UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS TESIS DOCTORAL MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR José María Castellano Berlanga DIRECTOR: Rafael Pérez Á. Ossorio Madrid, 2015 © José María Castellano Berlanga, 1978 Síntesis de compuestos poliazaesteroidicos UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS UNIVERSIDAD COMPILUTENSE 11111111111~11~11~ ~1~1~11~ I~IIJII~IIIIIIIIIII SINTESIS DE COMPUESTOS POL,IAZAESTEROIDICOS MEMORIA QUE PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR EN CIENCIAS QUIMICAS PRESENT A JOSE M°CASTELLANO BERLANGA MADRID, 1978 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE · MA9RID Facultad de Ciencias Qulmicas BIBLIOTECA NQ Registro ..... 3.3 .. 5."..3 .. 1r. ... Este trabajo ha sido realizado en el Depar­ tamento de Qu!mica Organica de la Facultad de Qu!micas de la Universidad Complutense de Madrid. Quiero expresar mi agradecimiento a los Pro­ fesores: Dr.D. Manuel Lora Tamayo, Dr.D. Jo­ se Luis Soto Camara y Dr.D. Miguel Fernandez Brana, por sus consejos y ayuda. Al Profesor Dr.D. Rafael Perez Alvarez-Osso­ rio, por la acogida que siempre me ha dispen­ sado en el Departamento bajo su Direcci6n. Asimismo, quiero agradecer al Dr.D. Enrique Gonzalez, por la realizaci6n de los espec­ tros de 13c. Al Ministerio de Educaci6n y Ciencia, por la beca de Formaci6n del Personal Investiga­ dor, concedida durante los dos primeros anos de realizaci6n de esta Tesis. A todos -compafieros y amigos_. que han con­ tribuido, de algun modo, a este estudio, mi mas sincero reconocim~ento. I N D I C E Pagina 1 • INTRODUCC I ON. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 5 2. ANTECEDENTES y DISCUS ION DE RESULT ADOS •••• 10 2.1. Aza y diazaesteroides •••••••••••••••• 11 2.2. Dienos estudiados •••••••••••••••••••• 21 2.2.1. 1-v~ni1-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octa- hidronafta1eno ••••••••••.••••• 21 2.2.2. 8a-meti1-1-vini1-3,4,4a,~6,7, 8, Ba- octahidronafta1eno •• · ••••• 23 2.2.3. 8a-meti1-6-oxo-1-vini1-3,4,4a, 5,6,7,8,8a-octahidronafta1eno. 24 2.2.4. 1-vini1-3,4-dihidronafta1eno •• 25 2.2.5. 6-metoxi-1-vini1-3,4-dihidro- nafta1eno ••••••••••••••••••••• 27 2.3. Fi1odienos ••••••••••••••••••••••••••• 35 2.3.1. 3,6-piridacindiona •••••••••••• 36 2.3.2. 4-cloro- 4-f eni 1-pi r azo 1 :ln- 3, 5- diana ••••••••••••••••••••••••• 43 Pagina 2.3.3. Triazol!n-3,5-diona ••••••••••• 47 2.3.4. 3-pirazolonas ••••••••••••••••• 51 2.4. Aductos •••••••••••••••••••••••••.•••• 62 2.4.1. Aductos de 2,3-dimetil-1,3-bu- tadieno ••••••••••••••••••••••• 62 2.4.2. Aducto de 3-metil-1,3-penta- dieno ••••••••••••••••••••••••• 64 2.4.3. Aductos de 1-vinil-1-ciclohe- xeno •••••••••.•••••••••••••••• 65 2.4.4. Aductos de l-vinil-3,4,4a,S,6, 7,8,8a-octahidronaftaleno ••••• 74 2.4.5. Aductos de Ba-metil-6-oxo-1-vi- nil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahi- dronaftaleno •••.•••••••••••••• 75 2.4.6. Aductos de 1-vinil-3,4-dihidro- naftaleno ••••••••••••••••••••• 88 2.4.7. Aductos de 6-metoxi-1-vinil-3, 4-dihidronaftaleno •••••••••••• 89 2.5. Aductos hidrogenados ••••••••••••••••• 91 3. EXPERIMENTAL.............................. 94 3.1. srntesis de dienos................... 95 Pagina 3.1.1. l-vini1-3,4,4a,S,6,7,8,8a-oc- tahidronafta1eno............. 95 3.1.2. 8a-meti1-1-vini1-3,4,4a,5,6,7, 8,8a-octahidronafta1eno...... 99 3.1.3. 8a-meti1-6-oxo-1-vini1-3,4,4a, 5,6,7,8,8a-octahidronafta1eno. 106 3.1.4. 1-vini1-3,4-dihidronaft~1eno.. 112 3.1.5. 6-metoxi-1•vini1-3,4-dihidro- nafta1eno..................... 115 3.2. S{ntesis de fi1odienos............... 117 3.2.1. 3,6-piridac{ndiona............ 117 3.2.2. 4-c1oro-4-feni1pirazo11n-3,5- diana. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 118 3.2.3. Triazo1{n-3,5-diona........... 120 3.2.4. 3-pirazo1ona.................. 124 3.2.5. 5-meti1-3-pirazo1ona.......... 132 3.2.6. 4-c1oro-5-meti1-3-pirazo1ona.. 136 3.3. Sintesis de aductos de dienos........ 136 3.3.1. 2,3-dimeti1-1,3-butadieno..... 137 3.3.2. 3-meti1-1,3-pentadieno........ 138 3.3.3. 1-vinil-1-ciclohexeno......... 140 3.3.4. l-vinil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-oc- Pagina tahidronaftaleno ••••••••••••• 143 3.3.5. 8a-rneti1-6-oxo-1-vittil-3,4,4a, 5,6,7,8,8a-octahidronafta1eno. 146 3.3.6. 1-vini1-3,4-dihidronafta1eno •• 151 3.3.7. 6-rnetoxi-1-vini1-3,4-dihidro- nafta1eno..................... 155 3.4. Hidrogenaci6n de aductos............. 159 4. CONCLUSIONES............................... 167 5. BIBLIOGRAFIA............................... 172 I ~ INTRODUCCION INTRODUCCION Una de las direcciones de trabajo, en que tradicionalmen­ te se viene ocupando el Departam~nto de Qufmica Organica de esta Universidad, es la Sfntesis de sistemas heterocfclicos, referibles a productos naturales, utilizando la reacci6n de Diels-Alder. En estas reacciones de cicloadici6n, ios atomos de nitr6geno forman parte generalmente del filodieuo, dando lugar a azacompuestos de naturaleza variable. Por otra parte, la sfntesis de aza y poliazaesteroides no es nueva, ya que existe abundante material bibliografico sabre la misma, habiendose incluso publicado en los ultimos afios varias revisiones de gran utilidad (1,2,3,4,5,6,7). Sin embargo, es sorprendente la poca atencion que se ha dedicado a la reacci6n de Diels-Alder para la sfntesis de estos compuestos, si tenemos en cuenta el gran interes sus­ citado hace algunos afios por esta reacci6n, para la sfnte­ sis de esteroides carbocfclicos. En nuestros laboratories, se plante6 hace algunos anos la aplicaci6n de la s1ntesis dienica, a la preparaci6n de derivados de ciclopentanoperhidrofenantreno, empleando como proceso fundamental, la reacci6n entre dienos referibles.al 2,3,3a,4,5,7a-hexahidrovinilindeno y p-benzoquinonas susti- tuidas. 6 + -0 0 El dieno, aportar!a los nucleos C y D del futuro esteroi- de, el A procederia del filodieno y el B se crearia en la reacci6n. A la vista de los resultados sabre s!ntesis dienica de esteroides, y la reactividad de las diazaquinonas como fila- dienos, se llevaron a cabo varias s:lntesis que condujeron a .. estructu~as diazaester6idicas, (8, 9). 0 c~ 0 i I l I L I l t ~ I I f En este arden de ideas, se ha pretendido, en este traba- jo la s!ntesis de sistemas 13, 14-diazaesterofdicos, tam- bien mediante la reacci.6n de Diels-Alder y de acuerdo con el esquema general que sigue: .. ESQUEMA -1- . Los dienos, referibles al 1-vinilnaftaleno, suministran los anillos A y B; mientras que los filodiei'tos, cuya reac- tividad se conoce en unos casas, piridacindiona , pirazolin- diana, triazolindiona o presumible en otros, como es el ca- so de las pirazolonas, aportan el anillo D del diazaesteroi- de, originandose en todos los casas el C durante la reacci6n de cicloadici6n. La pre~ente memoria, trata de la sfntesis de los dienos y fllodienos necesarios para llevar a cabo la reacci6n de cicloadici6n antes citada, as! como el estudio de la misma y de los productos que se obtienen en cada caso. El arden de exposici6n sera el que sigue: I.