UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina Interna ESTUDIO DE FASE II RANDOMIZADO DE DOS NIVELES POSOLÓGICOS DE ACETATO DE MEGESTROL VERSUS PLACEBO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANOREXIA Y LA CAQUEXIA EN PACIENTES CON CÁNCER LOCOREGIONAL AVANZADO O METASTÁSICO MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Antonio Casado Herráez Bajo la dirección del doctor Eduardo Díaz-Rubio García Madrid, 2008 • ISBN: 978-84-692-0097-1 TESIS DOCTORAL DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA. Año académico 2007-2008 Octubre de 2007 Antonio Casado Herráez. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario San Carlos. Madrid DIRECTOR Y TUTOR Profesor Dr. Eduardo Díaz-Rubio García. Jefe de Servicio y Catedrático de Oncología Médica. Hospital Universitario San Carlos. Madrid Codirectores de tesis: Prof. José Javier Sánchez Hernández y Prof. Cristina Fernández Pérez El Prof. Don Eduardo Díaz-Rubio García, Catedrático de Oncología Médica por la Universidad Complutense de Madrid, CERTIFICO: Que D. ANTONIO CASADO HERRAEZ, grado de licenciado en Medicina y Cirugía, que superó el Diploma de Estudios Avanzados, DEA, en Julio de 2001, ha realizado bajo la dirección del Prof. Eduardo Díaz-Rubio García, y con la codirección de los Prof. José Javier Sánchez y Cristina Fernández, el trabajo titulado ESTUDIO DE FASE II RANDOMIZADO DE DOS NIVELES POSOLOGICOS DE ACETATO DE MEGESTROL VERSUS PLACEBO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANOREXIA Y LA CAQUEXIA EN PACIENTES CON CANCER LOCOREGIONAL AVANZADO O METASTASICO, para presentarlo como Tesis Doctoral y optar así al Grado de Doctor por la Universidad Complutense de Madrid. Estudiado y examinado dicho trabajo, considero que reúne las condiciones necesarias para ser defendido en sesión pública ante el Tribunal que se le designe. Y para que surta efecto donde corresponda, expido el presente certificado. Madrid, 24 de Septiembre de 2007 Fdo. Prof. D. Eduardo Díaz-Rubio García Dedicatoria: A mi familia, y sobre todo a Esther, por sus continuos sacrificios. Al Prof. E. Díaz-Rubio, un profundo agradecimiento por su inestimable dirección en este proyecto y su aliento y estímulo para llevar a cabo una vida académica con dedicación a la Docencia y a la Universidad. Nota de agradecimiento Este trabajo no hubiera sido nunca posible llevarlo a cabo sin la colaboración inestimable de todos aquellos enfermos que tomaron parte en el mismo, ni las enseñanzas de mis compañeros que trabajan en el Departamento dirigido por el Profesor Eduardo Díaz-Rubio, Servicio y Cátedra de Oncología Médica del Hospital Universitario San Carlos de Madrid. En este sentido, fueron decisivas las aportaciones muy en particular del Prof. Eduardo Díaz-Rubio, y también de los Doctores Miguel Martín Jiménez y José Luis González Larriba. Su experiencia en el diseño, metodología y ejecución de ensayos clínicos fue de una relevancia extraordinaria para poder llevar a cabo este proyecto. Ellos han contribuido no sólo al desarrollo de este trabajo, que fue muy relevante en el proceso de mi formación como Oncólogo Médico en el ámbito del ensayo clínico con medicamentos, sino a toda mi formación a lo largo de mi vida profesional. Sin duda, mi profundo agradecimiento a los Doctores José Javier Sánchez y Cristina Fernández; sin su ayuda, dada su extraordinaria capacidad técnica en el tratamiento de los datos e interpretación en la perspectiva clínica de los mismos, además de su calidad humana, el análisis de este estudio hubiera sido mucho más difícil. También quisiera agradecer el apoyo brindado por Bristol Myers Squibb y su excelente equipo profesional, en especial al Dr. Pedro Santabárbara, a los Dres. E. Ródenas, Dolores Benito y Eva López y, sobre todo, a Antonia Ríos, monitora del ensayo, por su especial dedicación, meticulosidad y profesionalidad en la recogida de datos. Mi mayor agradecimiento también para los Doctores Santiago Peláez y Ángel Lacave, del Hospital Central de Asturias, y a los Doctores María del Rosario González y Enrique Aranda, del Hospital Reina Sofía de Córdoba, por su inestimable ayuda para la culminación de este estudio. Quisiera agradecer también los comentarios expertos, aportaciones y sugerencias del Prof. Juan V. Beneit, Director de la Escuela Universitaria de Enfermería de La Universidad Complutense de Madrid, en la redacción y estructura de esta tesis doctoral. Por último, no quisiera olvidar a la propia institución, el Hospital Universitario San Carlos de Madrid, con todos sus servicios, en especial los Departamentos de Epidemiología, Análisis Clínicos, Radiodiagnóstico y Anatomía Patológica, así como el personal de Enfermería y el resto de las personas y departamentos que componen esta gran institución. Para todos ellos, mi agradecimiento. Índice Índice I Índice Índice general Página INTRODUCCIÓN……………………………………………………......... 1 Significado clínico e implicaciones pronosticas del síndrome de anorexia-caquexia…………………………………………………………… 3 Definición del síndrome de anorexia-caquexia en cáncer………………… 4 PATOFISIOLOGIA DE LA CAQUEXIA.…………………………………….. 6 Anormalidades bioquímicas y metabólicas en la caquexia tumoral …….. 6 Avances recientes en el conocimiento bioquímico de la anorexia y caquexia. Mediadores en la caquexia tumoral……………….. 12 Citoquinas..……………………………………………………………………. 13 Catabolismo proteico…………………………………………………………. 14 Papel de la leptina en la anorexia-caquexia……………………………….. 18 Ghrelin………………………………………………………………………….. 19 Colecistoquinina……………………………………………………………….. 19 Modelo de la anorexia-caquexia basado en la regulación de hormonas y neuropéptidos……………………………………………….. 19 IMPLICACIONES PSICO-SOCIALES EN LA ANOREXIA-CAQUEXIA TUMORAL……………………………………………………………………… 23 ACETATO DE MEGESTROL…………………..……………………………. 25 II Índice HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO………………………………. 28 MATERIAL Y METODOS.…………………………………………….…….. 31 Criterios de evaluación de eficacia…………………………………….……. 35 Evaluación de la tolerancia………………………………………….….….... 35 Criterios para retirar un paciente del estudio…………………………….…. 35 Proceso de randomización….……………………………………………...... 35 Tratamiento…………………………………………………………….….…… 36 Duración del tratamiento……………………………………………………… 36 Inventario de las unidades de tratamiento………………………………….. 36 Parámetros clínicos y de laboratorio..…………………………………..…... 37 Evaluación de seguimiento……………………….…………………………... 49 Ingesta calórica………………………………………………………………… 49 Análisis estadístico………………………………………………………......... 49 RESULTADOS…………………………………….…………………….…….. 51 Duración del tratamiento…………………………………………………....... 63 Ingesta calórica………………………………………………………………… 66 Apetito, peso y otras características clínicas y de laboratorio……..…..…. 69 III Índice Análisis del estudio de calidad de vida…………………………………..…. 74 Análisis estadísticos estratificados de regresión multivariante…………… 84 Edema………………………………………………………………….……….. 84 Toxicidad..…………………………………………………….………….……. 86 DISCUSIÓN…………………………………………………………………… 87 El problema de la dosis idónea de acetato de megestrol en la anorexia-caquexia en cáncer………………………………………………… 94 Poblaciones estudiadas, duración del tratamiento y pérdida de pacientes……………………………………………………………………….. 96 Calidad de vida…………………………………………………………………. 99 Acetato de megestrol en el tratamiento de la anorexia-caquexia y supervivencia…………………………………………………………………. 101 Toxicidad………………………………………………………………….......... 102 Duración óptima del tratamiento con acetato de megestrol, momento de inicio del tratamiento y nuevas formulaciones………………………….. 103 Investigación translacional en anorexia-caquexia………………………….. 104 Otros enfoques farmacológicos del tratamiento de la anorexia caquexia. Comparación con acetato de megestrol…………………….……………… 105 *Estimulantes del apetito …………………………………………………….. 105 *Agentes anticatabólicos……………………………………………………… 108 *Agentes con actividad anticitoquina………………………………………... 109 IV Índice *Agentes procinéticos………………………………………………………… 113 *Agentes anabolizantes……………………………………………………... 114 *Agentes misceláneos……………………………………………………….. 114 CONCLUSIONES…..………………………………………………………… 122 BIBLIOGRAFÍA..……………………………………………………………… 125 V Índice ÍNDICE DE TABLAS -Tabla 1. Características de la inanición frente a las de la caquexia del cáncer…………………………………………………………….….…5 -Tabla 2. Anomalías en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas en la caquexia del cáncer.………………….…………….......6 -Tabla 3. Evaluación del “performance status” o estado general.…….………..34 -Tabla 4. Evaluación del edema. Escala categórica.…………………….………38 -Tabla 5. Escalas lineales analógicas de calidad de vida (LASA)..…..……...…38 -Tabla 6. Determinación de la constitución corporal..…………………………....42 -Tabla 7. Tabla de referencia de alturas y pesos….……………………………..43 -Tabla 8. Valoración del apetito. Escala categórica.……………………….…….43 -Tabla 9. Parámetros nutricionales. Factores que modifican la ingesta y la eliminación de los alimentos. Para rellenar por el paciente..……………….44 -Tabla 10. Formulario de muestra para la ingesta de alimentos. Ejemplo………………………………………………………………………………..45 -Tabla 11. Formulario de muestra para la ingesta de alimentos. Para rellenar por el paciente.……………………………………………………….47 -Tabla 12. Elegibilidad….…………………………………………………………...53 -Tabla 13. Distribución de cada tipo de tumor por grupo de tratamiento….…..54 -Tabla 14. Características de los pacientes a la entrada del estudio…..………55 VI Índice -Tabla 14 a. Características de los pacientes a la entrada del estudio.………..56 -Tabla 14 b. Características de los pacientes a la entrada del estudio.………..57 - Tabla 15. Ingestión diaria de calorías a la entrada en el estudio.…………….58 -Tabla 16. Otras características clínicas, procesos patológicos concomitantes y tratamiento oncológico previo a la entrada en el estudio……………………………………………..……….……….………….58 -Tabla 16 a. Otras características a la entrada en el estudio..………………….59 -Tabla 16 b. Otras características a la entrada en el estudio..………………….60 -Tabla 17. Enfermedades previas y anormalidades en el examen físico a la entrada en el estudio..……………………………………………………………….61 -Tabla 17 a. Enfermedades previas y anormalidades en el examen físico a la entrada en el estudio…………………………………………………….62 -Tabla 18. Tratamientos oncológicos durante el estudio...………………………64 -Tabla 19. Otros fármacos administrados a la entrada en el estudio..…………65 -Tabla 19 a. Otros fármacos administrados a la entrada en el estudio..……….66 -Tabla 20. Factores relacionados con la ingesta e ingestión diaria de calorías a la entrada en el estudio..………………………………………………..67 -Tabla 21. Evolución de la ingesta de calorías durante el estudio...…………..68 -Tabla 22. Evolución del peso (absoluto) durante el estudio...………………….71 VII Índice -Tabla 23. Edema (basal). Cifras absolutas y distribución por grupos terapéuticos..…………………………………………………………………………85 -Tabla 24. Evolución del edema durante el estudio..…………………..……......85 -Tabla 25. Incremento del edema durante el período de tratamiento según los grupos terapéuticos.……………………………………………………..86 -Tabla 26. Acetato de megestrol (AM) frente a placebo.………………………..91 -Tabla 26 a. Acetato de megestrol frente a placebo……………………..………92 -Tabla 27. Características de los estudios que han comparado diferentes dosis de acetato de megestrol en la anorexia caquexia del cáncer……………93 -Tabla 27 a. Características de los estudios que han comparado diferentes dosis de acetato de megestrol en la anorexia del cáncer……….….94 -Tabla 28. Posibles tratamientos (combinados o como agentes únicos) para la anorexia/caquexia para evaluar en ensayos clínicos futuros…………120 VIII Índice ÍNDICE DE FIGURAS -Figura 1. Interacciones metabólicas entre el tumor y el huésped..……….........9 -Figura 2. Diagrama de la patofisiología de la caquexia en cáncer.……….…...17 -Figura 3. Modelo simplificado del circuito hipotalámico neuropeptídico en la anorexia-caquexia asociada a cáncer…………………………………….…22 -Figura 4. Localización del tumor primario…………………………….……….....53 -Figura 5. Estadio de los tumores…………………………………………………..54 -Figura 6. Factores que afectan a la ingesta………………………………….......67 -Figura 7. Ingesta calórica durante el estudio…………………………..…….......68 -Figura 8. Grado de apetito (escala categórica)…………………………….........70 -Figura 9. Modificación del peso absoluto durante el estudio…………………...71 -Figura 10. Cambio en el peso como % peso inicial (relativo)…………..……...72 -Figura 11. Evolución del estado general durante el estudio. Índice Karnofsky…………………………………………………….…………..…...73 -Figura 12. Escala LASA. ¿En qué medida está usted capacitado para hacer las cosas que le gustan?.........................................................................75 -Figura 13. Escala LASA. ¿Cuánta fortaleza tiene usted?................................76 -Figura 14. Escala LASA. Estado general (índice Karnofsky)……………….….77 -Figura 15. Escala LASA. ¿Cuánto está disfrutando de la vida?.......................78 IX Índice -Figura 16. Escala LASA. ¿Se cansa con facilidad?........................................79 -Figura 17. Escala LASA. ¿Es usted capaz de cuidar de sus necesidades personales?..................................................................................80 -Figura 18. Escala LASA. ¿Es usted capaz de andar o moverse por su habitación o casa?........................................................................................81 -Figura 19. Escala LASA. ¿Cuánto apetito tiene?.............................................82 -Figura 20. Escala LASA ¿Tiene náuseas?.....................................................83 -Figura 21. Diferentes tipos y porcentajes de cáncer incluidos en los estudios de anorexia y caquexia comparado con el presente estudio…………98 X Índice Abreviaturas AIS: “anemia inducing substance”, substancia inductora de anemia. AMPK: “Adenosine 5’-monophosphate activated protein kinase”, proteína quinasa adenosina 5’-monofosfato activada. BAT: “Brown adipose tissue”, grasa parda. BCAA: “Branched-chain amino acids”, cadenas ramificadas de aminoácidos. BIA: “bioimpedance analysis”, análisis de bio-impedancia CART: “cocaine and amphetamine related transcript”, transcrito relacionado con la cocaína y anfetamina. CCK-A: “cholecystokinin A receptor”, receptor CCK-A. CNTF: “ciliary neurotrophic factor”, factor ciliar neurotrópico. CONSORT: “Consolidated Standards of Reporting Trials”, estándar establecido de la comunicación de ensayos. CRF: “corticotropin-releasing factor”, factor estimulante de corticotropina. DEXA: “dual energy X-ray absortiometry”, absorciometría por rayos X de energía dual. ECOG: “Eastern Cooperative Oncology Group performance status”, estado general según el Grupo Cooperativo Oncológico del Este Americano. EORTC QLQ-C30: cuestionario de calidad de vida de la EORTC-C30 (EORTC: Organización Europea para la investigación y Tratamiento del Cáncer). EPA: “eicosapentaenoic acid”, ácido eicosapentaenoico. FAACT: “functional assessment of anorexia/caquexia questionnaire”, cuestionario para la evaluación funcional de la anorexia y caquexia. FLIC: “Functional living index cancer”, índice de vida funcional en cáncer. GLP-1: “glucagon-like peptide-1”, peptido 1 similar a glucagon. Hi: Altas dosis de acetato de megestrol, 960 mg. IGF: “insulin growth factor”, factor de crecimiento de la insulina IK: índice Karnofsky de estimación del estado general. IKKbeta: “inhibitor of NFkB, IkB kinase-beta”, inhibidor de la NFkB ILGF-1: “insuline-like growth factor 1”, factor de crecimiento similar a la insulina 1. LBM: “lean body mass”, masa magra corporal. LMF: “lipid mobilizing factor”, factor movilizador de lípidos XI Índice Lo: bajas dosis de acetato de megestrol, 480 mg. MAFbx: “muscle atrophy F box”, box F de atrofia muscular MCH: “melaning concentrating hormone”, hormona concentradora de melanina. MC-4: “melanocortin MC-4 receptors”, receptores MC-4 de melanocortina. MuRF1: “muscle RING finger 1”, “finger” 1 de anillo muscular. MyoD: “myocyte regulatory factor D”, factor D regulador de miocitos. NCCTG: “North Central Cancer Treatment Group”, Grupo de tratamiento del Cáncer del Centro y Norte Americano. NF-kB: “nuclear factor kB”, factor nuclear kappa B NPY: “neuropeptide Y”, neuropéptido Y. PCI: peso corporal ideal. PCP: peso corporal previo al comienzo del descenso ponderal no intencional. PIF: “proteolisis-inducing factor”, factor inductor de la proteolisis. PI3K: “phosphatidylinositol 3-kinase”, quinasa 3-fosfatidilinositol Pl: placebo. REE: “Resting energy expenditure”, gasto energético en reposo. TBW: “total body water”, agua corporal total. TIQ: “Therapy impact Questionnaire”, cuestionario de impacto de la terapia. TNF-alfa: Factor de necrosis tumoral alfa. VAS: “Visual analogical self reported scale”, escala analógica visual. UCP 1, 2 y 3: “mitochondrial uncoupling proteins”, proteínas desacopladoras mitocondriales. Urocortin: “CRF -related peptide”, Urocortin, péptido relacionado con CRF. XII Introducción Introducción 1 Introducción INTRODUCCION La anorexia y la caquexia son un complejo desorden metabólico que se observa en cerca del 50% de los enfermos oncológicos. El término caquexia proviene de las palabras griegas “kakos”, que significa mal (a/o), y “hexis”, que significa condición. La etiología de la caquexia no se conoce bien, pero se considera que tiene múltiples causas, es decir, es multifactorial, y es más común en niños y ancianos. La caquexia llega a ser más pronunciada a medida que la enfermedad tumoral progresa. A esta situación contribuyen no sólo los efectos locales del cáncer, como la compresión de órganos o la obstrucción intestinal, sino también los efectos sistémicos de la enfermedad tumoral, campo en cuyo conocimiento se ha avanzado considerablemente en los últimos años. A través de la síntesis y secreción de ciertas substancias, las neoplasias pueden suprimir el apetito por acción central, aumentar el índice del metabolismo basal, o alterar la utilización de substratos. También contribuyen los efectos locales y sistémicos del tratamiento del cáncer. En particular, la quimioterapia, puede conducir a una falta de apetito. En ocasiones, los efectos secundarios de fármacos utilizados para tratar síntomas como el dolor, o las náuseas y vómitos, contribuyen al incremento de la pérdida de apetito. La reducción de la ingesta es una manifestación común del cáncer, que se presenta en un 15-40% de los pacientes al diagnóstico y está presente hasta en un 80% de los enfermos con cáncer avanzado (1). La anorexia puede resultar de factores como el dolor, la depresión o la ansiedad (2). También las alteraciones en la sensación del gusto y en la percepción del olor, junto con la aversión a la comida, contribuyen a la pérdida de apetito (3, 4). En estudios recientes, las alteraciones severas de los receptores sensoriales, en aspectos como persistente mal gusto en la boca, distorsiones en el gusto e incremento de sensibilidad a los olores, se acompañan de una ingesta energética menor, de mayor tasa de pérdida de peso y menores puntuaciones en los cuestionarios de calidad de vida que en aquellos enfermos donde las alteraciones neurosensoriales son leves o muy moderadas (5). 2 Introducción Mientras que los enfermos con tumores hematológicos y cáncer de mama pierden peso con poca frecuencia, muchos otros tumores sólidos se acompañan de una frecuencia alta de anorexia/caquexia. En el momento del diagnóstico, cerca de un 80% de los pacientes con tumores gastrointestinales del tracto digestivo alto y un 60% de pacientes con cáncer de pulmón han experimentado una pérdida de peso marcada (6). Significado clínico e implicaciones pronosticas del síndrome de anorexia-caquexia. Se estima que el síndrome caquéctico o de anorexia-caquexia contribuye significativamente a la morbilidad y mortalidad de los enfermos con cáncer. En una serie antigua de 400 autopsias, el estado caquéctico se relaciono directamente con el 22% de los fallecimientos de cáncer, y contribuyó a la muerte en muchos otros pacientes (7). En estudios más recientes, se estima que un tercio de las muertes por cáncer resultan del estado caquéctico más que de la carga tumoral en sí misma (8). Los enfermos con cáncer que han perdido de manera involuntaria un 5% de su peso habitual, tienen una mediana de supervivencia más corta que los enfermos con peso estable (1). Tamburini, en un estudio sobre una cohorte de 100 pacientes con cáncer, encontró que las puntuaciones bajas de apetito se asociaron con medianas de supervivencia más bajas (9). En un estudio sobre 1115 enfermos con cáncer de colon y de pulmón, el Grupo de Tratamiento del Cáncer del Norte y Centro Americano (NCCTG) se observó que las cuestiones de calidad de vida que detectaron un apetito pobre fueron capaces de predecir un fallecimiento precoz mejor que otras cuestiones sobre la calidad de vida centradas en otros síntomas (10). Estas investigaciones han demostrado que la pérdida de peso predice un fallecimiento precoz independientemente de una variedad de otros factores, que incluyen el estado general y la carga tumoral. Desde un punto de vista pronóstico, el empeoramiento nutricional guarda relación con la respuesta al tratamiento, y puede estar directamente 3 Introducción relacionado con la severidad de la toxicidad por la terapia (1, 11). En una revisión retrospectiva sobre 1555 pacientes que recibían quimioterapia por enfermedades gastrointestinales malignas, los enfermos que presentaban pérdida de peso recibieron menos dosis de quimioterápicos inicialmente, pero desarrollaron toxicidad con más frecuencia y con más severidad que el resto de los pacientes. Como promedio, estos enfermos recibieron 1 mes de tratamiento menos y la pérdida de peso correlacionó con una menor supervivencia libre de fracaso terapéutico y una menor supervivencia global (12). Es posible aumentar la ingesta calórica con procedimientos de nutrición enteral y parenteral, pero estos métodos son problemáticos, caros y poco cómodos, aunque tienen sus indicaciones específicas en el soporte nutricional del paciente oncológico. Estos pacientes deben ser cuidadosamente seleccionados. Los ensayos randomizados no han demostrado un beneficio neto en los resultados terapéuticos cuando se ha administrado hiperalimentación junto con tratamiento antitumoral estándar (13, 14) y su beneficio en el bienestar de los enfermos o en la supervivencia han sido en el mejor de los casos marginales (15). Definición del síndrome de anorexia-caquexia en cáncer. Una reversión simple y no tóxica, médica, de la anorexia y caquexia podría ser de gran valor en el tratamiento sintomático y de soporte en el paciente con cáncer, y podría suplementar la eficacia de otros medios terapéuticos. Una definición de consenso de la caquexia tumoral facilitaría los criterios de inclusión en los ensayos clínicos, ayudaría en la definición de los objetivos de los estudios y facilitaría las comparaciones entre las diferentes intervenciones terapéuticas. Sin embargo, en una reunión de un grupo de trabajo para tratar sobre ensayos clínicos para el tratamiento de la caquexia y selección de objetivos apropiados que se celebró en 1997 no se alcanzó un acuerdo en la definición de caquexia y en la evaluación y tratamiento de los enfermos con caquexia (16). Un mejor conocimiento de la patogénesis del síndrome probablemente facilitaría el consenso, pero el conocimiento actual es incompleto. A pesar de ello, algunos autores ofrecen una definición clínica 4 Introducción concisa: un síndrome de desgaste que incluye pérdida de tejido muscular y graso causado directamente por factores tumorales, o causado indirectamente por una respuesta aberrante del huésped a la presencia del tumor (17). Sin embargo, la falta de una respuesta al uso de suplementos nutricionales distingue la caquexia de la simple inanición. En la clínica, la caquexia se suele diagnosticar cuando un paciente con cáncer avanzado muestra aspectos de pérdida de peso no voluntaria, pérdida muscular, anorexia, saciedad precoz, funciones físicas reducidas, astenia, anemia y edema. La pérdida de peso asociada al cáncer, al contrario de la que se observa en la inanición, surge de la pérdida de similares cantidades de músculo y grasa y se caracteriza por el aumento del catabolismo del músculo esquelético y el descenso de la síntesis de proteínas (18). En la tabla 1 se recogen las diferencias entre la inanición y la caquexia del cáncer. Tabla 1. Características de la inanición frente a las de la caquexia del cáncer. Tomado y adaptado de Nelson KA, Walsh D, Sheehan FA. The cancer anorexia- cachexia syndrome. J Clin Oncol 1994; 12: 213-225. Inanición Caquexia del cáncer Movilización de la grasa, respeto del músculo esquelético Movilización similar de la grasa y músculo esquelético Descenso de la tasa de metabolismo basal Metabolismo basal normal o aumentado Atrofía hepática Incremento del tamaño del hígado Lipoproteína-lipasa normal Descenso de la lipoproteína-lipasa Reducción del recambio (“turnover”) de la glucosa Recambio de la glucosa aumentado o normal y aumento de la actividad del ciclo de Cori. Descenso de la escisión de proteínas Aumento de la escisión de proteínas e incremento de la síntesis de proteínas de fase aguda. 