UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Farmacología TESIS DOCTORAL Métodos cuantitativos aplicados a la investigación farmacoepidemiológica MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Diego Macías Saint-Gerons Directores Ferrán Catalá-López Fernando de Andrés Rodríguez-Trelles Madrid, 2017 © Diego Macías Saint-Gerons, 2016 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA Métodos cuantitativos aplicados a la investigación en farmacoepidemiología TESIS DOCTORAL Diego Macías Saint-Gerons 2016 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA Métodos cuantitativos aplicados a la investigación en farmacoepidemiología Trabajo de investigación que presenta Diego Macías Saint-Gerons para la obtención del Grado de Doctor bajo la dirección de los doctores Ferrán Catalá- López y Fernando de Andrés Rodríguez-Trelles MADRID 2016 A mi padre, El Dr. Ferrán Catalá-López, investigador del Departamento de Medicina de la Universidad de Valencia/Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA y CIBERSAM, y del Programa de Epidemiología Clínica del Ottawa Hospital Research Institute, y el Prof. Dr. Fernando de Andrés Rodríguez-Trelles, catedrático del Departamento de Farmacología de la Universidad Complutense de Madrid, DECLARAN Que D. Diego Macías Saint-Gerons ha realizado bajo su dirección el trabajo titulado "Métodos cuantitativos aplicados a la investigación en farmacoepidemiología". Es un trabajo original, rigurosamente realizado, y es apto para ser defendido públicamente con el fin de obtener el grado de doctor. Para que así conste y surta a los efectos oportunos, se firma este documento en Madrid a 28 de junio de 2016. Prof. Dr. Fernando de Andrés Rodríguez-Trelles Dr. Ferrán Catalá-López Agradecimientos Quiero expresar mi agradecimiento, A mis directores de tesis, el Prof. Dr. Fernando de Andrés Rodríguez Trelles y el Dr. Ferrán Catalá-López, por su generosidad al darme la oportunidad, de forma desinteresada, de recurrir a su capacidad y experiencia científica en un marco de confianza, afecto y amistad. A la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a BIFAP y especialmente a la Dra. Dolores Montero por su inestimable ayuda en la realización de este trabajo; al Dr. César de la Fuente Honrubia y a los compañeros de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia, muchos de los cuáles participan como coautores en los artículos científicos que se presentan en esta tesis, confirmando que la investigación moderna no debe ser considerada un acto introspectivo y aislado, sino el fruto de la colaboración y complicidad de un gran equipo. A mi familia, en especial a mi madre Pilar y a mis tías Mª José y Mª Cruz, por su afecto y apoyo incondicional. Al resto de mis amigos, por su apoyo y por entender la importancia del tiempo dedicado a la realización de este trabajo. “Al igual que no es posible hacer buena farmacología sin hacer buena medicina, tampoco lo es hacer buena farmacoepidemiología sin hacer buena medicina. Y no es posible hacer buena medicina sin poseer cierta visión global (comunitaria o social) de la salud, la tierra, y el paisaje en que enfermos y enfermedades surgen y adquieren o pierden sentido”. Prof. Miquel Porta Serra (1995) INDICE 1. Resumen .................................................................................................... 1 2. Abstract ..................................................................................................... 8 3. Introducción ........................................................................................... 14 3.1 El ensayo clínico. Paradigma actual ........................................................ 15 3.2 La investigación en farmacoepidemiología ............................................. 17 3.2.1Los estudios de utilización de medicamentos ................................... 20 3.2.2 Los estudios observacionales del efecto de los medicamentos ......... 25 3.2.3 Las revisiones sistemáticas y metaanálisis en el estudio del efecto de los medicamentos ..................................................................................... 27 4. Hipótesis y objetivos ............................................................................ 32 4.1 Planteamiento ........................................................................................ 33 4.2 Objetivos ............................................................................................... 33 5. Trabajos científicos publicados en revistas biomédicas con revisión por pares, presentados en esta tesis doctoral (véase también apartado de “Anexos”) ............................................................... 35 5.1 Evolución del uso de medicamentos ansiolíticos e hipnóticos en España durante el período 2000-2011 (publicado en Rev Esp Salud Pública) ........... 36 5.2. Standard and intensive lipid-lowering therapy with statins for the primary prevention of vascular diseases: a population-based study (publicado en Eur J Clin Pharmacol) ........................................................................................... 46 5.3. Perfil clínico-epidemiológico de pacientes que inician terapia intensiva con estatinas para la prevención secundaria de enfermedad vascular en España (publicado en Rev Esp Salud Pública) ................................................ 58 5.4 Hepatotoxicidad en pacientes tratados con antagonistas del receptor de la endotelina: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (publicado en Med Clin (Barc)) ................................................ 72 6. Discusión ................................................................................................ 84 7. Conclusiones ........................................................................................ 105 Conclusiones de los objetivos 1.1, 1.2, y 1.3 ............................................. 106 Conclusiones del objetivo 2.1 .................................................................... 108 Conclusión global ...................................................................................... 109 8. Bibliografía ........................................................................................... 110 9. Anexos .................................................................................................. 125 9.1 Estrategia utilizada para la identificación de diagnósticos en BIFAP ..... 126 9.2 Otras publicaciones a partir de esta tesis doctoral ............................... 147 9.2.1 Prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares con estatinas en pacientes con diabetes (publicado en Med Clin (Barc))………148 9.2.2 Endothelin receptor antagonists-induced hepatotoxicity (publicado en Intern Med J) ........................................................................................... 151 9.3 Comunicaciones en congresos, prensa y reuniones científicas ............. 153   1   1. Resumen Título de la tesis: “Métodos cuantitativos aplicados a la investigación en farmacoepidemiología” Introducción La farmacoepidemiología se podría definir como una ciencia que aplica el conocimiento, métodos y razonamiento epidemiológico al estudio de los usos, efectos beneficiosos y riesgos de los medicamentos en grandes poblaciones. En general, los estudios farmacoepidemiológicos suelen adoptar la forma de estudios observacionales (estudios en los que no existe asignación del tratamiento por parte del investigador), aunque no todas las preguntas en farmacoepidemiología pueden resolverse con un único diseño de estudio, de modo que, en función de la pregunta de investigación, se pueden utilizar una gran variedad de diseños de investigación. Cuando un medicamento llega al mercado, su eficacia a corto y medio plazo se ha demostrado en unos miles de pacientes, habitualmente en ensayos clínicos frente a placebo en poblaciones seleccionadas, siendo la información sobre seguridad en esos momentos limitada, ya que la mayor parte de los estudios previos a la autorización son incapaces de identificar los efectos adversos poco frecuentes. Además, en la práctica clínica habitual, los medicamentos se suelen utilizar durante periodos más largos y con pautas de administración o indicaciones más lábiles que las autorizadas y su uso se extiende a grupos vulnerables (p.ej., pacientes ancianos, con múltiples enfermedades y polimedicados). La necesidad de información complementaria a la proporcionada por los ensayos clínicos aleatorizados durante la fase previa a la autorización del medicamento justifica   2   la investigación continuada una vez el medicamento está comercializado utilizando distintos métodos cuantitativos. Objetivos La utilización de los métodos farmacoepidemiológicos para el estudio de la utilización y los efectos de los medicamentos. 1. Aplicación de métodos farmacoepidemiológicos para el estudio de la utilización de medicamentos. 1.1 Describir el patrón de uso de los medicamentos en España durante un periodo determinado a partir de datos agregados (caso de estudio ecológico de la utilización de medicamentos ansiolíticos e hipnóticos en España durante 2000-2011). 1.2 Describir el perfil clínico de pacientes tratados y analizar los factores que se asocian al inicio del tratamiento (caso de estudio transversal analítico de la utilización de estatinas en prevención primaria y secundaria cardiovascular). 2. Aplicación de métodos farmacoepidemiológicos para el estudio del efecto de los medicamentos. 2.1 La síntesis de la evidencia procedente de los ensayos clínicos publicados para evaluar la seguridad de un grupo de medicamentos huérfanos (caso de estudio metaanálitico del riesgo de hepatotoxicidad en pacientes tratados con antagonistas del receptor de la endotelina: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados). Material y Métodos   3   En esta tesis se ha presentado una recopilación de cuatro trabajos científicos publicados en revistas biomédicas con revisión por pares y factor de impacto, indexadas en PubMed. Con el fin de describir el patrón de uso de los medicamentos en España durante un periodo determinado a partir de datos agregados, se llevó a cabo un estudio ecológico descriptivo del consumo de ansiolíticos e hipnóticos en España durante 2000-201 de medicamentos dispensados en oficina de farmacia y facturados a través de receta oficial con cargo al Sistema Nacional de Salud. El consumo anual y total se expresó en dosis diarias definidas por 1.000 habitantes y día (DDD/1.000 hab/día) en cada subgrupo terapéutico, principio activo y atendiendo a la semivida plasmática. También se establecieron comparaciones aproximativas con otros países. Con el fin de describir el perfil clínico de pacientes tratados y analizar los factores que se asocian al inicio del tratamiento con estatinas en prevención primaria cardiovascular, se llevó a cabo un estudio transversal a partir de datos individuales de base poblacional en pacientes con una edad ≥11 años con una primera prescripción de estatina registrada (enero 2007 - diciembre 2011). La fuente de información utilizada fue la base de datos informatizada de registros médicos de atención primaria BIFAP. Se clasificó a los pacientes como iniciadores en régimen de terapia intensiva si la dosis de estatina era mayor a simvastatina 40 mg (o dosis equivalentes en caso de iniciarse el tratamiento con una estatina diferente). Se construyeron modelos de regresión para las variables independientes con el fin evaluar la fuerza de asociación entre ellas y el uso de terapia intensiva.   4   Con el fin de describir el perfil clínico de pacientes tratados y analizar los factores que se asocian al inicio del tratamiento en prevención secundaria cardiovascular, se llevó a cabo un estudio transversal a partir de 88.751 pacientes ≥45 años con enfermedad cardiovascular que iniciaron tratamiento con estatinas (enero 2007-diciembre 2011). La fuente de información utilizada fue la base de datos informatizada de registros médicos de atención primaria BIFAP. Los tratamientos con dosis superiores a 40 mg/día de simvastatina (o estatina equipotente) se consideraron terapia intensiva. Se construyeron modelos de regresión logística multivariante con el fin de examinar la asociación de las variables relacionadas con la prescripción de terapia intensiva respecto al uso de la terapia moderada. Por último, con el fin de sintetizar la evidencia procedente de los ensayos clínicos publicados para evaluar la seguridad de un grupo de medicamentos huérfanos, se llevó a cabo una revisión sistemática y metanálisis sobre el riesgo de hepatotoxicidad de los antagonistas de la endotelina. Para ello, se realizaron búsquedas sistemáticas en PubMed/MEDLINE, the Cochrane Library y en las páginas web de las agencias reguladoras. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados y controlados en pacientes tratados con antagonistas de los receptores de la endotelina (bosentan, sitaxentan o ambrisentan) en al menos uno de los grupos de intervención. Se calculó el efecto de los tratamientos junto con los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) utilizando modelos de efectos aleatorios. La heterogeneidad se analizó mediante la Q de Cochran y la prueba I2. El sesgo de publicación se evaluó mediante gráficos en embudo y el método de Egger   5   Resultados En el primer trabajo sobre estudio de la utilización de medicamentos ansiolíticos e hipnóticos en España durante 2000-2011 a partir de datos se agregados, se observó que el uso de ansiolíticos e hipnóticos fue de 56,7 DDD/1.000 hab/día en el año 2000 y 82,9 DDD/1.000 hab/día en el año 2011 (incremento del 46,1% en el período). Lorazepam y alprazolam fueron los ansiolíticos más consumidos (20,5 y 15,6 DDD/1.000 hab/día en 2011, respectivamente), mientras que lormetazepam lo fue del grupo de los hipnóticos (18,3 DDD/1.000 hab./día en 2011). En términos relativos, lormetazepam y zolpidem fueron los hipnóticos que más incrementaron su uso (103,3% y 85,1%, respectivamente) mientras que lorazepam e hidroxicina lo fueron entre los ansiolíticos (75,1% y 72,8%, respectivamente). En España (período 2003- 2010), el incremento total en el consumo de ansiolíticos e hipnóticos fue de +34,3%, siendo del +24,0% para Portugal, +4,0% para Italia y -6,1% para Francia. En el segundo trabajo se describió el perfil clínico de pacientes tratados y se analizaron los factores asociados con el inicio del tratamiento con estatinas en prevención primaria. Se identificó a un total de 69.737 que habían recibido una primera prescripción de estatinas para la prevención primaria de enfermedad cardiovascular. Las variables predictoras para el inicio de terapia intensiva fueron los siguientes: sexo varón (odds ratio [OR] ajustado: 1,28; IC95%: 1,10– 1,48), historia previa de hipotiroidismo (1,47; 1,17–1,85), tratamiento concomitante con antidiabéticos (1,18; 1,00–1,41), proteinuria (1,87; 1,12– 3,12), edad, y año de prescripción de la estatina. Los factores de riesgo   6   modificables asociados con la estatina fueron triglicéridos elevados (1,63; 1,39–1,91), LDL elevado (1,96; 1,69–2,28), obesidad (1,25; 1,07–1,47). En el tercer trabajo se describió el perfil clínico de pacientes tratados y se analizaron los factores asociados con el inicio del tratamiento con estatinas en prevención secundaria. Se identificó a 16.857 personas adultas que iniciaron tratamiento con estatinas para la prevención secundaria. Los factores predic- tores para el inicio de terapia intensiva fueron el año de prescripción, sexo masculino (OR ajustada: 1,70; IC95%: 1,44-2,00), edad >75 años (1,39; 1,15- 1,69), historia previa de enfermedad isquémica coronaria (1,71; 1,44-2,04), accidente isquémico transitorio de cualquier localización (1,24; 0,97-1,59), tabaquismo (1,62; 1,34-1,95), hipertensión (1,41; 1,20-1,65) y tratamiento reciente con fibratos (2,32; 1,27-4,26). Por último, en el cuarto trabajo se analizó la hepatotoxicidad en pacientes tratados con antagonistas del receptor de la endotelina a partir de una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados. Se encontraron 21 estudios que cumplieron los criterios de inclusión (3.644 pacientes). Bosentán fue el fármaco evaluado en 1.689 (74%) pacientes. El riesgo relativo de cualquier reacción adversa hepática respecto a los controles fue de 2,92 (IC95% 1,85-4,62; I2 = 30,6%). Cuando la hepatotoxicidad se definió como elevaciones en alanina o aspartato aminotransferasa ≥3 veces el límite superior de lo normal, el riesgo relativo fue de 2,98 (IC 95% 1,69-5,25; I2 = 40,9%). No se observó evidencia de un posible sesgo de publicación (Egger: p = 0,68)   7   Conclusiones La utilización de métodos farmacoepidemiológicos cuantitativos a partir de datos secundarios, ya sea a través del estudio de la utilización de los medicamentos una vez comercializados o la cuantificación del riesgo de reacciones adversas a través de la síntesis de la evidencia procedente de diversos estudios en situaciones en las que no resulta factible la realización de ensayos clínicos adicionales, resulta de utilidad para la obtención de información complementaria sobre los medicamentos en farmacovigilancia.   