1 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE ODONTOLOGÍA TESIS DOCTORAL Alteraciones salivales en pacientes hipertensos y su influencia en la calidad de vida relacionada con la salud oral MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Lucía Ramírez Martínez - Acitores DIRECTOR Rosa María López-Pintor Muñoz Madrid © Lucía Ramírez Martínez – Acitores, 2024 2 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE ODONTOLOGÍA TESIS DOCTORAL Alteraciones salivales en pacientes hipertensos y su influencia en la calidad de vida relacionada con la salud oral MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Lucía Ramírez Martínez - Acitores DIRECTOR Rosa María López-Pintor Muñoz 3 A mis hijos, 5 AGRADECIMIENTOS Durante todos estos años que ha durado la elaboración de mi tesis doctoral mi vida ha ido cambiando considerablemente y con ellas las personas que han sido fundamentales en la elaboración de la misma. Estoy segura que si hubiese escrito estos agradecimientos al principio de la preparación de la tesis serían completamente diferentes y similares a la vez y esa es la grandeza de este proceso que me ha permitido incorporar o engrandecer más a todos los que han estado a mi lado en este camino y sin los que nunca hubiera podido llegar aquí. En primer lugar, me gustaría agradecer a Dra. Rosa Mª López-Pintor, mi directora de tesis, su dedicación incansable, sus consejos, sus múltiples correcciones y también su calma y apoyo durante todos estos años de trabajo. Los valores académicos de Rosa son más que conocidos y enormes. Sin embargo, me gustaría desde el corazón hacer hincapié en sus valores personales no sólo en lo relacionado directamente en la realización de la tesis sino en todo lo demás. Gracias por encima de todo por tu cariño, humanidad y compresión y porque te has convertido en un apoyo importante para mí en estos años apasionantemente difíciles. Gracias Rosa. Quiero agradecer también al Prof. Dr. Gonzalo Hernández Vallejo, por enseñarme y guiarme en este camino académico y personal y por brindarme la oportunidad de formar parte de esta, su familia académica. A mis compañeros de Medicina Oral que me han apoyado siempre, en especial a José, Julia, Lis, Lorenzo y Belén por escucharme, ayudarme y enseñarme en tantas ocasiones. A Isabel y a Marta que colaboraron e hicieron posible la evolución de este trabajo desde el inicio. A todos los médicos y enfermeras de los Centros de Salud Adelfas y Canal de Panamá por colaborar de manera desinteresada en este trabajo en especial a Estela y a Marisa. También me gustaría agradecerles a mis padres su afán incansable y sacrificio por darnos a mis hermanos y a mí las mejores oportunidades. Por guiarme y apoyarme en el 6 camino de la vida. A mi padre, por enseñarme a amar y respetar la odontología desde el inicio de mi formación hasta la actualidad. Me gustaría dar las gracias a mis hermanos Virginia, Marcos, Ignacio y a Agustín, por ser mi ejemplo a seguir en lo profesional y mi apoyo en lo personal. A mis sobrinos Nicolás, Pablo, Iñigo e Inés por sacarme siempre una sonrisa. A Masisa, por ser ejemplo de fortaleza y tensón. A Carmen, por quererme y cuidarme siempre y sin fisuras. A Mª Carmen y Pepe por alegrarse incondicionalmente de mis logros. Doy las gracias a Carlos, por sacrificarse por mí, por hacer de padre soltero, aguantar mi estrés y ser mi apoyo incondicional en la tesis y todos mis proyectos de vida. A mis hijos Carlos y Álvaro por perderme horas de juegos, sonrisas, mañanas de playa … Ya que, sin ellos, nada en mi vida tendría sentido. No puedo dejar de dedicársela a mi madre que ha hecho posible la realización de este trabajo, se ha dejado la piel para que todos y cada uno de sus pacientes acudieran a las citas, por apoyarme SIEMPRE, darme consuelo y energía en todo y en este proceso. Por último, miro al cielo para dedicártela a tí, Abelo, porque sé que estarías orgulloso de mí como médico y sobre todo como abuelo, aunque ni la mitad de lo que yo estoy de tí. 7 PREFACIO La presente tesis doctoral está basada en los siguientes estudios publicados: Estudio 1: Ramírez Martínez-Acitores, L., Hernández Ruiz de Azcárate, F., Casañas, E., Serrano, J., Hernández, G., & López-Pintor, R. M. (2020). Xerostomia and Salivary Flow in Patients Taking Antihypertensive Drugs. International Journal of Environmental Research and Public Health, 17(7), 2478. https://doi.org/10.3390/ijerph17072478 Estudio 2: Ramírez, L., Sánchez, I., Muñoz, M., Martínez-Acitores, M. L., Garrido, E., Hernández, G., & López-Pintor, R. M. (2023). Risk factors associated with xerostomia and reduced salivary flow in hypertensive patients. Oral Diseases, 29(3), 1299–1311. https://doi.org/10.1111/odi.14090 Estudio 3: Ramírez, L., Sánchez, I., González-Serrano, J., Muñoz, M., Martínez- Acitores, M. L., Garrido, E., Hernández, G., & López-Pintor, R. M. (2023). Factors influencing xerostomia and oral health-related quality of life in polymedicated patients. Gerodontology, Advance online publication. https://doi.org/10.1111/ger.12724 https://doi.org/10.3390/ijerph17072478 https://doi.org/10.1111/odi.14090 https://doi.org/10.1111/ger.12724 8 INDICE PORTADA ...................................................................................1 AGRADECIMIENTOS ................................................................4 PREFACIO ...................................................................................7 I . RESUMEN .............................................................................10 II. INTRODUCCIÓN .................................................................17 III. JUSTIFICACIÓN .................................................................52 IV. HIPÓTESIS ..........................................................................55 V OBJETIVOS. ..........................................................................57 VI. MATERIAL Y METODOS. RESULTADOS ......................60 VII. DISCUSIÓN ..................................................................... 105 VIII. CONCLUSIONES ........................................................... 116 IX. BIBLIOGRAFÍA ................................................................ 118 9 RESUMEN 10 I. RESUMEN 1.1 RESUMEN Introducción: La saliva posee múltiples funciones que participan en el mantenimiento de la homeostasis oral y general. Además, colabora en la digestión de los alimentos y protege los dientes y la mucosa oral. Se define xerostomía como la sensación subjetiva de boca seca, mientras que hiposialia es la disminución objetiva de flujo salival. En muchos casos la xerostomía puede presentarse en pacientes con un flujo salival normal. La hipertensión arterial es el aumento anormal de la presión de la sangre. Se diagnostica clínicamente mediante la medición de la presión arterial sistólica y diastólica, que en condiciones de normalidad es <120 mmHg y <80 mmHg, respectivamente. Uno de los efectos secundarios de las medicaciones antihipertensivas es la aparición de xerostomía e hiposalivación, problema que aumenta o disminuye en función del tipo de fármaco antihipertensivo y/o combinación de fármacos antihipertensivos utilizados. Objetivos: El objetivo principal de esta tesis doctoral es valorar la prevalencia de xerostomía e hiposalivación junto con los factores de riesgo asociados en un grupo de pacientes hipertensos. También se pretende estudiar si la severidad de xerostomía en estos pacientes influye en la calidad de vida en relación a la salud oral. Los objetivos específicos son: (1) Realizar una revisión sistemática que valore si la prevalencia de xerostomía e hiposalivación y la tasa de flujo salival es diferente en pacientes que estén tomando antihipertensivos en comparación con un grupo de pacientes control. También, se tuvo como objetivo identificar los antihipertensivos asociados a estos problemas salivales (estudio 1); (2) Analizar la prevalencia de xerostomía e hiposalivación y los factores de riesgo epidemiológicos, enfermedades y fármacos que se asocian a estas alteraciones salivales en un grupo de pacientes hipertensos (estudio 2); (3) Valorar si la severidad de la xerostomía en pacientes hipertensos tiene un impacto en la calidad de vida en relación a la salud oral y estudiar qué factores influyen en los resultados de la severidad de la xerostomía y la calidad de vida en relación a la salud oral (estudio 3). Material y métodos: En el estudio 1 se realizó una revisión sistemática en diferentes bases de datos hasta el 19 de noviembre de 2019 siguiendo las directrices PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Protocols). Para evaluar la calidad metodológica de los estudios elegibles se utilizó la 11 herramienta de la Colaboración Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo de los ensayos clínicos y la escala Newcastle-Ottawa modificada para evaluar los estudios de casos y controles. En el estudio 2 se realizó un estudio transversal. Se incluyeron pacientes hipertensos pertenecientes a dos centros sanitarios. La xerostomía se evaluó mediante una pregunta específica para la xerostomía y utilizando la herramienta Xerostomia Inventory (XI). Se recogió el flujo salival no estimulado. Se analizaron diferentes variables epidemiológicas como la edad, el sexo, los hábitos del paciente, las enfermedades, los fármacos y la presión arterial. En el estudio 3 evaluamos en estos pacientes la severidad de la xerostomía con la herramienta XI y la calidad de vida en relación a la salud oral con el cuestionario Oral Health Impact Profile-14 (OHIP-14), respectivamente. Se midió el flujo salival estimulado y no estimulado. Se realizaron análisis univariantes y de regresión lineal múltiple para evaluar la asociación de XI y OHIP-14 y diferentes variables explicativas. Resultados: Los resultados del estudio 1 determinaron que 13 publicaciones cumplían los criterios de inclusión. Los resultados de estos trabajos mostraron cómo la relación entre la ingesta de fármacos antihipertensivos y las alteraciones salivales no estaba clara. Sí se observó que los estudios mostraban valores de un menor flujo salival en pacientes en tratamiento con antihipertensivos con respecto a pacientes que no tomaban dicha medicación. No se pudieron extraer conclusiones acerca de si ciertos antihipertensivos producían más alteraciones salivales. En el estudio 2, el 51,13% de los pacientes hipertensos presentaron xerostomía. Los pacientes con xerostomía padecían con mayor frecuencia patologías como artrosis y hernia diafragmática. Estos pacientes tomaban más anticoagulantes (acenocumarol), antiarrítmicos (amiodarona), analgésicos (paracetamol) y fármacos para la epilepsia (pregabalina) y menos inhibidores de la agregación plaquetaria y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (losartán). El flujo no estimulado se redujo en el 37,56% de los pacientes. Los pacientes que sufrían hiposalivación presentaban más enfermedades como ansiedad, enfermedades infecciosas o parasitarias, hepatitis C, hernia diafragmática y artrosis. Estos pacientes tomaban más repaglinida, tiazidas, antiinflamatorios, antirreumáticos, glucosamina, diazepam y agonistas selectivos beta-2-adrenérgicos y menos combinaciones de candesartán y diuréticos. En el estudio 3, se observó cómo los pacientes con xerostomía e hiposalivación de saliva tanto no estimulada como estimulada obtuvieron puntuaciones 12 significativamente más altas en el XI. Sin embargo, solo los pacientes con xerostomía o hiposalivación de saliva no estimulada obtuvieron puntuaciones de OHIP-14 significativamente más altas. Se observó una correlación moderada entre las puntuaciones del XI y del OHIP-14. El modelo de regresión múltiple demostró que los factores con mayor impacto sobre el XI eran la queja de xerostomía del paciente, el flujo salival no estimulado, la edad y el sexo. Sin embargo, solamente la puntuación del XI se asoció de forma significativa con la puntuación del OHIP-14. Conclusiones: La xerostomía y la hiposalivación son frecuentes en los pacientes hipertensos. Conviene tener en cuenta las comorbilidades y los fármacos que reciben estos pacientes, ya que pueden aumentar el riesgo de estos trastornos salivares. Entre los fármacos antihipertensivos, cabe señalar que ciertos diuréticos, como la hidroclorotiazida, se asocian a hiposalivación. Creemos que es importante evaluar la gravedad de la xerostomía en los pacientes mayores polimedicados. La xerostomía tiene un impacto negativo en la calidad de vida en relación a la salud oral en pacientes mayores polimedicados, pero este impacto es menor que en otros tipos de xerostomía. Se necesitan estudios longitudinales para determinar si los cambios en las variables explicativas detectadas influyen en las puntuaciones de XI y OHIP en estos pacientes. 