UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS TESIS DOCTORAL MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Enrique Gálvez Ruano DIRECTOR: Gregorio González Trigo Madrid, 2015 © Enrique Gálvez Ruano, 1975 Derivados espiránicos heterocíclicos : algunas 3-aza y 3, 7- diazabiciclo (3, 3, 1) nonan-9-ona, y sus correspondientes espirohidantoínas T r : S M I - UNIVERSIDAD COMPLUTENSE FACULTAD DE CIENCIAS C tA(_ . QUIMÎCAS BIBUOTECA UCM i i i i i i i5302454940 DERIVADOS ESPIRANICOS HETEROCIGLICOS. ALGUNAS 3-AZA Y 3,7-DIAZABICICL0(3,3,l) N0NAN-9-0NA, Y SUS CORRESPONDIENTES - ESPIROHIDANTOINAS Memoria presêntadà para optar al Grado de Doctor an Ciencias, por ENRIQUE GALVEZ RUANO ‘ HORogigBO, ' ZZ: MADRID, SEPTIEMBRE DE 1975 Quiero expresar mi profundo agradecimiento al Profesor Dr. D. Gregorio Gonzalez Trigo por la ayuda que me ha prestado en la eleccidn de tema y direccidn, • sin la cual/ no hubiera sido posible la consecucidn de este trabajo de Tesis, con el que aspiro a alcanzar el titulo de Doctor en Ciencias,Quimicas. También quiero expresar mi agradecimiento a los doctores M. Rico, investigador del C.S.I.C. y C. Ruano, del Laboratorio Central de Aduanas por su colaboracidn en la obtencidn e interpretacidn de los espectros de RMN y masas, respectivamente. Asimismo agradezco la - colaboracidn del Departamento de Parmacognosia y Parma codinamia de la Pacuitad de Parmacia que dirige el Pro fesor Dr. D. Manuel Gdmez Serranillos, en relacidn a l ŝ pruebas farmacodinémicas. Pinalmente agradezco a mis compafieros de labora­ torio la ayuda y estimulo que me ban prestado en todo momento ■V • . INDICE DE MATBRIA8 Pisu I*- INTRODUCCION X II.- OBTENCION Y PROPIEDADËS DE LAS AKENOCETONAS INTER , MEDIAS 6 II-l.- 3-azabiciGlo(3,3,l)nonan-9-ona y derivaâos r N'fSUStituidOS 6 - / II-2.- 3,7-Diazabiciclo(3,3,l)nonan-9-tonâ y déri­ va dos N/N“-disus tituidos 19 II-3.- Propiadûdes y ordenacidn espacial de las aminocetonaa Intermedias 24 III.- ESPIROHIDANTOINAS. OBTENCION, PROPIEDADES Y ESTRUCTURA 29 IV.- ESPECTROSCOPIA 37 TV-1.- Espectros infrarrojos . 37 XV-1-1.- Aminocetonas tipo 3-azabiciclo(3, 3,1)nonan-9-ona, N-suêtituidas 37 XV-1-2.- Aminocetonas tipo 3,7-diazabiciclô (3,3,l)nonan-9-ona N,N‘-disustituidas 39 IV-1-3.- 3-Aza (y 3,7-dia2a)biciclo(3,3,1)no- nano-9-espiro-5'-hidantôinas N-susti tuidas (y N,N'-disustituidas). 40 Pig. IV-2,- Espectroscopia de RMN 51 IV-3,- Espectroscppia de masas 52 • Secuencias de fraccionamiento de espir^hidantoinas IV-3-1,- Espectros de masas de la ciclohexa noespiro-5-hidantoina y N-metil-pi peridina-4-espiro-5'-hidantoina .63 iy-3-2.- Espectros de masas de la 3-azabici- d o ( 3,3,1) nonano-9-espiro-5 '-hidan­ toina / N-sustituida 69 IVf3^3«- Espectros.de masas de la 3,7-diaza biciclo(3,3,1)nonano-9-espiro-5'- hidantoina N,N*-disustituida. 81 V.- PRUEBAS FARMACODINAMICAS . 130 VI.- PARTE EXPERIMENTAL 140 VII.- CONCLUSIONES 162 VIII.- BIBLIOGRAFIA 166' INDICE DE TABLAS Pjg, X.- 3-Azabiciclo(3,3,1)nonan-9-ona, N-sustituida 22 II.- 3,7-Dia2abiçiclo(3,3,l)nonan-9-ona, N,N*-di­ sus tituida 23 III.- Proporci6n de isomeros a y b en las espiro- hidantoinasderivadas del sistema 3,7-diaza- biciclo(3,3,l)nonano-N,N*-disustituidas 34 IV.- 3-Azabiciclo(3,3,1)nonano-9-espiro-5*-hidan­ toina, N-sustituida , 35If*' ' V.- 3,7-Diazabiciclp(3,3,l)nonano-9-espiro-5'-hidan toina, N,N'-disustituida 36 VI.- Principales bandas de absorcidn en el infrarro jo.de las aminocetonas de la serie 3-azabiciclo (3,3,l)nonan-9-ona-N-sustituidas ' 47 VII.- Principales bandas de absorcidn en el infrarro jo de las aminocetonas de. la serie 3,7-diazabi ciclo(3,3,l)nonan-9-ona-N,N'-disdstituidas 48 VIII.- Principales bandas de absorcidn en el infrarro jo.de las. hidantôinas de la serie 3-azabiciclo ( 3,3,1) nonano-9-espiro-5 *-hidantoina-N-sus ti­ tuidas 49 IX.- Principales bandas de absorcidn en el infrarro jo de. las hidantôinas de la serie 3,7-diazabici cio(3,3,1)nonano-9-espiro-5'-hidantoina-N,N‘-di " " 5 0sustituidas X«- Des piazamientos quimicos 0) y constantes de acoplamiento (J) del perclorato de N,N*dime- tilbispidina 52 XI.-'Variaci6n de los desplazamientos quimicos ( S ppm,DSS) con el.pH de la 3,7-dimetil- 3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano-9-espiro-5*- hidantoina 55 XII.- Desplazamientos quimicos de N-metil-N'-R- 3,7-diazabiciclo ( 3y,3,1) nonano-9-espiro-5 *- hidantoina(solUcidn 0,02 M en DgO). 59 XIII.- Desplazamientos quimicos de 3-azabiciclo (3,3,1)nonano-9-espiro-5'-hidantoina, N,-sustituida (solucifn saturada de — CCI3D) 60 I." INTRODUCCION El Departamento de Quimica Orgdnica y Parmaceutica de la Pacuitad de, Parmacia de la Universidad Complutense de Madrid, en el que se ha realizado el presente trabajo, viene desarrollando desde hace algiin tiempo un programs de investi gacidn acerca de derivados espirdnicos heterociclicos, desti nado a seleccionar estructuras farmacolégicamente activas, particularmente en el campo de los medicamentos antiarritmi- cos y anticonvulsivantes, sin descartar otros grupos farmaco Idgicos en los que puedan ser incluidas las nuevas estructu*? ras que se van obteniendo. 2.— Paraièlamente al interés que los compuestos en es- tudio presenten en el aspect© farmacoldgico, no es menor el que se refiere a algunas particularidades de tipo estructural, particularmente en lo relative a la disposlcidn espacial, la cual, es la razdno causa de la modificacidn de déterminadas propiedadés fisicas, en comparaçidn con las que presentan - otras estructuras anàlogas. Los nuevos compuestos que se describen en el pre- isente trabajo, con el que se aspira a alcanzar el Doctorado de Ciencias Quimicas de la Pacuitad de Ciencias Quimicas de esta Universidad de Madrid, se refieren a la preparacidn y 'estudio de sistemas policiclicos que contienen el anillo de. ' . ' ■ ̂ ' la'piperidina* ' Es sobradamente conocida la gran significacidn que en el orden farmacoldgico corresponde al sistema de la piperi dina. Numérosas sustancias naturales de tipo alcaloldico con- tienen dicho agrupamiento y es todavia mayor el ndmero de - compuestos de sintesis, construidos sobre el mismo, que se - muestran farmacoldgicamente actives. Un tipo de compuestos piperidinicos del mdximo inte rés es el representadp por el sistema deltropano en el que un anillo de piperidina estâ condensado con otro de pirrolidina con un puente nitrogenado comdn a ambos. El sistema del tropa no ha sido previamente seleccionado en este laboratorio como 3.- soporte para la construcci6n de derivados espirdnicos hetero çiclicos, habiendose preparado una serie de nortropano-3-èspi ro- 5*-hidantpinas con diverses sustituyentes sobre el nitro- geno piperidinico (1). ’ ...._______ _ N-R II .N-H NH H N — c=a LaT série ŝi'^preparada ha resultado altamente promet^dora en el orden farmacoldgico, por 16 que se considéra justificado el estudio de otras estructuras andlogas, Los compuestos que se estudian en el présente traba­ jo son derivadas de los sistemas de mono- o diaza-biciclo- — . (3,3,l)nonano, espiranados en posicidn 9 N-R N-C N-R El primero de dichos sistemas*es un anàlogo del sis tema del granatano el cual ha sido objeto de estudio en este laboratorio para el desarrollo de la correspondiente espirohi dantoina (2). '•'.Como sistemas relacionados para su engarce en el centro espirânico, hemos seleccionado los de hidantoina, oxa zolidinadiona, succinimida y glutarimida, entre otros, limi- tàndose el présente trabajo a la considèracidn de las corres- pondientes espirohidantoinas: HN HN NH NH Para la obtencidn de los espirocompuestos indicados se toman como punto de partida los derivados carboni'licos con grupo CO en el futuro centro espirinico. En el présente traba­ jo también se analizan con algdn detalle diversos aspectos de la preparacidn y propiedades de los intermedios de naturaleza de aminocetonas empleadas en la preparacidn de los correspon- ̂ ' ' ■ ■ , , . ; dientes espiroderivados: . t w* -i.v .1 " ' \k.'' 5 •— Debe ser recordado que algunos compuestos con , el esqueleto del tipo 3-^azabiciclo(3,3,l)nonano muestran accidn analgésica y anèstésica local (3) y que àlgunos otros que çon- tienen el esqueleto de 3,7-diazabiciclo(3,3,l)nonano se han - mostrado como espasmoliticos (4,5)# analepticos ( 6 ) y antia-- rritmicôs (7,8,9 )• Por ello cabe esperar que el enlace de di chos sistemas bicfclicos con heterociclos de reconocida signi ficacidn farmacoldgica, a través de un centro espirânico, con duzca a compuestos farmacologicamente activos. En la previa consulta a la literature cientifica no : hemos encontrado re*- ferencia alguna al tipo de compuestos que se pretenden prepa- rar, salvo los correspondientes a los derivados tropanicos an tes citados preparados en nuestropropio laboratorio* / II,"»‘OBTENCION Y PROPIEDADES DE LAS AMINOCETONAS INTERMEDIAS 11,1.- 3-Azablclclo(3,3,l)nonan-9-ona y derivados N-sustituidos Los métodos seguidos para la obtencidn de este tipo de compuestos, se basan en la condensacidn de ciclohexanona o sus derivados «('-sustituidos con formaldehido. y una amina pri- maria, A continuacidn se analizan los diversos casos posibles, todos ellos referiblesal siguiente esquema general en el que R y R* pueden ser o bien étomos de hidrogeno o bien agrupamien tos activantes de posicionesc/, taies como los grupos alcoxi- carbonilo: 7 • — b R H2 N - R t ^ N - R * 2 H 2 0 A R' 1.- Condensacién directa de ciclohexanona Mannich y Braun (10) tratan por primera vez la ciclo- ■: ■ . ; ■ ■ ' liaxanpna con formaldehido y clorhidrato de metilamina, obtenien d) con bajos rendimiehtos (2,4 %) un produoto de naturaleza de N-metil-bis(2-oxo-ciclohexilmetil)amina, en vez de la esperada N-metil-3-aza-biciclo(3,3,1)nonan-9-ona: ir T - - \C=0 /V'CR -I X ^ 8* — Mannich y Hieronimuar;, en un trabajo posterior, (11) sefîalan que la reaccidn entre la ciclohexanona, el formaldehi­ do y una amina primaria, se desarrolla, en general, con rendi- mientospoco satisfactorios. En 1957 Weatherbee y col. (12) - revisanMa reaccidn de condensacidn de ciclohexanona, formal­ dehido y metilamina, en presencia de âcido clorhidrico y man- teniendo unas relaciones molares de 1:2:1:1. Obtienen asi el citado compuesto II con un rendimiento del 55 %, pero no logran la aminocetona biciclica I. En un trabajo posterior. House y col. (13), forzando la proporcidn d® formaldehido obtienen - .aminocetonas biciclicas a partir de una cicloalcanona, forma]̂ ldehido y clorhidrato de metilamina, en proporciones molares de 1^3:1, opérande en medio acético. De esta forma, a partir de ciclopentanona, ciclohexanona y cicloheptanona, obtienen las siguientes aminocetonas biciclicas, con rendimientos ba­ jos (del orden del 6 al 7 %). Algunas modificaciones introducl. das en el proceso de purificacidn (14) permiten elevar el ren dimiento alcanzado, aunque este sigue siertdo todavia bajo (un 12-13 %). 9.- 2.- Condensacl6n de ciclohexanona -sustltuida Del material de experimentacl6n acumuladO/ se dedu­ ce que en este tipo de condensaciones, la presencia de agrupa mientos activantes de la posicidn , favorece la reaccidn de condensacién que se considéra. Como con frecuencia el dnico - fin que se persigue en dichos agrupamientos es beneficiarse - solamente del efecto indicado, sè recurré a la introducciôn de grupos qu6f una vez cumplida su hiisidn sean facilmente sépara­ bles. En este sentido los agrupamientos alcoxicarbonilo son - de un especial interés ya que su separacidn final se logra con relative facilidad por hidrdlisis y descarboxilacidn. / Sobre esta idea, Shimizu y col.(15) 'estudian la reac ci6n de condensacidn del 2-oxo-cicloheKanocarboxilato de etilo con formaldehido y metilamina, en la que se origine el 9-oxo- 3-metil-3-azabiciclo(3,3 ,l)nonano-l-carboxilato de etilo, en cuya hidrôlisis y posterior descarboxilacidn se origina la 3- metil-à-azabiciclo(3,3,1)nonan-9-onâ: cooEt ' y COOEt COOEt Ç = 0 ^ N - Ç H 3 H 2 0 H * 1 \ C =0 ,N-CH3*C02-E t0H J / ^ ^ le# El 2-oxociclohexanp carlboxilato de etilo se origi­ na previamente por condensacidn de ciclohexanona- con oxala- to de dletilo en presencia de etdxido de sodio (16) seguido de descarbonilacidn del inte nuedie originado, por la accidn \ ' . ' de limaduras de hierro» Se alcanza un rendimiento del 60 # sobre ciclohexanona. 3.- Condensacidn de ciclohexanona o/,ô *-disustituida Este tipo de condensacidn fud realizado por vez pri­ mera por Anet y col. (17) a partir del 2-oxo-ciclopentano- ly3-dicarboxilato de etilo, en reaccidn con formaldehido y i ̂ metilamina. Se origina asi el 8-oxo-3-metil-3-azàbièiclo- — ' (3,2yl)octano-l,3-6ioarboxilato de etilo. El mdtôdo ha sido aplicado a derivados andlogos de ciclohexanona en reaccidn con formaldehido y metilamina, operando en proporciones mola­ res de 1:2:1, bien seà a temperatura ordinaria o en caliente. De esta manera se alcanzan rendimientos del 60-80 ^ en la fa- se de condensacidn (18,19,20,21).El 2-oxo-ciclohexano-l,3- dicarboxilato de etilo (o metilo), se prépara segdn Blicke y cji.X*, (22) y Gruha y col. (23), por reaccidn del acetondicarbo xilato de etilo cop una solucidn metandlica de metoxido o eto xido de magnesio, preparado a su vez segdn las indicaciones de Lund y Bjerrum ( 24). El derivado toetdlico résultante se condensa finalmente con l,3-dibromopropano: 11.- C H 2 - B r / : CH ^ C H 2 - B r ' COO Et ■c 'h ) c = o •CM \ 00Et COOEt - 0 * M g B p COOEt Los métodos de Blicke y Guha son similarès, diferen- ciândose fundamentalmente en el hecho de que en el seguido por . por Blicke y col. (Z2) la condensacidn del bromuro de trimeti- leno con el .derivado magnésico del acetondicarboxilato de eti­ lo se realize a presidn. El rendimiento alcanzado en ester - ciclohexanonadicarboxilato de etilo es de un 25 % referido al ester acetondicarboxflico. La fase final de hidrdlisis y descarboxilacidn pue- . de efectuarse en un solo peso por calentamiento con HCl del 251%, durante 15-25 boras. Los rendimientos alcanzados en esta fase son del 60-65 % (19,20,25). O bien se efectua en primer lugar la hidrdlisis eh medio clorhidrico y a continuacidn el clorhidrato del aminoécido dicarboxil^co se somete a la accidn del acido sulfdrico diluido (50 %) en caliente (21). Como se puede deducir de las condiciones in'dicadas, la hidrdlisis y descarboxilacidn de este tipo de ^ -cetoeste- 12, res, requiers condiciones energicas, ya que los ^^oetoeste- res con grupo carboxilo unido al dtomo de carbono cabeza de puente en un sistema biciclico como el indicado, son muy as­ tables (26,27,28,29). Para la interpretacidn de estos hechos se hazi .propuesto varios mecanismos y asi Westheimer y Jones (30) sugieren un mecanismo concert ado con participacidn de un enol intermedia, de acuerdo con el siguiente eçquenm: c = o C 02 o = c 13.