NUEVAS TENDENCIAS EN LA PREDICCIÓN DE LA ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
BEATRIZ CARRIZOSA FERNÁNDEZ-MAZARAMBROZ

Trabajo Fin de Grado. Febrero 2017. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid

INTRODUCCIÓN

Estabilidad de un medicamento: Capacidad de
permanecer dentro de las especificaciones de
calidad establecidas en el envase que lo contiene
durante su periodo de vida útil.
Depende en buena parte de las condiciones de
almacenamiento, exposición a la luz, cambios
importantes de temperatura y humedad, siendo
uno de los principales criterios para determinar la
aceptación o rechazo de cualquier medicamento.
Por este motivo, los estudios de estabilidad son
una parte fundamental de todo el proceso de
investigación y desarrollo de un producto
farmacéutico.

OBJETIVOS

Revisar, resumir y evaluar el estado actual de los
avances en la predicción de la estabilidad de
fármacos.

Comparar los nuevos métodos de predicción de
estabilidad de fármacos con los tradicionales.

Demostrar con ejemplos experimentales la eficacia
del Programa de Evaluación de Estabilidad
Acelerada (ASAP) en estudios de estabilidad de
productos farmacéuticos.

METODOLOGÍA

Revisión bibliográfica sistemática de artículos y
publicaciones científicas sobre estudios de
estabilidad de medicamentos, y consulta de la
página web del comité internacional de
armonización relativa a los estudios de estabilidad
de medicamentos (www.ich.org)

BIBLIOGRAFÍA

1. Waterman KC, Adami RC. Accelerated aging: prediction of chemical stability
of pharmaceuticals. Int J Pharm. 293 (1-2):101-125, 2005
2. Página Web del comité internacional de armonización relativa a los estudios de 
estabilidad de medicamentos – link: 
www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1A
_R2/Step4/Q1A_R2__Guideline.pdf  - (Fecha de consulta 16/11/2016) 
3. Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, Lukulay P, MacDonald BC, Roy 
MC, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life
estimation of solid dosage forms. Pharm Res. 24 (4): 780-790, 2007
4. Waterman KC. The application of the Accelerated Stability Assessment 
Program (ASAP) to quality by design (QbD) for drug product stability. 12 (3): 
932-937, 2011
5. Waterman KC, MacDonald BC. Package selection for moisture protection for
solid, oral drug products. J Pharm Sci. 99 (11): 4437-4452, 2010
6. Naveršnik K, Bohanec S. Predicting drug hydrolysis based on moisture uptake
in various packaging designs. Eur J Pharm Sci. 35 (5):447-56, 2008
7. Allinson JG, Dansereau RJ, Sakr A. The effects of packaging on the stability of 
a moisture sensitive compound. Int J Pharm. 221 (1-2):49-56, 2001
8. Badawy SIF, Gawronski AJ, Alvarez FJ. Application of sorption-desorption
moisture transfer modeling to the study of chemical stability of a moisture
sensitive drug product in different packaging configurations. Intern. J. Pharm.
223 (1-2):1-13, 2001
9. Yu LX. Pharmaceutical quality by design: product and process development, 

understanding, and control. Pharm Res. 25 (4):781-791, 2008
10. Govindarajan R, Zinchuk A, Hancock B, Shalaev E, Suryanarayanan R. 

Ionization states in the microenvironment of solid dosage forms: effect of 
formulation variables and processing. Pharm Res. 23 (10):2454-2468, 2006
11. Waterman R, Lewis J, Waterman KC. Accelerated Stability Modeling for 
Peptides: a Case Study with Bacitracin. AAPS PharmSciTech. 2016 Oct 6

El Programa de Evaluación de Estabilidad Acelerada:

- Proporciona predicciones fiables para la fecha de
vencimiento

- Reduce la incertidumbre y tiene el potencial de
cambiar la forma en que la industria farmacéutica
cumple sus compromisos de estabilidad para
investigaciones clínicas, registro de medicamentos y
cambios posteriores a la aprobación.

- Reduce significativamente el tiempo necesario
para realizar evaluaciones de estabilidad sin añadir
ningún riesgo a los pacientes.