13 1.2. ABSTRACT Introduction: Saliva has multiple functions that help maintain oral and general homeostasis. It is also involved in digestive functions and protects the teeth and oral mucosa. Xerostomia is defined as the subjective sensation of dry mouth, while hyposalivation is the objective decrease in salivary flow. In many cases, xerostomia can occur in patients with normal salivary flow. Hypertension is the abnormal increase in blood pressure. It is diagnosed clinically by measuring systolic and diastolic blood pressure, which under normal conditions is <120 mmHg and <80 mmHg, respectively. One of the side effects of antihypertensive medications is the appearance of xerostomia and hyposalivation, which may be related to the type of antihypertensive drug and/or combination of antihypertensive medications used. Objetives: The main objective of this doctoral thesis is to assess the prevalence of xerostomia and hyposalivation together with the associated risk factors in a group of hypertensive patients. It is also planned to study whether the severity of xerostomia influences the oral health-related quality of life of these patients. The specific objectives are: (1) To perform a systematic review to assess whether the prevalence of xerostomia and hyposalivation and salivary flow rate are different in patients taking antihypertensive drugs than in a control group. We also aimed to identify the antihypertensive drugs associated with these salivary problems (study 1); (2) To analyze the prevalence of xerostomia and hyposalivation and the epidemiological risk factors, diseases and drugs associated with these salivary disorders in a group of hypertensive patients (study 2); (3) To assess whether the severity of xerostomia in hypertensive patients has an impact on oral health-related quality of life and to study which factors influence the scores of xerostomia severity and oral health-related quality of life (study 3). Material and methods: In study 1, a systematic review was carried out in the databases until 19 November 2019 according to the PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Protocols) guidelines. To assess the methodological quality of the eligible studies, we used the Cochrane Collaboration's tool for assessing the risk of bias of clinical trials and the modified Newcastle-Ottawa tool for 14 case-control studies. In study 2, a cross-sectional study was conducted. Hypertensive patients from two health centres were included. Xerostomia was assessed by asking a question and using the Xerostomia Inventory. Unstimulated salivary flow was collected. Different epidemiological variables such as age, sex, habits, diseases, drugs, and blood pressure were analysed. In study 3, we evaluated in these patients the severity of xerostomia with XI and the oral health-related quality of life with the Oral Health Impact Profile-14 (OHIP-14) questionnaire, respectively. Stimulated and unstimulated salivary flows were collected. Univariate and multiple linear regression analyses were performed to evaluate the association of XI and OHIP-14 and different explanatory variables. Results: The results of study 1 showed that 13 publications met the inclusion criteria. The results of these studies observed that the relationship between the intake of antihypertensive drugs and salivary alterations was not clear. It was observed that the studies showed a lower salivary flow in patients treated with antihypertensive drugs compared to patients not taking such medication. No conclusions could be drawn as to whether certain antihypertensives produced more salivary alterations. In study 2, 51.13% of the hypertensive patients presented xerostomia. Patients with xerostomia had more osteoarthritis and diaphragmatic hernia. These patients were taking more anticoagulants (acenocoumarol), antiarrhythmics (amiodarone), analgesics (paracetamol) and epilepsy drugs (pregabalin) and less platelet aggregation inhibitors and angiotensin II receptor antagonists (losartan). Unstimulated flow was reduced in 37.56% of patients. Patients with hyposalivation had more diseases such as anxiety, infectious or parasitic diseases, hepatitis C, diaphragmatic hernia and osteoarthritis. These patients took more repaglinide, thiazides, anti-inflammatory drugs, antirheumatics, glucosamine, diazepam and selective beta-2-adrenergic agonists and less combinations of candesartan and diuretics. In study 3, it was observed how patients with xerostomia and hyposalivation of unstimulated and stimulated salivary flow obtained significantly higher XI scores. However, only patients with xerostomia or unstimulated hyposalivation obtained significantly higher OHIP-14 scores. A moderate correlation was observed between XI and OHIP-14 scores. Multiple regression model showed that the factors with the greatest impact on XI were the patient's complaint of xerostomia, unstimulated salivary flow hyposalivation, age, and gender. However, only XI score was significantly associated with OHIP-14 score. 15 Conclusions: Xerostomia and hyposalivation are common in hypertensive patients. The comorbidities and drugs that these patients receive should be taken into account, as they can increase the risk of these salivary disorders. Among the antihypertensive drugs, it should be noted that certain diuretics, such as hydrochlorothiazide, are associated with hyposalivation. It is important to assess the severity of xerostomia in these patients. Xerostomia has a negative impact on oral health-related quality of life in older polymedicated patients, but this impact is less than in other types of xerostomia. Longitudinal studies are needed to determine whether changes in the detected explanatory variables influence XI and OHIP scores in these patients. 16 INTRODUCCIÓN 17 II. INTRODUCCIÓN 2.1. LA SALIVA La saliva es una solución acuosa producida por las glándulas salivales. La producción salival diaria normal varía entre 0,5 y 1,5 litros, aproximadamente (1-6). La saliva no estimulada (SNE) es el flujo salival que se produce en ausencia de estimulación oral o fisiológica evidente. El valor medio del flujo de SNE varía entre 0,3 y 0,4 ml/min (6,7). Se considera que existe una hipofunción o hiposalivación de SNE cuando su valor es menor de 0,1 ml/min (2,8,9). La saliva estimulada (SE) es aquella que se produce por la estimulación de las glándulas salivales mediante diferentes mecanismos mecánicos o químicos (7). El flujo de SE es normal cuando es mayor o igual a 0,7 ml/min (2,6,7). La saliva es producida en gran parte por las glándulas salivales mayores (90%) y en menor medida por las glándulas salivales menores (10%) (5-7,9,10). Las glándulas salivales mayores (parótida, submandibular y sublingual) son diferentes en su histología, composición estructural y tipo de secreción. La glándula parótida es serosa, está controlada por el nervio glosofaríngeo y produce una saliva rica en agua y amilasa. Participa secretando un 50-60% de la SE y un 20-25% de la SNE (7,9). La glándula submandibular, es una glándula mixta, aunque principalmente serosa. Esta glándula recibe su inervación a través del nervio facial. La saliva secretada por esta glándula es viscosa y rica en mucina. Contribuye en la formación de un 35% de la SE y un 60% de la SNE (6,7,9). La glándula sublingual también está inervada por el nervio facial y es un a glándula mixta, aunque principalmente mucosa. Contribuye equitativamente en la formación de los dos tipos de saliva, aportando entre 7-8% de la saliva secretada (9). Las glándulas salivales menores son numerosas (entre 600 y 1000). Estas glándulas se localizan repartidas por toda la mucosa oral. Las glándulas salivales menores situadas en la mucosa palatina, bucal y labial son controladas por el nervio facial. Estas producen una secreción rica en mucina, siendo normalmente glándulas mixtas excepto las palatinas que son mucosas. Las glándulas linguales son serosas, están inervadas por el nervio glosofaríngeo y producen una secreción acuosa rica en lipasa. Por último, las 18 glándulas situadas en la zona retromolar son mucosas con contenido viscoso rico en mucina y están controladas por el nervio glosofaríngeo (5,7,10). La saliva está compuesta fundamentalmente por agua (99%) aunque también por componentes orgánicos e inorgánicos en diferentes cantidades (Tabla 1), en función del tipo de saliva (6,7). Los componentes orgánicos son fundamentalmente inmunoglobulinas, enzimas digestivas (lipasa y amilasa) y enzimas antifúngicas y antibacterianas. También contiene glucosa, citratos, lactatos, amonio, urea, ácido úrico, creatinina, colesterol y nucleótidos cíclicos de adenosina. Los componentes inorgánicos también son numerosos incluyendo sodio, potasio, calcio, fosfatos, cloruro y fluoruro, entre otros (5,6,9,11). Tabla 1. Composición general de la saliva COMPOSICIÓN SALIVAL Agua Componentes Orgánicos Inmunoglobulinas A y G Enzimas digestivas (amilasa y lipasa) Enzimas antifúngicas Enzimas antibacterianas Aminoácidos Glucosa Citratos Lactatos Amonio Urea Ácido úrico Creatinina Colesterol Nucleótidos cíclicos de adenosina Componentes inorgánicos Sodio Potasio Calcio Fosfato Cloruro Fluoruro 19 2.1.1. FUNCIONES DE LA SALIVA Gracias a su composición, la saliva es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis oral y general, en la función digestiva, la limpieza e hidratación de la mucosa y la fonación (5,7,10,11). A continuación, desarrollaremos las funciones que tiene la saliva: 1. Mantenimiento de la salud Oral El mantenimiento de la salud oral se lleva a cabo por la saliva debido a sus múltiples propiedades: la lubricación, la función de arrastre o limpieza, la capacidad tampón, la remineralización dental y la acción antimicrobiana. La saliva lubrica las mucosas gracias a su composición acuosa y a la mucina que contiene (5,7,9). La glicoproteína rica en prolina segregada por la glándula parótida cuando se une a la albumina también tiene un papel fundamental en esta lubricación (11). La película que se forma facilita la fonación, el paso de los alimentos y el mantenimiento de la integridad de la mucosa oral. Esto protege a la mucosa frente a la desecación y las agresiones ambientales manteniendo los tejidos siempre hidratados y limitando la penetración de diversos irritantes y tóxicos que contienen ciertos alimentos o el tabaco (9). La saliva limpia la cavidad oral. El flujo salival, junto con la acción de la musculatura oral, eliminan físicamente una gran cantidad de bacterias, impidiendo también su adherencia a la mucosa y la producción de interacciones biomoleculares (5,11). Las proteínas salivales, como las mucinas, las proteínas ricas en prolina, la - amilasa, las cistatinas, las estaterinas, la lisozima o la lactoferrina, interactúan a nivel de las superficies dentales y mucosas, entre sí y con los microorganismos orales, alterando así sus propiedades. La saliva no solo tiene la función de eliminar físicamente los microrganismos, sino que sus componentes orgánicos tienen acciones antibacterianas, antifúngicas y antivirales (5,11). La capacidad tampón de la saliva permite amortiguar la acción de los ácidos procedentes de la ingesta dietética y de la fermentación bacteriana de los azúcares, 20 manteniendo así el pH en el rango neutro. Ello contribuye a disminuir la tasa de desmineralización dental y favorece la existencia de una microbiota oral equilibrada (5,9). El bicarbonato, el fosfato y los péptidos ricos en histidina actúan directamente como tampones. La urea de la saliva se convierte en amoniaco y la arginina y los péptidos de arginina forman también amoniaco y putrescina cuya función es elevar el pH salival (11). La saliva actúa también remineralizando los dientes. Las proteínas ricas en prolina, cistatinas y estaterinas hacen que la hidroxiapatita del esmalte se una al calcio inhibiendo así la desmineralización (5,7,9). 2. Reparación tisular El factor de crecimiento epidérmico, presente en la saliva, favorece la proliferación y migración de las células epiteliales orales que intervienen en la cicatrización de las heridas. De esta manera, el factor de crecimiento de fibroblastos promueve la cicatrización y la reparación de los tejidos (5,11). 3. Funciones digestivas La saliva influye en el proceso gustativo ya que debido a su contenido acuoso y también por las mucinas, se favorece la disolución y transporte de sustancias gustativas, así como la percepción de los sabores. También, participa en la formación del bolo alimenticio y en la deglución (5,9) 4. Funciones en el lenguaje La hidratación provocada por el agua y la mucina de la saliva facilita la fonación y desarrollo del lenguaje y por lo tanto la comunicación (5). 21 2.1.2. ALTERACIONES SALIVALES La xerostomía es la sensación subjetiva de boca seca. Sin embargo, la hiposialia, hipofunción salival o hiposalivación es la disminución objetiva del flujo salival (10,12,13). Actualmente, se define hiposialia cuando los valores de SNE son inferiores a 0,1 ml/min o la SE es inferior a 0,7ml/min. Por otro lado, la sialorrea es la excesiva producción de saliva y normalmente esta alteración está provocada por trastornos anatómicos o está asociada a enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson y también se ha visto asociada a ciertos tipos de ictus (14). En esta tesis doctoral nos centraremos en la xerostomía e hiposalivación. La prevalencia de xerostomía, según diferentes estudios, se encuentra entre el 5,5 y el 63%, siendo mayor en mujeres y pacientes de edad avanzada (7,15-19). Sin embargo, la prevalencia de hiposialia es menor. Según los diferentes trabajos de investigación, la SNE está disminuida en un 10,9-22,7% de los pacientes. Y la SE está disminuida en un 0-8,2% de los pacientes (2). 2.1.3. FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A XEROSTOMÍA E HIPOSALIVACIÓN Se han descrito una serie de factores de riesgo que desarrollaremos a continuación y se han asociado tanto a la xerostomía como a la disminución del flujo salival: 1. Edad No existe un consenso claro sobre su relación y aunque hay muchos autores que afirman que la xerostomía aumenta significativamente con edad (1,18,20-22), para otros, no está clara esta asociación (6-8). Esta discrepancia se debe a que los pacientes con edad avanzada suelen tener enfermedades y para su tratamiento toman fármacos, y más que la edad, serían estos, los factores de riesgo asociados a estas patologías (6-8,20) . Diferentes estudios muestran que tanto la hiposialia como la xerostomía son patologías que aumentan significativamente con edad (2,6). Esto puede deberse a ciertos factores de riesgo más prevalentes en los pacientes de edad avanzada como el número de 22 enfermedades o el número de fármacos que consumen. Pero además de esto, existen ciertos estudios que muestran cómo con la edad existe una sustitución de las células acinares de las glándulas salivales por tejido graso y conectivo, un factor que también podría influir en una menor producción salival (2,6,18,23) 2. Sexo Los estudios muestran cómo las alteraciones salivales son más frecuentes en mujeres (2,7,15,17,18,23,24). En estos trabajos se justifica este hallazgo por la mayor ingesta de fármacos y/o mayor padecimiento de enfermedades relacionadas con una disminución del flujo salival en este grupo poblacional (8,18,25). Algunas patologías relacionadas con las alteraciones salivales son más frecuentes en el sexo femenino, como las enfermedades reumatológicas (18,23,25). Las mujeres, además, toman mayor número de fármacos y más fármacos xerostomizantes que los hombres (8). También, pueden existir causas anatómicas que favorezcan que la prevalencia de alteraciones salivales sea más frecuente en mujeres. Se ha podido comprobar que las glándulas salivales en las mujeres son de menor tamaño, lo que podría hacer que el flujo salival fuera menor (18,23). 