UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Francisco Javier Moreno Moraga DIRECTOR: Vicente Gilsanz García Madrid, 2015 © Francisco Javier Moreno Moraga, 1982 Estudio clínico y analítico de la encefalopatía pancreática ·+-:;;.:.. ;, . Francisco Javier Moreno ~toraga ESTUDIO CLINICO Y ANAT.ITICO DE LA ENCEFALOPATIA PANCREATICA Departamento oe Medicinn Interna Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid 1983 . : .... ~ - - } . ~ . ·' . '!""""": · . .-.'i :~ ~ ; ',',iJ~f~:;; }; Colecci6n Tesis Doctorales. N~ 170/83 ~ Francisco Javier Moreno Moraga Edita e imprime la Editorial de la Universidad Complutense de Madrid. SerYicio de Reprograf!a Noviciado, 3 Madrid-8 Madrid, 1983 Xerox 9200 XB 480 Dep6sito Legal: M-23185-1983 ESTUDIO CLINICO Y ANALJTICO DE LA "ENCEFALOPATIA PANCREAT!CA" Tesis reolizada por: Fco. Javier MORENO .HORAGA dirigid.a par: Prof. Dr. D. Vicente GILSANZ j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j HOSPITAL CLINICO DE SAN CARLOS P'ACULTAD Dlt .. ltDICINA ~AOAIO • 3 D. VICENTE GILSANZ GARCIA, CATEDRATICO DE PATOLOGIA Y CLINICA MEDICA, DE LA FACULTAD DE r"1EDIGHiA DE LA UITI­ VERSIDAD COMPLUTENSE Certifico: Que D. FRANCISCO JAVIER MOREt!O MORAGA ha rea-========= lizado los trabajos clinicos y experimen- tales reflejados en la presente Tesis Doc- total titulada "ESTUDIO CLINICO Y ANALITICO DE LA ENCEFALOPATIA PANCREATICA", bajo mi direccion, en la Catedra I de Patologia y Cl1nica M6dica del Hospital Clinico de San Carlos de la Facultad de Medicina de la Universidad Cornplutense y en la Universitat Klinik Eppendorf de Harnburgo. Y considero dicha Tesis adecuada para optar al Grado de Doctor. Madrid, veinti tres ~e marzo de mil no·.recientos ochen- ta y dos. III A Dagmar PRO LOGO v Esta Tesis es e~ resultado de mas de cinco anos de tr~bajo personal, pero como todo trabajo de investigaci6n es tambien fruto de la colaboracion de varias personas. Su reali­ zacion no hubiera sido posible sin la desinteresada e ines­ timable cooperacion de nQ~erosos medicos, enfermeras y au­ xiliares del HOSPITAL CLINICO y de la UNIVERSITATS KLHHK EPPENDORF. No siendo posible citarlos individualmente, agra­ dezco colectivamente a todos que colaboraron a la realizacion del estudio prospective de la "Encefalopatia Pancreatica". Quiero hacer constar el agradecimiento a mi maestro el Prof. V. GILSANZ, quien nos encomendo en 1976 la inicia­ cion de una investigacion sobre la encefalopat1a pancreatica, animandome posteriormente a la realizacion de la tesis doc­ toral sobre dicho tema. Sin la inspiraci6n, direccion y estimulo constante del Prof. V. GILSANZ, no hubiera sido posible llevar a cabo este trabajo. Tambien es mi deseo resaltar la extraordinaria inspiracion del Prof. R.V. ESTRADA, quien intuyo la reper­ cusion enzimatica en el liquido cefalorraquideo en los enfer­ mos con encefalopatia pancreatica. Su acicate y voluntad fue­ ron los principales impulsores en los mo~entos iniciales de este trabajo, en los que el desanimo y dificultades fueron muy importantes. La finalizacion del estudio solo fue posible merced l.fi a la colaboracion y apoyo del Prof. NULLER-\HELAND, .jefe del departamento de Gastroenterologia de la Universitats Klinik Eppendorf de Hamburgo. El ,junto al Prof. THIELE, me brindaron la oportunidad de poder determinar isoenzimas en el suero y liquido cefalorraquideo de nuestra casuistica. A ellos y a todo su magnifico equipo les quiero expresar mi agradecimien­ to. Debo tambien agradecer los consejos y las experien­ cias acumuladas por el Dr. PEREZ DE OTEYZA, en su tesis docto­ ral, que en gran parte me han servido de guia en la realizacion de este trabajo. Logicamente, mi agradecimiento se hace extensive a todos medicos del Servicio del Prof. V. Gilsanz. Todos ellos contribuyeron de forma importante a la conclusion de nuestro estudio. En especial al Dr. ENRIQUEZ DE SALAMANCA, que nos ayudo mucho en la valoracion final de los resultado's. La valiosa ayuda del Servicio de Urgencia del Hospital Clinico, debe tambien ser agradecida. Igualmente fue imprescindible y muy valiosa la ayuda del Laboratorio de Urgencia sin el cu~l no hubiera sido posible el control bioquimico de los enfermos estudiados. La colaboracion de los Dresa OBESO y HARTIN fue imprescindible en es-:,.e traba.jo. VII Los tres primer~s anos de nuestro estudio, se acom­ panaron de una beca del Ministerio de Educacion, para la F0ill1ACION DE PERSONAL I~WESTIGADOR. Sin ella probablemente no hubiera sido posible la dedicacion precisa. Finalmente, quiero resaltar el constante aliento de mi mujer; su carino, comprension y sacrificio durante tan largo periodo impidieron que renunciara a concluir la tarea en los numerosos mementos de des~nimo • • INDICE POR CAPITULOS IX Prologo • • • • • • • Indice por capl.tulos Relaci6n tablas y figuras • Capitulo I; ANTECEDENTES Y OS.JETIVOS . . . Prim era Parte INTRODUCCION Capitulo II: Anatomta y estructura del pan ;... creas . . . . . Capitulo III: Fisiologia de la secrecion pan- creatica • . . . . . . . . . . Capitulo IV: BioSluimica de los enzimas pan- creaticos . . . . . . . Capitulo V: Etiopatogenia de la Pancreati- tis Aguda . . . . . . . . Capitulo VI: Clinic a de· la Pancreatitis Agu- da . . . . . . . . . . . . . . Capitulo VII: Diagnostico de la Pancreatitis Aguda . . . . . . . . . . . . Capitulo VIII: Complicaciones, pronostico y mortalidad de la Pancreatitis Aguda . . . . . . . . . . . . Capitulo IX: Tratamiento de la Pancreatitis Aguda • • • • • • • • • • Capitulo X: "E N C E F A L 0 P A T I A P A N C R E A T I C A" • • Segunda Parte Capitulo XI: MATERIAL Y f1ETODOS . . . Capitulo XII: RESULTADOS . . . . . . Capitulo XIII: DISCUSIO.N Y CONENTAHIOS . Capitulo XIV: CONCLUSIONES . Capitulo XV: BIBLIOGRAFIA . 0 . . . . . . . . . . . IV VIII XI 1 11 24 43 66 117 144 190 224 251 279 427 516 522 RELACION: TABLASJ GRAFICAS Y FIG. XI Primera Parte: Tabla I II Control de la secrecion Cromatografia de columna de la lipasa III Causas predisponentes y desencadena~tes de la Pancreatitis aguda IV Variaciones geograficas de los principales factores etiologicos V Valores del test de la secretina en 1824 sujetos normales VI Valores del test de la secretina en la pancreatitis VII Valores del test de la secretina en el Pag. 42 65 88 90 165 166 cancer pancreatico 167 VIII: Incidencia de alteraciones pleuropulmonares 173 IX Principales complicaciones de la pancreatitis aguda X Signos Precoces de gravedad en la pancreatitis aguda Segunda Parte: Tabla 1 Descripcio:o de las series ("Randomizacion") 2 Descripcion de las series ("Randomizacion") 3 Resumen de la descripcion general de las series 4 Factores etiologicos - serie "A" 5 Factores etiolo'?;icos - serie "B" 192 223 310 311 312 313 314 XII P;:.g. Tabla 6 Resumen fact ore$ etiol6gicos 315 7 Rasgos clinicos (sintomas). Serie "A" 31S 8 Rasgos clinicos (sintomas). Serie "Bn 317 9 Rasgos clinicos (signos). Serie II All 318 10: Rasgos clinicos (signos). Serie "Bn 319 11: Resumen de los rasgos clinicos ~>20 12: Exploraciones complementarias. Serie II All 32E 13: Exploraciones complementarias. Serie "B" 327 14: Exploraciones complementarias. Serie "A" 328 15: Exploraciones complementarias. Serie "B" 329 16: Exploraciones complementarias. Serie ''A" 330 17: Exploraciones complementarias. Serie "B" 331 18: Exploraciones complementarias. Serie "A" 332 19: Exploraciones complementarias. Serie "B" 333 20: Resumen exploraciones complementarias 3)L~ 21: Resumen exploraciones complementarias 335 22: Resumen exploraciones complementarias 336 23: Hallazgos electrocardiograficos. Serie "A" 341 24: Hallazgos electrocardiograficos. Serie "B" 3'-~2 25: Resumen alteraciones electrocardiograficas 343 25b: Resu.rnen alteraciones electrocardiograficas 34-l!. 26: Hallazgos en la radiografia de torax. Serie A 3LL5 27: Hallazgos en la radiografia de torax. Serie 3 34-E 28: Resumen hallazgos radiografia t6r'3.x 347 29: Radiografia simple abdomen.Serie "A" 348 30: Radiografia simole abdomen.Serie "B" 30.9 31: Resumen hallazgos radiografia si:nple de abdomen 350 XIII ·Fag. Tabla 32: Exploraci6n radiografica vias biliares. Serie A351 33: Exploracion radiografica vias biliares.Serie B 352 34: Resumen exploracion radiografica vias biliares 353 35: Exploracion gastroduodenal. Serie "A" 354 36: Exploracion gastroduodenal. Serie "B" 355 37: Resumen de la exploraci6n gastroduodenal 356 38: Ultrasonografia abdominal Serie "A" 357 39: Ultrasonografia abdominal Serie "B" 358 40: Resumen hallazgos ultrasonograficos 359 41: TAO abdominal. Serie "A" . 360 42: TAO abdominal. Serie "B" 361 43: Resumen hallazgos TAO abdominal 362 44: Alteraciones anallticas graves. Serie "A" 370 45: Alteraciones analiticas graves. Serie "B" 371 46: Alteraciones evolutivas graves. Serie "A" 373 47: Alteraciones evolutivas graves. Serie "B" 374 48: Valoraci6n global de la gravedad. Serie "A" 3.75 48b:Valoraci6n global de la gravedad. Serie "B" 376 48t:Distribucion de los grupos segun la gravedad 377 . 49: Tratamiento empleado 378 50: Hortalidad en ambas series 379 51: Descripci6n de las causas de muerte 380 52: Oaracteristicas clinicas de la encefalopaf.ia pancreatica 388 53: Alteraciones del electroencefalograma 38? 5L~: Caracteristicas grupo control. Serie "O" 390 55: Caracteristicas grupo control. Serie "O" 391 XIV Pag. Tabla 56: Caracteristicas grupo miscelaneo. Serie "D" 392 57: Lipasa en sangre. Serie "A" 393 58: Lipasa en sangre. Serie-"B" 394 59: Lipasa en san~re. Serie "C" 395 60: Lipasa en sangre. Serie "D" 396 61: Resumen de la lipas~ en sangre en las 4 series 397 62: Lipasa en L.C.R. Serie ''A" 398 63: Lipasa en L.C.R. Serie "B" 399 64: Lipasa en L.C.R. Serie "C" 400 • 65: Lipasa en L.C.R. Serie "D" '+01 66: Resumen de la lipasa en L.C.R. en las 4 series U02 67: Lipasa L.C.R. 12° dia. Serie "A" 403 68: Lipasa L.C.R. 12° dia. Serie "B" 404 69: Lipasa L.C.R. 28 determinacion 405 70: Correlacion lineal lipasa·sangre- L.C.R. 406 71: Isolipasa pancreatica. Serie "A" 407 72: Isolipasa pancreatica. Serie "B" l.l.Q8 73: Isolipasa pancreatica. Serie "C" 409 74: Resumen cifras de isolipasa en suero y L.C.R. 410 75: Valoracion estadistica de los resultados 417 76: Valoracion estadistica de los resultados 418 77: Valoracion estadistica de los resultados 419 78: Valoracion estadistica de los resultados 420 79: Valoracion estadistica de los resultados l.l.21 80: Valoracion estadistica de los resultados 422 81: Cifras de lipasa de ehfermos con encefalopatia pancreAtica (Serie "B") en comparacion con los otros grupos (Serie "A" - Serie "B") 423 XV Tabla 82: Cifras de lipasa de enfer~os con encefalopatia pancre&tica (Serie "B") en comparaci6n con los Fag. otros grupos (Serie "C" - Serie "B") 42'-~ 83: Cifras de lipasa de enfermos con encefalopatia pancre6tica (Serie "B") en comparacion con los otros grupos (Serie "D" - Serie "B") 84: Comparaci6n de lipasa en pacientes con pancrea­ titis sin encefalopatia (Serie "A") con los otros grupos control 425 426 XVI Fag. Fig. 1 Ed ad 4-3'+ 2 Sexo l~35 3 Etiologta 436 4 Diagnostic a etiologic a 437 5 Temperatura 44-1 6 Tension arterial 443 7 Hematocrito l~49 8 Leucocitos 447 9 Amilasemia 445 10: Calcic 458 11: Bicarbonate 45'+ 12: Potasio ll56 13: Glucosa 1+51 14: Radiografia posteroanterior de torax 463 15: Gastroduodenal 1+69 16: Colecistografia 4-67 17: Ecografia abdominal 1+71 18: Ecografia abdominal 1+72 19: Exogra.fia abdominal 473 20: Ecografia abdominal 1+74 21: TAG abdominal 1+75 22: TAC abdominal 476 23: TAC abdominal 477 24: TAC abdominal ll78 2c:;· __,. Gravedad media L~83 26: Gravedad 48ll. 27: Hortalidad 487 XVII Pag. Fig. 28: Cur so encefalopatia 4-97 29: Sintomas encefalop~tia 498 30: Lipasa en sangre y en L.C.R. 504 31: Evolucion Lipasa L.C.R. 505 32: Valor diagnostico lipasa en L.C.R. 515 33: Isolipasa sangre 510 34-: Isolipasa en L.C.R. 511 35: Gravedad: Analitica 488 36: Gravedad: Evolucion 4-89 CAPITULO I Antecedentes y Oqjefivos 2 Las pancreatitis han acaparado el inter~s de los cirujanos e internistas de ultima centuria. La evoluci6n de su conocimiento ha constitutdo uno de los capttulos m~s espectacu­ lares de la medicina actual. Probablemente, la explosi6n a que hemos asistido se deba al dramatismo del cuadro cltnico, a las numerosas complicaciones a que da lugar y a la eficacia de las . modernas medidas diagn6sticas y terapeuticas. El p~ncreas fue la ultima viscera abdominal que se describi6 histol6gicamente por Langerans. Hasta esta fecha, el papel digestivo de esta gl~ndula no ha estado debidamente con­ siderado por fisi6logos y cltnicos antiguos. Posteriormente a las primeras descripciones cltnicas ( 64), se despierta una gran inquietud en el ~mbito m~dico. Las caractertsticas cltni­ cas de enfermedad abdominal grave, con un gran componente de dolor y muchas veces, una evoluci6n fulminante,junto con el desarrollo de la cirugta, permite disponer desde 1930-1950 de numerosas descripciones, desde el mismo campo operatorio, en cuanto a los hallazgos macroscopicos observados. Con este avance, las pancreatitis agudas conquistan un lugar destacado en los tratados de medicina, pero se tro­ pieza, en ellas, con la importante dificultad de medios in­ equtvocos de diagn6stico. En este punto, tiene gran tras­ cendencia el conocimiento de la fisiologta de los enzimas pancre~ticos, que junto a la posibilidad de su dosificaci6n mejoran las perspectivas de confirmaci6n diagn6stica de la entidad. No obstante, el diagn5stico de la pancreatitis aguda es fundamentalmente cl1nico, a6n cuando no existe en ella ningfrn rasgo patognom6nico a la vez constante. No es un diagn6stico de laboratorio, pero no puede dejar de reconocerse el importantfsimo papel que desempenan las determinaciones enzimlticas como apoyo a la sospecha cl1~ica. De hecho el diagn5stico de la pancreatitis aguda depende habitualmente del hallazgo de una amilasa s~rica elevada en un enfermo con dolor abdominal alto, v6mitos, fiebre, taquicardia y leu- cocitosis (357). A pesar del importante cuerpo de conocimientos actuales en patolog1a pancreltica, existen numerosos inter­ rogantes sobre los mecanismos patog~nicos de este proceso, sobre la incidencia relativa de algunos de los rasgos cl1nicos mls llamativos y su fisiopatolog1a. Indudablemente, se trata de un proceso de autodigesti5n en el que el plncreas, y en ocasiones las estructuras vecinas, resultan destru1das por los enzimas pancrelticos. El ~ecanismo exacto que desencadena este proceso contin~a sin estar aclarado completamente, pero sabemos que puede ser provocado por causas m6ltiples. Las variadas etio­ log1as de la pancreatitis inciden ademls sobre la posterior evoluci6n de la enfermedad (269, 44 ). Por otra parte, no existe en la actualidad un criterio uniforme sobre c6al es el tratamiento farmacol6gico mls adecuado en la pancreatitis ( 1 ). Podemos separar en • dos grupos los flrmacos propuestos: antisecretores e inhibidores enzim~ticos. Los primeros intentan provocar el reposo de la gl~dula frenando la secrecion pancre~tica exocrina. Por el contrario, los f~rmacos del segundo grupo se adrninistran con el fin de inactivar o inhibir los fermentos pancre~ticos vertidos fuera de la gl~ndula ( '+3 ) • A nivel de experirnenta~ion. animal est~ dernostrada la eficacia de los dos sistemas. Pero en lo relativo a su aplicacion cl1nica existe una gran dis­ paridad en los resultados, cualquiera que sea el f~rmaco ensayado. Esta controversia se refleja en las numerosas publicaciones de la literatura mundial, as1, pueden encontrarse trabajos de ensayo cl1nico con resultados en pro o en contra de cada uno de los productos empleados ( 72 ..358 ..377 ) • Todo esto provoca una inseguridad terapeutica y un dilema para el cl1nico preocupado por el manejo de los enfermos con pancreati­ tis, lo cual motiva posturas diferentes (103 , 35'(). Adem~s de las caracter1sticas mencionadas, la pan­ creatitis tiene otras peculiaridades: se trata de un proceso cuya evolucion natural tiene rasgos caprichosos e imprevisibles (350). En efecto, el enfermo que inicialmente padec1a una pan­ creatitis de car~cter leve aparentemente, puede de forma brusca agravarse y morir en el curso de pocas horas. En cambio, no es raro encontrar pacientes que tras ingresar en el hospital con un cuadro espectacular mejoran con rapidez, a veces incluso durante el periodo de tregua en que se barajan los posibles diagnosticos difere~iales y·aUn nose ha iniciado latera­ peutica. La siguiente cita textual de Trapnell (357), autor con gran experiencia en el t!-atamiento de las pancreatitis agudas, puede resultar sumamente aclaratoria de cuanto hemos mencionado: "La mortalidad de la pancreatitis aguda a(m es, en la crisis inicial, del 20%. Aparte de los cases con desen­ lace fatal, la enfermedad evoluciona de forma leve y benigna en aproximadamente la mitad de los _cases. El dolor espontlmeo y a la presion remiten por lo general con rapidez, si bien la desaparicion de este s1ntoma no indica necesar·iamente la desaparicion de la inflamacion subyacente. Complicaciones tales como un absceso o la formacion de pseudoquistes, hemateme~is o una oclusion duodenal, pueden desarrollarse posteriormente en aquellos enfermos cuya gl~ndula est~ profundamente lesionada. Debe subrayarse que una pancreatitis no solo puede confundirse con otros cuadros patologicos, sino que es impred~cib+e en su evolucion. As1, un dolor intense y totalmen­ te imposible de resistir puede desaparecer de forma dram~tica, y la gravedad de la crisis no ~s necesariamente una indicacion del desenlace que tendr~ lugar". Si la enfermedad pancre~tica en s1 misma presenta la gran complejidad que acabamos de exponer, no es de extranarnos la grave dificultad que plantean las complicaciones que de ella dimanan. La primera descripcion de enfermedad pancre~tica se debe a Friedrich en 1875 (131). La primera clasificacion de las pancreatitis a Fitz (125), en 1889. Como hemos visto a pesar de 100 anos de estudio cl1nico el confusionismo y los puntos 'sin sufic.iente aclaracion persisten. No es de extranar por tanto que complicaciones como la Encefalopat1a Pancreatica (EP), de confusa cl1nica, muy oscura patogenia y de inseguro diagnostico, permanezca.aUn·como uno de los cap1tulos menos aclarados de las enfermedades del pancreas. El concepto de EP se establece por vez primera en 1941, gracias a los trabajos de Rothermich y von Haam (297). Estos autores estudiaron 8 enfermos con pancreatitis grave que presentaron un s1ndrome neurops1quico muy variado, realizando descripcion anatomopatologica del cerebro en 5 de ellos. Vogel (369), en 1951, observo un paciente con pan­ creatitis y llamativo disturbio mental; encontro placas difusas de desmielinizacion en el enc~falo del cadaver. Este hallazgo le llevo a ~ntentar reproducir experimentalmente las mismas lesiones en el conejo mediante la administracion parenteral de lipasa. Los autores franceses en los anos 60 nos aportan numerosas observaciones cl1nicas e inician, por primera vez, un tratamiento con inhibidores enzimaticos, generalmente antitr1psicos, Poillel.L"'< (278), Gauthier (133), Brion(. 47). Schuster, en 1968, llama la atencion sobre la frecuente presentacion de la "psicosis pancreatica", consider­ andola con una incidencia mayor en sus cases, que otras complicaciones mas clasicas en el curso de las pancreatitis (322). 2. En los anos 70, se encuentran numerosas des­ cripciones clinicas de enfermos con sindrome neuropsiquico y pancreatitis, perc sin un clare objetivo crttico en su anlllisis etiopatogfmico, inculpllndose los numerosos transtornos hidroelectroliticos. Muy en boga estuvo eL ernbolismo graso cerebral. Estos autores sugieren que ~ste hecho, junto con alteraciones en la osrnolaridad y fen6menos de coagulaci6n intravascular diseminada, deben considerarse las vias patog~nicas m~s probables de la encefalopatta pancrelltica.(193) En la Clltedra de Patologta M~dica donde trabajamos, hay un espiritu tradicional, alentado por nuestro maestro -Prof. V. Gilsanz-, del estudio de las pancreatitis. De las muchas lagunas en nuestro conocimiento acutal de la enfermedad pancrelltica, quizlls la encefalopatia pancrelltica sea de las mlls acusadas, ya que no existe un m~todo clinico eficaz para su tipificaci6n y distinci6n de otros disturbios mentales frecuentes en estes enferrnos, como la abstenci6n alcoh6lica y, ~ltimamente, las psicosis relacionadas con la utilizaci6n terape~tica de los bloqueantes histaminicos de receptores H-2, (cimetidina). Adem~s, la etiopatogenia, el cuadro histol6gico y un intento razonable de tratamiento permanecen sin establecerse. Todas las razones que hemos expuesto justifican el inter~s por un estudio etiopatog~nico, clinico, diagn6stico, pron6stico y terape~tico de la encefalopatta pancrelltica. Con estos antecedentes nos propusimos un estudio que contribuyera al esclarecimiento de esta entidad, partiendo de la base del estudio clinico minucioso de los pacientes con pancreatitis aguda y EP, en los que inicialmente se valor6 el papel preponderante de los enzimas pancre~ticos, ya iniciado por Vogel 069), para a partir de estos resultados promover los estudios necesarios para aportar algunos datos al mejor conocimiento de esta entidad. En resumen, el prop6sito de esta t~sis es: 1.- Estudio clinico sistematizado de los trastornos neuro­ pstquicos en ei curso de las pancreatitis agudas, que permitan una correcta tipificacion del cuadro cltnico "primario", es decir, no como consecuencia de alguna de las alteraciones conocidas en el curso de las pan­ creatitis. 2.- Estimacion analitica de los enzimas pancre~ticos en el LCR de estos enfermos valorando la posibilidad de encon­ trar algiln elemento de valor diagnostico en presencia de encefalopat1a en el curso de las pancreatitis. 3.- Con los datos obtenidos esquematizar los mecanismos patog~nicos que se desprenden de nuestros hallazgos. Con el fin de comprender mejor los intrincados mecanismos de la fisiopatologta de los enzimas pancre~ticos, nos parecio conveniente revisar la literatura relativa al control de la secreci6n pancre~tica exocrina y a la activaci6n de los fer- mentos pancrelticos. Esta revisi6n figura como un capitulo mas de la introducci6n, junto a los dedicados a la etiopato­ genia, clinica, complicaciones y tratamiento de la pancrea- titis aguda. Primera parte Introduce ion ll . CAPITULO II. "Estructura del pancreas." 12 El pancreas fue uno de los ultimos 6rganos ab­ dominales en recibir atenci6n analitica de anatomistas, fisi6logos, clinicos y cirujanos (Clarke, Garrison, Major) (226). Inicialmente fue considerado como el 11 dedo hepatico11 , en el Talmud, escrito entre el 200 a.C. y el 200 d.C. Galeno fue quien le di6 su actual denominaci6n, ya que el pancreas servia de soporte y protecci6n a los vasos sangu1neos. Vesalio le consider6 como un anejo gastrico. Posteriormente hay poca informaci6n valorable hasta los trabajos de Wirsung, quien demostr6 los conductos pancreaticos en el hombre en 1642, y de Graaf, quien descubri6 la secreci6n pancreatica mediante una fistula en el pancreas del perro, en 1664. Casi 200 anos despu~s, Eberle en 1834, Purkinje y Pappenheim en 1836, y Valentin en 1844 (64 ), observaron la emulsificaci5n de la grasa, la actividad proteolitica y la digesti5n del almid5n, respectivamente, por el extracto de jugo pancreatico. Posteriormente, Claude Bernard prob6 la accion digestiva del jugo pancreatico sobre azucares, grasas y proteinas, utilizando las secreciones logradas mediante preparaciones de fistulas pancreaticas. Kuhne aislo la tripsina en introdujo el t~rmino de enzimas en 1876 (6u ), siguiendo sus investigaciones durante 10 anos. El concepto de enzima conduce rapidamente a la identificaci6n de la am~lasa y de la lipasa pancreaticas. En 1889, Chepovalnikoff (64 ), un alumno de Pavlov, descubri6 la enterokinasa en la mucosa intestinal, que es esencial para la activaci6n de los enzimas proteoliticos. Dolinsky, otro de los discipulos de Pavlov, estimul6 la secrecion pancreatica mediante la instilacion de acido dentro del duodeno, en 1895. Este hecho llevo a Bayliss y Starling al descubrimiento de la secretina, que result6 no ser un enzima, sino la primera hormona des- crita ( 64). El pancreas fue la ~ltima glandula descrita histo­ logicamente por Langherans, en 1869 ( 64). La enfermedad pan­ creatica, solo de forma rara. ha sido descrita antes de la centuria pasada. Friederich fue el autor de la primera des­ cripcion sistematica de las enferrnedades del pancreas, en 1875 (131). La clasificacion de las pancreatitis agudas por Fitz, en 1889 (125), sigue siendo clasica en la literatura actual. Aunque Fitz propuso el tratamiento quir~gico para las pan­ creatitis, la cirugia de las neoplasias del pancreas no se hizo popular hasta la d~cada de 19;D, a causa de un trabajo de Whipple y Brundchwig. Brunner habia extirpado el pancreas con ~xito en perros, en 1683 ( 64). Aunque es un organo pequeno (menos.de 110 gr.) el pancreas ha sido objeto de importante investigaci6n y controversia entre m~dicos y fisiologos. El rn~dico comprende el pancreas como: (1) glandula endocrina esencial para la vida (secrecion de insulina y glucagon de los islotes de Langherans); (2) una glandula exocrina aportando al intestine 14 bicarbonate y enzimas digestivos que son enenciales para la asimilacion de los alimentos; y (3) la presencia de un dolor­ imiento, debilitacion, pobremente interpretadas, pueden ser secundarias a una enfermedad pancre~tica ocasionalmente letal. El p~ncreas, se ha demostrado por los fisiologos a trav~s de los modelos cl~sicos de estudio, que tiene una amplia variedad de fenomenos secretorios, incluyendo: (1) la primera demos­ tracion de accion hormonal; (2) despu~s, un espectacular bioan~lisis mod~lico para el estudio de las interacciones hormona-hormona y el estudi~ de los receptores hormonales; y (3) un modelo para la sintesis y excrecion de proteinas. A pesar de su prominencia en la historia de la ciencia biologica, el p~ncreas continua dejando perplejos a cientificos y a m~dicos con sus complejidades. Las especulaciones sobre las funciones endocrinas descubiertas recientemente (secrecion de p~ptido pancre~tico y somostatina) est~ afro sin demostra­ cion; el control de la funcion exocrina normal afro no puede definirse con exactitud; y la pancreatitis permanece como una enfermedad no aclarada completamente. El p~ncreas es la segunda gl~ndula digestive accesoria y sigue en importancia al higado. Se trata de una gl~dula mixta, exocrina y endocrina, de forma alargada y que se extie~ a traves de la pared posterior del abdomen entre el duodeno y el bazo. La porci6n m~s importante de la masa glandular esta constitu1da por el tejido exocrino, responsable de segregar el jugo pancreatico en el duodeno. El tejido endocrino esta integrado por pequen1simos islotes esfericos y en conjunto representa s6lamente el 1% de la masa pancreatica (260), aunque su funci6n sea de extraordinaria importancia. Anatomia macrosc6pica: el pancreas en un 6rgano blando y de aspecto abollonado, con una gran cabeza, un cuerpo alargado·y una cola que disminuye gradualmente de volrnmen. La cabeza esta situada en la concavidad del duodeno, por debajo y dentro de ella sale el proceso uncinado que pasa por detras de los vasos mesentericos superiores. El cuerpo se extiene hacia la izquierda desde la parte superior de la cabeza, cruzando por delante de la columna vertebral y por encima del rinon izquierdo. A la altura de este ultimo, la cola se dirije hacia delante por dentro del ligamento lienorrenal, terminando a nivel del hilio del bazo. La cabeza y el cuerpo del pancreas son retro- peritoneales y estan directamente relacionadas por su cara posterior con estructuras importantes. Asi, la cabeza pan­ creatica reposa sobre el coledoco y la vena cava inferior, mientras que el cuello lo hace sobre el origen de la vena porta. El cuerpo se sit6a sobre la aorta y la suprarrenal, vena renal y rinon izquierdo. La vena espl~nica es tambi~n una relacion posterior del cuerpo del pancreas, mientras que la tortuosa arteria esplenica discurre a lo largo de· su borde superior. La cola esta rodeada por peritoneo ya que se encuentra en el ligamento lienorrenal. Como el pancreas es retroperitoneal su cara anterior se encuentra cubierta por peritoneo, pero la ra!z del meso­ colon transverse esta insertada horizontalmente a lo largo del borde anterior. Por encima de este borde el pancreas se relaciona con la transcavidad de los epiplones y el estomago, mientras que por debajo lo hace con el saco mayor del peritoneo, intestine delgado y mesocolon; cuando este ultimo es poco pro­ fundo la relacion se hace con el colon transverse. A lo largo de la glandula se encuentra el conducto de Wirsung o conducto pancreatico principal, que comienza a nivel de la cola y discurre hacia la cabeza, recibiendo a lo largo de su trayecto la desembocadura en oblicuo de los conduc­ tos interlobulares. Al llegar a la cabeza, el conducto pan­ creatico principal gir~ primero en sentido caudal, para dirigir­ se luego hacia la derecha y unirse con el coledoco en la ampolla de Vater. En la mayor parte de los casos la porcion de la cabeza tiene un drenaje independiente, merced al conducto pancre~tico accesorio o de Santorini. Este ultimo discurre horizontalmente y desemboca en el duoderio a un nivel m~s proximal que la ampolla de Vater. Estructura microscopica: el pancreas exocrine es una glandula tubuloacinosa compuesta, rodeada por una c~psula fibrosa muy fina, de la que parten hacia el interior unos tabiques que dividen el organa en lobulillos. Cada lobulillo est~ constituido por numerosos acinis, cada uno de los cuales drena a traves de un conducto (conducto intercalar). Las celulas acinosas son el mejor ejemplQ de celulas serosas secretoras de enzimas, como veremos mas adelante, encontrandose agrupadas alrededor de la luz en la que vierten sus granules secretorios. La luz se encuentra ocupada frecuente­ mente por una o.m~s celulas de citoplasma clare. Estas celulas centroacinosas son celulas epiteliales planas que pertenecen al comienzo del conducto intercalar pero se invaginan parcial­ mente en la luz acinar. La union de varies conductos intercalares da origen a los conductos intralobulillares, que recorren los tabiques junto a los vases y nervios. Los conductos ~nterlobulillares mayores desembocan en el conducto pancreatico principal en forma obl1cua, semejando las espinas de un pescado. El epitelio d~ los conductos aumenta de altura a medida que el calibre de estes se hace mayor, de forma que en el conducto principal existe ya un epitelio cil1ndrico alto con pocas gl~ndulas mucosas (260). La celula pancre~tica: pertenece al tipo de celulas de secrecion serosa zimogena. llamadas as1 por pro­ ducir una secrecion proteica rica en enzimas. En estado de repose la celula pancre~tica presenta una polarizacion t1pica de sus componentes, que es visiple con el microscopic optico. As1, en la base de la celula se encuentran el nucleo, la sustancia basofila compuesta por ribonucleoproteinas y las mitocondrias, estas ultimas orientadas seglin el eje vertical de la celula. La region apical de la celula, o porcion excretora, est~ ocupada por gr~nulos refringentes que tienen una concentracion elevada de prote1nas. Entre el nucleo y los gr~nulos de zimogeno, el la region supranuclear, se encuentra el complejo de Golgi con aspecto reticular. Con el microscopic electronico se observa en la region basal el reticule endoplasmico, muy desarrollado y provisto de grandes cisternas, las cuales se orientan de forma paralela al eje de la celula. Estas cisternas est~n recubiertas de ribosomas adheridos a la membrana junto a otros que se encuentran libres en la matriz citopl~smica. La region supranuclear contiene las cisternas y vesiculas del complejo de Golgi con su caracteristica falta de ribosomas. Algunas de las vesiculas m~s grandes, llamadas vacuolas condensantes, poseen un contenido claro que por condensacion progresiva se transforma en gr~nulos de zimogeno a nivel de la region apical de la c~lula. Cada uno de estos gr~nulos est~ rodeado de una membrana proporcionada por ol complejo de Golgi. Tras la inyeccion de pilocarpina al animal, se produce una licuacion de lps gr~nulos de zimogeno y una r~pida expulsion de su contenido. Posteriormente las c~lulas pancre~ticas elaboran nuevos gr~nulos de secrecion que se acumulan en el polo apical·. Al cabo de varias horas las c~­ lulas han recuperado el mismo aspecto que tenian al principia del ciclo. Durante este proceso se produce una hipertrofia del complejo de Golgi, v~lvi~ndose intensamente osmiofilo, mientras que disminuye el contenido de ~cido ribonucleico de la sustancia basofila ( 87 ) • Significado de los gr~nulos de Zimogeno: ya desde 1883 se considero por Heidenhain que los gr~nulos observados en la mayoria de los c~lulas glandulares representaban el producto de secrecion. En los 6ltimos anos se pudo confirmar, gracias a los estudios de Palade en 1963 ( 158), la correlacion directa entre los granules de zimogeno y el contenido enzimatico del p~ncreas. Para ello fu~ precise el empleo de m~todos de fraccionamiento celular y el ex~men con microscopic electronico, de este modo se aislaron fracciones homogenizadas de gr~nulos de zimogeno con un contenido en proteina del 94%. Mediante estudios .cromatograficos se aislaron en el lisado de estos granules los siguientes enzirnas:tripsinogeno, quimotripsinogeno A, ribonucleasa, amilasa, quimotripsinogeno B, procarboxipeptidasa B. La identidad entre la composicion enzimatica de los granules de zimogeno a la del jugo pancreatico, proporciona la prueba m~s irrefutable de que estos granules representan los productos de la secrecion pancreatica exocrina ( 87 ) • Ultraestructura de la secreci6n pancreatica: La observacion mediante microscopia electronica del proceso secretor de la c~lula pancreatica, perrnitio confirmar la existencia de una relacion funcional entre el ret1culo endo- plasrnico (RE) y el complejo de Golgi. El material sintetizado por los ribosomas se observa dentro de las cavidades del RE formando los granules intracisternales descritos por Palade en 1956. Este material pasa rapidamente al complejo de Golgi donde se concentra y acumula, formando mas tarde los granules de zimogeno. Los estudios posteriores de Caro y Palade en 1964 ( 53), empleando leucina marcad~ con tr1tio y autorradiografias con microscopic electronico, demostraron como a los pocos rninutos de la inyeccion del aminoacido marcado con el isotopo, este se localiza en el RE de la regi6n basal de la c~lula. Posteriormente la pr~teina all1 sintetizada pasa al complejo de Golgi, donde se concentra progresivamente en granules de prozimogeno, tambi~n llamados vacuolas condensantes y rodeados de una membrana. Mas tarde la proteina marcada se encuentra, en los granulos de.zimogeno yen la luz de los acinos. La liberacion de los granulos de zimogeno se produce por la fusion de sus membranas limitantes con la membrana celular. Este fenomeno ocurre en la superficie de la luz glandular, denominandose exocitosis. Es intere­ sante destacar que todo el lapso de tiempo tra.nscurrido, desde la incorporacion del aminoacido marcado a la c~lula hasta la salida del zimogeno o profermento a la luz acinar, es tan solo de 52.4 minutos en la rata. RESUMEN: en la actualidad podemos resl~ir los conocimientos sobre la ultraestructura de la secrecion pan­ cre~tica exocrina, siguiendo a DeRobertis (87 ), en cinco etapas bien delimitadas: 1.- Etapa ribosomica: las proteinas enzimaticas son sintetizadas en contacto directo con los polirribosomas exis­ tentes en la superficie del sistema vacuolar del reticula endoplasmico. Esta s!ntesis se realiza por la interaccion del ARN mensajero, que transporta la informacion ge~etica contenida en el ADN cromosomico, con el complejo aminoacil-ARN de trans­ ferencia. Este ultimo coloca los aminoacidos en la secuencia apropiada para su polimeriz?cion posterior al formar la mol~cula proteica. Toda esta etapa transcurre en segundos o escasos minutos. 2.- Etapa del reticulo endoplasmico: la prote1na sintetizada penetra rapidamente en las cisternas del reticulo endoplasmico, emigrando despu~s hacia la zona apical de la c~lula. Ocasionalmente este material se presenta como pequenos granulos intracisternales, pero en la mayoria de los casos su aspecto es el de una solucion diluida de proteina, en la que puede apreciarse material macromolecular. 3.- Etapa del complejo Golgi: despu~s de pocos minutos, la proteina elaborada en el RE alcanza la zona del complejo de Golgi a trav~s de unas comunicaciones, permanentes o transitorias, que unen ambos organelos. En esta etapa la proteina se concentra progresivamente formando granulos de prozimogeno, que se encuentran rodeados de una membrana del complejo de Golgi. 4.- Etapa del zimogeno: las enzimas emigran a la porcion apical de la c~lula, mientras van concentrandose progresivamente. Al llegar a la superficie celular pueden ser liberados por exocitosis, previa adherencia de la membrana superficial del granulo con la membrana celular. Esto ocurre, bajo determinados estimulos, a nivel de la superficie celular que limita la luz acinar. 5.- Etapa intraluminal: las enzimas se desplazan lentamente por la luz de los acinos y de los conductos. En su camino son dilufdas por. la secrecion de agua y electrolitos provenientes de las c~lulas centroacinosas y ductales, hasta llegar a la cavidad intestinal donde son activadas. CAPITULO III. "Fisiol ogla de I a sec'reci6n '~ I.- MECANISMOS DE LA SECRECION PANCREATICA DE ELECTROLITOS: El p~ncreas como la vesicula biliar y el tubulo renal elaboran un producto de secreci6n y abs~i6n que es isot6nico con el plasma. La otr~ caracter1stica sobresaliente es la alta concentraci6n de bicarbonate en el jugo pancre~tico, que ha llamado la atencion de la mayor1a de los investigadores. La naturaleza isosm6tica de la secrecion exige que el cation prin­ cipal se encuentre en una concentraci6n similar a la del plasma. En el jugo pancre~tico la concentraci6n de Na+ es de 10 a 14 mEq/1 mayor que en el plasma y la concentracion de K+ es pr~cticamente id~ntica (Case 55 ). La concentracion de los cationes monovalentes es pr~cticamente independiente de la intensida.d del flujo. De los dem~s cationes presentes en el jugo, solo el Ca2+ y Mg2+ tienen importancia. El ca2+ se secreta al menos de dos formas diferentes, una unida al componente electrol1tico y la otra unid.a a las proteinas, probablemente como un quelante inter,no (Gobel 142, Argent 11). Diversos experimentos demuestran que la mayor parte del ca2+ est~ asociado con las prote1nas, pero una pequena cantidad es independiente y adem~s no es de origen acinar (Ceccarelli 60 ), y, por otra parte, la secrecion de ca2+ es tambi~n dependiente de la concentraci6n en el medio externo de la c~lula secretora. En contraste a los cationes, la concentracion de aniones en el jugo pancre~tico depende de la intensidad del flujo. La concentracion de bicarbonate aumenta con el flujo inversamente al Cl-, de modo que la suma de Cl y bicar~onato es constante e independiente de la intensidad del flujo y pr~cticamente igual a la suma deNa+ y K+. La concentracion de bicarbonate ha variado de menos de 100 a , tanto como, 150 mEq/1 y es notoriamente superior a la concentracion de bicarbonate en el jugo duodenal (Escourrou117 ). II.- LUGAR DE LA SECRECION ELECTROLITICA: Los elementos ductulares y las celulas centroacinares parecen corresponder al lugar de la secrecion de electrolitos con una contribucion de las celulas acinares. Diversos experimentos (Grossman 163, Folsch 128) demuestran la naturaleza de la secrecion ductular pr~cticamente independiente de la celula acinar. La secrecion de jugo pancre~tico es dependiente de la composicion del fluido extracelular del medio (Case 58, Roth­ man 299). BICARBONATO. El mecanisme de la secrecion de bicarbonate es el problema central de la secrecion pancre~tica. El ion bicarbonate tiene dos posibles fuentes, el plasma y el co2 gene­ rado intracelularmente por metabolismo oxidative. La fuente extracelular de bicarbonate se confirm6 en los trabajos de Case et als. (56 ), en lo~ que se perfundia p~ncreas aislado con bicarbonate isotopico. El isotopo aparecio r~pidamente en el jugo, con una relacion de concentracion casi igual a la del bicarbonate perfundido, cor~espondiendo alrededor de un 4% del bicarbonate del jugo al metabolismo celular oxidative, y que el efecto metabolico de las m~s altas dosis estimulantes de secre- tina es el incremento del consumo de co2 (Pascal 258 ) • Las alteraciones en el equilibrio ~cido-base del flu1do extracelular condicionan la secrecion de bicarbonate. Se deben considerar tres variables: pH, concentracion de bicarbonate y presion de co2 , param~tros que se relacionan en la ecuacion de Henderson­ Hasselbalch pH=6.1 ~ log (HC0 3 )/0.03pC02• El aumento del pH incrementa la secrecion, pero el aumento de pC02no tiene una importancia grande (Swanson 34'7). Diversos trabajos (Schulz 321 , S~;ranson 347 y Hadi 170 ) , sugieren que el ion que se transports activamente para la secreci6n de bicarbonate es el a' ; para lo que se ha propuesto la hipotesis de que la energia requerida se obtiene del paso de sodio al interior celular seg6n su gradiente electroqu1mico acoplado a la bomba Na+-H+. SODIO. El gradiente electroqu1mico del sodio entre el fluido intracelular y el jugo favorece un proceso pasivo de transferencia. Sin embargo, se ignora la posibilidad que la concentracion intracelular de Na+ es menor que la del plasma y la del jugo y que el interior celular es negativo respecto al exterior. La concentracion de Na+ en el jugo es ligeramente superior al medio extracelular (10-14 mEq/1) y la secrecion debe hacerse con uri gradiente en contra de al menos 90 tn.Eq/1, y que la secreci6n de Na+ se mantiene a pesar de disminuir la concentracion del mismo en la perfusion. Esto lleva a afirmar que la secreci6n de Na+ requiere energ1a. Se ha demostrado el consume de energ1a (ATP) en relaci6n a la bomba de Na+ y la necesidad de K+ para la secreci6n del Na+ (Wiseman 386). POTASIOe Su concentraci6n en el jugo es identica a la del plasma y su concentraci6n en el jugo incrementa paralelamente a la concentraci5n en el flu1do extracelular. Cuando desaparece el K+ la intensidad de secreci6n cae y al aumentar se incrementa hasta un m~ximo de 15 mEq/1 (Case 58). CLORURO. La concentraci6n de cloruro en el jugo pan­ cre~tico es raro que supere los 80 mEq/1, afrn en las menores intensidades de secreci6n, descendiendo a valores por debajo de 20 mEq/1 cuando aumenta la intensidad del flujo. For ello se acepta que el cloruro solo est~ implicado en la secreci6n pan­ cre~tica de una forma pasiva. No obstante se ha demostrado que la secreci5n de jugo pancre~tico desciende a valores inferiores al 70% cuando no se anade cloruro al bano de perfusi6n del p~creas aislado, lo que lleva a la hip5tesis de que alguna manera contribuye el transporte de bicarbonate. En cualquier caso el cloruro juega un papel permisivo pero no espec1fico en la secreci6n pancre~tica (Harper138 ). OSMOLARIDAD DEL JUGO PANCREATICO. Bajo estas condiciones la osmolaridad del jugo pancre~tico es identica a la del plasma. Cualqu~r alteraci6n en la osmolaridad del 11quido de perfusi6n del p~ncreas aislado modifica la osmolaridad del jugo secretado (Case 55). Los flujos m~ximos de secreci6n est~n • determinados por la osmolaridad del liquido de perfusion. El incremento de la osmolaridad del liquido de perfusion disminuye la secrecion pancre~tica tanto m~s como menos difusible sea el anadno a la perfusion, ya que el nuevo gradiente osmotico creado actua en contra del gradiente local .Producido por el transporte activo de iones (Dewhurst 90 ). For el contrario la disminucion de la osmolaridad incrementa el flujo de jugo hasta un limite de 75 a 150 mosmol. Se acepta que la equiosmolaridad es un principio b~sico para la secrecion pancre~tica y que el sodio juega el papel m~s importante en el mantenimiento de dicha equiosmolaridad. FUENTE DE ENERGIA PARA LA SECRECION DE ELECTROLITOS. La energia para la secrecion depende fundamentalmente del metabolisrno oxidative, de modo que un perfundido sin ox1geno o la adicion de sustancias desacopladoras de la fosforilacion oxidativa disminuyen la intensidad de secrecion en m~s del 90%, (Case 58, Rothman 298, Wizeman386). La energ1a se obtiene principalmente del metabolismo de la glucosa, que puede en parte sustituirse por piruvato, lactate y metabolites intermediaries del ciclo de Krebs. El incremento de consume de oxigeno per el p~creas est~ mediado sobre todo por la secre~ina (Davies 80 ), y Pascal et als. demostraron la correlacion entre el consume de ox1geno y la secrecion de bicarbonate. La adicion de la secretina provoca pn incremento de secrecion que se relaciona logar1tmica­ mente con la dosis administrada (Clark 63). La secretina unida en la membrana estimula la adenil ciclasa que incrementa la tasa de AMP-ciclico, lo que sucede antes del incremento de la secre­ cion. La cantidad de M1P esta directamente relacionada con el incremento del flujo y se ha demostrado que la secretina incrementa el potencial transmembrana de la c~lula pancreatica, sobre todo la ductular, a la vez que se incrementa la canti- dad de AMP-c en el jugo secretado (Greenwell 161 ). III.- SECRECION DE ENZIMAS PANCREATICAS: Las enzimas que aparecen en el jugo pancreatico proced~n de los grupos celulares pancreticos llamados acinis. Estas c~lulas tienen una apariencia piramidal al corte, con el apex conteniendo unos granules rodeados de una membrana densa llamados gr~nulos de zimogeno. Estes son los precursores de las enzimas pancreaticas que son extruidos dentro del jugo pancreati­ co por un proceso de exocitosis (Jamieson 58). La exocitosis sucede tras la union de la membrana plasmatica a la del granule de zim6geno. Este proceso sucede de forma lenta y expontanea 'dando lugar a la secrecion basal e incrementando notoriamente su velocidad en presencia de estimulacion (vagal, secretina, etc). CINETICA DE LA SECRECION ENZIMATICA. Las enzimas pan­ creaticas estan presentes en el jugo siempre aun en ausencia de cualquier est1mulo obvio. Esto parece secundario a la generacion de micropotenciales a traves de la membrana originados por la liberaci6n constante de acetilcolina de las terminaciones nerviosas (Jamieson 58). Los est1mulos fisiologicos para la secrecion enzim~tica son la acetil colina procedente de las ter­ minaciones vagales (Argent 11 ), la gastrina del antro pilorico (Gregory 12 ) y la pancreozimina del intestine delgado (Harper 18~. Parecen demostrados dos diferentes tipos de receptores, unos que se relacioar1an con la secrecion hidroelectrol1tica y otros independientes de la misma (Greenwell 160). Parece bien establecido que el est1mulo que provoca la secrecion enzim!tica del p~ncreas es la elevacion de la concentraci6n de calclo libre dentro de la c~lula acinar, este calcio puede proceder del flujo hacia el interior de calcio extracelular, de la liberaci6n del mismo de almacenamientos intracelulares o de cesion por la membrana citoplasm~tica. Mediante estudios en p~ncreas aislado e incubado con calcio isot6pico puede afirmarse que el calcio externo no es en prin­ cipio necesario para la secrecion, pero su ausencia mantenida impide ~sta (Robberecht 291, ~illiams 381). La pancreozimina y acetil colina no estimulan la captacion de calcio por el p~creas lo que sugiere que el incremento de la tasa de calcio libre dentro del citosol proviene de la liberaci6n intracelular del mismo. Argent et als. 12, han demostrado que el unico lugar de almacenamiento de calcio es la mitocondria. ELECTROFISIOLOGIA DE LA CELULA ACINAR. Se han demostra­ do espont&neos potenciales de accion en miniatura en la celula acinar que son bloqueados por la atropina y liberados por la fisostigmina, lo que indica su origen dependiente de la acetil celina (Petersen 272). La estimulacion de los nervios perivasc~iares dclpancreas o la adicion de drogas agonistas (gastrina, pancreozimina,ceruloplasmina) provoca la des­ polarizacion de la membrana con la consiguiente secrecion de amilasa y flujo de calcic. La despolarizaci6n se acompana de un incremento en la permeabilidad de la membrana debido a un aumento de la conductancia de la misma para el sodio y posiblemente para el potasio (Nishiyama 243). El aumento de potasio libera acetil colina pero no se sigue de secrecion enzim~tica porque no aumenta la conductancia para el sodio, hecho crucial para el estimulo de la secrecion. Las c~lulas acinares no son excitables el~ctricamente, pero si pueden funcionar acopladas coao unidades de respuesta acinares o de varies acinis agrupados (Petersen 274). Parece evidente que el papel del sodio en la secrecion enzim~tica seria el de acoplarse entre el agonista y el receptor para provocar la liberaci6n de calcio intracelular (Williams 382), pero la exocitosis ocurre a pesar de un medio libre de sodio, lo que lleva a suponer que el papel del sodio es necesario para el lavado de enzimas liberados por la exocitosis y que puedan aparecer en el medic (Peterson 273). La secreci6n_de enzimas al duodeno puede tambi~n influenciarse por otros factores, unos fisiologicos como los componentes de la dieta, y otros no fisiologicos como diversos inhibidores de la trio~na. Los alimentos rices en inhibidores de la tripsina reproducen el mismo efecto que la administracion cronica de pancreozimina, es decir, se incrementa el tamano de la gl~ndula y aumenta la sintesis de enzimas digestivas (Folsch 128, Barrm'lliian 22 ) • De esto tambHm se desprende que la presencia de las propias enzimas en el duodeno influye en su sintesis. Se ha demostrado la disminucion de la secrecion proteica del pancreas por la infusion de las enzimas en la luz duodenal (Gotze 143). Y, por ultimo, diversos trabajos apuntan la circulacion enteropancre~tica de enzimas como un mecanisme importante para el mantenimiento de un adecuado flujo de secre­ ci6n (Liebow 217). El papel que puedan jugar los mensajeros cic1icos AMP y GMP no ha side bien demostrado aunque parece haber alguna evidencia de la liberaci6n de este ultimo coincidiendo con el incremento de calcio libre en el citosol (Kempen 202). IV.- CONTROL DE LA SECRECION PANCREATICA: Desde los primeros traba,jos de Pavlov en que se demostraba el control neuronal de la secrecion pancreatica y los de Bayliss y Starling, mas a favor de una regulacion hormonal se han desarrollado numerosas hipotesis y descubrimientos que vienen a demostrar la extraordinaria complejidad del control de la secrecion pancreatica. a). Fase cefalica. La fase cefalica·de secrecion, la respuesta a la estirnulacion de las terminaciones sensoriales 'de la cabeza, incluye tanto los reflejos no condicionados provocados por el tacto y los condicionados provocados por el olfato y vista. Las respuestas, probablemente implican al cortex cerebral encargado de los reflejos condicio­ nados, son mediadas per fibras efererttes en el ner­ vio vago. La estimulacion de estas fibras produce una variable respuesta en las diferentes especies de animales, con un efecto inhibible por la atropina y otro atropina-resistente que se explica por la liberacion gastrica de gastrina (Hickson 181). Sarles ha estudiado la fase cefalica en el hombre (308) J demuestra que es mas intensa que la estudiada en el perro (Solomon 336), pero puede estar mediada aun por la gastrina que libera a su vez secretina (Valenzuela 365). b). Fase gastrica. En los ultimos anos se ha replantado totalmente la fase gastrica de la secrecion pan­ creatica, basados fundamentalmente en dos hechos: los efectos de los reflejos vago-vagales en el pan­ creas (Harper 186), y el descubrimiento de que fragmentos de la mucosa antral producen una respues­ ta pancreoci~ina-like, apuntando hacia una influencia humoral (Blair 33 ). La distension del cuerpo y del antro gastrico en el gato incrementan el flujo de amilasa, si se seccionan los vagos se pierde el efecto de la distension del cuerpo del estomago pero continua el provocado por la distension del antro (Blair 33 ) • Por otra parte Vagne ( 364) demostro que la irritacion con acetil­ colina del antro transplantado provoca secrecion pancreatica a trav~s de un mediador humoral. Hoy esta claro que este mediador humoral es la gas­ trina (Gregory 184-). c). Fase intestinal. (I.Estimulacion de la secrecion). La demostracion de la fase intestinal no fue complicada, seccionado el vago el extracto de muco­ sa intestinal produjo intensa secrecion pancreatica, con lo que vino la era bioquimica de la secrecion pancreatica. Entre 1964 y 1971 se caracterizaron la gastrina, colecistoquinina y pancreocimina. Inicialmente las conclusiones fueron exageradas porque los experimentos se realizaban con estimula­ ciones a dosis farmacol6gicas. Posteriormente el desarrollo del RIA, que permitia en condiciones fisiologicas medir las concentraciones hormonales han provocado un 9am9iq en las interpretaciones del papel de estas hormonas en la regulacion de la secreci6n pancreatica. Secretina y oancreocimina. La mayor parte de la secrecion de agua y electrolitos del pancreas depende del paso de la comida por, la parte proximal del intestine delgado, de los productos de la digestion gastrica y del flujo biliar. Aunque el flujo enzimatico del jugo pancreatico es la sQma de la fase cefalica, gastrica e intestinal, es probable que el papel mas importante proceda de la fase intestinal. La secretina y pancreocimina han sido considerados como los mediadores de la fase intestinal. No se ha demostrado que cualquiera de las otras hormones estimulantes se liberen durante la digeston, pero si que se acumulan evidencias a favor del papel de factores nerviosos en este estadio. La principal accion estimulante de la secretina es la secrecion de agua y electrolitos por ei pancreas, mientras que la de la pancreocimina es en la secrecion de enzimas. Hoy, en general, se acepta que· la mayor concentracion de estas her­ monas se encuentra en el duodeno (Polak 279). La secretina y la pancreocimina han sido descritas por Mutt y Jorpes en 1971 (239). La secretina es un polip~ptido lineal basico con 27 residues de aminoacidos. Su composicion recuerda al p~ptido intestinal vasoactive (VIP), al p~ptido inhibitorio gastrico (GIP) y al glucagon. Estos mismos autores aislaron un p~ptido de 33 aminoacidos y posteriormente otro con 39 residues que tienen un comportamiento biologico id~n­ tico y~denominaron colecistoquinina-pancreocimina (CCK-PZ), el pentap~ptido C-terminal es identico a la gastrina. El h~ptap~ptico terminal con un residue tiroxilo sulfatado en posicion 7 C-terminal es el responsable de toda la potencia biol6gica. Liberacion de secretina y CCK-PZ.- Desde el trabajo cl~sico de Bayliss y Starling, la infusion de ~cido en el intestine delgado proximal se considera el experimento stan­ dar para la liberacion de secretina. Se ha dudado el efecto estimulante del ~cido a causa del papel neutralizante que puede jugar la secrecion pancre~tica de bicarbonate. Gross­ man (165) demostro con fistula g~strica y pancre~tica que la m~ima liberacion de bicarbonate solo ocurre cuando el pH des­ diende entre 4.5 y 3.0. Con RIA se demuestra que los cambios ocurridos en el pH tras una ingesta media son suficientes para incrementar los niveles de secretina (Schaffalitzky 184). En perros se ha demostrado que el ~cido tambi~n libera CCK-PZ, pero para una misma reduccion de pH se libera cinco veces m~s secretina. For el contrario las proteinas y grasas se compor­ tan inversamente al ~cido; son poderosos estimulantes de la secrecion enzimatica mediada por la PZ y muy poco estimMlantes de la secrecion de bicarbonate. El heche de perfundir una mezcla de amino~cidos o de grasas demuestra un flujo m~xirno de enzimas en la segunda hora de digestion que se hace coincidir con el flujo m~ximo de PZ. La dextrosa no juega ningtin papel (Meyer 234). El calcio que esth.intimamente unido a la accion de la PZ en la c~lula acinar tambien estimula la secrecion enzim~tica del p~ncreas (Holtermuller 182). Tambien se ha demostrado el papel estimulante del jugo biliar tanto en la secrecion de bicarbonate como de agua (Osnes 254). Interaccion secretina -PZ.- Las cantidades de se­ cretina determinadas despues de una comida normal por si solas hacen dif1cil explicar la intensidad del flujo de bicarbonate, en este sentido se ha argumentado que la PZ sensibilizar1a las c~lulas acinares para responder a la secretina y que esto se realizar1a a traves de una aumento del flujo sangu1neo p~n­ cre~tico,'hecho en el que tambien puede jugar algfrn papel el mecanisme neuronal (Case 59 ) • Paoel neural en la fase intestinal. Se demostr6 dicho papel al comprobar que los anticolin~rgicos inhib1an la respuesta a la secretina y a la PZ (Ertan 116). Aunque no se ha demostrado un sustrato anatomico convincente, se explica el hecho en funcion del origen neuroectodermico de las c~lulas implicadas en la secrecion hormonal y de ahi su respuesta a los anticolinergicos. No obstante est~ demostrado que existen impulses nerviosos detectables en los ganglios autonomicos y, que incluso, alcanzan la corteza cerebral (Solomon 337). En cualquier caso es de aceptacion m~s o menos general que el vago no juega un papel importante en los mecanismos de liberacion hormonal. Inhibicion de la secrecion. Se ha demostrado recientemente que la infusion en el intestine distal del animal de experimentac~on cQn ~cido oleico i~~ibe la secrecion pancre~tica (Demol 86 ). Esta inhibicion continfra a pesar de la seccion de los vagos, lo que induce a pensar su mediacion hormo­ nal. Los extractos pr~arados de la mucosa del colon se han denominado "pancreotona'~ (Harper 187). Por otra parte se ha demostrado que la secrecion pancre~tica se estimula con la adiccion de un agente beta-bloqueante, que se ha interpretado como un reflejo mediado por el simp~tico capaz de estimular la secrecion de pancreotona (Barlow 21). Efecto de otras hormonas y p~otidos en la secrecion pancre~tica. El glucagon que tiene una inmunoreacti'lidad similar a la pancreotona inhibe la secrecion pancre~tica. La hipofisectom1a en ratas conduce a la atrofia del p~ncreas si no se previene con tiroxina, somatostatina y corticosteroides. Grossman (163) ~a enumerado al menos 23 hormonas o p~ptidos candidatas a jugar un papel en el control de las secreciones gastrointestinales. De toda esta secrecion "par'acrina" conviene destacar: (1) VIP (p~ptido intestinal vasoactive) tiene simi­ laridades al glucagon y secretina perc no se ha demostrado su elevacion en sangre durante el proceso digestive (Domschke 95). (2) SOMATOSTATINA, en el hombre inhibe la secrecion bicarbonate y eleva la tasa de secretina (HoltermiTller 183). (3) POLIPEPTIDO PANCREATIOO, inhibe la secrecion pancrea- tica en el hombre aunque aun no se le ha asignado un papel concreto en la fisiolog1a de la secrecion pancreatica (Taylor 351). (4) C~ULEINA, tiene el mismo grupo C-t~rminal que la gastrina y la PZ y con efectos similares parece de mayor potencia (Ribet 288). (5) BOHBESINA, tiene un efecto similar a la PZ pero su papel no esta completamente aclarado (Robberecht 292). (6) PROSTAGLANDINAS, tienen multiples efectos gastro­ intestinales pero no parecen que tengan ninglin efecto directo sobre la secrecion pancreatica y sus efectos se consideran como local-hormonas. Resumen del control de la secrecion uancreatica. La .regulacion de la secrecion pancreatica se basa en el balance entre las fuerzas estimulantes e inhibitorias de la secrecion glandular, ejercidas a traves de hormonas y el sistema nervioso autonomo (Fig I ). Los efectos excitantes, mediados por el parasimpatico, secretina, gastrina y pancreocimina, se han estudiado durante muchos anes, y el cuadro de secrecion durante la comida se puede considerar bastante complete. Por el contrario, la presencia de una influencia inhibitoria sobre el pancreas es todavia fragmentaria y su completa influencia en el balance de la secrecion no es afrn suficientemente bien comprendido. Se sugiere que en la noche y durante los periodos interdigestivos diurnos el pancreas se encuentra bajo un es­ timulo t6nico inhibitorio ejercido por el tramo final del tu­ bo digestive. La inhibici6n es mediada neurohormonalmente y la pancreotona la hormona responsable. La inhibicion tonica de la secrecion pancreatica se contrarresta por la estimulacion que sucede tras la ingesta nor­ mal. Se inicia con la fase cefalica a traves de los estfmulos visuales, olfatorios, etc., que a traves de un largo arco reflejo mediado por el vago estimula directamente el pancreas. La distension gastrica provoca reflejos parieto-pancreaticos de 41 estimulaci6n, tambi~n mediados por el vago, junto con la liberacibn de gastrina. La entrada de ~cido en la luz intestinal provoca la secreci6n de las hormonas directamente estimulantes, secretina y pancreocimina, que son los princi­ pales responsables de la secreci6n de bicarbonate y de la contracci6n biliar junto con la secreci6n de enzimas pan­ cre~ticos respectivamente. F-inalmente reflejos vasovagales pueden tener una influencia estimuladora. A medida que el est6mago se vac1a comienzan a descender los impulses estimulantes para nuevamente dejar paso al predominio de la estimulaci6n t6nica inhibitoria. . " Tabla I Control de Ia secrec1on Pensamiento Fase cefalica vista, ctfato y gusto F gastric a fz~1 y ~~ di5tensi6n. alimentos F intestinal duodena CrieD, productos digesti' ileon - col on llpiclos digestiOn. -sol. h1p~rtbnicas PANCREAS ( ~ CAPITULO IV. "Enzimas pancreatic as': 44 En 1817, Francois Magendie observe que el jugo pan­ cre~tico contenia un material que se coagulaba por calenta­ miento y que posteriormente describio como albuminoideo. No llego a comprender que proposito tenia este material de secre­ cion. Alrededor de 40 anos despu~s su sucesor Claude Bernard, demostro que el jugo pancreatico era capaz de digerir alimen­ tos naturales, sobre todo los ricos en grasas. Posteriormente logro comprobar que estas. propiedades digestivas se perdian cuando el material albuminoideo se coagulaba mediante calenta­ miento. Posteriormente fue bastante dificil llegar a determinar de forma pura los diferentes enzimas proteicos que contiene el pancreas, pero los muy sofisticados m~todos actuales han permitido aislarlos de forma pura y llegar a determinar su secuencia de aminoacidos ( 56, 67 71 , 88 ,246 ). M~s del 90% de las proteinas del jugo pancreatico son enzimas o proenzimas. El resto son inhibidores de la tripsina, proteinas plasm~ticas y pequenas cantidades de mucoproteinas. Proteasas pancreaticas acompanan a la mayoria de los enzimas proteicos, que son secretados como enzim~ticamen­ te inactives, como proenzimas que se ac~ivan dentro de la luz intestinal. Secretada por la mucosa del intestine proximal, la peptidasa enterocinasa convierte el proenzima tripsinogeno en tripsina activa por separacion de un pequeno fragmento del tripsinogeno. Una vez formada, la tripsina activa todas las demas proteasas pancr~ticas, asi como la fosfolipasa pan­ creatica (lecitinasa). Lipasa, amilasa y ribonucleasa son secretadas por la c~lula acinar en forma activa. El jugo pan­ cre~tico contiene un pequeno p~ptido de peso molecular 9000, cofactor llamado co-lipasa que se combina estoichiometricalmen­ te con la lipasa. La co-lipasa previene la inhibicion de la actividad de la lipasa por las sales biliares y mientras que estas disminuyen el pH de la luz intestinal basta el pH optimo para la lipasa que est~ entre 8.5-6.5 ( 88). Todas las enzimas son sintetizadas por las celulas acinares con una intensidad muy r~pida; el tiempo requerido des­ de la s1ntesis hasta la excrecion dentro de la luz acinar es de unos 50 min. El an~lisis m~s aceptado (144) de este proceso comprende 6 pasos desde la s1ntesis basta la secrecion: 1) Las proteinas enzim~ticas son formadas en los ribosomas unidas a la superficie citoplasm~tica de la cisterna del reticuloendoplasma rugoso. 2) Las enzimas nueva~nte formadas se segregan a trav~s del resto de la c~lula por movimiento de la membrana cisternal dentro del espacio cisternal adyacente. De esta forma en el espacio cisternal, las enzimas permanecen unidas a la membrana dentro de la celula acinar. 3) Las proteinas enzim~ticas se mue­ ven a traves de la c~lula por via del ret1culoendoplasma rugose y el aparato de Golgi para condensarse en vacuolas en la region apical de la celula. Se requiere energia (ATP) pa~a el trans­ porte intracelular. 4) As1 como en las vacuolas condensadas es­ tan concentradas las prote1nas enzim~ticas, pueden observarse como gr~nulos de zimogeno. 5) Aqui, en los gr~nulos de zimogeno permanecen alrnacenadas en forma callada hasta los periodos de estimulacion. 6) El paso final es la descarga. Extrusion (exocitosis) es el resultado de que la membrana del granule de zim6geno se fusione con el apice de la celula, seguido de la eliminacion de los restos de membrana en el puente de fusion y ultima ruptura de la membrana y liberacion del con­ tenido de zimogeno dentro de la luz acinar. La fu~ion de las membranas en el paso ~inal es un proceso altamente organizado, iniciado por la despolarizaci6n de la membrana plasmatica y afectando un lugar preciso de recepcion entre la membrana plasmatica apical y la membrana de zim6geno. Aunque esta hip6tesis es ampliamente aceptada, numerosos detalles de cada uno de los pasos no estan completamente aclarados (196, 264) y algunos experimentos sugieren vias alternativas. Por ejemplo, durante fases de alta estimulacion, los granulos pueden deplecionarse, pero la secrecion enzimatica continua ininterrumpidamente. De la misma forma, se encuentra alguna evidencia de mov.imiento de enzimas proteicos entre el citosol y los compartimentos unidos a la membrana celular (173). En eA~erimentos de corto plazo en hombre (299) o animales (285, 300), las concentraciones relativas de varies enzimas pancreatices permanecen constantes; este se explica perque baje determinad~s circunstancias debe de existir una secrecion en paralelo. De otra parte, an~lisis de los contenidos enzimaticos en las subfraccienes de las celulas acinares (granu­ les de zim6gene, vacu~as, Gelgi) han demostrade la misma pre­ percion de un enzima a etre en el juge secretade. Estas ebser- vaciones han servido de base a la hipotesis de que una mezcla de proporcion constante de e~zimas pancreaticos que son secre­ tados, esta fijada previamente desde el memento de su sintesis. No obstante, algunos trabajos sugieren importantes desviaciones de la llamada secrecion en paralelo; quizas el mas dramatico ejemplo era el incremento de tres veces de la secrecion de quimotripsin6geno mientras que el flujo de la lipasa permanecia constante despu~s de la inyeccion intravenosa del p~ptido "chymodenin" en el conejo anestesiado (333). Este cambio de la secrecion tras el chymodenin era demasiado rapida para ser secundaria a un cambio en la proporcion de sintesis enzimatica. Otras dos explicaciones se han propuesto : 1) que la composi­ cion de enzimas pancreaticos en el granule de zimogeno (y por ello en el jugo secretado) no es inmutable sino que puede ser cambiada per diferentes estimulos y mediante el equilibrio con­ seguido con restos de enzimas pancreAticos en el citosol. 2) Que hubiera diferentes subpoblaciones de c~lulas acinares con­ teniendo diferentes proporciones de almacenamiento de zimogeno; desviaciones de la secrecion en paralelo podrian significar descargas selectivas de una de estas subpoblaciones con un contenido en zimogeno diferente. Recientes estudios en el hombre (173), con Se-metionina marcada del turnover de los enzimas pancreaticos sugieren que existen diferentes subpoblacio­ nes de c~lulas acinares que descargan su contenido de granulos de zimogeno en respuesta a diferentes grados de estimulacion (129). I) AMILASA. Esta presente en el pancreas de todos los mamiferos como tUla enzima amilolitica simple. Todas l~s amilasas hidrol~zan las uniones alfa 1-4 glucosidicas de los polimeros naturales de la glucosa por transferencia del radical glicosilico a agua. Tambi~n pueden hidrolizar enlaces internes combiando su con­ figuraci6n alfa inicial. La amilasa mas estudiada es la del cerdo (Granger 156). Es cromatografica y electroforeticamente heterogenea, distinguiendose dos formas principales, la I y la II. Estan compuestas por unos 470 residues y un PM de 53000. Es rica en residues aromaticos y la I tiene 5 residues asparticos mas que la II. Tienen presente siempre calcic cuyo papel no se comprende bien todavia aunque parece relacionado con la potencia de actividad y la estabilidad molecular. A pesar de numerosos puntas oscuros, puede afirmarse que la actividad en terminos de pH esta relacionada con en cen­ tro activo de histidina o de carboxilato y que la especificidad esta mediada por la lisozima. El RNA mensajero de la amilasa esta en los lisosomas del pancreas que producen una preamilasa que es inactiva y no precipita frente al glic6geno lo que sugiere que la estruc­ tura espacial intracelular es la que determina su inactividad. La amilasa del hombre fue sintetizada por Stiefel en 1973 demostrando gran analog~a con la del cerdo. La electro­ foresis en gel de poliacrilamida revela 5 o 6 amilasas.· Su accion difiere en muy poco respecto a la del cerdo ya estudiada. II) ENZIMAS PROTEOLITIOOS. Todas las enzimas proteoliticas del pancreas son sintetizadas en forma de zimogenos que se activan mediante una proteolisis limitada dentro de su mol~cula produciendo una nueva conformacion de su estructura espacial. La activacion de las enzimas pancreaticas es un fenomeno en cascada. El primer paso, de considerable importancia es el paso de tripsinogeno a tripsina por'accion de la enteropeptidasa. Despu~s la tripsina a~egura la activacion de los demas zimogenos, incluyendo las moieculas de tripsinogeno que han escapade a la accion de la enteropeptidasa. Quimotriosinogenos y guimotripsinas. Se han descrito tres tipos de quimotripsinogenos: A,B y C, el A y el B son muy sim~es pero el A es neutro y el B es acido, teniendo ambos un peso de cerca de 25000, con cerca de 245 residues. El quimo­ tripsinogeno C forma aparentemente un stock independiente, con un peso mol~cula de 29000, encontrandose la mayor parte de las veces asociado a la procarboxipeptidasa A. Se ha supuesto que la tripsina actua proteoliticamen­ te sobre los quimotripsinogenos sobre unos cuantos aminoacidos puente sobre los que presenta gran actividad (Blow 36). Primero se lisa la Q~ion Arg15-Ile16 , esta mol~cula resultants induce la lisis de otros dos nuevos puentes de union e3 su molecula, eliminandose dos residues de Ser y Arg, con lo que se llega a la casi forma activa, que para alcanzar su forma activa completa solo necesita romper las uniones bisulfuro. Se conoce que en toda enzima existen dos centros, uno que determina la union estereoespecifica y otro la reaccion catalitica propiarnente dicha. Estos dos centros son conocidos en el caso de la quimotripsina. Se ha demostrado con p32y el inhibidor de la actividad de la tripsina di-isopropil-fluorofosfato, que la inhibicion se debe a la union del radical di-isopropilfoforil, ha sus­ tituido un atomo de H en la mol~cula de Serina 195, lo que permite afirmar que este radical juega un papel esencial en la catalisis enzimatica. Aho~a, la dependencia del pH en la reaccion sugiere tambien la importancia de la histidina en la misma, lo que tambien se ha demostrado usando un inhibidor especifico, la N-tosyl-L-fenilalanina:clorometilcetona. El tercer factor determinante de la actividad es el residuo Asp102 • El mecanisme catalitico implica la transferencia de carga entre Ser195 y Asp102 via la His57• Esta transferencia incrementa el caracter nucleofilico de la Ser que es capaz de atacar las uniones peptidicas. Los estudios cristalograficos con Rx han permitido demostrar el sitio de union de la quimotripsina con el sustrato. Su estructura diciclica explica su especificidad por las uniones "aromaticas". El hombre solo tiene dos quirnotripsinogenos (De Caro 81 ). Estas dos proteinas difieren inmunologica y electroforetica­ mente. La principal proteina es quimotripsin6geno A que constituye el 90% del potencial total de actividad de quimo­ tripsin6geno. Su peso~ actividad y especificidad es en todo similar a los quimotripsin6genos A y B antes estudiados del cerdo. El otro componente, quimotripsin6geno B, supone menos del 10%, de algo mayor peso, es inestable en acido. Su escasa cuantia no ha permitidO un detallado estudio de sus propiedades. Coan aisle ( 66) tres quimotripsinas en el hombre que cabe su- poner proceden de los quimotripsinogenos comentados y De Caro ( 81) confirmo sitios de linion y actividad totalmente simi­ lares a las quimotripsinas del cerdo. Tripsinogenos y tripsinas. La tripsina es una enzima muy importante por varias razones. Aparte de su papel en la digestion de prote1nas es responsable de la activacion de los demas zimogenos pancreaticos. Actua tambien como un modele para varias enzimas llamadas tripsina-like o super-tripsinas. Las primeras se comportan como la tripsina lo que sugiere que muchos de sus centres actives son los mismos. Las ultimas tienen unos centres actives mucho mas elaborados que la trip­ sina lo que garantiza una mayor especificidad; la mayor parte de los casos las supertripsinas catalizan una linica reaccion. Esta superespecializacion solo se requiere para reacciones de gran importancia biologica. El primer y mejor conocido tripsinogeno descrito es cationico y representa el mas abundante y quiza importante de ellos (Louvard 222). Tiene 229 residues con gran similitud a la quimotripsina lo que sugiere un ancestro comlin para ambos. Se activa por la tripsina en una reaccion catalitica, que se caracteriza por una relacion de incremento exponencial con el tiempo. Como en el quimotripsinogeno la activacion es consecuencia de la ruptura del puente basico de union Lis-Ile. Esta ruptura linica crea una tripsina activa, beta-tripsina, que pose una cadena simple. La actuacion sabre el media de la cadena lleva a una alfa-tripsina con dos cadena unidas por puentes disulfuro (Keil 199). Esta autolisis es rapida en presencia de tripsina y enlentecida en presencia de iones de calcic. La molecula de tripsinogeno tiene dos sitios de union para el calcio. El primero de ellos con una fuerte afinidad incrementa la estabilidad de la tripsina. El segundo, de menor afinidad esta situado en los residues Asp 4 y 5 que dificulta la reaccion catalitica en el puente Lis-Ile. El heche de que la activaci6n tr1ptica del trip~in6- geno por la tripsina sea una reacci6n autocatal1tica indica que esta reaccion es relativa~ente lenta en el comienzo de la misma, cuando las cantidades de catalisis son pequenas y, consecuentemente, que el tripsinogeno es un pobre sustrato para la tripsina. Si esto es as1, la activaci6n del zim6geno in vivo requiere, al menos inicialmente, la acci6n de otra enzima, que se ha identificado como enteropeptidasa o entero­ quinasa. Esta enzima, normalmente unida al borde en cepillo de las c~lulas duodenales se ha purificado recientemente (Maroux 228). Como la mayor parte de las enzimas unidas al borde en cepillo intestinal, es una glicoprote1na de gran tamano c~n un peso de unos 300000 y contiene un 40% de carbohidratos. Su propiedad esencial, que la convierte en una supertripsina como antes defin1amos, es reconocer con una especificidad estricta la union Asp-Lis, presenta cerca del N-terminal de todos los tripsin6genos hasta ahara conocidos. Su eficacia es tan grande que multiplica por 2000 la rapide~ del proceso catalitico. Su deficiencia conlleva la mala digestion de proteinas (Harwerth 175). A diferencia de la quimotripsina, no se conocen los sitios de union y cat~lisis en la tripsina, aunque se han descrito tambien el tri~ngulo de transferencia Ser-Asp-His. La gran diferencia entre la tripsina y la quimo­ tripsina reside en su especificidad. La tripsina hidroli~a exclusivamente residues b~sicos situados a la derecha de lisina o arginina.Esta diferencia se explica facilmente por la conservacion no sustitutiv~ ~e acido aspartico ionizado en posicion 177. Esta carga negativa creada atrae los residues b~sicos positivamente cargados, incluyendo los puramente hidrofobicos residues reconocidos por la quimotripsina. En la secreci6n pancreatica del hombre hay dos trip­ sin6genos, que representan el 19~ del total de proteinas del jugo (Guy 168). El tripsi~ogeno 1 es alrededor de 2 veces mas abundante que el tripsinogeno 2. Los dos tripsinogenos del hombre tienen un peso y composicion muy similares. Su actividad se debe ala liberacion del mismo octapeptide y el 1, libera ademas un pentapeptido. Las dos tripsinas producidas por la activacion de sus respectivos tripsinogenos son muy similares en sus propiedades catal1ticas. Se autoiizan rapidamente a pH 8 en ausencia de calcio. Ambas so~ inhibidas por el peptido inhibidor pancreatico en proporcion 1/1. Proelastasas y elastasas. Dos proelastasas se han descrito en el hombre tras la separacion electroforetica de las proteinas de su jugo. Los d~s zimogenos son electroforetica­ mente diferentes pero inmunologicamente identicos. Los dos son activados por la tripsina. Actuan espec1ficamente contra el sustrato acetil-Ala-Ala-Ala-metilester y representan el 3% del total del poder proteolitico de la quimotripsina. (Guy 168)· Estas elastasas tienen caracter de euglobulinas con tendencia a la precipitacion, que explicar1a su desaparicion durante los intentos de fraccionamiento. Exopentidasas. Este termino se da a un grupo de enzi­ mas proteol1ticas, cuya especificidad esta principalmente deter­ minada por la posicion de sus rediduos activos en uno de los extremos de su Cadena. Actuan solo sobre el princlplO 0 final de las cadenas polipept1dicas liberando los residuos uno despues de otro. Las aminopeptidasas atacan los N-terminales y las carboxipeptidasas atacan los C-terminales. Actualmente su discute si existen en el jugo pancrea­ tico aminopeptidasas. Si existieran su actividad en todo caso ser1a muy escasa. Por otra parte las carboxipeptidasas estan bien representadas en el jugo pancreatico en sus des formas como zimogeno y como enzimas ~ctivas. a) Procarboxipeptidasa A y carboxipeptidasa A. No han sido aisladas en el juga pancreatico del hombre. En el buey se secreta como un tripeptide, siendo • la fraccion III el quimotripsinogeno C, la subuni­ dad II puede considerarse la verdadera procarboxi­ peptidasa y la fraccion I se corresponde con el quimotripsinogeno no activable pero importante para la activacion de los demas. Las fracciones ' I y II son sus·ceptibles a la acci6n de la tripsina. Su activacion viene a ser como la de todos los quimo­ tripsin6genos aunque alin no se conoce con todo de­ talle, pero la activacion implica la p~rdida de un gran p~ptido de unos 7000 de peso. Es una enzima que posee un atomo de cine por mol~cula (Sokolovsky 184). Este i6n metalico determina su actividad. Basta ahora se puede decir que la carboxipeptidasa humana tiene tina actividad similar a la del buey y sus parametres quin~ticos son virtualmente id~nticos. b) Procarboxi-peptidasa B_y carboxipeptidasa B. La actividad de la carboxipeptidasa B tiene lugar cuando aparece un residue C-terminal basico que no es atacado por la carboxipeptidasa A. Su activaci6n es catalizada por la tripsina mucho mas rapidamente que para la procarboxipeptidasa A. Como la A la carboxipeptidasa B contiene un ion Zn por mol~cula. Su acci6n altamente espec1fica.se ha usado para el estudio estructural de proteinas. Geokas (137), la aislado recientemente en el_jugo pancreatico activo del hombre, rnostrando grandes similaridades a la mejor estudiada del buey. III. INHIBIOOR PANCREA:TICO DE LA TRIPSINA. Entre los componentes prote1nicos de la secreci6n externa del pancreas esta es una clase de prote1na dificil de incluir entre las enztmas, pero 1ntimamente relacionada con ellas, 6sta es el inhibidor de la tripsina que tiene una importancia fisiol6gica capital. La s1ntesis de las enz~~as como precursores y su transporte intracelular como granules rle zimogeno no son los unicos factores que estabilizan las enzimas pancreaticas, sino que toda la tripsina liberada puede, ademas, ser bloqueada inmediatamente por un inhibidor. Hay dos inhibidores de la tripsina en el jugo del pan­ creas. El primero descrito por Kunitz en 1936 inhibe la tripsina stoicheiometricamente en relacion 1/1.No tiene gran especificidad pues tam bien puede inhibir la enter'opeptidasa, as1 como el quimo­ tripsin6geno trombina, kalicreina y otras. Sin embargo este inhibidor no se encuentra en todas las especies de animales y tampoco en el hombre. siendo considerado como espec1fico de los rumiantes. . El segundo inhibidor pancreatico descrito en el buey se encuentra de forma universal en todas las especies y habitual­ mente se le denomina "inhibidor de la secrecion pancreatica". Es una proteina de bajo peso molecular (c. 6000) que contiene un 50% aproximadamente de aminoacidos. Es estrictamente espec1fico para la tripsina, a la que inhibe en relacion 1/1 a pH 5.5-11. Ahora que la incubacion progresiva con el i~~ibidor y la tripsina permite observar la reaparicio~ de actividad de esta ultima, fenomeno conocido como de inhibicion temporal y se debe a que el complejo tripsina-inhibidor es as1 mismo un sus­ trato para la tripsina. En el hombre se encuentra en relativamente grandes cantidades (0.3-0.6% del total de proteinas del jugo del pan­ creas). Su estructura y la secuencia de sus aminoacidos es similar a la del inhibidor del buey. IV. ENZIMAS LIPOLITICAS. Los 11pidos se definen como una clase de los consti­ tuyentes celulares no solubles en agua. Las mol~culas de 11pidos tienen poca afinidad por el agua con la que estan en contacto en los sistemas biologicos. En contraste a las moleculas polares o hidrofilicas que se dispersan facilmente en agua, tienden a permanecer asociados para formar agregados plurimoleculares separadas del agua por interfases. Esta peculiaridad impone un nlimero de exigencias a las· enzimas lipoliticas, tales como, por ejemplo, el tener que actuar en interfases. De modo que es usual­ mente denominada lipolisis a la catalisis que sucede en un medio heterogeneo. De entrada, se debe aceptar que los sistemas heteroge­ neos son menos favorables a la accion de las enzimas que las fases acuosas homogeneas en la que suceden la mayor parte de los procesos metabolicos. Pero una de las caracteristicas esenciales de las enzimas lipoliticas es que estan perfectamen­ te adaptadas a las fases heterog~neas. El jugo pancreatico contiene tres enzimas lipoliti- cas principales: una lipasa para hidrolizar trigliceridos, un tipo A2 fosfolipasa para hidrolizar fosfolfpidos, y una carboxil­ esterasa cuyo papel digestive no esta todavia perfectamente definido. Lipasa Pancreatica. Claude Bernard fue el primero en afirmar que el jugo pancreatico actuaba sobre las grasas en el intestine delgado perrnitiendo su absorcion. Se conoce ahora que el aspecto lechoso en los linfaticos se debe a particulas es­ f~ricas, los quil6micrones; compuestos fundamentalmente por triglic~ridos que entran en el sistema linfatico para ser trans­ feridos al torrente sanguineo. Estos triglic~ridos proceden de la formacion enteral a partir de los productos de degradaci6n intraluminal de los trigliceridos alimentarios. Las lipasas son los agentes causantes de la degradacion, con la lipasa sub­ lingual ~ctuando en la boca y en el estomago y continuando su accion la lipasa pancreatica y la lipasa (o lipasas) intes­ tinales en el duodeno y en el intestine delgado. No solo la lipasa pancreatica es lamas abundante, sino tambien la mejor estudiada (resnuelle 89). 