8   2. Abstract Title “Quantitative methods applied to pharmacoepidemiological research” Introduction Pharmacoepidemiology could be defined as a science that applies the knowledge, methods and epidemiological reasoning to the study of the (beneficial and adverse) effects and uses of drugs in large populations. In general, pharmacoepidemiological studies usually take the form of observational studies (studies in which there is no treatment allocation by the investigator). However not all questions in pharmacoepidemiology can be answered through the same study design, so that, depending on the research question, a wide variety of epidemiological designs can be used. When a drug comes into the market its effectiveness in the short and medium term has been tested in a few thousand patients, usually in clinical trials performed versus placebo which include selected populations, being the safety information limited at this moment, since most of the pre-authorization studies are unable to identify rare adverse effects. In addition, in clinical practice, drugs are often used for longer periods and in therapeutic indications regimens more labile than the ones authorized and its use extends to vulnerable groups (e.g., the elderly, patients with multiple diseases, polypharmacy). The need for additional information beyond randomized clinical trials performed during the phase prior to the authorization of the medicinal justifies the continued research of the drug once is marketed by using different quantitative methods   9   Objectives The aplication of pharmacoepidemiological methods for the study of drug utilization and drug effects. 1. Application of pharmacoepidemiological methods for studying of drug utilization 1.1 To describe the pattern of drug use in Spain during a time period using aggregate data (an ecological study of the use of anxiolytic and hypnotic drugs in Spain during 2000-2011). 1.2 To describe the clinical profile of patients treated and analyze the factors associated with the initiation of a treatment (analytical cross- sectional studies of the use of statins in primary and secondary cardiovascular prevention). 2. Application of pharmacoepidemiological methods for studying the effects of marketed medicines. 2.1 To synthesize the evidence from published studies to evaluate the safety of a group of orphan drugs (a meta-analytic study to evaluate the risk of hepatotoxicity in patients treated with receptor antagonists of endothelin: systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials). Material and Method This thesis presents a compilation of four scientific papers published in peer- reviewed biomedical journals with impact factor and indexed in PubMed.   10   To describe the pattern of drug use in Spain during a time period using aggregate data (objective 1.1) we performed an ecological and descriptive study of anxiolytics and hypnotics consumption in Spain. Consumption data were obtained from the databases of medications dispensed in community pharmacies and charged through official prescriptions to the totality of the Spanish National Health System. Annual and total period consumptions were expressed in defined daily doses (DDD) per 1000 inhabitants per day (DDD/1000 person/day) by each treatment subgroup, active substance and attending the plasma half-life of the medication. Approximate comparisons were also made with some European countries. To describe the clinical profile of patients treated and analyze the factors associated with the initiation of a treatment in primary prevention of cardiovascular disease (objetive 1.2), we perfomed a cross-sectional analysis of nationwide individual data regarding individuals ≥11 years with a first prescription of statin, recorded between 1 January 2007 and 31 December 2011. Subjects were defined as intensive therapy initiators if a statin dose superior to simvastatin 40 mg (or equivalent dose if different statin) was first prescribed. Multivariable logistic regression models were built for dependent summary variables to evaluate the strength of the association between them and the use of intensive therapy. To describe the clinical profile of patients treated and analyze the factors associated with the initiation of a treatment in secondary prevention of cardiovascular disease (objetive 1.3), we performed a cross-sectional study from a sample of 88,751 patients aged ≥45 years-old with previous cardiovascular disease which initiated statin therapy between 1st January 2007 to 31st December 2011. Dose treatments >40 mg simvastatin daily (or   11   equivalent dose if different statin) were considered intensive therapy treatment. Multivariable logistic regression models were built for dependent summary variables to examine the association between and the intensive therapy utilization (vs low-moderate intensity therapy). To synthetize the evidence from published clinical trials to evaluate the safety of a group of orphan drugs, we performed systematic searches in PubMed/MEDLINE, the Cochrane Library as well as regulatory agencies websites. Randomized controlled trials in patients receiving endothelin receptor antagonists (bosentan, sitaxentan or ambrisentan) in at least one treatment group were included. Prior to data extraction, definitions of hepatotoxicity were established. Effect sizes with 95% confidence intervals were calculated using random effects models. Heterogeneity was analyzed using Cochran’s Q and I2 tests. Publication bias was assessed using Egger’s method and funnel plots were generated. Results In the first paper, the ecologic study of anxiolytic and hypnotic drugs in Spain during 2000-2011 data yielded the following results: the use of anxiolytics and hypnotics drugs was 56.7 DDD/1000 person/day in 2000 and 82.9 DDD/1000 person/day in 2011 (a +46.1% increase across the period). Lorazepam and alprazolam were the most used anxiolytics (20.5 and 15.6 DDD/1000 person/day in 2011, respectively), whereas lormetazepam was among the hypnotics (18.3 DDD/1000 person/day in 2011). In relative terms, hypnotics lormetazepam and zolpidem increased their use by 103.3% and 85.1%,   12   respectively; while anxiolytics lorazepam and hydroxyzine increased 75.1% and 72.8%, respectively. In Spain (period 2003-2010), the total increase in the consumption of anxiolytics and hypnotics was +34.3%, with 24.0% for Portugal, 4.0% for Italy, but a reduction of -6.1% for France. In the second paper the clinical profile of patients treated with statins in primary prevention were described and factors associated with the initiation of statin therapy were analyzed. Overall, 69,737 patients receiving a first prescription of statin for the primary prevention of vascular diseases were identified. Predictors for intensive therapy initiation were male gender (adjusted OR: 1.28; 95%CI: 1.10–1.48), history of hypothyroidism (1.47; 1.17–1.85), current treatment of diabetes (1.18; 1.00–1.41), proteinuria (1.87; 1.12–3.12), age, and year of statin prescription. Modifiable risk factors associated with intensive therapy were elevated tryglicerides (1.63; 1.39–1.91), elevated LDL-C (1.96; 1.69–2.28), obesity (1.25; 1.07–1.47), smoking (1.32; 1.14–1.55), comedication with ezetimibe (3.76; 1.87–7.55), fibrates (1.96; 1.43–2.70) and calcium antagonists in women (1.42; 1.02–1.98). In the third paper the 16,857 adult patients receiving a first prescription of statin for the secondary prevention of cardiovascular diseases were identified. Predictors for intensive therapy initiation were year of statin prescription, male gender (adjusted OR: 1.70; 95%CI: 1.44-2.00), age >75 years-old (1.39; 1.15- 1.69), previous history of coronary artery disease (1.71; 1.44-2.04), previous history of transient ischemic attack (1.24; 0,97-1.59), smoking (1.62; 1.34- 1.95), hypertension (1.41; 1.20-1.65) and recent use of fibrates (2.32; 1.27- 4.26).   13   Finally, the evidence from published clinical trials of endothelin was synthesized. Twenty-one trials met the inclusion criteria (3,644 patients). Bosentan was the evaluated drug in 1,689 (74%) patients who received endothelin receptor antagonists. Compared with controls, relative risk for any hepatic adverse reaction was 2.92 (1.85-4.62; I2 = 30.6%). When hepatotoxicity was defined as elevations of liver alanine or aspartate aminotransferases equal or greater than 3 times the upper limit of normal, relative risk was 2.98 (1.69- 5.25; I2 = 40.9%). No evidence of publication bias was found (Egger’s method: p = 0.68). Conclusions The utilization of secondary data using quantitative methods of pharmacoepidemiology in the analysis of the drug utilization and risk quantification of adverse reactions using evidence synthesis from multiple studies, represent an efficient way to gain complementary information of marketed medicines in pharmacovigilance, when additional clinical trials are not feasible.   14   3. INTRODUCCION   15   3.1 El ensayo clínico. Paradigma actual de la investigación de los medicamentos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha definido al ensayo clínico como un estudio de investigación que, de forma prospectiva, asigna sujetos o grupos de sujetos a una o más intervenciones relacionadas con la salud (p.ej., medicamentos, células, o procedimientos quirúrgicos) con el fin de evaluar sus efectos en la salud1. La asignación aleatoria de la intervención es la técnica más eficaz conocida para luchar contra los factores de confusión y minimizar el riesgo de sesgos, de modo que, siempre que el número de sujetos de investigación sea suficientemente grande, tiende a producir grupos de comparación homogéneos y permite establecer relaciones causa-efecto2,3. Los ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA) bien realizados se consideran el paradigma de la investigación clínica3 y constituyen la columna vertebral del procedimiento para la autorización de nuevos medicamentos por parte de las agencias reguladoras de medicamentos4,5. Sin embargo el mayor inconveniente de los ECA es su limitada validez externa6,7,8, es decir, resulta difícil la generalización de los resultados a la población por diferentes motivos: 1) el comportamiento de los participantes (médicos y pacientes) en el transcurso del ECA puede ser diferente de su comportamiento en la práctica clínica habitual; 2) a menudo los ECA se diseñan para detectar efectos en entornos controlados y poblaciones muy seleccionadas; 3) algunos grupos de la población como son los ancianos, las mujeres embarazadas, o los niños, pueden no estar suficientemente representados en los ECA; 4) cuando se utilizan variables de respuesta   16   intermedia (surrogate endpoint) como parámetros de laboratorio, éstas pueden no ser representativas del beneficio clínico real en términos de salud del paciente. Además, la realización de ECA puede no ser viable por motivos económicos - los ECA de larga duración o de gran tamaño muestral son muy costosos- o por razones legales o éticas, como cuando existen contraindicaciones al medicamento o no se alcanza una situación de equipoise clínico (indeterminación o equilibrio clínico) que refleje la incertidumbre colectiva en la comunidad científica sobre cuál de las diferentes opciones terapéuticas objeto del estudio resulta más eficaz o segura para los pacientes participantes8. De modo que cuando un medicamento llega al mercado su eficacia a corto y medio plazo se ha demostrado en unos miles de pacientes, habitualmente en ensayos clínicos frente a placebo en poblaciones seleccionadas, siendo la información sobre seguridad en esos momentos limitada, ya que la mayor parte de los estudios previos a la autorización son incapaces de identificar los efectos adversos poco frecuentes5. Además, en la práctica clínica habitual, los medicamentos se suelen utilizar durante periodos más largos y con pautas de administración o indicaciones más lábiles que las autorizadas y su uso se extiende a grupos vulnerables (p.ej., ancianos, pacientes con múltiples enfermedades, polimedicados)10. La necesidad de información complementaria a la proporcionada por los ECA durante la fase previa a la autorización del medicamento justifica la investigación continuada una vez el medicamento está comercializado utilizando distintos métodos cuantitativos.   17   3.2 La investigación en farmacoepidemiología La farmacoepidemiología se podría definir como una ciencia que aplica el conocimiento, métodos y razonamiento epidemiológico al estudio de los efectos (beneficiosos y adversos) y usos de los medicamentos en grandes poblaciones11,12 . Aunque la farmacoepidemiología puede ser de aplicación en la fase previa a la autorización de los medicamentos (p.ej., estudios de extensión con seguimiento abierto u open-label)13, las aportaciones más notables de la farmacoepidemiología se han producido en el campo de la evaluación de la seguridad de los medicamentos que han sido autorizados, hasta el punto que actualmente, la investigación farmacoepidemiológica se considera un complemento esencial de los sistemas de farmacovigilancia10,14. Los límites existentes entre la farmacovigilancia y la farmacoepidemiología han sido objeto de discusión, y aunque se trata de disciplinas conectadas, tienen un enfoque distinto. Su relación es similar a la que mantienen la epidemiología y la salud pública. Así pues, la farmacovigilancia, como la medicina clínica, no es una ciencia sino una actividad práctica, que se apoya en distintas disciplinas científicas, fundamentalmente en la farmacoepidemiología15. Los estudios en farmacoepidemiología pueden utilizar fuentes de información primarias o secundarias. Los estudios realizados a partir de fuentes de información primarias, obtienen la información por motivo expreso de la investigación (p.ej., mediante entrevistas, encuestas, etc). Los estudios con fuentes de información secundarias aprovechan información preexistente cuya finalidad inicial era puramente administrativa o asistencial pero que se utiliza para la investigación (p.ej., historia clínica). En este sentido, las bases de datos informatizadas que utilizan datos de historia clínica electrónica permiten la   18   realización de estudios farmacoepidemiológicos en grandes poblaciones en unos tiempos más acordes con el proceso de toma de decisiones en farmacovigilancia. Las bases de datos informatizadas no sólo simplifican la logística y reducen los costes de la investigación farmacoepidemiológica, sino que además presentan otras importantes ventajas10,16. 1) La información que contienen sobre exposición a los medicamentos de interés suele ser más completa y fiable que los estudios tradicionales basados en entrevista, ya que en ellas se registra prospectivamente su prescripción o dispensación, en vez de confiar en la memoria del entrevistado. 2) En las bases de datos informatizadas que contienen datos anonimizados no se requiere el consentimiento informado de los pacientes, de modo que se minimiza el sesgo de selección por no respuesta que acontece en los estudios basados en entrevistas. 3) En los estudios de casos y controles, permiten una selección auténticamente poblacional de los controles; cuando se usan otros procedimientos (p.ej., controles hospitalarios) no existe la seguridad de que la selección de los controles sea independiente de la exposición de los medicamentos de interés. A la hora de llevar a cabo estudios farmacoepidemiológicos en bases de datos, es imprescindible conocer de antemano: 1) el sistema sanitario de la base de datos que se utiliza; 2) la calidad de los datos que se destinan a la investigación17,18. Además bajo determinadas circunstancias la realización del estudio en bases de puede no ser factible como cuando19: 1) el medicamento de interés se dispensa sin receta; 2) el evento clínico de interés no recibe atención médica o no se atiende en el nivel asistencial donde se va realizar el estudio; 3) no existe un código o códigos válidos para definir el evento clínico   19   de interés; 4) existe falta de información sobre variables potencialmente confusoras. En general, los estudios farmacoepidemiológicos suelen adoptar la forma de estudios observacionales (estudios en los que no existe asignación del tratamiento por parte del investigador), aunque no todas las preguntas en farmacoepidemiología pueden resolverse con un único diseño de estudio, de modo que, en función de la pregunta de investigación, se pueden utilizar una gran variedad de diseños epidemiológicos 20,21 (Figura 1). Figura 1. Clasificación esquemática de los principales tipos de diseños de estudios cuantitativos utilizados en farmacoepidemiología en función de la finalidad, unidad de análisis y asignación de la exposición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Pacientes y método: Se realizaron búsquedas sistemáticas en PubMed/MEDLINE, Cochrane Library y en las páginas web de las agencias reguladoras. Se incluyeron ensayos clı́nicos aleatorizados y controlados en pacientes tratados con antagonistas de los receptores de la endotelina (bosentán, sitaxentán o ambrisentán) en al menos uno de los grupos de intervención. Se calculó el efecto de los tratamientos junto con los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) utilizando modelos de efectos aleatorios. La heterogeneidad se analizó mediante la Q de Cochran y la prueba I2. El sesgo de publicación se evaluó mediante gráficos en embudo y el método de Egger. Resultados: Se encontraron 21 estudios que cumplieron los criterios de inclusión (3.644 pacientes). Bosentán fue el fármaco evaluado en 1.689 (74%) pacientes. El riesgo relativo de cualquier reacción adversa hepática respecto a los controles fue de 2,92 (IC 95% 1,85-4,62; I2 = 30,6%). Cuando la hepatotoxicidad se definió como elevaciones en alanina o aspartato aminotransferasa ! 3 veces el lı́mite superior de lo normal, el riesgo relativo fue de 2,98 (IC 95% 1,69-5,25; I2 = 40,9%). No hay evidencia de un posible sesgo de publicación (Egger: p = 0,68). Conclusiones: Los resultados sugieren que los antagonistas de los receptores de la endotelina se asocian a un mayor riesgo de hepatotoxicidad. No hay suficientes datos de hepatotoxicidad de antagonistas de la endotelina diferentes al bosentán para establecer sus riesgos individuales. ! 