5 Introducción Aunque la etiología del síndrome caquéctico en el cáncer no es bien conocida, se considera que es el resultado de una compleja interacción entre los sistemas neuroendocrino e inmunológico (citoquinas) del huésped y de productos derivados de los tumores. Aparte del cáncer, la caquexia puede ser también un aspecto significativo de otras enfermedades crónicas como la artritis reumatoide, estadios avanzados de la insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, SIDA, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad crónica hepática. PATOFISIOLOGIA DE LA CAQUEXIA El estudio del síndrome caquéctico en cáncer se sitúa en la interfase del estudio de la fisiología corporal y la biología molecular. La pérdida de peso es con frecuencia sinónimo a caquexia y sugiere un disbalance entre la demanda de energía y los aportes energéticos. A pesar de una ingesta normal, los enfermos con cáncer pueden perder peso, lo que sugiere que los requerimientos de energía en reposo pueden estar aumentados. La pérdida marcada de masa magra corporal (“lean body mass”, LBM)/masa proteica visceral, sobre todo del músculo esquelético, es característico de la caquexia (19). Anormalidades bioquímicas y metabólicas en la caquexia tumoral Se ha establecido que las enfermedades tumorales inducen alteraciones metabólicas en el huésped. Las más importantes se resumen en la tabla 2. Tabla 2. Anomalías en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas en la caquexia del cáncer (*). Alteraciones metabólicas generales 6 Introducción • Aumento del gasto energético en reposo (“resting energy expenditure”, REE) • Aumento de la actividad simpática • Incremento en el sistema nervioso central de triptofano y serotonina • Incremento de Il-1, IL-6, TNF-alfa, IFN-gamma, LIF (Leukemic inhibitory factor), LMF (“Lipid mobilizing factor”), PIF (“proteolysis inducing factor”), CNTF (“cilliary neurotropic factor”), AIS (“anemia inducing factor”) y NFkB (“nuclear factor kB”) Carbohidratos * Intolerancia a la glucosa * Aumento de gluconeogénesis hepática * Aumento de la actividad del ciclo de Cori * Descenso de la captación de la glucosa por el músculo esquelético * Resistencia a la insulina Lípidos * Hiperlipidemia * Incremento de la lipólisis * Metabolismo de lipoproteínas anormal *Descenso de las reservas lipídicas de todo el organismo *Reducción de la leptina * Reducción de la actividad lipoproteína lipasa * Apoptosis de adipocitos Proteínas * Incremento del recambio (“turnover”) de las proteínas de todo el organismo * Incremento de la síntesis de proteínas hepáticas, proteínas de fase aguda (reactantes de fase aguda) 7 Introducción * Incremento del catabolismo musculoesquelético. * Incremento del metabolismo miofibrilar mediado por proteosoma-ubiquitina * Aumento de la actividad calpain y de caspasa * Apoptosis de los miocitos *Albúmina sérica disminuida *Reducción de la glutamina sérica (*) Adaptado de Argiles M, et al. The metabolic basis of cancer cachexia. Med Res Rev 1997; 17:477-498 y Mellar P. Davis. New Drugs for the anorexia-cachexia syndrome. Current Oncology Reports 2002; 4:264-274 Se han propuesto varios mecanismos para explicar el incremento del gasto energético basal en la caquexia. Aunque el músculo esquelético es la localización más importante en la termogénesis en el adulto, el tejido adiposo pardo o grasa parda (“brown adipose tissue”, BAT) es también importante en la caquexia. Durante los estados caquécticos se ha observado un incremento en BAT en humanos y animales, lo que podría ser un factor que contribuiría a un descenso en la eficiencia de energía en la caquexia en cáncer. Se ha observado también que el incremento en el gasto energético en reposo correlaciona con la proteína C reactiva y un incremento en la actividad simpática. El incremento de los gastos energéticos en los enfermos con cáncer en parte se debe a un aumento de la actividad simpática, la cual tiene un efecto cronotrópico e inotrópico cardíaco y estimula el catabolismo de la grasa parda, con un aumento en la termogénesis (20). Otro mecanismo que podría contribuir al gasto de energía es la actividad del ciclo de Cori, en el que se recicla el lactato entre el tumor y el huésped (Figura 1). 8 Introducción Tejido adiposo. Triacilgliceroles Glicerol FFA Tumor Ciclo de Krebs Glucosa Hígado Músculo Glutamina Alanina Proteína Alanina Alanina Piruvato Glucosa Glucosa Piruvato Lactato Glutamina Glutamina Síntesis proteínas Lactato Lactato Figura 1. Interacciones metabólicas entre el tumor y el huésped. Las tres principales alteraciones metabólicas asociadas con la caquexia tumoral son: reciclado del lactato, movilización de lípidos y lipólisis y aumento de la degradación proteica. FFA: ácidos grasos libres. Tomado de Argiles M, et al. The metabolic basis of cancer cachexia. Med Res Rev 1997; 17:477-498. Este proceso neoglucogénico consume energía; se utilizan 6 moléculas de ATP por ciclo (glucosa a lactato, lactato a glucosa) (21). Un aspecto importante es el incremento de la producción de glucosa por el hígado, con el objeto de satisfacer las necesidades metabólicas del huésped y del tumor, ya que la glucosa es la principal fuente energética del tumor. La tumoración consume abundantes cantidades de glucosa, incluso en condiciones aerobias, produciendo importantes cantidades de lactato en la circulación, que de nuevo se sirve para la síntesis de glucosa en el hígado 9 Introducción (ciclo de Cori anteriormente mencionado), estimándose en un gasto de 300 Kcal. por día debido a esta acción metabólica adicional (22). Además del incremento de la síntesis de glucosa a partir de lactato, también hay un aumento de glucosa a partir de glicerol y alanina, lo que significa que existe una tasa acelerada de proteolisis y lipólisis con el objeto de mantener un alto nivel de síntesis de glucosa. También se ha observado una respuesta anormal de la insulina en la caquexia. Los pacientes con cáncer habitualmente muestran resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y en el hígado (23). Estas características recuerdan las condiciones metabólicas de la diabetes tipo II. Glicksman y Rawson demostraron que aproximadamente el 37% de todos los pacientes con cáncer experimentan intolerancia diabética a la glucosa (24). La pérdida de tejido graso contribuye a una buena parte de la pérdida de peso observada en la caquexia y la movilización de ácidos grasos con frecuencia ocurre antes de la pérdida de peso. Debido al aumento de la actividad lipolítica, se observa aumento del glicerol y de ácidos grasos en la circulación. El glicerol es captado en el hígado donde es utilizado como substrato para la gluconeogénesis, mientras que los ácidos grasos son usados por otros tejidos como una alternativa a la glucosa (23). El incremento en la movilización del tejido graso se piensa que está relacionado con un compuesto producido por el tumor conocido como factor movilizador de lípidos o LMF (“lipid mobilizing factor”). LMF causa una pérdida específica de tejido graso junto con un descenso de los niveles de leptina, una hormona secretada por los adipocitos (25). Además, LMF produce un incremento en los niveles de las proteínas UCP 1, 2 y 3 (proteínas desacopladoras mitocondriales, “mitochondrial uncoupling proteins”, involucradas en el metabolismo energético) en la grasa parda y de UCP-2 en el músculo esquelético. Estos cambios contribuyen al incremento del gasto energético. Otros mecanismos que pueden explicar la pérdida acelerada de tejido graso en la caquexia tumoral es la disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL), responsable de la escisión de los triacilgliceroles en 10 Introducción glicerol y ácidos grasos (26). La hiperlipidemia se observa en la clínica, debido a un aumento de los triacilgliceroles y en el colesterol. La hipertrigliceridemia surge del resultado del descenso de la actividad de la LPL. La hipercolesterolemia, que se observa en animales con tumores y en humanos con cáncer puede deberse a la falta de regulación o control “feed-back” en las células tumorales de la enzima HMG-CoA reductasa, la enzima clave en la biosíntesis de colesterol (23). El músculo esquelético, que supone cerca del 50% de las proteínas de toda la masa corporal, se ve afectado de manera importante en la caquexia. Aún se debate si el balance nitrogenado negativo asociado con la caquexia se debe principalmente a una disminución de la síntesis o un aumento de la degradación o a ambos procesos. Al contrario de lo que ocurre en la inanición, donde la degradación de proteínas progresivamente desciende a lo largo del tiempo con objeto de mantener el balance nitrogenado y conservar la masa magra corporal, en la caquexia existe una incapacidad de respetar el balance nitrogenado en presencia de una ingesta reducida, lo que conduce a una depleción de proteínas vitales para el huésped, tanto esqueléticas como funcionales (23). Esta depleción podría comprometer el sistema inmune y potencialmente reducir la tasa de supervivencia (27). Aunque la síntesis de proteínas puede estar disminuida en el músculo de los pacientes con cáncer, la síntesis de proteínas de fase aguda está aumentada en el hígado, lo que causa un descenso en la síntesis de albúmina que puede llevar a una hipoalbuminemia (28). Un factor conocido como el factor inductor de proteolisis (“proteolisis-inducing factor”, PIF), una glucoproteína sulfatada de un peso molecular de 24kD de origen tumoral (29), está con frecuencia presente en los pacientes con cáncer que pierden peso y podría ser uno de los mediadores de la pérdida muscular actuando a través de la vía ubiquitina-proteosoma dependiente de ATP (19). La vía de la ubiquitina- proteosoma dependiente de ATP es la vía más importante en la pérdida de músculo esquelético en modelos experimentales animales y humanos (30, 31). El PIF se ha identificado en la orina de los pacientes caquécticos y los niveles circulantes correlacionan con la magnitud de la pérdida de peso (32, 11 Introducción 33). La producción de PIF parece estar asociada específicamente a la anorexia cancerosa, pero no en otras condiciones en las que se pierde peso, como en los quemados, politraumatizados o catabolismo asociado a cirugía y sepsis. Además, en la anorexia-caquexia se han observado concentraciones más bajas de factores anabolizantes, tales como la insulina, el factor de crecimiento similar a la insulina (ILGF-1) o las hormonas tiroideas, y un incremento en la actividad de varios agentes catabólicos, tales como el glucagon, cortisol, citoquinas proinflamatorias que contribuirían al síndrome de desgaste metabólico (28). Avances recientes en el conocimiento bioquímico del síndrome de anorexia-caquexia en cáncer. Mediadores de la caquexia. De acuerdo con los datos de diferentes estudios experimentales, varios mediadores circulantes, principalmente citoquinas, secretadas por el tumor o el huésped, están involucrados en el síndrome caquéctico. Un grupo de moléculas que tendrían un papel importante en estas alteraciones serían el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la clase de moléculas conocidas como citoquinas, que son proteínas secretadas por macrófagos, monocitos y linfocitos en respuesta a los traumatismos, sepsis o enfermedad tumoral (34), interleuquinas, como la interleuquina 1 (IL-1), la IL-6, el factor inhibidor de la leucemia (“leukemia inhibitory factor”, LIF) o el factor ciliar neurotrópico, (CNTF, “ciliary neurotrophic factor”), neuropéptidos, como el neuropéptido Y (NPY) (2, 35), y hormonas como la leptina, además de otras moléculas no bien caracterizadas por ahora, llamadas caquectinas, que afectan al metabolismo celular. Diversas citoquinas, neuropéptidos, neurotransmisores, hormonas circulantes y factores derivados del tumor han sido considerados candidatos responsables de este problema (3, 35, 36), así como otros productos tumorales que inducen profunda lipolísis y degradación de proteínas (38, 39). 12 Introducción Citoquinas La regulación al alza de las citoquinas en el hipotálamo está implicada en el desarrollo de la anorexia. La IL-1B actúa en concierto con elevados niveles de serotonina derivados del triptófano que es vertido a la circulación por la proteolisis. Las citoquinas también actúan a través de mediadores secundarios en el sistema nervioso central, como las prostaglandinas y el oxido nítrico (39). La regulación al alza de las citoquinas centrales pueden ser también responsables de la depresión, ansiedad y delirio que pueden acompañar a los enfermos con cáncer avanzado. Una posible interacción endógena citoquina-peptidos relevante en el síndrome de la anorexia-caquexia incluye el factor estimulante de la corticotropina (CRF, “corticotropin-releasing factor”). Las citoquinas proinflamatorias inducen la liberación de CRF, un potente factor anorexigeno (2). CRF, de 41 aminoácidos, es un mediador de la respuesta endocrina, autonómica e inmunológica al estrés, y se ha sugerido que la activación del sistema CRF induce respuestas asociadas al estrés, incluyendo la anorexia y la ansiedad (40). Dos subtipos del receptor para CRF, el CRF1 y CRF2, se han identificado y clonado. Urocortin, un péptido endógeno relacionado con CRF (“CRF-related peptide”), que tiene mucha más afinidad por el CRF2 que por el CRF1, induce un efecto anorexígeno más potente tras su administración central (41). Antagonistas selectivos de CRF2 revierten o atenúan los efectos de urocortin sobre la ingesta de comida y el peso corporal. Muchas citoquinas como la IL-1, IL-2, IL-6 y TNF-alfa estimulan la expresión de CRF en el hipotálamo y/o su secreción. Las citoquinas inducen la secreción de glucocorticoides a través de la activación del sistema CRF y el eje hipotalamao-hipofisiario-adrenal, y los glucocorticoides limitan la producción de citoquinas a través de un mecanismo feed-back negativo (2). Diferentes enfoques experimentales han demostrado que las citoquinas pueden inducir pérdida de peso. La administración crónica de citoquinas, como TNF alfa, IL-6 o IL-1, bien combinadas o en administración como agente 13 Introducción único, son capaces de reducir la ingesta y reproducir los diferentes aspectos del síndrome de anorexia-caquexia (37, 21). Se han encontrado niveles elevados de IL-1, IL-6 y TNF-alfa en enfermos con cáncer, y su concentración podría correlacionar con la progresión tumoral (42). En particular, se ha identificado la sobreexpresión del TNF-alfa como una de las moléculas clave en la anorexia-caquexia en investigación con roedores (43). El TNF-alfa parece además, influir sobre varias anomalías presentes en la caquexia, como en la pérdida de tejido adiposo y muscular, resistencia a la insulina, aumento de la termogénesis y alteraciones en el metabolismo de los lípidos y proteínas (23, 25). Se ha podido demostrar que la neutralización específica de algunas citoquinas puede aliviar la anorexia y caquexia en modelos animales (37, 44). La inhibición de la enzima LPL podría estar mediada por los efectos de varias citoquinas tales como el TNF alfa, IL-6, Interferón-gamma y el factor inhibidor de la leucemia (LIF). Catabolismo proteico Como se ha comentado en el apartado anterior, el proceso catabólico del músculo esquelético se caracteriza por la activación de la degradación de proteínas, derivado en particular de la vía proteolítica ATP dependiente ubiquitina/proteosoma. En esta vía, los substratos proteicos son conjugados con una cadena poliubiquitina, la cual permite que los substratos proteicos sean reconocidos para la degradación por el proteosoma, un complejo multisubunidad que contiene un rango de enzimas proteolíticas (45). Se han identificado dos genes marcadores de atrofia, que pueden ser regulados al alza con rapidez en múltiples modelos de atrofia muscular in vivo (46). Estos genes, conocidos como MAFbx (“muscle atrophy F box”, también conocido como atrogin-1, y el MuRF1 (“muscle RING finger 1”), ambos codifican ligasas ubiquitina, cuya función es conjugar la ubiquitina a los substratos de proteínas para propósitos de degradación. El factor nuclear señuelo NFkB (“Decoy nuclear factor kB”, NFkB) es una proteína mediadora importante de la expresión de los genes para 14 Introducción citoquinas y de los factores de crecimiento, además de ser la función de adhesión celular, activación del ciclo celular, la apoptosis y oncogénesis (39). La degradación de proteínas inducida por el PIF y la activación de la vía proteolítica ubiquitina/proteosoma depende separadamente de la iniciación de la transcripción por el NKkB (47). Estudios recientes con explantes de músculo esquelético han demostrado que el TNF-alfa por sí sólo, aún a elevadas concentraciones, no fue suficiente para promover la pérdida de peso (48). Sin embargo, el TNF-alfa junto con el interferón gamma sí indujo la pérdida de proteínas a través de la activación del factor de transcripción NFkB (48, 49). La activación específica del TNF-alfa/interferón gamma del NFkB conduce a la supresión de la producción del RNA mensajero por el factor regulador de los miocitos (“myocyte regulatory factor”, MyoD) en el nivel post- transcripcional (49). MyoD es un factor transcripcional esencial para la diferenciación del músculo esquelético y para la reparación de tejido dañado. En un estudio reciente, Di Marco et al. encontraron que el gen que codifica la sintetasa oxido nitrico (NO, “nitric oxide”) inducible es un requisito para la pérdida de mRNA de MyoD mediada por NFkB, lo que sugiere que la presencia de una vía mRNA MyoD/NO sintetasa inducible/NFkB de catabolismo muscular existe junto con la vía proteolítica NFkB/MuRF1/ubiquitina (50). La supresión de MyoD se ha demostrado que disminuye la transcripción específica de la cadena pesada de la miosina, la proteína contráctil muscular, en explantes de músculo esquelético. Un descenso en el pool intracelular de la cadena pesada de la miosina conduce a una disminución de la síntesis de proteínas y a caquexia (51). Se ha observado que en el roedor con tumor, las altas concentraciones de IL-6 causa reducción selectiva de esta proteína miofibrilar, y esta reducción correlaciona con el catabolismo. El conocimiento de la iniciación de la transcripción por el NFkB es un factor clave en todos los mecanismos involucrados en el catabolismo proteico (47, 51). Recientemente, se ha podido establecer una jerarquía entre las señales que conducen o median la hipertrofia y aquellas que median la hipotrofia. Sandri et al. demostraron en miotubulos en cultivo que sufrían 15 Introducción atrofia que la activación de la vía PI3K/Akt disminuye, lo que conduce a la activación de la inducción por MAFbx. Al contrario, la estimulación de la vía IGF-1/PI3K/Akt, la cual se ha demostrado que induce a la hipertrofia, previene la inducción de los mediadores requisito de la atrofia, es decir, las ligasas- ubiquitina músculo específico MAFbx y MuRF1 (52, 53). En la figura 2 se ofrece una visión general de la patofisiología de la caquexia en cáncer. 