0omprende entre el 1 a 3% del total de prote1nas del jugo pancreatico. Las lipasas del buey, de 1~ rata, del cerdo, de la oveja y del hombre se han purificado por cromatografia ionica de intercam­ bio y gel filtracion (DeCaro 82). Es en el hombre una glico­ proteina con unos 450 residues de aminoacidos. La lipasa se inactiva por foto-oxidacion y mediante incubacion con dietilpirocarbonato. En ambos casos hay una buena correlacion entre la cinetica de inactivaci6n y la modi­ ficacion de la histidina. Parece razonable sugerir que la lipa­ sa como muchas esterasas y enzirna~ proteoliticas, tiene su actividad relacionada cmla serina estando en relacion con la transferencia de carga a la histidina como se ha probado para la quimotripsina. Sin embargo, experimentos recientes han probado que el mecanisme difiere probablernente en el caso' de la lipasa y el frnico residue imprescindible parece ser la his­ tidina. La serina parece intervenir en el momento de fijacion en la interfase (Chapus 76). Por muchas razones.esteroquirnicas la lipasa no puede bidrolizar la cadena interna (posicion 2) de los trigliceridos. Hidroliza casi con la rnisma rapidez las dos cadenas externas, produciendo sucesivamente 1,2 digliceridos y 2 monogliceridos. La hidr6lisis de los 2 monogliceridos es muy lenta, pues depende de la migracion de la cadena interna a posicion externa. En otras palabras, la lipasa produce fundarnentalmente acidos grasos libres y 2 monogliceridos. L~ produccion de glicerol es lenta en condiciones normales. In vivo el grado de hidr6lisis raramant!i excede el 70~s. La proporcion de rnonogliceridos es por tanto la mayor. Los mono­ gliceridos y acidos grasos libres, probablernente a causa de su mayor polaridad, pueden cruzar el borde en cepillo intesti­ nal mucho mas facilmente que los trigliceridos de los que pro­ ceden. La misma situacion tiene lugar cuando los trigliceridos sanguineos se hidrolizan per la lipoprotein-lipasa antes de cruzar las paredes capilares y las membranas plasmaticas de los adipocitos. Otro punto importante de la detencion de la lipolisis en el estadio de monogliceridos es que se facilita la economizacion de un mol de ATP en los enterocitos durante la restntesis a trigliceridos linfaticos. Ya se ha establecido que la mas importante y carac­ ter1stica propiedad de las lipasas es la de hidrolizar muy rapidamente sustratos insolubles en agua. Como puede imaginar­ se, se ha verificado experimentalmente, que el primer paso de la catalisis es la adsorcion de la enzima en la interfase. Para una constante concentracion de enzima, el tamano de la interfase se agranda, la velocidad de lipolisis incrementa hasta que se alcanza una meseta que se corresponde con la adsorcion completa de la enzima disponsible. A pesar de la heterogenicidad del sistema, la curva de la velocidad de la reaccion, en terminos de la concentracion del sustrato, es por tanto una curva de saturacion, que recuerda a la curva de Michaelis obtenida en una solucion acuosa homog~nea. Una distin­ cion fundamental de la situacion clasica es que pueden observar­ se actividades muy diferentes con la misma cantidad de enzima y de sustrato si el tamano medio de las particulas emulsificadas varia. La velocidad es mayor en una emulsion fina que en una gruesa. Otra propiedad importante de la lipasa es su activacion interfasica. Los trigliceridos de cadena media y larga solos son totalmente insolubles en agua. Los trigli­ ceridos de cadena corta son solubles en agua. Tan pronto como la cantidad de trigliceridos anadidos a un solvente es menor que su saturacion, se ~btiene lli~a verdadera solucion, en la que las moleculas, al menos en principia, son independientes unas de otras. La actividad de la lipasa con un sustrato muy disperse es muy pequena, pero tan. pronto como la barrera de saturacion se cruza, la actividad de la lipasa se incrementa bruscamente multiplicandose por 1000 el factor de velocidad de reaccion. For esto se dice que la lipasa esta perfectamente adaptada a su funcion biologica; no solo puede hidrolizar triglic~ridos insolubles, sino tambi~n hidrolizarlos muc~o ~~s r~pidamente que los sustratos disueltos. Es una caracteristica tipica de las lipasas, ya que la esterasa hepatica se comporta exactamente lo mismo en las dos situaciones. El considerable incremento de la actividad de la li­ pasa en media heterogeneo, de debe probablemente en parte al comportamiento ventajoso del sustrato en las interfases en con­ traste a los sustratos disueltos (mayor concentracion y mejor orientacion respecto a la geometria del centro activo de la en­ zima). La activacion de la lipasa en la interfase lipido­ acuosa es un fenomeno muy interesante. La catalisis inducida por la lipasa, como la de la quimotripsina, tripsina a otras enzimas relacionas con la serina, comprende un estado de acila­ ci6n y otro.de desacilacion (Chapus 75). El derivado acilado de la lipasa es desacilado 100 veces mas deprisa despu~s de su union a la fase hidrofobica que cuando esta simplemente disuel­ to en agua. Ya que la desacilacion es en este caso limitada, la velocidad de hidrolisis se encuentra incrementada por el mismo factor. Se ha demostrado usando t~cnicas de filrnsmoleculares que la lipasa se un9 a la interfase de forma casi irreversible, lo que proporciona una considerable ventaja para la cin~tica enzim~tica cuando permanece en contacto permanente con el sustrato. El primer paso de la catalisis comienza con la fija­ cion de la enzima en la interfase lipido-acuosa. Incluso, la enzima se une facilmente a interfases relativamente hidrofobi­ cas separando triglic~ridos y agua. De esto puede deducirse que su sitio de fijacion (o penetracion) posee una estructura y propiedades que son complementarias de aquellas en este tipo de interfase. Es bien conocido, sin embargo, que la lipasa actua en el duodeno en presencia de alta concentracion de mol~culas anfip~ticas (sales biliares, jabones, etc.), las cuales tienen la propiedad de acumularse e·n la inter.fases. Cabria esperar por tanto la competitividad entre estas mol~culas y la lipasa por la posesion de los lugares de la inter-.fase. In vitro se de­ muestra la imposibilidad de accion de la lipasa cuando la interfase se ocupa por sales biliares. Para evitar esta contin­ gencia con desfavorables resultados, el p~ncreas sintetiza un cofactor especial termoestable. El efecto de reactivacion de la lipasa por el cofactor en presencia de sales biliares se conoce hace varies anos (May­ l~e 231), pero solo se ha demostrado recientemente que este cofactor es umpequena proteina denominada "colipasa", cuyo peso mol~cular no excede 11000. El m~s pequeno, originario del p~ncreas de cerdo, tiene 82 residues formando una Cadena unica, duya secuencia se conoce (Charles 77). La molecula se compone. de un nucleo ampliamente reticulado debido a numerosas uniones disulfuro. Hay dos ~reas hidrofobicas, que son buenas candidatas para la fijacion de la co-lipasa en las interfases. El efecto de la co-lipasa es ayudar a la lipasa a ad­ sorberse en las interfases en presencia de sales biliares. El origen de este efecto se ha dilucidado recientemente usando mi­ celas de sales biliares. El sistema micelar posee la considerable ventaja en sistemas emulsi.ficados de ser isotr6pico, y conse­ cuentemente permite la utilizacion de las t~cnicas opticas y magn~ticas de fisica-quimica. De esta .forma de ha demostrado que se origina un complejo binario entre la co-lipasa y cierto n6mero de monomeros d~ sales biliares igual al que existe en una micela bajo las mismas condiciones. Este complejo tiene una afinidad considerable por la lipasa e induce la formaci6n de un complejo ternario conteniendo uramol~cula de lipasa, una de co­ lipasa y una micela. Esto sugiere que la co-lipasa se une pri­ mero a la interfase ya ocupada por la micela y que sirve de gancho para la lipasa incapaz de unirse en esta situaci6n. Esta hip6tesis se ha confirmado ·experimentalmente (Rietsch 290). De lo anteriormente expuesto es evidente que puede determinarse la lipasa cuantitativamente usando sustratos in­ solubles en estado de emulsificaci6n. Esta exigencia origina ciertas dificultades, que no han side resueltas·completamente. Las cin~ticas de la lipasa no son siempre lineales por dos razones fundamentales. La primera es que la adsorcion de la li­ pasa tiene a veces un flujo lento, lo que lleva en ciertas con­ diciones a periodos de inducci6n durante los cuales la velocidad se incrementa. La segunda es que la lipasa se desnaturaliza progresivamente en las interfases y que su acci6n es m~s o menos f~cilmente impedida por la presencia de productos polares secun­ darios a la reacci6n en las interfases. Un m~todo de estimaci6n utiliza una emulsion de triglic~ridos de cadena larga en presen­ cia de sales biliares. Las sales.biliares tienen la ventaja de estabilizar la lipasa en las interfases y quiz~ tambien de aclarar la interfase de ~cidos grasos libres procedientes de la reaccion .catalitica. J,a concentraci6n optima de sales biliares se ha desarrollado empiricamente, perc esta proporci6n depende del tipo de metodo y de la proporcion de co-lipasa existente en el medic. Otros metodos m~s modernos utilizan las soluciones de tributirina estabftizadas simplemente por agitaci6n y que no precisa de la adicion de sales biliares, estimadose la actividad de la lipasa mediante un virador de pH. (Semeriva 325). Fosfoliuasa A2• Los fosfogliceridos naturales ~abitual­ mente poseen cuatro uniones esteres que pueden ser ~idrolizadas por las fosfolipasas. El p~ncreas sintetiza, en forma de pre­ cursor, una fosfolipasa A2 estereoespecifica capaz de hidro­ lizar la cadena interna de las. tres cadenas de los fosfogli­ ceridos para convertirlos en lisofosfolipidos. La fosfolipasa A2 tiene no solo esteroespecificidad, sino tambien ~~a especi­ ficidad posicional. El hecho de que la fosfclipssa, a diferen­ cia de la lipasa, se encuentre como gr~nulos de zi~ogeno parece ser que es para evitar al ataque de los fosfol1pidos de la membrana celular, aunque salvo en las fosfolipasas d~ los venenos este riesgo es pequeno. La molecula de fosfolipasa del cerdo se compone de 123 residues dispuestos en una cadena frnica. Es mas estable que la lipasa, aunque tambi~n esta parcialmente estabilizada par la colipasa (Rietsch 290). Se activa mediante autocata­ lisis, que permite la apertura de la cadena que descubre el centro activo. Las exigencias de activacion de la fosfolipasa son las mismas que las de la lipasa. El sitio de reconocimiento de la fosfolipasa cruza la interfase para penetrar en el in­ terior hidrofobico de las micelas y particulas emulsifica­ das del sustrato. Carboxil-ester-hidrolasa. Tiene lapeculiaridad de actuar sabre los trigliceridos de cadena corta solubles en agua, siendo aislada por cromatografia del juga pancreatico par Erlanson(114 ), en 1975. No hidroliza los esteres emul­ sificados que son el sustrato de la lipasa, actuando funda­ mentalmente sabre los esteres de colesterol y vitamina A. Las tres enzimas lipoliticas en el hombre pueden separarse par filtracion de las proteinas de juga pancreati­ co a traves de Sephadex G 100 (Fig. 112). La carboxi-ester­ hidrolasa se eluye con el primer pica de proteinas. La enzi­ ma representa alrededor del 4 ~ de las proteinas del juga pancreatico. Su peso molecular determinado par electrofore­ sis en gel de poliacrilamida en presencia de SDS esta alre­ dedor de 100000. Tiene un alto numero en residues de proli­ na y un bajo porcentaje en residues polares. Contiene 21 mol de amino-azucares par mol de proteina. La lipasa pancreatica del hombre emerge con el se­ gundo pico de proteina de la columna de Sephadex G 100 (Des­ nuelle 89 ). Se ha purificado del juga pancreatico por DeCaro (82 ). Tiene un peso molecular de 46000 a 48000. Su secuencia y composicion de ~ino~cidos es analoga a la lipasa de otras especies conocidas. El extreme N-terminal es un re­ sidue de lisina. Como la lipasa del cerdo, la hurnana es ~~a glicoproteina. Contiene manosa (2.8 mol/mol), galactosa ( 3 mol/mol), glucosa (1.1 mol/mol) y glucosamina (4.4 mol/mol). La electroforesis en gel de pilacrilamida·a pH 5 separa dos isolipasas, con puntos isoelectricos muy cercanos (5.8 y 5.85), y ambas contiene azucares. Se puede demostrar una reaccion inmunologica cruzada entre las dos lipasas humanas y las del cerdo, buey, oveja, rata y perro con la ayuda de un suero inmune antilipasa. La actividad de la lipasa humana se inhibe, como la del cerdo, con la presencia de sales biliares, cuando su concentrcion se aproxima al estado micelar. La actividad se restaura por la co-lipasa. La colipasa se separa facilmente por Sephadex G 100, se elude con el ultimo pico de proteinas con la fosfo­ lipasa (Figarella 122). La fosfolipasa se ha identificado en el tejido pan­ creatico y el jugo del pancreas. Se excreta totalmente inac­ tiva y su activacion depende de la adicion de tripsina. Cons­ tituye el tercer volumen de la columna de Sephadex G 100. V. ENZll1AS NUCLEOLITICAS. Pertenecen a un grupo de fosfodiesterasas, cuya accion es hidrolizar los puentes diesterfosforicos que lli,en los mononucleotidos en acidos nucleicos. Dependiendo de que hidrolicen ribo o deoxiribonucle6tidos se denominan ribo­ nucleasas o deoxiribonucleasas. Su actividad en el jugo pan­ creatico humano parece muy baja. VI. SECRECION PROTEINICA NO ENZINATICA. Proteinas sericas. Jugo normal Jugo patologico Album ina 1.26 8.16 Inmunoglobulinas A 0.18 0.83 Inmunoglobulinas G 0.23 2.8ll Inmunoglobulinas f-1 0.12 0.91 Desnuelle ( 89). Expresado en %de proteinas totales del jugo pancre~tico. Lactoferrina. Esta presents en el jugo pancreatico normal en concentraciones muy bajas, sin embargo es llamativo su incremento en enfermos con.pancreatitis cronica calcifi­ cante, pasando del 0.03% al 0.5·?~ del total de proteinas en este caso (Sarles 307). Se ha demostrado la presencia de lactoferrina en las celulas acinares pancreaticas. La razon de la hipersecrecion de lactoferrina en la pancreatitis cro­ nica calcificada es desconocida. Antigeno carcinoembriogenico. Se ha identificado en la secrecion pancreatica humana (McCabe 232) , estando presents en muy bajas concentraciones en el jugo pancre~tico normal, incrementandose 100 veces en el caso de carcinoma de p~ncreas, aQ~que hasta ahora no se le ha concedido ningiln valor diagnos­ tico. -' E ......... :J -' E ......... :J -' E ......... :J e QJ ~ c:: QJ V) ~ -.;;:::: -....J flJ --..., • I a! 0 V DSDdllO!SO_j .( <>·-·<>) I I ~ ~I DSDlOJP!4 JolS~ l!XOqJDJ (e- ·-e) \ I I ~ --- I U1 r= ' ' \.)" ·-·/< -·-·- ', ·-·-·-- I ·--· ' ----._ .. ~: -:::- WU Q8Z D U9!JJOsqo (-----) T 0 ~ t.nl c5 0 0 r- 1 C) X (]) -o 0 .c a. Q) (J) c QJ LL ~ =;i 0 1- u ;?II 0 f CAPITULO V. "Etiopatogenia de la pancreatitis aguda ·~ Incidencia: se desconoce la incidencia real de la PA. Los datos mas completes son los publicados por Trapnell en 1975 (360); este autor revise los '590 cases de PA ocurridos en un area geografica determinada (Bristol, Inglaterra ) durante u~ periodo de 20 anos. Segun sus calculos, la incidencia anual de PA en esta zona fu~ de 53.8 casos por millen de habitantes. De todos modes estra cifra es probable~ente inferior a la real, ya que se producen muchos cases leves o moderados cuya in­ clusion como PA depende de los criterios diagnosticos empleados en cada centro hospitalario y de la .frecuencia con que se deter-· mine la amilasa en los serYicios de urgencia. Si trasladamos a nuestro medio estas cifras de in­ cidencia encontramos que, solo para la ciudad Madrid, correspon­ derian unos 200 casos anuales de PA. A este respecto tienen gran valor los datos publicados por Ortiz Vazquez referentes a los casas ingresados en el Servicio de ~1edicina Interna de "La Paz". Constituyen dos series de pacientes, la primera recoge 108 casas observados en el bienio de 196?-68 (251), y la segun­ da 80 nuevas casas vistas en el periodo de 1968-70 (253). En conjunto son 188 enfermos diagnosticados con lli~ criteria uni­ forme; representan un 0.4~"6 de los ingresos de urgencia en "La Paz" y un 2.3% de los casas de abdomen agudo estudiados en el Servicio de Admision de dicho centro. Este estudio es de gran valor pues, en la epoca en que se realize, la mayor1a de las urgencias de la poblacion madrilena afiliada a la Seguridad Social, eran atendidas en "La Paz". Como vemos, la PA es una enfermedad mas frecuente de lo que suele pensarse, y digna de ser tenida en cuenta en el diagnostico de todo cuadro agudo abdominal. Factores etiologicos: la causa exacta de la pancrea­ titis aguda sigue sin conocerse. Por otra parte, la investiga­ cion experimental en animales y la observacion cl1nica en el hombre han permitido conocer numerosos factores que predisponen al padecimiento de la enfermedad, son capaces de desencadenarla, o bi~n contribuyen a su progresion una vez que se ha puesto en marcha el mecanisme patog~nico(317 ). En la tabla III se recogen los factores predisponentes, causantes o precipitantes de la enfermedad seglin los diversos autores (18 ,43 ,317 ). Algunos de estes factores etiologicos pueden actuar solos, pero otros lo hacen en forma combinada. Muchos son raros, poco frecuentes o de importancia dudosa. Por otra parte, algunos de ellos tienen importancia por imprimir a la enfermedad unas caracter1sticas especiales de evolucion, que llegan a producir formas cl1nicas de PA bien definidas, como son: el alcoholismo, enfermedades de las v1as biliares, inter­ venciones quirlirgicas; parotiditis v1rica o hiperparatiroidismo. En la experiencia de todos los autores destacan como etiologfas m~s frecuentes de la PA la litiasis biliar y el alcoholismo cronico, junto a ellos se observa un amplio por­ centaje de cases idiop~ticos. En la revision de Trapnell (360), que es una de las m~s amplias de la literatura, el factor etiologico encontrado con mayor frecuencia es la enfermedad de las vias biliares: 53.6% seguido del grupo idiop~tico: 34.4%, encontrando sola­ mente un 4.4 ~ de casos atribuibles al alcoholismo cronico. Como puede apreciarse en la tabla IV , el conjunto de los restantes factores etiologicos son responsables solamente del 8% de los cases de este autor. En nuestro medip consideramos la serie de Ortiz Vazquez (251,253 ) como lade mayor interes epidemiol6gico. Entre sus 188 pacientes tambien predominan las afecciones de la via biliar, presentes en el 28% de los cases, pero existe adem~s un 9% de enfermos con padecimientos g~stricos. La incidencia del alcoholismo cr6nico en las series de otros autores norteamericanos, australianos, sudafricanos y franceses ( 306,317 , 357 ) es 'bastante elevada. y oscila entre 30 y 40% de los cases. La diversa incidencia de PA de etiologia alcoholica en la literatura puede ser debida a diferencias geogr~ficas en el consume de alcohol, pues vaT:ia incluso si los enfermos proceden de zonas rurales o urbanas, y es mayor en estas ultimas (360). Edad: la PA puede presentarse en cualquier edad, pero generalmente es una enfermedad propia de la madurez. La mayor parte de los pacientes tienen edades comprendidas entre los 30 y 60 anos (353). Entre los ninos, predomina la parotiditis virica como principal factor etiologico. Pero en algunas zonas, como Sud­ ~frica, la mayorta de los casos de PA infantil suelen atribuir­ se a parasitacion por nematelmintos (ascaris). Actualmente, una causa frecuente de PA infantil es el tratamiento con esteroides (289). La edad media de los sujetos con PA por alcoholismo cronico es inferior que la de los de etiologia biliar, 40 y 50 anos respectivamente, de forma que la importancia del alcohol como posible agente etiologico disminuye al aumentar la edad del enfermo. Sexo: en la mayor parte de las estadisticas predomina el sexo femenino, y ello guarda relacion con la preponderancia de la enfermedad biliar como causa de PA, ya que la litiasis biliar es m~s frecuente en la mujer. Asi, la proporci6n de mujeres es de 56~ en Trapnell (360), 75% en Ortiz Vazquez (253) y l~% en Sarles (306). Por el contrario la PA alcoholica es ~as frecuente en el hombre joven, aunque a partir de los 50 o 60 anos disminuyen las diferencias entre ambos sexos, pues pierde importancia el alcoholismo y se iguala la incidencia de litiasis biliar en los varones (360). TEORIAS SOBRE LA PATOGErfiA DE LA PANCREATITIS AGUDA Como ya hemos visto son muy numerosos los agentes etiologicos capaces de producir esta enfermedad. Se considera que la PA es debida a la autodigestion de la glandula per los propios fermentos pancreaticos. Lo cual seria un modelo de res­ puesta unitario ante el ·insulto pancreatico de los diversos agentes etiologicos, cuya accion consistiria en iniciar o des­ encadenar la activacion intrapancreatica de los zimogenos o prefermentes inactives, estes ultimos serian los verdaderos responsables de la lesion pancreatica. Basados en esta interpretacion, estudiaremos seguida~ mente las principales teor1as propuestas sobre el desencadena­ miento de la enfermedad por un lade, y sobre la producci6n de la lesion por el otro. A) DESENCADENAI1IENTO DE LA PA: Teor1a de la obstruccion-hinersecrecion: esta muy extendida la creencia de que la PA se produce a consecuencia de la obstrucci6n del conducto pancreatico durante w1a fase en que la glandula se encuentra en plena actividad secretoria (310). Esta teor1a permite explicar la frecuencia con que la PA se aparece tras un exceso de alimentacion: la t1pica 11 comilona 11 • Pero no existen evidencias cl1nicas ni experimen­ tales que permitan apoyarla plenamente, as1 en la serie de Shader ( 326) solamente se encontro la obstruccion del conducto en un 3% de los casos mortales. Por otra parte la ligadura del conducto pancreatico ocasiona atrofia del pancreas, pero no inflamacion. Si la iigadura va seguida de la administracion de secretina, tampoco se produce pancreatitis, solamente un edema reversible. Ademas, la estimul?cion mediante secretina en los enfermos de PA no parece agravar la enfermedad ( 4~. Estos datos contrastan con la importancia del mecanis­ me obstructive en la produccion de pancreatitis cronica, en la cual frecuentemente se encuentran calculos y dilataciones de los conductos. Teor1a del canal comCm y el reflu.jo biliar: esta teo­ ria fu~ propuesta por~pie en 1901 ( 4~ y ha tenido nurnerosas partidarios, con perfodos de mayor y menor credibilidad. Se pprte en ella.de la existencia de una misma de­ sembocadura en el duodena para las secreciones biliar y pan­ cre~tica, lo que d~ lugar a un trayecto o "canal comCm" para secreciones. De esta manera, la bilis y enzimas pancre~ticos activados, podrian regurgitar por este canal comun hasta el con­ ducto pancre~tico y originar la PA. Con esta teoria podrian justificarse las pancreatitis asociadas a enfermedades de las vias biliares, impactaciones calculosas en la papilade Vater y alteraciones inflamatorias del esfinter de Oddi. El inconveniente es que s6larnente en un 5% de los casos de PA se encuentra el dispositive del canal comun ter­ minal descrito por Opie, necesario para que la impactaci6n de un c~lculo ocasione el reflujo de bilis hacia el pancreas (253). Ademas, es preciso.tener en cuenta que las presio- nes fisiol6gicas de secreci6n en el interior del conducto pan­ creatico son, por lo menos, tan altas como en las vias biliares. El incremento artificial de presion en la via biliar no ocasiona reflujo hacia el conducto pancreatico. La realizacion de colan­ giografias a trav~s del tubo en T, raramente tiene consecuen­ cias nocivas y pocas veces permite visualizar el conducto pan­ cre~tico. Pero aparte de esto, la inversion del flujo biliar hacia el conducto pancreatico, a presion fisiologica, no ocasiona pancreatitis, pues de todos los fermentos pancre~ticos solamente la lipasa es activada por la bilis (~3 ). Teoria del reflu~o duodenal: el reflujo del contenido duodenal al interior del conducto pancreatico se considera actualmente como uno de los principales responsables de la PA (233). Esta teoria se basa en el conocirniento experimental de que los fermentos proteoliticos actives pueden causar PA hemorragica pero estos fermentos solamente se activan cuando se ponen en contacto con la enterocinasa del jugo duodenal, como ya vimos en el capitulo de fisiologia. El soporte de esta teor1a es el incremento de muer­ tes por PA que sigue a las gastroyeyunostomias, situacion que favorece el reflujo del contenido duodenal hacia el conducto pancreatico. For el contrario, la gastroduodenostomia comporta una baja mortalidad por PA. En este sentido es muy significativa la produccion esperimental de PA hemorragica, en el perro, mediante la creacion de un asa duodenal cerrada (233). La lesion puede prevenirse si antes se liga el conducto pancreatico, lo cual significa que el reflujo de tripsina activada, desde el duodena al interior del pancreas, es el factor fundamental en este modele experimental. Otros factores a tener en cuenta son: la isquemia provocada por la tecnica quirlirgica, la proliferacion bacteriana y el aumento progresivo de presion en el interior del asa, que facilita el reflujo del contenido duodenal hacia el pancreas a mayor presi6n de ·la fisiol6gica ( 18). En cuanto a la composici6n del material que refluye, el contenido duodenal es una mezcla de enzimas pancreaticos activados por la enterocinasa, acidos biliares, lisolecitina, grasa emulsionada y bacterias. Hay que tener en cuenta que algunos de estes productos son citot6xicos para el pancreas, como veremos mas adelante, por lo que la interpretaci6n de este mecanisme patogenico es mas compleja de lo supuesto inicialmente (317). B) PRODUCCION DE LA LESION PANCREATICA: Como vimos en el capitulo precedents, el pancreas sintetiza. y almacena en sus celulas acinares una gran variedad de enzimas digestivos inactives, que son segregados con el jugo pancreatico y activados en el duodeno por la enterocinasa intestinal (excepto la lipasa que se activa por la bilis). En condiciones patol6gicas, estes profermentos pueden ser activados en el interior del pancreas por alguno de los mecanismos desencadenantes que acabamos de analizar. Tambien puede ocurrir que pierda su potencia alguno de los inhibidores enzimaticos presentes en el tejido y jugo pancreatico, o inclu­ so que por diferentes caminos lleguen al pancreas productos t6xicos. El resultado de estos cambios ser~ una lesi6n in­ flamatoria o necr6tica que, en presencia de compromise vascu­ lar (especialmente de la microcirculaci6n), puede llegar ala total destrucci6n enzim~tica de la glandula, es decir a la "autofagia" del pancreas ( 18, 43 ,317 ) • En principio, se consider6 responsables de estas lesiones a todos los fermentos pancreaticos. Posteriormente, a la luz de los datos de experimentacion animal, se fue cen­ trando el interes en los enzimas proteoliticos, concretamente en la tripsina. En los ultimos anos se ha dado cada vez mayor importancia, en la patogenia y fisiopatologia de la PA a la intervenci6n de los peptidos vasoactivos y de los enzimas lipoliticos como la fosfolipasa. A continuacion analizaremos cada uno de estos agentes. I) Enzimas proteoliticos: Tripsina: se puede producir experimentalmente una PA mediante la inyecci6n de tri~sina activa dentro del conducto pancreatico, pero el efecto obtenido depende de la dosis ad­ ministrada, de la presion a que se inyecte y de la especie animal en que se realice el experimento ( 43,317 ). Si la dosis inyectada es pequena, solamente se pro­ duce un edema interst~ial pasajero, mientras que con dosis altas se provoca un cuadro muy intense de edema, hemorragia, trombosis y lesiones vasculares. En cambio existe relativamente . . . poca necrosis acinar, en contraste con lo que ocurre en la PA humana espont~nea. Esto 6ltimo va de acuerdo con el heche de que no ha conseguido detectar tripsina activa en el p~ncreas humane du­ rante la enfermedad. As1 mismo, la experiencia cl1nica del tra- • tamiento de la PA con inhibidores de la tripsina es bastante decepcionanrecomo veremos en otr6 capitulo. Los efectos de la quimotripsina sobre el p~ncreas son muy seme,jantes, y 6nicamen­ te en alguna ocasion se ha detectado quimotripsina activada . durante la PA humana. Si piensa actualmente que, la tripsina y quimotripsi- .na, intervienen en la PA como eslabones iniciales de la cadena de activacion intrapancre~tica de los zimogenos, m~s que como agentes productores de la autodigestion del p~ncreas. As1 basta la activacion de m1nimas cantidades de tripsina para inducir la activacion de los otros zimogenos y provocar a trav~s de ellos una PA ( 4 ). Elastasa: la proelastasa requiere tripsina para su activacion y, aparte de un efecto proteol1tico, tiene tambi~n la propiedad de digerir las fibras el~sticas. Seg6n Geokas (134) la elastasa juega un papel impor­ tant1simo en la produccion de las lesiones vasculares de la PA~ Su inyeccion intrapancre~tica origina unas alteraciones histo­ logicas similares a las ocasionadas por la tripsina, pero con predominio de alteraciones vasculares y mayor afectacion de la pared de aquellos vases cuyo contenido en fibras el~sticas es m~s alto. Asi mismo, se ha demostrado disminucion de proelasta­ sa en muestras de tejido pancreatico, en perros con PA experi­ mental y en las autopsias de enfermos fallecidos por PA ( 1B). Kalikreina: se supone que la Kalikreina y el sistema de las Kininas juegan un importante papal en la patogenia y fisiopatologia de la PA, pero el problema no ha sido aclarado todavta de forma definitiva ( 5 , 43). El interes por esta sustancia comenzo en 1926 al demostrar Frey que la inyeccion intravenosa de extractos pan­ cre~ticos provocaba hipotension en los perros. Al principio activo responsable de este fenomeno se le denomino Kalikreina, .Y se observo que actuaba liberando enzimaticamente una sustan­ cia llamada Kalidina, a partir de un precursor plasmatico (263). Estudios posteriores demostraron que, tanto la trip­ sina como algunos venenos de serpientes, eran capaces de libe­ rar un peptide hipotensor a partir de las globulinas plasrnati­ cas. A este peptide vasoactive se le denomino Bradikinina y en 1960 se logro su aislamiento y stntesis. La Bradikinina es un nonap~ptido, tanto la ~lidina como otras Kininas son muy seme­ jantes a ella en cuanto a estructura y.funcion, solo se diferen- cian por tener alglin aminoacido mas (263). En general, la Kalikreina actua sobre substrates plas­ maticos prot~icos (kininogenos) liberando p~ptidos actives 0 kininas. Existen otras sustancias enzimaticas de este tipo en plasma, orina, linfa, saliva, etc, con accion similar a la kalikreina pancreatica, que por extension tambi~n se denominan kalikreinas. La kalikreina plasmatica es normalmente inactiva (kalikreinogeno) pero puede ser activada por diversos agentes, no obstante existen tambi~n en el plasma inhibidores espec1- fico de la kalikreina (252). As1 mismo, existe relacion entre el sistema kalikreina­ bradikinina y los factores de la coagulacion, pues el factor XII o de Hageman es capaz de inducir la formacion de kininas mediante activacion del kalikreinogeno plasmatico. Tambi~n en el plasma coexisten kininogenos facilmente activables, junto a kininasas rapidamente inactivadoras de la kinina formada. El resultado de todo esto es que, por diversos mecanismos enzi­ maticos, pueden formarse p~ptidos actives circulantes 0 kininas, que a su vez son rapidamente inactivados por sistemas inhibido­ res, con lo cual su vida media es muy corta (252). Entre las acciones de las kininas nos interesa fundamentalmente las de la bradikinina. Esta sustancia es uno de los vasodilatadores mas potentes que se conocen. En el hom­ bre su inyeccion intravenosa provoca hipotension, broncocons- tricci6n, ruborizacion, vasoconstricci6n pulmonar, aumento de la permeabilidad capilar y paresia intestinal. La inyecci6n local origina edema, enrojecimiento, dolor e infiltraci6n leucocitaria. Las acciones de la kalidina son id~nticas a las descritas para la bradikinina. No obstante, los intentos de provocar pancreatitis experimental, mediante la inyecci6n de kalikreina en el con­ ducto pancreatico de la rata, solo han conseguido producir edema e infiltracion leucocitaria transitorios, pero sin llegar a necrosis o hemorragia. II) Enzimas lipoliticos: El papel de estos enzimas en la patogenia de la PA se mantuvo olvidado durante demasiado tiempo, dirigi~ndose toda la atencion de los investigadores hacia los fermentos proteoliticos. Es preciso tener en cuenta que los enzimas lipoliticos son activados por los acidos biliares, por lo que su activaci6n puede ocurrir al refluir bilis o contenido duodenal hacia el conducto pancre~tico ( 43). Como veremos a continuaci6n, estos fermentos tienen una gran· capacidad para producir necrosis pancre~tica cuando han sido previamente activados. Lipasa: desae antiguo se pens6 que la lipasa era res­ ponsable de la esteatonecrosis que aparece en la PA, lo cual ha sido plenamente confirmado en la actualidad (317). Los experimentos sobre la produccion de PA mediante inyeccion de lipasa en el conducto pancreatico son contradic­ tories, en general se deduce de ellos que la lipasa requiere el concurso de los acidos biliares para lesionar los tejidos. · La inyeccion de lipasa sola en el tejido adiposo no provoca necrosis grasa (18 ). El efecto detergente de los acidos biliares permite el acceso de la lipasa activada hasta los triglic~ridos almace­ nados en la c~lula adiposa. Tras su accion lipol1tica se ac~~u­ lan dentro de la c~lula grandes cantidades de acidos grasos libres, que a su vez, tienen efecto detergente sobre la membra­ na celular lesionandola y dando lugar a la esteatonecrosis (317). El efecto nocivo de la lipasa sobre el tejido pan­ creatico es mas confuso. Se piensa que ser1an los acidos grasos, liberados por la lipolisis intra-acinar, los que tras acumular­ se dentro de la c~lula destruirian la membrana celular origi­ nando la necrosis pancreatica. Tambien puede influir la difusion de grandes canti­ dades de acidos grasos libres desde zonas de esteatonecrosis peripancreaticas. En general, parece que la lipasa contribuye a acelerar el proceso de necrosis del pancreas mas que a ini­ ciarlo. su mayor interes reside en la produccion de lesiones esteatonecroticas a distancia, las llamadas met~stasis enzim~­ ticas. Fosfolipasa A: el papel de este fermento en la pato­ g~nia de la PA se considera en la actualidad importantisimo. Se ha observado que el contenido de fosfolipasa A del p~creas humano es muy superior al de otras especies animales. La fosfo­ lipasa A, en presencia de ~cidos biliares, transforma la leci­ tina y cefalina en lisolecitina y lisocefalina respectivamente. Ambos productos tienen un efecto citolitico, h~molitico y cito­ toxico por incorporarse a los fosfolipidos de la membrana celu­ lar convirti~ndose estos ultimos en lisofosfol{pidos, lo cual provoca la disolucion de la membrana ( 43, 317). Mediante fosfolipasa A, obtenida del veneno de la cobra Naja, se consigue a partir de Ovolecitina purificada un preparado de lisolecitina capaz de originar lesiones experimen­ tales en la mucosa gastrica del perro. Por el contrario, con la fosfolipasa A del jugo pancre~tico hurnano no se consigue este efecto, incluso anadiendo acido taurocolico (79 ). Creutzfeld y Schmidt (7~ , 315) demostraron como la inyeccion de lisoleci~ina, a baja presion, en el conduct~ pan­ creatico del perro provocaba una extensa necrosis del pancreas, incluso con afectacion de todo el tejido adiposo de la cavidad abdominal. Si se repi~ este mismo experimento con fosfolipasa A purificada, en lugar de lisolecitina, no se produce ninguna lesion. Pero si posteriormente se anade una pequena cantidad de acidos biliares, se logra una lesion semejante a la provo­ cada por la lisolecitina. Los estudios realizados con pancreas necroticos, de animales o de hurnanos, demuestran una disminucion del contenido de lecitina y cefalina con aurnento del contenido de lisoleci­ tina. Por otra parte, se ha podido detectar un aumento de actividad fosfolip~sica A en plasma y liquido ascitico de perros con PA experimental, mientras que no se pudo demostrar la exis­ tencia paralela de tripsina libre en dichos experimentos. Las lesiones histologicas de la pancreatitis necrotica humana son semejantes a los observadas en la PA experimental de perros y ratas cuando esta se ha provocado por la inyeccion de fosfo­ lipasa A. La fosfolipasa A es activada por la tripsina y por los acidos biliares. Asi mismo, tanto la bilis como el jugo intestinal contienen los precursores necesarios para que, por accion de la fosfolipasa A se formen lisolecitina y lisocefa-· lina. En cambio no se conocen inhibidores de la fosfolipasa A. Ademas, parece que la fosfolipasa, en presencia de acidos biliares o de kalikreina, es capaz de liberar histamina de los mastocitos, lo cual permite sospechar su intervencion en los trastornos circulatorios de·la PA (317). Como hemos visto bastan pequenas cantidades de tripsi- na 0 de acidos biliares para activar intrapancreaticamente toda una gama de poderosos fermentos. Esto puede ocurrir tanto por reflujo de bilis como de jugo duodenal hacia el conducto pancreatico~ No obstante, debemos tener en cuenta que la fosfo­ lipasa A no tiene las mismas propiedades en todas las especies animales. As1 mismo no hay que olvidar que el contenido de li­ solecitina ael intestine htimano, tras una comida grasa, es muy elevado y habitualmente no se produce ningiln trastorno (43 ). III) Alteraciones vasculares y mecanismos inmunologicos: La inte~vencion 4e mecanismos vasculares en la pato­ genia de la PA parece indudable, aunque se discuta el grade de su participacion en la produccion de las lesiones. Mediante la inyeccion de pequenas bolas ine»tes, en la circulacion arterial del pancreas, se ha conseguido provocar PA. En cambio, cuando estas bolitas se introducen en el conducto pancreatico, originan elevacion de la amilasemia, pero no dan lugar a pancreatitis (270,271 ). Por otra parte, los aspectos inmunologicos de la P~ son mas confuses. Se han preparado anticuerpos con especificidad de organo y especie, contra el pancreas de diversos animales. Pueden aparecer anticuerpos contra el pancreas tras la inyecci6n intrapancreatica de e~otoxina estafiloc6cica. As1 mismo, se han detectado anticuerpos antipancreas de la sangre de pacientes con pancreopatias, particu1armente en la pancreatitis cronica recurrente. En cambio, es raro encontrar los en sujetos sin enfermedad pancre~tica. Como ocurre en otras enfermedades auto­ inmunes, no esta clara el significado de los anticuerpos anti­ pancreas. No hay pruebas de que sean citotoxicos, o que los linfocitos de estes pacientes sean capaces de provocar alguna alteracion. Por el momenta es razonable suponer que estes anti­ cuerpos son consecuencia de la enfermedad pancreatica y no su causa ( 43 ) • Sin embargo, la asociacion de mecanismos vasculares y autoinmunes permite explicar algunos cases de PA. Concreta­ mente en los sujetos con angeitis necrotizante por hipersensi­ bilidad a medicamentos (cuya lista va en aumento, como veremos mas adelante ) (62 ). La obstruccion de la circulacion linfatica parece ser muy importante en la transformaci6n de una pancreatitis edema­ tosa en una forma hernorragica. Asi, en la PA experimental, puede observarse que en los linfaticos que drenan el intersticio pan­ creatico aparece inicialmen~un aumento del flujo, capaz de reducir la congestion tisular. Has adelante los lin.faticos se obstruyen por hematies, lo cual incrementa el grade de inflama­ cion intersticial. Este fenorneno puede observarse experimental­ mente cuando se ligan los linfaticos del perro (35?). Por ultimo, como consecuencia de una paLcreatitis aguda severa, queda gravemente comprometida la perfusion arterial de algunas zonas del p~ncreas ( 8 , 1~9). Esta isque­ mia tiSUlar local imp ide la llegada de II in.'1ibidoreS Seri~OS de las proteinasas" a la zona pancre~tica lesionada, lo que unido a la perdida de actividad ~e. los inhibidores enzim~ticos del propio tejido pancreatico, facilita la extension de la lesion (180). Resfunen de;la patogenia de la oancreatitis aguda: en las paginas precedentes hemos analizado las teor!as propuestas para explicar la produccion de esta enfermedad. Como suele ocurrir, ninguna de ellas es v~lida para to~os los cases de pancreatitis. Sin embargo, cualquiera de ellas puede explicar algunos casos aislados. Probablemente, tanto el reflujo biliar y duodenal como la obstruccion del conducto con hipersecreci6n, jueguen un papel de importancia diversa en la patogenia de cada pancreatitis. Por otra parte, estos factores s6lo intervienen como mecanisme desencadenante de la activaci6n intrapancreatica de los enzimas digestivos. En cambio, son estes ultimos los directamente responsables de la lesion y de las principales alteraciones fisiopatologicas. En cuanto a_cual de estes es el m~s nocivo, es dificil precisarlo. Unicamente podemos excluir, por el memento, la inter­ venci6n de la carboxipeptidasa y amilasa, pues no provocan alteracYones cuando refluyen hacia el pancreas. Se considera a la tripsina s6lamente como primer eslabon de la cadena de activaci6n, pero actualment~ se centra el inter~s sobre la fosfolipasa A y elastasa. La primera es posiblemente el princi­ pal responsable de la necrosis pancre~tica, mientras que la elas­ tasa digiere la pared vascular y ocasiona la hemorragia. Con respecto a otros m~canismos, como los inmunol6- gicos, su intervenci6n es minima. Las alteraciones vasculares generalmente son secundarias y contribuyen a intensificar la lesi6n provocada por los enzimas. Sin embargo, la falta de apor­ tesanguineo de sustancias inhibidoras de los enzimas pancre~ti­ cos, podria explicar algunos cases de pancreatitis aguda idiop~tica. • TABLA III CAUSAS PREDISPO~ffiNTES Y DESENCADENANTES DE LA PANCREATITIS AGUDA • Enfermedades de las vias biliares: lit1asis, colecistopat{as, colangitis, turnores y quiste • Obstruccion de los conductos pancreaticos: calculos, carcinoma, pancreatografia retrograda • • Gastroduodenopatias: ulcus p~ptico, duodenitis, polipos y divert1culos • • Vasculopat1as: arteriosclerosis, vasculitis, aneurisma aortico, insuficiencia cardiaca congestiva, celiacogr.afia • • Infecciones: v1ricas (hepatitis, parotiditis), bacterianas (tifoidea, escarlatina, sepsis, tuberculosis y s!filis), parasitarias (~scaris) • • Alteraciones metabolicas: diabetes, coma diab~tico, coma hiperosmolar, hiperlipemia, uremia • • Alteraciones endocrinas: hiperparatiroidismo,embarazo y Cushing • • Factores nutricionales: desnutricion, deficiencia proteica, kwashiorkor • • Drogas: corticoides, diur~ticos, sulfamidas, anticonceptivos, anticoagulantes, citostaticos, inmunosupresores, indo­ metacina,_anfetamina • • Toxicos: veneno de escorpion, alcohol met1lico, anticolinestera- sicos • • Alergia: colagenoSis, angeitis por hipersensibilidad, endo­ toxinas bacterianas. • Traumatismos abdominales •. • Postoperatorio de intervenciones sobre el pancr9as y 6rganos vecinos • • Pancreatitis hereditaria o familiar. Pancreatitis idiop~tica o primaria • • TABLA IV VARIACIONES GEOGRAFICAS DE LOS PRINCIPALES FACTORES ETIOLOGICOS AUTOR 2FECHA Y LUGAR N°CASOS LITIASIS ALCOHOL OTRAS IDIOPATICA Schmidt (1973) Gottingen (Alemania) 110 63 ~ 11 76 11 % 16 ?6 Trapnell (1972) Barnemouth (inglaterra) 590 54 ~6 4 % 8 % 34 % Sarles (1965) Marseille (Francia) 94 50% 0 % 0 % 50% Tasman (1971) Auckland (N.Zelanda) 62 44 % 13 % 27% 16 '~ R.Aguiar (1978) Madrid (Espana) 73 44 % 34 ?6 4 r./_ .o 18 % Harks (1968) Capeto•,m (S.Africa) 263 17 % 59 ~(, 15 ?~ 9 ')6 Gliedman ( 1970) New York (E. Unidos) 2066 15 ;6 75 <;6 -----10 ,~----- PRINCIPALES FACTORES ETIOLQGICOS ASOCIADOS A LA PA. SU r·1ECANISHO DE ACCION. Hasta ahara nos hemos ocupado de los mecanismos pato­ genicos de la pancreatitis aguda. A continuacion vamos a comen­ tar como los diversos agentes etiologicos ponen en marcha estos mecanismos. 1) ENFERMEDADES DE LAS VIAS BILIA.,:ZES: Aunque las afecciones biliares son el factor etio­ logico predominante en la mayoria de las series de PA publica­ des, en diversos paises (tabla IV ) , su mecanisme de ace ion contin6a sin esclarecer. IndudablementE PAylitiasis biliar se asocian con una frecuencia muy superior a la debida al azar, asi White ( 37~ encuentra un 4.8% de PA entre 17.717 pacientes operados par litiasis biliar. En este sentido es demostrativa la elevada incidencia de PA entre las mujeres maduras, ya que este sector de poblacion presenta el mayor nlimero de colelitia­ sis (43). No obstante, a pesar de la frecuente asociacion pan­ creatitis- colelitiasis, White ( 378) solo encuentra un 4.4 ~:, de c~lculos biliares impactados en el conducto final com6n entre 2.653 enfermos con PA de origen biliar. En cambia, el 30.6 de estos enfermos tenia el c~lculo en algun otro punta de la via biliar, ent~e la vesicula y la ampolla. Esto hizo pensar que quiza fuera el edema de la ampolla de 'later, produ- cido por la migraci6n del c~lculo desde la vesicula al intesti­ no, el directamente responsable de la pancreatitis. De esta manera podr1a explicarse la falta de hallazgos radiologicos en las exploraciones biliares practicadas tras el ataque de PA, lo que ocurre en un porcen~aje importante de enfermos que suelen etiquetarse como idiop~ticos. En este sentido son muy interesante algunos estudios de los ultimos anos ( 1). As1 Kelly (201), realize un cribado de la deposicion en busca de c~lculos biliares en 45 casos de PA secundaria a colelitiasis, encontr~dolos en las heces del 84~, mientras que solo aparecieron en el 11% de los colelitiasico que no hab1an sufrido PA. Tambi~n pudo observar que los enfermos con PA coleliti~sica experimentaron un importante alivio de sus s1ntomas, con disminucion de la amilasemia y colemia, previa­ mente a la salida rectal del c~lculo. As1 misrno, la colangiograf1a operatoria revelo la existencia de reflujo del contraste hacia el interior del con­ ducto pancre~tico en el 67% de los sujetos con PA colelitiasica, pero solamente en el 17% de los controles (colelitiasis sin PA). En el 79% de los colangiogramas, de los sujetos que expulsaron c~lculos biliares por el recto, se observe un canal terminal comlin, pancre~tico y biliar. Lo cual permite explicar el episo­ dic de PA de estos enfermos a trav~s de la teor1a del reflujo biliar, que ser1a mas frecuente de lo que se supuso (ver al comienzo del capitulo), pues este estudio sugiere que la pato- genia de la PA colelitiasica esta ligada a la migraci6n del calculo a trav~s de la via biliar con impactaci6n temporal en la ampolla de Vater ( 1 ,201 ). No debemos olvidar tampoco que la PA puede ser pro­ ducida por otras afecciones biliares, como colecistitis, colangitis o estenosis inflamatoria de la papila. Lo cual obli­ ga a pensar que, ademas de la obst~ucci6n calculosa, debe ser importante la composicion de la bilis. En efecto, los sujetos con afecciones biliares presentan alteraciones tanto cualitati­ vas como cuantitativas de la composici6n de la bilis; por ejem­ plo, los enfermos con calculos tienen un metabolismo anorrnal de los acidos biliares (219). En la actualidad se considera que la bilis tiene dos componentes muy toxicos para el pancreas: lisolecitina y ~cidos b{liares no conjugados. Los acidos biliares libres proceden de la desconjugacion bacteriana de las sales biliares; la liso­ lecitina se forma por accion de la fosfolipasa A sobre la leci­ tina biliar. Los acidos biliares tienen un efecto deletereo sobre las c~lulas pancreaticas, posiblemente por acci6n deter­ gente, perc al mismo tiempo acti~an la lipasa y fosfolipasa A del jugo pancreatico. Esta ultima transforma la lecitina biliar en lisolecitina que, como ya mencionamos al hablar de los en­ zimas -lipoliticos, tiene una acci6n.citolitica por disolver la membrana celular. Ambas sustancias, lisolecitina y acidos biliares libres, juegan ~~ papel importante en la patogenia de 94 la PA y de heche se encuentran a elevada concentracion en la bilis de los pacientes que presentan colecistitis y pancreatitis asociadas ( 18, 43 ,219 ,). A proposito de esto, es precise destacar la importan­ cia de la infeccion en la patogenia de la pancreatitis ·de origen biliar. En la bilis infectada es posible encontrar bacterias capaces de desconjugar las sales biliares liberando acidos biliares, tales como Bactericides, Streptococus fecalis y Clos­ tridium (15Q). No obstant~, el g~rmen encontrado mas frecuente es el Escherichia Coli (323), que no puede desconjugar la bilis, pero se es capaz de destruir los conductos pancreaticos cuando refluye bilis infectada por ~1. Esta propiedad tiene tanta o mas importancia que las antes mencionadas y se debe al poder mucolitico de la Beta-G1ucuronidasa contenida en el E. Coli, la cual puede desconjugar la bilirrubina de la bilis dejando bilirrubina libre, que resulta toxica cuando refluye hacia el pancreas (334). Otro mecanisme de inter~s es la propagacion, por via linfatica hacia el pancreas, del material texico o infectado. Se ha demostrado que la inyeccion de tinta china en los linfa- ticos de la vesicul~ biliar, para provocar colecistitis experimental, tine los espacios subacinares del tejido pan­ creatico (375). Lo cual indica la existencia de vias linfa­ ticas anastomoticas- entre vesicula y pancreas. Asi, la inyeccion de toxina estafiloc6cica en los linfaticos vesiculares del perro, puede provocar PA experimental en un porcentaje elevado de animales, efecto que se ve potenciado al ligar el conducto tor~cico (18, 43 ,219 ). En cambio, en la litiasis biliar que acompana a las hernoglobinopattas, y en la que frecuenternente presentan los indios americ~~os, no se ha observado mayor incidencia de PA que en el resto de la poblacion. En resfrmen, podernos decir que en la patogenia de la PA de ortgen biliar juegan un papel importante diversos factores, tales como: migracion del c~lculo con impactacion temporal en la papila, existencia de un canal terminal co~lin, reflujo biliar, alt~raciones en la composicion qutmica de la bilis, infecci6n y anastomosis linf~ticas entre vesicula biliar y pancreas. 2) ALCOHOL Y PANCREAS: La intervencion del alcohol en la etiopatogenia de la pancreatitis es indudable, y asi como en la mujer predominan las afecciones biliares, en el hombre la causa mas importante de pan­ creatitis es el alcoholismo cronico. En general el alcohol tiene mayor importancia en la produccion de pancreatitis cronica, con frecuencia calcifican­ te, pero tambi~n juega un papel importante en la etiopatogenia de la pancreatitis aguda (317). De todos rnodos es raro que el alcoholismo cronico sufra 6nicamente un episodic aislado de pancreatitis aguda, sal'To si abandona la bebida tras el primer ataque ( 43). Puede afirmarse que la incidencia de alcoholismo cronico entre los pacientes de PA varia seglin las areas geogra­ ficas estrato social y tipo de clientela de cada hospital ( ver tabla IV ). Ast, en USA y Sudli.fri.ca son muy frecuentes las formas graves de PA alcoholica, mientras que entre los alcoho­ licos del sur·de Francia esta afeccion es rara y por el con­ trario es comUm la pancreatitis calcificante cronica (309). Se piensa que estas diferencias pueden atribuirse tanto al tipo de bebida Cvino o licor) como a la.forma de beber, pues no es igual el efecto de la ingestion constante de canti­ dades moderadas de alcohol que el de los excesos periodicos. En cualquier caso se precisa un consumo regular de alcohol, mantenido por encima de ciertas dosis y duracion, es decir que exista alcoholismo cronico. Ast, para Sarles (311), no existe prueba alguna de que el etilismo agudo esporadico pueda ocasionar pancreatitis. Si bien no existe duda sobre la relacion etiologica de alcohol y pancreatitis, el problema de la patogenia alin no ha sido completamente dilucidado. Parece ser que la accion patogena del alcohol sobre el pancreas puede realizarse de dos maneras: por un efe~to texico directo sobre la celula pancrea­ tica y por alterar indirectamente la secrecion pancreatica exo- crina. Con respecto al primer mecanisme, se ha senal~do que el alcohol puede resultar texico para las celulas acinar y duc­ tal ( 43 ) y ocasionar cambios morfologicos y funcicnales en ellas (79, 112,181 ). Es posible que ocasione una disminucion de la resistencia del tejido pancreatico a las agresiones, por alterar el metabolismo y la actividad enzimatica de la celula pancrea tica acinar, asi como la estructura y funcion ne los conductos ( 317). En este sentido, es interesante la observacion de que la administracion prolongada de etanol a la rata,disminuye la incorporacion de p32 a los fosfolfpidos pancrenticos ( 250) y, al mismo tiempo, acelera el transite de proteinas desde el reticule endoplasmico ala luz del acini ( 311). Banks ( 1~ considera que el alcohol produce PA median- te estimulacion de la secrecion pancreatica, al mismo tiempo que que origina obstruccion al flujo del jugo a traves del conducto. La mayoria de los autores estan de acuerdo con esta teoria, aun- que discrepen sobre el mecanisme de la obstrucci6n. Asi, se hace hincapie en el efecto irritante del al­ cohol sobre la mucosa duodenal, lo que daria lugar a un aumento del tono del esfinter de Oddi con el consiguiente incremento de la presion intrai uctal ( 53 ) • Por el misr.Jo mecan.ismo se favore­ ceria el reflujo de la bilis hacia el conducto pancreatico. Esta hip6tesis esta apoyada por la observaci6n de que 1~ esfin­ terectomia reduce la incidencia de PA en los alcoh~licos, aun- que estos continuen bebiendo (194). Igualmente, la instilaci6n intraduodenal de alcohol al 10% provoca en el perro un incremen­ to del tono del esfinter de Oddi (314). For otra parte, se piensa.tambi~n que la bilis de los alcoholicos tiene una mayor toxicidad sobre el pancreas que la bilis de los sujetos normales~ pues al menos esto ocurre en las ratas alcoh6licas cuando se inyecta su propia bilis en el conduc­ to pancreatico, lo que se atribuye a un mayor contenido en aci­ dos biliares libres (317). Tambien se ha sugerido que el alcohol favorece el reflujo del contenido duodenal al interior del con­ ducto pancreatico, quiza por aumentar la presion intraduodenal durante los vomitos,"pero esta afirmaci6n no esta bien documen­ tada ( 43). Pero, aparte de que se ptoduzca o no obstrucci6n det conducto pancreatico, lo cierto es que alcohol estimula la secrecion pancreatica exocrina. De modo que, tanto en el hom­ bre como en el.perro, la administraci6n de una sola dosis de 150 ml de etanol al 40% provoca un estimulo debil de la secre­ cion pancreatica. Pero como ha senalado Sarles, en el alcoholico cronico, el alcohol produce un incremento mucho mas importante de la secrecion acinar de proteinas, que en el perro llega a ser seis veces superior a lo normal (311). Este incremento de la secreci6n pancreatica es debido a un estimulo mediado por las hormonas gastrointestinales (18 ). Asi, el alcohol estimula la secrecion de las c~lulas parietales del estomago, la llegada de este acido al duodena favorece la liberacion de secretina que a su vez ·estimula la secrecion pan­ creatica. Igualmente el alcohol estimula la liberacion de gas­ trina que, ademas de facilitar la secrecion acida gastrica, incrementa la concentracion de enzimas en el juga pancreatico ( 19~· Tambi~n se ha observado en el alcoholico cronico, me­ diante radioinmunoensayo, un aumento en los niveles de colecisto­ kinina que puede estimular la secrecion del pancreas exocrine 074). El resultado de los est1mulos humorales es la secre­ cion de un jugo pancreatico hiperconcentrado. Esto se debe a que el incremento de la secrecion acinar de prote1nas no se acompana de un aumento paralelo de la secreci5n ductal de agua y electrolitos. Por ello, la excesiva concentracion de prote1nas en el jugo favorece su precipitacion y da lugar a tapones pro­ t~icos, que obstruyen los conductos pancreaticos primero y finalme~te los acinis. Por igual mecanisme se llega a producir la pancreatitis cronica calcificante en la cual una proteina denominada Lactoferrina induce la calcificacion de los tapones de protelna que ocluyen los conductos del pancreas. Pero, a pesar de todo lo anteriormente mencionado, continuamos ignorando el motivo de que en unos alcoholicos se produzca pancreatitis cronica, con o sin calcificaciones, y en otros pacientes aparezcan solamente formas agudas, aunque con frecuencia sean recurrentes. Sarles cree que el determinante de las formas agudas es la hiparsecrecion pancreatica brusca en sujetos con obstruccion del conducto por tapones prot~icos u otro obstaculo ( 311). De todas formas no se comprende bien por que general­ mente los sintomas aparecen 24- o L~8 horas despu~s de que el paciente ha dejado de beber, y por que raramente el ataque agudo se presenta durante los excesos alcoholicos •. Por otra parte, los experimentos animales no son superponibles al ser humano pues emplean ratas alcoholicas desde la infancia que, ademas de alcohol, ingieren una dieta normal, lo cual es raro en el alcoholico humano frecuentemente desnutrido. Ademas, al extrapolar al hombre, las dosis de alcohol administradas son del arden de 700 a 2.800 g/dia, lo que supone la ingestion de 1.4 a 5.6 litros diarios de licor o bien de 3.5 a 14 litros diarios de vino, cantidades rnuy superiores a las que ingiere el alcoholico habitual ( 43 ) • 3) PROCESOS GASTRICOS Y DUODENALES: El ulcus p~ptico gastrico o duodenal, con penetra- cion pancreatica, es capaz de producir una clinica de pancreati­ tis. Pero la pancreatitis aguda, clinicamente manifiesta, es realmente excepcional en las· ulceras p~pticas penetradas. Lo mas frecuente es que exista una lesion histologica de pancreatitis, localizada en la vecindad de estas ulceras. Si la ulcera penetra a profundidad suficiente como para obstruir el conducto pancrea­ tico comlin, los enzimas s~ricos (amilasa y lipasa) pueden elevar- se hasta los niveles habituales de la pancreatitis aguda (43 ). Ademas del ulcus p~ptico, hay otras afecciones duodenales que pueden acompanarse de pancreatitis aguda, tales como: diverticulos y p6lipos periampulares, pancreas anular, estenosis duodenales tumorales o inflamatorias, compresion duodenal por la arteria mesenterica y obstruccion del asa aferente en los gastrectomizados. En todos estes cases se piensa que el principal mecanisme patog~nico es el reflujo duodenal (317 ). Ya mencionamos al comienzo del capitulo, al hablar de esta teoria, la PA·experimental originada en el perro mediante la creacion de un asa duodenal cerrada (233). La supresion previa de la flora bacteriana dentro del asa duode­ nal, reduce la incidencia de pancreatitis hemorragica, pero no la evita por complete si persiste el compromise vascular de la p~rcion duodenal aislada. Esto indica que la presencia de bac­ terias es importante, pero no esencial, en la PA de los proce­ scs que cursan con estasis duodenal ( 18). 4) ENFEP..MEDADES r!JETABOLICAS: a- Hiperparatiroidismo, calcio y calculos pancreaticos: Los enfermos con adenoma o carcinoma de patatiroid~s pueden desarrollar una pancreatitis. Aproximadamente un 7-19~ de los pacientes con hiperparatiroidismo primario presentan evidencias clinicas de pancreatitis ( 43 ) ; algo similar o~urre en otras enfermedades que cursan con hipercalcemia, como mieloma multiple, sarcoidosis e ingestion excesiva de vitamina D (43) y carcinomas no paratiroideos, que pueden producir hi­ percalcemia al dar metastasis 6seas o mediante liberacion de peptidos con actividad similar a la PTH 045 ). En todas estas enfermedades puede aparecer pancreati­ tis aguda cronica o recurrente, perc la forma aguda necrotizan­ te a menudo termina fatalmente(317 ). Se han propuesto diversos mecanismos patogenicos para explicar la PA del hiperparatiroidismo primario y de los procesos que cursan con hipercalcemia. Fundamentalmente se atribuye a la obstruccion del conducto pancreatico por calculos, activacion de la tripsina del juga pancreatico par el calcic y producci6n de vasculitis en los vases de la glandula ( 43 ) • Se sabe que el incremento de la concentracion de calcic en el jugo puede facilitar la activacion de la tripsina y la precipitacion del mismo calcio en un media tan alcalino como es el jugo pancreatico ( 53 ) . En este s"entido debemos senalar que la concentraci6n del calcio del jugo esta aumentada en los pacientes de hiperparatiroidismo y en los animales con hipercalcemia experimeEtal. En el perro, el incremento de la concentracion de calcio del jugo se asocia con un aumento de los niveles de tripsina en el mismo. For otra parte, el incremento de la concentracion de calcic en la secrecion pancreatica fa­ vorece la formacion de calculos intraductales, aunque estes calculos no parecen imprescindibles para que el hiperpara­ tiroideo presente PA. As1, solo 25-45~ de los enferrnos con pancreatitis aguda e hiperparatiroidismo, presentan calcifica­ cion parenquimatosa del pancreas 0 calculos en los conductos ( 18. ) • Es posible que el pancreas lesionado segre~calcio en concentracion superior a la normal, esto explicar1a que enfermos de pancreatitis cronica, no asociada a hipercalcemia o hiperparatiroidismo, muestren concentraciones elevadas de calcic en el jugo pancreatico basal (242). En general, podemos afirmar que la formacion de calculos intraductales es mas frecuente en las pancreatitis asociadas con hiperparatiroidismo y alcoholismo, en la pancreatitis hereditaria y en las pancrea­ titis de algunas regiones (India); pero son raros en la PA de las afecciones biliares. En algunas formas de pancreatitis calcificante las c~lulas descamadas del epitelio ductal sirven como nido para la formacion de calculos. En otros cases la formacion de tapones proteicos sirve de base para la calcifi­ cacion. La hipercalcemia incrementa la secrecion de proteinas pancreaticas, y Sarles ha conseguido su precipitacion en los conductos pancreaticos de perros a los que se administro calcio intravenoso. En este sentido ·debe resaltarse la semejan­ za entre las calcificaciones pancreaticas del hiperparatiroidis­ mo y la pancreatitis calcificante cronica del alcoholico 011 ), lo cual indica algun factor patogenico comlin. La hipercalcemia actuaria provocando una hiper­ secrecion pancreatica, con proteinas muy concentradas, lo que unido a la elevada concemtracion de calcic en el jugo favo­ recer1a la formacion de tapones proteicos y su posterior calcificacion formando calculos ductales. Se producir1a por tanto, la PA de la hipercalcemia, a traves del mecanisme de hipersecrecion-obstruccion ya mencionado anteriormente. b- Hiperlipidemia: Existen bastantes datos sobre la asociacion de hiperlipoproteinemia familiar y,pancreatitis aguda (18 ,43 5~. Esta ultima se presenta con mayor frecuencia en los ti­ pos I, IV y V de la clasificacion de Frederickson que cursan con hiperlipemia, pero su patogenia continua sin esclarecer. Se supone que puede ocurrir embolizacion de los vases pancreaticos por conglomerados lipidicos del suero, asi como infiltracion grasa aguda de las celulas acinares. Tambien·se ha sugerido que la concentracion elevada de lipasa pancreatica puede liberar grandes cantidades de acidos grasos de los trigliceridos sericos. Esto puede ser causa de forma­ cion de microtrombos grasos localizados, capaces de les1onar la membrana capilar y producir pancreatitis (317). La pancreatitis aguda causada por hiperlipemia es gener~lmente de gravedad media o moderada, con frecuencia cursa en forma de episodios recurrentes de dolor abdominal. A veces, despu~s de multiples ataques, llega a producirse Q~B insuficiencia pancre~tica exocrina. No obstante, debe senalar­ se que los sujetos con hiperlipemia presentan ocasionalmente dolores abdominales recurrentes que no se deben a pancreatitis. As1 mismo, otros sujetos que padecen pancreatitis hiperlipid~­ mica recurrente no muestran hiperlip~mia durante los intervalos asintom~ticos ( 18). Por otra parte, se puede encontrar una hiperlipide­ mia transitoria despues de una pancreatitis aguda (como se ver~ en el capitulo siguiente,, que quiz~ se deba a lipolisis del tejido adipose que ha sufrido esteatonecrosis enzim~tica (159). c- Diabetes: Puede observarse ocasionalmente asociacion entre coma diab~tico y pancreatitis aguda. As1 mismo, se ha encontrado en estudios necropsicos, que un 20~ de los casos de coma hiperosmo­ lar presentaban signos de PA. Este fenomeno se ha intentado ex­ plicar por alteraciones de la circulacion pancreatica, secunda­ rias a deshidrataci6n y shock. Tambi~n hay que tener en cuenta que los diabeticos tienen una mayor viscosidad del juga pan­ cre~tico (317). Perc a pesar de esto, la diabetes es con mas frecuencia consecuencia de la enfermedad pancreatica que causa de la misrna. d- Uremia: En los estudios ana~omopatologicos realizados en la uremia cronica se ha observado ocasionalmente afectacion pan­ creatica, pero generalmente es de tipo cronico y subcl1nico afrn cuando raramente puede ocurrir algun caso agudo. Estos 6ltimos pueden explicarse por los importantes trastornos metabolicos que se producen en la uremia, concretamente el hiperparatiroidismo secundario e hiperlipemia ( 3 , 61 ) • e- Factores nutricionales: Los desequilibrios nutritivos, adem~s del alcoholis­ mo cronico '· pueden afectar al pancreas. Especialmente la deficiencia de proteinas de la dieta con malnutricion puede dar or~gen a la formacion de calculos, atrofia y fibrosis del pancreas (227, 31~. Estes factores tienen mas importancia en la patogenia de la pancreatitis cronica, ya que los estudios efectuados no han demostrado diferencias significativas entre los sujetos con pancreatitis aguda y los controles, en lo relative a ingestion de alimentos. No obstante, es conocido que una dieta rica en grasa favorece la aparicion de pancreati­ tis aguda en el perro (171). f- Embarazo: Se han descrito m~s de un centenar de casos de pan­ creatitis aguda en relacion con el embarazo, generalmente duran­ te el tercer trimestre de la gestacion y puerperio (18) • In­ cluso parece que su incidencia va en aumento en la actualidad. No existe una explicacion satisfactoria sobre su patogenia, posiblemente se deba a diversos factores; tales como: mayor incidencia de litiasis biliar durante la gestacion, tendencia a desarrollar hiperlipemia, estasis duodenal por efecto mec~nico y un empleo m~s frecuente de los diureticos tiazidicos durante el embarazo (317). 5) INFECCIONES: En el curso de algunas infecciones puede producirse pancreatitis aguda aunque generalmente suele ser de intensidad moderada, frecuentemente subclinica, y desaparece al curar el proceso infeccioso. De los posibles agentes infectantes son los virus los m~s frecuentemente implicados y, de ellos el m~s caracteristico es el de la parotiditis. Pero tambien se ha ~ncontrado afectacion pancre~tica en la mononucleosis infecciosa, hepatitis virica e infecciones por ·coxsackie B (317). En este sentido, tiene interes haber encontrado niveles altos de amilasa en un tercio de los pacientes con infecciones per Coxsackie B, durante un estudio epidemiologico (51). Asi mismo se ha descri­ to la pancreatitis como complicacion de la infeccion por Myco­ plasma Pneumoniae. A pesar de los mencionado, no parece que los virus sean una causa frecuente de pancreatitis humana y los estudios serologicos en busca de titulos elevados de anticuerpos viricos en los sujetos con PA no son concluyentes. En una serie de 54 cases de pancreatitis de encontraron titulos elevados de anti­ cuerpos contra el Coxsackie B3y B4 con una frecuencia significa­ tivamente mayor que en los controles, pero no hubo diferencia significativa con respecto a los Adenovirus, rubeola, parotidi­ tis, herpes, etc ( 51 ) • For otra parte puede ocurrir afectacion del pancreas en el curse de la septicemia, especialmente en cases de salmonelosis e infecciones estreptococicas. Las infecciones bacterianas de la via biliar pueden trasmitirse al pancreas a trav~s de los linfaticos. Pero la infecci6n primaria, especifica y localizada del pancreas es muy rara, generalmente constituye un hallazgo de autopsia. Mencion aparte merece la obstrucci6n del conducto pancreatico por Ascaris Lumbricoides, que pueden ser causa de pancreatitis aguda y hay que tener en cuenta en los nines 017). En estes ultimos los Ascaris, junto con la parotiditis y la administracion de esteroides, son responsables de la mayor parte de los cases de pancreatitis aguda. 6) DROGAS Y TOXIOOS: Cada vez es mayor el numero de medicanentos a los que se acusa de producir pancreatitis. El inconveniente es que la relacion entre el farmaco y la lesion pancre~tica es ~uy difi­ cil de probar, siendo con frecuencia una simple coincidencia. Hencionaremos pues sblamente aquellos productos cuya accion patogena sobre el pkncreas parece m~s fundada: glucocorticoides, estrogenos y el grupo sulfonamida-tiazidas (18 ). La intervencion de los glucocorticoides en la produc­ ci6n de PA est~ suficientemente documentada por experimentos animales, autopsias de pacientes tratados con esteroides y series clinicas de pancreatitis inducidas por estas horrnonas, como lade Riemenschneider (289). En las ratas tratadas con cortisona se ha encontrado elevada frecuencia de lesiones pancre~ticas acinares y necrosis grasa peripancre~tica, coincidiendo con hiperamilasemia, hiper­ lipidemia y glucosuria. Lesiones sernejantes se encontraron en el 25% de las autopsias de sujetos que antes de morir habian sido tratados con esteroides o ACTH ~17 ). Tanto en el hombre como en los animales, se produce un incremento de la viscosidad del jugo pancreatico durante el tratamiento glucocorticoide y pueden encontrarse los conductos pancre~ticos llenos de tapones de proteina, exactamente igual que en la pancreatitis cronica calcificante de los alcoh6licos, 110 con atrofia de los acinis y dilatacion de los conductos (311). Otros factores que pueden intervenir en la pancreatitis esteroi­ des son la hiperlipemia, alteraciones de liquidos y electrolitos y coagulacion intravascular (317). La administracion de estrogenos en tratamientos ant~­ conceptivos y en sujetos prostatectomizados o mujeres postmeno­ p~usicas puede provocar pancreatitis aguda. El mecanisme pato­ g~nico parece basarse en la exacerbacion de una hiperlipemia preexistente 008) . Sulfamidas y Tiazidas: Se ha observado una mayor incidencia de pancreatitis aguda en sujetos tratados durante mucho tiempo con diur~ticos como clorotiazida, clortalidona y furosemida (104),as1 como la aparicion de cambios inflamatorios y necroticos en el p~n­ creas de ratas que recibieron tiazidas durante varies meses. Tambi~n se han comunicado cases de PA provocados por la administraci6n de salazosulfapiridina, empleada en el trata­ miento de la enteritis regional (184 ). En general, parece clare que algunos derivados sulfonamidicos y tiazidicos son potencial­ mente pancreatotoxico~. Otros productos como citost~ticos e inmunosupresores, antiinflamatorios, anticoagulantes, etc, pueden originar PA en alguna ocasion, pero son causa~ raras de esta enfermedad G17 ), Es probable que su accion patogena se realice a trav6s de una angeitis necrotizant9 con compromise de la circulacion pan­ creatica ( 62). 