- Antecedentes sobre esteroides heteroc{clicos. II.- Dienos estudiados. a) Antecedentes. b) Resultados. III.- Filodienos utilizados. a) Antecedentes. b) Resultados. IV.- S1ntesis de aductos. Discusi6n de resultados. v.- Parte experimental. a) S1ntesis de dienos. b) S{ntesis de filodienos. c) S1ntesis de aductos. VI.- Conclusiones. VII.- Bibliografia. ANTECEDENTES Y DISCUSION ·DE RESULTADOS 2.1. AZA Y DIAZAESTEROIDES Los esteroides heterocfclicos, es decir, estructuras esteroidicas' en las que se han sustituido uno 0. mas ato_- mos de carbona de su esqueleto fundamental, por heteroato- mas, generalmente nitr6geno, oxfgeno, azufre o f6sforo, o bien llevan adosado un heterociclo adicional, se ha ·encon~ tra~o que presentan interesantes propiedades farmacol6gicas, siendo las mas notables: la hipocolesterolemiante, anaboli- zante, antiinflamatoria, digitalica y depresora del sistema nervioso central (10,11). As!, son de destacar el 22,25-dia- za-19-norcolestan-1,3,5,(10)-trien-3-ol(I), preparado en los Laboratories Roussel-Uclaf (12,13) y el 20,25-diazaco-· lesterol .. (II), sintetizado por Counsell y col. ( 14). Ambos compuestos presentan una gran actividad, como iphibidores en la biosfntesis del colesterol. HO I II Entre los compuestos con un heterociclo condensado, se pueden citar III (15), IV (16), V (17, 18), cuya propiedad mas notable es la de presentar un alto grado de diso~iaci6n entre las propiedades anab6licas y androgenicas. III IV v En este mismo grupo de compuestos, se encuentran los de- rivados del 9-fluorcortisol (VI), que porta un anillo de pirazol y presenta una actividad antiinflamatoria, 600 ve- ces mas potente que lade la cortisona (19). N~ \N ... I P-C H-F 6 4 VI I I. ! I I I Se conocen heteroesteroides en que el atomo sustituyente es ox!geno VII (20), VIII, IX (21), azufre X (22) o f6sforo XI (23). ~ Este ultimo presenta ademas el interes adicional de haber sido sintetizado por reacci6n Diels-Alder, entre el 6-meto­ xi-1-vinil-3,4-dihidronaftaleno y _fosfolenos como filodienos. 0 HO VII VIII 0 0 c~ IX X XI Los heteroesteroides nitrogenados o poliazaes~eroides, son los que principalm~nte han acaparado la atenci6n de los investigadores, dada la similitud existente o bioisosteris- rno entre los grupos~H2- y -NH- y las notables.propiedades .farmacologicas que estos productos presentan. El estudio de los azaesteroides, se inicia con la prime- ra s!ntesis_total de la 6-azaequile~ina (XII) realizada en 1.963 por Burckhalter y col. (24),. surgiendo a continuaci6n numerosos trabajos que han sido recopilados, como ya se ha ~nd~cado, en varias revisiones. XII Los trabajos realizados en este campo durante los ulti- . .. mos anos, han conducido a compuestos con el atomo de nitr6- gena en distintas posiciones. Con el atomo de nitr6geno en la posici6ni 2, XIII (25); i ' . I I 4, XIV (26); 7, XV (27); 8, XVI (28); 10, XVII (29); 11, XVIII (30); 13 y 14, XIX (31), XX, XXI (32); 17, XXII (~3), XXIII, XXIV (34). XIII XIV XVI XVII 0 XIX XX XXII XXIII OAc 0 R . I R3 0 XV XVIII OH XXI XXIV .. Sabre diazaesteroides, tarnbien se ·han rea1izado numerosas publicaciones, recogida~ en una revision 11evada a cabo en 1.972 por I. Ninorniya(3) y en_1os u1tirnos anos se han· segui- do pub1icando un gran numero de trabajos. Asi, se han sintetizado diazaesteroides con los atomos \ de nitr6geno e~ las posiciones: 3,4 XXV (35); 3,7a XXVI (36);- ~,11 XXVII .(37); 8,13:XXVIII (38), XXIX (39), XXX (40); 8,14 XXXI ( 41); 8, 16 y 8, 17 _XXXII, ·._Xlq{III: (42); 9,14 XXXIV ( 43); 11,14 XXXV (44); XXXVI,.XXXVII (45), XXXVIII (46); 13,16 y 14,16 XXXIX, XL (47); 15,16 XLI (48), XLII (49). XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX I I . I I I I 1. I I XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII De todos los antecedentes antes expuestos, hay~·resaltar dos aspectos. El primero de ellos es el poco interes que se ha concedido a la s{ntesis de sistemas esteroidicos, en los que los atomos de carbona de las posiciones puente, entre los anillos A/B, B/C y C/D hayan_sido reemplazados por ato- mas de nitr6geno. El segundo es lo inusual de la reacci6n de Diels-Alder, en la s{ntesis de heteroesteroides. As{, solamente Lora-Tamayo y col. ·(8), han sintetizado el 5,10-diazaesteroide XLV, con los nitr6genos en las posi- ciones de fusion de los anillos A/B, por reacci6n de Diels- Alder. 0 0 C! ¢' H2 ¢N '' H4LiAL ,_ I ...... N N 0 0 XLIII XLIV XLV for otro lado, Huisman y col._(SO,Sl), sintetizan 5,10 y 13,14-diazaesteroides (nit~6genos en la fusi6n de los anillos A/B y C/D, respectivamente) XLVI por condensaci6n de 3-ceto- . I . 1-hexeonato de metilo, con 2-metil-1,3-ciclopentadiona. A partir de piridacinas sustituidas y dic1oruro de ma1oni1o, llegan a XLVII, y por condensaci6n de 1-etoxicarboni1meti1- 6-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno con piridacina, obtienen XLVIII. OH XLVI XLVII 0 XLVIII Asfmismo, Huisman (52) obti~ne 11,12-diazaesteroides 7 XLIX por reacci6n de cic1oalquenilnaftalenos con azodicarboxila- to de metilo. R XLIX Una reacci6n pseudo Diels-Alder fue empleada por los mis­ mos autores (2) para la sfntesis del 13-azaesteroide L~ por condensaci6n de 6-metoxi-1-vinil-3,~-dihidronaftaleno, con un dicarbamato de etilo. 0 L el rendimiento se rnejor6 al utilizar benciluretanos, llegan­ dose a LI. LI Durante la realizaci6n de este trabajo, Gillis y col. (53) han publicado la s{ntesis de los sistemas 13,14-diazaesteroi- dicos LII y LIII, par reacci6n de 6-metoxi-1-vinil-3,4-dihi- dronaftaleno con 4,4-dietilpirazolin-3,5-diona y con 4-fe- ~iltriazolin-3,5-diona. c~ LII LIII I i I . 2.2. DIENOS ESTUDIADOS 2.2.1 •. l-vinil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidronaftaleno _(LVI) Nazar~v y col. (54) describieron una sintesis para es- te ~ompuesto,· a partir del 1-etinil-1-decalol (LIV) por hi- drogenaci6n parcial y d~shidrataci6n posterior, asr como su utilizaci6n en reacciones de cicloadici6n con anh!drido rna- leico, -llegando al anh!drido LVII. LIV LV LVI 0 LVII Analogamente, se aislaron los aductos LVIII, LIX, con ~' 3-dimetil-~1-ciclopentendiona-4,5 y 1,3-dimetilciclopente- nona-5. LVIII LIX 2.2.2.· 8a-metil-l-vinil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidronaf- taleno. De este producto, no hernos encontrado referencias bibliograficas. Sin embargo, si se ha descrito la sintesis de un p0si ble precursor: el.Sa-metil-1- etinil- Ba-met.il-1-decalol. (LXI) (55), obtenido por etinilaci6n de la correspondiente cetona LX. LX LXI No _obstante, la 8a-metil-l-vinil- A 1' ~-hexalina, de es- tructura similar, descrita por Nudernberg y Butz (56), actua como_un magnifico dieno, por lo que es de suponer que se pue- de seguir un camino sintetico analogo, para la 8a-rnetil-l- vinil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidronaftaleno y que puede dar positivas las reacciones de cicloadici6n. 2.2.3. 