- ; Sin embargo, desde el punto de vista estérico, es­ te mecanismo es poco probable, debido a que la estructura in termedia condiciona grandes tensiones en la molecula y esté en con-tradicci6n con el aceptado principle de Bredt ( 31), House y col. ( 25). reinvestigan el mecanismo de descarboxila­ cidn de los acidos del tipo que se consideran, y en un es- fuerzo para determinar la relativa facilidad de formàcidn de enoles del tipo indicado, hacen reaccionar azabiciclocetonas del tipo; con cloruro de deuterio al 20 % en dxido de deuterio. Los re sultados alcanzados en estos experimentos de intercambio hi- drogeno-deuterio, excluyen la posibilidad de incorporacidn del dltimo elerrtento a través de un enol biciclico y por ello los autores sugieren que dicha incorporéei6n ha de hacerse a través de un intermedio monociclico, el cual posteriormente se recicla a la aminocetona biciclica. De los varios interme dios monociclicos que se puedan considérer implicados en un proceso como el indicado, los autores consideran que solamen te los dos indicados en el siguiente esquema (a y b), mere- cen consideracién. De dichos intermedios la estructura a 14.- es mas aceptable que la b, pues représenta el intermedio en la reaccion intramolecular de Mannich (32/ 33/ 34) que se si­ gue en la formacidn de las azabiciclôcetonas. En el siguiente esquema se expresa la formacidn de los intermedios a y b a partir de las formas protonadas de las azabiciclocetonas: H O H,0 » \./QHs=0 A/. Sobre esta base, la descarboxilacidn de los acidos derivados de las azabiciclocetonas del tipo indicado se rea­ lize de acuerdo con el siguiente esquema simplificadO/ en el que se ha omitido la, represéntacidn de las estructuras con- certadas: Ç H , RQ2C- -COpR c m : J Z > A /= C M C j ^ 0 N ^ C H -C(^ Si se admite como intermedio de reaccidn el ya ' mencionado (25)> habrfa que admitir la posibilidad de la incorporacidn de deuterio a travds del siguiente equilibrio: CH: CHg Dz OD2 N • C H r-D H— OD2 ODz 16#— Este hecho no se ha ohservado, pero no por ello se ha de excluir la hipdtesis citada anteriormente puesto que Cope y col (35) demuestran que en él proceso de metila- oi&a de Sichsweiler y Clarke de la û/ -fenetilamina dptica- mente activa se produce un intermedio comparable: Ph—~CH— NH"—CHe I CHa JCH2 M P h -C H -N PhCHN(Cri3)2"■ I \ I CH» CH» CHs y como el proceso se Ueva a caho 'sin racemizàcidn, ha de aanpopfiTse que en medio acido el citado equilibrio transcurre ■ ! 'em todo caso. lentamente. i 1 A la vis ta de estos hechos résulta sorprendente - t .. . ■ - '! #me cm condiciones anélogas (calentamiento con HCl al 20 96) f ' ' , . iel cdimpnesto de naturaleza de N-̂ netil-S-aza-ô-oxo-biciclo- | (3#3#l)oot@mo-'ly 5-dlcarboxllato de etilo, origine un aminoà**- [ ddo derivado de un sistema de azabicicloheptano e%% vez de la. amÉmocetona esperada: P V 17.- ÇOOCoHc C*0 N-CH-j COOH -H- C0 0C2 Ĥ , C=0 N-CH3 " T ^ C=0 N-CHo COOH COOH N-CH3 COOH El.citado hecho se atribuye a la formacidn a par­ tir del oxoaminoester de partida de un compuesto hidratado de 'amonio muy astable, en el que tienen lugar los desplaza­ mientos electrdnicos que se indican en el siguiente esquema, los cuales conducen al derivado de azacicloheptano: CO^Et ' ' Eto O^H-OH. N C O 2 H C 0 2 E t HiO -COt -EtOH HO2C C O 2H 18,- La reinvestigacién de los procedimientos de obten- ci6n de las aminocetonas intermedias del tipo de 3-azabiçi- clo (3,3,1) nonan-9-onas N-sustituidas, nos ha conducido a seleccionar las siguientes condiciones expérimentales como m^s adecuadas: calentamiento con fuerte agitacidn (a unos 50*C, aproximadamente) de una mezcla de ciclohexanona, amina primaria en forma de acetato y paraformaldehido, en metanol absolute, operando en atmdsfera inerte (Ngô Ar) durante unas 6 horas. La aminocetona se libera por adicidn lenta de hidrd xido potdsico, manteniendo el conjunto pOr debaJo.de 20*C; - se extrae con cloroformo y se purifica por destilacidn a —yecio, operando por debajo de 0,5 mm de Hg. De esta forma se alcanzan rendimientos del orden de 30 à 35 %, los cuales se pueden considérer suficientemente satisfactorios en este ti­ po de reacciones. Las condiciones indicadas son similares a ias em­ pleadas por Douglass y col. (36) para la obtencidn de 3,7- diazibiciclo(3,3,l)nonan-9-ona N,N*-disustituida. 19.- ill.2.- 3,7-DiazabiCiclo(3,3,l)nonan-9-ona y deri- . Vados N/N*-disustltuldos Este tipo de compuestos se obtuvo por vez primera por Mannich y Mohs (37) quienes preparan el 6,8-difenil-9- 0X0-3,7-dimetil-3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano-1,5-dicarboxi • lato de etilo, por condensaci6n del acetondicarboxilato de etilo con benzaldehido y metilamina seguida de la reaccidn de là piperidona intermedia con n\ievas porciones de formal- dehido y metilamina. El compuesto asi obtenido es un dérivado del sisteitia de 3,7-diazabiciclo(3,3,l)nonano denominado por dichos autores "bispidina", ' . , : HN CHo NH \... L-i/ ; de cuyo derivado carbonilico (9-bispidinona) se han prepara- • ■ - ' , do diversos compuestos sobre el esquema indieado por Mannich y Mohs (5,7,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53, . : ' i I54). Para los propositos perseguidos en el presente tra- bajo, de préparéei6n de dérivados de 9-bispidinona solamente sustituidos en los àtomos de nitrdgeno, no se puede seguir el primitive método de .Mannich (37), a través de derivados con grupos alcoxicarbonilo en posiciones 1 y 5, porque en la fa- se de hidrolisis y descarboxilacidn finales, el sistema bi- ciclico se transforma en un monociclo, como ha demostrado - Ugryumov (55) en la calefaccion con HCl (12 %) del siguiente caso: 20#— CHj-N CH, ÇOXH, > > C=0 ^ - C H , CH, CbXh^ I CH, En 1967 Douglass y col, (36) proponen para la ob- tencidn de los derivados de 9-bispidinona N/N'-disustitui- das, una reaccidn de condensacidn de N-metil-4-piperidona • i ■con formaldehido y una amina primaria, opérande en medio acético y en atmésfera de nitrogeno: x n — \ CHi-N >0 *2CH2 0*liN-R — ► CHj-N̂ Ĉ-ON-R̂ ZĤ O Los rendimientos alcanzados en esta reaccidn de condensacidn se situan alrededor del 45 %, que deben ser - considerados como muy aceptables, y son algo superiores a los alcanzados en la serie monoaza, en la que empleamos ci- clohexandna en vez de N-metilpiperidona, La raz6n de esta - diferencia la considérâmes asociada a una mayor reactividad de la posicidn o?, , respecte al grupe CO, en la N-metil-4- piperidona, debido a les desplazamientes electrdnices inhe- :%r rentes a 1$ forma protonada de este dltime compuesto: En las Tablas I y II se indican las aminocetonas bicfclicas que hemos preparado para su posterior utilizacidn en la obtencidn de las correspondientes espirohidantoinas. Los compuestos de la sefie monoaza son productos poco astables y se han empleado como productos crudos en la ''' f '' preparacidn de las hidantoinas. Todas han sido obtenidas en forma de productos oleosos. En la Tabla I se indican los in- tervalos de destilacidn, a baja presidn, seleccionados en - cada caso. Los compuestos referenciados con los ndmeros 1 y 12 han sido previamente descritos (15,21). El dltimo de am- bos compuestos (R=CH2~CH2~CgHg) se ha utilizado en forma de producto bruto, sin destilar. De los compuestos pertenecientes a la serie diaza, los referenciados en la Tabla II con los n\lmeros 15, 16, 18 y 22, han sido previamente descritos (36). El fenetil deriva­ do (ns 26) no se destild por obtenerse en forma de un deriva­ do, sdlido, cristalino. 22.- T A B L A I. ■ . . • • -, • 3-A3qb&ciclo(3,3,l)nonan̂ 9-ona, N-sustituida ■ ■ • ' " O'C— \ / 1: ' Compuesto R Interval© de destilaoidn^C Rendimiento 1 (V) -CH3 _ • : 60^70/0»3 mm • 1 — • 34 % 2,(VI) —GHg—CH3 •62-67/0,4 mm' - - : * 34 w 3 (VII) —CHg—CHg—CHg 72-75/0/4 mm 30 N 4 (vrii) -CH(CH3)CH-̂ 75-80/0,4 mm 31 M 5 (IX) -CH2-(CH2)2-CH3 75-80/0,3 mm 29 N 6 (X) -CH2-CH(CH3)-iCH3 95-100/0,3 mm * 30 N 7 (XI) -CH(CH3)-CH2"®3 87-92/0,3 mm 30 tl 8 (XII) X -0(013)3 105-110/03 mm 28 H 9 (XIII) - c 120-123/0,6 mm 30 H 10 (XIV) - 0 125-127/0,7 mm 29 N 11 (XV) -CHz-CgHs 115-120/0,6 mm 32 II 12 (XVI) —CH2—0*2"CgHg NoVdestllado « 13 (XVII) LCH2-(CH2)2-N(CH3)2 88-95/0,3 mm 32 n 14 (XVIII) -œ2“CH2aHi 115-120/0,3 mm, ■ ■ t 33 II Los ndmeros romanes indicados entre paréntesis corres- * ponden a la ordenacidn seguida en la parte experimental. 23.- T.A.B L A II . . 3,7-Diazabiciclo(3,3,l)nonan-9-ona, N,N*-disustituida 0-̂ ^̂ X >-CH3 >N-R Compuesto R Interval© de destilacidn,@ C P.f.fic Rt2 15 (XIX) -CH3 47 % 16 (XX) —CHg—CH3 100-103/0,7 ^ - 48 •• 17 (XXI) —CHg—CH2—CH3 8^-®5/o'5 mm — 48 » 18 (XXII) ,, -CH( 013)013 100-104/0,5 ^ — 50 •• 19 (XXIII) -Ol2-(Ol2) 2-CH3 ®l-®^/o,3 m - 47 '• 20 (XXIV) -012-01(013)-013 88—92/0,3 mm mm 48 •' "21 (XXV) -01(013)-012-CH3 98-100/0,5 mm 46 •* 22 (XXVI) -0(013)3 ®®-101/o,5 mm 43 V 23 (XXVII) 128-130/0,8^ — 45 •• 24 (XXVIII) - 0 127-129/0,6 mm 42 •* 25 (XXIX) -CH2-C6H5 143-146/0,4^ 562-57,52 40 »' 26 (XXX) -CH2-CH2-C6H5 762-782 41 •* 27 (XXXI) -CH2- ( CH^2"” (013)2 lld-113/o,4 ^ - 45 « 28 (XXXII) -CH2-CH20H 110-115/0,3 ^ ----------------- \ - 50 '• Los numéros romanos indicados ëntre parentesis corresponden a la ordenacidn seguida en la parte experimental. 24,— II, 3,'-Prop3^dades y or.denaclcSn espaclal de las aminocetonas Intermedias. : •Todas las aminocetonas de la serie monoaza, son - compuestos de cargcter basico, solubles en alcohol y poco s.o- lubles en -agua y con valores de momentos dipolares relativa- mente altos; sUsi intervalos de destilacidn y puntos de fusidn (en algdn casO), han sido indicados en las Tablas I y II. La reactividad del grupo carbonilo es normal en los compuestos no sustituidos en posiciones 1,5 formàndose normalmente la semicarbazona, tiosemtcarbazona, etc. (15). Por el contrario, cuando existen sustituyentes en dichas posiciones, no se lo- grg la formacidn de oxima o semicarbazona (20), atribuye'ndo- se este coraportamiento al efecto estéricô ejercido por dichos sustituyentes (38,39,56,57). En relacidn a la ordenacidn espacial de estos siste- mas, vienen en consideracidn las siguientes posibilidades, de acuerdo con la conformacidn adoptada por los sistemas ciclicos condensados: 25.- En un principle, para el sistema de biciclo(3,3,l) nonano se admitid como mas probable una disposicidn silla-bo te (b) (58), fundamentândose, entre otros hechos, en la medi da de las distancias interatdmicas realizadas por Angyal y Mills (59) segdn las cuales, la distancia entre los dtomos de hidrdgeno de los carbonos 3 y 9 es para la estructura b de 1,83 A* y la correspondiente a dichos âtomos de hidrdgeno de las posiciones 3 y 7, en la disposicidn silla-silla (a) es de 1,2 A*. Sin embargo, la consideracidn de diverses hechos expérimentales apoyan la disposicidn silla-silla para el ti- f po de sistemas que estâmes considerando. Entre dichos hechos se ptieden citar: Para una disposicidn "silla-silla" como la a.el valor del memento dipolar (13) de la aminocetona N-metil 3-a2abiciclo(3,3,1)nonan-9-ona, de 2,89 D (- 0,3D), a 252, e£ tâ prdximo el valor tedrico de 2,7 D (60) y difiere considéra blemente del valor 3,8 D esperado para una disposicidn silla- bote" como la bt 36. Tarribién lôs datos deducidos por espectrocopfa IR y RMN (13,61), que mis adelante se analizan con detalle, con firman para el sistema 3-a2abiciclo(3,3,1)nonano, la disposi­ cidn "silla-silla" con un ligero aplanamiento ("flattened", de la literature anglosajona) requerido para alcanzar la ne cesaria estabilidad del sistema, al disminuir los efectos es téricos, sobre todo, entre los àtomos de las posiciones 3 y 7. Dicha disposicidn es yàlida'tanto para el sistema sin pro- tonar como para el protonado en el^àtomo de nitrdgeno. ■ ) Estas conclusiones han sido conflfmadas por el ana ; lisis con rayos X realizado pĉ r Dobler y Dunitz (62) sobre ëL ,bromhidrato del 3-azabiciclo(3,3,1)nonano, compuesto para el que viene en consideracidn el siguiente esquema: El valor medio, de las angulos de Valencia en las secüencias C-C-C, C-N-H o C-C-H, es de 114® , con lo que la distancia entre el àtomo de carbono de la posicidn 7 y el - àtomo de nitrdgeno situado en posicidn 3, ha aumentado de 27." 2'5 A* (valor te4rico) a 3 axistiendo una distancia de 1,8 t( entre los àtomos de hidrdgeno de ambas posiciones • Por otro lado, los valores del pk. determinados en' ̂ * “metilceiosolve” para las tres siguientes aminocetonas (13)i • ■ 0 ... pKç=5,03 CHj indican que la basicidad es manor cuanto mayor es la cadena polimetilànica. Este hecho indica que el àtomo de nitrdgeno' i tha de ser protonado por la parte inferior, presentandose por ello' un mayor impedimento para el acceso del pro.tdn, cuando mayor sea el tamafio del otro ciclo. Por otro lado, también se puede deducir qua an los sistemas indicados, no protona- dos, el radical metilo està situacUp an posicidn ecuatorial, quedapdo dispuesto el par de electfones no compartido, loca lizado sobre el nitrdgeno, an la posicidn axial. CH 28.- Por lo que respecta a las diaminocetonas de la se­ rie 3,7-diazabiciclo(3,3,l)nonan-9-ona, tarribién las medidas de los momentos dipolares (36) y las deducidas por espectroŝ copia RMN (46,50,53,54,63,64,65) conduceii a conclusiones si­ milar e;s a las indicadas para el sistema de monoaza, y en los sistemas N/N'-disustituidos los radicales unidos a los étonos de nitrdgeno se disponen en posicidn ecuatorial. Tal disposi­ cidn explica el hecho de que este tipo de compuestos se com- porten en general comp monobases (38/39/46/47), debido a que la captacidn de un protdn por parte de este tipo de diaminas permite la formacidn de una estructura pseudo-adamanténica (36) que estabiliza a la base monoprotonadas 0 0 No obstante, se conoce también la doble protonacidn, de este tipo de compuestos (36,39). En el capitulo IV, dedicado a la espectroscopla, se 'insiste sobre este aspecto del problems. III.