 1.2.5.3.8.1. Tratamiento de la osteomielitis: ............................. 70 1.2.5.3.8.1.1. Tratamiento médico de la osteomielitis: ............ 70 1.2.5.3.8.1.2. Tratamiento quirúrgico de la osteomielitis ........ 73 1.2.5.3.8.1.3. Tratamiento quirúrgico frente a tratamiento médico de la osteomielitis ...................................................... 76 1.2.6. Úlcera de Pie Diabético ............................................................. 77 1.2.6.1. Definición de la úlcera de Pie Diabético .............................. 77 1.2.6.2. Epidemiología de la úlcera de Pie Diabético ........................ 77 1.2.6.3. Costes de la úlcera de Pie Diabético ................................... 77 1.2.6.4. Clasificación de la úlcera de Pie Diabético .......................... 78 1.2.7. Amputación y mortalidad ......................................................... 80 2. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ...................................................... 85 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 3 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 3. HIPÓTESIS ................................................................................... 89 4. OBJETIVOS .................................................................................. 93 5. MATERIAL Y MÉTODO .................................................................. 97 5.1. DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO ................................................................ 97 5.1.1. Diseño del estudio ................................................................... 97 5.1.2. Duración del estudio ................................................................ 97 5.1.3. Población de estudio ................................................................ 97 5.1.4. Criterios de selección ............................................................... 97 5.1.4.1. Criterios de inclusión ......................................................... 98 5.1.4.2. Criterios de exclusión ........................................................ 98 5.1.5. Método de asignación del tratamiento de la osteomielitis .......... 99 5.1.5.1. Tratamiento quirúrgico ...................................................... 99 5.1.5.2. Tratamiento médico ......................................................... 100 5.1.6. Cálculo del tamaño muestral ................................................. 101 5.2. METODOLOGÍA Y DESCRIPCIÓN DE LAS VARIABLES: .............................. 101 5.2.1. Descripción de las variables ................................................... 101 5.2.1.1. Variables dependientes .................................................... 101 5.2.1.2. Variables independientes ................................................. 102 5.3. MÉTODOS DE RECOGIDA DE LA INFORMACIÓN ..................................... 102 5.3.1. Diagnóstico de la osteomielitis ............................................... 102 5.3.2. Screening neurológico ............................................................ 105 5.3.3. Screening vascular ................................................................. 108 5.3.4. Analítica sanguínea ............................................................... 110 5.3.5. Cultivo microbiológico e histopatológico ................................. 112 5.3.6. Fotografía digital .................................................................... 113 5.3.7. Cicatrización de la úlcera ....................................................... 114 5.3.8. Seguimiento de los pacientes ................................................. 114 5.4. ABANDONO O RETIRADA DEL ESTUDIO ................................................ 116 5.5. PLAN DE TRABAJO ........................................................................... 116 5.6. ASPECTOS ÉTICOS ........................................................................... 117 5.7. MEDIDAS DE RESULTADO ................................................................. 118 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 4 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 5.8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ..................................................................... 120 5.9. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA MUESTRA .............................................. 121 6. RESULTADOS .............................................................................. 129 6.1. PARÁMETROS ANALÍTICOS ................................................................. 129 6.2. SIGNOS RADIOLÓGICOS .................................................................... 130 6.3. TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EMPÍRICO ................................................ 131 6.4. CULTIVO BASAL .............................................................................. 132 6.5. TRATAMIENTO OSTEOMIELITIS ........................................................... 132 6.5.1. Tratamiento quirúrgico .......................................................... 133 6.5.1.1. Microbiología ................................................................... 133 6.5.1.1.1. Cultivo de tejido óseo intraquirúrgico ......................... 133 6.5.1.1.2. Cultivo de tejido blando intraquirúrgico ..................... 134 6.5.1.2. Histología ......................................................................... 135 6.5.2. Tratamiento médico ............................................................... 135 6.5.2.1. Microbiología ................................................................... 136 6.6. VISITAS DE SEGUIMIENTO ................................................................. 136 6.6.1. Visita 1 .................................................................................. 137 6.6.2. Visita 2 .................................................................................. 139 6.6.3. Visita 3 .................................................................................. 141 6.6.4. Visita 4 .................................................................................. 143 6.7. COMPLICACIONES Y FIN PREMATURO .................................................. 145 6.8. ASOCIACIÓN DE LOS PARÁMETROS ANALÍTICOS .................................... 146 6.8.1. Parámetros analíticos asociados con un proceso de osteomielitis en relación a la presentación clínica ................................................. 146 6.8.2. Parámetros analíticos asociados con un proceso de osteomielitis en relación a la gravedad de la infección .......................................... 153 6.9. ASOCIACIÓN DE LOS SIGNOS RADIOLÓGICOS ........................................ 154 6.9.1. Signos radiológicos asociados con un proceso de osteomielitis en relación a la presentación clínica ..................................................... 154 6.9.2. Signos radiológicos asociados con un proceso de osteomielitis en relación a la gravedad de la infección ............................................... 160 6.10. TIEMPO DE CICATRIZACIÓN ............................................................. 161 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 5 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 6.10.1. Tiempo de cicatrización respecto a la presencia de signos clínicos de infección en un proceso de osteomielitis .......................... 161 6.10.2. Tiempo de cicatrización respecto a los parámetros analíticos en un proceso de osteomielitis .............................................................. 161 6.10.3. Tiempo de cicatrización respecto a los signos radiológicos en un proceso de osteomielitis ................................................................... 163 6.10.4. Tiempo de cicatrización respecto al tipo de tratamiento recibido para el manejo de la osteomielitis .................................................... 164 6.11. EVENTOS DE COMPLICACIÓN ........................................................... 165 6.11.1. Los parámetros analíticos ante la aparición de un evento de complicación .................................................................................... 165 6.11.2. Evaluación de los biomarcadores en la predicción de la aparición de un evento de complicación ........................................... 168 6.11.3. Los signos radiológicos ante la aparición de un evento de complicación .................................................................................... 186 6.11.4. Tiempo libre de evento de complicación ................................ 188 6.11.5. Factores de riesgo de la aparición de evento de complicación 190 7. DISCUSIÓN ................................................................................. 197 7.1. LIMITACIONES Y FORTALEZAS ............................................................ 208 8. CONCLUSIONES .......................................................................... 213 9. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................ 217 10. ANEXOS .................................................................................... 241 10.1. ANEXO 1: CONSENTIMIENTO INFORMADO .......................................... 241 10.2. ANEXO 2: TABLA DE VARIABLES ...................................................... 249 10.3. ANEXO 3: CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS ................................. 263 10.4. ANEXO 4: HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE ................................. 271 10.5. ANEXO 5: REVOCACIÓN DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO ................. 277 10.6. ANEXO 6: APROBACIÓN CEIC ......................................................... 279 10.7. ANEXO 7: PUBLICACIONES .............................................................. 281 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 6 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10.7.1. Diagnostic and therapeutic update on diabetic foot osteomielitis ........................................................................................................ 281 10.7.2. Correlation between Empirical Antibiotic Therapy and Bone Culture Results in Patients with Osteomyelitis ................................. 290 10.7.3. Complications associated with the approach to metatarsal head resection in diabetic foot osteomyelitis ............................................. 294 10.7.4. Optimal management of diabetic foot osteomyelitis: challenges and solutions ................................................................................... 300 10.7.5. Role of inflammatory markers in the healing time of diabetic foot osteomyelitis treated by surgery or antibiotics .................................. 312 AROA TARDÁGUILA GARCÍA SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 7 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Datos demográficos de la muestra. ........................................... 122 Tabla 2. Datos screening neurológico de la muestra. .............................. 123 Tabla 3. Datos screening vascular de la muestra. ................................... 123 Tabla 4. Valor de los parámetros analíticos de la muestra en la visita 0. . 129 Tabla 5. Parámetros analíticos elevados de la muestra en la visita 0. ...... 130 Tabla 6. Signos radiológicos de osteomielitis de la muestra en la visita 0.130 Tabla 7. Hueso afectado por osteomielitis en la muestra. ........................ 131 Tabla 8. Pauta de tratamiento antibiótico empírico de la muestra. .......... 131 Tabla 9. Bacterias aisladas en las muestras de cultivo basal. ................. 132 Tabla 10. Tipos de intervención quirúrgica realizadas. ............................ 133 Tabla 11. Bacterias aisladas en las muestras de tejido óseo intraquirúrgico. .............................................................................................................. 134 Tabla 12. Bacterias aisladas en las muestras de tejido blando intraquirúrgico. ...................................................................................... 135 Tabla 13. Clasificación histopatológica de la osteomielitis. ...................... 135 Tabla 14. Antibióticos pautados en los pacientes con tratamiento médico de la osteomielitis. ...................................................................................... 136 Tabla 15. Bacterias aisladas en las muestras de tejido de los pacientes con tratamiento médico de la osteomielitis. ................................................... 136 Tabla 16. Valor de los parámetros analíticos en la visita 1. ..................... 137 Tabla 17. Parámetros analíticos elevados en la visita 1. .......................... 138 Tabla 18. Hallazgos radiológicos en la visita 1. ....................................... 138 Tabla 19. Tejido cicatricial presente en la visita 1. .................................. 138 Tabla 20. Estilo de vida del paciente. ..................................................... 139 Tabla 21. Descarga pautada. .................................................................. 139 Tabla 22. Valor de los parámetros analíticos en la visita 2. ..................... 139 Tabla 23. Parámetros analíticos elevados en la visita 2. .......................... 140 Tabla 24. Hallazgos radiológicos en la visita 2. ....................................... 140 Tabla 25. Tejido cicatricial presente en la visita 2. .................................. 140 Tabla 26. Eventos durante el seguimiento, visita 2. ................................ 141 Tabla 27. Valor de los parámetros analíticos en la visita 3. ..................... 141 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 8 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 28. Parámetros analíticos elevados en la visita 3. .......................... 142 Tabla 29. Hallazgos radiológicos en la visita 3. ....................................... 142 Tabla 30. Tejido cicatricial presente en la visita 3. .................................. 142 Tabla 31. Eventos durante el seguimiento, visita 3. ................................ 143 Tabla 32. Valor de los parámetros analíticos en la visita 4. ..................... 143 Tabla 33. Parámetros analíticos elevados en la visita 4. .......................... 144 Tabla 34. Hallazgos radiológicos en la visita 4. ....................................... 144 Tabla 35. Tejido cicatricial presente en la visita 4. .................................. 145 Tabla 36. Eventos durante el seguimiento, visita 4. ................................ 145 Tabla 37. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Localización de la úlcera asociada a elevación de los biomarcadores sanguíneos. ............ 146 Tabla 38. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de falanges por osteomielitis asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. ........................................................................................... 147 Tabla 39. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de metatarsianos por osteomielitis asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. .................................................................... 148 Tabla 40. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de otros huesos por osteomielitis asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. ........................................................................................... 148 Tabla 41. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Viabilidad del lecho ulceroso asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. 149 Tabla 42. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tendón expuesto en el lecho ulceroso asociado a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. ........................................................................................... 150 Tabla 43. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Cápsula expuesta en el lecho ulceroso asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. ........................................................................................... 150 Tabla 44. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Hueso expuesto en el lecho ulceroso asociado a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. ........................................................................................... 151 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 9 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 45. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Granuloma en el lecho ulceroso asociado a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. .............................................................................................................. 151 Tabla 46. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tejido esfacelado en el lecho ulceroso asociado a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. ........................................................................................... 152 Tabla 47. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tejido necrótico en el lecho ulceroso asociado a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. ........................................................................................... 152 Tabla 48. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Presencia de signos clínicos de infección asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. ........................................................................................... 153 Tabla 49. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Clasificación de PEDIS asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. ........... 154 Tabla 50. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Localización de la úlcera asociada a signos radiológicos de osteomielitis. ........................ 155 Tabla 51. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de falanges por osteomielitis asociada a signos radiológicos de osteomielitis. .............................................................................................................. 156 Tabla 52. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de metatarsianos por osteomielitis asociada a signos radiológicos de osteomielitis. .......................................................................................... 156 Tabla 53. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de otros huesos por osteomielitis asociada a signos radiológicos de osteomielitis. .......................................................................................... 156 Tabla 54. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Viabilidad del lecho ulceroso asociada a signos radiológicos de osteomielitis. ............... 157 Tabla 55. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tendón expuesto en el lecho ulceroso asociado a signos radiológicos de osteomielitis. .......................................................................................... 157 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 10 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 56. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Cápsula expuesta en el lecho ulceroso asociada a signos radiológicos de osteomielitis. .......................................................................................... 158 Tabla 57. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Hueso expuesto en el lecho ulceroso asociado a signos radiológicos de osteomielitis. ....... 158 Tabla 58. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Granuloma en el lecho ulceroso asociado a signos radiológicos de osteomielitis. ............ 158 Tabla 59. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tejido esfacelado en el lecho ulceroso asociado a signos radiológicos de osteomielitis. .......................................................................................... 159 Tabla 60. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tejido necrótico en el lecho ulceroso asociado a signos radiológicos de osteomielitis. ....... 159 Tabla 61. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Presencia de signos clínicos de infección asociada a signos radiológicos de osteomielitis. .............................................................................................................. 160 Tabla 62. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Clasificación de PEDIS asociada a signos radiológicos de osteomielitis. ........................... 160 Tabla 63. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y la presencia de signos clínicos de infección como variable de agrupación. .............................................................................................................. 161 Tabla 64. Rangos. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y eosinófilos en diagnóstico de osteomielitis como variable de agrupación. ............................................................................................ 162 Tabla 65. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y eosinófilos en diagnóstico de osteomielitis como variable de agrupación. .............................................................................................................. 162 Tabla 66. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y biomarcadores como variable de agrupación. ....................................... 163 Tabla 67. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y la presencia de signos radiológicos de osteomielitis como variable de agrupación. ............................................................................................ 164 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 11 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 68. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y el tratamiento recibido para el manejo de la osteomielitis como variable de agrupación. ............................................................................................ 165 Tabla 69. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Curación analítica asociada a la aparición de evento. ............................................ 165 Tabla 70. Prueba U-Mann Whitney de aumento de linfocitos en la visita 1 en relación a la aparición de evento durante el seguimiento. .................. 166 Tabla 71. Rangos. Prueba U-Mann Whitney de aumento de linfocitos en la visita 1 en relación a la presencia de evento durante el seguimiento. ...... 166 Tabla 72. Prueba U-Mann Whitney para cada uno de los biomarcadores en relación a la presencia de evento durante el seguimiento. ....................... 167 Tabla 73. Prueba t-student de comparación de medias de los valores de leucocitos en la visita 1 para los grupos de aparición o no de evento. ..... 168 Tabla 74. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento durante el seguimiento. .......................................................................... 170 Tabla 75. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 2. .................................................................................................. 171 Tabla 76. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 3. .................................................................................................. 174 Tabla 77. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 4. .................................................................................................. 175 Tabla 78. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 2. .................................................................................................. 177 Tabla 79. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 3. .................................................................................................. 179 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 12 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 80. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 4. .................................................................................................. 180 Tabla 81. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 3 asociados a la aparición de evento en la visita 3. .................................................................................................. 182 Tabla 82. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 3 asociados a la aparición de evento en la visita 4. .................................................................................................. 184 Tabla 83. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 4 asociados a la aparición de evento en la visita 4. .................................................................................................. 186 Tabla 84. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Curación radiológica asociada a la aparición de evento. ......................................... 188 Tabla 85. Desviación y varianza explicada por el modelo de regresión logística binaria. .................................................................................... 192 Tabla 86. Modelo multivariante de regresión logística binaria. Factores de riesgo asociados a la aparición de evento. ............................................... 192 Tabla 87. Variables del modelo de regresión logística binaria. ................. 193 AROA TARDÁGUILA GARCÍA SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 13 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Fuente IDF Diabetes Atlas. 2017. Número total de adultos con DM (20-79 años). ............................................................................................ 34 Figura 2. Fuente Atkinson MA, et al. 2014. Incidencia global de DM 1 (0-14 años) por región geográfica (100.000 habitantes/año) en 2011. ................ 35 Figura 3. Fuente IDF Diabetes Atlas. 2017. Gasto medio en salud por persona con DM (20-79 años). .................................................................. 36 Figura 4. Fuente IDF Diabetes Atlas. 2017. Gasto medio en salud por persona con DM (20-79 años). .................................................................. 37 Figura 5. Adaptado Fuente Rogers et al. 2010. Escalera hacia la amputación. ............................................................................................. 44 Figura 6. Adaptado Fuente Norgren L, et al. 2007. Clasificación de la EVP. ................................................................................................................ 51 Figura 7. Adaptado Fuente Chastain CA, et al. 2019. Fisiopatología de la infección de PD. ....................................................................................... 55 Figura 8. Adaptado Fuente Chastain CA, et al. 2019. Tipos de infección de PD. .......................................................................................................... 57 Figura 9. Adaptado Fuente Aragón-Sánchez J, et al. 2011. Clasificación clínico-patológica de las infecciones del PD. ............................................. 58 Figura 10. Adaptado Fuente Lipsky BA, et al. 2012. Clasificación de la Infección de PD. ....................................................................................... 59 Figura 11. Adaptado Fuente Lipsky BA, et al. 2019. Sistema de clasificación para definir la presencia y gravedad de una infección del pie en una persona con DM. ...................................................................................... 60 Figura 12. Adaptado Fuente Lipsky BA, et al. 2006. Evaluación del paciente con DM que tiene una infección en el pie. ................................................ 63 Figura 13. Adaptado Fuente Lipsky BA, et al. 2019. Características de la osteomielitis de PD en radiografía simple. ................................................ 65 Figura 14. Adaptado Fuente Lázaro-Martínez JL, et al. 2019. Distribución de las tasas de remisión de la osteomielitis de PD con tratamiento antibiótico. ............................................................................................... 71 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 14 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 15. Adaptado Fuente Aragón-Sánchez J, et al. 2010. Tipos de cirugía conservadora en la osteomielitis de PD. .................................................... 74 Figura 16. Adaptado Fuente Wagner FW. 1981. Clasificación de las UPD según Wagner. ......................................................................................... 78 Figura 17. Adaptado Fuente Lavery LA, et al. 1996. Clasificación de las UPD según Texas. ............................................................................................ 79 Figura 18. Adaptado Fuente Ince P, et al. 2008. Clasificación SINBAD para las UPD. ................................................................................................... 79 Figura 19. Adaptado Fuente Barshes NR, et al. 2013. Relación superpuesta de los factores de riesgo asociados a la pérdida no traumática de la extremidad inferior en EE.UU. .................................................................. 81 Figura 20. Adaptado Fuente Armstrong DG, et al. 2007. Tasas de mortalidad según patología. ..................................................................... 82 Figura 21. Algoritmo de decisión terapéutica para tratamiento quirúrgico. 99 Figura 22. Terapia antibiótica empírica para tratamiento médico. .......... 100 Figura 23. Imagen de signos clínicos de infección. .................................. 103 Figura 24. Imagen del test PTB. ............................................................. 104 Figura 25. Imagen de las proyecciones radiográficas. ............................. 105 Figura 26. Imagen del Monofilamento de Semmes-Weinstein. ................. 106 Figura 27. Imagen de los 10 puntos de evaluación del Monofilamento de Semmes-Weinstein. ................................................................................ 106 Figura 28. Imagen del Biotensiómetro. ................................................... 107 Figura 29. Imagen de los 5 puntos de evaluación del Biotensiómetro. ..... 107 Figura 30. Imagen de la palpación de los pulsos distales del pie. ............ 108 Figura 31. Imagen de la evaluación del ITB mediante Doppler. ............... 109 Figura 32. Imagen de la evaluación del IDB mediante el sistema SysToe. 109 Figura 33. Imagen de la evaluación de la perfusión de los tejidos del pie mediante TcPO2. .................................................................................... 110 Figura 34. Imagen de la extracción de sangre venosa. ............................ 111 Figura 35. Imagen de la toma de muestra de tejido a través de la úlcera. 112 Figura 36. Imagen de la toma de muestra de tejido durante la intervención quirúrgica .............................................................................................. 112 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 15 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 37. Imagen de la toma de muestra ósea para análisis histopatológico .............................................................................................................. 113 Figura 38. Diagrama de flujo de los pacientes incluidos en el estudio. .... 121 Figura 39. Gráfico de la localización de las UPD a estudio. ..................... 123 Figura 40. Gráfico del tipo de exudado de las UPD a estudio. ................. 124 Figura 41. Gráfico del tipo de tejido del lecho de las UPD a estudio. ....... 124 Figura 42. Gráfico del tipo de bordes de las UPD a estudio. .................... 125 Figura 43. Gráfico de los signos clínicos de infección de las UPD a estudio. .............................................................................................................. 125 Figura 44. Gráfico de los sistemas de descarga de las UPD a estudio. ..... 126 Figura 45. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento durante el seguimiento. .................... 169 Figura 46. Curva ROC. Valor de linfocitos en la visita 1 asociado a la aparición de evento durante el seguimiento. ........................................... 169 Figura 47. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 2. .................................... 171 Figura 48. Curva ROC . Valor de VSG en la visita 1 asociado a la aparición de evento en la visita 2. .......................................................................... 172 Figura 49. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 3. .................................... 173 Figura 50. Curva ROC. Valor de albúmina en la visita 1 asociado a la aparición de evento en la visita 3. .......................................................... 173 Figura 51. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 4. .................................... 175 Figura 52. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 2. .................................... 176 Figura 53. Curva ROC. Valor de VSG en la visita 2 asociado a la aparición de evento en la visita 2. .......................................................................... 177 Figura 54. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 3. .................................... 178 Figura 55. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 4. .................................... 179 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 16 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 56. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 3 asociados a la aparición de evento en la visita 3. .................................... 181 Figura 57. Curva ROC. Valor de glucemia en la visita 3 asociado a la aparición de evento en la visita 3. ........................................................... 181 Figura 58. Curva ROC. Valor de PCR en la visita 3 asociado a la aparición de evento en la visita 3. .......................................................................... 182 Figura 59. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 3 asociados a la aparición de evento en la visita 4. .................................... 183 Figura 60. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 4 asociados a la aparición de evento en la visita 4. .................................... 185 Figura 61. Curva ROC. Valor de PCR en la visita 4 asociado a la aparición de evento en la visita 4. .......................................................................... 185 Figura 62. Gráfico de aparición de evento de complicación según curación radiológica. ............................................................................................ 188 Figura 63. Función de supervivencia para la aparición de evento. .......... 189 Figura 64. Función de supervivencia para la aparición de evento entre tratamiento quirúrgico y médico. ............................................................ 190 Figura 65. Curva ROC. Modelo de regresión logística binaria. ................. 191 Figura 66. Resumen de los factores relacionados con la aparición de eventos de complicación. ........................................................................ 198 AROA TARDÁGUILA GARCÍA SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 17 ÍNDICE DE ABREVIATURAS ADO: antidiabético oral. CEIC: Comité Ético de Investigación Clínica. DM: Diabetes mellitus. ECV: enfermedad cardiovascular. EE.UU.: Estados Unidos. ERC: enfermedad renal crónica. EUR: euros. EVP: enfermedad vascular periférica. HbA1c: hemoglobina glicosilada. IDB: índice dedo brazo. IDSA: Infectious Diseases Society of America, Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas. IMC: índice de masa corporal. ITB: índice tobillo brazo. IWGDF: International Working Group on the Diabetic Foot, Grupo Internacional de Trabajo de Pie Diabético. PCR: proteína C reactiva. PCT: procalcitonina. PD: Pie Diabético. PNSD: polineuropatía simétrica distal. PTB: probe to bone, palpación transulcerosa de hueso. RM: resonancia magnética. TAC: tomografía axial computarizada. TAS: tensión arterial sistólica. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 18 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN TASC II: Trans-Atlantic Inter-Society Consensus, Consenso de la Sociedad Transatlántica. TcPO2: presión transcutánea de oxígeno. UPD: úlcera de Pie Diabético. USD: United States Dollars, dólares americanos. VSG: velocidad de sedimentación globular. AROA TARDÁGUILA GARCÍA SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 19 RESUMEN AROA TARDÁGUILA GARCÍA SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 21 RESUMEN Introducción: La osteomielitis de Pie Diabético representa aproximadamente el 50,0% de las infecciones de las úlceras de Pie Diabético, siendo la primera causa de amputación menor y mayor de los pacientes afectados. La amputación mayor en pacientes diabéticos se asocia a elevados costes sociosanitarios y a una tasa de mortalidad a los 2 y 5 años del 48,0% y del 68,0%, respectivamente. En la actualidad, no existe un consenso sobre los criterios diagnósticos de la osteomielitis de Pie Diabético y esto en ocasiones se traduce en un retraso terapéutico. De igual manera, la ausencia de indicadores diagnósticos y evolutivos de la osteomielitis de Pie Diabético no permite evaluar con claridad la ventaja terapéutica del tratamiento quirúrgico frente al médico. Además, aún no se han definido unos criterios claros acerca de la curación de la osteomielitis de Pie Diabético, que permitirían definir indicadores de evolución y resolución basados en marcadores analíticos y radiológicos, facilitando el tratamiento y el seguimiento de esta enfermedad, reduciendo los costes de tratamiento, las amputaciones y las tasas de mortalidad. Objetivos: 1. Describir los parámetros analíticos relacionados con un proceso de osteomielitis de Pie Diabético, en relación a la presentación clínica. 2. Describir y jerarquizar los signos radiológicos relacionados con un proceso de osteomielitis de Pie Diabético. 3. Estudiar la relación existente entre los distintos signos radiológicos y la presentación clínica de la osteomielitis de Pie Diabético. 4. Comparar el tiempo de cicatrización en distintos grupos de acuerdo a la presencia o ausencia de signos clínicos de infección, al aumento o no de los parámetros analíticos, a la presencia de los distintos signos AROA TARDÁGUILA GARCÍA 22 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN radiológicos y de acuerdo al tratamiento recibido para el manejo de la osteomielitis. 5. Describir los criterios de curación de la osteomielitis en base a los parámetros analíticos y/o radiológicos. 6. Identificar la capacidad predictiva de los distintos parámetros analíticos y radiológicos ante la aparición de un evento de complicación. Resultados: Los datos obtenidos en el análisis de los 116 pacientes incluidos en el estudio muestran que existe relación entre la presentación clínica de la osteomielitis y diferentes parámetros analíticos, sin embargo no hemos encontrado relación con los diferentes signos radiológicos y la presentación clínica de la osteomielitis. En cuanto a los tiempos de cicatrización, observamos que en presencia de niveles altos de eosinófilos se produce un aumento en el tiempo de cicatrización, pero no hemos encontrado asociación entre los tiempos de cicatrización y la presencia de signos clínicos de infección, valores elevados de otros parámetros analíticos, la presencia de los diferentes signos radiológicos de osteomielitis, ni con el tratamiento administrado para el manejo de la osteomielitis. En el análisis hemos obtenido que valores elevados de linfocitos y albúmina son factores predictores en la aparición de evento de complicación en el seguimiento a 12 meses una vez ha cicatrizado la úlcera. La elevación de la velocidad de sedimentación globular y la no curación radiológica han supuesto factores predictores y diagnósticos ante un evento de complicación y por otro lado, la elevación de la proteína C reactiva y la glucemia han sido factores diagnósticos ya que su elevación se produce durante la aparición del evento. La probabilidad de padecer evento de complicación en el primer mes tras la cicatrización fue del 59,5% y la mediana de supervivencia libre de evento se AROA TARDÁGUILA GARCÍA 23 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN estableció en 6 meses. Al realizar la comparativa de la supervivencia del tiempo libre de evento entre el tratamiento quirúrgico y médico de la osteomielitis, observamos que los datos son muy similares (p=0,665). Con respecto a los factores de riesgo, hemos obtenido que la presencia de un tejido cicatricial sano reduce el riesgo de padecer complicaciones en el seguimiento y además que a menor tiempo de evolución de la Diabetes, menor probabilidad de padecer complicaciones. Conclusiones: 1. La elevación de linfocitos, velocidad de sedimentación globular, albúmina y la presencia de alteraciones radiológicas se asociaron con el desarrollo de complicaciones durante el seguimiento de los pacientes tratados de osteomielitis de Pie Diabético. 2. Los pacientes con osteomielitis de Pie Diabético presentan alteraciones en el recuento de leucocitos, neutrófilos, eosinófilos, la glucemia, la hemoglobina glicosilada y la velocidad de sedimentación globular, en el momento de su diagnóstico y en relación con la presentación clínica de la misma. 3. Los signos radiológicos compatibles con osteomielitis de Pie Diabético en sus diferentes formas de presentación clínica son: la pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea, la reacción o elevación del periostio, el secuestro óseo y la pérdida de la cortical con erosión, principalmente. 4. Niveles elevados de eosinófilos se asocian con un mayor tiempo de cicatrización de las úlceras de Pie Diabético complicadas con osteomielitis. 5. La curación de la osteomielitis de Pie Diabético se asoció a los siguientes parámetros analíticos y radiológicos: la normalización de los valores de linfocitos, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, albúmina y glucemia, y la ausencia de signos radiológicos. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 24 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 6. En el periodo de remisión de los pacientes con osteomielitis de Pie Diabético, los parámetros analíticos asociados a la aparición de complicaciones durante el seguimiento son: la elevación de los valores de linfocitos, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, albúmina y glucemia. • Los valores más altos de linfocitos y albúmina se asociaron a la aparición de evento de complicación mostrándose alterados antes de la presentación del evento. • Los valores más altos de velocidad de sedimentación globular se asociaron a la aparición de evento de complicación mostrándose alterados antes y durante la presentación del evento. • Los valores más altos de proteína C reactiva y glucemia se asociaron a la aparición de evento de complicación mostrándose alterados durante la presentación del evento. 7. La no curación radiológica en el periodo de remisión de la osteomielitis de Pie Diabético, es un factor de riesgo de desarrollo de complicaciones. 8. La aparición de complicaciones posteriores a la cicatrización en pacientes que han padecido osteomielitis de Pie Diabético son independientes al tratamiento previamente recibido. AROA TARDÁGUILA GARCÍA SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 25 ABSTRACT AROA TARDÁGUILA GARCÍA SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 27 ABSTRACT Introduction: Diabetic foot osteomyelitis represents approximately 50.0% of all diabetic foot ulcers infections, being the primary cause of minor and mayor amputations for patients. Mayor amputations in diabetic foot patients are associated with higher healthcare costs and mortality rates, 48.0% and 68.0% at 2 and 5 years’ time, respectively. Currently, there is no consensus regarding diabetic foot osteomyelitis diagnosis criteria, occasionally resulting in therapeutic delay. Similarly, the lack of diabetic foot osteomyelitis diagnosis and evolution markers hinders the assessment of therapeutical advantages of medical versus surgical treatments. In addition, clear criteria about the cure of diabetic foot osteomyelitis are yet to be defined what would permit, in turn, to establish evolution and resolution indicators based on analytical and radiological markers. Furthermore, the establishment of clear cure criteria would facilitate the treatment and follow-up of this disease, reducing treatment costs, amputations and mortality rates. Aims: 1. To describe the analytical parameters related to the process of diabetic foot osteomyelitis, in relation to the clinical presentation. 2. To describe and establish a hierarchy of radiological signs related to the process of diabetic foot osteomyelitis. 3. To study the relationship between the different radiological signs and the clinical presentation of diabetic foot osteomyelitis. 4. To compare the healing time in different groups according to: the presence or absence of clinical signs of infection, the variation, if observed, of analytical parameters, the presence of different AROA TARDÁGUILA GARCÍA 28 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN radiological signs and the treatment received for management osteomyelitis. 5. To describe the criteria for the cure of osteomyelitis based on the analytical and/or radiological parameters. 6. To identify the predictive capacity of different analytical and radiological parameters in the onset of a complication event. Results: The data obtained in the analysis of the 116 patients included in the study demonstrates the relationship between the clinical presentation of osteomyelitis and the different analytical parameters. However, we have not found a relationship between the clinical presentation of osteomyelitis and the different radiological signs measured in the study. Regarding the parameters affecting the healing time for the ulcer, we have found a significant association between high levels of eosinophils and an increase in the healing time. We have found no association between healing time and presence of clinical signs of infection, high values of others analytical parameters, presence of different radiological signs of osteomyelitis and treatment administered for the management of osteomyelitis. Regarding parameters affecting a complication event, we observe that elevated values of lymphocytes and albumin are predictive factors at 12- month follow-up once the ulcer has healed. The elevation of erythrocyte sedimentation rate and the absence of cure according to radiology have had predictive and diagnostic value in the onset of a complication event. In contrast, the elevation of C-reactive protein and blood glucose have been diagnostic factors since their elevation occurs during the occurrence of the event. The probability of suffering a complication event in the first month after healing was 59.5%, and the median event-free survival was 6 months. When comparing the survival of the event-free time between the surgical AROA TARDÁGUILA GARCÍA 29 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN and medical treatment of osteomyelitis, we observed no significant differences (p = 0.665). Finally, regarding the risk factors, we have established that the presence of a healthy scar tissue reduces the risk of complications in the follow-up and that the shorter evolution time of Diabetes, the lower likelihood of complications. Conclusions: 1. The elevation of lymphocytes, erythrocyte sedimentation rate, albumin and the presence of radiological alterations were associated with the development of complications during the follow-up of patients treated for diabetic foot osteomyelitis. 2. Patients with diabetic foot osteomyelitis present alterations in the count of leukocytes, neutrophils, eosinophils, blood glucose, glycated haemoglobin and erythrocyte sedimentation rate, at the time of diagnosis compared to the standard-usual clinical presentation of the disease. 