TRABAJO FIN DE MÁSTER EN BIOESTADÍSTICA IMPACTO DE UNA VACUNA PARCIALMENTE EFICAZ EN LA TRANSMISIÓN DE UNA ENFERMEDAD CONTAGIOSA Septiembre 2018 Autora: Itsaso Losantos García Tutora: María Jesús López Herrero Agradecimientos Quisiera agradecer a varias personas la ayuda que me han prestado en la realización de este Trabajo de Fin de Máster. Entre ellas, y en primer lugar, a mi directora, María Jesús López Herrero, por todo lo que me ha enseñado, por toda la confianza que ha depositado en mí y por todo el apoyo que me ha proporcionado, incluso en los peores momentos. Gracias a la nueva gente que he conocido en Madrid, a mis compañeros de baile, por mostrarme que siempre hay tiempo para sacar una sonrisa y sentirte libre. Vosotros habéis hecho que los peores momentos hayan sido más amenos. A los profesores de máster, por su educación y empeño en formarme tanto profesional como personalmente. A mis amigas, por estar en las buenas y en las malas, por tener las palabras adecuadas para cada momento, por dedicarme momentos de risas y amor cuando más lo necesitaba y por hacer que la escritura de este trabajo haya sido más llevadera. Y por último, a mis padres y a mi hermana, por apoyarme en todo momento, por abrirme las puertas del mundo y por no dejar que me rinda jamás. Han sido un apoyo incondicional a pesar de la distancia. Todas las personas que han sido mencionadas han colaborado en la realización de este trabajo ya sea directamente o transformando los días en momentos únicos. Cada página tiene una parte de vosotros. Índice general Resumen y objetivos v 1. Introducción 1 1.1. Preliminares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.2. Marco teórico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2. Modelos epidemiológicos y medidas de transmisión 5 2.1. Modelos epidemiológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2.2. Modelo SIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2.2.1. Enfoque determinista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2.2.2. Enfoque estocástico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2.3. Medidas de transmisión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 3. Modelo SIS con vacunación parcialmente eficaz 15 3.1. Modelización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 3.2. Cálculo de la distribución estacionaria . . . . . . . . . . . . . . 20 3.3. Transmisión de la enfermedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 3.3.1. Número reproductivo exacto . . . . . . . . . . . . . . . . 21 3.3.2. Número de transmisión poblacional . . . . . . . . . . . . 27 4. Ilustración numérica de los resultados teóricos 31 4.1. Trayectorias de simulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 4.2. Distribución estacionaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 4.3. Número reproductivo exacto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 4.4. Número de transmisión poblacional . . . . . . . . . . . . . . . . 39 5. Conclusiones 43 6. Anexos 45 6.1. Detalles anaĺıticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 6.1.1. Distribución estacionaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 6.1.2. Función de masa de Re0 cuando tomamos v0=0 . . . . . 46 6.1.3. Función de masa de Rp cuando tomamos v0=0 . . . . . . 46 6.2. Códigos de programación en R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Bibliograf́ıa 51 iii Resumen y objetivos Entre los grandes obstáculos que han tenido que superar los seres humanos se encuentran las epidemias, pues enfermedades como la peste negra, el cólera o el sida han sido las causantes de muchas muertes a lo largo de la historia. El es- tudio matemático de estas epidemias dio lugar a los modelos epidemiológicos. Existen dos enfoques mediante los que estudiar estos modelos, el determinista y el estocástico. Mientras el enfoque determinista se basa en realizar la mode- lización mediante sistemas de ecuaciones diferenciales, el enfoque estocástico realiza la modelización utilizando procesos estocásticos. En cualquier caso, disponemos de ciertas medidas de transmisión que nos permiten evaluar la ex- pansión de la epidemia. Estas medidas son el factor de reproducción básico, el número reproductivo exacto y el número de transmisión poblacional. El objetivo principal de este trabajo es el estudio estocástico markoviano de una epidemia que se desarrolla en una población controlada y a la que se ha aplicado una poĺıtica de vacunación parcial. Se persigue alcanzar los siguien- tes objetivos secundarios: analizar la transmisión de la enfermedad a partir de la caracterización de las variables que contabilizan la cantidad de individuos contagiosos por uno o por todos los infectados durante un intervalo de tiempo determinado, y estudiar la influencia de la poĺıtica de vacunación, teniendo en cuenta que dicha vacuna es parcialmente eficaz. v Caṕıtulo 1 Introducción 1.1. Preliminares A lo largo de su vida, el ser humano se ve afectado por amenazas tanto in- ternas como externas. Una de las amenazas externas contra la que ha tenido que luchar, desde hace mucho tiempo atrás, es la de las epidemias. Desde la difteria, una de las enfermedades infantiles más temidas, que fue responsable del fallecimiento de 10.000 vidas al año en Estados Unidos en los años 1920. Pasando por la poliomielitis, que se llevó consigo la vida de miles de niños en 1940-1950. Incluso el sarampión supuso un gran número de muertes en deter- minado momento. Si en los años 50 se hubiera tenido conocimiento de la evolución que iban a tener las vacunas, los padres se hubieran sorprendido al saber que las genera- ciones futuras estaŕıan protegidas de muchas de las enfermedades que, en ese momento, se cobraban tantas vidas. A pesar de que el desarrollo de las vacunas ha sido crucial para la protección de los seres humanos, su descubrimiento es bastante reciente. En 1796, Edward Jenner observó que algunas mujeres que ordeñaban vacas, parećıan estar pro- tegidas de la viruela al haber sufrido ya la infección del virus. Para comprobar esta hipótesis, realizó un experimento raspando el brazo de un niño. Primero lo hizo raspando material de una llaga de viruela de las mujeres que ordeñaban, luego repitió el experimento agregando una pequeña cantidad de viruela. Como era de esperar, el procedimiento inmunizó al niño contra la mortal infección. Aunque este hecho inició el largo camino de las vacunas, no fue, hasta 100 años más tarde, cuando se realizó el siguiente avance importante. Esta vez a manos del Dr. Louis Pasteur, quién demostró que una enfermedad pod́ıa evitarse in- fectando a los humanos con gérmenes debilitados. A mediados del siglo XX ya se hab́ıa obtenido un progreso regular de las va- cunas. Hoy en d́ıa, las vacunas son uno de los grandes éxitos de la medicina. A ráız de su descubrimiento y evolución, se ha consiguido erradicar o disminuir las cifras de fallecimientos en gran parte de las enfermedades infecciosas. Por ejemplo, la viruela fue erradicada en 1977 a nivel mundial y la poliomielitis se eliminó del hemisferio occidental en 1991. Otro ejemplo es el de la difteria, que pasó de causar 12.230 muertes en Estados Unidos en el año 1921, a registrarse 1 2 1.1. Preliminares solo un caso de esta el año 1998. Para más información, ver [8, 9]. A lo largo del trabajo vamos a tomar el ejemplo de una enfermedad con- tagiosa para poder representar los resultados de una manera más intuitiva. La enfermedad que vamos a tratar es la difteria. Esta es una enfermedad altamen- te contagiosa que, a lo largo de la historia, ha sido una de las enfermedades infantiles más temidas, siendo hoy en d́ıa una de las enfermedades cuya in- cidencia ha disminuido gracias a la vacuna. Antes de que los programas de inmunización entraran en vigor, la difteria llegó a matar al 80 % de los niños menores de 10 años durante sus frecuentes brotes en Nueva Inglaterra, entre 1735 y 1740. En la década de 1920, entre 100.000 y 200.000 casos de difteria eran registrados en EE.UU, produciendo entre 13.000 y 15.000 muertes anua- les. Según los datos del Centro Nacional de Epidemioloǵıa, sabemos que la vacu- nación de esta enfermedad ha sido eficaz, pese a no haberse aplicado al 100 % de la población. Figura 1.1: Fuente: Centro Nacional Epidemioloǵıa, Ministerio de Sanidad y Consumo. Como se puede observar en la Figura 1.1, en el momento en el que las vacunas comenzaron a usarse se produjo un descenso en los casos de difteria en España. Es por eso que se aconseja vacunar a todos los niños contra esta enfermedad. En el caso de los adultos, se recomienda recibir un recordatorio cada 10 años. Esto se debe a que, a lo largo del tiempo, la vacuna va perdiendo su efecto y se puede volver a estar en riesgo de contagio. Hoy en d́ıa, la vacuna de la difteria tiene una eficacia del 97 % y su contagio se produce, generalmente, a causa del contacto con otro enfermo de difteria, es decir, rara vez se va a producir un contagio por una causa externa. Ver [10] para más información acerca de la difteria. A pesar de los progresos que se acaban de mencionar, en campos de refugia- Caṕıtulo 1. Introducción 3 dos [13] y en algunos páıses en situacion dif́ıcil [11, 12], se están dando casos de difteria. Es por esto que las poblaciones que vamos a tomar a lo largo de la memoria no van a ser muy grandes, para poder representar lo que podŕıa suceder, por ejemplo, en un campo de refugiados. 1.2. Marco teórico Los procesos de Markov permiten estudiar la evolución de una variable, con el fin de pronosticar el estado futuro de la misma. Es por eso que dichos procesos son muy importantes en el ámbito de la epidemioloǵıa. El estudio que se va a llevar a cabo se basa en un estudio en tiempo continuo de la evolución de una epidemia. Esta evolución se representa matemáticamente con ayuda de los procesos estocásticos. A continuación se van a presentar una serie de definiciones y resultados relacionados con dichos procesos y espećıficamente con las cadenas markovianas. En [6] se puede encontrar una introducción detallada a los procesos estocásticos. Vamos a comenzar definiendo los procesos estocásticos. Definición 1.2.1. Un proceso estocástico es un conjunto de variables alea- torias {X(t), t ∈ T} definidas en un espacio de probabilidad que dependen de un parámetro temporal. Según como esté definido el espacio temporal T , se puede distinguir entre dos tipos de procesos estocásticos, los discretos y los continuos. Definición 1.2.2. Un proceso estocástico discreto ocurre si T = {t1, t2, ...