3. Enfermedades Existen múltiples enfermedades que se han relacionado con la xerostomía e hiposalivación (Tabla 2). A continuación, desarrollaremos las más frecuentemente implicadas: a) Enfermedades Reumatológicas El Síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad crónica autoinmune en la que existe una degeneración progresiva de las glándulas salivales y lacrimales. Esta degeneración provoca una reducción del flujo salival y la aparición de xerostomía. (3,17,18). Aunque el mecanismo exacto se desconoce, se han observado diferentes 23 alteraciones como hiperreactividad de los linfocitos B, producción de autoanticuerpos e infiltración linfocítica de células T en glándulas exocrinas y otros órganos (3). El SS puede presentarse como una enfermedad primaria o asociada a otras enfermedades reumatológicas tales como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso o la esclerosis sistémica. Cuando sucede de este modo, se denomina SS secundario (3,17). El lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide son enfermedades reumatológicas en las que se producen frecuentemente alteraciones salivales. Existen trabajos que muestran cómo con una prevalencia entre el 65-75% de los pacientes con estas enfermedades padecen xerostomía e hiposalivación (7,17). También, se ha descrito cómo la esclerodermia, enfermedad del tejido conjuntivo caracterizada por una fibrosis crónica de la piel y otros tejidos conjuntivos, puede asociarse a xerostomía e hiposalivación. Se cree que es debido a la fibrosis de los conductos excretores de las glándulas salivales (17). También la cirrosis biliar primaria, enfermedad colestásica progresiva en la que se destruyen los conductos biliares, se ha asociado a xerostomía e hiposialia. Se estima que entre el 47% y el 73% de los pacientes con cirrosis biliar primaria presentan manifestaciones clínicas compatibles con el SS y por tanto sufren una disminución del flujo salival (17). b) Enfermedades endocrinas Dentro de estas enfermedades la enfermedad más asociada a xerostomía e hiposalivación es la Diabetes Mellitus (DM), y fundamentalmente la DM tipo 2 (8,26). En esta enfermedad se producen alteraciones en la microcirculación que puede dañar el parénquima de las glándulas salivales. También, otros autores asocian la deshidratación y las alteraciones en el control de la glucemia características de esta enfermedad con la aparición de xerostomía (3,6,17,18,27-29). También, se ha encontrado una asociación entre la xerostomía e hiposalivación y la presencia de enfermedades tiroideas (hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis de Hashimoto). De todas las enfermedades tiroideas, la más frecuentemente asociada sería el hipotiroidismo (3,27). Otras enfermedades asociadas a estas alteraciones salivales son el síndrome de Cushing o la enfermedad de Addison (3,23). 24 c) Enfermedades neurológicas Se ha descrito que el 40% de los pacientes con xerostomía padecen enfermedades neurológicas (8). Dentro de estas enfermedades, la más asociada con alteraciones salivales es la enfermedad de Parkinson. De todos modos, se cree que la xerostomía e hiposalivación podría estár asociada con los medicamentos utilizados para su tratamiento (3,17,18). Por el contrario, otros autores relacionan la enfermedad de Parkinson con la sialorrea (14). Otros trastornos neurológicos asociados con las alteraciones salivales son la parálisis de Bell y la enfermedad de Alzheimer e incluso el antecedente de haber sufrido un ictus (3). d) Enfermedades psicológicas Diversos estudios muestran que patologías como la depresión y la ansiedad están estrechamente relacionadas con la xerostomía e hiposalivación. Abdullah describe que un 57,14 % de los pacientes con enfermedades psicológicas padecen xerostomía (8). No está claro si se debe realmente a la enfermedad en sí misma o a las medicaciones para tratarlas (3,6,8,18,23,30). Algunos autores también han relacionado la anorexia y la bulimia con el descenso del flujo salival y la sensación de boca seca (3,23). e) Alteraciones genéticas Existen algunas enfermedades, poco frecuentes, que pueden cursar con alteraciones salivales. El síndrome de Prader Willi es un trastorno genético que puede relacionarse con un flujo salival reducido y una consistencia espesa y pegajosa de la saliva (6,23,31). Así mismo se ha descrito cómo la enfermedad de Gaucher, que es un trastorno que provocado por una actividad deficiente de la enzima glucocerebrosidasa, podría provocar una infiltración de células de Gaucher en las glándulas salivales alterando la producción de la saliva (6,23,31). También, estas alteraciones salivales, se han relacionado con la displasia ectodérmica o la agenesia de glándulas salivales (17). 25 f) Enfermedades infecciosas Dentro de este grupo de enfermedades una de las más relacionadas con la xerostomía e hiposalivación es la infección por VIH. Entre un 2-10% de los pacientes VIH positivos desarrollan xerostomía e hiposalivación. Se ha descrito que el flujo salival de SE es un 37% menor en pacientes con VIH. Ello se debe a la degeneración de las glándulas salivales y al efecto de los fármacos antirretrovirales utilizados para su tratamiento (6,18,23,32). Otros estudios han observado que el 50% de los pacientes con hepatitis C sufren una reducción del flujo de SNE y SE (18). Y también se ha visto que en casos de tuberculosis se produce esta reducción. En pacientes con afectación por el virus linfotrópico humano de células T se puede alterar la producción salival por infiltración vírica de las glándulas salivales (23). g) Otras enfermedades Existen otras enfermedades que se han asociado a la xerostomía e hiposalivación. La xerostomía es el síntoma oral más frecuente en los pacientes con insuficiencia renal crónica (6,8,18,23,33). Patil y cols. muestran que el 91% de los pacientes con enfermedad renal crónica padecen xerostomía frente al 30% del grupo control. Entre un 60-75% de los pacientes en tratamiento de diálisis padecen xerostomía, sin embargo ésta solamente afecta al 10% en los paciente sin enfermedades renales (6,8,23,34). Otra enfermedad asociada a estas alteraciones sería la enfermedad injerto contra huésped. En este caso, la xerostomía es el resultado de la fibrosis de las glándulas parótidas y de las alteraciones en la composición química de la saliva, con una disminución de los niveles de sodio y aumento de los niveles de potasio (6,35). La xerostomía está presente en más de un 50% de los pacientes que padecen sarcoidosis (36). La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica de etiología desconocida, probablemente debida a una alteración de la regulación del sistema autoinmune, que conduce a la formación de granulomas. En estos pacientes puede aparecer xerostomía, hiposalivación e inflamación de las glándulas salivales (6,23,36). 26 En el caso de la pancreatitis crónica, también se ha descrito una disminución de la función de glándulas salivales (37). Esto puede deberse al efecto del consumo de alcohol en los pacientes con pancreatitis crónica alcohólica o al mecanismo inmunitario contra los conductos salivales en aquellos pacientes con pancreatitis crónica autoinmune e idiopática (3,6,23,37). También existen otros trastornos como la hemocromatosis y amiloidosis que se han relacionado con la hipofunción salival. En estos casos se producen depósitos de hierro y proteína amiloide, respectivamente, en las glándulas salivales que producen una disminución y alteración de la producción salival (6,17,23). Se ha observado que en los pacientes con hemocromatosis que tienen un flujo salival disminuido, también tienen un depósito significativamente mayor de ferritina y por tanto una hemocromatosis más severa (38). Por último, también se han descrito alteraciones salivales como xerostomía e hiposalivación en pacientes con otras patologías como fibromialgia, fibrosis quística, síndrome de fatiga crónica, síndrome de boca ardiente y gastritis atrófica (3,6,23). 27 Tabla 2. Enfermedades que producen alteraciones salivales ENFERMEDADES QUE PRODUCEN ALTERACIONES SALIVALES Reumatológicas Síndrome de Sjögren Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Escleroderma Cirrosis biliar primaria Desordenes endocrinos Diabetes Mellitus Alteraciones del tiroides Síndrome de Cushing Síndrome de Addison Neurológicas Enfermedad de Parkinson Alzheimer Parálisis de Bell Psicológicas Depresión Ansiedad Desórdenes alimenticios (anorexia y bulimia) Estrés Otras enfermedades genéticas Síndrome de Prader Willi Enfermedad de Gaucher Síndrome de Down Amiloidosis Hemocromatosis Displasia ectodérmica Infecciosas VIH Hepatitis C Tuberculosis Virus linfotrópico humano de células T Otras Enfermedad renal crónica Enfermedad injerto contra huésped Sarcoidosis Pancreatitis crónica Fibromialgia Fibrosis quística Síndrome de fatiga crónica Síndrome de boca ardiente Gastritis atrófica 28 4. Radioterapia de cabeza y cuello El tratamiento con radioterapia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello puede provocar una disminución del flujo salival (3,5,18,23). La radioterapia causa daños directos en las células acinares, principalmente en los acinos serosos, pero también en los vasos sanguíneos y el tejido nervioso circundante. En estos pacientes la saliva sufre alteraciones cualitativas, disminuye la actividad de la amilasa, la capacidad tampón y el pH. También aumentan los niveles de calcio, cloruro, magnesio y ciertas proteínas y se reduce la presencia del bicarbonato. Estas alteraciones indican que la función de las glándulas parótidas está afectada (6). La prevalencia de la xerostomía en estos pacientes es de aproximadamente el 50% (5). En estos pacientes el grado de disfunción salival depende de la localización del tumor, del tipo de radioterapia utilizada, de la dosis acumulada de radiación, del volumen de tejido de la glándula salival incluido en el campo de radiación y de las características individuales del paciente. Dosis superiores a 60 Grays (Gy) pueden producir hiposalivación irreversible, mientras que dosis acumuladas de 30-50 Gy o 26-39 Gy producen daños reversibles. La radioterapia de intensidad modulada puede reducir la prevalencia y la gravedad de la hipofunción salival (3,5,6,23). 5. Uso de fármacos La xerostomía e hipofunción salival se han asociado clásicamente a la ingesta de diferentes fármacos. Existen más de 400 fármacos con efectos xerostomizantes. De hecho, el 59,9% de los casos de hiposalivación están relacionados con la ingesta de fármacos (18). Los más comúnmente asociados a la xerostomía son los antihipertensivos, antiparkinsonianos, antipsicóticos, antidepresivos, sedantes, antihistamínicos, fármacos antirretrovirales para VIH y antimigrañosos (5,6,10,23). Además, el riesgo de xerostomía e hiposalivación aumenta a medida que se incrementa el número de medicamentos utilizados, cuanto mayores son las dosis de los fármacos, con las combinaciones de ciertos fármacos y cuanto mayor es la duración del tratamiento farmacológico (10,12,23,39,40). 29 Se ha observado cómo la presencia de múltiples enfermedades sistémicas aumenta el riesgo de trastornos salivales. Se cree que esta asociación se debe a una mayor prescripción de fármacos más que al número de enfermedades (10,41). Existen estudios que muestran cómo la tasa de flujo salival disminuye a medida que aumenta el número de fármacos que recibe un paciente y las enfermedades sistémicas que sufre (10,12,20,22). Así, los pacientes de edad avanzada suelen tomar uno o más fármacos de forma crónica, lo que aumenta el riesgo de padecer xerostomía. El 52% de los hombres y el 65% de las mujeres mayores de 65 años toman al menos un medicamento, pero entre el 11% y el 24% toman más de cuatro medicamentos al día (41). Existen trabajos que han observado cómo el 37% de los pacientes que tomaban un fármaco sufrían xerostomía respecto al 62% y 78% de los que tomaban 2 ó 3 fármacos, respectivamente (3,18). Sin embargo, hay otros estudios que no mostraron relación entre el grado de xerostomía y el número de fármacos recibidos (40,42,43). No está claro, pero se cree que el uso de múltiples fármacos puede dar lugar a interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas entre los diferentes fármacos. Ello puede amplificar el potencial xerostomizante de los mismos (3,6,22,41,44). Y, por lo tanto, la xerostomía y la hiposalivación aumentarían cuando se toman más fármacos, ya sean xerostomizantes o no (8,41). La duración del tratamiento farmacológico aumenta el riesgo de alteraciones salivales (10,23,41). Los pacientes ancianos suelen recibir fármacos de forma regular para diferentes enfermedades crónicas. Se ha observado cómo el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento también influye en el riesgo de trastornos salivales (6,10,41). Existen diferentes estudios que demostraron que los pacientes que toman fármacos xerostomizantes durante un periodo de tiempo más prolongado tienen menor flujo salival (45,46). Para entender cómo afectan los fármacos a la secreción salival hay que considerar que la producción de saliva se regula por el sistema nervioso central que puede estimular los nervios parasimpáticos y simpáticos. Los nervios parasimpáticos activan los receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos M3 producen la secreción de saliva serosa y mucosa mientras que los receptores muscarínicos M1 solo estimulan la producción de saliva mucosa (5,10,47). Los nervios simpáticos activan los receptores adrenérgicos produciendo la formación de la saliva e influyendo en el contenido proteico 30 de la misma. Los receptores Alpha 1 adrenérgicos actúan únicamente sobre el flujo salival, mientras que los receptores Beta 1 adrenérgicos actúan tanto sobre el flujo salival como en la composición proteica salival (10). A continuación, se describirán los fármacos asociados a la xerostomía e hiposalivación según el Sistema de Clasificación Anatómica, Terapéutica y Química (48) según su mecanismo de acción (Tabla 3): a) Fármacos que actúan sobre el Sistema Nervioso Central − Analgésicos (N02) Los analgésicos producen alteraciones salivales porque producen una inhibición del arco reflejo salival en el sistema nervioso central, bloqueando así la recaptación de noradrenalina. Los analgésicos opiáceos (N02A) se relacionan con alteraciones salivales. Se desconoce el mecanismo exacto de acción de la morfina sobre las glándulas salivales, sin embargo, este fármaco puede reducir el flujo salival y actuar sobre la secreción de otras glándulas como las presentes en el páncreas (6). Looströom y cols., mostraron que los pacientes en tratamiento con tramadol tenían un descenso del flujo salival y también de la concentración de proteínas salivales respecto a un grupo control (49). Otros analgésicos opiáceos usados como alternativa a la morfina como la oxicodona (10,50) y el butorfanol (51) tienen entre sus efectos adversos las alteraciones salivales. Existen también trabajos que