8a-metil-6-oxo-l-vinil-3,4,4a,5,6,7,8~8a-octahi- dronaftaleno (LXIV) En 1.949 Nazarov y col. (57, 58, 59) prepararon LXIV, a partir del 8a-metil-6~met9xi-l-oxo-decahidronaf- taleno, por etinilaci6n seguida de hidrolisis del grupo eter, con aci~o·clorhidrico, hidrogenaci6n parcial y deshidrata- cion. 0 cH:::cu CLH ..... 0 LXII LXIV Posteriormente, los mismos autores (60) obtienen LXIV con mejor rendimiento, por etinilaci6n de Ba-metil-1,6-dioxo- ~4a-octahidronaftaleno (LXV) con acetiluro de litio y re- ducci6n del doble enlace ciclohexenico, con amoniaco y litio. i. i. ! LXV LXII LXIII LXIV Su condensaci6n con diferentes fi1odienos carbocic1icos, se ha estudiado amp1iamente (61). 1.2.4. 1-vinil-3,4-dihidronafta1eno. (LXVI) Este compuesto se ha intentado sintetizar de dife- rentes maneras. Por un lacio, ( 6~.,_6.), 6.4 ), se uti1izaron como productos de partida 1 1-tetra1ona y bromuro de etinil mag- nesio, segun la secuencia: ~oq ~ BrMgc:::cH LXVI En ningun caso, fue posible ·el aislamiento del dieno ni de los productos intermedios, dada su inestabilidad, sin embargo, se pudieron identificar los productos de condensa­ ci6n (aductos Diels-Alder) de LXVI, con anhidrido maleico LXVII, p-~enzoquinona LXVIII y 1-metil-5-oxo-1-ci~lopente­ no LXIX. 0 0 0 ·LXVII LXVIII LXIX Por otro lado, Robins y Walker, en 1.957(65), obtuvieron y purificaron el l-etinil-1-hidroxi~l,2,3,4-tetrahidronaf­ taleno a partir de 1-tetralona y acetiluro de litio, en exce­ so de acetileno, _su hidrogenaci6n parcial, con el cataliza­ dor de Lindlar y deshidrataci6n posterior por e1 rnetodo de Hibbert, (66) rindi6 el 1-vinil-3,4-dihidronaftaleno,(LXVI) que no se pudo purificar, por 1o qu~ se uti1iz6 para 1a ob­ tenci6n de los aductos. 2.2.5. 6-metoxi-1-vinil-3,4-dihidronaftaleno (LXXI) Los metodos que se han seguido para su sfntesis, son en todo analogos a los ya vistos para el 1-vinil-3,4- dihidronaftaleno (LXVI). Con 6-metoxi-1-tetralona y bromuro de etinilmagnes~o se obtenian productos que sufrian en todos los casos deshidra- taciones espontaneas, o bien se polirnerizaban durante el pro- ceso de aislarniento (62,64,67,68,69,70). BrMgC:::CH Cf-iaO. -H 0 2 LXX LXXII LXXI El empleo de los acetiluros de sodio o de potasio para la preparaci6n del etinilcarbinol LXX, no di6 resultados positives (55), formandose en t.~dos los casos un-a pequefia cantidad de LXX, junto a una gran cantidad de acetilenos di- sustituidos •. Sin embargo, el ernpleo de acetiluro de litio (71,72), per- miti6 aislar y caracterizar LXX, el cual fu~ hidrogenado y deshidratado, utilizando el producto asr obtenido, sin ulte- rior purificaci6n, para reacciones de cicloadici6n. Posterior.mente, LXXI, fue aislado y caracterizado (73), a partir de 6-metoxi-1-tetralona y brornuro de vinilmagnesio, que par calefacci6n a vacio se deshidrata a LXXII. Cuando se utilizaron dos moles de bromuro de vinilmagne- sio, por mol de cetona, el rendimiento aument6 sens~blemen- te (74). LXXI LXXII Buchta y Baeyer (75) prepararon LXXII, a partir de deri- vados hidrox!licos LXXIII, por tratamiento con tribrornuro de f6sforo y deshalogenaci6n posterior. LXXIII LXXII Este dieno, se ha utilizado extensamente para reacciones del tipo Diels-Alder, con filodienos de naturaleza muy dis­ tinta y siguiendo el esquema de la s1ntesis dienica (52),se han preparado substancias de estructuras similares a las de los esteroides, transformables en productos de interes bio- 16gico, como la dihidroestrona, el eter rnetflico de la estro­ n~ y la isoequilenina. Los productos mas ernpleados para es­ te fin, son los obtenidos con los anhidridos rnaleico y citra­ c6nico (LXXIV, LXXV). Un estudio rnuy complete sabre. todos estos aductos, se ha realizado por Onishenko en una obra sobre Sintesis Dienica (61). 0 0 0 0 LXXIV LXXV Para la sfntesis de los dienos, en nuestro trabajo, hemos seguido dos esquemas generales de sfntesis. ESQUEMA -2- {() ESQUEMA -3- El esquema 2, representa una variaci6n del metoda pro- puesto por Nazarov y col. (54) para obtener el 1-vinil-3,4, 4a,S,6,7,8,8a-octahidronaftaleno, compuesto al.que hemos ~le- gada con un rendimiento global del 33% y que :pres.enta '.en~-. IR, las bandas caracter{sticas de dobles enlaces conjugados a 1633,1605,990 y 890 cm-1. ~u estructura, ha quedado plena- mente confirmada por la caracterizaci6n de los aductos, a los que da lugar. Por el mismo esquema de s{ntesis, hemos intentado la ob- tenci6n del 8a-metil-l-vinil-3",4,4a,~,6,7,8,8a-octahidronaf-. taleno, dieno no descrito con anteriaridad. Al final del pro- ceso, ll~gamos a una mezcla de productos (cromatograf{a fa- se de vapor) que no fue posible separar y que en ninguno de los casas ensayados, de condensaci6n con filodienos, di6 re- sultado positivo. En cuanto. a ~a cetoqa de partida, la Sa-metil-1-decalona (LX) no {lllo:ser ·prepar.ada tnr la s{ntesis de Johnson (76), pero I pudimos.obtenerla, aunque con bajos rendimientos, segun el esquema: ·LX ctLya etilinacion, se llevo a cabo por el procedimiento de Birch y Robinson (55). Por el metoda de Nazarov y col. (60), y siguiendo el es- quema 1, se o~tuvo el 8a-rnetil-6-oxo-l-vinil-3,4,4a;S,6,7, 8,8a-octahidronaftaleno (LXIV), con un rendimiento total del 39%, y cuyo espectro IR, presenta bandas a 1700 y 1600 cm-1 propias de gl~po carbonilo y de dobles enlaces conjugados respectivamente. La cetona de partida LXXVII, la hemos obtenido segun el metoda de Swaminathan y Newman (77), a partir de .2.:metil-l, 3-ciclohexandiona y 1-dietilamino-3-butanona, .obtenida aque- lla, p6r hidrogenaci6n de resorcina a presi6n y metilaci6n posterior (78), y la amina, por tratamiento de metilvinilce- tona con dietilamina. Se obtuvo de esta manera el 8a-metil- 1,6-dioxo-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahidronaftaleno (LXXVI), cu- ya hidrogenaci6n di6 lugar a LXXVII. La obtenci6n del 1-vinil-3,4-dihidronaftaleno LXVI y e1 6-metoxi-1-vinil-3,4-dihidronaftaleno LXX~I, se realiz6 si- guiendo el esquema 3, procedimiento ideado por nosotros, a partir de las correspondientes tetralonas y de vinil litio, ambos, productos comerciales. Junto con los alcoholes vinilicos inte.rmedios, se obtu- vo en ambos casas, un aceite inmiscible, constituido por una mezcla de productos (cromatografia en capa fina) que no se pudo identificar. Los alcoholes y los dienos, no se han purificado, uti- lizandose directamente estos u~timos, para las reacciones de cicloadici6n. En el espectro IR de LXVI y LXXII, aparecen las bandas caracter!sticas a 1600, 980 y 920 c.rn-1, propias de los do- bles enlaces conjagados y hacia 1500 cm-1, las correspon- dientes a los enlaces aromaticos. 