}, es decir, si T toma valores determinados. Por el contrario, si T = [0, t], es decir, T es un intervalo de tiempo, se dice que el proceso que se estudia es continuo. Definamos ahora el espacio de estados para un proceso estocástico cual- quiera. Definición 1.2.3. El estado de un proceso, es un conjunto de variables que permiten predecir la evolución de dicho proceso, a partir de la situación inicial. Por consiguiente, el espacio de estados S, es el espacio de todos los posibles valores de estado del proceso. La propiedad que se muestra a continuación es conocida como la Propiedad Markoviana y tanto su nombre, como el de las cadenas de Markov, viene del matemático ruso Andrei Andreyevich Markov. Fueron diversas las influencias que tuvo Markov sobre las matemáticas, pero su aportación más conocida son las cadenas de Markov, la cual permitió realizar grandes progresos en el campo de los procesos estocásticos. Definición 1.2.4. Sea {X(t), t ≥ 0} un proceso estocástico en tiempo conti- nuo que toma valores en un conjunto numerable S. Se dice que el proceso es 4 1.2. Marco teórico una cadena de Markov en tiempo continuo si ∀s, t ≥ 0 y ∀i, j, xu ∈ E con 1 ≤ u ≤ s se cumple que P (Xt+s = j|Xs = i,Xu = xu) = P (Xt+s = j|Xs = i), ∀t > 0. En otras palabras, una cadena de Markov de tiempo continuo es un proceso estocástico que verifica que la probabilidad condicional de un futuro estado en el tiempo t+s, dado el estado actual en el tiempo s y todos los estados pasados, depende únicamente del estado presente y es independiente del pasado. Vamos a denotar la función de masa asociada a cada variable aleatoria X(t) de la siguiente manera: pi(t) = P (X(t) = i), i ≥ 0, ∀t ≥ 0. Se puede definir también la probabilidad de transición de un estado a otro. Esta probabilidad la denotamos por pij(t) y la definimos como la siguiente probabilidad condicionada: pij(t) = P (X(t+ u) = j|X(u) = i) esto es, la probabilidad de que se pase al estado j en el tiempo t+ u, sabiendo que en el instante u el proceso estaba en el estado i. Puede ocurrir que las probabilidades de transición pij(t) de una cadena de Markov no dependan del instante de tiempo u, es decir, que la probabilidad de pasar de i a j sea la misma en cada instante de tiempo u. En ese caso se dice que la cadena es homogénea. A partir de ahora supondremos que las cadenas con las que trabajamos son homogéneas. Los tipos de estados que se pueden dar y el tipo de cadenas que se pueden obtener dependiendo de los estados que la formen son análogos a los definidos para cadenas de Markov en tiempo discreto. Para estudiar las propiedades a largo plazo de las cadenas de Markov, nos basamos espećıficamente en las cadenas de Markov ergódicas. En este tipo de cadenas se puede ir de un estado i a un estado j en un determinado periodo de tiempo, aunque el estado j no sea inmediatamente accesible desde el i, es decir, tiene la libertad de ir de un estado a cualquier otro en un cierto tiempo. Esto nos puede lleva a pensar que existen condiciones de estado estable. Por lo tanto, las probabilidades, a medida que avance el tiempo, van a tender a converger a un cierto valor estacionario. Caṕıtulo 2 Modelos epidemiológicos y medidas de transmisión El objetivo de este segundo caṕıtulo es introducir los modelos matemáticos que se usan con más frecuencia en epidemioloǵıa y las medidas de transmi- sión que se conocen para estos modelos. Para ello, comenzaremos describiendo los modelos epidemiológicos más conocidos, después mostraremos los tipos de enfoque desde los cuales se puede llevar a cabo su estudio y, por último, se introducirán las medidas que sirven para analizar la trasmisión de una enfer- medad. En la introducción a los modelos epidemiológicos se mostrarán cuales son los elementos o factores más relevantes que afectan, de forma diferente, a cada una de las enfermedades. También se distinguirán los posibles grupos a los cuales pueden pertenecer los individuos según el estado de la enfermedad en el que se encuentren y se verán algunos de los modelos más conocidos. Cuando se defina el modelo SIS, se indicará cuales son las subpoblaciones que interactúan en este modelo y de qué manera lo hacen. Se verá también cuál es la diferencia entre llevar a cabo el estudio de manera determinista o bajo un enfoque estocástico. Una de las grandes diferencias es que, dependiendo del tipo de estudio, las medidas de transmisión que se utilizan son diferentes, como veremos en el último apartado del caṕıtulo, en el caso determinista se tiene el factor de reproducción básico. En el caso estocástico, si bien también se utiliza la medida anterior, recientemente se han estudiado dos nuevas medidas, Re0 y Rp, definidas como el número reproductivo exacto y en número de transmisión poblacional respectivamente. 2.1. Modelos epidemiológicos Poder entender como evoluciona una población, cuando se encuentra bajo la influencia de una infección o epidemia, ha sido una cuestión de gran interés entre los cient́ıficos. El objetivo de los modelos epidemiológicos es precisamente ese, poder comprender la evolución de la enfermedad en una población, depen- 5 6 2.1. Modelos epidemiológicos diendo de la situación que se tenga en cada momento. Además de ayudar a una mejor comprensión, también proporcionan relaciones entre subgrupos que no son obvias a simple vista y ayudan a entender la expansión de una enfermedad infecciosa a través de una población bajo diferentes escenarios. Son varios los factores que afectan a una enfermedad y hacen que el estudio de cada una de ellas se lleve a cabo de una manera diferente. Entre estos factores se encuentran la manera en la que la enfermedad se transmite, los agentes infecciosos, la población que se ve afectada y los posibles estados que puede experimentar un individuo. La manera en la que la enfermedad se transmite. No hay una única manera de transmitir una enfermedad. Hay enfermedades que se transmiten a través de los animales, como puede ser la rabia; otras que se trasmiten mediante el contacto directo con un individuo infectado, como el caso de las enfermedades de transmisión sexual; y otras que se transmiten de forma indirecta a través de agentes intermediarios que han sido infectados, como por ejemplo la fiebre tifoidea o el cólera. Los agentes infecciosos. Se trata de microorganismos que son capa- ces de generar una infección o una enfermedad infecciosa e influyen en cada uno de los estados por los que pasan los individuos expuestos. Ca- be destacar que hasta 1870 no se aceptó la teoŕıa que afirma que los microorganismos causan enfermedades. En 1864, Pasteur se encargó de demostrar que los microbios no se generan de manera espontánea. Esta demostración también apoyó la Teoŕıa Germinal de las Enfermedades, la cual afirma que los microorganismos vivos son la causa de muchas enfermedades. La población que se ve afectada. Esta depende de las caracteŕısticas que tenga la población. Por ejemplo, si estamos con una población en la que se producen inmigración o emigración o si tenemos en cuenta, o no, los nacimientos y las muertes. Los posibles estados que puede experimentar un individuo. Los posibles estados que se pueden experimentar son los siguientes: • Susceptibles (S). Todos aquellos individuos que no padecen la en- fermedad pero están en riesgo de padecerla. • Expuestos (E). Son aquellos individuos que están infectados pero todav́ıa no son infecciosos. • Infectados (I). Los individuos que están enfermos y son capaces de contagiar a cualquier individuo susceptible. • Resistentes o recuperados (R). Aquellos individuos que son resis- tentes a la enfermedad ya sea por haberla superado o por estar vacunados. Caṕıtulo 2. Modelos epidemiológicos y medidas de transmisión 7 • Individuos con inmunidad pasiva (M). Son individuos que por al- guna razón están inmunizados sin haber hecho nada al respecto. Un ejemplo pueden ser los recién nacidos que están protegidos de algunas enfermedades gracias a los anticuerpos que les transfiere la madre. A continuación se muestran algunos de los modelos epidemiológicos más frecuentes: (i) SIR. Este modelo se utiliza para estudiar la evolución de enfermedades inmunizantes, es decir en las que, concluida la enfermedad, el individuo pasa a ser resistente, es decir, no puede volver a enfermar. Un ejemplo de enfermedad que sigue este modelo es la varicela, una vez la pasas no puedes volver a infectarte. El grupo de susceptibles seŕıan las personas que no han pasado la varicela, el de infectados seŕıan los que están en- fermos de varicela y los resistentes, todas aquellas personas que la hayan pasado. (ii) SIS. Este modelo se usa cuando no existe ningún tipo de inmunización post enfermedad. Una vez te curas vuelves a estar en peligro de infec- tarte. Por ejemplo, si tomamos la amigdaĺıtis, el grupo de susceptibles lo formaŕıan tanto los que no han enfermado como los que ya se han recuperado, y el grupo de infectados estaŕıa formado por los enfermos de amigdaĺıtis. (iii) SIRS. Extensión del modelo SIR, donde los individuos recuperados pier- den la inmunidad y vuelven a ser susceptibles. (iv) SEIS. Aparece la clase de individuos expuestos E, en los que la enferme- dad se encuentra en un peŕıodo de incubación durante el cual no pueden infectar a otros. Además, los infectados, una vez se han recuperado, vuel- ven a ser susceptibles. (v) SEIR. Análogo al anterior caso pero esta vez, una vez pasa la enfermedad, el individuo es resistente a la misma. Un ejemplo para este caso particular es la gripe, la cual tiene un peŕıodo de incubación entre 1 y 4 d́ıas. Se sabe que tras pasar una gripe, no se puede volver a contraer una gripe de la misma cepa, por lo tanto, al pasar la gripe, uno se convierte en resistente. (vi) MSIR. Se tiene en cuenta una nueva clase de individuos M, formada por los niños nacidos con inmunidad pasiva que, tras un tiempo, la pierden y entonces son susceptibles de padecer la enfermedad. (vii) MSEIR. Modelo derivado del MSIR, en el cual existe un peŕıodo de latencia entre el de susceptibilidad y el infeccioso. (viii) MSEIRS. Similar al MSEIR, pero donde la inmunidad en la clase R es temporal y los individuos acaban retornando a susceptibles. 8 2.2. Modelo SIS 2.2. Modelo SIS A lo largo de esta memoria vamos a estudiar la dinámica de enfermedades, como la difteria, basándonos en un modelo SIS que tendrá en cuenta la pro- tección de una vacuna y una fuente externa de infección. Supongamos que tenemos una población finita, aislada y de tamaño fijo, es decir, no se van a producir nacimientos ni muertes durante el estudio. Clasi- ficaremos a los individuos en dos categoŕıas: susceptibles, aquellos individuos que no padecen la enfermedad, e infectados, aquellos que están infectados. Va- mos a suponer también que los individuos no tienen preferencias al relacionarse entre ellos, por lo que cualquier individuo tiene la misma probabilidad de in- teractuar con cualquier otro. Sabemos que un susceptible se infecta al estar en contacto con un infectado y que cuando un infectado se recupera se convierte en susceptible. Lo que añadiremos en nuestro caso particular es que existe una protección temporal debida a la vacuna y que pueden existir contactos de los individuos de la población con otros que no pertenecen a la misma. Figura 2.1: Diagrama del modelo SIS. Antes de introducirnos en este caso particular, es necesario describir el mo- delo SIS y todo lo que este conlleva. Para empezar, existen dos enfoques a través de los cuales se estudian los modelos matemáticos epidemiológicos: el determinista y el estocástico. Mientras que el método determinista resuelve el problema mediante ecuacio- nes diferenciales y supone que se pueden controlar todos los factores que in- tervienen en el estudio de un fenómeno y, de esta manera, se pueden obtener resultados exactos, el método estocástico utiliza los procesos estocásticos para resolver el problema y supone que no es posible controlar todos los factores que intervienen, si no que hay algunos factores aleatorios que van a estar afectando al fenómeno estudiado, de manera