han observado cómo los pacientes tratados con paracetamol (N02BE01) en combinación con opiáceos presentan una elevada prevalencia de xerostomía (33,3%) (22). − Psicolépticos (N05) Estos fármacos potencian el efecto GABA en el sistema nervioso central disminuyendo así el reflejo secretor salival (10). Dentro de este grupo de fármacos, los más asociados a trastornos salivales han sido las benzodiacepinas (N05BA) como el alprazolam, el lorazepam, el diazepam, el triazolam y el temazepam. La disminución del flujo salival se produce a través de los receptores benzodiacepínicos de las glándulas 31 salivales y por acción indirecta sobre las glándulas salivales a través de los receptores benzodiacepínicos centrales (6). También, provocan xerostomía e hipofunción salival los sedantes relacionados con las benzodiacepinas (N05CF) usados para el control del insomnio como la eszopiclona, el zolpidem, la zopiclona y el zaleplon (10,52) . − Psicoanalépticos (N06) Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (N06AB), como el citalopram, el estilopram, la paroxetina, la fluoxetina y la sertralina (10,22) y otros antidepresivos (N06AX) específicamente el bupropión, velafaxina y duloxetina (10) producen alteraciones del flujo salival. b) Fármacos que actúan sobre los receptores muscarínicos Los receptores muscarínicos son receptores colinérgicos que forman complejos con proteínas G en las membranas de ciertas neuronas y otras células del sistema nervioso. En la secreción de la saliva serosa actúan los receptores M3 (estimulan la producción de la saliva serosa y mucosa) y M1 (estimulan la producción de la saliva serosa) (5,47). Por ello, cuando se afectan los receptores M3 se altera mucho más el fujo salival que cuando únicamente se afectan los receptores M1 (10). − Fármacos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales (A03) La diciclomida (A03AA07), usada para el tratamiento del síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa, inhibe el receptor M1 produciendo xerostomía e hiposalivación (10,47). La propantelina (A03AB05) también se ha asociado a xerostomía e hiposalivación porque altera los receptores muscarínicos. Este fármaco se prescribe en pacientes de edad avanzada para tratar calambres o espasmos de estómago, intestino o vejiga. También, se utiliza para tratar la incontinencia urinaria y los síntomas del síndrome del intestino irritable (10,47). 32 − Fármacos urológicos (G04) Los fármacos utilizados para los problemas urológicos, como los medicamentos para la polaquiuria y la incontinencia urinaria, alteran la secreción salival. Estos medicamentos actúan sobre los receptores muscarínicos M3 por lo que están relacionados con la xerostomía (10,20). En el tratamiento de la vejiga hiperactiva también se usan varios tipos de fármacos como la oxibutinina (G04BD04), propiverina (G04BD06), tolterodina (G04BD07), solifenacina (G04BD08), darifenacina (G04BD10) y fesoterodina (G04BD13). Estos fármacos causan xerostomía y existen trabajos que muestran que en ciertos pacientes se han tenido que sustituir dichos medicamentos por este motivo (10,12). − Fármacos para el tratamiento de los trastornos obstructivos de las vías respiratorias (R03) Los fármacos utilizados para el tratamiento de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, los anticolinérgicos (R03BB), se han relacionado con alteraciones salivales (10,22). Los fármacos que combinan glucocorticoides y/o anticolinérgicos con inhaladores adrenérgicos (R03AK y R03AL) aumentan también el riesgo de sufrir hiposialia (22). Del mismo modo, el tiotropio (B03BB04), un broncodilatador de acción prolongada que altera la función de los receptores M1 y M3 se ha asociado a xerostomía en determinadas dosis (≥ 10 μg) (54). c) Fármacos que actúan específicamente en receptores adrenérgicos Alpha y Beta. Este tipo de fármacos se usan fundamentalmente para el tratamiento de la hipertensión y de la hiperplasia benigna de próstata. Al actuar sobre los receptores alfa y beta adrenérgicos reducen la secreción salival y alteran la composición proteica de la saliva. A continuación, desarrollaremos los fármacos que se han asociado a xerostomía e hiposalivación dentro de los de este grupo: 33 − Fármacos que actúan principalmente en los receptores adrenérgicos alfa 1. Dentro de los fármacos utilizados para tratar enfermedades cardiovasculares (C02) existen ciertos fármacos asociados a la xerostomía como los antihipertensivos adrenérgicos de acción central (C02A). Entre ellos se encuentra la clonidina (C02AC01) y la metildopa (C02AB). También los vasodilatadores periféricos (C04) como la fentolamina (C04AB01) se han asociado a este problema (10,22,26). Del mismo modo, ciertos fármacos utilizados para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (G04C) producen hiposialia como los alfa bloqueantes (G04CA), especialmente el tambulosin (G04CA02) (10,22,26). − Fármacos que actúan principalmente en los receptores adrenérgicos alfa 2. La dexmedetomidina (N05CM18) utilizada como tratamiento estético y la brimonidina (S01EA05) utilizada para el tratamiento del glaucoma también se han relacionado con la xerostomía (10). − Fármacos que actúan principalmente sobre los receptores beta 1-adrenérgicos. Los agentes betabloqueantes (C07) como timolol (C07AA06), metoprolol (C07AB02), atenolol (C07AB03) o bisoprolol (C07AB07) utilizados para el tratamiento de la hipertensión arterial (10,26). d) Fármacos que actúan en varios receptores. Los fármacos utilizados para los trastornos gastrointestinales funcionales se han relacionado con una disminución del flujo salival. Los propulsores (A03FA), especialmente la metoclopramida (A03FA01), la domperidona (A03FA03) y la cisaprida (A03FA02) son agentes bloqueantes de los neurotransmisores de los receptores de dopamina tipo 2 (D2), de serotonina tipos 2-4 (5HT2-4), de histamina tipo 1 (H1) y de acetilcolina (muscarínicos tipos M1-5) (10). También, los fármacos empleados para tratar el dolor neuropático (N05), como los antidepresivos, sedantes y tranquilizantes, actúan sobre receptores centrales y 34 periféricos. En estos casos, se ha demostrado que cuanto mayor es la dosis, mayor es la severidad de la xerostomía (10). Del mismo modo, existen varios fármacos analgésicos (N02) que producen xerostomía actuando sobre varios receptores (10,22,26). Por ejemplo, el tapentadol (N02AX06) que es un agonista de los receptores l-opioides e inhibidor de la recaptación de norepinefrina se ha asociado a xerostomía. De igual forma, existen ciertos antiepilépticos (N03A) como la carbamazepina (N03AF01) que actúan sobre el sistema nervioso central inhibiendo múltiples receptores y aumentando así la xerostomía (10). Además, existen otros fármacos xerostomizantes que actúan sobre varios receptores como los derivados benzodiacepínicos (N05CF), los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (N06AB), los inhibidores no selectivos de la recaptación de monoamina (N06AA) como la nortriptilina (N06AA10) y otros fármacos antidepresivos (N06AX) como la reboxetina (N06AX18), desvenlafaxina (N06AX23) y la vortioxetina (N06AX26) (10). e) Fármacos con mecanismos de acción desconocidos. Según ciertos estudios, los antihipertensivos aumentan el riesgo de padecer hipofunción salival y/o xerostomía. Existen varios antihipertensivos que, aunque por un mecanismo desconocido, se asocian la xerostomía. Entre ellos se encuentran los bloqueantes de los canales de calcio selectivos (C08D) fundamentalmente el verapamilo (C08DA01) (10,22,26,54). Por otro lado, Noonze et al. demostraron que los pacientes hipertensos tratados con agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (C09), como el enalapril (C09AA02), tenían un riesgo estadísticamente mayor de hiposalivación y xerostomía (54). Se ha observado que los pacientes que reciben corticosteroides (R03BA) tienen un flujo de SNE un 31% menor que aquellos pacientes que no utilizan estos fármacos (23). También, se han asociado estas alteraciones salivales con el uso de agentes modificadores de lípidos (C10) (22,54). Y existen otros muchos fármacos que aumentan 35 el riesgo de padecer hiposalivación, de los que cabe destacar los siguientes: los antiinflamatorios antirreumáticos no esteroideos (M01AX) como es el caso de la glucosamida (M01AX05) (22); los antiparasitarios antimaláricos (P01BC), como la quinina (P01BC01); los bifosfonatos (M05BA) para el tratamiento de osteoporosis y metástasis óseas (10,20); fármacos para el tratamiento de trastornos de acidez de estómago (A02A) como el hidróxido de magnesio (A02AA04) (10,22); agentes antitrombóticos (B01AC), en concreto el ácido acetilsalicílico (B01AC6) (22); y la escopolamina (A04AD01 y N05CM05) sistémica o transdérmica utilizada como fármaco antiemético (A04AD) o como fármaco sedante (N05C) (10,55). 36 Tabla 3. Fármacos que producen alteraciones salivales y su mecanismo de acción según la Clasificación Anatómica, Terapéutica y Química (ATC) FARMACOS XEROSTOMIZANTES 2º nivel ATC 3º nivel ATC 4º nivel ATC Mecanismo de control de secreción salival A: Tracto alimentario y metabolismo A02 Fármacos para trastornos de acidez A02AA04 Hidróxido de magnesio No conocido A03 Fármacos para trastornos gastrointestinales funcionales A03AA07 Diclomina /dicicloverina Receptores muscarínicos A03AB05 Propantelina Receptores muscarínicos A04 Antieméticos y antinauseosos A04AD01 Escopolamina Receptores muscarínicos B: Sangre y Órganos Hematopoyéticos B01 Antitrombóticos B01AC06 Ácido acetilsalicílico No conocido C: Sistema Cardiovascular C02 Antihipertensivos C02AB01 Metildopa Sistema nervioso central C02AC01 Clonidina Sistema nervioso central C02AC05 Moxonidina Sistema nervioso central C02AC06 Rilmenidina Sistema nervioso central C03 Diuréticos C03AA Tiazidas No conocido C03CA01 Furosemida No conocido C03XA01 Tolvaptán No conocido C07 Agentes Beta bloqueantes C07AA06 Timolol Beta 1 receptores adrenérgicos C07AB02 Metoprolol Beta 1 receptores adrenérgicos C07AB03 Atenolol Beta 1 receptores adrenérgicos C07AB07 Bisoprolol Beta 1 receptores adrenérgicos C08 Bloqueantes de los canales de calcio C08DA01 Verapamil No conocido C09 Agentes que actúan en el Sistema renina-angiotensina No conocido C10 Agentes modificadores lipídicos C10A Agentes modificadores de lípidos simples. No conocido 37 G: Sistema genitourinario y hormonas sexuales G04 Urológicos G04BD04 Oxibutina Receptores muscarínicos G04BD06 Propiverina Receptores muscarínicos G04BD08 Solifenacina Receptores muscarínicos G04BD09 Trospio Receptores muscarínicos H: Preparados hormonales sistémicos excl. hormonas sexuales e insulinas H03 Tiroideos H03AA Hormonas tiroideas No conocido M: Sistema musculo esquelético M01 Antiinflamatorios y antirreumáticos M01AX05 Glucosamina No conocido M03 Relajantes musculares M03BX02 Tizanidina Alfa 2 receptores adrenérgicos M05 Fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas M05BA Bifosfonatos No conocido N: Sistema nervioso N01 Anestésicos N01AH01 Fentanilo Alfa 2 receptores adrenérgicos N02 Analgésicos N02A Opioides N02AG02 Morfina Sistema nervioso central N02AX02 Tramadol Sistema nervioso central N02AX06 Tapentadol Varios receptores N02B Otros analgésicos y antipiréticos N02BE01 Paracetamol Sistema nervioso central N03 Antiepilépticos N03AF01 Carbamazepina Varios receptores N04 Antiparkinsonianos N04BB01 Amantadina No conocido N04BC09 Rotigotina No conocido N05 Psicolépticos N05A Antipsicóticos N05AA0 Clorpromazina Varios receptores N05AB03 Perpenazina Receptores muscarínicos N05AB04 Proclorperazina Varios receptores N05AD01 Haloperidol Varios receptores N05AE03 Sertindol Varios receptores 38 N05AH02 Clozapina Varios receptores N05AH03 Olanzapina Varios receptores N05AH04 Quetiapina Varios receptores N05AL0 Amisulprida Varios receptores N05AN Litio No conocido N05AX08 Risperidona Varios receptores N05AX13 Paliperidona Varios receptores N05B Ansiolíticos N05BA01 Diazepam Sistema nervioso central N05BA06 Lorazepam Sistema nervioso central N05C Hipnóticos y sedantes N05CD Derivados de benzodiacepinas Sistema nervioso central N05CF01 Zopiclona Sistema nervioso central N05CF04 Eszopiclona Sistema nervioso central N05CF03 Zaleplon Sistema nervioso central N05CF02 Zolpidem Sistema nervioso central N05CM18 Dexmedetomidina Alfa 2 receptores adrenérgicos N06 Psicoanalépticos N06A Antidepresivos N06AA10 Nortriptilina Varios receptores N06AB03 Fluoxetina Sistema nervioso central N06AB04 Citalopram Sistema nervioso central N06AB05 Paroxetina Sistema nervioso central N06AB06 Sertralina Sistema nervioso central N06AB10 Escitalopram Sistema nervioso central N06AX11 Mirtazapina No conocido N06AX12 Bupropion Sistema nervioso central N06AX16 Venlafaxina Sistema nervioso central N06AX18 Reboxetina No conocido N06AX21 Duloxetina Sistema nervioso central N06AX22 Agomelatina No conocido N06AX23 Desvenlafaxina Varios receptores N06AX26 Vortioxetina Varios receptores 39 N06B Psicoestimulantes, utilizados para el TDAH y Nootrópicos N06BA04 Metilfenidato Sistema nervioso central N06BA09 Atomoxetina No conocido N06BA12 Lisdexanfetamina No conocido N07 Otros fármacos para el Sistema nervioso central N07A Parasimpaticomimeticos N07AX03 Cevimelina Receptores muscarínicos N07AX01 Pilocarpina Receptores muscarínicos N07B Fármacos usados en adicciones N07BA01 Nicotina No conocido P: Antiparasitarios, insecticidas y repelentes P01 Antiprotozoarios P01BC01 Quinina No conocido R: Sistema respiratorio R01 Preparaciones nasales R01BA02 Pseudofedrina Alfa 1 receptores adrenérgicos R03 Fármacos para enfermedades obstructivas respiratorias R03AC03 Terbutalina Beta 2 receptores adrenérgicos R03AC12 Salmeterol Beta 2 receptores adrenérgicos R03AC13 Albuterol Beta 2 receptores adrenérgicos R03BA Glucocorticoides No conocido R03BB01 Glicopirrolato/ glicopirronio/ipratropio Receptores Muscarínicos R03BB04 Tiotropio Receptores muscarínicos R06 Antihistamínicos sistémicos R06AA02 Difenhidramina Varios receptores R06AE07 Cetirizina Varios receptores R06AE09 Levocetirizina Varios receptores R06AX13 Loratidina Varios receptores R06AX19 Azelastina Varios receptores R06AX22 Ebastina Varios receptores R06AX26 Fexofenadina Varios receptores S: Órganos sensoriales S01 Fármacos oftalmológicos S01EA05 Brimonidina Alfa receptores adrenérgicos 40 6. Otros factores La ingesta de alcohol, tabaco, bebidas con cafeína, así como el uso de productos dentales que contienen alcohol o lauril sulfato pueden influir en el grado de severidad de xerostomía e/o hiposalivación. Además, la respiración oral o roncar pueden aumentar el riesgo de xerostomía, así como la enfermedad obstructiva del sueño (17,23). 