UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID 
 

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS 
 

Departamento de Química Orgánica I 
 

  
 

TESIS DOCTORAL   
 
 

Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos 
insaturados. Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

 
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR 

 
 

PRESENTADA POR 

 
 

Fernando Lobo Palacios 
 
 
 

Directores 
 

Ana María Gómez López 
José Cristóbal López Pérez 

 
 

Madrid, 2014
 

 
  © Fernando Lobo Palacios,  2013 



         

 

FERNANDO LOBO PALACIOS 

Tesis Doctoral 

  



 

 

  



 

 

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID 

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS 

Departamento de Química Orgánica I 

 

ESTUDIO DE NUEVAS 

TRANSFORMACIONES TIPO NICHOLAS 

EN CARBOHIDRATOS INSATURADOS. 

APLICACIÓN A LA SÍNTESIS 

ORIENTADA A LA DIVERSIDAD 
 

 

 

 

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR 

PRESENTADA POR 

 

Fernando Lobo Palacios 
 

Bajo la dirección de los doctores 

 

Ana María Gómez López 

Jose Cristóbal López Pérez 
 

 
 

Madrid, 2013





D. José Cristóbal López Pérez, Profesor de Investigación, y Dña. Ana María 

Gómez López, Investigadora Científica, del Consejo Superior de Investigaciones 

Científicas, 

CERTIFICAN 

Que la presente Memoria, titulada: ESTUDIO DE NUEVAS 

TRANSFORMACIONES TIPO NICHOLAS EN CARBOHIDRATOS 

INSATURADOS. APLICACIÓN A LA SÍNTESIS ORIENTADA A LA 

DIVERSIDAD se ha realizado bajo su dirección en el Departamento de Química 

Bioorgánica del Instituto de Química Orgánica General del Consejo Superior de 

Investigaciones Científicas por el Licenciado en Química D. Fernando Lobo Palacios, 

y autorizan su presentación para ser calificada como Tesis Doctoral. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Madrid, 03 de septiembre de 2013 

 

 

 

 

Fdo. D. J. Cristóbal López    Fdo. Dª Ana M. Gómez





v 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A mis padres, 

cuyo cariño y apoyo ha hecho posible 

que haya llegado hasta aquí 

 

 

 

 

  



vi 

 

  



vii 

 

Quiero expresar mi agradecimiento a todas las personas que han hecho posible la 

elaboración de esta tesis doctoral. 

En primer lugar quiero agradecer al Consejo Superior de Investigaciones 

Científicas, por haberme otorgado una beca JAE de introducción a la investigación en el 

verano del 2007, y una beca JAE-predoctoral entre el 2008 y el 2012. 

Agradezco a mis directores de tesis, el profesor Cristóbal López y la doctora 

Ana Gómez, toda su ayuda y consejo en la elaboración de esta tesis doctoral, y toda la 

confianza que han depositado en mí en el transcurso de la misma. Estoy seguro de que 

todos los conocimientos que he adquirido de ellos me serán muy útiles en mi carrera 

profesional. Pero sobre todo les agradezco que la mayor parte del tiempo más que unos 

jefes hayan sido unos amigos para mí. 

También agradezco a mis compañeros de laboratorio toda la ayuda que he 

recibido de ellos durante este tiempo, y todos los buenos ratos que hemos pasado juntos 

estos años: Clara, Marina, Juan, Silvia, Mayca, María Asenjo y María Frutos. En 

especial a Silvia, mi compañera del cobalto-team, por toda la ayuda que he recibido de 

ella, especialmente durante mis exilios en Alemania. También hago extensivo este 

agradecimiento a toda la gente con la que he coincidido durante estos años y ahora están 

en otros destinos: Aitor, Paloma, Dani, Sandra, Mercedes, Héctor, Sara Cembellín, 

Alberto, Patricia, Sara Sierra, Albano, Alfonso, Katjia, Paz, Carolina, Pedro, Mayra, 

Dani Benjumea, Adriano, María III y Faustine. A pesar de los disolventes, es difícil 

encontrar un ambiente mejor que el que teníamos en el laboratorio. Y por supuesto, 

también agradezco a todos mis compañeros del IQOG, pasados y presentes, con quienes 

también he pasado muy buenos momentos. 

Agradezco a los técnicos del servicio de Espectrometría de Masas y de 

Resonancia Magnética Nuclear del CENQUIOR toda su ayuda en la caracterización de 

los compuestos recogidos en esta tesis doctoral. 

Agradezco al profesor A. Kirschning y a su grupo de investigación en la 

Universidad Leibniz de Hannover por haberme acogido en el verano del 2011. 

Asimismo le agradezco a la DAAD y a H-Pharma por otorgarme una estancia 

predoctoral en el 2013. 

Agradezco a todos los buenos profesores que he tenido a lo largo de mi carrera 

académica. Estoy agradecido especialmente a Consuelo Royuela y Emilia Pascual, 

profesoras del I.E.S. Vela Zanetti, y a la doctora M. Carmen Pardo, de la Universidad 

Complutense de Madrid, por la huella que han dejado en mí gracias a su forma de dar 



viii 

 

clase; huella que hizo que decidiera orientar mi futuro primero a la química y luego a la 

química orgánica. 

Agradezco a mis amigos y a mi familia todo el apoyo y cariño que he recibido y 

sigo recibiendo de ellos. La mayor parte de este agradecimiento va para mis padres, sin 

los cuales nada habría sido posible, y mis hermanos, Raúl y Celia. También le doy las 

gracias a mi tía Magdalena por haberme alojado en su casa durante todos estos años. 

Y finalmente, el último agradecimiento va para alguien que no habla castellano, 

por lo que espero que se me disculpe que lo escriba en alemán: Ich bedanke mich bei 

meinem Freund Sakico, für alles, was wir zusammen erlebten. 

Muchas gracias a todos. 

Fernando



ix 

 

ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 
 

  

%R Porcentaje de rendimiento. 
13

C RMN Resonancia Magnética Nuclear de carbono 13 
1
H RMN

 Resonancia Magnética Nuclear de hidrógeno 1 

Ac Acetilo 

AdE Adición Electrófila 

AL Ácido de Lewis 

All Alilo 

API-ES Ionización a Presión Atmosférica – Electrospray 

Ar Arilo 

Ax Axial 

B
-
 Base 

Bn Bencilo 

Bu Butilo 

BOB 4-Butoxibencilo 

CAN Nitrato de cerio y amonio 

CCF Cromatografía en Capa Fina 

COSY Espectroscopía de Correlación 

Cy Ciclohexilo 

c cuadruplete 

d Doblete 

DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona 

DEAD Azodicarboxilato de dietilo 

DMF Dimetilformamida 

DOS Síntesis Orientada a Diversidad 

dppb 1,4-bis(difenilfosfino)butano 

epi Epímero 

Eq Ecuatorial 

ESI+ Ionización por electrospray en modo positivo 

Et Etilo 

Fmoc Fluorenilmetiloxicarbonilo 

fod 6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-2,2-dimetil-3,5-octanodionato 

Gp Grupo protector 

[H] Reductor 

HMBC Espectroscopía de Correlación de Múltiples Enlaces Heteronuclear 

HRMS Espectrometría de Masas de Alta Resolución 

HSQC Espectroscopía de Correlación de Cuanto-Simple Heteronuclear 

IBX Ácido 2-yodoxibenzoico 

IDCP Perclorato de dicolidina yodonio 

iPr Isopropilo 

LC/MS Cromatografía de Líquidos acoplada a Espectrometría de Masas 

m multiplete 

mayor Isómero mayoritario 

Me Metilo 

minor Isómero minoritario 

Ms Mesilo 

Mw Microondas 

Nc Fenil-[η
4
-(hexacarbonil-μ-dicobalto)]-etinilo (apéndice de Nicholas) 



x 

 

NIS N-yodosuccinimida 

NMO N-Óxido de N-metilmorfolina 

NOE Efecto Overhauser Nuclear 

NOESY Espectróscopía de Efecto Overhauser Nuclear 

Nu Nucleófilo 

[O] Oxidante 

PCC Clorocromato de piridinio 

p.f. Punto de fusión 

Ph Fenilo 

Piv Pivaloilo 

PMHS Polimetilhidrosiloxano 

pTs para-Toluensulfonilo 

pyr Piridina 

q quintuplete 

Q-TOF  Cuadrupolo-Tiempo de vuelo 

RMN Resonancia Magnética Nuclear 

s Singlete 

t Triplete 

t.a. Temperatura Ambiente 

TAG Tri-O-acetil-D-glucal 

TBA Tetrabutilamonio 

TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio 

TBAI Yoduro de tetrabutilamonio 

TBDPS tert-butil difenil sililo 

TBS tert-butil dimetil sililo 

tBu tert-butilo 

TfO Triflato 

THF Tetrahidrofurano 

TIPS Triisopropil sililo 

TOS Síntesis Orientada a Objetivo 

T.M. 4 Å Tamiz Molecular de 4 Å 

TMANO N-Óxido de trimetilamina 

TMG Tetrametilguanidinio 

TMS Trimetilsililo 

TPHB Hidrobromuro de trifenilfosfina 

 

 

 



xi 

 

RESUMEN 

 
En esta tesis doctoral se mostrará un estudio sobre un nuevo tipo de sustitución 

nucleófila basada en las reacciones de Ferrier (I) y de Nicholas. Esta transformación se 

basa en la formación de un nuevo tipo de catión oxocarbenio, al que se le ha llamado 

catión de Ferrier-Nicholas, que puede describirse como un catión de Ferrier que recibe 

una estabilización adicional de un grupo hexacarbonil dicobalto alquinilo. Debido a la 

alta diversidad de productos obtenidos, se sugiere que esta transformación puede 

utilizarse para realizar una síntesis orientada a la diversidad. 

En el capítulo 1 se realizará una introducción sobre el tema. Se explicará el 

concepto de Síntesis Orientada a la Diversidad, y se expondrán las dos transformaciones 

en las que, principalmente, se basa esta tesis. Se explicarán los aspectos generales de la 

transposición de Ferrier, sus variantes y sus aplicaciones recientes. Por otro lado, se 

hará una breve presentación de la reacción de Nicholas, mostrando las aplicaciones de 

los complejos de alquino-cobalto resultantes, y su aplicación en la química de 

carbohidratos. Finalmente, se enumerarán los objetivos de la tesis doctoral. 

En el capítulo 2 se expondrán los resultados obtenidos con un sistema en el que 

el glical recibe la estabilización adicional del apéndice de Nicholas a través de la 

posición C-3. En este sistema se prestará especial atención a la estereoquímica de la 

reacción, la cual difiere de la encontrada habitualmente en la transposición de Ferrier, y 

depende del nucleófilo utilizado. 

En el capítulo 3 se mostrará el comportamiento de otro sistema en el que el 

glical recibe la estabilización adicional a través de su carbono anomérico. Se mostrará 

que el grupo protector del hidroxilo primario juega un papel muy importante en la 

estructura del producto final, por lo que se estudiará la reacción sobre distintos 

compuestos en los que variará el sustituyente en esta posición. Además, para aumentar 

la diversidad estructural obtenida, se ensayarán otras transformaciones sobre los 

productos obtenidos que aprovechen la reactividad del complejo de alquino-cobalto. 

Además se estudiará la variante catalítica de la reacción, en la que el complejo de 

alquino cobalto será sustituido por catálisis de oro o paladio. 

En el capítulo 4 se estudiará la versión exo de la reacción de Ferrier-Nicholas, 

sobre un glical con un grupo alquinil(hidroxi)metilo unido a la posición C-2. Además, 

se estudiará la alternativa catalítica de la reacción empleando un catalizador de oro, con 

el que se logrará acceso a mayor diversidad estructural. 



xii 

 

 



xiii 

 

ÍNDICE 
 

Agradecimientos vii 

Abreviaturas y acrónimos ix 

Resumen xi 

Índice xiii 

  

Capítulo 1: Introducción 1 

1.1 Síntesis Orientada a la Diversidad 3 

1.1.1 Síntesis Orientada a Objetivo (TOS) 3 

1.1.2 Química combinatoria y médica 4 

1.1.3 Síntesis Orientada a Diversidad (DOS) 4 

1.2 La transposición de Ferrier 6 

1.3 Reacción de Nicholas 19 

1.3.1 Aspectos generales 19 

1.3.2 Reacción de Nicholas viníloga 24 

1.4 Objetivos 29 

  

Capítulo 2: Transformaciones basadas en 3-C-alquinilglicales 35 

2.1 Introducción 37 

2.2 Síntesis del material de partida 40 

2.3 Reacción con aliltrimetilsilano 42 

2.4 Reacciones con compuestos heterocíclicos 45 

2.5 Reacciones con alcoholes como nucleófilos 47 

2.6 Conclusiones 50 

  

Capítulo 3: Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 53 

3.1 Introducción 55 

3.2 Síntesis de los materiales de partida 60 

3.3 Reacción de Nicholas con derivados con grupo de tipo bencilo 

sobre el hidroxilo de C-6. 

61 

3.3.1. Reacción de Nicholas con el derivado perbencilado 61 

3.3.2 Versión catalítica de la reacción 66 



xiv 

 

3.3.3 Reacción de Nicholas con 6-O-bencil- derivados diferentemente 

sustituidos 

70 

3.4 Reacción de Nicholas con 6-O-triisopropilsilil derivados 73 

3.4.1. Reacción de Ferrier-Nicholas de 6-O-triisopropilderivados 73 

3.4.2 Reacción de tres componentes sobre 6-O-triisopropilsilil 

derivados 

77 

3.5 Reacciones con el hidroxilo primario desprotegido 81 

3.6 Otras transformaciones 85 

3.6.1 Reacción de Pauson-Khand 85 

3.6.2 Alquilación de Friedel-Crafts  intramolecular 89 

3.7 Conclusiones 92 

  

Capítulo 4: Transformaciones basadas en 2-C-alquinil(hidroxi)metil 

glicales. 

95 

4.1 Introducción 97 

4.2 Síntesis de los materiales de partida 100 

4.3 Reacción de Nicholas 102 

4.4 Activación catalítica 104 

  

Capítulo 5: Conclusiones 113 

  

Experimental 119 

1 Métodos generales 121 

2 Capítulo 2 121 

3 Capítulo 3 128 

4 Capítulo 4 161 

  

Summary in English 175 

 

 

 



 

 

Capítulo 1 

 

Introducción 
 

 

 

 

 

 





Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

3 

 

1.1 Síntesis Orientada a la Diversidad. 

Uno de los objetivos principales de la química orgánica sintética es la de diseñar 

procesos que permitan obtener nuevas moléculas de pequeño peso molecular, con 

potencial para interactuar con las macromoléculas que forman los seres vivos y que sean 

útiles para estudiar los procesos fisiológicos o que tengan aplicación como fármacos. 

 

Figura 1.1 TOS (A); química combinatoria y médica (B) y DOS (C) en el espacio químico
1a

. 

 

El espacio químico es un concepto definido por Schreiber
1
 como un espacio 

multidimensional en el que cada dimensión corresponde a un descriptor químico o 

biológico que puede ser medido o calculado computacionalmente (Figura 1.1). Dentro 

de este espacio químico están situadas todas las moléculas orgánicas posibles, 

incluyendo aquellas que son excelentes para una aplicación determinada. Para acceder a 

ellas, y de acuerdo con Schreiber, los químicos orgánicos pueden seguir tres estrategias 

diferentes: 

 

1.1.1 Síntesis Orientada a Objetivo (TOS) 

El propósito de la “Target Oriented Synthesis” (TOS), o “Síntesis Orientada a 

Objetivo” consiste en la obtención de un compuesto determinado cuya actividad ya es 

conocida, a menudo es un producto natural que tiene una función útil. Dentro del 

espacio químico, la estrategia TOS únicamente exploraría un punto determinado y ya 

identificado (Figura 1.1A). 

                                                 
1
 (a) Schreiber, S.L. Science, 2000, 287, 1964-1969; (b) Burke, M.D.; Schreiber, S.L. Angew. Chem. Int. 

Ed. 2004, 43, 46–58. 



1. Introducción 

4 

 

Para planificar esta síntesis de un modo efectivo se sigue el denominado 

“análisis retrosintético”
 2

, desarrollado por Corey en la década de los 70 y por el que 

recibió el premio Nobel de Química en 1990. Este método consiste en transformar la 

molécula objetivo en una serie de estructuras precursoras cada vez más sencillas, hasta 

alcanzar aquellas que sean más fácilmente asequibles. De esta manera, el análisis 

retrosintético se mueve en la dirección complejo→simple y se planea de forma lineal 

y/o convergente. 

1.1.2 Química combinatoria y médica 

En las estrategias “química combinatoria” y “química médica” se busca obtener 

variaciones de un compuesto (lead) que posee una cierta propiedad, con el fin de 

encontrar otro compuesto (hit) de mayor actividad. Este lead puede ser un producto 

natural, un fármaco conocido o una estructura diseñada racionalmente. De esta manera, 

la química combinatoria o la química médica exploran una región densa del espacio 

químico en torno a un punto ya conocido (Figura 1.1B). El método principal para 

realizarla suele ser introducir distintos apéndices a un esqueleto que previamente ha sido 

funcionalizado ortogonalmente. Además, aplicando las técnicas de síntesis en fase 

sólida y “split-pool”
3
, es posible obtener quimiotecas de cientos a millones de 

compuestos en secuencias de 3 a 5 pasos. 

1.1.3 Síntesis Orientada a Diversidad (DOS) 

Si bien la química combinatoria ha dado lugar al descubrimiento de muchos 

compuestos biológicamente activos
4
, sólo llega a explorar el espacio cercano a 

                                                 
2
 (a) Corey, E. J. Pure. Appl. Chem. 1967, 14, 19-37; (b) Corey, E. J. Wipke,; W. T. Science 1969, 166, 

178-192; (c) Corey, E. J. Rev. Chem. Soc. 1971, 25, 455-482. (d) Corey, E.J.; Cheng, X.-M. The Logic of 

Chemical Synthesis, Wiley, New York, 1981. 
3
 La técnica de “split and mix” o “split and pool” consiste en unir el sustrato sobre el que se va a realizar 

la síntesis combinatoria a unos soportes sólidos. Estos soportes se separan en distintas porciones, y en 

cada una de ellas se une un apéndice distinto al esqueleto molecular. Después las porciones se juntan y se 

mezclan, y se vuelven a separar para introducir otro sustituyente sobre cada una de ellas. Este proceso se 

repite todas las veces que sea necesario, y como resultado se obtiene una colección de productos que 

virtualmente poseen todas las combinaciones de sustituyentes posibles. Lam, K. S.; Salmon, S. E.; Hersh, 

E. M.; Hruby, V. J.; Kazmierski, W. M.; Knapp, R. J.Nature 1991, 354, 82-84. 
4
 (a) Dolle, R.E. Mol. Diversity, 1998, 3, 199-223; (b) Dolle, R.E. Mol. Diversity, 1994, 4, 233-256; (c) 

Dolle, R. E.; Nelson, K. H., Jr. J. Comb. Chem. 1999, 1, 235-282; (d) Dolle, R. E. J. Comb. Chem. 2000, 

2, 383-433; (e) Dolle, R. E. J. Comb. Chem. 2001, 3, 477-517; (f) Dolle, R. E. J. Comb. Chem. 2002, 4, 

369-418; (g) Dolle, R. E. J. Comb. Chem. 2003, 5, 693-753; (h) Dolle, R. E. J. Comb. Chem. 2004, 6, 

623-679; (i) Dolle, R. E. J. Comb. Chem. 2005, 7, 739-798; (j) Dolle, R.E.; Le Bourdonnec, B.; Morales, 

G.A.; Moriarty, K.J.; Salvino, J.M. J. Comb. Chem. 2006, 8, 597-635; (k) Dolle, R.E.; Le Bourdonnec, 

B.; Goodman, A.J.; Morales, G.A.; Salvino, J.M.; Zhang, W. J. Comb. Chem. 2007, 9, 855-902; (l) Dolle, 

R.E.; Le Bourdonnec, B.; Goodman, A.J.; Morales, G.A.; Thomas, C.J.; Zhang, W. J. Comb. Chem. 2008, 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

5 

 

productos ya conocidos, dejando vastas regiones del espacio químico sin examinar. 

Estas áreas podrían poseer zonas mejores o más fértiles para descubrir compuestos que 

a su vez podrían modular la actividad de las macromoléculas. Así, Schreiber introduce 

una tercera estrategia a la que denomina Diversity Oriented Synthesis (DOS) o “Síntesis 

Orientada a Diversidad”
1
. Su objetivo es el de diseñar procesos en los que se consigan 

una distribución amplia de compuestos en el espacio químico con el fin de explorar 

zonas vacías o poco pobladas (Figura 1.1C). Para ello se necesita una metodología 

diferente de la que se utiliza para examinar pequeñas regiones determinadas. 

Dado que el objetivo de la DOS no es una estructura definida, no es posible 

aplicar el análisis retrosintético. Sin embargo, aplicando una lógica paralela, se puede 

realizar un planteamiento en el sentido de la síntesis para diseñar una serie de procesos, 

en los que cada paso proporciona un mecanismo para crear diversidad y complejidad. A 

diferencia del análisis retrosintético, el análisis en el sentido de la síntesis es divergente 

y ramificado, se planea en el sentido simple→complejo y se pretenden obtener 

estructuras diversas a partir de un producto común. Este planteamiento se puede 

simplificar centrándose en tres características del producto final: diversidad de 

esqueleto, diversidad estereoquímica y diversidad de apéndices. 

La diversidad de esqueleto tiene como finalidad obtener una colección de 

productos con diferentes estructuras o esqueletos, lo cual es la forma más lógica de 

situar la información química en el espacio de manera diversa. Para conseguir este 

objetivo hay dos tipos de aproximaciones: a) las basadas en reactivos, donde se emplean 

reactivos diferentes para la transformación de un mismo sustrato, y b) las basadas en 

sustratos, donde una serie de sustratos relacionados entre sí reaccionan en las mismas 

condiciones de reacción para generar estructuras diferentes. 

En primer lugar, los procesos basados en reactivos consisten en someter a un 

mismo sustrato a diversas condiciones de reacción con el fin de generar distintas 

estructuras moleculares (Figura 1.2A). Estos procedimientos son análogos a los 

procesos de diferenciación celular, en los que una célula madre se expone a distintos 

factores que provocan su transformación en diferentes células; por ello también se les 

                                                                                                                                               
10, 753-802; (m) Dolle, R.E.; Le Bourdonnec, B.; Goodman, A.J.; Morales, G.A.; Thomas, C.J.; Zhang, 

W. J. Comb. Chem. 2009, 11, 739-790; (n) Dolle, R.E.; Le Bourdonnec, B.; Worm, K.; Morales, G.A.; 

Thomas, C.J.; Zhang, W. J. Comb. Chem. 2010, 12, 765-806. 



1. Introducción 

6 

 

conoce como procesos diferenciadores. A pesar de que son los procesos más inmediatos 

para conseguir diversidad de esqueleto, es un reto mantener la condición de que los 

productos obtenidos mantengan la misma reactividad para transformaciones posteriores 

a la vez que se maximiza la diversidad estructural. 

 
Figura 1.2 Procesos de diversidad esquelética basados en reactivos (A) y basados en sustratos (B). 

 

Por otro lado, en los procesos basados en sustratos se obtiene una colección de 

productos con esqueletos diversos mediante el tratamiento, en condiciones de reacción 

parecidas, de una colección de compuestos que portan un apéndice σ en el que la 

estructura del producto final está codificada (Figura 1.2B). Estos procesos son análogos 

al plegamiento de las proteínas, donde la estructura final de la macromolécula está 

codificada en su secuencia de aminoácidos y, en el mismo medio, diferentes cadenas se 

transforman en diferentes estructuras. Por ello a estos procesos se les llama procesos de 

plegamiento 

Una síntesis orientada a diversidad debería poderse llevar a cabo en pocas etapas 

(lo ideal es entre 3 y 5 pasos), por lo que es necesario desarrollar reacciones que logren 

rápidamente formar esqueletos moleculares complejos. En esta tesis doctoral se 

expondrá la utilidad de transformaciones que permiten generar esta diversidad, basadas 

en las reacciones de Ferrier (I) y Nicholas. 

 

1.2 La transposición de Ferrier 

 

La transformación de glicales o hex-enitoles, 1, en glicósidos 2,3-insaturados, 2 

(Nu = OR)  fue descrita por Robert J. Ferrier en el año 1962, y desde entonces este 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

7 

 

proceso ha recibido en la literatura la denominación de transposición de Ferrier
5
 o 

“reacción de Ferrier (I)” (a diferencia de la reacción de carbociclación de Ferrier  o 

“reacción de Ferrier (II)” consistente la  conversión en un único paso de derivados 5,6-

insaturados de piranosa en ciclohexanonas
6
). 

 
Esquema 1.1 Transposición de Ferrier (A) y carbociclación de Ferrier (B) 

 

Sin embargo, y de acuerdo con el propio Ferrier, el primer antecedente de esta 

reacción se debe a Emil Fischer, quien ya en el año 1914 había descrito un proceso 

similar, en el que el agua actuaba como nucleófilo. Así, Fischer estudió la reducción del 

bromuro de tetra-O-acetil-α-D-glucopiranosilo (3) con zinc y ácido acético, proceso que 

resultó en la formación del tri-O-acetil-D-glucal (TAG), 4
7
. Además observó que 

cuando se disuelve TAG en agua y la reacción se somete a alta temperatura, tiene lugar 

la pérdida del sustituyente acilo en C-3 y la consiguiente formación del aldehído 7. Se 

postuló que esta conversión transcurre vía formación del hemiacetal 5 y posterior 

isomerización del doble enlace. Esta es la razón por la que el TAG (4) da un falso 

positivo en el test de Fuchsin para aldehídos; y lo que llevó a Fischer a otorgar 

erróneamente el sufijo al a los glicales
8
. 

 
Esquema 1.2 Formación e hidrólisis del tri-O-acetil-D-glucal 4. 

 

Posteriormente, y ya en la década de los 60, Ferrier estudió la sustitución 

nucleófila sobre el glucal acilado 4 con alcoholes y fenoles, empleando BF3·OEt2 como 

                                                 
5
 Reviews recientes: (a) Ferrier, R.J. Top. Curr. Chem. 2001, 215, 153-175; (b) Ferrier, R.J.; Zubkov, 

O.A. Org. React. 2003, 62, 569-736; (c) Ferrier, R.J.; Hoberg, H.O. Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 

2003, 58, 55-119; (d) Liu, Q.; Zhan, G. Chin. J. Org. Chem. 2009, 29, 1890-1898. 
6
 (a) Ferrier, R.J.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1979, 1455-1458; (b) Blattner, T.; Ferrier, R.J. 

Carbohydr. Res. 1986, 150, 151-162; (c) Ferrier, R.J.; Middleton, S. Chem. Rev. 1993, 93 , 2779-2831 
7
 (a) Fischer, E.; Zach, K. Sitzber. kgl. preuss. Akad. Wiss. 1913, 16, 311–317; (b) Fischer, E. Chem. Ber. 

1914, 47, 196-210. 
8
 Fraser-Reid, B.; Radatus, B. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5288-5290. 



1. Introducción 

8 

 

ácido de Lewis. El ácido activa la salida del sustituyente en la posición C-3 con la 

consiguiente formación del catión oxocarbenio 8, que a priori puede ser atacado en la 

posición C-1 ó C-3 por nucleófilos para formar los correspondientes derivados alílicos 9 

ó 10 respectivamente. 

 
Esquema 1.3 Mecanismo de la transposición de Ferrier. 

 

Ferrier observó que en presencia de alcoholes o fenoles
9
, el nucleófilo se 

incorporaba exclusivamente sobre la posición anomérica (C-1) para formar el glicósido 

9. La naturaleza del nucleófilo suele determinar la regioquímica de la reacción, ya que 

los nucleófilos duros tienden a atacar al carbono anomérico (C-1) mientras que los 

blandos (principalmente los tioles y las aminas) se incorporan en la posición C-3 del 

glical
10

; si bien existen excepciones a esta generalidad. Por ejemplo, recientemente se ha 

descrito que en la reacción con tioles catalizada por yodo, el nucleófilo se incorpora en 

el carbono anomérico del glical
11

. 

 
Figura 1.3 Regioquímica de la reacción de Ferrier 

 

En cuanto a la estereoquímica en el centro anomérico, se observa que la reacción 

es normalmente muy estereoselectiva. En general, el efecto anomérico
12

 favorece la 

entrada del nucleófilo con orientación pseudo-axial. 

 

                                                 
9
 (a) Ferrier, R.J.; Overend, W.G.; Ryan, A.E. J. Chem. Soc 1962, 3667-3670. (b) Ferrier, R.J. J. Chem. 

Soc. 1964, 5443-5449. (c) Ciment, D.M.; Ferrier, R.J. J. Chem Soc. C 1966, 441-445. (d) Ferrier, R.J.; 

Prasad, N. J. Chem. Soc. C 1969, 570-575 (e) Ferrier, R.J.; Prasad, N. J. Chem. Soc. C 1969, 575-581 (f) 

Ferrier, R.J.; Prasad, N. J. Chem. Soc. C 1969, 581-586. 
10

 Priebe, W.; Zamojski, A. Tetrahedron, 1980, 36, 287-297. 
11

 Reddy, B.V.S.; Divyavani, C.; Yadav, J.S. Synthesis 2010, 1617–1620. 
12

 (a) Juaristi, E.; Cuevas, G. Tetrahedron 1992, 48, 5019-5087. (b) Box, V.G.S. J. Mol. Struct. 2000, 

522, 145–164; (c) Curran, D.P.; Suh, Y.-G. Carbohydr. Res. 1987, 171, 161-191. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

9 

 

 
Esquema 1.4 Reacción de Ferrier en glucal y galactal. 

 

Pronto se comprobó que la reacción de Ferrier es dependiente de la 

estereoquímica del glical de partida, y que la transposición sobre derivados de D-

galactal, por ejemplo 11 (difiriendo del glucal 4 en la configuración del centro 

estereogénico en C-4), ocurre con dificultad y bajos rendimientos. Se ha postulado, que 

esta diferencia de reactividad está motivada porque en el derivado de D-glucal es 

posible una asistencia anquimerica del sustituyente en la posición C-4, que favorece la 

salida del grupo acetilo en C-3. Posteriormente, se encontró que el reemplazo de 

BF3·Et2O por otro ácido de Lewis más enérgico como el SnCl4 facilitaba la reacción del 

derivado de galactal 11 con la consiguiente obtención de los derivados 12
13

. 

En la actualidad, la denominación de transposición de Ferrier no se limita al uso 

de alcoholes, sino que de forma sistemática se emplean también otros nucleófilos como 

peróxidos, tioles, aminas, azidas, bases púricas y pirimidínicas, hidruros, arenos ricos en 

electrones, derivados 1,3-dicarbonílicos, éteres de vinilo, silanos, compuestos 

organometálicos, fluoruros y/o fosfonatos
5b

. 

En el Esquema 1.5 se muestran algunos ejemplos recientes de nucleófilos 

empleados en la transposición de Ferrier. Estos incluyen C-nucleófilos como 

compuestos organocíncicos (generados in situ mediante la reacción de haluros con 

cloruro de cinc
14

 o de dialquilcinc con ácido tríflico
15

), trialquilaluminio
16

, derivados de 

trialquilindio
17

, alquiniltrifluoroboratos potásicos activados por trifluoruro de boro
18

 e 

isocianuros, que forman las amidas 15 por el ataque al catión de Ferrier seguido de 

                                                 
13

 (a) Grynkiewicz, G.; Priebe, W.; Zamojski, A. Carbohydr. Res. 1979, 68, 33-36. (b) Bhaté, P.; Horton, 

D.; Priebe, W. Carbohydr. Res. 1985, 144, 331-337. 
14

 Steinhuebel, D.P.; Fleming, J.J.; Du Bois, J. Org. Lett. 2002, 4, 293-295. 
15

 Xue, S.; He, L.; Han, K.Z.; Zheng, X.O.; Guo, Q.X. Carbohydr. Res. 2005, 340, 303-307. 
16

 Deelertpaiboon, P.; Reutrakul, V.; Jarussophon, S.; Tuchinda, P.; Kuhakarn, C.; Pohmakotr, M. 

Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6233–6235. 
17

 Price, S.; Edwards, S.; Wu , T.; Minehan, T. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5197-5201. 
18

 Vieira, A.S.; Fiorante, P.F.; Hough, T.S.L.; Ferreira, F.P. Lüdtke, D.S.; Stefani, H.A. Org. Lett. 2008, 

10, 5215-5218. 



1. Introducción 

10 

 

hidrólisis
19

. También incluyen N-nucleófilos como sulfamidas
20

 y carbamatos
20a

; O-

nucleófilos como N-hidroxiimidas
21

 y ácidos sulfónicos
22

; y P-nucleófilos como la sal 

[PPh2]
+
[AlCl4]

-
, formada mediante la reacción del cloruro de difenilfosfonio con 

tricloruro de aluminio
23

. Asimismo, se ha descrito la reacción de Ferrier con oxidantes 

como el IBX, para originar la lactona 21
24

; o con reductores como el 

polimetilhidrosiloxano (PMHS), para conducir a los alditoles 22
25

. 

 
Esquema 1.5 Nuevos nucleófilos para la reacción de Ferrier. 

 

En cuanto a promotores, la reacción de Ferrier normalmente se efectúa mediante 

catálisis ácida. En los últimos años se han descrito un gran número de promotores 

ácidos para esta reacción. Así, se han propuesto ácidos de Lewis como triflato de 

                                                 
19

 Yadav, J.S.; Reddy, B.V.S.; Chary, D.N.; Madavi, C., Kunwar, A.C. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 81-84. 
20

 (a) Chandrasekhar, S.; Reddy, C.R.; and Chandrashekar, G. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6481-6484; (b) 

Colinas, P.A.; Bravo, R.D. Carbohydr. Res. 2007, 342, 2297-2302; (c) Témpera, C.A.; Colinas, P.A.; 

Bravo, R.D. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5372-5374. 
21

 Reddy, C.R.; Rao, Y.S.; Kumar, T.P.; Reddy,  K.V.; Chandrasekhar, S. Synthesis 2008, 122-126. 
22

 (a) Wolff, R.R.; Basava, V.; Giuliano, R.M.; Boyko, W.J.; Schauble, J.H. Can. J. Chem. 2006, 84, 667-

675; (b) Basava, V.; Flores, B.; Giovine, M.; Licisyn, T.; Walck, K.; Boyko, W.; Giuliano, R. J. Carb. 

Chem. 2008, 27, 389-400. 
23

 Takano, A.; Fukuhara, H.; Ohno, T.; Kutsuma, M.; Fujimoto, T.; Shirai, H.; Iriye, R.; Kakehi, A.; 

Yamamoto, I. J. Carbohydr. Chem. 2003, 22, 443-457. 
24

 Yadav, J.S.; Reddy, B.V.S.; Reddy, C.S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4583-4585. 
25

 Yadav, J.S.; Reddy, B.V.S.; Premalatha, K., Swamy, T. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2689-2690. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

11 

 

indio
26

, triflato de erbio
27

, triflato de yterbio
28

, triflato de bismuto
29

, nitrato de 

bismuto
30

, tetrafluoroborato de litio
31

, tricloruro de hierro
32

, sulfato de hierro
33

, 

percloratos metálicos
34

, indio metal
35

, pentacloruro de niobio
36

, cloruro de cinc
37

, 

cloruro de circonio
38

, complejos de molibdeno
39

 o tricloruro de oro
40

, entre otros.  

Para llevar a cabo la reacción de manera más ecológica también se ha descrito la 

versión en ausencia de metales (“metal-free”). Así se han empleado ácidos orgánicos 

como el ácido canforsulfónico
41

; o ácidos minerales como el ácido fosfórico
42

 o el 

sistema ácido tiolacético con yodo
43

 en el que el catalizador efectivo es el ácido 

yodhídrico generado in situ en el medio de reacción. Alternativamente también se 

pueden utilizar catalizadores heterogéneos reciclables como la montmorillonita K-10
44

, 

                                                 
26

 (a) Babu, B.S.; Balasubramanian, K.K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1271-1274; (b) Yadav, J.S.; Reddy, 

B.V.S.; Raman, J.V.; Niranjan, N.; Kumar, K:; Kunwar, A.C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2095-2098; (c) 

Yadav, J.S.; Reddy, B.V.S.; Raju, A.K.; Rao, C.V. Tetrahedron Lett 2002, 43, 5437-5440; (d) Saeeng, R.; 

Sirion, U.; Sahakitpichan, P.; Isobe, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6211-6215; (e) Boga, S.B.; 

Balasubramanian, K.K. Arkivoc, 2004, (iiiv), 87-102; (f) Mukherjee, D.; Yousuf, S.K.; Taneja, S.C. 

Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4944-4948; (g) Nagaraj, P; Ramesh, N.G. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3970-

3973; (h) Yadav, J.S.; Antony, A.; George, J.; Reddy B.V.S. Eur. J. Org. Chem. 2010, 591–605; (i) Gosh, 

R.; Cakraborty, A.; Maiti. S. Arkivoc, 2004, (xiv), 1-9 
27

 (a) Procopio, A.; Dalpozzo, R.; De Nino, A.; Nardi, M.; Russo, B.; Tagarelli, A. Synthesis 2006, 332-

338; (b) Procopio, A.; Dalpozzo, R.; De Nino, A.; Nardi, M.; Oliverio, M.; Russo, B.; Synthesis 2006, 

2605-2612; (c) Procopio, A.; Dalpozzo, R.; De Nino, A.; Maiuolo, L.; Nardi, M.; Oliverio, M.; Russo, B.; 

Carbohydr. Res. 2007, 342, 2125-2131; (d) Dalpozzo, R.; De Nino, A.; Nardi, M.; Procopio, A. Mini Rev. 

Org. Chem. 2009, 6, 86-94.  
28

 Deelertpaiboon, P.; Reutrakul, V. Jarussophon, S.; Tuchinda, P.; Kuhakarn, C.; Pohmakotr, M. 

Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6233-6235 
29

 Babu, J.L.; Khare, A.; Vankar, Y.D. Molecules, 2005, 10, 884-892 
30

 Bankir, B.K.; Adler, D.; Nguyen, P.; Srivastava, N.; Heterocycles, 2003, 61, 101-104 
31

 Babu, B.S.; Balasubramanian, K.K. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5777-5778 
32

 Díaz Díaz, D.; Miranda, P.O.; Padrón, J.I.; Martín, V.S. Curr. Org. Chem. 2006, 10, 457-476. 
33

 Zhang, G.; Liu, Q.; Shi, L.; Wang, J. Tetrahedron 2008, 64, 339-344. 
34

 (a) Kamble, V.T.; Bandgar, B.P.; Khobragade, C.N.; Gacche, R.N.; Kamble, V.A. Lett. Org. Chem. 

2006, 3, 658-663; (b) Khan, A.T.; Parvin, T.; Choudhury, L.H. Synthesis 2006, 2497-2502; (c) Dalpozzo, 

R.; Bartoli, G.; Sambri, S.; Melchiorre, P. Chem. Rev. 2010, 110, 3501–3551. 
35

 (a) Lubin-Germain, N.; Hallonet, A.; Huguenot, F.; Palmier, S.; Uziel, J.; Augé, J. Org. Lett. 2007, 9, 

3679-3682. (b) Augé, J.; Lubin-Germain, N.; Uziel, J. Synthesis, 2007, 1739-1764. 
36

 De Oliveira, R.N.; de Melo, A.C.N.; Srivastava, R.M.; Sinou, D. Heterocycles, 2006, 68, 2607-2613. 
37

 Bettadaiah, B.K.; Srinivas, P. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7257-7259. 
38

 (a) Swamy, N.R.; Srinivasulu, M. Reddy, T.S.; Goud, T.V.; Venkateswarlu, Y. J. Carbohydr. Res. 

2004, 23, 435-441; (b) Zhang, Z.H.; Li. T.S. Curr. Org. Chem. 2009, 13, 1-30 
39

 Malkov, A.V.; Farn, B.P.; Hussain, N.; Kočovský, P. Collect. Czech. Chem. Commun. 2001, 66, 1735-

1745. 
40

 Balamuruga, R.; Srinivasa Rao Koppolu, S.R. Tetrahedron, 2009, 65, 8139–8142. 
41

 Gorityala, B.K.; Cai, S.; Ma, J.; Liu X.W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3093–3095. 
42

 Gorityala, B.K.; Cai, S.; Lorpitthaya, R.; Ma, J.; Pasunooti, K.K.; Liu X.W. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 

676–679. 
43

 Chervin, S.; Abada, P.; Koreeda, M. Org. Lett. 2000, 2, 369-372. 
44

 (a) De Freitas Filho, J.R.; Srivastava, R.M.; Soro, Y.; Cottier, L.; Descotes, G. J. Carb. Chem. 2001, 

20, 561-568; (b) Ikeda, K.; Ueno, Y.; Kitani, S.; Nishino, R.; Sato, M. Synlett, 2008, 1027-1030. 



1. Introducción 

12 

 

la zeolita XY
45

, heteropoliácidos
46

, cloruro de cinc soportado sobre alúmina
47

 o ácidos 

minerales soportados sobre sílice
48

. 

Oxidantes como la DDQ
49

, el nitrato de cerio y amonio
50

 o el tetracianoetileno
51

 

también han sido utilizados para catalizar la trasposición. Asimismo, la activación 

térmica del sustrato,
52

 la activación por microondas
53

, por ultrasonidos
54

 o la síntesis en 

líquidos iónicos
55

 se han implementado con éxito en la transposición de Ferrier. 

La química organometálica ofrece otro método alternativo para la activación de 

glicales. Este método tiene la peculiaridad de que permite obtener anómeros β, 

resultando por tanto complementario a la activación por ácidos
56

. 

En esta reacción el ataque del paladio sobre el glical facilita la salida del 

sustituyente en C-3 y la entrada del metal por la cara opuesta al grupo saliente. El 

complejo intermedio 23 entonces es atrapado por un nucleófilo antarafacialmente 

                                                 
45

 (a) Rauter A.; Almeida, T.; Xavier, N.M.;  Siopa, F.; Vicente, A.I.; Lucas, S.D.; Marques, J.P.; Ramôa 

Ribeiro, F.; Guisnet, M.; Ferreira M.J. J. Mol. Catal. A: Chem. 2007, 275, 206-213; (b) Levecque, P.; 

Gammon, D.W.; Jacobs, P.; De Vos, D.; Sels, B. Green Chem., 2010, 12, 828–835. 
46

 Rafiee, E.; Tangestaninejad, S.; Habibi, M.H.; Mirkhani V. Biooorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3611-

3614 
47

 (a) Gorityala, B.K.; Lorpitthaya, R.; Bai, Y.; Liu, X.W. Tetrahedron, 2009, 65, 5844-5848; (b) Ding, 

F.; William, R.; Gorityala, B.K.; Ma, J.; Wang, S.; Liu, X.W. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3146-3148. 
48

 (a) Agarwal, A.; Rani, S.; Vankar Y.D. J. Org. Chem. 2004, 69, 6137-6140; (b) Tiwari, P.; Agnihotri, 

G.; Misra A.K. Carbohydr. Res. 2005, 340, 749-752; (c) Yadav, J.S. Satyanarayana, M.; Balanarsaiah, E.; 

and Raghavendra, S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6095-6098; (d) Rodríguez, O.M.; Colinas, P.A.; Bravo 

R.D. Synlett, 2009, 1154-1156; (e) Zhou, J.; Zhang, B.; Yang, G.; Chen, X.; Wang, Q.; Wang, Z.; Zhang, 

J.; Tang, J. Synlett, 2010, 893-896; (f) Zhou, J.F.; Chen, X.; Wang, Q.B.; a, Zhang, B.; Zhang, L.Y. 

Yusulf, A Wang, Z.F. Zhang, J.B. Tang, J. Chin. Chem. Lett. 2010. 21, 922-926. 
49

 K. Toshima, T. Ishizuka, G. Matsuo, M. Nakata and M. Kinoshita, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 

1993, 704-706 
50

 (a) Yadav, J.S.; Reddy, B.V.S.; Pandey, S.K. New J. Chem. 2001, 25, 538-540; (b) Yaya, S.; Sorho, S.; 

Cottier, L.; Descotes, G. Bull. Chem. Soc. Ethiop. 2005, 19, 233-241. 
51

 Bessodes, M.; Masson, C.; de la Figuera, N. Afinidad 2004, LXI, 81-84. 
52

 (a) Hayashi, M.; Kawabata, H.; Inoue, K. Carbohydr. Res. 2000, 325, 68-71; (b) Di Salvo, A.; David, 

M.; Crousse, B.; Bonnet-Delpon, D. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 118-124; (c) De, K.; Legros, J.; 

Crousse, B.; Bonnet-Delpon, D. Tetrahedron, 2008, 64, 10497-10500. 
53

 (a) de Oliveira, R.N.; de Freitas Filho J.R.; Srivastava, R.M. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2141-2143; 

(b) Shanmugasundaram, B.; Bose, A.K.; Balasubramanian, K.K. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6795-6798; 

(c) Kumar Das, S.K.; Reddy, K.A.; Abbineni, C.; Roy, J.; Rao, K.V.L.N.; Sachwani, R.H.; Iqbal, J. 

Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4507-4509; (d) Lin, H.C.; Chang, C.C.; Chen, J.Y.; Lin, C.H. Tetrahedron: 

Asymmetry, 2005, 16, 297-301; (e) Hotha, S.; Tripathi, A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4555-4558. 
54

 Giorgi, G.; Ponticelli, F.; Salvini, L.; Trendafilova, A.; Valoti, M.; Pessina, F. Eur. J. Org. Chem. 2003, 

106-115 
55

 (a) Yadav, J.S.; Reddy, B.V.S.; Reddy, J.S.S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 2390–2394; (b) 

Anjaiah, S.; Chandrasekhar, S.; Grée, R. J. Mol. Catal. A: Chem. 2004, 214, 133-136; (c) Tilve, R.D.; 

Alexander, M.V.; Khandekar, A.C.; Samant, S.D.; Kanetkar, V.R. J. Mol. Catal. A: Chem. 2004, 223, 

237-240; (d) Naik, P.U.; Nara, S.J.; Harjani, J.R.; Salunkhe, M.M. J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, 234, 35-

43. 
56

 (a) Rajanbabu, T.V. J. Org. Chem. 1985, 50, 3642-3644; (b) Choudhury, A.; Pierce, M.E.; Nguyen, D.; 

Storace, L.; Confalone, P.N. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8099-8102. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

13 

 

formando el aducto 24, incorporándose por la misma cara por la que se encontraba 

inicialmente el sustituyente alílico. 

Dado que el doble enlace del glical es rico en electrones y el paladio es 

nucleofílico, para que esta reacción tenga lugar se necesitan sustituyentes que retiren 

carga del anillo, como trifluoroacetatos o p-anisilcarboxilatos. Sin embargo, si la 

transposición se lleva a cabo  en presencia de Et2Zn, es posible emplear el tri-O-acetil-

D-glucal 4 como sustrato de la reacción
57

. Por otra parte, es necesaria la utilización de 

un ligando bidentado voluminoso para lograr estereoselectividad total. En caso 

contrario, se produce la isomerización del complejo 23, con la consiguiente formación 

de mezclas en la posición anomérica de los glicósidos alílicos resultantes. 

 

 
Esquema 1.6 Reacción de sustitución alílica catalizada por paladio sobre glicales. 

 

La adición 1,2 de alcoholes al doble enlace rico en electrones de los glicales, es 

un proceso que con cierta frecuencia compite con la transposición de Ferrier. Esta 

reacción, que origina 2-desoxiglicósidos (esquema 1.7) fue descrita por primera vez en 

1990 por Mioskowski con fines sintéticos, y empleaba como catalizador ácido el 

hidrobromuro de trifenilfosfina (TPHB)
 58

. Este compuesto es un ácido prótico blando, 

por lo que ataca al carbono enólico en lugar de al oxígeno en C-3, que es un centro 

básico más duro. Otros promotores que activan esta reacción son CAN
59

 y CeCl3
60

, y 

Balasubramanian ha descrito la adición de fenoles a glicales catalizada por ácido acético 

en diclorometano a reflujo
61
. El hidrobromuro de “poli-difenilfosfano”, formado 

mediante el ataque del ácido bromhídrico a un polímero que contiene grupos 

difenilfosfano, es un catalizador heterogéneo equivalente
62

. También está descrita la 

                                                 
57

 Kim, H.; Men, H.; Lee, C. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1336-1337 
58

 Bolitt, V.; Mioskowski, C. J. Org. Chem. 1990, 55, 5812-5813. 
59

 Pachamuthu K.; Vankar, Y.D.; J. Org. Chem. 2001, 66, 7511-7513. 
60

 Yadav, J.S.; Reddy, B.V.S.; Reddy, K.B.; Satyanarayana, M. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7009-7012 
61

 Booma, C.; Balasubramanian, K.K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5807-5810. 
62

 Jaunzems, J.; Kashin, D.; Schönberger, A.; Kirschning, A. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3435-3446. 



1. Introducción 

14 

 

adición de tioles empleando CAN
63

 y GaCl3
64

 como catalizadores, y la adición de N-

nucleófilos como indoles y purinas activada por TPHB
65

. 