que los resultados que se obtienen no son únicos. Por lo tanto, partiendo de unos datos iniciales, un método determinista ob- tendrá siempre los mismos resultados, mientras que utilizando un enfoque es- tocástico los resultados van a variar cada vez que se resuelva el problema. Sabiendo que, en el modelo SIS, los subgrupos que intervienen son el de infectados (I) y el de susceptibles (S), veremos, a continuación, como se hace el estudio de este modelo desde ambos enfoques. Caṕıtulo 2. Modelos epidemiológicos y medidas de transmisión 9 2.2.1. Enfoque determinista Supongamos que tenemos una población de tamaño constante, N . Vamos a representar por I(t) y S(t), respectivamente, el número de infectados y sus- ceptibles presentes en la población en cada instante de tiempo t. En el modelo epidémico SIS existe una única variable aleatoria independiente, debido a que la población siempre está formada por una cantidad constante de individuos. Las restricciones que tiene que cumplir el modelo, para este caso, son las que se plantean a continuación: (i) Los susceptibles se contagian al mantener contacto con los infectados. (ii) Cuando los infectados se curan vuelven a estar en riesgo de contagio. Denotamos por β la tasa de interacción o contagio y por γ la tasa de recupera- ción para los infectados. El sistema de ecuaciones que representa este problema es: { dS dt = −βS(t)I(t) + γI(t) dI dt = βS(t)I(t)− γI(t) Para poder resolver este sistema, se deben tener en cuenta unas condiciones iniciales, estas son las condiciones que se van a tomar: S(0), I(0) > 0, S(t) + I(t) = N ∀t ≥ 0, donde S(0) > 0 indica que el número de individuos susceptibles tiene que ser mayor que 0 en el primer instante, I(0) > 0 indica que el número de infectados iniciales tiene que ser mayor que cero o, dicho de otra forma, se comienza con algún individuo infectado, y S(t) + I(t) = N ∀t ≥ 0 indica que la población es constante a lo largo del tiempo. Esto tiene sentido ya que estamos ante una población cerrada, no hay nacimientos ni muertes. Luego el número de personas que forman la población tiene que ser la misma a lo largo del tiempo. 2.2.2. Enfoque estocástico Los modelos epidémicos estocásticos definidos mediante procesos de Markov continuos vienen dados en una escala de tiempo continua, t ∈ [0,∞]. Supongamos que partimos de una población cerrada de tamaño N , entonces los individuos se clasifican según su estado en infectados o susceptibles. En ca- da instante t ≥ 0, S(t) e I(t) que representan, respectivamente, la cantidad de individuos susceptibles e infectados, son variables aleatorias discretas tales que: S(t), I(t) ∈ {0, 1, ..., N} con S(t) + I(t) = N . En este tipo de modelo, los individuos que se recuperan no se vuelven inmunes a la enfermedad si no que, una vez recuperados, vuelven a estar en peligro de 10 2.3. Medidas de transmisión contagiarse. Es por esto que el modelo SIS aporta una representación exacta de las dinámicas de población que se tienen para algunas bacterias y para enfermedades de transmisión sexual. Podemos observar que cuando I(t) = 0 el brote epidémico se da por concluido, por lo tanto, la evolución de la epidemia se puede modelizar como los procesos de nacimiento-muerte {I(t), t ≥ 0} en el espacio de estados S={0, 1, ..., N}. La tasa de nacimiento viene dada por λi > 0, para 1 ≤ i ≤ N − 1, y la de mortalidad viene representada mediante µi > 0, para 1 ≤ i ≤ N − 1. El modelo epidémico SIS estocástico se basa en la elección de λi = βi ≡ β N i(N − i), 0 ≤ i ≤ N, (2.1) µi = γi ≡ γi, 0 ≤ i ≤ N, (2.2) donde β representa la tasa de interacción o infección y γ es la tasa de recupe- ración. Un libro en el que se puede encontrar un desarrollo más amplio de estos modelos en tiempo continuo es [1]. Distribución estacionaria En el modelo SIS markoviano, con tasas (2.1) y (2.2), hay una probabilidad del 100 % de que la enfermedad se extinga, por lo que la distribución estacionaria es degenerada, con un único punto de masa. Lo que puede ocurrir es que pase mucho tiempo hasta que la enfermedad llegue a extinguirse. En esta situación seŕıa de interés encontrar una descripción probabiĺıstica de la composición de la población previa a la desaparición del patógeno. Esto es lo que se conoce como distribución cuasi-estacionaria. Sin embargo, para nuestro caso particular, que es un caso especial del proceso de nacimiento-muerte de Markov, la distribución estacionaria es bien conoci- da [2]. Dadas las tasas de infección y recuperación para el estado i ,λi y µi respectivamente, la distribución estacionaria {pk, k = 0, 1, ..., N} viene dada por p0 = 1 1 + ∑N i=1 λ0λ1...λi−1 µ1µ2...µi , pk = p0 λ0λ1...λk−1 µ1µ2...µk para k = 1, 2, ..., N Esta distribución nos servirá más tarde para poder determinar la distribu- ción estacionaria de un modelo con vacunación e infección externa. 2.3. Medidas de transmisión Son varias las medidas que se emplean para evaluar la transmisión de una enfermedad a lo largo del tiempo. Una de las más conocidas y utilizadas es la Caṕıtulo 2. Modelos epidemiológicos y medidas de transmisión 11 medida R0, o factor reproductivo básico, que viene definido como el número promedio de infecciones que genera el único infectado de una población de susceptibles, a lo largo de su peŕıodo infeccioso. Es decir, el número medio de infectados producidos por un único individuo enfermo en una población sus- ceptible. Esta medida es utilizada tanto para describir la gravedad de una enfermedad como para diseñar poĺıticas de control de epidemias. En el caso de los mode- los deterministas R0 es suficiente para conocer el comportamiento que tendrá la enfermedad. Cuando R0 es menor que 1 la infección se erradica tras un peŕıodo de tiempo. Sin embargo, si R0 es mayor que 1 la infección puede llegar a ser endémica y permanecer en la población. Por lo general, cuanto mayor es R0, más dif́ıcil resulta controlar la epidemia. El factor reproductivo básico está relacionado con muchos factores, como pueden ser la duración del peŕıodo infeccioso, el número de susceptibles que pueden ser contagiados en cada mo- mento, la probabilidad de transmisión, los contactos que se producen con una persona contagiada en un periodo de tiempo determinado o la probabilidad de que un sujeto infectado sea contagioso. Por eso es de gran importancia tener conocimiento sobre esta medida, para poder controlar la epidemia o, por lo menos, tener las herramientas necesarias para poder hacerle frente. Aunque a primera vista parece una buena medida para calcular la transmisión de una enfermedad, R0 tiene una gran limitación, y es que, en muchas ocasiones, lo que se denomina por R0 es solamente un umbral, no el número promedio de infecciones que se pueden generar a partir de un individuo. Para el modelo clásico descrito por las tasas (2.1) y (2.2), R0 se representa de la siguiente forma: R0 = β γ De esta manera, estaremos ante una epidemia siempre que β > γ, es decir, si la enfermedad se propaga de manera rápida, a mayor velocidad que la recupe- ración. En la figura 2.2, tomando información también de [7], se muestra una gráfica con los valores de R0 para algunas enfermedades contagiosas. Como se puede apreciar, el sarampión y la tos ferina tienen un número de reproducción básico superior al del resto de enfermedades. El número de reproducción oscila entre 12 y 18 para las dos primeras enfermedades, lo que significa que un individuo, durante su periodo infeccioso, puede contagiar entre 12 y 18 personas. Sin embargo, en el caso del VIH se puede observar que el número de reproducción básico está entre 2 y 5, es decir, un infectado de VIH contagia entre 2 y 5 personas durante su periodo infeccioso. A pesar de que el valor del R0 es menor para el caso del VIH, se sabe que esta enfermedad es más grave que el sarampión, pues el VIH es una enfermedad crónica, no existe cura para ella ni se puede prevenir con vacunas. Lo que 12 2.3. Medidas de transmisión Figura 2.2: R0 de enfermedades. muestra que R0 no mide la peligrosidad o gravedad de la enfermedad, solo la expansión. A continuación se va a mostrar un método para obtener el valor del factor de reproducción básico. Este método se aplica en el contexto determinista. Fue H. Rietze, en 1996 y con ayuda de las funciones de supervivencia, el primer cient́ıfico en realizar un cálculo detallado de esta medida. Para ello, se considera una población grande y se toma F (a) como la probabilidad de que un infectado siga estando infectado durante un periodo de tiempo a. Ahora se define b(a) como el número de infecciones que genera un individuo infectado por unidad de tiempo, cuando el que infecta ha estado infectado al menos un periodo de tiempo a. Dada esta descripción se puede obtener R0 de la siguiente manera R0 = ∫ ∞ 0 b(a)F (a)da. Dado que esta definición es bastante general, puede ser aplicada a un gran número de enfermedades. Sin embargo, hay enfermedades en las que la infec- ción se puede producir por un factor externo que se debeŕıa tener en cuenta incluyéndolo en la expresión. A pesar de que R0 es una medida fundamental en la epidemioloǵıa, hay oca- siones en las que los resultados que se obtienen son justo los contrarios a los que se esperaban obtener. Es decir, hay casos en los que aunque la medida sea inferior a 1, la enfermedad persiste y viceversa, hay casos en los que la enfermedad se erradica aun siendo la medida mayor que 1. Como ya se ha mencionado, R0 se calcula utilizando condiciones y restriccio- nes que dan lugar a un valor aproximado y que lo sobreestiman. Esto se debe a que la medida que se está evaluando toma como nuevo contagio a los que ya han sido infectados con antelación. Se sabe que es más adecuado utilizar este contador cuando se tienen poblaciones grandes. Sin embargo, cuando el tamaño de la población es más reducido, como puede ser en un hospital o en Caṕıtulo 2. Modelos epidemiológicos y medidas de transmisión 13 un campo de refugiados, el valor R0 lo que hace es sobreestimar la transmisión. Para evitar este problema se deben utilizar otras medidas de transmisión que tengan en cuenta los contagios que son secundarios. Pasamos ahora a estudiar la expansión desde un enfoque estocástico. En el caso markoviano podemos utilizar otras medidas que representan la evolución de la epidemia. Dos medidas que corrigen esta sobreestimación son el número reproductivo exacto y el número de transmisión poblacional, los cuales deno- taremos por Re0 y Rp respectivamente. Es decir, estas medidas no tienen en cuenta los contagios secundarios, cosa que R0 śı haćıa. Esta diferencia permite obtener valores mejor ajustados de la propagación de la enfermedad. Estas dos medidas vienen bien detalladas en el art́ıculo [4], en el que se definen y se muestra como obtenerlas para el modelo SIS clásico. En ese art́ıculo se define Re0 como el número de individuos contagiados por un único infectado durante su fase infecciosa. Hay dos resultados importantes que se pueden obtener numéricamente a partir de esta medida. El primero es ĺım N→∞ Re0 = R0, (2.3) donde Re0 representa el valor medio de Re0. Esto significa que, cuando se tiene una población grande, el valor medio del número reproductivo exacto tiende al factor de reproducción básico. Esto da a entender que, cuando se trata de poblaciones grandes, los contactos repetidos que se producen entre dos individuos pierden importancia. El segundo resultado es el siguiente ĺım β→∞ Re0 = 1 + N−1∑ k=1 1 k . (2.4) Lo que significa que, cuando β, que es la tasa de infección, tiende a infinito la enfermedad es persistente y su erradicación es más dif́ıcil. Por lo tanto, el número de infectados, si partimos de que inicialmente tenemos un único in- fectado, pasaŕıa de 1 a N rápidamente. De los N-1 individuos que han sido contagiados, la probabilidad de que el k-ésimo haya sido infectado por contac- to directo con el infectado inicial es de 1 k . Si partiéramos de una población totalmente infectada, estaŕıamos ante el caso I(0)=N. La segunda medida que puede usarse para corregir el problema de sobre- estimación de R0 es la medida Rp. El objetivo de este nuevo cuantificador es medir el impacto que tiene una epidemia a nivel global, es por eso que, en este caso, se tienen en cuenta todas las infecciones que se generan durante un determinado periodo de infección. 