- ESPIROHIDANTOINAS. OBTENGION/ PROPIEDADES Y ESTRUCTURA Las espirohidantoinas derivadas de los sistemas de 3-azabiciclo(3/3/1)nonano y 3,7-diazabiciclo(3,3,l)nonanO/ - con centro espiranico en la posicidn 9, qiie se describen por primera vez en el presente trabajo, han sido obtenidas por - el método de Bucherer-Bergs (66,67), por calentamiento de las aminocetonas antes consideradas, con cianuro potdsico y car- bonato amdnico, en medio hidroalcoholico (25 %), a 70-75SC, en vasija cerrada. 0 R R )C=:0 *KCN * COj NHR R H El hecho de que Bucherer y col. (68,69,70) compro- baran que la cianhidrlna de la ciclohexanona reaccionaba con carbonato an^nico, a 60~70*C, para formar ciclohexanoespiro- hidantoirva, y de que Bucherer y Steiner (71) encontraran que los oC-aminocarbonitrilos tratados con carbonato amonico con- dueen a hidantoinas con buen rendimiento, ha dado base a - Slotta, Behnisch y Szyska (72) para suqerir la siguiente se- cuencia de reacciones en la formacidn de hidantoinas a par­ tir de compuestos carbon^licos, en el que la primera reacoidn corresponde a la formacidn de la cianhidrina R-HgC/ R OH / \ C=N 0--C /ONM4 ''ONHA c \ = N C03(NĤ )2 R-HgC R. yNH, / \ CO-NH. _ \ W (CO3H)-— ^ ^c'' ^CO •COI NH 31.- Todas las hidantoinas descritas en el^presents tra- bajo son compuestos cristalinos, de alto punto de fusidn (con descomposicidn) y cardcter anfdtero. Las de la serie diaza - presentan fuerte reaccidn bdsica, menos acusada en la serie - monoaza. La basicidad es debida al predominio del grupo amino terciario sobre el anillo hidantoinico, responsable del cardc- ter dcido. La acidez del anillo hidantoinico, en general ddbil, comparable a la del fenol, (73, 74), se puede atribuir, en prin« cipio, a las formas endlicas résultantes de la siguiente tauto- N = C - O H merla: H _ /N" ' 6 o o NH hX ":NH— C»0 Ha Ih •NH ,NH" ÔH C-OH I - N C-OH / HC / NH C & C-OH / I I ^ NH C-OH 1 '■'v®...., ; No obstante, el hecho da que por una parte la hidan- toina misma y su 5,5,-dimetil derivado tengan, aproximadamente, las mismas constantes de ionizacidn (75), al igual que la 5,5,- difenilhidantoina (76), dèmuestra que los dtomos de hidrdgeno acidos proceden de los grupos imldicos y no del grupo metile- nico. En consecuencia, deberd concederse v escasa significacidn a las formas tautomeras d), e) y f) mas arriba indicadas. 3? t“ Por otra parte, de los trabajos de Pickett y Me Lean (77) se deduce que la hidantoina y la 5-bencil-hidantoina son dëbilmente acidas, mientras que la 3-metil-5-bencil-hidantoina no présenta cardcter acido, de lo que se deduce que el dtomo de hidrdgeno del grupo imidico de la posicidn 3 del anillo - hidantoinico es el responsable del cardcter dcido debil que presentan estos compuestos. Por lo que respecta a la ordenacidn espacial de los espirocompuestos, para las hidantoinas de la serie monoaza - ! vienen en consideracidn las dos siguientes posibilidades: HN NH 0 =C HN De los datos de RMN, que se analizan mas adelante, por aplicacidn de la sintesis de Bucherer se obtiene exclusi- vamente el isdmero a, el cual contiene el atomo del siste­ ma de la hijdantoina en posicidn ecuatorial respecto al ciclo piperidinico. Sste resultado indica que la reaccidn entre el idn cianuro y la aminocetona, que se admite que es la primera 33.- fase de la reaccidn de formacidn de hidantoina, *'se verifica por ataque sobre la parte de la moldcula que incluye al àto­ mo de nitrdgeno de la aminocetona, hecho que podria ser atri- buido a un posible efecto espacial, dado el mayor volumen del àtomo central del grupo OH en comparacidn con el del CN, o - bien debido a la formacidn previa de un hidrocianuro, que si- tuarfa a los componentes del cianuro de hidrôgeno (protdn y “CN) sobre el anillo de piperidona,el cual evoluciona poste- riormente a la cianhidrina. _ _ R HCN HO C5N R En el caso de las hidantoinas de la serie 3,7-diaza- N,N'-disustituidas, se obtiene una mezcla de los dos siguien­ tes isomeros; N-RHN ^ NH a HN 34# — en la que prédomina la forma a cuanto menor sea k y mayor R'. En los compuestos preparados en el présente trabajo en los que R es Œîo/ la composicidn de la mezcla obtenida en la reaccidn de Bucherer, deddcida de los espectros de RMN, se refleja en la siguiente Tabla T A B L A III Proporcidn de isomeros a y b en las espirohidantoinas deriva­ das del sistema 3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano-N>N*-disustitui- das n-CJ, * d , a 56 50 56 47 0 64 78' ̂ y En las tablas IV y V se indican los derivados de naturaleza de espirohidantoinas obtenidos en el présente trabajo. «1#- 35 T A B L A IV 3-Azabiciclo(3,3,1) nonano-9-espirô-5 * -hidantoina, N-sustituida 1. j1 H N \ q,c- nh /^N-R Compuesto R • P.f.sc Rendimiiento 29 XXXV) 267-9 58 % 30 XXXVI) 256-8 54 •* 31 XXXVII) —CHg ""CHg— 248-50 47 •* 32 XXXVIII) -CH(CHg)CHg 254-56 42 *• 33 XXXIX) —CHg— ( CHg ) 2"CHg . 207-9 53 " 34 XL) -CHg-CHCCHg)-^^ 262-4 42 '• 35 XLI) -CH(CH3)-CH2-CH3 232-4 33 » 36 XLII) -C(CH3)3 274-77 25 »' 37 XLIII), . i 252-4 20 ” 38 XLIV) - o 255-7 24 •* 39 XLV) -CHj-CgHg 199-201 29 " 40 XLVI) 187-9 30 " 41 XLVII) —CH2 •■CH 2 *"0H 206—8 30 " Los numéros romanos indicados entre paréntesis correspon- den a la ordenacidn seguida en la parte experimental • 36.- T A B L A V 7-Diazabiciclo(3,3,1)nonano-9-espiro-5*-hidantoina, N, N*-disustituida p— NH R' / Compuesto R R' ; P.f.sc Rendimiento 42 (XLVIII) - CH3 -CH3 246-8 53 % 43 (XlIX) r - Œ 3 —CH2—CH3 272-5 51 '• 44 (L) -CH3 -CHg-CHg-CH^ 260-2 52 " 45 (LI) ■' -CH3 -CH(CH3)CH3 261-3 49 « 46 (LU) —CH3 -CH2" ^ ® 2^2 - ® 3 257-9 47 « 47 (LUI) -CH3 -CH(ai^)-CH2 " ® 3 198-201 46 •• 48 (LIV) -CH3 - 0 257-8 36 •' 49 (LV) -CH3 -CH2-CgH5 201-6 38 »* 50 (LVI) -CH3 -CH2-CH2-C6H5 208-10 . 41 " 51 (LVII) TCH3 - C H 2 - ( C H 2 ) 2 236-40 40 ” 52 (xrvxii) TCH3 -CM2-CH2-OH 241-44 51 " Los numéros romanos indicados entre paréntesis corresponden a la ordenacidn seguida en la parte experimental. IV.- ESPECTROSCOPIA IV. 1.- Espectros infrarrojos IV.IJ.- Aminocetonas tipo 3-azablciclo(3,3,l)nonan-9-ona, N-sustltuidas, En los espectros IR de estos compuestos, aparecen - las siguientes bandas caracteristicas: En la regidn de 2800- 2600 cm*"̂ se observa, una banda, aproximadamente a 2770 cm**̂ debida a la vibracidn de tensidn del enlace C-H cuyo âtomo de carbono esté unido al âtomo de nitrdgeno terciario (15). También se observan en esta regidn tres bandas, debidas, se- gdn Bohlman y otros autores (13, 78, 79) a las vibraciones de 38.- tensién de los àtomos de hidràgeno de las citadas posiciones situados en posicidn axial y que resultan co&lanares y en trans con relacidn al par' de electrones no compartido del âtomo de nitrdgeno: H , ! N - R© Esta afirmacidn estâ de acuerdo con la conclusidn anteriormente indicada relativa a la disposicidn ecuatorial del sustituyente R, deducida en la consideracidn de la mayor o menor facilidad de salificacidn (pâg. 27). En la regidn de 1700 cmT^, correspondiente a las vibraciones de tensidn de los grupos carbonilicos, se observa la presencia de una o dos bandas, de las que la mâs intensa es comparable en su Ipcalizacidn (1725,cm"*̂ ) segân Poote (80) a la correspondiente a cetonas carbociclicas. Este hecho de la aparicidn de una o dos bandas en esta regidn, ha sido ob­ serva do en otras cetonas carbociclicas (80) y puede ser debi do a un efecto de resonancia de Fer mi (13, 81,82) como conse­ cuencia de la interaçcidn entre la frecuencia correspondiente a la vibracidn de tensidn del grupo carbonilico con la vibra- cidn de tensidn de un enlace adyacente (C-C d C-H) (25, 83, 84). 39.- IV/ 1:,2.-“Aminocetonas tipo 3,7-diazabiciclo(3,3,l)nonan-9- onas N/N*-disustituidas. En los espectros IR de este tipo de aminocetonas/ se obsesyan/ anâlogamente a lo que ocurre en el caso de las —1monoaza/ una banda en la zona de 2770 cm debida a là ten­ sidn del enlace C-H (85) asi como las citadas bandas corres­ pondientes a las vibraciones de tensidn de los àtomos de hi- • drdgeno axiales de las posiciones adyacentes al àtomo de ni­ trdgeno y en posicidn trans con relacidn al orbital que al- berga al par de electrones no compartido que existe sobre dicho àtomo de nitrdgeno. Es de destacar/ no obstante/ el hecho de que en - las aminocetonas de la serie 3/7-diazabiciclo(3/3,l)nonan-9- ona/ se observa aumento y disminucidn en la intensidad de -1unas y otras bandas/ en la citada zona de 2800-2600 cm , lo que se puede atribuir a la existencia de dos sistemaslde dos hidrdgenos axiales/ coplanares y en disposicidn trans - respecto a los pares de electrones no compartidos de los àto mos de nitrdgeno dando lugar là- : interaccidn entre ambos si£ temas/ al aumento de intensidad de alguna de las citadas ban­ das Y, en consecuencia/ a la disminucidn de las otras. 40.- En los espectros IR de los derivados de ambas se­ ries de aminocetonas, se observan, ademas de las frecuencias caracterfsticas citadas, otras de indole particular, debidas a la naturaleza de los sustituyentes unidos a los àtomos de ■ ‘\nitrdgeno. Asi, en las aminocetonas con agrupamiento bencilo o fenetilo, aparecen a 1600, 1500 y 1450 cm" las bandas co­ rrespondientes a las vibraciones de tensidn de los enlaces C=C aromàticos, asi como las correspondientes a las vibracio nes de fiexidn fuera del piano de los 5 àtomos de hidrdgeno aromàticos, a 710-750 cm“*̂ . ; I. 'En los compuestos con agrupamiento -CH2-CH2OH apa- recen,.bandas anchas en la zona 3500-3000 cm , debidas a la vibracidn de tensidn del grupo 0-H. IV.1.3.- 3-Aza (V 3,7-diaza)biciclo(3,3,l)nonano-9-espiro-5*- hidantoinas, N-sustituidas (y N,N*-disustituidasO En general, los espectros tipicos de las hidantoi­ nas, mtiestran los màximos de absorcidn caracteristicos de las Vibraciones de tensidn de los agrupamientos N^-H y N̂ -H, res pec ti vamente a 3280 y 3220 cm"^ (85) y 3080-3040 cmT^ (%5) y esta circunstancia se utilize corripntemente para la locali- zacidn de sustituyentes sobre ambos;àtomos de nitrdgeno. En la zona de 1700 cm" aparecen bandas correspon­ dientes a las vibraciones de tensidn de los grupos CO del ani llo hidantoinico de las cuales; segdn Elliot y col. (85) la 41.- frecuencia raàs baja corresponde al grupo carbonilico de la posicidn 2 y la mas alta al de la posicidn 4. Una banda de intensidad media o fuerte en la zona de 770-755 cm“ ,̂ se atribuye a las vibraciones de esquéleto del anillo hidantoi­ nico (85). En adicidn a las bandas de absorcidn inherentes al agrupamiento hidantoinico en los espectros IR de los compue£ tos que nos ocupan, se observa una banda en la regidn de - —12780-2770 cm correspondiente a las vibraciones de tensidn de los enlaces C-H adyacentes al àtomo de nitrdgeno del sis­ tema no hidantoinico. Por otro lado, la introduccidn de de- terminados sustituyentes modifies los espectros IR, de acuer do con su propia naturaleza. El hecho de que en los espectros IR de algunos com̂ ;u puestos de la serie monoaza (compuestos 30,31,32,35,36,37) - aparezcan tres bandas en la zona de 1700 cm" , se debe a un desdoblamiento de bandas originadas, posiblemente, por el - hecho de que al estado sdlido tiene lugar un polimorfismo en la celdilla unidad (85). Hemos de destacar que en los espectros IR de los derivados de la serie 3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano-9-espiro- 5'-hidantoina, se observa la banda correspondiente a la vi­ bracidn de tensidn del agrupamiento N̂ -̂H del anillo hidantoi nico, a 3280-3220 cm"^, pero no aparece la banda a 3080-3040 42."t cm“ /̂ antes citada, atribuible al agrupamiento N^-H. Ep la zona de 2800-2300 aparece una banda ancha debida a la vibracidn de tensidn de un protdn unido a un - —làtomo'de nitrdgeno y en la zona de 1700 cm" aparecen una o dos bandas, correspondientes a las vibraciones de tensidn de los grupos carbonilicos, pero en ningàn caso se observan las .très bandas que producen algunos compuestos de la serie mo­ noaza. La presencia en todos los espectros IR de los corn puestos de la serie diaza, de una banda en la zona 1600 cm" , asignable a üna vibracidn de tensidn del grupo carbonilo, en (ina frecuencia inferior a la normal, es debida a la presen­ cia * de una determinada proporcidn de enlace C-0 sencillo. La comparacidn. de los espectros IR correspondien­ tes a las dos series de compuestos que se consideran, permi- ten concluir que los derivados del tipo 3,7-diazabiciclo(3,3, l)ndnano-9-espiro-«5'-hidantoina^en adicidn a las absorciones corauhes a las dos series, producën las siguientes absorcio­ nes tipicas: 1§.-Desaparicidn de la banda que normalmente apare- —1ce a 3080-3040 cm , correspondiente a las vibraciones de - tensidn del agrupamiento N^-H del anillo hidantoinico. 2s,- Aparicidn de una banda a 2800-23Ô0 cm"^ debi­ da a la vibracidn de tensidn de un protdn unido a un àtomo de nitrdgeno. 43 *— 3â.-Aparicidn de una o dos bandas en la zona de ■—11700 cm" , pero nunca las tres bandas que producen algunos derivados de la serie monoaza. 4*.-Aparicidn de una banda en la zona de 1600 cm"^ debida a la vibracidn de tensidn de un enlace CO, en una - situacidn intermedia entre el dobie enlace y el enlace sen­ cillo. ! :Sobre la base de los hechos anteriores, se puede : - 'afirmar que los derivados N,N'-disustituidos de la 3,7-diaza biciclo(3,3,l)nonano-9-espiro-5*-hidantoina, se encuentran formando un equilibrio de desmotropia entre una forma dioxo : ' ÿ otra endlica. A su vez, el OH endlico salifica al àtomo de nitrdgeno del sistema diazabiciclo dando lugar a formas pro- tonadas. La ordenacidn espacial de la molecula hace posible una interaccidn en la zona de los! dos àtomos de nitrdgeno - citados, de forma que el protdn eblaza a ambos, originando- ■ *dna estructura pseudo-adamantânica, que contribuye a estabi-' lizar a la molêcula, segdn se exprèsa en el siguiente esque­ ma: 44.