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Hepatotoxicity in patients treated with endothelin receptor antagonists: Syste- matic review and meta-analysis of randomized clinical trials Keywords: Bosentan Ambrisentan Sitaxentan Sitaxsentan Randomized controlled trial Meta-analysis Hepatic event Hepatotoxicity Liver injury A B S T R A C T Background and objective: We evaluated the risk of hepatotoxicity associated to endothelin receptor antagonists. Patients and method: Systematic searches in PubMed/MEDLINE, the Cochrane Library as well as regulatory agencies websites were performed. Randomized controlled trials in patients receiving endothelin receptor antagonists (bosentan, sitaxentan or ambrisentan) in at least one treatment group were included. Prior to data extraction, definitions of hepatotoxicity were established. Effect sizes with 95% confidence intervals were calculated using random effects models. Heterogeneity was analysed using Cochran’s Q and I2 tests. Publication bias was assessed using Egger’s method and funnel plots were generated. * Autor para correspondencia. Correo electrónicos: dmacias.sg@gmail.com, diegomac3@hotmail.com (D. Macı́as Saint-Gerons). ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a 0025-7753/$ – see front matter ! 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.01.042   84   6. DISCUSIÓN   85   En la presente tesis doctoral, elaborada mediante recopilación de trabajos científicos publicados en revistas biomédicas, se pone de manifiesto que la utilización de los métodos farmacoepidemiológicos a partir de datos secundarios resulta de utilidad para la obtención de información complementaria a la que proporcionan los ensayos clínicos, ya sea a través del estudio de la utilización de los medicamentos una vez comercializados o la cuantificación del riesgo de reacciones adversas que constituyen los dos objetivos esenciales de la farmacoepidemiología. La elaboración de estos trabajos ha sido resultado de la reflexión en torno a tres elementos fundamentales: la pregunta de investigación, la fuente de información y el diseño epidemiológico (Figura 4) Figura 4. Esquema para la aplicación de métodos cuantitativos en farmacoepidemiología a partir de fuentes de datos secundarios En el primero de los artículos presentados en esta tesis, se abordó un tema que siempre resulta de gran interés: el consumo y la evolución de hipnóticos y   86   ansiolíticos en condiciones de práctica clínica habitual. El objetivo principal del trabajo fue describir y explorar el patrón de uso de ansiolíticos e hipnóticos en España durante la primera década del siglo XXI, para cada subgrupo terapéutico y principio activo y comparar su incremento con el de Francia, Italia, Portugal, Noruega y Dinamarca. Durante los años 90, estudios similares habían mostrado que el consumo de estos medicamentos aumentó considerablemente en España51,52. Por otra parte en una encuesta reciente sobre abuso de drogas, se había estimado que la prevalencia de uso de hipnóticos sedantes en España durante el año 2011 era del 11% en población general53. Las fuentes de información para la realización de EUM se clasifican en: 1) bases de datos con información de medicamentos ligada al diagnóstico y 2) bases de datos con información de medicamentos no ligada al diagnóstico12. Éstas últimas son las bases de datos más utilizadas para los EUM de consumo de medicamentos. En España, las bases de datos de la Dirección General de Cartera Básica de Servicios del Sistema Nacional de Salud y Farmacia contienen datos de dispensación agregados y constituyen la fuente de datos más utilizada para la elaboración de estudios de consumo en nuestro país54. Estas bases de datos fueron creadas para gestionar la facturación de las farmacias. La información disponible incluye, el código nacional del medicamento, el nombre de la presentación farmacéutica, mes y año de facturación, CCAA y el número unidades dispensadas. La utilización de estas fuentes de información comporta una serie de limitaciones generales-más allá de la no inclusión de la indicación diagnóstica ni la identificación del paciente- que deben ser tenidas en cuenta: (1) falta de información sobre el origen de la prescripción (especialista o médico de atención primaria), (2) las recetas dispensadas pueden no haber   87   llegado a consumirse y tampoco figuran las recetas prescritas no dispensadas, (3) no contiene datos de dispensación de medicamentos de venta libre ni de medicamentos de uso hospitalario. Conocidas las limitaciones propias de la fuente de información, el estudio del consumo de medicamentos ansiolíticos e hipnóticos resulta factible porque los ansiolíticos e hipnóticos se utilizan principalmente de manera ambulatoria y se dispensan con cargo a receta (no son medicamentos de venta libre) además la mayor parte de estos medicamentos se consideran “psicótropos” al estar incluidos en las listas del Convenio sobre sustancias Psicotrópicas de Viena, que conlleva el registro riguroso de todas las dispensaciones de esta clase de medicamentos55. El diseño epidemiológico de los estudios de consumo se corresponde con un estudio observacional ecológico aplicado al análisis de datos agregados de medicamentos. En este tipo de estudios de consumo las unidades de observación son poblaciones geográficamente definidas, en este caso a nivel de país. La utilización de las bases datos mencionadas se consideran representativas del 98% de la población española con cobertura sanitaria, excluidas las mutualidades de funcionarios. La cuantificación del consumo de los medicamentos se llevó a cabo mediante una estandarización - el cálculo del número de dosis diaria definidas (DDD) –, esta unidad técnica de medida permite comparar los datos de consumo entre diferentes países que permite la comparación entre países, de un modo similar a la estandarización de prevalencias de enfermedad con propósitos comparativos utilizada en los estudios ecológicos. Este método permite la descripción de tendencias de consumo para un periodo determinado22.   88   Sin embargo, la mayor limitación de este método, radica en que, al tratarse de un estudio ecológico de carácter descriptivo, no permite valorar si la causa del consumo de medicamentos se debe al aumento del número de pacientes tratados o al aumento de la duración de los tratamientos, tampoco se puede descartar que se deba a una combinación de ambos factores. Por otra parte, la estimación del consumo a través del valor de la DDD que establece la OMS presenta otras limitaciones, ya que en ocasiones pueden existir diferencias entre el valor de la DDD establecido por la OMS y la dosis real utilizada en la práctica clínica. Otro aspecto a tener en cuenta es que el consumo real de estos medicamentos podría ser mayor que el reflejado en este estudio, ya que no incluye la dispensación a cargo de receta privada. Además, el denominador considerado fue el censo de la población española, una población más numerosa que la que recibe medicamentos con cargo al SNS. La clasificación de los principios activos en los subgrupos terapéuticos NO5B “ansiolíticos” y N05C “hipnóticos” que establece la Anatomical Therapeutic Chemical Classification (ATC) recomendado por la OMS para los estudios de utilización de medicamentos que permitió una clasificación homogénea de todas la benzodiacepinas y análogos de benzodiacepinas de uso ambulatorio que tienen indicación autorizada en el tratamiento de la ansiedad y/o el insomnio. En la clasificación ATC, los fármacos se clasifican según su principal indicación terapéutica, sin embargo este método de clasificación no está exento de limitaciones ya que introduce cierto grado de arbitrariedad en la clasificación en aquellos medicamentos que tienen varias indicaciones diferentes. Así, en nuestro estudio la clasificación llevada a cabo según la ATC clasificó hidroxicina, un antihistamínico indicado en el tratamiento del   89   insomnio, como ansiolítico (N05B). Sin embargo, este principio activo presenta además otras indicaciones propias de los antihistamínicos tales como el tratamiento del prurito. No obstante, la clasificación según el ATC tiene como gran ventaja su utilización con fines comparativos. En nuestro estudio se pudieron establecer comparaciones en el mismo periodo con países de nuestro entorno (Italia, Francia y Portugal) y países nórdicos (Noruega y Dinamarca). Además, a partir de los resultados de nuestro trabajo otros investigadores han establecido comparaciones con datos regionales56 y de otros países57. Por otra parte, estudios ecológicos pueden ayudar a describir una enfermedad o factor de riesgo en relación a variables de interés como puede ser la utilización de servicios sanitarios58 o el impacto de variables socioeconómicas en el consumo de medicamentos. En este sentido, los resultados de nuestro trabajo han permitido contextualizar recientemente la evolución del consumo de psicofármacos con la crisis económica en España59, y podrían servir para formular nuevas hipótesis en futuros estudios sin olvidar posibles problemas de sesgos de agregación, o falacia ecológica58. Por último, una utilidad importante de los estudios de consumo es la planificación de servicios o la política sanitaria, como la necesidad de estrategias para la deprescripción60 o de abordajes terapéuticos mediante tratamientos alternativos a las benzodiacepinas61. El progreso de los EUM está condicionado por la disponibilidad y fiabilidad de datos y de los avances en los sistemas de información que han evolucionado de los registros administrativos a las historias clínicas de salud54. En el segundo y tercer artículos presentados en esta tesis se ha estudiado la utilización de medicamentos desde una perspectiva diferente a la que proporcionan los   90   estudios de consumo. Un estudio de consumo previo había estimado que la utilización de estatinas en España había pasado de 14,7 DHD en el año 2000 a 91,6 DHD en 2012 (incremento del 522%)62. Entre las posibles hipótesis para explicar el aumento del uso se podrían citar: 1) la extensión del uso por la aparición de genéricos y abaratamiento de los costes, 2) la extensión del uso de estatinas a poblaciones con poco riesgo cardiovascular, y 3) el aumento de la utilización de estatinas a dosis altas o potentes (uso de terapia intensiva). Las estatinas constituyen un grupo farmacológico que ha demostrado eficacia y seguridad en el tratamiento de las dislipemias y la prevención de enfermedad cardiovascular. Sin embargo los ensayos clínicos que han comparado el uso de terapia intensiva con estatinas frente a la terapia moderada han encontrado mayor frecuencia de miopatías –incluyendo rabdomiolisis-, insuficiencia renal y diabetes, entre otras reacciones adversas. La prescripción del medicamento constituye uno de los eslabones de la “cadena del medicamento” que determina, junto con otros factores, los efectos finales del medicamento22. De ahí la importancia de los EUM que pueden proporcionar una información del uso en el contexto de la práctica clínica habitual. Tal y como se ha comentado en el apartado de introducción, es un fenómeno frecuente que en la práctica clínica habitual el uso de un medicamento se extienda a poblaciones escasamente representadas en los ECA como por ejemplo los pacientes en prevención primaria de la enfermedad vascular en los que el balance beneficio riesgo respecto al uso de terapia moderada es muy discutible63. Además, tiene especial interés conocer el uso de los medicamentos en situaciones basales de riesgo como cuando se prescriben junto con medicamentos que interaccionan o en presencia de contraindicaciones.   91   El análisis de la utilización de la terapia intensiva con estatinas requiere la utilización de una fuente de datos individuales que contenga información de medicamentos ligada al diagnóstico. Los avances de los sistemas de información han permitido la creación de bases de datos informatizadas a partir de datos individuales de salud obtenidos rutinariamente o durante la práctica clínica habitual64. Con ellas se ha podido estudiar cohortes de cientos de miles de individuos, algo realmente impensable con la metodología «tradicional». Las bases informatizadas de salud se clasifican, según su origen, en dos tipos principales: 1) De tipo administrativo, cuya información, estructura y organización de los datos se ha hecho con el propósito de facilitar la facturación de medicamentos y productos sanitarios a entidades proveedoras de servicios sanitarios. La facturación requiere una información limitada, como el tipo de cobertura sanitaria, datos del servicio médico y diagnósticos asociados (ambulatorios y hospitalarios), análisis de laboratorio y medicación dispensada en las farmacias. La información individual del paciente se almacena en archivos diferentes enlazados a través de un identificador único por cada paciente. Este tipo bases de datos son comunes en Norteamérica como por ejemplo las bases de datos Health Cooperative (EEUU), las bases de datos Medicaid (EEUU), y Health Services in Saskatchewan (Canadá). 2) De datos de historias clínicas electrónicas y sistemas enlazados (No administrativas). Las bases de datos de historias clínicas electrónicas recogen la información como parte de la práctica asistencial y no con fines de facturación   92   como sucede en las bases de datos administrativas. Es te tipo de bases de datos, son más comunes en Europa que en Norteamérica, en especial son características de los países con sistemas nacionales de Salud basados en Atención Primaria como Reino Unido y España. En estos países la Atención Primaria constituye la puerta de acceso al sistema de salud. Estas bases de contienen documentación referida a los diagnósticos y tratamientos de los pacientes. Los médicos mantienen actualizada la historia clínica de los pacientes incluyendo las visitas, diagnostico de nuevos eventos incluyendo los diagnósticos de la interconsulta, hospitalizaciones y test de laboratorio. En comparación con las bases de datos administrativas, las bases de datos de historias clínicas contienen información más detallada sobre algunos factores de riesgo como el consumo de alcohol, tabaquismo, altura, y peso. Sin embargo, puede que estos datos no estén disponibles para todos los pacientes. En España existen actualmente tres bases de datos de historias clínicas electrónicas diseñadas para la realización de estudios farmacoepidemiológicos. La base de datos del Sistema de Información para el Desarrollo de la Investigación en Atención Primaria (SIDIAP) 65 y la base de datos del Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (IACS) 66, en Cataluña y Aragón respectivamente son bases de datos con cobertura regional. Por otra parte, a nivel nacional se encuentra la Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP). BIFAP es una es una base de datos informatizada financiada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) 67. La población de estudio que proporcionan las bases de datos poblacionales constituye un subconjunto de la población fuente (figura 5) 64.   93   Figura 5. Jerarquía de las poblaciones de los estudios realizados en bases de datos automatizadas64 Población  del  estudio Población  de  la  base  de   datos Población  fuente Según el Profesor Brian Strom12, para alcanzarse las necesidades de la farmacoepidemiología la base de datos ideal debería incluir la historia clínica completa de todos los pacientes (a nivel ambulatorio y hospitalario, incluidas las visitas a urgencias, los resultados de las pruebas de laboratorio, pruebas diagnósticas y toda la información sobre los medicamentos recibidos por el paciente ya sean prescritos o no). En BIFAP, la información disponible incluye datos demográficos, datos de prescripciones, diagnósticos codificados con el diccionario de la Clasificación Internacional de la Atención Primaria (CIAP), información sobre derivación al especialista, pruebas de laboratorio y texto libre adicional que completa la historia clínica. Las estatinas son un grupo de medicamentos que se dispensan con cargo a receta y que se prescribe mayoritariamente por los médicos de Atención Primaria (AP). Por otra parte, el seguimiento de los pacientes hipercolesterolémicos también se lleva a cabo por los médicos de AP. Los diseños de estudios que se llevan a cabo en este tipo de   94   bases de datos son, en general, estudios observacionales 64. Para este EUM se optó por un estudio con diseño transversal de “nuevos usuarios” que permitiese, por una parte, describir el perfil clínico individual de los pacientes tratados y, por otra, analizar los factores predictores del inicio de tratamiento con terapia intensiva. El grupo de interés estaba constituido por pacientes que iniciaban tratamiento con estatinas en régimen de terapia intensiva y el grupo de referencia por los pacientes que iniciaban tratamiento en régimen de terapia moderada. Al tratarse de un diseño de “nuevos usuarios”, se incluyeron únicamente exposiciones incidentes (iniciadores). Este diseño ha permitido la exclusión de los casos prevalentes, que de haberse considerado en los análisis, hubieran sesgado los resultados ya que algunas variables como los niveles de lípidos se hubiesen modificado en caso de exposición previa a tratamiento con estatinas. En el diseño del estudio también se tuvo en cuenta el posible sesgo de indicación ya que era más probable la prescripción de terapia intensiva en los pacientes más graves. Por ese motivo, uno de los estudios se llevó a cabo en población con antecedentes de enfermedad vascular (prevención secundaria) y el otro estudio en pacientes sin antecedentes de enfermedad vascular (prevención primaria). La definición de los eventos de interés que permitió la clasificación de los pacientes en prevención primaria o secundaria se construyó mediante una selección de códigos CIAP junto con una estrategia de búsqueda basada en algoritmos diseñados para la búsqueda de cadenas de texto específicas de los diagnósticos de interés ubicados en los campos de texto libre de la historia clínica electrónica (Anexo 10.1). Una ventaja de la utilización de algoritmos para la búsqueda de cadenas de texto relacionadas con diagnósticos fue que permitió la utilización de información desestructurada en la historia clínica aumentando la sensibilidad en la captura de diagnósticos de interés, que   95   no se hubiesen codificado en la historia clínica. Sin embargo, este método tiene como inconveniente el riesgo de mala clasificación (falta de especificidad). Por este motivo, se hacen necesarias llevar a cabo estrategias de validación adicionales sobre los diagnósticos capturados por los algoritmos, que en este trabajo afectaron al 5% de los diagnósticos identificados. En el análisis epidemiológico es común que una variable tenga sólo dos valores, que corresponden a la presencia o ausencia de enfermedad o a la presencia o ausencia de exposición68. A los modelos de regresión basados en variables dependientes dicotómicas se les conoce como “regresiones binarias”. En los artículos presentados en esta tesis se utilizó como variable binaria dependiente la exposición a terapia intensiva respecto a la no exposición a terapia intensiva (exposición a terapia estándar), de modo que se construyeron modelos que permitieron analizar los factores predictores individuales asociados con la instauración de terapia intensiva. Los resultados de este trabajo han permitido caracterizar las poblaciones que reciben terapia intensiva con estatinas en España con un grado de detalle que no se puede alcanzar utilizando los estudios de consumo. La información generada fue remitida al Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) y posteriormente al Comité Europeo de Farmacovigilancia (PRAC), para su utilización en el marco de la evaluación de los riesgos relacionados con el uso de las estatinas a dosis altas69. Además, los datos de este trabajo han servido para el estudio de la utilización de terapia intensiva en la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares en pacientes diabéticos (anexo) 70.   