7) PANCREATITIS AGUDA IDIOPATICA: En todas las series publicadas existe un importante porcentaje de pacientes' entre 10 y so;·~ de los casas' en los cuales ·no se encuentra una causa aparente de enfermedad tras realizar las exploraciones complementarias habituales. El numero de estos casas varia naturalgente seglin los m~todos de exploracion empleados, pero siempre persiste con mayor o menor importancia. Se han barajado numerosas hipotesis para explicarlo sin encontrar ninguna satisfactoria, de todas formas la tendencia actual es considerar estos casas como debidos a trastornos circulatorios, infecciones viricas y reacciones de hipersensibilidad no detectables con los m~todos disponibles. Tampoco debe olvidarse lo mencionado con respecto a la migracion de los calculos biliares, cuyo paso al intestine puede explicar alg~~os casas idiopaticos de pancrea­ titis. White (379) cree que por alglin motive desconocido; qu~za metabolico, puede disminuir la concentraci6n de los inhibidores pancreaticos de los enzimas, facilitando su ac­ tivacion espontanea dentro de la glandula. ANAT0r1IA PATOLOGICA DE LA PANCREATITIS AGUDA Las alteraciones anatomopatologicas encontradas en la pancreatitis aguda son independientes del agente etiologico, traducen solamente la intensidad de la e"nfermedad. A continua­ cion e~~ondremos esquematicamente las principales alteraciones morfologicas que pueden observarse en esta enfermedad segun Brandborg ( 43), el cual separa dos grandes grupos: pancreatitis aguda hemorragica y no hemorragica. En la PA no hemorragica incluye las formas edematosa, necrotica y supurada, asi como el infarto pancreatico causad9 por arteriopatia primaria. Dentro de la PA hemorragica pueden distinguirse formas similares a las anteriores perc la lesion se acompaiia de una hemorragia intersticial de intens.ida:d variable. PA edematosa: Es una forma benigna generalmente, en la que el pan­ creas alcanza un tamaiio doble o triple de lo normal, con aspec­ to palido, edematoso y endurecido. El estudio histologico muestra edema acinar e intralobulillar con infiltracion modera­ da de leucocitos polimorfonucleares. Al microscipio 6ptico no se observan lesiones en las c'lulas acinares ni en las ductales. Los ganglios linfaticos adyacentes ~uestran hiperplasia reactiva. PA necrotica: Se produce tambien en esta forma un aumento del tamano glandular con areas de color pardo o negruzco que representan las zonas necroticas, pero su consistencia es blanda. Estas zonas necroticas sufren licuefaccion al enveje­ c er y pueden d·ar or1gen a quistes. As1 mismo, es corriente encontrar amplias zonas de necrosis grasa. En el estudio microscopico puede observarse una intensa destruccion de todos los elementos glandulares. Sin embargo, la infiltracion leucocitaria en esta forma de pan­ creatitis se produce tardiamente. En los casos mas severos se produce una total destruccion del organo. PA supurada: Este tipo de pancreatitis puede ser el resultado de la progresion de la forma edematosa o bien presentarse como alteracion inicial. El pancreas aparece primero hipere· mico e inflamado, con los conductos dilatados por un exudado purulento. Finalmente se forman pequenos abscesos que pueden confluir y afectar a las zonas vecinas. Microscopicamente se caracteriza por la gran colec­ cion de leucocitos polimorfonucleares en los ductos, la pre­ sencia de abscesos y la frecuente necrosis grasa de acinis, ductos e islotes. Con frecuencia los cultivos realizados 111-1- durante la intervenci6n quirurgica o la autopsia, a partir del pus de los abscesos, son est~riles. En los casos nas graves, tanto de la forma necrotica como de la supurada, la enfermedad puede progresar hasta la gangrena con destruccion y licuefac­ cion total del pancreas. Infarto pancreatico: Este tipo de lesion es mucho menos frecuente que las anteriores, cuando aparece es similar al infarto de otros orga­ nos y habitualmente no se acompana de pancreatitis. El infarto queda limitado al area irrigada por la arteria terminal ocluida y en el estudio hostologico se observa necrosis por coagulacion con la presencia de c~lulas fantasma. PA hemorragica: Lo caracteristico de esta forma es la existencia de una hemorragia intersticial de intensidad variable aunque raramente es masiva. En el aspecto microsc6pico la PA hemorra­ gica es similar a las formas descritas anteriormente, excepto que las areas quisticas contienen eritrocitos o sangre he~oli­ zada, pudiendo observarse extensas zonas necroticas. Puede aparecer hemorragia intrapancreatica, ademas de en la pancreatitis aguda, en traumatismos, ruptura de aneurismas, erosion neoplasica de la arteria pancreatica, tromboflebitis de la porta o de alguna vena del pancreas, e incluso se ha observado en la insuficiencia cardiaca congestiva. La propagaci6n de la hemorragia pancreitica a trav~s de la cavidad abdominal o del retroperitoneo da lugar a la aparici6n de una mancha equim6tica, como signo clinico caracteris- tico, en los flancos o alrededor del ombligo. Esteatonecrosis: La necrqsis de la grasa es una lesi6n muy frecuente, de color blanco amarillento y aspecto opaco, deslustrado, que si esti tenida por bilirrubina o biliverdina puede aparecer en color amarillo o verde obscure. Las zonas de esteatonecrosis asientan en el tejido adipose adyacente, pero pueden aparecer lesiones de este tipo en ireas distantes: tejido subcutineo, m~dula 6sea, pericardia y sistema nervioso central. Estas placas de esteatonecrosis, al ser tenidas por hematoxilina eosina, aparecen repletas de material granuloso eosin6f~lo. Cuando el calcio precipita sobre esta sustancia se produce una intensa basofilia. Si la lesi6n progresa, aparece una reacci6n inflama­ • toria con macr6fagos que rodean la zona afectada. Posteriormen- te el area necr6tica se licua y queda encapsulada por tejido conectivo, por lo que pueden formarse quistes. Algunas de estas zonas contienen c~lulas gigantes de cuerpo extrano. Necrosis acinar: La necrosis de las celulas acinares puede producirse por coagulaci6n o citolisis. La diferencia estriba en que, si es por coagulacion, persisten los restos fantasmas de las celu­ las, mientras que en el caso de la citolisis no queda ningun elemento celular reconocible. Cuando la pancreatitis aguda es muy extensa y de gran severidad, las celulas de los islotes pancreaticos sufren alteraciones similares a las de los acinis. Alteraciones inespecificas: En la pancreatitis aguda se ha observado metaplasia escamosa del epitelio ductal, si bien este hallazgo es inespect­ fico pues tambien se encuentra en autopsias de sujetos que no sufrieron PA. Los vases pancreaticos frecuentemente muestran sig­ nos de vasculitis, trombosis o·tromboflebitis, e incluso puede haber importante necrosis de la par9d vascular. P9ro a pesar de haberse encontrado arteritis, aterosclerosis y purpura trombocitopenica asociadas con pancreatitis aguda, su significa­ do es incierto, pues t~mbien se han observado en pacientes de la misma edad que nunca tuvieron pancreatitis. CAPITULO VI. "Cl1nica de Ia p. aguda ". Cl~sicamente se describe la PA como un proceso de aparicion brusca tras una comida copiosa o un exceso alcoholico, que se caracteriza por un dolor epig~strico intenso generalmen­ te irradiado hacia el hipocondrio izquierdo y espalda. En la mayor1a de los casos este dolor se acompana de nauseas y vomi­ tos persistentes, fiebre, hipotension, ictericia, etc, seguidos en los casos m~s graves de shock, hemorragias, abscesos y otras temibles complicaciones ( 5, 43 , 138,375 ). Trataremos en el presente capitulo de estudiar con algUn detalle los s1ntomas y signos m~s frecuentes en esta en­ fermedad, a la luz de los conocimientos fisiopatologicos m~s recientes. Comienzo de los stntomas: efectivamente la PA puede ser desencadenada por en exceso en la comida o bebida. Ammann encuentra, en las nurnerosas series por ~1 revisadas, que un 45 y 20% de los pacientes relacionaron su enfermedad con la comida o la bebida respectivamente. En los casas de etiolog1a alcoholica los s1ntomas comenzaron a las 12 o 48 horas despues de terminar de beber, es decir en la tarde que sigue a la noche del exceso ( 5 ). Dolor abdominal: precedido o no de un exceso gastrono­ mico o alcoholico, el ataque de PA suele iniciarse por dolor abdominal, habitualmente seguido de nauseas y vomitos (251). El dolor est~ presente en el 95% de los casos y es un sintoma cardinal de la enfermedad. Su intensidad puede variar entre una molestia ligera y uno d·e los cuadros dolorosos mas intensos de la Patologia; sin embargo, lo habitual es que sea un dolor severo y mal tolerado por el enfermo, quien se encuen­ tra inquieto y cambia frecuentemente de postura buscando alivio. Su comienzo suele ser brusco, con incremento progresivo de in­ tensidad hasta alcanzar su maximo a las pocas horas, a partir de ese momento ya varia muy poco pudiendo persistir durante 12 a 48 horas, a veces con una notable resistencia a los anal­ g~sicos ( 4 , 43 , 251). En cuanto a su localizacion, es caracteristico que el dolor asiente en el epigastria y que se transmita directamente hacia la espalda, con caracter transfixiante, debido a la situacion retroperitoneal del pancreas. Lo que puede variar es la irradiacion del dolor, de modo que algunas veces permanece fijo, otras se irradia a ambos hipocondrios (dolor en barra) o a uno solo; con menor frecuencia lo hace a la region precordial, umbilical o a todo el abdomen, y en ocasiones el enfermo no puede precisar la localizacion. En enfermos con litiasis biliar el dolor se localiza frecuentemente en el cuadrante superior derecho del abdomen. Mientras que el dolor en el hipocondrio izquierdo, considerado como caracteristico de la enfermedad, solo se encuentra en un 5 a 20% de los enfermos de Bockus ( 37). Un tercio de los casos solo tiene dolor abdominal difuso y tambi~n se encuentra un pequeno porcentaje de enfermos en los que el dolor queda loca­ lizado en la parte baja del abdomen, hipogastrio y ambas fosas iliacas; la caracteristica irradiacion del dolor a la espalda solo aparece en 40 a 50% de los casos ( 5 ). La intensidad y localizacion del dolor guardan relacion con la localizacion del proceso inflamatorio y con su severidad, como demostro Bliss con su ya clasico experimento (35 ). Este autor estudio la localizacion del dolor referido, mediante estimulacion electrica, con electrodes implantados en diversos puntos del pancreas durante la cirug1a biliar. Cuando el est1mulo electrico es leve, se produce dolor a la derecha del abd6men si el electrode esta implantado en la cabeza del pancreas, en el centro del epigastric cuando aquel asienta en el cuerpo pancreatico, y en la izquierdo del abd6men se el electrode se encuentra en la cola del pancreas. Pero cuando la estimulacion es muy intensa aparece dolor en barra localizado en la porcion superior del abdomen, independiente­ mente del lugar en que se encuentre situado el electrode pan­ creatico. En la PA el dolor es debido a la distension de la capsula pancreatica por edema e inflamacion de la glandula. Tambien se debe a extravasacion de sangre, acumulo de exudados inflamatorios y detritys pancreaticos en el area retroperitoneal; as1 como a la peritonitis qu1mica originada por los fermentos pancreaticos, y a la obstruccion y distension de los conductos pancre~ticos (43 ). Na6seas y vomitos: constituyen el otro s1ntoma com6n de las pancreatitis, basta el punto de que est~n presentes en el 82 a 89% de los casos de Ortiz Vazquez (253) yen m~s del 90% de los de otros autores ( 5 ). Suelen iniciarse poco despu~s de comenzar el dolor, lo que hace pensar que se deben al mismo proceso inflamatorio pancre~tico, aunque tambi~n pueden atribuirse a un exceso gastronomico o alcoholico previos, a una colecistitis o ulcus p~ptico concomitantes, etc. M~s tarde las na6seas y vomitos persistentes traducen la existencia del ileo paral1tico o la peritonitis (242). No obstante, los vomitos constituyen en s1ntoma in­ espec1fico que puede aparecer en cualquier paciente con dolor abdominal intenso. Se producen por una dismunucion de la motilidad g~strica, espasmo pilorico y relajacion del esfinter esof!gico (43 ). En aproximadamente la mitad de l~s casos son vomitos copiosos (251), que pueden originar una p~rdida hidrosalina importante, contribuyendo a la deshidratacion y al shock. Mucho m~s raro es la existencia de una hematemesis, que ·cuando se presenta puede atri~uirse a ulcus p~ptico, gastri­ tis erosiva, duodenitis u otra patolog1a asociada, m~s que a la inflamacion pancreatica. Trapnell la encuentra en menos del 2% de sus 590 casos 060 ). Otro s1ntoma relativamente frecuente es el estrenimien­ to debido al 1leo paral1tico, que se acent~a con el empleo de espasmol1ticos y opiAceos, siendo rara la existencia de diarrea. SIGNOS FISICOS: La exploracion f1sica al ingreso del enfermo es de gran inter~s, no solo por los signos que revela sino por la ausencia de hallazgos sugestivos de otros procesos que cursan con abdomen agudo, con los que necesariamente debe hacerse el diagnostico diferencial. Esto hay que tenerlo presente, pues frecuentemente existe una discordancia entre la intensidad de los s1ntomas y la pobreza de los signos f1sicos. Tambi~n es importante recordar que se produce un cambio en el patron semiologico de la en­ fermedad segun aumenta su duracion (357). Dolor a la palpacion abdominal: asi como el dolor espontaneo representa el principal s1ntoma subjetivo, el dolor a la palpacion del abdomen es el principal dato objetivo de la PA. La palpacion abdominal en la PA no es tan inexpresiva como suele decirse, o lo es solamente si se compara con otros ab­ domenes agudos que desde un principio cursan con vientre en tabla. La sensibilidad a la palpacion en el epigastric, el dolor provocado al palpa~ cuidadosamente, raras veces falta incluso en los casos espontaneamente indoloros. Por otra parte, es excepcional la defensa generaliza­ da pero es frecuente una sensacion de empastamiento epigastri­ co (5 y 37% respectivamente para Ortiz Vazquez) (251). No obstante, existen grandee variaciones en la intensidad y exten­ sion del dolor a la presion, as1 como de la contractura de la pared abdominal. Por este motivo la PA puede ser confundida con otras muchas enfermedades abdominales. En la pr~ctica, podemos considerar con Trapnell, que la intensidad del dolor a la palpacion guarda relacion con el tiempo transcurrido desde que comenzo la enfermedad hasta que se explora al enfermo (357). As1, en el estado inicial, el do­ lor a la presion a6n puede ser escaso y hallarse circunscrito a la region superior del abdomen, localizandose frecuentemente en el hipocondrio derecho por lo que se confunde con la cole­ cistitis aguda. M~s tarde, despu~s de 6 a 12 hqras de haberse iniciado el ataque, el dolor se extiende considerablemente y puede producirse contractura y defensa abdominal, que hace pensar al cl1nico en una perforacion gastrica. Por ultimo, cuando el ingreso en el hospital se retrasa 2 o·3 dias, la destension abdominal y los vomitos son los rasgos mas llama­ tivos. Es en ~sta fase, en que existe una sensibilidad dolorosa a la presion pero sin defensa, cuando el cuadro cl1nico semeja una obstruccion intestinal. 12~ As1 pues, los signos f1sicos siguen un patron secuen­ cial, y el enfermo plantea distintos diagnosticos diferenciales segfrn el memento de la enfermedad en que es examinado. Y no debe olvidarse que, en aproximadamente un 5% de los casos, el paciente no presenta dolor a la palpacion en ninguna fase de la enfermedad (357). Distension abdominal: es un signo frecuente que puede aparecer en cualquier fase de la enfermedad, aunque como diji­ mos antes es mas evidente despu~s de transcurrido el primero 0 segundo d1a. Se acompana de abolicion o disminucion de los ruidos intestinales y traduce la existencia de un 1leo paraliti­ co ( 5 ). Inicialmente puede estar dilatada solamente un asa · intestinal proxima al pancreas, pero cuando la pancreatitis es severa todo el intestine esta afectado. El motivo del 1leo paral1tico en la PA, como en otros procesos abdominales, no esta del todo claro. Por supuesto, se trata de una respuesta del intestine a la inflamacion del perito­ neo y del espacio retroperitoneal, pero ademas del efecto directo de la inflamaci6n pueden contribuir otros factores. Asi, las alteraciones de la inervacion intestinal a trav~s de los mesos, los cambios circulatorios generales y vasculares locales, y disturbios electroliticos como hiponatremia, hipopotasemia, hipo­ cloremia e hipocalcemia, deben jugar un papel de diversa impor­ tancia en cada caso ( _43). Fiebre: aproximadamente un 60% de los enfermos de PA tienen fiebre ( 87), a!m cuando esta no suele superar los 39° (38 ). En la serie de Ortiz·Vazquez, aproximadamente la mitad de los enfermos presentaban fiebre en el momento del ingreso, pero el 80% de estos pacientes no pasaron de 38° (253). En cuanto a su or1gen, la fiebre seguramente es debida a la des­ trucci6n tisular, pues en la mayor1a de los pacientes de PA con fiebre no se consigue demostrar la presencia de infecci6n. Sin embargo, la existencia de fiebre prolongada en estos en­ fermos es muy sugestiva de que se ha producido un absceso pan­ cre!tico (43 ,357 ). Alteraciones circulatorias: el shock puede ser un acontecimiento inicial en la PA, pero es dif1cil precisar su in­ cidencia real al comienzo de la enfermedad ya que los datos. son contradictories. Para Ammann ( 5 ) el shock est~ presente en un 10 a 15% de los enfermos, precisamente en aquellos con formas graves de PA de tipo necrotico. Por el contrario, Brand­ borg (357) considers ei shock como el cuarto s1ntoma m~s comun de la PA, que estar1a presente en el 44% de los pacientes. Entre los 188 enfermos de Ortiz Vazquez (253) 28% ten1an hipotension a su ingreso, pero solo la mitad de estos casos presentaban cuadro clinico del shock, los restantes eran hipotensiones pasa­ jeras. El mecanisme del shock inicial de la PA es complejo. Interviene la hipovolemia producida por exudacion de plasma dentro del espacio retroperitoneal, el cual se comporta como una verda.dera quemadura. Ademas, se reduce notablemente el vol~men circulante por ac~ulo de liquido en las asas intestina­ les, dilatadas por el 1leo paralitico. Por otra parte, tanto la hemorragia como el secuestro de proteinas, en los tejidos afec­ tados e intestine, contribuyen a favorecer la p~rdida de 11qui­ do. En conjunto, todos estes factores pueden reducir el 11qui­ do circulante en un 30% sin necesidad de que exista una hemorra­ gia apreciable (43 ). A esta hipovolemia hay que anadir la vasodilatacion perif~rica y las alteraciones de la permeabilidad vascular ocasionadas por la liberacion pancreatica de p~ptidos vasoacti­ vos. Concretamente, el sistema de las kininas (Kalikreina y Bradikinina) tiene gran importancia en las alteraciones fisio­ patologicas de la circulacion, por ser altamente vasoactive (159,302 ). Existe tambi~n un grupo de enzimas poco estudiado donde se han identificado algunos como el denominado "factor depresor del miocardia" y "factor del pulmon de shock". En conjunto son un grupo de p~ptidos de cadena corta liberados por el pancreas, fragmentos con elevado poder vasoactive que conservan sus propiedades enzimaticas (~59). La actividad del sistema de las kininas y restantes p~ptidos vasoactivos puede estar aumentado tanto por su exce­ siva liberacion pancreatica, como por insuficiente inhibicion perif~rica. Al aumentar la permeabilidad tisular, se incrementa el liquido acumulado en ~~ncreas, tejidos peripancre~ticos y cavidad peritoneal, que en c·asos severos puede pasar de 6 litros ( 9 ). La otra accion importante es que provocan vaso­ dilatacion perif~rica, como ya mencionamos en el capitulo anterior (ver Etiopatogenia), empeorando la insuficiencia circulatoria. En res6men: la hipovolemia y vasodilatacion peri­ f~rica pueden explicar satisfactoriamente la aparicion de shock en las rases iniciales de la PA. Alteraciones cut~neas: es muy frecuente que estos enfermos presenten una rubefaccion facial caracter1stica. Sorprendentemente este signo rara vez es senalado en la litera­ tura anglosajona, en cambio en las series de Ortiz Vazquez aparece en un 20 a 37% de los casos (253). Suele ~tribuirse a vasodilatacion provocada por liberacion pancre~tica de sus­ tancias vasoactivas del sistema kalikreina. As1, la infusion de bradikinina en el hombre da lugar a una ruborizacion cut~nea caracter1stica, es debida al aumento del flujo sangu1aeo en la piel , y se produce con dosis demasiado pequenas para producir cambios en cualquier· otro lugar (263). Es un signo bastante valorable, ya que no aparece en otros abdomenes agudos. Puede observarse franca ictericia es aproximadamente un 25% de los casos de PA. En la mayor1a ce los pacientes tradu­ ce la exj_stencia de una coledocolitiasis ern comitante, pero tambi~n puede aparecer en PA de otras etiologias. En ellas hay que atribuirla a compresion de la via biliar por edema de la cabeza pancreatica, y su evolucion suele ser paralela al proce­ so inflamatorio ( 5, 43 ,253 ). Sin embargo la hipotesis recien­ te de Acosta ( 1 ), sobre la migracion de los calculos biliares como causa de PA, puede explicar perfectamente la aparicion de ictericia durante el episodic agudo y que posteriormente no se en~uentre litiasis biliar en las exploraciones complementarias. (ver etiopatogenia). For otra parte, Kelly ha observado que la incidencia de ictericia durante el episodic de PA, en un grupo de pacientes con litiasis biliar demostrada , fu~ del 33% (201). La aparicion de egutmosis abdominal es bastante rara, en contra de lo que suele decirse, y tiene mas valor como signo de mal pronostico que como dato diagnostico, pues aparece sola­ mente en el 3% de los casos. Son manchas equimoticas o amarillen­ tas, que se producen por el escape de jugo pancreatico muy rico en enzimas y mezclado con sangre. El cual, desde la glandula destrufda o el peritoneo, alcanza la region periumbilical (sig­ no de Cullen), o bien difunde por el hiato-diafragmatico a trav~s de las fascias y llega a los flancos o a la espalda (sig­ no de Grey-Turner ode Halstead). Cuando excepcionalmente apare­ ce lo hace tard1amente, en general a partir del 2° o 4° d1a (253). Su aparicion indica la existencia de una PA necrotico­ hemorragica extensa y severa, por ello se considera un signo de mal pronostico (357). Otro signo cutaneo poco frecuente es la paniculitis nodular o esteatonecrosis subcutanea, que semeja al eritema nodoso o ala enfermedad.de Weber-Christian. Aparece preferente­ mente en ~as piernas y es debida a esteatonecrosis del tejido adiposo subcuthneo producida por la lipasa circulante (320). Es una de las llamadas ''metAstasis enzimaticas", que provocan lesiones a distancia por necrosis grasa en enc~falo, pulmon, m~dula 6sea, mediastina, miocardia, etc. Segun Barnard estan favorecidas por las alteraciones de la microcirculacion y pre­ dominan en las zonas de estasis vascular (30 ). Ademas de los signos mencionados, es frecuente encon­ trar durante la exploraci6n fisica de estos enfermos alteraciones pulmonares, generalmente signos de derrame ple~al, condenda­ ci6n o atelectasia, que estan presentes en 15 a 30% de los casos, pero de ellos, as1 como de las masas abdominales inflamatorias y alteraciones de la concie~?ia, hablaremos en el capitulo de complicaciones. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS A) ANALISIS DE LABORATORIO: La semiolog1a anal1tica de la PA es muy variada ya que a las alteraciones hematol6gicas y bioqu1micas del proceso necrotico-inflamatorio, se unen los importantes cambios meta­ bolicos provocados por el fracaso de la funcion pancreatica endo­ crina, y por repercutir la enfermedad sobre las funciones hepatica, renal, circulatoria y respiratoria. I.- ALTERACIONES HEMATOLOGICAS: Aparece leucocitosis con desviaci6n izquierda en la mayor1a de los casos de PA, con valores generalmente comprendi­ dos entre 10.000 y 30.000 c~lulas/mm3. En raras ocasiones pue- den encontrarse reacciones leucemoides, con cifras de 60.000 leucocitos/mrn3 (87 ). La leucocitosis es debida al proceso inflamatorio y est~ presente en el 95% de los casas, pero en la mayor parte de los enfermos suele desaparecer durante la primera sernana. En opinion de Trapnell no debe considerarse la cifra inicial de leucocitos, como indicador de severidad de la PA. No obstante, cuando persiste la elevacion del recuen- to leucocitario durante el curse de la enfermedad, debe sospechar­ se la presencia de un absceso pancre~tico u otra complicacion s~ptica ( 357). Aunque la anemia es comUn en la PA hemorr~gica y puede ser muY acusada, al comienzo de la enfermedad es corriente encon­ trar valores altos del hematocrito. Esta hemoconcentracion tra- duce la importante p~rdida de fluidos por vomitos, ilea y exudaci6n retroperitoneal (157). Posteriormente es frecuente encontrar un descanso de la hemoglobina, aproximadamente 2,5g/100ml, sin que exista evidencia de p~rdida de sangre al exterior ( 5 ) • En algunos pacientes alcoholicos con hiperlipemia, ictericia y pancreatitis, puede aparecer anemia hemol1tica aguda cuya causa es desconocida. Se considera una mani­ festacion del S1ndrome·de Zieve (anemia hemol1tica con hiper­ lipemia) ( ~3). Esta anemia hemol1tica es debida a un 11pido anormal, posiblemente la lisolecitina, que altera la membrana y acorta la superviv.encia del hematie facilitando su destruc­ ci6n en el bazo (390). Alteraciones de la coagulacion: se han descrito diversas alteraciones de la coagulacion sangu1nea durante el curso de la PA, y se considera responsable de las mismas a los fermentos proteol1ticos liberados por el p~ncreas. Las altera­ ciones m~s frecuentemente encontradas consisten en alargamiento del tiempo total de coagulacion y del tiempo de trombina, junto con disminucion del fibrinogeno y de los factores II, VII y IX, y elevacion del titulo de an~~mbina (15~). La causa de estas alteraciones no est~ clara, se sabe que en la PA los niveles sangu1neos de tripsina y l~actividad tripsica del plasma son altos. Adem~s la tripsina "in vitro" e "in vivo" puede producir digestion del fibrinogeno y de otros factores de la coagulacion, al tiempo que activa el plasminogeno (162). Por otra parte, alg~os pacientes con afecciones pan­ cre~ticas, tales como carcinoma y pancreatitis aguda, tienen una tendencia acentuada a padecer trombosis. Estas trombosis a menudo se manifiestan como tromboflebitis y m~s raramente por una amplia formacion de microtrombos. Se ha senalado que esto es debido a un estado de hipercoagulabilidad caracterizado por hiperfibrinogenemia, aumento de factor V y VIII y dismi­ nuci6n de la actividad fibrinolitica del plasma. A pesar de todo esto, no es corriente encontrar evidencia cl1nica de hemorragias o trombosis importantes en los pacientes de PA, pero en los casos severos puede aparecer un grave cuadro de coagulacion intravascular diseminada (CID), o un s1ndrome de desfibrinacion, por el paso a la circulacion de tripsina pancre~tica activada (210). En estos pacientes se encuentran los cambios caracterfsticos de la CID, es decir des.­ censo del fibrinogeno, de las plaquetas y del factor VIII, con. alargamiento del tiempo de trombina. Los hallazgos de autopsia confirman la existencia de microtrombos diseminados en pulmon, glom~rulo, arteriolas renales, corazbn e higado. Con t~cnicas histoqu1micas puede observ~se en rinon y pulmon un incremento de la actividad fibrino11tica en el lugar de los microtrombos, lo cual indica que la fibrinolisis estaba en marcha. Los experimentos de Kwaan e1o ) inyectando fermentos pancre~ticos por via intravenosa a los perros, demuestran que el responsable de la CID es la tripsina, mientras que la administracion de lipasa o fosfolipasa A no produce el s1ndrom~ de desfibrinacion. Por_el contrario, la inyecci6n de tripsina provoca una marcada trombocitopenia descanso del fibrinogeno y factores V y VIII, aumento del tiempo de trombina e incremen­ to de la actividad fib~inol1tica en forma de un activador del plasmin6geno (este activador es probablemente la misma trip- sina). Sacrificado el animal a las 3 horas de la infusion de tripsina, se observan los microtrombos en pulmon y rinon. Methemalbumina: la deteccion de methemalb6mina en el suero, liquido asc1tico o derrame pleural ha sido considera­ do por algunos autores, como Wistone, patognomonico de pan­ creatitis aguda hemorr~gica ( 3 , 7 ). La methemalbumina es una proteina derivada de la hemoglogina, que aparece "in vitro" despuf3s de incubar una muestra de sangre venosa humana con jugo pancre~tico activado. La hemoglobina resulta escindida por los enzimas pancre~ticos (tanto la tripsina como la elastasa ) y d~ origen a Hemo y Globina. Esto pueden hacerlo tambi~n los enzimas tisulares cuando hay extravasacion de sangre en los tejidos. La oxidacion del hemo da lugar a hematina, que despuf3s de pasar a la circulacion se combina con albfrmina y hemopexina y da origen a methemalbumina y hemopexina- hematica. La methemalbumina aparece en el suero de los enfermos con PA hemorragica 12 horas despu~s de comenzar la enfermedad, alcanza su m~ximo entre el 4° y 6° dia, para descender despuf3s en forma gradual (168). Por otra parte, experimentos posteriores en humanos y animales demostraron que la presencia de methemalblimina en el suero no permite distinguir la PA hemorr~gica de otros procesos agudos abdominales que cu•rsan con necrosis y hemorr~­ gia ( 5 , 18 ). As1, adem~s de en la PA hemorr~gica, la methemalbhmina tambi~n puede aparecer en el suero o liquido ascitico de pacientes con: rotura de emba~ ect6pico, obstruc­ cion vascular mesent~rica, obstruccion intestinal, algunas formas de anemia hemolitica, reacci6n post-transfusional, anemia perniciosa, infeccion por Clostridium Perfrigens, hemorragias tisulares del escorbuto, hematoma intrahep~tico y retro~eritone­ al, traumatismo extenso, hemorragia intraabdominal postoperato­ ria. De todas estas enfermedades, las cuatro primeras pueden cursar adem~s con amilasa s~rica y urinaria elevada. No obstante, aunque est~ descartado su valor diagnbs­ tico frente a otras enfermedades, algunos autores como Geokas (136) continuan insistiendo en el valor de la determinacion de methemalbmnina, suero y liquido asc1tico, para diferenciar las formas edematosa~ y hemorr~gicas de PA. En este sentid~ pro­ ponen un m~todo r~pido de laboratorio, que en sus manos arroja resultados fiables al contrastarlos con los hallazgos de autopsia. Sin embargo, en opinibn de Trapnell un enfermo de PA puede estar muy grave sin que se haya producido hemorragia en el p~ncreas. De acuerdo con ~1, la deteccion de methemalbumina solo tendria valar en caso de positividad, indicando una forma hemorr~gica, mientras que su negatividad no excluye que se tra--· te de una forma grave de PA (357). II.- ALTERACIONES .METABOLICAS: Hiperglucemia y glucosuria: es frecuente encontrar en estos enfermos una hiperglucemia transitoria, presente en el 25 a 75% de los casos; en cambio es menos.frecuente.la glucosuria, ya que solo aparece en un 8 a 35% de los pacientes segfrn los diversos autores ( 5 ,252 ). En general la tolerancia para la glucosa se normaliza despu~s del episodic agudo, aunque en los casos severos de PA persiste una franca diabetes. No obstante, es poco frecuente la aparici6n de coma y cetoacidosis diab~tica en el curso de la PA (ver complicaciones). La alteracion del metabolismo h:i.drocarbonado se atribuyo clasicamente a un d~ficit en la secreci6n de insulina, pero cada vez se da mas importancia a un incremento de la liberaci6n de glucagon por las c~lulas alfa de los islotes pancreaticos ( 18). Danowitz y cola, determinaron en 1975 el glucagon pancreatico, en condiciones basales y t~as la infusion de alanina, en enfermos con PA, pancreatitis cronica y sujetos normales ( 96). Estos autores demostraron que durante el episodic de PA el nivel basal de glucagon plasmatico es nueva veces superior al de los controles. La magnitud de esta elevaci­ on del glucagon plasmatico es semejante a la observada en pacientes con cetoacidosis diab~tica, infecciones agudas, gran­ des quemaduras y politraumatizados. Es importante senalar que tambi~n se encontraron niveles altos de insulina plasm~tica durante la PA. Esto ultimo sugiere que la hiperglucemia e intolerancia para la glucosa que frecuentemente acompana a la PA se explica mejor por un exceso de glucag6n que por un supuesto d~ficit de insulina ( 96). El mecanisme de la•hipersecrecion de glucag5n es desconocido, perc el heche de que se acornpane de hipersecreccion de insulina (lo cual no ocurre en las infecciones ni en los traumatisrnos) hace suponer que es debido a la pancreatitis en s1 m~s que a la situaci5n de alarma. El estudio de Danowitz demuestra que el nivel de glucagon es m~s alto en los episodios iniciales de PA, ya que las elevaciones encontradas en los sujetos que presentan ataques recurrentes de pancreatitis son cada vez menores, y finalmente en los enfermos con pancreatitis cr6nica el nivel de glucag5n llega a ser m~s bajo que en los controles. Algo similar ocurre al estimular la secrecion de glucagon mediante la administracion de alanina o bien provocando hipoglucemia. Todo ello indica que los ataques repetidos de PA ocasionan un deterioro funcional de las c~lulas alfa de los islotes pan­ creAticos ( 96). Esto explica muy bien la diabetes que aparece des­ pu~s de la recuperaci5n de ataques muy graves de PA, o bien en la pancreatitis cr6nica. A la falta de insulina por des­ truccion de las ~lulas beta hay que unir la hipoglucagonemia por lesion de las c~lulas alfa. Con ello se justifica la ob- servacion cl1nica de que ~a diabetes secundaria a pancreatitis es muy l~bil y con frecuencia aparecen episodios de hipoglucemia tras la administracion de gosis moderadas de insulina. Lo cual no ocurrir1a si los islotes panc~e~ticos pudieran responder, como ocurre en el sujeto normal, con una hipersecrecion de glucag6n que amortiguara la hipoglucemia inducida por la insulina exogena. La determinacion de glucagon s~rico tambi~n permite diferenciar la diabetes postpancreatitis, en la cual esta descendido, de la diabetes juvenil en la que se encuentra elevado ( 18). Xiipocalcemia: la hipocalcemia aparece con mucha frecuencia en los enfermos de FA, principalmente en las formas graves, resultando ademas bastante resistente a la administra­ cion parenteral de calcio (43 ). Switz encontro en 1973 un 34% de sujetos con calcio inferior a 9 mg/100 ml, en una serie de 102 PA (348~. En general la cifra de calcio se mantiene alrede­ dor de 8.5 mg/ 100 ml, segtin Trapnell su descanso es m~ximo bacia el quinto u octavo d!a comenzando a ser significativo al bajar de 8 mg/100 ml y es curioso que pocas veces se acom­ pana de tetania ( 5 ,357 ). De lo dicho se deduce que cifras de calcio elevadas en el curso de una PA deben resultar sos­ pechosas y obligan a investigar la existencia de un hiperpara­ tiroidismo una vez que el sujeto se ha recuperado del ataque ( 43 ). Por otra parte, la mayoria de los autores consideran la hipocalcemia un signa de grave pronostico, hasta el punta de aceptar que el descenso del calcio s~rico por debajo de 7. 5mg/'100 despues del segundo dia de evolucion, traduce la existencia de una forma necrotica de PA (5 ). Otros afirman que basta con encontrar niveles de calcio serico inferiores a 7 mg/100 ml para considerar como grave una PA (43 ). La causa de esta hipocalcemia tan frecuente sigue sin aclararse, tras multiples estudios, y son muy numerosas· las teorias propuestas. As1, Edmonson en 1944 llamo la atencion sobre este fenomeno al encontrar en 50 casos de PA hemorr~gica un 72% de pacientes con hipocalcemia, y que todos los·que tuvieron un calcio inferior a 7 mg/100 ml fallecieron (111). Este mismo autor sugirio que la hipocalcemia se deberia a un deposito de calcio dentro y alrededor del tejido pancreatico necrotico. Explico este deposito mediante la hipotesis de que la lipasa pancreatica libre transformaba las grasas neutras del tejido adiposo en acidos grasos,.y estos formaban jabones al unirse con el calcio. Llego a calcular el contenido de calcio abdomi­ nal, en el cadaver de dos de sus pacientes, en 200 y 1,732 mg, y senalo que estos enfermos necesitaron dosis de calcio muy altas para normal~zar la calcemia. Se piensa actualmente que esta teor1a, de la fijacion del calcio en las-zonas de esteatonecrosis por los acidos grasos libres, s6lo explica en parte la magnitud de la hipo- calcemia observada (376). Existen adem~s multiples datos sobre la intervencion de otros factores, como glucagon, calcitonina, gastrina, d~ficit de magnesio e hipoparatiroidismo relative, capaces de justificar la hipocalcemia de la PA ( 4 ,266 ,29~ , 376) y que analizaremos a continuacion. Que durante la PA existe una hipersecrecion de glucagon y que la infusion intravenosa de esta hormona produce hipocalcemia, ya fue demostrado en 1967 por Paloyan en el perro (253). Posteriormente se demostro que la hipocalcemia inducida por el glucagon puede evitarse con la tiroidectomia. Con ello parecian claros los siguientes acontecimientos: en la PA gl~n­ dula libera gran cantidad de glucagon,.el cual a su vez estimu­ la la secrecion tiroidea de calcitonina aumenta el deposito de calcio en el hueso y al mismo tiempo evita que la parathormona libere el calcic oeso. Ambos mecanismos disminuyen la conGentra­ cion s~rica de calcio (266). Tambien se observe que la ad­ ministracion farmacologica de gastrina estimula la secrecion de calcitonina, lo cual no es de extranar dada la similitud estructural con el glucagon (ver capitulo de fisiologia), pero no existe evidencia de que los niveles sericos fisiologicos de gastrina influyan en el metabolismo del calcic (376). Los estudios mhs recientes han resultado contradic­ tories; asi Peoples y cols, en un grupo de cerdos tiroidectomi­ zados a los que provocaron PA hemorragica, no encontraron diferencia en la magnitud de la hipocalcemia durante las pri- meras 24 horas con respecto a la observada en los controles. Por ello piensan que la tirocalciotonina tiene poco importancia en la hipocalcemia precoz de la PA ~66 ). Un estudio realizado en 1975 por Weir y cols (376), en hombres con PA e hipocalcernia, mediante el radioinmunoensayo, no obtuvo resultados concluyen­ tes. No encontraron elevacion del glucagon, gastrina o calcite­ nina capaz de justificar la hipocalcemia obse~vada,ni bubo una correlacion estad1stica entre los niveles de estas hormones y los del calcio s~rico. Lo que s1 se comprobo fu~ una elevacion de la parathorrnona que guardaba correlacion inversa con la ci­ fra de calcio s~rico, lo que sugiere una elevacion de la parathorrnona secundaria a la hipocalcemia. For todo ello Weir (376) piensa que la hipocalcemia no guarda relacion con la hipersecrecion de las tres hormones mencionadas y que existe una alteracion del metabolismo 6seo, un fallo en el receptor de la parathormona, o posiblemente esta sea desnaturalizada por los fermentos proteol1ticos circu­ lantes y pierda su actividad. For ultimo un reciente y complete estudio de Robertson (294) sugiere que la bipocalcemia de la PA se debe a una res-­ puesta insuficiente de las paratiroides, es decir a un hipo­ paratiroidismo relative. Se basa en que sus pacientes, a pesar de la hipocalcemia existente, presentan cifras normales de parathormona circtilante en vez de estar elevadas como ser1a de esperar. For otra parte los receptores perif~icos de la 141 hormona estaban indemnes, pues los enfermos respondieron con elevacion del calcio ionizado en sangre y del·AMP ciclico en orina, cuando se les administro parenteralmente un extracto de paratiroides. Estos autores piensan que aunque·el hipo­ paratiroidismo relativo pudiera estar causado por un d~ficit de magnesio (la hipomagnesemia disminuye la secrecion para­ tiroidea), el d~ficit de este ion parece tener poca importan­ cia en sus casos. Proponen como hipotesis m~s probable, que la respuesta paratiroidea inadecuada de la PA, est~ producida por los fermentos proteoliticos circulantes, los cuales lesionarian la superficie de la c~lula paratiroidea dificultan­ do la secrecion, o bien provocarian la degradacion de la parothormona con perdida de su actividad biologica e inmunolo­ gica (294). En resfrmen, a pesar de todos estos estudios no est~ claro el mecanismo productor de la hipocalcemia en la PA, pare­ ce probable que todos los mecanismos mencionados pueden actuar con mayor o manor importancia en cada enfermo. Tambien, parece sensato explicar la correlacion directa entre la gravedad de la enfermedad y la magnitud de la hipocalcemia, en funcion de la extension de la esteatonecrosis. Asi mismo, es logico pensar que el d~ficit de magnesio y una respuesta insuficiente de al­ gunas hormonas contribuyan a agravar la enfermedad al tiempo que incrementan paralelamente la hipocalcemia. Hiperlipidemia: en aproximadamente un 5 a 10% de los • pacientes con PA se encuentra hiperlipemia; lo cual da origen a un suero de aspecto lechoso ( 5 )~ Como ya expusimos en el capitulo Etiopatogenia, la hiperlipemia puede ser causa de la pancreatitis o bien una manifestaci6n de la enfermedad: hiper­ lipemia secundaria a pancreatitis aguda. I La hipertrigliceridemia es la alteraci6n mAs frecuen- te encontrada durante la PA (. 18), predominando generalmente el patr6n del tipo I de hiperlipoproteinemia sobre los tipos IV y V de la clasificacibn de Fredrickson. En este sentido es interesante el trabajo de Cameron y eolst los cuales estudiaron un grupo de pacientes que habian presentado hiperlipemia duran­ te el episodio de PA ( 5Q ) • El estudio se realiz6 bastante tiempo despu~s del brote agudo, cuando se consider6 curado el proceso inflamatorio& En estas condiciones encontraron hiper­ trigliceridemia importante en el 72% y un lipoproteinograma anormal en el 77%. Adem!s la respuesta a la sobrecarga lipidica fu~ anormal en el 90% de los pacientes, con niveles de triglic~r idos superiores a 500-1.000 mg/100ml. Este estudio sugiere que la mayoria de las hiperlipemias encontradas durante el ataque agudo de PA no son secundarias al proceso inflamatorio, sino que ya estaban presentes antes, quizA de forma latente, y persisten largo tiempo despul!s de remitir la PA ( 50) .. No est' claro el mecanismo productor de la hiperlipe­ mia pero parece daberse a un aclaramiento defectuoso de los 11pidos diet~ticos por una disminuci6n de actividad de la lipo- proteinlipasa (18 ). Es en los sujetos con PA de etiologia alcoholica donde se produce una hiperlipemia m~s acentuada, pues el alcohol tiene un intense efecto sobre el metabolisrno lip1dico. El alcohol disminuye la oxidacion de los l1pidos en el h1gado, aumenta la movilizacion de la grasa de los depositos perif~ricos e incrementa la lipog~nesis hep~tica. Se produce as1 una hipertrigliceridemia, que aumenta tras la ingestion de grasa diet~tica y un aumento de lipoproteina pre-beta (240). En estes sujetos alcoholicos tambi~n se en­ cuentra disminuida la actividad de la lipasa lipoprote1nica ( 4-3). • I CAPITULO VII. "P aguda: diagn6stico ". A.- ALTERACIONES ENZIMATICAS: Amilasa s~rica: La determinacion de la amilasa s~rica es indudablemente, a pesar de la falta de especificidad de este enzima, el m~todo anal1tico m~s empleado en el diagnostico de la PA. El nivel de amilasemia est~ elevado en el 90% de los casos de PA, y en el 50% la elevacion es 5 veces superior a los valo­ res normales (176). Los m~todos empleados en la determinacion de la ami­ lasa son numerosos y varian en cada centro hospitalario, en gene­ ral los m~s usados son los de Wohlgemuth y Somogyi, cuyos valores normales son 3~10 u/100 ml y 70-200 u/100ml respectivamente (184). Ambos m~todos son imprecisos, frecuentemente dan resultados dis­ pares por lo que se han propuesto numerosas modificaciones y se tiende a expresar los resultados en unidades internacionales. Un· lli~todo 6.til es el de Caraway (52), sencillo y de gran fia­ bilidad, que permite expresar el resultado en unidades convencio­ nales o internacionales mediante Uh factor de correccion cuyo valor normal es: 60-160 u./100 ml (convencional) 135-360 U.I./100ml (internacional) La elevacion de la amilasemia en la PA se produce habitualmente dentro de las primeras 24 horas de evolucion de la enfermedad, incluso puede alcanzar su m~ximo nivel 1 a 3 ho­ ras despu~s de comenzar el proceso. Los hiveles observados suelen oscilar entre 3 y 5 veces los de la normalidad. La hiperamilase­ mia tiende a normalizarse durante los 3 o ~ primeros d1as, aun­ que puede persistir elevada en algunos casos complicados o des­ cender bruscamente en pocas horas ( 5 , 176). No obstante, es preciso tener en cuenta que no existe· un paralelismo entre la intensidad de la lesion pancre~tica y el grado de hiperamilasemia, ni entre la duracion del proceso infla­ matorio y la persistencia de la elevacion enzim~tica (357). As1, la r~pida normalizacion de la amilasa serica puede igualmente significar tanto una r~pida mejor1a del proceso, como una necro­ sis masiva y total del p~ncreas. Por otra parte, no es raro en­ contrar casos de PA en los que no se observa elevacion de la amilasa serica. Esto ocurre en el 5% de los casos de Trapnell (357) y hasta en el 20:42% de la serie de Kircher (203). Estos casos de PA sin hiperamilasemia pueden explicarse por haber rea­ lizado la determinacion despues del tercero o cuarto d1a de co­ menzado el ataque, por la existencia de otros episodios enteriores que destruyeron previamente el tejido glandular, o bien por estar en presencia de una destruccion masiva y brusca de todos los acinis pancre~ticos ( 5 ) • La persist~ncia de una hiperamilasemia mantenida duran­ te 10 o m~s d1as puede indicar la continuacion del proceso infla­ matorio, o el desarrollo de complicaciones como pseudoquistes, ascitis o derrame pleural ( 5 ). En general puede decirse que la evoluci6n de la amilasemia depende del n6mero de celulas acinares que permanecen intactas, de la continuacion de la secreci6n pan­ creatica en contra de la obstruccion ductal, de la presencia 0 ausencia de proteinas s~ricas capaces de unirse a la amilasa e inactivarla, y del aclaramiento renal para la am1lasa r76 ). La gran variabilidad de todos estos factores explica perfectamente la versatilidad de la amilasemia. Dijimos anteriormente que esta enzima carece de espe­ cificidad, esto significa que adem~s del pancreas y las glandu­ lae salivares otros tejidos pueden producir amilasa. Estos tejidos productores de isoamilasas son: musculo estriado, tejido adipose, epitelio de las trompas de Falopio, h1gado, rinon, intestine y corazon. De heche en condiciones normales la mayor parte de la amilasa circulante precede del h1gado, mientras que su elevacion generalmente se debe ala amilasa pancre~tica ( 1~3). El paso del enzima a la circulaci6n durante la PA se hace a trav~s del sistema venoso y linf~tico, asi como por re­ absorci6n en el peritoneo. Experimentalmente se ha demostrado que el incremento de la presion intraductal, unido a la hiper­ secrecion enzim~tica, es capaz de elevar la amilasemia sin necesidad de producir lesion tisular 076). La falta de especificidad de la hiperamilasemia con respecto a la PA se demuestra al encontrar cifras elevadas del enzima en los siguientes procesos: ulcus peptico penetrante o perfor~do, obstruccion intestinal, administracion de opiaceos, paper~s, hepatitis, cirrosis y colecistitis, insuficiencia renal, anexitis y ruptura deembarazo tub~rico, cetoacidosis diab~tica, macroamilasemia, trombosis mesent~rica, ruptura de aneurisma a6rtico, etc (18 ,43 , 174,357 ). Generalizando, puede decirse que la hiperamilasemia de todos estes procesos extrapancre~ticos pocas veces alcanza valores cinco veces superiores a la normali­ dad, que en cambio son habituales en la PA ( 5 ) • Amilasa urinaria: durante la PA se produce un incremen­ to de la eliminaci6n urinaria de amilasa. Esta elevaci6n traduce lo que ocurre en el suero, comienza generalmente poco despu~s que la hiperamilasemia, pero alcanza grados muy superiores-y .se mantiene hasta 7 6 1o d1as despu~s de haberse normalizado la amilasemia ( 5 ,176 ). Las cifras normales de amilasuria vartan mucho seglin el m~todo empleado, por lo que cada autor d~ cifras distintas. Seg~n Balcells (15 ), la amilasuria normal es de 2.900 u. Somogyi por 24 horas o de hasta 35 u. Wohlgemuth/ml. Con el m~todo de Caraway ( 52) los valores normales son: 895 u./100 ml (convencional) 7. 200 u I 24 h. 2.050 U.I./~OOml 16.500 U.I./ 24h. (internacional) " La amilasa-se elimina completamente por la orina, pues se filtra en el glom~rulo y no se reabsorbe pricticamente en el tubulo renal. Por eso el aumento de amilasa s~rica, excepto en la insuficiencia renal. Basado en ello Levitt (215) demostro que durante la PA el aclaramiento renal de amilasa est~ elevado, y que mediante esta prueba se puede diferenciar la hipermamilase­ mia de la PA de la que presentan los sujetos con insuficiencia renal o macroamilasemia. El aclaramiento de amilasa en el sujeto normal es de 1-3 mi/min, pero tienen m~s inter~s relacionarlo con el aclara­ miento de creatinina expresandolo en forma de porcentaje, de estk manera el aclaramiento normal de amilasa es del 2.3-3.6%. En el 95% de las PA se producen elevaciones del aclaramiento de amilasa 3 veces superiores a la normalidad, con cifras que os- cilan entre 7 y 10% (106). Lesser ha conseguido con este m~todo diferenciar los casos de hiperamilasemia de los enfermos con PA y de los sujetos que tienen obstruccion calculosa del conducto biliar comfrn sin PA; segfrn este autor, una relacion Acl. de amilasa/Acl. de crea­ tinina superior a 5.5% indica la existencia de una PA importan- te, mientras que si es inferior puede descartarse esta posibilidad a pesar de la hiperamilasemia (214). La formula empleada por Lesser as la siguiente: amilasa urinaria x Volumen or ina Acl. Amilasa am1.Iasa ser1.ca Acl. Creat1.n1.na X 100 creat1.n1.na ur1.nar1.a creat1.n1.na s~r1.ca x Volumen or ina x100 Amilasa or ina X Great in ina sucro X 100 Am1.lasa sangre• Creat1.n1.na or1.na Mayor valor adquiere esta prueba si lo que se determina es el aclaramiento de los isoenzimas de la amilasa, como hicieron Long y Grider en 1976 (219). Segun ellos, el aclaramiento de la isoamilasa pancreatica fu~ de 3.0 ± 0.4% en los sujetos normales, y de 7.29 ± 1.19% en los enfermos de PA. Este fen6meno del incremento del aclaramiento de ami­ lasa, en relaci6n con el aclaramiento de creatinina·, durante la PA, puede interpretarse de forma diversa. Por una parte parece ser que la isoamilasa pancreatica se aclara mas rapidarnente que la isoamilasa salivar. Por otra, es posible que las alteracion~s circulatorias, provocadas por las sustancias vasoactivas del grupo de las kininas, alteren la funci6n renal al incrementar la permeabilidad glomerular o disminuir la reabsorci6n tubular de amilasa (106,214 ,212 ). En cualquier caso, el mayor inter~s de la determinacion urinaria de amilasa es comprobar que la elevacion s~rica no es debida a una insuficiencia renal, ademas de que permite detectar· elevaciones en sujetos con. la amilasa s~rica ya normalizada. Para que la hiperamilasuria permita diferenciar los otros procesos causantes de hiperamilasernia es precise calcular la relacion del aclaramiento de amiLasa con el aclaramiento de ·creatinine. El significado de la prueba aumenta si los calculos se realizan mediante la determinacion de la isoenzima pancreatica de la ami­ lasa. Lipasa: la determin~i5n de este enzima es quiza algo m~s especifica de la afecci5n pancreatica que la amilasa, pues la mayoria de la lipasa circulante en el sujeto normal precede del pancreas y del intestino delgado (176). Pero, a pesar de su mayor valor diagn5stico, la determinaci5n de la lipasa se emplea mucho menos que la de amilasa, esto se debe a que requer1a la incubaci5n de la muestra durante 24 horas, con lo que pierde su utilidad en el diagn5stico de urgencia. Es posible que la sim­ plificaci5n de la t~cnica de la~oratorio facilite su empleo en el futuro. En la PA el nivel de la lipasa s~rica aumenta con fre-· cuencia unas cinco veces por encima del valor normal, e incluso esta elevaci5n puede ser proporciortalmente m~s alta que la ex­ perimentada por la amilasa y m~s duradera. Con t~cnicas de la­ boratorio mas sensibles que las habituales puede encontrarse hiperlipasemia en el 90% de los cases de PA. No obstante; tam­ bi~n se produce hiperlipasemia en caso todos los procesos en que aumenta la amilasa: ulcus p~ptico perforado, colecistitis, obstrucci5n intestinal, etc, excepto en la parotiditis, hepatitis y macroamilasemia, aunque la elevacion es generalmente inferior a la que ocurre en la PA ( 43 ,176 ) • Por ultimo, algunas investigaciones apuntan la posi­ bilidad de que ia lipasa circulante tenga diversas actividades lipoliticas, diversos substrates. En este sentido la actividad lipolftica del suero en la PA ser1a distinta (especificidad de substrato} de la desarrollada por la lipasa pancreatica corrien­ te, basta el punto de distinguirse una lipasa pancreatica y una lipasa de la pancreatitis (176). Aunque por el momento estas diferencias no estan bien demostradas, por lo cual carecen de aplicaci6n cl1nica. Otros enzimas: se ba intentado determiner la actividad de los enzimas proteoliticos circulantes, que naturalmente estan aumentados durante la PA. El inconveniente principal es la falta de un polip~ptido que sirva cQmo substrato adecuado para medir la actividad tr1psica del plasma. Algunos autores pretenden haberlo logrado con el substrato sint~tico Benzoil-Arginin-Amida (BAA), yen ~ste sentido la capacidad de hidrolizar la BAA indi­ car1a la actividad proteol1tica del plasma, perc per el memento este m~todo no ha side aceptado ( ~3,176 ). La determinacion de tripsina, quimotripsina, etc, mediante el radioinmunoensayo carece de utilidad cl1nica en una enfermedad de las caracter1sticas de la PA. Las transaminasas frecuentemente estan aumentadas du­ rante la PA, fundamentalmente en los cases asociados con icteri­ cia, per ello se considera que su elevaci6n traduce simplemente la afectaci6n hepatobiliar concomitante. Algo semejante ocurre con la elevaci6n de la leucinaminopeptidasa (LAP) y de la fos­ fatasa alcalina, ambas siguen una elevacion paralela y tienen un significado similar, con la particularidad de que la ultima tambien puede traducir la afectaci6n 6sea (176 ) • Un mayor significado e interes diagn6stico y fisio­ patol6gico, tien~ la determinaci6n de la fosfolipasa A, clara­ mente elevada en el suero de los pacientes con PA y que sigue una evoluci6n 'paralela a la de la amilasa y lipasa, pero pocos laboratories disponen de la tecnica adecuada para ello ( 43 , 176). B.- PRUEBAS DE FUNCION PANCREATICA (132) Las pruebas a nuestro alcance para estudiar la fun­ cion pancre~tica, determinan en primer lugar la capacidad exo­ crina de la gl~ndula y, en segundo lugar, la endocrina. Existen otras mediante las cuales podemos intentar descartar algunas causas generales de enfermedad pancre~tica (hiperc~lcemia por ejemplo). En este capitulo revisaremos todas ellas, detenien­ donos especialmente en los tests de secreci6n pancre~tica. Todas las pruebas funcionales del pancreas y , en especial, los tests de secreci6n se utilizan para confirmar en primer lugar la existencia de enfermedad pancre~tica, en segundo lugar para hacer el diagn6stiao diferencial de las mismas y, en tercer lugar, para guiar el tratamiento y realizar uri pron6stico de la afecci6n que hayamos diagnosticado. Los diferentes tests a nuestro alcance que estudian la funci6n pancre~tica, podemos clasificarlos en: 1. Tests de secrecion pancreatica, que nos ocuparan principalmente; 2. Estu­ dios enzimaticos en las heces, en la sangre y en la orina; 3.Testa terapeuticos; 4. Pruebas de capacidad digestiva de los diversos principios inmediatos; 5. Determinacion de la fancion endocrina; y 6. Estudio de diversas causas de disfuncion pan­ creatica. 1. Tests de secrecion pancreatica: Por ser objeto fundamental de esta parte de la exposi­ cion los desarrollaremos al final. 2. Estudios enzimaticos en las heces,sangre y orina: Recordaremos brevemente que en las heces podemos medir la quimiotripsina, mas ~stable que el resto de los enzimas a su paso por el int~stino; no tiene mucha utilidad ya que en pacien­ tes con insuficiencia exocrina se han encontrado valores normales, mientras que en sujetos sanos puede existir un nivel bajo ( el limite normal de excrecion de quimiotripsina parece ser de 120ug/g El estudio de los niveles s~ricos, sobre todo de amilasa y lipasa, que pueden alterarse en los episodios agudos de las pancreatitis cronicas, han sido ya objeto de estudio en el capitulo anterior sobre pancreatitis agudas, por lo que no insist·imos. Lo mismo podemos decir de la determinacion urinaria y del aclaramiento de amilasa/creatinina. 3. Tests terap~uticos: Tienen poca utilidad y se basan en la mejoria clinica, sobre todo de la esteatorrea, en pacientes con pancreatitis cr?nica sometidos a terap~utica enzim~tica sustitutiva. Hay que tener cuidado de proteger los enzimas administrados de su inac­ tivaci6n en el est6mago, como veremos ampliamente al tratar de la terapeutica. 4. Pruebas de capacidad digestiva: Estudiamos aqui, como en cualquier sindrome cl1riico de maldigesti6n, la capacidad digestiva de los diversos principios inmediatos. Podemos as1 determinar las grasas en heces por el m~todo de Van der Kamer, usar deversas grasas marcadas con isoto­ pas radiactivos como la trioleina y el ~cido oleico, etc. M~s cornplicado es el estudio de la hidrolisis de las proteinas y del almidon, que pr~ctic~ente no se emplean en la cl1nica. 5. Funcion endocrina: Se incluye aqu1 particularmente la curva de glucosa, que aporta una buena ayuda en un paciente con malabsorcion y dolores abdominales, para descartar una papcreatitis cronica. Menos utilidad tienen las determinaciones de insulina o gluca­ gon, con resultados muy contradictorios en caso de enfermedad pancre~tica cronica. 6. Estudio de diversas causas de disfuncion pancre~tica: Incluimos en este capitulo el despistaje de una serie de enfermedades asociadas a pancreatitis cronica, como el hiper­ paratiroidismo o la sarcoidosis, mediante la demostracion de una cifra alta de calcio; la hiperlipemia familiar, midiendo los li­ pidos s~ricos, especialmente los triglic~ridos; la aminoaciduria, asociada a veces a pancreatitis sobre todo en relacion .con la lisina y cistina; ciertas neutropenias, que en ninos de algunas familias se ha visto asociada a insuficiencia pancre~tica; la fibrosis qu1stica del p~ncreas, mediante la determinacion de sodio y cloruros en sudor. TESTS DE SECRECION PANCREATICA: Mediante los mismos medimos los tres aspectos fundamen­ tales de la secrecion del jugo pancre~tico (volumen total, bi­ carbonate y amilasa) y se basan en la hipotesis de que la en­ fermedad pancre~tica afecta sus funciones glandulares. El cri­ terio m~s usado es el de determinar la capacidad secretoria del p~ncreas exocrino de enzimas o bicarbonato, despu~s de la inyec­ ci6n de ciertos estimulantes de la secrecion. Tambi~n se pueden estudiar alguna de las facetas de la capacidad de sintesis de las c~lulas acinares pancre~ticas, representadas por el grado de incorporaci6n y secrecion de amino~cidos marcados con radioiso­ topes. Por ultimo, en lugar de medir la capacidad secretora o de s1ntesis del pancreas, podemos hacerlo se su capacidad de diges­ tion, con lo que no solo estaremos en condiciones de establecer la existencia de una enfermedad pancre~tica, sino que pode­ mos obtener informacion muy util de la forma en que un en­ fermo determinado digiere los alimentos, con las implicacion­ es terap~uticas que 'sto supone. TESTS DE CAPACIDAD SECRETORA i Se basan en la presunci6n de que la alteracion en la capacidad de secretar enzimas o bicarbonate, .indica la existen­ cia de lesi6n y consiguiente reduccion en el numero de c~lulas secretoras, aunque est~ sometido a discusion si las c'lulas secretoras de un pancreas enfermo, secretanpeor que las de un p!ncreas normal, o son furtcionalmente mas secretantes en un intento de compensar la p~rdida de c~lulas. Sin embargo, parece probable, que el descanso en la capacidad maxima de secretar enzimas representa un descanso proporcional en la masa de c~-­ lulas acinares pancreaticas, aunque ~sto no haya podido ser demostrado con seguridad hasta la fecha. M~s dificil de inter­ preter aun es la disminucion de la capacidad para secretar bi­ carbonate, ya que no conocemos el origen del mismo en el jugo pancreatico, de tal forma que no es posible interpretar las anormalidades de la respuesta secretora de bicarbonate del pan­ creas a los estimulantes, en relacion con las alteraciones en la estructura de la glandula. A pesar de todo ~sto los tests de capacidad secretora del pancreas son, en el memento actual, uno de los medics mas satisfactorios para demostrar la existen­ cia de enfermedad pancre~tica en la practica clinica y, solo muy recientemente, su utilidad est~ siendo puesta en tela de juicio en comparacion con los modernos m~todos de estudio morfologico (ERCP, ECO, TAC). Los tres indices usados para medir la capacidad secretora exocrina del pancreas son, como ya hemos dicho, la cantidad de jugo secretado (mililitros por kilogramo), la se­ creci6n de bicarbonate (miliequivalentes por litro) y la se­ crecion de enzimas (unidades de amilasa por kiiogramo). Estos indices podemos determinarlos mediante la aspiracion del con­ tenido duodenal o, mediante canulacion del conducto pancreati­ co durante una ERCP, despu~s de estimulacion con los diversos agentes y pautas que luego veremos. No es objeto de este trabajo la descripcion de los diversos m~todos empleados para la aspiracion del contenido duodenal, asi como tampoco la descripcion de la t~cnica de la ERCP. Si interesa en cambia" que mencionernos ahora,· que mediante la ultima se pierde algo de jugo a traves del cateter,.o a traves de los conductos pancreaticos accesorios, sin que po­ damos medir la cantidad de esta perdida. Ademas de ello, como para la practica de esta t~cnica se suele premedicar al pacien­ te con sedantes, p~ede verse afectada la respuesta pancreatica a los estimulantes. LA ERCP en cambio, tiene la gran •1entaja de recoger jugo pancreatico puro, sin mezclar con secreciones hepaticas o duodeneles, que invariablemente contaminan la secrecion pancreatica aspirada mediante sondaje duodenal. Los valores de la capacidad secretora del pancreas de­ rivan de la respuesta secretora de la viscera a estimulantes exo­ genos, administrados en dosis suficientemente grandes para pro­ ducir una secreci5n pancre~tica maxima, siendo preciso asegurar­ se de que la dosis administrada proporciona esta respuesta maxima ya que el criterio de funcion pancre~tica normal, es una respues­ ta secretoria disminu1da, que no puede distinguirse de una res­ puesta secretoria baja, causada por estimulacion con una dosis insuficiente. Por otro lado, las dosis excesivamente grandes de estimulantes pueden inhibir la secrecion pancreatica, especial­ mente de enzimas. Por todo lo anterior vemos lo necesario que es determinar en cada caso lo m~s exactamente posible, la dosis de estimulante. En relacion con ~sto, no se conoce todav{a si la dosis de estimulante que produce la m~xima estimulacion al pan­ creas normal, actua de la rnisma forma con el p~ncreas enfermo, o si la estimulacion de la gl~ndula enferma es supra o infra­ maximal. La pauta mas usual ernpleada en la cl1nica para la estimulacion pancre~tica, es en la actualidad, la de.administrar por infusion intravenosa una unidad clinica (UC) de secretina, combinada con una unidad Ivy de colecistoquinina (CCK) por kilo­ gramo de peso por hora, dUrando la infusion 60 minutos. Parece que esta dosis combinada proporciona un est1mulo maximo para la secrecion de bicarbonato, aunque el grado de estimulacion de la secrecion de enzimas sea desconocida. Se puede emplear tambien secretina sola, mediante inyeccion intravenosa directa o infusion, a dosis de 1CU/kg, con lo que obtenemos la estimulaci6n m~xima de secrecion de bicarbonate (en caso de infusion intravenoso usaremos 4 CU/kg. - h.). La ceruleina, m~s barata que la CCK, puede emplearse en su lugar para estimular la secrecion, a dosis de 75 - 100 ng/kg. -h., combinada con 0.5- 1.0 CU/kg. -h. de secretina. Mediante cualquiera de estas dos pautas se obtiene una buena respuesta secretora pancre~tica, siendo el Unico factor de error la posible perdida de jugo pancre~tico. En la Tabla se muestran unos valores del test de la secretina en 1.824 sujetos sin enfermedad pancre~tica. En la Tabla V figuran los valores del test en sujetos con pancreatitis. En la TablaVI figuran los resultados en el cancer de p~ncreas. Todos estos valores estan medidos mediante sondaje duodenal, existiendo al­ gunas diferencias si el jugo pancre~tico se recoge mediante ERCP. As1 por ejemplo en pacientes que se recuperan de pancreatitis aguda, la cantidad de secrecion puede ser mucho m~s grande que en individuos normales, usando la aspiracion duodenal, siendo en cambio normal midiendola por cateterizacion del conducto pan­ creatico. En conclusion y como resumen del valor de las pruebas de estimulacion diremos que en aquellos sindromes caracterizados por dolor abdominal, ictericia y malabsorcion, el estudio del jugo pancre~tico despues de la estimulacion con secretina, con o sin pancreozimina, es el m~todo m~s fiable para determinar si la funci6n exocrina del pancreas est~ afectada. La prueba tiene, en cambio, poco inter~s en los pacientes con pancreatitis aguda (salvo para identificar los episodios de recidiva de una pan­ creatitis cr6nica). Es, en cambio, muy 6til en el diagn6stico de la pancreatitis cr6nica, lo mismo que para detectar el can­ cer de la cabeza y cuerpo de la glandula, sin que tenga utili­ dad en el de la cola. TESTS DE CAPACIDAD DE SINTESIS: Los enzimas pancre~ticos son sintetizados en las c~lu­ las acinares, tanto durante el ayuno como durante la estimulacion de la secreci6n, con un estad1o preliminar de acumulacion activa de ami~o~cidos en las c~lulas. Las modernas tecnicas para la detecci6n de enfermedad pancreAtica, se han basado en estudios sabre la acumulaci6n de estos amino~cidos, y la s1ntesis de nue­ vas enzimas, para intentar distinguir el p~ncreas sano del en­ fermo. Desgraciadamente la teoria no ha encontrado una buena co­ rrelaci6n cl1nica cuando se emplean tests que exploran esta capa­ c"idad pancreAtica, sabre todo mediante metionina marcada con se­ lenio radiactivo, ya empleada de forma cualitativa para la gamma­ gratia pancreatica. A pesar de ell_o, se ha encontrado una buena correlacion entre las actividades enzimaticas del contenido duo­ denal, y la radioactividad espec1fica del mismo, cuando se administran estimulantes similares (secretina y CCK, o una comi­ da), a pacientes cuyo pancreas hab1a sido previamente estimulado con seleniometionina. Sin embargo, puesto que la determinacion directa de las actividades enzim~ticas no es demasiado engorrosa, parece innecesario en el memento actual emplear m~todos con enzimaE marcadas. TESTS DE CAPACIDAD DE DIGESTION: Desde un punto de vista teorico, los tests que micen la capacidad secretoria o de.s1ntesis del pAncreas, parecen reflejar mejor la presencia y grado de destruccion de las c~lu­ las secretoras en la enfermedad pancre~tica, puesto que estGs tests dependen espec1ficamente del numero e integridad funcJonal de las mismas. Sin embargo, en la pr~ctica, es necesario couocer no solo la funcion del pancreas en respuesta a un est1mulo, sino tambi~n, en un individuo determinado, su funcion espec1fica en circunstancias fisiologicas, para poder determinar en el mismo si hay una insuficiencia pancre~tica y si necesita tratamiento. Se han descrito varios tests de capacidad digestiTa del p~ncreas. Todos ellos estudian su respuesta secretora a pro­ ductos alimenticios dentro del intestine delgado. La t~cnica mas usual es la aspiracion del contenido duodenal, despu~s de lt administracion de una comida mixta que contiene carbohidratos, grasas y prote1nas (9omida de Lundh). La comida se administ?a de forma 11quida, para asegurar un rapido vaciado del estomago y prevenir la oclusion del tubo al aspirar. El test de Lundl y sus variantes, tiene poca utilidad en la pr~ctica y son poco usados, ya que sobre el mismo influyen factores que podemos denominar "no pancre~ticos", como son: 1. El grado de estimula­ cion del pancreas, dependiente de la velocidad y cantidad del vaciado g~strico; 2. El grado de digestion de las protetnas dentro del estomago; 3. El grado de digestion de los diversos nutrientes en la mucosa intestinal. JUICIO CRITICO DE ESTAS PRUEBAS: A la vista de las dificultades pr~cticas habituales al llevar a cabo los tests de capacidad secretora del p~ncreas y, como adem~s, los que estudian la capacidad de stntesis y la de digestion, tiene poca utilidad para distinguir entre una fun­ cion pancreatica normal y anormal (salvo que la misma est~ • virtualmente ausente), existe una tendencia actual al empleo combinado de pruebas secretoras y morfologicas con objeto de mejorar los criterios sobre el estado funcional del p~ncreas y la etiolog!a de las enfermedades que habitualmente le da­ nan. Por ejemplo, el cancer de pancreas se diagnostica major, combinando los tests de capacidad secretora con los estudios citologicos. del aspirado duodenal, o del aspirado pancre~tico mediante ERCP; el examen citologico de las secreciones pan­ cre~ticas, combinado con el estudio radiologico del sistema ductal, es m~s seguro para el diagnostico diferencial entre pancreatitis cronica y c~cer de pancreas. Parece pues que en la actualidad la ERCP y sobre todo el TAC y la ultrasonograf1a, ~sta 6ltima mucho m~s barata y no agresiva para el paciente, tienden a desbancar en los hospitales suficientemente dotados, las pruebas funcionales pancre~ticas para diagnosticar las enfermedades de esta gl~ndula, pero no po­ demos olvidar que, aun hoy en d1a, el medio m~s satisfactorio para hacer un pronostico, o asegurar la necesidad de tratamiento de una insuficiencia exocrina, continuan siendo los tests de capacidad secretora y digestiva. T A B L A V VALORES DEL TEST DE LA SECRETINA EN 1824 SUJETOS NORMALES VOLUMEN HCO- 3 AMILASA TOTAL MAXIMO TOTAL (ml/kg) (meq/1) (u/kg) -- - -- ~ RAN GO 1.9-7.4 81-152 5.1-56.2 MEDIA 3.2 108 14.9 LIMITE BAJO NORMALIDAD 2.0 90 6.0 (Modificado de Janowitz y Banks) TABLA VI V AWRES DEL TEST DE LA SECRETINA EN LA PANCREATITIS VOLUMEN HCO- 3 AMI LAS A TOTAL MAXIMO TOTAL (ml/kg) (meq/1) (u/kg) 'AGUDA - 113 RAN GO 0.5-4.5 72-132 0.2-26.8 MEDIA 2.4 93 9.? % RANGO NORMAL ?6~ 67% 58% I~ CRONICA - 296 RAN GO 0.4-1?.1 28-96 o. 3-24.1 MEDIA 2.? 57 ? .1 %RANGO NORMAL ?3% 4% 62% MEDIA NORMALES 3.2 108 14.9 LIMITES BAJOS NORMALIDAD 2.0 90 6.0 (Modificado de Janowitz y Banks) T A B L A VII V ALORES DEL TEST DE LA SECRETINA EN EL .CANCER PANCREATICO VOLUMEN HCO- 3 AMILASA TOTAL MAXIMO TOTAL (ml/kg) (meq/1) (u/kg) CABEZA - 204 ·· RANGO 0.3-2.3 48-148 1.4-14.2 MEDIA 1.3 83 5.6 %RANGO NORMAL 5% 78% 73% CUERPO - 76 ~ RAN GO 1.1-3.9 83-142 2.6-21.2 MEDIA 1. 7 93 6.9 %RANGO NORMAL 41% 95% 91% COLA - 29 RAN GO 1.9-5.7 93-132 3.6-34.5 MEDIA 3.7 109 20.6 ~'6RANGO NORMAL 9?% 100% 97% MEDIA NORMALES 3.2 108 14.9 LIMITES BAJOS NORMALIDAD 2.0 90 6.0 (Modi~icada de Janowitz y Banks) C.- ALTERACIONES ELECTROCARDIOGRAFICAS En el curso de la PA pueden aparecer alteraciones que, aunque ocasionalmente pueden confundirse con el infarto de mio­ cardia, lo mas frecuente es que se trate de alteraciones en la fase de repolarizacion ventricular. Estas consisten generalmen­ te en desplazamientos del segmento ST (descenso o elevacion) e inversiones mas o menos extensas de la onda T, que habitualmen­ te desaparecen algunas semanas despues durante la fase de con­ valecencia de la afeccion pancreatica ( 5 ,253 ). Es sorprendente el e$caso nlimero de referencias biblio­ gr~icas sabre este aspecto de la PA, y la mayor parte de las existentes se limitan a comunicar algfrn caso aislado de ECG pseudoinfartico, faltan pues estudios prospectivos en este sen­ tide. Uno de los primeros en llamar la atencion sabre este problema fue Gottesman (151), quien en 1943 encontro cambios electrocardiograficos en los sujetos con PA, semejantes a los observados en pacientes con coronariopatfas. Como estas altera­ ciones no aparec1an en otros enfermos son shock o abdomen agudo, se penso que pod1an atribuirse a la propia PA. Mas tarde Lambert (211), en 1966, en 50 casas de PA estudiados sistematicamente encontro 11 (22%) con alteraciones de la repo~arizacion. .169 Entre nosotros merece ser destacado el estudio restros­ pectivo realizado por Pascual Marcos en 1969 sobre 65 cases de PA (259). A todos los enfermos se les habia practicado un ECG en las primeras 24 horas y 51 de ellos (78%) presentaban alte­ raciones valorables de la fase de repolarizaci6n. Entre los casos en que se pudo realizar un segundo ECG durante la fase de convalecencia se observ6 una notable mejeria en el 77%. El mayor inter~s de este trabajo es que demostr6 una falta de correlacion entre las alteraciones electrocardiograficas y las cifras de calcio o potasio s~ricos, as1 como la negatividad de las pruebas de esfuerzo en estos enfermos. Bartolome.y cols, encontraron en 1977 diversas alte­ raciones en 22 ECG de 40 casos de PA (55%). Despu~s de dos meses realizaron un control y pudieron verificar.que el 31% de las al teraciones de la repolarizaci6n habia desaparecido ( 24 ) • El mecanisme responsable de estas alteraciones electro- ·cardiograficas no ha sido aclarado. Por una parte es precise tener en cuenta que tambi~n en otros procesos dolorosos abdomi­ nales, como la hernia hiatal y el c6lico biliar, pueden aparecer alteraciones electrocardiograficas. Por otra, son muy numerosas los factores que pueden estar implicados en la patogenia de es­ tes cambios electricos ( ver tabla.VII ) , e incluso a veces es imposible excluir la existencia de una verdadera cardiopatia isquemica sin recurrir a la coronariografia. As1, las frecuentes alteraciones electrol1ticas provoca­ das por los vomitos, aspiracion nasog~strica y reposicion inade­ cuada de las perdidas pueden explicar algunos de estes cases. Otras veces puede tratarse de alteraciones de la circulacion . coronaria inducidas por el shock, el dolor intense y los reflejos vagales originados en la gl.§.ndula inflamada ( 5 ) • En conjunto estes factores pueden explicar algunos cases observados, pero su intervencion solo puede ser fugaz y no hay que olvidar que la mayor1a de las alteraciones encontra- das en el EGG persisten durante varias semanas o meses. En este sentido ha despertado m~s interes el posible papel de los fermentos pancreaticos. As1, Lierberman provoco alteraciones en el EGG del conejo, mediante la inyeccion intra- venosa de tripsina, al tiempo que aparecian cambios necroticos en el miocardia (216). Tambien por accion de fermentos pan- cre~ticos lipol1ticos pueden aparecer lesion~s de esteatonecro­ sis en el pericardia, incluso con derrame (259), que pueden expli­ car muy bien los cases de PA que muestran elevacion del segmento ST del tipo de la lesi6n subepicardica. Pero actualmente se da cada vez mayor importdncia a los peptidos pancre~ticos vasoactivos (359) y entre ellos al llamado por Lefer "factor depresor del miocardia" (213). Este factor depresor del @iocardio o r1DF es un peptide liberado por el pancreas en el curse de la PA hemorragica, provocada experiment mente en el perro por la inyeccion intravenosa de una mezcla de tripsina y bilis. En estas condiciones la concentracion de MDF aumenta progresivamente en la sangre del perro y alcanza su maximo nivel cuatro horas despu~s de provocar la PA, coincide con un aQmento paralelo de la amilasa s~rica. El MDF origina una marcada disminu­ cion del rendimiento cardiaco, que al menos inicialmente no se acompana de shock. Este efecto cardiodepresor o ionotropi~nega­ tivo puede muy bien traducirse, en el sentir de Trapnell (358 ) por alteraciones electrocardiograficas semejantes a las de la cardiopat!a isquemica. Ademas de esto, la inyeccion de tripsina provoca la activacion de la bradikinina que da lugar (ver capitulo anterior) a vasodilatacion, disminucion de la volemia por incremento de la permeabilidad capilar, hemoconcentracion y activacion de los factores de la coagulacion. El conjunto de estas alteraciones puede ocasionar, a trav~s de una coagulacion intravascular dise­ minada, la formacion de microtrornbos en las coronarias e incluso un verdadero infarto de miocardio (162 , 210 , 213 , 263). D.- ALTERACIONES RADIOLOGICAS: Algunos signos radiologicos permiten sospechar la exis­ tencia de pancreatitis aguda pero ninguno de ellos es patogno~ monico de la enfermedad. Quiza el mayor interes de la exploraci6n radiologica en la pancreatitis es que permite hacer el diagnosti­ co diferencial con otros procesos que cursan con abdomen agudo y ademas sirve para detectar precozamente algunas complicaciones propias de esta enfermedad. En este apartado solo nos referiremos a las dos explora­ ciones radiologicas que habitualmente se realizan cuando estos enfermos son asistidos en los servicios hospitalarios de urgen­ cia: radiograf1a de torax y radiograf1a simple del abdomen. Radiograf1a de Torax: La PA, igual que otros procesos que afectan a la re­ gi~n superior del abdomen, puede originar diversas alteraciones pleuropulmonares. As1, Kaye 097) encontro un 55% de casas con alteraciones en la radiograf1a de torax durante la fase aguda de la enfermedad. Mientras que Ranson (283) demostro la presen­ cia de complicaciones respiratorias, cl1nicas o radiologicas, en el 29% de sus 114 pacientes. La incidencia de estas alteraciones varia en la literatura entre 14 y 59%, seglin la insistencia con que fueron buscadas por los diversos autores. Generalmente la radiograf1a del torax en esta enferme­ dad suele rnostrar la presencia de atelectasias laminares en am­ bas bases pulmonares, pero es mas frecuente la aparicion de un derrame pleural en el !ado izquierdo. Estas alteraciones, en un enfermo con dolor abdominal y ausencia de patologia cardiopulrno- T A B L A VIII INCIDENCIA DE ALTERACIONES PLEUROPULMONARES ==a===2a==~••=•=2•===~=====•~=~•==~===~•••• AUTOR CAsgs AFECTAC. DERRAME INFILTRADO ATELECTASIA HEMIDIAFRAGMA N Fti.-PULM. P~EURAL :pyLMONAR L~~1INAR EfsEVADO n % n % n 96 n % n % ROSEMAN 228 65 (28%) 15 (6%) - - 20 ( 9%) 20 ( 9%) ORTIZ VAZQUEZ 188 14 ( 7%) 14 (7%) KAYE 58 34 (58%) 21 (14%) - - 10 (17%) 20 ( 34%) RANSON 114 33 (29%) 19 ( 16%) 30 (26%) ---. k1 ----- . LOCALIZACION DE LAS LESIONES PLEUROPULMONARES ( segfrn Kaye ) TIPO DE LESION: DERECHA IZQUIERDA BILATERAL Derrame pl. 4 13 4 Atelectasia lam. 3 lJ. 3 Diafragffia elevado 10 7 3 CASOS CON LESION: 9 (15%) 13 (22%) 12 ( 20%) en 3LJ. enfermos con radiografta patol6gica de entre 58 casos de pancreatitis aguda) nar previa, apoyan fuertemente la sospecha d?l clinico de que se encuentra ante una pancreatitis aguda (342). Otras anoma­ lias aparecen con menor frecuencia: infiltrados y condensaciori pulmonares, atelectas:i3s lobares y edema pulmonar, ademlis de la simple elevacion o inmovilizacion del hemidiafragma izquierdo ( 43, 331 ) • En cuanto a la frecuencia relativa de C?da una de es­ tas al~eraciones hay gran disparidad en la literatura. Se nota la falta de estudios prospectivos en este sentido pues la mayo­ ria de los datos publicados proceden de revisione~ retrospec­ tivas en las que muchos pacientes no fueron radiografiados sistem~ticamente en el curso de la enfermedad. No obstante el conjunto de los datos publicados se reslimen en la tabla VIII (167, 197, 283, 296). Como puede apreciarse en dicho cuadro la lesion m~s frecuente es el derrame pleural, cuya incidencia oscila entre el 6 y 36%. Siguen en orden de frecuencia las atelectasias !ami­ nares y la elevacion de un diafragma, mientras que existen muy pocos datos sobre la incidencia de infiltrados o condensacion pulmonar. En cuanto a la localizacion de las lesiones hay una clara preferencia po~ el !ado izquierdo, donde asientan 62?~ de los derrames pleurales de la PA, por el contrario las atelecta­ sias pulmonares pueden aparecer en cualquiera de las bases pul­ monares y a menudo son bilaterales. En conjunto podemos decir, siguiendo a Kaye (197), que un 22% de los enfermos de panc~ea- titis agudas presentan alguna anomalia radiologica en la base pulmonar izquierda. Se han barajado numerosas hipotesis para explicar las alteraciones pleuropulmonares que aparecen en el curso de la pan­ creatitis aguda. Clksicamente se atribuyeron a elevacion y dis­ minucion de los movimientos diafragmkticos, consecuencia del dolor y distension abdominal provocados por el edema o inflama­ cion retroperitoneal (123). Mas adelante, al observar el elevado contenido enzi­ matico de estos derrames pleurales, se atribuyeron al paso del 11quido y exudado peripancre~tico al espacio pleural a trav~s de los hiatos naturales ode los linfkticos diafragmaticos (197). No obstante cada vez se da mas importancia a los en­ zimas pancrekticos circulantes en la produccion de las compli­ caciones respiratorias de la·panc~eatitis (200). Ya en 1942 unos investigadores argentinas (389) observaron la aparicion de derrame pleural tras la inyeccion intravenosa de jugo pancrea­ tico al animal de experimentacion. Mas recientemente se ha pen­ sado que la lecitinasa, cuyos niveles s~ricos estan elevados en la pancreatitis, podr1a afectar al surfactante pulmonar puesto que la lecitina es el componente fundamental del agente tensio­ activo. As1 Morgan (237), tras inyectar en vena lecitinasa obtenida de veneno de cobra, consiguio provocar alteraciones respiratorias en el perro con modificacion rle la distensibili- dad pulmonar. Ranson (283) encuentra relaci6n directa entre el grado de elevaci6n inicial de la milasa serica y el hallazgo de altera­ ciones respiratorias, lo cual sugiere que algun enzima pancre~­ tico (pero no la amilasa) sea el responsable de las lesiones pleuropulmonares de la pancreatitis. Ya mencionamos en otros apartados de este capitulo la relaci6n existents entre los factores de coagulaci6n y algunos peptidos pancre~ticos circulantes que poseen propiedades enzi­ m~ticas. Dentro de ~ste grupo de enzimas pancreaticas mal de­ finidos, se ha seiialado la existencia de un llamado "factor del pulm6n de shock" o S.L.F. (359). Se piensa que la act iva­ cion de algfrn factor de la coagulacion por estos peptidos enzim~ticos puede originar una coagulacion intravascular, con tromboembolismo que alteraria la microcirculaci6n pulmonar ( 34, 162 , 210 ) y ser1a responsable de las complicaciones respira­ torias de la PA. En este sentido es importante resaltar que, tanto en el hombre como en el animal, se ha demostrado his­ tologicamente el tromboembolismo pulmonar durante la pancrea­ titis aguda (283). En reslimen podemos afirmar que las alteraciones pleuropulmonares son un hallazgo frecuente en la pancreatitis aguda, f~cilmente d!tectable mediante radiografia del torax y son producidas por enzimas pancrec!ticos circula.ntes. Estos ultimos parecen actuar por digestion y consumo del surfactante pulmonar o bien por inducir la formacion de microtrombos en los capilares pulmonares, sin olvidar la vecindad del proceso infla­ matorio infradiafragmatico. Radiograf1a simple de abdomen: El examen cuidadoso del gas del abdomen ofrece datos valiosos en la pancreatitis aguda. La placa simple de abdomen permite detectar o excluir la presencia de un neumoperitoneo, lo cual es de gran ayuda en el diagnostico diferencial con la perforacion gastrica o intestinal. As1 mismo la observacion del patron gaseoso abdominal puede detectar la aparicion de dos complicaciones propias de la pancreatitis aguda: 1leo adinamico y absceso pancreatico. For otra parte la presencia de calcificaciones pancreaticas hace casi seguro el diagnostico de pancreatitis cronica 0 recurrente C:353 ) • La radiograf1a simple de abdomen muestra alteraciones en uno o dos tercios de los casos de pancreatitis aguda. Posible­ mente el hallazgo mas frecuente es la presencia de un fleo adi­ namico localizado, representado por la denominada "asa centi­ nela". Consiste en la aparicion de un asa intestinal aislada y repleta de aire, que puede acompanarse o no de nivel hidroaereo. Tiene aspecto rigido y suele permanecer fija, localizada general­ mente en el cuadrante superior izquierdo del abdomen o bien en region epigastrica ( 34~. Su frecuencia varia entre el 10 y 55~ seglin los autores y su localizacion depende de la porcion infla- mada del pancreas, de modo que la distension del duodeno corres­ ponde a la inflamacion de la cabeza del pancreas. Este ileo adinamico localizado puede propagarse al resto del intestine y acompanarse de niveles hidroa~reos, semejando una obstruccion intestinal, si bien esto es menos frecuente ~87 ). Otro dato que refleja la inflamacion localizada en el pancreas es el denominado signo del "colon cortado" o amputado ( 45 ) , que consiste en la distension gaseosa del colon trans­ verso o del angulo espl~nico con colapso ~el colon descendente. Su frecuencia varia en la literatura entre 2 y 50% de los casos de pancreatitis aguda (342). Se cree debido a la diseminacion del exudado pancreatico rico en enzimas, a lo largo del liga­ menta frenocolico, en direccion al angulo espl~nico. La irri­ tacion quimica provoca espasmo localizado del colon a nivel del angulo espl~nico o del descendente con dilatacion secundaria del colon transverse (287 ) • Tambi~n podemos encontrar en la PA signos de ascitis que, aunque son inespecificos, explican la borrosidad o desapari­ cion del borde del psoas izquierdo a consecuencia de edema lo­ cal o liquido en la cavidad peritoneal. A veces incluso queda desdibujado todo el_contorno del rinon izquierdo. Cada vez se da mayor valor en la radiografia abdominal a los llamados por aenert ( 2.9~ signos primaries de pancreatitis' que son el enfisema pancreatico y el signo de esteatonecrosis. En ambos casos se trata de manchas radiotransparentes y a menu­ do resulta diffcil diferenciarlas del aire intestinal. El enfisema pancreatico traduce la formacion de un absceso difuso del pancreas. Se presenta en forma de multiples burbujas gaseosas de pequeno tamano , que ocasionalmente pueden confluir dar imagenes mayores con nivel hidroa~reo (342). El signo de la esteatonecrosis fu~ discrito por Berenson (28) como caracter1stico de la PA pero realmente es dif1cil visualizarlo sin una t~cnica radiologica muy depurada (lo que es raro en un servicio de urgencia). Consists en un moteado radiotransparente, como migajas, diseminado por el ab­ domen. Representa la densidad agua de la grasa hidrolizada y saponificada en las zonas de esteatonecrosis superpuesta a la densidad radiologica de la grasa normal (287,342 ,353 ). Tambi~n pueden observarse en la placa· simple los desplazamientos del aire contenido en estomago o intestine, provocados por el crecimiento de una masa pancreatica inflama­ toria (flemon, pseudoquiste o absceso). Pero esto se aprecia mucho mejor en las eiploraciones con papilla de bario, cuya realizacion es poco recomendable durante el episodio agudo. De todo lo expuesto anteriormente se deduce que, alin cuando no existen signos radiologicos de PA, el examen radio­ grafico del abdomen sin contrasts y en diversas proyecciones (ortostatismo, decubito supino o prono y decubito lateral con rayo horizontal) es una exploracion ineludible ante la·simple sospecha de PA y durante la posterior evolucion de la enferme­ dad. E.