DEPARTAMENTO DE OFTALMOLOGíA FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD RETINITIS COMPLUTENSE POR CITOMEGALOVIRUS MADRID EN PACIENTES CON EL SíNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA. TRATAMIENTO CON GANCICLOVIR INTRAVITREO Autor: JUAN JACOBO GONZALEZ GUIJARRO Licenciadoen Medicinay Cirugía Director:PROF.JOSE FERNANDEZ- VIGO Catedráticode Oftalomología UniversidaddeExtremadura e UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA FACULTAD DE MEDICINA CÁTEDRA DE OFtALMOLOGíA PROF. J. FERNÁNDEZ-VIGO LÓPEZ CATEOR&rICO DE OJtTALMOLOGiA JOSE FERNANOEZ-VIGO, CATEDRATICO DE OFTALMOLOGíA DE LA UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA.. CERTIFICAr Que el presente trabajo del Licenciado O. JUAN JACOBO GONZALEZ GUIJARRO, presentado para optar al Grado de Doctor en Medicina y Cirugía, bajo el titulo “RETINITIS POR CITOMEGALOVIRUS EN PACIENTES CON SIDA: TRATAMIENTO CON GANCICLOVIR INTRAVITREO” • ha sido realizado bajo mi dirección y considero que reune las condiciones necesarias para ser defendido ante el Tribunal correspondiente. Y para que conste lo firmo en Badajoz, a veinte de Febrero de mil novecientos noventa y cinco.. FACULTAD DE MEDICINA CIUDAD UNIVERSITARIA 28040 MADRID UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID HOSPITAL CLíNICO DE SAN CARLOS DEPARTAMENTO DE CIRUelA II CESPECIALIDADES QUIRURCICAS) MARIA ROSA VILAS DIAZ, PROE TITULAR Y DIREcTORA DEPARTAMENTO DE CIRUGIA II, DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDADCOMPLUTENSEDEMADRID. CERTIFICA Que el trab~o de Investigación presentado por D. JUAN JACOBO GONZALEZ GUIJARRQ titulado ‘RETINITIS POR CITOMEGALOVIRUS EN PACIENTES CON SIDA TRATAMIENTO CON GANCICLOVIR INTRAVITREO”, reune todas y cada una de las condiciones e,dgldas por Norma para la obtención del GradodeDoctor. Y para que conste, lo firmo en Madrid, a veninte de Marzode mil novecientos noventa y cinco. Fd% M.R.VILAS DIAZ DEL DIRECTORDELDEPARTAMENTO Tanto el autorcomoel directorde la presentetesis doctoral,no tieneninterés comercialo personalpor el antivíricoganciclovir. A mi padre,ejemplodefuerzadevoluntad. 7RESUMEN - SUMMARY AGRADECIMIENTOS 11 INTRODUCCION Introduciónhistórica. 12 RetinitisCMV enpacientesinmunodeprimidossin SIDA. 14 RetinitisCMV enpacientesconSIDA. Introducción. 18 Patogenia. 18 Epidemiología. 21 Clínicaydiagnóstico. Cursonatural. 25 Complicaciones. 25 Tratamiento. Ganciclovir. 29 Parenteral. 30 Oral. 32 lntraocular. 33 Foscarnet. 35 Recidivasy resistencias. 36 Diagnósticodiferencial. 38 Estadoactualde la retinitis CMV enel SIDA. 39 DEFINICION DEL ESTUDIOY OBJETIVOS 43 PACIENTESY METODOS Seleccióndepacientesy criteriosdeinclusión. 44 Preparacióndelganciclovir intravítreo. 46 Técnicade administraciónintravítrea. 46 Dosificación. 47 Seguimientoperiódico. 48 Parámetrosde respuestay recidivaduranteel tratamiento. 49 Parámetrossistémicosdeenfermedady datosepidemiológicos. 49 Enfermedadextraocularporcitomegalovirus. 50 Cultivosseriados. 52 Parámetrosoftalmológicos. 54 Grupocontrolparenteral. 54 Tratamientoestadístico. 55 RESULTADOS Datossitémicosy epidemiológicos. 58 Tratamientode inducción. 65 Tratamientode mantenimiento. Respuesta. 70 Recidivas. 73 Tiposderecidivas. 74 Tratamientode lasrecidivas. 77 Seguimientototal. 78 Bilateralizaciones. 78 Extensióny localizaciónde la retinitis. 83 Clínica. 86 Agudezavisual. 86 Seguimientosintermedios. 89 Seguimientosprolongados. 89 Cursonatural. 90 Complicacionesdel tratamientointravítreo. Endoftamitis. 91 Hemorragiavítrea. 91 Desprendimientoderetina. 92 Neuropatíaóptica. 92 Otras. 92 CMV extraocular. Previoo concomitante. 93 Duranteel tratamiento. 94 CMV extraocularprevio. 94 CMV extraocularde novo. 95 CMV extraoculartotal. 96 Aislamientosvirales. 96 Supervivencia. 100 DISCUSION 105 CONCLUSIONES 127 APENDICE 1: FOTOGRAFIAS 132 APENDICE11: ABREVIATURAS 139 BIBLIOGRAFLA 140 RESUMEN Con el fin de analizarla efectividady seguridadde] tratamientocon dosis intravítreasrepetidasde ganciclovir para la retinitis por citomegalovirus (CMV) enpacientescon el SíndromedeInmunodeficienciaAdquirida (SIDA), 49 pacientes(ptes.)(71 ojos) fueronincluidosenun estudioprospectivoabierto no randomizado.Intentandoademásdefinir lascaracterísticasepidemiológicas y sistémicasasícomola supervivencia,serecogenlos parámetroshabituales que las definen tanto de los tratados por via intraocular como retrospectivamente,de un grupocontrol de 56 ptes. que recibieronterapia parenteral. Aunque hasta en el 15 % (13 de 105) puedeser la primera infección oportunista,la retinitis CMV afectaa ptes. con un tiempo de evolución del SIDA cercanoal año y con cifras de linfocitos CD4 <100/mm 3en el 96 % del total. Parael tratamientode inducción,la administraciónbisemanalde 200 gg durante3 semanas(s.) no ha sido másefectiva que la semanalde 400 pg durante4 s. , globalmenteel 92 % de los ojos repondieronal tratamientode inducción.Lasrespuestastotales(RT) (75%) tendíanaser másfrecuentesen las infeccionesmenosextensas(P=0,15) Durante el tratamiento de mantenimiento ininterrumpido con dosis semanalesde 200 pg de ganciclovir intravítreo y utilizando controles fotográficosno enmascarados,la medianadel intervalolibre derecidivaen57 ojos (42 ptes.)fue de 28 s. siendomayoren ojos con retinitis no emplazadas inicialmenteen el poío posterior(zona1) (P=0,06),con RT (P=0,00003),en los ptes.adictosa drogaspor vía parenteral(ADVP) frente a los homosexuales (Hx). (PzO,07) y en aquélloscon mayor duracióndel tratamientocon AZT (P=0,009). La agudezavisual (AV) mediainicial fue0,7±0,3 (n=67),enel 60 % delos ojos la retinitis constituíaun riesgopara la visión al localizarse inicialmente próximaa la zona1 y enel 27 % afectabaal discoópticoy o la mácula.Trasun seguimentomediode 18 s. (mediana10 s.), el promediodeAV era0,5+ 04 el 65 % teníanlesionesenzona1 y el 48 % afectacióndel discoy/o mácula.Estas cifras no se modificaron al analizarlos ojos con seguimientosintermedios (mediana18 s. n=35)ó prolongados(mediana48s.n=16). Resumen 7 Al serprotocolizadosla infecciónerabilateralenel 42 % de los ptes.y el 18 % (n=5) sufrieronbilateralizaciónconunamedianadeapariciónde6 s. Las complicacionessecundariasa la administraciónintravítrea(13,4%, n=9 ojos). la atrofiaóptica(7,5 %, n=5)y la necrosispapilo-macularsecundariaa la progresiónde la retinitis (4,5 %, n~3), fueron las causasmás frecuentesde disminución de AV en los 23 ojos (34 %) que la sufrieron duranteel tratamiento. La infecciónretinianatardó12 mesesenprogresaren un pte. (14 %) de los 7 queno recibierontratamientointraoculary no recidivóen uno(20 %) de los 5 a los queseles interrumpió.Ambos,conretinitis pocoexpresivasalejadasde la zona 1, tenían un elevado índice de Karnofsky y recibían terapia antirretroviralconcomitante. Tras 1487dosislascomplicacionessecundariasa la administraciónintraocu]ar fueron: 5 endoftalmitis(0,33 % por dosis/7% por ojo), 2 hemorragiasvítreas (0,13 %/2,8 % ), 2 desprendimientosde retinaregmatógenos(0,13 %/2,8 %) y unaneuropatíaóptica(0,06 %/1,4 %). El 12 % del total desarrollaronenfermedadextraocularde novo duranteel tratamientoconunamedianade apariciónde20 s.La enfermedadextraocular, tanto previa o concomitantecomo de novo fue másfrecuenteen los ptes.con CD4 másbajos(P=0,08>y en los Hx. (P=0,037). La medianade supervivencia,desdeel diagnósticode la retinitis, de los tratadoscon. terapiaintraocularfue de 7 meses(n=42),superior(P=0,02)a los 5 mesesdel grupocontrol contratamientoparenteral(n=49).Tantoenel primer grupo de pacientes/comoen el grupo control, una menoredad (P=0,042 /0,036),un mejor índicede karnofsky(P=0,0025/0,00001),unamayorduración del tratamientocon AZT concomitante(P=0,00001/0,0002)y la ausenciade enfermedadextraocularprevia o parejaa la retinitis (P=0,008/0,13),fueron factoresrelacionadosconunamayorsupervivencia.Los ptes.conRT tuvieron unamayor (P=0,000001)supervivencia(16 meses)queaquélloscon respuestas parciales(9 meses).La aparicióndeenfermedadextraocularde novodurantela terapiaintraocularno influyó negativamenteen la supervivencia. Resumen 8 SUMMARY In orderto analyzetheefficacy, toleranceand securityof serial intravitreal gancicloviradministrationfor Acquired InmunodeficiencySyndrome(AIDS) relatedCytomegalovirus(CMV) retinitis. Forty nine patients(71 eyes)were includedin anopenpropectivenon randomizedstudy. Furthermore,trying to definetheepidemiologic.sistemiccharsteristicsandthesurvivance,theusual parametersthatdefinethem arerecordednotonly in thesepatientsbut also,in a retrospectivefashion, in a control group of 56 patients who received intravenousantiviral treatment. Although in up to 15 % (13/105)of patientssufferedCMV retinitis asthefirst opportunisticinfection, it usuallyappears12 monthsafter AlliS diagnosis, damaging seriousllyimmunodepressedpatientswith 96 % of them havinga CD4countlower than100 mm 3. For induction treatment,the200 gg dosageof ganciclovirgiven twice aweek (w) for 3 ws, has notbeenmoreeffective thantheweekly400 gg dosagefor 4 ws.Thesmallerretinitis showeda trend(P=0,15)to a total response(TR). During uninterruptedweeklyintravitreousmaintenancetreatmentwith 200 ~g dosageof ganciclovir and by meansof unmaskedretinal photographic controls,mediantime to relapsein 57 eyesof 42 patientswas 28 ws,longerin thoseeyes with retinitis initially not locatedat the posteriorpole (zone1) (P=0,06),in thosewith a IR (P=0,00003>,in theintravenousdrugabusers(IDA) besideshomosexual(Hx) patients(P=0,07),andin thosepatientswith a longer concomitantantirreroviral(Zidovudine- AZT -) treatment(P=0,009). Ihe averageinitial visual acuity (VA) was 20 /30 ±20/60 (n=67). CMV retinitis carried a seriousvisual risk in 60 % of eyesdue to initial zone 1 locationand furthermorein 27 % of eyestheoptic discand /or themacula were initiallly involved.After an averagefollow-up of 18 ws (median10 ws) theaveragefinal VA was 20/40±20/50with 65 % of eyeshaving theretinitis posteriorborderlocatedat zone1 and48 % of the total theoptic discand/or maculainvolved. It shouldbe notedthat both initial/final VA andretinitis locationfindings, not changedwhenanalyzingintermediate(35 eyes,median18 ws) or long (16 eyes,median48ws) follows-up.At enrolmentCMV retinitiswasbilateralin 21 patients(42 %) an another5 (18 %) sufferedoppositeeye infection (median time 6 ws) during intravitreoustreatment.VA decreasedin 23 eyes (34 %) Summary 9 duringfollow-up, first dueto seriousintravitrealinjection relatedcomplications (9 eyes,13,4%),secondto optic discatrophy(5 eyes,7,5 %> andthird to papilo - macularbundlenecosisafterretinitis progression(3 eyes,4,5 %). After 1487 dosages,injection related side effects included: 5 bacterial endophthalmitis(0,33 % per dosage/ 7 % per eye),2 vitreoushemorrhages (0,13 %/2,8 %>, 2 rhegmatogenousretinaldetachments(0,13 %/2,8 %), andone optic neuropathy(0,06 %/1,4%). Tenpatients(12 %) developed(mediantime 20 ws) notpreviouslydiagnosed (new) non ocular CMV disease.Both previousor concomitantandnew non ocularCMV diseaseweremorefrecuentin Hx patients(P=0,037)andin those with lowerCD4 counts(P=0,08). From CMV retinophathydiagnosis,median survival (7 months) in the intravitreal group (n=42) was longer than the 5 monthsfound in the control group (n=49) (P=0,02). In both groups (intravitreal/parenteral),younger patients(P=0,042/0,036),betterkarnofskyscore(P=0,0025/0,000001),longer concomitantAZT therapy(P=0,00001/0,0002)an lack of non ocular CMV disease(P=0,008 / 0,13) were alí factors that were associatedwith better survivance.A TR was also related with a longer survivance(median 16 months> than a partial one (9 months) (P=0,000001).Duringintravitreous treatment,new diagnosednon-ocularCMV diseasewas notassociatedwith a lower survivance. Summary 1 0 AGRADECIMIENTOS No puedo dejar de plasmarmi gratitud a aquellaspersonasque han participadoen mayoro menormedidaen la elaboraciónde estetrabajo,en especialamisactualesy antiguoscompañerosdelServiciode Oftalmologíadel Hospital de La Princesade Madrid, y en particular a los doctoresCármen CarrascoFont, 1. Antonio GegúndezFernández,Esther CiancasFuentes, GemmaMoral Mateypor su desinteresadacolaboración,y al Dr. JoseManuel LorenzoDíaz,jefe delservivio,por su ánimoy facilidades. Deborecordartantola valiosacolaboraciónde FrancisoRodríguezSalvanes, en la elaboracióny desarrollodel análisisestadístico,como la delServicio de FarmaciadelHospital dela Princesa,a los quedoylasgraciaspor supaciencia. Mi especialgratitudporsuinestimableayudaa los doctoresJoseLuis Oleade] Hopital Son Dureta de Pa]made Mallorca; Rosa María Polo y JoséVerdejo Ortésdel Hospital CarlosIII de Madrid y al director de la presentetesis,Pof. JoséFernández-Vigo,sin los que probablementeestetrabajo no se hubiera llevadoa cabo. No puedo terminar esta página de agradecimientossin olvidarme del permanenteapoyode Mercedes,mi mujer. Agradecimientos 11 INTRODUCCION INTRODUCCION HISTORICA Ha pasadocasi un siglo desdeque Ribbert 1 en 1904, describieraen cortes histológicosderiñón y glándulassalivaresdeniñosreciénnacidoslasprimeras lesionespatológicascaracterísticasde la infecciónpor citomegalovirus(CMV), como 1~celuíasparecidasa protozoos”. Goodpasturey Talbot 2 en 1921 postularonunaetiologíaviral paralo quedenominaron“la enfermedadde inclusiónde la glándulasalival”. MásadelanteFubery Wolbach~ objetivaron células epiteliales aumentadasde tamaño conteniendo inclusiones intracitoplásmicasbasófilas e intranuclearesacidófilas, tras teñir con hematoxilinaeosinacorteshistológicosdedistintosórganospertenenecientesa niños fallecidos por diferentescausas.Aquellos cambioshistológicoseran similaresa los producidosexperimentalmenteen las glándulassubmaxilaresdel cobayapor un “virus filtrable”. Al final de la décadade los 50, tresgruposde trabajoindependientes4 - 6 probaronqueel CMV erael agenteetiológico de la enfermedadpor inclusión citomegálicaen los sereshumanosy prontofue unacausabien conocidade infección retinianaenniños conenfermedadcitomegálicacongénita.7 Foester8 en 1959 fue el primero en hacerunadescripciónclínico-patológica de la infección coriorretinianapor CMV en unamujer afectade unauveitis unilateral de 2 añosde evolución; 20 añosmás tarde, De Veneciaet al. ~ describieronlos hallazgoshistopatológicosconel miaoscopioelectrónicoy los correlacionaronconel cuadroclínico. En la décadade los 60 Smith 10 comunicóel primercasode infecciónretiniana enun adultoconun linfoma enel cursodeunainfecciónsitémicapor CMV tras tratamientoinmunosupresor.Desdeentoncesy hastalos años70 sólo sehan descritocasosdispersosen pacientescon transplanterenal. 11, 12 Actualmente con el uso cadavez másgeneralizadodefármacos inmunosupresoresparael tratamientode procesosneoformativoso para el control de los rechazosen transplantesde órganoso de médula ósea,la frecuenciade la infección adquiridaha ido incrementándosede tal manera,queel CMV infectahastaal 30% de los pacientescon transplantede médula y multiplica por dos la mortalidad de los mismos,13siendoademásel responsabledel 25 % de los fallecimientosen pacientescontransplanterenal.14 Perosin duda ha sido desdeel comienzode la epidemiadel Síndromede Introducción 1 2 InmunodeficienciaAdquirida (SIDA), cuandoestevirus ha alcanzadoun protagonismotal que,actualmenteesla causamásfrecuentede infecciónviral oportunista severa en el curso de la infección por el Virus de la InmunodeficienciaHumana(VIH). ~S,16 Así la retinitispor CMV adquiridaha pasadode ser una infección rara a ser la infección ocular oportunistamás frecuenteenpacientesconSIDA 17-30 y la retinitis infecciosamásfrecuenteen la prácticahospitalariadiaria (datosno publicados). Introducción 1 3 RETINITIS CMV EN PACIENTES INMUNODEPRIMIDOS SIN SIDA El CMV esun herpesvirus encapsuladoformadopor unacápsideicosaédrica y un “core” de DNA de doble hélice; esubicuoe infecta a la mayoríade la poblaciónenalgúnmomentodesuvida estimándosequeal menosel 80 - 85 % de los adultosen la cuartadécada,hantenidocontactoconel virus. En la transmisiónde la infeccióncitomegálicasehanimplicadodiferentesvías comoel contactoíntimo o próximo con individuoseliminandoel virus por la orina,saliva,hecesu otrassecreciones;la trasmisiónvenérea;la exposicióno contagiotranspíacentario,en el canal del parto o perinataly por último, a travésdeunatransfusióndehemoderivadoso de la lechematerna.31-35 Comotodoslos herpesvirus, el CMV puededar lugaraunaprimoinfeccióna unainfección latenteo unacrónicapersistente.La infecciónde un individuo inmunocompetentetranscurre generalmentede forma benigna y es asintomática,(de aquí la alta incidencia de anticuerposfrente al virus en adultos) aunque ocasionalmentepueda dar lugar a un síndrome mononuc]eóticocon anticuerposheterófilosnegativos.En cualquiercasoel virus puedeser eliminado por la orina, la saliva,el semeno las secreciones cervicalesdurantemeseso añostrasla infecciónaguda,constituyendountipo de infeccióncrónica persistente.En otras ocasionesescapazde establecerun estadode infección latente,con su genomapersistiendoen el interior de las células sin que puedaser detectadopor los métodosde cultivos virales convencionales.Así años tras la primoinfección,el virus latente puede reactivarsey excretarsepor los distintos fluidos corporalesdandolugar auna infeccióncrónicapersistente;confrecuenciala irimunodepresiónde tipo celular, origina el pasodeunainfección latenteaotraactiva. 36 Aunquela infecciónsistémicaadquiridaenpacientessanosmuy raravez se complica con infección retiniana no ocurre así en inmunodeprimidos, especialmenteen aquéllos con déficit de la inmunidad celular como los transplantadoso los afectosde neoplasias.40-42 La neumonitisescon mucho (hastael 89 % del total) la enfermedadviral más frecuentey severaen estos casos,seguidade lejos por la afectaciónde aparatogastrointestinaly de la retinitis conporcentajessimilaresqueoscilan entreel II- 16 %. Se ha estimadoquela retinitis CMV puedeocurrir hastaen el 2 % de los Introducción 1 4 pacientescon transplanterenal.~ 44 El CMV sueleinfectarla retinatrasunadiseminaciónhematógenaen el curso de una infeccióno reactivaciónviral sistémica;así ademásde existir clínica extraocularo sistémicaacompañante,con frecuenciase puededemostrar evidenciaserológicay/o virológicade infeccióncitomegálica.42 La infeccióncongénitapuedeocurrir a travésde la placentao enel canaldel parto; en estoscasos en la literaturaanglosajonala incidenciade retinitis y atrofiaóptica,variaentreel 5 y el 25 % (37-39).La infecciónneonatalno hasido asociadaa retinitis quizás como consecuenciade la inmunidad materna adquiridade formapasiva.Sin embargo la transfusióndehemoderivadoscon títulos de anticuerposfrente al CMV superioresa 1/8 puededar lugar a infecciónretinianacomotambiénpuedecausarlael SIDA pediátrico. El aspectooftalmoscópicoesbastantecaracterísticocon infiltrados retinianos opacosblancoamarillentosacompañadoscon frecuenciade hemorragiasy envainamientosvascularesde predominio venoso. En ocasionesotras manifestacionesocularescomola iridociclitis , la queratitisy la papilitis,pueden asociarsea la retinitis. 46-48 La infección progresacentrífugamentecon un bordeactivo dejandotras de sí unaretinaadelgazaday, dependiendode la reaccióndelepiteliopigmentarioretiniano(EPR),desdeunafina pigmentación punteadahastaacúmulosde pigmentomásabigarrados.Sobreesteáreade retina adelgazadaen ocasionesaparecenagujerostróficos que puedendar lugar,comocomplicacióntardíae infrecuente(1 %), a un desprendimientode retinaregmatógeno(DR). 15, 45, 46, 49 El cursonatural de la retinitisCMV enestospacientesesvariabletendiendo bien hacia la autorresolución,como consecuenciade unamejoríadel estado inmunitarioal bajarlas dosisde fármacosinmunosupresores,o bienhacia la progresiónhastaafectaren un tiempo variable(1-8 meses)la totalidad de la retinaaunquesehayandescritoprogresionesmásrápidaso aceleradas.46~48 algunos casos la retinitis progresaa pesar de haberseinterrumpido o disminuidoal máximolos fármacosinmunosupresorescomoconsecuenciade unamayorinmunodepresióncausadapor el tipo de patologíasubyacente,no siendoinfrecuentequeen estospacientesla infeccióngeneralizadapor CMV seala causadefallecimiento.42Unavezcicatrizadahastaen1/4delos pacientes se produce recidiva o recurrencia de la retinitis en el curso de un empeoramientodel estadoinmunitario.46 Anatomíapatológica:Lasestructurasocularesque son mássusceptiblesde Introducción 1 5 ser infectadaspor e] virus son: la retina y el EPR. Corteshistológicosal microscopioópticomuestranunaretinitsnecrotizantehemorrágicaafectandoa todaslascapasde la retinaincluidoel EPR; inicialmentela coroidessubyacente no seve lesionada,sin embargosegúnva progresandoel cuadroenocasiones sepuedeevidenciarunacoroiditis difusagranulomatosa.51 Lasinclusionesen “ojo debuey” soncaracterísticasde la infeccióncitomegálicay estánformadas por células aumentadasde tamañoque adquierenuna forma ovaladao reniformey quecontienenla tancaracterísticainclusiónviral intranuclearque es eosinófila tras la ticción con hematoxilinaeosina.52 Ademásde éstasse puedenencontrarinclusionesbasófilasy/o eosinófilasenel citoplasma.Conel microscopioelectrónicoseha demostradoquelas inclusionessonpartículas virales completasque se localizan en las célulasretinianaspigmentariasy endotelialesinfectadas.53.54 El diagnósticade la infección retiniana,con frecuenciasuelehacersepor la imagen oftalmoscópicatan sugerenteaunqueademás,como ya se ha comentado,en estospacientesconfrecuenciaexisteevidenciade infecciónviral sistémicapuestade manifiestoen estudiosserológicos (seroconversión), virológicos e inclusopor la afectaciónde algúnórganode la economía.42~48 Raravez esnecesariorecurrir a técnicasespecialescomocultivos viralesde humor acuosoy/o líquido subrretinianoo inclusoa la biopsiaretiniana.En casos de duda exámenesoftalmológicos seriadosen conjuncióncon una historiaclínica cuidadosapermitenpor reglageneralun correctodiagnóstico. En cuantoal diagnósticodiferencial (que se abordarácon más detalle cuandose analicela infección retinianaen el SIDA) hay quehacerlocon la infiltración leucémicay con el restode las infeccionesocularesoportunistas comola toxoplasmosis- queen ocasionespuedesobreañadirse55 - o aunque muchomásrarasconlasretinitis por herpessimpleopor varicela-zoster. Tratamiento:generalmenteal mejorar el estadoinmunitariotrasbajar las dosis de fármacosinmunosupresores,la retinitis deja de progresar y cicatriza.42.48Sin embargoexistencasosen los queapesarde estasmedidasla infecciónsigueprogresando;enéstosseutilizaron,sin éxito, distintosfármacos antiviralescomola vidaravina,el IDU, la trifluorotimidina,el alfainterferóny el aciclovir. 42, 49, 56-58 En los años80 un nuevo fármacoderivadodel aciclovir, el ganciclovir, comenzó a utilizarse para tratar las infeccionessistémicasgravesque amenazabanla vida del pacientey/o las retinitis potencialmentecegadoras, Introducción 1 6 cuandono sepodíadisminuirla terapiainmunosupresora.43~44,59 Estudiosno controladosen pacientesinmunodeprimidossin SIDA, han demostradoquela infecciónretinianarespondeadecuadamenteal tratamiento con ganciclovir y que generalmenteno se precisaun tratamientode mantenimiento.Sin embargola necesidadono deéste hadevenir dadaporla respuesta,asíen casosen los que seevidencieprogresióntrasel tratamiento inicial, si pareceprudentemantenerunaterapiamásprolongadaadosismás bajas.Una vez conseguidala desapariciónde la retinitis tanto en las series consultadas,4% 44 como en ¡ni experienciapersonal en un pacientecon transplantecardíaco(datosno publicados),parecemásprudenteunavigilancia periódicaqueun tratamientodemantenimientoprolongado,comoseprecisará irremediablementeenel SIDA. Introducción 1 7 RETINITIS POR CMV EN PACIENTES CON SIDA INTRODUCCION Desdequela morbi-mortalidadde las infeccionespor PneumocystisCarinni (PCP) pulmonaresha disminuido como consecuenciade su temprano diagnósticoy tratamiento,el CMV ha ganadoimportanciaenel SIDA llegando a ser la infecciónviral oportunistamásfrecuentee importante.Sehaestimado que la prevalenciade la enfermedadórganoespecíficapor CMV en estos pacienteses del orden del 40 % con un claro predominiode la infección retiniana(másdel75 % del total),seguidamuy delejos de la gastrointestinaly pulmonarentreotras. 20, 60 Curiosamenteestosporcentajessonjustamentelo contrariode lo queocurríaen pacientesinmunodeprimidossin SIDA, en los que la enfermedadretinianaera bastantemásinfrecuente.Se desconocela causade estapreponderanciade la retinitis peropuedequeenpartesedebaa la bien conocidadificultad paraestablecerla prevalenciade la enfermedad órganoespecíficaextraocularpor CMV enla infecciónVIR. Lo quesin embargoesbienconocido,desdela primerasdescripcionesde las manifestacionesoftalmológicasen la infecciónVIR, esquela retinitis CMV esla infección ocularoportunistamásfrecuenteen el SIDA asícomola causamás frecuentedeceguerapor susdevastadorasconsecuencias.17,30,34 PATOGENIA La infecciónsubclínicapor CMV esmuy frecuenteen la infecciónVIH, tanto esasí quehastael 100% de los pacienteshomosexuales(Hx.) infectados,tienen evidenciaserológicade infeccióncitomegálicaactiva y másdel 50 % eliminan dichovirus en la orina o en el semen.Es más,hastael 19 % del total de los pacientesconinfecciónVIH tienencultivospositivosparaCMV, porcentajeque se incrementasegúnprogresael cursode aquéllallegandohastael 42 % de viremiaspositivascuandolas cifras de linfocitos CD4 caenpor debajode 100/mm 3.60, 61,64 Es conocidala dificultad paradiagnosticarla enfermedadextraocularpor CMV enel SIDA, ya queno todoslos pacientescon aislamientoviral tisulary/o conviremiay/o virura tienenenfermedadcitomegálica,puesmuchasvecesun Introducción 1 8 cultivo positivo puedeindicar unasimple colonizacióno por el contrariouna infecciónmasiva;por ejemploel diagnósticode la neumonitisdebehacersea travésdebiopsiatisularconevidenciahistológicadedañoinducidopor el virus (efectocitopátíco),la deteccióndel antígenoo del ácido nucleicoviral en el tejido esotra alternativa.61.62 A diferenciade lo queocurreenel SIDA, enotras inmunodepresiones,la enfermedadretinianacasi siempreaconteceenel curso de una infección sistémicay/o acompañandoa una enfermedadórgano específicaen algúnotroórganode la economía.42~48 El cultivo viral en los pacientesconSIDA y retinitis CMV varíaentreel 49 y el 100 % de aislamientosen orina y rondael 75 % en sangre.24~64 En estudios clínicosel porcentajede enfermedadextraocularal diagnósticode la retinitis oscilaentreel 17 y el 43 % 23,26,58siendoenmi experienciadel28 %.65 Todosestosdatoshacenpensarquesegúnprogresala inmunodepresión,se van creandocondicionesóptimasparaquebien unainfeccióncitomegálicade novo, una reactivaciónde la mismao bien unainfección crónicaactiva, se transformenen enfermedadórganoespecífica.Aún asíparececlaroqueen el SIDA, no siemprela retinitis seacompañadeenfermedadcitomegálicaórgano específicaextraocular(o bienno seescapazdediagnosticaría),aunqueexistan cultivos o aislamientosvirales positivos;estaideaseráunacuestióna teneren cuentaa la horade decidirsepor un tratamientointraocularo sistémicocomo seanalizarámásadelante. Aunquela retinitis CMV pareceser consecuenciade la invasiónviral por vía hemáticaen el cursode unainfecciónsistémica,no sepuededescartarotros mecanismospatogénicoscomo la reactivaciónlocal, muy característicade las infeccionespor los virus dela familia herpes.Otrasviasdeaccesoal ojo, comoa través del nervio óptico desdeel SNC parecenactualmentedescartadas.66 Estudioshistológicossugierenqueel CMV invadela retinaprobablementea travesde unabarrerahematorretinianarota o dañaday no secundariamentea la infección de las célulasendotelialesde la microcirculaciónretinianacomo pareceocurrir en otras inmunodepresiones,aunquehaya recogido en la literaturaalgúncasoaisladoderetinitis CMV en el SIDA conaislamientoviral en las célulasendoteliales.8~22, 38, 46, 67 Este daño en la microcirculación retiniana,traducidoen la clínica por la apariciónde lo queseha denominado microangiopatíaretinianarelacionadacon el SIDA o microangiopatiaSIDA, parece ser producido por el depósito de inmunocomplejoscirculantes (generalmenteelevadosen estospacientes)68 o por la liberación local de Introducción 1 9 substanciascitotóxicas.69Aunqueinicialmente,sequisoimplicar a la infección de las célulasendotelialesretinianaspor el VIH, 70 estudiosmásrecienteshan demostradoque estainfección no ocurre con tanta frecuenciacomo para explicarla altaincidenciadeexudadosalgodonososy retinitis CMV.66 En resumen,Peposeet al.22postulanun mecanismodinámicorelacionandoel depósitode inmunocomplejoscon el daño en la microcirculaciónretinianala subsiguiente isquemia y la formación de exudadosalgodonosos;así posteriormenteenel cursode unaviremia,el CMV podrfainvadir la retina(y demás estructurasoculares) atravesandouna barrera hematorretiniana dañada.Segúnva progresandola infecciónVIH sehacenmásfrecuentestanto el porcentajedeaislamientospositivosensangreparaCMV comola presencia de microangiopatíaretiniana,puesprobablementesi se realizaranestudios angiográficosa todoslos pacientesconinfecciónVIH severíaquelos dañosen la microcirculaciónsonmásfrecuentesy difusosquelos evidenciadospor la oftalmoscopia,llegandosu prevalenciaen estudioshistológicoscasi al 100 %. Puedequela conjuncióndeestosfactoresexpliquela altaincidenciaderetinitis CMV en estadiosavanzadosdel SIDA y aunquees una teoría patogénica atractivay aceptada,en la clínica, no todaslas retinitis vienenprecedidaso acompañadasde microangiopatía,ni éstaesmásfrecuenteen pacientescon retinitisCMV. 