2.1.4. CUESTIONARIOS Y PRUEBAS PARA GRADUAR LA XEROSTOMÍA Y EL FLUJO SALIVAL 1. Diagnóstico y severidad de la xerostomía La xerostomía es un síntoma subjetivo complejo de diagnosticar y cuantificar. Para diagnosticar la xerostomía y su severidad existen diferentes herramientas que se pueden observar en la Tabla 4. Se han utilizado en la literatura diferentes preguntas dicotómicas o no para determinar si un paciente sufre xerostomía y establecer grados para su severidad. Entre ellas las más utilizadas son: – ¿Siente usted la boca seca? (56). – ¿En las últimas cuatro semanas ha notado la boca seca? (25) – ¿Usted normalmente siente su boca seca? (24,30,55). – ¿Con qué frecuencia nota la boca seca? En este caso el paciente puede contestar escogiendo cuatro opciones de respuesta: nunca, ocasionalmente, frecuentemente o siempre (57). – ¿Ha tenido una sensación diaria de boca seca durante más de 3 meses? (58) – ¿Bebe con frecuencia líquidos para ayudar a tragar alimentos secos?(59) 41 Se ha comprobado cómo estas preguntas son menos fiables que los cuestionarios con múltiples preguntas (44,58,59). Por ello, se han desarrollado cuestionarios múltiples más fiables para cuantificar la xerostomía. Entre ellos los más utilizados son: – La escala visual analógica (12,60). – La herramienta Xerostomía Inventory (XI) (58,61). Esta herramienta es un cuestionario de 11 preguntas en el que los resultados se cuantifican numéricamente. Los ítems se puntúan siguiendo una escala tipo Likert de cinco puntos, de 1 (nunca) a 5 (muy frecuentemente). La puntuación oscila entre 11 y 55, cuanto mayor es la puntuación, mayor es el grado de xerostomía. Se ha observado en diferentes trabajos de investigación cómo el XI se considera una herramienta fiable para la medición de la xerostomía (19,62). El cuestionario XI se puede observar en la Tabla 5. Tabla 4. Métodos de evaluación de la xerostomía descritos en la literatura. Tabla modificada del estudio de Thomson y cols., 2005 y del estudio de Shiboski y cols., 2017 (59,63) MÉTODOS DE EVALUACIÓN DE LA XEROSTOMÍA Métodos de medición de xerostomía Autor • Does your mouth feel distinctly dry? Osterberg et al., 1984 • Do you sip liquids to aid in swallowing dry foods? • Does your mouth feel dry when eating a meal? • Do you have difficulties swallowing any foods? • Does the amount of saliva in your mouth seem to be too little, too much, or you don’t notice it? Fox et al., 1987 • Do you have mouth dryness? Osterberg et al., 1992 • Is your mouth sometimes dry? Gilbert et al., 1993 • How often does your mouth feel dry? Thomson et al., 1993 Thomson et al., 1999 • During the last 4 weeks, have you had any of the following….dryness of mouth Locker, 1993 • Does your mouth feel dry? • Difficulty in eating dry foods • Difficulty in speaking • Difficulty in swallowing • Taste impairment Narhi, 1994 • Does your mouth usually feel dry? Nederfors et al., 1997 Bergdahl et al., 2000 • Visual Analogue Scale questionnaire Pai et al., 2001 • Xerostomía Inventory Thomson et al., 1999 Thomson and Williams, 2000 • Have you had a daily feeling of dry mouth for more than 3 months? Do you frequently drink liquids to aid in swallowing dry food? Shiboski et al., 2017 42 Tabla 5. Xerostomia Inventory (Thomson y cols. 1999) XEROSTOMIA INVENTORY (XI) 1: Bebo líquidos para poder tragar la comida 2: Mi boca está seca cunado estoy comiendo 3: Me despierto por la noche para beber 4: Mi boca está seca 5: Tengo dificultad para comer alimentos secos 6: Tomo caramelos para mejorar mi sensación de boca seca 7: Tengo dificultades para tragar ciertos alimentos 8: La piel de mi cara está seca 9: Mis ojos están secos 10: Mis labios están secos 11: El interior de mi nariz está seco Nunca (valor 1) Apenas (valor 2) Ocasionalmente (valor 3) Bastante frecuente (valor 4) Muy frecuentemente (valor 5) RESULTADO TOTAL (valores entre 11-55) 2. Medición del flujo salival La medición del flujo salival se denomina sialometría. Según Navazesh y cols. existen cuatro métodos para la recolección de la saliva (13,64): – Método de drenaje: Se deja gotear la saliva en un tubo de ensayo previamente pesado y el sujeto echará la saliva en el tubo de ensayo durante el período de recogida. – Método de escupir: Se deja que la saliva se acumule en el suelo de la boca y el sujeto la escupe en el tubo de ensayo previamente pesado o graduado cada 60 segundos. – Método de aspiración: La saliva se aspira continuamente desde el suelo de la boca en un tubo de ensayo mediante un eyector de saliva o un aspirador. – Método del hisopo (absorbente): La saliva se recoge (absorbe) mediante un hisopo pesado, un rollo de algodón o una esponja de gasa en los orificios de las glándulas mayores y se retira para volver a pesarla al final del período de recogida. 43 Según los estudios realizados se ha podido observar cómo el método de aspiración y el método del hisopo no son recomendables para realizar la sialometría de SNE porque producen una estimulación de las glándulas. Para la medición de la SNE se pueden usar los métodos de drenaje y de escupir. Aunque, para la medición de la SE es más aconsejable el método de escupir (64). Por ello, este es el método más usado para la realización de sialometrías en estudios de investigación. La forma de realizar la sialometría más utilizada es la indicada por Navazesh y cols. que indica que debe ser realizada a primera hora de la mañana. Se debe instruir al paciente para que, al menos 90 minutos antes de la cita, no se cepille los dientes, coma, beba o fume. Se aconseja enjuagarse previamente con agua destilada y relajarse cinco minutos antes de la realización de la medición. Se debe recoger siempre en primer lugar la SNE, durante un mínimo de 5 minutos. El paciente estará tranquilo, con la boca ligeramente abierta para dejar caer toda la saliva generada en un recipiente (4). Para el estudio de SE, se le entrega al paciente un chicle de parafina o un caramelo con sabor a limón, el cual se le pide que mastique y del mismo modo, se recoge la saliva secretada en un recipiente durante un mínimo de 5 minutos (4). El flujo salival se cuantifica en ml/min y se define como hiposalivación o hipofunción salival cuando los valores de SNE son inferiores a 0,1 ml/min. En el caso de la SE cuando los valores son inferiores a 0,7 ml/min, aunque existen estudios que consideran como patológico un flujo menor a 0,5 ml/min (4,13) 44 2.1.5. CALIDAD DE VIDA ASOCIADA A LA XEROSTOMÍA E HIPOSALIVACIÓN La calidad de vida es un concepto que busca definir el bienestar del individuo en su más profundo entender tanto a nivel de relación social, familiar y consigo mismo. Las enfermedades bucodentales pueden afectar la calidad de vida en la medida que los que las sufren, ven mermadas sus funciones de masticación, habla, percepción del sabor de los alimentos, además de afectar a la estética y la interacción social (65). Se han descrito más de veinte cuestionarios para medir la calidad de vida relacionada con la salud oral (OHRQoL). Los más utilizados en diferentes idiomas son el Geriatric Oral Health Assessment, el Oral Health Impact Profile-49 (OHIP-49), el Oral Health Impact Profile-14 (OHIP-14) y el Geriatric Oral Health Assessment (65). El Geriatric Oral Health Assessment es una herramienta con 12 preguntas que evalúa las funciones físicas (alimentación, habla y sabor de los alimentos), psicosociales (preocupación por la salud oral, insatisfacción por la estética dental, autoconciencia de la salud bucodental, disminución de socialización por la salud oral), dolor y disconfort (66). Por su parte, el cuestionario OHIP-49 está formado por 49 preguntas que se dividen en diferentes apartados: limitación funcional, dolor, incomodidad psicológica, función física, función psicológica, función social e incapacidad (67). Posteriormente, el número de preguntas se redujo, dando lugar al cuestionario Oral Health Impact Profile- 14 (OHIP-14) que es la herramienta más utilizada en la actualidad (Tabla 6) (68). Consta de 14 preguntas que valoran la limitación funcional, el dolor físico, la afección psicológica, la discapacidad física, la discapacidad psicológica, la discapacidad social y la minusvalía. Las respuestas se valoran en una escala Likert de 5 puntos. Los resultados totales varían de 14 a 70. Un mayor valor refleja una peor calidad de vida. Este cuestionario está validado al Español (68-70). La xerostomía afecta negativamente a la calidad de vida de los pacientes (17,71). La sequedad labial, la necesidad de levantarse por la noche a beber, la dificultad para dormir o para hablar son síntomas característicos de los pacientes con xerostomía que afectan disminuyendo la calidad de vida (17). Sin embargo, Choi y cols. afirman que la sequedad bucal influye en la calidad de vida en función de su etiología, ya que se han 45 observado valores más bajos de OHIP-14 en pacientes con xerostomía inducida por fármacos y más altos en pacientes con Síndrome de Sjögren (16). La influencia del flujo salival en la OHRQoL sigue sin estar clara. Muchos autores no encuentran una correlación entre los valores de flujo salival y la puntuación obtenida en los cuestionarios de OHRQoL. Aunque, en muchos casos un flujo salival más bajo disminuye los valores de la OHRQoL (15,60,72) 46 Tabla 6. Oral Health Impact Profile-14 (OHIP-14). Descrito por Slade y cols., en 1997 y validado al español por Montero y cols., en 2009. ORAL HEALTH IMPACT PROFILE-14 (OHIP-14) Limitación funcional 1. ¿Tiene usted incomodidad para pronunciar algunas palabras debido a la sequedad oral? Nunca (valor 1) Casi nunca (valor 2) Ocasionalmente (valor 3) Frecuente (valor 4) Muy frecuentemente (valor 5) 2. ¿Ha sentido usted que su sensación del gusto ha empeorado debido a la sequedad oral? Dolor físico 3. ¿Tiene usted alguna incomodidad dolorosa en su boca? 4. ¿Ha sentido usted incomodidad al comer algunos alimentos debido a la sequedad oral? Molestias psicológicas 5. ¿Ha estado usted preocupado por la sequedad oral? 6. ¿Se ha sentido nervioso debido a la presencia de sequedad oral? Incapacidad física 7. ¿Ha sido su dieta poco satisfactoria debido a la sequedad oral? 8. ¿Ha tenido usted que interrumpir sus comidas debido a problemas de sequedad oral? Incapacidad psicológica 9. ¿Encuentra usted dificultad para relajarse debido a la sequedad oral? ¿Se ha sentido usted perturbado frente a otras personas debido a la sequedad oral? 10. ¿Se ha sentido usted perturbado frente a otras personas debido a la sequedad oral? Incapacidad social 11. ¿Se ha sentido usted irritable frente a otras personas debido a problemas de sequedad oral? 12. ¿Tiene usted dificultad a hacer sus trabajos habituales debido a problemas con su sequedad oral? Obstáculos 13. ¿Ha sentido usted que su vida es, en general, menos satisfactoria, debido a problemas de sequedad oral? 14. ¿Se ha sentido usted totalmente incapaz de funcionar debido a problemas con la sequedad oral? RESULTADOS TOTALES OHIP-14 DE 14 –70 47 2.2. HIPERTENSIÓN ARTERIAL 2.2.1. DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL La hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad crónica en la que la presión arterial está elevada. La HTA se define actualmente cuando la presión sistólica ≥140 mmHg y/o diastólica ≥90 mmHg (74). La HTA está relacionada directamente con las alteraciones cardiovasculares (ictus, infarto de miocardio, muerte súbita, insuficiencia cardiaca, arteriopatía periférica, fibrilación auricular), enfermedad renal crónica, deterioro cognitivo y demencia (73). Para la medición de la tensión arterial se utiliza un aparato oscilométrico validado colocado normalmente en el brazo. El paciente debe permanecer en actitud relajada y sentado unos 5 minutos antes de la medición. El manguito estándar, debe tener unas medidas de 12-13 cm de ancho y 35 cm de largo. Se usan manguitos de talla más grande para brazos con una circunferencia >32 cm y más pequeña para brazos de circunferencia < 26 cm. El brazo donde se realiza la medida deberá estar apoyado, relajado y el manguito a la altura del corazón. Para su medición, se realizan y registran tres medidas separadas por un tiempo de 1-2 minutos. Se realizan medidas adicionales si entre alguna de las lecturas hay una diferencia en la presión arterial sistólica >10 mmHg. Se considerará como resultado la media de las dos últimas lecturas (74,75). 2.2.2. PREVALENCIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Se calcula que 1.280 millones de adultos de entre 30 y 79 años padecen hipertensión en todo el mundo, la mayoría (dos tercios) en países de renta baja y media (76). En España la prevalencia oscila entre el 33-43% aumentando en función de la edad hasta llegar a un 60% en mayores de 65 años (74). Sin embargo, la HTA sólo es diagnosticada en el 42-60 % de los pacientes que la padecen (73,74) y únicamente se considera que entre el 21-25% de los pacientes tiene la enfermedad bajo control y estable (74,76). 48 2.2.3. ETIOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL La hipertensión primaria o esencial (90-95%) tiene una base genética que se ve modificada por factores adquiridos como el sobrepeso, el sedentarismo, la dieta con alto contenido en sal o baja en potasio y el consumo de tabaco y alcohol (76). Sin embargo, la hipertensión secundaria o adquirida (5-10%) es aquella asociada a otras enfermedades como el hiperaldosteronismo primario, la enfermedad renal crónica, la enfermedad renal parenquimatosa, el síndrome de apnea-hipoapnea del sueño y la inducida por fármacos o drogas. También, existen causas menos frecuentes como el hiper o hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, el feocromocitoma, el síndrome de Cushing, la coartación de aorta y varios síndromes de disfunción suprarrenal (76). 