- TECNICAS ESPECIALES' DE EXAMEN HORFOLOOICO En la actualidad las t~cnicas con mayor predicamento son: ultrasonografia, TAC, ERCP y en casos muy seleccionados, la arteriografia selectiva ( 29, 20 ,65 ,177 ). a) Ultrasonografia. Constituye la t~cnica mas inocua de diagnostico radiografico y puede utilizarse repetidamente en la valoracion del curso de las pancreatitis cronicas. Utilizando aparatos biestables, raramente se consigue la visualizacion del pancreas normal, debido a las variaciones de tamano, forma y posicion pancreaticas y a la produccion de numerosos ecos internes a causa de la inhomogeneidad histo­ logica y a la estructura r.ibrosa que dificulta su separacion de estructuras vecinas. Este inconveniente su supera con.los aparatos con escala de grises que permiten la valoracion de la glandula normal en el 80-90% de los ca~os ( 2 , 92 , 94 , 110,169,265 ,305 ). La localizacion del pancreas se basa en la localizacion de estructuras adyacentes, la cabeza pancrea­ tica queda situada delante de la vena cava inferior y detras de la cara posterior del higado; cuerpo y cola aparecen an­ teriores a la aorta y vasos mesentericos superiores, llegan­ do basta el hilio renal izquierdo. La cola se visualiza me,ior realizando la exploracion ~n decubito prono. Raramente un solo barrido permite la visualizacion de todo el organo, ya que su eje mayor es oblicuo en la mayor parte de los casos. El relleno de la cavidad gastrica y duodenal con agua .o 11quido favorece la localizacion ecografica del pancreas"( 2 , 92 , 94 ,110 ,169 265,305 ). En el caso. de pancreatitis cronica suele verse una glandula pequena muy ecodensa, con numerosos ecos internes de gran intensidad, que reflejan el endurecimiento fibrotico cau­ sado por la inflamacion prolongada y por la presencia de calci­ ficaciones (184). En algunos casos es posible determinar la presencia de conductos pancreaticos dilatados. Es una t~cnica de gran fiabilidad en el diagnostico de pseudoquistes, que apa­ recen como masas sonosilentes con un refuerzo perif~rico de ecos, sin embargo, esta imagen ultrasonografica de PC, en oca­ siones, se distingue con gran dificultad del carcinoma de pan­ creas, a favor de la cual esta la presencia de un arbol o ves1- cula biliar dilatadas, o afrn major, la presencia de metastasis hepaticas ( 6 , 97 ,147 ,207 ,370 ). Una de las mayores ventajas de esta t~cnica es la posi­ bilidad de combinar cortes axiales con longitudinales, lo que fa­ cilita la diferenciacion entre masa pancreatica y rinon en herra­ dura, adenopat1as retroperitoneales, etc. La fiabilidad de la t~c­ nica en manos expertas alcanza el 90% en la diferenciacion entre ictericia obstructiva o no obstructiva, 75% en las pancreatitis crunicas y 85% en las neoplasias del pancreas (6 ' 97 ,207 ); ademas es un metodo basico en la realizacion de biopsia percuta­ nea del pancreas (335). b) Tomografia axial computerizada TAC). Ofrece tam- bien la ventaja de no ser una tecnica invasi~a. Con los aparatos antiguos de largo tiempo de exposici6n, la calidad de imagen esta­ ba comprometida por los movimientos respiratorios, peristalticos, musculares y vasculares. Este inconveniente ha quedado subsanado con las modernas maquinas de tiempo corto (Pts 5 seg.), con lo que se evita la administracion de anticolinergicos y mejora la nitidez de la imagen (265,341 ,343 ,385 ). Con imagenes en decubito supino y lateral derecho para separar la cabeza.del pancreas del marco duodenal, la glandula normal aparece como una densidad uniforme, de forma variable, de menor coeficiente que el higado, por delante de los planos grasos retroperitoneales, vena cava inferior, aorta y arteria mesenteri­ ca superior. Es muy importante identificar la arteria mesenterica superior, puesto que el cuerpo del pancreas esta inmediatamente por delante y permite que la tercera procion del duodeno, que puede simularle, de lugar a co~fusiones, ya que esta tercera por­ ci6n se encuentra detras de la arteria mesenterica superiQr entre ella, y en la aorta. Naturalmente se puede dar contraste para facilitar el reconocimiento. La administracion de contraste oral e i.v. permite recono~er estomago, marco duodenal y rinones. El tamano normal del pancreas es necesario apreciarlo en todo el conjunto glandular y en lineas generales, varia entre 1/2 a 2/3 para cuerpo y cola y 2/3 a 1 con respecto al cuerpo vertebral del plano visualizado. La toma de planos sucesivos permite reali­ zar un buen estudio de la totalidad de la glandula. En individuos delgados, la menor cantidad de grasa peripancreatica es respon­ sable de una mayor dificultad en la distincion del pancreas y los tejidos circundantes. En la pancreatitis cronica aparte de las calcificacio­ nes, tiene tambi~n importancia, como estas estan situadas y, en ocasiones, se ve un marco mas o ·menos completo de calcificac.io­ nes alrededor de la masa inflamatoria. Hay que tener en cuenta por otro lado, a) que cuando existan areas focales de engrosa­ miento en una pancreatitis puede confundirse con un carcinoma y b) el carcinoma pancreatico se manifiesta de la misma manera, ya que no hay diferencias en el coeficiente de atenuacion entre el carcinoma pancreatico y el par~nquima normal (isodensidad). El TAG ha venido a ser junto con la ultrasonografia, la t~cnica mas fiable para el diagnostico diferencial entre car­ cinoma y pancreatitis cronica. Se consideran signos directo~ de carcinoma pancreatico: 1) presencia de masa localizada de con­ torno irregular, con zonas de menor densidad correspondientes a necrosis y pseudoquistes y areas de densitometria elevada corres­ pondientes a calcificaciones. 2) Aumento difuso del area pancre­ atica con configuracion anormal. 3) Invasion de estructuras ve­ cinas y planos grasos adyacentes, aceptandose el caso como in- operable en esta situacion. En algunos casos aparece adema por pancreatitis asociada, lo que incrementa la dificultad del diag­ nostico diferencial. s~ consideran como signos indirectos de pan­ creatitis la dilatacion de la vesicula o de las v1as biliares, met~stasis hepaticas (se manifiestan como zonas de atenuacion de densidad) y adenopatias vecinas, y, sobre todo, el atrapamiento arterial, en particular el de la arteria mesenterica superior. En general, las pancreatitis cronica se manifiestan como atrofia glandular con aumento de la densitometria por la'fibrosis y, con mayor frecuencia, se observan pseudoquistes y calcificaciones que en las neoplasias (329 , 340 , 341 , 343 , 385). La eficacia del TAC en el diagnostico de las pancreati­ tis oscila entre el 70-80%, estimandose del 87% para el carcinoma de pancreas. De estas cifras se deduce, y en ese sentido se sena­ la por la literatura, que el TAC ofrece mayor seguridad diagnos­ tico en el c~ncer de pancreas que en las pancreatitis, parece tener menos falsos negatives en las neoplasias, pseudoquistes y visualizacion de la gl~ndula normal que la ultrasonografia , sin embargo, es diez veces mas caro y menos inocuo, diferenciando peor las ictericias obstructivas de las parenquirnatosas ( 91 ,120 , 22 5, 383 ' 384 ,387 ) • c) Colangiopancreatograf1a retrograda endoscopica (ERCP). Es la visualizacion con medio de contraste radiopaco de los conductos pancre~ticos y del ~rbol biliar mediante cateterismc de la papila de Vater a traves de fibroendoscopia con vision lateral. La cantidad de contraste inyectado no debe ser super­ ior a 2-4 ml. para el conducto pancre~tico normal y sus ramifi­ caciones, y a 10-20 ml. para la v:!a oiliar. Un exceso de con­ traste facilita la infecci6n retr6grada, en presencia de obstruc­ ci6n, e incluso de pancreatitis por irritaci6n directa del material iodado. Una vez canalizada la papila se retira el endos­ copic y se realizan radiograf1as en diferentes proyecciones ( 32 , 280 ' 54 ' 198 ' 286 ' 313 ) • Un elevado porcentaje de pacientes presentan elevacio­ nes de la amilasemia en las 24 horas siguientes a la exploraci6n. Complicaciones mas graves incluyen: dolor abdominal irradiado a espalda en caso de acinarizaci6n por exceso de contraste que exige interrupci6n del estudio, pancreatitis aguda el 1%, algu­ nas veces mortal, infecci6n pancreatica o biliar, sobre todo en los casos de obstruccion y pseudoquistes, sepsis, lesion del tu­ bo digestive y v1as pancreatobiliares por el fibroscopio y reac­ ci6n medicamentosa. El pancreatograma presenta variaciones normales del conducto principal y de sus ramas. En cerca del 90% de los casos el principal conducto de drenaje pancreatico es el conducto de Wirsung comunicandose casi siempre con el de Santorini. El cali­ bre normal a nivel de la cabeza es de 3-4 mm y la falta de estrechamiento o idalteracion distal es siempre patologico, con excepcion de las edades avanzadas en las que el conducto puede llegar a 7-8 mm normalmente. En pacientes con pancreatitis cronicas aparece un notable aumento de la fase capilar y venosa con irregularidad del contorno arterial en las ramas intrapancrehticas. La tecnica entrana un 1% de complicaciones entre las cuales se encuentran hemorragia, trombosis arterial, hematomas, ambolia y reaccion anafil~ctica ( 91 ,120 ,141 ,146 ,225 ,.384 ,.387 ) Estudio histologico. En la actualidad es posible obtener tejido pancre~­ tico fuera del acto operatorio mediante la biopsia trancut~nea. La tecnica se basa en la puncion con aguja de aspiracion tipo Menghini o Chiva, con control mediante el TAC o la ultrasonogra­ f1a. El desarrollo de la tecnica es reciente y se carece de series numerosas y suficientemente amplias para juzgar el pa­ pel que puede desempenar en el manejo de estes enfermos. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: Com.o ya dijimos en el primer capitulo de la introduc-­ cion, el diagnostico de la pancreatitis aguaa es fundamentalmente cl1nico, sin que exista rasgo patognomonico alguno. El laborato­ rio y la radiol6.g1a son de gran ayuda para confirmar la sospecha ol1nica y excluir otros procesos que pueden originar un cuadro semejante, pero tampoco pueden ofrecer una prueba diagnostica espec1fica. Sin duda la de mayor valor es la determinacion de amilasa, con las limitaciones que ya hemos expu~sto anterior­ mente (pag. 1~5). Por todo ello es·fundamental.para el diagnostico de la enfermedad sospechar su existencia ante todo caso de dolor en el piso superior del abdomen, sobre todo cuando se instaura en sujetos con antecedentes de alcoholismo o litiasis biliar, o bien en obesos tras una comilona (138). Tambien conviene pensar en la pancreatitis aguda ante casos de shock o anuria con dolor abdominal, en los operados de estomago, duodeno o vias biliares que presentan fiebre, doloT abdominal y trastornos circulatorios, as1 como en sujetos con cl1nica de infarto de miocardio (5 ). En la mayor1a de los cases el cuadro cl1nico tipico de dolor abdominal con cifras elevadas de amilasa, unido a la existencia de hipocalcemia, alteraciones pleuropulmonares o electrocardiogr~icas, en ausencia de neumoperitoneo o ileo mec~nico, hacen f~cil el diagnostico de pancreatitis aguda. Sin embargo las dificultades diagnosticas de esta enfermedad tienen algunas caracteristicas secuenciales. As1 en las primeras dos o tres horas se plantea el diagnostico diferencial con la colecistitis aguda. En cambio a las seis u ocho horas de evoluci6n el cuadro se parece mas a la 6lcera peptica perforada por la extension de los signos de irritaci6n peritoneal. Finalmente cuando el ilea paralitico se ha estable­ cido el proceso recuerda a la obstrucci6n intestinal (357). Es importante recordar ademas que el menos un 5% de pacientes con pancreatitis aguda no presentan dolor abdominal en ninglin momenta, y que en otro 5% no se observan elevaciones de la amilasemia durante el proceso. Asi se explica que Trapnell 057) en 590 casas s6lo pudo realizar el diagn6stico clinico en un 70% de los enfermos, mientras que en el 24% fu~ precise re­ currir a la laparotomia y en el restante 6% el diagn6stico se hizo en la sala de autopsias. Un problema frecuente es saber cuando una colecistitis aguda se ha complicado con una pancreatitis. Es dif1cil estable­ cer clinicamente la separaci6n, puede ser un cambio en las caracteristicas del dolor o tan s6lo una intensificaci6n de los s1ntomas, en esta situaci6n puede ser de utilidad el aclaramien- to renal de amilasa (pag. ). La obstrucci6n intestinal puede exluirse generalmente por ser el ileo de la pancreatitis aguda de caracter adin~mico. La exclusi6n del infarto mesent~rico puede resultar m~s dif1cil y la existencia de f~brilaci6n auricular, cardiopat{a, ateroscle­ rosis o sangre en la deposici6n permiten sospecharlo 038 ). No obstant~, en cualquier caso de dificil diagnostico diferencial ser~ precise recurrir a la laparotomia exploradora, a la que ya haremos referepcia m~s detallada al hablar del trata­ miento quir6rgico (pag. ). Aqut s6lo mencionaremos que en la actualidad se acepta que la pr~ctica de la misma no incrementa la gravedad de la pancreatitis, por lo cual debe ser realizada siempre que el diagnostico diferencial .con la perforaci6n ulcerosa, la obstrucci6n intestinal o el infarto mesenterico no sean posibles clinicamente ( 5 , 99 ,253 ). CAPITULO VIII. "P aguda: complicaciones.~ pro­ nos fico y mortal idad 11 • COMPLICACIONES: ~1 conocimiento de las complicaciones de la PA es de extraordinaria importancia para la correcta asistencia a estos enfermos,·ya que su aparici5n incrementa notablemente la grave­ dad de la enfermedad, pues son responsables de la mayor1a de los fallecimientos (282). Precisamente por ello, la sospecha cl1nica y la b6squeda sistem~tica de las complicaciones m~s frecuentes, en cada fase de la evolucion, reduce considerable­ mente la mortalidad de la pancreatitis, pues permite realizar un diagnostico y tratamiento precoz de cada una de ellas. El tipo y frecuencia ~e estas complicaciones varia notablemente en la literatura, en primer lugar porque ~1 criterio para considerar como complicacion una determinada alteraci5n es arbitrario. En segundo t~rmino porque hay publicados muy pecos estudios sistem!ticos, prospectivos~ sobre este tema. La mayor1a de las publicaciones se limitan a comunicar algunos casos aisla­ dos de una determinada complicacion. En la tabla IX , recogemos las principales complica­ ciones de la PA segfrn diversos autores. El estudio mas importan­ te sobre este tema es el de Trapnell (357), qien recoje las complicaciones acaecidas en 590 enfermos de pancreatitis aguda y analiza la mortalidad de cada una de ellas. Distingue este autor (356) las causas de muerte precoz (1a y 2a semana), lamas frecuente, de las causas de muerte tard1a (3a a 5a semana). En- T A B L A : IX PRINCIPALES CONPLICACIONES DE LA PANCREATITIS AGUDA Seg{m Ammann ( 5 ) : Shock irreversible Insuficiencia card1aca Insuficiencia respiratoria Insuficiencia renal aguda Hemorragia gastrointestinal masiva Pseudoquiste y absceso Septicemia Diabetes mellitus y coma hiperosmolar Esteatonecrosis subcut~nea y osteoartieular Trombosis mesent~rica Segtin Trapnell (357) en 590 casos: Complicacion: Incidencia: Absceso 5.2% Pseudoquiste 3.0% Hematemesis 1.7% Ileo duodenal 1.7% Eventracion 1.5% Psicosis toxic a 1.3% Otras 1.1% Mortalidad: 55~6 28;~. 80~~ 40()/ ~~ 22:6 12% 43% cuentra as1 que de los 590 paciantes fallecieron 76 (13% de mor­ talidad), de los cuales el 75% murieron durante las dos primeras semanas, mientras el 25% restante falleci6 entre la 3a a 5a se­ mana de evolicion • Las alteraciones encontradas en la autopsia de los ca­ sos £allecidos durante las dos primeras samanas de en£ermedad consistieron, fundarnantalmanta~ en edema pancre~tico con focos aislados de hemorragia, lo cual no parecio motive suficiente para explicar el fallecimiento, qua en cambio s1 pudo justificar­ sa por alguna complicacion precoz. Por al contrario, entre el 25% de pacientes fallecidos tardfamenta , la autopsia s1 demostro- claramente la existencia de necrosis y supuraci6n del pAncreas y tejidos peripancreaticos, lo cual se acapto como causa fundamental de la muerte. Basandonos an estos conceptos de Trapnell 056) intanta­ remos resumir a continuaci6n las principales complicaciones de la PA, dividi~ndolas en precoces y tard1as. A) COMPLICACIONES PRECOCES: 1.- Shock: es la causa m~s importante de mortalidad precoz en la PA y por ello debe c.onsiderarse como su complicacion mas temible, aunque al mismo tiempo sea la mas facil de evitar se se realiza una adecuada reposici6n de fluidos. Pues, como ya dijimos en el capitulo anterior, la hipovolemia es el principal factor responsable del shock de la pancreatitis. No obstante es indudable que la "toxemia", producida por accion de los fermen­ tos pancre~ticos activados y circulantes sobre los elementos de la sangre y los tejidos, juega un papel importante en la pato­ genia del shock ( 5 ) • 2.- Insuficiencia respiratoria: la existencia de in­ suficiencia respiratoria, trad~cida por hipoxemia arterial le­ ve, es relativamente frecuente en la PA pero no suele ocasionar problemas pues a menudo se mantiene subcl1nica ( 281). Sin em- barge la insuficiencia respiratoria severa es una de las compli­ caciones m~s graves que pueden ocurrir en esta enfermedad, ya que se acompana de una elevada mortalidad. Esta grave altera­ cion puede aparecer al final de la primera semana de evolucion, casi siempre en pancreatitis necroticas· ( 5 ) y basta hace unos anos no se la habia prestado la atencion que merece. La aplica­ cion de las t~cnicas de vigilancia intensiva a los enfermos de pancreatitis ha permitido profundizar en la fisiopatologia de esta complicacion. Asi, Ranson ( 28~, realize gasometrias arteriales seri­ adas durante las primeras 48 horas de evolu cion en 85 cases de PA, encontrando una ~resion parcial de oxigeno inferior a 76mm Hg en 59 casos (69%). Segun el mismo autor, la hipoxemia fu~ in­ ferior a 71mm Hg en 52;"6 de los 85 enfermos, la mayor1a de los cuales presentaron s:tgnos de hiperYentilacion con taquipnea y alcalosis respiratoria moderada. En realidad este tipo de in- .suficiencia respiratoria es.pr~cticamente subclinica y solo en un 10% de estes cases hay signos· radiologicos de afectacion pleuro­ pulmonar. Mas recientemente Murphy y cols (238) han determinado diariamente los gases en sangre arterial de 129 casos de PA, que respiraban aire ambiente, encontrando hipoxemia severa (pao2 roe­ nor de 60 mm Hg) en 56 (43%), moderada (pao2 entre 60 y 70 mm Hg) en 40(31%) y leve o insignificante (pao2 entre 70 y 76 mmHg) en 33 pacientes (26%). La hipoxemia precoz, cuya frecuencia era hasta ahora insospechada; no indica un mal pronostico, pues la mortalidad es semejante en estos enfermos y en lo~ que tienen una presion par­ cial de o2 normal. Si la pancreatitis evoluciona satisfactoria­ mente, la hipoxemia precoz desaparece hacia el 5° o 7° dia del tratamiento sin precisar nada mas que la simple oxigenoterapia. For el contrario cuando aparecen alteraciones respira­ torias clinicamente detectables, es decir insuficiencia respira­ toria evidente y alteraciones pleuropulmonares, la PA debe considerarse grave y el pron6stico muy sombr1o. Asi, en la serie de Ranson (283), el 76% de los enfermos con complicaciones respira­ torias clinica o radiologicamente detectables precisaron cuida- dos intensives o ventilacion asistida durante una semana, y el 39% fallecieron. De igual forma en estes enfermos se observ6 una relaci6n directa entre las alteraciones respiratorias y la existencia de hipocalcemia, hipovolemia y edad avanzada, lo cual confirma la gravedad de todos estes signos. En la serie de Murphy ( 238) la mortalidad fu~ notable­ mente inferior: 7.5% en los cases con hipoxia moderada y 14.3% en los pacientes con hipox~mia severa. El cuadro de insuficiencia respiratoria -severa de la PA consiste generalmente en la aparicion de disnea o hipoxemia arterial i~ferior a 60 mm _Hg, que no se corrigen por la adminis­ tracion de oxigeno mediante mascarilla o cat~ter nasal, por lo cual suelen requerir intubacion y ventilacion asistida con pre­ sion positiva al final de la espiraci6n con flujo de oxigeno muy elev.ado. Esta situacion se conoce tambi~n entre los intensivis- tas como "distress respiratorio del adulto" y "edema pulmonar agudo no cardiog~no" ( 155). Sin embargo no es algo especifico de la PA, ya que puede aparecer en el postoperatorio de otros procesos ( 19~- En realidad se trata de un sindrome en el cual intervienen los siguientes factores: aumento de permeabilidad capilar pulmonar con edema intersticial primero y alveolar despu~s, colapso de alveolos por disminucion de la tension su­ perficial como consecuencia de la alteracion del surfactante. Estas alteraciones or-iginan un trastorno de la difusion gaseosa y un efecto shunt vena-arterial por la existencia de alveolos bi~n perfundidos pero mal ventiladose La suma de ambas altera­ ciones explica la hipoxemia arterial no susceptible de correccion mediante oxigenoterapia simple. Asi, Murphy ( 238) observ6 en cuarenta casas de pancreatitis aguda detalladamente estudiadas, que la hipoxemia se deb1a a efectos shunt y este oscilaba entre 8 y 28% del volfrmen minute card1aco. La mortalidad de las pancreatitis con este sindrome puede ser muy alta, en la serie de Grange Davies (155) alcanza el 100%. La patogenia de las complicaciones respiratorias de la PA ya fu~ expuesta en el capitulo anterior. Unicamente interesa resaltar que el llamado "edema agudo de pulmon no cardiogeno11 se detecta fundamentalmente en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensives, a los que se infunden gran­ des cantidades de liquido· en las primeras horas. Esto se com­ prueba por la relacion directa que existe entre la magnitud del "secuestro de fluidos" (balance hidrico positive) y la presenta­ ci6n de esta complicacion. Lo cual puede atribuirse a la mayor gravedad de los enfermos sometidos a este r~gimen, pero no hay que desdenar la posibilidad de que exista una verdadera insufi­ ciencia card1aca, motivada por la sobrecarga de volfrmen y la intervencion del factor depresor del miocardia (MDF), del que ya hemos hablado con anterioridad (Capitulo IV ). 3.- Insuficiencia renal: en la PA puede aparecer franca insuficiencia renal, debida a necrosis tubular ( 5 ). La apari­ cion del fracaso renal agudo incrementa extraordinariamente la moTtalidad de la pancreatitis (346) y suele atribuirse a hipo- tension, alteraciones del vol6men sanguineo circulante y posible­ mente a paso a la circulacion de algunos fermentos pancreaticos activados (coagulacion intravascular). Sin embargo la presentacion de oliguria y uremia de causa prerrenal es mas frecuente que el fracaso renal agudo, y suele obedecer ala adecuada reposicion de liquidos (357), lo cual demuestra su estrecha relacion con la hipovolemia. En una serie de 100 pacientes con PA, Ranson (282) observe un 10% de casos con insuficiencia renal de los que falle­ cieron la mayoria (60%). Sin embargo la causa de muerte no fu~ exclusivamente el fracaso renal sino el conjunto de alteraciones sufridas. Por ello cbnsidera este autor que el aumento del nitro­ gene Ur~ico durante las primeras 48 horas de tratamiento debe ser considerado un signo de grave pronostico. 4.- Delirio pancreatico: en el curso de la PA pueden aparecer alteraciones mentales, generalmente son mas frecuentes en alcoholicos (delirium tremens) pero tambi~n pueden presentar­ se en pacientes sin historia previa de alteraciones mentales ni habito etilico. El cuadro consiste generalmente en un episodic de con­ fusion mental, que aparece 48 o 72 horas despu~s de iniciada la pancreatitis, de forma brusca y a menudo por la noche. El enfer­ mo suele presentar desorientacion con alucinaciones visuales y a veces acusticas que le prbvocan inquietud. Todo esto da lugar a una situaci6n de forcejeo y agitaci6n psicomotriz que complica extraordinariamente el manejo del enfermo, cuyo control resulta dif1cil durante 3 6 4 dias, pasado este periodo el·paciente suele tranquilizarse espont~neamente.y.volverse colaborador (357). Trapnell (359) considera este cuadro como una psicosis t6xica, que no deja secuelas ni predispone a otras alteraciones mentales. En la pr~ctica el cuadro es muy similar al delirium tremens de los alcoh6licos, siendo a menudo indistinguible y s6lo resulta sospechoso cuando aparece en un abstemio. No obstante ya en 1941 Rothermich (297) describi6 la llamada encefalopat1a pancre~tica, cuadro similar al referido pero con un'sustrato anatomopatol6gico consistente en des­ mielinizaci6n lipol1tica del sistema nervioso central (327). Posiblemente la psicosis t6xica de la pancreatitis aguda sea una forma menor de la encefalopat1a pancre~tica. Segfrn Benos ( 27), ·quien ha revisado este problema recientemente, adem~s del cuadr~ ya descrito de alucinaciones, delirio y agitaci6n, pueden aparecer tambi~n: signos meningeos, convulsiones, movi­ mientos coreotet6sicos, nistagmus, hiperton1a muscular semejan­ te a la rigidez de descerebraci6n e incluso coma. El EEG se encuentra casi siempre alterado pero con cambios inespec1ficos consistentes en ondas lentas, que tra­ ducen el sufrirniento cerebral difuso. El LCR suele ser normal o a lo sumo presenta aumentos ligeros de c~lulas y proteinas. La frecuencia del delirio pancre~tico es muy variable en las diversas series, entre 4 y 53% de las PA, Trapnell (357) lo encuentra solamente en 8 de sus 590 casos (1.3%). Los estudios necropsicos han demostrado diversas altera-! ciones, la m~s constants son los focos de desmielinizacion que afectan preferenternente a la sustancia gris con cromatolisis. Pero pueden encontrarse hernorragias petequiales, focos de ence­ malomalacia, gliosis hipertrofica e incluso embolias grasas intra­ vasculares ( 27 ) • Con respecto a la patogenia del delirio pancre~tico se han barajado numerosas hip6tesis: alcohol, uremia, hipocalcemia, disturbio hidroelectrolitico, hipox~mia, isquemia cerebral, ateros clerosis, etc, cada una de las cuales sin- duda perrnite e~~licar algunos casos aislados. Pero naturalmente se piensa que la ence­ falopatia pancreatica es debida a la acci6n de los fermentos pan­ creaticos. Asi Vogel provoco encefalopat1a en el animal de experime tacion al inyectar en la circulacion tripsina y lipasa. Pudo ob­ servar que la lipasa produce desmielinizacion focal y gliosis moderada, as1 mismo puede ocasionar destruccion neuronal con reaccion inflamatori~ de grado y extension variable. El problema m~s frecuente es la diferenciacion entre el delirio pancre~tico y el delirium tremens de los alcoh6licos con pancreatitis, que c11nicamente resulta imposible. Desde hace poco tiempo Estrada y cols (118), investigan la existencia de elevacion de la lipasa en el LCR de estos enfermos, lo cual pudiera ser 6til para resolver este problema. 5.- Diabetes: durante el episodic agudo de pancrea­ titis es corriente que exista una cierta disminucion de la tolerancia a los carbohidratos, pero la diabetes mellitus francamente desarrollada es m~s bien una complicaci6n tardia de la enfermedad. As1, Herrera 079) al revisar una serie de 38 PA vistas en la Fundacion Jim~nez Diaz, encuentra intoleran­ cia a los carbohidratos en el 50% (21% diabetes quimica y 29% diabetes clinica), de los que en solo 15% la alteraci6n habia desaparecido tras la curacion cl1nica de la PA. Por otra parte los sujetos con diabetes previa pue­ den presentar C?ma diab~tico asociado a la pancreatitis aguda ( 5 ) • Incluso es llamativa la observacion de Halmos (114), quien afirma que un 20% de los casos de coma diab~tico hiperosmolar, no cetoacidotico, comienzan tras una pancreatitis aguda. Asi mismo, la amilasa s~rica puede estar elevada en pacientes con coma diab~tico que posteriormente no presentan signos de pan­ creatitis aguda en la autopsia (124 ). Pero independientemente de estas situaciones, la ir~ tauracion de un coma diab~tico cetoacidotico en el curso de ~2 una pancreatitis aguda, en un paciente que previamente no era diab~tico, supone naturalmente que se ha producido una gravisima destrucci6n del pancreas, inclu{dos los islotes de Langerhans. B) COMPLICACIONES T~~DIAS: 1.- Masas pancre~ticas inflamatorias: bajo este epi­ grafe incluiremos el estudio de las diversas masas abdominales que pueden surgir tras un episodic agudo de pancreatitis. El principal problema que se plantea es el conceptual, pues existe la tendencia de considerar como pseudoquiste toda tumoraci6n abdominal que aparezca despu~s de una pancreatitis,con lo cual se produce una disparidad entre la apreciaci6n clinica y la confir~aci6n quirilrgica o necr6psica, lo que hace confusa la interpretaci6n de las estadisticas publicadas. · La naturaleza no siempre quistica de estas masas y la posibilidad de su remisi6n espont~nea (75 ), siempre negada por los cirujanos, ha podido ser precisada merced al progreso de las t~cnicas angiogr~ficas y sobre todo a la generalizaci6n de la ultrasonografia abdominal. Gracias a esto el problema se ha clarificado notablemente y en la actualidad podemos distinguir, siguiendo a Warshaw~ 372), tres tipos fundamentales de masas inflamatorias subsiguientes a la pancreatitis: flem6n, pseudo­ quiste y absceso. Cada una de ellas tiene peculiaridades clini­ cas y terap~uticas qne es precise conocer. Flem6n pancre,tico: Se emplea el t~rmino de flem6n para hacer referencia a una masa pancre,tica s6lida, constituida por p~creas indura­ do y tejido retroperitoneal de la vecindad. El aumento de tamano o hinchaz6n es debido a edema, infiltraci6n por c~lulas inflama­ torias y a cierto grado de necrosfs tisular (372). Esta masa puede apreciarse por palpaci6n pocos dias despu~s de iniciado el ataque agudo, habitualmente es dolorosa, est~ situada en epi­ .gastrio y suele acompanarse de otros signos de inflamacion pan­ cre~tica: fiebre, leucocitosis e hiperamilasemia. La incidencia de flemones puede ser de hasta 18'~ en cases graves de pancreatitis; el empleo sistern~tico y precoz de la exploracion gastroduodenal con baric permite detectar numerosos casos, en los que el ultrasonido puede diferenciar si su consistencia es solida o 11quida. Es importante resaltar que los flemones suelen resolverse espont~eamente en pocas semanas, despu~s del tratamiento m~dico de la PA, siempre que·se inicie con gran cautelA la realimentacion oral con dietas apropiadas y progresivas. El conocimiento de la existencia del flemon pan­ cre~tico como entidad diferenciada permite evitar intentos infructuosos de drenar quir!trgicamente "pseudoquistes agudos" inexistentes (37~. For ello se ha denominado al flemon pancrea­ tico "tumefaccion indolente del p~creas" o "pseudo-pseudoquis­ te" ( 113). Por el contrario la persistencia de un flemon mas de tres semanas, o el incremento de los signos inflarnatorios, suele indicar la existencia de otra complicacion: c~lculo biliar impac­ tado en la arnpolla, pseudoquiste, absceso o recidiva de la pan­ creatitis por una dieta inadecuada. Es conveniente tener pre­ sente que los vases que atraviesan el flem6n pueden trombosarse y provocar necrosis del colon o del delgado (69 ). Pseudoguiste pancreatico: El t~rmino pseudoquiste hace referencia a una coleccion liguida de restos tisulares necroticos, sangre parcialmente dige­ rida ("vie,ja") y jugo pancreatico, que han escurrido de la glan­ dula lesionada. Inicialmente el pseudoquiste no ti~ne pared pro­ pia, de ahi su nombre, est~ limitado por tejidos y organos ve­ cinos. Ademas, el jugo pancreatico del pseudoquiste contiene to­ des los enzimas pancre~ticos en forma activa, es decir, conser­ vando su capacidad lipo y proteolitica, y en concentracion ele­ vada. Asi, el contenido de amilasa en el liquido del pseudoquiste es de hasta cincuenta veces el valor normal del suero, lo cual puede ser de utilidad para el diagnostico diferencial. Aunque el contenido de bicarbonate es alto suele estar neutralizado por el exudado seros~, con lo cual el pH es normal (113). La po­ tente actividad enzimatica del jugo contenido en el pseudoquiste hace que este pueda formar celdillas 0 ac6mulos en la transcavi­ dad de los epiplones o bien extenderse, disecando los tejidos circundantes, por el espacio retroperitoneal (372). En ocasiones pueden abrirse camino hasta ·el mediastino (19o), cuello (349) e incluso hasta la regi6n inguinal (327). Posteriormente se produce encapsulamiento gradual de este corrosivo liquido gracias a la reaccion inflamatoria, que primero forma un tejido de granulacion y despu~s termina por construir una pared fibrosa firme, aunque puede reblandecerse en algunas zonas por la existencia de ~reas de necrosis grasa o infeccion. Lo importante es resaltar la ausencia de endotelio secretor que permite diferenciarlo de los quistes verdaderos (113). Todo este proceso se conoce como "maduraci6n del pseudo­ quiste", su conocimiento es fundamental para el tratamiento quir6rgico del mismo y han de transcurrir de cuatro a seis se­ manas antes de que se produzca (372,374 ). El jugo pancre~tico del pseudoquiste es secretado por las c~lulas acinares del p~ncreas. Proviene del conducto pan­ cre~tico principal, del que escurre a trav~s de alguna pequena rotura provocada por la necrosis del par~nquima circundante. Esta comunicaci6n entre el pseudoquiste y el conducto pancre~tico es dif1cil de localizar, pero puede demostrarse durante la inter­ venci6n quirf:.trgica inyectando co.ntr.as~e a trav~s del tubo de drenaje del quiste (113). Todavia puede crecer el pseudoquiste despu~s de la maduraci6n, pues se produce un incremento de la presion oncotica en su interior, secundariamente a la digestion de los restos tisulares en el contenidos, lo cual d~ lugar a un flujo osmotico de 11quido que provoca su hinchazon (372). En el plano experimental Warren (374) consiguio P!ovo­ car pseudoquistes en perros, para lo cual fu~ imprescindible crear primero una cavidad cerrada. Seglin Karlan para crear un pseudoquiste t1pico es necesario: una rotura del conducto pan­ creatico que comunique con un espacio potencial, secreci6n pan­ creatica con fermentos activados y, por ~ltimo, obstruccion de la via normal del drenaje pancreatico. Estas condiciones se cumplen, despues de la pancreatitis aguda humana, en el interior de la capsula pancreatica y en la transcavidad de los epiplones cuando el hiato de Winslow se encuentra obliterado por la inflama­ cion (113). Cltnicamente el pseudoquiste pahcreatico se comporta como un proceso inflamatorio activo, con stntomas similares a los de la pancreatitis: dolor abdominal, vomitos y fiebre, leuco­ citosis e hiperamilasemia. El dolor puede aparecer o intensificar­ se solo despues de las comidas, e incluso no guardar relacion con las mismas. En general la persistencia de s1ntornas de pan­ creatitis, junto a la aparicion de una masa abdominal palpable, que comprime organos vecinos, permite sospechar esta complica­ cion (357). Evolucion del pseudoguiste: existe gran confusion sobre cual pueda ser la evolucion natural de los pseudoquistes pan- creaticos, seguramente por !a imprecisa diferenciacion entre fle­ mon, pseudoquiste y absceso (113). Confusion que incluso hace dif1cil saber la incidencia real de pseudoquistes tras el episodic agudo de pancreatitis. Esta incidencia parece que oscila entre 3 y 25% de los cases de PA, segiln la serie y el m~todo de detec­ cion empleado. Pero la mayor1a de los datos publicados se re­ fieren a pseudoquistes complicados, ignorandose segiln Warshaw G72) cuantos pseudoquistes asintomaticos pasan desapercibidos. En la actualidad el empleo combinado de ultrasonidos y colangiopancreatograf1a retrograda, mediante endoscopia, ha permitido aumentar el n6mero de cases detectados de pseudoquis­ tes ilnicos, multiples y multiloculares. Con los m~todos citados Imrie (189) ha encontrado un 20% de pseudoquistes entre 190 en­ fermos con pancreatitis aguda. Este porcentaje es muy superior al 3% que hab1an senalado otros autores ( 109} Los metodos ultrasonicos tambi~n han permitido aclarar la vieja cuestion de si los pseudoquistes pueden o no, resolver­ sa espontaneamente. As1, Bradley ( 41) pudo predecir, mediante ecograf1a preoperatoria, los hallazgos quir6rgicos de formaciones qu1sticas 0 tejido solido edematoso en el 97% de 35 cases de pan­ creatitis con masa abdominal. En un estudio posterior, este mis­ mo autor ( 42) demostro la posibilidad, siempre discutida, de resolucion espontanea en 5 casos de pseudoquiste previamente diagnosticados con ayuda ultrasonidos, radiolog1a y por la cl1ni­ ca. Bradley cree que la desaparicion espontanea de un pseudo- quiste puede explicarse, adem~s de por perforaci6n como veremos m~s adelante, por drenaje a trav~s del conducto pancre~tico, siempre que desaparezca temporalmente la obstrucci6n previa del mismo.· Comunicaciones posteriores (110) senalan la posibilidad de resolucion espont~nea hasta un 20 - 40% de los pseudoquistes previamente diagnosticados por ultrasonografia. Adem~s de los sintomas mencionados anteriormente, los pseudoquistes pueden dar lugar a otras manifestaciones. Asi, los que asientan en la cabeza del pancreas ocasionan con frecuencia ictericia obstructiva y obstruccion duodenal por compresi6n me­ c~nica del coledoco y duodena, respectivamente. Pueden perforar­ se en cavidad peritoneal dando lugar a peritonitis, en forma similar a la perforacion de un ulcus p~ptico, o bien un cuadro de ascitis masiva rebelde a los lavados peritoneales (256). La perforacion de un pseudoquiste en col~doco, duodeno o colon transversa, suele acompanarse ademas, de hemorragia gra­ ve por erosion de una arteria importante, la cual puede verter su sangre al interior del pseudoquiste. Asi mismo puede disecar el bazo, romper la arteria esplenica o provocar su trombosis y la de la porta, esto ultimo puede ser causa de hiperesplenismo y varices esof~gicas 1372). For ultimo la infeccion secundaria transforma el pseudoquiste en absceso. Absceso pancre~tico: Los abscesos pancre~ticos son colecciones de pus y tejido necrotico localizadas en el par~nquima pancreatico, p que se han propagado fuera del mismo hacia la transcavidad de los epiplones y a lo largo de los planes retroperitoneales. Se producen a consecuencia de infeccion secundaria del tejido retro­ peritoneal ?y del p~ncreas necrosado. La infeccion secundaria de un pseudoquiste transforma este en un absceso (372). Existen diversas teor!as sobre la patogenia de la infeccion bacteriana segfrn las cuales la contaminacion se pro­ duce a pa~tir de la bilis infectada, diseminacion hematogena, a trav~s de los linf!ticos desde la vesicula biliar o el colon, o por v1a transmural desde el colon transverse. No es raro encontrar multiples g~rmenes en el pus de estes abscesos, pre­ dominando claramente los g~rmenes ent~ricos gramnegativos y anaerobios. En una amplia revision de m~s de mil casos de pancre~­ titis, at~dos durante 11 anos en un Hospital General, Grave ( 15~ encontro 20 casos de absceso pancreatico. Los que los ger­ menes cultivados fueron: colib~cilo, klebsiella, aerobacter, bactericides subtilis, pseudomona ae~uginosa, estreptococo anaerobic y enterococo. Es importante senalar que en todos los casos el enfermo hab1a sido previamente tratado con alguno de los siguientes antibioticos: penicilina, ampicilina, clindamicina, gentamicina, kanamicina y cloramfenicol, sin con seguir evitar la infeccion. Se producen abscesos en cerca del 4% de las pancrea­ titis segCm \·larsahaw (371) y la frecuencia es del 1 al 5% de los casas para Mason (230), pero la incidencia es superior en las pancreatitis graves hasta el punta de encontrar abscesos en 50 a 70% de los casas mortales 076). La mayoria de los abscesos se localizan en el lugar de mayor necrosis tisular, por lo. que asientan fundamentalmente en el p~ncreas y en la transcavidad de los epiplones, donde escurren las secreciones y detritus pancre~ticos. Desde este punta la infeccion puede propagarse al espacio subfrenico izquierdo o abrirse camino por el espacio retroperitoneal hasta mediastina, mesocolon transversa, mesente­ ric del intestino delgado, psoas, pelvis menor_ e incluso atravesar el conducto inguinal y perforar el escroto (338,376). Desde el punta de vista clinico los abscesos son generalmente complicaciones m~s tardias que los flemones y pseudo­ quistes, incluso pueden ser consecuencia de la infeccion de aquellos. Suelen manifestarse por un empeoramiento del enfermo hacia la tercera semana de convalecencia, con dolor abdominal, n~useas, vomitos, postracion y fiebre elevada en forma de' agujas. En la mayoria de los pacientes se aprecia por palpacion una masa abdominal. Existe leucocitosis de 15 a 20.000 y el hemocultivo puede ser positive 057), este ultimo dato es de capital importan­ cia para diferenciar el absceso del pseudoquiste esteril. Fre­ cuentemente el absceso se acompana de alteraciones radiologicas en el torax y en la radiografia simple del abdomen, como ya describimos en el capitulo anterior. La exploracion gastroduo- • denal y el enema opaco, ast como la ultrasonografta abdominal muestran signos semejantes a los del pseudoquiste; la linica diferencia es la positividad del hemocultivo y la evolucion fatal del absceso. Efectivamente, el absceso pancre~tico no drenado bus­ ca la salida espont&nea, lo cual se produce por perforacion a una v1scera hueca, cavidad peritone~l o por. f1stula cut~nea al exterior. De esta manera se producen f1stulas que comunican con estomago, duodeno, intest~no delgado, espacio pleural y cavidad peritoneal libre. Qiz& el punto m~s frecuente en que fistulizan los abscesos pancre~ticos sea el colon transverse a nivel de la flexura espl~nica (2?0). En este sentido es ilustrativo el caso comunicado por Henderson (178) de una mujer que fu~ diagnosticada de pancreatitis aguda hemorr~gica por laparotomta. A los nueve meses de la opera­ cion present6 un pseudoquiste de p~ncreas, el cual fue drenado mediante cistogastrostomta. Tres semanas despues de la ultima intervencion apareci6 un cuadro s~ptico muy grave y al realizar un enema de bario se observe el escape del contraste por la flexura esplenica, con paso a una cavidad que a su vez comuni­ caba con el intestine delgado. Por drenaje quirtirgico se obtuvie­ ron 400 ml de pus amarillento y el ·enema realizado a las pocas semanas fue normal. Estas perforaciones ~uelen acompanarse de hernorragia masiva por erosion de una arteria importante: espl~nica, gastro- duodenal o gastroepiploica, o por ulceraciones del estomago, duo­ deno o colon transverse (338). La perforacion a la cavidad peri­ toneal es cam mempre mortal y la perforacion a la cavidad tor~­ cica puede dar lugar a un empiema o una fistula pancre~tico-bron­ co-pleural (372). Debe sospecharse la fistulizacion de un absce­ so cuando en el curso de ia pancreatitis se produce bruscamente la desaparicion de la masa pancre~tica, o bien cuando aparece una hemorragia gastrointestinal importante (230). Un dato que conviene tener presente es que, seg(m , Warshaw (372) los abscesos pancreaticos tienden a ser multiples y recurrentes. Si tras el drenaje quir6rgico persiste el cuadro s~ptico debe sospecharse la recurrencia del·absceso y reexplorar quir6rgicamente cuanto antes al paciente. A veces esta recurren­ cia no es m~s que la manifestacion de un absceso de otra locali­ zacion que no fu~ drenado. Los abscesos empeoran con el tiempo, deben drenarse cuando son diagnosticados ya que sin operacion es rara la supervivencia, pues el enfermo suele fallecer por hemorragia o sepsis (113). Mason (230) considera que la mortalidad del absceso pancre~tico, con o sin fistulazacion espont~ea, es practicamen- te del 100% si no se realiza el drenaje quirfrrgico. La fistuli­ zacion espontanea no elirnina por tanto la necesidad del drenaje quirfrrgico. En la serie de Gr~ve (154) la mortalidad tras el dre­ naje quirlirgico fu~ de 20%, siendo mas elevada en los abscesos pancreaticos postquirlirgicos que en los primaries. Estes procen­ tajes de mortalidad son muy inferiores a los senalados por otros autores pero no indican una menor gravedad de los cases trata­ dos, sino unos mejores cuidados postoperatorios , ya que la mayor1a de estes enfermos necesitaron una prolongada manifesta­ ci6n (dos meses) despu~s del drenaje. Los cases fallecidos lo fueron por insuficiencia renal, respiratoria o hepatica secunda­ rias a sepsis prolongada. Diagn6stico diferencial de las masas abdominales sur­ gidas despu~s de la pancreatitis aguda: Como ya bemos visto, la aparici6n de una tumoracion abdominal en el curse de la pancreatitis aguda o despues de la misma no indica necesariamente la existencia de un pseudoquiste pancreatico, pues tambi~n puede ser un flemon o un absceso. La necesidad de diferenciarlos radica en que la evolu- ci6n y el tratamiento de cada una de estas masas es distinta. El flem6n es el de aparici6n mas precoz y suele reabsor7erse espontanea­ mente con el tratamiento m~dico de la pancreatitis. El pseudo- quiste precisa drenaje quirlirgico pero antes es precise dejar transcurrir unas 4 a 6 semanas para que se produzca la "madura- ci6n" y sea posible hacer un drena,je interne. Finalmente, el absceso es el de aparici6n mas tardia pero ante ~1 no es posi- ble demorar la intervencion quir6rgica, siendo necesario el dre­ naje en cuanto es diagnosticado (113,372 ). El estudio radiologico del estomago, duodeno y colon con baric permite precisar el tamano y situacion de las masas pancreaticas en 70 a 80% de los pacientes que las presentan, aunque no su naturaleza. Algunos signos como irritabilidad y espasmo del duodeno, o edema de los pliegues mucosos g~stricos y duodenales, son inespec1ficos y solo traducen la vecindad de la inflamacion del pancreas (43 ). El "signo de la papila", defecto de repleccion en curvadura menor del marco duodenal, esta producido por el engrosamiento por edema o inflamacion de la papila de Vater y nu guarda relacion con las masas pancrea­ ticas (342). La masa comprime y empuja el estomago y duodeno en distintas direcciones, seglin el punto donde se loyalicen. Las masas que asientan en la cabeza del pancreas abren en marco duodenal y comprimen el antro gastrico, donde ocasionan el sig­ no del "cojinete" o "almohadilla" (342). Las del cuerpo del pan­ creas pueden comprimir el estomago en curvadura mayor o menor, pero siempre desplazandolo de abajo hacia arriba y de atras hacia delante. Por uLtimo, las que se localizan en la cola del pancreas suelen provocar una muesca en la parte alta de la curvadura mayor gastrica (113). El empleo de la duodenograf1a hipotonica puede facili- tar la apreciaci~n de estos signos. Igualmente es conveniente realizar un enema opaco para comprobar el descanso del colon transverse y del ~ngulo espl~nico. Tambien la pielografia intravenosa puede mostrar la afectacion del rinon izquierdo desplazado y rotado ( 43). La arteriografia selectiva del p~ncreas, permite adernas de mostrar la distorsi6n de los vasos pancre~ticos, distinguir entre las masas pancre~ticas avasculares como el pseudoquiste y las muy vascularizadas como el c~ncer, aunque en el tumor los vases pueden estar obstruidos por trombos neopl~sicos ( 25). La colangiopancreatografia ~etrograda realizada mediante endoscopia es un m~todo actualmente en boga 089 ), pero cuyo empleo puede desencadenar una pancreatitis aguda, o la infeccion de la masa, por lo que su empleo rutinario no es aconsejable (372). El empleo de ultrasonidos ha permitido simplificar notablemente el estudio de las masas pancreaticas inflamatorias quisticas y s~lidas. La ultrasonografia pancre~tica detecta, en buenas manes, el 90% de los pseudoquistes de tamano superior a 2 em. Puede haber un 8% de falsos positives por la dificultad para distinguir entre quistes pequenos y algunas zonas de ne­ crosis ( 110). Con este m~todo, en la experiencia de Imrie ( 189), la frecuencia de pseudoquiste llega al 20~6 de los ataques de pancreatitis aguda y se demuestra su posible resolucion espont~ea. 216 Los organos normales y los quistes homogeneos llenos de liquido producen pocos ecos, excepto en sus bordes. Por el contrario la inflamacion pancreatica y el cancer, dan l~gar a ecos abundantes, mientras el pancreas normal no suele delimitar­ se. Esto permite distinguir entre masas pancreaticas quisticas y solidas con mayor garant1a que las tecnicas antes ·menciona­ das, incluso que la arteriografia • En algunos casos puede ser necesario llegar a la laparotomia diagnostica, pues sin ultra­ sonografia pancreatica, arteriografia selectiva .o exploracion quirfrrgica no es posible saber si una masa es salida o liquida (113). Con relacion a los signos biologicos y cl1nicos, la fiebre suele ser mas alta en el absceso pancre~tico que en el pseudoquiste, acompanandose de ileo prolongado, leucocitosis m~s alta, anemia progresiva, y estado septico. Ademas en el absceso pueden obtenerse hemocultivos positives si se realizan varias extracciones, lo cual no ocurre en el flemon no en el pseudoquiste pancreaticos (113). En res~men: los ultrasonidos permiten distinguir el flemon pancreatico del pseudoquiste mientras que la clinica de sepsis con hemoculti~o positive son diagnosticados de absceso pancreatico. 2.- Hemor~gia gastrointestinal: La hemorragia gastrointestinal masiva es otra ·de las complicaciones graves de la pancreatitis aguda, puede ocurrir precozmente o en cualquier fase de la evoluci6n. Su frecuencia oscila entre 1.7 y 9.7% (357) yen la experiencia de Trapnell precede a la muerte en pocas horas o dias. En estos casos los hallazgos postmorten demostraron una intensa destrucci6n del pancreas y tejido retroperitoneal circundante, con presencia de abscesos en la mayor1a. En algunos casos no pudo localizarse el punto sangran­ te que en la mayor1a fu~ una ulcera p~ptica aguda del estomago y en otros la existencia de multiples erosiones de la mucosa g~strica. Incluso, como vimos en el apartado anterior, puede producirse por perforacion hacia el estomago de un pseudoquiste o absceso, cuyo exudado inflamatorio rico en enzimas haya erosio­ nado los vasos que lo atraviesan. En estos cases la 9peraci6n pocas veces consigue detener 11 hemorragia, pues resulta dif1cil determinar el punto sangrante o bien este es inaccesible. Las alteraciones de la coagulacion, descritas en el capitulo anterior pueden contribuir al dif1cil control de estas hemorragias. 3.- Obstruccion duodenal: Es una complicacion poco conocida que suele presentar­ se en pacientes que en apariencia se hab1an recuperado de un ataque severo de PA, generalmente con 1leo paral1tico prolon­ gado durante seis o siete dfas. Sin embargo 10 o 15 d!as des­ pu~s reaparecen los vomitos y el enfermo presenta intolerancia para la alimentacion oral, sin signos de 1leo paralitico o afectacion peritoneal. El cuadro se explica por la persisten­ cia de un proceso inflamatorio localizado en la cabeza del pan­ creas, que a menudo requiere drenaje quirlirgico ( 507~) por constituir un absceso o un pseudoquiste (357). PRONOSTICO Y f10RTALIDAD: La mortalidad de la pancreatitis necrotico-hemorragica es del 50% aproximadamente en la mayor1a de las series, aunque puede disminuir alga con un tratamiento m~dico intensive. En cambia la mortalidad de la forma edematosa de pancreatitis aguda esta situada entre 3 y 10%. Es muy importante por tanto distin­ guir ambos tipos de pancreatitis aguda, a la hora de establecer el pronostico, ya que se encuentran irregularmente mezclados en las series publicadas ( 5 ). El primer problema es como diferenciar cl1nicamente una forma de pancreatitis de la otra, pues si incluso la existen­ cia de pancreatitis aguda solo puede establecerse de forma indudable por laparotom1a o necropsia (284), aun es mas dif1cil saber si esta es edematosa o necr6tico-hemorragica. Por ella es de mayor utilidad para el cl1nico hablar de formas severas o graves de pancreatitis aguda, en contraposicion a las formas moderadas o benignas. El segundo problema es decidir qu~ criterios pueden ser utilizados para considerar benigna o severa una pancreati­ tis aguda. Para lo cual es precise establecer unos factores de gravedad. En este sentido se acepta un~nimemente que la mortali­ dad aumenta con la edad, especialmente a partir de los 60 anos se duplica segnn la mayor1a de los autores (266,282 ,360 ). De igual forma la existencia previa de diabetes o afecciones cardio­ vasculares incrementa notablemente la mortalidad (356,357 ). As1 mismo la mortalidad varia segnn la etiolog1a de la pancreatitis, de modo que las tasas m~s altas corresponden a las postoperatorias mientras que la producida en la parotidi­ tis es la m~s benigna. Igualments las recurrencias de la pancrea­ titis alcoh6lica denencadenadas por un exceso et1lico suelen tener baja mortalidad (357); lo mismo ocurre con las formas recurrentes de cualquier otra etiolog1a. En general se acepta que la pancreatitis a~uda alcohblica es menos severa que la pancreatitis aguda de or1gen biliar, aunque cuando los alcoh6- licos presentan complicaciones, ~stas son muy graves (delirium tremens, hemorragias e infecciones) ( 26a. En cuanto a la cl1nica y el laboratorio son pecos los datos con valor pron6stico. Asi los casos que cursan ccnshock tienen una mortalidad muy alta; la duraci6n del 1leo paralitico traduce bastante bien la intensidad y gravedad del proceso inflamatorio retroperitoneal; y los signos de.Grey-Turner y 220 Cullen son de mal pron6stico pues indican la existencia de necrosis hemorragica, aun cuando aparecen rara vez y tardia­ mente ( 5 ) • La persistencia de algunas alteraciones como fiebre, leucocitosis, elevaciones enzimaticas y signos de colestasis durante mas de una semana, indica el desarrollo de alguna complicaci6n local ( pseudoquiste o absceso) y por tanto ensombrece el pron6stico. La hipocalcemia, con niveles de calcic serico in­ feriores a 7.0 mg por 100 ml es aceptada por todos como signa de pancreatitis severa (266, 376). Igual ocurre con el descenso de la hemoglobina sin hemorragia gastrointestinal perceptible, o con la detecci6n de r1ethemalbfunina en el suero, que son indicios de pancreatitis necr6tico-hemorragica de mal pron6sti­ co (168,282 ). Ya hemos mencionado anteriormente la gravedad de las masas pancreaticas inflamatorias, especialmente la alta mortalidad del absceso pancreatico que frecuentemente ocasiona la muerte por hemorragia o sepsis. Tambien hicimos referencia al momenta en que ocurre el fallecimiento. Segun Trapnell (356) es mas frecuente la mortalidad precoz (75'76), durante la primera y segunda semana de evoluci6n, y dentro de este periodo la mayoria de las muertes (58%) se producen du~ante las primeras 48 horas por shock o insuficiencia respiratoria. En cambia la mortalidad tardia (25"n, entre.la tercera y quinta semanas, suele ocurrir por complica­ ciones locales de las masas inflamatorias: perforaci6n, hemo­ rragia o sepsis. Como hemos expuesto, mediante observaci6n cuidadosa del paciente y algunas exploraciones analiticas poco sofistica­ das podemos establecer una valoraci6n clinica de la gravedad inicial del ·proceso. Esta valoraci6n suele correlacionarse bien con la evolu?ion posterior y con los indices de mortalidad, pero no por ello la pancreatitis aguda ha perdido el car~cter "impre­ visible" en que tanto insisten autores de gran experiencia, como Trapnell (357). Recientemente Ranson y cols (135,282 ) han realizado un magnifico esfuerzo para seleccionar los ~actores de gravedad mas significativos. Este autor se propuso identificar los sig­ nos objetivos de gravedad que permitieran al clinico seleccionar, al comienzo de la enfermedad, pacientes con pancreatitis aguda severa, con vistas a realizar estudios terapeuticos prospectivos. Para ello analizo retrospectivamente 100 cases de PA relacionando la mortalidad con 43 par!metros objetivos previamente determina­ dos. La mayoria de los par~metros utilizados eran datos de laboratorio, bioquimicos o biologicos, recogidos unos en el mo­ mento de ingresar el paciente y otros referidos a variaciones experirnentadas durante las primeras ~8 horas de evoluci6n. Tras el correspondiente estudio estadistico, Ranson selecciona once parametres con significacion pronostica de grave­ dad ( ver tabla X ) , de forma que la mortalidad entre los 72 enfermos que presentaban inicialmente 3 0 mas signos de gravedad fu~ del 62%, mientras entre los 21 pacientes con menos de tres signos la mortalidad solo fu~ de 2.5% (282). Parece que estos datos tienen una utilidad pronostica indudable (284) y seria deseable la unificacion general de criterios a este respecto. TABLA X SIGNOS PRECOCES DE GRAVEDAD_~ LA PANCREATITIS AGUDA (segun Ranson). Al ingresar: Edad superior a 55 anos Leucocitosis superior a 16.000 I mm3 Glucemia superior a 200 mg I 100 ml Lacticodeshidrogenasa serica superior a 350 u.I.Il Transaminasa.glutamice-oxalac~tica serica superior a 250 u. Sigma Frankel I 100 ml. Durante las primeras 48 horas: Descanso del valor Hematocrito superior a 10 puntos Elevaci5n del nitr6geno ureico superior a 5 mg I 100 ml Calcic serico inferior a 8 mg I 100 ml Presi5n arterial de ox1geno inferior a 60 mm de Hg Deficit de base sup~rior a 4 m Eq I 1 Secuestro de flufdos superior a 6 litros CAPITULO IX. "Tratamienfo de Ia p. aguda". Desde hace varias d~cadas se acepta, casi unanimen­ te, que el tratamiento de la pancreatitis aguda debe ser fundamentalmente m~dico. La razon principal estriba en la altisima mortalidad que presentaban los pacientes operados por pancreatitis aguda hacia finales de los anos treinta, con las t~cnicas quirfrrgicas de la ~poca y que era aproximadamente del 56% (319). For otra parte las dificultades diagnosticos de este proceso y la probreza del arsenal terap~utico motivaron una postura fatalista de los clinicos ante esta enfermedad. La simplificacion y generalizacion de las determina­ ciones enzimaticas, la facil disponibilidad de m~todos radiolo­ gicos en los servicios de urgencia, junto a la hospitalizacion precoz y al extraordinario avance de la t~cnicas de asistencia al enfermo grave, han logrado en los 6ltimos anos una notable reduccion de la mortalidad por pancreatitis aguda. Por estes motivos se llego a considerar la enfermedad como un abdomen agudo no quirfrrgico, en el que estaria contraindicada la operacion, al menos en principio (13 ). Actualmente la pancreatitis aguda continua siendo lli~a enfermedad m~ica, pero la cirugia juega un papel indudable en cases de diagnostico dudoso y cuando surgen complicaciones locales (pseudoquistes, absceso, perforacion, hernorragia, etc.), as1 como para evitar recurrencias por calculos biliares ( 5 , 43). A) TRATAMIENTO MEDICO: Clasicarnente el tratarniento de la pancreatitis aguda se cifra en suprimir el dolor, reponer los flul.dos y "dejar el pancreas en repose" intentando inhibir su secrecion. Esto ulti­ mo se basa en el convencimiento teorico de que la enfermedad es debida a la autodigestion de la glandula por sus propios enzimas, aunque ya vimos en el capitulo correspondiente como quedan sin esclarecer muchos aspectos de la patogenia y f~sio­ patologia de la pancreatitis. Por ello no es de extranar la gran cantidad de sistemas propuestos para !nhibir la secrecion, algunos de caracter completamente empirico ( 5, 43 ,357 ). 1.- Alivio del dolor: Esta debe ser una de las primeras medidas del trata- miento pues el dolor intense es capaz de provocar alteraciones cardiocirculatorias o empeorar las existentes, como vimos en capitulos anteriores. A su vez el empeoramiento de la circu­ lacion puede aumentar la intensidad de la lesion pancreatica. La mayor1a de los autores'aconsejan el empleo de Petidina o Meperidina (Dolantina, Demerol, etc) por considerar que con un poder analgesico ~imilar a la morfina produce menos hiper­ tonia del esfinter de Oddi y duodena que esta, e incluso recomie?dan asociarla con atropina. Las dosis usuales son de 100 - 150 mg de Petidina mas 0.5 - 1 mg de atropina cada 4 horas por via i.m. ( 5 ). No obstante algunos m~dicos temen emplear analgesicos potentes en la pancreatitis, basados en que la administracion de opiaceos causa elevacion de la amilasemia en sujetos normales. Sin embargo, no se ha demostrado que esto pueda perjudicar al enfermo que ya padece una pancreatitis, pues incluso hay quien afirma que la administracion de acetilcolina seguida del estimulo con secretina no empeora la enfermedad (43 ). Esto tampoco quiere decir que sea obligatorio emplea~ analg~sicos mayores en todo caso de pancreatitis aguda, pues a menudo el dolor cede espontaneamente o al instaurar la aspiracion g~strica. Otras veces los espasmoliticos habituales bastan para aliviar el dolor. En algunos casos se ha utilizado la perfusion continua de procaina al 1% diluida con suero salino, sin sobrepasar los 2 g diarios, aunque puede provocar una reaccion anafil~ctica grave. Asi mismo puede emplearse el bloqueo simp~tico~ espl~cni­ co o epidural para conseguir la analgesia en casos rebeldes. De estos m~todos el m~s eficaz es la anestesia epidural que puede mantenerse algunos dias median'e un cateter ( 5 ). 2.- Reposicion de fluidos: a) Mantenimiento de la circulacion y tratamiento del shock: Ya hemos resaltado anterior~ente que una de las consecuenci~fisiopatologicas mas importantes de la pancreatitis aguda es la gran depleccion del voHunen sanguineo. circulante. Esta enferr.tedad suele equipararse graficamente con una "quema­ dura retroperitoneal", lo que unido a las alteraciones vascula­ res originadas por las kininas y demas sustancias vasoactivas ocasiona la rapida sustraccion de grandes cantidades de liquido del compartimento intravascular. Por este motive la adecuada reposicion de liquidos es esencial para mantener una circula­ cion y diuresis adecuadas, reposicion que ha de ser mucho _mas intensa en cases con shock u oliguria. Se ha calculado que en algunos cases la reduccion del volumen circulatorio es del 30%, siendo precise infundir un promedio de cuatro litros de liquido para solucionar el shock ( 5 ). Cuando el enfermo presenta taquicardia, hipoten­ sion postural y descanso de la presion venosa central debe infundirse rapidamente grandes cantidades de liquido sin esperar a que aparezcan oliguria y signos tipicos de shock. Trapnell (357) ha calculado que los cases con pan­ creatitis de gravedad media o moderada almacenan al menos dos litros de liquido en el interior del pancreas y tejidos circun­ dantes, mientras que los casos graves pueden tener un escape de liquido mucho mayor. Ademas es precise tener en cuenta las p~rdidas por vomitos~aspiracion, ileo y ac6mulo de sangre en el lecho vascular esplacnico. Asi pues, con frecuencia los casos severos de pancreatitis pueden necesitar seis, ocho o m!s litros para restaurar el volumen circulante. Como en el shock bipovol~mico de otras etiolog1as el 11quido infundido en la pancreatitis puede ser plasma, sangre total, alb6mina, dextrano o soluci6n salina, siendo aconsejable controlar la velocidad de infusi6n mediante monitorizacion de la presion venosa central para evitar el edema pulmonar. Cada autor siente predileccion por algllri .tipo determinado de 11quido pero en la pr~ctica suele bastar con s·olucion salina y dextrano. Solo es necesario el empleo de sangre total cuando existen sig­ nos de anemia aguda; a este respecto es conveniente recordar que el hematocrito de estos pacientes suele estar anormalmente elevado por la hemoconcentracion inicial y solo alcanza un va­ lor real tras la adecuada rehidratacion. Ante un caso aislado puede ser dif1cil establecer la cantidad exacta del 11quido que es.preciso reponer, pero conviene tener presente que basta hace poco estos pacientes sol1an quedar hipoperfundidos. En algunos pocos casos en que el shock persiste des­ pu~s de reponer adecuadamente la volemia puede ser necesario el empleo de vasoconstrictores como noradrenalina o isoproptere­ nol ( 43). El empleo de corticosteroides, en los casos de shock refractario a la terap~utica convencional, ha sido muy discutido. Por una parte la administracion de esteroides en animales de experimentacion con PA disminuye el secuestro de flu1dos y redu­ ce la mortalidad. Pero no hay que olvidar que una de las posi­ bles etiologias de la PA es precisamente la terapeutica esteroi- dea. Adernas, su empleo rutinario en las pancreatitis con shock puede dar una falsa sensacion de seguridad (357) y omitir la correcta reposicion de la volemia. No obstante, la administra­ cion de'esteroides puede estar justificada en algunos casos aislados de pancreatitis, sobre todo se se piensa que existe insuficiencia suprarrenal (138). b) Mantenimiento de la funcion renal y tratamiento de la oliguria: En la mayorta de los enfermos que presentan un flujo urinario bajo (10 - 20 ml/h) el restablecimiento de la volemia va seguido de 1a normalizacion de la diuresis alcanzando un d~bito urinario optimo (50 - 60 ml/h). En los pocos casos que esto no ocurre debe considerarse que han sufrido un fracaso renal agudo (necrosis tubular renal), padec1an previamente una nefropatta cronica o tienen una trombosis de la vena renal. Es fundamental reconocer la existencia de la necrosis tubular aguda (baja osmolaridad de la orina con elevada concentracion urinaria de sodio y aclaramiento de creatinina disminu1do) para instaurar las medidas apropiadas. Inicialmente, ante una oliguria rebelde a la reposicion de liquidos, es imprescindible un intento de forzar-la diuresis con la infusion rapida d~ 25 6 50 g de Manitol y hasta 500 mg de furosemi~ Posteriormente, si no hay respuesta diuretica y el volumen circulante ya de habia repuesto adecuadamente, es precise ajustar el volumen diario del liquido administrado. Esta cantidad debe ser igual a la suma del vol6men urinario, volumen del liquido aspirado del estomago y p~rdida insensible (que en estos casas suele fijar­ se en 500 ml/dia, al descontar la produccion de agua endogena). Si a pesar de este tratamiento la oliguria persiste varios d:las y el potasio aumenta peligrosamente esta indicada la dialiBis peritoneal o la hemodialisis (~3 ). C) Regulaci6n hidroelectrolitica y metabolica: Durante los primeros d:las de la enfermedad es precise realizar un balance diario y cuidadoso de p~rdidas e ingresos de agua y electrolitos, para lo cual hay que tener en cuenta la composicion de color y sodio del juga gastrico aspirado, asi como el potasio del juga intestinal acurnulado en las asas in- testinales distendidas y paralizadas. Por este motivo es con- veniente hacer estimaciones frecuentes de sodio, potasio, cloro, bicarbonate y pH, adaptando las soluciones y suplementos de po- • tasio a los deficits observados. La hipocalcemia tan frecuente en la PA pocas veces se acompana de tetania, pero debe corregirse mediante la infusion de gluconato calcico al 10%. La hiperglucemia leve es habitual en la PA y suele requerir pequenas dosis de insulina, aproximadamente 1 unidad de insulina Por cada 3-5g de glucosa infundida (107). En caso de franca hiperglucemia es precise ser cuidadosos con las cantidades de insulina evitando la hipoglucemia, que ademas de sus habituales efectos nocivos estimula la secrecion pancreatica (253) al provocar un aumento de la acidez gastrica capaz de es­ timular la liberacion de secretina. 3.- Reooso del oancreas: Tradicionalmente se emplean un conjunto de medidas encaminadas a suprimir todo lo que pueda estimular la secrecion pancreatica exocrina, con el fin de mantener la glandula en re­ pose; graficamente a este proceder se ha denominado "entablillado del pancreas" ( 5 ). Aunque algunas de estas medidas tenga un caracter empirico su empleo se justifica como un intento de dis­ minuir la produccion de enzimas pancreaticos, ya que en definitiva ellos son los responsables de la digestion det pancreas. Por otra parte estas medidas son razonables si tenemos en cuenta la situacion clinica de nauseas, vomitos e {leo en que suele encontrarse el paciente. En resumen, las medidas se reducen a la supresion absoluta de la ingesta salida 0 liquida, aspira­ cion del contenido gastrico y empleo de f~rmacos antisecretores. a) Dieta y aspiracion gastrica: Durante la fase aguda debe evitarse per complete la ingestion oral de cuqJquier alimento solido 0 liquido pues ademas de la habitual existencia de intolerancia oral, el ali- mento suele empeorar el dolor abdominal del enfermo pancre~tico. Por otra parte, como vimos en el capitulo de fisiologia, es un estimulo para la liberacion de hormonas gastrointestinales ca­ paces de estimular la secrecion pancre~tica. As1 mismo debe instaurarse desde el primer momento la aspiracion del contenido g'strico a trav~s de una sonda naso­ g~strica, conectada a un aparato de aspiracion continua inter­ mitente. Con esto se consigue evitar que la mayor parte del ~cido g~strico llegue al duod.eno·, ·de modo que disminuya el est1mulo para la secrecion secretina y CCK. La aspiracion g~stri­ ca tambi~n evita el paso de aire y liquido al intestine delgado, aire que empeoraria la distension de las asas intestinales afec­ tadas por el ileo. As1 mismo con la aspiracion se consigue la s­ supresion de n~useas y vomitos, y con mucha frecuencia la in tauracion de esta medida consigue·la desaparicion del dolor abdominal ( ~3 ) • Es aconsejable mantener la aspiracion un minimo de 48 horas, por lo menos hasta que·se resuelva el {leo y desa­ parezcan las n~useas; el volfrmen del 11quido aspirado debe ser tenido en cuenta para la adecuada reposicion de fluidos y electrolitos (253). Tras suspender la aspiracion se debe iniciar la re­ alimentacion oral con mucha precaucion, pues una ingesta in­ adecuada puede acarrear la recidiva de los vomitos y el dolor obligando a reinstaurar la aspiracion. Por ello es aconsejable probar la tolerancia oral con agua y posteriormente iniciar una dieta hidrocarbonada de pecos residues y facil absorcion, que despu~s se varia con progresivos incrementos de calidad y canti­ dad. Naturalmente quedan prohibidos los alimentos grasos e irri­ tantes y el alcohol. Los pacientes que no son capaces de alimentarse por via oral despu~s de una semana de evolucion son susceptibles de hipernutrici5n oarenteral.Esta t~cnica ha tenido un gran desarrollo en los ultimos anos, con ella se evitan las gastrostomfas y de- mas intervenciones (como la "triple astomia": gastrostom:la, yeyunostomia y colecistostomia) empleadas antes para alimentar a estos enfermos (373). Mediante la infusion de glucosa hiper­ tonica y aminoacidos a trav~s de una vena central (subclavia) se consigue un balance nitrogenado positive y el aporte de 2000 a 3000 calorfas diar1as. Con el empleo combinado de hipernutricion parenteral y secuestrectom1a tard1a White (3BO) ha conseguido una notable reduccion de la mortalidad (2o%) en un grupo de 3o casos de pan­ creatitis hemorragica confirmada. La adecuada utilizacion de la alimentaci5n parenteral permite realizar este tipo de operacio­ nes selectivas en pacientes con buen estado nutritive, en lugar de intervenciones incompletas en sujetos depauperados. b) Inhibici6n de la secreci6n pancre~tica; f~rmacos antisecretores: Al hablar del control de la secreci6n pancre~tica (Capit. III) ya expusimos detenidamente la influencia del nerYio vago y de las hormonas gastrointestinales. Vimos entonces como los acinis pancre~ticos estlm inerYados casi exclusivamente por fibras colin~rgicas del nervio vago. Nervio que al ser estimu­ lado el~ctricamente da lugar a la expulsi6n de gr~nulos de zim6- geno por las c~lulas acinares, con aumento de la secrecion enzim~­ tica del pancreas exocrino. La inyecci6n intravenosa de sustan­ cias parasimpaticomim~ticas: aceti.lcolina, pilocarpina y meta­ celina, tiene efecto similar. En cambio la administracion de atropina en dosis de 0.1 - 0.2 mg por kg suprime el efecto de aquellos agentes y de la estimulacion vagal (157). No es pues de extranar que desde hace mucho tiempo se utilicen los f~macos anticolin~rgicos para inhibir la secre­ ci6n pancre~tica ( 13~ 377), aunque en los ultimos anos su em­ pleo haya sido discutido ( 18). Los anticolin~rgicos reducen la secreci6n g~strica y pancre~tica basal en 91 animal de e:~eri­ mentaci6n, pero su acci6n sobre el pancreas humano inflamado es desconocida. En realidad no conocemos las caracter1sticas de la secreci6n pancre~tica durante el episodio agudo de pancreatitis ( 18,43 ), y menos la influencia de los anticolinergicos a las dosis habitualmente empleadas. No obstante, desde el punto de vista cl1nico, gozan de gran popularidad. Inicialmente se emple6 la atropina (0.5 a 1 mg varias veces al dia), pero posteriormen­ te fue desplazada por los anticolin~rgicos sinteticos, mas con­ cretamente por los que tienen amonio cuaternario. Estos ultimos tienen una acci6n ganglioplejica mas intensa sobre los ganglios parasimpaticos viscerales, con potente efecto antisecretor y espasmolitico, pero menor accion atropinica general (220). Dentro de este grupo los productos mas utilizados son la Propantelina (Probantina) entre los anglosajones ( 5 ) y el Oxifen0nio (Antrenil), que goza de mas popularidad en nuestro pais. La dosis habitualmente empleada es de 30mg/8 horas para la propantelina y 1mg/6-8horas para el oxifenonio, por via i.Y. o i.m. Los efectos secundarios de los anticolinergicos son de tipo atropinico: midriasis, taquicardia , retencion urinaria y paresia intestinal, por lo cual estan contraindicados en glau­ coma e hipertrofia prostatica y debe tenerse en cuenta que pro­ longan la duracion del ileo paralitico ( 43). Mas reciente es el empleo del Glucagon en la pancrea­ titis aguda. Ia expusimos en el capitulo de fisiologia las in­ fluencias del glucagon sobre la secrecion p~ncreatica y su interaccion con las restantes hormonas gastrointestinales. Solo recordaremos aqui que Dyck (100) de~ostro que la infusion de glucagon en el hombre disminuye el volili~en del jugo pancreatico, as1 como la concentracion de enzimas y bicarbonate en el mismo. Seglin Grossman (164) esta acci6n puede realizarse por inhibi­ ci6n competitiva con la secretina. Previamente Salter y eels (303) habian seiialado en 1957 que la administraci'on repetida de glucagon provocaba desgranulacion y atrofia de las celulas acinares pancre~ticas en la rata. Jarret y Lacy (191) observaron en 1962 un descanso del 32% en el contenido de a~ilasas del p~n­ creas de las ratas tratadas con glucag6n. Bas!ndose en estes experimentos Knight, Condon y Smith (205) propu~n en 1971 el uso del glucag6n en la pan­ creatitis aguda, publicando Condon, Knight y Day en 1973 el primer estudio prospective sobre el tratamiento de la pancrea­ titis aguda con glucagon ( 72). Estes autore::; administraron intravenosamente glucagon, en dosis de 1 a 1.5 mg cada 4 horas durante 24 a 96 horas, en treinta enfermos de pancreatitis agu­ da. Diez de estes pacientes ten1an pancreatitis severa, califi- • cada asi por la presencia de shock, calcic s~rico inferior a 7.0 mg/100 ml, methemalbuminemia positiva o por el hallazgo de necrosis hemorr~gica del p~creas.durante la laparotom1a. La mortalidad en esta serie fu~ de 7%, lo cual se considero un 13xito al compararla con las mortalidades de 22 a 26~5 publicadas por otros autores. As1 mismo observaron un rapido aescenso de la amilasa serica con alivio precoz del dolor y mejeria del estado general de sus pacientes. Como efecto secundario senala­ FOn un descanso del calcic serico de aproximadamente 1mg/100ml i la aparicion esporadica de nauseas o v6mitos. A raiz de la publicacion del trabajo de estos autores, internistas y cirujanos de diversos paises cornenzaron a investi­ gar la eficacia del glucago~ en la pancreatitis aguda (103,107 , 126,316 ,345 ,376 ), ello dio lugar al comienzo de nuestras investigaciones cuyos resultados preliminares fueron presentados en 1974 al XI Congreso Nacional de Medicina Interna (267). Durante la pasada d~cada se emplearon diversos f~rma­ cos con el fin de suprimir la secrecion pancre~tica, pero su uso no llego a generalizarse pues los resultados obtenidos pronto fueron puestos en duda. Nos referimos al propiltiouracilo, medicacion antitiroidea con efecto antioxidante que disminuye la actividad glandular del p~creas, por lo cual T~ompson (355 ) propuso en 1964 su empleo en la PA. Otro producto empleado fu~ la acetazolamida que al inhibir la carbonicoanhidrasa consigue, adem~s de un efecto diur~tico, bloquear la formacion de ~cido carb(mico y bicarbonate a partir del co2 y H2o. Se penso qu·e tambi~n disminuiria el bicarbonate del jugo pancre~tico y con ello la alcalinidad delmQsmo, dificultando as1 la accion enzim~­ tica, y por ello se utilize en el tratamiento de la PA (138), aunque sin ~xito ( 5 ). c) Inhibicion de los enzimas pancre~ticos; antienzimas: En 1950 Frey (130) obtuvo de la parotida bovina una sustancia antienzim~tica activa frente a Kali~reina y tripsina, que posteriormente fu~ comercializada por Bayer bajo el nom- bre de Trasylol (221 ), tambi~n conocido como aprotinina. La aprotinina es un polip~ptido b~sico hidrosoluble, con un peso .molecular de 6.500, que se prepara comercialmente a partir de pulmones bovinos •. Adem!s de inhibir la Kalikreina y Tripsina tiene actividad antifibrinolitica y bloquea la . formacion de tromboplastina, por lo cual puede emplearse en el tratamiento de la fibrinolisis patologica sin riesgo de provocar una trombosis intratable (261 ). La dosis habitual­ mente empleada para el tratamiento de la fibrinolisis es de 50.000 a 100.000 u. en infusion venosa lenta repetida cada hora. Experimentalmente evita las acciones vasculares de la bradikinina ( 264. Como es logico se penso que la aplicacion de este producto en la pancreatitis aguda evitar1a la toxemia pan­ cre~tica provocada por el descarrilamiento de los fermen­ tos pancre!ticos activados (253) y la necrosis progresiva del p!ncreas. Los primeros estudios experimentales en perros , parecieron confirmar esta hipotesis; el trasylol protejia contra la pancreatitis aguda provocada por inyeccion de trip­ sina activada 038). Por ello a finales de la d~cada de los cincuenta comenzo a emplearse en la pancreatitis aguda humana y en cirug1a como profil~ctico de la pancreatitis operatoria. Pronto empezaron a publicarse entusiastas comunica­ ciones soble la eficacia terapeutica del trasylol,la mayor1a en la literatura alemana, indicando una reduccion importante de la tasa de mortalidad en las pancreatitis agudas tratadas con Trasylol. Posteriormente, a mediados de los anos sesenta, apare­ cieron algunos estudios clinicos prospectivos con resultados dis­ cordantes. Asi, autores como Grozinger (167) y otros, afirmaban que con el trasylol habia descendido la mortalidad de la PA durante las primeras 48 horas del 80 al 50%; mientras que Boden ( 39) negaba su eficacia. No vamos a desenterrar la vieja y apasionada pol~mica sobre la eficacia del trasylol, recientemente reavivada por Trapnell ( 24) a pesar de haber sido uno de los primeros en ne­ gar la utilidad del producto. Efectivamente, este autor compare la administracHm de aprotinina en la PA a "cerrar la puerta del establo despu~s de que se 'ha escapade el caballo" ( 18). Ortiz Vazquez ( 25~ ha resumido muy bien la cuesti6n con las siguientes palabras: " •••• Tan atractivo fundamento te6rico y pruebas experimentales animadoras hicieron que su aplicacion cl1nica se acojiera con entusiasmo, sin advertir que los des­ censos de mortalidad de la pancreatitis que se yargaban en su haber, habian sido ya obtenidos sin antienzim!ticos por otros autores,al generalizarse la profilaxis antibiotica y la correcci6n activa de-los trastornos del equilibria hidrosalino". Por otra parte no debe extranar la aceptada inutili­ dad de la aprotinina-( 5 , 43 , 99 , 107 ) pues ya dijimos en el capitulo de etiopatogenia que la intervencion de la trip- sina en la patogenia de la pancreatitis es bastante dudosa y actualmente se la atribuye un papel secundario. Por el contra­ rio, la fosfolipasa A y la elastasa tienen una importancia mu­ cho mayor- en dicha patogenia y en cambio no son inhibidas por la aprotinina. Adem!s esta sustancia es r~pidamente inactiva, siendo preciso administrar grandes cantidades en perfusion continua o inyectarla justo al comienzo de la pancreatitis ex­ perimental (39 ). Sin embargo aUn quedan defensores del tratamiento antienzim!tico, generalmente ciru-janos, quienes emplean el Trasylol en dosis hasta 200.000 u. cada 6 horas i.v. durante 5 dias. Otros como Duran Sacristan y cols (99 ) administran un millen de unidades en perfusion continua durante las primeras 24 horas, para ir disminuyendo progresivamente las dosis en los dias siguientes hasta que remiten los sintomas. No obstan­ te el precio extraordinariamente elevado de este producto y su dudosa utilidad justifican que su empleo haya decaido notable­ mente. 