96   En el cuarto artículo presentado en esta tesis se estudió la hepatotoxicidad asociada con los antagonistas de los receptores de la endotelina (ARE). Los ARE -ambrisentan, bosentan, sitaxentan- fueron autorizados con la designación de «medicamentos huérfanos» para el tratamiento de enfermedades raras - enfermedad arterial pulmonar y/o las úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica-. Muchas enfermedades raras afectan a unos pocos miles de pacientes, a veces menos de un centenar. A efectos reguladores, en Europa, tienen la consideración de enfermedades raras aquellas enfermedades cuya prevalencia es menor a 5 por 10.00071. La baja prevalencia de las enfermedades raras constituye la principal limitación para la inclusión de un número suficiente de pacientes en los ensayos clínicos. Ello dificulta la realización de análisis con suficiente potencia estadística que facilite la correcta interpretación y traslación de los resultados a la práctica clínica. Para estos medicamentos resulta esencial la generación de datos adicionales durante la etapa posterior a su autorización. En la etapa previa a la autorización de los ARE se habían observado casos de toxicidad hepática relacionados con el tratamiento (efecto dependiente de la dosis) y además poco tiempo después de la comercialización de sitaxentan, el laboratorio titular del medicamento (Pfizer) decidió suspender voluntariamente su comercialización tras la aparición de diversos casos mortales de daño hepático agudo. En ese contexto, la incertidumbre sobre la seguridad hepática de estos medicamentos se hacía necesario: 1) revisar la evidencia disponible hasta el momento, 2) cuantificar el riesgo de hepatotoxicidad para la clase y 3) identificar posibles diferencias en riesgo de hepatotoxicidad entre los medicamentos del grupo de los ERA. Sin embargo, existían varios impedimentos para ello. En primer lugar, aunque el daño hepático agudo es la causa más frecuente para la retirada de   97   medicamentos del mercado, este tipo de reacciones acontece con una baja frecuencia; de ahí la dificultad para su detección en los ensayos clínicos. Por otra parte, la evidencia observacional disponible en el momento posterior a la autorización provenía de la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas, que en ausencia de grupo control, impide cualquier cuantificación fiable del riesgo. Por todo ello, se decidió llevar a cabo una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados utilizando fuentes de información accesibles públicamente. Aunque los medicamentos huérfanos se autorizan a partir de un número pequeño de ensayos clínicos que no tienen gran número de pacientes, éstos constituyen una fuente de datos de gran calidad preferible a la de estudios no controlados72. Además, en numerosas ocasiones se realizan ensayos clínicos en otras indicaciones terapéuticas que pueden tener interés para evaluar un problema de seguridad concreto. Por este motivo la revisión incluyó ensayos clínicos llevados tanto en las indicaciones autorizadas como en otras indicaciones diferentes. Una fortaleza de esta estrategia fue la inclusión de un gran número de ensayos clínicos aleatorizados y controlados sobre más de 3.000 pacientes, que permitieron cuantificar el riesgo de una manera precisa, controlando posibles factores confusores. La revisión de los estudios mostró que la mayoría de los casos de hepatotoxicidad se trataba de elevaciones de enzimas hepáticas u otras reacciones adversas hepáticas sin especificar. Ningún paciente tratado con ARE presentó una insuficiencia hepática aguda ni consecuencias graves atribuibles al tratamiento durante el periodo de estudio. Se estima que la incidencia de daño hepático agudo asociado con el tratamiento con ARE es baja en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (frecuencia estimada: 1 por 10.000 hasta < 1 por 1.000)73.   98   Como en cualquier revisión sistemática el análisis no está exento de la posible falta de identificación de algún estudio, o de discrepancias entre los criterios de los revisores, si bien esto se intentó reducir utilizando criterios de inclusión predefinidos, una búsqueda lo más amplia posible y la discusión de desacuerdos entre los investigadores. Tampoco debería descartarse la posibilidad de potenciales sesgos de publicación (y de patrocinio), que tenderían a presentar al promotor para su publicación aquellos estudios con resultados favorables y a no publicar aquellos que fueran negativos en cuanto al riesgo de hepatotoxicidad se refiere. En este sentido, el metanálisis incluyó mayoritariamente ensayos clínicos que investigaban bosentán como tratamiento con ARE, el primer fármaco autorizado de la clase terapéutica y que cuenta con más estudios publicados. Por otra parte, entre las pruebas que informan de lesión hepatocelular destaca la evaluación sérica de enzimas hepáticas. Las enzimas hepáticas de mayor valor clínico son la AST y la ALT, que pueden ser útiles para definir el riesgo de hepatotoxicidad en un ensayo clínico. La ALT es una enzima más específica de daño hepático porque se localiza en el citosol del hepatocito, mientras que la AST se encuentra, además, en los riñones, el páncreas y el miocardio, entre otros. Sin embargo, en ocasiones las elevaciones de enzimas hepáticas carecen de relevancia clínica. De hecho, es conocido que si bien la elevación sérica de transaminasas se relaciona con el vertido a la sangre del contenido enzimático de los hepatocitos dañados, la gradación en los aumentos de enzimas hepáticas puede relacionarse de manera inequívoca con la gravedad de la lesión hepática. De modo que en ausencia de ensayos clínicos o estudios observacionales comparativos de seguridad en resultados finales como la insuficiencia hepática aguda, la cirrosis, la necesidad de trasplante hepático u otros efectos graves en   99   el medio-largo plazo, las elevaciones de ALT/AST son la única aproximación posible al riesgo de hepatotoxicidad. Además, dado que la mayoría de los protocolos de los ensayos clínicos permitían la disminución de la dosis en caso de aparición de reacciones adversas hepáticas, o bien la retirada del paciente del ensayo clínico, la detección precoz de estos aumentos pudo evitar, quizás en algunos casos, su agravamiento, y que se pudieran registrar casos graves de hepatotoxicidad en estos ensayos clínicos. Los metaanálisis acumulativos constituyen un método cuantitativo eficaz para la exploración de los cambios en el cuerpo de evidencia a lo largo del tiempo74. En este trabajo la aplicación del metanálisis acumulativo no encontró diferencias en el riesgo de hepatotoxicidad determinadas por el año de publicación del ensayo. Las revisión sistemática y metánalisis se ha convertido en un método cada vez más utilizado en farmacovigilancia, para refutar o descartar las alertas que surgen a partir de la notificación de sospechas de reacciones adversas75 . En el momento de la publicación de los resultados de nuestro trabajo existía disparidad en la FDA y la EMA con respecto a las recomendaciones para la minimización del riesgo de hepatotoxcidad asociado con estos medicamentos. Mientras que, por una parte la EMA recomendaba la monitorización de los niveles séricos de enzimas hepáticas a los pacientes tratados con ERA73,76, la FDA por el contrario recomendaba la monitorización de los niveles de transaminasas únicamente a los pacientes tratados con bosentán (excluyendo de la recomendación los tratados con ambrisentán)77. Tal y como se discute en el artículo presentado, se reconoce que la frecuencia de reacciones adversas  100   hepáticas pudiera ser de frecuencia y gravedad variable entre los distintos fármacos de la clase. Sin embargo, la escasez de datos para otros ARE distintos a bosentán impide valorar el riesgo individual asociado con otros ARE, de modo que no se pudo descartar el riesgo de hepatotoxicidad asociado con ambrisentán. Por ese motivo parecía prudente la recomendación de la monitorización de valores de enzimas hepáticas junto con en los pacientes tratados con ARE. Actualmente la aplicación de esta metodología en farmacovigilancia se considera un abordaje novedoso (farmacovigilancia de tercera generación), por delante de la notificación espontánea (primera generación) y la realización de estudios observacionales (segunda generación)63. Sorprendentemente, aún no constituye una actividad rutinaria de farmacovigilancia en las agencias reguladoras ni se ha enunciado la necesidad de llevarlos a cabo en la legislación vigente de farmacovigilancia. Por todo lo anterior, en esta tesis y siempre desde una perspectiva actual, encontramos que, a partir de datos secundarios, la realización de estudios de utilización (EUM) o la utilización de métodos alternativos como el metanálisis, han permitido obtener información complementaria que los ensayos clínicos individuales no habían sido capaces de proporcionar. Perspectiva futura. La era del Big Data y la expansión de las fuentes de información En los últimos años, se ha registrado un crecimiento exponencial de las fuentes de datos con potencial uso en investigación biomédica. El concepto “Big data” traducido como “datos masivos” o “datos a gran escala” ha sido acuñado por la  101   ciencia computacional para describir una tecnología basada en la utilización de grandes conjuntos de datos para su conversión en información útil para diversos propósitos78. Los datos a gran escala pueden estar formados por datos genéticos, médicos, ambientales, económicos, geográficos o datos procedentes de las redes sociales y de comunicación que, en su mayor parte, no existían hace una década79. En ciencia, los datos bien estructurados y homogéneos representan una pequeña parte de los datos disponibles ya que existen muchos otros datos no estructurados “de cola larga”, es decir innumerables conjuntos dispersos de datos generados a partir de estudios pequeños que representan una parte importante del conocimiento científico80. (Figura 4) Figura 4. Representación esquemática de los datos “de cola larga”80. !"#$%&'(&')*' )$%&+*%,+*' -*%./'0.'1,2)$3*(./4'0.' *33&/$2)&/' -*%./'*'5+*0'&/3*)*' &/%+,3%,+*(./' -*%./'(&'3.)*' )*+5*' 6*#*7.' '(&' )./'(*%./' 8.09,0%./'(&'(*%./':0;#&+.<' En sanidad la fuente principal de información clínica y asistencial es la historia clínica electrónica. Es previsible que a medida que se complete la informatización de las consultas y las historias clínicas, las bases de datos informatizadas que se basan en la historia clínica electrónica, puedan nutrirse de un número cada vez mayor de pacientes. Así en EEUU, datos recientes indican que se ha doblado la utilización de la historia clínica electrónica78.   En  102   España, a finales del año 2012, se encontraban integradas en el sistema de historia clínica electrónica 10 Comunidades Autónomas, y se disponía de información clínica de más de 15 millones de personas81. Además de la historia clínica electrónica existen otras fuentes de datos que pueden resultar coalescentes. No obstante, para la utilización de estos datos con fines de investigación sería preciso que se incorporen a cohortes o bases de datos ya estructuradas para el análisis epidemiológico79 como por ejemplo las bases de datos informatizadas. En España, las bases de datos informatizadas deberían poder enlazar la historia clínica electrónica con otras fuentes de información de gran importancia en salud pública, como los registros nacionales de mortalidad y cáncer 36. La incorporación de otras fuentes de información adicionales de carácter no sanitario, como el nivel de renta, podría añadir variables de mucho valor para la realización de estudios farmacoepidemiológicos en el futuro. Por otra parte, es cada vez es más frecuente la colaboración entre instituciones para el desarrollo de estudios conjuntos en distintas bases de datos informatizadas de distintos países o regiones de un mismo país, que tienen como resultado estudios con muestras muy grandes que aumentan la potencia estadística del estudio y permiten analizar la consistencia de los resultados 82- 84. Esta tendencia hacia los estudios en múltiples bases de datos puede que siga una evolución similar a la que, en las últimas décadas, han experimentado los ensayos clínicos, que han pasado de ser mayoritariamente unicéntricos a ser multicéntricos. Además, recientemente se ha propuesto la utilización de las bases de datos de historias clínicas electrónicas para la realización ensayos clínicos pragmáticos aleatorizados. En este tipo de “estudios híbridos” se asigna  103   el tratamiento de forma aleatoria como sucede en los ECA pero el seguimiento de los pacientes se lleva a cabo a través de la historia clínica y sigue el curso de la práctica clínica habitual como en los estudios observacionales. Este tipo de estudios podría ser muy útil en situaciones en las que existen dos o más tratamientos aceptados de uso común en la práctica clínica pero se desconoce cuál de ellos es más beneficioso. Uno de los primeros estudios de este tipo se está llevando en Reino Unido mediante una base de datos de historias clínicas electrónicas de atención primaria para comparar la eficacia de simvastatina respecto a atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia y alto riesgo cardiovascular85. Como factores limitantes para la expansión, implementación y utilización de la información en bases de datos informatizadas se podrían mencionar: 1) la falta de un identificador único reduce la capacidad para enlazar las distintas fuentes de información biomédica; 2) la complejidad de las técnicas para la organización y codificación de datos no estructurados; 3) la necesidad de recursos económicos para sufragar los costes de desarrollo y mantenimiento de los sistemas electrónicos para la gestión clínica; 4) las incertidumbres entorno a la seguridad de los datos y sobre a la cesión o venta de los datos a empresas privadas; 5) los obstáculos de tipo político así como la inexistencia de estructuras a nivel suprarregional (o supranacional) con capacidad para centralizar (y compartir) datos que permitan la investigación conjunta en las regiones (o países). Por último, se están desarrollando numerosas iniciativas para potenciar el acceso abierto a las publicaciones y a los datos procedentes de estudios científicos86. En este sentido cabría destacar el anuncio reciente de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el acceso a los datos de los ensayos  104   clínicos con medicamentos 87. La compartición de los datos mejora la transparencia, disminuye los sesgos de publicación, y facilita la comprobación de los resultados de investigación a partir de la reutilización de los datos por terceras partes, previniendo fraudes 80,88,89. En conclusión, puede que estemos ante un cambio de paradigma en la investigación en ciencias de la salud, de una investigación clásica basada en la extrapolación de los hallazgos obtenidos en muestras discretas, a la investigación basada en el estudio de grandes muestras poblacionales 90. La utilización de los métodos epidemiológicos en este escenario se antoja fundamental para el análisis del “Big Data” cuya naturaleza es mayoritariamente observacional14, 79. Además, las técnicas metanalíticas pueden ser cada vez más importantes en la síntesis de la evidencia creciente. En definitiva, el manejo y aprovechamiento de estas fuentes de información en expansión para generar información útil constituye el próximo desafío para la aplicación de los métodos de investigación en la farmacoepidemiología moderna.  