- ^ w;c— NH "Ac— NH Esta conclusion reafirma la hecha anteriormente so­ bre la base de la salificaciOn del algunos derivados N,N'- disustituidos del sistema de la bispidina (pag.28) y se con firma por el hecho de que el espectro IR del clorhidrato de la 3,7-dimetil-3,7-diazabiciclo(3,3,l)nonano-9-espiro-5'- —1hidantoina, présenta una banda a 3010 cm (atribuible al 1 ' ̂ " > * /agrupamiento del anillo hidantoinico), desparece la banda de la zona de 1600 cm"^ (àtribuible a un enlace CO intermedio entre el enlace doble y el enlace sencillo) y aparecen. dos bandas a 1755 y 1715 cm"^ (propias de los dos grupos carbonilicos del anillo de hidantoina), por lo que para la citada subtància debemos de aceptar Una estructura no enolizada en el anillo hidantoinico,. debido, sin duda, a que la salificaciOn de los dos dtomos de nitrOgeno del sistema diaza, no la favorece. La ausencia de salificaociOn intramolecular en los I . \derivados N-sustituidos en la serie de la 3-azabiciclo(3/3,l) nonano-9-espiro-5'-hidantoina, se explica por la dificultad que se présenta para el acceso del protOn al dtomo de nitrO- geno del sistema diazabiciclo en el cual, de acüerdo con lo indicado anteriormente (pag.27) el radical unido a dicho dto- mo de nitrOgeno se encuentra en posiciOn ecuatorial, quedan- do el par de electrones no compartido en posiciOn axial. La fijaciOn de un #totOn a dicho par de electrones, provocaria un cierto efecto estérico con el Otomo de nitrOgeno de la posiciOn siete. Por otra parte, para este tipo de hidantoinas.es apiicable la hipdtesis de House y col. (86), relative a la 3-azabiciclo(3,3,l)nonan-9-ona, segûn la cual, existe, una intëracclôn entre el dtomo de hidrdgeno de la posicidn siete. 46.- y el par de electrones no compartido del dtomo de nitrdgeno segiSn se expresa en la siguiente fdrmula: Trasladada esta hipdtesis a las espirohidantoinas que nos ocupan, posibilita para estas una estructura del si« guiente tipo; que viene a confirmer el hecho de que no existe salificacidn interna en este tipo de compuestos. Esta dltima circunstancia explicaria la pequeha solubilidad en agua de las hidantoinas derivadas del sistema 3-azabiOiclo(3,3,l)nonano, mi entras que las andlogas de la serie diaza, muy solubles en agua, deberian esta propiedad a su existencia en forma de un idn hibrido, tal como ée indica en el esquema de eqviilibrio antes citado y to- talmente acorde con los datos suministrados por la espectroeco pia de RMN a la que nos referimos mas adelante. En las tablas VI/ VII, VIII y IX se indican las principales bandas de absorcidn en el infrarrojo de los com­ puestos anteriormente citados. 47.- T A B L A ;Principales bandas de absorcidn en el infrarrojo de las aminocetonas de la serie 3-azabiciclo(3 ,3,1 ).nonan-9-ona- N-sustituidas - t ' ' . O a ^ r - > « ■ : ^ : I . .1 R ■ 2620 2670 2710 2770 1715 2690 2710 2740 2760 2785 1725 1710 (h ) 2680 2720 2750 2785 1720 -CH(CHg)-CHg 2630 2690 2730 2780 1725 1710 (h ) ; (C H 2 )3 ^ 3 2755 2795 1730 1715 (h ) -CH2-CH(CH3)-CH3 2670 2765 2785 1725 1710 (h ) ^ ( C H 3 ) ^ 2 * ^ 3 2620 2690 2740 2780 1720 2610 " 2670 2750 2790 M15 o 2620 2695 2740 2780 1725 1710 (h ) o 2620 , 2695 2725 2780 1725 1710 (h ) . 2680 2780 1725 2760 2805 1730 1715 (h ) 2680 (h ) 2790 1730 1710 (h ) • X banda muy ancha 3600-3300 cm~^.debida a la tensidn 0-H 48.- T A B L A VI I Principales bandas de absorcidn en el infrarrojo de las aminocetonas de la serie 3,7-diazabiciclo(3»3,l)nonan- -9-ona-N,N*-disustituidas y ” • - - - - - - - - ' ' ■ i ' , ' ■ : Oa< i ■ ' S . / R c m " * ^ 2680 2695 2740 2758 2780 1710 1730 2680(h) 2765 2785 1730 1705 2680 2770 2790 1730 1705 2680(h) 2778 2795 1730 1695 (h ) -< “ 2) 3̂ 2680 2775 2795 1735 1700 (h ) - O f j - C H t C H j j - C H j 2690 2785 2805 . 1740 1715 267Q 2788 2795 1730 - C ( % ) 3 2695 2770 2795 1715 2690 2730 2780 2800 1735 1705 0 2620 2680 2785 1730 1670 2682 2770(h) 2785 1730 1710 2650 2680 2818 1725 1700 2720(h) 2765 2800 1730 1700 2690 2780 1730 1700 * banda muy ancha 3500t 3000 cm debida a la vibracidn de tensidn 0-H. 49»“» T A B L A VIII Principales bandas de absorcidn en el. infrarrojo de las ’ p hidantoinas de la serie 3-azabiciclo{3,3>l)nonano-9-^ espiro-5 *-*hidantoina-N~sustituidas i cm-^ ■“3 3300 3280 3025 2780 1755 1725 765 - « ‘2 -® 3 3250 3060 2780 1760 1720 1690 768 3225 3120 3045 2778 1760 1720 1690 763 •« (C H jl-C H j 3235 3045 2780 1760 1720 1690 765 3225 3125 3070 2785 1770 1715 770 3200 3118 3060 2782 1770 1720 760 3230 3050 2775 1760 1720 1685 760 3210 3)50(h};.3043 2760 1760 1720 1688 760 0 3215 3040 2763 1756 1712 1688 (h) 760 0 3190 3050 2760 (h) 1765 1708 765 3200 3108(h) 3050 2765 1762 1710 760 3220 3060 3030 2778 1760 1720 • 755 .(O l2 )3 -^ (W 3 )2 3230 3190 3100 2780 1750 1720 770 -CH^-CH^-OH * 3285 3115 3090 2745 1780 1720 768 » 3450 cm" debida a tensidn 0-H T A B L A îx 50• t, Principales bandas de absorcidn en el infrarrojo de las hidantoinas de la serie 3,7-diazabiciclo(3,3,l)nonano- -9-espiro-5*-hidantoina-N,N*-disustituidas 1 3210 3105 2800- 2300 1750 (h ) 1720 1650 769 3250 3105 (h) 2800-2300 1760 (d ) 1720 1600 770 3210 2800 - 2300 1740 (d ) 1709 1590 755 3225 3105 • 2800 -2300 1760 (d ) 1720 1600 770 .(CĤ)3-CĤ 3230 3110 2800 -2300 1755 (d ) 1710 1590 770 3250 3180 2800-2300 1685 1585 758 0 3400 3205 2800-2300 1685 1585 768 3190 2800-2300 1720 (d ) 1690 1590 765 3230 2800-2300 1740 (d ) 1705 1590 765 .(0<2)3̂ (CH3)2 3225 3110 2800 - 2300 1750 (d ) 1710 1590 . 768 3190 2800 - 2300 1690 1600 780 X 3480 vibracidn de tensidn 0-H 51.- IV* 2.- Espectrocopia de RMN Los espectros de RMN de los compuestos que estâ­ mes consider ando# ofrecen un soporte adicional en relacl6n al esciarecimiento de la estructura espacial anteriormente pro- puesta para los mismos. Para la précisa interpretacidn de ta­ les espectros, han de tenerse présentes las conclusiones de- ducidas en sistemas anàlogos mas sencillos. En funcidn de ellas y de los datos expérimentales obtenidos, se deducen las opor- tunas conclusiones para los sistemas de espirohidantoinas que, en definitive, constituyen la meta principal de estudio de to- do el conjunto de los nuevos compuestos descritos en el pre­ sente trabajo. Douglass y Ratliff (36) obtienen el espectro de RMN de la N, N— dimetilbispidina Espectro RMN de la N,N*-dimetilbispidina en benceno. Los despla zamientos quimicos se indican con relacidn al tetrametil silano. at M 52.- y deducen los siguientes valores de los desplazamientos quf- micos (i) y constantes de acoplamiento (vT) de su perclorato. Los valores indicados corresponden a los protones de las po- siciones 9 (^^piper^dinico), 2 y 4, équivalente a 6 y 8, con la distincidn de (axial) y (ecuatorial) y de las posiciones 1 y 5 representadas como segûn se expresa en la siguiente figura; ' ■ T A B L A X ciqr Desplazamientos quimicos (S) y constantes de acoplamiento (J) del perclorato de N/N*-dimetilbispidina. / ' — — ------------------- ̂ — ------— — — — ■, CI94 (DgO) Y-CHg Hj, N-CH3 H* Ha Jeb 1,92 2,32 2,42 2,92 3,50 13,0 3,5 2 Las sefiales présentes en el espectro de la N/N*-di metilbispidina incluyen principalmente un triplete, debilmen- te resuelto, correspondiente al grupo y-CHg, un singuletè agu- do para el grupo N-CHg/ un doblete anchO/ claramente separado del singulete del grupo N-CH3/ correspondiente al hidrûgeno 53.- axial H_finalmente, un doblete de doblete para el hidrd- geno ecuatorial Dentro del grupo de las espirohidantoinas que consi­ dérâmes^ se ha obtenido en primer lugar el espectro RMN de la 3,7-dimetil-3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano-9-espiro-5 *-hidan­ toina, y el de sù clorhidrato, a la que corresponde la siguien te estructura de doble silla, en la que se notan, los protones, cuyo desplazamiento qulmico se recogen en la Tabla que se in- cluye a continuacidn. Dada la simetria del soporte aminobici- clo, las posiciones équivalentes se notan con ndmeros principe' les y ndmeros acentuados. Los valores de los desplazamientos - quimicos se han obtenido a los distintos valores de pH que se indican en la Tabla:XI CH. H CH 54.- «SC2,76i) K.(3,471) H,, (3,12»)H.(4,06j) H .(2,73i) 4 M ' Espectro de RMN de la 3,7-dimetil-3,7-diazabiciclo (3,3,1)nonano-9-espiro-5'-hidantoina. 55.- De la comparacidn de los espectros de N^N'-dimetil bispidina y de la espirohidantoina citada, se pueden asignar los valores de los «desplazamientos quimicos observados : T A B L A Xr Variacidn de los desplazamientos quimicos. (& ppm,D8S)*con el PH de la 3/7-dimetil-3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano-9-espiro- 5 *-hidantoina. PH 1 6 7 10 14 Protones Desplazamientos quimicos «a 4,03 3,92 3,95 4,06 3,79 3,74 3,58 3,52 3,47 3,26 »a' 3,19 2,84 2,75 2,73 2,66 «e- 3,58 3,21 , 3,15 3,12 3,04 «b 2,64 2,49 2,31 2,14 2,02 CH3 2,94 2,79 2,77 2,76 2,57 CH3’. 2,73 2,49 2,33 2,31 2,26 Desplazamientos quimicos en el clorhidrato de la 3,7-dimetil- 3,7-diazabiciclo(3,3,l)nonano-9-espiro-5*-hidantoina (a) y su correlacidn con las correspondientes al perclorato de N,N*- dimetilbispidina (b) "a • % Ha" %e' "b N-CH3 a)' 3,92 3,58 2,84 3,21 2,49 2,79 b) 2,92 3,50 2,92 3,50 2,32 2,42 !F X 2,2-dimetil-2-silapentano-5"sulfonàto sddico. 56.- Los protones y se pueden distinguir: 1) por los constantes de acoplamiento Jab y Jeb correspondiente a la N,N*-dimetilbispidina, 2) asignacidn segura en la espiro hidantoina que se considéra, Sobre la base de los experimen- tos de doble resonancia. Al irradiar se observa, ademas de los acoplamientos geminales, un acoplamiento de largo al- cance entre H_ y (disposicidn en zig-zag). a a Comparando con los desplazamientos quimicos de la N,N®-dimetilbispidina, se deduce que y han de ser los mas pr6ximos al grupo NH de la posicidn 1 del anillo hidantoi nico, pues sus desplazamientos quimicos no cambian grahdemen- te. A su vez, H^ y H^ deben ser los ajfcomoB de hidrogeno proxi- mos al grupo carbonilo de la posicién 4 del anillo hidantoi­ nico. Ĥ , el étomo de hidrdgeno axial, por ser el m&s prdximo a dicho grupo carbonilico, sufre un desapantallamiento de c? 1,0 ppm. Del estudio de los valores de los desplazamientos quimicos a diferentes valores de pH y de la curva de electrotl tulaci6n, se pueden sacar las sigiiientes conclusiones: a) Parecen existir très valores de pK criticos: a 12, 8 y 4 aproximadamente. b) A valores de pK=12, se afectan principalmente Ĥ , y CĤ . El momento corresponde al proceso de protonaciôn . . del riitrdgeno del soporte diazabiciclo (pK de N,N*-dimeti_l bispidina, 11,9). 57.- c) A valores de pK=8, se observa variacidn en H y . La variacidn en H es andmala puesto que tiene lugar en direc- . # ■ , :% cién opuesta a lo que cabrfa esperar por efecto inductivo. El hecho ha de atribuirse al efecto de anisotropia magnetica ■ ' ‘ ■ ' I :del grupo CO. El momento corresponde, probablemente, al pro-f ceso de protonacidn del oxfgeno anidnico del anillo hidantoi nico. d) A valores de pK=4 se observa variacidn en H * ya , e CH V̂* Este hecho indica claramente el proceso de protonacidn del dtomo de nitrdgeno N'• ' Los fendmenos antèriormente indicados, se pueden expfesar en el.siguiente esquema, en el que se incluyen las estbucturas de la espirohidantoina, présentes en cada imomen- to en funcidn del pK: He CHj HeCHj Ha' ' N—CH) V 58.- La conclusidn esté asimismo, de acuerdo con el valor de pK=12, indicado por Douglass y Ratliff para la N,N*- dimetilbispidina, y el de pK=8 por Pickett y î/JciLêSn(77) para la hidantoina y 5,5,-dimetilhidantoina. Las conclusiones anteriores han servido de base para la intbrpretacidn de los espectros de RMN de una serie de es­ pirohidantoinas de nàturaleza de N-metil-N'-R-3,7-diazabici- clo(3,3,l)nonano-9-espiro-5'-hidantoina, cuyosdesplazamientos Iquimicos se indican en la TablaXli.Para dichos compuestos a ' [ (diferencia de lo que ocurre con el N,N'-dimetil derivado, son posibles dos epimeros sobre el centro espirénico. En su forma cidn relativa parece influir en ciefta medida un efecto espa­ cial entre el grupo carbonilo del anillo hidantoinico y el ra dical R, como se evidencia, pot ejemplo para el N'-fenetil de rivadoL El valor indicado para ol derivado con radical ciclo_ hexiloL debe ser considerado con réservas. El resultado obte- /nido,vton porcentaje cero para el epimero a, es contrario al que cabria esperar como consecuencia de un efecto estérico - como el indicado. El hecho puede ser atribuido a que, por una marcada diferencia de solubilidad, se haya realizado el ensa- yo coh el isdmero b, exclusivamente* 59.