16 Introducción 17 Óxido nítrico sintetasa (inducible) MuRF1/MAFbx Depleción del pool de MyHC a través de la pérdida de MyoD Regulación a la baja de la transcripción Regulación a la baja de la transcripción -IGF-1 Degradación de las proteinas vía ubiquitina/proteosoma Inhibidores del proteosoma EPA Caquexia Soporte nutricional estándar Terapia antitumoral Tumor Sistema inmunológico Inhibición de la producción de citoquinas: - Corticosteroides - Talidomida - Inhibidores de Cox 2 - Acetato de Megestrol (¿?) *Inhibición de la producción de factores caquectizantes Factorers caquectizantes (PIF, LMF, etc.) Citoquinas (IL-1, TNF-alfa, IFN-gamma, etc.) Inhibición de los efectos de los factores caquectizantes: - Anticuerpos - Citoquinas Inhibición de la unión de las citoquinas a los órganos diana: - Terapia anticitoquinas - Terapia antiinframatoria Óxido nítrico sintetasa (inducible) Inhibición de la activación: - IKKbeta/inhib NFkB - Resveratrol - Salicilato sódico - Inhibición genética Figura 2. Diagrama de la patofisiología de la caquexia en cáncer Tomado y adaptado de: Boddaert MSA, Gerritsen WR, Pinedo HM. On our way to targeted therapy for cachexia in cancer. Curr Opin Oncol 2006; 18:335-340. Introducción Papel de la leptina en la anorexia-caquexia. La clonación del gen ob (obeso) y la proteína que codifica, leptina, de los adipocitos, ha dado base a la hipótesis de que las señales desde los adipocitos, son parte integrante del mecanismo "feed-back" entre la periferia y el cerebro para la homeostásis de la energía (54). La leptina es una señal aferente de la periferia al cerebro que regula la masa de tejido adiposo (54, 55) y tiene efectos sostenidos inhibitorios sobre la ingesta y estimula los gastos energéticos. Se ha podido observar que los niveles de leptina se correlacionan con la masa corporal de tejido graso, y que los cambios de concentración en plasma de leptina en cualquier dirección activan las vías de regulación eferente energéticas (55, 56). Cuando disminuyen las concentraciones de leptina, que ocurre cuando se pierde tejido adiposo corporal, las neuronas en el cerebro responden estimulando el apetito (40). También se ha podido comprobar que la pérdida de peso que inducen citoquinas como TNF alfa, IL-1 o LIF se acompaña de un incremento de la expresión de mRNA para la leptina en tejido adiposo y en los niveles plasmáticos de leptina, a pesar de una disminución en la ingesta, que en condiciones normales suprimiría la expresión de leptina. El incremento de la leptina contribuiría a la anorexia evitando los mecanismos compensatorios ante la presencia de ingesta reducida. La leptina reduce el apetito e incrementa los gastos energéticos a través de receptores para la leptina que están presentes de manera abundante en las neuronas hipotalámicas de diferentes núcleos del hipotálamo (35, 55, 56). En ausencia de leptina, como en el ratón ob/ob, los animales no restringen su ingesta calórica y alcanzan estados de obesidad extrema. En el ser humano se ha podido constatar que las mutaciones en la leptina y su receptor se asocian a estados de obesidad importante (57, 58). 18 Introducción Ghrelin En contraste con las numerosas hormonas circulantes que se conoce pueden suprimir el apetito, ghrelin es la única hormona que se piensa es un importante orexígeno endógeno (59). Ghrelin, un péptido de 28 aminoácidos que ha sido identificado recientemente, actúa como una importante vía de señalización aferente en el control de la ingesta y los gastos energéticos (60, 61). Ghrelin circulante deriva fundamentalmente del estómago y sus niveles aumentan con el ayuno. Los niveles circulantes de ghrelin aumentan rápidamente justo antes de una comida. Al final de la ingesta, la concentración de ghrelin disminuye con rapidez, y este fenómeno se piensa que está relacionado con la disminución del apetito y la finalización de la comida (62, 40). Colecistoquinina. También la hormona del intestino delgado CCK (colecistoquinina) ha recibido importante atención como una hipotética señal de saciedad. La administración repetida de CCK facilita la presencia de anorexia y pérdida de peso en modelos experimentales. CCK es responsable, en parte, de la anorexia y la estasis gástrica relacionada con IL-1-alfa. La administración periférica de CCK disminuye la ingesta inducida por NPY y los niveles hipotalámicos de NPY (63). Modelo de la anorexia-caquexia basado en la regulación de hormonas y neuropéptidos. El conocimiento de la implicación de los neuropéptidos en el síndrome de anorexia-caquexia es aún limitado y fragmentado, lo que hace difícil el desarrollo de terapias moleculares dirigidas a dianas específicas para el tratamiento de este síndrome. 19 Introducción El neuropéptido Y (NPY) se considera entre los más potentes péptidos estimulantes del apetito (3, 35, 40). Los niveles elevados de leptina pueden bloquear la acción del NPY y conducir a ansiedad (35). También se ha observado que el NPY es capaz de bloquear la anorexia inducida por citoquinas, pero lo contrario también se ha constatado, reflejando una interacción antagonista (34, 64). Así, la IL-1beta antagoniza y disminuye la liberación de NPY en el hipotálamo, con la adición de serotonina o quizás un mediador secundario como el factor liberador de la corticotropina (CRF) u otros polipéptidos. Hoy, le evidencia experimental sugiere que la pérdida de peso estaría regulada por un mecanismo en asa "feed-back" en el que señales periféricas provenientes del sistema gastrointestinal, hígado y tejido graso como las interleuquinas o la leptina, aportarían información nutricional a los centros cerebrales, en el hipotálamo y en tronco del encéfalo, que integrarían la información, y los neuropéptidos (neuronas peptidérgicas) serían moléculas efectoras esenciales en estos centros cerebrales (55, 56, 65). La inadecuada regulación de este circuito neuropeptidérgico que controlaría la ingesta y gastos energéticos (homeostásis de energía) estaría en el centro del síndrome de anorexia-caquexia. La regulación por mecanismos “feed-back” de la ingesta con relación a los gastos energéticos estaría disminuida en los enfermos con cáncer y la pérdida de tejido muscular y adiposo estaría provocada por factores que van más allá del puro disbalance nutricional (66, 35). Los factores producidos por el tumor, como el LMF o el PIF y las citoquinas colaborarían en la producción de alteraciones metabólicas. En este modelo "feed-back" existiría una vía anorexígena y una vía que estimularía el apetito (orexígena), ambas mediadas por neuropéptidos (35). Los neuropéptidos anorexígenos y orexígenos disminuirían o incrementarían la actividad del sistema nervioso simpático, el cual regula los gastos energéticos a través de la activación de la termogénesis en el tejido adiposo, y probablemente en otros tejidos, como el músculo, a través de mecanismos bioquímicos que tienen lugar en la mitocondria, como la 20 Introducción inducción de las proteínas mitocondriales desacopladoras UCP-1, UCP-2 y UCP-3 (67). La leptina interactúa con numerosos moléculas efectoras hipotalámicas neuropeptidérgicas. En este modelo, el neuropéptido Y (NPY), péptido de 36 aminoácidos, uno de los más abundantes y ampliamente distribuido en el cerebro de los mamíferos, constituye el más potente péptido orexígeno, activado por la caída de la leptina. Su actividad está relacionada con otras moléculas de la vía orexígena o estimulante del apetito, como galanina, péptidos opioides, orexina, y la hormona concentradora de melanina (MCH, “melaning concentrating hormone”). Se ha podido demostrar que el acetato de megestrol aumenta el apetito y causa ganancia de peso en los enfermos caquécticos a través de un estímulo del NPY en el hipotálamo y puede modular los canales del calcio en el hipotálamo ventromedial, centro de la saciedad (68). Otras moléculas efectoras que conforman la vía anorexígena son los neuropéptidos factor estimulante de la corticotropina (CRF), melanocortina, neurotensina, péptido similar a glucagon-1 (GLP-1, glucagon- like peptide-1) y CART ("cocaina and amphetamine –related transcript"), que son estimulados por la leptina (11, 13, 35, 40). La administración de antagonistas de los receptores de estos péptidos bloquea la reducción de la ingesta y la pérdida de peso mediada por leptina (56). En la figura 3 se ofrece un modelo simplificado del circuito hipotalámico neuropeptídico en la anorexia/caquexia del cáncer. 21 Introducción 22 CART IL-1 IL-6 TNF-alfa IFN-gamma (+) (-) Neurotensina Neuropéptidos anorexígenos GLP-1 Melanocortina Citoquinas SNC (-) CRF (+) MCH Orexina Galanina AGRP Opioides NPY Citoquinas del SNC CNTP IL-1 Serotonina Triptófano Disminución ingesta Aumento gasto energetico Neuropéptidos orexígenos (+) (-) (-) (-) (-) CNTP IL-1 Triptófano Citoquinas CNTF IL-1 TNF-alfa LIF CCK Leptina Glucagón Barrera hematoencefálica Nervio Vago IL-1 IL-6 (+) (+) (+) (+) (+) (+) Figura 3. Modelo simplificado del circuito hipotalámico neuropeptídico en la anorexia- caquexia asociada a cáncer. Urocortina Introducción Tomado y adaptado de Inui, A. Cancer anorexia-caquexia síndrome: current issues in research and management. Ca Cancer J Clin 2002; 52: 72-91. AGRP: Agouti-related peptide MCH: Melanin-concentrating hormone CART: Cocaine and amphetamine related transcript GLP-1: Glucagon like peptide-I amide CCK: Cholecystokinina SNC: Sistema nervioso central CNTF: Ciliary neurotropic factor La aplicación de técnicas genéticas y moleculares al estudio de la regulación del peso corporal han permitido conocer diversos medidores de la caquexia, que, aunque con limitaciones, ha abierto la puerta a potenciales intervenciones farmacológicas completamente nuevas (35), como el uso de antagonistas frente al PIF para revertir la caquexia (28), o el desarrollo de agonistas y/o antagonistas de los receptores de neuropéptidos que se han asociado específicamente con la ingesta y los gastos energéticos, como es el caso de los receptores NPY Y1 e Y5, receptor de opioides, receptor MC-4 (“melanocortin MC-4 receptors”, receptores MC-4 de Melanocortina), receptor CRF2, receptor CCK-A (“cholecystokinin A receptor”, receptor A de la colecistoquinina) y GLP-1 (35, 68). IMPLICACIONES PSICOLOGICAS Y SOCIALES DE LA ANOREXIA- CAQUEXIA. La caquexia puede dificultar el manejo de los enfermos, ya que conduce a una "espiral caquéctica" creciente, de disminución de la ingesta calórica, desnutrición con pérdida de masa tisular y progresiva depleción del tejido adiposo, muscular y de las proteínas viscerales, y aumento de la susceptibilidad a las infecciones. Aunque la anorexia es una causa principal de la caquexia, el patrón de pérdida de peso involuntario asociado a la caquexia cancerosa difiere, como se ha comentado, de la que se puede observar en la deprivación pura de nutrientes (37). Esta espiral puede 23 Introducción revertirse cuando la enfermedad tumoral es controlada, pero muchos pacientes padecen una caquexia progresiva en el contexto de un tumor poco sensible a los tratamientos oncológicos. A medida que la enfermedad tumoral progresa, con la consiguiente afectación del paciente, la pérdida del apetito se torna un problema de mayor alcance que afecta a diferentes aspectos de la vida de los enfermos. Se ha estudiado en escasa cuantía sobre las implicaciones y consecuencias psico-sociales de la anorexia-caquexia asociada al cáncer (69). Se conoce que la vida social, psicológica y el estado físico y funcional se ven afectados de forma adversa por la falta de apetito (70-72). La perspectiva del paciente puede no necesariamente ser compartida por su familia y los cuidadores sanitarios (69). Algunos estudios han sugerido que los cuidadores y familiares están más preocupados sobre la anorexia que los enfermos, y con frecuencia expresan sus cuidados y atenciones a través de la preparación de la comida. En un estudio basado en cuestionarios sobre 145 pacientes con cáncer avanzado y 101 familiares, se observó que los familiares puntuaron la ansiedad asociada a la anorexia como más perturbadora que los pacientes (87 versus 36%), mientras que la estimación de la anorexia fue similar (82 versus 79%) (73). La familia del paciente frecuentemente relaciona un escaso apetito con la percepción de falta de salud. Incluso algunos familiares pueden llegar a tener una cierta obsesión con las cantidades de comida que ingiere el paciente. En los enfermos con enfermedad muy avanzada, las comidas "especiales" ya no se disfrutan, y a la hora de comer, el paciente y la familia experimentan ansiedad ante la incapacidad del enfermo de terminar algo, o de tan sólo probar unos bocados. En contraste con los familiares, los cuidadores como las enfermeras y los médicos tienden a infraestimar la ansiedad y el “distress” asociado a la anorexia (69, 74, 75). En el paciente terminal, en particular, y en enfermos con cáncer en general, la pérdida de apetito puede tener, además, una base psicológica. Una depresión relacionada con el diagnóstico o la enfermedad tumoral en progresión pueden condicionar la apetencia por la comida de los enfermos. Incluso una depresión puede estar oculta, pudiendo manifestarse como una 24 Introducción falta de apetito más bien que con otros síntomas que acompañan de manera habitual al estado depresivo (70). La ansiedad, las alteraciones del sueño y los problemas familiares pueden contribuir a la anorexia-caquexia. La anorexia es sin duda un síntoma que preocupa a los pacientes avanzados. Varios estudios se han centrado en los síntomas al final de la vida de los enfermos con cáncer, e invariablemente, la anorexia es uno de los 5 síntomas más preocupantes para los enfermos. En la Universidad de Colorado se realizó un estudio de calidad de vida en los enfermos que entraban a formar parte de un programa de atención a enfermos terminales (hospicio). Los síntomas que más afectaban a los pacientes fueron el dolor, náusea, estreñimiento y pérdida de apetito (76). En otro estudio en el que tomaron parte 66 pacientes, Tranmer et al. encontraron que la mayoría de los enfermos puntuaban la anorexia como el cuarto síntoma que les provocaba mayor “distress”, unido a la náusea (77). Parece evidente que los tratamientos que pudieran evitar la anorexia y caquexia y todas sus secuelas mejorarían el control de los síntomas y, potencialmente, la calidad de vida de los pacientes con cáncer avanzado y otras enfermedades como el SIDA o la anorexia nerviosa. ACETATO DE MEGESTROL El acetato de megestrol, también denominado como BDH 1298, MJ Producto 5071 o MJG 6056, es el 17-alfa-acetoxi-6-metilpregna-4,6 = dieno-3, 20-diona (C24 H32 O4). Es un derivado sintético, activo por vía oral, de la hormona natural progesterona. Fue sintetizado por primera vez en Inglaterra, en 1963. Desarrollado como un anticonceptivo por vía oral, este agente fue estudiado como tratamiento del cáncer de mama en 1967 y más tarde, en cáncer de endometrio. La introducción de un grupo 17-alfa-acetoxi, un grupo 6-alfa-metilo y un doble enlace en C-6 en la molécula de progesterona confiere al acetato de megestrol un perfil farmacológico y un espectro de actividad relativamente únicos. Tiene un peso molecular de 384,5. El compuesto es un polvo cristalino, inodoro, insípido, blanco, con un punto de 25 Introducción fusión de 213 a 219 grados Celsius. Es soluble en acetona, débilmente soluble en aceites fijos, y prácticamente insoluble en agua. En el ser humano, el acetato de megestrol se absorbe rápidamente tras su administración oral. Los picos plasmáticos se alcanzan a las 2 horas, y la vida media se estima en 4 horas (78). Tras la administración de 60 mg de acetato de megestrol en dosis única oral a mujeres sanas, el nivel plasmático alcanzó un máximo medio de de 43 ng/ml entre 1 y 4 horas; a las 24 horas, era aún detectable (9,6 a 29 ng/ml) (79). Los estudios metabólicos con acetato de megestrol radioactivo en roedores indicaron que a las 4 horas, el fármaco mostraba tendencia a concentrarse en el hígado, suprarrenal, tejido graso, ovarios y tejido renal. Se hallaron menores concentraciones en hipófisis, útero y músculo esquelético (80). En el ser humano, se han identificado 3 metabolitos principales, excretados en forma de glucuronato, que representan del 5 al 8% de las dosis administradas. También se han identificado otros metabolitos esteroideos no conjugados. La principal vía de eliminación en los roedores es la fecal, mediante la excreción biliar, pero en conejos y humanos predomina la vía urinaria (81, 82). Tras la administración oral de acetato de megestrol marcado a dosis de entre 4 y 50 mg en el humano, la excreción urinaria a los 10 días osciló entre el 56,6% y el 78,4% (media de 66,4%). La radioactividad recuperada total osciló entre el 83,1% y 94,7%. Estos valores son similares a los obtenidos en el conejo y con progesterona en el humano (81). En la clínica, el acetato de megestrol ha sido ampliamente empleado en el tratamiento del cáncer avanzado de mama, a diferentes dosis, aunque la dosis estándar es de 160 mg diarios en una sola toma. También se emplea en el tratamiento paliativo de otros tumores hormonosensibles, como el cáncer de endometrio, y de manera más modesta, se ha usado en el tratamiento del cáncer de próstata (83). En el pasado, ha sido estudiado en diferentes tumores, como tumores de ovario, melanoma y cáncer renal. El aumento del apetito y la ganancia de peso son frecuentes efectos secundarios asociados al tratamiento con este producto y, habitualmente, beneficiosos. Además, en los 26 Introducción años 80, algunos autores describieron un cierto efecto analgésico de los progestágenos, lo que explicaría la mejoría en la sensación global del bienestar de los pacientes, debido a la capacidad de estos agentes de aliviar el dolor (84, 85). 27 Hipótesis y objetivos de estudio Hipótesis y objetivos de estudio 28 Hipótesis y objetivos de estudio HIPOTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO. Tchekmedyian y cols., a mediados de los años 80 demostraron que la administración de acetato de megestrol a dosis altas en los humanos era factible y se acompañaba de una toxicidad escasa (86). Además, observaron un profundo aumento del apetito y de ganancia de peso en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama que fueron tratadas con acetato de megestrol (87). En el Centro de Cáncer de la Universidad de Maryland estos autores trataron 30 enfermos con altas dosis de acetato de megestrol, hasta un máximo de 1600 mg. vía oral. Fue llamativo el aumento del apetito y del peso (28 de 30 enfermos), que fueron más pronunciados en aquellos pacientes con intensa reducción ponderal. La toxicidad fue aceptable (88). Además, se observó que la ganancia de peso fue independiente de la respuesta tumoral o de las áreas afectas por la enfermedad, lo que sugirió que el efecto sobre el apetito y la ganancia de peso era al menos parcialmente independiente del tratamiento antitumoral. El acetato de megestrol, debido al pronunciado efecto estimulante sobre el apetito y a su buena tolerancia, se esgrimió la hipótesis de que el acetato de megestrol en altas dosis bien podía tener un papel en el tratamiento de la anorexia grave, la pérdida de peso y la reducción del aporte calórico asociados al cáncer, y posiblemente a otras enfermedades. Si el fármaco demostrase ser eficaz en la terapia de la caquexia, la calidad de vida de los pacientes podría mejorar notablemente. Además, podría facilitar la administración de terapias más agresivas en estos enfermos. El propósito de este proyecto fue examinar, en un diseño aleatorizado, la eficacia de dos niveles posológicos de altas dosis de acetato de megestrol comparado con placebo sobre el peso corporal, la anorexia (apetito) y la calidad de vida en pacientes con cáncer avanzado, con el fin de ayudar a definir la dosis óptima del fármaco en ensayo. En el momento del diseño de este estudio, no se disponía en la literatura de estudios comparativos de 29 Hipótesis y objetivos de estudio diferentes dosis de acetato de megestrol para la anorexia-caquexia comparado con un grupo placebo. 30 Material y métodos Material y métodos 31 Material y métodos MATERIAL Y METODOS El diseño de este estudio fue experimental, multicéntrico y simple ciego. Los criterios de inclusión consistieron en pacientes de ambos sexos con cáncer locoregional avanzado o metastásico, no hormonosensible, cuya esperanza de vida fuera igual o superior a dos meses, con un estado general, según la escala de Karnofsky (tabla 3), mayor o igual al 60% y que presentaran un peso corporal al menos 5% inferior al peso corporal ideal (PCI) o bien, pérdida ponderal no intencional mayor del 5% del peso usual del enfermo hasta que comenzó la reducción de peso. En todos los pacientes incluidos en el estudio se obtuvo el consentimiento informado por escrito, cuya copia debía estar disponible para el paciente. Los criterios de exclusión se definieron como sigue: Los impedimentos físicos o funcionales a la ingesta de alimentos o la afectación de funciones digestivas o absortivas fueron criterios de exclusión, así como hipertensión arterial o insuficiencia cardiaca difíciles de controlar. Tampoco fueron elegibles los enfermos con antecedentes de tromboembolismo, pacientes embarazadas, pacientes con evidencia de metástasis cerebrales o enfermos con imposibilidad para otorgar su consentimiento o para seguir controles de seguimiento. Tampoco fueron elegibles para el estudio enfermedades oncológicas con una elevada tasa de curación, en las cuales, la pérdida de peso es fácilmente reversible, como en la enfermedad de Hodgkin. Una vez confirmada la elegibilidad del paciente, se procedió a la estratificación de los enfermos según la localización tumoral (cabeza y cuello, pulmón, mama y otros) y administración o no de tratamiento quimioterápico. El tipo de quimioterapia que reciben los enfermos puede tener un profundo efecto sobre los enfermos, independientemente de los efectos que pudiese 32 Material y métodos poseer el acetato de megestrol. Este es particularmente cierto con los regímenes que contienen compuestos de platino. Para reducir al mínimo posible el efecto de la quimioterapia, está se estandarizó para cada tipo tumoral en la mayor medida posible. Aparte de los fármacos quimioterápicos, la administración de cualquier medicación concomitante se registró convenientemente en los formularios de recogida de datos. De acuerdo con la legislación Española, el protocolo fue aprobado por el Ministerio de Sanidad y el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario San Carlos de Madrid. Más tarde, sería aprobado también por los Comités Éticos del Hospital Central de Asturias y el Hospital Reina Sofia de Córdoba. Esta tesis se llevó a cabo de acuerdo con los criterios de Buenas Prácticas Clínicas para Ensayos con Productos Medicinales en seres humanos (89, 90). Durante su realización, este estudio fue sometido a monitorización externa por monitores profesionales designados por Bristol Myers Squibb. 33 Material y métodos Tabla 3. Evaluación del “performance status” o estado general. Descripción Normal, sin quejas 100% Apto para realizar una actividad normal. Algunos signos menores de enfermedad 90% Actividad normal, pero con dificultad 80% Satisface sus propias necesidades; incapaz de desarrollar un trabajo activo 70% Necesita ayuda ocasional, pero es capaz de satisfacer la mayoría de sus necesidades 60% Necesita una ayuda considerable y asistencia médica frecuente 50% Incapaz; necesita ayuda y asistencia especiales 40% Totalmente incapaz, la hospitalización está indicada aunque no exista inminencia de muerte 30% Muy enfermo; hospitalización y tratamiento activo necesario 20% Moribundo 10% Muerto 0% 34 Material y métodos Criterios de evaluación de eficacia. Se determinó a través del aumento de peso como principal parámetro de evaluación en cada visita. Por otra parte, la valoración del apetito y de la calidad de vida permitiría estimar la actividad antianoréxica y euforizante del acetato de megestrol. Evaluación de la tolerancia. Se llevo a cabo tras el análisis de los datos recogidos en la Hoja de Reacciones Adversas de los Formularios de recogida de datos. Criterios para retirar un paciente del estudio. Los criterios que se siguieron fueron los siguientes: - Toxicidad incapacitante o que amenace la vida - Decisión del paciente de no continuar el tratamiento - Cualquier situación que, en opinión del investigador, justificara la interrupción del tratamiento en beneficio del paciente. - En caso de no observarse ganancia de peso u otro beneficio tras 12 semanas de tratamiento. Proceso de randomización. El proceso de randomización se realizó a través de asignación aleatoria estratificada mediante una lista de randomización paralela que suministró el patrocinador del estudio, Bristol Myers Squibb. El investigador fue el encargado de realizar el proceso de aleatorización. La asignación de tratamiento no fue ciega. 