2.2.4. CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL La HTA se clasifica según la Asociación Europea de Cardiología, en base a las mediciones de la HTA obtenidas, en: óptima, normal, normal alta, hipertensión grado 1, hipertensión grado 2 e hipertensión grado 3 y existe otro tipo denominado hipertensión sistólica aislada. Los valores establecidos para su clasificación se pueden observar en la Tabla 7 (73) Tabla 7. Clasificación de hipertensión según la Asociación Europea de Cardiología (73) CLASIFICACIÓN DE HIPERTENSIÓN SEGÚN SU GRAVEDAD Tipos de hipertensión Presión arterial sistólica/ diastólica (mmHg) Optima < 120 / < 80 Normal 120-129 / 80-84 Normal alta 130-139 / 85-89 Hipertensión grado 1 140-159 / 90-99 Hipertensión grado 2 160-179 / 100-109 Hipertensión grado 3 ≥ 180 / ≥100 Hipertensión sistólica aislada ≥ 140 / < 90 49 2.2.5. TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL El tratamiento de la HTA, en muchos casos, consiste únicamente en una modificación adecuada del estilo de vida que se deberá adoptar para todos los pacientes. Se deberá controlar el peso, aumentar el ejercicio físico, llevar una dieta saludable y baja en sal y evitar el tabaco y el alcohol. Estos cambios en el estilo de vida son además medidas de prevención cardiovascular y de enfermedad en general (73-75,77). La medicación antihipertensiva se recomienda en algunos pacientes como tratamiento inicial y en otros en los que no se ha conseguido el control de la tensión arterial a pesar de la modificación del estilo de vida (78). Entre los fármacos antihipertensivos más usados se encuentran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), los antagonistas de los receptores de angiotensina, los betabloqueantes, los antagonistas del calcio y los diuréticos (73). En muchos casos, es necesaria la combinación de dos o más fármacos para conseguir un control adecuado. En ocasiones el tratamiento combinado es más eficaz para el control de la enfermedad incluso usando dosis menores que la de monoterapia. Esto se debe a que utilizando varios fármacos antihipertensivos se actúa sobre diferentes mecanismos fisiopatológicos de acción (74) 2.2.6. FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS RELACIONADOS CON LA XEROSTOMÍA E HIPOSALIVACIÓN En el tratamiento de la hipertensión se utilizan muchos fármacos de diferentes grupos farmacológicos, solos o combinados, que tienen diferentes efectos sobre la producción salival y la sequedad bucal (22,24,42,63,79). El mecanismo para producir alteraciones salivales se ha comentado en el apartado anterior. Sin embargo, es difícil determinar el papel de los antihipertensivos en las alteraciones salivales, ya que muchos de los pacientes toman otros fármacos o padecen otras enfermedades consideradas xerostomizantes. 50 Se ha podido observar cómo el nivel de xerostomía aumenta en pacientes tratados con diuréticos como tiazidas y furosemidas (24,40,56,80,81). Existen estudios previos que han demostrado una disminución del flujo SNE en pacientes hipertensos tratados con diuréticos (24,40,79-81). Los diuréticos al aumentar la diuresis reducen el volumen de líquido circulatorio y la carga de trabajo del corazón y los riñones. Esta reducción de fluidos puede, a su vez, reducir el flujo salival. (82). Además, estos fármacos pueden afectar los flujos de iones sobre las células acinares reduciendo el flujo salival (81). Por lo tanto, el uso de diuréticos en aquellos pacientes hipertensos que sufren hiposalivación debe evaluarse cuidadosamente o incluso evitarse siempre que sea posible. La xerostomía también aumenta con el tratamiento de betabloqueantes como el propanolol o atenolol, y también con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) como el enalapril (56). Se ha observado como los pacientes en tratamiento con antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina como el captopril, el losartán y candersartán, sufren menos hiposalivación. El captopril inhibe la conversión de angiotensina I en angiotensina II y la degradación de la bradicinina, que es un potente vasodilatador. Esto podría aumentar la producción de saliva por un incremento local del flujo sanguíneo de las glándulas salivales debido a la acumulación endógena de bradicinina (83). El losartán y el candersartán son bloqueantes muy específicos de los receptores de la angiotensina II y no alteran el metabolismo de otras sustancias, reduciendo los efectos sistémicos colaterales, por lo que producirían menos xerostomía e hiposalivación (10). Así mismo, los antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina pueden ser una opción que se deberá valorar en pacientes hipertensos con xerostomía e hiposalivación (10). Sin embargo, en otros estudios se considera a estos fármacos como xerostomizantes sin explicar el mecanismo de acción (22). Se ha observado también cómo las combinaciones de antihipertensivos como diuréticos, betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio, IECAs, antagonistas de la angiotensina II, aumentan la prevalencia de xerostomía y de hiposalivación de SNE (22,26). 51 JUSTIFICACIÓN 52 III. JUSTIFICACIÓN Se han descrito más de 400 fármacos asociados a la xerostomía. De hecho, aproximadamente un 60% de los casos de hiposalivación están relacionados con la ingesta de fármacos (20). Los antidepresivos tricíclicos, los antagonistas de los receptores muscarínicos, los antipsicóticos, los opiáceos, las benzodiacepinas, los antihipertensivos y los antihistamínicos son los principales medicamentos que producen este efecto (5,6,10,25). Aunque los efectos secundarios de los fármacos antihipertensivos han sido ampliamente estudiados, sus efectos sobre la producción salival no están claros (6,81,83). Los estudios que existen acerca de los efectos de los fármacos antihipertensivos sobre la saliva no afirman si estos fármacos causan xerostomía y/o una disminución del flujo salival (56,80,81,83–86). Por tanto, en el presente trabajo de tesis doctoral queremos valorar el estado actual de este tema. Además, nuestro objetivo es también evaluar la prevalencia de alteraciones salivales (xerostomía e hiposalivación) en un grupo amplio de pacientes en tratamiento con antihipertensivos. Y, por otro lado, estudiar si existe una asociación entre los diferentes tipos de fármacos antihipertensivos y las alteraciones salivales. La población mundial cada vez está más envejecida y tiene múltiples enfermedades para las que recibe múltiples tratamientos farmacológicos. Los pacientes no solo toman antihipertensivos, sino que suelen tener otras patologías aparte de la hipertensión y consumen otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de sufrir alteraciones salivales como la xerostomía y la hiposalivación. Además, hay que considerar otros factores de riesgo asociados a las alteraciones salivales como son la edad, el sexo y los hábitos de vida como el tabaco y alcohol. Estos factores también pueden influir en la prevalencia de estas alteraciones salivales (8,22,87,88). Creemos que centrarse únicamente en cómo influyen sólo los fármacos antihipertensivos en las alteraciones salivales no muestra la compleja realidad de este problema. Por tanto, en este trabajo de tesis doctoral creemos que es conveniente valorar de qué manera influyen todos los factores de riesgo asociados a la xerostomía y la hiposalivación en grupo amplio de pacientes hipertensos, con el fin de intentar encontrar patrones asociados a estos 53 problemas de forma que se puedan predecir y por tanto prevenir en un futuro las alteraciones salivales en los pacientes de edad avanzada. Hoy en día existen trabajos que han valorado cómo la xerostomía tiene un impacto en la OHRQoL. Los trabajos disponibles se han realizado en su mayoría en pacientes que sufren xerostomía asociada a síndrome de Sjögren y en pacientes que han recibido tratamiento con radioterapia de cabeza y cuello (41,72, 89). Sin embargo, solo existe un estudio sobre el impacto de la severidad xerostomía asociada a la medicación en la OHRQoL (71). Las personas con xerostomía tienen una peor OHRQoL y por tanto, puntuaciones más altas en el cuestionario OHIP-14 que los pacientes que no sufren estos problemas (17,71,88). Actualmente, no está claro si el impacto de la xerostomía en la OHRQoL en pacientes polimedicados es igual o menor al de la xerostomía radioinducida o al de aquella derivada del síndrome de Sjögren. Tampoco se conoce de qué manera los factores de riesgo asociados a la xerostomía (como la edad, el sexo, el número y el tipo de medicamentos consumidos o los índices de flujo salival SNE y SE) impactan en la severidad de la xerostomía y en los resultados del OHRQoL. Por ello, queremos estudiar el efecto de la severidad de la xerostomía en la OHRQoL de un grupo amplio de pacientes hipertensos polimedicados. También, buscamos identificar los factores que influyen en la severidad de la xerostomía y la OHRQoL en estos pacientes. 54 HIPÓTESIS 55 IV. HIPÓTESIS 4.1. HIPÓTESIS GENERAL Los pacientes con HTA sufren con frecuencia xerostomía e hiposalivación. Estas alteraciones salivales pueden asociarse a diferentes factores de riesgo como variables epidemiológicas, su estado de salud y el uso de fármacos. La severidad de la xerostomía influye en la OHRQoL. 4.2 HIPÓTESIS ESPECIFICAS Estudio 1: La evidencia científica muestra cómo la prevalencia de xerostomía e hiposalivación es mayor en pacientes en tratamiento con fármacos antihipertensivos que en un grupo control que no toma antihipertensivos. Existen diferentes antihipertensivos asociados a estos problemas salivales. Estudio 2: La prevalencia de xerostomía e hiposalivación en un amplio grupo de pacientes hipertensos de dos centros de salud de la Comunidad de Madrid es alta. Existen factores de riesgo epidemiológicos, enfermedades y fármacos asociados a estas alteraciones salivales. Estudio 3: La severidad de la xerostomía impacta en la OHRQoL en pacientes hipertensos. Existen ciertos factores que influyen en la severidad de xerostomía y en los resultados de la OHRQoL. 56 OBJETIVOS 57 V. OBJETIVOS 5.1. OBJETIVO GENERAL Valorar la prevalencia de xerostomía e hiposalivación y los factores de riesgo asociados a estas alteraciones salivales en pacientes hipertensos pertenecientes a dos centros de salud de la Comunidad de Madrid. Estudiar si la severidad de xerostomía impacta en la OHRQoL de estos pacientes. 5.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Estudio 1: – Realizar una revisión sistemática que valore si la prevalencia de xerostomía e hiposalivación y la tasa de flujo salival es diferente en pacientes tomando antihipertensivos que en un grupo de pacientes control. – Valorar si existen diferentes antihipertensivos asociados a estos problemas salivales. Estudio 2: – Analizar la prevalencia de xerostomía e hiposalivación en un amplio grupo de pacientes hipertensos de dos centros de salud de la Comunidad de Madrid. – Valorar qué factores de riesgo epidemiológicos, enfermedades y fármacos se asocian a estas alteraciones salivales. 58 Estudio 3: – Estudiar si la severidad de la xerostomía en pacientes hipertensos tiene un impacto en la OHRQoL. – Valorar qué factores de riesgo influyen en los resultados de la severidad de xerostomía y de la OHRQoL. 59 MATERIAL Y MÉTODOS RESULTADOS 60 VI. MATERIAL Y METODOS. RESULTADOS Tanto el Material y Métodos como los Resultados de cada uno de los estudios publicados que conforman esta tesis doctoral, han sido descritos detalladamente y publicados como artículos científicos independientes con las siguientes referencias: Estudio 1: Ramírez Martínez-Acitores, L., Hernández Ruiz de Azcárate, F., Casañas, E., Serrano, J., Hernández, G., & López-Pintor, R. M. (2020). Xerostomia and Salivary Flow in Patients Taking Antihypertensive Drugs. International Journal of Environmental Research and Public Health, 17(7), 2478. https://doi.org/10.3390/ijerph17072478 Estudio 2: Ramírez, L., Sánchez, I., Muñoz, M., Martínez-Acitores, M. L., Garrido, E., Hernández, G., & López-Pintor, R. M. (2023). Risk factors associated with xerostomia and reduced salivary flow in hypertensive patients. Oral Diseases, 29(3), 1299–1311. https://doi.org/10.1111/odi.14090 Estudio 3: Ramírez, L., Sánchez, I., González-Serrano, J., Muñoz, M., Martínez- Acitores, M. L., Garrido, E., Hernández, G., & López-Pintor, R. M. (2023). Factors influencing xerostomia and oral health-related quality of life in polymedicated patients. Gerodontology, 10.1111/ger.12724. https://doi.org/10.1111/ger.12724 https://doi.org/10.3390/ijerph17072478 https://doi.org/10.1111/odi.14090 https://doi.org/10.1111/ger.12724 61 ARTÍCULO 1 62 Artículo 1: “Xerostomía y flujo salival en pacientes en tratamiento con fármacos antihipertensivos” Los objetivos de esta revisión sistemática son: (1) comparar la prevalencia de xerostomía e hiposalivación entre pacientes que toman fármacos antihipertensivos con respecto a un grupo control (GC), (2) comparar la tasa de flujo salival en pacientes tratados con antihipertensivos con respecto a un GC, e (3) identificar qué antihipertensivos producen xerostomía. Esta revisión sistemática se realizó de acuerdo con la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses). Para evaluar la calidad metodológica de los estudios clínicos se utilizó la herramienta de la Colaboración Cochrane y para evaluar el riesgo de sesgo de los estudios caso-control la escala de Newcastle-Ottawa modificada. Se buscaron estudios en las bases de datos hasta el 19 de noviembre de 2019. La estrategia de búsqueda obtuvo como resultado 6201 referencias y finalmente se incluyeron 13 publicaciones (cinco ensayos clínicos y ocho estudios caso-control). Los resultados de los estudios incluidos no aportaron evidencia que pueda aseverar que los pacientes que toman antihipertensivos sufren más xerostomía e hiposalivación que los pacientes que no los toman. Solo dos estudios clínicos mostraron una disminución significativa del flujo salival e incluso uno, mostró un aumento significativo después del tratamiento. Los estudios caso-control mostraron una gran variabilidad en el flujo salival, pero en este caso, la mayoría de los trabajos mostraron que el flujo salival era menor en pacientes medicados con antihipertensivos. La gran variabilidad de los fármacos antihipertensivos estudiados, los tipos de estudios y los resultados recogidos hicieron imposible determinar qué antihipertensivos producían más alteraciones salivales. La evaluación de la calidad de sesgo mostró que los estudios eran de baja calidad metodológica. Por lo tanto, son necesarios futuros estudios sobre este tema para confirmar si los fármacos antihipertensivos producen alteraciones salivales. 