UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA “ANALISIS LONGITUDINAL DE £4 PERFUSIONCEREBRALMEDIANTE SPECTENLADEMENCIA ENESTADIO LEVE- MODERADO JESUS MORA FERNANDEZ MADRID. AÑO 1995 “ANÁLISIS LONGITUDINAL DE LA PERFUSIONCEREBRALMEDL4NTE SPECTENLA DEMENCIA ENESTADIO LEVE - MODERADO” AUTOR: JESUS MORA FERNANDEZ DIRECTOR: JOSE MANUEL RIBERA CASADO Profesor Titular de Patologra General de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense. Jefe del Servicio de Geriatría. Hospital Clínico San Carlos. CO-DIRECTOR: PEDRO GIL GREGORIO Profesor Asociado del Departamento de Medicina Doctor en Medicina Médico Adjunto del Servicio de Geriatría. Hospital Clinico San Carlos. UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA MADRID. AÑO 1995 AGRADECIMIENTOS: Al Profesor D. José Manuel Ribera Casado, director y columna vertebral del presente trabajo, por el empuje, entusiasmo y cariño demostrados desde el primer día en que se gestá. Al Dr. Pedro Gil Gregorio, co-director e inspirador de la idea básica que subyace, cuya consecución no seria posible sin su ayuda en los días más largos. A Eva Pastor Vicente y a Paloma González García, esforzadas colegas en la ardua tarea de recogida de datos clínicos y en asegurar el siempre difícil seguimiento de los pacientes, por su estrechísima colaboración. A José Antonio Cabranes Diaz y a Marta Encinas, y a todo el personal del Servicio de Medicina Nuclear% por su importantísimo papel en la realización e interpretación de las SPECT. A todos y cada uno de los compañeros del Servicio de Geriatria y, en especial, a los que han participado en la Unidad de Demencias, por su constante apoyo y comprensión. A los ancianos y a sus familiares, los protagonistas reales de este trabajo, cuya desinteresada colaboración merece el máximo respeto y reconocimiento. A Mary Paz, porque supo esperar, con mayor paciencia si cabe, el final de esta aventura. La elaboración y encuadernación de esta Tesis ha sido financiada en parte por la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología. RESUMEN El diagnóstico diferencial de la demencia constituye un aspecto básico en la aproximación inicial al paciente con deterioro mental. Este deterioro puede ser adecuadamente cuantificado al disponer de numerosas escalas cognitivas, pero sin la ayuda de la neuroimagen resultaría dificil distinguir entre las dos entidades más frecuentemente responsables de demencia: Demencia senil tipo Alzhe¡mer (DSTA) y Demencia Vascular (DV). El desarrollo de la tomografía simple por emisión de fotón único (SPECT), técnica completamente inocua para el paciente, ha permitido añadir una cualidad dinámica al diagnóstico aumentando su fiabilidad. Pocos estudios han sido llevados a cabo para medir la progresión de la demencia a través del empeoramiento progresivo de la perfusión cerebral. En este trabajo se lleva a cabo un estudio longitudinal de un año de duración atendiendo tanto a aspectos cognitivos (a través de la escala CAMCOG) como funcionales. Al mismo tiempo, se correlaciona la modificación sufrida por la perfusión cerebral con ambos parámetros, en busca de alguna diferencia en cuanto a diagnóstico de presunción. Para ello se escogen 50 pacientes ancianos con diagnóstico de demencia leve a moderada, a los que se divide en dos subgrupos según presenten probable OSTA o probable DV. Entre los resultados más destacados figuran los siguientes: 1) Cognitivamente, el CAMCOG muestra un empeoramiento más acentuado y estadísticamente significativo en el grupo DSTA que en el de DV, donde se aprecian más signos de estabilidad. Aquellos pacientes que empeoran más desde el punto de vista funcional son los que peor realizan los tests cognitivos al final del estudio, independientemente del diagnóstico de presunción. iii 2) La hipoperfusión cerebral se acentúa en el grupo de estudio al cabo de un año. Lo hace de manera más importante en el hemisferio izquierdo, aunque los pacientes con peor estado funcional empeoran significativamente de forma bilateral, destacando la hipoperfusión en el hemisferio derecho. La perfusión de la región occipital disminuye al cabo de un año a pesar de ser un grupo teóricamente poco deteriorado. Cuando se añade el concepto cualitativo a la cuantificación, aumentan las posibilidades de distinguir entre DSTA y DV con esta técnica. Existe un grupo de pacientes que empeoran más rápidamente en ambos grupos diagnósticos, caracterizándose por presentar una peor perfusión inicial en las áreas frontales izquierdas. Se encuentra además una buena correlación temporal y topográfica entre el declinar cognitivo y el de perfusión cerebral, sobre todo en los pacientes con probable DSTA. En conclusión, la SPECT cerebral se muestra como una técnica diagnóstica de gran utilidad en el estudio de la demencia. Se obtiene una excelente correlación pronóstica de la misma con las escalas cognitivas y funcionales. Se precisarla únicamente de una optimización de los métodos de cuantificación para hacer rentable su repetición en el tiempo. iv INDICE Agradecimientos ji Resumen iii Indice y 1. INTRODUCCION 1 2. OBJETIVOS 8 3. BASE TEORICA 12 3.1. DEMENCIA 14 3.1.1. Concepto. Definición histérica. Clasificación. 14 3.1.2. Epidemiología. 18 3.1.3. Etiopatogenia de la Enfermedad de Alzheimer. Neuropatología. 21 3.1.4. Etiopatagenia de la demencia vascular. Neuropatología. 24 3.1.5. Evolución clínica de la demencia. 26 3.1.6. Valoración diagnóstica de la demencia. 30 3.2. Entrevista estructurada CAMDEX. 41 3.2.1. Objetivos y estructura general. 41 3.2.2. CAMCOG. 44 3.2.3. Estudios de validación. 44 3.2.4. Versión española del CAMDEX. 46 3.2.5. Estudios longitudinales con CAMDEX. 47 3.3. Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Unico (SPECT). 49 3.3.1. Principios biofísicos. 50 3.3.2. Radiofármacos. 51 3.3.3. Instrumentación. 52 3.3.4. Adquisición y reconstrucción. 54 3.3.5. Análisis de datos. 55 3.3.6. Procedimiento general de realización e interpretación. 57 3.3.7. Aplicaciones clínicas de la SPEcT cerebral. 58 3.3.8. Estudios evolutivos de imagen funcional en demencia. 63 3.4. Tablas y figuras. 65 vi 4. MATERIAL Y METODOS. 80 4.1. Ambito. 81 4.2. Sujetos. 82 4.2.1. Selección y clasificación. 82 4.2.2. Causas de exclusión. 85 4.3. Sistemática de trabajo. 86 4.4. CAMCOG. 91 4.5. SPECT cerebral. 93 4.5.1. Equipo. 93 4.5.2. Radiofármaco. 94 4.5.3. Adquisición y procesamiento de imágenes. 94 4.5.4. Delimitación de áreas de interés y cuantificación. 95 4.5.5. Estudio de la presencia de asimetría derecha (izquierda. 97 4.5.6. Estudio de la presencia de asimetría anterior 1 posterior. 99 4.6. Sistemática de realización de SPECT y CAMCOG. 99 4.7. Diseño y análisis estadístico. 100 4.7.1. Diseño. 100 4.7.1 Variables. 100 4.7.3. Análisis estadístico. 102 4.8. Bibliografía utilizada. 106 4.9. Procesador de textos y gráficos. 107 4.10. Tablas y figuras. 108 ANEXO 1. Protocolo de estudio de deterioro cognitivo. 115 VII 5. RESULTADOS. 121 5.1. Aspectos generales. 123 5.2. Estudio transversal en el punto de comienzo. 127 5.2.1. Nivel cognitivo. 127 5.2.2. Estado funcional. 128 5.2.3. Perfusión cerebral. 130 5.3. Estudio longitudinal 137 5.3.1. Estado cognitivo a un año de evolución. 137 5.3.2. Estado funcional a un año de evolución. 140 5.3.3. Estado cognitivo y situación funcional. 142 5.3.4. SPECT a un año de evolución. 143 5.4. Estudios de correlación y regresión. 152 5.4.1. Estudios de correlación cognitivo - perfusión iniciales. 152 5.4.2. Correlación nivel cognitivo - perfusión en la segunda SPECT. 154 5.4.3. Correlación entre declinar cognitivo y empeoramiento anual de perfusión. 156 5.4.4. Correlación entre declinar cognit(vo anual y perfusión en la segunda SPECT. 158 5.4.5. Estudios de Regresión Múltiple. 159 5.5. Análisis de “clusters”. 163 5.5.1. “Clusters” de deterioro cognitivo anual. 163 5.5.2. “Clusters” de hipoperfusión. 167 5.6. Tablas y figuras. 172 6. DISCUSION. 234 6.1. Población de estudio y diseño. 237 6.1.1. Tamaño y selección de la muestra. 237 6.1.2. clasificación diagnóstica. 238 6.1.3. Edad de la muestra. 239 viii 6.1.4. Otros aspectos demográficos. 6.1.5. Tiempo de estudio. 6.2. Estado cognitivo. 6.2.1. Estudio transversal. 6.2.2. Estudio longitudinal. 6.2.3. Influencia del grado de deterioro funcional en el estada cognitivo. 6.2.4. Patocronia de la demencia. 6.3. Perfusión 6.3.1. cerebral. Justificación técnica, elección del área de normalización y cálculo de asimetrías. 6.3.2. Estudio transversal de perfusión. 6.3.2.1. Impresión cualitativa. 6.3.2.2. Estimación de la captación par SPECT. 6.3.2.3. Estimación semicuantitativa de la perfusión. 6.3.2.4. Asimetrías en la SPECT inicial. 6.3.2.5. Aplicación práctica real de la cuantificación de la SPECT en el diagnóstica diferencial de la demencia. 6.3.3. Estudio longitudinal de perfusión. 6.3.3.1. Variación anual de perfusión según diagnóstico. 6.3.3.2. Estudio de la variación anual de asimetrías. 6.3.3.3. Hipoperfusión, asimetrías y deterioro funcional. 6.4. Correlación cognición - perfusión cerebral. 6.4.1. Correlación bivariante. 6.4.2. Estudios de regresión múltiple. 6.5. Análisis de “clusters”. 6.6. Consideraciones finales. 7. CONCLUSIONES 6. BIBLIOGRAFíA 240 241 242 242 247 248 249 253 253 255 255 256 257 258 262 263 263 265 267 269 270 274 276 279 280 284 ix 1. INTRODUCCION. INTRODUCCION 2 Hay que haber empezado a perder la memada, aunque sea sólo a retazos, para darse cuenta de que esta memada es lo que constituye toda nuestra vida. Una vida sin memada no seda vida (1) LUIS BUÑUEL. ace ya casi 90 años que el neurólogo alemán Alois Alzheimer describió con gran precisión las caraCter[sticas anatomopatológicas de una enfermedad degenerativa del sistema nervioso central que se caracterizaba por pérdida de funciones intelectuales a edades tempranas de la vida adulta, hecho que le incapacitaba para realizar una vida independiente adecuada <2>~ Desde entonces, los estudios realizados sobre demencia han llevado, tanto por medio de INTRODUCCION 3 observaciones clínicas como por los datos obtenidos con técnicas diagnósticas complementarias, a establecer la existencia de varios tipos etiopatogénicos de demencia que pueden ser consideradas entidades bien diferenciadas (3.4> Es a raíz de la explosión demográfica de la vejez en los países occidentales <5, 6> cuando comienza a observarse un aumento llamativo del número de casos de demencia, que se traduce en una gran amenaza epidemiológica para las décadas venideras, por lo cual, desde los más importantes estamentos sociopolíticos y sanitarias del mundo, se han potenciado diferentes áreas de investigación para tratar de detener o intentar curar la enfermedad, lo que ha supuesto llevar a cabo fuertes inversiones económicas (7>• Ello está bien justificado si tenemos en cuenta el crecimiento exponencial del gasto sanitario originado por este tipo de pacientes <8,9> Actualmente, existen multitud de especialmente en dos campos concretos: 1 - Por una parte, en lo que respecta a líneas de trabajo centradas métodos diagnósticos, en un intento de hallar un marcador clínico o biológico actuar de un modo precoz (lo>, 2 - Por otra, en cuanto a terapéutica, intentando frenar la misma. El reciente desarrollo de estudios multicéntricos demostrar una posible eficacia de nuevos fármacos, ha notablemente este tipo de estudios (Ii, 12) de la enfermedad que permita evolución de la que parecen incrementado INTRODUCCION 4 Dentro de los métodos diagnósticos tienen un inusitado interés las técnicas de imagen cerebral, cuyo perfeccionamiento permite en la actualidad, clasificar a los pacientes con deterioro cognitivo en varios subtipos (í3>~ Otra área de gran importancia es la exploración neuropsicológica de estos sujetos mediante baterías de tests que permitan identificar los grados de deterioro mental que presentan, y medir y controlar de algún modo aquellas alteraciones conductuales y de relación social que les acompañan. La gran proliferación de métodos ha llegado a un punto en el que, seleccionar uno de ellos, resulta bastante comprometido debido a la sofisticación de los mismos y a que, su empleo, se ha reorientado más hacia la investigación epidemiológica que al diagnóstico clínico (14.15) Con todo ello, todavía no existe un binomio test-imagen que permita una fiabilidad diagnóstica del 100% y se precisa, por lo tanto, del diagnóstico anatomopatológico para dicha confirmación <‘a>. Ello representaría un mínimo avance desde la época de Alois Alzheimer. Sin embargo, tanto desde el punto de vista genético y clínico, como diagnóstico y terapéutico, son tales los avances que cabe prever un inmediato futuro con soluciones a tan terrible condición (17) Diversos hechos básicos en el estudio de la demencia se hallan bien establecidos en la actualidad: 1. El tipo de demencia más frecuentemente encontrada es la degenerativa primaria o demencia senil tipo Alzheimer (DSTA) <18, 19> cuyo INTRODUCCION 5 sustrato patogenético consiste en el depósito anormal de proteína amiloide en las neuronas en forma de placas seniles, resultando en una pérdida de su función y posterior muerte, así como en la presencia de ovillos neurofibrilares en el estudio histopatológico (2O>~ 2. Desde el punto de vista epidemiológico, se observa un aumento poblacional de la franja de edad superior a los 65 años lo que, unido a la mejor supervivencia de los individuos con factores de riesgo cardio y cerebrovascular, hace de la demencia tipo vascular una entidad cada vez más prevalente y que, en algunos lugares, puede superar a la propia DSTA <21, 22) Las entidades mixtas, con datos de afectación vascular y degenerat¡va, no son tampoco infrecuentes llevando a la creencia de que, en conjunto, se podría estar realmente ante un “síndrome de convergencia” (23>• 3. Los avances en el conocimiento de las demencias han permitido establecer en estas últimas décadas protocolos diagnósticos que facilitan el hallazgo de cuadros demenciantes potencialmente reversibles (metabólicos, endocrinológicos o infecciosos) sobre los que todo especialista debe saber actuar <24) 4. Genéticamente, se ha establecido una relación específica entre ciertas anomalías cromosómicas que justifican la mayor prevalencia de DSTA en los individuos de algunas familias <25 26>, y ello ha permitido un mejor conocimiento de su patogénesis. Recientemente se ha establecido una asociación entre la presencia de diferentes alotipos de apolipoproteina E, INTRODUCCION 6 codificada en el cromosoma 19, y la demencia senil tipo Alzheimer de aparición esporádica (27. 28) 5. Desde hace décadas se dispone de variados instrumentos de medida de funciones superiores (tests neuropsicológicos), pero ninguno de ellos es suficiente por sí mismo para hacer el diagnóstico diferencial de demencia ~ 6. Se han desarrollado diversos métodos bioquímicos y de imagen sin haber llegado todavía a identificar un dato específico suficiente para obtener un diagnóstico de certeza por lo que es necesario aplicar una serie de criterios diagnósticos consensuados de ámbito internacional para obtener una alta fiabilidad (29> 7. En la última década se han ensayado fármacos que parecen haber demostrado cierta interferencia en la progresión de la enfermedad de Alzheimer a través de la potenciación del sistema colinérgico <~>. Un aspecto importante a desarrollar durante los próximos años será la manipulación genética terapéutica, aunque resta todavía un intenso trabajo en este campo. Mientras tanto, el objetivo de los clínicos estriba fundamentalmente en obtener una vía sencilla de identificación de las fases precoces de la enfermedad para poder indicar medidas higiénicas y farmacológicas así como para poner en marcha los mecanismos sociales que puedan ser precisos para el control adecuado del paciente ~ INTRODUCCION 7 A partir de estos supuestos de conocimiento se pretende desarrollar este trabajo, que trata de evaluar la utilidad de una técnica de imagen funcional cerebral en la medida de la evolución de la demencia y su relación con las modificaciones observadas en la evaluación neuropsicológica y en el deterioro funcional del paciente. Presentamos a continuación de manera sucesiva: a) El planteamiento de nuestra hipátesis de partida y de los objetivos que persigue, b) Las bases teóricas sobre las que asienta nuestro estudio, incluyendo nuestra propia experiencia como grupo <32 -36) c) La descripción de los métodos empleados, d) Los resultados obtenidos y su discusión, e) Las conclusiones del trabajo, y O El sustrato bibliográfico en que se apoya. 2. OBJETIVOS. OBJETIVOS 9 1 objetivo fundamental de este trabajo consiste en comparar dos métodos de ayuda en el diagnóstico y tipificación del síndrome demencial y analizar su correlación a lo largo de la evolución de la enfermedad. El primer método de evaluación es el apartado cognitivo (CAMCOG) de la entrevista estructurada CAMDEX (Cambr¡dge Mental D¡sorders of the ElcJerly Examinat¡on) <39) que intenta explorar diferentes aspectos de la función cortical y subcortical. El segundo de ellos es una técnica de imagen cerebral denominada tomografía de emisión fotónica simple o SPECT (single photon em¡ssion computerized tomography> que, mediante la administración de un radiofármaco, muestra diferentes aspectos de la función cerebral que no son OBJETIVOS lo más que un reflejo de la integridad del flujo sanguíneo cerebral en las diversas áreas córtico-subcorticales <~> y empleando un método semicuantitativo para su interpretación>4” Ambas técnicas combinadas tienen un grado limitado de correlación, sobre todo en los estadios tempranos y tardíos de la demencia, <~ 42) pero en este trabajo se intenta comprobar si, con el paso del tiempo, se modifica esta correlación y si, en definitiva, resultaría útil o no repetir ambos estudios tanto para apoyar el diagnóstico como para conocer el grado evolutivo de la enfermedad. De este estudio se pretenden extraer conclusiones prácticas relativas a la utilización de ambas técnicas, así como determinar si existe un intervalo mínimo a partir del cual, la repetición de alguna de ellas puede aportar datos fiables de la progresión del deterioro de la función cerebral. Al mismo tiempo, la subclasificación de los pacientes del estudio en tipos clínicos yio grados de deterioro, deben de aportar datos diferenciadores en la interpretación de los resultados que podrían mejorar la aplicabilidad de los criterios diagnósticos preestablecidos. De todo ello se extrae la siguiente HIPÓTESIS DE TRABAJO: 1) Existe una técnica de evaluacián neuropsicolágica integral (CAMCOG) que sirve para establecer de forma muy aproximada la evolución de la Demencia en el curso del tiempo. OBJETIVOS 11 2) Existe una técnica de medida de función cerebral (SPECT) que sirve para establecer de forma aproximativa el tipo de evolución funcional temporal de la Demencia. 3) Puede encontrarse una correlación entre la medida de dicha evolución obtenida por ambas técnicas. Además, se podrían obtener datos de gran interés en cuanto a: a) La utilidad de la repetición de ambas técnicas en un periodo determinado de tiempo (un año). b) La posibilidad de predecir un modelo de evolución de los diferentes tipos de demencia según los hallazgos neuropsicolágicos, clínicos y funcionales iniciales. o) La identificación de subgrupos poblacionales con distinta velocidad de evolución de la demencia. 3. BASE TEORICA. BASE TEORICA 13 e lleva a cabo en esta sección una breve revisión sobre la demencia y sus tipos más frecuentes, así como de sus aspectos fisiopatológicos y aproximación diagnóstica, deteniéndose en las formas evolutivas más frecuentes y, particularmente, en la utilidad de los métodos de evaluación empleados en este estudio y su validez en estudios de tipo longitudinal. Aunque se repasarán de modo general todos los aspectos tratados en la literatura médica internacional en torno a la demencia, se hará especial hincapié en aquellos que resulten más relevantes para el presente estudio. Así, se presentan sucesivamente: - Aspectos generales y evolutivos de los diferentes demencia. tipos clínicos de BASE TEORICA 14 - CAMCOG: Su aplicabilidad en estudios de seguimiento. - SPECT cerebral y otras técnicas de medida de perfusión cerebral: Su utilidad en estudios longitudinales de demencia. 3.1. DEMENCIA. 3.1.1. Concepto. Definición histórica. Clasificación. Etimológicamente, “demencia” proviene del latín “o’ement¡a” que significa “ausencia de pensamiento”. El Diccionario de la Real Academia Española de la Lengua en su última edición recoge el término demencia como: “Estado de debilidad, generalmente progresivo y fatal, de las facultades Actualmente, se entiende por demencia la presencia de un deterioro adquirido y persistente de la función intelectual con un compromiso de varios aspectos de la actividad mental: lenguaje, memoria, capacidad visuoespacial, personalidad y cognición (pensamiento, capacidad de juicio, cálculo, etc.> y que repercute sobre las actividades sociales y/o laborales del paciente. (24) Según los estudiosos de la historia de la demencia se deben distinguir dos etapas en el conocimiento de esta enfermedad; una antes y otra después de Alois Alzheimer <‘e». Médicos y políticos de las antiguas Grecia y Roma y, con posterioridad, personajes literarios <45>, hacen referencia a la pérdida de facultades mentales con la edad. Benjamin Rush, padre de la psiquiatría americana, describe a BASE TEORICA 15 finales del siglo XVIII la “segunda niñez de algunos ancianos” con deterioro progresivo de toda facultad mental en la que se llega a perder el control esfinteriano (46) Posteriormente se describen algunos hechos característicos de la demencia como la atrofia cerebral, las alteraciones del hipocampo y la implicación de factores vasculares. A. Alzheimer describió en 1907 <~ ~ el aparatoso cuadro de afectación cerebral de una mujer de 51 años de edad a la que siguió durante aproximadamente cuatro años y que presentó todos y cada uno de los rasgos clínicos que hoy conocemos, hasta alcanzar el momento de su fallecimiento en un estado de inmovilidad y desconexión total. El estudio microscópico del tejido cerebral que realizó sobre la necropsia mostró hallazgos hasta entonces poco conocidos, lo que le valió un inmediato reconocimiento (Kraepelin), persistiendo hoy en día la denominación de enfermedad de Alzheimer para el tipo más común de demencia degenerativa (48)~ Desde entonces, los esfuerzos por analizar la correlación fisiopatológica y clínica de la demencia degenerativa cobran especial relevancia hasta nuestros dias con singular dedicación por parte de algunos estudiosos del sistema nervioso central, como D. Santiago Ramón y Cajal, que trata de explicar la función que desempeñan las placas seniles <49)~ Nuevos casos similares fueron observados por otros autores en los siguientes años y han de transcurrir cinco o seis décadas para que se repare de nuevo en la importancia BASE TEORICA 16 de esta enfermedad. En esta época, se intenta establecer una serie de criterios que definan correctamente el síndrome demencial, habiendo de esperar hasta 1987, con la aparición de la tercera edición revisada del D¡agnostic and Stat¡stical Manual of Mental Disorde~rs o DSM - ¡II - R ~ para obtener un respaldo universal a la definición más comúnmente aceptada hoy en día (tabla 3.1). Durante estos últimos veinticinco años y a raíz del envejecimiento poblacional se han desarrollado todas las líneas de investigación epidemiológica, etiopatogénica, diagnóstica y terapéutica que son objeto de esta revisión. La clasificación de la demencia ha sido un tema de controversia hasta fechas recientes, sobre todo en lo referente a la forma degenerativa, que ha sido denominada presenil, o de presentación precoz, para diferenciarla de otra más tardía <~~> Hoy en día se cree que se trata de una única entidad por lo que se habla de demencia senil tipo Alzheimer (OSTA). En un punto diferente debe ser clasificada la demencia de origen vascular, como se reconoce desde comienzos de este siglo <52)~ Desde un punto de vista topográfico se han diferenciado dos grandes grupos de demencias: 1) la cortical, que engloba a dos entidades fundamentales: la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Pick <53) o “demencia cortical 17BASE TEORICA primaria focal de localización frontal”, que afectan sobre todo a la sustancia gris de la corteza. u) la subcortical <54, 55>, que incluye enfermedades extrapiramidales, hidrocefalia, enfermedades de la sustancia blanca y enfermedad vascular subeortical que afecta a estructuras de la base, tálamo y tronco del encéfalo. Existen otras demencias secundarias que pueden tener etiología múltiple (56) (tóxica, infecciosa, metabólica) con patrones difusos, mixtos o variables, así como la demencia que ocurre por enfermedad vascular cortical. En los ancianos destacan, sobre todo por su prevalencia, dos entidades objeto de estudio en la actualidad: a) Demencia senil degenerativa tipo Alzheimer (DSTA) cuyos criterios han sido redefinidos recientemente por la NINCDS - ADRDA (National Institute of Neurological and Commun¡cat¡ve Disorders and Stroke - Alzheimer’s Disease and Related D¡sorders Associat¡on) <57> (tabla 3.2) y que son los más utilizados, si bien se dispone ya de la definición según la DSM - IV (58> (tabla 3.3). Con los primeros, se sentaron las bases para establecer el diagnóstico de DSTA con una alta fiabilidad en ausencia de biopsia cerebral, lo cual permite al clínico orientar adecuadamente el seguimiento. Estos criterios sin embargo han sido sometidos con frecuencia a crítica (59 - 61) por su falta de sensibilidad cuando se han contrastado con los hallazgos patológicos. b) Demencia vascular (anteriormente denominada multiinfarto). Siguiendo el mismo esquema que para la DSTA, la NINUS - AíREN <62> BASE TEORICA 18 (lVat¡onal Institute of Neurological Disorders and Stroke - Associat¡on Internationale poar la Recherche et L ‘Ense¡gnement en Neurosciences) ha establecido unos criterios para su definición en posible, probable y definitiva (tabla 3.4). De igual modo, la DSM - IV <~> (tabla 3.5) contempla los nuevos criterios para demencia vascular, si bien no distingue grados de probabilidad. Tanto en el caso de los criterios de la NINDS - AíREN para demencia vascular como en los nuevos criterios DSM - IV se precisarán estudios de validación que permitan su utilización de forma sistemática con garantías de fiabilidad (63.64) La coexistencia de datos clínicos de tipo degenerativo con enfermedad cerebrovascular que pueda justificar parte del curso clínico de la demencia ha originado el término demencia de origen mixto o demencia mixta para cuya definición no existen actualmente criterios estrictos (64, 65> 3.1.2. Epidemiología. Las previsiones demográficas parecen apuntar a que la demencia puede convedirse en una causa fundamental de muerte a comienzos del próximo siglo XXI <~>. Esta situación ha llevado a un gran desarrollo de los estudios de investigación epidemiológica en todo el mundo con la intención de analizar la prevalencia, incidencia y, sobre todo, los factores de riesgo para padecer una demencia. 19BASE TEORICA 3.1.2.1. Prevalencia de demencia. Las cifras de prevalencia de demencia senil en nuestro medio que aparecen en la literatura presentan una gran variabilidad (67) debido, bien a la dificultad para obtener información adecuada, bien por el exceso de casos recogidos en población institucionalizada. Además, su detección precoz resulta difícil para médico y familiares, lo que lleva a una importante subestimación. A pesar de estas dificultades, se puede hablar en general de una prevalencia de demencia en países occidentales en torno al 10% en la población mayor de 50 años, aunque estas cifras oscilan según los diversos estudios <18, 68~ 69) Se ha demostrado que aumenta con la edad, llegando a observarse cifras cercanas al 30% en nonagenarios <22, 70. 71) Para comprender bien el análisis de la prevalencia se debe recurrir a estudios amplios como los desarrollados en Estados Unidos «o 72, 73) o bien al europeo Eurodem «~), donde se han llevado a cabo seguimientos longitudinales con decenas de miles de personas y que ha podido estimar mejor el cálculo de prevalencia, cifrándola en concreto entre un 10 y un 15% por encima de los 65 años. La prevalencia de las formas más graves o avanzadas de la enfermedad alcanzaría un 4% en la población general. En el estudio de A. Lobo (Zaragoza), se confirmaron estas cifras encontrando que la causa más frecuente de demencia es la degenerativa (70%) (75> Aunque la DSTA ha sido la demencia más frecuente en la mayoría de estudios, el control BASE TEORICA 20 sobre los factores de riesgo vascular y la mejor supervivencia de estos sujetos hace que, las demencias de etiología vascular y/o mixtas, aumenten su prevalencia (21, 22, 71.76-79) 3.1.2.2. Incidencia de demencia. Su determinación resulta compleja debido a que, para ello, se precisa de costosos estudios de tipo longitudinal ~ En el ámbito español, por ejemplo, no se ha desarrollado por completo ningún estudio de incidencia aunque ha habido varios intentos (SI> Los trabajos más prestigiosos <¿2> hablan de una incidencia anual de demencia del 1% en la población general. Estas cifras aumentan con la edad, correspondiendo cerca del 50% a enfermedad de Alzheimer, y el resto a demencia vascular y de otras etiologías. Llevado a series necrópsicas, la prevalencia por diagnóstico se ajusta a cifras que van del 45 al 50% para DSTA, un 20% corresponderla a demencia vascular y el resto a formas mixtas <83, 84) 3.1,2.3. Factores de riesgo. Los factores de riesgo asociados a DSTA que están bien establecidos hasta la fecha son: la edad y el acúmulo familiar o factor genético<85~ 87) Se estudia el papel que pueden desempeñar las lesiones vasculares en su génesis <~¿. t Otros factores parece menos probable que influyan decisivamente <~>, como el sexo femenino, el nivel educativo, los traumatismos craneoencefálicos o algunos tóxicos como el aluminio. BASE TEORICA 21 Los factores de riesgo para Demencia de tipo vascular . 1 Cuerpos de Hirano , 3.1.3.2. Teorías patogénicas. Todos estos hallazgos junto con otros de índole bioquímica y genética han llevado al desarrollo de diversas teorías patogénicas: a) Hipótesis genética: Una de las más aceptadas hoy en día tras la puesta en relación de la DSTA con diversas mutaciones cromosámicas en regiones cercanas al punto de codificación de la proteína precursora de amiloide (cromosoma 21) <25. 101) Otras mutaciones se han descrito en relación con la presentación precoz (cromosoma 14) <26> o tardía de la enfermedad (cromosoma 19) <21 En este sentido, la codificación próxima de la apolipoproteina E a la región mutada del cromosoma 19, ha permitido estudiar la carga genética de pacientes con DSTA, encontrando cierta asociación entre BASE TEORICA 23 la presencia del alelo E4 (sobre todo homocigotos) y su aparición (28. 102, 103), mientras que los individuos que llevan el alelo E2 estarían protegidos. A pesar de su interrelación con el mecanismo patogénico, estas afirmaciones no están exentas de polémica <~ ~. Finalmente, el acúmulo familar, - cercano al 50% de riesgo de incidencia en familiares de primer grado -, no hace sino reafirmar la importancia de dichos hallazgos ~ b) Hipótesis neuroquimica: Varios sistemas de neurotransmisión se encuentran implicados en las alteraciones subyacentes características de la DSTA. Muchas de éstas aparecen también en ancianos sanos. La relación que tienen con la neurobiología continúa siendo una incógnita y no se puede diferenciar adecuadamente su papel como causa, o bien, como consecuencia del daño neuronal. El sistema colinérgico es el que más se deteriora en la DSTA <1t En este sentido, se ha descrito disminución de las enzimas acetilcolintransferasa (sintetizadora> y acetilcolinesterasa (que destruye acetilcolina) en los cerebros de estos pacientes, por lo que las líneas terapéuticas más recientes están orientadas a su prevención <¶1. ~. ~• Otros sistemas como el dopaminérgico, noradrenérgico, gabaérgico y serotoninérgico presentan alteraciones parciales. En la actualidad, adquiere interés el probable papel de los aminoácidos excitatorios y de las vías glutaminérgicas en el desarrollo del cuadro clínico <~>, así como el estudio de los factores neurotróficos (108> disminuidos en la DSTA y con los que se podría actuar terapéuticamente. BASE TEORICA 24 c> Otras hipótesis patogénicas se han formulado con idéntico interés en relación con la aparición de la DSTA aunque van perdiendo vigor. Así se ha hablado de diversos factores neuroinmunes La dificultad para hallar una única justificación para la génesis de la enfermedad de Alzheimer ha hecho que varios autores consideren que, en realidad, existen un conjunto de factores que llevan a su desarrollo . Del mismo modo, la biología molecular ha llegado a poder explicar parcialmente el hecho metabólico intrínseco que causa la DSTA, como refleja la hipótesis de la “cascada amiloide’ de J. Hardy <9~~ 3.1.4. Etiopatogenia de la demencia vascular. Neuropatología. En el diagnóstico diferencial de la OSTA ocupa un lugar preferencial la demencia vascular (DV>, ya sea como entidad única o asociada a la primera (demencia mixta) «~ La patogenia de la demencia de origen vascular ha sido objeto de múltiples debates y, en la actualidad, han sido abandonados términos BASE TEORICA 25 incompletos como “demencia multiinfarto” incluso por el propio autor de esta definición <114. lIS) Este término ha desaparecido también en los nuevos criterios de uso internacional <58.62.116) Los hechos subyacentes al desarrollo de una DV son fundamentalmente de tres tipos: a) Efecto acumulativo de infartos cerebrales múltiples relativamente grandes que lesionan un volumen de masa cerebral en áreas corticales y/o subcorticales suficiente para causar deterioro cognitivo. Equivaldría al concepto de demencia multiinfarto de Hachinski. b> Degeneración de la sustancia blanca con desmielinización isquémica, pérdida axonal y astrogliosis de modo difuso, predominando en áreas periventriculares. Se le denomina también encefalopatía aterosclerótica subcortical de Binswanger <118) tiene su origen en los factores de riesgo vascular más conocidos como la hipertensión arterial y se traduce generalmente por una radiolucencia periventricular (leucoaraiosis) <119, 120) en tomografía axial computarizada (TAC) y en estudios de resonancia magnética nuclear (RMN). c) Estado lacunar o existencia de pequeños infartos múltiples que, a veces, pasan clinicamente inadvertidos y que pueden llevar a un deterioro cognitivo de lenta evolución <12í>• Se ha desechado en la actualidad, por lo tanto, el concepto de isquemia crónica difusa cerebral o hipoperfusión mantenida, - que era el mecanismo BASE TEORICA 26 antiguamente aceptado -, para dar mayor relevancia al hecho bien conocido de la aparición de una demencia tras sufrir un accidente cerebrovascular <122) A pesar de los múltiples estudios realizados hasta la fecha <3, M. 123) no existen todavía unos criterios anatomopatológicos firmes para el diagnóstico definitivo de DV <63> y será necesario definir hasta que punto la localización, el volumen de tejido afectado y el número de lesiones vasculares son la causa de esa demencia. Al mismo tiempo, la asociación de estas lesiones a una demencia degenerativa llevarían, independientemente de su extensión, a la denominada demencia mixta (64.122) 3.1.5. Evolución clínica de la demencia. 