UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE PSICOLOGÍA TESIS DOCTORAL Marcadores neurofisiológicos y conductuales tempranos de vulnerabilidad al inicio en el consumo de alcohol en adolescentes MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Luis Fernando Antón Toro DIRECTORES Fernando Maestú Unturbe María de los Ángeles Correas Marín Ricardo Bruña Fernández © Luis Fernando Antón Toro, 2021 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE PSICOLOGÍA TESIS DOCTORAL MARCADORES NEUROFISIOLÓGICOS Y CONDUCTUALES TEMPRANOS DE VULNERABILIDAD AL INICIO EN EL CONSUMO DE ALCOHOL EN ADOLESCENTES MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR LUIS FERNANDO ANTÓN TORO DIRECTOR FERNANDO MAESTÚ UNTURBE MARÍA DE LOS ÁNGELES CORREAS MARÍN RICARDO BRUÑA FERNÁNDEZ AGRADECIMIENTOS En primer lugar, gracias a todos aquellos que se tomen la molestia de leer estas páginas. Espero que al menos las disfruten tanto como yo lo hice escribiéndolas. Gracias a toda mi familia, a mi hermana, a mis padres, por haberme dado la libertad de elegir siempre mi camino en la vida. Gracias Carol por cuidarme de pequeño y haberme mantenido de una pieza (pese a mi insistencia por tener accidentes). Gracias a mi padre, por el apoyo y orgullo que siempre me transmitió. Ojalá pudiéramos haber compartido el final de este camino. Especialmente, gracias, madre, por todo el esfuerzo, sacrificio y cariño a lo largo de los años para que pudiéramos tener lo mejor. Sin ti, nada de esto hubiera sido posible. Gracias a Haydar, Sawsen, Juan, Marta (madre e hija), Farouk, Carmiña, Alilou, Ruth, etc. Pues durante todos estos años me acogisteis como uno más de la familia, aguantando y aceptando mis rarezas (¡que no son pocas!). Siempre tendréis mi gratitud y un lugar en mis recuerdos. Gracias a Diego por haberme regalado una de las mejores amistades que he tenido. Gracias Halla, por haber compartido este camino conmigo durante tanto tiempo. Gracias por tu paciencia, tu amistad, cariño, y apoyo incondicional. Haber llegado hasta aquí también es gracias a ti. Gracias también a Luis Miguel y a todo su equipo por el inmenso trabajo de desarrollar y coordinar este proyecto. La semilla de esta tesis es sin duda vuestra. Gracias a Dudi y Natalia por haberme tratado tan bien en mi agradable, aunque confinada estancia. Disfruté mucho trabajando con vosotros y espero poder volver pronto sin pandemias de por medio. Gracias a todos mis compañeros del CTB, a Alejandre, Federisa, Echega, Pablo, Martín, Brenda, Lucia2, Sandradocus etc. con los que he sufrido y disfrutado estos años de doctorado, y espero que muchos más. A mis queridos minions, Danylyna (alias “la rusa”) y el Gran Berto, pues no se pueden pedir mejores alumnos. Sois un grupo increíble, sin vosotros hacer una tesis no hubiera sido tan divertido. Gracias Jaislama…, Jalmaiser…, Jais, por ser mi pepito grillo (eso no está pagado) y las sobredosis de chocolate sin las que sería imposible escribir una tesis. Sobre todo, gracias por no matarme cuando “guardé” el pasaporte en la comisaria de Hobart y haber llegado vivo a terminar esta tesis. Siempre estaré orgulloso por como plantaste cara a aquellos emús sin llorar. Gracias Almu por haber creído en mí y haberme dado las fuerzas para seguir adelante. Gracias por haber estado a mi lado cuando más lo necesitaba, por los “abracitos” positivos y las collejas cuando hacían falta. Mil gracias por asesorarme con la tesis en “esas cosas de psicólogos” y en los análisis de PVC. Sin duda, una parte de este trabajo es tuyo. Gracias por ser como eres y habernos aportado tantísimo a todos. Gracias a mis directores de tesis. Gracias Fernando por haberme dado la oportunidad de entrar en el laboratorio y vivir desde dentro mi pasión por la ciencia. Nunca agradeceré lo suficiente haberte dejado la piel para que siempre pudiera tener el apoyo y los recursos para sacar adelante esta tesis y dedicarme a la investigación. Gracias por todo tu sacrificio y dedicación en formar un grupo tan excepcional en todos los sentidos a nosotros, siempre has sido y serás un modelo de inspiración. Gracias también a Ángeles por todo lo que me has enseñado, haber ayudado a dar forma a este trabajo y siempre tener palabras de ánimo. Sin tus sabios consejos habría metido la pata tantas veces… Por último, gracias, Bru, por… ¿todo? Has sido mi mayor mentor todos estos años, me has enseñado casi todo lo que sé (y muchísimas otras cosas que habré olvidado por el camino). Sin ti, ni esta tesis (ni muchas otras) habrían llegado a existir. Gracias por tu infinita paciencia, tu infinito pozo de conocimiento (ℜ e i), por tus chistes…no espera, por eso no. Gracias por ser de los mejores amigos que alguien pudiera desear. ¡Muchas gracias a todos! Esta tesis doctoral se enmarca en el proyecto “Detección de indicadores conductuales y neurofisiológicos tempranos de riesgo para el inicio en el consumo de alcohol y cannabis de adolescentes menores”, perteneciente al Plan Nacional de Drogas del Ministerio de sanidad, servicios sociales e igualdad (Ref. 2014I035). El trabajo realizado ha sido posible gracias a la concesión de un contrato predoctoral al autor por parte del Programa de Financiación de Universidad Complutense de Madrid — Santander Universidades, convocatoria 2017. INDICE GENERAL ABSTRACT ....................................................................................................... 1 RESUMEN........................................................................................................ 6 PLANTEAMIENTO DE LA TESIS DOCTORAL............................................ 11 Capítulo 1: Introducción general .............................................................. 14 1.1. “Smells like teen spirit” La adolescencia: periodo de transición y cambio …………………………………………………………………………………………………..14 1.1.1. Cambios sociales y psicológicos durante la adolescencia ...... 15 1.1.2. Desarrollo neuropsicológico: la importancia de las funciones ejecutivas ............................................................................... 20 1.1.3. Cambios neurobiológicos: hitos del neurodesarrollo ............. 21 1.2. “Have a drink on me” Consumo de alcohol durante la adolescencia: Binge Drinking ........................................................................................... 31 1.2.1. Efectos neuroanatómicos y neurofuncionales del BD ............ 33 1.2.2. Efectos psicológicos y neuropsicológicos del BD.................. 40 1.3. “Bad boys” ¿Peores cartas en el juego? Perfiles de predisposición al consumo de alcohol .................................................................................... 42 1.3.1. Factores psicológicos y neuropsicológicos ............................ 43 1.3.2. Factores neurobiológicos ........................................................ 46 1.3.3. Territorio inexplorado ............................................................ 50 Biomarcadores neurofisiológicos de vulnerabilidad .............................. 50 1.4. ¿“Money for nothing”? Medición de la electrofisiología cerebral: Magnetoencefalógrafía ............................................................................... 51 1.4.1. Origen de la señal electromagnética en el sistema nervioso .. 52 1.4.2. De la sinapsis neuronal a las oscilaciones cerebrales ............. 54 1.4.3. Más allá de localizacionismo: el conectoma funcional. ......... 55 1.5. “Natural science” Principios del conectoma funcional .................. 56 1.5.1. Principios de la conectividad funcional: Phase Locking Value (PLV) 57 1.6. Objetivos generales e hipótesis de estudio ..................................... 59 Capítulo 2: Estudio 1: “Caracterización de los perfiles de autorregulación conductual de vulnerabilidad hacia el inicio en el consumo de alcohol en adolescentes” ……………………………………………………………………….63 2.1. Introducción ................................................................................... 63 2.2. Métodos .......................................................................................... 66 2.2.1. Participantes ........................................................................... 66 2.2.2 Cuestionarios de evaluación .......................................................... 67 2.2.3 Análisis estadístico ........................................................................ 69 2.3. Resultados ...................................................................................... 70 2.3.1 Análisis de la varianza ANCOVA................................................. 70 2.3.2. Análisis de correlación y regresión lineal .................................... 71 2.3.3. Análisis de mediación ............................................................ 72 2.4. Discusión ........................................................................................ 74 Capítulo 3: Estudio 2: “Caracterización de redes funcionales de control inhibitorio como marcador electrofisiológico temprano de vulnerabilidad al inicio en el consumo intensivo de alcohol”.................................................... 81 3.1. Introducción ........................................................................................ 81 3.2. Materiales y métodos .......................................................................... 84 3.2.1. Participantes ................................................................................. 84 3.2.2. Adquisición de datos MEG .......................................................... 86 3.2.3. Adquisición de datos RM ............................................................. 90 3.2.4. Tarea inhibitoria go/no-go ............................................................ 90 3.2.5. Batería de cuestionarios .............................................................. 91 3.2.6. Análisis de datos .......................................................................... 92 3.2.7. Análisis estadístico ....................................................................... 94 3.3. Resultados ...................................................................................... 95 3.3.1. Cuestionarios ................................................................................ 95 3.3.2. Rendimiento conductual tarea go/no-go ....................................... 95 3.3.3. Sincronización basada en ROIs (RbS) .......................................... 95 3.3.4. Análisis de fuerza nodal (NS) y basado en semilla (SB) ...... 100 3.4. Discusión ...................................................................................... 103 Capítulo 4: Estudio 3: “Caracterización de las redes funcionales electrofisiológicas en estado de reposo como marcadores de vulnerabilidad ante el inicio en el consumo intensivo de alcohol”. ..................................... 111 4.1. Introducción ................................................................................. 111 4.2. Métodos y materiales ................................................................... 114 4.2.1 Participantes ......................................................................... 114 4.2.2 Adquisición de datos MEG .................................................. 115 4.2.3 Adquisición de datos RM ..................................................... 118 4.2.4 Cuestionarios de evaluación ................................................. 118 4.2.5 Análisis de datos ................................................................... 119 4.2.6 Análisis estadístico ............................................................... 121 4.3 Resultados .................................................................................... 122 4.3.1 Sincronización basada en ROIs (RbS) ................................. 122 4.3.2 Sincronización basada en ROIs de las RSn .......................... 126 4.3.3 Análisis de fuerza nodal (NS) y basado en semilla (SB) ...... 134 4.4 Discusión ...................................................................................... 139 Capítulo 5: Discusión general ................................................................. 146 Capítulo 6: General Conclusions ............................................................ 157 REFERENCIAS ............................................................................................ 159 ANEXOS...................................................................................................... 186 ABREVIATURAS…………………………………………………………199 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1.1. Principales cambios neuroanatómicos durante la adolescencia .. 25 Figura 1.2.Principales cambios neurofuncionales durante la adolescencia ... 28 Figura 1.3.Principales cambios redes funcionales durante la adolescencia .. 30 Figura 1.4.Tendencias de consumo a lo largo de la adolescencia ................. 33 Figura 1.5. Principales anomalías funcionales previas al consumo (RMf) ... 49 Figura 1.6. MEG y origen de la señal electromagnética cerebral. ................ 53 Figura 1.7. Representación del cálculo de FC mediante PLV....................... 59 Figura 2.1. Representación del modelo de mediación. ................................. 73 Figura 3.1. Reconstrucción mediante Beamformer del componente M100 .. 89 Figura 3.2. Estructura ensayos tarea go/no-go. ............................................. 90 Figura 3.3. Resumen de análisis mediante PLV. ........................................... 93 Figura 3.4. Resultados de análisis RbS. ........................................................ 97 Figura 3.5. Resultados de análisis en red ECN. ............................................ 98 Figura 3.6. Correlación RbS con cuestionario. ............................................. 99 Figura 3.7. Correlación RbS con ratio de consumo. ................................... 100 Figura 3.8. Resultados análisis de NS y análisis de semilla. ....................... 102 Figura 3.9. Correlación clúster NS y cuestionarios. .................................... 103 Figura 4.1. Resumen de análisis mediante PLV. ......................................... 121 Figura 4.2. Resultados del análisis RbS. ..................................................... 123 Figura 4.3. Correlaciones RbS con cuestionarios. ...................................... 125 Figura 4.4. Correlaciones RbS con ratio de consumo. ................................ 126 Figura 4.5. Resultados análisis FC en red DMN. ........................................ 127 Figura 4.6. Resultados análisis FC en red SN. ............................................ 128 Figura 4.7. Resultados análisis FC en red ECN. ......................................... 129 Figura 4.8. Correlaciones DMN con cuestionarios. .................................... 130 Figura 4.9. Correlaciones SN con cuestionarios. ........................................ 131 Figura 4.10. Correlaciones ECN con cuestionarios .................................... 132 Figura 4.11. Correlación de las RSn con ratio de consumo. ....................... 133 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312579 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312579 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312580 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312580 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312581 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312581 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312582 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312582 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312583 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312583 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312584 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312584 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312585 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312585 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312586 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312586 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312587 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312587 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312588 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312588 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312589 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312589 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312590 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312590 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312591 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312591 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312592 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312592 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312593 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312593 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312594 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312594 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312595 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312595 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312596 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312596 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312597 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312597 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312598 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312598 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312599 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312599 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312600 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312600 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312601 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312601 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312602 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312602 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312603 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312603 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312604 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312604 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312605 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312605 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312606 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312606 Figura 4.12. Resultados análisis NS y SB. .................................................. 136 Figura 4.13. Resultados correlación clústers NS con cuestionarios y ratio de consumo. ...................................................................................................... 138 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 2.1. Resultados análisis ANCOVA. .................................................... 70 Tabla 2.2. Resultados de regresión lineal múltiple. ...................................... 72 Tabla 2.3. Resultados del modelo de mediación con SS. ............................. 74 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312607 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312607 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312608 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312608 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312608 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312609 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312609 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312610 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312610 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312611 file:///G:/Mi%20unidad/Doctorado/Manuscrito%20Tesis/TESIS%20FINAL/documento%20final/22_03_2021_TESIS_COMPLETA_LUIS_F_ANTON_TORO_final_PRUEBA.docx%23_Toc67312611 1 ABSTRACT Early neurophysiological and behavioral markers of vulnerability towards alcohol consumption onset in adolescents. Introduction Binge Drinking (BD) is an increasingly widespread drinking pattern among adolescents. This type of consumption is characterized by the ingestion of large amounts of alcohol in short periods of time, leading the organism to states of ethyl intoxication. This pattern of consumption is particularly harmful to the adolescent’s brain because they are in a period of intense neuromaturative changes. These brain’s developmental changes entail the development of cognitive, emotional, and behavioral self-regulatory (SR) capacities necessary for adaptation to the social environment. In this context, it has been shown that alcohol consumption in BD causes various brain alterations with neuropsychological, anatomical, and functional consequences. However, nowadays remains obscure the possible involvement of predisposing factors that make certain adolescents more vulnerable to initiating risk behaviors, such as BD use. Within this framework, some longitudinal researches have proposed that certain dysfunctions in executive self-regulatory mechanisms could be a potential vulnerability factor for the initiation of consumption. These alterations would be characterized by deficits in executive control processes (e.g., inhibitory control), manifesting psychological traits of impulsivity, high sensation seeking and behavioral disinhibition, among others. On the other hand, some neuroimaging studies have detailed a series of abnormalities in brain anatomy and activity using magnetic resonance imaging techniques. Despite this, there is still a great lack of knowledge about the possible neurofunctional abnormalities in the electrophysiological profiles of this at-risk population. Specifically, to date, no research has addressed this issue from the perspective of electrophysiological functional connectivity (FC), which is essential to understand the possible neurobiological abnormalities present in 2 this population. Thus, the aim of the present doctoral thesis was to characterize the psychological profile (study 1) and brain electrophysiological connectivity (studies 2 and 3) of those adolescents at risk of initiating BD consumption two years later. Methods To address this objective, a two-year longitudinal study with two measurement phases was carried out. In the first phase, a sample of 39 adolescents with no history of drug use, aged between 13.5 and 15 years, was recruited. Their traits of impulsivity, sensation seeking and dysexecutive behavior were assessed using self-reported scales with high ecological validity. In addition, each participant underwent a measurement of their brain activity by magnetoencephalography, at resting state and during the execution of an inhibitory control task (go/no-go), as well as structural magnetic resonance imaging. After a two-year follow-up period, the second phase of the study was conducted. In this second evaluation, a comprehensive screening of typical drinking patterns was conducted using the AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) drinking scale and a semi-structured interview. Based on this information, participants were classified into a group of future light consumers or non-drinkers (fLD), characterized by consumption of two or fewer standard alcohol units (SAU – 10mg of pure ethanol –) during a typical drinking session (n = 17; mean age = 14.18 ± 0.88; 8 females; mean SAU = 1.029 ± 0.941) and a group of future heavy drinkers (fBD), characterized by consumption of more than 4 SAUs for females or 5 SAUs for males (n = 22; mean age = 14.19 ± 0.65; 9 females; mean SAU = 5.773 ± 1.692). Based on this classification, an exploration of the psychological and FC profiles obtained during the first phase, prior to consumption, was carried out to characterize possible anomalies as potential predisposing factors in those adolescents who initiated BD consumption two years later. 3 Results Regarding the results of the psychological profile found in study 1, they showed that adolescents in the fBD group presented higher levels of impulsivity, sensation seeking and dysexecutive behavior than adolescents who did not subsequently initiate BD consumption. Furthermore, using regression analysis, we found a predominance of sensation seeking and impulsivity traits in predicting the severity of subsequent consumption. Finally, a mediation analysis was performed showing that sensation seeking is an important mediating mechanism in the relationship between dysexecutive behavior profiles and subsequent alcohol consumption. On the other hand, study 2, focused on the exploration of FC profiles during the performance of an inhibitory control task, showed a number of abnormalities in FC in fBD adolescents, despite these differences were no found in the levels of task performance. Specifically, the results evidenced an extensive beta frequency band hyperconnectivity network between prefrontal, temporal, and motor functional regions. This hyperconnectivity was found to be positively correlated with traits of impulsivity, sensation seeking and dis- executive behavior, as well as the level of subsequent BD consumption. Likewise, a pattern of prefrontal hyperconnectivity and frontoparietal hypoconnectivity in alpha band was found in the central brain executive network. Finally, resting-state FC profiles were analyzed globally and in the three most relevant functional networks in study 3. As in study 2, fBD adolescents showed a gamma-band hyperconnectivity profile between prefrontal and parietal regions. Likewise, gamma-band hyperconnectivity profiles were found within the default activation network and the salience network, as well as alpha- band hyperconnectivity within the central executive network. In addition, these hypersynchronization profiles were also found to be positively correlated with 4 traits of impulsivity, sensation seeking, dysexecutive behavior and future consumption ratio. Discussion The results found in the 3 studies of this doctoral thesis seem to confirm the presence of previous abnormalities in AR mechanisms and functional synchronization profiles. First, in line with previous literature, the findings of dysfunctional AR profiles highlight the relationship of impulsivity and sensation seeking with the intensity of future consumption. Sensation seeking also play a role as mediating mechanism in understanding the association between dysexecutive profiles and BD behaviors. Such traits have been linked to deficits in behavioral inhibitory control systems, together with greater risk behaviors and less concern for the negative consequences of the behavior. This seems to indicate that reduced capacities to regulate behavior based on potential aversive consequences are a key factor in assuming higher risk behaviors and, in the context of BD consumption, showing more severe future drinking profiles. These psychological traits share apparently common neurofunctional bases, particularly associated with structures with greater neuromaturational changes during adolescence. Interestingly, the abnormalities found in FC profiles seem to be related to such traits of impaired AR, having as common denominator FC alterations in the left prefrontal cortex and medial cortex such as the ACC, essential in executive control processes. Although such anomalies may correspond to phenomena of different nature, possible deficits in GABAergic neurotransmission mechanisms could underlie these predisposition profiles. Several experimental studies seem to support this interpretation. However, future researches are necessary to confirm this line. Alternative models explain the vulnerability to consumption as possible early "pseudomaturation" states, with more mature adolescents experiencing a higher risk towards early consumption. Our findings can certainly be framed within such models, assuming hyperconnectivity as a greater development of functional networks. However, certain aspects seem to 5 indicate that we would be facing a more complex situation, being necessary combined models that integrate evidence from different neurobiological approaches. Nevertheless, this doctoral thesis is an important first step in the characterization of the electrophysiological FC profiles of this at-risk population, providing a start for the development of future lines of research and intervention for the prevention of risky and intensive alcohol consumption among adolescents. 6 RESUMEN Marcadores neurofisiológicos y conductuales tempranos de vulnerabilidad el inicio en el consumo de alcohol en adolescentes. Introducción El consumo intensivo de alcohol, o Binge Drinking (BD), es un patrón de consumo cada vez más extendido entre la población adolescente. Este tipo de consumo está caracterizado por la ingesta de grandes cantidades de alcohol en cortos periodos de tiempo, conduciendo al sistema a estados de intoxicación etílica. Este patrón de consumo es particularmente nocivo para el cerebro adolescente, al darse en un periodo de intensos cambios neuromadurativos. Esta serie de cambios traen consigo el desarrollo de las capacidades autorregulación (AR) cognitiva, emocional y conductual necesarias para la adaptación al nuevo rol y entorno social. En este contexto, se ha demostrado que el consumo de alcohol BD ocasiona diversas alteraciones cerebrales con consecuencias neuropsicológicas, anatómicas y funcionales Sin embargo, es menos conocida la posible implicación de factores predisponentes que haga a ciertos adolescentes más vulnerables a iniciarse en conductas de riesgo como el consumo BD. Algunas investigaciones de corte longitudinal han propuesto que ciertas disfunciones en los mecanismos ejecutivos de autorregulación podrían manifestar un potencial factor de vulnerabilidad para el inicio al consumo. Estas alteraciones se caracterizarían por déficits en los procesos de control ejecutivo (p.ej. control inhibitorio), manifestando rasgos psicológicos de impulsividad, alta búsqueda de sensaciones y desinhibición conductual, entre otros. Por otro lado, unos pocos trabajos de neuroimagen basados en resonancia magnética han detallado una serie de anomalías en la anatomía y actividad. A pesar de ello, aún existe un gran desconocimiento acerca de posibles marcadores neurofuncionales en los perfiles electrofisiológicos de esta población de riesgo. 7 Hasta la fecha ningún estudio ha abordado esta cuestión desde la perspectiva de la conectividad funcional (FC) electrofisiológica, siendo esencial para comprender en profundidad las potenciales anomalías neurobiológicas presentes en esta población. Así pues, el objetivo de la actual tesis doctoral fue caracterizar, a través de tres estudios experimentales, los perfiles de autorregulación (Estudio 1) y conectividad electrofisiológica cerebral (Estudios 2 y 3) de aquellos adolescentes que años más tarde se iniciarían en el consumo BD. Métodos En este trabajo se llevó a cabo una investigación con diseño longitudinal de dos años, y con dos fases de medida. En una primera fase se reclutó una muestra de 39 adolescentes sin historial previo de consumo, con edades comprendidas entre los 13,5 y 15 años. Se realizó una evaluación de sus rasgos de impulsividad, búsqueda de sensaciones y conducta disejecutiva mediante escalas auto-informadas de alta validez ecológica. Así mismo, se realizó a cada participante una medición de su actividad cerebral mediante magnetoencefalografía, tanto en estado de reposo como durante la ejecución de una tarea de control inhibitorio (go/no-go), así como una adquisición de imágenes de resonancia magnética estructural. Tras un periodo de seguimiento de dos años, se procedió a ejecutar la segunda fase de estudio, donde se realizó una exploración exhaustiva de los patrones típicos de consumo, mediante la escala de consumo AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) y una entrevista semiestructurada. En base a esta información, se clasificó a los participantes en grupo de futuros consumidores ligeros o no consumidores (fLD), caracterizado por el consumo de dos o menos unidades de bebida estándar (UBEs) durante una sesión típica de consumo (n = 17; edad 14,18 ± 0,88, media ± desviación típica; 8 mujeres; UBEs = 1,029 ± 0,941) y un grupo de futuros consumidores intensivos (fBD), caracterizado por la ingesta de más de 4 UBEs para mujeres o 5 UBEs para 8 hombres (n = 22; edad 14,19 ± 0,65; 9 mujeres; UBEs = 5,773 ± 1,692). En base a esta clasificación, se realizó una exploración de los perfiles de AR y FC obtenidos durante la primera fase, previos al consumo, con el fin de caracterizar posibles anomalías como potenciales factores predisponentes en aquellos adolescentes que se iniciaron en el consumo BD dos años más tarde. Resultados Respecto a los perfiles de AR hallados en el Estudio 1, los principales resultados mostraron que los adolescentes del grupo fBD presentaban mayores niveles de impulsividad, búsqueda de sensaciones y conducta disejecutiva que aquellos adolescentes que no se iniciarían posteriormente en el consumo BD. Además, a través de un análisis de regresión, se encontró una predominancia de los rasgos búsqueda de sensaciones e impulsividad en la predicción de la severidad del consumo posterior. Adicionalmente se realizó un análisis mediacional, mostrando que la búsqueda de sensaciones es un factor mediador importante en la relación entre los perfiles de conducta disejecutiva y el consumo de alcohol posterior. Por otro lado, el Estudio 2, enfocado a la exploración de los perfiles de FC durante la realización de una tarea de control inhibitorio, mostró una serie de anomalías en la FC en los adolescentes fBD, pesé a no encontrar diferencias en los niveles de ejecución de la tarea. Concretamente, los resultados evidenciaron una extensa red de hiperconectividad en banda de frecuencia beta entre regiones funcionales prefrontales, temporales y motoras. Esta hiperconectividad se encontró, además, correlacionada positivamente con los rasgos de impulsividad, búsqueda de sensaciones y conducta disejecutiva, así como el nivel de consumo BD futuro. Así mismo, se halló un patrón de hiperconectividad prefrontal e hipoconectividad frontoparietal en banda alfa específico de la red ejecutiva central cerebral. Finalmente, en el Estudio 3 se analizaron los perfiles de FC en estado de reposo, tanto a nivel global como en las tres redes funcionales más relevantes. 9 De forma similar al Estudio 2, los adolescentes fBD mostraron un perfil de hiperconectividad en la banda gamma entre regiones prefrontales y parietales. Así mismo, se encontraron perfiles de hiperconectividad en banda gamma dentro de la red de activación por defecto y la red de saliencia, así como una hiperconectividad en banda alfa dentro de la red ejecutiva central. Además, estos perfiles de hipersincronización también se hallaron correlacionados positivamente con los rasgos de impulsividad, búsqueda de sensaciones, conducta disejecutiva y ratio de consumo futuro. Discusión Los resultados hallados a lo largo de los tres estudios de esta tesis doctoral parecen confirmar la presencia de anomalías previas al inicio en el consumo en los mecanismos de AR y en los perfiles de sincronización funcional. En primer lugar, acorde con la literatura previa, los hallazgos de perfiles disfuncionales de AR destacan la relación de la impulsividad y la SS con la intensidad del consumo futuro, jugando esta última, además, un papel mediador para comprender la asociación entre perfiles disejecutivos y este tipo de conductas. Tales rasgos han sido vinculados a déficits en los sistemas de control inhibitorio conductual, unido a mayores conductas de riesgo y menor preocupación por las consecuencias negativas de la conducta. Esto parece indicar que capacidades reducidas para regular el comportamiento en base a potenciales consecuencias aversivas son un factor clave a la hora de asumir mayores conductas de riesgo y, en el contexto de consumo BD, mostrar perfiles de consumo de alcohol futuros más severos. Estos rasgos psicológicos comparten bases neurofuncionales aparentemente comunes, particularmente asociadas a estructuras con mayores cambios neuromadurativos durante la adolescencia. De forma interesante, las anomalías encontradas en los perfiles de FC parecen estar en relación con tales rasgos de AR deficitaria, teniendo como denominador común alteraciones de la FC en el córtex prefrontal izquierdo y mediales como la corteza cingulada anterior, esenciales en los procesos de control ejecutivo. 10 Si bien tales anomalías pueden corresponder a fenómenos de distinta naturaleza, posibles déficits en los mecanismos de neurotransmisión GABAérgica podrían subyacer a estos perfiles de predisposición. Varios trabajos experimentales parecen apoyar esta interpretación, sin embargo, son necesarios futuros estudios para confirmar esta línea. Modelos alternativos explican la vulnerabilidad al consumo como posibles estados de “pseudomaduración” precoz, siendo los adolescentes más adelantados madurativamente, los que experimentarían un mayor riesgo hacia el consumo temprano. Nuestros hallazgos pueden, ciertamente, ser enmarcados dentro de tales modelos, asumiendo la hiperconectividad como un mayor desarrollo de las redes funcionales. Sin embargo, ciertos aspectos parecen indicar que nos encontraríamos ante una situación más compleja, siendo necesarios modelos combinados que integren evidencias desde diferentes enfoques neurobiológicos. Pese a todo, esta tesis doctoral supone un importante primer paso en la caracterización de los perfiles de FC electrofisiológica de esta población en riesgo, aportando unas bases para el desarrollo de futuras líneas de investigación. 11 PLANTEAMIENTO DE LA TESIS DOCTORAL ¿Cuál es el objetivo de una tesis doctoral? No es otro que dar respuesta a una pregunta. Parece sencillo, en cierto modo, pero nada más lejos de la realidad pues, como dijo el antropólogo Levi-Strauss, lo importante no son las respuestas, si no dar con la pregunta correcta. Mas, qué es la ciencia sino plantear nuevas preguntas ante antiguas respuestas. Esta tesis doctoral nació con la esperanza de aproximarse a responder una, en principio, sencilla pregunta: ¿hay personas vulnerables o predispuestas al consumo de sustancias? El sentido común parece decirnos que, efectivamente, parece haber individuos más propensos a este tipo de conductas. Pero esto nos devuelve nuevas preguntas; de ser así, ¿qué les hace diferentes? ¿Qué factores psicosociales y/o biológicos modulan su comportamiento? ¿Cómo podemos identificar estos factores? ¿Podemos prevenirlos o intervenir sobre ellos? Una forma de aproximarse a todas estas cuestiones es estudiar estas conductas de consumo en su origen, el cual se produce en los años de entrada a la adolescencia. Esta etapa de la vida está caracterizada por la exploración de multitud de nuevas experiencias entre las que, por desgracia, destaca particularmente el consumo de alcohol. En nuestra sociedad actual encontramos extendida la idea del consumo adolescente como forma de ocio tolerada, sin llegar a ver que futuros trastornos por consumo de sustancias tendrán su semilla en estos primeros años. Han sido relativamente estudiados los efectos de esta sustancia sobre el sistema psicológico y nervioso de esta población, sin embargo, poco sabemos acerca de la etiología de este comportamiento. Quizá ésta fuese una de esas preguntas esquivas, difíciles de encontrar, pues desde hace una década únicamente unos pocos trabajos han abordado este reto (en nuestro conocimiento, menos de diez trabajos publicados hasta la fecha). O, quizá, lo realmente complicado fuera obtener la respuesta. Este tipo de estudios requieren de planteamientos longitudinales que nos permitan observar el estado de las variables psicosociales y cerebrales previos al consumo. Si añadimos la dificultad de trabajar con una población menor de 12 edad, con baja adherencia y compromiso por la investigación, tenemos el coctel perfecto de un reto experimental. Este vacío de trabajos experimentales se ve acuciado para un vacío mayor en las metodologías de estudio empleadas. Casi la absoluta mayoría de trabajos estudiaron esta problemática desde la perspectiva neuroanatómica y medidas de la respuesta hemodinámica cerebral. Desde nuestro humilde conocimiento, son escasos los trabajos de investigación que han explorado los perfiles de actividad electrofisiológica previos al consumo. Si planteamos esta misma búsqueda desde el marco conceptual de las redes funcionales, el resultado es aún más desesperanzador. Por tanto, hemos dado con la pregunta cuya búsqueda por una respuesta representa el objetivo de esta tesis doctoral: la caracterización de los perfiles psico-comportamentales y de actividad electrofisiológica cerebral de adolescentes vulnerables ante el inicio en el consumo de alcohol. Para este ambicioso objetivo hemos llevado a cabo un planteamiento longitudinal de dos años de duración y dos fases de evaluación (previa y posterior al consumo). Sirviéndonos de baterías ecológicas de cuestionarios psico-conductuales y herramientas como la Magnetoencefalografía con metodologías de análisis de conectividad funcional, se ofrece una aproximación a los rasgos psicológicos y redes funcionales relacionados con futuras conductas de consumo intensivo de alcohol. Estos hallazgos serán integrados dentro de los modelos neurobiológicos y psicológicos del desarrollo adolescente, así como modelos neurofisiológicos y neurocognitivos de dinámica funcional. Ante todo, este trabajo pretende, humildemente, arrojar un poco de luz sobre los factores que condicionan que determinados jóvenes se involucren en conductas altamente perjudiciales, como es el consumo de sustancias. Identificar tales perfiles de vulnerabilidad nos permitirá desarrollar programas de prevención eficaces e intervenir de forma óptima para paliar las graves consecuencias de esta extendida realidad. Pues la ciencia, además de plantear las preguntas correctas, tiene el deber de ofrecer su conocimiento en la mejora de la sociedad. 13 14 Capítulo 1: Introducción general 1.1. “Smells like teen spirit” La adolescencia: periodo de transición y cambio El concepto de adolescencia, en términos actuales, referencia a una etapa de la vida comprendida entre los 10 y 24 años de edad (Sawyer et al., 2018). Este periodo del desarrollo está caracterizado por intensos procesos de maduración biológica y psicológica, así como cambios en el rol social. La naturaleza continua del desarrollo enmarca la adolescencia como un periodo de transición entre la niñez y la vida adulta, siendo esencial comprender la interrelación entre cada fase para un mejor entendimiento de la trayectoria madurativa (Coleman, 2011; Spear, 2000). Uno de los momentos clave de este proceso de transición infanto-juvenil es el fenómeno de la pubertad, la cual marca el inicio de una serie de cambios hormonales responsables de la intensa maduración biológica y neurobiológica. Este ciclo de cambios es, además, el punto de partida para una importante transición en los patrones de interacción psicosocial con el entorno (Blakemore et al., 2010). Ambos definirán el camino hacia la adolescencia, y en su desigual desarrollo interindividual podrán subyacer varios de los perfiles comportamentales desadaptativos y rasgos psicopatológicos posteriores (Kessler et al., 2005). Estos perfiles de comportamiento destacan por la aparición de un incremento sustancial en los hábitos y conductas problemáticas (consumo de sustancias, relaciones sexuales de riesgo, acciones criminales, etc.). Sin embargo, pese a que la mayoría de los adolescentes tienden a experimentar conductas problemáticas eventualmente, es poco habitual que estos patrones de comportamiento persistan en la adultez (Laurence & Amanda, 2005). Pese a ello, una proporción significativa de jóvenes acabarán desarrollando estilos de vida y comportamentales que repercutirán de forma negativa, y en algunos casos de forma irreversible, en su 15 desarrollo futuro. Por esta razón, adquiere una especial relevancia comprender qué factores sociales, psicológicos y neurobiológicos contribuyen a desarrollar y perpetuar estos perfiles de comportamiento, con el fin de prevenirlos o paliar sus consecuencias perjudiciales. 1.1.1. Cambios sociales y psicológicos durante la adolescencia La adolescencia es una etapa marcada por profundas transformaciones en el entorno cultural, social y psicológico del individuo. La transición desde la infancia viene generalmente acompañada por una serie de importantes cambios en los ámbitos educativos, en las interacciones y roles sociales, así como en la propia psique individual. Estos cambios suponen la pérdida de esquemas esenciales para los jóvenes, que hasta el momento proporcionaban un entorno seguro de desarrollo. Además, los cambios biológicos de la pubertad propiciarán una serie de modificaciones neurobiológicas que harán a los jóvenes particularmente susceptibles ante esta nueva realidad psicosocial (Choudhury, 2010; Crone & Dahl, 2012). En este mismo sentido, durante la etapa temprana de la adolescencia se llevará a cabo un proceso clave de adaptación y reestructuración de la idea de uno mismo como ente social, donde jugarán un papel crucial los grupos de pares (Blakemore & Mills, 2014). Estos conformaran la principal referencia sociocultural de los adolescentes, cobrando cada vez más importancia sus juicios y opiniones, a la vez que se reducen los del grupo familiar (Larson et al., 1996; Laurence & Amanda, 2005). En muchas ocasiones, la transición hacia nuevos contextos conlleva la pérdida de los grupos de previos de referencia, siendo necesaria la búsqueda de nuevos grupos donde la jerarquía y el rol del individuo han de ser conformados nuevamente. Los grupos adolescentes se forman por similitudes en cuando las aficiones compartidas, actitudes y sentimientos de admiración y pertenencia. La integración social durante esta edad es un factor clave en la formación de la identidad personal de los jóvenes, ejerciendo una gran influencia en la adopción de determinados comportamientos y actitudes hacia ellos mismos y hacia 16 diversos aspectos socioculturales (Coleman, 2011; Laurence & Amanda, 2005). De este modo, los grupos de pares influencian de forma positiva el crecimiento social y psicológico de los adolescentes, pero también ejercen una influencia negativa, siendo una de las primeras vías en el inicio en el consumo de sustancias y otras actividades de riesgo. La necesidad de ser reconocidos y aceptados por lo miembros del grupo conlleva en muchas casos el condicionamiento de la toma de decisiones, involucrándose en la experimentación de estas nuevas conductas potencialmente problemáticas (Güroǧlu et al., 2009). Este contexto, unido a una serie de factores neurobiológicos emergentes durante este periodo hace que la adolescencia sea un periodo de especial susceptibilidad para iniciarse en este tipo de conductas perjudiciales. Uno de los aspectos fundamentales que regulan el comportamiento social adolescente es el desarrollo de los sistemas de cognición social (Frith, 2008). Hacen referencia a una serie de procesos psicológicos y perceptuales que permiten a los individuos relacionarse e interactuar dentro de un entorno y contexto social (Blakemore, 2008; Burnett et al., 2009). Dentro de este sistema cognitivo destaca el importante desarrollo que experimentan habilidades metacognitivas como la conciencia introspectiva de la propia conducta, la comprensión y consideración de las intenciones ajenas (teoría de la mente), así como la capacidad de integración de los juicios y decisiones propias con las evaluaciones de los pares (Weil et al., 2013). Por este motivo, las claves externas que guían la conducta adquieren especial relevancia, concretamente, la información y opiniones provenientes de los grupos de referencia (grupos de pares, personajes públicos de admiración, etc.). Los procesos de toma de decisiones estarán en mayor medida orientados por la necesidad de complacer las opiniones y evaluaciones externas, con la motivación de integrarse y evitar el rechazo social. De esta manera, muchas de las conductas de riesgo asumidas durante la adolescencia se presentan en mayor medida en presencia de los grupo de pares (Gardner & Steinberg, 2005). En definitiva, durante este periodo de 17 inestabilidad y reorganización psicosocial, las nuevas pautas de comportamiento y pensamiento que definirán la identidad adolescente vendrán ampliamente motivadas por influencias externas. Este proceso de transformación estará íntimamente vinculado a las características psicológicas idiosincráticas de cada individuo, generando un proceso gradual de adaptación y resistencia a nuevos valores, principios y estilos de vida. Como parte del conjunto de características psicológicas y rasgos de personalidad que más influyen en la conformación de los nuevos estilos comportamentales merecen especial interés aquellas vinculadas con el control cognitivo-conductual, los procesos motivacionales y la toma de decisiones. Los procesos psicosociales y neuromadurativos que ocurren tras la pubertad son un importante motor de cambio para un amplio repertorio de rasgos psicológicos. Parte de esta evolución abarca una serie de cambios afectivos, ligados en última instancia a la regulación de la propia conducta. Concretamente, una parte importante del comportamiento adolescente puede ser asociado a alteraciones en las tendencias motivacionales, dirigiendo la conducta hacia metas de carácter social, como la obtención de estatus o una mayor interrelación y preocupación por amigos y parejas sexuales (Blakemore & Mills, 2014). La reorientación de la conducta guiada por las nuevas claves motivacionales, puede tener efectos positivos sobre el desarrollo personal del individuo, moviéndoles a una mayor exploración del entorno y sus capacidades, así como el interés por adquirir nuevas habilidades sociales y conocimiento (Forbes & Dahl, 2010). Como contraparte, esta tendencia motivacional por involucrarse en actividades sociales, ligada a la necesidad de experimentación y búsqueda de sensaciones, es uno de los factores cruciales en el desarrollo de conductas imprudentes, con potenciales consecuencias negativas para la salud adolescente (Zuckerman, 2007b). El rasgo de personalidad búsqueda de sensaciones (SS, por sus siglas en ingles), puede ser definida como una tendencia motivacional orientada a la búsqueda de experiencias nuevas, intensas y excitantes (no inherentemente 18 negativas o perjudiciales) (Arnett, 1994; Zuckerman, 2007b). Múltiples trabajos experimentales han evidenciado como mayores niveles de SS está altamente relacionado con una mayor asunción de conductas de riesgo y comportamientos problemáticos (Arnett, 1994; Galvan et al., 2007; Martin et al., 2002). Este rasgo de la personalidad experimenta un incremento drástico durante la adolescencia temprana (con su máximo exponente alrededor de los 13 – 16 años) y se reduce paulatinamente hasta la adultez. El característico aumento de la SS en estos años ha sido explicado por varios modelos de neurodesarrollo. De forma concisa, los efectos hormonales de la pubertad sobre la maduración temprana de los circuitos cerebrales de recompensa promoverían conductas orientadas hacia la búsqueda y obtención de placer/recompensa social, emocional, y/o sexual (Dahl, 2004; Forbes & Dahl, 2010; Steinberg et al., 2008). Otro de los rasgos de personalidad que experimenta importantes cambios a lo largo de la adolescencia es el rasgo de impulsividad. Éste es un constructo comportamental multifacético, el cual refleja componentes sensoriales, motores y cognitivos. En términos generales, puede ser definido como la falta de autocontrol o la tendencia a emitir respuesta de forma rápida y no planeada, sin valorar las consecuencias de la conducta (Bari & Robbins, 2013; Dalley et al., 2011). Es un constructo estrechamente asociado a los sistemas de control cognitivo, cuya alteración está en la base tanto de diversos trastornos psicopatológicos y de la conducta (TDAH, conducta antisocial, etc.) (Verdejo- García et al., 2008), así como en el desarrollo de conductas de riesgo (Casey et al., 2008; Dalley et al., 2011). Una de las principales características del control cognitivo en la toma de decisiones es la capacidad de supresión de pensamientos y acciones inapropiadas, en favor de conductas planificadas y dirigidas a la consecución de objetivos y metas. Esta capacidad de control cognitivo-conductual implica la posposición de recompensas y beneficios inmediatos en expectativa de una optimización de gratificaciones o una evitación de perjuicios posteriores (Zelazo & Müller, 2002). Esta habilidad 19 madura a lo largo de la infancia y la adolescencia, vinculada al desarrollo progresivo de los sistemas prefrontales de control ejecutivo, y de cuyo correcto funcionamiento dependerá el rasgo de impulsividad. De esta forma, podemos entender la impulsividad como la incapacidad cognitiva de establecer un control sobre conductas de gratificación inmediata o toma de decisiones no planificadas (Dalley et al., 2011; Lamm et al., 2006). La naturaleza antagónica de estos dos constructos se refleja en su opuesta evolución a lo largo del desarrollo psicológico. A diferencia del control cognitivo, la impulsividad presenta una tendencia a la disminución gradual desde la infancia a la adultez (Galvan et al., 2007). Dada la naturaleza multifacética de este constructo, es posible definir diferentes dimensiones dentro del concepto de impulsividad. Por un lado, las “decisiones impulsivas” reflejan procesos de toma de decisiones donde los individuos eligen recompensas inferiores a corto plazo antes que optar a recompensas mayores en el futuro próximo. Este estilo de toma de decisiones es característico en edades infantiles y en la adolescencia temprana, donde se sobrepone la tendencia a obtener beneficios inmediatos frente la consecución objetivos a largo plazo. Por otro lado, la “impulsividad motora” hace referencia a la capacidad para detener una conducta o acción motriz ya iniciada, evitando la emisión de respuestas inapropiadas o perjudiciales (Dalley et al., 2011). Ambas dimensiones comparten y difieren en sus bases neurobiológicas y manifestación conductual, relacionándose en ocasiones de forma diferencial con determinados comportamientos o trastornos. Impulsividad y SS son dos constructos con amplias similitudes en lo referente a su relación con los estilos comportamentales. Sin embargo, ambos rasgos reflejan factores diferentes en la regulación de la conducta: no todo comportamiento orientado a la búsqueda de nuevas y gratificantes sensaciones es impulsivo, ni todo comportamiento impulsivo conlleva la obtención de experiencias placenteras (Steinberg et al., 2008). Además, la presencia de diferentes curvas de desarrollo parece indicar que su naturaleza psicosocial y neurobiológica es probablemente diferente. Sin embargo, ambas jugarán un 20 papel clave en el desarrollo de condutas de riesgo, como es el caso del consumo de sustancias. 