 

Esquema 1.7 Adición de alcoholes a glicales catalizada por TPHB 

 

La naturaleza del grupo saliente, también puede jugar un papel importante en la 

reacción de Ferrier y en los últimos años se han descrito diversos grupos salientes que 

facilitan la reacción. Por ejemplo, a pesar de que los derivados del D-galactal no suelen 

ser buenos sustratos de la reacción, Schmidt y colaboradores demostraron que la 

introducción de un grupo tricloroacetimidato en C-3 facilita la reacción y, por 

activación con  TMSOTf, se logró la entrada de nucleófilos oxigenados y carbonados 

con buenos rendimientos (Esquema 1.8)
66

. 

 

Esquema 1.8 Reacción de Ferrier con tricloroacetimidato como grupo saliente. 

 

La incorporación de un grupo mesilato en C-3, por ejemplo 29, es una estrategia 

alternativa que permite llevar a cabo la transposición de Ferrier en medio básico
67

. De 

este modo, el tratamiento de 29, formado in situ a partir de un derivado genérico 28, en 

presencia de un alcohol origina una mezcla diasteromérica 1:1 de los dos glicósidos. 

Esto es posiblemente debido a que es un proceso bajo control cinético, ya que en 

ausencia de ácido no es posible la isomerización de los glicósidos alílicos obtenidos. 

                                                 
63

 Paul, S.; Jayaraman, N. Carbohydr. Res. 2004, 339, 2197-2204 
64

 Yadav, J.S.; B. V. Reddy, B.V.S.; Bhasker, E.V.; Raghavendra, S.; Narsaiah, A.V. Tetrahedron Lett. 

2007, 48, 677-680. 
65

 Rauter, A.P.; Almeida, T.; Vicente, A.I.; Ribeiro, V.; Bordado, J.C.; Marques, J.P.; Ramôa Ribeiro, F.; 

Ferreira, M.J.; Oliveira, C.; Guisnet, M. Eur. J. Org. Chem. 2006, 2429–2439. 
66

 (a) Abdel-Rahman, A.A.H.; Takhi, M.; El Ashry, S.H.; Schmidt, R.R. J. Carbohydr. Chem. 2002, 21, 

113-122; (b) Abdel-Rahman, Winterfeld, G.A.; A.A.H.; Takhi, M.; Schmidt, R.R. Eur. J. Org. Chem. 

2002, 713-717. 
67

 Watanabe, Y.; Itoh, T.; Sakakibara, T. Carbohydr. Res. 2009, 344, 516-520. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

15 

 

 

Esquema 1.9 Reacción de Ferrier con mesilato como grupo saliente. 

 

En el grupo de Crotti se ha estudiado otra opción basada en la apertura de 

epóxidos alílicos
68

. En su aproximación, el ataque intramolecular del grupo hidroxilo 

(C3-OH) sobre mesilato (C4-OMs) en medio básico en el glucal genérico 30 origina los 

epóxidos 31, los cuales en presencia de nucleófilos se abren para formar una serie de 

productos 32-34
69

. En estas reacciones, la naturaleza del contraión del nucleófilo 

determina la regioquímica de la reacción. En el caso de que éste pueda coordinar con el 

oxígeno del epóxido (o bien pueda formar enlaces de hidrógeno en el caso de los 

alcoholes), el nucleófilo ataca al carbono anomérico para formar los productos 1,4-sin 

32 (vía a). Si por el contrario se utiliza un contraión no coordinante, el ataque del 

nucleófilo sobre el epóxido se produce sobre la posición C-3 del glical, formando los 

productos 3,4-anti 34 (vía c). En el caso especial de la trimetilsililazida, la coordinación 

con el epóxido es tan intensa que polariza fuertemente el enlace y el nucleófilo ataca a 

la posición 3 del glical formando el compuesto 3,4-sin 33 (vía b). 

Complementariamente, utilizando el sustrato con configuración de gulal 30’ se 

llega a los compuestos 32’-34’. Esta reacción se ha ensayado también sustituyendo el 

hidroxilo libre por acilaminas
70

, así como en los iminoazúcares análogos
71

. Además, la 

                                                 
68

 Review de aperturas estereoselectivas de oxepanos alílicos: Pineschi, M.; Bertolini, F.; Di Bussolo, V.; 

Crotti, P. Current Organic Synthesis, 2009, 6, 290-324 
69

 (a) Di Bussolo, V.; Caselli, M.; Pineschi, M.; Crotti, P. Org. Lett. 2002, 4, 3695-3698; (b) Di Bussolo, 

V.; Caselli, M.; Pineschi, M.; Crotti, P. Org. Lett. 2003, 5, 2173-2176; (c) Di Bussolo, V.; Caselli, M.; 

Romano, R.M.; M.; Pineschi, M.; Crotti, P. J. Org. Chem. 2004, 69, 7383-7386; (d) Di Bussolo, V.; 

Caselli, M.; Romano, R.M.; M.; Pineschi, M.; Crotti, P. J. Org. Chem. 2004, 69, 8702-8708; (e) Di 

Bussolo, V.; Favero, L.; Romano, R.M.; M.; Pineschi, M.; Crotti, P. Tetrahedron 2008, 64, 8188-8201; 

(f) Di Bussolo, V.; Checchia, L.; Romano, M.R.; Favero, L.; Pineschi, M.; Paolo Crotti, P. Tetrahedron 

2010, 66, 689-697; (g) Di Bussolo, V.; Fiasella, A.; Frau, I.; Favero, L.; Crotti, P. Tetrahedron Lett. 2010, 

51, 4937-4941. 
70

 (a) Di Bussolo, V.; Romano, M.R.; Pineschi, M.; Crotti, P. Org. Lett. 2005, 7, 1299-1302; (b) Di 

Bussolo, V.; Romano, M.R.; Favero, L.; Pineschi, M.; Crotti, P. J. Org. Chem. 2006, 71, 1696-1699; (c) 

Di Bussolo, V.; Romano, M.R.; Pineschi, M.; Crotti, P. Tetrahedron, 2007, 63, 2482-2489. 
71

 Di Bussolo, V.; Fiasella, A.; Favero, L.; Bertolini, F.; Crotti, P. Org. Lett. 2009, 11, 2675-2678. 



1. Introducción 

16 

 

utilización secuencial de esta transformación ha sido aplicada a la síntesis de 

oligosacáridos 2,3-insaturados
72

. 

 
Esquema 1.10 Reacciones de apertura de epóxidos sobre glicales. 

 

Posteriormente, Vankar publicó la apertura de los epóxidos 31 activada por 

paladio, formando los complejos de alil-paladio correspondientes. Con ello se conseguía 

disminuir los tiempos de reacción y se aumentaban los rendimientos de la reacción
73

. 

Otras alternativas, para la activación en medio no ácido incluyen la introducción 

de grupos salientes en C-3 tales como 4-pentenoato (35), n-pentenil éteres (36) y/o 

tiofenil éteres (37 ó 38). Estos sistemas, en presencia de una fuente de catión yodonio 

(NIS o IDCP) forman quimioselectivamente el catión oxocarbenio alílico intermedio de 

la reacción de Ferrier
74

. Análogamente el grupo propargilo en 39 puede ser activado 

mediante catálisis con oro para obtener, en presencia de distintos O-nucleófilos, los 

glicósidos correspondientes, 40
75

. 

                                                 
72

 Di Bussolo, V.; Checchia, L.; Romano, M.R.; Pineschi, M.; Crotti, P. Org. Lett. 2008, 10, 2493-2496. 
73

 Reddy, Y.S.; Lahiri, R.; Vankar, Y.D. Eur. J. Org. Chem. 2012, 4751-4761. 
74

 López, J.C.; Gómez, A.M.; Valverde, S.; Fraser-Reid, B. J. Org. Chem. 1995, 60, 3851-3858. 
75

 Kashyap, S.; Hotha, S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2021-2023. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

17 

 

 

Esquema 1.11 Activación quimioselectiva en la reacción de Ferrier. 

 

La transposición de Ferrier es una reacción que forma fácilmente enlaces tipo C-

C, C-N, C-O, o C-S. Además, la estereoquímica definida de los productos finales junto 

a la alta reactividad de sus sustituyentes hace que esta reacción sea muy útil en síntesis 

total para la obtención de productos naturales ópticamente activos. Asimismo, dado que 

los glicales provienen de carbohidratos que se obtienen de fuentes naturales, estos 

sustratos constituyen una fuente renovable de carbono. Ejemplos de síntesis totales o 

parciales recientes que han empleado esta reacción son la de la 3”-epi-eritromicina A
76

, 

la estitoficina C
77

, la pironetina
78

, la blasticidina S
79

, la (-)-laulilamida
80

, la (+)-4,5-

deoxineodolabellina
81

, la forskolina
82

 y la aspergillida C
83

. 

Otras aplicaciones de los 2,3-enopiranósidos son la resolución de mezclas 

racémicas de alcoholes quirales
84

, síntesis de aminoazúcares
85

, glicopéptidos
86

 y 

                                                 
76

 Nakata, M.; Tamai, T.; Miura, Y.; Kinoshita, M. Tatsuta, K. J. Antibiot. 1993, 46, 813-826. 
77

 Grieco, P.A. Speake, J.D. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1275-1278. 
78

 Sarabia, F.; García-Castro, M.; Chammaa, S. Sánchez-Ruiz, A. J. Carbohydr. Chem. 2006, 25, 267-

280. 
79

 Ichikawa, Y.; Hirata, K.; Ohbayashi, M.; Isobe, M. Chem. Eur. J. 2004, 10, 3241-3251. 
80

 (a) Ghosh, A.K., Mathivanan, P.; Capiello, J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2427-2430, (b) Williams, 
D.R.; Mi, L.; Mullins, R.J.; Stites, R.E. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4841-4844. 
81

 Williams, D.R.; Heidebrecht, R.W. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1843-1850. 
82

 Hanna, I.; Wlodyka, P. J. Org. Chem. 1997, 62, 6985-6990. 
83

 Nagasawa, T.; Kuwahara, S. Org. Lett. 2009, 11, 761-764. 
84

 (a) Banik, B.K.; Manhas, M.S.; Bose, A.K. J. Org. Chem. 1994, 59, 4714-4716; (b) Banik, B.K.; 

Manhas, M.S.; Bose, A.K. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5077-5080; (c) Banik, B.K.; Zegrocka, O.; 

Manhas, M.S.; Bose, A.K. Heterocycles, 2009, 78, 2443-2454; (d) Malic, N.; Moorhoff, C.; Sage, V.; 

Saylik, D.; Teoh, E.; Scott J.L.; Strauss, C.R. New J. Chem. 2010, 34, 398-402; (e) Srivastava, R.M.; de 



1. Introducción 

18 

 

azúcares aminoácidos
87

; obtención de análogos de oligosacáridos
88

 y polisacáridos
89

; 

dimerizaciones de carbohidratos
90

; glicosidaciones de productos naturales
91

 y ligandos 

quirales en síntesis asimétrica
92

. Además, algunos productos de Ferrier, como los 

mostrados en la figura 1.4, tienen actividad farmacológica como agentes 

anticancerígenos debido a sus propiedades antimitóticas
93

. 

 

Figura 1.4 Productos de Ferrier con actividad farmacológica 

 

 

 

                                                                                                                                               
Freitas Filho, J.R.; da Silva, M.J.; de Melo Souto, S.C.; Carpenter, G.B.; Faustino, W.M. Tetrahedron, 

2004, 60, 10761-10769. 
85

 (a) Bhat, B.A.; Shafi, S.; Purnima,; B. Banday, A.H.; Kumar, H.M.S. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1041-

1043; (b) de Oliveira, R.N.; Cottier, L.; Sinou, D.; Srivastava, R.M. Tetrahedron, 2005, 61, 8271-8281. 
86

 (a) Joly, J.P.; Roze, F.; Banas, S.; Quilès, F. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3236-3241;  
87

 (a) Overkleeft, H.S.; Verhelst, S.H.L.; Pieterman, E.; Meeuwenoord, N.J.; Overhand, M.; Cohen, L.H.; 

van der Marel G.A.; van Boom, J.H. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4103-4106; (b) Kriek, N.M.A.J.; van der 

Hout, E.; Kelly, P.; van Meijgaarden, K.E.; Geluk, A.; Ottenhoff, T.H.M.; van der Marel, G.A.; 

Overhand, M.; van Boom, J.H.; Valentijn, A.R.P.M.; Overkleft, H.S. Eur. J. Org. Chem, 2003, 2418-

2427; (c) Montero, A.; Mann, E.; Herradón, B. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 401-405; (d) Montero, A.; 

Mann, E.; Herradón, B.; Eur. J. Org. Chem. 2004, 3063-3073. 
88

 (a) de Raadt, A.; Stütz, A.E. Carbohydr. Res. 1991, 220, 101-115; (b) Krohn, K.; Flörke, U.; Gehle, D. 

J. Carbohydr. Chem. 2002; (c) Gemmell, N.; Meo, P.; Osborn, H.M.I. Org. Lett. 2003, 5, 1649-1652; (d) 

Donnard, M.; Tschamber, T.; Desrat, S.; Hinsinger, K.; Eustache, J. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 1192-

1195; (e) Donnard, M.; Tschamber, T.; Le Nouën, D.; Desrat, S.; Hinsinger, K.; Eustache, J. Tetrahedron 

2011, 67, 339-357; (f) Donnard, M.; Tschamber, T.; Eustache, J.; Tetrahedron Lett. 2008, 49, 7325-7327; 

(g) Ellis, D.; Norman, S.E.; Osborn, H.M.I. Tetrahedron, 2008, 64, 2832-2854 
89

 Kéki, S.; Batta, G.; Bereczki, I.; Fejes, Z.; Nagy, L.; Zajácz, A.; Kandra, L.; Kiricsi, I.; Deák, G. Zsuga, 

M. Herczegh, P. Carbohydr. Polym. 2006, 63, 136-140. 
90

 (a) de Oliveira, R.N.; Sinou, D.; Srivastava, R.M. J. Carbohydr. Chem. 2006, 25, 407-425; (b) 

Mendoça, F.J.B.; dos Anjos, J.V.; Sinou, D.; de Melo, S.J.; Srivastava, R.M. Synthesis 2007, 1890-1897; 

(c) Wieczorek, E.; Thiem, J. Carbohydr. Res. 2008, 307, 263-270; (d) Belghiti, T.; Joly, J.P.; Didierjean, 

C.; Dahaouib, S.; Chapleur, Y. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1441-1443; (e) Belghiti, T.; Joly, J.P.; Alem, 

H.; Chapleur, Y. C. R. Chim. 2003, 6, 553-564; (f) Bozell, J.L.; Tice, N.T.; Sanyal, N.; Thomson, D.; 

Kim, J.M.; Vidal, S. J. Org. Chem. 2008, 73, 8763-8771. 
91

 (a) Polkowski, K.; Popiołkiewicz, J.; Krzeczyński, P.; Ramza, J.; Pucko, W.; Zegrocka-Stendel, O.; 

Boryski, J.; Skierski, J.S.; Mazurek, A.P.; Grynkiewicz, G. Cancer Lett. 2004, 203, 59-69; (b) Rusin, A.; 

Gogler, A.; Głowala-Kosińska, M.; Bochenek, D.; Gruca, A.; Grynkiewicz, G.; Zawisza, J.; Szeja, W.; 

Krawczyk, Z. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4939-4943; (c) Dixon, J.T.; van Heerden, F.R.; 

Holzapfel, C.W. Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 393-401. 
92

 Grugel, H.; Minuth, T.; Boysen, M.M.K. Synthesis, 2010, 3248-3258. 
93

 (a) Meng, X.B.; Han, D.; Zhang, S.N.; Guo, W.; Cui, J.R.; Li, Z.J. Carbohydr, Res. 2007, 342, 1169-

1174; (b) Crespo, R.; de Bravo, M.G.; Colinas, P.A.; Bravo, R.D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 

6469-6471. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

19 

 

1.3 Reacción de Nicholas 

1.3.1 Aspectos generales 

La reacción de Nicholas
94

 se basa en la estabilización de cationes propargílicos 

mediante la formación de complejos entre el alquino y octacarbonil dicobalto, tipo 42. 

El carbocatión 43 se genera mediante el tratamiento del complejo alquino-cobalto con 

un ácido prótico o de Lewis, y la carga está deslocalizada entre la posición α del 

alquino, el metal y los ligandos carbonílicos. Este catión posteriormente puede ser 

atrapado con facilidad por un nucleófilo para formar un alquino sustituido sobre la 

posición α tipo 44. 

 

Esquema 1.12 Reacción de Nicholas. 

 

Una vez concluida la reacción de Nicholas, el cobalto puede descomplejarse por 

diversos métodos para recuperar el alquino mediante la utilización de oxidantes como 

Fe(NO)3
95

, CAN
96

, I2
97

, Me3NO
98

 o NMO
99

 y bases como fosfinas
100

, aminas
101

 o 

TBAF
102

. 

También es posible llevar a cabo la desprotección reductiva de los complejos 

cobalto alquino, en cuyo caso se generan los alquenos 46 correspondientes. Reactivos 

                                                 
94

 Reviews: (a) Nicholas, K.M. Acc. Chem. Res. 1987, 20, 207-214; (b) Teobald, B.J. Tetrahedron, 2002, 

58, 4133-4170; (c) Omae, I. Appl. Organometal. Chem. 2007; 21, 318-344; (d) Díaz, D.D.; Juan M. 

Betancort, J.M.; Víctor S. Martín, V.S. Synlett, 2007, 343-359. 
95

 Roush, W.R.; Park, J. C. J. Org. Chem. 1990, 55, 1143-1144. 
96

 (a) Melikyan, G.G.; Spencer, R.; Abedi, E. J. Org. Chem. 2009, 74, 8541-8546; (b) Kusama, H.; Ishida, 

K.; Funami, H.; Iwasawa, N. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4903-4905; (c) Olier, C.; Gastaldi, S.; 

Bertrand, M.P.; Azzi, N.; Gil, G. J. Org. Chem. 2008, 73, 8469-8473. 
97

 Magnus, P.; Davies, M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 1522-1524. 
98

 Tanaka, Y.; Koike, T.; Akita, M. Eur. J. Inorg. Chem. 2010, 3571-3576. 
99

 Krafft, M. E.; Cheung, Y. Y.; Wright, C.; Cali, R. J. Org. Chem. 1996, 61, 3912-3915. 
100

 Cobb, M.A.; Hungate, B.; Poe, A. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 76, 2226-2229. 
101

 Sugihara, T.; Ban, H.; Yamaguchi, M. J. Organomet. Chem. 1998, 554, 163-166. 
102

 (a) Jones, G.B.; Wright, J.M.; Rush, T.M.; Plourde, G.W. II; Kelton, T.F.; Mathews, J.E.; Huber, R.S.; 

Davidson, J.P. J. Org. Chem. 1997, 62, 9379-9381; (b) Jones, G.B.; Wright, J.M.; Hynd, G.; Wyatt, J.K.; 

Warner, P.M.;  Huber, R.S.; Li, A.; Kilgore, M.W.; Sticca, R.P.; Pollenz, R.S. J. Org. Chem. 2002, 67, 

5727-5732. 



1. Introducción 

20 

 

para llevar a cabo esta desprotección son litio en amoniaco líquido
103

, hidruro de 

tributilestaño
104

 e hidrógeno y rodio (Rh/C o catalizador de Wilkinson)
 105

. Por su parte, 

el tratamiento con trietilsilano o trifenilsilano facilita la formación de los vinilsilanos 

47
104

. 

 

Esquema 1.13 Desprotección de los complejos. 

 

Mediante difracción de rayos X se ha observado que la estructura de los 

complejos alquino-cobalto es la que se muestra en la Figura 1.5A
106

, en la que los 

átomos de cobalto se colocan perpendiculares a los de carbono, formando un tetraedro 

distorsionado. Los átomos de cobalto quedan así hexacoordinados con una geometría 

octaédrica distorsionada; y los átomos de carbono pierden su carácter sp y adquieren 

una geometría próxima a la de un carbono tipo sp
2
. 

 

Figura 1.5 Estructura del complejo de alquino-cobalto y del catión de Nicholas. 

 

Por su parte, mediante cálculo computacional, se ha determinado que la 

estructura del catión es la que se representa en la Figura 1.5B, que permite estabilizar la 

carga mediante el solapamiento del orbital vacío pz del carbono con el orbital dz
2
 lleno 

                                                 
103

 (a) Nakamura, T.; Matsui, T.; Tanino, K.; Kuwajima, I.; J. Org. Chem. 1997, 62, 3032–3033; (b) 

Tanino, K.; Onuki, K.; Asano, K.; Miyashita, M.; Nakamura, T.; Takahashi, Y.; Kuwajima, I.; J. Am. 

Chem. Soc. 2003, 125, 1498–1500. 
104

 Hosokawa, S.; Isobe, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2609-2612. 
105

 Isobe, M. Yenjai, C. Tanaka, S. Synlett 1994, 916–918. 
106

 Sly, W.G. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 18-20. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

21 

 

del cobalto
107

. Esta estructura forma dos formas isoméricas, que han podido ser 

observadas por 
13

C RMN
108

.  

Estos compuestos de coordinación que contienen en su estructura complejos 

alquino-cobalto han sido evaluados en aplicaciones biológicas y han resultado poseer 

interesantes propiedades antitumorales, aumentando así el interés en este tipo de 

compuestos. 

Por ejemplo, el acetilsalicilato 48 es un agente antitumoral que es activo frente al 

melanoma y el cáncer de pulmón
109

. Además, se ha demostrado que su actividad frente 

a dos líneas de cáncer de mama es superior a la del cisplatino
110

. La fructopiranosa 49, 

por su parte, también es activa frente al cáncer de mama, aunque su actividad es inferior 

a la de 48
111

. El nucleósido 50 también es activo frente a este tipo de cáncer
112

. 

 

Figura 1.6 Complejos de alquino-cobalto con actividad farmacológica. 

 

Por su parte, el polipéptido 51, derivado de la encefalina, es activo contra el 

carcinoma epitelial del cuello del útero y el hepatocarcinoma; aunque con una actividad 

ligeramente menor que la vinblastina
113

. La actividad de estos compuestos se comparó 

con la de los alquinos sin complejar y con la del octacarbonil dicobalto; y en todos los 

casos los complejos eran más activos que los alquinos libres. 

                                                 
107

 (a) Schilling, B.E.R.; Hoffmann, R. J. Am. Chem. Soc. 1978. 100, 6274; (b) Hoffman, D.M.; Hofmann, 

R.; Fisel, C.R. J. Am. Chem Soc. 1982, 104, 3858-3875. 
108

 Schreiber, S.L.; Klimas, M.T.; Sammakia, T. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5749-5759. 
109

 Schmidt, K.; Jung, M.; Keilitz, R.; Schnurr, B.; Gust, R. Inorg. Chim. Acta, 2000, 306, 6-16. 
110

 Jung, M.; Kerr, D.E.; Senter, P.D. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, 173-176. 
111

 Ott I.; Koch, T.; Shorafa, H.; Bai, Z.; Poeckel, D.; Steinhilber, D.; Gust, R. Org. Biomol. Chem. 2005, 

3, 2282-2286. 
112

 Sergeant, C.D.; Ott, I.; Sniady, A.; Meneni, S.; Gust, R.; Rheingold, A.L. Dembinski, R. Org. Biomol. 

Chem. 2008, 6, 73-80. 
113

 Neukamm, M.A.; Pinto, A.; Metzler-Nolte, N. Chem. Commun. 2008, 232-234. 



1. Introducción 

22 

 

En cuanto a la reacción de Nicholas, Mayr y colaboradores han estudiado la 

cinética de la reacción de complejos de cationes propargílicos con diversos 

nucleófilos
114

. En la Figura 1.7 se comparan la electrofilia de algunos electrófilos con la 

nucleofilia de algunos nucleófilos. La constante cinética para un acoplamiento entre un 

electrófilo y un nucleófilo viene dada por la ecuación log k (20 ºC) = s(N+E). En esta 

ecuación, E y N son, respectivamente, parámetros específicos para cada electrófilo y 

nucleófilo; y s una constante específica para cada nucleófilo y que es próxima a 1. Para 

que un acoplamiento pueda tener lugar, el electrófilo debe estar situado por encima del 

nucleófilo en esta representación, ya que de lo contrario la constante cinética sería 

inferior a 10
-5

 L mol
-1

 s
-1

, y la reacción sería demasiado lenta para ser viable. 

 

Figura 1.7 Comparación de las reactividades de los cationes propargílicos coordinados con cobalto con 

otros electrófilos, y análisis de su potencial sintético
114

. 

 

De acuerdo con ello, los complejos de cationes propargílicos son 

aproximadamente tan electrófilos como los cationes xantilo o ferrocenilmetilo, y por 

                                                 
114

 Kuhn, O.; Rau, D.; Mayr, H. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 900-907. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

23 

 

tanto capaces de reaccionar con alilsilanos, alilestañanos, anillos aromáticos ricos en 

electrones, olefinas y acetales de cetena. También pueden reaccionar con donadores de 

hidruro tales como HSnBu3 o silanos. Los nitrilos también pueden utilizarse como 

nucleófilos en la reacción de Nicholas, realizando así condensaciones tipo Ritter. Por 

ejemplo, el tratamiento del complejo 52 con ácido sulfúrico en acetonitrilo forma la 

amida 55 por ataque del acetonitrilo al catión y posterior hidrólisis
115

. 

 

 

Esquema 1.14 Reacción de Ritter-Nicholas 

 

Por otra parte, es importante destacar que cuando se emplean nucleófilos 

oxigenados, la reacción de Nicholas es un proceso reversible. Para demostrarlo, Kihara 

y colaboradores
116

 trataron una mezcla equimolecular de los complejos alquino-cobalto 

simétricos 56 y 57 con ácido tríflico y observaron que, tras liberar el alquino con CAN, 

se podía aislar el “producto asimétrico” 58. Además, si se dejaba transcurrir el 

suficiente tiempo (24 h), el rendimiento de 58 llegaba al 42% (sobre un 50% teórico en 

el equilibrio), demostrándose por tanto que la reacción de Nicholas es reversible. 

 

 

Esquema 1.15 Reversibilidad de la reacción de Ferrier. 

 

La reacción de Nicholas se ha aplicado con éxito en la síntesis de numerosos 

productos naturales y de moléculas de interés biológico. A modo de ejemplo, en el 

Esquema 1.16 se muestran dos contribuciones recientes del grupo de Green. Así, la 

obtención del Microstegiol 62, un abietano con propiedades antileucémicas,
117

 implicó 

una reacción de Nicholas intermolecular entre el naftaleno 59 y el catión propargilo-

                                                 
115

 Top, S.; Jaouen, G. J. Org. Chem. 1981, 46, 78-82. 
116

 Kihara, N.; Kidoba, K. Org. Lett. 2009, 11, 1313-1316. 
117

 Taj, R.A.; Green, J.R. J. Org. Chem. 2010, 75, 8258-8270. 



1. Introducción 

24 

 

Co2(CO)6 60 (Esquema 1.16a). En la síntesis del NSC 51046 66, derivado de la (-)-

allolcolchicina con propiedades antimitóticas (Esquema 1.16B), la estrategia se basó en 

la formación del sistema de dibenzocycloheptino-Co2(CO)6 65 mediante una reacción 

intramolecular entre el catión de Nicholas y el sistema aromático rico en electrones 

presentes en 64.
 118

 

 

Esquema 1.16 Síntesis totales que emplean la reacción de Nicholas. 

 

1.3.2 Reacción de Nicholas viníloga 

 

Como ya se ha comentado, está bien establecido que la reacción de Nicholas de 

alcoholes propargílicos permite la introducción de sustituyentes en la posición 

propargílica con total regioselectividad, y sin que se detecten los correspondientes 

derivados alénicos.  

Menos generalizada es la variación viníloga de la reacción de Nicholas en la que 

se emplean sustratos del tipo alcohol alílico/propargílico. En estos sistemas podría 

existir una transmisión de los efectos electrónicos a través de la conjugación y de ahí 

que puedan surgir cuestiones adicionales de regioselectividad. 

                                                 
118

 Djurdjevic, S.; Yang, F.; Green, J.R. J. Org. Chem. 2010, 75, 8241-8251. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

25 

 

 

Esquema 1.17 Reacción alílica de Nicholas 

 

El primer precedente del uso de un sistema 1-[(alquinil)-dicobalto 

hexacarbonil]alilo se debe al propio Nicholas
119

 que observó la preferencia de diferentes 

nucleófilos a incorporarse sobre la posición más alejada del triple enlace, formándose 

predominantemente E-1,3-eninos.  

 

Esquema 1.18 Estudio de la regioselectividad de la reacción alílica de Nicholas. 
a
 Activado por 

BF3·OEt2; 
b
 Activado por HBF4·OMe2. 

 

Esta tendencia fue corroborada por otros autores
120

 para sistemas relacionados, y 

este comportamiento suele atribuirse al volumen estérico del fragmento de Co2(CO)6
119

.
 

Green y colaboradores estudiaron en detalle la reacción de sistemas vinílogos de 

Nicholas en complejos de cicloheptino
121

. Estos sistemas también mostraron una cierta 

preferencia por la entrada del nucleófilo en la posición más alejada de la función de 

alquinil-cobalto. Sin embargo, cinéticamente, la regioselectividad de la reacción 

depende del nucleófilo empleado, de tal forma que las especies menos reactivas (de 

                                                 
119

 S. Padmanabhan, K. M. Nicholas. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2555-2558. 
120

 (a) Shibuya, S.; Isobe, M. Tetrahedron, 1998, 54, 6677-6698; (b) Álvaro, E.; de la Torre, M.C.; Sierra, 

M.A. Org. Lett. 2003, 5, 2381-2384; (c) Álvaro, E.; de la Torre, M.C.; Sierra, M.A. Chem. Eur. J. 2006, 

12, 6403-6411; (d) Kolodziej, I.; Green, J.R. Synlett, 2011, 2397-2401. 
121

 DiMartino, J.; Green, J.R. Tetrahedron 2006, 62, 1402-1409. 



1. Introducción 

26 

 

acuerdo con los valores de nucleofilia de Mayr
114

) son más selectivas hacia la posición 

más alejada del triple enlace. Por el contrario, los nucleófilos más reactivos originan 

relaciones próximas a 1:1 entre ambas regioquímicas. En este sistema y al emplear 

nucleófilos que se adicionan reversiblemente, como alcoholes o ácido acético, la 

preferencia por la posición remota fue total, por lo que los autores sugieren que existe 

una estabilización conjugativa en la unidad de enino-Co2(CO)6. 

 

Tabla 1.1 Reacción de Nicholas alílica en complejos de cicloheptino. 

 
 Nucleófilo N

114
 %R (75 + 76) 75 / 76

 
 

 H2C=C(OTMS)-Ph 6.22 74% 44:56  

 All-SnBu3 5.46 74% 50:50  

 Et3SiH 3.64 54% 72:28  

 Alil-SiMe3 1.79 83% 84:16  

 Furano 1.36 62% >96:4  

 MeCO2H
a
 ~ 4.1 97% >96:4  

 MeOH
a
 7.54 87% >96:4  

a
 Activado con H2SO4 en vez de con BF3·OEt2 

En esta misma línea, son de destacar los trabajos del grupo de Isobe  en los que 

se analiza el comportamiento de cationes de alquinil-cobalto de derivados de 

carbohidratos insaturados. Al tratar el complejo de alquinil-cobalto 77 en las 

condiciones habituales de reacción pero en ausencia de nucleófilo externo, lo que se 

observa es la anomerización del sustituyente anomérico. Este  resultado es consecuencia 

de la formación del catión oxocarbenio alílico 78 y posterior captura intramolecular en 

posición proximal con total regioselectividad.
 122

. 

Análoga tendencia se observó en la reacción de 77 con ácido tríflico en 

anhídrido acético como disolvente para obtener 80
123

. 

 

                                                 
122

 Takana, S.; Tsukiyama, T.; Isobe, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5757-5760. 
123

 Tanaka, S.; Isobe, M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7801-7804. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

27 

 

 

Esquema 1.19 Epimerización y ataque nucleófilo a 77. 

 

Alternativamente, el tratamiento del complejo 77 con tetrafluoroborato de plata 

y cloruro de pivaloilo en presencia de nucleófilo (MeOH, iPrOH, AcOH, PhSH, All-

TMS) permitió aislar los productos 81 y 82, en los que la regioquímica del ataque 

dependía de la naturaleza del nucleófilo
124

.  

Para aprovechar la reactividad del grupo alquinilcobalto, se trató con ácido 

tríflico al complejo 83, obtenido mediante una metodología similar a partir de un 3,4-

piranosilalquino, y se obtuvo el oxepano 84
125

. Por otra parte, se obtuvieron los ciclos 

87 siguiendo el mismo tratamiento sobre los complejos 85
126

. 

 

Esquema 1.20 Ciclaciones de alquinilglicósidos. 

 

                                                 
124

 Tanaka, S.; Isobe, M. Synthesis, 1995, 859-862.  
125

 (a) Tanaka, S.; Tatsuta, N.; Yamashita, O.; Isobe, M. Tetrahedron, 1994, 50, 12883-12894; (b) Isobe, 

M. J. Synth. Org. Chem. 1994, 52, 968-979. 
126

 Isobe, M. Nishizawa, R.; Hosokawa, S.; Nishikawa, T. Chem. Commun. 1998, 2665-2676. 



1. Introducción 

28 

 

La metodología desarrollada por Isobe les permitió preparar éteres de 7, 8, y 9 

eslabones mediante reacción de Nicholas entre un carbocatión estabilizado por cobalto 

hexacarbonilo y un alcohol en posición remota. Siguiendo esta aproximación han 

accedido a los anillos ABC
127

, BCDE
128

, EFGH
129

, HIJK
130

 y JKLM
131

 de la 

ciguatoxina, una toxina marina. Además, Isobe ha publicado recientemente la síntesis 

total de este producto natural empleando esta metodología
132

. 

 

 

Figura 1.8 Ciguatoxina 

 

                                                 
127

 (a) Saeeng, R.; Isobe, M. Heterocycles 2001, 54, 789-798; (b) Saeeng, R.; Isobe, M. Tetrahedron Lett. 

1999, 54, 1911-1914; (c) Hosokawa, S.; Isobe, M. J. Org. Chem. 1999, 64, 37-48. 
128

 Kira, K.; Isobe, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2821-2824. 
129

 Takai, S.; Sawada, N.; Isobe, M. J. Org. Chem. 2003, 68, 3225-3231; (b) Takai, S.Y.; Isobe, M. Org. 

Lett. 2002, 4, 1183-1186. 
130

 Liu, T.Z.; Isobe, M. Tetrahedron, 2000, 56, 5391-5404. 
131

 (a) Baba, T.; Huang, G.; Isobe, M. Tetrahedron, 2003, 59, 6851-6872; (b) Baba, T.; Isobe, M. Synlett 

2003, 547-551. 
132

 (a) Isobe, M.; Hamajima, A. Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 1204-1226; (b) Hamajima, A.; Isobe, M. 

Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 2941-2945. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

29 

 

1.4 Objetivos 

Dado que tanto la transposición de Ferrier como la reacción de Nicholas 

transcurren a través de intermedios catiónicos, en esta tesis se ha analizado la 

combinación de ambas reacciones y se ha estudiado la formación y reactividad de un 

nuevo tipo de cationes (I-III) a los que hemos denominado cationes de Ferrier-

Nicholas. Estos cationes pueden describirse como cationes de Ferrier que reciben una 

estabilización adicional por la presencia de un grupo hexacarbonil dicobalto alquinilo. 

 

 

Figura 1.9 Cationes de Ferrier-Nicholas. 

 

Dado que esta estabilización adicional se puede proporcionar desde ambos 

extremos del sistema alílico, se han estudiado dos sistemas, I y II, que difieren en la 

posición de este apéndice de Nicholas. Por otro lado, el sistema III representa la 

variante en exo-glicales de la reacción de Ferrier-Nicholas. 

Existe un antecedente de estos sistemas surgido en nuestro propio grupo al 

estudiar la reacción de Nicholas sobre las 1-C-hexacarbonildicobaltoalquinil piranosas 

88
133

. Estos compuestos reaccionaron con distintos C-nucleófilos, como N-metilindol, 

N-metilpirrol o aliltrimetilsilano, en presencia de trifluoruro de boro como activador, y 

se observó la formación de los productos disustituidos 89; mientras que cuando 

                                                 
133

 Gómez, A.M.; Uriel, C.; Valverde, S.; López, J.C. Org. Lett. 2006, 8, 3187-3190. 



1. Introducción 

30 

 

reaccionaba con otros como cianuro de trimetilsilano o trimetilsililazida se obtenía el 

producto de adición a C1 90. 

 

 

Esquema 1.21 Reacción de Nicholas sobre 1-C-hexacarbonildicobaltoalquinil piranosas. 

 

Para explicar estos resultados se ha propuesto la siguiente ruta de reacción: Una 

vez formado el catión de Nicholas 91, éste puede o ser atacado por el nucleófilo para 

formar el C-glicósido 90, o bien puede isomerizar al catión bicíclico 92, que evoluciona 

por entrada del nucleófilo en la posición C-4 hasta el acetal 93. Sobre este último se 

produce a continuación una eliminación del sustituyente anomérico para formar el glical 

94, que experimenta una segunda sustitución nucleófila a través del catión de Ferrier-

Nicholas 95. 

 

Esquema 1.22 Mecanismo del ataque nucleófilo a 91. 

 

También se ha observado que cuando se utiliza trimetoxibenceno como 

nucleófilo, se obtiene el producto 97, en cuya formación también puede estar 

involucrado un catión de Ferrier-Nicholas: El compuesto 88 puede sufrir la eliminación 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

31 

 

del hidroxilo anomérico para obtener el glical 96, sobre el que se produce la reacción de 

Ferrier Nicholas y origina el derivado 97. A diferencia de los casos anteriores, en esta 

reacción el ataque se produce sobre la posición C-3 del glical. 

 

Esquema 1.23 Reacción de Nicholas sobre piranosas con trimetoxibenceno. 

 

Además, se observó que cuando se utiliza el derivado de galactosa 98 se 

obtienen exclusivamente los productos de ataque al carbono anomérico 99, dado que el 

catión bicíclico correspondiente estaría más impedido. Por otra parte, se comprobó que 

la reacción sobre el derivado de glucosa sin cobalto 100 también formaba 

exclusivamente los bis-C,C-glicopiranosilos 101, probando así que el complejo 

hexacarbonilcobalto alquinilo es el responsable de la reactividad anómala que da lugar a 

la formación de compuestos disustituidos
134

. 

 
 

Esquema 1.24 Formación de bis-C,C-glicopiranósidos. 

 

Estos antecedentes nos animaron a estudiar los cationes de Nicholas-Ferrier, que 

difieren en la posición del apéndice de Nicholas en el sistema de Ferrier. Así, 

distinguiremos transformaciones basadas en tres tipos de sistemas: 3-C-alquinilglicales, 

1-C-alquinilglicales y 2-C-alquinil(hidroxi)metil glicales 

                                                 
134

 (a) Gómez, A.M.; Uriel, C.; Valverde, S.; Jarosz, S.; López, J.C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8935-

8940; (b) Gómez, A.M.; Uriel, C.; Valverde, S.; Jarosz, S.; López, J.C. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4830-

4837. 



1. Introducción 

32 

 

 

 

Figura 1.10 Sustratos de la reacción de Ferrier Nicholas 

 

En primer lugar, se abordó la preparación de 3-C-alquinilglicales, así como la 

formación del catión de Ferrier-Nicholas de tipo I. Además se analizará el 

comportamiento de una serie de C- y O-nucleófilos frente a este catión, prestando 

especial atención tanto a la regioquímica como a la estereoquímica del nuevo enlace 

formado. Estos resultados, se recogen en el Capítulo 2 de esta Memoria que, además se 

completará con la comparación de los resultados obtenidos en presencia y ausencia del 

complejo de hexacarbonil dicobalto.  

 

Por otra parte, también se ha llevado a cabo la síntesis de 1-C-alquinilglicales, en 

la que el catión de Ferrier recibe la estabilización adicional a través del alquinilcobalto  

en C-1. Como se verá con posterioridad en el Capítulo 3 de la Memoria, el grupo 

protector del hidroxilo primario del glucal juega un papel esencial en la reactividad de 

este sistema. Por ello, se diseñarán métodos para sintetizar una serie de alquinilglicales 

que difieren en el sustituyente en la posición O-6 del glical. Además, se generarán los 

cationes de Ferrier Nicholas tipo II y se evaluará su comportamiento frente a diferentes 

nucleófilos. Este sistema presenta un especial interés en cuanto a la regioquímica de la 

reacción, ya que de acuerdo con los antecedentes existentes hasta el momento, la 

transposición de Ferrier y la reacción de Nicholas dirigen la entrada del nucleófilo a 

posiciones opuestas del sistema alílico. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

33 

 

 

 

Además, se estudiará la reactividad del sistema en el que el hidroxilo primario 

está desprotegido, identificando los productos cinéticos y termodinámicos de la 

reacción. Se ensayarán reacciones sobre los productos obtenidos que permitan 

maximizar el aprovechamiento de la presencia del complejo alquino-cobalto. Por 

último, se ensaya la versión catalítica de la reacción sustituyendo el complejo de 

alquino-cobalto por catalizadores de oro y paladio. En este punto es necesario dejar 

constancia de que alguno de los experimentos ha de ser completados o se encuentran en 

fase de realización en la actualidad. 

El tercer y último sistema estudiado es el de 2-C-alquinil(hidroxi)metil glicales, 

que representa una variante de la reacción de Ferrier-Nicholas en exo-glicales. Los 

resultados orientados a estudiar la formación y reactividad del catión de tipo III se 

recogen en el capítulo 4.  

 

Finalmente, se evaluará la reacción de Ferrier-Nicholas como una herramienta 

para la síntesis orientada a la diversidad, analizando la posibilidad de obtener diversidad 

de apéndices, diversidad estereoquímica y diversidad de esqueleto mediante esta 

reacción 

 





 

 

 

Capítulo 2 

 

Transformaciones basadas en 3-C-alquinilglicales 
 

 

 

 

 
 

 





Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

37 

 

2.1 Introducción 

Como ya se ha comentado en la sección anterior, tanto la reacción de Nicholas 

(Esquema 2.1A) como la transposición de Ferrier (Esquema 2.1B) son dos procesos de 

sustitución nucleófila que transcurren vía un intermedio catiónico. 

Considerando estos antecedentes, decidimos combinar ambos procesos y en este 

apartado se describirá la generación de cationes oxocarbenio alílicos (tipo Ferrier) pero 

flanqueados por complejos de dicobalto hexacarbonilo (tipo Nicholas). Se pretende 

evaluar el efecto que una estabilización adicional originada por la presencia del 

complejo de alquinil-cobalto en el sistema alílico, puede suponer en la reactividad, 

regioselectividad y estereoselectividad del catión de Ferrier. 

 

 

Esquema 2.1 Reacción de Nicholas, de Ferrier, y de Ferrier-Nicholas 

 

Así, nos propusimos llevar a cabo la síntesis de glicales con un sustituyente 

alquinilo sobre C-3. El resto de alquinil-cobalto debe facilitar la entrada de una amplia 

variedad de nucleófilos, incluyendo sistemas heteroaromáticos como índoles o pirroles 

en condiciones suaves de reacción. De transcurrir con éxito, este procedimiento 

constituiría un método corto y eficiente para la síntesis de C-aril-glicósidos, productos 

que han ganado popularidad como candidatos a fármacos
135

. 

En cuanto a la regioquímica del proceso, es previsible que la entrada del 

nucleófilo se produzca sobre la posición C-1 del glical, ya que es la más favorecida 

tanto para la reacción de Nicholas (más alejada del complejo) como para la reacción de 

Ferrier (posición anomérica).  

                                                 
135

 Lee, D.Y.; He, M. Curr. Top. Med. Chem. 2005, 14, 1333-1350. 



2. Transformaciones basadas en 3-C-alquinilglicales 

38 

 

En cuanto a la estereoquímica de la reacción, está bien establecido que la 

reacción de Ferrier con alcoholes transcurre de forma altamente estereoselectiva con 

formación mayoritaria del anómero α (en el que el sustituyente anomérico adopta la 

configuración axial). Este resultado se explica en base al “efecto anomérico”
12

. Lemieux  

introdujo el término “efecto anomérico” para referirse a la tendencia de los sustituyentes 

del carbono anomérico (C1) a adoptar una posición axial con preferencia a una 

ecuatorial en un anillo piranósico, en contraste con las predicciones basadas solamente 

en consideraciones estéricas
136

. 

Se han propuesto diferentes modelos para justificar este comportamiento.  Según 

el modelo dipolar
137

, cuando el sustituyente se encuentra en posición ecuatorial, existe 

una interacción dipolo-dipolo desfavorable entre el enlace C-heteroátomo del anillo y el 

enlace anomérico (Figura 2.1A). De acuerdo con el modelo orbitálico
138

, la geometría 

de la configuración axial posibilita una hiperconjugación estabilizadora entre el orbital p 

no enlazante del átomo de oxígeno endocíclico y el orbital σ* antienlazante del enlace 

anomérico (Figura 2.1B). Esta hiperconjugación se puede ilustrar con el modelo del 

enlace doble-no enlace  según el cual, el enlace del anómero α se puede expresar como 

dos estructuras resonantes que se muestran en la figura 2.1C. Este modelo explica 

además por qué la distancia del enlace O-C1 es menor a la de un enlace simple, y por 

qué la del enlace C1-X es mayor
139

. 

 
Figura 2.1 Efecto anomérico. 

 

Sea cual sea la causa, habitualmente, la estabilización por efecto anomérico es 

suficiente como para que la estabilidad del anómero axial exceda a la del ecuatorial, 

resultando por tanto una predominancia del anómero alfa cuando se establece un 

equilibrio termodinámico.  

                                                 
136

 Lemieux, R.U.; Chü, P Abstracts of Papers; 133rd National Meeting of the American Chemical  

Society, San Francisco, CA; American Chemical Society: Washington, DC, 1958; 31N. 
137

 Edward, J.T. Chem. Ind. (London) 1955, 1102-1104. 
138

 a) Cieplak, A.S. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4540-4552. b) Cieplak, A.S.; Tait, B.D.; Johnson, C.R. 

J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8447-8462. 
139

 Brockway, L.O. J. Phys. Chem. 1937, 41, 185-195. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

39 

 

En el caso de los glicósidos 2,3-insaturados resultantes de la reacción de Ferrier 

con alcoholes, la presencia del doble enlace confiere al enlace glicosídico una mayor 

labilidad que en los correspondientes glicósidos saturados, y en las condiciones de 

reacción (ácido de Lewis), se puede producir un equilibrio. Priebe y Zamojski 

demostraron sin ambigüedad que la reacción de glicales con alcoholes es reversible y 

que los productos formados cinéticamente, regeneran con facilidad el catión 

oxocarbenio antes de alcanzar el equilibrio final
140

. Se acepta, por tanto,  que la reacción 

de Ferrier con alcoholes, está sometida a control termodinámico y se atribuye al efecto 

anomérico la diastereoselectividad observada
141

. 

Sin embargo, la selectividad hacia el anómero axial persiste en la reacción con 

nucleófilos carbonados. Por ejemplo, el tratamiento de los glicales 4 y 11 con 

aliltrimetilsilano también es altamente estereoselectiva, y es poco probable que se pueda 

producir un equilibrio. Estos resultados sugieren que la formación del anómero  está 

también favorecida cinéticamente
142

. 

 
Esquema 2.2  

 

Recientemente, la estereoselectividad observada en la propargilación de 

diferentes glicales, ha sido explicada por Kim y colaboradores
143

, en base al equilibrio 

conformacional del glical de partida. El doble enlace de los glicales (situado entre los 

C1 y C2 del anillo de pirano), fuerza a los átomos O5, C1, C2 y C3 a situarse en un 

plano, mientras que los átomos C4 y C5 se ubican por encima o debajo del plano, en dos 

posibles conformaciones: 
4
H5 y 

5
H4. La mayor o menor estereoselectividad de la 

reacción dependerá de la preferencia conformacional para cada sustrato en las 

                                                 
140

 Priebe, W.; Zamojski, A. Tetrahedron 1980, 36, 287-297. 
141

 Cumpstey, I. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 2503-2508. 
142

 Danishefsky, S.J. Kerwin, K.F. J. Org. Chem. 1982, 47, 3803–3805. 
143

 Drew, M.D.; Wall, M.C.; Kim, J.T. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2833-2836. 



2. Transformaciones basadas en 3-C-alquinilglicales 

40 

 

condiciones de reacción. Cuanto más domine la conformación 
4
H5 sobre la 

5
H4 más 

favorable es el ataque nucleofílico por la cara  y mayor es la estereoselectividad. 

Son varios los factores que afectan al equilibrio conformacional de glicales: (i) 

el “efecto vinílogo anomérico” o interacción hiperconjugativa viníloga entre el par 

electrónico sin compartir del átomo de oxigeno endocíclico y el C3-O orbital 

antienlazante (n→π→σ*) Esta interacción es sólo posible cuando el grupo alílico se 

dispone pseudo-axial, y tal efecto estabiliza la conformación 
5
H4 tanto de glucal y como 

de galactal; (ii) interacciones 1,3-diaxiales, este efecto compite con el efecto vinílogo 

anomérico y desestabiliza el confórmero 
5
H4 tanto en glucal como en galactal, y (iii) las 

interacciones 1,2-diecuatoriales están influenciadas por la orientación del sustituyente 

en C4 y son más intensas cuando los sustituyentes en C3 y C4 se encuentran en el 

mismo lado del pirano. Esto explica que el equilibrio 
4
H5  

5
H4 en el galactal esté más 

desplazado hacia 
4
H5 que en el glucal (88% y 59% respectivamente). 