4.- Profilaxis de la infeccion; antibi6ticos: La PA puede progresar r~pidamente hacia la supuracion si se produce el anidamiento de bacterias intestinales en el tejido necrotico. Aunque est~ demostrado que los antibioticos reducen la mortalidad en la pancreatitis experimental (362), el valor del tratamiento antibi6tico profil~ctico en la pancreati- tis hurnana es dudoso. No obstante, la mayor1a de los cl1nicos utilizan antibioticos de amplio espectro desde el comienzo del tratamiento, sin esperar que existan signos evidentes de infec­ cion bacteriana ( 5 ) • Brandborg ( ~3) considera que, aunque la fiebre es un signo frecuente en la pancreatitis aguda, si la temperatura es 2° C superior a la normal probable existe infeccion y es acon­ sejable iniciar el tratamiento antibiotico, previa recogida de muestras de sangre, orina y esputo para cultivo. En cambio si la fiebre se prolonga, especialmente con temperaturas de 40°, es probable que exista un absceso pancre~tico o una colangitis, sobre todo si la bilirrubina es superior a ~-6mg %. En estos casos el mencionado autor piensa que el tratamiento antibioti- co suele ser ineficaz y est~ indicada la intervenci6n quirlir­ gica seguida del antibiotico suele ser ineficaz y est~ indica- da la intervencion quirlirgica seguida del antibiotico de eleccion • En este sentido Trapnell 057, 359) considera ruti­ nario el tratamiento antibiotico en la pancreatitis aguda, pues no cree que con ~1 se reduzca la tasa de mortalidad ni se evite la formacion del absceso pancre~tico. A juicio de este autor, la frnica razon v~lida p~ra usar antibioticos sistem~ticamente en la pancreatitis es la posibilidad de que exista una colecis­ titis subyacente, lo- que ocurrir1a en el 15% de los casos. Uno de los antibioticos m~s usados durante la ultima d~cada en la PA ha sido la Ampicilina (43 ). Sin embargo algunos trabajos retrospectivos senalaron que la incidencia de complicaciones infecciosas en esta enfermedad fu~ similar en los que fueron tratados profil~cticamente con antibioticos y en los que no los recibieron (206). Por este motivo Graig y Cola (73 ) han realizado un estudio prospectivo, doble ciego; comparando el uso profil~ctico de ampicilina en la PA con un placebo. No encuentran diferencia entre ambos grupos en relacion con la duracion e intensidad del dolor abdominal, leucocitosis e hiperamilasemia o fiebre; en los casos que bubo infeccion esta fu~ por g~rmenes resistentes a la ampicilina. Como con­ clusion senalan que la ampicilina es ineficaz como profilac­ tico de las infecciones bacterianas en la pancreatitis aguda. Posiblemente lo mismo se puede decir con respecto al resto de los antibioticos disponibles. Lo que nadie duda es que cuando existen signos cl1ni­ cos de infeccion bacteriana ha de emplearse algun antibiotico. En estos casos debiera seguirse la pol1tica antibiotica del centro en que se encuentre el paciente. En el momento actual suelen emplearse las Cefalosporinas y los aminogluc6sidos del tipo Gentamicina y Tobramicina, igual que antes se emplearon Penicilina, Estreptomicina y Cloranfenicol o Ampicilina y Kanamicina. En general se trata de cubrir el espectro de los cocos y de los gramnegativos intestinales. Con el fin de evitar infecciones por g~rmenes anaerobios, que suelen ser 244 causantes de algunos abscesos pancre~ticos, se ha empleado la Clindamicina (358). 5.- Di~lisis peritoneal: Adem~s de su utilidad cuando surge una insuficiencia renal aguda, en los ultimos anos se ha preconizado'(350) el em­ pleo de la di~lisis peritoneal como un m~todo eficaz para elimi­ nar el acumulo peritoneal de exudado pancreatico. Las experien­ cias cl1nicas de Bolooki (40 ) y Geokas (135) sugieren que el lavado peritoneal puede disminuir la morbilidad y mortalidad de los enfermos con pancreatitis. Se cree que mediante la dia­ lisis se evita que las kininas del exudado pancre~tico liberen histamina y otras sustancias vaso-activas a partir de los masto­ citos de la serosa intestinal ( 5 ). En general se aconseja reservar esta t~cnica para los casos graves de pancreatitis en que el rapido deterioro du­ rante el tratamiento convencional hace esperar una elevada mor­ talidad (380). Recientemente Ranson y Cols (284), valorando la gravedad del ataque de pancreatitis con los criterios ya men­ cionados ( ver tabla X ), seleccionaron un grupo de enfermos con alto riesgo a lo~ que trataron mediante dialisis peritoneal. Estos autores observaron que no s6lamente se produc1an menos alteraciones bioqu1micas, sino que los enfermos as1 tratados mejoraban rapidament~. El volumen de 11quido peritoneal extra1do durante las primeras 24 horas en dicho estudio, excedio en un litro al del 11quido infundido para la di~lisis, pero en los dfas sucesivos los vol6menes fueron igual~ndose. En el curso de la di~lisis peritoneal del_ enfermo pan­ creat1tico pueden aparecer algunas complicaciones, tales como lesiones vasculares o viscerales producidas por la punta del cat~ter o del trocar empleado en su introduccion, perdida excesiva de albumina a trav~s del peritoneo inflamado, dificul­ tades respiratorias por hiperdistension de la cavidad abdominal, empeoramiento del m.etabolismo hidrocarbonado por la glucosa hi­ pert~nica contenida en el 11quido de di~lisis, etc. (284). No obstante en manos experimentadas y con la adecuada vigilancia del enfermo la incidencia de dichas complicaciones puede reducir­ se a un m1nimo. Algunos autores aconsejan situar quirlirgicamente el cat~ter de.di~lisis en la transcavidad peritoneal para lavar directamente la superficie de la gl~ndula y extraer mayor canti­ dad de enzimas activados, d~ndolos menos tiempo para actuar. Incluso se ha recomendado infundir Trasylol por esta vfa (359). B) TRATAMIENTO QUIRURGIOO: . Como ya mencionamos al comienzo del capitulo, entre 1920 y 1940 se operaban la mayor1a de las pancreatitis agudas, con resultados fatales. Es probable, como sugiere Trapnell (359), que las tremendas escisiones del p~ncreas realizadas con la intencion de facilitar el drenaje de la glandula de la glandula enferma fueran las responsables de tan alta mortalidad. Duran Sacristan y eels ( 99), que revisaron reciente­ mente el problema, recogen cifras de mortalidad relativas a aquella ~poe a ( 1929-l~8) que oscilan entre 56 y 86% segun los autores. Pronto se observe que la operacion era peer remedio que la enfermedad, as1 Walzel en 1929 consiguio reducir la mor­ talidad del 86% al 28% con solo no operar.a sus pacientes. Con lo cual se llego a establecer el principia de que 1a pancreati­ tis aguda no debe ser operada, incluso se penso que el mere acto quirurgico agravaba notablemente el proceso, hasta el pun­ to de ser operados solo los casos erroneamente diagnosticados. Esto ultimo fu~ cuestionado mas tarde por Trapnell (357), quien demostro que la simple laparotom1a no aumentaba la mortalidad de la pancreatitis aguda. En efecto, este autor ob­ tuvo en 590 enfermos una mortalidad de 20 y 21% respectivamen­ te entre los cases tratados conservadoramente y los que previa­ mente fueron laparotomizados. Cirug1a durante la fase aguda: a) Laparotom1a diagnostica. Como hemos visto esta difinitivamente establecido en la actualidad que no hay que tenETninglin reparo en laparotomizar los cas~s de diagnostico dudoso, pues es mucho mayor el riesgo que se corre dejando sin tratamiento un abdomen agudo quirur­ gico que al operar un paciente con pancreatitis aguda, siempre que previamente se realice la adecuada reposicion de flu1dos ( 5 ' 99 ) • En cambio aun no ha sido dilucidado cual es la con­ ducta a seguir cuando en el curso de la laparotomia se encuen­ tra una p~ncreatitis aguda. En esta situacion algunos cirujanos se limitan a cerrar inmediatamente una vez confirmada la natura­ leza del proceso. Otros prefieren aprovechar la intervencion para revisar las vfas biliares y practicar colecistostomia , colecistectomia o drenaje del col~oco ( 99). Algunos aconsejan realizar una colangiograf1a preoperatoria, previa aspiracion de la bilis para no incrementar la presion en el arbol biliar, actuando en cada caso segan el estado general del enfermo y la experiencia del operador, pero evitando siempre lesionar la region de la ampolla de Vater (357). Se admite en general que si no existen calculos la operacion sobre la via biliar no tiene razon de ser y desde luego la mayor1a de los cirujanos creen que estan contraindi­ cados el drenaje y desbridamiento glandular durante la fase aguda por la alta mortalidad que ocasionan. b) Pancreatectomia: A pesar de lo que acabamos de referir algunos autores como Lawson (345) y Norton (245) han preconizado recientemente la pancreatectom1a total o subtotal en fase precoz para los casos severos de pancreatitis necrotico-hemorr~gica. Se fundan en que as1 se suprime el 6rgano enfermo y la fuente de produc­ tos toxicos que ocasionan las alteraciones sist~micas, es decir se suprime quir6rgicamente la enfermedad. Estos y otros autores han llevado a la pr~ctica sus teor1as y ya existen unos doscien­ tos casos operados con cifras de mortalidad pr6ximas al 30-40% (380). As1 mismo se ha propuesto el drenaje del conducto tora­ cico para evitar el paso a la circulacion general de la linfa que viene del peritoneo, por su alto contenido en fermentos pan­ cre~ticos activados y sustancias vasoactivas (359). Es probable que los actuales m~todos de anestesia y reanimacion postoperatoria hagan prosperar estas nuevas t~cni­ cas quirlirgicas. No obstante todav1a han de reservarse para casos escogidos por su mayor gravedad, es decir para aquellos que empeoran r~pidamente a pesar del tratamiento conservador, pues son los que presentan una mortalidad superior al 50~. 2.- Tratamiento de las complicaciones: Algunas complicaciones locales como pseudoquistes, abscesos, obstrucci6n duodenal y hemorragi~ requieren la inter­ vencion quirlirgica para su resoluci6n. La mayor1a de estas alteraciones apareceQdespu~s de la fase aguda, habitualmente tras dos o tres semanas de enfermedad, y ya fueron expuestas con relativa amplitud en el.cap1tulo anterior. Tampoco vamos a entrar en detalles sobre las diversas t~cnicas quirlirgicas empleadas, pues se sale de nuestro campo, pero s1 haremos unas consideraciones generales. Resumiendo podemos iecir que el drenaje quirlirgico es fundamental para los pacientes con abscesos pancre~ticos o retroperitoneales. La determinacion del momento adecuado para intervenir puede ser dificil, pero ya vimos que si el absceso no es drenado adecuadamente el paciente fallece irremediable­ mente por sepsis o perforacion (113). Los enfermos con 1leo u obstruccion duodenal mor1an 'hace anos por inanicion si no se instauraba una g~stroyeyuno­ stom1a para alimentarles. A menudo esta t~cnica se combinaba con la colecistostom1a y constituta la llamada "triple ostom1a" (373). Sin embargo, en la actualidad los avances en nutricion parenteral hacen innecesarias estas t~cnicas. As1 White (380) mediante hipernutrici6n intravenosa ha conseguido realizar secuestrectom1as tard1as con pacientes en perfectas condiciones nutricias, obteniendo una mortalidad del 20%. Cuando se desarrolla un pseudoquiste la cirug1a es menos urgente y se debe seguir una conducta conservadora duran~ te algunas semanas. Como indico Warren (374) hace ya varios anos, el engrosamiento 0 maduracion de la c~psula del pseudo­ quiste, hasta ser capaz de resistir las suturas, requiere de cuatro a seis semanas. Esto ~s necesario para realizar un drenaje interne del pseudoquiste pancreatico mediante anastomosis a una viscera hueca: estomago, duodena o yeyuno. Cuando la pared no tiene la consistencia precisa o es muy delgada no hay mas remedio que hacer un drenaje exte~no mediante drenes y tubas de caucho que descompriman eficazmente la cavidad, aunque suelen ocasionar fistulas pancre~ticas de mal pron6stico 072). 3.- Prevenci6n de las recurrencias: La cirug1a durante la fase de convalecencia es una de las maneras mas eficaces de prevenir las recurrencias de la pan­ creatitis. Normalmente la erradicaci6n de las enfermedades del tracto biliar evita nuevas episodios de pancreatitis. For ella si se ha demostrado la existencia de colelitiasis debe rea~izar­ se una colecistectom1a con colangiograf1a peroperatoria. Sin embargo es aconsejable retrasar la colecistograf1a hasta pasado un mes del comienzo de la enfermedad, pues en ese per{odo puede observarse que algunas vesiculas radiologicarnente, excluidas son normales en la intervencion 057). El intervale de espera para la operacion, en los casas no complicados de ictericia obstructiva, se aconseja que sea de cuatro a seis semanas como m1nimo ( 99 ) • En los pocos casos que se demuestre la existencia de un adenoma paratiroideo como causante de la pancreatitis, su extirpacion evitara las posibles recurrencias. 15( CAPITULO X. "Encefalopatfa pan~reatica ': GENERALIDADES: Las encefalopatias diversas constituyen un grupo numer­ oso dentro de 1~ neurologia, en este polifacetico y abigarrado grupo debemos incluir la encefalopatia pancreatica. Dada la complejidad de estas enfermedades, resulta de interes el hacer una b~eve exposicion de las caracteristicas generales de estos cuadros y con los que ha de hacerse el diagnostico diferencial de la Encefalopatia pancreatica. En general, se admite que todas las encefalopatias vienen definidas por un trastorno mayor o menor de la conciencia y de unos signos neurologicos de exploracion que permiten la tipificacion de cada caso individual. Las encefalopatias cabria clasificarlas como los tras­ tornos de la conciencia que, en general, no causan signos de focalidad o de lateralizacion. Dentro de estas, podria aun .se­ parar dos grupos: A.- Enfermedades que no causan signos neurologicos de focalidad o lateralizacion, ni alteraciones en el contenido celular del L.C.R. 1. Intoxicaciones (alcohol, barbitfrricos, opia­ ceos, etc.) 2. Tra~tornos metabolicos (cetoacidosis diabetica, uremia, crisis addisoniana, coma hepatico, hipo­ glucemia, hipoxia). 3. Infecciones generalizadas (neumonia, fiebre tifoidea, paludismo, sindrome de Waterhause­ Friedericksen). 4. Shock de cualquier causa y descompensaci6n card1aca en ancianos. 5. Epilepsia. 6. Encefalopatia hipertensiva. 7. Hipertermia e hipotermia. 8. Concusi6n. B.- Enfermedades que causan irritaci6n meningea con presencia de sangre o aumento de leucocitos en el L.C.R., generalmente sin signos focales ode· lateralizacHm. 1. Hemorragia subaracnoidea (rotura aneurisma, traum§.tica). 2. Meningitis aguda bacteriana. 3. Algunas formas de e~cefalitis a virus. 4. Leucoencefalitis hemorr§.gica aguda. A.- Enfermedades gue no causan signos focales o de lateralizaci6n, ni alteraciones en el contenido celular del 11guido cefalorraguideo. 1. Consideraciones previas. Por definici6n, en este grupo incluimos uns serie de padecimientos que causan coma, pero que cursen sin signos fo- cales ni de late~alizacio~. No obstante, hay que tener en cuenta enfermedades neurologicas previas del paciente, que le hayan dejado signos focales demostrables en la exploracion neurologica y que, sin embargo, no tengan ~elacion con la situacion del coma en el memento de su valoracion. De esta forma, enfermos con se­ cuelas de accidentes cerebrovasculares anteriores presentar~n focalidad neurologica, aunque la causa del coma a valorar no ten­ ga relacion alguna, como una encefalopatia hep~tica o una in­ toxicacion por barbituricos. Por otra parte, lesiones previas del ~rbol vascular encef~lico condicionan zonas de menor resistencia al insulto meta­ bolico productor del coma, pro~ocando signos de focalidad pasa­ jera o perrnanente que pueden inducir a error en la valoracion del enferrno comatose. Esta situacion se observa con frecuencia en los enfermos de edad avanzada y que se presentan con un coma hipogluc~mico, hipoxico o secundario a una disminucion del gasto cardiaco con caida de la perfusion cerebral (275,276 ). Las alteraciones metabolicas que conducen al coma, pue­ den ser primarias de las c~lulas nueronales o gliales, y seclmda­ rias a un trastorno metabolico generalizado. 2. Clasificacion. I. Coma por alteraciones intrtnsecas de las neuronas o de las c~lulas de la neuroglia. A. Enfermedades de la sustancia gris: Jakob-Creutz- feldt, Pick, A~zheimer, corea de Huntington, epilepsia miocl6nica progresiva, lipoidosis. B. Enfermedades de la sustancia blanca: Schil- der, Marchiafava-Bigmani, leucodistrofias. II. Coma secundario a padecimientos metab6licos sist~micos. A. Disminuci6n del aporte de o2 , sustratos o cofactores metab6licos: 1. Hipoxia (disminuci6n del aporte de oxigeno al cerebro con circulaci6n cerebral -CC­ normal). - por dis~inuci6n del aporte de ox1geno (dis­ minuci6n en la p02 ): enfermedad pulmonar, hipoventilaci6n alveolar, ca1da de la p02 atmosf~rica. - disminucion del contenido total de oxigeno con pa2 normal: anemia, narcosis por CO, methemaglobinemia. 2. Isguemia (bloqueo diseminado multifocal de sangre al encefalo). disminuci6n de CC como consecuencia de caida del gasto cardiaco. - disminuci6n de CC por caida de resistencia perif~rica en la circulacion general. - disminucion de CC por aumento de la resisten­ cia perif,rica en la circulacion general. - disminucion de CC por oclusiones disemi- nadas de pequenos vases. 3. Hipoglucemia. 4. D~ficit de cofactores. B. Enfermedades de 6rganos y sistemas diferentes al enc~falo: 1. No endocrines (h1gado, rinon, pulmon). 2. Endocrines (hipofisis, tiroides, suprarre­ nales, paratiroides). 3. Otros ( neoplasias, porfirias). C. Venenos ex6genos: 1. Sedantes ( barbit6ricos, hipnosticos, tran­ quilizantes, bromuros, etanol, anticolin~r­ gicos, opi~ceos). 2. Toxicos·~cidos o con metabolites ~cidos (paraldehido, metanol, etilenglicol, clo­ ruro am6nico). 3. Inhibidores enzim~ticos (metales pesados, fosfatos organicos, cianuros, salicilatos). D. Anomal1as del medic acido-base o hidroe.lectro- 11tico del SNC. E. Enrermedades que producen toxinas o ·inhibicion enzimltica del SNC (meningitis, encefalitis, hemorragia subaracnoidea). F. Begulacion alterada de la temperatura. 3. Signos cl1nicos .• CONCIENCIA. Los aspectos cl1nicos de las encefalopat1as metabolicas en cuanto a la conciencia, se caracterizan por en­ lentecimiento en la ideaci6n y en la vigilia, que son los sig- nos cl1nicos mas tempranos que preceden al coma. Estos datos son bastante caracter1sticos de la enfermedad metabolica, por lo que conviene desglosarlos como sigue: a) Alerta, disminucion de la vigilia, tendencia a dormir enecceso, evitan leery pensar; tienen respuestae inteligentes; b) Orientacion, se van perdiendo, a me­ dida que progresa la alteracion de la conciencia, la orientacion espacial, temporal, respecto a s1 mismos y a terceras personas; c) La cognicion y atencion est~n alteradas, pierden el sentido de los refranes populares y son incapaces de repetir 3-4 cifras al rev~s; d) pierden la memoria reciente; e) Presentan una apatia general, aunque a veces se muestran turbulentos y es frecuente que tengan ideas ilusorias. La patogenia de la alteracion de la conciencia en estos enfermos se discute: para unos seria dependiente de la cantidad de tejido cerebral afecto y para otros depender!a de la perdida de especificidad de funciones en determinadas areas cerebrales. RESPIRACION: Pueden aparecer cambios inespec{ficos que traducen alteraciones en el control neurologico de la respiracion, no secundarios a la enfermedad general. Pueden presentarse, segun la profundidad del coma, apnea posthiperventilacion, Cheyne-Stokes, hiperventilaci6n neur6gena. Pueden ser cambios especificos, que dependen de la enfermedad general: a) hiperventilaci6n : secunda­ ria a una acidosis metab6lica, sin acidosis en el coma hepatico, la sepsis, patologia pulmonar, intoxicaci6n por alicilatos; debe distinguirse de la hiperventilacion neurogena central y de la hiperventilacion psicogena. b) hipoventilacion: intoxicaciones por venenos exogenos, hipotermia e hipotiroidismo ; es necesario para su constatacion una determinacion de p002 mayor de 55 mm Hg. PUPILAS: Es el criterio aislado mas importante para distinguir un coma metabolico de otro estructural: REFLEJO FOTO­ MOTOR CONSERVADO. Solo falta en las intoxicaciones antes menciona- das. MIRADA: En reposo la mirada esta al frente o pueden existir suaves movimientos vagos. Salvo en la intoxicacion por difenilhidantoina, los reflejos oculomotores (ojos de muneca y oculovestibulares) son positives. ACTIVIDAD MOTORA: Existen anomalias inespecfficas: para­ tenia, succion prensil, prension tonica, hocicacion, etc., que son comunes a todos los tipos de alteracion de la conciencia. Pero pueden aparecer _una serie de actividades motoras, especifi­ cas de los comas metabolicos: a) temblor: generalmente tosco, de amplias oscilaciones, mas manifiesto con las manos extendidas. b) asterixis: es el PLAPPING TREl'~OR de Adams, caracteristico del coma hepatico, aunque no privative del mismo. c) Mioclono: multi- focal, afecta a partes de musculos o a grupos musculares, sobre todo de la cara. 4. Diagnostico diferencial. a) Con la inconsciencia psicogena; esta tiene EEG nor­ mal, nistagmo a la instilacion de agua helada o caliente en ofdo externo, no reflejos anormales y cierre r~pido de los p~rpados a la apertura forzada. b) Con el coma estructural, que presente EEG con sig­ nos de focalidad, datos alterados de los reflejos de tallo cere­ bral y generalmente p6rdida del reflejo fotomotor. B.- Enfermedades gue causan signos focales y de latera­ lizacion, con alteraciones en el recuento celular del l1guido cefalorraguideo. I. Lesiones supr.atentoriales gue causan coma (275 ,276 ) • Para su mejor comprension es conveniente dividirlas en tres grupos: 1. Lesiones que producen coma por una alteracion difusa del manto cortical o de la substancia blanca subyacente sin anor­ malidad del tallo encef~lico, son, generalmente, las lesiones de origen rnetabolico ya estudiadas. 2. Lesiones destructivas subcorticalgs bilaterales con clara seleccion lesional del rinenc~falo. Es excepcional que estas lesiones se limiten a estas estructuras, acompanandose habitualmente de dano estructural del tronco cerebral. 3. Lesiones expansivas y destructivas de los bemis­ ferios cerebrales, que constituyen el objeto de nuestra des­ cripcion. Las lesiones expansivas supratentoriales son capaces de producir como degplaz~ndose lateralmente hasta comprimir el hemisferio contralateral, o caudalmente, para comprimir el tallo encef~lico. Anatom1a de los compartimientos cerebrales: De su estudio anatornico se deduce que: a) Hay factores que limitan la tolerancia al crecimiento expansive intracraneal: cr~neo r1gido, ausencia de zonas de expansion y compartimentacion intracraneal por la duramadre. La tiene del cerebelo divide el cr~neo en dos compartimentos, por su borde anterior, el dienc~falo y sus bordes laterales-dorsales sirven de apoyo al uncus e hipocampo tempo­ rales. b) Los cambios de relacion entre las incisuras de la tien­ da del cerebelo y las estructuras que la rodean explican la sintomatolog1a de las lesiones supratentoriales que provocan co­ ma. c) El mesenc~falo ocupa la porcion anterior de la tienda y a su vez se relaciona con el III par que transcurre adyacente al uncus y al hipocampo, con la cisterna y con el tronco basilar~ que da las arterias cerebrales posteriores que cruzan al III par. ·d) La porcion posterior del orificio de la tienda lo ocupa el cerebelo. Fisiopatologfa: Los factores fisiopatologicos que ex­ plican los desplazamientos de las masas encef~licas pueden re­ sumirse en: 1. Factores que aumeqtan los efectos de las masas intracraneales: la reaccion inespecffica del tejido cerebral an­ te cualquier lesion~ lo que incluye proliferacion glial, neo­ proliferacion vascular, infiltrado inflamatorio y edema. La reaccion ante el desplazamiento y compresion; las masas cerebra­ las en su crecimiento desplazan los tejidos adyacentes que a su vez se edematizan. 2. Factores vasculares que aumentan los efectos de las masas supratentoriales: la patologia expansiva intracraneal alte­ ras las propiedades de autorregulacion del lecho vascular encef~­ lico, y esto condiciona un vasospasmo con isquemia ante la pre­ sencia de sangre, o una vasodilatacion en respuesta a la eleva­ cion de 002 secundaria al metabolismo alterado. 3. Aumento de la presion intracraneal que causa sintoma­ tologia al entorpecer la libre circulacion sanguinea o del LCR; esto solo ocurre en las situaciones m~s avanzadas. 4. Desplazamientos intracraneales en la patogenia del coma. El aumento de volumen de la masa supratentorial condiciona el desplazamiento obligado de estas estructuras, que necesaria­ mente tienden a salir por el unico orificio que hay,es decir, el agujero de la tienda del cerebelo, produciendose de este modo herniaciones de la masa encef~lica a traves del agujero de la tienda, ocasionando la compresi6n e isquemia del tronco cerebral y causando coma. Resumen de la fisiopatologta: Masa expansiva Cambios en la fisiolo ta arterial l (Aumento de volumenl ~ Desplazamiento de la masa cerebral Herniacion de la tienda del cerebelo lcompresi6n del tronco cerebral! + j oor1A I Se distinguen tres tipos de her'niaci6n: Hernia del cfngulo. Ocurre por desplazamiento de un hemisferio; esto hace que el c{ngulo se hernie por debajo de la hoz cerebral, lo que tiene el peligro de compresion con la consiguiente formaci6n de edema. Hernia central o transtentorial. Herniacion del dien­ c~falo o a trav~s del orificio de la tienda del cerebelo por desplazamiento hacia abajo de los hemisferios cerebrales y de los gangllos basales, que comprimen asS.. al dienc~falo y mesen­ c~falo rostrocaudalmente. Hernia del uncus o lateral. En masas expansivas la­ terales del lobule temporal, se desplaza el uncus que se her­ nia a trav~s del orificio de la tienda del cerebelo, comprimien­ do el III par ipsilateral y el mes~nc~falo directamente y con­ tra el reborde tentorial del lado opuesto. En resumen, los cambios patologicos en la mayor1a de los enc~falos con lesiones expansivas supratentoriales, consis­ ten en una ausencia de reactividad vasomotora y edema que se disemina a partir de la lesion, al principia radialmente y luego hacia abajo de manera progresiva y contunua. Aun cuando la hernia de la tienda y el desplazamiento hacia abajo danan finalmente el tallo encef~lico, ios cambios patologicos tienden a presentarse en un plazo ordenado rostrocaudalmente, asi como si una onda avasalladora inexorable fuese produciendo secciones seriadas. II. Lesiones infratentoriales gue provocan coma. 1. For destruccion del tallo encef~lico: proYocan coma todas las lesiones que invaden o destruyen la zona paramediana del tallo encefalico, la mas frecuente es la patolog{a vascular cerebral. 2. Por compresion del tallo encef~lico: a) por presion directa sobre el techo mesencef~lico, generalmente a nivel de la protuberancia (hemorragias cerebelosas), b) por hernia ha.ci'a arri­ ba del cerebelo y el mesenc~falo que comprimen las estructuras paramedianas contra el orificio de la tienda del cerebelo y c) por hernia hacia abajo de las amigdalas cerebelosas hacia el agujero occipital, que comprimen el bulbo contra el reborde oseo. 3. Las lesiones, generalmente vasculares, que no afec­ tan la zona paramediana del tronco cerebral no producen coma, aunque s1 una gran riqueza en sintomatolog{a neurologica focal. Habitualmente las lesiones destructivas de tronco cerebral van a dar origen a las par~lisis alternas (par craneal par~tico ip­ silateral y hemiplejia cruzada). Las lesiones compresivas tienen como normal la bilateralidad de los signos focales. ENCEFALOPATIA PANCREATICA: En el curso- de las pancreatitis agudas, son relativa­ mente frecuentes las alteraciones neuropsiquicas. En general, la presencia de encefalopatia se considera uno de los signos de gravedad en la evoluc"16n de estes enfermos.(25,101,121,204,?l~4) Aunque en muchos ~asos el alcoholismo, los trastornos hidroelectrol1ticos, la descompensacion diab~tica o simplemente la edad, pueden ser la causa de las manifestaciones neurologicas, a6n restan otros casos en que no se descubre ning~o de estos factores; para estos enfermos se reserva el nombre encefalopatia pancre!tica,. pero poco se conoce acerca de los mecanismos pato­ g~nicos de la misma. La primera nocion de cambios ps1quicos asociados a una pancreatitis es antigua. Se debe a Lovell, (223,224 ), quien hace mencion a ello en dos art1culos en 1923 y 1937, donde pre­ santa, sobre argumentos discutibles, la ansiedad como secundaria a disfuncion pancre!tica. Aporta, desgraciadamente sin detalles, un caso de agitacion extrema, que ser1a debido a pancreatitis. En 1929, Kunos Itsvan ( 20~, reporta un caso anatomo­ clinico de pancreatitis aguda, asociado a un sindrome psiquico y neurologico muy polimorfo. Edelman y Leider (102) en 1936, describen junto a una pancreatitis necrotica con c~lculos en col~doco, un cuadro simi­ lar a la encefal6pat1a de Wernicke. Ninguno de los autores anteriores relaciono la pancrea­ titis como causa del cuadro neurologico. La primera descripci6n exacta de la encefalopatia pan- creatica se establece por primera vez en 1941, gracias a los trabajos de Rothermich y Von Raam (297). Aportan 8 casos, 5 de ellos con estudio anatomopatologico. Apoyando.se en ellos, los ~utores han expuesto una semiolog1a coherente, y han sistema­ tizado el cuadro clinico, apuntando las bases anatomopatologi­ cas y planteado etiologia y patogenia de la encefalopatia pan­ creatica. Las manifestaciones clinicas de sus enfermos compren­ den, agitacion, con mayor o menor grado de confuston mental, alucina~iones auditivas y visuales, dolor al estiramiento mus­ cular, constante abolicion de los reflejos cutaneo-abdominales, Babinski inconstante y graspping tardio. En algfrn caso se registraron crisis comiciales. Estos autores llegaron al diagnostico de pancreatitis, ante un cuadro de dolor abdominal mas o menos intenso y tipico, pero con amilasemia superior a 750 U/ml. Los hallazgos anatomopatologicos, pueden resumirse co­ mo sigue: 3 enfermos con petequias difusas, uno de ellos con fo­ cos de desmielinizacion perivascular; en otros dos casos existian focos hemorragicos limitados. Estos autores observaron que la avitaminosis podria ser la causa mas importante de estas lesio­ nes. Trataron a sus enfermos con dosis elevadas de complejo vitaminico B. Vogel (367,368 ,369 ), en 1951, describe un caso de pancreatitis aguda con un florida cuadro neurops1quico. Postmor­ tem encontr6 extensas placas de desmielinizaci6n perivascular en ambos hemisferios cerebrales. El mismo autor apunta que reproduce lesiones muy similares en el animal de experimentaci6n, mediante la adminis­ traci6n de lipasa intraperitoneal. A pesar de que la sintomatolog1a de la encefalopat1a pancre~tica puede ser muy simflar a la del delirio de abstinen­ cia alcoh6lica, la mayor1a de los autores acepta sin reservas la existencia de-encefalopat1a difusa secundaria a pancreatitis en cualquiera de sus formas ( 14 , 19 , 23 , 31 , 68 , 70 , 83 , 84 ' 98 ,102 ' 118' 119' 115' 148' 152' 153' 193' 209' 229' 235' 236 ' 247 ' 248 ' 277 ' 322' 327 , 328). En la d~cada de los anos 60, aparecen numerosos tra­ bajos en orden a una major comprensibn y tipificaci6n de la in­ cidencia y tratamiento de esta entidad ( 23, 47 , 46 , 68 , 83 , 84,85 ,98 ,133 , 152, 153,209, 241, 322, 339, 344 ). Suelen describir un cuadro cl1nico con onirismo, disartria, sudores, inquietud de extremidades con o sin crisis comiciales. As1 para Schuster 022), en sus enfermos con pancreati­ tis , en cualquiera de sus formas, se presentan las alucinaciones con m~s frecuencia (54%) que la diabetes (30%), la insuficiencia funcional exocrina ( 34-1~) y las calcificaciones ( 1T6). Cl1nicos y cirujanos franceses se han esforzado en la busqueda de un tratamiento f~rmacologico. Ante la curacion sin secuelas, los autores afirman que las lesiones deben de ser m1nimas. Poilleux ( 27$, Gauthier (133) y Brion (147, 146) han comunicado experiencias favorables con el empleo de inhibidores enzim~ticos tipo Cy66 (Trasylol), lo que les llevo a valorar el papel de los enzimas pancre~ticos en la posible patogenia de la encefalopat1a. Posteriorrnente a estos estudios, descripciones aisla­ das como las de Bunao ( 49), Sharf (?27), Erskine (115) y Sto­ ver 044), nos dan a conocer situaciones m~s o menos peculiares sin que aporten ninguna luz nueva a la patogenia de esta entidad. En 1977, Johnson y Tong 093), a prop6sito de un caso de embolismo graso cerebral en el curse de una pancreatitis agu­ da, hacen una recoplicaci6n de los datos de la literatura y apuntan hacia una serie de vias patog~nicas de encefalopat1a en el curso de las pancreatitis. As1, valoran el embolismo graso del cerebro, la hipoxia, la hiperosmolaridad y el s1ndrome de coagulaci6n intravascular diseminada. (295,318,332,352). A.- Etiopatogenia: La variedad de teor1as etiopatogenicas, se debe al es­ caso conocimiento de la materia, siendo elaboradas estas, en funcion de unos hallazgos anatomoclinicos, en series muy cor­ tas, y que en ningiln caso ten1an el valor suficiente como para ser generalizadas. Nos encontramos con las siguientes teorias, seglin los distintos autores: Rothermich y Von Haam (297 ) , discuten el posible pa­ pel directo de los enzimas pancre~ticos, pero tambien se plantean la existencia de un mecanisme indirecto de avitaminosis secunda­ ria a la pancreatitis, atribuy~ndole a este ~ltimo mecanisme el papel prioritario en la produccion de encefalopat1a pancre~tica. - Vogel (366 , 367 , 36~ ) , apunta hacia el papel de la accion enzim~tica de la lipasa, al descubrir en el hombre las mismas lesiones que provoco de manera experimental en un animal de laboratorio. Al inyectar en el conejo intraperitonealmente tripsina y lipasa, demostro focos cerebrales de desmieliniza­ cion que eran similares a los obtenidos en el estudio anatomo­ patologico del cerebro de su paciente, con encefalopat1a pan­ cre~tica. - Bertrand y cols. ( 31 ) , sugieren, bas~ndose en los hallazgos anatomopatologicos, un mecanisme anoxico de produccion. Lo mismo sucede con Delarue y pol~ •. ( 83 ), que encuentran las mismas alteraciones anatomopatologicas, pero en diferente localizacion. - Poilleux (278), Gauthier (133) y Brion ( L~7 , L~6 ) , basaron su tratamiento valorando el papel de los enzimas pan­ cre!ticos en la posible patogenia de la encefalopat1a. En este sentido, determinaron amilasa en LOR, sin lograr resultados concluyentes. No obstante mantuvieron su teor1a en funci6n a respuestas aisladas por tratamientos inhibitorios de enzimas pancre!ticos (Cy66). - Bunao ( ~9), Sharf (327), Erskine (115) y Stover (3~~), aunque sin aportar datos nuevos sobre la patogenia de la encefalopat1a pancre!tica, exponen una serie de situaciones m~s o menos peculiares, en las que son de destacar la presencia de ascitis pancre!tica y pseudoquistes de p~ncreas. Erskine (115) realiza estudios similares· en nines. -En 1977, Johnson y Tong (193), basandose en un caso de embolismo graso cerebral en el curse de una pancreatitis aguda, hacen recopilaci6n de datos de la literatura,y plantean una serie de posibles v1as patog~nicas. Sostienen que la embelia grasa es un heche demostrado en el curse de las pancreatitis, aunque pudiera no ser demos­ trable, si transcurre un tiempo superior a 24 horas, y cuyo mecanisme de producci6n podrta ser uno de los siguientes: • Directamente por afectaci6n de la circulaci6n cerebral"T • de modo secundario a trav9s de la hipoxemia, cuando el embolismo graso es secundario y afecta al terri­ torio pulmonar, • o por puesta en marcha un cuadro de coagulopat1a de consume. - Hay tambi~n descritos cuadros de hiperosmolaridad secundarios a pancreatitis que podr1an ser causantes de las alteraciones neuronales. Las alteraciones hidroelectrol1ticas inherentes al curse de las pancreatitis agudas, podr1an por s1 mismas alterar la funci6n de la membrana celular. Cualquiera de estas dos ~ltimas situaciones, justifi­ car1a una lesi6n metab6lica cerebral,.capaz de remedar un cuadro cl1nico similar al descrito en la encefalopat1a pancreatica. Otros autores sostienen que la lipasa podr1a actuar por un mecanisme directo destruyendo la mielina, o mediante la liberacion de acidos grasos de cadenas media y corta, cuyo papel texico a nivel cerebral, ha sido ampliamente estudiado en el curso de la encefalopat1a hepatica. Por otro lado, la lipasa podr1a provocar, la liberacion de grasa neutra der peritoneo, y facilitar el embolismo cerebral, ocasionando las lesiones perivasculares.(118,139). B.- Anatomia Patologica: Con los datos de la literatura, no se puede plantear 272 ningun patron espec1fico lesional del sistema nervioso. Las descripciones aisladas detallan hallazgos varia­ pintos de diversa localizacion, aunque en general predominan las lesiones de localizacion perivascular, en el sentido de focos hemorr~gicos y de desmielinizacion. (78, 332). Tiene valor resaltar que las descripciones anatomopa­ tologicas, logicamente solo se refieren a casos muy graves en que se realize estudio necropsico, falleciendo los enfermos a causa de la pancreatitis y sus complicaciones generales, mas que en relacion con la presencia de encefalopat1a pancre~tica. En est~ sentido, las descripciones de los diversos autores, pueden resumirs~ como sigue: - Kunos Itsvan ~8 ), reporta un caso de pancreatitis aguda con estudio necr6psico, en el que se describen edema cerebral y necrosis grasa enfocos a nivel del pancreas. - Rothermich y Von Haam ( 29~, describieron 8 casas de encefalopat1a pancreatica, 5 de los cuales ten1an estudio anatomopatologico. Los hallazgos fueron importantes, y podr1an resumirse de la siguiente forma: 3 enfermos con petequias di­ fusas, uno de ellosn con focos de desmielinizacion perivascu­ lar; en los otros 2 casas, existian focos hemorragicos limi­ tados. - Vogel (?66 , 367 ,. 368 ) , en el estudio postmortem de un caso de encefalopatia pancreatica,. encontro necrosis pancrea­ tica severa, y hemorragias en tejido peripancreatico. En cerebro los hallazgos fueron desmielinizaci6n macular difusa en ambos hemisferios, con un maximo perivascular. Con Sudan, aparecen embolias grasas intravasculares. · -Bertrand y cols. (31 ), encuentran en estudios necr6p­ sicos placas de encefalomalacia con desmielinizaci6n, intensa reacci6n macrofagica y petequias dispersas en el pie de la pro­ tuberancia, en el archicerebelo y en los haces blancos adyacen­ tes. -·Delarue y cols. (83 ), describen hallazgos mas o me­ nos similares pero situando las alteraciones preferentemente a nivel de talamo y c6rtex. -Johnson y Tong (19~ encuentran un caso de embelisme grase cerebral en el curso de una pancreatitis aguda. Estes auteres sostienen que quiza el embelismo grase no ha sido demostrade en otres"cases de la literatura, debide al tiempo transcurride entre el inicie de las manifestacienes cl1nicas y el memento del estudio necropsico • • C.- Manifestaciones Clinicas: La primera descripcion mas o menos sistematizada del cuadro cl1nico, s.e debe a. Rothermich y Von Haam (297). Para estes autores, las manifestaciones cl1nicas comprenden mayor o menor grade de confusion mental con agitacion, o predominando la forma depresiva con p'rdida de conocimiento. Se acompa~an de un cortejo alucinatorio (alucinaciones auditivas y visuales), disartria, ansiedad, mirada perdida, breves intervalos lucidos, y en el plano neurologico inquietud en los cuatro miembros con dolor al estiramiento muscular, reflejos vivos, abolici6n constante de los reflejos cutaneo-abdominales, Babinski in­ constante y graspping tardio. En algun caso se registraron crisis comiciales. En la evolucion coexisten una serie de recafdas y de mejor1as. La mayor parte de los enfermos tiene cambios digesti­ vos paralelos, mas o menos antiguos y generalmente mal etique­ tados. Estes autores basan el diagnostico de pancreatitis en un cuadro de dolor abdominal mas 0 menos intense y t1pico, pero con amilasemia superior a 750 U/ml o por la observacion de las lesiones anatomicas. Anteriorme~te a esta descripcion ningun autor relacio­ no la pancreatitis como causa del s1ndrome neurologico. Kunes Itsvan ( 20$ aport6 un case anatomocl1nico subi­ to, con v~rtigos, cefalalgias, confusion agitada y crisis tonico­ clonicas. Lovell (22~, descibi5 un caso de agitaci6n extrema. Ambos casos aparecieron en el curso de una pancrea­ titis aguda. En el caso de Vogel (366 , 367 , 368 ) , presenta una pan­ creatitis aguda con un cuadro neuropsiquico muy florido. Tras una simpatectomia por hipertensi6n arterial, aparece p~rdida de conocimiento con arrefl~xia y falta de tono en la muscula­ turafacial_ y de extremidades. Se encontr6 necrosis pancrea­ tica y desmieliniza~i6n perivascular a nivel cerebral. En los anos 60, aparecen varios trabajos en este sen­ ti~o. Schuster (324 ) encuentra en sus enfermos mayor frecuencia de alucinaciones que de otras complicaciones en el curso de· las pancreatitis, como diabetes, insuficiencia funcional exocrina, o calcificaciones pancreaticas (53%, 30%, 34%, 17% respectiva­ mente). El sindrome neurologico, segfrn el criterio de la mayo­ ria de los autores, suele presentarse como un cuadro clinico bastante complejo y que generalmente no responde a ninguna sistematizacion de origen focal. Pueden observarse desde el principio del cuadro,· obrtubilacion, confusion, estupor y coma, siendo frecuente un estado de agitacion predominantemente noc­ turno. Las alucinaciones auditivas y visuales son un hecho relevante del cuadro clinico, apareciendo con mayor frecuencia las visuales, y siendo ambas de predominio nocturne. Han sido descritas asimismo crisis comiciales, toni­ cas o clonicas, que no se presentan en todos los e~ermos, asi como espasmos musculares difusos. En ocasiones aparecen signos focales de lateraliza­ cion, como afasia, hemiparesia y alteraciones pupilares. Son hallazgos ocasionales los movimientos coreoateto­ sicos, hemibalismo, y rigidez de descerebracion sostenidos du­ rante un periodo prolongado de tiempo. La presion del LCR suele ser normal. El trazado electroencefalogr~fico est~ alterado casi de modo constante, aunque de manera no especifica, mostrando habitualmente un ritmo m~s lento del patron de registro y ocasionalmente signos focales, congruentes con las manifestacio­ nes clinicas. D.- Pronostico y linea terapeutica: En general, no se ha establecido ninglin criteria que relacione la gravedad de la pancreatitis con la presencia o no de encefalopatia, y ~si mismo el pronostico de su curso in­ dependiente del cuadro general de la pancreatitis. En cuanto al trat~miento, se han ensayado diferentes pautas terape6.ticas, en funcion del mecanisme etiopatog~nico considerado por cada uno de los autores. As1 Rothermich y Von Haam (297), basandose en su teo­ ria de avitaminosis, como causa de la encefalopatia pancrea­ tica, trataron a sus enfermos con vitamina PP y complejo vitam1nico B, fundamentalmente con vitamina B1 , con lo que lograron cierta mejoria cl1nica. Los autores franceses ( 47, 46 ,133 ,278 ), basandose en teorias etiopatog~nicas enzimaticas, han comunicado experien­ cias favorables con el empleo de antitr1psicos tipo Cy66 (Trasylol). En general~ no ha existido una linea terapeutica uni­ forme, los resultados obtenidos carecen de paralelismo y, en el memento actual, no pueden obtenerse ~atos que inclinen en ~~a u otra forma el tipo de tratamiento. Es tudio prospect iva de Ia ENCEFALOPA TIA PANCREATIC A ·l 1 , CAPITULO XI. II Material y metodos ·: • A primeros de 1976, por indicacion del Prof. Gilsanz, comenzamos un estudio prospectivo sobre la pancreatitis aguda para estudiar la incidencia de los trastornos neuropsiqui~os relativamente frecuentes en el curso de las mismas, valorar su cuadro clinico, intentar obtener alg6n dato objetivo de diag­ nostico diferencial respecto a otros cuadros psico-neurologicos, y, por 6ltimo, esforzarnos en esclarecer los factores patoge­ nicos de dicho cuadro, la Encefalopatia Pancre~tica. El primer problema que nos planbEmos. fue conseguir un material de la mayor homogenidad posible, para lograrlo estable­ cimos unos criterios que nos permitieran seleccionar enfe~mos y valorar su gravedad de manera uniforme. Asi mismo, programamos una conducta terape6tica com6n para todos los pacientes, pero que pudiera adaptarse a las necesidades individuales de cada en­ fermo respetando algunas normas. Con dichas normas elaboramos un protocolo que se mantuvo vigente, con escasas variaciones, durante cinco aiios consecutivos; de esta manera pudimos estudiar personalmente 140 enfermos, 65 de los cuales padecian de pancrea­ titis aguda y, de estos 6ltimos, 22.presentaban encefalopatia pancre~tica. Los restantes enfermos constituyeron grupos de con­ trol para las determinaciones de laboratorio. Durante el segundo semestre de 1980, siguien~o la dirac­ cion del Prof. Gilsanz y merced a una beca de investigacion, estuvimos trabajando bajo la direccion del Prof. Mtiller-Wieland, en "Universitats Krankenhaus Eppendorf" de la Universidad de Hamburgo (Republica Federal de Alemania), con elfin de aplicar en nuestros casos y en los de dicho centro universitario m~todos ana11ticos que no se encontraban disponibles en nuestro pais. Esta estancia en Alemania nos permitio incrementar el n6mero de casos estudiados, as1 como completer con importantes datos analiticos nuestro estudio global. Inicialmente, basamos nuestro estudio en las altera­ ciones enzim~ticas que pudieran aparecer en el LCR de los enfer­ mos con cuadros abdominales de pancreatitis. Se eligio el estu­ dio de las alteraciones enzim~ticas ya que dos hechos son los m's llamativos en el curso de las pancreatitis agudas: las intensas y profundas alteraciones de la circulaci6n y los 11- quidos corporales y, por otro lado, el descarrilamiento enzim'­ tico. Las alteraciones circulatorias y de los 11quidos corpora­ les no son espec1ficas de las pancreatitis, lo que no suger1a que fuera la causa, a priori, de la encefalopat1a pancreatica primaria, y, adem,s, estas alteraciones pod1an someterse r'pida­ mente a estricto control en base a las terapeuticas actuales. Sin embargo, el descarrilamiento enzim~tico s1 es una peculiari­ dad de las pancreatitis agudas y, obviamente, su repercusion en el SNC de estos erifermos podia tener una demostracion en el LCR. Por estas rezones apuntadas planteamos nuestra tesis estudiando el LOR de todos los enfermos que ingresaran con pan­ creatitis agudas y cuadro compatible con encefalopat1a pancre'­ tica. Este planteamiento de la determinacion de enzimas en LCR, que en nuestro conocimiento no se hab1a realizado sistem~­ ticamente en estes enfermos en la literatura consultada, nos enfrentaba a los siguientes problemas, dimanados de lo in~dito del estudio: a) M~todo de determinacion enzim!tica de lipasa y amilasa en LCR, que estaban estandarizados; b) Valores normales de estes enzimas en el LCR, refiri~ndonos a sujetos sanos, pa­ cientes con pancreatitis aguda sin cuadro psic6tico y, clare est!, a los enfermos con encefalopat1a pancre!tica. Para resol­ ver estes problemas manteniendo la homogeneidad de las series de estudio, precisabamos seleccionar al azar enfermos con pan­ creatitis aguda sin encefalopat1a que nos sirvieran de testigos frente a los pacientes con encefalopat1a. Con esta idea seleccio­ namos con criterios uniform~s, que a continuaci6n se describir!n, todos los pacientes con pancreatitis agudas, separ~ndolos pos­ teriormente en dos grupos segUn se presentaran o no alteraciones neurops1quicas. Tambi6n seleccionamos un grupo numeroso de en­ fermos control, que no presentaron ningUn tipo de patolog1a ab­ dominal; en general, precisaron de punci6n lumbar por otras razones, habitualmente de accidentes cerebrovasculares, algunos cases de enfermos funcionales, previo permiso y asm!ticos. Pos­ teriormente, formamos un ultimo grupo de enfermos con cuadro de ..inicit> brusro· y psico"Qat1a, y al que,unica.mente, se ex:i.gieron dos cosas:ser_~nrecciones agudas en alcoholicos y con s!ndrome de abstinencia. A cont±nuaci6n exponemos los criterios diagnos­ ticos que han servido-para la seleccion de estes grupos de en­ !ermos. En el presente capitulo sblamente expondremos el m~­ todo seguido, pues las caracteristicas de los pacientes: edad, sexo, etiologia, etc, est!n recogidos en el capitulo de resul­ tados. 1.- Selecci6n de enfermos: criteria diagn6stico. La mayor parte de los casos incluidos en el estudio fueron seleccio­ nados entre los enfermos atendidos en el Servicio de Urgencia del Hospital Clinico, donde se recogen la mayoria de las urgen­ cias del sector suroeste de r~adrid y poblaciones limitrofes. Los restantes casos incluidos en el estudio proceden de los seleccionados entre los enfermos atendidos e~ el Hospital Universitario de Hamburgo. Los criterios empleados para diagnosticar la pancrea­ titis aguda y decidir suinclusi6n en nuestro programa se man­ tuvieron invariables a lo largo de los anos que dur6 el est~dio. B!sicamente el diagn6stico se hizo por la existencia de un cua­ dro tipico de dolor abdominal con una franca elevacion de la amilasemia, en ausencia de otro proceso que pudiera explicar ambas alteraciones. El 6nico sintoma que se considerb imprescin­ dible fue la existencia de dolor abdominal, sin precisar una localizacion, o irradiacibn determinadas, ni la existencia de otras alteraciones propias de la enfermedad y que ya fueron descritas en los capitulos precedentes. Naturalmente, se valora­ ron todas las caracter1sticas del dQlor abdominal y sintomas acompanantes a fin de precisar el diagnbstico diferencial con el resto de los procesos dolorosos abdominales. La determinaci6n de amilasa serica fue realizada en todos los casos por el Laboratorio de Urgencia del Centro Hos­ pitalario, empleando el metodo Wohlgemuth (valores normales basta 32 u. por 100 ml). Se consideraron casos muy probables de pancreatitis aguda aquellos que presentaban un valor super­ ior a las 500 unidades. En cambio los pacientes que presentaban un cuadro cl1nico t1pico, pero con elevaciones menores de 500 u.W. fueron s6lo considerados como sospechosos. Para decidir la inclusi6n de estos 6ltimos en el estudio exigimos que tuvieran elevaci6n de la amilasa urinaria (orina de una micci6n o en 2 horas) superior a 500 u.W. (valor normal del Laboratorio basta 64 u. por 100 ml). Por 6ltimo, antes de concluir el diagn6stico de pan­ creatitis aguda, se hizo el diagn6stico diferencial con otros procesos capaces de provocar dolor abdominal, v6mitos e hiper­ amilasemia. De forma especial nos esforzamos en excluir la existencia de apendicitis aguda, perforaci6n g~strica o intesti­ nal u obstrucci6n intestinal, in!arto mesenterico y administra­ ci6n de .. opiAceos. En la mayor1a de los casos la exclusi6n se pudo realizar por la exploraci6n cl1nica y la radiograf1a simple del t6rax y del abdomen, al descartar la presencia de neumoperitoneo, niveles hidroaereos m6ltiples con ruidos intesti­ nales de lucha o la existencia de un vientre en tabla. En algu- nos enfermos de dif1cil diagnostico diferencial se recurrio a t~cnicas auxiliares como paracent~sis con aguja, determinando amilasa en 11quido peritoneal as1 como la presencia de sangre o bilirrubina; en otras ocasiones el TAC y/o ECO abdominal y, excepcionalmente, la arteriograf1a mesent~rica fueron una ayuda valiosa para establecer el diagnostico definitive. Los casos de diagnostico dudoso, en que se descubrio la pancreatitis en el curso de una laparotomia exploradora, no fueron inclu1dos en el estudio. Por otra parte, tampoco se in­ cluyeron enfermos con pancreatitis aguda producida por trauma­ tismo abdominal o secundaria a intervencion quir6rgica; La razon de no incluir este tipo de pancreatitis fue conseguir una mayor homogenidad de la serie, pues los cases postraum~­ ticos o postquir6rgicos suelen ser extraordinariamente graves. Al igual que los criterios para el diagnostico de pan­ creatitis aguda, los empleados para el diagnostico de encefalo­ pat1a pancre~tica, se mantuvieron constante~ a lo largo del estudio. Se consideraron las manifestaciones psiquicas de manera especial. De esta forma, se incluyeron todos los enfermos con alteracion del estado de conciencia, en los que la exploracion cl1nica no demostro rigidez de nuca ni alteraciones en la celu­ laridad del 11quido cefalorraquideo. Las alucinaciones visuales o auditivas fueron consideradas aisladas o en compan1a de otras manifestaciones suficiente motive de seleccion. Mayor dificul­ tad tuvo objetivar el valor de agitacion psicomotriz, muy fre- cuente en estos casos; en esta situaci6n, se seleccionaron los enfermos si ten1an alguna otra manifestaci6n psiquica o neurol6- gica acompanante. La agitaci6n aislada, s6lo motivo la inclu­ si6n, cuando, por intensa, precis6 de la intervenci6n m~dica inmediata para su control. Se incluyeron as1 mismo todos los enfermos que presentaron signos de focalidad neurol6gica, cri­ sis epil~pticas o movimientos anormales, que no pudieran explicarse por otra causa. L6gicamente, s6lo se valoraron las manifestaciones anteriormente descritas cuando se prnsentaron en el curso de la pancreatitis aguda. Por otra parte, se puso especial cuidado· en la ex­ clusi6n de enfermos, cuyos s1ntomas y signos pudieran tener al­ guna explicaci6n ajena a la existencia de pancreatitis. Con este espiritu se excluyeron todos los enfermos con antecedentes de psicopatias previas, independientemente de su intensidad y curso, los pacientes mayores de 70 anos de edad, considerando que la presencia de arteriosclerosis junto con el cuadro de pancreatitis aguda podria condicionar alteraciones del comporta­ miento o s1ntomas neurol6gicos francos y en quienes su origen en la pancreatitis aguda s6lo ser1a barto discutible. Tambien se excluyeron los enfermos en que se presentaron transtornos hidroelectrol1ticos especialmente graves y cuyo control no fuera posible durante las primeras doce horas de tratamiento. Se excluyeron tambien todas las pancreatitis agudas en las que el alcoholismo era el factor patogenico evidente. Sin embargo, este criterio que se mantuvo en todos los enfermos seleccionados del Hospital Cl1nico de Madrid, no se siguio en la seleccion de enfermos en el Hospital Universitario de Hamburgo; la razon de este cambio se bas& en que en esta fase final del estudio conta­ bamos con nuevos datos obje~ivos de diagnostico de encefalopat1a pancre!tica. Su aplicacion nos permitio diferenciar el delirium tremens secundario a la abstinencia alcoholics de la genuina encefalopat1a pancre!tica. Con estos criterios seleccionamos 43 enfermos de pan­ creatitis aguda, y que aceptaron la realizacion de puncion lum­ bar que no fueron todos los enfermos de pancreatitis aguda aten­ didos en nuestros centros,p~ro constituyeron un grupo suficiente­ mente numeroso para utilizarle como muestra comparative con el otro grupo de enfermos con pancreatitis aguda y que cumpl1an nuestros criterios diagnosticos de encefalopat1a pancre!tica. As1 conseguimos reunir 22 pacientes con encefalopat1a pancrea­ tica; este grupo represents la totalidad de enfermos con ence­ falopat1a pancre~tica estudiados durante estos anos en ambos Hospitales. Ademas de estos dos grupos de pacientes afectados de pancreatitis aguda, seleccionamos otro grupo de enfermos sin patolog1a abdominal ni transtorn0s ps1quicos y que fueron in­ clu1dos como grupo control. De esta manera se estudiaron 63 pa­ cientes. Finalmente, formamos un grupo miscel~neo compuesto por pacientes con grave patologia abdominal, confirmada quir6r­ gicamente y que durante el preoperatorio desarrollaron alg6n tipo de alteraciones neurol6gicas; en un caso la confirmacion de la patologia abdominal se obtuvo en la necropsia. "'T"odos·-. estos enfermos eran alcoh6licos y el cuadro neuropsiquico era compatible con delirium tremens. 2.- Sistem!tica seguida con los ex!menes clinicos y exploraciones complementarias. Adem!s de la exploracion general del paciente, se mantuvieron escrupulosamente la recogida de constantes biologicas: pulso, tensi6n art.erial y temperatura cuatro veces al d1a; recogida diaria de orina y del liquido obtenido por aspiraci6n g!strica. Se explor6 diariamente a cada paciente, valorando la marcha del cuadro abdominal y el curso de las manifestaciones psiconeurol6gicas en los enfermos con encefalopat1a. El protocolo seguido para la realizaci6n de determina­ ciones complementarias, tanto anal1ticas como radiologicas ha sido el siguiente: A) Los d1as ~ 0 y 2° del ingreso se han estudiado sistem,ticamente: - Hematocrito, leucocitos, hemograma. - Urea, glucemia, calcio, amilasa s~rica, sodio, potasio, elora y bicarbonate. Amilasuria en orina de dos horas (una micci6n). - Radiograf1as de t6rax y abdomen en pie, supino y dec6bito lateral izquierdo con rayo horizontal. - Gasometr1a arterial. - Electrocardiograma (ECG). B) Se completa el estudio durante los d1as siguien­ tes de hospitalizaci6n: - Lipasa s~rica, SMA-12, proteinograma y sistemhtico de orina. - Estudio de coagulaci6n. Aclaramiento de creatinina/ aclaramiento de ami­ lasa. C) Durante los dias de tratamiento se han realizado los siguientes controles: - dia 3°: hematocrito, hemograma, ures, glucosa, cal­ cio, sodio, potasio, cloro, bicarbonate y amilasa s~rica. - d1a 6°: sistemAtico de sangre, SMA-12, amilasa, li­ pasa, ionograma, sistemhtico de orina, gaso­ metr1a arterial, electrocardiograma, radio­ graf1as de t6rax y abdomen igual que al in­ greso. - d1as 6° al 12°: Ecograf1a abdominal, gastroduodenal y TAC. - d1a 1~0 : se repite el control del d1a 6° y adem~s, estudio de coagulaci6n, fo~fol1pidos~ tri­ glic~ridos y ~cidos grasos libres. - d1a 90°: Revisi6n general y controles finales. 3.- Exploraciones especiales. Denominamos especiales_ a las exploraciones que a continuaci6n vamos detallar, ya que no son habituales en el curso de las pancreatitis y, sin embar­ go, constituyen la etapa primordial de nuestro estudio. En todos los enfermos afectos de encefalopat1a y pan­ creatitis aguda se les realiz6 Una punci6n lumbar en las primeras 2~ h. en que se realiz6 el diagn6stico de las manifestaciones neurops1quicas. Las determinaciones realizadas en el L.C.R. incluyeron un estudio sistem~tico del mismo, (proteinas, c~lu­ las, glucosa, xantocrom1a, Pandy,etc), y, por otra parte, se realiz6 la determinaci6n de lipasa en todos los casos. Inicial­ mente realizamos tambi6n la determinaci6n de amilasa, pero en estos pacientes y en el resto de los grupos los valores fueron indetectables, como Brion ya hab1a descrito (~6 ). Por este motivo esta determinaci6n no se realiz6 en las dos terceras partes de los casos y, por tanto, no se incluye en el presente estudio. Se realiz6 as1 mismo punci6n lumbar en los enfermos afectados de pancreatitis aguda y sin encefalopat1a, que hab1an sido previamente seleccionados, el ~0 d1a del curso de su en- fermedad. En estos pacientes se realizaron las misrnas determina­ ciones que en el grupo anterior. La punci6n lumbar y el estudio del L.C.R. fue practi­ cada en todos los pacientes que formaron el grupo control. Las determinaciones fueron las mismas que en los otros dos grupos. La composici6n de este grupo estA detallada en el capitulo de resultados y la punci6n se practice con el consentimiento de los enfermos. Se repitio la puncion lumbar al ~0° d1a. El estudio del L.C.R., con el protocolo ya expuesto, tambien se hizo en todos los casos del grupo miscel~neo. Las determinaciones de lipasa en L.C.R. fueron lleva­ das a cabo en la totalidad de los enfermos, como acabamos rle exponer. Sin embargo, solo en los enfermos seleccionados en el Hospital Universitario de Hamburgo pudimos practicar la valera­ cion de isolipasa pancreatica. La determinaci6n de lipasa se basa, como detallaremos mAs tarde, en la valoracion de la activi­ dad biologica de la lipasa contenida en la muestra a estudiar. Esta actividad se debe a la suma de las actividades de isolipasas tisulares, sangu1neas y, por supuesto a la isolipasa pancreatica. Nuestra estancia en Harnburgo tuvo como objeto la determinacion de isolipasa tanto en sangre como en LCR en los enfermos con pan­ creatitis aguda, con y sin encefalopatia. As1 realizamos determinaciones isoenzimaticas en 12 casos de encefalopat1a pancreatica, en 18 de pancreatitis aguda sin encefalopat1a y en 25 enfermos del grupo control. Todos los enfermos incluidos en este grupo "alem~n" fueron seleccionados y seguidos con el mismo protocolo que los pacientes "espaiioles". En el grupo de enfermos con encefalopat1a pancrehtica se obtuvo un registro electroencefalogr~ico el mismo dia de realizar la puncion lumbar. Dicho registro se repitio al cese ~e las manifestaciones neuropsiquicas o a la semana de su comien­ zo. Con un segundo trazado electroencefalogr,fico interpretado como normal, se repitio la puncion lumbar y estudio enzim~tico del L.C.R. En los casos de dif1cil diagnostico neurologico se completo el estudio con TAC-cerebral. 4.- Valoracion de la gravedad. Se realizo en todos los casos en el momento del ingreso. Se ha estimado cuantitativamente la gravedad del cua­ dro general de las pancreatitis en el momento del diagnostico de la encefalopat1a y la realizacion de la primera puncion lum- bar. Estos criterios se basan en conceder mayor puntuacion (10 puntos) a las complicaciones que con mayor frecuencia han sido causa de ~xitus en las series de pancreatitis estudiadas en nuestro Servicio, segUn los datos de la literatura y nuestra propia experiencia. Hemos distribuido el resto, hasta un total de 12 par~metros que clasifican·a nuestros enfermos en leves, moderados o graves, en una proporci5n muy similar a la de los ·autores consultados. (269) • Los enfermos considerados como leves, han recibido una puntuaci6n entre 0 y 3 en la escala de gravedad • • Los enfermos considerados como moderados, han reci- bido la puntuaci6n entre 4 y 10 en la escala de gravedad • • Los enfermos considerados como graves, han recibi- do la puntuaci6n superior a 10 en la escala de gravedad. Los criterios seleccionados fueron los siguientes: Leucocitosis: )15.000 • )25.000 • Glucemia: ") 200-400 mg%. )400 mg%. - Hematocrito: descanso 5-8 • • descanso ) 8 • • - Bicarbonate: ~ 20 mEq/1 •• { 10 mEq/1 • . . . . • . . . . . . . 1 pun to . 2 puntos . 1 pun to . 3 puntos . 1 pun to . 3 puntos . 1 pun to . 3 puntos - Cianosis: . . . . . 2 puntos - Equ1.mosis: • 9 puntos - Alteraciones pleuro-pulmonares . . 3 puntos - Shock . . . . . . . . . .10 puntos - Ileo duodenal, intolerancia oral mayor de 7 d1as • • • • • • • 7 puntos - Masa pancre~tica inflamatoria ••• 10 puntos - Calcemia: ~7 mg~ •••••••••••• 3 puntos - Potasemia: <3 mEq/1 1 punto 5.- Tratamiento empleado. Tras realizar las pruebas y exploraciones anteriormente mencionadas y valorar la gravedad de la enfermedad, todos los pacientes fueron sometidos al mis­ mo r~gimen terap~utico: 1°). Aspiracion g~strica: · Se practic5 el sondaje del est5mago a trav~s de un orificio nasal mediante una sonda blanda. que fu~ conectada a un aspirador autom,tico intermitente. La aspiracion se mantuvo durante cuatro d!as como m1nimo, prolong~ndose en algunos casos basta restablecerse el tr!nsito intestinal. 2°). Fluidoterapia: A todos los enfermos se les administr5 por via intra- venosa soluciones salinas y glucosadas durante 96 horas, como ·m1nimo, tiempo que se prolongo en aquellos pacientes que no toleraban la ingestibn de.l1quidos despu~s de ese periodo. El vol6men de 11quido infundido diariamente vari6 segun las necesi­ dades de cada paciente, administrando la cantidad necesaria para mantener una tensibn arterial y un flujo urinario adecuados. Para ell:o seprescribieron un m1nimo de 1.000 ml de solucibn sa­ lina fisiolbgica y 2.000 ml de glucosa al 10% (800 calorias), cantidades que fueron incrementadas diariamente con un volumen de solucibn salina igual a la cuant1a del 11quido obtenido por aspiracibn g~strica, mas la diferencia entre la diuresis del paciente y la diuresis bptima de 1.200 ml: Vol. de SSF = 1.000 ml + Vol. aspirado gastrico + (1.200 ml -diuresis). 3°). Antibibticos: Solo se administraron antibibticos a aquellos pacien­ tes que presentaron en alg!m inomento signos de infeccion, tales como fiebre elevada y leucocitosis persistente. En estos casos se comenz6 con Arnpicilina parenteral, 1g. cada 6 horas, modifi­ cando la prescripcion seglin los resultados del estudio bacterio­ lbgico cuando fue posible. 4°). Calcio: Sblamente cuando la cifra de calcio serico fue in­ ferior a 8 mg/100 ml se anadib el tratamiento Gluconato Calcico al 10%, por v1a intravenosa, en dosis diaria de 3 a 6 gramos, hasta conseguir normalizar la calcemia. 5°). Potasio: Se anadi6 al liquido de perfusi6n Cloruro Pot~sico 2M, en dosis de 40-80 mEq diarios, cuando el potasio s~rico descen­ di6 por debajo de 3.5 mEq/1. 6°). Insulina: A los sujetos que presentaron cifras de glucemia superiores a los 200mg/100ml, se lea anadi6 Insulina crista­ lina al goteo, en dosis de 1u. de Insulina por cada 5g de glu­ cosa administrada. Este tratamiento que acabamos de describir fu~ comUn a todos los enfermos incluidos en el estudio, se mantuvo como m1nimo durante 96 horas seguidas, prolongandolo cuando fu~ pre­ ciao basta que el paciente esttivo ~n condiciones de alimentarse · por via oral. Adem's del tratamiento com6n a todos los enfermos la mayor1a de los enfermos recibieron 1.200 mg de cimetidina i.v. durante las 96 primeras horae y los restantes glucag6n durante igual periodo de tiempo. El equipo m~ico encargado de la asistencia de estos enfermos realiz6 las adaptaciones del tratamiento necesarias para mantener en cada caso las funciones circulatoria , respira­ toria y excretora en]a major situaci6n posible, as1 como la correccion precoz de cualquier desequilibrio hidroelectrolitico, segfrn las instrucciones del protocolo terapeutico. 6.- T~cnicas de Laboratorio. A) Determinacion de lipasa. La determinacion de lipasa en todos nuestros casos se ha realizado personalmente en el lab9ratorio de nuestra C!tedra de Patolog1a M~dica I, y en el Hospital Universitario de Hamburgo. Fundamento.- La enzima lipasa cataliza la descompo­ sici6n de las grasas. La reacci6n catalizada por la lipasa se desarrolla en la interfase entre suero acuoso y aceite de oliva como sustrato. Para que esta interfase sea lo m~s grande posible, se emplea como portador del sustrato de aceite de oliva, un material inerte, no alterando ,la pelicula molecular de aceite la capacidad de absorcion frente al suero. Mediante la adicion de un tampon, se mantiene un pa 6ptimo de 8.0. Los ~cidos gra­ sos liberados del sustrato se determinan como sales cupricas solubles en cloroformo. Las condiciones de reacci6n especialmen­ te favorables, reducen el tiempo de incubaci6n a 20 min. El resultado se calcula mediante un fot6metro de medici6n absoluta. Aparatos.- Espectrofot6metro marca Hitachi. Mod. 181. Fuente de luz con filtr6metro de 420 a 460 nm (filtro de Hg o IL 436 nm). Centrifuga marca M.S.E. Mod. Superminor. Tubos de centrifugaci6n con tapones esmerilados o de corcho no atacables por el cloroformo. Trompa de agua. Bano mar1a marca Unitronic Reactivos y accesorios.- Sustrato y tampon (aceite de oliva 50% en peso; colato s6dico 1.2% en peso; Na2HP04 3.5% en peso;KH2P04 0.35~ en peso sobre portador de material inerte. Soluci6n de nitrato de cobra -Cu(N03) 2• 3H20 130mM, Trietanola­ mina 500 mM, ClNa 170mM-. Patr6n de 'cido palm1tico, equivalen­ te a 25 mU de lipasa. Alcohol but1rico secundario. Reactivo de tiocarbamato. Mfttodo de H.O. Bang ( 16 ) .- Sustrato • • • • Agua bidestilada Suero valor en blanco del suero "' 0.2 problema 0.2 Mezclar e incubar durante 20 min. exactos a 37°0 en Bano-Maria y anadir luego uno tras otro cloroformo y nitrato de cobre. Cloroformo Nitrato de cobre • ·- Suero valor en blanco del suero 4.0 1.0 0.2 problema 4.0 1.0 • Los tubos de centr1fuga se- tapan con tapones de vidrio esmeri­ lado o de pl~stico (no deben emplearse tapones de goma o cor­ cho que son atacados por el cloroformo). A continuacion se agita intensamente durante 5 min. y se centrifuga durante otros 5 min. El sobrenadante acuoso de color verde-azulado se aspira con cuidado mediante un tubo de vidrio de 3 mm de di~­ metro interior (pipeta Pasteur), acoplado a una trompa de agua. Del residua cloroformico se emplea: Fase cloroformica • • • . • Solucion de tiocarbamato valor en blanco del suero 1.0 1.5 problema 1.0 1.5 Mezclar bien y medir a 436 nm (Hg 436), frente a a.gua bidesti­ lada. C~lculo.- (Extincion problema - extincion suero en blanco) x 250 = unidades internacionales de Lipasa. La unidad"de lipasa en aquella cantidad de lipasa por ml. que a pH 8.0 y a 37°C libera un micromol de acidos grasos libres por minuto. Se ha realizado un control de precision de la tee- nica empleada, determinando la cifra de lipasa en LCR y sue­ ro con intervalos de 4 d1as en el mismo enferrno y a partir de la misma muestra (conserv~da a -40°0) y calculando las cur­ vas de fiabilidad del m~todo. La consideramos fiable con una p (0.001. B). Determinaci6n de isolipasa pancre!tica. Esta determinaci6n de isolip~sa pancre!tica se ha realizado integra­ mente por el personal del Laboratorio de Bioqu1mica enzim,tica de la Universidad de Hamburgo, dirigido por el Prof. Thiele. Se basa en la determinaci6n del poder de liberaci6n de !cicos grasos a partir de una muestra de sustrato (aceite de oliva) enfrentado a la muestra a estudiar. Se ba utilizado en nuestros casos el poder de actividad total de lipasa de la muestra determinado seg6n la t~cnica de Bang anteriormente des­ crita. La pr·esencia de lipasa en la muestra mediante la t~cnica de Figarella (122), electroforesis en gel de policriamida en una columna de Sephadex G 100, que tambi~n pone de manifiesto la presencia de colipasa en la muestra. La cantidad de activi­ dad de lipasa de la muestra debida a isolipasa pancre~tica se calcula inhibiendo la reacci6n de la lipasa sobre el sustrato mediante la adici6n de !cidos biliares a la muestra que lavan la colipasa presente en la muestra e inhiben la adsorci6n de la lipasa pancre~tica.hidr6foba sobre la pel1cula de sustrato. Mediante la repetici6n de la T~cnica de Bang para la deterrnina­ ci6n biol6gica de la actividad de la lipasa de la muestra ob­ tenemos un nuevo valor que se debe a la actividad de otras iso­ lipasas diferentes de la pancre!tica. Los resultados se expre- san en tanto por ciento de. la actividad total de la muestra. En todos los casos en que se ha realizado la t~cnica en LCR se ha demostrado la ausencia de lipasa pancre~tica y colipasa en las columnas de Sephadex G 100, considerando nula la presencia de lipasa pancre~tica en dicho liquor. La determinaciones en sangre se expresan en% de las.unidades del valor total deli­ pasa del suero, como correspondientes a la actividad de iso­ lipasa pancre~tica. No describimos en detalle el material empleado en la determinaci6n de isolipasa pancre~tica as1 como los pasos se­ guidos, pues la t~cnica no la hemos desarrollado ni utilizado personalmente, sino que nos hemos coordinado en su determina­ ci6n con el personal del laboratorio del Prof.Thiele. 7.- An~lisis de los resultados. Los datos concernien­ tes a los enfermos estudiados fueron agrupados en cuatro series: (A) enfermos con pancreatitis aguda y sin alteraciones neuro­ psiquicas; (B) enfermos con pancreatitis aguda y encefalopatia pancreAtica: (C) enfermos del grupo control; y (D) enfermos del grupo miscel~neo, seglin los criterios de selecci6n ya cementa­ des. Se calcul6 la media (X), desviaci6n tipica de la media (SD) y error tipico de la media (SEM) de los par~~etros cuantitati­ vos aparecidos en cada grupo. Posteriormente se realiz6 la comparaci6n estadistica de ambos grupos de enfermos con pancreatitis aguda (A y B), bajo la hip~tesis nula (Ho)., es decir, suponiendo que ambos gru­ pos de enfermos eran iguales por pertenecer a una misma pobla­ ci6n estad1stica. Se rechaz6 la hip6tesis nula al nivel de significaci6n 0.05, lo que supone considerar que la diferencia entre ambos grupos es estad1sticamente significativa cuando p (. 0.05 y altamente significativa cuando p~0.01. Previamente al estudio se eligi6 el ensayo estadistico unimodal, o de una cola, para apreciar diferencias pequenas entre los grupos~ Las comparaciones se nealizaron mediante el empleo de los siguientes criterios estad1sticos: -t de Student, para las medias de los parametros cuantitativos (edad, calcemia, lipasemia, lipasorraquia, etc.). - Chi-Cuadrado (X2), para apreciar la diferencia en­ tre los datos cualitativos (complicaciones, mortalidad, shock etc.); con la correcci6n de Yates. -r de Pearson, de regresi6n lineal, para calcul~ la relaci6n entre los valores de lipasa, en un mismo enfermo, en suero y LCR. El estudio estad1stico fue 1ntegramente por el autor de esta tesis, mediante el empleo de una calculadora Toshiba BC-8111B. Los m~todos-fueron realizados seg6n f6rmulas y m~todos que figuran en los siguientes manuales: Lamotte, M.~ Estad1stica Biol6gica, principios funds­ mentales. Toray Masson S.A. Barcelona. 1965 Spiegel, M.R.: Teor1a y problemas de estadistica. Libros McGraw-Hill de Mexico S.A. Mexico. 1970 Snedecor, G.W.y Cochran, W.C.: Metodos estadisticos. Compan1a Editorial Continental S.A. Mexico. 1971 Rodriguez Femenia, P.: Estad1stica para medicos. Ministerio de Trabajo. I.N.P. Madrid. 1975 CAPITULO XII, "Resultadas ". El programa descrito en el capitulo anterior se man­ tuvo vigente desde febrero de 1976 hasta marzo de 1981. Duran­ te estos cinco anos pudimos estudiar directamente, tras ex­ cluir los casos dudosos, sesenta y cinco enfermos de pancrea­ titis aguda. De estos enfermos veintidos presentaron ence­ falopat1a pancre~tica. Los otros cuarenta y tres enfermos de pancreatitis sin alteraciones neurops1quicas fueron utiliza­ dos como grupo testigo de las caracter1sticas cl1nicas de la pancreatitis frente al grupo anterior. En las tablas 1 y 2 figuran las iniciales del nombre de cada paciente junto al n6mero de orden del protocolo, asignando la letra A para el grupo de enfermos con pancreatitis sin encefalopat1a, y la letra B para los pacientes con pancreatitis y con encefalo­ pat1a pancre~tica. A los otros grupos de enfermos seleccionados se les ha asignado la clave C para los sesenta y tres pacientes del grupo control y la letra D para los componentes del grupo miscel~neo. De esta forma, mediante la asignacion de letras de clave de grupo y n6mero de protocolo dentro de cada grupo se identifican los ciento cuarenta enfermos estudiados en estes anos. A continuacion presentamos los resultados en forma de tablas, con las claves descritas previamente, que permite la identificaci6n de cada caso en particular. Estos resultados se detallan en dos grandes apartados, por una parte los relatives a las caracter1sticas generales de la pancreatitis agud.a en los grupos A y B; y por otro lado, los datos relatives a las deter­ minaciones enzim~ticas (lipasa e isolipasa pancrehticas) en suero y en liquido cefalorraqu1deo en las cuatro serien A, B, C y D. I.- PRIMERA PARTE: CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS PANCREATITIS. A.- Etiolog1a y rasgos cl1nicos. Las tablas 1 y 2 contienen la edad y sexo de cada en­ fermo, y en la tabla 3 se recogen los indices de centralizaci6n y despersi6n de estos datos. La media de edad en la serie "A" es de 49.90 aiios y la media de la serie "B" es de 51.86 aiios. Los hombres de la serie "A" presentaron una media de edad de 49.30 aiios y los de la "B" de 47.85 aiios. Las mujeres de 5().60 y 53.73 anos en las respectivas series. En cuanto al sexo hubo 23 frente a 7 varones y 20 frente a 15 hembras respectivamente en cada serie (Fig. 1 y 2). En las tablas 4 y 5 se presentan los factores etio- 16gicos de cada pancreatitis: antecedentes de episodios de dolor abdominal, intervenciones quir&rgicas sobre el aparato digestive, alcoholismo, enfermedades asociadas que pudieran relacionarse con la pancreatitis o bien dificultar su diag- n6stico. Finalmente se expresa el diagn6stico etiol6gico que nos pareci6 mas probable para cada caso, tras analizar cuida­ dosamente los datos y exploraciones efectuadas al paciente. En la tabla 6 figura un resumen de estos datos relative a cada serie y al total de enfermos estudiados (Fig. 3). En las tablas 7 a 11 est~n recogidos los rasgos fundamentales del cuadro cl1nico presentado por cada enfermo al ser inclu1do en el estudio. As1, en las tablas 7 y 8 figura la localizacibn inicial del dolor y su zona de irradiaci6n, sena­ l~dose adem~s si el dolor se acompanaba de· n~useas o v6mitos y la intensidad de los mismos. Los datos referentes a la irra­ diaci6n se .han expresado en relacibn al lugar m~s frecuente, por ejemplo un enfermo con irradiacion a hipocondrio derecho y ocasionalmente a fosa il1aca derecha se ha consignado como irradiaci6n a hipocondrio derecho. La cuantia de los vbmitos se valor6 seg6n la frecuencia y volumen, siguiendo para ello los datos que facilit6 cada paciente. Las tablas 9 y 10 con­ tienen los datos relatives a la exploracion de cada enfermo. El resultado de la palpacibn abdominal fue calificado de "blan­ do" o "defensa" segun la resistencia observada, consider~ndose como "empastado" aquellos casos en que se apreciaba una resis­ tencia difusa a la palpaci6n sin llegar a lB. defensa abdominal (Fig. ~). En estas tablas tambien se recogen algunos datos respecto a la existencia de algunas alteraciones cutaneas de interes diagnostico o pronostico: cianosis central y equimosis de la pared abdominal ( signos de Cullen o Grey-Turner). Finalmente, en las tablas 6 y 11 est~ resumida la incidencia de los diversos factores etiologicos y rasgos cl1ni­ cos de cada grupo y en el conjunto total de los enfermos estudiados. LEYEtiDA DE LOS SIGNOS :8STADISTICOS N Numero de casos X r1edia aritm~tica V Varianza SD Desviacion tipica de la media SH1 Significacion estadistica de la media CV Coeficiente de varianza t Test de Student x2 Test del chi-cuadrado p Probabilidad de hipotesis nula 310 Tabla 1.