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 ARTICULO 2 78 Artículo 2: “Factores de riesgo asociados a la xerostomía y el flujo salival reducido en pacientes hipertensos” Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar los factores de riesgo asociados a la xerostomía e hiposalivación en un grupo de pacientes hipertensos. Material y método: Se realizó un estudio transversal. Se incluyeron pacientes hipertensos pertenecientes a dos centros sanitarios. La xerostomía se evaluó mediante una pregunta y utilizando la herramienta Xerostomia Inventory. Se recogió el flujo salival no estimulado. Se analizaron distintas variables epidemiológicas como la edad, el sexo, los hábitos, las enfermedades, los fármacos y la tensión arterial. Resultados: Se incluyeron 221 pacientes. El 51,13% de los pacientes presentaba xerostomía. Los pacientes con xerostomía padecían más artrosis y hernia diafragmática. Estos pacientes tomaban más anticoagulantes (acenocumarol), antiarrítmicos (amiodarona), analgésicos (paracetamol) y fármacos para la epilepsia (pregabalina) y menos inhibidores de la agregación plaquetaria y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (losartán). El flujo no estimulado se redujo en el 37,56% de los pacientes. Los pacientes que sufrían hiposalivación presentaban más enfermedades como ansiedad, enfermedades infecciosas o parasitarias, hepatitis C, hernia diafragmática y artrosis. Estos pacientes tomaban más repaglinida, tiazidas, antiinflamatorios, antirreumáticos, glucosamina, diazepam y agonistas beta-2-adrenorreceptores selectivos y menos combinaciones de candesartán y diuréticos. Conclusiones: La xerostomía y la hiposalivación son frecuentes en pacientes hipertensos. Es conveniente tener en cuenta las comorbilidades y los fármacos que reciben los pacientes, ya que pueden aumentar el riesgo de estos trastornos salivales. 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 ARTICULO 3 94 Artículo 3: “Factores que influyen en la xerostomía y la calidad de vida en relación a la salud oral en pacientes polimedicados” Objetivos: Evaluar si la severidad de la xerostomía en pacientes mayores polimedicados afecta a la calidad de vida en relación a la salud oral (OHRQoL). Antecedentes: La xerostomía asociada a la medicación es frecuente en las personas mayores. La xerostomía puede disminuir OHRQoL. Métodos: Este estudio transversal incluyó a pacientes hipertensos mayores de dos centros de salud. Se evaluó la gravedad de la xerostomía y la OHRQoL mediante las herramientas Xerostomia Inventory (XI) y Oral Health Impact Profile-14 (OHIP-14), respectivamente. Se midió el flujo salival no estimulado (SNE) y estimulado (SE). Los análisis univariantes y de regresión lineal múltiple evaluaron las asociaciones del XI y el OHIP-14 con diferentes variables explicativas. Resultados: De los 218 pacientes incluidos, el 51,8% presentaba xerostomía, y el 38,1% y el 27,5% padecía hiposalivación de SNE y SE, respectivamente. Los pacientes con xerostomía, e hiposalivación SNE y SE obtuvieron puntuaciones significativamente más altas en el XI. Sin embargo, sólo los pacientes con xerostomía o hiposalivación SNE obtuvieron puntuaciones de OHIP-14 significativamente más altas. Se observó una correlación moderada entre las puntuaciones del XI y del OHIP-14. El modelo de regresión múltiple mostró que los factores con mayor impacto sobre el XI eran la queja de xerostomía del paciente, el índice de flujo de SNE, la edad y el sexo. Sin embargo, sólo la puntuación obtenida en XI se asoció significativamente con la puntuación OHIP- 14. Conclusiones: La xerostomía tiene un impacto negativo en la OHRQoL en pacientes mayores polimedicados, pero este impacto es menor que en otros tipos de xerostomía. Se necesitan estudios longitudinales para determinar si los cambios en las variables explicativas detectadas influyen en las puntuaciones XI y OHIP en estos pacientes. 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 DISCUSIÓN 105 VII. DISCUSIÓN Esta tesis doctoral realizada a través del compendio de tres publicaciones tuvo como primer objetivo valorar, mediante una revisión sistemática, si la prevalencia de xerostomía e hiposalivación es mayor en pacientes medicados con antihipertensivos que en pacientes control no medicados con dichos fármacos. Además, quiso valorar si existen antihipertensivos relacionados con estas alteraciones salivales (estudio 1). Una vez valorado lo publicado previamente en la literatura quisimos analizar, en una muestra amplia de pacientes hipertensos, la prevalencia de xerostomía e hiposalivación y los factores de riesgo epidemiológicos, enfermedades y fármacos que se asocian a estas alteraciones salivales (estudio 2). Por último, nos propusimos estudiar si la severidad de la xerostomía en pacientes hipertensos tiene un impacto en su OHRQoL y qué factores influyen en los resultados de la severidad de la xerostomía y en OHRQoL (estudio3). A continuación, pasaremos a discutir los resultados más relevantes de nuestro trabajo. 1. Prevalencia de xerostomía e hiposalivación de SNE y flujo salival en pacientes hipertensos. La prevalencia de xerostomía en la población general se encuentra entre el 5,5 y el 43% (7,15-19). Sin embargo, la prevalencia de hiposalivación en esa población general es menor. Según los estudios, la SNE está disminuida en un 10,9-22,7% de los pacientes, y la SE es menor de lo normal en un 0-8,2% de los pacientes (2). En pacientes hipertensos, sólo existen dos estudios previos que describen la prevalencia de xerostomía. La prevalencia de xerostomía en pacientes con HTA varía del 36,48 al 57% (8,54). En el estudio realizado (estudio 2), la prevalencia de xerostomía fue del 51,13%, por lo tanto, nuestros resultados son más parecidos a los descritos por Nonzee y cols. en 2012 (57%) (54). Nuestra alta prevalencia de xerostomía podría deberse a que, en el caso de nuestros pacientes en tratamiento con antihipertensivos, son pacientes de edad avanzada (74.33±9.38), al igual que los del estudio de Nonzee y cols. (62.41±8.75), mientras que en el estudio de Adbullah (8), cuya prevalencia fue del 36,48%, los pacientes eran más jóvenes (32.32±13.18). 106 Respecto a la hiposalivación, sólo un estudio previo muestra la prevalencia de hiposalivación de SNE y ningún estudio la prevalencia de hiposalivación de SE. La prevalencia de hiposalivación de SNE en pacientes hipertensos del estudio previamente realizado es del 50% (54). Sin embargo, en nuestro segundo estudio observamos una prevalencia del 37,56%. Esto podría deberse a que en nuestro estudio la recolección de la SNE y SE se realizó mediante el método clásico de escupir. Sin embargo, en el estudio de Noonze y cols (54), recogieron la SNE mediante el test de Schirmer modificado. El test de Schirmer se realiza colocando una tira de papel secante que permite medir el flujo salival a la vez que va mojándose. Las diferentes técnicas utilizadas pueden influir en los resultados obtenidos. La prevalencia de hiposalivación de SE en nuestra muestra fue del 27,14%, menor que la de SNE. Sin embargo, no hay estudios previos con los que comparar este resultado. También, en nuestra revisión sistemática observamos que existían 2 estudios que mostraban una disminución significativa del flujo SE y SNE en pacientes no hipertensos en tratamiento con diuréticos (80,81). En nuestro trabajo no hemos evaluado el flujo salival ml/min para cada uno de los fármacos, por lo que no podemos discutir este resultado. Cabe destacar que no todos los pacientes que sufren xerostomía tienen un flujo salival reducido. En nuestro estudio, solo el 48,7% de los pacientes con xerostomía presentaban hiposalivación SNE. Nuestros resultados son inferiores a los de estudios anteriores quienes observaron que más del 80% de los pacientes con xerostomía también presentaban hiposalivación SNE (15,41). Sin embargo, Longman et al. y Niklander et al., demostraron que sólo el 42% y el 14,3% de los pacientes con xerostomía presentaban hiposalivación de SNE, respectivamente (70,90) 2. Factores de riesgo asociados a xerostomía e hiposalivación Múltiples autores afirman que la xerostomía aumenta significativamente con la edad (1,18,20-22). Sin embargo, otros autores subrayan que no está clara esta asociación (6-8). La hiposalivación, también, puede aumentar significativamente con la edad (2,6). La disminución del flujo salival y la sensación de boca seca puede deberse al aumento del consumo de fármacos, enfermedades u otros factores que se encuentran más presentes 107 en la edad avanzada y que pueden alterar la secreción salival (6-8,23). Por otro lado, existen estudios que muestran que con la edad se produce una sustitución de las células acinares de las glándulas salivales por grasa y tejido conectivo, datos que pueden influir en la menor producción salival (2,6,18,23). En nuestro estudio no se observó un aumento significativo de ninguna de las alteraciones salivales con edad, aunque sí que se observó cómo los pacientes con xerostomía e hiposalivación tenían una edad ligeramente mayor que los que no padecían dichas alteraciones. Sin embargo, una de las limitaciones de nuestro estudio fue que el 96.80% de los pacientes eran mayores de 60 años por lo que debido a ello, pueden no haberse observado diferencias significativas. Los estudios muestran cómo las alteraciones salivales son más frecuentes en mujeres (2,7,15,17,18,23,24). En nuestro estudio (estudio 2) un 68,14% de los pacientes con xerostomía, un 65,82% de los pacientes que padecían hiposalivación de SNE y el 58,33% de los que presentaban hiposalivación de SE eran mujeres, aunque en ningún caso los valores fueron estadísticamente significativos con respecto a los hombres. Existen publicaciones previas que afirman que esto se debe a la mayor ingesta de fármacos y/o mayor padecimiento de enfermedades relacionadas con una disminución del flujo salival en los pacientes de sexo femenino (8,18,25). Algunas patologías relacionadas con las alteraciones salivales son más frecuentes en el sexo femenino, como las enfermedades reumatológicas (18,23,25). En concreto, en nuestro estudio, el 75% de los pacientes que padecían enfermedades músculo- esqueléticas y del sistema conectivo (artritis reumatoide, osteoartritis…) eran mujeres y padecían xerostomía el 97,72% de ellas. Múltiples enfermedades se han asociado a alteraciones salivales, ya sea por las enfermedades en sí mismas o por la medicación con las que se tratan. La enfermedad reumatológica que más se ha relacionado con una disminución del flujo salival es el Síndrome de Sjögren (3,17,18). Otras enfermedades reumatológicas que se han asociado con xerostomía e hiposalivación son la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. En nuestro estudio no se incluyeron pacientes que padecieran síndrome de Sjögren y sin embargo, el 100% de las pacientes de nuestro estudio con artritis reumatoide padecían xerostomía y el 33,33% hiposalivación de SE o SNE. Estudios previos han observado que los pacientes diabéticos sufren más xerostomía e hiposalivación (1,24,85,86). La diabetes provoca un aumento de la excreción de fluidos corporales que potencialmente podrían disminuir el flujo salival (1). 108 Del mismo modo, la diabetes puede producir alteraciones patológicas en la estructura de las glándulas salivales, como alteraciones neuropáticas en el sistema simpático y parasimpático y trastornos microvasculares. Pereira y cols (2016), observaron cómo los pacientes diabéticos que además eran hipertensos, tenían menor flujo salival (88). Y Djukic et al. (2015) mostraron cómo los pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 sufrían más xerostomía (83). En nuestro estudio, el 31,6% de los pacientes hipertensos también padecían diabetes, principalmente tipo 2. Observamos cómo los pacientes hipertensos que además eran diabéticos sufrían más xerostomía e hiposalivación, casi de forma significativa. Por lo tanto, es importante considerar que la asociación de estas dos patologías, tan frecuentes en la población de edad avanzada, puede aumentar el riesgo de alteraciones salivares. Abdullah y cols. observaron cómo un 57,14 % de los pacientes con enfermedades psicológicas padecían xerostomía (8). Smidt et al., demostraron que el flujo de SNE era un 40% menor en pacientes que padecían enfermedades del sistema nervioso, principalmente ansiedad y depresión (26). Se ha observado una asociación entre xerostomía y/o hiposalivación y la ansiedad (3,8,30,57). Cabe considerar que estas alteraciones salivales pueden estar causadas por fármacos asociados a su tratamiento (8,10,95). En nuestro estudio 2, se observó que los pacientes hipertensos con hiposalivación sufrían significativamente más trastornos relacionados con la ansiedad. Por lo que este tipo de enfermedades deben tenerse en cuenta a la hora de evaluar los problemas salivales en estos pacientes. También se han relacionado las alteraciones salivales con la hepatitis C. En el estudio de Liu y cols (2012) un 50% de los pacientes con hepatitis C sufrían una reducción del flujo SNE y SE (18). En nuestro estudio los pacientes con hepatitis C sufrían significativamente más hiposalivación de SNE, aunque no hiposialia SE o xerostomía. Los fármacos antihipertensivos pueden propiciar las alteraciones salivales como la xerostomía e hiposalivación (20,22,40,63,79). En el tratamiento de la hipertensión se utilizan muchos fármacos de diferentes grupos farmacológicos, solos o combinados. Hay estudios previos que han demostrado una disminución del flujo SNE en pacientes hipertensos tratados con diuréticos (38,54,79-81,84). Los diuréticos aumentan la diuresis y, por tanto, reducen el volumen de líquidos y la carga de trabajo del corazón y los riñones. Esta reducción de fluidos puede, a su vez, reducir el flujo salival (82). Además, estos 109 fármacos pueden afectar el flujo de iones sobre las células acinares reduciendo el flujo salival (81). En el estudio 2, los pacientes tratados con diuréticos sufrieron más xerostomía e hiposalivación, pero no de forma significativa. Sin embargo, los pacientes hipertensos tratados con diuréticos como la hidroclorotiazida, sufrieron significativamente más hiposalivación SNE. Los pacientes tratados con antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, como ramipril, losartán y candersartán, en nuestro segundo estudio, sufrieron menos xerostomía, casi de forma significativa. El ramipril inhibe la conversión de angiotensina I en angiotensina II y evita también degradación de la bradicinina, que es un potente vasodilatador. Esto podría aumentar la producción de saliva por un incremento local del flujo sanguíneo a las glándulas salivales (24,83). El losartán y el candersartán son bloqueantes muy específicos de los receptores de la angiotensina II. Esto significa que no alteran el metabolismo de otras sustancias y, por tanto, reducen los efectos sistémicos colaterales. En consecuencia, producirían menos xerostomía e hiposalivación (10). Por otro lado, dos estudios previos (83,91) realizados en pacientes hipertensos que fueron tratados exclusivamente con fármacos antihipertensivos del sistema renina-angiotensina, concretamente inhibidores de la ECA, también mostraron cómo el captopril y el enalapril no se asociaron a estos trastornos. Por tanto, los antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina pueden ser una opción a valorar en pacientes hipertensos con xerostomía e hiposalivación. En nuestro estudio 2, un flujo SNE reducido también se asoció significativamente con el uso de diazepam. El mecanismo de acción del diazepam no está claro, pero se cree que su efecto potenciador sobre la acción inhibidora del ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central puede contribuir a atenuar el reflejo de secreción salival (10,92). Por lo tanto, creemos que aquellos pacientes hipertensos que también están recibiendo diazepam para problemas psicológicos pueden tener un mayor riesgo de hiposalivación. Los fármacos utilizados para enfermedades del sistema nervioso se asocian a xerostomía e hiposalivación. En el presente estudio, analgésicos como el paracetamol, otros opiáceos y antiepilépticos como la pregabalina se asociaron a xerostomía adquiriendo significación estadística. Además, un estudio previo mostró un aumento de la hiposalivación y la xerostomía en pacientes no hipertensos tratados con pregabalina (93). El paracetamol también se ha asociado previamente a una reducción del flujo salival (22). En estos casos no está claro cuál es el mecanismo de acción responsable de las alteraciones salivales. Por lo tanto, se necesitan estudios futuros al respecto. 