105   7. CONCLUSIONES  106   Conclusiones del objetivo 1.1 Describir el patrón de uso de los medicamentos en España durante un periodo determinado a partir de datos agregados (Capítulo Estudio ecológico de la utilización de medicamentos ansiolíticos e hipnóticos en España durante 2000- 2011) 1) La realización de estudios de consumo puede llevarse a cabo de manera rápida y sencilla. 2) Los estudios de consumo constituyen un primer paso en el estudio de la utilización, proporcionando datos sobre la oferta y tendencia de uso general de los medicamentos comercializados. 3) Los estudios de consumo pueden servir para la realización de comparaciones con otros países. 4) El consumo de ansiolíticos e hipnóticos se ha incrementado de un modo considerable en España durante la última década, siendo superior incluso al reportado en otros países europeos. 5) El elevado consumo en términos absolutos de alprazolam y lorazepam, podría indicar una utilización cada vez mayor de estos medicamentos en trastornos del estado de ánimo. Conclusiones del objetivo 1.2 y 1.3. Describir el perfil clínico de pacientes tratados y analizar los factores que asocian con el inicio del tratamiento. (Capítulos 3 y 4 Estudios transversales analíticos de la utilización de estatinas en prevención primaria y secundaria)  107   1) La utilización de bases de datos de historia clínica informatizada aplicados a los EUM permite abordar cuestiones que no se pueden analizar mediante estudios de consumo. 2) La utilización de bases de datos de dato de historia clínica, permiten llevar a cabo estudios utilizando grandes tamaños de muestra. 3) El grado de sofisticación en el manejo y análisis de datos resulta mayor que en los estudios de consumo, pero pueden llevarse a cabo de manera más rápida que los estudios de campo a partir de datos primarios. 4) El uso de terapia intensiva con estatinas en prevención primaria no es demasiado alto en términos absolutos pero está aumentando. 5) En terapia intensiva con estatinas se ha observado un reemplazo en la utilización de atorvastatina por rosuvastatina. 6) La elección de terapia intensiva con estatinas en prevención primaria se asocia con los niveles de lípidos plasmásticos (LDL-c, HDL, triglicéridos) 7) Se ha encontrado una asociación entre el uso de terapia intensiva y contraindicaciones como hipotiroidismo o medicamentos que interaccionan como fibratos que aumentarían el riesgo de reacciones adversas. 8) La utilización de terapia intensiva con estatinas en prevención secundaria ha aumentado en los últimos años, y está determinada por el tipo de evento vascular previo y con la edad (>75 años, en los que el balance beneficio-riesgo podría ser discutible). 9) En prevención secundaria, los niveles de lípidos no condicionan la instauración de terapia intensiva con estatinas  108   Aplicando métodos farmacoepidemiológicos para el estudio del efecto de los medicamentos se han obtenido las siguientes conclusiones: Conclusiones del objetivo 2.1 La síntesis de la evidencia procedente de los ensayos clínicos publicados para evaluar la seguridad de un grupo de medicamentos huérfanos (Capítulo 4. Hepatotoxicidad en pacientes tratados con antagonistas del receptor de la endotelina: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados) 1) La revisión sistemática y metanálisis permite la descripción completa del cuerpo de evidencia disponible sobre el tema de interés. 2) La revisión sistemática y metanálisis constituye un método eficiente para el estudio de los efectos de los medicamentos, incluyendo la cuantificación de los efectos adversos. 3) La revisión sistemática y metanálisis es un método complementario al ensayo clínico, en situaciones que éstos individualmente carecen de la potencia estadística necesaria para la cuantificación de los efectos. 4) Los resultados sugieren que los antagonistas de los receptores de la endotelina se asocian con un incremento de riesgo de hepatotoxicidad. 5) No hay suficientes datos de hepatotoxicidad de antagonistas de la endotelina diferentes al bosentán para establecer sus riesgos individuales 6) Debido al riesgo de hepatotoxicidad observado, es recomendable la monitorización de valores de enzimas hepáticas junto con una estrecha vigilancia de otras manifestaciones clínicas de deterioro de la función hepática,  109   (como ictericia, dolor abdominal, anorexia y colestasis), en los pacientes tratados con ARE. Conclusión global La utilización de métodos farmacoepidemiológicos cuantitativos a partir de datos secundarios, ya sea a través del estudio de la utilización de los medicamentos una vez comercializados o la cuantificación del riesgo de reacciones adversas a través de la síntesis de la evidencia procedente de diversos estudios en situaciones en las que no resulta factible la realización de ensayos clínicos adicionales, resulta de utilidad para la obtención de información complementaria sobre los medicamentos en farmacovigilancia.  110   8. BIBLIOGRAFÍA  111   1. International standards for registry of clinical trials. World Health Organization; 2012; Disponible en: http://www.who.int/iris/bitstream/10665/76705/1/9789241504294_eng.pdf [último acceso 28 de junio de 2016]. 2. De Abajo FJ. Bases epidemiológicas de las farmacovigilancia En: Los primeros 25 años del sistema español de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. Primera ed: Oviedo, Universidad de Oviedo; 2010. 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Variable Nombre variable DC Nivel Nombre grupo Grupo codigos/TX T Búsque da Infarto Agudo de Miocardio Est_IAM 4 2011_IAM_ CIAP IAM_CIAP DI,CN,NT 3 2011_IAM_ TXT_LIT IAM_TXT DI,CN,NT 2 K75.0 DI,CN,NT 1 2011_IAM_ TXT_CM IAM_TXT CM Cardiopatia Isquémica Est_CI 4 2011_CI_CI AP CI_CIAP DI,CN,NT 3 2011_CI_TX T_LIT CI_TXT DI,CN,NT 2 K74.0/K75.0 /K76.0 DI,CN,NT 1 2011_CI_TX T_CM CI_TXT CM Insuficiencia Cardiaca Est_IC 4 2011_IC_CI AP ICar_CIAP DI,CN,NT 3 2011_IC_TX T_LIT ICar_TXT DI,CN,NT 2 K77.0 DI,CN,NT 1 2011_IC_TX T_CM ICar_TXT CM HTA Est_HTA 4 2011_HTA_ CIAP HTA_CIAP DI,CN,NT 3 2011_HTA_ TXT_LIT HTA_TXT DI,CN,NT 2 K86.0/K87.0 DI,CN,NT 1 2011_HTA_ TXT_CM HTA_TXT CM Accidente Est_ACV 4 2011_ACV_ ACV_CIAP DI,CN,NT  128   Cerebrovascular CIAP 3 2011_ACV_ TXT_LIT ACV_TXTG DI,CN,NT 2 K90.0 DI,CN,NT 1 2011_ACV_ TXT_CM ACV_TXTG CM Accidente Isquémico Transitorio Est_AIT 4 2011_AIT_C IAP AIT_CIAP DI,CN,NT 3 2011_AIT_T XT_LIT AIT_TXT DI,CN,NT 2 K89.0 DI,CN,NT 1 2011_AIT_T XT_CM AIT_TXT CM Diabetes Est_DM 4 2011_DM_C IAP DM_CIAP DI,CN,NT 3 2011_DM_T XT_LIT DM_TXT DI,CN,NT 2 T89.0/T90.0 DI,CN,NT 1 2011_DM_T XT_CM DM_TXT CM Enfermedad Arterial periférica Est_PAD 1 2011_PAD_ CIAP PAD_CIAP DI,CN,NT Hipotiroidismo Est_Hipot 4 2011_Hipot _CIAP Hipotiroidis mo_CIAP DI,CN,NT 3 2011_Hipot _TXT_LIT Hipotiroidis mo_TXT DI,CN,NT 2 T86.0 DI,CN,NT 1 2011_Hipot _TXT_CM Hipotiroidis mo_TXT CM Insuficiencia renal Est_Irenal 3 2011_Irenal _CIAP IRenal_CIAP DI,CN,NT 2 2011_Irenal _TXT_LIT IRenal_TXT DI,CN,NT 1 2011_Irenal Irenal_TXT CM  129   _TXT_CM DI: Antecedentes diagnósticos; CM: Comentario; CN Condicionante diagnóstico; NT: interconsulta. Tabla A2. Listado de códigos CIAP utilizados para la identificación de infarto agudo de miocardio. CIAP BIFAP DESCRIPCIÓN K75.2 INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO K75.3 INFARTO CARDIACO K75.4 INFARTO DE MIOCARDIO, AGUDO K75.8 MIOCARDIO, INFARTO DE (AGUDO) K75.9 OCLUSION (ARTERIAL) CORONARIA (INFARTO) K75.10 POSTINFARTO DE MIOC., SIND 1 K75.13 RUPTURA CORON. (INFAR.) K75.16 SINDROME POSTINFARTO DE MIOCARDIO1 K75.17 SUBAGUDA, ENF. ISQ. CARD. K75.18 TAPONAMIENTO CARDIACO (POR ROTURA) (POSTINFARTO) K75.20 EMBOLISMO (ARTERIAL) CORONARIO (INFARTO) K75.21 CARDIOPATIA ISQUEMICA (INFARTO) K75.23 INFARTO AGUDO MIOCARDIO NO Q K75.24 INFARTO DE MIOCARDIO K76.14 ISQUEMIA CARDIACA SIN ANGINA (INC. INFARTO IAM ANTIGUO) K76.5 INFARTO DE MIOCARDIO, ANTIGUO K76.6 INFARTO DE MIOCARDIO, CICATRIZADO K76.8 MIOCARDIO, INFARTO DE (CICATRIZADO) K76.9 MIOCARDIO, INFARTO DE (VIEJO, ANTIGUO) 1. Angina en el contexto de un IAM; Tabla A3. Cadenas de texto y estrategia de búsqueda utilizadas para la identificación de infarto agudo de miocardio. TÉRMINO PATRÓN  130   IAM OWA I.A.M LIKE INFART MIOCARDI MW5 INFART CORAZON MW5 INFART CARDIAC MW5 INFART INFERIO MW1 INFART LATERAL MW1 INFART ANTER MW1 INFART DIAFRAG MW1 INFART POSTERIOR MW1 INFART SEPTAL MW1 INFARTO NO Q OWA IAM NO Q OWA INFARTO SIN Q OWA IAM SIN Q OWA ANG POS INFART1 MW2 DRESSLER2 LIKE 1. Angina en el contexto de un IAM; 2. Pericarditis en el contexto de un IAM; Campos de búsqueda: Texto en literales de la tabla de diagnósticos (DI/CN/NT). Patrones de búsqueda semántica: LIKE: subcadenas; OWA: Cadena exactas; MW[X]: Palabras intercaladas donde [X] representa el número máximo de palabras-1 permitidas entre las palabras listadas buscadas como subcadenas. Tabla A.4. Listado de códigos CIAP utilizados para la identificación de cardopatía isquémica. CIAP BIFAP DESCRIPCIÓN K74.1 ANGINA DE PECHO K74.2 ANGINOSO, DOLOR K74.3 ENFERMEDAD CARDIACA ISQUEMICA SUBAGUDA NC K74.4 INESTABLE, ANGINA K74.5 CARDIOPATIA ISQUEMICA (ANGINA) K74.6 ANGOR ESTABLE  131   K74.7 ANGOR INESTABLE K74.8 ISQUEMIA MIOCARDICA CRONICA ( ANGOR) K74.9 ANGOR DE ESFUERZO K74.10 ANGOR K74.17 ANGINA VASOESPASTICA K74.18 ISQUEMIA CARDIACA CON ANGINA (INC. INFARTO IAM ANTIGUO) K74.19 ANGOR HEMODINAMICO K75.1 AMENAZA INFARTO K75.2 INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO K75.3 INFARTO CARDIACO K75.4 INFARTO DE MIOCARDIO, AGUDO K75.5 INFARTO INMINENTE K75.6 INMINENTE, INFARTO K75.7 INTERMEDIO, SIND. CORO. K75.8 MIOCARDIO, INFARTO DE (AGUDO) K75.9 OCLUSION (ARTERIAL) CORONARIA (INFARTO) K75.10 POSTINFARTO DE MIOC., SIND. K75.11 ROTURA CARDIACA K75.12 RUPTURA CORAZON K75.13 RUPTURA CORON. (INFAR.) K75.14 RUPTURA MIOCARDIO K75.15 SINDROME INTERMEDIO (CORONARIO) K75.16 SINDROME POSTINFARTO DE MIOCARDIO K75.17 SUBAGUDA, ENF. ISQ. CARD. K75.18 TAPONAMIENTO CARDIACO (POR ROTURA) (POSTINFARTO) K75.19 TROMBOSIS CORONARIA (ARTERIAS) K75.20 EMBOLISMO (ARTERIAL) CORONARIO (INFARTO) K75.21 CARDIOPATIA ISQUEMICA (INFARTO) K75.22 SINDROME CORONARIO AGUDO K75.23 INFARTO AGUDO MIOCARDIO NO Q  132   K75.24 INFARTO DE MIOCARDIO K75.14 RUPTURA MIOCARDIO K75.15 SINDROME INTERMEDIO (CORONARIO) K75.16 SINDROME POSTINFARTO DE MIOCARDIO K75.17 SUBAGUDA, ENF. ISQ. CARD. K75.18 TAPONAMIENTO CARDIACO (POR ROTURA) (POSTINFARTO) K75.19 TROMBOSIS CORONARIA (ARTERIAS) K75.20 EMBOLISMO (ARTERIAL) CORONARIO (INFARTO) K75.21 CARDIOPATIA ISQUEMICA (INFARTO) K75.22 SINDROME CORONARIO AGUDO K76.1 ANEURISMA CORONARIO NC K76.2 ATEROESCLEROSIS CORONARIA K76.3 ENFERMEDAD CARDIACA ARTERIOESCLEROTICA NC K76.4 ENFERMEDAD CARDIACA ISQUEMICA (CRONICA) NC K76.5 INFARTO DE MIOCARDIO, ANTIGUO K76.6 INFARTO DE MIOCARDIO, CICATRIZADO K76.7 ISQUEMIA MIOCARDICA (CRONICA) K76.8 MIOCARDIO, INFARTO DE (CICATRIZADO) K76.9 MIOCARDIO, INFARTO DE (VIEJO, ANTIGUO) K76.10 CARDIOPATIA ISQUEMICA NC K76.11 CARDIOPATIA ISQUEMICA SIN ANGINA K76.12 CARDIOPATIA ISQUEMICA K76.14 ISQUEMIA CARDIACA SIN ANGINA (INC. INFARTO IAM ANTIGUO) Tabla A.5. Cadenas de texto y estrategia de búsqueda para la identificación de cardiopatía isquémica. TÉRMINO PATRÓN IAM OWA I.A.M LIKE INFART MIOCARDI MW5  133   INFART CORAZON MW5 INFART CARDIAC MW5 INFART INFERIO MW1 INFART LATERAL MW1 INFART ANTER MW1 INFART DIAFRAG MW1 INFART POSTERIOR MW1 INFART SEPTAL MW1 INFARTO NO Q OWA IAM NO Q OWA INFARTO SIN Q OWA IAM SIN Q OWA ANG POS INFART MW2 DRESSLER LIKE S CORONARIO AGUDO LIKE S CORONARI AGUT LIKE SME “CORONARIO AGUDO” MW1 SME “CORONARI AGUT” MW1 SIND “CORONARIO AGUDO” MW1 SIND “CORONARI AGUT” MW1 SD “CORONARIO AGUDO” MW1 SD “CORONARI AGUT” MW1 S. “CORONARIO AGUDO” MW1 S. “CORONARI AGUT” MW1 SCASET OWA SCASEST OWA SCAEST OWA SCACEST OWA ANGOR INESTABLE MW5 ANGINA INESTABLE MW5 ANGOR REPOS MW2  134   ANGINA REPOS MW2 PRINZMETAL LIKE ANGOR PECHO MW3 ANGINA PECHO MW3 ANGOR PECTORIS MW2 ANGINA VASOESP MW2 CARDIOPAT ISQUEM MW3 ISQUEM CARDIACA MW3 ANGINA ESTABLE MW3 ANGOR ESTABLE MW3 Campos de búsqueda: Texto en literales de la tabla de diagnósticos (DI/CN/NT). Patrones de búsqueda semántica: LIKE: subcadenas; OWA: Cadena exactas; MW[X]: Palabras intercaladas donde [X] representa el número máximo de palabras-1 permitidas entre las palabras listadas buscadas como subcadenas. Tabla A.6. Listado de códigos CIAP utilizados para la identificación de insuficiencia cardiaca. CIAP BIFAP DESCRIPCIÓN K77.1 AGUDO Y SUBAGUDO EDEMA PULMONAR K77.2 CARDIACO ASMA (INSUFICIENCIA) K77.3 CONGESTIVA, INSUFICIENCIA CARDIACA K77.4 CORAZON FALLO DEL K77.5 DERECHO INSUFICIENCIA CARDIAC. K77.6 EDEMA PULMONAR (AGUDO) K77.7 FALLO CARDIACO DERECHO K77.8 FALLO CARDIACO IZQUIERDO K77.9 FALLO CORAZON K77.10 FALLO MIOCARDIO K77.11 FALLO VENTRICULO DERECHO K77.12 FALLO VENTRICULO IZQUIERDO K77.13 INSUFICIENCIA CARDIACA IZQ. K77.14 INSUFICIENCIA CARDIACA  135   K77.15 INSUF. CARDIACA BIVENTRICULAR K77.16 INSUFICIENCIA CARDIACA LEVE K77.18 EDEMA PULMONAR K77.19 INSUFICIENCIA CARDIACA DIASTOLICA K87.20 HTA BENIGNA CON CARDIOPATIA (CON FALLO CADIA.CONGESTIVO) Tabla A.7. Cadenas de texto y estrategia de búsqueda para la identificación de insuficiencia cardiaca. TÉRMINO PATRÓN INSUF CARDIAC MW1 FALLO CARDIAC MW1 ICC OWA ASMA CARDIAC MW1 Campos de búsqueda: Texto en literales de la tabla de diagnósticos (DI/CN/NT). Patrones de búsqueda semántica: LIKE: subcadenas; OWA: Cadena exactas; MW[X]: Palabras intercaladas donde [X] representa el número máximo de palabras-1 permitidas entre las palabras listadas buscadas como subcadenas. Tabla A.8. Listado de códigos CIAP utilizados para la identificación de. hipertensión arterial. CIAP BIFAP DESCRIPCIÓN K86.1 ESENCIAL, HIPERTENSION BENIGNA K86.2 HIPERTEN., HIPERTENSIVO K86.3 HIPERTEN., HIPERTENSIVO ESENCIAL BENIGNA K86.4 HIPERTEN., HIPERTENSIVO LABIL K86.5 HIPERTEN., HIPERTENSIVO NO COMPLICADA K86.6 HIPERTEN., HIPERTENSIVO SECUNDARIA, BENIGNA K86.7 HTA (NO COMPL.) K86.8 LABIL, HIPERTENSION K86.9 SECUNDARIA, HIPERTENSION BGNA. K86.11 HTA K86.12 HTA LABIL, HIPERTENSION ARTERIAL K86.13 HTA NO ESPECIFICADA  136   K86.14 HTA SECUNDARIA NO COMPLICADA, HIPERTENSION ARTERIAL K86.15 HIPERTENSION K86.16 HIPERTENSION ARTERIAL K86.17 HIPERTENSION ARTERIAL ESENCIAL K86.18 HIPERTENSION ESENCIAL (NE) K86.19 HTA GRAU I K86.20 HTA MODERADA GRAU I K86.21 HTA-DUI K86.22 HTA ESENCIAL GRADO C K86.23 HIPETENSION ARTERIAL SISTOLICA K87.1 ATEROESCLEROSIS RENAL (SECUNDARIA A HIPERT.) K87.2 HIPERTEN., HIPERTENSIVO AFECT. DE ORGA. DIANA (EXC. RETINA) K87.3 HIPERTEN., HIPERTENSIVO CARDIACA K87.4 HIPERTEN., HIPERTENSIVO CON HIPERT. DEL VENTR. IZQUIERDO K87.5 HIPERTEN., HIPERTENSIVO ENFERMEDAD CARDIACA K87.6 HIPERTEN., HIPERTENSIVO MALIGNA K87.7 HIPERTEN., HIPERTENSIVO NEFROPATIA K87.8 HIPERTEN., HIPERTENSIVO RENAL (POR ENFERM.) K87.9 HTA (COMPL.) K87.10 MALIGNA, HIPERTENSION K87.11 NEFROESCLEROSIS (SECUN. A HIPERTENSION) K87.12 CARDIOPATIA HIPERTENSIVA K87.13 HIPERTROFIA VE PER HTA K87.14 MIOCARDIOPATIA HIPERTROFICA PER HTA K87.15 NEFROANGIOSCLEROSI HIPERTENSIVA K87.16 NEFROPATIA PER HTA K87.17 SOBRECARREGA VE PER HTA K87.18 CARDIOMIOPATIA HIPERTENSIVA K87.19 HTA (COMPL.) HVI K87.20 HTA BENIGNA CON CARDIOPATIA (CON FALLO CADIA.CONGESTIVO) K87.21 HTA BENIGNA CON CARDIOPATIA (SIN FALLO CARDIA. CONGESTIV K87.22 HTA COMPLICADA (INCLUIDA HVI) F83.2 RETINOPATIA HIPERTENSIVA  137   Tabla A.9.Cadenas de texto y estrategia de búsqueda para la identificación de hipertensión arterial. TÉRMINO PATRÓ N EXCLUSIÓN HTA OWA Excluir cadenas "SIN" "DESPISTAJE" "transitori" "crisi" "embara" "BATA" "ECLAM" HIPERTENSIO ARTERIA MW3 Excluir cadenas "SIN" "DESPISTAJE" "transitori" "crisi" "embara" "BATA" Campos de búsqueda: Texto en literales de la tabla de diagnósticos (DI/CN/NT). Patrones de búsqueda semántica: LIKE: subcadenas; OWA: Cadena exactas; MW[X]: Palabras intercaladas donde [X] representa el número máximo de palabras-1 permitidas entre las palabras listadas buscadas como subcadenas. Tabla A.10.Listado de códigos CIAP utilizados para la identificación de Accidente Cerebral Vascular (ACV). CIAP BIFAP DESCRIPCIÓN K90.1 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR NC K90.2 CEREBROVASCULAR ACCIDENTE K90.3 CONVULSIONES POR APOLEJIA K90.4 CRISIS (CONVULSIONES) APOPLEJIA K90.16 PARALISIS POSTATAQUE CEREBRAL (POSTICTAL) K90.25 CONVULSIONS PER ICTUS K90.26 CONVULSIONS SECUNDARIES A AVC K90.29 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR/ICTUS/ACV (EXC. AIT) K91.4 ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR (INC. SECUELAS ICTUS, ACV) K90.6 EMBOLISMO (ARTERIAL) CEREBRAL (ICTUS) K90.14 INFARTO CEREBRAL K90.15 OCLUSION (ARTERIAL) CEREBRAL (ICTUS) K90.20 TROMBOSIS CEREBRAL (ICTUS) K90.22 AVC ISQUEMIC K90.23 AVC TROMBOTIC  138   K90.31 INFARTO CEREBRAL LACUNAR K90.8 HEMORRA., SANGR. NC CEREBRAL/ICTUS K90.10 HEMORRA., SANGR. NC INTRACRANEAL K90.11 HEMORRA., SANGR. NC MENINGEA K90.12 HEMORRA., SANGR. NC SUBARACNOIDEA K90.17 RUPTURA INTRACRANEAL (VASO) K90.18 RUPTURA VASO SANGUIN., CEREB. K90.21 AVC HEMORRAGIC K90.24 CEREBRAL, HEMORRAGIA K90.30 HEMORRAGIA SUBARACNOIDEA Tabla A.11.Cadenas de texto y estrategia de búsqueda para la identificación de Accidente Cerebral Vascular (ACV). TÉRMINO PATRÓN EXCLUSIÓN TIPO ACV OWA excluye transitori Inespecifico AVC OWA excluye transitori Inespecifico ACVA OWA excluye transitori Inespecifico A.C.V OWA excluye transitori Inespecifico A.V.C OWA excluye transitori Inespecifico ICTUS OWA excluye transitori Inespecifico ACC CEREBROV MW1 excluye transitori Inespecifico ACV ISQUEMI MW3 excluye transitori Isquémico AVC ISQUEMI MW3 excluye transitori Isquémico A.C.V ISQUEMI MW3 excluye transitori Isquémico A.V.C ISQUEMI MW3 excluye transitori Isquémico