- DESCRIPCION DE LAS SERIES ("RANDOHIZACION"). Serie A: Enfermos con pancreatitis aguda sin encefalopat1a. Clave y n° protocolo Iniciales Ed ad Sexo A.01 LHH 4-3 H A.02 FGB 58 v A.03 JGA 4-9 H A.04- MLH 59 H A.05 EPR 37 H A.06 ALP 67 v A.07 RMC 24- v A.08 mE 54- v A.09 MSF 69 H A.10 ALG 51 H A.11. JGS 40 H A.12 JMT 67 v A.13 TBB 61 v A.14- ACL 64- H A.15 PGA 4-1 v A.16 JCM 21 v A.17 CBR 29 H A.18 CPM 68 H A.19 ERA 4-5 v A.20 VAP 47 H A.21 MSS 59 v A.22 .n.,c 36 H A.23 ABA 67 v A.24- PSS 64- v A.25 FVR 69 v A.26 MS 4-4- v A.27 GL 56 v A.28 JG 4-7 H A.29 EL 32 v A.30 K\'1 61 H A.31 WH 56 H A.32 MM 4-9 v A.33 WL 38 v A.34- SK 65 H A.35 KM 54 H" A.36 AK 22 v A.37 ST 29 H A.38 TN 4-7 H A.39 ES 50 v A.40 SM 67 v A.4-1 RT 59 H A.4-2 FK 36 v A.ll.3 A\'1 4-4- v ==========================:=~============================== ;.. Tabla 2.- DESCRIPCION DE LAS SERIES ("RANOOMIZAOION"). Serie B: Enfermos con pancreatitis aguda y con ENCEFAT.JOPA­ TIA PANCREATICA. Clave y n° protocolo Iniciales Ed ad Sexo B.01 ABG 67 H B.02 EBR 36 H ·B.03 FGE 69 . v B.04 H1C 68 H B.05 Iffi 48 H B.06 EGB 29 H B.07 CFC 60 H B.08 DRM 50 H B.09 Ct1A 61 H B.10 FNR 64 H B.11 DK 43 v B.12 G\ol 56 H B.13 A.K 62 v B.14 SG 26 v B.15 KA 47 H B.16 AW 59 H B.17 VA 64- H B.18 DL 39 H B.19 EP 57 v B.20 LS 51 H B.21 MW 30 v B.22 TW 55 H Tabla 3.- RESUMEN DE LA DESCRIPCION GENERAL DE LAS SERIES Serie A Serie B Comparacion Significacion Ed ad ambos sexos en anos: t=0.5637 P>o.soo N 43 22 j 49.88 51.86 v 191.43 173.45 SD 13.83 13.17 SH-1 2.11 2.80 cv 27.73 25.39 Ed ad varones en aiios: t=0.1919 p)o.soo N 20 6 - X 50-50 47.83 v 125.3.1 310.16 SD 11.19 17.61 SH-1 2.50 7.19 cv 22.16 36.82 Ed ad hem bras en anos: t=0.7557 p) 0.400 N 23 16 x 29.34 53.37 v 234.78 130.51 SD 15.32 11.42 SEM 3.19 2.85 cv 31.05 21.40 •============================================================= Tabla 4-.- FACTORES ETIOI.OGICOS - SE.rtiE "A". Clave Antecedentes Snfer. asociada Diag0 • probable A.01 Calicos biliares PA biliar A.02 Artrosis general PA idiopatica A.03 Calicos biliares PA biliar A.O'+ Calicos biliares PA biliar A.05 Epigastralgia PA idiopatica A.06 Alcoholismo Ulcus p~ptico PA alcohalica A.07 Alcoholismo PA alcohalica A.08 Calicos biliares PA biliar A.09 Calicos biliares Diabetes mellitus PA biliar A.10 Artrosis vertebral PA idiopatica A.11 Epigastralgia PA idiopatica A.12 Alcoholismo PA alcohalica A.13 Cardiopat1a PA idiopatica A.1'+ Calicos biliares PA biliar A.15 Calicos biliares PA biliar A.16 PA idiopatica A.17 PA idiopatica A.18 Calicos biliares PA biliar A.19 Calicos biliares Hipertensian art. PA biliar A.20 Epigastralgia PA idiopatica A.21 Alcoholismo Ulcus peptico PA alcohalica A.22 PA idiopatica A.23 PA idiopatica A.24 Alcoholismo PA alcohalica A.25 PA idiopatica A.26 Alcoholismo PA alcohalica A.27 Alcoholismo PA alcohalica A.28 PA idiopatica A.29 Alcoholismo PA alcohalica A.30 Calicos biliares PA biliar A. 31 Alcoholismo PA alcoholica A.32 Alcoholismo Artrosis rodilla PA alcohalica A.33 Alcoholismo PA alcohalica A.34 C6licos biliares PA biliar A.35 Alcoholismo PA alcoholica A.36 Alcoholismo PA alcoholica A.37 Epigastralgia Diabetes mellitus PA idiopatica A.38 Alcoholismo PA alcohalica A.39 Alcoholismo PA alcoholica A.40 Colicos biliares PA biliar A.41 Calicos biliares PA biliar A.42 Alcoholismo PA alcoh6lica A.43 Diabetes mellitus PA idiopatica =~===================================~=========~============== PA Pancreatitis aguda Tabla 5.- FACTORES ETIOLOGICOS - SERIE "B". Clave Antecedentes Enferm. asociada Diag0 • probable B.01 Gastrectomia PA idiopatica B.02 Colicos biliares PA biliar B.03 EEigastralgias Artrosis vertebral PA desconocida B.04 C licos biliares PA biliar B.05 Alcoholismo Ulcus duodenal PA alcoh6lica B.06 Colicos biliares PA biliar B.07 Colicos biliares PA biliar B.08 Colicos biliares Cardiopat1a PA biliar B.09 Colicos biliares PA biliar B.10 Diverticula duode. PA idiopatica B.11 Alcoholismo Bronquitis cronica PA alcoh6lica B.12 Alcoholismo PA alcoholica B.13 Colicos biliares PA biliar B.14 Diabetes mellitus PA idiopatica B.15 Alcoholismo PA alcoh6lica B.16 C6licos biliares PA biliar B.17 Colicos biliares PA biliar B.18 Alcoholismo PA alcoh6lica B.19 C6licos biliares PA biliar B.20 Colicos biliares N6dulo tiro ideo PA biliar B.21 Eyigastralgias PA idiopatica B.22 Colicos biliares PA biliar =======================================:====================== Tabla 6.- RESUMEN FACTORES ETIOLOGICOS Serie A Serie B Comp~aci6n Signi.f'icaci6n !L _%_!!_ __!_ X p I.-Antecedentesr 4.78 < 0.050 • c6licos biliares 13 30.23 12 54.50 • Alcoholismo 16 37.20 5 22.72 • Epigastralgia 4 9.30 3 13.63 • Ningi.mo 10 23.25 2 9.09 II.-Enfermedad asociada: 8.84 < 0.050 • Artrosis 3 6.97 1 4.54 • Card.i~at1.a 2 4.65 1 4.54 • Ulcus peptico 2 4.65 2 9.09 ~ Diabetes mellitus 3 6.97 1 4.50 • Otras 0 o.oo 2 9.09 Ninguna 33 76.74 15 68.18 III.-Diagn6stico probable: 3.65 < 0.050 • Pancreatitis aguda biliar 13 30.23 12 54.5£~ • Pancreatitis aguda alcoh6lica16 37.20 5 22.72 • P.A. idiop~tica y/o otras 14 32.55 5 22.72 =~====~====~~===:3====a~==•=a===========~=•a==•==~=========a=••~=•a==•=~=•••=a========= 316 Tabla 7.- RASGOS CLINICOS ( SI~TOHAS) • SERIE "A". Dolor Clave Localizacion Irradiacion Nauseas Vomitos A.01 EP SI N A.02 EP DO E A.03 EP A...ti SI E A.04 HI DO SI E A.05 EP AH SI c A.06 EP HI SI E A.07 EP HI SI N A.08 EP DO SI N A.09 EP DO SI c A.10 EP DO N A.11 EP HD SI c A.12 DO AH SI N A.13 DO AH SI c A.14 EP DO SI E A.15 EP HI SI c A.16 EP DO SI E A.17 EP E A.18 EP AH SI E A.19 EP SI c A.20 HI HI SI c A.21 EP AH SI c A.22 HI AH SI N A.23 EP HD c A.24 HD HI SI N A.25 EP HI SI c A.26 EP AH SI c A.27 HI HD SI c A.28 HD AH c A.29 EP AH c A. ?I) EP HD SI c A.31 EP HD SI 0 A.32 EP AH SI E A.33 EP AH SI c A.34 HD HI SI c A.35 EP HI SI N A.36 EP HD SI E A.37 EP HD SI N A.38 DO HD SI N A.39 EP HI BI E A.40 EP HD SI E A.41 EP HD SI c A.42 EP AH SI c A.43 HD c ==========================~====~=========~==================== EP: epigastric; HI: hipocondrio izdo.; HD: hipocondrio derecho; AH: ambos hipo.; N: nulo; E: escaso; C: copioso. Tabla 8.- RASGOS CLINICOS (SINTONAS). SERIE "B". Dolor Clave Localizacion Irradiacion Nauseas Vomitos B.01 EP AH SI ~ B.02 EP A,.q SI c B.03 HD EP SI c B.04 EP AH SI N B.05 EP DO E B.06 EP HD N B.O? DO FID SI N B.08 HD AH SI c B.09 EP' SI c B.10 AH SI c B.11 EP AH SI E B.12 HD SI c B.13 EP HI SI c B.14 EP HI N B.15 HD HI SI E B.16 EP AH SI E B.1? DO SI E B.18 EP HI SI c B.19 EP HD N B.20 EP AH SI E B.21 EP HI SI c B.22 EP AH SI c =~=============================:============================== HD: hipocondrio derecho;, HI: hipocondrio izquierdo;,AH: ambos hipocondrios; EP: epigastric; DO: dorso; FID: fosa iliaca dchg. N: vomitos nulos;, E: vomitos escasos; C: vomitos copiosos. Tabla 9.- RASGOS CLINICOS (SIGNOS). SERIE "A". Clave Abdomen Ru1dos intest. Equimosis Cianosis A.01 B c NO NO A.02 B c NO NO A.03 B c NO NO A.04 B A NO SI A.05 E c NO SI A.06 D c NO NO A.07 B c NO NO A.08 D A NO SI · A.09 E c NO NO A.10 B A NO SI A.11 B c NO NO A.12 B c NO NO A.13 E c NO NO A.14 B A NO NO A.15 E c NO SI A.16 B c· NO NO A.17 B A NO NO A.18 B A NO NO A.19 D A NO SI A.20 B A NO NO A.21 B A NO NO A.22 E A NO NO A.23 l3 c NO NO A.24 B A NO SI A.25 B A NO SI A.26 E A NO NO A.27 D c NO NO A.28 B c SI SI A.29 E c NO NO A.3Q B A NO NO A.31 B A NO NO A.32 D c NO NO A.33 E A NO NO A.34 B A NO SI A.35 B A NO NO A.36 B A NO NO A.37 B c NO NO A.38 B A NO NO A.39 B A SI SI A.40 D A NO NO A.41 B A NO NO A.42 B A NO NO A.43 D A NO NO =a============================================================ B: blando; D: defensa; Es empastado; A: abolidos; C: conservados Tabla 10.- RASGOS CLINICOS (SIGNOS). SERIE "B". Clav,e Abdomen Ruidos intest. Equimosis Cianosis B.01 B A NO NO B.02 D A NO NO B.03 B c NO SI B.04 B A NO NO B.05 D c NO NO B.06 E c NO NO B.07 B A NO SI B.08 B A NO NO B.09 B c NO NO B.10 E A SI NO B.11 B A NO SI B.12 B c NO NO B.13 D A NO SI B.14 B A NO NO B.15 B A NO NO B.16 B c NO NO B.17 E c SI SI B.18 B c NO NO B.19 E A NO NO B.20 B A NO NO B·.21 B A SI SI B.22 B A NO NO ·==========~===~===========~===~============================== Abdomen.- B: blando, E: empastado y D: defensa Ruidos intestinales.- A: ausentes y C: conservados Tabla 11.- RESUMEN DE LOS RASGOS CLINICOS Serie A Serie B Com:earaci6n Significaci6n Localizaci6n del dolor: x2-2.106 P> 0.300 • Epigastria 32 15 • H. derecho 4 4 • H. izquierdo 4 1 . Dorso 3 2 Irradiaci6n del dolor: x2 ... 6.019 p)0.100 • Dorso 7 1 • Ambos hipocondrios 13 8 • H. izquierdo 9 5 • H. derecho 10 2 • Ninguna 4 9 Na!lseas: 2 X •0.037 p) 0.300· . si 36 18 • no 7 4 V6mitos: x2-o.112 p) 0.300 • no 10 5 • Escasos 12 7 • Copiosos 21 10 Abdomen: 2 X •0.087 P> 0.300 • Blando 28 15 • Empastado 8 4 • Defensa 7 3 Ruidos intestinales: 2 X =0.183 p> 0.300 • Conservados 18 8 • Abolidos 25 14 Cianosis: X2=0.021 P'> 0. 300 si 32 16 • no 11 6 Equ1mosis: 2 X •1.654 p )'0.100 • no 41 19 • s1 2 3 •=•••~a••••••s••ss••••~~=====•=sc=~=••==:2aaa==================== B.- Controles blologicos y bioguimicos. Las tablas 12 a 22 contienen los datos relatives a los controles biologicos y bioqu1micos efectuados durante el estudio. Generalmente expresamos los par~etros como 1a, 2a y 3a determinaciones, que se refieren al ingreso, al inicio de la encefalopat1a y/o primera semana y al final del tratamiento. Si alguna determinacion no fue realizada se representa con un guion, aunque en la mayor parte de las situaciones su ausencia se debe al fallecimiento del enfermo, que se representa por (F). Las tablas de 20 a 22 contienen a modo de resumen los datos de centralizacion y dispersion de los par~metros estudia­ dos respectivamente en cada una de las series. La evolucion de algunos par~metros: temperatura en °C, tension arterial sistolica, hematocrito, leucocitos, glucosa, amilasa, calcio, bicarbonate y potasio est~ representada en las figuras 5 a 13 para facilitar su interpretacion, en las que se comparan los datos de ambas series A y B. Temperatura (Tablas 12-13-16-17 y 20) (Fig. 5): La cifra media al ingreso fue suavemente elevada, para mantenerse en cifras similares en el segundo control, es decir, cuando se realize la puncion lumbar, y volver a cifras normales al final del tratamiento. Estas modificaciones fueron paralelas en am­ bas series, (Tabla 20). Tension arterial (Tablas 12-13-16-17 y 20), (Fig. 6): Las cifras medias de tension arterial sistolica no sufrieron grandes modificaciones en los 3 momentos que se recogen en am­ bas tablas, tanto en la serie·A como en laB. Bien es verdad, que en la tercera determinac~6n faltan los casas que fallecieron en el curso de la pancreatitis y que la mayor1a presentaron las cifras tensionales m~s bajas en la segunda determinacion. La fig. 6 permite comparar la evolucion de estas cifras en las doe series. Hematocrito (Tablas 14-15-18-19 y 21), (Fig. 7): El valor media del hematocrito al ingreso de la eerie A fue de 36.16 con SD 4.06; en la serie B.de 34.18 ± 5.49 • Al comienzo de la encefalopat1a y/o en la primera semana, el hematocrito experimento un descanso media de 3 puntas en las dos series, recuper~ndose por encima de los valores del ingreso al final de la estancia hospitalaria (A~42.26 ! 5.19; y B•43.34 ! 5.50). La fig. 7 facilita la observacion de estos datos as1 como de su curso evolutivo. Leucocitos (Tablas 14-15-18-19 y 21), (Fig. 8): En el momenta del ingreso la leucocitosis no fue muy elevada (A•15404! 4956.33; B=15200! 5837.88), es decir, que la mayor1a de los enfermos presentaban un recuento de la serie blanca entre 10 y 20 mil leucocitos. Se experimento un ligero ascenso con mayor dispersion de cifras en el 2° control y vol­ vieron todas las cifras a la normalidad al final del tratamiento, encontr~ndose los valores de ambas series por debajo de 10000 leucocitos. Puede, por tanto afirmarse, que al final de la pri­ mera semana la cifra de leucocitos tendio a la normalizacion. Amilasemia (Tablas 12-13-16-17 y 20), (Fig. 9): La amilasemia muy elevada en ambas series en el momento del in­ greso presento una gran dispersion de datos. As1 la x de A era 1661.65 ± 1274.17; frente a la x de B, 2626.54 ± 1856.52 • Estos valores medios experimentaron en ambas series un rapido descan­ so y mostraron valores medics normales antes de la primera se­ mana de evolucion, coincidiendo con la segunda determinacion: A~41.76 ± 18.74; y B=39.00 ± 25.06. La normalizacion de las cifras se mantuvo logicamente al .final del estudio. La rapida evolucion de la amilasemia queda patente en la figura 9 . Calcemia (Tablas 14-15-18-19 y 21), (Fig. 10): La hipocalcemia es una alteracion muy frecuente en la pancreatitis aguda. En nuestra experiencia, este dato fue practicamente universal, las medias de ambos grupos se encontraban por de- bajo del limite inferior de la normalidad (8.1 mg%) (Tablas 14 y 15), pero este hecho fue aun mas llamativo en la segunda deter­ minacion (Tablas 18 y 19), aunque los enfermos con cifras in­ feriores a 6.5 mg% recibieron aporte de calcic i.v. Al final del estudio ,. las cifras medias de calcemia, aunque bajas, esta- ban ya dentro de los limites de la normalidad. La bajada brusca de la calcemia se produce habitualmente tras la administracion de glucagon, por lo que los pocos enfermos de nuestra aerie que recibieron esta medicacion, tambien fueron tratados sistem!tica­ mente con infusion de calcio. Bicarbonato. (Tablas 14-15-18-19 y 21), (Fig. 11): Fre­ cuentemente en nuestras series el bicarbonato ha descendido por debajo de 20 mEq/1, pero solo en raras ocasiones la acidosis metabolica ha sido lo suficientemente intensa para acompanarse de cifras inferiores a 12 mEq/1, que han sido consideradas como el limite inferior para la infusion de bicarbonato i.v. No se administro bicarbonato con cifras superiores a la indicada para evitar la manifestacion cl1nica de la hipocalcemia acom­ panante. Las cifras finales de este par!metro se encontraron dentro de los 11mites de la normalidad (24-28 mEq/1), en ambas series de enfermos. Potasemia (Tablas 14-15-18-19 y 21), (Fig. 12): La hipopotasemia es un hecho comfrn en el transcurso de las pan­ creatitis, e indudablemente tiene estrecha relaci6n con la aspiraci6n nasog!strica que se realiza en todos los casos. Des­ de el ingreso, nuestros enfermos presentaron cifras inferiores al limite de la normalidad (3.5-4.8 mEq/1). Pr!cticamente to­ dos los enfermos que no presentaron alteraciones de la funcion renal, recibieron suplementos de potasio en el 11quido de per­ fusi6n intravenosa, lo que evit6 se produjera un mayor descanso en la 2a determinacion, as1 como la normalizaci6n completa al final del protocolo. Glucemia (Tablas 14-15-18-19 y 21), (Fig. 13): La .hiperglucemia es un dato habitual en el curso de las panc~ea­ titis aguda, como ya se ha discutido en el capttulo de "Pan­ c~eatitis aguda"; en la primera parte de esta Tesis. Su pato­ genia es multiple y complicada y, entre otras circunstancias, influye el momento, de ayuno o no, en su determinaci6n. Las cifras estuvieron por encima de 200 mg% en a~bas series duran­ te la fase de actividad de la pancreatitis. Al final del trata­ miento todos los enfermos presentaron valores de glucosa en sangre dentro de los ltmites de la normalidad (75-115 mg%). .2.,g§_ 'rabla 12.- EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS. SERIE "A". (1a determinaci6n) Clave Temperatura TA sist6lica Amilasemia A.01 38.8 120 1024 A.02 38-5 110 2048 A.03 37-5 120 1024 A.04 37.0 105 512 A.05 36.5 130 1024 A.06 37.8 60 1024 A.07 36.9 125 512 A.08 36.2 140 2048 A.09 39.0 130 2048 A.10 36.4 115 1024 A.11 37.2 120 2048 A.12 38.2 120 512 A.13 37-5 110 1024 A.14 37-5 120 1024 A.15 38.5 115 1024 A.16 36.5 115 512 A.17 36.5 160 512 A.18 38.5 130 1024 A.19 38-7 70 512 A.20 36.6 130 1024 A.21 39.4 110 512 A.22 37.0 175 512 A.23 37.3 120 512 A.24 39.0 110 1024 A.25 36,5 140 2048 A.26 36.7 100 1356 A.'Z? '!J7.7 110 928 A.28 38.4 50 6715 A.29 37.0 120 3224 A.30 37.8 110 1976 A.31 38.0 120 2840 A.32 38.8 '100 . 1723 A.33 37.8 115 3174 A.34 38.5 75 676 A.35 37.1 125 1827 A.36 37.4 120 2246 A.37 37.2 150 4315 A.38 36.6 130 3226 A.39 38.0 - 60 1176 A.40 36.6 120 2147 A.41 36.8 125 1328 A.42 36.9 125 2147 A.43 38.0 130 4315 ==========================:~====================~============~ T en °C; TA en mm Hg, y amilasemia en unidades Wohlgemuth Tabla 13.- EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS. SERlE "B". (1a determinacion) Clave Temperatura TA sistolica Amilasemia B.01 37.5 115 1024- B.02 36.8 130 512 B.03 36.0 110 512 B.04 37-5 150 2048 B.05 38.0 110 2048 B.06 36.5 140 2048 B.07 37.0 120 2048 B.08 37.9 120 1024 B.09 37-5 140 1024 B.10 37-5 60 1024 B.11 37.5 140 3756 B.12 38.0 115 4648 B.13 37.0 75 4327 B.14 37.8 130 39-:JO B.15 37.8 160 7140 B.16 37.5 105 2022 B.17 37.3 80 5320 B.18 39.0 110 1026 B.19 37,8 110 4325 B.20 37.6 120 2647 B.21 36.0 70 1136 B.22 37.2 110 4205 T en °C, TA en mm de Hg, Amilasemia en unidades Wolhgemuth 328 Tabla 14.- EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS. SERIE "A". (18 determinacion) Clave Leucocitos Hematocrito Glucosa HCO- Ca!cio Potasio ' 3 A.01 12400 39-5 123 24 8.2 3.9 A.02 9700 35.4 234 26 6.7 3.2 A.03 19300 34.3 216 22 7-5 2.9 A.04 15200 32.1 325 26 7.7 3.4 A.05 17fi)O 33-7 186 19 6.5 3.0 A.06 14300 38.4 212 17 6.8 3.4 A.07 10200 40.4 146 24 7-7 3.5 A.08 19100 38.7 204 23 8.2 3.·3 A.09 6300 33.7 157 26 7.3 3.1 A.10 16600 37.4 176 21 6.4 3.4 A.11 20200 31.7 297 16 6.8 2.8 A.12 8500 41.2 126 25 8.6 3.8 A.13 16300 37.6 428 20 7.9 3.2 A.14 9700 36.1 164 23 7.4 3.3 A.15 13500 36.7 176 21 6.9 3.8 A.16 12700 39.4 156 27 7.5 3.4 A.17 18200 35-5 22U. 26 7.2 2.6 A.18 16700 30.4 ¢64 16 6.9 3.1 A.19 14300 34.3 178 23 6.4 3.2 A.20 20700 36.4 245 19 6.8 3.3 A.21 9400 39.6 104 26 7.4 3.6 A.22 15600 36.0 134 27 6.5 3.4 A.23 10800 38.4. 112 28 7.6 3.8 A.24 13400 37.9 216 23 7-7 3-5 A.25 18700 38.2 23Lf.·· 18 6.6 3.1 A.26 19300 38.4 234 24 8.2 3.9 A.Z? 9700 40.4 112 22 7.5 3.2 A.28 22600 22.3 245 19 .6.5 2.9 A.29 19100 33-7 464 24 7.7 3.4 A.30 14300 37.4 224 26 7-3 3.4 A.31 12400 31.7 428 16 6.4 3.3 A.32 16700 41.2 164 20 8.6 3.5 A.33 17300 37.6 176 23 7-9 3.8 A.34 20700 24.7 226 27 6.9 3.3 A.35 18900 39.4 327 16 7.2 3.4 A.36 12700 35.4 244 19 6.4 3.1 A.37 22400 - 30.4 186 27 7.4 3-7 A.38 32400 39.6 414 23 7.6 3-5 A.39 6700 38.5 212 26 6.6 3.8 A.40 18200 34.3 196 26 6.5 2.7 A.41 11500 37.2 202 17 6.8 3.1 A.42 13200 40.7 312 23 6.2 3.5 A.43 14900 - 39.4 424 21 6.9 3.3 ·====~====================================================~=== x mm3 ~ mg% mEq/L mg% mEq/L Tabla 15.- EXPLORACIONES COMPL~1ENTARIA$. SERIE "B". (1a determinacion) Clave Leucocitos Hematocrito Glucosa HCO- 3 Calcio Potasio B.01 16300 36.3 223 25 8.2 3.5 B.02 15400 39.2 214 26 7~8 3.4 B.03. 12600 30.6 167 19 6.9 2.6 B.04 11500 32.4 206 23 7.2 2.8 B.05 9100 42.3 325 26 6.8 3.7 B.06 14100 39.7 132 17 8.0 3.4 B.07 6700 36.1 86 21 7.2 3.2 B.08 17500 38.8 101 24 7-7 3.5 B.09 7800 35.7 109 22 9.9 3.2 B.10 19600 26.3 212 12 5.6 5.7 B.11 27900 ?>0-7 226 22 7.6 3.2 B.12 7700 29.6 224 23 7.4 2.9 B.13 16900 28.2 197 16 6.9 2.8 B.14 13700 31.3 216 20 7.2 3.1 B.15 15400 42.4 315 23 6.4 2.2 B.16 9800 23.7 432 14 8.0 2.5 B.17 24300 26.9 286 18 5.6 2.4 B.18 19500 34.6 310 21 7.2 3.4 B.19 23'700 37.2 . 109 19 7.4 3.2 B.20 21400 35.4 272 9 6.5 2.5 B.21 14600 43.0 327 18 6.9 2.9 B.22 8900 31.6 425 21 6.3. 3.1 ===~====================================~===================== X mm 3 % mg% mEq/L mg% mEq/L Tabla 16.- EXPWRACIONES COMPLEMENTARIAS. SERIE"A". (2a y 3a determinaciones) Clave Temperatura TA sistolica Amilasemia A.01 38.8 - 36.7 130 - 120 56- 32 A.02 38.5 - 37.0 110 - 110 64 - 32 A.03 37-5 - 36.4 140 - 130 32 - 32 A.04 37.0 - 36.8 110 - 110 64 - 32 A.05 36.5 - 36.6 115 - 120 32 - 32 A.06 38.7 - (F) 60 - (F) 16 - F. A.07 39.0 - 37.2 120 - 120 32 - 16 A.08 37.2 - 36.7 125 - 120 16 - 16 A.09 38.2 - 37.4 130 - 125 32 - 32 A.10 37-5 - 36.2 125 - 130 64 - 32 A.11 37-5 - 36.8 120 - 120 64 - 32 A.12 37-5 - 37.1 110 - 120 64 - 32 A.13 38.5 - 36.5 115 - 110 32 - 32 A.14 36.5 - 36.6 115 - 110 32 - 16 A.15 36.5 - 36.5 120 - 120 64 - 16 A.16 38.5 - 37.0 110 - 110 16 - 16 A.17 37.7 - 36.4 130 - 130 16 - 16 A.18 39.2 _;36.8 110 - 110 64 - 32 A.19 38.9 - (F) 65 - (F) 64 - F A.20 37.7 - 37.2 110 - 120 64 - 32 A.21 39.4 - 36.7 120 - 120 32 - 32 A.22 37.3 -·~6.4 130 - 120 32 - 16 A.23 37.0 - 36.5 125 - 120 32 - 16 A.24 37.6 - ,6.4 110 - 130 32 - 16 A.25 38.8 - 37.0 115 - 120 32 - 32 A.26 36.8 - 36.4 110 - 110 16 - 16 A.27 37-3 - ;37.0 120 - 110 26 - 16 A.28 39.8 - (F) 75 -{F) 56- F A.29 37.0 - 36.8 130 - 120 64 - 32 A.30 36.8 - -~6'a.9 120 - 120 46- 22 A.31 37.4 - 36.8 120 - 120 34 - 24 A.32 37.8 - ·37.0 110 - 110 38 - 24 A.33 38.2 - 36-5 110 - 115 42 - 24 A.34 37.4 - (F) 110 - (F) 86- F A.35 36.8 - 36.6 120 - 115 34 - 16 A.36 37-5 - 37.2 115 - 110 56 - 16 A.37 38.6 - 36.5 125 - 120 32 - 16 A.38 36.8 - 36.lt 130 - 125 18 - 16 A.3~ 37.4 - 36.7 110 - 110 22 - 22 A.40 37.4 - 36.4 130 - 120 24 - 16 A.41 37.5 - 36.8 125 - 120 26 - 32 A.42 37.6 - 37.0 120 - 120 34 - 32 A.43 38.0 - 36.Cl 110 - 110 64 - 16 ===========~===========================================~===== • Tabla 17.- EXPLORACIONES COMPLEl1ENTARIAS. SERlE "B". Clave B.01 B.02 B.03 B.04 B.05 B.06 B.07 B.08 B.09 B.10 B.11 B.12 B.13 B.14 B.15 B.16 B.17 B.18 B.19 B.20 B.21 B.22 (2a y 38 determinaciones) Temperatura 37.2 - 36.8 38.0 - 36.5 39.0 - 37.0 38.5 - 37.2 37.2 - 36.6 37.5 - 36.4 37.9 - 36.5 36.9 - 36.5 36.8 - 3?:0 39.0 - (F) 37.2 - 36.8 37.5 - 36.5 37.6 - 36.6 37.5 - 36.8 37-5 - 36.4 38.0 - 36.5 38.0 - (F) 37.5 - 37.2 37.4 - 37.1 37.8 - 36.9 38.0 - 37.0 37.0 - 36.8 TA sist6lica 110 - 110 120 - 120· 125 - 120 130 - 125 110 - 110 130 - 120 125 - 120 115 - 120 120 - 120 60 - (F) 110 - 120 110 - 110 120 - 120 120 - 120 130 - 130 120 - 120 75 - (F) .110 - 110 110 - 115 115 - 110 120 - 120 110 - 115 Amilasemia 32 - 16 32 - 16 128 - 16 32 - 16 64 - 32 64 - 16 16 - 32 32 - 64 32 - 32 64- F 54 - 32 22 - 32 24 - 64 26 - 56 24 - 26 22 - 20 34 - F 18 - 20 32 - 32 24 - 26. 26 - 24 56 - 46 ===============~===================~======~=================== 2E Tabla 18.- EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS. SERlE "A". (2a y 38 determinaciones) Clave Leucocitos Hematocr. Glucosa HCO- _3_ Calcio Potasio A.01 1'3900- 9200 38.2-41.2 128-121 24-22 7-5-9.2 3.6-4.4 A.02 20600-10400 34.1-37.1 246-128 24-28 6.0-7.7 2.9-3-7 A.03 16700- 8800 33.0-38.0 222- 98 a1:;25 6.8-8.5 2.8-3.6 l; A.04 18300- 6000 3Q.8-35.8 354-106 23-26 ?.0-8.7 3.0-3.9 ·A.05 '15800-10200 32.4-35.6 196- 78 18-25 6.2-7.9 3.1-4.2 A.06 16200- (F) 32.2-(F) 243-(F) 12-(F) 6.6-(F) 3.1-(F) A.O? 11600- 7800 41.2-44.6 152- 84 25-26 ?.4-8.9 3-3-4.5 A.08 20200-10500 37.5-43.6 214-106 22-26 8.1-9.6 3.2-4.3 A.09 7900- 6400 32.8-40.4 264-112 25-28 7.0-9.1 2.9-3.9 A.10 18100- 9800 35.9-29.8 174- 86 20-25 6.2-8.8 3-2-3~7 A.11 21800- 8600 29.6-36.5 298-120 15-25 6.9-8.7 2.6-3.8 A.12 9900- ,400 42.0-47.4 134-76 26-26 8.2-9.0 3-7-4.3 A.13 17700- 7600 35.7-39.9 420-124 19-27 7.4-9.2 3.2-3.6 A.14 10200- 4700 35-7-39.4 198- 79 22-26 7.0-8.9 3-3-4.2 A.15 14900-10100 24.0-42.1 185- 94 22-27 7.1-8.7 3.6-4.5 A.16 14200- 6500 35.0-46.8 142- 82 27-28 7.2-9.4 4.0-3.9 A.17 19300- 8300 32.1-40.9 256- 87 24-26 6.9-8.8 2.4-4.3 A.18 17400- 7600 26.5-35.8. 408-126 15-27 7.2-8.7 3.0-3.8 A.19 18900- (F) 26.0-(F) 186-(F) 12-(F) 6.6-(F) 2.7-(F) A.20 20500- 4400 35.6-36.9 276- 68 21-26 6.8-9.8 3.5-3.9 A.21 11200-· 3700 37.6-46.8 98-64 26-26 7.8-8.8 3.4-4.1 A.22 17100- 9400 33.8-43.2 156- 88 27-27 6.6-8.7 3.2-3.7 A.23 11700- 6500 34.4-44.6 122- 76 28-26 7.4-8.5 3.3-4.2 A.24 14200- 5800 36.8-45.9 256- 87 22-27 7.5-9.3 3-1-3.8 A.25 19200- 7800 34.5-43.0 243-106 17-25 6.7-8.6 2.8-4.0 A.26 19100- 8500 37.6-48.4 206- 88 25-27 8.0-9.4 3.6-4.1 A.27 9600- 6900 42.3-50.2 136- 74 21-26 7.2-8.6 2.8-4.2 A.28 24100- (F) 18.4-(F) 286-(F) 14-(F) 6.4-(F) 2.6-(F) A.29 20200-12300 32.6-36.7 426-146 22-26 7-3-8.4 3.1-3.9 A.30 15800- 8800 34.8-43.7 256-112 25-27 7-0-8.1 3.2-3.9 A.31 13900- 7500 27.9-37.6 356-124 15-24 6.3-7.4 3.0-4.2 A.32 16500- 6500 36.8-52,0 178- 86 20-26 8.5-8.8 3.1-4.3 A.33 18800- 9600 32.9-48.7 195- 78 22-27 7-5-8.5 3.3-3.9 A.34 22200- (F) 22.3-(F) 247-(F) 22-(F) 6.2-(F) 2.6-(F) A.35 18200- 8600 35.8-45.6 198- 75 16-25. 7.0-8.1 3.2-4.1 A.36 13500- 6400 35.2-38.7 123-94 18-26 6.8-8.3 2.9-3.8 A.37 20700-10200 28.8-34.6 202-120 26-27 7.4-7.9 3.5-4.5 A.38 34500-11700 38.6-45.7 356-206 22-26 7.1-8.8 3.4-4.4 A.39 8600- 6900 38:8-52.2 164-112 25-26 6.4-8.2 3.4-4.3 A.40 19700- 7300 30.1-45.3 164-134 25-28 6.6-7.9 2.9-4.4 A.41 13000- 5800 34.6-44.6 259-118 16-25 6.4-8.8 3.0-3.9 A.42 14700- 9500 36.7-46.8 286- 77 23-26 6.1-8.9 3.3-3.7 A.43 16400- 6600 38.4-42.3 386-124 20-25 6.7-8.2 3.1-3.9 \l· •=======:======2s====~========================================== 'i 1: i I'' :'i\ Tabla 19.- - EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS. SERIE "B 11 • (2a y 3a determinaciones) Clave Leucocitos Hematocri. Glucosa HCO- 3 Calcic Potasio B.01 17800- 8900 35.8-38.9 246-124 24-26 7".:2-8.8 3-3-:"3.8 B.02 16900-10200 36.4-45.6 224-142 24-27 7.1-8.6 3.·1-3.8 B.03 14100- 7600 26.4-38.8 186- 98 17-26 6.6-9.2 2.5-4.3 B.04 12900- 84'00' 30.6-38.7 225- 94 22-27 7.0-9.4 2. 7-4.1~ B.05 12100- 4600 40.1-48.6 356-124 25-26 6.6-8.8. 3-5-4.2 B.06 156o0-10100 36.5-38.8 142-104 17-25 7.4-9.4 3.0-4-,.1 B.07 8300- 6700 38.1-46.8 98 - 64 20-27 7.0-8.6 2.9-3.8 B.08 22200-12500 36.7-44.4 142- 86 22-26 7.4-8.5 3.0-3.9 B.09 9400- 9100 30.8-40.2 156- 76 f19.J27 6.6-8.9 2.8-3.8 B.10 25700- (F) 18.6- (F) 256-(F) 11-(F) 6.2-(F) 5.8-(F) B.11 22600-11100 28.8-36.4 246- 84 19-25 7.0-8.9 2.6-3.8 B.12 8300- 8400 26.7-42.0 255-120 18-27 7.2-9.3 2.7-4.0 B.13 18400-11200 25.6-38.2 196- 88 17-?6 6.6-8.2 2.5-3-7 B.14 15200- 9100 19.3-39·4 234-134 20-26 7.0-8.8 2.7-3.6 B.15 16900- 6600 41.7-52.6 336-127 22-25 6.3-8.1 2.3-3.4 B.16 10400- 7600 22.6-34.8 118-113 13-24 7-9-9.2 2.7-3.3 B.17 28800- (F) 18.8- (F) 302- (F) 11-(F) 7.2-(F) 2.5-(F) B.18 21400-11300 33.3-43.4 380-112 20-27 7.1-8.4 3.2-4.5 B.19 24200-12500 36.0-51.3 120- 86 20-26 7.3-8.9 2.7-3.7 B.20 19000- 4500 31.9-48.7 294-109 16-25 6.8-7.9 2.3-4.0 B.21 16100- 7900 40.0-52.5 339-102 16-27 6.6-8.1 2.7-4.4 B.22 10400- 5800 29.8-46.7 399-1£~2 20-27 6.1-7.7 2.7-4.1 ::==========================~====================~====~========== Tabla 20.- RESUMEN EXPLORACIONES COMPLEVIENTARIAS 1a A 1a B 2a A 2a B ~a A ~a B TemEeratura (°C) N 43 22 43 22 39 20 x 37.53 37.39 37.76 37.63 36.73 36.75 v 0.74 0.45 0.87 0.37 0.08 0.07 SD 0.86 0.67 0.93 0.56 0.28 0.26 sm 0.12 0.14 0.14 0.12 0.04 0.05 CV 2.29 1.80 2.47 1.50 0.78 0.72 "t" ••• 0.7213 ••• ••• 0.6753 ••• • •• 0.2816 ••• p • • • • ') 0.4 ••• • ••• >0.5 ••• • ••• >0.5 ••• · Tensi6n arterial sist6lica ~mmHg2 N 43 22 43 22 39 20 - X 116.79 114.54 116.5 113.4 117.9 117.7 v 29.62 65.45 18.5 27.4 4.00 3.00 SD 28.21 25.58 13.6 16.5 6.3 5.4 sm 4.30 5.45 2.0 3.5 1.0 1.2 CV 242.91 223.35 116.7 146.1 53.9 46.6 "t" ••• 1.1754 ••• ••• 0.7572 ••• • •• 0.0125 ••• p • • • • >o.2 ••• • ••• > 0.4 ••• • ••• >0.5 ••• Amilasemia ( u.\iohlgemuth2 N 43 22 43 22 39 20 X 1661.65 2626.54 41.76 39.00 23.89 30.90 v 1623517.66 351.46 628.09 57.46 236.83 3446677.68 SD 1274.17 1856.52 18.74 25.06 7.58 15.38 sm 194.~ 395.81 2.85 5.34 1.21 3.44 cv 76.68 70.61 44.88 64.26 31.72 49.80 "t" ••• 2.1882 ••• ••• 0.4554 ••• • •• 1.9211 ••• p •• >0.025 ••• ..•. >o.s .•. • •• ~0.05 ••• Tabla 21.- RESUMEN EXFLORACIONES COMPLEMENTARIAS Leucocitos (xmm3) N 4-3 22 4-3 22 39 20 - X 15404-.65 15200.00 16674-.41 7912.82 8705.00 16668.18 v 245652.15 340809.52 2304-71.87 39985.15 56173.L~2 33344-1.77 SD 4-956.33 5837.88 4800.74 1999.68 2370.09 5774.44 SEM 755.83 1244.64 732.10 12.31.11 .320.19 529.96 cv 3217.42 38.40 28.79 34.64 25.27 27.22 "t" ••• • 1.40 •••• ••• 0.0418 ••• ••• 1. 2807 ••• p . ... )0.1 ... . .. >o.s .... • •• >0.2 •••• Hematocrito (%) N 4-.3 22 43 22 39 20 - X 36.16 34.18 33.84 31.20 42.26 43 • 3LJ. v 16.49 3().20 25.76 49.75 26.98 30.31 SD 4.06 5.49 5.07 7.05 5.19 5-50 S:El'-1 0.61 1.17 0.77 1.50 0.83 1.23 CV 11.22 16.07 14.99 22.50 12.28 12.70 "t" ••• 1.4940 ••• ••• 1.5609 ••• . .. o. 7269 ••• p .•. > 0.1 ••• ... > 0.1 ••• . .. > 0.4 ••• Glucemia (mg%) N 43 22 43 22 39 20 X 233.18 232.45 232.44 234.09 101.64 106.45 v 9776.25 9449.02 7339.20 7389.51 738.97 486.89 SD 98.87 97.20 85.66 85.96 27.18 22.06 SEM 0.61 20.72 13.06 18.32 4.35 4.93 CV 11.22 41.81 36.85 36.72 26.74 20.72 "t" ••• 0.0284 ••• ••• 0.0710 ••• • •• 0.7310 ••• p . . . > 0.5 ••• • •• )> 0.5 ••• . .. > 0.4 ••• ======= =e::=== :z:= :::::: :::r::: ===== :r:: == == ========: ==== == ======== == == ====== Tabla 22.- RESUMEN EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS 1a A 1a B 2a A 28 B 2.a a ~a B Bicarbonatemia (mEgL12 N 43 22 43 22 39 20 - X 22.44 19.95 21.25 18.77 26.10 26.10 v 12.96 19.37 17.76 14.85 1.35 0.83 SD 3.60 4.40 4.20 3.85 1.16 0.91 SEM 0.54 0.93 0.64 0.82 0.18 0.20 cv 16.04 22.06 19.77 22.52 4.46 3.49 "t" ••• 2.2904 ••• ••• 2.3798 ••• • •• o.oooo ••• p •• >0.025(8). . . > 0.01(8). ... !So ••••• Calcemia (mg%) N 43 22 43 22 39 20 - X 7.20 7.06 7.00 6.91 8.63 8.68 v 0.40 0.48 0.34 0.19 0.26 0.24 SD 0.63 0.69 0.58 0.43 0.51 0.49 SEM 0.09 0.14 0.08 0.09 0.08 0.11 CV 8.86 9.82 8.37 6.30 5.98 5;.75 "til ••• 0.7936 ••• • •• 0.6997 ••• • •• 0.3659 ••• p ••• >0.4 •••• . .. > 0.4 ••• • •• >0.5 ••• Potasemia (mEq/1) N 43 22 43 22 39 20 X 3._34 3.14 3 •. 13 2.91 4.05 3.93 v 0.09 0.48 0.10 0.50 0.08 0.10 SD 0.31 0.69 0.33 0.71 0.29 0.32 SEM 0.04 0.14 0.05 0.15 0.04 0.07 cv 9;-34 22.19 10.52 24.40 7.31 8.30 "t" ••• 1.2933 ••• • •• 1.3899 ••• ••• 1.429() ••• p ... > 0.2 ••• • •• >0.1 ••• . .. > 0.1 ••• •=a•~••a===~=-~•ss==========c•a~•==••~a==a==================== c.-Controles electrocardiograficos y radiologicos. Las tablas 23, 24 y 25 muestran los resultados reco­ gidos de la realizacion de electrocardiogramas en los enfermos de ambas series, al ingresar y despu~s del tratarniento. Hemos prestado especial atencion a las alteraciones de la repolari­ zacion ventricular, que han sido rese~adas como "isquemia" o "lesion" en el sentido exclusivamente descriptive con que sue­ len emplearse desde el punto de vista electrocardiografico. Asi, con el t~rmino "isquemia" nos referimos a inversiones de la onda T y con el de "lesion" designamos a lon desplazamientos del segmento ST·, seg6n los patrones caracteristicos de lesion subendocardica o subepicardica. La tabla 251 recoge el resumen de la incidencia de cada una de estas alteraciones. En la tab­ la 26 se relacionan estas alteraciones con los parametres biologicos y bioquimicos mas implicados en la genesis de altera­ ciones electrocardiograficas. En las tablas 26 y 27 se presentan las alteraciones encontradas en las radiografias de torax practicadas al momen­ to de ingresar y al final del tratamiento. Por razones de es­ pacio bemos empleado algunas abreviaturas que indican la pre­ sencia de atelectasias laminares, derrame pleural o condensa­ cion de lobulo pulmonar. Estos calificativos, especialmente los de condensacion y atelectasia laminar, han sido empleados de forma meramente descriptiva, tal y como es habitual en radiolo­ gia. La tabla 28 contiene un resumen de la incidencia de es- tas alteraciones en el conjunto de enfermos estudiados. Las tablas 29 y 30 recogen las alteraciones encontra­ das en ambas series en las radiograf1as de abdomen que ~os ayudaron al diagnostico de pancreatitis en el memento del in­ greso de los pacientes. El resumen de dichas alteraciones se encuentra en la tabla 31. Se ha buscado especlalmente la apari­ cHm de "asa centinela" y del "colon cortado". Con el primer t~rmino nos referimos a la presencia de gas que dilata un asa de intestine delgado aislada., con o sin nivel hidroa~reo, general­ mente localizada en el cuadrante superior izquierdo del abdomen o en epigastria. Bajo la denominacion "colon cortado" desig­ namos la distension a~rea del transversa o del ~ngulo espl~- nico con colapso del colon descendente. El resultado de la exploracion radiologica de las vias biliares se muestra en las tablas 32 y 33. En la mayor parte de los enfermos se practice la exploracion radiologica de las vias biliares por via oral, en caso de no plenificacion se recurrio a la colecistografia intravenosa. Se han descrito los casos como: litiasis, estenosis del col~doco y vesicula excluida. La tabla 34 reco~e el resumen de las alteraciones descritas. La exploracion mediante papilla de bario del esto­ mago y duodena, queda_reflejado en las tablas 35 y 36 y el reslimen de los hallazgos en la tabla ?7. Los casos con de- forrnidad del bulbo, pero sin evidencia de niche los senalamos como "bulbo deformado", incluyendo como ulcus solo aquellos paciente~ en que era evidente la imagen de nicho. Con el t~rmi­ no "crecimiento pancreatico" indicamos la existencia de sig- nos de cornpresion extrinseca y desplazamiento del estomago o duodena por aumento del tamano del pancreas en conjunto o en alguna de sus partes. En los cases en que se demostro vesicula exclutda se practice ultrasonografia abdominal y tambi~n en los cases dudosos de pancreatitis al ingreso. Mediante esta t~cnica se ha comprobado tambi~n la presencia de masa pancreatica y su evolucion en el curse de la pancreatitis. Las tablas 38 y 39 recogen los datos y la tabla 40 el resumen de estes hallaz- gos. En los cases en que la radiografta con papilla de baric o el ECO permitian la sospecha o diagnostico de masa pancreatica realizamos un TAG-abdominal, con el fin de confir­ mar dicha alteracion. Los resultados se recogen en las tablas 41, 42 y 43. Las figuras 14,15,16,17,18,19,20,21,22,23 y 24 mues- tran algunos ilustraciones representativas de las exploracio- nes radiograficas efectuadas. LEYENDA ABREVIATURAS PARA LAS TABLAS 23 Y 24 ESV: Extrasistolia supraventricular IPD: Isqaemia posterodiafragmAtica IE: Isquemia extensa IAL: Isquemia antero-lateral LSEn: Lesion sub-endocArdica LSEp: Lesion sub-epicArdica NAPD: Necrosis antigua postero-diafragmAtica FA: Fibrilacibn auricular HAI: Hemibloqueo anterior izquierdo B2RD: Bloqueo 2° grado rama derecha TS: Taquicardia sinusal DK: Hipokaliemia DCa: Hipocalcemia EV: Extrasistolia ventricular N: Normal Tabla 23.- HALLAZGOS ELECTROCARDIOGRAFICOS (SERIE"A") ~ Ingreso Final tratamiento A.01 ESV N A.02 N A.03 IPD IPA A.04 N IE A.05 ESV-IPD IPD A.06 IE A.07 N N A.OB N IE A.o9 IE IE A.10 N N A.11 N IE A.12 LSEn LSEn A.13 TS LSEn A.1ll- N ESV A.15 IPD N A.16 EV A.17 IAL TS A.18 N N A.19 IPD A.20 N N A.21 N N A.22 LSEp IBEp A.23 N LSEp A.24 DK N A.25 N N A.26 TS IE A.27 TS-:pK N A.28 IE A.29 N IPD A.30 LSEp N A.31 N N . A.32 TS-LSEp A.33 N A.34 IE A.35 NAPD A.36 IE A.37 NAPD A.38 N DK A.39 IE FA-ID A.40 TS-IE B2°RD A.41 FA A.42 N A.43 DK-DCa N s===~===s=s==•===~============================================ Vease leyenda abreviaturas Tabla 24.- HALLAZGOS ELECTROCARDIOGRAFICAS (SERlE "B") ~ Ingreso B.01 N' B.02 N B.03 TS-EV-HAI B.04 DK B.05 N B.06 IPD-B2RD B.07 LSEp B.08 N B.09 B.10 IPD B.11 N B.12 N B.13 ESV-IE B.14 LSEp B.15 N B.16 N B.17 IE B.18 IE B.19 N B.20 N B.21 N B.22 N V'ase leyenda abreviaturas Final tratamiento N N TS-IE N B2RD N N N N TS-ESV IE N N IPD N N N Tabla 25.- RESUMEN ALTERACIONES ELECTROCARDIOGRAFICAS Hallazgo ECG Serie A Serie B Total % ingreso final trat0 ingreso final trat0 ingreso final trat0 Alter. repolarizaci6n 16 15 7 4 38.33 37.25 Alter. ritmo y/o conducci6n 8 5 3 3 18.33 15.68 Alguna otra alteraci6n 3 1 1 0 6.66 1.96 Sin alteraciones 16 14 12 9 % sin alteraciones 41.02 41.17 57.14 52.94 46.66 45.09 N° total enfermos explorados 39 34 21 17 60 51 •====~====~=~====~~~=~=======~===•==~==•~=a•=••••=-=•a••=•a•••~==•=====•~==a•a=•======~==• Ingreso Final tratamienteo Chi-cuadrado de las diferencias 1.435 2.209 Significaci on p>0.300 p>0.300 ~ •~=~=~a=••======~~~a~a~=•====;~=-~~••a•••aa:asa•2aaaaaaac•~••••=••aa•~=•=•--=•••=~=====-~~ Total Alteracionas Total Explorados 32 60 28 51 0.737 < 0.300 --· -. ----· Tabla 26.- HALLAZGOS EN LA· RADIOGRAFIA DE TORAX (SERIE "A") Descripcion alteracion ~ Ingreso Fina1. tratamiento A.01 No No A.02 Derrame No A.03 No No A.04 No No A.05 Atelectasia Atelectasia A.06 Derrame A.07 Derrame Derrame A.08 Derrame Derrame A.09 Atelectasia Atelectasia A.10 No No A.11 Derrame No A.12 No No A.13 No A tel ectasia A.14 A tel ectasia No A.15 No No A.16 No No A.17 No No A.18 No A.19 Derrame No A.20 No ·No A.21 Infiltrado No A.22 No No A.23 No No A.24 No Derrame A.25 Derrame No A.?6 Derrame No A.27 No A.28 Derrame No A.29 No No A.30 No No A.31 Atelectasia Atelectasia A.32 No no A.33 Derrame Derrame A.34 Atelectasia A.35 No No A.36 No No A.37 Derrame No A.38 No No A.39 Atelectasia Atelectasia A.40 No No A.41. No No A.42 A tel ectasia Atelectasia A.43 No No Tabla 27.- HALLAZGOS RADIOGRAFICOS TORAX (SERlE "B'') Descripcion alteracion ~ Ingreso Final tratamiento B.01 No No B.02 No No B.03 Derrame No B.04 No No B.05 No No B.06 Atelectasia A tel ectasia B.07 No No B.08 No No B.09 No No B.10 Derrame B.11 Atelectasia Atelectasia B.12 No No B.13 Derrame B.14 No B.15 No No B.16 No No B.17 Derrame B.18 No No B.19 Atelectasia Atelectasia B.20 No No B.21 No No B.22 Atelectasia No Tabla 28.- RESUMEN HALLAZG0S RADIOGRAFIA DE TORAX Hallazgo al ingreso Sin alteraciones Derrame pleural Atelectasia y/o infiltrado Total exploraciones Hallazgo al final del tratamiento Sin alteraciones Derrame pleural Atelectasia y/o infiltrado Total exploraciones Serie "A" 24 11 8 43 29 4 6 39 Chi-cuadrado de las diferencias (ingreso) Significacion Serie "B" 14 4 4 22 15 3 18 x2=-0.216 p>o. 3oo Total ~ 58.l~6 23.07 18.46 100.00 77.29 7.04 16.66 100.00 Tabla 29.- RADIOGRAFIA SIMPLE ABDOMEN (SERlE "A") ~ A.01 A.02 A.03 A.04- A.05 A.06 A.07 A.oa A.09 A.10 A.11 A.12 A.13 A.14- A.15 A.16 A.17 A.18 A.19 A.20 A.21 A.22 A.23 A.24- A.25 A.26 A.27 A.28 A.29 A.30 A.31 A.32 A.33 A.34- A.35 A.36 A.37 A.38 A.39 A.40 A.4-1 A.42 A.4-3 Descriocion alteracion Gas en delga~o y colon Niveles hidroa~reos, colon cortado Gas en delgado y colon Asa centinela, colon cortado Sin alteraciones Colon cortado Asa centinela, colon cortado Gas en delgado y colon Asa centinela con nivel Asa centinela Colon cortado Sin alteraciones Asa centinela, colon cortado Gas en delgado, colon cortado Gas en delgado y colon Gas en delgado y colon Asa centinela, colon cortado Normal Niveles hidroaereos, colon cortado Gas en colon Gas en colon Asa centinela, colon cortado Colon cortado Dilatacion g~strica Niveles hidroaereos, colon cortado Gas en colon Asa centinela , Niveles hidroaereos Colon cortado Niveles hidroaireos Gas en delgado y colon Asa centinela, colon cortado Gas en delgado y colon Niveles hidroa~reos Asa centinela, colon cortado Normal Niveles hidroaereos Normal Colon cortado Gas en delgado y colon Colon cortado Asa centinela con nivel Dilatacion g~strica ==========•=================================================== Tabla 30.- RADIOGRAFIA SIMPLE ABDOMEN (SERIE "B") ~ B.01 B.02 B.03 B.04 B.05 B.06 B.07 B.08 B.09 B.10 B.11 B.12 B.13 B.14 B.15 B.16 B.17 B.18 B.19 B.20 B.21 B.22 Descripci6n alteracion Dilatacion gastrica, asa centinela, colon ·cortado Gas en delgado y colon Asa centinela, colon cortado · Asa centinela Normal Gas en delgado y colon Gas en delgado y colon Gas en delgado Gas en delgado y colon Dilatacion gastrica, asa centinela, colon cortado Gas en colon Ascitis, asa centinela Normal Asa centinela Litiasis biliar Asa centinela, colon cortado Normal Asa centinela, colon cortado Niveles hidroaereos, colon cortado Asa centinela, colon cortado Niveles hidroaereos, colon cortado Litiasis biliar, gas en delgado Tabla 31.- RESUMEN HALLAZGOS RADIOGRAFIA SIMPLE DE ABDOMEN Hallazgos Signos ttpicos de pancreatitis: • asa centinela • colon cortado Otros signos de irritaci6n peritoneal • dil~taci6n g~strica • gas en delgado y colon • niveles hidroaereos otras alteraciones Normales Total enfermos explorados Serie A Serie B Total % 11 17 2 10 8 5 43 9 8 2 10 2 3 4 22 69.36 30.76 38.46 52.29 6.15 30.76 15.38 4.61 13.84 100.00 •=:==:======================================================== Chi-cuadrado de las diferencias 2 X •0.193 Sign if icac H:m p )0.300 Tabla 32.- EXPLORACION RADIOGRAFICA VIAS BILIARES (SERIE "A") ~ A.01 A.02 A.03 A.OL~ A.05 A.06 A.O? A.08 A.09 A.10 A.11 A.12 A.13 A.14 A.15 A.16 A.17 A.18 A.19 A.20 A.21 A.22 A.23 A.24 A.25 A.26 A.27 A.28 A.29 A.30 A.31 A.32 A.33 A.34 A.35 A.36 A.37 A.38 A.39 A.40 A.41 A.42 A.43 Descripcion alteracion Litiasis biliar Litiasis biliar Litiasis biliar Normal Normal Normal Litiasis biliar Litiasis biliar Normal Normal Vesicula excluida Normal Litiasis biliar Litiasis biliar Normal Normal Vesicula exclucida Litiasis biliar Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Vesicula excluida Vesicula excluida Normal Litiasis biliar Normal Normal Normal Litiasis biliar Normal Normal Normal Vesicula excluida Normal Litiasis biliar Litiasis biliar Normal Normal ===========================================~================== Tabla 33.- EXPLORACION RADIOGRAFICA VIAS BILIARES (SERIE "B") Clave DescriEci6n alteraci6n B.01 Normal B.02 Litiasis biliar B.03 Normal B.04 Litiasis biliar B.05 Vesicula excluida B.06 Vesicula excluida B.07 Litiasis biliar B.08 Litiasis biliar B.09 Vesicula excluida B.10 Normal B.11 Normal B.12 Normal B.13 Vesicula excluida B.14 Normal B.15 Normal B.16 Litiasis biliar B.17 Vesicula excluida B.18 Normal B.19 Litiasis biliar B.20 Litiasis biliar B.21 Vesicula excluida B.22 Litiasis biliar •========~=====================================m==~=========== Tabla 34.- RESUMEN EXPLORACION RADIOGRAFICA VIAS BILIARES Total exploraciones realizadas Hallazgos encontrados: • Litiasis biliar • Vesicula exlu1da Sin alteraciones Chi-cuadro de las diferencias Significaci6n Serie A Serie B 42 22 12 8 5 6 25 8 2 X =2.245 p)0.100 Total % 48.46 30.76 16.92 52.30 Tabla 35.- EXPI.ORACION GASTRODUODENAL (SERlE "A") Clave A.01 A.02 A.03 A.04 A.05 A.06 A.O? A.08 A.09 A.10 A.11 A.12 A.13 A.14 A.15 A.16 A.17 A.18 A.19 ·A.20 A.21 A.22 A.23 A.24 A.25 A.26 A.27 A.28 A.29 A.3Q A.31 A.32 A.33 A.36 A.37 A.38 A.39 A.40 A.41 A.42 A.43 A.:;4 A.35 Descripcion alteracion Normal Apertura marco duodenal Normal Normal Bulbo deformado Ulcus duodenal Normal Imagen de "3invertido" Normal Elevacion del antro Ulcus duodenal Normal Normal Normal Desplazamiento anterior Normal Normal Normal Descenso ~ngulo de Treitz Bulbo deformado Ulcus p~ptico Normal Normal Descenso del ~ngulo de Treitz Normal Normal Descanso del angulo de Treitz Desplazamiento lateral y de antro Normal Normal Normal Descanso angulo de Treitz Normal Normal Bulbo deformado Elevacion del antro, Descanso angulo de Treitz Normal Apertura del marco, Desplazamiento lateral Normal Normal Elevacion del antro Normal Normal =====~======================================================== Tabla 36.- EXPLORACION GASTRODUODENAL (SERIE "B") B.01 B.02 B.03 B.04 B.05 B.06 B.07 B.08 B.09 B.10 B.11 B.12 B.13 B.·14 B.15 B.16 B.17 B.18 B.19 B.20 B.21 B.22 Descripci6n alteracion Gastrectom1.a Normal Normal Deformidad bulbo Normal Normal Descenso del angulo de Treitz Normal Diverticula duodenal Deformidad bulbo Apertura marco duodenal Apertura marco duodenal Normal Normal Normal Elevacion antro Bulbo deformado Normal Normal Bulbo deformado, Apertura del marco Normal Tabla 37.- RESUMEN DE LA EXPLORACION GASTRODUODENAL Serie A Serie B Total % Total enfermos explorados 43 21 98.46 Hallazgos encontrados: • sugerentes mas~ pancre~tica 12 5 26.56 • compatibles con ulcus p~ptico 6 5 17.18 Sin alteraciones 25 11 56.25 a======:============================~========================= Chi-cuadro de las diferencias SignificacHm Tabla 38.- ULTRASONOGRAFIA" ABDOMINAL (SERlE 11 A") ~ Hallazgo ecografico A.08 Litiasis biliar A.10 Normal A.12 Normal A.13 Normal A.18 Litiasis biliar A.19 Masa pancreatica .A.24 Normal A.27 Normal A.28 Masa pancreatica A.32 Normal A.38 Mas a pancreatica A.40 Masa pancreatica ~====~======================================================== Tabla 39.- ULTRASONOGRAFIA ABOOHINAL ( SERIE "B") ~ Hallazgo ecogr~fico B.04 Litiasis biliar B.05 Litiasis biliar B.06 Litiasis biliar B.09 Normal B.12 Normal B.13 Masa pancre!tica B.14 Normal B.17 Masa pancreatica B.18 Normal B.21 Masa pancreatica B.22 Litiasis biliar =========m==========================================:========= Tabla LI-Q.- RESUMEN HALLAZGOS ULTRASONOGRAFICOS Ind1.cac1.6n Clave Vesicula exluida Sosoecha mas a Resultado • A.08 si Litiasis biliar A.10 Normal A.12 si Normal A.13 Normal A.18 si Litiasis biliar A.19 si si Masa pancreatica A.24 si Normal A.27 si si Normal A.28 si si Masa pancreatica . A.32 si normal A.38 si si Masa pancreatica A.40 si Masa pancreatica B.04 Litiasis biliar B.05 si Litiasis biliar B.06 si Litiasis biliar B.09 Normal B.12 si Normal B.13 si si Masa pancreatica B.14 Normal B.17 si si Masa pancratica B.18 Normal B.21 si si Masa pancreatica B.22 Litiasis biliar =====:=============================~============================ Tabla 4-1.- TAC ABDOMINAL (SERlE "A") Clave Hallazgo en el scanner A.02 Normal A.04- Normal A.10 Normal A.15 Edema pancre~tico A.19 Masa pancre~tica, Litiasis biliar A.27 Normal A.28 Masa pancre~tica, Litiasis biliar A.38 Mas a pancrefitica A.40 Mas a pancre~tica ======================================~========================= Tabla '+2.- TAG ABDOMINAL (SERIE 11 B11 ) ~ Hallazgo del scanner B.04- Normal B.06 Litiasis biliar B.13 Mas a pancreatica B.17 Mas a pancre~."tica B.21 Mas a pancrelltica Tabla 43.- RESUMEN HALLAZGos· TAG ABDOMINAL ~ Vesicula exclu1da Sos12echa mas a ECO{+} Resultado A.02 si Normal A.04 Normal A.10 si no Normal A.15 no Edema pancrehtico A.19 si si Masa,Litiasis A.27 si si no Normal A.28 si si si Masa, Litiasis A.38 si si si Mas a A.40 si si Mas a B.04 no Normal B.06 si si Litiasis biliar B.13 si si si Mas a p§.ncreas B.17 • si si si Masa p!ncreas B.21 si si si Mas a p!ncreas •s=========:================:======================================= D.- Evolucion, complicaciones y desenlace. Hemos considerado de especial inter~s el hacer una valoracion inicial de la gravedad en todos los casos de pan­ creatitis estudiados. Los criterios utilizados, como ya se comento en el capitulo de material y metodos, nos van a per­ mitir una cuantificacion individual y su manejo estadistico. Tambien podiamos, mediante su aplicacion dividir las pancrea­ titis en tres grandes grupos: leves, moderadas y graves, se­ gfrn la puntuacion alcanzada. I.- Alteraciones analiticas graves: Hematocrito: Su descanso es frecuente en el curso de las pancreatitis como ha quedado reflejado en las tablas 14-15- 18-19 y 21. No obstante, no hemos aplicado la misma signifi­ cacion al descanso de 3 puntos que a Un d~scenso mas impor­ tante. Aplicando los criterios de gravedad, dividimos a los enfermos respecto al descanso del hematocrito en 3 grupos: los que la alteracion era menor a 5 puntos (limite inferior de la normalidad 40%); los que presentaron un descenso entre 5 y 8 puntos, a los que les hemos dado un punto de gravedad; y, por 6ltimo un tercer grupo en que el descenso era mayor de 8 pun­ tos, con una valoracion de gravedad de 3. Estos datos, junto a los restantes parametres analiticos, est~n recogidos en las tablas 44 y 45, para ambas series de enfermos. Leucocitos: Las tablas 44 y 45 representan las eleva­ ciones de la cifra de leucocitos en el memento del ingreso. Aplicando la tabla de gravedad, quedan los pacientes divididos en 3 grupos: con leucocitos inferiores a 15000 por cc., entre 15000-25000 por cc., con un punto de gravedad, y , en tercer lugar, con cifras superiores a 25000 por cc. con dos puntas de gravedad. Glucosa: (Tablas 44 y 45), la fragmentacion en gru- pos se ha realizado con el siguiente criteria: un punta de gravedad para los pacientes con cifras superiores a 200 mg% e inferiores a 400 mg~; y, tres puntas para los casas con cif­ ras de glucemia superiores a 400 mg%. Calcio y bicarbonate: Como ya·ha podido observarse en las tablas 14-15-18-19 y 21, en el curso de las pancreati­ tis agudas es pr~cticamente una norma el descenso de los va­ lores de estos dos parametres. No obstante, la acidosis meta­ bolica y la hipocalcemia, aunque presentes, no tienen la mis­ ma significacion, si no se tiene en cuenta la intensidad de las mismas, esta intensidad es la que va a definir la gravedad del cuadro y el posible ensom~recimiento del pronostico. Las tablas 44 y 45 recogen los datos pertenecientes a las dos series agrupados segUn la puntuacion del indice de gravedad ya comentado. El descenso del bicarbonate entre 20 y 10 mEq/1 -supone un punto, y un descanso mayor de 3 puntos. El descenso de la calcemia por debajo de 7 mg% se le ha puntuado con ~ 3. Potasio: La alteracion en las cifras de potasio es tanto un hecho acompanante de las pancreatitis en s1 mismas, como una consecuencia de la aspiracion nasog~strica emplea­ da. Hemos valorado el descanso de la kaliemia con 3 puntos cuando la cifra determinada era inferior a 3 mEq/1. Tablas 44 y 45. II.- Signos cl1nicos de gravedad: Cianosis: (Tablas 46 y 47). La presencia de cianosis se ha considerado cl~sicamente como un dato de gravedad en la evolucion de las pancreatitis agudas. En nuestro estudio, los pacientes que presentaron este dato recibieron dos puntos ·en su valoraci6n de gravedad inicial. La media de gravedad en la serie A en cuanto a cianosis fue de 0.46 frente a 0.54 en la serie B. Egu1mosis: (Tablas 46 y 47). Siempre se ha considerado un signo ominoso por traducir la forma hemorr!gica de la pan­ creatitis o la presencia de coagulopat1a asociada. En nuestro estudio hemos concedido el valor de 5 puntos a su presentacion. Las tablas mencionadas recogen su incidencia en nuestras series. Alteraciones pleurooulmonares: Nos referimos con ellas a los cases que presentaron derrame pleural, condensacion o ate­ lectasia en las radiograf1as de torax practicadas en el ingreso de los pacientes. Se les ha puntuado con 3 puntos de gravedad. Las tablas 46 y 47 recogen los pacientes de nuestra serie que han presentado alguna o todas de estas alteraciones radiogr~­ ficas. Ileo duodenal: Nos referimos con ello a la intoleran­ cia oral pasados 7 d1as de evolucion del cuadro agudo de pan­ creatitis. Se ha valorado con 7 puntos en los pacientes en que dicha alteracion se demostro en el curso de su evolucion. La presentacion en nuestros pacientes se recoge en las tablas 46 y 47. Shock: La presencia de insuficiencia circulatoria perif~rica es, sin duda, junto a la presencia de masa inflama­ toria, uno de los datos de mayor gravedad en el curso cl1nico de las pancreatitis y que se acompana de mayor mortal~dad. Se ha valorado con 10 puntos de gravedad. Su incidencia queda reflejada en las tablas 46 y 47. Masa inflamatoria pancre~tica: (Taplas 46 y 47). Es la complicacion "princeps" de la evolucion de •ma pancreatitis aguda. Con ella incluimosa todos los enfermos que han desarro­ llado masa, reflejando con ello la presencia de pseudoquistes, abscesos y flemones pancre~ticos. El diagnostico se baso en ultrasonograf1a abdominal y TAC, teniendo la mayor parte de los cases confirmacion quirilrgica o necropsica. Se ha valorado al igual que el shock con 10 puntos de gravedad. Otras complicaciones descritas, tales como la hemorra­ gia digestiva, esteatonecrosis 6sea, etc., nose han presentado en nuestras·series, por lo que no quedan reflejadas en las valoraciones de gravedad. La presencia de encefalopatia pancre~tica, considera un rasgo de gravedad, se ha sacado de esta valoracion global por constituir el motivo central de nuestra Tesis, quedando minuciosamente deta'llada en la segunda parte de los resulta- dos. III.- Valoraci6n global de la gravedad: La tabla 48 recoge los datos de gravedad referentes a las dos series, aplicados los criterios de objetivacion an- - .J. tes comentados. La gravedad media de la serie A fue de 7.86 - 8.34, frente a la media de 1~ serie B 11.68 ± 11.49 (Fig. 25). La distribucion de nuestros enfermos en pancreatitis leves moderadas y graves queda tambi~n representada en la tabla 48 y en la figura 26. Como se menciono en el capitulo de material y m~todos, se consideraron leves las pancreatitis hasta 3 pun- tos en la escala de gravedad, de 4 a 10 puntos se condideraron moderadas, y, puntuaciones superiores fueron catalogadas como pancreatitis graves. IV.- Tratamiento: La tabla 49 recoge la modalidad de tratamiento emple- ada en cada serie. Se ha denominado tratamiento quirlirgico a la situacion que oblige al drenaje operatorio de un pseudoquiste y/o absceso pancre~ticos, y a las pancreatectomias debidas a secuestros y flemones pancre~ticos. En el resto de los casos se ha considerado como "medico" el tratamiento empleado. En ambas series se ha recurrido a la intervencion operatoria en 3 casos. V.- Mortalidad: En la tabla 50 representamos el indice de mortalidad en ambas series de pacientes, el indice de la serie A fue de 6.97% y en la serie B de 9.09%. En esta tabla tambien represen­ tamos la incidencia de mortalidad en relacion al indica de gravedad, observ~ndose que todos los casos fallecidos se en­ cuentran clasificados dentro del grupo de pancreatitis graves en ambas series. (Fig. 27). La tabla 51 detalla la causa de la muerte y un re­ sumen de los hallazgos necropsicos, en los que se practice este examen, en los seis enfermos fallecidos en el curso de la pancreatitis aguda. LEYENDA A LAS TABLAS 44 Y 45 ( CRITERIOS DE GRAVEDAD) Hematocrito: o~ descenso menor a 5 puntas 1= descenso entre 5-Y 8 puntas 3= descenso mayor a 8 puntas Leucocitos: Glucemia: 0= elevacion menor a 15.000/mm3 1~ elevacion entre 15 - 25QOO/mm3 2~ elevacion mayor a 25000/mm3 0= elevacion menor a 200mg% 1= eievacion entre 200 -400 mg% 3= elevacion mayor a 400 mg% Bicarbonatemia: Calcemia: 0= valor mayor a 20 mEq/1 1= valor entre 10 - 20 mEq/1 3= valor menor a 20 mEq/1 0= valor mayor a 7 mg% 1= valor menor a 7 mg% Potasemia: o~ valor mayor a 3 mEq/1 1= valor menor a 3 mEq/1 Tabla 44.- ALTERACIONES ANALITICAS GRAVES ~SERlE "A"2 Clave Hemat. Leucocitos Glucosa CO H- -3!!... Calcic Potasio A.01 0 0 0 0 0 0 A.02 1 0 1 0 1 0 A.03 1 1 1 () 0 1 A.04 1 1 1 0 0 0 A.05 1 1 0 1 1 1 A.06 0 0 1 1 1 0 A.07 0 0 0 0 0 0 A.08 0 1 1 0 0 0 A.09 1 0 0 0 0 0 A.10 0 1 0 0 1 0 A.11 3 1 1 1 1 1 A.12 0 0 0 0 0 0 A.13 0 1 3 1 0 0 A.14 1 0 0 0 0 0 A.15 1 0 0 0 1 0 A.16 0 0 0 0 0 0 A.17 1 1 1 0 0 1 A.18 3 1 3 1 1 0 A.19 1 0 0 0 1 0 A.20 1 1 1 1 1 0 A.21 0 0 0 0 0 0 A.22 1 1 0 0 1 0 A.23 0 0 0 0 0 0 A.24 0 0 1 0 0 0 A.25 0 1 1 1 1 0 A.26 0 1 1 0 0 0 A.27 0 0 0 0 0 0 A.28 3 1 1 1 1 1 A.29 1 1 3 0 0 0 A.30 0 0 1 0 0 0 A.31 3 0 3 1 1 0 A.32 0 1 0 0 0 0 A.33 0 1 0 0 0 0 A.34 3 1 1 0 1 0 A.35 0 1 1 1 0 0 A.36 1 0 1 1' 1 0 A.37 3 1 0 0 0 0 A.38 0 -2 3 0 0 0 A.39 0 0 1 0 1 0 A.40 1 1 0 0 1 1 A.41 0 0 1 1 1 0 A.42 0 0 1 0 1 0 A.43 1 -0 3 0 1 0 ============================================================== Indices 0, 1' 2, 3 segan criterios de gravedad. V~ase leyenda ts.blas 44 y 45 Tabla 45.- ALTERACIONES ANALITICAS GRAVES ~SERIE "B") Clave Hemat. Leucocitos Glucosa co 3 H- Calcio Potasio B.01 1 1 1 0 0 0 B.02 0 1 1 0 0 0 B.03 3 0 0 3 1 1 B.04 3 0 1 3 0 1 B.05 0 0 1 0 1 0 B.06 0 0 f) 1 0 0 B.07 1 0 0 0 0 0 B.OB 0 1 0 0 0 0 B.09 1 0 0 0 1 0 B.10 3 1 1 1 1 0 B.11 3 2 1 0 0 0 B.12 3 0 1 0 0 1 B.13 3 1 0 1 1 1 B.14 3 0 1 0 0 0 B.15 0 1 1 0 1 1 B.16 3 0 3 1 0 1 B.17 3 1 1 1 1 1 B.18 3 1 1 0 0 0 B.19 0 1 0 1 0 0 B.20 1 1 1 3 1 1 B.21 0 0 1 1 1 1 B.22 3 0 3 0 1 0 ==============~====~========================~=================== Indices 0, 1' 2, 3 seg(m cri terios de gravedad Vease leyenda tablas 44 y 45 LEYENDA A LAS TABLAS 46 Y 47 (CRITERIOS DE GRAVEDAD) Cianosis, presente Eguimosis, presente Alteraciones pleuro-pulmonares, presentes Shock: ·-presente !leo mayor de 7 d1as: presente Masa pancre~tica: presente 2 puntos 5 puntos 3 puntos 10 puntos 7 puntos 10 puntos Tabla 46.- ALTERACIONES EVOLUTIVAS GRAVES (SERIE "A") Alter. pleuro- Clave Cianosis Eguimosis Eulmonar Shock I leo Has a A.01 0 0 0 0 0 0 A.02 0 0 3 0 0 0 A.03 0 0 0 0 0 0 A.04 2 0 0 0 0 0 A.05 2 0 3 0 0 0 A.06 0 0 3 • 10 0 0 A.07 0 0 3 0 0 0 A.08 2 0 3 0 0 0 A.09 0 0 3 0 0 0 A.10 2 0 0 0 0 0 A.11 0 0 3 0 0 0 A.12 0 0 0 0 0 0 A.13 0 0 0 0 0 0 A.14 ·0 0 3 0 0 0 A.15 2 0 0 0 0 0 A.16 0 0 0 0 0 0 A.17 0 0 0 0 0 0 A.18 0 0 0 0 0 0 A.19 2 0 3 10 0 10 A.20 0 0 0 0 0 0 A.21 0 0 3 0 0 0 A.22 0 0 0 0 0 0 A.23 0 0 0 0 0 0 A.24 2 0 0 0 0 0 A.25 2 0 3 0 0 0 A.26 0 0 3 0 0 0 A.27 0 0 0 0 0 0 A.28 2 5 3 10 0 0 A.29 0 0 0 0 0 10 A.3Q 0 0 0 0 0 0 A.31 0 0 3 0 7 0 A.32 0 0 0 0 0 0 A.33 0 0 3 0 0 0 A.34 2 0 3 10 0 0 A.35 0 0 0 0 7 0 A.36 0 0 0 0 0 0 A.37 0 0 3 0 0 0 A.38 0 0 0 0 0 10 A.39 2 5 3 10 7 0 A.t~ 0 0 0 0 7 10 A.41 0 0 0 0 0 0 A.42 0 0 3 0 0 0 A.43 0 0 0 0 0 0 ============================================================== Indices 2,3,5,7,10 segun criterios de gravedad. Leyenda tabl. 46 y 47 Tabla 47.- ALTERACIONES EVOLUTIVAS GRAVES (SERIE "B") Alter. pleura- Clave Cianosis Eguimosis J2Ulmonar ~ I leo Mas a B.01 0 0 0 0 0 0 B.02 0 0 0 0 0 0 B.03 2 0 3 0 0 0 B.04 0 0 0 0 7 0 B.05 0 0 0 0 0 0 B.06 0 0 3 0 0 0 B.07 2 0 0 0 0 0 B.08 0 0 0 0 0 0 B.09 0 0 0 0 0 0 B.10 0 5 3 10 0 0 B.11 2 0 3 0 7 0 B.12 0 0 0 0 0 0 B.13 2 0 3 10 7 10 B.14 0 0 0 0 0 0 B.15 0 0 0 0 0 0 B.16 0 0 0 0 0 0 B.17 2 5 3 10 0 10 B.18 0 0 0 0 0 0 B.19 0 0 3 0 0 10 B.20 0 0 0 0 0 0 B.21 2 5 0 10 0 10 B.22 0 0 3 0 7 0 ===========:=~=~=~===~===~==============~=~=~=~===~==========: Indices 2,3,5,7,10 seglin criterios de gravedad Vl!ase leyenda a las tablas 46 y 47 Tabla 48.- VALORACION GLOBAL DE LA GRA'TEDAD (SERIE "A") A.01 A.02 A.03 A.04- A.05 A.06 A.07 A.08 A.09 A.10 A.11 A.12 A.13 A.14- A.15 A.16 A.17 A.18 A.19 A.20 A.21 A.22 A.23 A.24 A.25 A.26 A.27 A.28 A.29 A.30 A. 31 A.32 A.33 A.34 A.35 A.36 A.37 A.38 A.39 A.40 A.41 A.42 A.43 Puntuacion total (biogu1mica y evolucion) 0 6 4 5 10 16 3 7 4 4 11 0 5 4 4 0 4 9 27 5 3 3 0 3 9 5 0 38 5 1 18 1 4 21 10 4 7 15 29 21 3 5 5 Tabla 48(bis).- VALORACION GLOBAL DE LA GRAVEDAD (SERIE "B") Clave Puntuacion total ~bioguimica l evolucion2 B.01 3 B.02 2 B.03 13 B.04 15 B.05 2 B.06 4 B.07 3 B.08 1 B.09 2 B.10 25 B.11 18 B.12 5 B.13 39 B.14 4 B.15 4 B.16 8 B.17 38 B.18 5 B.19 15 B.20 8 B.21 31 B.22 17 Tabla 48(trip).- DISTRIBUCION DE LOS GRUPOS SEGUN LA GRAVEDAD ~ (0-3 puntos) Moderadas (4-10 puntos) Graves (mas 10 puntos) Total p Valoracion gravedad N - X SD v SEl1 "t" p Serie "A" 12 22 9 43 2.0329 > 0.3 Serie A 43 7.86 8.34 69.64 1.28 1.53 :::>" 0.1 Serie "B" Total % 6 27.69 7 44.61 9 27.69 22 65 = 100 % Serie B 22 11.68 11.49 132.21 2.50 Tabla 49.- TRATM1IENTO EMPLEADO Serie "A" Serie "B" M~dico 40 19 Quirurgico 3 3 ===========================:==================================== Total % 90.76 9.23 ==============================~================================= 0.1785 ?0.3 Tabla 50.- MORTALIDAD EN AMBAS SERIES Pancreatitis laves Pancreatitis moderadas Pancreatitis graves Total % Serie A 4 Serie B 2 9.09 Total % 0 0 33.33 9.32 ==~================~=========================================~== 0.0021 > 0.3 Tabla 51.- DESCRIPCION DE LAS CAUSAS DE MUERTE A.06 A.19 A.28 A.34 B.10 B.17 Causa de muerte Shock endotoxica Shock. Masa pancre~tica Shock. Equ1mosis. Masa pan­ cre~tica Shock endotoxico. Atelectasia L II Shock endotoxico. Gran derrame pleural izquierdo Absceso pancre~tico. Shock. Equ1mosis Diagnostico final Puntos gravedad 16 27 38 21 25 38 A.06 Pancreatitis hemorr~gica alcoholica A.19 Pancreatitis biliar abscesificada A.28 Pancreatitis idiop~tica con pseudoquiste infectado A.34 Pancreatitis biliar flemonosa B.10 Pancreatitis idiop~tica, sepsis, shock endotoxico B.17 Pancreatitis biliar hemorr~gica abscesificada ================================================================ II.- SEGUNDA PARTE: ESTUDIO CLINICO Y BIOQUTI1ICO DE LA ENCEFALOPATIA PANCREATICA. A.- Rasgos cl1nicos. En nuestros enfermos con encefalopat1a pancre~tica dominaron los s1ntomas ps1quicos sobre los signos neurolo­ gicos. Las manifestaciones de .la .encefalopat1a pancre~tica rue­ ron muy precoces en el curso de las pancreatitis agudas, todos los casos mostraron los s1ntomas iniciales entre las 48 y 96 horas de su ingreso. La manifestacion inicial fue habitualmen­ te de presentaci6n nocturna y consistio en 20 de los 22 pacien­ tes en agitacion psicomotora severa que requirio la interven­ cion del m~dico de guardia. Las alteraciones del estado de conciencia se presentaron en 9 pacientes, 6 presentaron ob­ nubilacion, 2 estupor y un paciente coma grado II. Los enfermos con alteraciones del estado de conciencia ten1an una explora­ cion neurologica consistente con lesion difusa cerebral bi­ lateral, sin signos objetivos de sufrimiento del tronco encefa­ lico. En ninguno de estos nueve casos se objetivaron signos fo­ cales ode lateralizacion neurologica. El caso en coma II, ten1a ojos de muneca positivos. Sin embargo, la caracter1stica m~s peculiar de nuestra serie de enfermos fue la presentacion de alucinaciones. En once pacientes se presentaron alucinaciones visuales y auditivas, las alucinaciones se refer1an en todos los casos a la representacion de familiares ya fallecidos con los que manten1an conversaciones y que se les representaban como en un marco en la pared frontal al cabecero de sus camas. Esta peculi~ridad nos llam6 poderosamente la atenci6n, pues se re­ piti6 en todos los casos. Alucinaciones exclusivamente audi­ tivas las manifestaron un grupo adicional de tres pacientes, con representaciones diversas, en dos casos con predominio de contenido sexual y en otro religioso. Un caso adicional pre­ sent5 exclusivamente alucinaciones visuales que implicaban la presencia de un miembro de nuestro grupo de trabajo, que "se encontraba presente" cuando el enfermo deb1a desplazarse al servicio para evacuar sus necesidades. El cuadro alucinatorio no persi ti5 en nung{m caso mas de 72 horas y c.edi5 facilmente con la administraci5n de 30 mg de diazepan diarios repartidos en tres tomas. Uno de nuestros enfermos present6 crisis crisis convulsivas generalizadas de 12 min. de duraci6n, que se yugul6 con 15 mg de diazepan intravenoso, no volvi5 a presentar nin­ guna otra crisis comicial en su evolucion. El fondo de ojo fue normal en todos los casos. Tres pacientes presentaron Babinski bilateral sin alteracion del estado de conciencia. En dos ca­ sos se objetiv5 hiperreflexia tendinosa moderada con aumento del area reflexogena, sin clonus. Rigidez de nuca y otros sig­ nos meningeos no se valoraron positivamente en ninguno de los enfermos del grupo. En los casos sin alteracion del estado de conciencia, tampoco se objetivaron alteraciones de las vias largas sinsitivas, ni alteraciones en los test cl1nicos de exploracion cerebelosa. La evoluci6n de la encefalopat1a pancreatica fue rapida, la mayor1a de los cases se encontraron en el acm~ de su cuadro en 5° d1a del ingreso, para descender bruscamente la in­ tensidad de los rasgos cl1nicos en 48-72 horas; el d1a 10° del comienzo no presentaron ninguno de ellos s1ntomas ni signos de disfunci6n neurops1quica. (Fig. 28)~ La tabla 52 recoge un resumen de las principales mani­ festaciones cl1nicas del grupo de pacientes con encefalopat1a pancreatica (Fig. 29). B.- Estudio electroencefalografico. Se obtuvo un trazado electroencefalografico(EEG), en to~os nuestros pacientes, el d1a que comenzaron con los s1ntomas iniciales de disfunci6n neurologica. El trazado no demostr6 lesiones focales nada m~s que en 3 pacientes, curiosamente del lado derecho en los tres cases. El resto de los EEGs fueron interpretados como de afectaci6n cerebral difusa en 8 pacientes y comodisfuncion de estructuras centroencefalicas en los 11 en­ fermos restantes. Se repitio un nuevo EEG cuando cesaron las manifesta­ ciones cl1nicas de la encefalopat1a,.habi~ndose normalizado el registro en todos los enfermos, incluso en aquellos que hab1an presentado lesion focal en el primer registro. El diagnostico electroencefalografico facilitado por el Servicio Central de Electroneurofisiolog1a de nuestro Hos- pital y del Hospital Eppendorf queda reflejado en la tabla 53. C.- Estudio bioguimico. La determinacion de lipasa en sangre y liquido cefalo­ rraquideo(LCR) se realize en cuatro series de enfermos. Las dos primeras series de enfermos estaban constitu{das por los enfer­ mos afectos de pancreatitis con o sin encefalopatia pancre~tica (series A y B, v~ase tablas 1 y 2). La serie C de enfermos que se utilizaron como grupo control de 63 cases se encuentra de­ tallada con el diagnostico correspondiente en las tablas 54 y 55, en las que tambi~n se recogen la edad y el sexo de estes enfermos. La serie D est~ constituida por 12 pacientes, todos ellos alcoholicos y con alteraciones psiconeurologicas, tipi­ ficadas como delirium tremens por los departamentos de Psiquia­ tria correspondientes. En general, todos ellos presentaron cuadros abdominales graves, comprobados quirlirgicamente, o infecciones respiratorias o urinarias severas que motivaron su ingreso hospitalario y por ende la deprivacion de alcohol. Desarrollaron el cuadro de delirio entre las 48 y 72 horas de su ingreso. El detalle de la serie en cuanto a diagnostic·o, edad y sexo se refleja en la tabla 56. Ninguno de estes enfermos era portador de enfe~edad pancre~tica en ninguna de sus formas. Lipasa en sangre: Mediante la t~cnica descrita (pag. 297 y sigs) se determin64a cifra de lipasa en sangre en las cua- tro series de enfermos. En la serie A la determinacion de lipasemia se realizo el te~cer d1a de evolucion y en la serie B el d1a en que iniciaron las manifestaciones de encefalopat1a pancre~tica. En la serie C entre las 72 primeras horas del in­ greso y en la serie D el dia que comenzaron los s1ntomas de delirium tremens. Las tablas 57, 58, 59, 60 y 61 recogen los val ores obtenidos en cada seri~, la tabla 6'1 representa los fndices de centralizaci6n a modo de resumen de los resultados obtenidos. Con nuestro m~todo se consideran 50 U.I./ml el limite superior de la normalidad de la cifra de lipasemia. La serie A present6 un valor medio de 236.44 ± 116•45 (SD), la serie B (enfermos con encefalopat1a pancre~tica), un valor mediq de 250 ± 91.37 U.I./ml,.; el grupo control (serie C) de 35.88 ± 13.65 U.I./ml. ; y, el grupo de delirium tremens (serie D) de 120.00 ± 76.87 U.I./ml (Fig. 30). Estudio del liguido cefalorragu1deo: La determinacion de los par~metros sistem~ticos del LCR en los pacientes de la serie B fue completamente normal en todos los casos. La deter- minacion de amilasa, se realize en los primeros casos obteni~n- dose un valor de 0 u/ml, como ya estaba descrito por los auto­ res franceses que intentaron esta determinacion ( 46, u7 ). La punci6n lumbar se realize el mismo d1a que se determine la lipasemia en las cuatro series de enfermos. Se empleo la t~cnica espectrofotom~trica descrita en el capitulo de material y m~todos (pag. 300 y siguientes). Las tablas 62, 63, 64, 65 y 66 recogen los valores de la lipasorraquia en las cuatro series de enfermos estudiados y representada graficamente junto a la lipasemia en la fig. 30. La cifra media de lipasa en LCR en la serie A fue de 53.37 ± 21.72 U.I./ml; en la eerie B de 130.18 ± 60.52 U.I./ml; en la serie C de 40.96 ± 9.00 U.I./ml, y en la serie D de 39.75 .J. - 10.73 U.I./ml. La tabla 66 recoge los indices de centralizaci6n de las cifras de lipasa en LCR en las cuatro series estudiadas. En las series A y B se realize una segunda determina­ ci6n de lipasa en LCR coincidiendo con la desaparici6n de los signos clinicos de encefalopatia pancreatica y normalizacion del trazado electroencefalografico. En los pacientes de la se­ rie A se realiz6 el dia 12 de evolucion. Las tablas 67 y 68 recogen los valores obtenidos en estas series. La tabla 69 muestra como resumen los indices de centrlizacion de este para­ metro y la fig. 31 la evoluci6n de la lipasorraquia en los dos grupos de ·enrermos con pancreatitis, uno con encefalopat1a (serie B) y otro sin ella (serie A). Coeficiente de relacion lineal ("r" de Pearson) entre lipasa-sangre I lipasa-LCR. Se intento establecer una correla­ cion entre las cifras de lipasa en sangre y en liquido cefalo­ rraquideo en las series de enfermos con pancreatitis y en los enfermos del grupo control; La tabla 70 detalla los resultados obtenidos. En la serie A, r = 0.072, serie B, r ~ -0.002, y serie c; r = 0.028. La fig. 32 representa graficamente los coeficientes de relacion lineal de las series estudiadas. Isolipasa pancreatica. Este parametro no se determine en la totalidad de los enfermos, sus valores se refieren exclu­ sivamente a los pacientes "alemanes" de las series A, B y C. El detalle de los valores obtenidos se refleja en las tablas 71,72,73 y 74. La representacion gr~fica en las Fig. 33 y 34. La isolipasa pancre~tica no se identifico en las muestras de 11quido cefalorraqu1deo en ninguno de los 55 en- fermos estudiados correspondientes a las series A, B y c. La identificaci6n de la presencia de lipasa pancre~tica se llevo a cabo mediante cromatograf1a de columna en Sephadex G-100, seglin la t~cnica descrita en ~1 capitulo de material y m~todos (Pag. 300y sigs). La valoracion porcentual de la lipasa pancrea­ tica en sangre frente al poder lipasico total del plasma se rea­ lize valorando ~ste ultimo mediante la anulacion de la activi- • dad de la isolipasa pancreatica por la adicion de una solucion sobresaturada de sales biliares superior al poder copulador de posible co-lipasa pancreatica en suero. Tabla 52.- CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA ENCEFALOPATIA PANCREATICA Clave_ Inicio horas Ras~o predominante Final curse EP (dia) B.01 entre 48-96 Agitacion. Alucinaciones VyA 7 B.02 entre 48-96 Agitacion. Alucinaciones VyA 8 B.03 entre L~8-96 - • Alucinaciones VyA 8 B.04 entre 48-96 Agitacion. Obnubilacion. Alucinaciones V 8 B.05 entre 48-96 Agitacion. Obnubilacion. Hiperreflexia 9 ..... B.06 1 entre,48-96 Agitacion. Alucinaciones A 7 B.07 entre 48-96 Agitaci6n. Obnubilaci6n 7 B.08 entre 48-96 - Alucinaciones VyA 9 B.09 entre 48-96 Agitacion. Alucinaciones VyA 8 B.10 entre '+8-96 Agitacion. Coma II 8 B.11 entre 48-96 Agitaci6n. Alucinaciones VyA. Hiperreflexia 9 lgJ B.12 entre L~8-96 Agitaci6n. Estupor 7 B.13 entre 48-96 Agitaci6n. Alucinaciones VyA 7 B.14 entre 48-96 Agitaci6n. Obnubilaci6n. Babinski bilateral 9 B.15 entre 48-96 Agitacion. Alucinaciones VyA 7 B.16 entre 48-96 Agitacion. Alucinaciones A 7 B.17 entre 48-96 ~gitacion. Obnubilacion 8 B.18 entre 48-96 Agitacion. Alucinaciones VyA 9 B.19 entre L~8-96 Agitaci6n. Alucinaciones A 7 B.20 entre 48-96 Agitaci6n. Obnubilacion 8 B.21 entre 48-96 Agitacion. Alucinaciones VyA. Babinski 8 bilateral B.22 entre L~8-96 Agitaci6n. Alucinaciones VyA 7 a==========~~===~====••••==a~•~==•==••===~~=====~===•~a==a=~==~=====•~a=a==========a=a== EP = Encefalopat1a pancreatica Tabla 53.- ALTERACIONES DEG .ELECTROENCEFALOGRAMA ~ Descri12ci6n alteracion B.01 SCD B.02 SCD B.03 A.fect. cortico-hipotal~mica B.04 DECE B.05 DECE B.06 DECE B.07 DECE B.08 Foco fronto-temporal dcho. B.09 SCD B.10 Foco parieto-temporal dcho. B.11 SCD B.12 DECE B.13 SCD B.14 DECE B.15 DECE B.16 DECE B.17 SCD B.18 Foco .fronto-occipital derecho B.19 DECE B.20 DECE B.21 DECE B.22 DECE Leyenda.- SCD= Su.frimiento cerebral di.fuso DECE= Dis.funcion estructuras centro-encefalicas Tabla 54-.- CARACTERISTICAS GRUFD CONTROL (SERIE "C") C.01 0.02 c.o:; C.04- C.05 C.06 0.07 C.08 C.09 0.10 C.11 C.12 C.13 C.14- C.15 C.16 C.17 C.18 0.19 C.20 C.21 C.22 C.2:; c.24- C.25 C.26 0.27 C.28 C.29 c.:;o 0.31 c.:;2 c.:;:; 23 67 63 36 69 66 69 68 36 67 65 56 61 69 23 17 21 68 70 4-3 4-7 36 64 68 70 34- 66 68 56 70 62 4-3 67 continua en tabla 55 H H H v H H v v H v v H H v H H H v H v v H H v v v H v H H v H H Diagnostico .funcional ACVA ACVA funcional ACVA ACVA ACVA ACVA reumatismo ACVA ACVA ACVA ACVA ACVA funcional .f'uncional funcional ACVA ACVA Asma Asma diabetes ACVA ACVA ACVA funcional ACVA ACVA ACVA ACVA ACVA polimiositis ACVA Tabla 55.- CARACTERISTICAS.GRUPO CONTROL {SERIE "C"2 cont. ~ Ed ad Sexo Diagn6stico C.34 34 H funcional C.35 48 v asma C.36 54 v. BNOC C.37 39 H funcional C.38 68 H ACVA C.39 62 H ACVA C.40 71 H ACVA C.41 67 v ACVA C.42 26 H funcional C.43 20 v funcional C.44 28 v funcional C.45 19 v ACVA C.46 64 v ACVA 0.47 63 H funcional C.48 38 H ataxia 0.49 41 v s. miotonico c. so 58 H ACVA C.51 44 H Guillain-Barr~ C.52 69 v ACVA C. 53 33 v ACVA C. 54 18 v ACVA 0.55 72 H funcional 0.56 70 H ACVA C.57 36 v ACVA C. 58 61 H ACVA C.59 67 v ACVA C.60 66 v ACVA C.61 54 H funcional C.62 68 . v· ACVA C.63 74 H ACVA ===================~========================================== Resumen.- Edad x 52.31 ! 11~43 (SD) Sexo H 29 Sexo V 34 Tabla 56.- CARACTERISTICAS GRUPO MISCELANID (SERIE "D") (Alcoholicos con delirium tremens) Clave Ed ad Sexo Diagnostico D.01 56 v Neumon1a D.02 36 v Neumon1a D.03 64 v Pielonefritis D.04 68 v aguda Cirrosis hep~tica D.05 27 v Cirrosis hep~tica D.06 49 v Neumon1a D.07 26 H tliFlfRRsis meseri- D.08 68 H tliFlfHRsis mesen- D.09 56 H Colecistitis aguda D.10 59 H Colecistitis aguda D.11 48 H Colecistitis aguda D.12 55 H Colecistitis aguda =================================================================== Resumen: Edad media: 51.00 ± 10.68 (SD) Varones: 6 Hembras: 6 Tabla 57.- LIPASA EN SANGRE (SERIE "A") A.01 A.02 A.03 A.04 A.05 A.06 A.07 A.08 A.09 A.10 A.11 A.12 A.13 A.14 A.15 A.16 A.17 A.18 A.19 A.20 A.21 A.22 A.23 A.24 A.25 A.26 A.27 .A.28 A.29 A.30 .A.31 A.32 A.33 A.34 A.35 A.36 A.37 A.38 A.39 A.40 A.41 A.42 A.43 U.I. Lipasa I mm3 236 247 184 127 95 137 86 277 358 427 632 196 327 272 171 154 153 152 169 101 96 78 147 113 192 327 426 348 199 214- 186 374 421 274 421 197 236 315 176 226 328 247 125 Tabla 58.- LIPASA EN SANGRE (SERlE "B") ~ u.r. Lipasa L mm3 B.01 178 B.02 186 B.03 237 B.04- 132 B.05 354- B.06 . 212 B.07 4-56 B.OB 24-4- B.09 114- B.10 326 B.11 352 B.12 176 B.13 228 B.14- 304- B.15 4-56 B.16 227 B.17 164- B.18 24-0 B.19 206 B.20 194- B.21 201 B.22 314- Tabla 59.- LIPASA EN SANGRE {SERlE "C"2 Clave U.I. LiEasa/mm3 ~ u.r. LioasaLmm3 C.01 12 0.33 50 0.02 36 0.34 46 0.03 22 0.35 37 0.04 47 0.36 27 C.05 54 0.37 14 C.06 19 0.38 69 0.07 24 0.39 61 C.08 29 0.40 19 9-09 32 0.41 18 0.10 51 0.42 32 0.11 30 0.43 41 C.12 24 C.44 55 0.13 27 C.45 21 C.14 29 C.46 17 0.15 36 0.47 12 0.16 43 0.48 47 C.17 47 0.49 47 0.18 52 o.so 44 0.19 56 0.51 35 0.20 32 0.52 18 0.21 47 0.53 21 0.22 49 0.54 37 0.23 42 0.55 44 0.24 21 0.56 42 0.25 18 0.57 27 0.26 39 0.58 51 0.27 49 0.59 42 0.28 52 0.60 37 0.29 52 0.61 33 0.30 47 0.62 26 0.31 12 0.63 19 0.32 16 •===========:===:==:=~==========~==================s========== Tabla 60.- LIPASA EN SANGRE (SERIE "D") Clave U.I. LiEasa 1.. mm3 D.01 196 D.02 178 D.03 166 D.04 224 D.05 254 D.06 171 D.07 96 D.08 17 D.09 26 D.10 32 D.11 33 D.12 47 ==========================================:=================== Tabla 61.- RESUMEN DE LA LIPASA EN SANGRE EN LAS 4 SERIES Indices de centralizaci6n Serie A Serie B Serie G ~eD N 43 22 63 12 X 236.44 250.04 35.88 120.00 v 13560.75 8349.42 186.53 10376.20 SD 116.45 91.37 13.65 76.87 S:EM 17.97 19.94 1.73 2}.40 ~~ =================================a====•a•=~=•=m==a=======•=z==•====~~============~•====== Lipasa en u.r. I c.c. Tabla 62.- LIPASA EN L.C.R. (SERlE "A") Clave A.01 A.02 A.03 A.04 A.05 A.06 A.07 A.08 A.09 A.10 A.11 A.12 A.13 A.14 A.15 A.16 A.17 A.18 A.19 A.20 A.21 A.22 A.23 A.24 A.25 A.26 A.27 A.28 A.29 A.3Q A.31 A.32 A.33 A.34 A.35 A.36 A.37 A.38 A.39 A.40 A.41 A.42 A.43 u.r. Lipasa I mm3 63 77 81 56 75 74 67 68 63 69 74 56 68 61 72 69 18 79 82 86 57 73. 77 76 78 36 27 44 32 16 27 36 42 54 53 27 32 14 15 29 37 32 43 ·=================~=========================================== Tabla 63.- LIPASA EN L.C.R.{SERIE "B") ~ u.r. LiEasa L mm3 B.01 125 B.02 160 B.G3 148 B.04 193 B.05 178 B.06 225 B.07 196 B.08 147 B.09 226 B.10 278 B.11 76 B.12 89 B.13' 114 B.14 66 B.15 104 B.16 39 B.17 56 B.18 74 B.19 86 B.20 98 B.21 107 B.22 79 =============================:===========================~==== Tabla 64.- LIPASA EN L.C.R. ~SERIE "C"2 Clave U.I. Li:Easa/mm3 Clave u·.r. Li:Easa/mm3 c.o1 45 C.33 33 C.02 39 C.34 39 C.03 43 C.35 37 c.o4 52 C.36 36 C.05 47 C.37 37 C.06 50 C.38 38 C.07 38 C.39 35 C.08 44 C.40 29 c.o9 51 C.41 33 C.10 37 C.42 42 C.11 43 C.43 37 C.12 47 C.44 40 C.13 49 C.45 28 C.14 40 C.46 34 C.15 32 C.47 41 C.16 54 C.48 27 C.17 61 C.49 33 C.18 40 c. so 37 C.19 36 C.51 39 C.20 34 C. 52 30 C.21 42 C. 53 67 C.22 45 C.54 22 c.23 47 C.55 44 C.24 46 C. 56 51 C.25 48 C. 57 59 C.26 49 C. 58 51 c.27 47 C. 59 30 C.28 43 C.60 26 C.29 52 C.61 54 C.30 40- C.62 35 C.31 38 C.63 22 C.32 36 •======m====s================2================================ Tabla 65.- LIPASA EN L.C.R •. (SERIE "D") ~ u.r. Li:easa f. mm3 D.01 28 D.02 44 D.03 36 D.04 78 D.05 65 D.06 46 D.07 12 D.OB 23 D.09 42 D.10 19 D.11 34 D.12 50 ==~====================================~====================== Tabla 66.- RESUMEN DE LA LIPASA EN L.C.R. EN LAS ~ SERIES Indices de centralizaci6n Serie A Serie B Serie c ~eD --- N 43 22 63 12 .. '"' . - X 57-37 130.18 ~.96 39.75 v ~71.99 3663.04 81.10 226.07 SD 21.72 60.52· 9.0 10.73 12 SEM 3.55 13.21 5.20 3.76 a==a==========~====~~==a=•••~•==•=~a=~======~===~a=a•==•==•==••=~=====•==a==a========•======= Lipasa en U.I. I c.c. Tabla 67·- LIPASA L.C.R. 12° DIA (SERIE "A") ~ U.I. Lipasa I mm3 A.01 46 A.02 25 A.03 62 A.04 50 A.05 36 A.06 28 A.07 62 A.08 46 A.09 39 A.10 54 A.11 38 A.12 47 A.13 61 A.14 52 A.15 36 A.16 38 A.17 38 A.18 43 A.19 36 A.20 32 A.21 44 A.22 46 A.23 48 A.24 36 A.25 32 A.26 44 A.27 50 A.28 40 A.29 30 A.30 24 A.31 26 A.32 32 A.33 38 A.34 36 A.35 24 A.36 30 A.37 24 A.38 26 A.39 12 A.40 19 A.41 28 A.~2 34 A.~3 44 ============================================================== Tabla 68.- LIPASA L.C.R. FINAL ENCEFALOPATIA (SERIE "B") Clave u.r. LiEasa L mm3 B.01 32 B.02 32 B.03 36 B.04 39 B.05 40 B.06 43 B.07 25 B.08 31 B.09 38 B.10 30 B.11 36 B.12 34 B.13 36 B.14 33 B.15 69 B.16 25 B.17" 41 B.18 54 B.19 56 B.20 54 B.21 33 B.22 23 ===========================:==========================~======= Tabla 69.- LIPASA L.C.R. 2a DETERMINACION Indices centralizacion Serie A Serie B N 43 22 - X 38.04 38.18 v .129.66 126.72 SD 11.38 11.25 sm 1.73 2.40 cv 29.93 29.48 Lipasa en U.I. I c.c • • Tabla 70.- CORRELACION LINEAL LIPASA SANGRE - LCR Se~ Serie B Serie C "r" de Pearson - 0.228 0.028 0.072 a 67.42 125.55 39.26 b - 0.042 0.018 0.047 Recta de regresion yra67 • 42-0 .042x y=-125.55+0.018x y=39.26+0.047x I~ ~=======~====================•==•=~===m~=========2m=~======•==a~====•==================== p > 0.1 > 0.5 >0.2 Tabla 71.