2.3. FILODIENOS UTILIZADOS En otro arden de ideas, la reacci6n de Diels-Alder, tambien se ha utilizado (79) como un metoda excelente, para la sintesis d~ derivados de piridacina. Hasta 1.960, se utilizaron,preferentemente, azodicarbo- xilatos aciclicos, dado su fuerte caracter filodienico, pe- ro a_partir de esta fecha, se describe que los filodienos I i I i I I I ~ del tipo acil (80,81,82) y diacil cis azocompuestos c{cli­ cos (83,84,85,86), son potencialmente mucho mas reactivos que los utilizados hasta entonces. La reactividad de los filodienos nitrogenados, es fun­ cion de la_deficiencia electr6nica del enlace nitr6geno­ nitr6geno y del impedimenta esterico, que dicho enlace pre­ sente.·La mayor{a de estos compuestos son inestables, des- - componiendose por efecto de la temperatura o de la humedad, pero su existencia y reactividad_es puesta de manifiesto,al aislar y caracterizar los c6rrespondientes aductos. . Entre los azafilodienos mas utilizados figu~an: Piridacindionas Ftalacindionas Pirazolindionas Triazolindionas Pirazolonas 2.3.1. Diazaquinonas La s{ntesis y reactividad de las diazaquinonas, nombre generico en el que estan encuadradas la piridacin­ diona y la ftalacindiona, fue puesta de manifiesto ~ndepen- I . dientemente par Clement y Kealy en 1.960-1.962. El primero de estos autores ( 83), por oxidaci6n de hi~,ra- cida ftalica, con tetraacetato 9e plomo en acetonitrile, ob- serv6 una coloraci6n verde en el medio de reaccion, ilegan- . . do a un polimero de la posible 1.,4-ftalacindiona (LXXVIII). La confi-rmaci6n, tuvo lugar al realizar dicha oxidaci6n en presencia de .1,3-butadieno, aislando y caracterizando el correspondiente aducto, LXXIX. I. 0 0 ©(:t: TAP ©(u e- TAP. J 0 0 n TAP! 0 0 rOCw ©(t) 0 0 . LXXVIII LXXIX Independientemente Kealy (87), prepar6 una serie de dia- zaquinonas, por oxidaci6n con hipoclorito de butilo tercia- rio a -70QC en acetona, de las sales·potasicas de las co- rrespondientes hidracidas ciclicas, obteniendo asf la 1,4- ftalacindiona (LXXVIII), 3,6-piridacindiona (LXXX) y 4,5-di- fluor-3,6-piridacindiona (LXXXI), que no fueron aisladas (la 1,4~ftalacindiona fue la unica aislada como solido ver- de, que se descomponia al intentar su purificaci6n). ©6 0 0 0 0 ( p F N II F N n LXXVIII LXXX LXXXI Se obtuvieron los aductos LXXXII, LXXXIII, LXXXIV, LXXXV, LXXXVI, LXXXVII y LXXXVIII. 0 IPC~ (· iJ!1 N~cH NV 3. 0 0 LXXXII LXXXIII LXXXIV LXXXV F(q NyC~ I I I F N CH 0 3 NJCH3 I I .· N CH . 3 LXXXVI LXXXVII LXXXVIII Siguiendo en esta misma linea de trabajo, y con el fin de incorporar nuevas heteroatornos a sistemas polinucleares heterociclicos, Lora-Tamayo y col. (88), prepararon por oxi- daci6n con hipoclorito de butilo terciario, las diazaquino- ' i i ... nas LXXXIX, XC, ~{CI, correspondien~es a las hidracidas c:l- I clicas de los acidos quinoleinico, cincomer6nico y 5-metil- 2,3-tiofendicarboxilico. 0 0 0 0 LXXXIX XC XCI Que se hicieron reaccionar "in situ" con diversos dienos, llegando a XCII,XCIII, XCIV, XCV, XCVI. XCII XCIII XCIV XCV 0 XCVI Los mismos autores, como una aproximaci6n para la sinte- sis de diazaesteroides (89),_ hicieron reaccionar la ~,6-pi- ridacindiona con · 1-vinilciclohexeno,l-vinilciclopenteno y 2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-7-vinilindenoJ XCVII, XCVIII,XLIII. 0 c~ 0 I TAP XCVII S? 0 0 0 Cr 0 0 I HBT XCVIII 09 0 0 K Q)H 0 0 0 XLIII I I Estos aductos, fueron sometidos a posteriores transfer- maciones, llegando en el caso XLIII, despues de hidrogena- cion y reduccion al 5,10-diazaciclopentanoperhidrofenantre- no XLV. 0 XLIV XLV Los productos de tratamiento acido de los aductos hidro- genados, poseen estructura espiranica XCIX debido a la con- tracci6n del anillo B. (90~ 91). 0 ©¢~ 0 0 H 7 N 0 XCIX 2.3.2. Pirazolfn-3,5-dionas -£1 estudio de las pirazolidin-3,5-dionas sustitui- das, como.posibles precursores de pirazolin-3,5-dionas, sur- ge a raiz de los trabajos de Gillis e Izydore (86) en los que se expone la srntesis y propiedades de la 4,4-dietilpi- razolin-3,5-diona (C), obtenida por oxidaci6n con tetraace- tato de plomo o tetr6xido de dinitr6geno gaseoso .en cloru- ro de metileno, de la hidracida .c1clica del acido dietil- malonico. La 4,4-dietilpirazolin-3,5-diona obtenida, no es estable y se descompone al evaporar el disolvente. Et{JO}a__N.H Et I H 0 0 . (0)- :{U .o c Como en el caso de las diazaquinonas, al no ser posible el aislamiento de C, pudo demostrarse su formaci6n por reac- ci6n con diversos dienos, dando lugar a: CI, CII, CIII, CIV, CV, CVI, CVII, CVIII. u Er: JrCH Et T I 3 0 N CH3 EL:: 0 ::u· CH Et N 3 ' I o~N CI CII CIII i-Pr Et O 1 Et~J I . o.J.--N CH 3 CIV cv CVI ti o Et Et N \N 0 CVII CVIII Evnin y col. (92) en 1.969, estudiaron la oxidacion de la 4,4-dimetil y 4,4-dietilpirazolidin-3,5-diona, con hipo- clorito de butilo terciario, en presencia de diversos die- nos, observando que la presencia de piridina en el medio de reacci6n, aumenta el rendimiento de pirazolindionas, y por tanto, del aducto. .. En el mismo afio, Stetter y Hoernle (93), ampliaron el estudio de las pirazolin-3,5-dionas-4,4-disustituidas, ob- tenidas por oxidaci6n con tetraacetato de plomo en cloru.- ro de metileno, de las correspondientep pirazolidinonas. Lora-Tamayo y col. (94,95), han estudiado las pirazolin- 3,5-dionas etil, propil y fenil, monosustituidas en 4, uti- lizando hipoclorito de butilo terciario en acetona a bajas temperaturas como oxidante de las pirazolidin-3,5-dionas- 4-monosustituidas, lo que condujo a disoluciones fuertemen- te coloreadas, que al aumentar la temperatura, se descompo- nfan con desprendimiento de nitr6geno. Cuando a estas disoluciones se afiadia un dieno, se producfa una rapida decolo~aci6n, y por evaporaci6n del disolvente, aislaron los aductos. CI~, CX, CXI, CXII, CXIII~ 0 rN35 0 :r:· LJCH : lO R ~ I 3 R I I ' 0/ N CH3 N . 0 C6H5 R= Et R = n-Pr 1 c6H5 R= C 6 H 5 CIX ex CXI r: o. R N I 0 N ~ 0. R N I 0 N R= Et R= l;t n-Pr C H /' I 6 5 CXII CXIII Se observ6 la particularidad, de que el atomo de hidr6- geno en la posicion 4, de las pirazolidin-3,5-dionas, al llevar a cabo las reacciones de oxidacion, se sustitu!a por un atomo de elora, sustitucion que parece efectuarse con an- terioridad a la reacci6n de oxidacion, ya que en algunos ca- sos, se aisl6 la 4-cloro-4-fenil-pirazolidin-3,5-diona,. que sometida de nuevo a oxidaci6n, en presencia de dienos, con- dujo a los mismos aductos, que los obtenidos en un solo paso. El tetraacetato de plomo ~omo oxidante, no qi6 resultado en ninguno de estos casos. Ademas, no fue posible la obten- ci6n .de la pirazolin-3,5-diona y su 4-metil-derivado, al no poder sintetizar las c?rrespondientes pirazolidindionas. 2.3.3 Triazol{n-3,5-diona Estos compuestos, son conocidos desde. que Thiele (96), en 1.894, prepar6 la 4-fenil-triazol{n-3,5-diona, (CXIV), por oxidaci6n de la 4-feniltriazolid{n-3,5-diona, con per6xido de plomo, en acido sulfurico. Posteriormente, otros autores (85, 97, 98), llegaron al mismo compuesto, uti- lizando diferentes oxidantes para la rnisma reacci6n. CXIV . Corey y Pirkle (99), cornprobaron que, CXIV podia obtener- se por oxidaci6n o.on di6xido de manganeso, hipoclorito cal- cico, o N-bromosuccinirnida. Con un sensible aurnento en el rendimiento, con respecto a los casos anteriores, Stikler y Pirkle (100), prepararon varias triazol!n-3,5-dionas sustituidas, utilizando tetr6- xido de dinitr6geno como agente oxidante, y por evaporaci6n del disolvente y sublimaci6n del residua, obtuvieron, en.