3.1.5.1. Demencia senil tipo Alzheimer. El patrón evolutivo más típico de la DSTA es de comienzo monosintomático (generalmente, pérdida de memoria reciente) con un deterioro progresivo de las funciones superiores, que puede acompañarse en cualquier momento de otros síntomas de tipo psiquiátrico <24>• A pesar de la gran heterogeneidad clínica de la DSTA <124) existe un consenso general en que los síntomas que caracterizan a esta enfermedad deben ser clasificados en tres categorías diferentes: Alteraciones cognoscitivas, alteraciones no cognoscitivas y signos neurológicos. ¡ Clásicamente se había considerado casi patognomónico para DSTA la pérdida de la memoria reciente junto a la tríada “afasia - apraxia - agnosia”, BASE TEORICA 27 embargo, aunque todos estos de la evolución, los criterios su presencia para el diagnóstico cortical. Sin a lo largo no obligan a que traduciría una afectación síntomas pueden presentarse diagnósticos más aceptados ya de sospecha <% 1 Adquiere mayor importancia, si cabe, el desarrollo de trastornos no cognitivos, como la depresión, la ansiedad o la agitación, así como las diferentes alteraciones psiquiátricas (delirio, alucinaciones, agresividad, vagabundeo, etc) que la acompañan, y para las que se ha generado un amplio arsenal terapéutico <125) El modo en que acontece el declinar cognitivo y funcional del paciente está sujeto a tal heterogeneidad que se ha tratado de identificar algún factor predictor de cada patrón. En promedio, se han determinado cifras de empeoramiento en el test cognitivo de más amplia difusión, el Mini-Mental State Exam¡nat¡on de Folstein <126> (MMSE), entre 2 y 4 puntos por año <15, 127) pero su variabilidad es muy amplia. Así, existen numerosos estudios que intentan, en base a los hallazgos iniciales de la exploración psicopatológica, predecir el patrón clínico de la enfermedad y calcular la rapidez de su progresión (128) Se ha postulado <127) predice adecuadamente el la presencia precoz de predictor más importante que la alteración inicial de los subtests de lenguaje deterioro en puntuación del MMSE. De igual modo, alteraciones del comportamiento, parece ser el de deterioro funcional medido con escalas de BASE TEORICA 28 actividades de la vida diaria y conductuales. Por fin, las puntuaciones más bajas en los tests no verbales predicen mejor el deterioro funcional que el cognitivo. Estos hallazgos llevaron a postular que, la afectación inicial del hemisferio dominante (donde radican las funciones del lenguaje) originaría un deterioro de índole fundamentalmente cognitiva, mientras que la del hemisferio no dominante provocaría un deterioro de tipo funcional al estar involucradas, entre otras, las funciones visuoespaciales. Cuando la enfermedad progresa a estadios más avanzados, un número considerable de pacientes se encuentran en similar situación cognitiva y funcional, lo que se interpreta como el resultado de la afectación bilateral hemisférica final <23)• De algún modo, estos factores intrínsecos al paciente, junto con otros de tipo predisponente de más dudosa influencia <129, 130) (edad de comienzo, sexo o nivel educacional), son los que llevan a patrones evolutivos diferentes, pudiéndose encontrar desde demencia rápidamente progresiva hasta pacientes con más de 10 años de evolución. Finalmente, varios hechos clínicos han sido puestos en relación con una progresión más rápida, aunque será preciso llevar a cabo estudios que lo confirmen: - Deterioro de los aspectos sintácticos del lenguaje <13í>• - Deterioro en la memor¡a visuoespacial <132)~ - Síntomas psicóticos <433), BASE TEORICA 29 - Signos extrapiramidales y mioclonías <1t - Enfermedad cerebrovascular y/o radiolucencias periventriculares en TAO o RMN (135) 3.1.5.2. Demencia vascular Si la enfermedad de Alzheimer se presenta con gran heterogenicidad clínica, no lo es menos la demencia vascular (DV) cuyo patrón evolutivo puede ser de lenta progresión o bien de curso fluctuante <24>• Sin embargo, posee una serie de características que reflejan su probable mecanismo fisiopatológíco y los factores de riesgo que la originan ~ 137). - Comienzo abrupto, con deterioro escalonado y fases de estabilidad. - Confusión de predominio nocturno. - Rasgos depresivos. - Labilidad emocional. - Signos o síntomas que traducen focalidad neurológica. Todas estas características clínicas han sido empleadas durante años como criterios de probabilidad y para realizar el diagnóstico diferencial con la DSTA <í36)• A todos estos datos, han sido añadidos criterios radiológicos <139) y anatomopatológicos (140) para llegar a una sensibilidad diagnóstica próxima a un 90 % <123) Estudios de seguimiento clínico de estos pacientes muestran asimismo una mayor mortalidad que los que sufren probable DSTA (141) Finalmente, el patrón evolutivo descrito resulta interferido por la coexistencia de enfermedad degenerativa, existiendo acuerdo en que debe BASE TEORICA 30 aceptarse un tercer patrón mixto que compartiría datos clínicos de evolución progresiva con síntomas corticales típicos de degeneración, junto con antecedentes claros de enfermedad cerebrovascular (22-24,64) 3.1.6. Valoración diagnóstica de la demencia. La aproximación diagnóstica a un paciente con sospecha de deterioro cognitivo comienza por la identificación del mismo mediante tests sencillos, habitualmente empleados en detección precoz en la comunidad o “screening”. Cuando se conf¡rma dicha sospecha, se pasa a realizar una evaluación neuropsicológica más específica por parte del especialista adecuado y, a ello, se añaden pruebas complementarias que permitan descartar un origen secundario y reversible de la demencia. Generalmente se precisa de un seguimiento mínimo de seis meses para confirmar el diagnóstico y poner una etiqueta al cuadro clínico (16. 24. 142> Con ello se consigue una sensibilidad y especificidad próximas a un 95%, que solamente llega al 100% con el diagnóstico anatomopatológico (143, 144) Existe un consenso general en que el abordaje inicial del deterioro cognitivo debe ser multidisciplinar, asentándose en los siguientes pilares <145): - Evaluación neuropsicológica. - Exploración neurológica. - Diagnóstico diferencial desde el punto de vista médico. - Examen psiquiátrico. BASE TEORICA 31 3.1.6.1. Evaluación neuropsicológica. Se trata de la herramienta clínica básica en la aproximación al estudio de un deterioro cognitivo <15, 24,146) Las áreas que deben ser estudiadas son: ¡ Estado de conciencia: El nivel de atención puede estar interferido por una disminución del nivel de conciencia por lo que debe ser explorada antes de comenzar a realizar una batería de tests. 1 Humor y afecto: Apartado que engloba una serie de aspectos propios de una personalidad bien estructurada o, por el contrario, premórbida que pueden condicionar la aparición de demencia junto con trastornos afectivos. ¡ Lenguaje: Se exploran habitualmente seis funciones básicas del lenguaje como son la fluencia, la comprensión, la repetición, la nominación, la lectura y la escritura. La amplia topografía cerebral del lenguaje permite inducir a que nivel radica el déficit en base a los hallazgos de este apartado. 1 Función visuoespacial: Elemento más complejo por depender simultáneamente de varias áreas cerebrales. El sujeto debe demostrar que puede copiar un dibujo, tanto bidimensional como tridimensional <147) 1 Memoria: Debe ser desglosada en sus diferentes elementos que son el recuerdo inmediato, la capacidad para aprender nuevo material o memoria reciente de corta duración y la capacidad para recordar hechos aprendidos previamente o memoria remota. Como fenómeno asociado puede aparecer la confabulación o intento por parte del paciente de corregir su defecto mnésico en un momento determinado. BASE TEORICA 32 ¡ Otras funciones cognitivas: A destacar los aspectos de cálculo, pensamiento abstracto y, en último lugar, el contenido del pensamiento que, en etapas aparentemente precoces, puede presentar síntomas psquiátricos o alteración de la capacidad de juicio que lleven a una dificultad importante de integración del individuo en el medio. Este conjunto de elementos cognitivos se incluye en baterías muy amplias de tipo psicológico cuyo principal inconveniente estriba en la duración prolongada de la entrevista y, aunque exploran muy fehacientemente todos los aspectos intelectuales, son poco válidos a la hora de aportar datos de tipo etiológico (24, 148) Así, se han desarrollado tests sencillos y rápidos para su uso en la práctica clínica que permitan estudiar amplias poblaciones. De ellos, el más ampliamente utilizado es el MMSE de Folstein (126) cuya versión en castellano de A. Lobo (149) ha sido validada en nuestro medio (tabla 3.6). En dicho test se trata de reflejar la existencia de defectos en áreas cognitivas muy concretas: Orientación, Fijación, Atención y Cálculo, Memoria Reciente, Lenguaje y Praxis. Sobre una puntuación máxima de 35 se estableció un punto de corte que permitiese identificar un deterioro cognitivo con una sensibilidad elevada, calculándose entre 23 y 24 puntos el momento de iniciar una segunda fase diagnóstica de confirmación. Sin embargo, ha habido autores que han encontrado una gran influencia de la edad y del nivel cultural o educacional en dicho punto de corte <15. 24, 150. 152), por lo que este BASE TEORICA 33 instrumento no es utilizado para realizar el diagnóstico sino como sistema grosero en la primera aproximación o despistaje clínico. Lo mismo ocurre con otros tests breves habitualmente empleados como el de orientación - memoria - concentración de Katzman ~ el test del reloj de Shulman (154> el test cognitivo de Crichton <155) o el Short Portable Mental Status Quest¡onnaire de Pfeiffer <~>. La aplicación de dichos cuestionarios ha permitido clasificar el deterioro en leve, moderado o grave según sus puntuaciones. Sin embargo, este aspecto resulta mucho mejor evaluado con escalas específicas de deterioro funcional que, en su mayor parte, derivan de la de Blessed (157) (tabla 3.7). En ellas se intenta recoger información sobre movilidad, capacidad de comunicación, comportamiento, grado de independencia, estado afectivo, sueño y otras alteraciones conductuales que interfieren con el estado funcional del paciente. De más reciente introducción son las escalas de deterioro que incluyen aspectos globales de la demencia (cognitivos y funcionales), y que permiten clasificar adecuadamente al paciente desde un punto de vista pronóstico. Las más destacadas son la “Clínica! Dementia Rating Soafe” (C.D.R.) <~> que aparece en la tabla 3.8, la “Global Deterioration Sca/e” de Reisberg (159, 160) o la IOCODE (181> En conjunto, la pretensión de estas escalas es poder documentar la demencia del paciente en relación con el deterioro que ésta ocasiona en sus actividades de la vida diaria. BASE TEORICA 34 Finalmente, para complementar estos tests y, sobre todo, con fines de investigación epidemiológica, se han diseñado las denominadas entrevistas estructuradas. Entre ellas destacan por su empleo internacional la diseñada por el “Consortium to Establ¡sh a Reg¡stry for Alzheimer’s D¡sease (CERAD)” <162> la “Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS)” (163> y, de uso más extendido en Europa, el CAMDEX <~> (cuyo apartado cognitivo CAMCOG se emplea en el presente trabajo), cuyo objetivo es definir una serie de criterios diagnósticos operativos a partir de los hallazgos neuropsicológicos, psiquiátricos, clínicos, físicos y de laboratorio iniciales. En conjunto, la exploración neuropsicológica avanza hacia una identificación lo más precoz posible del cuadro de demencia, la aproximación a su etiología y la subsequente intervención terapéutica. 3.1.6.2. Exploración física y neurológica. Incluidas ya en protocolos estandarizados, la exploración física y neurológica van encaminadas a detectar signos de demencia reversible y, en su defecto, pruebas evidentes del origen de la enfermedad. En este sentido, se ha puesto énfasis especial en la rápida evolución que tendrían aquellos pacientes con probable DSTA que comienza con un cuadro neurológico de predominio extrapiramidal y/o mioclonías <134, 164) Otros parámetros, como los reflejos primitivos (165) resultan menos sensibles para la etiología pero pueden orientar bastante hacia afectación de lóbulos frontales y ganglios basales, en los estadios más avanzados de la demencia. BASE TEORICA 35 3.1.6.3. Determinaciones analíticas. No existe en la actualidad un test bioquímico sencillo que sirva para realizar la detección precoz de una demencia, por lo que únicamente se emplean las técnicas de laboratorio para excluir una demencia tratable de origen endocrino - metabólico, inflamatorio, infeccioso o por déficit vitamínico <~ ~>. Las determinaciones sanguíneas protocolizadas de hemograma, bioquímica básica, velocidad de eritrosedimentación, electrolitos, proteinograma, hormonas tiroideas, serología luética, vitamina 6 12 y ácido fólico deberían ser incluidas en el estudio inicial de todo paciente con deterioro cognitivo, por cuanto las enfermedades derivadas de sus alteraciones pueden llevar, en ausencia de rápida corrección, a una demencia irreversible <166-168) El estudio de otros fluidos corporales como líquido cefalorraquideo (LCR) no ha llegado a hacerse rutinario en nuestro medio, aunque varios autores proponen su uso para descartar adecuadamente infecciones del sistema nervioso central. En el futuro, podrá ser factible la determinación de proteína precursora de amiloide en LCR, así como estudios genéticos que puedan ser útiles para el manejo terapéutico <169.170) 3.1.6.4. Técnicas electroneurofisiolágicas. Aunque la electroencefalografía (EEG) es una técnica de amplio uso en diagnóstico neurológico, no ha alcanzado la importancia esperada en el campo de las demencias debido a la presencia frecuente de datos inespecificos. Se BASE TEORICA 36 han descrito alteraciones en la transmisión córtico-subcortical así como un aumento de la actividad delta y theta<’71>. Los datos de EEG pueden ser sometidos a un análisis espectral y utilizarlos para crear un mapa topográfico o “Brain Electrical Activ¡ty Mapp¡ng” (BEAM) o cartografía cerebral, que muestra con mayor definición la actividad cuantificada en las diferentes regiones cerebrales. Se han encontrado diferencias en la distribución de la actividad de ondas lentas entre ancianos sanos y dementes (172-174) La respuesta a estímulos evocados visuales o auditivos han mostrado actividad lentificada en pacientes con OSTA. La denominada onda P300 en concreto reflejarla un retraso en la respuesta evocada tardía en estos pacientes (175> 3.1.6.5. Técnicas de neuroimagen. El desarrollo tecnológico ha permitido llegar a obtener grandes mejoras en la neurorradiología. Así se dispone no sólo de imagen estática (TAC y RMN), sino también de técnicas de imagen dinámica que permiten analizar datos tanto metabólicos como índices de perfusión cerebral. Es el caso de los estudios de flujo sanguíneo cerebral o rCBF , la tomografía por emisión de positrones o PET (Positron Emiss¡on Tomography) y la SPECT (técnica empleada en el presente trabajo) (176,177) El empleo de todas ellas no se ha generalizado al estudio básico de la demencia ya que, en su mayoría, se reservan al campo de la investigación BASE TEORICA 37 fisiopatológica. Sin embargo, varios autores proponen su uso reglado para el diagnóstico diferencial inicial y como método de apoyo al diagnóstico clínico de la DSTA, así como para su seguimiento (177,178> Los aspectos más destacados de cada una de ellas podrían resumirse en: a) TAO cerebral: Esta técnica es de uso extendido a nivel de consulta especializada en la actualidad y resulta de gran utilidad para el diagnóstico inicial, por cuanto permite orientar los hallazgos clínicos hacia un perfil etiológico de mayor fiabilidad, al tiempo que excluye procesos orgánicos responsables del deterioro cognitivo <179) En la DSTA, suele mostrar un aumento del tamaño ventricular junto con atrofia de predominio en la cisura de Silvio, áreas temporales y frontales con alargamiento de los cuernos temporales de los ventrículos laterales. Estos hallazgos han sido estudiados como posibles marcadores precoces de demencia, aunque no hay datos concluyentes (180. 181> Asimismo, la presencia de hipodensidades en la sustancia blanca periventricular, es más frecuente que en la población general. Sin embargo, este dato, junto con imágenes sugerentes de infartos antiguos de diverso tamaño> seria más propio de una demencia de origen vascular (182) b) Resonancia Magnética Nuclear El poder de resolución de esta técnica supera claramente a la TAO, proporcionando una mejor diferenciación entre sustancia gris y blanca <179>, Sin embargo, resulta muy costosa y su BASE TEORICA 38 empleo está cada vez más orientado hacia el diagnóstico de la demencia vascular. Los hallazgos no difieren básicamente de los de la TAC, demostrando una mayor sensibilidad para detectar hipodensidades periventriculares, aunque los cambios en sustancia blanca son muy frecuentes en ancianos sanos y en aquellos con accidentes cerebrovasculares previos <183-185) c) Tomografia de Emisión Positrónica (PET): Mediante la introducción al flujo sanguíneo de productos químicos seleccionados y marcados radiactivamente se puede reconstruir mediante imagen el consumo teórico de oxígeno (utilizando oxígeno-15> o bien, el metabolismo de glucosa (generalmente con fluorina marcada con 1 8-deoxiglucosa) <186,187) En el anciano sano se ha detectado con esta técnica una leve disminución de la actividad frontal, conservando el resto a pesar de la atrofia esperada para la edad ~ De hecho, el grado de correlación entre el grado de hipoactividad locorregional y el deterioro cognitivo parece independiente del grado de atrofia. Esto es evidente sobre todo en DSTA, donde el deterioro metabólico se presenta principalmente en áreas temporoparietales para afectar, en estadios más avanzados, a otras regiones corticales (frontales, occipitales, cerebelo y ganglios de la base) <~ ‘~>. En la demencia de origen vascular, la correlación resulta peor ya que, debido a los múltiples déficits de perfusión, los hallazgos cognitivos pueden ser más heterogéneos (191) BASE TEORICA 39 De todos modos, la PET es una técnica con amplias posibilidades en el diagnóstico diferencial de la demencia ya que permite apoyar el diagnóstico clínico de sospecha. Su uso generalizado, en cambio, no resulta factible debido al elevado coste de su instalación. En este sentido se han desarrollado técnicas de tomografía de emisión fotónica simple, cuyo uso en manos expertas puede sustituir perfectamente a la PET. Es el caso de la SPECT, cuyo desarrollo teórico merece un apartado especial en la exposición de este trabajo (ver punto 3.3.). 3.1.6.6. Otros marcadores diagnósticos. Existe otro grupo de posibilidades diagnósticas en el estudio de la demencia que se encuentran en fase de experimentación, aunque ninguna de ellas ha mostrado ahora una eficacia suficiente como para inferir que se está ante un hallazgo fundamental en la identificación del tipo de demencia más incapacitante, la OSTA. Así, sin olvidar los avances en el ámbito de la genética (17, 25- 26, 101 . 104) que podrían permitir el empleo de técnicas de DNA recombinante para reconocer marcadores específicos, se ha estudiado el metabolismo fosfolipídico cerebral mediante resonancia magnética espectroscópica “in vivo” con imagen, demostrando alteraciones en diversos metabolitos en fases precoces de DSTA (192, 193> En conjunto, el arsenal de métodos de aproximación diagnóstica al estudio de la demencia ha llevado a la creación de Unidades específicas de BASE TEORICA 40 evaluación en el ámbito hospitalario, cuya rentabilidad parece justificada en el momento actual por el simple hallazgo de algún caso potencialmente reversible <24. ~ Con ello se consigue una fiabil¡dad diagnóstica próxima al 95 por ciento y se espera que, con la puesta en marcha de nuevas terapéuticas (II. 12, ~>, se pueda controlar en un futuro próximo la evolución de aquellos casos correspondientes a probable enfermedad de Alzheimer. BASE TEORICA 41 3.2. Entrevista estructurada CAMDEX. 3.2.1. Objetivos y estructura general. Con el fin de realizar adecuadamente un diagnóstico diferencial de los procesos demenciantes, se han desarrollado en recientes años multitud de escalas y entrevistas estructuradas, pero han adolecido de algún elemento fundamental que no las ha hecho extensibles a todos los niveles (194) Los objetivos que debería cumplir un instrumento de este tipo son: - Diagnosticar de forma fiable a aquellos pacientes con sospecha de demencia, bien mediante el empleo de criterios operacionales como hace el DSM IV ~ o bien utilizando entrevistas estandarizadas. - Desarrollar medidas válidas y fiables de severidad y evolución del deterioro cognitivo. - Diseñar una metodología precisa que clasifique el comportamiento y la adaptación del paciente a la vida habitual, independientemente del grado de severidad de su proceso. Para cumplir estos objetivos, Sir Martin Roth y colaboradores, desrrollaron en 1986 <39> la entrevista estructurada CAMDEX, cuya aplicación inicial fue la de estudiar pacientes ambulatorios con deterioro cognitivo y posteriormente, se empleó para realizar estudios epidemiolágicos <í95 198> en población anciana. No se empleó en cambio para estudiar trastornos psquiátricos de forma sistemática como podría indicar su nombre (The Cambridge Mental D¡sorders of Ihe Elderly Examination). BASE TEORICA 42 Su estructura consta de los siguientes elementos: SECCION A: Entrevista psiquiátrica estructurada dirigida al paciente, con especial atención a los antecedentes personales y familiares. Si el paciente no colabora en al menos dos de las tres primeras tres preguntas de filiación, se pasa directamente a la sección B. SECCION B: Esta sección comprende una escala cognitiva denominada CAMCOG (Cambrige Cogn¡t¡ve) destinada a evaluar las diferentes funciones cerebrales superiores. SECCION C:Comprende las observaciones que el entrevistador realiza sobre la forma de comportarse y colaboración física y verbal del sujeto. SECCION O: Examen físico y neurológico sencillo. Debe incluir medida de la presión arterial, examen cardiovascular, reflejos osteotendinosos y plantares, anomalías de la marcha y signos extrapiramidales. SECCION E: Recogida de datos analíticos generales y otros que ayudan al diagnóstico diferencial de la demencia reversible. Se practican exámenes radiológicos y electrocardiográficos así como técnicas de neuroimagen de que se disponga. SECCION F: Registro exhaustivo de la medicación que toma, dosis y tiempo de administración de la misma. SECCION G:Recoge información complementaria considerada de interés para el diagnóstico y que no se halla en otra parte de la entrevista. BASE TEORICA 43 SECCION H: Entrevista al cuidador principal o informador (en ausencia del paciente) que aporta datos sobre cambios en la personalidad, empeoramiento en las actividades diarias, magnitud del déficit cognitivo y otros datos tomados de la escala de demencia de Blessed (157) Cuando finaliza la evaluación se está en condiciones de: 1) realizar un diagnóstico clínico a partir de los datos recogidos, - y tras aplicar unos criterios operativos predeterminados para los que fue diseñada la entrevista -, y 2) clasificar al sujeto en función de la severidad del proceso sospechado. Todo ello se lleva a cabo con ayuda de un programa informático que integra datos de aproximación diagnóstica basándose en el análisis discriminante de cada uno de los apartados de la entrevista, incluyendo al sujeto en una de las siguientes categorías diagnósticas: - Normalidad. - Demencia senil tipo Alzheimer. - Demencia vascular. - Demencia mixta. - Demencia secundaria. - Cuadro confusional. - Cuadro confusional más demencia. - Depresión. - Estado ansioso. - Parafrenia. - Otros. La duración de la entrevista con el paciente puede durar más de 60 minutos, que habrá que sumar a otros 15 ó 20 minutos más con el informador. BASE TEORICA 44 3.2.2. CAMCOG. La sección B de la entrevista CAMDEX (CAMCOG) ha sido el elemento cognitivo utilizado en el presente trabajo. En conjunto, pretende cubrir ampliamente todos los aspectos cognitivos para hacerla lo más fiable posible, deteniéndose especialmente en el campo de la memoria, reconocimiento, percepción visuoespacial y abstracción. Consta de 60 ¡tems distribuidos en subtests de Orientación, Lenguaje (Comprensión y Expresión), Memoria (Reciente, Remota y Aprendizaje), Atención, Praxis, Cálculo, Pensamiento Abstracto y Percepción Visuoespacial. Dentro del mismo se encuentran incluidos todos los apartados del MMSE de Folstein y las diez preguntas más discriminativas del Abreviated Mental Test de Hodkinson (199) La mayor parte de las preguntas empleadas para su configuración proceden de estas y otras escalas cognitivas más antiguas, de las que han sido seleccionadas aquellas preguntas con el mayor valor predictivo. En resumen, el CAMDEX pretende medir de forma subjetiva el deterioro cognitivo a través del interrogatorio al paciente y al informador (Secciones A y H> y también objetiva, con la batería de preguntas de la Sección cognitiva 8, de la que se puntúan 14 de las 19 preguntas del MMSE de Folstein más otros 43 ítems predeterminados que configuran la puntuación total. 3.2.3. Estudios de validación. Un aspecto destacado del CAMDEX estriba en su fiabilidad para diferenciar pacientes orgánicos de no orgánicos. Concretamente, el punto de BASE TEORICA 45 corte de su apartado CAMCOG para demencia elegido inicialmente fue de 79 1 80 puntos <39> sobre un máximo de 107. Con ello, se consigue en estudios amplios una sensibilidad y una especificidad superiores al 92 y 96 % respectivamente. Estas cifras son superiores a las obtenidas con el MMSE (88 y 92 %>. Además, supera a esta escala en detección de estadios intermedios y evita el “efecto techo”. En estudios posteriores <~>, se comparó la fiabilidad obtenida con un punto de corte más bajo (69 1 70), encontrando que, si se utilizaban los criterios diagnósticos AGECAT <201>, la sensibilidad sube al 97 % y la especificidad al 91%; cifras todas ellas superiores a las obtenidas con otras escalas más cortas. En este mismo estudio se pone de manifiesto la importancia de la edad, capacidad audiovisual, nivel educacional y clase social,- aunque no de la depresión -, en la valoración individual del resultado del test. El grado de correlación de la severidad de la demencia (a partir de datos del CAMCOG) con las escalas de deterioro funcional y con los criterios clínicos operativos fue muy alto <39>• Según la escala de severidad CDR <~> las puntuaciones promedio del CAMCOG fueron de 65, 31 y 5 puntos respectivamente para los grados leve, moderado y severo, obteniendo los valores más altos de correlación en la subescala del Lenguaje. La fiabilidad interobservador medida a través del grado de concordancia, que varia del valor mínimo de O al de máxima concordancia de 46BASE TEORICA un punto <202>, fue muy alta para la mayoría de las preguntas de las secciones 4A, 6, C y H, encontrando solamente un 9,2 % de apartados con un coeficiente menor de 0,75. La sección cognitiva (B) alcanzó cifras medias de 0,86, detectándose las peores cifras en las preguntas cuyo planteamiento es más ambiguo o sus respuestas se pueden prestar a interpretaciones subjetivas <203>• 3.2.4. Versión española del CAMDEX. Con idénticos objetivos a la versión original, se realizó la validación española del CAMDEX por el grupo de J. Vilalta y colaboradores <204), Dicha validación se realizó en una población cuyo diagnóstico clínico fue coincidente entre psiquiatra y neurólogo y que abarcaba los diagnósticos operativos más frecuentes y en un grupo de sujetos controles. Posteriormente, tres psicólogos clínicos conocedores del test lo aplicaron a cada individuo sin conocer su diagnóstico. La concordancia (202) entre el diagnóstico clínico y el obtenido por el CAMDEX osciló entre 0,81 y 0,87 según la subclasificación de los tipos clínicos que se deseaba obtener. El rendimiento del CAMCOG fue similar al de la versión original cuando se excluyeron los casos de depresión, pero para ello fue necesario reducir el punto de corte de 69 1 70 puntos, debido quizá al bajo nivel educacional de la población. En cuanto a la fiabilidad interexaminador, la concordancia fue también muy alta, oscilando de 096 a 099 <2O§)~ La versión española del CAMDEX, a diferencia de la original, incluye una pregunta sobre los años de escolaridad. Además, para adaptar la BASE TEORICA 47 entrevista a la cultura española, la sección cognitiva (CAMCOG) incorpora todas las preguntas del MEC de Lobo y, otras preguntas sobre actualidad británica, son sustituidas por temas más acordes con la cultura española. Tras dichas modificaciones, la puntuación máxima del test queda establecida en 107 puntos. El punto de corte para discriminar entre demencia y sujeto control se sitúa, por lo tanto, en 69 1 70 puntos (204)• 3.2.5. Estudios longitudinales con CAMDEX. Desde que en 1986, Sir Martin Roth <39> y su equipo desarrollasen el CAMDEX, varios grupos de trabajo han tratado de adaptarlo a su entorno e idioma <203, 204, 206-209), no sólo en el campo de la ínvestigación epidemiológica sino como elemento importante en la clasificación funcional de la demencia. Sin embargo, pocos han sido los estudios que tratan de evaluar su utilidad en la medida de la progresión de la enfermedad. Burns A. y colaboradores (210) encuentran que, pacientes diagnosticados de DSTA sufren un deterioro anual variable que sigue una distribución normal, yendo de deterioro imperceptible (1,4 puntos) a deterioro importante (37,7 puntos) medido con el CAMDEX. Estos mismos investigadores describen tres grupos de comportamiento según el deterioro observado: leve, moderado y severo. En este sentido, los trabajos de mayor peso por su extensión, son los desarrollados por el grupo original que estudian a la población inicial al cabo BASE TEORICA 48 de uno y dos años para comprobar la utilidad de la entrevista estructurada en la cuantificación de la progresión del deterioro cognitivo (211,212) En su seguimiento a dos años, O’Connor 0W y colaboradores (212> encuentran en una población con demencia idiopática en estadio leve, deterioros variables que oscilan desde 7,8 hasta 31,1 puntos en el CAMCOG. Este mismo comportamiento se observa en sus diferentes subapartados. Por lo tanto, el CAMCOG aparece como instrumento de utilidad demostrada para evaluar la progresión de la demencia, sobre todo en sus formas más leves o moderadas, aunque quedaría por determinar cuál es el periodo mínimo a partir del que se puede detectar dicho deterioro (210> BASE TEORICA 49 3.3. Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Unico (SPECT). Las técnicas de neuroimagen funcional constituyen el principal método capaz de relacionar actividad metabólica con estructura cerebral, puesto que permiten obtener imágenes “in vivd’ de diversos procesos fisiológicos y patológicos. Mediante su desarrollo y con la progresiva incorporación a los métodos de evaluación diagnóstica, dichas técnicas van a permitir, en un futuro cercano, una gran mejoría de la definición clínica de las entidades cerebrales, neurológicas o psiquiátricas, más frecuentes (213-216> Entre todas las técnicas disponibles, la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) destaca por su relativa disponibilidad, coste medio e inocuidad, por lo que se ha extendido su uso para el estudio de casi todos los órganos y sistemas (corazón, cerebro, riñón, etc.). En su contra se cita únicamente la falta de definición de las imágenes obtenidas, que podría llevar a interpretaciones más subjetivas que en el caso de técnicas más caras (caso de la tomografía por emisión de positrones o PET) <211 La SPECT cerebral se basa en hacer rotar una gammacámara convencional en torno a la cabeza del sujeto. Ello permite obtener cortes tomográficos a nivel de corteza cerebral, ganglios basales y cerebelo, que muestran la actividad metabólica y reflejan indirectamente el flujo sanguíneo en dichas estructuras (2l~ 219) Estas imágenes se obtienen gracias a la propiedad que poseen algunos radiofármacos que, tras ser inyectados en el torrente sanguíneo, atraviesan la barrera hematoencefálica y son depositados BASE TEORICA 50 en la sustancia gris de modo proporcional al grado de perfusión sanguínea local. Posteriormente, se podrá analizar este grado de perfusión mediante su representación gráfica con ayuda de un ordenador. 3.3.1. Principios biofísicos <220> Los radionúclidos pueden ser clasificados según su característico tiempo de semidesintegración radiactiva, - que es aquel en el que su actividad se reduce a la mitad -, y por la cantidad de energía que desprende. La radiación gamma es la más utilizada en estudios de imagen debido a su mayor capacidad de atravesar la materia y su menor toxicidad. El tecnecio 99 99m metaestable ( Tc) presenta características que le convierten en un radionúclido ideal para las técnicas de imagen: * Periodo de semidesintegración corto (6 horas), lo que permite realizar exploraciones en un tiempo adecuado al quehacer hospitalario. * El proceso de transformación del radionúclido Q~mTc) no se acompaña de emisión de partículas. * Provoca una emisión de fotones de 140 Kev por lo que resulta óptimo para su detección por los sistemas habituales. Un radioisótopo con similares caracteristicas pero con mayor coste - por la necesidad de uso de un ciclotrón -‘ es el yodo 123 <123 1). Otros radioisótopos son menos utilizados en estudios de SPECT cerebral. BASE TEORICA 51 3.3.2. Radiofármacos. Son moléculas con un isótopo radiactivo en su estructura. El radioisótopo sirve como guía para identificar el recorrido y punto de fijación final de la molécula en un tejido. Generalmente, en SPECT cerebral, se emplean radiofármacos lipofílicos que son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, distribuirse proporcionalmente al flujo sanguíneo cerebral y mantenerse el tiempo suficiente para producir una imagen adecuada. Además, los radiofármacos deben cumplir una serie de características generales como son su seguridad, biodisponibilidad y acíaramiento plasmático lento <221> Aparte de estos trazadores estáticos, existen otros denominados difusibles que no se fijan al tejido cerebral de modo específico, y que fueron los primeros en emplearse. Es el caso del xenon 133 (133 Xe) que se inhala y, posteriormente, se estima su distribución a través del parénquima cerebral siguiendo los valores de aclaramiento del isótopo. Tiene como inconvenientes la dificultad técnica y su rápido aclaramiento cerebral (222) Por fin, el desarrollo de radioligandos específicos asociados a neurotransmisores, permitirá identificar áreas concretas de deterioro funcional en todo tipo de patologías neuropsiquiátricas y neurológicas que lleven a entender con mayor precisión su fisiopatología (223) De todos los radiofármacos disponibles para la realización de SPECT cerebral, el más utilizado es el HMPAO (hexametil-propilen-amino-oxima) (Figura 3.1), que va generalmente unido a »~mTc (radiofármaco empleado en el BASE TEORICA 52 presente trabajo). Las características más importantes que le hacen un radiofármaco ideal son (224~226). 1. Su alta liposolubilidad, atravesando la barrera hematoencefálica por difusión pasiva. II. Inestabilidad “in vivd’. Tras atravesar la barrera hematoencefálica, reacciona a nivel intracelular perdiendo sus propiedades lipofílicas, no regresando a la circulación y permitiendo así la realización de la técnica de imagen. III. La retención celular está relacionada directamente con el grado de perfusión por lo que se fija mucho más a nivel de la sustancia gris que en la sustancia blanca. El objetivo general de la técn¡ca es estimar mediante imagen el flujo sanguíneo regional por lo que, en el presente trabajo, se habla de ‘perfusión” para hacer referencia indirecta al grado de funcián neuronal en dicha región cerebral <227) Existe otra gran cantidad de fármacos con potencial utilidad como radiotrazadores aunque la mayoría se encuentran en desarrollo, mientras otros ya han sido abandonados y no son objeto de revisión en este trabajo (227, 228) 3.3.3. Instrumentación. Los sistemas de imagen para obtener SPECT de alta resolución se clasifican en dos categorías: BASE TEORICA 53 3.3.3.1. Sistemas basados en el empleo de cámaras. Son una modificación de la gammacámara de centelleo convencional de Anger. Sus componentes básicos son (220, 229). A. Colimador: lámina de plomo perforada que permite seleccionar los rayos recibidos del órgano estudiado y eliminar la radiación dispersa. B. Detector de centelleo (230) compuesto de tres elementos: * Cristal de centelleo. De la interacción del rayo sobre el cristal, surge la energía necesaria para la producción de fotones en la escala del espectro visible. ** Tubos multiplicadores. En número variable, se encargan de la aceleración de electrones necesaria para incrementar la corriente electrónica que produzca una señal de voltaje cuantificable, Analizador de pulsos. Selecciona los rayos primarios de entre aquellos provenientes de la radiación dispersa. C. Convertidor analógico-digital, que transforma la señal de voltaje en una señal apta para ser procesada y almacenada en un ordenador. D. Monitor de rayos catódicos e imágenes en película o papel. Los tres primeros elementos se hallan alojados en un estuche de plomo herméticamente cerrado excepto en el lado del colimador. El conjunto forma el llamado cabezal o cabeza detectora de la gammacámara. La SPECT cerebral más común se realiza con un solo cabezal que, sujeto por un brazo articulado, gira en torno a la cabeza del paciente siguiendo su eje mayor. BASE TEORICA 54 Con el desarrollo de la técnica se han diseñado sistemas de tres cabezales que permiten una mayor resolución espacial, encontrándose pendientes de aceptación internacional para su uso amplio en diagnóstico <23í)~ 3.3.3.2. Sistemas que no se basan en el empleo de cámaras. Entre ellos se encuentran: 1 Detector rotante. Apropiado para aquellos radiofármacos que precisan de obtención de imagen muy rápida (232> como el 133 Xe (sistema Tomomatic>. 1 Detector fijo. Sistema de multidetectores con disposición en anillo y un colimador interno móvil <=33.234) Resulta también muy útil en estudios con 133 Xe. ¡ “Scanner” multidetector (=35)~ Basado en cortes tomográficos y siguiendo un sistema de fotón único semejante en cierto modo al empleado por la PET. 3.3.4. Adquisición y reconstrucción (220. 