 

 
Figura 2.2 Factores que afectan al equilibrio conformacional en glicales. 

 

2.2 Síntesis del material de partida 

 

El material de partida elegido para ensayar la reacción de Ferrier-Nicholas en 

esta primera familia de 3-C-alquinilglicales fue el glical 109. El Esquema 2.3 muestra la 

secuencia de reacciones que se utilizó para su síntesis a partir de tri-O-acetil-D-glucal 

(4) comercial: 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

41 

 

 
Esquema 2.3 Síntesis del material de partida 109 Reactivos y condiciones: i) (a) NaOMe/MeOH. 3 h, t.a. 

(b) NaH/THF 30 min, 0 °C luego BnBr/Bu4NI/THF 18 h, t.a. 86%; ii) (AcO)2IPh/CH3CN 10 min, t.a. 

luego pTsOH/CH3CN 50 min, t.a. 54%; iii) Ph-C≡C-Li/THF 2 h, -78 °C 58%; iv) Co2(CO)8/CH2Cl2 2 h, 

t.a. 85%. 

 

Con el fin de compatibilizar los grupos protectores de las funciones hidroxilo del 

glucal con la secuencia sintética, en primer lugar se sustituyeron los grupos acetato del 

glucal comercial 4 por grupos bencilos. Para ello, se llevó a cabo una reacción de 

saponificación con metóxido sódico y una vez liberados los grupos hidroxilo, se 

procedió a su eterificación según el procedimiento habitual empleando hidruro sódico y 

posterior reacción con bromuro de bencilo para originar el compuesto 106 con muy 

buen rendimiento global.
144

 

La oxidación selectiva del glucal 106 a la enona 107 se llevó a cabo por 

tratamiento con una sal hipervalente de yodo, siguiendo el método desarrollado por 

Kirschning
145

, y cuyo mecanismo se muestra en el Esquema 2.4: 

 

 
Esquema 2.4 Mecanismo de la oxidación selectiva del glical 106 a la cetona 107 

 

De esta manera, el glical 106 sufre en primer lugar el ataque electrofílico del 

catión Ph(OH)I
+
, generado in situ mediante la reacción del ácido p-toluensulfónico con 

diacetoxiyodobenzeno. El catión oxocarbenio resultante 110 elimina reductivamente 

agua y yodobenceno para formar el catión alílico 111; que a su vez reacciona con H2O 

generando el hemiacetal 112, precursor de la cetona 107. 

Esta enona posee dos centros electrofílicos, las posiciones C-1 y C-3 del 

carbohidrato inicial. Por ello se escogió un compuesto organolítico para introducir el 

                                                 
144

 Chmielewski, M.; Fokt, I.; Grodner, J.; Grynkiewicz, G.; Szeja, W. J. Carbohydr. Chem. 1989, 8, 735 
145

 (a) Kirschning, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 1228-1232; (b) Kirschning, A.; Hary, U.; Plumeier, C.; 

Ries, M.; Rose, L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 519–528. 



2. Transformaciones basadas en 3-C-alquinilglicales 

42 

 

grupo alquino en C-3, ya que este tipo de nucleófilos ataca al centro electrófilo más 

duro que es el carbonilo
146

. De este modo, la cetona 107 reaccionó con fenilacetiluro de 

litio, formado in situ mediante la desprotonación del fenilacetileno con butillitio, para 

formar el glical 108. La reacción originó una mezcla 2.5:1 de diastereoisómeros en la 

posición C-3 en los que el grupo hidroxilo adoptaba la posición pseudoaxial y 

pseudoecuatorial (configuraciones alal y glucal respectivamente). 

 

 
Esquema 2.5 Adición organolítica a la cetona 113 

 

Finalmente se formó el complejo del triple enlace con Co2(CO)8 para obtener el 

glical 109, de nuevo como una mezcla 2.5:1 de diastereoisómeros. Esta mezcla fue 

empleada como sustrato de partida de la serie, ya que en principio la orientación del 

grupo saliente no debería influir en la estereoselectividad o regioselectividad de la 

reacción puesto que ambos isómeros originan el mismo catión intermedio. La cinética 

de la reacción sí debe variar debido a la distinta estereoquímica de los grupos salientes, 

ya que la disposición pseudoaxial del grupo saliente del derivado tipo alal favorece su 

salida debido a un efecto vinílogo anomérico
147

.  

El derivado 109 con el complejo de alquino-cobalto es estable, y se pudo 

purificar por cromatografía flash y almacenar sin que se observase su descomposición. 

 

2.3 Reacción con aliltrimetilsilano 

 

Una vez obtenido el material de partida, se estudió su utilidad en la reacción de 

Nicholas. Así, el complejo 109 se trató con aliltrimetilsilano en presencia de BF3·OEt2 

como activador. Para ello se disolvió el sustrato en diclorometano anhidro a baja 

                                                 
146

 (a) Thiem, J.; Elvers, J. Chem. Ber. 1981, 114, 1442-1454; (b) Nangia, A.; Rao, B. Tetrahedron Lett. 

1993, 34, 2681-2684. 
147

 Curran, D.P.; Shu, Y.-G. Carbohydr. Res. 1987, 171, 161-191. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

43 

 

temperatura, y sobre la solución resultante se adicionaron el ácido (BF3·OEt2) y 

aliltrimetilsilano. Se monitorizó la reacción por CCF, y se observó al comienzo de la 

reacción la aparición de una mancha muy polar, previsiblemente del hemiacetal 113. Al 

cabo de 60 minutos, sin embargo, se apreció la desaparición tanto del glucal de partida 

como del intermedio 113, y se observó la formación de un nuevo producto de reacción. 

Tras la neutralización del crudo de reacción con bicarbonato sódico y posterior lavado 

acuoso, el residuo resultante se purificó por cromatografía flash, aislándose el producto 

de reacción 114a con un buen rendimiento. 

 

 
Esquema 2.6 Reacción de Ferrier-Nicholas del glical 105 con aliltrimetilsilano 

 

A pesar de ser un compuesto estable, no logramos registrar espectros 

satisfactorios de RMN del complejo 114a
148

. Por ello se llevó a cabo el tratamiento de 

desmetalación con TBAF en THF. La descomplejación transcurrió con rendimiento 

cuantitativo aislándose el producto 115a, sobre el que se realizó la adecuada 

caracterización. 

 

 
Esquema 2.7 Descomplejación de 114a. 

 

                                                 
148

 Muchos complejos de alquino-cobalto son caracterizables mediante Resonancia Magnética Nuclear. 

Para ello se debe tener la precaución de filtrar el producto sobre celita para eliminar las trazas de metal 

que se pueden desprender del complejo; ya que estas partículas son paramagnéticas y dificultan la 

obtención del espectro. 



2. Transformaciones basadas en 3-C-alquinilglicales 

44 

 

Como era de esperar, se observó que el ataque tenía lugar exclusivamente sobre 

el carbono anomérico (C1). Este resultado está de acuerdo con los antecedentes 

encontrados en la bibliografía
119,120

 que muestran la tendencia de los cationes derivados 

de sistemas alquinilcobalto-alilo a formar preferentemente eninos. 

También se observó la formación de un único estereoisómero, que fue 

identificado como el anómero α. La asignación de la configuración del centro 

anomérico se realizó según el método propuesto por Achmatowicz y Bukowski
149

, y 

corroborado por Antonakis y colaboradores
150

, basado en el valor de la constante JH4,H5. 

De acuerdo con estos trabajos, en los que se analizaron y compararon los espectros de 

1
H RMN de los dos anómeros de una serie de C-glicósidos 2,3-insaturados, la constante 

de acoplamiento JH4,H5 tiene en muchos casos valor diagnóstico en la asignación de la 

configuración del centro anomérico. Los glucósidos de configuración  se caracterizan 

por un elevado valor de la JH4,H5 (8-10 Hz). Esto es debido a que prevalece una 

conformación 
O
H5,  en la que  todos los sustituyentes ocupan una posición pseudo-

ecuatorial. (Figura 2.3). 

Por el contrario, los glicósidos de configuración , muestran menores valores de  

JH4,H5 (comprendidos entre los 4.4-9.0 Hz) como consecuencia de una mayor movilidad 

conformacional, siendo menor la constante cuanto mayor es la contribución del 

confórmero 
5
HO  frente al 

O
H5. 

 
Figura 2.3 Asignación anomérica de C-glicósidos en sistemas 2,3-insaturados. 

 

En el caso del producto 115a, la constante de acoplamiento es de JH4,H5 = 6.2 Hz, 

lo que unido a los antecedentes previos de estereoselectividad en la reacción de Ferrier, 

nos permitió asignar la estereoquímica α al producto de reacción. 

A continuación, para comprobar que el complejo metal-alquino juega un papel 

importante en la formación de 114a, se ensayó la misma reacción sobre el sustrato sin 

cobalto 108 y se comprobó que, en las mismas condiciones de reacción, el rendimiento 

                                                 
149

 Achmatow, O.; Bukowski, P. Rocz. Chem. 1973, 47, 99-114. 
150

 Herscovici, J.; Muleka, K.; Boumaîza, L.; Antonakis, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 1995-

2009. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

45 

 

disminuía muy significativamente, obteniendo únicamente un 12% del correspondiente 

producto 115a; también con configuración α.  

La escasa reactividad y el bajo rendimiento de la reacción del derivado 108, no 

son sorprendentes en base al comportamiento del 3,4,6-tri-O-bencil-D-glucal o 4,6-di-O-

bencil-D-glucal. Es un hecho bien documentado, que los derivados bencilados de 

glicales experimentan con bastante dificultad la reacción de Ferrier, y de hecho se ha 

mostrado la ineficacia del BF3·OEt2 para activar estos sustratos. 

 

 
Esquema 2.8 Comparación del ataque del aliltrimetilsilano al sustrato complejado 109 y sin complejar 

108. 

 

Se puede por tanto concluir, que la presencia del complejo de alquinil cobalto 

facilita la reacción de transposición de Ferrier, hasta tal punto que hace posible la 

activación de un derivado bencilado con BF3·Et2O. Tanto la regioquímica como la 

estereoquímica del proceso están de acuerdo con los antecedentes descritos para 

análogos sencillos que no incorporan la cadena propargílica en C-3.  

 

2.4 Reacciones con compuestos heterocíclicos 

 

A continuación se ensayó la reacción con dos nucleófilos heterocíclicos: el 

furano (Tabla 2.1, Entradas 1 y 2) y el N-metilindol (Tabla 2.1, Entradas 3, 4 y 5). Para 

ello se aplicaron las mismas condiciones de reacción que habían sido utilizadas para la 

formación de 114a; y los productos obtenidos fueron del mismo modo desmetalados 

cuantitativamente con TBAF para realizar su caracterización.  

En cuanto a la regioselectividad de la reacción, el nucleófilo también se 

incorporó exclusivamente en la posición anomérica; y como era de esperar, la 

sustitución electrofílica aromática tuvo lugar en el carbono 2 del furano y en el carbono 



2. Transformaciones basadas en 3-C-alquinilglicales 

46 

 

3 del indol. En este caso, los C-glicósidos fueron obtenidos como una mezcla de los dos 

posibles diastereómeros. Para la asignación de la estereoquímica no fue posible emplear 

el método utilizado anteriormente para el alilglicósido basado en el valor de la constante 

de acoplamiento JH4,H5, ya que ambos diastereómeros para cada nucleófilo exhibían 

valores muy similares (JH4,H5 = 8.5 Hz para 115bα; JH4,H5 = 8.8 Hz para 115bβ; JH4,H5 = 

8.3 Hz para 115cα; JH4,H5 = 9 Hz para 115cβ). Sin embargo, dado que disponíamos de 

ambos anómeros es posible emplear el método propuesto por Daves y colaboradores y 

basado en la comparación de los desplazamientos químicos de 
13

C de las señales 

correspondientes a C1 y C5 de ambos anómeros. Por efecto -Gauche
151

, se espera un 

apantallamiento en C1 y C5 del anómero  con respecto al anómero  

Además, se apreció que la relación de los anómeros α y β dependía 

significativamente del tiempo de reacción, llegando a prevalecer la formación del 

anómero β a tiempos de reacción largos. 

 

Tabla 2.1 Reacción de Nicholas sobre complejos de 3-C-alquinilglicales 

 
 Nucleófilo t (min) %R /

 Producto 

1 

 

2  

20 

 

60 

56% 

 

60% 

3:1
a 

 

1:1
a 

 

3 

 

4 

 

5 
 

10 

 

40 

 

60 

43% 

 

73% 

 

69% 

3:1 

 

1:1 

 

1:2 
 

a
 Relación entre los isómeros α y β según las integrales de 

1
H RMN 

 

Estos resultados sugieren que, de forma completamente análoga a la reacción 

con aliltrimetilsilano, el anómero α es el producto cinético de la reacción. Sin embargo, 

                                                 
151

 Brakta, M.; Farr, R.N.; Chaguir, B.; Massiot, G.; Lavaud, C.; Anderson, W.R.; Sinou, D.; Daves, G.D. 

J. Org. Chem. 1993, 58, 2992-2998. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

47 

 

en el caso de introducir un anillo heteroaromático, y en las condiciones de reacción, es 

posible una equilibración  hacia el anómero β, más estable termodinámicamente. Esta 

equilibración podría transcurrir a través del intermedio catiónico acíclico como el que se 

muestra en la Figura 2.4. Es por ello que, a tiempos cortos de reacción prevalece la 

formación del anómero α, y a mayores tiempos parte de este producto se transforma en 

el anómero β.  

 

 
Figura 2.4 Anomerización de los productos 114b y 114c 

Casiraghi y colaboradores ya habían observado que en la reacción de anisol con 

el tri-O-acetil-D-glucal en presencia de BF3·Et2O (Figura 2.5), se obtenía 

preferentemente el anómero β
152

, en lugar del anómero α que suele ser el producto 

mayoritario de la reacción de Ferrier. Aunque los autores, no avanzaban ninguna 

hipótesis para explicar este resultado, Ferrier sugirió que ambos anómeros 116α y 116β 

están en equilibrio a través del catión oxocarbenio 117, estabilizado por conjugación 

con el sistema arilo
5b

. 

 
Figura 2.5 Anomerización del producto 116. 

 

2.5 Reacciones con alcoholes como nucleófilos 

 

Se realizó a continuación la reacción de Ferrier-Nicholas en las mismas 

condiciones que en los casos anteriores empleando esta vez alcoholes como nucleófilos: 

metanol, n-pentanol y 1,2:3,4-di-O-isopropiliden-α-D-galactopiranosa. Los rendimientos 

fueron buenos con los dos primeros, aunque con el diacetónido derivado de galactosa el 

rendimiento disminuyó debido a su sensibilidad a ácidos. Para su caracterización, como 

en los casos anteriores, se procedió a la desmetalación con TBAF de los productos 

                                                 
152

 Casiraghi, G.; Cornia, M.; Colombo, L.; Rassu, G.; Fava, G.G.; Belicchi, M.F.; Zetta, L. Tetrahedron 

Lett. 1988, 29, 5549-5552 



2. Transformaciones basadas en 3-C-alquinilglicales 

48 

 

114d-f obtenidos. En cuanto a la regioselectividad de la reacción, los O-nucleófilos 

también se incorporaron exclusivamente en la posición anomérica. 

 

Tabla 2.2 Reacción de Nicholas sobre complejos de 3-C-alquinilglicales con alcoholes 

 
 Alcohol t (min) %R /

a Producto JH4,H5 medida 

1  60 83 1:3 

 

Mayoritario 

no leíble 

 

Minoritario 

9.6 Hz (α) 

2 
 

60 60 1:3 

 

Mayoritario 

no leíble 

 

Minoritario 

9.3 Hz (α) 

3 

 

60 45 2:3 

 

Mayoritario 

5.0 Hz (β) 

 

Minoritario 

no leíble 

a
 Relación entre el isómero α y el isómero β según las integrales de 

1
H RMN 

 

De nuevo, la configuración anomérica se asignó en base a la constante 
1
JH4,H5 en 

el espectro de 
1
H RMN. A diferencia de C-glicósidos, en el caso de O-glicósidos

153
, el 

valor de esta constante está en torno a 9 Hz para el anómero α, como cabe esperar en 

una constante de acoplamiento trans-diaxial, y en torno a 2 Hz para el anómero β. Esta 

diferencia respecto a los C-glicósidos se debe a la estabilización por el efecto anomérico 

de la conformación 
5
HO que es la que sitúa el sustituyente electronegativo en posición 

axial y los hidrógenos H4 y H5 quedan en posición ecuatorial. 

                                                 
153

 (a) Wieczorek, E.; Thiem, J. J. Carbohydr. Chem. 1998, 17, 785-809; (b) Ponticelli, F.; Trendafilova, 

A.; Valoti, M.; Saponara, S.; Sgaragli, G. Carbohydr. Res. 2001, 330, 459-468; (c) Giorgi, G.; Ponticelli, 

F.; Salvini, L.; Trendafilova, A.; Valoti, M.; Pessina, F. Eur. J. Org. Chem. 2003, 106-115. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

49 

 

 

Figura 2.6 Asignación anomérica para O-glicósidos. 

 

Según se desprende de los valores observados para las constantes de 

acoplamiento, en los tres casos se obtuvo mayoritariamente el anómero β 

independientemente del tiempo de reacción. Este comportamiento es atípico ya que, 

como se comentó anteriormente, en la reacción de Ferrier el producto mayoritario suele 

ser el isómero con configuración α en C-1. Para comprobar que este resultado no se 

originaba únicamente como consecuencia de la cadena de propargilo en C-3, se ensayó 

paralelamente la misma reacción y en las mismas condiciones utilizando el complejo 

glical-cobalto 109 o el glical sin complejar 108 como sustratos de reacción, y metanol 

como nucleófilo (Esquema 2.9). 

 

 
Esquema 2.9 Comparación del ataque del metanol al sustrato complejado 109 y sin complejar 108. 

 

Se observó que cuando se utilizó el glical complejado 109 se obtuvo 

preferentemente el anómero β (relación α/β de 1:3), mientras que cuando se utilizó el 

glical sin complejar 108, el producto mayoritario fue el anómero α (relación α/β de 6:1). 

Por lo tanto, el glical 108 se comporta como un glical convencional, mientras que el 

glical 109 forma el anómero β como producto mayoritario. 

Para comprobar este hecho, se trabajó con la mezcla de isómeros 115d obtenida 

previamente a través del sustrato sin complejar 108; la cual es rica en el anómero α (α/β 



2. Transformaciones basadas en 3-C-alquinilglicales 

50 

 

6:1). Esta mezcla se complejó y se trató con BF3·Et2O durante 1 hora a -20 ºC, y se 

observó que la configuración del producto final era más rica en el anómero β (α/β 1:3) 

sin sufrir una pérdida significativa de masa. Así se demostró que ambos anómeros están 

en equilibrio y por lo tanto que el anómero β es el producto termodinámico. 

 
Esquema 2.10 Anomerización del complejo 115d 

 

2.6 Conclusiones 

Los resultados obtenidos en este capítulo sugieren que en este sistema el 

anómero α es el producto cinético de la reacción y el anómero β el producto 

termodinámico. Cuando se utiliza un alcohol como nucleófilo, el equilibrio se alcanza 

rápidamente a través de la ruptura del enlace anomérico como en la Figura 2.7A 

(aunque no se descarta que también se pueda isomerizar mediante la ruptura del enlace 

endocíclico), y se obtiene la mezcla termodinámica en las que el producto mayoritario 

es el anómero β. 

 

Figura 2.7 Estereoquímica del ataque al complejo 109. 

 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

51 

 

Por otra parte, cuando se utiliza un heterociclo como nucleófilo, esta 

anomerización es más lenta por lo que es posible aislar mezclas en las que prevalece el 

anómero cinético α. Finalmente, cuando se emplea aliltrimetilsilano, la anomerización 

mostrada en la Figura 2.7C no estaría favorecida ya que el catión (de cadena abierta) 

intermedio no estaría lo suficientemente estabilizado y por ello, se aísla únicamente el 

anómero cinético α. 

En cuanto a la regioquímica de la reacción, se ha observado que la entrada del 

nucleófilo tiene lugar sobre la posición C-1 del glical. Este resultado sería lo esperado, 

ya que en este sistema tanto la reactividad propia del catión de Ferrier como la del 

catión alílico de Nicholas dirigen el ataque a esta posición. De esta manera el ataque 

tiene lugar sobre el carbono anomérico (Ferrier) y se forma el enino conjugado 

correspondiente (Nicholas). 

 

 





 

 

 

Capítulo 3 

 

Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 
 

 

 

 

 
 





Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

55 

 

3.1 Introducción 

Este bloque de la Memoria se centra en el desarrollo de metodologías sintéticas 

que permitan acceder a estructuras de cierta complejidad sobre la base conceptual de la 

“síntesis orientada a la diversidad” y tomando como punto de partida la generación de 

cationes oxocarbenio alílicos (tipo Ferrier) flanqueados por complejos de dicobalto 

hexacarbonilo (tipo Nicholas) en la posición C-1 del glical inicial.  

En la bibliografía existen algunos antecedentes en los que glicales se utilizan 

para obtener diversidad estructural. De entre éstos, ocupa un papel relevante el trabajo 

de Schreiber en el que se prepara una quimioteca de 2500 moléculas discretas
154

. 

 

 

Esquema 3.1 Síntesis combinatoria sobre 2,3-enopiranósidos. Reactivos y condiciones: i) BF3·OEt2; ii) 

DMAP; iii) R
1
NCO, piridina; iv) Etiqueta

1
; v) DDQ; vi) Tf2O, 2,6-di-tBu-4-Me-pyr, R

2
NH2; vii) 

Etiqueta
2
; viii) R

3
COX; ix) Etiqueta

3
; x) Co2(CO)8, NMO; xi) R

4
SH. 

 

La secuencia sintética empleada supuso una reacción de Ferrier de tri-O-acetil-

D-glucal con dos alcoholes propargílicos enantioméricos, seguida de una reacción de 

Pauson-Khand que generó un esqueleto tricíclico. La diversidad resultó de los 

sustituyentes y de su disposición relativa en torno al triciclo. Los cuatro apéndices R
1
-

R
4
, que diferencian a cada miembro de la quimioteca, se introdujeron mediante reacción 

                                                 
154

 Kubota, H.; Lim, J.; Depew, K.M.; Schreiber, S.L. Chem. Biol. 2002, 9, 265-276 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

56 

 

con un isocianato sobre el alcohol de C-4 (R
1
), sustitución nucleófila con amina del 

alcohol propargílico (R
2
), acilación de la amina resultante (R

3
) y adición 1,4 de un tiol 

sobre el sistema de ciclopentenona (R
4
). Además, cada vez que se añadía un nuevo 

sustituyente al esqueleto, se incorporó una etiqueta al soporte polimérico para 

posteriormente poder diferenciar cada miembro de la quimioteca. 

Alternativamente, Hotha y colaboradores propusieron incorporar el residuo de 

alquino sobre la posición C-4 del glical, y al ser sometidos a una secuencia de 

reacciones de Ferrier, Pauson-Khand y adición de Michael lograron obtener otra librería 

de productos tricíclicos de forma completamente estereoselectiva
155

. 

 

 

Esquema 3.2 Síntesis de compuestos tricíclicos 127. 

 

No sólo la reacción de Ferrier y la de Pauson-Khand permiten la generación de 

diversidad molecular a partir de glicales. En este sentido, diferentes grupos han 

explorado otras posibilidades sintéticas en las que los grupos protectores de las 

funciones hidroxilo del glical de partida juegan un importante papel. Por ejemplo, es 

bien conocido que glicales que poseen la función hidroxilo de C-4 desprotegida, en 

medio ácido, no originan los aductos de Ferrier sino que conducen a la obtención de 

furanos ópticamente activos 131 (Esquema 3.3A). En esta transformación una molécula 

de agua actúa como nucleófilo con la consiguiente formación del aldehído α,β-

insaturado 129,  que evoluciona por formación del hemiacetal con el hidroxilo de C-4 y 

deshidratación
156

. Recientemente, Taneja y colaboradores
157

 aplican el mismo protocolo 

                                                 
155

 Hotha, S. Tripathi, A. J. Comb. Chem. 2005, 7, 968-976. 
156

 (a) Albano, E.; Horton, D.; Tsuchiya, T. Carbohydr. Res. 1966, 2, 349-362. (b) Gonzalez, F.; Lesage, 

S.; Perlin, A. S. Carbohydr. Res. 1975, 42, 267-268. (c) Hayashi, M.; Kawabatta, H.; Yamada, K. Chem. 

Commun. 1999, 965-966. (d) Sobhana Babu, B.; Balasubramanian, K. K. J. Org. Chem. 2000, 65, 4198-

4199. (e) Agarwal, A.; Rani, S.; Vankar, Y. D. J. Org. Chem. 2004, 69, 6137-6140. (f) Yadav, J. S.; 

Reddy, B. V. S.; Madhavi, A. V. J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, 226, 213-214. (g) Teijeira, M.; Fall, Y.; 

Santamarta, F.; Togo, E. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7926-7929. (h) Shafizadeh, F.; Stacey, M. J. Chem. 

Soc. 1952, 3608-3610. 
157

 Mukherjee, D.; Yousuf, S.K.; Taneja, S.C. Org. Lett. 2008, 10, 4831-4834. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

57 

 

a una variedad de O-, S- C- y N-nucleófilos para originar -hidroximetilfuranos 

diferentemente sustituidos que son obtenidos en forma racémica vía el catión carbonio 

132.  

Alternativamente, se ha descrito la obtención de ciclopentenonas 138 realizando 

la reacción de Ferrier sobre glicales 3-C sustituidos con la función hidroxilo libre sobre 

C-4 (134), y utilizando arilaminas como nucleófilos (Esquema 3.3B)
158

. Esta 

transformación implica la formación del producto de Ferrier 135, su apertura y posterior 

deshidratación a la imina 137, seguida de una condensación aza-aldólica en medio ácido 

para formar la ciclopentenona 138, en la que los sustituyentes en las posiciones 4 y 5 se 

encuentran en configuración trans (de acuerdo con los autores, por una electrociclación 

4π conrotatoria entre la imina y el enol). 

 

 
 

Esquema 3.3 Formación de diferentes esqueletos a partir de la reacción de Ferrier. 

 

Otras estrategias para conseguir más posibilidades sintéticas se basan en 

transformaciones que implican al resto de los grupos funcionales del anillo. En este 

sentido, los sustituyentes en las posiciones anomérica y C-4 pueden tener un papel 

importante. 

Cuando el alcohol sobre C-4 se transforma en un grupo saliente apropiado, se 

pueden realizar sustituciones alílicas catalizadas por paladio sobre los enopiranósidos 

                                                 
158

 Li, F.; Ding, C.; Wang, M.; Yao, Q.; Zhang A. J. Org. Chem. 2011, 76, 2820-2827. 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

58 

 

obtenidos por reacción de Ferrier
159

. Los grupos carbonato son más utilizados como 

grupos salientes, ya que con ellos se evita la formación de los epímeros 140b; aunque 

esto también se puede impedir mediante la utilización de ligandos voluminosos como 

dppb, que obstaculizan que el paladio ataque al complejo 139a y lo isomerice (Esquema 

3.4). 

 

 

 

Esquema 3.4 Sustituciones alílicas catalizadas por paladio. 

 

Las transposiciones [3,3]-sigmatrópicas sobre los aril éteres 141, formados a 

partir de sustituciones alílicas catalizadas por paladio, han sido estudiadas en el grupo 

de Porco
159a

 (Esquema 3.5). Estos compuestos, en presencia de cantidades catalíticas de 

Eu(fod)3 y bajo radiación de microondas, se transpusieron para formar los derivados 

arílicos 142. 

 

Esquema 3.5 Transposiciones de fenoles y contracciones de anillos. 

 

                                                 
159

 (a) Yeager, A.R.; Min, G.K.; Porco, J.A.; Schaus, S.E. Org. Lett, 2006, 8, 5065-5068; (b) Mendoça, 

F.J.B.; dos Anjos, J.V.; Sinou, D.; de Melo, S.J.; Srivastava, R.M. Synthesis 2007, 1890-1897; (c) 

Nguefack, J.F.; Bolitt, V.; Sinou, D. J. Org. Chem. 1997, 62, 6827-6832; (d) Sinou, D.; Bedjeguelal, K. 

Eur. J. Org. Chem. 2000, 4071-4077. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

59 

 

Además, los autores observaron que cuando se utilizaba AuCl3 como catalizador 

y el hidroxilo primario estaba desprotegido, se obtenían los tetrahidrofuranos 143 por la 

apertura del anillo activada por el metal seguida del ataque de O-6 a la posición 

catiónica C-3. En esta reacción, el producto principal fue el diasteroisómero 3,4-trans 

(según la numeración de carbohidrato). 

Esta apertura de anillo vía un carbocatión ha sido empleada posteriormente en la 

generación de mayor diversidad estructural
160

. Cuando el bencil o fenil éter 144 

reaccionó con una cantidad catalítica de triflato de escandio en presencia de Bu4NPF6 

como activador del ácido de Lewis, se obtuvieron los compuestos 146 a través de una 

sustitución electrófila aromática tipo Friedel-Crafts. Este sistema reaccionaba bien 

cuando el anillo aromático tenía grupos atractores de electrones; de lo contrario sólo se 

observaba la epimerización del sustituyente anomérico o la contracción de anillo 

análoga a la del Esquema 3.5. 

 

Esquema 3.6 Diversidad estructural mediante aperturas catiónicas de pseudoglicales. 

 

Además, bajo las mismas condiciones de reacción, los derivados alílicos 147 

formaron cationes 148; los cuales, dependiendo del sustituyente en la posición alílica, 

podían o ser atacados por O-5 para formar el biciclo 149 o sufrir una transferencia de 

hidruro 1,2 para formar el catión 150, que posteriormente se cicló para formar 151. 

                                                 
160

 Medeiros, M.R.; Narayan; R.S.; McDougal, N.T.; Schaus, S.E.; Porco, J.A. Org. Lett. 2010, 12, 3222-

3225 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

60 

 

En este capítulo se mostrará nuestra aproximación basada en glicales para lograr 

diversidad estructural mediante la generación de cationes oxocarbenio alílicos (tipo 

Ferrier) flanqueados por complejos de dicobalto hexacarbonilo (tipo Nicholas) en la 

posición C-1 del glical inicial. Como se expondrá a continuación, en este sistema el 

grupo protector del hidroxilo primario juega un papel importante en el curso de la 

reacción.  

 

3.2 Síntesis de los materiales de partida. 

El sistema sobre el que realizaremos nuestro estudio se puede obtener fácilmente 

por acoplamiento de un alquino con la lactona derivada del D-glucal.  Como grupos 

protectores para la función hidroxilo nos pareció conveniente emplear los habituales en 

química de carbohidratos y que fueran estables a la secuencia de reacciones que 

necesitábamos desarrollar incluyendo el tratamiento con un ácido de Lewis. Así, 

decidimos comenzar con dos series de compuestos: derivados perbencilados, y 

derivados que poseían una protección de tipo sililo en el hidroxilo primario. 

El paso inicial en la síntesis del alquino consistió en la desacetilación del tri-O-

acetil-D-glucal, empleando NaOMe en MeOH. El triol 152 resultante fue sometido sin 

posterior purificación a las condiciones habituales de bencilación (NaH, BnBr) para 

generar el derivado 106.  

Alternativamente, la diferente demanda estérica de las funciones hidroxilo en el 

triol 152, permitió realizar la protección selectiva del alcohol primario como su 

triisopropilsilil éter y los hidroxilos restantes fueron bencilados obteniéndose el glical 

diferenciado 153
161

. 

 

 
Esquema 3.7 Síntesis de los glicales de partida Reactivos y condiciones: i) NaOMe/MeOH. 3 h, t.a.; ii) 

NaH/THF 30 min 0 °C luego BnBr/Bu4NI/THF 18 h, t.a. 86% para 106 (2 etapas); iii) (a) TIPSOTf/2,6-

lutidina/DMF, 4 h, t.a.; (b) NaH/THF 30 min 0 °C luego BnBr/Bu4NI/THF 18 h, t.a. 38% para 153 (tres 

etapas); vi) PCC/cloruro de etileno, 6 h, 80 °C 37% para 154a; 44% para 154b 

                                                 
161

 Imai, H.; Oisihi, T.; Kikkuchi, T.; Hirama, M. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8451-8460 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

61 

 

La siguiente secuencia de reacciones tenía como finalidad introducir la 

funcionalidad acetilénica buscada. Inicialmente, se oxidó los glicales con clorocromato 

de piridinio (PCC) siguiendo el método desarrollado por Rollin y Sinaÿ
162

 obteniéndose 

las lactonas correspondientes con rendimientos moderados. El posterior tratamiento a 

baja temperatura con fenilacetiluro de litio, produjo los hemiacetales 155, que no fueron 

aislados, sino directamente deshidratados por reacción con POCl3 en piridina. 

 
Esquema 3.8 Adición organolítica a las lactonas 154. 

 

3.3 Reacción de Nicholas con derivados con grupo de tipo bencilo sobre el 

hidroxilo de C-6. 

3.3.1. Reacción de Nicholas con el derivado perbencilado  

Disponíamos ya de dos miembros de la familia de 1-C-alquinilglicales y 

comenzamos evaluando el comportamiento del derivado perbencilado en las 

condiciones de la reacción de Nicholas.  

La formación del correspondiente complejo se llevó a cabo por tratamiento del 

alquino anteriormente obtenido con octacarbonil dicobalto en CH2Cl2 a temperatura 

ambiente. El complejo 157a, de color rojo intenso, se purificó por cromatografía en 

columna sin mayores problemas, obteniéndose con un 86% de rendimiento. 

 

 
Esquema 3.9 Complejación del glical 156a. 

 

Los primeros ensayos se llevaron a cabo sobre una disolución del complejo 157a 

en diclorometano, que fue enfriada a -20 ºC y se le añadieron BF3·Et2O (1.2 eq.) como 

                                                 
162

 Rollin, P.; Sinaÿ, P. Carbohydr. Res. 1981, 98, 139-142. 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

62 

 

ácido de Lewis y trimetilsililazida (3 eq.) como nucleófilo. Tras dos horas de reacción, 

se observó la total desaparición del material de partida y la formación de dos nuevos 

compuestos; los cuales fueron posteriormente identificados como el oxepano 158a, y el 

compuesto bicíclico 159. Similares resultados se obtuvieron al realizar la reacción en 

ausencia de nucleófilo. 

 

 
Esquema 3.10 Reacción de Nicholas sobre 157a. 

 

La asignación estructural de los compuestos 158a y 159, se realizó en base a los 

espectros de RMN de 
1
H, 

13
C, NOE, COSY, HSQC y HMBC. En 158a la 

estereoquímica de los nuevos centros estereogénicos sobre C-2 y C-3  se determinó en 

base al valor de la constante de acoplamiento J2,3 = 10.2 Hz, indicativo de una 

disposición trans-diaxial, y a la observación de efectos NOE de H-2 con los protones H-

4ax, H-7ax y OH. 

Las estructuras propuestas fueron corroboradas por los datos espectroscópicos 

obtenidos para los productos desprotegidos 160 y 161, obtenidos por tratamiento con I2 

en THF de los complejos de cobalto 158a  y 159, respectivamente (Esquema 3.11) 

 
 

Esquema 3.11 Desmetalación de 158a y 159. 

 

Este resultado, por inesperado, nos resultó de interés y procedimos a estudiarlo 

con más detalle.  Comprobamos que cuanto más precauciones para excluir la humedad 

se tomaban a la hora de llevar a cabo la reacción,  mayor era la cantidad de oxepano 

frente a producto bicíclico, llegando a ser el producto predominante de la reacción 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

63 

 

(Tabla 3.1, entradas 1, 2 y 3). Por el contrario, cuando se añadían moléculas de agua al 

medio de reacción, este resultado se revertía. (Tabla 3.1, Entrada 4). 

Tabla 3.1 Síntesis del oxepano 158a y del biciclo 159. 

 

 

 Condiciones %R 158a %R 159 

1 CH2Cl2 anhidro 34% 63% 

2 Tamiz molecular bolas 4Å 45% 34% 

3 Tamiz molecular polvo 4Å 61% 23% 

4 2 equivalentes de H2O 18% 67% 

 

De cara a establecer una hipótesis que englobe los resultados aquí expuestos, lo 

que planteamos es que una vez formado el catión de Ferrier-Nicholas 162, éste puede 

sufrir una transferencia de hidruro desde el grupo protector bencílico en O-6 a la 

posición catiónica para formar el catión oxocarbenio 163. En la bibliografía existen 

ejemplos relacionados de  transferencias de hidruro tanto en cationes de tipo Ferrier
163

 

como en cationes de tipo Nicholas
164

. 

 

Esquema 3.12 Ruta para la formación del oxepano 158a y del biciclo 159. 

                                                 
163

(a) Byerley, A.L.J.; Kenwright, A.M.; Lehmann, C.W.; MacBride, J.A.H.; Steel, P.G. J. Org. Chem. 

1998, 63, 193-194 (b) Brimble, M.A.; Brenstrum, T.J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1107-1110. (c) 

Brimble, M.A.; Brenstrum, T.J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001, 1612-1623. 
164

 (a) Díaz, D.D.; Ramírez, M.A.; Ceñal, J.P.; Saad, J.R.; Tonn, C.E. Martín, V.S. Chirality 2003, 15, 

148-155. (b) Díaz, D.D.; Ramírez, M.A.; Martín, V.S. Chem. Eur. J. 2006, 12, 2593-2606. (c) Díaz, D.D.; 

Betancort, J.M.; Martín, V.S. Synlett, 2007, 3, 343-359 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

64 

 

Por tanto, si bien los grupos bencilo son considerados en química de 

carbohidratos como el paradigma de grupos protectores permanentes para las funciones 

hidroxilo, debido a su estabilidad y baja reactividad, en el caso que nos ocupa tienen un 

papel esencial y determinante en el curso de reacción. 

Si hay trazas de agua en el medio (Ruta a), éstas pueden atrapar al catión 163, 

formando un hemiacetal que evoluciona perdiendo una molécula de benzaldehído y 

liberando el hidroxilo primario de 164; el cual finalmente se adiciona al doble enlace 

rico en electrones para formar el compuesto bicíclico 159.  

Por otra parte, y alternativamente, el catión también puede ser capturado 

directamente por el doble enlace rico en electrones del glical para formar tras hidrólisis 

el hemiacetal 167
165

 (ruta b); el cual se encuentra en equilibrio con el oxepano 158a. 

En la formación de este compuesto se generan dos nuevos centros 

estereogénicos, pero sólo se observa la formación de un isómero. La estereoquímica del 

centro C-3 (Numeración de oxepano, Figura 3.1) está determinada por la geometría del 

ataque; mientras que la configuración del centro C-2 es debida a que el rotámero 163 

está más favorecido que el 163’; el cual presenta impedimento estérico entre el grupo 

fenilo y el voluminoso grupo de cobalto-alquinilo. 

 
Figura 3.1 

 

Además, cuando se trató el oxepano 158a con trifluoruro de boro a baja 

temperatura durante 24 h, se observó que se transformaba en el compuesto bicíclico 

159, el cual fue aislado con un 31% de rendimiento (Esquema 3.13A). Este resultado 

indica que la formación de este oxaciclo es reversible, a pesar de que esto implica que 

                                                 
165

 En la bibliografía existen otros ejemplos de este tipo de formación de ciclos mediante una secuencia de  

transferencia de hidruro – ciclación en otros sistemas: (a) Pastine, S.J.; McQuaid, K.M.; Sames, D. J. Am. 

Chem. Soc. 2005, 127, 12180-12181 (b) McQuaid, K.M.; Sames, D. J. Am Chem. Soc. 2009, 131, 402-

403 (c) Juberg, I.D.; Odabachian, Y.; Gagosz, F. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3543–3552 (d) Cao, W.; 

Liu, X.; Wang, W.; Lin, L.; Feng X. Org. Lett. 2011, 13, 600-603 y la referencia 163. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

65 

 

se rompa un enlace carbono-carbono, y que el catión de Nicholas 166 revierta al catión 

oxocarbenio 163. 

 

 
Esquema 3.13 Estudios sobre la reversibilidad de la formación de 158a y 159. 

 

Por otra parte, la formación del compuesto bicíclico 159 es irreversible. Cuando 

este compuesto reacciona con trifluoruro de boro en presencia de benzaldehído, incluso 

a temperatura ambiente no tiene lugar ninguna reacción (Esquema 3.13B). 

Para comprobar si el paso irreversible de la reacción es el ataque del hidroxilo 

primario al doble enlace, se preparó el producto 164 mediante una reacción de 

Vilsmeier-Haack sobre el biciclo 159 seguida de desformilación con NaHCO3 en 

CH2Cl2 / MeOH. Cuando 164 reacciona con benzaldehído en presencia de trifluoruro de 

boro, junto a un 31% del biciclo 159 se recupera un 10% del oxepano 158a (Esquema 

3.14). 

 

 
Esquema 3.14 Obtención de 164 y reacción de Prins. 

 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

66 

 

Esta reacción
166

 puede ser considerada una ciclación de Prins
167

, en la que el 

alcohol 164 reacciona con el benzaldehído para formar un catión oxocarbenio 163 que 

posteriormente es atrapado por un doble enlace rico en electrones para formar el 

oxaciclo 167 correspondiente. 

3.3.2 Versión catalítica de la reacción 

La evolución más lógica de toda transformación sintética en la que estén involucrados 

metales de transición es el tratar de disponer de procedimientos eficaces para efectuarla 

en forma catalítica. La reacción de Nicholas no ha sido ajena a este hecho y se han 

propuesto un buen número de metales para catalizar la sustitución nucleófila de 

alcoholes propargílicos
168

. Estos incluyen, entre otros, Pd
169

, Cu
170

, Ru
171

 y Re
172

. En 

2005, Campagne y colaboradores describieron la reacción catalizada por Au(III) de 

derivados propargílicos en presencia de diferentes nucleófilos (alilsilanos, alcoholes, 

tioles, y aromáticos ricos en electrones) y demostraron que el oro probablemente actúa 

como un ácido de Lewis promoviendo la formación de un carbocatión propargílico 

estabilizado
173

. Como sustratos de la reacción fueron también empleados alcoholes que 

eran simultáneamente propargílicos y alílicos y observaron que la reacción conducía 

tanto a los productos de sustitución directa (SN2) como a los de transposición (SN2´)
174

. 

Además sugieren que, no sólo alcoholes, sino también éteres propargílicos pueden ser 

empleados como sustratos estas reacciones. 

 

                                                 
166

 Aparecen transformaciones relacionadas en Csuk, R.; Schaade, M.; Krieger, C. Tetrahedron, 1996, 52, 

6397-6408 y en la referencia 163. 
167

 (a) Pastor, I.M.; Yus, M Curr. Org. Chem. 2007, 11, 925 (b) Olier, C.; Kaafarani, M.; Gastaldi, S.; 

Bertrand, M. P. Tetrahedron 2010, 66, 413-445. 
168

 Reviews: (a) Kabalka, G.W.; Yao, M.L. Curr. Org. Synth. 2008, 5, 28-32; (b) Miyake, Y.; Uemura, S.; 

Nishibayashi, Y. ChemCatChem 2009, 1, 342-356; (c) Ljungdahl, N.; Kann, N. Angew. Chem. Int. Ed. 

2009, 48, 642-644; (d) Detz, R.J.; Hiemstra, H.; van Maarseveen, J.H. Eur. J. Org. Chem. 2009, 6263-

6276. 
169

 (a) Tsuji, J.; Mandai, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2589-2612; (b) Marshall, J.A.; Wolf, 

M.A. J. Org. Chem. 1996, 61, 3238-3239. 
170

 Hattori, G.; Sakata, K.; Matsuzawa, H.; Tanabe, Y.; Miyake, Y.; Nishibayashi, Y. J. Am. Chem. Soc. 

2010, 132, 10592-10608. 
171

 Review: Nishibayashi, Y.; Uemura, S. Curr. Org. Chem. 2006, 10, 135-150. 
172

 (a) Sherry, B.D.; Radosevich, A.T.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6076-6077; (b) Luzung, 

M.R.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15760-15761; (c) Ohri, R.V.; Radosevich, A.T.; Hrovat, 

K.J.; Musich, C.; Huang, D.; Holman, T.R.; Toste, F.D. Org. Lett. 2005, 7, 2501-2504; (d) Kennedy-

Smith, J.J.; Young, L.A.; Toste, F.D. Org. Lett. 2004, 6, 1325-1327. 
173

 Georgy, M.; Boucard, V.; Campagne, J.-M. J. Am. Chem. Soc. 2005,  127, 14180–14181. 
174

 Debleds, O.; Gayon, E.; Vranck, E.; Campagne, J.-M. Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 866–877. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

67 

 

 
Esquema 3.15 Sustitución propargílica catalizada por oro de sustratos alílicos / propargílicos 

 

Estos precedentes, nos llevaron a plantearnos el aplicar este tipo de activación 

catalítica a nuestro glical desmetalado y  a evaluar si podía constituir una alternativa a la 

reacción de Nicholas estequiométrica. Para ello se ensayaron una serie de catalizadores 

de Pd(II), Au(I) y Au(III) como reactivos únicos o bien en combinación con 

activadores. Los resultados obtenidos se exponen en la Tabla 3.2: 

 

Tabla 3.2. Versión catalítica de la reacción de Ferrier-Nicholas 

 

 

 Condiciones t %R 160
 

%R 161 %R 169 %R 156a 

1 AuCl(PPh)3 (5%) >24h - - - 100% 

2 NaAuCl4 (5%) >24h - - - 100% 

3 PdCl2 (5%) >24h - - - 100% 

4 
AuCl(PPh)3 (5%) 

BF3·Et2O (1.2eq)
a
 

10min - - - - 

5 
AuCl(PPh)3 (5%) 

AgOTf (10%) 
3días - 16% 11% 10% 

6 
NaAuCl4 (5%) 

AgOTf (10%) 
30min - 34% 8% 4% 

7 
PdCl2 (5%) 

AgOTf (10%) 
5h 4% 40% 8% 6% 

8 
AuCl(PPh)3 (6%) 

AgOTf (5%) 
2 h - 31% 6% 3% 

9 
PdCl2 (6%) 

AgOTf (5%) 
2.5 h 1% detectado 12% 8% 

10 
PdCl2 (5%) 

InCl3 (10%) 
3 h - - 14% 16% 

11 
Pd(OAc)2 (5%) 

AgOTf (10%) 
24 h   33% 10% 

12 AgOTf (10%) 24 h - - 29% 8% 
a
 La reacción se llevó a cabo a -20 ºC. El sustrato se descomponía rápidamente. 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

68 

 

En primer lugar se observó que ninguno de los catalizadores empleados, por si 

mismos son capaces de activar el sistema. Se requiere la adición de un activador 

adicional para que se observe reacción (Tabla 3.2, Entradas 1-3). La adición de 

BF3·Et2O conlleva la descomposición del material de partida, a pesar de realizarse la 

reacción a -20 ºC  

Al adicionar AgOTf, se observa con todos los catalizadores empleados la 

formación de mezclas, en las que siempre se recuperaba material de partida, pero 

además la recuperación de masa no es satisfactoria  (< 50%) y siempre se aprecia 

descomposición. Los catalizadores AuCl(PPh)3 (Tabla 3.2, Entrada 5), NaAuCl4 (Tabla 

3.2, Entrada 6) y PdCl2 (Tabla 3.2, Entrada 7) si permitieron la formación del biciclo 

161, con rendimientos de bajos a moderados, demostrando que el proceso permite la 

formación del carbocatión tipo “Nicholas-Ferrier”; y que además se produce el proceso 

de transferencia de 1,6-H. Sin embargo, solo en el caso del cloruro de paladio se detectó 

la formación de una pequeña cantidad de oxepano 160.  

Además, también se observó en todos los casos la formación un nuevo producto 

que no había sido detectado en el caso de la variación de Nicholas estequiométrica. Se 

trata del producto 169, resultante de la adición al doble enlace de una molécula de 

alcohol bencílico procedente de otra molécula de glucal (fue obtenido como una mezcla 

de isómeros α/β = 10:1). Este fue el único producto de reacción, cuando se utilizó 

exclusivamente el triflato de plata (Tabla 3.2, Entrada 12) o al cambiar a otro ácido de 

Lewis más suave como el InCl3 (Tabla 3.2, Entrada 10). 

Dado que habíamos probado que el carbocatión sí se formaba, decidimos 

ensayar la reacción en presencia de un nucleófilo y escogimos N-metilpirrol. Los 

resultados obtenidos aparecen en la Tabla 3.3: 

Como en el caso anterior, se observó que en ausencia de ácido de Lewis  no hay 

reacción (Tabla 3.3, Entrada 1) y  cuando se añaden activadores, la reacción tiene lugar 

pero se observa descomposición, limitándose en gran medida los rendimientos de la 

reacción. La descomposición es mayor a medida que aumenta la temperatura de 

reacción. Cuando la reacción se lleva a cabo exclusivamente con triflato de plata (Tabla 

3.3, Entrada 2) se favorece el proceso de adición al doble enlace pero no se observa la 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

69 

 

incorporación  del N-metilpirrol, sino del alcohol bencílico que actúa como grupo 

saliente. 

 

Tabla 3.3. Versión catalítica de la sustitución nucleófila en 1-C-alquinilglicales. 

 

 

 Condiciones t %R 169
 

%R 170 %R 156a 

1 
NaAuCl4 (5%) 

t.a. 
4 días - - 100% 

2 
AgOTf (10%) 

t.a. 
6h 22% - 10% 

3 

NaAuCl4 (5%) 

AgOTf (10%) 

-20 ºC 

2h - 11% 42% 

4 

NaAuCl4 (5%) 

AgOTf (10%) 

t.a. 

15 min 4% 15% 3% 

5 

NaAuCl4 (5%) 

AgOTf (10%) 

reflujo 

5 min - - -
a 

6 

NaAuCl4 (5%) 

AgOTf (10%) 

T.M. 4 Å, t.a. 

4h - - 100% 

7 

NaAuCl4 (5%) 

AgOTf (10%) 

H2O, t.a. 

15 min - - -
a 

8 

AuCl(PPh3) (5%) 

AgOTf (10%) 

t.a. 

6h - 23% 46% 

a
El sustrato se descomponía rápidamente. 

 

También se comprobó que el sistema no reaccionaba en presencia de tamices 

moleculares (Tabla 3.3, Entrada 6); lo que puede sugerir que se necesiten trazas de agua 

para comenzar la reacción. Sin embargo, cuando se añade una gota de agua al medio de 

reacción, sólo se aprecia descomposición (Tabla 3.3, Entrada 7). 

A la vista de los resultados obtenidos, concluimos que si bien algunos de los 

catalizadores ensayados han permitido la generación del carbocatión del tipo “Nicholas-



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

70 

 

Ferrier”, la eficacia de las reacciones catalíticas en 1-C-alquinil-glicales hasta el 

momento no ha sido satisfactoria y requiere una mayor experimentación. Estas 

reacciones tienen las ventajas de que se eliminan las etapas de complejación y 

descomplejación de los alquinos y de que se reduce la cantidad de metal al utilizarlo de 

manera catalítica. Sin embargo, en este punto decidimos continuar con la alternativa de 

Nicholas estequiométrica ya que en este momento era la que nos había dado mejores 

resultados. 

 

3.3.3 Reacción de Nicholas con 6-O-bencil- derivados diferentemente 

sustituidos. 

 

Tabla 3.4 Síntesis de los glicales 157d-k. 

 

 

 Producto R’X t (h) 
%R 

alquilación 

%R 

complejación 

1 157d 
 

72 54% 80% 

2 157e 
 

150 56% 77% 

3 157f 
 

18 72% 98% 

4 157g 
 

18 48% 83% 

5 157h 
 

18 78% 76% 

6 157i 
 

18 78% 90% 

7 157j 
 

18 85% 70% 

8 157k  18 71% 70% 

 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

71 

 

Con el fin de estudiar la generalidad de este proceso, decidimos evaluar el 

comportamiento de otros grupos protectores sobre el hidroxilo de C-6 que pudieran 

facilitar el proceso de transferencia de hidruro por formación de un carbocatión 

estabilizado. En este estudio se incluyó, además de derivados bencílicos con diferente 

densidad de carga, un derivado alílico. Así, para la síntesis se hizo uso del glical 156b 

cuya preparación ya ha sido comentada, que tras desililación y eterificación en las 

condiciones habituales con HNa y el haluro correspondiente, nos permitió disponer la 

serie de glicales buscados y mostrados en la Tabla 3.4. La formación de los complejos 

de cobalto, se llevó a cabo del modo habitual, añadiendo Co2(CO)8 a la disolución de 

los productos 157d-k en diclorometano. Los rendimientos fueron uniformemente altos 

(70-98%). 

A continuación, se ensayó la reacción de Ferrier-Nicholas sobre los cada uno de 

los complejos sintetizados, y los resultados se muestran en la Tabla 3.5. Estos 

experimentos permitieron además estudiar el efecto de los sustituyentes en el anillo 

aromático en la relación oxepano:biciclo. 

 

Tabla 3.5 Reacción de Ferrier-Nicholas sobre los complejos 157d-k. 

 

 Sustrato RCH2O- %R 158 %R 159 %R Total 

1 157d 
 

0 % 79 % 79 % 

2 157e 
 

24 % 64 % 88 % 

3 157f 
 

38 % 46 % 84 % 

4 157g 
 

62 % 30 % 92 % 

5 157h 
 

63 % 30 % 93% 

6 157i 
 

54 % 24 % 78 % 

7 157j 
 

54 % 21 % 75 % 

8 157k  44% 50% 94% 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

72 

 

En primer lugar se observa que el rendimiento global de la reacción es muy 

bueno cuando el anillo porta grupos electrodadores (Tabla 3.5, Entradas 1-5) y decae 

con grupos electroaceptores (Tabla 3.5, Entradas 6-7). Esto, probablemente, es debido a 

que los sustituyentes electrodadores estabilizan el catión 163 y favorecen la 

transferencia de hidruro, que es un paso clave para la formación tanto de los oxepanos 

158 como del biciclo 159 (Ver el Esquema 3.16). 

 

 
Esquema 3.16 Efecto de los sustituyentes en la formación de 158 y 159. 

 

Además se puede observar que en la formación de los oxepanos 158, los 

rendimientos disminuyen cuando los sustituyentes son demasiado electrodonadores 

(Tabla 3.5, Entradas 1-3) o demasiado electroaceptores (Tabla 3.5, Entradas 6 y 7). Esto 

puede ser debido a que en la formación del oxepano hay dos etapas claves: primero la 

transferencia de hidruro para formar el catión oxocarbenio 163 y posteriormente la 

captura del catión por parte del doble enlace, que compite con la hidrólisis del catión. Si 

el catión 163 está demasiado desestabilizado la transferencia de hidruro no tiene lugar 

eficazmente, y disminuye el rendimiento. Sin embargo, si está demasiado estabilizado, 

el equilibrio entre 163 y 166 estará más desplazado hacia la izquierda y será más fácil 

de hidrolizar para formar el biciclo 159, por lo que el rendimiento del oxepano 158 

también disminuye en este caso. 

En este sentido, también se puede advertir que los rendimientos para la 

formación del biciclo 159 mejoran cuanto más estabilizado esté el catión 163; ya que 

por una parte se favorece la transferencia de hidruro que da lugar a su formación, y por 

otra parte se desfavorece la reacción competitiva de ciclación que da lugar a la 

formación del oxepano 158. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

73 

 

Finalmente, el alil derivado 157k (Tabla 3.5, Entrada 8), en las mismas 

condiciones de reacción que en los ensayos anteriores, proporcionó el 2-viniloxepano 

158k correspondiente, junto con el biciclo 159. 

A tenor de los resultados conseguidos, y considerando que compuestos del tipo 

157 pueden ser preparados con mucha facilidad a partir de tri-O-acetil-D-glucal por la 

metodología comentada, el proceso aquí descrito representa una ruta estereoselectiva 

adecuada para la preparación de oxepanos  tetrasustituidos
175

. 

 

3.4 Reacción de Nicholas con 6-O-triisopropilsilil derivados 

3.4.1. Reacción de Ferrier-Nicholas de 6-O-triisopropilderivados 

Esta reactividad inesperada es consecuencia de la presencia de grupos 

protectores en O6 que pueden generar carbocationes estabilizados mediante una 

transferencia de hidruro. En ausencia de este tipo de grupos protectores en O-6, y en 

base a los resultados obtenidos en el capítulo anterior, era de esperar que se pudiese 

conseguir la entrada del nucleófilo en la molécula de glical. Nos pareció de  interés el 

evaluar la reactividad del sistema así como la regioquímica y estereoquímica de la 

reacción al emplear derivados heteroaromáticos, ya que existen datos dispares en la 

bibliografía sobre la transposición de Ferrier de glicales con este tipo de nucleófilos.  

Así, Venkateswarlu y colaboradores estudiaron la reacción a temperatura 

ambiente entre el tri-O-acetil-D-glucal 4 y compuestos heterocíclicos (furano, tiofeno y 

pirrol), en acetonitrilo y en presencia de ZrCl4 como activador
38a

. En este sistema, 

observaron que se originaba una mezcla diasteromérica de los C-glicósidos 171 en la 

que dominaba el anómero pseudoaxial (~ 8:2). 

 
Esquema 3.17 Reacción de Ferrier sobre 4 con heterociclos activada por ZrCl4. 

 

                                                 
175

 Reviews sobre la síntesis de oxaciclos de siete eslabones: (a) Hoberg, J.O. Tetrahedron 1998, 54, 

12631-12670 (b) Snyder, N.L.; Haines, H.M.; Peczuh, M.W. Tetrahedron 2006, 62, 9301-9320 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

74 

 

Por el contrario, Yadav y colaboradores
26b

 emplearon InCl3 como catalizador y 

comprobaron que el curso de la reacción dependía del nucleófilo utilizado. Ellos 

evaluaron derivados de furano, pirrol, tiofeno e indol. Así, la reacción de tri-O-acetil y 

tri-O–bencil-D-glucal, 4 y 106, con furano y pirrol conducía, regioselectivamente, a los 

aductos en C-3 en los que se observaba inversión de la configuración. Sin embargo, las 

reacciones con N-Boc indol, 2-benciloximetil-furano, y tiofeno, condujeron a la 

formación estereoselectiva de los -C-glicósidos correspondientes. Análogos resultados 

fueron observados por Grynkiewicz y colaboradores
176

, quienes describieron la reacción 

de 4 con furano y tiofeno en presencia de BF3·OEt2 en CH2Cl2, obteniendo una mezcla 

de regioisómeros. 

 
Esquema 3.18 Reacción de Ferrier sobre 4 y 106 con heterociclos activada por InCl3. 

 

Con estos antecedentes, decidimos evaluar el comportamiento del glical 157b 

que posee un complejo de alquino-dicobalto hexacarbonilo en C-1 y con un grupo 

protector triisopropilsililo en O6. Este sustrato fue preparado por complejación de 156b 

con Co2(CO)8 siguiendo el tratamiento habitual, como se muestra en el Esquema 3.19. 

 

 
Esquema 3.19 Complejación del glical 156b. 

                                                 
176

 Grynkiewicz, G.; BeMiller, J.N. Carbohydr. Res. 1982, 108, C1-C4. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

75 

 

Tabla 3.6 Sustitución nucleófila sobre el complejo 157b 

 

 

 Nucleófilo t (min) Producto %R 

1 

 

50 

 

59% 

2 

 

10 

 

65% 

3 
 

20 

 

57% 

4 
 

20 

 

51%
a 

5 
 

80 

 

93% 

6 

 

30 

 

58% 

7  30 

 

70% 

8  20 

 

76% 

a
 Esta reacción tuvo lugar a -78 ºC 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

76 

 

La Tabla 3.6 muestra los resultados obtenidos al tratar este compuesto, a baja 

temperatura, con BF3·OEt2 y dos equivalentes de C-nucleófilo (heteroaromáticos, 

arenos con sustituyentes electrodadores, aliltrimetilsilano y trimetilsililcianuro). En 

todos los casos se observó la rápida desaparición del material de partida y la formación 

de un único producto de reacción. 

Se aprecia que el ataque del nucleófilo se produjo en todos los casos, 

exceptuando el TMSCN, sobre la posición C-3; formándose los eninos conjugados 

correspondientes. Estos resultados sugieren que el comportamiento de este catión se 

ajusta a la reactividad descrita para los cationes alílicos de Nicholas; prevaleciendo 

sobre una posible reactividad de tipo Ferrier que parece favorece el ataque nucleófilo al 

carbono anomérico.  

En cuanto a la estereoquímica de la reacción, inicialmente se propone la 

configuración mostrada en la Tabla 3.6 debido a la ausencia de señal NOE entre H-3 y 

H-5. Como se verá posteriormente, esta configuración será confirmada mediante 

derivatización de los productos obtenidos. 

En el caso del trimetoxibenceno (Tabla 3.6, Entrada 6), tras la elaboración de la 

reacción sólo se pudo aislar el derivado acíclico 175f, previsiblemente consecuencia de 

un ataque nucleófilo en C-3 seguido de una hidratación del doble enlace y apertura del 

anillo de pirano. (La caracterización de 175f se llevó a cabo sobre el correspondiente 

derivado sin cobalto, obtenido por tratamiento del complejo con TBAF en THF, como 

se hizo con los productos del capítulo anterior). En este caso, y dado que se obtiene un 

único estereoisómero, se asume que el curso estereoquímico es similar a la del resto de 

nucleófilos empleados y se postuló la estereoquímica mostrada. Una posible razón para 

este comportamiento diferencial es que el areno rico en electrones, al donar carga al 

doble enlace del glical, favorece su hidratación; y además es previsible que, dado el 

tamaño del sustituyente, la congestión estérica se alivie por la apertura del anillo. 

La única excepción encontrada en el curso de la reacción fue en el ensayo en el 

que se utilizó cianuro de trimetilsililo como nucleófilo (Tabla 3.6, Entrada 8). En este 

caso se obtuvo, con total regio y estereoselectividad, el producto de ataque a la posición 

anomérica 174h. Dado que no se pudo probar la estereoquímica de este compuesto, se 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

77 

 

presupuso que el grupo alquinil cobalto adopta la posición ecuatorial para minimizar el 

impedimento estérico
126

. 

En base a los resultados obtenidos, en este apartado se ha demostrado la 

viabilidad de la reacción de Nicholas para sintetizar glicales que poseen residuos 

heteroaromáticos de distinta naturaleza en la posición C-3. La reacción además es 

altamente regio y estereoselectiva. 

 

3.4.2 Reacción de tres componentes sobre 6-O-triisopropilsilil derivados 

 

La reacción de Nicholas de los 6-O-sililderivados del glical había conducido 

hasta este momento a los productos de sustitución en C-3. Sin embargo, cuando se 

utilizó el pirrol como nucleófilo (Tabla 3.6, Entrada 4), es de destacar que la reacción se 

tuvo que realizar a -78 ºC. Este cambio de temperatura vino motivado por la 

observación de que a mayores temperaturas se apreciaba la formación de un producto 

secundario en el que se habían incorporado dos moléculas de pirrol, y que fue 

caracterizado como el derivado 176d. 

 

Tabla 3.7 Ataque del pirrol a 3.1b 

 

 T (ºC)- t (min) %R 173d %R 176d 

1 -78 20 - 51% 

2 -50 10 34% 29% 

3 -20 15 48% 15% 

4 0 1 Descomposición 

 

En el espectro de 
1
H RMN se pudo observar que el ataque al carbono anomérico 

se produce sobre la posición C-2 del pirrol, ya que se observa la señal característica del 

grupo NH a un desplazamiento químico de 9.00 ppm, así como las señales del resto de 

hidrógenos del pirrol a 6.56 ppm (C-5); 6.11 ppm (C-4) y 6.08 (C-3). Por otra parte, se 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

78 

 

observa un efecto NOE entre el grupo NH de este pirrol y el hidrógeno unido a la 

posición C-5 del carbohidrato
177

, lo que sugiere la estereoquímica propuesta para 176d. 

Se llevaron a cabo ensayos a distintas temperaturas (entre 0 y -78 ºC) y se 

observó que a medida que aumentaba la temperatura de reacción, se incrementaba la 

proporción del producto de doble incorporación, alcanzando el rendimiento máximo a la 

temperatura de -20 ºC. Así, se obtenía una mezcla cercana a 1:1 a -50 ºC y es el 

producto dominante de la mezcla de reacción a -20 ºC. 

Estos resultados reflejan que una vez generado el catión de Ferrier-Nicholas a -

78 ºC, se produce su captura en C-3 por el pirrol, pero que el enino 173d es susceptible 

de continuar reaccionando. Es digno de mención que, de todos los nucleófilos 

ensayados con nuestro sistema, el pirrol fue el único en el que se observó este 

comportamiento 

Las reacciones de adición electrofílica sobre dobles enlaces ricos en electrones 

están ampliamente documentadas y transcurren con relativa facilidad en el caso de 

glicales alquilados. La presencia en posición contigua del complejo de 

hexacarbonildicobalto en 173d debe favorecer todavía más la reacción al estabilizar el 

carbocatión generado tras la adición del electrófilo al doble enlace
178

.  

Es de destacar que la subestructura de pirrol es de gran interés ya que es muy 

abundante en la naturaleza
179

, forma la subunidad característica del grupo hemo, de la 

clorofila, de los pigmentos biliares o de la vitamina B12
180

. También se encuentra 

presente en muchos productos farmacéuticos destacando el agente hipocolesterolémico 

Lipitor
181

, o el agente antiinflamatorio amtolmetina
182

. Los C-glicósidos de pirroles 

                                                 
177

 En el espectro NOESY esta señal cae en un multiplete formado por el metileno del grupo bencilo, H-6 

y H-5. Se piensa que esta señal se debe a H-5 porque el resto de los hidrógenos del mutiplete están 

situados demasiado lejos del grupo NH para producir efecto NOE. 
178

 Smit, W.A.; Caple, R.; Smoliakova, I.P. Chem. Rev. 1994, 97, 2359-2382. 
179

 Alguno ejemplos de aislamiento y síntesis de productos naturales que contienen pirrol: (a) F rstner, 

A.; Szillat, H.; Gabor, B.; Mynott, R. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 8305-8314; (b) Umeyama, A.; Ito, S.; 

Yuasa, E.; Arihara, S.; Yamada, T. J. Nat. Prod. 1998, 61, 1433-1434; (c) Jones, T. H.; Flournoy, R. C.; 

Torres, J. A.; Snelling, R. R.; Spande, T. F.; Garraffo, H. M. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1343-1345; (d) 

Assmann, M.; Zea, S.; Köck, M. J. Nat. Prod. 2001, 64, 1593-1595; (e) Grube, A.; Köck, M. J. Nat. 

Prod. 2006, 69, 1212-1214; (f) Grube, A.; Lichte, E.; Köck, M. J. Nat. Prod. 2006, 69, 125-127. 
180

 Sundberg, R. J. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 4; Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; 

Scriven, E. F. V., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 1996, 380-382, 431. 
181 

Roth, B. D. US Patent 4681893, 1987; Chem. Abstr. 1987, 107, 198087. 
182

 Anzalone, S. Eur. Patent Appl. 0755679, 1997; Chem. Abstr. 1997, 126, 139884. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

79 

 

también se han identificado como estructuras  de interés
183

. 

En consecuencia, decidimos aprovechar esta mayor reactividad del pirrol y 

ensayar su incorporación sobre los productos 173 cuya síntesis ha sido discutida en el 

apartado anterior y que se encuentran recogidos en la Tabla 3.6. También se ensayó la 

reacción sobre el compuesto 168, obtenido mediante la apertura del biciclo 159 en 

condiciones de Vilsmeier, como se muestra en el esquema 3.14. El tratamiento de los 

complejos 173 y 166 con 1.2 eq. de pirrol y 1.2 eq. de BF3
.
 Et2O a -20 °C en CH2Cl2 

permitió la formación de los productos que se representan en la Tabla 3.8.  

La estructura de estos nuevos productos de reacción se demostró 

inequívocamente mediante experimentos de 2D-RMN. Por ejemplo, en el espectro 

NOESY de 176g se observa la correlación entre el grupo NH del pirrol y H-5, lo que 

demuestra la disposición axial del heterociclo. Además se pudo confirmar la 

configuración de la posición C-3 gracias a la correlación entre H-1” del alilo y H-5. Por 

otra parte, debido a la correlación entre H-2 y H-5, se pudo averiguar que el anillo tiene 

conformación de bote, lo que disminuye el impedimento estérico entre los sustituyentes 

alilo y pirrol. También se observa la correlación entre este H-2 y el grupo NH del pirrol. 

 

 
Figura 3.3 Estereoquímica y NOESY de 176g. 

 

 

                                                 
183

 Armitt, D.J.; Banwell, M.G.; Freeman, C.; Parish, C.R. J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 2002, 1743-

1745. 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

80 

 

Tabla 3.8 Adición de pirrol a 168 y 173. 

 

 Sustrato t (min) Producto %R 

1 

 

30 

 

34% 

2 

 

72 h 

 

(t.a.) 

 

11%
a 

3 

 

30 

 

36% 

4 

 

60 

 

69% 

5 

 

10 

 

74% 

6 

 

60 

 

53% 

a
 Si se sustituye el BF3·Et2O por TPHB se obtiene un 20% de rendimiento de 176b 

tras 6 h de reacción a -20 ºC 
 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

81 

 

Es de destacar que aquellos sustratos que poseen un núcleo de pirrol o indol 

presente en la molécula (Tabla 3.8, Entradas 1-3), resultan en rendimientos bajos de 

reacción, probablemente por su inestabilidad al medio ácido
184

. 

Con el fin de hacer más eficiente el proceso, decidimos ensayar la reacción 

directa de los tres componentes: glucal, nucleófilo y pirrol. Dado que el pirrol es el más 

reactivo y además para el objetivo que buscábamos debía ser el último en reaccionar, 

optamos por un procedimiento del tipo “one-pot secuencial”. En este sentido, se hizo 

reaccionar en primer lugar el complejo 157b con N-metilpirrol o furano, en presencia de 

1.2 equivalentes de trifluoruro de boro y, cuando se apreció la total desaparición del 

material de partida por cromatografía en capa fina, se añadió el pirrol junto con otros 

1.2 equivalentes de trifluoruro de boro. Los correspondientes productos 176c y 176e se 

obtuvieron con rendimientos moderados del 10 y 52%, con lo que se demuestra la 

viabilidad de la propuesta así como el potencial que posee la reacción de Nicholas-

Ferrier para la formación de nuevos enlaces carbono-carbono, con la consiguiente 

introducción de diversos nucleófilos sobre el glical de partida. 

 

 
Esquema 3.20 Síntesis one-pot de los compuestos 176c y 176e 

 

3.5 Reacciones con el hidroxilo primario desprotegido. 

Una de las aplicaciones más extendidas de la reacción de Nicholas la constituye 

la captura intramolecular de grupos hidroxilo, para la obtención de anillos oxigenados 

de tamaño variable. Por ello, decidimos ensayar la reacción de Nicholas-Ferrier sobre el 

complejo 157c, libre de grupos protectores en el hidroxilo primario y en ausencia de 

nucleófilos externos. La síntesis de este compuesto se realizó a partir de 156c por 

tratamiento con Co2(CO)8 en CH2Cl2 siguiendo el método habitual de complejación. 

                                                 
184

 Schmuck, C.; Rupprecht, D. Synthesis 2007, 3095-3110. 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

82 

 

 
 

Esquema 3.21 Complejación del glical 156c. 

 

Con este fin, tratamos el complejo 157c con trifluoruro de boro a baja 

temperatura y estudiamos los productos formados. Así, se observó la formación de tres 

productos de reacción, que fueron identificados como los compuestos bicíclicos, 178 y 

179, y el tetrahidrofurano sustituido, 180. Además se observó que la relación entre los 

distintos productos dependía del tiempo de reacción, de tal forma que la formación de 

los compuestos bicíclicos estaba favorecida a tiempos cortos de reacción (Tabla 3.9 

entrada 1) mientras que a tiempos más prolongados se favorecía la formación del 

tetrahidrofurano 179 (Tabla 3.9, Entrada 2). 

 

Tabla 3.9 Reacciones sobre el complejo 157c. 

 

 T (ºC) t (min) %R 178 %R 179 %R 180 

1 -20 15 32% 15% 36% 

2 -20 45 16% 10% 70% 

 

Los resultados sugieren que los biciclos 178 y 179 probablemente sean 

productos cinéticos de la reacción mientras que el tetrahidrofurano 180 es el producto 

termodinámico.  

La formación de los biciclos tiene, por tanto, que ser reversible, y para confirmar 

este hecho, se realizó un ensayo tomando como material de partida el biciclo 179. La 

reacción condujo de nuevo a una mezcla de los tres productos comentados 

anteriormente, demostrando así la reversibilidad de la formación de 179 (Esquema 

3.22A).  



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

83 

 

También se estudió la reversibilidad de la formación del tetrahidrofurano 180 y 

se observó que, incluso a temperaturas mayores, no tiene lugar reacción alguna, 

demostrando así que la formación de 180 es irreversible (Esquema 3.22B). 

 

 
Esquema 3.22 Estudios de la reversibilidad de la formación de 179 y 180. 

 

De cara a establecer una ruta que englobe los resultados aquí expuestos, sería 

conveniente tener presentes los posibles equilibrios entre las diferentes especies.  

 

 
Esquema 3.23 Formación de los productos 178, 179 y 180. 

 

Cuando el glucal 157c se activa con trifluoruro de boro, lo primero que debe 

ocurrir es la formación del catión de Ferrier-Nicholas 181. Puede tener lugar entonces 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

84 

 

una epimerización del sustituyente en la posición C-3 del material de partida para 

generar el derivado del alal 157c’. Ambos glicales, 157c y 157c’, pueden sufrir la 

adición del hidroxilo primario al doble enlace rico en electrones para formar los biciclos 

178 y 179 respectivamente. Este ataque es análogo al que tiene lugar para formar el 

compuesto bicíclico 159 aunque, en este caso, es reversible. 

Por su parte, el catión de Ferrier-Nicholas 181 también puede ser capturado por 

el hidroxilo primario para formar el derivado 3,6-anhídro 182. La regioquímica de esta 

reacción es interesante, ya que en los escasos trabajos en los que se ha empleado una 

reacción intramolecular de Ferrier se originan los 1,6-anhídro derivados, resultantes del 

ataque del hidroxilo al carbono anomérico
185

. Para la obtención de 3,6-anhídro 

derivados en glicales, en la bibliografía siempre se emplean procedimientos basados en 

el ataque nucleófilo en medio básico de un hidroxilo libre en C-3 sobre el C-6 que posee 

un grupo saliente adecuado (6-O-tosilglicales)
186

. 

 

 
Esquema 3.24 Formación de 1,6 y 3,6 anhidros de glicales en la bibliografía. 

 

En el medio de reacción, el doble enlace del biciclo 182 se hidrata para formar el 

hemiacetal 183, el cual se abre para formar el tetrahidrofurano 180. Esta hidratación y 

posterior apertura del hemiacetal es similar a la que tiene lugar en la formación de los 

oxepanos 158 (Ver Esquema 3.11); aunque en este caso la apertura es irreversible, 

posiblemente debido a que, en este compuesto, la cetona está en una cadena alifática lo 

que dificulta que sea atacada por el hidroxilo al no tener una conformación lo 

suficientemente rígida. 

                                                 
185

 (a) Mereyala, H.B.; Venkataramanaiah,, K.C.; Dalvoy V.S. Carbohyrd. Res. 1992, 225, 151-153 (b) 

Sharma, G.V.M.; Kamanalah, K.C.V.; Kristumdu, K. Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 1905-1908. 
186

 (a) Brimacombe, J.S.; Da’aboul, I.; Tucker, I.C.N. Carbohyrd. Res. 1971, 19, 276-280. (b) Fraser-

Reid, B.; Kelly, D.R.; Tulshian, D.B.; Ravi, P.S. J. Carbohydr. Chem. 1983, 2, 105-114. (c) Crich, D.; 

Ritchie, T.J. Carbohydr. Res. 1990, 197, 324-326. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

85 

 

Tetrahidrofuranos oxigenados con una cadena lateral adicional, similares a la 

estructura de 180, se han empleado en la síntesis de estructuras anfifílicas
187

, y como 

intermedios en la síntesis de inhibidores de glicosidasas
188

, y de análogos de la 

isosorbida (indicados en la prevención de la angina de pecho) que poseen actividad 

citotóxica, citostática, y antiviral
189

. 

 

3.6 Otras transformaciones 

Hasta el momento, el sistema de 1-C-alquinil-glical, nos ha permitido obtener un  

número apreciable de esqueletos diferentes. Sin embargo, con el fin de obtener mayor 

diversidad estructural utilizando transformaciones que se beneficien de la presencia del 

complejo de alquinil-cobalto en nuestras moléculas, decidimos someter a algunos de los 

oxepanos sintetizados previamente a reacciones adicionales que nos permitieran 

incrementar más aun la diversidad de los esqueletos generados. Se evaluaron dos tipos 

de transformaciones: 

 

3.6.1 Reacción de Pauson-Khand
190

 

 

Pocas transformaciones químicas añaden en un solo paso tanta complejidad 

molecular como este proceso. La reacción es formalmente una cicloadición [2+2+1] en 

la que un triple enlace, uno doble y una molécula de monóxido de carbono forman una 

ciclopentenona. Esto implica la formación de tres nuevos enlaces carbono-carbono y 

uno o dos ciclos según se trate de la versión inter- o intra-molecular. Por otro lado, la 

reacción proporciona ciclopentenonas, un bloque que fácilmente puede transformarse en 

ciclopentanos altamente funcionalizados, frecuentes en numerosos productos de interés 

biológico. 

 

                                                 
187

 Ejiyar, S.; Saluzzo, C.;Massoui, M.; Amouroux, R.; Terry, N.; Coleman, A. W. J. Phys. Org. Chem. 

2001, 14, 1–10. 
188

 Guillarme, S.; Behr, J.B.; Bello, C.; Vogel, P.; Saluzzo, C. Bioorg. Chem. 2010, 38, 43-47. 
189

 Giovanninetti, G.; Cavrini, V.; Garuti, L.; Roveri, P.; Amorosa, M.; Gaggi, R.; Defaye, J. Eur. J. Med. 

Chem. 1980, 15, 23-27. 
190

 Reviews: (a) Strübing; D.; Beller, M. Top. Organomet. Chem. 2006, 18, 165-178; (b) Habermann, J. 

Curr. Org. Chem. 2010, 14, 1139-1152; (c) Lee, H.W.; Kwong, F.Y. Eur. J. Org. Chem. 2010, 789-811. 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

86 

 

 
 

Figura 3.4 Reacción de Pauson-Khand 

 

El mecanismo de la reacción de Pauson-Khand fue propuesto por Magnus hace 

25 años y sigue aceptándose con pocas variaciones
191

. El curso de reacción comienza 

con un proceso fuertemente endotérmico de pérdida de un ligando carbonilo, que 

constituye la etapa determinante de la velocidad. Otra etapa importante es la formación 

de un cobaltaciclo, dónde queda fijado el resultado regio- y estereoquímico de la 

reacción. 

 

 
 

Esquema 3.25 Mecanismo de la reacción de Pauson-Khand. 

 

Los esfuerzos por acelerar la reacción se han basado en el empleo de N-óxidos 

de aminas para la promoción de la reacción a bajas temperaturas
192

. Los N-óxidos 

actúan abstrayendo un carbonilo del complejo, lo que provoca una vacante de 

coordinación que es ocupada por la olefina
193

. La labilización de un ligando carbonilo se 

ha conseguido también mediante el empleo de otros aditivos como aminas. Por ejemplo, 

el empleo de ciclohexilamina como promotor ha permitido la obtención de los 

                                                 
191

 Magnus, M.; Principe, L.M. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4851-4854. 
192

 (a) Shambayani, S.; Crowe, W.E.; Schreiber, S.L. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5289-5292; (b) Jeong, 

N.; Chung, Y.K.; Lee, B.Y.; Lee, S.H.; Yoo, S.E. Synlett 1991, 204-206. 
193

Shen, J.; Gao, Y.; Shi, Q.; Basolo, F. Organometallics, 1989, 8, 2144-2147. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

87 

 

compuestos cíclicos deseados, con rendimientos excelentes en cortos tiempos de 

reacción
194

. 

Lógicamente, el sustrato sobre el que ensayar la reacción fue el oxepano 158k, 

que posee un grupo vinilo necesario en la reacción de Pauson-Khand. La principal 

dificultad en la aplicación de la reacción de Pauson-Khand sobre este sustrato podía 

residir en la presencia de un alquino conjugado a una cetona, y por tanto deficiente en 

electrones
195

; y que presentaba un triple enlace impedido estéricamente, al no ser un 

alquino terminal
196

. Decidimos comenzar aplicando las mejores condiciones descritas 

para complejos de características similares. 

Tabla 3.10 Reacción de Pauson-Khand sobre el oxepano 158k. 

 

 Método t (min) %R 184
 

1 CyNH2 reflujo 5 0% 

2 NMO/CH2Cl2/0 ºC 15 9% 

3 NMO·H2O/CH2Cl2/0 ºC 30 20% 

4 TMANO/ CH2Cl2/0 ºC 60 7% 

5 TMANO·2H2O/ CH2Cl2/t.a. 30 9% 

6 TMANO·2H2O/ CH2Cl2/0 ºC 60
 

36% 

7 TMANO·2H2O/ CH2Cl2/-20 ºC 60 49% 

 

Así, en primer lugar se ensayó la reacción térmica
196a

 activada por una amina 

primaria disolviendo el sustrato en ciclohexilamina a reflujo (Tabla 3.10, entrada 1). Sin 

embargo ante estas condiciones el sustrato se descomponía rápidamente. Se evaluaron 

entonces otros promotores incluyendo N-óxidos de amina terciaria anhidros
197

 como el 

                                                 
194

 Sugihara, T.; Yamada, M.; Ban, H.; Yamaguchi, M.; Kaneko, C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997,36, 

2801-2804. 
195

 Reacciones de Pauson-Khand en alquinos deficientes en electrones aparecen en: Krafft, M.E.; Romero, 

R.H.; Scott, I.L. J. Org. Chem. 1992, 57, 5277-5278;  
196

 Reacciones de Pauson-Khand en alquinos internos aparecen en: (a) Fonquerrna, S.; Moyano, A.; 

Pericàs, M.A.; Riera, A. Tetrahedron, 1995, 51, 4239-4254; (b) Sugihara, T.; Yamada, M.; Yamaguchi, 

M.; Nishizawa, M. Synlett 1999, 771-773; (c) Adrio, J.; Rodríguez Rivero, M. Carretero, J.C. Chem. Eur. 

J. 2001, 7, 2435-2448; y en la referencia 195. 
197

 El NMO anhidro es comercial. El TMANO anhidro se preparó según Soderquist, J.A.; Anderson, C.L. 

Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3961-3962. 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

88 

 

NMO y el TMANO. En ambos casos se logró aislar el producto tricíclico, aunque con 

bajo rendimiento. 

Existen precedentes en la literatura que plantean que la utilización de reactivos 

anhidros, si bien son más eficaces para alquinos poco reactivos, pueden facilitar 

procesos de descomposición o de descomplejación.  En estos casos, la utilización de los 

correspondientes reactivos hidratados (NMO·H2O
195

 TMANO·2H2O
196c

) puede 

contribuir a hacer los procesos más eficientes. De hecho, al repetir los experimentos ya 

ensayados para los reactivos anhidros con los correspondientes reactivos en forma de 

hidratos, se observó una mejora del rendimiento químico (comparar Tabla 3.10, 

entradas 2-3 y 4-6 respectivamente). También comprobamos que se obtenían mejores 

rendimientos al disminuir la temperatura de reacción. 

A la vista de todos los resultados recogidos en la Tabla 3.10, se puede concluir 

que el TMANO·2H2O resultó ser el mejor activador para nuestro sustrato, en especial  

cuando la reacción se efectúa a -20 ºC. 

Por otro lado, nos planteamos si sería posible realizar la secuencia de reacciones 

Nicholas/Pauson-Khand mediante un procedimiento one-pot a partir del 1-C-alquinil 

glical 157k. Para ello, en primer lugar se trató el complejo de hexacarbonil cobalto 

157k con trifluoruro de boro (para generar el oxepano 158k). Cuando la reacción hubo 

terminado, se añadió trietilamina al medio para neutralizar el ácido y se agregó 

TMANO·2H2O con el fin de facilitar la reacción de Pauson-Khand. Después de la 

purificación cromatográfica se pudo aislar el compuesto 184 con un 7% de 

rendimiento
198

. 

 
Esquema 3.26 Síntesis one-pot del triciclo 184. 

 

                                                 
198

 La combinación de las reacciones de Nicholas y de Pauson-Khand es frecuente. Ejemplos de estos 

procesos aparecen en el siguiente review: Pérez-Castells, J. Top. Organomet. Chem. 2006, 19, 207-257. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

89 

 

Si bien el rendimiento que se obtuvo fue bajo, es importante resaltar que el 

triciclo era el único producto de reacción, en la que se han formado: 3 nuevos ciclos, 4 

enlaces carbono-carbono, y se han generado 3 nuevos centros estereogénicos. 

 

3.6.2 Alquilación de Friedel-Crafts  intramolecular 

 

A lo largo de la memoria se ha ilustrado la utilización de la reacción de Nicholas 

para la introducción de diferentes nucleófilos, así como para la obtención de anillos 

oxigenados de tamaño variable, mediante la captura intramolecular de grupos hidroxilo. 

En esta sección lo que nos planteamos fue el evaluar el uso de nucleófilos carbonados 

para efectuar un cierre de anillo mediante una alquilación intramolecular del tipo 

Friedel-Crafts. Trabajos de los laboratorios de Grove
199

 y Muehldorf
200

 habían 

demostrado la utilidad de este tipo de estrategia para la generación de sistemas 

tricíclicos con diferentes tamaños de anillo. La aplicación de este proceso 

(Nicholas/Friedel-Crafts) a nuestros sustratos permitiría generar un sistema tricíclico 

complementario al ya logrado con la reacción de Pauson-Khand.  

Los oxepanos sustituidos seleccionados para estos ensayos fueron los derivados 

158a y 158e que contienen un grupo fenilo y m-metoxifenilo, respectivamente, en la 

posición C-2 del anillo de oxepano. La generación de un nuevo catión de Nicholas y su 

posterior captura por el sistema aromático podría dar acceso a esqueletos tricíclicos 

[7,5,6]. 

Para ejecutar esta idea, en primer lugar, debía ser posible reducir la cetona al 

correspondiente alcohol en presencia del complejo de cobalto. A pesar de existir un 

precedente de una transformación relacionada mediante el empleo de DIBAL-H
201

, 

cuando se aplicaron las condiciones descritas a nuestros sustratos sólo pudo observarse 

productos de descomposición. Análogos resultados se obtuvieron cuando se emplearon 

NaBH4 o HSnBu3, como reductores.  

                                                 
199

 Grove, D.D.; Miskevich, F.; Smith, C.C.; Corte, J.R. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6277-6280. 
200

 Muehldorf, A.V.; Guzmán-Pérez, Á.; Kluge, A.F. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8755-8758. 
201

 (a) Hayashi, Y.; Yamaguchi, H.; Toyoshima, M.; Nasu, S.; Ochiai, K.; Shoji, M. Organometallics 

2008, 27, 163-165; (b) Hayashi, Y.; Yamaguchi, H.; Toyoshima, M.; Okado, K.; Toyo, T.; Shoji, M. 

Chem. Eur. J. 2010, 16, 10150-10159. 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

90 

 

 
Esquema 3.27 Intentos de reducción de los oxepanos 

 

Decidimos ensayar, entonces, para la reducción sistemas de donador de hidruro 

(BH3 o EtSiH) en presencia de un ácido de Lewis (InCl3 o TMSOTf). Estos sistemas 

presentaban la ventaja adicional de que permitirían generar el carbocatión de Nicholas 

en las propias condiciones de la reacción. Así, en la Tabla 3.11 se recogen los ensayos 

realizados con las diferentes combinaciones de reductores y ácidos.  

En todos los casos, el  producto principal aislado no se correspondía a la 

estructura resultante de una alquilación de Friedel-Crafts intramolecular (
1
HRMN, 

13
C 

RMN y HRMS). 

 

Tabla 3.11 Reducción de los oxepanos 158. 

 

 Oxepano 
Ácido 

de Lewis 

Donador 

de hidruro 
T (ºC) t(min) %R 186

a 
%R 187 

1 158a (R=Ph) InCl3 BH3·SMe2 t.a. 120 15 (3:1) 2% 

2 158a (R=Ph) TMSOTf BH3·SMe2 -50 30 60 (1:1) - 

3 158a (R=Ph) InCl3 Et3SiH t.a. 30 37 (5:1) 1% 

4 158a (R=Ph) TMSOTf Et3SiH t.a. 240 10 (0:1) - 

5 
158e 

(R=m-OMe-Ph) 
TMSOTf BH3·SMe2 -50 30 56 (1:1) - 

a 
Entre paréntesis la relación diastereomérica en la posición 7 

 

Los espectros de 
1
H-RMN y 

13
C-RMN demostraron que se trataba de una 

mezcla inseparable de dos estereoisómeros. La observación de la desaparición del 

carbonilo en el espectro de 
13

C-RMN y la formación de un nuevo carbono tipo éter, nos 

llevó a establecer  la identidad del compuesto obtenido como el biciclo 186a (Tabla 

3.11, entradas 1-4), el cual se obtuvo como una mezcla de isómeros en C-7. Esta 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

91 

 

asignación se confirmó mediante espectros de RMN bidimensionales. Se observó que la 

relación diasteromérica (C-7) dependía de la temperatura de reacción, ya que mientras a 

bajas temperaturas se obtenía una mezcla equimolecular de isómeros (Tabla 3.11, 

entradas 2 y 5) a temperatura ambiente se favorecía la formación de uno de ellos (Tabla 

3.11, entradas 1, 3, y 6). 

Por otro lado, cuando se utilizó InCl3 como ácido de Lewis, se observó la 

formación de un producto minoritario que fue identificado como el 2,3-

didesoxipiranosilalquino 187 junto con la del biciclo 186a.  

La formación de los productos 186 y 187 puede ser explicada de acuerdo con la 

siguiente propuesta: 

 
Esquema 3.28 Mecanismo propuesto para la reducción de los oxepanos 158. 

 

Nuestra interpretación del curso de reacción observado, implicaría un equilibrio 

entre la hidroxi-cetona 158 y el correspondiente hemiacetal 167, el cual en presencia del 

ácido de Lewis, puede generar el catión de Nicholas 166 que, tras reducción con 

hidruro, origina el biciclo 186. Por otra parte, como se vio en el apartado 3.3.1, el catión 

oxocarbenio 166 puede sufrir una ruptura del enlace C2-C3 (numeración del oxepano), 

seguida de hidrólisis, pérdida de aldehído, y protonación del doble enlace para formar el 

catión 163 el cual, al ser atacado por el hidruro, formaría el compuesto 187.  

Una posible explicación de porqué sólo se observa la formación de 187 cuando 

se utiliza InCl3 estaría asociada a la naturaleza higroscópica de este ácido de Lewis, y 

dónde las trazas de agua presentes en el medio posibilitarían el equilibrio entre los 

cationes 166 y 163. 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

92 

 

Estos resultados ponían de manifiesto, que dado que la reducción transcurre vía 

el correspondiente hemiacetal, la reacción de alquilación intramolecular de Friedel-

Crafts sobre este sustrato no puede tener lugar. Decidimos por ello bloquear la función 

hidroxilo sobre C-6 mediante la formación del correspondiente acetato, y así impedir la 

formación del hemiacetal. Sin embargo, en las condiciones de reducción ensayadas no 

se observó reacción alguna, y sólo se recuperaba el material de partida inalterado. 

 
Esquema 3.29 Ensayo de alquilación de Friedel-Crafts sobre el oxepano acetilado 188e) 

 

A la vista de los resultados obtenidos, se puede concluir que la reducción del 

grupo carbonilo en los alquinil oxepanos ensayados transcurre exclusivamente a través 

del hemiacetal cíclico, impidiendo que el proceso de alquilación de Friedel-Crafts pueda 

tener lugar. Sin embargo, el proceso de reducción originó una nueva serie de derivados 

bicíclicos y por tanto nos permitió obtener una mayor diversidad de esqueleto a partir 

del 1-C-alquinilglical de partida. 

 

3.7 Conclusiones 

En este capítulo se ha expuesto la reactividad de un sistema que se puede 

considerar un proceso de generación de diversidad estructural basado en el substrato, en 

el que el grupo protector del hidroxilo primario juega el papel del apéndice σ
*
 que lleva 

codificada la información sobre la estructura del producto final. 

De este modo, cuando el sustituyente en la posición O-6 es de tipo alílico o 

bencílico se obtiene un oxepano 158 y un biciclo 159, pudiéndose modular la formación 

del uno o del otro según la cantidad de agua en el sistema o el sustituyente en O-6. Por 

otra parte, un silil éter como grupo protector permite la sustitución nucleófila en la 

posición C-3 obteniéndose, dependiendo del nucleófilo, el enino conjugado 173, el 

producto de ataque a la posición anomérica 174 o la cadena abierta 175. Finalmente, 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

93 

 

cuando el hidroxilo primario está libre, la reacción de Nicholas forma los biciclos 178 y 

179 y el tetrahidrofurano 180; formándose mayoritariamente los primeros o el segundo 

dependiendo del tiempo de reacción. 

Además, es posible aprovechar la reactividad del complejo alquinil cobalto de 

los productos obtenidos para lograr mayor diversidad y complejidad estructural. En este 

sentido el oxepano 158k, con un sustituyente vinilo en C-2, forma el triciclo 184 

mediante una reacción de Pauson Khand. Asimismo los oxepanos 158a y 158e forman 

en condiciones reductoras los biciclos 186, pudiéndose obtener como únicos productos 

o acompañados de 187 según el ácido de Lewis que se utilice. Por su parte, el biciclo 

159 puede abrirse mediante una reacción de Vilsmeier-Haack para formar el 3-

desoxiglical 168. El aducto de la reacción de Vilsmeier 168 y los eninos obtenidos 

mediante sustitución nucleófila 173 pueden sufrir la adición electrófila al doble enlace 

de pirrol, obteniéndose o los derivados disustituidos 176 o el 2,3-didesoxiazúcar 177. 

 

 
Esquema 3.30 DOS basada en 1-C-alquinilglicales 



3. Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales 

94 

 

Finalmente, también se ha estudiado la posibilidad de realizar estas reacciones 

utilizando el metal de manera catalítica en lugar de formar estequiométricamente el 

complejo metal-alquino. Aunque los rendimientos obtenidos de esta manera son mucho 

menores que los obtenidos en los ensayos en los que se utilizan los complejos de 

cobalto, estas reacciones tienen las ventajas de que se eliminan las etapas de 

complejación y descomplejación de los alquinos y de que se reduce la cantidad de metal 

al utilizarlo de manera catalítica. 

 



 

 

 

Capítulo 4 

 

Transformaciones basadas en 2-C-

alquinil(hidroxi)metil glicales 
 

 

 

 

 
 





Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

97 

 

4.1 Introducción 

El tercer y último sistema estudiado en esta tesis doctoral es el de 2-C-

alquinil(hidroxi)metil glicales, que representa una variante de la reacción de Ferrier-

Nicholas en exo-glicales. 

Booma and Balasubramanian describieron, en 1993, la preparación y uso de 2-

C-acetoximetil glicales, por ejemplo 191 (Esquema 4.1), como un nuevo sistema sobre 

el que se produce una reacción de sustitución nucleofílica tipo reacción de Ferrier.
202 

Este sistema, posee dos potenciales grupos salientes sobre las posiciones C-3 y C2’, 

pero al reaccionar con un ácido de Lewis, se observó que forma exclusivamente el 

catión oxocarbenio 192, y éste es atrapado regioselectivamente en el caso de emplear 

alcoholes como nucleófilos para originar los correspondientes 2-C-metilenglicósidos 

193
203

. 

 

 
Esquema 4.1 Reacción de exo-Ferrier. 

 

La reacción de este sistema con fenoles también origina los correspondientes 

glicósidos, por ej. 194; pero en el medio ácido éstos experimentan  una adición de 

Friedel-Crafts sobre el anillo aromático para generar estructuras policíclicas, por 

ejemplo 195
203,204

. Si se desea, la ciclación puede ser evitada empleando para la 

reacción Ferrier de 190 una activación de tipo Mitsunobu (PPh3, DEAD)
205

. Además del 

interés que como sintones quirales puedan tener estos estos compuestos, recientemente 

se ha publicado la utilidad de los biciclos 195 como agentes gelificantes
206

. 

                                                 
202

 (a) Booma, C. Balasubramanian, K.K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1394–1395; (b) Ramesh, 

N.G.; Balasubramanian, K.K. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4477-4487. 
203

 (a) Ghosh, R.; Chakraborty, A.; Maitia, D.K.; Puranik, V.G. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8047–8051; 

(b) Nagaraj, P.; Namakkal G. Ramesh, N.G. Tetrahedron, 2010, 66, 599–604 
204

 (a) Booma, C.; Balasubramanian, K.K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6757-6760; (b) Santhi, M.; 

Balasubramanian, K.K.; Bhagavathy, S. Carbohydr. Res. 2009, 344, 521-525 
205

 Ramesh, N.G.; Balasubramaman, K.K. Tetrahedron, 1995, 51, 255-272. 
206

 Ghosh, R.; Chakraborty, A.; Maiti, D.K.; Puranik, V.G. Org. Lett. 2006, 8, 1061-1064. 



4. Transformaciones basadas en 2-C-alquinil(hidroximetil) glicales 

98 

 

 
Esquema 4.2 Reacción de exo-Ferrier con fenoles. 

 

Al igual que ocurre en la reacción de Ferrier de glicales, la regioquímica de la 

reacción sobre exo-glicales depende de la naturaleza del nucleófilo. Así, mientras que 

los nucleófilos duros como los alcoholes y los fenoles atacan al carbono anomérico, 

nucleófilos blandos como los tioles o los tiofenoles se incorporan sobre el metileno 

exocíclico para formar los compuestos 196
207

. Estos productos siguen siendo sustratos 

de la reacción de Ferrier, por lo que si se hacen reaccionar con exceso de tiol y ácido se 

llegan a obtener los productos disusstituidos 197. 

 

 
Esquema 4.3 Reacción de exo-Ferrier con tioles. 

 

Recientemente se han descrito modificaciones de estos sistemas insaturados con 

enlaces tipo éter en el carbono exocíclico: 

 

 
 

Esquema 4.4 Otros métodos de activación en la reacción de exo-Ferrier 

                                                 
207

 Nagaraj, P.; Ramesh, N.G. Tetrahedron, 2011, 67, 9322-9328 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

99 

 

Así, la incorporación de un grupo propargilo, por ejemplo 198, permite su 

activación con AuCl3, y facilita el empleo de  aglicones sensibles a ácidos
208

. Otra 

estrategia relacionada con este tipo de sustratos consiste en la unión del aglicón al 

hidroxilo libre de 190 mediante eterificación para obtener los sustratos 199 los cuales, 

en una etapa posterior catalizada por tricloruro de indio como ácido de Lewis, se 

trasponen para formar los glicósidos 193 correspondientes
209

. 

En este sentido, se ha encontrado que cuando el sustrato 190 reacciona en 

ausencia de un nucleófilo, se obtiene el dímero 202
203f, 209

. Para esta reacción se han 

postulado dos posibles vías: a) formación del hemiacetal 200 por transposición del 

hidroxilo y posterior glicosidación con otra molécula de sustrato; o b) glicosidación 

entre dos moléculas de sustrato para formar el dímero 201 y posterior transposición en 

medio ácido. Recientemente, sin embargo, se ha probado que la reacción transcurre a 

través del intermedio 201
203b 209

. 

 

 
 

Esquema 4.5 Dimerización de exo-glicales 

 

En este capítulo se ha buscado combinar esta reacción de exo-Ferrier (Figura 

4.1A) con la reacción de Nicholas (Figura 4.1B), mediante el empleo del sistema 

mostrado en la figura 4.1C. 

                                                 
208

 Kashyap, S.; Vidadala, S.R.; Hotha, S. Tetrahedron Lett., 2007, 48, 8960-8962. 
209

 Nagaraj, P.; Ramesh, N.G. Eur. J. Org. Chem. 2008, 4607-4614. 



4. Transformaciones basadas en 2-C-alquinil(hidroximetil) glicales 

100 

 

 
 

Figura 4.1 Reacción de exo-Ferrier, de Nicholas, y de Ferrier-Nicholas 

 

4.2 Síntesis de los materiales de partida. 

El procedimiento para sintetizar el complejo 205 a partir del tri-O-acetil-D-glucal 

comercial 4 se describe en el Esquema 4.6. En primer lugar se llevó a cabo la 

sustitución de los grupos protectores acetilo por bencilo mediante desacetilación y 

posterior eterificación para generar el derivado tribencilado 106. 

 

 
Esquema 4.6 Síntesis del material de partida 205 Reactivos y condiciones: i) (a) NaOMe/MeOH. 3 h, t.a. 

(b) NaH/THF 30 min, 0 °C luego BnBr/Bu4NI/THF 18 h, t.a., 86% (2 etapas); ii) POCl3, DMF 24h, 0 ºC a 

t.a., 60%; iii) Ph-C≡C-Li, THF, 2 h, -78 ºC, 72% para 204a; iv) TMS-C≡C-Li, THF, 2 h, -78 ºC luego 

TBAF, AcOH, THF, t.a., 18 h 70% (dos etapas) para 204b. v) Co2(CO)8, CH2Cl2, 2 h, t.a., 60%. 

 

La introducción de un grupo formilo en el glical perbencilado 206 se llevó a 

cabo mediante una reacción de Vilsmeier-Haack, siguiendo el procedimiento descrito en 

la bibliografía por Ramesh y Balasubramanian
210

. Así, mediante la reacción de DMF 

con POCl3 se generó in situ la sal de Vilsmeier, la cual reacciona con el doble enlace del 

                                                 
210

 (a) Ramesh, N.G.; Balasubramanian, K.K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3875-3878. (b) Babu, B.S. 

Balasubramanian, K.K. Carbohydr. Res. 2005, 340, 753–758. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

101 

 

glical para formar el aminocloro derivado 206, cuya hidrólisis originó finalmente el 

aldehído 203 (Esquema 4.7). 

 

Esquema 4.7 Reacción de Vilsmeier-Haack para la síntesis del aldehído 203. 

 

Para introducir el grupo alquino se realizó la adición de fenilacetiluro de litio, 

formado in situ mediante la desprotonación del fenilacetileno con butil litio, al grupo 

formilo del compuesto 203. En este caso, la reacción fue completamente 

estereoselectiva y el glical 204a se obtuvo como un único diasteroisómero cuya 

estereoquímica no fue determinada. Análogamente también se obtuvo el alquino 

terminal 204b mediante la adición de trimetilsililacetiluro de litio, formado por la 

reacción del trimetilsililacetileno con butil litio, al aldehído 205; seguida de la 

desililación in situ del carbono terminal del alquino mediante tratamiento con TBAF y 

ácido acético. 

 

 
 

Esquema 4.8 Adición organolítica al aldehído 203. 

 

Finalmente, al tratar al glical 204a con Co2(CO)8 en diclorometano a 

temperatura ambiente se obtuvo el complejo 205 (Esquema 4.6). 



4. Transformaciones basadas en 2-C-alquinil(hidroximetil) glicales 

102 

 

4.3 Reacción de Nicholas 

Una vez obtenido el compuesto 205, se estudió su viabilidad como sustrato en la 

reacción de Nicholas. Para ello, se trató el complejo con BF3·OEt2 como activador en 

presencia de N-metilpirrol, metanol, o fenol como nucleófilos. Los resultados obtenidos 

se recogen en la Tabla 4.1. 

Los primeros ensayos se llevaron a cabo utilizando N-metilpirrol como 

nucleófilo. Se pudo observar que la regioquímica de la reacción depende de la 

temperatura a la que se lleva a cabo (Tabla 4.1, Entradas 1-4). Así, a temperaturas de 

reacción muy bajas, se obtiene mayoritariamente el producto 209a que incorpora el 

nucleófilo en la posición C-1” y que además fue aislado como un único 

diastereoisómero. En este compuesto el nucleófilo se incorpora en el carbono contiguo 

al triple enlace, rompiendo la conjugación con el doble enlace. Por otra parte, a 

temperaturas de reacción mayores se favorece la entrada del nucleófilo en la posición 

anomérica conduciendo a la formación de 208a, también aislado como único 

diasteroisómero. 

 

Tabla 4.1 Reacción de Nicholas sobre el complejo 205 

 

 
 Nucleófilo T (ºC) t (min) %R 208

 
%R 209 

 

1 

 

2 

 

3 

 

4 

 

 

-78 

 

-50 

 

-20 

 

t.a. 

 

60 

 

20 

 

10 

 

2 

 

trazas 

 

29% 

 

12% 

 

5% 

 

57% 

 

40% 

 

27% 

 

- 

5  -50 30 79% - 

6 
 

-50 30 77% - 

Serie a Nu = N-metilpirrol; b Nu = OMe; c Nu =  OPh 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

103 

 

La formación de este producto, 208a, discrepa del comportamiento esperado 

para este sistema, ya que en principio tanto la reactividad propia del catión de Ferrier 

como la del catión de Nicholas dirigirían el ataque sobre la posición anomérica del 

glical. Como dato adicional, y tal como se detalla en el Esquema 4.9, descartamos que 

el resultado regioquímico de la reacción a diferentes temperaturas fuera consecuencia de 

un equilibrio. Al tratar el derivado 209a con BF3·Et2O a -20 ºC en presencia de un 

equivalente de pirrol, no se observa evolución alguna. 

 

 
Esquema 4.9 Prueba de transposición del N-metilpirrol en el complejo 209a. 

 

Por el contrario, cuando la reacción se llevó a cabo con metanol o fenol (Tabla 

4.1, Entradas 5 y 6), se obtuvo en ambos casos exclusivamente los correspondientes 

glicósidos 208b y 208c. Como se verá más adelante, la estereoquímica de estos 

productos se confirmó comparando su espectro con el de los productos obtenidos por 

catálisis de oro, cuya configuración se pudo determinar, tras la complejación de estos 

últimos (Ver la sección 4.4). 

En estos casos no se puede descartar la formación de los productos 209b y 209c 

correspondientes. Sin embargo, debido a la labilidad del enlace C-O, es previsible que 

en el medio de reacción isomericen a los glicósidos termodinámicamente más estables 

208b y 208c, como se muestra en el Esquema 4.10. 

 
 

Esquema 4.10 Posible transposición de alcohol en los complejos 208b y 208c. 

 



4. Transformaciones basadas en 2-C-alquinil(hidroximetil) glicales 

104 

 

4.4 Activación catalítica 

Finalmente, y dado que la activación por catalizadores de Au es más eficiente 

para alcoholes propargílicos que para sus correspondientes éteres,  decidimos ensayar 

sobre el sistema de 2-C-alquinil(hidroxi)metil glical la activación directa con 

catalizadores de Au. Como ya se comentó anteriormente, Campagne y 

colaboradores
173,174

 habían estudiado las reacciones de sustitución de alcoholes 

propargílicos, con diversos nucleófilos (alilsilanos, alcoholes, tioles, y compuestos 

aromáticos ricos en electrones) catalizadas por metales. Tras evaluar diferentes 

catalizadores de Au (III), Au (I) y Pd(II), los autores concluyen que  el catalizador más 

efectivo para llevar a cabo la reacción era el tetracloroaurato sódico dihidrato 

(NaAuCl4·2H2O). 

 

 
 

Esquema 4.11 Sustituciones propargílicas catalizadas por oro 

 

El oro empleado como catalizador actúa para: i) activar el triple enlace mediante 

coordinación π; ii) promover la salida del hidroxilo actuando como ácido de Lewis; y 

iii) estabilizar el catión resultante, en nuestro caso particular el catión bidentado 211. La 

estabilización se produce mediante la donación de carga a través de la formación de un 

enlace σ; con lo que en nuestro sistema la estabilización podría tener lugar en ambos 

extremos del sistema alílico 211, como muestra el Esquema 4.12. 

 
 

Esquema 4.12 Formación de cationes en glicales catalizada por oro 

 

De acuerdo con estos antecedentes, se hizo reaccionar el glical 204a disuelto en 

CH2Cl2 con NaAuCl4·2H2O como catalizador y en presencia de N-metilpirrol como 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

105 

 

nucleófilo. Se ensayaron dos temperaturas de reacción ( temperatura ambiente y -40 ºC), 

diferente carga de catalizador (5% y 20%)  y en ausencia o presencia de tamices 

moleculares. Los resultados obtenidos se exponen en la Tabla 4.2. 

 

Tabla 4.2 Sustitución nucleófila catalizada por oro sobre el glical 204a con N-metilpirrol 

 

 
 Condiciones %R 212a

a
 %R 213a

a 
%R 214

 
%R 215 

1 
t.a. 

5 min 

23% 

(1.5 : 1) 

2% 

(1:0) 
0% trazas 

2 
-40 ºC 

1 h 

28% 

(8.5:1) 

1% 

(1:0) 
14% 6% 

3 

t.a. 

20% Au 

5 min 

15% 

(1:1) 
- - 8% 

4 

-40 ºC 

T.M. 4 Å 

2 h 

40% 

(2:1) 

6% 

(1:0) 
7% 8% 

a
Entre paréntesis la proporción diastereomérica 

 

En todos los casos ensayados, y desde un punto de vista del rendimiento 

químico, las reacciones no condujeron a resultados muy satisfactorios ya que se aprecia 

una considerable descomposición. En la recuperación de masa, hay un efecto 

beneficioso al rebajar la temperatura de reacción, pero por el contrario, se obtiene una 

mezcla más compleja de productos. El aumento de la carga de catalizador tuvo 

consecuencias desfavorables, aumentando la descomposición del material de partida y 

lográndose tan solo un 23% de rendimiento total (Tabla 4.2, Entrada 3). Los mejores 

rendimientos se observan al realizar la reacción en presencia de tamices moleculares, 



4. Transformaciones basadas en 2-C-alquinil(hidroximetil) glicales 

106 

 

consiguiéndose así una recuperación de aproximadamente el 50% del material de 

partida. 

El proceso origina distintos productos de reacción, siendo en todos los casos el 

producto mayoritario, el producto de sustitución 212a que incorpora el heterociclo en la 

posición más próxima al alquino. Dicho producto es obtenido como una mezcla de 

diastereómeros en el nuevo centro estereogénico. Además, la diastereoselectividad 

depende de la temperatura a la que se lleva a cabo la reacción (comparar Tabla 4.2, 

entradas 1 y 2). La reacción en presencia de tamices permite aislar este producto de 

sustitución 212a con un 40% y con una diastereoselectividad de 2:1. 

Además, se aislaba el aldehído 214a, formado previsiblemente por reacción del 

catión 211 con trazas de agua que pueden proceder tanto del grupo saliente como del 

catalizador empleado (se emplea el dihidrato). Los datos espectroscópicos para este 

producto ponen de manifiesto que se trata de una mezcla de equilibrio 1:1.5 entre el 

hidroxialdehído 214a y los correspondientes hemiacetales 216. De manera adicional, en 

algunos casos se observó la formación de la lactona 215a, posiblemente originada por 

oxidación de los hemiacetales 216. En la bibliografía está descrita la oxidación de 

alcoholes por Au, en la que el metal se reduce de AuCl4
-
 a AuCl2

-211
, y en la que la 

regeneración de la especie de oro (III) transcurre mediante una oxidación en la que el 

diclorometano actúa como aceptor de electrones
212

. 

 

 
 

Esquema 4.13 Formación de 4.26a y 4.27a. 

                                                 
211

 Pal, B.; Sen, P.K.; Gupta, K.K.S. J. Phys. Org. Chem. 2001, 14, 284–294. 
212

 Kunkely, H.; Vogler, A. Inorg. Chem. 1992, 31, 4539-4541. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

107 

 

Con el fin de comparar los resultados obtenidos mediante la activación catalítica 

directa del 2-C-alquinil(hidroxi)metil glical y los de su correspondiente complejo de 

hexacarbonilcobalto comentados en el apartado anterior, se efectúo a continuación la 

complejación de la mezcla de reacción de 204a con pirrol mediante el tratamiento con 

Co2(CO)8. Se observó la formación de dos complejos epiméricos, 209a y 209a'. Si bien, 

no se pudo establecer la configuración absoluta del nuevo centro estereogénico, el 

complejo 209a, único isómero obtenido en la reacción de Nicholas a baja temperatura, 

era ahora el obtenido como compuesto minoritario. El isómero mayoritario de la 

reacción dio origen, tras complejación con Co2(CO)8  a su producto epimérico 209a’. 

Estos resultados indican que la reacción de Nicholas y la sustitución nucleófila 

catalizada por oro son diastereoméricamente complementarias, ya que para cada uno de 

los procesos se observa una preferencia opuesta en la generación del centro 

estereogénico situado en el extremo alílico más próximo al triple enlace. 

 

 

 

Esquema 4.14 Comparación de la diasteroselectividad entre el ataque del pirrol al complejo 205 activado 

por BF3·OEt2 con el ataque al glical 204a catalizado por NaAuCl4. Las configuraciones absolutas de los 

nuevos centros estereogénicos son desconocidas. 

 

En cuanto a la configuración del carbono anomérico en los C-glicósidos, se 

siguió un procedimiento análogo. Así, la complejación con Co2(CO)8 del producto  

obtenido mediante catálisis con Au, 213a, originó un compuesto que se correspondía 



4. Transformaciones basadas en 2-C-alquinil(hidroximetil) glicales 

108 

 

exactamente con el que ya se había obtenido por reacción de Nicholas de 208a con N-

metil pirrol. 

A continuación, se procedió a ensayar la reacción con otros nucleófilos.  El N-

metilindol, dio lugar a peores rendimientos químicos y a un mayor número de productos 

de reacción. 

 

Tabla 4.3 Sustitución nucleófila catalizada por oro sobre el glical 204a con N-metilindol 

 

 
 

 Condiciones %R 212b
a
 %R 214a %R 217

 
%R 218a 

1 
-40 ºC 

1 h
 
 

27% 

(2.5:1) 
4% 4%

b
 17% 

2 

-40 ºC 

T.M. 4 Å 

1 h 

50% 

(1.5:1) 
- - 15% 

a
Entre paréntesis la proporción diasteromérica; 

b
 moles/mol de sustrato 

 

Si bien se aisló el producto de sustitución nucleófila 212b, en el que el 

heterociclo se había incorporado a la posición más próxima al alquino, también se 

observaron el producto de hidrólisis 214a y dos nuevos productos que fueron 

identificados como los derivados 217 y 218a.  



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

109 

 

Nair ha descrito recientemente la adición catalizada por oro (III) de indoles a 

carbonilos
213, 214

. En este sentido, la formación de 218a puede ser explicada por la 

adición del indol al aldehído 214a originado por la participación de las trazas de agua 

presentes en el medio de reacción. Esta ruta de reacción fue confirmada por un ensayo 

en el que el aldehído 214a se trató con N-metilindol en presencia de NaAuCl4·2H2O, 

para obtener 218a con un 28% de rendimiento. De forma, completamente análoga, la 

oxidación catalizada por oro de un alcohol bencílico proveniente de la descomposición 

de una molécula de glical, debe originar benzaldehído sobre el que se genera el 

producto 217.  

 

 

Esquema 4.15 Formación de 217 y 218a. 

 

Por otra parte, cuando se utilizaron metanol o fenol como nucleófilos, el ataque 

se dirigía a la posición anomérica, formando los glicósidos 213c y 213d 

respectivamente. Este comportamiento concuerda con lo observado en la reacción de 

Nicholas del complejo 205 con alcoholes. 

 

                                                 
213

 (a) Nair, V.; Abhilash, K.G.; Vidya, N. Org. Lett. 2005, 7, 5857-5859. (b)Nair, V.; Vidya, N.; 

Abhilash, K.G. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2871-2873. (c) Nair, V.; Vidya, N.; Abhilash, K.G. Synthesis 

2006, 21, 3647-3653. 
214

 Otras adiciones de indoles catalizadas por oro a sistemas no carbonílicos: (a) Z. Li, Z. Shi, C. He, J. 

Organomet. Chem. 2005, 690, 5049 –5054. (b) Ferrer, C.; Amijs, C.H.M.; Echavarren, A.M. Chem. Eur. 

J. 2007, 13, 1358 –1373. (c) Barluenga, J.; Fernández, A.; Rodríguez, F.; Fañanás, F.J. J. Organomet. 

Chem. 2009, 694, 546-550. (d) Young, P. Hadfield, M.S.; Arrowsmith, L.; Macleod, L.M.; Mudd, R.; 

Jordan-Hore, J.A.; Lee A.L. Org. Lett. 2012, 14, 898-901. 



4. Transformaciones basadas en 2-C-alquinil(hidroximetil) glicales 

110 

 

Tabla 4.4 Sustitución nucleófila catalizada por oro sobre el glical 204a con nucleófilos oxigenados. 

 

 
 

 

 R Condiciones %R 213
a,b 

%R 214a
 

%R 215a 

1 

Me 

-40 ºC 

1 h 

22% 

(1:1.7) 
10% 12% 

2 

-40 ºC 

T.M. 4 Å 

1.5 h 

48% 

(1:3) 
10% 10% 

3 

Ph 

-40 ºC 

2 h 

4% 

(0:1) 
28% 15% 

4 

-40 ºC 

T.M. 4 Å 

2 h 

9% 

(0:1) 
10% 13% 

a
Entre paréntesis la proporción α:β; 

b
 Serie c: R=Me, d R=Ph 

 

En estos productos se estableció la configuración del doble enlace gracias a la 

observación de efecto NOE entre los protones de H-1” y H-1. Por otra parte, aunque la 

configuración anomérica no pudo determinarse inequívocamente, por comparación con 

los datos espectroscópicos de los productos obtenidos por los grupos de 

Balasubramanian y Gosh
202-206

 previsiblemente el producto mayoritario es el anómero 

β
215

. 

Del mismo modo que se hizo con los productos de ataque del N-metilpirrol, se 

llevó a cabo la complejación con Co2(CO)8 de estos compuestos 213b y 213c. Los 

productos obtenidos eran iguales que 208b y 208c, obtenidos mediante la reacción de 

Nicholas, lo que indica que tanto la versión catalítica como la estequiométrica siguen el 

mismo curso estereoquímico. 

                                                 
215

 El desplazamiento químico de H-1” en el espectro de 
1
H-RMN es del orden de 0.25 ppm superior en el 

anómero β que en anómero α. Por otra parte, cuando el aglicón es de tipo fenólico, el desplazamiento 

químico del protón H-1 del anómero α es cercano a 5.8 ppm, mientras que en el anómero β esta señal se 

sitúa en el rango de 5.3-5.4 ppm. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

111 

 

Dado que los rendimientos de la reacción no habían sido completamente 

satisfactorios, y que seguíamos teniendo mucha descomposición, decidimos evaluar el 

comportamiento de un alquino terminal, que de acuerdo con Campagne
174

 son menos 

reactivos. Así, de manera análoga se llevó a cabo el estudio de la reacción sobre el 

alquino terminal 204b. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 4.5. 

 

Tabla 4.5 Sustitución nucleófila catalizada por oro sobre el glical 204b 

 

 
 Nucleófilo Condiciones %R 212

a
 %R 213

a 
%R 214b

 
%R 215b 

1 

 

t.a. 

5 min
b 

33% 

(1.2:1) 
- - - 

2 
-40 ºC 

1 h 

13% 

(1.8:1) 
- 7% - 

3 

5% AuCl(PPh)3 

10% AgOTf 

t.a. 18 h
c 

9% 

(1.1:1) 
- - - 

4 

 

40 ºC 

2 h
d 

11% 

(1.6:1) 
- 14%

d 
7%

 

5  
-40 ºC 

2.5 h 
- 

44% 

(1:0) 
5% - 

6 
 

-40 ºC 

25 min 
- 

22% 

(6.7:1) 
31% - 

a
Entre paréntesis la proporción diasteromérica; 

b
 Se recuperó el 14% del material de partida; c Se 

recuperó el 31% del material de partida; d También se aisló el producto 217 (5% moles/mol de 

sustrato); 
e
 Se observaron trazas de 218b contaminando 214b. 

Serie e Nu = N-metilpìrrol; f Nu = N-metilindol; g Nu = MeOH; h Nu = PhOH. 

 

La reacción catalizada por oro sobre el alquino terminal 204b origina un 

resultado regioquímico muy similar al observado para la serie anterior con el alquino no 



4. Transformaciones basadas en 2-C-alquinil(hidroximetil) glicales 

112 

 

terminal. Se llega a recuperar en algunos ensayos material de partida, lo que sugiere una 

menor reactividad del sistema terminal en comparación con el que contiene el alquino 

disustituido 204a. Sin embargo, sigue existiendo una importante pérdida de masa por 

descomposición y formación de productos de oxidación. 

A la vista de los resultados obtenidos, concluimos que la eficacia de las 

condiciones ensayadas hasta el momento en la activación catalítica de alquinil-glicales 

es limitada y debe ser objeto de una futura optimización. Sin embargo, al originarse 

diferentes productos de reacción, sí se ha puesto de manifiesto que la activación 

catalítica puede ser además una herramienta complementaria a la activación 

estequiométrica por reacción de Nicholas. Por ejemplo, variando la temperatura de 

reacción en la alquilación del glical cobaltado 205 con N-metilpirrol pudimos obtener 

dos regioisómeros diferentes. La aplicación de la activación catalítica con Au 

directamente sobre el glical 204a, conduce a la obtención de un estereoisómero 

adicional, lográndose así, a partir del mismo material de partida, una mayor diversidad 

estructural. 

 
Esquema 4.16 Síntesis divergente de tres productos de ataque del N-metilpirrol. Las configuraciones 

absolutas de los nuevos centros estereogénicos son desconocidas. 

 



 

 

 

Capítulo 5 

 

Conclusiones 
 

 

 
 

 

 





Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

115 

 

A lo largo de esta tesis doctoral se ha llevado a cabo el estudio de la reactividad 

de un nuevo sistema, en el que la diversidad estructural de los productos obtenidos es 

muy alta; por lo que se propone la aplicación de esta transformación para la generación 

de una quimioteca de productos mediante una síntesis orientada a la diversidad. 

 

Figura 5.1 

 

Como se muestra en la Figura 5.1, partiendo de un glical 106 ó 153, 

convenientemente protegido, es posible conseguir esta diversidad estructural en tan sólo 

cuatro etapas. 

Así, en la primera etapa se introduce un grupo carbonilo en la molécula 

mediante tres procedimientos distintos: una oxidación con (AcO)2IPh, otra con PCC y 

una reacción de Vilsmeier-Haack para obtener, respectivamente, la cetona 107, la 

lactona 154 o el aldehído 203. Esta etapa, dentro de la DOS, se puede considerar un 

proceso de generación de diversidad estructural basado en los reactivos. 



5 Conclusiones 

116 

 

Cumpliendo el requisito de que los productos de una etapa deben tener la misma 

reactividad para servir de sustratos en la siguiente, en la segunda etapa de la DOS estos 

compuestos carbonílicos reaccionaron con derivados de alquinil-litio para obtener los 

alquinil-glicales 108, 156 y 204 correspondientes. Esta etapa se podría utilizar para 

lograr diversidad de apéndices utilizando una serie de alquinos diferentes. De hecho, 

aunque en esta tesis doctoral sólo se han estudiado sistemas con fenilo e hidrógeno en el 

extremo del alquino opuesto al carbohidrato, en nuestro laboratorio se están estudiando 

la reactividad de otros derivados con diferente sustitución en esta posición. 

En el caso especial del sistema 156, se han introducido otros apéndices sobre la 

posición O6 del glical, lo que posteriormente servirá para obtener mayor diversidad 

esquelética mediante procesos de plegamiento. 

Una vez obtenidos los alquinil-glicales, se llevó a cabo la etapa principal de la 

síntesis. En esta etapa el alquino se activa mediante la formación de un complejo con 

cobalto, y posteriormente reacciona con un ácido de Lewis para formar el catión de 

Ferrier-Nicholas, que conduce a la formación de una serie de compuestos. De este modo 

se consigue principalmente diversidad de apéndices, aunque también se ha conseguido 

diversidad estructural y diversidad estereoquímica. 

Se ha conseguido diversidad estereoquímica en el sistema 108 por dos 

procedimientos distintos: Por un lado, cuando el nucleófilo utilizado era un areno, se 

pudo controlar la configuración anomérica variando el tiempo de reacción, ya que 

tiempos de reacción cortos favorecían la formación del anómero cinético α y tiempos de 

reacción mayores la del termodinámico β. Por otro lado, la estereoquímica de la entrada 

de alcoholes dependía de si el alquino estaba complejado o no. Así, cuando la reacción 

se llevaba a cabo sobre 108 sin complejar el producto mayoritario era el anómero α, 

mientras que la reacción sobre el complejo de alquino-cobalto 109 formaba 

principalmente el anómero β. 

Análogamente, se ha observado que la estereoquímica del ataque del N-

metilpirrol a 204a para formar los productos 209a y 212a correspondientes era diferente 

si la reacción se lleva a cabo siguiendo el procedimiento de Nicholas o si se realiza 

mediante catálisis de oro. Dado que cada procedimiento da lugar a un epímero diferente 

sobre el carbono contiguo al triple enlace, se puede decir que ambos son 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

117 

 

estereoquímicamente complementarios entre sí para la generación de diversidad 

estereoquímica en esta posición. 

También se ha observado que la naturaleza del nucleófilo utilizado influye en la 

regioquímica de la reacción. En este sentido se ha observado que, en el ataque al 

sistema 156b, la mayoría de los nucleófilos dan lugar a los productos 173 

correspondientes excepto el cianuro de trimetilsililo y el trimetoxibenceno, que forman 

respectivamente las estructuras 174h y 175f. Del mismo modo, la sustitución nucleófila 

sobre 204, tanto en la versión de Nicholas como en la catalítica, puede tener lugar sobre 

el carbono anomérico o sobre la posición contigua al alquino según se use, 

respectivamente, alcoholes o compuestos heterocíclicos como nucleófilos. Por esto, se 

puede considerar que la elección del nucleófilo es un proceso de diferenciación 

estructural, ya que la naturaleza de éste influye en la estructura del producto final. 

En el caso de los sistemas 156, se ha observado un proceso de diversidad 

estructural basado en el sustrato, o proceso de plegamiento, en el que el grupo protector 

del hidroxilo primario juega el papel del apéndice σ que lleva codificada la estructura 

del producto final. Así, bajo condiciones de reacción similares, el compuesto 6-O-

sililado 156b sufre una sustitución nucleófila para formar los derivados 173-175; el 

glical con el hidroxilo primario libre 156c da lugar a los biciclos 178 y 179 y al 

tetrahidrofurano 180; y los compuestos 156a y 156d-k, con un grupo bencílico o alílico 

como grupo protector de la posición O-6, forman los oxepanos 158 o el biciclo 159 a 

través de una transferencia de hidruro. 

En las reacciones en las que se obtiene más de un producto, fue posible formar 

preferentemente uno de ellos u otro según las condiciones de reacción. Por ejemplo, en 

la reacción de Nicholas en el sistema 156c se obtienen preferentemente los productos 

cinéticos 178 y 179 o el termodinámico 180 según el tiempo de reacción. También fue 

posible modular la formación del oxepano 158 o del biciclo 159 según la cantidad de 

agua en el medio, ya que sistemas estrictamente anhidros favorecen la formación del 

oxepano, mientras que cuando se añade agua al sistema el biciclo es el producto 

mayoritario. Análogamente, cuando se realizó la sustitución nucleófila catalizada por 

oro sobre 204, la presencia o no de tamices moleculares en el medio dio lugar a los 

productos de sustitución 212 ó 213, o a los productos 214 y 215 en los que no se 

incorpora el nucleófilo. Por último, se ha observado que la temperatura de reacción 



5 Conclusiones 

118 

 

juega un papel importante en la regioquímica de reacción de Nicholas sobre 204, ya que 

el ataque del N-metilpirrol tiene lugar preferentemente sobre el carbono contiguo al 

alquino a temperaturas muy bajas, o sobre el carbono anomérico a temperaturas 

mayores. 

Finalmente, se han llevado a cabo una serie de reacciones para aprovechar la 

reactividad del cobalto en los productos formados: La reducción de los oxepanos 158 

formó los derivados 186 y 187 mediante una reacción en la que estaba implicado un 

catión de Nicholas. La reacción de Pauson-Khand sobre el 2-viniloxepano dio lugar 

estereoespecíficamente al triciclo 184. La reacción de Vilsmeier-Haack sobre el biciclo 

159 formó el 3-desoxiglical 168; y a partir de 168 y de los productos de sustitución 

nucleófila 173 se han sintetizado los complejos 176 y 177 mediante una adición de 

pirrol al enino, de la que no hay antecedentes en la bibliografía. 

Asimismo se ha obtenido el producto 218 mediante una reacción tándem 

catalizada por oro, en la que el exo-glical 204 se trasponía y se abría para formar el 

aldehído 214, sobre el cual se acoplaron después dos moléculas de N-metilindol. 

En resumen, en esta tesis doctoral se ha llevado a cabo el estudio de un nuevo 

sistema catiónico basado en las reacciones de Ferrier y de Nicholas, que da lugar a un 

amplio rango de productos en función a seis variables: posición del triple enlace, 

naturaleza del nucleófilo, formación o no del complejo, presencia o no de agua en el 

medio, temperatura y tiempo de reacción. La alta diversidad obtenida nos ha llevado a 

proponer una síntesis orientada a la diversidad basada en estos sistemas. 



 

 

 

 

 

EXPERIMENTAL 





Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

121 

 

1 Métodos generales 

Los espectros de resonancia magnética nuclear de 
1
H y 

13
C se llevaron a cabo en 

un equipo Bruker-300, en un equipo Varian Inova-300, en un equipo Varian Inova-400, 

en un equipo Varian Mercury-400 o en un equipo Varian Inova-500; y en cada caso se 

indica el disolvente en el que se ha realizado el espectro. Los desplazamientos químicos 

se expresan en la escala δ (ppm) y en el caso de los espectros de 
1
H la multiplicidad de 

las señales viene indicada como s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), q 

(quintuplete), m (multiplete), dd (doblete de dobletes), etc. Los experimentos de COSY, 

NOESY, HSQC y HMBC se llevaron a cabo en un equipo Varian Inova-400 o en un 

equipo Varian Inova-500. Los espectros de masas y los espectros de masas de alta 

resolución (HRMS) se obtuvieron mediante un equipo Agilent 6250 Accurate Mass Q-

TOF LC/MS mediante la técnica API–ES en modo positivo. Los puntos de fusión se 

midieron en un microscopio de platina calentable tipo Kopler y no están corregidos. Los 

poderes rotatorios ópticos [α]D se han determinado en un polarímetro Perkin-Elmer 241 

MC en células de cuarzo de 1 dm, empleando luz amarilla de sodio, expresando en cada 

caso la temperatura a la que se realizó la medida y la concentración de la muestra 

expresada en g/100 mL. 

Si no se indica lo contrario, todas las reacciones descritas en esta tesis doctoral 

se llevaron a cabo en atmósfera de argón empleando disolventes secos proporcionados 

por un sistema de purificación de disolventes anhidros. El seguimiento de las reacciones 

se llevó a cabo por cromatografía en capa fina (CCF), empleando placas de gel de sílice 

Merck tipo 60 F254 de 0.2 mm de espesor. La detección de realizó en una lámpara de luz 

ultravioleta (λ = 254 nm) y por carbonización utilizando como solución reveladora la 

mezcla óleum (H2O / H2SO4 / AcOH 4:1:20). La purificación de los productos se llevó a 

cabo mediante cromatografía tipo flash en columna de gel de sílice Merck (230-400 

mesh ASTM). 

 

2 Capítulo 2 

En la determinación estructural de los carbohidratos 108 y 115 que aparecen en 

este capítulo se siguió la numeración habitual en química de carbohidratos, que asigna 

la posición 1 al carbono anomérico y 2-6 al resto de los carbonos del carbohidrato. Los 

carbonos de los sustituyentes se numeran como 1’, 2’ etc. 

 



Experimental 

122 

 

2.1 Síntesis del 3,4,6-tri-O-bencil-D-glucal 106 

Siguiendo el método descrito en la bibliografía
144

, a una disolución 

de tri-O-acetil-D-glucal 4 comercial (5 g, 18 mmol) en metanol (100 mL) se 

le adicionó una disolución de metóxido sódico en metanol, obtenida 

tratando sodio metálico (~ 50 mg) en metanol (25 mL) y se le dejó agitando a 

temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación se diluyó la mezcla con dietiléter 

(100 mL) y se añadió cloruro amónico sólido hasta alcanzar pH ácido. Se filtró sobre 

celita para eliminar el precipitado de cloruro sódico formado y se eliminó el disolvente a 

vacío para obtener el D-glucal. Para eliminar las trazas de metanol, se añadió tolueno al 

matraz y se volvió a eliminar a vacío. 

El D-glucal resultante se disolvió en THF seco (70 mL) y, a 0 ºC bajo atmósfera 

de argón, se añadió hidruro sódico (dispersión 60% en aceite mineral, 2.9 g, 72 mmol). 

Se dejó formando el alcóxido a 0 ºC durante 30 minutos, y a continuación se añadió 

bromuro de bencilo (10 g, 58 mmol) y  yoduro de tetrabutilamonio (330 mg, 0.9 mmol). 

Se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 horas y se paró la reacción 

añadiendo agua (100 mL) al medio. Se extrajo con dietiléter (3 x 100 mL), se juntaron 

las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a vacío. El crudo 

resultante se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de Etilo 95:5) para 

obtener 106 (7.2 g, 94%) como un sólido blanco, cuyas señales espectroscópicas 

concordaban con las bibliográficas. 

 

2.2 Síntesis de la cetona 107 

Siguiendo el método de la bibliografía
145

 se disolvió el glucal 

perbencilado 106 (7.2 g, 17 mmol) en acetonitrilo (350 mL) en presencia 

de tamices moleculares pulverizados en un matraz opaco y, a 0 ºC, se 

añadió diacetoxiyodobenceno (6.9 g, 21 mmol). Se calentó hasta 

temperatura ambiente y se dejó agitando 10 minutos. A continuación se añadió ácido p-

toluensulfónico (3.6 g, 21 mmol) y se dejó agitando 50 minutos. Pasado ese tiempo se 

filtró la mezcla de reacción sobre celita y se lavó la celita con diclorometano. Se lavó la 

disolución orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con otra 

de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a 

vacío. El crudo resultante se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de Etilo 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

123 

 

7:3) para obtener 107 (9.0 g, 54%) como un aceite incoloro, cuyas señales 

espectrométricas concordaban con las bibliográficas. 

 

2.3 Síntesis del glical 108 

Se disolvió fenilacetileno (0.56 g, 5.4 mmol) en THF (5 mL) seco 

a -78 °C en atmósfera de argón y se añadió una solución de n-butil litio 

1.6 M en hexano (3.2 mL, 5.1 mmol) mientras se agitaba vigorosamente. 

Se dejó reaccionando 30 minutos para que se formara el compuesto 

organolítico, y a continuación se añadió al sistema la cetona 107 (1.1 g, 3.4 mmol) 

disuelta en THF (10 mL) seco via cánula. Se dejó reaccionando a -78 °C y, cuando la 

reacción terminó se diluyó con Et2O y se lavó con una disolución saturada de NaCl en 

H2O. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 anhidro, se concentró a vacío y se purificó 

el residuo resultante por cromatografía flash (Hexano / Acetato de Etilo 95:5) para 

obtener el glical 108 (0.85 g, 58%) como una mezcla de epímeros en C3 imposible de 

separar cromatográficamente. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 – 6.92 (m, 15H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-

1minor), 6.19 (dd, J = 3.2, 1.4 Hz, 1H, H-1mayor), 5.16 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H, H-2minor), 

5.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H, H-2mayor), 4.95 – 4.56 (m, 8H, CH2Ph), 4.54 – 4.27 (m, 2H, H-4, 

H-5), 3.79 – 3.65 (m, 2H, H-6minor), 3.71 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H, H-6mayor), 3.60 (dd, J 

= 10.8, 1.6 Hz, 1H, H-6mayor). 

13
C RMN (75 MHz, C6D6) δ 142.3, 139.3, 139.3, 139.2, 139.2, 139.0, 138.8, 

133.0, 132.3, 132.3, 129.2, 129.1, 129.1, 129.1, 129.0 (x3), 129.0 (x3), 128.9, 128.8 

(x2), 128.6 (x2), 128.5, 128.5 (x3), 128.3 (x2), 128.2, 128.2, 128.1 (x2), 128.0, 127.8, 

127.5, 124.5, 123.8, 95.1, 94.5, 93.0, 92.2, 88.7, 87.8, 74.1, 73.8, 73.0, 72.8, 72.2, 70.7, 

70.5, 70.4, 70.1, 70.0. 

HRMS (ESI+) medido 449.1731 (M + Na)
+
; calculado para [C28H26O4 + Na]

+
 

449.1723. 

 

2.4 Complejación del alquino 109 

Se disolvió el alquino 108 (0.85 g, 2 mmol) en CH2Cl2 seco 

(20 mL) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se añadió el 

Co2(CO)8 (0.82 g, 2.4 mmol) y se dejó reaccionando a temperatura 



Experimental 

124 

 

ambiente durante dos horas. A continuación se eliminó el disolvente a vacío y se 

purificó el residuo por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 95:5) para obtener 

el complejo 109 (3.02 g, 85%), como una mezcla de epímeros en C-3 que se utilizó sin 

posterior caracterización. 

2.5 Método general para realizar el ataque nucleófilo sobre 109 

El complejo 109 (71 mg, 0.1 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (20 mL) seco y, a -20 

°C y bajo atmósfera de argón se añadió el BF3·Et2O (1.2 eq.) y el nucleófilo (2 eq.). Se 

siguió la reacción por CCF (Hexano / AcOEt 8:2), y cuando mostró la total desaparición 

del material de partida se lavó con una disolución saturada de NaHCO3 (20 mL). La fase 

orgánica se secó sobre Na2SO4 y se eliminó el disolvente a vacío. Los productos finales 

se purificaron por cromatografía flash. 

Los productos se disolvieron en THF (5 mL) a temperatura ambiente y se añadió 

el fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (2 eq.). Se siguió la reacción por CCF (Hexano 

/ AcOEt 8:2), y cuando mostró la total desaparición del producto complejado se filtró 

sobre gel de sílice, se lavó la gel de sílice con Et2O (10 mL) y se eliminó el disolvente a 

vacío. Los productos finales se purificaron por cromatografía. Para la reacción de 

descomplejación no son necesarios ni atmósfera de argón ni disolventes anhidros. 

2.5.1 Compuesto 115a 

El complejo 109 reaccionó con aliltrimetilsilano (22 mg, 0.2 

mmol) durante una hora siguiendo el método general. El crudo 

obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de 

etilo 95:5) para obtener 114a (51 mg, 70%) como un aceite marrón. 

Su descomplejación formó cuantitativamente el compuesto 115a, como un sirope 

amarillento. 

1
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 – 7.21 (m, 15H), 6.25 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 

1H, H-2), 5.84 (ddt, J = 17.1, 10.2, 7.0 Hz, 1H, H-2’), 5.15 – 5.07 (m, 2H, H-3’), 4.91 

(d, J = 11.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.60 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.58 (d, J = 11.1 Hz, 

1H, CH2Ph), 4.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.36 – 4.29 (m, 1H, H-1), 4.08 (ddd, J = 

6.3, 2.1, 1.3 Hz, 1H, H-4), 3.94 (ddd, J = 6.2, 5.0, 3.6 Hz, 1H, H-5), 3.67 (dd, J = 10.4, 

5.0 Hz, 1H, H-6), 3.59 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H, H-6), 2.49 (dddt, J = 14.1, 7.8, 6.5, 1.4 

Hz, 1H, H-1’), 2.33 (dddt, J = 14.0, 7.8, 6.5, 1.3 Hz, 1H, H-1’). 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

125 

 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.2, 137.5, 134.6, 134.2, 131.6, 130.3, 129.9, 

129.1, 128.6, 128.5 (x2), 128.5 (x3), 128.4, 128.4, 128.0, 127.9, 127.8, 123.2, 121.5, 

117.9, 90.1, 87.7, 73.5, 73.2, 72.0, 72.0, 71.4, 68.9, 38.2. 

HRMS (ESI+) medido 473.2087 (M + Na)
+
; calculado para [C31H30O 3+ Na]

+
 

473.2087. 

2.5.2 Compuesto 115b 

El complejo 109 reaccionó con furano (14 mg, 0.2 mmol) 

siguiendo el método general. El crudo obtenido se purificó por 

cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 9:1) para obtener 

114b. Su descomplejación formó cuantitativamente el compuesto 

115b, como un sirope amarillento. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 – 7.08 (m, 15H), 6.40 – 6.32 (m, 3H, H-2, 

H-3’, H-4’), 5.45 (dd, J = 3.7, 2.1 Hz, 1H, H-1), 5.37 (t, J = 2.4 Hz, 1H, H1), 5.01 (d, 

J = 10.9 Hz, 1H, CH2Ph), 4.66 – 4.51 (m, 2H, CH2Ph), 4.46 (d, J = 12.1 Hz, 1H, 

CH2Ph), 4.35 (td, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H, H-4α), 4.29 (ddd, J = 8.8, 3.0, 1.6 Hz, 1H, H-4β), 

3.86 (ddd, J = 8.7, 4.8, 2.1 Hz, 1H, H-5β), 3.79 (ddd, J = 8.4, 3.7, 2.3 Hz, 1H, H-5α), 

3.72 (dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 1H, H-6), 3.62 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H, H-6). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3, anómero α) δ 151.3, 143.3, 138.2, 138.1, 132.7, 

131.7 (x2), 128.6 (x2), 128.5 (x5), 128.4 (x2), 128.2 (x2), 128.2, 127.9, 127.8, 125.0, 

123.1, 110.3, 91.0, 87.0, 74.1, 73.6, 73.5, 71.5, 71.3, 68.8. 

Señal de C5 del anómero α: 77.8 ppm 

HRMS (ESI+) medido 477.2060 (M + H)
+
; calculado para [C32H28O4 + H]

+
 

477.2060. 

2.5.3 Compuesto 115c 

El complejo 109 reaccionó con N-metilindol (26 mg, 0.2 

mmol) siguiendo el método general. El crudo obtenido se purificó 

por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 95:5) para 

obtener 114c cuyos anómeros α y β pudieron ser separados 

cromatográficamente. Sus descomplejaciones formaron 

cuantitativamente los compuesto 115cα y 115cβ, como siropes amarillentos. 

115c: 
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H-4’), 7.51 – 

7.42 (m, 2H, H-6’, H-7’), 7.40 – 7.22 (m, 15H), 7.17 (ddd, J = 8.1, 6.6, 1.5 Hz, 1H, H-

5’), 7.06 (s, 1H, H-2’), 6.58 (dd, J = 3.7, 1.4 Hz, 1H, H-2), 5.82 (dd, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H, 



Experimental 

126 

 

H-1), 5.05 (d, J = 10.7 Hz, 1H, CH2Ph), 4.61 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.58 (d, J = 

10.7 Hz, 1H, CH2Ph), 4.43 (dt, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, H-4), 4.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H, 

CH2Ph), 3.83 – 3.72 (m, 4H, H-5, CH3), 3.69 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H, H-6), 3.54 (dd, 

J = 10.5, 2.5 Hz, 1H, H-6). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.3, 137.5, 136.4 (x2), 134.0, 131.7 (x2), 129.6, 

128.5 (x3), 128.5 (x3), 128.4 (x5), 128.2 (x2), 127.9, 127.7, 123.6, 122.2, 120.0, 119.7, 

112.1, 109.4, 90.3, 87.7, 74.3, 73.5, 72.0 (x2), 70.3, 68.8, 32.9. 

[]
24

D +86.03 (c 1.4, CHCl3) 

HRMS (ESI+) medido 540.2396 (M + H)
+
; calculado para [C37H33NO3 + H]

+
 

540.2533. 

115c: 
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H, H-4’), 7.49 

– 7.13 (m, 18H), 7.12 (s, 1H, H-2’), 6.48 (bs, J = 1.5 Hz, 1H, H-2), 5.63 (t, J = 2.3 Hz, 

1H, H-1), 5.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H, CH2Ph), 4.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H, CH2Ph), 4.63 (d, 

J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-

4), 3.98 (ddd, J = 9.0, 5.0, 2.2 Hz, 1H, H-5), 3.89 – 3.72 (m, 5H, H-6, CH3). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.6, 138.4, 138.3, 137.6, 131.7 (x2), 128.6 (x2), 

128.6 (x2), 128.6 (x2), 128.5 (x2), 128.2, 128.1 (x1), 128.0, 128.0, 127.8, 126.7, 123.4, 

122.8, 122.2, 120.2, 119.7, 113.7, 109.6, 90.6, 87.4, 78.1, 74.3, 73.7, 72.2, 71.7, 70.1, 

33.0. 

[]
24

D +0.34 (c 1.4, CHCl3) 

HRMS (ESI+) medido 540.2386 (M + H)
+
; calculado para [C37H33NO3 + H]

+
 

540.2533. 

 

2.5.4 Compuesto 115d 

El complejo 109 reaccionó con metanol (6 mg, 0.2 mmol) 

durante una hora siguiendo el método general. El crudo obtenido se 

purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 9:1) para 

obtener 114d (60 mg, 83%). como un aceite marrón. Su 

descomplejación formó cuantitativamente el compuesto 115d, como un sirope 

amarillento. 

1
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 – 7.16 (m, 15H), 6.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-

2), 6.06 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H, H-2), 5.04 (t, J = 1.6 Hz, 1H, H-1β), 4.95 (d, J = 3.1 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

127 

 

Hz, 1H, H-1α), 4.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H, CH2Ph), 4.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 

4.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H, CH2Ph), 4.49 (s, 2H, 

CH2Ph), 4.46 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2Ph), 4.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.24 (dt, J 

= 9.6, 1.6 Hz, 1H, H-4α), 4.07 – 3.98 (m, 2H, H-4β, H-5β), 3.96 (dt, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H, 

H-5α), 3.72 – 3.57 (m, 4H, H-6α, H-6β), 3.41 (s, J = 5.9 Hz, 3H, OCH3β), 3.38 (s, J = 6.2 

Hz, 3H, OCH3α). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 138.3, 138.2, 138.1, 138.0, 133.4, 131.8, 131.7, 

128.7 (x2), 128.7, 128.5 (x4), 128.5 (x5), 128.5, 128.4, 128.4 (x3), 128.2 (x2), 128.1 

(x2), 127.9 (x2), 127.8 (x4), 127.8 (x2), 127.2, 124.2, 123.0, 122.9, 96.4, 95.7, 92.1, 

91.5, 87.3, 86.5, 74.8, 73.6, 73.6, 73.5, 72.9, 71.8, 71.3, 69.9, 69.2, 68.9, 56.0, 55.5. 

HRMS (ESI+) medido 463.1799 (M + Na)
+
; calculado para [C29H28O4 + Na]

+
 

463.1880. 

2.5.5 Compuesto 115e 

El complejo 109 reaccionó con 5-penten-1-ol (17 mg, 0.2 

mmol) durante una hora siguiendo el método general. El crudo 

obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de 

etilo 9:1) para obtener 114e (46 mg, 60%) como un aceite marrón. 

Su descomplejación formó cuantitativamente el compuesto 115e, como un sirope 

amarillento. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 – 7.17 (m, 15H), 6.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-

2β), 6.15 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H, H-2α), 5.96 – 5.68 (m, 1H, H-4’), 5.19 (t, J = 1.7 Hz, 

1H, H-1β), 5.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H, H-1α), 5.09 – 4.94 (m, 3H, H-5’, CH2Ph), 4.91 (d, J 

= 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H, 

CH2Ph), 4.58 (s, 1H, CH2Ph), 4.57 (s, 1H, CH2Ph), 4.53 (d, J = 10.7 Hz, 1H, CH2Ph), 

4.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.32 (dt, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H, H-4α), 4.16 – 4.02 (m, 

2H, H-4β, H-1’α), 3.89 (dt, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H, H-1’β), 3.84 – 3.64 (m, 4H, H-5, H-6, H-

1’α), 3.52 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H, H-1’ β), 2.17-2.08 (m, 2H, H-3’), 1.71 (p, J = 7.0 Hz, 

2H, H-2’). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.3, 138.2, 138.2, 138.1, 138.1, 137.9, 133.7, 

132.0, 131.7 (x2), 131.7 (x2), 128.7, 128.6, 128.5 (x4), 128.5 (x6), 128.4, 128.4 (x2), 

128.2, 128.1, 128.0, 127.9 (x2), 127.8 (x4), 127.8 (x2), 126.9, 123.9, 122.9, 122.9, 

115.0, 114.9, 95.5, 94.6, 92.0, 91.4, 87.3, 86.6, 74.7, 73.8, 73.5, 73.4, 72.9, 71.6, 71.3, 

69.8, 69.2, 68.8, 68.0, 67.9, 30.5, 30.4, 29.1, 29.0. 



Experimental 

128 

 

HRMS (ESI+) medido 517.2239 (M + Na)
+
; calculado para [C33H34O4 + Na]

+
 

517.2349. 

2.5.6 Compuesto 115f 

El complejo 109 reaccionó con 1,2:3,4-di-O-

isopropiliden-α-D-galactopiranosa (52 mg, 0.2 mmol) 

durante una hora siguiendo el método general. El crudo 

obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / 

Acetato de etilo 8:2) para obtener 114f (42 mg, 45%) como 

un aceite marrón. Su descomplejación formó cuantitativamente el compuesto 115a, 

como un sirope amarillento. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 – 7.12 (m, 15H), 6.27 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 

1H, H-2β), 6.16 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H, H-2α), 5.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H-1’β), 5.52 (d, 

J = 5.0 Hz, 1H, H-1’α), 5.29 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H, H-1β), 5.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H, H-

1α), 5.01 (d, J = 10.7 Hz, 1H, CH2Ph), 4.88 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.68 (d, J = 

11.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.63 – 4.53 (m, 3H, CH2Ph), 4.50 (d, J = 10.7 Hz, 1H, CH2Ph), 

4.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.32 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H, H-4β), 4.40 – 3.61 (m, 

19H, H-4α, H-5, H-6, H-2’, H-3’. H-4’, H-5’, H-6’), 1.55 (s, 3H, CH3), 1.52 (s, 3H, 

CH3), 1.45 (s, 3H, CH3), 1.35 (s, 3H, CH3), 1.34 (s, 3H, CH3), 1.34 (s, 3H, CH3), 1.33 

(s, 3H, CH3), 1.29 (s, 3H, CH3). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3 (anómero β) δ 138.3, 138.2, 138.1, 138.0, 133.8, 

131.8, 131.7 (x2), 131.7 (x2), 128.7, 128.7 (x2), 128.6, 128.5, 128.5 (x3), 128.5 (x4), 

128.4, 128.4 (x3), 128.2, 128.2, 127.9, 127.9, 127.8 (x2), 127.8 (x3), 127.7 (x2), 127.1, 

123.7, 122.9, 109.4, 109.4, 108.7, 108.7, 96.5, 96.4, 95.8, 95.0, 92.1, 91.4, 87.4, 86.6, 

74.6, 73.9, 73.6, 73.5, 73.4, 72.7, 71.6, 71.4, 71.2, 70.9, 70.8, 70.6, 69.8, 69.4, 68.6, 

67.6, 67.4, 66.9, 66.2, 65.5, 29.8, 26.2 (x2), 26.1, 25.1, 25.1, 24.6, 24.6. 

HRMS (ESI+) medido 691.2885 (M + Na)
+
; calculado para [C40H44O9 + Na]

+
 

691.2878. 

3. Capítulo 3 

En la determinación estructural de los carbohidratos que aparecen en este 

capítulo, incluidos el compuesto acíclico 175 y los 1,6-anhídros 159, 161, 178 y 179, se 

siguió la numeración habitual en química de carbohidratos. Los carbonos de los 

sustituyentes se numeraron como 1’, 2’ etc. y en el caso de los derivados disustituidos, 

los carbonos del sustituyente en la posición C1 se numeraron 1’, 2’ etc. y los del otro 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

129 

 

sustituyente 1”, 2” etc. En la determinación estructural de los oxepanos 158 y 160 y el 

tetrahidrofurano 180 se utilizó la numeración de heterociclos, en la que el heteroátomo 

ocupa la posición 1. Los biciclos 186 se numeraron siguiendo la numeración del 

biciclo[3,2,2]nonano. El triciclo 184 se numeró siguiendo la numeración de policiclos 

fusionados. 

 
Figura 1 Numeración de los compuestos que no siguen la numeración de carbohidratos. 

3.1 Síntesis del glucal 153 

Aplicando el método descrito en la literatura
161

, se trató a una 

disolución de tri-O-acetil-D-glucal 4 (10.0 g, 36.8 mmol) en metanol (30 

mL) con una solución de metóxido sódico en metanol, formada tratando 

sodio metálico (~ 100 mg) en metanol (50 mL), y se le dejó agitando a temperatura 

ambiente durante 3 horas. A continuación se diluyó la mezcla con dietiléter (100 mL) y 

se añadió cloruro amónico sólido hasta alcanzar pH ácido. Se filtró la mezcla de 

reacción sobre celita para eliminar el precipitado de cloruro sódico formado, y se 

eliminó el disolvente a vacío para obtener el D-glucal. Para eliminar las trazas de 

metanol, se añadió tolueno al matraz y se volvió a eliminar a vacío. 

El D-glucal 152 resultante se disolvió en DMF (50 mL) y, a 0 ºC, se le añadió 

2,6-lutidina (5.9 g, 55.2 mmol) y triflato de triisopropil sililo (13.5 g, 44.2 mmol). Se 

dejó que la reacción se calentase hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó 

agitando cuatro horas. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 mL) 

y se extrajo con dietiléter (3 x 50 mL). Las fases orgánicas se juntaron, se lavaron con 

agua (50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (50 mL); se secaron sobre 

MgSO4 y se concentraron a vacío. El crudo resultante se purificó por cromatografía 

flash (Hexano / Acetato de etilo 6:4) para obtener el 6-O-triisopropilsilil-D-glucal (5.6 g, 

50%) como un aceite incoloro; cuyos datos espectroscópicos coincidían con los de la 

bibliografía. 

A continuación se disolvió el 6-triisopropilsilil-D-glucal (5.6 g, 18.3 mmol) en 

DMF (50 mL) y, a 0 ºC, se le añadió hidruro sódico (dispersión 60% en aceite mineral, 

1.1 g, 44.0 mmol) y se dejó agitando la mezcla de reacción a esta temperatura durante 



Experimental 

130 

 

30 minutos. A continuación se añadió bromuro de bencilo (7.5 g, 44.0 mmol), se dejó 

que la mezcla de reacción se calentase hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó 

agitando durante 18 horas. Después se paró la reacción añadiendo agua (50 mL) y se 

extrajo con dietiléter (3 x 50 mL). Las fases orgánicas se juntaron, se lavaron con agua 

(50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (50 mL), se secaron sobre MgSO4 

y se concentraron a vacío. El crudo resultante se purificó por cromatografía flash 

(Hexano / Acetato de etilo 6:4) para obtener el 3,4-di-O-bencil-6-O-isopropilsilil-D-

glucal 153 (6.7 g, 76%) como un aceite incoloro; cuyas señales espectroscópicas 

concordaban con las de la bibliografía. 

3.2 Método general para la síntesis de las lactonas 154 

A una disolución del glucal 106 ó 153 correspondiente en dicloroetano, a 

temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón y en presencia de tamices moleculares 

de 4 Å, se añadió PCC (2 eq.) y se dejó reaccionando a 80 °C durante 6 h. Transcurrido 

este tiempo se diluyó la mezcla de reacción con Et2O y se filtró sobre celita. Se eliminó 

el disolvente a vacío y se purificó el crudo resultante por cromatografía flash (Hexano / 

Acetato de etilo 8:2). 

3.2.1 Síntesis de la lactona 154a 

Siguiendo el método general, el glucal 106 (5.3 g, 13 mmol) 

reaccionó con PCC (5.6 g, 26 mmol) para obtener la lactona 154a (2.10 

g, 37%) como un sólido blanco, cuyas señales espectroscópicas 

concordaban con los de la bibliografía
162

. 

 

3.2.2 Síntesis de la lactona 154b 

Siguiendo el método general, el glucal 153 (3.8 g, 8 mmol) 

reaccionó con PCC (3.4 g, 16 mmol) para obtener la lactona 154b (1.51 

g, 44%) como un aceite amarillento. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.16 (m, 10 H), 4.63 (d, J = 

11.3 Hz, CH2Ph), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, CH2Ph), 4.55 (d, J = 11.4 Hz, CH2Ph), 4.47 (d, J 

= 11.8 Hz, CH2Ph),4.16 (td, J = 6.6, 3.8 Hz, 1 H, H-5), 3.97-3.84 (m, 3 H, H-4, H-6), 

2.81 (dd, J = 16.6, 4.4 Hz, 1 H, H-2), 2.64 (dd, J = 16.5, 5.7 Hz, 1 H, H-2), 1.01-0.96 

(m, 21 H, TIPS). 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

131 

 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 169.7, 138.0, 137.8, 128.9 (x4), 128.4, 128.4, 

128.3 (x2), 128.1 (x2), 81.3, 75.1, 74.8, 73.5, 71.6, 62.9, 34.3, 18.4 (x3), 18.3 (x3), 12.3 

(x3). 

[α]D
25

 +30.73 (c 1.7, CHCl3).
 

HRMS (ESI+) medido 499.2876 (M + H)
+
; calculado para [C29H42O5Si + H]

+
 

499.2874. 

3.3 Método general para la adición organolítica a lactonas 154 

En un matraz secado en la estufa equipado con un agitador magnético se disolvió 

bajo argón fenilacetileno (3 eq.) en THF seco (2 mL/mmol de sustrato). Se enfrió el 

sistema a -78 ºC y se añadió lentamente n-butil litio (3 eq.). Pasada media hora se 

añadió la lactona 154 correspondiente disuelta en THF seco (4 mL / mmol) via cánula y 

la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. A continuación se 

añadió oxicloruro de fósforo (4 eq.), se dejó el sistema a temperatura ambiente y se dejó 

agitando durante 20 minutos. Después se trató con piridina (40 eq.) y se dejó agitando 

durante la noche. Finalmente se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se extrajo con 

dietiléter. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, se secó 

sobre MgSO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por 

cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 95:5). 

3.3.1 Síntesis del glical 156a 

Siguiendo el método general la lactona 154a (2.10 g, 4.86 

mmol) formó el glical 156a (1.32 g, 53%) como un sólido blanco. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.14 (m, 20 H), 5.36 

(d, J = 3.0 Hz, 1 H, H-2), 4.77 (d, J = 11.2 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.60 

(d, J = 11.6 Hz, 1 H, CH2Ph),  4.59 (d, J = 11.1 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.57 (d, J = 12.1 Hz, 

1 H, CH2Ph), 4.52 (s, 2 H, CH2Ph), 4.46 (d, J = 14.8 Hz, 1 H,  CH2Ph) 4.22 (dd, J = 6.2, 

3.1 Hz, 1 H, H-3), 4.09 (dt, J = 8.7, 3.2 Hz, 1 H, H-5), 3.88 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1 H, H-

4), 3.80 (dd, J = 11.1, 4.4 Hz, 1 H,  H-6), 3.75 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1 H, H-6). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.3, 138.2, 138.1, 131.8 (x2), 128.9, 128.5 (x2), 

128.4 (x3), 128.4 (x2), 128.4 (x2), 128.2, 128.1 127.9 (x2), 127.8 (x2), 127.8 (x2), 

127.6, 122.0, 107.0, 88.8, 83.7, 77.8, 76.3, 73.8 (x2), 73.5, 70.6, 68.2. 

p.f. 96-98 °C 

[α]
25

D -3.6 (c 1.0, CHCl3) 



Experimental 

132 

 

HRMS (ESI+): medido 539.2193 (M + Na)
+
,
 
calculado para [C35H32O4 + Na]

+
 

539.2198. 

3.3.2 Síntesis del glical 156b 

Siguiendo el método general la lactona 154b (1.00 g, 

2.00 mmol) formó el glical 156b (0.85 g, 74%) como un aceite 

incoloro. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3)  δ 7.58 - 7.32 (m, 15 H), 

5.46 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, H-2), 4.93 (d, J = 11.2 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.85 (d, J = 11.2 Hz, 

1 H, CH2Ph), 4.74 (d, J = 11.7 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.67 (d, J = 11.7 Hz, 1 H, CH2Ph), 

4.38-4.33 (m, 1 H, H-5), 4.21-4.05 (m, 3 H,H-4, H.6), 1.31-1.07 (m, 21 H, TIPS). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.8, 138.6, 138.6, 132.1 (x 2), 129.2 (x 3), 

128.8 (x 2), 128.7 (x 2), 128.4 (x 2), 128.2 (x 2), 128.1, 128.1, 122.6, 106.7, 88.7, 84.2, 

79.1, 76.4, 74.3, 73.8, 71.2, 62.1, 18.4 (x 6), 12.5 (x 3). 

[α]
28

D -17.4 (c 1.1, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 605.3054 (M + Na)
+
,
 
calculado para [C37H46O4Si + Na]

+
 

605.3063. 

3.3 Desililación del glical 156b para obtener el glical 156c 

El glical 156b (1.20 g, 2 mmol) se disolvió en THF (30 

mL) y después se le trató con fluoruro de tetrabutilamonio 

trihidrato (1.07 g, 4 mmol) y ácido acético (0.1 mL, 2 mmol). La 

mezcla de reacción se dejó agitando durante 24 horas y a 

continuación se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una disolución saturada de 

bicarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se juntaron las fases 

orgánicas, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se concentraron a vacío. Se 

purificó el residuo resultante mediante cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 

6:4) para obtener 156c (550 mg, 64%) como un sólido blanco. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 – 6.97 (m, 15 H), 5.35 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, 

H-2), 4.79 (d, J = 11.2 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.66 (d, J = 11.6 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.61 (d, J = 

11.3 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.50 (d, J = 11.6 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.24 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1 H, 

H-3), 4.05 – 3.60 (m, 4 H, H-4, H-5, 2 x H-6). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.2, 138.1 (x2), 131.9 (x2), 129.1, 128.6 (x4), 

128.5 (x2), 128.2 (x2), 128.0, 127.9 (x3), 121.9, 107.3, 89.1, 83.4, 78.5, 76.5, 74.1 (x2), 

70.9, 61.6. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

133 

 

p.f. 98-100 ºC 

[α]
29

D -16.4 (c 1.0, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 427.1894 (M + H)
+
; 465.1468 (M+K)

+
,
 
calculado para 

[C28H26O4 + H]
+
 427.1904. 

3.4 Método general para la alquilación del glical 156c 

Sobre una disolución de 156c (100 mg, 0.23 mmol) en THF seco (5 mL) a 0 ºC 

bajo argón se añadió hidruro sódico (dispersión 60% en aceite mineral, 14 mg, 0.34 

mmol). Se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y a continuación se añadió el 

compuesto halogenado correspondiente (1.2 eq.) y yoduro de tetrabutilamonio (5%). Se 

dejó al sistema subir a temperatura ambiente y se monitorizó la reacción por 

cromatografía en capa fina (Hexano / Acetato de etilo 8:2). Cuando se observó la 

desaparición total del producto de partida se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 

mL) y se extrajo con dietiléter (3 x 15 mL). Las fases orgánicas se juntaron, se 

concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 

95:5). 

3.4.1 Síntesis del glical 156d 

Siguiendo el método general, se trató 156c con cloruro de 

p-metoxibencilo (42 mg, 0.28 mmol) para obtener 156d (65 mg, 

54%) como un aceite amarillo. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 – 6.74 (m, 19 H), 5.44 

(d, J = 3.0 Hz, 1 H, H-2), 4.84 (d, J = 11.2 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.68 

(d, J = 11.6 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.66 (d, J = 11.2 Hz, 1 H, CH2Ar), 

4.60 (d, J = 11.7 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.51 (d, J = 11.7 

Hz, 1 H, CH2Ar), 4.31 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz, 1 H, H-3), 4.16 (ddd, J = 8.7, 4.3, 3.0 Hz, 1 

H, H-5), 3.95 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1 H, H-4), 3.91 – 3.66 (m, 2 H, 2 x H-6), 3.79 (s, 3 H, 

CH3O). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 159.6, 138.7, 138.6 (x2), 132.2 (x2), 130.5, 129.9 

(x2), 129.3, 128.9 (x2), 128.8 (x2), 128.7 (x2), 128.3 (x2), 128.2 (x2), 128.2, 128.1, 

122.4, 114.2 (x2), 107.4, 89.1, 84.1, 78.2, 76.7, 74.2 (x2), 73.6, 71.0, 68.3, 55.7. 

[α]
25

D +6.71º (c 1.0, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido: 547.2468 (M + H)
+
; 569.2394 (M + Na)

+
,
 
calculado 

para [C36H34O5 + H]
+
 547.2489. 

 



Experimental 

134 

 

3.4.2 Síntesis del glical 156e 

Siguiendo el método general, se trató 156c con cloruro de 

m-metoxibencilo (42 mg, 0.28 mmol) para obtener 156e (70 mg, 

56%) como un aceite amarillo. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 – 7.38 (m, 2H), 7.38 – 

7.08 (m, 13H), 6.99 – 6.86 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.2 

Hz, 1H), 5.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H, CH2Ar), 4.81 – 4.47 (m, 

5H, CH2Ar), 4.30 (dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H, H-3), 4.16 (ddd, J = 9.0, 4.3, 3.0 Hz, 1H, H-

5), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H, H-4), 3.85 (t, J = 4.0 Hz, 2H, H-6), 3.78 (s, 3H, 

OCH3). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 159.8, 139.8, 138.4, 138.2 (x2), 131.9 (x2), 129.4, 

129.0, 128.5 (x2), 128.5 (x2), 128.4 (x2), 128.0 (x3), 127.8 (x3), 122.1, 120.1, 113.5, 

113.0, 107.0, 88.8, 83.7, 77.8, 76.4, 73.9 (x2), 73.4, 70.7, 68.3, 55.2, 25.7. 

[α]
25

D +20.55 (c 1.2, CHCl3) 

HRMS (ESI+) medido 569.2296 (M + Na)
+
; calculado para [C36H34O5 + Na]

+
 

569.2298. 

3.4.3 Síntesis del glical 156f 

Siguiendo el método general, se trató 156c con bromuro de 

p-metilbencilo (54 mg, 0.28 mmol) para obtener 156f (92 mg, 

72%) como un aceite incoloro. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 – 6.94 (m, 19 H), 5.49 

(d, J = 3.1 Hz, 1 H, H-2), 4.88 (d, J = 11.1 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.77 

– 4.62 (m, 4 H, CH2Ar), 4.59 (d, J = 12.5 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.35 

(dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 1 H, H-3), 4.20 (dt, J = 8.9, 4.8 Hz, 1 H, H-5), 4.00 (dd, J = 8.9, 6.5 

Hz, 1 H, H-4), 3.93 – 3.84 (m, 2 H, H-6), 2.39 (s, 3 H, Me). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.5, 138.3 (x2), 137.5, 135.1, 131.9 (x2), 129.2 

(x2), 129.0, 128.6 (x2), 128.5 (x2), 128.4 (x2), 128.2 (x2), 128.0 (x2), 127.9 (x2), 127.8 

(x2), 122.2, 107.1, 88.8, 83.8, 77.9, 76.4, 73.9 (x2), 73.6, 70.7, 68.1, 21.3. 

[α]
25

D +7.8 (c 0.9, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 531.2541 (M + H)
+
; 553.2368 (M + Na)

+
,
 
calculado para 

[C36H34O5 + H]
+
 531.2535. 

 

 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

135 

 

3.4.4 Síntesis del glical 156g 

Siguiendo el método general, se trató 156c con 2-

bromometil naftaleno (58 mg, 0.28 mmol) para obtener 156g (60 

mg, 48%) como un sólido blanco. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 – 7.07 (m, 22 H), 5.45 

(d, J = 3.0 Hz, 1 H, H-2), 4.84 (d, J = 11.2 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.82 

(d, J = 12.3 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.74 (d, J = 12.3 Hz, 1 H, CH2Ar), 

4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.66 (d, J = 11.2 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.58 (d, J = 11.6 

Hz, 1 H, CH2Ar), 4.31 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1 H, H-3), 4.19 (ddd, J = 8.6, 4.3, 2.9 Hz, 1 

H, H-5), 3.97 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1 H, H-4), 3.92 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1 H, H-6), 3.87 

(dd, J = 10.9, 2.9 Hz, 1 H, H-6). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.4, 138.2, 138.1, 135.6, 133.3, 133.1, 131.8 

(x2), 128.9, 128.5 (x2), 128.4 (x3), 128.2, 128.0, 127.9, 127.9 (x2), 127.8, 127.8 (x2), 

127.8 (x2), 126.6, 126.1, 125.9 (x2), 122.0, 107.0, 88.8, 83.8, 77.8, 76.3, 73.9, 73.8, 

73.6, 70.6, 68.3. 

p.f. 97-100 ºC 

[α]
25

D -6.9 (c 1.0, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 567.2539 (M + H)
+
; 1150.5274 (2M + NH4)

+
,
 
calculado 

para [C39H34O4 + H]
+
 567.2535. 

3.4.5 Síntesis del glical 156h 

Siguiendo el método general, se trató 156c con bromuro de 

p-fluorobencilo (60 mg, 0.28 mmol) para obtener 156h (108 mg, 

68%) como un sólido amarillo. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 – 6.79 (m, 19 H), 5.34 

(d, J = 3.0 Hz, 1 H, H-2), 4.75 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.57 

(d, J = 11.6 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.56 (d, J = 11.6 Hz, 1 H, CH2Ar), 

4.49 (d, J = 5.6 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.45 (d, J = 5.3 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.41 (d, J = 12.2 

Hz, 1 H, CH2Ar), 4.20 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 1 H, H-3), 4.06 (ddd, J = 8.5, 4.6, 3.0 Hz, 

1H, H-5), 3.83 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H, H-4), 3.75 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 1H, H-6), 3.69 

(dd, J = 10.9, 3.0 Hz, 1H, H-6). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 162.4 (

1
JC,F = 245.5 Hz), 138.3 (x2), 138.2 (x2), 

133.9 (
4
JC,F = 3.1 Hz), 131.9 (x2), 129.6 (

3
JC,F = 8.1 Hz) (x2), 129.0, 128.5 (x2), 128.5 



Experimental 

136 

 

(x2), 128.4 (x2), 127.9 (x2), 127.9 (x3), 122.0, 115.3 (
2
JC,F = 21.4 Hz) (x2), 107.0, 88.8, 

83.7, 77.8, 76.3, 73.9, 73.8, 72.8, 70.7, 68.3. 

p.f. 82-86 ºC 

[α]
25

D -3.60 (c 1.00, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 535.2285 (M + H)
+
,
 
calculado para [C35H31FO4 + H]

+
 

535.2285. 

3.4.6 Síntesis del glical 156i 

Siguiendo el método general, se trató 156c con bromuro de 

p-yodobencilo (83 mg, 0.28 mmol) para obtener 156i (96 mg, 

78%) como un sólido amarillo. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H, o-

I-C6H4), 7.45 – 7.11 (m, 15 H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2 H, m-I-

C6H4), 5.36 (d, J = 3.1 Hz, 1 H, H-2), 4.76 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, 

CH2Ar), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.57 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.49 (d, 

J = 11.7 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.41 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, 

CH2Ar), 4.21 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1 H, H-3), 4.07 (ddd, J = 8.8, 4.6, 2.9 Hz, 1 H, H-5), 

3.84 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1 H, H-4), 3.77 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1 H, H-6), 3.71 (dd, J = 

10.8, 2.9 Hz, 1 H, H-6). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.4, 138.2 (x2), 138.0, 137.6 (x3), 131.9 (x2), 

129.7 (x2), 129.0, 128.6 (x2), 128.6 (x2), 128.5 (x2), 128.0 (x2), 127.9, 127.9 (x2), 

122.1, 107.1, 93.2, 88.9, 83.7, 77.8, 76.4, 73.9 (x2), 72.9, 70.8, 68.5. 

p.f. 63-65 ºC 

[α]
25

D +1.7 (c 1.0, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 643.1347 (M + H)
+
; 1302.2869 (2M + NH4)

+
,
 
calculado 

para [C35H31IO4 + H]
+
 643.1345. 

3.4.7 Síntesis del glical 156j 

Siguiendo el método general, se trató 156c con bromuro de 

p-bromobencilo (70 mg, 0.28 mmol) para obtener 156j (138 mg, 

85%) como un sólido amarillo. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 – 7.06 (m, 19 H), 5.46 

(d, J = 3.1 Hz, 1 H, H-2), 4.86 (d, J = 11.2 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.69 

(d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ar), 4.67 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, CH2Ar), 

4.64 – 4.47 (m, 3 H, CH2Ar), 4.31 (dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1 H, H-3), 4.17 (ddd, J = 8.9, 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

137 

 

5.2, 3.1 Hz, 1 H, H-5), 3.94 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1 H, H-4), 3.87 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1 

H, H-6), 3.80 (dd, J = 10.9, 3.1 Hz, 1 H, H-6). 

13
C RMN (CDCl3, 75MHz) δ 138.3, 138.1 (x2), 137.2, 131.9 (x2), 131.5 (x2), 

129.8, 129.5 (x2), 129.1, 129.0, 128.5 (x2), 128.5 (x2), 128.4 (x2), 127.9 (x2), 127.9 

(x2), 122.0, 121.6, 107.0, 88.9, 83.6, 77.7, 76.2, 73.8 (x2), 72.8, 70.7, 68.4. 

p.f. 51-54 ºC 

[α]
25

D -0.3 (c 1.1, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 595.1478 (M + H)
+
,
 
calculado para [C35H31BrO4 + H]

+
 

595.1484. 

3.4.8 Síntesis del glical 156k 

Siguiendo el método general, se trató 156c con bromuro de 

alilo (34 mg, 0.28 mmol) para obtener 156k (76 mg, 71%) como 

un aceite incoloro. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 – 7.46 (m, 2H), 7.39 – 

7.25 (m, 13H), 5.95 (ddt, J = 17.3, 10.4, 5.6 Hz, 1H, H-2’), 5.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H, H-

2), 5.32 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H, H-3’), 5.21 (ddd, J = 10.4, 3.0, 1.5 Hz, 1H, H-3’), 

4.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.70 (d, J = 11.7 

Hz, 1H, CH2Ph), 4.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H, CH2Ph), 4.33 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H, H-3), 

4.19 – 4.06 (m, 3H, H-5, H-1’), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H, H-4), 3.88 – 3.78 (m, 2H, 

H-6). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.5, 138.3, 138.3, 134.7, 131.9 (x2), 129.0, 

128.6 (x2), 128.5 (x2), 128.4 (x2), 128.0 (x2), 127.9 (x3), 127.8, 122.1, 117.3, 107.1, 

88.8, 83.7, 77.9, 76.5, 74.0 (x2), 72.6, 70.7, 68.3. 

[α]
25

D +24.60 (c 1.2, CHCl3) 

HRMS (ESI+) medido 489.2034 (M + Na)
+
; calculado para [C31H30O4 + Na]

+
 

489.2034. 

3.5 Método general para la cobaltación de 156 para obtener 157 

Sobre una disolución de 156 en diclorometano seco (10 mL / mmol) se añadió 

octacarbonildicobalto (1.2 eq.). El medio de reacción se oscureció inmediatamente y se 

le dejó agitando a temperatura ambiente durante dos horas. A continuación se eliminó el 

disolvente a vacío y se purificó el producto resultante por cromatografía flash. Los 

complejos 157c-k se utilizaron sin posterior caracterización. (Para 157c: 75%; 157d: 



Experimental 

138 

 

80%; 157e: 77%; 157f: 98%; 157g: 83%; 157h: 76%; 157i: 90%; 157j: 70%; 157k: 

70%) 

3.5.1 Síntesis del complejo 157a 

Siguiendo el método general, 156a (2.6 g, 5.0 mmol) 

reaccionó con octacarbonildicobalto (2 g, 6 mmol) en 

diclorometano seco. Se purificó el producto crudo por 

cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 95:5) para 

obtener 157a (3.45 g, 86 %) como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 – 7.19 (m, 20 H), 5.45 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, 

H-2), 4.91 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.78 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.66 (s, 2 

H, CH2Ph), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.56 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.37 

(dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1 H, H-3), 4.26 (ddd, J = 9.0, 4.1, 2.5 Hz, 1 H, H-5), 4.10 (dd, J = 

9.0, 6.3 Hz, 1 H, H-4), 3.97 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1 H, H-6), 3.84 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 

1 H, H-6). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.1 (x6), 152.3, 138.5, 138.5, 138.4, 137.9, 

129.8 (x2), 128.9 (x2), 128.6 (x2), 128.5 (x2), 128.4 (x2), 128.0, 128.0 (x2), 127.9 (x2), 

127.8 (x2), 127.6, 127.6 (x2), 101.2, 91.5, 84.4, 78.2, 77.6, 74.6, 74,0, 73.7, 70.9, 68.8. 

3.5.2 Síntesis del complejo 157b 

Siguiendo el método general, 156b (854 mg, 1.46 

mmol) reaccionó con octacarbonildicobalto (600 mg, 1.76 

mmol) en diclorometano seco. Se purificó el producto crudo 

por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 98:2) 

para obtener 157b (1.10 g, 87 %) como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 – 7.14 (m, 15 H), 5.35 (d, J = 3.1 Hz, 1 H, 

H-2), 4.87 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.73 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.55 (s, 2 

H, CH2Ph), 4.31 – 4.25 (m, 1 H, H-5), 4.07 – 3.99 (m, 4 H, H-3, H-4, 2 x H-6), 1.09 – 

0.82 (m, 21 H, TIPS). 

13
C-RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.1 (x6), 153.1, 138.8, 138.5, 138.0, 129.8 (x2), 

128.9 (x2), 128.6 (x2), 128.5 (x2), 128.1 (x2), 128.0, 127.9, 127.8 (x2), 127.7, 101.7, 

91.9, 84.9, 80.1, 77.9, 74.2, 73.6, 70.9, 62.2, 18.2 (x6), 12.1 (x3). 

HRMS (ESI+) medido 869.1622 (M + H)
+
; calculado para [C43H46Co2O10Si + 

H]
+
 869.1597. 

 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

139 

 

3.6 Formación de los oxepanos 158 y del biciclo 159 

Se trató a una disolución del complejo de cobalto 156 correspondiente en 

diclorometano (100 mL/mmol) con BF3·Et2O (1.2 eq.) a -20 ºC bajo atmósfera de argón 

en presencia de tamices moleculares pulverizados de 4 Å. El sistema se mantuvo a esta 

temperatura hasta que se observó la completa desaparición del sustrato de partida por 

cromatografía en capa fina (Hexano / Acetato de etilo 8:2), y después se paró la 

reacción añadiendo una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separaron 

las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Se juntaron las fases orgánicas, 

se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato 

sódico, y se concentraron a vacío. El crudo resultante se purificó por cromatografía 

flash (Hexano / Acetato de etilo en gradiente desde 95:5 hasta 8:2) para obtener el 

biciclo 159 como un aceite marrón seguido del oxepano 158 correspondiente. 

Para 159: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2 

H,), 7.47-7.22 (m, 8 H), 4.84 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, H-5), 4.72 (d, J 

= 12.4 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.67 (d, J = 12.3 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.03-3.94 (m, 2 H, H-6), 

3.47 (td, J = 3.9, 1.9 Hz, 1 H, H-4), 2.34 (dt, J = 12.4, 5.6 Hz, 1 H, H-2), 2.20-2.05 (m, 

1 H, H-3), 2.00-1.86 (m, 2 H, H-2, H-3). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.4, 138.8, 137.8, 130.3 (x 2), 128.9 (x 2), 

128.6 (x 2), 128.0, 127.8, 127.6 (x 2), 109.6, 94.2, 89.9, 76.6, 72.8, 70.3, 67.7, 34.0, 

23.2. 

HRMS (ESI+) medido 606.9816 (M + H)
+
; calculado para [C27H20Co2O9+H]

+
 

606.9844. 

3.6.1 Oxepano 158a 

 Siguiendo el método general se obtuvo, a partir del 

complejo 157a (80 mg, 0.10 mmol), el biciclo 159 (14 mg, 

23%) seguido del oxepano 158a (43 mg, 61%) como un aceite 

marrón. 

Para 158a: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.23 (m, 15 H,), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1 H, 

H-2), 4.53 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.42 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.37-4.28 

(m, 2 H, H-6, H-7), 3.90 (d, J = 10.7 Hz, 1 H, H-5), 3.68 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1 H, H-



Experimental 

140 

 

7), 3.47 (dt, J = 10.5, 3.3 Hz, 1 H, H-3), 2.65 (td, J = 13.9, 10.8 Hz, 1 H, H-4ax), 2.49 (d, 

J = 2.2 Hz, 1 H, OH), 2.14 (d, J = 14.6 Hz, 1 H, H-4eq) 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 204.0, 198.0 (x6), 141.3, 137.7, 136.4, 129.4 (x2), 

129.0 (x2), 128.6 (x3), 128.5, 128.0 (x2), 127.8 (x2), 127.5, 127.0 (x2), 93.5, 86.1, 85.8, 

79.4, 72.5, 71.3, 70.7, 59.1, 31.3. 

HRMS (ESI+) medido 713.0274 (M + H)
+
; calculado para [C34H26Co2O10 + H]

+
 

713.0263. 

3.6.2 Oxepano 158e 

 Siguiendo el método general se obtuvo, a partir del 

complejo 157e (470 mg, 0.56 mmol), el biciclo 159 (218 mg, 

64%) seguido del oxepano 158e (100 mg, 24%) como un aceite 

marrón. 

Para 158e: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 – 7.22 (m, 10H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H-

5’), 6.95 – 6.85 (m, 2H, H-2’, H-4’), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-6’), 5.01 (d, J = 10.2 

Hz, 1H, H-2), 4.55 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.39 

– 4.28 (m, 2H, H-6, H-7), 3.91 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H, H-5), 3.74 (s, 3H, OMe), 3.67 

(dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1H, H-7), 3.45 (td, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H, H-3), 2.66 (dt, J = 14.1, 

10.8 Hz, 1H, H-4), 2.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H, OH), 2.14 (d, J = 14.9 Hz, 1H, H-4). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 203.9, 198.1 (x6), 159.8, 143.0, 137.8, 136.5, 

129.7, 129.5 (x2), 129.1 (x2), 128.7 (x3), 128.1, 127.9 (x2), 119.3, 114.1, 112.3, 93.6, 

86.4, 86.0, 79.5, 72.6, 71.5, 70.6, 59.3, 55.3, 31.6. 

HRMS (ESI+) medido 743.0359 (M + H)
+
; calculado para [C35H28Co2O11 + H]

+
 

743.0368. 

3.6.3 Oxepano 158f 

Siguiendo el método general se obtuvo, a partir del 

complejo 157f (130 mg, 0.16 mmol), el biciclo 159 (45 mg, 

46%) seguido del oxepano 158f (43 mg, 38%) como un aceite 

marrón. 

Para 158f: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 – 6.85 (m, 14 H), 4.90 (d, J = 10.6 Hz, 1 

H,H-2), 4.46 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.34 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.29 – 

4.17 (m, 2 H, H-5, H-7), 3.81 (ddd, J = 9.2, 2.9, 1.8 Hz, 1 H, H-6), 3.59 (dd, J = 15.9, 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

141 

 

9.2 Hz, 1 H, H-7), 3.38 (td, J = 10.6, 3.5 Hz, 1 H, H-3), 2.57 (dt, J = 14.3, 10.6 Hz, 1 H, 

H-4), 2.40 (d, J = 2.9 Hz, 1 H, OH), 2.20 (s, 3 H, CH3), 2.05 (d, J = 14.3 Hz, 1 H, H-4). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 204.1, 198.1 (x6), 138.4, 137.8, 137.8, 136.5, 

129.5 (x2), 129.3 (x2), 129.1 (x2), 128.6 (x2), 128.6, 128.1, 127.9 (x2), 126.9 (x2), 

93.7, 86.3 (x2), 79.6, 72.4, 71.4, 70.7, 59.2, 31.5, 21.2. 

HRMS (ESI+) medido 727.1458 (M + H)
+
; calculado para [C35H28Co2O10 + H]

+
 

727.0419 

3.6.4 Oxepano 158g 

 Siguiendo el método general se obtuvo, a partir del 

complejo 157g (75 mg, 0.09 mmol), el biciclo 159 (17 mg, 

30%) seguido del oxepano 158g (44 mg, 62%) como un aceite 

marrón. 

Para 158g: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 – 6.87 (m, 17 H), 5.19 (d, J = 10.4 Hz, 1 H, 

H-2), 4.59 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.46 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.42 – 4.32 

(m, 2 H, H-5, H-7), 3.98 (dt, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H, H-6), 3.73 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1 H, 

H-7), 3.57 (td, J = 10.4, 3.5 Hz, 1 H, H-3), 2.73 (dt, J = 14.1, 10.4 Hz, 1 H, H-4), 2.20 

(d, J = 14.1 Hz, 1 H, H-4). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 204.3, 198.0 (x6), 138.8, 137.8, 136.2, 133.3 

(x2), 129.3 (x2), 128.9 (x2), 128.7 (x2), 128.6, 128.6, 128.3, 128.2, 127.9 (x2), 127.1, 

126.2, 126.2, 126.1, 124.9, 93.8, 86.5, 86.0, 79.6, 72.8, 71.5, 70.8, 59.5, 31.7. 

3.6.5 Oxepano 158h 

 Siguiendo el método general se obtuvo, a partir del 

complejo 157h (125 mg, 0.15 mmol), el biciclo 159 (27 mg, 

30%) seguido del oxepano 158h (69 mg, 63%) como un aceite 

marrón. 

Para 158h: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 – 6.85 (m, 14 H), 5.02 (d, J = 10.6 Hz, 1 H, 

H-2), 4.57 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.45 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.40 – 4.30 

(m, 2 H, H-5, H-7), 3.93 (dt, J = 9.6, 2.4 Hz, 1 H, H-6), 3.70 (dd, J = 15.6, 9.6 Hz, 1 H, 

H-7), 3.43 (td, J = 10.6, 3.7 Hz, 1 H, H-3), 2.67 (dt, J = 14.3, 10.6 Hz, 1 H, H-4), 2.50 

(d, J = 2.4 Hz, 1 H, OH), 2.17 (d, J = 14.3 Hz, 1 H, H-4). 



Experimental 

142 

 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 204.1, 198.0 (x6), 162.5 (

1
JC,F = 246.7 Hz), 137.8, 

137.4, 136.4, 129.4 (x2), 129.1 (x2), 128.8 (x2), 128.7 (x3), 128.1, 127.9 (x2), 115.4 

(
2
JC,F = 21.5 Hz) (x2), 93.8, 86.1, 85.6, 79.4, 72.8, 71.5, 70.8, 59.6, 31.3. 

HRMS (ESI+) medido 731.0145 (M + H)
+
; calculado para [C34H25Co2FO10 + 

H]
+
 731.0169. 

3.6.6 Oxepano 158i 

 Siguiendo el método general se obtuvo, a partir del 

complejo 157i (100 mg, 0.11 mmol), el biciclo 159 (16 mg, 

24%) seguido del oxepano 158i (50 mg, 54%) como un aceite 

marrón. 

Para 158i: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2 H, o I-C6H4), 7.51 – 7.20 

(m, 10 H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2 H, m I-C6H4), 4.99 (d, J = 10.7 Hz, 1 H, H-2), 4.57 (d, 

J = 11.3 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.45 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.39 – 4.27 (m, 2 H, H-5, 

H-7), 3.92 (d, J = 9.7 Hz, 1 H, H-6), 3.69 (dd, J = 16.3, 9.7 Hz, 1 H, H-7), 3.40 (td, J = 

10.7, 4.2 Hz, 1 H, H-3), 2.67 (dt, J = 14.6, 10.7 Hz, 1 H, H-4), 2.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, 

OH), 2.17 (d, J = 14.6 Hz, 1 H, H-4). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 204.1, 197.9 (x6), 141.2, 137.7 (x2), 136.4, 132.1, 

129.4 (x2), 129.2 (x2), 129.0 (x2), 128.8, 128.7 (x2), 128.4, 128.2, 127.9 (x2), 93.8, 

86.0, 85.6, 79.4, 72.8, 71.5, 70.9, 66.0, 31.5. 

HRMS (ESI+) medido 838.9253 (M + H)
+
; calculado para [C34H25Co2IO10 + H]

+
 

838.9229. 

3.6.7 Oxepano 158j 

 Siguiendo el método general se obtuvo, a partir del 

complejo 157j (100 mg, 0.11 mmol), el biciclo 159 (14 mg, 

21%) seguido del oxepano 158j (48 mg, 54%) como un aceite 

marrón. 

Para 158j: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 – 7.09 (m, 14 H), 4.97 (d, J = 10.6 Hz, 1 H, 

H-2), 4.54 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.41 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.36 – 4.24 

(m, 2 H, H-5, H-7), 3.89 (d, J = 10.6 Hz, 1 H, H-6), 3.66 (dd, J = 16.1, 9.3 Hz, 1 H, H-

7), 3.37 (td, J = 10.6, 3.5 Hz, 1 H, H-3), 2.64 (dt, J = 13.2, 10.6 Hz, 1 H, H-4), 2.48 (d, J 

= 2.7 Hz, 1 H, OH), 2.14 (d, J = 13.2 Hz, 1 H, H-4). 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

143 

 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 204.1, 198.0 (x6), 140.6, 137.8, 136.4, 131.7 (x2), 

129.4 (x2), 129.2 (x2), 128.8 (x3), 128.7 (x2), 128.2, 127.9 (x2), 122.1, 93.9, 86.0, 85.6, 

79.4, 72.8, 71.5, 70.9, 59.5, 31.4. 

HRMS (ESI+) medido 895.1891 (M + H)
+
; calculado para [C34H25BrCo2O10 + 

H]
+
 895.1866. 

3.6.8 Oxepano 158k 

 Siguiendo el método general se obtuvo, a partir del 

complejo 157k (776 mg, 1.03 mmol), el biciclo 159 (314 mg, 

50%) seguido del oxepano 158k (300 mg, 44%) como un aceite 

marrón. 

Para 158k: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 – 7.55 (m, 2H), 7.44 – 7.12 (m, 8H), 5.79 

(ddd, J = 16.9, 10.5, 6.2 Hz, 1H, H-1’), 5.28 (dt, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H, H-2’), 5.13 (dt, J 

= 10.5, 1.3 Hz, 1H, H-2’), 4.55 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H, H-2), 4.48 (d, J = 11.5 Hz, 

1H, CH2Ph), 4.39 (d, J = 11.5 Hz, 1H, CH2Ph), 4.23 – 4.15 (m, 1H, H-6), 4.07 (dd, J = 

13.2, 5.0 Hz, 1H, H-7), 3.71 – 3.59 (m, 2H, H-5, H-7), 3.13 (td, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H, H-

3), 2.62 – 2.47 (m, 2H, H-4, OH), 2.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H, H-4). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 204.0, 198.5 (x6), 138.1, 136.9, 130.0 (x2), 129.6 

(x2), 129.2, 128.9 (x2), 128.4, 128.2 (x2), 127.4, 117.4, 93.9, 86.9, 83.9, 80.0, 71.6, 

70.6, 70.0, 56.8, 30.9. 

HRMS (ESI+) medido 663.0082 (M + H)
+
; calculado para [C30H24Co2O10 + H]

+
 

663.0106. 

3.7 Desmetalación de 158a 

Se trató a una disolución de 158a (100 mg, 0.14 mmol) 

en THF (5 mL) con I2 (70 mg, 0.28 mmol) a 0 ºC. La reacción 

se mantuvo a esta temperatura hasta que por cromatografía en 

capa fina (Hexano / Acetato de etilo 6:4) se observó la completa 

desaparición del complejo de partida. A continuación se paró la reacción con una 

solución saturada de bicarbonato sódico en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se 

juntaron las fases orgánicas, se lavaron con una solución acuosa al 10% de tiosulfato 

sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío. El producto crudo 

resultante se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 8:2) para 

obtener 160 (44 mg, 74%) como un sirope incoloro. 



Experimental 

144 

 

1
H RMN (CDCl3) δ 7.67 – 7.00 (m, 15 H), 5.10 (d, J = 9.3 Hz, 1 H, H-2), 4.77 

(d, J = 11.7 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.26 – 4.00 (m, 2 H, 

H-6, H-7), 3.90 (ddd, J = 9.3, 3.2, 1.6 Hz, 1 H, H-5), 3.69 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 1 H, H-

7), 3.22 (td, J = 9.3, 4.0 Hz, 1 H, H-3), 2.82 (dt, J = 14.3, 9.3 Hz, 1 H, H-4), 2.41 (d, J = 

4.9 Hz, 1 H, OH), 2.20 (ddd, J = 14.3, 4.0, 1.6 Hz, 1 H, H-4). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 187.3, 141.4, 137.9, 133.2 (x2), 131.0, 128.8 (x2), 

128.7 (x2), 128.7 (x2), 128.2, 128.2, 128.0 (x2), 126.9 (x2), 119.8, 92.9, 87.3, 83.2, 

79.3, 72.0, 71.2, 71.0, 59.0, 28.7. 

[α]
25

D +10.2 (c 1.0, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido: 427.1907 (M + H)
+
,
 
calculado para [C28H26O4 + H]

+
 

427.1904. 

3.8 Desmetalación de 159 

Se trató a una disolución de 159 (72 mg, 0.12 mmol) en THF 

(5 mL) con I2 (60 mg, 0.24 mmol) a 0 ºC. La reacción se mantuvo a 

esta temperatura hasta que por cromatografía en capa fina (Hexano / 

Acetato de etilo 8:2) se observó la completa desaparición del complejo de partida. A 

continuación se paró la reacción con una solución saturada de bicarbonato sódico en 

agua y se extrajo con acetato de etilo. Se juntaron las fases orgánicas, se lavaron con 

una solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y 

se concentraron a vacío. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía flash 

(Hexano / Acetato de etilo 9:1) para obtener 161 (27 mg, 26%) como un sólido blanco. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 – 7.46 (m, 2H), 7.42 – 7.25 (m, 8H), 4.77 – 

4.70 (m, 1H, H-5), 4.66 (s, 2H, CH2Ph), 4.00 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H, H-6), 3.84 (dd, J 

= 7.5, 1.0 Hz, 1H, H-6), 3.39 – 3.33 (m, 1H, H-4), 2.45 – 2.24 (m, 1H, H-3), 2.08 – 1.80 

(m, 3H, H-2, H-3). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.3, 132.1 (x2), 129.1, 128.6 (x2), 128.4 (x2), 

127.9, 127.8 (x2), 121.8, 101.7, 85.2, 85.0, 76.4, 72.0, 70.6, 67.31 34.0, 21.8. 

p.f. 99-103 ºC 

[α]
25

D -33.2 (c 1.4, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 321.1496 (M + H)
+
,
 
calculado para [C21H20O3 + H]

+ 
 

321.1485. 

 

 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

145 

 

3.9 Reacción de Vilsmeier-Haack sobre 159 para obtener 168 

A una disolución del biciclo 159 (61 mg, 0.1 mmol) en 

DMF (1 mL), a 0 ºC bajo atmósfera de argón, se añadió POCl3 

(46 mg, 0.3 mmol). Se dejó calentar el sistema hasta 

temperatura ambiente y se dejó agitando durante 90 minutos. Se hidrolizó la reacción 

añadiendo una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se dejó agitando 15 minutos. 

Se extrajo con diclorometano, se juntaron las fases orgánicas, se lavaron con una 

solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. 

El crudo resultante se purificó por cromatografía (Hexano / Acetato de Etilo 95:5) para 

obtener 164 (47 mg, 55%) como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H, CHO), 7.67 – 7.55 (m, 2H), 7.47 – 

7.20 (m, 8H), 5.40 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 1H, H-2), 4.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H, CH2Ph), 

4.64 – 4.45 (m, 3H, CH2Ph, H-6), 4.19 (ddd, J = 8.3, 5.5, 2.4 Hz, 1H, H-5), 3.84 (td, J = 

8.7, 6.0 Hz, 1H, H-4), 2.64 (dt, J = 17.5, 5.7 Hz, 1H, H-3), 2.25 (ddd, J = 17.4, 8.6, 3.0 

Hz, 1H, H-3). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.5 (x6), 161.2, 150.1, 138.4, 138.2, 130.0 (x2), 

129.2 (x2), 129.0 (x2), 128.7, 128.4, 128.3 (x2), 100.1, 91.3, 85.0, 76.4, 71.5, 70.6, 

63.1, 28.9. 

3.10 Desformilación de 168 para obtener 164 

A una disolución de 168 (74 mg, 0.12 mmol) en 

diclorometano (1 mL) y metanol (2 mL) se le añadió NaHCO3 

sólido (20 mg, 2.4 mmol). Se dejó agitando a temperatura 

ambiente durante 18 horas y se paró añadiendo una solución acuosa saturada de NH4Cl. 

La disolución resultante se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2SO4, se filtró y 

se concentró a vacío. El crudo resultante se purificó por cromatografía (Hexano / 

Acetato de Etilo 95/5) para obtener 164 (55 mg, 92%) como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 – 7.53 (m, 2H), 7.53 – 7.07 (m, 8H), 5.42 

(dd, J = 5.5, 2.9 Hz, 1H, H-2), 4.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H, CH2Ph), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 

1H, CH2Ph), 4.16 – 3.71 (m, 4H, H-4, H-5, H-6), 2.63 (dt, J = 17.4, 5.7 Hz, 1H, H-3), 

2.25 (ddd, J = 17.3, 9.0, 2.9 Hz, 1H, H-3), 2.00 (t, J = 6.7 Hz, 1H, OH). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 199.4 (x6), 149.7, 138.0, 129.9, 129.6, 129.1, 

129.0, 128.7, 128.5, 128.4, 128.0, 127.9, 127.7, 127.0, 100.2, 90.8, 84.8, 78.8, 71.4, 

71.2, 62.8, 29.0. 



Experimental 

146 

 

HRMS (ESI+) medido 606.9810 (M + H)
+
; calculado para [C27H20Co2O9 + H]

+
 

606.9844. 

3.11 Síntesis de 160, 161 y 169 a partir de 156a catalizada por metales 

Se pesaron los catalizadores en un matraz de 5 mL secado a 120 ºC provisto de 

un agitador magnético, se purgó a vacío y se puso bajo argón. A continuación se 

adicionó el glical 156a (52 mg, 0.1 mmol) disuelto en diclorometano (1 mL) seco 

mediante cánula y se dejó agitando a temperatura ambiente. Se siguió la reacción 

mediante cromatografía en capa fina (Hexano / Acetato de etilo 8:2) y cuando se 

observó que la reacción no progresaba se cromatografió mediante cromatografía flash 

(Hexano / Acetato de etilo en gradiente de 95:5 a 8:2) para obtener 169 como un sirope 

amarillento, seguido de 161 como un sólido blanco, seguido de 160 como un sirope 

incoloro. 

Para 169: 

1
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 – 7.86 (m, 2H), 7.67 – 

7.11 (m, 23H), 4.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H, CH2Ph), 4.90 (d, J = 10.8 

Hz, 1H, CH2Ph), 4.71 – 4.53 (m, 6H, CH2Ph), 4.08 (ddd, J = 11.4, 

8.9, 5.2 Hz, 1H, H-5), 3.85 – 3.62 (m, 4H, H-3, H-4, H-6), 2.77 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 

1H, H-2), 2.16 (t, J = 12.5 Hz, 1H, H-2). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 138.7, 138.5, 138.5, 138.0, 132.2 (x2), 130.0, 

130.0, 130.0, 129.1, 128.8, 128.7, 128.7, 128.7, 128.6 (x3), 128.6 (x3), 128.6 (x2), 

128.5, 128.3, 128.1 (x2), 127.9 (x2), 127.8, 122.0, 96.1, 86.4, 84.8, 78.1, 77.9, 75.3, 

73.7, 72.9, 72.1, 69.0, 65.9, 42.0. 

HRMS (ESI+): medido 642.3207 (M + NH4)
+
,
 
calculado para [C42H40O5 + 

NH4]
+ 

 642.3214. 

3.12 Ataque catalizado por metales del N-metilpirrol al glical 156a 

Se pesaron los catalizadores en un matraz de 5 mL secado a 120 ºC provisto de 

un agitador magnético, se purgó a vacío y se puso bajo argón. A continuación se 

adicionó el glical 156a (52 mg, 0.1 mmol) disuelto en diclorometano (1 mL) seco 

mediante cánula y el N-metilpirrol (10 mg, 0.12 mmol); y se dejó agitando a 

temperatura ambiente. Se siguió la reacción mediante cromatografía en capa fina 

(Hexano / Acetato de etilo 8:2) y cuando se observó que la reacción no progresaba se 

cromatografió mediante cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo en gradiente de 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

147 

 

95:5 a 8:2) para obtener 169 como un sirope amarillento, seguido de 170 como un 

sirope incoloro. 

Para 170: 
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 – 7.46 (m, 

2H), 7.37 – 7.26 (m, 11H), 7.15 – 7.06 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 2.7, 

1.7 Hz, 1H, H-5’), 6.11 (dd, J = 3.6, 2.6 Hz, 1H, H-4’), 6.04 (dd, J 

= 3.6, 1.7 Hz, 1H, H-3’), 5.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H-2), 4.69 – 4.51 

(m, 4H, CH2Ph), 4.29 (dt, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H, H-5), 4.04 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H, H-4), 

3.83 – 3.72 (m, 3H, H-3, H-6), 3.41 (s, 3H NMe). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 138.1, 138.0, 136.7, 131.9, 130.9, 128.8, 128.5 

(x2), 128.4 (x2), 128.4, 128.1 (x2), 128.0 (x2), 128.0 (x2), 127.8, 127.8, 122.7, 122.4, 

110.3, 108.1, 106.8, 88.0, 84.4, 74.5, 73.8, 73.0, 73.0, 68.8, 34.2, 34.0. 

[α]
25

D + 58.29 (c 0.04, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 490.2372 (M + H)
+
,
 
calculado para [C33H31NO3 + H]

+ 
 

490.2377. 

3.13 Sustitución nucleófila sobre el complejo 157b para obtener los 

derivados 173, 174 y 175. 

A una disolución del complejo 157b en diclorometano seco a -20 ºC bajo 

atmósfera de argón se le añadió BF3·Et2O (1 eq.) seguido del nucleófilo correspondiente 

(3 eq.). Se dejó agitando el sistema a esta temperatura hasta que se observó la completa 

desaparición del sustrato de partida por cromatografía en capa fina, y después se paró la 

reacción añadiendo una solución acuosa saturada de bicarbonato. Se separaron las fases 

y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Se juntaron las fases orgánicas, se 

lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato 

sódico y se concentraron a vacío. El crudo resultante se purificó por cromatografía 

flash. 

3.13.1 Compuesto 173a 

Este compuesto se preparó a partir del complejo 157b 

(92 mg, 0.10 mmol) y N-metilindol (39 mg, 0.30 mmol), según 

el método general. El crudo obtenido se purificó por 

cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 99:1) para 

obtener 173a (52 mg, 59%) como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-6.73 (m, 15 H), 5.48 (d, J = 3.6 Hz, 1 H, H-

2), 4.54 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.45 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.28 (dd, J = 



Experimental 

148 

 

9.6, 4.4 Hz, 1 H, H-5), 4.22-4.11 (m, 3 H, H-4, H-6), 3.98 (d, J = 4.3 Hz, 1 H, H-3), 

3.63 (s, 3 H, Me), 1.01-0.95 (m, 21 H, TIPS). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.7 (x6), 149.5, 138.9, 138.5, 137.3, 130.1 (x2), 

129.1, 128.9 (x2), 128.5, 128.4 (x2), 128.2 (x3), 127.7, 121.8, 119.9, 119.2, 114.3, 

109.6, 104.9, 92.3, 86.9, 77.6, 73.7, 72.6, 63.0, 33.1 (x2), 18.5 (x6), 12.4 (x3). 

HRMS (ESI+) medido 892.1951 (M + H)
+
; calculado para [C45H47Co2NO9Si + 

H]
+
 892.1757. 

3.13.2 Compuesto 173b 

Este compuesto se preparó a partir del complejo 157b 

(60 mg, 0.07 mmol) e indol (25 mg, 0.21 mmol), según el 

método general. El crudo obtenido se purificó por 

cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 95:5) para 

obtener 173b (40 mg, 65%) como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H, NH), 7.73 – 7.60 (m, 3H), 7.45 – 

6.98 (m, 12H), 5.56 (bs, 1H, H-2), 4.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.49 (d, J = 11.5 

Hz, 1H, CH2Ph), 4.43 – 4.35 (m, 1H, H-5), 4.29 – 4.20 (m, 2H, H-3, H-4), 4.05 (d, J = 

4.5 Hz, 2H, H-6), 1.41 – 0.69 (m, 21H, TIPS). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.4 (x6), 149.3, 138.6, 138.2, 136.3, 129.8 (x2), 

128.9 (x2), 128.4, 128.2, 128.1 (x2), 127.9, 127.7 (x2), 123.7, 122.0, 119.5, 119.4, 

115.7, 111.3, 104.4, 91.6, 86.6, 77.4, 73.1, 72.2, 62.8, 32.7, 18.2 (x6), 12.1 (x3). 

HRMS (ESI+) medido 878.1586 (M + H)
+
; calculado para [C44H45Co2NO9Si + 

H]
+
 878.1600. 

3.13.3 Compuesto 173c 

Este compuesto se preparó a partir del complejo 157b 

(84 mg, 0.10 mmol) y N-metilpirrol (24 mg, 0.29 mmol), según 

el método general. El crudo obtenido se purificó por 

cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 99:1) para 

obtener 173c (47 mg, 57%) como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-6.96 (m, 10 H), 6.48 (s, 1 H, H-5’), 6.04-

6.01 (m, 1 H, H-4’), 5.90 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1 H, H-3’), 5.39 (d, J = 4.0 Hz, 1 H, H-2), 

4.57 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.47 (d, J = 12.9 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.33-3.70 (m, 4 

H, H-4, H-5, H-6), 3.48-3.42 (m, 1 H, H-3), 3.35 (s, 3 H, Me). 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

149 

 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.6 (x6), 150.2, 138.9, 131.9, 130.0 (x2), 129.1 

(x2), 128.7, 128.6 (x2), 128.2, 128.1, 122.8 (x2), 109.8, 107.1, 103.2, 91.6, 86.5, 76.5, 

74.6, 73.0, 72.7, 62.7, 34.3, 31.8, 18.4 (x6), 12.3 (x3). 

HRMS (ESI+) medido 842.1619 (M + H)
+
; calculado para [C41H45Co2NO9Si + 

H]
+
 842.1600. 

3.13.4 Compuestos 173d y 176d 

Estos compuestos se prepararon a partir del complejo 157b (66 mg, 0.075 mmol) 

y pirrol (15 mg, 0.22 mmol), según el método general. El crudo obtenido se purificó por 

cromatografía flash (Hexano / Dietiléter 95:5) para obtener 173d (9 mg, 15%) seguido 

de 176d (32 mg, 48%) como aceites marrones. 

Alternativamente 157b (86 mg, 0.10 mmol) reaccionó con pirrol (7 mg, 0.10 

mmol) a -78 ºC siguiendo el procedimiento. El crudo obtenido se purificó por 

cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 95:5) para obtener 173d (42 mg, 51%) 

como un único producto. 

Para 173d: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H, NH), 7.72 – 

7.53 (m, 2H), 7.44 – 7.11 (m, 8H), 6.67 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 

1H, H-5’), 6.14 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H, H-4’), 6.01 (bs, 1H, 

H-3’), 5.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H, H-2), 4.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H, 

CH2Ph), 4.62 (d, J = 11.6 Hz, 2H, CH2Ph), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 1H, H-4), 4.20 – 3.90 

(m, 3H, H-5, H-6), 3.85 (t, J = 4.5 Hz, 1H, H-3), 1.31 – 0.89 (m, 21H, TIPS). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.6 (x6), 150.6, 138.8, 138.4, 131.4, 130.1 (x2), 

129.2, 129.1, 129.0 (x2), 128.8, 128.3, 128.2, 128.1, 118.0, 108.1 (x2), 102.2, 91.9, 

86.2, 76.5, 74.7, 72.9, 62.9, 35.1, 18.4 (x6), 12.4 (x3). 

Para 176d: 

1
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H, H-N1’), 

8.35 (s, 1H, H-N1”), 7.62 – 7.51 (m, 2H), 7.39 – 7.20 (m, 7H), 

7.13 – 7.03 (m, 1H), 6.74 (td, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H, H-5”), 6.56 

(td, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H, H-5’), 6.15 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H, 

H-3”), 6.11 (ddd, J = 3.7, 2.5, 1.4 Hz, 1H H-4’), 6.08 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H, H-3’), 

6.05 – 5.99 (m, 1H, H-4”), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H, CH2Ph), 3.81 – 3.63 (m, 4H, 

CH2Ph, H-5, H-6), 3.56 – 6.50 (m, 2H, H-3, H-4), 2.97 (t, J = 13.5 Hz, 1H, H-2), 2.55 

(dd, 13.5, 2.9 Hz, 1H, H-2), 1.40 – 0.91 (m, 21H, TIPS). 



Experimental 

150 

 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.5 (x6), 138.4, 137.8, 137.2, 129.9, 129.7 (x2), 

128.8 (x2), 128.7, 128.5 (x2), 128.0, 127.9, 127.7, 117.8, 116.5, 108.9, 108.0, 106.9, 

106.3, 105.5 92.0, 81.2, 77.4 (x2), 73.2, 65.2, 38.4, 34.7, 18.1 (x6), 12.0 (x3). 

HRMS (ESI+) medido 895.1891 (M + H)
+
; calculado para [C44H58Co2O9NSi + 

H]
+
 895.1866. 

 

3.13.5 Compuesto 173e 

Este compuesto se preparó a partir del complejo 157b 

(73 mg, 0.08 mmol) y furano (17 mg, 0.24 mmol), según el 

método general. El crudo obtenido se purificó por 

cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 99:1) para 

obtener 173e (62 mg, 57%) como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 7.67-7.61 (m, 1 H, H-5’), 7.41-7.24 (m, 10 H, 

arom.), 6.34 (dd, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H, H-4’), 6.11 (d, J = 3.2 Hz, 1 H, H-3’), 5.42 (d, J = 

5.0 Hz, 1 H, H-2), 4.93 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.55 (d, J = 11.1 Hz, 1 H, 

CH2Ph), 4.23 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 1 H, H-5), 4.16-4.00 (m, 4 H, H-3, H-4, H-6), 1.07-

1.00 (m, 21 H, TIPS). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.5 (x6), 155.0, 151.7, 142.2, 138.7, 130.0 (x2), 

129.10 (x2), 128.5 (x2), 128.3 (x2), 128.2, 128.0, 127.9, 110.7, 108.8, 100.5, 92.0, 85.8, 

76.6, 72.7, 72.0, 62.7, 35.9, 18,4 (x6), 12.4 (x3). 

HRMS (ESI+) medido 829.1285 (M + H)
+
; calculado para [C40H42Co2O10Si + 

H]
+
 829.1284. 

3.13.6 Compuesto 175f 

Este compuesto se preparó a partir del complejo 

157b (90 mg, 0.10 mmol) y 1,3,5-trimetoxibenceno (50 

mg, 0.30 mmol), según el método general. El crudo 

obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / 

Acetato de etilo 9:1) para obtener 175f (56 mg, 58%) como un aceite marrón. 

A continuación se descomplejó el producto obtenido con TBAF en THF para 

caracterizarlo: Se disolvió el compuesto 175f (56 mg, 0.06 mmol) en THF (5 mL) y se 

añadió el fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (16 mg, 0.06 mmol) a temperatura 

ambiente. Se siguió la reacción por CCF (Hexano/AcOEt 9:1) y, cuando mostró la total 

desaparición del producto complejado, se filtró sobre gel de sílice y se lavó con Et2O 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

151 

 

(10 mL). Se eliminó el disolvente a vació y el residuo resultante se cromatografió para 

obtener 175f descomplejado (11 mg, 31%) como un aceite amarillo. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.16 (10H, m, aromáticos), 5.99 (2H, s, 

trimetoxibenceno), 4.93 (1H, d, J = 11.4 Hz, Bn), 4.62 (1H, d, J = 11.4 Hz, Bn), 4.26 

(1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz, H-4), 4.17-3.97 (1H, m, H-5), 3.81-3.71 (2H, m, H-6), 3.69 

(9H, s, MeO), 3.68-3.61 (1H, m, H-3), 3.17 (1H, dd, J = 14.7, 6.3 Hz, H-2), 2.88 (1H, 

dd, J = 14.7, 8.0 Hz, H-2), 2.70 (1H, d, J = 1.4 Hz, OH), 0.94-0.88 (21H, m, TIPS). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 188.1, 160.4 (x3), 139.3, 133.1 (x2), 130.4, 128.6 

(x2), 128.3 (x2), 128.3 (x2), 127.4, 120.8, 108.9, 91.1 (x2), 91.0, 88.4, 80.9, 74.7, 74.3, 

63.1, 55.7, 55.4 (x2), 48.0, 33.9, 18.1 (x6), 12.0 (x3). 

[α]D
26

 -57.12 (c 1.0, CHCl3) 

HRMS (ESI+) medido 661.3335 (M + H)
+
; calculado para [C39H52O7Si + H]

+
 

661.3555. 

3.13.7 Compuesto 173g 

Este compuesto se preparó a partir del complejo 157b 

(70 mg, 0.08 mmol) y aliltrimetilsilano (27 mg, 0.24 mmol), 

según el método general. El crudo obtenido se purificó por 

cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 99:1) para 

obtener 173g (45 mg, 70%) como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.23 (m, 10 H), 5.80 (tdd, J = 14.3, 10.1, 7.2 

Hz, 1 H, H-2’), 5.30 (d, J = 4.0 Hz, 1 H, H-2), 5.09-5.01 (m, 2 H, H-3’), 4.67 (d, J = 

11.8 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.63 (d, J = 11.8 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.26 (dd, J = 11.0, 4.6 Hz, 1 

H, H-5), 4.07-3.83 (m, 3 H, H-4, 2 x H-6), 2.63-2.47 (m, 2 H, H-1’), 2.09 (td, J = 14.0, 

8.2 Hz, 1 H, H-3), 1.11-1.00 (m, 21 H, TIPS). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.4 (x6), 149.0, 138.8, 138.3, 136.6, 129.8 (x2), 

128.8 (x2), 128.4 (x2), 127.8, 127.7 (x2), 127.6, 116.8, 104.5, 91.3, 86.6, 75.7, 72.5, 

71.4, 62.7, 35.5, 34.5, 18.2 (x6), 12.1 (x3). 

3.13.8 Compuesto 174h 

Este compuesto se preparó a partir del complejo 157b 

(84 mg, 0.10 mmol) y cianuro de trimetilsililo (30 mg, 0.30 

mmol), según el método general. El crudo obtenido se purificó 

por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 99:1) para 

obtener 174h (58 mg, 76%) como un aceite marrón. 



Experimental 

152 

 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 – 7.54 (m, 2H), 7.45 – 7.26 (m, 8H), 6.22 

(dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H, H-2), 5.95 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H, H-3), 4.72 (d, J = 11.4 

Hz, 1H, CH2Ph), 4.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.26 (dt, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H, H-4), 

4.21 – 4.06 (m, 2H, H-5, H-6), 4.01 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H, H-6), 1.16 – 0.87 (m, 

21H, TIPS). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 198.4 (x6), 137.8, 136.8, 131.3, 130.1 (x2), 129.1 

(x2), 128.7 (x2), 128.4, 128.1, 127.8 (x2), 127.5, 117.6, 93.0, 89.9, 78.6, 74.6, 71.5, 

69.3, 62.8, 18.1 (x6), 12.1 (x3). 

3.14 Compuestos disustituidos 176 y 177 

A: A una disolución del compuesto 168 ó 173 correspondiente en diclorometano 

seco (50 mL / mmol) bajo argón y a -20 ºC, se adicionó el pirrol (2 eq.) y BF3·Et2O (1.2 

eq.). Se siguió la reacción por CCF y, cuando hubo desaparecido todo el material de 

partida, se paró la reacción con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separaron 

las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Se juntaron las fases orgánicas, 

se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato 

sódico y se concentraron a vacío. El crudo resultante se purificó por cromatografía 

flash. 

B: A una disolución del complejo 157b en diclorometano seco (50 mL / mmol) 

bajo argón y a -20 ºC, se adicionó el primer nucleófilo (3 eq.) y BF3·Et2O (1.2 eq.). Se 

dejó reaccionar el sistema a esta temperatura durante 30 minutos, y pasado este tiempo 

se añadió pirrol (3 eq.) y BF3·Et2O (1.2 eq.) El sistema continuó a -20 ºC y se siguió la 

reacción por CCF. Cuando hubo desaparecido todo el material de partida se paró la 

reacción con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separaron las fases y la fase 

acuosa se extrajo con diclorometano. Se juntaron las fases orgánicas, se lavaron con una 

disolución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron 

a vacío. El crudo resultante se purificó por cromatografía flash. 

3.14.1 Compuesto 176a 

Siguiendo el método general A, 173a (79 mg, 0.09 

mmol) reaccionó con pirrol (12 mg, 0.18 mmol). El crudo 

obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato 

de etilo 95:5) para obtener 176a (29 mg, 34%) como un aceite 

marrón. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

153 

 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H, H-N1’), 7.73 – 7.51 (m, 2H), 7.51 – 

7.05 (m, 10H), 6.92 (s, 1H, H-2”), 6.80 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 2H), 6.55 (td, J = 2.6, 1.4 

Hz, 1H, H-5’), 6.11 (ddd, J = 3.8, 2.4, 1.4 Hz, 1H, H-3’), 6.07 (dt, J = 3.5, 2.6 Hz, 1H, 

H-4’), 3.97 – 3.49 (m, 10H, H-3, H-4, H-5, H-6, CH2Ph, NMe), 3.20 (t, J = 13.5 Hz, 

1H, H-2), 2.61 (dd, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H, H-2), 1.33 – 0.72 (m, 21H, TIPS). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.0 (x6), 138.6, 138.1, 137.5, 136.8, 129.8 (x2), 

128.8 (x2), 128.4 (x2), 128.2 (x2), 127.9, 127.6, 127.6, 127.5, 121.6, 119.0, 119.0, 

116.0, 112.7, 109.4, 108.8, 106.0, 105.7, 92.1 77.9, 77.8, 76.4, 73.4, 65.3, 37.8, 33.0, 

32.9, 18.2 (x6), 12.0 (x3). 

3.14.2 Compuesto 176b 

Siguiendo el método general A, 173b (48 mg, 0.06 

mmol) reaccionó con pirrol (8 mg, 0.12 mmol) a temperatura 

ambiente. El crudo obtenido se purificó por cromatografía flash 

(Hexano / Acetato de etilo 9:1) para obtener 176b (6 mg, 11%) 

como un aceite marrón. 

Alternativamente 173b (18 mg, 0.02 mmol) reaccionó con pirrol (3 mg, 0.04 

mmol) siguiendo el método general A sustituyendo el activador por TPHB (8 mg, 0.02 

mmol). El crudo obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 

9:1) para obtener 176b (4 mg, 20%) como un aceite marrón. 

1
H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H, H-N1’), 7.98 (s, J = 1.4 Hz, 1H, H-

N1”), 7.61 – 7.49 (m, 2H), 7.37 – 6.96 (m, 11H), 6.78 – 6.70 (m, 2H), 6.46 (td, J = 2.6, 

1.4 Hz, 1H, H-5’), 6.04 – 6.00 (m, 1H, H-4’), 5.98 (dd, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H, H-3’), 3.80 

(ddd, J = 13.3, 5.0, 3.1 Hz, 1H, H-5), 3.74 – 3.65 (m, 2H, H-6), 3.62 – 3.53 (m, 3H, H-

3, H-4, CH2Ph), 3.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H, CH2Ph), 3.16 (t, J = 13.4 Hz, 1H, H-2), 2.55 

(ddd, J = 13.5, 3.3, 1.2 Hz, 1H, H-2), 1.54 – 0.61 (m, 21H, TIPS). 

13
C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 199.0 (x6), 138.6, 138.1, 137.4, 136.1, 129.8 

(x2), 128.8 (x2), 128.4 (x2), 128.2 (x2), 127.6, 127.5, 127.5, 122.6, 122.2, 119.6, 119.0, 

116.1, 114.5, 111.3, 108.8, 106.0, 105.7, 92.2 78.0, 77.9, 76.4, 73.3, 65.3, 37.6, 33.2, 

18.2 (x6), 12.0 (x3). 

HRMS (ESI+) medido 945.1942 (M + H)
+
; calculado para [C48H50Co2N2O9Si + 

H]
+
 945.2022. 

 

 



Experimental 

154 

 

3.14.3 Compuesto 176c 

Siguiendo el método general A, 173c (35 mg, 0.04 

mmol) reaccionó con pirrol (5 mg, 0.08 mmol). El crudo 

obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato 

de etilo 95:5) para obtener 176c (13 mg, 36%) como un aceite 

marrón. 

Alternativamente, siguiendo el método general B, 157b (75 mg, 0.09 mmol) 

reaccionó con N-metilpirrol (21 mg, 0.26 mmol) y después con pirrol (12 mg, 0.17 

mmol). El crudo obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 

95:5) para obtener 176c (8 mg, 10%) como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H, NH), 7.82 – 7.55 (m, 2H), 7.55 – 

7.08 (m, 7H), 7.08 – 6.95 (m, 1H), 6.70 – 6.45 (m, 2H, H-5’, H-5”), 6.27 – 6.00 (m, 4H, 

H-3’, H-4’, H-3”, H-4”), 3.88 – 3.35 (m, 10H, CH2Ph, H-3, H-4, H-5, H-6, NMe), 3.13 

(t, J = 13.5 Hz, 1H, H-2), 2.60 (dd, J = 13.2, 3.1 Hz, 1H, H-2), 1.36 – 0.79 (m, 21H, 

TIPS). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.6 (x6), 138.7, 138.3, 137.5, 130.5, 130.0 (x2), 

129.1 (x2), 128.8 (x2), 128.6 (x2), 128.1, 127.9, 121.6, 116.4, 109.2, 108.8, 108.0, 

106.4, 105.4, 92.7, 81.5, 78.4, 75.8, 73.1, 65.6, 37.2, 33.8, 33.6, 18.4 (x6), 12.3 (x3). 

HRMS (ESI+) medido 909.2035 (M + H)
+
; calculado para [C45H50Co2O9NSi + 

H]
+
 909.2022. 

3.14.4 Compuesto 176e 

Siguiendo el método general A, 173e (31 mg, 0.04 

mmol) reaccionó con pirrol (5 mg, 0.08 mmol). El crudo 

obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato 

de etilo 95:5) para obtener 176e (23 mg, 69%) como un aceite 

marrón. 

Alternativamente, siguiendo el método general B, 158b (75 mg, 0.09 mmol) 

reaccionó con furano (21 mg, 0.26 mmol) y después con pirrol (18 mg, 0.17 mmol). El 

crudo obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 95:5) para 

obtener 176e (40 mg, 52%) como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H, NH), 7.65 – 7.57 (m, 2H), 7.42 – 

7.38 (m, 1H, H-5”), 7.38 – 7.21 (m, 6H), 7.12 – 7.04 (m, 2H), 6.51 (td, J = 2.6, 1.4 Hz, 

1H, H-4”), 6.35 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H, H-5’), 6.17 (d, J = 3.3, 1H, H-3’), 6.08 (ddd, J 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

155 

 

= 3.7, 2.5, 1.4 Hz, 1H, H-3”), 6.06 – 5.99 (m, 1H, H-4’), 3.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H, 

CH2Ph), 3.85 – 3.63 (m, 5H, CH2Ph, H-4, H-5, H-6), 3.58 (dt, J = 12.3, 3.9 Hz, 1H, H-

3), 3.09 (dd, J = 13.7, 12.3 Hz, 1H, H-2), 2.59 (dd, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H, H-2), 1.46 – 

0.88 (m, 21H, TIPS). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 199.3 (x6), 153.7, 141.0, 138.4, 138.1, 136.5, 

129.7 (x2), 128.8 (x2), 128.4 (x2), 128.3 (x2), 127.8, 127.6, 116.4, 110.8, 108.8, 107.2, 

106.4, 105.8, 105.2, 92.1, 77.4, 75.8, 72.6, 65.0, 35.6, 29.9, 18.1 (x6), 12.0 (x3). 

HRMS (ESI+) medido 896.1705 (M + H)
+
; calculado para [C44H47Co2NO10Si + 

H]
+
 896.1706. 

3.14.5 Compuesto 176g 

Siguiendo el método general A, 173g (47 mg, 0.06 

mmol) reaccionó con pirrol (8 mg, 0.12 mmol). El crudo 

obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato 

de etilo 95:5) para obtener 176g (37 mg, 74%) como un aceite 

marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H, NH), 7.73 – 7.49 (m, 2H), 7.47 – 

7.12 (m, 8H), 6.55 (td, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H, H-5’), 6.12 (ddd, J = 3.8, 2.5, 1.4 Hz, 1H, H-

4’), 6.06 (dt, J = 3.5, 2.6 Hz, 1H, H-3’), 5.93 – 5.67 (m, 1H, H-2”), 5.26 – 4.91 (m, 2H, 

H-3”), 4.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H, CH2Ph), 4.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H, CH2Ph), 4.00 – 3.85 

(m, 1H, H-5), 3.85 – 3.70 (m, 2H, H-6), 3.55 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H, H-4), 2.70 (dd, J 

= 14.9, 9.4 Hz, 1H, H-2), 2.61 – 2.19 (m, 3H, H-2, H-3, H-1”), 2.11 (dd, J = 13.7, 6.9 

Hz, 1H, H-1”), 1.39 – 0.74 (m, 21H, TIPS). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.5 (x6), 138.6, 138.5, 137.3, 136.0, 129.8 (x2), 

128.8 (x2), 128.6, 128.4 (x2), 127.7, 127.6 (x2), 116.6, 116.5, 108.6, 107.1, 106.8, 92.0, 

76.9, 76.0 (x2), 72.0, 65.3, 37.4, 35.5, 32.0, 18.2 (x6), 12.0 (x3). 

HRMS (ESI+) medido 870.1940 (M + H)
+
; calculado para [C43H49Co2O9NSi + 

H]
+
 870.1913. 

3.14.6 Compuesto 177 

Siguiendo el método general A, 168 (55 mg, 0.09 

mmol) reaccionó con pirrol (12 mg, 0.18 mmol). El crudo 

obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato 

de etilo 9:1) para obtener 177 (32 mg, 53%) como un aceite 

marrón. 



Experimental 

156 

 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H, NH), 8.11 (s, 1H, CHO), 7.73 – 7.51 

(m, 2H), 7.51 – 7.12 (m, 8H), 6.62 (td, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H, H-5’), 6.15 (ddd, J = 3.9, 

2.6, 1.4 Hz, 1H, H-3’), 6.08 (dt, J = 3.5, 2.7 Hz, 1H, H-4’), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 

CH2Ph), 4.60 (ddd, J = 11.5, 2.3, 1.0 Hz, 1H, H-5), 4.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 

4.31 (ddd, J = 11.5, 6.7, 0.9 Hz, 1H, H-4), 3.70 (ddd, J = 9.0, 6.6, 2.1 Hz, 1H, H-6), 

3.49 (td, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H, H-6), 2.78 (dt, J = 13.7, 3.5 Hz, 1H, H-2), 2.34 (dq, J = 

12.0, 3.8 Hz, 1H, H-3), 2.18 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H, H-2), 2.08 – 1.89 (m, 1H, H-3). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.3 (x6), 161.0, 138.5, 138.0, 132.1, 129.7 (x2), 

129.0 (x2), 128.6 (x2), 128.0, 127.8 (x2), 127.8, 118.5, 108.7, 107.9, 105.0, 91.8, 77.5, 

74.4, 73.7, 71.0, 64.2, 34.4, 26.6. 

3.15 Reacción de Nicholas sobre 157c 

A una disolución del complejo 157c (75 mg, 0.11 mmol) en diclorometano seco 

(5 mL) bajo argón y a -20 ºC, se le trató con BF3·Et2O (18 mg , 0.13 mmol). Se dejó 

reaccionando durante el tiempo correspondiente (ver Tabla 3.7) y se paró la reacción 

con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separaron las fases y la fase acuosa se 

extrajo con diclorometano. Se juntaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato 

sódico y se concentraron a vacío. El crudo resultante se purificó por cromatografía flash 

(Hexano / Acetato de etilo en gradiente desde 95:5 a 8:2) para obtener, en este orden, 

178, 179 y 180 como aceites marrones. 

Para 178: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 – 7.54 (m, 2H), 7.44 – 

7.20 (m, 13H), 4.87 – 4.67 (m, 3H, H-5, CH2Ph), 4.49 (d, J = 2.8 

Hz, 2H, CH2Ph), 3.95 (td, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H, H-3), 3.80 (dd, J = 

7.7, 5.5 Hz, 1H, H-6), 3.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-6), 3.64 (t, J = 3.4 Hz, 1H, H-4), 2.32 

(d, J = 8.4 Hz, 2H, H-2). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.2 (x6), 138.7, 138.2, 137.6, 130.2 (x2), 128.9 

(x2), 128.6, 128.6 (x2), 128.5 (x2), 128.0, 127.9 (x2), 127.8 (x2), 127.7, 109.0, 93.0, 

89.9, 75.6, 73.2, 72.4, 71.6, 70.8, 66.6, 41.0. 

HRMS (ESI+) medido 713.0277 (M + H)
+
; calculado para [C34H26Co2O10 + H]

+
 

713.0263. 

 

 

 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

157 

 

Para 179: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 – 7.50 (m, 2H), 7.46 – 

7.04 (m, 13H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H, H-5), 4.57 (d, J = 2.0 Hz, 

2H, CH2Ph), 4.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.41 (d, J = 12.2 

Hz, 1H, CH2Ph), 4.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-6), 3.87 (dd, J = 7.0, 5.8 Hz, 1H, H-6), 3.73 

(dq, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H, H-3), 3.46 (bs, 1H, H-4), 2.26 (dd, J = 14.4, 5.4 Hz, 1H, H-2), 

2.18 (dd, J = 14.5, 2.1 Hz, 1H, H-2). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.3 (x6), 138.4, 138.3, 137.8, 130.2 (x2), 128.9 

(x2), 128.9, 128.6 (x2), 128.6 (x2), 128.0, 127.9, 127.8, 127.7 (x3), 107.7, 94.1, 89.9, 

76.4, 75.8, 74.3, 71.3, 71.0, 66.4, 38.1. 

HRMS (ESI+) medido 713.0410 (M + H)
+
; calculado para [C34H26Co2O10 + H]

+
 

713.0263. 

Para 180: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 – 7.42 (m, 2H), 7.37 – 

7.07 (m, 8H), 4.54 (s, 2H, CH2Ph), 4.44 (q, J = 6.3 Hz, 1H, H-4), 

4.28 – 4.08 (m, 2H, H-2, H-3), 3.78 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H, H-

5), 3.65 (dd, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H, H-5), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H, H-1’), 2.70 (d, J = 5.4 

Hz, 1H, OH). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 202.4, 198.6 (x6), 137.4, 137.0, 130.0 (x2), 129.5 

(x2), 129.1 (x3), 128.7, 128.4 (x2), 92.9, 87.2, 79.7, 76.6, 74.6, 73.3, 71.2, 44.6. 

HRMS (ESI+) medido 622.9803 (M + H)
+
; calculado para [C27H20Co2O10 + H]

+
 

622.9793. 

3.16 Reacción de Pauson-Khand sobre 158k para obtener el triciclo 184 

A: A una disolución de 158k (78 mg, 0.12 mmol) en 

diclorometano (2 mL, a -20 ºC bajo argón, se adicionó 

TMANO·2H2O (7 mg, 0.06 mmol). Se dejó agitando durante 30 

minutos y se adicionó otra fracción de TMANO·2H2O (7 mg, 0.06 

mmol). Tras cinco adiciones así se dejó agitando a -20 ºC durante 1 hora y se filtró 

sobre celita. Se concentró a vacío y el crudo resultante se purificó por cromatografía 

(Hexano / Acetato de Etilo en gradiente de 7:3 a 1:1) para obtener 184 (24 mg. 49%) 

como un sirope amarillo. 

B: A una disolución de 157b (64 mg, 0.085 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) seco, a -20 

ºC bajo argón y en presencia de tamices moleculares de 4 Å, se adicionó BF3·Et2O (14.5 



Experimental 

158 

 

mg, 0.10 mmol) y se dejó agitando a esta temperatura durante 2 h. A continuación se 

adicionó Et3N (13 mg, 0.13 mmol) y se dejó neutralizar durante 30 minutos a la misma 

temperatura. Después se hicieron 5 adiciones de TMANO·2H2O (5 mg, 0.04 mmol cada 

una) separadas 30 minutos entre sí. Finalizada la última adición, se dejó agitando 1 hora 

a -20 ºC y se filtró sobre celita. Se concentró a vacío y el crudo resultante se purificó 

por cromatografía (Hexano / Acetato de Etilo en gradiente de 7:3 a 1:1) para obtener 

184 (2 mg. 7%) como un sirope amarillento. 

1
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 – 7.92 (m, 2H), 7.49 – 7.26 (m, 8H), 4.76 (d, 

J = 11.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H, CH2Ph), 4.13 – 4.04 (m, 2H, H-4, 

H-9b), 3.86 – 3.70 (m, 2H, H-2, H-3), 3.52 – 3.40 (m, 1H, H-2), 3.33 (ddd, J = 9.2, 6.6, 

3.0 Hz, 1H, H-9a), 3.18 (ddd, J = 10.4, 8.7, 2.3 Hz, 1H, H-5a), 3.10 (dd, J = 18.7, 6.5 

Hz, 1H, H-9), 2.62 (dd, J = 18.6, 3.1 Hz, 1H, H-9), 2.44 (ddd, J = 14.7, 6.3, 2.1 Hz, 1H, 

H-5), 2.01 (dd, J = 14.6, 12.8 Hz, 1H, H-5). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 207.7, 201.9, 161.0, 141.2, 137.2, 131.0, 130.6 

(x2), 128.8 (x2), 128.8, 128.4, 128.3 (x2), 128.2 (x2), 83.0, 75.7, 72.1, 71.0, 69.1, 48.2, 

46.6, 43.2, 26.0. 

[α]
25

D -143.42 (c 0.8, CHCl3) 

HRMS (ESI+) medido 405.1706 (M + H)
+
; calculado para [C25H24O5 + H]

+
 

405.1697. 

3.17 Reducción de los oxepanos 158 a 186 y 187 

A: A una disolución del oxepano 158 en CH2Cl2 (20 mL / mmol), a – 50 ºC bajo 

argón, se añadió una disolución 2M de BH3·SMe2 en THF (1.2 eq.) y TMSOTf (2.5 

eq.). Se dejó agitando a esta temperatura y se siguió la reacción por CCF (Hexano / 

Acetato de etilo 8:2). Cuando hubo desaparecido todo el material de partida, se paró la 

reacción con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separaron las fases y la fase 

acuosa se extrajo con diclorometano. Se juntaron las fases orgánicas, se lavaron con una 

solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, y se 

concentraron a vacío. El crudo resultante se purificó por cromatografía flash (Hexano / 

Acetato de etilo 95:5). 

B: A una disolución del oxepano 158 en CH2Cl2 (20 mL / mmol), a temperatura 

ambiente bajo argón, se añadió Et3SiH (2 eq.) y InCl3 (1.2 eq.). Se dejó agitando a esta 

temperatura y se siguió la reacción por CCF (Hexano / Acetato de etilo). Cuando hubo 

desaparecido todo el material de partida, se paró la reacción con una solución acuosa 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

159 

 

saturada de NaHCO3. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con 

diclorometano. Se juntaron las fases orgánicas, se lavaron con una solución acuosa 

saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. El 

crudo resultante se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 99:1) 

para obtener el biciclo 187 correspondiente seguido de 186 como aceites marrones. 

Para 187: 

1
H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 

7.33 – 7.20 (m, 8H), 4.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H, H-1), 4.61 (d, J = 

11.5 Hz, 1H, CH2Ph), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H, CH2Ph), 3.89 

(ddd, J = 11.6, 5.8, 3.0 Hz, 1H, H-6), 3.72 (ddd, J = 12.0, 7.6, 

4.8 Hz, 1H, H-6), 3.57 (dt, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H, H-4), 3.45 (td, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H, H-4), 

2.33 (dt, J = 12.4, 3.7 Hz, 1H, H-2), 2.20 – 2.08 (m, 1H, H-2), 1.94 (t, J = 6.8 Hz, 1H, 

OH), 1.72 – 1.51 (m, 2H, H-3). 

13
C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 199.6 (x6), 138.3, 137.8, 129.8 (x2), 129.0 (x2), 

128.6 (x2), 128.1, 128.0, 127.8 (x2), 96.6, 90.0, 81.1, 77.7, 73.8, 71.3, 63.4, 33.0, 29.4. 

HRMS (ESI+) medido 608.9865 (M + H)
+
; calculado para [C27H22Co2O9 + H]

+
 

609.0001. 

3.17.1 Biciclo 186a 

Siguiendo el método general A, 158a (55 mg. 0.08 mmol) reaccionó con 

BH3·SMe2 (2M, 44 µL, 0.09 mmol) y TMSOTf (41 mg, 0.18 mmol) para obtener el 

biciclo 186a (32 mg, 60%) como una mezcla equimolecular de isómeros. 

Alternativamente, siguiendo el método general B, 158a (42 mg. 0.06 mmol) 

reaccionó con Et3SiH (14 mg, 0.12 mmol) y InCl3 (41 mg, 0.18 mmol) para obtener el 

biciclo 186a (15 mg, 37%), como una mezcla 5:1 de isómeros, seguido de 187 (3 mg, 

1%). 

Para 186a: 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 – 7.57 (m, 2H), 7.47 – 7.02 

(m, 13H), 5.75 (s, 1H, H-7), 5.50 (s, 1H, H-7 minoritario), 5.14 (s, 1H, 

H-2 minoritario), 5.00 (s, 1H, H-2), 4.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 

4.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H, CH2Ph), 4.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H, CH2Ph), 

4.51  (d, J = 11.9 Hz, 1H, CH2Ph), 4.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H-5), 4.32 – 4.17 (m, 3H, H-

4, H-9), 4.16 – 3.97 (m, 4H, H-4, H-5, H-9 minoritario), 2.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H, H-1 



Experimental 

160 

 

minoritario), 2.67 (dd, J = 14.3, 8.9 Hz, 1H, H-8 minoritario), 2.36 – 2.18 (m, 2H, H-1, 

H-8), 1.97 – 1.82 (m, 1H, H-8). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ (compuesto mayoritario sólo) 199.4 (x6), 141.7, 

138.6, 138.0, 130.0 (x2), 128.9 (x2), 128.5 (x2), 128.4 (x2), 128.0, 127.6 (x2), 127.6 

(x2), 127.5, 125.5, 97.1, 92.7, 86.5, 80.2, 76.8, 73.7, 70.4 (x2), 47.3, 24.0. 

HRMS (ESI+) medido 714.0585 (M + NH4)
+
; calculado para [C34H26Co2O9 + 

NH4]
+
 714.0579. 

3.17.2 Biciclo 186e 

Siguiendo el método general A, 158e (35 mg, 0.05 mmol) 

reaccionó con BH3·SMe2 (2M, 28 µL, 0.06 mmol) y TMSOTf (25 

mg, 0.11 mmol) para obtener el biciclo 186e (19 mg, 56%) como 

una mezcla equimolecular de isómeros. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 – 7.56 (m, 4H), 7.49 – 7.29 (m, 16H), 7.25 

(t, J = 8.1 Hz, 1H, H-5’), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H-5’), 6.93 – 6.75 (m, 3H), 6.75 – 6.63 

(m, 2H), 6.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H, H-2’), 5.73 (s, 1H, H-7), 5.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H, H-7), 

5.10 (s, 1H, H-2), 4.97 (s, 1H, H-2), 4.68 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.63 (d, J = 12.1 

Hz, 1H, CH2Ph), 4.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH2Ph), 4.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 

4.45 – 4.36 (m, 2H, H-5), 4.33 – 4.15 (m, 3H, H-4, H-9), 4.15 – 3.92 (m, 3H, H-4, H-9), 

3.78 (s, 3H, OMe), 3.60 (s, 3H, OMe), 2.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H, H-1), 2.65 (dd, J = 14.2, 

9.4 Hz, 1H, H-8), 2.32 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 1H, H-1), 2.25 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1H, H-

8), 2.00 – 1.78 (m, 2H, H-8). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 199.6 (x12), 159.7, 159.5, 143.5, 143.3, 138.6, 

138.5, 138.2, 137.9, 130.0 (x2), 129.8 (x2), 129.5, 129.3, 129.1 (x2), 129.0 (x2), 128.6 

(x2), 128.4 (x2), 128.0, 128.0, 127.8, 127.7 (x2), 127.7 (x2), 127.6, 118.5, 117.8, 113.4, 

113.1, 111.7, 111.1, 97.0, 96.1, 92.7, 91.7, 86.3, 80.1, 77.4, 76.8 (x2), 75.8, 74.4, 73.5, 

73.1, 70.4 (x2), 70.3, 55.3, 55.2, 47.2, 46.7, 30.3, 24.1. 

3.18 Acetilación de 158e a 188e 

A una disolución del oxepano 158e (34 mg, 0.046 

mmol) en Et3N (0.1 mL) se le añadió anhídrido acético (0.05 

mL) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante una 

noche. A continuación se eliminó el disolvente a vacío y se 

purificó el crudo resultante por cromatografía flash (Hexano / 

Acetato de etilo 8:2) para obtener 188e (23 mg, 65%) como un aceite marrón. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

161 

 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 – 7.20 (m, 10H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H, H-

5’), 6.97 – 6.82 (m, 2H, H-2’, H-4’), 6.77 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.4 Hz, 1H, H-6’), 5.61 – 

5.44 (m, 1H, H-6), 4.96 (d, J = 10.1 Hz, 1H, H-2), 4.51 (s, 2H, CH2Ph), 4.31 (dd, J = 

13.6, 6.7 Hz, 1H, H-7), 4.04 (dt, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H, H-4), 3.71 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 

1H, H-7), 3.73 (s, 3H, OMe), 3.48 (td, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H, H-3), 2.69 (dt, J = 14.3, 

10.5 Hz, 1H, H-4), 2.22 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H, H-4), 2.16 (s, 3H, Ac). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 204.3, 198.0 (x6), 170.8, 159.8, 142.87, 137.9, 

136.4, 129.7, 129.5 (x2), 129.1 (x2), 128.7, 128.6 (x2), 127.9, 127.8 (x2), 119.4, 114.1, 

112.3, 93.4, 85.8, 85.3, 76.7, 73.0, 71.5, 71.4, 59.2, 55.3, 33.3, 21.4. 

HRMS (ESI+) medido 785.0550 (M + H)
+
; calculado para [C37H23Co2O12 + H]

+
 

785.0474. 

4 Capítulo 4 

En la determinación estructural de los carbohidratos que aparecen en este 

capítulo se siguió la numeración habitual en química de carbohidratos. Los carbonos de 

los sustituyentes se numeraron como 1’, 2’ etc. Los carbonos del apéndice propargílico 

se nombraron como 1”, 2” y 3”, como muestra la Figura 2. 

 

 
Figura 2 Ejemplos de numeración de los compuestos obtenidos 

 

4.1 Síntesis del aldehído 203 

Siguiendo el método descrito en la bibliografía
210

, se adicionó a 

una disolución del tri-O-bencil-D-glucal 106 (5.3 g, 12 mmol) en DMF 

(25 mL), a 0 ºC y bajo atmósfera de argón, POCl3 (5.8 g, 36 mmol) y se 

dejó agitando una hora a esta temperatura y 18 horas a temperatura 

ambiente. A continuación se paró la reacción diluyendo la mezcla con una solución 

acuosa saturada de bicarbonato sódico a 0 ºC, hasta alcanzar pH neutro. Después se 

extrajo con dietiléter (3 x 50 mL) y las fases orgánicas se juntaron, se lavaron con una 

disolución saturada de cloruro sódico (50 mL), se secaron sobre MgSO4 anhidro y se 



Experimental 

162 

 

concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / 

Acetato de Etilo 7:3) para obtener el aldehído 203 (3.4 g, 60%) como un acetite 

incoloro, cuyos datos espectroscópicos coincidían con los de la bibliografía. 