- estado puro, las triazol!n-3,5-dionas, CXV, CXVI, CXVII, CXVIII, CXIX, CXX. ; Excepto la triazolfn-3,5-diona, sin sustituir, que es i . inestable. }-N .Q 1--N 'j-N HN II CH-N \1 n·C4HgN'>r-~ },-N 3_ };-N 0 0. 0 cxv CXVI CXVII Y-N 1--N J---N c6~1N~ p·C H:f>""C6H4-N ~ P·N~6H4 N)r-~ o}r-0 0 CXVIII CXIX cxx Los primeros ensayos sabre la reactividad f~lodienica de CXIV, fueron realizados por Cookson y col. (85,~01) en 1.962, que por oxidaci6n de 4-fenil-triazolidi~-3,5-diona, con hipoclorito de butilo terciario, de la forma habitual, y posterior adici6n de dieno, obtuvieron los aductos CXXI, CXXII, CXXIII, CXXIV, CXXV, CXXVI, CXXVII. i f . .. . ,· I ~XXI CXXII CXXIII CXXIV 0 y.-..N .. C H . ?·65 N 0 \N cxxv . .· CXXVI CXXVII La triazol{n-3,5-diona.(CXV) fu~ preparada, como ya se ha ·indicado, por Stikler y Pirkle(lOO)sin lograr su aislamien- to, sin embargo, en 1.973 Herweh y Fantazier(102)registraron el espectro U.V. y parte_del espectro IR de la triazo11n-3,5- diana, en disoluci6n. En los trabajos llevados a cabo en nuestro departamento (95), se ··sintetiz6 por oxidaci6n c·on hipoclorito de- buti1o . . terciario de triazoli~in-3;5-diona. (ura_zol~ y~ aunque. no se intent6 aislar, s{ se pudo comprobar que _sus disoluciones en acetona son estables a S6Q.C y que forma aductos, con suma facilidad, con diversos di~nos, CXXVIII, CXXIX, CXXX, CXXXI, CXXXII, CXXXIII. 0 0 HNAN) HNAN)CH3 J I I J.-~ I or-N 0 CXXVIII CXXIX i·Pr 0 C6H5 0 HNA() HNAN OJ-~ OJ.-N CH .3 C6H5 cxxx CXXXI 0 0 HNAN HNAIO OJ.-~ oJ.-N CXXXII CXXXIII 2.3.4. 3-pirazolonas Los derivados de 3-pirazolonas, como posibles fi- lodienos, son utilizados a raiz de los trabajos de Carpino y col. (103), quienes investigando la sintesis de ~cidos insaturados, por deshalogenaci6n en medio basico de halopi- razolinonas, encuentran como producto intermedio, una dia- zacic~opentadienona, que, aunque inestable, forma productos de condensaci6n con ciclopentadieno y butadieno.CXXXIV, CXXXV. C6H5~70 C6H5 N C6H5Jtr). C6H 5 NJ CXXXIV cxxxv .... · Posteriormente, (81,104,105) se obtiene "in situ", el ines- table anillo de 3-pirazolona, por oxidaci6n con tetraacetato de plomo de 2-pi'razolinonas (obtenidas segun los metodos cla- sicos) y atrapado con dienos. Gilis y Weinkan (104) aislan e identifican los aductos de 5-metil-3-pirazolona, CXXXVIa, CXXXVIb, CXXXVIc, CXXXVId, CXXXVIe y CXXXVIt·, o Ctffs 0 CHLrD CH 3 £!:) ·_CNJrCH3 CH . I ~ I CH 3. 3 3 c~5 cxxxvra. CXXXVIb CXXXVIc · I ' j I I I I I I -~ - !­ i- I I I ·,• ·, i-Pr I 0 0 0 CHa£ro CHr~ c~J) _,. J ; 3 N CH3 CH3 N_ ..... CXXXVId cXxxvre CXXXVIf.~ En los casas de dienos muy poco reactivos, o bien no se forma el aducto, o se producen condensaciones que no estan de acuerdo con el esquema normal. De la 3-p~razolona, no hay referencias bibliogr~fica~, deQido, probablemente, a las dificultades que presenta la s{ntesis de. su ·precursor, la 2-pirazolinona, que fue :prepa- rada, en 1.895, por Ruheman y Orton (106) y un afio despues, po~ Knorr (107), aunque tienen escaso valor pr~parativo de- bido· a los bajos rendimientos. '·· En trabaj os p·osteriores, se .ha conseguido elevar sus tan- cialmente el rendimiento, utilizando dos procedimientos: (108, 109), el primero de ellos, por hidr6lisis acuosa del 3-imi- no pira~ol_, y el segundo, por hidr6lisis de la 4-carbetoxi.:. t I I "l ! . I I pirazolin-5-ona. El metodo general de sintesis, ha consistido en la oxida- ci6n de las correspondientes hidracidas cfclicas. Exceptuando los filodienos CXXXVIII y CXL, el resto de los que a.: .t;.ontintiacion se relaciol:}an, han sido obtenidos_ por procedimientos descritos anteriormente, de algunos de los cuales, ya tenfamos experiencia en nuestro laboratorio. 0 0 0~ (:o Cv N HNt~ c H );_ II N 6 5 -N 0 0 0 LXXX CXXXVII cxv 0 0 0 C11 £o c~ CH I ~ N CH 3 N 3 CXXXVIII CXXXIX CXL 1. El empleo de hipoclorito de butilo terciario, como oxi- dante, en acetona a -60Q C, condujo a los siguientes filo- 3,6-piridacindiona (LXXX) La oxidaci6n de la sal rnonopotasica de la hidracida rna- leica, segun el me~odo de Kealy (87), condujo a disolucio- nes coloreadas muy inestables de 3,6-piridacindiona. 4-cloro-4-fenilpirazolfn-3,5-diona (CXXXVII) El esquema general, utilizado para la sintesis de la 4- fcnilpirazolidfn-3,5-diona precursora, es la siguiente(95): Su oxidaci6n, utilizando 2 moles de hipoclorito de buti- lo terciario, por mol de hidracida, conduce a una disolu- ci6n re1ativamente estab1e de 4-c1oro-4-feni1pirazo1!n-3,5- diona, en 1a que,como ~n casas anteriores (95), el atomo de hidr6geno, de 1a posic~6n 4, se ha sustituido por cloro. Triazol{n-3,5-diona (CXV) Para su preparaci6n (110), ha sido necesario obtener la triazolidin-3,5-diona, siguiendo el ~sq~ema : H N-CO-NH 2 2 CL-C~Et Su oxidaci6n (95), empleando· hipoc1orito de butilo ter- ciario en acetona a -60Q C, condujo a una disoluci6n fuerte- mente co1oreada, estab1e ~~sta 56Q C de triazol!n-3,5-diona, que no se intent6 aislar, sino que se emple6 para reacciones de condensaci6n. 3-pirazolonas -. I I Aunque en los casas anteriormente estudiados, la oxida- cion con hipoclorito de butilo ter~iario di6 6ptimos resul- tados, su empleo en la obtenci6n de 3-pirazolonas, condujo a productos no esperados. La s!ntesis_de 2-pirazol!n-5-ona (CXLI), como precursor de CXXXVIII, se realiz6 segun el metodo propuesto por Dorn y Zubek (108) CLH OHNa ANH lL~H CXLI .. El rendimiento obtenido fu~ muy bajo, dadas las dificul- tades encontradas en la separaci6n de los productos finales, por lo que decidimos probar un nuevo metoda y que, aunque con bajos rendimientos, supera al anteririr por su sencillez. Consiste en el tratarniento de acido D,L-malico cori acido sul- furico fumante, en presencia de sulfate de hidracina, _obte- niendose la 2-pirazolin-5-ona, cuyas constantes analiticas son concordantes con las del producto obtenido por el proce- dimiento de Dorn. ~02H 0~ /H 0 CHOH 'c CNH S04H2 I NH2 NH2 I CH2 yH2 -- I IJ. I NH C0 2 H C0 2 H CXLI En cuanto a la sintesis de 3-rnetil-2-pirazolin-5-ona, co- rno precursor de 5-metil-3-pirazolona, se utiliz6 el proce- dimiento descrito por Carpino (111), sin que se encontrara dificultad alguna. CXLII l .. a oxidaci6n de CXLI y CXLII con hipoclorito de butilo terciario, en acetona a -602 C, en presencia de dienos ,. no rindi6 los ad u c to s , esperados, sino que se obtuvieron productos de adici6n de cloro al anillo de pirazolinona. As:l, el empleo de 2 moles de HB.T en la oxidac.i6n de 2-pira- zol:ln-5-ona, rindi6 el producto CXLIII identificado como 4- cloro-2-pirazol:ln-5-ona. 0 CL~NH lL~H CXLIII ~u.espectro IR, presenta las bandas caracteristicas a 3600-2000 cm-1, muy ancha de NH-NH y a