14 2.3. Medidas de transmisión La variable aleatoria Rp representa el número exacto de contagios que se pro- ducen por cualquier individuo infectado, sin diferenciar quién transmite la enfermedad, hasta que se produce la primera recuperación. Como para esta medida no se etiqueta a ningún individuo, Rp es una medida de transmisión o propagación global de la enfermedad. Rp puede ser definido en el momento en el que aparece la enfermedad, pero también es posible incluir información sobre la cantidad total de individuos infectados en la población, en un momento concreto. Denotamos por Rp = E[Rp|I(0) = 1] a la esperanza de Rp. Nótese que R0 ∈ (0,∞) mientras que Rp ∈ (0, N − 1). Lo que significa que se mueven en dominios distintos. A pesar de esta diferencia, Rp converge a R0 cuando el tamaño poblacional crece. Esto es, ĺım N→∞ Rp = R0. Por consiguiente, los valores esperados de Rp son similares a R0 si se tiene un tamaño de población grande. Caṕıtulo 3 Modelo SIS con vacunación parcialmente eficaz A lo largo de este caṕıtulo vamos a trabajar con un modelo SIS con vacunación sobre una población cerrada. La hipótesis que tenemos es que estamos ante una población total que está formada por N individuos, que se pueden caracterizar por su situación frente a una enfermedad contagiosa: I(t) es el número de individuos infectados en el instante t. S(t) es el número de individuos susceptibles en el instante t. V (t) es el número de individuos vacunados en el instante t. Para todo instante de tiempo t ≥ 0 se supone que el tamaño de la población es el mismo, es decir, no hay nacimientos ni muertes durante todo el periodo de estudio. N = I(t) + S(t) + V (t), ∀t ≥ 0. Figura 3.1: Diagrama del modelo SIS con vacunación. En este caso, dado que se tiene una vacuna parcialmente eficaz, las restric- ciones que se deben verificar son las siguientes: (i) La vacunación no es efectiva al 100 % y puede fallar. (ii) El contagio se produce de persona a persona. 15 16 (iii) El número inicial de vacunados es una proporción de la población total. Podŕıamos expresarlo de manera más matemática como sigue: V (0) = pN . (iv) La población no está aislada, por lo que pueden presentarse casos de contagio debidos a individuos ajenos a la población. (v) Los individuos recuperados no son inmunes a la enfermedad. Las tasas que hay que tener en cuenta en estos modelos, dadas las restric- ciones anteriores, son las que mostramos a continuación: q = probabilidad de fallo de la vacuna. γ = tasa de recuperación de los individuos susceptibles. β = tasa que mide el número de interacciones entre sanos y enfermos que dan lugar a un contagio o tasa de contagio. ξ = tasa que mide el número de interacciones que se dan entre los sus- ceptibles de la población y enfermos externos a la población estudiada o tasa de infección externa. Como motivación tomamos un brote, debido a la cáıda de las vacunaciones, de difteria. Dado que esta enfermedad verifica las caracteŕısticas del modelo, la podemos tomar como enfermedad de ejemplo. Recordemos que esta es una enfermedad altamente contagiosa que tiene un pe- riodo de incubación de 2-5 d́ıas y un individuo infectado es capaz de transmitir la enfermedad durante el periodo infeccioso, el cual dura entre 2 y 4 semanas. Los contagios se dan, generalmente, por la interacción entre sanos e infectados, rara vez se va a producir un contagio debido a un factor externo, como puede ser la comida o algún objeto contaminado. Vamos a tener presente también que su factor de reproducción básico estaba entre 6 y 7. Cabe destacar que la vacuna de la difteria está basada en una toxina que produce anticuerpos que van desapareciendo con el tiempo. Gracias a estos datos podemos tomar las constantes previamente definidas de la siguiente forma: Probabilidad de fallo de la vacuna q=0.03. Tasa de recuperación γ = infectados unidad de tiempo =1.0, donde la unidad de tiempo está asociada con la recuperación de un individuo infectado. Tasa de contagio β = 6.0. Tasa de infección externa ξ=0.1. Caṕıtulo 3. Modelo SIS con vacunación parcialmente eficaz 17 El objetivo de este caṕıtulo es estudiar la transmisión de una enfermedad y la distribución estacionaria, durante un brote epidémico, dependiendo de la proporción de población vacunada. Las variables de interés, al respecto de la transmisión de la enfermedad, en la población cerrada y parcialmente vacunada son las que se muestran a continuación: Re0 que, como ya se ha visto, representa el número de individuos conta- giados por un individuo determinado, durante su fase infecciosa, en una población en la que inicialmente él es el único infectado. Rp que se defińıa como el número total de contagios producidos por el in- dividuo ı́ndice y sus descendientes, todos aquellos individuos contagiados por el ı́ndice, hasta que se produce la primera recuperación. 3.1. Modelización Veamos como se define el modelo SIS con vacunación y reinfección externa. Estamos ante un modelo compartimentado, sobre una población cerrada. N = I(t) + S(t) + V (t) La descripción de la evolución de la enfermedad en la población se realiza utilizando una cadena de Markov bidimensional en tiempo continuo, X = {(V (t), I(t)), t ≥ 0} con espacio de estados L = {(v, i) : 0 ≤ v + i ≤ N} y cuyo cardinal es Card(L) = L̄ = ∑N v=0(N − v + 1) = (N+1)(N+2) 2 . Las posibles transiciones entre los estados se deben a: (i) Contagios de individuos susceptibles por contactos internos o externos. (ii) Fallos de la vacuna. (iii) Recuperación de la enfermedad. Lo que corresponde al siguiente esquema: Figura 3.2: Posibles cambios de estado partiendo de (v, i). 18 3.1. Modelización El tiempo hasta que se produce un nuevo contagio interno es una variable aleatoria exponencial que depende de la composición de la población y de la tasa de contagio β. Los individuos se recuperan independientemente y el tiempo que tarda en recuperarse cada individuo es una variable aleatoria exponencial de tasa γ. Lo mismo sucede para los contagios del exterior o los fallos de la vacuna. Por tanto, el tiempo de permanencia en cualquiera de los estados de la cadena es exponencial y la tasa de permanencia viene dada por: q(v,i) = (N − v − i) ( βi N + ξ ) + β N qiv + qvξ + γi; (3.1) si (v, i) ∈ L, donde cada uno de los sumandos recoge la tasa de cambio de estado debido a: Nueva infección de un susceptible: (N − v − i) ( βi N + ξ ) Nueva infección debida a un fallo de la vacuna: qv ( βi N + ξ ) Recuperación y pérdida de la inmunidad: γi El generador infinitesimal de la cadena es una matriz cuadrada ( L̄ ) × ( L̄ ) en la que se representan las tasas de transición y viene definida de la siguiente manera: Q=[q(v,i),(v∗,i∗)], siendo q(v,i),(v∗,i∗) =  qv ( βi N + ξ ) , si (v∗, i∗) = (v − 1, i+ 1), γi, si (v∗, i∗) = (v, i− 1), −q(v,i), si (v∗, i∗) = (v, i), (N − v − i) ( βi N + ξ ) , si (v∗, i∗) = (v, i+ 1), 0, en otro caso. Para describir la forma del generador infinitesimal Q vamos a descomponer el espacio de estados en niveles: L = N⋃ v=0 L(v), donde L(v) = {(v, i) : 0 ≤ i ≤ N − v} Veamos a continuación las transiciones entre los estados para N = 3. Caṕıtulo 3. Modelo SIS con vacunación parcialmente eficaz 19 Figura 3.3: Espacio de estados y transiciones. Podemos observar que el conjunto de estados absorbentes lo forman los si- guientes estados: SA = {(0, i) : 0 ≤ i ≤ N}, que son los estados representados mediante un punto negro. El conjunto de estados transitorios viene dado por el resto de estados, es decir, ST = L \ SA, y están representados por ćırculos sin relleno. Mientras que L(0) contiene a todos los estados absorbentes, N⋃ v=1 L(v) son los estados transitorios o no absorbentes. Como se puede observar, cada nivel L(v) tiene (N − v + 1) estados. Matricialmente Q se expresa de la siguiente manera: Q =  Q0,0 0 0 · · · 0 Q1,0 Q1,1 0 · · · 0 0 Q2,1 Q2,2 · · · 0 ... . . . . . . . . . ... 0 · · · · · · QN,N−1 QN,N  donde, para 0 ≤ v ≤ N , Qv,v =  −q(v,0) (N − v)ξ 0 · · · 0 γ −q(v,1) (N − 1− v) ( βi N + ξ ) · · · 0 0 . . . . . . . . . ... ... ... (N − v − 1)γ −q(v,N−v−1) β N (N − v) + ξ 0 · · · · · · (N − v)γ −q(v,N−v)  Qv,v es una matriz de dimensión (N + 1 − v) × (N + 1 − v) que podemos representar mediante Qv,v = [ qv(i,j) ] , para 0 ≤ i, j ≤ N − v, donde qv(i,j) tiene los siguientes valores no nulos: qv(i,j) =  γi, si j = i− 1, −q(v,i), si j = i, (N − v − i) ( βi N + ξ ) , si j = i+ 1. 20 3.2. Cálculo de la distribución estacionaria Y Qv,v−1 es una matriz de dimensión (N + 1 − v) × (N + 2 − v) con valores no nulos únicamente sobre la diagonal siguiente a la principal, es decir, Qv,v−1 = [ av(i,j) ] para 0 ≤ i ≤ N − v y 0 ≤ j ≤ N + 1 − v, donde av(i,j) toma los siguientes valores: av(i,j) = { qv ( βi N + ξ ) , si j = i+ 1, 0, en otro caso. 3.2. Cálculo de la distribución estacionaria Teniendo en cuenta la descomposición de los estados de la cadena de Markov X, definida en la subsección anterior, se sabe que a largo plazo la cadena tendrá una distribución estacionaria que solo asignará masa a los estados absorbentes, L(0). Por definición, la distribución estacionaria de un proceso representa una situación de equilibrio del proceso, y sirve para estudiar el comportamiento de dicho proceso a largo plazo. En este caso vemos que el equilibrio se va a formar al rededor de los estados de L(0) y, por lo tanto, a largo plazo obtenemos que el número de vacunados tiende a cero. De esta manera, si llamamos p(v, i) = ĺım t→∞ P (V (t) = v, I(t) = i) se ve- rifica que que p(v, i) = 0 ∀(v, i) ∈ N⋃ v=1 L(v) y además las probabilidades p0 = (p(0, 0), ..., p(0, N)) se obtienen resolviendo el sistema de ecuaciones{ p0 ×Q0,0 = 0 p0 × UN+1 = 1 donde UN+1 es un vector de unos de dimensión N + 1. Observación 3.2.1. Dados los resultados anteriores se tiene que: (i) La cantidad de individuos vacunados no influye en el comportamiento de la enfermedad a largo plazo. (ii) A largo plazo se pierde el efecto de vacunación inicial. (iii) La distribución estacionaria coincide con la de un modelo SIS con rein- fección. El modelo que estamos teniendo en cuenta, con vacunación y una fuente de infección externa, es un caso particular del proceso nacimiento-muerte de Markov, para el cual la distribución estacionaria es bien conocida. Lo que he- mos tomado como tasa de infección y recuperación o λi y µi, corresponden, respectivamente, a los nacimientos y muertes cuando el proceso está en el esta- do i. En este caso se han tomado las siguientes tasas: λi = (N − i) ( β N i+ ξ ) y Caṕıtulo 3. Modelo SIS con vacunación parcialmente eficaz 21 µi = γi. En términos de los parámetros que hemos definido, las probabilidades estacionarias vienen dadas de la siguiente forma (véase el Caṕıtulo 6). p0 = 1 1 + ∑N i=1 1 γi ( N i )∏i−1 m=0 ( βm N + ξ ) , (3.2) pk = p0 γi ( N k ) k−1∏ m=0 ( βm N + ξ ) para k = 1, 2, ..., N. (3.3) 3.3. Transmisión de la enfermedad En esta sección se van a ajustar las medidas de reproducción, vistas en el ca- pitulo anterior, para los modelos estocásticos a este tipo de modelo SIS parti- cular. Comenzaremos con el número reproductivo exacto y después pasaremos al número de transmisión poblacional. 