35 Material y métodos Tratamiento. El tratamiento consistió en la administración de acetato de megestrol, 960 mg. (altas dosis, hi) o 480 mg. diarios (bajas dosis, lo), repartidos en tres tomas, mediante el uso de tabletas de 160 mg., o placebo (pl), tres administraciones diarias. La medicación fue suministrada específicamente para este estudio clínico por Bristol Myers Squibb, Madrid, España. No se contemplaron reducciones de dosis ante los posibles efectos colaterales. - Duración del tratamiento. Cada paciente debía participar en el estudio durante un mínimo de 12 semanas y un máximo de 6 meses. Si una vez cumplidos los 6 meses de tratamiento el paciente había alcanzado su peso ideal o lo había sobrepasado, se aconsejaba interrumpir el tratamiento. Sin embargo, si el investigador consideraba que el mantenimiento del tratamiento estaba en el mejor servicio para el paciente, se permitía prolongar el tratamiento más allá de seis meses. En el caso de interrumpirse el tratamiento y que el enfermo comenzara a perder peso o que presentara anorexia, estaba permitido el ofrecer al enfermo el reinicio del tratamiento que estaba recibiendo previamente, al comienzo del ensayo. Inventario de las unidades del medicamento. En el Servicio de Farmacia del Hospital Universitario San Carlos de Madrid se mantuvo un registro de las unidades de fármaco recibido y dispensado, como posteriormente se realizó en los hospitales Central de Asturias y Reina Sofía de Córdoba. Además, los investigadores llevaban un control de la medicación en cuanto a número de lote y número de comprimidos dispensados a los pacientes y medicación retornada por éstos en cada visita y al final del estudio. 36 Material y métodos Parámetros clínicos y de laboratorio. Antes de que el paciente comenzara el tratamiento, se obtenía una historia médica y un examen físico, peso actual y talla, tensión arterial, análisis generales (hematología, bioquímica, prealbúmina y albúmina sérica, electrolitos, examen de orina), estado general según escala Karnofsky, evaluación del edema (tabla 4), evaluación de la calidad de vida (escala LASA) (tabla 5), cálculo de la constitución corporal mediante la anchura del codo y la talla (tablas 6 y 7), cálculo de peso corporal ideal (PCI), peso corporal previo al comienzo del descenso ponderal (PCP), peso como porcentaje del PCI, peso como porcentaje del PCP, valoración del apetito (tabla 8) y factores que afectan al consumo y/o las pérdidas nutritivas (tabla 9), como la pérdida del gusto, olfato, gusto alterado para la carne, aversión a las comidas amargas o dulces, náuseas, vómitos, dolor en la boca, sequedad de mucosa oral, diarrea y dificultades para la masticación o deglución. Las anomalías en la boca y en el tracto digestivo, bien como resultado de la enfermedad o del tratamiento pueden interferir con la ingesta. Los cambios en la capacidad de reconocer el sabor dulce en las comidas se ha observado en más de un tercio de los enfermos (91), mientras que el sabor amargo, el sabor agrio y el salado se afectan con menos frecuencia (92, 93). La disminución del reconocimiento para el sabor amargo se correlaciona bien con la aversión a la carne. Los pacientes, además, pueden presentar aversión aprendida a la comida debido a una experiencia desagradable coincidente con la comida, que en el caso de los enfermos oncológicos, usualmente ocurre en asociación a la quimioterapia. Todos estos factores fueron evaluados en la visita previa al tratamiento y en cada visita cada 4 semanas. Con respecto a la escala LASA, como instrumento de valoración de calidad de vida, ha sido utilizada en estudios previos en pacientes con cáncer en general, cáncer de mama, laringe y pacientes con cáncer y anorexia y caquexia (94-96). 37 Material y métodos Además de los parámetros anteriores, durante tres días consecutivos se recogía, a través de formularios, la ingesta diaria de alimentos. A los pacientes se les entregaba un formulario a modo de ejemplo (tabla 10) y tres hojas autocalcables idénticas al formulario para la recogida de la ingesta calórica, una por cada día (tabla 11). Tabla 4. Evaluación del edema. Escala categórica • Grado I: Edema circunscrito al tobillo • Grado II: Edema en tobillo y parte inferior de la pierna. • Grado III: Edema hasta la rodilla. • Grado IV: Edema por encima de la rodilla. • Grado V: Edema generalizado. Tabla 5. Escalas lineales analógicas de calidad de vida (LASA). 1. ¿Le resulta fácil adaptarse a su enfermedad y tratamiento? No muy fácil -------------------------------------------------------- Muy fácil 2. ¿Se divierte Ud. Mucho? Nada -------------------------------------------------------- Mucho 3. ¿Está Ud. preocupado por los gastos de su asistencia médica? En absoluto --------------------------------------------------------- Mucho 4. ¿Cuándo tiene dolor, cuál es su intensidad? Ninguna --------------------------------------------------------- Muy grande 5. ¿Se siente Ud. útil? 38 Material y métodos Nada---------------------------------------------------------- Mucho 6. ¿Es Ud féliz? Nada----------------------------------------------------------- Mucho 7. ¿Se siente Ud. satisfecho de su vida? En absoluto------------------------------------------------------------Muchísimo 8. ¿Cree Ud. que da y recibe suficiente afecto? En absoluto-------------------------------------------------------------Mucho 9. ¿Cree Vd. que su enfermedad y su tratamiento le dificulta sus relaciones personales? En absoluto-------------------------------------------------------------Mucho 10. ¿Está Ud. preocupado (temeroso o ansioso) acerca del futuro de su enfermedad? En absoluto------------------------------------------------------------Constantemente 11. ¿Es Ud. capaz de hacer cosas que le gusten, como ver la TV, leer, cuidar el jardín, oír música, etc? En absoluto ------------------------------------------------------------Mucho 12. ¿Es Ud capaz de prestar atención a lo que sucede a su alrededor? Muy poco --------------------------------------------------------------Mucho 39 Material y métodos 13. ¿Se siente Ud. con fuerza? Ninguna --------------------------------------------------------------Mucha 14. ¿Se cansa Ud. fácilmente? En absoluto---------------------------------------------------------------Mucho 15. ¿Duerme lo suficiente? En absoluto---------------------------------------------------------------Sí, totalmente 16. ¿Cómo es su calidad de vida? Pésima--------------------------------------------------------------Excelente 17. ¿Se puede Ud. cuidar de sí mismo (vestir, peinar, asear, comer, bañar? No puedo sólo------------------------------------------------------------ lo hago solo 18. ¿Tiene Ud mucho dolor? No ------------------------------------------------------------Mucho 19. ¿Tiene Ud. apetito? Ninguno ------------------------------------------------------------Más del habitual 20. ¿Cuál es su ritmo de deposiciones? Muy malo----------------------------------------------------------- El normal para mí 21. ¿Cree Ud. que come lo suficiente? 40 Material y métodos De ninguna manera------------------------------------------------------ Sí, ciertamente 22. ¿Le preocupa a Ud. su peso? De ninguna manera-------------------------------------------------------Mucho 23. ¿Siente Ud. náuseas? Nunca--------------------------------------------------------Constantemente 24. ¿Tiene Ud. vómitos? Nunca---------------------------------------------------------Constantemente 25. ¿Ha sufrido cambios en el gusto? Ninguno--------------------------------------------------------Mucho 26. ¿Puede Ud. pasear dentro del hospital o de su casa? Encamado todo---------------------------------------------------------Puedo pasear solo El tiempo 27. ¿Está Ud. contento con su aspecto físico? Totalmente insatisfecho--------------------------------------------------------------Muy satisfecho 28. ¿Le preocupa a Ud. algún asunto que no haya concluido? En absoluto----------------------------------------------------------------Mucho 41 Material y métodos 29. ¿Cree Ud. que el tratamiento le está ayudando? Nada-----------------------------------------------------------------Mucho Tabla 6. Determinación de la constitución corporal. 1. Extienda el brazo del paciente y flexione el antebrazo 90º sobre el brazo. 2. Con los dedos estirados, indíquele al paciente que gire la parte interna de la muñeca hacia el cuerpo. 3. Coloque sus dedos pulgar e índice sobre las prominencias óseas a ambos lados del codo del paciente. 4. Mida el espacio entre el pulgar y el índice con una regla o cinta métrica. 5. Compare los valores encontrados con las medidas relacionadas más abajo en el cuadro, que indicaran las anchuras del codo para hombres y mujeres de proporciones medias. Valores inferiores a los señalados revelan una constitución pequeña; cifras mayores indicarán una constitución grande (todos los valores de la tabla siguiente se expresan en cm.): Hombres (talla) Anchuras de codo Mujeres (talla) Anchuras de codo 155-159 6,4-7,3 145-149 5,7-6,4 160-169 6,8-7,3 150-159 5,7-6,4 170-179 7-7,6 160-169 6-6,6 180-189 7-8 170-179 6-6,6 190 7,3-9,5 180 6,4-7 42 Material y métodos Tabla 7. Tabla de referencia de alturas y pesos PESO IDEAL HOMBRES MUJERES Altura (cm.) Constitución pequeña Media Grande Altura (cm.) Constitución pequeña Media Grande 158 58-61 59-64 63-68 147 46-50 49-55 54-59 160 59-62 60-65 64-69 150 47-51 50-56 54-61 163 60-63 61-66 64-71 152 47-52 51-57 55-62 165 61-64 62-67 65-73 155 48-54 52-59 57-63 168 62-65 63-68 66-74 157 49-55 54-60 58-65 170 63-66 65-70 68-76 160 50-56 55-61 59-67 173 64-67 66-71 69-78 163 52-58 56-63 61-68 175 65-69 67-73 70-80 165 53-59 58-64 62-70 178 66-70 68-74 72-82 168 54-60 59-65 63-72 180 67-71 70-75 73-83 170 56-62 60-67 65-74 182 68-73 71-77 74-85 173 57-63 62-68 66-76 185 69-75 73-79 76-87 175 58-64 63-69 68-77 188 70-76 74-81 78-89 178 60-66 64-71 69-78 190 72-78 76-83 80-92 180 61-67 66-72 70-80 193 74-80 78-85 82-94 183 63-68 67-73 72-81 Fuente de datos: 1979 Build Study, Society of Actuaries and Association of Life Insurance Medical Directors of America, 1980. Tabla 8. Valoración del apetito. Escala categórica. 1. Apetito muy escaso 2. Apetito escaso 3. Apetito regular 4. Apetito bueno 5. Apetito excelente. 43 Material y métodos Tabla 9. Parámetros nutricionales. Factores que modifican la ingesta y la eliminación de los alimentos. Para rellenar por el paciente. No ocurrió 1 1-2 por semana 2 3-4 por semana 3 5-6 por semana 4 Diario 5 Pérdida gusto Pérdida de olfato Gusto alterado carne Aversión a los dulces Aversión a comidas amargas Náuseas Vómitos Dolor boca Sequedad boca Dificultades para masticar Dificultades para deglución Diarrea 44 Material y métodos Tabla 10. Formulario de muestra para la ingesta de alimentos. Ejemplo para el paciente. Iniciales del paciente Fecha de nacimiento Código del paciente Fecha Día (circulo) 1 2 3 Instrucciones 1. El formulario debe rellenarse durante tres días consecutivos. 2. Enumere todos los alimentos que haya ingerido (todas las comidas, aperitivos o bebidas), incluyendo la marca comercial, si es posible. Asegurese de que están incluidos todos los extras (por. Ej. Margarina, salsas, azúcar, crema de café, mayonesa, etc). 3. Calcule el volumen (por ej. ½ vaso de leche), el peso (por ejemplo, 75 gramos de pollo asado) o el tamaño (por ejemplo, dos tortas de 8 cm.) de los alimentos. Para ello, utilice vasos de medida, cucharas o una pequeña escala de tamaños para la carne. 4. No es necesario apuntar la cantidad de agua. 5. No olvide, por favor, anotar todos los suplementos vitamínicos o minerales. 45 Material y métodos Hora Cantidad Alimento o bebida Marca 7:30 AM 1 vaso Café negro 8:00 AM 3/4 1 loncha ½ rebanada ½ cucharadita Tortilla de queso (de 2 huevos grandes + 50 g. queso y 1 cucharadita de mantequilla Beicon Tostada de pan integral Gelatina de uva 10:00 AM 1/3 bolsa pequeña (50 g.) Dulces M+M Peanut Chocolate Cand. 2:00 PM 1-1/2 200 ml Tacos de un tamaño de unos 11 cm conteniendo 3 cucharadas de carne picada, ¼ taza de lechuga y queso fundido Naranjada de dieta Sunkist 4:00 PM 3 t. Puding de chocolate instantáneo con leche entera Jello 7:00 PM Peso ya asado de 75 g. (sin incluir hueso) ½ vaso 1-2,5 cm Carne asada Cereales Trozo de pan 11:30 PM 5 cm2 Lasagna vegetal Stouffer’s Comentarios: 46 Material y métodos Tabla 11. Formulario de muestra para la ingesta de alimentos. Para rellenar por el paciente. Iniciales del paciente Fecha de nacimiento Código del paciente Fecha Día (circulo) 1 2 3 Instrucciones 1. El formulario debe rellenarse durante tres días consecutivos. 2. Enumere todos los alimentos que haya ingerido (todas las comidas, aperitivos o bebidas), incluyendo la marca comercial, si es posible. Asegurese de que están incluidos todos los extras (por. Ej. Margarina, salsas, azúcar, crema de café, mayonesa, etc.). 3. Calcule el volumen (por ej. ½ vaso de leche), el peso (por ejemplo, 75 gramos de pollo asado) o el tamaño (por ejemplo, dos tortas de 8 cm.) de los alimentos. Para ello, utilice vasos de medida, cucharas o una pequeña escala de tamaños para la carne. 4. No es necesario apuntar la cantidad de agua. 5. No olvide, por favor, anotar todos los suplementos vitamínicos o minerales. 47 Material y métodos Hora Cantidad Alimento o bebida Marca Comentarios: 48 Material y métodos Evaluación de seguimiento. Excepto la constitución corporal, PCI y PCP, todos los parámetros se recogían de nuevo en cada visita cada 4 semanas. Durante el tratamiento se registró la toxicidad asociada al uso de fármacos y se documentó la valoración de la respuesta frente al tratamiento antineoplásico. Después del tratamiento, a las cuatro semanas de retirado el paciente del estudio, se realizaba: examen físico, tensión arterial, estado general según escala Karnofsky, evaluación del edema, respuesta al tratamiento antineoplásico, evaluación de la calidad de vida, peso y apetito. Ingesta calórica. La ingesta calórica puede afectarse por varios factores diferentes del apetito. Algunos de los factores más importantes se recogen en la tabla 9, en su vertiente vertical. Su presencia y frecuencia se cuantificaron tal como se observa en la tabla 9, en su porción horizontal. Estos parámetros pueden afectar a la ingesta calórica y ser un factor de confusión en la interpretación de los cambios en el apetito sobre la ingesta calórica y el estado nutricional. Debido a que la presencia de la mayoría de estos factores se asocia a desviaciones de la norma para el paciente, estos parámetros también pueden suponer cambios en el bienestar y calidad de vida global. Para la valoración del apetito se utilizó una simple escala categórica de 1 a 5 (tabla 8). La ingesta calórica se calculó a partir de la recogida durante tres días consecutivos a través de formularios, la ingesta diaria de alimentos (tablas 10 y 11). Análisis estadístico El reclutamiento del estudio fue fijado en 90 pacientes, 30 pacientes en cada rama. Este tamaño muestral se basó en el objetivo de porcentaje de pacientes que ganan al menos un 5% de su peso basal, con un 80% de poder para detectar una relación lineal dosis-respuesta, que varía de un 15% en el 49 Material y métodos grupo de menor respuesta (grupo placebo) frente a un 50% en el grupo de mayor respuesta. Todas las variables continuas fueron comparadas entre grupos mediante la t de Student (valores con distribución normal), y los test no paramétricos (Mann-Whitney por grupo, Wilcoxon para test pareados, test de los signos) después de analizar por distribución (Shapiro y test de Wilk) (97, 98) y la comparabilidad de desviaciones estándar, y normalización de valores según fue necesario por transformación logarítmica y/o raíz cuadrada. Las variables discretas fueron comparadas por el test de chi-cuadrado o el test de Fisher, cuando se consideró necesario, sobre tablas 2 por 2 (99). El límite de la significación fue establecido en 0.05, con dos colas. Los cálculos se efectuaron con el software BMDP (100). Para la exposición de los datos obtenidos en el análisis estadístico de esta tesis se han seguido las últimas recomendaciones CONSORT (“Consolidated Standards of Reporting Trials”) (101, 102). 50 Resultados Resultados 51 Resultados RESULTADOS Desde febrero de 1989 hasta Junio de 1993, 94 pacientes fueron incluidos en el estudio con una media de edad de 59 años (rango: 22-80 años). 72 pacientes fueron incluidos en el Hospital Universitario San Carlos de Madrid, 18 pacientes en el Hospital Central de Asturias y 4 pacientes en el Hospital Reina Sofía de Córdoba. Tres pacientes se consideraron inelegibles debido al inicio reciente de tratamiento esteroideo (tabla 12). Hubo una violación de protocolo debida a la asignación errónea de un paciente a placebo en lugar de altas dosis. La distribución por tipo de tumor se muestra en la figura 4. En la tabla 13 se recoge la distribución de cada tipo tumoral por grupo de tratamiento (32 lo, 28 hi, 34 pl). El 78,7% de los pacientes presentaba al diagnóstico tumores metastáticos o recidivas tumorales no curables, y el 20,2%, enfermedad localmente avanzada irresecable (figura 5). Las características de los pacientes estaban bien balanceadas a la entrada en el estudio y se resumen en las tablas 14, 14 a, y 14 b. La mayoría de los pacientes fueron varones (69 hombres frente a 25 mujeres) y los cánceres de pulmón fueron los tumores más frecuentes. La media del peso y su desviación estándar al inicio del tratamiento fue de 56,2 Kg. (+/- 9,9 Kg.) para el grupo de bajas dosis, de 56,2 Kg. (+/-10,7 Kg.) para el grupo de altas dosis y de 60,8 Kg. (+/- 8,1 Kg.) en el grupo placebo (tabla 14). La media y su desviación estándar de la ingesta calórica fue de 1260 calorías (+/-533,4 calorías) para el grupo de bajas dosis, de 1250 calorías (+/- 607,8) para el grupo de altas dosis y de 1487 calorías (+/-620 calorías) en el grupo placebo (tabla 15). Con relación al estado general (escala de Karnofsky), en la tabla 14 se pueden observar la media y su desviación estándar por grupo. En las tablas 16, 16 a, 16 b, 17 y 17 a se recogen otras características clínicas a la entrada en el estudio, como antecedentes por órganos y sistemas y hallazgos en el examen físico. 52 Resultados Tabla 12. Elegibilidad. Elegibilidad Bajas dosis Altas dosis Placebo Total Elegible 30 25 33 88 Cort_ne 1 1 1 3 Corticoides crónicos (elegibles) 0 2 0 2 (*) Tamoxifeno 1 0 0 1(**) Total 32 28 34 94 (*) Se consideraron elegibles para el análisis (**) Se consideró paciente hormono-refractario VEJIGA 1% UPP_GU 1% SA_UTER 1% TIROIDES 1% NSC_HN 2% SCLC 11% OVARIO 5% U_OR 2% MESOT 1% MAMA 11% COLON 5% RECTUM 7% ESTOMAGO 6% NSCLC 28% ESOFAGO 2% Cab y Cuello 12% CERVIX 1% BILIAR 1% HEPAT 2% A_ SCLC: cáncer de células pequeñas de pulmón. NSCLC: cáncer no de células pequeñas de pulmón. NSC_HN: cáncer de cabeza y cuello no escamoso. A_U_OR: tumores de origen desconocido. HEPAT: Hepatocarcinoma. MESOT: Mesotelioma. SA_UTER: sarcoma uterino. UPP_GU: tumores del tracto gastrointestinal superior. Figura 4. Localización del tumor primario 53 Resultados Tabla 13. Distribución de cada tipo de tumor por grupo de tratamiento. Lo (baja) Hi (alta) Placebo Total Mesotelioma 1 0 0 1 Sarcoma útero 0 1 0 1 Vejiga 1 0 0 1 Genitourinario 0 1 0 1 Mama 3 3 4 10 Colon 2 2 1 5 Recto 3 0 4 7 Gástrico 2 0 4 6 Vía biliar 0 0 1 1 Hepatocarcinoma 0 1 1 2 Cervix 1 0 0 1 Cabeza y cuello 4 4 3 11 Esófago 0 1 1 2 Pulmón NSLL 10 7 8 25 Pulmón SCLC 2 5 3 10 NSC HN (*) 1 0 1 2 Tiroides 0 1 0 1 Ovario 1 1 3 5 Origen desconocido 1 1 0 2 TOTAL 32 28 34 94 (*) Carcinoma de cabeza y cuello no escamoso. METASTÁSICO 80% LOCALMENTE AVANZADO 20% Figura 5. Estadio de los tumores 54 Resultados Tabla 14. Características de los pacientes a la entrada del estudio EDAD N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 32 59,1+/-9,5 ALTAS DOSIS 28 61,3+/-12,2 PLACEBO 34 57,9+/-11,03 ÍNDICE DE KARNOFSKY N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 32 71,4+/-8,9 ALTAS DOSIS 28 72,3+/-11,4 PLACEBO 34 76,9+/-8,2 SEXO BAJO ALTO PLACEBO TOTAL HOMBRES 24 23 22 69 MUJERES 8 5 12 25 TOTAL 32 28 34 94 PESO (Kg.) al comienzo. N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 32 56,2+/-9,9 ALTAS DOSIS 28 56,2+/-10,7 PLACEBO 34 60,8+/-8,1 PESO HABITUAL N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 32 68,1+/-10 ALTAS DOSIS 28 68,3+/-10,4 PLACEBO 34 70,9+/-10,9 PCI (PESO IDEAL) N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 32 63,1+/-5,1 ALTAS DOSIS 28 64,1+/-5,4 PLACEBO 34 62,1+/-6,4 PESO AL COMIENZO COMO % DEL PESO HABITUAL N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 32 82,6+/-6,9 ALTAS DOSIS 28 82,5+/-9,6 PLACEBO 34 86+/-5,4 PESO AL COMIENZO COMO % DEL PESO IDEAL N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 32 84,1 +/-14,7 ALTAS DOSIS 28 87,8+/-14,8 PLACEBO 34 98,1+/-12,.9 55 Resultados Tabla 14a. Características de los pacientes a la entrada del estudio PESO HABITUAL COMO % DEL PESO IDEAL N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 32 108+/-14,9 ALTAS DOSIS 28 106 +/-15,9 PLACEBO 34 114+/-15,3 ALTURA (cm.) N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 32 164,2+/-7,3 ALTAS DOSIS 28 165,4 +/-7,8 PLACEBO 34 163,5+/-9,6 TIEMPO DESDE EL DIAGNÓSTICO AL COMIENZO DEL ESTUDIO (Semanas) N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 30 12,3+/-18,4 ALTAS DOSIS 28 8,1+/-13,8 PLACEBO 32 12,8+/-17,1 TENSIÓN SISTÓLICA (mm Hg. (mercurio) N (89) ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 30 115,67+/-20,45 ALTAS DOSIS 26 115,77 +/-17,47 PLACEBO 33 117,88+/-17,27 TENSIÓN DIASTÓLICA (mm Hg.) N (89) ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 30 64,6+/-8,99 ALTAS DOSIS 26 65,7 +/-11,01 PLACEBO 33 68,1+/-12,61 HEMOGLOBINA (g/dl) N (92) ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 31 11,4+/-2,47 ALTAS DOSIS 28 11,9 +/-1,93 PLACEBO 33 11,2+/-1,51 LEUCOCITOS (x1000) N (92) X +/- DS BAJAS DOSIS 31 8.745+/-4.4169 ALTAS DOSIS 28 7.500+/-4.650 PLACEBO 33 