la 1600 crn-l de vi- braci6n de tension de grupo carbonilo. El espectro de RMN, realizado en dirnetilsulf6xido, mues­ tra a b =7, 7 ppm. u~ singlete de un proton contiguo a NH y a 10,7 ppm. una senal ancha, correspondiente a d6s hidro- genos de NH-NH. La posici6n exacta del atomo de elora, se puede cono- cer por comparaci6n entre los espectros RMN de CXLI, en el que aparecen dos sefiales a J =7, 4 y 5, 6 ppm. y el de la 3-me­ til- 2-pirazol:ln-5-ona, que muestra una sefial a b =5, 5 ppm. a$ignable a un unico hidr6g~no, contiguo al grupo Carboni- lo, por lo que al desaparecer en el espectro de CXLIII la sefial a! =5 ppm., se deduce que el hidr6geno sustituido por elora, es el contiguo al grupo c~rbonilo. La 3-metil-2-pirazol!n-5-ona,condujo en la oxidaci6n con HBT, a derivados mono y diclorados como muestran sus ana- lisis. I I El derivado monoclorado, _con un punta de fusi6n de 224Q C, fue identificado como 4-cloro-3-metil-2-pirazol!n-5-ona (CX- LIV). Su esp~ctro IR, realizado en pastilla de bromuro pota...:· sica, presenta las bandas caracter!sticas a 3400-2000 cm-1 muy· ancha, de grupo NH-NH y a 1620 cm-1 de vibraci6n de ten- si6n de grupo carbonilo. En el espectro RMN de CXLIV, realizado en dimetil sulf6- xi do, aparecen sefia1es a~ =2, 1 ppm. de tres hidr6genos de un metilo como singlete, y a 11,35 PP~· un singlete ancho, correspondientes a dos hidr6genos de NH-NH. ·' La estruc.tura CXLV, del derivado diclorado, coincide con 1a del 4 ,4-dicloro-3-meti1- 2-pirazo1:ln-5-ona, descrito an-. teriormente (111). .· Su espectro IR, muestra entre otras,~las bandas a 3340 y 1730 cm-1 de NH amidico y de tensi6n de C=O amidico. En el espectro RMN~ realizado en c13cn, aparece un sin­ glete aJ=2,2 ppm. correspondiente a tres hidr6genos, del grupo metilo. CXLIV CL O C~NH _bl CHa N CXLV La oxidaci6n con tetraacetato de plomo, condujo a los si- guientes filodienos: CXXXVIII, CXXXIX, CXL, siendo CXXXVIII y CXL, utilizados par primera vez. I I i. I I I I i I : I I I ' ! 0 CH_C·~ 3 CXXXVIII cxxxrx· •. CXL Estos compuestos no se han ais1ado, sino que se obtuvie- ron· "in situ~',. en presencia 'de ·dienos, rindiendo aductos, que fueron caracterizados posteriorrnente. 2.4. SINTESIS DE ADUCTOS 2.4.1. Aductos de 2,3-dimetil-1,3-butadieno Por oxidaci6n de 2-Pirazol1n-5-ona y de 4-cloro-3-meti1-2- pirazolin-5-ona con T.A.P. en cloruro de metileno y acetoni- trilo respectivamente, a -15Q C en presencia de 2,3-dimetil- 1,3-butadieno, se obtienen CXLVI y CXLVII de punto de fusion 112-21 y l75-77Q C y rendimientos del 5 y 20% respectivamente. Cf-i:3)CN~CL I ~_jj_CH c~ / .. 3 CXLVI CXLVII El compuesto CXLVI es muy inestable y funde en un arnplio intervale, incluso despu~s de haber sido purificado varias ve- ces par sublirnaci6n a vacio. Sus espectros IR presentan, entre otras, la banda de vibraci6n de tension de grupo carbonilo hacia 1635 cm-1. En los espectros RMN de estos compuestos, registrados en deu- terocloroformo, la sefial de los grupos metilo aparece como un singlete aS =1, 8. ppm. Los grupos meti~enos d~n, as:l .. mismo, un doblete ensanchado hacia5 =~ pp~. ~n CXLVI los dos protones correspondientes al anillo de pir.azol aparecen como dos doble- ·tes a 5 =7,4 y 5,5 ppm. respectivamente. Por otra parte, el metilo pirazolfnico de CXLVII, resuena como un singlete a b = 2,2 ppm. Estos datos se correspoden perfectarnente con los des- critos anteriormente por Gillis y Weinkan (104) para compues- tos analogos. 2.·4.2. Aducto de 3-metil-1,3-pentadieno. Como un intento previa para la s!ntesis de 16-clo~o-16- fenil-13,14-diazaesteroides, se hizo reaccionar 1a 4-cloro- ·4-feni1pirazo1in-3,5-diona con 3-meti1-1,3-pentadieno, obteni- eridose, CXLVIII de punta de fusi6n 114-52 C. 10% de rendimien- to. CXLVIII Su espectro IR presenta a 1750 y 1700 cm-1 dos bandas fuer- tes de vibraci6n, de tensi6n de C=O amidico. En el espectro de RMN registrado en deuteroc1oroformo, apare- cen las sefiales correspondientes a los cinco protones aroma- ticos como un mutiplete aS =7,9-7,3 ppm., el prot6n etile­ nico, como un multiplete aS =5,5 ppm., mientras que a S comprendidos entre 4,7 y 3,7 ppm. aparecen los tres protones cont!guos a atomos de nitr6geno. Los dos grupos metilo se l· i I i ; . : presentan como un multiplete a b =1,8 ppm,_ el olefirtico y co- rna un doblete a ~=1,4 ppm. el saturada. I- 2.4.3. Aductas de 1-vinil-1-ciclohexeno De las mezclas de reacci6n de 1-vinil-l-ciclahexeno, con 3-pirazalona ,s~metil-3-pirazolona y 4-cloro-5-metil-3-pira- zolona, se han aislado y caracterizado uno de los is6meros ~osi- . .. . . ... ~les.Asignandose su estructura par estudios de RMN de ~H y 13G. 0 ,:n N N~ I ___ll_ CH N 3 0 ~~CL N_lLCH3 CXLIXa CLa CLia 1.11· N~ 0 NOCH3 ~~CL .0 l CXLIXb CLb CLib ~- f En los tres casos, por cromatograf!a en capa fina del praduc- to brute de reacci6n, aparecen, muy pr6ximas, das manchas de distinta intensidad, sienda una de ellas el producto aislada por nosotros, y 1a otra mucho menos intensa, cabe sospechar que corresponda a1 otro is6mero que no se pudo aislar.~ El aducto con 3-pirazolona, se purific6 por cromatograf{a en columna, sub1imaci6n a vacfo y recristalizaci6n, 1legando a un solido de punto de fusion 104-7Q C, con un rendimiento del 11%, cuyo analisis cuantitativo responde al aducto de cicloadici6n 1:1, CXLIX. En forma similar, el l-vinil-l-cic1?hexeno, reacciona con 5- metil-3-pirazolona y 4-cloro-5-metil-3-pirazolona para rendir CL y CLI de puntos de fusi6n 93-SQ C 191-3Q C, con rendimien­ tos respectivos del 54 y 12% respectivamente. Los espectros de IR de los tres productos anteriores, mues­ tran, entre otras, las bandas de vibraci6n de tension de gru­ po carbonilo a 1640, 1615 y 1645 cm- 1 • Sus espectros de RMN presentan una analogfa completa _en la distribuci6n de las sefiales. Los hidr6genos pirazolfnicos aparecen a o=7,7 y 5,5 ppm. en el caso del CXLIX y a b =5,5 ppm. resuena el unico del com­ puesto CL. Los aductos CL, CLI, presentan a b =2,2 ppm. un singlete que integra los tres protones de los grupos metilo. Los hidr6ge­ nos cicloalcanicos de los tres/aparecen af =2,8-3,1 ppm. co­ mo un rnultiplete rnuy distorsionado, mientras que el prot6n 8 etilenico lo hace como un mutiplete ad= 5,5 ppm. / Los protones restantes de los grupos rnetileno y rnet{nico, con- t{guos a los atornos de nitr6geno, se hallan distribuidos en dos multipletes centrados adf=4 y 4,4 ppm. en relacion· 2:1. Aunque los espectros de RMN de lH y 13c de estos compuestos dan por si solos poca informaci6n para e1ucidar su estructura, se obtienen buenos resultados, utilizando complejos de lanta- nidos para desp1azamiento quimico de los usados corrientemen- te (112,113) habiendo empleado el tris-6,6,7,7,8,8,8-hepta- fluor-2,2-dimetil-3,5-octanodionato de Europio, d-27. (Fod)3 Eu (114). Se ha registrado el espectro RMN de 13c del compuesto CL puro y del mismo compuesto en presencia de (Fod) 3Eu, cuyos resu1ta- dos se comparan en la tabla siguiente. Los desplazamientos se expresan en ppm., respecto al TMS. c nQ Desp. Desp.