1.1.2. Desarrollo neuropsicológico: la importancia de las funciones ejecutivas Uno de los principales componentes de la maduración neurocognitiva durante la adolescencia es el desarrollo de las Funciones Ejecutivas (FE). Éstas engloban una serie de procesos cognitivos centrados en la coordinación y manipulación de información con el objetivo de adaptarse al medio (Miyake & Friedman, 2012). Entre todos los procesos que integran las FE, resultan de especial interés las habilidades de control cognitivo (CC). De forma general, el CC puede ser definido como la habilidad de coordinar de forma flexible y voluntaria la conducta al servicio de metas internas, en un entorno complejo y cambiante (Badre, 2011) . Estas capacidades están presentes desde la infancia y alcanzan sus niveles óptimos en torno a la adultez temprana, sustentadas por la maduración de los circuitos neuronales subyacentes. El CC, asimismo, está formado por la integración de diferentes procesos cognitivos interrelacionados (Luna et al., 2015), como la memoria de trabajo (MT), referente a las representaciones de los objetivos y metas que guían un comportamiento dado (Baddeley, 1992), y el control inhibitorio (CI), relacionado con la supresión de información y conductas inapropiadas o irrelevantes para la consecución de las metas (Bari & Robbins, 2013). La MT está sustentada principalmente por la actividad de circuitos fronto-parietales, apoyada por la activación de regiones cerebrales relacionadas con la representación del material específico a mantener (visual, auditivo, etc.) (Eriksson et al., 2015). A lo largo de la adolescencia se produce una mejora en los niveles de ejecución en tareas de MT, alcanzando su nivel máximo entorno a la adultez temprana (Boelema et al., 2014; Steinberg, 2005). Sin embargo, el óptimo rendimiento en MT no puede ser entendido como una capacidad cognitiva aislada del resto de sistema de CC. En este sentido, los procesos de MT están estrechamente relacionados con la capacidad de CI y viceversa, permitiendo suprimir interferencias de 21 información no relevante, así como mantener estados preparatorios y de anticipación que ayuden a mejorar la supresión inhibitoria (Luna et al., 2004). Respecto al CI, esta capacidad es una de las primeras en desarrollarse, en torno a la mitad de la adolescencia, estando asociada principalmente a circuitos fronto-parietales y fronto-estriatales, con especial implicación de regiones como el giro prefrontal inferior, las áreas motoras suplementarias, el córtex cingulado y el giro parietal inferior (Aron et al., 2014; Rubia et al., 2001). A medida que avanza el desarrollo de esta habilidad cognitiva, se produce una progresiva disminución en los errores cometidos durante la inhibición, optimizando el control la conducta y facilitando otros procesos ejecutivos interrelacionados (Luna et al., 2015). 1.1.3. Cambios neurobiológicos: hitos del neurodesarrollo La entrada en la pubertad marca un periodo de intensos cambios físicos y cognitivos, marcados por procesos hormonales, que suponen el factor desencadenante de eventos neuromadurativos que se extienden hasta bien entrada la edad adulta (Blakemore et al., 2010). Múltiples estudios en modelos animales y en humanos han destacado tres principales efectos de la pubertad sobre la estructura y el funcionamiento cerebral, modulando por consiguiente el comportamiento emergente. Estos cambios abarcan diversos sistemas cerebrales, entre los que cobran especial interés los circuitos subcorticales de recompensa cerebral, además de los circuitos de asociación y CC. Paralelamente a la maduración anatómica cerebral, se desarrollaran y optimizaran gradualmente procesos de actividad neurofuncional, permitiendo la aparición de capacidades cognitivas de alto nivel y facilitando al individuo su adaptación al cada vez más complejo entorno psicosocial. 22 1.1.3.1. Desarrollo neuroanatómico y neurofuncional Los cambios neuroanatómicos macroestructurales tradicionalmente han sido estudiados desde dos enfoques complementarios, a través de técnicas como la Resonancia Magnética (RM). Por un lado, los estudios centrados en la medición de la materia gris cerebral (MG) aportan información acerca de la cantidad de somas neuronales presentes en una determinada región del cerebro, permitiendo estimar el volumen y espesor cortical de áreas cerebrales concretas. En segundo lugar, los estudios centrados en la medición de la materia blanca (MB) nos ofrecen información relativa a la distribución y grosor de fibras axónicas mielinizadas que conectan diversas regiones cerebrales, pudiendo conocer la integridad y el nivel de desarrollo de los tractos de conectividad estructural en el cerebro. El curso neuromadurativo de la MG a lo largo de la vida está caracterizado, en primera instancia, por un incremento paulatino en el volumen y espesor de las estructuras cerebrales hasta el inicio de la pubertad, dando lugar a un decremento posterior que se extiende hasta la senectud (Giedd et al., 1999; Pfefferbaum et al., 2016). Durante las etapas tempranas de desarrollo juvenil, este descenso en la MG ha sido relacionado con procesos madurativos de poda sináptica y refinamiento de las redes cerebrales y capacidad cognitiva, mientras que a partir de la edad adulta se ha asociado a procesos de neurodegeneración y perdida de función cognitiva (Pfefferbaum et al., 2016). En este sentido, los años de pubertad y adolescencia coinciden con una aceleración de este proceso de poda sináptica, siendo indicativo de la importancia de este periodo en la reorganización cerebral para atender a las nuevas demandas psicosociales (Blakemore, 2012; Blakemore & Choudhury, 2006; Casey et al., 2008; Toga et al., 2011). Esta reducción de la MG presenta una marcada variabilidad interregional, siguiente principalmente un patrón de maduración postero- anterior. Regiones cerebrales involucradas en procesos primarios, como la corteza motora o sensitivas, tienden a madurar más tempranamente, mientras 23 que las regiones asociadas a procesos cognitivos de alto nivel, como las cortezas prefrontales y temporales, lo harán en última instancia (Luna et al., 2015; Tamnes et al., 2010). Concretamente, han sido reportados importantes cambios madurativos en regiones prefrontales dorsales y ventrolaterales, parietales, así como en estructuras del lóbulo temporal medial (hipocampo, amígdala, etc.) (Sowell & Jernigan, 1998). En segundo lugar, los cambios en la MB presentan una evolución más lineal entre diferentes etapas del desarrollo. De forma general, los cambios en la MB durante la adolescencia se caracterizan por un incremento gradual y continuo en el grosor y distribución de las fibras axónicas mielinizadas (Casey et al., 2008; Pfefferbaum et al., 2016), correlacionando negativamente con la reducción de MG (Tamnes et al., 2010). El incremento de MB supone una optimización gradual de la conectividad estructural entre diferentes regiones cerebrales, permitiendo desarrollar un procesamiento cognitivo más complejo gracias a una transmisión de información más eficiente (Hampton et al., 2017; Nagy et al., 2004; Somerville et al., 2011). Este fenómeno es un patrón observado prácticamente en la totalidad de los tractos cerebrales, aunque con cierta diacronicidad en el inicio de su maduración. Esta mielinización sigue un patrón postero-anterior, según el cual los tractos de conectividad de regiones cerebrales posteriores, así como las implicadas en funciones básicas (p.e. motricidad), mostrarían un inicio madurativo más temprano que los relacionados con regiones anteriores del cerebro (Blakemore, 2012; Lebel & Beaulieu, 2011). Entre los tractos que experimentan un mayor incremento madurativo durante la etapa de adolescencia cabe destacar los tractos de asociación como el longitudinal inferior y superior, el haz del cingulado, y los fascículos fronto-occipitales (Lebel & Beaulieu, 2011). De particular interés son los tractos longitudinal superior, el cual conecta regiones fronto-parietales bilaterales, importantes en procesos de CC, así como las fibras de conexión meso-corticales del circuito de recompensa cerebral (Blakemore, 2012; Blakemore & Choudhury, 2006; Casey et al., 2008). Éstas últimas conforman 24 unas de las principales vías dopaminérgicas cerebrales, conectando regiones subcorticales como los núcleos basales, el núcleo Accumbens (NAcc), y el área tegmental ventral (VTA, por sus siglas en inglés), con el córtex prefrontal (PFC, por sus siglas en inglés). Este sistema cerebral juega un papel esencial en la regulación de los procesos motivacionales, en conductas guiadas por recompensa, así como en el control ejecutivo de respuestas y comportamientos impulsivos (Hampton et al., 2017; Somerville et al., 2011). Uno de los modelos más robustos de neurodesarrollo adolescente es el modelo dual de sistemas. En base a su principios, las estructuras subcorticales del sistema de recompensa cerebral (SRC) muestran un desarrollo más temprano en comparación con las cortezas prefrontales, unido a una tardía mielinización de sus tractos de interconexión (Mills et al., 2014; Shulman et al., 2016). De esta forma, la maduración demorada de los sistemas de control prefrontales conllevará una menor capacidad de toma de decisiones, unida a una deficiente regulación e inhibición de conductas inapropiadas o de riesgo, exacerbadas por el desarrollo previo de las regiones subcorticales del SRC (Crone et al., 2016; Van Leijenhorst et al., 2010). La figura 1.1 representa las regiones y tractos con los principales cambios madurativos. Finalmente, otra serie de importantes cambios madurativos tendrá lugar sobre la expresión celular de neuroreceptores cerebrales, así como la maduración sináptica y conectiva de las principales vías de neurotransmisión. Estas modificaciones tendrán un especial impacto en la dinámica funcional del córtex prefrontal y el SRC, siendo un pilar fundamental en la modulación de los procesos cognitivo-conductuales dependientes tales circuitos (Caballero et al., 2016). A este respecto, durante esta etapa será de especial relevancia el refinamiento de las vías de neurotransmisión dopaminérgicas (DA). La inervación DA del PFC a través de las vías mesocorticales, aparece tardíamente en el desarrollo, siendo de los últimos sistemas de neurotransmisión en madurar completamente (Caballero et al., 2016; Hoops & Flores, 2017). Además, varios 25 procesos de control cognitivo han sido estrechamente relacionados al desarrollo de la acción DA sobre el PFC (Steullet et al., 2014; Takahashi et al., 2008). Para el inicio de la adolescencia, la mayoría de las inervaciones y receptores DA sobre las estructuras subcorticales como el VTA o el NAcc han alcanzado sus picos máximos de desarrollo, siendo comparables a los niveles encontrados en la población adulta. Sin embargo, tanto las fibras de conexión mesocorticales con el PFC, así como la expresión de sus receptores, no alcanzan su estado de desarrollo optimo hasta entrada la vida adulta (Caballero et al., 2014; Hoops & Flores, 2017). Otra serie de importantes cambios involucraran los sistemas de neurotransmisión del ácido γ-aminobutírico (GABA), cuya síntesis y desarrollo de receptores presentará una progresión paulatina durante la adolescencia hasta la vida adulta (Silveri et al., 2013). GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central (SNC), contribuyendo a estabilizar el Figura 1.1. Principales cambios neuroanatómicos durante la adolescencia Nota. Principales modificaciones estructurales durante la neuromaduración adolescente. 26 balance excitatorio / inhibitorio neuronal, y de cuyas disfunciones emergerán diferentes alteraciones funcionales y trastornos neuropsiquiátricos. En suma, la reestructuración de los circuitos neuronales y su variabilidad temporal formarán la base para una serie de cambios en el funcionamiento cerebral, los cuales definirán los cambios en los perfiles psicológicos, sociales y capacidades neurocognitivas de los individuos. Sin embargo, las posibles anomalías idiosincráticas que emerjan en el transcurso de esta maduración representarán un potencial factor que subyacerá a muchas de las desregulaciones cognitivo-conductuales características de este periodo. Desde la perspectiva neurofuncional, a lo largo del neurodesarrollo adolescente se producirán una serie de cambios en los perfiles de activación cerebral, tanto en estado de reposo (RS, por sus siglas en inglés), como en la ejecución de diferentes tareas cognitivas. Estas variaciones estarán estrechamente ligadas a los cambios neuroanatómicos y de neurotransmisión, coincidiendo con las fases de su desarrollo. En primer lugar, es de interés señalar la existencia de distintas herramientas que nos permiten el estudio de la actividad funcional desde diferentes perspectivas. La naturaleza de la actividad registrada por las distintas aproximaciones se corresponderá con distintos fenómenos neurobiológicos, por lo que es necesario conocer las particularidades de cada una de ellas para comprender la información que nos ofrecen. Por un lado, los estudios de la actividad electrofisiológica cerebral se basan en la medida directa de la respuesta electromagnética (espontánea o inducida por estímulos externos) de grandes grupos neuronales. En este sentido, destacan las técnicas de electroencefalografía (EEG) y Magnetoencefalografía (MEG, ver sección 1.4), que permiten el registro de las rápidas dinámicas oscilatorias de electrofisiología neuronal. Por otra parte, los trabajos centrados en la respuesta hemodinámica (BOLD) medidos mediante RMf, registran los cambios en el flujo sanguíneo cerebral a través de la estimación del volumen de O2 transportado. Este método indirecto toma como base la idea de que las regiones activas en el cerebro requieren un mayor consumo metabólico y, por 27 tanto, mayor aporte de O2 sanguíneo. La gran mayoría de los estudios que han explorado los cambios neurofuncionales a lo largo de la adolescencia han llegado a hallazgos comparables, independientemente de la técnica de estudio utilizada. De forma general, la actividad cerebral espontánea, estudiada desde la infancia y a lo largo de la adolescencia, se caracteriza por un decremento gradual en la potencia de la activación en prácticamente la totalidad de las regiones cerebrales (Segalowitz et al., 2010; Whitford et al., 2007). Existen, en cambio, algunas excepciones como son las estructuras subcorticales del SRC, los cuales experimentan un aumento en su activación tras la pubertad y a lo largo de la adolescencia temprana, para ir reduciendo paulatinamente su actividad a medida que se avanza hacia la adultez. La evolución de este perfil de respuesta cerebral se muestra de forma similar en la actividad evocada por estímulos externos durante la ejecución de diferentes paradigmas cognitivos. De especial relevancia son los procesos de control ejecutivo, cognición social y búsqueda de recompensa, asociados a la activación de regiones prefrontales y SRC subcorticales. En términos generales, la activación asociada a estos procesos cognitivos muestra un patrón similar de decremento en la amplitud de respuesta cerebral a medida que avanza el neurodesarrollo (Casey et al., 2008; Segalowitz et al., 2010). Asimismo, varios trabajos han evidenciado una reducción en la activación, así como el número y extensión de las regiones involucradas en la ejecución de tareas de CI, interpretado como una optimización del procesamiento cognitivo y recursos (Vara et al., 2014; Vidal et al., 2012). De forma similar, se ha reportado un decremento en la activación de las regiones prefrontales relacionadas con el CI a medida que avanza la edad (Luna et al., 2015), coincidiendo con aquellos encontrados mediante RMf y evidenciando un fenómeno estable dentro del proceso de neurodesarrollo (Casey et al., 2005, 2008). Estos hallazgos parecen apuntar a que la inmadurez de los circuitos corticales adolescentes precisa la incorporación de mayores recursos neurales para realizar diversos procesamientos cognitivos con niveles 28 similares de ejecución. Por otro lado, otra serie de estudios han empleado paradigmas de respuesta emocional y cognición social durante la adolescencia. Estos trabajos encontraron mayores respuestas BOLD en regiones prefrontales mediales (Blakemore, 2012), así como incrementos de la actividad de estructuras del SRC, como el NAcc y el núcleo estriado, ante paradigmas conductuales que impliquen estímulos placenteros o beneficiosos (Casey et al., 2008; Qu et al., 2015). La figura 1.2 muestra un resumen de las áreas con los cambios funcionales más relevantes. Otra línea de trabajos complementaria que ha arrojado interesantes evidencias acerca de la reorganización neurofuncional durante la adolescencia es la centrada en el análisis de las redes funcionales (RF). Este marco de estudio explora la relación entre los patrones de actividad sincronizada de diferentes regiones cerebrales, formando redes complejas de procesamiento cerebral (ver sección 1.5). Los cambios madurativos en las RF presentan una intrincada dinámica, en parte, fruto de su compleja naturaleza y los continuos cambios en la jerarquización de los distintos sistemas funcionales. Sin embargo, varios Figura 1.2.Principales cambios neurofuncionales durante la adolescencia Nota. Principales modificaciones funcionales durante la neuromaduración adolescente. Las regiones corticales prefrontales y subcorticales (como el SRC) presentaran los cambios más representativos en esta etapa 29 trabajos han intentado detallar una serie características “generales” que describen los principales cambios que experimentan las RF en RS y durante tareas cognitivas, desde la infancia hasta la adultez. Como aspecto general, durante este periodo madurativo se ha observado una reducción global en las conexiones funcionales entre regiones cerebrales (Stevens, 2016). Esto conllevará, en primer lugar, un decremento en la cantidad de regiones cerebrales que conformarán una RF concreta. Disminuirán principalmente el número de redes de conexión local o entre regiones próximas, en post de un incremento de las conexiones a entre regiones distantes (Ernst et al., 2015; Sherman et al., 2014). De esta forma, la dinámica de las RF “inmaduras” durante la infancia y la adolescencia se caracterizará por la sincronización de redes con mayor extensión (mayor número de regiones como nodos de una red) para llevar acabo un mismo proceso cognitivo. A medida que se avanza madurativamente, estas RF se refinarán en redes más discretas y funcionalmente especializadas, con conexiones interregionales más robustas (Stevens et al., 2009). Posteriormente, en etapas tardías del neurodesarrollo funcional, se producirán cambios en la jerarquización y la integración funcional de múltiples redes en sistemas más complejos de procesamiento (Gu et al., 2015). Este fenómeno conlleva la debilitación de las conexiones internas de algunas de las RF en favor de un incremento en su interconexión con otras RF, con el fin de aportar una mayor flexibilidad e integración funcional al sistema cognitivo adulto. Algunas de la RF que experimentan mayores cambios madurativos durante esta etapa son las redes fronto-parietales y fronto-temporales, esenciales en los procesos atencionales y ejecutivos (Rubia et al., 2013; Stevens et al., 2009), así como las redes fronto-estriatales, relacionadas con la inhibición de respuestas apetitivas e impulsivas. Trabajos experimentales en este ámbito, como los de Stevens et al., (2009) y Rubia et al., (2013), muestran como los adolescentes presentan una menor fuerza de conexión entre las regiones de estas redes en tareas de CI. Unido a los datos reportados por Vidal et al., (2012) 30 y Vara et al., (2014), donde muestran como los adolescentes activan mayor número de regiones que los adultos en estos procesos, parecen confirmar un perfil de maduración de redes más discretas y con mayor fuerza de conexión. Por otro lado, estudios que analizaban las RF en tareas de MT (Finn et al., 2010), encontraron una menor implicación hipocampal en las redes fronto- temporales a medida que avanzaba el desarrollo. Por otro lado, redes específicas del SRC, como las redes fronto-estriatales, mostraban en cambio un patrón de U invertida, cono picos de conectividad durante la adolescencia temprana para posteriormente ir disminuyendo de forma progresiva (Stevens, 2016). La figura 1,3 ejemplifica la dinámica general de la RF a lo largo de la adolescencia. Este conjunto de cambios neurofuncionales estará inherentemente ligado a la maduración neuroanatómica y neurobiológica, subyaciendo estos a los fenotípicos de actividad cerebral y comportamental. Esta relación resulta de Figura 1.3.Principales cambios redes funcionales durante la adolescencia Nota. Como tendencia general, a lo largo de la adolescencia se produce una reducción progresiva de la FC en redes locales (azul), aumentando en redes a larga escala (rojo). Los Hub cerebrales serán regiones de alta conectividad interregional. 31 vital importancia a la hora de comprender los patrones de conductas de riesgo adolescente, y considerar las implicaciones de eventuales desviaciones en el curso neuromadurativo. Estas últimas pueden tener su origen en factores externos como aprendizajes disfuncionales o el consumo de sustancias neurotóxicas. En este sentido, uno de los principales factores externos de mayor impacto en el neurodesarrollo adolescente es el inicio en el consumo de alcohol. El comienzo de este tipo de conductas de consumo se produce alrededor de la adolescencia temprana (aproximadamente 14 años), coincidiendo con los cambios psicosociales y neuronales propios de esta etapa. Como se ha detallado a lo largo de esta sección, los profundos cambios neurobiológicos a lo largo de este periodo hacen al cerebro adolescente especialmente vulnerable ante los efectos neurotóxicos del alcohol. Las repercusiones negativas y en ocasiones irreversibles de este consumo, suponen una alarmante preocupación sociosanitaria, pudiendo ser el desencadenante de posteriores trastornos por consumo de sustancias. Por este motivo, resulta esencial entender en profundidad los mecanismos que modulan el efecto de estas sustancias neurotóxicas sobre el neurodesarrollo adolescente. 1.2. “Have a drink on me” Consumo de alcohol durante la adolescencia: Binge Drinking El alcohol es una sustancia psicoactiva que actúa como depresor de las funciones del sistema nervioso central. Los efectos derivados de su ingesta son dependientes de diversos factores como son las cantidades de sustancia ingerida, factores neurobiológicos, así como factores genéticos y epigenéticos de metabolización etílica. Tradicionalmente, la gran mayoría de culturas han incorporado el consumo de alcohol a sus hábitos diarios, siendo hoy día una parte importante y normalizada en los eventos de ocio e interacción social. Esto es así aun cuando prevalece el conocimiento de que el consumo elevado de esta sustancia conlleva problemas de salud y es causa de un gran numero alteraciones sociosanitarias. 32 Durante la última década, sin embargo, ha cobrado importancia la problemática de consumo de alcohol entre la población adolescente. A pesar de que durante las dos últimas décadas se han reducido en un 5% los casos de adolescentes consumidores, se ha producido un incremento en la cantidad de alcohol per cápita consumido en cada sesión. En este contexto, entre los jóvenes consumidores se ha extendido un hábito de consumo con consecuencias para la salud particularmente nocivas (Lange & Voas, 2002). El patrón de consumo intensivo de alcohol, o binge drinking (BD) en su terminología anglosajona, está caracterizado por la ingesta de grandes cantidades de alcohol en periodos reducidos de tiempo, seguidos de periodos de abstinencia (Courtney & Polich, 2009). Este perfil de consumo está relacionado principalmente con el consumo durante los fines de semana, habiéndose convertido en una práctica altamente extendida en nuestra sociedad. The National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) define el patrón de consumo BD como la ingesta de altas cantidades de alcohol, alcanzando una concentración etílica en sangre de 0.08% o superior. Esta concentración ocurre normalmente con el consume de 4 unidades de bebida estándar (UBE) en mujeres, y 5 UBE para hombres, en un intervalo de 2 a 3 horas. Este patrón de consumo presenta una alta prevalencia entre los adolescentes europeos de 15 a 19 años, habiendo practicado este tipo de consumo un 43% de ellos en los últimos 12 meses. Estos datos no pueden más que indicar un alarmante escenario pues casi la mitad de los adolescentes se envuelto en la práctica de este tipo de consumo perjudicial. El inicio en este tipo de consumo normalmente se produce a la edad de 14 años, coincidiendo con los cambios neurobiológicos propios de la adolescencia temprana, e incrementando gradualmente a medida que se avanza en edad, con picos de consumo entorno a los 16 y 18 años. Este patrón de ingesta ocasiona gran cantidad de problema sociales y sanitarios, accidentes de tráfico, prácticas sexuales de riesgo, peor rendimiento académico, violencia, y episodios de delincuencia. En la figura 1.4 se muestra una representación de las tendencias de consumo durante la adolescencia. 33 En definitiva, considerando la alta vulnerabilidad del cerebro adolescente, la extensión y su aceptación social, esta práctica de consumo adquiere un carácter de alarma social-sanitaria con importantes consecuencias negativas en el desarrollo cerebral de los jóvenes. Estos efectos adversos abarcaran tanto alteraciones a nivel neuroanatómico, como neurofuncional y neuropsicológico, pudiendo en ocasiones ser el comienzo de futuros trastornos por consumo de alcohol (TCA). 1.2.1. Efectos neuroanatómicos y neurofuncionales del BD Han sido múltiples los trabajos dedicados a detallar los efectos del abuso de alcohol en el cerebro mediante modelos humanos y animales. Sin embargo, aún hoy día existe cierta escasez de estudios que hayan orientado este marco de investigación hacia el patrón de consumo BD en adolescentes. Por lo general, tanto estudios con animales como con humanos coinciden en que la exposición repetida a los efectos neurotóxicos del alcohol se relaciona con un déficit neuromadurativo tanto en la MG como en la MB, alterando los procesos de poda sináptica y mielinización, acarreando una serie de alteraciones neurofuncionales Figura 1.4.Tendencias de consumo a lo largo de la adolescencia Nota. Trayectoria de consumo BD durante la adolescencia hasta la edad adulta. Imagen modificada de: Chassin L, Pitts SC, Prost J, Binge drinking trajectories from adolescence to emerging adulthood in a high-risk sample: Predictors and substance abuse outcomes. J Consult Clin Psychol. 2002;70(1):67-78. Copyright 2002 by the American Psychological Association. 34 y neurocognitivas. Este daño inducido por el alcohol se intensifica en los procesos de abuso y cronicidad de consumo, ocasionando graves deterioros sobre la integridad neuroanatómica y funcional del sistema nervioso. Sin embargo, las alteraciones del sistema nerviosos asociadas exclusivamente al consumo BD aún no se comprenden en su totalidad. En este prometedor campo de estudio, los trabajos de neuroimagen aportan un conocimiento esencial sobre los sistemas cerebrales comprometidos por la práctica de BD, así como los perfiles cognitivo- conductuales derivados de estas alteraciones. A continuación, se expondrán los principales hallazgos encontrados desde el punto de vista anatómico y funcional, abordados desde diferentes técnicas y perspectivas de análisis. 1.2.1.1. Alteraciones neuroanatómicas Los estudios mediante RM estructural se han utilizado para examinar los efectos del consumo intensivo de alcohol durante la adolescencia. A través de estudios transversales, varios trabajos han reportado alteraciones de la MG en diversas regiones cerebrales, asociadas con el consumo BD. Sin embargo, no existe aún un consenso claro acerca de la dirección de estas alteraciones. La mayoría de estos estudios han encontrado reducciones en los volúmenes corticales de MG en regiones corticales como el ACC, la corteza orbitofrontal (OFC) o la corteza insular (Heikkinen et al., 2017; Mashhoon et al., 2014) y áreas subcorticales como el hipocampo (Medina et al., 2007), el tronco encefálico (Squeglia et al., 2014) o el volumen cerebeloso (Lisdahl et al., 2013). Por el contrario, dos estudios han informado de incrementos en los niveles de MG en los adolescentes BD en regiones como la corteza prefrontal dorsolateral (Doallo et al., 2014) y la circunvolución frontal media (Sousa et al., 2017). Por otro lado, algunos estudios que han utilizado un modelo longitudinal para analizar los cambios relacionados con la transición hacia el BD parecen confirmar una reducción exacerbada y acelerada de la MG tras el inicio en el consumo intensivo, particularmente en regiones prefrontales mediales, laterales y temporales mediales (Squeglia et al., 2017). 35 De forma complementaria, diversos trabajos han explorado las diferencias en conectividad estructural asociada al consumo BD. La imagen por tensor de difusión (DTI, por sus siglas en inglés) es una técnica de RM que mide la difusión de moléculas de agua y su direccionalidad en el tejido de materia blanca del cerebro. Algunas de las medidas más comúnmente utilizadas son la anisotropía fraccionada (AF), la difusividad media (DM) y la difusividad axial (DAx). Siguiendo este procedimiento, se han hallado importantes efectos sobre la integridad de la MB, con alteraciones específicas en distintos tractos cerebrales. Por un lado, Kashfi et al., (2017) encontraron una mayor conectividad del cerebro BD en la corona radiada derecha, la cápsula externa derecha y el cingulado bilateral. Además, los valores de AF y DAx de estas regiones se correlacionaron con niveles de consumo de alcohol de los adolescentes. Por otro lado, un estudio longitudinal que utilizó la técnica DTI investigó la relación entre BD, conectividad estructural y rendimiento cognitivo en dos sesiones con un año de diferencia y encontraron una menor AF en los BD hombre, no presentando este efecto en mujeres. De la misma manera, una AF más baja se asoció con una puntuación BD más alta y una memoria de trabajo espacial peor en hombres y mujeres (K. W. Smith et al., 2017). En otro estudio encontraron que la AF era menor para los BD en la corona radiada superior, el fascículo longitudinal inferior, el fascículo frontal occipital inferior y el fascículo longitudinal superior (Jacobus et al., 2009). Con todo, en términos generales parece que los efectos del BD sobre la conectividad estructural adolescente se caracterizan por una atenuación madurativa en los incrementos de MB que caracterizan el desarrollo normal. Así mismo, se produce una reducción exagerada en los volúmenes de MG, reflejando potencialmente aumentos en el proceso de poda sináptica y muerte neuronal. Sin embargo, aún es necesario un mayor número de estudios, particularmente aquellos que emplean cohortes longitudinales, para poder concluir con mayor seguridad los efectos del BD sobre la neuromaduración adolescente. 36 1.2.1.2. Efectos neurofuncionales Como se discutió en la sección anterior, el consumo de BD tiene varias consecuencias sobre la integridad estructural del cerebro del en desarrollo. Estas diferencias abarcan tanto la MG, que altera el procesamiento neuronal regional, como la integridad y extensión de los tractos de MB, afectando la conectividad interregional, alterando la dinámica de RF. Este conjunto de cambios estructurales a consecuencia del BD tendrá inherentemente su reflejo en las dinámicas de activación neurofuncional, tanto en RS como durante la ejecución de distintos procesos cognitivos. Los estudios de RS se basan en la medida de la actividad espontánea oscilatoria o hemodinámica que surge cuando los participantes no están inmersos en ninguna tarea cognitiva específica. Este paradigma ha demostrado ser un enfoque excelente en la descripción de la actividad cerebral asociada con muchos estados neurocognitivos y neuropsiquiátricos (Deco et al., 2011; Raichle & Raichle, 2001). En este sentido, algunos trabajos han utilizado mediciones de RS para estudiar las consecuencias neurofuncionales relacionados con BD sobre la actividad cerebral. Al explorar las propiedades electrofisiológicas del cerebro de la población adolescente involucrada en consumo BD, la mayoría de los trabajos llegan a conclusiones similares y consistentes. La actividad espontánea en RS con ojos cerrados de los consumidores BD tiende a caracterizarse por aumentos en la potencia de la banda theta (4 - 8 Hz) y reducciones de la banda alfa (8 - 12 Hz) en regiones posteriores, respecto a grupos control. En cambio, en RS con los ojos abiertos exhiben aumentos en la banda theta en áreas frontal y en banda beta en regiones temporales (12 - 30 Hz) (Affan et al., 2018; Correas et al., 2015; López-Caneda, Cadaveira, et al., 2017). Como se vio anteriormente, a medida que avanza el desarrollo neurológico saludable, la actividad electrofisiológica cortical tiende a caracterizarse por una disminución progresiva de la potencia de varias bandas de frecuencia. Sin embargo, los incrementos encontrados por varios estudios parecen apoyar disrupciones en el curso neuromadurativo normal como consecuencia del BD. De forma 37 complementaria, los estudios sobre las RF durante el RS permiten explorar alteraciones en la comunicación de distintas regiones cerebrales, explorando su relación con los patrones de consumo. Los estudios que exploran esta relación, en cambio, son escasos hasta la fecha, pero existen algunas evidencias que parecen converger en conclusiones similares. La mayoría de los trabajos en este ámbito reportan incrementos en la conectividad de varias RF corticales, particularmente en aquellas relacionadas con procesos cognitivos de alto nivel. Concretamente (Correas et al., 2016) encontró que los adolescentes BD presentaban incrementos en la conectividad de la red por defecto cerebral (DMN, por sus siglas en inglés), relacionada con procesos introspectivos y de memoria episódica, involucrando regiones prefrontales, mediales, temporales y parietales inferiores. De manera similar, estudios de RMf han encontrado incrementos en las conexiones de RF centradas en procesos de control cognitivo, afectando a regiones como la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza parietal lateral, especialmente en el hemisferio izquierdo. (Sousa et al., 2019). Además, los incrementos en la conectividad entre regiones asociadas al BD, parecen implicar RF relacionadas con los déficits comportamentales generalmente presentes en población BD (Ruan et al., 2019). Otros trabajos han mostrado alteraciones en las redes subcorticales a causa del consumo BD. En concreto, regiones cruciales en el control conductual y cognitivo como la OFC, presentan una mayor conectividad con las áreas estriatales de recompensa y la ACC, junto con una menor conectividad con la amígdala (Arienzo et al., 2019; Crane et al., 2018). En este sentido, las desregulaciones de las redes neuronales ligadas a los SRC y control del comportamiento pueden contribuir a exacerbar y perpetuar muchos de los rasgos de comportamiento relacionados con el consumo BD, como una menor percepción de riesgo, mayores hábitos apetitivos motivados por el alcohol, una mayor búsqueda de sensaciones, agravado por una deficiente capacidad de control cognitivo. Otro de los aspectos fundamentales para comprender los efectos neurofuncionales del consumo de alcohol es el estudio de la actividad cerebral 38 ante la ejecución de diversas tareas cognitivas. Tradicionalmente se ha propuesto que los TCA están asociados a una serie de déficits neurocognitivos, particularmente aquellos relacionados con las capacidades de CC, como el CI, la MT o la toma de decisiones (Jurado-Barba et al., 2020; Kamarajan et al., 2005; López-Caneda, Rodríguez Holguín, Cadaveira, et al., 2014). Varios estudios han investigado esta relación a través de diferentes paradigmas experimentales. En lo referente al CI, algunos trabajos han encontrado una menor activación hemodinámica en regiones del circuito inhibitorio previa al consumo, mostrando una transición hacia una mayor activación una vez se da comienzo al consumo BD (Wetherill et al., 2013). Otra serie de trabajos utilizando una cohorte transversal y técnicas electrofisiológicas como el EEG mostraron marcados perfiles de hiperactivación en universitarios con consumo intensivo, en estructuras cruciales de los circuitos inhibitorios, como el rIFG, ante la ejecución de tareas de CI go/no-go (López-Caneda et al., 2012, 2013). Estudios similares que emplearon MEG han encontrado por otro lado reducciones en la conectividad en banda theta prefrontal en estas mismas tareas (Correas et al., 2019), indicando un comportamiento diferente de los procesos activación local respecto a las dinámicas de RF. Además del control inhibitorio, varios trabajos con RMf han observado respuestas cerebrales anormales en tareas utilizando paradigmas de MB. De forma similar a lo ocurrido con los procesos de CI, estos estudios reportaron una mayor activación de las regiones relacionadas con este proceso cognitivo. En concreto, se encontraron incrementos en la activación en áreas parietales superiores e inferiores y áreas prefrontales inferiores (SFG, IFG, IPG, SPG), junto con un mayor reclutamiento de regiones que generalmente no participan en el desempeño de dicho proceso cognitivo (Feldstein Ewing et al., 2014; Jacobus & Tapert, 2013; Squeglia et al., 2012). Este patrón de hiperactividad en adolescentes con BD, común en diferentes tareas cognitivas, aparece incluso cuando no se detectan diferencias en la ejecución conductual de dichos procesos. En este sentido, algunos autores han propuesto la hipótesis de los mecanismos compensatorios de activación como explicación para los perfiles de hiperactivación mostrados 39 por los individuos BD. Ante demandas cognitivas crecientes, sobreactivarían y/o reclutaría estructuras cerebrales adicionales para mantener un nivel óptimo de rendimiento a pesar de los sus déficits en los circuitos neurales. Finalmente, la toma de decisiones es una habilidad crucial en los hábitos de abuso de sustancias y los trastornos adictivos, por lo que algunos estudios han abordado la capacidad en la población adolescente BD mediante diversos paradigmas experimentales. Por lo general, Se caracterizan por un peor desempeño y la asunción de mayores riesgos en la toma de decisiones cuando hay implicados elementos hedónicos o recompensa. Esta menor capacidad para tomar decisiones óptimas parece estar asociada con una mayor activación de las estructuras del sistema de motivación / recompensa como la NAcc y la ínsula bilateral, junto con una menor activación de la OFC como sistema de control prefrontal (Morales et al., 2020; Xiao et al., 2013). En conjunto, la evidencia proporcionada por diversos estudios respalda la idea de una desviación del desarrollo neurológico entre los adolescentes con BD. Como se vio anteriormente, el curso del neurodesarrollo saludable se caracteriza por disminuciones en la actividad neuronal como resultado del refinamiento y optimización de los circuitos. Sin embargo, esta población de consumo tiende a reflejar un estado común de hiperactivación cortical, tanto en medidas de actividad local como en redes funcionales, que aumenta a medida que los episodios de ingesta de alcohol se mantienen en el tiempo. Este perfil va de la mano con menores activaciones cerebrales principalmente en regiones moduladoras de la respuesta emocional/motivacional, como el OFC, rasgo característico de los TCA. Por un lado, este patrón general de hiperactivación puede venir explicado por los modelos que aducen mecanismos de activación compensatoria. Por otro lado, estos perfiles de hiperactivación generalizada podrían estar reflejando estados de hiperexcitación cortical sostenida, inducidas por alteraciones en el funcionamiento de los neurorreceptores, como N-metil D-aspartato (NMDA) y ácido gamma-aminobutírico-A (GABA-A), particularmente afectados por la neurotoxicidad del etanol. Aún con todo, resulta esencial la realización de mayor numero de trabajos que aborden esta 40 problemática desde una perspectiva longitudinal, empleando medidas electrofisiológicas y hemodinámicas, que permitan explorar en profundidad los mecanismos subyacentes a las conductas de consumo y las alteraciones derivadas del mismo. 1.2.2. Efectos psicológicos y neuropsicológicos del BD Uno de los principales fatores emergentes de las alteraciones neuroanatómicas y neurofuncionales del sistema nervioso son los potenciales déficits neuropsicológicos y conductuales. Estas alteraciones del funcionamiento neurocognitivo representan la manifestación externa de las disfunciones neurobiológicas del sistema nervioso, siendo uno de los primeros indicios fenotípicos de los trastornos psicológicos y conductuales. En este ámbito, las baterías neuropsicológicas para la evaluación del rendimiento neurocognitivo, como los cuestionarios auto-informados de personalidad y conductas disejecutivas en la vida diaria, suponen potentes herramientas en la exploración de los sistemas comprometidos por el consumo BD. Una reciente revisión sistemática de 27 estudios sobre los efectos neuropsicológicos del BD adolescente (Carbia et al., 2018), expone de forma determinante que la práctica continuada de BD conlleva alteraciones las capacidades neurocognitivas de esta población. Algunos de los dominios cognitivos que se ven principalmente afectados por estas prácticas de consumo son los relacionados con procesos de memoria verbal y espacial, la toma de decisiones, y de forma predominante, las FE. Respecto a las habilidades de memoria verbal, los estudios que exploran el rendimiento en este tipo de tareas sugieren que los BD tienen un empobrecimiento en el uso de estrategias de recuerdo, así como un decaimiento en los niveles de un recuerdo libre inmediato y demorado. De forma menos consistente, los estudios que exploraron la memoria visuoespacial no muestran un claro consenso en la presencia de déficits en los adolescentes BD, manifestando únicamente un deterioro significativo en tareas visuoespaciales con un alto grado de interferencia. 