ICTUS ISQUEMI MW3 excluye transitori Isquémico ACC CEREBROV ISQUEMI MW4 excluye transitori Isquémico ACV TROMBOT MW3 Isquémico AVC TROMBOT MW3 Isquémico A.C.V TROMBOT MW3 Isquémico A.V.C TROMBOT MW3 Isquémico ICTUS TROMBOT MW3 Isquémico ACC CEREBROV TROMBO MW4 Isquémico  139   ACV LACUNAR MW3 Isquémico AVC LACUNAR MW3 Isquémico A.C.V LACUNAR MW3 Isquémico A.V.C LACUNAR MW3 Isquémico ICTUS LACUNAR MW3 Isquémico ACC CEREBROV LACUNAR MW3 Isquémico INFART CEREBRAL MW3 Isquémico INFART LACUNAR MW3 Isquémico INFART CORTIC MW2 Isquémico INFART BULBA MW4 Isquémico INFART PARIETAL MW4 Isquémico INFART CEREBELOS MW4 Isquémico INFART TALAMIC MW4 Isquémico INFART HEMISFERI MW4 Isquémico INFART PONTIN MW4 Isquémico INFART VERTEBR MW4 Isquémico INFART OCCIPIT MW4 Isquémico INFART LENTICUL MW4 Isquémico INFART CAPSULA MW4 Isquémico INFART TEMPORAL MW4 Isquémico INFART FRONTAL MW4 Isquémico INFART PROTUBER MW4 Isquémico INFART CAROTIDE MW4 Isquémico INFART HEMORRAGI MW1 Hemorrágico HEMORRAG CEREB MW2 Hemorrágico HEMORRAG CORTIC MW3 Hemorrágico HEMORRAG SUBARACN MW1 Hemorrágico HEMORRAG INTRACRAN MW3 Hemorrágico HEMORRAG VENTRIC MW3 Hemorrágico HEMATOM GANGLI MW3 Hemorrágico HEMATOM PARENQ MW2 Hemorrágico HEMATOM LOBAR MW2 Hemorrágico HEMATOM CEREB MW2 Hemorrágico  140   DERRAME CEREBRAL LIKE Hemorrágico ACV HEMORRAG MW3 Hemorrágico AVC HEMORRAG MW3 Hemorrágico ACVA HEMORRAG MW3 Hemorrágico A.C.V HEMORRAG MW3 Hemorrágico A.V.C HEMORRAG MW3 Hemorrágico ICTUS HEMORRAG MW3 Hemorrágico ACC CEREBROV HEMORRAG MW3 Hemorrágico Campos de búsqueda: Texto en literales de la tabla de diagnósticos (DI/CN/NT). Patrones de búsqueda semántica: LIKE: subcadenas; OWA: Cadena exactas; MW[X]: Palabras intercaladas donde [X] representa el número máximo de palabras-1 permitidas entre las palabras listadas buscadas como subcadenas. Tabla A.12.Listado de códigos CIAP utilizados para la identificación de Accidente Isquémico Transitorio (AIT) CIAP BIFAP DESCRIPCIÓN K89.1 ATAQUE, DESMAYO ISQUEMICO TRANSITORIO K89.2 ICTUS TRANSITORIO K89.3 ISQUEMIA CEREB., TRANS. O INTER. K89.4 SINDROME BASILAR, ARTERIA K89.5 SINDROME ROBO DE LA SUBCLAVIA K89.6 SINDROME VERTEBRAL, ARTERIA K89.7 SUBCLAVIA, SIND. DEL ROBO DE LA K89.8 TRANSITORIO ATAQUE ISQUEMICO (AIT) K89.9 VERTEBROBASILAR, INSUF. K89.10 ESPASMO ARTERIAS CEREBRALES (ISQUEMIA TRANSITOR.) K89.11 SIND. VERTEBRO-BASIL.LAR K90.28 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR TRANSITORIO Tabla A 13. Cadenas de texto y estrategia de búsqueda para la identificación de Accidente Isquémico Transitorio (AIT) TÉRMINO PATRÓN ICTUS TRANSITORI MW3  141   AVC TRANSITORI MW3 ACV TRANSITORI MW3 AIT OWA Campos de búsqueda: Texto en literales de la tabla de diagnósticos (DI/CN/NT). Patrones de búsqueda semántica: LIKE: subcadenas; OWA: Cadena exactas; MW[X]: Palabras intercaladas donde [X] representa el número máximo de palabras-1 permitidas entre las palabras listadas buscadas como subcadenas. Tabla A.14. Listado de códigos CIAP utilizados para la identificación de Diabetes Mellitus CIAP BIFAP DESCRIPCIÓN T90.11 DIABETES MELLITUS TIPO II ADO T90.12 DIABETES MELLITUS TIPO II NC T90.13 DIABETES MELLITUS TIPO II, INSULINA T90.17 DMNID T90.18 DIABETES MELLITUS, TIPO II (DIETA) T90.19 DIABETES TIPO II NO INSULINODEPENDIENTE T90.21 DIABETES MELLITUS TIPO II ADO + INSULINA T90.22 DIABETES MELLITUS TIPO II T90.1 COMA DIABETICO T90.2 DIABETES MELLITUS T90.3 DIABETES MELLITUS COMPLICADA (EXC. RETINOP) T90.5 DIABETES T90.7 CETOACIDOSIS DIABETICA T90.8 COMA HIPERGLUCEMICO T90.15 NEFROPATIA DIABETICA T90.16 NEUROPATIA DIABETICA F83.1 RETINOPATIA DIABETICA F83.4 RETINOPATIA DIABETICA NE F83.5 RETINOPATIA DIABETICA NO PROLIFERATIVA F92.4 CATARACTA DIABETICA L17.12 PIE DIABETICO  142   T90.9 COMA HIPEROSMOLAR NO CETOSICO T89.1 DIABETES MELLITUS DM TIPO 1 T89.2 DIABETES MELLITUS DM TIPO 1 (EXC. EMBARAZO) T89.3 DIABETIS MELLITUS TIPUS I T90.4 DIABETES MELLITUS TIPO I T90.20 DIABETES MELLITUS TIPO I ,INSULINA T90.14 DIABETES TIPO MODY T90.10 DIABETES GESTACIONAL W85.1 DIABETES GESTACIONAL W85.2 DIABETES GESTACIONAL (NO DM) W85.3 DIABETES MELLITUS EN EMBARAZO, PARTO O PUERPERI Tabla A.15.Cadenas de texto y estrategia de búsqueda para la identificación de Diabetes Mellitus TÉRMINO PATRÓN EXCLUSIÓN TIPO DIABET MELL 2 MW5 TIPO I ,TIPO 1 DM tipo II DIABET MELL II MW5 TIPO I ,TIPO 1 DM tipo II DIABET "TIPO 2" MW5 DM tipo II DIABET "TIPO II" MW5 DM tipo II DM "TIPO 2" MW4 DM tipo II DM "TIPO II" MW4 DM tipo II DM 2 OWA DM tipo II DM II OWA DM tipo II DIABET "TIPO 1" "TIPUS 1 " Con espacio después del 1 para la búsqueda DM tipo I DIABET "TIPO I " negado tip II (MW2) DM tipo I DM "TIPO I " negado tip II (MW2) DM tipo I DIABETES LIKE (exclusió n) INSIPIDA,GESTACION,EMBARAZO,EMBARA S,"SIN DIABET","SENSE DIABET","ANT. FAM", MODY Inespecifi co  143   DIABETIS LIKE (exclusió n) INSIPIDA,GESTACION,EMBARAZO,EMBARA S,"SIN DIABET","SENSE DIABET","ANT. FAM", MODY Inespecifi co DIABETIC LIKE (exclusió n) INSIPIDA,GESTACION,EMBARAZO,EMBARA S,"SIN DIABET","SENSE DIABET","ANT. FAM", MODY,PERFIL DIABETIC, DIETA DIABETIC Inespecifi co DM OWA (exclusió n) INSIPIDA,GESTACION,EMBARAZO,EMBARA S,"SIN DIABET","SENSE DIABET","ANT. FAM", MODY Inespecifi co Campos de búsqueda: Texto en literales de la tabla de diagnósticos (DI/CN/NT). Patrones de búsqueda semántica: LIKE: subcadenas; OWA: Cadena exactas; MW[X]: Palabras intercaladas donde [X] representa el número máximo de palabras-1 permitidas entre las palabras listadas buscadas como subcadenas. Tabla A.16.Cadenas de texto y estrategia de búsqueda para la identificación de enfermedad arterial periférica CIAP BIFAP DESCRIPCIÓN K92.5 CLAUDICACION INTERMITENTE K92.6 EMBOLISMO (ARTERIAL) K92.7 EMBOLISMO (ARTERIAL) PRECEREBRAL K92.8 ENFERMEDAD BUERGER, DE NC K92.9 ENFERMEDAD PERIFERICA VASCULAR NC K92.10 ENFERMEDAD RAYNAUD, DE NC K92.11 ESTENOSIS ARTERIAS PRECEREBRA. K92.12 OCLUSION (ARTERIAL) K92.13 OCLUSION (ARTERIAL) PRECEREBRAL K92.14 SINDROME RAYNAUD K92.15 TROMBOANGEITIS OBLITERANTE K92.16 TROMBOSIS ARTERIAL K92.17 TROMBOSIS PRECEREBRAL (ARTER.) K92.18 ACROCIANOSIS K92.19 ENFERMEDAD DE TAKAYASU K92.21 TROMBOSIS (OCLUSION) ARTERIA CENTRAL DE LA RETINA K92.22 ARTERIOPATIA PERIFERICA CRONICA  144   K92.23 ARTERIOSCLEROSI EEII K92.24 ESTENOSI TRONCS SUPRA-AORTICS K92.25 ISQUEMIA CRONICA EEII K92.26 OCLUSSIO (ARTERIAL) TRONCS SUPRA-AORTICS K92.27 TROMBOSI TRONCS SUPRA-AORTICS K92.28 ARTERIOPATIA PERIFERICA K92.29 CLAUDICACION INTERMITENTE NC K92.30 CLAUDICACION INTERMITENTE NE K92.31 ESTENOSIS ARTERIA CAROTIDA Tabla A.17.Listado de códigos CIAP utilizados para la identificación de hipotiroidismo CIAP BIFAP DESCRIPCIÓN T80.4 HIPOTIROIDISMO CONGENITO T86.0 HIPOTIROIDISMO/MIXEDEMA (NO MAPEA) T86.1 HIPOTIROID. (ADQ./CONG.) T86.2 MIXEDEMA T86.3 HIPOTIROIDISMO T86.4 COMA MIXEDEMATOSO T86.5 HIPOTIROIDISMO PRIMARIO T86.6 HIPOTIROIDISMO SECUNDARIO T86.7 HIPOTIROIDISMO SUBCLINICO T86.8 HIPOTIROIDISMO TERCIARIO T86.9 HIPOTIROIDISME SUBCLINIC T86.16 HIPOTIROIDISMO AUTOINMUNE T86.17 HIPOTIROIDISMO POSTQUIRURGICO T86.18 HIPOTIROIDISMO PRIMARIO AUTOINMUNE T86.19 HIPOTIROIDISMO SUBCLINICO AUTOINMUNE T86.20 HIPOTIROIDISMO PRIMARIO SUBCLINICO T86.21 HIPOTIROIDISMO SUBCLINICO (ADQ./CONG.) T86.22 HIPOTIROIDISMO YATROGENICO Tabla A.18. Cadenas de texto y estrategia de búsqueda para la identificación de hipotiroidismo  145   TÉRMINO PATRÓN EXCLUSIÓN Hipotiroidismo LIKE Hipotiroidisme LIKE Mixedema LIKE Campos de búsqueda: Texto en literales de la tabla de diagnósticos (DI/CN/NT). Patrones de búsqueda semántica: LIKE: subcadenas; OWA: Cadena exactas; MW[X]: Palabras intercaladas donde [X] representa el número máximo de palabras-1 permitidas entre las palabras listadas buscadas como subcadenas. Tabla A.19. Listado de códigos CIAP utilizados para la identificación de insuficiencia renal CIAP BIFAP DESCRIPCIÓN U99.5 FALLO RENAL U99.13 INSUFICIENCIA RENAL AGUDA U99.14 INSUFICIENCIA RENAL CRONICA U99.15 FRACASO RENAL AGUDO U99.16 FRACASO RENAL CRONICO U99.24 RONYO, INSUFICIENCIA U99.25 INSUFICIENCIA RENAL U99.26 TRANSPLANTE RENAL U99.27 INSUFICIENCIA RENAL LEVE U99.28 INSUFICIENCIA RENAL CRONICA ESTADIO 3 U99.29 ENFERMEDAD RENAL CRONICA U99.30 INSUFICIENCIA RENAL MODERADA U99.31 INSUFICIENCIA RENAL PRERRENAL U59.1 DIALISIS (RENAL) U59.2 RIÑON DIALISIS Tabla A.20. Listado de códigos CIAP utilizados para la identificación de proteinuria CIAP BIFAP DESCRIPCIÓN U90.1 ALBUMINURIA ORTOSTATICA U90.2 ALBUMINURIA POSTURAL  146   U90.3 POSTURAL PROTEINURIA U90.4 PROTEINURIA NC U90.5 PROTEINURIA POSTURAL/ORTOSTATICA NC Tabla A.21 Cadenas de texto y estrategia de búsqueda para la identificación de proteinuria TÉRMINO PATRÓN Proteinuria LIKE Albuminuria LIKE Campos de búsqueda: Texto en literales de la tabla de diagnósticos (DI/CN/NT). Patrones de búsqueda semántica: LIKE: subcadenas; OWA: Cadena exactas; MW[X]: Palabras intercaladas donde [X] representa el número máximo de palabras-1 permitidas entre las palabras listadas buscadas como subcadenas. Tabla A.22. Cadenas de texto y estrategia de búsqueda para la identificación de insuficiencia renal TÉRMINO PATRÓN DIALISIS LIKE INSUFICIENC RENAL MW2 FALLO RENAL MW2 TRANSPLANT RENAL MW2 TRANSPLANTE RIÑON MW3 TRANSPLANT RONYO MW3 FRACASO RENAL MW2 Campos de búsqueda: Texto en literales de la tabla de diagnósticos (DI/CN/NT). Patrones de búsqueda semántica: LIKE: subcadenas; OWA: Cadena exactas; MW[X]: Palabras intercaladas donde [X] representa el número máximo de palabras-1 permitidas entre las palabras listadas buscadas como subcadenas.  147   9.2 Otras publicaciones a partir de esta tesis doctoral  148   por aumento importante del volumen y dolor en la mama reconstruida. Se decidió realizar una intervención quirúrgica de urgencia, ante la sospecha de contaminación de prótesis mamaria. En el momento de la extracción de la prótesis se apreció gran cantidad de lı́quido de aspecto seroso, que se remitió a Microbiologı́a. Los resultados del cultivo micológico y bacterioló- gico fueron negativos. Tras la extracción de la prótesis, la paciente siguió drenando por la herida quirúrgica lı́quido seroso durante 2 semanas. Se tomaron nuevos cultivos seriados de manera ambulatoria, con resultados negativos para cultivos bacteriológi- cos, anaerobios y micológicos. Tras 6 meses sin sintomatologı́a y con cultivos negativos previos, en febrero de 2013 se decidió completar la reconstrucción mamaria, colocándose expansor mamario tipo Becker 35. La evolución posquirúrgica inmediata fue favorable y la paciente fue dada de alta con drenajes. En el seguimiento posoperatorio, de forma ambulatoria, se observó débito abundante que no disminuı́a y que empezó a tomar coloración oscura, por lo que se tomaron nuevas muestras para cultivo. Se aislaron micobacterias de crecimiento rápido sin identificar. En un nuevo cultivo unos dı́as después se identificó M. chelonae sub. abscessus. Atendiendo al resultado del cultivo, se decidió la extracción de la prótesis mamaria en marzo de 2013. En el acto quirúrgico de extracción de la prótesis se obtuvo abundante lı́quido de aspecto purulento. Se valoró por la Unidad de Enfermedades Infecciosas, pautando tratamiento intravenoso con imipenem 500 mg/6 h y amikacina. En el momento actual está asintomática. No desea ser reintervenida para completar la reconstrucción mamaria. Como conclusión podemos resumir que en los últimos tiempos se están incrementando las observaciones de infecciones aisladas por M. abscessus como complicaciones de cirugı́a estética tales como liposucción, lipoescultura, colocación de implantes de silicona en mama5 y brotes infecciosos en clı́nicas de cirugı́a estética6. Debe sospecharse la etiologı́a por MACR, especialmente M. abscessus, en todo proceso infeccioso de piel y tejidos blandos (habitualmente abscesos múltiples), en personas mayores de 50 años, con factores favorecedores que impliquen inmunodeficien- cia, con antecedentes de maniobras quirúrgicas de cualquier tipo y con exámenes bacteriológicos negativos para bacterias no resis- tentes a ácido. El examen de BAAR aporta los primeros datos para un correcto diagnóstico bacteriológico. El examen microscópico es insuficiente y debe realizarse la identificación de especie para orientar la conducta terapéutica, ya que la sensibilidad a los antibióticos difiere según la especie de MACR. Bibliografı́a 1. Murillo J, Torres J, Bofill L, Rı́os-Fabra A, Irausquin E, Istúriz R, et al. Skin and wound infection by rapidly growing mycobacteria: An unexpected complication of liposuction and liposculpture. The Venezuelan Collaborative Infectious and Tropical Diseases Group. Arch Dermatol. 2000;136:1347–52. 2. Kazda JF. The principles of ecology of mycobacteria. En: Stanford JL, Ratledge C, editors. Biology of mycobacteria, 2. London: Academic Press; 1983. p. 323–42. 3. Wallace Jr RJ, Brown BA, Griffith DE. Nosocomial outbreaks/pseudo-outbreaks caused by nontuberculous mycobacteria. Annu Rev Microbiol. 1998;52: 453–90. 4. Ruiz VA, Gimenez JL. Mycobacterium fortuitum y otras micobacterias no pig- mentadas de crecimiento rápido. SEIM (23/06/2006). 5. Fox LP, Geyer AS, Husain S, Della-Latta P, Grossman ME. Mycobacterium absces- sus cellulitis and multifocal abscesses of the breasts in a transsexual from illicit intramammary injections of silicone. J Am Acad Dermatol. 2004;50:450–4. 6. Newman MI, Camberos AE, Ascherman J. Mycobacteria abscessus outbreak in US patients linked to offshore surgicenter. Ann Plast Surg. 2005;55:107–10. dis- cussion 110. Begoña Abrante Expósito*, M. Teresa Sánchez Medina, Aida Acosta Arencibia y Matilde Ramos Gordillo Servicio de Cirugı́a Plástica, Estética y Reparadora, Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno-Infantil, Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas, España * Autor para correspondencia. Correo electrónico: dra.abrante@gmail.com (B. Abrante Expósito). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.04.013 Prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares con estatinas en pacientes con diabetes Primary prevention of cardiovascular diseases with statins in patients with diabetes Sr. Editor: Hemos leı́do con interés el editorial escrito por Albert Fàbregas y González-Clemente1, que insta al cambio de estrategia en la prevención cardiovascular primaria y apuesta por una mayor utilización de estatinas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Cabe reconocer que las recomendaciones de las guı́as de práctica clı́nica para el uso de estatinas en prevención primaria se han basado en la extrapolación de los resultados de los ensayos clı́nicos aleatorizados realizados en prevención primaria, que general- mente incluı́an pacientes menores de 75 años, sin comorbilidades graves y que no recibı́an tratamiento con medicamentos que interaccionan con las estatinas2. Sin embargo, pensamos que existen incertidumbres sobre el potencial efecto a medio-largo plazo en términos de beneficios, riesgos e impacto económico de la progresiva «estatinización» de la población3, en especial ahora que las recomendaciones de las nuevas guı́as de consenso americanas recomiendan la intensificación del tratamiento con estatinas mediante el uso de dosis más altas, o estatinas más potentes4, incluyendo a los pacientes diabéticos en prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares1. Recientemente hemos publicado un estudio observacional en el que se describı́a el perfil clı́nico-epidemiológico de 69.737 pacientes adolescentes y adultos iniciadores de tratamiento con estatinas para la prevención primaria de las enfermedades vasculares en España (perı́odo 2007-2011)5. En aquel estudio se distinguió entre iniciadores de tratamiento estándar e iniciadores de tratamiento intensivo, considerando estos últimos como aquellos pacientes con una primera dosis prescrita superior a simvastatina 40 mg (o dosis equivalente si era una estatina diferente). Además, se construyeron modelos de regresión logı́stica multivariantes con el fin de evaluar la fuerza de la asociación entre diversas caracterı́sticas clı́nicas y el uso del tratamiento intensivo. Para ello, se utilizó la Base de datos de Investigación Farmacoe- pidemiológica en Atención Primaria (BIFAP), una base de datos que integra información procedente de la historia clı́nica de pacientes atendidos en consultas de atención primaria en el ámbito del Sistema Nacional de Salud (SNS). La utilización de bases de datos sanitarias informatizadas como BIFAP constituye una alternativa eficiente a las fuentes tradicionales de información, con la ventaja adicional de permitir monitorizar la utilización y los efectos de los medicamentos en condiciones de práctica clı́nica habitual en grandes muestras de pacientes. Conscientes de la escasez de datos epidemiológicos sobre el perfil de los nuevos usuarios de estatinas en población diabética Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2015;144(6):282–287 285  149   Tabla 1 Caracterı́sticas de los pacientes diabéticos que iniciaron tratamiento con estatinas para la prevención primaria en España durante el perı́odo 2007-2011 Iniciadores con tratamiento estándar (%); n = 16.270 (94,11) Iniciadores con tratamiento intensivo (%); n = 1.018 (5,89) Total de iniciadores (%); n = 17.288 (100) Edad (años) 15-25 37 (0,23) 3 (0,29) 40 (0,23) 26-44 1.237 (7,60) 117 (11,49) 1.354 (7,83) 45-64 8.229 (50,58) 539 (52,95) 8.768 (50,72) 65-74 4.146 (25,48) 226 (22,20) 4.372 (25,29) 75-98 2.621 (16,11) 133 (13,06) 2.754 (15,93) Sexo Mujeres 7.832 (48,14) 399 (39,19) 8.231 (47,61) Hombres 8.438 (51,86) 619 (60,81) 9.057 (52,39) IMC (kg/m2) 13.377 (82,22) 743 (72,99) 14.120 (81,68) ! 