(Fod)3Eu Ll obs. 5 1 165,3 162,3 -3,2 3 11 !~),LcH3 2 98,1 99,1 . 1,0 10a 1 137,5 137,6 0'1 0 3 ' 9 5 44,7 44,7 0 CLb 6 110,0 110,0 0 6a 151,6 151,6 0 I I. I C n2 Desp. ~esp.(Fod) 3Eu ~ obs. (Cont.) - 7 34,1 34,1 0 8 24,3 24,4 0,1 9 27,8 27,8 0 10 32,4 32,7 0,3 lOa 54,2 54,7 0,5 11 11,68 11,68 0 Los desplazamientos observados ~ b mas significativos se apre­o s. cian en los carbonos 1,2,10,10a, luego se trata de 1a estructu- ra CLb ya que en CLa se afectarian los carbonos 1 y 2 y ademas el 5, mas pr6ximo al grupo carbonilo. Para e1 estudio de RMN de 1H en presencia de (Fod) 3Eu hemos se­ guido el orden siguiente: primero demostrar que el _(Fod) 3Eu es capaz de coordinarse con el C=O amfdico, lo que queda plenamen- te comprobado al observar el espectro de RMN de CXLVI~~.l~) en presencia de (Fod) 3Eu; en segundo lugar, probar de que manera la . coordinaci6n del reactivo desplazante, con el C=O amfdico afec- ta a los protones que se encuentran en sus proximidades. Como se ve en el espectro RMN de CLV (fig.3,4) se produce un despla- zamiento paramagnetico de los protones que se encuentran en la vecindad de los carbonilos (grupos metileno y metfnico). Por ul- timo, en el espectro de RMN de CLI en presencia de (Fod) 3 Eu (fig. 5), se aprecia que es solamente un hidr6geno el que se despla- za paramagneticamente, luego se trata del is6mero CLib ya que r~-~· I I ., I I l I : ··~ JOO 0 ~X):Jl l ~ CXLVI ,; , \ I I I I 1.0 7.0 6.0 J.O I I I I I I I I I 200 Ac I I I t ! I 4.0 I I I I I. I I I I 2.0 Fig. 1 ; ·' r: i~ .•. I i. -- - - ----~-: ~~~~~.c~~-t~: -F~gstt---,1, ?_~_'1·~~: -~sp_~'"c:tro_ ~ -~e _C~VI. B,G,D,E,F,G.-: .. El mismo es-:::. __ j- ·--- . - -- ~ -- - ;;._ -•.. : - --. -· -:·::-:;:(;'.! t··-------~p~~~r-() en"presencia de concentraciones crecientes de Eu(Fod) 3 ~-~=~ d-27. ~- ' -lc -~. ~--- i~ .. --!., -: .:·~~~:.~- :~~~~--~} - ---~~- -~~--;._~~~ .. _S2if: -. .__- . "L .t; 1' -- i ,- .!- . I t I i l -l - I I i I . I l f -.- ·, I . ---·--1------·- - I \. I i i i ; -~ -·-· .. i I I , ' ; i .. ). I ; . ' Fig. 2. i• t. i L ' . i . i · i , ; I II· '. · ... . i :ar I !!, -~i~L.· 8~ . I I • . : ' -~- -= -D· - . . . ~ CLV 100 Fig. 3. -~· .,.,. ... ------..-· ..... ;· .. --1 . I / j l ! I r l ~ . h\ . . _______}\ ...... ---N~ . ~\A A ! --~-------------~1t._~~-- __ .: ______ --- .... ...--- ""l-....JL..-.,. ~ ~. ··--· ---. ·-·-·-· -·--· -----"' _,~--- . ; I , ! i : ~~-r~----T-~---+,-.--.-.--41--.-.-.--.~~----~~----.-.-~r -L----------~-J I 1.0 7.0 •. o s.o "" . l 4.0 :tO 2.0 !.0 AUJO - SA"'"-'' . F~gs. 3, 4. A.- Espectr.o RMN 4e CLV. B, C.- El misrno espectro en -~presencia de concentraciones . C. recientes- de Eu(Fod}J. d-' 27. :. I -.. r~ -- .. -=-- ~~.:r c .-.- -'I; '· I I i I I 400 ·~ ~-- ---_...--·- / -----, --- ~/~ I I 4.0 s.o ••!__., ........ . ••nn; · J.O I I I I I 300 200 , I . ----- l /. ----t/- :/ l/ /! t! !I ' ;, f. . /i 1/ I i I I ;· l I I I j ·I 100 --,. / .. / --~· --·/ / ../ Fig. 4. .. I I. I ,.. .. 0 I 0 Ha >-H I I ' . i I J(':Nifc~ oJY..ct CLib / ~ f ! i 'I . I ___ __; . . . I ' NV vLf c 1.0 1.0 6.0 ,,.. I I I 4 ~ :1.0 1.0 -------·----·-----------------------·---·--·-----. --· ·- .. ···- ··-···- --···--- ~ I I I ,-.,.-: I . I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ' I I I ,~ - - ~ ' '. 1.0 S.O PrM I .. • 4.0 . . ~-0 1.0 .... - . I t I I I 1~ Fig. 5.A.- Espectro RMN de CLib. B,C.- El mismo espectro en presencia de concentraciones crecientes de Eu(Fod)3 d-27. 0 I li I 1: ! . . t . . 0 e~ CLia ser1an dos los protones desplazados. De los resultados obtenidos de los espectros de resonancia mag- 13 1 netica de C en CL y de H en CLI, y dada la similitud exis- tente en la distribuci6n de sefiales en todos los espectros de 1 RMN de H, podemos concluir que de los dos is6meros posibles, en cada cas a, los mas probables s·on CXLib, CLb y CLib. 2.4.4. Aductos de l-vinil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidronaftaleno. Se han preparado los compuestos CLII,_ CLIII y CLIV por el metoda del HBT CLII CLIII .. ·-· ~ - . . .. . ... - . CLIV • '!' .. • ·- • CL I I • P • F • 1 L~Q;.. 12 C , Rend • 10%; C L I I I • P • F • 2 20- 2 Q C , Rend • : l i \ .. : I j· l· I 10%; CLIV. P.F. 197-200Q C, Rend. 18%. En sus espectro IR la banda de vibraci6n de tensi6n de grupo -1 carbonilo aparece a 1630 em en CLII, mientras que aparecen -1 -1 dos bandas a 1750 y 1700 em en CLIII y a 1750 y 1720 em en CLIV. Los espectros de RMN muestran sefiales comunes a los tres aduc- tos; la debida a los 14 protones cicloalcanicos, como un mul- tiplete ancho a d ; comprendido entre 2,7 y 1 ppm., el pro- t6n etilenico que resuena como un multiplete, a 5,6 ppm., y los protones correspondientes a los grupos metileno y met!ni- co contiguos a los atomos de nitr6geno, aparecen como multiple- tes no resueltos a~, comprendidos entre 5 y 3,7 ppm. Como sefiales caracteristicas, CLII, muestra un singlete a ~ = 6,9 ppm. de los dos hidr6genos piridacinicos y los cinco pro- tones aromaticos de CLIII, aparecen como un multiplete a (f = 7,9-7,3 ppm. 2.4.5. Aductos de 8a-metil-6-oxo-l-vinil-3,4,4a,5,6,7,8,8a- octahidronaftaleno. Se opera como en los casas precedentes: adici6n del dieno a la disoluci6n, ·previamente preparada, de filodieno par oxi- daci6n con HBT a -60Q C o realizando la oxidaci6n con TAP, en presencia del dieno llegando a CLV, CLVIb, CLVIIb y CLVIIIb, r rendimientos del 29,14,10 y 12% respectivamente. 0 0 CLV CLVIb CLVIIb CLVIIIb Q 0 y~cH3 N~Cl 0 De los dos is6rneros posibles en cada caso, solo se ha aislado uno de ellos. La asignacion de la estructura definitiva, se ha realizado mediante el estudio de resonancia magnetica pro- tonica y de carbona 13 que a· ~~ 0 CLVIa 0 CLVIIa se vera posteriormente. CLVIb CLVIIb N~Cl ~_jJ_CH 3 . CLVIIIa CLVIIIb El espectro IR del aducto CLV presenta tres bandas de vibra~ ci6n de tension de grupo carbonilo a 1170,1750 cm- 1 • En su espectro de RMN, registrado en c13c~, aparecen a S =9,9 ppm. un singlete ancho del proton imidico, a ~ =5,5 ppm. un mu1- tiplete del proton etilenico, los tres protones cont!guos a atomos de nitrogeno, como un rnultiplete distorsionado entre 4,4- y 3,6 ppm. y los protones c_icloalcanicos, como un multi- plete muy complejo a 6 , comprendidos entr~ 2, 8 y 0, 8 ppm. , mientras que el metilo angular se presenta como un singlete a & =1,3 ppm. Por reaccion de la 3-pirazolona con el 8a-metil-6-oxo-1-vini1- 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidronaftaleno, y utilizando la cromato- i I graf!a de columna, se obtiene un solido cristalino CXLXVI, cu- '- yo espectro IR presenta dos bandas, entre otras, correspondien- tes a la vibracion de tensi6n del grupo carbonilo de cetona . -1 1 ciclica a 1700,cm y de C=O amidico a 1630 em- • El espectro de RMN, realizado en deuterocloroformo, muestra a b =7,4 y 5,8 ppm. dos dobletes-los protones del ani1lo de