7.254+/-4.017 56 Resultados Tabla 14b. Características de los pacientes a la entrada del estudio NEUTRÓFILOS (x1000) N (91) ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 31 5.967,2+/-3.691 ALTAS DOSIS 28 5.125+/-3.909 PLACEBO 32 4.703+/-3.070 PLAQUETAS (x1000) N (91) ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 30 328.33+/-180.06 ALTAS DOSIS 28 344.75 +/-169.31 PLACEBO 33 312.18+/-140.73 ALBÚMINA SÉRICA (g/dl) N (83) ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 28 3,37+/-0,55 ALTAS DOSIS 23 3,67+/-0.57 PLACEBO 32 3,6+/-0,40 COLESTEROL TOTAL (mg/dl) N (42) ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 17 162,0+/-27,25 ALTAS DOSIS 11 168,73 +/-23,62 PLACEBO 14 192,29+/-50,84 TRANSFERRINA (mg/dl) N (39) ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 13 193,62+/-52,74 ALTAS DOSIS 12 198,17 +/-58,48 PLACEBO 14 208,07+/-58,97 FOSFATASA ALCALINA (UI, anorm.) N (43) ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 14 247,7+/-185,3 ALTAS DOSIS 10 209,4 +/-210,5 PLACEBO 19 229,7+/-189,5 57 Resultados Tabla 15. Ingesta diaria de calorías a la entrada en el estudio. INGESTIÓN DIARIA DE CALORÍAS N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 30 1260+/-533,4 ALTAS DOSIS 27 1250+/-607,8 PLACEBO 31 1487+/-620,0 Tabla 16. Otras características clínicas, procesos patológicos concomitantes y tratamiento oncológico previo a la entrada en el estudio. Alteraciones gastrointestinales Bajas dosis Altas dosis Placebo Total pacientes (Anamnesis o examen físico) No 15 18 21 54 Sí 17 10 13 40 Total 32 28 34 94 Alteraciones hepatobiliares Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No 24 14 20 58 Sí 8 14 14 36 Total 32 28 34 94 Diabetes Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No 29 27 30 86 Sí 3 1 4 8 Total 32 28 34 94 Ingesta alcohol Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No 23 17 26 66 Sí 8 11 6 25 Total 31 28 32 91 58 Resultados Tabla 16a. Otras características clínicas, procesos patológicos concomitantes y tratamiento oncológico previo a la entrada en el estudio. Tabaquismo Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No 15 15 22 52 Sí 17 13 12 42 Total 32 28 34 94 Náusea y Vómitos Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No 30 27 29 86 Sí 2 1 5 8 total 32 28 34 94 Alteraciones Tracto GI superior Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No 28 27 32 87 Sí 4 1 2 7 Total 32 28 34 94 Disfagia Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No 31 25 33 89 Sí 1 3 1 5 Total 32 28 34 94 Uso antiácidos y/o laxantes Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No 23 22 20 65 Sí 9 6 14 29 Total 32 28 34 94 Esteroides Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No 26 21 31 78 Sí 1 3 0 4 Sólo con quimioterapia 5 4 3 12 Total 32 28 34 94 59 Resultados Tabla 16b. Otras características clínicas, procesos patológicos concomitantes y tratamiento oncológico previo a la entrada en el estudio. Metoclopramida y afines Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No 26 23 30 79 Sí 6 5 4 15 Total 32 28 34 94 Previa Radioterapia Bajas dosis Altas dosis Placebo Total Sí 8 (>30 Gy) 7 (>30 Gy) 5 (>30 Gy) 20 Total 8 7 5 20 Quimioterapia previa Bajas dosis Altas dosis Placebo Total Ninguna 22 21 20 63 Platino (*) 3 2 7 12 No-platino (**) 7 5 7 19 Total 32 28 34 94 Estatus del tumor a la entrada en el estudio Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No disponible 2 1 1 4 Respuesta completa (RC) 0 1 0 1 Respuesta parcial (RP) 2 0 2 4 Enfermedad Estable (EE) 3 2 2 7 Enfermedad progresiva (EP) 21 22 28 71 Total 28 26 33 87 (*) Quimioterapia basada en cisplatino (**) Quimioterapia no basada en cisplatino 60 Resultados Tabla 17. Enfermedades previas y anormalidades en el examen físico a la entrada en el estudio. VARIABLE N S/FREQ % ENFERMEDADES PREVIAS Y ANORMALIDADES EN EL EXAMEN FÍSICO (AL COMIENZO) CARDIOVASCULAR NO 78 82,98 SI 16 94 17,02 BRONCOPULMONAR NO 36 38,30 SI 58 94 61,70 GASTROINTESTINAL NO 54 57,45 SI 40 94 42,55 HEPATICOBILIAR NO 58 61,70 SI 36 94 38,30 GENITOURINARIO NO 84 89,36 SI 10 94 10,64 PIEL Y MUCOSAS NO 71 75,53 SI 23 94 24,47 MUSCULOESQUELÉTICO NO 78 82,98 SI 16 94 17,02 61 Resultados Tabla 17a. Enfermedades previas y anormalidades en el examen físico a la entrada en el estudio. NEUROLOGICO (excluidas parestesias/disestesias) NO 77 81,91 SI 17 94 18,09 PSIQUIÁTRICO (Trastorno mayor) NO 94 100 SI 0 94 0 INMUNOLÓGICO NO 94 100 SI 0 94 0 ADICCIONES NO 66 72,53 ALCOHOL 22 24,18 BENZODIACEPINA 1 1,10 OPIÁCEOS 1 91 1,10 ALERGIA NO 89 94,68 ANTIBIÓTICOS 3 3,19 MEDICAMENTOS Y OTRAS SUBSTANCIAS 1 1,06 ALIMENTO 1 94 1,06 EENT (ojos, oídos, nariz y garganta) NO 87 92,55 SI 7 94 7,45 TABAQUISMO NO 52 55,32 SI 42 94 44,68 62 Resultados Duración del tratamiento. La duración de tratamiento tuvo una media de 105 días (rango 1-329 días). Veintisiete pacientes recibieron tratamiento 70 días o menos y 36 enfermos más de 210 días. Todos los pacientes recibieron quimioterapia previa (31 enfermos) o estaban bajo tratamiento quimioterápico a la entrada del estudio (76 enfermos). Más de la tercera parte (39 pacientes) fueron tratados con combinaciones de cisplatino (tabla 18). Todos los pacientes tomaron durante el estudio otros fármacos, entre ellos, analgésicos opioides y antiinflamatorios no esteroideos (62 enfermos) (tabla 19 y 19a). Los enfermos que se mantuvieron en el estudio al menos hasta la primera visita fueron 79. Por encima de 10 semanas (días 71 a 98) sólo se mantuvieron en el estudio 50 pacientes. Las pérdidas de enfermos se distribuyeron de forma homogénea entre los tres grupos. Las causas de pérdida de pacientes fueron debidas a progresión de la enfermedad (la mayoría de los casos), abandono del tratamiento (13 pacientes) y efectos secundarios relacionados con la medicación en estudio (5 pacientes). 63 Resultados Tabla 18. Tratamientos oncológicos durante el estudio. Radioterapia simultánea Bajas dosis Altas dosis Placebo Total Sí 5 (3>30 Gy) 0 0 5 Total 5 0 0 5 Quimioterapia administrada durante el estudio (n= 76 pacientes). N (pacientes) % CDDP (cisplatino) 39 25,8 Carboplatino 3 2,0 VP-16 11 7,3 Adria/Epirubicina 19 12,6 5-FU 18 11,9 CTX 4 2,6 IFOSFAMIDA 8 5,3 INTERFERON ALFA 2 1,3 MITOMICINA-C 8 5,3 MITOXANTRONE 5 3,3 VCR (Vincristina) 3 2,0 VBL (vinblastina) 2 1,3 Vindesina 8 5,3 MTX (Metotrexate) 5 3,3 BLM (Bleomicina) 1 0,7 Mitonafide 5 3,3 Utefos (Ptorafur/Uracilo) 10 6,6 64 Resultados Tabla 19. Otros fármacos administrados a la entrada en el estudio. VARIABLE N S/FREQ % OPIÁCEOS, CODEINA, OTROS ANALGÉSICOS NO ESTEROIDEOS NO 30 32,61 SI 62 92 67,39 ANTIÁCIDOS, LAXANTES NO 65 69,15 SI 29 94 30,85 BENZODIACEPINAS Y ANTIDEPRESIVOS NO 62 65,96 SI 32 94 34,04 DIURÉTICOS NO 85 90,43 SI 9 94 9,57 RANITIDINA, CIMETIDINA NO 71 75,53 SI 23 94 24,47 CORTICOESTEROIDES NO 78 82,98 SI 4 4,26 SOLO CON QUIMIOTERAPIA 12 94 12,77 ONDANSETRON NO 88 93,62 SI 6 94 6,38 FENOTIACIDAS NO 79 84,04 SI 15 94 15,96 INSULINA NO 92 97,87 SI 2 94 2,13 NO ESTEROIDES NO 76 80,85 SI 18 94 19,15 65 Resultados Tabla 19a. Otros fármacos administrados a la entrada en el estudio. VARIABLE N S/FREQ % SALES DE HIERRO NO 88 93,62 SI 6 94 6,38 DIGOXINA NO 92 97,87 SI 2 94 2,13 ANTIBIÓTICOS NO 82 87,23 SI 12 94 12,77 HORMONAS TIROIDEAS NO 93 98,94 SI 1 94 1,06 G-CSF NO 92 97,87 SI 2 94 2,13 Ingesta calórica. Con relación a la ingesta calórica diaria y factores que afectan al consumo y/o pérdidas nutritivas, en la tabla 20 se presentan estos últimos en el período basal, sin diferencias significativas entre los grupos. Los factores que modifican la ingesta de comida mejoraron y se mantuvieron con mejoría durante todo el estudio en los dos grupos de tratamiento con acetato de megestrol (figura 6). Sin embargo, el grupo placebo presentó, a la entrada en el estudio, una tendencia a una ingestión diaria de calorías superior a los grupos de tratamiento, aunque está tendencia no fue significativa (1487 versus 1260 y 1250, respectivamente) (tabla 15). En la tabla 21 y figura 7 se recogen la evolución de la ingesta calórica durante el estudio en los tres grupos. Los pacientes tratados con acetato de megestrol, en ambas dosis, mostraron las más importantes mejoras respecto a la ingesta calórica, a pesar de que ésta 66 Resultados mostró mejores valores de inicio en el grupo placebo respecto a los grupos de tratamiento. Tabla 20. Factores relacionados con la ingesta e ingestión diaria de calorías a la entrada en el estudio. Puntuación sobre los factores que influyen la ingesta. N ⎯Χ ± DS BAJAS DOSIS 31 6,7 +/-6,7 ALTAS DOSIS 28 8,4+/-4,6 PLACEBO 34 5,8+/-6,2 0 5 10 15 20 25 30 Bajas Altas Placebo 0 4 8 12 >15 Figura 6. Factores que afectan a la ingesta. En el eje vertical se representa la puntuación asignada (ver tabla 9) y en el eje horizontal, el tiempo (semanas). 67 Resultados Tabla 21. Evolución de la ingesta de calorías durante el estudio Dosis Bajas (Lo) Dosis Altas (Hi) Placebo T1 0 semanas 1,5 ± 0,4 1,6 ± 0,5 1,7 ± 0,5 T2 4 semanas 1,7 ± 0,5 1,7 ± 0,6 1,6 ± 0,4 T3 8 semanas 1,5 ± 0,4 1,7 ± 0,6 1,9 ± 0,4 T4 12 semanas 1,5 ± 0,3 1,8 ± 0,4 1,7 ± 0,2 T5 >15 semanas 1,4 ± 0,6 1,5 ± 0,7 1,3 ± 0,3 0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 >15 Bajas Altas Placebo Figura 7. Ingesta calórica durante el estudio. En el eje vertical se representa la ingesta de calorías diarias y en el eje vertical, el tiempo en semanas (ver tabla 21). 68 Resultados Apetito, peso y otras características clínicas y de laboratorio. El apetito a la entrada en el estudio fue catalogado como muy escaso (22 enfermos), escaso (41 pacientes) o regular (20 pacientes). Durante el estudio, el grado del apetito sufrió en los grupos de tratamiento con acetato de megestrol los incrementos más significativos (figura 8), en particular en el primer mes de tratamiento (p=0.0013). Respecto al peso, 81 pacientes presentaron un peso entre 60 y 90% del peso corporal previo a la pérdida ponderal no intencional (PCP) a la entrada en el estudio, pero sólo el peso inicial fue menor del 85% respecto al peso corporal ideal (PCI) en 33 enfermos. El resto de los pacientes presentaron un peso ligeramente inferior, igual o superior a su PCI. La evolución del peso absoluto muestra que los grupos tratados con acetato de megestrol evidenciaron un incremento en el peso desde el primer mes, que posteriormente se mantiene, frente a un descenso en el grupo placebo, que puede apreciarse desde el primer mes del estudio (tabla 22 y figura 9). Cuando se comparó la evolución del peso relativo respecto al basal de los dos grupos de tratamiento frente a placebo, se observó una mejoría significativa durante los tres primeros períodos de observación (p=0.006, p=0.03, y p=0.024, respectivamente) (figura 10). El estado general, valorado según la escala de Karnofsky, se mantuvo durante los tres primeros meses en los grupos de tratamiento, empeorando a partir del cuarto mes, mientras que empeoró en el grupo placebo desde el primer mes (figura 11). No se observaron diferencias desde un punto de vista estadístico significativas en las cifras de enzimas hepáticas, ni en la respuesta al tratamiento, o el tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad a la entrada en el estudio. 69 Resultados 0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 >15 Bajas Altas Placebo P=0.0013 Semanas Figura 8. Evolución del grado de apetito en la escala categórica de valoración. 70 Resultados Tabla 22. Evolución del peso (absoluto) durante el estudio (kg). Bajas Dosis (Lo) Alta Dosis (Hi) Placebo T1 0 semanas 56,2 ± 10,2 56,6 ± 10,6 60,8 ± 8,1 T2 4 semanas 55,6 ± 10,1 58,1 ± 13,1 55,9 ± 12,9 T3 8 semanas 59,2 ± 9 57,9 ± 8,9 58,5 ± 8,8 T4 12 semanas 59,7 ± 9,7 58,9 ± 9,1 56,8 ± 7,9 T5 >15 semanas 56,3 ± 10,9 58,9 ± 12,5 56,8 ± 7,9 Figura 9. Modificación del peso absoluto durante el estudio. En el eje vertical se representa el peso en Kg., y en el vertical, el tiempo en semanas. Semanas 40 50 60 70 0 4 8 12 >15 Baja Alta Placebo 71 Resultados 90 100 110 0 4 8 12 >15 Bajas Altas Placebo P=0.006 P=0.03 P=0.024 Figura 10. Cambio en el peso como % peso inicial (peso relativo). 72 Resultados 0 20 40 60 80 0 4 8 12 >15 Bajas Altas Placebo Figura 11. Evolución del estado general durante el estudio, según el índice Karnofsky (%). 73 Resultados Análisis del estudio de calidad de vida. Para el análisis de calidad de vida, se utilizó la escala LASA en cada visita (tabla 5), formada por 29 preguntas, y que incluía cuestiones específicas acerca del apetito, ingesta calórica, náusea, vómitos, y preocupación sobre el peso. Las cuestiones fueron medidas de 0 a 100 mms sobre la base de las marcas de los pacientes sobre las mismas. Para su evaluación, los parámetros se agruparon arbitrariamente para un posterior análisis de regresión lineal, en cuatro grupos diferentes: Relacionados con el estado general, nutricionales, relacionados con la quimioterapia, y estado de ánimo y opiniones. No se encontraron en los análisis comparativos diferencias significativas entre los grupos. Es de resaltar, sin embargo, que los valores medios mostraron una tendencia general, sorprendentemente paralela o aún superponible para los tres grupos en las respuestas a la mayoría de las cuestiones, algunas de las cuales se muestran en las figuras 12 a la 20. Con relación al apetito, los resultados sugieren un efecto placebo en las escalas analógicas visuales (no diferencias entre los tres grupos), a diferencia de los resultados en la escala categórica, tal como se puede observar en la comparación de las figuras 8 y 19. El efecto de la medicación sobre el apetito no fue significativamente más pronunciado que el placebo en las escalas analógicas visuales. 74 Resultados 0 10 20 30 40 50 60 70 T1 T2 T3 T4 T5 Media Bajas Altas Placebo T1: visita inicial. T2: visita a las 4 semanas. T3: visita a las 8 semanas. T4: visita a las 12 semanas. T5: visita > 15 semanas (salida del estudio) Figura 12. Escala LASA para la valoración de la calidad de vida. ¿En qué medida está usted capacitado para hacer las cosas que le gustan? 75 Resultados 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 T1 T2 T3 T4 T5 Media Bajas Altas Placebo T1: visita inicial. T2: visita a las 4 semanas. T3: visita a las 8 semanas. T4: visita a las 12 semanas. T5: visita > 15 semanas (salida del estudio) Figura 13. Escala LASA. ¿Cuánta fortaleza tiene usted? 76 Resultados 0 10 20 30 40 50 60 70 80 T1 T2 T3 T4 T5 Media Bajas Altas Placebo T1: visita inicial. T2: visita a las 4 semanas. T3: visita a las 8 semanas. T4: visita a las 12 semanas. T5: visita > 15 semanas (salida del estudio) Figura 14. Escala LASA. Estado general (índice Karnofsky) 77 Resultados 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 T1 T2 T3 T4 T5 Media Bajas Altas Placebo T1: visita inicial. T2: visita a las 4 semanas. T3: visita a las 8 semanas. T4: visita a las 12 semanas. T5: visita > 15 semanas (salida del estudio) Figura 15. Escala LASA. ¿Cuánto está disfrutando de la vida? 78 Resultados 79 0 10 20 30 40 50 60 70 T1 T2 T3 T4 T5 Media Bajas Altas Placebo T1: visita inicial. T2: visita a las 4 semanas. T3: visita a las 8 semanas. T4: visita a las 12 semanas. T5: visita > 15 semanas (salida del estudio) Figura 16. Escala LASA. ¿Se cansa con facilidad? Resultados Bajas 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Altas Placebo T1 T2 T3 T4 T5 Media T1: visita inicial. T2: visita a las 4 semanas. T3: visita a las 8 semanas. T4: visita a las 12 semanas. T5: visita > 15 semanas (salida del estudio) Figura 17. Escala LASA. ¿Es usted capaz de cuidar de sus necesidades personales? 80 Resultados 0 10 20 30 40 50 60 70 80 T1 T2 T3 T4 T5 Media Bajas Altas Placebo T1: visita inicial. T2: visita a las 4 semanas. T3: visita a las 8 semanas. T4: visita a las 12 semanas. T5: visita > 15 semanas (salida del estudio) Figura 18. Escala LASA. ¿Es usted capaz de andar o moverse por su habitación o casa? 81 Resultados 0 10 20 30 40 50 60 70 80 T1 T2 T3 T4 T5 Media Bajas Altas Placebo T1: visita inicial. T2: visita a las 4 semanas. T3: visita a las 8 semanas. T4: visita a las 12 semanas. T5: visita > 15 semanas (salida del estudio) Figura 19. Escala LASA. ¿Cuánto apetito tiene? 82 Resultados 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Bajas Altas Placebo 0 T1 T2 T3 T4 T5 Media T1: visita inicial. T2: visita a las 4 semanas. T3: visita a las 8 semanas. T4: visita a las 12 semanas. T5: visita > 15 semanas (salida del estudio) Figura 20. Escala LASA ¿Tiene náuseas? 83 Resultados Análisis estadísticos estratificados y de regresión multivariante. Además de los análisis realizados que se han mencionado con anterioridad, se repitieron los estudios estadísticos incluyendo los siguientes análisis: peso, estado general, cambios en el estado físico, puntuación con respecto a los factores que modifican la ingesta, edema, elevación de enzimas hepáticas, respuesta y test de calidad de vida LASA, con el peso, calidad de vida LASA y apetito como variables dependientes. El análisis fue repetido con diferentes estratificaciones según sexo, diagnóstico, tratamiento con platino o antraciclinas, y pérdida de peso inicial (mayor o menor del 15% del PCI). No se observaron agrupamientos ni diferencias significativas. Las únicas correlaciones significativas que se encontraron fueron entre el peso y la ingesta calórica en los grupos de tratamiento (n=44, R=.387, p=0.009, y=.98+.43x) y en el grupo placebo (n=24, R=.432, p=0.035, y=.96+.36x), así como con la respuesta a la pregunta ¿usted come lo suficiente? (n=39, R=.423, p=0.007, y=.5+.53x). Edema Aunque no se efectuaron estudios sobre la composición corporal en los pacientes, se consideró que la ganancia de peso en los enfermos se debió más a un incremento en la masa corporal que a una retención excesiva de líquidos, debido a la estimulación del apetito, la mejoría en la ingesta calórica, y a la falta de diferencias significativas en el incremento del edema respecto al basal, así como a la distribución homogénea de los diferentes grados de edema en los tres grupos durante el estudio (tablas 23 y 24). En la tabla 25 se muestra el incremento del edema a lo largo del estudio según los grupos terapéuticos. 84 Resultados Tabla 23. Edema (basal). Cifras absolutas y distribución por grupos terapéuticos. EDEMA AL COMIENZO DEL ESTUDIO Grado *0 34 36,56 *1 49 52,69 *2 6 6,45 *3 2 2,15 *4 2 93 2,15 Edema Bajas dosis Altas dosis Placebo Total 0 9 13 12 34 1 20 15 14 49 2 1 0 5 6 3 1 0 1 2 4 1 0 1 2 Total 32 28 33 93 Tabla 24. Evolución del edema durante el estudio. T1 T2 T3 T4 T5 0 31 25 27 25 23 1 48 23 20 7 9 2 5 7 7 7 3 3 1 4 5 2 3 4 2 2 0 2 1 5 0 0 0 0 0 85 Resultados Tabla 25. Incremento del edema durante el período de tratamiento según los grupos terapéuticos. Edema Bajas dosis Altas dosis Placebo Total No incremento 16 13 19 48 Incremento 14 12 14 40 Total 30 25 33 88 (*) (*) 6 casos tienen datos incompletos. Toxicidad Los efectos secundarios asociados a la medicación o a los tratamientos oncológicos como quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia, fueron registrados a la entrada en el estudio y durante todas las visitas. Los efectos colaterales asociados al tratamiento de acetato de megestrol han sido poco frecuentes y ajustados a lo que podría esperarse en esta población de pacientes, como elevación de la tensión arterial en un caso que recibía altas dosis (hi), disnea en 3 pacientes que recibían dosis bajas (lo), impotencia en 1 paciente que recibía dosis bajas (lo) y síntomas digestivos leves (1 paciente). No se observaron indicios de insuficiencia suprarrenal. En 5 enfermos, los eventos tóxicos relacionados con el fármaco constituyeron motivo de retirada del tratamiento, como intolerancia digestiva (náuseas, pirosis) en un paciente (altas dosis, hi), y episodios tromboembólicos en 4 pacientes: Una trombosis venosa profunda (bajas dosis, lo) y tres accidentes vasculocerebrales (2 bajas dosis, lo, 1 altas dosis, hi). 86 Discusión Discusión 87 Discusión DISCUSION Acetato de megestrol, a las dosis estudiadas en este ensayo, se asocia a un incremento del peso, a una mejora del apetito y de la ingesta calórica en enfermos con cáncer locoregional avanzado o metastásico, no hormonodependiente, aunque no modifica la calidad de vida de manera significativa. No se han observado diferencias substanciales entre la dosis de 960 y 480 mg. Este beneficio es añadido al posible efecto beneficioso de la terapia antitumoral, ya que la respuesta al tratamiento se distribuyó de manera uniforme entre los grupos de tratamiento, y no se halló correlación entre la respuesta a la terapia antitumoral, o tratamiento con antraciclinas y cisplatino y grupo terapéutico. Aunque hoy día el tipo de tumor parece ser importante con relación al gasto energético basal, y así, se han descrito diferencias entre distintos tipos tumorales, como en caso de los canceres gástricos o colorectales, cuyos gastos energéticos basales no están aumentados, mientras que en cáncer de páncreas o de pulmón sí presentan un mayor gasto energético basal con respecto a sujetos sanos, y por tanto, diferentes tipos tumorales podrían ser objeto de estudios específicos de eficacia, este estudio no estaba diseñado para investigar diferencias terapéuticas según el tipo tumoral y el pequeño número de pacientes incluidos en el ensayo no permitió un análisis de eficacia por tipo tumoral (103, 104). Hasta el momento, se han comunicado 22 ensayos en los que se ha comparado acetato de megestrol a diferentes dosis con placebo, o en los que se compara acetato de megestrol frente a otras terapias para la evaluación del valor de diferentes tratamientos farmacológicos en el síndrome de la anorexia y caquexia. En el tratamiento de este síndrome se han utilizado, además de los progestágenos, como acetato de megestrol o medroxiprogesterona, esteroides (105), esteroides anabólicos (106), ciproheptadina, sulfato de hidracina (107), pentoxifilina (108), agentes procinéticos (107), y nuevos 88 Discusión tratamientos con fármacos como clenbuterol (109), talidomida (107, 110) o el ATP (111). El acetato de megestrol es un derivado sintético, activo por vía oral, de la hormona natural progesterona. Al igual que la medroxiprogesterona o los corticosteroides, se le considera un agente estimulante del apetito. Posee un espectro de propiedades biológicas similares a la progesterona: Antigonadotrófica, antiluteotrófica, antiandrogéncia, antimiotrófica, discreto efecto glucocorticoide y muy escasa actividad mineralocorticoide. Se absorbe muy bien vía oral, alcanzándose niveles plasmáticos máximos del fármaco y sus metabolitos al cabo de 1 a 3 horas. Recientemente, se han demostrado nuevos mecanismos de actuación del acetato de megestrol, como la mejora del apetito a través del posible incremento del estímulo de opioides endógenos, como la dinorfina, en el aumento de la ingesta (112), o el aumento del apetito y ganancia de peso en los enfermos caquécticos a través de un estímulo del neuropéptido Y (NPY), que constituye el más potente péptido orexígeno, activado por la caída de la leptina (54, 113). Los niveles de leptina se correlacionan con la masa corporal de tejido graso, y los cambios de concentración en plasma de leptina en cualquier dirección activan las vías de regulación eferente energéticas (54-56). El incremento de la leptina contribuiría a la anorexia evitando los mecanismos compensatorios ante la presencia de ingesta reducida: Disminuye el apetito e incrementa los gastos energéticos a través de receptores para la leptina, presentes de manera abundante en las neuronas hipotalámicas de diferentes núcleos (35, 55, 56). Ante una pérdida de contenido graso corporal, se incrementaría la producción de NPY, que estimularía el apetito y el depósito graso, además de la estimulación de otros neuropéptidos orexígenos (54). También se ha especulado, a la vista de los efectos supresores del acetato de megestrol sobre el sistema adrenocortical, si al menos parte de su efecto sobre el apetito podría ser atribuido a la estimulación directa o indirecta de los corticosteroides (114). Por su eficacia en el tratamiento de la anorexia y caquexia y pérdida de peso en enfermos con SIDA, el acetato de megestrol fue aprobado por la 89 Discusión FDA Americana para le tratamiento de la anorexia y caquexia en SIDA en 1993. En el síndrome de anorexia-caquexia en pacientes con cáncer en los que se ha comparado acetato de megestrol frente a placebo (115, 116-119, 120, 121, 122, 123, 124-126, 127-130, 131) (tablas 26, 26 a, 27 y 27 a), un hallazgo general es que el acetato de megestrol es efectivo en incrementar el peso de los enfermos con cáncer avanzado frente a placebo, excepto en el estudio de Schmoll (115). 