- ISOLIPASA PANCREATICA ~SERIE "A"2 Suero (U.I./mm3) L.C.R. (U .I./mm3) ~ Li:Easa Isoli:Easa Lioasa Isolioasa A.26 327 250 36 A.27 426 325 27 A.28 348 300 l.J-4 A.29 199 150 32 A.30 214 175 16 A.31 186 150 27 A.32 374 350 36 A.33 421 375 42 A.34 274 225 54 A.35 421 375 33 A.36 197 175 27 A.37 236 200 32 A.38 315 275 14 A.39 176 150 15 A.40 226 200 29 A.41 328 250 37 A.42 247 200 32 A.43 125 50 43 ============================================================== N 18 18 18 18 X 280.00 231.94 32.00 SD 89.93 75.32 8.96 Tabla 72.- ISOLIPASA PANCREATICA Clave B.11 B.12 B.13 B.14 B.15 B.16 B.17 B.18 B.19 B.20 B.21 B.22 N - X SD Suero (U.I./mm3) LiEasa 352 176 228 304 456 227 164 240 206 194 201 314 12 255.16 76.12 IsoliEasa 325 125 200 250 400 200 125 200 150 175 150 275 12 214.58 65.50 ~SERIE "B"2 LCR (U. I./mm3). LiEasa 76 89 114 66 104 39 56 •74 86 98 107 79 12 82.33 19.24 IsoliEasa 12 Tabla 73.- ISOLIPASA PANCR~TICA {SERlE "C"2 Suero (U.I./mm3) L.C.R.(U.I./mm3) Clave Li:easa Isoli:easa Lioasa Isolioasa C.39 61 25 35 C.40 19 29 C.41 18 33 C.42 32 42 C.43 41 25 37 C.44 55 25 40 C.45 21 28 C.46 17 34 C.47 42 25 41 C.48 47 25 27 C.49 47 25 33 c. so 44 25 37 C.51 35 25 39 C. 52 18 30 C. 53 21 67 C. 54 37 25 22 C. 55 44 25 44 C. 56 42 25 51 C. 57 27 59 C. 58 51 50 51 C. 59 42 25 30 C.60 37 26 C.61 33 25 54 C.62 26 35 C.63 19 22 ======:============================================~==:======= N 25 25 25 25 - X 35.04 15.00 37.84 SD 7.01 9.61 5.67 8 Tabla 74.- RESUMEN CIFRAS DE ISOLIPASA Er:J SUERO Y L.C.R. I.-~ Serie A Serie. B Serie N 18 12 25 X 231~94 214.58 15.00 SD 75.32 65.50 9.61 "t" 0.379 13.47 ••••• p (0.3 (0.001 II.- L.C.R. N 18 12 25 X SD La isolipasa pancreatica fue indetectable en L.C.R. en las series A,,B y C. Lipasa en U.I. I c.c. c 411 TERCERA PARTE: VALORACION ESTADISTICA DE LOS RESULTADOS A. Estudio general de las pancreatitis. En las tablas 75 a 80 recogemos los datos de la evolucion general de las pancreatitis en los dos grupos estudiados (series A y B). Los datos num~ricos corresponden a las cifras de la media de cada serie, en una tercera co­ lumna se detallan los datos globales de las dos series, y, por ultimo, las dos columnas fingles se dedican al parametro estadistico estudi ado. , en cada caso y a la significacion de las diferencias. Las diferencias se han analizado mediante el test del Chi-cuadrado con la correccion de Yates para la valoracion de los datos cualitativos, y mediante el test de la "t" de Student para los datos .cuant-itativos analizados. Hemos considerado que las diferencias encontradas no se deben al azar para una prob~idad menor de 0.05, es decir p<0.05. La tabla 75 resume los datos de edad, sexo, etiologia y sintomatologia de los pacientes. No hay diferencias valora­ bles en ninguno de los parametres estudiados, salvo en el referente al sexo, donde los pacientes del grupo B, pacientes con encefalopatia pancreatica, son predominantemente mujeres y significativamente mas numerosas que enlos enfermos de la serie A. Los demas datos, etiologicos, referidos a las caracteristicas del dolor y a su irradiacion no presentan diferencias significativas. La tabla 76 refleja los datos de exploracion clinica en ambas series y la incidencia global. No hay diferencias significativas en cuanto al la presencia de nauseas, vomitos, signos de la exploracion abdominal, presencia de ruidos intestinales, equ~mosis y cianosis en las dos series de enfermos con pancreatitis, tanto con o sin encefalopatia pancreatica. La tabla 77, 78 y 79 presenta los resultados de la comparacion estadistica de los parametros biologicos y bio­ quimicos que se han utilizado en el curso de la pancreatitis, es decir, temperatura, tension arterial y sistolica, amilasemia, glucemia, hematocrito, leucocitosis, bicarbonato,calcio y po-­ tasio. Gada tabla se dedica a la determinacion del ingreso, a las 72 horas y a la valoracion final, respectivamente. La "t" de Student no es significativa en ningun caso, a excepcion de la calcemia, que es significativamente inferior en la serie con encefalopatia, pero los valores est~n enormemente super­ puestos, la diferencia de las medias de ambos grupos es algo m~s de 2 mEq/1, en cifras ya disminuidas en ambos casos (22.~4 y 19.95 mEq/1, respectivamente). En la valoracion final esta diferencia ya no se mantuvo. La tabla 80 se dedica a la valoracion de los resul­ tados de otras tecnica~ de exploracion: electrocardiograma, radiografia de torax, radiografia de abdomen, colecistografia y gastroduodenal. Ninguno de los parametres estudiados presenta diferencias significat~vas en ambas series. Asi, las alteraciones de la repolarizacion, transtornos del ritmo y conduccion electrocardiogr~ficamente demostrados, presentan una incidencia similar en ambas series. La presencia de derrame pleural, in­ filtrado y atelectasis pulmonares sucedieron con una frecuencia pareja. Los signos de irritaci6n peritoneal en la radiograf1a simple de abdomen se presentaron con la misma frecuencia. La presencia de litiasis biliar y los signos sugerentes de creci­ miento pancre~tico tuvieron la misma incidencia en la colecisto­ grafia y el estudio radiol6gico gastroduodenal. El ecograma y scanner abdominal fueron muy precisos y de la misma eficacia en la corroboracion de la litiasis biliar y en la demostraci6n de masa pancreatica en los pacientes en que se practicaron dichas exploraciones. (Tablas 38 a 43). La gravedad de las series no fue diferente en ambas series. La distribuci6n de las mismas en grupos, seg6n los criterios de gravedad, en leves, moderadas y graves no presento diferencias significativas. El tratamiento fue el mismo y la mortalidad muy similar. La comparacion estad1stica no demostro diferencias significativas para niveles de confia~za inferiores al 5%. (Tablas 44 a 51)o La valoraci6n estad1stica realizada nos permite afirmar que nos enfrentamos a dos series formadas por poblaciones homo­ g~neas y similares y que presentaron rasgos cl1nicos, biologicos y bioqu1micos sin diferencias valorables, a excepci6n de la pre­ ponderancia de mujeres en la serie B y el descenso discretamente mayor del nivel de bicarbonate en la serie con encefalopat1a 414 (serie B). Finalmente, la evolucion, gravedad, complicaciones, tratamiento y mortalidad fue sim~trica en ambas series. Las caracteri~ticas generales de la evolucion de las pancreatitis en nuestro estudio serhn discutidas en detalle en el siguiente capitulo dedicado a Discusion de los Resultados. B. Estudio prospective de la encefalopatia pancrehtica. Las caracteristicas generales del cuadro clinico, la evolucion y los rasgos del registro electroencefalogrhfico ya han sido comentados en este mismo capitulo, (Tablas 52 y 53). En este apartado haremos especial mencion a los hallaz­ gos bioquimicos encontrados en el estudio realizado, que demues­ tra importantes diferencias en los diferentes grupos de pacien­ tes. Asi podemos resumir: 1.- Lipasa en sangre: Como cabia esperar est~ sig­ nificativamente elevada en los enfermos con pancreatitis, frente a los otros dos grupos (series C y D). Sin embargo, las diferen­ cias entre la lipasemia en los dos grupos con pancreatitis (series A y B) no fueron estadisticamente significativas, tanto a las 72 horas como al-final de la valoracion (9 a 12° d1as). (Tablas 81 a 84). 2.- Lipasa en L.C.R.: La cifra media de lipasorraquia no presento diferencias significativas entre las series A, C y D. Es decir, que el nivel de lipasa en LCR, fue similar entre los enfermos con pancreatitis aguda sin encefalopat1a, el grupo de pacientes control y el grupo de enfermos con delirium tre­ mens y sin pancrea~itis. Sin embargo, el nivel de lipasa en r,cR fue significativamente alto en el grupo de enfermos con encefalopat1a pancre~tica, ~sta diferencia fue significativa para una p<"0.001 en todos los ca.sos. De otra forma, la ele'la­ cion del nivel de lipasa.en LCR es una caracter1stica diferen­ cial y muy significativa que se presenta exclusi7amente en los pacientes con encefalopat1a pancre~tica.(Tablas 81 a 84). Adem~s, al cese de los s1ntomas de encefalopat1a y junto con la normalizaci6n del trazado electroencefalogr~fico, las cifras de lipasa en LCR descienden de los enfermos con encefalopat1a pancre~tica se normalizaron. En este memento, no existen ya diferencias significativas entre los dos grupos de enfermos con pancreatitis. (Tabla 81, fig. 31). 3.- Correlaci6n entre las cifras de lipasa en sangre y L.C.R.: El estudio del test de la "r" de Pearson, realizado en las series de pacientes, no es significative en ninguna de ellas. De otra forma, no existe correlacion lineal significativa entre los valores de lipasa en sangre y en liquido cefalorraqu1deo. (Tabla 70). 4.- Determinacion de isoenzimas (isolioasa pancreatica): La presencia de lipasa pancreatica verdadera fue indetectable en liquido cefalorraquideo dn las series de enrermos (A, By C), lo que significa que la actividad biologica de lipasa en LCR, determinada anteriormente no se debe al enzima pancreatico sino a otras isolipasas. La isolipasa pancreatica en sangre no de­ muestra direrencias significativas entre las des series de enrermos con pancreatitis y st frente al grupo control. Esto demuestra que la importante elevacion de la lipasemia en el cur­ so de las pancreatitis se debe al incremento del enzima pan­ creatico en el suero de estes enrermos (Tablas 71 a 74). La significacion de estes datos sera comentada exhaustivamente en el capitulo siguiente de Discusion de los Resultados. T.abla 75.- VALORACION ESTADISTICA DE LOS RESULTADOS (Ingreso) Par§.metro Serie A Serie B General Diferencia §ignificacion Edad (alios) 49.88 53.37 51.62 t-0.5637 P> 0.5 Sexo: x2-12.73 p>0.005 (S) Hem bras 20 16 55.38% Varones 23 6 44.61% Etiolog1a: x2- 3.65 p>0.05 Colecistopat1a 13 12 38.46% Alcoholismo 16 5 32.30% Idiopatica y otras 14 5 44.61% ~ Localizacion dolor: x2-2.1o6 P>0.3 Epigastria 32 15 72..30% Hipocondrio derecho 4 4 12.30% Hipocondrio izquierdo 4 1 7.69% Dorso 3 2 7.69% Irradiaci6n dolor: x2 ... 6.019 P> 0.1 Dorsa 7 1 12.30% Ambos hipocondrios 13 8 32.30% Hipocondrio izquierdo 9 5 21.53% Hipocondrio derecho 10 2 18.46% Ninguna 4 6 15.38% ~••==a=a==~~======•=•========~=•a•====~==•=•=~===a•~~==a====a=============================== Tabla 76.- VALORACION ESTADISTICA DE LOS RESULTADOS~ (Ingreso) Parametro Serie A Serie B General Diferencia SignificacHm Nauseasz 2 X =0.037 P'> O. 3 si 36 18 83.07% no 7 4 16.92% V6mitos: x2==o.112 p~0.3 1no ' 10 5 23.07% escasos 12 7 29.23% copiosos 21 10 47.69% I~ Exploracion abdominal: x2::0.087 p>0.3 blando 28 15 66.15% empastado 8 4 18.46% defensa 7 3 15.38% Ru1dos intestinales: 2 X •0.183 p>0.3 conservados 18 8 40.00% abolidos 25 14 60.00% Equ1mosis: 2 X :~~1.654 p>0.1 si 2 3 '7.69% no 41 19 92.30% Cianosis: x2 ... o.o21 p>0.3 si 11 6 26.15% no 32 16 73.84% ~-~==;===~==-=========~====~~~~z======a~=~~====a===~~=====~~-~~=~===am=====•==ax======= Tabla 77.- VALORACION ESTADISTICA DE LOS RESULTADOS. ~Ingreso) Par~metro Serie A Serie B General Diferencia ~ificaci6n Temperatura (0°C) 37.53 37.39 37.46 t=0.7213 p> 0.400 Tensi6n arterial sist6lica (mm Hg) 116.79 114.54 115.66 t-1.1754 P> 0.200 Amilasemia (u. Wohlgemuth) 1661.65 2626.54 2144.09 t=2.1882 P> 0.025 (S) Leucocitos I mm3 15404.65 15200.00 15302.32 t=1.4000 P> 0.100 Hematocrito (%) • 36:16 34.18 35.17 t=1.4940 p > 0.100 G1ucemia (mg %) 233.18 232.4:5 232.81 t=0.0284 p) 0.500 I~ Bicarbonatemia (mEq/1) 22.44 19.95 21.19 t=2.2904 p) 0.025 (S) Ca1cemia (mg %) 7.20 7.06 7.13 t-0.7936 P> 0.400 Potasemia (mEq/1) 3.34 3.14 3.24 t ... 1.2933 p)' 0.200 ==3========~========~==•~==•~==aa•===•a==•••m==•s•==3=======a~==Q=z==~~=••~===========: Tabla 78.- VALORACION ESTADISTICA DE LOS RESULTADOS (a 72h del in~reso) - ·-··- - ---- ··- -- Parametro Serie A Serie B General Diferencia Significacion Temperatura (0°0) 37.76 37.63 37.69 t..0.6753 p:>0.500 Tension arterial sistolica (mmHg) 116.5 113.4 114.95 t-0.7572 p>0.400 .... ' .. Amilasemia (u-Wohlgemuth) 41.76 39.0 40.38 t...0.4554 p :>0. 500 Leucocitos I mm3 16674.41 16668.18 16671.09t~0.4180 p :>0.500 Hematocrito (%) . 33.84 31.20 32.52t-1.5609 p;> 0.100 I~ Glucemia (mg%) 232.44 234.09 233.26 t-0.0710 P>O.SOO Bicarbonatemia (mEq/1) 21.25 18.77 20.01 t~2.3798 p:>0.010 (S) Calcemia ( mg<-~) 7.00 6.91 6.95 t..0.6997 p>0.400 Potasemia (mEq/1) 3.13 2.91 3.02 t-1.3899 p>0.100 o•==~=•a=~a==~===~=a•a•~===a•••==••a=~•••=c=•=~~•••a:ma=~=•======•========s============ Tabla 79.- VALORACION ESTADISTICA DE LOS RESULTADOS (al final del tratamiento) Parametro Serie A Serie B General Di£erencia Significacion Temperatura (0°C) 36.73 36.75 36.74- t-0.2816 p <0.500 Tension arterial sist6lico (mmHg) 117.90 117.70 117.80 t.0.0125 p 0.300 X •1.435 • alteraciones de la repolarizaci6n 16 7 38.33% • alteraciones del ritmo y/o conducci6n 8 3 18.33% • otras alteraciones 3 1 6.66% • sin cambios significativos 16 12 46.66% tota~ explorac1ones 39 21 92.30% Radiografia de t6rax: x2 .. o.216 P> 0.300 • sin alteraciones 24 14 58.46% • derrame pleural 11 4 23 .. 07% • atelectasia y/o infiltrado 8 4 18.46% ,~ • total exploraciones 43 22 100.00% Radiograf1a de abdomen: x2.o.193 p> 0.300 • sin alteraciones 5 4 13.84% • s)gnos irrataci6n peritoneal 38 18 86.15% • total exploraciones 43 22 100.00% Colecistografia: x2-2.245 p> 0.100 • patol6gica 17 14 47.69% • total exploraciones 42 ·22 98.46% Gastroduodenal: x2 .. o.oo2 p>0.500 • sugerente de masa pancre!tica 12 5 26.56% • total exploraciones 43 21 98.46% ====~======2===-====:========~==•===a=~=••=-•=~•z==•==~~======~==a=======•====•=~==============~• Tabal 81.- CIFRAS DE LIPASA DE ENFERMOS CON ENCEFALOPATIA PANCREATICA (SERIE "B") EN COMPARACION CON LOS OTROS GRUPOS.- (SERIE "A" - SERIE "B") Sangre (72h.ingreso) f£E_(72h ingreso) ~ (10° dia ingreso) U.I. Li:easaLmrn3 Serie "A11 Serie 11 B" Serie 11 A11 Serie "B" Serie "A" Serie "B" N 43 22 4-3 22 4-3 22 X 236.4-4- 250.4-4- 57.37 130.18 38.04- 38.18 v 13560.75 834-9.4-2 4-71.99 3663.0L~ 129.66 126.72 SD 116.4-5 91.37 21.72 60.52 11.38 111.25 SEM 19.97 19.94- 3.55 13.21 1.73 2.L~O ===~=~=~==•==============a;======~•a=======~===~====ssam~•=====~~»~=a==================== "t" 0.4-7 p > 0.3 7.4-7 ~ 0.001(8) 0.047 >0.5 I& --- ------- -- -------~- --- ..... _ Tabla 82.- CIFRAS DE LIPASA DE ENFERMOS CON ENCEFALOPATIA PANCREATICA (SERI~ "B") EN COMPARACION CON LOS OTROS GRUPOS.-(SERIE "C" - SERIE "B") Sangre (?2h ingreso) ~ ( ?2h ingreso) Li:easa U.I.imm3 Serie "C" Serie "B" Seria "C" Saria "B" iN 63 22 63 22 ' -X 35.88 250.44 40.96 130.18 v 186.53 834-9.4-2 81.10 3663.04- SD 13 .. 65 91.37 9.0 60.52 SEM 1.?3 19.94- 5.20 13.21 •=~=====~==============•~====Q••=~~=a===========~======~~•====~=a=~==•~======a=====~a==== "t" p 18.22 < 0.001(8) 11.4-6 <0.001(8) I~ Tabla 83.- CIFRAS DE LIPASA DE ENFERMOS CON ENCEFALOPATIA PANCREATICA (SERIE "B") EN COMPARACION CON LOS OTROS GRUPOS.- (SERIE "D" - SERIE "B") Sangre (72h ingreso) ~ (72h ingreso) Lipasa U.I./mm3 ~e unn Serie "B" Serie "D" Serie "B" N 12 22 12 22 X 120.00 250.04 39.75 130.18 v 10376.20 8349.42 226.07 3663.04 SD 76.87 91.37 10.73 60.52 SEM 21.40 19.94 3.76 13.21 =======:=================a======~=========================================:============== II til p 6.660 <0.005 (S) 12.77 <0.001 (S) J& Tabla 84.- COMPARACION CIFRAS DE L!PASA EN PACIENTES CON PANCREATITIS SIN ENCEFALOPATIA (SERIE "A") CON LOS OTROS GRUPOS CONTROL: (§_ERIE "C"-SERIE "A"-SERIE ~'D") U.I. Lipasa/mm3: Sangre (72h ingreso) ~ (72h ingreso) Series : c A D c A D N 63 43 12 63 43 12 X 35.88 236.44 120.00 40.96 57.37 39.75 I v 186.53 8349.42 10376.20 81.10 471.99 226.07 SD 13.65 91.37 76.87 9.0 21.72 10.73 SEr1 1.73 19.94 21.40 5.20 3.55 3.76 ~~==========;===========~===~=======~--==~================~=============·================ "til 13.56 7.23 p '< 0.001 ~0.001 1.55 >0.1 1.86 >0.05 I~ CAPITULO XIII. "Discus ion·~ PRir1ERA PARTE: ESTUDIO GENERAL DE LA PANCREATITIS AGUDA. El diagn6stico de certeza de la pancreatitis aguda (PA) solo puede hacerse en base a las alteraciones marco y microscopicas encontradas en la laparotomia o en la autopsia. Sin embargo, la evidencia morfologica solo es posible en un n6mero muy reducido de casos, y por ello, el diagn6stico,en la practica.clinica solo puede presumirse en funcion de una' serie de rasgos clinicos y datos de laboratorio. Por esta razon la definicion de una enfermedad que se independiza de los cri­ terios morfologicos no es facil de hacer. Los sintornas clasi- cos de la PA son dolor en la zona superior del abdomen, de cuali­ dad y cantidad variable, a menudo agudo en su comienzo, y que se acompana de elevacion de las tasas sericas y urinarias de amilasa y lipasa. Si un paciente determinado cumple estos cri­ terios, suele aceptarse que tiene una PA. De acuerdo a los postulados del Simposio de Marsella, solo puede catalogarse de PA una pancreatitis si no han existido ataques anteriores o cuando no existen anomalias morfologicas o funcionales preexis­ tentes en la glandula. En estos casos se clasifica como recidi­ vante 0 cronica. (44) Desgraciadam~nte, no todo cuadro de dolor abdominal alto con elevacion del nivel de amilasemia o amilasuria corres­ ponde a una PA, y es relativamente frecuente el error diagnos­ tico, que ha sido catalogado entre el 6 y 86~(, en algunas series (184). A.- Etiologia e incidencia. La incidencia de la PA en las series de autopsias no seleccionadas est6 entre el 0.14 y 1.4% (184) y la incidencia de ingresos en los grandes hospi tales oscila entre 0.15 al 1. 5:1, (194). En nuestro Hospital la incidencia es algo mayor llegando al 5.97% de los enfermos vistos en nuestro Servicio en los ulti­ rnos 10 anos. Algunas estadisticas anglosajonas cifran la inci­ dencia entre la poblacion general entre 47.5 a .110 casos por millon de habitantes, senal6ndose adem6s una preponderancia diferente entre las diversas 6reas geogr6ficas. Aun~ue muchos autores piensan que hay un incremento en la incidencia de FA en los ultimos anos, Trapnell (360), lo atribuye al mejor conocimiento y posibilidades diagnosticas de la misma. La PA puede verse en pacientes de cualquier edad, sin embargoes ranlen los ninos y el mayor porcentaje se da entre los 30 y los 70 anos de edad. La edad media en nuestras series se situo proxima a los 50 anos, (A: x £~9.88 ! 13.83, y B: 51.86 !: 13.17). La incidencia en los varones ha sido mayor en la ter- cera y cuarta decadas de nuestro siglo, pero ultirnamente hay en las series de la literatura un ligero predomino de las he~bras (Trapnell 360, 269, 184). El ~en nuestras series arroja un 55~ para las hembras y un 45% para los varones. La edad y sexo en nuestra serie general de enfermos con PA ha sido por tanto similar a la descrita por otros au­ teres. Ademas, comparando nuestras dos series de enfermos, con y sin encefalopatia pancreatica, no mostraron diferencias en cuanto a la edad, pero si fue significativamente mas frecuente al incidencia de encefalopatia en las mujeres (p<0.005). (Fig. 1 y 2). Los trabajos de experimentaci6n animal realizados en los ultimos anos y la observaci6n de la clinica humana, han permitido conocer mejor numerosos factcres etiopatog~nicos de la PA ( 5,43,233,253,310). No obstante la causa de la enferme­ dad contunua sin aclararse, aunque esta clare que la mayoria de los cases son secundarios a otra enfermedad: litiasis biliar, alcoholismo, cirugia digestiva, infecciones, etc. La importancia de este heche estriba en que la enfermedad causante imprime caracteristicas peculiares a la evolucion de la FA (269). For esta razon no hemos incluido en nuestro trabajo casos de FA secundarios a traumatismos abdominales o a cirugta digestiva, ni enfermos con pancreatitis recurrente. En las dos primeras situaciones, la FA suele ser extraordinariamente grave, a consecuencia del pro~eso desencadenante, mientras que el epi­ sodic agudo de la pancreatitis recurrente es, en general, muy benigno y cede con frecuencia sin medidas terapeuticas especia­ les. Estas exclusiones-han permitido una mayor homogeneidad de las series y, por tanto, una mejor evaluaci6n de los resultados. ( 357). Por otra parte, no·siempre esta clara la verdadera causa en un determinado paciente de PA, y, no es raro, encon­ trar en un mismo enfermo diferentes factores etiopatogenicos para su cuadro clinico. Este problema que se ha planteado con frecuencia en nuestros casos nos ha llevado a senalar los factores etiologicos en cada caso y tan solo indicar el diagnostico etiologico que nos parecio mas probable en cada uno de ellos (tablas 4, 5, 6 y 75). ENFERMEDAD DE LAS VIAS BILIARSS: En las series clini­ cas la enfermedad del tracto biliar esta presente entre el 5 al 57% de los casos de Pa (184). Es la causa mas frecuente en los paises europeos y la segunda en Africa del Sur y Australia. En nuestra experiencia, ha sido la etiologia mas importante, 38.46%, aunque aigo menor que en otros estudios en nuestro me­ dio, que alcazaro cifras del 52% (269). La mayor parte de es­ tos pacientes mencionaron el antecedents de haber sufrido coli­ cos biliares (tablas 4, 5 y6). La colecistopatia se confirmo mediante colecistografia oral, ecografia abdominal o TAC de abdomen. De nuestros 41 pacientes con colecistografia anormal, solo en 11_no se repleccionaba la vesicula, mostrando el resto de los 30 pacientes litiasis biliar simple.Esto viene a confir­ mar la extendida opinion de que la litiasis biliar simple sin afectar el "conducto comun" es peligrosa para el pancreas aun­ que sea a trav~s de mecanismos no bien comprendidos. ALCOHOL: Ha sido la segunda causa en importancia en nuestro estudio. La incidencia global fue del 32.30%, sin diferencias significativas entre los dos subgrupos con PA, es decir, que la presencia de alcoholismo no fue mas frecuente en el grupo de enfermos con encefalopatia pancreatica que en los que no presentaron esta complicacion psico-neurologica en el curso de la PA. (Tabla 4, 5, 6 y 75). En la literatura se observa una controversia actual­ mente en cuanto al papel etiopatogenico del alcohol en las PA. Por una parte, la mayor utilizacion de los test de estimulacion · pancreaticos y de la colangiopancreatografia retrograda endos­ copica, han permitido demostrar lesiones evidentes estructu­ rales y funcionales en el pancreas de los enfermos en los que se presenta por primera vez un episodic pancreatitico agudo. Y, por otro lado, numerosos enfermos no son explorados sino tardiamente a su primer episodic y no es posible valorar la integridad funcional y estructural del pancreas en el momento del primer episodic. La controversis se establece en que muchos autores siguiendo a Sarles(148), piensan que este brote de pan­ creatitis no es sino el primer sintoma de una enfermedad que llevaba largo tiempo de evolucion, y para otros (269, 360), el ataque inicial de PA marcaria el comienzo de una enfermedad que posteriormente podria tener una evolucion a la cronicidad. No obstante, y a pesar de esta disparidad de criterios, el alcohol continua listandose como una de las tres causas mas importantes en todas las series (184). OTRAS CAUSAS: Las pestantes causas de pancreatitis han tenido relativa incidencia en nuestro medio. En nuestro estudio la mayor parte de los pacientes en este grupo no han podido filiarse con una cierta seguridad, en cuanto al factor etiopatogenico, por lo que, fueron consideradas como PA idio­ p~ticas. Otros factores que hemos valorado, tales como medi­ caci6n previa (esteroides en enfermos "reumaticos"), antece­ dentes de enfermedad ulcerosa gastroduodenal y otras mas, no han reunido en ningfrn caso la suficiente entidad para hacer­ les responsables de la etiopatogenia del cuadro de PA. Por esto, hemos preferido hacer un grupo global denominado PA idiop~tica y de otras causas. Su incidencia ha sido del 29.61~~, no mostrandose significativamente distinto en los pacientes con o sin encefalopatia pancreatica. En resumen, podemos afirmar en cuanto a factores etiol6gicos, que el alcohol y la enfermedad del arbol biliar han sido la causa mas frecuente, cerca de las 3/4 partes de los casos, y despues otro grupo, en el que la mayoria de los casos no se pudo identificar una causa probable y que alcanza el 25~ de nuestros cases, cifras muy si~ilares a las de Perez-Oteyza (269), en un e~~austivo estudio. (Fig. 3). B.- Cuadra clinico. El sintoma fundamental en nuestra serie era el dolor abdominal, ya que era un requisite 'indispensable en la fig~ 1 .. EDAD I i 0/o casas 50 30 10 . [] D serieA •serieB afios < 30 30-40 40-50 50-60 6Q-70 xi- 1, 56 p> 0, 5 70 Fig.2 SEXO 0/o casas sexo varones hembras D serie A ~ serie 8 chi-cuadrado= 12.73 p<0,005 Fig. 3 ETIOLOGIA Antecedentes D serieA ~ serieB alcoholismo epigasfralgia n1nguno Enfermedad asociada artrosis cardiopatfa ulcus pep fico ntnguna lJJ C) C)- A Cl... ~ ~- ~~ ·-... -5 0 10 20 . 30 40 °/o casos ••·• J. . ~ ' Fig.4 DIAGNOST/CO ETIOLOG/CO 0/o casas 60 . 40 20 0 Etio/Cf}fa r..... ·~ :"::::! -.C) rti Ci.. D serie A fa serie 8 chi2=3659 I p > 0,05 ~ ~ ·-.... . ..._ -...., -i-\C) 'rtl ~ Q__ ~ ·~ ro 12 rti rti Ci.. ct seleccion de nuestros enfermos. No obstante es practicamente del 100%,en la mayoria de las series (269, 360, 184). El dolor comenzo en epigastric la mayor parte de las veces (72.30%), sin diferencias entre las series cony sin encefalopatia (p>0.3), seguido de la localizacion en el hipo­ condrio derecho (12.30%) y, con igual frecuencia en el hipo­ condrio izquierdo yen el dorso (7.69%). Este reparto ha sido muy similar al de otras series ( 269). El dolor se irradio la mayor parte de las veces a ambos hipocondrios (32,30%) o al hipocondrio izquierdo (21.53%), no siendo rara la irradiacion al dorso (12.30%). Las.caracter- 1sticas de la irradiacion del dolor no fueron diferentes en las dos series de enfermos (p>0.3). (Tablas 7,8,9,10 y 75) (Fig.L~). El 83.07% de los enfermos presentaron nauseas y el 76.92% vomitos, que en la mitad de los casos eran copiosos (Tabla 11). En general, todos estos datos sobre las caracter- 1sticas cl1nicas del dolor y sintomas acompanantes, coinciden con lo referido por los principales autores que se han ocupado del tema (5,35,37,253,269 y 184). La EalEacion abdominal fue normal en dos terceras partes de los enfermos ( 66 .1576)' pero el res to de los casos demostraba un grado v~iable de resistencia a la palpacion, en el 18.46% dicha resistencia e-ra rnoderada y la que hemos denomi- nado empastamiento, y en el 15.38~5 restante la contractura abdominal constituy6 una franca defensa. El test del chi-cuadrado no demostr6 diferencias en los hallazgos exploratorios en las dos series de enfermos con pancreatitis de nuestro estudio. El 60% de nuestros casos tenia abolidos los ruidos intestinales, sin diferencias entre ambas series. El silencio abdominal, junto con las nauseas y los vomitos, traduce fiel­ mente la existencia de un ileo adin~mico, considerado como uno de lo~ rasgos habituales en las pancreatitis. (43, 269). Laseguimosis abdominales y la cianosis son hallazgos no frecuentes, el 7.69 y el 26.15~"6 respectivamente, pero tienen importante significacion pronostica (269). Para algiln autor, estos signos se acompanan de una mortalidad superior a la mitad de los casos que las presentan (269). No es extrano que se acom­ panen de mayor mortalidad, ya que los signos de Cullen y Grey­ Turner, como ya hemos mencionado, traducen la existencia de una necrosis hemorr~gica del p~ncreas (357). La cianosis, en cambio, es debida unas veces a insuficiencia respiratoria y otras a transtornos circulatorios, pero ambas situaciones son igualmen­ te graves. Estas dos importantes alteraciones de la coloracion de la piel se presentaron con una incidencia sioilar entre nuestros enfermos, tanto tuviesen o no encefalopatia. (p>o.1 y ) 0.3). respectivamente (Tablas 7,8,9,10,11 y 76~ C.- Alteraciones biologicas y bioguimicas. Temperatura: La ~iebre franca ha sido muy poco frecuente en nuestros enfermos. Una temperatura superior a 38.3°C la presentaron una minoria de nuestros casos (5%). Sin embargo, numerosas series de la literatura se refieren con fiebre ele­ vada (38, 43, 184, 253). La temperatura media al ingrso de nues­ tros enfermos fue de 37.46° C (37.53 ± 0.86 para la serie A y de 37.37 ± 0.67 para la serie B). La temperatura se elev6 ligeramente en los primeros cuatro dias (37.69° C) para nor­ malizarse totalmente al final del tratamiento (36.74° C). El comportamiento de la temperatura fue paralelo en las tres tomas mencionadas para las dos series de enfermos con pancreatitis. La mayoria de las veces la fiebre estuvo producida por infecciones urinarias·, rinofaringeas o tromboflebitis super­ ficiales producidas por agujas,· cat~teres y sondas, que casi siempre cedieron con tratamiento antibi6tico. En algunos casos, pocos sin embargo, la fiebre estuvo producida por sepsis, abs­ cesos y pseudoquistes, como m~s adelante describiremos. (Tablas 12, 13, 16, 17, 20 y 77, 78,79) (Fig 5). Tensi6n arterial: La incidencia real de shock en el curso de la PA, es muy variable de unas series a otras. Algun autor lo considera como un signo habitual en la PA (43), mien­ tras que otros s6lo refieren un 10% de casos (5). Su incidencia es afrn m~s baja en nuestra experiencia (6.15%), present~ndose en la evoluci6n de la enfermedad. Ninguno de nuestros pacientes presentaron fallo cir~latorio perif~rico en el memento de su ingreso. 811 p~~sentaci6n siernpre se acompan6 de un pron6stico F1g. 5 TEMPERATURA 38 t = 0.72 37- p > o. 4 t = 0.67 p > 0.5 3 0 Serie A e Serie 8 T SEM t = 0,28 10 dlas trat0 especialmente desfavorable, falleciendo la totalidad de los casos. Esta alta mortalidad podria justificarse de la siguiente forma: la mayoria de nuestros enfermos ingresaron muy poco tiempo despues del cornienzo de la sintomatologia, asi que la reposicion de fluidos comenzo precozmente y las perdidas hidrosalinas producidas por vomitos, ileo, etc., se corrigieron r~pidamente, es decir, creemos que solo han presantado el cua­ dro de shock los enfermos mas graves, en los que la pancreatitis fue muy necrotica con gran libercion de enzimas y peptidos vasoactivos. Al ingreso la tension arterial sistolica fue de 116.79 ! 28.21 mmHg para la serie A, frente a 114.54 ! .25.38 mrnHg en la serie B, sin presentar grandes variaciones a lo largo del curso clinico. No habia diferencias entre ambos grupos de en­ fermos (Tablas 12, 13, 16, 17; 20, 77, 78 y 79) (Fig 6). Controles de laboratorio: El laboratorio juega un papel importante en el diagnostico de la PA, pero a&n tiene una mayor utilidad para controlar la evolucion, pues permite detec­ tar numerosas alteraciones susceptibles de ser corregidas con la terapeutica adecuada. For esta razon, al decidir el programa de estudio prospective de la PA, establecimos controles de un con.junto de parametres que consideramos indispensables para una asistencia correcta. Amilasemia: Como se desprende de los criterios para la inclusion de enfermos, todos ~uestros pacientes presentaron Fig. 6 mmHg 120 . 100 t :: 1.17 p> 0.2 ~I 0 1 TENSION ARTERIAL t = 0.75 P > O.L. I 3 0 Serie A 8 Serie 8 T SEM t = 0.01 p> o.s I 10 d1as trot~ 44-4 hiperamilasemia almomento del ingreso. La cifra media de ami­ lasa fue de 2144-.C'I9 unidades 1.'/ohlgemuth, (Serie: A 1661.65 :!: 1274.17 u.W. y Serie B: 2626.54 :!: 1856.52 u.W.) Com6 puede observarse en la Fig. 9, el descanso de la amilasemia fue igual de r~pido en los dos grupos de enfermos, de forma que no existen diferencias significativas entre las medias de amilasa de cada grupo con o sin encefalopatia, en cada fase del trata­ miento (Tablas 12,13,16,17,20,77,78,79). El r~pido descanso de la amilasemia independiente del tratamiento empleado ha sido ya descrito (269, 184), y, en general, ningiln autor confiere un especial valor a este parametro, pues lo rnismo puede sig­ nificar recuperaci6n como agotamiento total del p~ncreas por necrosis rnasiva. En este sentido coincidimos tambien con Trapnell (357), en creer que no existe un paralelismo estricto entre la duraci6n del proceso inflamatorio del. pancreas y la persistencia de la hiperamilasemia. La evoluci6n de los niveles de amilasa serica depende del nlimero de c~lulas pancre~ticas que permanezcan intactas, de la persistencia de la secreci6n acinar frente a la obstruccion ductal, de la existencia de pro­ teinas s~ricas capaces de unirse al enzima y, por ultimo, de las modificaciones que sufra el aclaramiento renal de amilasa (176,269). Las razones expuestas justifican que no sea aceptable suponer que un paciente con PA ha mejorado porque su amilasemia haya disminuido, y mencs aun atribuir esta disminuci6n a la excelencia del tratamiento empleado. Como otros autores (269), Fig. 9 AHILASEHIA u.Wohtgemuth 2000 1000 0 t = 2.19 p > 0.02 3 t = O.L. 5 0 Serie A e Serie 8 TsEM t = 1.92 p> 0.05 10 d1as trat~ tampoco creemos que la magnitud de la hiperamilasemia indique la severidad de la enfermedad. P~rez-Oteyza (269), al analizar la mortalidad de la PA en relacion a la amilasa s~rica en sus enfermos, no encontro diferencias valorables entre los que presentaron los niveles m~s elevados y los que mantuvieron cifras inferiores a 2000 u.W. En nuestros casos los pacientes con cifras m~s elevadas de amilasemia tampoco tuvieron un paralelismo estricto con los casos m~s graves. Leucocitosis: Inicialmente nuestros pacientes presentaron una leucocitosis de 15302.32 mm3 (A: 15404 ~ 4956.33 mm3 y B: 15200 ~ 5837.88 mm3, con una p>0.1). Esta leucoci- tosis moderada se incremento ligeramente en los cuatro primeros dias de evolucion en ambas series(A: 16674.41 ± 4800.74 y B: 16668.18 .. ~ 5774.44 mm3, p) o. 5), normaliz~ndose finalmente al final del tratamiento (A: 7912.82 ± 1999.62 y B: 8705.00 ± 2370.09 por mm3 , p>0.2), (Fig. 8). Para algunos autores (18L~, 269), la persistencia de la leucocitosis o su incremento despu~s de los primeros dias de su evolucion obliga a sospechar la presencia de alguna compli- cacion septica: tromboflebitis, sinusitis, infeccion urinaria, absceso pancre~tico o bien persistencia de la inflamacion pan­ cre~tica en forma de flem6n o pseudoquiste. Trapnell opi~a (357), que la magnitud inicial de la leucocitosis no traduce la gravedad del proceso. For contra Fig. 8 LEUCOCITOS x 1000/cc 1L. 10 6 t = 1.40 p>0,1 it; I I 3 0 Serie A e Serie 8 TsEM \- t = 1. 28 ~ p>O.t. I 10 d105 trat 0 P~rez-Oteyza (269) encuentra una relacion significativa entre la cifra inicial de leucocitosis y la mortalidad de la PA, especialmente si aquella supera los 20000 leucocitos por mm3. En nuestra experiencia no existi6 una correlac:i6n tan estrecha (Tablas 14, 15, 18, 19, 21, 77,78, 79), aunque la leucocitosis si se correlacionaba con las formas m~s graves. Valor hematocrito: Ha sido expuesto con anterioridad que al principia de la enfermedad es frecuente la hemoconcentra­ ci6n, pero que mas tard1amente desciende la cifra de hemoglobina y de hemat1es, lo que traduce el efecto de la reposicion de 11- quidos y su magnitud guarda relaci6n con la importancia de la p~rdida hidrosalina• Por este motivo Ranson (282, 284~,considera que el descenso del hematocrito auperior a 10 puntos en las primeras horas de evolucion es un signo grave. En nuestra experiencia el descenso del hematocrito no fue muy llamativo al ingreso ni en los primeros d1as de evolu­ cion, sin embargo, su recuperaci6n no fue muy marcada al final del estudio (Fig. 7). Al ingreso los pacientes de la serie A ten1an 36.16 ± 4.06% y los de la B 34.18 ± 5.49~, p>0.1, cifras que descen­ dieron moderadamente en los primeros d1as del curse evoluti•ro (A: 33.84 ::!: 5.0(;'6 y B: 31.20 ± 7.05%, P:>0.1). Al final del tratamiento las cifras _medias superaron la cifra de 42·'6 en ambas series. (Tablas 14, 15,18, 19, 21, 77, 78, 79). Fig. 7 HEHATOtRJTO · .. ·.· 39 t = 1. 49 p>0,1 J '\ t=1.56 · ~s '\p>0.1 ; 31 Kl "}' I 3 0 Serie A e Serie 8 TsEM I t = 0.72 p > o. L. -5 10 dlas trat0 Siguiendo a P'rez-Oteyza (269) hemos considerado grave el descanso del hematocrito superior a 5 puntos y muy significa­ tive cuando era superior a 8 puntas. Esta valoraci6n como altera­ ci6n bioquimica grave se detallara mas adelante, aunque podemos atlelantar que en nuestra experiencia un descanso superior a 5 puntas tiene una significaci6n pron6stico grave. Glucemia: En la parte general de esta Tesis, ya hemos comentado como en el curse de la FA suele aparecer hiperglucemia, menos frecuentemente cetoacidosis e incluso como diab,tico hiperosmolar (5, 172, 296). En consonancia con los datos de la literatura, nuestros pacientes presentaron hiperglucemia al ingreso y en los primeros dias de evoluci6n. Asi tenemos que al ingreso los pacientes de la serie A tenian cifras medias de 233.18 ± 98.87 mg% y los de la serie B 232.45:!: 97.20 mg76, p::::.-0.5), estas cifras se mantu­ vieron francamente elevadas en los primeros dias de la evoluci6n (A: 232.44 :!: 85.66 mg% y B: 234.09 :!: 85.96 m~&, p>0.5). Al final del tratamiento los enfermos estaban dentro de cifras practica­ mente normales (A: 101.64 :!: 27.18 mg~ y B: 106.u5 :!: 22.06 mg%, p>O.'+). La fig. 13 y las tablas 14,15,18,18,21,77,78,79, per­ miten observar estes d~tos y su evoluci6n. u~ aspecto importante de resaltar es que las cifras de hiperglucemia especialmente elevadas se ha considerado por Ranson (282, 284) y por Perez-Oteyza (259) como un signa de 200 100 Fig. 13 GLUCOSA ,.~,s·' t =0,029 p>O,S 3 t = 0.071 0 Serie A e Serie 8 TsEM t ::: 0.731 p> 0.4 10 d1as trat0 gravedad. Nuestra valoraci6n se realiza en el apartado de curso y complicaciones. Bicarbonate: No son frecuentes las referencias en la literatura sobre las alteraciones electroliticas en la PA, salvo alguna alusi6n al referirse a la insuficiencia renal aguda y a la reposici6n de flu1dos (43, 259, 346). Podria deducirse por ello, que el disturbio electrolitico es poco frecuente en el curso de esta enfermedad, pero nosotros al igual que.Perez­ Oteyza (269), hemos encontrado ionogramas alterados en gran parte de nuestros enfermos. El mecanisme por el que se producen estos transtornos es complejo y variado. For una parte intervienen alteraciones circulatorias, respiratorias, renales y del metabolismo hidro­ carbonado, que pudieran dar lugar a acidosis rnetab6lica. De otra parte, una incorrecta fluidoterapia, respondiendo a las p~rdidas hidrosalinas (v6mitos, 1leo, aspiraci6n g~strica,etc) mediante soluciones deficitarias en iones, provoca diluci6n del plasma y facilita la aparici6n del disturbio electrolitico. La mayor parte de nuestros pacientes·presentaron des­ censo del bicarbonate plasmatico, la media general fue de 21.19 mEq/1, en el memento del ingreso (A: 22.L~ ! 3.60 rnEq/1 y B: 19.95 ± 4.40 mEq/1). La diferencia de bicarbonatemia al ingreso fue estad1sticamente significativa al ingreso ( p > 0 .025), pero sin que tuviera representatividad clinica, es decir, el descenso del bicarbonate plasmatico en 1 6 2 mEq/1 en mas o en menos que es lo que separa a~bas medias no es un argumento valido para sospechar su relacion con la presencia de encefalopatia pancreatica. El descenso del bicarbonate se pronuncio aun mas en los ?rimeros dias de evolucion, as1 los pacientes de la serie A presentaron a las 72 horas una media de 21.25 ± 4.20 mEq/1, frente a 18.77 ± 3.85 mEq/1, p )0.01, que presentaron los enfermos de la serie B al comienzo de los s1ntomas de la encefalopatia pancreatica. La significacion estadistica de las diferencias no tiene para nosotros mas valor que en las cifras del ingreso. Finalmente, las cifras se normalizaron en las des series, dando una media exactamente igual en ambos cases (26.10 mEq/1), y, por tanto, sin diferencias significativas. No se infund1o bicarbonate en ningfrn caso que no descendiera sus cifras per debajo de 12 mEq/1. Los descensos moderados del nivel rle bicarbonate plasmatico no se correlacionaron paralelarnente con la mortali­ dad, sin embargo, los descensos severos, inferiores a '10 mEq/1 si se presentaron en la mayor parte de los enferrnos que falle- cieron en el curse de nuestro estudio. La fig. 11 y las tablas 14,15,18,19,21,77,78,79, permiten apreciar la evoluci6n de este parametro en ambas series de enfermos. Potasio: El descenso del potasio plasrnatico por meq/l 26 Fig. 11 8/CARBONATO 1rs11 I I I I 1'"'-- I I p0.2 ~ II !fi "~ t =1,39 p> 0.1 0 S9rie A e S9rie 8 T SEM f; I I I p>o.1 I 10 dios trat0 • practicamente constante en nuestros enfer~os (Tablas 1L~, 15, 18, 19, 21) (Fig. 10). Al ingreso las dos series presentaron niveles franca­ mente descendidos del calcio plasmatico (A: 7.20 : 0.53 mg% y + B: 7.05 - 0.69 mg~G, p > O.L~), niveles que descendieron alin mas en las primeras horas (A: 7.00 : 0.58 mg% y B: 6.91 ± 0.43 mg%, p )0.4), para recuperarse mediante la infusion de calcio en los casos en que las cifras descendieron de 7 m~~ o expontanearnente en los dem!s, al final del curse evolutivo, (A: 8.63 ± 0.51 mg% y B: 8.68:0.49 mg%, p>0.5). Por otra parte, la relaci6n entre la magnitud de la hipocalcemia y la severidad de la PA, tan reiterada en la litera­ tura, no se confirma en todas las series (269). La significa­ cion en nuestros casos la comentarernos mas adelante. Weir (376), penso que en la PA existiria un fallo del receptor oseo para la parathormona, 0 bien que la horrnona resultaria desnaturalizada por los fermentos proteoliticos y perderia su actividad. Mas recientmente, Robertson (294) ha en- contrado valores de parathormona en sus enfermos con pancreatitis, a pesar de la hipocalcemia, comprobando al mismo tiempo, que los re~eptores perif~ricos de la hor~ona se mantenian inde~nes. La idea de Robertson (294) es que en la PA existe un hipoparatiroidism? relative, con respuesta paratiroidea insufi­ ciente al hajer sido danada la superficie de la celula glan- 9 8- 7 6 Fig.10 mg 0/o t =0.79 p>O,L. 1 CAL C/O t = 0.69 p>QL. I 3- '/ ~ 0 SerieA e Serie 8 T SEM ~ / t = 0.36 / p~0.5 I 10 · dlas trCJt 0 dular paratiroidea por los fermentos pancreaticos proteoliti­ cos circulantes. Otra hipotesis es que los fermentos proteoliticos circulant~s en la PA, desnaturalicen las hormonas implicadas en la homeostasis calcica, impidiendo $U accion biologica 0 SU deteccion mediante radioinmuno analisis. D.- Alteraciones electrocardiograficas y radio­ graficas. La frecuencia de lateraciones electrocardiograficas varia entre al 20 al 80% segun los autores consultados (24, 211, 259, 269). La disparidad puede obedecer a que en muchas series no se practicaron EGG a todos los enfermos. Nosotros practicarnos EGG a todos los enfermos encon­ trando algun tipo de transtorno en el 53.33% de los casas, alguno de estos transtornos como las alteraciones del ritmo son dificiles de relacionar con el transtorno, pues en su produccion pueden intervenir multiples factores. Nosotros los hemos observado en el 18.33%. En cambia, es probable que las alteraciones de la repolarizacion ventricular guarden mas estrecha relacion con la PA subyacente. Este tipo de transtorno lo presentaron el 38.33~ de nuestros pacientes en alglin momenta de la evolucion de su enfermedad. Las tablas 23, 24 y 25 recogen los datos alterados en nuestro estudio. Naturalmente, s6lo es posible establecer una segura relaci6n causal entre PA y alteraciones en el ECG cuando se dispone de un trazado previa de control. Como en la practica esto no es factible, salvo en casas aislados, hay autores que s6lo atribuyen a las pancreatitis los transtornos que son de caracter transitorio (8). Perez-Oteyza critica esta postura (259), puesto que siguiendo a Lieberman (216), los fermentos pancreaticos pueden provocar necrosis miocardica. Segun esto, atribuir a las PA s6lo los transtornos transitorios resulta demasiado restrictive. Sin embargo, nosotros hemos realizado un ECG al principia y otro al final de la enfermedad, hemos observado la aparici6n de alteraciones de la repolarizaci6n al final del tratamiento, que al principia no l~enian. De igual modo, durante dicho periodo, pudimos ver la desaparici6n del trans­ torno en otros pacientes, lo que permite afirmar que la mayo­ ria de los transtornos de la repolarizaci6n observados se relacionaron estrechamente con la presencia de la pancreatitis. En cualquier caso, no hemos observado diferencias en la inci­ dencia de transtornos del trazado del ECG diferentes en los enfermos con PAcon y sin encefalopatia pancreatica (p~0.3). Hemos prete~ido relacionar la presencia de altera­ ciones electrocardiograficas en las dos series de pacientes con la presencia de hipopotasemia, hipocalcemia, hipotensi6n e importante descenso del bicarbonate plasmatico, sin embargo, los resultados obtenidos no fueron significativos para una p ) 0.3 en cada caso. (Tabla 25-bis). Estos resultados sugieren que,las alteraciones de la repolarizacion de las PA, deben estar mas relacionadas con la accion directa de los fermentos pancreaticos sobre la acti':idad electromecanica miocardica, que con las alteraciones electro­ liticas y circulatorias valoradas. Los fer~entos pancreaticos que provocan vasodilatacion, aumento de la permeabilidad capi­ lar, hemoconcentracion y coagulacion intravascular, pueden ocasionar la formacion de microtrombos en las arterias coro­ narias e, incluso, un verdadero infarto de miocardia (162, 210, 213, 269). Esta pues justificado emplear el termino "sufrimiento miocardico", para aludir a las alteraciones de la repolariza­ cion ventricular que aparecen en el curso de las PA. De esta forma, siguiendo a Perez-Oteyza ( 269), sin pre,juzgar la pato­ genia exacta, expresamos la repercusion de la enfermedad pan­ creatica aguda sobre el corazon. Por otra parte, los fermentos pancreaticos lipoliticos pueden producir lesiones esteatonecroticas en el pericardio (259), que explican la aparicion de trazados del tipo de la lesion subepicardica en el ECG. Nosotros hemos encontrado dicha imagen en 5 casos, dos de los cuales se normalizaron al final del tratamiento. La tabla 80 recoge un resumen de nuestros resultados. Radiografia de torax: La incidencia de complicaciones respiratorias en la PA, varia segfrn los diferentes autores entre el 14 y 59%, en funcion del criterio empleaao y del afan con que son buscadas (197,253,269,283,296,301). En nuestro estudio nos referimos exclusivamente a la presencia de alteraciones pleuropulmonares en la radiografia de torax, especialmente atelectasias, derrames pleurales y consensacio-infiltrado pulmonar. El 58.46% de nuestros pacientes no presentaron ninguna alteracion significativa en la radio­ grafia de torax en el curso de su PA. El derrame pleural se vio en el 23.07% de los casos, y atelectasias y/o infiltrados en el 18.46% (Tabla 80) (Fig. 14). En la mayor parte de los casos, el derrame pleural se objetivo en el momento del ingreso (97%), de modo que la radio­ grafia d~ torax puede dar una ayuda valiosa en el diagnostico diferencial del abdomen agudo. Por otra parte, la lesion mas frecuente fue el derrame pleural. (Tablas 26,27 y28). Es decir, seglin nuestra experiencia, compartida por otros autores (269, 184), un paciente con dolor abdominal, derrame pleural o ate­ lectasias laminares de la base del pulmon, sugiere fuertemente la presencia de PA, uo dato de_gran interes sobre todo en los casos con hiperamilasemia discreta. La incidencia de alteraciones radiograficas en las dos series de PA estudiadas no fueron significativamente Fig. 14. Raliograf1a posteroanterior de torax, que demuestra un aumento de densidad del lobule inferior~echo, puesto que no berra el borde derecho de la silueta card1aca. La condensacibn es funda­ mentalmente de origen intersticial al no demostrandose con clari­ dad broncograma ni alveolograma aereo. No existe derrame pleural y la silueta card1aca no presenta alteraciones significativas (caso A.21). diferentes (X2 0.216, p">0.3). Tabla 28. En cuanto al mecanisme patogenico de estas lesiones, ya se ha comentado como la distension abdominal y el edema retroperitoneal pueden contribuir a elevar el diafragma (123). Tambien, a traves de los linf~ticos diafragm~ticos puede llegar el 11quido peripancre~tico hasta la cavidad pleural (197). Sin embargo, los enzimas pancre~ticos circulantes pare­ can ser los principales responsables de las alteraciones pleuro­ pulmonares que aparecen en el curse de las PA ( 34, 200, 210, 237, 359, 389). Estes fermentos parecen actuar por digestion y consume del surfactante pu~monar, o bien, inducir la formacion de microtrombos en los capilares pulmonares. For otra parte, las alteraciones pleuropulmonares aparecidas en la radiograf1a de torax se han acompanado de mor­ talidad mas elevada en alguna serie (269). Nosotros las hemos valorado como complicaciones graves concediendolas tres puntos en nuestra evaluacion de la gravedad de las series, como detallaremos posteriormente. Radiografia simnle de abdomen: Laplaca de abdomen es un date de valor considerable en el diagnostico de las FA. Sirve para excluir la existencia de neumoperitoneo y permite observar el patron del gas intestinal y, por tanto, la valoracion del 1leo y su extension (2~9, 184). En nuestra experiencia el signo del "colon cortado" y del "asa centinela" se .pr~sentan cada una de ellas en la ter­ cera parte de los casos. Estas alteraciones que se han consider­ ado como caracter1sticas por muchos autores (45,269, 287, 342), se han present ado juntas en el 2756 de los casos. (Tabla 29, 30 y 31). El colon cortado esta producido por la irritacion qu1mica que ocasiona el exudado pancreatico al derramarse por el mesocolon transverse, provocando un espasmo localizado fundamentalmente en el ~ngulo espl~nico y colon descendente con dilatacion del resto del intestine grueso proximal. El asa centinela no es m~s que un 1leo adin~mico local del duodeno o primeras asas de yeyuno, cuya precocidad de aparicion se debe a la vecindad del proceso inflamatorio vecino (269). Ademas de estas alteraciones t1picas, se encuentran con frecuencia dilataciones a~reas anomalas en estomago y del­ gado sin un patron espec1fico y que traducen la irritacion qu1mica del peritoneo por los enzimas pancreaticos. El patron mas espectacular con niveles hidroa~reos se demostro en el 15.38% de los casos (Tabla 80). El patron de la radiolog1a abdominal no fue diferente en las dos series de enfermos con PA, el chi-cuadrado de las diferencias entre las series A y B fue de 0.193, ~ara una p>0.3. La frecuencia de las alteraciones encontrada nos impulsa a sugerir su valor en el diagn6stico de las PA, en dos terceras partes de los casas encontraremos alteraciones m~s o menos tipicas y, en la practica totalidad de los cases, alg6n dato de irritaci6n peritoneal, que puede hacernos pensar en el diagn6stico de PA. Colecistografia: Pecos autores aconsejan la colangio­ grafia intravenosa de urgencia al ingresar el paciente, en gene­ ral, solo lo hacen los partidarios del tratamiento quirfrrgico durante la fase aguda (357). La mayoria prefieren la colecisto­ grafia oral a las tres o cuatro semanas del brote agudo, con la advertencia de no considerar las vesiculas excluidas como sin6nimo de colecistopatia (5, 253). Nosotros consideramos la no visualizaci6n de la vesicula en la colecistografia oral como una indicaci6n del TAG y/o ultrasonografia abdominal, que de­ finan adecuadamente la presencia o no de litiasis biliar. La confirmaci6n por estes m~todos de litiasis biliar permite no retrasar la intervencion quirfrrgica de la colecistopatia durante varies meses como aconsejan los autores antes citados para poder valorar adecuadamente la patologia biliar. Las tablas 32, 33 y 34 resumen los hallazgos de la colecistografia en nuestros cases. La litiasis biliar se demostr6 en el 30.76~ de las exploraciones y la vesicula no se visualiz6 en un 16.92% adicional. La diferencia de alteraciones entre las dos series no fue signj_ficativa (p>0.1, tabla ·80) (Fig. 16). Fig. 16. Plano tomogratico en colecistograf1a intravenosa. La vesicula biliar no presenta alteraciones. Se observa un col~doco enorme­ mente dilatado que termina afil~ndose bruscamente por compresion extr1nseca. (Caso A.28). Esta enferma hizo un pseudoquiste pan­ cre~tico en la evolucion de su curso cl1nico. Gastroduodenal con ~ario: El interes de esta explora­ cion es muy grande, aunque en la actualidad el ECO y el TAC del abdomen le han restado considerable importancia. El .estudio radiogr~fico permite detectar algunas alteraciones que pudieran estar relacionadas con los mecanismos etiopatog~nicos como el ulcus peptico, los divert1culos duodenales y periampulares. Sin embargo, el m~yor interes se centraba en la presencia de sig­ nos sugeridores de crecimiento pancre~tico en funcion de los desplazamientos observados del estomago y del duodeno (43,113, 342). Hediante este metodo hemos explorado 64 de los 65 enfermos estudiados con PA, encontramos signos compatibles con ulcus peptico en el 17.18% y con crecimiento pancre~tico en el 26.56%, tales como imagen.de tres invertido, desplazamiento anteriores o laterales y apertura del ~ngulo de Treitz. No obstante, no concedimos un valor diagn6stico definitive a estos signos, mientras no tuvieran confirmacion en el TAC y/o en el ECO abdominal, que como veremos posteriormente no confirmaron la totalidad de los hallazgos del estudio gastroduodenal. Las alteraciones observadas fueron similares en las dos series de enfermos con PA ( p)>0.5), como se refleja en las tablas 35, 36, 37, 80. (Fig. 15) ECO y TAC del abdomen: Son dos exploraciones muy vali­ osas en el enjuiciamiento de la patolog1a pancreatica, pero aun lo suficientemente nuevas para no haber logrado ~~a experiencia Fig. 15. Gastroduodenal con papilla de baric. Seriada de marco duodenal. Se demuestra el crecimiento de la cabeza del pancreas, que ocasiona la imagen de "tres invertido" con la papila en su cen­ tro (flechas). La plenificacibn de la 2a y 38 porcion duode­ nales es menor debido al edema y compresion pancreaticas. Sin embargo no hay descenso del angulo de Treitz (case A.19). 470 copiosa. Se han empleado con mayor profusion en el diagnostico de la pancreatitis cronica y en el cancer de pancreas. (184, 235, 265). Nosotros hemos empleado en alg(m caso esta·s explora­ ciones en el mornento agudo, pero con muy escasa incidencia, por lo que renunciamos a un comentario sobre su utilidad en esta situacion. Sin embargo, han sido de considerable interes en la · valoracion precoz de la vesicula excluida y ante la sospecha de crecimiento pancreatico. Las tablas de la 38 a la 43 resumen nuestra experiencia. De ella cabe destacar, que tanto el ECO como el TAC aclararon la presencia de litiasis biliar y de masa pancreatica en los cases de duda. Las Figs. 17 a 24 ilustran algunos ejemplos de las posibilidades de resolucion diagnostico de estes metodos de exploracion. D.- Evolucion, comolicaciones y desenlace. En el diseno de nuestro estudio nos preocupo extra­ ordinariamente como poder contar con criterios que nos permitier­ an predecir en los primeros mementos del curse de la PA cual seria su evolucion posterior. En el sentir de la mayor parte de los autores ( 184, 269, 357), mas de las dos terceras partes de los enfermos tienen un curso benigno y una resolucion rapida, en el curso de una semana; sin embargo, en todas las series, los restantes casos son gr~ves, tienen una mortalidad eleYada y pre­ cisan con frecuencia de tratamiento quirlirgico para la resolucion • Fig. 1?. Ecografia abdominal. El plano de corte permite ver la vesicula biliar y el col~oco. Se trata del caso A.13, en que la cole­ cistografia oral con doble dosis no permitio la plenificacion de la vesicula. La -ecografia tardia demuestra la integridad del sistema biliar. La imagen pancre~tica no se aprecia en este corte. Fig. 18. Ecograf1a abdominal. Corte tomogrAfico longitudinal a la iz­ quierda de la columna vertebral paralelo a la aorta. Se demues­ tra la aorta, el nacimiento del tronco cel1aco y la arteria mesent~rica superior. Entre ellos la imagen pancreAtica con ecos inhomogeneos y de tamano aumentado ligeramente. (Caso B.04). Fig. 19. Ecograf1a abdominal. El mismo caso anterior en corte transver­ sal a la altura del cuerpo del pAncreas. Se observa la columna, la aorta, la vena cava inferior a la que va a drenar la renal izquierda, algo lateral la vena mesent~rica euperior y justo por encima la imagen agrandada del cuerpo pancre~tico con ecos no homog~neos pero sin abscesificacion. Fig. 20. Ecograf1a abdominal. Corte longitudinal que permite apreci~r junto a las im~genes vasculares de la aorta y arteria mesent~­ rica superior el abombamiento del tronco cel1aco secundario al crecimiento del cuerpo pancre~tico. (Caso A.22). 47.5 . Fig. 21. TAG abdominal (tomograf1a axial computarizada). Se trata del caso A.04 en el que el gastroduodenal permit1a la sospecha de mass pancreAtica. El corte tomogrAfico se realiza a la altura de la arteria mesent~rica superior (flecha), apreci~ndose in­ mediatamente por encima de ella la imagen de cuerpo y cola de p~ncreas que no se muestran significativamente aumentados de tamano. La relaci6n de su di~metro mayor con el cuerpo verte­ bral correspondiente es inferior a 1/2. Fig. 22. TAC abdominal. Corte similar al de la fig. 21. (Caso A.15). Se demuestra el p~creas situado por encima de la arteria mesent~­ rica superior (flecha) que est~ algo aumentado de tamano, con relaci6n superior a 1/2 respecto al cuerpo vertebral. En el inter­ ior de la imagen de p~ncreas se observa el conducto principa1 del mismo ligeramente distendido. Fig. 23. TAG abdominal. Corte por encima de la arteriR. mesent~rica supe­ rior,a la altura de la cabeza del p~ncreas. Se demuestra que esta tiene un gran aumento de tamano con una imagen de densito­ metr1a inferior en su interior. Corresponde a un gran pseudo­ quiste de p!ncreas al 7° d1a de la evoluci6n de la pancreatitis (Caso A.19). Fig. 24. TAG abdominal. Es el mismo caso anterior (A.19). La proyecci6n es lateral con el fin de visualizar de forma m~s precisa el conducto pancre~tico principal. Se observa el pseudoquiste y una considerable dilataci6n distal del Wirsung. definitiva de las complica~iones. Nuestra preocupacion por el pronostico de la evolucion de la PA ha sido compartida por los autores consultados (5, 111, 266, 284, 357,376). En general, los criterios de gravedad de Ranson (282) son los mas genera­ lizados, pero no han sido satis.factorios al analizar retros­ pectivamente todas las series; en este sentido, P~rez-Oteyza (269) se~ala que con estos criterios solo detectaba la octava parte de sus pacientes con pancreatitis graves. Basados en las experiencias de este autor, llevadas a cabo en nuestro mismo medic, planteamos unos nuevos criterios de gravedad, que son los expuestos en el capitulo de Material y M~todos. Estos criterios se basaron en puntuar las alteraciones bioquimicas que se acompa~aron de mortalidad significativa en las series de la literatura, dividiendo en dos partes esta puntuacion, 1 y 3 puntos segun el grado de alteracion. En cuanto a los datos de evolucion se eligieron los que se acompa~aron de mortalidad mayor; de esta forma la puntuacion se obtuvo multiplicando por un factor el porcentaje de mortalidad de cada alteracion. Asi, al shock y a la masa pancreatica inflamatoria les correspondieron 10 puntos, al ileo duodenal sostenido mas de lli!a semana 7 puntos, ya que no se comprooo en todas las series el criterio de Trapnell (357), que su presencia signifi­ caba masa pancreatica. Y por ultimo, se concedieron 5 puntos a la presencia de equimosis, 3 a las alteraciones pleuropulmonares y 2 puntos a la existencia de cianosis. Puede sorprender, que alteraciones clasicamente consideradas como graves, tales como la hipocalcemia (5, 111, 266, 284, 357, 376), s6lo reciben un punta en la valoraci6n de la gravedad. Esto se debe a que en series previas realizadas en nuestro media (269), un nivel plasmatico de calcio inferior a 7 mg% no se acompan6 de incre­ mento significative de la mortalidad, probablemente debido a que en los estudios prospectivos, las alteraciones hidro­ electroliticas se vigilan estrechamente. La edad otra de los parametres manejados por otros autores (282), nola hemos considerado en nuestra valoraci6n, pues en nuestro estudio exclu1mos inicialmente los casas de edad avanzada. For otra parte, en nuestro estudio era muy importante. disponer de un suficiente numero de parametres que nos per­ mitieren valorar la gravedad de las series. La raz6n estriba en que la mayoria de los autores (184, 269, 282, 357), con­ sideran la encefalopat1a pancreatica como uno de los parametres a valorar en la estimacion de la gravedad de la evolucion de las PA. Nosotros pretendiamos dos series de enfermos con PA y, hacienda exclusion de la encefalopatia, poder apreciar si su presencia o no estaba condicionada por la gravedad del cuadro y la3 evoluciones mas torpidas. Con nuestros-criterios, dividimos ambas series de enfermos de PA en tres grandes grupos: PA leves, cuando la puntuacion llegaba hasta 3 puntos, moderadas cuando se encon­ ~raba entre 4 y 10 puntas y severas si superaban esta cifra. El resultado de la aplicacion de estos criterios de gravedad ha sido satisfactoria, a nuestro juicio, en el presente estudio. Nuestros resultados (Tablas 44,45,46,47,48), permiten observar que tuvimos una distribucion homogenea en ambas series 2 de enfermos con PA, tuvieran o no encefalopatia (X = 2.0329, p)0.3), y con una distribucion de gravedad coincidente con las series mas representativas de la literatura (184, 269, 282, 284, 357). Asi, el 27.69% de nuestros casos presento una PA leve, el 4u.61% moderada y solo una cuarta parte (27.69~), un curso grave. En la primera parte de esta discusion comentabamos que los parametres bioquimicos manejados estaban llamativamente alterados en ambas series, asi el descenso del hematocrito, la leucocitosis, la hiperglucemia y los descensos del calcic, bi­ carbonate y potasio plasrnaticos. En todos los casos a excepcion del bicarbonate, las diferencias de los valores medics de las alteraciones no eran estadisticamente significativos. Ya senala­ bamos que las diferencias, estadisticamente significativas, no tenian una traduccion clinica practica. Al aplicar la valera­ cion de la gravedad podemos comprobar (tablas 44 y 45), no influye en ena diferente gravedad de cada grupo (tabla-trip.). Los indices que estudiamos como de grave significado, tampoco fueron diferentes en ambas series, asi, la presencia de cianosis, equimosis, alteraciones pleuropulmonares en la radiografia de torax, ileo duodenal mayor de una semana, shock y masa inflama- toria pancreatica tuvieron una incidencia no significativamente distinta en cada grupo, (tablas 48, 48-bis,48-trip). La gravedad media final fue de 7.86 : 8.34 puntos para la serie A y de 11.68 : 11.49 puntos para la serie B, (p )0.1) (Tabla 48-trip., Fig. 25). Nuestra valoracion de los casos, ademas de presentar una distribucion similar a la de las se~ies de la literatura como ya hemos senalado, se correlaciono estrechamente con el desenlace final de las FA. De este modo, la mortalidad fue nula en los casos leves y moderados, alcanzando la tercera parte de los casos severos, (tabla 50). No se demostraron diferencias entre ambos grupos (p)0.3). A pesar de que ya-hemos comentado la presencia, en los criterios de gravedad,de las complicaciones mas llamativas, queremos hacer aqui una breve resena de la incidencia global de las mismas. El hematocrito presento un descenso superior a 5 puntos en el 55%, la leucocitosis superior a 15000 en el 50~, hiperglucemias superiores a 200 mg·~ la tuvieron el 61;5, hipo­ calcemias inferiores a 7 mg% el 46~, bicarbonate plasmatico inferior a 20 mEq/1 el 33~, y, por ultimo, hipopotasemias inferiores a 3 mEq/1 el 23%. Las diferencias entre ambas series no fueron significati.llas (X2 = 3.4027, p>0.3) (Fig. 35). . ' •""·' Fig. 25 GRAVEDAD HEDIA Puntas gravedad t = 1,53 p>O, 1 TsEM Serie ':4" Serie ''8" Fig. 26 URAVEDAD 0/o casas l.O 20 gravedod l£A~es _ c:::::J Serie-':A" miiiJJ Serie "B' x2=2 021 I p > 0,3 ' l ! rroderadas graves Ya hemos comentado la incidencia de cianosis, equimosis y alteraciones pleuropulmonares (Tablas 75 a 80), que fueron el 26%, el 8% y el 41% respectivamente, sin diferencias entre ambas series (p) 0.3). Finalmente queremos apuntar que ileo duodenal lo presentaron 9 pacientes (14%), y masa inflamatoria pancreatica y shock el 12%, 8 pacientes en cada caso. Las di1'erencias no fueron significativas entre los enfermos con o sin encefalopatia (X2 = 0.04, p) 0. 3) (Fig. 36). ·El tratamiento fue m~dico en el 90% de los casos, siendo sometidos solo a tratamiento quirfrrgico 6 casos, para la evacuacion de abscesos y pseudoquistes pancreaticos y que no presentaron una evolucion expont~nea (tabla 49), que en nuestra casu1stica es una cifra similar a la de P~rez-Oteyza (269) y netamente inferior a la de Trapnell ( 357) y \varsllaw ( 372). Para finalizar esta primera parte de la Discusion de nuestros resultados, quisi~ramos resaltar dos hechos: 1°.- Se ha presentado el estudio prospective de 65 casos de pancreatitis aguda, en los que se han valorado el sexo, la edad, los factores etiopatog~nicos, el cuadro clinico, las alteraciones anal1ticas, electrocardiograficas, radiograficas, la gravedad, la evolucion, el tratamiento y el desenlace final. Con estos datos, creemos que nuestra aportacion mas importante es que la utilizacion de nuestros criterios de gravedad resulta altamente fiable, al mantener un estrecho paralelismo de nues­ tras calificaciones de leve, moderada o grave de la PA con el curso evolutivo posterior y la incidencia de complicaciones severas y por tanto con la mortalidad en nuestros casos. 2°.- Que nuestros enfermos de PA s6lo han tenido inicialmente, en el diseno del estudio una caracteristica que los distinguiera,. la presencia de encefalopatia pancrea- tica. Hemos comprobado que los 43 pacientes de PA sin alteraciones mentales ni neurol5gicas han presentado unas caracteristicas muy parecidas a los otros 22 enfermos. que en el curso de su PA presentaron encefalopat1a pancre~tica. De todos los datos valorados, el linico que ha sido distinto significativamente ha sido el sexo. En efecto, la presencia de encefalopatia es casi tres veces m~s frecuente en la mujer que en el hombre. Por otra parte, el cuadro neuropsiquico no influye, ni es influido, por la etiologia, la edad, el tipo de cuadro clinico, ni por las peculiaridades de la evolucion de la PA, la presencia de complicaciones ni su gravedad. En otras palabras, las dos series de enfermos con PA han sido id~nticas, con la salvedad del sexo, y en la totalidad de los par~metros estudiados no hemos en­ contrado ninguno que pudiera relacionarse con la presencia de encefalopatia pancre~tica. .. Fig. 27 MOR.TALIDAD 0/o COSQS 15 10 5 0 S . A, er1es: , x2- o.oo2 p > 0,3 II I II I 8" Fig. 35 GRAVEDAD: ANALITICA Hematdcrito < 35°/o Leucocitos > 15000 cc Glucosa > 200 mg% f I Bicarbonato < 20 mEq/1 I I Calc io < 7 mg% ' I Potasio < 3. mEq/1 I % cosos . j 25 2 X= 3.40 p >0.3 D ser1eA ~serieB F1g. 36 GRAVEDAD: EVOLUCION 0 Equimosis I Cianosis · OserieA ~serieB Alter. pleuropulmonares I · I · • 2 X =0.04 · Shock D p >0.3 I 'fEd /leo > 7 dfas D I I t1asa pancreas I 9 % cosos 25 5(1 SffiUNDA PARTE: ESTUDIO DE LA ENCEFALOPATIA PANCREATICA. A.- Generalidades y curso clinico. A pesar de que se encuentran referencias anteriores en la literatura (208, 223, 224 102), la primera descripcion v~lida de la encefalopatia pancreatica se debe a Rotherrnich y Von Haam (297), que en 1941 realizaron una minuciosa des­ cripci6n de ocho pacientes, cinco de los cuales con estudio necr6psico y que han servido de referencia a la totalidad de los estudios posteriores. Las manifestaciones clinicas de sus enferrnos comprendieron, agitacion, con mayor o menor grad? de confusi6n mental, alucinaciones visuales, y auditivas, dolor al estiramiento muscular, qbolici6n constante de los reflejos cut~neos abdominales y graspping y Babinski inconstantes. Posteriormente, las descripciones de casos aislados en la literatura y de algunas series cortas, definen la ence­ falopatia pancre~tica con un cuadro clinico similar al delirium tremens, con onirismo, disartria, inquietud, audoraci6n profusa y una cierta incidencia de crisis comiciales (23,46,47,68,83,84, 85, 98,133,152,209,261,322,339,344). La incidencia de la encefalopatia se reconoce de forma muy diferente seg6n la opini6n de diferentes autores, asi desde Schuster ( 322), que la~ describe en el 5476 hasta Trapnell ( 357) que las reconoce en el 7%. P~rez-Oteyza (269) en nuestro medio las reconoce en el 14.5% de sus enfermos. Probablemente la incidencia este en relacion: con la intensidad de su busqueda y del criteria seguido para su valoraci6n. La incidencia en nuestro estudio ha alcanzado el 18.75% del total de enfermos con PA. Es necesario resaltar aqu1, que la serie de 43 enfermos con PA no representa la totalidad de enfermos vistos con PA en los hospitales en que hemos llevado a cabo el estudio durante el tiempo de su realizaci6n, no recoger nada mas que 43 se debi6 a que a estes enfermos habia de someter­ seles a dos punciones lumbares, por lo que se seleccionaron s6lamente los que consintieron libremente su realizacion, pero la proposici6n.se realizo en la totalidad de los cases; por ello, podemos afirmar que este grupo representa una verdadera muestra de PA seleccionada al azar, con el unico condicionante de la voluntad de los enfermos. En los cases con encefalopat1a se recogieron la totalidad de los enfermos vistos. En nuestra experiencia de encefalopat1a pancreatica es mas frecuente en la mujer, 16 de los 22 cases estudiados fueron mujeres. En este sentido no hemos encontrado referencias en la literatura. Tampoco con respecto a la edad; la edad media de nuestros enfermos fue de 51 anos ~ 13.17, siendo los varones ligeramente mas joven que las hembras, 47.83 anos 17.61 y 53.3'7 anos ± 11.42 respectivamente. Las caracter1sticas generales de la PA en estes casos con encefalopat1a tampoco han sido descritas, que nosotros se- pamos en la literatura. El antecedente de colecistopatia previa fue el dato m§.s frecuente (54-;5), segundo el alcoholismo 622?6) · y de dolores en epigastria (13%). En el 9% de los casas no habia ningfrn antecedente referido al abdomen, yen 15 casas (68%), era la primera enfermedad seria que padec1an, exclu1das las abdorni­ nales antes senaladas. La etiolog1a de la PA fue probablemente la enfermedad de las vias biliares en la mitad de los casas, en menos de una cuarta parte alcoh6lica y otro tanto representaron las PA calificadas como idiop§.ticas (Tabla 6). El cuadro cl1nico como ya hemos senalado no difiri6 en absolute de los dem§.s enfermos de PA sin encefalopat1a. As1 el dolor inicial fue m§.s frecuente en el epigastria (15 enfer­ mos), con irradiacion a ambos hipocondrios (8 casas). Las nau­ seas y los vomitos fueron muy frecuentes, 18 y 17 casas respec­ tivamente de los 22 enfermos estudiados. El abdomen solo mostro alguna resistencia a la palpacion en 4- pacientes y solo en tres casas encontramos verdadera defensa abdominal. Los ru1dos in­ testinales solo se detectaron en 8 pacientes, la cianosis en 16 y la equ1mosis tan solo en 3 enfermos sin encefalopat1a (Tabla 11). Las exploraciones realizadas, no han presentado nin­ guna caracter1stica p~uliar, presentaron un leve elevacion ter­ mica (37.73°0 ± 0.67), que se manten1a en el momenta del comienzo de la encefaiopatia pancr~~tica (37.63°0 ~ 0.56) para normali­ zarse al final del curso clinico (36.75°0 ± 0.26). Las cifras de tension arterial sist6lica se mantuvieron constantes y superiores a 110 mmHg en el curso de la evolucion de la PA. La amilasemia fue muy elevada al momento del ingreso, 2626.54 u.W. ± 1856.52, habi~ndose ya normalizado cuando comenzo la encefalopatia pancre~tica (39 u.W. ± 25.06)y evolucionando de forma paralela a ·los cases sin manifestaciones neuropsiquicas (Fig. 9). La leucocitosis inicial (15200/mm3 ± 5837.88) se ele- vo ligeramente, como en el grupo control, en los primeros dias (16668.18/mm3 ± 3774.44) y normaliz~ndose al final del curso de la PA. Hubo un descenso del hematocrito tanto al ingreso (3~.18% .± 5.49), com~ al comienzo de la sintomatologia neuropsiquica (31.20% ± 7.05), pero igualmente paralelo al grupo de enfermos con PA de control. La glucemia fue superior a 200 mg% al in­ greso y al inicio de la encefalopatia, normaliz~ndose posterior- mente (Tablas 20 y21) (Fig. 7,8 y 13). Los transtornos electroliticos, a saber: hipocalcemia y descenso del bicarbonate y potasio plasm~ticos fueron una norma mAs o menos general, pero de forma similar a los pacientes del grupo control con PA (Tabla 22 y Fig. 10 a 12). Como ya sena- lamos, solo el bicarbonate estuvo significativamente mas descen­ dido entre los pacientes con encefalopatia, pero en una magnitud que no t~ene utilidad pr~ctica clinica para predecir que un gru­ po de enfermos desarrollara mas frecuenternente encefalopatia que otro. Una tercera parte de los enfermos tenian alteraciones de la repolarizaci6n en el EGG , y m~s de la mitad ningfrn tipo de alteraci6n. Las alteraciones de la repolarizacion ventricular, que han sido consideradas las m~s caractertsticas de las PA, como ya senalamos, se presentaron con la misma incidencia que en el grupo control. Tampoco estas alteraciones tuvieron un estrecho paralelismo con las alteraciones termicas, circulatorias o electro­ liticas en estos enfermos, al igual que en la serie control. (Tablas 26 y 25). La presencia de atelectasia, derrame pleural y conden­ saci6n pulmonar se presento en 8 pacientes, en la Radiograf!a de t6rax, de la misma forma e incidencia que en la serie A (Tabla 28). Al final del tratamiento solo en 3 cases persistian alteraciones en la placa tor~cica. En la Radiografta de abdomen, se encontro el patro de asa centinela y colon cortado en 9 y 8 enfermos respecitva­ mente, pero con incidencia no significativamente diferente al grupo control (Tabla 31). La colecistografia, ECO y TAC abdominal, demostraron, como el Gastroduodenal, ser importantes herramientas diagnosticas, pero con la misma significacion que entre los enfermos sin encefalopatia (Tablas 34, 37, 40 y 43). La evolucion de los enferoos con encefalopatia se resume a continuacion; (Tabla 45), 15 enfermos presentaron des- censo del hematocrito en m~s de 5 puntos, 11 leucocitosis super­ ior a 15000 pro mm3, 15 hiperglucemia superior a 200 mg%, 1o des­ canso del bicarbonate plasm~tico m~s de 20 mEq/1, 10 hipocalcemia inferior a 7 mg% y 9 pacientes hipopotasemia inferior a 3 mEq/1. Como puede apreciarse m~s de una tercera parte de los casos presentaron alteraciones analiticas de las que hemos considerado graves, pero las diferencias no fueron significativas para una p > 0. 3, respecto a los restantes pacientes con PA. (Fig. 35). Shock se presento en 4 casos, masa inflamatoria pan­ cre~tica en ot~os 4 pacientes e ileo duodenal mayor de una semana en otros 4 ~nfermos, esta incidencia de graves complicaciones evolutivas, fue paralela a la serie control (p )0.3) (Fig. 36). La gravedad final media fue de 11.68 ! 11.49, con una distribucion de 6 casos leves, 7 moderados y 9 graves, sin diferencias respecto a los controles, (Tabla 48 trip. y Fig. 25). Los dos enfermos que fallecieron con encefalopatia y en quienes se practice la necropsia se demostro una pancreatitis idiop~tica con shock endotoxico en un caso y una pancreatitis biliar, hemorr~gica y abscesificada en el otro. En ninguno de ' estos enfermos se encontraron signos de desmielinizacion cerebral, focos hemorr~gicos y ningun otro tipo de hallazgo especifico en el examen histologico del sistema nervioso central, si bien, conviene senalar, que ambos pacientes fallecieron tras la re­ solucion de su cuadro de encefalopatia pancre~tica. El cuadro clinico de la encefalopatia pancreatica se caracerizo por un predominio de los sintomas psiquicos sobre los neurologicos. Comenzaron preco.zmente en el cur so de las PA, entre las 48 y 96 horas del ingreso de los enfermos. Habitualmente comenzaron en la noche con agitacion psicomotora seYera. Alu­ cinaciones de uno u otro tipo se presentaron en once enfermos (50%). En general, las alucinaciones se refirieron a la represen­ tacion de familiares ya fallecidos con los que mantenian eonver­ saciones y que se les representaban como en un marco en la pared enfrente de sus camas. Otras alucinaciones tuvieron un contenido religiose o sexual. El cuadro onirico no persistio en ningun caso mas de 72 horas y cedi6.facilmente con diazepan oral. Nue­ va de nuestros enfermos presentaron alglin grado de alteracion . del estado de conciencia, en seis de ellos obnubilacion ·ligera, en dos estupor y en el restante coma grado II, en todos· ellos no se encontraron signos de focalidad neurologica. Uno de nues­ tros enfermos presento crisis comiciales. En todos el examen de fondo de ojo fue normal, el signo de Babinski se presento bilateralmente en 3 pacientes y en dos hiperreflexia tendinosa. Como puede comprobarse, el cuadro clinico de nuestros pacientes es similar al descrito por otros autores como ya referiamos al principio de esta segunda parte de la discusion (Tabla 52; Fig. 29). La evoluci6n de la encefalopatia pancreatica fue ra­ pida, la maxima expresividad clinica se encontro el quinto qia de la evolucion y haber desaparecido todo rastro de alteracion Fig. 28 CURSO ENCEFALOPATIA lntensidad s'1ntomas 3 5 10 F1g. 29 S/NTOHAS ENCEFALOPATIA agitaci6n I I alucinaciones visuales y auditivas D alucina. auditivas I I a/teraci6n conciencia I I alteracion refle_jos I I -I I I I . 0 20 ~0 60 80 100 °/o CCECE neuropstqu~ca antes del d~c1mo dta de evolucion. (Fig. 28). El electroencefalograma, fue patologico en todos los enfermos con encefalopatta pancre~tica (Tabla 53). Ocho fueron interpretados como afectacion cerebral difusa, once como dis­ funcion de las estructuras centroencef~licas y en tres casos se objetivo focalidad derecha. Cuando el cuadro cltnico cedio, se repitio un nuevo EEG, que se habta normalizados en la totalidad de los enfermos. No hemos encontrado datos en la literatura revisado sobre la evolucion del EEG, aunque s1 en alglin enferrno aislado como los de Brion (47), Bunao (49), Colmant (70), De­ leuze (84), Edelman (102), Feurle (121), Kirsch (204) y Plum (277) se recogen alteraciones inespectficas en el trazado electroencefalogr~fico en el curso de la encefalopatta, pero no su evolucion. Nosotros no podemos aportar ningfrn dato del patron anatomopatologico de la encefalopatia pancre~tica, puesto que nuestros dos enfermos fallecidos no tentan alteraciones signifi­ cativas en el enc~falo demostrables en el examen necropsico. No opstante, si conviene recordar, que Rothemich (297) encontro petequi~difusas, pequenos focos de desmielinizacion y de hem6rragias perivasculares. Estos hallazgos tambien son descritos por Vogel (367, 368, 369). Bertrand (31) encuentra placas de encefalomalacia, que llegan a formar un verdadero pseudot~~or cerebral en el caso de Sharf (328). Johnson (193) describe un caso con embolismo graso cerebral y se extiende en consideracio- 500· nes sobre la dificultad de demostrar este hallazgo si el examen necropsico no se realiza en las primeras doce horas del falleci­ miento. B.