pirazol-y a 5,5 ppm. un multiplete del proton etilenico. Los protones de los grupos metileno y metino, contfguos a atomos de nitr6geno, aparecen como un multiplete resuelto en'cuatro dobletes ao=4,7-3,4 ppm. y los hidr6genos cicloalcanicos se distribuyen a 6 , comprendidos entre 3 y 1 ppm. junto con los tres protones del metilo angular que resuenan como un single- El analisis elemental de CLVII esta de acuerdo con el aducto 1:1 y su espectro IR presenta, ademas de otras bandas, las caracterfsticas de vibraci6n de tension de cetona c1clica a 1690 cm-1 y a 1640 cm-1 de grupo amida. Su espectro de R~rn, registrado en deuterocloroformo, muestra sefiales a o =5,2 ppm. multiplete que integra el proton etile- nico y el de la posicion ct del anillo de pirazol; entre 4,5-3 ppm. un grupo de sefiales correspondientes a los tres hidr6ge- nos cont!guos a atomos de nitr6geno y entre 2,8 y 0,4 ppm. los protones cicloalcanicos. Los tres protones de.;los grupos meti- lo aparecen a6 =1,2 ppm. el angular y a 6 =2 el pirazolinico. El compuesto CLVIII presenta la banda de vibraci6n de tension de grupo carbonilo ciclico y C=O amidico a 1700 y 1665 cm-1 respectivamente. En el espectro de RMN el proton etilenico aparece aS =5,3 ppm. como un multiplete, los hidr6genos cont!guos a atomos de . I I 1 ~nitr6geno, aparecen entre 4,5-3 ppm. los protones cicloalc~- nico s a 6" , comprendido s entre 2, 6 y 0, 6 ppm. , y como en e 1 caso anterior, los protones de los grupos metilo, resuenan a 1, 2 y 2, 1 ·ppm. Como en el caso de los aductos con 1-vinil-1-ciclohexeno, se han utilizado las tecnicas de RMNde 1 H y de 13c y se ha rea- lizado un estudio similar,para distinguir su estructura. El espectro de RMN de 13c (fig.6) del compuesto CLVII, pre- senta m~s complicaci6n que el de CL, dado el mayor nlimero de atomos de carbona, pero se pueden asignar cada uno por compa­ raci6n con los espectros RMN de 13c de esteroides realizados por Roberts (115) y Saunders (116) y por la tecnica de desaco- plamiento "off-resonance" (fig.7). En la siguiente tabla se expresan los desplazamientos qu1micos de los distintos carbonos en ppm. respecto al TMS y en presen- cia de (Fod) 3 Eu, junto con los desplazamientos observados (A obs.) c Desp. Desp.(Fod) 3 Eu Ll obs. 1 { 37,03 37,22 0,2 2 37,55 38,00 0,4 3 214,06 214,30 0,3 4 31,31 31,50 0,2 5 51,80 52,62 0,8 6 r 21,82 22,47 0,6 ... C. Desp. pesp.(Fod) 3Eu Ll pbs. 7' ( •21,82 22,80 .... 1,0 8 55,10 55,80 0,7 12 17. 18 g.· 156,60 156,90 0,3 N:JTCH 1 1 3 1o 50,16 50.,41· o.J N 16 8 015 11 110,80 110,80 o,o 4 6 12 48,08 48,14 o,o CLVI!b 15 165,45 163,04 -2,4: .. 16 101,50 103,70 2,2 17 138,80 138,90 0,1 18 12,07 12,33 0,3 19 27' 28 27,47 0,2 Los desplazamientos mas significativos, se observan en los carbonos nQ 5,6,7,8,10,15,16, 1o que hace pensar que se tra- te de 1a estructura CLVIIb, ya que si se tratase de CLVIIa, se afectar!a e1 ca~bono n~ ~2 y no los 7 y B. - En un estudio paralelo al de_ CL, en los espectros RMN de 1H de los compuestos CLVI, CLVII y CLVIII, realizados en presen­ ci~ de (Fod)3Eu;_- se pued~, o~serv~r (fig. 8 .. a lt). el_ des:plazamien,... to paramagnetico, 'de' uno ·solo de los 'pro~·ones cont:lguos a ata-· mos de riitr6gena,· ademas deldesplazamiento de los protones en d , respecto al grupo carbonilo del anillo de pirazo1 y la B 10 C n2 3 15 9 8 5. 12 ' 1,2 .4 :19 6 ':'7 . '18 17 11 16. C~CD· .· ·: t .· ~--~~~~~~~~~~~~ ., Fig. 6.A.- Espectro RMN de 13c de CLVIIb. B. Mismo espectro, en pr'esencia de 100 mg. de (Fod) 3 Eu. :i : !•.:,; 11 : 1,~~r-.~J · .' .~ ·1 .. :; : .. , .. ;.i.·. l ·. i 00~ H .. ':. 1·i l'-.·i :·! .o.i.· .. ! .. : I· ~~:o;, >- i-o~>fr·\:·~.':fo:;.'.~.";:.! .. ~.;.~~·:.jo~:~ • .'~o·~4·:~.)~~lo· .... o.;·.·i.~.i-=:.i·.:o.: :.~. · H~. ~ .. .;.J • ~ I I • I . 'I ·• ,. j··l·l <0~'<) ,. I· ., ... "I I •, I ,' I ... 1 .. :>.~ . ; .. 1'. •• I :·· 0 ........ ·.,. .'.\>oO I '1"1··· ., ..... ,''1''' I ....... ,. I !'• ... 1t':..O I • ,, • • : • •· 1 .I. ·1 • t•t , : .I 1 , •' .• • • ,.. . ·.I .··. . . , i: .r. •·· · '·· · '·, . Hz':~_,~ ·;· !l ~·.;·! ; .. !·::: 01· . .-:::" ·2c:)J·I"·!:I·ro ·rj :·' o:·!·:·~·~ .. i .. ·-; .11~:-o r .. ·:·,· ·:···;-t"-"1·:"·-1-,:·:j·:; .. ···J.o:i··1coo"': .. ·;~l·; i"U··~~-:· ... ·!"·;··! .. ~.·:·:··!·:$c.J .. ··· ··: .. I· oJ II:·~· -·· I i I l ~! , LJ_, __ ,_"···· .L.. . .J. , !. :.. I ... L.J..J..-L.J.• fl ,_,_,_1 •.•. -----'·-L-. , I~ .. ·--r·o-:·· .. · ............ . 1 : • • • 080' , ...... oo:; 0 i I I . : I • ' • J , • J . : ~ . I I . • l. I • I I l 0 0 I I. I l,,o I :·I·' I I I: : . I. I '0 .' :I I '·'I ' I' I .,. 'I.' ,, '. ::JULJ~~ ~J\;_; ~:: -~· ::iu ::J.'fj\ ·. 6\JUJ ~.j.l:i ,, ':ji.~::~:tt::t: :.~ 1[: -:.- ..... B. , ..... : .. ···!·• ..... , ... :···r--L:·-!--t-..L.;-r-.... 1-:'o.I.+J.:, ... ·-:-:t-t·"lo ..... o .. I·~,.J-~,_..:.~...L .•. I .. +)-.,., .. ~. ., ... ~ .. 1.. .. I ···1- ·.' ··i ... -L .. I... I r: ·t .o ... ·I· ... : 1··: .. i. j II o· ........... . t ' ' I' ... I ' .• I I I' . ' I ., . I I. I I I I· • I 0 I' I,. I I I ,. I ' : I \ • • ' . : • • : I • • I . I • • . .•. ! . 0 ' I I . I' ~ . ' .. ,. • . . ·I • . • t I . . : I· . . . • • . . . • I . I I. I • ' ' ' I .· 0 • • I I . ' I ! I I . I J I • • I 0 0 • • i :· · ( ·;· .. , ;· · r.-; .. t . : ·.,-rr :.. : .. ! ... ; :- i • . . . l··t :···-j ... o .. l ... ,. I I L ... 1 .. ,co .... ;.,. ,. : ~~ I ... ·H· I ... I. I J ·' } · f . I I :.: .. , ! . ;, : , .. i .. :. I I •.• t l. I 1 . 0 i· :·r; .. : .. I i - .. i. . ' O·oo '. . .. ! .. r - 0 ~ • -! .. . I i. •o I ·- .... ~ ...... ~ .. ~ :: .. : . ~ .. : ... .. ; .. .A~ I. l· ' ; . >: ! " l·~; 'J u ; r. ' II~ . ; . ; .. ld I Jo . ' ' • i,Jio I ' ---~~~~,.l~·--.-v~~·~o 0 •• ~~~·, .'~.}~~ ~~rr·:. "'!' .. ,\It"· ·o I ' . . I .. 0~ . I. I. !"Of .. J .. I' ... , ... 0~· 0 .1.. I .,. .. • t ."f ., ... I. '. 1 ... 1. I . I ...... jo .. , .. ' :. t· .... I I ' . '. I •: '•: 0 I I ·-· I ........ •.f\ • : • ! I. . : : I I !·.. i . :. : i : . l I : ; .. ; : : ! I I ; • . : i ' • • • • .. "' , • 1. 1 .... 0 I ~C~o I , .... \ .. 1 1 ... 1· .. • , .. ,. , .. ·I , 3')!l ., ... 0 1. .. .. r I , ~:>e : 0 0 • 1 • . • .1 • 1 c' ~;~ D 22"\ l . i 1nQ. I ,.· : ·I : I I. i ; .I i . !a I ' I ,,~ 0 : i ill; 0 i . I .ll. ; " : 0 !1 :-~.-. 0 ~~ • • : i ' . 1C:l . t .... o ... ' I . ... ; ·I ,. ;:; ~ ... , i· ! I I !0 .. 0 : •. I ' ' ~5 I T . • ' I; I. I: :' . 1 :! i . ; ' Jl J.L"-?-~"'"""'""' ~---·.~~ . I ' i j' ·n· Fig. 7.A.- Espectro RMN de 13c de CLVIIb, con desacoplamiento de lH "off resonance". B. Arnpl] cion de la zona comprendida entre 25 y 100 ppm. I I CLVIb I I . r I 1 ............. ,·· i J\ Figs. 8,9.A.- Espectro RMN de CLVIb. B,C,D.- El mismo espectro en presencia de concentraciones crecientes de Eu(Fod)3 d-27. r, I~ I w -· . : .... ·.·"': ._ ' -· ·: '- c • .;_ . :: :·'Ftg. 9 •. I I !! i ~ D ·t ~ -·Tll..l....... ... ~~Ww~~y{~ . . " .. - -Fig. 10. CLVIIb- 1.0 , .. .... - 1.0 ,.,.. l I I ._0 a.o • .... A..--; ' •• _..._ Figs. l