3.3.1. Número reproductivo exacto Como ya sabemos, uno de los descriptores más utilizados en epidemioloǵıa es el factor de transmisión R0 o factor de reproducción básico. Recordemos que R0 se defińıa como el número medio de infecciones trans- mitidas por un único individuo infectado, en una población completamente susceptible a la enfermedad. En el articulo [2] indican que la medida de transmisión del modelo SIS añadien- do la reinfección externa es R0 = β γ . El modelo que nosotros consideramos tiene una categoŕıa adicional respecto a ese modelo, y es que también tenemos individuos vacunados. Además es- tudiaremos la transmisión epidémica causada directamente por el caso ı́ndice (o individuo infectado que inicia el brote epidémico) mediante una variable aleatoria. Sea Y el número de infecciones causadas por contagio del caso ı́ndice, que es el único infectado en una población totalmente susceptible, durante su periodo de infección. Para facilitar el estudio añadiremos la situación inicial de la población y defi- niremos Re0 = (Y |V (0)=v0,I(0)=1). Necesitamos marcar al individuo ı́ndice, distinguir las distintas fuentes de in- fección que contribuyen a expandir la enfermedad y tener en cuenta si, cuando algún infectado se recupera, es el caso ı́ndice o algún otro; ya que cuando el caso ı́ndice deje de estar infectado detendremos la contabilidad. En resumen, separamos en dos factores la tasa de contagio o interacción y la de recuperación, cuando en la población hay v vacunados e i infectados, del 22 3.3. Transmisión de la enfermedad modo que sigue: Para los susceptibles tenemos que (N − v − i) ( β N i+ ξ ) = (N − v − i) β N + (N − v − i) ( β N (i− 1) + ξ ) donde podemos observar que se ha dividido la infección de los susceptibles entre las que genera el caso ı́ndice y las que se generan por factores externos o por infectados que no son el ı́ndice. Ahora, para los vacunados la expresión queda qv ( β N i+ ξ ) = qv β N + qv ( β N (i− 1) + ξ ) donde, al igual que para el caso de los susceptibles, en el término de la dere- cha tenemos como primer elemento el que corresponde a los contagios de los vacunados que son generados por el caso ı́ndice y el segundo corresponde a los contagios externos de los vacunados o a los creados a partir de infectados que no son el ı́ndice. Y para la tasa de recuperación, si hay i infectados, se tiene: γi = γ + γ(i− 1) donde γ es el valor asociado a la recuperación del caso ı́ndice y γ(i − 1) es el de la recuperación del resto de infectados. Sea k ≥ 0, consideramos un estado (v, i) ∈ L con i ≥ 1. Definimos las probabilidades xkv,i = P (Y = k|V (0)=v,I(0)=i) El objetivo que tenemos ahora es obtener la función de masa de Re0, es decir{ xkv,1, con k ≥ 0 } . Veamos qué esquema nos permite determinar las probabilidades{ xkv,i, k ≥ 0, (v, i) ∈ L } . Utilizando un argumento de primer paso, condicionando a los posibles eventos, obtenemos unas relaciones recursivas entre las probabilidades xkv,i. Nótese que una población que tiene v vacunados e i infectados, siendo uno de ellos el caso ı́ndice, puede modificar su composición debido a los siguientes eventos, de los que anotamos sus tasas. (i) El caso ı́ndice se recupera. (ii) El caso ı́ndice contagia a un vacunado. (iii) El caso ı́ndice contagia a un susceptible. Caṕıtulo 3. Modelo SIS con vacunación parcialmente eficaz 23 (iv) Nueva infección de un vacunado por otro individuo infectado o por con- tacto externo. (v) Nueva infección de un susceptible por otro individuo infectado o por contacto externo. (vi) Recuperación de un infectado que no es el caso ı́ndice. Evento Tasa (i) γ (ii) qv β N (iii) (N − v − i) β N (iv) qv ( β N (i− 1) + ξ ) (v) (N − v − i) ( β N (i− 1) + ξ ) (vi) γ(i− 1) Tabla 3.1: Eventos con sus respectivas tasas. En general, la ecuación recursiva es q(v,i)x k v,i = δk0γ + (1− δk0) ( qv β N xk−1 v−1,i+1 + (N − v − i) β N xk−1 v,i+1 ) + qv ( β N (i− 1) + ξ ) xkv−1,i+1 + γ(i− 1)xkv,i−1 + (N − v − i) ( β N (i− 1) + ξ ) xkv,i+1 (3.4) donde δa,b es la delta de Kronecker que viene definida de la siguiente manera: δa,b = { 1, si a = b, 0, si a 6= b. Hay que tener en cuenta que solo nos interesan los contagios mientras el caso ı́ndice es transmisor, por lo tanto los estados de interés son: L∗ = {(v, i) : 1 ≤ i ≤ N, 1 ≤ v + i ≤ N} que se agrupan en niveles L(v) = {(v, i) : 1 ≤ i ≤ N − v}, es decir, tenemos que L∗ = N−1⋃ v=0 L(v). A continuación veremos que forma tiene la ecuación recursiva (3.4) según el número k que se tome y cómo se calcula. 24 3.3. Transmisión de la enfermedad Si k=0. Entonces la expresión de la ecuación (3.4) queda: q(v,i)x 0 v,i = γ + qv ( β N (i− 1) + ξ ) x0 v−1,i+1 + γ(i− 1)x0 v,i−1 + (N − v − i) ( β N (i− 1) + ξ ) x0 v,i+1 Definimos ahora las matrices y vectores necesarios para resolver el siste- ma de ecuaciones. Las matrices que se necesitan son: Qv = [Qv(i, j)]L̄(v)×L̄(v) donde recordemos que L̄(v) = Card(L(v)) = N − v y Qv(i, j) toma los valores Qv(i, j) =  −q(v,i), si i = j, 1 ≤ i ≤ N − v, (N − i− v) ( β N (i− 1) + ξ ) , si i = 1., , , .N − v + 1, j = i+ 1, γ(i− 1), si i = 2, ..., N − v, j = i− 1. Q̂v es una matriz diagonal de dimensión (L̄(v) × L̄(v)) que viene dada por: Q̂v = Diagonal ( β N (i− 1) + ξ ) , para i = 1, 2, ..., N − v. También se necesitan los vectores xkv = (xkv,1, x k v,2, ..., x k v,N−v) T x̂kv = (xkv,2, x k v,2, ..., x k v,N−v) T Las ecuaciones para k = 0 en forma matricial son Qvx 0 v = −γUL̄(v) − (1− δk0)qvQ̂vx̂ 0 v (3.5) donde Un es un vector n-dimensional de unos. Si k ≥ 1 Para este caso, la ecuación (3.4) queda: q(v,i)x k v,i = qv β N xk−1 v−1,i+1 + (N − v − i) β N xk−1 v,i+1 + qv ( β N (i− 1) + ξ ) xkv−1,i+1 + γ(i− 1)xkv,i−1 + (N − v − i) ( β N (i− 1) + ξ ) xkv,i+1 Su forma matricial involucra a las matrices y vectores Qv, Q̂v, x k v y x̂kv , y también se necesitan la siguiente matriz y el siguiente vector: Q̃v es una matriz diagonal de dimensión (L̄(v) × L̄(v)) que tiene la si- guiente expresión: Q̃v = Diagonal ( (N − v − i) β N ) para i = 1, 2, ..., N − v. Y el vector x̃kv = (xkv,2, x k v,3, ..., x k v,N−v, 0)T La ecuación matricial resultante es Qvx k v = −(1− δv0) [ vqQ̂vx̂ k v−1 + vq β N IL̄(v)x̂ k−1 v−1 ] − Q̃vx̃ k−1 v (3.6) Caṕıtulo 3. Modelo SIS con vacunación parcialmente eficaz 25 donde IL̄(v) representa la matriz identidad de dimensión (L̄(v)× L̄(v)) Para conseguir la función de masa de Re0 hay que calcular las soluciones de las ecuaciones (3.5) y (3.6) recursivamente y guardar { xkv0,1, k ≥ 0 } , para v0 fijado. Observación 3.3.1. Como el soporte de Re0 es infinito es necesario seleccionar un criterio de parada para que el algoritmo recursivo pare en algún momento. En este caso hemos tomado un k tal que la probabilidad acumulada sea mayor que 0.999. Observación 3.3.2. Este es el esquema que tiene que seguir el algoritmo para poder obtener la función de masa de Re0: Paso 1: Inicializar las variables. • Inicializar v = 0. • Definir las matrices Q0 y Q̃0. • Tomar k = 0, sabiendo que k ∈ {0, 1, ..., kMAX}. • Definir sum = 0. • Calcular y guardar x0 0 = −γQ−1 0 UN . • Tomar sum=x0 0,1. Paso 2: Obtener el valor de kMAX . • Implementar k = k + 1. • Definir x̃k−1 0 = (xk−1 0,2 , ..., x k−1 0,N , 0). • Calcular xk0 = −Q−1 0 Q̃0x̃ k−1 0 . • Tomar sum = sum + xk0,1. • Si sum> 0,999 tomar kMAX = k y continuar, en otro caso, volver al Paso 2. Paso 3: Obtener el vector xkMAX v0 . • Implementar v = v + 1. • Construir las matrices Qv, Q̂v, Q̃v. • Paso 3.1: Tomar k = 0. ◦ Definir el vector UN−v = (1, ..., 1)T de dimensión N − v. ◦ Definir x̂0 v−1 = (x0 v−1,2, ..., x 0 v−1,N−(v−1)) T de dimensión N − v. ◦ Calcular y guardar x0 v = −γQ−1 v UN−v − qvQ̂vx̂ 0 v−1. • Paso 3.2: Implementar k = k + 1. ◦ Definir los vectores x̂kv−1, x̂k−1 v−1 y x̃k−1 v . ◦ Calcular y guardar xkv = −vqQ−1 v Q̂vx̂ k v−1 − vq β N Q−1 v x̂k−1 v−1 −Q−1 v Q̃vx̃ k−1 v . 26 3.3. Transmisión de la enfermedad • Paso 4: Si k < kMAX volver al Paso 3.2, de lo contrario continuar. • Paso 5: Si v < v0 volver al paso 3, de no ser aśı, continuar. • Paso 6: Mostrar el vector xkv0 , para k ≥ 0, y parar. Observación 3.3.3. Hay dos casos particulares que son interesantes, el esce- nario en el que partimos de una población sin vacunados y en el que partimos de una población donde todos los individuos están vacunados, salvo un único infectado, es decir, V (0) = v0 = 0 y V (0) = v0 = N − 1. V0 = 0 Estaŕıamos ante un caso de modelo SIS sin vacunación, luego se estaŕıa perdiendo la esencia del objetivo que se tiene, que es mirar el efecto de la vacuna. Aún aśı vamos a ver cómo queda la expresión (3.4) si no vacunamos a ningún individuo inicialmente. q(0,i)x k 0,i = δk0γ + (1− δk0) ( (N − i) β N xk−1 0,i+1 ) + γ(i− 1)xk0,i−1 + (N − i) ( β N (i− 1) + ξ ) xk0,i+1 Como se puede observar, la ecuación se ha simplificado pues al no tener vacunados se han anulado algunos términos. Si analizamos como queda la expresión, distinguiendo para cada valor de k, tendŕıamos: • k = 0. La expresión matricial se reduce a: Q0x 0 0 = −γUL̄(v), para 1 ≤ i ≤ N. En esta expresión vemos que la ecuación se ha simplificado notable- mente. • k ≥ 1. Para estos valores de k la expresión también se simplifica: Q0x k 0 = −Q̃0x k−1 0 , para 1 ≤ i ≤ N. Pasa a depender únicamente de xk−1 0 . Desarrollando estas expresiones matriciales obtenemos la siguiente ex- presión expĺıcita cuando tenemos v0 = 0: Q0x k 0 = { −γQ−1 0 UL̄(v), si k = 0,[ Q−1 0 (−Q̃0) ]k (−γQ−1 0 UL̄(v)), si k = 1, 2, ..., N − 1 Se pueden ver el desarrollo en el Caṕıtulo 6. Caṕıtulo 3. Modelo SIS con vacunación parcialmente eficaz 27 V0 = N − 1 En este caso la ecuación (3.4) nos queda: q(v,i)x k N−1,i = δk0γ + (1− δk0) ( q(N − 1) β N xk−1 N−2,i+1 + (1− i) β N xk−1 N−1,i+1 ) + q(N − 1) ( β N (i− 1) + ξ ) xkN−2,i+1 + γ(i− 1)xkN−1,i−1 + (1− i) ( β N (i− 1) + ξ ) xkN−1,i+1 A pesar de que este caso también es de gran interés, no se obtiene una expresión explicita para el vector xkN−1 cuando tenemos v0 = N − 1. 