90 Discusión Tabla 26. Acetato de megestrol (AM) frente a placebo (consultese tabla 27 para completar la información) Estudio Bruera 1990 (118) Duración Método Doble ciego, cruzado, randomizado y controlado 7 días, primera fase Participantes 40 pacientes con cáncer Intervenciones AM 480 mg./día vs placebo Variables Apetito, nivel subjetivo de energía, bien estar, depresión y dolor evaluados por VAS (*) (0 a 100 mm), estatus nutricional, peso, pliegue del tríceps, circunferencia del brazo, ingesta calórica Estudio Bruera 1998 (120) Duración Métodos Cruzado, doble ciego, randomizado y controlado 10 días Participantes 84 enfermos con cáncer Intervenciones AM 480 mg/día vs placebo Variables Apetito (VAS), peso, pliegue del tríceps, calidad de vida (índice de vida funcional en cáncer, FLIC) Estudio De Conno 1998 (121) Duración Método Doble ciego, controlado y randomizado 14 días Participantes 42 pacientes con cáncer Intervenciones AM 320 mg. vs placebo Variables Apetito, puntuación de 0-10, peso, calidad de vida (cuestionario de impacto de la terapia, TIQ) Estudio Erkurt 2000 (126) Duración Método Randomizado controlado 3 meses Participantes 115 enfermos de cáncer Intervenciones AM 480 mg./día vs placebo Variables Apetito (puntuación 1-5), peso, calidad de vida, estado general según ECOG (Grupo Cooperativo del Este Americano) Estudio Feliu 1992 (123) Duración Método Doble ciego, randomizado controlado 2 meses Participantes 150 enfermos con cáncer Intervenciones AM 240 mg./día vs placebo Variables Peso, apetito (VAS), calidad de vida 91 Discusión Tabla 26a. Acetato de megestrol (AM) frente a placebo (consultese tabla 27 para completar la información) Estudio Fietkau (128) Duración Métodos Doble ciego, randomizado, controlado 6 semanas de tratamiento Participantes 64 enfermos de cáncer Intervenciones AM 160 mg./día vs placebo Variables Estado nutricional, peso, calidad de vida (índice Padilla) Estudio Loprinzi 1990 (139) Duración Métodos Doble ciego, randomizado y controlado 1 mes Participantes 133 enfermos de cáncer Intervenciones AM 800 mg./día vs placebo Variables Peso y apetito Estudio McMillan 1994 (125) Duración Métodos Randomizado, controlado 12 semanas Participantes 38 enfermos de cáncer Intervenciones AM 480 mg./día vs placebo Variables Peso Estudio McQuellon 2002 (130) Duración Métodos Doble ciego, randomizado controlado 12 semanas Participantes 57 enfermos de cáncer Intervenciones AM 800 mg./día en suspensión, vs placebo en suspensión, 20 ml. Variables Peso, calidad de vida (FACT) Estudio Rowland 1996 (122) Duración Métodos Doble ciego, randomizado controlado 4 meses de media Participantes 243 enfermos de cáncer Intervenciones AM 800 mg./día vs placebo Variables Cuestionario sobre apetito, calidad de vida uniescala VAS Estudio Tchekmedyian 1992 (124) Duración Métodos Doble ciego, randomizado controlado 6 semanas Participantes 89 pacientes con cáncer Intervención AM 1600 mg./día, en dosis divididas, vs placebo Estudio Westman 1999 (119) Duración Métodos Doble ciego, randomizado, multicéntrico 12 semanas Participantes 255 enfermos con cáncer Intervenciones AM 320 mg./día vs placebo Variables Peso, calidad de vida (EORTC QLQ-C30), apetito (*) VAS: escala analógica visual. 92 Discusión Tabla 27. Características de los estudios que han comparado diferentes dosis de acetato de megestrol en la anorexia caquexia del cáncer. Estudio Beller 1997 (117) Duración Método Randomizado, doble ciego, multicéntrico 12 semanas Participantes 240 enfermos con cáncer Intervención AM 480 mg vs AM 160 mg/día vs placebo Variables Calidad de vida (escala LASA, 5 escalas analógicas, estado de ánimo, dolor, bienestar, náusea y vómitos), uniescala LASA para calidad de vida global, índice Spitzer QL, apetito, status nutricional, peso, pliegue cutáneo del tríceps, circunferencia de brazo Estudio Gebbia 1996 (127) Duración Método Randomizado y controlado 30 días Participantes 122 pacientes con cáncer Intervención AM 160 mg vs AM 320 mg Variables Apetito (escala de 10 puntos subjetiva), peso Estudio Heckmayr 1992 (129) Duración Método Randomizado y controlado 4 semanas Participantes 66 pacientes con cáncer Intervención AM 160 mg/día vs AM 480 mg/día Variables Apetito (escala subjetiva de 10 puntos), peso. Estudio Loprinzi 1993 (136) Duración Método Randomizado y controlado Mediana de 66 días Participantes 342 enfermos de cáncer Intervención AM 160 mg/día vs AM 480 mg/día, vs AM 800 mg/día vs AM 1280 mg/día Variables Peso y apetito Estudio Schmoll 1992 (115) Duración Método Randomizado y controlado Participantes 91 pacientes con cáncer Intervención a) AM 960 mg/día b) Placebo c) AM 480 mg/día a) Med 8 semanas b) Med 6 semanas c) Med 7 semanas Variables Apetito y peso 93 Discusión Tabla 27a. Características de los estudios que han comparado diferentes dosis de acetato de megestrol en la anorexia caquexia del cáncer. Estudio Vadell 1998 (116) Duración Método Estudio multicéntrico, randomizado, controlado 12 semanas Participantes 150 enfermos con cáncer Intervención AM 480 mg/día vs placebo vs AM 160 mg/día Variables Peso, circunferencia del brazo, pliegue del tríceps, Calidad de vida, IK (*) Estudio Casado/Díaz-Rubio 2002 (**) (137) Duración Método Randomizado, controlado Mediana 105 días Participantes 94 enfermos con cáncer Intervención AM 480 mg vs AM 960 mg vs placebo Variables Peso, apetito (escala analógica 1-5), ingesta calórica, calidad de vida (escala LASA, 29 preguntas, estado de ánimo, dolor, bienestar, náusea y vómitos) (*) IK: índice Karnofsky (**) Comunicado sólo en forma de abstract - El problema de la dosis idónea de acetato de megestrol en la anorexia- caquexia en cáncer. Aunque los estudios publicados hasta ahora muestran un beneficio de acetato de megestrol sobre el apetito y el peso, la dosis óptima del producto no se ha establecido aún. Un meta-análisis reciente en el que se incluyeron 8 ensayos en los que se comparaba acetato de megestrol con placebo (719 pacientes) demostró que el tratamiento con acetato de megestrol se asoció con un moderado incremento del peso a dosis de 240 mg por día o incluso a dosis menores (132). En la mayoría de los pacientes tratados con dosis iguales o mayores de 320 mg diarios se ha observado marcada ganancia de peso. Muss comparó, en un estudio prospectivo, 160 mg diarios frente 800 mg diarios en enfermas con cáncer de mama. Se pudo apreciar ganancia de peso de más de 4,5 kg en el 30% de los enfermos frente al 71% a dosis de 800 mg. diarios (133). Tchekmedyian et al. observaron resultados similares a los de Muss en enfermas con cáncer de mama, a dosis de 1600 mg diarios (134). Sin embargo, se han visto aumentos de peso similares con dosis de 320 mg y 800 94 Discusión mg. diarios (135). En un estudio randomizado de fase III, Loprinzi y colaboradores examinaron en 342 enfermos cuatro dosis diferentes: 160, 480, 800 y 1280 mg./día (136). No se observaron diferencias significativas entre las diferentes dosis, pero sí una tendencia a una relación positiva dosis- respuesta. El porcentaje de pacientes que ganaron más de un 10% de peso sobre el peso basal fue 8%, 8%, 15% y 13% con dosis de 160, 480, 800 y 1280 mg., respectivamente. Aunque en este ensayo se sugiere que dosis de 800 mg son las más efectivas, los autores recomendaron, debido al costo e inconveniencia causados por la administración de dosis altas, comenzar con dosis bajas (160 mg. /día), e incrementar la dosis dependiendo de la respuesta del paciente. Esta recomendación se hizo basada en que en enfermas con cáncer de mama tratadas con 160 mg. de acetato de megestrol, en la practica clínica, presentan con frecuencia aumento del apetito y del peso, y, además, en experiencia de Loprinzi y cols, 160 mg. estimuló el apetito de forma claramente más acusada en el presente estudio que el uso de placebo en ensayos previos (136). Sin embargo, en un estudio español se compararon dosis de 160 mg/día frente a placebo, sin que se encontrasen diferencias en la ganancia de peso entre el grupo tratado y el placebo (116). En el estudio de Beller, en el que se compararon dosis de 160 mg. y 480 mg. frente a placebo, no se observaron efectos beneficiosos netos sobre el apetito, peso o calidad de vida derivados del uso de 160 mg. diarios (117). En nuestro estudio no se encontraron diferencias en los parámetros estudiados, entre la dosis de 480 mg. y la de 960 mg., si bien, dado el pequeño número de pacientes no puede descartarse una diferencia (137). En conjunto, si bien los estudios en los que se compara acetato de megestrol frente a placebo sugieren una relación dosis-respuesta (115-117, 136), esta tendencia no se ha observado en el meta-análisis de Berenstein y Ortiz, en el que la eficacia clínica del acetato de megestrol no parece relacionada con la dosis, ni en la revisión sistemática de López et al (138). Berenstein y Ortiz compararon la dosis de 400-480 mg. /día, las dosis más frecuentemente comunicadas en los estudios clínicos, con las dosis iguales o superiores a 800 mg./día, sin hallar diferencias. Sin embargo, la información contenida en este meta-análisis fue insuficiente como para definir las dosis óptimas de acetato de megestrol (131). 95 Discusión Es posible que la dosis óptima dependa del tipo de enfermedad subyacente, así como al grado de la desnutrición en el momento del inicio del tratamiento. Futuros estudios permitirán conocer las dosis más adecuadas con los menores efectos secundarios y costo. En las tablas 27 y 27 a se ofrece un resumen de los estudios en los que se ha usado acetato de megestrol a diferentes dosis con o sin rama placebo. - Poblaciones estudiadas, duración del tratamiento y pérdida de pacientes. De forma colectiva, en los estudios con acetato de megestrol, la mayoría de los enfermos estudiados (39,9%) presentaban un cáncer de pulmón, seguido de cánceres gastrointestinales y de páncreas (26,2%), cabeza y cuello (11%) y ginecológico (2,14%). Otros subtipos tumorales conforman el 21% de los casos. Al comparar los tipos tumorales incluidos en los estudios de la literatura, con más de 3445 casos, con nuestro estudio, se observa una similitud muy notable con relación a la composición de tipos tumorales de nuestro trabajo (figuras 4 y 21) (131, 137). En nuestro proyecto, la duración de tratamiento tuvo una media de 105 días. En el meta-análisis de Berenstein y Ortiz, la mayoría de los estudios con acetato de megestrol en este contexto han variado de 10 días a 24 semanas, siendo la mediana de duración de los ensayos de unas 12 semanas (131). En la mayoría de los estudios randomizados, las causas más frecuentes de pérdida de enfermos han sido la muerte en los dos primeros meses desde el reclutamiento, deterioro físico y progresión tumoral. En nuestro estudio, sólo se mantuvieron por encima de 10 semanas 50 pacientes. La elevada pérdida de pacientes por progresión y mortalidad que encontramos en nuestro estudio no es diferente a la observada en otros ensayos similares. Se reconoce una tendencia elevada a la salida prematura de los estudios centrados en el estudio del síndrome de anorexia/caquexia, en particular por las adversas consecuencias asociadas con la pérdida de peso y de apetito en 96 Discusión enfermos con cáncer (12, 114). Así, Tchekmedian observó una tasa de mortalidad del 37% a las 12 semanas después de iniciar el tratamiento, y del 81% a los 6 meses (96). En un estudio de Loprinzi y cols, sólo el 37% de los pacientes participaban en el ensayo en la décima semana de tratamiento (139). En el ensayo de Bruera (1990), el 50% de los enfermos abandonaron el tratamiento debido a un deterioro rápido de su estado que impidió continuar el tratamiento (118). Vadell comunicó que sólo el 43% de los enfermos completaron 12 semanas de tratamiento, y el 29% de los pacientes no fueron evaluables ya que no completaron las primeras 4 semanas de tratamiento (116). Más recientemente, en el estudio de Westman, de los 255 pacientes randomizados, sólo 112 fueron evaluables a las 12 semanas. La razón fundamental para una interrupción prematura del tratamiento fue, de nuevo, deterioro o muerte debido a progresión de la enfermedad (119). En el meta- análisis de Berenstein y Ortiz, en el que se analizaron datos sobre 22 ensayos y 3445 pacientes, se confirma una elevada tasa de pérdidas prematuras en los estudios sobre anorexia/caquexia, cercana al 50% en algunos de los estudios analizados (131). Por tanto, se han de tener en cuenta tasas de pérdida de pacientes altas cercanas al 50% a las 8 semanas, en cualquier diseño de estudio clínico futuro. Los análisis por intención de tratar son difíciles cuando se acerca la tasa de pacientes no evaluables a un valor tan elevado. 97 Discusión Porcentaje 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Ca pulm GI, pánc Cab y cue Ginec Otros Literatura Casado et Literatura: 3445 casos Casado et al.: 94 casos Tomado de: Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome. Chochrane Database of Systematic Reviews 2005; Issue 2. Art. No.: CD004310. DOI:10.1002/14651858. CD004310.pub2 (http://www.thecochranelibrary.com) y Casado A, Peláez I, Díaz-Rubio E, et al. Randomised phase II trial of two dose level of megestrol acetate versus placebo for the treatment of anorexia and cachexia in patients with advanced locoregional or metastatic cancer. Twelfth International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, 4-7 February, 2002; pg. 239-240; Miscellaneous. Figura 21. Diferentes tipos y porcentajes de cáncer incluidos en los estudios de anorexia y caquexia comparado con el presente estudio. 98 http://www.thecochranelibrary.com/ Discusión - Calidad de vida En el análisis en los cambios de calidad de vida valorados en la escala lineal analógica de nuestro estudio, todas las comparaciones entre grupos fueron negativas. La pregunta ¿Cómo es su calidad de vida?, la cual hace referencia a una valoración global, se ha observado, en estudios previos, que correlaciona bien con la puntuación total de los tests de calidad de vida establecidos (140). Aunque en algunos estudios se ha observado un descenso inesperado en la náusea y el vómito en enfermos en tratamiento con acetato de megestrol (96, 139), en este estudio, no se observaron diferencias significativas entre los grupos en las escalas analógicas visuales (figura 20). El efecto del placebo en la valoración del apetito en las escalas lineales con respecto a la valoración en la escala categórica ha sido observado en otros estudios de diseño similar (96, 114, 141, 142). Este efecto placebo ha de tenerse en cuenta en la interpretación del valor de las intervenciones terapéuticas en anorexia-caquexia. En algunos estudios, tales como en el estudio de Loprinzi, et al (139), en el que 44% de los enfermos asignados a placebo refirieron alguna mejoría en el apetito, comparado con el 70% de los asignados a acetato de megestrol, ponen de relieve la necesidad de utilizar diseños controlados con placebo en la investigación clínica sobre anorexia- caquexia en cáncer. Este efecto placebo no sólo se ha observado respecto al apetito, sino que también se ha puesto de manifiesto con relación al peso. Aunque nuestro estudio no refleja un efecto placebo sobre el peso, se ha podido documentar un efecto placebo en una proporción de de enfermos caquécticos en algún estudio de la literatura (139). Este efecto placebo sobre el peso se ha documentado muy bien en enfermos con SIDA. Von Roenn estudio 271 enfermos con SIDA con anorexia y pérdida de peso, que fueron asignados de manera aleatoria a placebo o a una de tres dosis de acetato de megestrol. El 21% de los enfermos en el grupo placebo alcanzaron una 99 Discusión ganancia de peso de al menos 5 libras, comparado con el 64% del grupo que recibió 800 mg. /día (143). La naturaleza de tal efecto placebo no es bien comprendida y es en general impredecible (142). No obstante, la mayoría de los estudios publicados hasta ahora, independientemente de los métodos de valoración utilizados, permiten afirmar que acetato de megestrol mejora el apetito (131, 138, 144, 145). Otros hallazgos relacionados con el tratamiento de acetato de megestrol han sido sensación de bienestar y mejora de ciertos aspectos de la calidad de vida de los pacientes, aunque estos resultados positivos no han sido frecuentes. Al igual que en nuestra experiencia, la mayoría de los estudios realizados hasta el momento no muestran mejoría en la calidad de vida global (146), hallazgo constatado también el en meta-análisis de Berenstein y Ortiz (131). Así, en un estudio se observó una mejoría significativa (117), y en el NCCTG Americano, con el uso de la escala FAACT (“Functional assessment of anorexia/cachexia therapy”), se ha podido observar mejoría en aspectos específicos de síntomas de la calidad de vida en enfermos con cáncer avanzado, como se ha observado en el estudio de Jatoi et al (147). Este instrumento ha sido desarrollado y validado para la medida fiable en cuatro áreas de la calidad de vida global junto con aspectos relacionados específicamente con la anorexia-caquexia (148). Es posible que el limitado impacto del tratamiento sobre la calidad de vida se deba a una corta duración del tratamiento (149), o a la insuficiente sensibilidad de los instrumentos utilizados (120, 121, 149). Así, en el estudio de Parnes se utilizó un procedimiento de estudio de calidad de vida muy extenso. La dificultad en la administración y cumplimentación de este test contribuyó a la falta de conclusiones en el análisis de calidad de vida. Sólo el 8% de los enfermos completaron todos los cuestionarios al final de un período de 8 semanas en el estudio (149). El estado avanzado de los enfermos oncológicos ha afectado de manera adversa a la cumplimentación de los test de calidad de vida. Por ello, se han validado instrumentos de valoración de calidad de vida más simples (150), si bien, la cumplimentación de cualquiera de ellos puede suponer una dificultad para pacientes con cáncer avanzado, lo que puede 100 Discusión comprometer los resultados. La medida del apetito es complicada y puede verse afectado por las alteraciones del gusto, disfagia, depresión y temor a comer. Sumido en la calidad de vida global, puede aún ser más difícil de medir (146, 149). Otro aspecto que podría explicar la falta de mejora en la calidad de vida es que, probablemente, la calidad de vida se afecta más por los factores relacionados con el estadio de la enfermedad cancerosa y la progresión tumoral que por la anorexia-caquexia (114), lo que podría sugerir que la administración de tratamiento de manera precoz podría disminuir o evitar perdidas de peso adicionales, con un mayor impacto en la calidad de vida global. - Acetato de megestrol en el tratamiento de la anorexia-caquexia y supervivencia. A pesar de que el acetato de megestrol mejora el apetito y el peso, no se ha demostrado que el acetato de megestrol incremente la supervivencia de los pacientes. Nuestro estudio no fue diseñado para contestar a esta pregunta. Ninguno de los estudios publicados hasta ahora ha comunicado una ventaja en la supervivencia (114, 131, 138, 145). Los pacientes con cáncer con perdida de peso y apetito fallecen antes que los enfermos que mantienen su peso y apetito. El acetato de megestrol no parece revertir este efecto pronóstico adverso de la anorexia/caquexia. Quizá los estudios de composición corporal podrían dar una explicación a este hallazgo. Cuando se produce ganancia de peso con el uso de acetato de megestrol, parece que la ganancia de peso se produce a través de un aumento del tejido graso, no del tejido magro (151). El tejido magro, sin embargo, es considerado un compartimiento vital en el cuerpo humano. En efecto, toda la maquinaria metabólica reside en gran medida en este compartimiento, y podría pensarse que la disminución de este compartimiento hasta un cierto límite puede conducir a la incompatibilidad con el sostenimiento de la vida (114). Conocemos que en los enfermos HIV positivo, la muerte ocurre después de que se ha perdido algo más del 40% de tejido magro, y la masa magra corporal parece ser un predictor de la supervivencia (152). Por tanto, el hecho 101 Discusión de que el acetato de megestrol no conduzca a un aumento significativo en el tejido magro podría explicar su ausencia de efecto sobre la supervivencia. Los efectos clínicos del aumento del tejido graso en este contexto no se conocen adecuadamente (114). Aunque los cambios en la composición del cuerpo pueden evaluarse con métodos de variable complejidad, pocos estudios incluyen técnicas como el análisis de bio-impedancia (BIA, “bioimpedance analysis”), que permite calcular el agua corporal total (TBW, “total body water”), fluido extracelular, masa grasa y LBM, la absorciometría de energía dual de rayos X (DEXA, “dual energy X-ray absortiometry”), “in vivo” activación de neutrones y el análisis