236) La imagen de la SPECT se obtiene gracias a la rotación del cabezal alrededor del paciente. Durante un tiempo, en el que permanece parado, se transmite la información a un sistema de coordenadas bidimensional o matriz de datos XY. Cada elemento de dicha matriz o “pixel’, recoge el número de señales detectadas en el punto X1Y1. La producción de la imagen tomográfica se consigue combinando y manipulando el conjunto de matrices bidimensionales que se obtienen de los diferentes cortes o proyecciones predeterminados en las tres dimensiones del BASE TEORICA 55 espacio (usualmente en SPECT cerebral se realizan cortes transversales paralelos al plano órbito-meatal, cortes coronales y cortes sagitales). Se obtiene así una matriz tridimensional en la que a los “p¡xels” se añade una información espacial pasando a denominarse “voxels”, base del posterior análisis cuantitativo de los datos. 3.3.5. Análisis de datos (237)~ La imágen obtenida en la técnica ya reconstruida puede ser interpretada de dos maneras: cualitativa y cuantitativa. La primera puede llegar a ser más específica que la segunda en aproximación diagnóstica pero, si se dispone de una cuantificación la sensibilidad aumenta en la detección de regiones con peor funcionalidad o perfusión. 3.3.5.1. Análisis cualitativo. Consiste en comparar la imagen con el patrón considerado “normal”. La imagen visualizada es un reflejo de la captación tisular de radiofármaco en su primera circulación cerebral en las diferentes regiones corticales, ganglios basales y cerebelo fundamentalmente. El sistema de vídeo permite variar la intensidad y tipo de color en pantalla para apreciar mejor las diferencias. 3.3.5.2. Análisis cuantitativo (41. 238) Los procesos de cuantificación requieren de la asignación previa de las denominadas regiones o áreas de interés (ADI), o “reg¡ons of ¡nterest’ (ROl) del inglés. Esta asignación se puede realizar en un corte planar (islotes de BASE TEORICA 56 “pixels”) o en una imagen tomográfica (“voxels”). El técnico realiza la delimitación libre de las ADI que desee y, el ordenador, las procesa mediante un ajuste automático para evitar grandes errores de apreciación. Los datos pueden ser analizados mediante diferentes métodos. La captación de radiofármaco se puede expresar en número de cuentas por “pixel’, obviando los factores que influyen en el proceso de fijación (estado basal, sensibilidad y biodisponibilidad del radiofármaco, etc.), con lo que se pierde información al no disponer de ningún punto de referencia individual para su interpretación adecuada. Por ello, se suelen comparar AOl simétricas en busca de un déficit manifiesto y significativo en alguna de ellas. Como complemento a esta determinación, se han desarrollado métodos de cuantificación relativa o “normalización” respecto a un AOl que teóricamente conserve su perfusión intacta. Se puede conocer así el porcentaje relativo de perfusión media en un AOl respecto a dicha región de referencia. Por lo tanto, se trata de un método semicuantitativo. Como ejemplo de las múltiples fórmulas que pueden ser empleadas está la siguiente <~~~>: n0 medio cuentas por pixel (AOl) Indice de perfusión = n0 medio cuentas por pixel (área referencia) En general, se emplean como áreas de referencia el cerebelo, el área BASE TEORICA 57 occipital o la captación global del cerebro. 3.3.6. Procedimiento general de realización e interpretación El estudio de SPECT cerebral dura entre 30 y 40 minutos. Se realiza tras la inyección del radiofármaco por vía intravenosa seguido de un periodo de reposo de 15 a 20 minutos en una habitación con luz débil y en silencio. Los aspectos más importantes que deben ser tenidos en cuenta en la interpretación son: 1 Forma y contorno de cada corte tomográfico. 1 Grado de homogeneidad en la distribución del fármaco. 1 Conocimiento de las diferentes orientaciones <216> (figuras 3.2 y 3.3): a) TRANSVERSA. Planos paralelos a la línea órbito-meatal. Pueden ser identificadas claramente una serie de estructuras como la delimitación anatómica de la cisura de Silvio entre áreas temporales y parietales, el área occipital (de mayor intensidad por permanecer el sujeto con los ojos abiertos en el momento de administrar el radiofármaco), y las diferentes estructuras de la línea media (cerebelo, ganglios basales>. Adecuada para realizar cuantificaciones de las diferentes ADI y evaluar asimetrías anteroposteriores y laterales (derecha - izquierda). b) CORONAL. Perpendicular a la transversal. Ideal para valorar el lóbulo temporal en sus regiones lateral y medial. BASE TEORICA 58 c) SAGITAL. En ella se perciben bien las diferencias entre la actividad de las áreas corticales, subcorticales y cerebelo. 1 Identificación adecuada de las distintas áreas corticales de cada hemisferio. 1 La sustancia blanca. La captación de radiofármaco en ella es poco mayor de la mitad que en la sustacia gris <24O)~ Aparece como áreas de menor concentración de fármaco localizadas a nivel subcortical, entre tálamo y ganglios basales no diferenciándose bien de los ventrículos laterales. 1 Espacio ventricular. Permite estimar de modo grosero el grado de atrofia córtico-subcortical. 1 Establecimiento de asimetrías. Se consideran significativas aquellas que superan el 5 - 10% entre dos AOl simétricas. 1 Otros factores. Además del grado de atrofia, que influye decisivamente en la delimitación de las diferentes ADI, existen otros factores como el efecto atenuante del hueso para el que los aparatos modernos de SPECT llevan incorporado un sistema de corrección automática. 3.3.7. Aplicaciones clínicas de la SPECT cerebral. La SPECT ha sido empleada como método de ayuda diagnóstica y en la investigación de multitud de procesos neurológicos (214. 216, 241) Entre ellos, se destacan en esta sección los que precisan de un diagnóstico diferencial adecuado con la demencia. BASE TEORICA 59 3.3.7.1. Demencia senil tipo Alzheimer (OSTA) La SPECT se ha mostrado útil en la evaluación diagnóstica de los pacientes con trastornos cognitivos (242. 243> Inicialmente, los estudios realizados tanto con sujetos sanos como con pacientes diagnosticados de OSTA y demencia vascular <244 . 247) han mostrado gran seguridad y fiabilidad. La sensibilidad de la técnica alcanza sus cifras más elevadas cuanto mayor es el deterioro clínico (248) Los defectos típicos de la DSTA se localizan a nivel temporal y parietal bilateral <=~ 249 . 251> (figura 3.4). Este patrón, con o sin defectos asociados a otros niveles, ha demostrado un valor predictivo superior al 60% (252) Sin embargo, estos defectos de perfusión pueden ser encontrados en mayor o menor grado en demencia vascular, enfermedad de Parkinson y otras encefalopatías metabólicas, así como en ancianos normales <2~255>~ Más concretamente, el defecto de perfusión a nivel de la corteza de asociación del lóbulo parietal posterior próximo a la unión temporoparietal, parece muy sensible y específico para DSTA, al correlacionarse adecuadamente con sus estadios más precoces (incluso en ausencia de alteraciones macroscópicas evidenciables por TAC o RNM) y con la progresión de la enfermedad. Además, parece ser discriminante para pseudodemencia, demencia vascular y demencia tipo frontal, y se correlaciona con los hallazgos histopatológicos post-mortem <2~, 257) BASE TEORICA 60 En pacientes con evaluación psicométrica exhaustiva, se ha podido demostrar que, algunos déficits de perfusión unilaterales se correlacionan anatómicamente con alteraciones cognitivas específicas (214, 258, 259) Es el caso de los trastornos del lenguaje y la hipoperfusión del hemisferio izquierdo (predominio frontoparietal) <249, 260, 261> o los déficits de memoria con la hipoperfusión temporal medial izquierda con extensión a temporal lateral y parietal posterior. Pacientes con predominio de apraxia, alteraciones de la percepción visuoespacial y desorientación, sin alteraciones importantes de memoria o lenguaje, presentan marcada hipoperfusión de hemisferio derecho (predominio en región temporal posterior y parietal). En la evolución de la enfermedad se han objetivado defectos de perfusión a nivel frontal, aunque éstos poseen una menor especificidad. Todo ello da prueba de la gran heterogeneidad de la enfermedad, no sólo clínica, sino también en cuanto a perfusión (IS, 252) Como punto fundamental en diagnóstico diferencial, se debe hacer hincapié en el patrón de perfusión de ancianos sanos. Esta es teóricamente normal en términos cuantitativos. Sin embargo, la hipoperfusión fisiológica no siempre se distingue cualitativamente de la producida por patología subyacente, por lo que se requiere una valoración cuantitativa muy cuidadosa (sobre todo en cortes coronales) <282, 263> En resumen, por la aportación de los diferentes estudios clínicos y en previsión de los correspondientes avances técnicos (mejores radiofármacos, 61BASE TEORICA mayor capacidad de resolución, etc.), se puede afirmar que la técnica de SPECT se muestra como un instrumento útil para la aproximación diagnóstica inicial a la tipificación clínica de la OSTA y podría incorporarse en breve como procedimiento de rutina <~ 214> 3.3.7.2. Demencia vascular. Por la variedad de entidades que se incluyen en el concepto de demencia vascular (118 122> resulta previsible una gran heterogeneidad de imágenes en la SPECT. Así, se ha descrito como patrón típico la presencia de múltiples defectos asimétricos que afectan a estructuras profundas y corteza primaria <214, 241. 264> Cuando el predominio clínico es subcortical, se observan imágenes de tipo parcheado o difuso <265> (figura 3.5). El hallazgo de un gran defecto de perfusión refleja el posible antecedente de un accidente cerebrovascular. En este caso, el denominado fenómeno de “diasquisis” o repercusión funcional a distancia de un defecto neurolágico ha de ser tenido en cuenta a la hora de analizar los resultados cuantitativos de la SPECT de estos pacientes y su relación con los déficits cognitivos <=66.268> La impresión cualitativa puede sugerir, en algunos casos muy concretos, la presencia de una demencia de origen mixto (degenerativa y vascular), sobre todo si se aprecian defectos subcorticales difusos e irregulares junto con hipoperfusión en áreas corticales específicas de OSTA. BASE TEORICA 62 3.3.7.3. Otros tipos de demencia. Se han descrito patrones más o menos específicos de hipoperfusión en otros tipos de demencia, independientemente de que deban cumplir determinados criterios clínicos (214. 216. 241). ¡ Degeneración del lóbulo frontal: Incluye los conceptos de enfermedad de Pick y la demencia frontal no Alzheimer (sin cuerpos de Pick). La SPECT muestra, en ambos casos, defectos de perfusión de predominio en áreas frontales y temporales anteriores, con conservación relativa de parietales <=69>• 1 Parálisis supranuclear progresiva <270>: Defectos a nivel frontal anterior con conservación típica de parte del neocórtex frontal. 1 Enfermedad de Huntington (271>: Típico defecto de perfusión en el núcleo caudado. 1 Otras demencias familiares degenerativas (Gertsmann-Straussler, degeneración córtico-basal) y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob presentan hipoperfusión importante a nivel frontal bilateral. I Enfermedad de Parkinson con o sin demencia (272, 273>: En general, los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan un patrón irregular e inespecífico de hipoperfusión que afecta a niveles corticales (frontal y parietal) y subcorticales (ganglios basales, tálamo). Si además presentan demencia, el patrón de hipoperfusión se asemeja más al de la enfermedad de Alzheimer con afectación en región temporal importante. BASE TEORICA 63 3.3.7.4. Depresión. Existe gran controversia en cuanto al patrón de hipoperfusión que corresponde a la depresión establecida al no existir aparentemente una localización única y simple del cerebro involucrada en esta enfermedad. La evidencia más destacada consiste en una asimetría anterior 1 posterior muy marcada, que reflejaría una peor perfusión a nivel frontal bilateral. Estudios con radioligandos específicos permitirán conocer en un futuro este extremo, ya que la influencia de una alteración de los neurotransmisores en esta patología parece fundamental. Lo que no se conoce a ciencia cierta es la modificación del patrón de hipoperfusión de pacientes con demencia que, además, padecen un estado depresivo (274-278) 3.3.8. Estudios evolutivos de imagen funcional en demencia. Tanto por medio de SPECT como con PET, se ha tratado de establecer una medida de la progresión del deterioro cognitivo que acompaña a la demencia a través de la interpretación cuantitativa de las imágenes. Déficits de perfusión y de actividad metabólica han sido descritos a nivel frontal, temporal bilateral y corteza de asociación parietal en la evolución de la DSTA en estadio leve y moderado, mostrando cierta correlación con el declinar de varios aspectos cognitivos e independientemente de la edad de la muestra <264, 279. 280> Sin embargo, existen dudas sobre si el patrón de hipoperfusión BASE TEORICA 64 temporoparietal unilateral observado con SPECT predice adecuadamente el curso del deterioro a enfermedad de Alzheimer (252, 281) Del mismo modo, la asimetría derecha - izquierda se mantiene estable en los pacientes con 06TA estudiados con PET (1~> en un seguimiento a 2 - 3 años, demostrando una regularidad en la progresión del deterioro funcional. Con este procedimiento se encontró además que, en sujetos sin demencia, defectos leves a nivel temporal podían preceder a las alteraciones cognitivas (282. 283) lo que podría convertir a dicha medida en un parámetro de detección precoz. Más difícil resulta apreciar cambios longitudinales específicos en la perfusión cerebral en pacientes con probable demencia de origen vascular, influyendo claramente la intervención terapéutica en la correlación entre el deterioro funcional y cognitivo <=84>~ En definitiva, tanto la PET por su precisión como la SPECT por su disponibilidad, parecen mostrarse como técnicas muy útiles en cuantificar el deterioro funcional cerebral que ocurre en la demencia, pudiendo identificar precozmente aquellas áreas de las que depende en mayor medida dicho deterioro (285) 3.4.TABLAS Y FIGURAS 66 Tabla 3.1. CRITERIOS DE DEMENCIA (DSM - III - R) (50) A. Pruebaevidentede deteriorode memoriaa corto y largo plazo. B. Al menosuno de los siguientessíntomas: 1. Deteriorodel pensamientoabstracto. 2. Deterioro de ¡a capacidadde juicio. 3. Otros trastornoscorticalescomo afasia,apraxiao agnosia. 4. Alteración de la personalidad. C. Las alteracionesanterioresinterfieren de modo significativo en la actividad habitual laboral o social. D. No aparecesolamenteen el cursode un cuadro confusional. E. Ademásse han excluido convenientementeotros factoresorgánicoso etiología específica. 67 Tabla 3.2. CRITERIOSDIAGNOSTICOSDE ENFERMEDAD DE ALZI-IEIMER (Segúnla NINCDS - ADRDA) (57) Enfermedadde Alzheimer PROBABLE. 1. Demenciaestablecidapor examenclínico, documentadapor testscomo el Mini-Mental y confirmadapor tests neuropsicológicos. 2. Déficit de dos o másáreascognitivas. 3. Empeoramientoprogresivode memoriay otras funcionescognitivas. 4. Ausenciade trastornode la conciencia. 5. Inicio entre los 45 y 90 años, con preferenciatras los 65 años de edad. 6. Ausenciade otras enfermedadessistémicaso neurológicasque justifiquen e! déficit. El diagnósticose apoya ademásen: a) Presenciade déficits específicoscomo la afasia,apraxiao agnosia. b) Incapacidadpara realizaractividadescotidianas,alteracionesde conducta. c) Historia familiar de demencia. d) Datos de laboratorioinespecíficoscon atrofia en TAC craneal. Enfermedadde Alzheimer POSIBLE. 1. Síndromede demenciaen ausenciade otras enfermedadesneurológicas, psiquiátricaso sistémicasque puedencausaruna demencia,con variaciones en el inicio, presentacióny/o curso. 2. Si estápresenteotra enfermedadpotencialmentecausantede demencia, ésta no se consideracomo causade la misma. Enfermedadde Alzheimer DEFINITIVA. 1. Cumple los criterios de enfermedadprobable. 2. Evidenciahistopatológicaobtenidapor biopsiao necropsia. 68 Tabla 3.3. CRITERIOS DE DEMENCIA SENIL TIPO ALZHEIMER (DSM - A) Desarrollo de un déficit cognitivo múltiple caracterizadopor: 1. Deterioro de memoria (incapacidadparaaprendernueva información o recordar información previamenteaprendida)y, 2. Uno o másde los siguientestrastornoscognitivos: a. Afasia. It Apraxia. e. Agnosia. d. Alteración de otras funcionessuperiores(contenido del pensamiento, abstracción,cálculo, juicio) 8) Los síntomasanterioresprovocanun deterioro significativo en la relación social y/o laboral y representanun cambio importanterespecto del nivel funcional previo. C) Su presentaciónsueleser insidiosa y su curso progresivo. D) Se han excluido convenientementelos siguientes: 1. Otras enfermedadesdel SistemaNerviosoCentral responsablesde déficit cognitivo (enfermedadcerebrovascular,enfermedadde Parkinson, enfermedadde Huntington, hematomasubdural,hidrocefalia normotensiva, tumor cerebral, etc.) 2. Enfermedadessistémicasque puedenser causa de demencia (hipotiroidismo, déficit de vitamina 812 o ácido fólico, neurosífilis, infección por virus de la inmunodeficienciahumana, alteraciones metabólicas, etc.) 3. Fármacosresponsablesde dicha situación. E) El deterioro no se explica exclusivamentepor un cuadro confusional. F) No se trata de un trastorno psquiátrico evidente. 69 Tabla3.4. CRITERIOSDIAGNOSTICOSDE DEMENCIA VASCULAR (Segúnla NINDS AíREN> (62) DemenciaVascularPROBABLE. 1. Demenciacon deteriorocognitivo que cumple lo siguiente: a) Defectode memoriay en dos áreascognitivasmás. b) Se objetiva mediantetestsneuropsicológicos. c) Trastornoindependientede los déficits propios de un ictus. d) Ausenciade alteración de conciencia,psicosis,afasiau otros trastornossensoriomotoresque justifiquen el deterioro. 2. Enfermedadcerebrovasculardefinida por lo siguiente: a) Signos focales consistentescon un ictus. b) Evidenciapor neuroimagen(CT o RNM)de lesionesde gran o pequeñovasoen sustanciablanca. 3. Relacióndemencia- enfermedadcerebrovascular(a o a) Comienzo de síntomastras un ictus (3 mesessiguientes). b) Deteriorobrusco, escalonadoo fluctuante. DemenciaVascularPOSIBLE. Demenciacon signos focales y alguno de los siguientes: a) Ausenciade confirmaciónpor neuroimagen. b) Ausenciade relación temporalclara con ictus. c) Inicio insidioso y curso variable. DemenciaVascular DEFINITIVA. 1. Criterios clínicos de demenciavascularprobable. 2. Evidenciapatológicade lesionesvasculares. 3. Lesionesdegenerativascompatiblescon su edad. 4. Ausencia de otros trastornosclínicos o patológicos. 70 Tabla 3.5. CRITERIOS DE DEMENCIA VASCULAR (DSM - A) Desarrollo de un déficit cognitivo múltiple caracterizadopor: 1. Deterioro de memoria (incapacidadpara aprendernueva informacióno recordarinformación previamenteaprendida)y, 2. Uno o más dc los siguientestrastornoscognitivos: a. Afasia. b. Apraxia. c. Agnosia. d. Alteración de otras funcionessuperiores(contenido del pensamiento, abstracción,cálculo, juicio) B) Los síntomasanterioresprovocanun deterioro significativo en la relación social y/o laboral y representanun cambio importanterespecto del nivel funcional previo. C) Presenciade signos o síntomasneurológicos(hiperreflexia, reflejo plantarextensor, parálisisseudobulbar,alteracionesde la marcha, pérdidade fuerzade algún miembro u otros signos de focalidad) o evidencia por pruebascomplementariasde datos de enfermedadcerebrovascular (infartos múltiples que afectan al córtex y sustanciablanca subyacente) que se relacionanetiológicamentecon la aparición del deterioro cognitivo. D) El deterioro no se explica exclusivamentepor un cuadro confusional. 71 Tabla 3.6. MINI EXAMEN COGNOSCITIVO DE A. LOBO (149) ORIENTACION Dígame del Día.... Fecha.... Mes.... Estación Año.... (5) Dígame el Lugar.... Piso.... Ciudad.... Provincia.... Nación (5) FIJACION Repita estastres palabras: Peseta - Caballo - Manzana. (3) CONCENTRACION Y CALCULO Si tiene 30 pesetasy me va dando de tres en tres, ¿cuántas le (5) van quedando? Repita estosnúmeros: 5 - 9 - 2. Ahora hacia atrás. (3) MEMORIA Recuerde las tres palabras dichas antes. (3) LENGUAJE Y CONSTRUCCION Mostrar un bolígrafo. ¿Qué es esto?. Repetirlo con un reloj. (2) Repita esta frase: “En un trigal había cinco perros”. (1) Una manzana y una pera son frutas, ¿verdad?. ¿Qué son el (2) rojo y el verde?, ¿y un perro y un gato?. Coja este papel con la mano derecha, dóblelo por la mitad y (3) déjelo sobre la mesa. Haga lo que dice aquí: “CIERRE LOS OJOS”. (1) Escriba una frase con sentido. (1) Copie este dibujo: (1) TOTAL ... (35) 72 Tabla 3.7. ESCALA DE DETERIORO DE BLESSED <157> A. Cambiosen la actividad diaria (Incapacidadtotal=1; Parcial=1/2; Ninguna=Opuntos) 1. Realización de tareas domésticas. 2. Uso de pequeñas cantidades de dinero. 3. Recordar listas cortas de elementos. 4. Orientación de puertas adentro. 5. Orientación en ambientes externos familiares. 6. Valoración del entorno. 7. Recordar hechos recientes. 8. Existe tendencia a rememorar el pasado. B. Cambios en los hábitos 9. Comer: a) Con cubiertos adecuados. O b) Desaliñadamente, sólo con cuchara. 1 c) Come sólidos simples. 2 d) Ha de ser alimentado. 3 10. Vestir: a) Se viste sin ayuda O b) Fallos al abotonarse. 1 c) Olvida la secuencia de vestirse. 2 d) Incapaz de vestirse. 3 11. Control de esfínteres: a) Normal. O b) Incontinencia urinaria ocasional. 1 c) Incontinencia urinaria frecuente. 2 d) Doble incontinencia. 3 C. Cambios de personalidady conducta (Sí = 1 punto; NO = O puntos) 12. Retraimiento creciente. 13. Egocentrismo aumentado. 14. Pérdida de interés por los sentimientos de otros. 15. Afectividad embotada. 16. Aumento de agresividad e irritabilidad. 17. Hilaridad inapropiada. 18. Respuesta emocional disminuida. 19. Indiscrección sexual. 20. Falta de interés por aficiones. 21. Apatía progresiva. 22. Hiperactividad no justificada. Puntuacionesentre 4 y 7 sugieren deterioro y superiores lo confirman. 73 Tabla 3.8. ESCALA DE DETERIORO FUNCIONAL CDR* (158) Demencia dudosa COR 0,5 Demencia leve CDII 1 Demencia moderada CDII 2 Demencia grave CDR 3 MEMORIA No pérdida de memoria u olvidos leves Olvidos moderados evidentes; recuerdo parcial de los hechos; ‘olvidos benignos’ Pérdida moderada de memoria sobre todo reciente; interfiere con la actividad diaria Pérdida severa de memoria; s4lo retiene material aprendido; olvida el material nuevo Pérdida severa de memoria; sólo retiene fragmentos ORIENTACION Completamente orientado Completamente orientado Leve dificultad en relación temporal; orientadoen lugar y persona Desorientadoen tiempo y a menudo en espacio Orientadosólo parcialmente en persona JUICIO Y SOLUCION DE PROBLEMAS Adecuados con respecto a situación previa Dudosa afectación en resolución de problemas, semejanzas y diferencias Dificultad moderada para manejar problemas complejos; juicio social mantenido Afectación severaen resoluciónde problemas; no buenjuicio social Incapazde realizarjuicios o resolver problemas TRABAJO EN COMUNIDAD Independiente en negocios, compras y trabajo Afectación dudosa o leve en dichas actividades Leve dependencia en las actividades diarias; puede parecer normal Dependiente fuera de casa; cierta función en ámbito familiar Dependiente fuera de casa; ninguna función familiar CASA Y }IOBBIES Mantienevida caseray aficiones Leveafectaciónde vida caserae interesesy aficiones Afectación bien definida de tareas; abandonalos hobbies y tareasdificiles Interesesrestringidos y tareasmuy simples No función significativa fuera de su habitación CUIDADO PERSONAL Completamente capazpara el autocuidado Completamente capazpara el autocuidado Necesita cierto impulso Requiereayuda paravestirsey en la higiene Ayuda total para el aseo; incontinente •~ Clinical flementia Rating Scale (flughes) Sano CDR O 74 Figura 3.1. ESTRUCTURA QUíMICA DEL HMPAO CH3 o N t Te N o H CH3 CH3 CH3 N -A * CH3 CH3N o *: Lugar de unión con el radioisótopo. Figura. 3 .. 2. SPECT normal. Proyección transversal ,general y representación de un cone. ]': CI i ippL Act F IL o sL & i;-, ... s o r F L. 1 1 Figura 3.3 . SPECT normal. Proyecciones generales coronal/ y sagital. u-rr-o 1 o ·> r 1 J= 5o appl. ~ot 5 appl.~et 3 - ~ .. s· . .. ... o s o s o s o 'S o s ~r~uu 1 ~1= 35% _ add • 2 (611 ) UH s 1 77 Rgura 3 .4 . SPECT en DSTA. P11oyecci6ni ,general Y' 'Visión de un corte transver,sal. F R ~ o sL 7 01-·lra l .. > s JI= ~e 1pp:1. h l i Aut •1 • s • O F • l l o f ¡ 1 ; =1 1 1 r 1 . '99 .r ~ >Jú. ~ % l. 81 H.8 ~ H.18 i 1.92 95 . ~ % 92 . ~ ~ 1.97 93.7 ~ 98 .'5 ~ 1.U ue.1 ~ U1.& % Lee 11. 4. 8' ~ 111.3 1" LU X=H9'2 r=H827 D=8HH . - FiUer IFigura1 3 . 5. S PECT ,en Demencia Vascular'. Proyección general y v·isión de un corte, tramsversal . f R L 01 s 1 e _, s ~ F [ 1 Aue1 1 11. 3 '~ 11 91., ~ • 9~. 5 ~ • l9S1.6 ~ • 182. 2 ~ 1 194. 9 k ;~·,1: 1 ,8.7 ~ l . ~ ~ 95. B ~ B.91 H. 4 ~I B. 9B 95. 2 ~ B. 918 U5.2 X . 13 lU.? t 1. 86 APORTAClON PERSONAL 4. MATERIAL Y METODOS. MATERIAL Y METODOS 81 na amplia descripción del grupo de estudio así como de la metodolog[a utilizada en su evaluación se realiza en los puntos que se detallan a continuación. Se completa con una referencia a los métodos estadísticos empleados en el análisis de los resultados. 4.1. AMBITO El presente estudio se desarrolló en el seno de la Unidad de Demencias del Servicio de Geriatría del Hospital Clínico Universitario San Carlos de Madrid. Dicha Unidad fue creada con el objetivo de cumplir un doble papel: a) Aplicación de un protocolo diagnóstico y de seguimiento clín¡co- asistenc¡al en pacientes con deterioro cognitivo. MATERIAL Y METODOS 82 b) Servir como unidad de investigación clínica en el estudio de la demencia en Geriatría. Su creación data del mes de Febrero de 1992 y, hasta el momento de redactar este trabajo, habían sido valorados 130 pacientes procedentes en su mayoría del Area de Salud número 7 de Madrid y que presentaban algún tipo de trastorno cognitivo, motivo por el que fueron incluidos en el grupo. Al mismo tiempo, siempre que fue posible, se estudió al cónyuge respectivo como control aparentemente intacto desde un punto de vista cognitivo, siendo éste sometido a idéntico protocolo diagnóstico. La procedencia de los sujetos aparece desglosada en la figura 4.1. El funcionamiento de la Unidad dependió básicamente de la actividad de cuatro médicos, componentes del equipo de Geriatría, encargados tanto de desarrollar el protocolo de recogida de datos y la evaluación neuropsicolágica como de asegurar el seguimiento clínico y terapéutico y la valoración social yio reubicación de los pacientes que fuere preciso. Para todo ello recibieron un entrenamiento conjunto previo. 4.2. SUJETOS. 4.2.1. Selección y clasificación. De la Unidad de Demencias de Geriatría se seleccionaron a los 50 primeros pacientes consecutivos que cumplían las siguientes condiciones: MATERIAL Y METODOS 83 a) Tener un diagnóstico clínico de Demencia aplicando los criterios de la DSM - III - R ~ (tabla 3.1). b) Haber realizado un seguimiento completo de un año de duración, incluyendo la realización de todos los exámenes complementarios que fueron objetivo de análisis en el diseño inicial del estudio. c> Haber sido convenientemente tipificados y no cumplir ninguno de los criterios de exclusión . La mediana se situó, en cambio, en 24 meses. Por sexos, las mujeres tuvieron un menor tiempo de evolución que los hombres <30,2 Vs. 36,7 meses), pero tampoco se alcanzó significación estadística. Debido a la selección inicial de la población, la escolaridad media resultó ser de 7,7 años aunque el intervalo fue muy amplio y osciló entre 5 y 16 anos. La mediana fue de 7 años pero la moda fue de 6, lo que se acerca a un nivel de escolaridad medio - bajo. En cuanto a sexos, las mujeres presentaron unas cifras algo inferiores a la de los hombres (7,3 vs. 8,1 años de escolarización) aunque, de nuevo, sin diferencia significativa. Por otra parte, al considerar los subgrupos diagnósticos (tabla 4.2), ambos presentaron idénticos tiempos de evolución de la enfermedad y escolaridad, aunque el grupo VASCULAR fue de algo mayor edad que el de DSTA. En promedio, los pacientes del primero, fueron de 1,5 a 6,2 años mayores que los del segundo y, esta diferencia, alcanzó significación estadística (p = 0,002). MATERIAL Y METODOS 85 4.2.2. Causas de exclusión. Fueron motivos de exclusión del estudio las siguientes condiciones (15, 24, 65, 286, 287). - Escolaridad escasa o nula. No se incluyeron sujetos con 4 ó menos años de escolaridad (152>, - Déficit sensorial visual o auditivo severo. - Diagnóstico por TAC cerebral de alguna patología que justificase el deterioro como hematoma subdural, neoplasia o hidrocefalia normotensiva <288>, - Diagnóstico por determinación analítica de déficits vitamínicos, hipotiroidismo o serología luética positiva. - Sospecha de pseudodemencia depresiva <289> por criterios clínicos yio puntuación de la escala de Yesavage <2~> superior a 15 (ver punto 4.3). - Cumplir criterios de demencia tipo frontal no Alzheimer (291> - Cumplir criterios de enfermedad degenerativa de cuerpos de Lewy <2fl>, - Seguimiento del paciente menor de un año de duración, exclusión voluntaria ylo negativa a la realización de alguna prueba complementaria fundamental para el estudio. MATERIAL Y METODOS 86 4.3. SISTEMATICA DE TRABAJO. El protocolo empleado había sido aprobado previamente por el Comité de Investigación del Centro en que se desarrolla. Todos los sujetos fueron previamente informados y pedido su consentimiento yfo el de sus cuidadores principales para someterse a los diferentes métodos diagnósticos descritos en puntos siguientes. Fueron sometidos a una sistemática de trabajo similar. Se desarrolló un protocolo preestablecido e historia de trauma craneal <295> entre otros. III. Historia clínica. Se han considerado: síntoma inicial, tiempo de evolución, curso evolutivo y manifestaciones clínicas y conductuales asociadas. IV. Exploración física general y neurológica. Su indicación queda establecida en varios estudios que han sido comentados previamente <=465) MATERIAL Y METODOS 87 y. Situación social. VI. Pruebas complementarias analíticas y radiológicas básicas. Necesarias para exclusión de demencia potencialmente tratable <24, 266, 296) VII. Tests Psicométricos y Escalas de Valoración Funcional. En nuestro estudio se han elegido las siguientes, todas ellas de amplia y reconocida utilidad en diagnóstico diferencial y cuantificación del deterioro cognitivo: 1 CAMCOG. En la evaluación cognitiva se ha empleado la subescala cognitiva CAMCOG de la entrevista estructurada CAMDEX en su versión española <204> (ver puntos 3.2.3 y 4.4). De esta subescala se extrajeron todas las preguntas o apartados que configuran el Mini Examen Cognoscitivo (MEO) de Lobo ~ (tabla 3.6), cuya puntuación ha sido considerada como parámetro de referencia, y tomando como punto de corte para deterioro cognitivo en ancianos el valor 23/24 puntos. Sin embargo, el “estándar de oro” (“go/cf standard’) utilizado para la inclusión de cada paciente en el estudio no fue dicha puntuación sino la propia impresión clínica del médico al que había sido asignado, y siguiendo los criterios de demencia expuestos anteriormente (ver punto 4.2.1.). 1 C.D.R.. Para determinar el grado de deterioro funcional de los pacientes se empleó una escala cualitativa, la Clinical Dementía Ratíng Scale (CDR) de Hughes ~ que dependiendo del tipo de actividades y grado de dificultad de relación exterior, toma valores de O a 3 (tabla 3.8). Para la delimitación de los pacientes se ha considerado conjuntamente en un mismo MATERIAL Y METODOS 88 grupo a aquellos con deterioro más leve o inexistente (CDR de 0,5 a 1), que a lo largo del estudio se denominará Grupo de Deterioro LEVE y, en otro grupo, a los que presentaban deterioro moderado o grave (COR de 2 a 3), que se denomina en el estudio Grupo de Deterioro GRAVE. Como condición ineludible, todos aquellos sujetos con un CDR de 0,5 (demencia cuestionable u olvido senil benigno) hubieron de pasar al cabo de un año como mínimo a un CDR de 1 para ser incluidos en el estudio. 1 BLESSED. Como escala cuantitativa de deterioro se empleó la de Blessed - Tomiinson - Roth (157), que valora aspectos cognitivos y conductuales así como deterioro en las actividades básicas de la vida diaria y modificaciones en la personalidad (tabla 3.7). Se trata de una escala con una puntuación máxima de 28, considerando deterioro cuando se alcanzan más de 8 puntos y posible deterioro entre 4 y 7 puntos. En nuestro caso, fue empleada como comprobante de la correcta aplicación de la escala CDR, ya que ésta fue la base de la subclasificación en categorías de deterioro en el estudio y requiere de una gran experiencia en su interpretación (=97)~ 1 BEHAVE - AD. Como evaluación conductual específica se empleó la Behavioral Pathology ¡n Alzhe¡mer’s Disease Rat¡ng Scale <298> (BEHAVE - AD), que determina la interferencia de los diferentes síntomas en la calidad de vida del paciente y sus cuidadores. Se recogen, presencia o no de ideas delirantes o paranoides, alucinaciones, agresividad, trastornos del sueño, trastornos MATERIAL Y METODOS 89 afectivos, ansiedad y fobias. Estos síntomas fueron tratados en todos los casos necesarios o imprescindibles. 1 ROSEN. Para ayudar a establecer el diagnóstico diferencial entre grupo DSTA y VASCULAR se ha empleado la escala de Rosen <140> (tabla 4.3) que consiste en una versión simplificada de la de Hachinski ~ Se puntúan los diferentes factores de riesgo y el curso clínico del cuadro demencial, estableciéndose como orientación que, puntuaciones menores de 3 son indicativas de DSTA y, las mayores de 5, de componente vascular o mixto. 1 Escala de Vesavage. La exclusión de pseudodemencia depresiva fue realizada con ayuda de la escala de depresión geriátrica de Yesavage (GerÍatríc Depress¡on Scale) en su versión de 30 preguntas traducida al castellano <299>, Puntuaciones mayores de 15, que sugieren depresión establecida, marcaron el punto de exclusión para aquellos pacientes con deterioro cognitivo de probable origen depresivo y que respondieron con recuperación en la puntuación de los tests tras un tratamiento específico. VIII - Técnicas de neuroimagen. Las técnicas empleadas en nuestro estudio fueron fundamentalmente la TAO y la SPECT cerebrales (punto 4.5.). La TAO cerebral se empleó como método de exclusión de patología estructural tratable y, al mismo tiempo, para disponer de una referencia anatómica en la identificación de las diferentes áreas a cuantificar en la SPECT <24, 288, 300> La Unidad de Demencias funciona de forma dinámica de tal modo que se realiza un seguimiento permanente siempre que sea posible, por lo que el MATERIAL Y METODOS 90 protocolo incluye una revisión anual y otra al segundo año. Para este estudio se han empleado únicamente los datos procedentes del primer año, con el esquema básico siguiente: a) Primera visita (inicio del estudio). Se recogen a partir del protocolo diagnóstico (ANEXO 1): - Datos de filiación, exploración física y neurológica. - Criterios DSM - III - R de demencia y de la NINCDS - ADRDA o de la NINDS - AíREN para tipo Alzheimer o vascular respectivamente. - CAMCOG y MEe. - Escalas de deterioro de Blessed y CDR. - Escala de Rosen. -BEHAVE-AD. - GDS de Yesavage. - Diagnóstico diferencial analítico. - TAO cerebral. - SPECT cerebral. En las ocasiones en que no se pueden realizar todas las escalas en la primera visita, se posponen las menos imprescindibles para una subsiguiente visita al tercer mes, completando entonces la impresión diagnóstica. b) Segunda visita (60 mes). Se realiza: - Control clínico. MATERIAL Y METODOS 91 - CAMCOG y MEC (no a todos los pacientes del estudio se les pudo someter a esta evaluación cognitiva, por falta de seguimiento o de colaboración, aunque no por ello resultaron excluidos). c) Fin del estudio (visita al 120 mes). Se realizan: - Control clínico y analítico básico. - Escalas de deterioro de Blessed y CDR. - CAMCOG y MEO. - Segunda SPECT cerebral. 4.4. CAMCOG. El CAMCOG o apartado cognitivo de la entrevista estructurada CAMDEX en su versión española <204> fue la escala básica de la evaluación neuropsicológica de todos los pacientes. Se realizó siempre después de las 1400 horas en horario postprandial y nunca más allá de las 17,00 horas. El tiempo empleado fue de 30 a 45 minutos según los casos. En todos los pacientes, el nivel de conciencia fue considerado adecuado (alerta), y se permitió el uso de ayudas visuales o auditivas cuando había un déficit sensorial conocido. La técnica de aplicación fue estricta con el paciente de tal modo que, se han considerado como errores aquellas equivocaciones corregidas de forma espontánea con posterioridad, no dando segundas opciones allí donde no estuviese permitido y rechazando las posibles ayudas de sus acompañantes. MATERIAL Y METODOS 92 Se tomaron como punto de corte para deterioro cognitivo los valores 69/70 puntos <2~> aunque no se rechazó la entrada en el estudio a ningún paciente con puntuaciones superiores en la evaluación inicial. En este trabajo se han considerado no solamente la puntuación total del CAMCOG, sino también la de las diferentes subescalas que lo componen. La puntuación máxima total es de 107 puntos y la máxima en cada una de las subescalas es la siguiente: 1 Orientación: 10 puntos. 