41 Curiosamente, los jóvenes BD presentaban mayores dificultades en ambos tipos de memoria cuando estaban implicados procesos interferencia, evidenciando disfunciones en su capacidad de CI, principal componente de los procesos de control ejecutivo. Otra habilidad cognitiva crucial son los procesos de toma de decisiones, definido como la capacidad para evaluar y elegir entre diferentes alternativas, en función de factores intrínsecos y extrínsecos. En este dominio, la población de BD exhibe peores habilidades para la toma de decisiones, es decir, menor capacidad de elegir entre opciones ventajosas con mayores recompensas a largo plazo, debido a su hipersensibilidad a la recompensa inmediata. Esta capacidad de demorar las recompensas a fin de mejores consecuencias posteriores es una de las habilidades esenciales en la modulación de las conductas de consumo, regulada principalmente por procesos de CC. Como puede apreciarse, esta capacidad ejecutiva es un factor crucial en la modulación de múltiples dominios cognitivos relacionados con el consumo BD. No es de extrañar, por tanto, que las alteraciones de este sistema puedan subyacer a gran parte de los déficits observados en los TCA. Como se detalló anteriormente, las FE son uno de los principales hitos en el desarrollo cognitivo durante la adolescencia, acompañando el desarrollo neurobiológico cerebral. Este dominio cognitivo, incluye constructos como la MT, CI, flexibilidad cognitiva y planificación. En relación con la MT, los estudios que estudiaron esta capacidad ejecutiva no evidencian de forma determinante déficits en el desempeño de la mayoría de las tareas. Sin embargo, los BD parecen mostrar mayores dificultades en tareas más demandantes, como aquellas que precisan de procesos de monitorización y estrategias ejecutivas que aumenten el límite de almacenamiento de información. En cuanto a los estudios que exploran las alteraciones en el CI, existe un amplio consenso en considerar esta capacidad como una de las más afectadas por el consumo intensivo. Este déficit es consistente en diferentes formas de CI, como inhibición de la respuesta (tareas clásicas de inhibición motora go/no-go), control de interferencias (tarea Stroop) y autocontrol de respuestas prematuras (tarea Sx-5CSRTT) y resistencia a recompensas tentativas (Monetary Choice Questionnaire). De forma similar, 42 mediante el uso herramientas con alta validez ecológica como cuestionarios de conductas disejecutivas, se ha encontrado que los jóvenes BD exhiben mayores niveles de conductas desadaptativas, con bajo control ejecutivo y mayores niveles de impulsividad (Gil-Hernandez & Garcia-Moreno, 2016). Así pues, de forma sistemática, los adolescentes BD presentan marcadas deficiencias en estos procesos de CI, disminuyendo su capacidad de suprimir respuestas prepotentes o contextualmente inapropiadas, reacciones impulsivas dominantes y regular la conducta. En resumen, las deficiencias psicológicas y neuropsicológicas citadas anteriormente son una consecuencia indudable del consumo de BD. Varios de estos déficits neurocognitivos, particularmente los relacionados con el control ejecutivo, podrían al mismo tiempo mantener e incrementar los hábitos de consumo perjudiciales, agravando sus consecuencias sobre el sistema nervioso. A medida que el patrón de ingesta BD se perpetua durante la adolescencia, aumentara el riesgo de desarrollar futuros TCA, ocasionando efectos irreversibles sobre la integridad cerebral y neurocognitiva. Conocer y entender los mecanismos que regulan las conductas de consumo de sustancias, así como identificar los factores de predisposición que subyacen a este fenómeno, permitirá orientar los pasos en la prevención temprana de estas conductas. Por ello, la exploración las características psicológicas y neurobiológicas que definen un perfil de riesgo durante la adolescencia es una tarea esencial para avanzar en la comprensión de la etiología de este tipo de comportamientos. 1.3. “Bad boys” ¿Peores cartas en el juego? Perfiles de predisposición al consumo de alcohol Como pudo discutirse en las secciones previas, el consumo BD durante la adolescencia conlleva una serie de alteraciones neurocognitivas y neurológicas, con consecuencias que pueden repercutir en el largo plazo. A pesar de los innegables efectos perjudiciales del consumo intensivo sobre el sistema nervioso, en la última década se ha puesto de relevancia la necesidad de 43 comprender los factores que modulan los hábitos de consumo, y aún más importante, aquellos que influyen en el inicio de este tipo de prácticas de riesgo. Esta cuestión, pese a su crucial relevancia, ha sido escasamente abordada de forma rigurosa desde el campo de la psicología y las neurociencias. Los estudios transeccionales, que comúnmente se ha llevado a cabo en el ámbito del consumo intensivo, carecen de capacidad explicativa para dar claridad a esta pregunta, precisando modelos longitudinales. La dificultad para llevar a cabo este tipo de investigaciones con poblaciones en ocasiones de difícil acceso, como son los preadolescentes no consumidores, puede ser uno de los motivos de la fata de trabajos en esta línea. Aún con todo, unos pocos grupos de investigación han llevado a cabo exitosamente estudios longitudinales, arrojando algunas respuestas sobre la posible existencia de factores de predisposición, que haga a determinados individuos más propensos a iniciarse en conductas de riesgo, como es el consumo BD. A lo largo de esta sección intentaremos profundizar en el conocimiento hasta ahora disponible sobre las bases neurobiológicas y psicológicas que juegan un papel en esta cuestión, así como sus implicaciones en la conceptualización de los TCA. 1.3.1. Factores psicológicos y neuropsicológicos Algunos de los primeros trabajos que apuntaban a una posible implicación de factores premórbidos diferenciales en el desarrollo de las conductas de consumo pusieron su enfoque en la relación con determinados rasgos de personalidad y estilos conductuales. A este respecto, la impulsividad ha sido identificada de forma consistente como uno de los posibles rasgos implicados en el desarrollo de procesos adictivos. Verdejo-García et al., (2008) y Lejuez et al., (2010) llevaron a cabo sendas revisiones de los trabajos realizados a este respecto, detallando la asociación entre el desarrollo de conductas de consumo de sustancias y rasgos de impulsividad. Varios de los trabajos reportados se basaron en estudios transeccionales, mostrando como adolescentes con un inicio más temprano en el consumo, presentaban niveles 44 más altos de impulsividad. Pese a que no es posible descartar la posible influencia del propio consumo sobre estos perfiles, algunos estudios longitudinales parecieron confirmar esta relación (Kirisci et al., 2006; Wong et al., 2006). Otro de los rasgos que más llamativamente ha sido vinculado a las conductas de consumo es el de SS. Como se describió en apartados anteriores, esta característica está relacionada con la necesidad de experimentar con situaciones novedosas y estimulantes, así como la asunción de comportamientos de riesgo como pueden ser la experimentación con sustancias psicoactivas como el alcohol. Por otro lado, dada su estrecha asociación con el rasgo de impulsividad, no es de extrañar que en la literatura se halla encontrado una relación similar con el posible desarrollo del BD (Martin et al., 2002). En este sentido, está bien documentado que las personas con TCA presentan mayores rasgos de SS, entre otros rasgos de personalidad (Echeburúa et al., 2008; Verdejo-García et al., 2008). Este rasgo comportamental incrementa de forma súbita durante los primeros años de la adolescencia, pudiendo ser un candidato ideal como factor predisponente a iniciarse en el uso de sustancias y no tanto una consecuencia derivada del mismo. A pesar de ello, existe poca evidencia empírica que demuestre de forma longitudinal la relación entre los mayores niveles de SS y el desarrollo de conductas de consumo futuras. Algunos trabajos como el de Ohannessian y Hesselbrock, (2007) identificaron los altos niveles en SS en adolescentes en riesgo de consumo como predictor de un inicio en el consumo de alcohol más temprano e intensivo. La impulsividad y la SS son dos rasgos comportamentales interrelacionados que regulan la interacción del individuo con su entorno. Sustentan las bases de las conductas de búsqueda y experimentación, en ocasiones orientadas hacia hábitos de riesgo como el consumo de sustancias. La capacidad de control de respuestas poco premeditadas (impulsivas) de estas situaciones supone un pilar crucial en el desarrollo comportamientos con potenciales consecuencias aversivas. De esta manera, la conjunción temprana de elevados niveles de SS y tendencias de comportamiento impulsivo pueden constituir factores predisponentes que aumenten la probabilidad de que un individuo en concreto 45 desarrolle perfiles de consumo más intensivo. Estos rasgos, por otra parte, estarán inherentemente ligados a las capacidades cognitivas de CI, regulando las tendencias impulsivas de búsqueda y experimentación de conductas de riesgo. A lo largo de la última década se ha prestado gran interés a la causalidad o etiología de esta disfunción del CI. Bajo esta incógnita, subyace la idea de que parte de las deficiencias en el CC pueden residir en estadíos previos a los procesos de consumo, reflejando un factor de predisposición ante el inicio en este tipo de conductas (Verdejo-García et al., 2008). De esta forma, individuos cuyas capacidades de CI se encuentre reducidas a edades tempranas, podrían encontrarse en una situación de vulnerabilidad ante el desarrollo de patrones comportamentales de riesgo, entre ellos el consumo intensivo de alcohol. De forma posterior, los efectos agudos del alcohol sobre los sistemas de CI podrían promover una escalada en el consumo, conduciendo en muchos casos a umbrales de consumo excesivo de alcohol, incrementando en mayor medida el deterioro de las funciones inhibitorias (López-Caneda, Rodríguez Holguín, Cadaveira, et al., 2014). Además, la relación de los déficits en CI con los estilos de personalidad impulsiva parece apoyar la vinculación de este sistema con el potencial desarrollo de conductas de riesgo, las cuales caracterizan en gran medida el comportamiento adolescente. Hasta la fecha, no se dispone de estudios neuropsicológicos detallados que permitan afirmar la existencia de déficits en las capacidades de CI en etapas previas al consumo. Sin embargo, dos estudios longitudinales de neuroimagen emplearon paradigmas de control inhibitorio (go/no-go) para evaluar los perfiles de activación cortical en futuros consumidores (Norman et al., 2011; Wetherill et al., 2013) . Estos trabajos no reportaron diferencias en la ejecución de las tareas entre los sujetos con futuro consumo BD y los participantes control, lo que parece indicar, de forma preliminar, que las posibles deficiencias neuropsicológicas en CI podrían estar siendo compensadas o los paradigmas empleados no tuvieran suficiente sensibilidad. En lo referente a estudios que analicen las diferencias en MT, nos 46 encontramos con la misma falta de estudios rigurosos que evalúen estas capacidades. Únicamente un estudio de neuroimagen longitudinal que empleó un paradigma de MT espacial exploró su rendimiento en población en riesgo de BD, no reportando ninguna diferencia en la ejecución (Squeglia et al., 2011). A pesar de esta falta de diferencias en la ejecución de diferentes paradigmas neurocognitivos, aún es necesaria mayor evidencia para sacar inferencias solidas sobre estos perfiles. La realización de investigaciones sobre los aspectos neuropsicológicos de esta población mediante rigurosas baterías especializadas serán una de las claves futuras en este campo de estudio. Sin embargo, de forma interesante, la falta de diferencias en los niveles de ejecución de las distintas tareas utilizadas iba ligada a patrones de respuesta cerebral diferenciados, apuntando a la existencia de posibles factores neurobiológicos subyacentes a los comportamientos futuros. 1.3.2. Factores neurobiológicos Otro de los enfoques esenciales a la hora de entender el origen de los comportamientos de consumo es la exploración de las diferencias neurobiológicas que podrían caracterizar a las poblaciones de riesgo. A la hora de identificar las diferencias respecto a estos factores podemos englobarlos en tres dimensiones diferentes: diferencias neuroanatómicas, diferencias neurofuncionales, y finalmente, la influencia genotípica en la aparición de estas diferencias. En cuando al primer conjunto de evidencias, las diferencias a nivel neuroanatómico, estas vienen de la mano de estudios de neuroimagen longitudinales que permitan identificar anomalías cerebrales en etapas previas al consumo. Actualmente, solo unos pocos trabajos han sido desarrollados desde esta perspectiva, permitiéndonos realizar inferencias limitadas por el momento. Uno de los primeros estudios al respecto, llevado a cabo por Cheetham et al., (2014), estudió las diferencias volumétricas de varias regiones corticales relacionadas con el control cognitivo y afectivo. Los autores 47 reportaron, en una muestra de adolescentes no consumidores (12 años), un menor volumen del córtex cingulado anterior (ACC) en aquellos sujetos que posteriormente mostrarían un consumo abusivo de alcohol. En el mismo año, un extenso estudio prospectivo, utilizando métodos de machine learning para identificar las variables neurológicas y psicosociales que mejor permiten predecir las futuras conductas de consumo, hallaron una serie de características neuroanatómicas a modo de estimadores de conductas BD. Entre estas, destacaban menores volúmenes corticales en regiones ventromediales prefrontales, giro prefrontal inferior y medial, todas ellas asociadas al consumo BD en años posteriores (Whelan et al., 2014). De forma similar, estudios posteriores identificaron perfiles similares de menor volumen cortical en regiones parietales, orbitofrontales y temporales como predictivos de aquellos sujetos que iniciarían un consumo intensivo de alcohol años después (Brumback et al., 2016; Squeglia et al., 2017). Estas mismas regiones mostraron menor grosor cortical en otro trabajo reciente, correlacionando positivamente con una mayor tasa de respuestas impulsivas (Pehlivanova et al., 2018). De forma complementaria, algunos trabajos encontraron anomalías en la conectividad estructural en adolescentes que iniciaron posteriormente un consumo de alcohol intensivo. Peters et al., (2017) encontraron que futuros consumidores presentaban una reducida conectividad estructural entre la amígdala y el córtex orbitofrontal. Estas anomalías anatómicas han sido descritas de igual forma en individuos con historia familiar de TCA, considerándose población con un potencial riesgo de desarrollar hábitos de consumo debido a una posible influencia de su carga genotípica. Este es el caso de algunos estudios que reportaron menores volúmenes estructurales de regiones como la amígdala y el hipocampo, en adolescentes con antecedentes familiares de TCA (Benegal et al., 2007; Shuhui Wang et al., 2015), así como evidencias aisladas de mayores volúmenes del Nacc e hipocampo (Cservenka et al., 2015; Hanson et al., 2010) . 48 Análogamente, estudios neurofuncionales longitudinales han aportado valiosas evidencias acerca de los patrones de actividad cerebral que caracterizan potenciales perfiles de predisposición. Este conjunto de trabajos es igualmente poco abundante, abordando este enfoque principalmente desde la medición de señales BOLD con herramientas como la RMf durante la ejecución de tareas ejecutivas. Uno de los primeros trabajos publicados a este respecto fue el llevado a cabo por Norman et al., (2011). Empleando una tarea de CI go/no-go, hallaron una menor activación BOLD ante las respuestas de inhibición en futuros consumidores, principalmente en 12 regiones cerebrales, como son el giro frontal inferior derecho, áreas prefrontales mediales y dorsales, ACC, giro temporal medio bilateral, y regiones parietales inferiores. De forma interesante, este perfil inicial de menor activación en regiones frontales y parietales se vio sustituido por una mayor actividad de los BD tras iniciarse en el consumo (Wetherill et al., 2013), mostrando de forma conjunta la existencia de diferencias previas al consumo y alteraciones causadas por este. Posteriormente, estas evidencias fueron apoyadas por otros trabajos que emplearon modelos de machine learning como “Random forest” en la identificación de factores predictores del futuro BD (Brumback et al., 2016). De forma similar a los hallazgos previos, se encontró una activación reducida en regiones de córtex cingulado, temporal bilateral y precuneus como predictor de mayores ratios de consumo BD con el paso de los años. Recientemente, un estudio exploró la conectividad funcional de los circuitos fronto-estriatales y su relación con la aparición de conductas adictivas. Estos autores encontraron que una reducción de la conectividad en los circuitos orbitofrontales y ventromediales estriatales en RS parecía ser un indicador de riesgo para el desarrollo de conductas de consumo patológico (Ersche et al., 2020). Por otro lado, un estudio llevado a cabo por Cheng et al., (2019) reportó una mayor FC fronto-temporal, medida mediante RMf, en adolescentes que posteriormente se iniciaron en consumo BD. A través del estudio de individuos con antecedentes familiares de TCA, se ha encontrado igualmente una menor activación cerebral BOLD (Acheson et al., 2014; Silveri et al., 2011) y electrofisiológica 49 (Domínguez-Centeno et al., 2018; Kamarajan et al., 2015; Rangaswamy et al., 2007) en regiones frontales, temporales y parietales en tareas de control inhibitorio, toma de decisiones y procesamiento de estímulos emocionales. Este grupo de investigaciones de anomalías neurológicas previas al consumo, pese a ser limitada, ha permitido comenzar a perfilar a algunas de las características cerebrales presentes en los individuos con mayor riesgo de consumo. De forma general, estos perfiles se asocian con un menor volumen cortical en regiones frontales, temporales, parietales y subcorticales, además de una inferior respuesta BOLD en regiones similares ante la ejecución de diversas tareas ejecutivas (ver figura 1.5). Estas anomalías parecen comprender áreas típicamente inmersas en mayores procesos madurativos durante la adolescencia, y asociados a funciones cognitivas de alto nivel, como pueden ser el control inhibitorio y la memoria de trabajo. Sin embargo, se hace patente la necesidad de un mayor número de estudios longitudinales que aborden esta cuestión desde múltiples perspectivas. Aspectos como las posibles diferencias en los perfiles de actividad electrofisiológica o enfoques holísticos como los Figura 1.5. Principales anomalías funcionales previas al consumo (RMf) Nota. Anomalías funcionales BOLD encontradas reportadas en la literatura, medidas mediante RMf. 50 modelos de conectividad funcional se presentan escasos o inexistentes hasta la fecha, ofreciendo un amplio territorio por explorar. En definitiva, gracias a la evidencia hasta ahora disponible parece indudable la presencia de diferencias neurobiológicas previas al inicio en el consumo de sustancias en determinados grupos de población adolescente. Estas diferencias podrían estar actuando como factores predisponentes, aumentando la vulnerabilidad de determinados individuos ante el inicio en conductas de consumo y posterior desarrollo de TCA. Sin embargo, aún existe un gran vacío experimental que nos permita detallar con exactitud las causas de este tipo de comportamientos. El futuro desarrollo de investigaciones de corte longitudinal permitirá paulatinamente ir dibujando los perfiles característicos de esta población, con el fin de identificar, prevenir e intervenir de la forma más temprana y óptima posible. 1.3.3. Territorio inexplorado Biomarcadores neurofisiológicos de vulnerabilidad Cuando nos sumergimos en la literatura relativa a los factores neurofuncionales de predisposición al consumo, resulta inevitable echar en falta uno de los pilares básicos de la neuroimagen contemporánea: los estudios electrofisiológicos. Esta rama básica de la neurociencia aporta una visión imprescindible acerca de los procesos neurofisiológicos a través de una medición directa de la actividad cerebral. Estás técnicas nos permiten realizar inferencias sobre la integridad de los procesos neurales asociados a múltiples fenómenos susceptibles de estudio. Herramientas como el Electroencefalograma (EEG) o la Magnetoencefalógrafía (MEG) permiten el registro esta actividad neuronal a escalas temporales inigualables por otras técnicas de neuroimagen, abriendo la puerta a la exploración de los procesos neurofuncionales desde una perspectiva dinámica y funcionalmente realística. Por ello, la exploración de los perfiles neurofisiológicos de predisposición es imprescindible si queremos formar un modelo explicativo coherente 51 neurobiológicamente. Por otro lado, los trabajos enmarcados en los modelos teóricos de la conectividad funcional entre regiones cerebrales son otra vía escasamente explorada. Estos métodos de análisis aportan una perspectiva sistémica e integradora de los perfiles de funcionalidad cerebral predisponente, ayudando a profundizar en las bases neurofuncionales que definen este complejo fenómeno. 1.4. ¿“Money for nothing”? Medición de la electrofisiología cerebral: Magnetoencefalógrafía La Magnetoencefalógrafía (MEG) es una técnica de medición de la actividad electrofisiológica cortical cada vez más extendida tanto en el ámbito clínico como en investigación. Desarrollada por Cohen en 1968 (Cohen 1968), esta herramienta se basa en la captación directa de las señales electromagnéticas provenientes de la actividad electrofisiológica cerebral, tanto en RS como durante la ejecución de diversos paradigmas experimentales. Entre las características que hacen especialmente útil esta técnica de registro, destacan su mínima invasividad, su excelente resolución temporal, pudiendo registrar señales en el orden de los milisegundos, además de una buena resolución espacial, permitiendo la medición de señales dentro de un rango de 1 cm. A diferencia de técnicas similares como el electroencefalograma (EEG), basado en el registro de las corrientes eléctricas corticales, la MEG se especializa en el registro de los campos magnéticos derivados de estas corrientes eléctricas principales. Esto supone una serie de ventajas respecto al EEG, dado que los campos magnéticos no sufren distorsiones en su paso a través de los diferentes tejidos biológicos (meninges, cráneo, piel, etc.), permitiendo una mejor localización de la actividad cortical a través de métodos menos complejos en términos computacionales. La medición de campos magnéticos cerebrales es posible gracias a los sensores sensibles al paso de campos magnéticos, acoplados a dispositivos SQUIDS (Superconducting interferece devices) los cuales permiten la detección de pequeñas corrientes eléctricas, como aquellas 52 producidas por los débiles campos magnéticos cerebrales (Cohen 1972). Dada la mínima dimensionalidad de estos campos magnéticos (del orden de 100 – 1000 femtoteslas), los registros mediante MEG se realizan en el interior de una cámara aislante de los campos magnéticos, reduciendo el ruido y artefactos provenientes de fuentes externas. Con todo, la MEG aporta una información esencial en el estudio de la dinámica electrofisiológica cerebral, permitiendo explorar el origen y la interacción de la actividad neuronal asociada diversos procesos cognitivos y alteraciones neurológicas (Baillet, 2017). 1.4.1. Origen de la señal electromagnética en el sistema nervioso Las señales electromagnéticas medidas por los sistemas MEG, tienen su origen en los mecanismos electroquímicos de sinapsis neuronal, y las corrientes primarias postsinápticas. Las corrientes primarias resultan de una diferencia en la concentración de cargas eléctricas de la arborescencia dendrítica apical de la célula y su soma. Los cambios del balance electroquímico se producen gracias a una diferencia de concentración iónica de carga positiva (Na+, C2+) o negativa (Cl-, K-), entre los espacios intra y extracelular, facilitado gracias a la función de los diferentes tipos de canales que pueblan las membranas neuronales. Algunos canales iónicos pueden ejercer una función pasiva, permitiendo el flujo de cargas a favor de gradiente eléctrico, mientras que fuerzan su apertura a través de la acción de distintos neuroreceptores. Una vez alcanzado el punto crítico de despolarización, la neurona producirá un potencial eléctrico o potencial de acción, recuperando posteriormente su estado basal o polarizado. Este potencial de acción se propagará por el axón neuronal hasta los botones sinápticos, donde se producirá la liberación de neurotransmisores al espacio intersináptico para ser captados por las neuronas postsinápticas y generar nuevos potenciales de acción postsinápticos en sus dendritas. 53 Las corrientes primarias de las neuronas piramidales postsinápticas han sido descritas como el principal origen de las señales registradas por los sensores MEG, generando campos de inducción magnética perpendiculares a la dirección de la corriente electroquímica primaria. Sin embargo, para que esta señal alcance la intensidad necesaria para ser registrada desde el exterior de la cabeza, ha de producirse una sumación espaciotemporal de campos magnéticos provenientes de al menos 104 neuronas piramidales orientadas paralelamente a la superficie craneal. Este tipo orientación neuronal se produce particularmente en los surcos cerebrales, siendo la principal fuente de la actividad captada mediante MEG (Murakami & Okada, 2006). En la figura 1.6 se muestra una representación del sistema MEG de 306 sensores junto a la representación gráfica del origen del campo magnético cerebral captado por MEG.). Figura 1.6. MEG y origen de la señal electromagnética cerebral. Nota. Representación de los 306 sensores del sistema MEG (Elekta Neuromag). El origen de la señal registrada por la MEG se encuentra en los surcos cerebrales. 54 1.4.2. De la sinapsis neuronal a las oscilaciones cerebrales En 1875, Richard Caton reportó ante la Asociación Británica de Medicina sus hallazgos en la medición de corrientes eléctricas corticales en modelos animales, siendo uno de los pioneros en la medición de este tipo de señales cerebrales, y precursores de las medidas electrofisiológicas cerebrales. Años más tarde, en 1929, Hans Berger publicó el primer artículo describiendo la primera medición en humanos de oscilaciones cerebrales (denominándolos ritmos alfa y beta) a través de electrodos situados en el cuero cabelludo. Este trabajo supuso la primera descripción de la presencia de distintas oscilaciones cerebrales provenientes de la corteza cerebral humana, así como su relación con distintos estados cerebrales. Desde entonces, los sistemas y métodos de medición de las señales electrofisiológicas corticales han evolucionado en gran medida, permitiéndonos profundizar en el conocimiento de las bases neurobiológicas que hacen emerger este tipo señales. De forma básica, la dinámica electroquímica cerebral se sustenta en el continuo flujo de corrientes iónicas positivas y negativas que se produce en el espacio intracelular, el cuál generará efectos periódicos de despolarización y polarización del potencial eléctrico neuronal. Estos cambios de potencial electroquímico producirán ciclos de excitación e inhibición de la actividad neuronal. A través de la sumación espacio-temporal y sincronización de la actividad de varios miles de neuronas, estos ciclos pueden ser registrados e identificados en forma de oscilaciones electromagnéticas (Buzsáki & Wang, 2012). En términos generales, se ha establecido una subdivisión arbitraria de las oscilaciones cerebrales en base a su frecuencia de oscilatoria, o número de ciclos por segundo. De esta forma, podemos denominar las oscilaciones en función de distintas bandas o rangos de frecuencia. Hoy en día se entiende que la dinámica electrofisiológica presenta distintos osciladores cerebrales que desarrollan su función principalmente en unos rangos de frecuencia determinados, estudiando clásicamente las siguientes bandas: delta (1 – 4 Hz), 55 theta (4 – 8 Hz), alfa (8 – 12 Hz), beta baja (12 – 20 Hz), beta alta (20 – 30 Hz), gamma baja (30 – 45 Hz) y gamma alta (> 45 Hz). La subdivisión de estas bandas es puramente nominal, no existiendo un límite físico en su dinámica real. Resulta esencial tener en consideración este aspecto a la hora de realizar interpretaciones acerca de los procesos o relaciones neurocognitivas que pudieran asociarse a cada una de ellas. A pesar de ello, varios trabajos a lo largo de los años han identificado de forma estable algunas de estas asociaciones funcionales y potenciales anomalías derivadas de diferentes psicopatologías y trastornos neurológicos (Siegel et al., 2012). 1.4.3. Más allá de localizacionismo: el conectoma funcional. Desde los comienzos en la exploración y el estudio del cerebro humano, gran cantidad de modelos han sido planteados para intentar entender las complejas relaciones que rigen este órgano y la emergencia de la fascinante mente humana. Algunos de estos modelos fueron considerados dogmas inamovibles durante décadas, debido particularmente a las limitaciones metodológicas para la exploración de nuevas vías y la resistencia a derribar pilares que durante tanto tiempo facilitaban la comprensión de este intrincado fenómeno. Citando a Don Ramón y Cajal, “Aún en las ciencias más perfectas nunca deja de encontrarse alguna doctrina exclusivamente mantenida por el principio de autoridad”. Tradicionalmente, el cerebro fue considerado como un sistema modular y especializado, donde determinadas regiones realizaban funciones específicas de forma relativamente independiente. Estudios anatómico-conductuales, como los llevados a cabo por los pioneros Franz Joseph Gall, Paul Broca o Wilder Penfield, entre otros, parecían confirmar este modelo, dando una explicación aparentemente sencilla a la relación entre cerebro y cognición. Décadas de investigación posterior, con la llegada de las técnicas de neuroimagen, basaron sus observaciones y métodos de análisis en la constatación de este paradigma, hasta las últimas dos décadas, donde se comenzaron a hacer evidentes las debilidades de sus planteamientos. Frente a 56 la concepción localizacionista de un cerebro “funcionalmente compartimentado” e hiper-especializado, comienza a alzarse la idea de un cerebro sincronizado, donde primaría la comunicación interregional y la dinámica funcional. De esta forma, surge el concepto de red funcional, donde los procesos cognitivos se sustentan en la comunicación y sincronización temporal de la actividad de diferentes regiones. Este marco de entendimiento sustentará las bases de un nuevo paradigma en el estudio de las neurociencias, donde las fascinantes propiedades de la cognición humana emergen de las complejas interacciones de las redes cerebrales, englobado bajo el concepto de conectoma funcional. 1.5. “Natural science” El modelo del conectoma funcional El conectoma funcional es un marco conceptual por el cual se entiende la función cerebral como una dinámica de interacción entre diferentes regiones para sustentar un determinado proceso cerebral. Este modelo a su vez se complementa con la evidencia de la gran conectividad estructural que soporta la comunicación interregional del cerebro humano, o conectoma anatómico. Este último soporta la base neurobiológica que otorga a los modelos del conectoma funcional una plausibilidad biológica esencial en la obtención de un paradigma de referencia a la hora de comprender el funcionamiento cerebral. La intrincada red anatómica de conexiones cerebrales, principalmente formadas por axones mielinizados con proyecciones a corta y larga distancia, nos da una idea inicial de las complejas interacciones funcionales que se producen entre las diversas áreas del cerebro. La comunicación funcional entre regiones, según se entiende bajo este modelo, se produce de forma temporalmente sincronizada dando lugar a lo que se denomina red funcional. A través de diversos estudios, es conocido que estas redes presentan cierto grado de especialización funcional, mostrando a su vez una enorme dinámica temporal y flexibilidad ante distintas contingencias. Por tanto, la ejecución de cualquier proceso cognitivo estará 57 supeditado a la activación coordinada de las regiones componentes de una determinada, permitiendo un rango flexible de adaptación. De esta forma, el estudio de estas RF ha sido de gran utilidad en la caracterización funcional de varios procesos cognitivos, así como de desviaciones ocasionadas por diversas causas neuropatológicas. 1.5.1. Principios de la conectividad funcional: Phase Locking Value (PLV) El estudio de la RF se puede englobar bajo distintas metodologías de análisis conocidas como conectividad funcional (FC por sus siglas en inglés). La FC puede ser definida como la dependencia estadística entre la actividad de dos o más regiones cerebrales (Friston, 1994). En la actualidad, existen diferentes metodologías para calcular la FC desde varias perspectivas conceptuales. Una de las más extendidas, y que mejores resultados ofrece, es la técnica de sincronización en fase. Esta familia de análisis de FC se basa en el estudio del acoplamiento o sincronización de la fase de dos o más osciladores cerebrales, independientemente de su amplitud. Estos modelos aportan además una visión biológica realista de los mecanismos de sincronización cerebral, apoyándose en la ley de eficiencia metabólica cerebral. De esta manera, el ajuste de la fase oscilatoria de dos regiones cerebrales requiere un menor gasto energético que un cambio en la amplitud o intensidad de la actividad, optimizando los recursos metabólicos. Los métodos de sincronización en fase han sido ampliamente utilizados en la literatura neurocientífica con herramientas como EEG y MEG. Entre ellos, destacan los análisis de acoplamiento de fase o Phase Locking Value (PLV) gracias a su fiabilidad y robustez entre medidas (Garcés et al., 2016). Propuestos por Lachaux et al., (1999), se basan en el cálculo de la media de la distribución de la fase relativa de dos señales a lo largo de una ventana temporal (Bruña et al., 2018). Sin embargo, el PLV es sensible a los efectos de la conducción de volumen (propagación de corrientes eléctricas secundarias 58 desde la corriente primaria), generando incrementos de sincronización espurios (Stam et al., 2007). Por otro lado, esta medida también se ve afectada por la actividad estimada en fuentes corticales adyacentes, sobredimensionando los valores de PLV, efecto conocido como source leakage. Ambos tipos de artefactos tienen su principal impacto sobre los valores de sincronización instantánea o, dicho de otra manera, la sincronización en tiempo cero o sin retraso. Para abordar esta problemática, se desarrollaron una serie de métodos de análisis que suprimen la conectividad en tiempo cero, haciéndolas insensibles a los efectos de la conducción de volumen y el source leakage, como el Phase Lag Index (PLI) y Corrected Imaginary part of PLV (ciPLV). Esta última, a través de la utilización de la parte imaginaria del PLV, es capaz de superar la problemática mostrada por el PLV original al eliminar su parte real, la cual representa la sincronización en fase a tiempo cero (Bruña et al., 2018). Sin embargo, pese a las ventajas que ofrecen estas medidas insensibles a los efectos de la conducción de volumen, también presentan una pobre robustez y estabilidad entre medidas (Colclough et al., 2016; Garcés et al., 2016). Además, es importante tener presente que no toda la sincronización en tiempo cero representa artefactos indeseados, pues muchos de los procesos de sincronización bidireccional e indirecta (mediada por terceros osciladores) pueden presentar conectividad real, sin ningún retardo temporal (Gollo et al., 2014; Petkoski et al., 2018). La figura 1.7 muestra una representación del la sincronización de oscilaciones cerebrales medidas mediante PLV. 59 1.6. Objetivos generales e hipótesis de estudio A lo largo de esta introducción, se ha desarrollado el estado de la literatura actual entorno a la problemática del consumo intensivo de alcohol durante la adolescencia. Con perspectivas desde la psicología a la neurociencia, se han tratado los aspectos fundamentales de las características psicobiológicas adolescentes, las consecuencias del consumo intensivo sobre su organismo en desarrollo, así como los factores que podrían predisponer al mismo. Este último punto, comprende algunas de las más importantes preguntas de la última década entorno a los trastornos por consumo de sustancias. Si bien, son de sobra Figura 1.7. Representación del cálculo de FC mediante PLV. Nota. Representación del cálculo de PLV promedio de una serie temporal desincronizada (superior) y sincronizada (inferior). 60 conocidas las alteraciones a nivel cerebral y psicológico que causan este tipo de trastornos, aún existe un enorme desconocimiento en cuanto a las bases neurobiológicas que los ocasionan. Por otro lado, conocer las bases predisponentes de estos fenómenos permitiría discernir entre las causas directas del consumo y anomalías previas subyacentes. Con el objetivo de arrojar algo de luz sobre esta relevante cuestión, la actual tesis doctoral presenta como objetivo principal ofrecer una caracterización psicológica, conductual y electrofisiológica de los perfiles de predisposición propios de adolescentes vulnerables ante el inicio al consumo intensivo de alcohol. Con este propósito, se realizará un estudio longitudinal con población adolescente en dos fases de evaluación, separadas por dos años. Durante la primera fase de estudio, se reclutó una muestra de adolescentes sin experiencias previas de consumo de alcohol (edad 13 – 15 años) realizando una evaluación de sus perfiles de autorregulación cognitivo-conductuales, y un registro de su actividad electrofisiológica cerebral mediante MEG, durante la ejecución de una tarea de control inhibitorio y en RS. En la segunda fase del estudio, dos años después (edad 15 – 17 años), se empleó este mismo protocolo de evaluación adquiriendo, además, un registro detallado de sus hábitos de consumo de alcohol. En base a esta información, se conformaron los grupos de futuro consumo para el análisis de las diferentes variables en las etapas previas a su inicio. 61 Dentro de este marco de trabajo, se planteará la consecución de tres objetivos secundarios, constando cada uno de ellos de una serie de hipótesis experimentales a validar mediante los tres estudios experimentales propuestos: 1. Primer objetivo: caracterizar los perfiles de autorregulación cognitivo-conductual en los adolescentes con predisposición al futuro consumo intensivo de alcohol y las alteraciones asociadas a este. Hipótesis general: los adolescentes con predisposición al consumo de alcohol presentarán diferencias psicológico-conductuales en etapas previas a su inicio. A. Primera hipótesis: los adolescentes que en la segunda evaluación presenten un patrón de consumo BD, mostrarán mayores niveles de impulsividad, búsqueda de sensaciones y conducta disejecutiva previas al consumo, con respecto a los adolescentes sin consumo BD. B. Segunda hipótesis: los perfiles de impulsividad, búsqueda de sensaciones y conducta disejecutiva presentarán una relación positiva con la severidad del consumo BD en el futuro. De esta forma, mayores niveles en tales perfiles conducirán a consumos más intensivos. 2. Segundo objetivo: caracterizar los perfiles de redes funcionales electrofisiológicas de control inhibitorio en los adolescentes con predisposición al futuro consumo intensivo de alcohol y su relación con los perfiles de autorregulación. Hipótesis general: los adolescentes con predisposición al consumo de alcohol presentarán diferencias en sus redes funcionales electrofisiológicas durante la ejecución de tareas de CI en etapas previas a su inicio: 62 A. Primera hipótesis: los adolescentes que en la segunda evaluación muestren un patrón de consumo BD presentarán anomalías en sus redes funcionales de CI, previas al consumo, respecto a adolescentes sin consumo BD. B. Segunda hipótesis: los perfiles neurofuncionales presentarán una relación significativa con los perfiles de autorregulación cognitiva-conductual y la severidad del consumo posterior. De este modo, Esperamos encontrar una relación positiva entre los niveles de FC y los niveles de impulsividad, SS, conducta disejecutiva y ratio de consumo futuro. 3. Tercer objetivo: caracterizar los perfiles de redes funcionales electrofisiológicas en estado de reposo en los adolescentes con predisposición al futuro consumo intensivo de alcohol y su relación con los perfiles de autorregulación. Hipótesis general: los adolescentes con predisposición al consumo de alcohol presentarán diferencias en sus redes funcionales electrofisiológicas en RS en etapas previas a su inicio: C. Primera hipótesis: los adolescentes que en la segunda evaluación muestren un patrón de consumo BD presentarán anomalías en sus redes funcionales de RS, previas al consumo, respecto a adolescentes sin consumo BD. D. Segunda hipótesis: los perfiles neurofuncionales presentarán una relación significativa con los perfiles de autorregulación cognitiva-conductual y la severidad del consumo posterior. De este modo, Esperamos encontrar una relación positiva entre los niveles de FC y los niveles de impulsividad, SS, conducta disejecutiva y ratio de consumo futuro. 63 Capítulo 2: Estudio 1: “Caracterización de los perfiles de autorregulación conductual de vulnerabilidad hacia el inicio en el consumo de alcohol en adolescentes” 2.1. Introducción El consumo intensivo de alcohol, o Binge drinking (BD), es una práctica de consumo extendida entre población adolescente (Courtney & Polich, 2009) que se ha relacionado con ciertas alteraciones psicológicas y neurocognitivas (Carbia et al., 2018; Gil-Hernandez & Garcia-Moreno, 2016; López-Caneda, Rodríguez Holguín, Corral, et al., 2014). A este respecto, tanto en población con trastornos por consumo de alcohol (TCA) como con BD han sido identificados diversos problemas en los mecanismos de regulación cognitiva, emocional y conductual que contribuyen al desarrollo, mantenimiento y cronificación de las conductas de consumo (Gil-Hernandez & Garcia-Moreno, 2016; Herman & Duka, 2019; Potenza & De Wit, 2010). Este conjunto de mecanismos de regulación interna, englobados tradicionalmente bajo el término de autorregulación (AR) (Eisenberg & Zhou, 2015), atraviesan diferentes fases madurativas a lo largo de la vida, alcanzando en la adolescencia uno de los momentos críticos de desarrollo (Casey, 2015). Las alteraciones asociadas a la AR han sido relacionadas con gran diversidad de trastornos (Martel et al., 2007) y se han propuesto como rasgo característico de los adolescentes en riesgo de consumo, pudiendo subyacer como factor de vulnerabilidad para el inicio de este tipo de conductas (Herman & Duka, 2019; Verdejo-García et al., 2008; Zucker et al., 2011). La AR es un constructo complejo definido como la adaptación y modulación intrínseca de estados (mentales o emocionales) y conductas, a través de diferentes recursos internos, con el fin de responder de forma óptima 64 a las demandas del medio (Nigg, 2017). Sin embargo, este mecanismo no puede ser entendido como un proceso unitario e independiente, sino como un conjunto de diferentes capacidades y habilidades cognitivas que garantizan una óptima conducta autorregulada (Botvinick & Cohen, 2014; Diamond, 2013; Nigg, 2017). De forma general, las diferentes formas de AR dependen de procesos jerárquicos de control top-down, cuya complejidad dependerá de las características contextuales de cada situación. Más concretamente, capacidades englobadas dentro de los procesos de funciones ejecutivas (FE) como el control cognitivo (CC) y el control inhibitorio (CI) han sido directamente asociadas con los procesos de AR (Diamond, 2013). La toma de conductas de riesgo, como el consumo de sustancias, está modulada por las capacidades de AR de cada persona. Las deficiencias de AR se caracterizarán por presentar rasgos de alta impulsividad, búsqueda de sensaciones (SS) o desinhibición (Fineberg et al., 2014; Nigg & Nagel, 2016). La impulsividad se define como la falta de autocontrol o la tendencia a emitir respuesta de forma rápida y no planeada, sin valorar las potenciales consecuencias negativas de la conducta (Bari & Robbins, 2013; Moeller et al., 2001). La SS, es la tendencia motivacional orientada a la búsqueda de experiencias nuevas, intensas y excitantes, ha sido firmemente relacionada con una mayor asunción de riesgos en el contexto de la toma de decisiones (Zuckerman, 2007b). Numerosos estudios han encontrado que tanto la impulsividad como la SS suponen un factor de riesgo (De Wever & Quaglino, 2017; Lejuez et al., 2010; Martin et al., 2002; Verdejo-García et al., 2008) y definen un perfil característico de la población con TCA y BD (Adan et al., 2017; Herman & Duka, 2019). Por tanto, dificultades asociadas a la capacidad de AR (altos niveles de impulsividad y SS y desinhibición conductual) podrían reflejar un perfil clave para el desarrollo de futuras conductas BD. En este sentido, algunos trabajos previos han explorado el papel mediador de las diferentes dimensiones de AR (p.ej. CI) sobre el consumo de alcohol. De forma más específica, estos estudios encontraron que los rasgos de impulsividad y la 65 SS mediaban la relación entre el consumo de alcohol y sus consecuencias negativas (Bravo et al., 2018; Merchán-Clavellino et al., 2020; O’Halloran et al., 2018). Estas evidencias parecen indicar el papel fundamental de estos procesos sobre el control de las conductas de consumo, así como sobre su intensidad. Sin embargo, es menos conocido el papel de estos procesos como mecanismos de mediación sobre la vulnerabilidad a iniciarse en el consumo BD. Los análisis de mediación permiten explorar la relación existente entre dos o más variables, y si esta relación está modulada por los efectos de una variable mediadora (A. F. Hayes & Scharkow, 2013). Esta variable mediadora añade información importante sobre las interacciones entre distintas variables, lo que permite una mayor comprensión de conductas complejas, como son las de consumo. De este modo, explorar cómo estos procesos pueden incrementar la vulnerabilidad ante el consumo de alcohol resulta determinante en la orientación de programas de prevención. Por tanto, los objetivos de este estudio fueron: En primer lugar, analizar qué procesos psicológicos y conductuales asociadas a la AR permiten caracterizar a aquellos adolescentes que se iniciaron en el consumo BD dos años más tarde. En segundo lugar, explorar la relación entre las diferentes variables de AR y la severidad del consumo futuro, analizando qué rasgos presentan una mayor capacidad predictiva. En último lugar, se estudiar el papel mediador de estos rasgos de AR (particularmente SS e impulsividad) sobre la relación entre los comportamientos disejecutivos y el consumo BD. Para abordar estos objetivos se realizó una evaluación inicial de diferentes variables relevantes en el proceso de AR, como son: impulsividad, medida mediante la escala de impulsividad de Barrat (BIS-11) (Martínez-Loredo et al., 2015; Patton et al., 1995); la SS, evaluada mediante la escala de búsqueda de sensaciones forma V (SSS-V) (Zuckerman, 2007b); y conducta disejecutiva, medida mediante la escala de disfunciones ejecutivas de Barkley (BDEFS) (Barkley, 2012) y la escala cuestionario disejecutivo (DEX) (Pérez et al., 2009). En una 66 fase posterior, dos años más tarde, se realizó una evaluación de los patrones de consumo de alcohol mediante el cuestionario AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) y una entrevista semiestructurada. En base a esta información, se analizaron las diferencias en los perfiles iniciales de AR (previos al consumo) mediante un análisis de covarianza, manteniendo como hipótesis la presencia de mayores niveles de impulsividad, SS y conducta disejecutiva en aquellos adolescentes que comenzaron a consumir de forma intensiva dos años después. Para el segundo objetivo, se llevaron a cabo análisis de correlación y regresión entre las diferentes escalas y los niveles de consumo, con la hipótesis inicial de que existirán correlaciones positivas entre la severidad del consumo futuro y las disfunciones en AR. Finalmente, se realizó un análisis de mediación para explorar la influencia entre los factores de SS e impulsividad, así como su importancia en la modulación de las conductas de consumo. Como hipótesis inicial para este análisis se consideró la existencia de una relación entre los rasgos psicológicos de SS e impulsividad como factores mediadores de las conductas disejecutivas y los niveles de consumo posterior, de forma que es esperable encontrar una mediación parcial entre las variables. 2.2. Métodos 2.2.1. Participantes Inicialmente se reclutó una muestra de un total de 67 participantes adolescentes sin reportes previos de consumo de alcohol, antecedentes familiares de TCA ni trastornos neurológicos o psiquiátricos de diferentes centros educativos de la comunidad de Madrid. A todos los participantes se les realizó una evaluación de sus rasgos de impulsividad, SS y conductas disejecutivas en la vida diaria mediante una serie de cuestionarios. Dos años más tarde, un total de 53 participantes completaron la segunda fase del protocolo de evaluación, donde se realizó una exhaustiva medición de las pautas de consumo de alcohol mediante el cuestionario AUDIT (Alcohol use disorders indentification test) y una entrevista semiestructurada. Se pidió a cada 67 participante que reportaran cualquier episodio de consumo durante los dos años de la fase de seguimiento, detallando de la forma más precisa posible un episodio de consumo “típico” durante los últimos 6 meses (cantidad de consumo, tipo de bebida, horas de duración del episodio y numero de episodios en el último año). En base a esta información, los participantes fueron divididos en dos grupos: un grupo de futuros consumidores BD (fBD), con un patrón de consumo de 4 UBEs o más para mujeres y 5 UBEs o más para hombres (UBE = unidad de bebida estándar -10mg etanol-) por sesión, y otro grupo con aquellos participantes que permanecieron abstemios o con un consumo muy ligero (fLD), con 2 o menos UBEs por sesión. Con el objetivo de tener grupos polarizados en cuanto a sus ratios de consumo, aquellos participantes con un consumo intermedio de alcohol (entre 2 y 4 UBEs, 6 participantes) fueron descartados de la muestra final. Otros seis participantes fueron descartados debido a falta de información de sus perfiles de consumo, y 2 participantes más fueron eliminados de la muestra final al no realizar correctamente los posteriores estudios de neuroimagen. De esta forma, para disponer de una muestra consistente a lo largo de todos los estudios, se mantuvieron un total de 39 adolescentes, 22 fBD (edad media = 14,19 ± 0,65; 9 mujeres; media UBEs = 5,773 ± 1,692) y 17 fLD (edad media = 14,18 ± 0,88; 8 mujeres; media UBEs = 1,029 ± 0,941), no encontrando diferencias entre los grupos en edad (t = - ,068; p = ,461) ni en sexo (X2 = 0,147; p = ,701). Todos los participantes y sus tutores legales firmaron un consentimiento informado en cada una de las fases del estudio, siguiendo las líneas de la declaración de Helsinki y aprobado por el comité ético de la Universidad Complutense de Madrid. La figura A1 del anexo muestra un diagrama del procedimiento para la selección de la muestra. 