3. The main radiological signs compatible with diabetic foot osteomyelitis in its different forms of clinical presentation are: focal loss of trabecular pattern or marrow radiolucency, periosteal reaction or elevation, bone sequestration and loss of cortex with bony erosion. 4. High levels of eosinophils are associated with longer healing time of diabetic foot ulcers complicated with osteomyelitis. 5. Cure of diabetic foot osteomyelitis was associated with the following analytical and radiological parameters: normalization of lymphocyte values, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, albumin and blood glucose, and the absence of radiological signs. 6. In the remission period of the patients with diabetic foot osteomyelitis, the analytical parameters associated with the onset of complications during the follow-up are: elevation of lymphocyte values, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, albumin and blood glucose. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 30 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • Higher values of lymphocytes and albumin were associated with the onset of a complication event. • Higher erythrocyte sedimentation rate values were associated with the occurrence of a complication event both before and during the presentation of the event. • Higher values of C-reactive protein and blood glucose were associated with the occurrence of a complication event during the presentation of the event. 7. Absence of cure according to radiology is a risk factor for the development of complications during the period of remission of diabetic foot osteomyelitis. 8. The onset of complications after healing in patients who have suffered from diabetic foot osteomyelitis is independent of the treatment previously received. AROA TARDÁGUILA GARCÍA SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 31 INTRODUCCIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 33 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Diabetes mellitus 1.1.1. Definición de la Diabetes mellitus La Diabetes mellitus (DM) es un síndrome compuesto por un grupo de enfermedades metabólicas caracterizada por la presencia de hiperglucemia mantenida, resultante del defecto en la secreción de insulina pancreática, resistencia en la acción de la misma o ambos procesos. La hiperglucemia crónica, presente en la DM, se asocia con el daño a largo plazo, visible en la disfunción e insuficiencia de diversos órganos, en especial los ojos (retinopatía diabética), los riñones (nefropatía diabética), los nervios (neuropatía diabética), el corazón (cardiopatía) y los vasos sanguíneos (isquemia) (1, 2). 1.1.2. Prevalencia de la Diabetes mellitus La prevalencia de la DM en adultos (20-79 años) de todo el mundo ha experimentado un aumento progresivo y exponencial desde el año 2000 hasta el año 2017, como se muestra en el Figura 1. En el año 2017, la prevalencia en adultos a nivel mundial se estimó en 8,8%, intervalo de 7,2- 11,3%, y se prevé que aumente hasta un 9,9%, intervalo de 7,5-12,7%, para el año 2045. Con estas cifras el incremento estimado del número total de adultos con DM sería de 424,9 millones, intervalo de 346,4-545,4 millones en el año 2017, a 628,6 millones, intervalo de 477,0-808,7, en el año 2045 (3). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 34 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 1. Fuente IDF Diabetes Atlas. 2017. Número total de adultos con DM (20-79 años). En España, desde el año 1987 hasta el 2012, la prevalencia de la DM aumentó desde un 4,2% hasta un 7,1%, coincidiendo con el aumento de casos de obesidad (4). 1.1.3. Incidencia de la Diabetes mellitus La incidencia global de la DM tipo 1 representa un enigma epidemiológico, ya que se observan amplias variaciones de la incidencia de la enfermedad entre zonas próximas en Europa y América del Norte, como se muestra en la Figura 2 (5). Su incidencia ha aumentado en todo el mundo durante varias décadas (6), en el año 2017 se estimó que 132.600 era el número de nuevos casos diagnosticados al año de DM tipo 1. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 35 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 2. Fuente Atkinson MA, et al. 2014. Incidencia global de DM 1 (0-14 años) por región geográfica (100.000 habitantes/año) en 2011. En España, la incidencia de DM 1, es de aproximadamente 17,7/100.000 habitantes menores de 14 años, con valores que oscilan desde los 7,9 a los 30-36, representando una gran variabilidad geográfica y temporal semejante a la descrita a nivel internacional (7). La variabilidad en la incidencia de la DM 2 es el reflejo de la falta de estudios y el déficit de la estandarización metodológica de los mismos, lo que complica su comparación, por ello los datos oscilan entre 9-11 nuevos casos por cada 1.000 habitantes/año (8). 1.1.4. Costes de la Diabetes mellitus La DM se asocia a altos costes económicos, reflejándose en que una persona que padece DM frente a una persona que no padece DM genera un coste de entre 2 a 3 veces superior. Los costes se pueden dividir en costes directos, 70,0% por gastos sanitarios y costes indirectos, 30,0% por pérdida de productividad, incapacidad laboral y exitus prematuro (9). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 36 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN En el año 2017, se estimó que el gasto total en DM alcanzaría los 727 mil millones de dólares americanos (United States Dollars, USD) en pacientes de entre 20 y 79 años, lo que representó un incremento del 8,0% en comparación con 2015. Si el rango de edad se aumentaba a los 18-99 años, el gasto lo hacía de forma directa, hasta los 850 mil millones de USD. Estos datos, se estiman que continúen al alza, por lo que se proyecta un gasto en 2045 en un rango de edad de entre 20 y 79 años de 776 mil millones de USD, lo que supondría un aumento del 7,0%. Si el rango de edad se amplía a 18-99 años, el gasto se espera que alcance 958 mil millones USD (3). En España, el coste generado por una persona que padece DM es de entre 1,5 a 3,5 veces superior a una persona que no padezca DM (10). En el año 2017, en España, el gasto medio en salud por persona con DM de entre 20 y 79 años fue de 2.000-5.000 USD, aproximadamente 1.700-4.400 euros (EUR) (Figura 3), lo que supondría un gasto total destinado a pacientes con DM de más de 10 billones de USD, aproximadamente 8,8 billones de EUR (Figura 4) (3). Figura 3. Fuente IDF Diabetes Atlas. 2017. Gasto medio en salud por persona con DM (20-79 años). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 37 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 4. Fuente IDF Diabetes Atlas. 2017. Gasto medio en salud por persona con DM (20-79 años). 1.1.5. Clasificación de la Diabetes mellitus La determinación de un tipo de DM, está condicionada por las circunstancias en el momento del diagnóstico de la enfermedad, y en ocasiones no es sencillo determinar un único tipo de DM. Para el personal sanitario, por lo tanto, es más importante entender la patogenia de la hiperglucemia presente en el paciente y poder así tratarla con eficacia (2). Podemos clasificar la DM en cuatro grupos (1, 2): • DM tipo 1: se caracteriza por una destrucción de las células pancreáticas del tipo β, que conduce a un déficit absoluto en la secreción de insulina: o Diabetes inmune: afecta del 5,0-10,0% de las personas con DM, se produce una destrucción autoinmune de las células tipo β, con una tasa de destrucción variable. o Diabetes idiopática: sólo afecta a una minoría de personas con DM tipo 1, su etiología es desconocida, los pacientes sufren AROA TARDÁGUILA GARCÍA 38 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN insulinopenia permanente y son propensos a la cetoacedosis, pero no hay evidencia de autoinmunidad. • DM tipo 2: se caracteriza por la asociación de la resistencia a la insulina con un déficit relativo en la secreción de la misma. Afecta al 90,0-95,0% de las personas con DM y su etiología es multifactorial (obesidad, edad avanzada, aumento del porcentaje de grasa corporal predominante en la región abdominal, dislipidemia, baja actividad física, mujeres con antecedentes de DM gestacional, hipertensión, y predisposición genética). No es autoinmune ni se produce una destrucción de las células tipo β. Con frecuencia se infradiagnostica, lo que supone un aumento en el riesgo de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares. • DM gestacional: se caracteriza por su aparición concomitante al embarazo. Aproximadamente, afecta en el 7,0% (1,0-14,0%) de los embarazos, lo que supone más de 200.000 casos anuales. • Otros tipos específicos de DM: caracterizados por el defecto genético de las células pancreáticas tipo β, por el defecto genético en la acción de la insulina, por enfermedades del páncreas exocrino, por otras causas de endocrinopatía, por medicamentos o sustancias químicas, por infecciones asociadas a la apoptosis celular de las células tipo β del páncreas, por formas poco comunes de la inmunidad mediada o por otros síndromes genéticos. 1.1.6. Diagnóstico de la Diabetes mellitus La DM se puede diagnosticar según los criterios de glucosa en plasma, ya sea glucosa plasmática en ayunas, definiendo el ayuno como la no ingesta de aporte calórico durante al menos 8 horas previas a la extracción sanguínea, o el valor de la glucosa plasmática 2 horas después de una prueba de tolerancia oral con 75 g de glucosa, efectuándose el análisis con una carga equivalente a 75 g de glucosa anhidra disueltos en agua, o los criterios de hemoglobina glicosilada (HbA1c), realizándose el análisis en un laboratorio certificado y estandarizado (11): AROA TARDÁGUILA GARCÍA 39 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • Glucosa en ayunas ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l). • Glucosa en plasma a las 2 horas de efectuarse el test de tolerancia oral ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l). • HbA1c ≥6,5% (48 mmol/mol). • En un paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o una crisis hiperglucémica, una glucosa en plasma al azar ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l). Para los supuestos de diagnóstico anteriormente mencionados, excepto para el paciente con síntomas de hiperglucemia y una glucosa plasmática al azar, si no hay una hiperglucemia inequívoca, los resultados se deben confirmar repitiendo el análisis (11). 1.1.7. Complicaciones de la Diabetes mellitus Las complicaciones de la DM se pueden dividir en complicaciones agudas y crónicas. La cetoacidosis diabética, junto con el estado hiperosmolar hiperglucémico son complicaciones metabólicas agudas de la DM que son potencialmente fatales y requieren de atención médica inmediata para un tratamiento exitoso (12). La cetoacidosis diabética es frecuente en pacientes con DM tipo 1, 20,0-30,0%, dando lugar al diagnóstico de la enfermedad (12, 13). Por el contrario el estado hiperosmolar hiperglucémico afecta a pacientes con DM tipo 2, que presentan mal control metabólico y una causa precipitante como puede ser una infección (13). La hipoglucemia, es también una complicación aguda, es la urgencia endocrina más frecuente, y se define como la concentración de glucosa plasmática <70 mg/dl, varía en función de su gravedad ya que en ocasiones el propio paciente puede manejarla pero puede ser grave y que el paciente precise ayuda especializada (14, 15). En cuanto a las complicaciones crónicas las podemos subdividir en complicaciones microvasculares, donde se encuentra la retinopatía diabética, la nefropatía diabética y la neuropatía diabética, y las complicaciones macrovasculares, donde se encuentran la enfermedad AROA TARDÁGUILA GARCÍA 40 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN cardiovascular (ECV) y cerebrovascular y la Enfermedad vascular periférica (EVP) o enfermedad arterial periférica. La neuropatía diabética y la EVP contribuyen al desarrollo del Síndrome de Pie Diabético. 1.1.7.1. Retinopatía diabética Es una complicación neurovascular altamente específica que afecta a pacientes con DM tipo 1 y tipo 2, su prevalencia está relacionada con la duración de la DM y con el control glucémico (16). Es la causa más frecuente de nuevos casos de ceguera en adultos de entre 20 y 74 años en los países en desarrollo (17). La retinopatía diabética, comienza como una anomalía no proliferativa leve, que se caracteriza por un número mayor de microaneurismas, con la evolución, la permeabilidad vascular, la oclusión y la progresión de la retinopatía aumenta de moderada a severa, caracterizándose por el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en la retina y en la superficie posterior del vítreo, retinopatía diabética proliferativa (16). Mediante un meta-análisis, se estableció que la prevalencia global de retinopatía diabética es del 35,4% y de la retinopatía diabética proliferativa del 7,5% (18). 1.1.7.2. Nefropatía diabética Actualmente, denominada enfermedad renal diabética, supone la mayor carga en cuanto a las complicaciones a largo plazo de la DM, por su elevado coste y su efecto negativo diario. Además, las personas con DM y enfermedad renal crónica (ERC) tienen un inicio más temprano y mayor severidad de las complicaciones asociadas a la misma (19). Dependiendo de su severidad pueden generar entre otros, fragilidad, reducción de la calidad de vida y mortalidad prematura presente en pacientes con DM tipo 1 y 2 (20). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 41 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Puede evolucionar desde una fase inicial asintomática con presencia de microalbuminuria a fases avanzadas con proteinuria y fracaso renal, generando una insuficiencia renal irreversible (17). Se estima que aproximadamente, un tercio de los pacientes con DM tipo 1 y la mitad de los pacientes con DM tipo 2 desarrollará ERC, definida como personas con discapacidad en la función renal o excreción urinaria elevada de albúmina o ambos (20, 21). 1.1.7.3. Enfermedad cardiovascular y cerebrovascular: Los eventos cardiovasculares a los que se expone un paciente con DM son potencialmente mortales (enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular), suponiendo la mayor causa de morbimortalidad por su origen arterioesclerótico en pacientes con DM, generando por lo tanto costes directos e indirectos (22). La mortalidad representa el 44,0% de los fallecimientos en pacientes con DM tipo 1 y el 52,0% en pacientes con DM tipo 2 (23). Los factores de riesgo cardiovascular, hipertensión, dislipidemia, tabaquismo, antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, ERC y albuminuria, se deben evaluar al menos sistemáticamente una vez al año, con el fin de tratar los factores de riesgo anormales que sean modificables, como es el control de la presión arterial, la reducción de lípidos en sangre o el uso de agentes antiplaquetarios (22). Entre otros factores, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina contribuyen significativamente a los cambios arterioescleróticos y a las complicaciones macrovasculares de la DM (23). La hiperglucemia es responsable del daño cardiovascular mediante la activación de varias vías bioquímicas importantes, incluyendo, el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno, flujo de la ruta del poliol, aumento de la formación de productos finales de glicación avanzada, aumento de la expresión del receptor de la glicación avanzada y sus ligandos activadores y la actividad excesiva de la vía de la hexosamina (23). Por otro lado, la obesidad y resistencia a la insulina, común en los pacientes con DM tipo 2, AROA TARDÁGUILA GARCÍA 42 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN disminuye la actividad del óxido nítrico, contribuyendo así a la disfunción endotelial y posterior arterioesclerosis. Paralelamente a los cambios arteroescleróticos, la insulina inhibe la trombosis y aumenta la fibrinólisis, y la resistencia a la insulina crea un estado protrombótico. La falta de insulina también produce acumulación de calcio en las plaquetas, lo que mejora la agregación de las plaquetas, lo que contribuye aún más al desarrollo de ECV (23). En los últimos años, debido al mejor reconocimiento de los efectos adversos resultantes de la DM y gracias a la disponibilidad de nuevos fármacos, se ha observado mejor control de los factores de riesgo para el desarrollo de ECV en pacientes con DM, por lo que el riesgo de padecer una ECV ha disminuido significativamente (23). A pesar de ello, se estima que las personas con DM tienen 2-3 veces mayor probabilidad de desarrollar ECV que personas sin DM (3, 24). 1.2. El Pie Diabético 1.2.1. Definición del Pie Diabético El Pie Diabético (PD), actualmente es un gran desafío global debido al aumento en la prevalencia de la DM (25) y es una importante complicación de la DM (26), definido por diferentes organismos e instituciones. La Organización Mundial de la Salud define el PD como la “presencia de ulceración, infección y/o gangrena del pie asociada a la neuropatía diabética y diferentes grados de EVP, resultados de la interacción compleja de diferentes factores inducidos por una hiperglucemia mantenida” (27). La Sociedad Española de Angiología y Cirugía Vascular define el PD como una “alteración clínica de base etiopatogénica neuropática e inducida por la hiperglicemia mantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo desencadenante traumático, produce lesión y/o ulceración del pie” (28). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 43 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN El documento de consenso del Grupo Internacional de Trabajo de Pie Diabético (International Working Group on the Diabetic Foot, IWGDF), recientemente denominado D-Foot Internacional, define el PD como la “presencia de infección, ulceración o destrucción de tejidos profundos en el pie, motivado por la presencia de neuropatía y/o EVP de las extremidades inferiores de la persona con DM” (29). 1.2.2. Prevalencia del Pie Diabético La prevalencia del PD, oscila entre 4,0-15,0%, siendo de las posibles complicaciones de la DM tipo 2, la principal causa de hospitalización (26). Globalmente, su promedio es del 6,4%, variando la prevalencia de un 3,0% en Oceanía a un 13,0% en América del Norte (3). El PD es más prevalente en el sexo masculino que en el sexo femenino y en pacientes con DM tipo 2 frente a pacientes con DM tipo 1 (3, 30). 1.2.3. Incidencia del Pie Diabético La incidencia aumenta debido al aumento en la prevalencia mundial de la DM y al aumento en la esperanza de vida de los pacientes con DM (3, 30), pero existe una carencia en cuanto a los datos exactos de la misma. Aproximadamente, el 15,0% de los pacientes con DM desarrollan PD (31). 1.2.4. Costes del Pie Diabético Asociado al PD, existe una carga económica sustancial, además de una amplia gama de costes relacionados, ya sean directos o indirectos. En los países desarrollados, el coste en el sistema de salud por PD supone decenas de miles de dólares al año, que continúa en aumento debido al incremento en el número de pacientes con DM (31). No hay estudios que evalúen específicamente los costes en PD, dado que está codificado en diferentes complicaciones como pueden ser las úlceras de Pie Diabético (UPD) o las amputaciones (32). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 44 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 1.2.5. Etiopatogenia del Pie Diabético El proceso etiopatogénico del PD se produce por una triada consistente en: neuropatía diabética, isquemia e infección (33), lo que lleva a la aparición de una úlcera y puede desencadenar en una amputación, actualmente este proceso se denomina escalera hacia la amputación (Figura 5) (34). Figura 5. Adaptado Fuente Rogers et al. 2010. Escalera hacia la amputación. 1.2.5.1. Neuropatía diabética La neuropatía diabética es considerada la complicación crónica más frecuente de la DM y supone la primera causa de úlcera en el pie (35). 1.2.5.1.1. Definición de la neuropatía diabética Se define como la alteración de la función de los nervios periféricos que ocurre en pacientes con DM en ausencia de otras causas de neuropatía periférica (36). Amputación Infección Isquemia Úlcera Neuropatía Diabetes AROA TARDÁGUILA GARCÍA 45 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 1.2.5.1.2. Epidemiología de la neuropatía diabética La neuropatía diabética es un término descriptivo que abarca un espectro de síndromes clínicos y subclínicos con diferentes distribuciones anatómicas y diferentes mecanismos patogénicos subyacentes. Se produce un daño difuso o focal en las fibras periféricas somáticas o autónomas resultante de la DM (37). Hasta el 50,0% de las neuropatías de origen diabético, pueden ser asintomáticas (38). Es de carácter heterogéneo, dando lugar a diversas manifestaciones clínicas (17). Su forma más típica en el PD es la Polineuropatía simétrica distal (PNSD), que afecta al 75,0% de los casos de pacientes con neuropatía diabética (39, 40), 20,0% de pacientes con DM tipo 1, 10,0-15,0% de los nuevos casos diagnosticados y 50,0% de los pacientes con DM tipo 2 de más de 10 años de evolución (38). El estudio de la epidemiología de la neuropatía diabética se ve afectada por las diferencias relacionadas con las pruebas diagnósticas y la selección de la población a estudio (41). Su prevalencia, se establece en torno al 8,0% en pacientes al inicio del diagnóstico, pero aumenta en más de un 50,0% en los casos de larga evolución (38), en pacientes hospitalizados con DM tipo 1 oscila entre el 13,0-23,0% y con DM tipo 2 entre el 18,0-75,0%; en atención primaria o población general con DM tipo 1 entre el 8,0-63,0% y con DM tipo 2 entre el 13,0-51,0%; y en pacientes con un diagnóstico reciente de DM entre el 6,0-29,0% (41). La incidencia de neuropatía diabética es de aproximadamente un 2,0% o menor, en pacientes de nuevo diagnóstico, pero estudios que evalúan pacientes con una DM establecida y de larga evolución aportan datos de incidencia de entre el 6,1-20,0% (41). Estudios realizados en Europa, estiman el coste de la neuropatía diabética en 5.878 USD/año (42) y en Estados Unidos (EE.UU.) tanto para la neuropatía diabética como para sus comorbilidades en 10,9 mil millones de USD (43). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 46 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 1.2.5.1.3. Clasificación de la neuropatía diabética La neuropatía diabética presenta diferentes formas y la podemos clasificar en tres grupos: neuropatía difusa (PNSD y neuropatía autónoma), mononeuropatía y radiculopatía (38): • PNSD: se produce secundaria a hiperglucemias mantenidas, debido al estrés metabólico y oxidativo del nervio. Cursa con afectación de fibra corta, fibra larga o mixta (corta y larga), siendo esta última la más común (38): o Neuropatía sensitiva: se produce una pérdida de la sensación de dolor, que protegía al paciente del daño tisular y de la percepción de la temperatura debido a la disfunción del nervio de fibra corta (38, 44). o Neuropatía motora: se produce una inestabilidad aumentando el riesgo de tropezones y caídas debido a la disfunción de fibra larga. Además, contribuye a la pérdida de musculatura pequeña, intrínseca del pie, y a un desequilibrio entre la función de la musculatura flexora y extensora (38, 44). o Neuropatía autonómica: se produce una disminución de la sudoración debido a la disfunción simpática periférica, predisponiendo a la ulceración en el pie, ya que los pacientes presentan una piel seca, descamativa y agrietada. Afecta a los componentes del sistema nervioso autónomo lo que puede producir alteraciones a nivel cardiovascular, gastrointestinal y urogenital. (38, 44). • Mononeuropatía: se produce una mononeuritis múltiple con formas atípicas (38). • Radiculopatía: o polirradiculopatía con formas atípicas (38). Atendiendo a la clasificación de la neuropatía diabética según la longitud de las fibras nerviosas periféricas afectadas, podemos encontrar: • Afectación de fibras largas o mielínicas (45): AROA TARDÁGUILA GARCÍA 47 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN o Fibras α y β: responsables del reflejo Aquileo, el tacto, la vibración y la propiocepción. • Afectación de fibras cortas o amielínicas (45): o Fibras Aδ: responsables de la percepción del frío. o Fibras C: responsables de la percepción térmica, el dolor y la función sudomotora, actuando como preganglionares y postganglionares. 1.2.5.1.4. Diagnóstico de la neuropatía diabética La importancia del diagnóstico de la neuropatía diabética radica en su diagnóstico precoz, lo que supone un descenso en los niveles de ulceración y amputación. Las pruebas diagnósticas, están basadas en consensos y su uso está estandarizado. A pesar de ello, la evidencia de las pruebas clínicas es limitada, lo que se refleja por lo tanto en la aplicación clínica de los resultados obtenidos. La evaluación neurológica básica, se realiza mediante una inspección y la evaluación de la sensibilidad superficial y profunda (26): • Exploración de la sensibilidad superficial o táctil (fibras largas): se realiza mediante el Monofilamento de Semmes-Weinstein 5.07 - 10 g (46, 47). Se trata de una prueba económica, fácil de usar, portátil y recomendada por las guías de práctica clínica (48). La prueba puede realizarse en diez puntos anatómicos del pie, nueve en planta, y uno en dorso, la ausencia de percepción de cuatro o más puntos se interpreta como afectación de la sensibilidad protectora del pie (49). También, pueden evaluarse únicamente tres puntos en la zona plantar del pie, correspondientes al pulpejo del hallux y a la cabeza del tercer y quinto metatarsiano, considerados como los tres puntos con mayor sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de la neuropatía periférica (46). Su sensibilidad y especificidad oscila del 0,41-0,93 y del 0,68-1,0 respectivamente, esta variación se debe a las limitaciones metodológicas de los estudios (50). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 48 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • Exploración de la sensibilidad profunda o vibrátil (fibras largas): se realiza mediante el Biotensiómetro o diapasón de Ryder-Seiffer 128Hz (51). El Biotensiómetro, es un instrumento diagnóstico que emite descargas eléctricas, calibrado en voltios, su evaluación se realiza en cinco puntos del pie y tobillo y si el paciente no percibe la vibración por debajo de 25V es indicativo de afectación de la sensibilidad vibratoria. Su sensibilidad y especificidad se establece en 0,86 y 0,83, respectivamente (52). Los resultados que se obtienen con el diapasón comparados con el Biotensiómetro demuestra que su detección de la afectación neurológica es fiable (51). Un estudio reciente, que compara ambos test con el Vibratip, un dispositivo desechable de pequeño tamaño y ligero que emite una vibración de 128Hz con el cual el paciente discrimina entre vibración y no vibración, mostró que el porcentaje de pacientes que no percibían la vibración era superior mediante la evaluación con el Vibratip 28,5%, seguido por el Biotensiómetro 21,0% y el diapasón 12,0% (53). Otros métodos diagnósticos, incluyen la exploración de la percepción térmica (54), del reflejo miotendinoso (reflejo Aquíleo) (55), de la función sudomotora (56) y de la neuropatía motora (57). El electrodiagnóstico, se desaconseja, excepto en casos en los que predominen las características atípicas o el diagnóstico no sea claro (58). La evaluación de la neuropatía en pacientes con DM es recomendable realizarla anualmente, con el fin de estratificar al paciente de riesgo (59). 1.2.5.2. Enfermedad vascular periférica La EVP, es multisegmentaria y generalizada, consistente en la estenosis y/u oclusión de las arterias de mediano y gran calibre, más común en extremidades inferiores. Abarca un síndrome arterial no coronario, causado por la alteración tanto estructural como funcional de la arteria aorta y de las arterias (60). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 49 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Más específicamente, la arteriopatía diabética, se trata de una patología de aparición precoz y progresión rápida, que debuta en pacientes jóvenes (61). Su diagnóstico se realiza en etapas más avanzadas, por lo que afecta a arterias más distales, en concreto vasos tibiales (62). El riesgo de padecer EVP en un paciente con DM es el cuádruple, comparado con pacientes sin DM. La EVP en pacientes con DM es una condición predominantemente de vasculopatía infrainguinal y difiere de la EVP en pacientes sin DM, en cuanto a sus características, su tratamiento y su resultado (63). 1.2.5.2.1. Definición de la enfermedad vascular periférica La EVP, se ha definido de forma variada en la literatura, según el IWGDF, se define como cualquier enfermedad oclusiva arterial arteroesclerótica por debajo del nivel del ligamento inguinal, lo que provoca una reducción del flujo sanguíneo en la extremidad inferior (63). El documento de consenso de la Sociedad Transatlántica (Trans-Atlantic Inter-Society Consensus, TASC II) (64), propone que el término de isquemia crítica de miembros inferiores debería ser utiliza para todos los pacientes con isquemia crónica con dolor en reposo, úlceras o gangrena atribuible de manera objetiva a la enfermedad oclusiva arterial. El término de isquemia crítica de miembros inferiores implica cronicidad y se debe distinguir de isquemia aguda de miembros inferiores. 1.2.5.2.2. Epidemiología de la enfermedad vascular periférica La prevalencia de la EVP, se establece en un rango de 3,0-10,0%, aumentando estas cifras al 15,0-20,0% en pacientes con edad superior a 70 años (64). Es más común en pacientes con DM y está presente en hasta el 50,0% de los pacientes con una UPD (65, 66). Según su distribución clínica, podemos encontrar datos de EVP manifestada como claudicación intermitente, en el 10,0-35,0% de los casos, donde se producen molestias (dolor, calambre y entumecimiento), ocasionadas por los grupos musculares de la pantorrilla que se inducen AROA TARDÁGUILA GARCÍA 50 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN durante la actividad y ceden en reposo. Sólo en el 1,0-2,0% de los casos, la EVP se manifiesta como isquemia crítica, que cursa con dolor constante en el antepié o dedos, agravado con la elevación y que no cesa con analgesia, o úlceras que no cicatrizan a pesar de recibir un tratamiento adecuado (67). 1.2.5.2.3. Costes de la enfermedad vascular periférica El impacto social y económico de EVP y la isquemia crítica de miembros inferiores es considerable, el manejo de la EVP le supone al sistema nacional de salud de EE.UU. entre 10-20 mil millones de USD al año (68). El número de procedimientos vasculares de extremidades inferiores, casi se ha duplicado en la última década, un estudio de análisis de coste en pacientes con isquemia crítica de miembro inferior realizado entre 2001- 2011 obtuvo un incremento del 63,0% en cuanto a costes, aumentando de 12.560 USD de gasto en 2001 a 20.517 USD en 2011 (69). Según el Consenso de la TASC II (64), el manejo de la EVP supone aproximadamente 10.000 USD si se realiza una angioplastia transluminal percutánea, que se incrementa a 20.000 USD si el procedimiento falla. Se estiman costes de 20.000 USD si se realiza un bypass, que se incrementa a 40.000 USD si requiere revisión. Si finalmente el paciente requiere una amputación, supone un coste de 40.000 USD, a lo que añadir la rehabilitación supondría más del doble de gasto sanitario. 1.2.5.2.4. Clasificación de la enfermedad vascular periférica La EVP puede clasificarse según los estadios de Fontaine y según las categorías de Rutherford (Figura 6) (64), que son los sistemas de clasificación más utilizados para calificar el nivel de EVP (68). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 51 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Fontaine Rutherford Estadio Clínica Grado Categoría Clínica I Asintomático 0 0 Asintomático IIa Claudicación leve I 1 Claudicación leve IIb Claudicación moderada a severa I 2 Claudicación moderada I 3 Claudicación severa III Dolor isquémico en reposo II 4 Dolor isquémico en reposo IV Úlceración o gangrena III 5 Baja pérdida de tejido III 6 Importante pérdida de tejido Figura 6. Adaptado Fuente Norgren L, et al. 2007. Clasificación de la EVP. 1.2.5.2.5. Diagnóstico de la enfermedad vascular periférica El diagnóstico de la EVP es un desafío en los pacientes con DM, ya que con frecuencia carecen de sintomatología típica, como es la claudicación intermitente o el dolor en reposo, incluso, la pérdida grave de tejido tisular (65). Además, a través de las pruebas diagnósticas, se puede obtener un dato falseado, debido a la presencia de calcificación arterial, infección, edema y/o neuropatía diabética (70). Los pacientes con DM tienen mayor riesgo de EVP avanzada en el momento del diagnóstico y con peor pronóstico. El diagnóstico de la EVP tiene implicaciones sustanciales en la morbimortalidad cardiovascular general (68). El diagnóstico de la EVP en pacientes con DM es desafiante (71), pero existe una amplia gama de herramientas que ayudan a su detección tanto de forma no invasiva como invasiva: • Evaluación clínica (71): la isquemia de miembros inferiores puede estar presente incluso en ausencia de síntomas. Se debe realizar una inspección minuciosa del miembro inferior, registrando el color, la AROA TARDÁGUILA GARCÍA 52 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN integridad de la piel, la presencia o ausencia de atrofia muscular y la distribución del vello, y se debe realizar la palpación de pulsos distales del pie, pedio y tibial posterior, pero la presencia de pulsos no siempre se correlaciona con ausencia de isquemia, ni proporciona información sobre el grado de déficit de perfusión tisular. • Índice tobillo brazo (ITB) (64, 70, 71): se trata de un valor numérico obtenido entre la tensión arterial sistólica (TAS) del tobillo y la TAS de brazo, es fiable cuando su valor está disminuido pero no tanto cuando su valor está aumentado. Los índices dentro de rango normal se encuentran entre 0,9-1,3. Un ITB <0,9 es altamente sugestivo de EVP, la isquemia crítica corresponde a un ITB <0,6 o una TAS de tobillo <70-80mmHg. La TAS de tobillo en ocasiones en pacientes con DM es compleja de obtener, debido a la prevalencia de esclerosis en estos pacientes que provoca que las arterias no sean compresibles, no haya una disminución del diámetro del vaso y no se obstruya el flujo sanguíneo local, por lo que muestran un valor elevado de TAS en aproximadamente un tercio de los pacientes. Valores de ITB >1,3 no son exactos para proporcionar información sobre la presencia o ausencia de enfermedad oclusiva, pero si para su asociación. Su sensibilidad varía del 0,29-1,0 y su especificidad del 0,42-0,97 (72). • Índice dedo brazo (IDB) (71): las arterias digitales se calcifican con menos frecuencia. Un IDB <0,7 es altamente sugestivo de EVP. Una perfusión adecuada se sitúa en una TAS de dedo >55 mmHg y una perfusión alterada <30 mmHg. La sensibilidad es de 0,61 en pacientes con DM y neuropatía y del 0,65 en pacientes con DM y sin neuropatía (73). Hay que tener en cuenta, que existe un subgrupo de pacientes en los que no se puede realizar la medición de la TAS de dedo, ya sea por la longitud del dedo, úlcera digital o amputación menor. • Presión transcutánea de Oxígeno (TcPO2) (71): mide la perfusión de los tejidos. Aporta información del estado metabólico, pronóstico de cicatrización y es útil para determinar los niveles de amputación en AROA TARDÁGUILA GARCÍA 53 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN pacientes con isquemia crítica. Los valores de TcPO2 <30 mmHg se consideran anormales para pacientes con PD. • Otras alternativas (71): ecografía doppler, angiotomografía computarizada, angiografía de resonancia magnética y arteriografía. Una vez establecido el diagnóstico de EVP, es prioritario establecer el déficit de perfusión y determinar su impacto en la cicatrización de una úlcera, ya que aproximadamente el 50,0% de los pacientes con una UPD, presentan algún grado de EVP. En los casos de un déficit severo de perfusión, es necesario realizar pruebas adicionales con el fin de definir la anatomía de la enfermedad e informar respecto a las opciones de manejo. 1.2.5.3. Infección La infección de PD representa una complicación frecuente, y una fuente de importante morbilidad (74). Los pacientes con DM son susceptibles a padecer infecciones debido a la inmunodeficiencia, la neuropatía y la EVP. Una reducción significativa de la capacidad bactericida y de la fagocitosis puede traducirse en importantes complicaciones como la amputación y la muerte. La infección supone la principal causa de las amputaciones de PD, cerca de 155 veces más en pacientes con DM frente a pacientes sin DM, y presentar una infección de PD aumenta el riesgo de ser hospitalizado en 50 veces si lo comparamos con el riesgo de ser hospitalizado de una persona sin DM (75). 1.2.5.3.1. Definición de la infección En términos generales, la infección de PD se define como cualquier infección inframaleolar en una persona con DM (76). 1.2.5.3.2. Epidemiología de la infección Se estima que más del 50,0% de las UPD se infectan (65, 77), por lo que casi 75 millones de pacientes que actualmente padecen DM, es probable que desarrollen una infección en el pie durante su vida (78). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 54 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Una UPD es el principal factor de riesgo para el desarrollo de una infección de PD, lo que aumenta el riesgo de mortalidad significativamente en esta población. Se estima que el riesgo de desarrollo de una infección es 2.000 veces superior en pacientes con una UPD, frente a pacientes sin úlcera (75). 1.2.5.3.3. Costes de la infección Las infecciones de PD, se asocian a comorbilidades que requieren atención médica frecuente, manejo de la úlcera, tratamiento antimicrobiano y procedimientos quirúrgicos, lo que genera costes asociados en atención sanitaria (3, 79). Las infecciones de PD, suponen un gran número de ingresos hospitalarios y contribuyen al aumento en las tasas de rehospitalización (80), lo que representa una importante carga económica para el paciente y el sistema nacional de salud. Según la guía de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (Infectious Diseases Society of America, IDSA), una UPD infectada, aumenta cuatro veces el coste del tratamiento, comparada con una UPD no infectada (81). En un estudio realizado en Francia, tras la implementación de una guía para el manejo de la infección de PD, el gasto de laboratorio y fármacos dirigido al manejo de una infección de PD, se redujo de 1.352 USD en 2003 a 358 USD en 2007 (82). El coste de determinados antibióticos para el manejo de las infecciones de PD se calculó en intervalos de 9 meses en Reino Unido, dando como resultado para Ertapenem de 10.397 USD en el mes 1, 10.411 USD en el mes 9, 10.436 USD en el mes 18, 10.480 USD en el mes 27, 10.555 USD en el mes 36, y para la combinación de Piperacilina/Tazobactam el total fue de 11.243 USD en el mes 1, 12.253 USD en el mes 9, 13.801 USD en el mes 18, 15.720 USD en el mes 27 y 17.765 USD en el mes 36 (83). En el Caribe, el cálculo del coste promedio de las infecciones de PD es de 34.111 USD por paciente e ingreso hospitalario, cifras situadas por encima de países en vías de desarrollo y cerca de países europeos (84). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 55 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Debido al aumento estimado de pacientes con PD en los próximos años, el gasto generado por las infecciones de PD, supondrá una carga adicional. La prevención de la ulceración, la infección y la amputación, es la estrategia clínica a seguir, siendo este enfoque el más económico (31). 1.2.5.3.4. Fisiopatología de la infección La fisiopatología de las infecciones de PD es compleja y multifactorial (Figura 7) (85). Las infecciones de PD son el resultado de interacciones complejas entre diferentes factores como la neuropatía diabética, la EVP, los cambios óseos, las alteraciones glucémicas, la mala adaptación y las deficiencias en el sistema de salud. Además, la anatomía del pie facilita la diseminación de la infección, ya que tiene varios compartimentos óseos interconectados (86). La mayoría de estas infecciones, se producen por una propagación contigua de bacterias a través de la úlcera y aunque con menor frecuencia se puede producir una diseminación por vía hematógena (78, 87). Figura 7. Adaptado Fuente Chastain CA, et al. 2019. Fisiopatología de la infección de PD. El riesgo de infección de una úlcera de PD es superior si la palpación transulcerosa de hueso (Probe to bone, PTB) es positiva (OR 6,7), la duración de la úlcera es superior a 30 días (OR 4,7), el paciente tiene antecedentes de ulceración (OR 2,4), la úlcera es de etiología traumática AROA TARDÁGUILA GARCÍA 56 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN (OR 2,4) y/o el paciente presenta EVP definida por ausencia de pulsos distales e ITB <0,9 (OR 1,9) (75). 1.2.5.3.5. Tipos de infección De acuerdo a la estructura anatómica del pie que esté afectada por la infección, podemos encontrar dos tipos, por un lado infección de partes blandas y por otro lado infección ósea u osteomielitis. 1.2.5.3.5.1. Infección de partes blandas La infección de partes blandas, es aquella que se circunscribe a la piel y tejido blando subyacente, sin afectar el tejido óseo, ocurre cuando se produce una invasión bacteriana de varias capas, rompiendo así la defensa del huésped, lo que supone entidades clínicas con presentaciones y niveles de gravedad variables, por lo que varían de infecciones leves y superficiales, como una celulitis aguda, a infecciones severas y profundas, como una fascitis necrotizante que amenaza la vida (86, 88). 1.2.5.3.5.2. Osteomielitis El término de osteomielitis, se utilizó por primera vez en el año 1844, donde se estableció la diferencia entre la inflamación del hueso cortical, osteítis, y la inflamación de la médula ósea, osteomielitis, desde entonces, el término osteomielitis se utiliza para referirse al proceso inflamatorio originado por microorganismos que afectan a la cortical y médula ósea (89). La osteomielitis de PD, abarca todas las infecciones que involucren estructuras óseas y articulares inframaleolares en un paciente con pie de riesgo, es decir, con isquemia, neuropatía diabética o ambas. La osteomielitis es principalmente, la consecuencia de la diseminación de infección de tejido blando, por lo tanto, generalmente se precede de una UPD infectada, que se propaga a estructuras osteoarticulares subyacentes (89). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 57 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN La osteomielitis de PD, es la infección más frecuente de PD, representando más del 20,0% de las infecciones moderadas y del 50,0-60,0% de las infecciones severas, asociándose a altas tasas de amputación (90). La osteomielitis puede estar asociada a una infección de tejidos blandos en el 20,0-60,0% de los casos según la gravedad de la infección (65, 75, 91). 1.2.5.3.6. Clasificación de la infección Un sistema de clasificación para la infección de PD es esencial para definir las características de la misma y ayuda a la planificación de estrategias de tratamiento o manejo de la infección. Existen diferentes sistemas de clasificación, que se basan en parámetros como el grado de infección, la presencia de neuropatía, la presencia de isquemia, la profundidad, la pérdida de tejido y la localización (92). Se han propuesto diferentes esquemas de clasificación para la infección de PD, una de ellas son los tipos comunes de infección según la estructura involucrada (78) (Figura 8), o la clasificación clínico-patológica (93) (Figura 9). Tipo de infección Estructura/s involucrada/s o capa/s de tejido Paroniquia Tejido blando alrededor de la uña Celulitis Dermis y tejido graso subcutáneo Miositis Músculo Absceso Colección de líquido inflamatorio Infección necrosante de tejido blando Tejido graso subcutáneo, músculo y/o fascia Artritis séptica Espacio articular Tendinitis Tendón Osteomielitis Hueso Figura 8. Adaptado Fuente Chastain CA, et al. 2019. Tipos de infección de PD. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 58 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tipo de infección Clasificación Infecciones de tejido blando Celulitis Abscesos • Absceso subepidérmico • Absceso subcutáneo • Absceso de tejido profundo Tenosinovitis Infecciones necrosantes de tejidos blandos • Celulitis necrotizante • Fascitis necrotizante • Tenosinovitis necrotizante • Mionecrosis Infecciones articulares Artritis séptica Infecciones de hueso Osteítis Osteomielitis Figura 9. Adaptado Fuente Aragón-Sánchez J, et al. 2011. Clasificación clínico-patológica de las infecciones del PD. La guía IDSA (81), propuso una clasificación para infecciones de PD, basándose en la presencia o ausencia de infección y en su severidad, (Figura 10). Un estudio realizado basándose en la clasificación propuesta por la guía IDSA (81), demostró que los pacientes con infecciones de grado 4 experimentaron un riesgo 7,1 veces mayor de amputación mayor y tuvieron una estancia hospitalaria media de 4 días más en comparación con los pacientes que presentaron una infección grado 3 (94). Los mismos autores, demostraron que los pacientes con grado 4, en comparación con los pacientes con grado 3, tuvieron una estancia hospitalaria superior, 8 días frente a 5 días, y una tasa de salvamento de la extremidad menor del 80,0% frente al 94,0% (95). Por otro lado, en la reciente actualización de la guía internacional en el diagnóstico y tratamiento de la infección en el pie en personas con DM, por el IWGDF, se ha propuesto el siguiente esquema (Figura 11) para la clasificación para las infecciones de PD (96). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 59 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Manifestación clínica de la infección Grado PEDIS Infección IDSA Gravedad Sin síntomas ni signos de infección 1 No infectado Infección presente, definida por la presencia de al menos 2 de los siguientes ítems: • Hinchazón o induración local • Eritema • Sensibilidad o dolor local • Calor local • Secreción purulenta (espesa, opaca a blanca o secreción sanguínea) Infección local que afecta sólo a la piel y al tejido subcutáneo (sin afectación de tejidos más profundos y sin signos sistémicos, como se describe a continuación). Si hay eritema, debe estar entre >0,5 cm y ≤2 cm alrededor de la úlcera. Excluir otras causas de una respuesta inflamatoria de la piel (traumatismo, gota, osteoneuroartropatía de Charcot aguda, fractura, trombosis, estasis venoso) 2 Leve Infección local (como se describe anteriormente) con eritema >2 cm, o que involucra estructuras más profundas que la piel y el tejido subcutáneo (abscesos, osteomielitis, artritis séptica, fascitis) y signos de respuesta inflamatoria sistémica (como se describe a continuación) 3 Moderada Infección local (como se describió anteriormente) con los signos de SIRS, manifestándose con ≥2 de los siguientes ítems: • Temperatura >38°C o <36°C • Frecuencia cardíaca >90 latidos/minuto • Frecuencia respiratoria >20 respiraciones/ minuto o PaCO2 <32 mmHg • Recuento de glóbulos blancos >12.000 o <4.000 células/μL o ≥10% de formas inmaduras (bandas) 4 Severa Abreviaturas: PEDIS: perfusión, extensión/tamaño, profundidad/pérdida de tejido, infección y sensación; IDSA: Infectious Diseases Society of America; SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; PaCO2: presión parcial de dióxido de carbono arterial. Nota: La isquemia puede aumentar la gravedad de cualquier infección, y la presencia de isquemia crítica a menudo hace que la infección sea grave. La infección sistémica a veces puede manifestarse con otros hallazgos clínicos, como hipotensión, confusión, vómitos o evidencia de alteraciones metabólicas, como la acidosis, la hiperglucemia grave y la azotemia de inicio reciente. Figura 10. Adaptado Fuente Lipsky BA, et al. 2012. Clasificación de la Infección de PD. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 60 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Clasificación clínica de la infección, con definiciones Clasificación IWGDF No infectado No hay síntomas sistémicos o locales o signos de infección 1 (no infectado) Infectado Al menos dos de los siguientes ítems presentes: • Hinchazón o induración local. • Eritema >0,5 cm * alrededor de la úlcera • Sensibilidad local o dolor • Incremento del calor local • Descarga purulenta Ninguna otra causa/s de una respuesta inflamatoria de la piel (traumatismo, gota, osteoneuroartropatía de Charcot aguda, fractura, trombosis o estasis venoso) Infección sin manifestaciones sistémicas que involucra: • Sólo piel o tejido subcutáneo (no tejido profundo), y • Cualquier eritema presente que no se extiende >2 cm ** alrededor de la úlcera 2 (infección leve) Infección sin manifestaciones sistémicas, e involucrando: • Eritema que se extiende ≥2 cm * desde el margen de la úlcera, y/o • Tejido más profundo que la piel y tejido subcutáneo (tendón, músculo, articulación, hueso) 3 (infección moderada) Cualquier infección en el pie con manifestaciones sistémicas asociadas (del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica - SIRS), como se manifiesta por ≥2 de los siguientes ítems: • Temperatura >38oC o <36oC • Frecuencia cardíaca >90 latidos/minuto • Frecuencia respiratoria >20 respiraciones/minuto o PaCO2 <4,3 kPa (32 mmHg) • Recuento de glóbulos blancos >12.000/mm3, o <4.000/mm3, o >10% formas inmaduras (bandas) 4 (infección severa) Infección de hueso (osteomielitis) Agregar “(O)” después de 3 o 4 *** Abreviaturas: IWGDF: International Working Group on the Diabetic Foot; PaCO2: presión parcial de dióxido de carbono arterial. Nota: * La infección se refiere a cualquier parte del pie, no sólo de una úlcera; ** En cualquier dirección, desde el borde de la úlcera. La presencia de isquemia del pie clínicamente significativa hace que el diagnóstico y el tratamiento de la infección sean mucho más difíciles; *** Si se demuestra osteomielitis en ausencia de ≥2 signos/síntomas de inflamación local o sistémica, clasifique el pie como de grado 3 (O) (si es <2 criterios SIRS) o de grado 4 (O) (si ≥2 criterios SIRS ). Figura 11. Adaptado Fuente Lipsky BA, et al. 2019. Sistema de clasificación para definir la presencia y gravedad de una infección del pie en una persona con DM. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 61 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Con el fin de determinar la gravedad de la infección y el tratamiento posterior existe una clasificación de infección de PD (35), que se divide en: • Infecciones no amenazantes de la extremidad: caracterizadas por úlceras superficiales, sin isquemia significativa, sin compromiso óseo o articular, sin toxicidad sistémica, con celulitis asociada que se extiende menos de 2 cm alrededor de la úlcera, pacientes que están medicamente estables y que pueden ser manejados en ambiente ambulatorio. • Infecciones amenazantes de la extremidad: caracterizadas por infecciones de moderadas a graves, con una celulitis perilesional ≥2 cm, con presencia de abscesos, linfangitis, gangrena u osteomielitis, con isquemia crítica de extremidades, pacientes que requieren hospitalización, tratamiento antibiótico intravenoso y probabilidad de intervención quirúrgica. A pesar de que hasta el 50,0% de los pacientes con DM pueden no presentar una respuesta sistémica, los signos clásicos serían, fiebre, escalofríos, malestar general y leucocitosis. Un sistema de clasificación, para ser clínicamente útil, debería ser fácilmente reproducible, comunicar la gravedad de la infección, ayudar a guiar el tratamiento y conducir a un resultado predecible (97). 1.2.5.3.7. Diagnóstico de la infección La infección de PD, se diagnostica en primera línea mediante la clínica que presenta el paciente, pero debemos tener en cuenta que en los pacientes con PD, los signos y síntomas de inflamación pueden estar enmascarados debido a la neuropatía diabética, la EVP o la inmunopatía (96) lo que se traduce en una falta de diagnóstico precoz (86). Para diagnosticar la infección clínicamente, hay que basarse en la presencia de secreción purulenta, pus, o al menos 2 de las siguientes manifestaciones clínicas: rubor, calor, hinchazón o induración y dolor o sensibilidad (76). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 62 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN La evaluación de la infección debe realizarse en 3 niveles: el paciente en su conjunto, la extremidad o el pie afectado y la úlcera infectada (81). El objetivo es determinar la extensión clínica de la infección (Figura 12) (76). Nivel de evaluación, por área/s a evaluar Problemas relevantes y observaciones Investigaciones Paciente Respuesta sistémica a la infección Fiebre, escalofríos, sudores, vómitos, hipotensión y taquicardia Historia y examen físico Estado metabólico Depleción de volumen, azotemia, hiperglucemia, hiperosmolalidad, taquipnea, acidosis Bioquímica y pruebas hematológicas Estado psicológico/cognitivo Delirio, demencia, depresión, deterioro cognitivo y estupor Valoración del estado mental y psicológico Situación social Auto-abandono, posible incumplimiento y falta de apoyo en el hogar Entrevistas con familiares, amigos y profesionales de la salud Pierna o pie Biomecánica Deformidades, que incluyen artropatía de Charcot, dedos en garra/martillo y callosidades Examen clínico del pie y radiografía (≥2 imágenes) Estado vascular (arterial) Isquemia, necrosis o gangrena Pulsos en el pie, ITB,TcPO2, ecografía doppler y angiogramas Estado vascular (venoso) Edema, estasis o trombosis Examen de piel y tejidos blandos y ecografía doppler Neuropatía Pérdida de la sensación de protección Presión del monofilamento o percepción de vibración AROA TARDÁGUILA GARCÍA 63 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Úlcera Tamaño y profundidad (tejidos implicados) Necrosis, gangrena, cuerpo extraño y afectación de músculo, tendón, hueso o articulación Inspeccionar, desbridar y explorar la úlcera; y radiografía (≥2 imágenes) Presencia, extensión y causa de la infección Pus, calor, sensibilidad, dolor, induración, celulitis, ampolla, crepitación, absceso, fascitis y osteomielitis Tinción de Gram y cultivo, ecografía o tomografía para la detección de abscesos profundos, y radiografía (≥2 imágenes) y/o resonancia para la detección de osteomielitis Figura 12. Adaptado Fuente Lipsky BA, et al. 2006. Evaluación del paciente con DM que tiene una infección en el pie. 1.2.5.3.7.1. Diagnóstico de la osteomielitis La osteomielitis de PD representa un desafío diagnóstico y sus devastadoras consecuencias se relacionan con el diagnóstico tardío y la derivación tardía (98). A pesar de que su diagnóstico comienza siempre con una sospecha clínica, los datos clínicos en los casos de osteomielitis de PD no son muy relevantes para su diagnóstico (76), ya que en aproximadamente el 50,0% de los pacientes con osteomielitis de PD crónica o en fase de fibrosis, no hay una sintomatología de partes blandas asociada (99). Existen datos, que apoyan la sospecha diagnóstica, como es que el hueso sea visible a través de la úlcera, que exista exposición capsular, la presencia de un granuloma no adherido, la presencia de un dedo en salchicha definido como la inflamación grosera de un dedo del pie que no permite identificar sus pliegues articulares, y/o una úlcera que no evoluciona en un periodo de 12 semanas a pesar de presentar las condiciones óptimas para la cicatrización (no isquemia, manejo y descarga adecuados) (90). Esta sospecha diagnóstica se puede confirmar mediante: el PTB, la radiología simple, los biomarcadores inflamatorios sanguíneos, la resonancia magnética (RM), otras pruebas de imagen, la microbiología y la histopatología (98). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 64 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 1.2.5.3.7.1.1. Palpación transulcerosa de hueso La palpación transulcerosa de hueso o PTB test, es una herramienta eficaz en el diagnóstico de la osteomielitis de PD, se trata de una prueba clínica, que se realiza a través de la úlcera con un objeto metálico romo y estéril, (100). Los valores de sensibilidad se establecen en 0,87-0,98 y la especificidad en 0,78-0,91, el valor predictivo positivo (VPP) es del 0,57-0,95 y el valor predictivo negativo (VPN) del 0,98-0,91 (100, 101). Su tasa de eficiencia es del 94,0% (100). Presentar un PTB positivo, es decir que se palpe el hueso a través de la úlcera, es sugestivo de osteomielitis, pero por el contrario si no se palpa el hueso, si el PTB es negativo, no se puede excluir la presencia de osteomielitis, aunque en un paciente sin signos de infección, o un paciente de bajo riesgo y PTB negativo, es poco probable que el paciente padezca osteomielitis (102, 103). 1.2.5.3.7.1.2. Radiología simple Para visualizar cambios óseos en una radiografía, se requiere al menos una pérdida ósea del 30,0-50,0%. Los primeros cambios óseos son sutiles y cuando se visualizan indican que el proceso infeccioso ha estado instaurado en el hueso al menos durante 2-3 semanas (90, 102, 104). Los datos de sensibilidad y especificidad, son variables, oscilando de 0,22- 0,75 y de 0,17-0,94, respectivamente, para el diagnóstico de la osteomielitis de PD (105). Un meta-análisis (106), aportó datos de sensibilidad del 0,54 y especificidad del 0,68. La interpretación no se debe hacer de forma aislada, ya que baja el nivel de asociación diagnóstica, por lo que la radiografía se debe interpretar conociendo las características clínicas de la úlcera (107). Según un estudio reciente (108), el signo radiográfico más confiable y preciso en el diagnóstico de la osteomielitis de PD es la pérdida de la cortical, con una sensibilidad de 0,76. Los cambios radiológicos visibles en un paciente con osteomielitis de PD, se encuentran resumidos en la Figura 13 (96). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 65 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Características radiográficas nuevas o en evolución en radiografías seriadas ** Pérdida de la cortical, con erosión ósea o desmineralización Pérdida focal del patrón trabecular o radiolucidez ósea de la médula (desmineralización) Reacción o elevación del periostio Esclerosis ósea, con o sin erosión Densidad anormal del tejido blando en la grasa subcutánea, o densidad de gas, que se extiende desde la piel hacia el hueso subyacente, lo que sugiere una úlcera profunda o tracto sinusal. Presencia de secuestro: hueso desvitalizado con aspecto radiodenso separado del hueso normal Presencia de involucro*: capa de crecimiento de hueso nuevo fuera del hueso previamente existente que resulta de desprenderse del periostio Presencia de cloaca *: apertura en el involucro o la cortical a través de la cual se puede diseminar el secuestro o el tejido de granulación Nota: * Algunas características (secuestro, involucro y cloaca) se ven con menos frecuencia en la osteomielitis de PD que en pacientes más jóvenes con osteomielitis de huesos más grandes. ** Por lo general, espaciado varias semanas entre sí. Figura 13. Adaptado Fuente Lipsky BA, et al. 2019. Características de la osteomielitis de PD en radiografía simple. Cuando se combinan ambas pruebas, PTB test y radiología simple, los datos de precisión diagnostica se incrementan notoriamente, sensibilidad 0,97, especificidad 0,92, VPP 0,97 y VPN 0,93 (109), por lo que se recomienda la utilización de ambas pruebas en conjunto, aumentando así la concordancia diagnóstica, y disminuyendo la variabilidad de los clínicos que las interpretan (110). 1.2.5.3.7.1.3. Biomarcadores inflamatorios sanguíneos Actualmente, no existe ningún marcador específico de osteomielitis en PD. Los biomarcadores inflamatorios sanguíneos, aportan información adicional, pero no son imprescindibles en el diagnóstico de la osteomielitis de PD, ya que el paciente puede padecer una osteomielitis, presentando valores normales de marcadores inflamatorios (111). Los biomarcadores más utilizados en relación con la infección ósea son: los leucocitos, la AROA TARDÁGUILA GARCÍA 66 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la procalcitonina (PCT). Leucocitos: La medición del recuento leucocitario, parece no ser útil de forma aislada en el diagnóstico de la osteomielitis de PD, ya que se puede ver alterado por otras causas de origen inflamatorio (112, 113). Como marcador pronóstico en el resultado del manejo de la osteomielitis, se ha observado que una reducción de sus niveles está asociado a la remisión de la infección ósea (114). Proteína C-reactiva: En comparación con otros parámetros analíticos como la VSG, la utilidad diagnóstica de la PCR para la osteomielitis es escasa (102), aunque un estudio reciente ha demostrado que la PCR, la VSG y radiografía simple, en realidad son más útiles para el diagnóstico de la osteomielitis que la RM (113). Se ha evaluado como marcador pronóstico, en combinación con la VSG, en los resultados de tratamiento de la osteomielitis, no obteniendo relación (114). Tampoco se ha establecido relación entre niveles normales de PCR y cicatrización en pacientes que han recibido tratamiento quirúrgico o médico para el manejo de la osteomielitis (115). Velocidad de sedimentación globular: La VSG ha demostrado ser el biomarcador analítico con más precisión en el diagnóstico de la osteomielitis de PD (98), valores >70 mm/h incrementan la probabilidad de diagnóstico de osteomielitis (33, 90, 116, 117). Se ha estudiado mediante la discriminación de infección de partes blandas, frente a infección ósea (118), pacientes sin osteomielitis frente a pacientes con infección ósea y se ha determinado que valores de VSG ≥65 mm/h y la presencia de una úlcera ≥2 cm de tamaño, tiene una sensibilidad de 0,83 una especificidad de 0,77, un VPP de 0,80 y un VPN de 0,81 (119). En cuanto a marcador pronóstico, los niveles más altos de VSG se relacionaron con peores resultados en el tratamiento de la osteomielitis (114) y en cuanto AROA TARDÁGUILA GARCÍA 67 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN a la cicatrización tras un proceso de osteomielitis, independientemente del tratamiento recibido, la normalización de los valores de VSG se relacionó con la cicatrización de la UPD (115). Procalcitonina: Pueden existir alteraciones en los niveles de PCT cuando un paciente presenta osteomielitis, pero su investigación es todavía muy limitada, para determinar su utilidad (90, 120). Los niveles anormales de PCT al inicio de la infección, actúan como marcadores para diferenciar los pacientes con osteomielitis (121). Es un biomarcador más útil en fase aguda cuando el paciente es séptico (120). Además, valores más elevados de PCT se asocian a casos de infección más extensa (122). Debido a la falta de investigación, su baja asociación en pacientes con osteomielitis y su elevado coste, su uso no está extendido (96). Otros parámetros analíticos: Otros marcadores analíticos se han evaluado para el diagnóstico y seguimiento de la osteomielitis, pero sin mucho éxito (98), como son el aminotelopéptido terminal, la fosfatasa alcalina ósea, las citoquinas proinflamatorias, la interleuquina-6 y el factor de necrosis tumoral α (123, 124). Actualmente, no se dispone de evidencia suficiente que apoye la utilidad de estos parámetros, pero las directrices de las guías internacionales para el manejo de la infección en PD, como es la guía IDSA, recomiendan la utilización de los valores de leucocitos, PCR y VSG, ya que si se encuentran elevados en el momento del diagnóstico de la osteomielitis de PD, su disminución posterior podrían ayudar en la finalización del tratamiento antibiótico (81). Igualmente, el uso combinado de la exploración clínica y la determinación de test analíticos podrían sugerir la presencia de infección ósea, por lo que no sería necesario realizar pruebas complementarias de imagen con elevado coste (111, 119). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 68 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 1.2.5.3.7.1.4. Resonancia magnética Para el diagnóstico precoz, la delineación anatómica de la infección, el diagnóstico diferencial de la osteomielitis o para planificar la intervención quirúrgica, en ocasiones, se requieren pruebas de imagen avanzadas, de las que preferiblemente se debe utilizar la RM, siempre que esté disponible y no esté contraindicada (33, 112). La RM también es de utilidad cuando los métodos de diagnóstico anteriores no pueden realizarse o están contraindicados, o si existen dudas en el diagnóstico diferencial (98). Su sensibilidad se establece en 0,90 y su especificidad en 0,83 (125). 1.2.5.3.7.1.5. Otras pruebas de imagen La tomografía axial computarizada (TAC), combinada con diferentes marcadores (126) o técnicas híbridas (127) ha sido utilizada para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con osteomielitis de PD. Se han realizado estudios de precisión diagnóstica en TAC con marcador de glóbulos blancos, obteniendo unos resultados de sensibilidad de 1,0, especificidad de 0,91, VPP 0,71 y VPN de 1,0 (128). La gammagrafía ósea presenta una sensibilidad de 0,80-0,90, pero presenta una baja especificidad 0,50 y además, otras condiciones inflamatorias pueden mostrar captación leucocitaria (129) y su precisión en la localización anatómica de la infección ósea no es la ideal (90, 127). Otras pruebas de imagen que también han sido estudiadas para el diagnóstico de la osteomielitis de PD son, el escáner óseo con tecnecio-99 de triple fase o con radiomarcador de células blancas, pero son pruebas con elevado coste, que requieren personal especializado y tiempo para su realización y son menos específicas en comparación con otros test diagnósticos (102). 1.2.5.3.7.1.6. Microbiología La toma de muestra ósea para cultivo microbiológico, recogida de forma aséptica, es el criterio estándar para el diagnóstico de la osteomielitis (33, AROA TARDÁGUILA GARCÍA 69 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 112). En el manejo médico de la osteomielitis es importante aislar el patógeno causante de la infección y conocer sus sensibilidades y resistencias, para así poder pautar el antibiótico adecuado (130, 131). Debemos tener en cuenta la posibilidad que existe de que se puedan producir falsos positivos en los casos de contaminación de la muestra durante el procedimiento de la toma, si no se realiza de forma aséptica y por otro lado, la posibilidad de que puedan existir falsos negativos si no se realiza un lavado previo de antibiótico (90). Los cultivos mediante frotis no se recomiendan, ya que no son fiables, pudiéndose aislar bacterias no implicadas en la infección (132), se ha demostrado que los resultados de cultivos mediante frotis no se corresponden con los resultados obtenidos en los cultivos óseos 12 (17,4%) (133). Sin embargo, los cultivos obtenidos del tejido profundo de la úlcera, si se correlacionan bien con los cultivos óseos 25 (73,5%) p<0,001 (134). Por lo tanto, se debe tomar preferiblemente, muestra ósea, ya sea a través de la úlcera (135) o mediante biopsia ósea percutánea (133). En la actualidad, existe una técnica de análisis microbiológico, a través de la microbiología molecular, genotípica, que en general coincide con los resultados de la microbiología convencional, fenotípica, respecto a los patógenos clínicamente relevantes identificados (136), pero eleva el coste del análisis y requiere más tiempo de procesamiento, por lo que la recomendación a nivel internacional es continuar con los cultivos convencionales para determinar los microorganismos causantes de la infección, y su sensibilidad a los antibióticos (96). 1.2.5.3.7.1.7. Histopatología Actualmente, la histopatología, resultado de la biopsia ósea, se considera el gold standard para el diagnóstico definitivo de la osteomielitis (98). De acuerdo a la histopatología, existen cuatro tipo de osteomielitis, según el infiltrado inflamatorio del tejido, osteomielitis crónica, aguda, crónica agudizada y fibrosis (99). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 70 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 1.2.5.3.8. Tratamiento de la infección El tratamiento de las infecciones de PD, implica evaluar y determinar la gravedad de la infección como la base para seleccionar el enfoque apropiado para el tratamiento, manejo quirúrgico o médico (76). El desbridamiento quirúrgico debe ser meticuloso y en ocasiones es necesario un desbridamiento repetido, en donde las prioridades son, el tratamiento agresivo de la infección, el diagnóstico de isquemia y la evaluación de una posible revascularización, el alivio de la presión de la úlcera y el manejo local de la úlcera con terapias avanzadas (86). 1.2.5.3.8.1. Tratamiento de la osteomielitis: El manejo de la osteomielitis de PD, al igual que su diagnóstico, suponen un importante desafío, ya que se relaciona también con devastadoras consecuencias, debido a un tratamiento tardío e inadecuado (98). La osteomielitis de PD se asocia con un mayor riesgo de recidiva, hospitalización y amputaciones menores y mayores (137). Debido al riesgo existente de recidiva de una infección, después de una aparente cura tras el tratamiento, utilizar el término osteomielitis en remisión sería más apropiado que el término osteomielitis residual (138). La pregunta del mejor enfoque de los pacientes con osteomielitis, continua generando debate (139, 140), por lo que el enfoque multidisciplinar es importante en este tipo de infecciones (141). 1.2.5.3.8.1.1. Tratamiento médico de la osteomielitis: Actualmente, hay una tendencia no quirúrgica en el manejo de la osteomielitis de PD (142), probablemente, debido a estudios publicados, con buenos resultados en cuanto a la remisión de la infección (Figura 14), en pacientes manejados exclusivamente con antibioterapia (143). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 71 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 14. Adaptado Fuente Lázaro-Martínez JL, et al. 2019. Distribución de las tasas de remisión de la osteomielitis de PD con tratamiento antibiótico. La mayoría de los estudios mostrados en la Figura 14, (115, 131, 135, 144- 150), son estudios retrospectivos, principal limitación de los mismos, excepto un ensayo clínico aleatorizado que comparó el tratamiento quirúrgico frente al tratamiento médico en una serie de pacientes con osteomielitis (115) y un estudio prospectivo que evaluó el tratamiento antibiótico guiado por cultivo (147). Existe un consenso sobre cuando se debe manejar al paciente con terapia antibiótica (98, 139): • Úlcera localizada en el antepié. • Pacientes con riesgo quirúrgico elevado (pacientes que se consideran médicamente inestables). • Pacientes bien vascularizados. 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0% 90,0% AROA TARDÁGUILA GARCÍA 72 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • Ausencia de necrosis en tejido blando. • Úlceras fáciles de descargar. • Hueso y articulación no visible a través de la úlcera. • Cirujano experto en el manejo de estas infecciones no disponible. • Paciente que rechaza de forma rotunda la opción quirúrgica. • No son necesarios otros procedimientos quirúrgicos añadidos. La duración recomendada del tratamiento antibiótico para la osteomielitis se ha establecido tradicionalmente de 4-6 semanas, pero se basa principalmente en modelos animales o en la experiencia clínica de algunos autores (96). Se ha demostrado que la terapia antibiótica superior a 6 semanas no ofrece beneficios adicionales (151). En el caso de que el hueso infectado haya sido resecado entonces la terapia antibiótica no debería de prolongarse más de 1-2 semanas tras la intervención quirúrgica (152). Un estudio (153), demostró que los pacientes con infección de PD, incluidos pacientes con osteomielitis, no tuvieron mayor riesgo de recurrencia de la infección dependiendo de la duración del tratamiento antibiótico, ni del uso de terapia intravenosa. En la actualidad, se carece de datos que informen de la remisión de la osteomielitis, por lo que la recomendación a nivel internacional por las guías, es que se realice un seguimiento de al menos 12 meses para poder estimar la infección como curada (96). Para el manejo de los pacientes con osteomielitis de PD, mediante tratamiento antibiótico, es necesario la toma de una muestra, preferiblemente ósea, para cultivo microbiológico, con el fin de establecer la bacteria o bacterias patógenas y así pautar el tratamiento antibiótico adecuado, evitando resistencias bacterianas, aumento de costes por el sobreuso de antibióticos y alargar los periodos de tratamiento (130). Las principales desventajas del tratamiento antibiótico son (139, 154): • Necesidad de obtener muestra ósea para cultivo microbiológico con el fin de garantizar buen pronóstico. • Carencia de criterio de elección en la vía de administración en base a la severidad de la infección. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 73 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • Resistencias bacterianas. • Falta de criterio sobre la curación de la osteomielitis. Las principales ventajas del tratamiento antibiótico son (139): • Evita posibles complicaciones relacionadas con la intervención quirúrgica. • Permite el manejo en diferentes entornos asistenciales. • Reduce costes y evita alteraciones asociadas a la intervención quirúrgica. En resumen, los puntos clave del tratamiento médico de la osteomielitis son: la duración del tratamiento antibiótico no debe exceder las 6 semanas, la administración oral ha demostrado tener resultados exitosos frente a la terapia intravenosa, el tratamiento debe basarse en las bacterias identificadas a través de muestras óseas siempre que sea posible (biopsia percutánea es lo más seguro, pero requiere capacitación del profesional sanitario que lo realiza), el tratamiento prolongado podría ser una limitación en pacientes con infección causada por bacterias complejas o multiresistentes que podría afectar a la elección del antibiótico, esto puede favorecer la preferencia por la resección quirúrgica de la infección, por la seguridad del paciente y la disminución de las complicaciones en un futuro próximo (143). 1.2.5.3.8.1.2. Tratamiento quirúrgico de la osteomielitis La cirugía es esencial como tratamiento en casos seleccionados de osteomielitis. Existe un consenso sobre cuando se debe manejar al paciente mediante cirugía (98, 139): • Hueso visualizable en el fondo de la úlcera. • Presencia de necrosis en tejido blando. • Necesidad de drenaje de abscesos o colecciones. • Fracaso de tratamiento antibiótico, tras 90 días. • Exposición articular, especialmente primera metatarsofalángica. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 74 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • Necesidad de cirugía de descarga. • Avanzada destrucción ósea. • Pacientes de alto riesgo de toxicidad antibiótica, especialmente pacientes con nefropatía. • Infecciones causadas por patógenos resistentes a antibióticos. La tendencia del manejo quirúrgico de la osteomielitis de PD, se basa en la realización de cirugía conservadora, que tiene como objetivo evitar amputaciones menores y mayores (154, 155). El concepto de cirugía conservadora, se define como la extirpación o resección del hueso y tejido blando necrótico e infectado, sin realizar la amputación de ninguna parte del pie (154). Los diferentes procedimientos quirúrgicos, englobados dentro de la cirugía conservadora para el manejo de la osteomielitis de PD, se encuentran resumidos en la Figura 15 (154). Cirugía conservadora Osteotomía Cualquier extirpación de tejido óseo sin límites anatómicos formales Resección de la cabeza metatarsal Eliminación de la cabeza del metatarsiano Falangectomía distal Eliminación de cualquier parte (o toda) la falange distal Resección de la articulación interfalángica Eliminación de cualquier articulación interfalángica Resección metatarsal Eliminación de cualquier parte del hueso metatarsiano excluyendo la cabeza Resección de la articulación metatarsofalángica Eliminación de la articulación metatarsofalángica Sesamoidectomía Eliminación de uno o ambos huesos sesamoideos Calcanectomía parcial Eliminación de una cantidad parcial de hueso calcáneo Exostectomía Eliminación total o parcial de la exostosis Figura 15. Adaptado Fuente Aragón-Sánchez J, et al. 2010. Tipos de cirugía conservadora en la osteomielitis de PD. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 75 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Numerosos estudios, concluyen que la cirugía conservadora combinada con la terapia antibiótica podría ser el tratamiento más adecuado para el manejo de la osteomielitis de PD (154, 156-158). Las tasas de fracaso y éxito en el manejo con tratamiento quirúrgico de los pacientes con osteomielitis de PD, es variable, entendiéndose fracaso como la no resolución de la infección o necesidad de amputación mayor, y éxito como remisión de la infección. El primer artículo publicado sobre la efectividad del tratamiento quirúrgico, obtuvo tasas de curación del 50,0% y de amputación del 19,0% (159). Estudios posteriores, obtuvieron que la cirugía conservadora supone un éxito en aproximadamente el 50,0% de los pacientes y el tratamiento combinado con adecuado manejo local postquirúrgico puede suponer el salvamento de la extremidad (160, 161). En ocasiones, la cirugía es urgente, pero la osteomielitis sin otra infección asociada no es por si sola una razón para la realización de una cirugía urgente o una amputación, ya que las complicaciones más agudas y graves relacionadas con la infección de PD, como la gangrena, septicemia o shock séptico, son secundarias a las infecciones de tejido blando y/o necrosis de tejido isquémico y no secundarias a infecciones osteoarticulares (141). Las principales desventajas del tratamiento quirúrgico son (98, 139): • Posibilidad de aumentar el riesgo de reulceración por transferencia de presiones. • Coste del procedimiento quirúrgico. • Aumento del riesgo de morbilidad perioperatoria. • Desestabilización del pie. Las principales ventajas del tratamiento quirúrgico son (98, 139): • Reducción de la duración de la terapia con antibióticos. • Menores tasas de amputación mayor. • Toma de muestras óseas para el análisis microbiológico e histopatológico. • Retirada del hueso necrótico. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 76 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • Eliminación de las bacterias y el biofilm. • Prevención de recurrencias al eliminar las prominencias óseas. • Oportunidad para estabilizar el pie. En resumen, los puntos clave del tratamiento quirúrgico de la osteomielitis son: recomendación de intervención quirúrgica en los casos de osteomielitis acompañados de diseminación de la infección en tejidos blandos, destrucción de tejido blando adyacente, destrucción progresiva del hueso visible en radiografía, o exposición ósea a través de la úlcera, el tratamiento quirúrgico se ha considerado esencial en el tratamiento de la infección ósea con el fin de facilitar la acción de los antibióticos, la cirugía conservadora en la gestión de la osteomielitis está indicada para evitar amputaciones menores y mayores, las principales desventajas de los procedimientos quirúrgicos son la ulceración recurrente, el elevado coste, la comorbilidad quirúrgica y un pie inestable y la elección de las diferentes opciones quirúrgicas, depende en ocasiones de las habilidades del cirujano cuando se trabaja en equipos multidisciplinares (143). 1.2.5.3.8.1.3. Tratamiento quirúrgico frente a tratamiento médico de la osteomielitis Los estudios que han comparado ambos tratamientos, quirúrgico y médico, han obtenido diferentes resultados: aumento de tasas de cicatrización en los pacientes con tratamiento quirúrgico (162), resultados similares en ambos grupos de tratamiento (163-165) y mayores tasas de amputación en los pacientes manejados con tratamiento médico (165). El primer ensayo clínico aleatorizado, fue publicado en el año 2014, y comparó un grupo de tratamiento quirúrgico, frente a un grupo de tratamiento médico, concluyendo que ambas terapias obtenían resultados similares en cuanto a las tasas y tiempo de cicatrización y en cuanto a las complicaciones a corto plazo en pacientes con úlceras neuropáticas localizadas en el antepié y sin necrosis de tejido blando asociada (115). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 77 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 1.2.6. Úlcera de Pie Diabético Las UPD, son por lo general, el resultado de un mal control glucémico, la presencia de neuropatía diabética y EVP y una deficiente atención de los pies (166). En aproximadamente el 50,0% de las lesiones neuropáticas existe una coexistencia de algún grado de EVP y una probabilidad de infección del 60,0% (167, 168). 1.2.6.1. Definición de la úlcera de Pie Diabético La UPD se define como una lesión localizada en la piel y/o tejido subyacente, inframaleolar, en una persona con DM (169). 1.2.6.2. Epidemiología de la úlcera de Pie Diabético Aproximadamente, del 15,0-25,0% de los pacientes con DM desarrollarán una UPD a lo largo de su vida (170). La incidencia oscila de 1,0-4,1% (170), en los países de ingresos altos y la incidencia anual de UPD es de aproximadamente un 2,0% (3). La prevalencia se establece en el 4,0-10,0% (170). En un meta-análisis (30) que evalúa la epidemiología global de las UPD, obtuvieron una prevalencia global combinada del 6,3% (IC 95%: 5,4-7,3%). En Europa, los datos de prevalencia de UPD se establecieron en 5,1% (IC 95%: 4,1-6,0%), y específicamente en España se establecieron en 3,0% (IC 95%: 1,9-4,4%). Las UPD son más prevalentes en hombres que en mujeres 4,5% (IC 95%: 3,7-5,2%) frente a 3,5% (IC 95%: 2,8-4,2%) y en pacientes con DM tipo 2 frente a DM tipo 1 6,4% (IC 95%: 4,6-8,1%) frente a 5,5% (IC 95%: 3,2-7,7%). 1.2.6.3. Costes de la úlcera de Pie Diabético Está estimado que un tercio del gasto sanitario destinado a la DM, se relaciona con las UPD (3). Si se realiza una comparación entre los pacientes con DM sin úlcera y con úlcera, el coste de la atención sanitaria es 5,4 veces mayor en los pacientes con UPD (3). En cuanto al tratamiento, los AROA TARDÁGUILA GARCÍA 78 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN pacientes con UPD, generan un gasto 8 veces superior al tratamiento del paciente sin UPD (171). En EE.UU., el coste asociado a las UPD está estimado en 9 mil millones de USD (172) y dependiendo del grado de severidad de la UPD el gasto sanitario varía, de 1.892±8.972 USD a 27.721±49.615 USD (173). El coste medio por UPD publicado en la literatura es de 10.604 USD (1.444-85.718 USD) (174). 1.2.6.4. Clasificación de la úlcera de Pie Diabético Los sistemas de clasificación para las UPD, son útiles para aportar información sobre el pronóstico de cicatrización y las tasas de amputación. Además, se pueden establecer algoritmos terapéuticos, en base a la clasificación y se estandariza la comunicación entre clínicos. A pesar de su antigüedad las clasificaciones para UPD más utilizadas y extendidas son la clasificación de Wagner (Figura 16) (175) y la clasificación de Texas (Figura 17) (176). La actual guía internacional de clasificación de las UPD (177) recomienda el uso de la clasificación SINBAD (Figura 18) (178), que se diseñó a partir de un estudio multicéntrico. Grado Lesión y características 0 Ausencia de úlcera en un pie de alto riesgo 1 Úlcera superficial que compromete todo el espesor de la piel pero no tejidos subyacentes 2 Úlcera profunda que penetra hasta ligamento y músculo, pero no compromete el hueso o la formación de abscesos 3 Úlcera profunda con celulitis, absceso y osteomielitis 4 Gangrena limitada, necrosis de una parte del pie o de los dedos, talón o planta 5 Gangrena extensa que afecta a todo el pie con existencia de repercusiones sistémicas Figura 16. Adaptado Fuente Wagner FW. 1981. Clasificación de las UPD según Wagner. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 79 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 0 I II III A Lesión pre o posulcerosa completamente epitelizada Herida superficial que no afecta a tendón, cápsula o hueso Herida que penetra a tendón o cápsula Herida que penetra a hueso o articulación B Lesión pre o posulcerosa completamente epitelizada con infección Herida superficial que no afecta a tendón, cápsula o hueso con infección Herida que penetra a tendón o cápsula con infección Herida que penetra a hueso o articulación con infección C Lesión pre o posulcerosa completamente epitelizada con isquemia Herida superficial que no afecta a tendón, cápsula o hueso con isquemia Herida que penetra a tendón o cápsula con isquemia Herida que penetra a hueso o articulación con isquemia D Lesión pre o posulcerosa completamente epitelizada con infección e isquemia Herida superficial que no afecta a tendón, cápsula o hueso con infección e isquemia Herida que penetra a tendón o cápsula con infección e isquemia Herida que penetra a hueso o articulación con infección e isquemia Figura 17. Adaptado Fuente Lavery LA, et al. 1996. Clasificación de las UPD según Texas. Categoría Definición Puntuación Localización Antepié 0 Mediopié y retropié 1 Isquemia Pulsos presentes (al menos uno) 0 Signos clínicos de disminución de flujo en pulsos pedios 1 Neuropatía Ausente 0 Presente 1 Infección Ausente 0 Presente 1 Área Úlcera <1 cm2 0 Úlcera ≥1 cm2 1 Profundidad Úlcera que afecta a piel o tejido subcutáneo 0 Úlcera que afecta a músculo, tendón o más profundidad 1 Figura 18. Adaptado Fuente Ince P, et al. 2008. Clasificación SINBAD para las UPD. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 80 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 1.2.7. Amputación y mortalidad La DM, la EVP, la neuropatía diabética y la UPD son factores de riesgo importantes que predisponen a la pérdida de la extremidad (Figura 19) (179). La UPD, es la causa más común de amputación no traumática, aproximadamente el 1,0% de las personas con DM sufren algún tipo de amputación de miembros inferiores (3). El 85,0% de las amputaciones en pacientes con DM, se precede de una UPD, que posteriormente se complica con gangrena e infección (180), se estima que 1 de cada 5 casos de infección de PD derivará en una amputación mayor, infra o supracondílea (181). Si se realiza una comparación entre personas con DM y personas sin DM, podemos observar que las personas con DM tienen un riesgo 15-31 veces superior de padecer una amputación en la extremidad inferior, que las personas sin DM (182). Estos datos devastadores, se suman a que cada 30 segundos en algún lugar del mundo una persona sufre la amputación, total o parcial, de la extremidad inferior a consecuencia de la DM (183). La prevalencia de amputaciones a lo largo de la vida en personas con DM es del 2,0% (3). Un estudio reciente ha mostrado que las tasas de amputación mayor en los países de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos, ha disminuido significativamente entre los años 2000 y 2013 (184). Los costes derivados de una amputación de PD varían de entre 35.000- 45.000 USD en los países desarrollados, dependiendo del tipo de amputación, y se establecen en 5.000 USD en países en vías de desarrollo (31). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 81 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Abreviaturas: EE.UU.: Estados Unidos; DM: Diabetes mellitus. Figura 19. Adaptado Fuente Barshes NR, et al. 2013. Relación superpuesta de los factores de riesgo asociados a la pérdida no traumática de la extremidad inferior en EE.UU. Respecto a la mortalidad, la UPD, se ha determinado como un marcador de mortalidad, ya que un paciente que presenta una UPD, tiene 2,5 veces más probabilidades de fallecer que un paciente sin UPD (185). La tasa de mortalidad 5 años después de la ulceración se establece alrededor del 40,0% (186). Además, la tasa de mortalidad está fuertemente asociada a la tasa de amputación mayor. La tasa de supervivencia a largo plazo, es peor en pacientes con amputación infracondílea frente a pacientes con otro tipo de amputación de miembro inferior (187). Además, hasta un 50,0% de los pacientes que reciben una amputación mayor, fallecen a los 5 años (186), suponiendo una medida de resultado peor que diferentes cánceres comunes, cómo se muestra en el Figura 20 (188). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 82 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 20. Adaptado Fuente Armstrong DG, et al. 2007. Tasas de mortalidad según patología. Con un manejo integral del pie, se puede prevenir una gran proporción de amputaciones relacionadas con la DM (3), incluso cuando se realiza una amputación, la pierna contralateral y la vida del paciente se pueden salvar con un adecuado seguimiento de un equipo multidisciplinar, especialista en el manejo del PD (189). 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 T as a de m or ta lid ad a lo s 5 a ño s ( % ) AROA TARDÁGUILA GARCÍA 83 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO AROA TARDÁGUILA GARCÍA 85 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 2. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Durante varios años el Grupo de Investigación Interdisciplinar de Estudio de Pie Diabético de la Universidad Complutense de Madrid, ha demostrado la inquietud científica presente, acerca de la osteomielitis de PD y la necesidad de su conocimiento en profundidad, dando lugar a numerosos trabajos de interés científico. Siguiendo esta línea de investigación, la presente Tesis Doctoral pretende dar respuesta a las dudas y cuestiones existentes en el manejo de la osteomielitis de PD que aún están sin resolver. El presente estudio ayudará a la mejora en la atención y cuidados integrales del PD, una vez se haya resuelto el proceso ulceroso e infeccioso. La literatura existente hasta la actualidad no manifiesta consenso en cuanto a los criterios de curación de la osteomielitis de PD, por lo que no se consideraría curada hasta pasados 12 meses después de la cicatrización de la úlcera. Existe ausencia de estudios que desarrollen esta teoría y describan que ocurre durante ese periodo de tiempo. A los 12 meses tras la cicatrización, tanto los parámetros de la analítica sanguínea, como la radiología del pie del paciente han variado notoriamente, desconociéndose la cronología y su posible implicación en el desarrollo de complicaciones. El estudio combinado de analítica y radiología seriada podría ser esencial como método preventivo o como método de diagnóstico precoz en pacientes con DM que han sufrido un proceso de osteomielitis. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 87 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN HIPÓTESIS AROA TARDÁGUILA GARCÍA 89 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 3. HIPÓTESIS Los pacientes que sufren un proceso de osteomielitis de Pie Diabético, asociado a una úlcera, presentan alteraciones analíticas y radiológicas que permiten identificar el pronóstico y evolución del proceso. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 91 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN OBJETIVOS AROA TARDÁGUILA GARCÍA 93 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 4. OBJETIVOS 1. Describir los parámetros analíticos relacionados con un proceso de osteomielitis de PD, en relación a la presentación clínica. 2. Describir y jerarquizar los signos radiológicos relacionados con un proceso de osteomielitis de PD. 3. Estudiar la relación existente entre los distintos signos radiológicos y la presentación clínica de la osteomielitis de PD. 4. Comparar el tiempo de cicatrización en distintos grupos de acuerdo a la presencia o ausencia de signos clínicos de infección, al aumento o no de los parámetros analíticos, a la presencia de los distintos signos radiológicos y de acuerdo al tratamiento recibido para el manejo de la osteomielitis. 5. Describir los criterios de curación de la osteomielitis en base a los parámetros analíticos y/o radiológicos. 6. Identificar la capacidad predictiva de los distintos parámetros analíticos y radiológicos ante la aparición de un evento de complicación. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 95 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN MATERIAL Y MÉTODO AROA TARDÁGUILA GARCÍA 97 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 5. MATERIAL Y MÉTODO 5.1. Descripción del estudio 5.1.1. Diseño del estudio Estudio observacional prospectivo, en el que se han analizado los parámetros analíticos y los signos radiológicos de 116 pacientes con sospecha clínica de osteomielitis de PD, tras la cicatrización de la úlcera a estudio, y durante un período de 12 meses de seguimiento. 5.1.2. Duración del estudio Los datos necesarios para cumplir los objetivos, fueron registrados en un total de 5 visitas por paciente. Todos los pacientes fueron seguidos durante 12 meses tras la cicatrización de la úlcera objeto a estudio. Se reclutaron un total de 116 pacientes, entre el periodo comprendido de noviembre de 2014 a noviembre de 2018. 5.1.3. Población de estudio Se incluyeron en el estudio, los pacientes que de forma consecutiva, voluntariamente y cumpliendo los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión, previa firma del consentimiento informado (véase Anexo 1), acudieron a la Unidad de Pie Diabético de la Clínica Universitaria de Podología de la Universidad Complutense de Madrid. 5.1.4. Criterios de selección Para que el sujeto fuese considerado idóneo para participar en el estudio, debió cumplir todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión del estudio en la primera visita. En el caso de que el sujeto presentase más de una úlcera sugestiva de estudio, se consideró, a criterio del investigador, como úlcera diana, la úlcera objeto de estudio a la que se AROA TARDÁGUILA GARCÍA 98 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN le asignó un número de identificación propio y un seguimiento individualizado. 5.1.4.1. Criterios de inclusión • Pacientes de ambos sexos mayores de edad. • Pacientes diagnosticados de DM tipo 1 o tipo 2, independientemente del tratamiento farmacológico que reciban. • Pacientes con sospecha clínica de osteomielitis de PD: PTB positivo e imagen en radiología simple compatible con un proceso de osteomielitis. • Pacientes con úlcera de PD sin restricción de tamaño, localización y tiempo de evolución. • Pacientes sin alteración de las capacidades cognitivas. • Pacientes autónomos y colaboradores. • Pacientes que voluntariamente acepten ser incluidos en el estudio mediante la firma del consentimiento informado (véase Anexo 1). • Pacientes que reciban tratamiento quirúrgico o médico para el manejo de la osteomielitis de PD. 5.1.4.2. Criterios de exclusión • Pacientes con contraindicaciones al tratamiento quirúrgico o médico de elección. • Pacientes con infección sistémica que requieran hospitalización urgente. • Pacientes que requieran amputación mayor (infra o supracondílea) para el manejo de la osteomielitis de PD. • Pacientes con proceso agudo de Pie de Charcot. • Pacientes con tratamientos que modifiquen los perfiles bioquímicos (corticoides orales o parenterales, inmunosupresores o agentes citotóxicos). • Mujeres embarazadas o lactantes. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 99 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • Pacientes que rechacen ser incluidos en el estudio. 5.1.5. Método de asignación del tratamiento de la osteomielitis Los pacientes candidatos a estudio, recibieron el tratamiento quirúrgico o médico para el manejo de la osteomielitis de PD según las recomendaciones previamente publicadas (139). 