- T A B L A XII Desplazamientos quimicos de N-metil-N'-R-3,7-dlazabiciclo- (3,3,l)nonano-9-espiro-5'-hidantoina(soluci6n 0,02 M en D̂ O) Ha' He* He a) b) . E * -OĤ .O2H5 n-O Ĥy ieo-O Ĥy ^"^4^9 O-•CHgOHgCH -OHg-OH^gHg (a) HaHe 4,063,47 4,053,46 4,053,44 4,073,45 4,023,42 *4,163,56 3,97 3,20. Ha'He' 2,733,12 2,74 3,21 2,733,22 l:a 2,813,10 3,36 2,96 2,73 3,20 (b) HaHe 4,06 3,47 4,083,50 4,093,50 3:38 4,08 3,51 4,273,43 iM Ha'He' 2,733,12 2,74 3,10 2,73 3,13 2,72 3,09 • 2,713,09 2,73 3,10 3,30 2,96 Hb 2,14 2,15 2,15 2,15 2,15 2,16 2,19 2,05 . isiOH,OĤ 2,762,31 2,742,29 2,75 2,30 ilS 2,742,31 2,28 2,842,53 2,32 2,00 R (a) CHK OH A CHv Otras : 2,31 2,57 1,10 2,501,570,84 2,991,09 M 2,54 0,90 2,61 3,74 R (b) GHo( CHft .CHy CHJ 2,76 3,10 1,30 2,91 o|88 1:31 3,02 2,93 3,1 2,96 3,84 56 50 56 47 0 64 78 60**^ Por dltimo se consideran los espectros rmn ‘de una serie de hidantoinas de tipo 3-azabiciclo(3,3,l)nonano 9-espiro-5'-hidantoina, N-sustituida, cuyos resultados se expr.esan en la Tabla XIII,) Los datos correspondientes al clorhidrato del N-metil derivado, han sido obtenidos en *- solucidn DgO. T A B L A XIII Desplazamientos quimicos de 3-azabiciclo(3,3,l)nonano-9-espi ro-5*-hidantoina# N#-sustituida (solucidn saturada de CCl.D) . ■ - — •' - j - . . V . V- - . , i . ! • 1 Î 1Ii A k - A 1^1 H. j 1 1! A(a - R ĈH^ n-C Êy ieo-O Êy seo-Ĉ Hg iflO-Ô Hg "(C%)2̂ Hg COLH-Î̂ CHj Ha 3,15 3,14 3,14 ; 3,36 (l;g 2,80 3,22 3,96 He 2,74 2,81 2,80 2,72 2,63 2,40 2,82 3,67 NHr ' 6,16 6,37 6,44 6,68 • 6,91 6,46 •6,40 Mb 7,56 7,72 7,87 .8,11 8,39 7,83 7,86 - CH^ 2,24 2,41 2,32 2,74 2,51 2,47 ?,93 CHp 1,05 1,49 1,0*4 (1,41(0,99 1,09 0,91 .0,90 0,89 61. Xios datos correspondientes a esta gerie de espir£ hidantoinas, permiten deduoir que la ordenacidn espaoial es la expresa^^ en la formula indioada, con el grupo carbonilo de la posicidn 4 del anillo hidantoinico del mismo lado que el nitrdgeno del sistema azabiciclo. Como resumen se puede decir que los datos deducidos de los espectros de RMN (constantes Jab y Jeb, en general de unos 3 Hg) estdn de #ouerdo con la estructura de tipo doble silla, la cual no parece deformarse grandemente ni con la sustitucidn H sobre el dtomo de nitrdgeno, ni en los estados de ionizaoidn# 62#— IV.3#- Espectros de masas Secuencias de fraccionamiento de espirohidantoinas Se han obtenido los espectros de masas de casi todas las nuevas espirohidantoinas preparadas en el présente traba­ jo, con vis tas a deducir sus secuencias de fraccionamiento. Como ayuda para la interpretacidn de los correspon>- dientes espectros de masas, en algunos casos bastante comple- jos, se han obtenido asimismo los espectros correspondientes a las espirohidantoinas derivadas de los sistemas de ciclohe- xano y N-metilpiperidina, esta ûltima con centro espirânico en C4 . Como précédantes del presents trabajo hemos encon- trado en la bibliografia los*realizados por Locock y Contts (87) sobre Cc-fenilhidantoinas y el de Corral y col. (88) se-D bre hidantoinas diversamente sustituidas, incluyendo un grupo de 5,5-polimetilen-derivados. Los resultados alcanzados en el presents estudio de fraccionamiento de espirohidantoinas, se exponen en las tablas y esquemas que se incluyen a continuasl6n y que se presentan en très grupos: el primero que incluye los datos correspon­ dientes a la ciclohexano-espiro-5'-hidantoina y N-metil-pipe- rid(bna-4-espiro-5‘-hidantoina. En el segundo grupo se inclu­ yen tablas y esquemas de las espirohidantoinas de la serie 3-azabiciclo(3,3,l)nonano-9-espiro-5HhLdantoina, N-sustituida: y en el tercer grupo las correspondientes a la serie 3,7-dia- 63.- 2abiciclo(3,3,l)nonano-9-espiro-5*-hidantoina, N,N'-disustitui gj da. En todo caso, las secuencias de fraccionamiento indicadas en los esquemas constituyen, en cierta forma, una hi&6tesis - Ique, en parte, se fundamenta en trabajos previos de este tipo, pero que en algunos aspectos deberd ser confirmada por nuevos trabajos con molfeulas marcadas y aparatbs de mas alta resolu- cibn que el empleado aqui. Con excepcidn de la ciclohexano-espiro-5‘-hidantoina, los restantes compuestos de naturaleza de espirohidantoinas de­ rivadas de sistemas ciclicos nitrogenados se presentan por vez primera como base en estudios de espectrometria de masas. IV.3.1.- Espectros de masas de la ciclohexanoespiro-5-hidantoi- na v N-metil-piperidina-4-espiro-5 *-hidantoina Del trabajo de Corral y col. antes citado, se deduce que en las hidantoinas Cg-sustituidas, en general el sistema hidantoinico résulta mas astable que los sustituyentes hidro- carbonados, de forma que los principales fragmentes que se ori- ginan en el impacto electrdnico se deben a la pérdida de hidro carbures. Asi, en el espectro de la ciclohexanoespiro-5-hidan­ toina los productos originados a partir de ella proceden prin­ cipalmente de la fragmentacidn del anillo ciclohexanico, corre£ pondiendo la méxima poblacidn a un i6n de ü/e 113, (derivado de la 5-metil-hidantoina), originado por pérdida de C^H^ (-55), seguido por otro de rt/e 126 (derivado de la ciclopropanoespiro- 64.- % 5-hidantoina), originado por pérdida de C2Hg(-42), Ambos po- drian haber sido originados, como sugieren Corral y col. por fragmentacién sucesiva a partir del producto original, secpin la secuencia de reacciones que se indica a continuacién. La méxima degradacién en esta linea corresponde a un ién de n/e lOO, originado por pérdida del anillo ciclohexénico (-68). C INH / m/ (126 m/ (113 65.- Entre los fragmentos que adn contienen *‘intacto el anillo hidantoinico, debe ser destacado un idn de n/e 140, - (derivado de la 5-metil-5-vinilhidantoina) originado a partir de M** por pérdida de C2H^(-28), y a partir del cual se forma- rian ya fragmentos que implican la degradacién del sistema - hidantoinico. Debe ser destacado, sin embargo, el hecho de que una parcial degradacidn del sistema de la hidantoina tiene lugar en pequefïa intensidad sin que se haya afectado el radical hidro carburado. La pérdida de CO (-28) a partir de M 4conduce a un ién de n/e 140 (derivado de la ciclohexanoespiro-4-diazetidona), A partir de este ién 140, la pérdida de CONH (-43)conduciria a un ién de n/e 97 derivado de la ciclohexilidenimina: C— NH C— NH -CONH IV0 CH-CH3 66* — El'proceso de fragmèntacién obseryado en la ciclohe- xano-espiro-hidantoina confirma, en lineas générales, los re­ sultados alcanzados, por Corral y col. en su homdlogo N^-metila , do, pudiendo considerarse como una excepcién el pico de rr/e 97 ya que su homdlogo no existe prdcticamente en el espectro del citado N-metil derivado. En principio, dicho pico no parece - procéder directamente de M"* por pérdida de 71. Por el contrario, la presencia de un metastable demuestra la existencia de un 97 (derivado de 3-metil-3-vinil-aziridona),procédante del ién de n/e 140, primeramente citado, por pérdida de CONH (-43). De es­ te ién de n/e 97, por pérdida de un grupo metilo (-15) se ori- ginaria el ién de n/e 82 al que corresponde una proporcién re- lativamente importante y que al igual que su progenitor el ién de n/e 97 se considéra derivado del sistema de aziridona. En el espectro de masas correspondiente a la N-metil- piperidina-4-espito-5‘-hidantoina se obtiene una mayor diversi- dad de picos en comparéeién con el de la ciclohexano-espiro-hi/ V ■ ■dantoiha. En principio, se puede decir, que la presencia del étomo de nitrogeno ejerce un cierto efecto estabilîzador sobre el ciclo unido a través del centro espirénico, al sistema de la hidantoina. La méxima proporcién corresponde a un ién de n/e 71 al que se asigna una doble naturaleza y procedencia. En Ato do caso, se supone formado por rotura directe a partir de M , segén la doble direccién a é b como se indica en el siguiente esquema: 67.- A dicho pico le sigue en intensidad otro de w/e 43 originado a partir del citado 71 por pérdida de C2H^ (-28)̂ tarribién de doble naturaleza. En tercer lugar figura un pico de rt/e 42» originado a partir del 71 (formado por ruptura de M segdn a) a través de un supuesto 70. Los principales fragmentos se ' ' ' 4 ■suponen pues originados directamente de M, de acuerdo con las siguientes secuencias: N -CHi-C2W4 2 A 2c— NH H2C=N«CH2 C'*+*NH • V ' 68# — En adici6n a las secuencias de fragmentacidn anterio- res, en el espectro del compuesto que considérâmes hemos de - destacar la existencia de dos picos de rr/e 155 y 140 cuyo ori- gen a partir de M se supone que tiene lugar de acuerdo con el siguiente esquema de fragmentacidn: HN N-CHo NH /N-CĤ -15 155 (155' -C H 3 1 ■NH (uôi HN 1AG; 69* — IV*3*2*- Espectros de masas de la 3-azabiciclo(3,3,l)nonano- 9-espiro-5 *-hidantoina, N-sustituida En el espectro del compuesto mds sencillo de la sé­ rié (ReCĤ ) el pico principal (entre Ids de masa alta) en la secuencia de fraccionamiento, corresponde a un idn de rr/e.222 originado por pérdida de H(-l) a partir del i6n molecular ini- cial en una posicidn p del sistema biciclico soporte, con - relacidn al anillo hidantolnico, y que se considéra cabeza de una serie que se continua por pérdida de C^Hg (-68) con forma- ci6n de un i6n de m/e 154, que también aparece en alta propor- cidn, y que adn conserva intacto el sistema de la hidantoina, y a partir del cual se originan por pérdida sucesiva de CO (-28) y 2H (-2), los iones de m/e 126 y 124 en los que dicho sistema se ha estrechado a uno de 4 miembros: -— N-CH3 70.m L# presencia del citado idn 222 no excluye la de un isomère originado también por pérdida de H (-1) a partir del radical CH. al étomo de nitrdgeno, el cual aparece como uno de los principales en las secuencias de fraccionamiento - de los compuestos homologos con radicales R normales (vease mas adelante): m O N H m/ (222 Por otro lado, a partir del ién molecular, por pérdi­ da de CHg (-15).se originarià un i6n de m/e 208, que también aparece en una proporcién importante, el cual tiene su anélogo en el ién de n/e 168 que aparece entre los productbs de frac­ cionamiento de la N-metilpiperidina-4-espiro-5'-hidantoina. ^ Pinalmente, a partir del idn molecular se originan dos fragmentos por ruptura del sistema azabiciclo; por pérdida de H2N-CH3 (-31) se origina un ién de m/e 192 que conserva in­ tacto el anillo hidantoihico, al igual que el originado en la 71.- secuencia M - 42 rr/e 180 — > m/e 138: = N H Este 61time i6n de m/e 138 seria el équivalente al i6n de nv̂ e 140 briginado a partir de la ciclohexanoespiro-5- hidantoina (vease T̂ éginai 65 ) y el fragmente 42 desprendido. 72*— que aparece en alta proporcién, podrfa ser el correspondiente a un derivado del isocianuro de metilo. A su vez. del ién mo­ lecular por pérdida de C3Hq (-44) se originaria un ién de rr/e 179 que retendria intactes tante el anillo de la hidantoina como el piperidinico aunque este dltimo deshidrogenado. Esta dltima transforméeién explicaria la aparicién de un ién de - n/e 44 el cual aparece en la mis alta proporcién en el espec­ tro del compuesto que estâmes considerando. Debe ser advertido que para el ién de n/e 179 vienen en consideracién varias es- tructuras isémeras de posicién de uno de los dobles enlaces - présentes en la molécula. Un ién de este tipo aparece como uno de los mas destacados en la degradacién de las espirohidantoi- nas del grupo que estudiamos, cuando R es un radical normal. A partir de él se originan ya productos de degradacién por rup- tuTçi del anillo de hidantoina. Asi, por pérdida de CONH (-43) se origina un ién de n/e 136, derivado del sistema de azirido­ na, y.de él, por pérdida de otro grupo CONH (-43) se formarfa el ién de n/e 93 para el que se acepta una estructura ciclica texagonal en posible equilibrio con otra heptagonal de tipo de azatropilio. Las relaciones entre todos estos productos se reflejan en la siguiente secuencia: 73.- 74.- -'-4 D^l estudio de los espectros de mas^p de las espiro hidantoinas ^el grupo que consideramos, se deduce una gran ho- mogeneidad e% sus secuencias de degradacidn. La linea princi­ pal de fragmentacidn en esta serie, tiene su origen en una - escisidn en la cadena hidrocarbonada unida al atomo de nitroge* no del sistema azabiciclo. En los compuestos en los que dicho radical es normal (etilo, propilo, butilo), el pico que apare­ ce con mas intensidad corresponde a un idn de n\/e 222 origina­ do por pérdida de un grupo alquilo en la cadena lateral del - idn molecular, y que es el origen de la secuencia principal. Dicho i6n aparece también cuando R es un radical del tipo del isobutilo. A partir del citado i6n de ir/e 222 se originan los iones de n/e 179,136 y 93 por pérdida de masa segdn la siguien te secuencia idéntica a la indicada eh el caso del N-metil de­ rivado N= CH2 -43HN •136,•179 -CONH V-CONH 75.- Por otro ladO/ los N-alquilderivados con radical al­ quilo normal/ originan un i6n homdlogo al de n/e 222 que hemos considerado como principal en el caso del derivado metilado. Dicho i6n se forma por separacidn de H, a partir del i6n mole­ cular en una posicidn p del sistema biclclico con relaci&n al anillo hidantoinico. Dicho'ién se sigue degradando y origina * iones de n/e homélogos superiores a los dé n/e 154, 126 y 124 indicados para el derivado metilado. Las pérdidas de masa tie- nen lugar en la forma alii indicada, de acuerdo con la siguien te secuencia: \ c HN NH -68 § (>222) -^5 He HN NH// V ■N -28 -CO HN H, 0 (>124) -2 -2H N-R HN NH, (>126) m. 76.- La tercera linea de fraccionamiento iaonduce al idn g de m/e 208 ô piginado por pérdida del radical alquilo unido al W étomo de nitrégeno del sistema azabiciclo, de acuerdo con la siguiente secuencia* RH HN HN En algén caso, la fragmentacién de la cadena carbo- nada da origen a iones radicales, entre los cuales debe ser destacado el de n/e 223 que aparece en proporcién importante 77.- en la degradacién de los N-propil y N-butil derivados % HN NH NH 2 Los compuestos con radical isobutilo y anélogos, ofrecen una secuencia de fraccionamiento anéloga a la.indi­ cada, con formacidn de los iones de n/e 222, 179, 136 y 93 ,/ pof un lado y una altisima proporcién del ién radical de n/e 223. Por el contrario, en los derivados con radical - isopropilo y secbutilo la secuencia principal de fragmenta cién se inicia con un ién de n/e 236 originado en la degra­ dacién parcial de la cadena lateral. A partir de él, se de- rivan los iones de n/e 179, 136 iy 93, de acuerdo.con la si­ guiente secuencia: ' 78.- r>M o M (Om 5 inin ro ^"5 0=0 on 80# — No obstante lo indieado en los pârrafos précédantes, la fragmentacién de los compuestos que se consideran es, en - algunos casos, muy compleja y da origen a una gran diversidad de fragmentes# Hemos de destacar que en las perdidas de masa a partir de los iones de masa mas alta, corresponde una minima significacién a la separacidn de fragmentos con nitrc5geno amf- nico como el indicado a partir del i6n molecular de n/e 223, correspondiente al N-metil derivado y del que por pérdida de metilamina se origina el ién de n/e 192. Se acepta que esta - separacién de fragmentos con nitrégeno amlnico encuentra mucha resistencia debido quizé al hecho de la localizacién de carga sobre dicho étomo de nitrégeno, hipétesis aceptada con carécter general# La suposicién se fundamenta, principalmente en el com- portamiento de la N-metilpiperidinà-4-espiro-5‘-hidantoina en la cual, la pérdida de fragmentos heutros con nitrégeno amini- co, apenas cuenta. Asi pues la fragmentacién de los compuestos que con­ sidérâmes es compleja y la formacién de los iones intermedios a veces es consecuencia de una reordenacién molecular. Como ejemplo se podrfa citar la escisién del ién de n/e 208 origi­ nado a partir del N-isopropil-derivado, el cual por pérdida de masa 29 C-CgHg) da origen al ién de n/e 179, escisién que viene avalada por un metastable. Alternativamehte a lo antes indicado, el ién 179 - 81.- puede muy bien ser el resultadb de la suma de fragmentos de estructuras diferentes. ' En general en los compuestos que consideramos, tanto en la serie monoaza como también los de la diaza, la diferen- cia en intensidad entre el pico méximo y casi todos los restan tes es, en algunos casos, muy grande, dando la apariencia de ' ' espectros muy pobres. Por ello, en los casos mas extremos se incluyen unas normalizaciones relatives, basadas sobre el pico molecular. IV.3.3.- Espectros de masas de la 3,7-diazabiciclo(3,3,l)nona- no-9-espiro-5*-hidantoina N,N*-disustituida De los espectros de masas. de los compuestos de este grupo, se pueden deducir las siguientes conclusiones: 1.- Existencia de fuertes picos en la zona de masas, comprendida entre 50 y 90, la mayor parte de las cuales perte- necen a fragmentos aminicos e hidrocarbonados. El pico de masa 58 que aparece en todos los espectros obtenidos a partir de los compuestos de este grupo, es, con frecuencia el de mayor intensidad. Su formacién corresponde a la separacién de un fragmente de carga de n/e 58 a partir de uno de los vertices nitrogenados del sistema bicfclico Soporte. igual procedencia tiene el fragmente de n/e 72 que aparece refiejade en el pico de méxima intensidad en el espectro del N-sec-butil derivado. Este proceso de fragmentacién confirma el seguido en el casp de la N-metilpiperidina-4-espiro-5*-hidantoina. En el caso del 82.- N, N*-dimetilderivado, se formaria el fragmente de ir/e 58 al lado del n/e 181. En el caso del N-metil, N'-secbutil deriva­ do, la escisién conducirfa al fragmente de masa 72 el cual se formaria a partir del ién de n/e 251 originado a partir de por pérdida de 29 . A su vez dicho ién de n/e 251 darla origen también al de n/e 58, que én el caso del N-secbutilde­ rivado aparece en muy alta proporcién: NH - xC— NH //0 NH N-CH3 N-CHg H^C— N— CHg /c @ 7c @ N-OH-CH^CHj CH3 \ -29 ,e------- -C2H5 0 N=CH-GHg HgC-N^CH-CHg H3C .72 83.- Al lado de este proceso de ruptura debe ser indi-̂ cado el que transcurre por pérdida de fragmentos aminicos. Asi la formacion del pico de rr/e 207, que aparece en los es­ pectros de los derivados N,N'-diimetil y N-metil, N'-etil, se debe, respectivamente, a la pérdida de metilamina (-31) y - etilamina (-45)x HN N-CH3 N-CH3 - qzfVNHa NH-^NH; M ^ 2.- En la zona prdxi'mal al pico molecular las frag- mentaciones més importantes son todas Idgicas siendo de des­ tacar las producidas en las cadenas alqu£licas latérales, en posicidnfcon relacidn al étomo de nitrégeno. Asi es como se origina el idn de n/e .251 el cual aparece en muy alta propor- cidjU cuando uno de los radicales es el secbutilo, y; en propor * • cidn importante en el N'-isopropilderivado. Una fragmentacién ; ;de este tipo es tartibién la responsable de la formacién del - ién de n/e 237 que se origina a partir del N'-fenetilderiva- do. En los dos primeros casos citados, la escisién esté fa- vorecide# ademés por la presencia de un étomo de carbono ter- ciario. 84# — N-CH|CH3 CH3 N - C H 3 -15 -CH3 -29 -GzHg N—CH+'Chî Crî CH3 0' -CeHgCHj r_ 0 N-CH3 ,7c 85.- Cuando la velocidad de fragmentacién se ve dificul- tada por la ausencia de caminos favorables, se observan los si­ guientes hechos : a) ausencia de grandes picos, obteniéndose un espectro de muchos picos de intensidad media . Como ejemplo se puede citar el espectro del N-metil, N'-ciclohexilderivado' ; b) en algunos casos la diferencia en intensidad entre los picos mayores y los restantes del espectro es tan grande que se ob- tiene, un espectro aparentemente muy pobre en picos, de forma que para un estudio fructifero de taies espectros es preciso' ' prescindir de estos picos gigantes. y normalizarlos parcialmen- te, tomando como mâximos relativos picos de segundo orden. Co­ mo ejemplo se puede indicar el espectro correspondiente al N- metil', NV-n-butil derivado. ' Consideramos conveniente hacer algunas consideracio nés en relacién a ciertas fragmentaciones, asi como mêncién de algunos picos que aunque en muchos casos son de poca inten sidad (o incluso aparentemente despreciables), resultan muy significativos y de especial interims teérico. Entre las fragmentaciones que deseamos destacar fi- guran aquelles que afectan al sistema hidanto£nico por pérdi­ da sucesiva de dos fragmentos de masa 43 (CONH) y formacién final de iones radicales (vease espectros con R'=metilo, eti- lo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fenetilo, ciclohexilo y (3-dimetilamino)propild y anélisia de la transformacién de 194 --- ^ 151), o de iones no radicales como en el caso de r: 86.- los iones de rr/e 182/ 196 y 244 originados/ respectivamente, a partir de les iones itioleculares de los N-metil, N'-isopro pil, N-metil, N'-secbutil y N-metil,. N'-fehetil derivadôs, - ■■ i ■ ■ 'por plrdid^ de masa 84. Este proceso de fragmentacién,. que - se resume %n el siguiente esquema, es exprqpivo de una mayor estabilizacion del sistema $oporte diazabigiclo, en compar^* cién con lo que sucede en là serie monoaza.< N “ I s o p r o p i l Kffe266 N V S e c b u t i l M 's 2 8 0 N - F e n e t i l M * -3 2 8 -84 - 8 4 - 8 4 N-CH3 ,CH3 CH2CH3 N -C H3 - C H 2-C H2- / \ .M ^ 87.- A continuacién se hace un anélisis detehido de al­ gunos picos. Pico de n/e 208 y préximos. El pico de masa 208 al parecer no tiene una constitu cié# dnica. Generalmente aparece en grupos y es de baja inten­ sidad, y estas circunstancias parecen indicar que su origen no se debe a fragmentacién sencilla, ni fâcil. Parece probable su formacién por pérdida de un vertice aza y este camino es el que se acepta como mas verosimil, en el caso de los derivados con - radicales R=etilo y fenetilo. En este caso la estructura acepta da es la Por el contrario, para el' ién de n/e 208 que aparece' en el espectro del N-metil, N'-propïl derivado, la estructura mas probable es la originada por pérdida de ambos sustituyentes unidos a los dos étomos de nitrégeno (a) y para el que aparece en el espectro del N-metil, N'-secbutil derivado, y a diferen­ cia de los casos précédantes, se açepta como prédominante una estructura que contiens el sistema de aziridona (b), como for­ ma do a partir del ién de ir/e 251 por pérdida de CONH: 88# — HN N - NH HN b) Esta diversidad en la estructura de este idn de 208 contrasta con la homogeneidad observada en la serie mong*# za en la que tiene su origen en la separacién de la cadena teral unida al .̂ tomo de nitrégeno del sistema azabiciclo. conseOuencia, la estructura aceptada para dicho ién es la si­ guiente: NH HN -NH I Para el pico de nv/e 207 de aceptan estructuras que guardàn un estrecho paralelismo con las indicadas para el de n/e 208/ existiendo también fragmentos originados por pérdida de un vértice aza. Esto ocurre, por ejemplo/ en los derivados N/ N'-dimetil, N-metil, N'-etil, N-metil, N'-butil y N-metil, N*-(3-dimetilamino)propil, todos los cuales dan origen a un 89.- i6n para el que se acepta la siguiente estructura a)/ mi en­ tras que para los procédantes de los derivados N-metil,N*- propil y N-metil, N'-secbutil se aceptan, respectivamente. las estructuras b) y c). I HN_NH ‘ îPinalmente, para el i6h de rr/e 209, que aparece en el espectro del N-metil,! N'-etil derivado como progeni- ‘tor del iom de rt/e 208, se- acepta la siguiente estructura: HN Picos 194 y 151 El pico 194 se présenta en casi todos los espec­ tros estudiados y es origen del de rr/e 151, como se demues* tra' por el correspondiente metastable: 194 ~ > 151 m"» 117,53 90.- De la consideraci6n de la relacién entre las in- • Il g/'tensidades de ambos picos, R = ---, se deducen très grupos 151 de espectros: 1.- Espectros con valores de R inferiores a 2. Corresponden a los compuestos con sustituyentes N-metil, N.*-secbutil (1,3) y N-metil, N'-isopropil (1,7). A este grupo se puede asignar asimismo el correspondiente al N-metil, N'-ciclohexil dériva do con un valor de R = 2,1. r'i . .1 ... ' 2.- Espectros con valores de R entre 2 y 3,5. Corresponden a ■ ■ ■ ' . ■ . ■ ' ! los compuestos con sustituyentes N-metil, N'-etil (2,55) y N-metil, N'-propil (3,4). 2' - . 3.- Espectros con valores de R superiores a 3,5. Corresponden a los compuestos con sustituyentes N-metil, N'-butil (3,9), | N-metil, N'-fenetil (4,0)> N,N'-dimetil (5,5*) y N-metil, N'- Al igual que ocurre en otros casos, para los iones , ' ' ■ ■ ■ ■ , ■ - de n/e 194 y 151 vienen en consideracién mâs de una estructu­ ra asi como también diferentes viàs para su formacién. .Del anélisis de los espectros de los compuestos del grupo que consideramos, se deduce como verosimil que la forma cién del ién de n/e 194, en el caso del N,N'-dimetilderivado, tiene lugar a partir del ién molecular por pérdida de masa 43 (-CONH) para originar un ién intermedio de n/e 195 del que (3-dimetilamino)propil (6,2). î % 91.- se pasa a un ién de n/e 194, el cual conduce finalmente al ién de n/e 151 al que se le asigna una estructura de birradical - (vease el siguiente esquem^. Para el grupo de compuesiios con sustituyentes R igual a etilo, n-propilo, n-butilo, ;fenetilo y {3^(dimetilamino)prppilo, la formacién de los iones de rt/e 194 y 151 se hace a través de un ién de rt/e 237 originado en cada caso por -pérdida, a partir del ién molecular M , de un radical hidrocarbonado con ruptura del enlace 0^-02 de dicho radical. Del ién de n/e 237 se pasa al 151, tartibién de tipo birradical,’ a través del ién 194, segdn se indica en el esquema siguiente! .______ ,H-CH3 M*fe238 N-Metil Mà252 M&266 N'-Ptopl -H N-CH. A=260 M=328 N'Fmttil CHfCgHj N-CH3 M.309 NX3 dimetil crmno) l21__ 92.- Pinalmente, en un tercer grupo hemos de situar la - secuencia de fragmentacién correspondiente a los derivados con sustituyentes N-metil, N*-isopropil, N-metil, N'-secbutil y N-metil N'-ciclohexil. Para estos compuestos parece verosimil el trânsito a través de un ién de rr/e 223, del cual, por pér- i -dida de masa 28 se pasaria a un ién,de n/e: 195 y de éste al 194 y 151 por el camino que se indica eà el siguiente esquema: ». N-Secbulil X — NH. -HN* Isopropil -CO ! M {266 îYW-Ciclohexil /___ 'ÙL— c NH-C6Hi2 /MO06 93 *— En el caso de los compuestos N-metil, N*-isopropil y N-metil^ N'-ciclohexil, existe la posibilidad de que la forma- cién de los iones 194 y 151 tenga lugar a través de un ién de n/e 222. Este camino no se considéra? para el derivado N-metil, N'-secbutil porque en su espectro no aparece el pico correspon­ diente al ién de n/e 222. La formacién del ién de n/e 222 por pérdida de masa 84 a partir del ién molecular del N'-ciclohexil derivado es un hecho digno de spr destacado. Pico de n/e 108 En general se trata de un pico. pequeho y se présenta en grupo donde destacan a veces los picos de n/e 110 y 112. Su formacién tiene lugar, fundamentalmente, a través de una secuen­ cia que parte del ién molecular M**" y que por pérdida de un ver­ tice aza, conduce a un ién de n/e 207 intermedio, al que ya nos hemos referido anteriormente. De este se pasa al ién 108 por - pérdida de masa 99. En los espectros de los derivados N,N^-dime til y U-metil, N'-butil, esta fragmentacién queda confirmada - por un meÿastable: - 99 X207 --- > 108 . ; m « 56,35 Teniendo ^sto en cuenta y su presencia en grupo,lo ,que indica una fragmentacién complicada, se sugiere él siguien te proceso para su formacién: 94.- O OPcn 0=0 £ r no ^ z o o ro o (N 9.5.- Pico de m/e 84 Llama la atencién la separacién de masa 84 que se refleja con intensidad en todos los espectros estudiados, - excepto en el correspondiente al N-metil, N'-secbutil dériva- do, en el que aparece en proporcidn baja. En general dicho pico se présenta, en grupo y va acompaflado de sus pr<5ximos 82, 83, Q5 y 86. Este hecho y el que aparezca con tanta intensidad, parer cen indicar una fragmentacién compleja, asi como su naturaleza nitrogenada. En algunos casos la separacidn de masa 84 la hemos asociado a la ruptura y separacidn de los âtomos que constitu- yen el anillo hidanto£nico y la aparicidn de iones correspondien tes a derivados N, N'-disustituidos del sistema 3,7-diazabiciclo ( '■(3,3,l)nonano-(vease los iones de masa /e 244, 196 y 182 origi- nados a partir de en los compuestos con radicales N-metil,N'- fenetii, N-metil, N'-secbutil ÿ N-metil, N'-isopropil, respec- ■ ' . /■ tivamente). Pero si el fragmente principal fuera debido a esta ■ escisi6n, es decir si apareclera la estructura de masa 64 de tipo di-isocianato 0=C=N-N=C=0 , no se explicaria facilmente el porqüé no se encuentra con abun- dancia en eî espectro del N-metil, N'-secbutil derivado. Aunque su procedencia pueda ser la indicada, no se descarta su formaci<5n por otras vias. 96.— tv h •H f T—(N W j — lo f> -O . 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La elecciôn se justifies pof tratarse de una sustan- muy soluble en agua y eon una dosis letal-50 satisfaetoria* Los ensayos farmaeodinémieos realizados, ineluyen: Ifi) Dosis letal 50 2S) Ensayos aeerea del eomjportamiento sobre el S.N.C. 32) influeneia sobre respiraeidn 42) influeneia sobre presi6n arterial 131,- 52) Accidn sobre el intestine delgado 12 Dosis letal 50 % Los ensayos se ban realizado siguiendo la técnica de Reed-Muench sobre ratones g de la raza C^ïVstCrl/^^^ dè Charles River y de peso entre 20-?22 g. por via intraperitonôal !llegando a establecer que los*resultados obtenidos son de - 160 mg/kg; en razdn de la brevedad del capitule omitimos tan­ te la tabla de vives, muertes y acumulados, y el calcule de la razén de les mismos asi como la curva de regresidn , ' ■■ [22) Ensayos acerca del comport ami eipto sobre el S.N.C. Hemos realizado cuàtro tlpos de ensayos para deter- minar la posible influeneia de la sustancia objeto de estudio sobre el S,N,C.; estes han side: a) Modificacidn de La actividad motora y del compçr tamiente normal. Se han realizado indistintamente en actogra fo, '̂del que adjuntamos gràfico de dicho registre, a las dosis en *él resehadas; asimismo se ha realizado ensayo de activi­ dad motora y comportamiente normal: en el “actimetro" Paulab y del que se adjunta un cuadro que àà idea de los movimien­ tes realizados por los animales de. experimentaci6n, en dis- tintos lotes de très animales cada unô Podemos sehalar que en razdn de les resultados ob­ tenidos mediante estas dos técnicas, preveemos para esta sus 1 3 2 L FÏÏWiï Ül’ 133.- Ndmero de movimiento8 registrados en el Actimetro Panlab, con el lote en bianco y,los animales tratados con sustancia problema a 80 mg/Kg. : En lineas générales hemos seguido la técnica pro­ pues ta por Svenson y Thiemé Lectura inicial Blanco Problema 10* 1.031 1.176 10* 750 440 20* \ 1.299 559 40* 2.700 " 80* 3.747 920 160* ; 3.821 '* 134# — tancia una posible accidn tranquilizante, en dosis comprendi das de 25 mg/Kg-80 mg/Kg, mi entras que a 8 mg/Kg de peso no se observa ninguna influeneia apreciable. b) Posible accidn anticonvulsivante. Los ensayos se han realizado en ratones de la misma raza frente a cardia zol (90 mg/Kg) y nitrate de estrlcnina (2 mg/Kg).No se obserI va ningune proteccién en los lote^ de animales previamente - tratados con la sustancia objeto de estudio. c) Posible accidn hipotermizante. De los resultados obtenidos mediante las lectures de la temperature rectal,con el term^metro electrdnico analogico de Panilab> no se observa ninguna influeneia sobre la temperatura de los animales tra­ tados ni a los 30, 60, 120 y 240 minutos; estableciéndose la temperatura media a unos 35&C. 32) Influeneia sobre la respiracidn Se ha realizado la técnica a rates Charies-River •/ de sexo g de peso medio 30g.anestesiadqs con pentobarbital sddico por via intraperitoneal (30 mg/Kg) de peso y hepari- nizadas (2'5 mg/Kg). Se ha seguido la técnica habitual rea- lizéndose el registre mediante un espirdmetro Marey y la in- corporacién de las sustancias al torrente sanguineo, a través de la vena iliaca. En la gréfica se observa que a la dosis de 40 mg/ Kg se manifiesta una depresidn respiratoria de la que el - 135.- zo % s (30 Vv. bO 6 o K) O u •H bO Ov*; T)\o •Vs. (0 bOo 6X rH q rt LO W •P - •H rO CM P (d cd rû •Ho P -p (d A Aq q bO U1 A II X o cd K)̂ •H• (/) II q ■po <0 w q o AA < A Oh *M Ol im C9! OA 136.- animal se repone de modo natural, por el contrario a dosis de 100 mg/Kg la depresidn es mortal. 42) Influeneia sobre la presidn arterial La técnica ha sido realipada en ratas .de . las mis- ■ ■ ' mas caracteristicas que en el ensayo anterior;̂ anestesiadas y .heparinizadas realizandose el registre de presidn arterial en arteria femoral, mediante manĵ metro de mercurio y al igual - que eh el caso anterior, la incorporacidn de sustancias a través de la vena iliaca. i En la gréfica superior se observa una hipotensidn a 40 mg/Kg de la sustancia, mas patente al haber sido el ani­ mal previamente tratado con histamina(0'5 mg/Kg) mientras que la gréfica inferior después de la hipe^tensidn provocada por dosis sucesivas de 2 mg/Kg de adrenalina la hipotensidn pro­ duc ida a la misma dosis es més moderada. 52) Accién sobre intestine delçado Las pruebas se han realizado sobre duodeno de rata que responde a las mismas caracteristicas que a lo que se re- fiere a raza, peso y sexo han sido anteriormente analizadas. j No se ha observado ninguna influeneia sobre el péristaltismo a dosis de 5-10 mg., observéndose lio obstante un ligero anta­ gonisme en las dosis anteriormente mencionadas frente a 10 i. de acetilcolina, segdn se observa en la siguiente gréfica : 137.- É l i i i : ‘ i l l Pq>•HA oousV) •Vs.q ooiH 6P(0 oPS co< CJH o< o p2 •HT3% \ow 0+- (0 P) rH< o COn X PA q •H W co rÛH P 00A (T) US < rû VmO'Z ■p 6O aHH q LOCO A «- w 00 CM A IIA o iLO cdco •H cdV) esII q •H.•p Po V) cdW) q Aq C q; A < X il -.«):■{- -f r• •-TTTTî Tr̂ *H I co ' oo ' »«♦ - -- ■* -4 -t% A ->4— — » 4 *ssisne-;W; o,r 111! i l p ■ p o , . I . M ‘ I ' I ' ii'i I I : , *|-.H M'iirmn ËiS iW 00 u iiiiii liiuiji iHfî;!:!!:!!:;::;:!: : I:! l'iiiÜli MA 06,̂ nil''' ii'i 11»;liriü 4̂44! ■ i l ! IM'ni liiriiiii ilüi: ! iiîiiiiytivïi C 00 Kit ! :bo..;_u iiîjqMOpii!!; i ' i ' t f . W ; I! bû o otO oW>qA cdes . i O1—in PP Cd cd PP qq AA V) V) qq qqT) (A U) \q\q 30 A, A w w qq X .'d • Cdcdm u bû U bO •H B •H B A es \iH o m rH O T— rH O s cd q bOe T -O Q P — V O U o gco i rHrÛOPA cd • H C cd % OT UPS ü IrH•H4-> q % qP cd îr4 -g p cd cd 4J "iH U es cdA -M {/) (/> Ü I rH ♦ H P qUA (d â H CM cdpV)q ai/>qP 139.- Como resûmen al screening farmacodinémico previo - realizado sobre tal sustancia representâtiva de una serie de compuestos podemos afirmar que esta sustancia présenta accio- nes tranquilizante e hipotensora,, cjon una cierta accidn depre j sora sobre la respiracidn. El efectp espasmolitico es casi - inapreciable. ■■ V* I VI.- PARTE EXPERIMENTAL Los puntos de fusidn, sin corregir se han détermina do en capilar abierto. Los an^lisis elementales cuantitativos han sido rea lizados en el Centro de Quimica Orgdnica y en el Laboratorio Central de Aduanas, cuya colaboracidn agradecemos. Los espectros infrarrojos de los compuestos obteni­ dos, se han 1levado a cabo en un espectrometro Perkin Elmer Mod. 457y preparando las muestras interpuestas en BrK, con y ‘ -una concentracidn media del 0,4 %, o interpuestas en çélulas de ClNa. lilt t4.«>«uX'iiülU»*» )V*»- À- 141.- Los espectros de R.M.N. se realizaroij con un es­ pectrometro Bruker HX-90E, de 90MHz, en el modo PT (transfor- macidn Fourier) utilizando las siguientes condiciones: 2,5 sec. de anchura de pulso, 600 Hz de anchura de barrido, 16 K puntos de memoria, 14 seg. de tiempo de repeticidn y 64 acumulacio- nes. !I! Los espectros de masas $e han 1levado a cabo enI un espectrometro Hitachi Perkin Elmer RMU-6M, utilizando las siguientes condiciones: un voltaje de filamento de camara de 70 voltios, temperatura de 190®C y voltaje de aceleracidn de I ■ '4600 voltios# I.- Ciclohexanona: Obtenida por purificacidn de un producto comercial. P.eb. 155-156&C. ' ' : ! II.- Oxalato de etilo: Obtenido segdn “Organic Syntheses", Gilman Blatt, Collective Volume I-1941.263 - P.eb./21 mm Hg. 98-101SC. Rt« 84 %. • I III.- 2-oxo-cjclohexano carboxilato de etilo: Obte ni do segdn “Organic Syntheses", Blatt, Collective Volume II 1947.531 P.eb./40 mm Hg, 125-1402C. Rts 55 %. IV.- N-Metil-4-piperidona: Producto comercial de Aldrich Europea purificado por destilacidn P.eb./0,3 mm Hg 202Ç. 142.- V.~ 3~Metil-3-azabiciclo(3,3,1)nonan-9-ona Procedimiento A Una mezcla de 17,8 g (0,105 mol) de 2-oxo-ci- clohexano carboxilato de etilo, 17,1 g (0,21 mol) de solu- ci6n de forrnaldehido al 37 %, 12,9 g (0,105 mol) de solucién de metilamina al 25 % y 45 ml. de alcohol de 96° se agitan a 352c durante 24 horas. Al cabo de este tiempo se élimina el disolvente a presién reducida, y, el producto viscoso que ré­ sulta se extrae cuatro veces con,75 ml, de eter. La capa etérea se extrae con 2 porciones de 50 mL de acido clorhidrico diluido (10 %); a continuacidn la solu- ci6n clorhidrica se alcaliniza con hidrdxido sôdico al 10 %, con enfriarniento exterior para que la temperatura no llegue a 202c, y se extrae cuatro veces con 75 mL de eter. Los ex- tractos etëreos se lavan con agua y se secan con sulfato s6- dico anhidro. Al evaporar el etei se obtienen 15 g,de un corn puesto oleoso, el cual se trata çon 100 ml. de acido clorhidri co al 25 %, y se calienta a reflujo durante dos horas. Una - vez fria, la solucidn se filtra, se évapora el disolvente a baja presidn y el residue se trata con 100 ml. de acido sul- furico al 50 % (en volumen). La solucidn résultante se calie^ ta a reflujo durante 6 horas a una temperatura comprendida - entre 140-1502C. La solucidn résultante, una vez fria, se al­ caliniza con hidroxido s6dico al 20 %, 1entamante'y con en- 143 *— friamiento exterior (baflo de hielo y sal) de tal forma que a la temperatura no llegue a 20fiC. Se extrae con eter, y los extractos etereos se lavan con agua saturada de NaCl y se secan sobre sulfato sôdico anhidro; se filtra y se évapora el eter, obteniéndose de esta manera 4,7 g, de producto oleo­ so, a partir del cual se prépara la hidantoina. Rts 29 %. . : . . i ■ Procedimiento B ' -----:-------;— - I En un matrâz de 5oO ml.de vidrio topacio, provisto de agitador mecénico y refrigerants, se ponen 150 ml.de me- tanoil, 10 g(o,33 mol) . de par^formaldehido y 13,6 g (0,15 mol) de acetato de metilamonio (pireparado por tratamiento de la - solubiôn acuosa de metilamina con acido acético, y evaporan- do el agua a presiôn reducida y airrastre con benceno). La so I ~ luciôn résultante se calienta.a 5Ô2C y se somete a una inten sa agitaciôn. A continuaciôn se aftade 1 entament e (ij hora) unac soluciôn de 15,6 ml,(14,7 g,0,15 mol) de ciclohexanona en 100 ml. de alcohol metllico; durante esta operaciôn y las 6 horas siguientes de calentamiento a 50-55fiC, con intensa agitaciôn, la mpsa de reacciôn ha de esfar en atmôsfera inerte (He,N2). Una vez transcurridas 6 horas, la soluciôn se filtra, se evaI ■ . • •— pora el disolvente a baja presiôn, y el producto résultante, aceite viscoso, se neutralize con soluciôn de KOH (40 %), en- friendo exteriormente con un baho de hielo y sal para que la temperatura no sobrepase los 202p; a continuéeiôn se decan­ ta la capa orgénica y la capa acuosa se extrae con très por- 144.- ciones de 25 ml, de cloroformo. Se jüntan la parte orgânica y los liquides clorofcJrmicos, y el conjunto se seca con sul- fato sddico anhidro. Se élimina el disolvente a vacxo y se i , 'destila a presion reducida (0,3-0,5 mm Hg), obteniéndose - 7,8 g,de un producto que solidifica a baja temperatura. P.eb./0,3 mm Hg 60-70fiC. Rtfi 34 %. i ■ ! Por estos dos procedimientos, se han obtenido las aminocetonas que se indican a continuacidn, opérande con las mismas condiciones molares. En el procedimiento B, en el ca- so del derivado N-metilado, se utiliza el acetato de metil amonio, pfeviamente formado, mien^ras que para las restantes aminocetonas se arladen por sépara(J.o, 0,15 mol.de âcido acét^ co y 0,15 mol de la amina correspôndiente. I ' Los rendimientos se calculan en el procedimiento A sobre el 2-oxo-ciclohexano-carboxilato de etilo, y en el procedimiento B sobre ciclohexanona. VI.- 3-Etil-3-azabiciclo(3,3,1)nonan-9-ona Procedimiento A: Se obtienen 4 g de un producto - oleoso. Rts 23 %. Procedimiento B: Se obtienen 8,5 g de un liquide de P.eb./0,4 rom Hg 62-67SC. Rts 34 %. VU.-3-Propil-3-azabiciclo (3,3,1) nonan-9-ona Procedimiento A: Se obtienen 5,2 g de un product© oleoso. Rt^ 27,5 %. ' I 145.- Procedimiento B; Se obtienen 8 g de un liquide de P. Eb./0,4 mm Hg 72-752C. Rts 30 %. VIII,- 3-Isopropil-3-Qzabiciclo(3,3,1)nonan-9-ona Procedimiento A: Se obtienen 5,6 g de un producto oleoso. Rts 30 %. Procedimiento B; Se obtienen 8,4 g de un liquide de P,eb./0,4 mm Hg 75-802C. Rts 31 % IX.- 3-Butil-3-azabiciclo(3,3,1)nonan-9-ona Procedimiento A: Se obtienen 6 g de un prodùcto oleoso. Rts 2 9,4 %. Procedimiento B: Se obtienen 8,5 g de un liquide de P.eb./0,3 mm Hg 75-802C. Rts 29 %, Xf-3-Isobutil-3-azabiciclo ( 3,3,1) nonan-9-ona Procedimiento A: Se obtienen 6,8 g de un product© oleoso. Rts 33 %, Procedimiento B: Se obtienen: Se obtienen 8,8 g de un liquide de P.eb./0,3 mm Hg 95-lOOSC. Rts 30 %. XI.- 3-seC‘rButil-3-azabicicIo( 3,3,1) nonan-9-ona Procedimiento A: Se obtienen 5,3 g de un product© oleoso. Rts 26 % Procedimiento B: Se obtienen 8,7 g de un liquide de P. eb./o, 3 mm Hg 87-92SC, R t s 30 %. - 4 146#— XII.- 3-ter-Batil-3-azabiciclo(3,3,1)nonan-9-ona Procedimiento A: Se obtienen 5 g de un producto - oleoso# Rts 24,5 5̂. Procedimiento B: Ŝ obtienen 8,1 g de un liquide : ! de P|.eb#/0,3mm Hg 105-110fiC.;Rtfi. 28 ?è# XIII.- 3-Ciclopentil-3-Azabiciclo(3,3,1)nonan-9-ona Procedimiento A: Se obtienen 5,2. g de un producto ' oleopo. Rts 24 9̂* I Procedimiento B; Se obtienen 9,3 g de un liquide de P.eb./p,6 mm Hg 120-123̂ 0, Rts 30 9̂. ' XIV#- 3-Ciclohexilt3-azabiciclo(3,3,1)nonan-9-ona Procedimiento A: Se obtienen 5 g de un producto - : ;oleoso# Rts 21 9̂. i ' Procediirâento B: Se obtienen 9,6 g de un liquide de P#e b . / o , 7 mm Hg 125-127*0. Rts 129 9&. XV#- 3-Bencil-3-azabiciclo(3,3,1)nonan-9-ona ' . ■Procedimiento A; Se obtienen 6,5 g de un producto oleoso. Rts 27 9̂. I ̂Procedimiento B: Se obtienen 10,8 g de un liquide muy viscose, semi-solido de P. eb./0,6 mm Hg 115-120*0. Rt* 32 io. I { XVI.- 3-Penetil-3-azabiciclo(3,3,l)nonan-9-ona Procedimiento, A: Se obtienen 7,2 g de un*producto ̂ ' ' ' oleoso. Rt* 28 9̂. 147.- Procedimiento B: Se obtienen 14,5 g de un producto oleoso. Rts 40 XVII.- 3-Y-Dimetilaminopropil-3-azabiciclo(3.3.1) nonan-9-ona Procedimiento As Se obtienen 5,85 g de un producto oleoso. Rts 25 9̂* : Procedimiento B: Se obtienen 10,8 g de un liquide de P»eb./0,3 mm Hg 88-95*0. Rt* 32 #. I ‘ XVIII.- 3-fi-Hidroxietil-3-azabiciclo(34 3.1)nonan-9-1 — ' : •[ : Procedimiento B: Se obtienen 9 g de un liquide de P.eb./0,3 mm Hg 115-120*0. Rt* 33 XIX.- 3,7-Pimetil-3.7-diazabiciclo(3v3,1)nonan-9- ona : Una solucidn de 9 ml (9!g, 0, 15 mol) de âcido acd- ■' * itico! en 23 ml.de metanol, se afLadid despacio, con enfriamiento a otia so-l̂ cidn de 17 g (0,15 mol) de N-metil-4-piperidona - reciêntemente destilada, en 75 ml. de metanol. Esta solucidn / se ileva a una ampolla unidala un matraz de 500 ml de sridrio topacio, provisto de agitador mecànico y réfrigérante. En es­ te mâtraz se ponen 150 ml. de metanol, 10og (0,33 mol) de para- formaldehido y 13,6 g (0,15 mol) de acetato de metilamonio previamente preparado (por tratamiento de la solucidn acuosa de metilamina con acido acdtico, ̂evaporando el agua a pre- I i îsi(5ni reducida y arrastre con bencCno). El con junto-se calien-' / ta a,50-55*0 con una fuerte agitacjidn mecanica. A continuacidn 148.