2.2.2 Cuestionarios de evaluación Seleccionamos cuatro escalas ampliamente utilizadas para evaluar el nivel de desempeño ejecutivo e impulsividad de una manera ecológica: 68 La escala de déficits de función ejecutiva de Barkley (BDEFS) en su versión abreviada consta de 20 ítems y evalúa sobre una escala tipo Likert de 4 puntos desde 1 (nunca hecho) a 4 (hecho con frecuencia) los síntomas del síndrome disejecutivo PFC asociados a actividades de la vida diaria. Esta escala presenta una consistencia interna alta (α = ,92). La escala de impulsividad de Barratt (BIS-11) consta de 30 ítems para medir rasgos de personalidad impulsivos agrupados en tres subescalas: impulsividad motora (BIS-11 IM), impulsividad cognitiva (BIS-11 IC) e impulsividad no planificada (BIS-11 INP). Cada ítem se clasifica en una escala Likert de 4 puntos que evalúa la frecuencia de una conducta desde 1 (nunca o casi nunca) a 4 (siempre o casi siempre). Esta escala muestra una buena consistencia interna en población adolescente (α = ,82) y aceptable con abuso de sustancias (α = ,79). El cuestionario disejecutivo (DEX) consta de 20 ítems que fueron construidos clínicamente teniendo en cuenta las conductas más comúnmente observadas entre los pacientes disejecutivos con PFC. Los ítems son puntuados en una escala tipo Likert de 4 puntos que evalúa la frecuencia de la conducta desde 1 (nunca o casi nunca) a 4 (siempre o casi siempre). Este cuestionario proporciona un índice global de la sintomatología disejecutiva con buena consistencia interna para población general (α = ,79) y alta para población con abuso de sustancias (α = ,92). Finalmente, la escala de búsqueda de sensaciones (SSS-V) consta de 40 ítems que evalúan cuatro dimensiones: búsqueda de emociones y aventuras, desinhibición, búsqueda de experiencias y susceptibilidad al aburrimiento. En una escala dicotómica con dos opciones de respuesta (“si” o “no”) a conductas o pensamientos relacionados con la búsqueda de sensaciones. En este trabajo es de particular interés la escala de desinhibición, que refleja la tendencia a experimentar conductas de riesgo (consumo de drogas, sexo inseguro, etc.). Esta escala muestra una alta consistencia interna (α = ,90). 69 2.2.3 Análisis estadístico Para este estudio se llevaron a cabo distintos análisis estadísticos con el programa SPSS v.22 y el paquete PROCESS v.3.5 de SPSS para el análisis de mediación. En primer lugar, se realizó una comparación de las diferencias entre grupos de las escapas BDEFS, DEX, BIS-11 y SSS-V. Para ello, se utilizó un análisis de multivariante (ANCOVA) usando el sexo y la edad como covariables. Se realizó una corrección por comparaciones múltiples mediante método de Bonferroni. En segundo lugar, con el objetivo de determinar la relación entre los rasgos psicológicos (escalas BDEFS, DEX, BIS-11, SSS-V) y el nivel de consumo de futuro alcohol (número de UBEs -AUDIT-), se realizó un análisis de correlación no paramétrica de Spearman, así como una regresión lineal multivariante por pasos, usando el sexo y la edad como covariables. Antes de realizar los análisis de regresión se comprobaron los supuestos de linealidad, homocedasticidad, normalidad y colinealidad requeridos por el modelo de regresión, verificándose estos supuestos. Los resultados obtenidos de la correlación se comprobaron adicionalmente mediante el método de bootstrapping con 10.000 muestras. Finalmente, se realizó un análisis de mediación simple entre las variables psicológicas con el objetivo de establecer su interrelación a la hora de explicar las futuras conductas de consumo, usando para ello el análisis de los componentes principales (Hayes et al. 2013). Para este objetivo, se emplearon dos modelos, con los rasgos de SS (SSS-V) e impulsividad (BIS-11), respectivamente, como variable mediadora entre la VI conducta disejecutiva (BDEFS) y la VD ratio de consumo (número de UBEs - AUDIT-). Así mismo, se controló la influencia las variables sexo y edad usadas como covariables. 70 2.3. Resultados 2.3.1 Análisis de la varianza ANCOVA Los resultados del ANCOVA se muestran en la tabla 2.1. En primer lugar, los resultados de la comparación entre grupos para la escala BDEFS mostraron una tendencia marginal (p = ,063), con un tamaño del efecto moderado. En segundo lugar, la escala DEX mostro diferencias significativas entre ambos grupos, siendo el grupo fBD quienes presentaban mayor desinhibición ejecutiva (p = ,032), con un tamaño del efecto grande. Respecto a la impulsividad, los resultados obtenidos mostraron diferencias significativas en la prueba BIS-11, para la subescala de IM (p = ,044) y para la escala de impulsividad total (p = ,047), con tamaños del efecto grande. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en las subescalas de IC e INP. Tabla 2.1. Resultados análisis ANCOVA. Variables fLD n=17 fBD n=22 M (D.T.) M (D.T.) F(gl) p ⴄ2 BDEFS 2,88 (4,10) 5,86 (5,04) 3,69 (1-36) ,063* ,096 DEX 20,06 (13,44) 29,86 (12,81) 4,95 (1-36) ,032* ,124 BIS-11 IC 16,18 (3,41) 17,19 (4,67) ,44 (1-36) ,511 ,012 BIS-11 IM 14,58 (5,12) 18,77 (6,69) 4,36 (1-36) ,044* ,110 BIS-11 INP 15,94 (6,80) 18,81 (5,61) 2,11 (1-36) ,155 ,056 BIS-11 To 46,70 (10,28) 54,68 (13,01) 4,23 (1-36) ,047* ,107 SSS-V 3,88 (2,14) 5,77 (1,54) 10,51 (1-36) ,003** ,231 Nota. BDEFS = Escala de déficits de función ejecutiva de Barkley; BIS-11 = Escala de impulsividad de Barratt; DEX= Cuestionario Disejecutivo; SSS-V= Escala de búsqueda de sensaciones. Estadísticos del análisis de covarianza. fLD: grupo de no consumo; fBD: grupo de consumo. *p < ,05; **p < ,01 71 Finalmente, la escala SSS-V mostró resultados significativos (p = 0,003) con un tamaño del efecto grande. Estos resultados, de forma general, indican que los adolescentes del grupo fBD, antes del inicio del consumo, muestran mayores niveles de impulsividad (BIS-11), SS (SSS-V) y desinhibición (BDEFS, DEX), y posiblemente mayor conducta disejecutiva. 2.3.2. Análisis de correlación y regresión lineal Inicialmente se realizó un análisis de correlación no paramétrica de Spearman, empleando la muestra completa, entre las variables psicológicas y la ratio de consumo futuro. Los resultados mostraron relaciones positivas y significativas entre las escalas SSS-V (p = ,001); BIS-11 IM (p = ,041); BIS- 11 INP (p = ,032); BIS-11 total (p = ,016); y DEX (p = ,034) con la ratio de consumo. Tras realizar la comprobación mediante bootstrapping, se mantuvo la significación de las escalas SSS-V (IC= 0,231-0,731) y BIS-11 total (IC= 0,034-0,588). Estos resultados indican que, de forma general, los mayores niveles en impulsividad, SS y conducta disejecutiva se relaciona con mayores niveles de consumo de alcohol futuro. Al realizar estas correlaciones de forma estratificada por grupos, los resultaros mostraron correlaciones positivas significativas para el grupo fBD en las escalas SSS-V (p = 0,034), BIS-11 cognitiva (p = 0,004), BIS-11 no planeada (p = 0,004) y BIS-11 total (p = 0,019). Por otro lado, los resultados en el grupo fLD no mostraron correlaciones significativas. Tras la comprobación por bootstrapping en el grupo fBD las escalas BIS-11 presentaron niveles significativos (cognitiva: IC = 0,259 — 0,741; no planeada: IC = 0,205-0,788; total: IC = 0,050- 0,750), mientras que la escala SSS-V (IC = -0,011 — 0,699) se mantuvo muy cerca del umbral de significación. Las tablas anexo A1 y A2 muestra los resultados de correlación para la muestra completa y para el grupo fBD. Respecto al análisis de regresión lineal múltiple, mostrados en la tabla 2.2, los resultados mostraron que el modelo final explica una varianza del 32%, siendo la búsqueda de sensaciones (SSS-V) y la impulsividad (BIS-11) las 72 variables que predicen un consumo futuro. Además, la búsqueda de sensaciones es la variable predictora con más peso en el modelo (R2 =0,22). 2.3.3. Análisis de mediación Con el objetivo de explorar más en profundidad la relación entre la conducta disejecutiva y las conductas de consumo, se planteó la incógnita de un posible mecanismo mediador de los rasgos psicológicos de impulsividad y SS sobre la relación entre estas dos variables. En el primer modelo, se utilizó la SS como variable mediadora (M), analizando la relación entre la conducta disejecutiva (variable independiente, X) y el nivel de consumo futuro (variable dependiente, Y). Primero, como puede verse en la figura 2.1 y en la tabla 2.3, los participantes con mayores puntuaciones en conducta disejecutiva presentaron mayores niveles de búsqueda de sensaciones (α = 0,132), y los participantes con mayores niveles de búsqueda de sensaciones tenían mayores ratios de consumo (b = 0,483). Una corrección bootstrapping de intervalos de Tabla 2.2. Resultados de regresión lineal múltiple. Variables B E.T (B) β t p R2 cor Constante -2,99 1,79 -1,66 ,104 0,32 BDEFS 0,02 0,65 ,514 DEX 0,10 0,92 ,927 BIS-11 To. 0,075 0,03 0,325 2,32 ,026* SSS-V 0,575 0,197 0,40 2,91 ,006** Edad -0,006 -0,046 ,963 Sexo 0,110 0,737 ,465 Nota. BDEFS: Escala de déficits de función ejecutiva de Barkley; BIS-11: Escala de impulsividad de Barratt; DEX: Cuestionario Disejecutivo; SSS-V: Escala de búsqueda de sensaciones. Estadísticos del análisis de regresión. Modelo significativo con las variables SSS-V y BIS- to como predictores de la ratio de consumo futuro. * = p < ,05; ** = p < ,01. 73 confianza para el efecto indirecto (αb = 0,063) basado en 10.000 muestras indicó que el efecto estadísticamente significativamente (IC 0,004 — 0,156). Por tanto, los resultados mostraron que hubo una mediación completa en la que la conducta disejecutiva afectaba indirectamente al consumo futuro a través de la búsqueda de sensaciones. Sin embargo, el efecto directo de la conducta disejecutiva sobre la ratio de consumo no fue significativo (IC -0,038 - 0,335) Por otro lado, en el segundo modelo con la impulsividad como variable mediadora, no se encontró un efecto significativo de la variable mediadora sobre la variable dependiente (p = ,094), ni un efecto significativo de la variable independiente sobre la variable dependiente (p = ,195). Figura 2.1. Representación del modelo de mediación. Nota. a = regresión de la variable independiente sobre la variable mediadora; b = regresión de la variable mediadora sobre la variable dependiente; c’ = regresión de la variable independiente sobre la variable dependiente. *p < ,05; **p < ,01. 74 2.4. Discusión El objetivo general de este estudio fue caracterizar los perfiles psicológicos relacionados con la AR de aquellos adolescentes de aquellos adolescentes de 14 años que, al cabo de dos años, cuando tuvieron 16 años, iniciaron el consumo de alcohol BD. Para ello, se analizaron las diferencias entre grupos mediante un análisis de ANCOVA en las escalas de conducta disejecutiva y desinhibición (BDEFS y DEX), impulsividad (BIS-11) y búsqueda de sensaciones (SSS-V). De forma general, se encontraron mayores niveles en los rasgos de impulsividad, SS, desinhibición y conducta disejecutiva en los adolescentes en riesgo de desarrollar conductas de consumo BD. Tabla 2.3. Resultados del modelo de mediación con SS. Variables dependientes M (búsqueda sensaciones) Y (Ratio de consumo) Predictores Coef SE p Coef SE p X (CD) M (SS) C1 (Sexo) C2 (Edad) Constante α f1 f2 iM 0,132 ----- 1,554 -0,068 4,437 0,062 ----- 0,594 0,400 5,685 ,040* ----- ,013* ,865 ,440 c´ b g1 g2 iy 0,148 0,483 0,715 -0,316 4,717 0,092 0,236 0,907 0,558 8,000 ,116 ,048* ,436 ,573 ,559 R2 = 0,25 F(,) = 3,860, p = ,017* R2 = 0,29 F(,) = 3,428 , p = ,018* Nota. Estadísticos análisis de mediación. CD = Conducta disejecutiva; SS = Búsqueda de sensaciones. X: Variable independiente; Y: Variable dependiente; M: Variable mediadora; C1: covariable 1; C2: covariable 2. *p < ,05; **p < ,01. 75 Posteriormente, se estudió la relación entre los diferentes rasgos psicológicos y la intensidad de consumo años más tarde mediante un análisis de la correlación y una regresión lineal multivariante. Estos análisis mostraron la relación positiva entre los niveles de consumo y los rasgos de SS, impulsividad y conducta disejecutiva, siendo los dos primeros los que mejor predijeron el consumo posterior. Este efecto se encontró, a su vez, de forma predominante en el grupo de fBD. Así mismo, mediante un análisis de mediación se halló el papel fundamental de la búsqueda de sensaciones como mecanismo mediador entre la conducta disejecutiva y la ratio de consumo. Por tanto, los resultados generales de este estudio parecen destacar la SS y la impulsividad como dos rasgos fundamentales en el desarrollo de conductas de riesgo como el consumo BD. Las principales teorías de la AR describen la impulsividad, la SS desinhibida y la toma de decisiones sesgadas hacia conductas de riesgo con gratificación inmediatas como rasgos emergentes de la disfunción de los procesos regulatorios (Nigg, 2017). Este es el caso mayoritariamente de los TCA, donde tales endofenotipos han sido asociados con la cronificación del ciclo de búsqueda y consumo de alcohol. A su vez, una amplia cantidad de trabajos han confirmado esta asociación en el caso de consumo BD adolescente (Adan et al., 2017; Gil-Hernandez & Garcia-Moreno, 2016; Herman & Duka, 2019; O’Halloran et al., 2018). Así mismo, la disfunción de estos mismos mecanismos ha sido propuesta como principal factor de vulnerabilidad ante el riesgo de desarrollar futuras conductas de consumo (Dalley et al., 2011; Lejuez et al., 2010; López-Caneda, Rodríguez Holguín, Cadaveira, et al., 2014; Verdejo-García et al., 2008). Los resultados obtenidos en este estudio parecen apoyar a esta idea, mostrando como mayores rasgos de disfunción en la AR caracterizan a la población adolescente en riesgo de consumo. Sin embargo, es importante tener en cuenta el papel diferencial que juega cada uno de ellos en el surgimiento de las conductas de consumo. 76 La impulsividad es un constructo multifacético, el cual recoge diferentes tipos de repuestas “impulsivas” en función del contexto y los factores que influyan en su aparición (Bari & Robbins, 2013). Las teorías más aceptadas al respecto definen tres tipos principales de impulsividad: “impulsividad reflectiva”, referente a la emisión de respuestas sin disponer de información suficiente sobre su adecuación; “impulsividad motora”, relacionada con la incapacidad de detener una respuesta predominante pese a no ser adecuada; y “impulsividad temporal”, asociada a la dificultad de esperar para obtener una recompensa, con tendencia a elegir gratificaciones inmediatas pese a ser inferiores o perjudiciales a largo plazo (Herman & Duka, 2019). Dentro del marco del consumo de sustancias, los dos últimos tipos han sido tradicionalmente asociados a la tendencia a emitir conductas dirigidas a la búsqueda y consumo compulsivo, con una baja capacidad de control sobre este comportamiento pese a las consecuencias negativas del mismo (Dalley et al., 2011). Algunos trabajos experimentales han confirmado esta relación entre los distintos rasgos de impulsividad y el desarrollo de posteriores conductas de consumo. Concretamente, estudios como los de Moffitt et al., (2011) o Fernie et al., (2013) mostraron como un menor rendimiento en tareas de demora de la gratificación durante la juventud (impulsividad temporal) se relacionaba con una mayor probabilidad de presentar TCA y dependencia en la edad adulta. De forma similar, estudios enfocados en los rasgos predictores de impulsividad motora encontraron resultados similares mediante tareas de detención de respuesta (Fernie et al., 2013; Rubio et al., 2008). En esta misma línea, estudios realizados con adolescentes con historia familiar de TCA mostraron igualmente mayores rasgos de impulsividad motora (Nigg et al., 2004). Tales rasgos de impulsividad se encuentran asociados con las subescalas BIS-11 de impulsividad no planeada e impulsividad motora, mientras que la subescala de impulsividad cognitiva englobaría un constructo atencional más amplio que podría subyacer a dificultades en distintos ámbitos y conductas. En relación los hallazgos actuales, los rasgos de impulsividad general, y concretamente motora, parecen ser los mayores predictores de los niveles de consumo futuro dentro de 77 la muestra general, y servir como rasgo diferenciador de aquellos adolescentes con mayor riesgo de involucrarse en conductas BD. Por otro lado, dentro del propio grupo de futuros consumidores BD, parece ser que la impulsividad no planeada y cognitiva son los rasgos con mayor relación con la severidad del consumo. Esto parece indicar que capacidades reducidas para tener en consideración las consecuencias negativas de la conducta son un factor clave a la hora de asumir mayores comportamientos de riesgo y, en el contexto de consumo BD, mostrar futuros perfiles de consumo de alcohol más severos. La relación de la impulsividad con los procesos de CI ha sido ampliamente descrita en la literatura (Dalley et al., 2011). De forma general se ha asociado este rasgo con deficiencias en los sistemas de control ejecutivo (CE) y los mecanismos de regulación top-down (Bari & Robbins, 2013). Tal como proponen los modelos de AR, estas capacidades constituirían el pilar fundamental que sustenta la jerarquía de procesos de regulación cognitiva, emocional y conductual (Nigg, 2017). No es de extrañar, por tanto, que tales procesos compartan un sustrato neuronal común con aquellos típicamente relacionados con la impulsividad. Diversos estudios de neuroimagen han destacado el papel fundamental de las estructuras y redes prefrontales y subcorticales (como los núcleos del SRC) en la modulación de los procesos de CE y sus alteraciones en los rasgos impulsivos (Jupp & Dalley, 2014; Morris et al., 2016; Spinella, 2004). Sin embargo, es importante considerar que no toda conducta disejecutiva ni impulsiva tiene que estar asociada a conductas de consumo, de la misma manera que no toda conducta de consumo es debida a déficits en los mecanismos de regulación top-down. La influencia de tales factores en la predisposición al consumo será por tanto dependiente del contexto y de la presencia de motivaciones intrínsecas hacia búsqueda y disfrute de sustancias de consumo. En este sentido toma especial relevancia el rasgo psicológico de la SS, el cuál orientará al individuo hacia la experimentación de nuevas sensaciones, que en la adolescencia convergerá especialmente con el primer contacto con sustancias de abuso. 78 La SS, al igual que la impulsividad, es un concepto multifacético que comprende rasgos como la apertura a nuevas experiencias, la búsqueda de sensaciones, la susceptibilidad al aburrimiento o la desinhibición. Esta última ha sido especialmente relacionada con los TCA, asociándose con una mayor asunción de riesgos y un menor control conductual en la experimentación de sensaciones excitantes (Ersche et al., 2010). El papel de la SS ha sido descrito como un factor capaz para promover las conductas de consumo de sustancias de forma independiente, sin embargo, es necesaria la conjunción con los rasgos de impulsividad para la emergencia de trastornos de abuso (Ersche et al., 2013). Varios trabajos han encontrado evidencias del factor predisponente de la SS en el desarrollo de comportamientos de consumo (MacPherson et al., 2010; Martin et al., 2002; Nees et al., 2012). De esta forma, individuos con mayores niveles de SS se caracterizan por alteraciones en la respuesta a estímulos recompensantes, mostrando una mayor sensibilidad a los efectos reforzantes de las sustancias de consumo (Stoops et al., 2007). Así mismo, se ha observado una menor respuesta hacia el castigo y las pérdidas en tareas de decisión basada en recompensa, indicando cierta insensibilidad hacia las consecuencias negativas de la conducta (Jupp & Dalley, 2014). Las bases neurales asociadas con este rasgo, de forma similar a la impulsividad no planeada o temporal, han sido identificadas preferentemente en estructuras prefrontales, el ACC, la ínsula, y los hipocampos, así como regiones subcorticales del SRC. La aparente relación entre las redes funcionales que modulan estos aspectos de la conducta permite entender la confluencia de estos en los mecanismos de AR y su asociación con los procesos ejecutivos prefrontales. Paralelamente, estas regiones que están implicadas en las redes funcionales que modulan los rasgos psicológicos que se encuentran en el centro de los cambios neuromadurativos llevados a cabo durante la adolescencia. En base a los modelos del desarrollo dual de sistemas (Shulman et al., 2016), la maduración temprana del SRC subyacería al incremento de los rasgos de impulsividad y SS tras la pubertad, reduciéndose gradualmente a medida que se desarrollan los sistemas de control prefrontales. En este sentido, varios trabajos han señalado que tales rasgos se 79 encuentran influenciados por una mayor respuesta dopaminérgica ante estímulos reforzantes en estructuras del SRC como el núcleo accumbens o el estriado, unido a un déficit en los receptores DRD2 (Jupp & Dalley, 2014). De tal forma, el correcto desarrollo de los mecanismos de AR prefrontales a lo largo de esta etapa resulta esenciales a la hora de moderar las conductas impulsivas de búsqueda y consumo de sustancias. Esta relación resulta fundamental a la hora de comprender el papel mediador de la SS sobre los perfiles de conducta disejecutiva. Como se indicó previamente, la función motivacional de la SS en el consumo de alcohol compromete al individuo en un contexto en el que las capacidades de control entrarían en juego a la hora de regular dicho consumo. Sin la exposición a este contexto, parece evidente que la conducta disejecutiva de forma unitaria no presentaría una asociación directa con el consumo de alcohol. Así pues, la conjunción de ambos rasgos psicológicos (alta SS y reducidas capacidades de control) conformarían el perfil de mayor riesgo a la hora de iniciarse en las conductas de consumo BD. Finalmente, cabe destacar que tales perfiles han sido relacionados con distintas disposiciones genéticas subyacentes, y varios de ellos han sido asociados de igual manera con los TCA. Respecto a los rasgos de impulsividad, se ha destacado la implicación de genes relacionados con el transporte de monoaminas como el SERT y el DAT, síntesis de enzimas como el COMT y MAOA, expresión de receptores dopaminérgicos como el DRD2, DRD3 y DRD4, así como genes implicados en la neurotransmisión GABAérgica como el GABRA2. Por parte de la SS, los principales hallazgos reportan la importancia de las alteraciones en genes de expresión de receptores DRD2 de dopamina como el DRD2 y DRD4, así como el gen ANKK1 (Kreek et al., 2005). Estas evidencias junto con los estudios que reportan mayores déficits en AR en descendencia familiar de TCA, parecen indicar la importancia de la heredabilidad genética en la expresión de rasgos de vulnerabilidad ante el consumo de sustancias. 80 En definitiva, nuestros resultados parecen confirmar la presencia de disfunciones en los mecanismos de AR previos al consumo como posible perfil de predisposición ante el consumo futuro. Acorde con la literatura previa, estos hallazgos destacan la relación de la impulsividad y la SS con la intensidad del consumo futuro, jugando esta última además un papel mediador para comprender la asociación entre perfiles disejecutivos y este tipo de conductas. Estos rasgos psicológicos comparten bases neurofuncionales aparentemente comunes, por lo que resulta esencial determinar su relación con los perfiles funcionales de esta población. Comprender en profundidad los mecanismos neurobiológicos que regulan la aparición de este comportamiento es crucial a la hora de prevenir el inicio y las consecuencias aversivas del consumo adolescente. 81 Capítulo 3: Estudio 2: “Caracterización de redes funcionales de control inhibitorio como marcador electrofisiológico temprano de vulnerabilidad al inicio en el consumo intensivo de alcohol”. 3.1. Introducción El patrón de consumo alcohol Binge drinking (BD) es el más extendido entre la población adolescente (Courtney & Polich, 2009), causando varias alteraciones neurológicas y neurocognitivas (Bava & Tapert, 2010; Correas et al., 2016; López-Caneda, Cadaveira, et al., 2017). Estas alteraciones se ven acrecentadas por la especial vulnerabilidad del cerebro adolescente ante sustancias de abuso (Blakemore & Choudhury, 2006; Crews et al., 2007). Sin embargo, la naturaleza transeccional de la mayoría de los trabajos llevados hasta ahora no permite discernir si las diferencias neurofuncionales presentes en los adolescentes BD son consecuencia única del consumo, o si existen anomalías previas que aumenten la propensión al mismo. En esta línea, algunos autores han propuesto la existencia de anomalías tempranas en los sistemas de control inhibitorio (CI) y rasgos psicológicos de impulsividad como potenciales factores predisponentes al inicio en las conductas de consumo (López-Caneda, Rodríguez Holguín, Cadaveira, et al., 2014; Verdejo-García et al., 2008). Hasta la fecha, sólo unos pocos trabajos experimentales han partido de una perspectiva longitudinal para dar respuesta a esta pregunta (Heitzeg et al., 2015; Spear, 2018) usando técnicas de fMRI, para analizar los patrones de respuesta hemodinámica BOLD asociada a diferentes tareas ejecutivas y de control cognitivo (CC). De forma general, estos estudios han reportado una menor activación prefrontal en los adolescentes que posteriormente se iniciaron en el consumo BD, sugiriendo la existencia de factores predeterminantes. A pesar de 82 estos importantes avances, existe un gran vacío de conocimiento acerca de los perfiles de actividad neurofisiológica característicos de esta población de riesgo, particularmente desde el punto de vista de las redes funcionales (RF). Por tanto, para comprender en profundidad los complejos mecanismos que regulan este tipo de conductas se hace necesario abordar su estudio desde una perspectiva de dinámica funcional. El estudio de las RF mediante MEG permite ahondar en las bases electrofisiológicas de la conducta a través del estudio de la interacción funcional entre distintas regiones y sistemas corticales, comúnmente denominada conectividad funcional (FC) (Baillet, 2017; Brookes et al., 2011). En la exploración de las RF que modulan el CI son de gran utilidad los paradigmas de estimulación go/no-go (Correas et al., 2019). Este tipo de tareas se basan en la combinación de un estímulo predominante al que se debe dar una respuesta (estímulo “go”), con un estímulo similar, menos común, en el que debe suprimirse la respuesta (no-go). El empleo de este paradigma permite el estudio de los sistemas de CI, estrechamente relacionados con las redes de control ejecutivo, y particularmente asociadas a estructuras prefrontales (Rubia et al., 2001). Además, este sistema ha sido asociado a los rasgos de impulsividad y regulación de la conducta (Luna et al., 2015), por lo que permite explorar la integridad neurofuncional relacionada con estos rasgos psicológicos. Durante la adolescencia se produce un intenso desarrollo de regiones y redes cerebrales particularmente relacionadas con los procesos cognitivos de alto nivel, como el CI (Blakemore & Choudhury, 2006; Stevens et al., 2009). La exploración de estas regiones en maduración, por tanto, resulta de gran interés a la hora de comprender posibles factores neurobiológicos que influyan en la aparición de futuras conductas de consumo. Entre el conjunto de regiones cerebrales que conforman las redes implicadas en procesos de CI, cobran especial importancia áreas prefrontales mediales, con estructuras como el ACC, laterales como el IFG, así como áreas parietales como los giros parietales 83 inferior y superior (IPG, SPG). El ACC ha sido descrita como una región con múltiples funciones en los procesos de CC y toma de decisiones motivadas por recompensas (Shenhav et al., 2016), además de estar considerado como un hub central de las redes ejecutivas prefrontales, formado parte de redes clave como la SN (Shenhav et al., 2016; Uddin et al., 2009). Por tanto, dada su implicación en el CC y, unido a la su intensa maduración durante la adolescencia, no es de sorprender que sus anomalías anatómicas tempranas hayan mostrada relación con el desarrollo futuro de conductas de consumo (Cheetham et al., 2014). Por otro lado, el IFG es una estructura estrechamente vinculada con los procesos de CI y un nodo importante en las RF prefrontales (Aron et al., 2014; Rubia et al., 2001; Uddin, 2015). Tradicionalmente, su principal papel en el CI ha sido asociado a la actividad del IFG del hemisferio derecho (Aron et al., 2014), encontrándose alterada en adolescentes consumidores BD (E. López-Caneda et al., 2012; López-Caneda, Socorro Rodríguez Holguín, et al., 2014). Sin embargo, varios trabajos han detallado la importancia del IFG izquierdo en procesos de CI cuando la demanda inhibitoria es mayor (Cardillo et al., 2004; Swick et al., 2008; Vara et al., 2014). En cuanto al IPG y el SPG, forman parte esencial de las redes fronto-parietales atencionales y de CC, con una aparente implicación neurofuncional y anatómica en la aparición de conductas consumo (Heitzeg et al., 2015; Squeglia et al., 2017). Desde un punto de vista más global, los procesos de CC han sido típicamente relacionados con la actividad de RF específicas, como es el caso de la red ejecutiva central (ECN por sus siglas en inglés). la ECN es una red fronto-parietal dedicada al procesamiento cognitivo de alto nivel (Menon, 2011; Sadaghiani & Kleinschmidt, 2016), activa durante la realización de procesamientos ejecutivos activos, pero que también ha sido descrita durante estados de reposo. Involucra regiones prefrontales laterales y regiones parietales, y se ha encontrado alterada en tanto en TCA como en consumidores BD (Sousa et al., 2019; Weiland et al., 2014). Con todo, la relevancia de estas regiones en las RF de CC y los hallazgos de trabajos previos les otorgan especial interés para el estudio de su dinámica electrofisiológica en relación con la aparición de conductas de consumo. 84 El actual estudio longitudinal de carácter retrospectivo tiene como objetivo caracterizar los perfiles de redes funcionales electrofisiológicas de control inhibitorio de aquellos adolescentes que más tarde se iniciarán en el consumo BD, identificando así perfiles de riesgo. Para ello, se realizó un estudio de los perfiles de FC en tres niveles: a nivel global; en redes discretas de control ejecutivo; y en la ECN. Como objetivo adicional, se estudiará la relación de estos perfiles de FC con los rasgos de impulsividad y SS, así como los perfiles de consumo BD. Para la consecución de estos objetivos, se llevó a cabo una investigación longitudinal en dos fases, con un periodo de seguimiento de dos años entre ellas, sobre una muestra de adolescentes no consumidores. En una primera fase de evaluación se realizó un estudio de neuroimagen mediante RM y una MEG durante la realización de una tarea clásica de CI go/no-go. Además, se realizó una medición de los rasgos de impulsividad y conducta disejecutiva a través de cuestionarios de alta validez ecológica. Tras un periodo de seguimiento de dos años, durante la segunda fase de evaluación, se llevó a cabo una intensiva evaluación de los patrones de consumo mediante el cuestionario AUDIT y una entrevista semiestructurada. Con esta información, se exploraron los perfiles de RF y rasgos psicológicos en etapas previas al consumo en su relación con las conductas de BD presentes dos años después. 3.2. Materiales y métodos 3.2.1. Participantes De un total de 611 adolescentes, una submuestra representativa de 67 participantes diestros (edad media = 14.5 ± 0.9), sin reportes previos de consumo de alcohol, antecedentes familiares de TCA, ni trastornos neurológicos o psiquiátricos, fueron reclutados de diferentes centros educativos de la comunidad de Madrid. A todos los participantes se les realizó un estudio de neuroimagen (MEG y RM), así como una evaluación mediante cuestionarios auto-informados de sus rasgos de impulsividad, SS, y conductas disejecutivas 85 en la vida diaria (BIS-11, SSS-V, DEX, BDEFS). Dos años más tarde, 53 de esos participantes completaron la segunda fase del protocolo de evaluación, donde se realizó una exhaustiva medición de las pautas de consumo de alcohol mediante el cuestionario AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) y una entrevista semiestructurada, previa a la sesión de neuroimagen. Durante esta entrevista se preguntó a cada participante, de forma confidencial, por cualquier episodio de consumo durante los dos años de la fase de seguimiento. En caso afirmativo, se pidió que detallasen de la forma más precisa posible un episodio de consumo “típico” durante los últimos 6 meses (cantidad de consumo, tipo de bebida, horas de duración del episodio y numero de episodios en el último año). En base a esta información, los participantes fueron divididos en dos grupos: un grupo de futuros consumidores BD (fBD), con un patrón de consumo de 4 o más UBEs (10mg de etanol) por sesión; y otro grupo con aquellos participantes que permanecieron abstemios o con un consumo muy ligero (fLD), con 2 o menos UBEs por sesión. Con el objetivo de tener grupos bien diferenciados en cuanto a sus ratios de consumo, aquellos participantes con un consumo intermedio de alcohol (entre 2 y 4 UBEs, 6 participantes) fueron descartados de la muestra final. Seis participantes más fueron descartados debido a una evaluación incompleta de las pautas de consumo. Por último, dos participantes fueron excluidos de la muestra debido a una pobre ejecución de la tarea de control inhibitorio (con un rendimiento menor al 70%). De esta forma, la muestra final estuvo conformada por 22 fBD (edad media = 14,19 ± 0,65; 9 mujeres; media UBEs = 5,773 ± 1,692) y 17 fLD (edad media = 14,18 ± 0,88; 8 mujeres; media UBEs = 1,029 ± 0,941). Todos los participantes y sus tutores legales firmaron un consentimiento informado en cada una de las fases del estudio, siguiendo las líneas de la declaración de Helsinki y aprobado por el comité ético de la Universidad Complutense de Madrid. 86 3.2.2. Adquisición de datos MEG 3.2.2.1 Adquisición de la señal Las mediciones de MEG se realizaron en el Laboratorio de Neurociencia Cognitiva y Computacional (UCM-UPM) localizado en el Centro de Tecnología Biomédica (CTB) (Madrid, España). Para las grabaciones se empleó un sistema MEG Elekta Neuromag de cabeza completa de 306 canales (102 magnetómetros y 204 gradiómetros planares) (Elekta AB, Estocolmo, Suecia). Durante la adquisición, los participantes permanecieron sentados dentro de la sala aislada magnéticamente (VacuumSchmelze GmbH, Hanau, Alemania). La actividad cerebral se registró durante una fase de reposo con ojos cerrados de cinco minutos de duración, usando un filtro paso-banda anti-alias online entre 0,1 y 330 Hz y una frecuencia de muestreo de 1000 Hz. La forma de la cabeza de los participantes se registró utilizando un digitalizador tridimensional Fastrak (Polhemus, Colchester, Vermont), junto con la posición de tres puntos anatómicos (nasión y puntos preauriculares izquierdo y derecho) como puntos de referencia. Se colocaron cuatro bobinas de indicación de la posición de la cabeza (HPI) en el cuero cabelludo del participante (dos en la frente y dos en los mastoides), y también se registró su posición. Estas bobinas se activaron continuamente durante la adquisición para permitir el seguimiento continuo de la posición del cabezal. Por último, se utilizaron dos juegos de electrodos bipolares para registrar los parpadeos (encima y debajo del ojo izquierdo) y los latidos del corazón (en la parte superior e inferior del tórax), respectivamente. 3.2.2.2. Preprocesado de la señal El procesamiento previo de datos se llevó a cabo en varios pasos. Primero, para eliminar el ruido externo de los datos brutos, el software MaxFilter (v 2.2 Elekta AB, Estocolmo, Suecia) se usó para aplicar la extensión temporal del método Time-Space Signal Separation - tSSS - (Taulu & Hari, 2009), utilizando una longitud de ventana de 10 segundos y un umbral de 87 correlación de 0,90 como parámetros de entrada. Después de este paso inicial, utilizamos el paquete FieldTrip (Oostenveld et al., 2011) para la detección automática de artefactos oculares, cardíacos, y musculares, que fueron sujetos a validación por un experto en MEG. Finalmente, utilizamos un análisis de componentes independientes basado en SOBI (Belouchrani et al., 1997) para eliminar la contribución de los artefactos de parpadeo y actividad cardíaca. Los datos se segmentaron en ensayos de 1000 ms de duración, libres de artefactos, tomando 300 ms antes de la aparición del estímulo como línea base y 700 ms tras el estímulo como periodo de interés. La cantidad de ensayos válidos por sujeto resultó en un rango de entre 190 y 200 ensayos por condición. 3.2.2.3. Reconstrucción de fuente cerebrales Empleamos la plantilla del Instituto Neurológico de Montreal (MNI) para crear una cuadrícula homogénea con un espacio de 1 cm entre las fuentes, lo que resultó en 2459 posiciones de fuentes ubicadas dentro de la cavidad craneal. Estas posiciones de origen se etiquetaron de acuerdo con el atlas de etiquetado anatómico automatizado (AAL) (Tzourio-Mazoyer, N., Landeau, B., Papathanassiou, D., Crivello, F., Etard, O., Delcroix, N., … Joliot, 2002), y solo se consideraron las 1188 posiciones etiquetadas como una de las 76 áreas corticales, que se utilizaron para construir el modelo de fuentes. Posteriormente, transformamos linealmente esta cuadrícula al espacio del sujeto utilizando una normalización lineal entre la imagen T1 estándar en el espacio MNI y la imagen T1 específica del sujeto. La imagen T1 específica del sujeto se segmentó en materia gris, materia blanca. y líquido cefalorraquídeo utilizando el algoritmo de segmentación unificada (Ashburner & Friston, 2005) disponible en SPM12, y la combinación de estos tres tejidos se utilizó para construir una interfaz de una sola capa que representa de forma realista la cavidad interna del cráneo. Esta superficie, junto con el modelo de fuentes en el espacio del sujeto, se transformaron linealmente para coincidir con la posición del participante dentro del escáner MEG, utilizando la forma de la cabeza adquirida antes del registro como guía. La interfaz interna del cráneo, 88 en combinación con el modelo de fuentes descrito anteriormente y la posición de los sensores proporcionada por el sistema, se utilizaron para resolver el modelo directo usando una solución esférica modificada (Nolte, 2003). Finalmente, reconstruimos la actividad a nivel de fuentes usando un filtro espacial basado beamforming de mínima varianza con restricción lineal (LCMV) (Van Veen et al., 1997) como método inverso. Se usó el promedio de las matrices de covarianza para todo el segmento, con regularización del 10% de la potencia media del canal usando el método de Tikhonov. Para calcular un filtro espacial beamformer común para magnetómetros y gradiómetros, tanto los datos como el modelo directo se normalizaron por tipo de canal, de forma que las amplitudes de señal de diferentes tipos de canales fueran comparables (Mohseni et al., 2012). Por último, la serie temporal resultante para cada fuente (por su propia naturaleza tridimensional) se proyectó sobre su componente principal para obtener una única serie temporal por fuente cortical. Para calcular mejor la sincronización de fase, se calculó la actividad a nivel de fuentes cerebrales para cada banda clásica de forma separada: theta (4 a 8 Hz), alfa (8 a 12 Hz), beta baja (12 a 20 Hz), beta alta (20 a 30 Hz) y gamma (30 a 45 Hz). Los datos específicos de la banda se obtuvieron aplicando un filtro FIR de orden 1800 construido con una ventana de Hamming y un procedimiento de filtrado en dos pasadas, eliminando cualquier posible distorsión de fase. Para evitar efectos de borde, los datos se filtraron utilizando 2 segundos de datos reales a cada lado como relleno. El beamformer permite identificar la actividad cerebral relacionada con una región cortical determinada. La exactitud de este filtro espacial es primordial para generar una representación confiable de la actividad cortical y, con ella, una representación correcta de los patrones de FC en el espacio cerebral. Como la tarea utilizada en este trabajo fue una tarea visual de tipo go/no-go, es de esperar que aparezca una actividad relacionada en las regiones posteriores del cerebro, principalmente la fisura calcarina y el polo occipital, aproximadamente 100 ms después de la presentación del estímulo. Para evaluar 89 la calidad del filtro espacial, realizamos una reconstrucción de la fuente cerebral de esta respuesta. Para cada participante, reconstruimos la serie temporal en el espacio de fuentes y calculamos la potencia promedio de cada una de ellas entre 90 y 120 ms después de la presentación del estímulo. Este valor medio se normalizó a la potencia media durante la línea de base, definida entre 300 y 1 ms antes de la presentación del estímulo. Esto nos dio un valor de activación para cada posición de fuente cerebral. La figura 3.1 muestra el resultado de esta verificación para la banda beta baja, banda de frecuencia en la que suele aparecer esta actividad. La actividad en la ventana seleccionada se mapea correctamente en áreas visuales, lo que confirma la validez del filtro espacial. Figura 3.1. Reconstrucción mediante Beamformer del componente M100 Nota. Representación de la reconstrucción de la fuente de la respuesta visual primaria utilizando el filtro espacial del formador de haz para la banda beta baja. fLD: Gran promedio de la actividad del grupo de futuros bebedores ligeros. fBD: Gran promedio de la actividad del grupo de futuros bebedores compulsivos. Todos: Gran promedio de la actividad para todos los participantes. Columna izquierda: vista ventral del hemisferio derecho. Columna central: vista posterior de ambos hemisferios. Columna derecha: vista ventral del hemisferio izquierdo. La actividad se reconstruye correctamente en zonas occipitales, principalmente fisura calcarina. Se obtuvieron resultados similares (no se muestran aquí) para el resto de las bandas. 90 3.2.3. Adquisición de datos RM Para cada participante se obtuvo imágenes por RM de su morfología cerebral mediante un sistema General Electric Optima MR450w 1.5T. El protocolo de adquisición consistió en imágenes 3D de alta resolución ponderadas en T1 con los siguientes parámetros: TE = 4.2, TR = 11,2 and TI = 450ms, ángulo Flip = 12°, FoV = 100, matriz de adquisición = 256 × 256, grosor de lámina= 1 mm. 3.2.4. Tarea inhibitoria go/no-go Para la medición de las redes funcionales inhibitorias los participantes realizaron un paradigma clásico de control inhibitorio go/no-go. La tarea consistió en la pulsación de un botón ante la aparición de un estímulo “GO” (cuadrado azul o circulo verde) y la no pulsación ante estímulos “no-GO” (cuadrado verde o circulo azul). La tasa de presentación de cada tipo de estímulo fue equiprobable (50%) con el objetivo de suprimir efectos sorpresivos o de “oddball” ante la visualización de estímulos objetivo muy poco comunes (Correas et al., 2019; Lavric et al., 2004; López-Caneda et al., 2012). La presentación de cada estímulo se realizó durante 100 ms, seguido de un tiempo de intervalo entre estímulos de entre 1100 y 1300 ms, donde se registraba la respuesta del participante. Se realizaron dos bloques de tarea Figura 3.2. Estructura ensayos tarea go/no-go. Nota. Representación de la estructura de los ensayos en la tarea go/no-go. 91 compuestos por 225 ensayos cada uno, con un total de 450 ensayos por participante. En el primer bloque se pidió a los participantes responder con la mano derecha, y en el segundo con la mano izquierda, con el objetivo de balancear la respuesta motora cortical. La figura 3.2, muestra una representación gráfica de la estructura de cada ensayo y sus intervalos de tiempo. 3.2.5. Batería de cuestionarios Seleccionamos cuatro escalas ampliamente utilizadas para evaluar el nivel de desempeño ejecutivo e impulsividad de una manera ecológica: la escala de déficits de función ejecutiva de Barkley (BDEFS); la escala de impulsividad de Barratt (BIS-11); el cuestionario disejecutivo (DEX); y la escala de búsqueda de sensaciones (SSS-V). La escala BDEFS (Barkley, 2012) se centra específicamente en la evaluación de los síntomas asociados con el síndrome disejecutivo PFC de manera ecológica. La prueba consta de 20 ítems tipo Likert sobre actividades de la vida diaria, con cuatro opciones de respuesta (entre 1, “Nunca hecho”, y 4, “Hecho con frecuencia”). El cuestionario DEX (Pérez et al., 2009) proporciona un índice global de la sintomatología de presencia de FE. Se construyó clínicamente teniendo en cuenta las conductas más comúnmente observadas entre los pacientes disejecutivos con PFC. Agrupa 20 ítems tipo Likert con cuatro niveles. La escala BIS-11 (Martínez-Loredo et al., 2015; Patton et al., 1995) mide una cohorte de rasgos de personalidad impulsivos, agrupados en tres subescalas: impulsividad motora, cognitiva, e impulsividad no planificada. Es autoinforme, formado por 30 ítems tipo Likert con cuatro niveles de respuesta. Finalmente, la escala SSS-V (Zuckerman, 2007a) evalúa cuatro dimensiones diferentes: búsqueda de emociones y aventuras, desinhibición, búsqueda de experiencias, y susceptibilidad al aburrimiento. De particular interés es la escala de desinhibición, que refleja la tendencia a experimentar conductas de riesgo (consumo de drogas, sexo inseguro, etc.). La 92 escala incluye 40 ítems binarios referentes al acuerdo o no con deseos o aspiraciones específicas. 3.2.6. Análisis de datos Los datos se reconstruyeron de forma independiente en el espacio fuente para las bandas clásicas: theta (4 - 8 Hz), alfa (8 - 12 Hz), beta baja (12 - 20 Hz), beta alta (20 - 30 Hz), y gamma baja (30 - 45 Hz). La FC se estimó bajo la hipótesis de sincronización de fase mediante el índice phase locking value (PLV) (Bruña et al., 2018) en cuatro ventanas de tiempo diferentes: 150 a 450 ms, 150 a 250 ms, 250 a 350 ms y 350 a 450 ms. Para estudiar los mecanismos de inhibición en el cerebro y reducir la influencia de los artefactos, solo se analizaron los ensayos de inhibición correctos. En un primer paso, el PLV se calculó por separado para cada par de posiciones de fuente, generando una matriz FC de 1188 por 1188 por ventana de tiempo (Figura 3.3, parte 1). A partir de esta matriz de FC de todo el cerebro, tomamos tres enfoques, representados en diferentes partes de la Figura 3.3. En el primer enfoque, se realizó un estudio de la sincronización funcional entre todas las regiones corticales de interés predefinidas (ROIs) por el atlas AAL, a través de un análisis de la sincronización basada en ROIs (RbS). Para ello, promediamos los valores de PLV de todos los enlaces que conectan cada par de áreas corticales del atlas AAL (Figura 3.3, parte 2), generando una matriz FC de cerebro completo de 76 por 76 (Figura 3.3, parte 4). Complementariamente, se estudió la sincronización específicamente dentro de la ECN, compuesta por los nodos bilaterales del giro frontal medio (MFG), giro frontal inferior (IFG), giro parietal superior (SPG) e inferior (IPG), obteniendo una matriz de 12x12 nodos. En el segundo enfoque, con el objetivo de explorar conjuntos de fuentes corticales que conformarían las áreas con mayores diferencias estadísticas en conectividad global, se realizó un análisis de “Nodal Strength” o fuerza nodal (NS) (el promedio de los valores de PLV de todas las conexiones que llegan a una fuente para cada de las otras fuentes (Figura 3.3, parte 5), resultando un 93 vector de fuerzas nodales de 1 por 1188. Esta última aproximación, sin embargo, no permite conocer con que áreas cerebrales se produce la sincronización de los clústers significativos, por lo que se procedió a realizar un tercer análisis. En el tercer enfoque, se estudió la sincronización entre los clústers de fuentes que mostraron diferencias significativas en el análisis de NS y el resto de las fuentes corticales, en un análisis basado en semilla (SB). Para Figura 3.3. Resumen de análisis mediante PLV. Nota. Diferentes métodos de cálculo de la FC: RbS (A), NS (B) y SB (C). La matriz de conectividad global (1) representa los calores de FC entre cada par de posiciones de fuente cortical (1188 x 1188). Los valores en (1) se promediaron tomando todos los pares de fuentes que conectan cada par de ROI (3) en el atlas AAL (2), obteniendo una matriz de FC entre áreas (76 x 76) (4). Los valores de conectividad en (4) se compararon entre grupos y se corrigieron utilizando false discovery rate para obtener pares de ROI (A) significativamente hiper- o hipo-conectadas. Los valores de NS en (5) se calcularon promediando todos los valores de PLV que conectan cada fuente cortical en (1). Los valores en (5) se compararon entre los grupos usando una prueba CBPT para obtener regiones significativamente hiper- o hipo-conectadas globalmente (B). Finalmente, se seleccionaron (6) valores de conectividad en (1) para el clúster de fuentes obtenido en (B), y se promediaron para obtener un valor global de conectividad entre la semilla (B) y el resto del cerebro (7). Los valores en (7) se compararon entre grupos usando CBPT para obtener regiones cerebrales significativamente hiper- o hipo-conectadas con la semilla (C). 