de agua tritiada, técnicas muy especializadas que no se realizan rutinariamente (153). Aunque se dispone de métodos algo más complejos en la clínica para la valoración nutricional (154, 155), lo más habitual en los estudios realizados hasta ahora ha sido la aplicación de simples medidas clínicas antropométricas, como la estimación del estado nutricional a través del peso corporal, circunferencia del brazo o grosor del pliegue del tríceps, todo ello ajustado a unos valores de referencia. Pocos estudios han evaluado el acetato de megestrol en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia exclusiva en enfermos de cáncer. En un estudio del Grupo Americano NCCTG, 243 pacientes fueron asignados a acetato de megestrol y quimioterapia o quimioterapia y placebo. El acetato de megestrol no mejoró el efecto terapéutico de la combinación de etopósido y cisplatino en enfermos con cáncer de pulmón de célula pequeña en etapas extendidas con relación a placebo (122). - Toxicidad Con respecto a los efectos tóxicos, en conjunto, afectan sólo a una minoría de pacientes, y parece muy poco probable que los efectos secundarios del acetato de megestrol contribuyan a la falta de impacto sobre la calidad de vida. El perfil de toxicidad hallado en nuestro estudio no difiere significativamente de los estudios publicados en la literatura. Aunque algunos ensayos no sugieren un aumento de fenómenos tromboembólicos (117, 119), 102 Discusión en otros trabajos se ha observado una tendencia a un incremento de eventos tromboembólicos, en particular en enfermos tratados con las dosis más elevadas (136, 156). En general, en los estudios con acetato de megestrol en anorexia y caquexia cancerosa, la incidencia de trastornos tromboembólicos no supera el 5% de incidencia en los grupos de tratamiento y placebo (96, 118, 123). El meta-análisis de Berenstein y Ortiz ha mostrado al edema como la única diferencia significativa entre el placebo y el acetato de megestrol (131). Este hallazgo también se ha podido constatar en el meta-análisis de López et al (138). En nuestro estudio, no se pudo constatar una diferencia significativa en el edema entre el placebo y las dos dosis de acetato de megestrol estudiadas. Este resultado es consistente con estudios preliminares de evaluación de la composición corporal en enfermos que reciben tratamiento con acetato de megestrol o medroxiprogesterona, en los que no se obtuvo evidencia de aumento del agua total corporal a dosis estándar o altas (157, 158). - Duración óptima del tratamiento con acetato de megestrol, momento de inicio del tratamiento y nuevas formulaciones. Otros aspectos que requieren una clarificación en futuros estudios son la duración óptima del tratamiento y el momento idóneo para comenzar la administración del fármaco durante la historia natural de la enfermedad. En el diseño de nuestro estudio, ninguna de estas cuestiones fue planteada. Algún autor ha sugerido que el efecto de acetato de megestrol sobre la calidad de vida podría ser mayor para aquellos que reciben tratamiento quimioterápico o antitumoral concurrente, en contraste con la administración de progestágeno una vez que el tratamiento antitumoral ha sido abandonado (117, 122). En este sentido, Simons sugirió, en enfermos con cáncer avanzado tratados con acetato de medroxiprogesterona, que los pacientes que han comenzado a perder peso pero que no están caquécticos aún podrían ser los enfermos que más se beneficiarían de tratamiento con progestágenos (159). 103 Discusión Así mismo, la disponibilidad en el mercado de nuevas formulaciones orales de acetato de megestrol lleva a la pregunta de si estas nuevas formulaciones orales pudieran tener alguna ventaja sobre la suspensión oral más antigua disponible y los comprimidos. La nueva formulación tiene la ventaja de suministrar en un cuarta parte de volumen la misma dosis, lo que podría hacer la deglución del fármaco más fácil en algunos enfermos con cáncer que tuvieran dolor en la boca, disfagia o problemas de coordinación en la deglución. Además, parece que el perfil farmacocinético de este agente es más favorable en estados de ayuno. Datos preliminares en enfermos HIV positivos sugieren que la nueva formulación puede llevar a una mayor ganancia de peso en un mayor porcentaje de pacientes que las formulaciones más antiguas (114, 160). - Investigación translacional en anorexia-caquexia Por último, un aspecto importante a destacar es la escasez de estudios con componente de investigación translacional que se han llevado a cabo en los proyectos clínicos en la anorexia-caquexia y en particular, en los estudios realizados con acetato de megestrol. Una excepción lo constituye el grupo de Jatoi, del NCCTG Americano. Basado en estudios pequeños y conflictivos acerca de los cambios y niveles de algunas citoquinas en sangre en enfermos con anorexia-caquexia asociada a cáncer, Jatoi et al. sobre 118 enfermos participantes en estudio comparativo entre acetato de megestrol y dronabinol (147), obtuvieron muestras de sangre en el momento basal y al mes, y se determinaron los niveles de IL-1 (IL-1 beta), TNF-alfa e IL-6. Las concentraciones de IL-1beta, TNF-alfa e IL-6, tal y como se determinaron en este estudio, no suministraron información valorable en los enfermos con cáncer y anorexia-caquexia (161). 104 Discusión Otras estrategias farmacológicas para el tratamiento de la anorexia caquexia. Comparación con acetato de megestrol. Varios fármacos y potenciales estrategias terapéuticas han surgido durante los últimos años, a la luz de un mayor conocimiento fisiopatológico de la anorexia y caquexia. Además, el acetato de megestrol ha sido comparado con otros fármacos en el tratamiento de la anorexia-caquexia tumoral, como ha sido el caso de los esteroides prednisolona y dexametasona, cisaprida, dronabinol o decanoato de nandrolona, que se comentan en esta sección. Estimulantes del apetito Corticosteroides. Los esteroides han sido utilizados durante cortos períodos de tiempo con mejoría del apetito, pero no se asocian a ganancia de peso, ni mejora en el estado general (105, 106). Los mecanismos de acción de los Corticosteroides sobre el apetito incluyen la inhibición de la síntesis y la liberación de citoquinas proinflamatorias tales como el TNF-alfa y la IL-1, las cuales disminuyen la ingesta directamente o a través de los mediadores anorexigenos como la leptina, CRF y la serotonina (35). Los esteroides pueden aumentar los niveles de NPY en el hipotálamo (56). En la Clínica Mayo se realizó un estudio doble ciego, randomizado, en 116 enfermos con cáncer avanzado, preterminal, gastrointestinal. Los enfermos recibieron placebo o dexametasona, a dosis de 0,75 mg 4 veces al día ó 1,5 mg 4 veces al día. La dexametasona fue bien tolerada, y mejoró de manera significativa el apetito de los enfermos, pero no se observaron ganancia de peso, mejoría en el estado general ni influencia en la supervivencia (105). En un estudio del NCCTG, se comparó el uso de la dexametasona (0,75 mg vía oral, cuatro veces al día) con acetato de megestrol, 800 mg diarios. El 70% de los enfermos observaron mejoría en el apetito con la dexametasona, frente a un 66% con acetato de megestrol (162). Basado en estos datos, podría ser razonable prescribir dexametasona en vez de acetato de megestrol bajo ciertas circunstancias. Ya que el uso prolongado 105 Discusión de los esteroides puede acompañarse de efectos adversos, como inmunosupresión, edema, debilidad muscular, alteraciones del humor, delirio, supresión adrenal, osteoporosis e hiperglucemia, claramente tienen más efectos secundarios a largo plazo que acetato de megestrol, la dexametasona podría ser una alternativa en enfermos con expectativa de vida muy breve (114). Medroxiprogesterona. La medroxiprogesterona ha demostrado incremento del apetito y la ingesta con estabilización del peso corporal a dosis de 1000 mg (500 mg dos veces al día). Aunque el fármaco puede usarse desde 500 mg a 4000 mg al día, los efectos secundarios se incrementan con dosis por encima de 1000 mg diarios (163, 164). Al igual que el acetato de megestrol, puede inducir fenómenos tromboembólicos, sangrado uterino, edema periférico, hiperglucemia, supresión adrenal e insuficiencia suprarenal, sobre todo en interrupciones abruptas del tratamiento. Este fármaco ha sido estudiado en mucha menor medida que el acetato de megestrol en la anorexia-caquexia tumoral (159, 165-167). Ciproheptadina. La ciproheptadina es un antihistamínico con propiedades antiserotoninérgicas, que ha sido utilizado para promover el incremento de apetito y la ganancia de peso en varias enfermedades humanas (68, 163). Hay considerable evidencia, tanto en humanos como animales de experimentación, que sugieren que la anorexia podría estar mediada por el incremento en la actividad serotoninérgica en el cerebro. Su bloqueo podría ser beneficioso en reducir los síntomas de la anorexia- caquexia (168). La serotonina es un conocido factor saciador, capaz de suprimir la ingesta cuando se inyecta en el hipotálamo ventromedial de los animales de experimentación. Algunos estudios clínicos demostraron un efecto positivo de ganancia de peso con este fármaco en enfermos sin cáncer, y se sugirió que este agente podría aliviar la anorexia relacionada con el cáncer y la caquexia. El uso de ciproheptadina puede estimular el apetito e incrementar ligeramente la ingesta, pero no evita la pérdida progresiva de peso en pacientes con cáncer avanzado (105, 169, 170). En un ensayo 106 Discusión randomizado, doble ciego, 295 enfermos con enfermedad tumoral avanzada fueron aleatorizados a placebo o a ciproheptadina oral, 8 mg tres veces al día. Se controló el apetito, la ingesta y los posibles efectos adversos, monitorizándose el peso, la presencia de edema o ascitis. Los datos de este ensayo sugieren que la ciproheptadina estimuló en pequeña medida el apetito de los enfermos, aumentó ligeramente la ingesta, y descendió la náusea, pero no evitó la pérdida progresiva de peso en estos pacientes (170). Asimismo, los efectos sedantes de éste fármaco no facilita su uso en el síndrome caquexia-anorexia (163, 171). La ciproheptadina no se recomienda en el tratamiento de la caquexia cancerosa, pero podría haber una excepción en enfermos diagnosticados con tumores carcinoides, en los que parece que estimularía el apetito y disminuiría la diarrea (172). Los antagonistas de los receptores 5HT3 como el granisetron o el ondansetron hoy se usan profusamente en la clínica como agentes antieméticos. Se ha observado que el ondansetron puede mejorar la habilidad de los pacientes para disfrutar la comida, aunque no puede prevenir la pérdida de peso (173). En nuestro estudio, el número de pacientes que recibió ondansetron fue muy limitado (6 pacientes, 6,38%, tabla 19). Cannabinoides. Se han evidenciado efectos orexígenos con el empleo de cannabinoides, sin modificaciones en el peso corporal, quizá una reducción en la tasa de pérdida de peso, a costa de efectos secundarios y psicotropos, como euforia, mareos, somnolencia o confusión, con posible deterioro del estado mental, en pacientes consumidores de opioides y otros fármacos psicoactivos. El fármaco puede ser tomado a la hora de acostar con objeto de reducir en cierta medida los efectos psicotropos. El dronabinol, derivado de la mariguana, se empleó como antiemético en enfermos con cáncer bajo tratamiento con quimioterapia. Como estimulante del apetito se postula su acción a través de interacción con receptores de endorfinas, inhibición de la síntesis de prostaglandinas y la interferencia con la síntesis de IL-1. Los cannabinoides endógenos están presentes en el hipotálamo, los cuales podrían activar los receptores para cannabinoides CB1, involucrados en la 107 Discusión ingesta y que formarían parte del circuito neuronal regulado por la leptina (174). En la clínica, beneficios añadidos son la actividad antiemética y analgésica a través de los receptores de cannabinoides, CB1 y CB2. El dronabinol, a dosis de 2.5 mg. 3 veces al día puede mejorar la anorexia tumoral. El dronabinol, a 2,5 mg tres veces al día se comparó con el acetato de megestrol, a dosis de 800 mg, en un estudio amplio, con 469 enfermos, con cáncer, que habían perdido el apetito o el peso. Además, el estudio incluía una rama de tratamiento combinado de acetato de megestrol más dronabinol. El dronabinol mejoró el apetito y la ganancia de peso en un 43% y 11% respectivamente, comparado con un 75% para los tratados con acetato de megestrol en el apetito (p=0.0001) y en el peso (11%) (p=0.02) (definido como una ganancia de peso igual o superior a un 10% del peso basal). La toxicidad fue similar entre ambos tratamientos, excepto en la impotencia, que fue mayor en los varones tratados con acetato de megestrol. En el estudio de la calidad de vida, la valoración funcional de la terapia para la caquexia/anorexia, que incluía cuestiones relacionadas con la anorexia, los pacientes tratados con acetato de megestrol o la combinación tuvieron mejores resultados que los tratados con dronabinol. La uniescala de valoración global de la calidad de vida no demostró diferencias significativas entre los distintos brazos del estudio, si bien la valoración entre la puntuación basal FAACT basal y máxima fue estadísticamente significativa entre el grupo tratado con acetato de megestrol y el grupo tratado con dronabinol. Este ensayo clínico demostró que el acetato de megestrol se asoció con una mejoría significativa en la paliación de la anorexia, y la combinación no demostró conferir beneficio alguno (147). Las dosis de dronabinol en este estudio fueron relativamente pequeñas y no se efectuó titulación de dosis, lo cual podría haber influido en los resultados. No obstante, el conjunto de los estudios realizados con cannabinoides sugiere una débil evidencia en su valor para el tratamiento de este síndrome y no se recomienda su uso fuera de ensayos clínicos (163, 164). Agentes anticatabólicos 108 Discusión Sulfato de hidracina. El sulfato de hidracina, considerado un agente anticatabólico, inhibe la actividad fosfoenolpiruvato carboxiquinasa en ratas, inhibiendo la gluconeogénesis. Estudios en pacientes con cáncer sugirieron que el fármaco no sólo disminuía la gluconeogénesis, aumentada en exceso en la caquexia, y el flujo de aminoácidos, sino que también contribuiría a mejorar la intolerancia a la glucosa y los niveles de albúmina. Desafortunadamente, tres ensayos randomizados en enfermos con tumores sólidos no han objetivado efectos positivos sobre el apetito, la ingesta calórica o el estado nutricional. Además, la hidracina sulfato se asoció a una toxicidad significativa y a un deterioro en las escalas de calidad de vida con relación a placebo (107, 163, 171). Agentes con actividad anticitoquinas En un intento de atenuar la pérdida muscular, algunos enfoques experimentales se han dirigido hacia las citoquinas proinflamatorias. Así, fármacos capaces de inhibir la síntesis y/o la secreción de citoquinas, como la pentoxifilina, melatonina, inhibidores de la cicloxigenasa-2 o la talidomida y fármacos que interfieren con la acción de las citoquinas (anticuerpos anticitoquinas, citoquinas antiinflamatorias 12 y 15) se han testado en modelos experimentales de caquexia con algunos resultados positivos (175, 176). Clenbuterol. El clenbuterol está relacionado con el broncodilatador salbutamol y pertenece a la familia de los agonistas del receptor beta-2 adrenérgico. Comparte los conocidos efectos colaterales de nerviosismo, taquicardia, temblor muscular y cefalea. Los agonistas beta-2 suprimen la activación de la proteolísis del músculo a través de la inhibición del sistema proteolítico ubiquitina-proteosoma y la oxidación de las cadenas de aminoácidos en el músculo esquelético (177). Se ha observado que incrementa la masa muscular y la función en animales de investigación en ejercicio, y previene la pérdida de de masa muscular en largos periodos de inactividad (163). En modelos animales, el clenbuterol tiene una actividad inhibitoria potente frente a la estimulación por lipopolisacaridos de la secreción 109 Discusión de TNF-alfa e IL-1 (178). Otros agonistas beta-2 tales como el procaterol, fenoterol y la terbutalina suprimen la producción de TNF-alfa y la IL-1. El tratamiento de animales con tumores con salbutamol y solmeterol produce una respuesta anabólica e incrementan la masa muscular esquelética sin influenciar el crecimiento tumoral o la ingesta de comida (163, 179). En un estudio controlado, el clenbuterol fue capaz de mejorar la fuerza muscular después de una cirugía de rodilla (109). Se requieren estudios específicos en pacientes con cáncer para conocer el potencial beneficio de los agonistas beta-2. Pentoxifilina. La pentoxifilina es un agente con actividad anticitoquinas que se ha comprobado disminuye la actividad del TNF-alfa en diferentes modelos de enfermedad. Tiene un efecto antiinflamatorio e inmunomodulador por inhibición de la fosfodiesterasa (108). Un ensayo controlado en enfermos con tumores sólidos no demostró incremento en el apetito o en la ganancia de peso en comparación con placebo. Se requieren estudios adicionales para clarificar su posible papel en el tratamiento de este síndrome (180). Talidomida. La talidomida inhibe el TNF-alfa, reduciendo sus niveles tanto “in vivo” como “in vitro” en animales y humanos, y también se ha reconocido en este fármaco un efecto antiangiogénico. En animales infectados con endotoxina, se pudo observar que la talidomida fue capaz de prolongar la supervivencia. En humanos, ha sido capaz de promover ganancia de peso en enfermos con caquexia y cáncer. A dosis de 200 mg una vez al día parece revertir la pérdida de peso y de tejido magro durante un período de dos semanas en 10 enfermos con cáncer esofágico no obstructivo inoperable (181). En un estudio abierto en 30 enfermos HIV y con tuberculosis activa, la talidomida redujo la producción de citoquinas, se acompañó con una mejoría significativa y una acelerada ganancia de peso. Este medicamento se tolera 110 Discusión bien aún en pacientes muy sintomáticos. Está justificado el desarrollo de estudios clínicos controlados para aclarar su papel exacto en el tratamiento del síndrome caquexia-anorexia (107, 110). Melatonina. La melatonina, la hormona pineal, actúa como agente inhibidor del TNF-alfa en enfermos con cáncer y sus escasos efectos adversos asociados hacen de este fármaco un centro de atención importante para el desarrollo de ensayos clínicos (182). Se conoce que la melatonina activa los receptores 5HT1A en el hipotálamo de roedores, incrementa la citotoxicidad del cisplatino “in vitro”, como se ha observado en líneas celulares de cáncer de ovario y estimula la actividad antitumoral dependiente de interluquina 2 (39, 183). Se ha observado una reducción progresiva de melatonina en enfermas con cáncer de mama y cáncer de próstata (39). La administración de melatonina podría restaurar la inmunocompetencia, reducir las citoquinas proinflamatorias y mejorar la respuesta a la terapia antitumoral. En enfermos con cáncer avanzado o con enfermedades autoinmunes tratados con 20 mg de melatonina administrado en la noche disminuyen significativamente los niveles de IL-6 (184). Dosis farmacológicas reducen la secreción de serotonina hipotalámica, captación y la unión al receptor de serotonina. La melatonina también reduce la secreción de serotonina estimulada por ACTH. En la clínica, un estudio con 250 enfermos avanzados fueron asignados a recibir, de manera aleatoria, melatonina, 20 mg/día, más quimioterapia, o tratamiento estándar con quimioterapia sólo. Se demostró una reducción significativa en la trombocitopenia, la neurotoxicidad, la toxicidad cardíaca, mucositis y la astenia en el grupo que recibió tratamiento con melatonina. Las tasas de supervivencia y las tasas de respuesta fueron también mayores en los pacientes tratados con melatonina (185). En otro estudio con 100 enfermos con cáncer, los enfermos recibieron tratamiento con melatonina, 20 mg/día, o tratamiento de soporte sin melatonina. La pérdida de peso disminuyo en los enfermos tratados con melatonina sin objetivarse una diferencia en la ingesta entre el grupo que recibió melatonina con relación a los que no la recibieron (182). En cáncer de pulmón, un estudio randomizado demostró menor mielosupresión, menor neuropatía y caquexia 111 Discusión en los enfermos tratados con cisplatino, etopósido y melatonina que aquellos que sólo recibieron quimioterapia (186). Por el momento no se dispone de una preparación estándar de melatonina en el mercado, y no están disponibles estudios de tolerancia y de dosis respuesta. Para valorar su uso en la caquexia, se requieren estudios a gran escala randomizados. Acidos grasos omega 3. El ácido eicosopentaenoico (EPA), un ácido graso omega-3 que se encuentra en los productos marinos, ha ganado atención como tratamiento en la caquexia. Los ácidos grasos poli-insaturados, en particular el ácido eicosopentaenoico, disminuyen las citoquinas proinflamatorias (187), inhibe la producción de IL-1 y TNF-alfa a través de un bloqueo de las vías COX y lipooxigenasa; En el ratón con adenocarcinoma de colon implantado, EPA reduce la lipólisis a través del antagonismo de la acción del LMF y PIF, y reduce la proteolisis a través de ciertos componentes del proteosoma (suprime la proteolisis muscular inducida por ubiquitina- proteosoma) (188). El ácido eicosopentaenoico administrado como suplemento oral estabilizó el peso en algunos ensayos clínicos con pacientes con cáncer avanzado (189). Estudios recientes han sugerido un incremento significativo en la ganancia de peso, tejido magro y calidad de vida después del tratamiento de la caquexia con ácido eicosopentaenoico (190). Sin embargo, el Grupo de Tratamiento del Cáncer del Norte y Centro Americano (NCCTG) halló que el acetato de megestrol fue mejor sobre el estímulo del apetito y la ganancia de peso que el ácido eicosopentaenoico (191). Se incluyeron 421 pacientes con cáncer y pérdida de peso (al menos una pérdida mayor de 2,3 kg en los últimos dos meses) o una ingesta inferior a 20 calorías/Kg. y día. Los pacientes recibieron EPA, 1,09 g administrados dos veces al día más placebo en forma de suspensión líquida, similar a acetato de megestrol, acetato de megestrol en suspensión líquida, 600 mg/día más un placebo isocalórico, isonitrogenado, similar al suplemento de EPA, o ambos agentes, suplementos de EPA, dos veces al día más acetato de megestrol, a dosis de 600 mg/día. Se observó que los enfermos que recibieron acetato de megestrol ganaron más peso (> 10%) que los que recibieron EPA (6% vs 18%, respectivamente, p=0.004). La mejora en el apetito fue similar, de 112 Discusión acuerdo con el resultado