1 Lenguaje: 30 puntos Comprensión: 9 puntos. K Expresión: 21 puntos. 1 Memoria global: 27 puntos. Reciente: 4 puntos. Remota: 6 puntos. Aprendizaje: 17 puntos. 1 Atención: 7 puntos. ¡ Praxis: 12 puntos. 1 Cálculo: 2 puntos. 1 Pensamiento abstracto: 8 puntos. 1 Percepción visuoespacial: 11 puntos. MATERIAL Y METODOS 93 4.5. SPECT CEREBRAL. 4.5.1. Equipo (301> El equipo utilizado para la realización de las SPECT fue el perteneciente al Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitario San Carlos de Madrid, que consiste en un detector gammasónico ORBITER® (Siemens> equipado con un cabezal detector (ZLC® - DIGITRAC® 75> con 75 tubos fotomultiplicadores, de 4.8 mm. de diámetro cada uno, situados en disposición hexagonal y con campo de visión útil de 36.7 cm de diámetro. Se encuentra protegido por un blindaje de plomo de 6.4 mm de espesor excepto por el lado del cristal. El cabezal está sujeto por los brazos de una pinza móvil que permite realizar manualmente giros, elevaciones o descensos de manera electromecánica. Asimismo, el pie o soporte - eje puede desplazarse alrededor de su base para conseguir cambios en el colimador y en la posición del paciente. Conectados electrónicamente al sistema están los siguientes elementos: * Camilla móvil con mando electrónico que permite la rotación del cabezal alrededor de la cabeza del paciente. ** Terminal para ajuste de diversos parámetros generales (rango energético, tipo y duración del estudio) que asegura el autocontrol de calidad de la gammacámara, el cual se realiza sistemáticamente al comienzo de cada sesión diariamente. MATERIAL Y METODOS 94 Ordenador tipo Microdelta - Maxdelta (MACROVAX®) que se emplea en el ajuste de parámetros específicos del estudio de la SPECT en pantalla, así como para archivar dicha información y ser procesada posteriormente. Cuenta además con una impresora en color tipo láser de alta resolución. 4.5.2. Radiofármaco. EJ radiofármaco utilizado en todas y cada una de las SPECT del estudio fue el HMPAO (Ceretec®, Amersham International, England) marcado con 99mTc El preparado de HMPAO se reconstituyó con una solución de 5 ml de pertecnectato utilizando una dosis total de 20 a 25 milicurios de radiofármaco por paciente y SPECT (lo que equivale a 740 -925 miliBerkelios). Se administró el fármaco por vía intravenosa antecubital después de realizar un reposo sensorial en habitación oscura (silencio con mínima luz) durante al menos 15 minutos. En dicha situación se mantiene al paciente hasta comenzar la adquisición de imágenes. Todos los estudios fueron realizados entre las 9,00 y las 11,00 horas de la mañana. La exploración fue bien tolerada por la totalidad de sujetos sin detectarse efecto adverso alguno debido al fármaco. Aquellos que presentaron agitación y/o poca colaboración con resultado de artefacto fueron excluidos. 4.5.3. Adquisición y procesamiento de imágenes. Se obtuvieron 64 proyecciones de 20 segundos cada una a lo largo de 3600. En la primera proyección, a 00, el cabezal se sitúa a nivel de la región frontal del paciente. Estas imágenes se almacenan en la memoria del MATERIAL Y METODOS 95 ordenador con una configuración de matriz de 64 por 64 pixels. Cada pixel mide 6 mm. Posteriormente, se procede a reconstruir las imágenes mediante el siguiente esquema habitual <~=0~=>: 1) Corrección de la uniformidad del campo y del centro de rotación. 2) Señalización del límite superior e inferior del encéfalo en la proyección de O~. 3> Filtro Shepp - Logan - Hanning para remodelación de la imagen (el habitual en SPECT cerebral). 4> Reorientación de cortes transversales para hacerlos paralelos a la línea árbito - meatal. 5) Construcción de cortes coronales y sagitales perpendiculares al anterior. 6) Adición de los cortes sucesivos de 12 en 12 mm. de espesor. En todo paciente se obtienen, por tanto, imágenes transversales, coronales y sagitales del cerebro que ayudan a confeccionar la impresión diagnóstica por parte del médico especialista en SPECT. Esta interpretación cualitativa se realizó de manera ‘ciega” al no disponer éste de dato clínico alguno; ni siquiera si se trataba de un sujeto con deterioro cognitivo o un sujeto control. 4.5.4. Delimitación de áreas de interés y cuantificación. Para nuestro estudio resultó fundamental decidir previamente cuáles serian las áreas de interés • Sobre dicho corte se identificaron las diferentes zonas anatómicas apoyándose en imágenes de TAC y RMN según se recomienda por diversos autores <216, ~ ~ 305>, estableciendo automáticamente diez áreas de interés, cinco derechas y cinco izquierdas en disposición simétrica según se muestra en la figura 4.2. Quedan así identificadas las siguientes áreas en orden anteroposterior en cada uno de los hemisferios: 1. Frontal anterior (FA). 2. Frontal posterior (FP). 3. Temporoparietal (TP). 4. Parietal (PA). 5. Occipital (OC). En cada AOl se obtuvo el número de cuentas por ‘pixei” mediante la fórmula: Número de cuentas totales en el AOl Cuentas 1 pixel = ______________________________________ Número de pixels en el ADI MATERIAL Y METODOS 97 Posteriormente, esta medida se expresó como porcentaje de la actividad media global del cerebro. Este dato es una medida absoluta de esa región y sirve de referencia en la comparación entre regiones en un mismo paciente. Por otra parte, se obtuvieron datos de normalización de esos valores con respecto a una zona de referencia elegida con anterioridad y que, en nuestro estudio, resultó ser la occipital con mejor perfusión relativa (~~>• Así, se obtuvo la relación de normalización córtico - occipital (do) para cada ADI. Además se consideró, a efectos de realizar un análisis más global, el conjunto de AOl absolutas y normalizadas más anteriores y más posteriores tanto derechas como izquierdas resultando los siguientes valores promediados en cada uno de los hemisferios: Región anterior (RA) = (FA + FP) /2. Región posterior (RP) = (TP + PA) /2. Por último, se denominó Región global (RG) a todo el hemisferio excluyendo el área occipital. Se calculó también como el valor promedio siguiente: Región global (RG) = (FA + FP + TP + PA) /4. 4.5.5. Estudio de la presencia de asimetría derecha ¡izquierda. Se calculó un INDICE DE ASIMETRíA (lA) en cada ADI. Para ello se utilizó una variante de la fórmula de Ohnishi (256> que calcula el índice de MATERIAL Y METODOS 98 asimetría en función de la relación observada entre el flujo cerebeloso y el cortical, o flujo normalizado a cerebelo, en dos ADI simétricas. En nuestro caso, se utilizó la relación de normalización córtico - occipital (do), obteniendo para el lA la siguiente fórmula general: Este lA fue aplicado a las siguientes áreas y regiones de interés: * A todos y cada uno de los pares de ADI simétricas normalizadas a occipital, obteniendo así los lA frontal anterior, frontal posterior, temporoparietal y parietal. Aplicado, por ejemplo, a la región frontal anterior se calcularía: ** A las regiones anteriores y posteriores, obteniendo los lA anterior y posterior. A todas las regiones en conjunto, obteniendo el lA global. c/o derecho - do izquierdo IA= 1 + do derecho + do derecho FA derecha - FA izquierda lA = 1 + FA derecha + FA derecha MATERIAL Y METODOS y nunca con un paciente. Así, el 204,1 días de visita y la visita 99 4.5.6. Estudio de la asimetría anterior 1 posterior. La asimetría anterior ¡ posterior (AP) se definió como el regiones normalizadas anteriores y posteriores, de modo establecidas las asimetrías AP derecha, izquierda y global. Así, AP derecha fue el cociente entre RA y RP derechas. cociente entre que quedaron por ejemplo, la 4.6. SISTEMATICA DE REALIZACION DE SPECT Y CAMCOG. En previsión de poder comparar los resultados de CAMCOG y SPECT se trató de que en la sistemática de trabajo se mantuviese un ajuste temporal lo más estricto posible en su aplicación. El CAMCOG fue realizado en dos o tres ocasiones intervalo inferior a 5 meses entre cada dos de ellos en cada promedio entre el primer y el segundo CAMCOG fue de diferencia (aproximadamente 6,7 meses) y, entre la primera final fue de 393,6 días (aproximadamente 12,9 meses). Entre el primer CAMCOG y la primera SPECT hubo 17,8 días y entre el CAMCOG anual (segundo o tercero, segunda SPECT transcurrieron en promedio 14,7 días. Asimismo, entre ambas SPECT hubo en cada paciente una media de 384,8 días (aproximadamente 12,6 meses) y, en ningún inferior a 11 meses. un retraso medio de según el caso) y la diferencia caso, fue MATERIAL Y METODOS 100 4.7. DISEÑO Y ANALISIS ESTADíSTICO. Para la realización del presente trabajo se ha seguido el método de investigación científica no experimental <~>. 4.7.1. Diseño. Se trata de un estudio longitudinal consistente en el seguimiento clínico a un año de duración de sujetos con diagnóstico de demencia seleccionados de modo consecutivo, a los que se les aplica un protocolo que incluye básicamente dos técnicas de evaluación (CAMCOG, SPECT), llevadas a cabo al inicio y al final del estudio. Se realiza además un estudio transversal de referencia (punto de corte) situado en el inicio del estudio de cada sujeto. 4.7.2. Variables. Fue necesario considerar las siguientes variables como objeto de análisis: EDAD: Cuantitativa en años cumplidos. SEXO: Cualitativa en dos categorías. DIAGNOSTICO: División en dos grupos (DSTA, VASCULAR) como queda reflejado anteriormente. Se transformó en variable binaria (tomando respectivamente los valores “0” ó “1”) para poder ser manejada como variable cuantitativa en el análisis estadístico <308>, El valor “0” significó “probable ausencia de componente vascular” mientras que el valor “1” significó presencia probable’’ de dicho componente. MATERIAL Y METODOS 101 TIEMPO DE EVOLUCION: Cuantitativa en meses de evolución del deterioro cognitivo. TIEMPO DE ESCOLARIZACION: Cuantitativa en años. COR: Se definió como var¡able cualitativa distinguiendo los pacientes con deterioro LEVE (correspondiente a COR de 0,5 a 1) de aquellos con deterioro GRAVE (correspondiente a COR de 2 ó 3). Además, se consideró de forma puntual el valor numérico absoluto de esta escala con el fin de estimar globalmente la variación en el estado funcional entre los estudios inicial y final. BLESSED: Variable cuantitativa en puntos, utilizada como variable de control interno de la correcta aplicación de la escala COR. CAMCOG: En este caso se han seleccionado puntuación total y todos los subapartados cognitivos en cada uno de los tests en cada paciente, tanto al comienzo como al final del estudio. Fue preciso definir variables de VARIACION total y en cada subapartado, que resultaron de restar la puntuación de los mismos en el CAMCOG final menos la del inicial. Por otra parte, la Variación anual de la puntuación total del CAMCOG fue analizada en grupos según la velocidad estimada de deterioro cognitivo, obteniendo dos poblaciones de acuerdo a la modificación de la puntuación observada en el seguimiento: ESTABLE y con DETERIORO manifiesto. A su vez, dentro del grupo 05TA, se distinguieron dos velocidades de deterioro: normal o ESPERADO y superior al esperado o RAPIDO. MATERIAL Y METODOS 102 MEC: Variable cuantitativa extraída del CAMCOG total que se maneja de forma idéntica a los subapartados del mismo. SPECT: Se definió una variable cuantitativa absoluta y otra normalizada respecto de occipital para cada ADI. Al mismo tiempo, se obtuvieron variables cuantitativas para índices de asimetria derecha ¡izquierda y cociente anterior ¡ posterior (ver Material y Métodos, puntos 4.5.4. al 4.5.6.). Con motivo de analizar la variación longitudinal, fue preciso definir una variable cuantitativa que reflejase la diferencia entre los valores obtenidos para cada AOl, región o índice en las dos SPECT de cada paciente. Estas variables se obtuvieron mediante una simple resta. Al igual que con el CAMCOG, se intentó establecer una clasificación en grupos según el tipo de deterioro de perfusión, obteniendo dos poblaciones homogéneas independientemente del área o áreas que aparecían más afectadas: ESTABLE, o grupo donde se mantenía prácticamente igual la perfusión al cabo de un año, y de DETERIORO, o grupo en el que se podía identificar claramente un descenso anual de perfusión. En la tabla 4.4 aparece la relación de variables empleadas en el estudio con la abreviatura de las mismas cuando fue necesario para su mejor aplicación a lo largo del texto. 4.7.3. Análisis estadístico <~ Se llevó a cabo con el paquete estadístico “Stat¡stical Package for the Social Sc¡ences” (SPSS) en su versión 5.0. para Windows ($12.313) MATERIAL Y METODOS 103 En todos los análisis se aplicó un nivel de significación estadística de p c 0.05, con un intervalo de confianza (lO> del 95%. Se realizaron: a) un primer estudio descriptivo en el corte transversal inicial (primera visita) utilizando para ello medidas básicas de tendencia central (media aritmética, mediana, moda y error estándar de la media) y de dispersión (desviación estándar). La prueba no paramétrica de Kolmogorov - Smirnov fue aplicada para el estudio de ajuste a la normalidad. Se estableció a continuación una comparación entre subgrupos, para lo que se aplica la prueba “U de Student - Fisher que permite comparar medias entre grupos independientes. En este punto se aplicó la prueba de Newmann - Keuls para demostrar la igualdad entre varianzas. En aquellos casos en los que no se encontró ajuste a la normalidad, se empleó la prueba no paramétrica “U” de Mann - Whitney. Para la comparación entre proporciones (objeto de análisis de variables cualitativas) se emplearon las tablas de contingencia y la prueba de “chi - cuadrado”. Cuando fue necesario, se aplicó la corrección de Yates para aquellas celdas con bajas frecuencias esperadas. Por último, se realizó estudio de correlación bivariante entre las diferentes variables cuantitativas que se desprenden de la SPECT y del CAMCOG. MATERIAL Y METODOS 104 b) Un segundo estudio analítico de tipo longitudinal consistió en la observación del comportamiento de diversas variables cuantitativas a lo largo del tiempo. Para comparación de medias dentro de un mismo grupo (medidas repetidas) se empleó la prueba “t” de Student - Fisher. Cuando fue preciso, por la falta de ajuste a la normalidad, se aplicó la prueba no paramétrica de Wilcoxon. Asimismo, el estudio de las variables cualitativas fue objeto de control con la prueba de McNemar. El manejo de variables cuantitativas tanto en la valoración cognitiva como en la perfusión cerebral, permite cuestionarse directamente sobre la correlación existente entre ambas y llevó a buscar un modelo de regresión que se adecuase al estudio en desarrollo. El hecho especial de llevar a cabo un análisis longitudinal permitió obtener de cada variable al menos dos datos numéricos (inicial y final) y una variable de variación entre ambos, lo que aumenta las posibilidades de análisis. Por lo tanto, para dicho estudio se precisó de un análisis de correlación bivariante en cada uno de los grupos analizados, Para detectar la influencia de otras variables en dichos resultados se empleó el análisis multivariante <314>, En este punto se tomó en consideración el hecho de que, en toda correlación, ha de ser efectuado un ajuste con respecto a las posibles variables de confusión que pudieran haber influido positiva o negativamente en su cálculo. El análisis multivariante fue efectuado mediante dos técnicas: MATERIAL Y METODOS 105 1) Como técnica inferencial se empleó el análisis de regresión múltiple. Se trató de estudiar la influencia de diversas variables en la correlación simple entre empeoramientos anuales observados en la perfusión regional mediante SPECT y la declinación de los diferentes subapartados cognitivos. En cada análisis se consideró como variable dependiente la puntuación total del CAMCOG al finalizar el estudio o, en su caso, la variación anual de cada uno de sus subapartados y, como variables independientes, las que siguen: * Perfusión , Así se trató de encontrar la combinación de variables que mejor explicase la correlación antes comentada. De los métodos disponibles para MATERIAL Y METODOS 106 ello en el programa estadístico SPSS <313> se eligieron los que mejor podían explicar la regresión y que fueron, por orden de importancia, los apartados “stepwise”, - o introducción paso a paso de las variables con mayor influencia en el análisis -‘ y “backwarcf’, - o retirada de aquellas variables con menor influencia hasta detectar las que poseen mayor peso en la correlación -. Sobre estos datos se intentó llevar a cabo la construcción de un modelo de evolución predictivo para cada tipo de demencia. 2) Como técnica descriptiva, se realizó un análisis de grupos (“cluster ana¡ysis”) que consistió en subclasificar a los pacientes con respecto a la intensidad de deterioro temporal observada tanto en el CAMCOG como en la SPECT (ver punto 4.7.2) con el objeto de relacionar sus variaciones anuales entre sí. 4.8. BIBLIOGRAFíA UTILIZADA. Se dispuso de una base de datos bibliográfica propia de la Unidad de Demencias del Servicio de Geriatría que obtiene diariamente información de las publicaciones que sobre Demencia se reciben en la Biblioteca de Médicos del Hospital Clínico Universitario San Carlos así como de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid. Se han tomado como fuentes principales las bases de datos MEDLINE, íNDEX MEDICUS, CURRENT CONTENTS y el INDICE MEDICO ESPAÑOL <315318>, MATERIAL Y METODOS 107 Otros trabajos fueron obtenidos en las Bibliotecas del Saint George’s Hospital - Medical School de Londres, Hospital Fundación Jiménez Díaz y Consejo Superior de Investigaciones Científicas de Madrid. Los artículos y libros revisados para el presente trabajo se transcribieron por orden de aparición en el texto y siguiendo las normas básicas unificadas para la publicación de manuscritos en Revistas Biomédicas ~ de 1993 y adaptadas en lo necesario al formato requerido para la confección de Tesis por la Universidad Complutense de Madrid. 4.9. PROCESADOR DE TEXTOS Y GRAFICOS. El texto y algunas de las tablas fueron realizados con ayuda del procesador de textos Microsoft Word 6.0 para Windows (320> que dispone de aplicaciones de dibujo. Los gráficos y el resto de tablas fueron obtenidos según el caso por el propio sistema estadístico SPSS para Windows <312> o bien, mediante el programa específico Harvard Graphics 3.0 <321>, Toda esta información fue manejada y procesada con un ordenador NCR® modelo System 3230, 466 DX 33 <322>, 4.1O.TABLAS Y FIGURAS 109 Tabla 4.1. CARACTERíSTICAS DEMOGRAFICAS DEL GRUPO DE ESTUDIO (Estadocognitivo y funcional) MEDIA ±DW’ EE¶ Intervalo 76,3 +47 77~ 3,1 331 + 22,3 75 + 3,6 20,9 + 51 59,0k 132 EDAD (años) ESCOLARIDAD (años) TIEMPO DE EVOLUCION (meses) BLESSED (puntuación) MINI EXAMEN COGNITIVO (puntuación) CAMCOG (puntuacióntotal) 0,7 0,4 3,2 0,5 0,7 1,9 65 - 84 5 - 16 6 - 96 1 - 19,5 6-31 12 - 92 ~‘: Desviación estándar. ¶: Error estándar de la media. 110 Tabla 4.2. CARACTERíSTICAS DIFERENCIALES AL COMIENZO DEL ESTUDIO (Segúndiagnóstico) DSTA VASCULAR (n=28) (n=22) 74,6 + 50 64,3 33,3 + 245 7,9 + 32 7,9 + 42 25,0 20,8 + 55 58,4 + 157 EDAD (años» SEXO (% mujeres) T0 DE EVOLUCION¶ (meses) ESCOLARIDAD (años» BLESSED (puntuación» CDR2ó3 (%) MEC¶ (puntuación) CAMCOG¶ (puntuacióntotal) 78,5 + 32 45,5 32,6 + 196 7,4~29 7,0 + 28 22,7 21,1 + 47 59,8 + 94 0,002 0,296 0,902 0,587 0,403 0,852 0,836 0,702 ¶1: Media ± desviación estándar. Para abreviaturas, ver texto. Nivel de significación. 111 Tabla 4.3. ESCALA DE ISQUEMIA DE ROSEN <‘~~) Puntuación Comienzo Deterioro Quejas Labilidad Historia Historia abrupto escalonado somáticas emocional de hipertensión de accidentes cerebrovasculares Síntomas focales Signos focales Puntuación m á x im a 1 u t er pr e t a ci ó n: Cifras s 3 sugieren origen degenerativo. Cifras = 5 indican probable origen vascular. 2 1 1 1 1 2 2 2 12 112 Tabla 4.4. VARIABLES RECOGIDAS A) Variables CLíNICAS 1. SEXO 2. EDAD 3. TIEMPO DE EVOLUCION (en meses) 4. TIEMPO DE ESCOLARIDAD (en años) 5. DIAGNOSTICO DE SOSPECHA (como variable categórica; DSTA = O y VASCULAR = 1) 6. BLFSSED (puntuación) 7. CDR (puntuación) 8. CDR (grado alcanzado: LEVE o GRAVE) B) Variables COGNITIVAS (se tomaron al COMIENZO y al FINAL) 1. Cuantitativas: 1. CAMCOG TOTAL (puntuación) 2. SUBAPARTADOS DEL CAMCOG (puntuación) - ORIENTACION - LENGUAJE (Comprensión, Expresión) - MEMORIA (Reciente, Remota, aprendizaje) - ATENCION - PRAXIS - CALCULO - PENSAMIENTO ABSTRACTO - PERCEPCION VISUOESPACIAL 3. MINIEXAMEN COGNITIVO DE LOBO 4. VARIACION ANUAL DE LAS PUNTUA PARCIALES DEL CAMCOG Y MEC II. Cualitativas. 1. TIPO DE EMPEORAMIENTO ANUAL DEL CAMCOG (estable, deterioro) 2. TIPO DE EMPEORAMIENTO ANUAL DEL CAMCOG EN GRUPO DSTA (esperado, rápido) (MEC) ClONES TOTALES Y C) Variables de SPECT (CAPTACION FINAL. DERECHA E IZQUIERDA) 1. Cuantitativas. 1. CAPTACION Y PERFUSION EN - Frontal anterior (FA) - Frontal posterior (FP) - Temporoparietal (TP) - Parietal (PA) - Occipital (OC) - Región anterior (RA) - Región posterior (RP) - Global (OL) 2. INDICES DE - IZQUIERDA - ANTERIOR II. Cualitativas. 1. TIPO Y LOCALIZACION DEL EMPEORAMIENTO ANUAL DE PERFUSION (estable, disminuida; derecha, izquierda, global) ASIMETRíA 1 DERECHA ¡ POSTERIOR Y PERFUSION INICIAL Y AREAS DE INTERES 113 Figura 4.1. PROCEDENCIA DE LOS PACIENTES DEL ESTUDIO 41(82%) 1 (2%) 1 (2%) 3 (6%) Total: 50 pacientes E Consultaexterna* U Unidad agudos U Hospital de dia EAyuda a domíciíío EotrosServicios 4(8%) * Pacientes procedentes de unidades de Geriatría. 114 Figura 4 .2. SPECT 1ce11'ebral. .Sectorización automética 1en áreas de interés, sob11e un cone uans.versal trptano1 su,pel'i.or a1 ganglios basal1es 11 • f 1 L o sl 'TP' PA oc s o iÍ· 1 f A: lf rontall anter~ot. FP: IFrontall postel1ior. TP~ Temporopaneta11. PA: Parietal. OC.: Oocipitat 1 Rfgnt ett RY• Jl.8 % 'l~ .. • 95.7 ~ 99.6 ~ B.94 1 96.B % n. e ~ 9.91 • 193. 8 ~ ,~ . 9 ~ e. u • 188.' ~ IH.2 t B.99 • IU.B ~ U9.6 ~ 9.91 ANEXO 1. PROTOCOLO DE ESTUDIO DE DETERIORO COGNITIVO. 116 1. FILIACION. HISTORIA: FECHA: NOMBRE Y APELLIDOS: SEXO: ESTADO CIVIL: DOMICILIO: CUIDADOR PRINCIPAL: ORIGEN LI 1. Consulta Geriatría. 3. Ayuda a domicilio. 5. Otro Servicio. 2. ANTECEDENTES FAMILIARES: EDAD DE SUS PADRES AL NACER: NUMERO DE HERMANOS Y LUGAR QUE OCUPA: DEMENCIA FAMILIAR: MONGOLISMO: PATOLOGíA CARDIOVASCULAR: OTROS ANTECEDENTES: 3. ANTECEDENTES PERSONALES. CUADROS AGUDOS: E Traumatismo craneoencefáiico E Accidentes cerebrovasculares FECHA DE NACIMIENTO: 2. Hospital de día. 4. Ingreso hospitalario. E Accidentes isquémicos transitorios E Cardiopatía isquámica CUADROS: CRONICOS E E E E E E E Valvulopatías. Arritmia. HTA. EPOC. Enfermedad Tiroidea Insuficiencia Renal. Hipoacusia. E E E E E E E Hepatopatía. Diabetes. Parkinson. Psiquiátricos. Infecciosos. Autoinmunes. Disfunción visual. 117 Consumo de tabaco (Paquetes ¡ año): Consumo de alcohol (Gramos 1 día): Grado de escolarización alcanzado: Años de escolaridad: Historia farmacológica (últimos 6 meses): 4. HISTORIA CLíNICA DEL DETERIORO. COMIENZO (meses de evolución): Tipo de PROGRESION: LI Incierta LI Rápida LI Gradual SíNTOMA INICIAL: LI Trastorno de memoria LI Trastorno de conducta 13 Trastorno de razonamiento LI Depresión LI U E E Síntomas en su evolución: E Trastorno de memoria E ideas delirantes E Alteración pensamiento LI Agitación E Alucinaciones LI Alteraciones lenguaje LI Focalidad neurológica E Conciencia de enfermedad E E E LI E E E LI] oscilante [] Estable Síntomas focales Alteración de la marcha Crisis comiciales Desorientación Desorientación Trastorno de ánimo Conducta antisocial Alteración sueño Incontinencia Alteraciones marcha Temblor o rigidez 118 6. EXPLORACION FíSICA. PESO: TALLA: T.A.SISTOLiCA: [3 Arritmias [3 Temporales patológicas LI Pulsos periféricos abolidos LI Auscultación Pulmonar alterada LI Alteraciones articulares FRECUENCIA CARDIACA: T.A.DIASTOLICA: [3 Soplos cardiacos [3 Soplos carotídeos LI Hepatomegalia [3 Adenopatías LI Tiroides palpable 6. EXPLORACION NEUROLOGICA. E Paresia Localización: Intensidad: Reflejo rotuliano Reflejo bicipital Tono muscular Alteración marcha Signos meningeos Paresia facial Sensibilidad alterada Temblor reposo Mioclonías Reflejo gíabelar Reflejo hociqueo Reflejo prensión (‘grasp¡ng’) 0: Normal 1: Hiporreflexia 2: Hiperreflexia 0: Normal 1: Rigidez 2: Hipotonía 3:Espasticidad 0: Normal 1: Apráxica 2: Atáxica 3: Parkinsoniana 4: Parética LI LI E LI LI LI Defectos campimétricos Cuadro pseudobulbar Bradicinesia Temblor actitud Reflejo palmomentoniano Reflejo succión LI LI LI] LI LI LI LI LI LI LI LI LI 119 Tipo de vivienda: 7. SITUACION SOCtAL Edad jubilación: Con quién vive: Con quién trata más frecuentemente: Frecuencia de contactos familiares: Frecuencia de salidas del domicilio: Otros datos: LI Ve televisión 1 escuha radio LII Lee prensa 1 libros [3 Tiene ascensor LII Tiene teléfono LI Tiene calefacción 8. EXAMENES COMPLEMENTARIOS. Hemoglobina: Hematocrito: Leucocitos: Glucemia: 6 i¡ irrubina: GPT: Fosfatasa alcalina: Calcio: Sodio: Proteínas totales: TSH: T4: Acido fólico: Zinc: Cobre: Fenómeno LE: VSG: Plaquetas: Creatinina: GOT: GammaGT: Colesterol: Fósforo: Potasio: Albúmina: T3: Vitamina B12: Serología luética: Magnesio: Hierro: Anticuerpos antinucleares: 120 Sistemático orina: [3 Rx tórax: [3 ECG: [3 EEG: [3 9. TEGNICAS DE NEUROIMAGEN. TAC cerebral (informe radiológico): ia SPECT 0: Normal. 1: Patológico. 0: Normal. 1: Cardiomegalia. 2: Lesiones nodulares. O: Normal. 1: Hipertrofia ventricular. 2: Isquemia. 3: Alteración conducción. O: Normal. 1: Patológico. r SPECT Area Derecha Izquierda Cociente Area Derecha Izquierda Cociente Media Media FA FA FP FP TP TP PA PA OC OC 10. EXPLORACIÓN PSICOMETRICAY CAMCOG Mini Examen Cognoscitivo Escala de Blessed Escala de Rosen CDR Yesavage BEHAVE -AD 11. JUICIO CLíNICO Y TRATAMIENTO. FUNCIONAL. Inicial Final 5. RESULTADOS. RESULTADOS 122 n esta sección se procede, en primer lugar, a reflejar las características generales del grupo de estudio para continuar con una comparación necesaria frente al grupo no incluido por falta de seguimiento. Se realiza un análisis transversal o punto de corte en el momento del comienzo del estudio, atendiendo al estado cognitivo de los subgrupos objeto del trabajo con especial hincapié en el grado de deterioro que presentaban, así como en las puntuaciones de los diferentes subtests, y siguiendo con los datos de perfusión cerebral obtenidos a través de la SPECT. A continuación se detallan los resultados del estudio longitudinal (aspecto principal del trabajo) tanto en el grupo global como en los diferentes subgrupos. Para ello se establecen las diferencias observadas en el terreno RESULTADOS 123 cognitivo y en la perfusión cerebral a lo largo de un año, buscando las posibles correlaciones y estableciendo puntos de comparación según el grado de deterioro funcional existente. Otros resultados secundarios completan la exposición. 5.1. Aspectos generales. El grupo global de estudio ha quedado descrito de modo general en el punto 4.2. de Material y Métodos. A modo de resumen, cabe recordar que estuvo constituido por 50 pacientes, de ellos 28 mujeres, con una edad media superior a 76 años. Presentaban un nivel educacional en torno a 7 años y un tiempo estimado de evolución del deterioro cognitivo cercano a 3 años. Con diagnóstico de probable DSTA figuraron 26 pacientes, mientras el resto fueron encuadrados en el grupo denominado VASCULAR que incluyó la demencia vascular probable y la de origen mixto. Ambos grupos fueron similares (tabla 4.2, ya expuesta) excepto para la edad que fue ligeramente superior en el grupo VASCULAR (76,5 vs. 74,6 años). Como paso previo al análisis de resultados, se estudió comparativamente al grupo de estudio con el conjunto de pacientes no incluidos. Hasta el momento de realizar la selección, habían sido estudiadas en la Unidad de Demencias un total de 120 personas de los que fueron: RESULTADOS 124 - Controles sin deterioro cognitivo: 13. - Pacientes con queja específica de deterioro cognitivo: 107. De éstos, 50 fueron objeto del estudio. Otros 47 alcanzaron el diagnóstico de probable demencia pero fueron excluidos por: - Falta de seguimiento por incapacidad física grave: 24. - Fallecimiento: 13. - Autoexclusión: 10. Además, otros 6 no alcanzaron el seguimiento mínimo de un año. Finalmente en otros 4 pacientes, se identificó una causa tratable única responsable del deterioro cognitivo (pseudodemencia depresiva (2), trastorno de ansiedad y déficit de vitamina B12) lo que motivó su exclusión. La homogeneidad de nuestro grupo se estudió mediante la comparación de la población estudiada (n = 50> con la que sufría demencia pero fue excluida (n = 47), analizando si los resultados obtenidos en este trabajo habrían sido o no modificados por el hecho de haber incluido a todos los sujetos. En la tabla 5.1 aparecen reflejados los datos comparativos demográficos, cognitivos y funcionales de ambas poblaciones. No se ha podido constatar si el nivel de perfusión cerebral a través de SPECT habría sido diferente entre ambas ya que a un gran número de pacientes excluidos, no se les llegó a realizar. En cuanto a la edad se encontró que el grupo excluido fue más viejo en promedio que el grupo de estudio (78,1 Vs. 76,3 años) aunque esta diferencia RESULTADOS 125 no alcanzó significación estadística. Lo mismo ocurrió con el tiempo medio de evolución del deterioro cognitivo asi como con su escolaridad que prácticamente fueron idénticos. En cambio, el estado funcional y cognitivo fue muy diferente entre ambas poblaciones. Tanto el CAMCOG como el MEC mostraron cifras inferiores en el grupo de excluidos respecto del grupo objeto de estudio. Estas diferencias fueron muy manifiestas sobre todo en el CAMCOG donde se apreció una diferencia media entre ambos grupos de 12 puntos, alcanzando un nivel de significación de p c 0,001. En cuanto a la situación funcional medida con la escala CDR (l~), en el grupa de exclusión hubo 31 pacientes (66%> dentro de un estadio moderado-grave (COR de 2 ó 3> mientras que en el grupo de estudio este grado de deterioro solamente lo presentaban 12 pacientes (24%) alcanzando una gran diferencia estadística (p < 0,001). La presencia de dicho deterioro junto con la edad más avanzada podría justificar la falta de seguimiento al presentar con toda probabilidad estos pacientes un mayor número de enfermedades incapacitantes. En conjunto, se puede afirmar que la población de la Unidad de Demencias de nuestro Servicio es muy homogénea en cuanto a deterioro cognitivo y funcional. Sin embargo, la población seleccionada para el estudio longitudinal que se presenta aquí, pertenece a un grado de deterioro leve a moderado por razones obvias de dificultad en el seguimiento de los pacientes más incapacitados. Por el contrario, se puede constatar que, los aspectos RESULTADOS 126 demográficos (sexo, escolaridad y tiempo de evolución del deterioro cognitivo>, no fueron diferentes entre ambas poblaciones por lo que estas variables no deben inducir en principio, a confusión en la interpretación global de los resultados al realizar una selección obligadamente sesgada de los pacientes (307) RESULTADOS 127 5.2. Estudio TRANSVERSAL en el punto de comienzo. 5.2.1. Nivel cognitivo. El nivel cognitivo del grupo general en el momento de la entrada en el estudio se analiza con los métodos reflejados anteriormente: CAMCOG con sus subapartados y MEC de Lobo extraído del mismo. Estos datos aparecen en la tabla 5.2. En promedio, la puntuación total del CAMCOG fue de 59 puntos, mientras que el MEC arrojó cifras de alrededor de 21 puntos. La mediana de ambos fue de 60 y 20,5 puntos respectivamente. La moda fue también muy próxima a la media (60 y 18 puntos repectivamente) lo que da pruebas del buen ajuste a la normalidad <309, 310> (figuras 5.1 y 5.2) necesario para dar mayor validez a análisis estadísticos ulteriores. En conjunto, y por la puntuación de ambos tests, se puede afirmar que el grupo global de estudio pertenece a una categoría de deterioro cognitivo leve - moderado <39>, Estos resultados se presentan a continuación por subgrupos diagnósticos en la tabla 5.3, no hallando ninguna diferencia estadísticamente significativa entre ambos excepto para el apartado de Pensamiento Abstracto del CAMCOG en el que, el grupo DSTA presentó una puntuación superior al VASCULAR (3,2 vs. 2,0 puntos) con un nivel de significación de p = 0,022. Ocurrió lo mismo con los apartados Cálculo, Praxis y Atención, aunque sin alcanzar diferencia significativa. El grupo DSTA alcanzó en cambio resultados RESULTADOS 126 inferiores en Orientación, Lenguaje, Memoria y Percepción Visuoespaciai así como en la puntuación total del CAMCOG (58,4 vs. 59,8 puntos), pero tampoco se apreció diferencia significativa. Por su parte, la puntuación del MEC fue muy ligeramente inferior en este mismo grupo (20,6 vs. 21,1 puntos). 5.2.2. Estado funcional. El grupo fue analizado funcionalmente en el comienzo asignando a cada paciente a un nivel de deterioro según la escala CDR. Treinta y ocho pacientes (76%) se encontraban en un nivel de deterioro LEVE (CDR de 0,5 a 1) siendo 21 pertenecientes al grupo DSTA y 17 al VASCULAR. Los 12 pacientes restantes (24%) se encontraban en un estadio más avanzado (CDR de 2 a 3) siendo 7 del grupo DSTA y 5 del VASCULAR. Estas proporciones no mostraron diferencias significativas en el estado funcional entre ambos subgrupos diagnósticos (figura 5.3). Solamente hubo un paciente con CDR de 3 (grave), mientras que con puntuaciones de 0,5 hubo cuatro. Como ha quedado dicho anteriormente, el estadio CDR 0,5 pertenece a la categoría de “demencia cuestionable u olvido senil benigno”, pero en estos pacientes se confirmó el deterioro progresivo en el seguimiento por lo que fueron incluidos como casos al pasar posteriormente a estadios CDR de 1 ó superiores. Como dato añadido y cuantitativo de dicha recogió la puntuación de la escala de Blessed <157) en situación funcional, se el momento de inclusión RESULTADOS 129 del paciente. Su punto de corte para deterioro evidente se encuentra situado en ~ ó más puntos siendo dudoso entre 4 y 7, y correspondiendo mayor puntuación a mayor deterioro. En promedio, el grupo estudiado presentó una puntuación de 7,5 en dicha escala con un amplio intervalo entre 1 y 19,5 puntos (tabla 4.1). En la figura 5.4 se muestra el ajuste a la normalidad de esta puntuación. Las mujeres presentaron cifras más bajas que los hombres (6,9 vs. 8,3) lo que indica una mejor situación funcional de aquéllas, aunque no se alcanzó diferencia significativa (p = 0,180). En el grupo diagnóstico OSTA, la puntuación inicial fue superior a la obtenida en el VASCULAR (7,9 vs. 7,0 puntos) pero sin alcanzar diferencia significativa (p = 0, 403). En conjunto, desde el punto de vista funcional, puede afirmarse que el grupo de estudio resulta bastante homogéneo perteneciendo a un estadio funcional de deterioro leve - moderado y ello medido tanto desde el punto de vista cualitativo como cuantitativo. RESULTADOS 130 5.2.3. Perfusión cerebral. En los siguientes puntos se presentan los resultados cualitativos y cuantitativos obtenidos para el grupo de estudio así como las diferencias observadas entre los dos subgrupos diagnósticos y de deterioro funcional. 5.2.3.1. Aspecto cualitativo. La concordancia entre valoración clínica realizada en la Unidad de Demencias e impresión diagnóstica cualitativa del especialista en SPECT fue muy alta en el grupo de estudio y, en ningún caso, los hallazgos de perfusión modificaron la asignación del paciente a otro grupo diferente, ni siquiera cuando la segunda SPECT pudiese modificar dicha clasificacion. Un total de 25 de los 26 pacientes (69,3%) con diagnóstico clínico de probable DSTA presentaron una SPECT inicial compatible. Otros dos pacientes tenían un patrón de perfusión indiferente mientras un único sujeto presentó un patrón de enfermedad mixta. De los 22 pacientes con diagnóstico de probable demencia de origen vascular o mixta, 15 (68,2%) mostraron un patrón compatible mientras otros 6 podían corresponder a DSTA. El paciente restante tuvo un patrón de perfusión indiferente. De todos modos, de los seis pacientes cuyo patrón podía corresponder a DSTA, cuatro pertenecían a demencia con perfil clínico mixto. En resumen, la interpretación cualitativa por un experto permitió clasificar adecuadamente a 40 de los 50 pacientes (80%), en tres casos no pudo clasificarlos y, de los 7 restantes puede decirse que, el componente RESULTADOS 131 clínico mixto que presentaron 5 de ellos, podría haber influido en el patrón de perfusión sin que ello quiera decir que estuviese equivocado, lo que elevaría en conjunto a un 90% (45 pacientes) la capacidad de clasificar adecuadamente a los pacientes de nuestro estudio. Todo ello lleva a un nivel de concordancia en el diagnóstico mediante la significación de su correlación de p ‘ 0,00001 (kappa de Fleiss = 0,87; siendo el valor máximo de concordancia = 1,00) <202>, 5.2.3.2. Aspectos cuantitativos. Las mediciones de cuentas radiactivas en la SPECT fueron tomadas en las diferentes áreas y regiones predeterminadas del corte elegido, cifras que se obtuvieron automáticamente por parte del ordenador incorporado al equipo de SPECT, expresándolas como porcentaje sobre la actividad global del cerebro de cada sujeto. La medición de las áreas fue posteriormente normalizada respecto al área de mejor perfusión occipital (ver Material y Métodos, punto 4.5.4.). A continuación se exponen los diferentes resultados obtenidos en términos absolutos, normalizados respecto a la región occipital y las asimetrías observadas en el grupo y subgrupos diagnósticos. 