94 ello, se promediaron los valores de PLV de los clústers de interés con cada fuente cortical (Figura 3.3, parte 6), generando un conjunto de 1 por 1188 vectores FC basados en semillas por semilla (Figura 3.3, parte 7). 3.2.7. Análisis estadístico Las puntuaciones de los cuestionarios se compararon entre grupos mediante un ANOVA de una vía. Los análisis estadísticos de FC a nivel de fuente se realizaron por separado para la conectividad de todo el cerebro (basada en áreas), la fuerza nodal, y la conectividad basada en semillas. Para el análisis RbS , el valor de PLV entre cada par de áreas se comparó entre grupos utilizando una prueba ANCOVA utilizando la edad como covariable y el sexo como factor. Los valores p resultantes se corrigieron para comparaciones múltiples con un False Discovery Rate (FDR) de 0.10 (Benjamini & Hochberg, 1997). El umbral alfa corregido por FDR resultante fue 0,0014, y solo los valores p por debajo de ese umbral se informaron como significativos. Con el objetivo de explorar la relación entre la FC y los rasgos psicológicos, calculamos la correlación entre el FC en estos links significativos y las puntuaciones de los cuestionarios, corrigiendo los resultados mediante comparaciones múltiples utilizando un FDR de 0,10. Para el análisis de NS, los datos consistieron en un valor único de PLV por fuente cortical. Estos valores se compararon entre grupos mediante “Cluster Based Permutation Test” (CBPT) (Oostenveld et al., 2011). Los valores de fuerza nodal se compararon entre los grupos utilizando un contraste ANCOVA con la edad como covariable y el sexo como factor. Los valores p se corrigieron mediante comparaciones múltiples (el número de conglomerados) utilizando un enfoque de Bonferroni escalonado. Solo los grupos que sobreviven a esta corrección se informan como significativos Para el análisis SB, el enfoque estadístico fue idéntico al de la fuerza nodal. En base a los resultados del anterior análisis, se seleccionaron los clústers que mostraron significación estadística como semilla para la exploración de sus 95 patrones de FC. Los resultados fueron corregidos por comparaciones múltiples en dos pasos. En primer lugar, a través una corrección por Bonferroni de pasos sucesivos por cada banda de frecuencia, se seleccionaron aquellos clústers supervivientes. En segundo lugar, se realizó una corrección mediante FDR para el total de clústers significativos que sobrevivieron el paso anterior. 3.3. Resultados 3.3.1. Cuestionarios Los resultados apuntan a un mayor nivel de desinhibición, impulsividad y sintomatología disejecutiva entre el grupo de fBD, en comparación con los fLD. Las puntuaciones de los cuestionarios mostraron valores significativos para SSS-V (p = 0,0031), BIS-11 (p = 0,0332), DEX (p = 0,0262) y una tendencia hacia la significación para BDEFS (p = 0,0551). 3.3.2. Rendimiento conductual tarea go/no-go Sesenta y siete participantes se sometieron a la tarea go/no-go mientras se registraba la actividad cortical de MEG. Una vez seleccionada la muestra de fBD y fLD, el rendimiento de los participantes no difirió entre los grupos en la precisión de la respuesta (fBD 89,67% ± 9,00%, fLD 91,61% ± 6,86%, p = 0,48), la precisión de inhibición (fBD = 85,96% ± 9, 31%, fLD = 86,68% ± 9,28%, p = 0,81), o el tiempo de respuesta (fBD = 526,75 ± 53,71 ms, fLD = 507,81 ± 63,84 ms, p = 0,32). 3.3.3. Sincronización basada en ROIs (RbS) El primer análisis consistió en un análisis de RbS basado en el atlas AAL, donde se compararon los patrones de FC de ambos grupos durante la ejecución de la tarea. Los patrones de conectividad FC no mostraron ninguna diferencia significativa entre ambos grupos para las ventanas de tiempo de 150 a 250 ms y de 350 a 450 ms, ni tampoco para la ventana completa de 150 a 450 ms. Con respecto a la ventana de tiempo entre 250 y 350 ms después del 96 estímulo, la banda beta baja reveló una red compuesta por 40 enlaces de conectividad significativamente diferentes después de la corrección FDR (umbral de significación 0,0014). Los 40 links mostraron un perfil de hiperconectividad en el grupo fBD en comparación con el grupo fLD. Las métricas de sincronización de fase como PLV sufren efectos de source leakage, por lo que la actividad reconstruida de una fuente se filtra a una ubicación de fuente cercana. Este efecto aumenta falsamente los valores de sincronización instantáneos de FC (o sincronización de tiempo cero), confundiendo el origen de los resultados. En este trabajo abordamos este problema con dos enfoques diferentes. Primero, se empleó una métrica insensible a la conectividad en tiempo cero (ciPLV), la cual emplea únicamente la parte imaginaria del PLV para suprimir los efectos de la sincronización instantánea (que vienen dados por la parte real del PLV). El 57% de las conexiones significativas (21 de 40) sobreviven a esta corrección, descartando la posibilidad de que su origen sea debido a desviaciones por source leakage. La figura A3.1 del anexo muestra la red de enlaces significativos resultante tras esta corrección. Sin embargo, las métricas insensibles al tiempo cero han mostrado una baja fiabilidad en los ensayos de test-retest para los datos de MEG (Colclough et al., 2016; Garcés et al., 2016), posiblemente debido a que ignora las conexiones reales que aparecen sin retraso temporal, como aquellas de naturaleza bidireccional o a través de conexiones indirectas (Gollo et al., 2014; Petkoski et al., 2018). Por esta razón, empleamos una segunda aproximación basada en una estimación directa del source leakage, introduciendo como covariable en nuestras comparaciones estadísticas la correlación de los filtros espaciales usados para reconstruir cada par de fuentes corticales. Este enfoque elimina las diferencias de leakage entre grupos manteniendo intactas las potenciales conexiones indirectas y bidireccionales. Tras esta corrección, todos los enlaces anteriores continúan mostrando diferencias significativas entre los grupos. La Fig. 3.4 muestra la distribución espacial detallada de estos enlaces, que conectan regiones prefrontales, temporales, y motora. 97 De forma complementaria, en este estudio analizamos la FC de la principal red de control ejecutivo cerebral, la ECN. Para ello comparamos la sincronización entre los 12 nodos principales componentes de esta red. Los resultados mostraron diferencias significativas en las bandas alfa y beta alta. En primer lugar, en la banda alfa se encontró un patrón de hiperconectividad en el grupo fBD entre nodos prefrontales de la ECN (lIFG, rIFG y lMFG), con un valor de umbral FDR p = 0,0016. La Figura 3.5 superior muestra la distribución de los enlaces significativos. En segundo lugar, respecto a la banda beta alta, los resultados mostraron un perfil de hipoconectividad fronto- parietal en el grupo fBD, entre nodos parietales (rIPG) y prefrontales (lIFG y lMFG). El valor de umbral FDR fue de p = 0,0025. La figura 3.5 inferior muestra la distribución de los enlaces significativos. Sin embargo, los análisis Figura 3.4. Resultados de análisis RbS. Nota. Representación de los enlaces significativos hallados en el análisis RbS. Distribución de los enlaces hiperconectados en los fBD en banda beta baja. 98 de correlación con los cuestionarios y ratios de consumo no mostraron resultados significativos para estos enlaces en la ECN. 3.3.3.1. Correlaciones con cuestionarios Con el objetivo de explorar la relación entre los niveles de FC de y los rasgos de impulsividad y SS, se realizó un análisis de correlación entre los valores de PLV de los enlaces que mostraron diferencias significativas entre ambos grupos y las puntuaciones de los cuestionarios auto-informados. Los resultados mostraron una correlación positiva entre el rasgo de impulsividad medido mediante el cuestionario BIS-11 y dos enlaces de conectividad. Por otro lado, el rasgo de SS medido mediante el cuestionario SSS-V mostró una correlación positiva con los valores de conectividad para 21 de los 40 enlaces Figura 3.5. Resultados de análisis RbS en red ECN. Nota. Representación de los enlaces significativos hallados en el análisis de la red ECN. La parte superior muestra la distribución de los enlaces hiperconectados en los fBD en banda alfa. La parte inferior muestra la distribución de los enlaces hipoconectados en los fBD en banda beta. 99 significativos. Las correlaciones realizadas para los cuestionarios DEX y BDEFS no mostraron correlaciones significa tivas tras la corrección por comparaciones múltiples. Estos resultados evidencian la relación entre mayores niveles de FC en la red significativa reportada y los rasgos de impulsividad y SS. La figura 3.6 izquierda, muestra la distribución espacial de los enlaces que mostraron una correlación significativa para cada uno de los cuestionarios. Los resultados de este análisis fueron corregidos por comparaciones múltiples mediante FDR, con un umbral de significación de p < 0,0200. Los gráficos de dispersión y los niveles de correlación promedio se muestran en la Figura 3.6 derecha. Figura 3.6. Correlación RbS con cuestionario. Nota. Representación de los enlaces hallados en el análisis RbS con correlaciones significativas con los cuestionarios SSS-V y BIS-11. El gráfico de dispersión muestra los valores de correlación con el promedio del PLV de todos los enlaces. . 100 3.3.3.2. Correlaciones con ratio de consumo de alcohol Complementariamente, se realizó un análisis de correlación entre los enlaces significativos y las ratios de ingesta de alcohol reportados en la segunda fase de evaluación, incluyendo aquellos participantes con niveles de consumo de alcohol intermedio. Como medida para parametrizar los niveles de consumo, se calculó para cada sujeto el número de UBEs para cada uno de los participantes en un episodio típico de consumo. Como tendencia general, encontramos correlaciones positivas significativas en casi todos los enlaces de conectividad (38 de 40) con valores de rho entre 0,32 y 0,53. De esta forma, se observa la relación directa entre mayores niveles de conectividad en la red cerebral significativa y la intensidad de consumo reportada dos años después. La Figura 3.7 muestra los diagramas de dispersión de la correlación promedio de los 40 enlaces significativos, así como sus valores de correlación. 3.3.4. Análisis de fuerza nodal (NS) y basado en semilla (SB) En una segunda aproximación, evaluamos las diferencias en FC entre ambos grupos mediante un análisis de NS, minimizando la restricción anatómica de la parcelación por atlas. Seguidamente, utilizando el clúster Figura 3.7. Correlación RbS con ratio de consumo. Nota. Representación de los enlaces hallados en el análisis RbS con correlaciones significativas con la ratio de consumo en el futuro. El gráfico de dispersión muestra los valores de correlación con el promedio del PLV de todos los enlaces. 101 significativo resultante del análisis de NS como semilla, se procedió a realizar un análisis de SB. La comparación estadística entre grupos se llevó a cabo mediante una prueba de permutación basada en clústers (CBPT). En base a los resultados mostrados en la sección anterior, este análisis se centró solo en la banda beta baja. Los resultados significativos fueron reanalizados usando un ANCOVA y la correlación de filtros espaciales como covariable, con el fin de eliminar la influencia de los efectos de source leakage. De esta forma, aquellos clústers con un porcentaje superior al 75% de enlaces libres de source leakage fueron considerados válidos para el estudio. Siguiendo este procedimiento, primero comparamos la NS para cada posición de fuentes entre ambos grupos. El resultado fue un clúster significativo en banda beta baja (p = 0,0266) compuesto por 10 fuentes corticales (100% sobrevivieron la corrección por source leakage), que comprendió principalmente el área motora suplementaria derecha (rSMA), como se muestra en la Fig. 3.8 izquierda. La NS de esta agrupación de fuentes fue mayor para el grupo fBD que para el fLD, lo que indica una hiperconectividad global en el primer grupo. A continuación, empleando este clúster de NS como semilla, encontramos tres clústeres significativos con una mayor FC el grupo fBD. El primer clúster (Clúster A) estuvo formado por 242 fuentes corticales, de las cuales el 100% sobrevivió a la corrección por source leakage. Estas fuentes estuvieron localizadas en regiones prefrontales mediales y laterales izquierdas, ACC, y polo temporal superior, con un valor p = 0,000. El segundo clúster (Clúster B) estuvo formado por 108 fuentes corticales, d ellos que el 100% sobrevivió a la corrección por source leakage. El clúster se localizó en regiones temporales e hipocampales del hemisferio derecho, así como la porción opercular del IFG derecho, y tenía un valor p = 0,0004. Por último, el tercer clúster (Clúster C), estuvo formado por 17 fuentes, de las cuales 100% sobrevivió la corrección por source leakage. Se localizó en regiones de parietales mediales, abarcando parte del córtex cingulado posterior, con un 102 valor p = 0,0176. La distribución espacial de los tres clústers se muestra en la Fig. 3.8 derecha. 3.3.4.1. Correlaciones con cuestionarios Una vez obtenidos los clústeres significativos para cada una de las semillas de interés, se realizó un análisis de correlación entre los niveles de FC de cada uno de ellos con las puntuaciones de los cuestionarios. En términos generales, se observaron correlaciones positivas entre los valores de PLV de los clústeres significativos y las puntuaciones de los cuestionarios BIS-11 y SSS- V, no mostrando significación para los cuestionarios DEX y BDEFS. La figura 3.9 muestra los gráficos de dispersión de los resultados de la correlación con el clúster principal de NS, así como sus valores de significación. La figura A3.2 del anexo muestra los resultados de estos mismos análisis para cada uno de los clústeres significativos del análisis SB. Figura 3.8. Resultados análisis de NS y análisis de semilla. Nota. Representación de los resultados del análisis de NS para la condición de inhibición en la ventana temporal de 250 a 350 ms. Los resultados muestran un clúster significativo en banda beta baja en el área motora suplementaria (izquierda, azul oscuro). Usando este clúster como semilla, se hallaron tres clústers significativos en el análisis SB en banda beja baja (derecha). 103 4.1.1.1. Correlaciones con ratio de consumo de alcohol De forma similar, se realizó un estudio de la correlación entre los valores PLV de cada clúster de fuentes significativo y los niveles de consumo de alcohol considerados mediante el número de UBEs por sesión típica de consumo. Los resultados de esta comparación mostraron altos niveles de correlación significativamente positiva entre la conectividad de cada clúster con los niveles de ingesta de alcohol reportados en la segunda evaluación, con valores de rho entre 0,44 y 0,65. La figura 3.9, muestra los resultados de correlación y el gráfico de dispersión para el clúster de NS. La figura A3.3 del anexo muestra los gráficos de dispersión de cada uno de los clústeres resultantes en el análisis SB. 3.4. Discusión El objetivo de este estudio es caracterizar las diferencias en redes funcionales neurofisiológicas de control inhibitorio, asociadas con posibles factores de predisposición al consumo de alcohol en el futuro. Los principales resultados evidencian anomalías previas al consumo en las redes funcionales de control inhibitorio en aquellos jóvenes que años más tarde se iniciaron en un consumo intensivo de alcohol, comparados con jóvenes que no mostraron este tipo de perfil de consumo. Los perfiles de FC encontrados en la población de Figura 3.9. Correlación clúster NS y cuestionarios. Nota. Resultados de la correlación entre la FC del clúster de NS, el cuestionario SSS-V y la ratio de consumo futuro. 104 fBD evidenciaron un marcado patrón de hiperconectividad para la banda beta durante la ejecución de una tarea de control inhibitorio. Este perfil de hipersincronización involucra áreas cerebrales prefrontales mediales y laterales, ACC, áreas temporales mediales, y áreas motoras suplementarias, en una ventana temporal en torno a los 250 – 350 ms tras la aparición del estímulo. La distribución espacial y la dinámica temporal de estos resultados concuerdan con aquellos reportados en diversos estudios de CI (Aron et al., 2014; Rubia et al., 2001), lo que confirma que las diferencias encontradas están asociadas a este proceso cognitivo. Por otro lado, se encontraron diferencias en la integridad funcional de la principal red de control ejecutivo, la ECN. Los resultados mostraron un perfil de hiperconectividad en la banda alfa entre los nodos prefrontales de dicha red, junto con una hipoconectividad fronto-parietal en la banda beta. Entre las principales diferencias encontradas destacan las anomalías en la FC en la red formada por la región SMA, regiones laterales, mediales y orbitales del PFC izquierdo, el ACC, y estructuras hipocampales. El papel fundamental de las regiones prefrontales en los procesos de CC y CI ha sido descrito en gran cantidad de trabajos (Rubia et al., 2001; Shenhav et al., 2016; Swann et al., 2009), y multitud de estudios han relacionado las alteraciones funcionales de dicha red prefrontal con los rasgos de impulsividad y perfiles disejecutivos (Luna et al., 2015; Spinella, 2004; Zandbelt & Vink, 2010), característicos a su vez, de las disfunciones en autorregulación conductual (AR) (Bari & Robbins, 2013; Nigg, 2017). Concretamente, el CI motor ha sido clásicamente relacionado la activación de la red compuesta principalmente por nodos en el SMA junto con el rIFG y estructuras subcorticales de los núcleos estriados (Aron et al., 2014). A pesar de que el rIFG ha sido descrito prominentemente como la principal región de CI, gran cantidad de trabajos han demostrado el papel fundamental de regiones homólogas del hemisferio izquierdo en este proceso (Cai & Leung, 2011; Cipolotti et al., 2016; Gavazzi et al., 2019; Menon, 2011; Swick et al., 2008; Vara et al., 2014), siendo 105 predominante en tareas go/no-go (D’Alberto, 2018). Además, varias evidencias han demostrado la implicación de regiones complementarias a medida que incrementa la demanda cognitiva de la tarea o en casos de funcionamiento deficitario de estos procesos inhibitorios. Más concretamente, algunos estudios realizados con MEG dentro del ámbito del desarrollo madurativo de las redes de CI han mostrado como los adolescentes presentan un mayor reclutamiento de regiones prefrontales izquierdas y regiones temporales en la ejecución de tareas go/no-go, similares a la utilizada en nuestro estudio (Vara et al., 2014; Vidal et al., 2012). Otras investigaciones en el neurodesarrollo funcional muestran una pauta similar, donde se muestra una tendencia progresiva hacia perfiles de menor activación cortical y redes más discretas para la ejecución de diferentes procesos cognitivos (Segalowitz et al., 2010; Stevens, 2016; Whitford et al., 2007). Estos hallazgos parecen indicar que cierta inmadurez de las redes de CI conllevaría un funcionamiento deficitario de estos procesos, siendo necesario el reclutamiento de regiones adicionales para su correcta ejecución. Esta ineficiencia podría venir dada por los perfiles de hiposincronización fronto-parietal observados en la ECN, que hacen necesaria una compensación funcional por parte de los nodos prefrontales de dicha red. De igual forma, si bien el perfil de hiperconectividad en banda beta podría estar manifestando mecanismos similares de activación compensatoria, también podrían reflejar posibles deficiencias subyacentes de la red funcional. Estos mecanismos de compensación funcional han sido ampliamente descritos en la literatura de los TCA (Chanraud & Sullivan, 2014). Una gran cantidad de trabajos ha sugerido la implicación de estos mecanismos en las diferencias funcionales de los adolescentes consumidores BD (Antunes et al., 2020; Blanco-Ramos et al., 2019; López-Caneda, Rodríguez Holguín, et al., 2017; Sousa et al., 2019; Suárez-Suárez et al., 2020). Si bien los resultados obtenidos podrían estar manifestando ciertos mecanismos de adaptación funcional en aquellos adolescentes en riesgo de consumo, no es posible asegurarlo con certeza. En primer lugar, si estos perfiles 106 de hiperconectividad reflejasen mecanismos compensatorios, se esperaría una relación positiva entre los valores de FC y el rendimiento conductual. Sin embargo, análisis de correlación entre estas dos medidas no mostraron asociaciones significativas. La ausencia de correlación puede ser producto de un bajo tamaño de muestral, pero también debido a una baja demanda cognitiva por parte de la tarea, no llegando a manifestar suficiente escalamiento en los recursos necesarios para su ejecución. Por otro lado, también cabe la posibilidad de que tales anomalías funcionales estén reflejando alteraciones de distinta naturaleza. Algunos estudios en esta línea han sugerido que anomalías neurobiológicas tempranas de origen neuromadurativo podrían subyacer a las alteraciones funcionales en los sistemas de CC (Koyama et al., 2017; López- Caneda, Rodríguez Holguín, Cadaveira, et al., 2014; Verdejo-García et al., 2008). Tales déficits en los sistemas de regulación conductual podrían explicar las dificultades de determinados individuos para moderar o suprimir comportamientos impulsivos y de búsqueda de sensaciones, que en muchos casos derivarán hacia conductas de consumo. Algunos estudios longitudinales previos han explorado, mediante MRI y fMRI, los correlatos neurológicos relacionados con población de riesgo a iniciarse en el consumo BD. Trabajos centrados en medidas estructurales hallaron, de forma general, anomalías anatómicas en regiones como el PFC izquierdo, el OFC, o el ACC (Brumback et al., 2016; Cheetham et al., 2014, 2017). Por otro lado, la mayoría de los estudios funcionales utilizaron aproximaciones basadas en la activación BOLD durante la ejecución de diferentes tareas de CC. Más específicamente en tareas de CI, Heitzeg et al., (2015), o Koyama et al., (2017) reportaron en sus revisiones que, en términos generales, los adolescentes que se convirtieron en bebedores BD y adolescentes familiares de TCA mostraban una menor activación BOLD durante los ensayos de inhibición en regiones prefrontales izquierdas, ACC, y regiones parietales. Otra extensa revisión realizada por Linda P. Spear, (2018) profundiza en esta cuestión, mostrando diferentes anomalías funcionales en distintos dominios 107 cognitivos. Pese a las dificultades para realizar inferencias sólidas acerca de la relación entre estas métricas basadas en la activación hemodinámica BOLD y la FC evaluada a partir de MEG y con PLV, parece existir una clara similitud entre las áreas cerebrales implicadas. Con todo, parece posible establecer cierta asociación entre las anomalías funcionales reportadas en la literatura con las encontradas en el actual estudio. Nuestros resultados permiten corroborar la particular implicación de regiones propias de las redes de CI como el PFC izquierdo, y el ACC en la vulnerabilidad a desarrollar futuros comportamientos de consumo. Además, extienden y profundizan en el conocimiento previo, mostrando por primera vez anomalías en los patrones de FC entre las principales áreas de la red de CI, y contribuyendo a entender mejor las posibles causas neurobiológicas de este fenotipo adolescente. Pese a la escasez de trabajos longitudinales previos que exploren los perfiles electrofisiológicos de CI dentro de este campo (particularmente los relativos a FC), algunos estudios transeccionales en el marco del consumo BD han abordado esta cuestión. trabajos basados en la activación cerebral local durante tareas cognitivas de CI (Blanco-Ramos et al., 2019; López-Caneda et al., 2012, 2013) han destacado perfiles de hiperactivación en los consumidores BD. Todos estos estudios evidencian, de forma general, la presencia de hiper- excitabilidad cortical a raíz del consumo BD, potencialmente causados por alteraciones en los mecanismos de neurotransmisión GABAérgica (Correas et al., 2020). Sin embargo, en estos trabajos transeccionales, donde los sujetos ya eran bebedores intensivos, estas diferencias podrían reflejar déficits funcionales previos, es decir, las consecuencias del consumo excesivo de alcohol, o la interacción entre la predisposición y los efectos del consumo. Los perfiles de hipersincronización hallados en el actual estudio podrían sugerir que estos estados de hiper-excitabilidad se encuentran presentes previamente al inicio en el consumo, posiblemente agravándose una vez iniciado en el mismo. Las principales evidencias halladas parecen apuntar a una implicación central de la banda beta en las anomalías funcionales. La actividad oscilatoria 108 en esta banda ha sido relacionada tradicionalmente con el control de las cortezas motoras bajo regulación GABAérgica (Cassim et al., 2001). Así mismo, la sincronización funcional en banda beta está asociada con la modulación de procesos ejecutivos top-down. En particular, la dinámica funcional en beta ha sido relacionada con el mantenimiento de información o estrategias relevantes para el desarrollo de diversos procesos cognitivos de alto nivel (Engel & Fries, 2010; Spitzer & Haegens, 2017). De esta forma, la perseveración en un estado cognitivo concreto, manteniendo metas, estrategias y sesgos atencionales hacia las mismas, tendría como base neurofisiológica la sincronización de diversas redes funcionales en ritmos beta (Marco-Pallarés et al., 2015; Spitzer & Haegens, 2017; Womelsdorf & Everling, 2015). Sin embargo, algunos autores han planteado que los excesos de activación y sincronización en esta banda serian un indicio de disfunción en procesos de flexibilidad conductual y el control cognitivo (Engel & Fries, 2010). En esta línea, algunas investigaciones han reportado como los excesos en la FC en banda beta reflejan fenotipos característicos en población con TDAH, particularmente en aquellos casos con un peor rendimiento en tareas de CI y una mayor impulsividad (Clarke et al., 2001, 2013). Estas evidencias parecen estar apuntando a una posible naturaleza disfuncional de la hiperconectividad en esta banda durante el desarrollo de tareas de CI. Siguiendo esta idea, la hipersincronización en banda beta, fruto de un posible desbalance excitatorio cortical, promovería un estado de inflexibilidad cognitiva, dificultando procesos ejecutivos como el CI, la toma de decisiones, o la memoria de trabajo, entre otros. Bajo este enfoque, parecería plausible considerar la hipersincronización prefrontal de la ECN en banda alfa como un potencial mecanismo de compensación orientado a cumplir las demandas incrementadas de la tarea ante estados de hiper-excitabilidad cortical. La relación entre los estados de hiper-excitabilidad cortical y los perfiles de hiperconectividad funcional ha sido abordado en distintas investigaciones. Una de las causas principales de los incrementos aberrantes de excitabilidad cortical son los desequilibrios en los procesos de inhibición cortical (Gandal et 109 al., 2012). El mecanismo principal que subyace a esta regulación es la dinámica de neurotransmisión GABAérgica, principal componente inhibitorios en el SNC. De esta forma, potenciales disfunciones la síntesis, liberación, o recepción GABAérgicas conllevarían alteraciones en la actividad electrofisiológica cerebral. Son varios los trabajos que han explorado la relación entre las anomalías en la neurotransmisión GABA y su efecto sobre la FC en estados de reposo, y aún más relevante, durante el desarrollo de tareas de CI. En una extensa revisión llevada a cabo por Duncan et al., (2014) se detalla que, en términos generales, existe una relación negativa entre los niveles de GABA y la activación en diferentes regiones durante el desempeño de distintas tareas cognitivas. Más específicamente, estudios que exploraron esta relación en las redes motoras encontraron resultados similares, con incrementos en la FC relacionados con menores niveles de GABA (Stagg et al., 2014). Por otro lado, algunos estudios como el llevado a cabo por Boy et al., (2010), muestran como altos niveles del neurotransmisor GABA en la SMA se asociaban con una mayor inhibición ante estímulos priming, mostrando mayores tiempos de reacción en la posterior respuesta a estímulos coherentes. Estos resultados podrían indicar que una desinhibición de la SMA a causa de menores niveles de GABA estaría relacionado con menores tiempos de reacción, característico de los rasgos de impulsividad. Paralelamente, investigaciones centradas en estudiar la implicación de receptores GABAérgicos GABAA en la FC muestran como su disfunción en regiones concretas se asocia con incrementos en la sincronización intrínseca en bandas alfa y beta (Nasrallah et al., 2017). Otras líneas de investigación a su vez han detallado la asociación entre las anomalías GABAérgicas y disfunciones en la regulación conductual, como rasgos de impulsividad o pobre control ejecutivo. En una extensa revisión, D. J. Hayes et al., (2014) exponen a través de modelos humanos y animales, la asociación entre menores niveles GABAérgicos en diversas estructuras cerebrales (destacando el mPFC, ACC, núcleos estriados), mayores perfiles de impulsividad, y peor control inhibitorio. Trabajos posteriores en modelos animales muestran cómo una menor síntesis de GABA 110 en el PFC (Paine et al., 2015) o deficiencias en el funcionamiento de los receptores GABAa (Ucha et al., 2019) representan un marcador de menor control de la impulsividad. Igualmente, estudios en humanos confirman esta relación inversa entre la neurotransmisión GABAérgica, la impulsividad, y el control inhibitorio (Ende, 2015; Ende et al., 2016; Wang et al., 2017). En definitiva, estas evidencias podrían apoyar la hipótesis alternativa del desequilibrio excitatorio a través de anomalías tempranas en la regulación GABAérgica. Estas diferencias neurobiológicas subyacerían a los fenotipos de hiperconectividad electrofisiológica, ligada a los rasgos de impulsividad, SS, y conducta disejecutiva, reduciendo su capacidad para regular comportamientos de riesgo como el consumo BD. Ante estas anomalías, el incremento en la actividad de la ECN posiblemente actúe en base a mecanismos de compensación funcional, con el objetivo de mantener niveles de rendimiento adecuados. Sin embargo, tales interpretaciones requieren futuras investigaciones para discernir la implicación y la importancia de cada una de estas anomalías en el desarrollo de los fenotipos de vulnerabilidad. 111 Capítulo 4: Estudio 3: “Caracterización de las redes funcionales electrofisiológicas en estado de reposo como marcadores de vulnerabilidad ante el inicio en el consumo intensivo de alcohol”. 4.1. Introducción El patrón de consumo de alcohol Binge drinking (BD) se ha extendido durante la última década entre la población adolescente (Courtney & Polich, 2009), ocasionando varias alteraciones en su integridad neuroanatómica y neurofuncional (Bava & Tapert, 2010; Correas et al., 2016; López-Caneda, Cadaveira, et al., 2017). Sin embargo, aún se desconocen en detalle las características neurofuncionales y su relación con variables psicológicas que condicionan la aparición de este tipo de conductas de consumo de alcohol durante la adolescencia. Algunos autores han propuesto la presencia de rasgos de impulsividad, SS y capacidades reducidas de control cognitivo (CC) como predisponentes para el desarrollo de conductas de consumo (López-Caneda, Rodríguez Holguín, Cadaveira, et al., 2014; Verdejo-García et al., 2008). Sin embargo, actualmente se desconoce la existencia de trabajos que hayan explorado la actividad cerebral en estado de reposo que definirían los perfiles neurofuncionales de esta población de riesgo. El estudio de la actividad cerebral en estado de reposo, o Resting State (RS), se basa en la medición de la dinámica oscilatoria funcional que se produce de forma espontánea mientras el individuo no está inmerso en ninguna tarea cognitiva específica (Raichle & Raichle, 2001). De forma general, la actividad cerebral durante RS ha sido relacionada con diversos procesos derivados de contenidos intrínsecos, es decir, en ausencia de estimulación externa. Amplia cantidad de trabajo experimental ha demostrado la utilidad este tipo de 112 paradigmas para discernir variaciones en la integridad neurofuncional vinculadas a una gran diversidad de condiciones neuropsiquiátricas y neuropatológicas (Baillet, 2017; López-Sanz et al., 2017), entre las que se incluyen los TCA y BD (López-Caneda, Cadaveira, et al., 2017; Sion et al., 2020). El estudio de la FC durante RS aporta una importante información acerca de los patrones de sincronización oscilatoria espontánea o basal entre diversas regiones cerebrales, permitiendo explorar la organización de sus RF (Bullmore & Sporns, 2009), denominadas comúnmente Resting State Networks (RSn). La investigación de las RSn aporta información fundamental acerca del estado basal neurofisiológico sin enmascaramiento por parte de la sincronización asociada a procesos cognitivos superiores o estrategias metacognitivas, como sucede en las RF durante la realización de tareas. De esta forma, es posible explorar la dinámica funcional con un menor grado de variabilidad interindividual debida a factores socioeducativos o propiamente idiosincráticos. El campo de investigación en las RSn ha sido ampliamente estudiado a través de diversas técnicas como la RM o MEG/EEG, permitiendo detallar la existencia de una serie de redes relativamente comunes y estables, relacionadas con una amplia diversidad de procesos cerebrales y cognitivos (Brookes et al., 2011; Menon, 2011). Dentro de este conjunto de RSn, ha destacado particularmente el modelo de la triple red, propuesto por Menon, en 2011, donde se propone la existencia de tres redes principales: la red de activación por defecto (DMN por sus siglas en inglés), la red de saliencia (SN por sus siglas en inglés) y las red ejecutiva Central (ECN por sus siglas en inglés). La DMN es la red con mayor activación cuando el sujeto no está inmerso en ninguna tarea cognitiva dirigida por estímulos externos o internos y, por el contrario, tiende a desactivarse durante el desarrollo de dichas tareas (Damoiseaux et al., 2006). Sus funciones han sido relacionadas con el procesamiento introspectivo, la formación de memorias episódicas, y el aprendizaje asociativo (Raichle, 2015; Raichle et al., 2001), encontrándose 113 alterada en diversos trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como en adolescentes que presentan patrones de BD (Correas et al., 2016). Incluye regiones como el córtex prefrontal medial (mPFC), los córtex cingulados anterior (ACC) y posterior (PCC) y regiones parietales como el SPG e IPG y el PreCu. Por su parte, la SN es una red involucrada en la detección y focalización atencional sobre estímulos relevantes o salientes, facilitando la activación de redes complementarias para el procesamiento del estímulo (Uddin, 2015). De esta forma, la SN se mantiene en un estado activo durante RS con el objetivo de modular la entrada de estímulos relevantes y coordinar la sincronización de las redes ejecutivas de procesamiento (p.ej. la ECN) a la vez que modula la desincronización de las DMN durante el desarrollo de la tarea. Está formada principalmente por las regiones de la Ínsula (principalmente asociada con la percepción de los estados corporales internas) y el ACC. Sus alteraciones han sido asociadas a rasgos de impulsividad, compulsividad y diversas formas de TCA (Grodin et al., 2017). Por último, la ECN es una red fronto-parietal dedicada al procesamiento cognitivo de alto nivel, particularmente relacionado con las FE (Menon, 2011). Involucra regiones prefrontales y parietales laterales, como el MFG, IFG, SPG e IPG, encontrándose alterada en TCA y consumidores BD (Sousa et al., 2019; Weiland et al., 2014). Estas tres RSn han mostrado su asociación con distintos perfiles de consumo de alcohol, convirtiéndolas en objetivos de interés a la hora de evaluar sus perfiles de activación electrofisiológica previos al consumo. Por tanto, el objetivo del presente estudio es la caracterización de los patrones de sincronización electrofisiológica en estado de reposo de aquellos individuos que desarrollarán conductas de consumo BD en el futuro. Adicionalmente, se explorará la relación de estos perfiles de conectividad con rasgos psicológicos de impulsividad, SS y conductas disejecutivas. Con este propósito, se llevó a 114 cabo una investigación longitudinal en dos fases, con un periodo de seguimiento de dos años, sobre una muestra de adolescentes no consumidores. En ambas fases de evaluación, se realizó un registro de la actividad electrofisiológica cerebral mediante MEG durante un periodo de reposo con ojos cerrados, así como una medición de los rasgos de impulsividad y conducta disejecutiva a través de cuestionarios de alta validez ecológica. Así mismo, se realizó una intensiva evaluación de los patrones de consumo mediante el cuestionario AUDIT y una entrevista semiestructurada. Con esta información se exploraron los patrones de FC globales, de tres RSn de interés (DMN, SN y ECN), así como rasgos psicológicos en etapas previas al consumo en su relación con las conductas de BD dos años después. 4.2. Métodos y materiales 4.2.1 Participantes De un total de 611 adolescentes, una submuestra representativa de 67 participantes diestros (edad media = 14.5 ± 0,9) sin reportes previos de consumo de alcohol, antecedentes familiares de TCA ni trastornos neurológicos o psiquiátricos, fueron reclutados de diferentes centros educativos de la comunidad de Madrid. A todos estos participantes se les realizó un estudio de neuroimagen (MEG y RM), así como una evaluación mediante cuestionarios de sus rasgos de impulsividad, SS y conductas disejecutivas en la vida diaria (BIS-11, SSS-V (DEX), BDEFS). Dos años más tarde, un total de 53 participantes completaron la segunda fase del protocolo de evaluación, donde se realizó una exhaustiva medición de las pautas de consumo de alcohol mediante el cuestionario AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) y una entrevista semiestructurada, previamente a una segunda sesión de neuroimagen. Durante esta entrevista, se preguntó a cada participante, de forma confidencial, por la existencia de episodios de consumo durante los dos años de la fase de seguimiento. En caso afirmativo, se pidió que detallasen de la forma más precisa posible un episodio de consumo “típico” durante los últimos 6 115 meses (cantidad de consumo, tipo de bebida, horas de duración del episodio y numero de episodios en el último año). En base a esta información, los participantes fueron divididos en dos grupos: un grupo de futuros consumidores BD (fBD), con un patrón de consumo de 4 o más UBEs por sesión; y otro grupo con aquellos participantes que permanecieron abstemios o con un consumo muy ligero (fLD), con 2 o menos UBEs por sesión. Con el objetivo de tener grupos bien diferenciados en cuanto a sus ratios de consumo, aquellos participantes con un consumo intermedio de alcohol (más de 2 y menos de 4 UBEs), fueron descartados de la muestra final (6 participantes). Seis participantes más fueron descartados debido a una incompleta evaluación de las pautas de consumo. Por último, dos participantes fueron excluidos de la muestra debido a una pobre ejecución de la tarea de control inhibitorio (rendimiento menor al 70%). De esta forma, la muestra final estuvo conformada por 22 fBD (edad media = 14,19 ± 0,65; 9 mujeres; media UBEs = 5,773 ± 1,692) y 17 fLD (edad media = 14,18 ± 0,88; 8 mujeres; media UBEs = 1,029 ± 0,941). Todos los participantes y sus tutores legales firmaron un consentimiento informado en cada una de las fases del estudio, siguiendo las líneas de la declaración de Helsinki y aprobado por el comité ético de la Universidad Complutense de Madrid. 4.2.2 Adquisición de datos MEG 4.2.2.1 Adquisición de la señal Las mediciones de MEG se realizaron en el Laboratorio de Neurociencia Cognitiva y Computacional (UCM-UPM) localizado en el Centro de Tecnología Biomédica (CTB) (Madrid, España). Para las grabaciones se empleó un sistema MEG Elekta Neuromag de cabeza completa de 306 canales (102 magnetómetros y 204 gradiómetros planares) (Elekta AB, Estocolmo, Suecia). Durante la adquisición, los participantes permanecieron sentados dentro de la sala aislada magnéticamente (VacuumSchmelze GmbH, Hanau, Alemania). La actividad cerebral se registró durante una fase de reposo con ojos 116 cerrados de cinco minutos de duración, usando un filtro de paso de banda anti- alias en línea entre 0,1 y 330 Hz y una frecuencia de muestreo de 1,000 Hz. La forma de la cabeza de los participantes se adquirió utilizando un digitalizador tridimensional Fastrak (Polhemus, Colchester, Vermont), junto con la posición de tres puntos anatómicos (nasión y puntos preauriculares izquierdo y derecho) como puntos de referencia. Se colocaron cuatro bobinas de indicación de la posición de la cabeza (HPI) en el cuero cabelludo del participante (dos en la frente y dos en los mastoides), y también se registró su posición. Estas bobinas se activaron continuamente durante la adquisición para permitir el seguimiento continuo de la posición del cabezal. Por último, se utilizaron dos juegos de electrodos bipolares para registrar los parpadeos (encima y debajo del ojo izquierdo) y los latidos del corazón (en la parte superior e inferior del tórax), respectivamente. 4.2.2.2 Preprocesamiento de la señal El procesamiento previo de datos se llevó a cabo en varios pasos. Primero, para eliminar el ruido externo de los datos brutos, el software MaxFilter (v 2.2 Elekta AB, Estocolmo, Suecia) se usó para aplicar la extensión temporal del método Space Signal Separation - tSSS - (Taulu & Hari, 2009), utilizando una longitud de ventana de 10 segundos y un umbral de correlación de 0,90 como parámetros de entrada. Después de este paso inicial, utilizamos el paquete FieldTrip (Oostenveld et al., 2011) para la detección automática de artefactos oculares, cardíacos y musculares, que fueron sujetos a validación por un experto en MEG. Finalmente, utilizamos un análisis de componentes independientes basado en SOBI (Belouchrani et al., 1997) para eliminar la contribución de los artefactos de parpadeo y actividad cardíaca. Los datos se segmentaron en ensayos de 4 segundos de duración, libres de artefactos, con un mínimo de 30 segmentos por sujeto. 117 4.2.2.3 Reconstrucción de fuente cerebrales Empleamos la plantilla del Instituto Neurológico de Montreal (MNI) para crear una cuadrícula homogénea con un espacio de 1 cm entre las fuentes, lo que resultó en 2459 posiciones de fuentes ubicadas dentro de la cavidad craneal. Estas posiciones de origen se etiquetaron de acuerdo con el atlas de etiquetado anatómico automatizado (AAL) (Tzourio-Mazoyer, N., Landeau, B., Papathanassiou, D., Crivello, F., Etard, O., Delcroix, N., … Joliot, 2002), y solo se consideraron las 1188 posiciones etiquetadas como una de las 76 áreas corticales. Estas 1188 posiciones se utilizaron para construir el modelo de fuentes. Posteriormente, transformamos linealmente esta cuadrícula en el espacio del sujeto utilizando una normalización lineal entre la imagen T1 estándar en el espacio MNI y la imagen T1 específica del sujeto. La imagen T1 específica del sujeto se segmentó en materia gris, materia blanca y líquido cefalorraquídeo utilizando el algoritmo de segmentación unificada (Ashburner & Friston, 2005) en SPM12, y la combinación de estos tres tejidos se utilizó para construir una interfaz de una sola capa que representa de forma realista la cavidad interna del cráneo. Esta superficie, junto con el modelo de fuentes en el espacio del sujeto, se transformaron linealmente para coincidir con la posición del participante dentro del escáner MEG, utilizando la forma de la cabeza como guía. La interfaz interna del cráneo, en combinación con el modelo fuente descrito anteriormente y la posición de los sensores proporcionada por el sistema, se utilizaron para resolver el modelo directo usando una solución esférica modificada (Nolte, 2003). Finalmente, reconstruimos la actividad a nivel de fuentes usando un filtro espacial basado en conformado de haz (beamformer) de mínima varianza con restricción lineal (LCMV) (Van Veen et al., 1997) como método inverso, usando el promedio de las matrices de covarianza de ensayo único para todo el segmento, y con regularización usando el método de Tikhonov con un 10% de la potencia media del canal. Para calcular un filtro espacial común para magnetómetros y gradiómetros, tanto los datos como el modelo directo se normalizaron por tipo 118 de canal, por lo que las amplitudes de señal de diferentes tipos de canales son comparables (Mohseni et al., 2012). Por último, la serie temporal resultante para cada fuente (por su propia naturaleza tridimensional) se proyectó sobre su componente principal para obtener una única serie temporal por posición. Para calcular mejor la sincronización de fase, se calculó la actividad del nivel de fuentes para cada banda clásica por separado: theta (4 a 8 Hz), alfa (8 a 12 Hz), beta baja (12 a 20 Hz), beta alta (20 a 30 Hz) Hz) y gamma (30 a 45 Hz). Los datos específicos de la banda se obtuvieron aplicando un filtro FIR de orden 1.800 construido con una ventana de Hamming y un procedimiento de filtrado en dos pasos, eliminando cualquier posible distorsión de fase. Para evitar efectos de borde, los datos se filtraron utilizando 2 segundo de datos reales a cada lado como relleno. 4.2.3 Adquisición de datos RM Para cada participante, obtuvimos imágenes de RM de su morfología cerebral mediante un sistema General Electric Optima MR450w 1.5T. El protocolo de adquisición consistió en imágenes 3D de alta resolución ponderadas en T1 con los siguientes parámetros: TE = 4.2, TR = 11,2 and TI = 450ms, ángulo Flip = 12°, FoV = 100, matriz de adquisición = 256 × 256, grosor de rodaja de 1 mm. 4.2.4 Cuestionarios de evaluación Seleccionamos cuatro escalas ampliamente utilizadas para evaluar el nivel de desempeño ejecutivo e impulsividad de una manera ecológica: La escala de déficits de función ejecutiva de Barkley (BDEFS) (Barkley, 2012) en su versión abreviada consta de 20 ítems y evalúa sobre una escala tipo Likert de 4 puntos desde 1 (nunca hecho) a 4 (hecho con frecuencia) los síntomas del síndrome disejecutivo PFC asociados a actividades de la vida diaria. Esta escala presenta una consistencia interna alta (α = ,92). 119 La escala de impulsividad de Barratt (BIS-11) (Martínez-Loredo et al., 2015; Patton et al., 1995) consta de 30 ítems para medir rasgos de personalidad impulsivos agrupados en tres subescalas: impulsividad motora (BIS-11 IM), impulsividad cognitiva (BIS-11 IC) e impulsividad no planificada (BIS-11 INP). Cada ítem se clasifica en una escala Likert de 4 puntos que evalúa la frecuencia de una conducta desde 1 (nunca o casi nunca) a 4 (siempre o casi siempre). Esta escala muestra una buena consistencia interna en población adolescente (α = ,82) y aceptable con abuso de sustancias (α = ,79). El cuestionario disejecutivo (DEX) (Pérez et al., 2009) consta de 20 ítems que fueron construidos clínicamente teniendo en cuenta las conductas más comúnmente observadas entre los pacientes disejecutivos con PFC. Los ítems son puntuados en una escala tipo Likert de 4 puntos que evalúa la frecuencia de la conducta desde 1 (nunca o casi nunca) a 4 (siempre o casi siempre). Este cuestionario proporciona un índice global de la sintomatología disejecutiva con buena consistencia interna para población general (α = ,79) y alta para población con abuso de sustancias (α = ,92). Finalmente, la escala de búsqueda de sensaciones (SSS-V) (Zuckerman, 2007a) consta de 40 ítems que evalúan cuatro dimensiones: búsqueda de emociones y aventuras, desinhibición, búsqueda de experiencias y susceptibilidad al aburrimiento. En una escala dicotómica con dos opciones de respuesta (“si” o “no”) a conductas o pensamientos relacionados con la búsqueda de sensaciones. En este trabajo es de particular interés la escala de desinhibición, que refleja la tendencia a experimentar conductas de riesgo (consumo de drogas, sexo inseguro, etc.). Esta escala muestra una alta consistencia interna (α = ,90). 