3.3.2. Número de transmisión poblacional Otra medida de la expansión de una enfermedad contagiosa es Rp, que deter- mina la fuerza total de trasmisión de la enfermedad. Vamos a denotar por Z el número de infecciones causadas por todos los trans- misores de la enfermedad antes de que ocurra la primera recuperación. Esta variable aleatoria contabiliza todos los contactos que dan lugar a un nuevo infectado, sin tener cuenta cuál es la identidad del transmisor. Esta medida nos devuelve la capacidad de trasmisión global de la enfermedad, en vez de la capacidad de trasmisión de un único infectado. A diferencia de R0, la variable Z puede estudiarse en cualquier momento, ya sea al comenzar el brote epidémico como en cualquier instante posterior. Al igual que en el caso anterior, para facilitar el estudio, añadiremos la situación de la población en el instante actual y definiremos Rp = (Z|v(0)=v0,I(0)=1). A continuación obtendremos la función de masa de la variable aleatoria Rp, a través de un procedimiento recursivo. Sea (v, i) un estado tal que (v, i) ∈ L∗ = {(v, i) : 1 ≤ i ≤ N, 1 ≤ v + i ≤ N} . Definimos Zk v,i = P (Z = k|v(0)=v,I(0)=i), 0 ≤ k ≤ N − i es decir, la probabilidad de que se produzcan k nuevos infectados si la población actual tiene v vacunados e i infectados. Los posibles cambios de estado que podemos tener, si partimos de un estado inicial (v, i), están representados en la Figura 3.2. Veamos cuál es la tasa asociada a cada una de las transiciones: (i) (v, i)→ (v− 1, i+ 1). Un individuo vacunado se infecta debido a que ha contactado con un infectado de la población o externo. La tasa asociada a esta transición es: qv ( β N i+ ξ ) . 28 3.3. Transmisión de la enfermedad (ii) (v, i) → (v, i + 1). Un individuo susceptible se infecta, ya sea por el contacto con un infectado de la población o externo. La tasa asociada a esta transición es: (N − v − i) ( β N i+ ξ ) . (iii) (v, i)→ (v, i−1). Un infectado se recupera. Dado que tenemos la primera recuperación, en este punto se terminaŕıa el estudio. La tasa asociada a esta transición es: γi Utilizando un argumento de primer paso obtenemos las ecuaciones que muestran las relaciones entre las probabilidades Zk v,i para (v, i) ∈ L∗. Distin- guimos entre dos casos, k = 0 y k ≥ 1. Las ecuaciones para cada uno de los escenarios son las siguientes: k=0 Z0 v,i = P (Z = 0|v(0)=v,I(0)=i) = γi q(v,i) (3.7) siendo q(v,i) = qv ( β N i+ ξ ) + (N − v− i) ( β N i+ ξ ) + γi, que es la suma de las tasas de los posibles cambios de estado. k ≥ 1 Zk v,i = qv ( β N i+ ξ ) q(v,i) Zk−1 v−1,i+1 + (N − v − i) ( β N i+ ξ ) q(v,i) Zk−1 v,i+1 (3.8) Observación 3.3.4. Las ecuaciones (3.8) se resuelven recursivamente ya que las probabilidades asociadas al punto de masa k dependen de las probabilidades del punto de masa de k − 1. Observación 3.3.5. Para calcular la función de masa de Rp se va a diseñar un algoritmo que permita obtener los valores de Zk v0,1 , para 0 ≥ k ≥ N − 1. Los pasos a seguir para implementar el algoritmo son los siguientes: Definir los parámetros q, β, ξ, γ, v0, N y k = 0. Paso 1: Crear Zini = Z0 v,i, con (v, i) ∈ L∗, a partir de la ecuación (3.7). Paso 2: Guardar P (Rp = 0) = Z0 v0,1 . Paso 3: Hacer k=k+1. Si k > N − 1 hemos terminado. Si no: • Calcular Zfin = Zk v,i, con (v, i) ∈ L∗, a partir de la ecuación (3.7). • Guardar P (Rp = k) = Zk v0,1 . • Hacer Zini = Zfin y volver al paso 3. Observación 3.3.6. A diferencia del soporte de Re0, el soporte de Rp es finito, por lo que podemos obtener el valor exacto de cualquier momento o descriptor de la variable. Caṕıtulo 3. Modelo SIS con vacunación parcialmente eficaz 29 Observación 3.3.7. Igual que para la variable Re0, vamos a ver que pasa cuando V (0) = v0 = 0 y V (0) = v0 = N − 1, que son dos situaciones de gran interés a estudiar. v0 = 0 Como en el caso de Re0, si comenzamos sin ningún individuo vacuna- do estaŕıamos midiendo el número de transmisión poblacional para un modelo SIS sin vacunación. Las ecuaciones (3.7) y (3.8) quedan de la siguiente manera • k = 0. Z0 0,i = γi q(0,i) Esta expresión no vaŕıa demasiado si la comparamos con la original (3.7). • k ≥ 1 Zk 0,i = (N − i) ( β N i+ ξ ) q(0,i) Zk−1 0,i+1 Podemos apreciar que, en este caso, la expresión depende única- mente de Zk−1 0,i+1. Desarrollando estas ecuaciones se obtiene una expresión explicita de P (Z = k|v0=0,i=i0) = Zk 0,i0 . • Si k = 0: Z0 0,i0 =  1, si i0 = N, γi0 q(0,i0) , si i0 = 1, 2, ..., N − 1 • Si k ≥ 1: Zk 0,i0 =  ∏k m=1m ( β N (N −m) + ξ ) q(0,N−m) , si i0 = N − k, γ(i0 + k) q(0,i0+k) ∏k−1 l=0 (N − (i0 + l)) ( β N (i0 + l) + ξ ) q(0,i0+l) , si i0 = 1, 2, ..., N − k − 1. También se puede encontrar el desarrollo de esta expresión en el Caṕıtulo 6. v0 = N − 1 Igual que para la variable Re0, ver qué pasa cuando tomamos N − 1 vacunados es de gran interés, pero en este caso tampoco se obtiene una expresión expĺıcita de la función de masa de Rp. Caṕıtulo 4 Ilustración numérica de los resultados teóricos Este caṕıtulo va a servir para poder observar los resultados que se han obtenido de forma anaĺıtica. De esta manera es más sencillo observar los diferentes com- portamientos que se pueden obtener y se pueden entender mejor los conceptos que se han introducido anteriormente. 4.1. Trayectorias de simulación Vamos a analizar qué ocurre cuando variamos algunos de los parámetros del modelo de la difteria y los valores iniciales de infectados y vacunados. Co- menzaremos variando los valores de β y γ manteniendo el cociente constante y después observaremos que ocurre si variamos la probabilidad de fallo de la vacuna y el número de vacunados. Recordamos que los parámetros asociados a la difteria toman los valores siguientes: Probabilidad de fallo de la vacuna q=0.03. Tasa de recuperación γ=1.0. Tasa de contagio β = 6.0. Tasa de infección externa ξ=0.1. Variar β y γ manteniendo el cociente constante Supongamos que tenemos una población de tamaño N=100, que la tasa de infección externa y la probabilidad de fallo de la vacuna son como las he- mos definido previamente y que comenzamos con los siguientes datos iniciales: I(0)=i0=1 y V(0)=v0=30. 31 32 4.1. Trayectorias de simulación Vamos a tomar tres valores diferentes para el par (β, γ) de forma que el valor del factor de reproducción, R0 = β γ , sea siempre 6. Elegimos la misma semilla inicial de simulación y representamos las trayectorias en la siguiente figura. Figura 4.1: Trayectorias de simulación para (β, γ)= (3, 0.5), (6, 1) y (12, 2) respectivamente. Como podemos observar, las tres gráficas son semejantes geomórficamente. Al mantener el cociente constante, las trayectorias no cambian. La única dife- rencia viene dada por el punto en el que infectados y susceptibles coinciden. Vemos que estos dos grupos tienen el mismo comportamiento pero de forma inversa, es decir, mientras que los susceptibles decrecen de manera rápida has- ta llegar a un punto alrededor del cual se mantienen, los infectados crecen de forma drástica hasta alcanzar un punto y mantenerse en él. En el caso de los vacunados, apenas se aprecian diferencias a lo largo del tiempo. Al ser la vacuna tan eficaz, el fallo se apreciará mejor cuanto más tiempo observemos. Variar la probabilidad de fallo de la vacuna y el número inicial de vacunados Supongamos ahora que tenemos, al igual que en el apartado anterior, una población de 100 individuos, las tasas de interacción, infección externa y recu- peración se van a mantener como hemos descrito al principio del apartado y vamos a comenzar con un solo individuo infectado, es decir, I(0)=i0=1. En este caso vamos a ver qué es lo que ocurre cuando variamos tanto la probabilidad de fallo de la vacuna, como el número inicial de vacunados. Vamos a comparar la probabilidad de fallo que tenemos para la difteria con una probabilidad de fallo algo más elevada, 0.1. El comportamiento para ambas probabilidades de fallo es muy similar. Śı se aprecia que para la probabilidad de fallo q = 0.03, el decrecimiento de los Caṕıtulo 4. Ilustración numérica de los resultados teóricos 33 Figura 4.2: Trayectorias de simulación para q=0.03 y 30, 60 y 90 vacunados iniciales (izquierda a derecha). Figura 4.3: Trayectorias de simulación para q=0.1 y 30, 60 y 90 vacunados iniciales (izquierda a derecha). vacunados se da de manera más lenta. Como cabŕıa esperar, a medida que au- menta la probabilidad de fallo de la vacuna, la cantidad de vacunados decrece más rápidamente. Si comparamos dos a dos los casos en los que el número inicial de vacunados coinciden para ambas probabilidades, vemos que en los dos primeros casos, cuando tenemos 30 y 60 vacunados inicialmente, las trayectorias tienen un comportamiento parecido. Sin embargo, cuando tomamos un valor inicial de vacunados V(0)=v0=90, observamos que se produce un pequeño cambio. Para la semilla seleccionada, en el caso de la probabilidad de fallo de la difteria, vemos que el número de susceptibles siempre está por encima de los infectados mientras que en el caso de tomar 0.1 como probabilidad de fallo, vemos que no siempre es aśı. En algunas ocasiones los susceptibles estarán por encima y en otras, serán los infectados los que estén por encima. Analizar la evolución de la difteria a lo largo del tiempo. Vamos a ver cuál es el comportamiento que se da en la difteria si aumenta- mos el tiempo de observación. Para ello vamos a tomar una población de 200 individuos y vamos a suponer que tenemos un único infectado inicial y 100 vacunados, es decir, I(0)=i0=1 y V(0)=v0=100. En cuanto a los parámetros, se van a tomar los definidos anteriormente sin variar ninguno de ellos. Como podemos contemplar en la Figura 4.4, a medida que pasa el tiempo el número de vacunados disminuye hasta llegar un momento en el que no queda ninguno en la población. Es en ese momento en el que se pierde por completo la protección de la vacuna. 34 4.2. Distribución estacionaria Figura 4.4: Trayectorias de simulación para la difteria aumentando el tiempo de observación. 4.2. Distribución estacionaria Como hemos visto en las trayectorias simuladas del apartado anterior, aunque nuestra población se compone de susceptibles, infectados y vacunados inicial- mente, a largo plazo la parte de la población que está protegida por la vacuna desaparece. La distribución estacionaria nos proporciona una idea de lo que va a suceder a largo plazo y, dado que los vacunados desaparecen y el resto de individuos van a ser susceptibles, basta con describir la probabilidad de las posibles cantidades de individuos infectados. Veamos qué ocurre si tomamos una población de 100 individuos, para ello vamos a aplicar las fórmulas (3.2) y (3.3) introducidas en el caṕıtulo anterior. Tomaremos algunos parámetros fijos y otros los variaremos para ver como afec- ta a la distribución estacionaria. La tasa que se va a mantener constante es la tasa de contagio interno, γ=1.0. Las tasas que van a variar son la de infección interna, β, y la de infección externa, ξ. Vamos a suponer que tenemos cuatro enfermedades diferentes, cada una con un β determinado y vamos a tomar para cada una de ellas la distribución estacionaria bajo tres valores de ξ diferentes. Aśı podremos ver si existe alguna diferencia entre tener mayor tasa de contagio tanto interno como externo. Supongamos que tenemos una enfermedad con un factor reproductivo bási- co similar al del ébola, otra al de la rubéola, otra al de la tos ferina y la última a la del sarampión. Sabemos que esta última no tiene las caracteŕısticas del modelo matemático que estamos estudiando, pero vamos a suponer que existe una enfermedad, cuyo R0 es similar al del sarampión, que no proporciona la inmunidad a los individuos que se recuperan de ella. De esta manera tendre- Caṕıtulo 4. Ilustración numérica de los resultados teóricos 35 mos que la tasa de contagio va a tomar los valores 2.0, 5.0, 9.0 y 20.0. Supongamos también que podemos estar ante tres tasas de contagio externo, las cuales van a ser 0.01, 0.05 y 0.1. Vamos a ver los diagramas de cajas para ver las diferencias que existen entre las diferentes enfermedades según el β, fijando ξ. Los bigotes de los diagramas empiezan en el valor mı́nimo de infectados y terminan en el valor del cuantil 0.99 de la distribución. Figura 4.5: Distribución estacionaria del número de infectados para ξ= 0.01, 0.05 y 0.1 respectivamente. De esta gráfica cabe destacar, en primer lugar, que cuando la tasa de in- fección externa aumenta la distribución se concentra en valores más elevados de infectados. Esto se aprecia de una manera más clara al comparar, dos a dos, las distribuciones estacionarias para los casos en los que β ≤9.0. Cuando β=20.0 la influencia de la tasa de infección externa es pequeña ya que al ser tan elevada la tasa de contagio es prácticamente toda la población la que pa- dece la enfermedad. En segundo lugar, observamos que el comportamiento es similar si aumenta- mos la tasa de infección interna. Cuanto menor sea dicha tasa menor será el valor de infectados en el que se concentre la distribución. Esto lo podemos apreciar mejor en los diagramas de barras que se muestran en la Figura 4.6. De esta manera se aprecia más claramente que, cuanto mayor es el valor de la tasa de contagio interno, se tiene una mayor cantidad de infectados, pudiendo infectar a todos los individuos de la población con probabilidad sig- nificativamente alta, si la tasa β alcanza valores muy elevados, como es el caso de β = 20,0. 36 4.3. Número reproductivo exacto Figura 4.6: Función de masa de la distribución estacionaria para ξ=0.1. 4.3. Número reproductivo exacto Primero recordemos que la variable Re0 mide el número de infecciones causadas por contagio del individuo que comienza la epidemia. Ahora lo que queremos es ilustrar su comportamiento numéricamente, por lo que vamos a calcular la función de masa en dos casos diferentes, cuando tomamos un tamaño pobla- cional fijo y variamos el número inicial de vacunados y cuando, para diferentes tamaños poblacionales, tomamos el 25 %, el 50 % y el 75 % de la población como vacunados iniciales. Función de masa variando el número de vacunados iniciales Supongamos que estamos estudiando una población de N = 25 individuos y que los demás parámetros del modelo son: Tasa de recuperación, γ = 1.0. Tasa de interacción o contagio, β = 2.0. Tasa de infección externa, ξ=0.05. Probabilidad de fallo de la vacuna, q=0.1. Se va a representar la función de masa de Re0, cuando se tienen v0 = 0, v0 = 5, v0 = 10, v0 = 15, v0 = 20 y v0 = 24, para ver si hay diferencias entre ellos. Caṕıtulo 4. Ilustración numérica de los resultados teóricos 37 Figura 4.7: Función de masa de Re0 según el número de vacunados iniciales. Como se puede observar, cuantos más individuos se vacunan en el primer instante mayor es la probabilidad de que el caso ı́ndice no contagie a nadie, dicho de otra forma, la probabilidad está más concentrada en 0. Cuanto más protegida está la población menor es el riesgo de contagiar. Lo cual coincide con la idea intuitiva que se puede tener acerca de la protección de las vacunas, cuanto menos personas se vacunen menos protegida estará la población y más riesgo existirá de contagio. Si nos fijamos en el último caso, v0 = 24, vemos que protegiendo a toda la población, salvo el sujeto ı́ndice, la probabilidad de que no se produzca ningún contagio es muy alta. Aún aśı, es posible que se tenga algún contagio, lo cual refleja que la vacuna es parcialmente eficaz. Función de masa variando el tamaño poblacional y tomando la misma proporción de vacunados iniciales Vamos a ver ahora si, tomando siempre la misma proporción de vacunados, al aumentar el valor de la tasa de contagio interno la función de masa de Re0 se ve afectada. Las tasas de recuperación e infección externa y la probabilidad de fallo toman los mismos valores que en la subsección anterior. Tomaremos una población de 25 individuos y observaremos los cambios que se producen al vacunar inicialmente al 25 %, 50 % y 75 % de la población. 38 4.3. Número reproductivo exacto N = 25 v0 = 6 v0 = 12 v0 = 19 β=0.5 β = 2 β = 4 β = 10 Bajo la misma tasa de contagio, cuanto mayor es el número inicial de va- cunados mayor es la probabilidad de que el caso ı́ndice no contagie a nadie. Esto se podŕıa interpretar diciendo que cuanto mayor sea la cobertura de la vacuna mayor facilidad se tiene para controlar la expansión de la epidemia. De la misma manera, si mantenemos el porcentaje de vacunados y aumenta- mos el valor de la tasa de contagio podemos observar que la probabilidad de que el ı́ndice no contagie a ningún individuo disminuye y van aumentando las probabilidades de contagiar a alguna persona. Llevando a cabo el mismo análisis con tamaños poblacionales más grandes se han obtenido resultados muy similares, por ello solo se muestran los logrados Caṕıtulo 4. Ilustración numérica de los resultados teóricos 39 con un tamaño de 25 individuos. Anteriormente se ha mencionado que, dado que Re0 tiene soporte infinito, el algoritmo recursivo no nos permite calcular el valor exacto de los momen- tos, ya que se necesita una regla de parada para detener la computación de las probabilidades. El programa utilizado se detiene al calcular el cuantil que acumula el 99 % de la distribución. 4.4. Número de transmisión poblacional Como en la sección anterior, vamos a comenzar recordando que Rp mide el número total de infecciones que se producen antes de la primera recuperación y que, como Rp tiene soporte finito, podemos determinar los momentos a partir de la función de masa de manera exacta. En este caso es de interés observar tres resultados. El primero es ver que cam- bios se tienen en la función de masa de Rp cuando variamos el número de vacunados iniciales al tomar siempre el mismo tamaño poblacional, el segundo ver como cambia la esperanza al tomar la misma proporción de vacunados iniciales en poblaciones de diferentes tamaños, y el último es ver si se puede obtener el nivel de vacunación mı́nima para controlar la expansión inicial de la epidemia. Diferencias al variar el número inicial de vacunados Supongamos que estamos estudiando una población de N = 25 individuos. Vamos a ver qué diferencias existen en la distribución de la transmisión de la enfermedad si vacunamos a 5, 10, 15 o 20 individuos inicialmente. Los siguien- tes parámetros se mantendrán fijos: Tasa de recuperación, γ = 1.0. Tasa de interacción o contagio, β = 6.0. Tasa de infección externa, ξ=0.05. Probabilidad de fallo de la vacuna, q=0.1. Representaremos la función de masa de Rp que se obtiene para cada valor inicial de vacunados y diagramas de cajas para comparar los cuatro casos con mayor facilidad. Es fácil ver, en la figura 4.8, que a medida que aumenta el número de vacunados es menos probable infectar a un gran número de individuos. Incluso se puede observar que contagiar a determinados números de personas tienen probabilidad nula. También se aprecia que las probabilidades más altas se 40 4.4. Número de transmisión poblacional Figura 4.8: Función de masa de Rp según el número de vacunados iniciales. tienen alrededor del 0, lo que implica que lo más probable, para cualquier porcentaje de vacunados, es que no se produzca ningún contagio antes de la primera cura. Esta misma conclusión se puede sacar del siguiente diagrama de cajas, cuyos bigotes comienzan en 0 infectados y terminan en el valor del cuantil 0.99 de la distribución: Figura 4.9: Rp en función de la cantidad inicial de vacunados. Como bien hemos mencionado con las gráficas anteriores, las distribuciones están sesgadas hacia valores cercanos a 0, esto lo podemos ver en los diagra- mas de cajas en la cercańıa que existe entre la mediana y el valor mı́nimo de infectados en un brote. En todos los casos se observa que el 50 % de los brotes Caṕıtulo 4. Ilustración numérica de los resultados teóricos 41 epidémicos presenta menos de tres contagios antes de la primera recuperación. Cuantos más vacunados iniciales se tienen, más estrechas son las cajas, por lo tanto, más concentrados van a estar los valores de Rp, por lo que también será más probable obtener valores menores de Rp cuantos más vacunados se tengan. Valor esperado del número de transmisión poblacional condicionado a la proporción de vacunados y la tasa de contagio Supongamos que tenemos un grupo de 30 personas, parte de ellas vacunadas, y un único individuo infectado. Queremos saber cuál es la esperanza de Rp, es decir, queremos saber cuál es el número medio de contagios antes de que se produzca una recuperación. Para ello vamos a tomar distintos valores de vacunados iniciales y distintas tasas de contagio. La tabla de esperanzas que se obtiene, tomando 8, 15 y 23 personas del grupo como vacunados iniciales y como tasa de contagio los valores 0.5, 1.0, 2.0 y 4.0 es la siguiente: β v0 = 8 v0 = 15 v0 = 23 0.5 1.0341 0.7818 0.4599 1 1.3168 0.9858 0.5739 2 1.8802 1.3903 0.7958 4 2.9628 2.1654 1.1923 Tabla 4.1: Número medio de contagios totales como función de la proporción de vacunados iniciales y de la tasa de contagio. Podemos ver, en cuanto a la tasa de contagio que, cuanto mayor es mayor es la esperanza de Rp, es decir, cuanto mayor es el riesgo de ser contagiado, más contagios se espera que haya antes de que se produzca la primera recuperación. Si nos fijamos ahora en el porcentaje de vacunados, apreciamos que cuantos más vacunados iniciales hay menor es el valor de contagios esperados antes de que se tenga la primera recuperación. Para β=4.0 se puede observar que, aunque se vacune al 75 % de las personas, esperamos que se produzca más de un contagio antes de tener la primera cura. Es decir, si estamos ante una enfermedad cuya tasa de contagio interno es elevada, vacunar a un alto porcentaje de la población no va a garantizar que no se produzca ningún contagio. Nivel de vacunación mı́nima Supongamos ahora que nos interesa saber cuál es el número mı́nimo de vacu- nados que tiene que tener la población para que el valor esperado de Rp sea menor que uno, es decir, para que se espere que la epidemia no se extienda antes de producirse la primera recuperación. Para poder obtener este valor, calculamos la esperanza de Rp variando la can- tidad inicial de vacunados, v0, desde 0 hasta N − 1. En el momento en el 42 4.4. Número de transmisión poblacional que obtengamos una esperanza menor que 1, tomaremos el valor de v0 corres- pondiente como nivel de vacunación mı́nima que se necesita para controlar la expansión de la epidemia. Seguimos suponiendo que estamos con una población de 30 individuos. Va- mos a ver qué diferencias existen entre los niveles de vacunación mı́nima si tomamos diferentes tasas de contagio y diferentes probabilidades de fallo de la vacuna. Vamos a ver como quedan las curvas que representan el nivel mı́nimo de vacunados que se necesitan para cada una de las tasas de contagio externas teniendo en cuenta también las diferentes probabilidades de contagio. Figura 4.10: Nivel de vacunación mı́nima para los β determinados en el eje X, para q=0.03, q=0.1 y q=0.3 respectivamente. Se puede observar que la mayor diferencia se encuentra en el nivel de vacu- nación mı́nima para β=0.5. Se aprecia que a medida que la vacuna es menos eficaz se necesitan más vacunados iniciales para poder controlar la expansión inicial de la epidemia. Si miramos las tres gráficas vemos que las curvas son crecientes en todos los casos, pues al aumentar la tasa de contagio se necesitan más vacunados pa- ra poder controlar la epidemia. También se puede apreciar que, en el caso de β=4.0, no hay grandes diferencias entre los vacunados de cada grupo. Lo que da a entender que cuando la tasa de contagio interno es elevada la probabilidad de fallo de la vacuna no es relevante para determinar el nivel de vacunación mı́nimo Caṕıtulo 5 Conclusiones Hemos estudiado la evolución de una enfermedad contagiosa no inmunizante sobre una población de tamaño moderado, podŕıa tratarse de un campo de refugiados o de una aldea poco desarrollada. La particularidad de este estudio es que hemos incluido protección parcial me- diante una vacuna que es parcialmente eficaz. El hecho de querer estudiar la evolución de la enfermedad en una población a lo largo del tiempo ha implicado la utilización de cadenas de Markov en tiempo continuo para poder represen- tarlo de manera adecuada. Las variables aleatorias que se han tomado para analizar la expansión de la enfermedad han sido Re0 y Rp. Estas variables nos han permitido ver la in- fluencia que tienen algunos parámetros en la expansión de una epidemia. Entre ellos se encuentran el tamaño de la población, las tasas de contagio interno y externo, la tasa de recuperación y la probabilidad de fallo de la vacuna. Se ha comenzado el capitulo 4 viendo que, a pesar de los cambios que se reali- cen en los parámetros mencionados, el número de vacunados de la población disminuye a lo largo del tiempo. Los resultados numéricos relativos a Re0 y Rp muestran que cuantos más vacunados se tengan en la población mejor prote- gida va a estar. Ya que, cuando se aumenta el número inicial de vacunados, mayor es la probabilidad de no infectar a ningún individuo, en cada uno de los contextos. Por último, se ha diseñado una poĺıtica de vacunación basada en la esperanza de Rp. Hemos visto que en ocasiones, por mucho que se proteja la población es dif́ıcil garantizar que no se vayan a producir contagios. También hemos podido observar que cuanto más violenta es una enfermedad y cuanto peor es la vacuna, mayor es la prevención que hay que tomar para poder pro- teger adecuadamente a la población tratada. Por lo tanto, se puede decir que es recomendable tanto vacunarse como recibir recordatorios de las vacunas parcialmente eficaces, pues si no se reva- cuna, a largo plazo, la cantidad de vacunados tiene a cero, dejando totalmente desprotegida a la población. También es necesario hacer un estudio de las en- fermedades y sus respectivas vacunas para poder proteger de manera eficaz a los individuos que forman la población. 43 Caṕıtulo 6 Anexos 6.1. Detalles anaĺıticos 6.1.1. Distribución estacionaria Se sabe que la distribución {pk, k = 0, 1, ..., N} viene dada por p0 = 1 1 + ∑N i=1 λ0λ1...λi−1 µ1µ2...µi , pk = p0 λ0λ1...λk−1 µ1µ2...µk para k = 1, 2, ..., N donde en este caso λi = (N − i) ( β N i+ ξ ) y µi = γi. Vamos a sustituir los valores en las ecuaciones para ver cómo quedaŕıan. Para ello, vamos a comenzar desarrollando λ0λ1...λi−1 µ1µ2...µi . λ0λ1...λi−1 µ1µ2...µi = ∏i−1 m=0(N −m) ( β N m+ ξ )∏i k=1 γk Es fácil ver que ∏i k=1 γk = γii!, luego la expresión quedaŕıa: λ0λ1...λi−1 µ1µ2...µi = ∏i−1 m=0(N −m) ( β N m+ ξ ) γii! Ahora vamos a analizar el producto del numerador, tenemos que desde m = 0 hasta m = i− 1 vamos a ir multiplicando (N −m) ( β N m+ ξ ) , si tomamos solo (N −m), tendŕıamos el siguiente producto: N(N − 1)...(N − (i − 1)). Si nos fijamos, esto es lo mismo que N ! (N−i)! . Este término saldŕıa fuera del producto del numerador y obtendŕıamos: λ0λ1...λi−1 µ1µ2...µi = N ! (N−i)! ∏i−1 m=0 ( β N m+ ξ ) γii! Dado que N ! (N−i)!i! = ( N i ) , finalmente la expresión nos queda: λ0λ1...λi−1 µ1µ2...µi = 1 γi ( N i ) i−1∏ m=0 ( β N m+ ξ ) 45 46 6.1. Detalles anaĺıticos Sustituyendo el valor de esta expresión en las ecuaciones de p0 y pk se obtienen las ecuaciones (3.2) y (3.3). 6.1.2. Función de masa de Re0 cuando tomamos v0=0 Vamos a ver como van quedando las ecuaciones y de esta manera ver si encon- tramos un patrón que se siga a medida que aumentamos el número k. k = 0: Q0x 0 0 = −γUL̄(v) ⇒ x0 0 = −γQ−1 0 UL̄(v) k = 1: Q0x 1 0 = −Q̃0x 0 0 ⇒ x1 0 = Q−1 0 (−Q̃0)(−γQ−1 0 UL̄(v)) k = 2: Q0x 2 0 = −Q̃0x 1 0 ⇒ x2 0 = Q−1 0 (−Q̃0)Q−1 0 (−Q̃0)(−γQ−1 0 UL̄(v)) = = [Q−1 0 (−Q̃0)]2(−γQ−1 0 UL̄(v)) Se puede observar que parece que se sigue un patrón, cuando pasemos a la siguiente k, lo único que va a cambiar con respecto al xk0 anterior es que se añade un bloque más de Q−1 0 (−Q̃0). Por lo tanto, para k = N − 1 se tiene k = N − 1: Q0x N−1 0 = −Q̃0x N−2 0 ⇒ xN−1 0 = [Q−1 0 (−Q̃0)]N−1(−γQ−1 0 UL̄(v)) 6.1.3. Función de masa de Rp cuando tomamos v0=0 Veamos si para Rp podemos obtener también una expresión explicita obser- vando si existe algún patrón a medida que aumentamos el valor de k. Lo que queremos es encontrar una expresión para P (Z = k|v0=0,i=i0) = Zk 0,i0 . k = 0: Notese que, para este caso, i0 ∈ {1, 2, ..., N}. Si i0 = N la probabilidad Z0 0,i0 = 1, ya que, si toda la población está infectada, no se puede contagiar a nadie más. Si i0 = 1, 2, ..., N − 1 la expresión (3.7) no vaŕıa, por lo tanto tenemos que Z0 0,i0 =  1, si i0 = N, γi0 q(0,i0) , si i0 = 1, 2, ..., N − 1. k = 1: La expresión (3.8) queda Z1 0,i0 = (N − i0) ( β N i0 + ξ ) q(0,i0) Z0 0,i0+1, donde i0 ∈ {1, 2, ..., N − 1}. Como hicimos en el caso k = 0, vamos a ver como queda cuando i0 = N − 1 y cuando i0 = 1, 2, ..., N − 2. Caṕıtulo 6. Anexos 47 Si i0 = N − 1 tenemos que Z1 0,N−1 = (N − (N − 1)) ( β N (N − 1) + ξ ) q(0,N−1) Z0 0,N = ( β N (N − 1) + ξ ) q(0,N−1) Z0 0,N Si i0 = 1, 2, ..., N , se obtiene la expresión sustituyendo en Z1 0,i0 el valor de Z0 0,i0 que hemos obtenido en el paso anterior. Por lo tanto, la expresión explicita que obtenemos para k = 1 es Z1 0,i0 =  ( β N (N − 1) + ξ ) q(0,N−1) , si i0 = N − 1, (N − i0) ( β N i0 + ξ ) q(0,i0) γ(i0 + 1) q(0,i0+1) , si i0 = 1, 2, ..., N − 2. k = 2: La expresión (3.8) queda Z2 0,i0 = (N − i0) ( β N i0 + ξ ) q(0,i0) Z1 0,i0+1, donde i0 ∈ {1, 2, ..., N − 2}. Siguiendo los pasos de k=1 obtenemos Z2 0,i0 =  2 ( β N (N − 2) + ξ ) q(0N−2) ( β N (N − 1) + ξ ) q(0,N−1) , si i0 = N − 2, (N − i0) ( β N i0 + ξ ) q(0,i0) (N − (i0 + 1)) ( β N (i0 + 1) + ξ ) q(0,i0+1) γ(i0 + 2) q(0,i0+2) , si i0 = 1, 2, ..., N − 3. Iterando el proceso, para k en general se obtiene Zk 0,i0 =  ∏k m=1m ( β N (N −m) + ξ ) q(0,N−m) , si i0 = N − k, γ(i0 + k) q(0,i0+k) ∏k−1 l=0 (N − (i0 + l)) ( β N (i0 + l) + ξ ) q(0,i0+l) , si i0 = 1, 2, ..., N − k − 1. 6.2. Códigos de programación en R Estos programas se han utilizado para resolver los ejemplos dados en el Caṕıtu- lo 4. El primero de ellos simula la evolución de la población según el número inicial de vacunados e infectados. Código 1: Simulación de las trayectorias del modelo. #Parametros Np <- 100 beta <- 6 #tasa interaccion gam <- 1 #tasa de recuperacion xi<- 0.05 #tasa de infeccion externa i0 <- 1 48 6.2. Códigos de programación en R q <- 0.1 #probabilidad de fallo de vacuna v0 <- 90 s0=Np-(v0+i0) Nmax<-200 #n maximo de pasos en una trayectoria de simulacion su<-numeric(Nmax) inf<-numeric(Nmax) vac<-numeric(Nmax) tev<-numeric(Nmax) set.seed(100000) #paso inicial st<-1 su[1]=s0 inf[1]=i0 vac[1]=v0 tev[1]=0.0 #check s+i+v=Np if (su[st]+inf[st]+vac[st]==Np){ print("ok sum") } else{ print("wrong") } repeat { #tasas qis=infec de un suscep, qiv= infec de vacunado #qre=recuperacion de inf qis=su[st]*(xi+(beta*inf[st]/Np)) qiv=q*vac[st]*(xi+(beta*inf[st]/Np)) qre=inf[st]*gam qtot=qis+qiv+qre #simulamos el instante del evento y el tipo de evento ut<-runif(1) tev[st+1]=tev[st]-log(ut)/qtot u<-runif(1) if (u Nmax){ break } } tev su inf vac #Graficos plot(tev,su,type="l",col="blue",xlab="tiempo",ylab="individuos", ylim=c(0,Np), lwd=2.5) par(new="TRUE") plot(tev,inf,type="l",col="red",xlab="",ylab="", lwd=2.5, ylim=c(0,Np),axes="FALSE") par(new="TRUE") plot(tev,vac,type="l",col="green",xlab="",ylab="", lwd=2.5, ylim=c(0,Np),axes="FALSE") #legend legend("topleft",c("sus","inf","vac"),cex=0.8,col=c("blue","red","green"), lty=c(1,1,1),lwd=c(2.5,2.5,2.5)) El programa siguiente se ha utilizado para obtener la función de masa de Rp y la esperanza de esta variable aleatoria. Código 2: Caracterización probabiĺıstica de Rp. #Definimos los parametros N<-25; beta<-1; gamma<- 1; xi<-0.05; q<-0.1; v0 <- 19 50 6.2. Códigos de programación en R i <- 1 #creamos una funcion para calcular q_vi Qvi <- function(v,i){ if (i>N-v) res<-0 else res <- q*v*((beta/N)*i+xi) + (N-v-i)*((beta/N)*i+xi) + gamma*i return(res)} #creamos una funcion para calcular la funcion de masa de Rp Z <- function(v,i,k){ if (i>N-v) return ("Hay mas infectados que los que podria haber") else if (k==0) { return(gamma*i/Qvi(v,i)) } else return ((q*v*((beta/N)*i+xi)*Z(v-1,i+1,k-1))/Qvi(v,i)+((N-v-i)* (beta*i/N+xi)*Z(v,i+1,k-1))/Qvi(v,i)) } #vector con la funcion de masa de Rp con k en [0,N-1] y esperanza de Rp k <- N-i vectorZ <- c() for (s in c(0:k)){ vectorZ[s+1] <- Z(v0,i,s) } plot(vectorZ) sum(vectorZ) esp <- function(v){ sum <- 0 for (m in c(1:length(v))){ sum <- sum + (m-1)*v[m] } return (sum) } esp(vectorZ) Bibliograf́ıa [1] Allen LJS. Mathematical epidemiology: An introduction to Stochastic Epidemic Models. 2nd. ed. Luddbok, Texas. Springer. 2008. [2] Stone P, Wilkinson-Herbots H, Isham V. A stochastic model for head lice infections. Theoretical Population Biology. 2008. 56. 743-763. [3] Artalejo JR, López-Herrero MJ. On the exact measure of disease spread in stochastic epidemic models. Bulletin of Mathematical Biology. 2013. 75(7). 1031-1050. [4] Artalejo JR, López-Herrero MJ. The SIS stochastic epidemic models: a maximum entropy approach. Theoretical Population Biology. 2011. 80(4). 256-264. [5] Nasel I. The quasi-stationary distribution of the closed endemic SIS model. Journal of Applied Probability and Advances in Applied Proba- bility. 1996. 28. 895-932. [6] Kulkarni VG. Introduction to Modeling and Analysis of Stochastic Sys- tems. Springer-Verlag New York. 2011. [7] Wikimedia Commons contributors. Ŕıtmo reproductivo básico. 2016 [citado 13 de junio de 2018]. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Ritmoreproductivobasico [8] American Academy of Pediatrics. Historia de las vacunas. 2016 [citado 11 de junio de 2018]. Disponible en: https://www.healthychildren.org/Spanish/safety-prevention/ immunizations/Paginas/History-of-Immunizations.aspx. [9] Asociación de Enfermeŕıa Comunitaria. Historia de las vacunas. 2017 [citado el 11 de junio de 2018]. Disponible en: http://proyectoavatar.enfermeriacomunitaria.org/vacunas /historia-de-las-vacunas. [10] Webconsultas: Revista de salud y bienestar. Difteria. 2017 [citado el 5 de junio de 2018]. Disponible en: https://www.webconsultas.com/salud-al-dia/difteria/ prevencion-de-la-difteria. 51 52 Bibliograf́ıa [11] La Vanguardia. Yemen registra ya casi 500 casos de difteria, según la OMS. 2018 [citado el 14 de julio de 2018]. Disponible en: https://www.lavanguardia.com/internacional/20180105/434078357519/ yemen-registra-ya-casi-500-casos-de-difteria-segun-la-oms.html. [12] El Nacional. 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