110 En estudio realizado (estudio 2), los pacientes tratados con fármacos antiinflamatorios y antirreumáticos como los antiinflamatorios no esteroideos sufrieron más hiposalivación. La glucosamina también aumentó el riesgo de hiposalivación adquiriendo significación estadística. En su revisión sistemática, Villa y cols. 2016, no encontraron asociación entre xerostomía e hiposalivación y los antiinflamatorios, los antirreumáticos o la glucosamina. Sin embargo, un estudio previo mostró un aumento de la xerostomía en pacientes tratados con glucosamina en comparación con pacientes no medicados adquiriendo significación estadística (22). Por lo que son necesarios más estudios al respecto. 3. Influencia de los factores asociados a la xerostomía en la severidad de la misma en pacientes de edad avanzada. En las últimas décadas, los investigadores se han enfrentado a retos a la hora de medir la xerostomía. Algunos estudios han evaluado la xerostomía mediante una sola pregunta, mientras que otros han observado que es necesaria una herramienta de múltiples preguntas. Así, se han desarrollado diferentes instrumentos, como el cuestionario XI (58) que proporciona una escala de múltiples preguntas para evaluar diferentes aspectos de la xerostomía y la xerostomía experimentada por el paciente. En este estudio observamos puntuaciones XI más altas en pacientes con xerostomía e hiposalivación de SNE e hiposalivación SE que en aquellos sin estos problemas. Además, muchos pacientes que no se quejaban de xerostomía (sí/no) tenían puntuaciones del XI superiores a 11, que es la puntuación mínima, siendo la media y la desviación estándar en este grupo de 16,5 (6,1). Así pues, la herramienta XI es más precisa para evaluar los casos no severos de xerostomía. Por lo que, al igual que otros estudios (19,62), consideramos que la herramienta XI es un instrumento válido para medir la xerostomía. Los resultados de nuestro modelo de regresión para XI mejoraron los obtenidos por otros autores. Los estudios de Thomson y cols. (94) y Pendersen y cols. (6) en pacientes de edad avanzada obtuvieron porcentajes de predicción del XI que oscilaban entre el 4,9% y el 9,1%. Creemos que los resultados de predicción relativamente bajos de nuestro estudio y de los anteriores trabajos puede deberse al hecho de que la xerostomía es una sensación subjetiva. En el presente estudio, la queja del paciente sobre la xerostomía (sí/no) desempeñó un papel importante en el modelo de regresión XI. Sin 111 embargo, la hiposalivación no estuvo presente en muchos pacientes. De hecho, sólo el 48,7% de los pacientes con xerostomía presentaban hiposalivación SNE. Esta cifra es inferior a la de Choi et al., (15) y Sreebny et al., (41) que observaron que el 87,8% y el 88,2% de los pacientes con xerostomía presentaban hiposalivación de SNE, respectivamente. Nuestros hallazgos sobre los pacientes con xerostomía y bajo flujo SNE coinciden con los de Longman y cols. (42%) y son mayores que los de Niklander y cols. (70) (14,3%). El modelo de regresión también seleccionó la hiposalivación de SNE como una importante variable en el modelo, pero no seleccionó la hiposalivación de SE. Así pues, parece que un flujo de SNE bajo influye más en la gravedad de la xerostomía que un flujo de SE bajo, lo cual es de esperar, dado que es más habitual que los pacientes tengan hiposalivación de SNE. El sexo se ha observado que es una variable que afecta la severidad de xerostomía (95). Benn y cols. (95) observaron que las mujeres tenían mayor grado de severidad de xerostomía que los hombres. Esto coincide con los resultados de nuestro estudio (estudio 3). Existen estudios realizados en individuos de edad avanzada que han observado como ser mujer es un factor de riesgo de la xerostomía después de ajustar la edad, el estado de salud y los medicamentos (18). Sin embargo, no está claro si la edad afecta la xerostomía y la hipofunción salival. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el envejecimiento no tiene efectos negativos independientes sobre el flujo salival. Los estudios longitudinales han observado que la severidad de la xerostomía aumenta en individuos de 50-65 años. Sin embargo, otros estudios no han mostrado cambios importantes relacionados con la edad (8,18). En el estudio 3, la edad también se consideró una variable influyente en la puntuación del XI. Sin embargo, nuestro hallazgo es algo ilógico, ya que la correlación fue negativa. Cuanto mayor era la edad, menor era la gravedad de la xerostomía. Este hallazgo podría deberse a los criterios de inclusión, ya que todos los pacientes eran mayores de 60 años, o tal vez, con el paso de los años, los pacientes se acostumbran a sufrir dicha sintomatología. En el estudio 3, el número de fármacos no influyó en la gravedad de la xerostomía, siendo las medias similares entre los pacientes con y sin xerostomía. Algunos estudios han observado que, cuanto mayor es el número de fármacos que recibe un paciente, mayor es la gravedad de la xerostomía del paciente (3,6,10,15,22,26). En nuestro caso, hay que 112 tener en cuenta que los pacientes eran mayores y estaban tomando un gran número de fármacos. Esto podría haber conducido a la ausencia de diferencias a este respecto. 4. Influencia de los factores asociados a la xerostomía e hipofunción salival en la calidad de vida en relación a la salud oral en los pacientes de edad avanzada. Considerando los hallazgos de la OHIP-14, cabe destacar los bajos resultados de OHIP-14 en los pacientes con xerostomía e hipofunción salival de nuestro estudio. Esto también fue observado por Benn y cols. (95) en una encuesta nacional de neozelandeses adultos (resultados medios del OHIP-14 de (6,3). Una posible explicación es que la xerostomía asociada a la medicación puede tener un impacto menor en la OHRQoL que otros tipos de xerostomía, como la asociada al síndrome de Sjögren. Los estudios de Serrano y cols. (39) y Stewart y cols. (72) en pacientes con síndrome de Sjögren mostraron que la xerostomía tenía un mayor impacto en la OHRQoL en estos pacientes. En nuestro tercer estudio observamos también una correlación moderada entre las puntuaciones OHIP-14 y las puntuaciones del XI. Esto indica que la gravedad de la xerostomía deteriora la OHRQoL. En un estudio longitudinal realizado por Enoki et al (71) se observó que la severidad de la xerostomía predecía un empeoramiento de la OHRQoL. En nuestro caso, también observamos que las puntuaciones OHIP-14 eran más altas en los pacientes con hiposalivación de SNE y en pacientes con hiposalivación del SE en el análisis bivariante, pero las correlaciones entre la OHIP-14 y el flujo de SNE y SE eran débiles. Choi y cols. (15) observaron en pacientes con xerostomía y síndrome de boca ardiente que los flujos de SNE y SE no se correlacionaban con las puntuaciones del OHIP-14. Stewart y cols. (72) y Serrano y cols. (39) mostraron correlaciones negativas, de moderadas a débiles entre los valores de flujo SNE y OHIP-14 en pacientes con síndrome de Sjögren. Así pues, el impacto del flujo salival en la OHRQoL sigue estando en duda y se necesitan más estudios al respecto. El modelo de regresión para OHIP-14 confirmó la importancia de la severidad de la xerostomía (XI) en la predicción de la OHIP-14, ya que fue la única variable que siguió siendo significativa. Las variables predictivas de OHIP-14 en el estudio de Enoki y cols (71) fueron el empeoramiento de la xerostomía, la pérdida de ≥un diente desde el inicio del estudio y la puntuación OHIP al inicio del estudio, que explicaron el 45% de la varianza. Nuestros porcentajes de predicción son inferiores a los del estudio de Enoki et 113 al., (71) quizá porque la OHRQoL depende de otras variables, como el estado dental del paciente, que no se ha tenido en cuenta en el presente estudio. 5. Limitaciones y fortalezas de los estudios. Nuestra revisión sistemática (estudio 1) presenta una serie de limitaciones. En primer lugar, sólo se incluyeron los estudios publicados en inglés y español. También se excluyeron aquellos estudios que mostraban sus resultados de flujo salival en gráficos y no apartaban los datos numéricos exactos. Otra limitación es que tampoco se pudo evaluar si la duración del tratamiento antihipertensivo pudo influir en la aparición de trastornos salivales porque los estudios de casos y controles no incluían el tiempo que estos pacientes habían estado en tratamiento antihipertensivo. Por último, no se incluyeron los estudios cuyos pacientes tenían enfermedades concomitantes o tomaban otros fármacos que pueden alterar los resultados. Así pues, no pudimos evaluar si los antihipertensivos utilizados en combinación con otros fármacos podían aumentar la frecuencia de trastornos salivales. Nuestro segundo trabajo (estudio 2), presentó también una serie de limitaciones. En primer lugar, la muestra es amplia, pero los pacientes son mayores por lo que, como hemos visto, padecen muchas otras enfermedades y toman otros fármacos también asociados a la aparición de trastornos salivales. Además, el diseño del estudio fue transversal, por lo que no se pudieron establecer relaciones entre xerostomía e hiposalivación y diferentes factores de riesgo. Por lo tanto, nuestros resultados deben tomarse con cautela y serían necesarios más estudios prospectivos para evaluar si la hipertensión y su tratamiento reducen el flujo salival. Otra limitación del estudio es el hecho de no haber utilizado una medida de resultado validada (pregunta única) para evaluar si el paciente padece xerostomía, ya que actualmente no se dispone de una pregunta validada. En cuanto a los puntos fuertes del presente estudio, podemos destacar que se utilizaron los criterios actuales para el diagnóstico de hipertensión e hiposalivación. Asimismo, se han clasificado correctamente las enfermedades y fármacos que los pacientes recibían, lo que abre una puerta a la posibilidad de comparar los resultados con futuros estudios. Asimismo, el estudio muestra la clara realidad del estado 114 de salud de la población avanzada que recibe múltiples fármacos para diferentes enfermedades que pueden interactuar entre sí. El tercer estudio también tiene ciertos puntos débiles (estudio 3). En primer lugar, se trata de un estudio transversal, por lo que no fue posible evaluar si los cambios en diferentes factores, como la edad, la ingesta de fármacos o el flujo salival influyeron en la gravedad de la xerostomía y la OHRQoL. Al igual que en el segundo estudio, la pregunta para saber si un paciente presentaba xerostomía no estaba validada, ya que actualmente no se dispone de una pregunta validada al respecto. En tercer lugar, el estudio sólo se llevó a cabo en dos centros de Salud, por lo que los resultados no pueden generalizarse. En cuarto lugar, el flujo salival se midió volumétricamente. Aunque los investigadores que realizaron estas mediciones estaban muy experimentados, siempre pueden producirse pequeños errores debido a la menor precisión de la técnica. 115 CONCLUSIONES 116 VIII. CONCLUSIONES 1. Los pacientes hipertensos analizados en este trabajo tienen una prevalencia de xerostomía del 51,13%, una prevalencia de hiposalivación de SNE del 37,56% y una prevalencia de hiposalivación de SE del 27,14%. 2. Los pacientes que padecían xerostomía de este estudio padecían significativamente más artrosis y hernia diafragmática. Y tomaban significativamente más anticoagulantes, antiarrítmicos, analgésicos y fármacos para la epilepsia y menos inhibidores de la agregación plaquetaria y bloqueantes de los receptores de la angiotensina II. 3. Los pacientes que padecían hiposalivación de SNE padecían significativamente más ansiedad, enfermedades infecciosas o parasitarias, hepatitis C, artrosis y hernia diafragmática. Y tomaban significativamente más repaglinida, tiazidas, antiinflamatorios, antirreumáticos, glucosamina, diazepam y agonistas selectivos del adrenorreceptor beta-2 y menos combinaciones de candesartán y diuréticos. 4. La severidad de la xerostomía disminuye la calidad de vida relacionada con la salud oral de los pacientes estudiados. 5. Las variables xerostomía (sí/no), edad, sexo e hiposalivación de SNE influyen en la severidad de la xerostomía. 6. Solo la severidad de la xerostomía influyó en la calidad de vida en relación a la salud oral de los pacientes estudiados. 117 BIBLIOGRAFÍA 118 IX. BIBLIOGRAFÍA (1) Carramolino-Cuéllar E, Lauritano D, Silvestre FJ, Carinci F, Lucchese A, Silvestre- Rangil J. Salivary flow and xerostomia in patients with type 2 diabetes. Journal of Oral Pathology Medicina 2018;47(5):526-530. (2) Flink H, Bergdahl M, Tegelberg Å, Rosenblad A, Lagerlöf F. 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Tesis Lucía Ramírez Martínez - Acitores PORTADA PREFACIO INDICE RESUMEN RESUMEN ABSTRACT INTRODUCCIÓN JUSTIFICACIÓN HIPÓTESIS OBJETIVOS MATERIAL Y MÉTODOS RESULTADOS ARTÍCULO 1 ARTICULO 2 ARTICULO 3 DISCUSIÓN CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA