FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE TRABAJO FIN DE GRADO TÍTULO: RECURSOS TECNOLÓGICOS PARA MEJORAR LA SOLUBILIDAD EN COMPRIMIDOS Autor: Elena Alarcón González Tutor: Santiago Torrado Durán Convocatoria: Junio 2017 Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 2 - ÍNDICE I. RESUMEN ................................................................................................................... 3 II. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES ............................................................... 3 III. OBJETIVOS ............................................................................................................. 5 IV. METODOLOGÍA .................................................................................................... 6 V. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................... 6 1. CAMBIOS EN LA CRISTALINIDAD Y USO DE FORMAS AMORFAS ........ 7 1.1. AINEs ........................................................................................................... 8 1.1.1. Naproxeno ................................................................................................ 8 1.1.2. Ibuprofeno ................................................................................................ 9 1.1.3. Naproxeno/Indometacina.......................................................................... 9 1.2. ANTIFÚNGICOS ....................................................................................... 10 1.2.1. Itraconazol .............................................................................................. 10 1.2.2. Voriconazol ............................................................................................ 11 2. DISMINUCIÓN DEL TAMAÑO DE PARTÍCULA ......................................... 12 3. USO DE EXCIPIENTES: SURFACTANTES Y SUPERDISGREGANTES .... 13 3.1. AINEs ......................................................................................................... 15 3.1.1. Naproxeno .............................................................................................. 15 3.1.2. Ibuprofeno .............................................................................................. 15 3.2. ANTIFÚNGICOS ....................................................................................... 17 3.2.1. Posaconazol ............................................................................................ 17 3.2.2. Voriconazol ............................................................................................ 17 VI. CONCLUSIONES .................................................................................................. 17 VII. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................. 19 Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 3 - I. RESUMEN Los comprimidos son una de las formas farmacéuticas más utilizadas en la actualidad para la administración de fármacos por vía oral. Sin embargo, esta forma de administración presenta una serie de factores limitantes que pueden modificar la eficacia terapéutica buscada. Uno de estos factores es la solubilidad, pues de ella depende la biodisponibilidad del fármaco. En este trabajo, se estudiarán una serie de recursos que ayudarán a mejorar la velocidad de disolución de fármacos poco solubles, algunos de ellos pertenecientes a la clase II del sistema de clasificación biofarmacéutica BCS. Los fármacos estudiados en este trabajo son naproxeno, ibuprofeno e indometacina, todos ellos pertenecientes al grupo de los AINEs; y antifúngicos como itraconazol, posaconazol y voriconazol. Entre los recursos que se llevarán a cabo se encuentra la modificación del principio activo mediante cambios en la cristalinidad. La mayor velocidad de disolución se alcanzará con el empleo de formas amorfas. También se estudiará la reducción del tamaño de partícula para aumentar el área superficial. Esta técnica es ampliamente utilizada mediante técnicas de micronización y pulverización. Finalmente, se estudiarán la inclusión de surfactantes aniónicos como el laurilsulfato sódico y no iónicos como el polisorbato 80 y el polisorbato 20, ambos excipientes mejoradores de la velocidad de disolución. II. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas, obtenidas por compresión mecánica de granulados o mezclas pulverulentas de uno o varios principios activos con adición, en la mayoría de las ocasiones de diversos excipientes. Constituyen la forma farmacéutica más utilizada, y en su mayoría están destinados a la administración por vía oral, aunque también pueden ser administrados por otras vías (Vila Jato, 2001). Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 4 - Los comprimidos se usan principalmente para la liberación sistémica del fármaco, pero también para su acción local. Para que ejerza el efecto sistémico, el fármaco debe liberarse del comprimido para su posterior disolución en los líquidos de la boca, el estómago o el intestino y después absorberse hacia la circulación sistémica a través de la cual llega a su lugar de acción (Aulton, 2004). Su utilización se debe, en gran medida, a las múltiples ventajas que presentan, entre las que destacan:  Precisión en la dosificación  Capacidad de enmascarar características organolépticas desagradables  Facilidad en la administración  Gran estabilidad mecánica, química y microbiológica  Facilidad en la identificación  Posibilidad de modular la velocidad y el lugar de liberación del fármaco  Bajo coste en comparación con otras formas de administración oral En las formas farmacéuticas sólidas es muy importante la velocidad de disolución, ya que para que el fármaco se puede absorber, acceda al torrente sanguíneo y sea biodisponible, tiene que estar disuelto. En el caso de que la velocidad de disolución sea baja, la biodisponibilidad se verá reducida. Esto ocurre en gran medida con fármacos poco solubles en agua, por ello es de gran importancia conseguir aumentar la velocidad de disolución de estos compuestos, ya que de esta forma incrementaremos la biodisponibilidad (Aulton, 2004 & Vila Jato, 2001). En la velocidad de disolución de un comprimido influyen todos los componentes de los que está formado, donde podemos destacar principalmente dos grupos:  Principio activo (fármaco). Es el componente esencial de un comprimido. Los principios activos se pueden clasificar según su solubilidad y permeabilidad en cuatro tipos, atendiendo al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS). Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 5 - El principal problema respecto a la solubilidad se da cuando el principio activo pertenece a la clase II o IV, porque son las que presentan baja solubilidad. Por ello, el objetivo a la hora de mejorar la solubilidad de estos compuestos, será lograr que se comporten como sustancias pertenecientes a la clase I o III, y que por ello presenten una alta solubilidad.  Excipientes. El papel de los excipientes en un comprimido consiste en garantizar que la operación se pueda realizar correctamente. Dependiendo de la función buscada en el comprimido, los excipientes se pueden clasificar en varios grupos. Entre los más importantes se encuentran los diluyentes, aglutinantes, adsorbentes, deslizantes, lubrificantes, disgregantes, humectantes, estabilizantes, aromatizantes, colorantes, saborizantes y agentes edulcorantes. Los excipientes pueden tener varias funciones en la formulación farmacéutica. En lo referente a la solubilidad de la misma, puede que mejoren la solubilidad, la empeoren o que no realicen ningún cambio. III. OBJETIVOS El objetivo de este trabajo es estudiar el empleo de distintos recursos tecnológicos para aumentar la velocidad de disolución de sustancias activas. Para ello emplearemos procesos como: - Descensos en la cristalinidad. - Micronización o pulverización para reducir el tamaño de partícula. Clase Solubilidad Permeabilidad I Alta Alta II Baja Alta III Alta Baja IV Baja Baja Tabla 1. Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 6 - - Uso de excipientes como los surfactantes o los superdisgregantes. IV. METODOLOGÍA Para la realización de este trabajo se ha procedido a una búsqueda bibliográfica en libros de Tecnología Farmacéutica, artículos científicos y revistas de divulgación. Para la selección de artículos se ha realizado una lectura del “Abstract” de distintas publicaciones, eligiendo los más indicados para este trabajo. Se ha realizado una búsqueda en la base de datos CIMA de la AEMPS, donde se ha hecho especial hincapié en la búsqueda de los principios activos que se mencionan en el siguiente trabajo, así como las formas farmacéuticas en que se encuentran comercializados. También se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed (NCBI) y Google Académico ®, utilizando las palabras clave “solubility”, “bioavailability”, “amorphous”, “polymorphism”, “crystallinity”, “solvates”, “naproxen”, “ibuprofen”, “voriconazole”, “itraconazole”, “posaconazole”, “nanoparticles” y “surfactant”. V. RESULTADOS Y DISCUSIÓN De todos los métodos para mejorar la solubilidad de principios activos poco solubles, en el presente trabajo nos centraremos en los dos bloques siguientes:  Modificación del principio activo mediante cambios en la cristalinidad de la sustancia, empleando formas amorfas o utilizando cocristales. Otra forma de modificación del principio activo consiste en la reducción del tamaño de partícula (usando formas micronizadas y nanopartículas). De esta forma, aumentaría la velocidad de disolución del fármaco y con ello su solubilidad. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 7 -  Empleo de excipientes, como pueden ser los superdisgregantes (croscarmelosa sódica) y los surfactantes (laurilsulfato sódico, polisorbatos, etc.) 1. CAMBIOS EN LA CRISTALINIDAD Y USO DE FORMAS AMORFAS Dentro del concepto de cambios en la cristalinidad, destacamos el uso de cocristales, que son estructuras cristalinas homogéneas, compuestas por dos o más componentes en una relación estequiométrica específica, donde la disposición en la red cristalina no se basa en enlaces iónicos (Izutsu Et al., 2016). Cuando se habla de cocristales farmacéuticos, uno de los componentes es un principio activo, y a los otros componentes se les da el nombre de “formadores de cristal”, coformadores o molécula huésped (Gadade Et al., 2016). Cuando hablamos de polimorfismo, nos referimos a la capacidad de una sustancia de existir en varias formas cristalinas con una diferente disposición espacial de las moléculas que forman el cristal. Las distintas formas cristalinas se llaman polimorfos, y estos tienen diferentes propiedades físicas en fase sólida, pero se comportan igual en disolución (Prohens, & Puigjaner, 2007). Muchas moléculas orgánicas, tanto fármacos como excipientes, presentan polimorfismo. En la mayoría de los casos, este adopta una forma llamada monotropismo, que quiere decir que sólo una de las formas polimórficas es estable, por lo que cualquier otro polimorfo que se forme acabará convirtiéndose en la forma estable. El polimorfismo monotrópico más estable es el que tiene el punto de fusión más alto, y las demás formas que tienden a transformarse en él se denominan metaestables. La otra posibilidad se conoce como polimorfismo enantrópico, sin embargo, esta situación es menos frecuente. En este caso, en determinadas situaciones de presión y temperatura, la molécula orgánica puede transformarse de forma reversible en formas estables alternativas (Aulton, 2004). Un material también se puede encontrar al estado sólido, pero sus moléculas pueden no estar agrupadas de forma ordenada y repetitiva. En este caso, se habla de estado amorfo. Las formas amorfas tienen una temperatura definida a la cual sus propiedades Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 8 - sufren cambios importantes. Esta temperatura se llama temperatura de transición vítrea (Tg), y es el punto en el que las moléculas tienen mayor movilidad. Si la sustancia se conserva por debajo de esta temperatura, la forma amorfa será frágil y se determina que está en estado vítreo. En este estado la movilidad de la sustancia es reducida, por lo que la forma amorfa persistirá durante más tiempo. En el caso de que la sustancia se conserve por encima de la Tg, la forma amorfa será elástica, y tendrá mayor movilidad, lo que supone una rápida conversión a la forma cristalina (Aulton, 2004 & Vila Jato, 2001). Las formas amorfas tienen como principal ventaja una mayor solubilidad, sin embargo, no se suelen comercializar por tener menos estabilidad química, mayor higroscopicidad, y, como se ha comentado anteriormente, tienen una tendencia a cristalizar a determinadas temperaturas. Aun así, existen excepciones, como el caso de la novobiocina, que se comercializa en su forma amorfa porque presenta una velocidad de absorción mayor que en forma cristalina (Prohens & Puigjaner, 2007). 1.1.AINEs 1.1.1. Naproxeno En un estudio realizado por Doreth, Löbmann, Grohganz, Holm, López de Diego, Rades & Priemel (2016), se propone la formación in situ, solo con la presencia de agua, de una forma amorfa, utilizando como principio activo naproxeno, y como excipiente, Eudragit® E PO. La muestra del principio activo se analizó por XRPD (difractometría de rayos X), DSC (calorimetría diferencial de barrido) y MEB (microscopía electrónica de barrido). Naproxeno es un derivado del ácido propiónico, perteneciente al grupo farmacológico de los AINEs. Los ácidos carboxílicos de naproxeno son ácidos débiles, mientras que el polímero de Eudragit ® E PO es una base débil. Esto quiere decir que a pH bajo el polímero estará presente en su forma protonada, permitiendo la disolución del polímero en la fase acuosa. Normalmente, la sal se forma cuando la diferencia de pKa entre el ácido y la base se encuentra entre 2 y 3, lo que indica que, teniendo en cuenta las diferencias de pKa entre los principios activos y el polímero, es posible la formación de la sal. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 9 - A pesar de la baja solubilidad de naproxeno y de Eudragit® E PO, se considera que el proceso de formación de amorfos comienza con una pequeña cantidad del principio activo siendo disuelta en agua. De esta forma, moléculas que antes de la disolución se encontraban en la red cristalina, se van a encontrar disponibles en la fase acuosa, ya que han pasado a formar parte del amorfo. Al mismo tiempo, el agua plastificará el polímero y se crearán espacios entre las cadenas del polímero, haciéndolas más flexibles y produciendo la hinchazón del polímero. Las moléculas del fármaco ya disueltas en la fase acuosa pueden difundir por la red de polímero hinchado, donde se produce la ionización de las moléculas y en conjunto con el Eudragit® E PO, terminarán de formar la solución vítrea. 1.1.2. Ibuprofeno El principio activo ibuprofeno se evaluó en el mismo estudio mencionado en el apartado anterior, realizado por Doreth, Löbmann, Grohganz, Holm, López de Diego, Rades & Priemel (2016). Se estudió en las mismas condiciones que el fármaco naproxeno, utilizando también como excipiente Eudragit® E PO. Los datos se analizaron de la misma forma y se llegó a la conclusión de que el proceso de formación de formas amorfas in situ, solo con la presencia de agua, se puede demostrar en todos los principios activos que sean ácidos débiles y formen enlaces iónicos con polímeros de naturaleza básica. 1.1.3. Naproxeno/Indometacina Los sistemas llamados “co-amorfos” están formados por dos excipientes, un excipiente y un principio activo o por dos principios activos. En estos sistemas, el objetivo final es que las moléculas que intervienen formen una amorfo de una sola fase. En un estudio realizado por Beyer, Grohganz, Löbmann, Rades & Leopold (2016) para un sistema “co-amorfo” entre naproxeno e indometacina, se ha analizado la influencia de la velocidad de enfriamiento y la relación estequiométrica de la mezcla en la estabilidad del compuesto. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 10 - Para el estudio de la velocidad de enfriamiento se seleccionaron tres métodos de enfriamiento distinto: enfriamiento rápido, enfriamiento intermedio y enfriamiento lento. Las muestras se analizaron por espectroscopía FTIR y por XRPD (difractometría de rayos X). Los datos demostraron que las muestras obtenidas por el método de enfriamiento rápido eran físicamente menos estables que las obtenidas por enfriamiento intermedio y enfriamiento lento. Además, el método de enfriamiento lento también conduce a productos menos estables físicamente, lo que supone que la velocidad de enfriamiento óptima para la preparación de co-amorfos de Naproxeno/Indometacina es la intermedia. La estabilidad de los productos obtenidos por los tres métodos se determinó después de almacenarlos durante 300 días. En cuanto a la relación estequiométrica óptima de la muestra, el estudio reveló que una fracción molar de naproxeno de 0,6 da como resultado muestras físicamente más estables. Un dato relevante que aportó el estudio es que una relación estequiométrica de 0,6:0,4 corresponde con la composición eutéctica del co-amorfo, lo que indica que el co- amorfo más estable probablemente se encuentra en el punto eutéctico de la muestra. 1.2. ANTIFÚNGICOS 1.2.1. Itraconazol Itraconazol es una base débil, que tiene una solubilidad muy baja en agua, y una alta permeabilidad, lo que hace que pertenezca a la clase II del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS). En un estudio realizado por Kumar, Shen & Burgess (2014) se planteó una forma de mejorar la solubilidad de este principio activo, mediante un proceso de precipitación disolvente-antisolvente, seguido de secado por pulverización. Con este proceso se observó que se conseguían nanoamorfos estables. En este proceso, uno de los factores críticos a estudiar fue el tamaño de partícula. Se observó que este dependía de la concentración del fármaco, porque los tamaños de partículas más pequeños fueron conseguidos con bajas concentraciones de fármaco. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 11 - En un estudio realizado por Shete, Murthy, Korpale, Yadav, Sajane, Sakhare & Doijad (2015), se estudió la posibilidad de sintetizar cocristales de itraconazol utilizando aminoácidos. Gracias a la revisión de estudios previos se sabe que las fases cristalinas de itraconazol se pueden obtener mediante la utilización de moléculas adicionales que actúen como donantes o aceptores de enlaces de hidrógeno. Estos estudios revelan la obtención de cocristales de itraconazol con ácido succínico y ácido málico que presentan una mejora en la velocidad de disolución. Con este estudio se demostró de forma teórica, gracias a los cálculos de los parámetros de solubilidad, que es posible la formación de cocristales de itraconazol con aminoácidos mediante el uso de modelos de miscibilidad. 1.2.2. Voriconazol El fármaco voriconazol es un antifúngico de segunda generación que pertenece al grupo II del sistema de clasificación BCS. En el estudio realizado por Beinborn, Du, Wiederhold, Smyth & Williams (2012), se utilizó la técnica TFF (Thin Film Freezing) para obtener formulaciones cristalinas y amorfas de voriconazol para su posterior inhalación de polvo seco. Con la técnica TFF se puede controlar la morfología de las partículas, ya que permite manipular las propiedades de la dinámica de fluidos y de la transferencia de calor. Esto se consigue al pulverizar y congelar gotas de líquidos sobre superficies sólidas. De esta forma se consiguen productos farmacéuticos de baja densidad con estructura de matriz porosa. Con esta técnica, cuando se añaden a la formulación excipientes amorfos con altas temperaturas de transición vítrea, como puede ser PVP o HPMC, el fármaco se puede transformar en su forma amorfa. Se obtuvieron con éxito partículas que contenían voriconazol con mejores propiedades. Estas partículas presentaban una baja densidad, pero tenían una alta superficie, y eran adecuadas para su inhalación como polvo seco. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 12 - Se obtuvieron dos tipos de formas amorfas, sin embargo, la formulación cristalina microestructurada presentó propiedades aerodinámicas más favorables in vitro que la formulación amorfa nanoestructurada. Tras la insuflación en los pulmones de las dos muestras, ambas alcanzaron altas concentraciones en los pulmones y concentraciones clínicamente relevantes en plasma. Sin embargo, la forma amorfa nanoestructurada presentó una velocidad de disolución más rápida, lo que afectó de forma negativa a la retención y a la exposición general de voriconazol en el tejido pulmonar, ya que esta formulación pasa más rápidamente al plasma. Por esta razón, para la inhalación pulmonar de voriconazol se elige la forma amorfa microestructurada, porque presenta un beneficio mayor. 2. DISMINUCIÓN DEL TAMAÑO DE PARTÍCULA Ente las dificultades que supone la baja solubilidad acuosa de fármacos destacan principalmente la baja biodisponibilidad oral y la absorción errática. Como se ha mencionado, la solubilidad puede ser mejorada con métodos como el uso de co-solventes o micronización (Starkloff Et al., 2013). En el caso de que estas técnicas no den resultado, se puede recurrir al uso de nanosuspensiones. Las nanosuspensiones son dispersiones de partículas nanométricas en un medio adecuado. Estas mejoran la solubilidad de los principios activos, y consiguen mejores velocidades de disolución, por lo que mejoran la biodisponibilidad y la absorción de compuestos poco solubles permitiendo una mayor disponibilidad del compuesto en solución. Las nanosuspensiones pueden ser transferidas a un producto sólido a través de procesos de pulverización spray-drying, liofilización, etc. El incremento de solubilidad que sucede con la reducción del tamaño de partícula tiene como consecuencia un mayor gradiente de concentración en las membranas, y esto supone una mayor penetración o permeación a través de ellas. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 13 - Por otro lado, las partículas de ese tamaño tienen una alta adhesividad en las membranas biológicas. Por lo tanto, el aumento de solubilidad es atribuible al incremento en la superficie disponible para la disolución, a una mayor adhesividad de las nanopartículas a las membranas biológicas y a un aumento en la solubilidad de saturación (Starkloff Et al., 2013). Las nanosuspensiones pueden obtenerse principalmente por dos grupos de técnicas: técnicas de pulverización superior “bottom up” y técnicas de pulverización inferior “top down”. En las técnicas de pulverización superior se produce una precipitación o cristalización controlada. Dentro de este grupo de técnicas destacan la nanoprecipitación y el empleo de emulsiones o microemulsiones. Con la técnica de nanoprecipitación se han obtenido nanosuspensiones de itraconazol en las que se ha demostrado un aumento en la biodisponibilidad del fármaco en casi dos veces su biodisponibilidad estándar. Con esta metodología, también se han obtenido nanosuspensiones de aripiprazol de manera exitosa. Las técnicas de pulverización inferior, por su parte, consisten en la reducción del tamaño de partícula. A su vez, dentro de este grupo de técnicas destacan la homogeneización de alta presión (HAP) y la técnica de molienda. Utilizando la técnica de molienda se han obtenido formas farmacéuticas que están comercializadas hoy en día, entre las que destacan Rapamune ®, Invega ®, Tricor ®, Ritalin ® y Emend ®. 3. USO DE EXCIPIENTES: SURFACTANTES Y SUPERDISGREGANTES Se conoce como surfactantes o tensoactivos aquellas sustancias que ejercen una acción sobre la tensión superficial o interfacial, es decir, sobre la energía libre de Gibbs. La tensión interfacial hace referencia al límite entre dos fases condensadas. Los surfactantes actuarán disminuyendo la tensión interfacial. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 14 - Los surfactantes se pueden clasificar en función de su forma de disociación en el agua en: surfactantes aniónicos (se disocian en un anión anfifílico y en un catión, normalmente un metal alcalino o un amonio cuaternario); surfactantes no iónicos (no se ionizan en presencia de agua); y surfactantes catiónicos (se disocian en un catión orgánico anfifílico y en un anión de tipo halogenado normalmente) (Fernández Et al., 2004). En este trabajo trataremos en profundidad dos surfactantes, que son los que se han encontrado mayoritariamente en las formas farmacéuticas comercializadas; el polisorbato 80 y el Laurilsulfato sódico. El polisorbato 80 es un éster del polioxietilen sorbitano parcialmente esterificado con ácidos grasos superiores. Pertenece al grupo de surfactantes conocidos como Tween. Es un surfactante no iónico hidrofílico. El laurilsulfato sódico es uno de los tensoactivos más utilizados en la actualidad. Es un surfactante aniónico, efectivo tanto en medio ácido como en medio básico. Los superdisgregantes son sustancias que se añaden a una formulación con el fin de romper o disgregar un comprimido en pequeñas partículas para disolver más rápido el principio activo. Presentan gran interés porque promueven una mayor biodisponibilidad para ciertos fármacos (Hernández-Torres Et al., 2014). Los disgregantes se introducen en la formulación para que el comprimido se rompa en fragmentos pequeños, de forma que cuando entre en contacto con un líquido, se favorezca la disolución rápida del fármaco. Cuando un comprimido se disgrega, en primer lugar, el líquido humedece el sólido y penetra en los poros del comprimido, para a continuación romper el comprimido en fragmentos más pequeños (Aulton, 2004). Los superdisgregantes permiten aumentar el área superficial disponible, y promueven una rápida liberación del fármaco. Sus efectos suceden a bajas concentraciones, mejorando la velocidad de disolución del fármaco, pero además en algunos trabajos también presentan otros efectos como: mejorar la comprensibilidad, la resistencia a la fractura, la friabilidad, y no producen un impacto negativo en la fuerza mecánica de formulaciones que contienen altas dosis de fármaco (Hernández-Torres Et al., 2014). Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 15 - El principal superdisgregante del que se va a hablar en este trabajo es la croscarmelosa sódica. Es un polímero reticulado internamente de carboximetilcelulosa sódica, que es soluble en agua y se compone de unidades repetidas de celobiosa. Cada unidad está formada por dos unidades de anhidroglucosa unidas por un enlace glucosídico. La croscarmelosa sódica presenta una mínima gelificación, lo que supone una rápida disgregación (Hernández-Torres Et al., 2014). 3.1.AINEs 3.1.1. Naproxeno Hay varias formas farmacéuticas comercializadas de naproxeno que contienen surfactantes y superdisgregantes para mejorar la solubilidad. Se han encontrado varias formulaciones de naproxeno que contienen como excipiente croscarmelosa sódica, uno de los superdisgregantes más utilizados en la industria farmacéutica. Cabe destacar el Naprosyn 500 mg, así como otras formulaciones de laboratorios genéricos (Normon, Aristo), que también comercializan naproxeno a una dosis de 500 mg con croscarmelosa sódica. También hay comercializadas sales de naproxeno sódico con laurilsulfato sódico, utilizado como surfactante. En concreto, naproxeno sódico a una dosis de 550 mg de Cinfa tiene este excipiente. Es importante destacar el Vimovo, formulación que contiene naproxeno a una dosis de 500mg y esomeprazol sódico a una dosis de 20mg. Lo interesante de este compuesto es que, como excipientes, contiene croscarmelosa sódica (superdisgregante) y Polisorbato 80 (surfactente) en el mismo comprimido, mejorando así la solubilidad mediante dos excipientes distintos. 3.1.2. Ibuprofeno Hay multitud de formas farmacéuticas en comprimidos de ibuprofeno comercializadas con excipientes que mejoran la solubilidad. A continuación, se comentan los que se han encontrado en la base de datos CIMA de la AEMPS. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 16 - En primer lugar, mencionaremos el Dalsy en comprimidos recubiertos con película, con una concentración de ibuprofeno de 400 mg. Está comercializado con los excipientes croscarmelosa sódica y laurilsulfato sódico. Con estos mismos excipientes también se encuentra comercializado el Todalgil 400 mg. A una dosis de 400 mg de ibuprofeno también se encuentra el Ibufen en comprimidos recubiertos con película, pero a diferencia de los anteriores, este solo contiene croscarmelosa sódica como excipiente que mejore la solubilidad del comprimido. Es importante mencionar el Ibudol, que, como los anteriores, contiene ibuprofeno a una dosis de 400 mg. Este compuesto contiene como excipiente mejorador de la solubilidad estearato de polioxiletileno (40), que es un agente solubilizante. Por otro lado, la marca de genéricos Durban también tiene comercializada una forma farmacéutica de comprimidos de ibuprofeno 400 mg con laurilsulfato sódico como excipiente. El último compuesto que vamos a comentar con ibuprofeno 400 mg es el Espidifen, aunque la formulación en comprimidos recubiertos se encuentra revocada actualmente, pero existe como granulado para solución oral. Lo interesante de este compuesto es que, para mejorar la velocidad de disolución, está formulado con la sal de arginina. A una dosis de 600 mg, nos encontramos con multitud de laboratorios que fabrican genéricos, como Cinfa, Normon, Kern Pharma, Apotex, Davur, Mabo, Mylan, etc. que tienen comercializados en el mercado comprimidos de ibuprofeno con croscarmelosa sódica como excipiente. También podemos encontrarnos en el mercado dos compuestos llamados Neobrufen y Nurofen, que contienen ibuprofeno a 600 mg y como excipientes croscarmelosa sódica y laurilsulfato sódico. Para terminar, cabe destacar el compuesto Gripaduo, que tiene como principios activos ibuprofeno 200mg y pseudoefedrina hidrocloruro 30mg. Esta formulación presenta un superdisgregante (croscarmelosa sódica) y dos surfactantes (laurilsulfato sódico y polisorbato 80). Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 17 - 3.2. ANTIFÚNGICOS 3.2.1. Posaconazol Sólo hay una forma farmacéutica de posaconazol en comprimidos en el mercado actual, y recibe el nombre de Noxafil. Presenta una dosis de 100 mg de posaconazol, y el principal excipiente que mejora la solubilidad de este comprimido es la croscarmelosa sódica. 3.2.2. Voriconazol Con respecto a este antifúngico, hay más oferta en el mercado que en el caso anterior. Un gran número de laboratorios farmacéuticos que elaboran genéricos como Kern Pharma, Normon, Sandoz, Teva, etc. tienen en el mercado dos formas farmacéuticas de voriconazol, formulado como comprimidos recubiertos con película, a dos dosis distintas, de 50 mg y 200 mg. Todas estas formulaciones contienen croscarmelosa sódica como excipiente. Por otro lado, nos encontramos con la marca comercial Vfend, que también presenta comprimidos recubiertos con película de voriconazol a dosis de 50 mg y 200 mg. Al igual que los anteriores, están formulados con croscarmelosa sódica como superdisgregante para mejorar la solubilidad de estos comprimidos. VI. CONCLUSIONES La gran utilización de comprimidos para la administración oral de formas farmacéuticas hace que cobre gran importancia corregir los factores limitantes que puedan suponer un fracaso terapéutico, o incluso que impidan utilizar la vía oral como vía de administración. El más importante de todos ellos es la solubilidad, porque limita la biodisponibilidad plasmática. Una de las técnicas que más ha avanzado en los últimos años es la elaboración de formas farmacéuticas amorfas o con baja cristalinidad. En este trabajo se ha visto una Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 18 - gran cantidad de estudios y formas comercializadas utilizando esta técnica, y se espera que en un futuro se continúen los estudios con principios activos poco solubles. Por otro lado, tiene gran repercusión el uso de excipientes en la mejora de la solubilidad. Cabe destacar las nuevas formas comercializadas que contienen tanto surfactantes como superdisgregantes, como el Vimovo (naproxeno), de manera que el efecto de los dos excipientes actúa de forma sinérgica, en contraste con comprimidos más antiguos que sólo utilizaban los superdisgregantes para mejorar su solubilidad. En cuanto a ibuprofeno, nos encontramos más formas farmacéuticas que, gracias a la combinación de excipientes, consiguen una mayor solubilidad. Entre ellas se encuentran el Dalsy y el Todalgil en comprimidos, que contienen croscarmelosa sódica como surfactante y laurilsulfato sódico como disgregante. Con estos excipientes pero una dosis de ibuprofeno diferente también se encuentra el Neobrufen y el Nurofen. Por último, mencionaremos el Gripaduo, que también contiene ibuprofeno, pero es interesante porque como excipientes presenta croscarmelosa sódica (superdisgrente), laurilsulfato sódico y polisorbato 80 (surfactantes), por lo que la acción de los tres excipientes de forma conjunta mejora en gran medida la solubilidad del compuesto. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 19 - VII. BIBLIOGRAFÍA Aulton M.E. (2004). Farmacia. La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas. Barcelona: Elsevier. Beinborn. N.A., Du. J., Wiederhold. N.P., Smyth. H.D.C. & Williams. R.O. (2012). 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