5.2.3.2.1. Perfusión cerebral absoluta. Estos datos reflejan el aspecto cinético del radiofármaco (captación>. En la tabla 5.4 se observa que la mayoría de áreas de interés (ADI) objeto de análisis presentan cifras medias inferiores a 100 excepto a nivel occipital, lo que, en principio, indica que la zona elegida a continuación para efectuar la normalización tiene una captación mejor que la media global del cerebro o cifra RESULTADOS 132 de referencia. Al mismo tiempo, se deduce que las áreas corticales (exceptuando occipital) presentaron peor captación que la media global del sistema nervioso central. En general, los valores de las ADI derechas fueron superiores a las de las izquierdas, aspecto que se analiza posteriormente. Al comparar estos resultados según grupo etiológico, en ambos grupos se observan cifras similares en todas las ADI, encontrando una única diferencia significativa en el área parietal derecha, con mejor captación de los pacientes del grupo VASCULAR que los que padecen DSTA (101,05 vs. 97,79) y ello con una p = 0,036. Una cierta tendencia a presentar mejor captación se observó en el área frontal anterior izquierda en el grupo VASCULAR y en el área frontal posterior derecha en el grupo 05TA, pero estas diferencias no alcanzaron significación estadística. 5.2.3.2.2. Perfusión cerebral estimada a través de la normalización de las AOl. En principio, la estimación de la perfusión de las diferentes ADI y regiones de la SPECT constituye la mejor forma de cuantificar las imágenes obtenidas a través de esta técnica. En nuestro trabajo, se realizó dicha normalización con respecto al ADI occipital con mejor captación absoluta según se describe en el punto 4.5.4. de Material y Métodos (método semicuantitativo). RESULTADOS 133 Todas las relaciones córtico-occipitales fueron, en promedio, inferiores a 1,000 lo que indica un déficit de perfusión en relación con la zona de normalización (tabla 5.5). En la mayoría de los casos se detectaron reducciones cercanas a un 10% respecto de las áreas occipitales de referencia. Considerando el diagnóstico, no fueron observadas diferencias estadisticamente significativas en ninguna de las AOl y solamente una ligera tendencia a estar mejor perfundidas las áreas parietales derechas del grupo VASCULAR (0,914 vs. 0,890) (tabla 5.5). Respecto a las regiones anteriores y posteriores, se confirmaron dichas similitudes entre ambos grupos. Al igual que para los valores absolutos (captación), la normalización permitió observar que, considerado en conjunto, el hemisferio derecho está en promedio mejor perfundido que el izquierdo, con cifras respectivas de 0,899 y 0,857. La influencia del estadio funcional en la perfusión queda reflejada en la tabla 5.6, donde se puede apreciar que, en el grupo de deterioro GRAVE (según CDR alcanzado al final del estudio) todas las ADI presentaron peores datos de perfusión que en el grupo LEVE. Esta tendencia alcanzó significación estadística en el área temporoparietal izquierda (0,841 vs. 0,878; p= 0,038) y, por ello, en la región posterior (0,850 vs. 0,882; p = 0,047). Considerada la región global izquierda, la hipoperfusión en el grupo GRAVE fue asimismo muy importante y con gran diferencia respecto del grupo LEVE (0843 vs. 0,874; p = RESULTADOS 134 0,033). Esta diferencia se mantuvo tras realizar un ajuste respecto a la perfusión occipital (0854 vs. 0,874; p = 0,050). 5.2.3.2.3. Asimetría derecha 1 izquierda. En este apartado se hace hincapié en el previamente def¡nido índice de Asimetría Derecha 1 Izquierda (lA) del punto 4.5.5. de Material y Métodos. Estos valores se indican tanto para AOl como para regiones normalizadas en la tabla 5.7 por subgrupos diagnósticos. Cabe señalar como dato más llamativo que todas las regiones presentaron en promedio un lA superior a 1,000 lo cual indica que, en general, la perfusión del lado derecho es mejor que la del izquierdo sea cual sea el área estudiada. Esto es muy evidente sobre todo en áreas frontal posterior y temporoparietal, donde el lA supera las cifras de 1,033. Al ser considerado el diagnóstico (tabla 5.7), se mantuvo la relación de mejor perfusión a favor de las áreas derechas, no encontrando diferencias estadisticamente significativas entre grupo DSTA y VASCULAR. Sin embargo, se detectó una tendencia a ser mayor el lA a nivel frontal anterior en los pacientes con 05TA que en los del grupo VASCULAR (1,018 vs. 1,006>. Del mismo modo, el lA parietal fue superior en el grupo VASCULAR (1,028 Vs. 1>008), aunque la desviación estándar de la media resultó ser bastante elevada y ello impidió que esta diferencia alcanzase significación. Las zonas frontal posterior y temporoparietal mantuvieron sus lA en cifras altas en ambos RESULTADOS 135 grupos. Además, fue considerado el lA occipital que, en este caso, muestra valores próximos a 1,000, indicando una gran homogeneidad en la zona tomada como referencia de normalización. Sin embargo, la perfusión fue mucho mejor en occipital derecho en pacientes del grupo VASCULAR que en aquellos con probable DSTA (lA de 1,007 vs. 0,992), alcanzando un nivel de significación de p = 0,041. Se incluyó también en el análisis un lA global que recoge los datos promediados de todas las ADI frontales, temporales y parietales, y que alcanzó cifras próximas a 1,025 para todo el grupo. En resumen, el cálculo de asimetría derecha 1 izquierda del grupo de estudio mostró una mayor hipoperfusión en el hemisferio izquierdo, manteniéndose esta proporción en ambos subgrupos diagnósticos. A su vez, éstos son muy homogéneos en el punto de partida del estudio longitudinal encontrando solamente diferencias en el área occipital, lo que indica la necesidad de haber optimizado previamente este punto de referencia en el cálculo de la normalización. 5.2.3.2.4. Cociente de Asimetría Anterior! Posterior (AP). En la tabla 5.8 se muestran los resultados del AP. Tanto a nivel de hemisferio derecho como izquierdo, la relación entre perfusiones anteriores y posteriores mostró cifras globales inferiores a 1,000 lo que indica que la perfusión fue mejor a nivel posterior al comienzo del estudio. Este cociente alcanzó cifras medias de 0,980 aunque con un error estándar de 0,008 lo que RESULTADOS 136 podría hacerlo muy cercana a 1,000. Además, la desviación estándar fue de 0,057 lo que estuvo en relación con que un buen número de pacientes (16, 32%) mostraron cifras de 1,000 ó superiores. En cuanto a subgrupos diagnósticos, mediante este cociente no se apreciaron diferencias entre ambos grupos pero si una cierta variabilidad en torno a cifras medias de 1,000,10 cual será necesario tomar en cuenta en los subsiguientes análisis de tipo longitudinal. RESULTADOS 137 5.3. Estudio LONGITUDINAL. Se presentan sucesivamente los datos evolutivos generales de la población de estudio, deteniéndose particularmente en las variaciones observadas en los instrumentos analizados en este trabajo, para lo que se sigue una sistemática similar al punto previo. En la tabla 5.9 se pueden apreciar las variaciones en el estado cognitivo y funcional que presentaron estos pacientes al cabo de un año. El CAMCOG presentó un empeoramiento significativo pasando de un promedio de 59,0 a 53,4 puntos. El mismo tipo de empeoramiento se detectó en el MEC que pasó de 20,9 a 19,4 puntos. A nivel funcional, se pasó de encontrar 12 pacientes (24%) en estadio COR 2 6 3 a 27 (54%) al cabo de un año. Empleando la escala de Blessed se pasó de 7,5 a 10,1 puntos de promedio estimado para el grupo total, lo que significó un empeoramiento de 2,6 puntos. En todos los casos esta variación fue muy significativa (p <0,005). 5.3.1. Estado cognitivo a un año de evolución. 5.3.1.1. Población total. En la tabla 5.10 se muestran los datos totales y parciales del CAMCOG en el grupo de estudio al cabo de un año de evolución, así como las diferencias observadas en cada uno de ellos. La puntuación total descendió en promedio 5,6 puntos (intervalo de confianza (IG) 95%: 3,2 a 8,0 puntos) y, a pesar de su variabilidad, alcanzó niveles de significación de p c 0,001. Asimismo, en la mayoría de subapartados se pudo detectar dicho RESULTADOS 138 empeoramiento, siendo llamativo en Orientación (6,7 Vs. 5,6), Lenguaje (20,9 Vs. 19,5), Atención (2,4 vs. 1,7), Praxis (7,9 vs. 7,1> y Percepción Visuespacial (6,2 vs. 5,5> con diferencias muy significativas ( p inferiores a 0,01>. En el apartado Memoria también se observó una tendencia a empeorar (11,1 Vs. 10,3 puntos) pero no se alcanzó una diferencia estad se detectó fundamentalmente en las puntuaciones totales del CAMCOG y MEC así como en los subapartados Memoria Reciente, Memoria Remota y Atención, donde los pacientes con deterioro GRAVE empeoraron más en un año que el grupo LEVE y ello, con diferencias significativas. En otros apartados como Orientación, Lenguaje y Praxis, también se observó esta tendencia pero sin alcanzar significación estadística. 5.3.4. SPECT a un año de evolución. 5.3.4.1. Datos absolutos (no normalizados). En la tabla 5.18 se muestra la variación media de las diferentes AOl absolutas observada a lo largo del tiempo de estudio. Se reflejan las cifras de comienzo y finales, la variación media y el nivel de significación. La captación de las regiones anteriores mejora en algunos pacientes, pero alcanza únicamente diferencia significativa a nivel frontal posterior izquierdo (90,9 vs. 92,7; p = 0,031). Por el contrario, las ADI posteriores (temporoparietales y parietales) empeoraron en términos absolutos aunque sin alcanzar diferencias significativas. RESULTADOS 144 Un caso especial lo constituye el análisis de captación en áreas occipitales. Se pudo detectar un empeoramiento anual bilateral que afecté directamente al cálculo de normalización de la segunda SPECT. Considerando la mejor área occipital para efectuar dicho cálculo, se observó asimismo un descenso anual desde 110,3 a 108,7, con una diferencia de 1,6 ± 4,5 puntos (íD 95%: 0,4 a 2,9; p = 0,013). Respecto a grupos diagnósticos, no se han podido identificar diferencias en captación absoluta en la segunda SPECT entre grupos DSTA y VASCULAR. Más interesante puede resultar el análisis de la variación anual de captación en dichos grupos. La tabla 5.19 muestra que las regiones anteriores presentaron ligera mejoría de captación en ambos grupos. La captación en áreas posteriores, en cambio, empeoré en todos los casos en el grupo DSTA no siendo esta variación muy diferente a la experimentada por el grupo VASCULAR en términos estadísticos; aunque su magnitud fue muy importante a nivel temporoparietal bilateral y parietal izquierdo (0,63, 0,72 y 1,91 puntos respectivamente), sobre todo si se compara con las variaciones irregulares que mostró el grupo VASCULAR (empeoramientos de 0,27 en el área temporoparietal derecha frente a mejorías de 0,48 en la izquierda). 5.3.4.2. Variación anual de la perfusión por SPECT. Este punto tiene gran importancia para los objetivos del trabajo. El hecho de la normalización supone haber elegido previamente una región, en teoría, bien perfundida y, en este tipo de análisis longitudinal, se precisa que RESULTADOS 145 dicha área se mantenga al cabo del tiempo con idéntica perfusión para conservar su validez como referencia. Sin embargo, la variación de captación en el área occipital referida en el punto anterior, va a afectar directamente al cálculo de normalización. Se presentan los resultados de normalización de la segunda SPECT respecto de su ADI occipital mejor perfundida y la variación respecto a la SPECT inicial. En la tabla 5.20 se observa que, en todas las áreas, la normalización ofreció resultados superiores a los del comienzo del estudio. Esto fue muy llamativo en algunas áreas frontales pero no deja de ser contradictorio y está justificado por la falta de ajuste respecto a la variación experimentada a nivel occipital. Por dicho motivo, se replanteé la normalización de la segunda SPECT y se realizó dicho ajuste. Para ello, se tomó como referencia fija para el cálculo de normalización de ambas SPECT el área occipital mejor perfundida de la primera exploración. En la tabla 5.21 se muestran los resultados de dicho ajuste y la variación experimentada en el tiempo de seguimiento. Fueron observados empeoramientos medios de perfusión casi significativos en área parietal derecha respecto de la primera SPECT (0,892 vs. 0,901; p = 0,104). Cifras muy ligeramente inferiores de perfusión se hallaron también en ambas áreas temporoparietales y, por tanto, en regiones posteriores. En cambio, las regiones anteriores, sobre todo frontales anterior derecha y posterior izquierda experimentaron en promedio una ligera mejoría. Considerados en conjunto, los RESULTADOS 146 hemisferios derecho e izquierdo, no sufrieron variaciones de gran magnitud en el grupo global. En la tabla 5.22 se presenta la comparación de las variaciones anuales observadas en la perfusión entre lado derecho e izquierdo en la población global. No se hallaron diferencias significativas excepto entre ambas áreas frontales posteriores lo que, sin duda, se reflejará en los índices de asimetría. Al considerar el grupo diagnóstico, no hubo una clara diferencia en ninguna de las ADI entre grupos (tabla 5.23), y tampoco se han podido identificar diferencias estadísticamente significativas entre áreas teóricamente responsables del deterioro cognitivo de la DSTA <214, 24~ 2S8> (parietales y temporoparietales) y las mismas en el grupo VASCULAR. Cuando se compara esta perfusión con la que presentaban al comienzo, las variaciones detectadas en ambos grupos diagnósticos son muy diferentes según las AOl . En el grupo 05TA (figura 5.6) se detectó un claro empeoramiento bilateral en las regiones posteriores (áreas temporoparietales y parietales), mientras que esto solamente ocurrió más intensamente en el lado derecho en el grupo VASCULAR (figura 5.7), alcanzando significación estadística en área parietal (0,914 vs. 0,899, p = 0,029) . Las regiones anteriores se modificaron ligeramente al alza en ambos grupos no encontrando en ningún caso diferencias significativas. En las figuras 5.6 y 5.9 se puede apreciar la diferencia cualitativa observada en la evolución de la perfusión en RESU LTADOS 147 dos pacientes tipo, uno con diagnóstico de probable OSTA y, el otro, con demencia VASCULAR. En resumen, las áreas posteriores de la SPECT empeoraron al cabo de un año, sobre todo en el grupo DSTA donde lo hicieron bilateralmente, mientras que las regiones anteriores se mantuvieron más estables (tabla 5.23). 5.3.4.3. Variación anual de perfusión mediante SPECT y su relación con el deterioro funcional. Se refleja en este punto la relación existente entre el empeoramiento de perfusión observada en cada ADI y la categoria funcional a la que pertenecen los sujetos considerada en su última valoración clínica. En primer lugar, en la tabla 5.24, se muestra la perfusión observada en la segunda SPECT según el grado de deterioro fuese LEVE o GRAVE. El dato más llamativo es que en todas las regiones estudiadas la perfusión es inferior en el grupo de deterioro GRAVE. Esta tendencia alcanza grado de significación estadística en área parietal izquierda (0,880 vs. 0,848; p = 0,031) y, por ello, influye en los datos globales de la región posterior izquierda (0,874 vs. 0,847; p = 0,052). Estas diferencias se mantuvieron tras realizar un ajuste respecto a la perfusión occipital tomada como referencia y son concordantes con las presentadas en la tabla 5.6. Sin embargo, cuando se midió el deterioro observado entre primera y última SPECT en ambos grupos no se encontraron diferencias significativas. Observando la tabla 5.25, se aprecian cifras muy variables en las distintas ADI RESULTADOS 148 y regiones estudiadas. En el grupo LEVE hubo cierta estabilidad en las cifras de perfusión del hemisferio derecho, con datos de deterioro más llamativo en el izquierdo. En cambio, el deterioro observado en el grupo GRAVE fue más llamativo en las áreas posteriores derechas y también en el área parietal izquierda. En todos estos casos la variación observada en el grupo GRAVE fue superior a la del LEVE, aunque sin alcanzar significación estadística. 5.3.4.4. Variación anual de la asimetría derecha 1 izquierda en SPECT. Una vez obtenidos los parámetros de deterioro anual en la SPECT, se pasó a calcular cómo estas modificaciones podían haber variado significativamente el índice de asimetría (lA) derecho - izquierdo. En la tabla 5.26 se presentan los lA obtenidos en la segunda SPECT comparados con los datos de la primera en el grupo global. Como dato destacable resuitó que, en prácticamente todas las áreas, se produjeron descensos del lA. Esto concuerda en general con los datos de deterioro anual de perfusión ligeramente superior en el hemisferio derecho que en el izquierdo, como ha quedado reflejado en el punto 5.3.4.2. Sin embargo, llevado este aspecto al grupo diagnóstico (tabla 5.27>, fue el grupo VASCULAR quien tuvo mayor peso en dicha tendencia, manteniendo el grupo DSTA el sentido opuesto. El grupo DSTA, presentó mayor variación del lA en áreas posteriores y de signo contrario a la observada en el grupo VASCULAR RESULTADOS 149 (-0,001 vs. 0,004 en área temporoparietal con p = 0,669, y -0,007 vs. 0,010 en área parietal con p = 0,139). En la figura 5.10 se observan los cambios sufridos en el lA en cada grupo diagnóstico en todas las áreas. En el grupo DSTA, el lA global apenas se modifica y lo hace aumentando muy levemente (1,024 vs. 1,025; p = 0,875). En cambio, en el grupo VASCULAR, el lA desciende de modo más llamativo (1,025 vs. 1,019; p = 0,260>. En conjunto, se puede afirmar que, en nuestro estudio, el lA se modificó en sentido opuesto según el grupo diagnóstico considerado al comienzo del estudio, siendo muy importante el deterioro observado en el hemisferio derecho en los pacientes pertenecientes al grupo VASCULAR, mientras un deterioro global de predominio izquierdo fue detectado en el grupo DSTA. Como ha sido reseñado en el punto 5.3.4.2, el lA occipital viene modificado por las diferencias anuales observadas en la SPECT en cada grupo diagnóstico. Mientras en el grupo DSTA, éste pasa 0,992 a 1,003, en el grupo VASCULAR lo hace de 1,007 a 0,990 demostrando una inversión clara de las tendencias y alcanzando diferencia significativa (p = 0,004). Este efecto, que no era objeto de análisis inicialmente en el estudio, hubo de ser evitado para el cálculo de la normalización como ha quedado descrito previamente (punto 4.5.4 de Material y Métodos). RESULTADOS 150 5.3.4.5. Análisis de la variación anual de la asimetría anterior/ posterior. En la tabla 5.28 se presentan los datos de la variación anual del cociente de asimetría anterior - posterior (AP) de la población total del estudio. Como dato más llamativo se puede afirmar que, tanto a nivel derecho como izquierdo, el AP aumentó de modo importante con diferencia estadisticamente significativa cuando fue considerado de forma global (0,982 vs. 0,996; p c 0,05). Esto fue concordante con la observación general de que mientras las regiones posteriores empeoraron su perfusión al cabo de un año, las anteriores se mantuvieron más estables (punto 5.3.4.2.). Llevado este análisis a cada grupo diagnóstico en particular (tabla 5.28>, estas diferencias se manifestaron fundamentalmente en el grupo DSTA donde se mantienen variaciones anuales significativas (p c 0,05). La misma tendencia aunque de menor magnitud se observó en el grupo VASCULAR. En cambio, no se pudo identificar una diferencia significativa entre las variaciones observadas en ambos grupos. En resumen, todos los pacientes sufrieron en su evolución un mayor deterioro de perfusión a nivel posterior, hecho que alcanzó especial importancia en el grupo DSTA. RESU LIADOS 151 5.3.4.6. Influencia del estado funcional en la variación anual de asimetrías en la SPECT. 5.3.4.6.1. Asimetría derecha 1 izquierda. En la SPECT inicial, todas las áreas presentaban un lA mayor cuanto peor fue el estado funcional, lo que equivale a una peor perfusión izquierda inicial en el grupo GRAVE que en el LEVE. Esto concuerda con los datos mostrados en el punto 5.3.4.3. La variación anual de dicho lA se muestra en la figura 5.11 según su estadio funcional, calculado a partir de los datos de la segunda SPECT. Dichas variaciones son llamativas entre ambos grupos. Mientras todas las asimetrías disminuyen de forma muy marcada en el grupo GRAVE, - reflejo de deterioro de perfusión más importante en el hemisferio derecho -, en el grupo LEVE aumentan principalmente en regiones posteriores, lo cual indica un deterioro en el hemisferio izquierdo. 5.3.4.6.2. Asimetría anterior! posterior. La tabla 5.29 muestra la relación entre asimetría AP y el grado de deterioro funcional. En general, este cociente es inferior en el grupo de CDR GRAVE que en el LEVE, sobre todo en el hemisferio derecho. En la evolución, la segunda SPECT muestra, en ambos grupos, un aumento de este cociente que refleja el deterioro de las áreas más posteriores. Este hecho es más significativo en el grupo GRAVE, donde se alcanzaron cifras de AP global superiores a los del grupo LEVE (1,001 vs. 0,991>. RESULTADOS 152 5.4. Estudios de correlación y regresión Debido al objetivo inicial del trabajo basado en analizar las variaciones anuales observadas, las correlaciones en el punto inicial son objeto de una más breve exposición. Tras el análisis de correlación simple bivariante, se ha pretendido aportar más datos sobre el peso que desempeñan otras variables demográficas (de confusión) en la significación, lo cual será objeto del análisis multivariante mediante regresión múltiple. 5.4.1. Estudios de correlación cognitivo - perfusión en el momento inicial del estudio. En la tabla 5.30 se presenta la matriz de correlación entre aspectos cognitivos derivados del CAMCOG inicial y la perfusión en áreas normalizadas de la primera SPECT, señalando únicamente en los subapartados de dicho test, aquellas correlaciones con un coeficiente de correlación de Pearson (r) mayor o igual a 0,20 y una significación a partir dep <0,10. Correlaciones positivas, que indicaron variaciones de igual signo, se obtuvieron entre perfusión del área parietal izquierda y casi todos los subapartados del CAMCOG (Orientación, Lenguaje, Memoria Reciente, Atención y Percepción). A destacar la correlación con el MEC (r = 0,45, p = 0,001) y con la puntuación total del CAMCOG (r = 0,42, p = 0,003). Con menor intensidad pero idéntico signo se observaron correlaciones entre perfusión temporoparietal izquierda y puntuaciones totales del CAMCOG y MEC, Orientación, Lenguaje, Memoria y Percepción (figura 5.12). RESU LIADOS 153 En el hemisferio derecho también se observaron correlaciones significativas entre perfusión parietal y Orientación, Lenguaje y, sobre todo, Atención. La perfusión temporoparietal solamente se correlacionó con Orientación y Memoria de Aprendizaje. Correlaciones negativas fueron detectadas en algunas áreas frontales y occipitales en relación con el Lenguaje, hecho que resulté poco explicable en principio. En cuanto a la correlación CAMCOG - Asimetrías en la primera SPECT, la tabla 5.31 muestra la matriz de correlaciones obtenidas. El lA derecha 1 izquierda se correlacionó bien en sentido negativo a nivel parietal con diversos aspectos de Memoria, Lenguaje y Percepción lo que indica que, peores perfusiones izquierdas (o valores más elevados del lA) concordaron con deterioro de dichos aspectos cognitivos. Con igual sentido se observó correlación entre asimetría frontal posterior y Memoria y Percepción. En cambio, Atención y Pensamiento Abstracto se encontraban más deteriorados cuanto peor fue la perfusión en áreas frontales anterior y posterior derechas (lA más elevado). Por último, Orientación y Percepción fueron también peores cuanto peor fue el área frontal anterior izquierda. A nivel occipital, hubo mayor deterioro de Memoria Reciente y Praxis así como en la puntuación total del CAMCOG cuanto mejor fuese el lA (peor perfusión izquierda). Respecto a la asimetría AP se obtuvieron correlaciones importantes con el deterioro cognitivo a nivel bilateral. Los cocientes AP tanto derecho como RESU LTADOS 154 izquierdo se correlacionaron adecuadamente con las puntuaciones totales de MEC y CAMCOG (tabla 5.31). Estas correlaciones fueron obtenidas sobre todo con los subapartados de Lenguaje y Atención. En hemisferio derecho estuvo más relacionado este cociente con Lenguaje, Memoria y Atención, mientras en el izquierdo lo estuvo con Lenguaje, Atención, Cálculo, Pensamiento Abstracto y Percepción. En conjunto, las correlaciones negativas observadas, indicaron que el deterioro cognitivo se relacioné con un aumento de dicho cociente . En resumen, las correlaciones de Asimetria SPECT y Cognición empeoraron al cabo de un año de seguimiento, aunque se mantuvieron las más importantes. 5.4.3. Correlación entre declinar cognitivo y empeoramiento anual de perfusión. Partiendo de cifras de variación anual evidente en el terreno cognitivo, y ante la persistencia de la correlación cognición - perfusión en la segunda SPECT, se trató de poner aquélla en relación con la variación anual de perfusión. En la tabla 5.33 se puede observar que la correlación encontrada es escasa y no se detecta apenas entre la variación de la puntuación total de CAMCOG y MEC y la variación de la perfusión en áreas temporoparietales y parietales. A destacar solamente relación entre aspectos de Orientación, Lenguaje y Memoria con área parietal izquierda, así como de Comprensión del Lenguaje con área temporoparietal izquierda. Atención y Pensamiento Abstracto muestran alguna relación con deterioro en áreas frontal posterior y temporoparietal derechas. La variación de la Expresión del Lenguaje también resultó afectada por la variación en áreas occipitales. Se realizó el mismo análisis de correlación solamente en el grupo DSTA (n = 28> observándose un aumento en la significación de correlación entre RESULTADOS 157 empeoramiento cognitivo y de perfusión en algunas áreas (tabla 5.34). A destacar, el incremento del coeficiente de correlación entre el empeoramiento de perfusión del área temporoparietal derecha y el deterioro en la puntuación total del CAMCOG, MEC, Memoria, Atención y Pensamiento Abstracto. Del mismo modo, se acentuaron las correlaciones entre hipoperfusión parietal bilateral y el declinar de los subapartados de Lenguaje, Memoria y las puntuaciones totales del CAMCOG y MEC. La percepción visuoespacial se deterioré en concordancia con la pérdida de perfusión a nivel occipital alcanzando un coeficiente de correlación de r = 0,51 (p <001). En cuanto al lA, únicamente cabe destacar variaciones en puntuación total del CAMCOG, Orientación, Lenguaje, Memoria y Pensamiento Abstracto concordantes con la variación del lA occipital. Las asimetrías AP mostraron una mejor coherencia con los resultados mostrados en puntos anteriores y, tanto variaciones de puntuación total del CAMCOG como de Lenguaje y Memoria, alcanzaron correlación con las variaciones ya descritas del cociente de asimetría AP. En general, y debido probablemente a las variaciones mínimas de estos valores de perfusión en SPECT al cabo de un año, no se alcanzaron importantes correlaciones entre ésta y el empeoramiento anual de la cognición, aunque este hecho fue más destacado en el grupo VASCULAR que en el de DSTA. RESULTADOS 158 5.4.4. Correlación entre declinar cognitivo anual y perfusión en la segunda SPECT. A la vista de la escasa correlación encontrada en el punto anterior, se decidió buscar la existente entre la variación cognitiva anual y la perfusión normalizada en la segunda SPECT. De nuevo, volvieron a apreciarse importantes relaciones entre el empeoramiento de la puntuación total del CAMCOG, Lenguaje, Memoria, Atención y Pensamiento Abstracto y la perfusión del hemisferio izquierdo (tabla 5.35). El área temporoparietal derecha también estuvo peor perfundida cuanto mayor fue el deterioro de la puntuación total del CAMCOG, Lenguaje, Memoria y Praxis. En la figura 5.13 se muestra la correlación entre la variación de la Puntuación total del CAMCOG y la perfusión en área temporoparietal derecha. De forma llamativa, la perfusión occipital fue mejor cuanto mayor el deterioro experimentado en diversas áreas cognitivas, lo que debe ser interpretado en el contexto característico de nuestro grupo de estudio. RESULTADOS 159 5.4.5. Estudios de Regresión Múltiple. La tabla 5.36 muestra la relación existente entre la variación anual experimentada en los diferentes subapartados cognitivos y el deterioro de la perfusión en las diferentes áreas de interés, teniendo en cuenta que en este análisis se consideró que, cualquier deterioro cognitivo pudo haber sido influido por hipoperfusiones combinadas y, además, por el resto de variables demográficas ya comentadas <314), El modo de presentar los resultados se realiza expresando la variable o variables que entran sucesivamente en el análisis paso a paso (“stepw¡se”). Solamente se han considerado niveles de significación estadística cuando “p” fue menor de 0,05. Sin embargo, cuando no hubo ninguna variable que alcanzase este valor, se ha permitido la entrada de la mejor variable a su nivel de significacion. El estadio funcional medido con la escala COR fue, con mucho, la que mejor se correlacionó con un buen número de aspectos cognitivos así como con la puntuación total del CAMCOG (r de 0,24 a 032). Esta correlación fue positiva, indicando que, a mayor puntuación en dicha escala, mayor deterioro cognitivo se ha producido. En cuanto a la perfusión de las distintas áreas de la SPECT, solamente la variación experimentada por las áreas temporoparietal y frontal posterior derechas se correlacionaron respectivamente con deterioro de Pensamiento Abstracto y Memoria; mientras que el deterioro a nivel occipital lo hizo moderadamente con la dificultad en la Percepción. RESULTADOS 160 La pertenencia a un determinado grupo diagnóstico resultó más importante en la predicción de la disminución de la puntuación del Mini Examen Cognitivo (MEO) pero también en el Pensamiento Abstracto, siendo los pacientes con probable OSTA (DIAGNOSTICO = 0) los que más se deterioraron (r de -0,30 y -Of28 respectivamente). Finalmente, cuanto mayor fue el tiempo de evolución de la demencia mayor dificultad presentaron en la Orientación. En cambio, la edad, no fue la variable con más peso en ninguna de las correlaciones estudiadas. En segundo lugar, se avanzó un poco más en la investigación de la regresión múltiple preguntando al programa cuál fue el grupo de variables que mejor explicó en conjunto la variabilidad del deterioro cognitivo (método “backwardj. Se tomó como límite el momento en que se alcanzó un nivel de significación estadística de “p” menor de 0,05 siempre que fuese posible. En la tabla 5.37 se muestran los diferentes grupos de variables mencionadas y el nivel de correlación observado para cada una en particular y del conjunto en general. Aunque la escala CDR presentó el mayor peso en buena parte de las correlaciones, inmediatamente cobran importancia los deterioros anuales de perfusión en áreas temporoparietales y frontales posteriores y, menos frecuentemente, en parietales. Esto resultó evidente con la Puntuación total de CAMCOG, Lenguaje y Pensamiento Abstracto, mientras que las variables de perfusión tienen su propia importancia en la Memoria y la Praxis. RESULTADOS 161 Entre las variables demográficas, la edad cobra importancia en Orientación, Atención y puntuación del MEC, y el tiempo de evolución de la demencia lo hizo en Lenguaje, Orientación y puntuación del MEC. El diagnóstico de presunción influyó en Orientación, Atención, Pensamiento Abstracto y en la puntuación del MEC donde, padecer probable 05TA, perjudicó claramente al deterioro cognitivo frente al grupo VASCULAR independientemente del deterioro de perfusión detectado. En conclusión, ante la complejidad del cálculo de los diferentes planos de regresión entre cognición y regresión se puede afirmar que, en gran medida, la hipoperfusión experimentada en un año explica de modo importante una parte de las variaciones cognitivas pero, lógicamente, no es el único factor. La escala COR adquiere una gran importancia en dicha correlación. En la figura 5.14 se muestra el ajuste a la recta de regresión del conjunto de variables independientes de perfusión y demográficas (de confusión) que mejor predijeron la puntuación final del CAMCOG, obteniendo un coeficiente de correlación de Pearson (r) global de 0,89 (estadistico F = 9,047; nivel de significación de pc 0,0001). En ella se expresa, en el eje de ordenadas, el conjunto de variables consideradas como independientes en la correlación, transformadas matemáticamente en un valor absoluto único para cada paciente tras realizar una diagonalizacián de las diferentes matrices de datos. Este cálculo se realiza de forma automática por el propio programa estadístico <342), RESULTADOS 162 Cuando se dividió por grupos diagnósticos, el coeficiente r aumentó para el grupo DSTA hasta valores de 0,96 (F=12,290; p < 0,0001>, mientras que en el grupo VASCULAR disminuyó a 0,87 (F=1,881; p = 0,185 no significativa). Ello indica que, en la mayoría de las correlaciones establecidas en nuestro grupo de estudio, el ajuste a una regresión lineal se debe fundamentalmente a la presencia de pacientes con OSTA, confirmando el comportamiento más irregular del grupo VASCULAR. RESULTADOS 163 5.5. Análisis de “clusters”. El cálculo de correlación entre variación anual de perfusión y el deterioro cognitivo experimentado por los pacientes en su seguimiento resultó bastante complejo y no permitió identificar un grupo de pacientes con un comportamiento especifico. Para ello se diseñó un análisis de grupos <“clusters”) con diferente comportamiento dividiendo a los pacientes en distintas velocidades de deterioro tanto desde el punto de vista cognitivo como de perfusión y, a partir de ahí, poder establecer comparaciones (ver punto 4.7.3 de Material y Métodos). 5.5.1. “Clusters” de Deterioro cognitivo anual. El deterioro cognitivo experimentado en un año por el grupo de estudio fue dividido automáticamente por el programa estadístico <312) en dos grupos según su comportamiento, resultando: 1 Un primer grupo de 26 pacientes con un descenso promedio algo superior a 12 puntos o grupo de DETERIORO y, 1 Un segundo grupo de 24 pacientes cuyo promedio de variación cognitiva anual fue de alrededor de 1 punto, o grupo ESTABLE. Las características demográficas de ambos fueron similares, no difiriendo en edad media, escolaridad ni tiempo de evolución. De los 26 pacientes con DETERIORO, 17 (65,4%) pertenecían al grupo DSTA y 9 (34,6%) al grupo VASCULAR. Con variación ESTABLE hubo 11 pacientes (45,8%) en el grupo OSTA y 13 (54,2%) en el VASCULAR. Esta distribución no RESULTADOS 164 alcanzó diferencia estadisticamente significativa, aunque sí se observó una cierta tendencia a permanecer más ESTABLE el grupo VASCULAR (p — 0,171>. El COR en puntuación pasó en el grupo ESTABLE de 1,22 a 1,54 mientras lo hizo de 1,21 a 1,77 en el de DETERIORO. Con la escala de Blessed, el primer grupo pasó de 7,1 a 9,5 puntos mientras el segundo lo hizo desde 7,8 a 10,6. En conjunto, el estado funcional varió ligeramente más en el grupo de DETERIORO aunque sin alcanzar diferencia significativa (p = 0,247>. El aspecto más importante de este análisis fue la búsqueda de las diferencias en la perfusión entre ambos grupos. En la tabla 5.38 se puede apreciar que la perfusión en la segunda SPECT del grupo ESTABLE es mejor en todas las áreas y regiones de interés que en el grupo de DETERIORO. Estas diferencias alcanzan casi significación en las regiones posteriores del hemisferio derecho y en la frontal anterior izquierda. Aplicando a esta variación el ajuste respecto a la pertenencia a un determinado grupo diagnóstico, la única región que aumenta su significación entre el grupo ESTABLE y el de DETERIORO es la temporal derecha, que pasa de una p de 0,097 a 0,070, y esta variación se debe a la evolución del grupo VASCULAR (en el punto 5.3.4.2. queda reflejado que es el grupo en que más empeora la perfusión de esta área). La variación anual de perfusión en cada área fue analizada posteriormente en cada uno de los grupos mencionados. A destacar que, a nivel temporoparietal y parietal bilateral del grupo de DETERIORO, se observa RESULTADOS 165 un llamativo empeoramiento de perfusión en comparación con las mismas regiones del grupo ESTABLE (cifras de -0,012, -0,009, -0,011 y -0,019 respectivamente vs. 0,004, -0,008, 0,007 y 0,003; siendo las cifras negativas indicadores de empeoramiento). Sin embargo, no se pudo atribuir completamente este hecho a la pertenencia a un grupo diagnóstico en particular. Las diferencias mencionadas adquieren tendencia a la significación en región posterior izquierda. Como dato añadido, existió un empeoramiento de perfusión a nivel parietal derecho en ambos grupos de deterioro cognitivo. El análisis de “cfusters” no permitió confirmar la importancia de la pertenencia a un grupo diagnóstico determinado en la correlacián variación cognitiva - deterioro de perfusión. Esto llevó al estudio particular de un grupo diagnóstico donde, “a priori’, la fisiopatología del deterioro cognitivo está más relacionado con la topografía cerebral <214, 249> Este grupo fue el de probable DSTA y, en él, se intentó identificar a dos “clusters” de comportamiento según el deterioro cognitivo anual fuese el ESPERADO o bien, más RAPIDO (superior al esperado) <240>, Esta distribución permitió distinguir entre los 28 pacientes con probable DSTA a dos subgrupos: 1 Deterioro ESPERADO: 17 pacientes, que sufrieron un deterioro leve o moderado de la puntuación total de CAMCOG empeorando en promedio entre O y 9 puntos. 