4.2.5 Análisis de datos La FC se estimó bajo la hipótesis de sincronización de fase mediante el Phase Locking Value (PLV) (Bruña et al., 2018) en segmentos de 4 segundos de duración. En un primer paso, el PLV se calculó por separado para cada par 120 de posiciones de fuente, generando una matriz FC de 1188 por 1188 (Figura 4.1, parte 1). A partir de esta matriz de FC de todo el cerebro, tomamos cuatro enfoques, representados en diferentes partes de la Figura 4.1. En el primer enfoque, se realizó un estudio de la sincronización funcional entre todas las regiones corticales de interés (ROIs) predefinidas por el atlas AAL, a través de un análisis de sincronización basada en ROIs (RbS). Para ello, promediamos los valores de PLV de todos los enlaces que conectan cada par de áreas corticales del atlas AAL (Figura 4.1, parte 2), generando una matriz FC de cerebro completo de 76 por 76 (Figura 4.1, parte 4). Para el segundo enfoque, el análisis de la sincronización en RSn específicas, se siguió un procedimiento similar al análisis RbS, tomando como ROIs relevantes únicamente aquellas que componían cada RSn. De esta forma, obtuvimos tres matrices de conectividad para cada red de interés: la DMN (16x16) compuesta por los nodos bilaterales ACC, Giro frontal superior medial (SFGm), Hip y paraHip, PreCu, SPG, IPG y PCC; la SN (8x8) compuesta por los nodos bilaterales Ins, IFG opercular y triangular y ACC; y, por último, la ECN (12x12), compuesta por los nodos bilaterales del Giro frontal medio (MFG), IFG orbital, opercular y triangular, SPG e IPG. La figura 4.1, muestra una representación de las áreas cerebrales correspondientes a cada RSn. En el tercer enfoque, con el objetivo de explorar conjuntos de fuentes corticales que conformarían las áreas con mayores diferencias estadísticas, se realizó un análisis de “Nodal Strength” o fuerza nodal (NS) (el promedio de los valores de PLV de todas las conexiones que llegan a una fuente para cada de las otras fuentes (Figura 4.1, parte 5)), resultando un vector de fuerzas nodales de 1 por 1188. En el tercer enfoque, se estudió la sincronización entre los clústers significativos obtenidos en el análisis NS (usándolos como semilla) y el resto de las fuentes corticales, en un análisis basado en semilla (SB). Para ello, se promediaron los valores de PLV pertenecientes a cada uno de los clústers (Figura 4.1, parte 6), generando un vector de 1 por 1188 (Figura 4.1, parte 7). 121 4.2.6 Análisis estadístico Las puntuaciones de los cuestionarios se compararon entre grupos mediante un ANOVA de una vía. Los análisis estadísticos de FC a nivel de fuente se realizaron por separado para la conectividad de todo el cerebro (basada en áreas), la fuerza nodal y la conectividad basada en semillas. Para el análisis RbS, el valor de PLV entre cada par de áreas se comparó entre grupos utilizando una prueba ANCOVA utilizando la edad como covariable y el sexo como factor. Los valores p resultantes se corrigieron para Figura 4.1. Resumen de análisis mediante PLV. Nota. Diferentes métodos de cálculo de FC: RbS (A), NS (B) y SB (C). La matriz de conectividad global (1) representa los valores de FC entre cada par de posiciones de fuente cortical (1188 x 1188). Los valores en (1) se promediaron tomando todos los pares de fuentes que conectan cada par de ROI (3) en el atlas AAL (2), obteniendo una matriz (76 x 76) de FC entre áreas (4). Los valores de conectividad en (4) se compararon entre grupos y se corrigieron utilizando False Discovery Rate para obtener pares de ROI (A) hipo o hiperconectados estadísticamente significativos. Los valores de NS en (5) se calcularon promediando todos los valores de PLV que se conectan a cada fuente cortical en (1). Los valores en (5) se compararon entre los grupos utilizando una prueba CBPT para obtener regiones estadísticamente significativas de hipo o hiperconectividad global (B). Finalmente, se seleccionaron (6) valores de conectividad en (1) para el cluster de fuentes obtenido en (B) y se promediaron para obtener un valor global de conectividad con la semilla (B) y el resto del cerebro (7). Los valores en (7) se compararon entre los grupos usando CBPT para obtener regiones del cerebro hipo o hiperconectadas con la semilla (C). 122 comparaciones múltiples con una False Discovery Rate (FDR) de 0,10 (Benjamini & Hochberg, 1997). El umbral alfa corregido por FDR resultante fue 0,0175, y solo los valores p por debajo de ese umbral se informaron como significativos. Con el objetivo de explorar la relación entre la FC y los rasgos psicológicos, calculamos la correlación entre el FC en estos enlaces significativos y las puntuaciones de los cuestionarios, corrigiendo de nuevo los resultados mediante comparaciones múltiples utilizando un FDR de 0,10. Para el análisis de NS, los datos consistieron en un valor único de PLV por fuente cortical. Estos valores se compararon entre grupos mediante “Cluster Based Permutation Test” (CBPT) (Oostenveld et al., 2011), generando los clústeres mediante contigüidad espacial. Los valores de fuerza nodal se compararon entre los grupos utilizando un contraste ANCOVA con la edad como covariable y el sexo como factor. Los valores p se corrigieron mediante comparaciones múltiples (el número de clústeres) utilizando un enfoque de Bonferroni escalonado. Solo los grupos que sobreviven a esta corrección se informan como significativos Para el análisis SB, el enfoque estadístico fue idéntico al de la fuerza nodal. En base a los resultados del anterior análisis, se seleccionaron los clústers que mostraron significación estadística como semilla para la exploración de sus patrones de FC. Los resultados fueron corregidos por comparaciones múltiples en dos pasos. En primer lugar, a través una corrección por Bonferroni por pasos para cada banda de frecuencia, se seleccionaron aquellos clústers que pueden considerarse significativos. En segundo lugar, se realizó una corrección mediante FDR para el total de clústers que sobrevivieron el paso anterior. 4.3 Resultados 4.3.1 Sincronización basada en ROIs (RbS) El primer análisis realizado consistió en la exploración de los patrones de conectividad global, dividiendo la superficie cortical en 76 regiones de 123 interés en base al atlas AAL. Para cada par de ROIs se analizaron las diferencias de FC entre ambos grupos para cada banda de frecuencia. Los resultados mostraron la presencia de un extenso perfil de hiperconectividad en el grupo fBD en la banda de frecuencia gamma. Tras la corrección por comparaciones múltiples, un total de 500 enlaces resultaron significativos, con un valor de significación de p < 0,0175. A continuación, con el objetivo de eliminar potenciales efectos de source leakage sobre nuestros resultados, se empleó la estimación directa de este efecto, a través de la correlación de los filtros espaciales usados para reconstruir cada par de fuentes. Esta estimación directa del leakage se usó como covariable en un ANCOVA entre grupos, aplicado únicamente sobre los enlaces significativos. Este enfoque elimina con éxito las diferencias de leakage entre grupos, mostrando que un total de 37 enlaces sobrevivieron esta corrección con un valor p < 0,01. La figura 4.2. muestra la distribución de la red de enlaces significativos en la banda gamma tras la corrección por BFC. Figura 4.2. Resultados del análisis RbS. Nota. Representación de los resultados significativos hallados tras análisis RbS. Los enlaces rojos muestran una mayor conectividad entre los pares de regiones conectadas para el grupo fBD. 124 4.3.1.1 Correlaciones con los cuestionarios Con el objetivo de explorar la relación entre los niveles de FC de y los rasgos de impulsividad y SS, se realizó un análisis de correlación entre los valores de PLV de los 37 links significativos en banda gamma y las puntuaciones de los cuestionarios mostradas en el capítulo anterior, a saber: DEX, BIS-11, BDEFS y SSS-V. Los resultados mostraron una correlación positiva entre el rasgo de impulsividad medido mediante el cuestionario DEX y siete enlaces funcionales. Por otro lado, las correlaciones con el test de impulsividad BIS-11 presentaron una correlación positiva con los valores de conectividad para 23 de los 37 enlaces significativos. Respecto a las puntuaciones de la prueba de conducta disejecutiva BDEFS, las correlaciones realizadas mostraron una correlación positiva para 21 enlaces significativos. Finalmente, las correlaciones con el test de SS, SSS-V, reflejaron una correlación positiva en 18 de los 37 enlaces significativos. Estos resultados evidencian la relación entre mayores niveles de FC en la red significativa reportada y los rasgos de impulsividad, conducta disejecutiva y SS. La figura 4.3 izquierda. muestra la distribución de los enlaces que mostraron una correlación significativa para cada uno de los cuestionarios. Los resultados de este análisis fueron corregidos por comparaciones múltiples mediante FDR a 0,10, con un umbral de significación de p < 0,0449. Los gráficos de dispersión y los valores p y rho de correlación se muestran en la figura 4.3 derecha. 125 Figura 4.3. Correlaciones RbS con cuestionarios. Nota. Representación de los enlaces que mostraron correlaciones positivas entre los valores de PLV y los cuestionarios. Los enlaces rojos muestran correlaciones positivas. 126 4.3.1.1. Correlaciones con ratio de consumo de alcohol Complementariamente, se realizó un análisis de correlación entre los enlaces significativos y las ratios de ingesta de alcohol reportados en la segunda fase de evaluación, incluyendo aquellos participantes con niveles de consumo de alcohol intermedio. Como medida para parametrizar los niveles de consumo, se calculó para cada sujeto el número de UBEs en un episodio típico de consumo. Como tendencia general, encontramos correlaciones positivas significativas en 22 de los 37 enlaces significativos, con valores de rho entre 0,30 y 0,41. De esta forma, se observa la relación directa entre mayores niveles de conectividad en la red encontrada en estado de reposo y la intensidad de consumo reportada dos años después. La figura 4.4 muestra la distribución de los enlaces significativos, así como sus valores de correlación p y rho. 4.3.2 RbS en las Resting-state networks El objetivo de esta aproximación fue determinar los perfiles de FC en tres de las RSn más relevantes en la literatura, particularmente referente a trabajos en el ámbito de los TAC. Las tres redes analizadas fueron la DMN, la SN y la ECN, empleando para todas ellas el mismo procedimiento de análisis. Figura 4.4. Correlaciones RbS con ratio de consumo. Nota. Representación de los enlaces que mostraron correlaciones positivas entre los valores de PLV y el nivel de consumo futuro. Los enlaces rojos muestran correlaciones positivas. 127 Los resultados de FC referentes a la red DMN mostraron un perfil de mayor conectividad en el grupo fBD en la banda de frecuencia gamma. Se aplicó una corrección para comparaciones múltiples por FDR al 10%, así como una selección del 20% de enlaces con mayor significación estadística, con el objetivo de mejorar la visualización e interpretación de los resultados. Así mismo, todos los enlaces significativos fueron corregidos frente a potenciales efectos de source leakage incluyendo en el modelo ANCOVA la correlación de filtros espaciales. Tras esta serie de correcciones los resultados mostraron 9 enlaces significativos con un umbral p < 0,0081. La figura 4.5. muestra la distribución espacial de estos enlaces. Figura 4.5. Resultados análisis RbS en red DMN. Nota. Representación de los resultados significativos hallados tras análisis en la DMN. Los enlaces rojos muestran una mayor conectividad entre los pares de regiones conectadas para el grupo fBD. 128 Respecto a la red SN se procedió a realizar un procedimiento de corrección similar al expuesto anteriormente, obteniendo 5 enlaces significativos en la banda de frecuencia gamma. Los resultados mostraron una mayor conectividad para el grupo fBD con un umbral p < 0,0037, con la distribución espacial que se muestra en la figura 4.6. Figura 4.6. Resultados análisis RbS en red SN. Nota. Representación de los resultados significativos hallados tras análisis en la SN. Los enlaces rojos muestran una mayor conectividad entre los pares de regiones conectadas para el grupo fBD. 129 Finalmente, los resultados obtenidos para la red ECN, tras realizar las mismas correcciones, mostraron significativamente mayores niveles de FC en el grupo fBD en 5 enlaces para la banda de frecuencia alfa, con un umbral de significación de p < 0,0061. La figura 4.7 muestra la distribución de enlaces significativos, así como sus gráficos de dispersión. Figura 4.7. Resultados análisis RbS en red ECN. Nota. Representación de los resultados significativos hallados tras análisis en la red ECN. Los enlaces rojos muestran una mayor conectividad entre los pares de regiones conectadas para el grupo fBD. 130 4.3.2.1 Correlaciones con los cuestionarios Con el objetivo de determinar la relación entre los valores de FC en las diferentes RSn y los rasgos psicológicos de impulsividad, conducta disejecutiva y SS, se realizaron una serie de análisis de correlación entre los niveles de FC de los enlaces significativos de cada RSn y los cuestionarios de DEX, BIS-11, BDEFS y SSS-V. En primer lugar, los resultados de correlación obtenidos en los enlaces de la red DMN mostraron una correlación positiva de 2 enlaces con el test BDEFS, 3 con correlación positiva con el test BIS-11 y un único enlace con correlación positiva con el test SSS-V. Todos los resultados fueron corregidos mediante FDR con q = 0,10, resultando un umbral de significación de p < 0,0166. La figura 4.8 muestra los enlaces que obtuvieron correlación significativa para cada test, así como los gráficos de dispersión. Figura 4.8. Correlaciones DMN con cuestionarios. Nota. Enlaces de la DMN que mostraron correlaciones positivas con cada cuestionario. Los gráficos de dispersión muestran la correlación del valor PLV promedio. 131 En segundo lugar, las correlaciones realizadas con los enlaces de la red SN mostraron un único enlace con correlación positiva con el test DEX, 4 con correlación positiva con el test BDEFS, 3 con correlación positiva con el test BIS-11, y 5 correlaciones positivas con el test SSS-V. Al aplicar la corrección por FDR, se consideraron significativos aquellos enlaces con un valor p < 0,05. La figura 4.9 muestra la distribución de los enlaces significativos y sus gráficos de dispersión. En último lugar, utilizando la red ECN en los análisis de correlación, se obtuvieron correlaciones positivas para 2 enlaces con el test DEX, 4 con el test BDEFS, y 2 con el test BIS-11, con un umbral de significación tras corrección por FDR de p < 0,0345. La figura 4.10 muestra la disposición de los enlaces con correlaciones significativas y sus gráficos de dispersión para cada cuestionario. Nota. Enlaces de la DMN que mostraron correlaciones positivas con cada cuestionario. Los gráficos de dispersión muestran la correlación del valor PLV promedio. Figura 4.9. Correlaciones SN con cuestionarios. Nota. Enlaces de la SN que mostraron correlaciones positivas con cada cuestionario. Los gráficos de dispersión muestran la correlación del valor PLV promedio. 132 4.3.2.2 Correlaciones con la ratio de consumo El siguiente paso fue explorar las relaciones entre la FC de los enlaces significativos para cada RSn y las ratios de consumo de alcohol reportados en la segunda fase del estudio. Los resultados obtenidos en la correlación con los enlaces de la DMN mostraron que únicamente 2 de los 9 enlaces anteriores presentaban una correlación positiva de forma significativa. En el caso de la SN, 4 de los 5 enlaces mostraban correlaciones positivas de forma significativa. Por su parte, la correlación con los enlaces de la red ECN devolvieron un único enlace con correlación significativa, con signo positivo. La figura 4.11 muestra la distribución espacial de los enlaces que obtuvieron una correlación significativa, así como su gráfico de dispersión. Figura 4.10. Correlaciones ECN con cuestionarios Nota. Enlaces de la ECN que mostraron correlaciones positivas con cada cuestionario. Los gráficos de dispersión muestran la correlación del valor PLV promedio. 133 Figura 4.11. Correlación de las RSn con ratio de consumo. Nota. Enlaces de la DMN, ECN y SN que mostraron correlaciones positivas con la ratio de consumo futura. Los gráficos de dispersión muestran la correlación del valor PLV promedio. 134 4.3.3 Análisis de fuerza nodal (NS) y basado en semilla (SB) En la tercera aproximación de análisis, evaluamos las diferencias en FC entre ambos grupos mediante un análisis de NS, minimizando la restricción anatómica de la parcelación basada en atlas. En un segundo paso, se realizó un análisis basado en semilla sobre los clústers significativos encontrados en el análisis NS mediante un procedimiento de SB. Por último, comparamos, utilizando una prueba de permutación basada en clústers (CBPT), el nivel de FC de cada semilla entre ambos grupos. En base a los resultados mostrados en la sección anterior, este análisis se centró solo en las bandas alfa y gamma. Los resultados significativos fueron comparados nuevamente usando un ANCOVA y la correlación de filtros espaciales como covariable, con el fin de eliminar la influencia de los efectos de source leakage. De esta forma, aquellos clústers con un porcentaje de fuentes corticales libres de source leakage superior al 75% fueron considerados válidos para el estudio. En primer lugar, el análisis de NS mostró un total de tres clústers significativos (p < 0,05) con mayor conectividad para el grupo fBD, dos de ellos en banda gamma y un tercero en banda alfa. En banda gamma, se encontró un primer clúster (Clúster A; p = 0,0071), formado por 87 fuentes corticales localizadas en regiones del PFC medial, ACC, lIFG y polo temporal izquierdo, con un 98% de fuentes (85 de 87) que continuaron siendo significativas tras eliminar los efectos de source leakage. El segundo clúster (Clúster B; p = 0,0166) estuvo compuesto por 38 fuentes corticales localizadas en regiones como el PreCu y PCC, con un 100% de fuentes sobreviviendo a la corrección para eliminar los efectos del source leakage. Respecto a la banda alfa, los resultados mostraron un clúster significativo (p = 0,0354) con mayor nivel de conectividad para el grupo fBD. Dicho clúster estaba formado por 33 fuentes corticales localizadas en regiones pre-centrales y corteza motora derecha, y de éstas un 100% continuaron siendo significativas tras eliminar los efectos de source leakage. Sin embargo, este clúster no superó la corrección por Bonferroni. 135 En segundo lugar, se procedió a realizar un análisis de SB utilizando como semilla cada uno de los clústeres significativos en banda gamma. Para el clúster A, se hallaron tres clústers significativos con mayor FC para el grupo fBD. El primero presentó un valor p = 0,0031, con 103 fuentes corticales localizadas en regiones del PreCu, PCC y MCC, de forma similar al clúster B de NS. El segundo clúster estuvo compuesto por 55 fuentes localizadas en regiones del IFG izquierdo y córtex temporal superior y medio izquierdo, con un valor p = 0,0102. El tercer y último clúster presentó un valor p = 0,0133 y se ubicó en regiones del SFG medial con 47 fuentes corticales. Para el clúster B, los resultados mostraron a su vez tres clústers significativos, con mayor FC para el grupo fBD. El primer clúster estaba formado 153 fuentes corticales localizadas en regiones del lóbulo temporal y córtex parietal derechos, con un valor p = 0,0015. El segundo clúster, con un valor p = 0,0019, se compuso de 133 fuentes corticales, ubicado en regiones del mPFC, así como el SFG y MFG orbitales, IFG y polo temporal izquierdos, similar al clúster A de NS. Finalmente, el tercer clúster estuvo formado por 59 fuentes localizadas en regiones centrales fronto-parietales (corteza motora y somatosensorial), con un valor p = 0,0106. La figura 4.12 muestra la representación de los clústers de NS significativos (izquierda) y los clústers resultantes del análisis SB (derecha) utilizando los de NS como semilla. 136 Figura 4.12. Resultados análisis NS y SB. CLUSTER A CLUSTER B Nota. Clústers significativos de análisis de NS (izquierda). Cada uno de ellos se mostró conectado significativamente con 3 clústers en el análisis SB (derecha). Todos los clústers mostraron mayor conectividad para el grupo fBD en banda gamma. 137 4.3.3.1 Correlaciones con los cuestionarios Una vez obtenidos los clústers significativos para NS y SB, se realizó un análisis de correlación entre los niveles de FC de cada uno de ellos con las puntuaciones de los cuestionarios. En términos generales, se observaron correlaciones positivas entre los valores de PLV de los clústers significativos y las puntuaciones de los cuestionarios DEX, BDEFS, BIS-11 y SSS-V. La figura 4.13 muestra las correlaciones de los clústers NS con los cuestionarios y sus gráficos de dispersión. La relación de los clústers SB con correlación significativa puede observarse en la figura A4.1 del anexo, la cual muestra los gráficos de dispersión para cada uno de ellos, así como los valores de correlación p y rho. 4.3.3.2 Correlaciones con la ratio de consumo de alcohol De forma similar, se realizó un estudio de la correlación entre los valores PLV de cada clúster de fuentes significativo y los niveles de consumo de alcohol considerados mediante el número de UBEs por sesión de consumo. Los resultados de esta comparación mostraron significativamente altos niveles de correlación positiva entre la conectividad de cada clúster con los niveles de ingesta de alcohol reportados en la segunda evaluación, con valores de rho entre 0,30 y 0,56. La figura 4.13 muestra la correlación de los clústers NS con el nivel de consumo posterior. La figura A4.1 del anexo muestra los gráficos de dispersión de cada uno de los clústeres SB, así como sus valores de correlación p y rho. 138 Figura 4.13. Resultados correlación clústers NS con cuestionarios y ratio de consumo. Nota. Resultados correlación de los clústers de NS. A la derecha, se muestran los gráficos de dispersión de cada cuestionario y la ratio de consumo futura. 139 4.4 Discusión El objetivo de este estudio es caracterizar los perfiles de conectividad electrofisiológica espontánea predictores del inicio al consumo intensivo de alcohol. Para ello, se analizaron los patrones de conectividad funcional en estado de reposo en toda la corteza cerebral, a nivel de las principales redes funcionales, así como las áreas corticales con mayores diferencias en su conectividad global. Los hallazgos obtenidos en el análisis de las redes funcionales globales indican la presencia de un patrón de hipersincronización en banda gamma para el grupo fBD. Este patrón de hiperconectividad se mostró principalmente entre redes prefrontales mediales interhemisféricas, redes fronto-parietales mediales y redes occipito-temporales. Complementariamente, los análisis de NS mostraron que la predominancia en las diferencias de FC se localizaba en nodos prefrontales mediales y fronto-insulares del hemisferio izquierdo, así como nodos parietales mediales (como el PCC y el PreCu). Por otro lado, la exploración de las RSn presentó un similar perfil de hipersincronización en banda gamma en la red SN interhemisférica y el DMN anteroposterior. Adicionalmente, se halló para el grupo de fBD un patrón de hipersincronización en banda alfa en la red ECN bilateral, con especial predominio en nodos parietales izquierdos. Estos perfiles de FC se correlacionaron positivamente con los perfiles comportamentales de impulsividad, conducta disejecutiva y SS, así como los niveles de consumo de alcohol futuros. Si bien pocos estudios han investigado los perfiles electrofisiológicos de FC en estado de reposo en BD, en términos generales estos hallazgos parecen ir en línea con la hipersincronización característica de esta población. Los actuales resultados parecen indicar que tales desviaciones en la conectividad electrofisiológica basal tienen lugar en etapas previas al inicio del consumo, posiblemente reflejando la presencia de anomalías neurobiológicas y neurofuncionales y su 140 asociación con rasgos psicológicos y conductuales de impulsividad y conducta disejecutiva. El origen y función de la banda gamma en la dinámica neurofuncional ha sido ampliamente abordado durante las últimas dos décadas. La sincronización de las oscilaciones en banda gamma (local y de larga escala) se ha relacionado con diversos procesos cognitivos como la MT, el CC y otro más básicos como la integración sensorial (Fries, 2009). El origen neurobiológico de este rango de oscilaciones ha sido comúnmente localizado en la actividad de los complejos neuronales de interneuronas inhibitorias (INI) y neuronas piramidales (Buzsaki et al. 2012). El papel fundamental de estos complejos neuronales es estabilizar el balance de excitación / inhibición cortical a través de la inhibición GABAérgica de las neuronas piramidales. La disfunción de este mecanismo de regulación GABAérgica conlleva un incremento aberrante de la excitabilidad cortical (Gandal et al. 2012), caracterizándose por alteraciones en la sincronización funcional e hiperconectividad espuria, predominantemente en bandas rápidas, como beta y gamma (Chen et al., 2017; Verret et al., 2012). Dentro de este marco, los perfiles de hiperconectividad funcional hallados en este estudio podrían residir en anomalías en estos mecanismos de inhibición GABAérgica. Las anomalías encontradas en la FC basal en los análisis RbS parecen coincidir en gran medida con los nodos clásicamente descritos como propios de la red DMN anterior y posterior (Damoiseaux et al., 2006; Raichle & Raichle, 2001), confirmándose con el análisis especifico en la red DMN. Apoyando esta interpretación, las mayores diferencias encontradas en la FC de banda gamma se localizaron en regiones del mPFC, así como parietales mediales, como el PreCu y el PCC. Estas regiones han sido descritas como hubs centrales en la en la formación de la DMN (Greicius et al., 2009; Uddin et al., 2009), destacando el papel fundamental del PCC (Jiao et al., 2011; Leech et al., 2011; Leech & Sharp, 2014), facilitado por la mayor conectividad 141 estructural entre ambas regiones. Igualmente, tales regiones destacan por su papel fundamental como hubs de conectividad cerebral a nivel global Varios trabajos han estudiado la asociación entre los niveles del neurotransmisor GABA y su influencia sobre la sincronización funcional (Nasrallah et al., 2017). En una extensa revisión, Duncan y colaboradores (2014) reportaron cómo, en términos generales, los niveles de neurotransmisor GABA en diferentes regiones cerebrales mostraban una relación negativa con la sincronización funcional en varias redes funcionales en estado de reposo. Más concretamente, varios trabajos (Arrubla et al., 2014; Gonen et al., 2020; Kapogiannis et al., 2013; Shin et al., 2013), hallaron una correlación negativa entre la sincronización funcional en la red DMN y los niveles de GABA en el PCC y el mPFC (Levar et al., 2019). Estos estudios parecen demostrar la asociación entre menores niveles de GABA e incrementos en la FC en estado de reposo, apoyando la idea de posibles anomalías en los mecanismos de inhibición GABAérgica como causa de la hiperconectividad hallada en el grupo fBD. Unido a los resultados mostrados en el estudio anterior, esta evidencia podría dar soporte adicional a los patrones de hiperconectividad en nodos de las DMN (particularmente en mPFC e hipocampos) encontrados durante la ejecución de tareas de control inhibitorio. Así, una deficiente desactivación de la red por defecto, particularmente en sus componentes prefrontales, podría generar problemas en el desempeño de tareas cognitivas de alto nivel (Liddle et al., 2011; S. M. Smith et al., 2009). Por otro lado, estas anomalías en la FC en estado de reposo están relacionadas con los perfiles de impulsividad, SS y conducta disejecutiva, así como los niveles de consumo futuro. En este sentido, existe una amplia evidencia sobre la relación entre estos perfiles psico- conductuales y disfunciones en la neurotransmisión GABAérgica, ofreciendo un marco común para las comprender las anomalías electrofisiológicas y psico- cognitivas. En una extensa revisión, (D. J. Hayes et al., 2014) exponen, a través de modelos humanos y animales, la asociación entre menores niveles GABAérgicos en diversas estructuras cerebrales (destacando el mPFC, ACC, 142 núcleos estriados), mayores perfiles de impulsividad, y peor control inhibitorio. Trabajos posteriores en modelos animales muestran cómo una menor síntesis de GABA en el PFC (Paine et al., 2015) o deficiencias en el funcionamiento de los receptores GABAa (Ucha et al., 2019) representan un marcador de menor control de la impulsividad. Igualmente, estudios en humanos confirman esta relación inversa entre la neurotransmisión GABAérgica, la impulsividad, y el control inhibitorio (Ende, 2015; Ende et al., 2016; Wang et al., 2017). Por tanto, estas evidencias, junto las mostradas en el capítulo anterior, parecen apoyar que los adolescentes en riesgo de iniciarse en el consumo BD podrían manifestar previamente anomalías en el balance de excitación / inhibición cortical debidas a disfunciones en los sistemas de regulación GABAérgica de distinta naturaleza. Estas diferencias neurobiológicas subyacerían a los fenotipos de hiperconectividad electrofisiológica, ligada a los rasgos de impulsividad, SS y conducta disejecutiva, actuando como factor de vulnerabilidad ante el desarrollo de conductas de riesgo, como es el caso del consumo intensivo de alcohol. Otro de los perfiles electrofisiológicos hallados a lo largo de este trabajo es la hiperconectividad de la red ECN en banda alfa en estado de reposo. Estudios previos en población BD y con TCA mostraron de forma similar incrementos en la sincronización de la ECN en estado de reposo (Jansen et al., 2015; Sousa et al., 2019; Zhu et al., 2017). Los hallazgos actuales indican que estas diferencias se encuentran presentes en etapas anteriores al comienzo del consumo. Según el modelo de la triple red de Menon, (2011), la ECN es una de las tres redes principales en la evaluación de la FC espontánea. Esta red representa la sincronización de regiones fronto-parietales centradas en funciones ejecutivas de alto nivel (CC, MT, CI, etc.). La conectividad en banda alfa de la ECN se relaciona con el procesamiento ejecutivo de información exógena relevante, con la subsiguiente desincronización una vez finalizado el proceso (Dosenbach et al., 2007; Palva & Palva, 2007). De esta forma, dado el papel activo de la sincronización alfa de larga escala en el procesamiento 143 cognitivo complejo (Sadaghiani & Kleinschmidt, 2016), podría sugerirse que la hiperconectividad de la ECN durante el RS podría reflejar una negligencia en la dinámica cortical en estado de reposo. Sin embargo, el origen de esta hiperconectividad permanece en duda. Si bien no es posible descartar que los propios déficits propuestos en los mecanismos de regulación GABAérgica estén ocasionando el perfil de hipersincronización, algunos trabajos previos teorías complementarias sobre la función de la ECN durante RS. Mientras algunos estudios han expuesto una relación directa de la ECN izquierda con las conductas de consumo (Krmpotich et al., 2013), otros han propuesto que la hiperactivación de la red ECN en RS podría estar manifestando adaptaciones funcionales frente a los rasgos de impulsividad conductual típicos en los sujetos BD (Sousa et al., 2019) y con TCA (Chamchong et al 2013). En esta línea, los incrementos en la sincronización de la ECN en banda alfa han sido asociados a mayores exigencias cognitivas (Palva & Palva, 2007). Esto parece apoyar la idea de un mayor esfuerzo de los recursos neuronales de la ECN a la hora de paliar las dificultades de potenciales anomalías funcionales. Dentro de este marco, nuestros resultados permitirían apoyar esta hipótesis compensatoria, donde la ECN podría estar ejerciendo una función regulatoria frente a los estados de hiper-excitabilidad cortical y los rasgos intrínsecos de impulsividad y conducta disejecutiva. Tales mecanismos de adaptación funcional han sido ampliamente descritos en la literatura, particularmente durante la ejecución de tareas cognitivas (Chanraud & Sullivan, 2014), y también durante RS (Chanraud & Sullivan, 2014; Gaubert et al., 2019; Shokri- Kojori et al., 2017). Estos cambios funcionales han sido entendidos como mecanismos compensatorios del cerebro con el papel de suplir una disfunción en los sistemas cognitivos, permitiendo un adecuado desempeño a cambio de mayores esfuerzos neuronales. Como se expuso en el capítulo anterior, estudios previos sobre las alteraciones en BD han sugerido la presencia de tales mecanismos compensatorios durante la ejecución de tareas cognitivas, con un rendimiento similar entre adolescentes BD y las no-BD (Blanco-Ramos et al., 144 2019; López-Caneda et al., 2013; Wetherill et al., 2013), y durante fases de RS (Correas et al., 2016; Sousa et al., 2019; Zhu et al., 2017). Estas evidencias sugieren la necesidad de mayores esfuerzos cerebrales en consumidores BD para lograr un rendimiento similar a los subjetos no consumidores. De tal forma, en vista de las anomalías funcionales halladas previas al consumo, es posible que la ECN esté ejerciendo un esfuerzo compensatorio adicional para paliar las consecuencias comportamentales de tales anomalías. En definitiva, los resultados encontrados en esta red permiten ser entendidos dentro del marco de la hiper-excitabilidad cortical como una activación negligente dentro de la dinámica canónica del RS. De igual modo, es plausible que esta hiperactividad manifieste adaptaciones funcionales en post compensar los fenotipos de hiper- excitabilidad y conducta impulsiva. Tales estados de hiper-excitabilidad basal podrían conducir a dificultades intrínsecas en el procesamiento de la información y la respuesta al medio ante el coste adicional de sincronizar de forma óptima las RF orientadas a tal fin. En resumen, los resultados del actual estudio mostraron que los adolescentes que se iniciaron en el consumo BD manifestaban anomalías en la FC en estado de reposo. Estas diferencias reflejaban perfiles de hiperconectividad en la banda gamma (principalmente en regiones de la DMN) y en banda alfa, en la red ECN de control ejecutivo. Tales anomalías funcionales se encontraron relacionadas con los rasgos de impulsividad, SS y conducta disejecutiva, así como la intensidad del consumo de alcohol futuro. Estos hallazgos parecen sugerir un estado de hiper-excitabilidad cortical, manifestado en la extensa hipersincronización en banda gamma y su relación con los perfiles de impulsividad. Ante este fenotipo de desbalance excitatorio, la hiperconectividad en la ECN podrían estar actuando a modo de mecanismo compensatorio funcional, con el fin de suplir las posibles deficiencias en la dinámica funcional de las redes cerebrales. Sin embargo, esta interpretación requiere de sucesivas investigaciones para su confirmación. Dichas diferencias funcionales podrían tener su origen en anomalías de los sistemas de 145 neurotransmisión GABAérgica, explicando lo perfiles de hipersincronización funcional y los rasgos psico-conductuales. Con todo, se hace necesario realizar futuros estudios específicos al respecto para confirmar esta hipótesis. 146 Capítulo 5: Discusión general El objetivo principal de esta tesis doctoral fue ofrecer una caracterización de los perfiles psicológicos y electrofisiológicos de los adolescentes en riesgo de iniciarse en el consumo intensivo de alcohol (BD). Para abordar este objetivo, se llevó a cabo un estudio de las diferencias en rasgos psicológicos de autorregulación (AR), así como dos estudios de neuroimagen sobre los perfiles de conectividad funcional cerebral (FC), tanto en estado de reposo como durante una tarea de control inhibitorio (CI). El primero de los estudios mostró que los adolescentes en riesgo de iniciarse en el consumo BD dos años más tarde presentaban mayores niveles de impulsividad, SS, conducta disejecutiva y desinhibición, rasgos tradicionalmente asociados a disfunciones en los procesos de AR (Nigg, 2017). Por otro lado, los estudios de neuroimagen mostraron evidencias de anomalías previas al consumo en los perfiles de FC cerebral de los futuros consumidores BD. Estas anomalías se caracterizaron, de forma general, por perfiles de hipersincronización, tanto en estado de reposo (RS) (en bandas gamma y alfa) como en tarea (en bandas beta y alfa), entre diversas regiones cruciales para los procesos de control cognitivo (CC). A su vez, estas anomalías se encontraron relacionadas con los rasgos de AR, estableciendo una asociación entre las diferencias neurobiológicas y las psicológicas. Una amplia variedad de trabajos ha sugerido la vinculación de los perfiles de impulsividad y bajo CI en el desarrollo de problemas por consumo de alcohol (Lejuez et al., 2010; López-Caneda, Rodríguez Holguín, Cadaveira, et al., 2014; Verdejo-García et al., 2008). De igual modo, esta relación ha sido demostrada de forma experimental en diversos estudios con población adolescente (Herman & Duka, 2019). Los actuales hallazgos se suman a la literatura previa, destacando la importancia de las disfunciones en la AR ante el riesgo de desarrollar conductas de consumo. La impulsividad y la SS son factores críticos en el inicio del consumo BD y lo son especialmente en la etapa 147 adolescente. Esta fase del desarrollo es una ventana crítica en la conformación de los rasgos psicológicos esenciales en la maduración de los diferentes aspectos de la AR. El nuevo contexto social y motivacional que marca esta etapa de la vida abre la puerta a la exploración de nuevas vivencias y formas de ocio, derivando en la mayoría de los casos a la experimentación con sustancias de abuso como el alcohol. Dentro de este marco, no disponer de herramientas de AR eficaces (p.ej. menor capacidad de CC, CI, etc.) de forma temprana podría condicionar la apertura del individuo a mayores conductas de riesgo y, por tanto, a las potenciales consecuencias negativas de las mismas. De esta forma, aquellos adolescentes con menores capacidades de AR (teniendo en cuenta que, de forma general, son reducidas durante la adolescencia) o, en otras palabras, mayores rasgos de impulsividad, desinhibición en la búsqueda de experiencias o bajo control ejecutivo, se encontrarían expuesto en mayor medida a iniciar, desarrollar y en algunos casos, cronificar conductas y trastornos por consumo. Así pues, en base a la evidencia mostrada, uno de los puntos a subrayar del actual trabajo es que la presencia de perfiles de menor AR previos al consumo actúa como un marcador psicológico de vulnerabilidad temprana ante el inicio en el consumo de alcohol. Las diferentes dimensiones que conforman la AR son, a su vez, dependientes del resto de procesos de neuromaduración cerebral que tienen lugar durante la adolescencia. Particularmente, los profundos cambios en los sistemas subcorticales de recompensa cerebral (SRC) y en las redes funcionales (RF) de control ejecutivo subyacen al desarrollo de las habilidades de AR. De esta forma, anomalías en la anatomía y dinámica funcional cerebral estarán íntimamente relacionadas con anomalías en los perfiles psicológicos. En una extensa revisión, (Jupp & Dalley, 2014), detallan la relación entre los perfiles de mayor SS y alteraciones neuroanatómicas en estructuras como el IFG, ACC, Hip, así como en su conectividad estructural. Igualmente, tales perfiles fueron asociados a una mayor respuesta neuronal en Hip, Ins y OFC ante estímulos novedosos y reforzantes. Tal relación pudo ser evidenciada a través de los 148 estudios incluidos en el presente trabajo, hallándose en la mayoría de los casos relaciones significativas entre las anomalías de FC y los rasgos disfuncionales de AR. Dichas anomalías en los perfiles de sincronización cerebral destacaron una marcada hiperconectividad entre diferentes regiones cerebrales, tanto en estado de reposo como durante una tarea de CI. Tales anomalías tuvieron como denominador común las diferencias encontradas en el córtex prefrontal izquierdo y medial. Concretamente, se encontraron diferencias en la FC de regiones como el IFG, MFG, OFC y ACC. Este compendio de regiones ejerce un papel fundamental en la regulación de procesos de control ejecutivo y AR (p.ej. CI, memoria de trabajo, toma de decisiones, etc.) (Aron et al., 2014; Diamond, 2013; Shenhav et al., 2016; Swick et al., 2008). Así mismo, también se encontraron anomalías de la FC en varias regiones implicadas en las redes de control cognitivo, importantes para la AR, como son regiones temporales e hipocampales, así como regiones parietales, incluyendo el córtex cingulado posterior y el precuneo. De forma interesante, algunos de los trabajos previos que abordaron los rasgos neuroanatómicos y neurofuncionales de predisposición al consumo reportaron anomalías en regiones similares (Cheetham et al., 2014, 2017; Norman et al., 2011; Squeglia et al., 2017; Wetherill et al., 2013). Es importante tener presente que estos trabajos se basaron en medidas estructurales y de activación local BOLD, mientras que el actual trabajo se centró en la FC electrofisiológica medida mediante MEG. Sin embargo, pese a las dificultades para realizar inferencias sólidas acerca de la relación entre ambas métricas, parece existir una clara similitud entre las áreas cerebrales implicadas. Desde el punto de vista de la FC, un único estudio ha explorado la FC relacionada con el consumo futuro mediante técnicas de RMf. Este trabajo reportó como futuras consumidoras BD (mujeres) presentaban, previamente, una mayor FC en redes prefrontales y temporales en estado de reposo, así como mayores niveles de impulsividad (Cheng et al., 2019). De esta forma, la evidencia reportada en el actual trabajo parece sustentar los hallazgos previos, extendiendo además este conocimiento desde una nueva perspectiva neurofuncional. En nuestro conocimiento, esta es la primera vez que se 149 muestran anomalías en las redes funcionales electrofisiológicas asociadas a factores de predisposición neurofuncionales y psicológicos, consolidando la idea de potenciales vulnerabilidades neurobiológicas a desarrollar trastornos por consumo de sustancias. El conjunto de anomalías reportadas en este trabajo parece involucrar una serie de regiones que conforman en gran parte las redes cerebrales con mayores cambios madurativos durante la adolescencia (Segalowitz et al., 2010; Stevens, 2016). A este respecto, algunos autores han mostrado como estadios inferiores de maduración cerebral tienden a emplear mayores recursos neuronales (reclutamiento de más regiones en una red funcional) en la ejecución de tareas con el fin de suplir la demanda cognitiva (Vara et al., 2014; Vidal et al., 2012). Desde esta perspectiva, los incrementos en la conectividad cerebral hallados en el actual trabajo podrían estar manifestando tales mecanismos de activación compensatoria ante posibles déficits funcionales, o en compensación a determinados rasgos de AR disfuncional. Sin embargo, la relación encontrada entre los perfiles de FC y la ejecución de la tarea de CI, así como los perfiles de hiperconectividad en estado de reposo, no parecen apoyar por completo esta hipótesis. Además, los modelos de compensación funcional no aportan información acerca de las causas subyacentes de tales disfunciones previas, por lo que se hace necesario plantear modelos alternativos basados en el marco de la neuromaduración adolescente. En este sentido, podría argumentarse que la presencia de tales anomalías en la FC podría ser fruto de potenciales diferencias en el desarrollo neurobiológico. A este respecto, una de las hipótesis plausibles para comprender los fenómenos de hipersincronización funcional es el desequilibrio excitatorio a través de disfunciones en los mecanismos de regulación GABAérgicos. Como se argumentó en capítulos anteriores, las alteraciones en estos mecanismos pueden dar soporte tanto a las anomalías psicológicas como a las funcionales mostradas a lo largo de este trabajo, cuya etiología podría encontrarse en potenciales diferencias neurobiológicas durante el curso neuromadurativo. 150 Uno de los eventos de madurativos que podría arrojar luz sobre esta cuestión es el desarrollo de los ya mencionados sistemas cerebrales de control ejecutivo y SRC. Particularmente, los cambios en los mecanismos de neurotransmisión de las vías mesocorticales y su dinámica dopaminérgica (DA), GABAérgica y glutaminérgica (Glu) juegan un papel fundamental en la modulación de la dinámica funcional. Las teorías más consistentes del neurodesarrollo adolescente se enmarcan en el “modelo dual de sistemas” (Casey et al., 2008; Shulman et al., 2016; Steinberg et al., 2008). Este modelo explica la maduración del cerebro como un crecimiento inicial de las estructuras subcorticales del SRC, seguido por un desarrollo posterior de diferentes regiones corticales, como las regiones prefrontal, parietal y temporal. Estas redes corticales de maduración más tardía ejercerían un control progresivamente mayor sobre la actividad subcortical, responsable de los comportamientos impulsivos y de búsqueda de recompensa (Shulman et al., 2016). En este sentido, toma especial relevancia el incremento de trabajos relacionados con el papel de los sistemas de neurotransmisión DA en la modulación de la dinámica cortical. Una de las funciones más importantes de las vías de DA sobre las redes corticales es la modulación de las interneuronas inhibidoras GABAérgicas (INI), de las cuales las de tipo parvalbumina (PV) son las más relevantes (Caballero et al., 2014). Este conjunto de INI conforma alrededor del 40% del total, ejerciendo una función esencial en los mecanismos de inhibición cortical. De forma general, la excitación celular a través de la entrada de DA en los receptores PV produce la liberación de GABA sobre las neuronas piramidales, ejerciendo una función inhibitoria sobre su actividad y regulando los ciclos de excitación cortical. De esta forma, las INI-PV modulan el equilibrio inhibitorio-excitatorio cortical, del cual dependerá en gran medida la integridad funcional tanto local como de las RF a gran escala (Caballero & Tseng, 2016; Chen et al., 2017). El funcionamiento de las neuronas PV está ligado a la expresión de receptores DA, particularmente DRD1 y DRD2. Estos receptores presentan una maduración progresiva a lo largo de la adolescencia y alcanzan su funcionamiento óptimo en el comienzo de la edad adulta (Tseng & 151 O'Donnell, 2007). Por otro lado, varios trabajos han demostrado como el óptimo funcionamiento de las poblaciones de neuronas dopaminérgicas corticales dependen en gran medida de un correcto desarrollo de las vías mesocorticales de neurotransmisión a lo largo de la adolescencia, permitiendo el flujo DA desde estructuras subcorticales (Caballero et al., 2016; Hoops & Flores, 2017; Reynolds et al., 2018). La asociación compleja y no lineal entre los niveles de DA y el funcionamiento de los complejos de INI fue detallada por Kömek y colaboradores (2012), mostrando como niveles anómalamente reducidos (p.ej. trastornos esquizofrénicos) o incrementados (p.ej. trastornos por estrés agudo) presentarían alteraciones asociadas al funcionamiento de estas neuronas, con subsecuentes alteraciones tanto electrofisiológicas como neurocognitivas. En consecuencia, potenciales diferencias en la expresión de receptores DA, así como en la integridad de las vías mesocorticales, podrían derivar en disfunciones en la neurotransmisión de DA de las INI, contribuyendo a su vez a alterar los mecanismos de inhibición GABAérgica. En apoyo a este planteamiento, las anomalías en la FC halladas en este estudio aparecen en áreas cerebrales donde tales complejos neuronales muestran una importante prevalencia. Regiones prefrontales mediales y laterales presentan alta densidad de INI, donde su disfunción podría tener un mayor impacto sobre la dinámica de las redes funcionales. Del mismo modo, estructuras temporales mediales e hipocampales muestran, a su vez, una de las proporciones más altas de INI de todo el sistema nervioso. Estas regiones presentan una importante asociación con la MO inherentemente ligada a procesos de CC, siendo aún mayor en etapas tempranas del neurodesarrollo (Finn et al., 2010). Así mismo, las INI de estructuras hipocampales asumen una función esencial en la maduración de las estructuras corticales prefrontales, por lo que potenciales desviaciones en su integridad podrían repercutir en el desarrollo de múltiples sistemas neurocognitivos (Caballero et al., 2016). Con todo, tales disfunciones podrían ser una de las posibles causas de estados de hiper-excitabilidad cortical, dando lugar a una excesiva actividad excitatoria de las neuronas piramidales, y por tanto emergiendo perfiles anómalos de hiperconectividad. 