25 1.736 (12,98) 86 (11,57) 1.822 (12,90) 25,1-29,9 5.249 (39,24) 261 (35,13) 5.510 (39,02) 30-39,9 5.705 (42,65) 342 (46,03) 6.047 (42,83) " 40 687 (5,14) 54 (7,27) 741 (5,25) N utilizada (%)a 13.377 (82,22) 743 (72,99) 14.120 (81,68) Tabaquismo Fumador 3.326 (25,91) 251 (34,43) 3.577 (26,36) N utilizada (%)a 12.839 (78,91) 729 (71,61) 13.568 (78,48) Consumo elevado de alcohol 1.044 (6,42) 79 (7,76) 1.123 (6,50) Hipertensión 9.692 (59,57) 594 (58,35) 10.286 (59,50) Tratada 7.122 (43,77) 465 (45,68) 7.587 (43,89) Diabetes mellitus Tratada con insulina 1.059 (6,51) 89 (8,74) 1.148 (6,64) Tratada con antidiabéticos orales 9.392 (57,73) 602 (59,14) 9.994 (57,81) Tratada con ambos 1.181 (7,26) 131 (12,87) 1.312 (7,59) Hipotiroidismob 1.157 (7,11) 70 (6,88) 1.227 (7,10) Enfermedad renal 438 (2,69) 41 (4,03) 479 (2,77) Proteinuria 259 (1,59) 34 (3,34) 293 (1,69) Colesterol total elevadoc 3.763 (37,11) 263 (50,19) 4.026 (37,35) N utilizada (%)a 10.140 (62,32) 524 (51,47) 10.664 (61,68) Colesterol LDL (mg/dl) < 130 1.814 (18,18) 99 (22,35) 1.913 (18,36) 130-159,9 3.845 (38,53) 112 (25,28) 3.957 (37,97) 160-189,9 3.016 (30,23) 126 (28,44) 3.142 (30,15) " 190 1.303 (13,06) 106 (23,93) 1.409 (13,52) N utilizada (%)a 9.978 (61,33) 443 (43,52) 10.421 (60,28) Triglicéridos elevadosd 2.552 (25.44) 220 (45,27) 2.772 (26,35) N utilizada (%)a 10.033 (61,67) 486 (47,74) 10.519 (60,85) Colesterol HDL bajoe 3.392 (31,87) 221 (42,66) 3.613 (32,37) N utilizada (%)a 10.643 (65,41) 518 (50,88) 11.161 (64,56) Medicación cardiovascular IECA/ARA-II 7.858 (48,30) 551 (54,13) 8.409 (48,64) Antiagregantes 3.704 (22,77) 332 (32,61) 4.036 (23,35) Betabloqueantes 1.552 (9,54) 134 (13,16) 1.686 (9,75) Diuréticos 2.788 (17,14) 184 (18,07) 2.972 (17,19) Vasodilatadores 484 (2,97) 34 (3,34) 518 (3,00) Antidiabéticos Insulina 2.240 (13,77) 220 (21,61) 2.460 (14,23) Antidiabéticos orales 10.573 (64,98) 733 (72,00) 11.306 (65,40) Hipolipidemiantes Fibratos Uso concomitante 604 (3,71) 95 (9,33) 699 (4,04) Uso recientef 187 (1,15) 25 (2,46) 212 (1,23) Uso pasado/no usog 15.479 (95,14) 898 (88,21) 16.377 (94,73) Ezetimiba Uso concomitante 95 (0,58) 1 (0,10) 105 (0,61) Uso recientef 13 (0,08) 10 (0,98) 14 (0,08) Uso pasado/no usog 16.162 (99,34) 1.007 (98,92) 17.169 (99,31) Otros hipolipidemiantes Uso concomitante 6 (0,04) 3 (0,29) 106 (0,61) Uso reciente 88 (0,54) 18 (1,77) 9 (0,05) Uso pasado/no uso 16.176 (99,42) 997 (97,94) 17.173 (99,33) Interacciones potenciales (concomitante) Antagonistas del calcio 1.754 (10,78) 131 (12,87) 1.885 (10,90) Ciclosporina 7 (0,04) 0 (0,00) 7 (0,04) Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2015;144(6):282–287286  150   en el ámbito del SNS, en esta carta presentamos las caracterı́sticas del subgrupo de pacientes diabéticos incluidos en ese mismo estudio (tabla 1). Para ello, se han seguido los mismos métodos descritos previamente5. Brevemente, se identificaron 17.288 pacientes diabéticos iniciadores de estatinas (5,9% de ellos eran iniciadores de tratamiento intensivo) en el perı́odo 2007-2011, con registros válidos en BIFAP. Los factores que se asocian con el inicio de tratamiento intensivo con estatinas (respecto a tratamiento estándar) en la población general para la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares5 fueron similares en los pacientes diabéticos, como son el año de prescripción de la estatina, sexo varón (odds ratio ajustada [OR] = 1,49; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,11-1,92), un ı́ndice de masa corporal superior o igual a 30 kg/m2 (OR = 1,32; IC 95% 1,00-1,75), niveles de colesterol unido a lipoproteı́nas de baja densidad ! 190 mg/dl (OR = 2,18; IC 95% 1,49-3,19), fumador (OR = 1,26; IC 95% 0,96- 1,67), niveles elevados de triglicéridos (OR = 1,92; IC 95% 1,47- 2,51), niveles elevados de colesterol total (OR = 1,45; IC 95% 1,06- 1,98), hipertensión tratada con antagonistas de la angiotensina (OR = 1,35; IC 95% 1,04-1,75), y el tratamiento previo con antidiabéticos orales (OR = 1,67; IC 95% 1,20-2,33), insulina (OR = 2,48; IC 95% 1,26-4,89), e insulina y antidiabéticos orales (OR = 3,45; IC 95% 2,15-5,54). También se observaron asociacio- nes con el uso simultáneo de fibratos (OR = 2,19; IC 95% 1,41-3,41) o los antecedentes de hipotiroidismo –contraindicado para el uso de rosuvastatina a dosis altas– (OR = 1,67; IC 95% 1,08-2,59), que son factores de riesgo predisponentes a reacciones adversas asociadas con las estatinas a dosis altas o potentes. Cabe reconocer que algunas de estas reacciones adversas pueden ser graves, aunque de baja frecuencia, como la rabdomiolisis. También se producen reacciones adversas de miotoxicidad más leves, pero frecuentes, que pueden dar lugar al abandono del tratamiento o dificultar el desarrollo de medidas no farmacológicas que se recomiendan en prevención primaria, como el ejercicio fı́sico6. Por otra parte, el uso de dosis altas podrı́a suponer un mayor riesgo de fallo renal agudo con altas dosis de estatinas en comparación con pacientes tratados con dosis bajas de acuerdo con un estudio realizado con bases de datos que incluı́a más de 2 millones de pacientes7. Por todo ello, pensamos que antes de instaurar un tratamiento con una estatina de intensidad alta a un paciente diabético se debe prestar especial atención a su perfil de riesgo, sobre todo a la edad, las comorbilidades, y la medicación de los pacientes, con el fin de minimizar los potenciales riesgos asociados a su uso. Bibliografı́a 1. Albert Fàbregas L, González-Clemente JM. Prevención cardiovascular primaria con estatinas en la diabetes mellitus tipo 2: ? es hora de cambiar de estrategia? Med Clin (Barc). 2014;142:358–9. 2. Robinson JG. Accumulating evidence for statins in primary prevention. JAMA. 2013;310:2405–6. 3. Ioannidis JP. More than a billion people taking statins?: Potential implications of the new cardiovascular guidelines. JAMA. 2014;311:463–4. 4. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce athero- sclerotic cardiovascular risk in adults: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Cir- culation. 2013, http://dx.doi.org/10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a 5. Macı́as Saint-Gerons D, de la Fuente Honrubia C, Montero Corominas D, Gil MJ, de Andrés-Trelles F, Catalá-López F. Standard and intensive lipid-lowering therapy with statins for the primary prevention of vascular diseases: A population-based study. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70:99–108. 6. Golomb BA, Evans MA, Dimsdale JE, White HL. Effects of statins on energy and fatigue with exertion: Results from a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012;172:1180–2. 7. Dormuth CR, Hemmelgarn BR, Paterson JM, James MT, Teare GF, Raymond CB, et al. Use of high potency statins and rates of admission for acute kidney injury: Multicenter, retrospective observational analysis of administrative databases. BMJ. 2013;346:f880. Diego Macı́as Saint-Geronsa,*, César de la Fuente Honrubiaa, Fernando de Andrés-Trellesb y Ferrán Catalá-Lópeza aDivisión de Farmacoepidemiologı́a y Farmacovigilancia, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Madrid, España bDepartamento de Farmacologı́a, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España * Autor para correspondencia. Correo electrónico: dmacias.sg@gmail.com (D. Macı́as Saint-Gerons). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.05.001 Tabla 1 (Continuación ) Iniciadores con tratamiento estándar (%); n = 16.270 (94,11) Iniciadores con tratamiento intensivo (%); n = 1.018 (5,89) Total de iniciadores (%); n = 17.288 (100) Inductores CYP3A4 8 (0,05) 1 (0,10) 9 (0,05) Inhibidores CYP3A4 409 (2,51) 26 (2,55) 435 (2,52) ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; CYP3A4: citocromo P450 3A4; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; HDL: high density lipoproteins («lipoproteı́nas de alta densidad»); IMC: ı́ndice de masa corporal; LDL: low density lipoproteins («lipoproteı́nas de baja densidad»). a Número de pacientes con valores válidos para el análisis. b Diagnóstico de hipotiroidismo y tratamiento con levotiroxina. c Valores ! 250 mg/dl. d Valores ! 200 mg/dl. e Valores < 40 mg/dl en hombres o < 50 mg/dl en mujeres. f Prescripción 30-60 dı́as antes de la fecha ı́ndice (primera prescripción de estatina). g Prescripción con antigüedad mayor a 60 dı́as antes de la fecha ı́ndice o no uso. Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2015;144(6):282–287 287  151   Author reply We thank Morton for the opportunity to respond to his recent letter, in which he succinctly summarises the dilemmas facing women of child-bearing age with mod- erate to severe pulmonary arterial hypertension (PAH).1 Very often, pregnancy is absolutely contraindicated because of high maternal mortality rates and the fear of teratogenicity or poor growth in the foetus. The decision regarding contraception or sterilisation is individualised according to the underlying cause, and severity of the PAH, as well as unique patient factors. As such, we routinely discuss our recommendations in this regard with each patient, in an early consultation. Where pregnancy will always be dangerous, we favour a permanent contraceptive solution for the female (rather than for the partner). In our multidisciplinary PAH clinic, described previously,2 we recommend the Essure device (Conceptus Incorported, Mountain View, CA, USA) or laparoscopic tubal ligation with the involve- ment of a cardiac anaesthetist in a tertiary care envi- ronment only. Otherwise, we recommend a depot pro- gesterone or an intrauterine device, recognising that no single solution is ideal and that advice needs to be individualised to take into account the circumstances, motivation and preferences of the patient. Received 26 February 2013; accepted 4 March 2013. doi:10.1111/imj.12113 A. J. Low1 and D. S. Celermajer2 1Wollongong Hospital, Wollongong, and 2Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, New South Wales, Australia References 1 Morton A. Contraceptive advice in women with pulmonary arterial hypertension. Intern Med J 2013; 43: 608. 2 Low AJ, Fowler D, Manghani MK, Young I, Garsia R, Torzillo P et al. Screening and treating pulmonary arterial hypertension in a tertiary hospital-based multidisciplinary clinic; the first 200 patients. Intern Med J 2013; 43: 32–7. Endothelin receptor antagonists- induced hepatotoxicity We have read with great interest the paper by Don and colleagues recently published in the Journal, on a case of hepatic dysfunction following the global withdrawal of sitaxentan, an endothelin receptor antagonist (ERA).1 In their paper, the authors describe a patient with pulmo- nary hypertension (PAH) secondary to systemic sclero- sis that ‘ironically’ experienced acute liver dysfunction after sitaxentan discontinuation but during substitute bosentan therapy, and was eventually stabilised on a phosphodiesterase-5 inhibitor (sildenafil). Additionally, in a recently published report, a patient treated with bosentan experienced increased aminotransferases. After discontinuation of bosentan, she started taking sitaxen- tan and experienced hepatitis, and liver injury worsened for several weeks after sitaxentan discontinuation.2 ERA are orphan drugs marketed in many developed countries worldwide (including Australia, the United States and the European Union) for the treatment of PAH, a low-prevalence disease. Generally, clinical evi- dence from premarketing randomised, controlled trials (RCT) is scarce because of both small sample sizes and low number of trials publicly available. Adverse hepatic reactions, especially severe ones, are usually detected during the postmarketing period, through case reports once the drug-exposed population increases. However, on the opposite pole of RCT, single case reports as the example presented by Don and col- leagues1 make difficult (if not impossible) quantifying cumulative incidences and/or the risk associated with a given drug. In contrast, following the manufacturer’s vol- untary decision to withdraw sitaxentan from the global market,3 we recently evaluated ERA-induced hepatoxic- ity (as a therapeutic class) in a systematic review and meta-analysis from 21 RCT that included 3644 patients.4 In that analysis, the overall relative risk for any hepatic adverse reaction was 2.9 (95% confidence interval (CI) 1.8–4.6) and was 3.0 (95% CI 1.7–5.2) when hepatotox- icity was defined as elevations of liver alanine or aspartate aminotransferases equal or greater than three times the upper limit of normal. These results suggest (not ironi- cally) an increased risk of hepatotoxicity in patients receiving ERA. However, because of limited data publicly available for ERA other than bosentan, it was not possible to draw firm conclusions about the individual risk of hepatotoxicity for the remaining ERA.4 Bosentan is not considered selective for the endothelin-A receptor. On the contrary, sitaxentan and ambrisentan are thought to be selective. However, recep- tor selectivity itself does not appear to be related to the incidence of hepatotoxicity.5 The pattern of hepatic injury is poorly understood. There have been reports suggesting a mixed pattern with significant elevation of both bilirubin and alkaline phosphatase,6 but also an immune- mediated mechanism has been suggested. Few studies have been conducted in patients with pre-existing liver bs_bs_banner Letters to the Editor © 2013 The Authors Internal Medicine Journal © 2013 Royal Australasian College of Physicians 609  152   impairment, and as hepatotoxicity could not be ruled out, sitaxentan and bosentan were both contraindicated for patients with elevated liver aminotransferases prior to initiation of treatment.3 Finally, on clinical grounds and according to current recommendations, it is advisable to monitor routinely liver aminotransferase levels for the duration of treat- ment with ERA. In addition, if patients show liver aminotransferases increased prior to initiation of treat- ment, alternative therapeutic choices other than ERA should be considered. Received 21 January 2013; accepted 27 January 2013. doi:10.1111/imj.12127 D. Macías Saint-Gerons,1 C. de la Fuente Honrubia,1 D. Montero1 and F. Catalá-López1,2,3 1Division of Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance, Spanish Medicines and Medical Devices Agency (AEMPS), Madrid, 2Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC), Centro Superior de Investigación en Salud Pública (CSISP), and 3Fundación Instituto de Investigación en Servicios de Salud, Valencia, Spain. References 1 Don GW, Joseph F, Celermajer DS, Corte TJ. Ironic case of hepatic dysfunction following the global withdrawal of sitaxentan. Intern Med J 2012; 42: 1351–4. 2 Chin M, Levy RD, Yoshida EM, Byrne MF. Sitaxsentan-induced acute severe hepatitis treated with glucocorticoid therapy. Can Respir J 2012; 19: e1–2. 3 European Medicines Agency. Thelin (Sitaxentan) to be withdrawn due to cases of unpredictable serious liver injury. updated 2010 Dec 10. [cited 2013 Mar 26]. Available from URL: http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Press_release/ 2010/12/WC500099707.pdf 4 Macías Saint-Gerons D, De la Fuente Honrubia C, Montero D, Catalá-López F. Hepatotoxicity in patients treated with endothelin receptor antagonists: systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Med Clin (Barc) 2013. doi:10.1016/j.medcli.2013. 01.042 5 Opitz CF, Ewert R, Kirch W, Pittrow D. Inhibition of endothelin receptors in the treatment of pulmonary arterial hypertension: does selectivity matter. Eur Heart J 2008; 29: 1936–48. 6 Lavelle A, Sugrue R, Lawler G, Mulligan N, Kelleher B, Murphy DM et al. Sitaxentan-induced hepatic failure in two patients with pulmonary arterial hyper- tension. Eur Respir J 2009; 34: 770–1. Does cardiac testing before trastuzumab therapy actually make a difference? We are left in no doubt by Lu et al.1 that the introduction of mandatory cardiac testing for early stage disease spread over to the metastatic setting resulted in a surge in assess- ments by echocardiography and radionuclide ventricu- lography (RNV). The authors stated that the ‘findings are of merit in the clinical and policy domains’ noting that the study surveyed the processes of care rather than cardiac safety. It would seem to us that the two are intertwined – and inseparable. With clinical information regarding the patients, two overt and distinct possibilities arise. On one hand, if cardiac dysfunction arising in the setting of trastuzumab therapy is as uncommon as four cases out of 123, as suggested by Chan and McGregor,2 then reform of moni- toring guidelines is urgently required to streamline resource utilisation and allocation. On the other hand, cardiac dysfunction in a cohort treated with trastuzumab has been reported at alarming rates in the order of 39%.3 In such a scenario, we would not hesitate to perform and report as many echocardio- graphic or RNV studies as necessary. Alternatively, other investigations such as I-123 metaiodobenzylguanidine scanning may be appropriate.4 Without knowing the clinical significance of the data, however, we remain unsure as to how we should adapt our practice. Received 12 December 2012; accepted 16 December 2012. doi:10.1111/imj.12122 J. C. Lee1,3 and S. C. McKenzie2,3 Departments of 1Nuclear Medicine, 2Cardiology, The Prince Charles Hospital, Brisbane and 3School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Queensland, Australia References 1 Lu CY, Srasuebkul P, Drew AK, Ward RL, Pearson SA. Positive spillover effects of prescribing requirements: increased cardiac testing in patients treated with trastuzumab for HER2+ metastatic breast cancer. Intern Med J 2012; 42: 1229–35. 2 Chan A, McGregor SR. Prevalence and management of HER2/neu-positive early breast cancer in a single institution following availability of adjuvant trastuzumab. Intern Med J 2012; 42: 267–74. 