4.2 Síntesis del sustrato 204a 

Se disolvió el fenilacetileno (315 mg, 3 mmol) en THF (2 

mL) seco a -78 °C en atmósfera de argón y se añadió una solución 

de n-butil litio 1.6 M en hexano (1.8 mL, 2.9 mmol) mientras se 

agitaba vigorosamente. Se dejó reaccionando 30 minutos para que 

se formara el compuesto organolítico y a continuación se añadió al sistema el aldehído 

203 (860 mg, 1.93 mmol) disuelto en THF (6 mL) seco via cánula. Se dejó 

reaccionando a -78 °C durante dos horas, se diluyó con Et2O y se lavó con una solución 

acusa saturada de NaCl en H2O. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 anhidro, se 

concentró a vacío y se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de Etilo 95:5) 

para obtener el sustrato 204a (885 mg, 72%) como un acetite incoloro. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.22 (m, 20H), 7.01 (s, 1H, H-1), 5.22 (s, 

1H, H-1”), 4.71 (s, 2H, CH2Ph), 4.69 (d, J = 11.7 Hz, 1H, CH2Ph), 4.60 (d, J = 11.4 Hz, 

1H, CH2Ph), 4.56 (s, 2H, CH2Ph), 4.37 (q, J = 4.9 Hz, 1H, H-5), 4.24 (d, J = 4.2 Hz, 1H, 

H-3), 4.01 (dd, J = 5.4, 4.2 Hz, 1H, H-4), 3.84 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H, H-6), 3.74 (dd, 

J = 10.5, 4.5 Hz, 1H, H-6), 3.08 (bs, 1H, OH). 

13
C RMN (75 MHz, C6D6) δ 144.0, 139.2, 139.1, 132.5, 129.0 (x3), 129.0 (x2), 

128.9 (x2), 128.8 (x3), 128.6, 128.4 (x3), 128.4 (x2), 128.3 (x3), 128.1, 123.8, 112.7, 

90.1, 86.0, 76.8, 75.2, 74.3, 73.8, 73.1, 73.0, 68.8, 63.0. 

[α]
25

D + 23.1 (c 1.05, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 547.2483 (M + H)
+
,
 
calculado para [C36H34O5 + H]

+ 
 

547.2479. 

4.3 Síntesis del sustrato 204b 

Se disolvió el trimetilsililacetileno (315 mg, 3.2 mmol) en 

THF (5 mL) seco a -78 °C en atmósfera de argón y se añadió una 

solución de n-butil litio 1.6 M en hexano (1.9 mL, 3 mmol) mientras 

se agitaba vigorosamente. Se dejó reaccionando 30 minutos para que 

se formara el compuesto organolítico y a continuación se añadió al sistema el aldehído 

203 (900 mg, 2.0 mmol) disuelto en THF (30 mL) seco via cánula. Se dejó 

reaccionando a -78 °C durante dos horas y a continuación, todavía a -78 ºC, se añadió 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

163 

 

ácido acético (0.25 g, 4.0 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1.6 g, 6.0 mmol). Se 

dejó reaccionando a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con Et2O y se 

lavó con una solución acuosa saturada de NaCl en H2O. Se secó la fase orgánica sobre 

MgSO4 anhidro, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía flash (Hexano / 

Acetato de Etilo 95:5) para obtener el sustrato 204b (633 mg, 70%) como un aceite 

incoloro. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 – 7.16 (m, 15H), 6.94 (s, 1H, H-1), 4.98 (bs, 

1H, H-1”), 4.69 (s, 2H, CH2Ph), 4.66 (d, J = 11.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.57 (d, J = 11.4 Hz, 

1H, CH2Ph), 4.55 (s, 2H, CH2Ph), 4.34 (q, J = 4.5 Hz, 1H, H-5), 4.18 (d, J = 4.2 Hz, 

1H, H-3), 3.99 (dd, J = 5.5, 4.1 Hz, 1H, H-4), 3.81 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H, H-6), 3.72 

(dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H, H-6), 3.00 (bs, 1H, OH), 2.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-3”). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 144.3, 138.0, 137.7, 137.5, 128.7 (x3), 128.5 (x3), 

128.2 (x3), 128.2, 128.0 (x2), 127.8 (x3), 110.7, 81.8, 76.0, 75.2, 74.4, 73.5, 73.1, 72.8, 

72.6, 67.8, 62.4. 

[α]
25

D + 15.1 (c 0.90, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 471.2209 (M + H)
+
,
 
calculado para [C30H31O5 + H]

+ 
 

471.2166. 

4.4 Síntesis del complejo 205 

Se disolvió el alquino 204a (885 mg, 1.6 mmol) en diclorometano anhidro (30 

mL), y sobre esta disolución se añadió octacarbonildicobalto (650 mg, 2 mmol). El 

medio de reacción se oscureció inmediatamente y se le dejó agitando a temperatura 

ambiente durante dos horas. A continuación se eliminó el disolvente a vacío y se 

purificó el producto resultante por cromatografía flash. El complejo 205 se utilizó sin 

posterior caracterización. 

4.5 Método general para la sustitución nucleófila sobre 205 

Sobre una disolución 0.02 M del complejo 205, bajo argón y a la temperatura 

adecuada, se adicionó BF3·Et2O (1 eq.) seguido del nucleófilo correspondiente (1.5 eq.). 

Se dejó agitando el sistema a esta temperatura hasta que se observó la completa 

desaparición del sustrato de partida por cromatografía en capa fina (Hexano / Acetato de 

etilo 8:2), y después se paró con una disolución saturada de bicarbonato sódico en agua. 

Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Se juntaron las 

fases orgánicas, se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico, se secaron 



Experimental 

164 

 

sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. El crudo resultante se purificó por 

cromatografía flash (Hexano / Acetato de Etilo 95:5). 

4.5.1 Síntesis de los glicales 208a y 209a 

Este compuesto se preparó a partir del complejo 205 (83 mg, 0.10 mmol) y N-

metilpirrol (12 mg, 0.15 mmol), a diferente temperaturas, según el método general. El 

crudo obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo 99:1) para 

obtener 208a, seguido de 209a, como aceites marrones. 

Para 208a: 
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 – 7.17 (m, 

20H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-1”), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-5’), 

5.92 (dd, J = 3.6, 2.5 Hz, 1H, H-4’), 5.78 (s, 1H, H-1), 5.72 (bs, 1H, 

H-3’), 4.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H, 

CH2Ph), 4.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.68 – 4.39 (m, 4H, H-3, 

CH2Ph), 3.76 – 3.48 (m, 4H, H-4, H-5, H-6), 3.16 (s, 3H, NMe). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 199.1 (x6), 139.6, 138.5, 138.3, 137.8, 129.1 

(x2), 128.8 (x2), 128.8 (x2), 128.5 (x3), 128.5 (x2), 128.4 (x3), 127.9 (x2), 127.8, 127.6 

(x2), 127.5, 127.5, 126.4, 124.2, 121.0, 111.4, 106.3, 93.4, 84.2, 82.6, 81.5, 75.2, 74.9, 

73.3, 73.2, 70.0, 69.5, 34.3. 

HRMS (ESI+): medido 896.1330 (M + H)
+
,
 
calculado para [C47H40Co2NO10 + 

H]
+ 

 896.1311. 

Para 209a: 
1
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 – 7.10 (m, 

20H), 6.50 (s, 1H, H-1), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H, H-5’), 6.16 (dd, 

J = 3.7, 1.9 Hz, 1H, H-3’), 6.08 (t, J = 3.1 Hz, 1H, H-4’), 5.06 (s, 

1H, H-1”), 4.65 – 4.39 (m, 5H, CH2Ph), 4.27 – 4.09 (m, 2H, H-3, 

CH2Ph), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 1H, H-4), 3.84 – 3.74 (m, 1H, H-5), 3.74 – 3.62 (m, 2H, H-

6), 3.22 (s, 3H, NMe). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 199.8 (x6), 143.0, 138.6, 138.3, 138.2, 138.0, 

134.08, 129.8 (x2), 128.9 (x2), 128.6 (x2), 128.6 (x3), 128.6 (x2), 128.1 (x2), 128.0 

(x2), 127.8 (x2), 127.7 (x3), 122.1, 114.2, 109.1, 107.6, 101.2, 100.2, 93.8, 91.4, 76.2, 

74.4, 73.9, 73.6, 73.0, 71.8, 68.4. 

HRMS (ESI+): medido 896.1316 (M + H)
+
,
 
calculado para [C47H40Co2NO10 + 

H]
+ 

 896.1311. 

 

 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

165 

 

4.5.2 Síntesis de 208b 

Este compuesto se preparó a partir del complejo 205 (55 mg, 

0.06 mmol) y metanol (3 mg, 0.09 mmol), a -50 ºC, según el método 

general. El crudo obtenido se purificó por cromatografía flash 

(Hexano / Acetato de etilo 95:5) para obtener 208b (41 mg, 79%) 

como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 – 7.09 (m, 20H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-

1”), 5.54 (s, 1H, H-1), 4.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H, CH2Ph), 4.82 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 

CH2Ph), 4.76 (d, J = 10.6 Hz, 2H, CH2Ph), 4.68 – 4.36 (m, 4H, H-3, CH2Ph), 3.89 (d, J 

= 7.2 Hz, 1H, H-5), 3.85 – 3.53 (m, 3H. H-4, H-6), 3.09 (s, 3H, OMe). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.3 (x6), 138.6, 138.5, 138.1, 137.9, 129.4 (x2), 

129.1 (x2), 128.7 (x2), 128.6 (x3), 128.4 (x2), 128.3 (x2), 128.1, 128.0 (x3), 128.0, 

127.8, 127.6 (x2), 120.6, 96.5, 92.8, 83.8, 82.1, 81.0, 75.3, 74.4, 73.4, 71.8, 69.1, 54.1. 

HRMS (ESI+): medido 869.0818 (M + Na)
+
,
 
calculado para [C43H36Co2O11 + 

Na]
+ 

 869.0814. 

4.5.3 Síntesis de 208c 

Este compuesto se preparó a partir del complejo 205 (78 mg, 

0.09 mmol) y fenol (12 mg, 0.14 mmol), a -50 ºC, según el método 

general. El crudo obtenido se purificó por cromatografía flash 

(Hexano / Acetato de etilo 95:5) para obtener 208c (61 mg, 77%) 

como un aceite marrón. 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 – 7.06 (m, 22H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-

1”), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H, H-4’), 6.78 (d, J = 7.4 Hz, 2H, H-2’), 6.49 (s, 1H, H-1), 

4.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2Ph), 4.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H, CH2Ph), 4.88 (d, J = 11.1 

Hz, 1H, CH2Ph), 4.76 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H, H-3), 4.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2Ph), 

4.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H, CH2Ph), 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH2Ph), 4.01 (ddd, J = 9.9, 

4.0, 1.8 Hz, 1H, H-5), 3.88 – 3.75 (m, 2H, H-4, H-6), 3.60 (dd, J = 11.4, 1.9 Hz, 1H, H-

6). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 199.3 (x6), 156.3, 138.9, 138.8, 138.3, 138.2, 

136.8, 129.6 (x4), 129.3 (x2), 129.1 (x2), 128.8 (x2), 128.6 (x2), 128.6 (x2), 128.5, 

128.3 (x2), 128.2 (x2), 127.8 (x2), 127.8, 122.1, 121.5, 116.4 (x2), 93.7, 93.2, 83.6, 

82.1, 81.0, 75.7, 74.9, 73.6, 72.8, 69.1. 



Experimental 

166 

 

HRMS (ESI+): medido 909.1163 (M + H)
+
,
 
calculado para [C48H38Co2O11 + H]

+ 
 

909.1151. 

4.6 Sustitución nucleófila catalizada por oro sobre 204a y 204b. 

Sobre una disolución 0.1 M del sustrato 204 correspondiente, bajo argón y a -40 

ºC, se adicionó NaAuCl4·2H2O (0.05 eq.) seguido del nucleófilo correspondiente (1.2 

eq.). Se dejó agitando el sistema a esta temperatura hasta que se observó la completa 

desaparición del sustrato de partida por cromatografía en capa fina (Hexano / Acetato de 

etilo 8:2), e inmediatamente después se purificó el crudo por cromatografía flash 

(Hexano / Acetato de Etilo 95:5). 

4.6.1 Síntesis de 212a y 213a 

Este compuesto se preparó a partir del alquino 204a (44 mg, 0.08 mmol) y N-

metilpirrol (8 mg, 0.1 mmol), en presencia de tamices moleculares, según el método 

general. El crudo obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de 

etilo en gradiente de 99:1 a 7:3) para obtener una mezcla del diasteroisómero 

minoritario de 212a y 213a (9 mg, 19%), seguida del isómero mayoritario de 212a (13 

mg, 27%), seguido de 215a (3 mg, 8%), seguido de una mezcla 1:1.5 de 214a y 216 (3 

mg, 7%). 

Para la mezcla de 212a minoritario y 213a: 
1
H RMN (500 

MHz, CDCl3) δ 7.44 – 7.02 (m, 40H), 6.92 (s, 1H, H-1 212a), 6.54 

(d, J = 2.5 Hz, 1H, H-5’ 213a), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-5’ 

212a), 6.15 (s, 1H, H-1 213a), 6.12 (t, J = 2.3 Hz, 1H, H-1” 213a), 

5.97 (dd, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H, H-4’ 212a), 5.94 – 5.86 (m, 2H, H-

3’ 212a, H-4’ 213a), 5.80 (bs, 1H, H-3’ 213a), 4.87 – 4.73 (m, 

3H, CH2Ph, H-1” 212a), 4.64 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H, H-3 213a), 

4.57 – 4.35 (m, 9H, CH2Ph), 4.24 (q, J =  5.1 Hz, 1H, H-3 212a), 

4.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H, CH2Ph), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 1H, H-4 

213a), 3.81 – 3.70 (m, 2H, H-5, H-6 213a), 3.64 (s, 3H, NMe 213a), 3.69 – 3.57 (m, 

3H, H-4, H-6 212a, H-6 213a), 3.57 – 3.48 (m, 2H, H-5, H-6 213a), 3.50 (s, 1H, NMe 

212a). 

13
C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 146.0, 142.7, 138.3, 138.2, 138.0, 138.0, 137.8, 

137.7, 131.5, 131.4, 128.7, 128.5, 128.5, 128.4, 128.4, 128.3, 128.3, 128.3, 128.2, 

128.2, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 127.8, 127.7, 127.6, 127.6, 127.5, 124.0, 123.3, 

123.3, 122.9, 110.6, 109.8, 108.2, 106.5, 106.3, 105.4, 95.5, 86.7, 85.3, 84.9, 82.3, 80.9, 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

167 

 

76.2, 74.9, 74.2, 73.5, 73.4, 73.4, 73.0, 72.6, 72.5, 71.9, 70.9, 69.2, 68.2, 34.8, 34.1, 

30.0. 

HRMS (ESI+): medido 610.2939 (M + H)
+
,
 
calculado para [C41H39NO4 + H]

+ 
 

610.2952. 

Para 212a mayoritario: 
1
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 

– 7.12 (m, 20H), 6.55 (t, J = 2.2 Hz, 1H, H-5’), 6.26 (dd, J = 3.6, 

1.8 Hz, 1H, H-3’), 6.06 (t, J = 3.2 Hz, 1H, H-4’), 5.84 (s, 1H, H-

1), 4.81 (s, 1H, H-1”), 4.74 – 4.41 (m, 6H, CH2Ph), 4.34 (d, J = 

5.1 Hz, 1H, H-3), 4.22 (td, J = 6.0, 3.7 Hz, 1H, H-5), 3.94 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 1H, H-

4), 3.79 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H, H-6), 3.67 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H, H-6), 3.47 (s, 

3H, NMe). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 142.4, 138.5, 138.0, 132.8, 131.8, 128.7, 128.7, 

128.6, 128.5 (x2), 128.5, 128.4, 128.4, 128.3 (x2), 128.2, 128.1, 128.0 (x4), 127.9, 

127.9 (x2), 127.8, 123.7, 122.8, 112.5, 108.9, 106.8, 88.7, 82.7, 76.5, 75.2, 74.9, 73.6, 

73.5, 73.2, 68.2, 34.0, 30.3. 

[α]
25

D + 5.9 (c 1.1, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 610.2871 (M + H)
+
,
 
calculado para [C41H39NO4 + H]

+ 
 

610.2952. 

Para 215a: 
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H, H-1”), 

7.60 – 7.51 (m, 2H), 7.49 – 7.18 (m, 8H), 4.76 (ddd, J = 8.0, 4.5, 2.1 Hz, 

1H, H-5), 4.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.65 – 4.38 (m, 6H, H-3, 

CH2Ph), 3.90 – 3.77 (m, 2H, H-4, H-6), 3.64 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H, 

H-6). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 177.1, 162.2, 138.6, 138.1, 137.7, 133.1 (x2), 

130.7, 129.0 (x2), 129.0 (x2), 128.9 (x2), 128.8 (x2), 128.6, 128.5, 128.4 (x2), 128.2 

(x2), 128.2 (x2), 128.1, 120.8, 117.8, 90.6, 85.7, 79.1, 73.8, 73.0, 72.0, 71.7, 69.0, 66.2. 

[α]
25

D – 26.6 (c 0.8, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 545.2331 (M + H)
+
,
 
calculado para [C36H32O5 + H]

+ 
 

545.2323. 

 

 



Experimental 

168 

 

Para 214a y 216a: 
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H, 

H-1 214a), 7.51 – 6.99 (m, 40H), 6.80 (s, 1H, H-1” 214a), 6.35 (d, J = 

1.7 Hz, 1H, H-1” 216a), 5.78 (s, 1H H-1 216a), 5.03 (d, J = 3.8 Hz, 

1H, H-3 214a), 4.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-3 216a), 4.79 – 4.25 (m, 

12H, CH2Ph), 4.03 – 3.85 (m, 2H, H-4, H-6 216a), 3.83 – 3.47 (m, 8H, 

H-4, H-5, H-6, OH 214a, H-5, H-6, OH 216a). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 192.4, 146.1, 145.4, 138.3, 

138.2, 138.0, 138.0, 137.7, 137.6, 132.2 (x2), 131.8, 131.7 (x2), 131.6, 

129.9, 128.9, 128.6 (x3), 128.5 (x5), 128.5 (x6), 128.4 (x3), 128.3, 

128.2 (x2), 128.1 (x3), 128.0 (x2), 128.0 (x3), 127.9 (x2), 127.7 (x2), 123.0, 122.1, 

113.2, 96.5, 95.9, 92.7, 85.7, 85.4, 80.9, 79.6, 76.9, 75.8, 75.0, 73.6, 73.4, 72.0, 71.8, 

71.7, 71.1, 71.0, 70.5, 69.9. 

HRMS (ESI+): medido 564.2757 (M + NH4)
+
,
 
calculado para [C36H34O5 + 

NH4]
+ 

 564.2744. 

4.6.2 Síntesis de 212b 

Este compuesto se preparó a partir del alquino 204a (78 mg, 0.14 mmol) y N-

metilindol (55 mg, 0.42 mmol), en presencia de tamices moleculares, según el método 

general. El crudo obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato de 

etilo en gradiente de 99:1 a 7:3) para obtener 212b (46 mg, 50%), seguido de 218 (18 

mg, 15%). 

Para 212b: 
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.9 

Hz, 1H, H-4’mayor), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H-4’minor), 7.52 – 7.01 

(m, 46H), 6.78 (s, 1H, H-1mayor), 6.07 (s, 1H, H-1minor), 5.12 (s, 

1H, H-1”minor), 5.01 (s, 1H, H-1”mayor), 4.80 – 4.44 (m, 13H, H-

3mayor, H-3minor , CH2Ph), 4.32 – 4.16 (m, 2H, CH2Ph, H-4minor), 

4.08 – 3.93 (m, 2H, H-4mayor, H-5minor), 3.76 (s, 3H, NMeminor), 3.89 – 3.57 (m, 5H, H-

5mayor, H-6mayor, H-6minor), 3.65 (s, 3H, NMemayor). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 142.6, 142.5, 138.7, 138.6, 138.1, 137.9, 137.5, 

137.5, 131.8, 131.7, 128.7, 128.6, 128.6, 128.5 (x3), 128.4 (x7), 128.3 (x3), 128.2 (x4), 

128.1 (x2), 128.0 (x4), 127.9 (x4), 127.9 (x5), 127.8 (x5), 127.8, 127.7 (x3), 127.6 (x2), 

127.2, 126.9, 123.8, 121.7, 120.2, 119.9, 119.1, 113.1, 112.8, 111.7, 111.6, 109.3, 90.7, 

89.2, 84.0, 82.0, 78.8, 76.4, 75.4, 74.9, 73.8, 73.5, 73.3, 73.2, 72.6, 71.7, 71.4, 68.6, 

68.4, 65.9, 32.8, 32.7, 29.3, 28.8. 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

169 

 

HRMS (ESI+): medido 677.3363 (M + NH4)
+
,
 
calculado para [C45H41NO4 + 

NH4]
+ 

 677.3374. 

Para 218: 
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.0 

Hz, 1H, H-4’), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-4’), 7.47 – 7.09 (m, 

26H), 7.03 (dt, J = 7.8, 6.7 Hz, 2H, H-5’), 6.86 (s, 1H, H-2’), 

6.73 (s, 1H, H-2’), 6.12 (s, 1H, H-1), 5.69 (s, 1H, H-1”), 4.88 (d, 

J = 7.0 Hz, 1H, H-3), 4.82 – 4.47 (m, 4H, CH2Ph), 4.43 – 4.29 

(m, 3H, CH2Ph, H-5), 4.06 (bs, 1H, OH), 3.91 (dd, J = 7.1, 4.7 

Hz, 1H, H-4), 3.82 – 3.65 (m, 2H, H-6), 3.70 (s, 3H, NMe), 3.62 (s, 3H, NMe). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 153.7, 139.2, 138.8, 138.7, 137.9, 137.8, 131.7 

(x2), 129.3, 128.8, 128.6 (x3), 128.6, 128.5 (x2), 128.5, 128.3 (x3), 128.2 (x2), 128.1 

(x3), 127.8, 127.8, 127.7, 127.7, 127.5, 123.9, 122.1, 121.9, 120.6, 120.5, 119.5, 119.3, 

117.1, 116.0, 111.7, 109.7, 109.5, 96.9, 87.4, 82.4, 81.2, 75.0, 73.6, 72.6, 72.0, 71.4, 

37.1, 33.2, 33.0. 

[α]
25

D + 58.0 (c 0.8, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 808.4123 (M + NH4)
+
,
 
calculado para [C54H50N2O4 + 

NH4]
+ 

 808.4109. 

4.6.3 Síntesis de 213c 

Este compuesto se preparó a partir del alquino 204a (60 mg, 

0.11 mmol) y metanol (4 mg, 0.13 mmol), en presencia de tamices 

moleculares, según el método general. El crudo obtenido se purificó 

por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo en gradiente de 

99:1 a 7:3) para obtener 214a (6 mg, 10%) seguido de ambos 

diastereómeros de 213c (30 mg, 48%), seguido de 215a (6 mg, 10%). 

Para el isómero minoritario (aparece impurificado por 214a): 
1
H RMN (300 

MHz, CDCl3) δ 7.49 – 7.02 (m, 20H), 6.25 (s, 1H, H-1”), 5.23 (s, 1H, H-1), 4.89 – 4.26 

(m, 7H, H-3, CH2Ph), 3.93 – 3.54 (m, 4H, H-4, H-5, H-6), 3.49 (s, 3H, OMe). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 144.59, 138.5, 138.5, 137.9, 131.7, 128.7, 128.7, 

128.6, 128.5 (x3), 128.4 (x2), 128.4, 128.3, 128.2, 128.1 (x3), 128.0, 127.9, 127.9, 

127.9, 127.8, 127.6, 120.5, 112.3, 100.0, 94.4, 84.7, 79.8, 73.3, 72.3, 71.5, 71.4, 69.6, 

65.9, 55.3. 

HRMS (ESI+): medido 578.2916 (M + NH4)
+
,
 
calculado para [C37H36O5 + 

NH4]
+ 

 578.2901. 



Experimental 

170 

 

Para el isómero mayoritario: 
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 6.96 (m, 

20H), 5.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-1”), 5.69 (s, 1H, H-1), 4.89 – 4.35 (m, 7H, H-3, 

CH2Ph), 3.90 (ddd, J = 9.8, 4.2, 2.2 Hz, 1H, H-5), 3.79 – 3.49 (m, 3H, H-4, H-6), 3.38 

(s, 3H, OMe). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 145.4, 138.4, 138.2, 138.1, 131.6 (x2), 128.6 (x2), 

128.5 (x5), 128.4, 128.4, 128.0 (x2), 128.0 (x2), 127.9, 127.9 (x2), 127.8, 127.8, 123.3, 

104.9, 98.6, 95.2, 84.9, 81.5, 80.4, 75.2, 74.1, 73.7, 71.5, 68.9, 55.1. 

[α]
25

D – 62.4 (c 1.1, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 578.2892 (M + NH4)
+
,
 
calculado para [C37H36O5 + 

NH4]
+ 

 578.2901. 

4.6.4 Síntesis de 213d 

Este compuesto se preparó a partir del alquino 204a (108 mg, 

0.20 mmol) y fenol (22 mg, 0.24 mmol), en presencia de tamices 

moleculares, según el método general. El crudo obtenido se purificó 

por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo en gradiente de 

99:1 a 7:3) para obtener 213d (11 mg, 9%), seguido de 215a (16 mg, 

13%), seguido de 214a (14 mg, 10%). 

1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 – 7.10 (m, 24H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H-

4’), 6.60 (s, 1H, H-1”), 6.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-1), 4.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H, CH2Ph), 

4.83 (s, 2H, CH2Ph), 4.72 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H, H-3), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H, 

CH2Ph), 4.54 (d, J = 10.6 Hz, 1H, CH2Ph), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH2Ph), 4.13 (d, J 

= 9.9 Hz, 1H, H-5), 3.86 – 3.72 (m, 2H, H-4, H-6), 3.65 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H, H-6). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 156.7, 144.3, 138.3, 138.1, 138.1, 131.7 (x2), 

129.8 (x2), 128.8 (x2), 128.7, 128.6 (x2), 128.6 (x3), 128.2, 128.2 (x2), 128.1 (x2), 

128.0 (x3), 127.9, 122.6, 117.3, 105.6, 97.8, 95.9, 92.7, 84.7, 83.2, 81.5, 81.4, 80.1, 

75.4, 74.3, 73.7, 72.3, 68.6. 

[α]
25

D – 6.6 (c 0.5, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 645.2589 (M + Na)
+
,
 
calculado para [C42H38O5 + Na]

+ 
 

645.2611. 

 

 

 

 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

171 

 

4.6.5 Síntesis de 212e 

Este compuesto se preparó a partir del alquino 204b (86 mg, 

0.18 mmol) y N-metilpirrol (18 mg, 0.22 mmol), a temperatura 

ambiente, según el método general. El crudo obtenido se purificó 

por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo en gradiente de 

99:1 a 7:3) para obtener 212e (32 mg, 33%), seguido del producto de partida 204b (12 

mg, 14%). 

1
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 – 7.08 (m, 30H), 6.90 (t, J = 1.2 Hz, 1H, H-

1minor), 6.57 – 6.47 (m, 2H, H-5’), 6.21 (ddd, J = 3.5, 1.9, 0.7 Hz, 1H, H-3’mayor), 6.03 

(dd, J = 3.5, 2.7 Hz, 1H, H-4’mayor), 6.00 (dd, J = 3.6, 2.7 Hz, 1H, H-4’minor), 5.91 (dd, J 

= 3.6, 1.9 Hz, 1H, H-3’minor), 5.80 (t, J = 1.2 Hz, 1H, H-1mayor), 4.74 – 4.38 (m, 13H, H-

1’mayor, H-1’minor, CH2Ph), 4.29 – 4.22 (m, 2H, H-3mayor, H-3minor), 4.22 – 4.10 (m, 1H, 

H-5mayor), 4.13 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 3.91 (dd, J = 6.6, 5.0 Hz, 1H, H-4mayor), 

3.88 (dd, J = 5.7, 4.4 Hz, 1H, H-4minor), 3.83 – 3.55 (m, 5H, H-5minor, H-6mayor, H-6minor), 

3.49 (s, 3H, NMeminor), 3.40 (s, 3H, NMemayor), 2.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-3”minor), 2.25 

(d, J = 2.6 Hz, 1H, H-3”mayor). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 142.9, 142.6, 138.6, 138.5, 138.2, 138.1, 138.1, 

137.9, 128.7 (x3), 128.6 (x2), 128.6 (x3), 128.6 (x2), 128.6 (x3), 128.6 (x2), 128.1, 

128.0 (x5), 128.0 (x2), 127.9 (x3), 127.9 (x2), 127.8 (x2), 127.8 (x2), 123.1, 122.9, 

112.2, 109.5, 109.0, 108.4, 106.9, 106.9, 87.4, 83.2, 81.4, 78.9, 76.6, 76.4, 75.1, 74.8, 

73.6, 73.6, 73.3, 73.3, 73.2, 72.8, 72.2, 70.7, 68.4, 68.3, 34.2, 34.0, 29.5, 29.3. 

HRMS (ESI+): medido 534.2616 (M + H)
+
,
 
calculado para [C35H35NO4 + H]

+ 
 

534.2639. 

4.6.6 Síntesis de 212f 

Este compuesto se preparó a partir del alquino 204b (45 mg, 0.09 mmol) y N-

metilindol (15 mg, 0.11 mmol), según el método general. El crudo obtenido se purificó 

por cromatografía flash (Hexano / Acetato de etilo en gradiente de 99:1 a 7:3) para 

obtener 217 (2 mg, 5%), seguido de 212f (6 mg, 11%), seguido de 215b (3 mg, 7%), 

seguido de 214b (6 mg, 14%). Este último estaba impurificado por trazas de 218b. 

 

 

 



Experimental 

172 

 

Para 212f: 
1
H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dt, J = 8.0, 

0.9 Hz, 1H, H-4’mayor), 7.60 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H, H-4’minor), 

7.46 – 7.00 (m, 38H), 6.73 (s, 1H, H-1mayor), 6.02 (t, J = 1.2 Hz, 

1H, H-1minor), 4.87 (dd, J = 2.7, 1.3 Hz, 1H, H-1”minor), 4.78 (t, J = 

1.9 Hz, 1H, H-1”mayor), 4.75 – 4.45 (m, 12H, CH2Ph, H-3mayor), 

4.40 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H, H-3minor), 4.25 – 4.15 (m, 2H, CH2Ph, 

H-5minor), 3.98 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H, H-4minor), 3.95 (dd, J = 6.1, 4.6 Hz, 1H, H-

4mayor), 3.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H, H-5mayor), 3.85 – 3.67 (m, 4H, H-6mayor, H-6minor), 3.73 

(s, 3H, NMeminor), 3.62 (s, 3H, NMemayor), 2.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-3”mayor), 2.29 (d, J 

= 2.6 Hz, 1H, H-3”minor). 

13
C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 142.6, 142.5, 138.4, 138.0, 137.8, 137.4, 137.4, 

128.4 (x2), 128.4 (x2), 128.3 (x3), 128.3 (x3), 128.0, 128.0, 127.8 (x2), 127.8 (x2), 

127.8 (x3), 127.7 (x3), 127.7 (x3), 127.6, 127.6 (x3), 127.5, 127.0, 126.5, 121.7, 119.9, 

119.6, 119.1, 112.6, 112.3, 111.2, 110.8, 109.2, 109.2, 84.8, 83.4, 82.4, 81.8, 76.4, 76.2, 

75.2, 74.7, 73.7, 73.4, 73.4, 73.4, 73.0, 72.6, 71.7, 71.4, 69.7, 68.2, 32.7, 32.6, 28.4, 

27.8. 

HRMS (ESI+): medido 584.2778 (M + H)
+
,
 
calculado para [C39H37NO4 + H]

+ 
 

584.2795. 

Para 215b: 
1
H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H, H-1”), 

7.41 – 7.16 (m, 15H), 4.74 – 4.67 (m, 1H, H-5), 4.64 (d, J = 11.3 Hz, 

1H, CH2Ph), 4.59 – 4.41 (m, 6H, H-3, CH2Ph), 3.82 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 

1H, H-4), 3.77 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H, H-6), 3.62 (dd, J = 10.7, 4.9 

Hz, 1H, H-6), 3.15 (s, 1H, H-3”). 

13
C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 162.6, 138.2, 137.8, 137.3, 128.7 (x2), 128.6 

(x2), 128.5 (x2), 128.2, 128.2 (x2), 128.0, 127.9 (x2), 127.9 (x2), 127.8, 117.4, 79.3, 

78.9, 78.1, 73.5, 72.8, 71.7, 71.2, 68.6, 65.8. 

[α]
25

D – 2.6 (c 0.3, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 486.2245 (M + NH4)
+
,
 
calculado para [C30H28O5 + 

NH4]
+ 

 486.2275. 

 

 

 



Estudio de nuevas transformaciones tipo Nicholas en carbohidratos insaturados. 

Aplicación a la síntesis orientada a la diversidad 

173 

 

Para 214b y 216b: 
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H, 

H-1 214b), 7.58 – 6.97 (m, 30H), 6.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-1” 214b), 

6.08 (s, 1H, H-1” 216b), 5.68 (s, 1H H-1 216b), 4.93 (d, J = 3.8 Hz, 

1H, H-3 214b) 4.79 – 4.21 (m, 13H, CH2Ph, H-3 216b), 4.00 – 3.82 

(m, 2H, H-4, H-6 216b), 3.82 – 3.34 (m, 6H, H-4, H-5, H-6, OH 214b, 

H-5, H-6, 216b), 3.30 – 3.02 (m, 2H, H-4 214b, OH 216b), 2.60 (d, J = 

6.6 Hz, 1H, H-3” 214b), 2.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H, H-3” 216b). 

13
C RMN (Señales de 216b, 101 MHz, CDCl3) δ 147.6, 138.2, 

138.2, 137.8, 128.6, 128.5, 128.5 (x4), 128.4 (x2), 128.2 (x2), 128.1 

(x2), 128.0 (x2), 127.9, 111.8, 92.8, 84.0, 79.5, 79.3, 76.3, 73.4, 72.1, 71.7, 71.4, 69.8. 

HRMS (ESI+): medido 493.1961 (M + Na)
+
,
 
calculado para [C30H30O5 + Na]

+ 
 

493.1985. 

4.6.7 Síntesis de 213g 

Este compuesto se preparó a partir del alquino 204b (116 mg, 

0.25 mmol) y metanol (10 mg, 0.30 mmol), según el método general. 

El crudo obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / 

Acetato de etilo en gradiente de 99:1 a 7:3) para obtener 213g (53 mg, 

44%), seguido de 214b (6 mg, 5 %). 

1
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.04 (m, 15H), 5.96 (bs, 1H, H-H-1”), 5.12 

(s, 1H, H-1), 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH2Ph), 4.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H-3), 4.64 (d, J 

= 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.60 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.50 (d, J = 12.2 Hz, 1H, 

CH2Ph), 4.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.34 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 3.80 – 

3.68 (m, 2H, H-4, H-5), 3.68 – 3.61 (m, 2H, H-6), 3.44 (s, 3H, OMe), 3.07 (d, J = 2.2 

Hz, 1H, H-3”). 

13
C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 147.0, 138.4 (x2), 138.1, 128.4 (x2), 128.4 (x2), 

128.3 (x2), 128.1 (x2), 128.0 (x2), 127.9 (x2), 127.8, 127.7, 127.6, 110.6, 100.1, 83.8, 

79.7, 79.7, 77.9, 73.4, 72.7, 71.9, 71.5, 69.5, 55.2. 

[α]
25

D + 55.0 (c 0.3, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 502.2589 (M + NH4)
+
,
 
calculado para [C31H32O5 + 

NH4]
+ 

 502.2588. 

 

 

 



Experimental 

174 

 

4.6.8 Síntesis de 213h 

Este compuesto se preparó a partir del alquino 204b (79 mg, 

0.17 mmol) y fenol (19 mg, 0.20 mmol), según el método general. El 

crudo obtenido se purificó por cromatografía flash (Hexano / Acetato 

de etilo en gradiente de 99:1 a 7:3) para obtener ambos isómeros de 

213h (3 mg, 3%; y 18 mg, 19 %), seguido de 214b (24 mg, 31 %). 

Para el isómero minoritario: 
1
H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 – 7.14 (m, 

17H), 7.06 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 2H, H-2’), 6.96 (tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H, H-4’), 6.42 (s, 

1H, H-1), 5.80 (t, J = 2.4 Hz, 1H, H-1”), 4.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2Ph), 4.74 (d, J = 

11.2 Hz, 1H, CH2Ph), 4.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.60 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H, 

H-3), 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH2Ph), 4.47 (d, J = 10.7 Hz, 1H, CH2Ph), 4.37 (d, J = 

12.0 Hz, 1H, CH2Ph), 4.02 (ddd, J = 9.9, 3.5, 1.9 Hz, 1H, H-5), 3.70 (dd, J = 10.9, 3.7 

Hz, 1H, H-6), 3.67 (t, J = 9.5 Hz, 1H, H-4), 3.56 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H, H-6), 3.07 

(dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H, H-3”). 

13
C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 156.5, 146.5, 138.2, 138.1, 138.0, 129.6 (x3), 

128.7 (x2), 128.5 (x2), 128.5 (x2), 128.0 (x2), 128.0 (x2), 127.9, 127.9 (x2), 127.8, 

122.6, 117.2 (x2), 104.4, 96.0, 83.8, 81.2, 80.0, 78.8, 75.3, 74.2, 73.6, 72.2, 68.6. 

[α]
25

D + 48.7 (c 0.3, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 564.2738 (M + NH4)
+
,
 
calculado para [C36H34O5 + 

NH4]
+ 

 564.2744. 

Para el isómero mayoritario: 
1
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 – 7.09 (m, 

19H), 7.03 (tt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H, H-4’), 6.17 (ddd, J = 2.4, 1.5, 0.8 Hz, 1H, H-1”), 

5.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H-1), 4.84 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H, H-3), 4.80 (d, J = 12.0 Hz, 

1H, CH2Ph), 4.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.54 

(d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.43 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.37 (d, J = 11.4 Hz, 

1H, CH2Ph), 3.94 – 3.81 (m, 2H, H-4, H-5), 3.70 – 3.58 (m, 2H, H-6), 3.14 (d, J = 2.5 

Hz, 1H, H-3”). 

13
C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 156.9, 146.0, 138.3, 138.3, 137.9, 129.8, 129.6 

(x2), 128.5 (x2), 128.4 (x2), 128.4 (x2), 128.1 (x2), 128.1 (x2), 127.9 (x2), 127.8, 127.6, 

122.6, 117.3 (x2), 111.6, 97.8, 84.3, 79.50 79.4, 77.2, 73.3, 72.6, 72.4, 71.9, 69.3. 

[α]
25

D + 24.1 (c 0.9, CHCl3) 

HRMS (ESI+): medido 564.2766 (M + NH4)
+
,
 
calculado para [C36H34O5 + 

NH4]
+ 

 564.2744. 



 

175 

 

SUMMARY IN ENGLISH 
In this thesis a Diversity Oriented Synthesis (DOS) strategy has been developed. 

The concept of DOS was defined by Schreiber as “a problem-solving technique for 

transforming a collection of simple and similar starting materials into a collection of 

more complex and diverse products”. The aim of a DOS is to develop synthetic routes, 

with which a high diversity is obtained in 3-5 steps. For this purpose, it is necessary to 

develop transformations which allow obtaining complex structures rapidly. In this work 

a new transformation is introduced, based on the Ferrier Rearrangement and the 

Nicholas Reaction, which is useful in order to achieve this diversity. 

The Ferrier Rearrangement is a reaction proper of glycals, a kind of 

carbohydrates that have a double bond between positions C1 and C2. The treatment of 

compounds with a Lewis acid causes the loss of substituent at position C3; to form an 

oxocarbenium cation which is then captured by a nucleophile in order to form an allylic 

derivative. The regiochemistry of the reaction depends of the nature of the nucleophile; 

according to the HSAB theory, hard nucleophiles attack to C1 position whereas soft 

nucleophiles attack to C3. Products in which the nucleophile joins to C1 are usually 

obtained with high stereoselectivity as the α anomer, due to the anomeric effect. 

 

By its side, the Nicholas reaction is based on the stabilization of propargylic 

cations through the formation of complexes between alkynes and octacarbonyl dicobalt. 

The carbocation is generated by the treatment of the complex with either a Lewis acid 

or a protic acid, and the charge is delocated between the α position, the metal and the 

ligands. This cation can then be captured by a nucleophile to form an α substituted 

alkyne. 

 

Since Ferrier Rearrangement and Nicholas Reaction have in common cationic 

intermediary species, in this work they have been combined to form new pyranosidic 

cations, which can be described as Ferrier cations which gains an additional 

stabilization from a cobalt-alkynyl group. This stabilization can be provided from the 

two sides of the allylic system, and for this reason two different systems have been 

studied that differ on the position of the Nicholas appendix. 

Transformations based on 3-C-alkynyl glycals 

In the chapter 2 of this thesis, a system in which the alkynyl group is attached to 

the C3 position of the carbohydrate was studied. This system was synthesized by the 

selective oxidation of the position C3 of a perbenzylated glucal, followed by the 

organolithium attack to the resulting ketone and complexation of the alkyne. 



 

176 

 

 

The attack of different C- and O- nucleophiles to this system was completely 

regioselective, and the substituent entered always at position C1 of the glycal. This 

behaviour was expected as, on the one hand, the Ferrier rearrangement trends to direct 

the attack to the anomeric (C1) position; and in the other hand, it has been observed that 

when an allylic Nicholas cation is formed, the nucleophile trends to attack to the most 

distant position of the alkynyl group, forming a conjugated enyne. 

 

Regarding the stereochemistry of the reaction, it depended on the nature of the 

nucleophile. When allyltrimethylsilane was used as nucleophile, the attack was 

completely stereoselective, and only the α anomer was isolated. However, it was 

observed that the stereoselectivity of the attack of other C-nucleophiles, like N-

methylindole or furan, depended on the reaction time. When reaction times were short, 

prevailed the formation of the α anomer; whereas at longer reaction times the main 

product was the β anomer. This behaviour could be explained by an equilibrium 

between the α and β anomers, which would be, respectively, the kinetic and the 

thermodynamic products of the reaction. 

The reaction with O-nucleophiles also leaded to the formation of principally β 

anomers, and in this case the stereoselectivity was independent of the reaction time. It 

was determinated that those results were down to the cobalt influence, as when a no-

metalled substrate reacted in the same reactions conditions, the main product was the α 

anomer. Furthermore, when this product was complexed and treated with a Lewis acid, 

it equilibrated to form the β anomer; proving this way that it is the thermodynamic 

product of the reaction. 

Transformations based on 1-C-alkynyl glycals 

In the chapter 3 of this thesis, a system in which the alkynyl group is attached to 

the C1 position of the carbohydrate was studied. This system was synthesized by the 

formation of a lactone from an appropriate glucal, followed by organolithium attack to 

the carbonyl, dehydration and complexation of the alkyne. 



 

177 

 

 

When the reactivity of this system was examined, it was observed that the 

reactivity depended on the protecting group of the primary hydroxyl group. For this 

reason, it was examined the reactivity of different systems with different substituents on 

this position. 

When a benzyl group protected the O6 position, two products were obtained, 

and were identified as an oxepane, formed through a ring expansion; and a bicyclic 

product, in which the functionalities at position C3 and C6 were lost. Their formation 

can be explained through the formation of the Ferrier-Nicholas cation followed by a 

hydride shift to form an oxocarbenium cation. This cation can follow two reaction 

pathways. It can be hydrolysed, release the primary hydroxyl group and form the 

bicyclic product (path a); or can suffer the double bond attack to form a Nicholas cation 

which, when hydrolysed, release the carbonyl and hydroxyl groups and forms the 

oxepane (path b). 

 

Other benzyl-like substituents were tested in this position, and it was observed 

that global yield were improved when the aromatic ring carried electron donating 

groups, which stabilized the oxocarbenium cation and assisted the hydride shift. On the 

other hand, it was observed that the oxepane / bicycle formation ratio was improved 

when the ring had electron withdrawing substituents, which make the oxocarbenium 

cation more reactive and the cyclation step faster. Finally, an allylic substituent was 

tested too, and the corresponding vinyl oxepane was also obtained effectively. 

This reactivity could be avoided using a triisopropylsilyl protecting group, which 

did not allow the hydride shift. This way, a collection of C-nucleophiles were coupled 

and, except trimethylsilyl cyanide, all of them incorporated on the C-3 position of the 

glycal. This regioselectivity suggested that the reactivity of the Nicholas cation 

prevailed over the Ferrier’s one, which would have directed the attack to the anomeric 

carbon. Regarding the stereochemistry, nucleophiles acquired equatorial configuration 

with complete stereoselectivity. 



 

178 

 

 

In the special case of the reaction in which pyrrole was used as nucleophile, it 

was observed that the nucleophile entered twice in the molecule; firstly via a 

nucleophile substitution, and then via an electrophilic addition to the double bond. 

Taking advantage of this reactivity, products with two different substituents were 

synthesized by firstly performing the nucleophilic substitution with the first nucleophile 

and then carrying out the electrophilic addition of pyrrole. Furthermore, those two 

operations could be performed through a one-pot process. 

 

Finally, the reaction was tested over a substrate in which the primary hydroxyl 

group was free, and two products were obtained. They were identified as a 

tetrahydrofurane, formed through a ring contraction; and a bicyclic product, obtained 

like a mixture of diastereoisomers in C3. According to the proposed mechanism, when 

the glycal reacts with the Lewis acid, a quick epimerization of the substituent at position 

C3 through the Ferrier-Nicholas cation occurs. Both glycals suffer the reversible attack 

of the hydroxyl group to the double bond, to form the bicyclic products. By its side, the 

cation can also suffer the hydroxyl attack to form a Nicholas cation which, when 

hydrolysed, releases the hydroxyl and carbonyl moieties and forms the tetrahydrofuran. 

 

It was observed that at short reaction times the formation of the bicyclic products 

prevailed; whereas at longer times the tetrahydrofuran was the main product. This 

suggested that the bicyclic products were the kinetic product of the reaction and the 

tetrahydrofuran the thermodynamic one. To confirm this statement, one of the bicyclic 

products was submitted to the same conditions, and a mixture of the three products what 

obtained, confirming the reversibility of its formation. 

In order to take advantage of the reactivity of the cobalt-alkynyl complex, 

further transformations which involved this functionality were performed to obtain 

more skeletal diversity. In this sense, oxepanes were reduced to obtain a bicyclic 



 

179 

 

product. And the vinyl oxepane, obtained from the 6-O-allylglycal, was subjected to a 

Pauson-Khand reaction to yield a tricyclic product. 

 

Transformations based on 2-C-alkynyl(hydroxy)methyl glycals 

In the chapter 4 the Ferrier-Nicholas version of the exo-Ferrier reaction was 

examined. This system was synthesized through the Vilsmeier-Haack reaction over the 

perbenzylated glucal, followed by organolithium attack to the formyl group and 

complexation of the alkyne. 

 

The regiochemistry of the Ferrier-Nicholas reaction over this structure with 

oxygenated nucleophiles directed the attack, as expected, to the anomeric carbon. 

However, when N-methylpyrrole was used as nucleophile, it was observed that the 

product was obtained as a mixture of regioisomers, whose proportion depended on the 

reaction temperature. The difference between oxygenated nucleophiles and N-

methylpyrrole is that in the first case the reaction is reversible, and the products can 

isomerise to form a more stable conjugated enyne. 

 

The catalytic version of this reaction was tested using NaAuCl4·2H2O as 

activator over two systems, which differed on the substituent at the other side of the 

alkyne (phenyl or hydrogen). The same regiochemistry as in the Nicholas reaction was 

observed, as oxygenated nucleophiles incorporated in the anomeric position whereas 

arenes bound to the lateral chain. The system with a phenyl substituent attached to the 

alkyne seemed to be very reactive, and molecular sieves were used in order to avoid the 

hydrolysis of the substrate. On the other side, the substrate with a terminal alkyne was 

no so reactive and no so anhydrous conditions were necessary. 

When N-methylindole was used as nucleophile, an interesting by-product was 

obtained, resulting of the rearrangement of the hydroxyl group, opening of the 



 

180 

 

hemiacetal and gold-catalysed condensation of the resulting aldehyde with N-

methylindole. 

 

The high skeletal diversity obtained through the Ferrier-Nicholas reaction 

brought us to propose that this transformation could be useful in Diversity Oriented 

Synthesis. In this route, a carbonyl functionality would be introduced into a glycal by 

three different methods. Then, an alkyne group would be coupled by an organolithium 

attack, and complexed with octacarbonyl dicobalt. Finally, the Ferrier-Nicholas reaction 

over this product triggered the obtaining of a wide range of products with high diversity. 

 

 

 


	Portada
	Agradecimiento
	ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS
	RESUMEN
	ÍNDICE
	Capítulo 1 Introducción
	Capítulo 2 Transformaciones basadas en 3-C-alquinilglicales
	Capítulo 3 Transformaciones basadas en 1-C-alquinilglicales
	Capítulo 4 Transformaciones basadas en 2-Calquinil(hidroxi)metil glicales
	Capítulo 5 Conclusiones
	EXPERIMENTAL
	SUMMARY IN ENGLISH