65, 71 Todavíano estánclaros los mecanismosqueinfluyen o favorecenla aparición de la retinitis CMV y aunquelos mencionadosfactoreslocalesy sistémicos debenjugar un papelpatogénico,hastala fecha,el únicofactor predisponente demostradoes un estadoinmunitario severamentedañadoreflejadopor unas cifras de CD 4 en muchoscasos,inferioresa 50/mm 3, 72 puesni la presencia previade microangiopatíani el aislamientoviral en sangrede forma repetida (incluso con técnicasespecíficascomola PCR) 73 se han mostradoeficaces comofactorescoadyuvantesparaundiagnósticotemprano. Introducción 20 EPIDEMIOLOGíA El ojo no reflejael granespectrode infeccionesoportunistasquesufrenestos pacientesen e] resto de la economía,puesen é] predominacon mucho la retinitis por CMV siendola infección ocular oportunistamásfrecuente.Su incidencia en la literatura anglosajonavaría dependiendode las series consultadasoscilandoentreel 15 y el 52 % de los pacientesadultos17-26, 72 y el 5 % de los niños.74 En Españalos porcentajesen seriesde manifestaciones oftalmológicassonmásbajosmoviéndoseen un rangoentreel 7 y el 14 %; 27- 30 recientemente,en un estudioretrospectivomulticéntricodel grupoGEMU (Grupo EspañolMulticéntrico para el estudiode las Uveitis) sobre las manifestacionesoftalmológicasen el SIDA, 7~ seha descritoquehastael 12 % delos pacientesteníanretinitis CMV; esteporcentajeessensiblementeinferior a la prevalenciaestimadaen los EstadosUnidosde Norteamérica(EEUU) que rondael 25 O4~ Estosporcentajes,sin embargo,hay queinterpretarloscon cauteladebidoa las diferenciasentreel diseñode los estudios(la mayoríaretrospectivos)y al sesgooriginadopor la procedenciade la mayoríade los pacientesde servicios deoftalmologíadereferencia,quepuedefalsamenteelevarla prevalenciade la retinitis CMV; además,estadiferenciapuededeberseentreotras cosas,a la diferenteprevalenciade los microorganismosoportunistasy de los gruposde riesgoentreEspañay los EEUU. Esteúltimo aspectoes controvertido,pues aunqueinicialmentesecreíaquela retinitiseramásfrecuenteenpacientesHx., 71 diferentes autores no han encontradodiferencias estadísticamente significativasen la prevalenciade estainfección retinianaentrelos diferentes gruposde riesgo.24, 25, 65 La retinitis CMV afectaa pacientescon un estadode la infecciónVIR muy avanzadoseverae irreversiblementeinmunodeprimidos,tanto esasíquecasi el 100 % tieneunascifras de linfocitos CD4 por debajode 100/mm 3y el 80 % por debajode50/mm3.61,65,72Es más,en los primerosañosdela epidemiadel SIDA la retinits CMV era consideradacomo un eventopreterminalcon supervivenciasdesdesudiagnósticodepocassemanas.18Segúnfuemejorando el entendimientoy el manejode la infecciónVIII, estaideainicial aunquesólo de maneraparcialhacambiado,puesapesardelaumentode la supervivenciay aúna falta de estudioscomparativos,sí parecequeaquéllaesmenoren estos pacientesno llegandoa superarlos 47 mesesdesdeel diagnósticode SIDA, Introducción 21 mientrasque la probabilidadacumuladade supervivenciamayorde 4 años parahomosexualesvaronesesmayordel 20 %. 76,77 La retinitis esunainfecciónquereunecriteriosdediagnósticodeSIDA por el CDC (Centersfor DiseaseControl> de Atlanta 78,79 y hastaen el 15 % de los casosesla enfermedaddiagnósticay definitoria del mismo(criteriosde 1987), enestospacientessehadescritoun peorpronósticovital asociadoa unamayor inmunodepresión.25~62 ,65 ,81 ,82 Seha estimadoqueaproximadamenteentreel 1,8 y el 3 % de los pacientescon SIDA la sufriráncomoprimeramanifestación de la enfermedady que menos del 1% de los infectadospor el VIH, desarrollaránunaretinitis CMV como manifestacióninicial del SIDA en los primeros7 añosde la infección.80 Aunqueenun pequeñoporcentajedepacientesla retinitis CMV seael evento definidorde SIDA, por reglagenera]sediagnosticaenestadiosavanzadosde la infecciónVIH conintervalosdesdeel diagnosticodeSIDA queoscilanentre9 y 15 meses. 65, 77, 82 Este intervalo pareceser que no se ha modificado significativamentesegún han ido pasandolos años desdelas primeras descripciones,esdecir: la retinitis por CMV no estáapareciendoantesen el curso del SIDA, lo que podría sospecharsepor el incremento de la supervivenciaconfirmandola idea inicial de que la retinitis CMV es una enfermedadpropiade los estadiosavanzadosdela infección VIH. 77 CLíNICA Y DIAGNOSTICO Dependiendode lasseries,al diagnósticode la retinitis,hastael 84 % de los pacientesson sintomáticos,65, 83, 84 consultandopor:disminuciónde agudeza visual (AV), defectoscampimétricosy/o miodesopsias.Los másobservadores suelendarsecuentaantesde la existenciadepequeñasmiodesopsiasperiféricas facilitandoun diagnósticomástemprano;sin embargohaypacientescomolos drogadictosactivos en los que hastaque la agudezavisual central no seha afectadono acudena la consultaapareciendoen estos,no tan infrecuentes casos,retinitisextensascongranriesgodecegueraapesardel tratamiento. El quela retinitis seao no sintomáticadependeademásde sulocalización,asf pequeñaslesionesenmediao extremaperiferia puedenno darsíntomashasta queno aumentande tamaño.Cuandoinicialmenteafectana la papila o la máculadan lugar a una pérdida de AV temprana generalmentegrave e irreversible.83, 85 Introducción 22 La retinitis esbilateral al diagnósticohastaen el 63 % de los casos,en las primerasdescripcionesla mayoríade los pacientessin tratamientoantivírico parenteraly afectaciónunilateralsufrían(sin especificartiempo)afectacióndel ojo adelfo, cosa que no ocurría con los que eran tratados 65, 82, 86, 88 Sin embargo,entrabajosmásrecientessehapuestoen evidenciaque,a pesardel tratamientoparenteral,y con seguimientosmediosde4 y 17 meses,hastaun 15 % y un 77 % respectivamentede los pacientessufríanbilateralizaciónde la retinitis (sin queseespecifiqueel tiempo>. 82, 84 Este porcentajede infección bilateral inicial no esdiferenteal de lasretinitis en otrasinmunodepresiones distintasal SIDA. El aspectooftalmoscópicoes bastantecaracterísticoy por regla general diagnóstico,muy parecidoo similar al de otras inmunodepersiones,aunque conun menorgradode inflamación.Confrecuenciasetratadeunosinfiltrados retiníanosblanco amarillentos más o menosconfluentes,de aspectoy aparienciagranularquepuedenser únicoso múltiples y de tamañovariable dependiendode la evolución.Generalmentepresentanun patrónperivascular con envainamientosvenososquecuandoson muy manifiestospuedendar un patrón característicodenominadoangeitisen escarcha.89-91En el senodel infiltrado se aprecianoclusionesvascularestanto arterialescomo venosas aunquemuchasvecesson sólo evidenciablescon angiografíafluoresceinica (AFG). Aunque no siempreaparecen,la presenciade hemorragiasretinianas(en astilla o redondeadas)en el senodel infiltrado y/o en los bordes,le danun aspectotípico y característicoqueseha denominadopatrónen “quesobatido con tomate.” En ocasionespuedeexistir en el vitreo unareaccióncelularque casi nunca oculta el fondo e incluso signos de uveitis anterior como consecuenciade un “spillover” o derramede la inflamaciónvítreo-retiniana. Más infrecuente,aunquehe tenido la oportunidaddever y tratarvarioscasos (datosno publicados),esla apariciónde iridocíclitis másllamativasqueincluso puedendarlugar a sinequiasposterioresen el cursode unaretinitis activa y extensadejadasin tratamiento. La retinitis va progresandode una maneracentrífugacon una línea de avanceen forma de opacificacióno bordeactivo blancoamarillentode límites mal definidos; a la vez en el interior del infiltrado inicial se produceun aclaramientoy un adelgazamientodel mismo dependiendoel aspecto oftalmoscópicofinal de la reaccióndel EPR subyacente;así mientrasque Introducción 23 algunaszonasde retinapuedenaparecernormales,otraslo haceno con una fina pigmentaciónmoteadao con acúmulosdepigmentomásabigarrados.En estaszonas,donde la retina estámuy adelgazaday escasamenteadherida, aparecencon frecuenciaagujerostróficos de difícil visualizaciónquepueden darlugaraun DR hastaenel 29 % de los casos.92, 93 En el interior de estascicatricesa vecesse producendepósitoscálcicosde aspectoblanco-nacaradoy bordes irregularesque sepuedenconfundircon restosde retinitis activa; 94 con frecuencialos vasos retinianos aparecen exangúesestrechadoscomohilos transparentes. Otrossignosbastantecaracterísticosde la retinitis cicatricial y quedenuevo hay que diferenciarlosde áreas de retinitis activas (por su ausenciade progresiónenel tiempo)son: la gliosis retinianay la persitenciaenel bordede avance de la retinitis (tras el tratamiento parenteral) de un infiltrado blanquecinoformadopor célulaspreviamenteinfectadaspor el virus pero no reemplazadaspor gliosis y que mantiene su configuración normal; recientementeKeefe et al.95 han descritoestaforma atipicade cicatrización hataenel 9 % desuspacientes. Se han descritodos formasclínicas,en ocasionessuperpuestas, de retinitis CMV en el SIDA: la primera,periférica,poco expresivacon una apariencia granularpocoedematosay escasamentehemorrágica;y la segunda,localizada próxima al poío posterior mucho más florida mostrando todas las característicastípicasya mencionadas.15, 18, 96 En la prácticamuchasvecesseencuentransuperpuestasy esmás,algunos autorescreenque la apariciónde unau otra puededeberseal diseñode los trabajos,asíenestudiosprospectivosconexámenesoftalmoscópicosrepetidos a pacientesasintomáticospredominaríanlas formas periféricas y en retrospectivoslas retroecuatoriales.23 Paraotroslas periféricaspredominarían en mejoresestadosinmunitariosy vicebersa.97~98 Introducción 24 CURSO NATURAL No hay demasiadosdatossobrela evoluciónespontáneade la retinitisCMV enel SIDA, pero secreequeprácticamentela totalidad(94 %) de los casosque noson tratadosprogresaninvariablementehaciala invasióntotal de la retina.24 Por regla generalestaprogresiónocurrelentamentenecesitandoalrededorde 1 mesparaduplicaro triplicar su tamaño.67, 99 Hastala fechano seha descrito ningunaregresiónespontáneade la retinitis CMV enel SIDA, aunquesí hay publicadoscasosaisladosdeprogresiónmáslenta,100 de atenuacióne incluso desapariciónde los infiltrados duranteel tratamientocon zidovudina(AZT>, comoconsecuenciadeunaprobablemejoríadel estadoinmunitario.67,101-104 Se debeconsiderarpuesa estainfección retinianacomouna graveamenaza para la visión y como ta] iniciar el tratamientoinmediatamentetras su diagnósticopuescuantoantessereduzcasutamaño,y sabiendode unafufura segurarecidiva,mástardaráen afectarestructurasvitalesde la retina.Incluso algunos autorespiensan,aunqueno lo han podido demostrar,que un tratamientotempranoretrasaríala aparición de un DR complicando la evolución; 93 sin embargono está tan claro si en las pequeñaslesiones periféricasmonolateralesel tratamientoha deser inmediatoo puederetrasarse hastaqueseproduzcaavancehaciael poíoposterior. COMPLICACIONES Sin dudala mástemiday frecuenteesla caidade la AV tanto periféricacomo central originada por cualquierade las siguientes complicaciones,muchas vecesapesardel tratamiento: 1- AFECTACIONPAPILAR. Al diagnóstico,y dependiendode las series,hastael 14 % de los pacientes sufrenafectacióndel discoóptico, porcentajequeseincrementahastaalcanzar al 50 % de los mismosduranteel cursode la infecciónretiniana,enocasionesa pesardel tratamiento.82-84 Cross83 describedos tipos de afectaciónpapilar:el másfrecuente(70 %) el tipo 1, en el queel discoseinfectacomoconsecuenciade la progresiónde una retinitis próxima, cursa con unabuenavisión acompañándosede defectos Introducción 25 campimétricosaltitudinales;el tipo 11(30 % del total) enel queel CMV afecta primariamentela papila tratándosede una papilitis propiamentedicha, se caracterizapor unabuenaagudezainicial que decaea pesardel tratamiento asociandocon frecuenciaun defectopupilar aferente.En ocasionesambas puedencomplicarsecon una obstrucciónde rama venosao arterial. 84 La atrofiaópticaseproducegeneralmenteenel tipo II y tambiénpuedeacontecer tras unaretinitis extensasin afectacióndirectadel discoóptico a pesardel tratamiento.105 En rarasocasionesel CMV infecta al nervio óptico causando unaneuritisópticaacompañadao no depapilitis. 85 2- DESPRENDIMIENTODE RETINA Se ha estimadoque la probabilidad acumuladade DR tras un año de evoluciónde la retinitisCMV esdel50 % e inclusocomplicaal ojoadelfoentre el 47-67% de los casos.93 106, 107 Aún no estáncláramenteestablecidoslos factoresque puedeninfluir en la aparicióndel DR, seha descritomayorfrecuenciaen casosderetínitisextensas (> del 50 % de la retina)y/o de localizacionesanteriores;por otra parte no estámuy clarala influencia deunamayoro menoractividadde la retinitis, ni el papel quejueganlos antivíricospuesaunqueinicialmentesecreíaquesu uso favorecíael DR, 86, 92 Jabset al.93hanapuntadoque un tratamientotemprano disminuiríael porcentajede los mismos. Estos DR por regla general,son de difícil manejopuesse afectangrandes extensionesde una retina muy adelgazadacon múltiples agujeros de localizacion posterior asociando generalmente diversos grados de vitreorretinopatíaproliferativa (VIII’); por todo ello los mejores resultados anatómicos(70-100 % de éxitos) con un aceptableporcentaje(0-30%) de recidivas,se han obtenidocon vitrectomía,aceite de silicona y endoláser generalmentesin necesidadde cercíajeescleral.El prolongadotaponamiento quepermitela siliconasin limitacionesparala deambulación,asícomola escasa manipulaciónrequeridajunto con la brevedadde la técnica, hacenque la morbilidad añadidapor la cirugíaseaaceptablementebaja,sobretodoenestos pacientescon estadiosde SIDA muy evolucionados.Los procedimientos extraescleralessehanutilizadoencasosdeDR máslocalizadosy periféricos,en los queinclusoel uso de gasconfotocoagulaciónconlásero crioterapiapuede ser suficiente.92,93, 105, 106, 108,109 Introducción 26 Encasosconcortaesperanzade vida,conafectacióndelnervioópticodel haz papilomacularo de la fijación por la propiaretinitis, la contraindicaciónparala cirugía delDR asociadoesevidente. A pesarde estosbuenosresultadosanatómicosla agudezavisual final suele ser bastantedescorazonadora,debidogeneralmentea quesetrata de retinitis extensasmuchasvecesafectandola máculao la papila,quesuelen progresar trasla cirugíadel DR si estenoharecidivadoantes. El porcentajede DR en la retinitis CMV en pacientescon SIDA es sensiblementesuperioral deotrasinmunosupresionesquerondael 2 %,45,46, 49 debidoprobablementeal mejor controly sobretodoa la menor duraciónde la infeccióngeneralmentesin recidivasque favorecenel aumentodel tamañodel área de retina necrótica incrementandola probabilidad de aparición de agujerostráficos. Aunque más infrecuentesy en ocasionesde difícil diferenciación,los desprendimientosserosos(DRS) sesituanjunto a un foco de retinitis activa y confrecuenciatiendenaafectarel áreamacularoriginandounadisminuciónde AV quereviertecuandolo haceaqueltrasel tratamientoantivírico. 3- AFECTACIONMACULAR Es conociday no muy bien entendidala tendenciade la retinitis CMV a respetarla fijaciónen su avancetanto fueracomodentrodelSIDA,46 en estos pacienteses realmenteinfrecuentela localizacióninicial de la infección en el áreamacular.lOOEstazona puedeverseafectada,cuandola retinitis selocaliza en sus próximidadescomo ya se ha comentado,por un DRS o bien por depósitosblancoamarillentosbrillantesqueconel tiemposereabsorbenpero quepuedenoriginar disminuciónde la AV a] menosdeforma transitoria. 4-OTRAS Diferentescomplicacionesmásinfrecuenteshansidodescritasen la literatura comoson:la iritis persistente(5 %) 110 y la catarata(2,5 %)~ 84 Introducción 27 Con tratamientoparenteral,recientementeseha puestode manifiesto que segúnha ido aumentandola supervivenciade los pacientesconretinitisCMV, también se ha ido incrementandoel porcentajede complicacionescomo consecuenciade un mayornúmeroderecidivascon el consecuenteriesgode DR y/o de afectacióndel áreamaculary/o del disco óptico y por lo tanto lógicamentecadavezserámayorel númerodepacientescon bajavisión. Así conseguimientoslargos(promedio30 semanas)sehandescritoagudezas igualeso inferioresa 20/70 (0,2) en casi el 80 % de los pacientes,y hastala mitad de los que tenían seguimientosmayores (promedio 60 semanas) perdíanla proyecciónde la luz.84 Introducción 28 TRATAMIENTO Prontodesdeel inicio de la epidemiadel SIDA se dispusode fármacos antivíricosefectivosparael control de la retinitis CMV; el primerode ellos,el ganciclovir,comenzóautilizarseen 1984conbuenosresultados.54 Más adelanteen1987un antiviricode ámplioespectro,el foscarnet,apareció en el mercadoampliandoel arsenalterapéuticoparaestainfecciónviral. Otros fármacosya conocidoscomo el verapamilo y la papaverinaen inyecciónintravítrea,o nuevoscomo el 1-3 hidroxi -2 (fosfonilmetoxi) propil citosina(HPMPC)estánactualmenteen investigación.111, 112 Los intentosde frenarel avancede la retinitis con fotocoagulacióncon láser hansidoinfructuosos.113 1- GANCICLOVIR (DI-IPB; 9- ( 1,3-dihidroxi -2 propoximetil)guanina> Es un nucleósidoacíclicoanálogoa la deoxiguanosinaquederivadelaciclovir difiriendo de éstesólamenteen que tiene añadidoun grupo hidroxímetilo terminal quele haceser unas10-15 vecesmásactivo queel aciclovir frente al CMV. Lasfosforilacionessucesivaspor unakinasaviral primero y másadelantepor unafosforilasade la célula huesped,justifican la mayorefectividadcontrael CMV del ganciclovir frente al aciclovir. La inhibición de la replicaciónviral lo hacela forma trifosfatoy aunqueel mecanismodeacciónno estádel todoclaro pareceque actúatanto de inhibidor comode falso transmisorpara la DNA polimerasaviral, limitando la síntesisdel DNA viral y evitandoqueéstese envuelvadesucáspidey setransformeen unidadesinfectivas. Sin embargoel ganciclovirni elimina todoslos virus, ni previenela síntesisde proteinas virales. Además al ser virostático cuando se suspendela administraciónel efectodesaparece,reiniciándosela síntesisde DNA y de partículasinfecciosas.114 -117 29Introducción a) - Ganciclovirparenteral: Los nivelesintraocularesy másespecificamentelos subrretinianosobtenidos condosisde2,5 a 5 mg/kg /1V, superanla dosisinhibitoria media(ID 50) para el CMV. 118 Su volumen de distribución es grandey prácticamenteno sufre metabolizacióneliminándosepor el riñón por lo quedebeajustarsela dosisen casode insuficienciarenal,apesarde no ser nefrotóxico.Actualmente la vía parenterales la única aprobadadesde1989 por la FDA Norteaméricanay la másutilizada dadalas característicasdel fármaco.Sin embargohastala fecha no hay estudiosprospectivosrandomizadosdoble ciego queindiquen cuales sonlas dosisóptimasparala induccióny el mantenimientoni la duraciónmás adecuadade la primera. Se recomiendainiciar el tratamiento con unas dosis altas de ataqueo inducción de 2,5 mg/kg/8h ó bien5/mg/kg/12h durante10-21 días. Los primerossignosderespuestacomienzanaevidenciarsea las2 semanasy aunqueinicialmente duranteeste tiempo puedehaberprogresiónde los bordes,aproximadamentetranscurridas4 semanas la cicatrización es completahastaenel 94 % delos pacientes. A pesardeestosbuenosresultadosiniciales,y entreotrascosasdebidoa que el efectodel fármacoessólovirostático,unavez finalizadala inducciónhayque instaurarun tratamientoprolongadode mantenimientode forma indefinida con dosisqueoscilanentre5 -10 mg/Kg/24h durante5 -7 díasa la semana, aunque con dosis de 10 mg/kg/24 h durante3 días a la semanase han descrito similares resultados.23.24, 26, 43, 59, 86, 87, 119-121 Se sabe que al interrumpir el tratamientola retinitis progresaráinvariablementeen 3 ó 4 semanas,23~24, 59, 86, 120 sin embargohay casosaisladosen queno lo ha hecho 122 o ha tardadohasta14 mesesen hacerlo;123a pesarde ello sedebeasumir quela retinitis progresará“siempre” trassuspenderla administraciónde los antivíricospor lo queesimprescindibleun tratamientode mantenimientode porvida. Por causasaún poco claras, durante y a pesar del tratamiento de mantenimiento,se producerecidiva o progresión,dependiendode las series consultadas,en el 18-73 % de pacientescon seguimientosmediosde 1 a 4 meses.Es másen la actualidadsecreequeconel tiempo,el 100 % de lasretinitis recidivaríano lo que es lo mismo con seguimientosmayores todos los pacientessufrirían progresióndel cuadro;asíbasándoseenestoshallazgos,se Introducción 30 ha establecidocomouna medidade la eficaciadel fármacoantivíricoparael tratamientode la retinitispor CMV, el tiempohastaqueaparecela recidivao “intervalo libre de enfermedad”.23, 24, 26, 82, 86, 87, 120 Hasta 1989 no fue postuladoun sistema standarizadobasadoen la comparaciónde fotografías,para aunarcriterios de respuestay progresión duranteel tratamiento,y hastaentonceslos porcentajesderespuestay recidiva de lasdistintasserieserandifícilesde comparare interpretar.87 Recientemente un estudiode la SOCA (Studiesof ocular complicationsof AlliS Research Group)170ha puestode manifiestoqueel 50 % de los pacientesrecibiendo tratamientodemantenimientosufriríanrecidivaa los 48 díasdel inicio, tiempo algo inferior al comunicado,condosissimilares, por el propiolaboratorioque fabrica el ganciclovir y que alcanzalos 106 días (15 semanas).125 Estas diferenciassedebenprobablementea los criterios seguidosparaconsiderarla aparicióndeunarecidiva,puesen el primer trabajoel control de la progresión se hizo comparandode manera enmascaradaretinografíasseriadas,a diferenciadel segundo,en el quelos criterios fueronclínicos, puesutilizando estosmismoscriteriosen el primerestudioel intervalo sealargabaalcanzando los 80 días. Sin embargo,como luego seanalizará,debenexistir ademásotros factores paraexplicarestasdiferencias,puesGrosset al.82 refierenunamedianade 21 semanascon controlesfotográficosno enmascarados. Los efectossecundariosmásfrecuentes,como la neutropenia(13 -76 %) y la trombopenia(5 -10 %) son derivadosde su mielotoxicidad;otros como la intoleranciagastrointestinal,la demenciay el prurito son másinfrecuentesy menosgraves.Todos ellos son reversiblespero hastaen el 29 % de los pacientesobligana suspenderel fármaco.23, 24, 26, 65, 86, 97, 124 En ocasionescomo consecuenciade la propia neutropenia o de la contaminacióndel catétervenosoutilizado para su administraciónaparecen sepsisbacterianaso fúngicas que conllevan importantemorbilidad y en ocasionesmortalidadespecialmentecuandoambosfactoresseasocian.26, 127 Ademásde estosproblemasy debidoa queambossonmielotóxicoshastaen el 89 % de pacienteshabíaqueinterrumpir la administraciónconcomitantede AZT adosisefectivas(600mg/24h); 26, 124 actualmenteconel advenimientode otros antiviralescomola Didanosina(DDI) esteproblemaestáparcialmente solucionado,perosóloparcialmentepuesenfasesavanzadasde la enfermedad, siguiendo las recientes indicaciones se recomienda asociar ambos Introducción 3 1 antirretroviralessi seha iniciado previamenteel tratamientocon AZT. 129 Para preveniro tratar la neutropeniacausadapor el ganciclovir o permitir el uso concomitante con AZT se ha comenzado a utilizar con resultados esperanzadores,el factorestimulantedecoloniasdegranulocitos(GMF). 129 Pronto comenzó la investigación de formas alternativas para la administracióndel ganciclovir ante los frecuentesy potencialmentegraves efectossecundariosintrínsecosal mismo, a los que había que añadir los incovenientesderivadosde la necesidadde una vía venosa permeable permanenteque requeríageneralmentela implantaciónquirúrgica de un catétervenosocentralpara la administracióndiariadel fármaco,conel riesgo de infeccióny sepsisqueestaimplica, queparael catétertipo Hickman seha descritohastaenel 35 % de los pacientesconSIDA (porcentajemuchomásalto quefuerade la infecciónVIH), conunamortalidaddel 12 %. 126,130 Ademáses necesarioun persona]de enfermería entrenadoen el manejo tanto del ganciclovircomodel foscarnetcomoluegoseanalizará,encuadradosbien en unaunidad dedía, bien enunade asistenciadomiciliaria, puesel tratamiento, comoya seha comentado,necesitaseradministradodiariamente. b) - Gancicloviroral: La forma oral parae] tratamientode mantenimientoseencuentraya en fase III deinvestigaciónpendientedeser aprobadosu usopor la FDA y próxima a sercomercializadaen Europa.Préviamentesehabíademostradoquecon dosis de3 g (1000 mg/8h)seobteníanconcentracionesmáximaspor encimadela ID 50 parala mayoríadelas cepasdeCMV. 131 Estudios recientes en fase ,III comparandopara el tratamiento de mantenimientola adminstraciónparenteral(5 mg/kg/24h, diaria)frentea la oral (500 mg, 6 vecesal día) y utilizando controlesclínicos con la parenteralquecon la oral en el estudio multicéntrico europeoy (137 y 111 días (P=0,03) respectivamente>enel americano.A pesarde estosdatosen unasegundafase delestudioamericanoincluyendopacientessin diagnósticosrecientes,esdecir con tratamientospreviosqueoscilabanentre4-48 semanas,se evidencióque los intervalos se aproximaban(56 y 68 días) y no eran estadísticamente diferentes.Lo mismoocurría al compararde una maneraenmascaradalas Introducción 32 retinografíasde los pacientesincluidosen ambosestudios,de estamanerase apreciabaque el intervalo libre de recidiva obtenido con el tratatamiento parenteral se aproximaba al del ganciclovir oral, perdiendo además significaciónestadística(datospublicadosconel permisodeSintexLatino). En resumen,pareceque la efectividad del tratamientooral puedeser superponiblea la del IV, pues el intervalo libre de recidiva duranteel mantenimiento,aunquealgo más corto, sólo ha mostradosignificación estadísticaenestudiosqueutilizan controlesclínicossubjetivos. Los efectossecundariosdel gancicloviroral no son muy diferentesde los del parenteral:las molestiasgastrointestinal(30 %), y la neutropenia(18 - 40 %>. Por otra parte,en el estudioamericanolas bilateralizacioneseran5 vecesmás frecuentescon la forma oral (P=0,005)quecon la parenteral.En unasegunda fasede ésteúltimo estudiosepusode manifiestoque dosisde 6 g tendíana incrementarel tiempo de recidiva, por ello se ha diseñadoun Multicéntrico Europeo prospectivodoble ciego , en el que participa el Servicio de Oftalmología del Hospital de la Princesacolaborandocon el Centro de InvestigacionesClínicasCarlosIII, para comparardosisde 6 g frentea 3 g en cuantoa toleranciay tiempolibre deenfermedad. c) - Ganciclovirintravítrea: La administraciónintraocularde ganciclovirprontosemostróefectivapara aquelloscasosde intoleranciaa la administraciónintravenosa.Con unadosis intraocularde 200 gg en 0,1 ml semanteníannivelesintravítreospor encima de la ID 50 durante62horasconunavidamediade 13,3 horas.132 Estasdosisy otras incluso muy superiores,no han demostradoser tóxicas en estudios experimentales;133 y aunquecon dosisintravitreassemanalesrepetidas,seha descritotoxicidaden estudioshistológicosy electroretinográficos,no sepudo ponerdemanifiestoevidenciaclínicade la misma.134 A pesarde queno hay todavíamásqueestudiospiloto con seguimientos cortos, tras un tratamientode induccióncon 2 dosis semanalesde 200 j.tg durante3 semanas,entre el 75 y el 100 % de los pacientesrespondían adecuadamente.Utilizando dosisde400 jig uni o bisemanalessehandescrito idénticosresultados,a pesarde quetodavíano hay estudioscomparativos. Aunquesesabequeparael tratamientodemantenimientoseestánutilizando dosisinsuficientes,puesdadala vida mediadel fármacoseríannecesariasdosis Introducción 33 bisemanales,y por razonesobvias,seutiliza unainyecciónintravítreasemanal de200 gg ó 400gg (sin queéstasehayamostradomásefectiva) consiguiendo, aún a falta de estudioscomparativostiempos de recidiva similares a los obtenidoscon ganciclovirparenteral.29, 30, 132, 135-137, 139 Los inconvenientesdela administraciónintravítreason: Primero,al ser unaterapialocal existela posibilidadde queen el cursodel tratamientoaparezcaenfermedadextraocularpor CMV descritaentreel 16 y el 38 % delos pacientes.139-142Segundo,la bilateralizaciónde la retinitis descrita hastaen el 11% de los pacientes139, 140 Tercero, los efectos secundarios derivadosde la administraciónintraocularrepetidaqueesel inconvenientemás gravey temido,su frecuenciapor dosisadministradaesdel0,4 % -0,6 % parala endoftalmitis,del 0,7 % para e] desprendimientode retina y 0,28 % para la hemorragiavítrea. 136, 137, 139, 140 Intentandodisminuirel númerodedosissehanutilizadodiversasestrategias como los liposomasde ganciclovir 143, 144 y másrecientemente,con resultados muy atractivos,los dispositivosintraocularesde liberaciónmantenidaque consiguenniveles adecuadosde ganciclovir durante4 -5 mesescon efectos secundariosenel 10 % de los pacientes(endoftalmitis,hemorragiavitrea>y con tiemposderecidivasuperiores(103días>a los obtenidosconla administración parenteralde ganciclovir.Comoeradeesperarmantienenlos inconvenientes de la terapialocal: lasbilateralizacionesy la aparicióndeCMV extraocularenel 29 % y 26 % de los pacientesrespectivamente.142, 145147 En la actualidadaunquemuchosautorescreenquela terapiaintraoculardebe reservarseparacasosen los quela víaparenteralno puedautilizarse,tantolas indicacionescomolasdosisóptimasestánaúnpor serdefinidas. Introducción 34 2- FOSCARNET(Acido fosfomofórmico> Es un fármacode recienteaprobación(1991> por la FDA norteamericanay también de recientecomercializaciónen España(1992). A diferencia del ganciclovirno esun análogodeun nucleótidosino deun pirofosfatodel ácido fosfonoacético,queademásdeteneractividadin vitro frentea todoslos herpes virus humanos,la tienetambiénfrenteal VIH lo quepareceuna ventajafrente al ganciclovir. 148, 149 El foscarnetrealizasu acciónmediantela inhibición reversibleselectivay no competitivade la DNA polimerasade los herpesvirus y de la transcriptasa inversade VIH tipo 1, sin afectarestasenzimasde la célula infectada;además no requiereser fosforilado para ser activo, por lo que es potencialmente efectivopara tratar las infeccionespor CMV resistentesal ganciclovir,puesse ha visto que la causamás frecuentede resistenciaes su no fosforilación (induccióndeganciclovirtrifosfato>por lascélulasinfectadas.150 Hastael 20 % del fármacoessecuestradopor el tejido óseo,no semetaboliza y eseliminadorápidamentepor la orina trasfiltración glomerulary secreción tubularpor lo que debeajustarsela dosisen casode insuficienciarenal. 151 Como la absorciónoral es muy escasala vía de administracióndebeser la parenteral. La dosisóptima parael tratamientode inducciónestáaúnpor determinar pero se recomiendacomenzarpor 60 mg/kg/8h ó 100 mg /kg/12 h durante 2-3 semanasen infusión intravenosalenta durante2 horas.A pesarde que existemenosexperiencia,la respuestaclínica a la inducciónes similar a la obtenidacongancicloviralcanzandoel 90 % debuenasrespuestas.l49~l52.154, 159 Tras ella y por los mismosmotivos que con ganciclovir se hacenecesario mantenersuadministracióndemaneraindefinida. El intervalolibre de enfermedado derecidivadesdeel inicio del tratamiento oscilaentre91 díascondosisde120 mg/Kg /24 h y entre90, 44 y 100 díascon dosis de 60, 90 y 100 mg/kg/24 respectivamente.152, 154, 155 En el reciente estudiode la SOCAI7O condosisde90mg/kg/ 24 h sehadescritounamediana de recidiva de 53 días(sin diferenciasignificativa con los 47 díaduranteel tratamientocon ganciclovir>con controlesfotográficosenmascaradosy de 74 díascon controlesclínicos. Los efectossecundariosmásfrecuentesy quelimitan la administraciónde fármacosonpor ordende gravedad:primero, la nefrotoxicidad(10 - 13 % del Introducción 35 total depacientes)paraprevenirlaserequiereunacuidadosamonitorizaciónde la función renal con un subsecuenteajuste de la dosificación todo ello acompañadode una buenahidrataciónparenteralprevia. Los segundos,los transtornosen el metabolismofosfocálcico (alrededordel 30 %> que en ocasionesdanlugaraarritmiascardiacase inclusoa convulsiones(10 %). Otros efectos secundariosmenos importantesson: la anemia (20 - 50 %), la intoleranciagastrointestinal(hastael 20 %>, las alucinacionesy las úlceras peneanas,entreotros. La toxicidad es más frecuentecon dosis de 120 mg , especialmentela neurotoxicidadrelacionadacon los nivelesfosfo-cálcicos.149, 152, 154,155 Otras vías de administraciónalternativascomo la intravítrea han sido utilizada en casosde intoleranciaa los antiviricos parenteralescon buenos resultados.156-158 La asociaciónde AZT y foscarnet es posible dada la ausenciade mielotoxicidaddel segundo,e inclusoteóricamentehastabeneficiosadebidoal efecto antirretroviral del mismo. Quizáséste efecto de forma aisladao en conjuncióncon el AZT expliquela significativamentemayorsupervivenciaen los pacientestratadosconfoscarnet(mediana12,6 meses>frentea la obtenida con el uso del ganciclovir (mediana8,5 meses)en el estudiode la SOCA de 1992. 124 Es más,Jacobsonen un estudiopiloto recienteha encontradomayor supervivencia(mediana336 días>con dosisdemantenimientode foscarnetde 120mgquecon dosismenoresde90 mg /kg/24 h (157 días)(P=0,001>,incluso unatendenciade las primerasa incrementarel intervalo libre deenfermedad (16 semanas>con respectoa las segundas(6 semanas>,con controles fotográficosenmascarados.155 RECIDIVAS Y RESISTENCIASDURANTE EL TRATAMIENTO Los mecanismosde lasreactivacionessonpocoentendidosy probablemente multifactoriales;asípuedequeseesténutilizandodosis insuficientesde unos fármacosque ademásson virostáticos; también puedeque con su uso prolongadohayanido apareciendoresistenciasqueenel casodel ganciclovir,el más antiguo, alcanzanya al 40 % de los pacientesque tras 3 mesesde tratamientomantienencultivos positivos,159ademáses probableque según progresael tratamientola sensibilidada los mismosvaya disminuyendo,o bienquela dosisutilizadaseainsuficienteparaun gradodeinmunodeficiencia Introducción 36 cadavez mayor. Por otra partepuedeque la progresivainmunodepresión favorezcasucesivasreinfeccioneso reactivacionesduranteun tratamientoque va dejandode sereficaz. 24, 86 Cuando la retinitis progresao recidiva durante el tratamiento de mantenimiento puede hacerlo de una manera florida (variedad “breakthrough”en la literaturaanglosajona)apreciándoseun claro (> 750 im) avancede los bordesacompañadoo no de nuevaslesiones;o bien puede hacerlomáslarvadamente(variedado forma “smoldering “> con infiltrados poco manifiestosy de difícil diagnósticomuchasvecessólo evidenciadosen estudiosfotográficosseriados,82 de ahí la importanciade los mismosdurante el seguimiento. Tras la recidivala mayoríade los pacientesrespondena un nuevocursode inducción,aunqueuna vez ocurridaalgunosautoresrecomiendandosisde mantenimientomásaltasy/o hacerun mantenimientodiario si no se estaba haciendo previamente,pues pareceque según va aumentandola supervivencia,las subsiguientesrecidivaso reactivacionestiendenaaparecer antesunavez quela primerahaacontecido.82, 120,170 Recientementeseha definido la “resistenciaclínica “ comoel avancede los bordesde la retinitis másde 750 gm y/o la apariciónde nuevaslesiones duranteel tratamientoparenteralcon ganciclovir (posiblementese puede extrapolar al foscarnet) con dosis de inducción durante 8 semanas, describiéndosehastaenel 11 % de los pacientestratados.160Aunquelas causas no estándel todo claras,parecequelos mecanismosson los mismosque los quesepostulanparalasrecidivas,destacandoentreellosla resistenciasistémica y enalgunoscasos“local” a los antivíricos. Enestoscasosderesistenciay en aquellosdemúltiples recidivasunaopción terapéuticaesdenuevoreinduciry mantenerconlas dosismáximastolerables o biencambiarde fármaco aunquesehayandemostradoresistenciasin vitro a ambosantivíricos, quizáspor infeccióndecepasdeCMV diferentes.161 Si aúncon estasmedidascontinuala progresiónde la retinitis,aprovechando el sinergismodemostradoin vitro de ambosantiviricos parecelógica una terapiaparenteralcombinada.Hastala fecha sólo hay estudiospiloto con seguimientosde hasta15 semanaspero que a pesarde obtenerbuenos resultados,sin embargo- comolos propiosautoresreconocen- estamodalidad apartede tenerun elevadocoste,conlíevagrandesmolestiaspara el paciente pues se requierenhasta5 horasdiarias para la administraciónde ambos Introducción 37 fármacos,junto conuna cuidadosamonitorizaciónde susefectossecundarios. 162, 163 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Por reglageneralel aspectooftalmoscópicode la retinitisCMV no sueledejar dudas.Sin embargo,cuandolos focos o infiltradossonpequeñosy sesitúanen el poíoposterior,hay quediferenciarlosde los exudadosalgodonososqueson la manifestaciónmáscomúnde la microangiopatíaSIDA y tambiénel hallazgo fundoscópicomáscomúnen el curso de la infecciónVIH, aunquesu carácter evanescentey la ausenciadeprogresiónen sucesivosexámenesfundoscópicos suelesersuficienteparadiferenciarlos.17-22,28 En cuantoaotrasinfeccionesoportunistasocularesel diagnósticodiferencial másdifícil sueleser conlos estadiosinicialesde la retinitisnecrotizanteexterna por virus herpes(generalmentevaricela - zóster> o síndromede necrosis retiniana aguda, que es en mi experiencia la segundainfección ocular oportunistaen el SIDA con una incidenciacadavez mayor. 164 Una vez establecidoel cuadroconafectacióndelos 360gradosde la retinaacompañado de oclusionesvascularestanto arterialescomovenosasy moderadareacción vitrea junto con una mala respuestaal tratamientoconvencionalpara la retinitis CMV, la diferenciaciónserámássencilla. El restode infeccionesretinianascomola toxoplasmosiso la sífilis y coroideas comola coroiditis por PCP,tuberculosao criptocócicasonmásinfrecuentesy presentancaracterísticasclínicas que generalmentepermiten una mejor diferenciación. Introducción 38 ESTADO ACTUAL DE LA RETINITIS CMV EN EL SIDA La retinitis CMV suponeactualmenteun desafíopara los internistasy oftalmólogos,puesademásdeserla infecciónocularoportunistamásfrecuente en el SIDA y la retinitis infecciosamásfrecuenteen el ámbito hospitalario, requiereun cuidadososeguimientoduranteel tratamientopara paliar la morbilidad ocular queproducemuchasvecesa pesarde todoslos esfuerzos terapéuticosparaevitarla.Porotra parteconstituyeun problemasanitariode primer ordenpuescon el aumentode la supervivenciaen la infecciónVIH el porcentajede pacientesconretinitis probablementeirá aumentandocomoestá pasandoya enlos EEUU. Hastaenerode1992cuandoaparecieronpublicadoslos resultadosdelestudio de la SOCA, 124 el ganciclovir parenteralera la droga de elecciónpara el tratamientode la retinitis CMV en el SIDA, reservándoseel foscarnetpara casosde intoleranciao resistencia.A partir deentonces,anteunaeficaciasimilar y unavezqueseha sugeridounamayorsupervivenciaconel uso defoscarnet parenteralqueconel de ganciclovir,aquélhapasadoaser- a pesardesupeor tolerancia- paramuchosinfectólogosy oftalmólogosel fármacodeelecciónen pacientescon funciónrenalnormal. Sin embargoen el mencionadoestudio las razonespara esta mayor supervivenciano sehanpodidodefinir con claridad,pero sehapostuladoque podríanhabersedebido:primero,a la posibilidadde utilización conjuntade AZT con foscarnetfrentea la dificultad para la administraciónconcomitante con ganciclovir,al menosadosiscompletas;y segundoal efectoantirretroviral aisladoo sinérgicoconel AZT del foscarnet,deestamaneraseconseguiríaun mejora en la cifra de linfocitos CD4, del estadoinmunitario y por endeal parecerde la supervivencia.124 Actualmenteel entusiasmoinicial por estadrogaseha suavizadocon el uso cadavez másgeneralizadode otros antirretroviralesno mielotóxicoscomoel DDI o la posibilidad de preveniro tratar la neutropeniacausadapor la asociaciónganciclovir-AZT conla administraciónconcomitantedeGMF. 129 y en este orden de cosas, sólo un estudiocomparativode sendasdrogas antiviralesasociadasa la mismaterapiaantirretroviral,revelarácual deellases preferibleen cuantoa la supervivenvia,puesparecenigual de efectivas.1 70 Mientras estoocurre, teniendoen cuentaesteparámetro(la supervivencia)y Introducción 39 utilizandoAZT comoterapiaantirretroviralparecequela drogadeelección,a pesardesu peortolerancia,esel foscarnet.Sin embargocuandoademásentran en liza otros factorescomola tolerancia,la comodidadparael paciente,el númeroy gravedadde los efectossecundariosy /o el costodel fármacoesta elecciónesmásdudosa. Independientementedel fármacoque se utilice, actualmenteexistendos antivirales con mecanismosde accióny efectossecundariosdiferentesque permitensu alternanciao incluso su asociaciónen caso de resistenciao múltiplesrecidivas. Mientras madura una forma de administración oral efectiva para el tratamiento de mantenimiento, hay que utilizar obligatoriamente la administraciónparenteralcon los inconvenientesy problemasque origina, especialmenteen un sistemasanitariocomoel español.Sólo por citar algunos: necesidadde ingresohospitalariopararealizarla induccióny paracolocar,al pacientemediantecirugía,un catétervenosocentralsiendoen la actualidadel másusadoel de tipo Hickman®, con másriesgode infección queel de tipo (Groshong)Port a Cath ®, máscaro y de másdifícil colocaciónpero más seguroencuantoa riesgode infección. Una vez realizadala inducción,queen casosseleccionadospuedehacersede forma ambulatoria,se requiereun hospitalde día o un servicio de atención domiciliaria,parala dosificacióndiariadelantivírico.Cuandono sedisponede ningunade estasalternativas,“sólo” quedaenseñaral pacientea prepararla dilución del ganciclovir o a colocarsepreviaa la administracióndel foscarnet (lenta durante2 horas), un suero glucosalino para obteneruna buena hidratación y evitar los gravesefectos secundariosderivados de una insuficientehidratación.Todo estopuedeser factible con algunospacientes, perola mayoríacon nivelessocioeconómicosbajos,con un mal estadogeneral y con agudezasvisualesno siemprebuenas,van a tenerquedependerde sus familiares o amigos para estasoperaciones,o bien tener que recurrir a institucionesprivadaspararecibircorrectamenteel tratamiento. No hay que olvidar que una vez iniciado éste se requierenfrecuentes controlesenocasionessemanales,paradetectarefectossecundariosy ajustarla dosificaciónenconsecuencialo quehacenecesariolargasesperasen la unidad dedíao si el tratamientoesdomiciliario frecuentesdesplazamientosal hospital. Por último, aunqueno menosimportante, es el enormecostede este tratamientoparenteral;recientementeen los EEUU, un estudioha evaluado Introducción 40 aproximadamenteel costedel tratamientode la retinitis por CMV enel SIDA. 165 Con ganciclovirel montanteesde 50 $ / día (7000pts) y con foscarnetde 100 $/ día (14000 pts), ademáshabríaque añadirel precio de los sueros, catéteresy de la asistenciadomiciliaria lo quesupondríaentre75 -150$ diarios (10500- 21000pts día). Calculandouna supervivenciamedia de 8 mesesel costetotal sería de 1.800.000pts. paraganciclovir y 2.300.000pts. parafoscarnet.A estascifras habríaqueañadirel preciode los antirretrovirales.En Españatantoéstoscomo los antiviricossoncompletamentegratuitosparael pacientepuessonfármacos deusoy distribución hospitalaria. Mientras maduran los estudiosde las formas orales de los distintos antiviricosy sedemuestrasu efectividadparael tratamientodemantenimiento y a la vistade los frecuentesefectossecundariose inconvenientesderivadosde su administraciónparenteral,algunosoftalmólogosentrelos que me incluyo creimos,queunabuenaalternativapodíaser la administraciónintraoculardel antivírico, inicialmenteganciclovir,puesno estabacomercializadoel foscarnet. Hasta la fecha hay pocosestudiosy la mayoríacon pocos pacientesy/o seguimientoscortos, pero aún así seha visto que estavía es al menostan efectiva como la intravenosa(no hay estudioscomparativos).Sin embargo tiene los inconvenientesy efectossecundariosderivadosde la frecuente administración:el riesgodeendoftalmitisy deDR Recientementecon el desarrollode un dispositivo intraocularde liberación mantenidade ganciclovir 142, 145, 146 aquellosproblemasse han solucionado parcialmente,aunquesemantienenlos inconvenientesdeunaterapialocal para una infección que se asumecomo sistémica,a pesarde quecomo ya seha comentadono sea siempresea así. En Españaestosdispositivosno están comercializadosy no es posibleconseguirlospor lo que la administración intravítrearepetidade ganciclovires la forma deadministraciónintraocular máscomúnoextendida. Hastala fechalos estudiospublicadosque existende utilización de la vía intraocular,en formade dosisintravítreasrepetidas,son casoso pacientescon retinitis de larga evolución e intolerantesal tratamientoparenteral139 y/o seguimientoscortos en torno a las 9 semanas30, 136, 140 y aunquehay seguimientosmáslargoso bien son casosaisladosl38~141 o bienson seriescon un númeropequeñodepacientes.136,137,157 Introducción 41 En esteestadode cosassehacedificíl la interpretacióndedatoscomodosisy concentraciónóptima, intervalo libre de enfermedade influenciaen estede factoresoftalmológicosy sistémicos,frecuenciay tiempo de aparición de la afectacióndel ojo adelfo (bilateralizaciones)y deaparicióndeCMV extraocular. Por último la supervivenciaduranteel tratamientosólosehaanalizadoen 2 artículosuno con 7 pacientesy 34 semanasde media(8 meses)137 y otrocon 10 pacientesseveramenteinmunodeprimidoscon4,2 meses136 por lo queson poco representativos. Introducción 42 OBJETIVOS PACIENTES Y METODOS DEFINICION DEL ESTUDIO Y OBJETIVOS 1> - Analizar en 49 pacientes(71 ojos) de una maneraprospectiva,utilizando controlesfotográficosno enmascarados,la efectividaddel tratamientocon dosisintravítreasrepetidasde ganciclovir medida por el intervalo libre de progresióno derecidiva,analizandola relaciónentresu duracióny los factores sistémicos,epidemiológicosy localesestudiados. Ademásde la efectividadseanalizarála tolerancia,los efectossecundarios, la aparición de bilateralizacionesy de enfermedadextraoculara lo largo del tratamientointraocular. A partir de estos resultadosse intentaráestablecerlas indicacionesde la terapiacon dosisrepetidasdeganciclovirintravítreo. 2> - Describirlas característicasepidemiológicasy los parámetrossistémicosde 105 pacientescon retinitis CMV estudiadosen el Servicio de Oftalmologíadel Hospital de la Princesa,a la vez queseintentadefinir a partir deellas unos determinadosfactores de riesgo comunesque en el futuro permitan un diagnósticoprecoza través de unabúsquedadirigida en los pacientescon dichosfactores. Paraestesegundopunto seincluyenlos datostanto de los 49 pacientesque recibierontratamientointraocularcomode los 56 restantestratadoscon terapia parenteral. 3) - Estudiar la supervivenciade los pacientescon retinitis CMV y en particularla de los tratadoscon ganciclovirintravítreo,comparándolaconla de aquellospacientescuyaterapiabasefue la parenteral,analizandola influencia sobre la mortalidad de los factoresepidemiológicos,sistémicosy locales recogidos. Pacientesy Métodos 43 PACIENTES Y METODOS SELECCION DE PACIENTES Y CRITERIOS DE INCLUSION Desdemarzode 1988 hastaDiciembrede 1993, 500 pacientescon infección VIH han sido estudiadosen el Servicio de Oftalmologíadel Hospital de la Princesa(Madrid). Procedíandel 5. deMedicinaInterna(MI> dedichohospital y del Centro de InvestigacionesClínicasCarlos III (Madrid>, 340 del total cumplíanlos criterios de SIDA de 1987 del CDC de Atlanta 78 y 105 fueron diagnosticadosderetinítispor CMV. El diagnóstico de la infección retiniana se hizo por la imagen típica oftalmoscópicasin que los estudiosserológicoso virológicos fueran,en la mayoríade los casosdegranayuda. Duranteestos6 años,49pacientesfueronseleccionadosparaser incluidosen unestudioabiertoprospectivonorandomizadoenel quesepretendíaanalizar la efectividad toleranciay complicacionesde la administraciónintravítrea repetidadeganciclovir. Los criterios de exclusiónpara recibir la terapiaintraocular fueron: edad menorde 18 años,plaquetopeniasevera(< 50.000/mme),blefaroconjuntivitis crónica, glaucomacránico simple,ángulocamerularestrecho,drogadicción activay por último queel pacientenoentendierael tipo de tratamientoqueiba a recibir. Segúnfueavanzandoel estudio,desde1991 ademásseexcluyeronaquellos pacientescon antecedentesde enfermedadextraocularpor CMV quepodían recibir tratamientointravenoso,ocasionalmentealguno de ellos podía ser incluido durantevariassemanas. Dependiendodel motivo por el quefueron seleccionadospara iniciar la terapiaintravítreaseincluyeronen unodelos siguientesgrupos: GRUPO1 Pacientesquehabíanrecibido previamentetratamientoantivíricoparenteral por un tiempovariablepero quetuvo queser interrumpidopor algunade las siguientescausas: a> - Efectosecundarioimportante:generalmentemielotoxicidadsecundariaal Pacientesy Métodos 44 tratamientoconganciclovir (neutropeniadefinidaporunascifras deneutrófilos <800/mm3),nefrotoxicidad(incrementoen lascifras demásdel50 % delvalor basal)o hipocalcemiaconel usodefoscarnet. - Comoconsecuenciade la infección repetidade la vía venosautilizada parala administraciónparenteral. c) - Por la negativa del pacientebien a suspenderel tratamiento antirretroviral con AZT (y no poderseadministrarotro fármacoanti CMV) o biena recibirmástratamientoparenteral. GRUPO2 Pacientesqueno habíanrecibidotratamiento antiviral parenteralprevio: a) - Por intoleranciaprimariaa los antiviralessistémicos. b) - Por no ser candidatosamantenerunavía venosapermanentedebidoal especialriesgo quelessupondríapadecerunabacteriemia. En amboscasossi existíaevidenciao sospechade enfermedadextraocular por CMV seintentabahacerunainducciónintravenosaconlas dosismáximas tolerablesantesde iniciar el tratamientointravítreo. GRUPO3 Pacientessin evidenciaclínica de enfermedadextraocularpor CMV en el momentode iniciar el estudioy que no presentandoinconvenientesparala administraciónparenteraldecidenoptarpor la administraciónintravítreapor: a) - No quererrenunciaral tratamientocon AZT cuandono eran asequibles otrosantirretroviralesno mielotóxicos. b) - Libre elecciónal rechazarla terapiaparenteral. Siempreserecogíala autorizaciónpor escritodel pacienteunavezquesele habíaexplicadocon unahojainformativasencilladeentenderperoexahustiva, las diferentesalternativasexistentespara su casoparticularcon los efectos secundariose inconvenientesde cadaunade ellasy seteníala certezadeque habíaentendidotodaslasexplicaciones. Pacientesy Métodos 45 PREPARACION DEL GANCICLOVIR INTRAVITREO A partir de los viales de ganciclovir (Cymevene®, Sintex Latino) comercializadospara la administraciónparenteral,sepreparótrassucesivas diluciones y utilizando una técnicaasépticaen campanade flujo laminar vertical, la solucióndeganciclovirparala administraciónintravítrea.El primer pasofue diluir el polvo del vial (contiene546 mg de ganciclovir sódico equivalentea 500 mg de ganciclovir> con2,5 ml de soluciónsalinabalanceada (BSS ®, frascosestérilesde 15 ml , Alcon> y agitar la mezclaparaque no quedasenpartículasvisibles en suspensión.Con estaprimera dilución se consiguióunaconcentraciónde 200mg/ml. El segundopasoconsistióen diluir en 9,9 ml de BSS, 0,1 ml de la anterior solución y posteriormentepasarlapor un filtro de200>.Im, a la vez quequese iban cargandojeringasde insulinaestérilesde unsólo usoa lasquepor último se colocabauna aguja de 30 1/2 G (PrecisionGlide® BecksonDickinson). Obviamentesi la concentraciónrequeridaerade 4 mg/mí, setomabadel vial inicial 0,2 ml siguiendoselos mismospasos. De estamaneraseteníanlistasparainyectarlasjeringasprecargadasconuna solucióndeganciclovira unaconcentraciónde2 mg / ml y con un Phen torno a 10. Generalmenteno transcurrieronmásde2 horasentrela preparaciónpor el 5. de Farmaciay la administraciónal paciente,manteniéndosemientrastanto a temperaturaambienteenunapequeñabolsaetiquetadasin protecciónespecial frentea luz. TECNICA DE ADMINISTRACION INTRAVITREA Las inyeccionesintraocularesrepetidasse administraronen la consultade maneraambulatoriay ocasionalmenteen la propia habitacióndel paciente cuandoseencontrabaingresadoy condificultadparadesplazarse. Durantelos 3 díaspreviosa la inyecciónsepautabaantibióterapialocal de amplioespectrocada8 horas,utilizando gramicidinaneomicina- polimixina (Oftalmowell®> oencasode intoleranciaciprofloxacino(Chibroxin ®). Tras tumbaral pacienteenunacamillaseprocedíaa lavar los fondosde saco conjuntivalesconsuerosalino, seinstilabanunagotasdepovidonayodadano alcohólicaal 5 %, preparadaa partir de la povidonautilizadahabitualmente Pacientesy Métodos 46 parala desinfecciónde la piel (Betadine®). Transcurridosunosminutosse administrabaanestesiatópica (tetracaina) en dos ocasionesseparadas esperandoentre 5 y 7 minutos a que tanto la anestesiacomo la acción antisépticadelbetadinehicieranefecto. Cuandoel pacienteerapococolaboradory en lasprimerasdosis,secolocaba un blefarostatoparaevitarmovimientosintempestivosdelos parpadosy una vez enrrasadala jeringa de insulina precargada,se inyectaba0,1 ml de la solución de ganciclovira 4 mm del limbo esclerocornealtemporalinferior a travésde la parsplana.Acto seguidosecontrolabala aparicióndel latido de la arteriacentralde la retina,realizándoseunaparacentesisde la cámaraanterior si no seevidenciabaen6- 7 minutos. DOSIFICACION Seinició el tratamientodeataqueo deINDUCCION condosisbisemanalesde 200 ¡ig durantetressemanaso semanalesduranteun mescuandoseutilizaban dosisde 400 gg; cuandola retinitis CMV afectabao estabapróxima al disco óptico y/o al áreamaculary/o la respuestaa la inducciónera lenta y poco manifiesta,bien se prolongabala inducción una semanamás o bien se utilizabandosisbisemanalesde400gg durantetressemanas. Posteriormentey siemprequesehubieraconseguidobuenarespuestatrasla inducciónseiniciabaun tratamientoindefinidodeMANTENIMIENTO conuna dosis semanalde 200 ¡.tg hastaque seprodujerarecidivao progresiónde la retinitis reiniciandoentoncesla induccióno reinducciónconlasmismasdosis. Cuandoenel grupo 1 depacientes,el intervalode tiempotranscurridoentre la interrupcióndel tratamientoIV y el inicio del intravítreo eramenorde 1 semana,y el aspectode la retinitis eraderespuestatotal o en su casosetenía la certeza(por exploracionesy retinografíasprevias>de queno existíansignos de recidiva,no sehacía inducciónintravítreacomenzandodirectamentecon el tratamientodemantenimientosemanal. SEGUIMIENTO PERIODICO Para analizar la efectividaddel tratamientoy detectarlas recidivas, los controles oftalmoscópicosfueron semanalesdurante la inducción o reinduccionessubsiguientes;bisemanaleshastaobteneruna respuestatotal Pacientesy Métodos 47 haciéndolosentoncesmensualesduranteel tratamientode mantenimiento. Tanto al inicio del tratamientocomo en cadacontrol se fotografiabanlas lesionessuperponiendolos camposfotográficosde forma tal que todos sus bordesfueran visibles. Inicialmentese utilizó una cámaraTopcon® con un campodevisiónde50 ~perola mayoríade lasdiapositivassehicieronconuna Cannon©de60v. La películautilizadafueKodakEthakrom®diapositivas. En pacientescon mal estadogeneralo en casosde retinitis periféricas, se realizarondibujos lo más detalladosposible tomandocomo referencialos vasosretinianos,aunqueen la mayoríade los pacientesconretinitis periféricas 80 %> de los infiltrados retinianos,en particularen los bordesde la lesión. Cuandoa pesar de haberseobtenido respuestatras el tratamientode inducción,semanteníaunaciertaactividaden los bordesde la retinitis durante el mantenimientoseconsiderabaRESPUESTAPARCIAL. Comparandolas fotografíaso dibujos obtenidosen cadavisita con los anteriores,y siguiendolos criterios de Holland et al. 87 se consideraba RECIDIVA O PROGRESION- anotandola semanaen queseproducía- a la progresiónde los bordesde la retinitis másde 750 gm y/o a la apariciónde nuevos infiltrados retinianos durante el tratamiento intravítreo ininterrumpidode mantenimiento. Si la recidiva era claramentemanifiesta con una evidenteprogresión acompañadao no de la aparicióndenuevaslesionessecalificabaconel término anglosajónde recidiva tipo “Breakthrough”; si por el contrariono era tan florida, con infiltrados pequeñosy poco llamativos secalificabacomo tipo “Smoldering”. PARAMETROS SISTEMICOS DE ENFERMEDAD Y DATOS EPIDEMIOLOGICOS Al iniciar el tratamientoy ser protocolizadosserecogieronlos siguientes datos:sexo, edad,grupode riesgo segúnel valor de ésteen tressubgrupos:A (100-80>,B (70 - 50) y C (40- 0). Tambiénse recogióla duración(en semanas>tanto del tratamientoprevio antiviral (anti CMV> parenteral- el motivo de su interrupción y los días transcurridosentreéstay el inicio del intraocular - como del posteriora la interrupcióndel tratamientointravítreohastasufallecimiento. Se anotaronlos intervalos entreel diagnósticode la retinitis CMV y la entradaen el estudio (en semanas),y entre aquélla y el fallecimiento o finalización del estudio (en meses>para los pacientesque siguenen la actualidadrecibiendotratamiento.Así mismo se recogió el intervalo (en meses)desdeel diagnósticodeSIDA hastala fechadefallecimiento. La supervivenciasólo serecogeráen aquéllosen los quela mayorpartede la terapia de la retinitis CMV se hubierahecho con terapia intravitrea. Los pacientesconterapiaintraoculartransitoriaseránincluidos,parael análisisde la supervivencia,conlos delgrupocontrolparenteral. Por último semanalmenteserecogióla duraciónde la terapiaantirretroviral duranteel tratamientointravítreo. ENFERMEDAD EXTRAOCULAR POR CITOMEGALOVIRUS Conjuntamentecon el médicointernistase recogió,en el momentode ser protocolizadospara recibir tratamientointraocular, la existenciaprevia o concomitante de enfermedadextraocularpor CMV(CMV extraocular). Semanalmenteduranteel seguimientoprotocolizado se realizó una anamnesisdirigida paraintentarun diagnósticoprecoz. Es bien conocidala dificultad diagnósticade la enfermedadextraocularpor CMV, a la que hay queañadiren estecasoel que las técnicasde aislamiento viral no hanestadodisponiblesenel Hospitalde la Princesahasta1990,por lo quese enviabanlasmuestrasal Centro Nacionalde InvestigaciónClínica de Majadahonda.con la consiguientedemoraa la horadeconfirmarel diagnóstico y el riesgode manipulacionesy trasladosdefectuososquepodíanfalsearlos resultados. Dependiendodel métodoempleadoparael diagnósticose definieron tres tiposdeenfermedadextraocularpor CMV: Pacientesy Métodos 50 1- Enfermedadconfirmada: Juntocon la presenciadeclínica compatibley la ausenciadeotros patogenos se demostrabaefecto citopático viral en el tejido obtenidopor biopsia. Se incluyó enesteapartadola enfermedaddiseminadadefinidapor la apariciónde fiebre en picos que no respondea antibióticoscon malestargeneral y/o neutropeniamedida en 3 ocasiones,todo ello acompañadode signos de infección: detección de antigenemia y/o viremia y/o viruria y/o seroconversión. 2- Enfermedadprobableo presunta: Cuandohabiendosido negativa la búsquedade inclusionesvirales, se cultivaba el CMV en biopsia tisular, lavado broncoalveolaro líquido cefalorraquideo,una vez descartadootro patógenocomo causantede la clínica; obien cuandocoexistíanunabiopsiatisular positivaparaCMV (efecto citopático)conel aislamientodealgúnotro posiblepatógeno. 3 - Enfermedadposibleo sospechaclínica: Cuandodescartadosotros patógenoscomo causantesde la clínica y en ausenciade estudioshistológicos,existíaviremiay/o viruria y/o unaclara mejoríatrasel tratamientocon gancicloviro foscarnetparenteralo si ésteno eraposiblesi semanteníaunafuertesospechaclínica. Se interrumpíael tratamientointravítreo si duranteel seguimientose evidenciabaenfermedadextraocular,iniciandoseentoncesla administración parenteralindefinidadegancicloviro foscarnet;sin embargoenalgunoscasos, sobre todo en los primeros añoscuandono estabaestablecida(aún hoy tampocolo está)la necesidadde un tratamientode mantenimientoparala enfermedadextraocularpor CMV, generalmentetrasla inducciónparenteral con ganciclovir - único antivírico existente- (que no todos toleraban>se reiniciabael tratamientointraocular. Pacientesy Métodos 51 CULTIVOS SERIADOS Los cultivos viralesen sangrey orina sehicieronenel momentode iniciar el tratamientointraocular,queen ocasionescoincidíacon el diagnósticode la retinitis,y serepetíanmensualmenteduranteel mantenimiento. Parasurealizaciónseutilizó la técnicadecultivo convencionalrealizadosobre fibroblastosembrionarioshumanospulmonares(línea celularMRC-5), y la técnicarápidade cultivo-centrifugación(Shell-Vial®> realizadosobrela línea celularMRC-5 medianteinmunofluorescenciacon anticuerposmonoclonales específicosde antígenoinmediatamentetempranoparaCMV (Syva ® Palo Alto California>, a las24 y 48 horas. Siempreserealizabanambastécnicastantoen los cultivos de sangrey orina comoen los cultivoshistológicos. Pacientesy Métodos 52 FIGURA 1: División de la retinaen3 zonas. GRUPOA: Capazde desarrollarunaactividadnormaly de trabajar.No precisa ningún cuidado especial. 100-Normal. No presenta síntomas o signos de enfermedad 90-Capaz de una actividad normal, ligeros síntomas o signos de enfermedad. 80 - Actividad normal sin esfuerzo. Algunos síntomas o signos de enfermedad. GRUPOE: Incapaz de trabajar. Puedevivivr en su domicilio y ocuparse desus necesidades personales, precisa un cierto grado de asistencia. 70 - Puedecuidar de sí mismo. Incapaz de desarrollar actividad o trabajo activo normal. 60- Precisa ocasionalmente asistencia, pero es capaz de atender por sí mismo a la mayor parte de sus propias necesidades. 50- Requiere asistencia y frecuentes cuidados médicos. GRUPO C: Incapaz de valerse por sí mismo, requiere hospitalización, rápida progresión de la enfermedad. 40 - Encamado. Requiere asistencia y cuidados especiales. 30 - Estado severo. Indicada hospitalización. 20 - Estado grave. Necesaria hospitalización e intenso tratamiento general de sostén. 10 - Estado muygrave, rápida progresión de la enfermedad. 0-Muerte. TABLA 1: ValoracióndelestadofuncionalsegúnKarnofskyy Burcheral. Pacientesy Método 53 PARAMETROS OFTALMOLOGICOS En el momentode su inclusiónen el estudioa todoslos pacientes,a los que su estadogenerallo permitía,seles sometióa unaexploraciónoftalmológica completaincluyendo:anamnesishaciendoespecialhincapiéen la presenciade clínica previa al diagnósticode la retinitis; AV con optotiposde Snellen anotandola última línea de la queseleíael 50 % o másdelos caracteres(con optotiposmanualessi estabanencamadosy conscientes>,biomicroscopíade poíoanterior(BMA), aplanometria,examendefondode ojo conoftalmoscopio directoe indirectoy enalgunoscasosAFG. Paraestablecerla localizaciónde la retinitis sedividió a la retinaentreszonas emplazandola lesión al inicio y al final del estudioen cadauna de ellas dependiendodela localizacióndesumásbordeposterior,reseñandoademássi existíaafectaciónde la mácula,de la papilaode ambas(figura1>: - zona1 Se correspondecon el áreamacular: situadaentre las grandesarcadas vasculares- a 3000 gm de la foveola- y/o el áreade retina nasalsituadaa menosde1500 gm del discoóptico. - zona2 La situadaentreel bordeanteriorde la 1 y el ecuadoro venasvorticosas. - zona3 El restode la retinaabarcandotodala retinaperiférica. Por último al serprotocolizadosseanotóel porcentajederetinadañadapor la retinitis CMV al inicio del estudio,teniendoen cuentaqueunavez dividida en 4 cuadrantesse considerabala extensiónde cadauno de ellos un 25 % del total. GRUPO CONTROL PARENTERAL Para comparar los parámetrossistémicosde enfermedady los datos epidemiológicosdel grupode pacientestratadoscon ganciclovir intravítreo, con los de un grupo control de 56 pacientescon SIDA y retinitis CMV estudiadosduranteel mismoperiododetiempoy queno fueronseleccionados pararecibir terapiaintravítrea,se recogieronretrospectivamentelos mismos parámetrosy datosya mencionadosen estegrupo de pacientesen los que la Pacientesy Métodos terapiabasefue la parenteral.En la mayoríaéstasehizo con ganciclovircomo drogadeprimeraelecciónutilizandofoscarnetencasosde intoleranciao mala respuesta. En este grupo de pacientes,ademásse anotó la duración de la terapia antirretroviralconcomitante,la presenciade enfermedadextraocularpreviao acompañandoal diagnósticode la retinitis, así como la supervivencia.Por último con el fin de analizarla influenciasobreésta de los factoreslocales relacionadoscon la propia infección retiniana se recogió también retrospectivamentela localización,la extensióny la uni o bilateralidadde la retinitisenel momentoquefue diagnosticada. En determinadascircunstanciasparadar másfuerzao quitar significacióna un hallazgo,seanalizaronconjuntamente(Grupototal) característicastanto de los pacientesprotocolizadospara recibir terapiaintraocularcomo del grupo control parenteral. No seanalizóla respuestade la retinitis al tratamientointravenoso. TRATAMIENTO ESTADíSTICO Los valores medios se recogieroncon la desviaciónstandard,rango y mediana. Parael estudiode la asociacióndelasvariablescualitativasseutilizó el testdel Chi cuadradoy paralascuantitativosel testdeWilcoxon. El productolimite paraestimarla distribuciónde la supervivenciaacumulada (Kaplan Meier) se utilizó para calcular la mediana de los tiempos de supervivenciay de recídiva o intervalo libre de enfermedadduranteel tratamientointraocular,paralascomparacionesentreéstasseutilizó el testde Long - Rank y el modelo de regresiónde Cox cuando el análisis era multivariableo lasvariableserancuantitativas. Al ser un terapia local y a vecesasimétrica,la valoración tanto de los parámetrosoftalmológicoscomode cadatipo derespuestay recidiva,sehizo por cadaojo tratado;sin embargocuandoseanalizabala influenciasobreellas de los factoresepidemiológicoso de los tratamientossistémicos,seescogió,en los pacientesconretinitisbilateral,el ojocon tratamientointravítreomáslargo y antetiemposde tratamientosimétricosseseleccionóel quemejor hubiera respondidoy/o el que no hubierarecidivado; así mismo en los casos bilateralescon tratamientomonolateralo asimétrico,el intervaloSIDA - CMV Pacientesy Métodos 55 utilizado paraesteanálisisfue el de cadaojo exceptoal analizarpacientes, escogiéndoseentocesel intervalomáscorto. En el análisisde la influencia de los factoreslocalesen la supervivencia,en pacientescon retinitis bilateralseescogíael ojo con mayorextensióny aquél conla infecciónmáspróximaal poíoposterior. Paralos cálculosestadísticos,cuandodos eventosquedefinenun intervalo ocurríanen el mismomesselesdabaun valor cero(O); parala AV cuandoera inferior a 0,05 (contardedos, movimientosde mano(mm), percepcióny proyecciónde luz (pp) y amaurosis(a> ) sele dabaun valorcero(O). El nivel designificaciónutilizadofuec 0,05. Pacientesy Métodos 58 TABLA 2: Seguimientoprotocolizadode los pacientesa lo largo del tratamiento.(AV) agudezavisual, (BMA> biomicroscopíadel polo anterior, (BS) bisemanal,(M) mensual,(P) parámetros,(5> semanal (1) bisemanaleshastarespuestatotal , entoncessemanales. INDUCCION MANTENIMIENTO INCLtJSION 5 BS M 5 RS M P Sistémicos Inclusión grupos x CMV extraocular x x AZT x x Cultivos x x 1’. Oftalmológicos AV 2< x x BMA x x Zonas x Extensión Oftalmoscopia (1> 2< 2< 2< 2< Retinografía (1) 2< 2< 2< X Bilateralización 2< 2< 2< 2< Pacientesy Método 57 RESULTADOS DATOS SISTEMICOS Y EPIDEMIOLOGICOS (Tablas3 y 4> Desdemarzo 1988 hastadiciembrede 1993 se incluyeron un total de 49 pacientes(ptes.)diagnosticadosdeSIDA segúnlos criteriosde1987del CDC de Atlanta, conunaedadmediade35 ±8años(26-58,mediana33) de los queel 86 % eranvarones(n=42> y el 14 % restantemujeres(n=7). La distribuciónpor grupos deriesgofuela siguiente:Hx. 53 % (n= 26>, ADVP 41 % (n=20),heterosexuales(hetera.)4 % (n=2), otros 2 % (n=1). Comparando estadistribuciónconla deun grupocontrolde153pacientescon SIDA (ADVP 54 % n=83; Hx. 34 % n= 52; Hetero.4 % n= 6; otros 8 % n~ 12), sin retinitis CMV, seleccionadoentrelos ptes.con infecciónVIH exploradosenel Servicio de Oftalmologíadel Hospital de la Princesa,homogéneofrenteal tiempo de evoluciónde SIDA y a lascifras de linfocitos CD4, no sehaencontradoquela retinitis CMV, enestaserie (P=0,3),en el grupocontrol parenteral(P=0,07>y en el grupo total (P=0,25), sea estadisticamentemás frecuente en un determinadogrupoderiesgo. La mediade la valoracióndel estado funcionalo validezdel enfermosegún Karnofsky-Burcheralfue de 66 ±20 (20 - 100, mediana70>. Más de la mitad teníanunascifras de linfocitos CV4 por debajode 50/mm 3y el 96 % por debajode 100/mm3;el pte. núm. 33 mantuvodurantelos 4 mesesanterioresy posterioresal diagnósticode la retinitis, unascifras de linfocitos CD 4 de 234 /mm~quedescendieronposteriormentea 134/mm 3,11 semanasantesde que sufrierala primerarecidiva. Salvo una mediade edadmayor (P=0.0014)en los Hx. (37±8) queen los ADVP (30 ±3>, no se hanencontradodiferenciassignificativasal comparar para los diferentesgrupos de riesgo, el estado funcional, el intervalo SIDA-CMV, el añodel diagnósticode la retinitis ni el dediagnósticodeSIDA. A pesarde quelas cifras mediasde CD 4 fueranmayoresen los ADVP (49± 39/mm 3,3-134,mediana36> queen los Hx. (33 ±47/mm~,4-234,mediana20), lasdiferenciasno fueronsignificativas(P=0,24>,aunquealcanzaronsignificación (P=0,045)unavezexcluidoel núm. 33. Sin embargoaúnasí,al analizaraestos ptes.conjuntamentecon los querecibierontratamientoparenteral(grupototal) y aún siendomayor la mediana(30) de CD 4 en los ADVP quela de los Hx. (mediana20) estasdiferenciasno alcanzaronsignificaciónestadística(P=0,18). Sólo el 4 % de los pacientesHx. (0 % si seexcluyeal núm. 33) tuvieron unas cifras de linfocitos CV4 superioresa 100 a diferenciadel 10 % delos ADVP, Resultados 58 porcentajessimilaresa los del grupocontrocon tratamientoparenteral. El 58 % llevabanun añoo másde evolucióndelSIDA y sóloenel 10 % (n=5) la infección retinianafue la enfermedaddiagnósticadel mismo; el intervalo mediodesdeel diagnósticodeSIDA hastael de la retinitis fue de13 ±10 meses (0-40,mediana11). El intervalo SIDA-CMV, no era significativamentediferente (P=0,2) dependiendodel añodel diagnósticode la retinitis, con10 mesesde mediana (11 ±8,0-30)en los diagnosticadosentre1988- 1990y 16 meses(16±11, 0-36) entre1991 - 1993, tampocovariabaen función del sexo o de los grupos de Karnofsky, y sólamentelos ptes. en los quela retinitis CMV fue la primera infecciónoportunistatuvieronunascifrasmediasde linfocitos CO4 (20±9, 10- 30, mediana17) menores(P=0,04)quela media(43±45,3-234,mediana29) del resto;significación quesepierdeal analizar tanto al grupocontrolparenteral (P=0,7)comoal grupototal (P=0,8). Si se analizael intervalo SIDA-CMV en función del añode diagnosticode SIDA (excluyendolasdiagnosticadasen1993parano acortarloartificialmente), en los diagnosticadosentre1987-1989(media16 + 9 0-36) la medianafuede 15 meses,frente a los 10 mesesde mediana(media 9 ±9, 0-38) en aquéllos diagnosticadosentre1990-1992,perosin diferenciassignificativas(P= 0,11). Al analizarestosintervalos tanto en el grupo de pacientesquerecibieron tratamientointravenoso(n=52),comoen la totalidadde los mismos(n=96),las diferenciasseincrementabany sehacíansignificativasestadísticamente,19 - 5 meses(P=0,002>y 18 - 7meses(P=0,00007)respectivamente. Las restantescaracterísticassistémicase epidemiológicasestudiadasse mantuvieronhomogéneasen los distintos ptes.tantoen funciónde la fechade diagnósticode SIDA comode la retinitis CMV, lo mismo en el grupo tratado con ganciclovir intraocularcomoen el controlparenteralsalvopor unaedad unamediadeedadsignificativamentemayor(P=0,02)enesteúltimo duranteel periodo91-93. Los 16 ptes.conun mejor indicedeKarnofsky y encuadradosenel grupoA, tuvieron unacifrasmediasde CO4másaltas,(52±41/mm ~,mediana30) que los 23 del grupo B (33 ±27/mm % mediana 27) (P=0,018)y que los 8 encuadradosen el C (29±34/mm % mediana13) (P=0,29).Agrupando los gruposB y C, puesentreellos no habíadiferenciassignificativas,la mediade CO4 seguíasiendosignificativamentemenor ( 32 ±28/mm~,mediana20) que en el grupoA (P=0,0?18>;parael restode los parámetros,comoel sexo, la edad Resultados 59 y el intervalo SIDA-CMV, no se encontrarondiferenciassignificativasentre ambosgrupos. Dependiendo de los motivos de inclusión en el protocolo se iban encuadrandoa los pacientesentresgrupos: -GRtJPO1: Se incluyeron23 ptes. (47 %> quehabíanrecibidopreviamentetratamiento antivíricoparenteralduranteun tiempomedio de 7 ±6 semanas(rango1-26, mediana4 ); de éstos,19 recibieronganciclovir,3 foscarnety el último ambos antivíricos.Los motivos de la interrupcióndel tratamientoparenteralfueron: en 15 casospor la apariciónde un efectosecundarioimportante,en 4 por la infección del catéterendovenoso,en 6 por la negativadel pte. a recibir más tratamientoparenteraly en un casopor no querersuspenderla terapiacon AZT antela imposibilidadde asociarlaconcomitantemeteconganciclovir.Tres de los casos con infección del catéter asociaronademásuna severa neutropeniay el restanteenel cursode la sepsisoriginadapor dichainfección unaendocarditis.El intervalo mediodesdeel diagnósticode la retinitishastala inclusiónenel estudiofue de9 ±8 semanas(1-36,mediana7>. - GRUPO2: Sieteptes. (14 %) fueronincluidosconintoleranciaprimaria a los antivíricos parenterales:5 con severamielodepresión,otro asociabaademásinsuficiencia renaly enel último ademásdeestarneutropénico,el usodeanfotericinaB para el tratamientode la esofagitispor cándidadesaconsejabala asociacióndeotros fármacosnefrotóxicoscomoel foscarnet. -GRUPO3: En estegrupo se encuadraron19 ptes. (39 %), sin evidencia clínica de enfermedadextraocularpor CMV, queescogieron librementeel tratamiento intraocular bien para no interrumpir la terapia antirretroviral con AZT (n=8) o bien , por rechazarla administraciónparenteral(n=11). Resultados 60 Tantoenestegrupo,comoenel 2 el intervalo de tiempodesdeel diagnóstico hastala inclusiónenel protocolofue de O semanas. En el grupo 2 predominabanlos Hx. (P~0,03)con unamediadeedadmayor (P=0,Oil); en el 3 se agrupaban principalmente los casos con mejor estado general es decir con una media de CO4 (58±55/mm 3,mediana40) y un índice de karnofskymedio (76 ±18, mediana80> ligeramentemayoresquelas del grupouno (CO 4 32 + 28 mediana27, P= 0,2. índicemedio62 ±17 , mediana 60, P=0,02> y dos (21 ±26 mediana12 P=0,17;51±25 mediana50, P=0,06>. Aunandolos grupos1 y 2, puesentreellosno habíadiferenciassignificativas en cuanto al grado de inmunodepresión, y comparándolos con el grupo 3 continuaba habiendo diferencias significativas con respecto al índice medio (P=0,038) y una tendencia a ser mayor la media de linfocitos CO4 (P=0,14>, por último la mayoríade los ptes. en los quela retinitis fue la primera infección oportunistaseencuadranenel grupo1 (4 de5). En resumen los motivos para iniciar el tratamiento con ganciclovir intravítreofueron: 1 - Libre elección34 % (n=17). 2 - Intoleranciaal tratamientoparenteralpor efectosecundario28 % (n=15>. 3 - No quererinterrumpirla terapiaantirretroviral conAZT 18 % (n=9). 4 - Intoleranciaprimariaa los antiviricosparenterales14 % (n=7). 5 - Infección delcatéterduranteel tratamientoparenteral8 % (n=4). Resultados 61 Edad, Sexo, GR Karnofsky CD 4 SIDA.CMV AÑO * CMV-IVTO ___________ Grupo (0) ________ ________ ________ ________ Pt.1 ‘30,V,ADVP ¡ 10001 100 9 89 8 Pt.2 37,V,ADVI’ 70 01 92 23 90 15 Pt.3 34,V,HX 6001 - 30 90 2 PtA 29, y, ADVI’ 80 01 78 8 89 11 PL5 36,V,HX 60 01 27 0 89 8 Pt.6 34,V,ADVP 5001 41 8 90 7 Pt.7 43, M, Hetero. 90 01 30 1 89 3 PtS 27, V, ADVP 70 CI 30 0 90 4 Pt.9 40,V,HX 70 03 18 21 90 0 PtA0 30, y, HX 60 01 30 14 90 4 Pt.11 33,V,ADVP 100 03 134 20 90 0 Pt.12 34,V,HX 60 01 27 11 89 26 Pt.13 26,V,HX 2001 4 4 89 1 Pt.14 28,M,ADVI’ 7001 10 0 90 5 Pt.15 29, V, ADVP 20 02 6 17 90 0 Pt.16 27,V,ADVP 50 01 50 11 90 36 PU? 40,V,HX 8002 14 13 90 0 Pt.I8 45,V,HX 5002 20 15 90 0 Pt.19 43, V, HX 70 01 50 24 90 8 Pt.20 34,V,HX 50 01 21 18 91 5 PL2I 36,V,HX 80 02 9 7 91 0 Pt.22 34, M, Hetero. 90 03 40 4 91 0 Pt.23 44, V, HX 60 01 12 19 91 3 Pt24 40,V,HX 6001 17 0 91 7 Pt.25 27, V, HX 80 03 31 36 91 0 Pt.26 31,V,ADVP 40 03 14 0 91 0 TABLA 3: Características sistémicas y epidemiológicas de los pacientes.(“): fecha de diagnósticode la retinits CMV; CD4: linfocitos CD4/mm3 ; CMV-IVTO intervalo en semanasdesdeel diagnósticode la retinitis hastala inclusiónenel estudio; GR: grupo de riesgo; M: mujer Pt: paciente;SIDA-CMV: intervalo en meses desdeel diagnósticodeSIDA al de la retinitis; V: varón. Resultados 62 Karnofsky Edad, Sexo, GR Grupo <0) CD 4 SIDA-CMV AÑOS CMV-IVTO PL27 50,V,HX 8003 28 7 91 0 Pt.28 47, V,HX 4001 15 8 91 4 Pt.29 29,V,ADVP 40 01 11 23 91 4 Pt.30 33, M, ADVP 60 GI 3 26 92 3 11.31 32, V,HX 8001 - 6 93 9 Pt,32 28, V, ADVP 90 G3 16 32 92 0 Pt.33 30, V,HX 90 G3 234 6 92 0 11.34 27, M, ADVP 70 01 10 19 ¡ 92 7 11.35 43, V,HX 7002 7 26 93 0 Pt.36 33, M, AtJVP 60 03 60 18 90 0 Pt.37 36,V,HX 30 02 12 5 88 0 Pt.38 38, V, ADVP 70 03 93 10 91 0 11.39 27, M, ADVP 100 03 84 15 90 0 Pt.40 58,V,HX 70 03 4 8 89 0 11.41 46,V,I-fX 6003 46 6 90 0 11.42 31, V,HX 9003 20 5 89 8 11.43 53, y, otros 30 02 79 3 90 0 Pt.44 30, V, HX 60 03 74 18 90 0 Pt.45 31, V, HX 60 01 7 22 91 20 Pt.46 31, V, ADVP 40 03 89 12 91 0 Pt.47 31, y, ADVP 90 03 30 - 89 0 Pt.48 28,V,HX 8003 72 7 90 0 Pt.49 26, y, ADVP 80 03 23 33 91 0 TABLA 3 (conO: Característicassistémicasy epidemiológicasdelos pacientes.(*): fecha de diagnósticode la retinits CMV; CD4: linfocitos C04/mm3 ; CMV-IVTO : intervalo en semanasdesdeel diagnósticode la retinitis hastala inclusión en el estudio; Cl?: grupo de riesgo; M: mujer Pt: paciente;SIDA-CMV: intervalo en mesesdesdeel diagnósticodeSIDA al de la retinitis; V: varón. Resultados 63 Sexo Varones Mujeres Edad Grupoderiesgo ADVP Hx. Hetero. Otros SIDA-CMV SIDA=CMV Karnofsky CO4 dia~. CMV Parenteral * * Intravitreo * 33 Año <1) 88-89-90 91-92-93 CMV Extraocular(2) si no 42 (75%) 14 (25%) 33 ±6 (25-51),32 31(55%) 18 (32%) 6(11%) 1(2%> 13±11 (0-41>, 12 8 (15%) 50 ±20 (10-50>,50 36 ±34 (1-90>,24 10 (18%> 46 (72%) 19 (37%) 32 (63%) 42 (86%) 7(14%> 35 ±8 (26-58), 20(41%) 26 (53%) 2 (4%) 1(2%) 13 ±10 (0-36), 11 5 (10%) 66 ±20 (20-100), 70 41±43 (3-234>,27 29 (59%) 20 (40%> 9 (15%) 40 (85%) TABLA 4: Comparación de los factores epidemiólogicos y sistémicos de los pacientes tratados con ganciclovir intravítreo (*), frente al grupo control con tratamiento parenteral (*1. Los valores vienen dados con la media ± desviaciónstandardel rango y la mediana.Al lado de cadapacienteel porcentaje correspondiente. CD4 en mm3. SIDA-CMV: intervalo SIDA- retinitis por citomegalovirus en meses, SIDA=CMV: intervalo = 0. (1) Año de diagnósticode la retinitis CMV, (2) enfermedadextraocularpor CMV al diagnósticode la retinitis. 0,18 0,54 0,14 0,37 0,004 0,37 0.001 0,03 Resultados 64 TRATAMIENTO DE INDUCCION (tabla 5) En 51 ojos, 37 ptes. , se realizó un curso de inducción con ganciclovir intravítreo, de ellos 17 teníanafectaciónunilateraly 20 bilateral de los que todos menos 6 recibieron tratamiento de inducción simultáneamente en ambos ojos (tres porque el ojo adelfo no recibió ningún tipo de tratamiento - núms. 11, 17 y 46 - y los tresrestantesporquela inducciónsehizointravenosa-nums. 5, 20 y 34). En 36 ojos seutilizarondosisde 200gg bisemanalesdurante3 semanas, en 6 ojos durante4 semanasy en los 9 restanteslas dosis fueron de 400 gg semanalesdurante4 semanas. El 92% (n=47) de los ojosrespondieronadecuadamentea la inducción, siendo los primerossignosderespuestala pérdidade la intensidadde los infiltrados retinianosmástempranay llamativaen su centroy mástardíay lentaen su borde,quemanteníapor mástiempo la aparienciade actividade inclusoen algunoscasosavanzabalevemente(foto 1); la retinitis a la vez que perdía intensidad iba tomando una apariencia más granulosa (fotos 1 y 2). Utilizando dosis de 200 Vg durante tres semanas, tanto el porcentaje de respuestas totales (P=0,4> durante el mantenimiento (59 %, n=17> como el tiempo de aparición de las mismas (media 5 ±2 semanas, 3-8, mediana 4), fueron similares a las obtenidas con dosis de 400 ¡ig durante 4 semanas (67 % n=6; media 4±0 semanas, 3-4, mediana 4, sin que hubiera suficiente número de casosparael análisisestadísticodel tiempode aparición). Dos ptes. con afectaciónbilateral (8 % n=4) mostraronunaausenciaclaray simétricaderespuestaal tratamientode inducción: Uno de ellos con una retinitis diagnosticada 36 semanas antes (núm. 16), había sufrido 4 recidivas previas con las consiguientes reinducciones primero con foscarnet y luego con ganciclovir parenteral, así tras 7 y 4 semanas consecutivas respectivamente, de tratamiento de inducción con dosis bisemanales de 200 Vg (3 semanas) inicialmente y de 400 ~g más tarde, no se consiguiódetenerel avancede la retinitis. El segundo (núm. 45> recibió previamente 4 semanas de tratamiento parenteral con buena respuestainicial pero a las 2 semanasdeinterrumpirlo sufrió reactivacióny bilateralización; a las 20 semanas del diagnóstico, se inició el tratamientode inducciónintraocularbilateralconunadosissemanalde400 ~g sin quetras 8 semanassehubieralogradodetenerla progresiónlarvada Resultados 65 (“smoldering”) por lo que se intentó con dosis bisemanalesdurantetres semanassin poder evaluarseel resultadofinal puesabandonóel estudio falleciendoal pocoen su domicilio aunquela respuestainicial habíasidomuy escasa. Resultados 66 Tiempo Inducción Manto. Respuesta (1) Recidiva Total * * Dosis si 3 si Total 4 si 16 45 51 si 3 si Parcial si 8 14 20 no 2 no2 si Si Parcial Parcial silO no4 13 4 16 4 no0 si Total noIi 11 11 no0 si3 si si Total Total? noIi no? 11 7 11 10 si 3 si3 si si Parcial TotaIS noiI noiI 11 11 14 14 nofl si Total no9 9 9 no 6 si Parcial silO 10 10 si3 si3 si si Total4 Parcial noS noS 8 8 11 11 no? si Parcial si4 6 8 si 3 si Parcial no5 5 8 no4 no4 si si Parcial Parcial si4 si4 7 7 10 10 si4 no - - 4 8 no0 noOBL si si Parcial Parcial siS no? 7 7 11 7 si3 no - - 3 6 si? si4 no no NO NO - - 4 4 14 8 si 3 si Parcial si 11 11 14 si3 si3 no no - - - - 3 3 6 6 si3 no - - 3 6 si 3 no 7 no si Parcial Parcial si 6 3 6 6 6 11.100 Pt.2 00 Pt.3 00 0] PtA 00 Pt.5 00 01 Pt.6 00 0l Pt.7 00 Pt.8 01 Pt.9 00 01 Pt.1O 00 Pt.11 01 * Pt.12 00 01 00 00 01 01 00 01 01* 00 01 00 00 01 Pt. 13 Pt. 14 Pt. 15 PtA6 Pt.17 Pt.i8 Pt.19 Pt.20 TABLA 5: Curso del bilateralización.Inducción semanas,(4*> : dosisde 400 con los días sin tratamiento semana en la que aparecela intravíteo. (BL): su duración en mantenimientoson intraoculares.(*>: bilateral con tratamiento unilateral. (**) : tiempo total en semanas,incluidasreinduccionesy mantenimientosposteriores. Resultados 67 tratamiento con ganciclovir intravítrea: (si) con microgramos durante 4 semanas, (no): parenteral. Manto: Mantenimiento. (1): respuesta total cuando la inducción y el Tiempo Inducción Manto. Respuesta (1) Recidiva Tota! ** Dosis si 3 si ¡¡ Parcial sil2 12 15 si3 si Total? no49 49 52 flo0 noGEL si Total Parcial iiolS ¡ si 5 18 8 18 11 no0 si Total noS 5 5 si3 si3 EL si Total4 Total? sil6 no12 3? 12 43 15 si3 si Total6 no6 6 9 si 3 si 3 si si Parcial Parcial no9 no9 9 9 12 12 no? no? si si Parcial Parcial noS noS 8 8 8 8 no7 si Parcial no4 4 4 no0 si Parcial no4 4 4 si 3 si Parcial si 10 13 19 si3 EL si Total6 no42 43 46 si3 si Total3 si26 48 54 si 3 no4 si si Parcial Total no? no46 4 46 10 46 si3 si Total3 noiS 15 18 ¡ ~4$ si4# si no Total4 - nol6 - 16 4 16 4 si4# si4# no si T Total4 n nol2 1 12 1 16 si4#BL si4# si si Total4 Total4 nol2 nol2 12 12 12 12 ¡ si4 si Total4__¡ noS2 52 56 si 4 si Total 4 si 12 20 24 Pt.21 01 Pt.22 01 Pt.23 00 01 Pt.24 00 Pt.25 00 01 Pt.26 OD Pt.2? 00 01 Pt.28 00 01 Pt.29 00 Pt.30 00 Pt.31 00 Pt.32 00 Pt.33 01 Pt.34 00 01 Pt.35 00 Pt.36 00 01 Pt.3? 00 01 Pt.38 00 0I Pt.39 01 Pt.40 00 TABLA 5 (cont): Curso del tratamientocon ganciclovírintravíteo.(BL): bilateralización.Inducciónintravitrea:(si) consu duraciónensemanas, (4*): dosisde 400 microgramosdurante4 semanas,(no): con los días sin tratamientoparenteral.Manto: Mantenimiento.(1): semanaen la queaparecela respuestatotal cuandola induccióny el mantenimiento son intraoculares.(*): bilateralcon tratamientounilateral. (‘~fl : tiempo total en semanas,incluidas reinducciones y mantenimientos posteriores. Resultados 68 Tiempo Inducción Manto. Respuesta (1) Recidiva Total ** Dosis ¡‘(.4100 PtA2 00 si 3 si Total 4 5128 36 36 si3 si Total 5 no 32 117 126 01 Pt.4300 si4# si Total4 no52 52 52 si3 no - - 3 6 01 11.44 00 si3 no - - 3 6 si 3 si Total 3 no 48 48 61 01 Pt.4500 si 3 si Total3 no48 48 61 si4fl no NO - 11 14 O! Pt.460!* Pt.47 00 Pt.48 00 si4# no NO - 11 14 si4# si Parcial noS 8 8 si 3 si Total 3 no 24 48 54 si 3 si Total 4 si 12 44 57 01 Pt.49 00 si3 si Total4 sil2 44 5? si 4 ~ si Total 4 no 24 56 56 TABLA 5 (cont): Curso del tratamiento con ganciclovir intravíteo. (BL>: bilateralización. Inducción intravitrea: (si) con su duración en semanas,(4*): dosisde 400microgramosdurante4 semanas, (no): con los días sin tratamiento parenteral. Manto: Mantenimiento. (1): semanaen la queaparecela respuestatotal cuandola induccióny el mantenimiento son intraoculares. (*): bilateral con tratamiento unilateral.(**) : tiempototal en semanas,incluidasreinduccionesy mantenimientosposteriores. Resultados 69 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO (Tabla 5> Recibierontratamientodemantenimientocon dosissemanalesde 200Vg de ganciclovir un total de 57 ojos, con un seguimientomedio hastala primera recidivao abandono,de 16 ±14 semanas(4-52) y unamedianade 11 semanas. Estenúmerode ojos correspondíaa 42 ptes.de los que21 teníanafectación unilateral y 21 bilateral de los que 6 recibierontratamientomonocularde mantenimientopor malavisión en el contralateral(núms.11, 17 y 46> o por tratamientosasimétricosen los que sólo dió tiempo a queel ojo contralateral recibieraunainducciónintravitrea(núms.20, 36 y 37). 1) - RESPUESTA Paraevitarel sesgoen la valoraciónde la respuestaal ganciclovirintraocular, originadopor un tratamientoparenteralprevio, los ptes.sesepararonen dos grupos: A) - Pacientescon tratamientode induccióny demantenimientointravítreo. Trasobtenerunabuenarespuestaal tratamientode inducciónintraocular37 ojos (30 ptes.) recibieron terapia ininterrumpida de mantenimiento, objetivándoseunarespuestatotal en el 70% (n=26> con un tiempo medio de apariciónde 4 ±1 semanas(3-8, mediana4) (fotos 2, 3 y 4). Es másen 2 ojos (ptes.núm. 36 01 y 3700) queno recibierontratamientodemantenimiento,la respuestaeraya total al finalizar la inducción. No seha encontradorelaciónestadísticamentesignificativaentreel tipo de respuesta(total o parcial> y los factores sistémicosy epidemiológicos estudiadoscomo: el sexo (P=0,7), la edad (P=0,3) el pertenecera un determinadogrupode riesgo(P=0,2), o a los diferentesgruposen los quese dividió a los pacientes(P=0,3>, las cifras de linfocitos CD4 (P=0,8),el indicede Karnofsky(P=0,2>y el intervalo SIDA- CMV (P=0,7);ni tampococonla terapia antirretroviralconcomitante(AZT si/no>(P=0,3>,ni conlos factoresintrínsecos o locales como la uni o bilateralidad(P=0,3>, la localización (P=0,4> y la extensiónde la retinitis, aunquelas menosextensasmostraronciertatendencia (P=0,15>haciaunarespuestamáscompleta. Resultados 70 B ) - Inducción o mantenimiento IV previo al mantenimiento Intravítreo. Un total de 20 ojos (15 ptes. : 7 unilaterales y 8 bilaterales de los que 3 -núms 5, 20 y 34 - recibieron inducción intravítrea en el ojo adelfo> recibieron mantenimiento intravitreo tras terapia intravenosa, con una media de seguimiento hasta la primera recidiva o abandono, de 9 ±9 semanas (4-46, mediana6). El intervalomedioentrela interrupcióndel tratamientoparenteral y el inicio del mantenimientointravitreofue de3 ±3 días(0-7,mediana2); en9 ojos ambos eventos fueron simultáneos y en los 11 restantes el intervalo oscilabaentre2-7 días(mediana6>. En los ojos con respuesta total (n=6> el intervalo medio de tiempo sin tratamientofue de 1 ±2 días (0-4 , mediana0), y en aquéllos (n=14) con respuesta parcial fue de 4 ±3días (0-7, mediana 4). Sólo el 00 del núm. 34 con un intervalo de tiempo sin tratamiento de 4 días mantuvo durante la terapia de mantenimiento intraocular la respuesta total conseguidacon ganciclovirIV. En tres ojos de sendos ptes. (núms. 14 00, 23 Ql y 30 00), sin solución de continuidad entre ambos tratamientos, la terapia intraocular de mantenimiento, no logró hacer total la respuesta parcial obtenida con el parenteral. Si bien en todos los casos la retinitis estaba estabilizada, es decir se tenía la seguridad de que no había avanzado antes de ser incluidos en el estudio, sólo en 5 ojos sehabíaconseguidounacicatrizacióntotal duranteel tratamiento parenteral (tabla 5) que se mantuvo durante el mantenimiento intraocular. A éstos hubo que añadirotro másen el quela cicatrizaciónsehizo total durante el mismo (núm. 5 00). En el 70 % restante se mantuvo un borde de actividad sin que se consiguierahacerlo desaparecera lo largo del tratamientode mantenimientoconganciclovir intravítreo. Tras la cicatrización conseguida con el tratamiento,el aspectooftalmoscópico erael de unaretinaadelgazaday atróficaquedejabaver conclaridadlos vasos coroideos subyacentes (foto 3). En el lugar donde se encontraban los infiltrados retinianos y según iban perdiendo intensidad durante el tratamiento, aparecían los siguienteshallazgosoftalmoscópicos,característicosde unaretinitis CMV cicatricial: Con frecuencia se apreciaba una fina pigmentación moteada y dispersa a nivel del EPR que se hacia más llamativa e intensa según iba pasando el tiempo Resultados 7 1 pudiendoaparecerentoncesacúmulosde pigmentoabigarradoso formando espiculas que delimitaban con claridad la extensión inicial de la retinitis en ocasionespoco manifiesta en el momento del diagnóstico(fotos 2 y 3). Tambiénera frecuenteel que los vasos, tanto las venascomo las arterias retinianasenel interior de la cicatriz,aparecieranexangúes(fotos 3 y 8), como finos cordones transparentes que en casos de retinitis extensas podía comprometersegranpartede la circulaciónretiniana.En ocasionesla afectación vasculargeneralmentevenosa,seponíademanifiestoen forma de periflebitis localizadaenel senode la retinitispermaneciendovariosmesesvisibleapesar de haberseobtenidounarespuestatotal (fotos 2 y 4) sin que las recidivas en estoscasosfueranmástempranasni seprodujerandesdeéstazona. Con menos frecuencia, en el interior de las cicatrices aparecíaninflitrados gruesos de aspecto blanco-nacarado brillante, con bordes mal delimitados, y que parecían ser depósitos de calcio y/o restos inflamatorios compactos, que en ocasiones con el tiempo, terminaban reabsorbiendose (foto 5). No era infrecuenteque tras la cicatrizaciónaparecierauna placa blanco grisáceaconel aspecto]iso de la fibrosis y/o gliosisretiniana,ocupandoa veces granpartede la cicatriz,dificultándoenocasionesel diagnósticodiferencialcon un borde de actividad generalmente más blanquecino, granuloso y acompañadodehemorragias(fotos5 y 8>. Sóloen el 00 (1,4 %> del pte. núm. 25 (2,0 %) seapreciótrasmásde 6 meses de tratamiento la aparición de un infiltrado blanquecino bien delimitado justo enel bordedeavancede la retinitisperoqueno progresóenel tiempo (foto 1). Generalmente tanto la respuesta como la recidiva fueron simétricas salvo en el núm. 23, con respuesta total en un ojo y parcial en el contralateral acompañadade unarecidivatemprana. Por último cuandola respuestaera parcial en la oftalmoscopiaquedaban visibles conjuntamente con los hallazgosoftalmoscópicoscaracterísticosya mencionados (fotos 1 y 8>, uno o varios inflitrados retinianos de aspecto granulosocon pocobrillo y no tanexpresivoscomolos anterioresal inicio del tratamientoy generalmentelocalizadosen el bordede la cicatriz, aunque tambiénensuseno. Resultados 72 2) - RECIDIVA O PROGRESION(tablas5 y 6) Seobjetivó recidiva de la retinitis duranteel tratamientode mantenimiento en 19 ojos (33 %) de 17 ptes.con unamedianadeapariciónde28 semanaso lo que es lo mismo, el 50% de los ojos tuvieron un intervalo libre de recidiva o de enfermedad de 28 semanas. Cuando tanto la inducción como el mantenimiento se habían hecho con ganciclovir intravítreo, la mediana del intervalo libre de recidiva se mantuvo en 28 semanasfrente a las 10 semanas(P=0,0052)de mediana en los ojos que habían recibido mantenimientosin inducción intraocularprevia(figura2). Los ojos sin una inducción intravítrea previa y que habíanrecidivado,tenían un intervalo medio de tiempo entre la interrupción del tratamiento parenteral y el inicio del intraocular de 4 ±3 días (0-7, mediana 4), frente a los 2 ±3 (0-7 días, mediana 0>, de los mismos que no lo habían hecho, pero sin diferencias significativas (P=0,14>; es decir, era muy sugerente (P=0,12) el que la aparición más temprana de una recidiva en estos casos fuera función del intervalo de tiempo sin tratamiento parenteral. Cuando la respuesta tras el tratamiento intravítreo era total (n=33> el intervalo de tiempo medio sin recidiva fue de 39 ±7 semanas, frente a las 9 ±6 (mediana 10) de los ojos (n=24> con respuesta parcial (P=0,00003); resultados que apenas se modificaron al analizarexclusivamentelos casoscon induccióny mantenimientointravítreo. Conrespectoa los parámetrosepidemiológicosy sistémicosestudiados(tabla 6), paracadapte. (n=42), no influyó en la aparición mástempranade una recidivani el sexo,ni la edad,ni el índicede Karnofsky,ni el intervalo SIDA- CMV, ni las cifras de CD4, ni tampoco el perteneceracualquierade los grupos en los que fueron divididos en función del el motivo del inicio del tratamiento intraocular. Sin embargo si fue más tardía en aquéllos con una mayor duración de tratamiento antirretroviral concomitante (P=0,009) y aunque sin diferencias significativas también existió tendencia (P=0,078> a que el intervalo libre de recidiva fuera más largo en los ADVP (media 40 ±7 semanas,28-52)queen los Hx. (media22 ±5, 12-21,mediana20); estosresultadosfueronsimilaresa los obtenidostrasexcluir a los ptes.sin inducciónintravitreaprevia. Analizando los parámetros oftalmológicos recogidos al inicio del estudio (tabla 6), para cada ojo (n=57), no influyeron en el intervalo libre de recidiva ni Resultados 73 la extensión,ni la uni o bilateralidad,ni la localizaciónde la retinitis, aunque cuandoal inicio del protocoloestabaafectadala zona1, el intervaloderecidiva fue menor(25 ±4,15-32,mediana12> quecuandono lo estaba(media40 + 6 29- 50) (P=0,06). 3) - TIPOS DE RECIOIVAS (Tabla 7) En el 90% (n=17) delos ojos con recidivaéstafue del tipo “breakthrouhg”, generalmenteprecedidade un aumentode la intensidadde los bordesdel infiltrado retiniano más o menoscicatricial seguidode un claro avance acompañadoo no de la apariciónde nuevaslesiones(fotos 1 y 2); cuandoel áreade recidivaera grandecon frecuenciase acompañabade célulasen el vitreo quedabanlugara miodesopsias. Aún eliminandolos ojos con intervalosde tiemposin tratamientoparenteral superioresa los 4 días,paradescartarquela predominanciade estetipo de recidiva,sedebieraal menosen parte, a que como consecuenciade este intervalo algunasretinitisestuvieranya recidivadas,el porcentajederecidivas “breakthrouhg”alcanzabael 86 % (84 % depacientes). El 10 % (n=2> restantesufrió una progresiónde tipo “smoldering”, caracterizadapor la apariciónde nuevosinfiltrados blancoamarillentos,sin hemorragias,pocomanifiestos,generalmentepolitópicosaunquelocalizados en una zonapróxima al borde de la cicatriz y que con el tiempo se iban haciendomás evidentessegún iban confluyendo(foto 8). Este tipo de progresióno avancede la retinitsCMV tambiénocurrióenel pacientenúm. 45 que no respondió a los sucesivosintentos terapeúticoscomo ya se ha comentado. En cualquiercaso la recidiva que se produjo durante o al interrumpir el tratamiento,seoriginabano desdeel bordede la cicatriz generalmentemenos extensaquela retinitis inical, sinodesdelos antiguoslímites deésta(foto 3>. Resultados 74 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0,0 30 FIGURA 2: Curvas de Kaplan Meier que muestran la duración en semanas del intervalolibre derecidiva en los 57 ojos (arriba)querecibierontratamientode mantenimientointravítreo y (abajo) en los 37 que fueron tratadoscon inducciónintravítreaprevia( — ) en comparaciónconlos 20 ( —---— ) queno lo fueron. Intervalo libre de recidiva (semanas) 20 —9 1. a Intervalo libre de recidiva (semanas> 20 30 Resultados 75 Tiempoderecidiva(1) P (4> Respuesta Total Parcial E? Sistem.y Epidem . Sexo Edad Karnofsky IntervaloSIDA-CMV Grupos AZT CD4 Gruposderiesgo ADVP Hx E. Oftálmicos(3) Extensión Zonas 1 2-3 Bilateral (n = 33) 39±7<2) (n=24) 10 (n * = 18> (n * = 22> 40±7(2) 20 (n=37> 12 (n = 20> 40±6(2) TABLA 6: Influenciade los distintosfactores(F.> sistémicos(Sistem.), epidemiológicos(Epidem.)y oftálmicosen la recidiva de la retinitis CMV duranteel tratamientointravítreo de mantenimiento.(1) Mediana ó (2) media en semanas(Kaplan Meier) , 3) al ser protocolizados.(n) ojos, (n*) pacientes.(4) Test de Long-Rank ó modeloderegresióndeCox. 0,00003 0,7 0,7 0,3 0,7 0,7 0,009 0,8 0,078 0,23 0,06 0,76 Resultados 76 4) - TRATAMIENTO DE LAS RECIDIVAS Tras habersufrido recidiva o progresiónde la retinitis bien duranteel tratamientode mantenimiento,13 ptes. (15 ojos>, bien tras su abandono5 pacientes(núms. 32, 42, 47, 44 AO y 49) (6 ojos), fueron tratadoscon un segundocursode inducción similar en dosisy duraciónal inicial; todos lo completaron salvo los núm. 10 y 32 que en la segunda y primera semana respectivamentesufrieronunaendoftamitisqueobligó a interrumpirla terapia intraocular. La respuestaobtenidatrasla inducciónfue buenaen todossalvoen tresojos (16%)(ptes.2301y 44 AO). En el primer casose interrumpióel tratamientodefinitivamenteanteun severo agravamientode su estado general a pesar de que en el ojo contralateralse manteníauna respuestatotal sin recidiva previa. En el segundo,trasinterrumpir (sin recidivaprevia>la administraciónintravítreapor la aparicióndeenfermedadextraocularporCMV, sufrió unarecidivatemprana duranteel tratamientocon ganciclovir parenteraltras la cual recibió esta segundainducción intraocularcon una ausenciade respuestabilateral y simétricaa pesarde queel tratamientoseprolongóunasemanamás,dadala mala visióny el estadiopreterminal,semantuvoel tratamiento2 semanasmás con dosisde 400pg interrumpiéndosesin quela retinitishubieradetenidosu avance.Al haberseintercalado,en este caso un curso parenteralno se contabilizaronestasúltimassemanasparael seguimientototal aunquesi las dosisparael análisisde lascomplicaciones(tabla5). Diez ptes.(11 ojos) conun intervalomediodetiempodesdeel diagnósticode la retinitis de 24 ±11semanas(12-48,mediana24) iniciaron un segundocurso de mantenimiento,una vez excluido un caso con una hemorragiavítrea tempranaquedificultó la oftalmoscopia,el 60 % (n=6) tuvieron unarespuesta total. Sieteojos del total (ptes.núm. 1, 2, 25 00, 40, 33 y 48 AO) habíanrecidivado previamenteduranteel primer cursodemantenimiento(tabla5), sin embargo trasun seguimientomediodesdeel inicio de estasegundareinducciónde17± 12 semanas(3 - 32, mediana16), no seobjetivóprogresiónen ningunodeellos. De los 3 restantes(ptes.núms.42, 47y 49> conrecidivaprevia trasabandonarel primer curso de tratamiento intraocular,los 2 últimos sufrieron recidiva duranteestesegundomantenimientoa las22 y 32 semanasrespectivamente. Resultados El núm. 42, que sufrió por segunda vez progresión (“breakthrough”> de la retinitis tras abandonarel tratamientointraocular junto con las otras dos recidivasduranteestesegundocurso de mantenimiento(núms.47 y 49>, recibieron una tercerainducciónintraocularsimilar endosisy duración,a las previos.En todosellos la respuestafue total y no recidivarontras 64, 8 y 8 semanasdemantenimientorespectivamente. SEGUIMIENTO TOTAL El seguimientomedio total de los 57 ojos (42 ptes.)querecibierontratamiento de mantenimiento, incluidas subsiguientes reinducciones y mantenimientos, fue de 21 ±21 semanas(4 -117, mediana11). Si se incluyen los 49 ptes.del estudio(incluidas inducciones)la duraciónmediadel mismofue de 18 ±20 semanas(3 -117,mediana10). BILATERALIZACIONES Cuandose inició el estudioel 42 % (n=21> de los casosteníanafectación bilateral,sin embargotres sólo recibierontratamientointraocularmonocular por malaagudezavisual enel contralateral. A lo largo del mismo(tabla 7), cinco (núms. 14, 23 , 25 , 32 y 37) (18 % del total, 23 % de los unilateralesqueiniciaronel tratamientode mantenimiento) sufrieronafectacióndel ojo adelfoquefue tratadoen todoslos casosmenosen uno (núm. 32) con ganciclovir intravítreo (tablas 5 y 7>; sólo dos de ellos (núms.14 y 23) habíanrecibidopreviamentetratamientoanti-CMV parenteral durante5 y 3 semanasrespectivamente. El intervalode tiempodesdela inclusiónenel estudiohastala apariciónde la bilateralizaciónfue de 6, 6, 16, 38 y 4 semanasrespectivamente(mediana6, media14 ±14) y en todossalvoenun casono hubo dudasdiagnósticas;eneste último (núm. 23) y tras una inducción parenteral pasóa recibir terapia intraocularenel 00, presentandoa la vezunaslesionesenel poíoposteriordel 01 que se etiquetaronde exudadosalgodonosos,pero que a lo largo del tratamientofueron tomandoun aspectogranulosoparadespuésextenderse conel típico aspectoderetinitisCMV (foto 7). Tras 20 (64 semanasdel diagnósticoe inicio de la terapiaintraocular)y 16 semanasrespectivamente(76 semanasdel diagnósticoe inicio de la terapia Resultados 78 intraocular) de haber suspendidoel tratamiento intravítreo y sin estar recibiendoterapiaparenterallos núms33 y 39 sufrieronbilateralizaciónde la retinitis. De 105 ptes. con retinitis CMV estudiados en el Servicio de Oftalmología del Hospital de la Princesa,4 con infección monolateral que no recibieron tratamientoparenteralsufrieronbilateralizacióna las 8, 8, 4 y 24 semanasdel diagnósticorespectivamente.Los dosprimerosfueronincluidosenesteestudio (ptes.núm.42 y 46). Por otra parte de 3 pacientes con infección monolateral a los que tras 4, 20 y 8 semanasseles interrumpióla administraciónparenteraldeganciclovir,sóloel primero (núm. 45> sufrió bilateralización a las 4 semanas de la interrupción,falleciendolos 2 restantes,19 y 4 mesesdespuéscon la infección unilateral. Si seanalizanestos10 ptes.quepodríanhabersufridounabilateralización duranteel estudio(5 la sufrieron)unavezsudivididosenfunción del tiempoen queacontecióla mismaen:bilateralizacionestempranas(n=z6),conunamediana de tiempoapariciónde7 semanas(media7 ±2, 4-8) y tardías(n=4>mediana51 semanas(media48 ±27, 16-76>,no seencontrarondiferenciassignificativasal compararparacadagrupolos factoressistémicos,epidemiológicosy oftálmicos estudiados. Resultados 79 Síntomas AV Extensión (%) Localiz.ación Inicio ¡ Fin Tipo Recidiva Otros si 40 21 1—1 E CaMc si4O Z2 0,8-0,4 B Y IC Mc si4O si4O ZI ZIP 1-1 0,1-cd - - Mc AO V Mc siSO ZIP 0,2-cd - AO no3O no2O 22 Z3 1-1 1-1 - - Mc Mc si3O si2O ZIPM ZI 0,2-cd 0,6-1 - - AO Mc McV no2O Z2 14 - - si3O Z1PM cd-cd E - silO si3O 23 21 1-0,8 0,5-0,3 - - V V no3O Z2 1-npl E Endof.Mc si2O Z2 1-1 - Mc si3O si4O ZIP Z1M 0,8-0,8 0,8-0,8 E ¡ E AO Mc AO Mc silO 0,5-0,4 - - si 30 no 40 EL 21 Z 1 M 0,6-0,3 0,8-pp - - E Endof. si4O Z2 1-1 - ** si4O si4O Z1PM ZI M 0,1-0,1 cd-cd - - AO **AO si3O ZIP 0,5-0,5 E AO si3O si3O 22 22 - - - - Y Mc Y Mc si 30 2 1 0,5-npl - Mc Endof. no 10 si 30 Z2 Z1P •1—1 1—1 E Mc Mc Pt.1 00 Pt.2 00 Pi3 00 O’ Pt.4 00 11.500 01 Pt.6 00 01 Pt.? 00 Pt.8 01 Pt.9 00 01 rt.ío00 PtA1 O! * PtA200 01 00 00 01 01 00 01 7 01 * 00 01 00 00 0I Pt.13 1’t.14 1’t.15 Pt.16 Pt.1 Pt.18 11.19 Pt.20 TABLA 7: Datos oftalmológicos. (1 bilateral pero tratamiento unilateral; (AO) atrofiaóptica; (B> recidivatipo ‘Breaktrough”; (BL> bilateralización;(Ca) calcio; (cd) cuentadedos;(DR) desprendimiento de retina regmatógeno;(DRS) seroso;(Endof> endoftalmitis; (HV): hemorragiavítrea; (IC> iridociclitis; (M> mácula;(Mc) microangiopatía (** excluido); (npl> no percepciónde luz; (P) papila; (pp> percibey proyecta;(Pt) paciente;(5) recidivatipo “smoldering”; (Z) zona. Resultados 80 Pt.21 O! Pt.22 O! Pt.23 00 01 00 Síntomas AV Extensión Localización Inicio 1 Fin Tipo Reccidiva Otros si 40 Z1P 1-1 E Mc si3O ZIP 1-1 - Mc nobEL nolO Zí ZI 1-0,8 0,8-0,6 E E Mc Mc si2O Z1M 0.8-0,8 - ** si 30 no3OEL Z 2 Z2 0,9-0,4 0,8-0,8 - - Mc Endof. DRV Mc Ca si3O ZIM 0,40,5 - Mc DRS silO siSO Z1M Z2 0,3-0,3 0,8-0,8 - - Mc Mc Ca y si3O siSO ZIM ZIM 0,3-0,3 0,3-0,3 - - Mc Ca Mc Ca si4O 21P 0,5-0,5 - Mc silO ZI 1-1 - Mc siSO ZIP 0,8-0,8 5 McAO no 30 DL Z 1 0,8-np! - Endof. si2O ZIPM cd-0,1 E Mc si4O no2O Z2 Z3 l-pl 1-1 - - Mc DR Mc si2O Z3 1-1 - Mc si 40 si3O Z 1 Z2 0,3-0,3 031 - ** **DR noSO EL si 30 ZI Z 2 14 0,9-0,9 - - Mc Mc siSO suS ZIM 21M 1-1 0,6-0,6 - - noSO Z2 1-0,2 - Mc IC HV DR Pt.24 Pt.25 00 O’ I’t.26 00 ¡‘[2700 01 Pt.28 00 O! Pt.29 00 Pt.3000 Pt.31 00 Pt.32 00 Pt.33 O! 11.3400 0I Pt.35 00 Pt.36 00 01 Pt.37 00 O’ Pt.38 00 O’ Pt.39 01 Pt.40 00 si 40 Zí 1’ 0,8-0,4 B AO ** TABLA 7 (cont.>: Datos unilateral; (A0) atrofia oftalmológicos.(*> bilateralpero tratamiento óptica; (B) recidiva tipo “Breaktrough; (BL) bilateralización; (Ca) calcio; (cd) cuenta dedos; (DR) desprendimiento de retina regmatógeno;(DRS) seroso;(Endof) endoftalmitis; (HV): hemorragiavítrea; (IC> iridociclitis; (M) mácula;(Mc) microangiopatía (** excluido); (npl> no percepciónde luz; (P> papila; (pp) percibey proyecta;(Pt) paciente;(5> recidivatipo ‘smoldering”; (Z> zona. Resultados 8 1 Síntomas AV Extensión Localización Inicio ¡Fin Tipo Recidiva Otros Pt.410D Pt.420D si3O 22 0,5-pp 5 **ICHV siSO ZIP 0,9-0,6 - Mc Y AO Pt.430D no2O 23 1-1 - McV IC - 22 - ** 01 Pt.440D - Z3 - ** si3O 22 1-1 ** 01 Pt.450D si3O ZIPM 0,8-0,8 ** no2O 23 1-0,8 5 01 Pt.4601* Pt.470D Pt.480D noSO 21 1-0,3 5 si3O 21 P 0,7-0,7 - Mc no3O 22 1-1 - Mc si7O 21 M 0,7-1 E ** Pt.49 OD siSO z~p 0,9-0,9 B si 30 2 3 0,5-0,5 - DR ** TABLA 7 (cont): Datos oftalmológicos. (*) bilateral pero tratamiento unilateral;(AO> atrofiaóptica; (B) recidivatipo ‘Breaktrough;(BL) bilateralización; (Ca> calcio; (cd) cuenta dedos; (DR) desprendimiento de retina regmatógeno; (DRS) seroso; (Endof) endoftalmitis; (HV): hemorragia vítrea; (IC) iridociclitis; (M> mácula; (Mc) microangiopatía(** excluido);(npl) no percepciónde luz; (P) papila; (pp> percibey proyecta;(Pt) paciente;(5) recidiva tipo “smoldering’; (Z> zona. Resultados 82 EXTENSION Y LOCALIZACION DE LA RETINITIS CMV (tablas 7 y 8) El bordemásposteriorde la retinitis selocalizó, enel momentode iniciar el estudio,en la zona1 en el 60 % de los ojos (n= 43> (figura 3), dentrodeésta,la afectaciónpapilar seevidenció en el 20 % del total (n=14). Sólo en un caso (1,4 %) (núm. 17) la retinitis CMV debutó en forma de papilitis aislada acompañándoseen los restantesde un foco de retinitis próximo (foto 4) tratándosegeneralmentede infeccionesextensas;asíel 57 % teníanmásdel 40 % de la retinadañada(extensiónmedia37 ±14 %, 10-50 mediana40 %). Si ademásse añadenaquellosojos quesufrieronafectacióntanto de la papila comode la mácula(n=5) el porcentajede dañodel discoóptico al iniciar el tratamientoascendióal 27 % del total deojos. La retinitis macularcomotal, sólosepusodemanifiestoen 11 ojo (1,4 %) de un único pte. (2,0 %) (foto 2) encontrándoseenotros dos pequeñaslesionesmuy próximas a la mácula que fueron diagnosticadasduranteoftalmoscopias rutinarias:al inicio del tratamientoduranteel estudiodel ojo adelfopor el que referíala apariciónde un pequeñoescotomaparacentral(pte. núm. 27 OD> en el primer casoy duranteel control de las bilateralizacionesa lo largo del tratamientointraocular(pte. núm. 14 01> enel segundo. Sin embargoen el 15 % de los ojos (n=11), el bordemásposteriorde la retinitis CMV afectabainialmenteal áreamaculartratandosede infecciones algo menosextensas(media33 ±19 %, mediana30 %) quecuandoseafectaba la papila, pero de máslarga evolución , con un intervalo de tiempo medio desdeel diagnósticode la retinitishastael inicio del estudiode7 ±12 semanas (mediana4), tiempo superioral del restode las retinitis encuadradasen las restanteszonasperosindiferenciassignificativas(tabla8). Las restantesretinitis fueronencuadradasen las zonas2 (28 %) (n=20> y 3 (11 %) (n=8) tratándosegeneralmenteinfeccionesmenosextensasy con un tiempodeevoluciónmáscorto,enespeciallaslocalizadasen la zona3 conuna extensiónmediasignificativamentemenor(P=0,025)quelos casosdeafectación papilar(tabla8>. Al finalizar el estudioel 65 % delos ojosteníanafectadala zona1 y enel 48 % (n=34) la retinitis seextendíahastadañarla papilay/o la mácula. En tresojos de sendosptes.con retinitisinicialmenteemplazadasen la zona2 (núms.2 OD y 25 00> y zona3 (núm. 45 OD), comoconsecuenciade una recidiva duranteel tratamientoen los dos primeros y de la no respuestaal Resultados 83 mismoen el tercero,el bordemásposteriorde la infección retinianaprogresó hastaafectarla zona1. En el OD delnúm. 44 la retinitisavanzódesdela zona2 hastaafectarel disco óptico al progresarduranteel tratamientocon ganciclovirparenteraldespués de interrumpir el tratamientointravitreo(por enfermedadextraocular)tras48 semanassin recidiva y manteniendounaAV próxima a la unidad,sin queun curso posteriorde induccióncon ganciclovir intravitreo lograradetenerel avance de la retinitis progresandohacia la atrofia óptica bilateral (no contabilizadaparael estudio)trascasiañoy mediodesdeel diagnóstico. En dos casos(núms.7 y 32) los infiltradosiniciales,situadosen laszonas2 y 1 respectivamente,presentabanun aspectopoco llamativo y mal definido, con un color blancoamarillento ténuesin hemorragias;aspectoquesemantuvo tantoen la primerarecidivacomoen la bilateralizacióndelsegundo(foto 3>. La respuestaal tratamiento fue excelenteen ambos desapareciendo totalmentelos inflitrados,y esmás,al interrumpirla terapiaintraocularno se objetivó reactivacióno progresiónde la retinitis tras 20 semanas(hastasu fallecimiento)enel primercaso,y hasta4 semanasdespués,enel segundo. Excluidos 12 ptes. (19 ojos>, uno deellos por retinopatíadiabéticade fondo leve y los restantespor tener infecciones extensasdondeera difícil la diferenciaciónde pequeñosfocos de retinitis CMV, 29 pacientes(78 %) (42 ojos,82 %>, tuvieron a lo largo del seguimientolesionescompatiblescon microangiopatíaretinianarelacionadacon el SIDA, casi siemprebilaterales (tabla5). Resultados 84 ZONA 1 mácula-lS % (n=11) ZONA 3-11% (n=8) ZONA 1 papila-mácula 7% (n=5) ZONA 1- 18% (n=13) ZONA 2 - 28 % (n=20) ZONA 1 papila -20% : agudeza visual previa, final y final excluidaslas complicaciones(complics.)del tratamientocon ganciclovir intravítreo.(CMV-IVTO): intervalo en semanasdesdeel diagnósticode la retinitis al inicio del tratamientointravítreo. (Total IVTO) : duración total en semanasdel tratamientointrocular . (P * > con el test Wilcoxon signedrank. Resultados 85 CLíNICA Descontandoun pte. semicomatosocon afectaciónbilateral (núm. 43), al diagnósticola retinitis fue asintomáticaen 11 casos(23 %> 13 ojos (19 %) . De los 5 asintomáticoscon retinitis bilateral, 2 fueron diagnosticadosduranteuna oftalmoscopia de rutina y los 3 restantes tenían clínica monolateral. Ninguna bilateralización fue sintomática siendo un hallazgo casual durante las oftalmoscopiasseriadasa lo largodel tratamiento. Todos los ojos con afectaciónde la papila y/o de la mácula fueron sintomáticossalvoel 01 del pte. núm. 14 en el queunapequeñalesión muy próxima a la zonaavascularcentralfue diagnosticadaduranteel controlde la bilateralización.Tres ojos (37 %) de 3 ptes. con lesionesperiféricas(zona3) refirieron miodesopsiaspoco manifiestas permitiendo un diagnóstico tempranode la retinitis. Los síntomasmásfrecuentesfueron: la disminuciónde la AV en ocasiones de variosmesesdeevolución,los defectoscampimétricosy las miodesopsias éstaseranespecialmentellamativasen lesionesextensas,en lasemplazadasen la zona2, y/o cuandoexistíareacciónvítreaacompañante. AGUDEZA VISUAL (tablas7 y 8> La AV mediainicial fue de 0,7 ±0,3 (mediana0,8) (n=67> sin quehubiera diferenciassignificativasentreel ODy el 01. La AV media al final del estudio fue de 0,5 ±0,4 (mediana0,5) y significativamentemenorquela inicial (P=0,0001),con el 25 % (n=17) del total deojos presentandounaAV =0,1y el 47 % (n=32»06. Los ojos que sufrieron complicacionessecundariasa la administración intraoculartuvieronunaAV final de0,1 ±0,1 (mediana0>, al excluirlos (n=58) la AV mediafinal (0,6 ±0,4 mediana0,8> no eraestadisticamentediferentea la inical (P= 10). En las tablas7y 8 serecogela AV inicial/final con/sincomplicacionessegún la localizacióninicial de la retinitis, y aunquela AV másbajainicialmentela teníanlos ojos con afectacióntanto de la papila comode la mácula,unavez eliminados aquélloscon complicacionessecundariasa la administración intraocular, la única disminución estadisticamentesignificativa aconteció cuandoinicialmenteestabaafectadoel discoóptico. Resultados 86 Al finalizar el estudio,17 ojos (25 %> habíansufrido unapérdidadeAV igual o superiora dos líneasen la escalade optotiposde Snellen;de ellos 9 (52 %) como consecuenciade una o varias complicacionessecundariasa la administraciónintraocularrepetida,5 (29 %) secundariamentea unaatrofia óptica,y en los 3 restantesla pérdidaseprodujoal afectarsela papila trasuna recidivaduranteel tratamientoenuno (núm 14 OD), trasla progresiónde la retinitishastaafectaciónmáculo-papilaral no haberrespondidoal tratamiento en otro (núm 43 01), y en el último caso tras la aparición de una vitritis moderada. Seis ojos (9 %> sufrieron unapérdidade AV de una línea causadapor la progresiónde la retinitis antela no respuestaal tratamientointraocular(núm. 45 OD), por la aparicióndeuna levevitritis (núm. 9 AO), por el dañoinicial del discoóptico(núm. 13) y enel último pte. (núm. 23 AO) sincausaaparente. La infrecuente(n=4, 6 %) mejoríade la AV trasel tratamientoaconteciótras la disminución(pte.núm. 6 OD) de la inflamaciónvítrea,tras la reabsorciónde un DRSqueafectabael áreamacular(núm.26> (foto 6), o trasla desaparecición de los infiltradosretinianosqueafectabanla máculadirecta(núm33) (foto 2> o indirectamenteal causaredema(núm.48 OD>. Laatrofiaópticasepusodemanifiestoenel 18 % (n=13)de los ojos(22,4 % de los ptes.n= 11) incluyendolos núms.22 y 33 (fotos2 y 4> con unadiscretapero visiblepalidezdeldiscoy unapequeñareducciónconcéntricadelcampovisual sin casi modificaciónde la AV. Generalmentefue secundariaa la extensión inicial, o a lo largo de las subsiguientesrecidivas, de la retinitispor unagran partede la retinay/o al dañodirectodel discoóptico (fotos 2, 4 y 8>, pues la mayoríaademásdeser retinitis extensas(mediana40 %) teníaninicialmente afectadala papila. No seincluyó, comoya seha comentado,al pacientenúm. 44 con atrofia óptica bilateral tras afectarseel disco duranteel tratamiento parenteralintercalado. Curiosamentela infección tendíaa respetarla mácularodeándolacuando progresabahaciaella (fotos 2 y 6), dandounaclínicade fluctuaciónde la AV llamativa; en ocasionesademásde por un desprendimientoserosoestazona podíaverseafectadapor el edemaoriginadopor unainfecciónpróxima (núm. 9 01) o por unahemorragiasubrretinianabilateralcomoocurrió enel núm. 16 con unaretinitismuyevolucionada. Excluidos2 casossecundariosa las inyeccionesintravítreasrepetidas,el DR (regmatógeno)fue diagnosticadoen 3 ojos (4,3 %> de tresptes. (6 %): en un Resultados 87 caso (el único que fue intervenido) casi parejo al diagnóstico de la retinitis (núm. 49) y en los otros dos trasmásde un añodeevolucióny precedidosde una hemorragia vitrea (núm. 39) y de una endoftalmitis (núm. 25 OD) respectivamente. Por último el núm. 33 que decidió interrumpir el tratamiento tras casi un año de seguimiento, sufrió un DR total a las 10 semanas de la interrupción siendo diagnósticada además, una retinitis periférica en el ojo adelfo en la que posteriormente,duranteel tratamientocon ganciclovir oral, aparecieron múltiples agujeros retinianos que coalescieron en uno mayor que fue fotocoaguladosin otrasconsecuencias. Salvo en el 01 del núm. 20 en el que fue necesaria la fotocoagulación de una zonacicatricial repletade pequeñosagujerosretinianos;en los restantesno se evidencióoftalmoscopicamentela aparicióndelos mismosen el senode las cicatricesretinianas. Tres ojos (4,2 %> de sendosptes. (6,1 %), (nums.39, 41 y 42) sufrieronuna iridociclitis moderadatras 8, 24 y 24 semanasrespectivamentede terapia intraocular.En dosde ellos estabaya presenteen el momentodel diagnóstico de la retinitiscediendotrassu cicatrización,paravolver a reactivarseenunode ellos (núm. 41) acompañandoa una recidiva aunquesin mejoría tras el tratamientode ésta;ademáscomoya seha comentadoen estepacienteel ojo evolucionóhaciala ptisis probablementepor la presenciade unahemorragia vítrea y de la inflamaciónpermanenteen el segmentoanterior.En los dos restantesel cursode la retinitis y de la iridociclitis fueindependiente. El OD delpte. núm. 46, quesedejó evolucionarsin tratamientosecomplicó con una iridociclitis moderadae hipertensiónocular, cediendoambascon tratamientotópico convencional. En todoslos casossedescartaronotrascausasde iridociclitis. El núm. 2 acompañandoa unarecidivaduranteel tratamiento,presentóuna importantereacciónvítreaconcélulasen la cámaraanteriorsin otrossignosde inflamación en el segmentoanterior, ante la sospechade una posible endoftalmitisse recurrióa cultivar una muestrade vítreo extraidacon una agujade27 G sin queselograraaislarningúngérmen. Resultados 88 SEGUIMIENTOS INTERMEDIOS La mediade seguimientode 26 ptes. (35 ojos) que recibierontratamiento duranteun tiempo igual o superiora 11 semanasfue de 30 ±23 semanas(11- 117, mediana18). En estoscasosla AV mediafinal (0,6±0,4,mediana0,8) fue significativamentemenor(P=0,01>quela mediainicial (0,8±0,3,mediana0>8). A] final del seguimientoel 68 % de los ojosteníanafectadala zona1 y el 44 % la papilay/o la mácula. SEGUIMIENTOS PROLONGADOS Seleccionandoun total de 16 ojos (13 ptes.) conunaduracióndel tratamiento intraocularsuperiora6 meses,medía51 ±18 semanas(36-1117)(mediana48) y unavez excluidos2 ojos (ptes.núm. 42 CD y 47 CD), en los quela recidiva aconteciótrasinterrumpir el tratamientointraocular,éstaseobjetivóduranteel mismo(incluidossubsiguientesmantenimientos)enel 50 % de los pacientes. Al inicio del tratamientoenel 38 % (n=6)del total deojos,la retinitis afectaba al discoópticoy/o a la máculapresentandounaextensiónmediadel35±14 % del total de la retina. Al finalizar el estudio la retinitis se encuadrabaen la zona 1 en el 62 % teniendoafectadasla papilay/o la máculael 49 % (n= 8) del total deojos. La AV mediafinal fue de 0 6 + 0 4 (mediana0,7), significativamentemenor quela inicial (0,8±0,3, mediana0,9) (P=zO,04);el 69 % del total teníanunaAV final > 0 5, y el 12,5 % (n=2>estabanamauróticos. Resultados 89 CURSO NATURAL La retinitis CMV progresóen 6 ojos de 6 ptes.con infección bilateral que recibierontratamientomonocular,tres (núms 11 CD, 17 CD y 46 00) por presentaruna retinitis extensay mala AV y los tres restantespor tener pequeñasretinitis periféricas(núms. 5 CI, 20 CD y 34 OD> que se dejaron evolucionarmientrase] ojo adelforecibíaterapiaintravítrea. En otra retinitisperiférica(núm.42 01),apesarde unaprogresióninicial, tras iniciar terapia antirretroviral con AZT se apreció una desapariciónde los infiltradosretinianosdurantemásde 12 mesesreapareciendoy progresandoal bajarla dosisdel antirretroviral,siendonecesarioentoncesiniciar tratamiento intraocular. Aunque no incluida en el estudio, la bilateralización del núm. 32 de localización periférica y también con terapia concomitantecon AZT, no progresóhasta12 semanasdespuésdesudiagnóstico. A pesarde la terapiaantirretroviral,dos de los 3 ptes. con respuestatotal (núms.7 , 32 y 33) - los dos primeroscon retinitis pocoexpresivas- a los que tras 9, 42 y 48 semanasde terapia intraocular respectivamentese les interrumpióel tratamiento,sufrieronprogresión(tipo “Breaktrough”) (foto 3) duranteel primer mesEnel segundocaso tras reiniciarseel tratamiento intraocularsufrió una endoftalmistrasla primeradosisde inducción;la pte. núm. 7 - queno sufrió progresión- falleció 9 mesesdespuéssin evidenciade reactivaciónde la retinitis manteniendoduranteeste tiempo la terapia antirretroviralconAZT. Porúltimo otros dosptes. (núms.42 CD y 47) tambiénconrespuestastotales, abandonaronel tratamientotras 32 y 24 semanassufriendo antesde que transcurrieran3 semanasuna progresión(tipo “Breaktrough”)de la retinitis quefue tratadade nuevo,enamboscasos,conganciclovirintravítreo. Resultados go COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO INTRAVITREO Tras un total de 1487 inyeccionesintraocularesrepetidas,con unamediapor ojo de 21 ±22 dosis (4 -126, mediana 12> aparecieronlas siguientes complicaciones: 1>- ENDCFTALMlTIS (0,33%) Cincoojos (7 %) de5 ptes.(10 %) (tabla7> sufrieronunaendoftalmitistrasla administraciónintraocularde ganciclovir: en 4 casoscon clínica llamativa e instauraciónaguda, fueron causadaspor gérmenesvirulentos como el Stafilococodorado (2 casos)y el Neumococo(1 caso>,y no tanvirulentoscomo el StreptococoViridans (1 caso>,en todasellasa pesarde unapronta terapia con antibióticosintravítreosy subconjuntivales,la funcionalidaddel ojo sevió severamentecomprometidaconagudezasvisualesdepercepciónde la luz en3 casosy amaurosisenel restante. El último casoconun cursosubagudo,causadoporel StafilococoEpidermidis, respondióadecuadamentea la antibioterapiaaclarándoseparcialmenteel vitreo y consiguiendoseuna AV de 0,5 (foto 1>. Sin embargo3 semanas despuésde interrumpir la terapiaintraocularconantibióticosseevidencióun DR inferior localizadosin quese encontrarael desgarrocausantey quetras realizaruna barreracon láserde argondetuvo su progresiónhaciael area macularhastaunaspocas semanasdel fallecimientoconservandosehasta entoncesunaAV de 0,4. 2) - HEMORRAGIA VITREA (0,13%) Dos ptes. (4%) (2,8 % de los ojos) sufrieron una hemorragiavítrea tras la administraciónde la inyección intraocular. El núm. 41 tras una pequeña hemorragiasufrió unasegundamayorque obligó a interrumpirel tratamiento evolucionandoel ojo trasun hifemahaciala ptisis, comoya seha comentado estepacientesufrió 2 episodiosdeiridociclitis. Porúltimo la pacientenúm.39, sin evidenciade DR en la oftalmoscopiani en la ecografia,siguiórecibiendo tratamiento intraocular hastala reabsorción(parcial) de la hemorragia, diagnósticándosemesesdespuésun DR inferior localizado que no llegó a afectarel poíoposterior. Resultados 9 1 3> - DESPRENDIMIENTO DF RETIiNA (0,13 %) Dos ojos (2,8 %) de sendosptes. (4 %) sufrieron un DR diagnosticadoen amboscasosa los pocosdíasde la última dosis intravítrea.Aunque ambos fueron inferiores y en la pte. núm 34 estuvoprecedidode una pequeña hemorragiavítrea,con un pequeñodesgarroen la zonade la inyección,en el otro caso(núm. 36) con una retinitis másextensano se pudo encontrarel desgarroo agujerocausantedel mismo. Tanto uno como otro rechazaron tratamientoquirurgico,enparticularla núm. 34 puesfue concomitanteconun cáncerde cérvix queprecisóextirpaciónquirúrgica. 4) - NEUROPATIA OPTICA (0,06 %) Un pte. (2 %> (núm. 32) (1,4 % de los ojos) antesde sufrir la endoftalmitisy tras30 semanasdetratamientoininterrumpido,apesardeun prontolatido de la arteriacentralde la retina trasla administraciónintravítrea,refirió pérdida de visión durantevarias horas acompañadade un leve dolor periocular,y aunqueel cuadrocediótotalmentesemantuvounapérdidade 3 líneasdeAV, undéficit de la percepcióndelcontrastey de la saturaciónde los coloresapesar de un campovisualnormal(campímetrode Goldman>. Algunos ptes. tambiénrefirieron episodios transitoriosde dolorimiento ocular hasta 12 horas despuésde la inyección intraocular pero sin otras consecuencias,esmásenningún casofue necesariohacerunaparacentesisde cámaraanteriorantela no aparicióndel latido dela arteriacentralde la retina. Trasla inyecciónintravitreamuchospacientesrefirieronpérdidatransitoriade la AV que salvoenel casoya mencionado,serecuperabatotalmenteantesde5 minutos. 5>-OTRAS Con frecuencia,sobretodo en ptes. poco colaboradoreso ansiosos, la inyección dio lugar a hemorragiassubconjuntivalesautorresolutivas, generalmenteleves o moderadasque en ningún caso impidieron la administraciónde lassubsiguientesdosis. Ocasionalmentetrasla inyecciónla solucióndeganciclovir refluíaenmayoro Resultados 92 menor cuantía, bien acumulándoseen el espacio subconjuntivalbien perdiéndosepor el borde palpebral. En 10 ocasiones el reflujo fue practicamentecompletolo queobligó a repetirla administraciónmanteniendo unos segundosmás la aguja lo más próxima posible al centro del vítreo comprimiéndoseposteriormentela zona de la inyección con una torunda estéril;enotrasmásnumerosasfue parcial (muchasvecesde difícil apreciación) sin queserepitierala inyecciónenestoscasos; puedequealgunarecidiva haya podidodebersea esteproblemacomo ocurrió en el pte. núm. 33 con especial tendenciaal reflujo parcial. Tras la apariciónde unacomplicacióngraveel tratamientointravítreoen el ojo contralateralfue interrumpidoen todos salvoen 3 quesolicitaronseguir con él y asíse hizo en dos casos(nums.34 y 36) durante46 y 16 semanas respectivamente,recibiendoel tercero tratamientocon ganciclovir oral disponibledesdeaquellasfechas. CMV EXTRAOCULAR (tabla9) 1- PREVIOO CONCOMITANTE Al ser protocolizados9 ptes. (15 %> habían sido diagnosticadosde enfermedadextraocularpor CMV: 6 casosde afectación confirmadadel aparatogastrointestinal(núms.5, 10, 13 y 36) incluidas2 colangitis,unadeellas acompañadade afectacióndérmicacomprobada(núms.7 y 30), unapresunta enfermedadgastrointestinal(núm. 20) y 2 casosde probable enfermedad diseminada(núms.17 y 37). Estos dosúltimos no pudieroninicialmenterecibir terapia anti-CMV parenteralpor presentar intolerancia primaria a los antivíricosy sóloel núm. 17 trasla administraciónintraocularpudosertratado durante2 semanascon foscarnetparenteral,mejorandode forma llamativa la clínica sistémica. Cinco (núms.5, 7, 10, 36 y 20) recibieronun cursode inducciónseguidode menosde 4 semanasde mantenimientocon ganciclovir IV antesde iniciar la terapiaintraocular.A la semanade haberloiniciadounaintensaneutropenia obligó a interrumpir la administraciónparenteralenel núm. 13. La pte.num. 30 desarrollóla infección retinianamientrasrecibía, desdehacía3 meses mantenimientodiario con ganciclovir parenteralpor un cuadroseverode Resultados 93 colangitisy antela posibilidadde queexistieraresistenciaal fármaco,sehizo una inducción con foscarnetsufriendo una severa tetania; mientras se recuperabade ella se inició mantenimientointraoculardurante5 semanas.En el núm. 37 la enfermedadextraocularprecedióen 5 mesesa la retinitis y ésta fue diagnosticada2 mesesdespuésde queel núm. 36 hubieraabandonadoel tratamiento parenteral; en los 6 restantesambos diagnósticos fueron concomitantes. El no querer abandonarel tratamientocon AZT fue el motivo de la interrupción del tratamientoparenteraly del inicio de la administración intraocular en 2 ptes. (núms. 5 y 10 ), los 3 restantes(núms. 7, 20 y 36) probablementeinfluenciados por estanciashospitalariasprolongadas, rechazaronla terapia intravenosay escogieronla vía intravítrea como tratamientode su infección retiniana,sólo en un caso (núm. 20) existíala posibilidaddeutilizar foscarnetenel momentode iniciar el protocolo,puesel restofueron.tratadosantesdequefueraasequible. 2- CMV EXTRAOCULARDURANTE ELTRATAMIENTO. Duranteel seguimiento10 ptes.(20 % del total, 24 % de los 42 querecibieron tratamiento de mantenimiento)fueron diagnosticadosde enfermedad extraocular.Exceptoen dos que no habíanrecibidotratamientoparenteraly quefueronprotocolizadosconsíntomasdeenfermedaddiseminada,el tiempo medio de aparición del CMV extraocularen los 8 restantesfue de 20 t 13 semanas(6-48 mediana17). A) - CMV extraocularprevio: En el 55,5 % (n=5) de los ptes. con CMV extraocularprevio al inicio del estudioseevidencióenfermedadextraocularduranteel seguimiento,sóloen2 casos(núms. 5 y 36) el diagnósticofue confirmadosiendopresuntivoo sospechaclínica en los tresrestantantes(núms 17, 20 y 37). En todosellos la enfermedaddiseminadafue la causaprobabledel fallecimiento. Dos ptes. con CMV extraocularprevio (núms.7 y 10), en los quetras9 y 6 semanasrespectivamentefue interrumpidala terapia intraoculary que no recibierontratamientointravenosoposterior,desarrollaron20 y 12 semanas despuésenfermedaddiseminadapor CMV quefue ]a causainmediatade su Resultados fallecimiento.Incluyendoestosdosúltimos el tiempomedio deapariciónde la enfermedadextraoculartrasla interrupciónde los antivíricosparenteralesfue de 17±8 semanas(9 -29, mediana16). Los ptes.(núms.17 y 37) sin tratamiento parenteral previo mantuvieron durante todo el estudio síntomas de enfermedadextraocular. La pte.núm 30, trasinterrumpirla terapiaintraocular,unavez restablecidade su cuadro de tetania,reinició tratamientode mantenimientocon foscarnet sufriendounatempranarecidivaporlo que,apesarde quela retinitis apareció duranteel tratamientocon ganciclovir, la respuestaa la nuevainducción parenteralcon éstefue excelenteaunquesufrió unaseveraneutropeniaque obligó de nuevoal mantenimientocon foscarnet,queno sepudo evaluarpor quela pacientese marchóa su lugar de origen. Por último el núm. 13 sólo recibió tratamiento de inducción intravítreo falleciendo al poco como consecuenciade unatoxoplasmosiscerebral. Tanto el índicede Karnofskymedio 57 ±22 (20-100,mediana70) (P=0,12), como la mediade los CD4 22±17 (3-60, mediana21) (P=0,01)de estosnueve casoseranmenoresquelos del restosin CMV extraocularprevio (68 ±20, 20- 100,mediana70 y45+46 4-234,mediana29, respectivamente). B) - CMV extraoculardenovo: Duranteel tratamientode mantenimiento5 ptes.sin antecedentespreviosde enfermedadcitomegálica,todoselloshomosexuales,(12 % del total, 15 % de los 33 en mantenimientosin CMV extraocularprevio) fuerondiagnosticadosde CMV extraocularcon un tiempomediode apariciónde 25 ±15 semanas(9-48 mediana20) y aunqueel tiempo de apariciónfue mayor que en el primer grupo de ptes. con antecedentesdeenfermedadprevia,no hubo diferencias significativas(P=0,46). En un caso(núm. 40) sepudoconfirmarunaenfermedadgastrointestinal,en los 4 restantesel CMV extraocularfue diagnosticadocomo “posible”: dos (núms.23 y 41> con insuficienciasuprarrenaly el resto (núms. 27 y 44) con enfermedaddiseminada.La neutropeniaobligó de nuevoa interrumpir el tratamientoparenteraly reiniciar e] intraocularcon ganciclovir - con escasa respuesta- enesteúltimopte., reapareciendola sintomatologíacompatiblecon enfermedaddiseminadapor CMV a las 4 semanas,falleciendopoco tiempo después. Resultados 95 3) - CMV EXTRAOCULARTOTAL De los 14 ptes. con enfermedadextraocularantes,durantey despuésdel tratamientointravítreo,el 79 % pertenecíanal grupo de riesgoHx. (P=0,037) conunascifrasmediasde linfocitos CD4 de26 ±21(3-74,mediana24) másbajas (P=0,08)quelasde losmismossin CMV extraocular. 4) - AISLAMIENTOS VIRALES A 16 ptes. seles realizóenel momentode la inclusióny/O deldiagnósticode la retinitis,cultivosensangrey orinaparaCMV enlos queenuno(6 %) seaisló en sangrey en 6 (35 %) en orina, en el primer casocoincidieronviremia y viruria y enotroconviruria seaislóenun lavadobroncoalveolar(LEA>. En 9 sin antecedentesde CMV extraocular previo se realizaron mensualmentecultivos virales en sangrey orina con una media de 7 ±3 cultivos (2-10). En dos casos,amboscon respuestastotales prolongadas, (núms. 1 y 22) no se cultivó el CMV ni en sangreni en orina duranteel tratamiento,tras 10 y 8 cultivos respectivamente,en los 7 restanteshubo virurias ocasionalesy en 3 de ellos un aislamientoen sangreconcomitante (tabla9). Los ptes.núms.25 y 21, tras8 y 4 cultivos de orinapositivosen dos y cuatro ocasionesrespectivamentesfueronsometidosaunabúsquedadirigida (biopsia y cultivo) por la clínica acompañantesin que se pudiera diagnosticar enfermedadcitomegálicahepáticani gastrointestinalrespectivamente. El núm. 23 con viruria y aislamientoen LEA al diagnóstico,tras un cultivo negativoprobablementecomo (consecuenciade la inducciónparenteral), prontoduranteel tratamientointraoculartuvo un episodiodeviruria y viremia acompañadode fiebre e insuficiencia suprarrenal,que mejoró tras el tratamientoparenteralconsiderándosecomoenfermedadextraocularposible. Por último otropte. con cultivospreviosnegativos(núm. 27), enel cursode un síndromefebril evidencióviremia y viruria por lo queseinterrumpióel tratamientointraocularal sospecharseenfermedaddiseminadapor CMV sin quela respuestaal tratamientoantiviral parenteralfuerallamativa,aunquese consideróenfermedadposible,fallecióal poco deunacriptococosismeníngea. Resultados 96 CMV Supervivencia * AZT ** Parenteral** Extraocular PtA 19 28 16 (0) no/no Pt.2 6 0 5 no/no Pt.3 6 4 2 no/no Pt.4 12 0 24 no/no Pt.5 6 10 8 D/Glsi/siíí Pt.6 4 0 7 no/no Pt7 9 9 3 CI si/no Pt.8 5 0 12 no/no PL.9 4 0 5 no/no PtA0 5 4 3 CI si/no PtA1 - 5 - no/no Pt.12 - - - no/no Pt.13 2 0 1 CI si/no PtA4 7 8 17 no/no Pt.15 1 0 0 no/no Pt.16 - O - no/no PtA7 5 0 10 0 si/si Pt.18 1 0 0 no/no Pt.19 - - - no/no Pt.20 4 0 5 CI si/si6 Pt.21 4 10 3 (1> no/no Pt.22 16 49 16 (0) no / no Pt.23 7 16 9 (2)15 no/suS Pt24 - 0 10 no/no Pt.25 17 33 25 (0) no / no Pt.26 - 6 - no/no TABLA 9: Supervivencia(* meses>y CMV extraocular. Tratamientoconcomitantecon AZT y anti-CMV parenteral total en semanas(*1. CMV extraocularprevio /posteriorcon su tiempo de apariciónen semanas:(D) Diseminado,(CI) Gastrointestinal,(15) Insuficienciasuprarrenal.Aislamientos duranteel tratamiento:(0) negativo,(1) viremia,(2> viremiay viruria. (y): vivo. Resultados 97 CMV Supervivencia * AZT ** Parenteral** Extraocular Pt.27 4 9 6 (2) D no/si 9 Pt.28 3 8 4 no/no Pt.29 - O - no/no Pt.30 - - - CI si / no Pt.31 7 0 9 no/no Pt.32 19(V) 43 24 (1) no / no Pt.33 20(V) 48 8 <1) no/no Pt.34 17 53 13 (1)no/no PL35 3(V) 0 0 no/no Pt.36 8 0 8 CI si/sií6 Pt.37 3 6 0 Dsi/si Pt.38 5(V) 12 0 no/no Pt.39 16 52 4 no / no Pt.40 8 16 8 CI no/s120 PtA1 12 0 0 IS no/si28 Pt.42 29 60 0 no / no Pt.43 1 0 0 no/no Pt.44 15(V) 48 4 D no/si4S Pt.45 9 11 4 no/no Pt.46 4(V) - O no/no Pt.47 17 48 4 no/no Pt.48 11(V) 44 0 no/no Pt.49 20 56 0 no / no TABLA 9: Supervivencia (* meses)y CMV extraocular. Tratamientoconcomitantecon AZT y anti-CMV parenteral total en semanas(*1. CMV extraocularprevio¡posteriorcon su tiempo de aparición en semanas:(D) Diseminado,(GI) Gastrointestinal,(15) Insuficienciasuprarrenal.Aislamientos duranteel tratamiento: (0) negativo,(1) viremia,(2) viremiay viruria. (V): vivo. Resultados 98 1.0 .8 .6 .4 .2 0.0 Supervivencia (meses) FIGURA 4: Curvade KaplanMeier en la quesemuestrala supervivenciaen mesesde los pacientestratadoscon ganciclovir intravítreo (....... ) y de los del grupocontrolcon tratamientoparenteral(—-4. — ¡3 o o o Resultados SUPERVIVENCIA (Tablas9, 10 y 11) Desdeel diagnósticode la retinitis, la medianade supervivenciade 42 ptes. fue 7 de meses(figura 4), siendosignificativamentemayor (P=0,02)quela de los 49 del grupocontrolcon tratamientoparenteral(5 meses>. La duracióndel tratamientoparenteraltotal en los tratadoscon ganciclovir intravítreo (media 9±7semanas,mediana 8, n=31) no influyó en la supervivencia(P=0,24). Tanto en los tratadoscon terapia parenteral(tabla 11) como en los que recibierontratamientointraocular(tabla10), la edadinfluyó significativamente en la supervivencia(P=0,0042>.Así a lo largo del tratamientointravítreo los ptes. de 30 años ó menos de edad (n=15) tuvieron una mediana de supervivenciamayor (17meses)quelos quesuperabanla treintena(6 meses) (n=26). Esta significación seperdió cuandose analizabanpor separadolos ADVP tratadoscon terapiaintravítrea(P=0,15), parenteral(P=0,9) ó ambas (P=0,5) y los Hx. en los quesin embargo,en el grupocon terapiaintraocular (P=0,11)y en el total (P=0,06)semantuvocierta tendenciahaciaunamenor supervivenciaen los demayoredad. A pesardequeen los tresgrupos,la medianadesupervivenciade los ADVP erasuperiora la de los Hx. (inclusoel doble en los tratadoscon ganciclovir intravítreo)sólamentese encontrósignificación estadística(P=0,046) en el grupocontrolquerecibió tratamientoparenteral. Analizandola supervivenciaunavezagrupadoslos ptes.en función delaño de diagnósticode la retinitis, en los tratadoscon ganciclovir intravítreohabía cierta tendencia(P=0,16)haciaunamayor supervivenciaduranteel intervalo 1991- 1993 a diferenciade lo queocurríaen el grupo control con tratamiento parenteral,en los que inclusoera 4 mesesmenor (P=O,046) que duranteel periodo1988-1990(Tabla11). La medianade supervivenciade los ptes.conretínitisdesdeel diagnósticode SIDA fuede 18 meses,similar a la delgrupocontrolparenteral. Al analizarlaen función del año de diagnósticode la retinitis, se ha encontradoque en los tratadoscon ganciclovir intraocular,habíaunacierta tendencia(P=0,11) hacía unamenor supervivenciaentre los diagnosticados duranteel intervalo1988-1990(mediana19) al compararlaconla de los ptes.del intervalo1991-1993(26 meses).Estasdiferenciaspierdensignificacióntantoen el grupo control con tratamiento parenteral (medianas 23 y 17 Resultados 1 00 respectivamente,P=0,34) como en el grupo total (medianas 19 y 17 respectivamente,P=0,7). Cuandoel análisisse hizo en función del año de diagnósticode SIDA la supervivenciadesdeel diagnósticode la retinitis no mostró variaciones significativas entre 1988-1990y 1991-1993en ninguno de los grupos.Sin embargoseobjetivó unadisminuciónde la supervivenciadesdeel diagnóstico de SIDA entre los intervalos 1987-1989y 1990-1992con medianasen los tratadoscon ganciclovir intravítreode25 y 18 mesesrespectivamente(P=0,45), diferenciasque se hicieron significativasa] ana]izartanto e] grupo contro] parenteral(25 y 14 meses,P=0,001>comoel grupo total conmedianassimilares (P=0,006). Desdeel diagnósticode la retinitis,la medianade supervivenciade los ptes. (de cualquierade los grupos)en los quela infección retinianafue la primera infecciónoportunistano erasignificativamentediferentea la del resto,aunque en el grupo intravítreofuera menor(6 frentea 8 mesesP=0,26)y tanto en el parenteral (8 frentea 4 mesesP=0,6)como el total fueranmayoresquela del restode los ptes.Sin embargocuandoenestosptes.seanalizóla supervivencia global desdeel diagnósticode SIDA, la mediana sí fue significativamente (P=0,0001)menor tanto en los tratadoscon ganciclovir intraocular (6 y 19 meses)comoenel grupocontrolparenteral(8 y 22 meses). Aquéllos con un mejor índicede karnofsky(P=0,0025)y los encuadradosal inicio del tratamientointraocularen el grupo3 (P=0,0001),tuvieronmedianas de supervivenciasmayoresrondandotanto estoscomo]os del grupoA de karnofsky los 16 meses.Tambiénun mejor índicede karnofskyen el grupo controlparenteralinfluía positivamenteen la supervivencia(tabla11). Duranteel tratamientointravítreo de mantenimiento24 ptes. recibieron terapia antirretroviral concomitanteduranteun tiempo medio de 27 ±20 semanas(4 - 60, mediana16), la mayorduracióndel tratamientoantirretroviral influía en una mejor supervivencia(P==0,00001), no sólo en estoscasossino tambiénen los tratadospor vía parenteral. Sólo sepudodemostrartendenciahaciael mismoefectocuandoseanalizóla influenciade unascifras de ]infocitosCD4mása]tas(P= 0,056)en los tratados conganciclovir intraoculary enmenormodo(P=0,15)enel grupo total. La medianade supervivenciade los ptes.conenfermedadextraocularprevia a la inclusión en el estudiofue significativamentemenor (5 meses),que las medianasde aquéllosen los que no habíasido previamentediagnosticada(9 Resultados 1 01 meses,P= 0,008,n= 33) ni lo fue duranteel tratamientointraocular (9 meses,P= 0,01,n= 28). Los ptes. conCMV extraocular “de novo” duranteel tratamientointravítreo (n= 5), tuvieron una mediana de supervivencia (8 meses>similar a la de aquéllos queno desarrollaronenfermedadextraocular(P= 0,53) y superiora la de los quela habíanpadecidoantesde iniciar el estudio(P= 0,08). Así mismo todos los casos con enfermedadextraocular tuvieron una mediana de supervivenciamenor(P= 0,040) quela de los queni la habíanpadecidoantes delestudioni la padecieronduranteel mismo. La supervivenciade los ptes. conCMV extraocularprevioo concomitanteen los queel tratamientoprincipal fue el intraocularno fue diferente(P=0,7)de la de los querecibierontratamientoparenteral(mediana4 meses),sin embargo en los restantes,sin enfermedadextraocularal diagnósticode la retinitis, la supervivenciafue mayor (P=0,02)en los tratadoscon ganciclovir intravítreo queen los tratadospor vía IV (mediana6 meses). Los ptes. con respuestatotal tuvieron una medianade supervivencia(16 meses)significativamentemayor quela de aquélloscon respuestaparcial (9 meses)(P=0,00001). Porúltimoni la bilateralidad,ni la extensión,ni la localizacióndela retinitis al inicio de la terapia intraocular,influyeron en la supervivencia,aunquelas bilateralizacionestempranastuvieran peor supervivenciaque las tardías (P=0,14). Sólo en el grupo control con tratamientoparenteral, los pacientescon retinitis localizadasal diagnósticofuerade la zona1, tuvieronunamedianade supervivencia(11 meses)significativamente(P=0,005>mayorquecuandoesta seveíaafectada(mediana4 meses)(tabla 11), diferenciasquesemanteníanen elgrupototal aunquesinsignificaciónestadística(P=0,1). Resultados 1 02 Supervivencia* Pacientes P ** Edad 0,0042 Grupos de riesgo ADVP 12 15 ADVP/Hx 0,3 HX 6 23 Hx./Heter. 0,6 Heter. 2 ADVP/Heter. 0,7 IntervaloSIDA-CMV 0,24 Tratamientoparenteral 0,24 Año diagnósticoCMV 88-90 6 26 0,16 91-93 9 15 AñodiaenósticoSIDA 87-89 7 25 0,39 90-92 7 15 Karnofsky 0,00025 Grupos GI+G2 5 24 0,0001 (33 17 17 AZT 0,00001 CD4 0,056 CMV extraocular previosi/no 5-9 8-33 0,0084 denovosi/no 8-9 5-28 0,58 total si ¡no 6-9 13-28 0,04 Bilateral inicio si/no 6-9 21-28 0,47 Bilateralización temprana 10 6 0,14 tardía 19 4 Respuesta total 16 24 0,00001 parcial 9 13 Extensión 0,5 Localización Zona 1 7 26 0,33 Zona 2+3 9 15 TABLA 10: Supervivenciadesdeel diagnósticode la retinitis de los pacientestratadosconganciclovir intravítreo.(*) Medianaenmeses(Kaplan Meier), (P **) : Log-rankomodelode regresióndeCox. Resultados 1 03 Supervivencia Supervivencia grupo grupo Parenteral ~‘ * Total * Total Edad a 30 a. >30 a. Grupo de riesgo ADVP Hx. Hetera Otros Karnofsky C04 S]I)A-CMV AZT Añodiap.CMV 88-90 91-93 Añodia~.SIDA 87-89 90-92 Extraocular si no Extensión Hilatura! (1) si no Localización Zona 1 Zona 2 - 3 (ii=49) 5 0,036 (n=15) 6 7 4 ADVP/Hx 0,046 Hx/Hetero.0.15 (n=6) 4 0,00001 0,6 0,8 0,0002 (n=6) (n=26) (n=18) (n=38) 8 4 6 4 0,045 0,15 0,134 6 0,15 (n=23> (n=25) (n=42) 8 (n=8) 8 5 7 ADvt’/Hx. 0,2 Hx/Hetero. 0.6 0,00001 0,15 0,6 0,00001 (n=35) 7 0,2 (n=55) 5 (n=43) (n=53> (n=26) (ri=63) 6 5 4 7 0,32 0,0031 0,29 (n=41) (n=48) años;(2) CMV extraocularal diagnóstico; (1) al diagnóstico.(*) TestdeKaplanMeier o modelode regresión deCox. Resultados 1 04 DISCUSION Coincideestaseriecon otras consultadasen la literaturatantoespañola65’81 como americana,72’82 en que el único factor de riesgocon verdaderopeso específico,incluso mejor indicador que las viremias de repetición,167para padecerunaretinitis CMV a lo largo de la infecciónVIR, sonunascifras muy bajasde linfocitos CD4; así,cercadel 100 % de los pacientesde esteestudio teníanunascifras por debajode 100/mm3con las trescuartaspartesdel total no superandolos 50/mm3. Aunque son cifras que reflejan un estadode inmunodepresiónmuy avanzado,otras seriesrecientesrefierenaún mayor inmunodepresióncon medianasde8/mm3y concifras por encimade 50/mm3sóloen el 10 %72, 168 Al menosen parte,estasdiferenciaspuedendebersea quemenosdel 1 % de los casosde sendasseries(americanay francesa)eranADVP, en comparación con e] 41 % de la presentepuescomo seanalizarámásadelante,aunquesin diferenciassignificativas,estospacientestuvieron unascifras de linfocitos CD 4 másaltasquelos homosexuales. Sin embargoy excepcionalmente,un pacientepertenecientea estegrupode riesgo(aunquecon ciertasdudas)mantuvouna cifrassuperioresa 200 / mm 3 hasta4 mesesdespuésdel diagnósticode la retinitis sin quehastala fechase hayandescritounascifras tanelevadasen casosde retinitis por CMV en el SIDA. Si seelimina aestepaciente,lascifras de linfocitos CO 4enningunode los pertenecientesal grupo de riesgoHx. superarabanlos 100/mm 3,a diferencia de lo queocurríaen los ADVP en los quehastaun 10 % de los tratadoscon ganciclovir intravítreo y un 15 % del grupocontrol teníanvalorespor encima de estacifra.. Hay queteneren cuentaestedatoen los programasdescreening, y saberquehastaenel 15 % los pacientesADVP (al menosdelos estudiadosen el Servicio de Oftalmologíadel Hospital de la Princesa)puedenpadeceruna retinitispor CMV concifrasde linfocitos CD 4 porencimade100/mm 3. Otro factor de riesgocomúna los pacientesde esteestudiofue un tiempo prolongadodeevolución del SIDA antesde padecerla retinitisCMV así,en el 58 % habíatranscurridoun añoo másdesdesu diagnóstico,intervalo quees superponibleal deotrasseriesconsultadas.26’7’~ 81 En resumen,la retinitis CMV esunainfección de estadiosavanzadosde la infección VIH y lo ha sido desdelas primerasdescripcionesen 1981 hasta 1987 ~ Sin embargoen la actualidady en función de los resultadosde eseestudio estaidea inicial podría estar cambiando,pues el intervalo SIDA-CMV en Discusión 1 05 función del año de diagnósticode SIDA ha mostradocierta tendenciaa acortarseen los 3 últimos añosdel estudio,tendenciaquese ha confirmado (pues el intervalocasi setriplicó) al analizarla totalidadderetinitisestudiadas duranteestos6 años. Estedatodifierecon lo publicadohasta1987~ probablementeporquecomo la supervivenciade los pacientesconSIDA haido incrementándosegraciasaun mejor manejoy prevenciónde otras infeccionesoportunistaspor parásitosy micobacterias,las infeccionesviralesy entreellasel CMV - aúnsin profilaxis eficaz - no esqueesténapareciendoantes,es queal no haberotra infección oportunistapreviao al ser másdifícil quepuedahaberla,seríanlas primeras infeccionesen aparecery de estamanera,en el 10 % de los pacientesincluso podríanserla primerainfecciónoportunista. Seguramentecon la entrada en vigor de una nueva clasificación recientementeadoptada79(diferenteenEspañay en Europaqueen los EEUU) el intervalo SIDA - CMV se ampliaráde nuevodisminuyendoel númerode pacientesen los que la retinitis CMV debutecomo la primera infección oportunista. No estáclaroy hastala fechahasido pocoestudiado,el papelcomofactorde riesgoparapadecerla retinitisCMV quetiene el perteneceraun determinado grupode riesgo. Si bien el porcentajede Hx., tanto en el grupode pacientes querecibierontratamientointraocular(53 %> comoen la totalidadde retinitis (38 %) estudiadas,fue sensiblementesuperior(debidoal diseñodelestudioy al alto porcentajede pacientescon estegrupo de riesgoen el áreahospitalaria respectivamente)al 33 % del recienteestudioMulticéntricoNacional81,y aún no habiéndoseencontradodiferenciassignificativasal comparaloconun grupo controlhomogéneocon un porcentajede Hx. similar al de esteúltimo, todos estosporcentajessuperancon muchoal mismo de Hx. en la distribuciónpor gruposderiesgoen España,querondael 16 %•í~ Aún no habiendoen la literaturaespañolademasiadosdatosal respecto,y a pesarde queun recienteestudio sobrenecropsias(enel quedesgraciadamente no se analizabansistemáticamentelas retinas) ha apuntado169 que las infeccionespor CMV son más frecuentesy diseminadasen estegrupo de riesgo, tanto con los datosdel presenteestudiocomode otro previo,65no se ha podido concluir que la retinitis CMV seamásfrecuenteen los pacientes homosexuales,aunquesí podrían estar más inmunodeprimidoscuandola padecenquelos ADVP. Discusión 1 06 El porcentajederespuestasal tratamientode inducciónfue excelentey similar al de otras seriescon dosis repetidasde 200 gg bisemanalesde ganciclovir intravítreo, 30, 135-138 y aunquecon tiempos de respuestasimilares,algo inferior al descritotantopor Cochereauet al. 139 condosisbisemanalesde400 i’g. comopor Diaz et al157condosisaltasdefoscarnetintraocularsi biencon tiemposde cicatrizaciónmáslargos. A pesardequeel estudiono fue randomizadoy dequesonpocoscasospara compararlos,los resultadossí parecensugerirquecon dosissemanalesde 400 gg durante 4 semanasse pueden conseguir, con un menor número de inyeccionesintraoculares,resultadossimilaresqueconla pautaclásicade200 I.lg bisemanalesdurante3 semanas.No sepuededescartarqueestoshallazgos sehayandebidoaqueenalgunoscasos,enespeciallos derecientediagnóstico, el tratamientode inducciónquizásno hubierasidonecesarioy sepodríahaber conseguidouna adecuadacicatrizacióniniciandoel tratamientocon las dosis semana]esutilizadasparael mantenimiento. Mientrasseclarificanestascuestiones,pareceprudenteiniciar el tratamiento de inducciónconla primerapautay reservarsefrecuenciasdeadministracióny o concentracionesmayoresparacasosdeescasarespuesta,de afectaciónde áreasvitalesdelojoo paralasreinduccionessubsiguientes. No están claros cualespuedenhabersido los motivos de la ausenciade respuestaal tratamientode induccióndedospacientesde la presenteserie.Sin poderdescartarseunaresistenciaal ganciclovir,lo máslógico seríapensarque no se consiguieronconcentracionessuficientespara el severogrado de inmunodepresiónquepadecíancomopareceocurrir enotrasseries,tanto con terapiaintraocularcomoparenteral.24, 139 ¿Cualseríala actitudmásadecuadaenestoscasos? Es unapreguntaaúnsin respuesta,puesaunquela administraciónintravítrea de ganciclovir, a diferenciade la parenteral,permite sin riesgo aparente aumentarsu concentración,con dosisde400 i’g bisemanalesno seconsiguió detenerla progresiónde la infecciónretinianaen uno deellos, ni Cocherauet al.139 prolongandola inducciónlogran tampocodetenerlaen otro. En estos casosantesde tomar la decisión de cambiarde fármaco - opción de poca utilidad paraalgúnautor160- o de asociarotroantivírico,sepuedeoptaro por prolongarempíricamentela induccióncon dosisde 400 gg y/o si se tiene la raraoportunidad(no factiblehastala fechaenEspaña)realizarun estudiode la sensibilidaddelCMV al antivírico. Discusión 1 07 Todavíano sehadefinido el papelquepuedejugarduranteel tratamientode inducciónla utilizaciónconjuntadeun antivírico sistémicoe intravitreo,pues aunquehay algún autor120queha descritobuenosresultados,otros no han encontradoventajasaesta combinación. 169 Másatractivaparecea la vista de los buenosresultadosdescritoscon la vía parenteralj60la asociaciónde ganciclovir intravítreoy foscarnetparenteralo vicebersa,ya queal serfármacosconmecanismosde accióndiferentespodrían potenciarsu efectividad. En función de los resultadosde estaserie,la efectividaddel tratamientode inducción con ganciclovir intravítreo parecesimilar a la descritacon el parenteraltanto conganciclovircomoconfoscarnet.24’82, 155 Seconsiguióla desapariciónde prácticamentela totalidad de los infiltrados retinianoshastaen el 75 % de los ojos trasun mesde tratamientointraocu]ar; en muchoscasosla respuestaera tal que resultabadifícil saberla extensión inicial de la retinitis y sólounapigmentaciónprogresivadelimitabaunacicatriz con unaretinaadelgazada.Tantosu tiempode aparicióncomo suporcentaje coincideconel de otrasseriestanto de ganciclovir intravítreo 139 (aunquesólo se habla de “cicatrización” no de respuestatotal) como de ganciclovir parenteral.24En estaúltima sí seanalizanel tipo de respuestay el tiempode aparición(31 ±10 días),ambosdiscretamentemáscortosquelas5 a 9 semanas de intervalodescritascon dosisaltasde foscarnetintraocular.157 Los pacientesya tratadoscon retinitisaparentementeestables,en los queno se realizó tratamiento de inducción intraocular y querecibieroninicialmente dosis de mantenimiento, tuvieron un elevado porcentaje de respuestas parciales. Estas cicatrizaciones incompletaspuedenhabersido provocadaspor un espacio de tiempo sin tratamiento parenteral, a pesar de que en un ojo la respuesta total conseguida previamente, y a pesar de un hiato de 4 días sin tratamiento parenteral, se mantuviera durante 11 meses de terapia intraocular. Sin duda deben de influir, tanto en el tiempo de cicatrización como en el de recidiva, otros factores no tan obvioscomola consecucióno no deunosniveles adecuados, pues por otra parte, sin solución de continuidadentre ambos tratamientos en 3 casos con respuestas parciales previas, el ganciclovir intravítreo no logró la cicatrización completa. Discusión 1 08 No pareceprudente,en especialen aquellasretinitis conrestosde actividad (pensandoque al soslayarla barrerahematorretinianase van a conseguir mejores concentraciones) demorar el tratamiento intraocular de mantenimientoy quizásmerezcala penaplantearseunainducciónintravítrea bisemanal en los casos de respuestas parciales para intentar hacerla total con la ideadeevitar unatempranarecidiva. Aunque ya sehabíadescritoqueun mejor estadoinmunitario,la infección monolateral, las localizacionesperiféricas, y una mejor supervivencia,24 favorecíanel quela respuestaal tratamientofueratotal , en estaserieno seha podido relacionar el tipo de respuestacon los factores sistémicos, epidemiológicosy oftalmológicosestudiados,salvoquizásunatendenciade las retinitis menosextensashaciaunarespuestamáscompleta. Un aspectocuriosoadestacaren algunosde los pacientesy de] queno sehan encontradodatosen la literaturaconsultada,hasidola permanenciaenel seno de la cicatriz durante largos periodos de tiempo, de un envainamiento perivenosoque probablementeno eramásqueel reflejo oftalmoscópicodel dañoproducido en la pareddel vaso por la infecciónviral, puestantola lenta respuestaal tratamientocomo la permanenciade restos del infiltrado, apuntabanmáshaciaaquéllaquehaciaun depósitode inmunocomplejos.91,95 Independientementede su patogeniay antesde indicar un nuevotratamiento de inducción, sedebeteneren cuentaestetipo decicatrizacióny diferenciarla deunarecidivaincipienteenformadeperiflebitis. Tampocohayqueconfundircon unarecidivala permanenciade un bordede actividad, infrecuente(2,4 %) enestaserie,peroquehasidodescritohastaenel 9 % de los pacientestrasunamedianadetratamientoconganciclovirparenteral de26 semanas. Generalmenteen la mayoríade los casos,cuandoaparecíaun bordeactivoo semanteníauno previogeneralmenteerael preludiodeuna próxima recidiva puestade manifiestopor un avancedelmismo. Discusión 1 09 La medianadel intervalolibre deenfermedado derecidivaascendióeneste estudioa 7 meses(28 semanas),tiempomuy superiora los descritosen otras seriescon ganciclovir intravítreoqueno superanlas 10 semanas136, 137, 139 y tambiénmáslargo quelas 19 ó 20 semanasobtenidascon los dispositivosde liberaciónyetardadadeganciclovir 142 o condosisaltasdefoscarnetintravítreo 157 respectivamente. Por otra parte esteintervalo era 3,5 vecesmás largo que las 8 semanas descritas(en 35 ojos con dosisde400 gg) por Cochereauet al.139 en el mayor estudioprospectivoexistentehastala fechaen el queparaevaluarla recidivas tambiénutilizaroncontrolesfotográficosno enmascarados;y aunqueen esta serieno se analizóni el índice de Karnofsky ni las cifras de linfocitos CO 4, puedequelas diferenciasentreambosestudiossehayandebido a la diferente distibución de los grupos de riesgoy a que los pacientesde este último estuvieranmásinmunodeprimidosconretinitis muy evolucionadasy tiempos mediosdesdeel diagnósticode8 mesesantesde la inclusiónen el estudio.Sin embargo10 de los pacientesdel presenteestudio con tiempos medios de evolución de 6 meses,presentaronintervalos de recidiva similaresa los iniciales y aunquefueronpocoscasosy puedeque muy seleccionadospara sacarconclusiones,tuvieron seguimientoscasi dos vecesmáslargosque los pacientesde la seriedeCochereau. Lo mismo ocurre al compararlocon los intervalos conseguidoscon gancicloviro foscarnetintravenosoquedependiendode lasseriesoscilanentre 8 y 26 semanas. 23’24, 26, 81, 82, 84, 86, 87, 124, 125, 152, 153, 155 Comono en todas ellascoincidíanlos criterios de recidivao progresión,seleccionandoaquéllas prospectivascon similarescriterios de recidiva las medianasseguíansiendo menoresoscilandoentrelas 21 semanasdescritaspor Grosset al. ~ en 54 pacientes tratados con ganciclovir IV con controles fotográficos no enmascarados;los 48 díascon controlesfotográficosenmascaradoso los 80 díascon controlesclínicos, descritosen un reciente trabajo del SOCA que incluía a 244pacientestratadoscon ganciclovir o foscarnet1V;170 y las 16 (6 pacientes)ó las 26 (16 pacientes)semanasdescritaspor Jacobsonet al. con foscarnetIV utilizando controles fotográficos enmascaradoso clínicos respectivamente.155 Salvo por una mayor objetividada la hora de intrepretarlas retinografías y/o el mayor númerode pacientes del estudioSOCA,177no parecenexistir otros factores que puedanexplicar las discrepanciasentrelos tiempos de Discusión 11 0 recidiva duranteel tratamientoparenteralen las seriesmencionadas.Sin embargoel sesgooriginadotanto por el diseñodel presenteestudio,con unos pacientesseleccionadoscon un mejor estadogeneral(aunquecon similares índicesde Karnofskyqueenel delSOCA), comopor la diferentedistribución de los grupos de riesgo, podrían añadirsea los anterioresfactorespara justificar el mayor intervalo sin progresiónduranteel tratamientointraocular en estaserie.En estalínea estáel quequizáslos cortos tiemposde recidivade las series americanascon un alto porcentaje de Hx., no puedan ser extrapolablesa una población como la española,con una distribución de grupos de riesgo más nivelada. Así los resultadosdel recienteestudio MulticéntricoNacional,81aunqueretrospectivoy utilizando controlesclínicos paraanalizarlas recidivas,hanmostradounosintervaloslibresde recidivade 16 y 12 semanas (mediana) con gancic]ovir y foscarnet parentera] respectivamente,y si bien másprolongadosquelos de las seriesamericanas, sin embargotodavía son más cortos que los conseguidostanto en él (24 semanas)comoenel presenteestudiocon ganciclovir intravítreo A pesarde todo,no sepuededescartarqueestasdiferenciassedebanaque los nivelesintraocularesconseguidoscon la administraciónintraocularhayan sido mayoreso al menosmásadecuadosque con la terapiaparenteral,pues con éstay utilizandodosisde mantenimientoseconsiguennivelesintravitreos aunqueconstantesy muy cercanos,siemprepor debajode la 1C 50paracepas de CMV, 171 y por el contrario, con una dosis de 200 i.ig de ganciclovir administradopor vía intravítreadichosnivelesse mantienen62 horas por encimade la 1C 50,frentea las8 horastrasla administraciónparenteral.132, 172 A diferenciadel recienteestudioSOCA’ 70 en el quela recidiva fue más tempranaenpacientescon retinitisbilateralesy CO 4 másbajos,enel presente no sehapodidodemostrarrelaciónentreningún factorbienlocal o inherentea la propia infección retiniana,bien de tipo epidemiológicoo sistémicoy el tiempode aparicióndeaquélla. Sin embargosí se encontró cierta tendenciaa que el intervalo libre de recidivafueramáslargocuandoinicialmenteno seafectabala zona1 y en los pacientesADVP en comparacióncon los Hx. A pesarde queesteúltimo dato no había sido referido hasta la fecha en la literatura consultada, predominantementeamericanacon un claro predominiode los Hx., es un hallazgo que podría estar en consonanciacon el mayor grado de inmunodepresiónencontradoenestaserieenestospacientes. Discusión 111 Sólamentelos casosen los queseconsiguióunarespuestatotal el intervalo libre de recidiva se alargó considerablemente,alcanzandouna mediana próxima a los 10 mesesfrentea los 3 mesesde aquéllosen los quela respuesta fue sólo parcial y manteníancierta actividad oftalmoscópicamentevisible. Puedeque una de las razonesque expliquenestasdiferenciasseaque los pacientescon cicatrizacionestotaleshubieransufridoinfeccionespor cepasde CMV mássensiblesal gancicloviry, aunqueno sehayapodidodemostrar,más lógico sería pensarque estos pacientes tuvieran un menor grado de inmunodepresióncomoya hasidoapuntadopor Grosset al. 82 En esta línea estaríael hallazgo,poco analizadohastala fecha de queuna mayorduracióndel tratamientoantirretroviralconcomitanteconAZT (másdel 60 % de los pacienteslo recibieron)podríahaberinfluido alargandoel intervalo de recidiva, aunqueestedatodebeser interpretadocon prudenciapueslos pacientesno fueronrandomizadospararecibirdichotratamiento. A pesar de todo, está ya descrito, 67, 86, 101, 104 como ha tenido la oportunidadde comprobarseen dos pacientesde estaserie,quehay retinitis CMV queal iniciar el tratamientoconAZT handetenidosu progresióno no se hanreactivadoal interrumpirla administraciónde ganciclovir,por lo queno se puede descartarque este tratamientoconcomitantehaya ejercido cierta influencia beneficiosa mejorando el estado inmunitario, prolongandola respuestatotal y por endeincrementandoel intervalolibre derecidiva. Como ya se había comentado,si el principal parámetropara evaluar la efectividad de un fármacoparae] tratamientode la retinitisCMV en pacientes conSIDA esel intervalo de tiempo libre de recidiva,segúnlos resultadosde esteestudio,la terapiacon dosis intravítreasrepetidasde200>sg degancic]ovir parecemásefectiva quela terapiaparenteralconvencional,aunquecomoes lógico, la única manerade saberloa cienciacierta seríaa travésde un estudio comparativorandomizadoentreambasvíasde administración,poco factible actualmentepueslas investigaciones( muchasdeellasauspiciadaspor lascasas comerciales)apuntanhacialas formasorales(de próxima comercializaciónen Europa)muchomáscómodaspero tambiéninicialmentealgo menosefectivas (datospublicadosconel permisodeSintexLatino). Lasrecidivasduranteel tratamientoseprodujeronenprimerlugarporquese estabanutilizando,porrazonesobviasya comentadasdosisinsuficientes,(pues Discusión 11 2 en realidadparaconseguirunosnivelesóptimosmantenidossenecesitarían2 inyeccionessemanalesde por vida)132’ 172 de un fármacoque ademáses virostático en unos pacientescada vez más inmunodeprimidos.Pero aún siendodosisinsuficientesel queen unoscasostardemásen aparecerque en otros,hacepensarquelógicamentedebeninfluir ademásde los ya analizados, otrosfactorestodavíano muy bienidentificados. DeacuerdoconTeich 104 puedequeel factormásimportanteseala dificultad paraconseguir,conunasdosisy concentracionesconstantesdeantivírico,unos nivelesintraocularesadecuadosparacadacasoen los diferentesestadiosde inmunodepresión;así los pacientescon riesgode sufrir una recidiva más temprana:en esta serie aquélloscon respuestasparciales,sin tratamiento antirretrovira]concomitantey probablementetambiénconretinitis situadasen zona 1 y los homosexua]es,alos quehabríaqueañadir,y segúnlos resultados delestudio,SOCA170a los pacientesconCD 4 inferioresa 14/mm 3e infecciones bilaterales,podrían teóricamentebeneficiarsede unos seguimientosmás meticulososy quizásde una terapia combinadao de la asociaciónde un tratamientosistémico(oral oparenteral)e intraocularen forma de inyecciones intravitreasrepetidaso condispositivosintraocularesde liberaciónretardada. Sin duda, algunas recidivas (y seguro que algunas “no respuestas”)se debieronal desarrollode resistencias,lógicas en un tratamientoprolongadoe intermitentey hastaahorano analizadasduranteel tratamientointraocular. Aún así, han sido descritashastaen el 30 % de los pacientestratadoscon ganciclovirparenteraly en el futuro seguroquetambiéncon foscarnet.159, 161 Sin embargotanto en estaseriecomoen otrascon tratamientointravenoso, el quela mayoríadelasrecidivasrespondieranaunasegundae inclusotercera reinducciónhacepensarqueno debierondesertan frecuenteslas secundarias al desarrollode resistenciasal fármaco. El alto porcentajede recidivastipo “breaktrough” o floridas tanto en esta seriecomoen la deCocherauet al.139(noseespecificaqueporcentajesi biense suponequela mayoríason de estetipo), essensiblementesuperioral 9-67 % descritoduranteel tratamientoparenteral.23’24,82Teniendoen cuentaquelas progresionesal interrumpirel tratamientogeneralmenteson deestetipo, estas diferenciaspodríandebersea que,aunquelos nivelesintravítreosconseguidos conla administraciónintraocularsonmásduraderosqueconel mantenimiento intravenoso(constantespero subóptimos),sin embargodejan un hiato de 5 Discusión 11 3 días con niveles indetectablesque podría favorecer la aparición de esta variedadde recidiva. Pocoanalizadahastala fechacon terapiaintraocular,la recidivalarvada(tipo “smoldering”) es más peligrosa dada la dificultad para diagnosticaría sin controlesfotográficosseriados.No estáaúnmuy clara supatogenia,pudiendo tratarsede unarecidivao unarespuestaincompleta.Aunquecon tratamiento parenteralel porcentajealcanceel 33 % ~“, 82 y con foscarnetintravítreose eleveal 100 ~ 157enestaserieno superóel 10 %. Como es ya conocido duranteel tratamiento intravenososegún va progresandola enfermedady unavez queha ocurrido la primerarecidiva,el tiempo de apariciónde las subsiguientesseva acortandono superandolas 7 semanas. Aunque son pocoscasosparasacarconclusiones,en estaserieel intervalo libre de recidiva tras la segundareinducciónfue tambiénmáslargo que el descrito con tratamiento parenteral tanto con ganciclovir como con foscarnet;170y pesarde estoshallazgossi pareceque segúniba pasandoel tiempo,al igual queocurre con el tratamiento1V,160 la retinitis sehizo más difícil decontrolar.Porello enla actualidadseestáplanteandola utilizaciónde la vía intraocular para los casos rebeldesal tratamientoparenteralcon resultadosinicialesalentadores.173, 174 Sin embargoenfunción tanto de los hallazgosdeestaserie,conel 16 % deno respuestasencasosderetinitis de largaevolución(el doblequeal inicio), como delos de Díaz et a].157con foscarnetintraocu]ar,parecemáslógico utilizar en estos casos una terapia combinada con un fármaco por vía IV y el otro por vía intraocular,evitandola engorrosa(aunqueefectiva)administración parenteral combinada.160, 163 Discusión 11 4 A la horade analizarlasbilateralizaciones,si seincluyen tantolas previasal inicio del estudiocomolasqueocurrieron(sin tratamientoparenteral)después de interrumpir la administración intraocular y que ambas lógicamente hubieran acontecidoduranteel mismo, y se añadena las que fueron diagnosticadasduranteel estudio,seobtendráun porcentajeaproximadode las posiblesbilateralizacionesdurantela terapiaintraocular. Así hastael 32 % del total de pacientescon retinitisCMV unilateralpodrían habersufridobilateralizacióna lo largo del tratamientointraocular,porcentaje algo superior al 11 % descrito por Cocherauet al.139 (más parecidoal porcentajereal de la presenteseriequefue del 18 %) y al 24 % de] estudio MulticéntricoEspañol,82 pero similar al 29 % detalladocon los dispositivos intraocularesde liberaciónretardadadegancic]oviri’47 Lógicamenteesteporcentajesupera- aunqueno por mucho - al obtenido duranteel tratamientoparenteralque no alcanzael 20 %,.24, 82, 170 ero es similar al 32 % descrito con 3 g de ganciclovir oral (datospublicadoscon permisodeSintexLatino). Al serpocos casosno se han encontradounascaracterísticasquea priori hubieranservido para predeciruna bilateralizacióntempranaduranteel tratamiento intraocular, aunque como luego se analizará la menor supervivenciade estospacientespuedeque estéen relacióncon unamayor inmunodepresión. A la vista de los resultados se pueden distinguir dos tipos de bilateralizaciones:lastempranas(60 %) quepodríanapareceren lasprimeras8 semanasde haber iniciado el tratamientointravítreo o interrumpido el parenteral,o dehabersidodiagnosticadala retinitis CMV y dejadaevolucionar sin terapiaIV, y las tardías(40 %) quepodríanmanifestarsehasta19 meses despuésdel diagnóstico. Lasprimeras noparecentraducirmásqueunainfección inicialmentebilateral pero asimétricay en consonanciacon estaideaestaríanlos aislamientosvirales en zonasde retina “oftalmoscópicamentesanas”,116lasbilateralizacionesque acontecenal poco de iniciar la terapiacon gancicloviroral trasinterrumpirla parenteral(experienciapersonal,datosno publicados)o las queocurrena los 45 díasde interrumpir la terapiaIV. Aunque son pocos casospara sacar conclusiones,y a falta de estudios comparativos,las de tempranaapariciónquizáspodríanevitarseo másbien retrasarsecon tratamientoparenteral,puesel tiempo de aparicióndurante Discusión 11 5 (pocoestudiadohastala fecha)ésteasciendea 26 semanas,175intervalo más corto que el descritoen estaserie en las bilateralizacionestardías,que como consecuenciade una reinfeccióno reactivaciónlocal tras el desarrollode resistenciasy/o de un incrementode la inmunodepresión,probablemente ocurriríanindependientementede] tratamientoutilizado. Si bien en función de los resultadosde esta y otras series con terapia intraocular82, 139, ~‘~‘ sepodríapensarqueel porcentajede bilateralizaciones conestavía parecesimilar al descritocon la parenteral,24, 82, 170 un análisis másdetalladopermitesospecharquecon seguimientosde 3-4 meses,durante el tratamientointravítreo no sólo seríanmás frecuentessino tambiénmás tempranas. Sin embargo,puede que esteefecto protector de la terapiaIV se vaya perdiendocon el tiempopues,recientementeRoartyet al.84 conseguimientos prolongados(17meses)hadescritohastael 77 % debilateralizacionesdurante el tratamientointravenoso,pero segúnparecedesprendersede la lecturadel artículo puedeque algunos pacientesestuvierancon dosis insuficienteso incluso sin tratamiento(probablementepor las frecuentescomplicaciones asociadas al uso parenteral de estos fármacos). Todavíahoy no sepuederespondera la cuestiónde cualesla mejor actitud anteun pacienteconunaretinitis ipsilateralconmalavisión , si manteneruna profilaxis parenteral- a la esperadela comercializaciónde lasformasorales- o bien, interrumpir el tratamiento parenteraly vigilar el ojo adelfo con regularidad,sobretodo las primerassemanas. Discusión 11 6 El 34 % de los ojos sufrieron pérdida de AV duranteel tratamiento intravítreo causadaen cerca del 40 % por una o varias complicaciones secundariasa la administraciónintraocular , esteporcentajees similar al descritoenotras seriesconterapiaintravítrea.136’137 La atrofiaópticamáso menosacusadarelacionadacon unaafectacióninicial del disco óptico y/o con una mayor extensióninicial de la retinitis, fue responsabledel 21 % del total depérdidasde AV. El alto porcentajedeatrofia óptica (18 %) de estaserie, superioral 8 % descritopor Cochereauet al.139 parececlaramenterelacionadocon un elevado porcentajede ojos con afectacióndeldiscoal inicio del tratamiento- únicoscasosen los quela AV final fue significativamentemenorque la inicial -. No se puededescartar sin embargo ciertainfluenciaen esteelevadoporcentajede atrofiaóptica, de los barotraumascausadospor las múltiples inyeccionesintraocu]ares,que teóricamentepodríanhabersido en partesoslayadospor la administración previa deazetazolamidaen la mencionadaserie,enla quepor otra parteno se especificael porcentajedecasoscondañodel disco. El avancede lasretinitis queinicialmenteselocalizabanpróximasa afectaro afectandoal discoóptico fue la causadel 13 % del total de pérdidasde Ay, porcentajeinferior al 40 % descritopor Díaz et al.157 con un menornúmero de casos(15 ojos) aunquecon seguimientosalgo mayores (17 semanas>y menorfrecuenciade afectacióninicial de la papila. Los resultadosvisuales tanto de esta serie como de otras con terapia intraoculary parenteral24’82, 87, 136, 157 hacenpensarque con seguimientos cortos(alrededorde 3 - 4 meses),la localización inicial pareceser el factor determinantede la AV final. Recientementeen el estudiomás amplio publicadohastala fecha,otros factorescomounabuenaAV inicial, unascifras de linfocitos CD 4 mayoresde14 mm 3 y un aspectopocoagresivode la retinitis, sehan relacionadocon unamenorpérdidade AV tras6 mesesde tratamiento parenterali’70Porultimo nohay queolvidarotrascausas,ya descritasy aúnno identificadas,176depérdidade AV comola ocuridaenuno de los pacientesde estaserie. Cuandoseanalizala AV final a largoplazo,ademásdelos anterioresfactores influye especialmentela capacidaddel tratamientopararetrasarla progresión de la retinitis evitandoasí tanto la afectacióndel disco (trasmás de6 meses ocurrióen el 12 %, frente al 32 % de ojos con tratamientoparenteralTM)comoel que el aumentode su tamañopuedafavorecer, al hacersemás extensay Discusión 11 7 alcanzarla zona3, la aparicióndeun DR.93’ 106 Aunqueseanpocoscasospara realizarcomparaciones, y a pesarde las complicaciones causadaspor las inyecciones intravítreas, alrededor del 70 % de los ojos que recibieron tratamientointraocular por un periodode tiempo igual o superiora un año, mantuvieronunaAV =a 20/40, a diferenciadel 85 % conagudezaspordebajo de20/60en la seriedeRoartyet al.84 con tratamientoparenteral. Sin olvidar los factores intrínsecosal propio paciente,estas diferencias podrían explicarseademáspor el bajo porcentajede desprendimientosde retina (casi todos relacionadoscon las complicacionessecundariasa las inyeccionesintraoculares)que no alcanzóel 10 % y quesesitúapordebajodel descrito durante el tratamientoparenteral,queoscila entreel 17 y el 39 %, peroque trasun añopuedealcanzarel 50 %82, 84, 93 106, 107, 170 Otrosfactoresquehanpodido influir ene] bajonúmerode complicaciones secundariasa la propiainfección retinianafueron: poruna parte,el frecuente controldel procesoquepermitióunaidentificacióny un tratamientotemprano tanto de aquéllascomode las recidivas,y por otra , no hay queolvidar que duranteel tratamientoparenteralalgunasrecidivaspuedendebersebien a una inadvertidainsuficientedosificación,comoconsecuenciade un aumentode pesoode unainteracciónmedicamentosa,obien, a la necesidaddedisminuiro interrumpir transitoriamentela dosificación tras la aparición de un efecto secundario,inconvenientesqueno ocurrendurantela terapiaintraocular. En resumenun diagnósticotempranode la retinitis CMV a travésde una autoexploracióndel campovisualmonoculary deprogramasde búsquedaen pacientescon especialriesgo,permitiríandetectarretinitis incipientesy poco extensas(generalmenteasintomáticas)antes de que produjeran daños retinianosirreparables.Sin embargoparaalgunosautores93no estáclarosi una vez diagnosticadasestas pequeñaslesiones periféricas deben tratarse inmediatamente,conel fin de disminuir su tamañoantela certezaunao varias futurasrecidivas,o esmejoresperara queprogresenparahacerlo. La retinitisCMV activapuedeacompañarse,comootrasinfeccionesdelpolo posterior,de inflamaciónsecundariadel segmentoanteriorgeneralmentepoco llamativa aunquehasta el 6 % de los pacientesde esta serie sufrieron iridociclitis moderadasque en ocasionesrequirieron tratamiento tópico convencional.Una vez excluidas otras posibles etiologías,y sin poder descartarseciertaasociacióncon las inyeccionesintraocularesrepetidas,este cuadroparecemás en relación con una infección citomegálicade la úvea Discusión 11 8 anterior.110Porúltimo conmenosfrecuenciala retinitis podíaacompañarsede unamoderadareacciónvítreaindependientementede la extensióndel áreade necrosisretiniana. Seis de los 8 casos (75 %) que se dejaronevolucionarsin tratamiento intraocularsufrieronprogresiónde la retinitis, en los 2 restanteslos signosde recidivanoseevidenciaronhasta3 y 12 mesesdespuésrespectivamente.Sólo unpacientede los 5 (20 %) a los quetras unarespuestatotal selesinterrumpió el tratamiento,no tuvo reactivacióndurante9 meseshastasufallecimiento.Las únicascaracterísticascomunesa estostrespacientesfueronel padecerretinitis poco llamativas de localización periférica y tener un elevado índice de Karnofsky. Las mencionadascaracterísticas,sin embargo,no fueron exclusivasde estos casospuestantolasrestantesretinitisperiféricas,comoaquéllascon respuesta total, progresaroninvariablementeal dejarlassin tratamiento.Ademássehan descritoretinitis floridas en zona1 quesin tratamiento,100-102o tras 19 meses desdesu interrupción (comunicaciónpersonala la y Reunión del Grupo GEMU, Barcelona1992),no hanprogresado. Tantola localizaciónperiféricacomo la buenarespuestaal tratamientosehan querido relacionar con un mejor estado inmunitario y una mejor supervivencia,24, 67, 82, 98 característicascomunesa estostrespacientes,que ademásrecibierontratamientoantirretroviralconcomitantecon AZT y si