5.1.5.1. Tratamiento quirúrgico Aquellos pacientes que recibieron tratamiento quirúrgico, se sometieron a cirugía conservadora, consistente en la resección del hueso infectado y tejido blando necrótico e infectado, sin realizar amputación de ninguna parte del pie (154, 190, 191). Todos los procedimientos quirúrgicos se realizaron por el mismo cirujano (JLM), según el algoritmo terapéutico que se muestra en la Figura 21. Todos los pacientes recibieron tratamiento antibiótico postquirúrgico según los resultados del antibiograma. El tipo de abordaje y el cierre, primera o segunda intención, se realizó a criterio del cirujano y de forma individualizada. Figura 21. Algoritmo de decisión terapéutica para tratamiento quirúrgico. Localización osteomieliws Antepié Hallux Dorsal Artroplaswa Plantar Artroplasxa o falangectomía Lateral Artroplasxa o falangectomía Dedos menores Dorsal Artroplaswa Plantar Artroplaswa o falangectomía Lateral Artroplaswa o falangectomía 1er metatarsiano Cabeza metatarsiano Resección cabeza metatarsal Sesamoideos Sesamoidectomía Diáfisis metatarsiano Osteotomía 2º-5º metatarsiano Cabeza metatarsiano Resección cabeza metatarsal Diáfisis metatarsiano Osteotomía Mediopié Exostectomía Retropié Exostectomía Calcanectomía parcial AROA TARDÁGUILA GARCÍA 100 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 5.1.5.2. Tratamiento médico El tratamiento médico, basado en antibioterapia, para el manejo de la osteomielitis de PD, consistió inicialmente en tratamiento mediante antibiótico empírico (Figura 22) (81), modificado posteriormente de acuerdo a los resultados del antibiograma (cultivo óseo o de tejido profundo de la úlcera, con lavado previo de antibiótico de 48-72 horas), en los casos en los que fue posible la toma de muestra para cultivo microbiológico. El tratamiento antibiótico guiado por cultivo, se mantuvo durante 90 días (115, 151). Severidad de la infección Patógeno/s probable Antibiótico Moderada (tratamiento oral) Severa (tratamiento intravenoso) Staphylococcus aureus Streptococcus spp Enterobacterias Anaerobios obligados Levofloxacino Cefoxitina Ceftriaxona Ampicilina-Sulbactam Moxifloxacino Ertapenem Tigeciclina Levofloxacino o Ciprofloxacino con Clindamicina Imipenem-Cilastatina Staphylococcus aureus resistente a meticilina Linezolid Daptomicina Vancomicina Pseudomona aeruginosa Piperacilina-Tazobactam Staphylococcus aureus resistente a meticilina Enterobacterias Pseudomonas Anaerobios obligados Vancomicina más uno de los siguientes: • Ceftazidima • Cefepima • Piperacilina- Tazobactam • Aztreonam • Carbapenem Figura 22. Terapia antibiótica empírica para tratamiento médico. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 101 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 5.1.6. Cálculo del tamaño muestral Para la determinación del tamaño muestral se utilizaron datos de los estudios previos realizados y las tasas de incidencia y prevalencia de la osteomielitis de PD, descritos en la literatura. En base a estos datos, se realizó una determinación del tamaño muestral mediante el programa GRANMO versión 7.0, estimándose necesaria una muestra de 80 pacientes, para una potencia de estudio del 80,0% y un error tipo 1 del 5,0%, con una tasa previsible de abandono del 15,0%. 5.2. Metodología y descripción de las variables: Todos los participantes fueron informados sobre el estudio y sus objetivos, también se les indicó la confidencialidad y uso anónimo de sus datos para uso investigador. Cada paciente accedió voluntariamente a la inclusión en el estudio mediante la firma del consentimiento informado (véase Anexo 1). Se respetó el derecho del paciente a negarse a dar su consentimiento sin explicación. De esta forma y de acuerdo con la ley en vigor, Ley Orgánica de Protección de Datos 15/1999, de 13 de diciembre, y la ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica, se garantizó la confidencialidad, guardando el anonimato de los datos. 5.2.1. Descripción de las variables 5.2.1.1. Variables dependientes Las variables dependientes a estudio fueron las siguientes (véase Anexo 2): • Parámetros analíticos: leucocitos, neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos, VSG, glucemia, HbA1c, PCR, fosfatasa alcalina, albúmina y creatinina. • Signos radiológicos: reacción o elevación del periostio, pérdida de la cortical con erosión, pérdida focalizada del patrón trabecular o AROA TARDÁGUILA GARCÍA 102 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN radiolucidez ósea, formación de hueso nuevo, esclerosis ósea con o sin erosión, secuestro, involucro, cloaca. 5.2.1.2. Variables independientes Se consideraron variables independientes a estudio, todas las variables no referenciadas en el apartado anterior 5.2.1.1., y que se encuentran resumidas en el apartado de anexos 10.2. (véase Anexo 2). 5.3. Métodos de recogida de la información Los datos correspondientes a los pacientes participantes de la investigación y de importancia para el estudio, se almacenaron en un cuaderno de recogida de datos (véase Anexo 3). 5.3.1. Diagnóstico de la osteomielitis El diagnóstico de la osteomielitis de PD puede ser en primer lugar clínico (Figura 23), mediante la observación de dos o más signos clínicos de inflamación (dolor, rubor, calor e/o impotencia funcional) y supuración, o la presencia de cualquiera de los siguientes signos de infección propuestos por la guía IDSA (81), evidencia de respuesta inflamatoria sistémica, rápida progresión de la infección, extensa necrosis o gangrena, crepitación a la exploración o gas en partes blandas en las pruebas de imagen, extensas equimosis o petequias, bullas especialmente hemorrágicas, herida de nueva aparición, dolor fuera de proporción con los hallazgos clínicos, pérdida reciente de la función neurológica, isquemia crítica del miembro, pérdida extensa especialmente en mediopié y retropié, fracaso de la infección para mejorar con la terapia adecuada. En pacientes isquémicos, los signos clínicos de infección, pueden no ser tan evidentes. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 103 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 23. Imagen de signos clínicos de infección. Cuando una úlcera a pesar de recibir un tratamiento correcto, no cicatriza y no disminuye de profundidad, se debe sospechar de la presencia de osteomielitis. Además, se cuenta con el test del PTB (Figura 24), una prueba clínica que consiste en la palpación de hueso a través de la úlcera con un estilete estéril de punta roma. Por lo que, en presencia de signos clínicos de infección y PTB positivo, la posibilidad de presentar osteomielitis es altamente sugestiva, pero si no hay signos clínicos de infección y el PTB es negativo, no se puede descartar el diagnóstico de osteomielitis (102, 103). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 104 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 24. Imagen del test PTB. Se realizó un examen radiológico, mediante radiología simple digital, realizando dos proyecciones (dorso/plantar y lateral) (Figura 25) en cada uno de los pacientes incluidos en el estudio. Los posibles cambios óseos que se van a observar en presencia de osteomielitis son: reacción o elevación del periostio, pérdida de la cortical con erosión, pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea, formación de hueso nuevo, esclerosis ósea con o sin erosión, secuestro, involucro y/o cloaca (96). La ausencia de signos radiológicos compatibles con osteomielitis, se consideró cuando el paciente no presentaba ninguno de los signos anteriormente descritos. La radiografía simple, es la prueba de imagen diagnóstica de primera elección, aunque, los cambios óseos no se observan hasta pasadas 2-3 semanas del progreso de la osteomielitis (90, 102, 104). Por ello, se realizan radiografías seriadas cada 2-3 semanas. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 105 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN El diagnóstico de la osteomielitis de PD, se estableció a través de la combinación del test del PTB y cambios radiológicos compatibles con osteomielitis en radiología simple (109). Figura 25. Imagen de las proyecciones radiográficas. 5.3.2. Screening neurológico La exploración neurológica se realizó mediante la evaluación de la sensibilidad superficial y profunda (26): • Exploración de la sensibilidad superficial: se realizó mediante la exploración con el Monofilamento de Semmes-Weinstein 5.07 - 10 g (Novalab Ibérica, Madrid, España) (46, 47) (Figura 26), evaluando diez puntos anatómicos del pie, nueve en la planta (primer, tercer y quinto pulpejo de los dedos, primera, tercera y quinta cabeza metatarsal, arco longitudinal interno, arco longitudinal externo y talón) y uno en el dorso (primer espacio intermetarsal) (Figura 27), sin visión directa del paciente. La ausencia de percepción de cuatro o más puntos se interpretó como la presencia de afectación de la sensibilidad protectora del pie. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 106 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 26. Imagen del Monofilamento de Semmes-Weinstein. Figura 27. Imagen de los 10 puntos de evaluación del Monofilamento de Semmes-Weinstein. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 107 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • Exploración de la sensibilidad profunda: se realizó mediante la exploración con el Biotensiómetro (Me.Te.Da. S.r.l., San Benedetto del Tronto, Italia) (51) (Figura 28), evaluando cinco puntos (maleolo tibial y peroneal, borde medial de la primera articulación metatarsofalángica, borde lateral de la quinta articulación metatarsofalángica y borde medial de la articulación interfalángica del hallux) (Figura 29), sin visión directa del paciente. La ausencia de percepción por encima de 25V es indicativo de afectación de la sensibilidad vibratoria. Figura 28. Imagen del Biotensiómetro. Figura 29. Imagen de los 5 puntos de evaluación del Biotensiómetro. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 108 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN El diagnóstico de la neuropatía diabética se estableció con la afectación de al menos uno de los dos test. 5.3.3. Screening vascular La exploración vascular se realizó mediante la evaluación del flujo sanguíneo y la perfusión sanguínea, con técnicas no invasivas (71): • La evaluación clínica (71) se realizó mediante la palpación de pulsos distales del pie (arteria pedia y arteria tibial posterior), con el paciente en posición de decúbito supino (Figura 30). Figura 30. Imagen de la palpación de los pulsos distales del pie. • El ITB (64, 70, 71) se trata del valor numérico resultante de la división entre la TAS de tobillo y la TAS de brazo, obtenidas con Doppler portátil (Doppler II, Huntleigh Healthcare Ltd, Cardiff, Reino Unido) (Figura 31). La toma de la TAS de tobillo y brazo se realizó con el paciente en posición de decúbito supino, en el tobillo se realizó una medición tanto en la arteria pedia como en la arteria tibial posterior y en el brazo en la arterial braquial y en la arteria radial (Figura 31), tomándose la más alta de estas mediciones para realizar AROA TARDÁGUILA GARCÍA 109 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN el cálculo. Los valores compatibles con la normalidad se establecen entre 0,9-1,3. Figura 31. Imagen de la evaluación del ITB mediante Doppler. • El IDB (71) se trata del valor numérico resultante de la división entre la TAS de dedo (arteria digital), obtenida con fotopletismografía digital mediante el sistema SysToe (Atys medical, Soucieu-en-Jarrest, Francia) (Figura 32) y la TAS de brazo (arteria braquial o arteria radial, tomándose la más alta de estas mediciones), obtenida con Doppler portátil. Valores de IDB <0,7 son compatibles con EVP. Figura 32. Imagen de la evaluación del IDB mediante el sistema SysToe. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 110 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • La TcPO2 (71) se realizó con un monitor transcutáneo (TCM4, Radiometer Medical, Brønshøj, Dinamarca), midiendo la perfusión de los tejidos con un electrodo calibrado, colocado en el dorso del pie, en zona anatómica de recorrido de arteria pedia. El resultado se obtiene tras 10 minutos en mmHg (Figura 33). Los valores de normalidad se sitúan ≥30 mmHg. Figura 33. Imagen de la evaluación de la perfusión de los tejidos del pie mediante TcPO2. El diagnóstico de EVP se estableció mediante la ausencia de palpación de pulsos distales del pie, valores de ITB <0,9, TAS de dedo <55 mmHg con un IDB <0,7 y TcPO2 <30 mmHg (64). 5.3.4. Analítica sanguínea La analítica sanguínea, se realizó mediante la extracción de sangre venosa a través de una venopunción preferiblemente en el área antecubital del brazo del paciente (vena cubital, cefálica o basílica) (Figura 34). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 111 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 34. Imagen de la extracción de sangre venosa. Los rangos normales de los parámetros analíticos, se definieron de la siguiente manera: • Leucocitos: 4,4-11,0 x 103/µL. • Neutrófilos: 1,6-6,8 x 103/µL. • Linfocitos: 0,7-3,7 x 103/µL. • Monocitos: 0,3-1,1 x 103/µL. • Eosinófilos: <0,5 x 103/µL. • Basófilos: <0,1 x 103/µL. • VSG: <20 mm/h. • Glucemia: 70-100 mg/dl. • HbA1c: <6,5%. • PCR: <5 mg/l. • Fosfatasa alcalina: 45-129 U/l. • Albúmina: 3,2-4,8 g/dl • Creatinina: <1,1 mg/dl. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 112 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 5.3.5. Cultivo microbiológico e histopatológico La muestra de tejido óseo o de tejido profundo de la úlcera, para el cultivo basal, se obtuvo a través de la úlcera (Figura 35). En los pacientes tratados mediante tratamiento quirúrgico se obtuvo si fue posible, muestra ósea y/o de tejido blando durante la intervención quirúrgica (Figura 36). El estudio de las muestras, se realizó mediante cultivo microbiológico con técnica convencional (cultivo aeróbico), en los casos en los que se obtuvo muestra suficiente para el análisis. Figura 35. Imagen de la toma de muestra de tejido a través de la úlcera. Figura 36. Imagen de la toma de muestra de tejido durante la intervención quirúrgica AROA TARDÁGUILA GARCÍA 113 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN La muestra ósea para análisis histopatológico (Figura 37) se obtuvo de forma intraoperatoria, por el mismo cirujano (JLM), por lo que sólo es aplicable a los sujetos que recibieron tratamiento quirúrgico. La confirmación diagnóstica, se realizó mediante la anatomía patológica, en aquellos pacientes en los que se pudo tomar muestra ósea suficiente para su análisis (99). Figura 37. Imagen de la toma de muestra ósea para análisis histopatológico Para la toma y transporte de las muestras, se utilizó el protocolo establecido por el laboratorio, realizando la toma de muestra mediante una técnica aséptica (33) y el envío de la misma en contenedores estériles individuales. 5.3.6. Fotografía digital El registro de fotografía digital de la UPD y el tejido cicatricial durante el seguimiento, se realizó con la cámara digital PowerShot G7 X Mark II de 20,1 megapíxeles (Canon®, Tokio, Japón). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 114 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 5.3.7. Cicatrización de la úlcera La cicatrización de la úlcera se definió como la epitelización completa de la misma, en ausencia de exudado y signos de inflamación local, durante al menos siete días (192). 5.3.8. Seguimiento de los pacientes Una vez realizado el diagnóstico clínico de la osteomielitis, se pautó el tratamiento más adecuado de la misma, según el protocolo previamente descrito, por lo que los pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente o tratados exclusivamente con antibioterapia. El seguimiento de los pacientes se realizó conforme al siguiente calendario: • Visita 0 o screening: el paciente acude a la Unidad de Pie Diabético, presentando una lesión ulcerosa clínicamente sugestiva de presencia de osteomielitis, por lo que y según protocolo se realiza PTB y radiografía simple (dos proyecciones, dorso/plantar y lateral), una vez confirmada la osteomielitis, se realizan las siguientes intervenciones: o Valoración de los criterios de inclusión y exclusión. o Información al paciente sobre la investigación a realizar. Entrega del documento informativo (véase Anexo 4). o Entrega del consentimiento informado (véase Anexo 1). o Comunicación del procesamiento de datos según la Ley Orgánica 15/99 del 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal (LOPD). o Firma del consentimiento informado (véase Anexo 1). o Registro de la fecha de la visita. o Recogida de datos demográficos y médicos en el cuaderno de recogida de datos (véase Anexo 3). o Realización y registro de screening neurológico. o Realización y registro de screening vascular. o Realización de analítica sanguínea. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 115 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN o Toma de cultivo microbiológico. o Toma de cultivo histopatológico. o Realización de fotografía digital. • Visita 1: cicatrización de la úlcera. Una vez haya cicatrizado la lesión ulcerosa, independientemente del tratamiento recibido para el manejo de la osteomielitis de PD, se procede a lo siguiente: o Registro de la fecha de cierre. o Registro del tratamiento recibido para el manejo de la osteomielitis de PD. o Realización de fotografía digital. o Realización de analítica sanguínea. o Realización de radiografía simple (dos proyecciones, dorso/plantar y lateral). o Registro de tejido cicatricial. o Registro del estilo de vida del paciente. o Registro de la descarga pautada al paciente. • Visita 2: tras 1 mes de la cicatrización. Se procede a lo siguiente: o Realización de fotografía digital. o Realización de analítica sanguínea. o Realización de radiografía simple (dos proyecciones, dorso/plantar y lateral). o Registro de tejido cicatricial. o Registro de eventos de complicación. • Visita 3: tras 6 meses de la cicatrización. Se procede a lo siguiente: o Realización de fotografía digital. o Realización de analítica sanguínea. o Realización de radiografía simple (dos proyecciones, dorso/plantar y lateral). o Registro de tejido cicatricial. o Registro de eventos de complicación. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 116 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • Visita 4: tras 12 meses de la cicatrización. Se procede a lo siguiente: o Realización de fotografía digital. o Realización de analítica sanguínea. o Realización de radiografía simple (dos proyecciones, dorso/plantar y lateral). o Registro de tejido cicatricial. o Registro de eventos de complicación. Los pacientes fueron seguidos, hasta la finalización del tiempo de seguimiento (12 meses), cualquier evento adverso que causara finalización prematura en el estudio o la muerte. 5.4. Abandono o retirada del estudio Los pacientes pudieron expresar con total libertad su derecho a retirarse del estudio, libremente y cuando lo deseasen sin explicación y sin perjuicios futuros, para ello debieron firmar la carta de revocación del consentimiento informado (véase Anexo 5), y automáticamente sus datos fueron retirados del estudio. Los pacientes pudieron ser excluidos del estudio por las siguientes razones: finalización anticipada del estudio, desarrollo de cualquier evento clínico contradictorio a la investigación, pérdida del paciente y/o decisión del investigador. En el caso de exclusión de algún sujeto, se elaboró un informe escrito en el cuaderno de recogida de datos incluyendo la fecha y el motivo de la exclusión. 5.5. Plan de trabajo El equipo de investigación se compuso de dos grupos: • Primer grupo: formado por el director y tutor, Prof. Dr. José Luis Lázaro Martínez, cuya función principal fue la supervisión del diseño AROA TARDÁGUILA GARCÍA 117 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN metodológico, el análisis de campo, el calendario de asistencia y la coordinación del resto del equipo de trabajo. • Segundo grupo: formado por la investigadora, Dña. Aroa Tardáguila García, cuya función fue realizar la recogida de las variables desarrolladas en el apartado de la metodología (véase Anexo 2) y el análisis estadístico cumpliendo el siguiente calendario: o Captación de pacientes de la Unidad de Pie Diabético de la Clínica Universitaria de Podología de la Universidad Complutense de Madrid y recogida de datos. o Introducción de los datos recogidos en un registro informático y revisión de las variables recogidas. o Primer análisis estadístico para identificar y valorar el desarrollo del estudio. Realización de las primeras publicaciones incluyendo los resultados de los estudios preliminares de cara a crear nuevas expectativas en publicaciones internacionales y comparación con guías previas. o Redacción del proyecto, realizándose la memoria final, donde se incluye: título, introducción, justificación, hipótesis, objetivos, metodología, resultados, discusión y conclusiones. 5.6. Aspectos éticos Se obtuvo la aprobación por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Clínico San Carlos (véase Anexo 6) y el estudio se completó de acuerdo con las normas éticas del comité responsable. Los autores, declaran que han cumplido con el Código de ética de la Declaración de Helsinki (193). Durante la realización del estudio, la normativa vigente en materia de protección de datos, corresponde a la Ley Orgánica de Protección de Datos (LOPD) 15/1999, del 13 de diciembre, y la ley 41/2002, del 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y AROA TARDÁGUILA GARCÍA 118 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN obligaciones en materia de información y documentación clínica. Dado que todos los participantes habían finalizado el estudio a fecha de entrada en vigor de la nueva Ley Orgánica de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales 3/2018, del 5 de diciembre, no fue necesario la solicitud de reconsentimiento a ninguno de los participantes en la investigación. 5.7. Medidas de resultado La variable principal de resultado evaluada en este trabajo, fue el “criterio de curación de la osteomielitis”, definido como la normalización de los parámetros analíticos y la ausencia de signos radiológicos de osteomielitis. Debido a que tanto los niveles de glucemia como los niveles de HbA1c anormalmente elevados, se consideran propios de la DM, no se han tenido en cuenta dentro de la definición de curación analítica, alcanzándose con la normalización de los valores de leucocitos, neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos, VSG, PCR, fosfatasa alcalina, albúmina y creatinina. Los signos radiológicos de osteomielitis los hemos jerarquizado en 5 categorías, considerándose aquellos con mayor relevancia para el diagnóstico de la osteomielitis los de más frecuente aparición como primer signo radiológico. Las agrupaciones son las siguientes: • Pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea. • Reacción o elevación del periostio. • Secuestro. • Pérdida de la cortical con erosión. • Otro tipo de signo: formación de hueso nuevo, esclerosis ósea con o sin erosión, involucro y cloaca. Categoría codificada donde agrupamos el resto de signos radiológicos de menor frecuencia de aparición. La no aparición de cualquiera de los signos radiológicos arriba descritos es considerada como curación radiológica. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 119 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Se evaluó como variable de resultado secundaria el “evento de complicación” durante el seguimiento (12 meses tras la cicatrización), definido como aparición de recidiva de osteomielitis, nuevo caso de osteomielitis, infección de partes blandas, recurrencia de úlcera, reulceración, amputación menor, amputación mayor, fallecimiento y/u otros. A continuación se definen cada uno de los eventos de complicación registrados en este trabajo de investigación: • Recidiva de osteomielitis: reinfección ósea localizada en el mismo hueso con antecedentes de osteomielitis de Pie Diabético. • Nuevo caso de osteomielitis: nueva infección ósea localizada en un hueso del pie, en un paciente con antecedentes de osteomielitis de Pie Diabético, independientemente de la localización previa de la infección. • Infección de partes blandas: infección de la piel, que se puede extender a estructuras más profundas, sin afectar al hueso, según los criterios de la guía IDSA (81). • Recurrencia de úlcera: nueva úlcera, situada en la misma localización donde se presentó la úlcera a estudio. • Reulceración: nueva úlcera independientemente de la localización y el tiempo de la úlcera a estudio. • Amputación menor: resección de un segmento de la extremidad distal al tobillo. Los principales niveles de amputación menor son: amputación digital, amputación transmetatarsal, amputación de Lisfranc, amputación de Chopart y amputación de Syme. • Amputación mayor: resección de un segmento de la extremidad proximal al tobillo. Los principales niveles de amputación mayor son: amputación infracondílea y amputación supracondílea. • Fallecimiento: exitus del paciente. • Otros: eventos relacionados con el síndrome de Pie Diabético. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 120 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 5.8. Análisis estadístico El análisis estadístico se realizó mediante el programa estadístico SPSS® versión 20.0 para iOS (SPSS, Inc. Chicago, IL). La descripción de la muestra se ha expuesto mediante tablas y gráficos, expresándose las variables cualitativas o categóricas en frecuencia (n) y porcentaje (%) y las variables cuantitativas en media y desviación estándar. Para comprobar la asociación entre las variables cualitativas se utilizó la prueba Chi Cuadrado si el valor de la frecuencia esperada era superior a 5 en más del 75,0% de las asociaciones incluyendo la corrección de Yates y se utilizó la prueba exacta de Fisher cuando la frecuencia esperada era inferior a 5 en más del 20,0% de las asociaciones. En las asociaciones significativas entre variables cualitativas se calculó el Odds Ratio, para determinar el riesgo de padecer la enfermedad. Antes de utilizar las pruebas de contraste de hipótesis se estudió la normalidad de las variables mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov para comprobar la distribución de las variables cuantitativas o escalares. Para la comparación de variables cuantitativas entre dos grupos se utilizó la prueba t-student y su alternativa no paramétrica la prueba U de Mann Whitney si la distribución no era normal. Para la determinación del parámetro analítico con mejor poder discriminativo para la aparición de evento se realizó un análisis mediante curvas ROC. Se calculó el área bajo la curva y la determinación del punto de corte con mejor poder discriminativo de cada uno de los parámetros analíticos. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para describir la supervivencia del tiempo libre de evento de complicación de los pacientes, a los 12 meses de seguimiento, y la prueba log-rank para comparar esta supervivencia entre los dos grupos de tratamiento de la osteomielitis, tratamiento quirúrgico frente a tratamiento médico. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 121 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Con las variables de asociación se probaron modelos predictivos mediante regresión logística binaria. Para comprobar los aspectos que se asocian con la aparición de evento de complicación, se incluyeron en el análisis las variables que habían mostrado asociación previa y las que se consideraron como clínicamente relevantes. La selección de variables incluidas en el modelo se llevó a cabo mediante un método automático “por pasos hacia adelante (Wald)”. El ajuste del modelo se comprobó con el test de Hosmer- Lemeshow y el modelo final se valoró con las medidas de sensibilidad, especificidad, VPP y VPN. Mediante una curva ROC se analizó el área bajo la curva y su intervalo de confianza al 95%. 5.9. Análisis descriptivo de la muestra La Figura 38, refleja como de los 136 pacientes candidatos a participar en el estudio, finalmente se incluyeron un total de 116 pacientes con osteomielitis de PD, que recibieron tratamiento quirúrgico o médico de acuerdo a las indicaciones previamente descritas. Figura 38. Diagrama de flujo de los pacientes incluidos en el estudio. Elegibles n=136 Incluidos n=116 Tratamiento quirúrgico n=96 (82,8%) Tratamiento médico n=20 (17,2%) Excluidos n=20 Rechazan ser incluidos n=5 No cicatrización n=7 Amputación mayor n=5 Fallecimiento n=3 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 122 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Los datos recogidos respecto a las características demográficas de la muestra incluida en el estudio se resumen en la Tabla 1. Tabla 1. Datos demográficos de la muestra. Variable Frecuencia (n) Porcentaje (%) Variable Media Desviación estándar Sexo Hombre Mujer 96 20 82,8 17,2 Edad 62,9 ±10,1 Tipo DM Tipo 1 Tipo 2 12 104 10,3 89,7 IMC 28,3 ±5,5 Tratamiento DM Insulina ADO Ambas 65 34 17 56,0 29,3 14,7 Años evolución DM 17,5 ±12,3 Antecedentes UPD 94 81,0 Glucemia (mg/dL) 141,4 ±54,6 Antecedentes amputación 77 66,4 HbA1c (%) 8,1 ±6,1 Hipertensión arterial 93 80,2 Hipercolesterolemia 77 66,4 Retinopatía diabética 40 34,5 Nefropatía diabética 27 23,3 Antecedentes cardiovasculares 47 40,5 Tabaquismo 27 23,3 Enolismo 8 6,9 Abreviaturas: DM: Diabetes mellitus; ADO: antidiabético oral; UPD: úlcera de Pie Diabético; IMC: índice de masa corporal; HbA1c: hemoglobina glicosilada. La Tabla 2, resume los datos de screening neurológico, poniendo de manifiesto el padecimiento de la neuropatía diabética en 116 (100,0%) de los pacientes. Por otro lado, también se resumen los datos correspondientes al screening vascular en la Tabla 3, indicando que la EVP estuvo presente en 48 (41,4%) pacientes. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 123 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 2. Datos screening neurológico de la muestra. Variable Frecuencia (n) Porcentaje (%) Afectación sensibilidad superficial 116 100,0 Afectación sensibilidad profunda 116 100,0 Presencia de neuropatía diabética 116 100,0 Tabla 3. Datos screening vascular de la muestra. Variable Frecuencia (n) Porcentaje (%) Pulso pedio no palpable 50 43,1 Pulso tibial posterior no palpable 53 45,7 Variable Media Desviación estándar ITB 0,8 ±0,5 IDB 0,4 ±0,4 TcPO2 34,1 ±13,9 Abreviaturas: ITB: índice tobillo-brazo; IDB: índice dedo-brazo; TcPO2: presión transcutánea de oxígeno. El tiempo medio de evolución de la UPD, previo al diagnóstico de la osteomielitis, fue de 15,7±32,1 semanas, su localización, se muestra en la Figura 39, donde se puede observar que la localización más frecuente de las UPD incluidas en el estudio, fue el antepié. Figura 39. Gráfico de la localización de las UPD a estudio. 92,2% 4,3% 3,4% 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0% 90,0% 100,0% Antepié Mediopié Retropié AROA TARDÁGUILA GARCÍA 124 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Las úlceras fueron en mayor porcentaje exudativas 93 (80,2%), los diferentes tipos de exudado de las mismas se muestran en la Figura 40. El mal olor, estuvo presente en 17 (14,7%) de las úlceras. En cuanto a la viabilidad del lecho de la úlcera, 114 (98,3%) pacientes presentaron úlcera con lecho no viable, los tipos de tejido presentes en el lecho de la úlcera, se pueden observar en la Figura 41. Continuando con la descriptiva de la úlcera a estudio, los tipos de borde de la úlcera se muestran en la Figura 42. Figura 40. Gráfico del tipo de exudado de las UPD a estudio. Figura 41. Gráfico del tipo de tejido del lecho de las UPD a estudio. 39,7% 11,2% 25,9% 3,4% 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0% 40,0% 45,0% Seroso Sanguinolento Purulento Sinovial 4,3% 9,5% 37,1% 33,6% 5,2% 8,6% 1,7% 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0% 40,0% Necrosis Esfacelo Granuloma Hueso Cápsula Tendón Granulación AROA TARDÁGUILA GARCÍA 125 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 42. Gráfico del tipo de bordes de las UPD a estudio. Un total de 68 (58,6%) úlceras, se clasificaron como Texas IIIB y 48 (41,4%) como Texas IIID. Todas las úlceras 116 (100%) fueron clasificadas como Wagner 3 y de acuerdo a la clasificación de PEDIS, 104 (89,7%) fueron PEDIS 3 y 12 (10,3%) PEDIS 4. En cuanto a la presencia de signos clínicos de infección, 72 (62,1%) de las úlceras presentaron signos clínicos de infección asociados a la osteomielitis. La descripción de los diferentes hallazgos clínicos de infección se muestran en la Figura 43. Figura 43. Gráfico de los signos clínicos de infección de las UPD a estudio. 50,0% 25,0% 19,0% 6,0% 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% Hiperqueratósicos Macerados Eritematosos Sanos AROA TARDÁGUILA GARCÍA 126 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Con respecto al manejo local de las úlceras, en 113 (97,4%) pacientes se utilizó un apósito antimicrobiano y vendaje semicompresivo. Los sistemas de descarga de fase aguda, aplicados en los pacientes incluidos en el estudio, se muestran en la Figura 44. Figura 44. Gráfico de los sistemas de descarga de las UPD a estudio. 62,9% 30,2% 0,9% 6,0% 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% Fieltro y calzado postquirúrgico Bota removible Ortesis digital de silicona Silla de ruedas AROA TARDÁGUILA GARCÍA 127 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN RESULTADOS AROA TARDÁGUILA GARCÍA 129 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 6. RESULTADOS En este capítulo, se detallan los resultados correspondientes al análisis estadístico de las variables a estudio. 6.1. Parámetros analíticos El valor de los diferentes parámetros de la analítica sanguínea de los pacientes incluidos en el estudio, en la visita 0, se reflejan en la Tabla 4. En la Tabla 5, se encuentran resumidos los parámetros analíticos que se encontraban elevados en el diagnóstico de la osteomielitis. Tabla 4. Valor de los parámetros analíticos de la muestra en la visita 0. Parámetro analítico Media Desviación estándar Leucocitos 8,7 ±2,5 Neutrófilos 5,6 ±2,3 Linfocitos 2,1 ±0,9 Monocitos 0,7 ±0,5 Eosinófilos 0,3 ±0,2 Basófilos 0,04 ±0,04 VSG 34,3 ±28,4 Glucemia 142,0 ±53,2 HbA1c 7,6 ±1,6 PCR 19,2 ±38,4 Fosfatasa alcalina 99,6 ±46,5 Albúmina 4,0 ±0,6 Creatinina 1,6 ±1,7 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 130 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 5. Parámetros analíticos elevados de la muestra en la visita 0. Parámetro analítico elevado Frecuencia (n) Porcentaje (%) Leucocitos 20 17,2 Neutrófilos 21 18,1 Linfocitos 4 3,4 Monocitos 6 5,2 Eosinófilos 5 4,3 VSG 67 57,8 Glucemia 84 72,4 HbA1c 99 85,3 PCR 70 60,3 Fosfatasa alcalina 18 15,5 Albúmina 2 1,7 Creatinina 40 34,5 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. 6.2. Signos radiológicos Los signos radiológicos compatibles con osteomielitis que mostraron los pacientes incluidos en el estudio, en la visita 0, se resumen en la Tabla 6. Así mismo, la distribución del hueso afectado por osteomielitis se encuentra resumida en la Tabla 7. Tabla 6. Signos radiológicos de osteomielitis de la muestra en la visita 0. Signo radiológico Frecuencia (n) Porcentaje (%) Reacción o elevación del periostio 39 17,6 Pérdida de la cortical con erosión 49 22,2 Pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea 75 34,0 Secuestro 28 12,7 Otro tipo de signo 30 13,6 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 131 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 7. Hueso afectado por osteomielitis en la muestra. Hueso afectado Frecuencia (n) Porcentaje (%) Hallux Falange distal 12 10,3 Falange proximal 2 1,7 Segundo dedo Falange distal 3 2,6 Falange media 3 2,6 Falange proximal 5 4,3 Tercer dedo Falange distal 4 3,4 Falange media 2 1,7 Falange proximal 3 2,6 Cuarto dedo Falange distal 2 1,7 Falange media 4 3,4 Falange proximal 3 2,6 Quinto dedo Falange distal 1 0,9 Falange media 2 1,7 Falange proximal 1 0,9 Sesamoideos 2 1,7 Primer metatarsiano 14 12,1 Segundo metatarsiano 9 7,8 Tercer metatarsiano 9 7,8 Cuarto metatarsiano 10 8,6 Quinto metatarsiano 18 15,5 Escafoides 3 2,6 Calcáneo 4 3,4 6.3. Tratamiento antibiótico empírico Los datos correspondientes a la pauta de tratamiento antibiótico empírico que se pautó a los pacientes incluidos en el estudio, se muestran resumidos en la Tabla 8. Tabla 8. Pauta de tratamiento antibiótico empírico de la muestra. Antibiótico empírico Frecuencia (n) Porcentaje (%) Amoxicilina/Ácido clavulánico 51 44,0 Levofloxacino 27 23,3 Ciprofloxacino 16 13,8 Levofloxacino/Clindamicina 15 12,9 Ciprofloxacino/Clindamicina 3 2,6 Cotrimoxazol 2 1,7 Vancomicina 2 1,7 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 132 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 6.4. Cultivo basal Se obtuvo muestra de tejido para cultivo microbiológico en 78 (67,2%) pacientes. Dieciséis (20,5%) fueron muestras de tejido óseo y 62 (79,5%), muestras de tejido profundo de la úlcera. Sesenta y siete (85,9%) cultivos fueron positivos y 11 (14,1%) negativos. Dentro de los cultivos positivos, 43 (64,2%) fueron monomicrobianos y 24 (35,8%) polimicrobianos, dando lugar al aislamiento de las bacterias que se muestran en la Tabla 9. Tabla 9. Bacterias aisladas en las muestras de cultivo basal. Bacteria aislada Frecuencia (n) Porcentaje (%) Staphylococcus aureus 24 24,7 Staphylococcus epidermidis 14 14,4 Corynebacterium 12 12,4 Enterobacter cloacae 6 6,2 Pseudomona aeruginosa 5 5,2 Enterococcus 5 5,2 Escherichia coli 3 3,1 Streptococcus viridans 3 3,1 Staphylococcus capitis 3 3,1 Staphylococcus haemolyticus 3 3,1 Streptococcus dysgalactiae 2 2,1 Klebsiella oxytoca 2 2,1 Enterobacter aerogens 2 2,1 Proteus mirabilis 2 2,1 Proteus vulgaris 2 2,1 Staphylococcus coagulasa negativo 2 2,1 Klebsiella pneumoniae 1 1,0 Serratia marcescens 1 1,0 Stenotrophomonas maltophilia 1 1,0 Acinobacter 1 1,0 Streptococcus intermedius 1 1,0 Streptococcus mitis 1 1,0 Enterococcus faecalis 1 1,0 6.5. Tratamiento osteomielitis En cuanto al manejo de la osteomielitis de los pacientes incluidos en el estudio, 96 (82,8%) pacientes recibieron tratamiento quirúrgico, y 20 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 133 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN (17,2%) tratamiento médico. Los datos referentes a ambos tratamientos se muestran a continuación. 6.5.1. Tratamiento quirúrgico Los tipos de intervención quirúrgica realizados a los 96 pacientes que recibieron tratamiento quirúrgico, se muestran en la Tabla 10. Tabla 10. Tipos de intervención quirúrgica realizadas. Intervención quirúrgica Frecuencia (n) Porcentaje (%) Resección de la cabeza metatarsal 33 34,4 Osteotomía 20 20,8 Artroplastia 18 18,8 Falangectomía 18 18,8 Exostectomía 3 3,1 Sesamoidectomía 2 2,1 Calcanectomía parcial 2 2,1 6.5.1.1. Microbiología En este apartado, se muestran los datos microbiológicos correspondientes a los cultivos de tejido tomados durante la cirugía. 6.5.1.1.1. Cultivo de tejido óseo intraquirúrgico Se tomó muestra ósea para cultivo microbiológico en 64 (66,7%) pacientes, de los cuales 45 (70,3%) fueron positivos. Doce (26,7%) resultados de cultivo fueron polimicrobianos y 33 (73,3%) monomicrobianos. Las bacterias aisladas en los cultivos óseos intraquirúrgicos se muestran en la Tabla 11. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 134 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 11. Bacterias aisladas en las muestras de tejido óseo intraquirúrgico. Bacteria aislada Frecuencia (n) Porcentaje (%) Staphylococcus aureus 13 22,8 Corynebacterium 10 17,5 Pseudomona aeruginosa 8 14,0 Staphylococcus epidermidis 5 8,8 Enterococcus 5 8,8 Staphylococcus saprophyticus 2 3,5 Escherichia coli 2 3,5 Enterobacter cloacae 2 3,5 Staphylococcus haemolyticus 2 3,5 Streptococcus dysgalactiae 1 1,8 Klebsiella pneumoniae 1 1,8 Klebsiella oxytoca 1 1,8 Morganella morganii 1 1,8 Staphylococcus auricularis 1 1,8 Staphylococcus lugdunensis 1 1,8 Staphylococcus capitis 1 1,8 Staphylococcus coagulasa negativo 1 1,8 6.5.1.1.2. Cultivo de tejido blando intraquirúrgico Respecto a la muestra de tejido blando intraquirúrgico, se tomó en 45 (46,9%) pacientes, de los cuales 35 (77,8%) fueron positivos, 11 (31,4%) polimicrobianos y 24 (68,6%) monomicrobianos. Las bacterias aisladas en los cultivos de tejido blando intraquirúrgico se muestran en la Tabla 12. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 135 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 12. Bacterias aisladas en las muestras de tejido blando intraquirúrgico. Bacteria aislada Frecuencia (n) Porcentaje (%) Staphylococcus aureus 12 25,5 Corynebacterium 11 23,4 Enterococcus 7 14,9 Pseudomona aeruginosa 5 10,6 Staphylococcus epidermidis 2 4,3 Enterobacter cloacae 2 4,3 Staphylococcus saprophyticus 1 2,1 Klebsiella oxytoca 1 2,1 Staphylococcus capitis 1 2,1 Finegoldia magna 1 2,1 Proteus vulgaris 1 2,1 Escherichia coli 1 2,1 Klebsiella pneumoniae 1 2,1 Stenotrophomonas maltophilia 1 2,1 6.5.1.2. Histología Se obtuvo muestra ósea para el análisis histopatológico en 66 (68,8%) pacientes, 57 (86,4%) muestras fueron positivas. La distribución de las muestras positivas según la clasificación histopatológica de la osteomielitis se muestra en el Tabla 13. Tabla 13. Clasificación histopatológica de la osteomielitis. Tipo de osteomielitis Frecuencia (n) Porcentaje (%) Aguda Osteomielitis aguda 14 24,6 Osteomielitis crónica agudizada 1 1,8 Crónica Osteomielitis crónica 17 29,8 Fibrosis 25 43,9 6.5.2. Tratamiento médico Los antibióticos pautados en los 20 pacientes tratados con tratamiento médico para la osteomielitis de PD se muestran en la Tabla 14. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 136 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 14. Antibióticos pautados en los pacientes con tratamiento médico de la osteomielitis. Antibiótico Frecuencia (n) Porcentaje (%) Amoxicilina/Ácido clavulánico 7 35,0 Levofloxacino 6 30,0 Ciprofloxacino 3 15,0 Levofloxacino/Clindamicina 2 10,0 Vancomicina 2 10,0 6.5.2.1. Microbiología Se realizó toma de muestra de tejido para cultivo microbiológico en 12 (60,0%) pacientes, 4 (33,4%) de tejido óseo y 8 (66,7%) de tejido blando. Once (91,7%) cultivos fueron positivos, 4 (36,4%) polimicrobianos y 7 (63,6%) monomicrobianos. Las bacterias aisladas se muestran en la Tabla 15. Tabla 15. Bacterias aisladas en las muestras de tejido de los pacientes con tratamiento médico de la osteomielitis. Bacteria aislada Frecuencia (n) Porcentaje (%) Staphylococcus aureus 4 23,5 Staphylococcus epidermidis 4 23,5 Corynebacterium 3 17,6 Serratia marcescens 1 5,9 Enterococcus 1 5,9 Staphylococcus haemolyticus 1 5,9 Enterobacter aerogens 1 5,9 Stenotrophomonas maltophilia 1 5,9 Staphylococcus capitis 1 5,9 6.6. Visitas de seguimiento En este apartado se reflejan los datos correspondientes a las visitas de seguimiento realizadas en los pacientes incluidos en el estudio. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 137 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 6.6.1. Visita 1 Una vez confirmada la cicatrización de las úlceras a estudio, se registró la media de cicatrización desde el diagnóstico de la osteomielitis, siendo de 15,8±9,7 semanas. Los valores correspondientes a los parámetros analíticos recogidos en la visita 1 se muestran en la Tabla 16, así mismo los diferentes parámetros analíticos con valores elevados en la visita 1 se reflejan en la Tabla 17. Tabla 16. Valor de los parámetros analíticos en la visita 1. Parámetro analítico Media Desviación estándar Leucocitos 8,2 ±2,4 Neutrófilos 4,9 ±2,1 Linfocitos 2,8 ±5,6 Monocitos 0,8 ±1,3 Eosinófilos 0,5 ±2,5 Basófilos 0,1 ±0,2 VSG 21,7 ±19,4 Glucemia 141,8 ±60,7 HbA1c 7,9 ±6,5 PCR 6,1 ±10,0 Fosfatasa alcalina 93,7 ±31,4 Albúmina 4,1 ±0,5 Creatinina 1,6 ±1,6 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 138 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 17. Parámetros analíticos elevados en la visita 1. Parámetro analítico elevado Frecuencia (n) Porcentaje (%) Leucocitos 8 6,9 Neutrófilos 9 7,8 Linfocitos 6 5,2 Monocitos 6 5,2 Eosinófilos 9 7,8 VSG 38 32,8 Glucemia 75 64,7 HbA1c 96 82,8 PCR 33 28,4 Fosfatasa alcalina 8 6,9 Albúmina 3 2,6 Creatinina 1 0,9 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. En la Tabla 18, se muestran los hallazgos radiológicos presentes en las radiografías simples de la visita 1. Tabla 18. Hallazgos radiológicos en la visita 1. Hallazgo radiológico Frecuencia (n) Porcentaje (%) Sin cambios 110 90,2 Reacción o elevación del periostio 1 0,8 Pérdida de la cortical con erosión 1 0,8 Pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea 4 3,3 Secuestro 1 0,8 Otro tipo de signo 5 4,1 El tejido cicatricial que presentaban los pies de los pacientes en la zona de cicatrización de la úlcera a estudio (Tabla 19), su estilo de vida (Tabla 20) y el tipo de descarga definitiva (Tabla 21) se muestran a continuación. Tabla 19. Tejido cicatricial presente en la visita 1. Tejido cicatricial Frecuencia (n) Porcentaje (%) Sano 34 29,3 Queloide 1 0,9 Hiperqueratosis/disqueratosis 81 69,8 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 139 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 20. Estilo de vida del paciente. Estilo de vida Frecuencia (n) Porcentaje (%) Activo 50 43,1 Sedentario 66 56,9 Tabla 21. Descarga pautada. Descarga Frecuencia (n) Porcentaje (%) Ortesis plantar 76 65,5 Ortesis digital de silicona 11 9,5 Otros 23 19,8 No descarga 6 5,2 6.6.2. Visita 2 El valor de los parámetros analíticos y la elevación de los mismos en la visita 2 se resumen en la Tabla 22 y 23, respectivamente. Tabla 22. Valor de los parámetros analíticos en la visita 2. Parámetro analítico Media Desviación estándar Leucocitos 8,5 ±2,5 Neutrófilos 5,3 ±2,1 Linfocitos 2,2 ±0,9 Monocitos 0,7 ±0,9 Eosinófilos 0,3 ±0,2 Basófilos 0,05 ±0,04 VSG 21,5 ±18,6 Glucemia 147,1 ±73,8 HbA1c 8,1 ±7,6 PCR 8,6 ±20,7 Fosfatasa alcalina 90,2 ±26,8 Albúmina 4,1 ±0,5 Creatinina 1,6 ±1,5 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 140 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 23. Parámetros analíticos elevados en la visita 2. Parámetro analítico elevado Frecuencia (n) Porcentaje (%) Leucocitos 18 15,5 Neutrófilos 13 11,2 Linfocitos 5 4,3 Monocitos 8 6,9 Eosinófilos 5 4,3 VSG 40 34,5 Glucemia 73 62,9 HbA1c 94 81,0 PCR 39 33,6 Fosfatasa alcalina 7 6,0 Albúmina 2 1,7 Creatinina 42 36,2 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. En la Tabla 24, se muestran los hallazgos radiológicos presentes en las radiografías simples de la visita 2. Tabla 24. Hallazgos radiológicos en la visita 2. Hallazgo radiológico Frecuencia (n) Porcentaje (%) Sin cambios 110 94,8 Pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea 5 4,3 Otro tipo de signo 1 0,9 El tejido cicatricial que presentaban los pacientes en la visita 2, se muestra en la Tabla 25. Tabla 25. Tejido cicatricial presente en la visita 2. Tejido cicatricial Frecuencia (n) Porcentaje (%) Sano 39 33,6 Queloide 7 6,0 Hiperqueratosis/disqueratosis 63 54,3 Otros 6 5,2 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 141 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Los eventos de complicación, registrados en la visita 2, se muestran en la Tabla 26. Tabla 26. Eventos durante el seguimiento, visita 2. Evento Frecuencia (n) Porcentaje (%) Recidiva de osteomielitis 3 2,6 Nuevo caso de osteomielitis 6 5,2 Recurrencia de úlcera 4 3,4 Reulceración 18 15,5 Otros 3 2,6 Sin evento 81 69,8 6.6.3. Visita 3 El valor de los parámetros analíticos y la elevación de los mismos en la visita 3 se resumen en la Tabla 27 y 28, respectivamente. Tabla 27. Valor de los parámetros analíticos en la visita 3. Parámetro analítico Media Desviación estándar Leucocitos 8,3 ±2,3 Neutrófilos 4,9 ±1,7 Linfocitos 2,3 ±1,0 Monocitos 0,7 ±0,5 Eosinófilos 0,3 ±0,2 Basófilos 0,06 ±0,05 VSG 18,9 ±21,3 Glucemia 153,6 ±59,2 HbA1c 7,4 ±1,3 PCR 8,7 ±18,2 Fosfatasa alcalina 90,4 ±26,5 Albúmina 4,1 ±0,4 Creatinina 1,7 ±1,7 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 142 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 28. Parámetros analíticos elevados en la visita 3. Parámetro analítico elevado Frecuencia (n) Porcentaje (%) Leucocitos 12 10,3 Neutrófilos 7 6,0 Linfocitos 3 2,6 Monocitos 8 6,9 Eosinófilos 4 3,4 VSG 29 25,0 Glucemia 83 71,6 HbA1c 90 77,6 PCR 36 31,0 Fosfatasa alcalina 11 9,5 Albúmina 5 4,3 Creatinina 35 30,2 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. En la Tabla 29, se muestran los hallazgos radiológicos presentes en las radiografías simples de la visita 3. Tabla 29. Hallazgos radiológicos en la visita 3. Hallazgo radiológico Frecuencia (n) Porcentaje (%) Sin cambios 99 85,4 Pérdida de la cortical con erosión 1 0,9 Pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea 1 0,9 Otro tipo de signo 7 6,0 El tejido cicatricial que presentaban los pacientes en la visita 3, se muestra en la Tabla 30. Tabla 30. Tejido cicatricial presente en la visita 3. Tejido cicatricial Frecuencia (n) Porcentaje (%) Sano 56 48,3 Queloide 4 3,4 Hiperqueratosis/disqueratosis 41 35,3 Otros 6 5,2 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 143 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Los eventos de complicación, registrados en la visita 3, se muestran en la Tabla 31. Tabla 31. Eventos durante el seguimiento, visita 3. Evento Frecuencia (n) Porcentaje (%) Recidiva de osteomielitis 4 3,4 Nuevo caso de osteomielitis 10 8,6 Infección de partes blandas 1 0,9 Recurrencia de úlcera 4 3,4 Reulceración 39 33,6 Fallecimiento 2 1,7 Otros 2 1,7 Sin evento 48 41,4 6.6.4. Visita 4 El valor de los parámetros analíticos (Tabla 32) y la elevación de los mismos en la visita 4 (Tabla 33), se resumen a continuación. Tabla 32. Valor de los parámetros analíticos en la visita 4. Parámetro analítico Media Desviación estándar Leucocitos 8,4 ±2,3 Neutrófilos 5,1 ±1,6 Linfocitos 2,2 ±1,0 Monocitos 0,9 ±1,3 Eosinófilos 0,3 ±0,2 Basófilos 0,05 ±0,05 VSG 20,1 ±18,8 Glucemia 144,7 ±68,3 HbA1c 7,4 ±1,3 PCR 8,1 ±21,0 Fosfatasa alcalina 84,0 ±23,1 Albúmina 4,9 ±8,2 Creatinina 1,4 ±1,1 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 144 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 33. Parámetros analíticos elevados en la visita 4. Parámetro analítico elevado Frecuencia (n) Porcentaje (%) Leucocitos 12 10,3 Neutrófilos 7 6,0 Linfocitos 3 2,6 Monocitos 7 6,0 Eosinófilos 4 3,4 VSG 33 28,4 Glucemia 72 62,1 HbA1c 86 74,1 PCR 28 24,1 Fosfatasa alcalina 5 4,3 Albúmina 2 1,7 Creatinina 33 28,4 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. En la Tabla 34, se muestran los hallazgos radiológicos presentes en las radiografías simples de la visita 4. Tabla 34. Hallazgos radiológicos en la visita 4. Hallazgo radiológico Frecuencia (n) Porcentaje (%) Sin cambios 93 80,1 Pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea 1 0,9 Secuestro 2 1,7 Otro tipo de signo 4 3,6 El tejido cicatricial que presentaban los pacientes en la visita 4, se muestra en la Tabla 35. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 145 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 35. Tejido cicatricial presente en la visita 4. Tejido cicatricial Frecuencia (n) Porcentaje (%) Sano 64 55,2 Queloide 9 7,8 Hiperqueratosis/disqueratosis 24 20,7 Otros 4 3,4 Los eventos de complicación, registrados en la visita 4, se muestran en la Tabla 36. Tabla 36. Eventos durante el seguimiento, visita 4. Evento Frecuencia (n) Porcentaje (%) Recidiva de osteomielitis 3 2,6 Nuevo caso de osteomielitis 20 17,2 Recurrencia de úlcera 3 2,6 Reulceración 23 19,8 Amputación mayor 3 2,6 Fallecimiento 1 0,9 Otros 1 0,9 Sin evento 51 44,0 6.7. Complicaciones y fin prematuro Durante el seguimiento, un total de 85 (73,3%) pacientes sufrieron algún tipo de evento de diferente naturaleza. Un total de 101 (87,1%) pacientes, completaron todas las visitas del estudio. Siete (6,0%) pacientes finalizaron el estudio de forma voluntaria, 3 (2,6%) por amputación mayor de la extremidad, 2 (1,7%) por movilidad reducida y 3 (2,6%) por fallecimiento. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 146 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 6.8. Asociación de los parámetros analíticos 6.8.1. Parámetros analíticos asociados con un proceso de osteomielitis en relación a la presentación clínica Respecto a los parámetros analíticos se espera que en algún caso muestren una relación significativa con la localización en la que aparece la úlcera, por lo que se realiza una prueba Chi Cuadrado para estudiar la posible asociación de estas variables categóricas. En el caso de los basófilos no se ha podido realizar este análisis dado que no había ningún sujeto con valores aumentados, por lo que esta variable no podrá ser incluida en los análisis estadísticos. Los resultados de este análisis (Tabla 37), muestran una asociación entre la localización de la úlcera dividida en antepié y resto de localizaciones, que engloba mediopié y retropié, con los valores aumentados de HbA1c (X2 (1)= 6,9, p<0,01). Tabla 37. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Localización de la úlcera asociada a elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Antepié n (%) Resto localizaciones n (%) p-valor; OR [IC 95%] Leucocitos 19 (17,8) 1 (11,1) 0,612 Neutrófilos 18 (16,8) 3 (33,3) 0,217 Linfocitos 4 (3,7) 0 (0,0) 0,555 Monocitos 6 (5,6) 0 (0,0) 0,466 Eosinófilos 5 (4,7) 0 (0,0) 0,507 VSG 60 (56,1) 7 (77,8) 0,206 Glucemia 78 (72,9) 6 (66,7) 0,688 HbA1c 94 (87,9) 5 (55,6) 0,009; 0,2 [0,0-0,7]* PCR 64 (59,8) 6 (66,7) 0,686 Fosfatasa alcalina 16 (15,0) 2 (22,2) 0,563 Albúmina 2 (1,9) 0 (0,0) 0,679 Creatinina 36 (33,6) 4 (44,4) 0,513 Abreviaturas: OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 147 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Otro aspecto que hemos considerado interesante comparar es si existe una asociación significativa entre la afectación de un hueso por osteomielitis y el aumento de un parámetro analítico (Tablas 38, 39 y 40). Los resultados no muestran asociación entre la afectación de las falanges y la elevación de los diferentes parámetros analíticos (Tabla 38) y tampoco entre la afectación de los metatarsianos y la elevación de los parámetros analíticos (Tabla 39). En el caso de los pacientes con otros huesos afectados, donde se han agrupado el escafoides, el calcáneo y los sesamoideos, mostraron asociación con datos elevados de VSG (X2 (1)= 3,9, p<0,05) y de HbA1c (X2 (1)= 6,9, p<0,01) (Tabla 40). Tabla 38. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de falanges por osteomielitis asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Falanges n (%) No falanges n (%) p-valor Leucocitos 7 (14,9) 13 (18,8) 0,581 Neutrófilos 5 (10,6) 16 (23,2) 0,085 Linfocitos 1 (2,1) 3 (4,3) 0,646 Monocitos 4 (8,5) 2 (2,9) 0,221 Eosinófilos 0 (0,0) 5 (7,2) 0,080 VSG 24 (51,1) 43 (62,3) 0,228 Glucemia 37 (78,7) 47 (68,1) 0,210 HbA1c 43 (91,5) 56 (81,2) 0,122 PCR 25 (53,2) 45 (65,2) 0,194 Fosfatasa alcalina 4 (8,5) 14 (20,3) 0,085 Albúmina 1 (2,1) 1 (1,4) 0,783 Creatinina 20 (42,6) 20 (29,0) 0,131 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 148 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 39. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de metatarsianos por osteomielitis asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Metatarsianos n (%) No metatarsianos n (%) p-valor Leucocitos 12 (20,0) 8 (14,3) 0,416 Neutrófilos 13 (21,7) 8 (14,3) 0,302 Linfocitos 3 (5,0) 1 (1,8) 0,619 Monocitos 2 (3,3) 4 (7,1) 0,427 Eosinófilos 5 (8,3) 0 (0,0) 0,058 VSG 35 (58,3) 32 (57,1) 0,897 Glucemia 41 (68,3) 43 (76,8) 0,309 HbA1c 51 (85,0) 48 (85,7) 0,913 PCR 40 (66,7) 30 (53,5) 0,150 Fosfatasa alcalina 13 (21,7) 5 (8,9) 0,058 Albúmina 1 (1,7) 1 (1,8) 0,961 Creatinina 17 (28,3) 23 (41,1) 0,149 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. Tabla 40. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de otros huesos por osteomielitis asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Otros huesos n (%) No otros huesos n (%) p-valor; OR [IC 95%] Leucocitos 1 (11,1) 19 (17,8) 0,612 Neutrófilos 3 (33,3) 18 (16,8) 0,217 Linfocitos 0 (0,0) 4 (3,7) 0,555 Monocitos 0 (0,0) 6 (5,6) 0,466 Eosinófilos 0 (0,0) 5 (4,7) 0,507 VSG 8 (88,9) 59 (55,1) 0,049; 6,5 [0,8-53,9]* Glucemia 6 (66,7) 78 (72,9) 0,688 HbA1c 5 (55,6) 94 (87,9) 0,009; 0,2 [0,0-0,7]* PCR 5 (55,6) 65 (60,7) 0,760 Fosfatasa alcalina 1 (11,1) 17 (15,9) 0,704 Albúmina 0 (0,0) 2 (1,9) 0,679 Creatinina 3 (33,3) 37 (34,6) 0,940 Abreviaturas: OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 149 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Dentro de este trabajo de investigación hemos considerado de interés analizar la asociación de la viabilidad del lecho ulceroso con la elevación de los diferentes parámetros analíticos recogidos en el diagnóstico de la osteomielitis. Se consideró también importante el análisis de asociación entre el tipo de tejido no viable presente en el lecho ulceroso y los diferentes parámetros analíticos. Los resultados de los análisis mencionados, no muestran una asociación entre la viabilidad del lecho ulceroso y la elevación de los parámetros analíticos sanguíneos (Tabla 41). Por otro lado, una vez analizados los diferentes tejidos no viables del lecho de la úlcera (Tablas 42, 43, 44, 45, 46 y 47), los resultados muestran una asociación entre la elevación de los leucocitos y la exposición tendinosa (X2 (1)= 14,0, p<0,001) (Tabla 42). Los neutrófilos aumentados también se relacionan con la exposición del tendón (X2 (1)= 7,5, p<0,01) (Tabla 42), de la misma manera los eosinófilos aumentados mostraron una relación significativa con la exposición ósea (X2 (1)= 10,3, p<0,01) (Tabla 44) y finalmente, la glucemia aumentada y el tejido necrótico en el lecho ulceroso están asociados significativamente (X2 (1)= 7,2, p<0,05) (Tabla 47). Tabla 41. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Viabilidad del lecho ulceroso asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Lecho viable n (%) Lecho no viable n (%) p-valor Leucocitos 0 (0,0) 20 (17,7) 0,423 Neutrófilos 0 (0,0) 21 (18,6) 0,409 Linfocitos 0 (0,0) 4 (3,5) 0,740 Monocitos 0 (0,0) 6 (5,3) 0,682 Eosinófilos 0 (0,0) 5 (4,4) 0,710 VSG 1 (33,3) 66 (58,4) 0,573 Glucemia 3 (100,0) 81 (71,7) 0,560 HbA1c 3 (100,0) 96 (85,0) 0,467 PCR 2 (66,7) 68 (60,2) 0,821 Fosfatasa alcalina 0 (0,0) 18 (15,9) 0,452 Albúmina 0 (0,0) 2 (1,8) 0,816 Creatinina 2 (66,7) 38 (33,6) 0,273 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 150 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 42. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tendón expuesto en el lecho ulceroso asociado a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Tendón n (%) No tendón n (%) p-valor; OR [IC 95%] Leucocitos 6 (60,0) 14 (13,6) 0,000; 9,5 [2,4-38,1]* Neutrófilos 5 (50,0) 16 (15,5) 0,007; 54,4 [1,4-21,0]* Linfocitos 1 (10,0) 3 (2,9) 0,313 Monocitos 1 (10,0) 5 (4,9) 0,488 Eosinófilos 0 (0,0) 5 (4,9) 0,476 VSG 7 (70,0) 59 (57,3) 0,436 Glucemia 7 (70,0) 74 (71,8) 0,902 HbA1c 9 (90,0) 87 (84,5) 0,640 PCR 7 (70,0) 61 (59,2) 0,506 Fosfatasa alcalina 3 (30,0) 15 (14,6) 0,203 Albúmina 0 (0,0) 2 (1,9) 0,657 Creatinina 4 (40,0) 34 (33,0) 0,655 Abreviaturas: OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. Tabla 43. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Cápsula expuesta en el lecho ulceroso asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Cápsula n (%) No cápsula n (%) p-valor Leucocitos 1 (16,7) 19 (17,8) 0,946 Neutrófilos 1 (16,7) 20 (18,7) 0,901 Linfocitos 0 (0,0) 4 (3,7) 0,630 Monocitos 0 (0,0) 6 (5,6) 0,551 Eosinófilos 0 (0,0) 5 (4,7) 0,588 VSG 3 (50,0) 63 (58,9) 0,692 Glucemia 4 (66,7) 77 (72,0) 0,779 HbA1c 5 (83,3) 91 (85,0) 0,909 PCR 3 (50,0) 65 (60,7) 0,681 Fosfatasa alcalina 1 (16,7) 17 (15,9) 0,960 Albúmina 0 (0,0) 2 (1,9) 0,735 Creatinina 1 (16,7) 37 (34,6) 0,662 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 151 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 44. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Hueso expuesto en el lecho ulceroso asociado a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Hueso n (%) No hueso n (%) p-valor; OR [IC 95%] Leucocitos 8 (20,5) 12 (16,2) 0,569 Neutrófilos 9 (23,1) 12 (16,2) 0,373 Linfocitos 1 (2,6) 3 (4,1) 0,684 Monocitos 4 (10,3) 2 (2,7) 0,179 Eosinófilos 5 (12,8) 0 (0,0) 0,004; 3,2 [2,4-4,2]* VSG 24 (61,5) 42 (56,8) 0,624 Glucemia 30 (76,9) 51 (68,9) 0,369 HbA1c 36 (92,3) 60 (81,1) 0,113 PCR 27 (69,2) 41 (55,4) 0,154 Fosfatasa alcalina 5 (12,8) 13 (17,6) 0,512 Albúmina 0 (0,0) 2 (2,7) 0,544 Creatinina 14 (35,9) 24 (32,4) 0,711 Abreviaturas: OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. Tabla 45. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Granuloma en el lecho ulceroso asociado a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Granuloma n (%) No granuloma n (%) p-valor Leucocitos 4 (9,5) 16 (22,5) 0,080 Neutrófilos 6 (14,3) 15 (21,1) 0,366 Linfocitos 1 (2,4) 3 (4,2) 0,608 Monocitos 1 (2,4) 5 (7,0) 0,409 Eosinófilos 0 (0,0) 5 (7,0) 0,155 VSG 26 (61,9) 40 (56,3) 0,562 Glucemia 31 (73,8) 50 (70,4) 0,699 HbA1c 34 (81,0) 62 (87,3) 0,360 PCR 23 (54,8) 45 (63,4) 0,366 Fosfatasa alcalina 6 (14,3) 12 (16,9) 0,713 Albúmina 2 (4,8) 0 (0,0) 0,136 Creatinina 13 (31,0) 25 (35,2) 0,643 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 152 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 46. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tejido esfacelado en el lecho ulceroso asociado a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Esfacelo n (%) No esfacelo n (%) p-valor Leucocitos 1 (9,1) 19 (18,6) 0,431 Neutrófilos 0 (0,0) 21 (20,6) 0,095 Linfocitos 1 (9,1) 3 (2,9) 0,340 Monocitos 0 (0,0) 6 (5,9) 0,408 Eosinófilos 0 (0,0) 5 (4,9) 0,453 VSG 5 (45,5) 61 (59,8) 0,359 Glucemia 8 (72,7) 73 (71,6) 0,935 HbA1c 8 (72,7) 88 (86,3) 0,232 PCR 6 (54,5) 62 (60,8) 0,688 Fosfatasa alcalina 2 (18,2) 16 (15,7) 0,830 Albúmina 0 (0,0) 2 (2,0) 0,639 Creatinina 5 (45,5) 33 (32,4) 0,382 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. Tabla 47. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tejido necrótico en el lecho ulceroso asociado a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Necrosis n (%) No necrosis n (%) p-valor; OR [IC 95%] Leucocitos 0 (0,0) 20 (18,5) 0,584 Neutrófilos 0 (0,0) 21 (19,4) 0,582 Linfocitos 0 (0,0) 4 (3,7) 0,661 Monocitos 0 (0,0) 6 (5,6) 0,588 Eosinófilos 0 (0,0) 5 (4,6) 0,623 VSG 1 (20,0) 65 (60,2) 0,158 Glucemia 1 (20,0) 80 (74,1) 0,022; 0,1 [0,0-0,8]* HbA1c 4 (80,0) 92 (85,2) 0,565 PCR 2 (40,0) 66 (61,1) 0,385 Fosfatasa alcalina 1 (20,0) 17 (15,7) 0,587 Albúmina 0 (0,0) 2 (1,9) 0,759 Creatinina 1 (20,0) 37 (34,3) 0,662 Abreviaturas: OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 153 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Respecto al análisis que indaga la posible relación entre la presencia de signos clínicos de infección y la elevación de los diferentes parámetros analíticos obtenidos en el diagnóstico de la osteomielitis, los resultados obtenidos con la muestra de este estudio no han puesto de manifiesto una asociación entre los mismos (Tabla 48). Tabla 48. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Presencia de signos clínicos de infección asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado Signos infección n (%) No signos infección n (%) p-valor Leucocitos 16 (22,2) 4 (9,1) 0,069 Neutrófilos 16 (22,2) 5 (11,4) 0,141 Linfocitos 4 (5,6) 0 (0,0) 0,296 Monocitos 5 (6,9) 1 (2,3) 0,406 Eosinófilos 5 (6,9) 0 (0,0) 0,155 VSG 38 (52,8) 29 (65,9) 0,165 Glucemia 48 (66,7) 36 (81,8) 0,076 HbA1c 61 (84,7) 38 (86,4) 0,808 PCR 43 (59,7) 27 (61,4) 0,861 Fosfatasa alcalina 11 (15,3) 7 (15,9) 0,927 Albúmina 2 (2,8) 0 (0,0) 0,525 Creatinina 24 (33,3) 16 (36,4) 0,739 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. 6.8.2. Parámetros analíticos asociados con un proceso de osteomielitis en relación a la gravedad de la infección Un aspecto de este trabajo de investigación es valorar la posible asociación entre la gravedad de la infección y la elevación de los parámetros analíticos en el diagnóstico de la osteomielitis, por ello hemos considerado oportuno analizar la clasificación PEDIS con los biomarcadores elevados. Como se observa en la Tabla 49, existe una asociación estadísticamente significativa entre la clasificación PEDIS y la elevación de la fosfatasa alcalina en el diagnóstico de la osteomielitis (X2 (1)= 7,0, p<0,01). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 154 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 49. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Clasificación de PEDIS asociada a la elevación de los biomarcadores sanguíneos. Parámetro analítico aumentado PEDIS 3 n (%) PEDIS 4 n (%) p-valor; OR [IC 95%] Leucocitos 16 (15,4) 4 (33,3) 0,119 Neutrófilos 17 (16,3) 4 (33,3) 0,148 Linfocitos 4 (3,8) 0 (0,0) 0,489 Monocitos 5 (4,8) 1 (8,3) 0,602 Eosinófilos 4 (3,8) 1 (8,3) 0,427 VSG 57 (54,8) 10 (83,3) 0,058 Glucemia 75 (72,1) 9 (75,0) 0,832 HbA1c 87 (83,7) 12 (100,0) 0,130 PCR 60 (57,7) 10 (83,3) 0,086 Fosfatasa alcalina 13 (12,5) 5 (41,7) 0,008; 5,0 [1,4-18,1]* Albúmina 2 (1,9) 0 (0,0) 0,628 Creatinina 36 (34,6) 4 (33,3) 0,930 Abreviaturas: OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. 6.9. Asociación de los signos radiológicos 6.9.1. Signos radiológicos asociados con un proceso de osteomielitis en relación a la presentación clínica En el siguiente análisis se indaga sobre la posible relación entre la localización de la úlcera y la presencia o no de signo radiológico. Los signos radiológicos de osteomielitis que hemos utilizado para este análisis, tal como se expuso en el apartado 5.7. de la metodología, han sido previamente agrupados en 5 categorías: • Pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea (pérdida focalizada del patrón trabecular). • Reacción o elevación del periostio. • Secuestro. • Pérdida de la cortical con erosión. • Otro tipo de signo. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 155 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Los resultados (Tabla 50) no han puesto de manifiesto que exista una asociación significativa entre la localización de la osteomielitis y los signos radiológicos compatibles con osteomielitis presentes en la radiografía simple. Tabla 50. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Localización de la úlcera asociada a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Antepié n (%) Resto localizaciones n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 33 (30,8) 1 (11,1) 0,212 Reacción o elevación del periostio 35 (32,7) 1 (11,1) 0,179 Secuestro 11 (10,3) 1 (11,1) 0,937 Pérdida de la cortical con erosión 22 (20,6) 4 (44,4) 0,099 Otro tipo de signo 6 (5,6) 2 (22,2) 0,059 Adicionalmente, hemos considerado interesante analizar la posible asociación entre el hueso afectado por la osteomielitis y el signo radiológico compatible con osteomielitis, presente en radiología simple. Los resultados (Tabla 51, 52 y 53) no muestran asociación entre la afectación de las falanges, metatarsianos y otros huesos por osteomielitis y los signos radiológicos de osteomielitis presentes en la radiología simple. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 156 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 51. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de falanges por osteomielitis asociada a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Falanges n (%) No falanges n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 14 (29,8) 20 (29,0) 0,926 Reacción o elevación del periostio 14 (29,8) 22 (31,9) 0,811 Secuestro 5 (10,6) 7 (10,1) 0,932 Pérdida de la cortical con erosión 12 (25,5) 14 (20,3) 0,506 Otro tipo de signo 2 (4,3) 6 (8,7) 0,470 Tabla 52. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de metatarsianos por osteomielitis asociada a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Metatarsianos n (%) No metatarsianos n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 18 (30,0) 16 (28,6) 0,866 Reacción o elevación del periostio 21 (35,0) 15 (26,8) 0,339 Secuestro 6 (10,0) 6 (10,0) 0,900 Pérdida de la cortical con erosión 10 (16,7) 16 (28,6) 0,124 Otro tipo de signo 5 (8,3) 3 (5,4) 0,718 Tabla 53. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Afectación de otros huesos por osteomielitis asociada a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Otros huesos n (%) No otros huesos n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 2 (22,2) 32 (29,9) 0,627 Reacción o elevación del periostio 1 (11,1) 35 (32,7) 0,179 Secuestro 1 (11,1) 11 (10,3) 0,937 Pérdida de la cortical con erosión 4 (44,4) 22 (20,6) 0,099 Otro tipo de signo 1 (11,1) 7 (6,5) 0,603 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 157 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Hemos considerado pertinente analizar la asociación entre la viabilidad que presentó el lecho ulceroso y el signo radiológico presente en el momento del diagnóstico de la osteomielitis. También hemos considerado interesante analizar el tipo de tejido no viable presente en el lecho ulceroso y el signo radiológico de osteomielitis. Los resultados (Tabla 54) indican que existe una asociación entre la viabilidad del lecho de la úlcera y el secuestro óseo visible en la radiografía (X2 (1)= 26,7, p=0,001), pero no se ha encontrado asociación entre el tipo de tejido no viable presente en el lecho ulceroso y los signos radiológicos de osteomielitis (Tablas 55, 56, 57, 58, 59 y 60). Tabla 54. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Viabilidad del lecho ulceroso asociada a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Lecho viable n (%) Lecho no viable n (%) p-valor; OR [IC 95%] Pérdida focalizada del patrón trabecular 0 (0,0) 34 (30,1) 0,555 Reacción o elevación del periostio 0 (0,0) 36 (31,9) 0,551 Secuestro 3 (100,0) 9 (8,0) 0,001; 7,5 [0,5-1,0]* Pérdida de la cortical con erosión 0 (0,0) 26 (23,0) 0,346 Otro tipo de signo 0 (0,0) 8 (7,1) 0,633 Abreviaturas: OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. Tabla 55. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tendón expuesto en el lecho ulceroso asociado a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Tendón n (%) No tendón n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 4 (40,0) 30 (29,1) 0,474 Reacción o elevación del periostio 2 (20,0) 34 (33,0) 0,399 Secuestro 2 (20,0) 7 (6,8) 0,141 Pérdida de la cortical con erosión 1 (10,0) 25 (24,3) 0,306 Otro tipo de signo 1 (10,0) 7 (6,8) 0,706 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 158 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 56. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Cápsula expuesta en el lecho ulceroso asociada a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Cápsula n (%) No cápsula n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 1 (16,7) 33 (30,8) 0,666 Reacción o elevación del periostio 4 (66,7) 32 (29,9) 0,080 Secuestro 0 (0,0) 9 (8,4) 0,459 Pérdida de la cortical con erosión 1 (16,7) 25 (23,4) 0,704 Otro tipo de signo 0 (0,0) 8 (7,5) 0,487 Tabla 57. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Hueso expuesto en el lecho ulceroso asociado a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Hueso n (%) No hueso n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 15 (38,5) 19 (25,7) 0,159 Reacción o elevación del periostio 10 (25,6) 26 (35,1) 0,303 Secuestro 1 (2,6) 8 (10,8) 0,124 Pérdida de la cortical con erosión 12 (30,8) 14 (18,9) 0,155 Otro tipo de signo 1 (2,6) 7 (9,5) 0,174 Tabla 58. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Granuloma en el lecho ulceroso asociado a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Granuloma n (%) No granuloma n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 11 (26,2) 23 (32,4) 0,487 Reacción o elevación del periostio 15 (35,7) 21 (29,6) 0,499 Secuestro 5 (11,9) 4 (5,6) 0,234 Pérdida de la cortical con erosión 8 (19,0) 18 (25,4) 0,442 Otro tipo de signo 3 (7,1) 5 (7,0) 0,984 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 159 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 59. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tejido esfacelado en el lecho ulceroso asociado a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Esfacelo n (%) No esfacelo n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 1 (9,1) 33 (32,4) 0,110 Reacción o elevación del periostio 5 (45,5) 31 (30,4) 0,308 Secuestro 0 (0,0) 9 (8,8) 0,304 Pérdida de la cortical con erosión 3 (27,3) 23 (22,5) 0,724 Otro tipo de signo 2 (18,2) 6 (5,9) 0,131 Tabla 60. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Tejido necrótico en el lecho ulceroso asociado a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Necrosis n (%) No necrosis n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 2 (40,0) 32 (29,6) 0,636 Reacción o elevación del periostio 0 (0,0) 36 (33,3) 0,176 Secuestro 1 (20,0) 8 (7,4) 0,345 Pérdida de la cortical con erosión 1 (20,0) 25 (23,1) 0,870 Otro tipo de signo 1 (20,0) 7 (6,5) 0,312 Hemos realizado el análisis para valorar la asociación entre la presencia de signos clínicos de infección y los signos radiológicos compatibles con osteomielitis presentes en el diagnóstico de la misma. En la Tabla 61 se muestran los resultados donde no se evidencia asociación entre la presencia de signos clínicos de infección y los signos radiológicos de osteomielitis. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 160 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 61. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Presencia de signos clínicos de infección asociada a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico Signos infección n (%) No signos infección n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 21 (29,2) 13 (29,5) 0,965 Reacción o elevación del periostio 24 (33,3) 12 (27,3) 0,494 Secuestro 5 (6,9) 7 (15,9) 0,124 Pérdida de la cortical con erosión 16 (22,2) 10 (22,7) 0,950 Otro tipo de signo 6 (8,3) 2 (4,5) 0,435 6.9.2. Signos radiológicos asociados con un proceso de osteomielitis en relación a la gravedad de la infección Con la finalidad de valorar la asociación entre la clasificación de PEDIS y los signos radiológicos de osteomielitis se realizó el siguiente análisis cuyos resultados se muestran en la Tabla 62. En este caso el análisis tampoco ha podido mostrar significación en ninguna de las asociaciones estudiadas, es decir, la gravedad de la infección no parece estar asociada a los signos radiológicos de osteomielitis visibles en la radiología. Tabla 62. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Clasificación de PEDIS asociada a signos radiológicos de osteomielitis. Signo radiológico PEDIS 3 n (%) PEDIS 4 n (%) p-valor Pérdida focalizada del patrón trabecular 32 (30,8) 2 (16,7) 0,310 Reacción o elevación del periostio 31 (29,8) 5 (41,7) 0,400 Secuestro 11 (10,6) 1 (8,3) 0,809 Pérdida de la cortical con erosión 24 (23,1) 2 (16,7) 0,614 Otro tipo de signo 6 (5,8) 2 (16,7) 0,158 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 161 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 6.10. Tiempo de cicatrización 6.10.1. Tiempo de cicatrización respecto a la presencia de signos clínicos de infección en un proceso de osteomielitis Se realizó la prueba de normalidad Kologorov-Smirnov para todas las variables cuantitativas utilizadas en este estudio y ninguna de ellas dio muestras de distribuirse de forma normal a excepción de los valores de leucocitos en la visita 1. Por lo que se realizó el test de U-Mann Whitney para el análisis de las variables cuantitativas que no mostraron distribución normal. Se ha realizado este análisis comparativo de la variable tiempo de cicatrización y se recogen a continuación en la Tabla 63 los estadísticos resultantes, utilizando como variable de agrupación la presencia o no de signos clínicos de infección. Tabla 63. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y la presencia de signos clínicos de infección como variable de agrupación. Tiempo de cicatrización (semanas) Variable de agrupación Rango promedio Suma de rangos p-valor Z r (Rosenthal) No signos infección 60,9 2679,0 0,550 -0,598 0,05 Si signos infección 57,0 4107,0 6.10.2. Tiempo de cicatrización respecto a los parámetros analíticos en un proceso de osteomielitis Se ha realizado este análisis comparativo de la variable tiempo de cicatrización entre los distintos grupos generados por el aumento o no de los biomarcadores utilizados cuando fue diagnosticada la osteomielitis, con el fin de indagar si el aumento del biomarcador podría justificar un mayor tiempo de cicatrización. Los resultados del análisis se muestran en dos tablas, en la primera de ella, Tabla 64 se recogen los datos descriptivos para los dos grupos analizados, en este caso los pacientes con elevación de AROA TARDÁGUILA GARCÍA 162 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN eosinófilos obtienen un mayor rango en el tiempo de cicatrización (100,80 semanas), siendo significativa la diferencia con el grupo que tiene los eosinófilos normalizados (Z= -2,880; p< 0,01), Tabla 65. Se calcula también el tamaño del efecto (194, 195) para esta diferencia (r= 0,26) que muestra un efecto bajo-medio en las diferencias en el tiempo de cicatrización entre los dos grupos respecto a los eosinófilos. Tabla 64. Rangos. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y eosinófilos en diagnóstico de osteomielitis como variable de agrupación. Tiempo de cicatrización (semanas) Variable de agrupación N Rango promedio Suma de rangos r (Rosenthal) Eosinófilos no aumento 111 56,6 6282,0 0,26 Eosinófilos si aumento 5 100,8 504,0 Tabla 65. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y eosinófilos en diagnóstico de osteomielitis como variable de agrupación. Tiempo de cicatrización (semanas) U de Mann Whitney 66,0 W de Wilcoxon 6282,0 Z -2,880 p-valor 0,004* *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. En la Tabla 66, se recogen todos los análisis realizados con el resto de biomarcadores que resultaron no significativos en todos los casos, junto a un tamaño del efecto muy bajo en todos ellos. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 163 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 66. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y biomarcadores como variable de agrupación. Tiempo de cicatrización (semanas) Variable de agrupación Rango promedio Suma de rangos p-valor Z r (Rosenthal) Leucocitos no aumento 58,1 5574,5 0,761 -0,304 0,03 Leucocitos si aumento 60,6 1211,5 Neutrófilos no aumento 56,2 5339,0 0,117 -1,569 0,10 Neutrófilos si aumento 68,9 1447,0 Linfocitos no aumento 59,6 6677,5 0,057 -1,902 0,18 Linfocitos si aumento 27,1 108,5 Monocitos no aumento 58,9 6482,0 0,557 -0,587 0,05 Monocitos si aumento 50,7 304,0 VSG no aumento 55,3 2709,0 0,378 -0,882 0,08 VSG si aumento 60,9 4077,0 Glucemia no aumento 59,6 1906,5 0,831 -0,213 0,02 Glucemia si aumento 58,1 4879,5 HbA1c no aumento 55,8 948,0 0,716 -0,364 0,03 HbA1c si aumento 59,0 5838,0 PCR no aumento 54,3 2499,0 0,278 -1,085 0,10 PCR si aumento 61,2 4287,0 Fosfatasa alcalina no aumento 56,3 5515,0 0,096 -1,665 0,15 Fosfatasa alcalina si aumento 70,6 1271,0 Albúmina no aumento 58,7 6692,5 0,634 0,618 0,05 Albúmina si aumento 46,8 93,5 Creatinina no aumento 58,6 4452,0 0,972 -0,035 0,00 Creatinina si aumento 58,4 2334,0 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. 6.10.3. Tiempo de cicatrización respecto a los signos radiológicos en un proceso de osteomielitis Se han analizado también las diferencias en el tiempo de cicatrización entre los dos grupos resultantes de la presencia o no de cada uno de los signos radiológicos de osteomielitis observados. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 164 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN No se han observado diferencias significativas en el tiempo de cicatrización en los grupos donde está presente o no los distintos signos radiológicos analizados (Tabla 67). Tabla 67. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y la presencia de signos radiológicos de osteomielitis como variable de agrupación. Tiempo de cicatrización (semanas) Variable de agrupación Rango promedio Suma de rangos p-valor Z r (Rosenthal) No pérdida focalizada del patrón trabecular 61,1 5011,0 0,194 -1,300 0,12 Si pérdida focalizada del patrón trabecular 52,2 1775,0 No reacción o elevación del periostio 61,0 4880,0 0,232 -1,196 0,11 Si reacción o elevación del periostio 52,9 1906,0 No secuestro 57,3 5954,0 0,238 -1,181 0,11 Si secuestro 69,3 832,0 No pérdida de la cortical con erosión 56,1 5052,0 0,158 -1,413 0,13 Si pérdida de la cortical con erosión 66,7 1734,0 No otro tipo de signo 57,8 6247,0 0,438 -0,775 0,07 Si otro tipo de signo 67,4 539,0 6.10.4. Tiempo de cicatrización respecto al tipo de tratamiento recibido para el manejo de la osteomielitis Por último, se analizan también las diferencias de los tiempos de cicatrización, teniendo en cuenta si el paciente había recibido tratamiento quirúrgico o médico para el manejo de la osteomielitis. En la Tabla 68 se pone de manifiesto la ausencia de diferencias significativas en estos dos grupos de comparación. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 165 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 68. Prueba U-Mann Whitney para la variable tiempo de cicatrización y el tratamiento recibido para el manejo de la osteomielitis como variable de agrupación. Tiempo de cicatrización (semanas) Variable de agrupación Rango promedio Suma de rangos p-valor Z r (Rosenthal) Tratamiento quirúrgico 59,0 5665,0 0,720 -0,359 0,03 Tratamiento médico 56,1 1121,0 6.11. Eventos de complicación 6.11.1. Los parámetros analíticos ante la aparición de un evento de complicación Con la finalidad de encontrar relaciones significativas entre la curación o no curación analítica en las diferentes visitas, de acuerdo a los criterios de curación descritos anteriormente en el apartado 5.7. de la metodología, y el evento de complicación, se han realizado las pruebas Chi Cuadrado que se muestran en la Tabla 69. Los resultados no muestran asociación entre la curación analítica en las diferentes visitas de estudio y la aparición de eventos de complicación (Tabla 69). Tabla 69. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Curación analítica asociada a la aparición de evento. Curación analítica Evento n (%) No evento n (%) p-valor Visita 1 asociado a evento durante el seguimiento 23 (28,0) 6 (20,7) 0,438 Visita 1 asociado a evento en la visita 2 9 (27,3) 20 (25,6) 0,858 Visita 1 asociado a evento en la visita 3 15 (24,6) 12 (26,7) 0,808 Visita 1 asociado a evento en la visita 4 14 (26,4) 12 (24,5) 0,824 Visita 2 asociado a evento en la visita 2 6 (19,4) 25 (31,6) 0,197 Visita 2 asociado a evento en la visita 3 16 (26,7) 15 (32,6) 0,505 Visita 2 asociado a evento en la visita 4 16 (30,2) 14 (28,0) 0,807 Visita 3 asociado a evento en la visita 3 13 (22,0) 13 (28,3) 0,463 Visita 3 asociado a evento en la visita 4 13 (25,0) 12 (24,0) 0,907 Visita 4 asociado a evento en la visita 4 9 (18,8) 17 (34,0) 0,087 AROA TARDÁGUILA GARCÍA 166 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN En el siguiente análisis hemos utilizando la prueba U-Mann Whitney realizándose con cada uno de los biomarcadores recogidos en la visita 1 y contrastándose de acuerdo a la presencia o no de evento durante el seguimiento. El objetivo de este análisis fue observar si los pacientes que manifestaron un evento ya tenían niveles del biomarcador elevados en la visita 1. En este caso, los linfocitos aparecen ya significativamente aumentados en el grupo que posteriormente debuta con evento durante el seguimiento, en relación al grupo de pacientes que no tuvo evento y cuyos linfocitos eran más bajos (Z= -1,995; p<0,05) (Tabla 70). El tamaño del efecto de esta diferencia es 0,18 (Tabla 71). Tabla 70. Prueba U-Mann Whitney de aumento de linfocitos en la visita 1 en relación a la aparición de evento durante el seguimiento. Linfocitos visita 1 (x103/μL) U de Mann Whitney 926,5 W de Wilcoxon 1391,5 Z -1,995 p-valor 0,046* *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. Tabla 71. Rangos. Prueba U-Mann Whitney de aumento de linfocitos en la visita 1 en relación a la presencia de evento durante el seguimiento. Linfocitos visita 1 (x103/μL) Variable de agrupación N Rango promedio Suma de rangos r (Rosenthal) No evento 30 46,4 1391,5 0,18 Si evento 82 60,2 4936,5 A continuación, la Tabla 72 recoge el resto de los análisis por grupos de aparición de evento que se muestran todos no significativos. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 167 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 72. Prueba U-Mann Whitney para cada uno de los biomarcadores en relación a la presencia de evento durante el seguimiento. Valor de los biomarcadores en la visita 1 Variable de agrupación Rango promedio Suma de rangos p-valor Z r (Rosenthal) Neutrófilos no evento 51,4 1543,0 0,318 -0,999 0,09 Neutrófilos si evento 58,4 4785,0 Monocitos no evento 60,7 1819,5 0,412 -0,820 0,08 Monocitos si evento 55,0 4508,5 Eosinófilos no evento 48,8 1463,0 0,125 -1,534 0,14 Eosinófilos si evento 59,3 4865,0 Basófilos no evento 47,2 1415,0 0,61 -1,874 0,18 Basófilos si evento 59,9 4913,0 VSG no evento 48,7 1461,5 0,125 -1,535 0,14 VSG si evento 59,4 4866,5 Glucemia no evento 53,8 1614,5 0,597 -0,529 0,05 Glucemia si evento 57,5 4713,5 HbA1c no evento 54,0 1619,0 0,617 -0,500 0,05 HbA1c si evento 57,4 4709,0 PCR no evento 49,7 1492,0 0,182 -1,335 0,13 PCR si evento 59,0 4836,0 Fosfatasa alcalina no evento 58,7 1761,0 0,664 -0,434 0,04 Fosfatasa alcalina si evento 55,7 4567,0 Albúmina no evento 52,0 1558,5 0,367 -0,902 0,09 Albúmina si evento 58,2 4769,5 Creatinina no evento 57,5 1724,5 0,846 -0,194 0,02 Creatinina si evento 56,14 4603,5 Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. Continuando con el análisis, comparamos los valores de leucocitos de la visita 1 entre el grupo de pacientes que tuvieron un evento y los que no lo tuvieron durante el seguimiento. Los resultados pueden verse en la Tabla 73. Realizamos una prueba t-student para el análisis de esta variable que mostraba distribución normal, asumiéndose varianzas iguales en la prueba de Levene (F= 3,11; p>0,05). El resultado de la prueba t es no significativo AROA TARDÁGUILA GARCÍA 168 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN para la diferencia de medias de los valores de leucocitos en la visita 1 entre los dos grupos. El tamaño del efecto calculado es también pequeño (Tabla 73). Tabla 73. Prueba t-student de comparación de medias de los valores de leucocitos en la visita 1 para los grupos de aparición o no de evento. Valor de leucocitos en la visita 1 Variable de agrupación N Media Desviación estándar Error típico t p-valor d (Cohen) No evento 30 8,2 ±3,3 0,5 -0,05 0,958 0,01 Si evento 82 8,2 ±2,0 0,6 -0,04 6.11.2. Evaluación de los biomarcadores en la predicción de la aparición de un evento de complicación En este apartado se recoge el análisis mediante curvas ROC y el área bajo la curva, que nos permite determinar el punto de corte con mejor poder discriminativo de los diferentes biomarcadores y su capacidad para diferenciar a sujetos que van a tener un evento de complicación, frente a los que no. Una vez analizados los biomarcadores recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento durante el seguimiento Figura 45, se evidencia que el valor de 1,24 x 103/µL de los linfocitos en la visita 1, es el que muestra mayor poder discriminativo para detectar la aparición de evento de complicación durante el seguimiento con una sensibilidad del 0,94 y especificidad del 0,20 (Figura 46). Los linfocitos de la visita 1 tienen mayor poder discriminativo que el resto de biomarcadores para detectar eventos de complicación durante el seguimiento, 0,623 (IC: 0,502-0,745); p<0,05 (Tabla 74). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 169 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 45. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento durante el seguimiento. Figura 46. Curva ROC. Valor de linfocitos en la visita 1 asociado a la aparición de evento durante el seguimiento. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 170 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 74. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento durante el seguimiento. Variables resultado de contraste Área p-valor IC 95% Leucocitos de la visita 1 0,571 0,253 0,446-0,695 Neutrófilos de la visita 1 0,562 0,318 0,435-0,689 Linfocitos de la visita 1 0,623 0,046* 0,502-0,745 Monocitos de la visita 1 0,449 0,413 0,331-0,568 Eosinófilos de la visita 1 0,594 0,127 0,482-0,706 Basófilos de la visita 1 0,614 0,066 0,499-0,729 VSG de la visita 1 0,595 0,125 0,478-0,711 Glucemia de la visita 1 0,533 0,597 0,416-0,650 HbA1c de la visita 1 0,531 0,618 0,402-0,660 PCR de la visita 1 0,583 0,182 0,461-0,704 Fosfatasa alcalina de la visita 1 0,473 0,665 0,346-0,600 Albúmina de la visita 1 0,555 0,370 0,438-0,673 Creatinina de la visita 1 0,488 0,846 0,365-0,611 Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. Por otro lado, hemos analizado los biomarcadores recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 2 (Figura 47), poniendo de manifiesto que la VSG en la visita 1 tiene mayor poder discriminativo que el resto de biomarcadores para detectar eventos de complicación en la visita 2, con un área bajo la curva de 0,623 (IC: 0,494-0,751); p<0,05 (Tabla 75), con un valor de VSG de 3,5 mm/h, una sensibilidad del 0,91 y una especificidad del 0,06 (Figura 48). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 171 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 47. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 2. Tabla 75. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 2. Variables resultado de contraste Área p-valor IC 95% Leucocitos de la visita 1 0,544 0,469 0,428-0,659 Neutrófilos de la visita 1 0,558 0,337 0,443-0,673 Linfocitos de la visita 1 0,585 0,159 0,473-0,696 Monocitos de la visita 1 0,455 0,449 0,338-0,572 Eosinófilos de la visita 1 0,465 0,555 0,349-0,580 Basófilos de la visita 1 0,578 0,194 0,460-0,696 VSG de la visita 1 0,623 0,041* 0,494-0,751 Glucemia de la visita 1 0,458 0,485 0,333-0,583 HbA1c de la visita 1 0,524 0,695 0,404-0,643 PCR de la visita 1 0,521 0,728 0,405-0,637 Fosfatasa alcalina de la visita 1 0,559 0,326 0,452-0,667 Albúmina de la visita 1 0,521 0,723 0,401-0,641 Creatinina de la visita 1 0,466 0,574 0,355-0,578 Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 172 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 48. Curva ROC . Valor de VSG en la visita 1 asociado a la aparición de evento en la visita 2. Se han evaluado también, los biomarcadores recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 3 (Figura 49). En este análisis, observamos que un valor de albúmina de 3,7 g/dl en la visita 1 ha mostrado mayor poder discriminativo para detectar la aparición de evento de complicación en la visita 3 con una sensibilidad de 0,90 y una especificidad de 0,15 (Figura 50). La albúmina en este caso tiene mayor poder discriminativo que el resto de biomarcadores para detectar eventos de complicación en la visita 3, con un área bajo la curva de 0,631 (IC: 0,523- 0,739); p<0,05 (Tabla 76). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 173 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 49. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 3. Figura 50. Curva ROC. Valor de albúmina en la visita 1 asociado a la aparición de evento en la visita 3. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 174 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 76. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 3. Variables resultado de contraste Área p-valor IC 95% Leucocitos de la visita 1 0,527 0,630 0,412-0,642 Neutrófilos de la visita 1 0,539 0,491 0,424-0,654 Linfocitos de la visita 1 0,567 0,237 0,455-0,679 Monocitos de la visita 1 0,416 0,137 0,304-0,527 Eosinófilos de la visita 1 0,523 0,689 0,410-0,635 Basófilos de la visita 1 0,567 0,236 0,456-0,678 VSG de la visita 1 0,576 0,180 0,465-0,687 Glucemia de la visita 1 0,554 0,344 0,443-0,665 HbA1c de la visita 1 0,567 0,234 0,453-0,682 PCR de la visita 1 0,476 0,676 0,363-0,589 Fosfatasa alcalina de la visita 1 0,474 0,644 0,362-0,586 Albúmina de la visita 1 0,631 0,020* 0,523-0,739 Creatinina de la visita 1 0,498 0,972 0,386-0,610 Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. Continuando con el análisis, evaluamos los biomarcadores recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 4 (Figura 51), donde no se pudo detectar ningún parámetro analítico que tuviese mayor poder discriminativo para detectar la aparición de evento (Tabla 77). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 175 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 51. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 4. Tabla 77. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 1 asociados a la aparición de evento en la visita 4. Variables resultado de contraste Área p-valor IC 95% Leucocitos de la visita 1 0,492 0,895 0,380-0,605 Neutrófilos de la visita 1 0,517 0,764 0,404-0,630 Linfocitos de la visita 1 0,472 0,618 0,359-0,584 Monocitos de la visita 1 0,409 0,113 0,299-0,519 Eosinófilos de la visita 1 0,522 0,702 0,410-0,634 Basófilos de la visita 1 0,549 0,395 0,436-0,661 VSG de la visita 1 0,543 0,454 0,430-0,655 Glucemia de la visita 1 0,605 0,068 0,495-0,714 HbA1c de la visita 1 0,577 0,176 0,466-0,689 PCR de la visita 1 0,533 0,566 0,421-0,645 Fosfatasa alcalina de la visita 1 0,488 0,828 0,374-0,601 Albúmina de la visita 1 0,475 0,661 0,362-0,588 Creatinina de la visita 1 0,574 0,197 0,463-0,685 Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 176 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Una vez finalizados los análisis con los parámetros analíticos recogidos en la visita 1, continuamos con el análisis de los parámetros analíticos recogidos en la visita 2. En la Figura 52 se muestra el análisis realizado entre los parámetros analíticos de la visita 2 y la aparición de evento en esta misma. El valor de la VSG 4,5 mm/h en la visita 2, se muestra como el que tiene mayor poder discriminativo para detectar la aparición de evento de complicación en la misma visita, con una sensibilidad del 0,90 y especificidad del 0,10 (Figura 53). La VSG en la visita 2 tiene mayor poder discriminativo que el resto de biomarcadores para detectar eventos de complicación, área bajo la curva de 0,640 (IC: 0,516-0,765); p<0,05 (Tabla 78). Figura 52. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 2. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 177 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 53. Curva ROC. Valor de VSG en la visita 2 asociado a la aparición de evento en la visita 2. Tabla 78. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 2. Variables resultado de contraste Área p-valor IC 95% Leucocitos de la visita 2 0,576 0,219 0,455-0,696 Neutrófilos de la visita 2 0,557 0,351 0,438-0,677 Linfocitos de la visita 2 0,549 0,427 0,424-0,674 Monocitos de la visita 2 0,511 0,855 0,390-0,632 Eosinófilos de la visita 2 0,610 0,074 0,479-0,740 Basófilos de la visita 2 0,590 0,145 0,464-0,715 VSG de la visita 2 0,640 0,022* 0,516-0,765 Glucemia de la visita 2 0,500 0,995 0,383-0,618 HbA1c de la visita 2 0,554 0,380 0,440-0,668 PCR de la visita 2 0,579 0,199 0,466-0,692 Fosfatasa alcalina de la visita 2 0,538 0,532 0,421-0,656 Albúmina de la visita 2 0,386 0,063 0,266-0,506 Creatinina de la visita 2 0,466 0,579 0,355-0,577 Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 178 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN En el análisis realizado entre los parámetros analíticos recogidos en la visita 2 y la aparición de evento en la vista 3 (Figura 54), no se ha puesto de manifiesto asociación significativa, por lo que no se puede determinar que algún parámetro analítico de la visita 2 tenga mayor poder discriminativo para detectar eventos de complicación en la visita 3 (Tabla 79). Igualmente, al analizar los biomarcadores de la visita 2 y la aparición de evento en la visita 4 (Figura 55), no se observa ningún parámetro analítico con poder discriminativo (Tabla 80). Figura 54. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 3. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 179 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 79. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 3. Variables resultado de contraste Área p-valor IC 95% Leucocitos de la visita 2 0,549 0,389 0,434-0,664 Neutrófilos de la visita 2 0,559 0,300 0,445-0,672 Linfocitos de la visita 2 0,509 0,876 0,394-0,624 Monocitos de la visita 2 0,540 0,481 0,428-0,652 Eosinófilos de la visita 2 0,554 0,339 0,442-0,666 Basófilos de la visita 2 0,566 0,247 0,456-0,676 VSG de la visita 2 0,534 0,553 0,422-0,645 Glucemia de la visita 2 0,560 0,291 0,448-0,672 HbA1c de la visita 2 0,586 0,128 0,471-0,702 PCR de la visita 2 0,590 0,112 0,481-0,700 Fosfatasa alcalina de la visita 2 0,399 0,074 0,288-0,509 Albúmina de la visita 2 0,513 0,826 0,401-0,624 Creatinina de la visita 2 0,475 0,658 0,364-0,585 Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. Figura 55. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 4. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 180 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 80. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 2 asociados a la aparición de evento en la visita 4. Variables resultado de contraste Área p-valor IC 95% Leucocitos de la visita 2 0,499 0,992 0,387-0,612 Neutrófilos de la visita 2 0,497 0,961 0,384-0,610 Linfocitos de la visita 2 0,481 0,734 0,367-0,594 Monocitos de la visita 2 0,507 0,905 0,394-0,619 Eosinófilos de la visita 2 0,566 0,250 0,455-0,677 Basófilos de la visita 2 0,537 0,514 0,425-0,650 VSG de la visita 2 0,522 0,695 0,410-0,635 Glucemia de la visita 2 0,495 0,937 0,383-0,608 HbA1c de la visita 2 0,545 0,427 0,434-0,657 PCR de la visita 2 0,561 0,285 0,450-0,673 Fosfatasa alcalina de la visita 2 0,432 0,234 0,320-0,544 Albúmina de la visita 2 0,503 0,961 0,391-0,615 Creatinina de la visita 2 0,582 0,150 0,471-0,694 Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. De acuerdo a los objetivos de nuestro trabajo de investigación hemos continuado con los análisis de curvas ROC para valorar los biomarcadores de la visita 3. Como se muestra en la Figura 56, hemos analizado los parámetros analíticos recogidos en la visita 3 en relación a la aparición de evento en la visita 3, determinando un valor de glucemia de 99,0 mg/dl (Figura 57) y de PCR de 0,98 mg/l (Figura 58) en la visita 3, como los parámetros con mayor poder discriminativo para detectar la aparición de evento de complicación en dicha visita. La glucemia muestra una sensibilidad del 0,93 y una especificidad del 0,24 y la PCR una sensibilidad del 0,98 y una especificidad del 0,26. Tanto la glucemia como la PCR son los biomarcadores de la visita 3 que mayor poder discriminativo tienen para detectar eventos de complicación en la misma visita, la PCR con un área bajo de curva de 0,629 (IC: 0,519-0,738); p<0,05 y la glucemia de 0,618 (IC: 0,509-0,727); p<0,05 la PCR (Tabla 81). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 181 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 56. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 3 asociados a la aparición de evento en la visita 3. Figura 57. Curva ROC. Valor de glucemia en la visita 3 asociado a la aparición de evento en la visita 3. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 182 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 58. Curva ROC. Valor de PCR en la visita 3 asociado a la aparición de evento en la visita 3. Tabla 81. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 3 asociados a la aparición de evento en la visita 3. Variables resultado de contraste Área p-valor IC 95% Leucocitos de la visita 3 0,493 0,907 0,378-0,609 Neutrófilos de la visita 3 0,489 0,851 0,374-0,605 Linfocitos de la visita 3 0,511 0,854 0,396-0,625 Monocitos de la visita 3 0,448 0,362 0,337-0,559 Eosinófilos de la visita 3 0,534 0,548 0,419-0,649 Basófilos de la visita 3 0,560 0,295 0,448-0,671 VSG de la visita 3 0,536 0,525 0,423-0,649 Glucemia de la visita 3 0,618 0,038* 0,509-0,727 HbA1c de la visita 3 0,611 0,052 0,503-0,719 PCR de la visita 3 0,629 0,024* 0,519-0,738 Fosfatasa alcalina de la visita 3 0,389 0,052 0,282-0,497 Albúmina de la visita 3 0,542 0,462 0,430-0,654 Creatinina de la visita 3 0,447 0,357 0,337-0,558 Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 183 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN En cuanto al análisis realizado de los biomarcadores de la visita 3 y aparición de evento en la visita 4 (Figura 59), no hemos podido obtener significación en cuanto al predominio de un biomarcador sobre el resto para la discriminación de la aparición de evento (Tabla 82). Figura 59. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 3 asociados a la aparición de evento en la visita 4. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 184 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 82. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 3 asociados a la aparición de evento en la visita 4. Variables resultado de contraste Área p-valor IC 95% Leucocitos de la visita 3 0,408 0,109 0,296-0,520 Neutrófilos de la visita 3 0,477 0,685 0,364-0,590 Linfocitos de la visita 3 0,395 0,068 0,284-0,506 Monocitos de la visita 3 0,408 0,109 0,297-0,519 Eosinófilos de la visita 3 0,513 0,820 0,400-0,626 Basófilos de la visita 3 0,533 0,567 0,421-0,645 VSG de la visita 3 0,484 0,786 0,370-0,599 Glucemia de la visita 3 0,571 0,218 0,459-0,683 HbA1c de la visita 3 0,491 0,872 0,378-0,604 PCR de la visita 3 0,590 0,119 0,479-0,700 Fosfatasa alcalina de la visita 3 0,422 0,172 0,309-0,534 Albúmina de la visita 3 0,539 0,499 0,426-0,652 Creatinina de la visita 3 0,559 0,301 0,447-0,672 Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. Por último, hemos analizado los biomarcadores recogidos en la visita 4 y la aparición de evento en la misma visita (Figura 60), en donde el valor de la PCR de la visita 4 en 0,95 mg/l, era el que mayor poder discriminativo tenía para detectar la aparición de evento de complicación en la visita 4 con una sensibilidad del 0,92 y especificidad del 0,23 (Figura 61). La PCR en la visita 4 tiene mayor poder discriminativo que el resto de biomarcadores para detectar eventos de complicación en la visita 4, con un área bajo la curva de 0,704 (IC: 0,599-0,809); p=0,001 (Tabla 83). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 185 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Figura 60. Curvas ROC. Biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 4 asociados a la aparición de evento en la visita 4. Figura 61. Curva ROC. Valor de PCR en la visita 4 asociado a la aparición de evento en la visita 4. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 186 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 83. Curvas ROC. Área bajo la curva de los diferentes biomarcadores sanguíneos recogidos en la visita 4 asociados a la aparición de evento en la visita 4. Variables resultado de contraste Área p-valor IC 95% Leucocitos de la visita 4 0,513 0,832 0,395-0,630 Neutrófilos de la visita 4 0,550 0,398 0,434-0,667 Linfocitos de la visita 4 0,424 0,203 0,309-0,540 Monocitos de la visita 4 0,551 0,396 0,433-0,668 Eosinófilos de la visita 4 0,498 0,967 0,380-0,615 Basófilos de la visita 4 0,486 0,815 0,369-0,603 VSG de la visita 4 0,570 0,240 0,453-0,687 Glucemia de la visita 4 0,582 0,168 0,466-0,698 HbA1c de la visita 4 0,587 0,144 0,472-0,702 PCR de la visita 4 0,704 0,001* 0,599-0,809 Fosfatasa alcalina de la visita 4 0,400 0,095 0,285-0,516 Albúmina de la visita 4 0,489 0,849 0,369-0,608 Creatinina de la visita 4 0,584 0,161 0,467-0,700 Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. 6.11.3. Los signos radiológicos ante la aparición de un evento de complicación Un aspecto fundamental de este trabajo de investigación es valorar estadísticamente si los pacientes sin curación radiológica en la visita 1 tienen posteriormente un evento. Para dar respuesta a esta pregunta analizamos estas variables mediante una prueba Chi Cuadrado. Los resultados de este análisis (Tabla 84) muestran una asociación estadísticamente significativa entre la curación radiológica en la visita 1 y la ausencia de evento de complicación durante el seguimiento de 12 meses (X2 (1)= 3,9, p<0,05). El 100,0% de los pacientes que no presentaban curación radiológica en la visita 1, desarrollaron algún evento durante el seguimiento. En el grupo diagnosticado como curación radiológica también presentó evento un porcentaje considerable 88,2%. Bien es cierto, que la probabilidad asociada al estadístico de contraste está muy próxima a 0,05 pero consideramos llamativo que la totalidad de los no curados radiológicamente presentara un evento posterior. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 187 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN A continuación y dando respuesta a los objetivos de este trabajo, realizamos el mismo análisis anterior con las distintas visitas de seguimiento de este grupo de pacientes, estudiando la asociación entre la presencia de curación o no curación radiológica y la aparición o no de evento de complicación en las mismas. Respecto a la curación radiológica en la visita 2 y la presencia o no de un evento en esa misma visita, en la Tabla 84 se recogen resultados que ponen de manifiesto que existe una asociación (X2 (1)= 4,1, p<0,05), que muestra que el 97,5% de los pacientes con curación radiológica, no presentaron evento en la misma visita 2, mientras que en el 11,8% de los que no presentaron curación radiológica si se observó evento. También se ha encontrado una asociación entre la curación radiológica en la visita 3 y la no aparición de evento en esa misma visita (X2 (1)= 5,0, p<0,05). En la visita 3, el 12,9% de los pacientes sin curación radiológica mostraron evento en la visita, y el 97,8% de los pacientes con curación radiológica no mostró evento (Tabla 84). Por último, los resultados también muestran una asociación entre presentar curación radiológica en la visita 4 y la no aparición de evento en esa misma visita (X2 (1)= 4,0, p<0,05). En la visita 4, el 14,0% de los pacientes sin curación radiológica, presentaron evento en esa misma visita y el 98,0% de los pacientes con curación radiológica, no presentaron evento (Tabla 84). En la Figura 62 se pone de manifiesto que en los pacientes sin curación radiológica aumenta el porcentaje de aparición de evento de complicación a lo largo del seguimiento, mientras que en ese mismo periodo en los pacientes considerados curados desde el punto de vista radiológico, disminuye la aparición de eventos de complicación. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 188 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 84. Prueba Chi Cuadrado. Asociación-independencia. Curación radiológica asociada a la aparición de evento. Curación radiológica Evento n (%) No evento n (%) p-valor; OR [IC 95%] Visita 1 asociado a evento durante el seguimiento 75 (88,2) 30 (100,0) 0,049; 1,4 [1,2-1,6]* Visita 1 asociado a evento en la visita 2 29 (85,3) 75 (93,8) 0,144 Visita 1 asociado a evento en la visita 3 59 (92,2) 43 (93,5) 0,797 Visita 1 asociado a evento en la visita 4 47 (87,0) 50 (98,0) 0,061 Visita 2 asociado a evento en la visita 2 30 (88,2) 78 (97,5) 0,043; 5,2 [0,9-29,9]* Visita 2 asociado a evento en la visita 3 62 (96,9) 43 (93,5) 0,399 Visita 2 asociado a evento en la visita 4 51 (94,4) 49 (96,1) 0,694 Visita 3 asociado a evento en la visita 3 54 (87,1) 45 (97,8) 0,046; 6,7 [0,8-55,3]* Visita 3 asociado a evento en la visita 4 48 (88,9) 48 (94,1) 0,339 Visita 4 asociado a evento en la visita 4 43 (86,0) 50 (98,0) 0,025; 8,1 [1,0-68,8]* Abreviaturas: OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. Figura 62. Gráfico de aparición de evento de complicación según curación radiológica. 6.11.4. Tiempo libre de evento de complicación Un aspecto que hemos considerado importante analizar es el tiempo libre de evento de complicación (supervivencia), para lo que hemos utilizado un 2,5% 2,2% 2,0% 11,8% 12,9% 14,0% 0,0% 2,0% 4,0% 6,0% 8,0% 10,0% 12,0% 14,0% 16,0% Visita 2 Visita 3 Visita 4 Ap ar ic ió n ev en to d e co m pl ic ac ió n Curación radiológica No curación radiológica AROA TARDÁGUILA GARCÍA 189 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN análisis de supervivencia mediante el método de Kaplan-Meier calculado en los pacientes cicatrizados tras un proceso de osteomielitis a los que se les realiza un seguimiento durante 12 meses. Una vez realizado el análisis de supervivencia, podemos decir que en el primer mes existe una probabilidad del 59,5% de presentar un evento de complicación. La supervivencia mediana de no padecer evento de complicación es de 6 meses (Figura 63). Figura 63. Función de supervivencia para la aparición de evento. Siguiendo con este análisis, se ha comparado, mediante la prueba de Log- rank, la supervivencia en cuanto a la aparición de evento de complicación para la osteomielitis, teniendo en cuenta los dos tipos de tratamientos aplicados: quirúrgico y médico. No se han apreciado diferencias en cuanto a la aparición de eventos de complicación y el tratamiento aplicado para el AROA TARDÁGUILA GARCÍA 190 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN manejo de la osteomielitis, ya que no hay apenas diferencias entre las curvas (X2 (1)= 0,187, p=0,665), como se puede observar en la Figura 64. Figura 64. Función de supervivencia para la aparición de evento entre tratamiento quirúrgico y médico. 6.11.5. Factores de riesgo de la aparición de evento de complicación Teniendo en cuenta los resultados de los análisis bivariados de los factores que podrían formar parte del modelo predictivo sobre la aparición de un evento de complicación, y con el apoyo de los hallazgos en la literatura científica, se realizó un modelo de regresión logística binaria. Las variables que conforman el modelo se seleccionaron utilizando el método “por pasos hacia adelante (Wald)”. La calibración del modelo se realizó a través de la prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow, método más robusto para los modelos con covariables cuantitativas y muestras de pequeño AROA TARDÁGUILA GARCÍA 191 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN tamaño. La capacidad de discriminación del modelo se asignó con los valores de sensibilidad, especificidad y con el análisis de las áreas de la curva ROC. El modelo de regresión logística resultó estadísticamente significativo (X2= 12,8, p<0,01) y al mismo tiempo la prueba de Hosmer y Lemeshow (X2= 8,6, p>0,05) nos llevó a no rechazar la hipótesis nula que asume la adecuación del modelo, por lo que podemos considerar que el modelo cumple con su función predictora sobre la aparición de evento de complicación. La sensibilidad fue 0,95, la especificidad 0,18, el VPP 0,85 y el VPN 0,06, con un área bajo la curva de 0,650 (IC: 0,521-0,779); p<0,05 (Figura 65). Figura 65. Curva ROC. Modelo de regresión logística binaria. Respecto a la desviación y a la estimación de la proporción de varianza de la variable dependiente explicada por las variables predictoras, los datos AROA TARDÁGUILA GARCÍA 192 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN aportados por el análisis se recogen en la Tabla 85. La estimación de la varianza sobre la aparición de evento explicada por el modelo está entre un 11,3% y un 16,5%. Tabla 85. Desviación y varianza explicada por el modelo de regresión logística binaria. Paso -2 log de la verosimilitud R cuadrado de Cox y Snell R cuadrado de Nagelkerke 2 110,203 0,113 0,165 Finalmente el análisis nos ofrece un modelo que incluye las variables años de evolución de la DM y el tipo de tejido cicatricial en la visita 1 (Tabla 86). Los años de evolución de la DM (p=0,030; HR: 1,0 [IC: 0,9-1,0]) y la presencia de tejido sano en la cicatriz de la UPD en la visita 1 (p=0,009; HR: 0,3 [IC: 0,1-0,7]), son las variables que se asocian de forma independiente con la aparición de un evento de complicación durante el seguimiento (Tabla 87). Tabla 86. Modelo multivariante de regresión logística binaria. Factores de riesgo asociados a la aparición de evento. Factor de riesgo p-valor; HR [IC 95%] Años evolución DM 0,030; 1,0 [0,9-1,0]* Hipercolesterolemia 0,491 Antecedentes de enolismo 0,124 EVP 0,447 Localización UPD 0,443 Tipo de tejido de la UPD 0,601 Infección mono o polimicrobiana 0,736 Tto para el manejo de la osteomielitis 0,241 Curación radiológica en la visita 1 0,115 Curación analítica en la visita 1 0,783 Linfocitos en la visita 1 0,418 Tejido cicatricial Sano 0,009; 0,3 [0,1-0,7]* Queloide 1,000 Hiperqueratósico/Disqueratósico 0,681 Abreviaturas: HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; DM: Diabetes mellitus; EVP: enfermedad vascular periférica; UPD: úlcera de Pie Diabético; Tto: tratamiento. *Valores de p<0,05 establecen asociación estadísticamente significativa. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 193 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tabla 87. Variables del modelo de regresión logística binaria. Variables independientes B E.T. Wald gl p-valor HR IC 95% Paso 2 Años evolución DM -0,044 0,018 5,048 1 0,015 0,957 0,9-1,0 Tejido cicatricial sano -1,272 0,484 6,905 1 0,009 0,280 0,1-0,7 Constante 2,348 0,510 21,198 1 0,000 10,465 Abreviaturas: HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; DM: Diabetes mellitus. Por lo tanto, los pacientes con menos años de evolución de la DM tienen menos eventos de complicación durante el seguimiento. Además, la presencia de un tejido sano en la cicatriz de la UPD, supone un factor protector, ya que estos pacientes se ven expuestos al desarrollo de menos complicaciones. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 195 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN DISCUSIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 197 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 7. DISCUSIÓN Los datos obtenidos en el análisis de los 116 pacientes incluidos en el estudio muestran que los parámetros analíticos más comúnmente alterados en el diagnóstico de la osteomielitis de PD son la PCR y la VSG, seguidos de la creatinina. Con porcentajes menores de valores anormalmente elevados, encontraríamos la serie blanca y otro tipo de biomarcadores. Por otro lado, en este estudio hemos evaluado la relación entre las diferentes características o presentaciones clínicas de la osteomielitis de PD y su posible relación con los biomarcadores sanguíneos, obteniendo diferentes asociaciones. En su gran mayoría, la osteomielitis afectó a huesos localizados en el antepié y se asoció con el aumento de los valores de HbA1c, pero no encontramos asociación entre los diferentes huesos afectados por la infección. Dentro de nuestros resultados, podemos observar que los pacientes con exposición tendinosa presentaron leucocitosis y neutrofilia, los pacientes con exposición ósea eosinofilia y finalmente, los pacientes con presencia de tejido necrótico en el lecho de la úlcera valores de glucemia elevados. Respecto a la presencia de signos clínicos de infección no obtuvimos asociaciones, aunque si hubo relación entre la gravedad de la infección y valores elevados de fosfatasa alcalina. En relación a los signos radiológicos de osteomielitis hemos realizado una jerarquización de acuerdo a la frecuencia en su aparición. Los signos radiológicos más frecuentes en el diagnóstico de la osteomielitis fueron la pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea, la pérdida de la cortical con erosión, la reacción o elevación del periostio, otro tipo de signo radiológico y el secuestro. No obtuvimos relación respecto a la presentación clínica de la osteomielitis y los signos radiológicos, ni en cuanto a la localización o el hueso afectado por la infección, pero si obtuvimos relación con la viabilidad del lecho de la úlcera, ya que presentar secuestro óseo en la radiología estaba asociado con la presencia de lecho viable en la úlcera. Por otro lado, respecto al análisis de los signos clínicos AROA TARDÁGUILA GARCÍA 198 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN de infección y la gravedad de la misma no obtuvimos asociación con los signos radiológicos. Referente a los tiempos de cicatrización, nuestros resultados muestran que no están asociados con la presencia de signos clínicos de infección, ni con el aumento de los parámetros analíticos, excepto en el caso de los eosinófilos, que con valores más elevados parece aumentar el tiempo de cicatrización. Igualmente, no se ha encontrado relación entre el tiempo de cicatrización y la aparición de los diferentes signos radiológicos de osteomielitis de PD, ni dependiendo del tratamiento administrado para el manejo de la osteomielitis. Los posibles factores, analíticos o radiológicos, que están relacionados con la aparición de eventos de complicación se encuentran resumidos en la Figura 66. Por un lado, tendríamos factores predictivos, aquellos que nos alertarían de la aparición de una complicación, y factores diagnósticos, donde se engloban aquellos factores de utilidad para la confirmación diagnóstica de la complicación. Factor predictor Factor diagnóstico Elevación de los valores de linfocitos Elevación de los valores de VSG Elevación de los valores de albúmina No curación radiológica Elevación de los valores de VSG Elevación de los valores de PCR Elevación de los valores de glucemia No curación radiológica Abreviaturas: VSG: velocidad de sedimentación globular; PCR: proteína C reactiva. Figura 66. Resumen de los factores relacionados con la aparición de eventos de complicación. En referencia a la probabilidad de padecer un evento de complicación durante el seguimiento, observamos una clara tendencia hacia el aumento en el número de aparición de complicaciones conforme evoluciona el tiempo. También hemos realizado una comparación entre el tiempo libre de evento de complicación en los pacientes manejados con tratamiento quirúrgico frente al tratamiento médico de la osteomielitis. Los datos AROA TARDÁGUILA GARCÍA 199 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN obtenidos son muy similares en cuanto a la supervivencia entre ambos tratamientos. Con respecto a los factores de riesgo, hemos obtenido que la presencia de un tejido cicatricial sano reduce el riesgo de padecer complicaciones en el seguimiento y además que a menor tiempo de evolución de la DM, menor probabilidad de padecer complicaciones. Consideramos también interesante mencionar que al igual que lo ocurrido con el tiempo libre de evento de complicación, el tipo de manejo de la osteomielitis de PD no supone un factor de riesgo para la aparición de un evento de complicación. Los datos obtenidos en cuanto a los parámetros analíticos elevados con mayor frecuencia en el diagnóstico de la osteomielitis, son datos esperables y apoyan las teorías de publicaciones previas acerca de la utilización de la PCR y VSG para el complemento diagnóstico de la osteomielitis (111, 113, 196). Por otro lado, los valores elevados de creatinina, estarían directamente relacionados con los datos de pacientes que ya tienen una nefropatía diabética instaurada y diagnosticada. Además, en el momento de la toma de muestra sanguínea los pacientes se encontraban bajo tratamiento antibiótico, por lo que debemos tener en cuenta la nefrotoxicidad de los mismos que influye en la función renal (197) y por lo tanto, altera los valores de creatinina. Respecto a la serie blanca, los datos de elevación son bajos, en posible relación con el carácter crónico de la osteomielitis de nuestra muestra, ya que más del 70,0% de los casos presentaban osteomielitis en estadio crónico. La osteomielitis crónica, generalmente se caracteriza por la falta de signos clínicos inflamatorios (99), cabría pensar por lo tanto, que dichos marcadores no estarían elevados dado que son parámetros inflamatorios de respuesta aguda. Otros parámetros como la fosfatasa alcalina y la albúmina, tampoco los podríamos considerar, como biomarcadores útiles para el diagnóstico de la osteomielitis, datos respaldados con publicaciones previas en las que no obtuvieron diferencias en los valores de fosfatasa alcalina entre los pacientes con y sin osteomielitis de PD (123), y datos de normalidad de AROA TARDÁGUILA GARCÍA 200 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN albúmina en pacientes con osteomielitis de PD, en el momento del diagnóstico (114). Dentro de los análisis que hemos realizado respecto a la presentación clínica de la osteomielitis, es lógico que el mayor porcentaje de huesos afectados por la infección estén localizados en antepié, ya que las úlceras plantares generalmente se localizan en antepié y afectan a la zona de cabezas metatarsales y superficie plantar del hallux (65, 198), por lo que la osteomielitis de PD, al estar comúnmente precedida de una UPD a través de la cual se inocula la infección (89), hace que esta localización sea la más frecuentemente afectada por la infección ósea. Que la leucocitosis o la neutrofilia esté relacionada con la exposición tendinosa también es un resultado esperable, ya que los parámetros analíticos de la serie blanca se consideran biomarcadores de fase aguda, y en este caso la osteomielitis tiene una combinación con afectación de partes blandas, el tendón. Un dato que nos ha sorprendido es la eosinofilia frente a la exposición ósea, ya que cabría esperar que la exposición ósea estuviese relacionada con un biomarcador de fase crónica como por ejemplo la VSG. Un aspecto que dificulta que los parámetros analíticos sanguíneos se muestren aumentados con respecto a los signos clínicos de infección y la gravedad de la infección, es la alta media de edad de nuestros pacientes y que tengan un diagnóstico de DM, lo que reduce la respuesta inflamatoria local y las muestras de toxicidad sistémica (89). Un estudio retrospectivo (94), realizado en 2013, en el que revisaron 119 historias, tuvo como objetivo evaluar la infección moderada y severa en función de la presencia o ausencia de respuesta inflamatoria sistémica. Dentro de sus análisis incluyeron la asociación de los parámetros analíticos y la severidad de la infección, encontrando asociación significativa en cuanto a los valores de leucocitos, neutrófilos, VSG, PCR y albúmina. En este estudio no incluyeron la asociación con la fosfatasa alcalina. La principal diferencia de estos resultados frente a los obtenidos en nuestro estudio es que se trata de pacientes hospitalizados, criterio de exclusión en nuestro trabajo de AROA TARDÁGUILA GARCÍA 201 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN investigación y además de los pacientes con osteomielitis incluyen pacientes con otro tipo de infección. Otro artículo del mismo autor (95) que registró los datos de pacientes hospitalizados en un intervalo de 5 años, tuvo como objetivo definir la infección de PD basándose en la información clínica y los parámetros objetivos. En el estudio, analizaron las tasas de amputación y salvamento de la extremidad de los pacientes hospitalizados y realizaron un registro de los parámetros analíticos. Al igual que en el estudio anterior (94) no tuvieron en cuenta la fosfatasa alcalina, por lo que no nos permite realizar la comparación con nuestros resultados. Los datos que obtienen en este artículo muestran diferencias significativas entre pacientes con infección moderada y severa en los valores de leucocitos, neutrófilos, VSG, glucemia y albúmina. Pese a que este estudio, trata de una revisión de historias con pacientes ambulatorios y de manejo hospitalario, de nuevo incluye pacientes con diferentes tipos de infección y no solo con osteomielitis. A pesar de que los signos radiológicos compatibles con osteomielitis de PD, han sido descritos con anterioridad (96), hemos realizado una propuesta de jerarquización, que coincide con los datos aportados por un artículo previo publicado por nuestro grupo de investigación (108). Este artículo (108) cuyo objetivo fue analizar la fiabilidad y precisión de 4 parámetros de la radiografía simple en el diagnóstico de la osteomielitis de PD, utilizó los mismos parámetros propuestos en nuestra jerarquización, a excepción de la agrupación de otro tipo de signo radiológico. Es importante tener en cuenta que este artículo es fruto de un trabajo de investigación realizado en nuestra Unidad de Pie Diabético, por lo que se trata de una muestra de pacientes con osteomielitis de PD similar a la reclutada en el presente trabajo. Sería lógico por lo tanto encontrar dichas similitudes en los signos radiológicos presentes. Es interesante mencionar también, que la nueva guía de diagnóstico y tratamiento de la infección en personas con DM (96), propuesta por el IWGDF, indica que los signos radiológicos como el involucro o la cloaca, aparecen con menor frecuencia en la osteomielitis de PD, siendo por lo general más frecuente su aparición en pacientes jóvenes AROA TARDÁGUILA GARCÍA 202 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN con osteomielitis que afecta a huesos más grandes. En la jerarquización que proponemos hemos considerado ambos signos radiológicos como poco frecuentes ya que el perfil de pacientes con PD y osteomielitis tratados en nuestra Unidad se corresponde con personas de cierta edad y afectaciones en huesos de poco tamaño. Estos datos complementan la justificación de nuestra propuesta de jerarquización de signos radiológicos compatibles con osteomielitis de PD. Aunque cabría esperar que dependiendo del hueso afectado se visualizara un tipo específico de signo radiológico, no hemos encontrado asociación. Consideramos que se debe a la cronicidad de la infección ósea, ya que en estadios más tempranos podríamos suponer que hubiese por ejemplo una reacción del periostio previa a la pérdida de la cortical. Un hecho que nos resulta inesperado es la asociación del tejido viable en el lecho de la úlcera y la presencia de secuestro en la radiología, ya que cabría esperar que existiese un tejido no viable en presencia de osteomielitis. En cuanto a los signos clínicos de infección o la gravedad de la misma y los signos radiológicos, es lógico que no exista asociación, ya que cabe esperar que si los signos clínicos de infección se producen en partes blandas, no sean visibles en la radiografía, a excepción de la presencia de gas en partes blandas que se pueden visualizar en las pruebas de imagen (81). Además, debemos tener en cuenta que la clasificación de PEDIS, propuesta por la guía IDSA (81), no valora la radiografía simple para clasificar la severidad de la infección, por lo que la radiografía no debería verse afectada en función de la severidad de la infección. Los datos obtenidos en cuanto al tiempo de cicatrización son controvertidos, ya que podríamos pensar que los pacientes con respuesta inflamatoria local o sistémica podrían tener peor pronóstico, más complicaciones y en consecuencia mayor tiempo de cicatrización. Incluso, podríamos pensar que los signos radiológicos más severos o de estadios más avanzados podrían estar relacionados con mayores tiempos de cicatrización. A pesar de todo ello, los resultados parecen mostrar que cuando un paciente recibe el tratamiento indicado para el manejo de la AROA TARDÁGUILA GARCÍA 203 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN osteomielitis de PD, la respuesta en cuanto al tiempo de cicatrización es homogénea, poniendo de manifiesto que es más importante planificar la aplicación de un tratamiento adecuado para cada caso, que la gravedad de la infección en el momento del diagnóstico de la osteomielitis. Un estudio previo (114), cuyo objetivo fue analizar la VSG y PCR para la monitorización del tratamiento de la osteomielitis de PD, puso de manifiesto que la cicatrización es multifactorial, justificando así que no encontraran asociación entre las características del tratamiento aplicado al inicio y en el seguimiento después de la cicatrización. Por otro lado, el primer ensayo clínico, realizado por nuestro grupo de investigación, que comparó el tratamiento quirúrgico frente al tratamiento médico en el manejo de la osteomielitis de PD (115), al igual que en nuestro estudio, tampoco obtuvo diferencias significativas en cuanto a la mediana de cicatrización entre ambos grupos (p= 0,72), 6 semanas (Q1= 3 semanas; Q3= 9 semanas) en el grupo de tratamiento quirúrgico y 7 semanas (Q1= 5 semanas; Q3= 8 semanas) en el grupo de tratamiento médico. Los diferentes parámetros analíticos, han sido investigados principalmente con fin diagnóstico y de seguimiento de la osteomielitis de PD para evaluar el éxito del tratamiento aplicado. Nosotros hemos propuesto un estudio que evalúa dichos parámetros como posibles factores predictores o de diagnóstico ante un evento de complicación en un seguimiento a largo plazo tras la cicatrización de la UPD que estuvo complicada con osteomielitis. Un meta-análisis (111) que recogió los diferentes datos acerca de los biomarcadores para el diagnóstico de la osteomielitis, deja abierta dos cuestiones. Por un lado, cómo usar los biomarcadores inflamatorios para el control de la resolución de la infección ósea, pregunta que a día de hoy, continua sin resolverse y por otro lado, también plantea que no existen suficientes datos para respaldar el uso de otros biomarcadores inflamatorios, siendo la VSG el parámetro que más evidencia aporta en el diagnóstico de la osteomielitis de PD, pero no aportando datos sobre la utilidad de los biomarcadores para el seguimiento una vez se haya resuelto la infección ósea. Es importante comprender, que a pesar de que guías AROA TARDÁGUILA GARCÍA 204 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN internacionales como la guía IDSA (81), sugieran que una disminución o normalización de los parámetros analíticos en pacientes con osteomielitis de PD puedan ser de ayuda para interrumpir el tratamiento antibiótico, no existe una estandarización de criterios específicos para suspender dicho tratamiento. Un estudio prospectivo (121), en el que analizaron la efectividad de los marcadores inflamatorios en el diagnóstico y la monitorización del tratamiento de la osteomielitis de PD, evaluó los parámetros analíticos dentro del mismo grupo de pacientes a las 3 y 6 semanas tras el inicio del tratamiento. Sus datos muestran diferencias significativas en cuando a la normalización de la PCR (p= 0,0002) y la VSG (p= 0,0001) durante el seguimiento, pero finalmente concluyen que no hay evidencia adecuada que respalde ningún biomarcador inflamatorio para monitorizar el tratamiento de la osteomielitis de PD. Consideran los datos obtenidos como prometedores pero que precisan de estudios a largo plazo para definir mejor el papel de los biomarcadores en la osteomielitis de PD. Otro estudio de la misma autora (114) y de carácter retrospectivo, analizó específicamente la efectividad de la PCR y la VSG como biomarcadores para la monitorización del resultado del tratamiento de la osteomielitis de PD, definiendo la variable resultado como la remisión de la osteomielitis mediante la cicatrización de la úlcera dentro de los 12 meses de seguimiento sin reinfección. Los resultados del citado estudio muestran que si existía un estancamiento de la PCR y la VSG se asociaba a malos resultados clínicos, y que ambos biomarcadores sugieren un papel predictivo en la monitorización del tratamiento de la osteomielitis en un seguimiento a 12 meses desde que se inicia el tratamiento quirúrgico o médico para el manejo de la infección ósea. Debemos tener en cuenta que una de las principales limitaciones del estudio referido es que al ser retrospectivo la temporalidad en la que se analiza tanto la PCR como la VSG no estaba predefinida y por lo tanto varía en cada uno de los pacientes. Nuestro estudio tuvo como objetivo analizar los biomarcadores como factores predictores o diagnósticos ante un posible evento de complicación en las diferentes visitas de seguimiento. Los resultados obtenidos acerca de AROA TARDÁGUILA GARCÍA 205 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN la VSG en este estudio muestran su utilidad con fines predictivos y diagnósticos ante un evento de complicación, por lo que su evaluación debería estar estandarizada en el periodo de remisión de la osteomielitis y no sólo en el diagnóstico de la osteomielitis y la monitorización del tratamiento (111, 113, 114, 121, 196). Un biomarcador que también se ha utilizado extensamente para apoyar el diagnóstico de la osteomielitis de PD es la PCR (111, 113, 196). En nuestro estudio, también ha demostrado ser de utilidad para el diagnóstico del evento de complicación. En este caso y como ya hemos comentado a lo largo de la discusión, la PCR es un biomarcador de fase aguda, por lo que es lógico que su capacidad para detectar el evento de complicación sea en el momento en el que ocurre la complicación. Un aspecto fundamental del análisis realizado con los biomarcadores en relación a la aparición de evento de complicación, es que todos los puntos de corte que han demostrado tener mayor poder discriminativo en la aparición de evento de complicación son valores que a nivel general se encontrarían dentro de la normalidad, pero que en este estudio y en nuestra muestra han demostrado tener capacidad predictiva o diagnóstica. Posiblemente este aspecto como ya hemos discutido anteriormente, se deba a que los pacientes no presentan una sintomatología inflamatoria florida (89) y esto a su vez reduce la respuesta inflamatoria a nivel de los biomarcadores sanguíneos. La radiología simple es comúnmente utilizada en el diagnóstico de la osteomielitis de PD, y está ampliamente recomendada por las diferentes guías internacionales (33, 81, 96). Incluso, en la guía IDSA (81) la recomendación si la radiografía muestra cambios sugestivos de osteomielitis de PD es iniciar tratamiento para esta presunta osteomielitis. Sin embargo, si no existen cambios radiológicos sugestivos de osteomielitis pero si existe una sospecha de posible infección ósea la recomendación se establece en realizar un seguimiento al paciente mediante radiografías de control a las 3 semanas (98). Por otro lado, diferentes estudios han demostrado la utilidad AROA TARDÁGUILA GARCÍA 206 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN de la radiología simple para el diagnóstico de la osteomielitis de PD en combinación con el test del PTB (109, 110), pero la literatura carece de estudios que valoren la utilidad de la radiología simple en la monitorización o seguimiento de los pacientes en estado de remisión de la osteomielitis de PD. Con los datos obtenidos en nuestro estudio consideramos interesante poner de manifiesto la utilidad del seguimiento radiológico en los pacientes que tuvieron osteomielitis de PD, como método preventivo y como método diagnóstico, ya que la no curación radiológica ha mostrado capacidad de alertar ante la aparición de una complicación y además ha mostrado la capacidad de confirmar el diagnóstico de una complicación en las diferentes visitas de seguimiento. Es ampliamente conocido, que el manejo de la osteomielitis de PD requiere una atención precisa y precoz, mediante un diagnóstico adecuado y temprano, seleccionando una antibioterapia adecuada y determinando con rapidez los pacientes que precisan tratamiento quirúrgico, además de proporcionar a la úlcera el tratamiento local necesario en cada caso (81, 143). En nuestro estudio, hemos querido aportar evidencia respecto a que ocurre una vez que se ha manejado la osteomielitis y se ha obtenido la cicatrización de la UPD. La clara tendencia que se observa en cuanto al aumento de aparición de eventos de complicación según evoluciona el tiempo, es esperable, ya que los pacientes con PD, una vez han sufrido una úlcera y/o amputación, son clasificados como Pie de Riesgo 3, según la clasificación del IWGDF (199), siendo pacientes de alto riesgo. Presuponemos que a mayor tiempo desde la cicatrización de la úlcera más probabilidades hay del padecimiento de eventos de complicación, ya que pasan más tiempo expuestos al riesgo de desarrollo de complicaciones. En los últimos años y actualmente, se continua debatiendo entre las dos tendencias de tratamiento para el manejo de la osteomielitis de PD, quirúrgico o médico, aportando datos de tasas de cicatrización, tiempos de cicatrización y complicaciones a corto plazo (76, 86, 115, 139, 140, 142, 143). Nosotros hemos realizado una comparación entre el tiempo libre de evento de los pacientes manejados con tratamiento quirúrgico frente al AROA TARDÁGUILA GARCÍA 207 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN tratamiento médico, en un seguimiento de 12 meses desde la cicatrización de la úlcera que estuvo complicada con osteomielitis de PD. Los datos de similitud obtenidos en cuanto al tiempo libre de evento entre ambos tratamientos respaldan y amplían los resultados obtenidos en el primer ensayo clínico publicado que comparó ambos tratamientos para el manejo de osteomielitis de PD (115). A su conclusión, no sólo añadimos que ambos tratamientos tienen resultados similares en cuanto a tasas de cicatrización, tiempos de cicatrización y complicaciones a corto plazo, si no que esta similitud en los resultados también se mantiene a lo largo del tiempo, confirmando así, que si se selecciona de forma adecuada el tratamiento a aplicar en los pacientes con osteomielitis de PD, los resultados de ambas tendencias de tratamiento son satisfactorios. Finalmente, debido a que consideramos que la aparición de eventos de complicación no es unicausal si no que se trata de un aspecto multifactorial, realizamos un análisis multivariante, con el fin de analizar si existe algún factor de riesgo previo que nos indique que un grupo de pacientes es más propenso a padecer eventos de complicación. Es importante mencionar que los factores de riesgo significativos en el análisis multivariante son factores de riesgo no modificables, por lo que no hay cabida a interferir en ellos. Desde nuestro punto de vista es esperable que en presencia de tejido sano en la cicatriz y a menor tiempo de evolución de la DM, exista menor riesgo de padecer complicaciones. En el caso del tejido sano en la cicatriz de la UPD, es lógico pensar que si el paciente presenta un tejido no sano, es decir, patológico como puede ser la presencia de hiperqueratosis, esté directamente relacionado con el desarrollo de complicaciones y a la inversa si presenta tejido sano no se relacione con el desarrollo de complicaciones. En cuanto a los años de evolución de la DM, el resultado obtenido también nos resulta lógico ya que a mayor tiempo de evolución de la DM el paciente ha estado más expuesto a complicaciones propias de la DM como son las hiperglucemias mantenidas o periodos de mal control metabólico, que hacen que el riesgo de padecer complicaciones sea superior (23, 38). AROA TARDÁGUILA GARCÍA 208 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN El dato obtenido acerca de que el tratamiento aplicado no supone un factor de riesgo en el desarrollo de complicaciones, suma evidencia a que si el tratamiento se indica según las recomendaciones previamente publicadas (139), no existen diferencias entre el manejo quirúrgico o médico de la osteomielitis de PD. A la vista de los resultados, el modelo no resulta de utilidad predictiva ya que las variables que incluye no son modificables, tampoco ha incluido variables que nos puedan alertar para realizar un seguimiento exhaustivo y evitar la aparición del evento, aun así nos ha aportado información adicional a este trabajo de investigación. No obstante, todo modelo de predicción debe aplicarse con otro grupo de sujetos para confirmarlo, en este caso y dado que el modelo no es de utilidad, no consideramos seguir realizando análisis adicionales. Además, dada la gran cantidad de información con la que se dispone en este estudio, reconocemos, para posibles acciones de trabajo, otras opciones de análisis no contempladas en esta Tesis Doctoral. Con las variables continuas recogidas en nuestro estudio de manera repetida en un mismo sujeto durante el seguimiento, se podrían aplicar análisis más complejos de modelos de regresión logística sobre la aparición de evento con medidas repetidas de los posibles predictores (200, 201). Podría estudiarse la trayectoria de la variable predictora en el tiempo y cómo esa secuencia de mediciones tiene un efecto en la aparición del evento de complicación, e incluso cómo esta secuencia de las mediciones del predictor pudieran servir para orientar el tratamiento. 7.1. Limitaciones y fortalezas La principal limitación de nuestro estudio es que no hemos comparado nuestros resultados con un grupo de control, es decir, pacientes sin osteomielitis de PD, por lo que los resultados únicamente son extrapolables a pacientes que hayan padecido osteomielitis de PD. También nos parece interesante mencionar que las extracciones sanguíneas realizadas en el diagnóstico de la osteomielitis, se hicieron posteriores al inicio de la terapia antibiótica, a pesar de no estar descrito, consideramos interesante que al AROA TARDÁGUILA GARCÍA 209 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN igual que se recomienda la realización de un lavado previo de antibiótico en la toma de muestra para cultivo microbiológico, se realice también un lavado previo de antibiótico antes de la extracción sanguínea. Somos conscientes de que este lavado previo de antibiótico es relativamente seguro en pacientes con infección crónica pero no lo es tanto en pacientes con sintomatología aguda y sistémica. La principal fortaleza, es que se trata del primer estudio que ha evaluado los parámetros analíticos y radiológicos presentes en los pacientes con osteomielitis de PD, como predictores en la aparición de eventos de complicación, en un seguimiento a largo plazo tras la cicatrización de la úlcera que estuvo complicada con osteomielitis, es decir, en el periodo de remisión de la infección ósea. Otra de las fortalezas del estudio, es la amplia muestra reclutada y el seguimiento a largo plazo de los pacientes incluidos, 12 meses, implicando un proceso meticuloso de reclutamiento, seguimiento y evaluación prospectiva. Consideramos que este estudio aporta evidencia para incluir modelos de seguimiento a largo plazo en pacientes cicatrizados tras un proceso de osteomielitis de PD, independientemente del tratamiento administrado, mediante la realización de analíticas sanguíneas y radiografías seriadas. Los datos aportados por los diferentes biomarcadores y los signos radiológicos serían de utilidad para el diagnóstico precoz de las diferentes complicaciones que pudieran surgir durante el periodo de remisión de la osteomielitis de PD. Finalmente, destacar que la presente Tesis Doctoral cuenta con un total de 5 publicaciones previas (98, 130, 143, 202, 203) a la redacción de la misma (véase Anexo 7). En dichas publicaciones tanto el Director como la Doctoranda son autores y el tema principal es la osteomielitis de PD. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 211 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN CONCLUSIONES AROA TARDÁGUILA GARCÍA 213 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 8. CONCLUSIONES 1. La elevación de linfocitos, VSG, albúmina y la presencia de alteraciones radiológicas se asociaron con el desarrollo de complicaciones durante el seguimiento de los pacientes tratados de osteomielitis de PD. 2. Los pacientes con osteomielitis de PD presentan alteraciones en el recuento de leucocitos, neutrófilos, eosinófilos, la glucemia, la HbA1c y la VSG, en el momento de su diagnóstico y en relación con la presentación clínica de la misma. 3. Los signos radiológicos compatibles con osteomielitis de PD en sus diferentes formas de presentación clínica son: la pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea, la reacción o elevación del periostio, el secuestro óseo y la pérdida de la cortical con erosión, principalmente. 4. Niveles elevados de eosinófilos se asocian con un mayor tiempo de cicatrización de las úlceras de PD complicadas con osteomielitis. 5. La curación de la osteomielitis de PD se asoció a los siguientes parámetros analíticos y radiológicos: la normalización de los valores de linfocitos, VSG, PCR, albúmina y glucemia, y la ausencia de signos radiológicos. 6. En el periodo de remisión de los pacientes con osteomielitis de PD, los parámetros analíticos asociados a la aparición de complicaciones durante el seguimiento son: la elevación de los valores de linfocitos, VSG, PCR, albúmina y glucemia. • Los valores más altos de linfocitos y albúmina se asociaron a la aparición de evento de complicación mostrándose alterados antes de la presentación del evento. • Los valores más altos de VSG se asociaron a la aparición de evento de complicación mostrándose alterados antes y durante la presentación del evento. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 214 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN • Los valores más altos de PCR y glucemia se asociaron a la aparición de evento de complicación mostrándose alterados durante la presentación del evento. 7. La no curación radiológica en el periodo de remisión de la osteomielitis de PD, es un factor de riesgo de desarrollo de complicaciones. 8. La aparición de complicaciones posteriores a la cicatrización en pacientes que han padecido osteomielitis de PD son independientes al tratamiento previamente recibido. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 215 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN BIBLIOGRAFÍA AROA TARDÁGUILA GARCÍA 217 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Kerner W, Bruckel J, German Diabetes A. Definition, classification and diagnosis of diabetes mellitus. Experimental and clinical endocrinology & diabetes : official journal, German Society of Endocrinology [and] German Diabetes Association. 2014;122(7):384-6. 2. American Diabetes A. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes care. 2019;42(Suppl 1):S13-S28. 3. Elamm C, Fang JC. The world post-STICH: is this a "Game Changer?" A non-invasive cardiologist's perspective-revascularization is the treatment of choice only in patients who fail medical therapy. Prog Cardiovasc Dis. 2013;55(5):466-9. 4. Basterra-Gortari FJ, Bes-Rastrollo M, Ruiz-Canela M, Gea A, Martinez- Gonzalez MA. Prevalence of obesity and diabetes in Spanish adults 1987- 2012. Med Clin (Barc). 2017;148(6):250-6. 5. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet. 2014;383(9911):69-82. 6. Dabelea D. The accelerating epidemic of childhood diabetes. Lancet. 2009;373(9680):1999-2000. 7. Novoa Medina Y. Change over time in the incidence of type 1 diabetes mellitus in Spanish children. Endocrinol Diabetes Nutr. 2018;65(2):65-7. 8. Vazquez JA, Gaztambide S, Soto-Pedre E. [10-year prospective study on the incidence and risk factors for type 2 diabetes mellitus]. Med Clin (Barc). 2000;115(14):534-9. 9. American Diabetes A. Economic Costs of Diabetes in the U.S. in 2017. Diabetes care. 2018;41(5):917-28. 10. Mata-Cases M, Casajuana M, Franch-Nadal J, Casellas A, Castell C, Vinagre I, et al. Direct medical costs attributable to type 2 diabetes mellitus: AROA TARDÁGUILA GARCÍA 218 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN a population-based study in Catalonia, Spain. Eur J Health Econ. 2016;17(8):1001-10. 11. American Diabetes A. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes care. 2018;41(Suppl 1):S13-S27. 12. Fayfman M, Pasquel FJ, Umpierrez GE. Management of Hyperglycemic Crises: Diabetic Ketoacidosis and Hyperglycemic Hyperosmolar State. Med Clin North Am. 2017;101(3):587-606. 13. Maletkovic J, Drexler A. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013;42(4):677-95. 14. Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. Diabetes care. 2017;40(Suppl 1):S4-S5. 15. Palk LE. Assessing and managing the acute complications of diabetes mellitus. Nurs Stand. 2018. 16. Solomon SD, Chew E, Duh EJ, Sobrin L, Sun JK, VanderBeek BL, et al. Diabetic Retinopathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes care. 2017;40(3):412-8. 17. American Diabetes A. 10. Microvascular Complications and Foot Care: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes care. 2018;41(Suppl 1):S105-S18. 18. Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, Lamoureux EL, Kowalski JW, Bek T, et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes care. 2012;35(3):556-64. 19. Vupputuri S, Kimes TM, Calloway MO, Christian JB, Bruhn D, Martin AA, et al. The economic burden of progressive chronic kidney disease among patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2014;28(1):10-6. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 219 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 20. Thomas MC, Brownlee M, Susztak K, Sharma K, Jandeleit-Dahm KA, Zoungas S, et al. Diabetic kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15018. 21. Dwyer JP, Parving HH, Hunsicker LG, Ravid M, Remuzzi G, Lewis JB. Renal Dysfunction in the Presence of Normoalbuminuria in Type 2 Diabetes: Results from the DEMAND Study. Cardiorenal Med. 2012;2(1): 1-10. 22. American Diabetes A. 9. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes care. 2018;41(Suppl 1):S86-S104. 23. Huang D, Refaat M, Mohammedi K, Jayyousi A, Al Suwaidi J, Abi Khalil C. Macrovascular Complications in Patients with Diabetes and Prediabetes. Biomed Res Int. 2017;2017:7839101. 24. Emerging Risk Factors C, Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-22. 25. Vas PRJ, Edmonds M, Kavarthapu V, Rashid H, Ahluwalia R, Pankhurst C, et al. The Diabetic Foot Attack: "'Tis Too Late to Retreat!". Int J Low Extrem Wounds. 2018;17(1):7-13. 26. Volmer-Thole M, Lobmann R. Neuropathy and Diabetic Foot Syndrome. Int J Mol Sci. 2016;17(6). 27. Tylleskar K, Tuvemo T, Gustafsson J. Diabetes control deteriorates in girls at cessation of growth: relationship with body mass index. Diabet Med. 2001;18(10):811-5. 28. Blanes JI, Representatives of Spanish Society of S, Representatives of Spanish Society of A, Vascular S, Representatives of Spanish Society of Emergency M, Spanish Internal Medicine S, et al. Consensus document on treatment of infections in diabetic foot. Rev Esp Quimioter. 2011;24(4): 233-62. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 220 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 29. Jones NJ, Harding K. 2015 International Working Group on the Diabetic Foot Guidance on the prevention and management of foot problems in diabetes. Int Wound J. 2015;12(4):373-4. 30. Zhang P, Lu J, Jing Y, Tang S, Zhu D, Bi Y. Global epidemiology of diabetic foot ulceration: a systematic review and meta-analysis (dagger). Ann Med. 2017;49(2):106-16. 31. Petrakis I, Kyriopoulos IJ, Ginis A, Athanasakis K. Losing a foot versus losing a dollar; a systematic review of cost studies in diabetic foot complications. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2017;17(2): 165-80. 32. Mairghani M, Jassim G, Elmusharaf K, Patton D, Eltahir O, Moore Z, et al. Methodological approaches for assessing the cost of diabetic foot ulcers: a systematic literature review. J Wound Care. 2019;28(5):261-6. 33. Lipsky BA, Aragon-Sanchez J, Diggle M, Embil J, Kono S, Lavery L, et al. IWGDF guidance on the diagnosis and management of foot infections in persons with diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32 Suppl 1:45-74. 34. Rogers LC, Andros G, Caporusso J, Harkless LB, Mills JL, Sr., Armstrong DG. Toe and flow: essential components and structure of the amputation prevention team. J Vasc Surg. 2010;52(3 Suppl):23S-7S. 35. Frykberg RG, Zgonis T, Armstrong DG, Driver VR, Giurini JM, Kravitz SR, et al. Diabetic foot disorders. A clinical practice guideline (2006 revision). J Foot Ankle Surg. 2006;45(5 Suppl):S1-66. 36. Smith AG, Singleton JR. Diabetic neuropathy. Continuum (Minneap Minn). 2012;18(1):60-84. 37. Stino AM, Smith AG. Peripheral neuropathy in prediabetes and the metabolic syndrome. J Diabetes Investig. 2017;8(5):646-55. 38. Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes care. 2017;40(1):136-54. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 221 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 39. Albers JW, Pop-Busui R. Diabetic neuropathy: mechanisms, emerging treatments, and subtypes. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14(8):473. 40. Dyck PJ, Albers JW, Andersen H, Arezzo JC, Biessels GJ, Bril V, et al. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity. Diabetes/metabolism research and reviews. 2011;27(7):620-8. 41. Ziegler D, Papanas N, Vinik AI, Shaw JE. Epidemiology of polyneuropathy in diabetes and prediabetes. Handb Clin Neurol. 2014;126:3-22. 42. Happich M, John J, Stamenitis S, Clouth J, Polnau D. The quality of life and economic burden of neuropathy in diabetic patients in Germany in 2002--results from the Diabetic Microvascular Complications (DIMICO) study. Diabetes Res Clin Pract. 2008;81(2):223-30. 43. Gordois A, Scuffham P, Shearer A, Oglesby A, Tobian JA. The health care costs of diabetic peripheral neuropathy in the US. Diabetes care. 2003;26(6):1790-5. 44. Boulton AJM, Armstrong DG, Kirsner RS, Attinger CE, Lavery LA, Lipsky BA, et al. Diagnosis and Management of Diabetic Foot Complications. Arlington (VA)2018. 45. Gupta A, Gupta Y. Diabetic neuropathy: Part 1. J Pak Med Assoc. 2014;64(6):714-8. 46. Feng Y, Schlosser FJ, Sumpio BE. The Semmes Weinstein monofilament examination as a screening tool for diabetic peripheral neuropathy. J Vasc Surg. 2009;50(3):675-82, 82 e1. 47. Perkins BA, Orszag A, Ngo M, Ng E, New P, Bril V. Prediction of incident diabetic neuropathy using the monofilament examination: a 4-year prospective study. Diabetes care. 2010;33(7):1549-54. 48. American Diabetes A. Standards of Medical Care in Diabetes-2019 Abridged for Primary Care Providers. Clin Diabetes. 2019;37(1):11-34. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 222 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 49. Papanas N, Ziegler D. New diagnostic tests for diabetic distal symmetric polyneuropathy. J Diabetes Complications. 2011;25(1):44-51. 50. Dros J, Wewerinke A, Bindels PJ, van Weert HC. Accuracy of monofilament testing to diagnose peripheral neuropathy: a systematic review. Ann Fam Med. 2009;7(6):555-8. 51. Kastenbauer T, Sauseng S, Brath H, Abrahamian H, Irsigler K. The value of the Rydel-Seiffer tuning fork as a predictor of diabetic polyneuropathy compared with a neurothesiometer. Diabet Med. 2004;21(6):563-7. 52. Olaleye D, Perkins BA, Bril V. Evaluation of three screening tests and a risk assessment model for diagnosing peripheral neuropathy in the diabetes clinic. Diabetes Res Clin Pract. 2001;54(2):115-28. 53. Azzopardi K, Gatt A, Chockalingam N, Formosa C. Hidden dangers revealed by misdiagnosed diabetic neuropathy: A comparison of simple clinical tests for the screening of vibration perception threshold at primary care level. Prim Care Diabetes. 2018;12(2):111-5. 54. Viswanathan V, Snehalatha C, Seena R, Ramachandran A. Early recognition of diabetic neuropathy: evaluation of a simple outpatient procedure using thermal perception. Postgrad Med J. 2002;78(923):541-2. 55. Shehab DK, Al-Jarallah KF, Abraham M, Mojiminiyi OA, Al-Mohamedy H, Abdella NA. Back to basics: ankle reflex in the evaluation of peripheral neuropathy in type 2 diabetes mellitus. QJM. 2012;105(4):315-20. 56. Sanz-Corbalan I, Lazaro-Martinez JL, Garcia-Morales E, Molines- Barroso R, Alvaro-Afonso F, Garcia-Alvarez Y. Advantages of early diagnosis of diabetic neuropathy in the prevention of diabetic foot ulcers. Diabetes Res Clin Pract. 2018;146:148-54. 57. Sanz-Corbalan I, Lazaro-Martinez JL, Garcia-Morales E, Aragon- Sanchez J, Carabantes-Alarcon D, Garcia-Alvarez Y. Relationship of limited joint mobility and foot deformities with neurological examination in patients with diabetes. Experimental and clinical endocrinology & diabetes : official AROA TARDÁGUILA GARCÍA 223 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN journal, German Society of Endocrinology [and] German Diabetes Association. 2013;121(4):239-43. 58. American Diabetes A. 9. Microvascular Complications and Foot Care. Diabetes care. 2016;39 Suppl 1:S72-80. 59. Vas PRJ, Edmonds ME. Early recognition of diabetic peripheral neuropathy and the need for one-stop microvascular assessment. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(9):723-5. 60. Rooke TW, Hirsch AT, Misra S, Sidawy AN, Beckman JA, Findeiss L, et al. Management of patients with peripheral artery disease (compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;61(14):1555-70. 61. Jeffcoate WJ, Bus SA, Game FL, Hinchliffe RJ, Price PE, Schaper NC, et al. Reporting standards of studies and papers on the prevention and management of foot ulcers in diabetes: required details and markers of good quality. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(9):781-8. 62. Forsythe RO, Brownrigg J, Hinchliffe RJ. Peripheral arterial disease and revascularization of the diabetic foot. Diabetes Obes Metab. 2015;17(5): 435-44. 63. Hinchliffe RJ, Brownrigg JR, Apelqvist J, Boyko EJ, Fitridge R, Mills JL, et al. IWGDF guidance on the diagnosis, prognosis and management of peripheral artery disease in patients with foot ulcers in diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32 Suppl 1:37-44. 64. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FG, et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg. 2007;45 Suppl S:S5-67. 65. Prompers L, Huijberts M, Apelqvist J, Jude E, Piaggesi A, Bakker K, et al. High prevalence of ischaemia, infection and serious comorbidity in patients with diabetic foot disease in Europe. Baseline results from the Eurodiale study. Diabetologia. 2007;50(1):18-25. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 224 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 66. Morbach S, Furchert H, Groblinghoff U, Hoffmeier H, Kersten K, Klauke GT, et al. Long-term prognosis of diabetic foot patients and their limbs: amputation and death over the course of a decade. Diabetes care. 2012;35(10):2021-7. 67. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR, Bakal CW, Creager MA, Halperin JL, et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with Peripheral Arterial Disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic): a collaborative report from the American Associations for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (writing committee to develop guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease)--summary of recommendations. J Vasc Interv Radiol. 2006;17(9):1383-97; quiz 98. 68. Dua A, Lee CJ. Epidemiology of Peripheral Arterial Disease and Critical Limb Ischemia. Tech Vasc Interv Radiol. 2016;19(2):91-5. 69. Dua A, Desai SS, Patel B, Seabrook GR, Brown KR, Lewis B, et al. Preventable Complications Driving Rising Costs in Management of Patients with Critical Limb Ischemia. Ann Vasc Surg. 2016;33:144-8. 70. Aboyans V, Ho E, Denenberg JO, Ho LA, Natarajan L, Criqui MH. The association between elevated ankle systolic pressures and peripheral occlusive arterial disease in diabetic and nondiabetic subjects. J Vasc Surg. 2008;48(5):1197-203. 71. Brownrigg JR, Schaper NC, Hinchliffe RJ. Diagnosis and assessment of peripheral arterial disease in the diabetic foot. Diabet Med. 2015;32(6): 738-47. 72. Ozdemir BA, Brownrigg JR, Jones KG, Thompson MM, Hinchliffe RJ. Systematic review of screening investigations for peripheral arterial disease in patients with diabetes mellitus. Surg Technol Int. 2013;23:51-8. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 225 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 73. Williams DT, Harding KG, Price P. An evaluation of the efficacy of methods used in screening for lower-limb arterial disease in diabetes. Diabetes care. 2005;28(9):2206-10. 74. Skrepnek GH, Mills JL, Sr., Armstrong DG. A Diabetic Emergency One Million Feet Long: Disparities and Burdens of Illness among Diabetic Foot Ulcer Cases within Emergency Departments in the United States, 2006- 2010. PLoS One. 2015;10(8):e0134914. 75. Lavery LA, Armstrong DG, Wunderlich RP, Mohler MJ, Wendel CS, Lipsky BA. Risk factors for foot infections in individuals with diabetes. Diabetes Care. 2006;29(6):1288-93. 76. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, Embil JM, Joseph WS, Karchmer AW, et al. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Plast Reconstr Surg. 2006;117(7 Suppl):212S-38S. 77. Armstrong DG, Boulton AJM, Bus SA. Diabetic Foot Ulcers and Their Recurrence. N Engl J Med. 2017;376(24):2367-75. 78. Chastain CA, Klopfenstein N, Serezani CH, Aronoff DM. A Clinical Review of Diabetic Foot Infections. Clin Podiatr Med Surg. 2019;36(3): 381-95. 79. Raspovic KM, Wukich DK. Self-reported quality of life and diabetic foot infections. J Foot Ankle Surg. 2014;53(6):716-9. 80. Hobizal KB, Wukich DK. Diabetic foot infections: current concept review. Diabet Foot Ankle. 2012;3. 81. Lipsky BA, Berendt AR, Cornia PB, Pile JC, Peters EJ, Armstrong DG, et al. 2012 Infectious Diseases Society of America clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2012;54(12):e132-73. 82. Sotto A, Richard JL, Combescure C, Jourdan N, Schuldiner S, Bouziges N, et al. Beneficial effects of implementing guidelines on microbiology and costs of infected diabetic foot ulcers. Diabetologia. 2010;53(10):2249-55. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 226 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 83. Jansen JP, Kumar R, Carmeli Y. Accounting for the development of antibacterial resistance in the cost effectiveness of ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of diabetic foot infections in the UK. Pharmacoeconomics. 2009;27(12):1045-56. 84. Cawich SO, Islam S, Hariharan S, Harnarayan P, Budhooram S, Ramsewak S, et al. The economic impact of hospitalization for diabetic foot infections in a Caribbean nation. Perm J. 2014;18(1):e101-4. 85. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, Embil JM, Joseph WS, Karchmer AW, et al. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004;39(7):885-910. 86. Pitocco D, Spanu T, Di Leo M, Vitiello R, Rizzi A, Tartaglione L, et al. Diabetic foot infections: a comprehensive overview. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(2 Suppl):26-37. 87. Noor S, Khan RU, Ahmad J. Understanding Diabetic Foot Infection and its Management. Diabetes Metab Syndr. 2017;11(2):149-56. 88. Cross L. The classification and management of skin and soft tissue infections. Int Emerg Nurs. 2013;21(2):84-8. 89. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. Lancet. 2004;364(9431):369-79. 90. Lipsky BA. Bone of contention: diagnosing diabetic foot osteomyelitis. Clin Infect Dis. 2008;47(4):528-30. 91. Lipsky BA, International consensus group on d, treating the infected diabetic f. A report from the international consensus on diagnosing and treating the infected diabetic foot. Diabetes/metabolism research and reviews. 2004;20 Suppl 1:S68-77. 92. Ghotaslou R, Memar MY, Alizadeh N. Classification, microbiology and treatment of diabetic foot infections. J Wound Care. 2018;27(7):434-41. 93. Aragon-Sanchez J. Seminar review: A review of the basis of surgical treatment of diabetic foot infections. Int J Low Extrem Wounds. 2011;10(1):33-65. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 227 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 94. Wukich DK, Hobizal KB, Raspovic KM, Rosario BL. SIRS is valid in discriminating between severe and moderate diabetic foot infections. Diabetes care. 2013;36(11):3706-11. 95. Wukich DK, Hobizal KB, Brooks MM. Severity of diabetic foot infection and rate of limb salvage. Foot Ankle Int. 2013;34(3):351-8. 96. Lipsky BA, Senneville E, Abbas ZG, Aragón-Sánchez J, Diggle M, Embil JM, et al. IWGDF Guideline on the diagnosis and treatment of foot infection in persons with diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2019. [en publicación]. 97. Papanas N, Maltezos E. Etiology, pathophysiology and classifications of the diabetic Charcot foot. Diabet Foot Ankle. 2013;4. 98. Lazaro-Martinez JL, Tardaguila-Garcia A, Garcia-Klepzig JL. Diagnostic and therapeutic update on diabetic foot osteomyelitis. Endocrinol Diabetes Nutr. 2017;64(2):100-8. 99. Cecilia-Matilla A, Lazaro-Martinez JL, Aragon-Sanchez J, Garcia- Morales E, Garcia-Alvarez Y, Beneit-Montesinos JV. Histopathologic characteristics of bone infection complicating foot ulcers in diabetic patients. J Am Podiatr Med Assoc. 2013;103(1):24-31. 100. Morales Lozano R, Gonzalez Fernandez ML, Martinez Hernandez D, Beneit Montesinos JV, Guisado Jimenez S, Gonzalez Jurado MA. Validating the probe-to-bone test and other tests for diagnosing chronic osteomyelitis in the diabetic foot. Diabetes Care. 2010;33(10):2140-5. 101. Lavery LA, Armstrong DG, Peters EJ, Lipsky BA. Probe-to-bone test for diagnosing diabetic foot osteomyelitis: reliable or relic? Diabetes Care. 2007;30(2):270-4. 102. Markanday A. Diagnosing diabetic foot osteomyelitis: narrative review and a suggested 2-step score-based diagnostic pathway for clinicians. Open Forum Infect Dis. 2014;1(2):ofu060. 103. Senneville E. Editorial Commentary: Probe-to-Bone Test for Detecting Diabetic Foot Osteomyelitis: Rapid, Safe, and Accurate-but for Which Patients? Clin Infect Dis. 2016;63(7):949-50. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 228 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 104. Pineda C, Espinosa R, Pena A. Radiographic imaging in osteomyelitis: the role of plain radiography, computed tomography, ultrasonography, magnetic resonance imaging, and scintigraphy. Semin Plast Surg. 2009;23(2):80-9. 105. Game FL. Osteomyelitis in the diabetic foot: diagnosis and management. Med Clin North Am. 2013;97(5):947-56. 106. Dinh MT, Abad CL, Safdar N. Diagnostic accuracy of the physical examination and imaging tests for osteomyelitis underlying diabetic foot ulcers: meta-analysis. Clin Infect Dis. 2008;47(4):519-27. 107. Alvaro-Afonso FJ, Lazaro-Martinez JL, Aragon-Sanchez J, Garcia- Morales E, Cecilia-Matilla A, Beneit-Montesinos JV. Interobserver and intraobserver reproducibility of plain X-rays in the diagnosis of diabetic foot osteomyelitis. Int J Low Extrem Wounds. 2013;12(1):12-5. 108. Alvaro-Afonso FJ, Lazaro-Martinez JL, Garcia-Morales E, Garcia- Alvarez Y, Sanz-Corbalan I, Molines-Barroso RJ. Cortical disruption is the most reliable and accurate plain radiographic sign in the diagnosis of diabetic foot osteomyelitis. Diabet Med. 2019;36(2):258-9. 109. Aragon-Sanchez J, Lipsky BA, Lazaro-Martinez JL. Diagnosing diabetic foot osteomyelitis: is the combination of probe-to-bone test and plain radiography sufficient for high-risk inpatients? Diabet Med. 2011;28(2): 191-4. 110. Alvaro-Afonso FJ, Lazaro-Martinez JL, Aragon-Sanchez J, Garcia- Morales E, Garcia-Alvarez Y, Molines-Barroso RJ. Inter-observer reproducibility of diagnosis of diabetic foot osteomyelitis based on a combination of probe-to-bone test and simple radiography. Diabetes Res Clin Pract. 2014;105(1):e3-5. 111. Victoria van Asten SA, Geradus Peters EJ, Xi Y, Lavery LA. The Role of Biomarkers to Diagnose Diabetic Foot Osteomyelitis. A Meta-analysis. Curr Diabetes Rev. 2016;12(4):396-402. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 229 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 112. Mutluoglu M, Lipsky BA. Diabetic foot osteomyelitis. CMAJ. 2016;188(17-18):E535. 113. Ramanujam CL, Han D, Zgonis T. Medical Imaging and Laboratory Analysis of Diagnostic Accuracy in 107 Consecutive Hospitalized Patients With Diabetic Foot Osteomyelitis and Partial Foot Amputations. Foot Ankle Spec. 2018;11(5):433-43. 114. van Asten SA, Jupiter DC, Mithani M, La Fontaine J, Davis KE, Lavery LA. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein to monitor treatment outcomes in diabetic foot osteomyelitis. Int Wound J. 2017;14(1):142-8. 115. Lazaro-Martinez JL, Aragon-Sanchez J, Garcia-Morales E. Antibiotics versus conservative surgery for treating diabetic foot osteomyelitis: a randomized comparative trial. Diabetes Care. 2014;37(3):789-95. 116. Aragon-Sanchez J, Lipsky BA, Lazaro-Martinez JL. Gram-negative diabetic foot osteomyelitis: risk factors and clinical presentation. Int J Low Extrem Wounds. 2013;12(1):63-8. 117. Butalia S, Palda VA, Sargeant RJ, Detsky AS, Mourad O. Does this patient with diabetes have osteomyelitis of the lower extremity? JAMA. 2008;299(7):806-13. 118. Malabu UH, Al-Rubeaan KA, Al-Derewish M. Diabetic foot osteomyelitis: usefulness of erythrocyte sedimentation rate in its diagnosis. West Afr J Med. 2007;26(2):113-6. 119. Ertugrul BM, Savk O, Ozturk B, Cobanoglu M, Oncu S, Sakarya S. The diagnosis of diabetic foot osteomyelitis: examination findings and laboratory values. Med Sci Monit. 2009;15(6):CR307-12. 120. Reiner MM, Khoury WE, Canales MB, Chmielewski RA, Patel K, Razzante MC, et al. Procalcitonin as a Biomarker for Predicting Amputation Level in Lower Extremity Infections. J Foot Ankle Surg. 2017;56(3):484-91. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 230 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 121. Van Asten SA, Nichols A, La Fontaine J, Bhavan K, Peters EJ, Lavery LA. The value of inflammatory markers to diagnose and monitor diabetic foot osteomyelitis. Int Wound J. 2017;14(1):40-5. 122. Massara M, De Caridi G, Serra R, Barilla D, Cutrupi A, Volpe A, et al. The role of procalcitonin as a marker of diabetic foot ulcer infection. Int Wound J. 2017;14(1):31-4. 123. Nyazee HA, Finney KM, Sarikonda M, Towler DA, Johnson JE, Babcock HM. Diabetic foot osteomyelitis: bone markers and treatment outcomes. Diabetes Res Clin Pract. 2012;97(3):411-7. 124. Aragon-Sanchez J, Cabrera-Galvan JJ. The role of cytokines in diabetic foot osteomyelitis. Diabet Med. 2013;30(5):628-9. 125. Kapoor A, Page S, Lavalley M, Gale DR, Felson DT. Magnetic resonance imaging for diagnosing foot osteomyelitis: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2007;167(2):125-32. 126. Aslangul E, M'Bemba J, Caillat-Vigneron N, Coignard S, Larger E, Boitard C, et al. Diagnosing diabetic foot osteomyelitis in patients without signs of soft tissue infection by coupling hybrid 67Ga SPECT/CT with bedside percutaneous bone puncture. Diabetes Care. 2013;36(8):2203-10. 127. Papanas N, Zissimopoulos A, Maltezos E. (18)F-FDG PET and PET/CT for the diagnosis of diabetic foot osteomyelitis. Hippokratia. 2013;17(1):4-6. 128. Vouillarmet J, Morelec I, Thivolet C. Assessing diabetic foot osteomyelitis remission with white blood cell SPECT/CT imaging. Diabet Med. 2014;31(9):1093-9. 129. Harmer JL, Pickard J, Stinchcombe SJ. The role of diagnostic imaging in the evaluation of suspected osteomyelitis in the foot: a critical review. Foot (Edinb). 2011;21(3):149-53. 130. Tardaguila-Garcia A, Lazaro-Martinez JL, Sanz-Corbalan I, Garcia- Alvarez Y, Alvaro-Afonso FJ, Garcia-Morales E. Correlation between Empirical Antibiotic Therapy and Bone Culture Results in Patients with Osteomyelitis. Adv Skin Wound Care. 2019;32(1):41-4. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 231 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 131. Senneville E, Lombart A, Beltrand E, Valette M, Legout L, Cazaubiel M, et al. Outcome of diabetic foot osteomyelitis treated nonsurgically: a retrospective cohort study. Diabetes care. 2008;31(4):637-42. 132. Elamurugan TP, Jagdish S, Kate V, Chandra Parija S. Role of bone biopsy specimen culture in the management of diabetic foot osteomyelitis. Int J Surg. 2011;9(3):214-6. 133. Senneville E, Melliez H, Beltrand E, Legout L, Valette M, Cazaubiel M, et al. Culture of percutaneous bone biopsy specimens for diagnosis of diabetic foot osteomyelitis: concordance with ulcer swab cultures. Clin Infect Dis. 2006;42(1):57-62. 134. Malone M, Bowling FL, Gannass A, Jude EB, Boulton AJ. Deep wound cultures correlate well with bone biopsy culture in diabetic foot osteomyelitis. Diabetes Metab Res Rev. 2013;29(7):546-50. 135. Lesens O, Desbiez F, Vidal M, Robin F, Descamps S, Beytout J, et al. Culture of per-wound bone specimens: a simplified approach for the medical management of diabetic foot osteomyelitis. Clin Microbiol Infect. 2011;17(2):285-91. 136. Malone M, Gosbell IB, Dickson HG, Vickery K, Espedido BA, Jensen SO. Can molecular DNA-based techniques unravel the truth about diabetic foot infections? Diabetes/metabolism research and reviews. 2017;33(1). 137. Mutluoglu M, Sivrioglu AK, Eroglu M, Uzun G, Turhan V, Ay H, et al. The implications of the presence of osteomyelitis on outcomes of infected diabetic foot wounds. Scand J Infect Dis. 2013;45(7):497-503. 138. Rao N, Ziran BH, Lipsky BA. Treating osteomyelitis: antibiotics and surgery. Plast Reconstr Surg. 2011;127 Suppl 1:177S-87S. 139. Lipsky BA. Treating diabetic foot osteomyelitis primarily with surgery or antibiotics: have we answered the question? Diabetes care. 2014;37(3):593-5. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 232 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 140. Lipsky BA, Peters EJ, Senneville E, Berendt AR, Embil JM, Lavery LA, et al. Expert opinion on the management of infections in the diabetic foot. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28 Suppl 1:163-78. 141. Senneville E, Robineau O. Treatment options for diabetic foot osteomyelitis. Expert Opin Pharmacother. 2017;18(8):759-65. 142. Mutluoglu M, Lipsky BA. Non-surgical treatment of diabetic foot osteomyelitis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(8):668. 143. Lazaro Martinez JL, Garcia Alvarez Y, Tardaguila-Garcia A, Garcia Morales E. Optimal management of diabetic foot osteomyelitis: challenges and solutions. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:947-59. 144. Game FL, Jeffcoate WJ. Primarily non-surgical management of osteomyelitis of the foot in diabetes. Diabetologia. 2008;51(6):962-7. 145. Embil JM, Rose G, Trepman E, Math MC, Duerksen F, Simonsen JN, et al. Oral antimicrobial therapy for diabetic foot osteomyelitis. Foot Ankle Int. 2006;27(10):771-9. 146. Valabhji J, Oliver N, Samarasinghe D, Mali T, Gibbs RG, Gedroyc WM. Conservative management of diabetic forefoot ulceration complicated by underlying osteomyelitis: the benefits of magnetic resonance imaging. Diabet Med. 2009;26(11):1127-34. 147. Jordano-Montanez Q, Muniz-Tatay M, Viade-Julia J, Jaen-Manzanera A, Royo-Serrando J, Cuchi-Burgos E, et al. [Diabetic foot osteomyelitis: is conservative treatment possible?]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014;32(9):555-9. 148. Pittet D, Wyssa B, Herter-Clavel C, Kursteiner K, Vaucher J, Lew PD. Outcome of diabetic foot infections treated conservatively: a retrospective cohort study with long-term follow-up. Arch Intern Med. 1999;159(8):851-6. 149. Acharya S, Soliman M, Egun A, Rajbhandari SM. Conservative management of diabetic foot osteomyelitis. Diabetes Res Clin Pract. 2013;101(3):e18-20. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 233 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 150. Zeun P, Gooday C, Nunney I, Dhatariya K. Predictors of Outcomes in Diabetic Foot Osteomyelitis Treated Initially With Conservative (Nonsurgical) Medical Management: A Retrospective Study. Int J Low Extrem Wounds. 2016;15(1):19-25. 151. Tone A, Nguyen S, Devemy F, Topolinski H, Valette M, Cazaubiel M, et al. Six-week versus twelve-week antibiotic therapy for nonsurgically treated diabetic foot osteomyelitis: a multicenter open-label controlled randomized study. Diabetes Care 2015;38:302-307. Diabetes care. 2015;38(4):735. 152. Senneville E, Nguyen S. Current pharmacotherapy options for osteomyelitis: convergences, divergences and lessons to be drawn. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(6):723-34. 153. Gariani K, Lebowitz D, von Dach E, Kressmann B, Lipsky BA, Uckay I. Remission in diabetic foot infections: Duration of antibiotic therapy and other possible associated factors. Diabetes Obes Metab. 2019;21(2):244-51. 154. Aragon-Sanchez J. Treatment of diabetic foot osteomyelitis: A surgical critique. Int J Low Extrem Wounds. 2010;9(1):37-59. 155. Aragon-Sanchez J, Lazaro-Martinez JL, Alvaro-Afonso FJ, Molines- Barroso R. Conservative Surgery of Diabetic Forefoot Osteomyelitis: How Can I Operate on This Patient Without Amputation? Int J Low Extrem Wounds. 2015;14(2):108-31. 156. Shaikh N, Vaughan P, Varty K, Coll AP, Robinson AH. Outcome of limited forefoot amputation with primary closure in patients with diabetes. Bone Joint J. 2013;95-B(8):1083-7. 157. Widatalla AH, Mahadi SE, Shawer MA, Mahmoud SM, Abdelmageed AE, Ahmed ME. Diabetic foot infections with osteomyelitis: efficacy of combined surgical and medical treatment. Diabet Foot Ankle. 2012;3. 158. Beieler AM, Jenkins TC, Price CS, Saveli CC, Bruntz M, Belknap RW. Successful limb-sparing treatment strategy for diabetic foot osteomyelitis. J Am Podiatr Med Assoc. 2012;102(4):273-7. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 234 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 159. Karchmer AW, Gibbons GW. Foot infections in diabetes: evaluation and management. Curr Clin Top Infect Dis. 1994;14:1-22. 160. Aragon-Sanchez FJ, Cabrera-Galvan JJ, Quintana-Marrero Y, Hernandez-Herrero MJ, Lazaro-Martinez JL, Garcia-Morales E, et al. Outcomes of surgical treatment of diabetic foot osteomyelitis: a series of 185 patients with histopathological confirmation of bone involvement. Diabetologia. 2008;51(11):1962-70. 161. Aragon-Sanchez J, Lazaro-Martinez JL, Quintana-Marrero Y, Sanz- Corbalan I, Hernandez-Herrero MJ, Cabrera-Galvan JJ. Super-oxidized solution (Dermacyn Wound Care) as adjuvant treatment in the postoperative management of complicated diabetic foot osteomyelitis: preliminary experience in a specialized department. Int J Low Extrem Wounds. 2013;12(2):130-7. 162. Ha Van G, Siney H, Danan JP, Sachon C, Grimaldi A. Treatment of osteomyelitis in the diabetic foot. Contribution of conservative surgery. Diabetes care. 1996;19(11):1257-60. 163. Lesens O, Desbiez F, Theis C, Ferry T, Bensalem M, Laurichesse H, et al. Staphylococcus aureus-Related Diabetic Osteomyelitis: Medical or Surgical Management? A French and Spanish Retrospective Cohort. Int J Low Extrem Wounds. 2015;14(3):284-90. 164. Ulcay A, Karakas A, Mutluoglu M, Uzun G, Turhan V, Ay H. Antibiotherapy with and without bone debridement in diabetic foot osteomyelitis: A retrospective cohort study. Pak J Med Sci. 2014;30(1): 28-31. 165. Game F, Jeffcoate W. MRSA and osteomyelitis of the foot in diabetes. Diabet Med. 2004;21 Suppl 4:16-9. 166. Oliver TI, Mutluoglu M. Diabetic Foot Ulcer. StatPearls. Treasure Island (FL)2019. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 235 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 167. Alavi A, Sibbald RG, Mayer D, Goodman L, Botros M, Armstrong DG, et al. Diabetic foot ulcers: Part I. Pathophysiology and prevention. J Am Acad Dermatol. 2014;70(1):1 e-18; quiz 9-20. 168. Noor S, Zubair M, Ahmad J. Diabetic foot ulcer--A review on pathophysiology, classification and microbial etiology. Diabetes Metab Syndr. 2015;9(3):192-9. 169. Diabetic Foot Problems: Prevention and Management. National Institute for Health and Care Excellence: Clinical Guidelines. London2015. 170. Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA. 2005;293(2):217-28. 171. Driver VR, Fabbi M, Lavery LA, Gibbons G. The costs of diabetic foot: the economic case for the limb salvage team. J Vasc Surg. 2010;52(3 Suppl):17S-22S. 172. Rice JB, Desai U, Cummings AK, Birnbaum HG, Skornicki M, Parsons NB. Burden of diabetic foot ulcers for medicare and private insurers. Diabetes care. 2014;37(3):651-8. 173. Stockl K, Vanderplas A, Tafesse E, Chang E. Costs of lower-extremity ulcers among patients with diabetes. Diabetes care. 2004;27(9):2129-34. 174. Schirr-Bonnans S, Costa N, Derumeaux-Burel H, Bos J, Lepage B, Garnault V, et al. Cost of diabetic eye, renal and foot complications: a methodological review. Eur J Health Econ. 2017;18(3):293-312. 175. Wagner FW, Jr. The dysvascular foot: a system for diagnosis and treatment. Foot Ankle. 1981;2(2):64-122. 176. Lavery LA, Armstrong DG, Harkless LB. Classification of diabetic foot wounds. J Foot Ankle Surg. 1996;35(6):528-31. 177. Monteiro-Soares M, Russell D, Boyko EJ, Jeffcoate W, Mills JL, Morbach S, et al. IWGDF Guideline on the classification of diabetic foot ulcers. Diabetes Metab Res Rev. 2019. [en publicación]. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 236 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 178. Ince P, Abbas ZG, Lutale JK, Basit A, Ali SM, Chohan F, et al. Use of the SINBAD classification system and score in comparing outcome of foot ulcer management on three continents. Diabetes care. 2008;31(5):964-7. 179. Barshes NR, Sigireddi M, Wrobel JS, Mahankali A, Robbins JM, Kougias P, et al. The system of care for the diabetic foot: objectives, outcomes, and opportunities. Diabet Foot Ankle. 2013;4. 180. Lepantalo M, Apelqvist J, Setacci C, Ricco JB, de Donato G, Becker F, et al. Chapter V: Diabetic foot. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2011;42 Suppl 2:S60-74. 181. Lavery LA, Armstrong DG, Wunderlich RP, Tredwell J, Boulton AJ. Diabetic foot syndrome: evaluating the prevalence and incidence of foot pathology in Mexican Americans and non-Hispanic whites from a diabetes disease management cohort. Diabetes care. 2003;26(5):1435-8. 182. Margolis DJ, Malay DS, Hoffstad OJ, Leonard CE, MaCurdy T, Lopez de Nava K, et al. Prevalence of diabetes, diabetic foot ulcer, and lower extremity amputation among Medicare beneficiaries, 2006 to 2008: Data Points #1. Data Points Publication Series. Rockville (MD)2011. 183. Boulton AJ, Vileikyte L, Ragnarson-Tennvall G, Apelqvist J. The global burden of diabetic foot disease. Lancet. 2005;366(9498):1719-24. 184. Carinci F, Uccioli L, Massi Benedetti M, Klazinga NS. An in-depth assessment of diabetes-related lower extremity amputation rates 2000-2013 delivered by twenty-one countries for the data collection 2015 of the Organization for Economic Cooperation and Development (OECD). Acta Diabetol. 2019. 185. Walsh JW, Hoffstad OJ, Sullivan MO, Margolis DJ. Association of diabetic foot ulcer and death in a population-based cohort from the United Kingdom. Diabet Med. 2016;33(11):1493-8. 186. Jupiter DC, Thorud JC, Buckley CJ, Shibuya N. The impact of foot ulceration and amputation on mortality in diabetic patients. I: From ulceration to death, a systematic review. Int Wound J. 2016;13(5):892-903. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 237 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 187. Lopez-de-Andres A, Jimenez-Garcia R, Esteban-Vasallo MD, Hernandez-Barrera V, Aragon-Sanchez J, Jimenez-Trujillo I, et al. Time Trends in the Incidence of Long-Term Mortality in T2DM Patients Who Have Undergone a Lower Extremity Amputation. Results of a Descriptive and Retrospective Cohort Study. J Clin Med. 2019;8(10). 188. Armstrong DG, Wrobel J, Robbins JM. Guest Editorial: are diabetes- related wounds and amputations worse than cancer? Int Wound J. 2007;4(4):286-7. 189. Lazzarini PA, Hurn SE, Fernando ME, Jen SD, Kuys SS, Kamp MC, et al. Prevalence of foot disease and risk factors in general inpatient populations: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(11):e008544. 190. Aragon-Sanchez J, Lipsky BA. Modern management of diabetic foot osteomyelitis. The when, how and why of conservative approaches. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018;16(1):35-50. 191. Aragon-Sanchez J, Lazaro-Martinez JL, Hernandez-Herrero C, Campillo-Vilorio N, Quintana-Marrero Y, Garcia-Morales E, et al. Does osteomyelitis in the feet of patients with diabetes really recur after surgical treatment? Natural history of a surgical series. Diabet Med. 2012;29(6): 813-8. 192. Aragon-Sanchez J. Evidences and controversies about recurrence of diabetic foot osteomyelitis: a personal view and an illustrated guide for understanding. Int J Low Extrem Wounds. 2012;11(2):88-106. 193. World Medical A. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191-4. 194. Tomczak M, Tomczak E. The need to report effect size estimates revisited. An overview of some recommended measures of effect size. Trends Sport Sci. 2014; 1 (21): 19-25. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 238 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 195. Rosenthal R. Quality-weighting of studies in meta-analytic research. Psychother Res. 1991; 1 (1): 25-8. 196. Lavery LA, Ahn J, Ryan EC, Bhavan K, Oz OK, La Fontaine J, et al. What are the Optimal Cutoff Values for ESR and CRP to Diagnose Osteomyelitis in Patients with Diabetes-related Foot Infections? Clin Orthop Relat Res. 2019;477(7):1594-602. 197. Fanos V, Cataldi L. Renal transport of antibiotics and nephrotoxicity: a review. J Chemother. 2001;13(5):461-72. 198. Gershater MA, Londahl M, Nyberg P, Larsson J, Thorne J, Eneroth M, et al. Complexity of factors related to outcome of neuropathic and neuroischaemic/ischaemic diabetic foot ulcers: a cohort study. Diabetologia. 2009;52(3):398-407. 199. Bus SA, van Netten JJ, Lavery LA, Monteiro-Soares M, Rasmussen A, Jubiz Y, et al. IWGDF guidance on the prevention of foot ulcers in at-risk patients with diabetes. Diabetes/metabolism research and reviews. 2016;32 Suppl 1:16-24. 200. Rizopoulos D. JM: An R Package for the Joint Modelling of Longitudinal and Time-to-Event Data. J Stat Soft. 2010;35(9):1-33. 201. Pantazis N, Touloumi G. Analyzing longitudinal data in the presence of informative drop-out: The jmre1 command. Stata J. 2010;10(2):226-51. 202. Tardaguila-Garcia A, Sanz-Corbalan I, Molines-Barroso RJ, Alvaro- Afonso FJ, Garcia-Alvarez Y, Lazaro-Martinez JL. Complications associated with the approach to metatarsal head resection in diabetic foot osteomyelitis. Int Wound J. 2019;16(2):467-72. 203. Tardaguila-Garcia A, Garcia-Alvarez Y, Sanz-Corbalan I, Alvaro-Afonso FJ, Molines-Barroso RJ, Lazaro-Martinez JL. Role of inflammatory markers in the healing time of diabetic foot osteomyelitis treated by surgery or antibiotics. J Wound Care. 2020;29(1):5-10. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 239 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN ANEXOS AROA TARDÁGUILA GARCÍA 241 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10. ANEXOS 10.1. Anexo 1: Consentimiento informado CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN UN ESTUDIO DE INVESTIGACIÓN Título: Seguimiento a largo plazo de marcadores analíticos y radiológicos de los pacientes diabéticos con sospecha clínica de osteomielitis tras el cierre completo de su lesión. Investigador principal: Prof. Dr. José Luis Lázaro Martínez. Investigador colaborador: Dña. Aroa Tardáguila García. Sede donde se realizará el estudio: Unidad de Pie Diabético, Clínica Universitaria de Podología, Universidad Complutense de Madrid. A usted se le está invitando a participar en este estudio de investigación. Antes de decidir, si desea participar o no, debe conocer y comprender cada uno de los siguientes apartados. Le rogamos que pregunte cualquier duda que tenga al respecto. Un vez haya comprendido el estudio y, si usted desea participar, entonces se le pedirá que firme la carta de consentimiento informado. Justificación del estudio: La Diabetes mellitus es una enfermedad crónica, caracterizada por un aumento de los niveles de glucosa sanguíneos, constituyendo un importante problema de salud pública, puesto que es una enfermedad cada vez más frecuente y que se asocia a multitud de complicaciones; las más conocidas son: retinopatía, nefropatía y cardiopatía, sin embargo, la Diabetes mellitus también puede generar una serie de alteraciones y degeneraciones a nivel del miembro inferior, especialmente en el pie. Estas AROA TARDÁGUILA GARCÍA 242 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN últimas pueden llegar a producir una disminución en la movilidad de las articulaciones de pie y tobillo, asociándose, en ocasiones, con la aparición de deformidades digitales o la predisposición a la aparición de una úlcera. Durante varios años el Grupo de Investigación en Pie Diabético de la Universidad Complutense de Madrid, ha demostrado la inquietud científica presente, acerca de la osteomielitis y la necesidad de su conocimiento en profundidad, dando lugar a numerosos trabajos de interés científico. Siguiendo esta línea de investigación, el presente estudio pretende dar respuesta a las dudas generadas en este campo a raíz de recientes publicaciones de este equipo. El presente estudio ayudará a la mejora en la atención y cuidados integrales del Pie Diabético, una vez se haya resuelto el proceso infeccioso y ulceroso. La literatura existente hasta la actualidad, consensua que la osteomielitis no está curada definitivamente hasta 12 meses después del cierre completo de la lesión. Pero, hay ausencia de estudios que desarrollen esta teoría y describan qué ocurre durante ese periodo de tiempo. A los 12 meses tras el cierre, la radiología del pie del paciente ha variado notoriamente, desconociéndose las posibles causas y la cronología exacta de dichos cambios radiológicos. El estudio combinado de radiología y analítica seriada podría ser esencial como método preventivo o como método de diagnóstico precoz en pacientes que han sufrido un proceso de osteomielitis. Objetivos del estudio: • Describir los parámetros analíticos relacionados con un proceso de osteomielitis de Pie Diabético, en relación a la presentación clínica. • Describir y jerarquizar los signos radiológicos relacionados con un proceso de osteomielitis de Pie Diabético. • Estudiar la relación existente entre los distintos signos radiológicos y la presentación clínica de la osteomielitis de Pie Diabético. • Comparar el tiempo de cicatrización en distintos grupos de acuerdo a AROA TARDÁGUILA GARCÍA 243 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN la presencia o ausencia de signos clínicos de infección, al aumento o no de los parámetros analíticos, a la presencia de los distintos signos radiológicos y de acuerdo al tratamiento recibido para el manejo de la osteomielitis. • Describir los criterios de curación de la osteomielitis en base a los parámetros analíticos y/o radiológicos. • Identificar la capacidad predictiva de los distintos parámetros analíticos y radiológicos ante la aparición de un evento de complicación. Beneficios del estudio: Con este estudio, se pretende asociar posibles marcadores tanto analíticos como radiológicos, que alerten al personal sanitario ante una posible recidiva de la osteomielitis, nuevo caso de osteomielitis, infección de partes blandas, recurrencia de úlcera, reulceración, amputación menor, amputación mayor, fallecimiento y/u otros. Procedimiento del estudio: En caso de aceptar participar en el estudio se le realizarán pruebas vasculares y neurológicas no invasivas. Se recogerán los datos correspondientes a los valores analíticos y radiológicos. Así mismo, se le realizará un seguimiento de su lesión y/o lesiones. Será necesario realizar un análisis pormenorizado del miembro inferior, el cual consiste en una inspección clínica y observación de las lesiones que presenta en sus pies. Se trata de una exploración totalmente indolora, realizándose con el paciente sentado. No se realizarán maniobras dolorosas o incómodas para el paciente, ni se hará uso de materiales o instrumentos que pudieran dañar la piel o provocar heridas en sus pies. Así mismo, se le realizará una valoración del estado neurológico, consistente en unas pruebas con instrumentos calibrados que se colocan en el pie, para que el paciente informe acerca de su sensibilidad, es decir, si lo siente o no lo siente, se trata de pruebas inocuas y que se recomiendan realizar a todos los pacientes diabéticos como parte del seguimiento de su enfermedad, con el AROA TARDÁGUILA GARCÍA 244 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN fin de detectar la pérdida en la sensibilidad que pudiera favorecer el padecimiento de heridas. De igual forma se le realizará una valoración vascular, consistente en palpación de pulsos del pie, como son el pedio y el tibial posterior, se realizará la toma de la tensión arterial sistólica del paciente en el brazo y en el pie con un Doppler, así como el flujo sanguíneo digital en el primer dedo del pie. Las pruebas son inocuas y recomendadas en el seguimiento del paciente diabético. Una vez registrados todos estos datos, se le realizará una radiografía simple del pie con sospecha clínica de osteomielitis y una analítica para evaluar si existe alguna alteración a nivel sanguíneo que pueda estar relacionado con su patología actual, se trata de pruebas estandarizadas por las guías de protocolo clínico que deben ser repetidas con periodicidad. Riesgos asociados con el estudio: Los datos de recogida necesarios para el registro del presente estudio no se exceden de las pruebas complementarias dictadas por los protocolos clínicos ante la sospecha de osteomielitis (analítica de control y radiología simple). Aclaraciones: • La decisión de participar o no en este estudio es totalmente voluntaria. • Si decide participar en el estudio, puede retirarse en el momento en el que lo desee. • Si lo desea, tiene la posibilidad de llevarse a casa una copia no firmada del consentimiento informado. • No recibirá compensación económica por participar en el estudio. • La utilización de los datos que estos estudios aporten tienen como fin exclusivo la investigación de Podología en el Pie Diabético y su relación con el proceso de osteomielitis. • Los resultados se comunicarán en los medios habituales de difusión científica, incluyendo presentaciones orales o en formato póster en Congresos, Jornadas u otras reuniones de interés científico; AROA TARDÁGUILA GARCÍA 245 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN publicaciones técnicas y otros medios de divulgación profesional, salvaguardando siempre la intimidad del paciente y sus procesos patológicos conocidos. • Así mismo, los profesionales encargados de este estudio podrán realizar fotografías de sus pies y piernas, siempre excluyendo en la imagen el rostro o cualquier otro matiz que pudiera quebrantar el derecho a la intimidad y al secreto profesional, y con el fin único de su uso docente o investigador. Confidencialidad: De acuerdo con la ley en vigor [Ley Orgánica de Protección de Datos (LOPD) 15/1999, de 13 de diciembre, y la ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica], se garantiza la confidencialidad; esto quiere decir que siempre se guardará el anonimato de los datos. Por eso, los resultados del estudio se almacenarán en archivos específicos creados especialmente para este fin y estarán protegidos con las medidas de seguridad exigidas en la legislación vigente. Todos los datos que sean exclusivos del estudio no serán almacenados en su historia clínica. Los datos de los pacientes recogidos en el presente estudio serán manejados por un equipo de investigadores cuyo investigador principal es el Prof. Dr. José Luis Lázaro Martínez (Subdirector de la Clínica Universitaria de Podología y Jefe del Servicio de Pie Diabético) de la Universidad Complutense de Madrid. Estos datos están sometidos a la legislación reguladora por LOPD 15/1999, de 13 de diciembre y a ley 41/2002, de 14 de noviembre. Así mismo, la legislación vigente en materia de protección de datos (Ley Orgánica 15/1999), reconoce una serie de derechos a los ciudadanos, como son el derecho de acceso, rectificación, cancelación y oposición de sus datos personales. El ejercicio de los mismos es personalísimo, y debe, por tanto, ser ejercido directamente por los interesados ante el responsable/titular de AROA TARDÁGUILA GARCÍA 246 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN los ficheros, lo que significa que usted puede dirigirse a la Clínica Universitaria de Podología de la Universidad Complutense de Madrid, solicitando información sobre qué datos tienen y cómo los han obtenido (derecho de acceso), la rectificación de los mismos (derecho de rectificación), o en su caso, la cancelación de los datos en sus ficheros (derecho de cancelación). Por último, según el derecho de oposición, los titulares de los datos pueden instar la oposición al tratamiento automatizado de ese tipo de datos, de conformidad con lo previsto en el artículo 6.4 de la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, que establece: "...en los casos en los que no sea necesario el consentimiento del afectado para el tratamiento de los datos de carácter personal, y siempre que una Ley no disponga lo contrario, éste podrá oponerse a su tratamiento cuando existan motivos fundados y legítimos relativos a una concreta situación personal. En tal supuesto, el responsable del fichero excluirá del tratamiento los datos relativos al afectado." En todos los casos, deberá dirigirse directamente al responsable del fichero (investigador principal: Prof. Dr. José Luis Lázaro Martínez) en donde se encuentren sus datos personales, utilizando cualquier medio que permita acreditar el envío y la recogida de su solicitud para el ejercicio de sus derechos, acompañando copia de su DNI e indicando el fichero o ficheros a consultar. Si en el plazo de un mes desde la recepción de la solicitud de derecho de acceso en la oficina referida, no ha sido atendida adecuadamente, podrá dirigirse a la Agencia Española de Protección de Datos con copia de la solicitud cursada y de la contestación recibida (si existiera), para que ésta a su vez se dirija a la oficina designada con el objetivo de hacer efectivo el ejercicio de ese derecho. En el caso expuesto, podrá acceder a la información pretendida si se trata de información sobre sus datos personales, pero no si se trata de información de terceros. Efectivamente, el derecho de acceso no puede ser ejercitado en intervalos inferiores a 12 meses, salvo que se acredite un interés legítimo. El participante consiente expresamente al acceso y cesión de los datos de AROA TARDÁGUILA GARCÍA 247 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN su historia clínica así como los resultantes de su participación en el estudio para su inclusión en un Fichero de Investigación Clínica cuyo responsable es el investigador principal (Prof. Dr. José Luis Lázaro Martínez. Unidad de Pie Diabético. Clínica Universitaria de Podología. Universidad Complutense de Madrid) y cuya finalidad es la de llevar a cabo la realización de estudios de investigación. Los resultados obtenidos podrán ser consultados por los investigadores del estudio y ser publicados en revistas científicas sin que consten los datos personales de los participantes. En cualquier momento, puede revocar esta autorización. Para ello sólo tiene que solicitar la carta de revocación. CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO Yo, _____________________________________, con DNI _______________, he leído y comprendido el objetivo del estudio y, después de haber resuelto las dudas que tenía, doy mi conformidad para participar en él. Firma del participante: Madrid, ..... de .................... de 20.... Yo, _____________________________________, con DNI _______________, he leído y comprendido el objetivo del estudio y, después de haber resuelto las dudas que tenía, no doy mi conformidad para participar en él. Firma del participante: Madrid, ..... de .................... de 20.... AROA TARDÁGUILA GARCÍA 248 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Esta parte debe ser completada por el investigador: He explicado al Sr(a) ____________________________________________ la naturaleza y los propósitos de la investigación; le he explicado los riesgos y beneficios que implica su participación en el estudio. He contestado a las preguntas en la medida de lo posible y he preguntado si tiene alguna duda. Acepto que he leído y conozco la normativa correspondiente para realizar investigación con seres humanos y me apego a ella. Una vez concluida la sesión de preguntas y respuestas, se procede a firmar el presente documento. Firma del investigador: Madrid, ..... de .................... de 20.... AROA TARDÁGUILA GARCÍA 249 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10.2. Anexo 2: Tabla de variables Nombre Descripción Tipo Valores NÚMERO REGISTRO Número con el que se identifica al paciente en el registro del estudio Numérica FECHA ENTRADA Día/mes/año de la inclusión en el estudio Fecha FECHA NACIMIENTO Día/mes/año de nacimiento Fecha EDAD Tiempo que una persona ha vivido, a contar desde que nació Cuantitativa SEXO Género humano/conjunto de seres pertenecientes a un mismo sexo Cualitativa • Hombre • Mujer PESO Peso en kilogramos (Kg) del paciente Cuantitativa TALLA Altura en centímetros (cm) del paciente Cuantitativa ÍNDICE MASA CORPORAL Es un número que pretende determinar, a partir de la estatura y la masa corporal de una persona, si su masa se encuentra en un intervalo saludable. Se utiliza como indicador nutricional y es el método más práctico para evaluar el grado de riesgo asociado con obesidad. El índice de masa corporal resulta de la división de la masa en kilogramos entre el cuadrado de la estatura expresada en metros IMC= masa (Kg)/talla2 (m) Cuantitativa TIPO DIABETES MELLITUS Identificación del tipo de DM que tiene el paciente Cualitativa • 1 • 2 AÑOS EVOLUCIÓN DIABETES MELLITUS Tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad Cuantitativa TRATAMIENTO DIABETES MELLITUS Tipo de tratamiento que se le ha pautado al paciente según su Endocrino o Médico de Atención Primaria, en función de quien gestione el control metabólico de su enfermedad Cualitativa • Insulina • ADO • Dieta + ejercicio • Insulina + ADO AROA TARDÁGUILA GARCÍA 250 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN GLUCEMIA BASAL Cifra de glucosa capilar obtenida antes del desayuno Cuantitativa HEMOGLOBINA GLICOSILADA Valor medio de los niveles de glucemia en los últimos 3 meses Cuantitativa ANTECEDENTES ÚLCERA Presencia de ulceración previa Cualitativa • No • Si ANTECEDENTES AMPUTACIÓN Presencia de amputación previa Cualitativa • No • Si HIPERENSIÓN ARTERIAL La hipertensión arterial es el aumento de la presión arterial de forma crónica con valores por encima de 140/90 Cualitativa • No • Si HIPERCOLESTEROLEMIA Se diagnostica cuando el nivel de colesterol en suero es igual o superior a 240 mg por día Cualitativa • No • Si RETINOPATÍA DIABÉTICA La retinopatía diabética es una complicación ocular de la DM, causada por el deterioro de los vasos sanguíneos que irrigan la retina del fondo de ojo. Estos vasos sanguíneos debilitados pueden dejar salir líquido o sangre, formar ramas frágiles en forma de cepillo, y agrandarse en ciertos lugares Cualitativa • No • Si NEFROPATÍA DIABÉTICA Es una complicación de la DM y, si una persona la padece, su riñón pierde la capacidad para funcionar apropiadamente. Esta afección se caracteriza por niveles altos de proteína en la orina Cualitativa • No • Si ANTECEDENTES CARDIOVASCULARES Enfermedades crónicas con afectación del sistema cardiovascular Cualitativa • No • Si TABAQUISMO Paciente fumador Cualitativa • No • Si • Exfumador ENOLISMO Paciente consumidor habitual de alcohol Cualitativa • No • Si • Antecedentes enolismo PULSO PEDIO Palpación de arteria pedia Cualitativa • No palpable • Palpable PULSO TIBIAL POSTERIOR Palpación de arteria tibial posterior Cualitativa • No palpable • Palpable AROA TARDÁGUILA GARCÍA 251 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN ÍNDICE TOBILLO/BRAZO Prueba de screening vascular Cuantitativa ÍNDICE DEDO/BRAZO Prueba de screening vascular Cuantitativa PRESIÓN TRANSCUTÁNEA DE OXÍGENO Prueba de screening vascular Cuantitativa ENFERMEDAD VASCULAR PERIFÉRICA Presencia de EVP de acuerdo al resultado de las pruebas de screening vascular Cualitativa • No • Si MONOFILAMENTO DE SEMMES-WEINSTEIN Prueba de screening neurológico Cualitativa • Sin afectación • Con afectación BIOTENSIÓMETRO Prueba de screening neurológico Cualitativa • Sin afectación • Con afectación NEUROPATÍA DIABÉTICA Presencia de neuropatía diabética de acuerdo al resultado de las pruebas de screening neurológico Cualitativa • No • Si PIE AFECTADO Pie en el que se presenta la úlcera a estudio Cualitativa • Derecho • Izquierdo FECHA APARICIÓN ÚLCERA Día/mes/año de la aparición de la UPD Fecha TIEMPO EVOLUCIÓN ÚLCERA Semanas de evolución de la úlcera a estudio Cuantitativa LOCALIZACIÓN ÚLCERA Localización de la úlcera a estudio Cualitativa • Antepié • Mediopié • Retropié PRESENCIA EXUDADO Úlcera a estudio exudativa Cualitativa • No • Si TIPO EXUDADO Tipo de exudado de la úlcera a estudio Cualitativa • Seroso • Sanguinolento • Purulento • Sinovial OLOR Mal olor de la úlcera a estudio Cualitativa • No • Si AROA TARDÁGUILA GARCÍA 252 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN LECHO Viabilidad del lecho de la úlcera a estudio Cualitativa • No viable • Viable TIPO LECHO Tejido presente en el lecho de la úlcera a estudio Cualitativa • Granulación • Tendón • Cápsula • Hueso • Granuloma • Esfacelo • Necrosis BORDES Estado del borde de la úlcera a estudio Cualitativa • Hiperqueratósico • Macerado • Eritematoso • Sano CLASIFICACIÓN ÚLCERA SEGÚN TEXAS Clasificación de la úlcera a estudio según la clasificación de Texas Cualitativa • IIIB • IIID CLASIFICACIÓN ÚLCERA SEGÚN WAGNER Clasificación de la úlcera a estudio según la clasificación de Wagner Cualitativa • 3 • 4 CLASIFICACIÓN ÚLCERA SEGÚN PEDIS Clasificación de la úlcera a estudio según la clasificación de PEDIS Cualitativa • 3 • 4 APÓSITO ANTIMICROBIANO Apósito local utilizado en la úlcera a estudio con plata Cualitativa • No • Si VENDAJE Tipo de vendaje utilizado Cualitativa • Semicompresivo • Compresivo DESCARGA Aplicación de descarga de fase aguda para evitar la presión en la zona de la úlcera a estudio Cualitativa • No • Si TIPO DESCARGA Descarga de fase aguda utilizada para evitar la presión en la zona de la úlcera a estudio Cualitativa • Fieltros y zapato postquirúrgico • Bota removible • Ortesis digital de silicona • Silla de ruedas SIGNOS CLÍNICOS INFECCIÓN Presencia de signos secundarios a una infección Cualitativa • No • Si AROA TARDÁGUILA GARCÍA 253 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN TIPO SIGNOS CLÍNICOS INFECCIÓN Signos secundarios a una infección Cualitativa • Rubor, calor, tumor, dolor, impotencia funcional • Evidencia de respuesta inflamatoria sistémica • Rápida progresión de la infección • Extensa necrosis o gangrena • Crepitación a la exploración o gas en partes blandas en las pruebas de imagen • Extensas equimosis o petequias • Bullas, especialmente hemorrágicas • Herida de nueva aparición • Dolor fuera de proporción con los hallazgos clínicos • Pérdida reciente de la función neurológica • Isquemia crítica del miembro • Pérdida extensa de partes blandas • Destrucción ósea extensa, especialmente en mediopié y retropié • Fracaso de la infección para mejorar con la terapia adecuada FECHA CULTIVO Día/mes/año de la toma de cultivo microbiológico Fecha TIPO CULTIVO Tipo de tejido recogido para el análisis microbiológico Cualitativa • Tejido profundo de la úlcera • Tejido óseo RESULTADO CULTIVO Procedimiento por el que se desarrolla artificialmente una población de microorganismos o las células de un tejido Cualitativa • Negativo • Positivo TIPO INFECCIÓN Aislamiento de una o más bacterias en el cultivo microbiológico Cualitativa • Monomicrobiana • Polimicrobiana AROA TARDÁGUILA GARCÍA 254 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN MICROORGANISMO AISLADO Organismo unicelular de tamaño microscópico que se aísla en el cultivo Cualitativa • Acinetobacter • Citrobacter koseri • Corynebacterium • Enterobacter aerogens • Enterobacter aglomerans • Enterobacter amnigenus • Enterobacter cloacae • Enterococcus • Enterococcus faecalis- Escherichia coli • Finegoldia magna • Klebsiella oxytoca • Klebsiella pneumoniae • Morganella morganii • Proteus mirabilis • Proteus vulgaris • Providencia rettgeri • Pseudomona aeruginosa • Pseudomona luteola • Serratia marcescens • Shigella • Staphylococcus aureus • Staphylococcus auricularis • Staphylococcus capitis • Staphylococcus coagulasa negativo • Staphylococcus epidermidis • Staphylococcus haemolyticus • Staphylococcus lugdunensis • Stenotrophomonas maltophilia • Sterptococcus viridans • Streptococcus anginosus • Streptococcus dysgalactiae • Streptococcus intermedius • Streptococcus mitis FECHA INICIO ANTIBIÓTICO Día/mes/año del inicio de la terapia antibiótica Fecha AROA TARDÁGUILA GARCÍA 255 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN ANTIBIÓTICO Sustancia química capaz de impedir el desarrollo de ciertos microorganismos patógenos o de causar su muerte Cualitativa • Ciprofloxacino • Amoxicilina/Ácido clavulánico • Trimetoprim/ Sulfametoxazol • Cotrimoxazol • Clindamicina • Linezolid • Eritromicina • Ceftazidima • Imipenem • Moxifloxacino • Levofloxacino • Cloxacilina • Gentamicina • Vancomicina • Ciprofloxacino/Clindamicina • Levofloxacino/Clindamicina FECHA DIAGNÓSTICO OSTEOMIELITIS Día/mes/año del diagnóstico de la osteomielitis Fecha SIGNOS RADIOLÓGIOS OSTEOMIELITIS Signos radiológicos secundarios a un proceso de osteomielitis de PD Cualitativa • Reacción o elevación del periostio • Pérdida de la cortical con erosión • Pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea • Formación de hueso nuevo • Esclerosis ósea con o sin erosión • Secuestro • Involucro • Cloaca PARÁMETROS ANALÍTICOS Biomarcadores analíticos: • Leucocitos • Neutrófilos • Linfocitos • Monocitos • Eosinófilos • Basófilos • VSG • Glucemia • HbA1c • PCR • Fosfatasa alcalina • Albúmina • Creatinina Cuantitativa AROA TARDÁGUILA GARCÍA 256 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN PROBE TO BONE TEST Palpación de hueso a través de la úlcera con un estilete estéril de punta roma Cualitativa • Negativo • Positivo TRATAMIENTO OSTEOMIELITIS Tratamiento aplicado para el manejo de la osteomielitis de PD Cualitativa • Quirúrgico • Médico FECHA INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA Día/mes/año de la intervención quirúrgica Fecha TIPO INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA Técnica quirúrgica aplicada para el manejo de la osteomielitis de PD Cualitativa • Artroplastia • Falangectomía • Resección de la cabeza metatarsal • Sesamoidectomía • Osteotomía • Exostectomía • Calcanectomía parcial CULTIVO TEJIDO BLANDO INTRAQUIRÚRGICO Toma de tejido blando recogido durante la cirugía para el análisis microbiológico Cualitativa • No • Si RESULTADO CULTIVO TEJIDO BLANDO INTRAQUIRÚRGICO Procedimiento por el que se desarrolla artificialmente una población de microorganismos o las células de un tejido Cualitativa • Negativo • Positivo TIPO INFECCIÓN SEGÚN CULTIVO TEJIDO BLANDO INTRAQUIRÚRGICO Aislamiento de una o más bacterias en el cultivo microbiológico de tejido blando intraquirúrgico Cualitativa • Monomicrobiana • Polimicrobiana AROA TARDÁGUILA GARCÍA 257 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN MICROORGANISMO AISLADO CULTIVO TEJIDO BLANDO INTRAQUIRÚRGICO Organismo unicelular de tamaño microscópico que se aísla en el cultivo de tejido blando intraquirúrgico Cualitativa • Acinetobacter • Citrobacter koseri • Corynebacterium • Enterobacter aerogens • Enterobacter aglomerans • Enterobacter amnigenus • Enterobacter cloacae • Enterococcus • Enterococcus faecalis • Escherichia coli • Finegoldia magna • Klebsiella oxytoca • Klebsiella pneumoniae • Morganella morganii • Proteus mirabilis • Proteus vulgaris • Providencia rettgeri • Pseudomona aeruginosa • Pseudomona luteola • Serratia marcescens • Shigella • Staphylococcus aureus • Staphylococcus auricularis • Staphylococcus capitis • Staphylococcus coagulasa negativo • Staphylococcus epidermidis • Staphylococcus haemolyticus • Staphylococcus lugdunensis • Stenotrophomonas maltophilia • Sterptococcus viridans • Streptococcus anginosus • Streptococcus dysgalactiae • Streptococcus intermedius • Streptococcus mitis CULTIVO TEJIDO ÓSEO INTRAQUIRÚRGICO Toma de tejido óseo recogido durante la cirugía para el análisis microbiológico Cualitativa • No • Si RESULTADO CULTIVO ÓSEO INTRAQUIRÚRGICO Procedimiento por el que se desarrolla artificialmente una población de microorganismos o las células de un tejido Cualitativa • Negativo • Positivo TIPO INFECCIÓN SEGÚN CULTIVO TEJIDO ÓSEO INTRAQUIRÚRGICO Aislamiento de una o más bacterias en el cultivo microbiológico de tejido óseo intraquirúrgico Cualitativa • Monomicrobiana • Polimicrobiana AROA TARDÁGUILA GARCÍA 258 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN MICROORGANISMO AISLADO CULTIVO TEJIDO ÓSEO INTRAQUIRÚRGICO Organismo unicelular de tamaño microscópico que se aísla en el cultivo de tejido óseo intraquirúrgico Cualitativa • Acinetobacter • Citrobacter koseri • Corynebacterium • Enterobacter aerogens • Enterobacter aglomerans • Enterobacter amnigenus • Enterobacter cloacae • Enterococcus • Enterococcus faecalis • Escherichia coli • Finegoldia magna • Klebsiella oxytoca • Klebsiella pneumoniae • Morganella morganii • Proteus mirabilis • Proteus vulgaris • Providencia rettgeri • Pseudomona aeruginosa • Pseudomona luteola • Serratia marcescens • Shigella • Staphylococcus aureus • Staphylococcus auricularis • Staphylococcus capitis • Staphylococcus coagulasa negativo • Staphylococcus epidermidis • Staphylococcus haemolyticus • Staphylococcus lugdunensis • Stenotrophomonas maltophilia • Sterptococcus viridans • Streptococcus anginosus • Streptococcus dysgalactiae • Streptococcus intermedius • Streptococcus mitis BIOPSIA ÓSEA Procedimiento de investigación clínica que consiste en separar del organismo vivo una porción de un órgano determinado para confirmar o completar un diagnóstico Cualitativa • No • Si RESULTADO ANATOMÍA PATOLÓGICA Resultado del análisis histopatológico de la muestra recogida en la biopsia ósea Cualitativa • Negativo • Positivo AROA TARDÁGUILA GARCÍA 259 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA OSTEOMIELITIS Clasificación de la osteomielitis basada en los cortes histopatológicos de la muestra recogida en la biopsia ósea Cualitativa • Aguda • Crónica • Crónica agudizada • Fibrosis FECHA CICATRIZACIÓN Día/mes/año de la cicatrización completa de la úlcera a estudio Fecha TIEMPO EVOLUCIÓN HASTA CICATRIZACIÓN Tiempo en semanas transcurrido desde el diagnóstico de la osteomielitis hasta la cicatrización de la úlcera a estudio Cuantitativa FECHA VISITA 1 Día/mes/año de la realización de la visita 1 Fecha RADIOLOGÍA VISITA 1 Signos radiológicos recogidos en la visita 1 Cualitativa • No cambios radiológicos • Cambios radiológicos PARÁMETROS ANALÍTICOS VISITA 1 Biomarcadores analíticos recogidos en la visita 1: • Leucocitos • Neutrófilos • Linfocitos • Monocitos • Eosinófilos • Basófilos • VSG • Glucemia • HbA1c • PCR • Fosfatasa alcalina • Albúmina • Creatinina Cuantitativa TEJIDO CICATRICIAL VISITA 1 Señal de una úlcera cicatrizada que queda en los tejidos orgánicos Cualitativa • Sano • Fibrosis • Queloide • Hiperqueratosis/ disqueratosis • Otros ESTILO DE VIDA VISITA 1 Conjunto de actitudes y comportamientos que desarrolla el paciente tras la cicatrización de la úlcera a estudio Cualitativa • Sedentario • Activo • Deportista AROA TARDÁGUILA GARCÍA 260 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN DESCARGA VISITA 1 Descarga definitiva utilizada para evitar la presión en la zona de cicatrización de la úlcera a estudio y zonas de riesgo de ulceración Cualitativa • No • Ortesis plantar • Ortesis digital de silicona • Otros FECHA VISITA 2 Día/mes/año de la realización de la visita 2 Fecha RADIOLOGÍA VISITA 2 Signos radiológicos recogidos en la visita 2 Cualitativa • No cambios radiológicos • Cambios radiológicos PARÁMETROS ANALÍTICOS VISITA 2 Biomarcadores analíticos recogidos en la visita 2: • Leucocitos • Neutrófilos • Linfocitos • Monocitos • Eosinófilos • Basófilos • VSG • Glucemia • HbA1c • PCR • Fosfatasa alcalina • Albúmina • Creatinina Cuantitativa TEJIDO CICATRICIAL VISITA 2 Señal de una úlcera cicatrizada que queda en los tejidos orgánicos Cualitativa • Sano • Fibrosis • Queloide • Hiperqueratosis/ disqueratosis • Otros EVENTO VISITA 2 Aparición de evento de complicación en la visita 2 Cualitativa • Sin evento • Recidiva osteomielitis • Nuevo caso de osteomielitis • Infección de partes blandas • Recurrencia de úlcera • Reulceración • Amputación menor • Amputación mayor • Fallecimiento • Otros FECHA VISITA 3 Día/mes/año de la realización de la visita 3 Fecha RADIOLOGÍA VISITA 3 Signos radiológicos recogidos en la visita 3 Cualitativa • No cambios radiológicos • Cambios radiológicos AROA TARDÁGUILA GARCÍA 261 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN PARÁMETROS ANALÍTICOS VISITA 3 Biomarcadores analíticos recogidos en la visita 3: • Leucocitos • Neutrófilos • Linfocitos • Monocitos • Eosinófilos • Basófilos • VSG • Glucemia • HbA1c • PCR • Fosfatasa alcalina • Albúmina • Creatinina Cuantitativa TEJIDO CICATRICIAL VISITA 3 Señal de una úlcera cicatrizada que queda en los tejidos orgánicos Cualitativa • Sano • Fibrosis • Queloide • Hiperqueratosis/ disqueratosis • Otros EVENTO VISITA 3 Aparición de evento de complicación en la visita 3 Cualitativa • Sin evento • Recidiva osteomielitis • Nuevo caso de osteomielitis • Infección de partes blandas • Recurrencia de úlcera • Reulceración • Amputación menor • Amputación mayor • Fallecimiento • Otros FECHA VISITA 4 Día/mes/año de la realización de la visita 4 Fecha RADIOLOGÍA VISITA 4 Signos radiológicos recogidos en la visita 4 Cualitativa • No cambios radiológicos • Cambios radiológicos PARÁMETROS ANALÍTICOS VISITA 4 Biomarcadores analíticos recogidos en la visita 4: • Leucocitos • Neutrófilos • Linfocitos • Monocitos • Eosinófilos • Basófilos • VSG • Glucemia • HbA1c • PCR • Fosfatasa alcalina • Albúmina • Creatinina Cuantitativa AROA TARDÁGUILA GARCÍA 262 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN TEJIDO CICATRICIAL VISITA 4 Señal de una úlcera cicatrizada que queda en los tejidos orgánicos Cualitativa • Sano • Fibrosis • Queloide • Hiperqueratosis/ disqueratosis • Otros EVENTO VISITA 4 Aparición de evento de complicación en la visita 4 Cualitativa • Sin evento • Recidiva osteomielitis • Nuevo caso de osteomielitis • Infección de partes blandas • Recurrencia de úlcera • Reulceración • Amputación menor • Amputación mayor • Fallecimiento • Otros EVENTO DURANTE SEGUIMIENTO Aparición de evento de complicación durante los 12 meses de seguimiento Cualitativa • No • Si Abreviaturas: IMC: índice de masa corporal; DM: Diabetes mellitus; EVP: enfermedad vascular periférica; UPD: úlcera de Pie Diabético; PD: Pie Diabético; VSG: velocidad de sedimentación globular; HbA1c: hemoglobina glicosilada; PCR: proteína C reactiva. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 263 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10.3. Anexo 3: Cuaderno de recogida de datos Fecha visita: Nºorden: Sexo: Edad: Fecha nacimiento: Peso (Kg) Talla (cm) IMC Tipo DM Años evolución DM Tratamiento DM DM1/DM2 Insulina/ADO/Dieta+Ejercicio Glucemia media (mg/dL) HbA1c (%) Antecedentes úlcera Antecedentes amputación Si/No Si/No Hipertensión arterial Si/No Hipercolesterolemia Si/No Retinopatía diabética Si/No Nefropatía diabética Si/No Antecedentes cardiovasculares Si/No Tabaquismo Si/No/Exfumador Enolismo Si/No/Antecedentes enolismo Exploración vascular [pie derecho/pie izquierdo] Pulso pedio Palpable/No palpable Pulso tibial posterior Palpable/No palpable ITB IDB TcPO2 mmHg Enfermedad vascular periférica Si/No Exploración neurológica [pie derecho/ pie izquierdo] Monofilamento de Semmes-Weinstein Afectación/No afectación Biotensiómetro Afectación/No afectación Neuropatía diabética Si/No AROA TARDÁGUILA GARCÍA 264 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Datos úlcera Pie afectado Derecho/Izquierdo Fecha aparición Tiempo evolución (semanas) Localización • Antepié • Mediopié • Retropié Exudativa Si/No Exudado • Seroso • Sanguinolento • Purulento • Sinovial Olor Si/No Lecho • Viable - Granulación • No viable - Tendón - Cápsula - Hueso - Granuloma - Esfacelo - Necrosis Bordes • Sanos • Hiperqueratósicos • Macerados • Eritematosos Clasificación • Texas IIIB, IIID • Wagner 3, 4 • Pedis 3, 4 Apósito antimicrobiano Si/No Vendaje Semicompresivo/Compresivo Descarga • Si - Fieltros y calzado postquirúrgico - Bota removible - Ortesis digital de silicona - Silla de ruedas • No AROA TARDÁGUILA GARCÍA 265 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN DIAGNÓSTICO Datos infección Presencia signos clínicos de infección Si/No Signos clínicos de infección • Rubor, calor, tumor, dolor, impotencia funcional • Evidencia de respuesta inflamatoria sistémica • Rápida progresión de la infección • Extensa necrosis o gangrena • Crepitación a la exploración o gas en partes blandas en las pruebas de imagen • Extensas equimosis o petequias • Bullas, especialmente hemorrágicas • Herida de nueva aparición • Dolor fuera de proporción con los hallazgos clínicos • Pérdida reciente de la función neurológica • Isquemia crítica del miembro • Pérdida extensa de partes blandas • Destrucción ósea extensa, especialmente en mediopié y retropié • Fracaso de la infección para mejorar con la terapia adecuada Fecha de cultivo Tipo de cultivo Tejido profundo de la úlcera/Tejido óseo Resultado del cultivo Positivo/Negativo Tipo de infección Monomirobiana/Polimicrobiana Microorganismo/s aislado/s (especificar) Fecha inicio antibiótico Antibiótico pautado (especificar) Datos osteomielitis Fecha diagnóstico osteomielitis Signos radiológicos osteomielitis • Reacción o elevación del periostio • Pérdida de la cortical con erosión • Pérdida focalizada del patrón trabecular o radiolucidez ósea • Formación de hueso nuevo • Esclerosis ósea con o sin erosión • Secuestro • Involucro • Cloaca AROA TARDÁGUILA GARCÍA 266 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Parámetros analíticos • Leucocitos • Neutrófilos • Linfocitos • Monocitos • Eosinófilos • Basófilos • VSG • Glucemia • HbA1c • PCR • Fosfatasa alcalina • Albúmina • Creatinina Probe to bone Positivo/Negativo Tratamiento de la osteomielitis Quirúrgico/Médico Técnica quirúrgica • Artroplastia • Falangectomía • Resección de la cabeza metatarsal • Sesamoidectomía • Osteotomía • Exostectomía • Calcanectomía parcial Cultivo tejido blando intraquirúrgico Cultivo tejido blando Si/No Resultado del cultivo Positivo/Negativo Tipo de infección Monomicrobiana/Polimicrobiana Microorganismo/s aislado/s (especificar) Cultivo tejido óseo intraquirúrgico Cultivo tejido óseo Si/No Resultado del cultivo Positivo/Negativo Tipo de infección Monomicrobiana/Polimicrobiana Microorganismo/s aislado/s (especificar) Biopsia ósea Biopsia ósea Si/No Resultado de la anatomía patológica Positivo/Negativo Clasificación histopatológica de la osteomielitis • Aguda • Crónica • Crónica agudizada • Fibrosis AROA TARDÁGUILA GARCÍA 267 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN SEGUIMIENTO Fecha cicatrización Tiempo evolución hasta cicatrización (semanas) Visita 1 Fecha visita 1 Radiología • No cambios radiológicos • Cambios radiológicos (especificar): Parámetros analíticos • Leucocitos • Neutrófilos • Linfocitos • Monocitos • Eosinófilos • Basófilos • VSG • Glucemia • HbA1c • PCR • Fosfatasa alcalina • Albúmina • Creatinina Tejido cicatricial • Sano • Fibrosis • Queloide • Hiperqueratosis/Disqueratosis • Otros (especificar): Estilo de vida Sedentario/Activo/Deportista Descarga • Ortesis plantar • Ortesis digital de silicona • Otros (especificar): AROA TARDÁGUILA GARCÍA 268 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Visita 2 Fecha visita 2 Radiología • No cambios radiológicos • Cambios radiológicos (especificar): Parámetros analíticos • Leucocitos • Neutrófilos • Linfocitos • Monocitos • Eosinófilos • Basófilos • VSG • Glucemia • HbA1c • PCR • Fosfatasa alcalina • Albúmina • Creatinina Tejido cicatricial • Sano • Fibrosis • Queloide • Hiperqueratosis/Disqueratosis • Otros (especificar): Evento • No • Recidiva osteomielitis • Nuevo caso de osteomielitis • Infección de partes blandas • Recurrencia de úlcera • Reulceración • Amputación menor • Amputación mayor • Fallecimiento • Otros (especificar): AROA TARDÁGUILA GARCÍA 269 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Visita 3 Fecha visita 3 Radiología • No cambios radiológicos • Cambios radiológicos (especificar): Parámetros analíticos • Leucocitos • Neutrófilos • Linfocitos • Monocitos • Eosinófilos • Basófilos • VSG • Glucemia • HbA1c • PCR • Fosfatasa alcalina • Albúmina • Creatinina Tejido cicatricial • Sano • Fibrosis • Queloide • Hiperqueratosis/Disqueratosis • Otros (especificar): Evento • No • Recidiva osteomielitis • Nuevo caso de osteomielitis • Infección de partes blandas • Recurrencia de úlcera • Reulceración • Amputación menor • Amputación mayor • Fallecimiento • Otros (especificar): AROA TARDÁGUILA GARCÍA 270 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Visita 4 Fecha visita 4 Radiología • No cambios radiológicos • Cambios radiológicos (especificar): Parámetros analíticos • Leucocitos • Neutrófilos • Linfocitos • Monocitos • Eosinófilos • Basófilos • VSG • Glucemia • HbA1c • PCR • Fosfatasa alcalina • Albúmina • Creatinina Tejido cicatricial • Sano • Fibrosis • Queloide • Hiperqueratosis/Disqueratosis • Otros (especificar): Evento • No • Recidiva osteomielitis • Nuevo caso de osteomielitis • Infección de partes blandas • Recurrencia de úlcera • Reulceración • Amputación menor • Amputación mayor • Fallecimiento • Otros (especificar): Evento durante el seguimiento Si/No AROA TARDÁGUILA GARCÍA 271 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10.4. Anexo 4: Hoja de información al paciente HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE PARA PARTICIPAR EN UN ESTUDIO DE INVESTIGACIÓN A usted se le está invitando a participar en este estudio de investigación. Antes de decidir, si desea participar o no, debe conocer y comprender cada uno de los aspectos de la investigación. Le rogamos que pregunte cualquier duda que tenga al respecto. Un vez haya comprendido el estudio y, si usted desea participar, entonces se le pedirá que firme la carta de consentimiento informado. El presente estudio ayudará a la mejora en la atención y cuidados integrales del Pie Diabético, una vez se haya resuelto el proceso infeccioso y ulceroso. No hay de estudios que desarrollen qué ocurre durante los 12 meses tras el cierre de la lesión, después de haber sufrido un proceso de osteomielitis (infección del hueso). El estudio combinado de radiología y analítica seriada podría ser esencial como método preventivo o como método de diagnóstico precoz en pacientes que han sufrido un proceso de osteomielitis. Los objetivos del presente estudio son: Describir los parámetros analíticos relacionados con un proceso de osteomielitis de Pie Diabético, en relación a la presentación clínica; Describir y jerarquizar los signos radiológicos relacionados con un proceso de osteomielitis de Pie Diabético; Estudiar la relación existente entre los distintos signos radiológicos y la presentación clínica de la osteomielitis de Pie Diabético; Comparar el tiempo de cicatrización en distintos grupos de acuerdo a la presencia o ausencia de signos clínicos de infección, al aumento o no de los parámetros analíticos, a la presencia de los distintos signos radiológicos y de acuerdo al tratamiento recibido para el manejo de la osteomielitis; Describir los criterios de curación de la osteomielitis en base a los parámetros analíticos y/o radiológicos; Identificar la capacidad predictiva de los distintos parámetros analíticos y radiológicos ante la aparición de un AROA TARDÁGUILA GARCÍA 272 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN evento de complicación. Para poder desarrollar el estudio titulado “Seguimiento a largo plazo de marcadores analíticos y radiológicos del paciente diabético con sospecha clínica de osteomielitis tras el cierre completo de su lesión”, será necesario realizar un análisis pormenorizado del miembro inferior, el cual consiste en una inspección clínica y observación de las lesiones que presenta en sus pies. Se trata de una exploración totalmente indolora, realizándose con el paciente sentado. No se realizarán maniobras dolorosas o incómodas para el paciente, ni se hará uso de materiales o instrumentos que pudieran dañar la piel o provocar heridas en sus pies. Así mismo, a todos los pacientes que accedan voluntariamente a la inclusión en el estudio, se les realizará una valoración del estado neurológico, consistente en unas pruebas con instrumentos calibrados que se colocan en el pie, para que el paciente informe acerca de su sensibilidad, es decir, si lo siente o no lo siente, se trata de pruebas inocuas y que se recomiendan realizar a todos los pacientes diabéticos como parte del seguimiento de su enfermedad, con el fin de detectar la pérdida en la sensibilidad que pudiera favorecer el padecimiento de heridas. De igual forma a todos los pacientes se les realizará una valoración vascular, consistente en la palpación de los pulsos del pie, como son el pedio y el tibial posterior, se realizará la toma de la tensión arterial sistólica del paciente en el brazo y en el pie con un Doppler, así como el flujo sanguíneo digital en el hallux (primer dedo del pie). Las pruebas son inocuas y recomendadas en el seguimiento del paciente diabético. Una vez registrados todos estos datos, se le realizará una radiografía simple del pie con sospecha clínica de osteomielitis y una petición de analítica para evaluar si existe alguna alteración a nivel sanguíneo que pueda estar relacionado con su patología actual, se trata de pruebas estandarizadas por las guías de protocolo clínico que deben ser repetidas con periodicidad. La radiología está regulada para que usted reciba la cantidad mínima de AROA TARDÁGUILA GARCÍA 273 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN exposición a la radiación que se necesita para producir la imagen, el riesgo de provocar defectos es muy bajo, ya que la radiación utilizada es muy pequeña y los beneficios son mayores que el riesgo. Los riesgos de la analítica de sangre son los siguientes: molestia en el punto de la punción, pequeño sangrado sobretodo en pacientes con alteraciones de la coagulación, hematoma en la zona de punción y flebitis que se trata de una inflamación/infección de la vena utilizada en la punción, son riesgos fácilmente tratables. De acuerdo con la ley en vigor [Ley Orgánica de Protección de Datos (LOPD) 15/1999, de 13 de diciembre, y la ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica], se garantiza la confidencialidad; esto quiere decir que siempre se guardará el anonimato de los datos. Por eso, los resultados del estudio se almacenarán en archivos específicos creados especialmente para este fin y estarán protegidos con las medidas de seguridad exigidas en la legislación vigente. Todos los datos que sean exclusivos del estudio no serán almacenados en su historia clínica. Los datos de los pacientes recogidos en el presente estudio serán manejados por un equipo de investigadores cuyo investigador principal es el Prof. Dr. José Luis Lázaro Martínez (Subdirector de la Clínica Universitaria de Podología y Jefe del Servicio de Pie Diabético) de la Universidad Complutense de Madrid. Estos datos están sometidos a la legislación reguladora por LOPD 15/1999, de 13 de diciembre y a ley 41/2002, de 14 de noviembre. Así mismo, la legislación vigente en materia de protección de datos (Ley Orgánica 15/1999), reconoce una serie de derechos a los ciudadanos, como son el derecho de acceso, rectificación, cancelación y oposición de sus datos personales. El ejercicio de los mismos es personalísimo, y debe, por tanto, ser ejercido directamente por los interesados ante el responsable/titular de los ficheros, lo que significa que usted puede dirigirse a la Clínica AROA TARDÁGUILA GARCÍA 274 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Universitaria de Podología de la Universidad Complutense de Madrid, solicitando información sobre qué datos tienen y cómo los han obtenido (derecho de acceso), la rectificación de los mismos (derecho de rectificación), o en su caso, la cancelación de los datos en sus ficheros (derecho de cancelación). Por último, según el derecho de oposición, los titulares de los datos pueden instar la oposición al tratamiento automatizado de ese tipo de datos, de conformidad con lo previsto en el artículo 6.4 de la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, que establece: "...en los casos en los que no sea necesario el consentimiento del afectado para el tratamiento de los datos de carácter personal, y siempre que una Ley no disponga lo contrario, éste podrá oponerse a su tratamiento cuando existan motivos fundados y legítimos relativos a una concreta situación personal. En tal supuesto, el responsable del fichero excluirá del tratamiento los datos relativos al afectado." En todos los casos, deberá dirigirse directamente al responsable del fichero (investigador principal: Prof. Dr. José Luis Lázaro Martínez) en donde se encuentren sus datos personales, utilizando cualquier medio que permita acreditar el envío y la recogida de su solicitud para el ejercicio de sus derechos, acompañando copia de su DNI e indicando el fichero o ficheros a consultar. Si en el plazo de un mes desde la recepción de la solicitud de derecho de acceso en la oficina referida, no ha sido atendida adecuadamente, podrá dirigirse a la Agencia Española de Protección de Datos con copia de la solicitud cursada y de la contestación recibida (si existiera), para que ésta a su vez se dirija a la oficina designada con el objetivo de hacer efectivo el ejercicio de ese derecho. En el caso expuesto, podrá acceder a la información pretendida si se trata de información sobre sus datos personales, pero no si se trata de información de terceros. Efectivamente, el derecho de acceso no puede ser ejercitado en intervalos inferiores a 12 meses, salvo que se acredite un interés legítimo. El participante consiente expresamente al acceso y cesión de los datos de su historia clínica así como los resultantes de su participación en el estudio AROA TARDÁGUILA GARCÍA 275 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN para su inclusión en un Fichero de Investigación Clínica cuyo responsable es el investigador principal (Prof. Dr. José Luis Lázaro Martínez. Unidad de Pie Diabético. Clínica Universitaria de Podología. Universidad Complutense de Madrid) y cuya finalidad es la de llevar a cabo la realización de estudios de investigación. Los resultados obtenidos podrán ser consultados por los investigadores del estudio y se comunicarán en los medios habituales de difusión científica, incluyendo presentaciones orales o en formato póster en Congresos, Jornadas u otras reuniones de interés científico, publicaciones técnicas y otros medios de divulgación profesional, salvaguardando siempre la intimidad del paciente y sus procesos patológicos conocidos, sin que consten los datos personales de los participantes. AROA TARDÁGUILA GARCÍA 277 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10.5. Anexo 5: Revocación del consentimiento informado CARTA DE REVOCACIÓN DE CONSENTIMIENTO INFORMADO Título: Seguimiento a largo plazo de marcadores analíticos y radiológicos de los pacientes diabéticos con sospecha clínica de osteomielitis tras el cierre completo de su lesión. Investigador principal: Prof. Dr. José Luis Lázaro Martínez. Investigador colaborador: Dña. Aroa Tardáguila García. Sede donde se realizará el estudio: Unidad de Pie Diabético, Clínica Universitaria de Podología, Universidad Complutense de Madrid. Yo, _____________________________________, con DNI _______________, por este conducto, deseo informar de mi decisión de retirarme de este protocolo de investigación Firma del participante: Madrid, ..... de .................... de 20.... AROA TARDÁGUILA GARCÍA 279 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10.6. Anexo 6: Aprobación CEIC AROA TARDÁGUILA GARCÍA 281 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10.7. Anexo 7: Publicaciones 10.7.1. Diagnostic and therapeutic update on diabetic foot osteomielitis AROA TARDÁGUILA GARCÍA 282 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 283 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 284 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 285 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 286 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 287 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 288 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 289 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 290 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10.7.2. Correlation between Empirical Antibiotic Therapy and Bone Culture Results in Patients with Osteomyelitis AROA TARDÁGUILA GARCÍA 291 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 292 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 293 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 294 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10.7.3. Complications associated with the approach to metatarsal head resection in diabetic foot osteomyelitis AROA TARDÁGUILA GARCÍA 295 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 296 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 297 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 298 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 299 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 300 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10.7.4. Optimal management of diabetic foot osteomyelitis: challenges and solutions AROA TARDÁGUILA GARCÍA 301 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 302 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 303 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 304 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 305 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 306 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 307 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 308 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 309 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 310 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 311 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 312 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN 10.7.5. Role of inflammatory markers in the healing time of diabetic foot osteomyelitis treated by surgery or antibiotics AROA TARDÁGUILA GARCÍA 313 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 314 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 315 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN AROA TARDÁGUILA GARCÍA 316 SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE MARCADORES ANALÍTICOS Y RADIOLÓGICOS DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE OSTEOMIELITIS TRAS EL CIERRE COMPLETO DE SU LESIÓN Tesis Aroa Tardáguila García PORTADA ÍNDICE ÍNDICE DE TABLAS ÍNDICE DE FIGURAS ÍNDICE DE ABREVIATURAS RESUMEN ABSTRACT INTRODUCCIÓN JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO HIPÓTESIS OBJETIVOS MATERIAL Y MÉTODO RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA ANEXOS