1 Deterioro RAPIDO: 11 pacientes, que empeoraron más de 10 puntos en un año RESULTADOS 166 En la tabla 5.39 se puede observar que la perfusión en todas las áreas de interés fue mejor al inicio en el grupo de deterioro ESPERADO que en el de deterioro más RAPIDO. Sin embargo, este hecho adquirió especial relevancia en regiones anteriores y más en el hemisferio izquierdo donde la diferencia fue significativa (0,672 vs 0,811, p = 0,007). Tras realizar un ajuste a la perfusión occipital, área de referencia para la normalización, desaparecieron las diferencias en todas las áreas posteriores pero se mantuvo la peor perfusión anterior, sobre todo izquierda, en el grupo de deterioro RAPIDO (0,872 vs 0,832). En cuanto a la asimetría inicial, el subgrupo OSTA con deterioro ESPERADO presentó indices derecha - izquierda inferiores al de deterioro RAPIDO excepto en áreas parietales, aunque en ningún caso con diferencia significativa (tabla 5.40>. Ello revela una peor perfusión izquierda inicial que la derecha en el grupo de deterioro RAPIDO, aunque la perfusión derecha también fue mejor que la izquierda en el grupo de deterioro ESPERADO. En cambio, el cociente de asimetría anterior - posterior (AP) fue mucho mayor en el grupo de deterioro ESPERADO frente al de deterioro RAPIDO (tabla 5.40) y con diferencias prácticamente significativas. Ello refleja que la perfusión anterior es mucho peor al principio en el grupo que más rápidamente se va a deteriorar mientras que en el que va a sufrir un deterioro ESPERADO las perfusiones anterior y posterior son similares (AP cercana a 1,000). 167 RESULTADOS En conjunto, en los pacientes con probable DSTA (n = 28), el grupo con mayor velocidad de deterioro (más RAPIDO que el esperado) presentó al inicio una peor perfusión en regiones anteriores izquierdas. 5.5.2. “Clusters” de hipoperfusión. El planteamiento se realizó a partir de la existencia de un determinado grado de deterioro de la perfusión anual en la SPECT, analizando si la magnitud del deterioro cognitivo al comienzo del estudio, así como la variación anual del mismo pudieron predecir de algún modo el tipo de alteración de la perfusión. Para ello, se analizó con minuciosidad el cambio sufrido en la perfusión de las áreas temporoparietales y parietales de todo el grupo de estudio mediante el análisis de “clusters’ del programa estadístico, y separándolo en: Deterioro de perfusión en hemisferio derecho, izquierdo o bilateral. 5.5.2.1. Deterioro de perfusión en hemisferio derecho. Los 50 pacientes quedaron divididos en dos grupos (figura 5.15): (Aquellos que presentaron una variación anual marcada de la perfusión (n = 32) perdiendo en promedio 0,026 y 0,016 puntos en áreas temporoparietales y parietales respectivamente (grupo de HIPOPERFUSION derecha MARCADA). ¡ Los que presentaron una variación anual leve de la perfusión (n = 18) con ganancia teórica de 0,051 y 0,010 puntos respectivamente en las mismas áreas (grupo de PERFUSION derecha ESTABLE). RESULTADOS 168 Desde el punto de vista demográfico, el primer grupo fue más viejo (77,3 vs. 74,6 años> con diferencia significativa (p = 0,049>. Además presentó un tiempo de evolución de su demencia ligeramente superior al segundo (35,5 vs. 28,8 meses), y con un mayor empeoramiento promedio en la escala de Blessed (2,9 vs. 2,1 puntos), aunque estas diferencias no alcanzaron significación, De los más deteriorados, 19 (594%> pertenecían al grupo OSTA y los otros 13 (40,6%) al grupo VASCULAR sin hallar entre estas proporciones diferencia significativa (p = 0,521), con una razón de “odds” (‘odds ratio”) de 1,46 (intervalo de confianza IC 95%: 0,46 a 4,67> no significativa. En la tabla 5.41 se presentan los datos del CAMCOG al comienzo del estudio en cada uno de los grupos descritos. No se identificaran diferencias de puntuación inicial que pudiesen predecir el deterioro de perfusión del hemisferio derecho a excepción de una peor Memoria Remota (3,3 vs. 2,4 puntos, p = 0,037). Sin embargo, el deterioro cognitivo percibido al cabo de un año fue superior en el grupo de deterioro MARCADO, y lo hizo con diferencia estadísticamente significativa en cuanto a puntuación total del CAMCOG (7,22 vs. 2,67 puntos; p = 0,050>, MEC (2,31 vs. 0,11 puntos; p = 0,037), Orientación, Atención y Pensamiento Abstracto. 5.5.2.2. Deterioro de perfusión en hemisferio izquierdo. El mismo método que en el punto anterior se aplicó para establecer el modo de deteriorarse la perfusión en el hemisferio izquierdo. De los 50 pacientes se obtuvieron dos grupos bien diferenciados (figura 5.16): RESULTADOS 169 1 Aquellos que presentaron variación anual de la perfusión izquierda marcada (n = 30> con una pérdida promedio de 0,020 y 0,032 puntos respectivamente en áreas temporoparietal y parietal (grupo de HIPOPERFUSION izquierda MARCADA). 1 Los que presentaron una variación anual de la perfusión leve (n = 20) con una ganacia teórica de 0,035 y 0,041 puntos respectivamente en las mismas áreas (grupo de PERFUSION izquierda ESTABLE). Desde el punto de vista demográfico, el primer grupo fue algo más viejo (77,4 vs. 75,6 años) pero sin diferencia significativa (p = 0,193). El tiempo de evolución y el empeoramiento en la escala de Blessed no fueron diferentes entre ambos. De los más deteriorados, 18 (60%) pertenecían al grupo DSTA y 12 (40%) al grupo VASCULAR, sin hallar entre estas proporciones diferencia significativa (p = 0,485) y con una razón de “odds” (“odds retid’> de 1,50 (iC 95%: 0,48 a 4,69), no significativa. En la tabla 5.42 se presentan los datos del CAMCOG al comienzo del estudio en ambos subgrupos de variación de perfusión. Al contrario que para el hemisferio derecho, la puntuación inicial en el grupo cuya variación de perfusión izquierda fue MARCADA, fue muy superior a la del grupo de perfusión ESTABLE, adquiriendo especial magnitud en la puntuación total del CAMCOG, Lenguaje, Percepción y Atención. Lógicamente, el deterioro cognitivo experimentado por dicho grupo de MARCADA hipoperfusión fue muy importante y diferente al experimentado por el grupo ESTABLE, alcanzando RESULTADOS 170 diferencia estadísticamente significativa en cuanto a Puntuación total (7,97 vs. 2,00 puntos, p = 0,012), Orientación, Lenguaje y Memoria Reciente (-0,25 vs. 0,67 puntos; p = 0,009), así como una gran tendencia en Atención y puntuación del MEC. En conjunto, mientras en el grupo de perfusión derecha ESTABLE se partió de un estado cognitivo algo mejor que en el de hipoperfusión MARCADA, en el grupo de perfusión izquierda ESTABLE se partió de un estado cognitivo mucho peor. Sin embargo, tanto a nivel de hemisferio derecho como izquierdo, se pudo apreciar que la variación cognitiva anual fue más importante cuanto peor perfusión alcanzó la población de estudio. 5.5.2.3. Deterioro de perfusión bilateral. Una vez observadas las diferencias entre perfusión en áreas posteriores de ambos hemisferios, se valoró la posibilidad de identificar tres grupos de variación anual de la misma del siguiente modo: 1 Un grupo de 5 pacientes no presentaron deterioro anual significativo de perfusión en ninguno de los dos hemisferios. Fueron concretamente: * Tres pacientes con probable Demencia Vascular inicial (CDR 1). * Un paciente con probable DSTA muy leve (CDR 1). * Un paciente con probable DSTA muy severa (COR 3) incluido como tal desde el comienzo del estudio. 1 Un segundo grupo de 28 pacientes con deterioro UNILATERAL de perfusión (derecho o izquierdo). RESULTADOS 171 1 Un tercer grupo de 17 pacientes con deterioro significativo BILATERAL. Se procedió a comparar estos dos últimos grupos en cuanto a estado cognítivo inicial. Desde el punto de vista demográfico, la edad de ambos fue similar <76,0 Vs. 76,9 años, p = 0,497). Tampoco hubo diferencias en cuanto a tiempo de evolución ni a empeoramiento funcional anual según la escala de Blessed. De los 17 pacientes con deterioro anual BILATERAL, 11 (64,7%) pertenecían al grupo DSTA y 6 (35,3%) al VASCULAR. Entre estas proporciones no se alcanzó diferencia significativa tp = 0,463) y se obtuvo una razón de “odds” de 0,63 (IC 95%: 0,18 a 2,18) no significativa. En la tabla 5.43 se muestra el estado cognitivo inicial de ambos grupos que fue muy similar Sin embargo, en el grupo de deterioro de perfusión BILATERAL (tabla 5.44) se observaron claros empeoramientos cognitivos anuales que alcanzaron significación estadística para MEC (3,29 vs. 0,89 puntos; p = 0,020), puntuación total del CAMCOG (10,41 vs. 4,14 puntos; p = 0,011), Orientación, Memoria Reciente y Atención, y una gran tendencia en Lenguaje y Memoria Remota. Por lo tanto, no se ha corroborado sino que el deterioro de perfusión BILATERAL corre paralelo al deterioro cognitivo, no habiendo ningún elemento cognitivo inicial en particular que parezca poder predecir el deterioro cuantitativo de perfusión en la SPECT. 5.6.TABLAS Y FIGURAS 173 Tabla 5.1. COMPARACION ESTUDIO Y GRUPO (Estadocognitivo y funcional) ENTRE GRUPO DE NO INCLUID O Grupo ESTUDIO NO INCLUIDOS (n=50) (n=47) EDAD (aflos)¶ ESCOLARIDAD (años)¶ TIEMPO DE EVOLUCION¶ (meses) CDR 2 - 3 (%) MEC (puntuación)¶ CAMCOG¶ (puntuación total) SEXO (% MUJERES) ¶: media ± desviación estándar. *: Nivel de signiticacion. Para abreviaturas, ver texto. 76,3 ±4,7 7,7 + 31 33,1 ±22,3 24 20,9 ±5,1 59,0 + 132 56 78,1 + 67 7,5 + 38 34,7 + 241 66 17,2 ±6,4 47,0 + 168 66 0,127 0,833 0,738 c0,001 0,002 <0,001 0,314 174 Tabla 5.2. ESTADO COGNITIVO AL COMIENZO DEL ESTUDIO (Poblacióntotal) CAMCOG Puntuacióntotal[107] Oríentación(10] Lenguaje[30j -Comprensión[9j -Expresión[21] MemoriaL27l -Reeiente[4] -Remota[6] -Aprendizaje[ 17] Atención[71 Praxis[12] Cálculo[2] Pensamientoabstracto[8] Percepción[11] Mini Examen [~~1 Cognoscitivo Puntuación¶ 59,0 6,7 20,9 7,3 13,6 11,1 2,4 ¡ 2,7 5,9 2,4 7,9 1,2 2,7 6,2 ± 13,2 ± 2,1 ± 4,0 ± 1,4 ± 2,9 ± 1,2 ± 1,5 ~31 ± 1,7 ± 2,0 ± 0,7 ± 2,0 ± 1,9 20,9 ± 5,1 ¶: Puntuación media ± desviación estándar. Entre [ aparecen las puntuaciones máximas en cada apartado. 175 Tabla 5.3. CARACTERíSTICAS COGNITIVAS INICIALES (Segúndiagnóstico) DSTA VASCULAR _______________________ (n=28) (n=22 ) CAMCOGII Puntuacióntotal[107] 58,4 + 15 7 598 + 94 0,702 Orientación[10] 6,3 + 1 9 7,1 + 22 0,150 Lenguaje[30] 20,5 4- 47 214 + 3 0 0,417 -Comprensión[9] 7,2 + 1 7 ¡ ‘7,4 + 11 0,558 -Expresión[21] 13,3 + 3 4 140 + 22 0,400 Memoria[27] 10,2 + 4 9 12 1 + 4 1 0,163 -Reciente[4] 2,2 + 1 3 2,5 -4- 1 2 0,354 -Remota[6] 2,7 -‘- 1 6 2,8 + 1 4 0,806 -Aprendizaje[17] 5,3 + 3 2 6,7 + 3 0 0,116 Atención[7] 2,6 + 1 8 2,0 + 1 6 0,260 Praxis[121 8,0~23 7,74- 15 0,625 Cálculo[2] 1,4~07 1,0~07 0,085 Pensamientoabstracto[8] 3,2 + 22 2,0 + 1 6 0,022 Percepción[11] 6,1 + 2 1 6,4 + 1 7 0,589 Mini Examen[35] 20,8 -~- 55 211 + 4 7 0,836 Cognoscitivo 1: Puntuación media ± desviación estándar. : Nivel de significación Entre [ ] aparecen las puntuaciones máximas en cada apartado. 176 Tabla 5.4. CAPTACION ABSOLUTA EN AREAS DE INTERES DE LA SPECTINI (Segúndiagnóstico) ¶: Captación media ± *: Nivel de significación. desviaciónestándar.Para abreviaturas,ver texto. LAS CIAL 177 Tabla 5.5. PERFUSION EN SPECT INICIAL TRAS NORMALIZACION OCCIPITAL (Segúndiagnóstico) DSTA (n=28) 0,897 ±0,078 0,896 ±0,073 0,923 ±0,058 0,890 ±0,057 VASCULAR (n= 22) 0,891 ~0 055 0,875 + 0056 0,911 ~0064 0,914+0049 * p 0,758 0,268 0,491 0,126 FA 0864~0,072 0,881~0081 0,451 z UU FP 0832 + 0,070 0,819 + 0065 0,499 1 R R TP 0862~0,060 0,853~0070 0,626 o A PA 0877~0,063 0,866+0067 0,556 11: Perfusión media ± desviación : Nivel de significación. estándar. Para abreviaturas,ver texto. D E R E C H A FA¶ FI’ r~p PA 178 Tabla 5.6. PERFUSION EN SPECT INICIAL (Segúngradode deteriorofuncional alcanzado) CDR (n= leve 23) o 908 + 0,051 o 893 + 0,055 0 924 + 0,059 o 905 + 0,049 o 907 + 0,043 0 891 + 0,080 0 840 + 0,079 o 878 + 0,076 0886 + 0,058 0 874 + 0,054 COR grave (n = 27) 0,882 + 0082 0,882 + 0075 0,912 + 0063 0,897 ±0,060 0,893 ±0,061 0,856 + 0070 0,815 ±0,055 0,841 ±0,047 0,859 + 0068 0,843 + 0046 CDR grave (corregído)* 0,893 0,893 0,924 0,909 0,905 0,867 0,826 0,852 0,870 0,854 ¶: perfusiónmedia± desviaciónestándar.Paraabreviaturas,ver texto. : Corrección efectuadarespectoa la perfusiónoccipital inicial. #: Nivel de significaciónentregruposde deterioro antesde efectuarla correccion. D E R E c H A 71 o 1~3 1 Ii n n AL FMI FP TP PA QL FA PP TP PA QL 0,194 0,568 0,517 0,619 0,361 0,105 0,200 0,038 0,146 0,033 179 Tabla5.7. ASIMETRIA DERECHA ¡ IZQUIERDA EN SPECT INICIAL (Segúndiagnóstico) DSTA (ii = 28) 1,018 + 0024 1,037 + 0036 1,034 + 0036 1,008 + 0045 0,992 + 0023 1,028 + 0026 1,021 + 0036 1,024 ±0,029 VAS CULAR (n = 22) 1,006 ±0,027 1,034 + 0028 1,033 + 0041 1,028 ±0,045 1,007 + 0026 1,019 + 0021 1,031 ±0,040 1,025 ±0,023 *p FMI FP TP PA OC RA RP GL 0,105 0,722 0,932 0,122 0,041 0,216 0,375 0,929 ¶: Indice medio ± desviación estándar. Para abreviaturas, ver texto. : Nivel de significación. 180 Tabla 5.8. ASIMETRIA ANTERIOR ¡ POSTERIOR EN SPECTINICIAL (Segúndiagnóstico) Derecho¶ Izquierdo Global DSTA (II = 28) 0989 + 0,059 0977 + 0,071 0,983 ±0,061 VASCULAR (u = 22) 0,969 + 0055 0,993 ±0,082 0,981 ±0,054 * p 0,220 0,475 0,887 ¶: Cocientes medios ± desviación estándar. Nivel de significación. 181 Tabla5.9. ESTADO COGNITIVO Y FUNCIONAL AL INICIO Y FIN DEL ESTUDIO (Poblacióntotal) INICIAL FINAL DIF# * p MEC¶ CAMCOG¶ 20,9±5,1 59,0±13,2 19,4±6,1 53,4±15,5 1,5 5,6 0,005 <0,001 BLESSED¶ CDR 263 (%) 7,5±3,6 24,0 10,1 ±3,9 54,0 -2,6 <0,001 <0,001 11: Puntuación media ± desviación estándar. Para abreviaturas, ver texto : Nivel de significación. #: Diferencia media. El valor negativo indica aumento de puntuacion. 182 Tabla 5.10. VARIACION COGNITIVA DURANTE EL ESTUDIO (Poblacióntotal) COMIENZO FINAL Dif# Puntuacióntotal[107]¶ 590 + 132 534 + 155 5,6 < 0,001 Orientación[10] 67 + 21 56 + 23 1,1 < 0,001 Lenguaje[30] 209 + 40 195 + 48 1,4 0,002 *Comprensión[9] ‘73 + 14 68 + 18 0,5 0,045 *Expresión[21] 136 + 29 127 + 35 0,9 0,003 Memoria[27] 111 + 46 103 + 51 0,8 0,072 *Reciente[4] 24 + 12 21 + 13 0,3 0,092 *Remota[6] 27 + 15 26 + 17 0,1 0,383 *Aprendizaje[17] 59 + 31 56 + 29 0,3 0,274 Atención[7] 24 + 17 17 + 16 0,7 0,005 Praxis[12] 79 + 20 71 + 20 0,8 0,002 Cálculo[2] 12 + 07 12 + 07 0,0 0,844 Pensamientoabstracto[8] 27 + 20 23 + 22 0,4 0,199 Percepción[11] 62 + 19 55 + 22 0,7 0,011 ¶: media + desviación estándar. 4: diferencia media. Entre ] aparecen las puntuaciones máximas en cada Nivel dc significación. apartado. 183 Tabla 5.11. ESTADO COGNITIVO AL FINAL DEL ESTUDIO (Segúndiagnóstico) DSTA VASCULAR (n=28) (n=22) CAMCOG¶ Puntuacióntotal[107] 51 3 + 167 56,1 ±13,6 0,275 Orientación1101 5 0 + 2 4 6,4 + 19 0,033 Lenguaje[30j 190~53 202~39 0,403 -Comprensión[9] 67 + 2 0 7,0 + 1 5 0,427 -Expresión[21] 124 + 3 9 13 1 + 3 0 0,464 Memorial2l] 92~45 117~54 0,083 -Reciente[41 1,7 ±1,1 2,5 ±1,3 0,050 -Remota[6] 2,4±1,7 2,9~17 0,368 -Aprendizaje[17J 50 + 25 6,3 + 32 0,111 Atención [7] 17~17 15-’-16 0,918 Praxisll2] 75~23 67~15 0,152 Cálculot2I 12~07 l1~06 0,683 Pensamiento abstracto[8] 2 4 + 2 3 2 2 + 2 1 0,794 Percepción[11] 53 + 22 .5 8 -~- 23 0,444 Mini Examen Cognoscitivo[35] 183 + 65 20,8 ±5,2 0,157 ¶: Puntuación media ± desviación estándar. : Nivel de significación. Entre [ ] aparecen las puntuaciones máximas en cada apartado. 184 Tabla 5.12. EMPEORAMIENTO COGNITIVO ANUAL (Segúndiagnóstico) CAMCOG¶1 Puntuacióntotal Orientación Lenguaje -Comprensión -Expresión Memoria Pensamientoabstracto Mini ExamenCognoscitivo -Remota -Aprendizaje Atención Praxis Cálculo 0,5 ±1,0 0,3 -~-11 0,3 ±2,2 0,9 + 19 0,5 + 18 0,1 ~06 0,9 + 18 0,8 + 19 0,1 + 15 -0,1 + 1 2* 0,4 + 25 0,3 + 10 1,1±1,5 + 08* -0,3 + 20* 0,6 + 22 0,3 ±3,3 mejoría de la puntuacion. 3,7 + 86 0,8 ±1,6 0,322 1,2 ~29 0,810 0,4 + 16 0,707 0,9 + 20 0,960 0,4 + 33 0,444 DSTA VASCULAR (n = 28) (n = 22) 7,1 + 80 0,157 1,3k 19 1,4 + 29 0,5 + 16 0,9 ~21 1,1 ±2,7 2,5 ~36 -Reciente Percepción 0,293 0,306 0,895 0,151 0,293 0,172 0,041 0,745 II: En~peoraniiento promedio en puntos ± desviación estándar. 0,636 *: Los valores negativos indican #: Nivel de significación. 185 Tabla 5.13. VARIACION COGNITIVA ANUAL (Grupo DSTA) CAMCOG¶1 Puntuacióntotal[107] Orientación[10] Lenguaje[30] -Comprensión[9] -Expresión[21] Memoria[271 -Reciente[4] -Remota[6] -Aprendizaje[17] Atención[7] Praxis[12] Cálculo[2] Pensamiento abstracto[Sj Percepción[11] Mini Examen Cognoscitivo[35] INICIAL FINAL p * 584 + 157 63 + 19 20,5 ±4,7 72 + 17 13,3±3,4 10,2 ±4,9 22 + 13 27 + 16 53 +3~ 26~18 SO -‘-23 1,4 ±0,7 33~22 6,1 ±2,2 20,8 ±5,5 51,3 + 167 5O~24 19,0 ±5,3 6,6 ±2,0 124 + 39 9,2 ±4,5 1,8 ±1,2 2,4 ±1,7 50~25 1,7 ±1,7 75~23 12 + 07 24 -‘-23 53~22 ¡ 1S3~é5 ¶: Puntuación media ± desviación estándar. : Nivel de significación. Entre [ 1 aparecen las puntuaciones máximas en cada apartado. <0,001 0,003 0,023 0,087 0,042 0,048 0,021 0,161 0,438 0,016 0,137 0,262 0,024 0,027 0,001 186 Tabla 5.14. VARIACION COGNITIVA ANUAL (GrupoVASCULAR) CAMCOGII Puntuacióntotal[107] Orientación[10j Lenguaje[30] -Comprensión[9] -Expresión[21] Memoria[27] -Reciente[4j -Remota[6J -Aprendizaje[17] Atención[7] Praxis[12] Cálculo[2] Pensamiento abstracto[8] Pereepción[11j Mini Examen Cognoscitivo[35] INICIAL 59,8 ±9,4 7 1 + 2,2 21 4 + 3,0 74 + 1,1 14 0 + 2,2 12 1 + 4,1 26 + 1,2 2 8 + 1,4 67 + 3,0 2 1 + 1,7 78 + 1,5 1 0 + 0,7 2 0 + 1,6 64 + 1,7 211 + 4,7 FINAL 561 + 13 6 64 + 19 20,2 ±3,9 7,0 ±1,5 13,1 ±3,0 11,7 ±5,4 25 + 13 2,9 ±1,7 63 + 32 1,7 ±1,6 67~15 1,1 ±0,6 2,2 ±2,1 5,8 ±2,3 20,8 ±5,2 ¶: Puntuación media ± desviación estándar. Nivel de significacion. Entre [ ] aparecen tas puntuaciones máximas en cada apartado. 0,058 0,034 0,061 0,332 0,054 0,571 0,722 0,972 0,470 0,173 0,004 0,480 0,617 0,180 0,656 187 Tabla 5.15. VARIACION ANUAL ESTADO FUNCIONAL (ESCALA DEL CDR~) ESTADIO INICIO DEL ESTUDIO FIN DEL ESTUDIO CDR 0,5 CDR 1 4 (6)* 34 (70) 38 (76) 0 (0) 23 (46) 23 (46) CDR 2 CDR 3 11(22) 1 (2) 12 (24) 21(42) 6 (12) 27 (54) TOTAL 50 (100) 50 (100) IT: Clinical DementiaRating Scale : Número (porcentaje). de Izlughes(158) 188 Tabla5.16. ESTADO COGNITIVO FINAL (Segúngradode deteriorofunciona]) CDR leve CDR grave (n=23) (n=27) _______ CAMCOG¶I Puntuacióntotal[107] 628+ 122 45,4 + 135 <0,001 Orientación[10] 6,7 ±1,9 4,6 + 2 1 0,001 Lenguaje[30] 220 + 40 17,5 + 44 0,001 -Comprensión[9] 7,5 ±1,5 6,2 + 1 7 0,008 -Expresión[21] 144 + 32 11,3 ±3,1 0,001 Memoria[27] 125 + 46 8,4 + 48 0,004 -Reciente[4] 28 + 10 1,4 + 1 2 <0,001 -Remota[6] 33~16 2,0~16 0,006 -Aprendizaje[17] 64 + 27 4,9 + 29 0,067 Atención[7] 25~17 1,0±1,3 0,001 Praxis[12] 83~19 6,2±1,5 <0,001 Cálculo[2] 13~06 1,0~06 0,098 Pensamientoabstracto[8] 2 8 + 23 1,9±2,0 0,133 Percepción[11] 63~22 4,8±1,9 0,011 Mini ExamenCognoscitivo[35] 227 + 4 7 16,6 t 5,7 0,001 1: Puntuación media ± desviación estándar. : Nivel de significación. Entre [ 1 aparecen las puntuaciones máximas en cada apartado. 189 Tabla 5.17. EMPEORAMIENTO COGNITIVO ANUAL (Según estadio funcional final) CDR leve CDR grave _______________________ (n=23) (n=27) ______ CAMCOG¶ Puntuación tota] 3 0 + 6 9 7,8 ±9,0 0,047 Orientación 0 7 + 1 7 1,4 ±1,9 0,189 Lenguaje 06~26 2,0 ±3,1 0,100 -Comprensión 0,2 ±1,5 0,7 ±1,7 0,321 -Expresión 0,4 ±1,9 1,3 ±2,1 0,113 Memoria 0,5 ±3,2 1,0 ±2,9 ¡ 0,579 -Reciente -0,1 ±1,2* 0,6 ±1,2 0,039 -Remota -0 2 + 0 9* 0,4 ±1,2 0,037 -Aprendizaje 0,8 ±2,3 0,0 ±2,3 0,189 Atención 0,2 ±1,8 1,1 ±1,2 0,044 Praxis 04 + 17 11 + 16 0,155 Cálculo 0,0±0,7 00 + 08 0,857 Pensamientoabstracto 0,1 ±2,2 06 + 17 0,449 Percepción 0,8 ±1,9 07 + 20 0,778 Mini ExamenCognoscitivo 0,1 ±3,4 2 ‘7 + 3 4 0,011 II: Empeoramiento promedio en puntos t desviación estándar. •: Los valores negativos indican mejoría de la puntuación. #: Nivel de significacion. 190 Tabla 5.18. VARIACION ANUAL DE CAPTACION (Poblaciónglobal) INICIAL FINAL DIF# p* FA¶ D E FP R E TP C H PA A OC 984 + 49 976 + 44 1010 + 46 992 + 55 108 1 + 47 993 + 51 976 + 46 100,5±4,1 983 + 54 106,6±4,2 -0,9 0,0 0,5 0,9 1,5 0,182 0,956 0,488 0,099 0,039 ir FA z Q FP U ir TP E R PA D A OC 959~64 909 + 50 944 + 50 960 + 65 1085 + 52 964~53 92,7±4,2 942 + 46 951 ~46 1072 + 4,9 -0,5 -1,8 0,2 0,9 t2 0,633 0,031 0,806 0,247 0,149 ¶: Captación media ± desviación estándar. Para abreviaturas, ver texto. *: Nivel de significación. 4: Diferencia media. Valores negativos indican aumentos anuales de captación. 191 Tabla5.19. VARIACION ANUAL DE CAPTACION EN SPECT (Segúndiagnóstico) VASCULAR (n = 22) *p D FMI E R FP E c TP H A PA -0,88& 0,03 0,47 0,96 -1,17 -0,20 ¡ 0,63 0,45 -0,50 0,32 0,27 1,61 0,616 0,640 0,796 0,318 FAz Q u FP 1 E TP R D PA A -0,42 -1,77 0,19 0,96 -1,07 -1,30 0,72 1,91 0,40 -2,36 -0,48 -0,25 ¡ 0,445 0,517 0,448 0,196 OC# 1,65 1,29 2,10 0,561 11: Empeoramientomedio *: Nivet de significacton. #: Variación entre áreas Para abreviaturas,ver texto. Diferenciasentre occipitales mejor grupos DSTA y VASCULAR. perfundidas. GLOBAL (n = 50) DSTA (n = 28) &: Valores negativosindican mejoría de la captación. 192 Tabla 5.20. EMPEORAMIENTO ANUAL DE PERFUSION (Poblacióntotal) INICIAL 0,894 + 0070 0,887 + 0066 0,918 + 0061 0,901 + 0055 0,900 + 0 053 0,872 + 0076 0,826 + 0067 0,858 + 0 064 0,872 + 0064 0,857 + O 052 FINAL 0915 + 0,070 0900 + 0,069 0927 + 0,062 0 906 + 0,060 0912+0,056 0889 + 0,070 0854 + 0,055 0869 + 0,050 0876 + 0,056 0 872 + 0,049 ¶: perfusiónmedia± desviaciónestándar.Paraabreviaturas,ver texto. ~‘: Diferencia media entreSPECT inicial y final. #: Los valoresnegativosindican mejoría. D E R E c 11 A 1 21 ci? 13 1 IB 113 AL FMI FP TP PA ¡ QL FA FP TP PA QL DIF* -0,021# -0,013 -0,009 -0,005 -0,012 r. -0,017 -0,028 -0,011 -0,004 -0,015 193 Tabla 5.21. EMPEORAMIENTO ANUAL DE PERFUSION (Corregidorespectoa la perfusiónoccipital inicial) INICIAL FINAL DJF* D FA¶ E FP R E IP c H PA A QL 0,894 + 0 070 0,887 + 0066 0,918 + 0 061 0,901 + 0 055 0,900 + 0053 0,902 + 0 068 0,886 + O 063 0,913 + 0 056 0,892 + 0 058 0,898 + 0051 -0,008 0,001 0,005 0,009 0,002 0,188 0,911 0,481 0,104 0,667 FA 21 o FP 13 TP IB n PA n AL QL 0,872 + 0076 0,826 + 0 067 0,858 + 0 064 0,872 + 0 064 0,857 + 0 052 0,875 + 0 063 0,841 + 0 047 0,856 + 0 054 0,863 + 0 052 0,859 + 0 043 -0,003 -0,015 0,002 0,009 -0,002 0,667 0,040 0,743 0,251 0,637 11: perfusiónmedia± desviaciónestándar.Paraabreviaturas,ver texto. *: Diferencia media entreSPI3CT inicial y final. Valores negativosindican mejoría. #: Nivel de significación de la diferencia. 194 Tabla 5.22. COMPARACION DE LA VARIACION ANUAL DE PERFUSIONINTERHEMISFERICA (Tras ajustea la mejor región occipital inicial) HEMISFERIO DERECHO -0,008 0,001 0,005 0,009 0,002 HEMISFERIO IZQUIERDO -0,003 -0,015 0,002 0,009 -0,002 FMI FP TP PA GL * p 0,560 0,054 0,837 0,993 0,532 IT: Variación media en cada área de interés. Para abreviaturas, ver texto. *: Nivel de significación de la diferencia. 195 Tabla 5.23. EMPEORAMIENTO ANUAL DE PERFUSION (Segúngrupo diagnóstico) DSTA (n=28) -0,010 -0,002 0,005 0,004 -0,001 -0,009 -0,011 0,007 0,016 0,001 VASCULAR (n= 22) -0,005 0,003 0,003 0,014 0,004 0,004 -0,020 -0,004 -0,001 -0,005 IT: Variación media en cadaáreade interés.Pataabreviaturas,ver texto. *: Valores negativosindicanmejoría. #: Nivel de significación de la diferencia. Se resaltan los empeoramientosobservados o E R E e U A 1 21 Q U 1 13 R o A FA¶ FP TP PA QL FA FP TP PA QL 0,674 0,634 0,869 0,303 0,495 0,450 0,506 0,457 0,235 0,455 en las regiones posteriores. 196 Tabla 5.24. PERFUSION EN (Segúngradode deteriorofuncionalalcanzado) SEGUNDA SPECT COR leve (n=23) 0,908 + 0054 0,896 + 0045 0,924 + 0051 ¡ 0,903 + 0056 0,908 + 0041 0,880 + 0055 0,851 + 0051 0,868 + 0060 0,880 ±0,047 0,870 + 0041 CDR grave (n = 27) 0,896 + 0078 0,878 + 0075 ¡ 0,904 + 0059 0,883 + 0058 0,890 + 0058 0,870 + 0070 0,833 + 0043 0,845 + 0047 0,848 + 0053 0,849 + 0044 ¡ CDR grave (corregido)* 0,908 0,889 0,916 0,894 0,902 0,881 0,844 0,856 0,859 0,860 ¶: perfusión media ± *: Correcciónefectuadarespectoa la #: Nivel de significación entre grupos Captación occipital inicial: Leve 109,54; Grave 110,96. desviaciónestándar.Paraabreviaturas,ver texto. perfusiónoccipital inicial. de deterioroantesde efectuarla correccion. D E R E c H A 1 21 ci? 13 1 IB nr U, AL FM FP TP PA QL FA FP rip PA QL 0,539 0,299 0,203 0,211 0,220 0,583 0,197 0,134 0,031 0,094 197 Tabla 5.25. EMPEORAMIENTO ANUAL DE PERFUSION (Segúndeteriorofuncional alcanzado) CDR (n= leve 23) 0,000 ~0,003* 0,000 0,002 -0,001 0,011 ¡ -0,011 0,010 0,006 0,004 91: Variación media en cadaáreade *: Valores negativosindican mejoría. CDR grave ¡ (n=27) -0,014 0,004 0,008 0,014 0,003 -0,014 -0,018 -0,004 0,011 -0,006 interés.Paraabreviaturas,ver texto. #: Nivel de significación de la diferencia. Se resaltan los empeoramientosobservadosen las regiones o E R E e H A 1 21 o I~1 1 IB ‘It o FMI PP TP PA CL FA FP IP PA 0,233 0,430 0,473 0,213 0,554 0,115 0,618 0,309 0,733 0,204 posteriores. 198 Tabla 5.26. ASIMETRIA DERECHA ¡IZQUIERDA (Variaciónanual enel grupode estudio) INICIAL 1 013 + 0,026 1 036 + 0,032 1 033 + 0,038 1 017 + 0,045 0 998 + 0,026 1 024 + 0,024 1 025 + 0,037 1 024 + 0,026 FINAL 1,015 + 0025 1,026 + 0032 1,032 + 0035 1,016 + 0040 0,997 + 0023 1,020±0,025 1,024 + 0033 1,022 ±0,025 IT: Indice medio ± desviación estándar. Para abreviaturas, ver texto. : Nivel de significación. #: Diferencia. Valores negativosindican mejoría. * p FMI FP TP PA OC RA RP GL DIF# -0,002 0,010 0,001 0,001 0,001 0,004 0,001 0,002 0,640 0,037 0,825 0,950 0,823 0,288 0,891 0,537 199 Tabla 5.27. ASIMETRIA DERECHA ¡IZQUIERDA (Variación anual según grupo diagnóstico) DSTA# (n = 28) 0,000±0,023 0,006±0,031 -0,001 + 0040 -0,007±0,042 -0,011 + 0032 0,003±0,023 -0,004 + 0 035 -0,001 ±0,025 VASCULAR# (ti = 22) -0,004±0,035 0,015 ~0035 0,004 ~0045 0,010k0035 0,017+0 031 0,005 ±0,028 0,007±0,036 0,006 + 0 023 11: Empeoramiento medio ± desviaciónestándar.Paraabreviaturas,ver texto. : Nivel de significación. #: Valores negativos indican aumento del índice. FMI FP TP PA OC RA RP GL * p 0,681 0,361 0,669 0,139 0,004 0,780 0,278 0,349 200 Tabla 5.28. VARIACION ANUAL DE ASIMETRIA ANTERIOR ¡ POSTERIOR (Segúndiagnóstico) INICIAL FINAL p* Población total (n = 50) Derecho¶ Izquierdo Global 0,980 + 0058 0,984 + 0076 0,982 + 0058 0,992 + 0060 1,000 + 0060 0,996 + 0051 0,107 0,116 0,048 Grupo DSTA (n = 28) Derecho Izquierdo Global 0,989 + 0059 0,977 + 0071 0,983 + 0061 1,002 + 0060 1,003 + 0064 1,003 + 0053 0,176 0,032 0,025 GrupoVASCULAR (n = 22) Derecho Izquierdo Global 0,969 + 0055 0,993 + 0082 0,981 + 0054 0,979 + 0059 0,997 + 0056 0,988 + 0049 0,382 0,830 0,563 ¶: Cocientes medios ± desviación estándar. Nivel de significación. 201 Tabla 5.29. VARIACION ANUAL DE ASIMETRIA ANTERIOR ¡ POSTERIOR Segúngradode deteriorofuncional (CDR) INICIAL FINAL p* COR leve (n = 23) Derecho¶ Izquierdo Global 0986 + 0050 0983 + 0081 0,985±0,052 0,989±0,052 0,992±0,064 0991 + 0,048 0,697 0,124 0,223 CDR grave(n = 27) Derecho Izquierdo Global 0975 + 0064 0984 + 0072 0980 + 0063 0994 + 0,067 1007+ 0,057 1001 + 0,055 0,106 0,088 0,061 11: Cocientes medios ± desviación estándar. : Nivel de significación. 202 -4 rn o a o * ‘— 4 U e l el — 0 0 & * * * * * * H * * * ‘4- ‘— ~ — a o * * * * * P tr— a 0 < cf> t e l ‘4- 0 0 Ifl cl ~ ¡1 0 & ;o d 6 3 0 ~ qnO O 8~0 0 5 ~ — ‘a .~ ~ 0 ~ ‘a : * * — — ~ ~ -s 0 < & 0 0 0 * ~ 0 ‘a ~ ’t* -4 C o ~ •> S O ‘U oO o o ‘flQ * ~ e l i~ o o~ 5 1 ‘4 ~ O H ‘~ ‘a — ,J o c ~ 0 4 - ‘0 a) o ~ ‘o ~ U t~ 0 d )., ~ ‘o o ~ a) .~ a) o ‘-4 .— U ~ fl~ E -~ ~ ~ E ~ ’o o — FC a ) U ~ Cf> e lrs N e n e l o c c o d4 4 *qne l o * * o rs e l e l o o **oe n o **-4Cf> o ‘o‘-4~ ‘o--4 ‘-4 uj ó to x —* Cf> e l o *e l o ***Cf> o***-4 o oe le l 0 0 * * ~ e n 0 0 0 0 e l CNt o oCNt ooe l o **Cf>eno*rse l o *qn O o 9 -4 C 4 e l e l * -4 ‘0 ‘4 - e l 0 ¿ 0 * * * * -4 * rsi o a) a) N o 4 . .- n c ‘-~ 0 a) a) ~ -4 ~ -— ~ FC a) * * * 4 . a) 3-4 4-. — -..-. .9 ~ ~4 .~ 4 ‘-4u c ~ Q t‘-4a) .5u p , a)•4 1 .4 a) * ¡ *‘0rso**0.1 eno**orsoa’-4ooC l &‘4- oC l -40‘0oo ~ J4 E - ~¾0 0 In c —E- **‘0eno**qnrso*qnC l oC C ooC l C l &CC0orsooooou wu o S S 0 4 5 •> 0 ’ ‘e su “-4 — u ~ ~o u s y ‘a — — 0 ~ .4•4 > ~ * o * o ’~ .’ * o ~ 2 s 5 0 s u o~0 > 0 .. ~ o 0 Q u~ V (Ii ‘a ~4> ‘au ~ ~ o ‘a ‘a u -- ~ ~ ti~ .4 .4 ‘a ‘~‘0-4 O ‘0 0 u ‘a u ~.4 .4 0 0 < ~ ‘a oou0 .O O ‘0 5 ~ < u.’Z‘a u u o-— ‘e a ‘4-4 u u u ” o u u u o ~ 4 .o4 . ‘o•-4u4 . ouu 204 * * u qn fr 4 C l C l o * * “U CO C l qn cf> qn U q c C l — S S II O 0 0 0 0 : * * * * * ~ I4 * * * * * * E - 00 ‘0 0 0 rs — t O qn r-. e l O . * * * * * * * * * ~ ,-4 * * * * * * * * * * * ¡ .2 — C i ‘0 0 0 t — qn * * : : : ~ ~ < ~ rsrsN ~ tcflÚ Ú 0 0 ¿ ‘5 c o c o S * — ¡ ,-4 * * * ci a ’ qn O N rs tc n e n rs — 0 0 0 0 0 ¿ ‘5 ‘e ‘a > * ~ * ‘a ‘a s o .4 * * * * O t i~ -4 r~ I ~‘e * * * * * * * * * * * CO .-~ O a ’ — 0 0 -~ 04 0 — fl¡C l en en C l e l C l n q q ¡ O * 5 ; o * * * o — C l qn (3 ¡ ~ ‘~ ~ — ~ ‘ o C l O .4 ‘0 o S I ~ 4•~ ~ t 5 a) * en ~ E- o C i o ~J4 — ‘a 4. ‘a ~ 0 C .C u O ‘o a) O ‘a Q ’e ~ N O o lP ~d.j 4-> ~ ,. o )u .0 0) 1 < ) U ~ ~262 * * ci * * * W 2 0 5 *C l o oC l o *en * C l• C l o• o *a ’ -4o *00-4o *.5. 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O ’ ooteC l aCOC l o ’ CO-46-4oou **QNC i o ‘4 -4 5 O -‘a ‘a ‘4 ““‘4 0 ’a u O ‘4 .0 0 0 4 ~ (4 0 ~ .. ‘a ‘a : y ‘4 2 0 0 4 ‘a ~ ~4V di o‘a ’, 0— ‘a ~0 o c O ~ .: ‘~ U ~ .6 ‘a y d in — O C ‘~ .4 0 0 4> 04 di n .0 ’— > ‘a e u • ~ ~ 4 ~ y ¡ —t~ a — ~ .~ .~ O z 0 ~ y”d i 1 0 d i> 5oe‘05A->e ’ e‘ou5eU I~ b ¡o44u * C l Ú C l C l o o * * *O .’ rs C i rs 0 0 *‘oC l o 0 *un q C i 9 6 * * * * * * — O ’ o •t e < i’irs rs o c S S * * — t C l C M C M ¿ o s * * * * — t o.’ rs C l rs -4 rs ¿ ¿ S S QN-4o. * * * * C i rs rs rs O c *ClCl o rs rs C lC i o c ‘-4 C l o ***C l o.1 - o***rso *unC l ¿ * * Ú ‘O C l C l o ¿ **rso.***rs¿*~i~1 CMo *-4C l o Clo. rs o C i C l S o * * * * 0 0 -4 C i rs 6 ¿ ‘a‘O a) u, ‘a u ‘a u N a) •~ 4 4 -. u a) 4 - u , ‘a .-. “U ..-, 0 4 0> .~ ~ O ‘a ‘a u E ~ E 2 o X 0 > 0 > o. o ~ u p ~ ~ < ‘ay *4 4 Ou‘4 O .-. u ,— u, o. z 9 t 0> ‘4 ‘5 0 ) t-4oSOooC i o¿COo6ooo.‘-4 oo.‘o-4¿-4C i. o.00o6rsoou 207 di 00 ‘a d i.- 1 9 o O -~ — o - o ~ a a> 0. di “.0 O . 9 ~ ‘a ~ . O 4 9 ; d i• O ‘a ~.0 U 0~ — ‘a ..~ 4>.0 ’4 ” U — 4> 0 ~ .v d i O ‘a 0 ~ 4 .0 O .’4 O 0 1 9 4 ~ ~ ’4 di ~ 19 ‘9 > 9 o’ O O O ~ di .0 — — (4 ~ 0 .0 0 19 ‘4 .d i O di O O > -. di 0 4 d i 0 0 1 9 u — > . di — -O . d iZ ‘a di O < 4 = 4> — 0c -..- a> GO O O .9 0 < d i H o 4 > O d i 1 9 0 e u ~O o, 9 ,d io ‘a k d i~ 9 9’ d iw ~ di di 0 4 — ~ u > . e e ~ .~ ~ :2 .~ d i(4 0 < 0 e U (4 ‘~ :2 w .~ o — di ‘a Z di 04 — — < d i di ‘9 ‘a, di 19 di — . .9 0 4 (4 0 0 0 ~ O ~ ~ O d iQ 4 9 e > ’, 0 0 < di O : Á ~u z a O 0 4 > 4> 4- 19 ‘a y O . 4> 9, O d i~ di — 19 .9 -uo **QNC i o -uuo44p-4 O-uu-a)o‘44> 9 - p 44440.4 o4>‘eoE 44 2 ’ •< ~4 — 0 0 trV sO ) c ~ sE ¡ *‘0C l o : **O .’ C l o*tC l o*ors&*‘oC l 6*unC i ¿‘O-4o**qnrso‘O-4o.-4o5o 0 ‘a‘O O t U u e 4 up-4 ‘a‘0ou‘a4>‘4 o 208 Tabla 5.36. ESTUDIOS DE REGRESION MULTIPLE (“STEPWISE” ) (Variación cognitiva vs. variación de perfusión) Variación en Puntuacióntotal Orientación Lenguaje Memoria Atención Praxis P. abstracto# Percepción Variables que entran & CDR Tiempo evolución CDR VFP derecha CDR CDR VTP derecha Diagnóstico VOC Coeficiente de regresión (r) 0,27 0,27 0,24 0,21 0,32 0,21 0,29 -0,28 0,24 EstadísticoF de correlación 364 3,64 3,02 2,17 5,55 2,21 4,47 4,64 2,93 MFC Diagnóstico -0,30 4,67 0,04 *; Nivel de significación. 4: Pensamientoabstracto.En estecasoentrandosvariables. &:V:Variación. FP:Frontalposterior. TP:Temporoparietal.OC:Occipital. t p 0,06 0,06 009 0,15 0,62 0,14 0,04 0,04 0,09 209 Tabla 5.37. ESTUDIOS DE REGRESION MULTIPLE (“BACKWARD”) (Variacióncognitivavs. Variación de perfusión) Variación en CAMCOG Puntuación total Orientación Lenguaje Memoria Atención Conjunto de variables & CDR (0,27)# VTP d (0,24) VTP i (0,20) Evolución (0,28) Edad (0,27) Diagnóstico (-0,25) CDR (0,35) VTP i (0,33) Evolución (0,24) VFP i (0,27) VFP d (0,25) VTP d (0,19) CDR (0,29) Edad(0,27) Diagnóstico (-0,22) VTP d (0,14) Coeficiente de regresión (r) 0,38 0,39 0,41 0,28 0,47 EstadísticoF de correlación 2,62 2,67 2,25 2,01 2,47 &: Conjunto de variables que mejor explican la regresión. V:Variación. FP:Frontal posterior. TP:Temporoparietal.d:derecho.i:izquierdo. #:Coeficiente de regresiónde cadavariable. *: Nivel de significación. 0,062 0,058 0,078 0,145 0,047 210 Tabla 5.37 (Continuación). REGRESION MULTIPLE (“BACKWARD”) Variación en CAMCOG Praxis P. abstractoll Percepción MEC Conjunto de variables& VFP d (0,25)# VPA d (0,22) VEA d (-0,21) VTP d (0,39) VOC (0,32) Diagnóstico(-0,26) VFP i (0,25) VTP i (0,31) VFA d (0,21) VOC (0,24) Diagnóstico(-0,37) Edad(0,39) VFP d (0,26) Evolución (0,21) VTP d (0,20) CDR (0,19) Coeficiente de regresión (r) 0,31 0,59 0,24 0,57 EstadísticoE de correlación 1,61 2,12 2,93 2,42 &: Conjunto de variables que mejor explican la regresión. V:Variación. FA:Frontal anterior.FP:Frontal posterior. TP:Temporoparietal. PA:Parietal. OC:Occipital. d:derecho. [izquierdo. #:Coeficiente de regresión de cada variable. *: Nivel de significación. IT: Pensamiento abstracto. * p 0,201 0,046 0,093 0,031 211 Tabla 5.38. PERFUSION EN LA SEGUNDA SPECT (Segúnmodificacióndel estadocognitivo) Cognitivamente ESTABLE (n = 24) Con DETERIORO Cognitivo (n = 26) P* D FM FP R E TP c H PA A GL 0,912 + 0078 0,895 + 0073 0,927 + 0 047 0,903 + 0044 0,909 + 0049 0,893 + 0 057 0,878 + 0052 0,901 + 0 061 0882 + 0067 0888 + 0052 0,325 0,364 0,097 0,178 0,151 F FA o FP riP E ‘~ PA n ~“ GL 0,887~0065 0,850 + 0 047 0,861 + 0059 0,868 + 0 046 0,867 + 0046 0864~0059 0 834 + 0047 0851 + 0050 0 858 + 0 058 0 852 + 0040 0,182 0,239 0,494 0,497 0,218 IT: perfusiónmedia± desviaciónestándar.Paraabreviaturas,ver texto. *: Nivel de significación. 212 Tabla 5.39. PERFUSION INICIAL EN PACIENTES CON PROBABLE DSTA (Segúnla velocidadde deteriorocognitivo) Deterioro ESPERADO (n = 17) Deterioro RÁPIDO (n = 11) Del. RAPIDO (corregido)t D FA¶ E FP R E TP C H PA A QL 0,918 + 0082 0,913 + 0075 0,929 ±0,050 0,891 + 0035 0,912 + 0053 0865 + 0027 0871 + 0063 0914 + 0071 0,889 ±0,083 0885 + 0064 0,887 0,893 0,937 0,912 0,908 0,079 0,137 0,525 0,933 0,224 FA PP TP PA GL 0,889 ±0,077 0,854 + 0078 0,877 + 0066 ¡ 0,877 ±0,064 0,875 ±0,057 0,825 ±0,044 0797 + 0035 0838 + 0041 0876 + 0064 0,834±0,033 IT: perfusiónmedia ± desviaciónestándar.Paraabreviaturas,ver texto. #: Nivel de significaciónentreambosgrupos *: Ajuste respectoa la perfusiónoccipital. antesde efectuarel ajuste. XI z Q 13 1 E n A 0,846 0,817 0,859 0,898 0,855 0,019 0,014 0,095 0,972 0,045 Captación OccipitaL Deterioro ESPERADO = 108,92; Deterioro RAPIDO = 111,71. 213 Tabla 5.40. ASIMETRíA EN SPECT INICIAL DE PACIENTES CON PROBABLE DSTA (Segúnvelocidadde deteriorocognitivo) Deterioro ESPERADO(n = 17) 1,016 + 0020 1,033±0,037 1,029 + 0037 1,009±0,039 1,024±0,025 1,019 ±0,033 1,021±0,027 Deterioro RÁPIDO (n = 11) 1,023 + 0029 1,043 +0034 1,042 + 0034 1,006 + 0054 1,033 + 0029 1,024 ~0040 1,028 + 0033 AP## Derecho¶¶ 1,005 + 0065 0,964 ±0,041 0,071 Izquierdo Global 0,995 + 0074 1,000 + 0065 0,948 + 0058 0,956 + 0046 0,087 0,062 1: Indice medio t desviación estándar. ¶¶: Cociente medio t desviación estándar. : Nivel de significación. Para abreviaturas, ver texto. #: Indice de asimetría derecha / izquierda. ##: Cociente de asimetría anterior / posterior. IA# EM PP TP PA RA RP * p 0,454 0,482 0,354 0,895 0,402 0,702 0,548 214 Tabla 5.41. ESTADO COGNITIVO INICIAL (Segúndeterioroanual de perfusiónen hemisferioDERECHO) ESTABLE DISMINUIDA (n=18) (n=32 ) CAMCOG¶ Puntuacióntotal[107] 60,8 + 16 9 58,0 ±10,7 0,467 Orientación[10] 6,8 + 2 4 6,6 ±1,9 0,782 Lenguaje[30] 21,4 ± 5,4 20,6 + 3 1 0,464 -Comprensión[9] 7,3 + 1 6 7,2 + 1 3 0,845 -Expresión[21] 14,1 ±4,0 13,3 ±2,2 0,362 Memoria[27] 11,9 + 53 10,6 + 42 0,313 -Reciente[41 2,2 ±1,3 2,4 ±1,2 0,562 -Remota[6] 3,3 ± 1,2 2,4 + 1 5 0,037 -Aprendizaje[171 6,4 + 3 8 5,7 + 2 7 0,453 Atención[71 2,2 + 1 9 2,4 + 1 7 0,678 Praxis[12] 8,1 + 22 7,8 + 1 8 0,610 Cálculo[2j 1,3 + 0 8 1,2 + 0 7 ¡ 0,577 Pensamientoabstracto[8j 2,5 ± 2,1 2,8 + 1 9 0,639 Percepción[11] 6,6 + 2 2 6,1 + 1 8 0,392 Mini Examen[35] 21,1 ± 6,1 20,8 ±4,5 0,889 Cognoscitivo ¶: Puntuación media ± desviación estándar. : Nivel de significación. Entre [ ] aparecen las puntuaciones máximas en cada apartado. 