bien la relacióncausaefectosólo fuemanifiestaen un caso,no sepuededescartar cierta acción beneficiosade esta terapia quizás mejorandoel estado inmunitario y/o impidiendo la probableinteraccióndel VIR con el CMV a nivel retiniano.101, 177 En esperadenuevosdatosy en consonanciaconotrasseries,24hayquetener en cuentaquealrededordel20 % delasretinitis CMV enel SIDA puedentardar hastaun añoenprogresar,porlo quealgunospacientesconretinitis periféricas con buenestadogeneraly con tratamientoantirretroviral,podríanbeneficiarse de un retrasoen el inicio del tratamientoo inclusode su interrupciónunavez conseguidaun respuestatotal, perosiempreconun estrechoseguimiento. Discusión 11 9 A pesarde que salvo la utilización del quirófano, se tomaron todas las medidaspara aumentar la asepsiadurante las inyeccionesintravítreas repetidas, el porcentaje de infecciones intraoculares de esta serie está en el rangointermedio cuandosecomparacon los descritos,tanto en otras series coninyeccionesintravítreasrepetidas(conmenornúmerodeinyecciones)que alcanzanel 0,6 % por dosisadministradaó el 9 % por ojo tratado,comoconlos dispositivosintraocularesde liberaciónretardadadeganciclovirconel 6,6 % de ojos infectados.29’136, 137, 139, 142 Tantounade las hemorragiasvítreascomo un DR que acontecierona] poco de iniciar e] estudio,estuvieronclaramente relacionadosconunatécnicadeadmnistracióndefectuosa.En la apariciónde la segundahemorragiavítreaademásde unatécnicadefectuosapudo influir la continuainflamaciónsubyacenteen formade iridociclitis recidivantea la quese añadióel traumarepetidode la inyecciónsemanal.La relacióndel segundoDR con la inyección fue másdifícil de demostrar,puesaunquede localización inferior no se pudo descartarqueno fuera másque una complicaciónde la propiainfecciónretiniana. El 0,13 % de desprendimientos,como efecto adversode las inyecciones repetidas,estáenel rangobajodeldescritoenotrasseriesquepor dosispuede alcanzarhastael 0,7 %29, 136, 137> 139, 142 ~ Sin embargoa diferenciade lo queocurríacon lasendoftalmitis,conel DR las comparacionesentre seriesson de más difícil interpretación,puescomo ya se ha comentado, puedeque algunosno hayansidomásqueunacomplicaciónde la propiaretinitis , sin que aparentementee] Ph dela soluciónde ganciclovirni la aparicióndeun tejido de granulaciónmacroscópicotraslas inyeccionesrepetidas,hayaninfluido en la aparicióndedichacomplicación.13% 157> 169 Es más,todoslos desprendimientos acaecidosduranteel estudioestuvieronenrelaciónbiendirectao indirecta(tras otrascomplicaciones)con las inyeccionesintravítreasy aún así,el porcentaje total por ojo (7%) fue inferior al 8% descritoporCochereauet al.139 y allí % por Anandet al. conlos dispositivos intraocularesde liberaciónretardada.142 Aunque no todos los pacientesreferían dolor o pérdida de AV tras la inyecciónparaevitar tanto los efectossecundariosdeunaelevacióntransitoria aunqueimportantede la presión intraocular,secundariaa] aumentodel volumen del vítreo, como el reflujo de la solución inyectada(en ocasiones responsabledealgunarecidiva)y apesardequesuverdaderautilidad estápor demostrar,pareceprudenteadministrarpreviamentea la inyección,250 mg de azetazolamida,en particular en casos de retinitis extensasy/o con Discusión 1 20 microangiopatíaretiniana diseminada,dada la mayor sensibilidad de la circulación retiniana a las elevacionesde la presión intraocular (PíO) en pacientescon. SIDA enespecialcuandoexistemicroangiopatíaacompañante. Otrasmedidasparaevitar estosinconvenientescomola inyecciónde menor cantidaddeuna soluciónmásconcentradao la descompresiónocularpreviaa la inyección con balón de Honan han sido recomendadaspor algunos autores.178, 179 En resumentrasunacuidadosatécnicade administraciónconmedidaspara evitar la elevaciónde la PíO, la única complicaciónque se ha mantenido constantea lo largo del estudiohasido la endoftalmitis- casiunaanual- a pesar de lasmedidasdeasepsiautilizadas,y aunqueen la actualidadsufrecuenciano ha aumentadotras casi 2000 dosis, pareceprudente(aunquesea menos práctico) incrementarla asepsiaal máximorealizandoe] tratamientoen un ambientemáspropicio comoel del quirófano. Como consecuenciadel diseñodel estudio,el porcentajede pacientescon enfermedadextraocular por CMV previa o concomitanteal inicio del tratamientointraocular,fue artificialmentebajo silo comparamosconel 29-39 % deotrasseries23’26 y conel 37 % del grupocontrol. La aparicióndeenfermedadextraoculardurantela terapiaintraocularparece influenciadapor el porcentajede pacientescon enfermedadprevia, puessin tratamientoparenteraló 4 mesestras su interrupción,másde dos tercios de estos pacientes mantuvieron sintomatología o sufrieron reactivación respectivamente.En esta línea está el bajo porcentajede pacientescon enfermedadextraocularde novo queno superóel 15 % del total duranteel tratamientode mantenimiento,y si bien tardó5 mesesenmanifestarse(podía ascendera 7 mesestras eliminar a un paciente con un diagnósticodudoso). Aunqueno hubo suficientespacientespara realizarcomparaciones,parece lógico pensarque el tiempo de apariciónen estoscasoses mayor que en aquéllosconenfermedadprevia. Las comparacionescon otrasseriesson de difícil interpretaciónpuesvarian tanto los criteriosadoptadosparael diagnósticode la enfermedadextraocular (enalgunassin especificar),comoel tiempodeseguimientoy la distribuciónde gruposde riesgo.Así Polskyet al.138 con un pequeñonúmerode pacientesy sin excluir aquélloscon enfermedadprevia,refierenduranteel tratamiento intraocularhastaun 37 % de CMV extraocularcon un tiempodeapariciónde Discusión 1 21 7,5 semanas;sin embargoCocherauet al.139 aparentementecon las mismas premisas,no describenmás de un 16 %. Por último Anand et al.142 han detalladoen los portadoresde un dispositivo intraocular de liberación mantenida un 26 % de CMV extraocular “de novo” y aunque con un tiempo de apariciónsimilar, esteporcentajeesmáselevadoqueel de la presenteseriecon menornúmerodeHx. Hastala fechano habíasido descritoel quelos pacienteshomosexualesno sólo parecentenerespecialriesgode sufrir enfermedadextraocularduranteel tratamientointravítreo,sinoque tambiénen estospacienteses másfrecuente queéstaacompañea unainfección retiniana queen los ADVP, probablemente porqueen aquéllosla enfermedadextraocularesmásfrecuentey diseminada 169 y/o porquela inmunodepresiónesmayor. A la vista de estoshallazgos,la posibilidadde queuna reinfeccióny/o una reactivaciónpuedandar lugar a enfermedadextraocular de novo no es un impedimentopara la utilización de la terapia local en el tratamientode la retinitis CMV en el SIDA. Como era de esperarcuandola retinitis CMV se acompañede enfermedadextraocularel tratamientode base deberíaser parenteral,si biensepuedautilizar la vía intraocularpor unperiododetiempo, queaunquedebedesercorto,puesno hayqueolvidar quesin mantenimiento parenteralse ha descritoreactivaciónde la enfermedadgastrointestinalantes de los 2 meses,26’141 esdifícil deprecisar. Aunqueson pocoscasospara sacarconclusionesacercade la utilidad de los cultivos viralesseriadosdurantela terapiaintraocular,a falta deotrastécnicas más sensib]escomo la cuantificaciónde antigenemiao la PCR’73 cabría la posibilidad de que aquellospacientescon viremias de repetición pudieran beneficiarsede un tratamientoparenteral,puescomo ya ha sido señalado, quizás tengan especial riesgo de desarrollar, ademásde la retiniana, enfermedadórganoespecíficaporCMV sin quelas virurias aisladasparezcan tener significación.’67 Discusión 1 22 Aunqueno se puedadescartarcierta influencia del tratamientoparenteral recibido (aunqueno demostradaen el estudio)y aún a falta de estudios comparativosprospectivos,la supervivenciadesdeel diagnósticode la retinitis CMV de los pacientesquerecibierontratamientointraocularfue similar a los 7 - 8,5 mesesdescritosen seriesamericanascon ganciclovir parenteralhasta 1991.26, 77> 82, 124 Sin embargo fue superiora la referida,duranteel mismo intervalo de tiempo, en un recienteestudio del GEMU 81 en el que no se superanlos 6 mesesdemediana,y enparticulara la del grupocontrolenel que la terapia de basefue la parenteral(predominantementecon ganciclovir). Apesar de que los pacientesque recibieron tratamiento intraocular, a diferenciade estosúltimos, estabansesgadospor la seleccióncon un mejor estadogeneraly con menor frecuenciade CMV extraocular;con ganciclovir parenteral,las diferencias de casi 3 mesesentre las seriesamericanasy españolas(incluso con menornúmerode homosexuales),son de más difícil explicación.Es más,aunqueen los pacientesdelestudioSOCA124 tratadoscon foscarnetparenteral,seha descritounamedianadesupervivenciade 12 meses y significativamentemayorquela de los tratadoscon gancíclovir,en Españael estudiodelGEMU, aunqueretrospectivoy consupervivenciasmenores,noha encontradodiferenciasentreambosfármacos.~ Estaselecciónde pacientes(cadavez mássesgadasegúniba progresandoel estudio>pararecibir tratamientointraocular,probablementetambiénpodría explicar porquéla supervivenciaen función de la fechade diagnósticode la retinitis, tanto desdeel diagnósticode la retinitis comodesdeel deSIDA (con un intervalo SIDA-CMV, en función del añode diagnósticode la retinitis, sin cambiosa lo largo del estudio>,mostróen los pacientesque recibieronterapia intraocularuna tendenciaa incrementarseen los últimos añosdel estudio, mientrasqueen el grupo control la tendenciafue haciala disminuciónde la misma. El quesin embargola supervivenciadesdeel diagnósticodeSIDA, en función del año de diagnósticode éste,haya disminuidosignificativamenteen los últimosañosdel estudio(inclusohastalamitad),sin dudahasido consecuencia de la tendenciahaciael incremento- comoconsecuenciadel uso cadavezmás tempranode la terapiaantirretroviral y de fármacosparauna profilaxis frente al PCP- del intervalodesdeel inicio de la infecciónVIIH hastala aparicióndela primera infección oportunista(entreellasel CMV) definidora de SIDA según los criteriosde 1987.78 Discusión 1 23 Dichode otramaneraestadisminuciónen la supervivenciaesartificial, como lo sonlos criteriosdediagnósticodeSIDA (enparticularlos de 1987)queconel pasodel tiempohanhechoqueseacorteel intervaloentrelos diagnósticosde SIDA y de la retinitis CMV. Probablementecon la adopciónde los nuevos criterios79esteintervalovolveráa susprimitivos valores,comoal inicio de la epidemia. Aunquea diferenciade algúnotro estudiono sehayaencontradoinfluencia del intervalo SIDA-CMV en la mortalidad,los pacientesen los quela retinitis CMV erala primerainfecciónoportunistateníanmenorsupervivenciadesdeel diagnósticodeSIDA, comoya sehabíaapuntadopreviamente.79 Sehanrelacionadounaseriede factoressistémicosy epidemiológicosconuna mejor supervivenciadesdeel diagnósticode la retinitis; en particularcabe destacaraunquesin clara significaciónestadística,la mayorsupervivenciade los pacientesADVP frentea los Hx. (inclusodentrode éstosinexplicablemente aquéllospor encimade la treintenatuvieron peor supervivencia)en función probablementede un peor estadoinmunitarioy de unamayor frecuenciade enfermedadextraocularcomoya seha comentado.En estalínea estála mayor supervivenciaencontradatanto en los pacientescon un mejor índice de Karnofsky y unos CD 4 más altos, (ambascaracterísticascomunesa los encuadradosen el grupo3, queademásno teníanantecedentesde enfermedad extraocular) como en aquéllos con una respuestatotal al tratamiento intravitreo. Así mismopareceque la supervivenciaestabainfluenciadapor una mayor duración del tratamiento con AZT y aunque los pacientes no fueron randomizadospara recibir este tratamiento, la terapia con ganciclovir intravítreoha permitidoquehastaun 60 % de los mismospudieranrecibirlo concomitantementeen dosisaltas(600 mg/24h). En otrasseriessólo un 5 % y un 30 % de los pacientesduranteel tratamientoparenteralcon gancicloviry foscarnet respectivamentehan podido recibir terapia concomitantecon AZT. 26, 124 Estos resultadosparecenestaren consonanciacon lo ya apuntadoen el estudiodelSOCA, 124en el quetrasanalizarla supervivenciade los pacientes con SIDA y retinitis CMV, seha sugeridoquepodríahaberexistido relación entreel tratamientoconAZT (no seanalizasu duración)y el incrementodela supervivenciaobjetivadoen los pacientestratadoscon foscarnet,pues la mortalidad de estospacientessin AZT se igualabaa la de los tratadoscon Discusión 1 24 gancicloviren los queprácticamenteno sepudoasociardichoantirretroviral. El peorpronósticovital lo tuvieronlos pacientesconenfermedadextraocular concomitanteo previa sin que su aparición de novo duranteel tratamiento parezcahaberinfluido en la supervivencia.Analizandola mortalidadcomo factoraislado,enfunciónde los resultadosdeesteestudio,la posibilidaddeque semanifiesteunaenfermedadextraoculardenovo no esun impedimentopara la utilizacióndela vía intraocularenel tratamientode la retinitisCMV aunque estosresultadoshayaque interpretarloscon cauteladadoque el númerode pacientesno fue muy grande. Más dudaspuedenexistir en los casoscon antecentesde CMV extraocular puesaunqueparecelógico pensarqueestospacientespodríanbeneficiarsede un mantenimientoparenteraldiario, su supervivenciatanto en esteestudio (grupocontrol> comoen otros consultados,25no superólos 5 meses,similar a la de los pacientescon enfermedadextraocularque recibieron tratamiento intraocular. En cuanto a los parámetrosoftalmológicos estudiadossólamentese ha encontradoque los pacientesque sufrían una tempranabilateralización tuvieron sin causaaparente,probablementepor su escasonúmero,una supervivenciamenor. Analizandolos factoreslocalesen la totalidadde retinitis CMV, seencontró ciertatendenciahaciaunamayorsupervivenciaen los pacientesconinfecciones localizadasfuera de la zona 1, sin descartarotras causaspuedeque este hallazgo se hayadebido al retrasoen su diagnóstico,puesestasretinitis tendíana ser asintomáticas. Porúltimo, no porello no menosimportante,fue la excelentecalidaddevida - para muchos pacientesmás apreciadaque la cantidad - que les permitió disfrutar estamodalidadde terapiaen comparacióncon la de los pacientesen tratamientoparenteral,obligadosprimero, a ingresoshospitalariosmúltiples bien para la colocaciónde un catétervenosocentral,bien paralos cursosde inducción tras las sucesivasrecidivas, y segundo, también obligados a frecuentes(diarias)idasy venidasal hospitaldedíaparala administracióndel antivírico(doshorasparala administracióndefoscarnet),el cuidadodel catéter y la monitorizaciónde los severosefectossecundariosdeaquéllos. La satisfaccióny compliancede los pacientesconel tratamientofue excelente, Discusión 1 25 6 de ellos pudieron continuar una actividad laboral sin frecuentes interrupciones y es más, 4 se desplazaronsemanalmentedesde otras provincias.Los casosquesufrieronuna complicaciónen el ojo contralateral volvieron a escogerla administraciónintravitrea repetidade ganciclovir, e incluso más adelantede foscarnetpara el tratamientodel segundoojo. A diferenciadeotrosestudiosningúnpacientedel presentesesuicidóduranteel tratamientode la retinitis como no es infrecuentecomprobarque ocurre duranteel tratamientoparenteraífl”155 Paraterminarunapequeñaflotación sobreel bajo preciodeestamodalidad de terapia,que suponeun gran ahorro con respectoal elevadocosto de la administración parenteralde unos fármacosnada baratos como son el ganciclovir o el foscarnet,al quehay que añadirel costo originadopor los ingresoshospitalarios(el preciodiariodeunacamadeMI rondalas40.000pts.), los sueros, los catéteresy el mantenimientodeun hospitaldedía. Para que sirva de ejemplo, si con la administración intravenosaparael tratamientode mantenimientodiario generalmentese necesitaun vial de ganciclovir por díay paciente,con estefrascosepodríaprepararla solución paraadmistrarel mantenimientointraocularsemanalparatodoslos enfermos conSIDA y retinitísCMV de la comunidaddeMadrid. Discusión 1 26 CONCLUSIONES Salvopor unascifras de linfocitos CD ~muy bajas(< de 100 /mm3 casien el 100 %) y un estadiomuy avanzadode la infección VIH con tiempos de evolución de SIDA de alrededorde un año (que se han ido acortando artificialmete durante los 6 años que ha durado el estudio>, no se han encontradootros factoresde riesgo que permitan definir qué pacientesse podrían beneficiar de una búsquedadirigida intentandoun diagnóstico tempranode la retinitis CMV. Aunque no se ha podido demostrarque el perteneceral grupode riesgohomosexualseaun factor de riesgo añadido, estospacientesprobablementeseencuentranmásinmunodeprimidosquelos ADVP cuandosufrenestainfecciónretiniana. Si bien no se ha pódido definir en qué casos,puedeque no en todoslos pacientes sea necesario iniciar la terapia con una inducción, así quizás las retinitis de reciente diagnóstico, alejadas del polo posterior podrían beneficiarsedeesteplanteamiento. Aunque son pocos casosparasacarconclusionesclarasy sin olvidar que independientementede la víautilizada, tantola duracióncomola dosificación másefectivasparael tratamientode inducciónestánaúnpordeterminar,conel fin dedisminuir el númerode inyeccionesintraoculares,parecelógico iniciar el tratamientode inducción con una dosis semanalde 400 i.tg duranteun mes, vigilando estrechamentela respuestae incrementandola frecuenciao volviendoa la pautaclásicacuandonohayasido satisfactoria. Aún a falta de estudioscomparativos,los tiemposde cicatrizaciónobtenidos tanto en esteestudiocomoen otros,queoscilanentrelas 2 y las 8 semanas parecenindicar que en muchospacienteslas 3-4 semanashabitualmente empleadasparala inducciónpuedensersuficientes. Sinembargosi la recidiva es mástardíacuandoseha conseguidopreviamenteunarespuestatotal, ¿no interesaríaprolongarla induccióno aumentarla concentraciónde ganciclovir hastaconseguirla,en especialcuandoseesténtratando retinitis extensaso previamenterecidivadas?Podríaser,peroesprobablequeel tipo derespuesta no dependasólo de la duracióno concentracióndel antivírico, sino y en especial,del estadoinmunitario del paciente.Aún así algunos casoscon respuestaslentasinicialesy riesgode afectacióndel discoóptico o de la mácula podríanbeneficiarsede estasopciones. Conclusiones 1 27 Ante interrupcionestransitoriasduranteel tratamientoparenteral,parece prudentedejar transcurrirel menor tiempoposible,independientementede queluegosevayaa utilizar o no el tratamientointravítreo,en especia]cuando quedenrestosdeactividad. Con la administraciónparenteraltanto de ganciclovir como de foscarnet, hastala fechano sehabíadescritoun intervalolibre derecidivatanlargocomo el obtenidoen estaserie con la utilizaciónde dosisintravítreasrepetidasde ganciclovir, tanto en las infeccionesde recientediagnosticocomo en aquéllas con una recidiva previa. Si como ya se ha comentado,la eficacia de un tratamientoparala retinitis CMV en los pacientesconSIDA, vienemedidapor la duraciónde dicho intervalo,¿esla terapiaintraocularmásefectivaque la parenteral? Aunqueasí lo parecey a pesarde quesetratedel mayorestudiopublicado hastala fecha,con los resultadosde estetrabajono puedeafirmarsequeasílo sea,pueshay que teneren cuenta,que parasacarconclusionesy realizar comparaciones(generalmentecon estudiosamericanosdadala escasezde publicacionesespañolas)primero,57 ojos sonpocosy segundo,el estudioestá sesgadoa priori por su diseño, por la la selecciónde pacientes,por la distribuciónde gruposde riesgoy por unoscontrolesaunquefotográficos,no enmascarados. No hay que olvidar que este tipo de terapia permitió el uso concomitantededosisaltasde AZT enun elevadoporcentajedepacientes,algo que con el tratamientoparenteralesrealmentedifícil, y queestaasociación puedehaberfavorecidoel quelas recidivashayansido mástardías.Aunque sóloun estudiocomparativo,en España,entreambasvíasde administración consimilar tratamientoantirretroviral,podríaresponderaestascuestiones. A la vistade los resultadosdeesteestudiosehanpodidoidentificarunaserie defactoresquepodríanservircomoindicadores,quizáscon independenciade la víautilizada,deunarecidivamástemprana: Primeroel perteneceral grupode riesgoHx., segundoel padecerretinitis emplazadasal iniciar el tratamientoen la zona1, y por último probablemente el no estarrecibiendoterapiaantírretrovíralconAZT concomitante. A pesarde los malosresultadosobtenidostantoen estaseriecomoenotras, la utilidad de la vía intraocularparatratar retinitis evolucionadascon varias recidivasprevias duranteel tratamiento parenteraly/o “clínicamente” Conclusiones 1 28 resistentesal mismo,estápor definir. A la vista de los buenosresultadosdescritoscon el uso de la terapia parenteralcombinadacon gancicloviry foscarnet,la posibilidadde utilizar en estoscasosconjuntamenteun fármacopor vía intraoculary el otro por vía parenteralpareceunaopciónatractivay menosengorrosa. Alrededordel 40 % de los pacientestieneninfecciónbilateral cuandoson diagnosticadosy se puedeesperarque duranteel tratamientointravitreo alrededor de un 30 % de los pacientes sufran afectación del ojo adelfo, porcentajesuperioral descritoconel uso de la víaparenteral. Hastala fechano habíasidoanalizadala cronologíade las bilateralizaciones duranteel tratamientointraocular,asíel que la mayoríaocurrieranantesde los dos mesesdel diagnósticoo de la interrupcióndel tratamientoparenteral, probablementeno quiere decir másque realmenteeranretinitis bilaterales pero asimétricas. Y a pesar de que el tiempo que tardan hacerse oftalmoscópicamentevisibles en el ojo adelfo podría> al prevenir las tempranas,quizás incrementarsecon un tratamientoparenteral,a falta de estudioscomparativos,a largo plazo el porcentajede bilateralizacióncon sendasvíasno serámuydispar. La agudezavisual final parecedependerespecialmentetantode la localización inicial de la retinitis (deaquíla importanciadeun diagnósticotemprano)como de la capacidaddel tratamientode retrasarla seguraprogresiónevitandoasí la afectaciónde áreasvitalesy probablemente,aunqueno estádemostrado,la aparicióndeun desprendimientode retinaregmatógeno,complicaciónraraen estaseriequizáspor el prolongadointervalo librederecidiva. El principal problemade la administraciónintravítreay primeracausade pérdidade agudezavisual en esteestudio,esla apariciónde complicaciones secundariasa las inyeccionesintraocularesrepetidas. Con una cuidadosatécnicade administración,evitandola elevaciónde la presión intraocular, sólo queda para incrementar al máximo la asepsia realizar el tratamientoenel quirófanoparaintentarqueel porcentajede endoftalmitis seaproximeal O %. Cuandoparael tratamientode la retinitsCMV seescojala víaintraocularhay quetenerpresentequeestascomplicaciones,generalmenteconllevanunagran Conclusiones 1 29 morbilidad ocular por lo queen conjuncióncon el pacientey asumiéndolas ambos,debesopesarseel riesgode su aparicióncon la aparente,aunqueno demostrada, mayor efectividad y sin duda mayor comodidad, que la vía intraocularofrecefrentea la única alternativaactualmenteexistentequeesla diariaadministraciónparenteral. Hastaun 20 % de los pacientesconunascaracterísticasaúnno definidaspero entrelas quepodríanincluirse: tenerun buenestadogeneralmedidopor el índicede karnofsky cuandoson diagnosticados,padecerretinitis periféricas y/o poco expresivas,tener respuestascompletastras el tratamiento,y posiblemente también estar recibiendo tratamiento antirretroviral concomitante,podrían beneficiarsebien de un retrasoen el inicio del tratamiento bien de su interrupción. Con un análisisa posterioride estoshallazgos(en los quehay queincluir además una buena supervivencia), quizás todas éstas características no sean másqueel reflejo de unamenorinmunodepresiónquepor sí misma,y como ocurreen otras inmunodepresionesdiferentesal SIDA, escapazde detenerla progresiónde la infecciónretinianaporCMV. Aún con las limitacionesimpuestaspor el númerode pacientesy por la dificultaddiagnósticade estecuadro,a los quehay queañadirla tendenciaa achacaral CMV, por el mero hechode existir una retinitis, la etiología de cuadrosen los quenosehaencontradootra causa.La aparicióndeenfermedad extraoculardurantela terapiaintraocularpareceser función de la existencia previadela mismay/o delperteneceral grupoderiesgohomosexual. Sin embargola enfermedadextraocularprevia no esuna contraindicación absoluta para utilizar la terapia intraocular, pues pueden transcurrir 16 semanas desdela interrupcióndel tratamientoIV hastaquevuelvaasersintomática. Aún a falta de estudioscomparativosrandomizados,los resultadosde este estudiomuestranquela supervivenciade los pacientescon CMV extraocular previo tratados con terapia intraocular, es similar a la de aquéllos con terapia parenteral. Es más, la supervivencia no se ve afectada por el desarrollo de CMV extraocularde “novo”, que por otra parteocurre en un porcentaje(12 %> aceptablementebajo, sin que por ello deba descuidarseel diagnóstico tempranopor mediode unaanamnesisy unabúsquedadirigida en particular Conclusiones 1 30 (aunquetodavíano estémuy claro> cuandolas viremiasseanfrecuentesy repetidas. Aunquecon estavía de administraciónesla primeravezque seanalizaeste parámetroy sin olvidarquelos pacientesestánsesgadospor la seleccióny que no ha sido un estudio comparativo, con el tratamiento intraocular la supervivenciano ha sido muy diferente de la descritahastala fecha con ganciclovirparenterale incluso superiora la de los pacientesde esteestudio con tratamientoparenteral. A pesarde queseha visto queno siemprees así, inclusopensandoquela retinitis CMV no seamásque unamanifestaciónlocal de unainfecciónviral generalizada,a la vista de los resultadosde esteestudioparececlaro quela terapialocal con ganciclovir,no representaunadesventajacon respectoa la parenteralencuantoala supervivenciaserefiere. Por último no sehapodido definir con claridadla influenciaquetieneen la supervivenciael perteneceraun determinadogrupoderiesgo,aunqueparece que los homosexuales- curiosamentede másedad- podríantenerpeor (la mitad)supervivenciaquelos ADVP. Estehallazgoestáen la línea de lo quese ha venido comentandoa lo largo de este estudio, que los pacientes pertenecientesal grupo de riesgo homosexual tienen una mayor inmunodepresióncuandopadecenla retinitis CMV, con cifras másbajasde CD ~, tiempos de recidiva más cortos, mayor frecuencia de enfermedad extraoculary menorsupervivencia. Conclusiones 1 31 APENDICE 1: FOTOGRAFIAS FOTO 5: (páginaanterior)(arriba)Fibrosisy calcio en el senodeunaretinitis cicatricial. FOTO6: (páginaanterior) (medio) Pte.núm. 26. (izquierda)RetinitisCMV de recientediagnóstico,queaunquerodeala máculaproduceun desprendimiento serosode la misma, que cedeparcialmentetras el tratamientointraocular (derecha) aunque hay respuestaprácticamentecompleta los restos inflamatorios afectan la fijación. FOTO7: (páginaanterior>(abajo)Pte.núm. 23 conunaretinitis infrapapilaren el ojo derecho (izquierda) y unas lesiones en el izquierdo (derecha) compatibles con microangiopatía SIDA. (pie) Bilateralización tras la interrupción del tratamientointravenoso,conla apariciónde inflitradosretinianospróximosa la localizaciónde los exudadosalgodonososy desimilar situacióna los delprimer ojo. FOTO8: (páginasiguiente)Pte.núm. 31. (arribaizquierda)Retinitis activa con afectacióndel disco tras recidiva duranteel tratamiento parenteralcon foscarnet.(arriba derecha)Respuestaparcial, casi total, trasel tratamiento intravítreo. Fibrosis y envainamiento vascular parapapilar (cabeza de flecha). (abajo izquierda) Inicio de recidiva tipo “smoldering” o larvada puesta de manifiesto por la aparición de un punteado retiniano (cabeza de flecha) muy ténue que una semana después se ha hecho más evidente (abajo derecha> no sólo en este área nasal sino también supramacular. Apéndices 1 37 APENDICE 11: ABREVIATURAS ADVP : AdictosaDrogaspor Vía Parenteral. AFG : Angiofluoresceingrafía. AV : Agudeza Visual. AZT: Zidovudina. BMA : BiomicroscopíaAnterior. CDC : Centersfor DiseaseControl. ODI: Didanosina. CD4 : Linfocitos CD ~. CMV : Citomegalovirus. DR: Desprendimiento Regmatógenode retina. DRS: DesprendimientodeRetinaSeroso. EEUU : Estados Unidos de Norteamérica. EPR: Epitelio Pigmentario Retiniano. 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ÍNDICE RESUMEN - SUMMARY AGRADECIMIENTOS INTRODUCCIÓN Introdución histórica Retinitis CMV en pacientes inmunodeprimidos sin SIDA Retinitis CMV en pacientes con SIDA Estado actual de la retinitis CMV en el SIDA DEFINICIÓN DEL ESTUDIO Y OBJETIVOS PACIENTES Y MÉTODOS DEFINICIÓN DEL ESTUDIO Y OBJETIVOS Selección de pacientes y criterios de inclusión Preparación del ganciclovir intravítreo Técnica de administración intravítrea Dosificación Seguimiento periódico Parámetros de respuesta y recidiva durante el tratamiento. Parámetros sistémicos de enfermedad y datos epidemiológicos Enfermedad extraocular por citomegalovirus Cultivos seriados Parámetros oftalmológicos Grupo control parenteral Tratamiento estadístico RESULTADOS Datos sitémicos y epidemiológicos Tratamiento de inducción Tratamiento de mantenimiento Seguimiento total Bilateralizaciones Extensión y localización de la retinitis Clínica Agudeza visual Seguimientos intermedios Seguimientos prolongados Curso natural Complicaciones del tratamiento intravítreo CMV extraocular Supervivencia DISCUSIÓN CONCLUSIONES APÉNDICE I: FOTOGRAFÍAS APÉNDICE II: ABREVIATURAS BIBLIOGRAFÍA