- y manteniendo la masa de reaccidn en atmosfera inerte ---- (He, Ng ), se agrega a esta soluoidn 1 entamante (i hora) la so- lucidn metandlica de acetato de N-metil-4-piperidona. Se man tiene asi el con junto durante 6 haras con intensa agitacidn,I ■ en el senp de atmosfera inerte. A3̂ cabo de este tiempo se : t deja enfriar, se filtra y se elimiina el disolvente a baja - presidn. Se alcaliniza con KOH (40 %), con enfriamiento exte rior para que la temperatura no pase de 20̂ 0, y a continua- ci<5n .se sépara la capa orgdnica. la fase acuosa se extrae - con cloroformo (4 porciones de 25 ml) y los liquidos cloro- formicos se juntan con la capa orgdnica anteriormente sépara da, y se seca con SÔ Nag anhidro; Se filtra, se élimina el - cloroformo. a baja presidn, y se destila el residue a presidn -reducida. Se obtienen 11,8 g de un liquide que solidifica al poco rato. P.eb*/0,5 mm Hg 90-95*0. Rtc 47 9̂. Por este proce­ dimiento se han obtenido las aminocetonas que se indican a continuacidn, opérande con laq mismas condiciones molares. En ».el case del derivado N,N*-dim̂ tilado, se utiliza el acetato : ' • de metilamonio previamente formado, mientras que para las res tantes aminocetonas se ahaden por separado 0,15 moles de âcido acdtico y 0,15 moles de la amina cqrrespondiente. Los rendimientos se calculan sobre N-metil-4-pipë- ridona. I XX.- 3-Metil-7-etil-3.7Tdiazabiciclo(3i3.i)nonan-9-ona' I Se obtieneî 10 g de un liquide de P.eb*/0,7 mm Hg 100-103*0* Et*. 48 149*- XXI.- 3-Metil-7-P^opil-3.7-diazabiciclo(3.3.1)no- nan-9-ona Se obtienen 14,1 g de un liquide de P.eb./ 0,5 mm Hg 82-85ôC. Rte 48 io. .XXII.- 3-Metil-7-isopropil-3,7-diazabiciclo(3,3.1) * %onan-9-ona Se obtienen 14,5 g de un liquide de P.eb./ 0,5 mm Hg 100-104*0. Rtc 50 96'. XXIII.- 3-Metil-7-butil-3.7-diazabiciclo(3,3,1)no- nan-9-ona. Se obtienen 14,8;g de un liquide de P.eb./ 0,3 mm Hg 91-94*0. Rte 47 i. ' XXIV.-3-Metil-7-isobutil-3.7-diazabiciclo(3.3«1)no- nan-9-ona * ^ Se obtienen 15,2 g de un liquide de P.eb./0,3 mm Hg 88-9290. Rt9 48 t XXV.- 3-Metil-7-secbutil-3.7-diazabiciclo(3,3,1)no- nan-9-rona Se obtienen l4,5 g;de un liquide de P.eb./0,5 mm Hg 98-10090. Rt9 46 9̂. XXVI.- 3-Metil-7-terbutil-3.7-diazabiciclo(3,3,1)- nonan-9-ona Se obtienen 13,6 g de un liquide de P.eb./' ' I . 0,5 mm Hg 98-101*0. Rt* 43 150.— XXVII.- 3-Metil-7-ciclopentil-3,7-diazabiciclo(3.3.1) nonan-9-ona f ' ' ' Se obtienen IS g de un liquide de P.eb./G,8 mm Hg 128-13090,. 45 i. ! XXVIII.- 3-Metil-7-clclohexil-3.7-diazabiciclo(3.3.1) ' nonan-9-ona Se obtienen 15 g de un liquide de P.eb./0,6 mm Hg 127-̂ 29*0. Rtfi 42 #. | : - XXIX.- 3-Metil-7-bencil-3.7-diazabiciclo(3.3,1)nonan- 9-ona Se obtieneü 14,6 g de un liquide de P.eb./0,4 mm Hg 143-146*0, que casi inmediatament̂ se transforma en una masa ' . . ; cristalinà P.P. 56-57,5*0, Rt* 40 #. : ! XXX.- 3-Metil-7-fenetil-3.7-diazabiciclo(3,3,1)nonan- i 9-ona ; Este compuesto cristalizd al verificar la neutrali- zacidn, por eso se filtrd a vacio la masa cristalina y se re-I ■ cristalizd en etanol, obteniendose 16,1 g. P.P. 76-78*0. RtG41#. XXXI.- 3-Metil-7-y-dimetilaminopropil-3.7-diazabici­ clo (3.3.1)nonan-9-ona Se obtienen 16 g de un Ijiquido de P.eb./0,4 mm Hg 110-113*0. Rtfi 45 i. XXXII.- 3-Metil-7-p -hldroxietil-3.7-diazabiciclo (3.3,1 )nonan-9-ona Se obtienen 14,5 g de un liquide de P.eb./0,3 mm Hg 110-115*0. Rtfi 50 151.* XXXIII.- Clclohexanoesplrohldantolna 1/96 g (0/02 mol) de ciclohexanona, 1,96 g (0/03 mol) de KCN y 5/76 g (0/06 mol) de carbonato amdnico/ se disuelven/ agitando en 25 ml. de etanol al 50 %. La mezcla se calienta a reflu^o durante 5-6 horas. Una vez fria/ se vierte sobre agua y se lâcidula con âcido clorhfdrico concentrado, se forma un - sdlido que se filtra/ se laba con agua y se recristaliza en - etanol/ obteniéndose 2/6 g • P.F. ^20^0. Rtfi 78 % XXXIV.- 4-Metil-4-azacictohexanoespirohidantoina ‘ 2/26 g (0/02 mol) de N-métil-4-piperidona/ 1/96 g (0/02 mol) de KCN y 5/76 g (0/06 mol) de carbonato aménico/ se disuelvkn agitando en 25 ml. de etanol 25 %. La mezcla se introduce en un frasco de 100'ml. de capacidad de paredes - grues 8̂/ con tapén de rosca. $e cierra y se calienta el con- junto: a 70-75*0 durante 12 horas. Una vez friO/ el sélido - cristalino formado se filtra a vacio, y se recristaliza en etanol/ obteniéndose 2,38 g P.P. 289-90*0. Rt* 65 %.■ ■■ X ■ ■ ■ ■ • ' XXXV.- 3-Metil-3-azabiciclo(3/3/l)nonano-9-espiro- : 5*-hidantoinaI ..... .. . Una solucién de 2,34 g (Ç,036 mol) de KON, y 6,9 g (0/07& mol) de carbonato aménico en 30 ml. de agua, se intro­ duce en un frasco de 100 ml. de capacidad de paredes gruesas, con t^pén de rosca, que continue una solucién de 3,67 g. (0/024 mol) de 3-metil-3-azabiciclo(3/3/1)nonan-9-ona, disuel ta enilO ml. de alcohol 96*. Se cierra y se calienta el conjun- 152.- to a 70-75*C durante 12 horas. A las 5 horas comienzan a a- parecer uHDs cristales laminares que van aumentando progresi- i vamente. Se deja enfriar, se recoge el producto crudo y se recristaliza en metanol, obteniendose S-jg de un sdlido cris­ talino P.P. 267-9*0. Rts $8 #. Analisis Calculado para Ô ̂^ 7^2 3̂ I 0= 59,17 i 7,67|# 18,82 i " ! ' ' ■ ■ ' ■ . " ■ ^Encontrado 0=58,87 # H=7,69 # N=18,609̂ La preparacidn del clorhidrato se hizo de la siguien té manera: 2,23 g (0,01 mol) se disuelven en 10 ml*. HOI N; a continuacidn se concentra a sequedad a presidh reducida y se recristaliza en etanol absolute. Se obtienen 1,8 g. P.P. 345- 50*0 (con descomposicidn). Rt* 73 9̂- Por el procedimiento indicado anteriormente, se han obtenido las espirohidantoinas que se indican a continuacidn, opérande con las mismas condiciones molares y recristalizando en etanol. La dnica diferencia consiste en el tiempo de calen tamiento, el cual se indica en cada case. Los rendimientos se calculan sobre aminocetona. 153.- pCXVI.- 3-Btil-3-azabiciclo (3.3.1 )r̂ onano-9-espiro- 5 *-hidantoina ' / ' ' ' 'Se caientd durante 24 horas. Se obtienen ' 3,1 g P.P. 256-58*0. Rt* 54 9̂. :Andlisis • Oalculado para O^g Og 0 = 60,73 # H = 8,07 # N = 17,71 # I Encontrado 0 = 60,94 i H = 7̂ 83 N = 17,90 i XXXVII.- 3-Propil-3-azabiciclo(3.3.1)nonano-9-espi- ro-5 *-hidantoiha ' Se caXenid durante 24 horas. Se obtienen 3 g r' P.P. 248-50*0. Rt* 47 9&. , -Analisis ! ‘ ■ iOalculado para ^2 ̂ 2̂ 3̂ \ C = 62,12 9̂ . H = 8,42 H = 8,46 i N = 15,54 i XLIII.- 3-0iclopentil-3-azabiciclo(3,3,1)nonano-9- espird-5 *-hidantoina i \Se obtienen 1,3 g P.P. 252-54*0. Rt* 20 # Analisis Oalculado para 0̂ ̂^ 3 2̂ 3̂ 0 = 64,95 # H = 8,36 # N = 15,15 # Encontrado 0 = 64,66 # ,, H = 8;70 # N = 14,84 # I , I 156#— XIIV.- 3-Cicldhexil-3-azabiciclo(3# 31)nonano-9-es- piro-5 *-hidantoina Se obtienen 1,65 g P* P# 255*-57*C# Rt* 24 ^ , ■■ ' b’Analisis i Calculado para Og C = 65,94 i H « 8,65 9̂ N = 14,43 i !Encontrado \ r0= 66,21 # H =’8,32 9̂ N = 14,68 # XLV.- 3-Bencil-3-azabiciclo(3,3,1)nonano-9*espiro- 5 * *hidântoinâ — Se obtienen 1,7 g P.P. 199-201*C.Rt* 29 i Analisis ' Calculado para Oyj Hĝ Ô 0 ? 68,20 i H = 7,07 i N = 14,03 i ÎEncontrado c = 67,84 # 9 = 7,31 # N = 13,75 ̂ XIVI.- 3-Penetil-3-azabiciclo (3.3.1 )nonano-9-esTiiro- 5*-hidantoina . , ■ ■ i ̂ ■ ’ •Se obtienen 2,2 g P.P. 187-89*0. Rt* 30 ̂ Analisis Calculado para Hgg Og 0 = 68,98 H = 7^40 ^ N = 13,40^ Encontrado ^ 0 = 69,15 # ' H = 7,64 # N = 13,13 5̂ 157.- XLVTI.- 3 P-Hidroxletll-3-a2abiciclo(^3,1) nonano-9- espiro-5 *-hidantoina . Se obtienen 1,8 g P. P. 206-8XRt* 30 % . - ' ■ i / i Anâlisis , I I I ■ ■ ■ Calculado para ^35^3 C = 56,89 % H -'7,56 % N = 16,59 % '■ ■ i . ■Encontrado " i ' ■ :0=56/71% H =7/38 % N = 16/75 % I ; -XLVTII.- 3/7-Dimetil-3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano- 9-espiro-5 *-hidantoina Una solucidn de 2,34 g (0,056 mol) de KCN, y 6,9 g . (0/072 mol) de carbonato aradnico en 3̂0 ml. de agua, se intro­ duce en un frasco de 100 ml. de capacidad de paredes gruesas, con ta^n de rosca, que contier̂ e una solucidn de 4 g (0,024 - mol) de 3,7-dimetil-3,7-diazabiciclo(3,i3,l)nonan-9-ona, disue]̂ ta en 10 ml. de alcohol de 96*. Se cierra y se calienta el con junto a 70-75*C durante 12 horas. Durante este tiempo el conte nido del frasco es homogéneo, observândose una pequeha turbidez al final. Una vez fria la solucidn se concentra a sequedad y se extrae con 200 ml. de etanol absoluto. Por enfriamiento se re­ coge un sdlido que se recristaliza en etanol absoluto. Se ob­ tienen 2/9 g P. F. 246-48*C. Rt* 53 • Anâlisis ■ ' ! Calculado para Og 158.- 0 = 55,44 ̂ H - 7,61 i N = 23,51 * Encontrado 0 = 55,29 f H = 7,88 i> N = 23,75 î • ■ ' ta preparacidn del Qlorhidrato se hizo de la si- guiente manera} 2,3$'g (0,01 mal) se disuelven en 10 ml. HCl N; a continuacidn se concentra ajsequedad a presidn reducidaf y el sdiido résultante se recristaliza en etanol absoluto. Se ! ' ! obtienen 1,7 g P.P. 300*305*a.- RtV .67 %. ■ ' ! ■ ■ :For el procedimiento indicado anteriormente, se hàn obtenido las espirohidantoinas que se indican a continuacidn,I - opérande c<̂n las mismas condicionesj molares. En todos los ca- 808 se recristalizd en etanol absolute. Los rendimientos se icalculan sôbre aminocetona*. XLIX.- 3-Metil-7-eti*l-3. Tdiazabiciclo (3.3.1 )nonano 9-espiro-5*-hidantoina Se obtienen 3 g P*P*‘ 272-5*0. Rt* si 9̂ ' . Analisis Calculado para Ô g 2̂0 2̂ 4̂ ' 0 = 57,12 H = 7,99 N n 22,20 i . f ' ̂ ,Encontrado |! ■ i c = 56,56 H = 8,79: N = 22,45 1 ' i ' ■ , ,3-Metil-7-nropil-3.7-diazabiciclo (3.3.1 )r̂ onano- 9-espiro-5 * -hi<̂ antolna Se obtienen 3,2 g F.:?. 260-62*0. Rt* 52 159.- Analisis Calculado para Ĉ ̂Hgg Og C = $8,62 # ' H « 8,32 9̂ N = 21,04 # Encontrado C = 57,98 io H = 8,17 i N = 21,20 i -Ll.- 3-Metil-7-isopropi1-3.7-diazabiciclo(3.3.1) nonano-9-espiro-5 *-hidantoina i I Se obtienen 3 g P.P. 26̂ -63*0. Rt* 49 i :Anâlisis : i ; Calculado para Ĉ ^̂ ̂ 22 2̂ 4̂ c = 58,62 JS = 8,32 # N = 21,04 * ; ! ' 'Encontrado 0 = 58,30 # H = 8,56 # N = 20,98 # I 3-Metil-7-butil-3,7-diazabiciclo(3,3.1 )nona- no-9-espiro-5 *-hidantoina Se obtienen 3,1 g P.P. 257-9*0. Rt* 47 *. ' ! Anâlisis \ : Calculado para Ĉ ̂ Hĝ Og :0 = 59,97 # H = 8;63 # N = 19,98 # Encontrado C = 59,76 # H = 8,67 i N = 20,22 i IIîjIII.- 3-Metil-7-secbutil-3 * 7-diazabiciclo (3 .3.1) nonano-9-espiro^5 *-hidantoina ; . N = 17,06 i Encontrado C = 65,51 i H « 7,21 i N = 16,78 i -LfVII.- 3-Metil-7-Y -dimetilaminopropil-3.7-diaza­ biciclo (3,3,1)nonano-9-espiro-5 *-hidantoina Se obtienen 2,9 g P.P. 236-40*0. Rt* 40 i* Anâlisis • Calculado para Ĉ ̂Hgy Og C =58,22 i H « 8,79 i N = 22,64 i Encontrado 0 = 57,88 ÿ H = 8,61 9̂ N = 22,81 # :l VIII.- 3-Metil-7-A-hidroxietil-3.7-diazabiciclo (3.3.l)nonâno-9-espiro-5*-hidantoina ^ Se obtienen 3,2 g P.P. 241-4*0. Rt* 51 9̂ Anâlisis * Calculado para Ĉ ĝ HgQ 0̂ C = 53,71 # H = 7,51 9̂ N = 20,88 i , i V iEncontrado C « 53,38 # H = 7,78 i N = 20,61 i i VII.- CONCLUSIONES ' • j '1.- Se han revisado los procedimientos de obtencidn de las aminocetonas de la serie 3-azabiciclo(3,3,l)nonan-9-ona, N-sustituida, y se describen doce nuevos ûorapuestos de este - grupo 2.- Se han revisado los procedimientos de obtencidn de *las aminocetonas de la serie 3,7-diazabiciclo(3,3,l)nonan-9-- ona, N/N*-disustituidâs, obteniéndose por primera vez diez - nuevos compuestos de este tipo. 3.- Se analizan las propiedades générales y ordenacidn espacial de los compuestos anteriormente citados. ' 163#— 4.- Se obtienen y describen por primera vez, trece espi rohidantoinas de la serie 3-azabiciclo(3,3,1)nonano-9-espiro- 5'-hidantoina, N-sustituida, y once de la serie 3,7-diazabici cio(3,3,1)nonano-9-espiro-5'-hidantoina, N,N'-disustituida. 5.- Se han obtenido los espectros en el infrarrojo de -. las aij[iinocetonas e hidantoina:̂ anteriormente citadas, deducién dose,I en funcidn de los datos obtenidos, que en las hidantoinasi de la serie diaza, existe una salificacidn interna que las con- i ; fiere una estructura seudo-adamantânica mâs astable, la cual - no existe en las hidantoinas de la serie monoaza, hecho confir î ■ •ma do por los datos de RMN# ■ I 6.- Se han obtenido los espectros de RMN de la 3,7-dime til-3,7-diazabiciclo(3,3,l)nonano-9-espiro-5'-hidantoina, el de arabrhidrato y el espectro de doble resonancia de la hidan toina citada, deduciéndose de.ellos su ordenacidn espacial, 'I De los espectros de la hidantoina anterior, obtenidos, a dife- rentep valores de pH, se deducen los puntos de la molécula don de se producen las sucesivas protonaciones. 7.- Se han obtenido, asimismo, los espectros de RMN de casi todos los nuevos compuestos ds naturaleza de espirohidan- toina obtenidos en el presénte trabajo. De los correspondien- ' :■ tes a los compuestos de la serie 3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano- 9-espiro-5'-hidantoina, se deduce que dichos compuestos se han obtenido en forma de parejas de epimeros. Se proponen estructu 164*— ras razonadas para dichos epfmeros y se da la composicidn cuan titativa de la mezcla, en sus dos coraponentes a y b: De los espectros RMN de los derivados N-sustituidos de las( hidantoinas de la serie 3-azabiciclo(3,3,1)nonano-9-es- ! ' ■ I piro-5'-hidantoina, se deduce ijue en todos los casos se forma J ■ 'el epimero que contiene al âtomo de nitrdgeno del sistema bi- ciclico soporte en la posicidn mas prdxima al grupo carbonilî co en del anillo hidantolnico;4 HN Los espectros de RMN confirman asimismo la estructu- ra en doble silla indicada en los anteriores compuestos* 8*- Se han obtenido los éspectros de masas de las hidan­ toinas de las dos series mencionadasi. En funcidn de ellos se sugieren las principales secuencias de fragmentacidn que se consideran mas Idgicas en cada caso.,’ 9*- Se ha realizado un screening farmacodinémico previo de uno de los productos obtertidbs en la présente serie: la - 165*— 3-metil-7-butit3, T-diaSzabiciclo ( 3,3,1) nonano-9-espiro-S * -hidan toina. La eleccién se justifies por tratarse de una sustancia muy soluble en agua y con una dosis letal-SO satisfactoria* En dicha sustancia se han encontrado acciones tranquilizantes, hi- potonsoras,/Cierta accidn .depresora sobre la respiracidn y un efectoëspasmolitico poco perceptible. VIII*- BIBLICX3RAFIA 1) G* Gonzalez Trigo y M. Martinez Moreno.- Comunicacidn pre­ sent a da al XI Congreso Internacional de la Sociedad Parmà- ceutica del Mediterraneo Latino. Malaga. Junio 1974. ■ v'. , 2) G. Gonzélez Trigo y C. Avendafio Lopez. Trabajo entregado para sù publicacidn (30-VII-75) en Anal. Quim. 3) E. Ohki, S. Oida y Y Ohashi y H. Takagi; Chem. Pharm. 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