- Patogenia y diagnostico de la encefalopatta pancreatica. En la literatura no se encuentran apenas series de enfermos con encefalopatta pancreatica, esto probablemente es lo que lleva a multitud de interpretaciones patogenicas de la misma, en general, basadas en los hallazgos espectaculares ais­ lados en la necropsia de alglin enfermo. Ast, Rothermich (295), discute el papel directo de los enzimas pancreaticos, pero tam­ bien se plantea la existencia de un mecanisme indirecto de avitaminosis secundaria a la pancreatitis, dando a esta avitami­ nosis un papel preponderante. Vogel (367,368,369), senale el papel de la lipasa, encuentra desmielinizacion central en un enfermo y reproduce unas lesiones similares en el conejo, mediante la administracion parenteral de lipasa. Bertrand (31) y Delarue (83) mantienen un mecanisme an6xico. Poilleux (278), Gauthier (133) y Brion (L~6,47), obtienen buenos resultados en el tratamiento con antitripsicos, lo que les lleva a resaltar el posible papel de los fermentos proteoliticos pancreaticos en la genesis de la encefalopatia. Determinaron amilasa en LCR sin obtener resultados positives. Bunao (49~, Sharf (327), Ers­ kine (115), y Stover (344), relacionan la gravedad del cuadro de PAcon la presencia de encefalopatia. Johnson (193), encuen­ tra embolismo graso cerebral en el linico caso que estudia. Las series generales (16,68,85,139,184,229,259,322,332,357) valoran los transtornos circulatorios, hidroelectroliticos, la hipertermia, la abstinencia alcoholica, la edad, etc., como los factores patogenicos de la encefalopatia. Al disenar nuestro estudio y siguiendo los consejos del Prof. R.V. Estrada, nos planteamos que el descarrilamiento enzimatico en las pancreatitis agudas y las alteraciones cir­ culatorias son probablernente los hechos mas llamativos de su evolucion, ademas de los mas definitorios. Con esta idea y apoyandose en los datos anatomopatologicos de Rothermich (297), en los que las lesiones tienen distribucion perivascular y el comun denominador de la desmielinizacion, tambien demostrada por Vogel (367) y la relacion con la lipasa, tambien estudiada por este autor (368,369), nos result6 muy atractiva la hipotesis de trabajo de que la lipasa podria ser la causante en la clinica humana, como en el animal de experimentacion de la encefalopatia pancreatica. En base a esta hipotesis de trabajo, la lip~sa deberia estar aumentada en el sistema nervioso central y poder detectarse en el LCR de nuestros enfermos, pero careciamos de otros argumentos de apoyo, puesto que la determ~naci6n de lipasa en LCR no se habia realizado, que nosotros pudieramos encontrar, por ningun autor hasta la actualidad. Por ello, comenzamos determinar li- pasa en LCR, pero sin despreciar otros enzimas, aunque pronto pudimos comprobar, que la amilasa y tripsina resultaron indetec- tables en el LCR, como ya comentaron otros autores (278,133,LJ-6). Por ello abandonamos la determinacion de otros enzimas diferen­ tes de la lipasa en el LCR. La determinacion de lipasa en LCR planteo una serie de problemas. Por un lade, al no haber side realizada sistematica­ mente, careciamos de un patron de valores normales, para los que seleccionamos un grupo de enfermos al azar, sin patologia ab­ dominal ni psicosis y en los que fuera necesario la realizacion de puncion lumbar; con este grupo control (serie C de nuestro estudio), teniamos un patron de valores medics normales deli­ pasa en LCR. De otro lade, tambi~n era precise conocer la cifra media de lipa~a en LCR en los restantes enfermos con PA, perc que no tuvieran encefalopatia, que constituten la serie A. Y, por ultimo, el onirismo y agitacion de la encefalopatia pancrea­ tica recordaba a muchos autores al delirium tremens, con esta idea, seleccionamos un grupo de 12 pacientes con delirium tre­ mens y sin enfermedad abdominal (serie D de nuestra Tesis). Los hallazgos obtenidos en plasma no difirieron de los esperados. La cifra media de lipasa en sangre fue de 236.44 ~ 116.45 u.I. de lipasa I cc en la serie A, de 250.04 ± 91.37 u.I. de lipasa I cc en la serie B (enfermos con encefalopatia pan­ creatica), de 35.88 ± 13.65 u.I. de lipasa Icc en la serie c y de 120.00 ± 76.87 u.I. de lipasa I cc en la ser.ie D (tabla 61). Los pacientes de las series A y B, que padecian de PA, presentaron como cabia esperar cifras significativamente mas altas que los otros dos gFupos (p(0.001) (Tablas 81 a 84). Sin embargo, el nivel de lipasa en sangre no fue significativamentg distinto entre las dos series de PA, con o sin encefalopatia, tanto al ingreso como al final de la encefalopatia, p) 0.3 y P)0.5, respectivamente (Tabla 81) (Fig. 30). La determinacion de lipasa en LCR, nos permitio ob­ tener unos resultados sorprendentemente sugerentes e in~ditos. Los enfermos con PA sin encefalopatia (serie A) presentaron una media en LCR de 57.37 u.I. de lipasa I cc, estas cifras no diferian estadisticamente del grupo control (serie C), 40.96 ~ 9.0 u.I. de lipasa Icc (p)0.1), ni de los pacientes con delirium tremens (serie D) 39.75 ~ 10.73 u.I. de lipasa I cc (p)0.05). (Tablas 66 y84). Frente a estes datos, la cifra media de lipasa en LCR en los enfermos con PA y encefalopatia pancre~­ tica fue de 130.18 ~ 60.52 u.I. de lipasa I cc. La diferencia de la lipasa en LCR de los enfermos con encefalopatia fue muy significativa frente a los restantes cases de PA (p<0.001), el grupo control (p< 0.001) y los enfermos con deliriu~ tremens (p (0.001). (Tablas 66 y 80 y 84). (Fig 31). La elevacion de la lipasa en LCR en los enfermos con encefalopatia pancreatica, es clara, notoria y estadisticamente significative. Esto permite afirmar sin duda, que la elavacion de lipasa en el LCR, es un eslabon constante en la patogenia del cuadro neuropsiquico especifico del curse de las PA, y, a su vez, un metodo diagn6stico clinico asequible y seguro para la tipifi- co} ,__ I ~ ci CJ) c ~ +-11: 0 1.1'1 _J 0 0 2: lll ~ 0 w g- 0. - f::l :_::j (f) D li]J- ~ I : 0:: •= l.j . -....J o~ < lJJ >- ~ I I I = lj <:: ,~ ~ ~ ~ ~ -: ~ -- ,~ ~ ~-~ nt ~ .. (/) .c:::h ~'! QJ ........ lL c_ :_::j ~ :j 0 0 0 0 0 0 0 M N ~ .- Fig. 31 EVOLUCION LIPASA L.C.R u.i. lipasa/cc 150 100 50 t=7.47 p<0.001 3 0 SerieA e Serie 8 T SEM t =0.004 p>OS 10 dias trat0 . caci6n y diagn6stico diferencial de la misma. El problema consiste en explicar cual es el papel real de la lipasa en la patogenia de la encefalopatia. Siguiendo a Vogel (367,368,369), elevaciones importantes de lipasa en sangre podrian corresponderse con aumentos importantes en LCR con capa­ cidad lesional. En base a esta teoria, la elevaci6n de la tasa de lipasa en el enc~falo podria ser secundaria a dos circun­ stancias, un incremento de la lipasa en sangre se seguiria de una elevaci6n paralela en LCR, o bien, que en el curse de algu­ nas FA coexistiera un factor que alterara la permeabilidad de la barrera hematoencefalica y facilitara la penetraci6n de li­ pasa en el encefalo, siendo esta circunstancia, en ultimo lugar, el factor etiopatog~nico de la encefalopatia. Con este prop6sito valoramos la relaci6n de las cif­ ras de lipasa en suero y LCR, mediante el test de la "r" de Pearson, en las series de enfermos estudiados. La relacion lineal no fue significativa en ninglin caso (Tabla 70). For otra parte, las alteraciones circulatorias, electro­ liticas, las infecciones, la hiperglucemia,etc, son las circun­ stancias que habitualmente mas alteran la permeabilidad de la barrera hematoencefalica. Todos estos parametres se han estudia­ do en nuestros enfermos con encefalopatia y se han comparado con los restantes enfermos de PA, que tambi~n presentaron cifras elevadas de lipasa en sangre. Las alteraciones circulatorias, de la temperatura corporal, los parametres analtticos y las complicaciones graves, como shock, infecciones, abscesos, etc., no han sido diferentes en ning6n caso entre los dos grupos de enfermos. (vease primera parte de la discusion) •. Estos estudios, aunque se nos puede escapar algun otro factor, parece que sugieren que no existe relacion entre las cifras de lipasa en sangre y LCR, y tambi~n, que las alte­ raciones que pudieran alterar la permeabilidad de la barrera hematoencefalica y, por ende, el paso de lipasa al enc~falo, no son diferentes entre los enfermos con PA, tengan o no encefalopatia pancreatica. Por otra parte, es dificil aceptar un papel lesivo directo de la lipasa, al menos en todos los casos. La lipasa estaria relacionada con desmielinizaci6n, como esta descrito en la literatura, pero la recuperacion del cuadro clinico en menos de 10 dias invalida esta hip6tesis para nuestros enfermos. Abunda en ello que no hemos podido demostrar focos de desmielini­ zacion en los dos casos en que se realiz6 estudio necropsico. La falta de relacion de la encefalopatia con ninguna de las alteraciones consideradas como clasicas en la PA, como ya hemos demostrado y la improbabilidad de un paso directo de la sangre al sistema nervioso, seglin los datos antes comentados, sugiere, que la encefalopatia aparece de una forma fortuita en la evolucion de las PA. En este sentid~, nos parece de gran interes la descripcion de Johnson y Tong (193). La demostracion de embolismo graso en el cerebro es un heche fortuito, que conoce su origen en la necrosis grasa.abdominal peripancre~tica, que es un heche conocido en el curso de las PA y que puede manifes­ tarse como tromboembolismo graso de localizacion caprichosa (269). En cualquier caso, el tromboembolismo graso solo est~ en dependencia de la pancreatitis en si misma y no depende de ninguna otra alteracion para que su aparicion tenga lugar, de forma m~s o menos "espor~dica". La aparicion brusca y precoz de la encefalopatia, en el memento de maxima necrosis grasa coincidiendo con la mayor quemadura abdominal, la ausencia de relacion con otras altera­ ciones del curso de las PA y su recuperacion precoz encajarian bien con la posibilidad de un tromboembolismo graso como factor causante de la encefalopatia. No obstante, tambi~n hemos demostrado el importante incremento de lipasa en el LCR de los enfermos con encefalopatia. Este hecho deberia relacionarse con la hipotesis del tromboembo­ lismo grasoso cerebral. Como ya precisamos en la metodologia, nuestro m~todo determina la actividad de lipasa, pero no puede precisar si esta activ~dad enzim~tica se debe a~aumento del en­ zima pancre~tico o si este incrementa se debe a isolipasa de otro origen. Esto nos llevo a aceptar que podia~os afirmar la elevacion de la acti,ridad biologica de lipasa en el LCR de los enfermos con encefalopatia, pero no podiamos paralelamente· afir- mar que el aumento de actividad se debia a lipasa de origen pan­ creatico. Con esta idea, disenamos la parte final de nuestra Tesis. Era precise demostrar que la elevacion de lipasa en el LCR de los enfermos con encefalopatia era lipasa pancreatica o no. Se determino la isolipasa pancre~tica verdadera en sangre y LCR en nuestros enfermos con PA, con y sin encefalopatia, y en los del grupo control, medi_ante la cromatografia de columna, descrito en nuestro capitulo de metodologia. Los enfermos con PA sin encefalopat1a mostraron un nivel de lipasa pancreatica verdadera en sangre (isolipasa pancreatica) de 231.9~ ± 75.32 ~.I. isolipasa/cc, frente a 214.58 ±65.50 de los enfermos con encefalopat1a, la diferencia no fue significative (p} 0.3). La isolipasa en el suero del grupo control fue de 15.00 ± 9.61 u.I. de isolipasa/cc, que es significativamente menor a los dos grupos con PA (p<0.001). Estes datos demuestran que la ele- vacion de la lipasemia en los enfermos con PA se debe al incre- mente de la tasa de lipasa pancreatica en el suero de estes enfermos. Sin embargo, la isolipasa en LCR fue indetectable con la cromatografia de columna en las tres series de enfermos estudi- ados. Estes datos demuestran que el incremento de lipasa en el LCR nose debe ala lipasa de origen pancreatico. (Tablas 71,72, 73 y 74) (Fig. 33,34). For otra parte la mejeria de los sintomas de la encefalopatia coincidio con la disminucion de la tasa de lipasa 0\D I Fig. 3! •. ISOL/PASA SANGRE u.i./cc Series: A ;.. 8 D lipasa - isoliposa T SEM • ! [ F(g. 34 ISOLIPASA EN L.CR. u.i. Icc 150 100 '50 Series: A - 8 CJ lipasa mnmiiJ isolipasa T SEM [ en LCR (Fig. 31). En el memento de la curacion de la encefalopatia pancreatica las cifras de lipasa en el LCR de los enfermos con 'encefalopatia (38.18 ± 11.25 u.I. lipasa/cc), no fueron diferen­ tes del grupo control, ni de los restantes enfermos con PA sin encefalopatia (p) 0.5) (Tabla 81). Tratar de explicar estos hechos supone aventurar una nueva hipotesis patogenica para la encefalopatia pancreatica. Clasicamente se conoce que la lipasa aparece muy aumentada en los tejidos isquemicos con embolismo graso (369). Y, partiendo de la constancia de embolismo graso demostrado en el cerebro de un enfermo con enc~falopatia pancreatica podriamos unir ambos datos de la siguiente forma. Es descarrilamiento enzim~tico propio de la PA, provoca necrosis grasa peripancreatica, que posibilita la presencia de embolismo graso en cualquier territorio (necrosis osea, tromboembolismo pulmonar, tromboembolismo cere­ bral, etc.). El embolismo graso en el encefalo va a seguirse de liberacion de isolipasas tisulares, produciendo un incremento de su actividad biologica en el LCR, que por estar fuera de la circulacion general va a ser mas facilmente demostrable. En contmesta, sin embargo, que nosotros no hemos demostrado dicho embolismo cerebral en nuestros dos casos con necropsia. En este sentido, esta senalado (193), que solo es posible demostrar el embolismo graso en el cerebro si el examen necropsico se realiza en las primeras doce horas de su produccion, y, en nuestros casos, el estudio necropsico fue mucho mas tardio. Esto no nos permite afirma~ su existencia, pero tampoco podemos negar esta eventualidad. En resumen, aunque como queda claro, los mecanismos etiopatogenicos permanecen sin aclararse con seguridad, la observaci6n de nuestro estudio.nos permite precisar las caracter­ isticas siguientes de la encefalopatia pancreatica: 1a.- El cuadro clinico de la PA en estos enfermos es en todo similar a los otros enfermos con PA. Solo cabe rese~ar 1xn marcado predominio de la encefalopatia en el sexo femenino. La encefalopatia aparece en la misma edad que aparecen la mayo­ ria de las pancreatitis agudas en nuestro medio. El curso evo­ lutivo, la gravedad, complicaciones y desenlace final tampoco difieren en estos enfermos respecto al grupo de enfermos de PA tornado como testigo. 2a .- Se present6 un sindrome psiconeurologico cor!lple,jo, con obnubilaci6n, confusion, estupor y coma en alglin caso, donde las alucinaciones visuales y auditivas, de predorninio nocturne tienen una especial relevancia. En ocasiones aparecen crisis comiciales y alteracion de los reflejos osteotendinosos. La presentacion es precoz y la resolucion rapida. Todos los enfer­ mos presentaron alteraciones del trazado electroencefalografico que se normalizaron al final de la encefalopatia, que sugieren fuertemente el restablecimiento encefalico. 3a.- Pensamos que lo mas importante de nuestro estudio es aport~r la valoracion enzimatica del LCR, dato inedito, pero que demuestra su valor y fiabilidad en el diagnostico de estos casos. Nos referimos a la elevaci6n de la actividad de lipasa en el LCR. Esta elevaci6n es muy marcada comparada con los otros grupos de enfermos. 4a.- No hemos demostrado relaci6n lineal entre las tasas de lipasa en sangre y LCR, ni tampoco con las complicacio­ nes mas frecuentes de la PA. 5a.- En nuestra serie, la presencia de encefalopatia, no ha influido en el curso y pron6stico de las pancreatitis, mejorando los enfermos en un breve periodo de tiempo. 6a.- El diagn6stico cierto de encefalopatia pancrea­ tica mediante la medici6n de lipasa en LCR, permite excluir aquellos otros casos, hasta ahora de dificil diferenciaci6n, como el delirium tremens, que presenta un cuadro clinico muy superponible a la encefalopatia pancreatica genuina. VALOR DIAGNOST/CO LIPASA EN L.CR 260 200 t = O.l7 p> 0.3 160 120 80 L.O ur.lipasa/cc I I I sangre 0 Sene A 8 Serie 8 T SEM ± t = 7.1..7 p< 0.001 y I I L.C.R. S\h CAPITULO XIV. ''Conclusiones''. Con el fin de estudiar las caracteristicas de la ence­ falopatia pancreatica, efectuamos un estudio prospective de los enfermos de pancreatitis aguda ingresados en los ultimos cinco aiios en el Hospital Clinico de Hadrid y en la Universitat Klinik Eppendorf de Hamburgp. Se estudiaron 65 enfermos de pancreatitis aguda, de los cuales 22 presentaron encefalopatia pancreatica. Como controles, se utilizaron 63 pacientes de ictus, asmaticos, funcionales, etc., sin enfermedad abdominal ni psicopatia, y un grupo de 12 pacientes con delirium tremens alcoh6lico, que no tenian enfermedad pancreatica. En total, pues, se han estudia­ do 140 pacientes. De los resultados obtenidos en estes grupos de enfermos, se realize una valoracion estadistica, llegando a las siguientes conclusiones: 1a.- Se establece el criteria para el diagnostico: (a) De la pancreatitis aguda, y (b) para la encefalopatia pancreati- ca. 2a.- El cuadro clinico de la encefalopatia pancreatica se caracteriza por su precoz comienzo en el curse de la pancrea­ titis aguda, habitualmente antes del cuarto dia, con agitaci6n nocturna, obnubilaci6n y estupor. Agitaci6n tuvo lugar en 20 de 22 enfermos, obnubilacion en 6, estupor en 2 y coma en 1 caso. Alucinaciones visuales y auditivas tuvieron. lugar en 12 de los 22 pacientes. Fueron raros los signos neurol6gicos de focalidad; en ocasiones hubo alteraciones de los reflejos cutaneos, Babins­ ki bilateral con exaltaci6n de los reflejos tendinosos. Solo un caso pres~nto convulsiones. El curso clinico es fugaz y la recu­ peracion clinica completa, salvo en dos enfermos que fallecieron. Antes del decimo dia, desaparecieron todos los sintomas de ence­ falopatia. 3a.- El estudio electroencefalogr~fico mostro sufrimien­ to cerebral difuso y disfuncion de estructuras centroencefalicas en 19 enfermos. Los otros 3 casos tuvieron signos de irritacion focal. En los pacientes de pancreatitis aguda sin encefalopatia ei trazado electroencefalografico fue normal. 4a.- La encefalopatia pancreatica fue casi tres veces mas frecuente en mujeres. En la mitad de los casas, la etiologia de la pancreatitis aguda fue una enfermedad de las vias biliares. 5a.- Se estudio la severidad de la pancreatitis aguda con y sin encefalopatia pancreatica. Para ello se establecieron criterios uniformes, los cuales valoran como signos graves el descenso del hematocrito por debajo del 32 %, la leucocitosis superior a 15000 por cc, hiperglucemias mayores a 200 mg%, cal­ cemias menores a 7 mg%, disminuciones del bicarbonate a menos de 20 mEq/1 e hipopotasemias inferiores a 3 mEq/1, en cuanto a datos de laboratorio. For otro lado, desde el punto de vista clinico son signos de gravedad equimosis, shock, alteraciones pleuropulmonares (derrame, atelectasia), presencia d.e masa pan­ creatica y el ileo sostenido mas de siete dias. Con arreglo a estos criterios, el cu~dro de pancreatitis aguda se dividi6 en formas leves, moderadas y graves. 6a.- Es interesante que la encefalopat1a se presento en 6 cases de pancreatitii leves, 7 moderadas y 9 graves. No hay diferencias significativas en la distribucion de los tipos leves, moderados y graves de las pancreatitis agudas con o sin encefa­ lopat1a (p) 0.3), ni tampoco en la gravedad media de las mismas, (p) 0.1). 7a.- Por lo que respecta a la mort~lidad, tampoco hay diferencia entre las pancreatitis agudas con encefalopatia y sin encefalopat1a (p ) 0.3). Murieron 2 de los 22 cases con encefa­ lopat1a y 4 de los 43 que cursaron sin encefalopat1a. 8a.- Lomas importante de nuestro estudio es la inves­ tigacion de la lipasemia y la determinacion de lipasa en l.c.r. en la pancreatitis con y sin encefalopat1a, en relacion a un po­ sible papel en la encefalopat1a pancreatica. La lipasa en l.c.r. esta francamente aumentada: tres veces mas elevada que en los enfermos de pancreatitis aguda sin encefalopatia y, lo que es muy importante, tambien mucho mas elevada que en los enfermos del grupo control, (ictus, funcionales, etc.)., y que en los ca­ ses de delirium tremens alcoholico. La p(0.001, tuvo pues, cla­ ra significacion estadistica. Por lo tanto tiene valor diagnos­ tico. 9a.- Ademas del indudable valor diagnostico, la eleva­ cion de la lipasa en el l.c.r. de los enfernos con encefalopatia pancreatica, plantea consideraciones patogenicas:~ Por que este aumento de la lipasa en l.c.r.? En este sentido, podemos aportar los siguientes datos: (a). La lipasemia es similar en los grupos de pacientes de pan­ creatitis aguda, con y sin encefalopatia (p) 0.3); y, naturalmen­ te, mas alta que en los grupos controles (p(0.005). (b). No se ha demostrado relacion lineal entre el nivel de lipa­ sa en sangre yen l.c.r. (p)0.3), en todos los grupos estudia­ dos. (c). La cifra de lipasa en l.c.r. de los enfermos con encefalo­ patta pancreatica descendio rapidamente. A los diez dtas, dicha cifra no era significativamente distinta que la de los otros en­ fermos de pancreatitis aguda sin encefalopatta ( p·) 0. 5). El des­ canso coincidio con la desaparicion de las alteraciones psiconeu­ rologicas. Estos datos nos permiten afirmar que la lipasa es un eslabon en la patogenia de la encefalopatta pancreatica, pero que su presencia en el l.c.r. no esta en relacion con su concen­ tracion plasmatica. 10a.- Intentando profundizar en el mecanisme patogeni­ co de la encefalopatta pancreatica, se estudio el nivel de iso­ lipasa pancreatica en la sangre y en el l.c.r. de nuestros enfer­ mos. Los resultados de este aspecto de nuestra Tesis nos permiten concluir que: (a). Es evidente que 1~ isolipasa pancreatica la encontramos sig­ nificativamente elevada en la sangre de las pancreatitis agudas con y sin encefalopat1a, respecto a los controles (-p < 0.001), por lo que la elevaci6n de la lipasemia en la pancreatitis aguda debe atribuirse al incremento plasmatico de la lipasa pancreati­ ca propiamente dicha. (b). Curiosamente, no encontramos isolipasa pancreatica en el l.c.r. de ninguno de los enfermos, tanto en los controles, como en los pacientes de pancreatitis aguda tuvieran o no encefalopa­ t1a. Por tanto, la lipasa pancreatica no es responsable de las alteraciones neurops1quicas. (c). Cabe pues,admitir en principia, que la elevaci6n de la lipasa en l.c.r. sea secunda:r:ia .a .su liberaci6n local. A este respecto, se puede sugerir, que el embolismo graso cerebral u otros .fa.ctores intervinieran en esta liberaci6n y en la patoge­ nia de la encefalopatia pancreatica. Ahara bien, los dos enfer­ mos que fallecieron con encefalopatia pancreatica, no mostraron en la autopsia ningun data sugerente de embolismo graso, necro­ sis tisular, desmielinizaci6n, etc. En conclusi6n, no es posible en este momenta tener una idea exacta de la patogenia de la encefalopat1a pancreatica, pe­ rc si, como ultima conclusi6n, afirmar que hemos se~alado por primera vez el aumento clara de lipasa en el l.c.r. en la ence­ falopatia pancreatica, y que, indudablemente tiene interes en el diagn6stico y como estimulo para futuras investigaciones. sJL .~I/ ;,.) \. ',.." ... "- / BIBLIOGRAFIA. 1.- ACOSTA, J.M. y LEDESMA, C.L.: "Gallstone migration as a cause of acute pancreatitis." N Engl J Med. 290:484. 1974. 2.- AFSCHRIFT, M. ; METS, T. y VERDONK, G. : " Ultrasonography of the pancreas." Lancet. 8056:149. 1978. 3.- ALJAMA, P.; PEREZ CANO, R.; RODRIGUEZ PINERO, J.: "Alteracio­ nes de los lipidos plasm~ticos en la insuficiencia renal cr6nica." Rev Clin Esp. 147:577. 1977. 4.- ALLAN, B.J.; TOURNUT, R. y WHITE, T.T.: "Intraductal a-cti­ vation of human pancreatic zyrnogens." New Eng J Med 288:266. 1973. 5.- AMMANN, R.: "Acute pancreatitis." Bockus H. L. (ed), Gastro­ enterology Vol. 3, cap. 137, p. 1020. Sanders. Phila­ delphia. 1976. 6.- ANDERSEN, B. N.; HANCKE, S.; NIELSEN, S. A. D. y SCill1IDT, D.: "The diagnosis of pancreatic cyst by ERCP and ultrasonic scanning." Ann Surg. 185:286. 1977. 7.- ANDERSON, M.C:; NEEDLEMAN, S.B. y GRAMATICA, L.: "Further inquiry into the pathogenesis of acute pancreatitis." Arch Surg. 99:185. 1969._ 8.- ANDERSON, M.C. y SCHILLER, W .• R.: "Microcirculatory dynamics in the normal and inflamed pancreas." Amer J Surg. 115:118. 1968. 9.- ANDERSON, M.C.; SCHOENFELD, F.B.; IAHS, \-I.B. y SU\vA, M.: "Management of acute pancreatitis." Surg Clin N Amer. 4-7:127. 1967. 10.- ARGENT., B.E.; CASE, R.M. y SCRATCHERD, T.: "Stimulation of amylase secretion from the perfused cat pancreas by potassium and other alkali metal ions." Journal of Phy­ siology. 216:611. 1971. 11.- ARGENT, B.E.; CASE, R.M. y SCRATCHERD, T.: "Amylase secre­ tion by the perfused cat pancreas in relation to the secretion of calcium an.other electrolytes and ~s in­ fluenced by the external ionic environment." Journal of Physiology. 230:575. 1973. 12.- ARGENT, B.E.; SMITH, R.K. y CASE, R.M.: "The distribution and bivalent-cation stimulat.ed adenosine triphosphate hydrolysis and calcium accumulation in subcellular fractions of rat pancreas." Biochemical Society Transactions. 3:713. 1975. 13.- ARNOLD, F.; DOYLE, P.J. y BELL, G.: "Acute pancreatitis in a patient treated with cimetidine." Lancet. 1:382. 1978. 14-.- AUBERT, P.; LAINEE, J.; DURON, F. yREBOUL, £-1.: "L'Ence­ phalopathie pancreatique (difficult~ et interet du diagnostic a propos de trois observations)." Rev Fr Gastro­ Enterol. (Fre). 103:7. 1974-. 15.- BALCELLS, A.: "La cl1nica y el laboratorio." VIII Edicion. Editorial Marin S.A. Barcelona. 1972. 16.- BANG, H.O.: "A simple method for determination of lipase (estearase) in pancreatic juice." Scand J Olin Lab Invest. 17:25. 1965. 17.- BANKS, P.A. y JANOWITZ, H.D.: "Some metabolic aspects of exocrine pancreatic disease.n Gastroenterology. 56:601. 1969. 18.- BANKS, P.A.: "Acute pancreatitis." Gastroenterology. 63:382. 1971. 19.- BANK, S.; MARKS, I.N. y BARBEZAT, G.O.: nTreatment of acute pancreatitis and chronic." Drugs. 13:373. 1977. 20.- BARBOSA, J.L.: "Radiologia convencional del pancreas." GASTRUM: Fisiopatolog1a pancreatica, 71, 1979. 21.- BARLOW, T.E.; GREEWiELL, J.R.; HARPER, A.A. y SCRATCHERD, T.: "The influence of the splanchnic nerves on the external secretion, blood flm-r ~nd electrical conductance of the cat pancreas." Journal of Physiology. 236:421. 1974. 22.- BARRO~Ir1AN, J.A. y MAYSTON, P.D.: "The trophic influence of cholecystokinin on the rat pancreas." Journal of Physiology. 238:73. 1974. 23.- BART, J.M.; BALMES, J.L. y ALQUIER, Y.: "Pancreatic Ence­ phalopathy 1 case report." Arch Fr Mal App Dig. 58(6):41. 1969. 24.- BARTOLOME, J.; GARNACHO, A. y FRISON, J.C.: "Alteraciones electrocardiograficas en la pancreatitis aguda." Rev Esp Enf Ap Digest. 49:539. 1977. 25.- BAUM, S. y ATHANASOULIS, C.A.: "Angiography of the pancreas." Bockus H.L. (ed), Gastroenterology, Vol.3, cap 134, p 987, W.B. Saunders Co, Philadelphia. 1976. 26.- BENOS, J.: "Funktionspsychosen und neurologische Ausfalle bei Pankreatitis." Med Klin.(Ger). 69:1185. 1974. 27.- BENOS, J.: "Psicosis funcionales en las pancreatitis." Hed Klin. 171:27. 1975. 28.- BERENSON, J.E.; SPITZ, H.B. y FELSON, B.:"The abdominal fat necrosis sign." Radiology. 100t567. 1971. 29.- BERK, R.N.:"Diagnostic imaging procedures in gastroentero­ logy." Cecil Textbooks of f1edicine, Beeson, P.B.; McDermott, W. y Wyngaarden, J.B. (eds), Philadelphia, W.B. Saunders Co. p. 1464. 1979. 30.- BERN.ARD, A.: "Nuevos conocimientos sobre la fisiopatolog1a. y el tratamiento de la pancreatitis aguda." Triangulo. 7:170. 1966. 31.- BERTRAND, I.; CERBONNEI', G. y GODEI'-GUILLAIN, J.: "Contri­ bution a !'etude des encephalopaties d'origine pancreatique." Rev Neurol. 98:425. 1958. 32.- BILBAO, M.K.; DOTTER, C.T. y LEE, T.G.: "Complications of endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP)." Gastroenterology. 70:314. 1976. 33.- BLAIR, E.L.; BROWN, J.C.; HARPER, A.A. y SCRATCHERD, T.: "A gastric phase of pancreatic secretion." Journal of Physiology. 184:812. 1966. 34.- BLAISDELL, F.W. y SCHLOBOHr1, R.M.: "The respiratory distress syndrome: a review." Surgery. 7L~: 251. 1973. 35.- BLISS,W.R.: "Localization of referred pancreatic pain in­ duced by electric stimulation." Gastroenterology. 16:317. 1950. 36.- BLO't/, D.M. y STEITZ, T-.A.: "The structure of chymotrypsin." The Enzymes (ed) Boyer P. p 185. New York and London: Academic Press. 1971. 37.- BOCKUS, H.L~; KALSER, M.H. y ROTH, J.L.A.: "Clinical features of acute inflammation of the pancreas." Arch Intern Med. 48:1. 1955. 38.- BOCKUS, H.L.: "Acute inflammation of the pancreas." Gastroenterology. 34:467. 1958. 39.- BODEN, H.; JORDAL, K.; LrrtiD, F. y ZACHARINE, F.: "Prophy­ lactic and curative action of trasylol in pancreatitis. A double blind trial." Scand J Gastroenterol. 4:291. 1967. 40.- BOLOOKI, H. y GLIEDf1AN, M.L.: "Peritoneal dialysis in treatment of acute pancreatitis." Surgery. 64:466. 1968. 41.- BRADLEY, E.L. III. y CLEMENTS, J.L.Jr.: "Implications of diagnostic ultrasound in the surgical management of pancreatic pseudocysts." Am J Surg. 127:163. 1974. 42.- BRADLEY, E.L. y CLEMENTS, L.J.: "Spontaneous resolution of pancreatic pseudocysts (implications for timing of operative intervention)." Am J Surg. 129:23. 1975. 43.- BRANDBORG, L.L.: "Acute pancreatitis." Sleisenger, M.H. y Fordtran, J.S.; Gastrointestinal desease, cap. 92, p 1158, W. B. Saunders Co., Philadelphia. 1973. 44.- BRANDBORG, L.L.: The pancreas, pag 1388, in "Gastrointestinal Disease", Sleisenger, M.H. and Fortran, J.S. (eds). W.B. Saunder Co, Philadelphia. 1978. 45.- BRASCHO, D.J.; REYNOLDS, N. y ZARCA, A.: "Radiographic, -colon cut-off sign- in acute pancreatitis." Radiology. 79:763. 1962. 46.- BRION, S.; AILLET, J.; GRAVELEAUX, J. y L!ONARDON, N.: "Encephalopathie pancreatique probable gu~rie par les antetrypsiques." Rev Neurol. 116:691. 1968. 47.- BRION, S.; AILLET, J. y LIDNARDON, N.: "Encephalopathie pancreatique probable gu~rie par les antitrypsiques." Press Med. 79:9. 1968.. · 48.- BROOKS FB (ed).: "Diseases of the exocrine pancreas." W.B. Saunders Co. Philadelphia. 1980. 49.- BUNAO, R.N. y MEYER, K.K.: "Pancreatitis with encephalomalacia and ascitis." Amer j Gastroenterol. 55:145. 1971. 50~- CAMERON, J.L.; CAPUZEL, D.l\1.; ZUID:EHA, G.D. y f1ARGOLIS, S.: "Acute pancreatitis with hyperlipidemia." Am J Med. 56:482. 1974. 51.- CAPNER, P.; LENDRUM, R._; JEFFRIES, D.J. y WALKER, G.: "Viral antibody studies in pancreatic disease." Gut. 16:866. 1975. 52.- CAR.A\'IAY, T.\v.: "A stable starch for the determination of amylasa in serum and other body fluids." Am J Chin Path. 39:97. 1959. 53.- CARO, L. y PALADE, G.E.: "Acute pancreatitis." J Cell Biol. 20:473. 1964. 54.- CASANOVA, J.: "ERCP: Interpretaci6n radiol6gica." Gastrum, Fisiopatolog1a pancre~tica, 93. 1979. 55.- CASE,R.M.; HARPER, A.A. y SCRATCHERD, T.: "\>later and electrolyte secretion by the perfused pancreas of the cat." Journal of Physiology. 196:133. 1968. 56~- CASE, R.M.; SCRATCHERD, T. y \vYNNE, R.D.: "The origin and secretion of pancreatic juice bicarbonate." J Physiol. 210:1. 1970. 57.- CASE, R.M. y CLAUSEN, F.: "The relationship between calcium exchange an enzyme secretion in the isolated rat pancreas." J Physiol. 92:143. 1973. 58.- CASE, R.M. y SCRATCHERD, T.: "The secretion of alkali metal ions by the perfused cat pancreas as influenced by the composition and osmolality of the external en­ vironment and by inhibitors of metabolism and Na+, K­ AT Pase activity." Journal of Physiology. 242:415. 1974. 59.- CASE, R.M.: "Synthesis, intracellular transport and dis­ charge of exportable proteins in the pancreatic acinar cell and other cells." Biological Reviews. 53:211. 1978. 60.- CECCARELLI, B.; CLEMENTE, F. y MELDOLESI, J.: "Secretion of calcium in pancreatic juice." Journal of Physiology. 245:617. 1975. 61.- CEREZO MORALES, S. y ASENSIO PEINADO, C.: "Alteraciones de los hidratos de carbono y de los H.pidos en la uremia." Rev Olin Esp. 148:13. 1978. 62.- CITRON, B.B.; HALPERN, r1. y r10 CARRON, M.: "Necrotizing angiitis associated with drug abuse." New Engl J t1ed. 283:1003. 1970. 63.- CLARK, D.G.; HARPER, A.A.; SANKEY, A.r1. y SCRATCHERD, T.: "The electrical pr""bperties of the resting and secreting pancreas." Journal of Physiology. 189:247. 1967. 64.- CLARKE, E.S.: "History of gastroenterology." in Gastro­ enterologie Medicine, M. Paulson (ed). Philadelphia, Lea and Febiger. 1969. 65.- CLE11ETT, A.R.: "Examination of the pancreas." En: Alimen­ tary tract roentgenology. r1argulis, A.R. y Burhenne, H. J. (eds.), vol II, 2a ed., Saint-Louis, The c.v. Mosby Company, p 1107. 1973. 66.- COA1l, M.H. y TRAVIS, J.: "Human pancreatic enzymes:pro­ perties of two minor forms of chymotrypsin." Biochimica et Biophysica Acta. 268:207. 1972. 67.- CODE, C.F.: Handbook of Physiology, Section 6, Vol 5, Washington, D.C.; American Physiological Society. 1968. 68.- COLDEFY, J.M. y BRUNET, N.: "Troubles psychiques revela­ teurs d'afection chirurgicales du pancreas." Press Med. 69:1275. 1961. 69.- COLLINS, J.J.; PETERSON, L.M. y WILSON, R.E.: "Small intestinal infarction as a complication of pancreatitis." Ann Surg. 167:433. 1968. 70.- COU1ANT, H.J. y NOLTENIUS," H.: "Pankreatisc~e enzephalo­ pathie." Med Klin. (Ger). 72:2146. 1977. 71.- COLOWICK, S.P. y KAPLAN, N.D.: "r1ethods in Enzymology." Vol XIX. New York, Academic Press. 1970. 72.- COMDON, J .R.; KNIGHT, M. y DAY, J .L.: "Glucagon therapy in acute pancreatitis." Br J Surg. 60:509. 1973. 73.- CRAIG, R.H.; DORDAL, E. y r1YLES, L.: "The use of ampicillin in acute pancreatitis." Ann In Med. 83:831. 1975. 74.- CREUTZFELD, B.W. y SCHMIDT, H.: "Aetiology and pathogenesis of pancreatitis." Scand J Gastroent. 5:47. 1970. 75.- CZAJA, A.J.; FISHER, f4. y MARIN, G.A.: "Spontaneus resolu­ tion of pancreatic masses (pseudocysts?) appearing after acute alcoholic·pancreatitis." Gastroent. 64:714. 1973. 76.- CHAPUS, C.; SEMERIVA,M.; BOVIER-LAPIERRE, C. y DESNUELLE, P.: "Mechanism of pancreatic lipase action. I. Interfacial activation of pancreatic lipase~" Biochemistry. 15:4980. 1976. 77.- CHARLES, M.; ERLANSON, C.; BIANCHETTA, J.; GUIDONI, A. y ROVERY, M.: "The primary structure of procine colipase II. I. The amino acid ~equence." Biochimica et Biophysica Acta. 359:186. 1974. 78.- CHATEAU, R.; GROSLA14BERT, R. y ARNOULD, J.P. : "A propos d' un cas d' encephalopathie pancreatique." Rev t1ed Alpes Fr. 3:445. 1974. 79.- DAVENPORT, H.W.: "Effect of !yselecithin, digitonin and phospholipase A upon the dog~ gastric mucosal barrier." Gastroenterology 59:505. 1970 • • 80.- DAVIES, R.E.: "The role of carbon dioxide in the secretion of hydrogen and bicarbonate ions." Journal of Physiology. 108:25P. 1949. 81.- DECARO, A.; FIGARELLA, C. y GUY, 0.: "The two human chymotrypsinogens. Purification and characterization." Piochimica en Biophysica Acta. 379:431. 1975. 82.- DECARO, A.; FIGARELLA, C.; AMIC, J.; MICHEL, R. y GUY, 0.: "Human pancreatic lipase: a glycoprotein." Biochimica et Biophysica Acta. 490:411. 1977. 83.- DELARUE, J.; CHEl1ErTE, G.; f-1ANSAINGEDN, A.; PINAUDEAU, Y. y BROCHIRIOU, C.: "Encephalopathie subaiglie secondaire a une pancreatitis necrosante hemorragique." Arch Anat Path. 13:45. 1961. 8L~.- DELEUZE, M.E.: "Contribution a 1' etude des encephalo­ pathies pancreatiques." These. Paris. 1966. 85.- DELMAZ-r1ARSALEr; BLANC, M.; BOURGEOIS, M. y FAVAREL-GARRIGUE.: "Pancreatic Encephalopathye title." Sem Hop. Paris. 43:3349. 1967. 86.- DEMOL, P. y SARLES,H.: "Action of fatty acids on the exo­ crine pancreatic secretion of the conscious rat: further evidence for a protein pancreatic inhibitory factor." Journal of Physiology. 275:27. 1978. 87.- DE ROBERTS, D.P.; NOWINSKI, \•l.W. y SAEZ, F.A.': "Biologia celular." p. 459 (8a edicion). "El Ateneo", Buenos Aires. 1976. 88.- DESNUELLE, P.: "Adaptation of the enzymes of exocrine pan­ creas-in terms of biosynthesis." Gut. 7:298. 1966. 89.- DESNUELLE, P.: "The lipases." in The Enzymes (ed) Boyer, P. Vol VII, 3rd ed., p 575. New York: Academic Press. 1972. 90.- DmvHURST, D.G.; HADI, N.A.; HUTSON, D. y SCRATCHERD, T.: "The permeability of the secretin stimulated pancreas to non-electrolytes." Journal of Physiology. 277:103. 1978. 91.- DI MAGNO, E.P.; MALAGELADA, J.R.; TAYLOR, \v.F. y GO, V.L. 1tl.: "A prospective comparison of current diagnostic test for . pancreatic cancer." New Engl J Med. 297:737. 1977. 92.- DIOS-VEGA, J.F.; ORIVE, V.; GARC!A-HOZ, F.; PtREZ-AYALA, . . v. y ANADON,J.C.: "Ecograf1a pancreatica. Estudio de 80 casas." REv Clin Esp. 149:57. 1978. 93.- DIXON, M. y WEBB, E.G.: "Enzymes." Ed 2, Ne\>1 York, Academic press. 1964. 94.- DOBRILLA, G. y BERGER, L.A.: "Ultrasound and isotope scanning in diagnosis of pancreatic disease." Lancet. 8125:1081. 1979. 95.- DOMSCHKE, S.; DOMSCHKE, W.; ROSCH, W.; KONTURN<, S.J.; APRUG EL, W. ; f1ITZNEGG, P. ; WUNSCH, W. y DEHLING , L. : "Vasoactive intestinal peptide: a secretin-like par- t"ial agonist for pancreatic secretion in man." Gastro- enterology. 73:478. 1977. 96.- DONOWITZ, M.; HENDLER, R. y SPIRO, H.M.: "Glucagon secretion in acute and cronic pancreatitis." Ann Intern Med. 83:778. 1975. 97.- DOUST; D.B. y ~EARCE, J.D.: "Gray-scale properties of the normal and inflamed pancreas." Radiology. 120653. 1976. 98.- DUPUY, R.; VALLIN, J. y BOULARD, G.: "Manifestations psy­ quiques des pancreatites, apparemment ind~pendantes de l'hypoglycemie." Sem Hop. Paris. 51:2447. 1963. 99.- DURAN SACRISTAN, H. ; ALVAREZ, J. ; REPRESA, F. y TORRIEN­ TE ORIA, F.: "Pancreatitis agudas. Experiencia personal." Arch Fac Med_.Hadrid 22:365. 1972. 100.- DYCK, \V.P.; TEXTER, E.C.; LASATER, J.r-1. y HIGHTO\vER, N.C.: "Influence of glucagon on pancreatic exocrine secretion in man." Gastroenterology. 58:532. 1970. 101.- EBELS, E.J.: "Underlying illness in Wernicke's encepha­ lopathy. Analysis of possibles causes of under diagnosis." Eur Neurol. (Suiza). 12:226. 1974. 102.- EDELMAN, A. y LEITER, R.: "Ein Fall von pankreon-hepatischem Syndrom mit toxisch enzephalitischen Herden in beiden hinteren langsbudech und im periaquaduktiellen gran der hinteren Vierhi.igel." Coni'inia Neurologica. 1:202. 1938. 103.- EDITORIAL: "Acute pancreatitis." Lancet. 1:205. 1975. 104.- EDITORIAL: "Frusemida: Induced pancreatitis." Br Med J. 1 : 13 3 • 197 5. 105.- EDITORIAL: "Glucagon therapy in acute pancreatitis." Br Med J. 4:503. 19~3. 106.- EDITORIAL: "The kidn~y and changes in amylax clearance." Gastroenterology. 71:702. 1976. 107.- EDITORIAL: "Management of acute pancreatitis." Br Hed J. 4:488. 1975. 10S.- EDITORIAL: "Pancreatitis por anticonceptivos orales." Br Med J. 5894:688. 1973. 109.- EDITORIAL: "Pseudoquistes." Lancet. 2:1097. 1976. 110.- EDITORIAL: "Ultrasonography of the p~ncreas." Lancet. 8050:1212. 1977. 111.- EDMONSON, H.A. y BERNE, C.J.: "Calcium changes in acute pancreatic necrosis." Surg Gynecol Obstet. 79:240. 1944. 112.- ELLIOT, D.W.: "Pancreatitis aguda." Tiempos r·H~dicos, p.H. 1975. 113.- ELLIOT. D.W.: "Pseudoquistes pancreaticos." Surg Clin Nor Am. 55:339.1975. 114.- ERLANSON, G.: "Purification, properties and substrate specificity of a carbox-.tlesterase in pancreatic juice." Scancina·rian Journal of Gastroenterology. 10:401. 1975. 115.- ERSKINE, M.: "Pancreatitis, encephalomalavia and hypo­ termia." Abstract at the ACP meeting. Boston Mass. 1968. 116.- ERTAN, A.; BROOKS, F.P.; ARVAN, D. y WILLIAMS, C.N.: "Mecanism of release of endogenous cholecystokinin by jejunal amino acid perfusion in man." American Journal of Digestive Diseases. 20:813. 1975. 117.- ESCOURROU, J.; FREXINUS, J. y RIBEr, A.: "Biochemical studies of pancreatic juice collected by duodenal aspira- tion and endoscopic cannulation of the main pancreatic duct." American Journal of Dige~tive Diseases. 23:173. 1978. 118.- ESTRADA SAIZ, R.V.; MARTINEZ DE ANTONIO, E. y MORENO MORAGA, J~: "Encefalopatia pancreatica." Comunicacion XII Reunion de la Soc Esp de Med Int. 1977. 119.- ESTRADA SAIZ, R.V.; fv!ORENO MORAGA, J.; MARTINEZ, E.; HERNANDE~, M.C.; GILSANZ, G. y GILSANZ, V.: "Pancreatic Encephalopathy." Acta Neurol Scand. 59:135. 1979. 120.- FERRUCI, J.T. jr-. y EATON, S.B.: "Current concepts: radiology of the pancreas." New Eng J Med. 288:506. 1973. 121.- F'EURLE, G. y BENOS, J.: "Funktionspsychosen und neurolo- gische Ausfalle bei Pankreatitis." Hed Klin (Ger). 70:1148. 1975. 122.- FIGARELLA, C.; ESTEVENON, J.P. y SARLES, H.:. "Measure­ ment of lactoferrin in pancreatic juice." Lancet. i: 1105. 1978. 123.- FINLEY, J.W.: "Respiratory complications of acute pancreatitis." Am Surg. 35:591. 1969. 124.- FINN, R. Y COPE, S.: "The plasma amylase in diabetic coma." Diabetes. 12:141. 1963. 125.- FITZ: citado en: Brandborg, L.L.: The pancreas, pag. 1388 in "Gastrointestinal Disease", Sleisenger, M.~1. and Fordtran, J.S. (eds) W.B. Saunder Co. Philadelphia. 1978. 126.- FLEISCHER, K. Y KASPER, H.: "Zur Behandlung der Pankreati­ tis mit Glucagen." Verh dt Ges inn Med. 79:870. 1973. 127.- FOLSCH, U.R. y WORI"TSLEY, K.G.: "Pancreatic secretion of enzymes in rats treated 'IIi th soy-bean diet." Scandinavian Journal of Gastroenterology. 9:679. 1974. 128.- FOLSCH, U.R. y CREUTZFELD, W.: "Electrolyte secretion by a pancreatic duct model in the rat in vivo and accumulation of cyclic adenosine !', 5~monophosphate in vitro in response to gastrointestinal hormones." In Stimulus­ secretion Coupling in the Gastrointestinal Tract (ed) Case, R.M. y Goebell, H. p 381. Lancaster: MTP Press. 1976. 129.- FORSSMANN, \v.G.: "Ultrastructure of hormoneproducing cells of the upper gastrointestinal tract." ~n Creutzfeld, W.: Origin, Chemistry, Physiology and Pathophysiology of the gastrointestinal Hormones. Schattauer Verlag. Stutt­ gart. p 31. 1970. 13().- FREY, E.K.; KRAUT, H. y \vERLE, E.: "Kallikrein (glurnorin)." Ferd Enke. Stuttgart (citado por J.E. Trapnell). 1950. 131.- FRIEDRICH: citado en: Brandborg, L.L.: The pancreas pag 1388. In "Gastrointestinal Disease", Sleisenger, M.W. and Fordtran, J.S. (ed) \oJ.B. Saunder Co. Philadelphia. 1978. 132.- GARCIA PAREDES, J.: "Pruebas de funcion pancreatica." Simposio sobre pancreatitis. Gilsanz, v. (ed). Madrid. 1980. 133.- GAUTHIER, M.j"FOURNIER, E.; GERVAIS, P. y BODIN, F.: "Enc~phalopatie pancreatique survenue en decourse d'tme intoxication oxycarbonnee." Press f1ed. 72:3263. 1964. 13'+.- GEOKAS, r.1.C.; RINDER!\NECHT,H.; S\vANSON, V. y HAVERBACK, B.J.: "The role of elastase in acute hemorragic pancrea­ titis in man." Lab Invest. 19:235. 1968. 135.- GEOKAS, M.C.; OLSEN, H.; BARBOUR, B. y RINDERKNECHT, H.: "Peritoneal lavage in the treatment of acute hemorrha­ gic pancreatitis." Gastroenterology. 58:950. 1970. 136.- GEOKAS, M.C.; RINDERKNECHT, H.; WALBERG, C.B. y WEISSMAN, R.: "Nethemalbumin in the Diagnosis of acute hemorrhagic pancreatitis." Ann Int f1ed. 81:483. 1974 137.- GEOKAS, M.C.; LARGr1AN, C.; BRODRICK, J.\'1.; RAEBURN, S. y RINDERKNECHT, R.: "Human pancreatic carboxypeptidase B.I. Isolation, purification and characterization of fraction II." Biochimica et Biophysica Acta. 391:396. 1975. 138.- GILSANZ, V.: "Pancreatitis aguda." Med Int Ap Digest. p 713. 1967. 139.- GILSANZ, V.; OTEYZA, C.P. y REEOLLA..-q, J.L.: "Glucag6n "TS anticholinergics in the treatment of acute pancreatitis." Arch Intern Med. 138:535. 1978. 140.- GILSANZ, V.; PEREZ OTEYZA, C.; REBOLLAR, J.L.; CHANTRES, M. T.; BALLARIN, f-1.; ESTRADA, V.; V ARA-THORBECK, C. y MORENO, J.: "Tratamiento de la pancreatitis aguda." An R Ac Nac Med Esp.97:609. 1980. 141.- GO, V.L.W. y SHEEDY, P.F.: "Ultrasonografia, tomografia por computadora, colangiografia retr6grada endosc6pica y angiografia en el diagn6stico del c6ncer de p6ncreas." Clin Med North (ed. esp.) 1:133. 1978. 142.- GOEBELL, H.; STEFFEN, Ch. y BODE, Ch.: "Stimulatory effect of pancreozymin-cholecystokinin on calcium secretion in pancreatic juice of dogs." Gut. 13:477. 1972. 143.- GOTZE, H. y ROTHMAN, S.S.: "Enteropancreatic circulation of digestive enzymes as a conservation mechanism." Nature (London). 257:60?. 1975. 144.- GOLDBERG, D.M. y WORMSLEY KG: "The interrelationship of pancreatic enzymes in human duodenal aspirate." Gut. 11:859. 1970. 145.- GOLDBERG, L.D. y HERSCHMANN, E.M.: "Hypercalcemia and pancreatitis." JAMA 236:1352. 1976. 146.- GOLDSTEIN, N. M. ; NIEMAN, H. C. y BOOK STEIN, J. J. : "Angie­ graphic evaluation of the pancreatic disease." Radiology. 112:275. 1974. 147.- GONZALEZ, A.C.; Bradley, E.L. y CLENENTS, J.L.: "Pseudo­ cyst formation in acute pancreatitis: ultrasonographic evaluation of 99 cases." Am J Radial. 127:315. 1976. 148.- GONZALEZ POSADA, J.C.: "Pancreatic encephalopathye (Observations on a clinicopathological review of 10 cases)." Prensa Med Mex •. No,r-Dec 43:314. 1978. 149.- GOODHEAD, B.: "Acute pancreatitis and pancreatic blood flow." Surg Gynec Obstet. 129:331. 1969. 150.- GORBACK, S.L. y TABAGCHALI, S.: "Bacteria, bile, and the small bowel." Gut. 10:963. 1969. 151.- GOTTESMAN, J.; CASTEN, D. y BELLER, A.J.: "Changes in the electrocardiogram induced by acute pancreatitis." JAr1A. 123:892. 1943. 152.- GOULON, r-1.; JULIEN, P.G.; RAPIN, r·1.; NOUAILHAT, F. y AMBOROIS, A.: "L'encephalopathie pancreatique. A propos de trois observations." Rev Neural. 117:363. 1967. 153.- GOULON, M.; JULIEN, C.C.; NOUAILHAT, F.; RAPIN, M. y BAVOIS, A.:"Pancreatic encephalopathy on 3 c~ses abs­ tract human nervous system disorders anti enzyme therapy." Sem Hop Paris. '+3:2673. 1967. 154.- GRACE, S.G.y STATE, D.: "Septic complications of pancrea­ titis." Br J Surg. 63:229. 1976. 155.- GRANGE DAVIES, G.; VAZQUEZ MATA, G. y BONILLA RANDO, D.: "Sindrome de distes respiratorio del adulto en la pancrea­ titis." Med Clin. 70:164. 1978. 156.- GRANGER, M.; ABADIE, B.; MAZZEI, Y. y MARCHIS-MOUREN, G.: "Enzymatic activity of TNB blocked porcine pancreatic amylase." Febs Letters. 50:276. 1975. 157.- GRAY, S.H. y ROSENMAN, L.D.: "Acute pancreatitis the significance of hemoconcentration at admission to the hospital." Arch Surg. 91:485. 1965. 158.- GREENE, L.J.; HIRS, C.H.W. y PALADE, G.E.: " Enzymes in acute pancreatitis." J Biol Chern. 238:2054. 1963. 159.- GREENBERG, N.J.; HATCH, F.T. y DRUMMEY, G.D.: "Pancrea­ titis and hyperlipemia: a study of serum lipid altera­ tions in 25 patients with acute pancreatitis." Medicine. 45:161. 1966. 160.- GREEN\'TELL, J.R. y SCRATCHERD,T.: "The kinetics of pancrea­ tic amylase secretion and its relationship to volume flow and electrical COndUCtance in the anaesthetized Cat o II Journal of Physiology. 239:443.1974. 161.- GREENWELL, J.R.: "The effect of cholecystokinin-pancreo­ zymin, acetylcholine and secretin on the membrane poten­ cial of'mouse pancreatic cells in vitro." Pfltigers Archiv. 353:159. 1975. 162.- GREIPP, P.R.; BRO\'IN, J.A. y GALNICK, H.R.t "Defibrina­ tion in acute pancreatitis." Ann Intern r'led. 76:73. 1972. 163.- GROSSMAN, M.L. y IVY, A.C.: "Effect of alloxan upon exter­ nal secretion of the pancreas." Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 63:62. 1946. 164.- GROSSMAN, M.I.: "Management of acute pancreatitis." Lancet. 1:1088. 1970. :165.- GROSSMAN, M.I.: "Candidate hormones of the gut." Gastroenterology. 67:730. 1974. 166.- GROSSMAN, M.I.: "The gastrointestinal hormones: an over­ view." In Excerpta Medica International Congress Series No. 403, Endocrinology. Proceedings of the International Congress of Endocrinology, Vol. 2 (ed) James, V.H.T. p 1. Amsterdam: Excerpta Medica. 1976. 167.- GROZINGER, K.H.: "Evaluation of trasylol in experimental acute pancreatitis." Surgery. 56:400. 1964. 168.- GUY, 0.; LOMBARDO, D.; B~RTELT, D.C.;AMIC, J. y FIGARELLA, C.: "The two huinan trypsinogens: purification, molecular properties and N-terminal sequences." Biochemistry. 17:1669. 1978. 169.- HABER, K.; FRB~IANIS, A.K. y ASHER, W.M.: "Demostration and dimensional analysis of the normal pancreas with gray-scale echography." Am J Radial. 126:624. 1976. 170.- HADI, N.; HOTZ, J.; SCRATCHERD, T. y WYNNE, R.DA.: "The secretion of organic anions by the isolated perfused pancreas of the cat." Journal of Physiology. 259:56. 1976. 171.- HAIG, T.H.B.: "Experimental pancreatitis intensified by a high fat diet." Surg Gynecol Obstet. 131:914. 1970. 172.- HA.LMOS, P.B.; NELSON, J .. K. y LOWRY, R.C.: "Hyperosmolar, nonketoacidotic coma in diabetes." Lancet. 1:675. 1966. 173.- HANSSON, E.:"The formation of pancreatic juice proteins studied with labelled amino acids." Acta Physiol Scand 46 (Suppl 161):1. 1959. 17L~.- P.ARVEY, R.F.; OOWSETT, L. y HARTOG, M.: "A radioimmuno­ assay for cholecystokinin pancreozymin." Lancet. 2:826. 1973. 175.- HARvlORTH, J.C.; HADOBN, B.; GOURLEY, B.; PRASAD, A. y TROESCH, V.: "Intestinal enterokinase deficiency." Archives of Diseases in Childhood. 50:277. 1975. 176.- HAVERBACK, B.J.: "Diagnostic procedures in the study of pancreatic disorders." Laboratory test en Bockus, H.L., Gastroenterology Vol. 3, Cap. 135, p 961, W.B. Saunders Co, Philadelphia. 1976. 177.- HA\YKINS,I.F.; MC GR:ffiOR, A.M. y FREIMANIS, A.: "Enfoque radiologico a la ictericia ebstructive y a las enferme­ dades pancrelticas." Clin Med North (ed. esp.). 1:121. 1975. 178.- HENDERSON, J.M. y MCDONALD, J.A.E.: "Fistula formation complicating pancreatic abscess." Br J Surg. 63:233. 1976. 179.- HERPERA IOi"'lBO, J .L.: '~Etiologia de la diabetes." Rev Clin Esp. 148:583. 1978. 180.- HERVA, P.: "Experimental biliary pancreatitis in dogs." Scand J Gastroent. suppl. 8. 5:1. 1970. 181.- HICKSON, J.C.D.: "The secretion of pancreatic juice in response to stimulation of the vagus nerjes in the pig." J Physiol. 206:275. 1970. 182.- HOLTERr1ULLER, K. H. ; HALAG ELADA, J. R. ; r1c CALL, J. T. y GO, V.I.\•1.: '~Pancreatic, gallbladder, and gastric re­ sponses to intraduodenal calcium perfusion in man." Gastroent9rology. 70:693. 1976. 183.- HOLTERMULLER, K.H.; SCHITTELKOP, G. y SCHULMERIC, H.: 11 Somatostatin (SRIF) inhibits pancreatic enzyme secre­ tion and gallbladder emptying caused by intraluminal digestive products and exogenous cholecystokinin (CCK) in man. 11 Irish Journal of f1edical Science. 146 (Supple­ ment 1): 14. 1977. 184.- HO\'/AT, H.T. y SARLES, H. (ed).: "The exocrine pancreas." W.B. Saunders Co. Philaderphia. 1979. 185.- HARPER, A.A. y RAPER, H.S.: 11 Pancreozymin, a stimulant of the secretion of pancreatic enzymes in extracts of the small intestine." Journal of Physiology. 102:115. 1943. 186.- HARPER, A.A.; KIDD, C. y SCRATCHERD, T.: "Vago-vagal reflex effects on gastric and pancreatic secretion and gastrointestinal motility." Journal of Physiology. 148: l~17. 1959. 187.- HARPER, A.A.; HOOD, A.J.; r1USHENS, J. y Sr1Y, J .R.: "Inhibition of external pancreatic se~retion by intracolonic and intraileal infusions in the cat." Journal of Physiology. 292:445. 1979 a. 188.- HARPER, A.A.; HOOD, A.J.; MUSHENS, J. y SMY, J.R.: "Pan­ creotone, an inhibitor of pancreatic secretion in extracts of ileal and colonic mucosa." Journal of Physiology. 292:455. 1979 b. 189.- IMRIE, C.W.; DUNCAN, J.G. y 'BLUNGART, L.H.: "Pseudocyst ripe for drainage." Lancet. 2:1258. 1976. 190.- JAFFE, M.B.; FERGUSON, T.B.; HOLTZ, S. y SHIELDS, J.B.: "Nediastinal pancreatic pseudocysts." Amer J Surg. 124:600. 1972. 191.- JARREI'T, L. y LACY, P.E.: "Effect of glucagon on the acinar portion of the pancreas." Endocrinology 70:867. 1962. 192.- JEDEIKIN, R.J.: "Pathophysilolgy and treat;nent of acute respiratory failure in the postoperative patient." S.Afr Med J. 48:1257. 1974. 193.- JOHNSON, D.A. y TONG, N.T.: "Pancreatic encephalopathy." STH Med J (Bgham. Ala) USA. 70:165. 1977. 194.- JONES, S.A.; STEEDHAN, R1 A. y KELLER, T.B.: "Transduodenal sphincteroplasty (not sphincterotomy) for biliary and pancreatic disease." Amer J Surg. 118:292. 1969. 195.- KALANT, H.: "Alcohol, pancreatic secretion and pancreatitis." Gastroenterology. 56:380. 1969. 196.- KASSELL, B. y KAY, J.:"Zymogens of proteolytic enzymes." Science. 180:1022. 1973. 197.- KAYE, M.D.: "Pleuropulmonary complications of pancreatitis." Thorax. 23:297. 1968. 198.- KAZUGAI, T.; KUNO, N.; KIZU, M; KOBAYASHI, S. y HATTORI, K.: "Endoscopic pancreatocholangiography II. The patho­ logical endoscopic pancreatocholangiograrn." Gastroenterology. 63:227. 1972. 199.- KEIL, B.: "Trypsin." In The Enzymers (ed) Boyer, P.D. p 249. New York: Academic Press. 1971. 200.- KELLUM, J.M.; DE MEESTER, T.R.; ELKINGS, R.C. y ZUIDEMA, G.D.: "Respiratory insufficiency secondary_ to acute pancreatitis." Ann Surg. 175:657. 1972. 201.- KELLY, T.R.: " Gallstone pancreatitis: pathophysiology. 11 Surgery 80:488. 1976. 202.- KEMPEN, H.J.M.; DE PONT, J.J.H.H.f11. y BONTING, S.L.: "Rat pancreatic adenylate cyclase. IV. Eff.ect of hormones and other agents on cyclic Ar·1P le·:el and enzyme release." Biochimica et Biophysica Acta. 370:573. 1977 a. 203.- KIRCHNER, R.: "Significado diagnostico de la determinaci6n de la Alfa-amilasa en suero y orina en la pancreatitis aguda y cr6nica." Die mediziniche \vel t. 3:31. 1977. ( ed. esp.). 204.- KIRSCH, A. y WERNER, U.: "Psychosen bei der akuten Pankrea­ titis." 'zBL Chir. (Ger). 100:527. 1975. 205.- KNIGHT, M.J.; CONDON, J.R. y SMITH, R.:"Possible use of glucagon in the treatment of pancreatitis." Br Med J. 2:440. 1971. 206.- KODESCH, R. y DUPONT, H.L.: "In.fectius complications of acute pancreatitis." Surg Gynecol Obstet. 136:763. 1973. 207.- KRESSEL, Y.; MARGULIS, A.R.; GOODNING, G.H. ;·FILLY, R.A.; r10SS, A.A. y KORABKIN, r1. : "CT-Scanning en ultrasound in the evaluation of pancreatic pseudocysts." Radiology. 126:153. 1978. 208.- KUNOS, Itsvan.: "Akute Pankreatitis mit encephalitischen Symptomen." Gyogyaszat. 1:144. 1929. 209.- KUNT, F.: "Contribution a !'etude des encephalopathies d'origine pancreatique." Th6se de Medicine. Paris. 1961. 210.- K\-IAAN, H.C.; ANDERSON, M.C. y GRAMATICA, L.: "A study of pancreatic enzymes as a factor in the pathogenesis of disseminated intravascular coagulation during acute pancreatitis." Surgery. 69:663. 1971. 211.- LAMBERT, H.: "Les altera~ions de l'electrocardiogramme dans le crise douloureuse de la pancreatite. Etude de 50 cases." Cardiologia. 48:387. 1966. 212.- LA\-ISON, D.W.; DAGGETT, W.D. y CIVETTA, J.M.: "Surgical treatment of acute necrotizing pancreatitis." Ann Surg. 172:605. 1970. 213.- LEFER, A.M. ; GLENN, T.M. y O'NEILL, T.J.: "Ionotropic influence of endogenous peptides in experimental hemorrhagic pancreatitis." Surgery. 69:220. 1971. 214.- LESSER, P.B. y WARSHA\·1, A.L.: "Differentiation of pancrea­ titis from common bile duct obstruction with hyper­ amylasemia." Gastroenterology. 68:636. 1975. 215.- LEVITT, ~1.D.; RAPOPORT, r-1. y COCPERBAUD, S.R.: "The renal clearan€e of amylase in renal insufficiency, acute pancrea­ titis and macroamylasemia." Ann Intern r1ed. 71:919. 1')59. 216.- LIERBERMAN, J.S.; TAYLOR, A. y ':/RIGHT, I.S.: "The effect of intravenous trypsin administration on the electro­ cardiogram of the rabbit." Curculation. 10:338. 1954. 217.- LIEBOW, C. y ROTHMAN, s.s.: "Enteropancreatic circulation of digestive eilzymes." Science. 189:472. 1975. 218.- LOMBARDO, D.; GUY, 0. y FIGARELLA, C.: "Purification and characterization of a carboxyl ester hydrolase from human pancreatic juice." Biochimica et Biophysica Acta. 527:142. 1978. 219.- LONG, W.B. y GRIDER, J.R.: "Amylase isoenzyme clearances in normal subjets and in patients with acute pancreatitis." Gastroenterology. 71:589. 1976. 220.- LORENZO VELAZQUEZ, B.: "Paralizantes del simpatico (anti­ colinergicos) en terapeutica."p 478. cap XXVI. Edit. Cientifico Medica. Barcelona. 1956. 221.- LORENZO VELAZQUEZ, B.: "Hedicamentos que actuan sobre el aparato digestive en terapeutica." cap xxx•.r. p 679. Edit. cientifico Medica. Barcelona. 1966. 222.- LOUVARD, t1.N. y PIUGSERVER, A.: "On bovine and porcine anionic trypsinogens." Biochimica et Biophysica Acta. 371:177. 1971+. 223.- LOVELL, C.: "The surface tension of the serum in anxyety psychoses." J Mental Scien. 69:497. 1923. 224.- LOVELL, C.: "Cerebral edema in certains cerebral disor­ ders." Brith Med J. 2:656. 1937. 225.- f'IACKIE, C.R.; DHORAJIWALA, J.; BLACKSTONE, M.O.; BOWIE, J. y MOOSSA, A.R.: •value of new diagnostic aids in relation to disease process in pancreatic cancer." Lancet. 8139:385. 1979. 226.- MAJOR, R.H.: A History of Nedicine. Springfield, I 11, Charles C. Thomas, 1954. 227.- MARKS,I.N. y BANK, S.: "Chronic pancreatitis, Relapsing pancreatitis Calcifications of the pancreas." Clinical aspecto en Bockus, H.L. Gastroenterology. Vol. 3, cap 138 p 1052, W.B. Saunders Co. Philadelphia. 1976. 228.- MAROUX, S. y LOUVARD, D.: "Les hydrolases de la bordure en brosse des enterocytes de pore. I,eur mode d'integration a traves !'etude de !'aminopeptidase." Gastroenterologie Clinique et Biologique. 1:377. 1977. ·229.- MARTINOV, Y. S. ; r1ALKOV A, E. V. y KOUZNEDSOV , V. N. : "Com­ plications neurologiques dans les pancreatites." REV Med Suisse Rom (Suiza). 95:303. 1?75. 230.- NASON, H.D.W.; FORGASH, A. Y BALCH, H.: "Intestinal fistula complicating pancreatic abscess·." Surg Gynecol Obstet. 140:39. 1975. 231.- MAYLIE, M.F.; CHARLES, M.; ASTIER, M. y DESNUELLE, P.: "On porcine pancreatic colipase. Large scale purifica­ tion and some properties." Biochemical and Biophysical. Research Communications. 52:291. 1973. 232.- f.IJC CABE, R.P.; KUPCHIK, H.Z.; SARAVIS, C. A.; GREEn, J.; BROITMAN, S.A. y ZA1'1CHECK, N.: "Characterization of CEA-active material isolated from human pancreatic ,juice." Federation Proceedings. 34:845. 1975. 233.- MCCUTCHEON, A.D.: "A fresh approach to the pathogenesis of pancreatitis." Gut. 9:296. 1968. 234.- t-1EYER, J .H.: "Release of secretin and cholecystokinin." In Gastrointestinal Hormones {ed) Thompson, J.C. p 475. Austin, Texas: University of Texas Press. 1975. 235.- MORENO f10RAGA, J.; ESTRADA, R.; OBESO, G. y HARTIN, A.: "Encefalopat1a pancrefitica. Valor de la determinacion de lipasa en LGR." XIII reunion de la Sociedad Espanola de Medicina Interna. Madrid. 1979. 236.- r10RENO MORAGA, J.; GILSANZ, V.; ESTRADA, R.V.; OBESO, G. y MARTIN,A.: "Relationship pancreatic enc~phalopathy, CSF-lipase level and course of acute pancreatitis." XV th. International Congress of Internal Medicine. Hamburg. 1980. 237.- MORGAN, A.P.; JENNY, M.E. y HAESSLER, H.: "~hospholipids acute pancreatitis and the lungs: Effect of leccthinase infusion on pulmonary surface activity in dogs." Ann Surg. 167:329. 1968. 238.- MURPHY, D.; IRMIE, C.\·1. y PACK, A.: "The mechanism of acute respiratory insufficiency in acute pancreatitis." Br J Surg. 63:669. 1976. 239.- MUTT, V. y JORPES, E.: "Hormonal polypeptides of the upper intestine." Biochemical Journal. 125:57. 1971. 240.- HYERSON, R.H.: -"Aspectos.metabolicos del alcohol y su sig­ nificacion biologica." Cl.in Med N AM. 57:921. 1973. (ed. esp). 241.- NEIDHARDT, J.H.; TAIRRAZ, J.P.; GUELPA, G.; RAYNAUD, H.; BOULETREAU, p. y CHADENSON, 0.: "Prolonged .fatal course of a case of acute necrosing pancreatitis. Encephalo­ pathy, sec_ondary total pancreatectomy." Lypn filed. 219:1319. 1968. 2L~2.- NIHr-10, J.; FINLAYSON, N.D.C. y Sl'UTH, A.F.: "The pr0- duction of calcium and magnesium during pancreatic function tests in health and disease." Gut. 11:163. 1970. 243.- NISHIYAMA, A. y PEI'ERSEN, O.H.: "Pancreatic acinar cells: membrane potential and resistance change evoked by acetylocholine." Journal of Physiology. 238:145. 1974. 24L~.- NOLTENIUS, H. Y COLMAND, H.J.: "Hamartomatige hyperplasia dEB exocrinen Pankreasge\o~ebes und Wernickesche enzephalo­ pathie." Med Klin (Ger). 72:2155. 1977. 245.- NORBON, I. y ELSEt1AN ,B.: "Near total pancreatectomy for hemorrhagie pancreatitis." Am J Surg. 127:191. 1974. 246.- NORTHROP, ·J.H.; KUNITZ, M. y HERRIOTT, R.M.: Crystalline Enzymes, Ed 2, New York.Col~~bia University Press. 1948. 247.- NOVAILHAT, F.: "Pancreatic encephalopathy." Gaz f·1ed Fr. 78:1915. 1971. 248.- NUGEN,F.V.; WARREN, K.W.; JONASSON, H. y GARCIA PAREDES, G.: "Early experience with trasylol in the treatment of acute pancreatitis." Gastroenterology. 44:846. 1973. 249.- NUGENT, F.W.:"Medical management of acute pancreatitis." Med Clin N Am. 53:431. 1969. 2,50.- ORRffiO-MATTE, H.; NAVIA, E. y FERES, A.: "Ethanol in­ gestion and incorporation of 32p. into phospholipids of pancreas in the rat." Ga~troenterology. 56:280. 1969. 251.- ORTIZ VAZQUEZ, J.; SILVA POZO, J.; MARTINEZ MARTINEZ, P. y PASCUAL MARCOS, S.: "Pancreatitis aguda: estudio cl1nico de 108 casos." Rev Clin Esp. 112:375. 1969 • . 252.- ORTIZ VAZQUEZ, J.: 11 Pancreati tis aguda, "en Lecciones de Patologia Digestiva, p 373,Liade, Madrid. 1969. 253.- ORTIZ VAZQUEZ, J.; SILVA POZO, J. y MARTINEZ MARTINEZ, P.: "Pancreatitis aguda. Nedicamenta. 59:455. 1972. 25LJ..- OSNES, M.; HANSSEN L. E.; FLATEN, 0. y MYREN, J.: "Exo­ crine pancreattc secretion and immunoreactive secretin (IRS) release after intraduodenal installation of bile in man." Gut. 19:180. 1978. 255.- PALOYAN, E.; PAJJOYAN, D .y HARPER, P.: "The role of gluca- gon hypersecretion in the re-lationship of pancreatitis and hyperparathyroidism." Surgery. 62:167. 1967. 256.- PALOYAN, D. y SKINNER, D.B.: "Clinica significance of pancreatic ascites." Am J Surg. 132 (I):114. 1975. 257.- PALOYAN, D. y SIMONOviiTZ, D.: "Diagnostic considerations • in acute alcoholic and gallstone pancreatitis." Am J Surg. 132:329. 1976. 258.- PASCAL, J.P.; ROUX, P.; VAYSSE, N.; LACROIX, A.; f'1ARTINEL, c. y RIBET, A.: "Respiratory exchanges and acid-base balance during perfusion of ex· vivo isolated pancreas." American Journal of Digestive Diseases. 21:381. 1976. 259.- PASCUAL, S.; ORTIZ VAZQUEZ, J. y SILVA, J.: "Las altera- ciones electrocardiograficas en las pancreatitis agudas." Rev Clin Esp. 113:225. 1969. 260.- PASSf·10RE, R. y ROBSON, J .s.: "Sistema gastrointestinal: pancreas, en tratado de ensenanza integrada de la medicina." Vol.1., cap 30, p 932. 1971 • . 251.- PASSHORE, R. y ROBSON, J.S.: "Inhibidores de la fibrino-,. lisis, en tratado de ensenanza integrada de la medicina."' Vol. 2, p 195, Edit. Cientifico Hedica. Barcelona. 1971. 262.- PASSMORE, R. y ROBSON, J.S.: "Accione~ de los f~rmacos sobre el p~ncreas, en tratado de ensenanza integrada de la medicina." Vol. 2, p 230, Edit. Cientifico 1'-Iedico. Barcelona. 1971~ 263.- PASSf10RE, R. y ROBSON, J .S.: "Algunos polipeptidos con accion farmacologica. Tratado de ensenanza integrade de la Medicina." Vol. 2, cap 17, p 351, Edit. Cientifico f1edica, Barcelona. 1971. 264.- PEARSE A.G.E. y POLAK, J.M.: "Neural crest origin of the endocrine polypeptide (APUD) cells of the gastro­ intestinal tract and pancreas." Gut. 12:783. 1971. 265.- PEDROSA, C.S.: "Ultrasonidos y TAC." Gastrum, Fisiopato­ log1a pancre!tica. 104. 1979. 266.- PIDPLES, J.B.; \·TEBSTER, M.\-1. y CAREY, L.C.: "Mechanisms of hypocalcemia in acute hemorrhagic pancreatitis." Surg Gynecol Obstet. 141:724. 1975. 267.- PEREZ OTEYZA, C.; REBOLLAR, J.; BARRIO, E.; GILSANZ RICO, G. y GILSANZ, V.: "El glucagon en el tratamiento de la pancreatitis aguda." Comunicacion al XI Congr Nac. de la Soc. Esp. Med. Int. Valencia. 1974. 268.- PEREZ OTEYZA, C.; OR~JAS, B.; REBOLLAR, L. y GILSANZ, V.: "Alcohol y pancreas." Ponencia XIII Cong. Nac. Soc. Esp. de Med. Int. Granada, 1978. · 269.- PEREU OTEYZA, C.: "Pancreatitis aguda." Tesis Doctoral. Universidad Complutense, Madrid. 1979. 270.- PERRIER, C.V. y JANOWITZ, H.D.: "The pancreas." Gastroenterology. ~~:481. 1962. 271.- PERRIER, C.V. y JANO\viTZ, H.D.: "The pancreas II." Gastroenterology. ~~:~93. 1963. 272.- PETERSEN, O.H.: "Electrophysiology of mammalian gland cells." Physiological Reviews. 56:535. 1976. 273.- PETERSEN, O.H. y UEDA, N.: "Pancreatic acinar cells: the role of c~lcium in stimulus-secretion coupling." Journal of Physiology. 25~:583. 1976. 27~.- PETERSEN, O.H. y UEDA, N.: "Secretion of fluid and amylase in the perfused pancreas. 11 Journal of Physiology. 2?~ : 819. 1977. 275.- PLUM, F. y POSNER, J.B.: En Diagnosis of stupor and coma. Davis Co. Philadelphia. 1972. 276.- PLUM, F.: "Concienciousness and its disturbances." En Cecil Textbook of Medicine, Beeson, McDermott and \1yn­ garden (eds). pag 640, XV ed. W.B. Saunders Co. Philadelphia. 1979. 277.- PLUM, F. y POSNER, J.B. 3a ed.: In: The diagnosis of stupor and coma. F.A. Davis Co. Philadelphia. p 233. 1981. 278.- POILLEUX, F. y COUZINEI', G.: " 2 observationa de pancrea­ tites subaiglie avec manifestations d'encephalopathies . traites par ante-enzymes." Arch Mal App Digest. 52:1038. 1973. 279.- POLAK, J.M.; BUCHAN, A.M.; CZKOWSKA, W.; SOLCIA, E.; BLOOH, S.R. y PEARSE, A.G.E.: "Bombesin in the gut." In: Gut Hormones (ed) Bloom, S.R. p 541. Edinburgh: Churchill Livingstone. 1~78. 280.- RAMIREZ ARMENGOL, J.A.: "Aspectos endosc6picos:ERCP." Gastrum. Fisiopatologia pancreatica. 92. 1979. 281.- RANSON, J.H.C.~ ROSES, D.F. y FINK, S.D.: "Early respira­ tory insufficiency in acute pancreatitis." Ann Surg. 178:75. 1973- 282.- RANSON, J.H.C.; RIFKINDS, K.M. y ROSES, F.D.: "Pronostic signs an the role of operative management in acute pancreatitis." Surg Gynec Obstet. 139:69. 1974. 283.- RANSON, J.H.C.; TURNER, J.W. y ROSES, D.F.: "Respiratory complications in acute panc·rea.titis." A.nn Surg. 179:557. 1974. 284.- RANSON, J.H.; RIFKIND, K.M. y TURNER, J.W.: "Pronostic signs and nonoperative peritoneal lavage in acute pancrea­ titis." Surg Gynecol Obstet. 143:209. 1976. 285.- REBER, H.A. y WOLF, C.J.: "Micropuncture study of pancrea­ tic electrolyte secretion." Amer J Physiol. 215:34. 1968. 286.- RELIMPIO, F. ; FERRARI, J. L. ; MARTIN, R. y GONZALEZ, J. : "La colangiografta transparietoheplitica. Valoracion sobre 224 casas." Gastroenterol-Hepatol. 2:72. 1979. 287.- RENERT, W.A.; PITT, M.J. y CAPP, M.P.: "Pancreatitis aguda en abdomen agudo." Felson B. p 135. Toray (ed). Barcelona. 1976. 288.- RIBET, A.; TOURNUT, R.; DUFFAUT, H. y VAYSSE, N.: "Use of caerulein with submaximal doses of secretin as a test of pancreatic function in man." Gut. 17:431. 1976. 289.- RI~1ENSC~EIDER, T.A.; WILSON, J.F. y VERNIER, R.L.: "Glucocorticoid- induced pancreatitis in children." Pediatrics. 41:428. 1968 290.- RIETSCH, J.; PATTUS, F.; DESNUELLE, P. y VERGER, R.: Further studies of mode of action of lipolytic enzymes." Journal of Biological Chemistry. 252:4313. 1977. 291.- ROBBERECHT, P. y CHRISTOPHE, J.: "Secretion of hydrolases by perfused fragments of rat pancreas. Effect of calcium." American Journal of Physiology. 220:911. 1971. 292.- ROBBERECHT, P.; DESCHODT-LANCKMAN, M.; DE NEEF, P.; LAftlMENS, r1. y CHRISTOPHE, J.: "Effects of bombesin and litorin on the rat exocrine pancreas: comparison with caerulein, carbamoylcholine and secretin." Archives of International Physiology and Biochemistry. 83:993. 1975. 293.- ROBERTS, N.J.; BAGGENSTOSS, A.H. y COMFORT,M.W.: "Acute panc~eatic necrosis·a clinicopathologic study." Amer J Olin Pathol. 20:7~2. 1950. - 294.- ROBERTSON, G.M.; MOORE, E.W. y SviiTZ, D.r1.: "Inadequate parathyroid response in acute pancreatitis." New Engl J Med. 10:9. 1976. (ed. esp.). 295.- ROID·1ER, F.; JESEL, r·1·. y BAPST-REITER, J.: "Post traumatic chronic pancreatitis and neuropsychic complications.· Pancreatic encephalopathy." Strasb Hen. 20:9. 1969. 296.- ROSEMAN, D.M.; KOWLESSAR, O.D. Y SLEISENGER~ r1.H.: "Pulmonary manifestations of pancreatitis." N Engl J Med. 263:294. 1960. 297.- ROTHERMICH, N.O. y HAAM, E.: "Pancreatic encephalopathy." J Clin Endocr. 1:872. 1941. 298.- ROTHMAN, s.s.: "Exocrine secretion from the isolated rabbit pancreas." Nature. London. 204:84. 1964. 299.- ROTHMAN, S.S. y BROOKS, F.P.:"Electrolyte secretions from rabbit pancreas in vitro." Amer J Physiol. 208:1171. 1965. 300.- RUDICK, J.; GONDA, f·1. y DREILING, D.A.: "Effects of prosta­ glandin E1 on pancreatic exocrine function." Gastroenterology. 60:272. 1971. 301.- RUIZ DE AGUIAR, A.; BARRIENTOS VillA, R. y VARA BAPBOSO, J.L.: "Pancreatitis aguda. Estudio basado en 73 historias cli­ nicas." Rev Clin Esp. 150:179. 1978. 302.- RYAN, J.VI.; MOFFAT, J.G. y THONSON,A.G.:"Contrioution to study of acute pancreatitis." Ann Surg. 91:14. 1965. 303.- SALTER, J.r1.; DAVIDSON, I.W.F. y BEST, C.H.: "Diabetes." 6:248. 1957. 30't-.- SALVO, A.F. y NEMATOLAHI,. H. :"Distant dissection of a pancreatic pseudocyst into right groin." Amer J Surg. 126:430. 1973. 305.- SAMPLE, W.F.; SARTI, D.A.; GOLDSTEIN, L.I.; \-lEINER, M. y KADELL, B.M.: "Gray-scale ultrasonography of the jaun­ dicet patient." Radiology. 128:719. 1978. 306.- SARLES, H.; SARLES, J.C. y CAMATTE, R.: "Observations en 205 confirmed cases of acute pancreatitis, recurrin pan­ creatitis and chronic pancreatitis." Gut. 6~545. 1965. 307.- SARLES, H.; FIGARELLA, C.; PREZELIN, G. y SOUVILLE, C.: "Comportement different de la lipase, de !'amylase et des enzymes proteolytiques pancreatiques apres differents modes d'excitation du pancreas hurnain." Bulletin de la Societe de Chimie Biologique. 48:951. 1966. 308.- SARLES,H.; DANI, R.; PREZELIN, G.; SOUVILLE, G. y FIGARELLA, C.: "Cephalic phase of pancreatic secretion Gut. 9:214. 1968. in man." 309.- SAP..LES, H.: "Alcoholism and pancreatitis." Scand J Gastroent. 6:193. 1971. 310.- SARLES, H.; LEBERENIL, G. y TUSSO, F.: "A comparison of alcoholic pancreatitis in rat and man." Gut. 12:377. 1971. 311.- SARLES, H.y TISCORNIA, 0.: "Alcohol etilico y pancrea­ titis.calcificante cronica." Med Clin N Am. 58:1331. 1974. (ed. esp). 312.- SARLES, H.; PAYAN, H.; TASSO, F. y SAHEL, J.: "Chronic pancreatitis relapsing pancreatitis, calcifications of the pancreas." Pathology en Gastroenterology, Bockus, H.L. Vol. 3, cap 138, p 1040. W.B. Saunders Co, Philadelphia. 1976. 313.- SATAKE, K.;UMEYAMA, K. y KOBAYASHI, K.: "An evaluation of endoscopic pancreatocholangiography in surgical patients." Surg Gynec Obstet. 140:349. 1975. 314.- SCHAPIRO, H.; BRITT, L;G·. y WRUBLE, L. D.: "The effect of chemical and mechanical stimulation on canine pancreatic sphincter pressure." Amer Surg. 36:365. 1970. 315.- SCHMIDT, H. y CREUTZFELDT, 'tl.: "The possible role of phospholipase a in the pathogenesis of acute pancreatitis." Scand J Gastroent. 4:39. 1969. 316.- SCHHIDT, H.A.: "Glucagon in der Behandlung de.r akuten Pankreatitis. 'Ein neues therapeutisches Prinzip?" Internist. 13:461. 1972. 317.- SCHMIDT, H. y CREUTZFELD, \•1.: "Etiology and pathogenesis of pancreatitis'!En Gastroenterology, Bockus, H.L. Vol. 3, chap 136, p 1005, W.B. Saunders Co, Philadelphia. 1976. 318.- SCHOENBORN, H.: "Intensivmedizin bei akuter Pankreatitis." Internistisches Referat. Langenbecks Arch Chir. (Ger). 337:245. 1974. 319.~ SCHONBORN, H.: "Abdomen agudo y hemorragias gastrointes­ tinales en cuidados intensives en medicina." Schlomerich, P., Schuster, H.P., Schonborn, H., Baum, P.P. p 387. Edi ciones Toray, Barcelona. 1977. 320.- SCHRIER, R. W.; MELMON, K.L. y FENSTER, L.F.: "Subcutaneous nodular fat necrosis in pancreatitis." Arch Intern Med. 116:832. 1965. 321.- SCHULZ, I.; STROVER, F. y ULLRICH, K.J.: "Lipid soluble weak organic acid buffers as substrate for pancreatic secretion." Pflligers Archiv.323:121. 1971. 322.- SCHUSTER, fJI.N. y IVER, F.L.: "Psychosis with pancreatitis, a frequent ocurrence in-frequently recognized." Arch Inter Med. 166:288. 1965. · 323.- SCOTT, A.J. y KHAN, G.A.: "Origin of bacteria in bile duct bile." Lancet. 2:790. 1967. 324.- SEAREY, R.L.; HAYASHI, S. y BERK, J.E.: "A modified technique for serum lipase determination." Clin Biochem. 1:331. 1968 •. 325.- SEMERIVA, M.; DUFOUR, D. y DESNUELLE, P.:"On the probable involvement of a histidine residue in the active site of pancreatic lipase." Biochemistry. 10:2143. 1971. 326.- SHADER, A.E. y PAXTON, J.R.:"Fatal pancreatitis. 11 Amer J Surg. 111:369. 1966. 327.- SHARF, B. y BENTAL, E.: "Pancreatic encephalopathy. 11 J Neural Neurosurg Psychiat. 34:357. 1971. 328.- SHARF, B. y HAREL, D.: "Pancreatic encephalopathy ... Harefuah. 83:331. 1972. 329.- SHEEDY, P .F.; STEPHENS, D. H. ; HATTERY, M.D. y r'lC CARTY, R.L.: "Computed tomography in the evaluation· of patients vrith suspected carcinoma of the pancreas. 11 Radiology. 124:731. 1977. 330.- SHERINGS, R.J. y VERITS, M.A.: "Central pontine myeline- lysis associated with hemorragic pancreatitis." J Neurol-Neurosurg Psych. 3:383. 1968. 331.- SILVA rozo, J.: "El diagnostico radiologico en las pancreopatias." Med Clin. 52:8. 1969. 332.- SJAASTAD, 0.; GJESSING, L. y RITLAND, S.: "Chronic relap- sing pancreatitis, encephalopathy with dis-turbance of consciousness and CSF-aminoacid aberration." J Neural (Ger). 220:83. 1979. 333.- SLAYBACK, J.B.; SWENA, E.M. y THOMAS, J.E.: "The pancreatic secretory response to topical anesthetic block of the small bowel." Surgery. 51:591. 1967. 334.- SMALL, D.M.: "Gallstones." New Eng J Med. 279:588. 1968. 335.- SMITH, E.H.; BARTRUM, R.J. y CHANG, Y.C.: "Percutaneous aspiration biopsy of the pancreas under ultrasonic gui- dance. II New Eng J r1ed. 292:825. 1975. ~ 336.- SOLOMON, T. y GROSSH.AN ,r1.I.: "Vagal control of pancreatic exocrine secretion." In: Nerves and the Gut (ed). Bookes, F-0- y Evers. P.W. Thorofare: Charles B. Slack. 1976. 337.- SOLOf10N, T.E. y GRO~Sr1AN, M.I.: "Cholecystokinin and s9cre- tin release are not affected by vagotomy or atropine." Gastroenterology. 72:113~. 1977. 338.- STEEDl\1AN, R.A.; DOERING, R. y CARTER, R.: "Surgical as­ pects of pancreatic abscess." Surg Gynec Obstet. 125:757. 1967. 339.- SPAY, G.; CHADENSON, 0.; PERROT, E.; JAROSSIN, M. y GUIL­ LAUD, M.: "Emergency total pancreatectomy following . acute necrosing pancreatitis. Probable encephalopathy: Exitus on 8th day." Lyon r1ed. 222:114?. 1969. 340.- STANLEY, R.J.; SAGEL, S.S. y LEVITT, R.G.: "Computed tomo­ graphy of the body, early trends in application and accuracy of the method." Amer J Roentgen. 127:53. 1976. 341.- STANLEY, R.J.; SAGEL, S.S. y LEVITT, R.G.: "Computed tomo­ graphy evaluation of the pancreas." Radiology. 124:715. 1977. 342.- STEIN, G.N. y LEPANTO, P.B.: "Conventional Radiography. Diagnostic procedures in the study of pancreatic disorders. Part II." En Bockus, H.L. Gastroenterology. Vol. 3, cap. 135. p 978. W.B. Saunders Co. Philadelphia. 1976. ?43.- STEPHENS, D.H.; HATTERY, R.R. y SHEEDY, R.F.: "Computed . 574 tomography of the abdomen." Radiology. 119:331. 1976. 34L~.- STOVER, S.L.; \vAANGLE, P. y KENNEDY, C.: "Acute hemo­ rragic pancreatitis and others visceral changes asso­ ciated with acute encephalopathy. Report of three cases." J Pediatr. 73:235. 1968. 345.- STREMt1EL, W.: "Glukagon zur Bekandlung der Pankreatitis." Med Wschr. (Ger). 116:69. 19?4. 346.- SUSSt1AN, H. l'-1. ; REYES, E. y VAN CANEGirEM, A. : 11 Renal and hepatic pathology in hemorragic pancreatitis." Am J Gastroenterol~ 50:315. 1968. 347.- SWANSON, C.H. y SOLOMON, A.K.: "Micropuncture analysis of the cellular mechanisms of electrolyte secretion by the in vitro rabbit pancreas." Journal of General Physiology. 65:22. 1975. 348.- S\HTZ, D.M.: "Acute alcoholic pancreatitis: effect of clini­ cal presentation and therapies on autcome at a V.A. has- pi tal." Ann In ten Hed. 78:816. 1973. 349.- SYBERS, H.D.; SHELP, \-J.D. y MORRISSEY, J.P.: "Pseudocyst of the pancreas_with fistulous extension into the neck." New Eng J f-1ed. 278:1058. 1968. 350.- TAYLOR, J.H.: "The pancreas an aetiological and thera­ peutic review of acute pancreatitis." British Journal of Hospital Medicine. p 546. 1977. 351.- TAYLOR, I .L.; SOLOMON, T .E.; WALSH, J. H. y GROSSt1AN, t1. I.: "Physiological blood levels of pancreatic polypeptide (PP) inhibit pancreati secretion." Gastroenterology. 74:1102. 1978. 352.- TEDESCHI, C.G.; It/ALTER, C.E. y TEDESCHI, L.G.: "Shock and fat embolism: an apparaiseaid." Surg Clin North Am. 48:431. 1968. 353.- TEPLICK, G. y HASKIN, M.E.: "Diagnostico radiologico." Vol. 2~ p 791. Interamericana, Mejico. 1972. 354.- THOMAS, J.E. y CRIDER, J.O.: "The secretion of pancreatic juice in the presence of atropine or hyoscyamine in chronic fistula dogs." J Pharmacal Exp Th.erap. 87:81. 1946. 355.- THOMPSON, B.\'1.; LIPIN, R.J. y CLAP.K, R.L.: "Propylthiouracil in acute hemorrhagic pancreatitis." Arch Surg. 88:966. 1964. 356.- TRAPNELL, J.E.: "The natural history and prognosis of acute pancreatitis." Ann Roy Coll Surb. 38:~65. 1966. 357.- TRAPNELL, J.E.: "The natural history and management of acute pancreatitis, in the exocrine pancreas." Clin Gastroenterology. 1:147. 1972. 358.- TRAPNELL, J.E.; RIGBY, C.C.; TALBOT, C.H. y DUNCAN, E.H. L.: "A controlled trial of trasylol in the treatment of acute pancreatitis." Br J Surg. 61:177. 197'~. 359.- TRAPNELL, J.E.: "Acute pancreatitis en truelove." S. C. and Goodman, M.J •. c-ap 8; p 117, topics in gastroentero­ logy, Blackwell S.P. 1975. 360.- TRAPNELL, J.E. y DUNCAN, E.H.L.: "Patterns of incidence in acute pancreatitis." Br Med J. 2:179. 1975. 361.- TRAVERSO, L.W.; DAMUS, P.S. y LONGMIRE, W.P.: "Pancrea­ titis of unusual origin." Surg Gynecol Obstet. 141:383. 1975. 362.- ULIN, A.W. y SOKOLIC, J.H.: "Mostality factors in experi­ mental hemorrhagic pancreatitis." Gastroenterology. 38:751. 1960. 363.- UNGER, R.H.; KETTERER, H. y DAPRE, J.i "The effects of secretin, pancreozymin and gastrin on insulin and glucagon secretion in agesthetized dogs." J Clin Invest. 46:630. 1967. 364.- VAGNE, M. y ~ROSSNAU, I1.I.: "Gastric and pancreatic secretion in response to gastric destention in dogs." Gastroenterology. 57:300. 1969. 365.- VALENZUELA, J.E.; WALSH, J.H. y ISENBERG, J.I.: "Effect of gastrin on pancreatic enzyme secretion and gall­ bladder emptying in man." Gastroenterology. 7'1 :!+09. 1976. 366.- VINKEN, P.J. y BRUYN, G.W. (ed): Handbook of clinical neurology. Vol 27. "~1etabolic and dificienca diseases of the nervous sistem." 449p. 1976. 367.- VOGEL, F .s.: "Demyelinitation induced 'experimentally by means of lipase. Fed Proc. 9:347. 1950. 368.- VOGEL, F.S.: 11 Demyelinitation induced in living rabbits by means of a lipolytic enzyme preparation." J Exper Med. 93:297. 1951. 369.- VOGEL, F.S.: 11 Cerebral demyelinitation and focal visceral lesions in a case of acute hemorragic pancreatitis wit~ a consideration of the possible role of circulating enzymes in the causations of the lesions." Ama Arch Path. 52:355. 1951. 370.- \vALLS, ~l.J.; GONZALEZ, G. y MARTIN, N.L.: "B-scan ultra~ sound evaluation of the. pancreas." Radiology. 114-:127. 1975. 371.- v/ARSHA\·1, A.L.: "Pancreatic abscess." New Eng J Med. 287:1234-. 1972. 372.- WARSHA\v, A.L.: "Inflamatory masses following acute pan­ creatitis. Phlegman, pseudocysts and abscess." Surg Clin North Am. 54:621. 1974. 373.- WARSHA~I, A.L.; IMBMEBO, A.L.; CIVErTA, J.M. y DAGETT, J.• M.: "Surgical intervention in acute necrotizing pan­ creatitis." Am J Surg. 127:4-84. 1974-. 374.- WARREN, \v.D.; MARSH, W.H. y MULLER, W.H.: "Experimental production of pseudocysts of the pancreas with prelimi­ nary observations of internal drainage." Surg Gynec Obstet. 105:385. 1957. 375.- \-lEINER, S.; GRAI<1ATICA, L. y YOEGLE, L.D.:" Role of the lymphatic system in the pathogenesis of inflamatory disease in the biliary tract and pancreas." Amer J Surg. 119:55. 1970. 376.- WEIR, G.C.; LESSER, P.B.~ DROP, L.J. ; FISCHER, J.E. y WARSHA\~, A.L.: "The hypocalcemia of acute pancreatitis." Ann Intern Med. 83:185. 1975. 377.- \4ELBOURN, R.G.; ARrUTAGE, P. y Gili•lORE, O.J.A.: "H.R.C. multicentre trial of glucagon and aprotinin. Death froQ acute pancreatitis." Lancet. 2:63 2. 1977. 378.- h'HITE, T.T.; HURAT, J.E. y HORGAN, A.: "Pancreatitis I. Review of 733 cases of pancreatitis from three seattle hospitals." Northwest Med. 67:377. 196.'?. 379.- WHITE, T.T. y ALLAN, B.J.: "Activacion intrapancreatica de la etiologia de la pancreatitis y del cancer de pan­ creas • 11 Hed Clin N Am. 58:1304. 1974. ( ed. esp). 380.- \-IHITE, T.T. y HEIMBACH, D.M.: "Sequestrectomy and hyper­ alimentation in the treatment of hemorragic pancreatitis." Am J Surg. 132:270. 1975. 381.- WILLIAMS, J.A. y CHANDLER, D~: "Ca++ and pancreatic amylase release." American Journal of Physiology. 288:1729. 1975. 382.- \o/ILLIA11S, J.A.: "Na+ dependence of in vitro pancreatic amylase release." American Journal of Physiology. 229:1023. 1975. 383.- \HNSHIP, D.; HENSTORF, H. y \VILHELM, K.: "Pancreatic pseudocyst." Gastroenterology. 73:593. 1977. 384.- WITTflr.BERG, J.; FRIEBERG, H.V.; BLACK, E.B.; KIRPATRICK, R.H.; SCHAFFER, D.L.; IKODA, M.K. y FERRUCI, J.T.jr.: "Clinical efficacy of computed body tomography." Am J Roentgen. 131:5. 1978. 385.- WITTENBERG, J. y FERUCI, J.T.jr.: "Computed body tomo­ graphy." Gastroenterology. 74:287. 1978. 386.- vliZU'IAN,V. y SCHULZ, I.: "Influence of amphotericin, amiloride, ionophores and 2,4 dinitrophenol on the secre­ tion of the isolated cat6 pancreas." Pflligers Archiv, 339:317. 1973. 387.- WOOD, R.A.B.; r~JOOSSA, A.R. y BLACKSTONE, M.O.: "Compara­ tive value of four methods of investigating the pancreas." Surgery. 80:518. 1976. 388.- 1d0RMSLEY KG y GOLDBERG, D.N.: "The interrelationship of the pancreatic enzymes." Gut. 13:398. 1972. 389.- ZIEVE, L. y VOGEL, H.C.: "Heasurement of lecithinase A in serum aniother.....body fluids." J Lab Clin r1ed. 57:586. 1961. 390.- ZIEVE, L.: "Relationship bet\veen acute pancreatitis and hyperl:_pemia." Med Clin N Am. 52: 1L~93. 1968.