- Aumenta la compresión del producto, lo que
permite una formulación más completa y eficaz.

PÁRAMETRO FORMULACIÓN 1 FORMULACIÓN 2

TRADICIONAL

25ºC/60%RH, 6 meses 0.04 ± 0.03% 0.08  ± 0.03%

30ºC/65%RH, 6 meses 0.08 ± 0.03% 0.10 ± 0.03%

40ºC/75%RH, 6 meses 0.35 ± 0.04% 0.22 ± 0.04%

ASAP

Ea (kcal/mol) 29 ± 2 21 ± 2

B 0.031 ± 0.005% 0.029 ± 0.005%

Vida útil  en 30ºC/65%RH 

(años a 0.4%)

2.6 ± 0.4% 1.6 ± 0.3%

EVALUACIÓN

ANÁLISIS ESTADISTICO

RECOGIDA DE MUESTRAS

DISEÑO DEL ESTUDIO

RESULTADOS

Figura 1. Etapas de un estudio de estabilidad

Figura 2. Enfoque de un estudio de estabilidad tradicional Figura 3. Enfoque de un estudio de estabilidad ASAP

LARGO PLAZO 

25ºC ± 2ºC/60%HR ± 5% HR o 

30ºC ± 2ºC/65%HR ± 5% HR 12 MESES

INTERMEDIO 30ºC ± 2ºC/65%HR ± 5% HR 6 MESES

ACELERADO 40ºC ± 2ºC/75%HR ± 5% HR 6 MESES

T (ºC) % RH TIEMPO (DÍAS)

50 75 14

60 40 14

70 5 14

70 75 1

80 40 2

Tabla 1. Diseño de un estudio de estabilidad tradicional Tabla 2. Diseño de un estudio de estabilidad ASAP

Tabla 3. Comparación de una Evaluación de Estabilidad Tradicional versus una Evaluación de 
Estabilidad Acelerada (ASAP) para Dos Lotes de Producto de un Medicamento Hipotético 
Preparado con el mismo Excipiente

Ln k = ln A - Ea /RT + B(RH)

Figura 6. Estudio en un comprimido compuesto por celulosa 
microcristalina y lactosa seca  en proporciones 2: 1

Figura 4. Transferencia de humedad en un envase 
(material de acondicionamiento primario) con cápsulas

Figura 5. Humedad relativa (HR) en función del tiempo en botellas
de polietileno de alta densidad (HDPE) de 60 mL almacenadas
a 40 °C/75% HR con números variables de comprimidos

La normativa elaborada por el comité internacional de armonización
(ICH) relativa a los estudios de estabilidad de medicamentos establece
tres tipos de estudios para evaluar la estabilidad de nuevos
medicamentos antes de su comercialización. El problema de estos
estudios es el elevado tiempo de duración y alto coste asociado al
mismo que requieren.
Para resolver este problema se han desarrollado nuevos modelos de
predicción de estabilidad de medicamentos, como el Programa de
Evaluación de Estabilidad Acelerada (ASAP), con el cuál se pueden
realizar estimaciones precisas de la vida útil de un medicamento
mediante un protocolo específico en 2-4 semanas.

CONCLUSIONES

k = Tasa de degradación (porcentaje de
producto de degradación generado por día)
A = Frecuencia de colisión de Arrhenius
Ea = Energía de activación para la reacción
química
R = constante universal de los gases
(1.986 cal / (mol K))
T = Temperatura en grados kelvin
B = Constante de sensibilidad a la humedad
(varía de 0 a 0,10 aproximadamente)
RH = Humedad relativa

Ecuación 1. Ecuación de Arrhenius modificada 
por humedad

Determinar el efecto del material de acondicionamiento
primario sobre la humedad relativa a lo largo del tiempo
involucra dos elementos clave:
-La transferencia de humedad dentro o fuera del envase
-> Depende de la permeabilidad del material utilizado para
fabricar el envase.
-El equilibrio de la humedad dentro del envase
-> Depende de la humedad retenida por los componentes
(comprimidos, cápsulas…), de la cantidad de componentes
contenidos en él y de la presencia o no de un desecante.