del cuestionario del NCCTG, en las tres ramas del estudio, de tal manera que el porcentaje de pacientes que mejoraron fue 63%, 69% y 66%, respectivamente (EPA, acetato de megestrol y la combinación). Al contrario, mediante el uso del cuestionario de valoración funcional de la anorexia/caquexia (FAACT, “functional assessment of anorexia/caquexia questionnaire”), a la 4ª semana, las puntaciones mostraron ser superiores para el acetato de megestrol en relación al estímulo del apetito (p=0.004). La supervivencia no fue significativamente diferente entre los brazos terapéuticos. La valoración global de la calidad de vida no fue significativamente diferente entre los grupos terapéuticos. Anticuerpos anticitoquinas. Aún en fase de investigación preclínica, actuarían sobre algunos de los principales mediadores de la caquexia tumoral. Un estudio piloto que examinó el efecto de infliximab, un anticuerpo inmunoglobulina G que bloquea los receptores para TNF-alfa, mostró estabilidad en el peso en 1 de 4 pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña metastático (192). Agentes procinéticos. Los agentes procinéticos pueden tener un lugar en el tratamiento de la anorexia y caquexia de los pacientes cancerosos, que pueden presentar un vaciado gástrico retardado y estasis gástrica. Una complicación conocida es el fracaso autonómico que conduce a un descenso en la motilidad intestinal y gástrica. Este defecto autonómico puede llevar a la anorexia, náusea crónica, saciedad precoz y estreñimiento, lo que puede conducir a un descenso en la ingesta calórica (68). La metoclopramida y otros agentes procinéticos pueden mejorar los síntomas en enfermos con fracaso autonómico relacionado con el cáncer. La metoclopramida, a dosis de 10 mg vía oral antes de las comidas y al acostarse, puede aliviar la anorexia y la saciedad precoz con escasos efectos secundarios (141). El posible papel de otros agentes procinéticos, como la domperidona, no ha sido establecido en ensayos controlados en pacientes con cáncer (28, 141). La cisaprida, a dosis de 10 mg/día ha sido 113 Discusión comparada con acetato de megestrol (160 mg/día) y placebo en 129 pacientes con cáncer de cabeza y cuello, administrados durante el tratamiento de radioterapia. Las puntuaciones del apetito fueron de los enfermos tratados con acetato de megestrol (47 pacientes) fueron significativamente más elevados (p=0.0001) que los correspondientes a los enfermos tratados con cisaprida (41 enfermos) o los asignados a placebo (40 pacientes). El grupo asignado a acetato de megestrol presentó menos perdida de peso a la semana segunda, cuarta, sexta y octava que los asignados a cisapride y placebo (p=0.045, 0.024, 0.006 y 0.003, respectivamente). Sin embargo, no se encontraron hallazgos en el cambio de los niveles de albúmina entre los tres grupos a la segunda, cuarta, sexta y octava semana (p>0.05) (193). Agentes anabolizantes. Los esteroides androgénicos, como el decanoato de nandrolona han sido estudiados en pacientes con cáncer y anorexia. En 61 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, los enfermos recibieron quimioterapia y posterior tratamiento con decanoato de nandrolona vía intramuscular, 4 administraciones semanales u observación. Se constató una tendencia a una menor pérdida de apetito y una superior supervivencia en los enfermos que recibieron el esteroide anabolizante. Se requieren estudios adicionales, ya que parece que el balance positivo de nitrógeno es de corta duración y la ganancia de peso depende de una adecuada ingesta y actividad física, lo que limita su empleo en pacientes con procesos tumorales (164, 194). El decanoato de nandrolona, 100 mg. cada 14 días ha sido comparado con acetato de megestrol, 400 mg. /día en enfermos con SIDA y pérdida de peso. Acetato de megestrol condujo a una mayor ganancia de peso, un mayor porcentaje de masa grasa, mayor apetito e ingesta que el decanoato de nandrolona (194). Agentes misceláneos. Antiinflamatorios no esteroideos. Mediante la inhibición de las prostaglandinas, que se encuentran aumentadas en la caquexia tumoral, y 114 Discusión con la aparición de los inhibidores selectivos de la COX-2, constituyen una interesante línea de investigación (163). Las citoquinas derivadas del huésped y del tumor y las prostaglandinas interactúan de una manera compleja y facilitadora de la caquexia (177). En ciertos modelos animales, la indometacina reduce los niveles de prostaglandina E2, mejora el peso y la ingesta. El ibuprofeno y la indometacina disminuyen la proteína C-Reactiva (CRP, “protein-C reactive”), puede prevenir la pérdida de peso y pueden mejorar la supervivencia de los enfermos con cáncer (163, 195, 196). En un estudio randomizado, 135 enfermos recibieron placebo, prednisona o indometacina, 50 mg dos veces al día (195). La indometacina mejoró la supervivencia comparado con placebo (505 vs 274 días). La indometacina no parece reducir los gastos energéticos en reposo cuando se compara con placebo (197, 198). ATP. El ATP es el principal portador de energía en los humanos. El ATP regula la neurotransmisión, la contracción muscular y el metabolismo hepático de la glucosa. Las inyecciones intraperitoneales de ATP inhiben la pérdida de peso asociada con cáncer en el ratón con tumores (39). Se han llevado a cabo estudios sobre el efecto en cuanto a la ganancia ponderal en pacientes con cáncer y su verdadero papel está aún por definir (111). En un estudio en enfermos diagnosticados de cáncer de pulmón no de célula pequeña, el ATP fue administrado vía intravenosa a dosis de 20 a 75 microgramos durante 30 horas cada dos semanas por 7 dosis, y después cada 4 semanas. Comparado con el grupo control, los pacientes tratados con ATP ganaron peso, mantuvieron los niveles de albúmina, experimentaron una mejoría en la fuerza muscular y mantuvieron una buena calidad de vida, pero no mejoró la supervivencia (111). Ghrelin. Ghrelin es un polipéptido gastroprocinético que es un ligando para los receptores de los secretagogos de la hormona del crecimiento (“growth hormona secretagogue receptors”, GHS-R) (60). La modificación de ghrelin con un grupo N-octanoil en la serina-3 estímula potentemente la secreción de la hormona del crecimiento, in vivo e in vitro. Ghrelin se produce 115 Discusión y segrega en el estómago y circula a concentraciones considerables. Recuerda a la motilina, con la que exhibe un 36% de identidad de aminoácidos. Ghrelin también estimula la secreción de neuropéptidos orexígenos en el hipotálamo (núcleo arcuato) tales como el neuropéptido Y (NPY) y la proteína agouti-relacionada (AgRP, agouti-related proteín) (61, 62). La administración de ghrelin bloquea la inducción de la anorexia en ratones con tumores y produce un balance energético positivo a través de la promoción de la ingesta y reduciendo los gastos energéticos (60). El 5’ monofosfato de adenosina (AMPK, “adenosine 5´-monophosphate activated protein kinase”) regula la homeostasis de energía célular y sistémica, y media algunos de los efectos de las hormonas de los adipocitos, incluyendo ghrelin, leptina y adiponectina. Se dispone de una evidencia creciente de que el AMPK juega un papel central en la modulación del apetito y los efectos metabólicos de múltiples hormonas, tales como ghrelin, leptina, adiponectina y endocannabinoides. La fosforilación del AMPK incrementa la expresión del gen para el NPY (199). La activación del hipotálamo incrementa la ingesta y el peso, mientras que su inhibición conduce a los efectos opuestos. La administración exógena de ghrelin normaliza la expresión de GHS-R en el hipotálamo de los roedores con tumores, sin alterar la expresión de ghrelin en el fundus gástrico. Se ha sugerido en pacientes con cáncer y anorexia un estado de resistencia a ghrelin a través de la determinación de los niveles plasmáticos en los pacientes con cáncer. García y cols (200). Han observado un incremento en los niveles activos de ghrelin y del cociente ghrelin activo/ghrelin total en enfermos con cáncer y anorexia-caquexia en comparación con pacientes controles con cáncer pero sin anorexia-caquexia. El apetito, medido a través de escalas analógicas visuales, no se incrementó en enfermos con caquexia. Estos resultados sugieren que la caquexia podría ser un estado de resistencia a ghrelin, ya que el apetito no se correlaciona con los niveles de ghrelin (199, 200). Factor de crecimiento similar a la insulina 1 (ILGF-1). El ILGF-1, también conocido como somatomedina-C, es el mediador anabólico dominante de la hormona del crecimiento. ILGF-1 estimula la captación de 116 Discusión aminoácidos y la síntesis de proteína en el músculo, y mejora la diferenciación y proliferación de los miocitos. Los estados catabólicos antagonizan la actividad biológica de ILGF-1. En un estudio sobre 10 pacientes con cáncer que se trataron con la hormona del crecimiento, los niveles plasmáticos de ILGF-1 aumentaron, lo que condujo a una mejoría global en el balance nitrogenado en aquellos enfermos que estaban moderadamente mal nutridos (39, 201). Hay cierta evidencia que sugiere que el ILGF-1 puede reducir la expresión de las enzimas ligasas ubiquitina MAFbx y MuRF1 en el músculo esquelético a través de un bloqueo de la síntesis de mRNA “in vitro” (52, 53). Esta actividad sugiere un posible papel para esta hormona en la atenuación de la proteolisis patológica muscular. Tanto la eficacia y seguridad de la administración de ILGF-1 para inducir hipertrofia en la caquexia asociada al cáncer son aún poco conocidas, y su administración se asocia a ciertas preocupaciones, por ejemplo, el estímulo que la ILGF-1 posee sobre la división de células tumorales (39). Factor nuclear señuelo NFkB (“Decoy nuclear factor kappa B”, NFkB). El NFkB es una proteína mediadora importante de la expresión de los genes para citoquinas y de los factores de factores de crecimiento (39) y, como se ha mencionado anteriormente, la degradación de proteínas inducida por el PIF y la activación de la vía proteolítica ubiquitina/proteosoma depende separadamente de la iniciación de la transcripción por el NKkB (47). La regulación al alza de MuRF1 está mediada por la activación del NFkB a través de la expresión transgénica músculo especifico de la quinasa-beta IkB activada (inhibidora de NFkB) (IKKbeta), lo cual causa un severo desgaste muscular en roedores (202). Así, la vía IKKbeta/NFkB/MuRF1 es un mecanismo intracelular de de la atrofia. La inhibición de la activación de NFkB podría ser un medio de prevenir la degradación muscular en la caquexia del cáncer. Cai et al. han demostrado “in vivo” que la inhibición farmacológica (salicilato sódico) o genética de la vía IKKbeta/NFkB/MuRF1 a través del bloqueo de NFkB revierte la atrofia muscular, hallazgo consistente con el papel crítico para el NFkB en la 117 Discusión patología del desgaste muscular. Se requieren dosis altas de salicilato sódico para la inhibición de esta vía, lo que no sería bien tolerado por los enfermos debido a los efectos secundarios (202). Para evaluar el beneficio de la inhibición de NFkB sobre la atrofia muscular, Wyke et al. han empleado curcumina y resveratrol como agentes inhibidores de NFkB. Ambos agentes son capaces de abolir completamente la degradación de proteínas inducida en los miotubulos murinos por el PIF, y además atenúan el incremento en la expresión de la via proteolítica ubiquitina/proteosoma inducida por PIF (203). Debido a la baja disponibillidad de la curcumina, sólo el resveratrol, una fitoalexina encontrada en el vino tinto, fue efectivo en la prevención de la pérdida de peso y de la degradación de la proteína muscular en el roedor con tumores, y fue capaz de producir una reducción significativa en la actividad de unión de NFkB al ADN. Kuroda et al. (204) investigó el efecto farmacológico de la inhibición con dehidroximetilepoxiquinomicina (DHMEQ) en ratones con tumores JCA-1, y observaron una significativa inhibición de la producción de IL-6 y prevención del desarrollo de la caquexia. Estos resultados sugieren que los agentes que inhiben la translocación nuclear de NFkB podrían ser útiles en la caquexia del cáncer. Perfusión cíclica plasmática. La substancia inductora de anemia (AIS, “anemia inducing substance”) aislada de pacientes con carcinomas de ovario inhibe la producción de eritrocitos, e incrementan la fragilidad de membrana y suprimen la función inmunitaria. AIS posee actividad lipolítica. Las resinas de carbón vegetal absorben AIS. Los roedores con carcinomas implantados VXZ muestran una mayor supervivencia cuando el plasma se perfunde de manera cíclica con carbón vegetal. En enfermas con cáncer de ovario, la actividad lipolítica del plasma disminuye en un 39% tras la incubación del plasma en carbón vegetal. Los niveles plasmáticos de IL-1A, IL-1B, IFN-gamma, LIF, TNF-alfa e IL-6 no se modifican (39). Sin embargo, AIS en el plasma de las enfermas puede ser absorbido en un 98% por el carbón vegetal no cubierto. En teoría, la perfusión cíclica plasmática podría disminuir la lipólisis y mejorar le pérdida de peso en cáncer avanzado (205). 118 Discusión Cadenas ramificadas de aminoácidos (“Branched-chain amino acids”, BCAA). Son proteínas disponibles para la síntesis proteica y la gluconeogénesis. La administración de aminoácidos en teoría puede servir como un aporte de substratos para el metabolismo muscular y la neogluconeogénesis, que evitaría o preservaría el uso de las proteínas del paciente. BCCA (leucina, isoleucina y valina) se ha administrado con el objetivo de mejorar el balance nitrogenado. La nutrición parenteral total enriquecida con BCAA mejora la cinética de las proteínas y la síntesis de albúmina en enfermos de cáncer avanzado. Los suplementos orales de BCAA disminuyen la severidad de la anorexia en cáncer (68). Es conocido que los niveles aumentados de triptófano en plasma pueden conducir a un aumento del triptófano, precursor de la serotonina, en el líquido cefalorraquídeo, y a un aumento de la síntesis de serotonina en los pacientes con cáncer (206). BCAA y el triptófano compiten por el mismo sistema de transporte en la barrera hematoencefálica, por lo que BCCA podrían reducir el transporte de triptófano en el sistema nervioso central, reduciendo los niveles de serotonina en el hipotálamo, y por tanto reduciendo la anorexia-caquexia (39, 177). En la tabla 28 se recogen potenciales tratamientos a valorar en futuros ensayos clínicos en los que BCCA podrían tener interés terapéutico. Glutamina. La glutamina es consumida por las células tumorales, lo que resulta en un descenso de los niveles y en una disminución de la inmunocompetencia e integridad de las mucosas (39, 177). Sin embargo, se sabe que los suplementos con glutamina pueden aumentar la división celular tumoral. Se conoce también que los metabolitos de la lipooxigenasa estimulan el crecimiento tumoral a través de la inhibición de la apoptosis. Además, algunos ácidos grasos son substrato para la lipooxigenasa y podrían incrementar el crecimiento tumoral mediante la prevención de la apoptosis. Por lo tanto, la prescripción de los suplementos de glutamina y de lípidos debe hacerse con mucha precaución (39). Tratamientos antitumorales (UFT). La fluoropirimidina oral tegafur- uracilo (UFT) prolonga la supervivencia y mejora la caquexia tumoral en 119 Discusión modelos de roedores con tumor colon-26. UFT disminuye los niveles de IL-6 y de la prostaglandina E2 (207). La actividad antitumoral de la 5’deoxy 5- fluorouridina parece ser independiente de su acción antiproliferativa (177, 207). Aunque se ha observado inhibición concomitante del crecimiento tumoral en estos modelos, esta observación no es suficiente para explicar la preservación del peso. UFT fue capaz de revertir la pérdida progresiva de peso, la hipoglucemia y la producción aumentada de proteínas de fase aguda, sin cambios en el tamaño tumoral o incluso en presencia de cierto crecimiento tumoral (208). Ensayos de quimioterapia en cáncer avanzado de pulmón han mejorado el apetito, la astenia y la calidad de vida sin objetivarse una remisión tumoral cuando se compara con el mejor tratamiento de soporte (209). Las tasas de respuesta, por tanto, podrían infraestimar el beneficio clínico de la quimioterapia (209). Otros potenciales tratamientos de la anorexia/caquexia en cáncer son el cannabinoide anademida (210), el Ponalrestat, activador de la actividad enzimatica lipoproteín lipasa (211), el agonista A del receptor de la IL-1 (212) o la IL-15 (213), pero no han sido testados aún en la clínica, ni comparados o asociados con acetato de megestrol. Tabla 28. Posibles tratamientos (combinados o como agentes únicos) para la anorexia/caquexia para evaluar en ensayos clínicos futuros (*) EPA + Talidomida EPA + Talidomida + BCAA Melatonina + EPA + Talidomida Acetato de megestrol + Melatonina Acetato de megestrol + Talidomida ATP + Talidomida ATP + Talidomida + EPA Melatonina + BCCA Acetato de megestrol + NSAID Acetato de megestrol + NSAID + EPA 120 Discusión (*) Tomado y adaptado de Mellar P. Davis. New drugs for the anorexia-cachexia syndrome. Current Oncology Reports 2002; 4:264-274. 121 Conclusiones Conclusiones 122 Conclusiones CONCLUSIONES 1. La población de pacientes en cuanto a subtipo tumoral incluido en nuestro estudio es similar a la de la mayoría de los estudios llevados a cabo con acetato de megestrol en la anorexia-caquexia asociada a cáncer. 2. En nuestro estudio, 960 mg. /día de acetato de megestrol no fueron superiores en cuanto a la ganancia de peso, estímulo del apetito o ingesta calórica con respecto a la dosis de 480 mg. / día, si bien ambas dosis fueron superiores a placebo. Este hallazgo es similar a otros estudios de la literatura, en los cuales no se ha podido establecer una clara ventaja para las dosis más altas. Así, los meta-análisis efectuados hasta ahora no han puesto de manifiesto diferencias substanciales entre las dosis de 400-480 mg. /día frente a dosis iguales o superiores a 800 mg. /día, o entre dosis inferiores o superiores a 800 mg. /día. 3. En el presente estudio no se ha observado un impacto neto de la terapia con acetato de megestrol sobre la calidad de vida. Este hallazgo es concordante con los estudios publicados hasta ahora, en los que no se ha podido establecer un beneficio del acetato de megestrol sobre la calidad de vida, por lo que no debe recomendarse su uso en base al objetivo de mejorar la calidad de vida global. 4. El efecto placebo sobre el apetito, observado en nuestro estudio en la evaluación de las escalas analógicas visuales, es también un hallazgo similar encontrado en otros estudios con acetato de megestrol en la anorexia- caquexia cancerosa. Este hallazgo ha de ser tenido en cuenta para investigaciones futuras y enfatiza la necesidad del diseño con ensayos clínicos con grupo control en este campo. 5. La elevada tasa de pérdida de enfermos observada en nuestro estudio es similar a la observada en la mayoría de los estudios de la literatura. 123 Conclusiones Este dato ha de ser tenido en cuenta en los diseños de futuros estudios de investigación clínica. 6. La toxicidad observada en nuestro estudio se ajusta a lo que podría esperarse, confirmando otras observaciones en la literatura de que el acetato de megestrol se asocia a un perfil bajo de toxicidad. No obstante, se debe tener en cuenta que el acetato de megestrol puede tener efectos secundarios, como la trombosis venosa, edema periférico, impotencia en varones o insuficiencia suprarrenal. Con relación al edema, aunque referido como un efecto secundario asociado al uso de acetato de megestrol, el edema no fue significativamente más frecuente ni más pronunciado en los enfermos que recibieron acetato de megestrol respecto al placebo en nuestro estudio. 7. Acetato de megestrol, además de haber sido estudiado de manera extensa, ha sido comparado con otros agentes u estrategias farmacológicas. De los datos del presente estudio y del análisis de la literatura con el uso de acetato de megestrol se desprende que actualmente el tratamiento con acetato de megestrol es la mejor opción para el tratamiento de la anorexia/caquexia en cáncer. 8. Están justificadas futuras investigaciones con este fármaco ya que aún están por definir aspectos importantes con este tratamiento, como la dosis idónea, que no ha podido ser establecida, el momento más adecuado para el inicio del tratamiento o la duración del mismo. El conocimiento progresivo de los mecanismos moleculares y celulares que conducen a la caquexia en cáncer, que ha avanzado de una manera muy importante en los últimos 10 años, dirigirá el futuro desarrollo de estrategias terapéuticas más efectivas en este ámbito. 124 Bibliografía Bibliografía 125 Bibliografía BIBLIOGRAFIA 1. Dewys WD, et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Am J Med 1980; 69:491-497. 2. Plata-Salaman CR. 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PATOFISIOLOGIA DE LA CAQUEXIA Anormalidades bioquímicas y metabólicas en la caquexia tumoral Avances recientes en el conocimiento bioquímico del síndrome de anorexia-caquexia en cáncer. Mediadores de la caquexia. Citoquinas Catabolismo proteico Papel de la leptina en la anorexia-caquexia. Ghrelin Colecistoquinina. Modelo de la anorexia-caquexia basado en la regulación de hormonas y neuropéptidos. IMPLICACIONES PSICOLOGICAS Y SOCIALES DE LA ANOREXIA-CAQUEXIA. ACETATO DE MEGESTROL HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO. MATERIAL Y METODOS Criterios de evaluación de eficacia. Evaluación de la tolerancia. Criterios para retirar un paciente del estudio. Proceso de randomización. Tratamiento. Duración del tratamiento. Inventario de las unidades del medicamento. Parámetros clínicos y de laboratorio. Evaluación de seguimiento. Ingesta calórica. Análisis estadístico RESULTADOS Duración del tratamiento. Ingesta calórica. Apetito, peso y otras características clínicas y de laboratorio. Análisis del estudio de calidad de vida. Análisis estadísticos estratificados y de regresión multivariante. Edema Toxicidad DISCUSION El problema de la dosis idónea de acetato de megestrol en la anorexia-caquexia en cáncer. Poblaciones estudiadas, duración del tratamiento y pérdida de pacientes. Calidad de vida Acetato de megestrol en el tratamiento de la anorexia-caquexia y supervivencia Toxicidad Duración óptima del tratamiento con acetato de megestrol, momento de inicio del tratamiento y nuevas formulaciones. Investigación translacional en anorexia-caquexia Otras estrategias farmacológicas para el tratamiento de la anorexia caquexia. Comparación con acetato de megestrol. Estimulantes del apetito Agentes anticatabólicos Agentes con actividad anticitoquinas Agentes procinéticos. Agentes anabolizantes. Agentes misceláneos. CONCLUSIONES BIBLIOGRAFIA