152 Si bien no disponemos de información suficiente para corroborar estos modelos de forma directa, varios trabajos experimentales han encontrado asociaciones entre las disfunciones de las INI y estados de hiper-excitabilidad e hipersincronización funcional (Gandal et al., 2012). Concretamente, trabajos como los de Billingslea et al., (2014), Chen et al., (2017), Gandal et al., (2012) o Verret et al., (2012) han mostrado cómo la supresión de la actividad de las INI conlleva la aparición de estado de hipersincronización a larga escala en varias bandas de frecuencia (especialmente alfa, beta y gamma). Otros trabajos de índole computacional han demostrado como la correcta función de las INI es necesaria para mantener la estabilidad de las redes funcionales, apareciendo patrones de hiperconectividad aberrante cuando estas INI sufren distintos tipos de disfunciones (Mongillo et al., 2018). Estas observaciones han sido confirmadas en diversos estudios en poblaciones con distintos trastornos neuropsiquiátricos y neurológicos, caracterizados por disfunciones en específicas en las INI con fenotipos de hipersincronización cortical (Andreou et al., 2015; Kömek et al., 2012; Verret et al., 2012). De esta manera, lejos de establecer una relación directa entre tales trastornos psiquiátricos y los perfiles de riesgo hacia el consumo, sí parece existir cierto paralelismo entre las alteraciones del balance excitatorio-inhibitorio cortical, la disfunción de las INI y los fenotipos de hiperconectividad funcional. Por otro lado, otro de los aspectos fundamentales que definen la integridad funcional de los complejos de INI es la adecuada neurotransmisión GABAérgica hacia las neuronas piramidales. Asumiendo un correcto funcionamiento de las INI, se hace necesaria a su vez la integridad de los niveles de síntesis de GABA por parte de estas interneuronas, así como la funcionalidad de los neuroreceptores GABAA, para dar lugar a unos óptimos niveles de inhibición y sincronización de los potenciales postsinápticos. Sin embargo, la naturaleza de tales anomalías neurobiológicas es una cuestión en debate, pudiendo corresponder a diferencias en el curso neuromadurativo o a rasgos genotípicos más profundos que 153 influyesen directamente en los mecanismos de neurotransmisión. A este respecto, líneas de investigación alternativas han aportado importantes evidencias vinculando variaciones en la expresión genética de determinados neurorreceptores (particularmente de DA y GABA) con el desarrollo de distintos trastornos neuropsiquiátricos y TCA (Kreek et al., 2005; Meyer- Lindenberg et al., 2005; Verdejo-García et al., 2008). En este sentido, la teoría Reward Deficiency Syndrome (RDS) propuesta por Blum y colaboradores (1995), detallaba un conjunto de alteraciones genéticas, moleculares y neuronales en las vías mesocorticales dopaminérgicas asociadas con el desarrollo de conductas de abuso de sustancias y trastornos adictivos. Particularmente, esta serie de alteraciones afectaban al funcionamiento de receptores de dopaminérgicos DrD1 y DrD2, ampliamente asociados a conductas de consumo. Además, Febo et al. (Febo et al., 2017), en una reciente revisión de este modelo, señalaron varias anomalías de la FC asociadas a las características del RDS. Otros trabajos realizados con poblaciones de adolescentes con historial familiar de TCA han propuesto que la mayor funcionalidad de los receptores DrD2 en regiones prefrontales actuaría como factor de protección y resistencia ante el desarrollo de consumo de sustancias posterior (Volkow et al., 2006). Otra serie de estudios, más centrados en la expresión e integridad de receptores GABAérgicos, han demostrado solidas asociaciones entre sus disfunciones y la aparición de TCA. Particularmente importantes han sido las investigaciones realizadas sobre el funcionamiento de los receptores GABRA1 y GABRA2. Este último ha sido asociado con un mayor riesgo de desarrollar TCA y cambios en los endofenotipos neurofisiológicos y neuropsicológicos (Mallard et al., 2018; Porjesz & Rangaswamy, 2007). Éstos endofenotipos se caracterizaron por una mayor actividad oscilatoria cerebral en las bandas de frecuencia alfa, beta y gamma, comprometiendo particularmente redes prefrontales (Lydall et al., 2011; Porjesz et al., 2002; Porjesz & Rangaswamy, 2007; Rangaswamy et al., 2004). Más aún, determinados rasgos de 154 personalidad, impulsividad, afecto negativo, trastornos del comportamiento y trastornos neuropsiquiátricos como el TDAH, se han encontrado asociados con variaciones en la expresión de estos receptores GABAérgicos (Villafuerte et al., 2013). En otra línea, uno de los rasgos característicos de las personas con problemas relacionados con el BD o los TCA es la menor sensibilidad a los efectos depresores del alcohol, marcados por la potenciación inhibitoria GABAérgica sobre receptores GABAA de las neuronas piramidales (Guerri & Pascual, 2010). Trabajos como el de Uhart y colaboradores (2013), muestran una relación entre variaciones de SNPs de los receptores GABRA2 y una menor respuesta subjetiva a los efectos negativos (y positivos, como el efecto de sedación) del alcohol. De tal modo, un funcionamiento deficitario por parte de los neuroreceptores GABA en determinados individuos permitiría explicar una menor reacción depresora ante la exposición al etanol, reduciendo sus efectos adversos e incrementando la probabilidad de mayores niveles de consumo. Con todo, estas evidencias apuntarían a la idea de cierta heredabilidad de las vulnerabilidades neurobiológicas, y a un mayor riesgo de consumo en aquellos adolescentes con historial familiar de TCA positivo (HF+). A este respecto, varios estudios (Kamarajan et al., 2005, 2015; Silveri et al., 2011) mostraron cómo adolescentes con HF+ presentaban alteraciones neurofuncionales previas al consumo en la ejecución de tareas de CC, y Acheson y colaboradores (2014) encontró alteraciones estructurales en una muestra similar. La influencia poligénica en la aparición de conductas de consumo ha sido recientemente apoyada por los estudios de Li y su grupo (2017), hallando una relación entre la carga genética, la modulación de rasgos de personalidad como la SS, y el riesgo de desarrollar tales conductas. Finalmente, algunos trabajos han destacado una fuerte determinación genética de las oscilaciones cerebrales en banda gamma (provenientes de la actividad de los complejos INI) (van Pelt et al., 2012), lo que podría estar manifestando la importancia de determinados genotipos en los mecanismos de regulación excitatoria cortical y, por consiguiente, en los fenotipos neurofisiológicos y psicológicos asociados a la propensión al consumo. 155 Por último, otra de las hipótesis que se han sido propuestas en la literatura a la hora de explicar los perfiles neurofuncionales de riesgo es la “pseudomaduración” precoz del SNC. En base a esta propuesta, los adolescentes más propensos a iniciarse en el consumo de sustancias presentarían un estadio neuromadurativo más avanzado. Los signos de menor activación BOLD durante el desempeño de tareas cognitivas, así como adelgazamientos de la materia gris en determinadas zonas corticales (Spear, 2018), son fenómenos típicamente observados en la maduración cerebral. Esto ha llevado a pensar que la propensión a las conductas de consumo vendría marcada por adelantos en el curso madurativo, marcados especialmente por el inicio de la pubertad. En esta línea, algunos trabajos han planteado que una edad temprana de entrada en la pubertad es un factor determinante a la hora comenzar a consumir de forma más precoz. En un estudio llevado a cabo por Westling y colaboradores (2008), los autores encontraron que la precocidad existente en rasgos primarios y secundarios del desarrollo puberal se asociaban con una mayor propensión al consumo posterior. De esta forma, los cambios cerebrales que emergen tras la pubertad podrian provocar que adolescentes con maduracióm temprana desarrollaran precozmente los SRC, incrementando de esta forma su búsqueda de sensaciones y recompensa, asumiendo más conductas de riesgo y, en muchos casos, iniciando conductas de consumo BD. En este sentido, algunos de los perfiles de FC encontrados en este trabajo podrian ser consistentes con este planteamiento, de forma que los rasgos de hiperconectividad presentes en el grupo fBD se correspondan con redes funcionales más desarrolladas (Stevens, 2016). Por otro lado, desde esta perspectiva cabría esperar perfiles psicologicos de AR acordes a un mayor grado de madurez de tales redes funcionales. Sin embargo, varias evidencias encontradas parecen apuntar en dirección opuesta. Según los modelos clásicos de desarrollo del control ejecutivo, el evance de la maduración cerebral seria paralelo al desarrollo de las capacidades de AR, es decir, decremento progresivo de la impulsividad unido al aumento de las habilidades de CC. Esta maduración de la capacidades de AR vendria a su vez unida a un incremento 156 de la SS en torno a la adolescencia media, para decrecer paulatinamente hasta la edad adulta. Los perfiles psicológicos de AR hallados y su relación con los perfiles de FC parecen no cumplir esta previsión en el supuesto de una maduración precoz, indicando posiblemente una relación más compleja con la predisposición al consumo. En este sentido, el término “pseudomaduración” abre la puerta a considerar la confluencia entre una posible maduración precoz de determinados sistemas cerebrales (p.ej. SRC) unida a una potencial disfuncionalidad en los procesos de CC, afectando a los mecanismos de AR comportamental. En definitiva, la evidencia aportada durante este trabajo parace confirmar la existencia de diferencias en los rasgos de AR y en las redes funcionales electrofisiológicas de los adolescentes en riesgo de consumo. Con todo, las anomalias funcionales y psicológicas halladas podrian corresponder a diferencias neurobiológicas de diversa naturaleza. Posteriores investigaciones deberán dar respuesta a las cuestiones abiertas por este trabajo, profundizando en las bases que subyacen a los perfiles aquí caracterizados. 157 Capítulo 6: General Conclusions Throughout this manuscript we have pursued a main objective: to characterize the psychological self-regulation traits and the electrophysiological functional connectivity profiles of adolescents at risk of engage in a binge drinking consumption profile. For the first time, we have provided evidence regarding anomalies in the electrophysiological synchronization of brain’s functional networks. Moreover, we have identified several relationships of those FC profiles with dysfunctions in the reward system. Whether the nature of these differences rely on neuromaturative divergences or they are reflecting a deeper genetical background remains unclear. Here, we proposed a neurobiological framework based on dysfunctional imbalances of excitatory-inhibitory circuits, which afford to explain the hyperconnectivity of functional networks and SR anomalies. Such dysfunctions on the CC processes seem to be at the root of the substances abuse behaviors, condition which would be exacerbated as BD severity progress. Moreover, electrophysiological FC deliver a crucial piece of information in the understanding of the neurobiological basis which may underlie the vulnerability towards BD engagement. With all, this work provides a first step towards the electrophysiological characterization of adolescents at risk of alcohol consumption. Understanding the neurobiological mechanism whereby such hazardous behavior emerges is essential to develop effective preventive programs and minimize its aversive social and health-related consequences. As we could see, optimal SR capacities are essential in the regulation of risk-taking behaviors and improving early CC skills may be a smart starting point to consider. Also, as SS seems to be a key component of substance intake behaviors, developing social programs focused on provide recreational alternatives should be a priority. Orienting adolescent’s exploratory and impulsive curiosity towards 158 healthier choices must be at the center of every preventive initiative. Besides, early neurofunctional traits may be a good biomarker of those individuals at risk, manifesting deeper biological anomalies which could be studied, once manageable tools would be available. Finally, the current work opens the door to further research fields. First, despite sample size were large enough to deliver some robust findings, a replication study performed in a larger sample is necessary to confirm current evidence. Secondly, SR traits were characterized by ecological self-report batteries. In this sense, a broader neuropsychological screening would provide additional and valuable information regarding such processes. Thirdly, in this work we studied neural correlates of CI skills by using a go/no-go task. However, additional tasks could be employed to depict related FC integrity, such decision-making or even alcohol cued reactivity tasks. Forth, the availability of genotypic information would allow to deeply explore the relationship of electrophysiological phenotypes and genetical backgrounds over BD behaviors. In fifth place, the study of cerebral structural information, such DTI, would allow exploring white matter tracts integrity, particularly those associative with maturation and integrity in mesocortical systems. Finally, it would be essential to collect information regarding maturational state with the purpose of confirming whether just earlier (pseudo)maturation drives BD predisposing, or further neurofunctional dysfunctions underlie such phenomenon. 159 REFERENCIAS Acheson, A., Tagamets, M. A., Rowland, L. M., Mathias, C. W., Wright, S. N., Hong, L. E., Kochunov, P., & Dougherty, D. M. (2014). Increased forebrain activations in youths with family histories of alcohol and other substance use disorders performing a Go/Nogo task. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 38(12), 2944–2951. https://doi.org/10.1111/acer.12571 Adan, A., Forero, D. A., & Navarro, J. F. (2017). Personality traits related to binge drinking: A systematic review. In Frontiers in Psychiatry (Vol. 8, Issue JUL). Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2017.00134 Affan, R. O., Huang, S., Cruz, S. M., Holcomb, L. A., Nguyen, E., & Marinkovic, K. (2018). High-intensity binge drinking is associated with alterations in spontaneous neural oscillations in young adults. Alcohol, 70, 51–60. https://doi.org/10.1016/j.alcohol.2018.01.002 Andreou, C., Nolte, G., Leicht, G., Polomac, N., Hanganu-Opatz, I. L., Lambert, M., Engel, A. K., & Mulert, C. (2015). Increased Resting-State Gamma-Band Connectivity in First-Episode Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 41(4), 930–939. https://doi.org/10.1093/schbul/sbu121 Antunes, N., Crego, A., Carbia, C., Sousa, S. S., Rodrigues, R., Sampaio, A., & López-Caneda, E. (2020). Electroencephalographic signatures of the binge drinking pattern during adolescence and young adulthood: a PRISMA-driven systematic review. NeuroImage: Clinical, 29, 102537. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2020.102537 Arienzo, D., Happer, J. P., Molnar, S. M., Alderson-Myers, A., & Marinkovic, K. (2019). Binge drinking is associated with altered resting state functional connectivity of reward-salience and top down control networks. Brain Imaging and Behavior. https://doi.org/10.1007/s11682-019-00107-6 Arnett, J. (1994). Sensation seeking: A new conceptualization and a new scale. Personality and Individual Differences, 16(2), 289–296. https://doi.org/10.1016/0191-8869(94)90165-1 Aron, A. R., Robbins, T. W., & Poldrack, R. A. (2014). Inhibition and the right inferior frontal cortex: One decade on. Trends in Cognitive Sciences, 18(4), 177–185. https://doi.org/10.1016/j.tics.2013.12.003 Arrubla, J., Tse, D. H. Y., Amkreutz, C., Neuner, I., & Shah, N. J. (2014). GABA concentration in posterior cingulate cortex predicts putamen response during resting state fMRI. PLoS ONE, 9(9). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106609 Ashburner, J., & Friston, K. J. (2005). Unified segmentation. NeuroImage, 26(3), 839–851. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2005.02.018 Baddeley, A. (1992). Working memory. Science, 255(5044), 556–559. https://doi.org/10.1126/science.1736359 160 Badre, D. (2011). Defining an ontology of cognitive control requires attention to component interactions. Topics in Cognitive Science, 3(2), 217–221. https://doi.org/10.1111/j.1756-8765.2011.01141.x Baillet, S. (2017). Magnetoencephalography for brain electrophysiology and imaging. Nature Neuroscience, 20(3), 327–339. https://doi.org/10.1038/nn.4504 Bari, A., & Robbins, T. W. (2013). Inhibition and impulsivity: Behavioral and neural basis of response control. In Progress in Neurobiology (Vol. 108, pp. 44–79). Prog Neurobiol. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2013.06.005 Barkley, A. R. (2012). Barkley Deficits in Executive Functioning Scale—Children and Adolescents (BDEFS-CA). https://psycnet.apa.org/record/2012-25303-000 Bava, S., & Tapert, S. F. (2010). Adolescent brain development and the risk for alcohol and other drug problems. Neuropsychology Review, 20(4), 398–413. https://doi.org/10.1007/s11065-010-9146-6 Belouchrani, A., Abed-Meraim, K., Cardoso, J.-F., & Moulines, E. (1997). A blind source separation technique using second-order statistics. IEEE Transactions on Signal Processing, 45(2), 434–444. https://doi.org/10.1109/78.554307 Benegal, V., Antony, G., Venkatasubramanian, G., & Jayakumar, P. N. (2007). Gray matter volume abnormalities and externalizing symptoms in subjects at high risk for alcohol dependence. Addiction Biology, 12(1), 122–132. https://doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00043.x Benjamini, Y., & Hochberg, Y. (1997). Multiple hypotheses testing with weights. Scandinavian Journal of Statistics, 24(3), 407–418. https://doi.org/10.1111/1467-9469.00072 Billingslea, E. N., Tatard-Leitman, V. M., Anguiano, J., Jutzeler, C. R., Suh, J., Saunders, J. A., Morita, S., Featherstone, R. E., Ortinski, P. I., Gandal, M. J., Lin, R., Liang, Y., Gur, R. E., Carlson, G. C., Hahn, C. G., & Siegel, S. J. (2014). Parvalbumin cell ablation of NMDA-R1 causes increased resting network excitability with associated social and self-care deficits. Neuropsychopharmacology, 39(7), 1603–1613. https://doi.org/10.1038/npp.2014.7 Blakemore, S.-J. (2008). The social brain in adolescence. Nature Reviews Neuroscience, 9(4), 267–277. https://doi.org/10.1038/nrn2353 Blakemore, S.-J. (2012). Imaging brain development: The adolescent brain. In NeuroImage (Vol. 61, Issue 2, pp. 397–406). Neuroimage. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.11.080 Blakemore, S.-J., Burnett, S., & Dahl, R. E. (2010). The role of puberty in the developing adolescent brain. Human Brain Mapping, 31(6), 926–933. https://doi.org/10.1002/hbm.21052 Blakemore, S.-J., & Choudhury, S. (2006). Development of the adolescent brain: Implications for executive function and social cognition. Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines, 47(3–4), 296–312. https://doi.org/10.1111/j.1469-7610.2006.01611.x 161 Blakemore, S.-J., & Mills, K. L. (2014). Is Adolescence a Sensitive Period for Sociocultural Processing? Annual Review of Psychology, 65(1), 187–207. https://doi.org/10.1146/annurev-psych-010213-115202 Blanco-Ramos, J., Cadaveira, F., Folgueira-Ares, R., Corral, M., & Holguín, S. R. (2019). Electrophysiological correlates of an alcohol-cued go/nogo task: A dual-process approach to binge drinking in university students. International Journal of Environmental Research and Public Health, 16(22). https://doi.org/10.3390/ijerph16224550 Blum, K., Sheridan, P. J., Wood, R. C., Braverman, E. R., Chen, T. J. H., & Comings, D. E. (1995). Dopamine D2 receptor gene variants: Association and linkage studies in impulsive-addictive-compulsive behaviour. In Pharmacogenetics (Vol. 5, Issue 3, pp. 121–141). https://doi.org/10.1097/00008571-199506000- 00001 Boelema, S. R., Harakeh, Z., Ormel, J., Hartman, C. A., Vollebergh, W. A. M., & Van Zandvoort, M. J. E. (2014). Executive functioning shows differential maturation from early to late adolescence: Longitudinal findings from a TRAILS study. Neuropsychology, 28(2), 177–187. https://doi.org/10.1037/neu0000049 Botvinick, M. M., & Cohen, J. D. (2014). The Computational and Neural Basis of Cognitive Control: Charted Territory and New Frontiers. Cognitive Science, 38(6), 1249–1285. https://doi.org/10.1111/cogs.12126 Boy, F., Evans, C. J., Edden, R. A. E., Singh, K. D., Husain, M., & Sumner, P. (2010). Individual differences in subconscious motor control predicted by GABA concentration in SMA. Current Biology, 20(19), 1779–1785. https://doi.org/10.1016/j.cub.2010.09.003 Bravo, A. J., Pearson, M. R., Pilatti, A., Read, J. P., Mezquita, L., Ibáñez, M. I., & Ortet, G. (2018). Impulsivity-related traits, college alcohol beliefs, and alcohol outcomes: Examination of a prospective multiple mediation model among college students in Spain, Argentina, and USA. Addictive Behaviors, 81, 125– 133. https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2018.02.009 Brookes, M. J., Woolrich, M., Luckhoo, H., Price, D., Hale, J. R., Stephenson, M. C., Barnes, G. R., Smith, S. M., & Morris, P. G. (2011). Investigating the electrophysiological basis of resting state networks using magnetoencephalography. Proceedings of the National Academy of Sciences, 108(40), 16783–16788. https://doi.org/10.1073/pnas.1112685108 Brumback, T., Worley, M., Nguyen-Louie, T. T., Squeglia, L. M., Jacobus, J., & Tapert, S. F. (2016). Neural predictors of alcohol use and psychopathology symptoms in adolescents. Development and Psychopathology, 28(4pt1), 1209– 1216. https://doi.org/10.1017/s0954579416000766 Bruña, R., Maestú, F., & Pereda, E. (2018). Phase locking value revisited: Teaching new tricks to an old dog. Journal of Neural Engineering, 15(5). https://doi.org/10.1088/1741-2552/aacfe4 Bullmore, E., & Sporns, O. (2009). Complex brain networks: Graph theoretical analysis of structural and functional systems. Nature Reviews Neuroscience, 162 10(3), 186–198. https://doi.org/10.1038/nrn2575 Burnett, S., Bird, G., Moll, J., Frith, C., & Blakemore, S.-J. (2009). Development during adolescence of the neural processing of social emotion. Journal of Cognitive Neuroscience, 21(9), 1735–1750. https://doi.org/10.1162/jocn.2009.21121 Buzsáki, G., & Wang, X.-J. (2012). Mechanisms of Gamma Oscillations. Annual Review of Neuroscience, 35(1), 203–225. https://doi.org/10.1146/annurev- neuro-062111-150444 Caballero, A., Flores-Barrera, E., Cass, D. K., & Tseng, K. Y. (2014). Differential regulation of parvalbumin and calretinin interneurons in the prefrontal cortex during adolescence. Brain Structure and Function, 219(1), 395–406. https://doi.org/10.1007/s00429-013-0508-8 Caballero, A., Granberg, R., & Tseng, K. Y. (2016). Mechanisms contributing to prefrontal cortex maturation during adolescence. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 70, 4–12. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.05.013 Caballero, A., & Tseng, K. Y. (2016). GABAergic Function as a Limiting Factor for Prefrontal Maturation during Adolescence. Trends in Neurosciences, 39(7), 441–448. https://doi.org/10.1016/j.tins.2016.04.010 Cai, W., & Leung, H.-C. (2011). Rule-Guided Executive Control of Response Inhibition: Functional Topography of the Inferior Frontal Cortex. PLoS ONE, 6(6), e20840. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020840 Carbia, C., López-Caneda, E., Corral, M., & Cadaveira, F. (2018). A systematic review of neuropsychological studies involving young binge drinkers. In Neuroscience and Biobehavioral Reviews (Vol. 90, pp. 332–349). Elsevier Ltd. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.04.013 Cardillo, E. R., Aydelott, J., Matthews, P. M., & Devlin, J. T. (2004). Left inferior prefrontal cortex activity reflects inhibitory rather than facilitatory priming. Journal of Cognitive Neuroscience, 16(9), 1552–1561. https://doi.org/10.1162/0898929042568523 Casey, B. J. (2015). Beyond Simple Models of Self-Control to Circuit-Based Accounts of Adolescent Behavior. Annual Review of Psychology, 66(1), 295– 319. https://doi.org/10.1146/annurev-psych-010814-015156 Casey, B. J., Galvan, A., & Hare, T. A. (2005). Changes in cerebral functional organization during cognitive development. Current Opinion in Neurobiology, 15(2), 239–244. https://doi.org/10.1016/j.conb.2005.03.012 Casey, B. J., Getz, S., & Galvan, A. (2008). The adolescent brain. Developmental Review, 28(1), 62–77. https://doi.org/10.1016/j.dr.2007.08.003 Cassim, F., Monaca, C., Szurhaj, W., Bourriez, J. L., Defebvre, L., Derambure, P., & Guieu, J. D. (2001). Does post-movement beta synchronization reflect an idling motor cortex? NeuroReport, 12(17), 3859–3863. https://doi.org/10.1097/00001756-200112040-00051 163 Chanraud, S., & Sullivan, E. V. (2014). Compensatory recruitment of neural resources in chronic alcoholism. In Handbook of Clinical Neurology (Vol. 125, pp. 369–380). Elsevier B.V. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-62619- 6.00022-7 Cheetham, A., Allen, N. B., Whittle, S., Simmons, J., Yücel, M., & Lubman, D. I. (2014). Volumetric differences in the anterior cingulate cortex prospectively predict alcohol-related problems in adolescence. Psychopharmacology, 231(8), 1731–1742. https://doi.org/10.1007/s00213-014-3483-8 Cheetham, A., Allen, N. B., Whittle, S., Simmons, J., Yücel, M., & Lubman, D. I. (2017). Orbitofrontal Cortex Volume and Effortful Control as Prospective Risk Factors for Substance Use Disorder in Adolescence. European Addiction Research, 23(1), 37–44. https://doi.org/10.1159/000452159 Chen, G., Zhang, Y., Li, X., Zhao, X., Ye, Q., Lin, Y., Tao, H. W., Rasch, M. J., & Zhang, X. (2017). Distinct Inhibitory Circuits Orchestrate Cortical beta and gamma Band Oscillations. Neuron, 96(6), 1403-1418.e6. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.11.033 Cheng, W., Rolls, E. T., Robbins, T. W., Gong, W., Liu, Z., Lv, W., Du, J., Wen, H., Ma, L., Quinlan, E. B., Garavan, H., Artiges, E., Papadopoulos Orfanos, D., Smolka, M. N., Schumann, G., Kendrick, K., & Feng, J. (2019). Decreased brain connectivity in smoking contrasts with increased connectivity in drinking. ELife, 8. https://doi.org/10.7554/eLife.40765 Choudhury, S. (2010). Culturing the adolescent brain: what can neuroscience learn from anthropology? Social Cognitive and Affective Neuroscience, 5(2–3), 159– 167. https://doi.org/10.1093/scan/nsp030 Cipolotti, L., Spanò, B., Healy, C., Tudor-Sfetea, C., Chan, E., White, M., Biondo, F., Duncan, J., Shallice, T., & Bozzali, M. (2016). Inhibition processes are dissociable and lateralized in human prefrontal cortex. Neuropsychologia, 93, 1–12. https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2016.09.018 Clarke, A. R., Barry, R. J., Dupuy, F. E., McCarthy, R., Selikowitz, M., & Johnstone, S. J. (2013). Excess beta activity in the EEG of children with attention- deficit/hyperactivity disorder: A disorder of arousal? International Journal of Psychophysiology, 89(3), 314–319. https://doi.org/10.1016/j.ijpsycho.2013.04.009 Clarke, A. R., Barry, R. J., McCarthy, R., & Selikowitz, M. (2001). Excess beta activity in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: An atypical electrophysiological group. Psychiatry Research, 103(2–3), 205–218. https://doi.org/10.1016/S0165-1781(01)00277-3 Colclough, G. L., Woolrich, M. W., Tewarie, P. K., Brookes, M. J., Quinn, A. J., & Smith, S. M. (2016). How reliable are MEG resting-state connectivity metrics? NeuroImage, 138, 284–293. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2016.05.070 Coleman, J. C. (2011). The nature of adolescence. In Psychology Press. https://doi.org/10.1177/0267323118760316 Correas, A., Cuesta, P., López-Caneda, E., Rodríguez Holguín, S., García-Moreno, L. 164 M., Pineda-Pardo, J. A., Cadaveira, F., & Maestú, F. (2016). Functional and structural brain connectivity of young binge drinkers: a follow-up study. Scientific Reports, 6(1), 31293. https://doi.org/10.1038/srep31293 Correas, A., Cuesta, P., Rosen, B. Q., Maestu, F., & Marinkovic, K. (2020). Compensatory neuroadaptation to binge drinking: Human evidence for allostasis. Addiction Biology. https://doi.org/10.1111/adb.12960 Correas, A., López-Caneda, E., Beaton, L., Rodríguez Holguín, S., García-Moreno, L. M., Antón-Toro, L. F., Cadaveira, F., Maestú, F., & Marinkovic, K. (2019). Decreased event-related theta power and phase-synchrony in young binge drinkers during target detection: An anatomically-constrained MEG approach. Journal of Psychopharmacology, 33(3), 335–346. https://doi.org/10.1177/0269881118805498 Correas, A., Rodriguez Holguín, S., Cuesta, P., López-Caneda, E., García-Moreno, L. M., Cadaveira, F., & Maestú, F. (2015). Exploratory Analysis of Power Spectrum and Functional Connectivity During Resting State in Young Binge Drinkers: A MEG Study. International Journal of Neural Systems, 25(03), 1550008. https://doi.org/10.1142/S0129065715500082 Courtney, K. E., & Polich, J. (2009). Binge Drinking in Young Adults: Data, Definitions, and Determinants. Psychological Bulletin, 135(1), 142–156. https://doi.org/10.1037/a0014414.Binge Crane, N. A., Gorka, S. M., Phan, K. L., & Childs, E. (2018). Amygdala-orbitofrontal functional connectivity mediates the relationship between sensation seeking and alcohol use among binge-drinking adults. Drug and Alcohol Dependence, 192, 208–214. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2018.07.044 Crews, F., He, J., & Hodge, C. (2007). Adolescent cortical development: A critical period of vulnerability for addiction. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 86(2), 189–199. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2006.12.001 Crone, E. A., & Dahl, R. E. (2012). Understanding adolescence as a period of social- affective engagement and goal flexibility. Nature Reviews Neuroscience, 13(9), 636–650. https://doi.org/10.1038/nrn3313 Crone, E. A., Van Duijvenvoorde, A. C. K., & Peper, J. S. (2016). Annual Research Review: Neural contributions to risk-taking in adolescence - Developmental changes and individual differences. In Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines (Vol. 57, Issue 3, pp. 353–368). Blackwell Publishing Ltd. https://doi.org/10.1111/jcpp.12502 Cservenka, A., Gillespie, A. J., Michael, P. G., & Nagel, B. J. (2015). Family history density of alcoholism relates to left nucleus accumbens volume in adolescent girls. Journal of Studies on Alcohol and Drugs, 76(1), 47–56. https://doi.org/10.15288/jsad.2015.76.47 D’Alberto, N. (2018). Examining Inter- And Intra-Individual Differences In The Neurobiological Mechanisms Associated With Inhibitory Control. Graduate College Dissertations and Theses. https://scholarworks.uvm.edu/graddis/962 Dahl, R. E. (2004). Adolescent brain development: A period of vulnerabilities and 165 opportunities - Keynote Address. Annals of the New York Academy of Sciences, 1021, 1–22. https://doi.org/10.1196/annals.1308.001 Dalley, J. W., Everitt, B. J., & Robbins, T. W. (2011). Impulsivity, Compulsivity, and Top-Down Cognitive Control. Neuron, 69(4), 680–694. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.01.020 Damoiseaux, J. S., Rombouts, S. A. R. B., Barkhof, F., Scheltens, P., Stam, C. J., Smith, S. M., & Beckmann, C. F. (2006). Consistent resting-state networks across healthy subjects. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103(37), 13848–13853. https://doi.org/10.1073/pnas.0601417103 De Wever, E., & Quaglino, V. (2017). Risk factors and psychological vulnerabilities to binge-drinking in youth. Encephale, 43(5), 486–490. https://doi.org/10.1016/j.encep.2016.11.004 Deco, G., Jirsa, V. K., & McIntosh, A. R. (2011). Emerging concepts for the dynamical organization of resting-state activity in the brain. In Nature Reviews Neuroscience (Vol. 12, Issue 1, pp. 43–56). Nature Publishing Group. https://doi.org/10.1038/nrn2961 Diamond, A. (2013). Executive Functions. Annual Review of Psychology, 64(1), 135– 168. https://doi.org/10.1146/annurev-psych-113011-143750 Doallo, S., Cadaveira, F., Corral, M., Mota, N., López-Caneda, E., & Rodríguez Holguín, S. (2014). Larger mid-dorsolateral prefrontal gray matter volume in young binge drinkers revealed by voxel-based morphometry. PLoS ONE, 9(5). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0096380 Domínguez-Centeno, I., Jurado-Barba, R., Sion, A., Martinez-Maldonado, A., Castillo-Parra, G., López-Muñoz, F., Rubio, G., & Martinez-Gras, I. (2018). P3 Component as a Potential Endophenotype for Control Inhibition in Offspring of Alcoholics. Alcohol and Alcoholism, 53(6), 699–706. https://doi.org/10.1093/alcalc/agy051 Dosenbach, N. U. F., Fair, D. A., Miezin, F. M., Cohen, A. L., Wenger, K. K., Dosenbach, R. A. T., Fox, M. D., Snyder, A. Z., Vincent, J. L., Raichle, M. E., Schlaggar, B. L., & Petersen, S. E. (2007). Distinct brain networks for adaptive and stable task control in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(26), 11073–11078. https://doi.org/10.1073/pnas.0704320104 Duncan, N. W., Wiebking, C., & Northoff, G. (2014). Associations of regional GABA and glutamate with intrinsic and extrinsic neural activity in humans—A review of multimodal imaging studies. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 47, 36–52. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.07.016 Echeburúa, E., Bravo De Medina, R., & Aizpiri, J. (2008). Variables de personalidad, alteraciones psicopatológicas y trastornos de personalidad en pacientes con dependencia de alcohol en función de la tipología de Cloninger. Psicothema, 20(4), 525–530. https://europepmc.org/article/med/18940046 Eisenberg, N., & Zhou, Q. (2015). Conceptions of executive function and regulation: When and to what degree do they overlap? In Executive function in preschool- 166 age children: Integrating measurement, neurodevelopment, and translational research. (pp. 115–136). American Psychological Association. https://doi.org/10.1037/14797-006 Ende, G. (2015). Proton Magnetic Resonance Spectroscopy: Relevance of Glutamate and GABA to Neuropsychology. In Neuropsychology Review (Vol. 25, Issue 3, pp. 315–325). Springer New York LLC. https://doi.org/10.1007/s11065-015- 9295-8 Ende, G., Cackowski, S., Van Eijk, J., Sack, M., Demirakca, T., Kleindienst, N., Bohus, M., Sobanski, E., Krause-Utz, A., & Schmahl, C. (2016). Impulsivity and Aggression in Female BPD and ADHD Patients: Association with ACC Glutamate and GABA Concentrations. Neuropsychopharmacology, 41(2), 410– 418. https://doi.org/10.1038/npp.2015.153 Engel, A. K., & Fries, P. (2010). Beta-band oscillations--signalling the status quo? Current Opinion in Neurobiology, 20(2), 156–165. https://doi.org/10.1016/j.conb.2010.02.015 Eriksson, J., Vogel, E. K., Lansner, A., Bergström, F., & Nyberg, L. (2015). Neurocognitive Architecture of Working Memory. In Neuron (Vol. 88, Issue 1, pp. 33–46). Cell Press. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.09.020 Ernst, M., Torrisi, S., Balderston, N., Grillon, C., & Hale, E. A. (2015). fMRI Functional Connectivity Applied to Adolescent Neurodevelopment. Annual Review of Clinical Psychology, 11(1), 361–377. https://doi.org/10.1146/annurev-clinpsy-032814-112753 Ersche, K. D., Jones, P. S., Williams, G. B., Smith, D. G., Bullmore, E. T., & Robbins, T. W. (2013). Distinctive Personality Traits and Neural Correlates Associated with Stimulant Drug Use Versus Familial Risk of Stimulant Dependence. Biological Psychiatry, 74(2), 137–144. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.11.016 Ersche, K. D., Meng, C., Ziauddeen, H., Stochl, J., Williams, G. B., Bullmore, E. T., & Robbins, T. W. (2020). Brain networks underlying vulnerability and resilience to drug addiction. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 117(26), 15253–15261. https://doi.org/10.1073/pnas.2002509117 Ersche, K. D., Turton, A. J., Pradhan, S., Bullmore, E. T., & Robbins, T. W. (2010). Drug addiction endophenotypes: Impulsive versus sensation-seeking personality traits. Biological Psychiatry, 68(8), 770–773. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2010.06.015 Febo, M., Blum, K., Badgaiyan, R. D., Baron, D., Thanos, P. K., Colon-Perez, L. M., Demortrovics, Z., & Gold, M. S. (2017). Dopamine homeostasis: brain functional connectivity in reward deficiency syndrome. Frontiers in Bioscience (Landmark Edition), 22, 669–691. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27814639 Feldstein Ewing, S. W., Sakhardande, A., & Blakemore, S.-J. (2014). The effect of alcohol consumption on the adolescent brain: A systematic review of MRI and fMRI studies of alcohol-using youth. NeuroImage: Clinical, 5, 420–437. 167 https://doi.org/10.1016/j.nicl.2014.06.011 Fernie, G., Peeters, M., Gullo, M. J., Christiansen, P., Cole, J. C., Sumnall, H., & Field, M. (2013). Multiple behavioural impulsivity tasks predict prospective alcohol involvement in adolescents. Addiction, 108(11), 1916–1923. https://doi.org/10.1111/add.12283 Fineberg, N. A., Chamberlain, S. R., Goudriaan, A. E., Stein, D. J., Vanderschuren, L. J. M. J., Gillan, C. M., Shekar, S., Gorwood, P. A. P. M., Voon, V., Morein- Zamir, S., Denys, D., Sahakian, B. J., Moeller, F. G., Robbins, T. W., & Potenza, M. N. (2014). New developments in human neurocognition: Clinical, genetic, and brain imaging correlates of impulsivity and compulsivity. In CNS Spectrums (Vol. 19, Issue 1, pp. 69–89). NIH Public Access. https://doi.org/10.1017/S1092852913000801 Finn, A. S., Sheridan, M. A., Hudson Kam, C. L., Hinshaw, S., & D’Esposito, M. (2010). Longitudinal evidence for functional specialization of the neural circuit supporting working memory in the human brain. Journal of Neuroscience, 30(33), 11062–11067. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.6266-09.2010 Forbes, E. E., & Dahl, R. E. (2010). Pubertal development and behavior: Hormonal activation of social and motivational tendencies. In Brain and Cognition (Vol. 72, Issue 1, pp. 66–72). Academic Press. https://doi.org/10.1016/j.bandc.2009.10.007 Fries, P. (2009). Neuronal Gamma-Band Synchronization as a Fundamental Process in Cortical Computation. Annual Review of Neuroscience, 32(1), 209–224. https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.051508.135603 Friston, K. J. (1994). Functional and effective connectivity in neuroimaging: A synthesis. Human Brain Mapping, 2(1–2), 56–78. https://doi.org/10.1002/hbm.460020107 Frith, C. D. (2008). Review. Social cognition. In Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences (Vol. 363, Issue 1499, pp. 2033–2039). Royal Society. https://doi.org/10.1098/rstb.2008.0005 Galvan, A., Hare, T., Voss, H., Glover, G., & Casey, B. J. (2007). Risk-taking and the adolescent brain: Who is at risk? In Developmental Science (Vol. 10, Issue 2). Dev Sci. https://doi.org/10.1111/j.1467-7687.2006.00579.x Gandal, M. J., Sisti, J., Klook, K., Ortinski, P. I., Leitman, V., Liang, Y., Thieu, T., Anderson, R., Pierce, R. C., Jonak, G., Gur, R. E., Carlson, G., & Siegel, S. J. (2012). GABA B -mediated rescue of altered excitatory-inhibitory balance, gamma synchrony and behavioral deficits following constitutive NMDAR- hypofunction. Translational Psychiatry, 2(7). https://doi.org/10.1038/tp.2012.69 Garcés, P., Martín-Buro, M. C., & Maestú, F. (2016). Quantifying the Test-Retest Reliability of Magnetoencephalography Resting-State Functional Connectivity. Brain Connectivity, 6(6), 448–460. https://doi.org/10.1089/brain.2015.0416 Gardner, M., & Steinberg, L. (2005). Peer influence on risk taking, risk preference, and risky decision making in adolescence and adulthood: An experimental 168 study. Developmental Psychology, 41(4), 625–635. https://doi.org/10.1037/0012-1649.41.4.625 Gaubert, S., Raimondo, F., Houot, M., Corsi, M.-C., Naccache, L., Diego Sitt, J., Hermann, B., Oudiette, D., Gagliardi, G., Habert, M.-O., Dubois, B., De Vico Fallani, F., Bakardjian, H., & Epelbaum, S. (2019). EEG evidence of compensatory mechanisms in preclinical Alzheimer’s disease. Brain, 142(7), 2096–2112. https://doi.org/10.1093/brain/awz150 Gavazzi, G., Lenge, M., Bartolini, E., Bianchi, A., Agovi, H., Mugnai, F., Guerrini, R., Giordano, F., Viggiano, M. P., & Mascalchi, M. (2019). Left inferior frontal cortex can compensate the inhibitory functions of right inferior frontal cortex and pre-supplementary motor area. Journal of Neuropsychology, 13(3), 503– 508. https://doi.org/10.1111/jnp.12170 Giedd, J. N., Blumenthal, J., Jeffries, N. O., Castellanos, F. X., Liu, H., Zijdenbos, A., Paus, T., Evans, A. C., & Rapoport, J. L. (1999). Brain development during childhood and adolescence: A longitudinal MRI study [2]. In Nature Neuroscience (Vol. 2, Issue 10, pp. 861–863). Nat Neurosci. https://doi.org/10.1038/13158 Gil-Hernandez, S., & Garcia-Moreno, L. M. (2016). Executive performance and dysexecutive symptoms in binge drinking adolescents. Alcohol, 51, 79–87. https://doi.org/10.1016/j.alcohol.2016.01.003 Gollo, L. L., Mirasso, C., Sporns, O., & Breakspear, M. (2014). Mechanisms of Zero- Lag Synchronization in Cortical Motifs. PLoS Computational Biology, 10(4). https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003548 Gonen, O. M., Moffat, B. A., Kwan, P., O’Brien, T. J., Desmond, P. M., & Lui, E. (2020). Resting-state functional connectivity and quantitation of glutamate and GABA of the PCC/precuneus by magnetic resonance spectroscopy at 7T in healthy individuals. PLOS ONE, 15(12), e0244491. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0244491 Greicius, M. D., Supekar, K., Menon, V., & Dougherty, R. F. (2009). Resting-state functional connectivity reflects structural connectivity in the default mode network. Cerebral Cortex, 19(1), 72–78. https://doi.org/10.1093/cercor/bhn059 Grodin, E. N., Cortes, C. R., Spagnolo, P. A., & Momenan, R. (2017). Structural deficits in salience network regions are associated with increased impulsivity and compulsivity in alcohol dependence. Drug and Alcohol Dependence, 179, 100–108. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2017.06.014 Gu, S., Satterthwaite, T. D., Medaglia, J. D., Yang, M., Gur, R. E., Gur, R. C., & Bassett, D. S. (2015). Emergence of system roles in normative neurodevelopment. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(44), 13681–13686. https://doi.org/10.1073/pnas.1502829112 Guerri, C., & Pascual, M. (2010). Mechanisms involved in the neurotoxic, cognitive, and neurobehavioral effects of alcohol consumption during adolescence. Alcohol, 44(1), 15–26. https://doi.org/10.1016/j.alcohol.2009.10.003 169 Güroǧlu, B., van den Bos, W., & Crone, E. A. (2009). Fairness considerations: Increasing understanding of intentionality during adolescence. Journal of Experimental Child Psychology, 104(4), 398–409. https://doi.org/10.1016/j.jecp.2009.07.002 Hampton, W. H., Alm, K. H., Venkatraman, V., Nugiel, T., & Olson, I. R. (2017). Dissociable frontostriatal white matter connectivity underlies reward and motor impulsivity. NeuroImage, 150, 336–343. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2017.02.021 Hanson, K. L., Medina, K. L., Nagel, B. J., Spadoni, A. D., Gorlick, A., & Tapert, S. F. (2010). Hippocampal volumes in adolescents with and without a family history of alcoholism. American Journal of Drug and Alcohol Abuse, 36(3), 161–167. https://doi.org/10.3109/00952991003736397 Hayes, A. F., & Scharkow, M. (2013). The Relative Trustworthiness of Inferential Tests of the Indirect Effect in Statistical Mediation Analysis: Does Method Really Matter? Psychological Science, 24(10), 1918–1927. https://doi.org/10.1177/0956797613480187 Hayes, D. J., Jupp, B., Sawiak, S. J., Merlo, E., Caprioli, D., & Dalley, J. W. (2014). Brain γ-aminobutyric acid: a neglected role in impulsivity. European Journal of Neuroscience, 39(11), 1921–1932. https://doi.org/10.1111/ejn.12485 Heikkinen, N., Niskanen, E., Könönen, M., Tolmunen, T., Kekkonen, V., Kivimäki, P., Tanila, H., Laukkanen, E., & Vanninen, R. (2017). Alcohol consumption during adolescence is associated with reduced grey matter volumes. Addiction, 112(4), 604–613. https://doi.org/10.1111/add.13697 Heitzeg, M. M., Cope, L. M., Martz, M. E., & Hardee, J. E. (2015). Neuroimaging Risk Markers for Substance Abuse: Recent Findings on Inhibitory Control and Reward System Functioning. In Current Addiction Reports (Vol. 2, Issue 2, pp. 91–103). Springer. https://doi.org/10.1007/s40429-015-0048-9 Herman, A. M., & Duka, T. (2019). Facets of impulsivity and alcohol use: What role do emotions play? In Neuroscience and Biobehavioral Reviews (Vol. 106, pp. 202–216). Elsevier Ltd. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.08.011 Hoops, D., & Flores, C. (2017). Making Dopamine Connections in Adolescence. Trends in Neurosciences, 40(12), 709–719. https://doi.org/10.1016/j.tins.2017.09.004 Jacobus, J., McQueeny, T., Bava, S., Schweinsburg, B. C., Frank, L. R., Yang, T. T., & Tapert, S. F. (2009). White matter integrity in adolescents with histories of marijuana use and binge drinking. Neurotoxicology and Teratology, 31(6), 349– 355. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2009.07.006 Jacobus, J., & Tapert, S. F. (2013). Neurotoxic Effects of Alcohol in Adolescence. Annual Review of Clinical Psychology, 9(1), 703–721. https://doi.org/10.1146/annurev-clinpsy-050212-185610 Jansen, J. M., Wingen, G. van, Brink, W. van den, & Goudriaan, A. E. (2015). Resting state connectivity in alcohol dependent patients and the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation. European 170 Neuropsychopharmacology, 25(12), 2230–2239. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.019 Jiao, Q., Lu, G., Zhang, Z., Zhong, Y., Wang, Z., Guo, Y., Li, K., Ding, M., & Liu, Y. (2011). Granger causal influence predicts BOLD activity levels in the default mode network. Human Brain Mapping, 32(1), 154–161. https://doi.org/10.1002/hbm.21065 Jupp, B., & Dalley, J. W. (2014). Behavioral endophenotypes of drug addiction: Etiological insights from neuroimaging studies. In Neuropharmacology (Vol. 76, Issue PART B, pp. 487–497). Pergamon. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2013.05.041 Jurado-Barba, R., Sion, A., Martínez-Maldonado, A., Domínguez-Centeno, I., Prieto- Montalvo, J., Navarrete, F., García-Gutierrez, M. S., Manzanares, J., & Rubio, G. (2020). Neuropsychophysiological Measures of Alcohol Dependence: Can We Use EEG in the Clinical Assessment? In Frontiers in Psychiatry (Vol. 11). Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00676 Kamarajan, C., Pandey, A. K., Chorlian, D. B., Manz, N., Stimus, A. T., Anokhin, A. P., Bauer, L. O., Kuperman, S., Kramer, J., Bucholz, K. K., Schuckit, M. A., Hesselbrock, V. M., & Porjesz, B. (2015). Deficient event-related theta oscillations in individuals at risk for alcoholism: A study of reward processing and impulsivity features. PLoS ONE, 10(11), 1–32. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0142659 Kamarajan, C., Porjesz, B., Jones, K. a, Choi, K., Chorlian, D. B., Padmanabhapillai, A., Rangaswamy, M., Stimus, A. T., & Begleiter, H. (2005). Alcoholism is a disinhibitory disorder: neurophysiological evidence from a Go/No-Go task. Biological Psychology, 69(3), 353–373. https://doi.org/10.1016/j.biopsycho.2004.08.004 Kapogiannis, D., Reiter, D. A., Willette, A. A., & Mattson, M. P. (2013). Posteromedial cortex glutamate and GABA predict intrinsic functional connectivity of the default mode network. NeuroImage, 64(1), 112–119. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2012.09.029 Kashfi, K., Al-Khalil, K., Hou, J., Fang, D., Anderson, R., Rajmohan, R., Syapin, P., & O’Boyle, M. W. (2017). Hyper-brain connectivity in binge drinking college students: a diffusion tensor imaging study. Neurocase, 23(3–4), 179–186. https://doi.org/10.1080/13554794.2017.1347264 Kessler, R. C., Berglund, P., Demler, O., Jin, R., Merikangas, K. R., & Walters, E. E. (2005). Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the national comorbidity survey replication. In Archives of General Psychiatry (Vol. 62, Issue 6, pp. 593–602). Arch Gen Psychiatry. https://doi.org/10.1001/archpsyc.62.6.593 Kirisci, L., Tarter, R. E., Reynolds, M., & Vanyukov, M. (2006). Individual differences in childhood neurobehavior disinhibition predict decision to desist substance use during adolescence and substance use disorder in young adulthood: A prospective study. Addictive Behaviors, 31(4), 686–696. https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2005.05.049 171 Kömek, K., Bard Ermentrout, G., Walker, C. P., & Cho, R. Y. (2012). Dopamine and gamma band synchrony in schizophrenia - insights from computational and empirical studies. European Journal of Neuroscience, 36(2), 2146–2155. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2012.08071.x Koyama, M. S., Parvaz, M. A., & Goldstein, R. Z. (2017). The adolescent brain at risk for substance use disorders: a review of functional MRI research on motor response inhibition. Current Opinion in Behavioral Sciences, 13(January), 186– 195. https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2016.12.006 Kreek, M. J., Nielsen, D. A., Butelman, E. R., & LaForge, K. S. (2005). Genetic influences on impulsivity, risk taking, stress responsivity and vulnerability to drug abuse and addiction. Nature Neuroscience, 8(11), 1450–1457. https://doi.org/10.1038/nn1583 Krmpotich, T. D., Tregellas, J. R., Thompson, L. L., Banich, M. T., Klenk, A. M., & Tanabe, J. L. (2013). Resting-state activity in the left executive control network is associated with behavioral approach and is increased in substance dependence. Drug and Alcohol Dependence, 129(1–2), 1–7. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2013.01.021 Lachaux, J.-P., Rodriguez, E., Martinerie, J., & Varela, F. J. (1999). Measuring phase synchrony in brain signals. Human Brain Mapping, 8, 194–208. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0193(1999)8:4<194::AID- HBM4>3.0.CO;2-C Lamm, C., Zelazo, P. D., & Lewis, M. D. (2006). Neural correlates of cognitive control in childhood and adolescence: Disentangling the contributions of age and executive function. Neuropsychologia, 44(11), 2139–2148. https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2005.10.013 Lange, J. E., & Voas, R. B. (2002). College binge drinking: what is it? Who does it? Defining binge drinking quantities through resulting BACs. Alcohol Clin.Exp.Res., 26(5), 723–724. Larson, R. W., Moneta, G., Richards, M. H., Holmbeck, G., & Duckett, E. (1996). Changes in adolescents’ daily interactions with their families from ages 10 to 18: Disengagement and transformation. Developmental Psychology, 32(4), 744– 754. https://doi.org/10.1037/0012-1649.32.4.744 Laurence, S., & Amanda, M. (2005). Adolescent development. BMJ, 330(7494), 789.2. https://doi.org/10.1136/bmj.330.7494.789-a Lavric, A., Pizzagalli, D. A., & Forstmeier, S. (2004). When “go” and “nogo” are equally frequent: ERP components and cortical tomography. European Journal of Neuroscience, 20(9), 2483–2488. https://doi.org/10.1111/j.1460- 9568.2004.03683.x Lebel, C., & Beaulieu, C. (2011). Longitudinal Development of Human Brain Wiring Continues from Childhood into Adulthood. Journal of Neuroscience, 31(30), 10937–10947. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5302-10.2011 Leech, R., Kamourieh, S., Beckmann, C. F., & Sharp, D. J. (2011). Fractionating the default mode network: Distinct contributions of the ventral and dorsal posterior 172 cingulate cortex to cognitive control. Journal of Neuroscience, 31(9), 3217– 3224. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5626-10.2011 Leech, R., & Sharp, D. J. (2014). The role of the posterior cingulate cortex in cognition and disease. In Brain (Vol. 137, Issue 1, pp. 12–32). Oxford University Press. https://doi.org/10.1093/brain/awt162 Lejuez, C. W., Magidson, J. F., Mitchell, S. H., Sinha, R., Stevens, M. C., & De Wit, H. (2010). Behavioral and Biological Indicators of Impulsivity in the Development of Alcohol Use, Problems, and Disorders. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 34(8), no-no. https://doi.org/10.1111/j.1530- 0277.2010.01217.x Levar, N., Van Doesum, T. J., Denys, D., & Van Wingen, G. A. (2019). Anterior cingulate GABA and glutamate concentrations are associated with resting-state network connectivity. Scientific Reports, 9(1), 2116. https://doi.org/10.1038/s41598-018-38078-1 Li, J. J., Savage, J. E., Kendler, K. S., Hickman, M., Mahedy, L., Macleod, J., Kaprio, J., Rose, R. J., & Dick, D. M. (2017). Polygenic risk, personality dimensions, and adolescent alcohol use problems: A longitudinal study. Journal of Studies on Alcohol and Drugs, 78(3), 442–451. https://doi.org/10.15288/jsad.2017.78.442 Liddle, E. B., Hollis, C., Batty, M. J., Groom, M. J., Totman, J. J., Liotti, M., Scerif, G., & Liddle, P. F. (2011). Task-related default mode network modulation and inhibitory control in ADHD: effects of motivation and methylphenidate. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 52(7), 761–771. https://doi.org/10.1111/j.1469-7610.2010.02333.x Lisdahl, K. M., Thayer, R., Squeglia, L. M., McQueeny, T. M., & Tapert, S. F. (2013). Recent binge drinking predicts smaller cerebellar volumes in adolescents. Psychiatry Research - Neuroimaging, 211(1), 17–23. https://doi.org/10.1016/j.pscychresns.2012.07.009 López-Caneda, E., Cadaveira, F., Correas, A., Crego, A., Maestú, F., & Rodríguez Holguín, S. (2017). The Brain of Binge Drinkers at Rest: Alterations in Theta and Beta Oscillations in First-Year College Students with a Binge Drinking Pattern. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 11. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2017.00168 López-Caneda, E., Cadaveira, F., Crego, A., Doallo, S., Corral, M., Gómez-Suárez, A., & Holguín, S. R. (2013). Effects of a persistent binge drinking pattern of alcohol consumption in young people: A follow-up study using event-related potentials. Alcohol and Alcoholism, 48(4), 464–471. https://doi.org/10.1093/alcalc/agt046 López-Caneda, E., Cadaveira, F., Crego, A., Gómez-Suárez, A., Corral, M., Parada, M., Caamaño-Isorna, F., & Rodríguez Holguín, S. (2012). Hyperactivation of right inferior frontal cortex in young binge drinkers during response inhibition: A follow-up study. Addiction, 107(10), 1796–1808. https://doi.org/10.1111/j.1360-0443.2012.03908.x López-Caneda, E., Rodríguez Holguín, S., Cadaveira, F., Corral, M., & Doallo, S. 173 (2014). Impact of Alcohol Use on Inhibitory Control (and Vice Versa) During Adolescence and Young Adulthood: A Review. Alcohol and Alcoholism, 49(2), 173–181. https://doi.org/10.1093/alcalc/agt168 López-Caneda, E., Rodríguez Holguín, S., Corral, M., Doallo, S., & Cadaveira, F. (2014). Evolution of the binge drinking pattern in college students: Neurophysiological correlates. Alcohol, 48(5), 407–418. https://doi.org/10.1016/j.alcohol.2014.01.009 López-Caneda, E., Rodríguez Holguín, S., Correas, A., Carbia, C., González-Villar, A., Maestú, F., & Cadaveira, F. (2017). Binge drinking affects brain oscillations linked to motor inhibition and execution. Journal of Psychopharmacology, 31(7), 873–882. https://doi.org/10.1177/0269881116689258 López-Sanz, D., Garcés, P., Álvarez, B., Delgado-Losada, M. L., López-Higes, R., & Maestú, F. (2017). Network Disruption in the Preclinical Stages of Alzheimer’s Disease: From Subjective Cognitive Decline to Mild Cognitive Impairment. International Journal of Neural Systems, 27(08), 1750041. https://doi.org/10.1142/S0129065717500411 Luna, B., Garver, K. E., Urban, T. A., Lazar, N. A., & Sweeney, J. A. (2004). Maturation of cognitive processes from late childhood to adulthood. Child Development, 75(5), 1357–1372. https://doi.org/10.1111/j.1467- 8624.2004.00745.x Luna, B., Marek, S., Larsen, B., Tervo-Clemmens, B., & Chahal, R. (2015). An Integrative Model of the Maturation of Cognitive Control. Annual Review of Neuroscience, 38, 151–170. https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-071714- 034054 Lydall, G. J., Saini, J., Ruparelia, K., Montagnese, S., McQuillin, A., Guerrini, I., Rao, H., Reynolds, G., Ball, D., Smith, I., Thomson, A. D., Morgan, M. Y., & Gurling, H. M. D. (2011). Genetic association study of GABRA2 single nucleotide polymorphisms and electroencephalography in alcohol dependence. Neuroscience Letters, 500(3), 162–166. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2011.05.240 MacPherson, L., Magidson, J. F., Reynolds, E. K., Kahler, C. W., & Lejuez, C. W. (2010). Changes in sensation seeking and risk-taking propensity predict increases in alcohol use among early adolescents. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 34(8), 1400–1408. https://doi.org/10.1111/j.1530- 0277.2010.01223.x Mallard, T. T., Ashenhurst, J. R., Harden, K. P., & Fromme, K. (2018). GABRA2, alcohol, and illicit drug use: An event-level model of genetic risk for polysubstance use. Journal of Abnormal Psychology, 127(2), 190–201. https://doi.org/10.1037/abn0000333 Marco-Pallarés, J., Münte, T. F., & Rodríguez-Fornells, A. (2015). The role of high- frequency oscillatory activity in reward processing and learning. In Neuroscience and Biobehavioral Reviews (Vol. 49, pp. 1–7). Elsevier Ltd. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.11.014 Martel, M. M., Nigg, J. T., Wong, M. M., Fitzgerald, H. E., Jester, J. M., Puttler, L. I., 174 Glass, J. M., Adams, K. M., & Zucker, R. A. (2007). Childhood and adolescent resiliency, regulation, and executive functioning in relation to adolescent problems and competence in a high-risk sample. Development and Psychopathology, 19(2), 541–563. https://doi.org/10.1017/S0954579407070265 Martin, C. A., Kelly, T. H., Rayens, M. K., Brogli, B. R., Brenzel, A., Smith, W. J., & Omar, H. A. (2002). Sensation seeking, puberty, and nicotine, alcohol, and marijuana use in adolescence. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 41(12), 1495–1502. https://doi.org/10.1097/00004583- 200212000-00022 Martínez-Loredo, V., Fernández-Hermida, J. R., Fernández-Artamendi, S., Carballo, J. L., & García-Rodríguez, O. (2015). Spanish adaptation and validation of the Barratt Impulsiveness Scale for early adolescents (BIS-11-A). International Journal of Clinical and Health Psychology, 15(3), 274–282. https://doi.org/10.1016/j.ijchp.2015.07.002 Mashhoon, Y., Czerkawski, C., Crowley, D. J., Cohen-Gilbert, J. E., Sneider, J. T., & Silveri, M. M. (2014). Binge alcohol consumption in emerging adults: Anterior cingulate cortical “thinness” is associated with alcohol use patterns. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 38(7), 1955–1964. https://doi.org/10.1111/acer.12475 Medina, K. L., Schweinsburg, A. D., Cohen-Zion, M., Nagel, B. J., & Tapert, S. F. (2007). Effects of alcohol and combined marijuana and alcohol use during adolescence on hippocampal volume and asymmetry. Neurotoxicology and Teratology, 29(1), 141–152. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2006.10.010 Menon, V. (2011). Large-scale brain networks and psychopathology: a unifying triple network model. Trends in Cognitive Sciences, 15(10), 483–506. https://doi.org/10.1016/j.tics.2011.08.003 Merchán-Clavellino, A., Salguero-Alcañiz, M. P., Guil, R., & Alameda-Bailén, J. R. (2020). Impulsivity, emotional intelligence, and alcohol consumption in young people: A mediation analysis. Foods, 9(1). https://doi.org/10.3390/foods9010071 Meyer-Lindenberg, A. S., Olsen, R. K., Kohn, P. D., Brown, T., Egan, M. F., Weinberger, D. R., & Berman, K. F. (2005). Regionally specific disturbance of dorsolateral prefrontal-hippocampal functional connectivity in schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 62(4), 379–386. https://doi.org/10.1001/archpsyc.62.4.379 Mills, K. L., Goddings, A. L., Clasen, L. S., Giedd, J. N., & Blakemore, S. J. (2014). The developmental mismatch in structural brain maturation during adolescence. Developmental Neuroscience, 36(3–4), 147–160. https://doi.org/10.1159/000362328 Miyake, A., & Friedman, N. P. (2012). The nature and organization of individual differences in executive functions: Four general conclusions. Current Directions in Psychological Science, 21(1), 8–14. https://doi.org/10.1177/0963721411429458 Moeller, F. G., Barratt, E. S., Dougherty, D. M., Schmitz, J. M., & Swann, A. C. 175 (2001). Psychiatric aspects of impulsivity. In American Journal of Psychiatry (Vol. 158, Issue 11, pp. 1783–1793). Am J Psychiatry. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.158.11.1783 Moffitt, T. E., Arseneault, L., Belsky, D., Dickson, N., Hancox, R. J., Harrington, H. L., Houts, R., Poulton, R., Roberts, B. W., Ross, S., Sears, M. R., Thomson, W. M., & Caspi, A. (2011). A gradient of childhood self-control predicts health, wealth, and public safety. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108(7), 2693–2698. https://doi.org/10.1073/pnas.1010076108 Mohseni, H. R., Woolrich, M. W., Kringelbach, M. L., Luckhoo, H., Smith, P. P., & Aziz, T. Z. (2012). Fusion of magnetometer and gradiometer sensors of MEG in the presence of multiplicative error. IEEE Transactions on Bio-Medical Engineering, 59(7), 1951–1961. https://doi.org/10.1109/TBME.2012.2195001 Mongillo, G., Rumpel, S., & Loewenstein, Y. (2018). Inhibitory connectivity defines the realm of excitatory plasticity. Nature Neuroscience, 21(10), 1463–1470. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0226-x Morales, A. M., Jones, S. A., Harman, G., Patching-Bunch, J., & Nagel, B. J. (2020). Associations between nucleus accumbens structural connectivity, brain function, and initiation of binge drinking. Addiction Biology, 25(3). https://doi.org/10.1111/adb.12767 Morris, L. S., Kundu, P., Baek, K., Irvine, M. A., Mechelmans, D. J., Wood, J., Harrison, N. A., Robbins, T. W., Bullmore, E. T., & Voon, V. (2016). Jumping the gun: Mapping neural correlates of waiting impulsivity and relevance across alcohol misuse. Biological Psychiatry, 79(6), 499–507. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.06.009 Murakami, S., & Okada, Y. (2006). Contributions of principal neocortical neurons to magnetoencephalography and electroencephalography signals. Journal of Physiology, 575(3), 925–936. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2006.105379 Nagy, Z., Westerberg, H., & Klingberg, T. (2004). Maturation of white matter is associated with the development of cognitive functions during childhood. Journal of Cognitive Neuroscience, 16(7), 1227–1233. https://doi.org/10.1162/0898929041920441 Nasrallah, F. A., Singh, K. K. D. /. R., Yeow, L. Y., & Chuang, K. H. (2017). GABAergic effect on resting-state functional connectivity: Dynamics under pharmacological antagonism. NeuroImage, 149, 53–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2017.01.040 Nees, F., Tzschoppe, J., Patrick, C. J., Vollstädt-Klein, S., Steiner, S., Poustka, L., Banaschewski, T., Barker, G. J., Büchel, C., Conrod, P. J., Garavan, H., Heinz, A., Gallinat, J., Lathrop, M., Mann, K., Artiges, E., Paus, T., Poline, J. B., Robbins, T. W., … Flor, H. (2012). Determinants of early alcohol use in healthy adolescents: The differential contribution of neuroimaging and psychological factors. Neuropsychopharmacology, 37(4), 986–995. https://doi.org/10.1038/npp.2011.282 Nigg, J. T. (2017). Annual Research Review: On the relations among self-regulation, 176 self-control, executive functioning, effortful control, cognitive control, impulsivity, risk-taking, and inhibition for developmental psychopathology. In Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines (Vol. 58, Issue 4, pp. 361–383). Blackwell Publishing Ltd. https://doi.org/10.1111/jcpp.12675 Nigg, J. T., & Nagel, B. J. (2016). Commentary: Risk taking, impulsivity, and externalizing problems in adolescent development - commentary on Crone et al. 2016. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 57(3), 369–370. https://doi.org/10.1111/jcpp.12539 Nigg, J. T., Poon, E., Fitzgerald, H. E., Glass, J. M., Wong, M. M., Jester, J. M., Puttler, L. I., Adams, K. M., & Zucker, R. A. (2004). Neuropsychological Executive Functioning in Children at Elevated Risk for Alcoholism: Findings in Early Adolescence. Journal of Abnormal Psychology, 113(2), 302–314. https://doi.org/10.1037/0021-843X.113.2.302 Nolte, G. (2003). The magnetic lead field theorem in the quasi-static approximation and its use for magnetoencephalography forward calculation in realistic volume conductors. Physics in Medicine and Biology, 48(22), 3637–3652. https://doi.org/10.1088/0031-9155/48/22/002 Norman, A. L., Pulido, C., Squeglia, L. M., Spadoni, A. D., Paulus, M. P., & Tapert, S. F. (2011). Neural activation during inhibition predicts initiation of substance use in adolescence. Drug and Alcohol Dependence, 119(3), 216–223. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2011.06.019 O’Halloran, L., Pennie, B., Jollans, L., Kiiski, H., Vahey, N., Rai, L., Bradley, L., Lalor, R., & Whelan, R. (2018). A Combination of Impulsivity Subdomains Predict Alcohol Intoxication Frequency. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 42(8), 1530–1540. https://doi.org/10.1111/acer.13779 Ohannessian, C. M. C., & Hesselbrock, V. M. (2007). Do personality characteristics and risk taking mediate the relationship between paternal substance dependence and adolescent substance use? Addictive Behaviors, 32(9), 1852–1862. https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2006.12.017 Oostenveld, R., Fries, P., Maris, E., & Schoffelen, J. (2011). FieldTrip : Open Source Software for Advanced Analysis of MEG , EEG , and Invasive Electrophysiological Data. 2011. https://doi.org/10.1155/2011/156869 Paine, T. A., Cooke, E. K., & Lowes, D. C. (2015). Effects of chronic inhibition of GABA synthesis on attention and impulse control. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 135, 97–104. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2015.05.019 Palva, S., & Palva, J. M. (2007). New vistas for α-frequency band oscillations. Trends in Neurosciences, 30(4), 150–158. https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.02.001 Patton, J. H., Stanford, M. S., & Barratt, E. S. (1995). Factor structure of the barratt impulsiveness scale. Journal of Clinical Psychology, 51(6), 768–774. https://doi.org/10.1002/1097-4679(199511)51:6<768::AID- JCLP2270510607>3.0.CO;2-1 Pehlivanova, M., Wolf, D. H., Sotiras, A., Kaczkurkin, A. N., Moore, T. M., Ciric, R., 177 Cook, P. A., Garcia de La Garza, A., Rosen, A. F. G., Ruparel, K., Sharma, A., Shinohara, R. T., Roalf, D. R., Gur, R. C. R. E., Davatzikos, C., Gur, R. C. R. E., Kable, J. W., & Satterthwaite, T. D. (2018). Diminished Cortical Thickness Is Associated with Impulsive Choice in Adolescence. The Journal of Neuroscience, 38(10), 2471–2481. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2200- 17.2018 Pérez, E. J., Ruiz Sánchez de León, J. M., Rojo Mota, G., LLanero Luque, M., Olivar Arroyo, Á., Bouso Saiz, J. C., & García Puerta, C. (2009). Versión española del Cuestionario Disejecutivo (DEX-Sp): propiedades psicométricas en adictos y población no clínica. Adicciones (Palma de Mallorca), 155–166. Peters, S., Peper, J. S., Van Duijvenvoorde, A. C. K., Braams, B. R., & Crone, E. A. (2017). Amygdala–orbitofrontal connectivity predicts alcohol use two years later: a longitudinal neuroimaging study on alcohol use in adolescence. Developmental Science, 20(4). https://doi.org/10.1111/desc.12448 Petkoski, S., Palva, J. M., & Jirsa, V. K. (2018). Phase-lags in large scale brain synchronization: Methodological considerations and in-silico analysis. PLOS Computational Biology, 14(7), e1006160. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006160 Pfefferbaum, A., Rohlfing, T., Pohl, K. M., Lane, B., Chu, W., Kwon, D., Nolan Nichols, B., Brown, S. A., Tapert, S. F., Cummins, K., Thompson, W. K., Brumback, T., Meloy, M. J., Jernigan, T. L., Dale, A., Colrain, I. M., Baker, F. C., Prouty, D., De Bellis, M. D., … Sullivan, E. V. (2016). Adolescent Development of Cortical and White Matter Structure in the NCANDA Sample: Role of Sex, Ethnicity, Puberty, and Alcohol Drinking. Cerebral Cortex, 26(10), 4101–4121. https://doi.org/10.1093/cercor/bhv205 Porjesz, B., Almasy, L., Edenberg, H. J., Wang, K., Chorlian, D. B., Foroud, T., Goate, A., Rice, J. P., O’Connor, S. J., Rohrbaugh, J., Kuperman, S., Bauer, L. O., Crowe, R. R., Schuckit, M. A., Hesselbrock, V., Conneally, P. M., Tischfield, J. A., Li, T.-K., Reich, T., & Begleiter, H. (2002). Linkage disequilibrium between the beta frequency of the human EEG and a GABAA receptor gene locus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99(6), 3729–3733. https://doi.org/10.1073/pnas.052716399 Porjesz, B., & Rangaswamy, M. (2007). Neurophysiological Endophenotypes, CNS Disinhibition, and Risk for Alcohol Dependence and Related Disorders. The Scientific World JOURNAL, 7(SUPPL. 2), 131–141. https://doi.org/10.1100/tsw.2007.203 Potenza, M. N., & De Wit, H. (2010). Control Yourself: Alcohol and Impulsivity. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 34(8), no-no. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01214.x Qu, Y., Galvan, A., Fuligni, A. J., Lieberman, M. D., & Telzer, E. H. (2015). Longitudinal Changes in Prefrontal Cortex Activation Underlie Declines in Adolescent Risk Taking. Journal of Neuroscience, 35(32), 11308–11314. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1553-15.2015 178 Raichle, M. E. (2015). The Brain’s Default Mode Network. Annual Review of Neuroscience, 38(1), 433–447. https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-071013- 014030 Raichle, M. E., MacLeod, A. M., Snyder, A. Z., Powers, W. J., Gusnard, D. A., & Shulman, G. L. (2001). A default mode of brain function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98(2), 676–682. https://doi.org/10.1073/pnas.98.2.676 Raichle, M. E., & Raichle, M. E. (2001). Searching for a baseline: Functional imaging and the resting human brain. Nature Reviews Neuroscience, 2(10), 685–694. https://doi.org/10.1038/35094500 Rangaswamy, M., Jones, K. A., Porjesz, B., Chorlian, D. B., Padmanabhapillai, A., Kamarajan, C., Kuperman, S., Rohrbaugh, J., O’Connor, S. J., Bauer, L. O., Schuckit, M. A., & Begleiter, H. (2007). Delta and theta oscillations as risk markers in adolescent offspring of alcoholics. International Journal of Psychophysiology, 63(1), 3–15. https://doi.org/10.1016/j.ijpsycho.2006.10.003 Rangaswamy, M., Porjesz, B., Chorlian, D. B., Wang, K., Jones, K. A., Kuperman, S., Rohrbaugh, J., O’Connor, S. J., Bauer, L. O., Reich, T., & Begleiter, H. (2004). Resting EEG in offspring of male alcoholics: beta frequencies. International Journal of Psychophysiology : Official Journal of the International Organization of Psychophysiology, 51(3), 239–251. https://doi.org/10.1016/j.ijpsycho.2003.09.003 Reynolds, L. M., Pokinko, M., Torres-Berrío, A., Cuesta, S., Lambert, L. C., Del Cid Pellitero, E., Wodzinski, M., Manitt, C., Krimpenfort, P., Kolb, B., & Flores, C. (2018). DCC Receptors Drive Prefrontal Cortex Maturation by Determining Dopamine Axon Targeting in Adolescence. Biological Psychiatry, 83(2), 181– 192. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2017.06.009 Ruan, H., Zhou, Y., Luo, Q., Robert, G. H., Desrivières, S., Quinlan, E. B., Liu, Z. W., Banaschewski, T., Bokde, A. L. W., Bromberg, U., Büchel, C., Flor, H., Frouin, V., Garavan, H., Gowland, P., Heinz, A., Ittermann, B., Martinot, J. L., Martinot, M. L. P., … Feng, J. (2019). Adolescent binge drinking disrupts normal trajectories of brain functional organization and personality maturation. NeuroImage: Clinical, 22. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2019.101804 Rubia, K., Lim, L., Ecker, C., Halari, R., Giampietro, V., Simmons, A., Brammer, M., & Smith, A. (2013). Effects of age and gender on neural networks of motor response inhibition: From adolescence to mid-adulthood. NeuroImage, 83, 690– 703. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2013.06.078 Rubia, K., Russell, T., Overmeyer, S., Brammer, M. J., Bullmore, E. T., Sharma, T., Simmons, A., Williams, S. C. R., Giampietro, V., Andrew, C. M., & Taylor, E. (2001). Mapping motor inhibition: Conjunctive brain activations across different versions of go/no-go and stop tasks. NeuroImage, 13(2), 250–261. https://doi.org/10.1006/nimg.2000.0685 Rubio, G., Jiménez, M., Rodríguez-Jiménez, R., Martínez, I., Ávila, C., Ferre, F., Jiménez-Arriero, M. A., Ponce, G., & Palomo, T. (2008). The Role of Behavioral Impulsivity in the Development of Alcohol Dependence: A 4-Year 179 Follow-Up Study. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 32(9), 1681–1687. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00746.x Sadaghiani, S., & Kleinschmidt, A. (2016). Brain Networks and α-Oscillations: Structural and Functional Foundations of Cognitive Control. In Trends in Cognitive Sciences (Vol. 20, Issue 11, pp. 805–817). Elsevier Ltd. https://doi.org/10.1016/j.tics.2016.09.004 Sawyer, S. M., Azzopardi, P. S., Wickremarathne, D., & Patton, G. C. (2018). The age of adolescence. In The Lancet Child and Adolescent Health (Vol. 2, Issue 3, pp. 223–228). Elsevier B.V. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(18)30022-1 Segalowitz, S. J., Santesso, D. L., & Jetha, M. K. (2010). Electrophysiological changes during adolescence: A review. Brain and Cognition, 72(1), 86–100. https://doi.org/10.1016/j.bandc.2009.10.003 Shenhav, A., Cohen, J. D., & Botvinick, M. M. (2016). Dorsal anterior cingulate cortex and the value of control. In Nature Neuroscience (Vol. 19, Issue 10, pp. 1286–1291). Nature Publishing Group. https://doi.org/10.1038/nn.4384 Sherman, L. E., Rudie, J. D., Pfeifer, J. H., Masten, C. L., McNealy, K., & Dapretto, M. (2014). Development of the Default Mode and Central Executive Networks across early adolescence: A longitudinal study. Developmental Cognitive Neuroscience, 10, 148–159. https://doi.org/10.1016/j.dcn.2014.08.002 Shin, Y. W., Dzemidzic, M., Jo, H. J., Long, Z., Medlock, C., Dydak, U., & Goddard, A. W. (2013). Increased resting-state functional connectivity between the anterior cingulate cortex and the precuneus in panic disorder: Resting-state connectivity in panic disorder. Journal of Affective Disorders, 150(3), 1091– 1095. https://doi.org/10.1016/j.jad.2013.04.026 Shokri-Kojori, E., Tomasi, D., Wiers, C. E., Wang, G. J., & Volkow, N. D. (2017). Alcohol affects brain functional connectivity and its coupling with behavior: Greater effects in male heavy drinkers. Molecular Psychiatry, 22(8), 1185– 1195. https://doi.org/10.1038/mp.2016.25 Shuhui Wang, S. Y. H., Michael D, H. C., Nicholas Zezza, M., & Stiffler, S. (2015). Amygdala Volume in Offspring from Multiplex for Alcohol Dependence Families: The Moderating Influence of Childhood Environment and 5-HTTLPR Variation. Journal of Alcoholism & Drug Dependence, s1. https://doi.org/10.4172/2329-6488.s1-001 Shulman, E. P., Smith, A. R., Silva, K., Icenogle, G., Duell, N., Chein, J., & Steinberg, L. (2016). The dual systems model: Review, reappraisal, and reaffirmation. Developmental Cognitive Neuroscience, 17, 103–117. https://doi.org/10.1016/j.dcn.2015.12.010 Siegel, M., Donner, T. H., & Engel, A. K. (2012). Spectral fingerprints of large-scale neuronal interactions. In Nature Reviews Neuroscience (Vol. 13, Issue 2, pp. 121–134). Nature Publishing Group. https://doi.org/10.1038/nrn3137 Silveri, M. M., Rogowska, J., McCaffrey, A., & Yurgelun-Todd, D. A. (2011). Adolescents At Risk for Alcohol Abuse Demonstrate Altered Frontal Lobe Activation During Stroop Performance. Alcoholism: Clinical and Experimental 180 Research, 35(2), 218–228. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01337.x Silveri, M. M., Sneider, J. T., Crowley, D. J., Covell, M. J., Acharya, D., Rosso, I. M., & Jensen, J. E. (2013). Frontal lobe γ-aminobutyric acid levels during adolescence: Associations with impulsivity and response inhibition. Biological Psychiatry, 74(4), 296–304. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2013.01.033 Sion, A., Bruña Fernández, R., Martínez Maldonado, A., Domínguez Centeno, I., Torrado‐Carvajal, A., Rubio, G., Pereda, E., & Jurado‐Barba, R. (2020). Resting‐state connectivity and network parameter analysis in alcohol‐dependent males. A simultaneous EEG‐MEG study. Journal of Neuroscience Research, 98(10), 1857–1876. https://doi.org/10.1002/jnr.24673 Smith, K. W., Gierski, F., Andre, J., Dowell, N. G., Cercignani, M., Naassila, M., & Duka, T. (2017). Altered white matter integrity in whole brain and segments of corpus callosum, in young social drinkers with binge drinking pattern. Addiction Biology, 22(2), 490–501. https://doi.org/10.1111/adb.12332 Smith, S. M., Fox, P. T., Miller, K. L., Glahn, D. C., Fox, P. M., Mackay, C. E., Filippini, N., Watkins, K. E., Toro, R., Laird, A. R., & Beckmann, C. F. (2009). Correspondence of the brain’s functional architecture during activation and rest. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(31), 13040–13045. https://doi.org/10.1073/pnas.0905267106 Somerville, L. H., Hare, T., & Casey, B. J. (2011). Frontostriatal maturation predicts cognitive control failure to appetitive cues in adolescents. Journal of Cognitive Neuroscience, 23(9), 2123–2134. https://doi.org/10.1162/jocn.2010.21572 Sousa, S. S., Sampaio, A., Marques, P., Gonçalves, Ó. F., & Crego, A. (2017). Gray matter abnormalities in the inhibitory circuitry of Young Binge drinkers: A voxel-based morphometry study. Frontiers in Psychology, 8(SEP). https://doi.org/10.3389/fpsyg.2017.01567 Sousa, S. S., Sampaio, A., Marques, P., López-Caneda, E., Gonçalves, Ó. F., & Crego, A. (2019). Functional and structural connectivity of the executive control network in college binge drinkers. Addictive Behaviors, 99. https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2019.05.033 Sowell, E. R., & Jernigan, T. L. (1998). Further MRI evidence of late brain maturation: Limbic volume increases and changing asymmetries during childhood and adolescence. Developmental Neuropsychology, 14(4), 599–617. https://doi.org/10.1080/87565649809540731 Spear, L. P. (2000). The adolescent brain and age-related behavioral manifestations. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24(4), 417–463. https://doi.org/10.1016/S0149-7634(00)00014-2 Spear, L. P. (2018). Effects of adolescent alcohol consumption on the brain and behaviour. Nature Reviews Neuroscience, 19(4), 197–214. https://doi.org/10.1038/nrn.2018.10 Spinella, M. (2004). Neurobehavioral correlates of impulsivity: Evidence of prefrontal involvement. International Journal of Neuroscience, 114(1), 95–104. https://doi.org/10.1080/00207450490249347 181 Spitzer, B., & Haegens, S. (2017). Beyond the Status Quo: A Role for Beta Oscillations in Endogenous Content (Re)Activation. Eneuro, 4(4), ENEURO.0170-17.2017. https://doi.org/10.1523/eneuro.0170-17.2017 Squeglia, L. M., Ball, T. M., Jacobus, J., Brumback, T., McKenna, B. S., Nguyen- Louie, T. T., Sorg, S. F., Paulus, M. P., & Tapert, S. F. (2017). Neural predictors of initiating alcohol use during adolescence. American Journal of Psychiatry, 174(2), 172–185. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2016.15121587 Squeglia, L. M., Pulido, C., Wetherill, R. R., Jacobus, J., Brown, G. G., & Tapert, S. F. (2012). Brain response to working memory over three years of adolescence: Influence of initiating heavy drinking. Journal of Studies on Alcohol and Drugs, 73(5), 749–760. https://doi.org/10.15288/jsad.2012.73.749 Squeglia, L. M., Rinker, D. A., Bartsch, H., Castro, N., Chung, Y., Dale, A. M., Jernigan, T. L., & Tapert, S. F. (2014). Brain volume reductions in adolescent heavy drinkers. Developmental Cognitive Neuroscience, 9, 117–125. https://doi.org/10.1016/j.dcn.2014.02.005 Squeglia, L. M., Schweinsburg, A. D., Pulido, C., & Tapert, S. F. (2011). Adolescent binge drinking linked to abnormal spatial working memory brain activation: Differential gender effects. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 35(10), 1831–1841. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2011.01527.x Stagg, C. J., Bachtiar, V., Amadi, U., Gudberg, C. A., Ilie, A. S., Sampaio-Baptista, C., O’Shea, J., Woolrich, M., Smith, S. M., Filippini, N., Near, J., & Johansen- Berg, H. (2014). Local GABA concentration is related to network-level resting functional connectivity. ELife, 2014(3). https://doi.org/10.7554/eLife.01465 Stam, C. J., Nolte, G., & Daffertshofer, A. (2007). Phase lag index: Assessment of functional connectivity from multi channel EEG and MEG with diminished bias from common sources. Human Brain Mapping, 28(11), 1178–1193. https://doi.org/10.1002/hbm.20346 Steinberg, L. (2005). Cognitive and affective development in adolescence. In Trends in Cognitive Sciences (Vol. 9, Issue 2, pp. 69–74). https://doi.org/10.1016/j.tics.2004.12.005 Steinberg, L., Albert, D., Cauffman, E., Banich, M., Graham, S., & Woolard, J. (2008). Age Differences in Sensation Seeking and Impulsivity as Indexed by Behavior and Self-Report: Evidence for a Dual Systems Model. Developmental Psychology, 44(6), 1764–1778. https://doi.org/10.1037/a0012955 Steullet, P., Cabungcal, J.-H., Cuénod, M., & Do, K. Q. (2014). Fast oscillatory activity in the anterior cingulate cortex: dopaminergic modulation and effect of perineuronal net loss. Frontiers in Cellular Neuroscience, 8(August), 1–10. https://doi.org/10.3389/fncel.2014.00244 Stevens, M. C. (2016). The contributions of resting state and task-based functional connectivity studies to our understanding of adolescent brain network maturation. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 70, 13–32. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.07.027 Stevens, M. C., Pearlson, G. D., & Calhoun, V. D. (2009). Changes in the interaction 182 of resting-state neural networks from adolescence to adulthood. Human Brain Mapping, 30(8), 2356–2366. https://doi.org/10.1002/hbm.20673 Stoops, W. W., Lile, J. A., Robbins, C. G., Martin, C. A., Rush, C. R., & Kelly, T. H. (2007). The reinforcing, subject-rated, performance, and cardiovascular effects of d-amphetamine: Influence of sensation-seeking status. Addictive Behaviors, 32(6), 1177–1188. https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2006.08.006 Suárez-Suárez, S., Doallo, S., Pérez-García, J. M., Corral, M., Rodríguez Holguín, S., & Cadaveira, F. (2020). Response Inhibition and Binge Drinking During Transition to University: An fMRI Study. Frontiers in Psychiatry, 11. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00535 Swann, N., Tandon, N., Canolty, R., Ellmore, T. M., McEvoy, L. K., Dreyer, S., DiSano, M., & Aron, A. R. (2009). Intracranial EEG Reveals a Time- and Frequency-Specific Role for the Right Inferior Frontal Gyrus and Primary Motor Cortex in Stopping Initiated Responses. Journal of Neuroscience, 29(40), 12675–12685. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3359-09.2009 Swick, D., Ashley, V., & Turken, A. U. (2008). Left inferior frontal gyrus is critical for response inhibition. BMC Neuroscience, 9(1), 102. https://doi.org/10.1186/1471-2202-9-102 Takahashi, H., Kato, M., Takano, H., Arakawa, R., Okumura, M., Otsuka, T., Kodaka, F., Hayashi, M., Okubo, Y., Ito, H., & Suhara, T. (2008). Differential Contributions of Prefrontal and Hippocampal Dopamine D1 and D2 Receptors in Human Cognitive Functions. Journal of Neuroscience, 28(46), 12032–12038. https://doi.org/10.1523/jneurosci.3446-08.2008 Tamnes, C. K., Østby, Y., Fjell, A. M., Westlye, L. T., Due-Tønnessen, P., & Walhovd, K. B. (2010). Brain maturation in adolescence and young adulthood: Regional age-related changes in cortical thickness and white matter volume and microstructure. Cerebral Cortex, 20(3), 534–548. https://doi.org/10.1093/cercor/bhp118 Taulu, S., & Hari, R. (2009). Removal of magnetoencephalographic artifacts with temporal signal-space separation: demonstration with single-trial auditory- evoked responses. Human Brain Mapping, 30(5), 1524–1534. https://doi.org/10.1002/hbm.20627 Toga, A. W., Thompson, P. M., & Sowell, E. R. (2011). Mapping brain maturation. Trends in Neurosciences, 29(3), 148–159. https://doi.org/10.1016/j.tins.2006.01.007.Mapping Tseng, K. Y., & O'Donnell, P. (2007). Dopamine modulation of prefrontal cortical interneurons changes during adolescence. Cerebral Cortex, 17(5), 1235–1240. https://doi.org/10.1093/cercor/bhl034 Tzourio-Mazoyer, N., Landeau, B., Papathanassiou, D., Crivello, F., Etard, O., Delcroix, N., … Joliot, M. (2002). Automated Anatomical Labeling of Activations in SPM Using a Macroscopic Anatomical Parcellation of the MNI MRI Single-Subject Brain. 289, 273–289. https://doi.org/10.1006/nimg.2001.0978 183 Ucha, M., Roura-Martínez, D., Contreras, A., Pinto-Rivero, S., Orihuel, J., Ambrosio, E., & Higuera-Matas, A. (2019). Impulsive action and impulsive choice are differentially associated with gene expression variations of the GABAA receptor alfa 1 subunit and the CB1 receptor in the lateral and medial orbitofrontal cortices. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 13. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00022 Uddin, L. Q. (2015). Salience processing and insular cortical function and dysfunction. Nature Reviews Neuroscience, 16(1), 55–61. https://doi.org/10.1038/nrn3857 Uddin, L. Q., Kelly, A. M. C., Biswal, B. B., Castellanos, F. X., & Milham, M. P. (2009). Functional Connectivity of Default Mode Network Components: Correlation, Anticorrelation, and Causality. Human Brain Mapping, 30(2), 625– 637. https://doi.org/10.1002/hbm.20531 Uhart, M., Weerts, E. M., McCaul, M. E., Guo, X., Yan, X., Kranzler, H. R., Li, N., & Wand, G. S. (2013). GABRA2 markers moderate the subjective effects of alcohol. Addiction Biology, 18(2), 357–369. https://doi.org/10.1111/j.1369- 1600.2012.00457.x Van Leijenhorst, L., Moor, B. G., Op de Macks, Z. A., Rombouts, S. A. R. B., Westenberg, P. M., & Crone, E. A. (2010). Adolescent risky decision-making: Neurocognitive development of reward and control regions. NeuroImage, 51(1), 345–355. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2010.02.038 van Pelt, S., Boomsma, D. I., & Fries, P. (2012). Magnetoencephalography in twins reveals a strong genetic determination of the peak frequency of visually induced gamma-band synchronization. Journal of Neuroscience, 32(10), 3388–3392. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5592-11.2012 Van Veen, B. D., van Drongelen, W., Yuchtman, M., & Suzuki, A. (1997). Localization of brain electrical activity via linearly constrained minimum variance spatial filtering. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 44(9), 867–880. https://doi.org/10.1109/10.623056 Vara, A. S., Pang, E. W., Vidal, J., Anagnostou, E., & Taylor, M. J. (2014). Neural mechanisms of inhibitory control continue to mature in adolescence. Developmental Cognitive Neuroscience, 10, 129–139. https://doi.org/10.1016/j.dcn.2014.08.009 Verdejo-García, A., Lawrence, A. J., & Clark, L. (2008). Impulsivity as a vulnerability marker for substance-use disorders: Review of findings from high- risk research, problem gamblers and genetic association studies. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 32(4), 777–810. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2007.11.003 Verret, L., Mann, E. O., Hang, G. B., Barth, A. M. I., Cobos, I., Ho, K., Devidze, N., Masliah, E., Kreitzer, A. C., Mody, I., Mucke, L., & Palop, J. J. (2012). Inhibitory interneuron deficit links altered network activity and cognitive dysfunction in alzheimer model. Cell, 149(3), 708–721. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.02.046 Vidal, J., Mills, T., Pang, E. W., & Taylor, M. J. (2012). Response inhibition in adults 184 and teenagers: Spatiotemporal differences in the prefrontal cortex. Brain and Cognition, 79(1), 49–59. https://doi.org/10.1016/j.bandc.2011.12.011 Villafuerte, S., Strumba, V., Stoltenberg, S. F., Zucker, R. A., & Burmeister, M. (2013). Impulsiveness mediates the association between GABRA2 SNPs and lifetime alcohol problems. Genes, Brain and Behavior, 12(5), 525–531. https://doi.org/10.1111/gbb.12039 Volkow, N. D., Wang, G.-J., Begleiter, H., Porjesz, B., Fowler, J. S., Telang, F., Wong, C., Ma, Y., Logan, J., Goldstein, R., Alexoff, D., & Thanos, P. K. (2006). High levels of dopamine D2 receptors in unaffected members of alcoholic families: possible protective factors. Archives of General Psychiatry, 63(9), 999–1008. https://doi.org/10.1001/archpsyc.63.9.999 Wang, G. Y., van Eijk, J., Demirakca, T., Sack, M., Krause-Utz, A., Cackowski, S., Schmahl, C., & Ende, G. (2017). ACC GABA levels are associated with functional activation and connectivity in the fronto-striatal network during interference inhibition in patients with borderline personality disorder. NeuroImage, 147, 164–174. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2016.12.013 Weil, L. G., Fleming, S. M., Dumontheil, I., Kilford, E. J., Weil, R. S., Rees, G., Dolan, R. J., & Blakemore, S.-J. (2013). The development of metacognitive ability in adolescence. Consciousness and Cognition, 22(1), 264–271. https://doi.org/10.1016/j.concog.2013.01.004 Weiland, B. J., Sabbineni, A., Calhoun, V. D., Welsh, R. C., Bryan, A. D., Jung, R. E., Mayer, A. R., & Hutchison, K. E. (2014). Reduced left executive control network functional connectivity is associated with alcohol use disorders. Alcoholism, Clinical and Experimental Research, 38(9), 2445–2453. https://doi.org/10.1111/acer.12505 Westling, E., Andrews, J. A., Hampson, S. E., & Peterson, M. (2008). Pubertal Timing and Substance Use: The Effects of Gender, Parental Monitoring and Deviant Peers. Journal of Adolescent Health, 42(6), 555–563. https://doi.org/10.1016/j.jadohealth.2007.11.002 Wetherill, R. R., Squeglia, L. M., Yang, T. T., & Tapert, S. F. (2013). A longitudinal examination of adolescent response inhibition: Neural differences before and after the initiation of heavy drinking. Psychopharmacology, 230(4), 663–671. https://doi.org/10.1007/s00213-013-3198-2 Whelan, R., Watts, R., Orr, C. A., Althoff, R. R., Artiges, E., Banaschewski, T., Barker, G. J., Bokde, A. L. W., Büchel, C., Carvalho, F. M., Conrod, P. J., Flor, H., Fauth-Bühler, M., Frouin, V., Gallinat, J., Gan, G., Gowland, P., Heinz, A., Ittermann, B., … Garavan, H. (2014). Neuropsychosocial profiles of current and future adolescent alcohol misusers. Nature, 512(7513), 185–189. https://doi.org/10.1038/nature13402 Whitford, T. J., Rennie, C. J., Grieve, S. M., Clark, C. R., Gordon, E., & Williams, L. M. (2007). Brain maturation in adolescence: Concurrent changes in neuroanatomy and neurophysiology. Human Brain Mapping, 28(3), 228–237. https://doi.org/10.1002/hbm.20273 Womelsdorf, T., & Everling, S. (2015). Long-Range Attention Networks: Circuit 185 Motifs Underlying Endogenously Controlled Stimulus Selection. In Trends in Neurosciences (Vol. 38, Issue 11, pp. 682–700). Elsevier Ltd. https://doi.org/10.1016/j.tins.2015.08.009 Wong, M. M., Zucker, R. A., Puttler, L. I., Nigg, J. T., Fitzgerald, H. E., Jester, J. M., Glass, J. M., & Adams, K. (2006). Behavioral control and resiliency in the onset of alcohol and illicit drug use: A prospective study from preschool to adolescence. Child Development, 77(4), 1016–1033. https://doi.org/10.1111/j.1467-8624.2006.00916.x Xiao, L., Bechara, A., Gong, Q., Huang, X., Li, X., Xue, G., Wong, S., Lu, Z. L., Palmer, P., Wei, Y., Jia, Y., & Johnson, C. A. (2013). Abnormal affective decision making revealed in adolescent binge drinkers using a functional magnetic resonance imaging study. Psychology of Addictive Behaviors, 27(2), 443–454. https://doi.org/10.1037/a0027892 Zandbelt, B. B., & Vink, M. (2010). On the Role of the Striatum in Response Inhibition. PLoS ONE, 5(11), e13848. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0013848 Zelazo, P. D., & Müller, U. (2002). Executive Function in Typical and Atypical Development. In Usha Goswami (Ed.), Blackwell Handbook of Childhood Cognitive Development (pp. 445–469). Blackwell Publishers Ltd. https://doi.org/10.1002/9780470996652.ch20 Zhu, X., Cortes, C. R., Mathur, K., Tomasi, D., & Momenan, R. (2017). Model-free functional connectivity and impulsivity correlates of alcohol dependence: a resting-state study. Addiction Biology, 22(1), 206–217. https://doi.org/10.1111/adb.12272 Zucker, R. A., Heitzeg, M. M., & Nigg, J. T. (2011). Parsing the Undercontrol- Disinhibition Pathway to Substance Use Disorders: A Multilevel Developmental Problem. Child Development Perspectives, 5(4), 248–255. https://doi.org/10.1111/j.1750-8606.2011.00172.x Zuckerman, M. (2007a). The sensation seeking scale V (SSS-V): Still reliable and valid. Personality and Individual Differences, 43(5), 1303–1305. https://doi.org/10.1016/j.paid.2007.03.021 Zuckerman, M. (2007b). Sensation seeking and risky behavior. In Sensation seeking and risky behavior. American Psychological Association. https://doi.org/10.1037/11555-000 186 ANEXOS ANEXOS CAPITULO 2 Tabla A 1. Resultados análisis de correlación muestra completa. Variables 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1. Ratio BD 1 2. Edad 0,33 1 3. BDEFS 0,235 0,261 1 4. DEX 0,295* 0,173 0,604** 1 5. BIS-11 IC 0,206 -0,066 0,211 0,231 1 6. BIS-11 IM 0,282* 0,116 0,539** 0,551** 0,482** 1 7. BIS-11 Inp 0,299* -0,269* -0,029 0,336* 0,350* 0,201 1 8. BIS-11 To 0,342* -0,066 0,340* 0,566** 0,695** 0,773** 0,712** 1 9. SSS-V 0,506** -0,029 0,217 0,394** 0,025 0,301* 0,174 0,244 1 nota. BDEFS = Escala de déficits de función ejecutiva de Barkley; BIS-11 = Escala de impulsividad de Barratt; DEX= Cuestionario Disejecutivo; SSS-V= Escala de búsqueda de sensaciones. * = p < 0,05. ** = p < 0,01. 187 . Tabla A 2. Resultados análisis de correlación grupo fBD Variables 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1. Ratio BD 1 2. Edad -0,174 1 3. BDEFS -0,069 0,179 1 4. DEX 0,094 0,018 0,613** 1 5. BIS-11 IC 0,550** -0,122 0,232 0,322 1 6. BIS-11 IM 0,090 0,118 0,543** 0,545** 0,453* 1 7. BIS-11 Inp 0,554** -0,371* 0,086 0,177 0,529** 0,256 1 8. BIS-11 To 0,443* -0,052 0,415* 0,515** 0,786** 0,810** 0,685** 1 9. SSS-V 0,385* -0,029 0,217 0,394** 0,025 0,301* 0,174 0,244 1 nota. BDEFS = Escala de déficits de función ejecutiva de Barkley; BIS-11 = Escala de impulsividad de Barratt; DEX= Cuestionario Disejecutivo; SSS-V= Escala de búsqueda de sensaciones. * = p < 0,05. ** = p < 0,01. 188 Figura A 1. Diagrama de cribado de la muestra. Nota. Representación del proceso de selección de muestra. La muestra final se compuso de 39 participantes, seleccionados en función de su perfil de consumo de alcohol en la segunda evaluación. Sobre estos grupos, se analizaron los perfiles psicológicos medidos en la primera evaluación. 189 Figura A 2. Cuestionario de consumo AUDIT 190 Figura A 3. Cuestionario de consumo AUDIT (autoinforme semanal) 191 Figura A 4. Cuestionario BDEFS 192 Figura A 5. Cuestionario DEX 193 Figura A 6. Cuestionario BIS-11 194 Figura A 7. Cuestionario SSS-V 195 ANEXO CAPITULO 3 Figura A 8. Resultados análisis FC corregido por ciPLV. Nota. Representación de los enlaces significativos (rojos) tras corrección por source leakage con ciPLV. Los enlaces grises no sobrevivieron a esta corrección. 196 Figura A 9. Resultados correlación clústers SB con cuestionarios y ratio de consumo futuro. Nota. Gráficos de dispersión de las correlaciones entre los valores de FC De cada link significativo y las puntuaciones de los cuestionarios BIS-11, SSS-V y ratio de consumo. Para las correlaciones con los cuestionarios, los triángulos rojos = sujetos grupo fBD; Círculos azules sujetos grupo fLD. El eje Y = valores de PLV; El eje X = puntuaciones cuestionarios. 197 ANEXO CAPITULO 4 Figura A 10. Resultados correlación clústers SB (semilla clúster NS A) con cuestionarios y ratio de consumo futuro. Nota. Correlaciones entre los tres clústers significativos en análisis SB (A, B y C) con semilla en el clúster de NS “A” y los cuestionarios y ratio de consumo. 198 Figura A 11. Resultados correlación clústers SB (semilla clúster NS B) con cuestionarios y ratio de consumo futuro. Nota. Correlaciones entre los tres clústers significativos en análisis SB (A, B y C) con semilla en el clúster de NS “B” y los cuestionarios y ratio de consumo. 199 Listado de abreviaturas ACC: córtex cingulado anterior AF: anisotropía fraccionada AR: Autorregulación BD: Binge drinking BOLD: Blood Oxigen Level Dependent CBPT: Cluster based permutation test CC: Control cognitivo CI: Control inhibitorio ciPLV: Corrected imaginary part of PLV DA: Dopamina/Dopaminérgico DAx: Difusividad axial DM: Difusividad media DMN: Red de activación por defecto DRD: Recep de dopamina DTI: Imagen por tensor de difusión ECN: Red ejecutiva Central EEG: electroencefalografía fBD: Futuros Binge-drinkers FC: Conectividad funcional FDR: False Discovery rate FE: Funciones ejecutivas fLD: Futuros light-drinkers GABRA: Receptor de GABA Glu: Glutamato / Glutamatérgico HF: Historia familiar (positiva o negativa) Hip: Hipocampo IC: Impulsividad cognitiva IC: Índice de confianza IFG: Giro frontal inferior IM: Impulsividad motora INI: Interneurona inhibitoria INP: Impulsividad no planeada Ins: Ínsula IPG: Giro parietal inferior MB: Materia blanca MEG: Magnetoencefalografía MFG: Giro frontal medio MG: Materia gris MT: Memoria de trabajo NAcc: Núcleo accumbens NMDA: N-metil-D-aspartato 200 NS: Fuerza nodal / Nodal strenght OFC: córtex orbito frontal PFC: Córtex prefrontal PLV: Phase Locking Value PreCu: Precuneus PV: Parvalbumina RbS: Sincronización basada en ROI RF: Red funcional RM: Resonancia magnética RMf: Resonancia magnética funcional ROI: Región de interés RS: Estado de reposo RSn: red de estado de reposo / Resting- state network SB: análisis basado en semilla SFG: Giro frontal superior SMA: Área suplementaria motora SN: Red de saliencia SNC: Sistema nerviosos central SNPs: Single nucleotide polymorphism SPG: Giro parietal superior SRC: Sistema de recompensa cerebral SS: Búsqueda de sensaciones TCA: Trastorno por consumo de alcohol UBE: Unidad de bebida estándar VD: Variable dependiente VI: Variable independiente VTA: Área tegmental ventral 201 Portada AGRADECIMIENTOS INDICE GENERAL ABSTRACT RESUMEN PLANTEAMIENTO DE LA TESIS DOCTORAL Capítulo 1: Introducción general 1.1. “Smells like teen spirit” La adolescencia: periodo de transición y cambio 1.2. “Have a drink on me” Consumo de alcohol durante la adolescencia: Binge Drinking 1.3. “Bad boys” ¿Peores cartas en el juego? Perfiles de predisposición al consumo de alcohol 1.4. ¿“Money for nothing”? Medición de la electrofisiología cerebral: Magnetoencefalógrafía 1.5. “Natural science” El modelo del conectoma funcional 1.6. Objetivos generales e hipótesis de estudio Capítulo 2: Estudio 1: “Caracterización de los perfiles de autorregulación conductual de vulnerabilidad hacia el inicio en el consumo de alcohol en adolescentes” 2.1. Introducción 2.2. Métodos 2.3. Resultados 2.4. Discusión Capítulo 3: Estudio 2: “Caracterización de redes funcionales de control inhibitorio como marcador electrofisiológico temprano de vulnerabilidad al inicio en el consumo intensivo de alcohol”. 3.1. Introducción 3.2. Materiales y métodos 3.3. Resultados 3.4. Discusión Capítulo 4: Estudio 3: “Caracterización de las redes funcionales electrofisiológicas en estado de reposo como marcadores de vulnerabilidad ante el inicio en el consumo intensivo de alcohol”. 4.1. Introducción 4.2. Métodos y materiales 4.3 Resultados 4.4 Discusión Capítulo 5: Discusión general Capítulo 6: General Conclusions REFERENCIAS ANEXOS Listado de abreviaturas