3 Shih V, Chan A, Chiang J, Teo C, Chen J, Wong Z et al. Cardiotoxicity risks of adjuvant trastuzumab in Asian breast cancer patients. J Clin Oncol 2009; 27(15S): 561. 4 Stokkel MP, de Wit-van der Veen LJ, Boekhout A. I-123-MIBG myocardial imaging in trastuzumab-based cardiotoxicity: the first experience. Nucl Med Commun 2013; 34: 19–24. bs_bs_banner Letters to the Editor © 2013 The Authors Internal Medicine Journal © 2013 Royal Australasian College of Physicians610  153   9.3 Comunicaciones en congresos, prensa y reuniones científicas  154    155   RCTs suggest that use of tiotropium Respimat is associ- ated with an increased risk of mortality. Objectives: To explore the risk of mortality in a cohort of either tiotropium Handihaler or tiotropium Respimat. Methods: Within the IPCI database, a Dutch GP data- base, we first defined a source population of patients 40 years or older with at least 1 year of follow-up. The study period ran from 2008 to 2011. All patients were fol- lowed from start of the study untill the patient died or end of follow-up. Exact date of death and cause of death were verified for all patients. From the source population, we defined a cohort of tiotropium users (Handihaler and/or Respimat) and created episodes of use. To assess the risk of dying, we considered a 30-day carry-over effect. The risk of mortality, within these episodes of drug use, was calculated using a Cox proportional hazard regression analysis. Crude and adjusted HRs were calculated with corresponding 95% CI. Results: From the source population, we defined a tiotro- pium cohort of 11,287 users providing 24.540 episodes of use. Four hundred ninety-six patients died while being exposed to either Handihaler or Respimat. Use of Respi- mat was associated with an increased risk of dying (HRcrude 1.52, 95% CI 1.24–1.87) and this association remained upon adjustment (HRadj 1.33, 95% 1.07–1.65). No dose response relationship could be observed. The association was strongest for incident users and cardiovas- cular or cerebrovascular death, but due to low numbers not longer statistically significant (HRadj 1.87, 95% CI 0.74–4.73). Conclusions: Use of tiotropium Respimat vs. tiotropium Handihaler is associated with a 30% increased risk of mortality. So far, it is unclear whether this is a causal asso- ciation or whether this can be explained by remaining con- founding by COPD severity. 1033. Endothelin Receptor Antagonists and Hepatotoxicity: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Diego Macias Saint-Gerons,1 César De la Fuente Honrubia,1 Ferrán Catalá-López,1,2 Dolores Montero Corominas.1 1División de Farmacoepidemiologı́a y Farmacovigilancia, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Madrid, Spain; 2Centro Superior de Investigación en Salud Pública (CSISP), Valencia, Spain. Background: Following the manufacturer withdrew of Thelin (sitaxentan), an Endothelin receptor antagonist (ERA), from the worldwide market due cases of fatal liver injury, we conducted a systematic review and meta-analy- sis of randomized controlled trials (RCTs) regarding hepa- totoxicity in patients treated with ERA. Objectives: To evaluate and quantify by meta-analysis techniques the risk of hepatotoxicity associated to ERA- bosentan, sitaxentan and ambrisentan Methods: We searched PubMed/MEDLINE, the Cochra- ne Library as well as regulatory agencies websites and publicly available registries of the manufacturers (before July 2011). RCTs using bosentan or sitaxentan/sitaxsen- tan or ambrisentan in at least one treatment group were included. Prior to data extraction, definitions of hepato- toxicity were established. Effect sizes with 95% confidence intervals (95% CI) were calculated using random effects (Dersimonian and Laird) models. Heterogeneity was anal- ysed using Cochran’s Q and I2 tests. Egger’s method was used to assess publication bias and a funnel plot was also generated. Results: Twenty-one trials met the inclusion criteria (3,645 patients). Bosentan was the evaluated drug in 1,690 (74.2%) patients who received ERAs. Relative risk (RR) for any hepatic adverse reaction was 2.92 (95% CI: 1.85– 4.62). When hepatotoxicity was defined as elevations of liver alanine or aspartate aminotransferases ‡three times the upper limit of normal, RR was 2.98 (1.69–5.25). There was a moderate, nonsignificant degree of heterogeneity between trials (I2 = 30.5%; p = 0.09 and I2 = 40.8%, p = 0.06). The Egger’s method was non-significant (p = 0.68) but the funnel plot was skewed slightly towards higher effect values. Conclusions: Our preliminary results suggest an increased risk of hepatotoxicity in patients receiving ERAs. Given the limited data available for ERAs other than bosentan, it is not possible to draw firm conclusions about the risk associated for the remaining drugs separately within the ERAs. 1034. Acute Renal Failure Following Oral Sodium Phosphate Bowel Preparation: A Population Based Case-Crossover Study Nam-Kyong Choi,1 Joongyub Lee,1 Ye-Jee Kim,2 Sun- Young Jung,3 Yoosoo Chang,4 Ju-Young Kim,5 Jin-Ho Lee,6 Byung-Joo Park.1,2,3 1Medical Research Collaborating Center, Seoul National University Hospital/Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea; 2Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea; 3Korea Institute of Drug Safety and Risk Management, Seoul, Korea; 4Department of Occupational Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Seoul, Korea; 5Department of Family Medicine, Health Promotion Center, Seoul National University Bundang Hospital, Bundang, Korea; 6Department of Internal Medicine, Dongguk University College of Medicine/Dongguk University Ilsan Hospital, Ilsan, Korea. Background: Oral sodium phosphate (OSP) is an effective bowel purgative and requires a substantially lower volume than polyethylene glycol-based preparative agents. Recent reports have cited an increased risk of acute renal failure (ARF) in OSP users, but there have been still debatable. Objectives: To evaluate the association between OSP and ARF in patients without pre-existing renal diseases and aged 50 or older who were screened by colonoscopy. ! 2012 The Authors Pharmacoepidemiology and Drug Safety ! 2012 John Wiley & Sons, Ltd. ABSTRACTS OF THE 28TH ICPE 2012 477  156   01/05/15 19:14Crece el consumo de ansiolíticos en España en la última década Página 1 de 5http://www.diariodesevilla.es/article/salud/1612372/crece/consumo/ansioliticos/espana/la/ultima/decada.html# ¿Dormir mejor? Duerme mejor por las noches y ¡levántate mejor por las mañanas! Helly Hansen® Offer Free Shipping on all orders. Use Voucher code hhfree15 at check-out Viernes, 1 de mayo de 2015 GALERÍAS GRÁFICAS CANALES BLOGS PARTICIPACIÓN HEMEROTECA ESPECIALES MAPA WEB SALUD PORTADA SEVILLA FERIA VIVIR PROVINCIA DEPORTES ANDALUCÍA ACTUALIDAD TECNO CULTURA COFRADÍAS TV SALUD OPINIÓN SALUD ECONOMÍA Y POLÍTICA INVESTIGACIÓN ENFERMEDADES FARMACIA EXPERTOS RSS 0 comentarios 8 votos TwittearTwittear 14 Los ansiolíticos y los hipnóticos han sido durante años uno de los grupos farmacológicos más prescritos en la mayoría de países desarrollados. Un equipo de investigadores de la división de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps) ha querido analizar el patrón de uso de ansiolíticos e hipnóticos en España durante el período 2000-2011 y comparar su incremento con el de cinco países europeos. Aunque estos medicamentos tienen indicaciones terapéuticas diversas, como son el tratamiento de las contracturas musculares, las distonías neurovegetativas o el tratamiento de las convulsiones en epilepsia, su uso principal es el tratamiento a corto plazo del insomnio y de los trastornos de ansiedad. Además, el consumo a largo plazo de estos psicofármacos está asociado a una serie de riesgos para la salud de la población. Según indican las conclusiones del estudio los resultados de este estudio, publicado en la última edición de la Revista Española de Salud Pública, muestran como en los últimos 25 años no ha cesado el aumento en el consumo de estos medicamentos. "La capacidad para producir dependencia de las benzodiazepinas hace, que en muchos casos, el consumo se prolongue durante meses, años e incluso décadas, en contraste con lo que aconsejan las guías de práctica clínica. El elevado consumo en términos absolutos de alprazolam y lorazepam podría indicar una utilización cada vez mayor de estos medicamentos en trastornos del estado de ánimo", explican las autoras en el trabajo. También es destacable el incremento de los hipnóticos lormetazepam y zolpiden. El quipo de la AEMPS está formado por María Pilar Vicente Sánchez, Diego Macías Saint-Gerons, César de la Fuente Honrubia, Diana González Bermejo, Dolores Montero Corominas y Ferrán Catalá- López. Según las conclusiones expuestas por el equipo, aunque se necesitan estudios basados en datos individuales de pacientes para precisar los motivos que expliquen el aumento de su utilización, cabe recordar que el uso indiscriminado de estos medicamentos "puede dar lugar a diversos problemas, como el deterioro de la memoria, el aumento del riesgo de accidentes de tráfico o el incremento de las caídas y fracturas de cadera en ancianos". La instauración de nuevos tratamientos con benzodiazepinas o análogos se debería restringir a los casos más graves en los que exista un trastorno intenso, que limite la actividad del paciente o en situaciones de estrés importante, no debiéndose prolongar su uso más allá de varias semanas. La información presentada apunta que el consumo observado en este período ha situado a nuestro país entre los europeos con mayor consumo de estos medicamentos en 2011. En el sur de Europa se correspondería mayoritariamente a un uso del grupo ansiolíticos mientras que en el norte correspondería en mayor medida del grupo hipnóticos. En un estudio previo también se encontró un patrón de utilización similar con mayor prevalencia de uso de ansiolíticos en Italia y Francia en comparación con Alemania y Reino Unido. La comparación con el resto de países europeos permite destacar el mayor consumo de ansiolíticos con respecto a los hipnóticos en los países mediterráneos (España, Francia, Italia y Portugal) a diferencia de los países nórdicos (Noruega y Dinamarca) donde hay un consumo mayoritario de medicamentos hipnóticos y sedantes. Los hipnóticos y sedantes más consumidos durante el año 2011 fueron lormetazepam y zolpiden. Por otra parte, en España durante el periodo 2003-2010, el incremento total en el consumo de ansiolíticos e hipnóticos fue de un 34,3%, siendo superior al observado en Portugal (24,0%), Italia (4,0%) o Francia, que bajó un 6,1%. Crece el consumo de ansiolíticos en España en la última década La capacidad para producir dependencia hace que algunas terapias se alarguen más de lo previsto. RAMIRO NAVARRO | ACTUALIZADO 30.09.2013 - 11:35 Diario de Sevilla. Noticias de Sevilla y su Provincia Salud Salud Crece el consumo de ansiolíticos en España en la última década Medicamentos en los repositorios de una farmacia. 12Me gustaMe gusta  157   01/05/15 19:19 Página 1 de 2http://www.medscape.com/viewarticle/803782_print www.medscape.com May 07, 2013 Ambrisentan was ineffective in treating idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and was linked with an increased risk for disease progression and respiratory hospitalizations, according to Ganesh Raghu, MD, from the Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Washington Medical Center, Seattle, and colleagues. The researchers report the findings from a randomized, placebo-controlled trial in an article published in the May 7 issue of the Annals of Internal Medicine. "Due to the increased risk of death and/or disease progression, ambrisentan must not be used in patients with IPF with or without secondary pulmonary hypertension (PH)," Diego Macías Saint-Gerons, PharmD, MPH, from the Division of Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance, Spanish Medicines and Healthcare Products Agency in Madrid, Spain, told Medscape Medical News when asked about the study. "Stratified analyses suggest that the presence of IPF and concomitant PH could be associated with a similar (or higher) risk of disease progression and/or hospitalization than in patients without PH." IPF is a progressive, fatal lung disease associated with irreversible scarring around both lungs. Currently, there are no approved treatments in the United States. In IPF, endothelin 1 stimulates lung fibroblast proliferation and contractile activity via the endothelin A receptor. The hypothesis tested in the double-blind Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate Safety and Effectiveness of Ambrisentan in IPF (ARTEMIS-IPF) trial was that ambrisentan, an endothelin A receptor–selective antagonist, might decrease time to disease progression, defined as death, respiratory hospitalization, or a categorical decrease in lung function. Study Terminated Early At academic and private hospitals, patients with IPF, aged 40 to 80 years, who had minimal or no honeycombing on high-resolution computed tomography scans received ambrisentan, 10 mg/day, or placebo. After enrollment of 492 patients (75% of intended enrollment), the investigators terminated the study because interim analysis showed a low probability of efficacy by the scheduled study end. Mean duration of exposure to study medication was 34.7 weeks. Patients receiving ambrisentan were more likely to meet prespecified criteria for disease progression compared with those receiving placebo (90 [27.4%] vs 28 [17.2%] patients; P = .01; hazard ratio, 1.74; 95% confidence interval [CI], 1.14 - 2.66). Patients receiving ambrisentan also fared worse in terms of lung function decline (55 [16.7%] vs 19 [11.7%]; P = .11), respiratory hospitalizations (44 [13.4%] vs 9 [5.5%]; P = .007), and deaths (26 [7.9%] vs 6 [3.7%]; P = .10). Results were similar for analysis stratified by the presence of pulmonary hypertension at baseline (10% of patients in each group). "Ambrisentan should not be used to treat patients with IPF," the authors write. Study limitations include early termination, which was necessary because of the findings of harm associated with ambrisentan. In addition, the investigators recommend that results of the PH-stratified analysis be interpreted cautiously because the subset of patients with PH was inadequately powered to examine all end points. Generalizability may also be limited to patients with IPF with minimal or absent honeycombing. Ambrisentan Appears Harmful in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Laurie Barclay, MD  158   01/05/15 19:19 Página 2 de 2http://www.medscape.com/viewarticle/803782_print "This is the largest and longest clinical trial published with ambrisentan and the third published clinical trial of an [endothelin A receptor] for the treatment of IPF to date," Dr. Macías Saint-Gerons said. "IPF was well characterized and the stratified randomization of pulmonary hypertension at baseline resulted in well-balanced groups and avoided a possible effect modification on IPF outcomes." Dr. Macías Saint-Gerons, who was not involved in the current trial, recommended additional research and vigilance regarding other uses of ambrisentan. "Pulmonary hypertension is a recognized comorbid condition of IPF," he concluded. "These results raise safety concerns for ambrisentan beyond IPF, especially in the long-term use of the drug." This study was supported by Gilead Sciences Inc. Dr. Raghu has reported receiving a grant from the University of Washington; consulting and travel fees from Gilead Sciences; travel fees from InterMune-EU; consulting fees from Actelion, Boehringer-Ingelheim, Bayer, Centocor (Johnson & Johnson), Stromedix (Biogen), Takeda, Sanofi, and Fibrogen; fees from the US Department of Justice for acting as an expert witness; and grants from the National Institutes of Health. Full disclosure information is available on the journal's Web site. Dr. Macías Saint-Gerons has disclosed no relevant financial relationships. Ann Intern Med. 2013;158:641-649. Abstract Medscape Medical News © 2013 WebMD, LLC Send comments and news tips to news@medscape.net. Cite this article: Ambrisentan Appears Harmful in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Medscape. May 07, 2013. Tesis Diego Macías Saint-Gerons PORTADA AGRADECIMIENTOS ÍNDICE 1. RESUMEN 2. ABSTRACT 3. INTRODUCCION 4. HIPOTESIS Y OBJETIVOS 5. TRABAJOS CIENTÍFICOS PUBLICADOS EN REVISTAS BIOMÉDICAS CON REVISIÓN POR PARES, PRESENTADOS EN ESTA TESIS DOCTORAL 5.1 Evolución del uso de medicamentos ansiolíticos e hipnóticos en España durante el período 2000-2011 Evolución del uso de medicamentos ansiolíticos e hipnóticos en España durante el período 2000-2011 5.2. Standard and intensive lipid-lowering therapy withstatins for the primary prevention of vascular diseases: apopulation-based study Standard and intensive lipid-lowering therapy with statinsfor the primary prevention of vascular diseases:a population-based study 5.3. Perfil clínico-epidemiológico de pacientes que inician terapia intensiva con estatinas para la prevenciónsecundaria de enfermedad vascular en España Perfil clínico-epidemiológico de pacientes que inician terapia intensiva con estatinas para la prevención secundaria de enfermedad vascular en España 5.4 Hepatotoxicidad en pacientes tratados conantagonistas del receptor de la endotelina: revisiónsistemática y metaanálisis de ensayos clínicosaleatorizados Hepatotoxicidad en pacientes tratados con antagonistas del receptor de laendotelina: revisio´n sistema´ tica y metaana´ lisis de ensayos clı´nicos aleatorizados 6. DISCUSIÓN 7. CONCLUSIONES 8. BIBLIOGRAFÍA 9. ANEXOS