215 Tabla 5.42. ESTADO COGNITIVO INICIAL (Segúndeterioroanualde perfusiónen hemisferioIZQUIERDO) ESTABLE DISMINUIDA (n=20) (n=30) CAMCOG¶[ Puntuacióntotal[107] 55,2 ± 14,9 61,6 ±11,4 0,092 Orientaciónf10] 6,4 + 2 2 6,8 ±2,0 0,473 Lenguaje[30] 19,6 ±5,0 21 8 + 3 0 0,056 -Comprensión[9] 6,9 + 1 7 7,5 ±1,2 0,126 -Expresiónt2l] 12,7 ±3,7 14 2 + 2 2 0,062 Memoria[27] 10,8 ±4,9 11,3 ±4,5 ¡ 0,702 -Reciente[4] 2,2 + 1 5 2,5 ± 1,1 ‘~ 0,463 -Remota[6] 2,6 + 1 6 2 9 + 1 4 0,534 -Aprendizaje[17] 5,9 + 3 1 5 9 + 3 2 0,986 Atención[7] 1,8 ± 1,4 2,7 ± 1,9 0,062 Praxis[12] 7,9~19 80~20 0,839 Cálculo[2] 1,0 + 07 1,3 ± 0,7 0,114 Pensamiento abstracto[8] 2,4 ± 1,7 2,9 ±2,2 0,426 Percepción[l1] 5,4 + 18 68 + 1 8 0,011 Mini Examen[35] 19,7 ± 6,1 21 7 + 42 0,168 Cognoscitivo ¶: Puntuación media ± desviación estándar. : Nivel de significación. Entre [ ) aparecen las puntuaciones máximas en cada apartado. 216 Tabla 5.43. ESTADO COGNITIVO INICIAL (Segúngradoy topografíade hipoperfusióncerebralanual) Hipoperfusión Hipoperfusión UNILATERAL (u = 28) BILATERAL (u = 17) _____ CAMCO61 Puntuacióntotal(1071 60,4 ±12,1 591 + 106 0,714 Orientación[10] 66 + 1,9 68 •+- 19 0,840 Lenguaje[30j 21,4 ±3,3 209 + 29 0,648 -Comprensión[9] 7,3 ±1,5 7,5 ±1,1 0,653 -Expresión[21] 14,1 ±2,3 135 + 22 0,362 Memoria[27) 11,5 ±4,6 104 + 40 0,427 -Reciente(41 2,3 ±1,2 26 + 11 0,401 -Rernota[6] 2,9 ±1,6 25 + 13 0,404 -Aprendizaje[17] 6,4 ±3,2 5,4 ±2,7 0,286 Atención[7] 2,4 ±1,6 2,7 ±1,9 0,607 Praxis[12j 8,3 ±1,8 76 + 19 0,255 Cáiculo[2] 1,3 ±0,8 1,2 ±0,7 0,947 Pensamientoabstractojis] 27 + 2,0 29 + 21 0,679 Percepción[11] 6,3 ±1,8 65 + 19 0,669 Mini Examen[35) 21,1 ±4,7 21,4 ±4,2 0,827 Cognoscitivo ¶: Puntuación media ± desviación estándar. *: Nivel de significación. Entre [ 1 aparecen las puntuaciones máximas en cada apartado. 217 Tabla 5.44. EMPEORAMIENTO COGNITIVO ANUAL (Segúngradoy topografíade hipoperfusiónanualalcanzada) CAMCOG¶1 Puntuacióntotal Orientación Lenguaje -Comprensión -Expresión Memoria -Reciente -Remota -Aprendizaje Atención Praxis Cálculo E abstracto& Percepción Mini Examen Cognoscitivo UNILATERAL (n = 28) 4,1 0,7 1,1 0,2 0,9 0,6 0,1 -0,1 0,7 0,4 0,6 0,0 0,4 0,7 + 8,4 + 1,8 + 3,0 + 1,7 + 2,1 + 3,0 + 1,2 + 1,0* + 2,4 + 1,5 + 1,8 + 0,8 + 2,0 + 2,2 0 9 + 3,0 BILATERAL (n = 17) 10,4 2,1 2,2 1,1 1,1 1,7 0,9 0,5 0,4 1,5 1,1 0,1 0,9 0,9 ~64 ~14 ~29 ~13 ~20 ~28 ~07 ~17 ~16 ~07 ~17 ~16 33 + 36 11: Empeoramiento promedio en puntos ± desviación estándar. *: Los valores negativos indican mejoría de la puntuación. 4: Nivel de significación. &: Pensamiento abstracto. 0,011 0,005 0,226 0,077 0,724 0,241 0,003 0,091 0,653 0,024 0,436 0,759 0,314 0,740 0,020 218 Figura 5.1. CAMCOG INICIAL (Distribución de puntuaciones) 16 114 12 10 8 6 4 2 o O 102030405060708090100 PuntuaciónCAMCOG L’nntuaczión media: 59,0 Desviación estándar: 13,2 rfl O) O) o cdo- O) o1- O) z Error estándar cte La media: 1,9 219 Figura 5.2. MINI EXAMEN COGNOSCITIVO INICIAL (Distribución de puntuaciones) 20 15 u, O) 4-.c O) 9— o cd o- O)10-u o ‘-4 O) 5 O 0 3 7 11 15 19 23 27 31 35 Puntuación Puntuación media: 20.9 Desviación estándar: 5,1 Error estándar de la media: 0,7 220 Figura 5.3. SITUACION FUNCIONAL INICIAL (CDR) (Segúngrupo diagnóstico) p = 0,898~ LEVE 77% GRAVE 25% DSTA (n = 28) VASCULAR (n = 22) LEVE GRAVE 23% *: Nivel de significación. 221 Figura 5.4. ESCALA DE BLESSED INICIAL (Distribuciónde puntuaciones) 20 15 a, o-> .4-. O)ca cdo- O)1O o 1- O) =2 5 O o 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Puntuación Puntuación media: 7.5 Desviación estándar: 3,6 Error estándarde la media: 0,5 222 Figura 5.5. VARIACION COGNITIVA ANUAL (Segúngrupo diagnóstico) 80 aoo 70 60 so 40 30 flS9iiA. 58,4 51,3 X-’.A.S CUJflAS4 — 59,8 56.1 #: p = 0,058 21,1 20.8 — =4’, — rx ~ flSZL1~ 20,8 18,3 X’A..SCL31LAKfl 21,1 20.8 #: p = 0,656 Ir-jI CIAfl FIt49A.fl 30 25 20-Es o- 15 10 xr~JIcx9a.IÁ. 223 Figura 5.6. VARIACION DE PERFUSION ANUAL EN GRUPO DSTA A. Arcas posteriores 0,925 -c di-> s -o di-> o- 0.905 0.885 0.865 0,845 0.825 rr nc¡-¡A. rA. flCF¶A. rr 1ZflA. rA. 1Zt’A.. IT4ICIjXt. 0.923 0.890 0.862 0.877 rirJA..r. ~ 0,918 0 886 0 855 0 860 Significación: 0,443 0,597 0,424 0,106 B. Arcas anteriores 0.925 0,905 -c di-> E —o di-> o- 0.885 0,865 0,845 0.825 It~.- OC 1-ZA.- Fr O Cfl A.. FA. 1~ O A. rr Y ZIO A. IPJICI~U. 0.89V 0.896 0.864 0,832 0.907 0.898 0 874 0,843 Significación: 0,144 NS: Diferencias no significativas. Para abreviaturas, ver texto. 0,809 0,206 0,20 1 224 Figura 5.7. VARIACION DE PERFUSION ANUAL EN EL GRUPO VASCULAR A. Areas posteriores 0,935 0.915 ‘rr nc1-lA. PA. flCflA. rr 1~flA.flA. Y ZmflA. 1r41c1.A.L. 0,911 0.914 0.853 0.866 rlr.4A..t 0 907 0 899 0 857 0 867 Significación: 0,777 0,029 0.759 0,892 cd -o a> -0 e~2 o 0.895 0.875 0.855 0.835 0.815 B. Areas anteriores 0.935 0.915 F~A. O Cfl A. r~ I~ O C=fl A. FA. Y flt rr Y~ fl.A. Ir4ICIA..~t S 0.891 0.875 0,881 0,819 rIr-JA...t. 0 896 0 872 0 877 0 839 Significación: 0,830 0,684 0,804 0,115 ‘a -o o ~0 ca o o- 0895 0.875 0.855 0.835 0.815 NS: Diferencias no significativas. Paraabreviaturas,ver texto. 225 Figura 5 .8 . SP!CT cerellral al comienz,o v fin del 1estudio 'ª" un paciente con probabre IDST A . F R L o ;5. • 7 F L o :) l. HOS PITAL UHIYERS [ l ~ilO SAH C~RLOS "RDR1 I~ Fin~ MOSPI'T~L U l VERSITA 1 O SA C 1RLOS " ~ ~ Figur.a 6.9 . SIPECT ceriebral al comienzo y fin del 1estudio ,en un paciente con probable Demend a de 1origan V'ASCULAR. Comienzo. F R~.L Q sl 6 Fin. F A L D ., 227 Figura 5.10. VARIACION ANUAL DEL INDICE DE ASIMETRíA (Segúngrupo diagnóstico) Grupo DSTA 1.050 1,040 s vn o-> 8 -c 1,030 1,020 1,010 1,000 0,990 0,980 Ir-flcIxu. fl 1.018 1.037 1,034 1.008 0,992 rII-JA~L. 1.018 1,031 1,035 1.015 1.003 Grupo VASCULAR :1- .050 1.040 -o -o 1,030 1,020 1,01 0 1 • 000 0. ~ y o 0. ¶ 80 ip~ICir.iit 1 .00~ 1.03-4 1.033 1.028 1,007 1.010 1,0 tg 1.029 1.013 0,990 NS.: Diferencia no significativa. rr mr ThA. oc ItA. rr -rr rn.. oc 228 Figura 5.11. VARIACION ANUAL DEL INDICE DE ASIMETRIA (Segúngruposde deteriorofuncional) A. CDP. leve. 1,050 1,040 1,030 o -o o-> o-> o-> -o 1.020 1.010 1.000 0,990 0.980 B. COR grave. 1,050 1,040 1.030 o -o a-> a-> o-> -t 1.020 1.010 1 .000 0,990 0,980 ¡-A. Fr ~rr FA. OC I?flCI,Xt. 1.015 1.039 1.040 1.022 1.000 1 014 1 025 1 033 1 020 0 997 Fr rr FA. oc IN’ICIALL. 1,011 1.032 1,026 1,011 0,995 PII’WAKL. i 1.016 t026 1,032 1.013 0,998 NS: Diferencias no significativas. Paraabreviaturas, ver texto. 229 Figura 5.12. CORRELACION CAMCOG - SPECT (Inicio del estudio) A. CAMCOG inicial VS- PerfusiónParietalizquierdainicial. it- .00 0.95 090 o - es 0.80 0. ~ZS <~.-70 0-os Puntuación CAMCOG B. CAMCOG inicial vs. PerfusiónTemporoparietalizquierda inicial, x .00 O ,s>5 O. O O O. SS 0.50 0.’7 5 0<70 0. e; 5 O ito ~0 30 40 50 80 ‘70 50 90 3~00 Puntuación CAMCOG ‘O GO .4-4 0 O XO W 30 40 SO 80 ‘70 SO 90 100 ‘O GO .4-4 S-4 cio- r = 0,24 p 0,06 r = coeficiente de correlación de Pearson. p nivel de significaaon. 230 Figura 5.13. CORRELACION DECLINAR COGNITIVO - SPECT (Fin del estudio) Empeoramientodel CAMCOG x’s. PerfusiónTemporoparietal derechaen SPECTfinal. 1.10 1 1.00 0,S?S 0,90 O • SS O • SO 0. ‘75 -5 0 5 10 15 ~0 Z5 30 Puntos de empeoramiento* *: Valores negativos indican mejoría de la puntuación al cabo de un año. r: coeficiente de correlación de Pearson. p: nivel de significación. ‘O GO (4-4 1-, ci ¡ _ = y — -0,35 p •c 0,05 0770 -10 231 Figura 5.14. CORRELACION MULTIPLE (Prediccióndel estadoCOGNITIVO FINAL) 3 00 SO 80 40 20 O -20 r coeficiente de correlación dc Pearson; p nivel de significación; .9, 4> 4> o 04 0> o .0 y” O.> •0 o o o o -u ‘o o o 04 y” x 0 10 20 30 40 50 80 ‘70 50 90 100 Puntuación CAMCOG final Ecuación de predicción de la puntuación FINAL total del CAMCOG= 43,11+ O,8~3 x Puntuación total CAMCOG inicial+ 0,01 x tiempo evolución (meses)- 0,447 x edad (años)+ 3,86 x diagnóstico (OSTA O; Vascular 1)- 4,738 ,c CDR alcanzado + 38,29 x VFA izquierda (variación negativa de perfusión anual)- 32,18 x VFA derecha- 12,49 x VFP izquierda- 20,78 x VFP derecha+ 58,90 x VTP izquierda+ 27,06 x VTP derecha+ 4,03 x VPA izquierda+ 26,90 x VPA derecha- 0,023 x VOC (captación) U estadístico de correlación. L~ara abreviaturas, ver texto. 232 Figura 5.15. VARIACION ANUAL DE PERFUSION “Chiste? de hipoperfusiónderecha. A. Hipoperfusión c~2 -o o>s —o o 0,905 0,885 0,865 Zfl’ PA. LT4ICLAL. 0.923 0,902 rI=JAKL. 0 897 0 886 0,845 0.825 B. Perfusión estable (n 18) 0.945 0.925 vn o-> —o o--> 0.905 0.865 0.845 0.825 xra CT~X1< — 1? 1T4 A- 1— marcada (n = 32) 0,925 0-932 0S22 Paraabreviaturas ver texto. 233 Figura 5.16. VARIACION ANUAL DE PERFUSION “Chiste?de hipoperfusiónizquierda. A. Hipopérfusión cd O.> —o ca o 0.905 0,885 0.865 rl’ PA. fl’UCIA..t. 0.921 0,923 rIr4 ‘0 o> estable rr ¡‘A. It4lCltXL 0.898 0.902 FIThJ-XJ 99 ~ 0 933 0.943 0.945 0.925 0.905 0.885 09865 0,845 0.825 Paraabreviaturas ver texto. marcada (n — 30) 0,925 B. Perfusión (n 20) 6. DISCUSION. DISCUSION 235 orno anáhsis final del presente trabajo se presenta en tas próximas páginas una discusión sobre los principales resultados, estructurándose en los siguientes puntos: a) Diseño del estudio y análisis de la muestra poblacional. b) Estado cognitivo (inicial y variación longitudinal). e) Perfusión cerebral (inicial y variación longitudinal). d) Correlación entre estado cognitivo y perfusión cerebral (transversal y longitudinal) e influencia dei estadio evolutivo en la misma. A su vez, será muy importante distinguir entre significación estadística y significación clínica de los diferentes resultados en cada apartado. Esta aspecto será trascendental en la respuesta a las hipótesis planteadas al comienzo del estudio ya que, el hallazgo de una significación en términos DISCUSION 236 matemáticos, no equivale necesariamente a su aplicabilidad en la práctica clínica (310) En una Unidad de Demencias, además de la batería de tests básicos en diagnóstico diferencial, se incluyen exploraciones complementarias con un doble fin: investigación y apoyo al diagnóstico. En nuestro caso, la técnica elegida ha sido la SPECT cerebral. Es un hecho destacable la disponibilidad cada vez mayor de ésta en todos los servicios de Medicina Nuclear aunque su rendimiento óptimo a nivel clínico esté todavía por alcanzar. Trabajos como el presente, en el que se aportan pacientes bien estudiados desde el punto de vista cognitivo y de diagnóstico diferencial, deben llevar en un corto plazo a una mejora de su interpretación, haciéndose incluso de utilidad clínica diaria; algo similar a lo ocurrido en su momento con la TAC o la RMN. Sin embargo, el empleo repetido de la técnica en un mismo paciente con sospecha de demencia podría tener una utilidad limitada en la clínica; aunque esté suficientemente justificado desde un punto de vista científico. Esta fue la idea básica que inspiró el trabajo que aquí se presenta, que no es otra que la de comprobar la posible utilidad de la SPECT en la medida de la velocidad de la demencia, en relación con el empeoramiento cognitivo y funcional; aun a riesgo de que ello pudiese traducirse en una aplicabilidad real limitada. Conviene recordar en este punto cuáles son las hipótesis a contrastar en este trabajo: DISCUSION 237 ¡ Capacidad de la SPECT para cuantificar el teórico empeoramiento de perfusión cerebral en la evolución de la demencia leve - moderada durante un año de seguimiento en una Unidad de Demencias. 1 Capacidad del test cognitivo CAMCOG para determinar la progresión cognitiva del proceso demenciante en dicho periodo. 1 Existencia de una correlación significativa entre ambas medidas. 1 Posibilidad de que estos hechos puedan ocurrir de modo diferente según la velocidad de deterioro funcional del paciente. 6.1. Población de estudio y diseño. 6.1.1. Tamaño y selección de la muestra. Uno de los aspectos más controvertidos en trabajos de investigación es el tamaño muestral. El grupo de estudio comprende 50 pacientes, por lo que los resultados obtenidos pueden ser difícilmente extrapolables a la población general con demencia. Sin embargo, sí permiten analizar su comportamiento en subgrupos de diagnóstico y/o intensidad de deterioro funcional. Otro hecho destacado de este trabajo es la ausencia de un grupo control formado por ancianos sanas. Resulta obvio el encarecimiento que sufriría el estudio si se repitiese una técnica de perfusión cerebral sin un fin concreto. Pero ello no impide dar validez a los resultados partiendo de la base de que, en teoría, cada paciente puede funcionar como control de sí mismo en DISCUSION 238 los estudios longitudinales (314) En este sentido, se recomienda ser cauteloso en la interpretación de los resultados. Por otra parte, la selección de la muestra no fue totalmente aleatoria al estudiar al grupo de pacientes que cumplieron consecutivamente los criterios de inclusión, es decir, solamente a aquellos que habían accedido a ser sometidos a las pruebas imprescindibles incluidas en el protocolo de estudio. Además, hay que añadir el sesgo obligatorio que supone el hecho de haber excluido a los pacientes con peor evolución por falta de seguimiento y que, según se mostró en el punto 5.1, correspondían a un estadio más evolucionado de la demencia. 6.1.2. Clasificación diagnóstica. Con ayuda de una serie de criterios clínicos, y mediante escalas de tipo cognitivo, funcional y de diagnóstico diferencial plenamente validadas, se asignó a cada paciente a su grupo etiológico independientemente de las puntuaciones obtenidas en los tests, y agrupando a aquellos con sospecha de componente vascular - grupo VASCULAR -, frente a los que no lo presentaban - grupo 05TA -. No se puede excluir la posibilidad de que hubiese un grado de afectación vascular en este último, aunque al tratarse de un estudio longitudinal, su comportamiento debe haber sido más concordante con el factor patogénico que predomina (degenerativo) que con el vascular. En este sentido se pronuncian algunos autores que defienden el concepto de “síndrome de convergencia” para referirse a la evolución heterogénea de la DISCUSION 239 demencia y a los hallazgos anatomopatológicos propios de afectación mixta en muchos de los casos analizados <23>, 6.1.3. Edad de la muestra (tablas 4.1 y 4.2). La edad media de los sujetos del estudio fue de 76,3 años con un intervalo de 65 a 84 años. El grupo VASCULAR presentó una edad media ligeramente superior al grupo DSTA, aspecto que debe ser tenido en cuenta en la subsiguiente discusión de resultados. Por lo demás, el tiempo medio de evolución de la demencia fue inferior a tres años, por lo que se puede afirmar que se trata de un grupo verdaderamente anciano que incluye, demencias tipo Alzheimer con presentación tardía <~ 51) y demencias vasculares o mixtas con edad avanzada, como corresponde a sujetos con repercusión crónica de los diferentes factores de riesgo vascular. En este aspecto coincide escasamente con la mayoría de estudios en los que, generalmente, se estudian grupos de pacientes con edad media inferior a 70 años <244, 249-251. 258, 265, 278. 323, 324) Entre todos destaca el estudio de Reed y colaboradores (325) en el que, considerando pacientes con demencia leve a moderada, la edad media fue de sólo 69,3 anos. Sin embargo, McKeith y colaboradores <326), estudiando perfusión y cognición en ancianos con diferentes tipos de demencia, presentan una serie de las de mayor edad de la literatura (84,6 años en OSTA y 79,7 años en demencia vascular). Otros estudios como el de lchimiya y colaboradores <321 al buscar diferencias entre demencia degenerativa presenil y senil en cuanto a metabolismo cerebral mediante PET, establecen unas edades promedio DISCUSION 240 respectivas de 62,3 y 74,3 años. De igual modo, Claus y colaboradores (239) estudian pacientes con DSTA con 72,2 años de promedio y Wyper y colaboradores (262) tienen una serie con una edad media de 80 años. En el presente trabajo, el hecho de excluir a los pacientes más deteriorados, y por ello más viejos (edad media: 78,1 años), no ha impedido tener en cambio una población con edad avanzada (edad media: 76,3 años) que, obviamente, en el estudio de seguimiento, se incrementó en un ano. Ningún trabajo longitudinal con repetición de PET o SPECT cerebral de los que se han revisado (189. 280, 281) presentó una edad tan elevada, siendo el de Mortel y colaboradores <284> el que más se acerca (72,3 y 71,4 años para DSTA y demencia vascular respectivamente). En cambio, en trabajos longitudinales con CAMCOG sí se han estudiado poblaciones con edades superiores a 75 u 80 años <210,212) 6.1.4. Otros aspectos demográficos. Si bien el nivel educativo influye en la interpretación de los resultados (200. 328) este aspecto se ha tenido en cuenta desde el inicio del estudio y, dada la procedencia social de los sujetos, se ha considerado que todos aquellos con ~ ó más años de escolarización podían ser estudiados con los tests cognitivos mencionados, toda vez que la versión española del CAMCOG ya tiene en cuenta este hecho en el establecimiento del punto de corte para demencia <2O4)~ Además, nuestro objetivo no era en absoluto ver la influencia del nivel educativo en el rendimiento de los tests, y si comprobar cómo varia en el DISCUSION 241 tiempo el rendimiento cognitivo a medida que avanza la enfermedad. A pesar de ello, se debe reseñar que un número escaso de pacientes tenían estudios universitarios, por lo que el grupo no siguió una distribución normal en cuanto a escolaridad. En lo referente a subgrupos diagnósticos, no se encontraron diferencias destacables ni en cuanto a nivel de escolaridad ni en la distribución por sexos, siendo ésta muy homogénea. 6.1.5. Tiempo de estudio. Dadas las características de la Unidad de Demencias, el seguimiento del paciente permite realizar estudios durante varios años. Sin embargo, para este trabajo se repitieron las pruebas complementarias al cabo de un año, tiempo que se puede considerar insuficiente para detectar deterioro en pacientes con demencia incipiente y/o leve, al esperar en ellos cambios mínimos. De hecho, otros autores emplean tiempos de estudio más prolongados tanto desde el punto de vista cognitivo (212) como de perfusión (2&) pero, la realización de un seguimiento más corto, se ha considerado interesante y, al mismo tiempo, menos costoso. En resumen, se puede afirmar que la población aqul estudiada fue de una avanzada edad, más de lo que suele ser habitual en estudios longitudinales de demencia, y mantuvo características de homogeneidad en cuanto a las diferentes variables demográficas. DISCUSION 242 6.2. Estado cognitivo. El CAMCOG, apartado cognitivo de la entrevista estructurada CAMDEX, se ha mostrado útil en la cuantificación del deterioro cognitivo especialmente en ancianos (39. 200) por lo que parece aplicable desde todos los puntos de vista en este estudio. Este test, en su versión española <204>, ha sido administrado con buena tolerancia por parte de todos los pacientes, sin ofrecer dificultades de comprensión en los distintos subapartados. Asimismo se recogió la puntuación del MEC de Lobo extraída del CAMCOG. 6.2.1. Estudio transversal (tablas 5.2 y 5.3 y figuras 5.1 y 5.2). Se obtuvieron puntuaciones medias de 59,0 y 20,9 puntos para el CAMCOG y el MEC respectivamente. En ningún momento se excluyeron del estudio aquellos pacientes con puntuaciones superiores al teórico punto de corte para deterioro cognitivo, siendo incluidos en base a criterios clínicos y funcionales. El grado de afectación cognitiva de la muestra correspondería así a un grado leve a moderado de la escala CDR, según la correlación establecida en el trabajo original <39), ya que la puntuación del CAMCOG se encuentra aqui ligeramente por debajo de los 65 puntos otorgados al grado leve. El hecho mismo de estudiar una pequeña proporción de pacientes con CDR de 2 (moderado) explicaría la diferencia. Cuando se consideró solamente el CAMCOG de los pacientes con CDR leve, su puntuación media fue de 64,5 DISCUSION 243 puntos. No se encontraron diferencias cognitivas entre ambos grupos diagnósticos en cuanto a Puntuación total del CAMCOG ni del MEC (tabla 5.3). Sin embargo, los datos obtenidos en el CAMCOG no se acercan a los de los pacientes con demencia leve de origen idiopático de O’Connor y colaboradores (212> que obtuvieron cifras de 74,7 puntos. Ello puede deberse a que la puntuación de corte empleada en la versión original es superior a la de la versión española por factores estrictamente socioculturales. En la división por subapartados del CAMCOG, aunque la mayoría de ellos fueron levemente superiores en el grupo VASCULAR que en el de DSTA, se obtuvieron datos de gran homogeneidad (tabla 5.3). En cuanto al MEC de Lobo, la puntuación media de 20,9 fue ligeramente superior a los 19 puntos que Reisberg y colaboradores <329> otorgan a la demencia leve, y esta diferencia debe ser interpretada por las distintas versiones de Mini Examen empleadas en ambos casos (el Mini Mental de Folstein puntúa solamente sobre un máximo de 30 mientras que el MEC de Lobo lo hace sobre 35 puntos). Podría ser criticable, desde un punto de vista formal, la adjudicación de una puntuación parcial a cada subapartado de la escala CAMCOG ya que, como recogen varios autores <209 3m>, una actividad intelectual puede estar afectada al mismo tiempo por el deterioro simultáneo en alguna otra. Así, por ejemplo, sería lógico pensar que el cálculo está afectado por el nivel de atención y la memoria, mientras que la praxis lo está por la percepción DISCUSION 244 visuoespacial y el lenguaje de comprensión. Si además deseamos correlacionar ciertos subapartados cognitivos con áreas topográficas del cerebro, la probabilidad de equivocarse en términos cuantitativos aumenta. Por ello, durante el trabajo se comentarán fundamentalmente las variaciones en la puntuación total del test, signo de actividad intelectiva más integral y global. De todos modos, se reflejan a continuación algunos aspectos sobre la interpretación de las puntuaciones parciales del CAMCOG, teniendo en cuenta la heterogeneidad que se presume por el hecho de considerar juntos a pacientes con dos tipos de demencia (24.124> y realizando una comparación con los resultados obtenidos en un trabajo similar en pacientes que sufren una demencia leve (212> 1. Memoria: Constituye uno de los elementos que primero se deteriora en la demencia, pero además esto ocurre también con el envejecimiento normal <33I)~ Este efecto sumatorio puede ser el que explique que los pacientes de nuestro grupo presentasen inicialmente unas puntuaciones de Memoria de 11,1 (10,2 puntos para la DSTA) sobre un máximo de 27. Este hecho se destacó aún más en el subapartado de Aprendizaje donde alcanzaron 5,9 puntos sobre 11 posibles. Este resultado es concordante con el de O’Connor y colaboradores, cuyos pacientes con demencia leve ya presentaban en un comienzo puntuaciones de 13,8. II. Lenguaje: Su alteración se considera muy sensible para sospecha de demencia, afectándose poco en el envejecimiento nomal. La puntuación DISCUSION 245 alcanzada en nuestro grupo fue de 20,9 puntos sobre 30 posibles, con un mayor rendimiento en Comprensión que en Expresión. Estos resultados también fueron similares a los obtenidos en el trabajo de O’Connor donde alcanzan 25 puntos en demencia leve. III. Orientación: La orientación temporoespacial se encuentra afectada en relación directa con la gravedad de la demencia, pero no se altera apenas en ancianos normales. En este trabajo se obtuvieron cifras de 6,7 puntos sobre 10 posibles, comparable a O’Connor que obtiene 7,2. IV. Percepción visuoespacial: En avanzada edad, y debido a los trastornos sensoriales, este apartado cognitivo se altera tanto en sujetos normales como en pacientes con demencia. Se ha permitido el empleo de las ayudas reglamentarias para la mejor apreciación del rendimiento real del paciente. A pesar de ello se alcanzaron 6,2 puntos de 11 posibles, cifras similares a las obtenidas por otros autores. y. Atención: El apartado de atención consta de varias preguntas con contenido matemático por lo que, en este estudio, la escolaridad media - baja ha podido restar rentabilidad explicando así que solamente se hayan alcanzado cifras de 2,4 puntos frente a los 5,3 obtenidos en otros trabajos. VI. Praxis: Esta capacidad se conserva bien durante el envejecimiento normal y se altera sobre todo en estadios más avanzados de la demencia (332) La capacidad sensorial y el nivel educativo son factores que influyen decisivamente en su rendimiento encontrando cifras en nuestro grupo de 7,9 BISCUSION 246 puntos frente a 11 que obtuvieron O’Connor y colaboradores en pacientes similares. VII. Pensamiento abstracto: Este apartado se afecta muy claramente con el envejecimiento y no permite distinguir bien la velocidad de deterioro de la de los pacientes con demencia <333), Esto explicaría la discordancia de nuestros resultados con los de otros estudios y la diferencia encontrada entre OSTA y demencia vascular, donde los primeros rindieron mucho más que los últimos con diferencia significativa. VIII. Cálculo: A este apartado no se hace referencia en la mayoría de trabajos y solamente constituye un factor más en la contribución a la puntuación total, ya que tiene un bajísimo poder discriminativo al alcanzar un máximo de 2 puntos <209>, En general, se puede afirmar que nuestro grupo de estudio presentaba un nivel cognitivo inicial tanto medido con el CAMCOG como con el MEO, concordante con un deterioro leve a moderado, siendo los pacientes de este último grupo los que justifican probablemente puntuaciones ligeramente inferiores en el análisis parcial del CAMCOG cuando se comparan con otros estudios dondé se incluyen pacientes con deterioro más incipiente. Tampoco se apreció diferencia inicial en cuanto a pertenencia a un grupo diagnóstico determinado, lo que habla en definitiva de una gran homogeneidad cognitiva del grupo en el punto de partida del estudio. DISCUSION 247 6.2.2. Estudio longitudinal (tablas 5.9 a 5.14 y figura 5.5). Una buena parte de los estudios longitudinales que se han realizado con la entrevista CAMDEX lo han sido para confirmar su fiabilidad diagnóstica (211) Sin embargo, apenas hay recogidos estudios en los que su apartado cognitivo CAMCOG sea empleado para cuantificar la progresión de la demencia. Si a ello añadimos que la demencia vascular no acostumbra a ser abordada en cuanto a seguimiento con este tipo de escalas, el material sobre el que apoyarse en la discusión es escaso. En el presente estudio la población empeoró cognitivamente en un año en promedio desde los 59,0 puntos totales a 53,4 (5,6 puntos de diferencia). Del mismo modo, el MEC de Lobo pasó de 20,9 a 19,4 puntos (1,5 puntos de empeoramiento medio>. Sin embargo, el comportamiento del grupo DSTA fue muy diferente al del grupo VASCULAR. Mientras el primero descendía de 58,4 a 51,3 puntos en el CAMCOG y de 20,8 a 18,3 en el MEC, el grupo VASCULAR pasó de 59,8 a 56,1 y de 21,1 a 20,8 puntos respectivamente, no siendo estas últimas diferencias significativas. Al analizar esta variación por subapartados del CAMCOG, en casi todos ellos, los pacientes del grupo VASCULAR obtuvieron mejores puntuaciones al final del periodo de estudio que los del de DSTA, no mostrando apenas diferencias significativas excepto en Orientación y Praxis, y apareciendo signos de gran estabilidad como fue la leve mejoría apreciada en Memoria Remota y Pensamiento Abstracto. DISCUSION 248 En cambio, en la OSTA, la mayoría de subapartados empeoraron muy significativamente. En este punto deben de ser resaltados dos hechos fundamentales: 1 Aquellos apartados con puntuación máxima baja y pobre capacidad discriminativa continuaron mostrándose poco sensibles para detectar deterioro al cabo de un año (caso del Cálculo y del Pensamiento Abstracto) <~t 1 El subapartado de Memoria, uno de los más trascendentales en la evolución de la demencia, resultó ser uno de los menos útiles para valorar la variación anual al partir de cifras iniciales ya muy bajas. Este hecho confirma que la Memoria es uno de los apartados cognitivos que antes se afecta y no sirve probablemente como marcador aislado del grado de progresión. En definitiva, se puede afirmar que los subapartados de la escala CAMCOG no permitieron distinguir estrictamente entre la evolución de la DSTA y la de la demencia vascular al cabo de un año, aunque sí permitieron cuantificar el empeoramiento cognitivo en la DSTA. Estos resultados deben ser interpretados dentro de las características funcionales del grupo de estudio para ser comparables a otros trabajos y, al mismo tiempo, teniendo en cuenta que se analizan dos posibles etiologías de demencia conjuntamente. 6.2.3. Influencia del grado de deterioro funcional en el estado cognitivo. El grupó de estudio presentaba al inicio un grado de deterioro funcional de leve a moderado, perteneciendo un 16% de sujetos a CDR de 0,5 a 1 (COR DISCUSION 249 promedio 1,22 puntos), y con una puntuación en la escala de blessed de 7,5 (punto de corte para deterioro evidente entre 7 y 6 puntos). Las mujeres alcanzaron una puntuación algo más baja que los hombres en esta última escala (6,9 vs. 6,3 puntos), aunque dicho resultado que debe ser interpretado en el seno de una sociedad donde aquéllas realizan más tareas domésticas que éstos (aspecto recogido en las primeras preguntas de la escala; tabla 3.7) y ello se traduzca en dicha diferencia. Al finalizar el estudio, los pacientes con COR leve habían pasado a ser solamente un 46% (con un CDR medio de 1,66 puntos), y el Blessed aumentó hasta 10,1 puntos. Según el diagnóstico, los pacientes del grupo DSTA hablan empeorado funcionalmente más que los del grupo VASCULAR (CDR grave 65% vs. 40% y Blessed de 109 vs. 9,1 puntos). Correlacionando este hecho con el deterioro cognitivo anual (tablas 5.16 y 5.17), los pacientes con COR grave habían alcanzado también peores puntuaciones en el CAMCOG, lo que, sin duda, habla a favor de una muy buena correlación entre ambas escalas como ya había sido expresado en otros trabajos <39) 6.2.4. Patocronia de la demencia. O’Connor y colaboradores <212) estudiando a un grupo de demenciados con deterioro muy leve, obtienen dos poblaciones en cuanto a comportamiento desde el punto de vista cognitivo en el seguimiento a dos años; Aquellos cuyo CDR apenas se había modificado y que mantenían un nivel cognitivo estimado DISCUSION 250 mediante CAMCOG similar al inicial, y los que, alcanzando un CDR grave, empeoraron mucho en la práctica totalidad de subapartados del test. En parecido sentido podría comportarse nuestro grupo en cuanto a DSTA se refiere, pero existe otro factor más complejo para el análisis global como es la presencia de placientes con demencia vascular, cuya evolución puede ser más errática. Varios aspectos deben ser destacados aquí en cuanto a evolución de la demencia: a) La DSTA ha sido descrita como enfermedad con diferentes velocidades en su evolución <24> y, dentro de cada paciente, se ha postulado además una posible división temporal del siguiente modo: 1. La primera fase de estabilidad no permitiría detectar diferencias apreciables en el rendimiento de los tests cognitivos, aunque en el caso del CAMCOG se maneja una escala que evita teóricamente el “efecto techo” <~>. II. Una segunda fase más rápida y evidenciable clínicamente, variable en intensidad y duración, que afectaría de forma muy manifiesta a las escalas cognitivas y funcionales. III. Una tercera fase de nueva estabilidad cognitiva por el “efecto suelo”> ya que en este punto, el deterioro cognitivo del que se parte es muy intenso y vuelve a impedir la detección de un deterioro apreciable en los tests. Esta subdivisión en fases es lo que probablemente hace que, los pacientes con deterioro funcional inicial, hayan sido adjudicados al grupo DISCUSION 251 LEVE sin tener en cuenta si se encuentran todavía iniciando la primera de las fases o, por el contrario, van a caer inmediatamente en la segunda. Ello explicarla parte de las diferencias encontradas al final del estudio del mismo modo que ocurre en los trabajos ya reseñados (210, 212> A este hecho contribuye la poca sensibilidad de la escala CDR <29?) en la diferenciación de los estadios 1 y 2 (tabla 3.8.). Para este fin habrían sido más útiles aquellas escalas con mayor capacidad discriminante en la gradación funcional (FAST <334> o GDS (159)) aunque la escala COR haya resultado muy útil en nuestra experiencia clínica. b) La demencia vascular puede comportarse de igual modo que la DSTA sobre todo en los primeros estadios de la enfermedad, dadas sus caracteristicas de estabilidad clínica <24, 136, 137) Sin embargo, el rendimiento cognitivo puede estar sujeto a una gran variabilidad por diversos factores: (Intervención sobre los factores de riesgo. ¡ Fluctuación cognitiva y del nivel de conciencia. 1 Deterioro brusco ante eventos cerebrovasculares intercurrentes. En el presente trabajo, se estudian solamente aquellos pacientes con demencia vascular cuya evolución ha sido muy estable, hecho que ha permitido sin duda su seguimiento. Ello explica probablemente que, tanto a nivel cognitivo como funcional, las modificaciones percibidas en este grupo sean mucho más leves que en el de DSTA. En este sentido, se debe resaltar la elevada mortalidad de los pacientes con diagnóstico de probable demencia DISCUSION 252 vascular en varios estudios <24. 141) hecho con el que no coincide nuestro subgrupo particular. En definitiva, el último aspecto a considerar es la capacidad del CAMCOG en la estimación de la progresión de la demencia que se desprende de nuestros resultados. Algunos autores habían demostrado una utilidad limitada de los diferentes tests cognitivos a los 3 meses de seguimiento de la DSTA, mientras otros probaban lo contrario si se realizaba a los 6 meses (210) O’Connor y colaboradores la encuentran al cabo de dos años con el CAMCOG para aquellos sujetos cuyo deterioro se ha hecho marcado, diferenciando adecuadamente a este subgrupo del que se mantiene estable (212) Burns y colaboradores <210> establecen grupos de comportamiento en el declinar cognitivo según el CAMCOG a un año de seguimiento, y observan que, son los menos deteriorados inicialmente los que más descienden en sus puntuaciones, confirmando la sospecha del “efecto suelo”. No existen todavía trabajos sobre el empeoramiento teórico de la demencia vascular evaluada con CAMCOG. Los hallazgos aquí mostrados son concordantes en parte con los estudios mencionados y permiten asegurar la utilidad del CAMCOG en la medida del deterioro anual en la demencia en estadio leve de cualquier etiología, aunque no se haya podido diferenciar adecuadamente, mediante la estimación de la velocidad del deterioro, entre DSTA y demencia vascular. En este sentido, serían necesarios estudios longitudinales más prolongados para detectar dichas diferencias. DISCUSION 253 6.3. Perfusión cerebral. 6.3.1. Justificación técnica, elección del área de normalización y cálculo de asimetrías. La utilidad de la SPECT cerebral, así como de la PET, como métodos de apoyo al diagnóstico diferencial de la demencia ha sido demostrada en múltiples estudios (177, 214, 216, 241> El ánalisis cualitativo del flujo cerebral permite discernir adecuadamente entre diversas entidades neuropsiquiátricas e identificar las modificaciones producidas a consecuencia de una intervención terapéutica (274. 335, 336> El empleo de radiofármacos sencillos en la SPECT y el desarrollo de radioligandos específicos para receptores de neurotransmisores convertirán, sin duda, esta técnica en un arma básica de diagnóstico hospitalario (243. 337) La cuantificación de la perfusión en diferentes áreas de interés ha sido el camino seguido por multitud de investigadores para intentar establecer diferencias intra e interindividuales. Esto ha permitido aumentar la especificidad diagnóstica en la distinción de los principales síndromes demenciales <257) Para ello se debe recurrir a la denominada “normalización” frente a una región teóricamente bien conservada, tal y como se mencionó en los puntos 3.3.5 y 454. Desde un punto de vista analítico, también se puede estimar el grado de asimetría derecha 1 izquierda y anterior 1 posterior en cada paciente, lo que complementa la información obtenida por la técnica. DISCUSION 254 La utilidad de la SPECT cerebral ha sido ampliamente valorada en el estudio de la DSTA, pero no existe apenas información sobre su empleo en demencia vascular. Entre otros factores, esto puede ser debido a que, en ella, se afecta más la sustancia blanca, parte del cerebro que peor se valora con la SPECT <~. La diasquisis o fenómeno de deterioro funcional que se produce a distancia del lugar de lesión anatómica por afectación de ciertas vías neuronales, es otro elemento a considerar en el momento de elegir el área de referencia <266 - 268) En este sentido, algunos autores rechazan el empleo sistemático del cerebelo como área de referencia (265> sobre todo si en el estudio se han incluido pacientes con sospecha de afectación vascular. Por todas estas consideraciones, en nuestro estudio, se realizó: a) Elección del área Occipital (OC) como región de referencia para la normalización. Este hecho puede ser asimismo discutible por la afectación de esta región en fases avanzadas de la DSTA (36, 251, 339> y por el desconocimiento del grado real de deterioro que experimenta en los pacientes con afectación vascular. Sin embargo, varias razones han llevado a su elección: * La edad media de nuestro grupo fue relativamente elevada, por lo que el fenómeno de diasquisis cerebelosa es más probable que ocurra (266>, tt La cuantificación en área occipital realizada en idéntico plano visual que el transversal elegido para la valoración cualitativa, resulta más sencilla y permite un gran ahorro de tiempo (279)~ DISCUSION 255 La observación directa de falta de integridad en la perfusión cerebelosa en cortes de planos inferiores en algunos pacientes nos ha decidido inclinárnos definitivamente por la región occipital. Para optimizar el cálculo, se ha recogido la información del área occipital con mejor perfusión en cada paciente y SPECT, aunque otros autores dan validez a la captación media de ambas regiones, derecha e izquierda. b) Elección del corte transversal superior a ganglios basales y paralelo al plano órbito - meatal. Se realizó para obtener una visión conjunta de todas las áreas de interés mientras se excluyen los ganglios basales del cálculo de perfusión de la región posterior. Este corte puede, sin embargo, infravalorar la perfusión a nivel anterior dependiendo de la disposición anatómica individual, del grado de atrofia y de la habilidad del técnico de SPECT en el trazado arbitrario del mismo. 6.3.2. Estudio transversal de perfusión. 6.3.2.1. Impresión cualitativa. La impresión cualitativa debe ser en principio la que apoye el diagnóstico diferencial de demencia en la práctica clínica diaria, hecho que habitualmente se realiza de modo “ciego” por parte del especialista de SPECT. Un hecho discutible puede ser la adjudicación de un paciente a un grupo diagnóstico siguiendo criterios clínicos, independientemente de la concordancia con la imagen de SPECT. La magnitud de este problema se DISCUSION 256 analizó en el momento de entrada en el estudio (punto 5.2.3A.). Considerando el hallazgo de diversos patrones mixtos y otros indiferentes, la SPECT alcanzó en este estudio cifras de sensibilidad más alta para 05TA (25 de 26 casos, 89,3%) que para demencia vascular (16 de 22 casos, 68,2%). En este sentido, se alcanzaron para 05TA leve cifras superiores a las mostradas en otros estudios, donde oscilan entre un 80 y un 87% <242, 245. 248) Al mismo tiempo, otros trabajos <216) hablan de una importante pérdida de sensibilidad para detectar demencia vascular con SPECT o para distinguirla adecuadamente de la 05TA, hecho que se refleja también en este trabajo. Cuando se analizan subjetivamente los patrones mixtos e indiferentes, el nivel de concordancia asciende a un 90%, y lo hace a expensas del grupo VASCULAR. Esto demuestra una mayar heterogeneidad del patrón cualitativo de esta entidad que la mostrada por la propia OSTA. 6.3.2.2. Estimación de la captación por SPECT. En el diseño inicial del trabajo se planteó, no solamente el problema de la medida aislada y sin referencia de la captación de radiofármaco en cada paciente, sino el hecho mismo de la repetición de la SPECT, que iba a complicar todavía más el cálculo. De ahí, que no se haya tratado de profundizar en su análisis. En el punto 5.2.3.2.1. y tabla 5.4, se reflejan los datos de captación absoluta en la primera SPECT, de la que se pueden extraer algunas apreciaciones muy generales: DISCUSION 257 1 La captación de radiofármaco fue mayor en el área occipital que en el resto de AOl en la mayoría de sujetos. 1 La captación media fue en todas las AOl menor que la media global del cerebro. 1 La captación fue mejor en las áreas derechas que en las izquierdas. El hecho de no hallar grandes diferencias iniciales entre grupos diagnósticos (excepto una mayor captación parietal en el grupo VASCULAR), habla a favor de una gran homogeneidad en cuanto a cifras de captación. 6.3.2.3. Estimación semicuantitativa de la perfusión. Tras la normalización respecto del área occipital, se pudo cuantificar la intensidad y localización de la hipoperfusión en el grupo de estudio (punto 5.2.3.2.2 y tabla 5.5). Los hallazgos obtenidos con la captación se confirmaron para la perfusión, mostrando una hipoactividad generalizada respecto a la occipital y de predominio izquierdo. Este hecho no fue diferente entre grupos diagnósticos, aunque “a prior?’ cabría esperar que, por su especial patrón “parcheado”, el grupo VASCULAR mostrase algunas diferencias cuantitativas con la DSTA (216. 241) En cambio, sí se apreció una clara influencia del deterioro funcional en la medida de la perfusión. Aquellos pacientes que alcanzaron un estadio grave en el seguimiento, ya presentaban inicialmente una hipoperfusión izquierda, sobre todo temporoparietal, más marcada que los que se mantuvieron en un DISCUSION 258 estadio leve. Esto fue un dato inequívoco de que la evolución fisiopatológica de los primeros estaba más avanzada, aspecto que concuerda con la correlación pronóstica ya mencionada de la escala COR. En este sentido, la cuantificación de la SPECT permitiría realizar una discriminación aproximada del estadio evolutivo o, al menos, una predicción del grado de empeoramiento funcional esperado, en una línea similar a la descrita recientemente por Wolfe y colaboradores (281) Por otra parte, nuestros resultados se asemejan mucho a los ofrecidos por la mayoría de autores, reflejando hipoperfusión bilateral posterior de predominio izquierdo como hecho inicial en la demencia, sobre todo de origen degenerativo (279, 323). así como la acentuación de los defectos de perfusión cuanto peor sea el estadio evolutivo (249>, No hay estudios que demuestren una hipoperfusión inicial de predominio izquierdo en la demencia de origen vascular, pero en este trabajo, su hallazgo podría deberse a una afectación aleatoria del mismo o por la propia tendencia a asentar la mayor parte de lesiones vasculares en dicho hemisferio (137) 6.3.2.4. Asimetrías en la SPECT inicial. 6.3.2.4.1. Asimetría derecha ¡izquierda. Se parte del hecho conocido de que, en la demencia degenerativa de presentación en edad avanzada, hay una tendencia a la asimetría lateral o derecha ¡izquierda en relación con un predominio de hipoperfusión izquierda en sus estadios iniciales {25t>, Por otra parte, no existe evidencia de una DISCUSION 259 asimetría clara ni fisiopatológicamente explicable en la demencia de origen vascular. Sin embargo, sí se ha postulado la desaparición de la lateralización con la evolución de la demencia, en virtud de un deterioro fisiopatológico bilateral manifiesto <3~)~ La fórmula de Ohnishi <268> para calcular el indice de asimetria (lA), a diferencia de otras <324>, permite conocer no solamente el grado de lateralización sino también qué hemisferio que predomina sobre el otro. En el presente estudio todos los pacientes fueron diestros, hecho importante a la hora de considerar la dominancia hemisférica teórica en el análisis de resultados. Al igual que en trabajos previos (249, 251, 282, 341) fa asimetría encontrada en la población de estudio confirmó la hipoperfusión izquierda en la SPECT inicial de la mayoria de pacientes, y ello con independencia de su diagnóstico. Este hallazgo se constató para todos y cada uno de los pares de AOl elegidos al comienzo (FA, FP, TP y PA), excepción hecha del área occipital que mostró un lA superior a 1,000 en el grupo VASCULAR (peor perfusión izquierda) e inferior a 1,000 en el grupo 05TA (peor perfusión derecha). Este aspecto hubo de ser interpretado como sigue: a) En el grupo DSTA las áreas occipitales pueden llegar a afectarse en igual sentido y grado que el resto, aunque más tardíamente (36, 251, 339>• Sin embargo, el deterioro de perfusión de comienzo en el fado derecho no tiene una explicación fisiopatológica clara. De cualquier manera, los datos de DISCUSION 260 perfusión occipital superaron la media de captación global cerebral en todos estos pacientes. b) En el grupo VASCULAR se debe considerar como dato de hipoperfusión local aleatoria, afectando en este estudio a mayor número de pacientes en el lado izquierdo. Por este motivo, el área de normalización, se vió afectada desde el comienzo de tal modo que se podía justificar todavía más la elección del área occipital mejor perfundida, fuese cual fuese, como referencia válida (ver punto anterior). En conjunto, el lA no hizo sino reflejar la peor perfusión izquierda que ya había sido mostrada en el estudio de perfusión en ambos grupos diagnósticos. 6.3.2.4.2. Asimetría anterior/ posterior. El cociente de asimetría anterior 1 posterior (AP) en la SPECT inicial de nuestros pacientes mostró resultados bastante discordantes con la literatura. Si bien se describen hipoperfusiones más llamativas en las áreas posteriores que en las anteriores (342) sobre todo en lo referente a la DSTA, en nuestro grupo existe una gran hipoperfusión a nivel frontal anterior y posterior bilateral al comienzo del estudio. Además, esto se cumple tanto para el grupo DSTA como para el VASCULAR, mostrando cifras de AP inferiores a 1,000 en un 68% de pacientes. Una serie de factores podrían explicar por separado o conjuntamente este hallazgo: DISCUSION 261 1) El grupo de estudio fue bastante heterogéneo al haber incluido pacientes con afectación vascular, por lo que el peso de éstos en el grado de afectación frontal podría haber sido importante. II) La edad avanzada del grupo de estudio podría justificar desde un punto de vista fisiológico la hipoperfusión frontal por el envejecimiento y/o estar seriamente afectada su estimación por una atrofia cortical no convenientemente excluida. III) El corte transversal elegido para la normalización puede no ser el más adecuado para medir la perfusión anterior al realizar el mismo en una posición demasiado alta. En este caso sería mucho más útil el corte sagital. IV) Existencia de un desconocimiento de la incidencia real de las formas incipientes de Demencia frontal no Alzheimer, en la que la hipoperfusión temporofrontal ocurre mucho antes que la parietal (26~, Este problema se ha excluido con la aplicación de los criterios clínicos ya mencionados <291) y por la impresión cualitativa de la SPECT. V) Aunque se ha empleado la escala de Yesavage <299> para identificar la pseudodemencia, en algunos pacientes con criterios clínicos de demencia también existía un componente afectivo detectable. Esto podría haber llevado a hipoperfusión frontal, sobre todo si se consideran los datos de hipoperfusión propios de otros trastornos psicoafectivos bien conocidos <275278), A pesar de ello, el hallazgo de hipoperfusión frontal en estadios iniciales de la demencia no es inhabitual, como demuestran en su estudio Waldemar y DISCUSION 262 colaboradores (324) después de realizar una excelente selección de pacientes con enfermedad de Alzheimer. En conclusión, en pacientes de edad avanzada con diversos tipos de demencia, y apoyándose en razones de conocimiento fisiopatológico previo, se puede afirmar que el corte transversal superior a gangfios basales no parece una buena referencia para realizar el cálculo de asimetría AP. 6.3.25. Aplicación práctica real de la cuantificación de la SPECT en el diagnóstico diferencial de la demencia. La SPECT cerebral, en las fases poco evolucionadas de la enfermedad, no parece mostrar grandes diferencias cuantitativas en los datos de perfusión entre subgrupos diagnósticos (DSTA y VASCULAR) cuando se consideran de modo global. Estudios como los de McKeith y colaboradores (326) refiriéndose a pacientes con demencia moderada a severa, muestran diferencias evidentes en cuanto a perfusión en varias áreas a favor de la demencia de origen vascular. Este hecho lo reafirman Battistin y colaboradores (246> al señalar el área parietal como la mejor conservada en cuanto a perfusión en el grupo vascular frente al de 05TA. Sin embargo, Kawabata y colaboradores (265> que comparan DSTA con enfermedad de Binswanger en estadios leves a moderados, solamente pueden describir una tendencia a la mejor perfusión parietal a favor de los vasculares cuando se toma como referencia para la normalización él cerebelo, y desapareciendo cuando se referencia a occipital. DISCUSION 263 En cambio, la impresión cualitativa se mostró muy superior en nuestro trabajo en la diferenciación entre ambos grupos. Estudios como los de Waldemar y colaboradores <324>, que establecen patrones cualitativos de hipoperfusión que posteriormente cuantifican y clasifican según el número y disposición de las áreas de interés afectadas, parecen aportar mucha más información a la hora de diferenciar ambos diagnósticos, aunque no permiten evitar la duda ante el hallazgo de los denominados patrones “mixtos”. De igual modo, este aspecto cualitativo de la cuantificación también permitiría separar adecuadamente en grupos a los pacientes según el patrón de lateralización o asimetría. En conclusión, la cuantificación de la SPECT por áreas de interés no permite diferenciar la etiología de la demencia leve si no se añade una característica de cualidad a dicho análisis. 6.3.3. Estudio longitudinal de perfusion. 6.3.3.1. Variación anual de perfusión cerebral según diagnóstico. El parámetro más dificil de estimar en el presente trabajo ha sido sin duda el empeoramiento de perfusión cerebral, debido al número importante de variables que se consideran implicadas en su determinación. El diferente estado basal teórico entre dos SPECT en el mismo paciente, la cantidad real de radiofármaco captado por el tejido cerebral en cada caso y la determinación manual del corte de referencia son factores sometidos a un sesgo difícil de DISCUSION 264 evitar. Sin embargo, se ha querido mantener una misma referencia de normalización, la occipital mejor perfundida en la primera SPECT, para realizar los cálculos de la segunda (punto 5.3.4.1.). Al observar las variaciones anuales de perfusión en las diferentes áreas de interés (AOl) destacan dos hechos fundamentales (punto 5.3.4.2. y tabla 5.21): * Las áreas anteriores estimando el flujo sanguíneo cerebral global con Xenon inhalado, no pueden distinguir entre velocidad de hipoperfusián en demencia vascular y en DSTA, aunque sí diferencian entre ambos grupos y los sujetos controles, a uno y dos años de seguimiento. Para 05TA en diferentes grados, Smith y colaboradores <2w) mediante PET, encuentran un decremento de actividad metabólica en las áreas temporales y parietales bilaterales, y con predilección por las áreas de asociación, lo que concuerda con los resultados del presente estudio. En resumen, las áreas posteriores de la SPECT empeoraron su perfusián al cabo de un año de estudio, pero lo hicieron con mayor intensidad en el grupo 05TA donde se apreció dicha tendencia bilateralmente. 6.3.3.2. Estudio de la variación anual de asimetrías. 6.3.3.2.1. Asimetría derecha 1 izquierda. El análisis de la variación anual del índice de asimetría (lA) puede estar influido desde el principio del estudio por la realización de una evaluación semicuantitativa. Para el grupo total se apreció al cabo de un año una tendencia a la homogenización de los datos de perfusión bilateral. Si bien en la primera SPECT había una marcada hipoperfusión izquierda, se observó una posterior caída de las cifras de lA a expensas de un empeoramiento de la perfusión derecha. DISCUSION 266 Sin embargo, af analizar dicha tendencia por subgrupos diagnósticos, hubo una gran discordancia de resultados. Los pacientes con OSTA mantienen una tendencia hacia la hipoperfusión izquierda, mientras que la desaparición de la asimetría parece más dependiente del grupo VASCULAR (tabla 527, punto 5.3.4.4). Ello tiene poca explicación desde el punto de vista fisiopatológico ya que, aunque según Haxby y colaboradores (189) es de esperar una persistencia de las asimetrías en las fases precoces de la OSTA, no se apreciaron cambios clínicos que justificasen el empeoramiento de perfusión derecho en los pacientes del grupo VASCULAR. 6.3.3.2.2. Asimetría anterior ¡ posterior. Una situación similar ocurrió con el cociente de asimetría anterior 1 posterior (AP). Este aumentó en el grupo total tras un año de estudio, reflejo de un empeoramiento de perfusión en las regiones posteriores con conservación de la perfusión anterior. El grupo 05TA fue el que más marcadamente sufrió los cambios reseñados, alcanzando incluso significación estadística. Sin embargo, la magnitud de esta diferencia no permite distinguir adecuadamente entre un paciente con DSTA y otro con demencia vascular. Estudios previos apuntan la misma tendencia, reflejo una vez más de la progresión de la enfermedad con afectación posterior y bilateral sobre todo en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la afectación inicial de regiones frontales en esta enfermedad, puede ser más frecuente de lo esperado <324>~ DISCUSION 267 6.3.3.3. Hipoperfusión, asimetrías y deterioro del estado funcional. Debido a los datos discordantes y poco concluyentes respecto a la utilidad del empeoramiento anual de perfusión y asimetrías en la diferenciación de ambos grupos diagnósticos principales, - según se desprende de los puntos anteriores -, se pensó que el empeoramiento del estado funcional (CDR), tomado como índice de velocidad de deterioro, podría estar más en concordancia con las variaciones observadas en la perfusión. La escala CDR había sido muy criticada en relación no solamente con la difícil interpretación de su clasificación, sino también por la teórica falta de discriminación entre dos categorías límite <297), y más concretamente, a la hora de diferenciar Ja demencia leve (CDR 1) de la moderada (CDR 2). En este estudio se justificó su empleo por la fuerte correlación entre el empeoramiento de la escala COR El cociente AP aumentó más en el grupo GRAVE que en el LEVE, traduciendo un empeoramiento de perfusión de las regiones posteriores. En este sentido existe gran concordancia con trabajos previos como los de O’Brien y colaboradores <251) que, estudiando pacientes con 05TA, establecen claras diferencias en la perfusión entre estadios leves y moderados, sobre todo a nivel frontaf izquierdo y temporoparietal bilateral. En conjunto se observó que, independientemente del grupo diagnóstico: * El empeoramiento de la perfusión de las regiones posteriores en la SPECT corre paralelo al funcional (COR). ** Dicho empeoramiento sufre una modificación patocrónica clara en el grupo objeto de estudio, comenzando con un deterioro en regiones izquierdas posteriores, para pasar a una hipoperfusión bilateral posterior por afectación derecha, llevando a desaparición progresiva de las asimetrías en su evolución. DISCUSION 269 6. 4. Correlación cognición - perfusión cerebral. Desde el diseño inicial del estudio se ha pretendido correlacionar el empeoramiento cognitivo en sus diferentes aspectos con la variación en la perfusión cerebral ocurrida en un año de seguimiento. Este aspecto ha sido tratado previamente por varios autores (249. 251) que, trabajando con CAMCOG, han intentado relacionar topográficamente los defectos cognitivos propios de una alteración en determinadas áreas cerebrales con la pérdida de actividad metabólica en la enfermedad de Alzheimer a través de SPECT. Sin embargo, no existen estudios centrados en la demencia de origen vascular ni en el seguimiento de dicha correlación. Un aspecto polémico de dicho análisis se centra en lo inadecuado que puede resultar intentar comparar la perfusión en un área anatómica concreta (trazada automáticamente por la SPECT) y el déficit en una función superior cuya distribución fisiológica puede estar aparentemente bien circunscrita pero de la que se desconozcan todas las interconexiones potencialmente afectadas (en otras áreas de asociación por ejemplo) (137) Helena Chui y colaboradores <345) aportan información muy detallada sobre la topografía cerebral de las diferentes funciones superiores y Cummings (259> propone la aproximación topográfica integral al examen mental para su mejor comprensión. Así se han descrito las siguientes relaciones: a) El sistema límbico estaría encargado básicamente de las funciones de memoria para hechos recientes y para el aprendizaje. DISCUSION 270 Algunos autores (346) describen síntomas conductuales en relación con su lesión anatómica. b) Las lesiones de la corteza de asociación temporoparietal estarían relacionadas con: 1 Afasia de tipo sensitivo transcortical, forma más frecuente de deterioro del lenguaje en pacientes con enfermedad de Alzheimer y que se asocia con lesión parietal. 1 Agnosia en fases más avanzadas, observada en relación con lesión parieto-occipital. 1 Apraxia ideacional. c) Las lesiones a nivel frontal se caracterizan por trastornos de la capacidad de razonamiento, pérdida de atención y anomalías en la capacidad de abstracción. 6.4.1. Correlación bivariante. En el presente trabajo se hallan buenas correlaciones en la primera SPECT entre déficit de perfusión a nivel parietal y temporal izquierdos y la mayor parte de subapartados del CAMCOG (tabla 5.30 y figura 5.12), como Orientación, Lenguaje, Memoria y Percepción. Sin embargo, en el hemisferio derecho no se apreciaron estos mismos resultados. Estos datos son acordes con lo previamente descrito en la literatura <214. 249, 258 - 261) Algunos de estos autores habian estudiado grupos de pacientes con probable enfermedad de Alzheimer en diferentes estadios evolutivos, lo que probablemente les haya DISCUSION 271 permitido encontrar mucho mejores correlaciones cognición - perfusión a nivel bilateral que las del presente estudio. Burns y colaboradores (249) encuentran una buena correlación entre MMSE, apartados de Memoria, Praxis y Lenguaje y Puntuación total del CAMCOG con la hipoperfusión en áreas temporoparietales y parietales bilaterales y frontales izquierdas. Del mismo modo, O’Brien y colaboradores <251>, encuentran relaciones si cabe más estrechas entre: - MMSE con todas las regiones de la SPECT excepto occipitales y frontal derecha. - Puntuación total del CAMCOG con todas las regiones excepto occipitales y frontal y temporal derechas. - Memoria y temporal izquierdo. - Lenguaje con todo el hemisferio izquierdo. - Praxis y Percepción visuoespacial con parietal derecho. De hecho, dichas correlaciones, lejos de desaparecer, aumentaron considerablemente en la segunda SPECT en nuestro trabajo, apareciendo incluso entre déficit cognitivo e hipoperfusión en regiones posteriores del hemisferio derecho. Por otra parte, el estudio de asimetria derecha 1 izquierda reveló una buena correlación en el momento inicial con los trastornos de Memoria, Lenguaje y Percepción sobre todo a expensas de hipopertusión izquierda. En DISCUSION 272 cambio, tras un año de evolución, desaparecieron las correlaciones más importantes. Este hecho ha de ser interpretado en relación con una acentuación del deterioro cognitivo mientras el lA invierte su tendencia al comenzar a verse afectadas también las regiones derechas (desaparición progresiva de las asimetrías <245251326)), En resumen, independientemente del diagnóstico, el tipo de correlación observada fue de un declinar paralelo entre la perfusión de áreas habitualmente implicadas en el deterioro inicial de la demencia (temporopariet~l y parietal) y los diversos aspectos cognitivos que en ellas radican. Ello indica, sin duda, una magnífica correlación evolutiva entre CAMCOG y SPECT. La parte central del trabajo era sin embargo tratar de correlacionar la variación de perfusión anual y el empeoramiento cognitivo en ese mismo periodo. El comportamiento heterogéneo de los pacientes del estudio, su pertenencia a diferentes grupos etiológicos y en diferente estadio evolutivo, así como la pequeña magnitud de los cambios detectados en un año de seguimiento en cuanto a cognición y perfusión fueron los factores decisivos para no observar apenas correlación entre ambas variables fundamentales (tabla 5.33) en el grupo total de estudio El análisis de resultados en el grupo DSTA aportó, en cambio, mejores correlaciones a nivel hemisférico bilateral (tabla 5.34), indicando que en esta enfermedad la relación entre alteración metabólica topográfica y déficit DISCUSION 273 cognitivo especifico tiene mucho más sentido que en la demencia de origen vascular. De hecho, el fenómeno de diasquisis y la afectación de la sustancia blanca que ocurren en esta última, son posibles factores a tener en cuenta en la falta de correlación al no poder ser convenientemente analizados mediante SPECT (267,338> Una conclusión similar se desprende del ajuste de regresión global de todas las variables (figura 5.14) para predecir el deterioro cognitivo, donde el grupo VASCULAR muestra signos de mayor irregularidad que el grupo DSTA. Como complemento al análisis se relacionó la magnitud del deterioro cognitivo anual con la perfusión en la segunda SPECT (punto 5.4.4 y tabla 5.35), volviendo a encontrar mucho mejores correlaciones, sobre todo de hipoperfusión bilateral en regiones posteriores con decrementos en Lenguaje y Memoria entre otros. Este aspecto lleva a la conclusión de que, probablemente, el declinar cognitivo es más perceptible en el tiempo que dura el estudio que lo es la magnitud de la pérdida de actividad metabólica en el mismo periodo. Desde el punto de vista práctico, la repetición de la SPECT cerebral como elemento de control en el seguimiento de pacientes con demencia en estadios iniciales, podría ser útil en la identificación de pacientes con una tendencia a empeorar cognitivamente de modo más rápido, aspecto que se desarrolla más adelante al realizar la discusión sobre el análisis de “clusters”. DISCUSION 274 64.2. Estudios de Regresión Múltiple. La probable influencia de las diferentes variables independientes en la correlación anteriormente expuesta fue la justificación básica para emprender el análisis más complejo de regresión múltiple. Como queda recogido en el apartado 4.7.3 de Material y Métodos, la pertenencia a un determinado grupo diagnóstico, la situación funcional, fa edad y el tiempo de evolución de la enfermedad, entre otras, se pueden considerar variables de confusión cuyo peso podía influir decisivamente en la correlación bivariante. Así, mediante este análisis se pudo comprobar como la peor situación funcional (CDR) al final del estudio fue la variable más importante, más incluso que el diagnóstico del paciente o determinadas variaciones de perfusión anual, en la justificación de la mayor parte del empeoramiento cognitivo sufrido en el seguimiento. Tras la situación funcional alcanzada por los pacientes, fueron los diversos empeoramientos de perfusión a nivel temporoparietal y frontal posterior, y en menor medida parietal, las siguientes variables en importancia, según se desprende del análisis por el método “backward’ (tabla 5.37). Estas variables de perfusión alcanzaron mayor importancia que la situción funcional en la correlación con el deterioro de Memoria. Sin embargo, la edad y el tiempo de evolución de la enfermedad no constituyeron factores decisivos en nuestro estudio. En este sentido, hay coincidencia con otros estudios <260, 284) en los que los hallazgos de perfusión en la evolución de la demencia no se ven influidos decisivamente por la edad del paciente. DISCUSION 275 Ello indica en conjunto que los pacientes con demencia leve, independientemente del diagnóstico, sufren deterioro cognitivo en relación sobre todo con el empeoramiento funcional y la hipoperfusión en áreas frontales posteriores y temporoparietales. Desde un punto de vista práctico, repetir la SPECT puede aportar, como se ha apuntado anteriormente, elementos de juicio pronóstico en cuanto a velocidad de deterioro cognitivo y funcional. DISCUSION 276 6.5. Análisis de ‘c/usters’. Con el objeto de identificar grupos de pacientes con un comportamiento diferente en cuanto a evolución cognitiva y, o de perfusión cerebral, se realizó el análisis de grupos o “clusters’ (puntos 4.7.3 y 5.5). De este modo se pretendió encontrar algún parámetro predictor de una diferente evolución del proceso demenciante. Los hallazgos fundamentales se resumen en: a) Grupos de deterioro cognitivo. La población total de estudio sufrió dos velocidades de deterioro cognitivo, una más estable y otra de deterioro evidente. Sin embargo, cuando se analizó la perfusión inicial en ambas no se halló diferencia, ni siquiera cuando se realizó un ajuste respecto al grupo diagnóstico de pertenencia. Ello indica que la correlación cognición - perfusión no permite diferenciar claramente entre los dos grupos diagnósticos ya que la velocidad con que ocurre el deterioro puede ser variable en ambos. Pero al analizar el comportamiento en el grupo DSTA (tabla 5.39) se pudo comprobar como la perfusión inicial era peor cuanto mayor el deterioro cognitivo alcanzado al final del estudio, y especialmente ocurrió en aquellos pacientes con peor perfusión a nivel anterior e izquierdo (región frontal). Esto podría tener una doble explicación: 1 Los pacientes con una afectación más atípica, de comienzo frontotemporal y con posterior afectación parietal, serían los que más DISCUSION 277 rápidamente se deterioran cognitivamente. En este sentido, algunos autores <42, 245) apuntan ya dicha posibilidad al estudiar a pacientes con probable DSTA. 1 El estudio de pacientes que pueden estar a punto de pasar de una fase leve a otra moderada podría permitir una clara identificación de aquellos cuya afectación frontal ya se está produciendo antes de que se aprecie el empeoramiento cognitivo (323>~ b) Grupos de deterioro de perfusión. De modo opuesto se intentó identificar algún elemento cognitivo inicial que pudiese predecir un empeoramiento más rápido de perfusión que el normalmente esperado (tablas 5.41 a 5.44). Con las limitaciones de la subdivisión del grupo de estudio en subgrupos y la consiguiente pérdida de poder estadístico, se analizaron tanto el hemisferio izquierdo como el derecho por separado y en conjunto. El estado cognitivo de los pacientes en los que empeoró su perfusión bilateralmente era al inicio similar a los que empeoraron solamente de modo unilateral, pero el declinar cognitivo anual fue significativamente superior en los primeros. Los pacientes que más empeoraron su perfusión en el lado derecho no se diferenciaban, en principio, cognitivamente de los que no lo habían hecho. Sin embargo, los pacientes cuya perfusión izquierda empeoró más, eran los que mejor puntuaciones cognitivas iniciales tenían y también los que más intensamente se deterioraron al final del estudio. En este sentido, y como hacen otros autores <210, 212) se apunta la posibilidad de que existan DISCUSION 278 diferentes velocidades de deterioro tanto desde el punto de vista cognitivo como de perfusión, apoyando una vez más la hipótesis de la heterogeneidad de la demencia. En definitiva, ningún parámetro cognitivo inicial pudo servir como predictor de una hipoperfusión más acelerada en determinados pacientes en el presente estudio. DISCUSION 279 6.6. Consideraciones finales. A la vista del presente trabajo se desprende la existencia de una gran utilidad de las dos técnicas empleadas en la mejora del rendimiento diagnóstico de las demencias en la práctica clínica diaria: * Versión española del CAMCOG, y * SPECT cerebral. Sin embargo, ciertas modificaciones al presente estudio podrían en adelante aportar más claridad científica a las conclusiones que se presentan: 1 Búsqueda de otros tipos de correlación más específica entre cognición y perfusión a través de tests que exploren aspectos cognitivos más concretos, como el test de Luna ~ junto con una optimización de la técnica de interpretación de SPECT, lo cual permitiría incrementar la capacidad discriminativa entre demencia vascular y DSTA. 1 Aplicación de este mismo estudio a deterioros mentales seniles benignos. Esto podría ayudar a entender mejor los hallazgos de la SPECT en el envejecimiento normal, en relación con la teórica leve alteración sufrida en los tests neuropsicológicos por dichos pacientes, identificando adecuadamente los defectos metabólicos más tempranos de la demencia degenerativa. 1 Prolongación del tiempo de seguimiento y posterior confirmación mediante necropsia de los diagnósticos clínicos iniciales para corroborar en lo posible las conclusiones del presente trabajo. 7. CONCLUSIONES. 281 1. La escala cognitiva CAMCOG en su versión española muestra una buena correlación con la escala funcional COR al variar paralelamente en la evolución de la demencia. 2. La escala CAMCOG permite cuantificar la velocidad del deterioro cognitivo anual en pacientes con demencia leve, pero no permite distinguir entre demencia senil tipo Alzheimer (DSTA) y demencia vascular por la heterogeneidad en el comportamiento de ambas. 3. Los pacientes con diagnóstico de demencia vascular o mixta en estadio leve y estable, evolucionan más lentamente desde el punto de vista funcional y cognitivo que aquellos con probable DSTA leve. 4. Desde el punto de vista cualitativo, la SPECT cerebral en la demencia vascular y mixta leves presenta imágenes más heterogéneas que en el caso de la DSTA, por lo que ha de ser interpretada con más cautela y dentro un contexto clínico individual. 282 5. La cuantificación global de la SPECT cerebral no permite distinguir por si sola entre DSTA y vascular o mixta leves. Pero si es útil cuando se añaden a la misma los datos proporcionados por la impresión cualitativa. 6. Existe una hipoperfusián de predominio en el hemisferio izquierdo, manifestada por captación, perfusión e índices de asimetría, en los estadios leves de la demencia de cualquier origen en pacientes de edad avanzada. 7. La captación de radiofármaco en las empeora significativamente al cabo de un independientemente del tipo de demencia, incluso moderados. regiones occipitales año de evolución en estadios leves a 8. La perfusión empeora de forma difusa y homogénea en pacientes con probable DSTA leve tras un año de estudio, mientras lo hace más irregularmente en la demencia con componente vascular. 283 9. El empeoramiento de perfusión bilateral observado en las regiones posteriores al cabo de un año de estudio, constituye un buen parámetro para estimar el deterioro cognitivo y funcional, independientemente del diagnóstico de presunción. 10. Los pacientes con 05TA leve e hipoperfusión inicial de las regiones frontales presentan una tendencia a empeorar cognitivamente de modo más acelerado que aquellos en que se mantiene conservada. 11. Existe una buena correlación temporal y topográfica entre el declinar cognitivo y el de perfusión cerebral, sobe todo en pacientes con probable 05TA. 12. La SPECT cerebral se muestra como una técnica extremadamente útil en el diagnóstico diferencial de la demencia, sobre todo cuando va unida a una exploración psicopatológica exhaustiva como la proporcionada por la escala cognitiva CAMCOG. Sería deseable una mejoría en los métodos de interpretación cuantitativa del mismo para obtener mayor rentabilidad a su repetición en el tiempo. 8. BIBLIOGRAFIA. 285 1. Buñuel, Luis. “Mi último suspiro”. Plaza y Janés Editores SA. Barcelona, 1982: 10 - 11. 2. Alzheimer A. “Uber eme eigenartige Erkrankung der Hirnrinde”. En: Schultze E, Snell O (Eds.): Aligemeine Ze¡tschr¡ft fúr Psych¡atrie und Psych¡sch- Gerichtliche Medizin. Georg Relmer, Berlin, 1907; LXIV: 146 - 148. 3. Tomlinson BE, Blessed G, Roth M. “Observations on the brains of demented oíd people”. J Neurol Sol 1970; 11: 205 - 242. 4. Lindeman DA, Bliwise NG, Berzowitz G. “Development of a uniform comprehensive nomenclature and data collection protocol for brain disorders”. 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Entrevista estructurada CAMDEX 3.3. Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Único (SPECT) 3.4. Tablas y figuras APORTACIÓN PERSONAL 4. MATERIAL Y MÉTODOS 4.1. Ámbito 4.2. Sujetos 4.3. Sistemática de trabajo 4.4. CAMCOG 4.5. SPECT cerebral 4.6. Sistemática de realización de SPECT y CAMCOG 4.7. Diseño y análisis estadístico 4.8. Bibliografía utilizada 4.9. Procesador de textos y gráficos 4.10. Tablas y figuras ANEXO 1. Protocolo de estudio de deterioro cognitivo 5. RESULTADOS 5.1. Aspectos generales 5.2. Estudio transversal en el punto de comienzo 5.3. Estudio longitudinal 5.4. Estudios de correlación y regresión 5.5. Análisis de “clusters” 5.6. Tablas y figuras 6. DISCUSIÓN 6.1. Población de estudio y diseño 6.2. Estado cognitivo 6.3. Perfusión cerebral 6.4. Correlación cognición - perfusión cerebral 6.5. Análisis de “clusters” 6.6. Consideraciones finales 7. CONCLUSIONES 6. BIBLIOGRAFÍA GU: