UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL Evolución clínica, analítica y psicológica de los pacientes diagnosticados de hipotiroidismo congénito y tratados en el programa de detección precoz de la Comunidad de Madrid MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTORA PRESENTADA POR Esther González Ruiz de León DIRECTORES María Desamparados Rodríguez Sánchez Javier González Marqués © Esther González Ruiz de León, 2023 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL EVOLUCIÓN CLÍNICA, ANALÍTICA Y PSICOLÓGICA DE LOS PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO Y TRATADOS EN EL PROGRAMA DE DETECCIÓN PRECOZ DE LA COMUNIDAD DE MADRID MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR ESTHER GONZÁLEZ RUIZ DE LEÓN DIRECTORES Mª DESAMPARADOS RODRÍGUEZ SÁNCHEZ JAVIER GONZÁLEZ MARQUÉS EVOLUCIÓN CLÍNICA, ANALÍTICA Y PSICOLÓGICA DE LOS PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO Y TRATADOS EN EL PROGRAMA DE DETECCIÓN PRECOZ DE LA COMUNIDAD DE MADRID UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN EN CIENCIAS MÉDICO-QUIRÚRGICAS MEMORIA PARA OPTAR AL TÍTULO DE DOCTOR PRESENTADA POR ESTHER GONZÁLEZ RUIZ DE LEÓN DIRECTORES Mª DESAMPARADOS RODRÍGUEZ SÁNCHEZ JAVIER GONZÁLEZ MARQUÉS MADRID, 2023 Agradecimientos Me gustaría dar las gracias a todas las personas que me han apoyado, de un modo u otro, a que esta tesis doctoral haya podido salir adelante. En primer lugar quiero agradecer a mis directores de tesis su paciencia, su confianza en mí, su sabiduría y también su persistencia y apoyo cuando me flaqueaban las fuerzas y los ánimos. A mi padre, por ser ejemplo de persona dedicada a la ciencia y a la docencia, así como de trabajo, sacrificio y esfuerzo por lograr las metas que se propone. A mi madre, por su vida de plena entrega a su familia y a los que le rodean. A mi marido Pablo, por ser el mejor compañero de vida, y apoyo incondicional en cada proyecto. A mi hermana, por ser tan luchadora y porque, aunque lejos, siempre la siento cerca. A Lola Rodríguez Arnao por haberme transmitido tanto conocimiento y pasión por la glándula tiroidea, y en concreto el Hipotiroidismo Congénito, y por su aportación a la implantación del Programa de Detección Precoz de Hipotiroidismo Congénito de la Comunidad de Madrid, del que tantos niños se han beneficiado y se continúan beneficiando a día de hoy. A María Sanz por su enseñanza y apoyo en mis inicios en Endocrinología pediátrica, por su cariño y su entrega a sus compañeras y a sus pacientes. A Belén Huidobro por su ejemplo de trabajo y por su generosidad aportando tanto conocimiento sobre la cohorte de pacientes diagnosticados de Hipotiroidismo Congénito en la Comunidad de Madrid. A los ”abuelitos”, pilares fundamentales que han cuidado de mis tres tesoros mientras yo trabajaba en este proyecto hasta conseguir culminarlo. Sin su presencia y disponibilidad permanente no lo habría conseguido. ÍNDICE I ÍNDICE RESUMEN .......................................................................................................................................... 3 ABSTRACT......................................................................................................................................... 5 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS................................................................................................... 9 1.- INTRODUCCIÓN........................................................................................................................17 1.1.- DESARROLLO FETAL E INFANTOJUVENIL .....................................................................................17 1.1.1.- TIROIDES................................................................................................................................................ 17 1.1.1.a- La glándula tiroidea .............................................................................................................................................17 1.1.1.b- Desarrollo del tiroides ........................................................................................................................................18 1.1.1.c.- Desarrollo deleje hipotálamo-hipófiso-tiroideo.......................................................................................18 i.- Desarrollo de glándula hipofisaria ......................................................................................................................19 ii.- Hormona estimulante del tiroides TSH............................................................................................................19 1.1.1.d.- Hormonas tiroideas............................................................................................................................................19 i.- Síntesis y transporte de hormonas tiroideas..................................................................................................19 ii.-Metabolismo de hormonas tiroideas in utero.................................................................................................21 iii.- Transportadores y receptores de hormona tiroidea en tejidos fetales................................................23 1.1.2.-DESARROLLO CEREBRAL Y COGNITIVO ................................................................................... 24 1.1.2.a.- Desarrollo cerebral fetal....................................................................................................................................24 1.1.2.b.- Desarrollo cerebral y cognitivo postnatal ...................................................................................................26 1.1.3.-HORMONAS TIROIDEAS Y DESARROLLO CEREBRAL.......................................................... 29 1.1.3.a. Regulación de los niveles de hormonas tiroideasen cerebro durante el desarrollo fetal............29 1.1.3.b. Efectos de las hormonas tiroideas en el desarrollo cerebral .................................................................30 1.2.- HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO............................................................................................................32 1.2.1.- DEFINICIÓN .......................................................................................................................................... 32 1.2.2.- CLASIFICACIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA ........................................................................................... 32 1.2.2. a. Clasificación enfunción de la localización del defecto .............................................................................32 i.- Hipotiroidismo congénito primario....................................................................................................................33 ii.- Hipotiroidismo congénito central ......................................................................................................................36 iii.- Hipotiroidismo congénito periférico ...............................................................................................................36 1.2.2. b. Clasificaciónen función de la evolución.......................................................................................................36 1.2.2. c. Epidemiología ........................................................................................................................................................37 1.2.3.- CLÍNICA ................................................................................................................................................... 38 1.3.- PROGRAMA DE DETECCIÓN PRECOZ DE HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO PRIMARIO DE LA COMUNIDAD DE MADRID ...................................................................................................................39 1.3.1. DIAGNÓSTICO......................................................................................................................................... 40 1.3.1.a.- Cribado neonatal..................................................................................................................................................40 ÍNDICE II 1.3.1.b. Confirmación del diagnóstico e inicio del tratamiento.............................................................................41 1.3.2.- EVOLUCIÓN Y SEGUIMIENTO....................................................................................................... 42 2.-ESTUDIO EMPÍRICO.................................................................................................................46 2.1.-JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS ................................................................................................................46 2.1.1.-JUSTIFICACIÓN ..................................................................................................................................... 46 2.1.2.- OBJETIVOS ............................................................................................................................................. 48 2.1.2. b.- Objetivosespecíficos..........................................................................................................................................48 2.1.3.a. Hipótesis derivadas del objetivo 1...................................................................................................................48 2.1.3.b. Hipótesis derivadas del objetivo 2..................................................................................................................49 2.1.3.c. Hipótesis derivadas del objetivo 3...................................................................................................................49 2.1.3.d Hipótesis derivadas del objetivo 4...................................................................................................................49 2.2.- SUJETOS, MATERIAL Y MÉTODOS ......................................................................................................49 2.2.1.- DISEÑO Y POBLACIÓN DE ESTUDIO.......................................................................................... 49 2.2.1.a- Diseño del estudio ................................................................................................................................................49 2.2.1.b- Población de estudio (participantes) ............................................................................................................50 2.2.1.c.- Variables de estudio............................................................................................................................................51 2.2.2- MATERIAL Y MÉTODOS.................................................................................................................... 52 2.2.2.a.- Recogida de datos sociodemográficos y clínicos ......................................................................................52 2.2.2.b.- Datos auxológicos................................................................................................................................................53 i.- Peso................................................................................................................................................................................53 ii.-Longitud.......................................................................................................................................................................53 iii.- Z-score........................................................................................................................................................................53 2.2.2.c- Cálculo de dosis de LT4.......................................................................................................................................54 2.2.2.d.- Extracción y procesamiento de muestras...................................................................................................54 i.- Sangre capilar.............................................................................................................................................................54 ii.- Sangre venosa...........................................................................................................................................................54 2.2.2.e. Determinaciones analíticas ...............................................................................................................................54 i.- TSH capilar ..................................................................................................................................................................55 ii.-TSH plasmática ..........................................................................................................................................................55 iii.- T4L sérica..................................................................................................................................................................55 iv.- Valores de referencia.............................................................................................................................................56 2.2.2.f.-Protocolo de evaluación neurocognitiva.......................................................................................................57 i.- Reclutamiento de niños para evaluación..........................................................................................................57 ii.- Estructura de la valoración neurocognitiva...................................................................................................58 iii.- WISC-V .......................................................................................................................................................................58 iv.- BRIEF-2......................................................................................................................................................................65 v.- CARAS-R......................................................................................................................................................................68 2.2.2.g.- Análisis estadístico..............................................................................................................................................69 3.- RESULTADOS ............................................................................................................................72 3.1.- ESTUDIO DESCRIPTIVO GENERAL ....................................................................................................72 ÍNDICE III 3.2 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS PARTICIPANTES .......................................................72 3.2.1. SEXO ........................................................................................................................................................... 72 3.2.2.- NIVEL SOCIOCULTURAL .................................................................................................................. 73 3.2.3. MORFOLOGÍA TIROIDEA................................................................................................................... 73 3.3.-VALORACIÓN CLÍNICA DE LOS PACIENTES AL DIAGNÓSTICO ............................................74 3.3.1. ANTECEDENTES PERINATALES.................................................................................................... 74 3.3.2. ANTECEDENTES FAMILIRES DE ENFERMEDAD TIROIDEA ............................................ 76 3.3.2.a.- Antecedentes familiares de HC .......................................................................................................................76 3.3.2.b.- Otros antecedentes de enfermedad tiroidea en familiasde primer grado ......................................76 3.3.3. MALFORMACIONES ASOCIADAS ................................................................................................... 77 3.3.4.- EDAD AL DIAGNÓSTICO................................................................................................................... 77 3.3.5.- SOMATOMETRÍA AL DIAGNÓSTICO ........................................................................................... 79 3.3.6.- CLÍNICA ................................................................................................................................................... 80 3.3.7.- VARIABLES ANALÍTICAS ................................................................................................................. 80 3.3.8.- TÉCNICAS DE IMAGEN ..................................................................................................................... 85 3.3.9.- DOSIS INICIAL DE LT4...................................................................................................................... 85 3.4. EVOLUCIÓN ANALÍTICA DE LOS PACIENTES DURANTE LOS PRIMEROS 2 AÑOS DE VIDA .............................................................................................................................................................................86 3.4.1.-PRIMERA REVISIÓN TRAS INICIO DEL TRATAMIENTO..................................................... 86 3.4.2.-EPISODIOS DE SOBRETRATAMIENTO ....................................................................................... 88 3.4.3.- EPISODIOS DE INFRATRATAMIENTO ....................................................................................... 90 3.5.- VALORACIÓN CLÍNICA DE LOS PACIENTES EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN PSICOLÓGICA ..........................................................................................................................................................92 3.5.1.- EDAD EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN....................................................................... 93 3.5.2.- DATOS ANTROPOMÉTRICOS EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN ....................... 93 3.5.3. VARIABLES ANALÍTICAS EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN................................. 94 3.5.4. DOSIS DE LEVOTIROXINA EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN .............................. 94 3.6.-DATOS NEUROCOGNITIVOS...................................................................................................................95 3.6.1. WISC-V....................................................................................................................................................... 95 3.6.1.a.- Resultados WISC-V enfunción de la gravedad al diagnóstico ........................................................... 101 3.6.1.b.- ResultadosWISC-V enfunción de los antecedentes de patología tiroidea materna .................. 101 3.6.1.c.- ResultadosWISC-V enfunción de la edad al diagnóstico .................................................................... 101 3.6.1.d.- Resultados WISC-Ven función de la dosisinicial de LT4.................................................................... 103 3.6.1.e.- Resultados WISC-V en función de la normalización de función tiroidea a los 14 días del inicio del tratamiento .................................................................................................................................................................. 104 3.6.1.f.- Resultados WISC-V en función del estado de función tiroidea en el momento de la evaluación neurocognitiva................................................................................................................................................................... 104 3.6.1.g.- ResultadosWISC-V por cuartiles de sobretratamiento........................................................................ 104 ÍNDICE IV 3.6.1.h.- Resultados WISC-V por cuartiles de infratratamiento......................................................................... 105 3.6.2. BRIEF-2 ...................................................................................................................................................105 3.6.2.a.- Resultados BRIEF-2en función de la gravedad al diagnóstico.......................................................... 111 3.6.2.b.- Resultados BRIEF-2 enfunción de los antecedentes de patología tiroidea materna................. 111 3.6.2.c.- Resultados BRIEF-2 enfunción de la edad al diagnóstico ................................................................... 111 3.6.2.d.- Resultados BRIEF-2 en función de la dosis inicial de LT4................................................................... 113 3.6.2.e.- Resultados BRIEF-2 en función de la normalización de función tiroidea a los 14 días del inicio del tratamiento .................................................................................................................................................................. 113 3.6.2.f.- Resultados BRIEF-2 en función del estado de función tiroidea en el momento de la evaluación neurocognitiva................................................................................................................................................................... 113 3.6.2.g.- Resultados BRIEF-2 por cuartiles de sobretratamiento...................................................................... 113 3.6.2.h.- Resultados BRIEF-2 por cuartiles de infratratamiento ....................................................................... 114 3.6.3. CARAS-R ..................................................................................................................................................114 3.6.3.a.- Resultados CARAS en función de la gravedad al diagnóstico............................................................. 116 3.6.3.b.- Resultados CARAS en función de los antecedentes de patología tiroidea materna.................... 117 3.6.3.c.- Resultados CARAS en función de la edadal diagnóstico...................................................................... 117 3.6.3.d.- Resultados CARAS en función de la dosis inicial de LT4. .................................................................... 118 3.6.3.e.- Resultados CARAS en función de la normalización de función tiroidea a los 14 días del inicio del tratamiento .................................................................................................................................................................. 118 3.6.3.f.- Resultados CARAS en función del estado de función tiroidea en el momento de la evaluación neurocognitiva................................................................................................................................................................... 118 3.6.3.g.- Resultados CARAS por cuartiles de sobretratamiento......................................................................... 118 3.6.3.h.- Resultados CARAS-R por cuartiles de infratratamiento...................................................................... 119 3.7.- CORRELACIONES ENTRE DIFERENTES PRUEBAS NEUROCOGNITIVAS.....................119 4.-DISCUSIÓN .............................................................................................................................. 124 4.1. DESCRIPCIÓN DE LOS PACIENTES DEL ESTUDIO...................................................................... 124 4.1.1. SEXO .........................................................................................................................................................124 4.1.2. Antecedentes familiares ..................................................................................................................124 4.1.3.- ANTECEDENTES PERINATALES................................................................................................125 4.1.4. MALFORMACIONES CONGÉNITAS .............................................................................................125 4.2.- SITUACIÓN CLÍNICA AL DIAGNÓSTICO......................................................................................... 126 4.2.1.- MORFOLOGÍA Y LOCALIZACIÓN TIROIDEAS........................................................................126 4.2.2.- EDAD AL DIAGNÓSTICO.................................................................................................................126 4.2.3.- SOMATOMETRÍA AL DIAGNÓSTICO .........................................................................................127 4.2.4.- CLÍNICA .................................................................................................................................................127 4.2.5.- VARIABLES ANALÍTICAS: TSH EN PAPEL ABSORBENTE Y TSH Y T4L PLASMÁTICAS..................................................................................................................................................127 4.2.6.- TÉCNICAS DE IMAGEN ...................................................................................................................128 4.2.7.- DOSIS INICIAL DE LT4....................................................................................................................128 ÍNDICE V 4.3. EVOLUCIÓN ANALÍTICA DE LOS PACIENTES DURANTE LOS PRIMEROS 2 AÑOS DE VIDA .......................................................................................................................................................................... 129 4.4. VALORACIÓN CLÍNICA DE LOS PACIENTES EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN NEUROCOGNITIVA............................................................................................................................................ 130 4.5. VALORACIÓN NEUROCOGNITIVA DE LOS PACIENTES........................................................... 131 4.5.1.- COMPARACIÓN DE LA GLOBALIDAD DE LOS PACIENTES CON CONTROLES SANOS ..................................................................................................................................................................132 4.5.1.a.- Valoraciónintelectual global......................................................................................................................... 132 4.5.1.b.- Índices cognitivos específicos ...................................................................................................................... 133 4.5.1.c.- Funciones ejecutivas........................................................................................................................................ 135 4.5.1.d.- Atención............................................................................................................................................................... 136 4.5.2.- INFLUENCIA DE VARIABLES DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO............................137 4.5.2.a.- Factores que pudieran originar hipotiroidismo intrauterino: Gravedad del hipotiroidismo/ Tipo de morfología tiroidea yantecedentes de patología tiroidea materna................................................. 137 i.- Gravedad del hipotiroidismo/ Tipo de tiroides........................................................................................... 137 ii.- Patología tiroidea materna................................................................................................................................ 138 4.5.2.b.- Factores que pudieran originar hipotiroidismo postnatal precoz: Edad y dosis de inicio de tratamiento, normalización de función tiroidea ..................................................................................................... 138 i.- Edad de inicio de tratamiento............................................................................................................................ 138 ii.- Dosis inicial............................................................................................................................................................. 139 iii.- Normalización de función tiroidea ................................................................................................................ 140 4.5.2.c.- Factores que pudieran producir hipotiroidismo postnatal tardío: sobre/infratratamiento y función tiroidea enel momento de la evaluación................................................................................................... 141 i.- Episodios de sobre/infratratamiento.............................................................................................................. 141 ii.- Función tiroidea enel momento de la evaluación..................................................................................... 142 4.6. VALORACIÓN GLOBAL ............................................................................................................................ 143 5.- CONCLUSIONES ..................................................................................................................... 149 6.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS....................................................................................... 153 ANEXO 1........................................................................................................................................ 183 ANEXO 2........................................................................................................................................ 185 ANEXO 3........................................................................................................................................ 187 ÍNDICE VI ÍNDICE VII ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Desarrollo cerebral en los tres primeros años de vida ..................................................................... 26 Tabla 2. Desarrollo cognitivo en la primera infancia (0-3 años). ................................................................... 27 Tabla 3. Desarrollo cognitivo en el periodo preescolar (3-6 años). .............................................................. 28 Tabla 4. Desarrollo cognitivo en el periodo escolar (6-12 años). .................................................................. 28 Tabla 5. Desarrollo cognitivo en la adolescencia (12-18 años)....................................................................... 29 Tabla 6. Resumen de la clasificación y etiología del HC .................................................................................... 38 Tabla 7. Índice de HC. Puntuación según signos y síntomas. (A) Letarte y col 1980 (B) Modificado por Smith y Price, Fort 1990 ............................................................................................................................ 39 Tabla 8. Frecuencia de síntomas y signos encontrados en la serie de Madrid ........................................... 39 Tabla 9. Valores de referencia de TSH del laboratorio HGUGM durante el periodo de estudio (método: quimioluminiscencia) ..................................................................................................................... 57 Tabla 10. Valores de referencia de T4L del laboratorio HGUGM durante el periodo de estudio (método: quimioluminiscencia) ..................................................................................................................... 57 Tabla 11. Distribución de la muestra de participantes por sexo .................................................................... 72 Tabla 12. Nivel sociocultural de las familias de los pacientes. ........................................................................ 73 Tabla 13. Distribución de los participantes según el grupo y el tipo de parto ........................................... 74 Tabla 14. Datos descriptivos de edad gestacional y peso y longitud en el momento del nacimiento. .................................................................................................................. ...............................................75 Tabla 15. Media ± DE y valores de p en las comparaciones de peso y de longitud (valores absolutos y Z-score) en el momento del nacimiento de los pacientes con HC en función del tipo de tiroides.................................................................................................................................................................... 76 Tabla 16. Edad en días al diagnóstico e inicio de tratamiento en los pacientes y diferencias en función del tipo de morfología tiroidea. (Media ± DS) ............................................................................ 77 Tabla 17. Número y porcentaje de pacientes diagnosticados en la primera, segunda, y tercera semana de vida, global y en función de la morfología tiroidea ............................................................. 78 Tabla 18. Estadísticos descriptivos de edad en días, de peso y de longitud (valores absolutos y Z- score) en el momento del diagnóstico e inicio de tratamiento de los pacientes con HC .............. 79 Tabla 19. Media ± DE y valores de p en las comparaciones de peso y de longitud (valores absolutos y Z-score) en el momento del diagnóstico de los pacientes con HC en función del tipo de tiroides.................................................................................................................................................................... 79 Tabla 20. Signos y síntomas observados en los pacientes al diagnóstico.................................................... 80 Tabla 21. Valores hormonales de los pacientes en la prueba de detección precoz y en la primera determinación sérica en función de la morfología tiroidea [Media ± DS; Mediana (rango intercuartílico)] ................................................................................................................................................... 81 Tabla 22. Estadísticos descriptivos de los valores de TSH detección en función de la semana de diagnóstico ............................................................................................................................................................ 83 ÍNDICE VIII Tabla 23.- Correlaciones entre variables analíticas y clínicas de los pacientes al diagnóstico............. 84 Tabla 24. Dosis inicial de LT4 global y en función de la morfología tiroidea ............................................. 85 Tabla 25. Distribución de los episodios de sobretratamiento en función del tipo de tiroides. ............. 89 Tabla 26. Variables clínicas y analíticas al diagnóstico en función del cuartil correspondiente de episodios de sobretratamiento ....................................................................................................................... 90 Tabla 27. Distribución de los episodios de infratratamiento por tipo de tiroides. ................................... 91 Tabla 28.- Variables clínicas y analíticas al diagnóstico en función del cuartil correspondiente de episodios de infratratamiento ......................................................................................................................... 92 Tabla 29. Variables clínicas y analíticas de los pacientes en el momento de la evaluación psicológica ................................................................................................................... ...... ........................................92 Tabla 30. Edad media de los pacientes en el momento de la evaluación psicológica según el tipo de tiroides.................................................................................................................................................................... 93 Tabla 31. Somatometría de los pacientes en el momento de la valoración psicológica (Media ± DS). ........................................................................................................................ .........................................93 Tabla 32. Valores analíticos de los pacientes en el momento de la evaluación psicológica en función de la morfología tiroidea. (Media ± DS). ....................................................................................... 94 Tabla 33. Dosis de levotiroxina recibida por los pacientes en el momento de la evaluación psicológica según el tipo de tiroides. ............................................................................................................. 94 Tabla 34. Medias y desviaciones estándar de las puntuaciones escalares en las escalas y de las puntuaciones compuestas en los índices del WISC-V. (a) Puntuaciones del total de participantes. ........................................................................................................................................................ 96 Tabla 35. Valores de F y sus correspondientes p obtenidas en los ANOVAs realizados para el WISC- V. ............................................................................................................................................................................... 99 Tabla 36. Correlaciones entre los índices del WISC-V y el nivel sociocultural ....................................... 101 Tabla 37. Media ± DE del CIT y de los índices primarios y secundarios del WISC-V en función de a) la gravedad al diagnóstico; b) los antecedentes de patología tiroidea materna; c) la edad al diagnóstico ......................................................................................................................................................... 102 Tabla 38. Media ±DE de los índices del WISC-V en función del número de episodios de sobretratamiento en los 2 primeros años de vida ................................................................................. 104 Tabla 39. Media ±DE de los índices del WISC-V en función del número de episodios de infratratamiento en los 2 primeros años de vida ................................................................................... 105 Tabla 40. Medias y desviaciones estándar de las puntuaciones en las escalas en los índices del BRIEF-2. (a) Puntuaciones del grupo total .............................................................................................. 107 Tabla 41. Valores de F y sus correspondientes p obtenidas en los ANOVAs en el BRIEF ................... 110 Tabla 42. Correlaciones entre los índices del BRIEF y los componentes del cuestionario para valorar el nivel sociocultural ........................................................................................................................ 111 Tabla 43. Media ± DE de los índices del BRIEF-2 en función de a) la gravedad al diagnóstico; b) los antecedentes de patología tiroidea materna; c) edad al diagnóstico .............................................. 112 ÍNDICE IX Tabla 44. Medias y DE de los índices del BRIEF-2 en función de los episodios de sobretratamiento en los dos primeros años de vida ................................................................................................................ 113 Tabla 45. Media ± DE de los índices del BRIEF-2 en función del número de episodios de infratratamiento en los dos primeros años de vida .............................................................................. 114 Tabla 46. Medias ± DE de los percentiles correspondientes las puntuaciones de CARAS-R separadas por grupo, sexo y edad ............................................................................................................... 115 Tabla 47. Valores de F y sus correspondientes p obtenidas en los ANOVAs. .......................................... 116 Tabla 48. Correlaciones entre las puntuaciones de CARAS-R y los componentes del cuestionario para valorar el nivel sociocultural .............................................................................................................. 116 Tabla 49. Media ± DE de los percentiles del CARAS-R en función de a) la gravedad al diagnóstico; b) los antecedentes de patología tiroidea materna; c) edad al diagnóstico .................................. 117 Tabla 50. Resultados índices del WISC en función del número de episodios de sobretratamiento en los dos primeros años de vida ...................................................................................................................... 118 Tabla 51. Media ± DE de los índices del CARAS-R en función del número de episodios de infratratamiento en los dos primeros años de vida .............................................................................. 119 Tabla 52. Coeficientes de correlación entre los índices del WISC-V y el BRIEF-2 y las puntuaciones en CARAS-R. ....................................................................................................................................................... 119 ÍNDICE X ÍNDICE XI ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Metabolismo materno-fetal de hormona tiroidea durante la gestación .................................... 22 Figura 3. Esquema de los principales pasos en la síntesis de hormonas tiroideas que pueden verse alterados en las dishormonogénesis. ............................................................................................................ 36 Figura 4. Algoritmo de actuación del Programa de Detección Precoz de HC de la Comunidad de Madrid .................................................................................................................................................................... 41 Figura 5. Distribución de la muestra de pacientes según la morfología tiroidea ...................................... 74 Figura 6. Diagrama de cajas y bigotes de la edad gestacional en función del grupo ................................ 75 Figura 7. Edad gestacional por tipo de tiroides. ................................................................................................... 75 Figura 8. Distribución de la muestra de pacientes según la edad al diagnóstico ...................................... 78 Figura 10. Valores de TSH en papel de filtro en función de la morfología tiroidea .................................. 81 Figura 11. Valores de TSH plasmática al diagnóstico en función de la morfología tiroidea .................. 82 Figura 12. Valores de T4L plasmática al diagnóstico en función de la morfología tiroidea .................. 82 Figura 13. Diagrama de cajas y bigotes de los valores de TSH detección en función de la edad al diagnóstico en semanas .................................................................................................................................... 83 Figura 14. Diagrama de dispersión entre valores al diagnóstico de T4L sérica y TSH en papel de filtro ......................................................................................................................................................................... 84 Figura 15. Valores de TSH plasmática en cada paciente y en cada revisión durante los dos primeros años de vida........................................................................................................................................................... 86 Figura 16. Valores de T4L en cada paciente y en cada revisión durante los dos primeros años de vida .......................................................................................................................................................................... 87 Figura 17. Evolución de los niveles de TSH a lo largo de las trece revisiones durante los tres primeros años de vida ....................................................................................................................................... 87 Figura 18. Evolución de los niveles de T4 libre a lo largo de las trece revisiones durante los tres primeros años de vida ....................................................................................................................................... 88 Figura 19. Número de pacientes que presentan 0-6 episodios de sobretratamiento por tipo de tiroides.................................................................................................................................................................... 89 Figura 20. Número de pacientes que presentan 0-4 episodios de infratratamiento por tipo de tiroides.................................................................................................................................................................... 91 Figura 21. Resultados del CIT y de los índices primarios y secundarios del WISC-V en pacientes y hermanos. ........................................................................................................................................................... 100 Figura 22. Valores de los índices del BRIEF en pacientes y hermanos en los cuestionarios de Escuela y Familia .............................................................................................................................................. 106 ÍNDICE XII RESUMEN Y ABSTRACT 1 RESUMEN Y ABSTRACT RESUMEN Y ABSTRACT 2 RESUMEN Y ABSTRACT 3 RESUMEN Título: EVOLUCIÓN CLÍNICA, ANALÍTICA Y PSICOLÓGICA DE LOS PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO Y TRATADOS EN EL PROGRAMA DE DETECCIÓN PRECOZ DE LA COMUNIDAD DE MADRID. Introducción: La instauración de los programas de detección precoz del hipotiroidismo congénito (HC) ha permitido superar la discapacidad intelectual asociada al mismo. Sin embargo, existe un grupo de pacientes en los que persiste una sutil disfunción cognitiva o intelectual. Algunos autores han asociado esta disfunción con la falta de optimización del tratamiento durante los primeros años de vida. Objetivos: Evaluar la eficacia del Programa de Detección Precoz de Hipotiroidismo Congénito de la Comunidad de Madrid desde el punto de vista cognitivo, además de clínico y analítico. Pacientes, material y métodos: estudio descriptivo de casos y controles, de una selección de la cohorte de los pacientes con HC diagnosticados y seguidos en la Unidad de Diagnóstico y Seguimiento del Programa de Detección Precoz de HC de la Comunidad de Madrid entre los años 2001 y 2011. Se realizó una valoración neurocognitiva a pacientes de entre 6 y 16 años de edad y hermanos sanos de las mismas edades que conforman un grupo control de nivel sociocultural similar. Se valoró el desarrollo intelectual mediante el WISC-V, las funciones ejecutivas mediante el BRIEF-2 y la capacidad de atención mediante el CARAS-R. Se correlacionaron los hallazgos neurocognitivos con las variables clínicas y analíticas al nacimiento y diagnóstico, durante el seguimiento y en el momento de la evaluación. Resultados: Se realizó valoración neurocognitiva a 71 niños (41 pacientes y 30 controles sanos). La edad de inicio de tratamiento y la dosis inicial de LT4 se ajustaron a las recomendaciones actuales (10,78 ± 4,19 días y 12,74 ± 2,07 µg/Kg/día) y en todos los pacientes se realizó gammagrafía al diagnóstico (24,4% fueron tiroides eutópicos, 53,7% ectópicos, 19,5% no captaron y el 2,4% hemitiroides). En la primera revisión a los 14 días de inicio de tratamiento todos los pacientes presentaban niveles de T4L dentro de objetivos y 90% de los pacientes normalizaron TSH (el 100% a las 6 semanas). Durante el seguimiento en los primeros años de vida se producen 128 episodios de sobretratamiento (definidos como T4L > 2,5 ng/dl o TSH < 0,1 µUI/ml) así como 63 de infratratamiento (definido como TSH > 5 µUI/ml) sin que en ningún caso se produjeran síntomas o signos asociados. Todos los pacientes presentan valores analíticos normales en el momento de la evaluación psicológica, excepto dos con TSH > 10µUI/ml. RESUMEN Y ABSTRACT 4 El Cociente Intelectual Total (106,95 ± 12,4) así como la totalidad de los resultados en todas las escalas e índices del WISC-V se encuentra dentro de los límites de normalidad, y no existen diferencias significativas con el grupo control (CIT: 107,6 ± 11,25). Las medias del Índice global de la función ejecutiva (IGE) y del total de escalas e índices del BRIEF-2, tanto en el cuestionario de escuela (50,5 ± 10,5) como en el de familias (52,5 ± 9,6) (normal: 40-60), se encuentran dentro de los límites de normalidad, y no existen diferencias significativas con el grupo control (48,3 ± 10,2 y 49,0 ± 9,3). Los percentiles en el Índice de Control de la Impulsividad (ICI) y en el resto de las puntuaciones obtenidas en el test CARAS-R se encuentran en rango de normalidad (ICI 39,34) y no existen diferencias significativas con el grupo control (ICI: 43,54). No se han objetivado diferencias en ninguno de los parámetros neurocognitivos anteriormente mencionados en función de las características clínicas (tipo de tiroides, antecedentes familiares, edad al diagnóstico, dosis inicial de LT4) ni analíticas (normalización de función tiroidea tras el inicio de tratamiento, episodios de sobre e infratratamiento en los primeros años, función tiroidea en el momento de la evaluación). Discusión: Aunque la mayoría de los países desarrollados de nuestro entorno presentan programas de detección precoz de HC, actualmente aún se describen déficits intelectuales sutiles a lo largo del seguimiento de los pacientes. Ello refleja que existen diferentes factores que pueden influir en la evolución: factores asociados con la enfermedad (diagnóstico etiológico, gravedad) y factores relacionados con el tratamiento (edad al diagnóstico e inicio de tratamiento, dosis inicial, tiempo en normalizar función tiroidea, episodios de sobre e infratratamiento). En nuestro estudio los pacientes con HC muestran un desarrollo intelectual y cognitivo normales. No hemos objetivado diferencias en función de ninguno de los factores relacionados con el diagnóstico ni el tratamiento, lo cual justificamos por el inicio precoz y con dosis altas del tratamiento con LT4 y un seguimiento muy estrecho, en un único centro clínico y un único laboratorio de los pacientes, que permite corregir de manera precoz cualquier alteración en la función tiroidea. Conclusiones: El presente estudio confirma que la existencia de un diagnóstico precoz de los pacientes con HC mediante el Programas de Detección precoz de HC de la Comunidad de Madrid así como el seguimiento estrecho de los pacientes en Unidades de diagnóstico y seguimiento específicas en las que se realiza un estrecho control clínico y analítico en rangos terapéuticos óptimos permite un desarrollo intelectual y congnitivo normal y similar a niños sanos de un entorno sociocultural similar. PALABRAS CLAVE: hipotiroidismo congénito, detección precoz del hipotiroidismo congénito, levotiroxina, tratamiento del hipotiroidismo congénito, dosis, tratamiento hormonal sustitutivo, sobretratamiento, infratratamiento, desarrollo cognitivo, desarrollo intelectual, funciones ejecutivas. RESUMEN Y ABSTRACT 5 ABSTRACT TITLE: CLINICAL, ANALYTICAL AND PSYCHOLOGICAL EVOLUTION OF PATIENTS DIAGNOSED WITH CONGENITAL HYPOTHYROIDISM AND TREATED IN THE NEONATAL SCREENING PROGRAM OF MADRID Introduction: Early Detection Programs for Congenital Hypothyroidism (CH) have made it possible to overcome the intellectual disability associated with it. However, there is a group of patients in whom a subtle cognitive or intellectual dysfunction persists. Some authors have associated this dysfunction with a lack of optimization of treatment during the first years of life. Objetives: Evaluating the effectiveness of the Early Detection Program for CH of Madrid from the cognitive ,as well as clinical and analytical point of view. Patients, material and methods: Descriptive case-control study, of a selection of the cohort of patients with HC diagnosed and followed up in the Diagnosis and Follow-up Unit of the Early Detection Program of HC of Madrid between the years 2001 and 2011. Neurocognitive assessment of patients between 6 and 16 years of age and healthy siblings of the same ages as a control group of similar sociocultural status. Intellectual development was assessed using the WISC-V, executive functions using the BRIEF-2, and attention span using the CARAS-R tests. Neurocognitive findings were correlated with clinical and analytical variables at birth and diagnosis, during follow-up, and at the time of psychological evaluation. Results: Neurocognitive assessment was performed on 71 children (41 patients and 30 healthy controls). The age of initiation of treatment and the initial dose of LT4 were adjusted to the current international recommendations (10.78 ± 4.19 days and 12.74 ± 2.07 µg/Kg/day) and scintigraphy was performed in all patients at diagnosis (24.4% were eutopic thyroid gland, 53.7% ectopic gland, 19.5% did not uptake tecnetium, and 2.4% hemithyroid). In the first follow-up visit, 14 days after starting treatment, all patients had FT4 levels within targets and 90% of patients had normalized TSH (100% at 6 weeks). During follow-up in the first years of life, 128 episodes of overtreatment (defined as FT4 > 2.5 ng/dl or TSH < 0.1 µIU/ml) and 63 undertreatment (defined as TSH > 5 µIU/ml) occurred without any associated symptoms or signs. All the patients presented normal analytical values at the time of the psychological evaluation, except for two of them with TSH > 10µIU/ml. The Total Intellectual Quotient (106.95 ± 12.4) as well as all the results in all the scales and indices of the WISC-V are within normal limits, and there are no significant differences with the control group (TIQ : 107.6 ± 11.25). The means of the Global Index of Executive Function (IGE) and of the total scales and indices of the BRIEF-2, both in the school questionnaire (50.5 ± 10.5) and in the family RESUMEN Y ABSTRACT 6 questionnaire (52.5 ± 9 .6) (normal: 40-60), are within normal limits, and there are no significant differences with the control group (48.3 ± 10.2 and 49.0 ± 9.3). The percentiles in the Impulsivity Control Index (ICI) and in the rest of the scores obtained in the CARAS-R test are in the normal range (ICI 39.34) and there are no significant differences with the control group (ICI 43.54). No differences have been observed in any of the aforementioned neurocognitive parameters based on clinical characteristics (thyroid gland morphology, family history, age at diagnosis, initial dose of LT4) or laboratory tests (age of thyroid function normalization after the start of treatment, episodes of over and under treatment in the first years, thyroid function at the time of evaluation). Discussion: Although most of the developed countries have programs for the early detection of HC, subtle intellectual deficits are still currently being described throughout the follow-up of the patients. This reflects the fact that there are different factors that can influence the patients’ evolution: disease associated factors (thyroid gland morphology, hypothyroidism severity) and factors related to treatment (age at diagnosis and start of treatment, initial LT4 dose, time to normalize thyroid function, episodes of over and under treatment). In our study patients with HC show normal intellectual and cognitive development. We have not observed differences based on any of diagnosis or treatment related factors. We associate these results to the early and high dose initiation of LT4 treatment and the very close follow-up of the patients in a single clinical center and a single laboratory, which allows early correction of any alteration in thyroid function. Conclusions: The present study confirms that an early diagnosis of patients with HC through the Early Detection Programs of HC of Madrid, as well as the close follow-up of patients in specific diagnostic and follow-up Units, in which a close clinical and analytical control in optimal therapeutic ranges is made, allows normal intellectual and cognitive development similar to healthy children from a similar sociocultural status. KEY WORDS: congenital hypothyroidism, early detection of congenital hypothyroidism, levothyroxine, treatment of congenital hypothyroidism, dose, hormone replacement therapy, overtreatment, undertreatment, cognitive development, intellectual development, executive functions. ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 7 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 8 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 9 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS A: escala Aritmética del WISC-V AAP: Academia Americana de Pediatría Ac: puntuación Aciertos del CARAS-R AECNE: Asociación Española de Cribado Neonatal AN: puntuación Aciertos Netos del CARAS-R ARNm: ácido ribonucleico mensajero B: escala Balanzas del WISC-V BRIEF-2: Behaviour Rating Inventory of Executive Function-2 o Inventario de calificación de comportamiento de la función ejecutiva 2 BS: escala Búsqueda de símbolos del WISC-V CAM: Comunidad Autónoma de Madrid CARAS-R: test de percepción de diferencias revisado CDCA8: factor asociado al ciclo de división celular 8 o borealinaa C: escala Cubos del WISC-V Ca: escala Cancelación del WISC-V Cem: escala Control emocional del BRIEF-2 CI: cociente intelectual CIT: Cociente Intelectual Total del WISC-V Cl: Escala Claves del WISC-V Co: escala Comprensión del WISC-V D: escala Dígitos del WISC-VD1: enzima desyodasa 1 D2: enzima desyodasa 2 D3: enzima desyodasa 3 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 10 DEHAL1: enzima yodotirosina desyodasa o deshalogenasa DIT: diyotirosina DUOX1: oxidasa tiroidea 1 (dual oxidasa 1) DUOX2: oxidasa tiroidea 2 (dual oxidasa 2) DUOXA1: factor de maduración de la dual oxidasa 1 DUOXA2: factor de maduración de la dual oxidasa 2 EG: edad gestacional Er: puntuación Errores del CARAS-R ESPE: Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica FFEE: funciones ejecutivas Fle: escala Flexibilidad del BRIEF-2 FOXE1: TTF-2 (factor de transcripción tiroideo 2) FSH: hormona folículo estimulante GBP1: proteína de unión a guanilato 1 GH: hormona de crecimiento GLIS3: gen de la familia de proteínas con dedos de zinc similares a GLI 3 hAIT: transportador de yoduro apical humano HC: hipotiroidismo congénito HGUGM: Hospital General Universitario Gregorio Marañón H2O2: peróxido de hidrógeno HT: hormonas tiroideas I: escala Información del WISC-V I123: radioisótopo de yodo 123 I131:radioisótopo de yodo 131 ICC: Índice de Competencia Cognitiva del WISC-V ICG: Índice de Capacidad General del WISC-V ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 11 ICI: Índice de Control de Impulsividad del CARAS-R ICV: Índice de Comprensión Verbal del WISC-V IGE: Índice Global de la función Ejecutiva del BRIEF-2 IMC: índice de masa corporal IMT: Índice de Memoria de Trabajo del WISC-V IMTA: Índice de Memoria de Trabajo Auditiva del WISC-V Inh: escala Inhibición del BRIEF-2 Ini: escala Iniciativa del BRIEF-2 INV: Índice no verbal del WISC-V IRC: Índice de Razonamiento Cuantitativo del WISC-V IRCG: Índice de Regulación Cognitiva del BRIEF-2 IREM: Índice de Regulación Emocional del BRIEF-2 IRNC: Índice de Regulación Conductual del BRIEF-2 IRF: Índice de Razonamiento Fluido del WISC-V IVE: Índice visuoespacial del WISC-V IVP: Índice de Velocidad de Procesamiento del WISC-V LH: hormona luteinizante. LAT1: transportador heterodimérico de aminoácidos 1 LAT2: transportador heterodimérico de aminoácidos 2 LN: escala Letras y números del WISC-V LT3: liotironina LT4: levotiroxina M: escala Matrices del WISC-V MCT8: transportador de monocarboxilatos 8 MCT10: transportador de monocarboxilatos 10 MIT: monoyodotirosina ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 12 Mtr: escala Memoria de trabajo del BRIEF-2 NKX 2.1: factor de transcripción tiroideo 1 (o TITF-1) NKX 2.5: proteína NK2 de caja homeótica 5 NIS: transportador de sodio y yoduro NTN1: gen que codifica la netrina 1 OATP: polipéptido transportador de aniones orgánicos Org: escala Organización de materiales del BRIEF-2 PAX-8: factor de transcripción de la caja emparejada 8 PDP: Programa de Detección Precoz Pla: escala Planificación y organización del BRIEF-2 PRL: prolactina PTH: paratohormona PV: escala Puzzles visuales del WISC-V RN: recién nacido rT3: 3,3’,5’-triyodotironina o T3 reversa RTSH: receptor de TSH S: escala Semejanzas del WISC-V SLC26A4: transportador de aniones 4 de la familia 26 o pendrina SLC5A5: gen que codifica para el transportador de sodio y yoduro NIS Smi: escala Supervisión de sí mismo del BRIEF-2 SNC: sistema nervioso central SD: escala Span de dibujos del WISC-V Sta: escala Supervisión de la tarea del BRIEF-2 T2: 3,5-diyodo-L-tironina T3: 3,5,3’-l-triyodotironina T4: 3,5,3’,5’-l-tetrayodotironina o tiroxina ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 13 T4L: 3,5,3’,5’-l-tetrayodotironina libre o tiroxina libre TBG: proteína ligadora de tiroxina Tc99: radioisótopo pertecnetato de sodio TDAH: trastorno por déficit de atención e hiperactividad TEA: trastorno del espectro autista Tg: tiroglobulina TPO: tiroperoxidasa o peroxidasa tiroidea TR: receptor de hormona tiroidea TRH: hormona liberadora de tirotropina TRAb: anticuerpos frente al receptor de TSH de tipo bloqueante TRPC4AP: proteína asociada al receptor potencial transitorio del canal catiónico subfamilia C miembro 4 TSH: tirotropina u hormona estimulante del tiroides TTF-1: factor de transcripción tiroideo 1 (o NKX 2.1) TTF-2: factor de transcripción tiroideo 2 (o FOXE1) TUBB1: beta-tubulina 1 V: Escala Vocabulario del WISC-V WISC-IV: Weschler Intelligence Scale for Children o Escala de Inteligencia para Niños de Weschler IV WISC-V: Weschler Intelligence Scale for Children o Escala de Inteligencia para Niños de Weschler V ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 14 INTRODUCCIÓN 15 1.- INTRODUCCIÓN INTRODUCCIÓN 16 INTRODUCCIÓN 17 1.- INTRODUCCIÓN 1.1.- DESARROLLO FETAL E INFANTOJUVENIL Se podría definir el desarrollo como “un crecimiento continuo, que es periódicamente interrumpido por breves periodos de rápido cambio”. Durante el desarrollo del feto hay momentos de especial importancia para el desarrollo del cerebro y del sistema endocrino. A lo largo de la infancia y la adolescencia se van produciendo cambios estructurales y funcionales en ambos sistemas para adaptarse a las necesidades en cada momento del desarrollo. 1.1.1.- TIROIDES La hormona tiroidea es esencial para el desarrollo normal y para el mantenimiento normal de las funciones fisiológicas de prácticamente todos los órganos. Entre las numerosas funciones de las hormonas tiroideas destaca su papel en el desarrollo y maduración del sistema nervioso central (SNC) (1-3). Es importante el mantenimiento de unos niveles normales de hormona tiroidea para un correcto desarrollo y funcionamiento pero en el mantenimiento de dichos niveles participa un complejo sistema regulador: el eje hipotálamo hipófiso-tiroideo. A continuación se describe el desarrollo de la glándula tiroidea y de dicho eje. 1.1.1.a- La glándula tiroidea El tiroides es una glándula situada en la parte anterior del cuello, delante del cartílago cricoides. Macroscópicamente está compuesta por dos lóbulos ovalados unidos por el istmo. Los lóbulos, situados bajo los músculos cervicales están extensamente vascularizados y constituidos por grupos de esferas rellenas de líquido, a menudo visibles macroscópicamente (4). Microscópicamente la glándula está constituida por folículos de tamaño relativamente uniforme rellenos de un líquido llamado coloide y delimitados por células de morfología cuboidea denominadas tireocitos. La glándula está rodeada de una cápsula de tejido fibroconectivo. INTRODUCCIÓN 18 La función principal del tiroides es la síntesis de hormonas tiroideas, 3,5,3’,5’-l-tetrayodotironina (tiroxina, T4) y, en menor medida, 3,5,3’-l- triyodotironina (T3)(5). La correcta funcionalidad del tiroides depende de su estructura folicular así como de una sucesión de pasos en los que están implicadas numerosas enzimas y proteínas, que le permiten regular la secreción de hormonas tiroideas en función de las necesidades del organismo(6). 1.1.1.b- Desarrollo del tiroides El desarrollo de la glándula tiroidea comienza en la tercera semana de gestación (7). El tiroides embrionario aparece hacia los días 16-17 de gestación (8) como una excrecencia en el suelo de la cavidad oral primitiva, que migra a su localización final entre los días 45-50. Hacia la semana 10 de gestación la glándula está bien desarrollada y comienza a concentrar yoduro y a producir hormona tiroidea (9). En la 5ª semana de gestación la tiroglobulina, la precursora proteica de la que se originan las hormonas tiroideas, es producida y almacenada en las células foliculares (7). A medida que las células foliculares maduran, en la semana 11 de gestación, se comienza a detectar tiroglobulina en sangre, cuya concentración aumenta a lo largo de la dicha semana (10). La producción de hormonas tiroideas se lleva a cabo en las células foliculares conocidas como tireocitos y requiere que éstos estén completamente polarizados: poseen una cara apical que delimita la luz del folículo tiroideo y una superficie basal o basolateral hacia el espacio extrafolicular(11, 12). Defectos en cualquier momento del desarrollo tiroideo pueden dar lugar a una alteración morfológica o en la hormonogénesis, conduciendo a una situación de hipotiroidismo (13). 1.1.1.c.- Desarrollo del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo La producción de hormona tiroidea está regulada por un sistema de retroalimentación entre hipotálamo, hipófisis y tiroides. La hormona liberadora de tirotropina (TRH) se secreta en el hipotálamo y actúa en la hipófisis para estimular la liberación de tirotropina u hormona estimulante del tiroides (TSH). La TSH actúa entonces en la glándula tiroidea: inicia el crecimiento folicular y estimula la síntesis y secreción de hormona tiroidea. El aumento de los niveles de hormona tiroidea produce a su vez una retroalimentación negativa en el hipotálamo y la hipófisis para inhibir la producción de T4 y T3 y mantener los niveles adecuados de hormona disponible (8, 14-18). INTRODUCCIÓN 19 i.- Desarrollo de glándula hipofisaria Aunque el control neuroendocrino de la función de la hormona tiroidea se alcanza mucho más tarde en el desarrollo fetal, las estructuras hipofisarias e hipotalámicas comienzan a desarrollar al tiempo que aparece la glándula tiroidea (14, 19, 20). La porción anterior de la glándula hipofisaria deriva de la bolsa de Rathke, que aparece en la semana 4 de gestación como un esbozo de la cavidad oral primitiva. Hacia la semana 5 la hipófisis anterior se une a una porción derivada del cerebro, que se convertirá en la hipófisis posterior. La diferenciación celular en la hipófisis se inicia en las semanas 7-8 de gestación. El desarrollo del sistema portal hipofisario se produce a la vez que el desarrollo de la glándula hipofisaria (8). ii.- Hormona estimulante del tiroides TSH La TSH se detecta en la glándula hipofisaria fetal hacia la semana 10- 12 de gestación (19). Los niveles de TSH en hipófisis fetal son relativamente bajos hasta la semana 16-20, que la T3 total alcanza los 0,18- 0,02 ng/100mg (21). Es esencial que los valores séricos de T4 se encuentren en rango normal poder mantener la disponibilidad de T4 sérica fetal para la conversión de ésta a T3 (22). 1.1.1.d.- Hormonas tiroideas i.- Síntesis y transporte de hormonas tiroideas La síntesis de hormonas tiroideas (HT) tiene lugar en las células foliculares tiroideas. Se produce mediante una sucesión de pasos en los que están implicadas numerosas enzimas y proteínas (6). El primer paso en la síntesis de hormonas tiroideas es la captación de yodo. Se trata de un paso limitante (23). El yodo del torrente sanguíneo, cuya fuente fundamental es el aporte mediante la ingesta, pasa al tiroides mediante un transportador específico situado en la membrana basal del tireocito, el transportador de yoduro o NIS (Na+/I- symporter) que, gracias a la energía de una bomba Na+-K+ ATPasa realiza un transporte activo en contra de gradiente (24). La captación de yodo por el tiroides está regulada por la TSH de forma positiva. Cantidades excesivas de yodo, por el contrario, suprimen la actividad de NIS. El NIS puede concentrar también otros aniones; en esto se basa el empleo del radioisótopo de pertecnetato de sodio (Tc99) para la visualización de la glándula tiroidea (25, 26). Por otro lado existen inhibidores competitivos del NIS, como el plerclorato, que en cantidades elevadas pueden bloquear la acción de yodo. INTRODUCCIÓN 20 El yodo es transportado, una vez dentro del tireocito, hacia la membrana apical, gracias a la participación de otros transportadores, entre los que se encuentra la pendrina, una proteína de 780 aminoácidos cuyo déficit ocasiona sordera neurosensorial y bocio (síndrome de Pendred)(27) o el transportador de yoduro apical humano (hAIT) (28). En la superficie apical del tireocito existe una enzima, la tioperoxidasa o peroxidasa tiroidea (TPO), que participa en tres procesos fundamentales en la síntesis de hormonas tiroideas (29, 30):  Oxidación del yodo. Para ello se necesita la presencia de peróxido de hidrógeno (H2O2), que se genera en el tiroides gracias a las oxidasas tiroideas 1 y 2 (DUOX 1 y DUOX 2).  Organificación del yodo. El yodo oxidado se une mediante enlace covalente a los residuos de tirosina que forman parte de la tiroglobulina (Tg), formando mono y diyodotirosina (MIT y DIT).  Acoplamiento entre un MIT y un DIT para formar T3 o dos DIT para formar T4. La Tg es una glicoproteína sintetizada exclusivamente en el tiroides, cuya transcripción está regulada por los factores de transcripción TTF-1 ( Thyroid transcription factor-1) y PAX-8 (Paired box gene-8) (31). Una vez sintetizada en el tireocito es liberada a la luz folicular, donde se le incorporan MIT, DIT, T3 y T4 mediante enlaces peptídicos, suponiendo un almacén de yodo (32). Cuando son necesarias las hormonas tiroideas, la tiroglobulina es endocitada y descompuesta por las enzimas lisosomales en triyodotironina (T3), la hormona activa, y tiroxina (T4L), una prohormona, así como MIT y DIT que no pasan a la circulación sino que son desyodadas por la yodotiroisina desyodasa (DEHAL1) en el propio tiroides (33). Entonces las HT son liberadas al torrente sanguíneo en su mayoría unidas a globulinas transportadoras de hormonas tiroideas (TBG). Una vez alcanzan las células diana, las HT atraviesan la membrana mediante varias isoformas de transportadores de membrana específicos, como el transportador de monocarboxilatos 8 o 10 (MCT8, MCT10) o el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1 (OATP1C1)(34). La T3 actúa en los heterodímeros de su receptor nuclear (TRα y TRβ) uniéndose en lugares específicos de las regiones promotoras de los genes diana (35, 36). En las células, la disponibilidad de T3L y T4L está regulada por enzimas yodotironina desyodasa, existiendo 3 isoformas (D1,D2 y D3) como se explica más adelante, eliminando átomos de yodo específicos de las HT (35). INTRODUCCIÓN 21 En el primer trimestre de gestación el feto depende de las hormonas tiroideas maternas que atraviesan la placenta. Desde la mitad de la gestación la secreción de hormona tiroidea por el tiroides fetal aumenta considerablemente (37), aunque la contribución de la hormona tiroidea materna persiste hasta el nacimiento (38). Las concentraciones de TSH, T4 libre y T4 total en suero fetal aumentan desde mitad de la gestación con un incremento exponencial en T3L cercano al nacimiento (10, 14, 39). La producción normal de hormonas tiroideas por el tiroides fetal depende de la captación de yoduro por las células foliculares de la glándula tiroidea y de que el yoduro sea transportado de forma activa desde la circulación materna a través de la placenta (14). ii.-Metabolismo de hormonas tiroideas in utero En el feto, las hormonas tiroideas pueden experimentar desyodación, conjugación y sulfatación a metabolitos más o menos activos. El metabolismo de T4 en T3, genómicamente más potente, o T3 reversa, relativamente bioinactiva, depende de la actividad de las enzimas desyodasas (40-42). Existen tres enzimas desyodasas claves tanto en tejidos fetales como adultos D1, D2 y D3 (43): ● D1 es una enzima 5´-monodesyodasa que cataliza la desyodación del anillo exterior de T4 a T3 y de T3r a T2. Esta enzima está presente en el hígado, riñón, tiroides e hipófisis fetal; la producción de T3 por la D1 hepática es considerada la mayor fuente de T3 circulante. (44). ● D2 es también una enzima 5´-desyodasa con características cinéticas diferentes de D1 que se encuentra principalmente en cerebro, hipófisis, placenta y tejido adiposo marrón, catalizando la desyodación del anillo exterior de T4 a T3. En estos tejidos, D2 genera concentraciones locales de T3 esenciales para el desarrollo y funcionamiento normal de los mismos, más que contribuir de manera significativa al pool de T3 circulante. Por tanto, la actividad de D2 es particularmente importante en la conversión de T4 a T3 durante la vida fetal y neonatal (42, 45). ● D3 es una enzima 5´-monodesyodasa que cataliza la desyodación del anillo interno de T4 a la forma transcripcionalmente inactiva rT3 y de T3 a T2 inactiva. Esta enzima está presente en el hígado, riñón y piel y con una gran expresión en útero, placenta y membrana amniótica, donde juega un papel importante en el aclaramiento de hormona tiroidea circulante y en la regulación de la transferencia de hormona tiroidea materna al feto. Por lo tanto, la D3 placentaria limita la exposición del feto a las hormonas tiroideas maternas. INTRODUCCIÓN 22 En la placenta la actividad enzimática y la expresión de ARNm y proteica de D2 son mayores en el primer trimestre de gestación comparado con el recién nacido a término, pero significativamente menores que las de D3 a lo largo de toda la gestación (14, 46, 47). Estos hallazgos sugieren que la producción local de T3 puede ser importante para el desarrollo temprano de la placenta pero es improbable que contribuya significativamente a la concentración de T3 circulante en el feto (14). El hígado es un órgano importante en la regulación de los niveles de hormona tiroidea, mientras que las desyodasas en el cerebro controlan sobre todo los niveles de hormona tiroidea locales, lo cual es particularmente importante para el desarrollo cerebral (42). Allí D2 y D3 se expresan en diferentes tipos celulares de manera que los astrocitos y tanicitos captan T4 de la circulación y la convierten en T3, que es transportada a las neuronas, en las que D3 limita la disponibilidad de T3 de acuerdo con las necesidades locales en cada momento (38). Figura 1. Metabolismo materno-fetal de hormona tiroidea durante la gestación. Adaptado de (35) Otra vía importante en el metabolismo de hormona tiroidea in útero es la sulfatación, por la cual alrededor del 80% de la T4 producida por el tiroides se metaboliza a formas sulfatadas biológicamente inactivas como INTRODUCCIÓN 23 T4S, T3S y rT3S (48). Las hormonas tiroideas son sulfatadas por una sulfotransferasa, principalmente en el hígado fetal, pero también en riñón, cerebro e intestino. Un aspecto significativo de esta vía metabólica es que la sulfatación de las hormonas tiroideas puede revertirse mediante enzimas sulfatasas en tejidos como el hígado, pulmón, cerebro y placenta (49, 50). Esto significa que T3S, por ejemplo, puede volver a convertirse en T3, lo cual parece ser una fuente importante de T3, especialmente en el hipotiroidismo, en el que la conversión de T3S a T3 en tejidos como el cerebro mantiene el aporte local de T3 esencial para el normal crecimiento y desarrollo. En realidad, el cerebro fetal emplea diversos mecanismos para mantener concentraciones locales de hormona tiroidea en niveles normales en caso de deficiencia de hormona tiroidea. Durante la mayor parte de la gestación T4 es metabolizada principalmente a rT3 y una variedad de hormonas tiroideas sulfatadas biológicamente inactivas. La elevada ratio de actividad D3/D1 en el hígado fetal, y la enzima D3 placentaria, mantienen una tasa de eliminación de T3 y, por tanto, las concentraciones de T3 son relativamente bajas en la circulación fetal. Hacia el final del embarazo, sin embargo, se producen cambios en la actividad de la desyodasa tisular y, por tanto de la concentración de T3 plasmática en el feto (51, 52). iii.- Transportadores y receptores de hormona tiroidea en tejidos fetales Para poder realizar su acción la hormona tiroidea debe llegar a la célula diana para poder unirse a su receptor o activar procesos citosólicos. Por tanto, la biodisponibilidad de la hormona tiroidea también está determinada por la expresión de transportadores y receptores intracelulares en los tejidos diana. Existen diversos tipos de transportadores de hormonas tiroideas que permiten a las mismas acceder a los tejidos diana, incluyendo transportadores de aniones orgánicos (OATP), transportadores heteroméricos de aminoácidos (LAT1 y LAT2) y transportadores monocarboxilato (MCT8 y MCT10) (53, 54). En el cortex cerebral de un feto de 7-20 semanas los niveles de RNAm de MCT8 y MCT10 son similares a los del cerebro adulto. Se ha demostrado que el MCT8 está implicado de manera crítica en el transporte de T3 al cerebro, no así de T4 que en ausencia de dicho transportador continúa accediendo (45). También se han descrito cambios en OATP1A2 durante el desarrollo fetal (55). Los receptores de la hormona tiroidea (RTs) son miembros de la superfamilia de los factores transcriptores dependientes de ligando. Existen 2 genes que codifican los RTs llamados alfa y beta. Ambos genes producen principalmente 4 RT funcionales conocidos: TRα1, TRβ1, TRβ2 y TRβ3 (56). La triyodotironina (T3) se une prácticamente con la misma afinidad a los 4, y ésta es mucho mayor que la de la tiroxina. INTRODUCCIÓN 24 Las diferencias de expresión de los receptores TRα y TRβ son importantes en el cerebro en desarrollo. TRα1 juega un papel fundamental en el cerebro fetal. Se expresa en todo el cerebro, constituyendo aproximadamente un 70-80% del total de receptores de T3 durante la vida fetal, desde etapas precoces del desarrollo. La expresión de TRβ es mucho más restringida. TRβ1 se expresa más en el cerebro en desarrollo que TRβ2, aunque considerablemente menos que las TRα. Durante el desarrollo postnatal la expresión de TRβ1 en el cerebro aumenta considerablemente, en poblaciones neuronales seleccionadas como en células piramidales y granulares del hipocampo, neuronas hipotalámicas paraventriculares y células de Purkinje cerebelosas (4, 45). La unión de T3 a su receptor, gracias a la interacción de los cofactores nucleares, lleva a un aumento o disminución en la transcripción génica. 1.1.2.-DESARROLLO CEREBRAL Y COGNITIVO Cognición es un término que se refiere a los procesos mentales implicados en la adquisición de conocimiento y comprensión. Dichos procesos incluyen pensar, conocer, recordar, juzgar y resolver problemas. Éstas son funciones cerebrales superiores y abarcan lenguaje, imaginación, percepción y planificación y requieren una estructura cerebral correctamente desarrollada para poder llevarse a cabo adecuadamente (57). Clásicamente se ha descrito que el cerebro se desarrolla, en un primer momento, según una programación genéticamente determinada, y posteriormente tiene lugar el proceso de “poda neuronal”, tras el cual sólo perduran las conexiones más eficientes. Sin embargo en las últimas décadas se han desarrollado modelos más dinámicos e interactivos, en los que los procesos que guían el desarrollo cerebral implican la interacción continua entre factores genéticos y ambientales. Los cerebros no se desarrollan normalmente en ausencia de señalización genética crítica y tampoco se desarrollan normalmente en ausencia de estímulos ambientales esenciales. Ello explica que durante el periodo pre y perinatal el desarrollo del cerebro es altamente vulnerable a acontecimientos adversos como la prematuridad, hipoxia, infecciones, o falta de hormona tiroidea en el caso del HC (58, 59). El proceso de formación y de remodelación de los circuitos neuronales en distintas regiones del cerebro infantil no es homogéneo ni paralelo en el tiempo, es decir, es heterocrónico. En general la organización cerebral se desarrolla de lateral a medial, de rostral a caudal y de izquierda a derecha. Maduran antes las regiones filogenéticas más antiguas que las más recientes (60, 61). 1.1.2.a.- Desarrollo cerebral fetal La embriogénesis del SNC comienza con la formación del tubo neural mediante el plegado y fusión del ectodermo. Este proceso inicia alrededor INTRODUCCIÓN 25 de las 2 semanas de gestación, dirigido por la notocorda, y se completa en torno a las 4 semanas de gestación (8, 59, 62, 63). En ese momento, la porción rostral del tubo neural forma tres vesículas (prosencefálica, mesencefálica y rombencefálica) que se convertirán en cerebro anterior, mesencéfalo y rombencéfalo. Estos tres segmentos se subdividen más adelante en cinco vesículas cerebrales secundarias: la vesícula prosencefálica forma entonces 2 vesículas destinadas a convertirse en diencéfalo (tálamo, hipotálamo y otras estructuras) y telencéfalo (corteza cerebral)(63) . El rombencéfalo se divide en metencéfalo y mielencéfalo (59). El inicio de la neurogénesis en el cerebro en desarrollo se sucede en dirección caudal a rostral, comenzando con la médula espinal y los derivados del rombencéfalo, incluyendo el mielencéfalo (médula) y metencáfalo (puente y cerebelo). La mayor parte de las neuronas se producen en la región ventricular y migran radialmente hacia la corteza. La neurogénesis comienza con posterioridad en el mesencéfalo (tectum y tegmentum) y diencéfalo (tálamo e hipotálamo). Estudios recientes han identificado una segunda zona proliferativa en la región del telencéfalo ventral, que desarrollará los futuros ganglios basales. Esta es la última de las regiones cerebrales en comenzar a desarrollar; abarca estructuras cerebrales incluyendo los ganglios basales (pálido y estriado), amígdala y corteza cerebral (neocórtex, corteza límbica y piriforme, regiones hipocampales y el bulbo olfatorio). La neurogénesis en cerebelo, células granulares dentadas del hipocampo y del bulbo olfatorio continúa en la vida postnatal (8, 64). El inicio de la migración neuronal inicia en la semana 12 y se da al tiempo que la neurogénesis, hasta alcanzar su pico máximo a las 20 semanas. La migración de las neuronas hacia el neocórtex en desarrollo da como resultado la formación de una estructura organizada en 6 capas, de forma excéntrica, siendo las más tardías las más externas. La diferenciación de las neuronas que componen las diferentes capas de la corteza cerebral es un proceso que habitualmente se inicia tras una breve pausa que sigue a la migración (63, 64). Una vez que se han localizado en su capa correspondiente de la corteza comienzan a desarrollar procesos que les permitan comunicarse con otras neuronas (axones y dendritas). Una vez que los axones alcanzan su célula diana comienzan las sinapsis entre ambos. La sinaptogénesis se inicia en la semana 12-17 de gestación y continúua en la vida postnatal, con un pico en el primer año de vida (63, 65). La mielinización se inicia en el quinto mes de gestación y prosigue en la vida postnatal (65). INTRODUCCIÓN 26 1.1.2.b.- Desarrollo cerebral y cognitivo postnatal El desarrollo cerebral continua durante el periodo postnatal. El cerebro aumenta de tamaño cuatro veces durante el denominado periodo preescolar, alcanzando a los 6 años aproximadamente el 90% del tamaño del adulto (59). Durante los primeros años de vida el nivel de conexiones sinápticas entre distintas áreas cerebrales excede las del adulto. Esta conectividad tan amplia sufre un proceso de poda vía procesos competitivos influenciados por la experiencia del organismo. Esto explica la plasticidad cerebral y la capacidad de adaptación del desarrollo cerebral temprano. En la tabla 1 se resumen los hechos más importantes del desarrollo cerebral en los primeros tres años de vida, divididos en cuanto a la mielinización, la densidad sináptica y la actividad metabólica observada mediante tomografía de emisión de positrones (PET). EDAD MESES MIELINIZACIÓN DENSIDAD SINÁPTICA ACTIVIDAD METABÓLICA 0-2 Sustancia gris subcortical Periodo de máximos cambios en la mielinización Comienza la maduración de la parte posterior de la cápsula interna Regiones con mayor metabolismo: Corteza sensoriomotora primaria Núcleos talámicos Tronco cerebral Vermis cerebeloso Corteza singular Región hipocampal 2-4 Regiones posteriores Máxima densidad sináptica occipital Inicio de la maduración: Parte anterior de la cápsula interna Radiación óptica Esplenio cuerpo calloso Incremento metabólico en: Cortezas parietal y temporal Corteza visual primaria Ganglios basales Hemisferios cerebelosos 4-6 Inicio de la maduración: Fascículo corticoespinal Fascículo arqueado izquierdo Fascículo longitudinal inferior derecho 6-8 Aumento en el consumo de glucosa en la corteza frontal Región frontal lateral 8-10 Región frontal mesial 10-12 Máxima densidad sináptica prefrontal Región prefrontal dorsolateral 12-18 Tasa de consumo de glucosa similar al del adulto 18-36 Patrón cerebral de consumo de glucosa similar al del adulto Tabla 1. Desarrollo cerebral en los tres primeros años de vida. Adaptado de Tirapu J., Ríos M., Maestú F. Manual de Neuropsicología (58). Debido a la gran cantidad de procesos fundamentales que se dan en estos primeros años de vida, cualquier factor que dificulte los mismos puede repercutir de manera importante en el desarrollo cognitivo del niño (58, 66, 67). Los hitos fundamentales del desarrollo cognitivo durante los primeros tres años de vida se resumen en la tabla 2. INTRODUCCIÓN 27 En el denominado periodo preescolar, aquel que comprende desde los 3 hasta los 6 años de vida, desde el punto de vista del desarrollo cerebral se produce la mielinización de la rodilla del cuerpo calloso (segmento anterior), que permite conectar regiones sensoriales y motoras de ambos hemisferios cerebrales. La tasa metabólica cerebral máxima se da en la corteza prefrontal, especialmente entre los 3 y 4 años de edad (67, 68), lo cual da lugar a la maduración de la función ejecutiva, apareciendo la teoría de la mente y la regulación emocional, como se resume en la tabla 3 (58, 69). EDAD MESES PERCEPCIÓN ATENCIÓN MEMORIA FUNCIONES EJECUTIVAS LENGUAJE EMOCIONAL SOCIAL 0-2 Respuesta a sonidos Percepción de bordes de figuras Primeras semanas: 11-19% del tiempo despierto. 2º mes: control movimiento ocular 2-4 Percepción de colores y estructura de imagen. Visión binocular y discriminación perceptiva Memoria preexplícita. Aparece sonrisa social 4-6 Ansiedad de separación 6-8 Visión binocular y discriminación perceptiva igual que el adulto. Percibe movimientos humanos y emociones faciales como un todo organizado y con significado. Cambio del foco atencional. Sigue la mirada de otra persona Mejora gradual de la memoria explícita. Comienza a guiar su comporta- miento en función de la reacción de sus padres. 8-10 Comienza a imitar conductas. Permanencia del objeto Balbuceo 10-12 Comprende palabras sencillas 12-14 Sigue la mirada de otra persona y dirige su atención hacia el objeto. Aumento del vocabulario. Mejora de la comprensión. 14-16 16-18 Autorrecono- cimiento 18-24 24-36 Memoria para hechos emocionales Aumento exponencial delvocabulario Tabla 2. Desarrollo cognitivo en la primera infancia (0-3 años). Adaptado de Tirapu J, Ríos M, Maestú F. Manual de Neuropsicología (58). INTRODUCCIÓN 28 EDAD AÑOS PERCEPCIÓN ATENCIÓN MEMORIA FUNCIONES EJECUTIVAS LENGUAJE EMOCIONAL SOCIAL 3-4 Procesan detalles de forma aislada Buena gramática 4-5 Salto en calidad de procesos atencionales Control atencional Memoria autobiográfica Capacidad de utilizar estrategias de codificación y recuperación de la informaciónn Planificación simple Respeta turnos de palabra Autoregulación emocional: disminución de pataletas. Aparece la teoría de la mente 5-6 Capacidad realizar actividad visual durante 15 min Tabla 3. Desarrollo cognitivo en el periodo preescolar (3-6 años). Adaptado de Tirapu J, Ríos M, Maestú F. Manual de Neuropsicología (58). En un periodo posterior, el denominado periodo escolar, comprendido entre los 6 y los 11-12 años, se produce un brusco aumento de la actividad de las regiones frontales y la integración de las conexiones a larga distancia en el hemisferio derecho (68). A partir de los 9 años la tasa metabólica comienza a disminuir (58, 67). La corteza prefrontal, región cerebral de integración por excelencia, madura significativamente en este periodo, potenciándose y desarrollándose las funciones ejecutivas. Las funciones ejecutivas son un conjunto de procesos responsables de dirigir, guiar y controlar las funciones cognitivas, emocionales y conductuales, especialmente en aquellos momentos en los que es necesaria una solución de problemas novedosos activa por parte de la persona (70). Se resumen los hechos más importantes del desarrollo neurocognitivo durante el periodo escolar en la tabla 4.. AÑOS PERCEPCIÓN ATENCIÓN MEMORIA FUNCIONES EJECUTIVAS LENGUAJE EMOCIONAL SOCIAL 6-7 Capaces de detectar y discriminar formas simples Inhibición simple Inicio de la lectura 7-8 Formas complejas e integración del contorno Aumento de la atención sostenida Aparición espontánea de estrategias de memoria Mejora en la resolución de problemas Lateralización y localización de las funciones lingüísticas igual que en el adulto 8-9 Metacognición Mejora de sintaxis Aparición del autoconcepto 9-10 Integran partes en un todo Maduran los procesos de control atencional Mejora y dominio de la inhibición y modulación de respuestas Vocabulario: 40.000 palabras 10-11 Mejora de la memoria de trabajo 11-12 Dominio del procesamiento gestálico Atención selectiva como adulto Tabla 4. Desarrollo cognitivo en el periodo escolar (6-12 años). Adaptado de Tirapu J, Ríos M, Maestú F. Manual de Neuropsicología (58). La adolescencia es un periodo de cambio en la sustancia gris de la corteza cerebral en forma de U invertida, ya que aumenta en la preadolescencia y disminuye en la postadolescencia. Dichos cambios implican mejoras en el funcionamiento cognitivo. A nivel de desarrollo INTRODUCCIÓN 29 cerebral, en este periodo finaliza la poda sináptica en el giro frontal medio así como el desarrollo de la sustancia blanca del lóbulo frontal. La tasa metabólica continúa disminuyendo hasta llegar a los 16-18 años a los valores del adulto (71). Los cambios cognitivos más importantes se resumen en la tabla 5. Hay que tener en cuenta que el desarrollo cognitivo finaliza alrededor de los 15-16 años. Lo que diferencia al adolescente del adulto es el desarrollo personal más que el cognitivo; la madurez en el ámbito emocional, social y moral (58). AÑOS PERCEPCIÓN ATENCIÓN MEMORIA FUNCIONES EJECUTIVAS LENGUAJE EMOCIONAL SOCIAL 12-13 Reconocimiento de imágenes degradadas. Perfeccionamiento de procesos perceptivos. Mejora de los procesos atencionales Mejora de la memoria operativa. Mejora del control inhibitorio y velocidad de procesamiento. Distintos códigos. Aumenta el vocabulario. Mensajes implícitos. Cambios en el estado de ánimo 13-14 Perfeccionamiento de procesos perceptivos. Perfecciona- miento de estrategias de almacena- miento y recuerdo. Importancia del grupo de iguales. 14-15 Desarrollo completo de la fluidez verbal y no verbal Conflictos familiares, amigos… Mejora la autorregulación emocional 15-16 16-17 Niveles de ejecución iguales que en el adulto 17-18 Tabla 5. Desarrollo cognitivo en la adolescencia (12-18 años). Adaptado de Tirapu J, Ríos M, Maestú F. Manual de Neuropsicología (58). 1.1.3.-HORMONAS TIROIDEAS Y DESARROLLO CEREBRAL Las hormonas tiroideas son esenciales para el desarrollo normal del cerebro humano (42) desde momentos muy tempranos de la gestación, así como durante el desarrollo cerebral postnatal. Se ha demostrado que es preciso que existan los niveles de HT requeridos en cada momento para un adecuado desarrollo cerebral (38). 1.1.3.a. Regulación de los niveles de hormonas tiroideas en cerebro durante el desarrollo fetal La mayoría (el 80%) de la hormona activa T3 presente en el cerebro es producida por la desyodación del anillo externo de la T4, que entra en el cerebro en desarrollo más fácilmente que T3. De hecho, la corteza cerebral fetal tiene un mayor contenido en T4 y T3 comparando con la del adulto, pero concentraciones de rT3 similares con concentraciones extremadamente bajas de T4 y T3 en suero fetal. Esto sugiere una concentración activa de yodotironinas en el cerebro fetal humano. INTRODUCCIÓN 30 Figura 2. Desarrollo neurológico dependiente de hormonas tiroideas (1). El patrón de desyodasas en el cerebro fetal también es diferente al del adulto. El cerebro adulto tiene baja actividad D2 en todas sus áreas, mientras la actividad D3 está presente en todas las áreas del cerebro excepto en cerebelo y puente (72). En la corteza cerebral fetal, están presentes las actividades de D2 y D3 y aumentan en las semanas 11 a 25 (73). D2 se encuentra sobre todo en astrocitos, sugiriendo que T4 es captada de los capilares por los astrocitos, desyodada a T3 y transferida a las neuronas con contacto directo célula a célula (74). La actividad de D2 en el cerebro es, por tanto, particularmente importante en la conversión de T4 a T3 durante la vida fetal y neonatal temprana. El cerebro fetal en desarrollo posee mecanismos adaptativos y protectores para asegurar que los tejidos cerebrales tienen un aporte apropiado de T3. En presencia de déficit de yodo materno aumenta significativamente la actividad de D2 y, por el contrario, disminuye la actividad de D3 (42). 1.1.3.b. Efectos de las hormonas tiroideas en el desarrollo cerebral La corteza cerebral humana es una estructura perfectamente ordenada, para lo cual es preciso que se produzcan correctamente todos los pasos vistos previamente en su correcto desarrollo. Las hormonas tiroideas influyen de manera crucial en el desarrollo del sistema nervioso desde los últimos meses de vida fetal y durante los primeros 3 años de vida. Participan en los procesos biológicos principales del desarrollo cerebral (75- 77): la neurogénesis, (inducen la diferenciación neuronal, así como el INTRODUCCIÓN 31 crecimiento axonal y dendrítico), la migración neuronal (78), la mielinización (79) y la sinaptogénesis (en parte mediante la formación de arborizaciones dendríticas, por ejemplo, de las células de Purkinje del cerebelo y de las células piramidales de la corteza, y también mediante el control de la expresión de proteínas de la sinapsis como la sinaptofisina) (80). Una estricta regulación de la biodisponibilidad de la hormona tiroidea es, por tanto, crítica porque afecta de manera directa al desarrollo neuronal (38, 81). Por otro lado un gran número de genes cerebrales son regulados por la hormona tiroidea (82), aunque se ha visto que la T4 también ejerce acciones no genómicas (1). El papel de las hormonas tiroideas en la maduración de las células cerebrales parece ser la iniciación de la diferenciación celular a través de la regulación de un mecanismo de “reloj” intrínseco en las células precursoras causando la retirada del ciclo celular y la diferenciación tras un periodo determinado de tiempo o un número de divisiones celulares (49). El déficit de HT en cerebro se ha demostrado que produce defectos estructurales (3, 83, 84): ● Aumento de densidad celular de la corteza cerebral ● Disminución celular en las regiones que se desarrollan sobre todo tras el nacimiento como el bulbo olfatorio las capas granulares del giro dentado y el cerebelo ● Disminución de interneuronas en la corteza cerebral ● Alteración estructural de algunos tipos de neuronas como las células de Purkinje ● Alteraciones morfológicas y funcionales en hipocampo (85, 86). En consecuencia, la expresión del hipotiroidismo congénito en el desarrollo de la corteza cerebral implica mayor simplicidad y homogeneidad de la corteza cerebral, lo cual puede producir déficits neurológicos y psiquiátricos, así como discapacidad intelectual, que no se resuelve con la implementación de un tratamiento tardío (87). Por otro lado las áreas cerebrales afectadas, y por tanto los problemas desarrollados son diferentes en función del momento del desarrollo cerebral en que se ocasione el déficit de HT. De hecho, el efecto deletéreo sobre el cerebro de la falta de HT depende del momento de inicio de la misma, con independencia de si se trata de un HC permanente o transitorio. El desarrollo cerebral temprano del cerebro en fetos con HC está protegido por el aporte de HT materna, principalmente por conversión mediada por D2 de la T4L materna. En el hipotiroidismo congénito se afectan principalmente aquellas regiones que se desarrollan más tarde, INTRODUCCIÓN 32 como las relativas a memoria espacial y asociativa, lenguaje y procesamiento auditivo, así como atención y procesos ejecutivos (35, 88). De todos los sistemas influidos por acción del tiroides el sistema nervioso central parece el más sensible durante las etapas del desarrollo (35). De hecho los pacientes con hipotiroidismo congénito, a pesar de los programas de detección precoz, se ha visto que presentan disminución del cociente intelectual (CI) (89), menor rendimiento escolar (90), alteraciones de conducta (91, 92) y dificultades cognitivas leves-moderadas en áreas de lenguaje, visuoespacial, sensoriomotor, memoria y atención (92). 1.2.- HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO 1.2.1.- DEFINICIÓN El HC se define como la disminución de la actividad de las hormonas tiroideas en los tejidos diana presente ya al nacimiento (30, 93). Como se ha comentado previamente las hormonas tiroideas son fundamentales para el desarrollo del sistema nervioso central (8, 75, 94-98). Su déficit ocasiona alteraciones graves del desarrollo cerebral y retraso mental. Por tanto el hipotiroidismo congénito representaba la causa de retraso mental prevenible más frecuente (99-102) antes de la puesta en marcha de los programas de detección precoz. 1.2.2.- CLASIFICACIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA El HC se puede clasificar en función de la localización del defecto o según su evolución. También según la herencia (esporádico o hereditario). 1.2.2. a. Clasificación en función de la localización del defecto Según la localización del agente causal el HC puede clasificarse en: - Primario: el defecto se encuentra en la glándula tiroidea. A su vez se clasifican en  Disgenesias (alteración en el desarrollo embriológico de la glándula).  Dishormonogénesis (alteración de la síntesis de hormonas tiroideas). INTRODUCCIÓN 33  Bloqueo de la glándula (por efecto Wolff Chaikoff o anticuerpos). - Central: puede ser a su vez secundario (existe afectación hipofisaria que implica deficiencia de TSH sin déficit de TRH) y terciario (alteración hipotalámica asociando déficit de TSH y TRH). - Periférico: el defecto se encuentra una vez la hormona ha salido de la glándula tiroidea (transporte, metabolismo, receptores…). i.- Hipotiroidismo congénito primario En el 95% de los casos el HC es debido a defectos a nivel de la propia glándula tiroidea, originando hipotiroidismo primario. En áreas en que no existe deficiencia de yodo la mayoría de los HC primarios se deben a disgenesias tiroideas. La ectopia tiroidea, resultado de un defecto en la migración del rudimento tiroideo, es con mucho la causa más frecuente de HC debido a disgenesia tiroidea, suponiendo el 80% de los casos (99, 103-105). Este tejido tiroideo ectópico se localiza generalmente en posición (sub)lingual y es el único tejido tiroideo presente. Excepcionalmente algunos individuos tienen tejido ectópico tiroideo adicional a una glándula normal (106) o una glándula ectópica lo suficientemente grande como para mantener eutiroidismo (107). La diferenciación terminal de las células tiroideas (evidenciada mediante la expresión de los genes que codifican el receptor de TSH, el transportador Na/I, tiroglobulina y tiroperoxidasa) y la formación de la arquitectura folicular se considera que ocurren en el embrión una vez se ha completado la migración (108). En pacientes con alteración en la migración presentando tiroides ectópico existe clara captación de isótopo en la gammagrafía, lo que sugiere que estas células son funcionales (109). A pesar de ello, en las glándulas ectópicas existe habitualmente menos tejido tiroideo que en el tiroides normal debido a la ausencia de las expansiones laterales, lo que sugiere que la migración se ha detenido antes de los días 24-32 o que las expansiones laterales han regresado. La conexión entre los esbozos laterales y medial puede ser necesaria para mantener la estructura bilobulada (99, 110). Aunque generalmente limitada, la capacidad de producción de tiroxina de los pacientes con tiroides ectópico se mantiene, sugiriendo supervivencia postnatal de las células ectópicas (111, 112). Aproximadamente en un 5% de los casos de tiroides ectópico se ha encontrado mutación en genes conocidos involucrados en el desarrollo tiroideo, (la mayor parte asociados con otros defectos congénitos en otros órganos) pero la mayoría son esporádicos y su patogenia permanece incierta (104, 113). La segunda causa más frecuente de disgenesia es la ausencia completa de células foliculares tiroideas, conocido comúnmente como atireosis o agenesia tiroidea, que se observa en aproximadamente un 20% INTRODUCCIÓN 34 de las mismas. Este término no es del todo correcto, pues sí están presentes las células C tiroideas, tal y como ocurre en los pacientes con tiroides ectópico (114). No se conoce si las células foliculares tiroideas nunca se diferencian o si desaparecen tras una diferenciación inicial. La hipoplasia de una glándula ortotópica, bilobulada se da en aproximadamente un 5% de las disgenesias tiroideas. Este es en el subgrupo en que más defectos genéticos únicos se han encontrado hasta la actualidad. Estas glándulas son en ocasiones tan poco funcionales como para no ser detectadas mediante estudios de medicina nuclear. En estas “atireosis aparentes” (los niveles de tiroglobulina plasmática están elevados en estos recién nacidos), un estudio ecográfico del cuello puede revelar una glándula tiroidea pequeña en posición normal y de pequeño tamaño (99, 114, 115). Las hemiagenesias tiroideas tienen una prevalencia que varía mucho en función de las series. El lóbulo izquierdo es el más frecuentemente ausente y existe, como en las ectopias, una predominancia femenina. Esto, junto con la existencia de hemiagenesias en los familiares de pacientes con otras formas de disgenesias tiroideas y en un gemelo monocigótico de un niño con ectopia, sugiere que las hemiagenesias forman parte del espectro de disgenesias tiroideas (99, 103, 107, 116). En los últimos años se ha identificado una mutación genética en el 5- 10% de los casos de disgenesia tiroidea, incluyendo mutaciones en el receptor de TSH (117) y los genes que codifican los factores de transcripción que participan en el desarrollo de la glándula tiroidea: NKX2- 1/TTF1, PAX8, FOXE1/TTF2, NKX2-5 y GLIS3 (105, 118). Además en los últimos 5 años se han descrito mutaciones en CDCA8/BOREALIN, NTN1/Netrin-1, JAG1, TUBB1, TRPC4AP, GBP1. En la mayoría de los casos la herencia es autosómica dominante, excepto en el caso de FOXE1 y GLIS3. Asimismo la mayoría de genes asocian otras patologías (119). La dishormonogénesis ha aumentado su frecuencia bruscamente en los últimos años, pasando de hablarse de un 85% disgenesias- 15% dishormonogénesis (113, 120, 121) a que éstas últimas alcancen un 30-40% de los diagnósticos de hipotiroidismo congénito en probable relación con el aumento del diagnóstico de casos más leves(113). Su expresividad clínica es variable. Este tipo de hipotiroidismo se debe a alteraciones en alguno de los pasos de la síntesis y secreción de hormonas tiroideas (122). Se han descrito defectos hereditarios en prácticamente todos ellos que, a diferencia de las disgenesias, suelen ser de herencia autosómica recesiva y no asocian otras malformaciones (119, 123, 124):  Defectos en la captación y transporte de yodo Se han descrito diferentes mutaciones en el gen SLC5A5 que codifica el transportador NIS, con una amplia variedad fenotípica y herencia autosómica recesiva(125, 126). Debe sospecharse en casos de INTRODUCCIÓN 35 tiroides de localización normal en la ecografía pero ausencia o mínima captación en la gammagrafía.  Defectos en la organificación del yodo Se caracterizan por incapacidad para oxidar el yodo intracelular y unirlo a la Tg, por lo que los pacientes con ese tipo de dishormonogénesis presentan una elevada captación de I123 , I131 , Tc99 con niveles muy bajos tras la administración de perclorato potásico (prueba de descarga con perclorato positiva), puesto que al no estar organificado se elimina casi al completo. o Defecto del transporte apical de yodo (SLC26A4 o pendrina) Las mutaciones bialélicas inactivantes de la pendrina dan lugar al Síndrome de Pendred, enfermedad autosómica recesiva caracterizada pro hipoplasia de la región apical de la cóclea y bocio multinodular (sordera neurosensorial y borcio) que origina en la mayoría de los casos un hipotiroidismo leve (127). o Defecto de la TPO Es la dishormonogénesis más frecuente (incidencia 1:66.000 recién nacidos). Debe sospecharse en aquellos pacientes con un defecto total de la organificación, aunque entre las múltiples mutaciones diferentes conocidas alguna puede originar una anulación parcial de la capacidad de organificación (123, 128- 130). o Defecto del sistema generador de H2O2 Se han descrito diferentes casos de HC originados por mutaciones en DUOX2, la principal oxidasa tiroidea: desde mutaciones que originan HC permanente y grave hasta un HC leve y transitorio (131-133).  Defectos en la síntesis de Tg Se han descrito más de medio centenar de mutaciones que afectan al gen de la Tg, de herencia autosómica recesiva. La clave para la sospecha diagnóstica en una determinación de Tg indetectable con tejido tiroideo normal en gammagrafía o ecografía tiroidea (aunque no se puede excluir su sospecha en paciente con niveles de Tg elevados en suero, pues existen alteraciones en su molécula que originen proteínas inactivas) (32, 134).  Defectos de la desyodación Se produce por un defecto en la deshalogenesa DEHAL1, por lo que MIT y DIT se eliminan por orina sin reutilizar su yodo (135). Estos pacientes pueden presentar formas muy leves de herencia autosómica recesiva que pasan desapercibidas en los programas de cribado neonatal, aunque existen otras formas de herencia autosómica dominante con formas heterozigotas en que se presenta bocio o hipotiroidismo por parte de los pacientes. En estos pacientes INTRODUCCIÓN 36 la gammagrafía muestra un aumento de captación y la prueba de descarga de perclorato es negativa. Figura 3. Esquema de los principales pasos en la síntesis de hormonas tiroideas que pueden verse alterados en las dishormonogénesis. Modificado de Grasberger et al (122). ii.- Hipotiroidismo congénito central Con mucha menos frecuencia el hipotiroidismo congénito es debido a defectos hipotalámicos o hipofisarios originando un hipotiroidismo central (99, 136, 137). En la mayoría de los casos el HC central va asociado a déficit de otras hormonas hipofisarias(138). Las causas más frecuentes de HC central aislado son el defecto de la cadena β de la TSH o anivel del receptor de TRH (139). iii.- Hipotiroidismo congénito periférico Excepcionalmente se presenta el hipotiroidismo periférico, que se puede producir por resistencia a la acción de las hormonas tiroideas, por alteraciones en el transporte de las hormonas tiroideas (MCT8) o por defectos en el metabolismo de las hormonas tiroideas. 1.2.2. b. Clasificación en función de la evolución Desde el punto de vista evolutivo el HC se puede clasificar en: - Permanente: el déficit de HT presente al nacimiento es persistente, por lo que precisa tratamiento de por vida. A este grupo pertenecen todas las INTRODUCCIÓN 37 disgenesias y la mayoría de dishormonogénesis. Mientras que las disgenesias no precisan reevaluación, algunas dishormonogénesis sí precisan reevaluación clínica a los 3 años de vida (ver apartado 1.3.2 del seguimiento de los pacientes en el Programa de Detección Precoz de HC de la Comunidad de Madrid) - Transitorio: se trata siempre de HC primarios con tiroides eutópicos. Estos pacientes se deben reevaluar a los 3 años de vida para poder definir si se trata de un HC permanente o transitorio (ver apartado 1.3.2) . En general se considera HC transitorio cuando en dicha reevaluación no se precisa continuar el tratamiento con levotiroxina. Las principales causas de HC transitorio son:  Déficit de yodo: es la causa más frecuente, especialmente en recién nacidos prematuros (140, 141).  Exceso de yodo: por efecto “Wolff-Chaikoff” debido a la administración de productos yodados a la madre durante la gestación o el parto, o al recién nacido puede verse afectada la función tiroidea del mismo (142).  Exposición a fármacos antitiroideos, como el propiltiouracilo, el metimazol y el carbimazol, que atraviesan la placenta bloqueando la función tiroidea fetal (143).  Presencia de anticuerpos maternos que atraviesan la barrera placentaria durante la gestación, como los anticuerpos bloqueantes frente al receptor de TSH frente a TRAb (144).  Presencia de algunas mutaciones genéticas (DUOX2, DUOXA2, TPO…) (131). En la tabla 6 se resume la clasificación del HC 1.2.2. c. Epidemiología La incidencia del HC primario previamente al desarrollo de los programas de detección precoz era 1:6000- 1:7000 recién nacidos(146-148). La implantación del cribado neonatal permite el diagnóstico más precoz y de formas más leves de HC, por lo que la incidenciaia se ha visto incrementada, existiendo variaciones geográficas y raciales, encontrándose en las últimas publicaciones entre 1:1400 – 1:2800 (149, 150). En España se ha estimado que la incidencia se sitúa en torno a 1:2000 recién nacidos vivos (120, 150-158). El presente trabajo se centra en el Programa de Detección Precoz del Hipotiroidismo Congénito Primario de la Comunidad de Madrid, por lo que en lo INTRODUCCIÓN 38 sucesivo cuando se haga referencia al HC se referirá al HC Primario, sin profundizar en otros tipos de HC. Clasificación/Etiología HC HC permanente: ⮚ HC primario: la causa radica en la glándula tiroides o Disgenesia ▪ Ectopia ▪ Agenesia/atireosis ▪ Hipoplasia o Dishormonogénesis ⮚ HC central: o Hipotiroidismo secundario: trastorno localizado en la hipófisis o Hipotiroidismo terciario: trastorno localizado en el hipotálamo HC Transitorio: ⮚ Deficiencia de yodo ⮚ Iatrogénico ⮚ Prematuridad ⮚ Inmunológico ⮚ Otros Tabla 6. Resumen de la clasificación y etiología del HC. Adaptado del protocolo del Ministerio de Sanidad (145). 1.2.3.- CLÍNICA Al nacimiento es difícil detectar las manifestaciones clínicas del HC debido al paso transplacentario de hormonas tiroideas maternas y a que los síntomas y signos de HC son inespecíficos, como se resume en la tabla 7 del índice de Letarte (159). Los recién nacidos diagnosticados mediante programas de detección precoz pueden presentar de forma sutil alguno de los signos y síntomas descritos en dicha tabla. En España, en la serie de pacientes con HC diagnosticados mediante el programa de detección precoz de la Comunidad de Madrid (160) el signo más frecuente al diagnósticoes la ictericia prolongada (52,8%); en la serie del del hospital Miguel Servet de Zaragoza (30) el signo más frecuente es la fontanela posterior mayor de 5mm (60,4%). En la Comunidad de Madrid, como puede observarse en la tabla 8, le siguen en frecuencia la fontanela posterior >0,5 cm (49%), el llanto ronco (35%) y la hipotonía axial (18%) (160). INTRODUCCIÓN 39 SIGNOS Y SÍNTOMAS PUNTUACIÓN (A) PUNTUACIÓN (B) Sexo femenino 0,3 1 Edad gestacional >40 semanas 0,3 1 Ictericia prolongada 0,3 1 Peso > 3.500 g 0,5 1 Hernia umbilical 1 2 Problemas de succión 1 - Hipotonía 1 1 Estreñimiento 1 2 Macroglosia 1 1 Inactividad 1 - Piel marmorata 1 1 Piel seca, áspera 1,5 1 Fontanela posterior >0,5 cm2 1,5 1 Facies típica 3 2 Tabla 7. Índice de HC. Puntuación según signos y síntomas. (A) Letarte y col 1980 (B) Modificado por Smith y Price, Fort 1990. Tomado de Rodríguez Arnao et al. (159) . SÍNTOMA/SIGNOS Frecuencia de aparición (%) Ictericia/hiperbilirrubinemia indirecta 52,8 Fontanela posterior >0,5 cm2 48,9 Llanto ronco 34,8 Hipotonía axial 17,7 Facies típica 13,8 Piel seca 9,8 Hernia umbilical 7,2 Piel marmorata 4,9 Estreñimiento 4,3 Macroglosia 3,0 Inactividad 2,6 Problemas de succión 2,3 Bocio visible 0,7 Tabla 8. Frecuencia de síntomas y signos encontrados en la serie de Madrid. Tomado de Huidobro Fernández, B (160). 1.3.- PROGRAMA DE DETECCIÓN PRECOZ DE HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO PRIMARIO DE LA COMUNIDAD DE MADRID Los programas de detección precoz de Hipotiroidismo Congénito (HC) en los recién nacidos se iniciaron en 1974 (161), y al poco tiempo se convirtieron en uno de los programas de medicina preventiva con mayor impacto en la salud pública (162, 163). El objetivo del programa de detección precoz de HC es la prevención del daño cerebral asociado a la deficiencia de hormonas tiroideas. INTRODUCCIÓN 40 1.3.1. DIAGNÓSTICO El programa de Detección Precoz de HC Primario de la Comunidad de Madrid se centraliza en el Laboratorio de Endocrinopatías del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, así como en la Unidad de Diagnóstico y Seguimiento, en la que participan la Sección de Endocrinología Pediátrica, el Servicio de Medicina Nuclear, el Laboratorio de Bioquímica y el Servicio de Radiología Infantil. Asimismo, se dispone del apoyo de otros servicios del hospital en caso de ser requeridos. Hasta la actualidad se limita a la detección del HC primario como ya ha sido comentado. 1.3.1.a.- Cribado neonatal Como se resume en la figura 4 se determina la TSH en sangre capilar recogida en papel adsorbente a las 48 horas de vida a todos los recién nacidos en la Comunidad de Madrid. Se consideran positivos aquellos que presenten una TSH en dicha muestra mayor o igual al percentil 99, que se corresponde con 7 μUI/L. En estos casos se determina de forma complementaria T4 total. Los recién nacidos que presentan valores significativamente elevados de TSH en la primera determinación o persistentemente elevados en una segunda determinación son localizados telefónicamente para acudir a la Unidad de Diagnóstico y Seguimiento en un plazo máximo de 24 horas, aunque habitualmente es en el mismo día. Dado que inicialmente solo se determina TSH, los pacientes con HC central, en el que no existe elevación de TSH, no se pueden diagnosticar en este programa de Detección Precoz. INTRODUCCIÓN 41 Figura 4. Algoritmo de actuación del Programa de Detección Precoz de HC de la Comunidad de Madrid. 1.3.1.b. Confirmación del diagnóstico e inicio del tratamiento En la Unidad de Diagnóstico y Seguimiento se realiza una valoración clínica y analítica urgente. En esta primera visita se realiza una historia clínica completa, personal y familiar, y una exploración física rigurosa en la que se evalúan los signos característicos de hipotiroidismo congénito y el desarrollo neurológico. A continuación se realiza una extracción de sangre periférica para determinar T4L, TSH y Tiroglobulina, así como las determinaciones analíticas que se crean necesarias en función de los datos aportados durante la entrevista con los padres o la exploración física (anticuerpos antitiroideos, bilirrubina total y directa, etc). Una vez realizada la extracción de sangre, se acompaña al recién nacido y su familia al servicio 1ª muestra papel adsorbente TSH < 7 mUI/L TSH > 7 mUI/L TSH 7 - 10 mUI/L TSH > 10 mUI/L Repetir en 2ª muestra en papel de filtro (urgente) Consulta urgente TSH < 7 mUI/L TSH > 7 mUI/L Confirmación diagnóstica. Inicio de tratamiento urgente Normal TSH sérica<10 mUI/ml TSH sérica > 10 mUI/ml Hipertirotropinemia transitoria. Seguimiento Mantener tratamiento Seguimiento y optimización terapéutica hasta los 3 años Diagnóstico etiológico definitivo INTRODUCCIÓN 42 de Medicina Nuclear, donde se realiza la gammagrafía tiroidea, en el mismo día. Con todos estos datos un facultativo de la Unidad, en función del peso, la sospecha diagnóstica y la gravedad del HC pauta la dosis de LT4 y explica a la familia el diagnóstico así como la pauta de tratamiento y seguimiento. La primera dosis de LT4 oral es administrada por el personal sanitario de la Unidad de Seguimiento, explicando el método a la familia. La LT4 se administra en todos los casos en forma de comprimido de levotiroxina sódica y la posología se ajusta en intervalos de 12,5 μg (posibilidad de división de dicha presentación de LT4). 1.3.2.- EVOLUCIÓN Y SEGUIMIENTO Tras el diagnóstico, el seguimiento comienza con una visita a las 48 horas, para control clínico del recién nacido, asegurar la adecuada adherencia al tratamiento, y para resolución de posibles dudas de los padres. La siguiente revisión se establece a los quince días, en la que se realiza valoración clínica y la primera determinación analítica de TSH y T4L tras el inicio del tratamiento. Posteriormente se realizan revisiones mensuales hasta los seis meses de edad, cada dos meses hasta el año de edad, cada tres-cuatro meses hasta los tres años, y cada seis meses desde entonces. En cada revisión se determina la somatometría (peso y talla, y perímetro cefálico durante el primer año de vida), se realiza una exploración física con especial interés en el desarrollo neurocognitivo y se extrae una muestra de sangre para la determinación analítica (TSH y T4L). La extracción analítica se realiza en las primeras horas de la mañana, por lo que si los pacientes realizan la toma de LT4 por la mañana se indica que el día de la extracción acudan sin haberla tomado previamente (si la toma es vespertina no se realiza modificación alguna). El resultado de la analítica se valora a las 48 horas y se contacta con la familia para comunicar el resultado y realizar ajuste de dosis de forma inmediata si fuera necesario. Tras cada modificación de la pauta terapéutica se realiza una nueva determinación analítica (TSH y T4L) a las 4-6 semanas para comprobar que el ajuste ha sido adecuado, o realizar nuevas modificaciones de la pauta en caso contrario. A partir de los 3 años de edad se realiza una reevaluación diagnóstica en los pacientes con tiroides eutópico en los que esté indicado, para descartar hipotiroidismos transitorios. La reevaluación consiste en suspender durante 30 días el tratamiento y realizar una determinación analítica y una prueba de imagen, si es necesario (preferentemente ecografía). En caso de elevación de TSH por encima de 10 µUI/ml se considera un HC permanente y se reinicia el tratamiento de forma definitiva. Si la TSH no alcanza esos valores se mantiene sin tratamiento, en revisiones periódicas. En todas las revisiones se valora además el desarrollo psicomotor. Cuando inician la escolarización se investiga sobre la adaptación y el rendimiento escolar. INTRODUCCIÓN 43 En caso de detectarse alguna posible anomalía se remiten a consulta de Psicología Clínica o Neuropediatría para valoración. A partir de los 7 años se ofrece a las familias la posibilidad de una valoración psicológica para el cálculo del cociente intelectual (CI) mediante la Weschler Intelligence Scale for Children IV (WISC-IV). Se considera un CI normal cuando la puntuación global se encuentra entre 85 y 115 (media ± 1 DS). ESTUDIO EMPÍRICO 44 2.- ESTUDIO EMPÍRICO ESTUDIO EMPÍRICO 45 ESTUDIO EMPÍRICO 46 2.-ESTUDIO EMPÍRICO 2.1.- JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 2.1.1.-JUSTIFICACIÓN Debido a la importante acción de la hormona tiroidea en diversos aspectos del desarrollo cerebral el HC, en la etapa previa al cribado neonatal, era una de las primeras causas de retraso mental. El diagnóstico se basaba en la clínica, por lo que era tardío, habitualmente después de los 3 meses de vida, y el Cociente intelectual (CI) medio de estos niños se situaba aproximadamente una desviación estándar por debajo del resto de la población, con una importante proporción de individuos con una grave discapacidad intelectual(164). Se crearon entonces los programas de detección precoz de HC con el objetivo de evitar el daño cerebral asociado a la deficiencia de hormonas tiroideas. La instauración de programas de detección precoz modificó sustancialmente el panorama, adelantando de forma notable la edad media al diagnóstico y el inicio del tratamiento sustitutivo de forma precoz (151, 163). El CI medio pasó de 86 a 105 puntos y la proporción de niños con discapacidad intelectual grave pasó a ser prácticamente nula(165). El primer estudio realizado con pacientes que habían recibido tratamiento con levotiroxina (LT4) de forma precoz gracias a los programas de cribado publicado en 1981 sugería que la deficiencia intelectual de los pacientes con HC había sido totalmente superada mediante el tratamiento precoz con LT4 (166). Sin embargo, a pesar de la notable mejoría registrada en el CI tras la puesta en marcha de los programas de detección precoz de HC, se observó que los pacientes con HC aún presentaban algunas deficiencias respecto a la población general, especialmente en los casos de hipotiroidismo más grave (167, 168). De hecho, el seguimiento de los pacientes con HC ha puesto de manifiesto defectos neurocognitivos sutiles, fundamentalmente problemas de conducta, alteraciones en la comprensión del lenguaje, la motricidad, la memoria, la atención y la discriminación perceptomotora y visoespacial (169-176). Asimismo, los modelos en roedores han permitido demostrar que, ante la falta de hormona tiroidea (HT), se alteran procesos neurobiológicos fundamentales como la neurogénesis, migración neuronal, sinaptogénesis y mielinización(177), mientras que estructuras como el hipocampo (178), núcleo estriado (179) o la corteza cerebral son anormales (180, 181). ESTUDIO EMPÍRICO 47 Se inicia entonces una búsqueda de la optimización terapéutica de estos pacientes, para conseguir que alcancen un desarrollo neurocognitivo normal. Se han modificado varios aspectos pero los fundamentales han sido el inicio cada vez más temprano del tratamiento (antes de las 2 semanas de vida) y el uso de dosis altas (entre 10-15 μg/Kg/día) frente a las dosis más bajas administradas inicialmente, así como una estrecha monitorización de los pacientes durante los primeros años de vida, para evitar infradosificación y sobredosificación del tratamiento sustitutivo. Sin embargo estos conceptos hacen referencia a resultados bioquímicos, existiendo escasa evidencia de su repercusión sobre el desarrollo cognitivo (87, 162, 182-184). Desde su puesta en marcha hace más de 35 años hasta la actualidad, el Programa de Detección Precoz de HC Primario de la Comunidad de Madrid (CAM) contemplaba la realización a los pacientes, a partir de los 7 años de edad cumplidos, de una valoración del CI global mediante la WISC, no habiéndose encontrado ningún caso de retraso mental. Sin embargo, no se les había realizado un estudio pormenorizado de distintos aspectos del desarrollo cognitivo como atención, percepción, memoria, funciones ejecutivas, lenguaje, etc. Surge entonces la necesidad de una valoración completa del desarrollo cognitivo de estos pacientes como evaluación del Programa de Detección Precoz de HC de la CAM y su implementación, pues hasta ahora los datos recogidos eran puramente bioquímicos. En 2015 se ha publicado la versión V de la WISC, que incorpora 3 escalas nuevas (balanzas, puzles visuales y spam de dibujos), que a su vez conducen a calcular nuevos índices de razonamiento fluido y visuoespacial (185), aspectos en los que algunos autores han encontrado déficit en los pacientes con HC (186). Por otro lado en 2017 se ha publicado, por primera vez en nuestro país el cuestionario Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF 2)(187) , que permite realizar una evaluación conductual y de las funciones ejecutivas dentro de un contexto ecológico. Se decide en ese momento realizar, gracias a un acuerdo de colaboración con el director del Máster Propio en Neuropsicología Infantil de la Universidad Complutense de Madrid, una evaluación psicológica más completa a pacientes a los que se ha diagnosticado, iniciado tratamiento y realizado seguimiento de hipotiroidismo congénito en el Centro de referencia de Diagnóstico y Seguimiento de Endocrinopatías congénitas de la CAM y relacionar los resultados obtenidos por los pacientes con controles sanos. Se decide reclutar sujetos, tanto pacientes como controles comprendidos en un rango de edad para el cual es válido un mismo test neuropsicológico. ESTUDIO EMPÍRICO 48 2.1.2.- OBJETIVOS 2.1.2.a.- Objetivo global Comprobar la eficacia del Programa de Detección Precoz de Hipotiroidismo Congénito de la Comunidad de Madrid. 2.1.2. b.- Objetivos específicos 1. Analizar la evolución de las características clínicas y bioquímicas de los pacientes. 2. Comparar los pacientes con tiroides eutópico, tiroides ectópico y agenesias. 3. Comprobar que el rendimiento intelectual de los pacientes no difiere del de la población general. 4. Comprobar que el funcionamiento cognitivo de los pacientes no difiere del de la población general. 2.1.3. HIPÓTESIS Cada uno de estos objetivos específicos se puede concretar en una o varias hipótesis de trabajo. 2.1.3.a. Hipótesis derivadas del objetivo 1 Hipótesis 1.1.- Los pacientes con HC no diferirán de los controles en variables perinatales ni antropométricas en el momento del nacimiento. Hipótesis 1.2.- Los pacientes con HC no diferirán de la población general en el momento del diagnóstico, ni en el momento de la evaluación psicológica en las principales variables somatométricas. Hipótesis 1.3.- Los pacientes con HC tratados precozmente con dosis adecuadas de levotiroxina normalizarán función tiroidea precozmente y mantendrán valores de TSH y T4L dentro del rango de normalidad a lo largo del seguimiento. ESTUDIO EMPÍRICO 49 2.1.3.b. Hipótesis derivadas del objetivo 2 Hipótesis 2.1.- Los pacientes con HC no diferirán en el momento del nacimiento en variables clínicas en función de la morfología tiroidea. Hipótesis 2.2. Los pacientes con HC no diferirán en el momento del diagnostico en variables somatométricas ni analíticas en función de la morfología tiroidea. Hipótesis 2.3. Los pacientes con HC no diferirán en el momento de la evaluación neuropsicológica en variables somatométricas ni analíticas en función de la morfología tiroidea. 2.1.3.c. Hipótesis derivadas del objetivo 3 Hipótesis 3.1. Los pacientes con HC mostrarán puntuaciones dentro del rango de normalidad en todas las escalas, en los índices primarios y secundarios y en el CIT obtenidos mediante la aplicación del WISC-V. Hipótesis 3.2. Los pacientes con HC no diferirán de los controles en las puntuaciones de las escalas e índices del WISC-V. 2.1.3.d Hipótesis derivadas del objetivo 4 Hipótesis 4.1. Los pacientes con HC mostrarán un funcionamiento cognitivo normal presentando puntuaciones dentro del rango de normalidad en todas las escalas e índices obtenidos mediante la aplicación del BRIEF-2 y las puntuaciones alcanzadas en la aplicación del CARAS-R. Hipótesis 4.2. Los pacientes con HC mostrarán un funcionamiento cognitivo normal no presentando diferencia significativas con los controles en todas las escalas e índices obtenidos mediante la aplicación del BRIEF-2 y las puntuaciones alcanzadas en la aplicación del CARAS-R. 2.2.- SUJETOS, MATERIAL Y MÉTODOS 2.2.1.- DISEÑO Y POBLACIÓN DE ESTUDIO 2.2.1.a- Diseño del estudio ESTUDIO EMPÍRICO 50 El presente estudio es descriptivo observacional de casos y controles. 2.2.1.b- Población de estudio (participantes) La población de estudio fue una selección de la cohorte de pacientes diagnosticados de HC Primario en la Unidad Clínica de Diagnóstico y Seguimiento del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (HGUGM) de 2001-2011. A. Criterios de inclusión A.1. Pacientes a) Recién nacidos diagnosticados por el Programa de Detección Precoz de Hipotiroidismo Congénito de la Comunidad de Madrid de entre 6 y 16 años en el momento de la evaluación. b) Diagnóstico de Hipotiroidismo Congénito confirmado y con controles posteriores según protocolo de la Unidad de Diagnóstico y Seguimiento de Hipotiroidismo Congénito, Sección de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil del Hospital General Universitario Gregorio Marañón. A.2. Controles a) Hermanos sanos de los mismos pacientes en seguimiento en la Unidad de Diagnóstico y Seguimiento de Hipotiroidismo Congénito de la Comunidad de Madrid de entre 6 y 16 años de edad (igual a los casos). B. Criterios de exclusión B.1. Pacientes a) Mala adherencia al régimen de seguimiento o tratamiento. b) Traslado a otro centro de seguimiento antes de los 12 meses de vida. c) Recién nacidos prematuros de menos de 35 semanas de edad gestacional. Debido a que el funcionamiento del eje hipotálamo- hipófiso-tiroideo en el recién nacido pretérmino es inmaduro por lo que se sigue un protocolo de detección de alteraciones tiroideas diferente. d) Existencia de comorbilidades causantes de retraso mental. ESTUDIO EMPÍRICO 51 B.2. Controles a) Existencia de patología que pudiera condicionar retraso mental. 2.2.1.c.- Variables de estudio Las variables cuantitativas continuas recogidas son: - Edad (meses). - Peso (Kg) y talla (cm). Z-score de peso y talla. - ICM. Z-score de ICM. - Dosis de LT4 (μg/Kg/día). - Valores de TSH (μU/ml). - Valores de T4L (ng/dl). - Cociente intelectual. - Índice de comprensión verbal (ICV). - Índice Visoespacial (IVE). - Índice de razonamiento fluido (IRF). - Índice de velocidad de procesamiento (IVP). - Índice de memoria de trabajo (IMT). - Índice de razonamiento cuantitativo (IRC). - Índice de memoria de trabajo auditiva (IMTA). - Índice no verbal (INV). - Índice de capacidad general (ICG). - Índice de competencia cognitiva (ICC). - Escala de inhibición (Inh). - Escala de supervisión de sí mismo (Smi) - Escala de flexibiidad (Fle). - Escala de control emocional (Cem). - Escala de iniciativa (Ini). - Escala de memoria de trabajo (Mtr) - escala de planificación y organización (Pla). - Escala de supervisión de la tarea (Sta). - Escala de organización de materiales (Org). - Índice de regulación conductual . - Índice de regulación emocional. - Índice de regulación cognitiva. - Índice global de función ejecutiva. - Aciertos - Errores - Aciertos netos - Índice de control de impulsividad - Papel profesional de la madre - Papel profesional del padre - Estudios de la madre ESTUDIO EMPÍRICO 52 - Estudios del padre - Total NSC de la madre - Total NSC del padre - Total NSC de la familia Las variables cualitativas son: - Tipo de Hipotiroidismo congénito (eutópico permanente, ectópico, agenesia, hemiagenesia). - Gammagrafía con tecnecio99 (Tc99m). - Ecografía tiroidea. - Sexo. - Antecedentes perinatales. - Antecedentes familiares de patología tiroidea. - Otras patologías asociadas. - Presencia de episodios de sobretratamiento - Presencia de episodios de infratratamiento 2.2.2- MATERIAL Y MÉTODOS 2.2.2.a.- Recogida de datos sociodemográficos y clínicos La recogida de datos de los pacientes se realiza de forma retrospectiva, mediante la revisión de las historias clínicas de los mismos. En la visita inicial se recogen datos referentes a antecedentes perinatales y de enfermedad tiroidea, que se actualizan en visitas posteriores en caso de ser necesario, así como la exploración física inicial y los resultados de las pruebas diagnósticas confirmatorias y la dosis inicial de LT4. En las sucesivas visitas se recogen datos relativos a la evolución clínica, la dosis de LT4 que están tomando en ese momento y la adherencia terapéutica referida por la familia. Asimismo se recoge la somatometría, la exploración física y los resultados de determinaciones analíticas, así como posibles cambios en dosis de LT4. En el momento de la evaluación psicológica se recogen también la somatometría, dosis de LT4, y posibles dificultades cognitivas o ejecutivas observadas de manera subjetiva por la familia. La recogida de datos de los controles se realiza mediante cuestionario a la familia en el momento de la evaluación psicológica, recogiendo antecedentes perinatales, antecedentes personales de interés, tratamientos crónicos, antecedentes familiares de patología tiroidea así como posibles dificultades cognitivas o ejecutivas. ESTUDIO EMPÍRICO 53 También se realiza en el momento de la evaluación psicológica una valoración del nivel sociocultural mediante un cuestionario adaptado del Hollingshead Four Factor Index of Socioeconomic Status (188) (anexo 1), en el que se valora el perfil profesional y educacional de cada progenitor y se ponderan para obtener una puntuación total. Para realizar dicho cálculo primero se calculan las puntuaciones del perfil profesional y de estudios de cada progenitor; a continuación se multiplica la puntuación obtenida en el perfil profesional x5 y la obtenida en estudios x3. Sumando ambas puntuaciones se obtiene el nivel sociocultural de cada progenitor. El nivel sociocultural de la familia se corresponde con la media de las puntuaciones totales alcanzadas por ambos progenitores. En el caso de familias monoparentales o en aquellas de padres divorciados en que los niños conviven con un único progenitor, la puntuación global de dicho progenitor se corresponde con la puntuación total de la familia. Finalmente se clasifican según la puntuación total alcanzada en:  Nivel sociocultural bajo: < 21 puntos.  Nivel sociocultural medio: 22-52 puntos.  Nivel sociocultural alto > 53 puntos. 2.2.2.b.- Datos auxológicos i.- Peso Se emplea para su determinación una báscula electrónica (Bascula Secca®) con rango de lectura 0.1-15 Kg y una precisión de 10 g. El paciente debe ser colocado en decúbito supino o en sedestación. ii.-Longitud Se determina la longitud mediante tallímetro rígido no extensible en posición horizontal. Para realizar la medición se precisan dos exploradores: posicionando al niño en decúbito supino sobre la tabla horizontal, un explorador sujeta la cabeza al soporte y el otro extiende los miembros inferiores mientras moviliza el soporte móvil hasta ajustarlo a las plantas de los pies, efectuando la lectura. El rango de lectura es de 0 a 90 cm con una precisión de 0.5 cm. iii.- Z-score ESTUDIO EMPÍRICO 54 Para calcular el Z-score de peso y longitud se utilizaron los datos del Estudio Español de Crecimiento 2010 (189). 2.2.2.c- Cálculo de dosis de LT4 Se determina la dosis por Kg de peso al día. Para ello se divide la dosis diaria en µg de cada visita entre el peso en Kg del paciente en dicha visita. 2.2.2.d.- Extracción y procesamiento de muestras i.- Sangre capilar La recogida de la muestra de sangre capilar está incluida en el Programa de Detección Precoz, al que son sometidos todos los recién nacidos de la Comunidad de Madrid a las 48 horas de vida. Momento en el que se realiza una única extracción de sangre de talón que se emplea para la investigación de múltiples enfermedades: hipotiroidismo congénito, fenilcetonuria, hiperplasia suprarrenal congénita, hemoglobinopatías, fibrosis quística y otras enfermedades metabólicas incluidas en el cribado neonatal ampliado). Para la obtención de la muestra se emplea una lanceta estéril sobre un lateral del talón del recién nacido y se espera a que la sangre que emana de la incisión forme una gota gruesa. Por aproximación a la superficie de dicha gota del cartón cromatográfico se impregnan los círculos impresos en él (se emplea de forma estandarizada papel absorbente Whatman® 903, según las normas del National Committee for Clinical Laboratory Standards). Cada circunferencia debe impregnarse mediante una única gota de sangre, para asegurar una distribución regular de los hematíes y del plasma en el soporte de papel. La gota de sangre debe traspasar al otro lado del papel absorbente. Tras dejar secar la tarjeta durante al menos una hora, en horizontal, a temperatura ambiente (15-22ºC) se remite al laboratorio. ii.- Sangre venosa Para la determinación analítica de la función tiroidea en la visita de confirmación diagnóstica y durante todo el seguimiento se obtienen muestras de sangre por venopunción, en tubos de vidrio seco (2 ml). Los tubos se mantienen a temperatura ambiente hasta su centrifugación (10 minutos a 3500 rpm) en las horas siguientes a la extracción. 2.2.2.e. Determinaciones analíticas ESTUDIO EMPÍRICO 55 i.- TSH capilar La TSH capilar se determina mediante inmunofluorescencia a tiempo retardado (DELFIA®, Wallac Oy, Turku, Finlandia). La sensibilidad analítica es 2µUI/ml, y la precisión intraanálisis próxima al 6%. ii.-TSH plasmática La determinación de la TSH plasmática se realiza mediante un inmunoensayo de quimioluminiscencia de partículas paramagnéticas para la determinación cuantitativa de los niveles de TSH en suero y plasma comercializado (ensayo Access Immunoassay Systems HYPERsensitive hTSH / Fast hTSH, Beckman Coulter Inc). Este ensayo permite obtener resultados de tercera generación (HYPERsensitive hTSH: sensibilidad de 0,01 – 0,02 µUI/ml con un coeficiente de variación interensayo < 20%) y/o segunda generación (Fast hTSH: sensibilidad 0,1 µUI/ml, con un coeficiente de variación interensayo < 20%). Para la determinación de tercera generación son necesarios 110 µl de muestra (suero), mientras que para el ensayo de segunda generación se precisan 55 µl. Todas las determinaciones se realizan mediante ensayo HYPERsensitive hTSH excepto en los que la muestra fue insuficiente, en cuyo caso se empleó el ensayo de segunda generación (Fast hTSH). Se trata de un ensayo inmunoenzimático de dos posiciones (“sándwich”). Los resultados se expresan en µUI/ml. Las muestras pueden ser medidas dentro del intervalo definido por el límite de sensibilidad funcional y el valor del calibrador de mayor concentración (si la muestra contiene una cantidad superior se expresa >100 µUI/ml). Los intervalos de referencia de HYPERsensitive hTSH y Fast hTSH son equivalentes. El rango de referencia en adultos es 0,5 –4,5 µUI/ml. La sensibilidad del ensayo HYPERsensitive hTSH es de 0,01–0,02 µUI/ml, la precisión intraanálisis tiene un coeficiente de variación para una concentración de 0,028 µUI/ml del 12,3%, para una concentración de 0,048 µUI/ml del 10% y para una concentración de 0,084 µUI/ml del 4,8%. El coeficiente de variación interanálisis es 13%, 7,3% y 4,4% respectivamente. La sensibilidad del ensayo Fast hTSH es de 0,1 µUI/ml, la precisión intraanálisis tiene un coeficiente de variación para una concentración de 0,032 µUI/ml del 9,4%, para una concentración de0,054 µUI/ml del 7,7%, y para una concentración de 0,090 µUI/ml del 4%. El coeficiente de variación interensayo es del 12,9%, 10,5% y 4,7% respectivamente. iii.- T4L sérica La T4L sérica se determina mediante un inmunoensayo de quimioluminiscencia de partículas paramagnéticas comercializado (ensayo ESTUDIO EMPÍRICO 56 Access Immunoassay Free T4, Beckman Coulter Inc). Se trata de un análisis enzimático de dos pasos, para la determinación cuantitativa de los niveles de tiroxina en suero o plasma. El volumen de muestra requerido es de 30 µL. Las muestras pueden ser medidas con precisión dentro del rango analítico comprendido entre el límite inferior de detección y el mayor valor del calibrador (aproximadamente 0,25 – 6,0 ng/dl). El rango de referencia del laboratorio HGUGM en adultos es 0,6 – 1,4 ng/dl. La sensibilidad analítica distinguible de 0 con un grado de confianza del 95% es 0,1 ng/dl. La precisión intraanálisis tiene coeficiente de variación para una concentración de 0,46 ng/dl del 4,4%, para 0,76 ng/dl del 2,12%, para 2,04 ng/dl del 2,74% y para 4,27 ng/dl del 1,82%. El coeficiente de variación interensayo es 8,08%, 4,47%, 3,34% y 4,71% respectivamente. Las determinaciones de T4L antes de noviembre de 2007 se realizaron mediante electroquimioluminiscencia mediante el Modular Analytics (módulo E170) de Roche Diagnostics®. La sensibilidad analítica para T4L era de 0,023 ng/dl. El coeficiente de variación intraanálisis para concentraciones de 1,16, 1,39 y 2,79 ng/dl era del 2,7, el 2,6 y el 3,6% respectivamente. El intervalo de referencia empleado en el laboratorio del HGUGM para adultos era 0,8 – 2,0 ng/dl. En noviembre de 2007 se modificó la técnica analítica con cambio del intervalo de referencia (en adultos pasó de 0,8 – 2,0 a 0,6 – 1,4 ng/dl). Para poder realizar adecuadamente comparaciones entre los valores anteriores y posteriores se realizó un proceso de cambio de escala normalizado para ajustar los valores anteriores a noviembre de 2007 al nuevo intervalo de referencia. Así, los valores previos y posteriores a noviembre de 2007 pueden ser comparados directamente. La fórmula de cambio de escala es la que sigue: 𝑇4𝐿𝑒𝑠𝑐𝑎𝑙𝑎_𝑛𝑢𝑒𝑣𝑎 = 0,6 + (𝑇4𝐿𝑒𝑠𝑐𝑎𝑙𝑎_𝑎𝑛𝑡𝑖𝑔𝑢𝑎 − 0,8) 1,4 − 0,6 2 − 0,8 iv.- Valores de referencia Los objetivos del tratamiento marcados por la Academia Americana de Pediatría (AAP) y la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica (ESPE) son lograr la normalización de la T4L/T en 14 días y de la TSH en 4 semanas del inicio del tratamiento y posteriormente mantener la T4L en rango superior de la normalidad y la TSH en rango normal(190). Sin embargo, es difícil establecer unos valores objetivo para TSH y T4L en el tratamiento del HC de forma universal debido a la gran variabilidad entre las diferentes técnicas de medición, los laboratorios y las poblaciones estudiadas, y la modificación de los valores de ambas hormonas durante los primeros años de vida. Por ello, cada unidad de seguimiento debe establecer los valores objetivo en función de las condiciones propias de cada centro. En las tablas ESTUDIO EMPÍRICO 57 9 Y 10 se presentan, respectivamente, los valores de referencia de TSH y T4L en vigencia en el laboratorio del HGUGM durante el periodo de estudio. En nuestro centro se han fijado unos objetivos generales: - TSH en el primer control analítico entre 0,50 y 10,00 µUI/ml y posteriormente dentro del rango de referencia normal para su edad, evitando los valores de TSH suprimidos (menores de 0,05 µUI/ml) o elevados. - T4L en rango superior de la normalidad y, en el caso de los menores de 3 años, se es permisivo con valores de T4L por encima del límite superior de la normalidad aunque próximos a él, siempre que no existan síntomas ni signos clínicos de hipertiroidismo. Por tanto, en el primer control analítico el rango objetivo se ha fijado en 1,0 – 2,5 ng/dl; durante el primer año de vida en 1,0 – 1,8 ng/dl; entre el año y los 3 años en 1,0 – 1,7 ng/dl y a partir de los 3 años en 1,0 – 1,4 ng/dl. - EDAD T4L (ng/dl) Nacimiento – 1 mes 0,6 – 1,7 1 mes – 1 año 0,6 – 1,5 1 año – 20 años 0,6 – 1,4 Tabla 9. Valores de referencia de TSH del laboratorio HGUGM durante el periodo de estudio (método: quimioluminiscencia). Tabla 10. Valores de referencia de T4L del laboratorio HGUGM durante el periodo de estudio (método: quimioluminiscencia). 2.2.2.f.-Protocolo de evaluación neurocognitiva i.- Reclutamiento de niños para evaluación En la correspondiente consulta de seguimiento del Programa de la Comunidad de Madrid, en orden de llegada a la consulta desde enero 2017, la médico responsable de los pacientes que cumplen criterios de inclusión ofrece a la familia la posibilidad de realización de una valoración psicológica. En caso de estar de acuerdo solicitan un teléfono de contacto para que la investigadora principal se ponga en contacto con ellos. La investigadora principal les informa del motivo de realización del estudio al paciente de forma sencilla: “valorar si, a pesar de ser un niño con un desarrollo psicomotor y cognitivo aparentemente normal existen pequeños déficit en determinados procesos cognitivos”. Asimismo les ofrece la posibilidad de realizar la misma valoración a los hermanos sanos con el objetivo de obtener un grupo de controles sanos comparable desde el punto de vista del nivel socioeconómico y cultural y evitar así posibles sesgos. Se les explica también que con los resultados de la evaluación se entregará a EDAD TSH (µUI/ml) Nacimiento – 5 días 0,90 – 22,00 5 días – 1 mes 0,55 – 12,55 1 mes – 6 años 0,45 – 7,00 6-20 años 0,36 – 5,50 ESTUDIO EMPÍRICO 58 cada niño un informe, y se les solicita autorización para utilizar los datos en el estudio de investigación que se formalizará en la primera sesión de evaluación mediante el consentimiento informado que se recoge en el anexo 2. Si la familia acepta, en dicha entrevista telefónica se conciertan 2 citas por niño, en el horario de su mayor conveniencia (no más tarde de las 7 de la tarde como hora de comienzo para evitar que el cansancio pueda ser un factor contaminante). ii.- Estructura de la valoración neurocognitiva. Las evaluaciones se realizan, a través de un acuerdo de colaboración de la Unidad de Seguimiento con el director del Máster Propio en Neuropsicología Infantil de la Universidad Complutense de Madrid, por Psicólogos titulados y con experiencia matriculados en dicho título. Se llevan a cabo las evaluaciones en 2 despachos habilitados para ello en la facultad de Psicología, en el Campus de Somosaguas de la Universidad Complutense de Madrid. Están estructuradas en 2 sesiones de aproximadamente una hora cada una para cada niño. Los psicólogos desconocen si los sujetos que evalúan pertenecen al grupo de pacientes con HC o al de hermanos sanos. El primer día que la familia acude a la evaluación se le entrega por escrito el consentimiento informado, ya explicado previamente por teléfono por la investigadora principal, para que procedan a su lectura y firma. Además se solicita a los padres o tutores legales que rellenen un breve cuestionario con los datos sociodemográficos del niño (en el caso de los hermanos no se tiene información previa como en los pacientes), antecedentes personales y familiares de interés, síntomas subjetivos observados a los pacientes, así como la dosis de LT4 en el momento de la evaluación. También en la primera visita se les entregan cuestionarios para ser rellenados por la familia y la escuela como se explica a continuación. La valoración psicológica realizada consiste en la aplicación completa de la adaptación española de la Weschler Intelligence Scale for Children (WISC-V), la valoración de las funciones ejecutivas a través del Behaviour Rating Invenctory of Executive Function (BRIEF-2), y la valoración de la atención mediante el Test de Percepción de Diferencias (CARAS-R). iii.- WISC-V La Escala de Inteligencia de Weschler para Niños-V (WISC-V) es la última actualización de uno de los instrumentos más utilizados a nivel mundial para la evaluación de las capacidades intelectuales. En ella se han incorporado los avances más recientes en el estudio de la inteligencia y las investigaciones en neurociencia cognitiva, de forma especial en los ámbitos del neurodesarrollo y del desarrollo cognitivo. En relación con la WISC IV se han suprimido tres escalas: adivinanzas porque se solapa su constructo con ESTUDIO EMPÍRICO 59 el de vocabulario; figuras incompletas para reducir la presencia de la velocidad en la escala y posibilitar la inclusión de otras medidas relevantes. En la adaptación española se suprimió también la escala conceptos para reducir el tiempo de aplicación, dado que no contribuía a ninguno de los índices y se solapaba en cierta medida con matrices y balanzas. Por otro lado, el índice de razonamiento perceptivo se ha sustituido por los índices visoespacial y de razonamiento fluido, lo que facilita la explicación de los resultados a personas relacionadas con el niño y que no son expertas en el campo de la psicología. La adaptación española consta de un total de quince pruebas, que consisten en una serie de situaciones que se presentan al evaluado en un orden creciente de dificultad. Cada prueba plantea, con instrucciones precisas, una tarea que el niño debe realizar con el fin de valorar uno o varios constructos implicados en su ejecución. Para cada una de las pruebas existe un punto de comienzo en función de la edad, una regla de retorno para buscar un nuevo punto de inicio anterior en el caso de niños que no sean capaces de resolver el primer problema planteado, y una regla de terminación que permite reducir el tiempo de aplicación de la escala y disminuir el sentimiento de frustración que provoca un elevado número de respuestas que el evaluado no es capaz dar. En el manual técnico y de interpretación (185) se describe el conjunto de las pruebas: 1. Cubos (C). En esta prueba el niño debe reproducir con cubos con caras de uno o dos colores una imagen que se le muestra en un cuaderno de estímulos. Existe un tiempo límite para la realización de cada uno de los modelos. Mide la capacidad de análisis y síntesis de estímulos visuales abstractos y se relaciona con el procesamiento simultáneo, la inteligencia visual general, el razonamiento y la formación de conceptos no verbales, la coordinación visomotora, el aprendizaje y la capacidad para distinguir figura y fondo en estímulos visuales. 2. Semejanzas (S). El examinador pregunta en qué se parecen dos palabras que representan objetos o conceptos comunes. Mide el razonamiento verbal y la formación de conceptos. También están implicados la inteligencia cristalizada, el conocimiento léxico, la flexibilidad cognitiva, la comprensión auditiva, la memoria a largo plazo, el pensamiento asociativo y categórico o la expresión verbal, así como la capacidad para distinguir entre características esenciales y secundarias. 3. Matrices (M). El niño observa una matriz de elementos en la que falta uno y debe seleccionar entre las alternativas de respuesta que se le ofrecen la que completaría la serie. Esta tarea mide inteligencia cristalizada, inteligencia visual general, capacidad espacial, clasificación y manejo de las relaciones parte-todo. Además requiere procesamiento simultáneo, atención a los detalles visuales y memoria de trabajo. 4. Dígitos (D). Esta tarea consta de tres partes. En todas ellas el examinador lee una serie de números de una cifra y el examinado debe ESTUDIO EMPÍRICO 60 repetirlos, en primer lugar, en el mismo orden (dígitos directos); en la segunda parte debe hacerlo en el orden inverso (dígitos inversos); y en la tercera parte de menor a mayor (dígitos crecientes). En las tres fases interviene el registro de la información, la atención focalizada, la discriminación auditiva y la repetición auditiva. El cambio de tarea de una parte a otra de la prueba implica flexibilidad cognitiva. En dígitos directos interviene la repetición auditiva y la capacidad de almacenamiento temporal de la memoria de trabajo. Dígitos inversos implica la manipulación del registro almacenado en la memoria de trabajo. En dígitos crecientes debe conservar en la memoria de trabajo el valor de cada número y compararlo con los restantes una vez terminada la lectura de la serie. 5. Claves (Cl). En esta prueba el niño debe copiar en un tiempo limitado una serie de símbolos que aparecen asociados a una figura geométrica (los menores de ocho años) o a un número (los de ocho años o más). Esta prueba mide fundamentalmente velocidad de procesamiento, aunque también incluye memoria visual a corto plazo, capacidad de aprendizaje procedimental e incidental, velocidad psicomotora, coordinación visomotora y la percepción visual. 6. Vocabulario (V). Para los niños de menor edad la prueba incluye dibujos que se presentan al niño y que éste debe nombrar. Para los mayores el examinador lee una palabra que el niño debe definir. El objetivo de esta prueba se centra en la evaluación del léxico y su capacidad para la formación de conceptos. Además valora inteligencia cristalizada, conocimiento adquirido, capacidad de aprendizaje, expresión verbal, memoria a largo plazo así como percepción y comprensión auditivas y pensamiento abstracto. 7. Balanzas (B). En esta prueba el niño, en un tiempo limitado, debe seleccionar la alternativa en que las figuras equilibren los dos platillos de una balanza en la que uno de los platillos aparece portando figuras geométricas. La prueba requiere que el niño aplique el concepto cuantitativo de igualdad para entender la relación entre las figuras y aplicar los conceptos de correspondencia, suma y/o multiplicación para identificar la respuesta correcta. El objetivo consiste en evaluar el razonamiento inductivo y la inducción. Las tareas de razonamiento cuantitativo implican procesos de razonamiento que pueden expresarse matemáticamente y se basan principalmente en la lógica inductiva o deductiva. La presencia de los estímulos visuales durante la realización de la tares reduce la implicación de la memoria de trabajo. 8. Puzzles visuales (PV). El niño debe identificar entre seis alternativas las tres que completan el puzzle que aparece resuelto en un tiempo máximo de treinta segundos. Esta prueba mide la capacidad mental de construcción no motora y en ella interviene el razonamiento visoespacial, la rotación mental, la memoria de trabajo visual, la ESTUDIO EMPÍRICO 61 comprensión de las relaciones parte todo y la capacidad para el análisis y la síntesis de los estímulos visuales abstractos. 9. Span de dibujos (SD). El niño observa una página con uno o varios estímulos visuales de fácil denominación durante un tiempo limitado y, a continuación, debe seleccionar en orden secuencial los dibujos que ha visto de entre las opciones de una página de respuesta. El objetivo de esta prueba se centra en la evaluación de la memoria de trabajo visual y la capacidad de memoria de trabajo. 10. Búsqueda de símbolos (BS). En esta prueba el niño debe observar dos grupos de estímulos, uno que sirve de clave y otro de búsqueda en el que debe indicar si alguno de los elementos del primero está presente. El objetivo fundamental de esta prueba se centra en la valoración de la capacidad visoperceptiva y de la velocidad de toma de decisiones; asimismo se encuentran implicadas en esta tarea la memoria visual a corto plazo, la coordinación visomotora, el control inhibitorio, la discriminación visual, la velocidad psicomotora, la atención sostenida y la concentración. También puede dar indicios acerca la organización perceptiva, la inteligencia fluida y la planificación y el aprendizaje. 11. Información (I). El experimentador formula una serie de preguntas sobre conocimientos generales a las que el niño debe responder. El objetivo de la prueba se encuentra en la valoración de la capacidad del niño para la adquisición, el almacenamiento y la recuperación de conocimientos referidos a hechos generales. Se encuentra relacionada con la inteligencia cristalizada, la memoria a largo plazo y la capacidad para almacenar y recuperar la información del entorno en que se encuentra el niño y/o de la escuela. 12. Letras y Números (LN). El examinador lee a un ritmo aproximado de un elemento por segundo una serie de letras y de números; el niño debe repetirlos diciendo primero los números en orden creciente y después las letras en orden alfabético. En el caso de los niños de seis y siete años o aquellos en los que existe sospecha de que no conocen bien los dígitos o el orden alfabético se les solicita como comprobación que cuenten hasta diez y que digan las letras en orden alfabético. Si no son capaces de realizar correctamente alguno de estos prerrequisitos no se aplica la prueba. Los procesos cognitvos básicos que requiere son la discriminación auditiva, la atención focalizada, la concentración y el registro y la repetición auditivos. También intervienen el procesamiento secuencial y la capacidad para comparar estímulos sobre la base de criterios cuantitativos o alfabéticos. 13. Cancelación (Ca). La prueba consta de dos partes. En ambas el niño debe marcar en un tiempo limitado todos los animales que aparecen en un conjunto de estímulos diversos; en la primera parte los estímulos se presentan distribuidos aleatoriamente en el papel mientras en la segunda se presentan ordenados en filas y columnas. Con esta tarea se ESTUDIO EMPÍRICO 62 pretende valorar la velocidad de procesamiento visual y de toma de decisiones, el rastreo visual y el reconocimiento y la discriminación visoperceptivos. También intervienen la atención, la concentración y el recuerdo visual. 14. Comprensión (Co). Se trata de una prueba en la que el niño debe responder a una serie de preguntas sobre formas de comportamiento cotidianas y sobre convenciones sociales. Con esta prueba medimos el razonamiento y la conceptualización verbal, la comprensión y la expresión verbales, la capacidad para evaluar y utilizar la experiencia así como para poner de manifiesto el conocimiento y el juicio práctico del sujeto; también se relaciona con la inteligencia cristalizada, con el juicio social, con la memoria a largo plazo y con el sentido común. 15. Aritmética (A). El niño debe resolver mentalmente una serie de problemas aritméticos y dar la respuesta en un tiempo limitado. Incluye elementos gráficos para los niños de menor edad. Tanto éstos como los que se presentan verbalmente requieren manipulación de las representaciones mentales, concentración, atención, memoria a corto y a largo plazo, capacidad de razonamiento numérico y agilidad mental. Además participan otras capacidades como pueden ser el procesamiento secuencial, el razonamiento fluido, cuantitativo y lógico y el conocimiento cuantitativo. También se precisa que el procesamiento auditivo y lingüístico estén intactos, incluyendo la discriminación y la comprensión auditivas y, en menor grado, la expresión verbal. Las anteriores quince pruebas se estructuran en tres niveles a la hora de su interpretación: 1.-La escala total o cociente intelectual total (CIT) 2.-Las escalas primarias y sus índices correspondientes: 2.1.- Comprensión Verbal (ICV) 2.2.- Visoespacial (IVE) 2.3.- Razonamiento Fluido (IRF) 2.4.- Memoria de Trabajo (IMT) 2.5.- Velocidad de Procesamiento (IVP) 3.- Las escalas secundarias y sus índices correspondientes: 3.1.- Razonamiento Cuantitativo (IRC) 3.2.- Memoria de Trabajo Auditiva (IMTA) 3.3.- No Verbal (INV) 3.4.- Capacidad General (ICG) 3.5.- Competencia Cognitiva (ICC). ESTUDIO EMPÍRICO 63 El orden habitual de aplicación de las pruebas combina las diferentes dimensiones y presenta en primer lugar las siete pruebas con las que se obtiene el CIT y sigue con las que son necesarias para obtención de los cinco índices primarios. Por último se aplican las opcionales que se consideran necesarias para el objetivo de la evaluación. Para obtener las puntuaciones que se van a interpretar se utilizan puntuaciones típicas derivadas. En el caso de las quince pruebas se convierten las puntuaciones directas en puntuaciones escalares a través de las correspondientes tablas del manual. Las puntuaciones escalares suponen que la media es 10 y la desviación estándar es 3. Para los diez índices y el CIT se utilizan puntuaciones compuestas que se obtienen a través de las tablas correspondientes del manual a partir de la suma de las puntuaciones escalares de cada una de las pruebas que los integran. Estas puntuaciones están organizadas de modo que la media es 100 y la desviación estándar es 15. El CIT se considera la puntuación más representativa del funcionamiento de la aptitud intelectual general. Es, generalmente, la puntuación más fiable y es por la que se comienza la interpretación del perfil que resume la actuación del evaluado. Para su adecuada explicación hay que tomar en consideración los índices primarios y analizar las diferencias entre ellos y entre las pruebas principales de que constan. Se obtiene a partir de la suma de las puntuaciones escalares de siete pruebas fundamentales (1 a 7): Semejanzas, Vocabulario, Cubos, Matrices, Balanzas, Dígitos y Claves. Cuando alguna circunstancia impide que obtengamos puntuaciones para las siete podemos sustituir una de las escalas por otra de las que se incluyen dentro de un mismo índice primario. La excepción la encontramos en la escala Matrices, para la que no existe prueba sustituta. Los índices primarios son constructos que explican diferentes facetas de la inteligencia general y permiten valorar la aptitud del evaluado en sus ámbitos correspondientes. Las pruebas que contribuyen a estos índices son 10: Semejanzas y Vocabulario (ICV), Cubos y Puzles Visuales (IVE), Matrices y Balanzas (IRF), Dígitos y Span de Dibujos (IMT), y Claves y Búsqueda de Símbolos (IVP). Los índices primarios, junto con el CIT, constituyen las puntuaciones necesarias para llevar a cabo una descripción y evaluación completas de la capacidad intelectual. No está permitida la sustitución de ninguna de las escalas de los índices primarios. Si no se ha podido obtener la puntuación correspondiente a alguna de ellas no podrá calcularse el índice primario en el que participa. El ICV representa la capacidad del niño para manejar su conocimiento léxico. Las tareas que se le demandan implican la formación de conceptos verbales, el razonamiento con ellos y su expresión. El IVE refleja la aptitud del evaluado para tener en cuenta los detalles perceptivos visuales y la comprensión de la relaciones visoespaciales para construir diseños geométricos a partir de un modelo. ESTUDIO EMPÍRICO 64 El IRF se centra en la capacidad del niño para descubrir las relaciones conceptuales subyacentes entre objetos visuales y hacer uso de su razonamiento para la identificación y la aplicación de reglas. El IMT evalúa la capacidad de los niños para registrar, mantener y manipular información visual y auditiva a nivel consciente. El registro supone atención, discriminación tanto visual como auditiva y concentración. El mantenimiento consiste en conservar activa la información de forma consciente. La manipulación es la transformación mental de la información a partir de la aplicación de una regla específica. El IVP se centra en la velocidad y la precisión de la identificación visual, la toma de decisiones y la aplicación de éstas. El rendimiento en este índice se relaciona con el rastreo visual, la discriminación visual, la memoria visual a corto plazo, la coordinación visomotora y la concentración. Los índices secundarios son puntuaciones compuestas que se obtienen a partir de combinaciones de pruebas o puntuaciones principales y opcionales, y proporcionan información adicional sobre las capacidades cognitivas del evaluado y su rendimiento en la escala. La pruebas de las que se compone cada uno de los índices son: IRC, Balanzas y Aritmética; IMTA, Dígitos y Letras y Números; INV, Cubos, Puzles Visuales, Matrices, Balanzas, Span de Dibujos y Claves; ICG, Semejanzas, Vocabulario, Cubos, Matrices y Balanzas; ICC, Dígitos, Span de Dibujos, Claves y Búsqueda de Símbolos. No está permitida la sustitución de ninguna de las pruebas de los índices secundarios. Si no se ha podido obtener la puntuación correspondiente a alguna de ellas no podrá calcularse el índice secundario en el que participa. El IRC es una muestra de la capacidad numérica del niño y está muy estrechamente relacionado con la inteligencia general; eso hace que este índice tenga una buena capacidad predictiva del rendimiento tanto en lectura como en matemáticas e, incluso, en creatividad. El IMTA indica la capacidad de memoria de trabajo auditiva del niño, diferenciándose del IMT en que prescinde en gran medida del componente visual. El INV incluye pruebas que forman parte de cuatro de las cinco dimensiones primarias (todas excepto Comprensión Verbal); puede considerarse un indicador de la capacidad intelectual general del evaluado minimizando el efecto del lenguaje expresivo, lo que lo convierte en un dato interesante en el caso de niños con dificultades en el uso de la lengua en que se realiza la evaluación (extranjeros no hispanohablantes, niños con trastornos del espectro autista, o con alteraciones en el lenguaje o déficit severo de audición). ESTUDIO EMPÍRICO 65 El ICG ofrece una valoración de la aptitud intelectual general en la que se reduce al máximo la importancia de la memoria de trabajo y de la velocidad de procesamiento; refleja el rendimiento del evaluado en razonamiento abstracto y conceptual, razonamiento visoperceptivo y espacial y resolución de problemas verbales. El ICC recoge la valoración de la eficacia al procesar la información durante el aprendizaje, la solución de problemas y el razonamiento de nivel superior. iv.- BRIEF-2 El BRIEF-2 (Behavior Rating Inventory of Executive Function) es un cuestionario diseñado para la evaluación de las funciones ejecutivas en niños y adolescentes con edades comprendidas entre 5 y 18 años. Las funciones ejecutivas pueden verse afectadas en múltiples trastornos y alteraciones como, por ejemplo, en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), el daño cerebral traumático, los trastornos del espectro del autismo (TEA), la exposición a tóxicos, los trastornos del aprendizaje, los problemas emocionales (ansiedad, depresión...) u otras condiciones neurológicas, psicopatológicas o del desarrollo. Las teorías clásicas acerca de las funciones ejecutivas se centran fundamentalmente en procesos como la orientación a metas, planificación, organización de secuencias de acción, memoria de trabajo, control inhibitorio, supervisión de la propia conducta o flexibilidad cognitiva. Sin embargo, a menudo se presenta una disociación entre la ejecución de los sujetos en los test neuropsicológicos y la afectación en funciones ejecutivas que afectan a la adaptación del comportamiento al entorno cotidiano. Esto ha llevado en los últimos años a la inclusión dentro de las funciones cognitivas de aspectos como la teoría de la mente, la regulación emocional, los aspectos emocionales de la toma de decisiones o la empatía. A éstas se les ha llamado “funciones ejecutivas cálidas”, reservando la denominación “funciones ejecutivas frías” para los aspectos más cognitivos. El BRIEF-2 mide aspectos del funcionamiento ejecutivo que no están recogidos en otras pruebas más “tradicionales” y su aparición obedece a la necesidad de encontrar métodos ecológicamente válidos para la evaluación de los aspectos más globales, de la conducta y de la actividad cotidiana de las funciones ejecutivas en los niños y adolescentes. Para realizar esta valoración el BRIEF-2 presenta un cuestionario de sesenta y tres elementos que se responde en una escala con tres valores posibles (nunca, a veces, frecuentemente) en un tiempo relativamente breve de aproximadamente diez minutos. Dispone de dos versiones, una para ser respondida por los padres u otros familiares o responsables legales (BRIEF-2 Familia) y otra para ser respondida por los tutores académicos o los profesores de la persona evaluada (BRIEF-2 Escuela) (se adjunta carta ESTUDIO EMPÍRICO 66 explicando a los tutores la necesidad de su ayuda en el anexo 3). Las dos versiones ofrecen la misma estructura de escalas de validez, escalas clínicas e índices globales. Las escalas clínicas se combinan en tres índices globales (Índice de Regulación Conductual, Índice de Regulación Emocional e Índice de Regulación Cognitiva) que, a su vez, quedan integrados en el Índice Global de Función Ejecutiva. Los cuestionarios se corrigen telemáticamente a través de una plataforma que nos proporciona las puntuaciones directas en cada escala, su puntuación T correspondiente en una escala en la que la media es 50 y la desviación estándar es 10 y un perfil gráfico en el que se representan tanto las escalas clínicas como los índices. La obtención de puntuaciones elevadas en cualquiera de las escalas clínicas del BRIEF-2 indica la presencia de problemas en el área que representa dicha escala. De ese modo, por ejemplo, una puntuación elevada en la escala Flexibilidad indica la presencia de dificultades para mostrar un comportamiento flexible y para cambiar de una situación o actividad a otra en función de las demandas del entorno. A continuación se describe la estructura de la prueba a partir del manual de la misma(187). Las escalas de validez tienen como objetivo detectar posibles sesgos en las respuestas de padres o profesores. La versión española del BRIEF-2 integra tres escalas que proporcionan información sobre la validez de los datos recogidos: Infrecuencia. Indica el grado en que se han dado respuestas muy infrecuentes a determinados ítems de la prueba (p. ej., afirmar que la persona evaluada no sabe contar hasta cuatro o que tiene dificultades para encontrar la puerta de clase o de casa). Puntuaciones altas en esta escala alertan sobre la posibilidad de que se haya respondido a la prueba de forma descuidada o azarosa, sin prestarle la debida atención. Inconsistencia. Indica el grado en que se ha contestado de forma inconsistente a ítems del cuestionario con un contenido similar. Puntuaciones altas en esta escala alertan sobre la posibilidad de que se haya respondido de forma inconsistente o poco coherente al cuestionario, ya sea por haber respondido al azar, por errores en la anotación o grabación de sus respuestas, por problemas de lectura o por otros motivos. Negatividad. Este índice pone de manifiesto el grado en que se ha respondido de modo inusualmente negativo a determinados elementos del cuestionario. Puntuaciones elevadas en esta escala nos alertan sobre la posibilidad de que el informante haya proporcionado una visión especialmente negativa de la persona evaluada. Las escalas clínicas son: ESTUDIO EMPÍRICO 67 Inhibición (Inh). Evalúa la presencia de problemas para controlar impulsos, para regular el comportamiento adecuadamente y para frenar su conducta en el momento apropiado. Las personas que tienen a cargo a niños con puntuaciones elevadas en esta escala suelen mostrar preocupación por su actitud invasiva, y la falta de seguridad personal y de precaución que presentan. Supervisión de sí mismo (Smi). Evalúa la presencia de problemas para darse cuenta y ser consciente del efecto de la propia conducta en otras personas y sus consecuencias. Se refiere a la habilidad para observar y evaluar cómo vivencian otras personas su conducta, para supervisar y controlar el impacto que está teniendo en los demás, para ser consciente del éxito o fracaso que está teniendo en la solución de los problemas que afronta, para conocer cuáles son sus puntos fuertes y débiles. Flexibilidad (Fle). Evalúa la presencia de problemas para cambiar libremente de una situación, actividad o aspecto de un problema a otro si las circunstancias así lo requieren. Como aspectos clave se incluyen la presencia de dificultades para realizar transiciones, para cambiar el foco atencional y para resolver problemas de forma flexible. Control emocional (Cem). Evalúa la presencia de dificultades para la regulación o la modulación adecuadas de sus respuestas emocionales. La presencia de problemas de este tipo puede expresarse en forma de labilidad afectiva o de explosión emocional. Iniciativa (Ini). Evalúa la presencia de problemas para poner en marcha tareas o actividades de forma autónoma e independiente o para generar nuevas ideas, respuestas o estrategias de resolución de problemas. Las dificultades en este dominio se evidencian en tareas de fluidez, en la necesidad de que se les dé pie para que puedan ser capaces de empezar la tarea. Memoria de trabajo (Mtr). Evalúa la presencia de dificultades para mantener temporalmente la información en la mente con el objetivo de llevar a cabo una tarea o de mantenerse en una actividad. Las personas con problemas en este ámbito suelen ser descritas como que tienen problemas para recordar cosas, con tendencia a perder el hilo de lo que estaban haciendo y olvidarse de lo que tenían que recordar cuando se les encarga algo. Planificación y organización (Pla). Evalúa la presencia de problemas para anticiparse a situaciones futuras, ordenar y priorizar la información, plantear objetivos y secuenciar los pasos necesarios para lograrlos y comprender y comunicar las ideas principales o los conceptos clave. Refleja en qué grado la persona tiene dificultades a la hora de manejar las demandas de las tareas tanto actuales como orientadas al futuro. ESTUDIO EMPÍRICO 68 Supervisión de la tarea (Sta). Evalúa la presencia de problemas para detectar pequeños errores en sus trabajos, para valorar su ejecución durante la realización de la tarea y después de la misma, así como para asegurarse de haber conseguido alcanzar el objetivo. Organización de materiales (Org). Evalúa la presencia de dificultades a la hora de mantener de forma ordenada y organizada la zona de estudio, trabajo o juego y sus cosas. Los índices son: Índice de regulación conductual (IRNC). Informa acerca del grado de dificultad que tiene la persona evaluada para regular y supervisar sus conductas de manera efectiva. Se compone de las escalas Inhibición y Supervisión de sí mismo. Índice de regulación emocional (IREM). Informa acerca del grado de dificultad de la persona evaluada para regular las respuestas emocionales, especialmente como respuesta a situaciones cambiantes. Se compone de las escalas Flexibilidad y Control emocional. Índice de regulación cognitiva (IRCG). Informa acerca del grado de dificultad de la persona evaluada para controlar y gestionar sus procesos cognitivos y resolver problemas de manera eficaz. Se compone de las escalas Iniciativa, Memoria de Trabajo, Planificación y Organización, Supervisión de la Tarea, y Organización de Materiales. Índice global de función ejecutiva (IGE). Es una puntuación resumen a partir de las nueve escalas clínicas del BRIEF-2. Resulta útil como medida resumen de la presencia de problemas en las funciones ejecutivas de la persona evaluada, especialmente cuando las puntuaciones en todas o la mayoría de las escalas alcanzan valores similares. v.- CARAS-R El Test de percepción de diferencias-revisado evalúa la aptitud para percibir rápida y correctamente semejanzas y diferencias en patrones de estimulación parcialmente ordenados. El CARAS-R mide las aptitudes perceptivas y atencionales mediante 60 ítems gráficos constituidos por dibujos esquemáticos de caras con trazos elementales. La tarea consiste en determinar cuál de las tres caras que conforman cada elemente es diferente de las otras dos. Se obtienen cuatro puntuaciones: - Aciertos (Ac) ESTUDIO EMPÍRICO 69 - Errores (Er) - Aciertos Netos (AN) - Índice de Control de Impulsividad (ICI): 𝐴𝑐𝑖𝑒𝑟𝑡𝑜𝑠 𝑁𝑒𝑡𝑜𝑠 × 100. 𝐴𝑐𝑖𝑒𝑟𝑡𝑜𝑠+𝐸𝑟𝑟𝑜𝑟𝑒𝑠 Se calculan los percentiles para cada una de ellas según los baremos establecidos. El control de la impulsividad alude a la capacidad de inhibir y controlar respuestas afectivas, cognitivas y conductuales. No constituye, por tanto un constructo unitario. Puede distinguirse entre la inhibición en la atención, que es la que evalúa el test CARAS-R, y la inhibición de la acción que comprende la inhibición de la conducta y el cambio de un patrón de respuesta dominante a otro (191). 2.2.2.g.- Análisis estadístico Para el análisis estadístico se emplea el programa SPSS versión 25. Para realizar el análisis los valores de TSH plasmática > 100 y < 0,01 µUI/ml se consideran 100 y 0,01 respectivamente. Asimismo, los valores de T4L < 0,1 ng/dl se sustituyen por 0,1. Para el análisis descriptivo se emplean frecuencias absolutas y relativas para variables cualitativas. En caso de variables cuantitativas se indican el valor de la media ± desviación estándar, los valores mínimo y máximo y los cuartiles o el rango intercuartílico. Para la comparación de las distintas variables entre los grupos se emplea el análisis de varianza (ANOVA) en los casos en los que puede asumirse normalidad. En los casos en que no se cumplen esos criterios se han utilizado pruebas no paramétricas, U de Mann Whitney para la comparación de pares y Kruskal Wallis para las comparaciones múltiples. La comparación de variables cualitativas se realiza mediante la prueba de Chi cuadrado, con la corrección de Fisher si fuese preciso. Para la asociación lineal entre dos variables cuantitativas se calcula el coeficiente de correlación de Pearson. RESULTADOS 70 3.- RESULTADOS RESULTADOS 71 RESULTADOS 72 3.- RESULTADOS 3.1.- ESTUDIO DESCRIPTIVO GENERAL En el momento de realizar el estudio existían 176 pacientes candidatos, por la edad considerada en los criterios de inclusión. Se ofreció la participación por parte de la médico responsable y aceptaron ser informados por la investigadora principal 61 familias. Tras la información por parte de la investigadora principal del protocolo de evaluación aceptaron la participación 40 familias. Por el contrario 19 familias rechazaron la participación y 2 fueron excluidas por cumplir criterios de exclusión. Los motivos del rechazo en la participación fueron: 4 por incompatibilidad de horarios, 3 por no desear someter a sus hijos a la valoración psicológica propuesta tras consensuarlo en familia, 6 por la distancia al centro donde se realizaron las evaluaciones, 1 por no alcanzar un acuerdo los padres separados y 5 por tener que cortar las evaluaciones por la llegada del confinamiento debido al COVID-19. Finalmente fueron incluidos en el estudio 41 pacientes y 30 hermanos sanos. Los padres o tutores legales de los sujetos evaluados fueron informados por las doctoras de referencia y por la investigadora principal de las características y objetivos del estudio y aceptaron de forma voluntaria la participación en él. 3.2 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS PARTICIPANTES 3.2.1. SEXO La tabla 11 recoge la distribución por sexo de los participantes. En el grupo de 41 pacientes el número de niñas fue 29 (70%) y 12 fueron niños (30%). En el grupo de 30 hermanos la distribución fue 50% (15) niñas y 50% (15) niños. El valor de χ2 confirma que no existe sesgo muestral. Sexo ♂ ♀ χ2= 3,729 p = .292 Grupo Pacientes 12 29 41 Controles 15 15 30 Tabla 11. Distribución de la muestra de participantes por sexo. RESULTADOS 73 3.2.2.- NIVEL SOCIOCULTURAL Los pacientes de nuestra muestra tienen un nivel sociocultural medio-alto como puede observarse en la tabla 12, en la que se reflejan la media y desviación estándar así como la mediana y rango intercuartílico de las puntuaciones obtenidas en cada apartado del cuestionario por cada progenitor, el total de cada uno y el global de la familia. Se presentan los resultados del total de los pacientes y divididos en función de la clasificación en medio y alto. No existe ninguna familia de nivel sociocultural bajo. GLOBAL n= 39 MEDIO n=16 ALTO n= 23 MADRE PROFESIONAL 32,5 ±8,91 35 (25 - 40) 25,33 ± 9,16 25 (20 – 35) 37,17 ±4,73 40 (35 – 40) PADRE PROFESIONAL 34,10 ± 8,10 35 (25 – 40) 26,67 ± 7,24 25 (25 – 35) 38,91 ± 4,25 40 (35 – 40) MADRE EDUCACION 17,21 ± 4,82 18 (12 - 21) 14,00 ± 4,63 15 (12 – 18) 19,30 ± 3,71 21 (18 – 21) PADRE EDUCACION 17,08 ± 5,93 18 (12 - 21) 11,00 ± 3,14 12 (9 – 12) 21,00 ± 3,62 21 (21 – 24) MADRE TOTAL 49,71 ± 12,33 53 (38 – 61) 39,33 ± 11,10 38 (31 – 47) 56,48 ± 7,49 58 (53 – 61) PADRE TOTAL 51,18 ± 13,22 55 (37 – 61) 37,67 ± 8,50 37 (31 – 45) 59,91 ± 7,19 61 (56 – 64) FAMILIA TOTAL 49,81 ± 12,37 53 (40 – 61) 38,50 ± 7,21 40 (30,5 – 42,5) 58,20 ± 6,77 58,5 (55,5 – 63,5) Tabla 12. Nivel sociocultural de las familias de los pacientes. Cabe señalar que, aunque los análisis se han realizado para los pacientes, el grupo de controles es similar pues los niños pertenecen a las mismas familias. 3.2.3. MORFOLOGÍA TIROIDEA En la figura 6 se observa cómo fueron clasificados los pacientes según la morfología y localización de la glándula tiroidea en:  HC con tiroides eutópico: 11 (26,8%), de los cuales 5 (45,5%) eran de sexo masculino y 6 (54,5%) de sexo femenino.  HC con tiroides ectópico: 22 (53,6%) de los cuales 3 (13,7%) eran de sexo masculino y 19 (86,3%) de sexo femenino.  HC con agenesia tiroidea: 7 (17,0%), de los cuales 4 (57,1%) fueron de sexo masculino y 3 (42,9%) de sexo femenino.  HC con hemitiroides: 1 (2,4%) paciente de sexo femenino. RESULTADOS 74 MORFOLOGÍA TIROIDEA EUTÓPICOS SUBLINGUALES AGENESIAS HEMITIROIDES Figura 5. Distribución de la muestra de pacientes según la morfología tiroidea. 3.3.- VALORACIÓN CLÍNICA DE LOS PACIENTES AL DIAGNÓSTICO 3.3.1. ANTECEDENTES PERINATALES En cuanto al tipo de parto, 25 pacientes (60,9%) habían tenido un parto eutócico, 5 (12,1%) un parto instrumental y 11 (26,8%) habían nacido mediante cesárea. En el caso de los controles 17 (56,7%) tuvieron un parto eutócico, 6 (20%) parto instrumental y 7 (23,3%) nacieron mediante cesárea, sin que haya diferencias significativas en la distribución como se observa en la tabla 13. Tipo de parto Eutócico Instrumental Cesárea χ2= 0,882 p = .643 Grupo Pacientes 25 5 11 41 Controles 17 6 7 30 Tabla 13. Distribución de los participantes según el grupo y el tipo de parto. Respecto a la edad gestacional la media de los pacientes se halla en 39,71 ± 1,58 semanas (Mediana 40,00; Rango intercuartílico 35,00-41,00) y no existen diferencias estadísticamente significativas entre pacientes y hermanos, como puede verse en la figura 6. En cuanto a la distribución por tipo de tiroides todos se encuentran en rango de recién nacidos a término. Únicamente se observa diferencia en el caso de las agenesias con respecto a los tiroides de localización sublingual, evidenciándose una mediana de 41 semanas en las agenesias y de 40 semanas en los tiroides sublinguales, como puede observarse en la figura 7. 1 7 2% 17% 11 27% 22 54% RESULTADOS 75 p =.059 p =.023 p =.094 EUTÓPICO SUBLINGUAL AGENESIA HEMIAGENESIA Figura 6. Diagrama de cajas y bigotes de la edad gestacional en función del grupo. Figura 7. Edad gestacional por tipo de tiroides. La media de peso al nacimiento de los pacientes fue de 3190 ± 410 g (Z- score -0,83 ± 0,80) y la media de longitud 49,38 ± 2,14 cm (Z-score -0,08 ± 0,99). En la tabla 14 se recogen los principales estadísticos descriptivos relativos a estas variables. Mínimo Máximo Media DT Q1 Q2 Q3 EG (semanas) 35,3 41,7 39,71 1,58 39 40 41 Peso (g) 2400 3980 3190 410 2960 3190 3490 Peso DE -1,60 1,50 -0,08 0,80 -0,54 -0,10 0,42 Longitud (cm) 45,0 54,0 49,38 2,14 48.00 50,00 50,88 Longitud DE -2,00 2,40 -0,07 1,00 -0,98 0,07 0,52 Tabla 14. Datos descriptivos de edad gestacional y peso y longitud en el momento del nacimiento. p = .310 CONTROLES PACIENTES E D A D G E ST A C IO N A L ( se m ) E D A D G E ST A C IO N A L ( se m ) RESULTADOS 76 La media de peso al nacimiento de los pacientes fue de 3190 ± 410 g (Z- score -0,83 ± 0,80) y la media de longitud 49,38 ± 2,14 cm (Z-score -0,08 ± 0,99). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas tanto en valores absolutos como en Z-scores ni en el peso recién nacidos ni en la longitud en el momento del nacimiento entre los 3 grupos de tiroides, como puede apreciarse en la tabla 15. Media ± DE Eutópico Sublingual Agenesia p ( e- s) p ( e- a) p ( s- a) Peso RN(g) 3150±340 3180±460 3340±340 1.000 1.000 1.000 Peso RN DE -0,49±0,53 -0,01±0,84 -0,17±0,96 1.000 1.000 1.000 Longitud RN (cm) 49,33±2,19 49,08±2,12 50,43±2,21 1.000 .961 .498 Longitud RN DE 0,01±1,01 0,09±0,80 0,03±0,80 1.000 1.000 1.000 Tabla 15. Media ± DE y valores de p en las comparaciones de peso y de longitud (valores absolutos y Z-score) en el momento del nacimiento de los pacientes con HC en función del tipo de tiroides. 3.3.2. ANTECEDENTES FAMILIRES DE ENFERMEDAD TIROIDEA 3.3.2.a.- Antecedentes familiares de HC Entre los pacientes participantes en el estudio hay una pareja de hermanos que presentan hipotiroidismo congénito eutópico permanente y otro paciente con un hermano diagnosticado de hipotiroidismo congénito eutópico transitorio. Por tanto 3 de los 41 pacientes (7,3%) tienen un hermano con HC. En todos los casos se trataba de HC eutópico. En el caso del paciente con hipotiroidismo congénito permanente con el hermano con el HC transitorio tenían además como antecedente que la abuela materna presentaba un hipertiroidismo. 3.3.2.b.- Otros antecedentes de enfermedad tiroidea en familias de primer grado Existían antecedentes de enfermedad tiroidea (diferente a HC) en familiares de primer grado en 6 pacientes (14,6%). En 2 pacientes los antecedentes familiares eran desconocidos por ser fruto de un embarazo mediante ovo-semendonación y otro por donación de esperma. En un caso (de HC eutópico) el antecedente fue un hermano que sufrió una tiroidectomía por un nódulo tiroideo. En otro caso (de HC eutópico) el antecedente de patología tiroidea lo tenía el padre, un hipertiroidismo tratado en la infancia. En los 4 casos restantes era la madre RESULTADOS 77 la que presentaba antecedentes de patología tiroidea: 2 hipotiroidismos gestacionales (uno en un HC sublingual y otro en una agenesia tiroidea), una con nódulo tiroideo con normofunción tiroidea (en un HC sublingual) y otra con un hipotiroidismo primario en tratamiento sustitutivo con LT4 (HC eutópico). 3.3.3. MALFORMACIONES ASOCIADAS Se encontraron malformaciones asociadas en 3 pacientes (7,3%), 2 cardiopatías (4,9%) y una malformación nefrourológica (2,4%). Además una paciente con tiroides eutópico era portadora de mutación en el gen LMNA-NM 170707.2 c1129>TR377C, cuyo padre tenía un trasplante cardiaco por miocardiopatía dilatada autosómica dominante (por el momento la niña no presentaba alteración cardiaca). En cuanto a las cardiopatías un paciente con HC por agenesia tiroidea presentaba una comunicación interventricular muscular al nacimiento que se cerró de manera espontánea. Otro paciente con HC eutópico presentó una comunicación interauricular ostium secundum y una estenosis pulmonar leve también con resolución espontanea. La malformación nefrourológica se presentó en un paciente con agenesia tiroidea consistía en una ectasia piélica izquierda. 3.3.4.- EDAD AL DIAGNÓSTICO En cuanto a la edad al diagnóstico la media fue de 10,78 ± 4,19 días (mediana 10; rango intercuartílico: 8-12), como puede comprobarse también en la tabla 15. El 75% de los casos fueron diagnosticados durante la segunda semana, mientras que sólo el 10% lo fueron durante la primera y el 15% restante a partir de la tercera. La figura 8 muestra la distribución de los pacientes en función del momento en que fueron diagnosticados. No se han encontrado diferencias significativas entre los diferentes tipos de tiroides como puede observarse en la tabla 16 en cuanto a la edad al diagnóstico, aunque sí se observa una tendencia a un diagnóstico más temprano en las agenesias. TIPO TIROIDES Edad diagnóstico (días) P Global 10,78 ± 4,19 - Eutópico 11,00 ± 3,09 e- s = 1.000 Sublingual 11,26 ± 5,04 e- a = 1.000 Agenesia 9,57 ±1,72 s- a = 1.000 Tabla 16. Edad en días al diagnóstico e inicio de tratamiento en los pacientes y diferencias en función del tipo de morfología tiroidea. (Media ± DS) RESULTADOS 78 6 15% EDAD DIAGNÓSTICO 4 10% Primera semana Segunda Semana Desde los 15 días Figura 8. Distribución de la muestra de pacientes según la edad al diagnostico. En la tabla 17 se presentan los pacientes que fueron diagnosticados en los primeros 7, 14 y 21 primeros días. El 82,9% de los pacientes fueron valorados en la Unidad de Seguimiento clínico antes de los 15 días de vida. Todas las agenesias fueron diagnosticadas antes de los 15 días de vida (véase figura 9). < 7 días de vida < 14 días de vida < 21 días de vida Global 4 (9,8%) 34 (82,9%) 40 (97,6%) Eutópico 1 (9,0%) 8 (72,7%) 11 (100%) Sublingual 1 (4,5%) 18 (86,3%) 21 (95,5%) Agenesia 1 (14,3%) 7 (100%) 7 (100%) Hemitiroides 1 (100%) 1 (100%) 1 (100%) Tabla 17. Número y porcentaje de pacientes diagnosticados en la primera, segunda, y tercera semana de vida, global y en función de la morfología tiroidea. Únicamente en un paciente la valoración en la Unidad de seguimiento fue posterior a los 21 días de vida, en concreto fue a los 29 días de vida. Se trataba de un paciente con un tiroides en posición sublingual y un hipotiroidismo subclínico con T4L en rango normal (1,2 ng/dl) en el que se realizaron varias determinaciones de TSH y T4T en el laboratorio de detección precoz antes de remitir a la Unidad de seguimiento con 29 días y una TSH en papel de filtro de 26 µUI/ml. 31 75% RESULTADOS 79 Figura 9. Distribución de los pacientes según la edad al diagnóstico en semanas en función del tipo de tiroides. 3.3.5.- SOMATOMETRÍA AL DIAGNÓSTICO Los pacientes también mostraron una somatometría normal en el momento del diagnóstico, con un Z-score de peso y longitud cercanos a 0, como puede observarse en la tabla 18, y sin diferencias estadísticamente significativas en función del tipo de tiroides como puede observarse en la tabla 19. Mínimo Máximo Media DT Q1 Q2 Q3 Edad (días) 6 29 10,78 4,19 8 10 12 Peso (g) 2340 4250 3250 460 2980 3260 3500 Peso DE -2,41 1,25 -0,58 0,96 -1,34 -0,46 0,16 Longitud (cm) 47,0 55,0 50,96 2,02 49,50 51,00 52,50 Longitud DE -1,84 2,04 0,08 1,07 -0,90 0,12 0,90 Tabla 18. Estadísticos descriptivos de edad en días, de peso y de longitud (valores absolutos y Z-score) en el momento del diagnóstico e inicio de tratamiento de los pacientes con HC. Media ± DE Eutópico Sublingual Agenesia p ( e- s) p ( e- a) p ( s- a) Peso (g) 3160±370 3310±370 3280±480 1.000 1.000 1.000 Peso DE -0,85±0,76 -0,43±1,04 -0,57±1,03 .823 1.000 1.000 Longitud (cm) 50,72±1,42 51,09±2,26 51,21±1,98 1.000 1.000 1.000 Longitud DE -0,09±0,85 0,15±1,16 0,20±1,15 1.000 1.000 1.000 Tabla 19. Media ± DE y valores de p en las comparaciones de peso y de longitud (valores absolutos y Z-score) en el momento del diagnóstico de los pacientes con HC en función del tipo de tiroides. RESULTADOS 80 3.3.6.- CLÍNICA Los síntomas y signos más frecuentes encontrados en nuestra serie en el momento de la evaluación de los pacientes en la Unidad de Seguimiento fueron la ictericia y la fontanela posterior mayor de 0,5 cm, seguidos del llanto ronco. Los resultados detallados se muestran en la tabla 20. Síntoma/signo n % Ictericia/hiperbilirrubinemia indirecta 26 65 Fontanela posterior > 0,5 cm 24 60 Llanto ronco 14 35 Hipotonía axial 7 17,5 Facies típica 6 15 Piel seca 5 12,5 Hernia umbilical 4 10 Piel marmorata 2 5 Inactividad 1 2,5 Problemas de succión 1 2,5 Bocio visible 0 0 Estreñimiento 0 0 Macroglosia 0 0 Tabla 20. Signos y síntomas observados en los pacientes al diagnóstico. 3.3.7.- VARIABLES ANALÍTICAS La media de TSH en papel de filtro en los pacientes fue de 255,20 ± 209,49 µUI/ml (Mediana 230; rango intercuartílico: 98-350 µUI/ml). En la TSH plasmática el valor de la mediana y de los dos cuartiles fue de 100 µUI/ml. La media de T4L fue de 0,50 ± 0,32 ng/dl; la mediana fue 0,25 ng/dl y el rango intercuartílico 0,10- 0,43. Los resultados de los valores de TSH en papel absorbente y T4L plasmática se presentan en la tabla 21. No se presentan los valores de la TSH plasmática debido a que, al estar los tres cuartiles en el límite de detección del laboratorio (100 µUI/ml), no sería representativo. RESULTADOS 81 p = .000 p = .000 p = 1.000 TSH papel absorbente µUI/ml T4L ng/dl Eutópico 196,800 ± 155,624 0,290 ± 0,179 180,00 (53,00-307,05) 0,250 (0,100-0,425) Sublingual 188,591 ± 142,478 165,50 (89,25-275,00) 0,686 ± 0,261 0,600 (0,500-0,900) Agenesia 573,143 ± 202,935 470,00 (400,00-780,0) 0,171 ± 0,076 0,200 (0,100-0,200) Hemitiroides 100 1,1 Tabla 21. Valores hormonales de los pacientes en la prueba de detección precoz y en la primera determinación sérica en función de la morfología tiroidea [Media ± DS; Mediana (rango intercuartílico)]. En la figura 10 puede observarse que los valores TSH en papel de filtro son claramente más elevados en los pacientes con agenesia tiroidea, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. La TSH plasmática no permite objetivar estas diferencias debido al límite de detección del laboratorio (figura 11). Figura 10. Valores de TSH en papel de filtro en función de la morfología tiroidea. RESULTADOS 82 Figura 11. Valores de TSH plasmática al diagnóstico en función de la morfología tiroidea. Los valores de T4L plasmática son significativamente menores en los pacientes con agenesia tiroidea y en aquellos con tiroides eutópico que en los sublinguales como puede verse en la figura 12. Figura 12. Valores de T4L plasmática al diagnóstico en función de la morfología tiroidea. p = 1.000 p = .546 p = .306 p = .000 p = .000 p =.911 T 4 L p la sm át ic a RESULTADOS 83 No se encontró diferencia significativa en TSH detección en función de la edad en semanas en que se realizó el diagnóstico entre los diagnosticados en la primera semana y los diagnosticados en la segunda (p=.407). En la tercera semana se encontraron valores significativamente inferiores a los de la primera (p=.010) y a la segunda (p=.000). La tabla 22 recoge los principales estadísticos descriptivos de la distribución del TSH detección en función de la edad al diagnóstico en semanas. Sem. Mín. Máx. Media DT Q1 Q2 Q3 Dif. p 1ª 100,0 630,0 357,50 220,36 150,0 350,0 572,5 1ª-2ª .408 2ª 34,0 900,0 290,17 210,79 110,0 245,0 370,0 1ª-3ª .012 3ª 24,0 120,0 54,86 33,28 26,0 50,0 70,0 2ª-3ª .001 Tabla 22. Estadísticos descriptivos de los valores de TSH detección en función de la semana de diagnóstico. La figura 13 nos muestra los diagramas de cajas y bigotes correspondientes. Figura 13. Diagrama de cajas y bigotes de los valores de TSH detección en función de la edad al diagnóstico en semanas. En la Figura 14 se puede observar el diagrama de dispersión de los valores en el momento del diagnóstico de TSH en papel de filtro y de T4L sérica. Existe una correlación negativa estadísticamente significativa, con un coeficiente de -0,670 y p <0.001. RESULTADOS 84 .450** -.670*** .198 .012 .180 . -.538*** .167 .008 .098 -.186 -.030 -.047 -.166 .110 .716*** TSH detección TSH plasmática T4L Edad gestacional Z-score peso Z-scoree longitud Edad Z-score Z-score gestacional peso longitud T4L detección plasmática TSH TSH Figura 14. Diagrama de dispersión entre valores al diagnóstico de T4L sérica y TSH en papel de filtro. Tabla 23.- Correlaciones entre variables analíticas y clínicas de los pacientes al diagnóstico. * La correlación es significativa en el nivel p<0.05 ** La correlación es significativa en el nivel p<0.01 *** La correlación es significativa en el nivel p<0.001 Puede observarse en la tabla 23 que existe correlación directa entre la TSH en papel absorbente de la prueba de detección y la TSH plasmática de confirmación. Por otro lado existe correlación negativa entre la TSH y la T4L plasmáticas al diagnóstico. No se incluyen los diagramas de dispersión que lo representan puesto que al existir un efecto techo en la TSH plasmática no resultan explicativas y pueden confundir. No se ha encontrado correlación significativa entre los valores analíticos al diagnóstico y la edad gestacional o la somatometría al nacimiento. T 4 L p la sm át ic a RESULTADOS 85 3.3.8.- TÉCNICAS DE IMAGEN Se realizó gammagrafía tiroidea en todos los casos en el mismo día en que se valoró al paciente en la Unidad de Seguimiento. Los resultados de las gammagrafías fueron los siguientes:  Localización eutópica: 10 (24,4%).  Localización ectópica: 22 (53,7%).  No captación: 8 (19,5%). De ellas se identificó tiroides eutópico mediante ecografía en un caso (12,5% de las gammagrafías no captantes).  Hemitiroides: 1 (2,4%). En los casos en que la gammagrafía resultó no captante se realizó ecografía en 3 pacientes, identificando en uno de ellos tejido tiroideo en localización eutópica, no así en los otros 2, que finalmente fueron diagnosticados de agenesia tiroidea. 3.3.9.- DOSIS INICIAL DE LT4 Como puede verse en la tabla 24, la dosis inicial media de LT4 fue de 12,74 ± 2,07 µg/Kg/día (Mediana 12,92; rango intercuartílico 11,52-14,26 µg/Kg/día). En función del tipo de tiroides no se han observado diferencias significativas aunque sí una tendencia a dosis mayores en las agenesias, intermedias en los sublinguales y más bajas en los eutópicos. Dosis (μg/Kg/día) Media ± DE p GLOBAL 12,74 ±2,07 Eutópico 11,98 ± 2,72 e- s = .991 Ectópico 12,76 ±1,97 e- a = .325 Agenesia 13,66 ±1,05 s- a = .953 Tabla 24. Dosis inicial de LT4 global y en función de la morfología tiroidea. (Media ± DS). La edad de inicio de tratamiento coincide con la edad al diagnóstico (10,78 ±4,19 días), puesto que el tratamiento se inicia el día que se realiza el diagnóstico en la propia Unidad de Seguimiento. RESULTADOS 86 3.4. EVOLUCIÓN ANALÍTICA DE LOS PACIENTES DURANTE LOS PRIMEROS 2 AÑOS DE VIDA A continuación se describe la situación analítica de los pacientes en la primera revisión tras inicio del tratamiento y a lo largo de los 2 primeros años de vida (las 13 primeras revisiones). 3.4.1.-PRIMERA REVISIÓN TRAS INICIO DEL TRATAMIENTO En la primera revisión, a los 14 días del inicio del tratamiento, 37 pacientes (90,2%) habían normalizado TSH (presentaban valores menores a 10 μUI/ml). Los 4 restantes (3 con tiroides sublingual y 1 agenesia) presentaron TSH dentro de objetivos en la segunda revisión, a las 4 semanas de la primera (en torno al mes y medio – 2 meses de vida). En la primera revisión todos los pacientes presentaron T4L mayores o iguales a 1 ng/dl, dentro de objetivos. De hecho 13 pacientes (31,7%) presentaban valores superiores a 2,5 ng/dl, 2 con tiroides eutópico, 7 con tiroides sublingual y 4 agenesias. De ellos se disminuyó la dosis a 7 (17,0%), en función del nivel de T4L y TSH y la morfología tiroidea. En la siguiente revisión en 2 pacientes con tiroides eutópico hubo que disminuir dosis de nuevo, el resto se encontraban dentro de objetivos. En las figuras 15 y 16 se muestra la evolución de los valores de TSH y de T4L respectivamente de cada paciente durante las revisiones de los dos primeros años de vida. 60.00 50.00 40.00 30.00 20.00 10.00 0.00 0 2 4 6 8 10 12 14 Edad (meses) Figura 15. Valores de TSH plasmática en cada paciente y en cada revisión durante los dos primeros años de vida. T S H ( µ U I/ m l ) RESULTADOS 87 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 Edad (meses= Figura 16. Valores de T4L en cada paciente y en cada revisión durante los dos primeros años de vida. La figura 17 muestra el diagrama de cajas y bigotes de la evolución de la TSH a lo largo de las trece primeras visitas tras el diagnóstico. En la figura 18 observamos la evolución de la T4 libre. Figura 17. Evolución de los niveles de TSH a lo largo de las trece revisiones durante los tres primeros años de vida. T S H ( µ U I/ m l ) T 4 L ( n g /d L ) RESULTADOS 88 Figura 18. Evolución de los niveles de T4 libre a lo largo de las trece revisiones durante los tres primeros años de vida. 3.4.2.-EPISODIOS DE SOBRETRATAMIENTO Hemos definido sobretratamiento como TSH < 0,1 µUI/ml ó T4L > 2,5 ng/dl. Hemos observado que en la mayoría de ocasiones en que la T4L es > 2,5 ng/dl la TSH se encuentra suprimida (< 0,1 µUI/ml), pero además hay pacientes que presentan TSH suprimida en los que la T4L se encuentra en límite superior de normalidad; en estos pacientes, pasadas las primeras revisiones en las que se tiende a mantener dosis (puesto que con la ganancia ponderal en las primeras semanas de vida se produce un descenso indirecto de dosis por Kg de peso) sí se ha modificado la misma hacia una disminución. Por ese motivo hemos empleado el criterio de TSH suprimida ó T4L elevada para definir episodios de sobretratamiento. Se muestra en la tabla 25 la distribución de los episodios de sobretratamiento en función del tipo de tiroides. Como puede observarse en dicha tabla y en la figura 19 se han producido un total de 128 episodios de sobretratamiento a lo largo de los 3 primeros años del seguimiento de los pacientes, lo que supone que un 27,94% de los controles realizados entra en el rango de sobretratamiento. Únicamente 2 pacientes no han presentado ningún episodio, ambos con tiroides eutópico. Se observa que lo más frecuentes es haber presentado entre 3 y 5 episodios: hasta 11 pacientes (el 28,9% de la muestra), han presentado 4 episodios de sobretratamiento. Por tipo de tiroides todos los pacientes con agenesia presentaron 2 o más episodios de sobretratamiento, más de la mitad presentaron 5 o 6 episodios en los 3 primeros años de vida. Ningún paciente con tiroides eutópico presentó más de 4 episodios de sobretratamiento. T 4 L ( n g/ d L ) RESULTADOS 89 Tipo de tiroides Eutópico Sublingual Agenesia Otros TOTAL TOTAL PACIENTES EPISODIOS EPISODIOS DE 0 2 0 0 0 2 0 1 1 2 0 1 4 4 SOBRETRATAMIENTO (T4L > 2,5 ng/dl ó 2 0 2 2 0 4 8 TSH < 0,1 µUI/ml) 3 3 4 1 0 8 24 4 4 7 0 0 11 44 5 0 3 3 0 6 30 6 0 2 1 0 3 18 TOTAL 10 20 7 1 38 128 Tabla 25. Distribución de los episodios de sobretratamiento en función del tipo de tiroides. Figura 19. Número de pacientes que presentan 0-6 episodios de sobretratamiento por tipo de tiroides. En la tabla 26 se muestran los valores clínicos y analíticos al diagnóstico de los pacientes en función del número de episodios de sobretratamiento (divididos por cuartiles). No existen diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las variables, por lo que podemos descartar que existan sesgos relacionados con ellas. Los grupos se han realizado ajustándonos en la medida de lo posible a los cuartiles, y se corresponden con el siguiente número de episodios de sobretratamiento: Q1 menos de 3 episodios; Q2 3 episodios; Q3 4 episodios; Q4 más de 4 episodios. N ú m e ro d e p a ci e n te s RESULTADOS 90 Peso al nacer (g) (p=.335) Z-score PRN (p=.242) Longitud al nacer (cm) (p=.712) Z-score LRN (p=.948) ±DE Min Max. ±DE Min Max. ±DE Min Max. ±DE Min Max. G R U P O Q1 3048± 387 2,44 3,60 -0,340± 0,648 -1,50 0,50 48,950 ± 2,692 45,00 54,00 -0,177± 1,245 -1,66 2,40 Q2 3190± 279 2,70 3,64 -0,250± 0,622 -1,00 1,00 49,500 ± 2,049 47,00 52,00 -0,208± 1,168 -2,00 1,35 Q3 3404± 356 2,93 3,98 0,314± 0,726 -0,50 1,50 49,850 ± 1,492 48,00 52,00 -0,023± 0,803 -1,19 1,32 Q4 3218± 431 2,68 3,85 -0,340± 0,648 -1,60 1,15 50,143 ± 1,749 48,00 52,50 -0,014± 1,137 -1,20 1,78 EG (sem) (p=.900) Edad al diagnóstico (días) (p=.513) TSH detección (µUI/ml) (p=.371) T4 plasmática (ng/dl) (p=.686) ±DE Min Max. ±DE Min Max. ±DE Min Max. ±DE Min Max. G R U P O Q1 39,5± 1,91 35,3 41,4 9,3± 2,91 6,0 15,0 262,2± 261,9 54,0 900,0 0,510± 0,318 0,10 1,10 Q2 40,0± 0,93 38,0 41,0 10,6± 2,13 7,0 14,0 281,4± 170,1 69,0 630,0 0,414± 0,254 0,10 0,90 Q3 39,9± 1,15 38,0 41,4 10,8± 3,99 8,0 21,0 177,7± 149,3 24,0 500,0 0,564± 0,370 0,10 1,10 Q4 40,289 ± 0,87 39,0 41,7 10,67± 3,08 7,0 16,0 355,1± 247,8 36,0 780,0 0,389± 0,267 0,10 0,80 Tabla 26. Variables clínicas y analíticas al diagnóstico en función del cuartil correspondiente de episodios de sobretratamiento. 3.4.3.- EPISODIOS DE INFRATRATAMIENTO Los episodios de infratratamiento a lo largo de los primeros 2 años de vida, definidos como TSH > 5 µUI/ml aunque el nivel de T4L se mantuviera en valores normales, han sido menos frecuentes. Como puede observarse en la tabla 27 se han encontrado 63 episodios de infratratamiento. De ellos 31 superan el valor de 10 µUI/ml. Ello supone que un 12,75% de los controles que se han realizado entra en el rango de infratratamiento, un 6,28 % superando una TSH de 10 µUI/ml. Cinco pacientes no han mostrado ningún episodio, siendo lo más frecuente encontrar uno o dos episodios. Han presentado 1 o 2 episodios 24 pacientes (63,1% de la muestra). Los pacientes que presentan episodios de TSH entre 5 y 10 presentan siempre T4L dentro de rango de objetivo. Entre los pacientes con TSH > 10 µUI/ml hay algún episodio (11 de los 31) en el que la T4L se encuentra dentro de valores de normalidad aunque por debajo de objetivo (mínimo 0,8 ng/dl). Puede observarse en la tabla 27 y en la figura 20 la distribución de los episodios de infratratamiento (TSH > 5 µUI/ml) agrupados en función del tipo de tiroides. RESULTADOS 91 Tipo de tiroides EPISODIOS DE INFRATRATAMIENTO (TSH > 5 µUI/ml) Eutópico Sublingual Agenesia Otros TOTAL PACIENTES TOTAL EPISODIOS 0 2 2 1 0 5 0 1 1 10 2 1 14 14 2 3 5 2 0 10 20 3 3 2 2 0 7 21 4 1 1 0 0 2 8 TOTAL 10 20 7 1 38 63 Tabla 27. Distribución de los episodios de infratratamiento por tipo de tiroides. Figura 20. Número de pacientes que presentan 0-4 episodios de infratratamiento por tipo de tiroides. En la tabla 28 se muestran los valores clínicos y analíticos al diagnóstico de los pacientes en función del número de episodios de infratratamiento (divididos por cuartiles). Los grupos se han realizado ajustándonos en la medida de lo posible a los cuartiles, y se corresponden con el siguiente número de episodios de infratratamiento: Q1 0 episodios; Q2 1 episodios; Q3 2 episodios; Q4 3 ó 4 episodios. No existen diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las variables clínicas, por lo que podemos descartar que existan sesgos relacionados con ellas. En relación con las variables analíticas al diagnóstico no se encuentran diferencias significativas en TSH pero sí en T4. Observamos que el grupo con un único episodio de infratratamiento tiene un valor de T4 plasmática superior al grupo con dos episodios (p = .003) y al grupo con 3 o 4 episodios (p = .048) sin que exista diferencia entre estos dos grupos (p = .360). El grupo sin episodios de infratratamiento no muestra diferencia significativa con ninguno de los grupos con episodios de infratratamiento. N ú m e ro d e p a ci e n te s RESULTADOS 92 Peso al nacer (Kg) (p=.842) Z-score PRN (p=.501) Longitud al nacer (cm) (p=.649) Z-score LRN (cm) (p=.475) ±DE Min Max. ±DE Min Max. ±DE Min Max. ±DE Min Max. G R U P O Q1 3,126± 0,322 2,70 3,57 -0,344± 0,474 -0,80 0,43 48,700± 1,924 47,00 52,00 -0,660± 0,979 -1,66 0,97 Q2 3,269± 0,434 2,44 3,98 -0,075± 1,007 -1,50 1,50 49,727± 2,273 45,00 52,50 -0,006± 1,160 -1,30 1,78 Q3 3,178± 0,264 2,74 3,65 -0,342± 0,586 -1,60 0,42 49,600± 1,243 47,00 51,00 -0,222± 0,783 -2,00 0,63 Q4 3,221± 0,380 2,46 3,93 0,167± 0,859 -1,60 1,44 49,576± 2,775 45,50 54,00 -0,384± 1,184 -1,10 2,40 Edad gestacional (sem) (p=.475) Edad al diagnóstico (días) (p=.998) TSH detección (p=.327) T4 plasmática corregida (p=.023) ±DE Min Max. ±DE Min Max. ±DE Min Max. ±DE Min Max. G R U P O Q1 39,300± 1,257 38, 41,1 10,20± 3,114 7,0 15,0 258,8± 273,3 34,0 630,0 0,400± 0,292 0,20 0,90 Q2 39,993± 1,042 37,7 41,7 10,29± 3,148 6,0 16,0 190,1± 168,9 36,0 630,0 0,664± 0,292 0,20 1,10 Q3 40,290± 0,927 38,0 41,3 10,10± 1,969 8,0 14,0 326,3± 205,0 100,0 780,0 0,420± 0,326 0,10 1,10 Q4 39,622± 1,897 35,3 41,4 10,78± 4,381 6,0 21,0 311,8± 252,5 24,0 900,0 0,275± 0,139 0,10 0,50 Tabla 28.- Variables clínicas y analíticas al diagnóstico en función del cuartil correspondiente de episodios de infratratamiento. 3.5.- VALORACIÓN CLÍNICA DE LOS PACIENTES EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN PSICOLÓGICA En la tabla 29 se presentan los valores de los parámetros clínicos y analíticos de los pacientes en el momento de la evaluación psicológica. Mínimo Máximo Media DT Q1 Q2 Q3 Edad (años) 6,00 17,00 10,63 3,13 8,00 10,00 13,00 Peso (Kg) 18,50 73,00 40,07 13,57 29,05 37,90 50,88 Peso DE -1,39 2,16 -0,18 0,82 -0,72 -0,40 0,00 Talla (cm) 113,0 173,0 146,1 15,74 132,6 140,2 160,6 Talla DE -1,40 1,57 0,176 0,835 -0,41 0,17 0,74 IMC (Kg/m2) 13,58 27,48 18,23 3,41 15,29 17,98 20,32 IMC DE -1,43 1,81 -0,28 0,84 -0,88 -0,61 0,10 TSH (µUI/ml) 0,01 15,80 3,05 3,39 1,03 1,98 3,99 T4 libre (ng/dl) 0,65 2,00 1,26 0,29 1,10 1,20 1,40 Dosis LT4 (µg) 37,5 185,0 97,6 27,53 88,0 97,5 121,9 Dosis / Kg (µg/Kg/día) 1,19 4,42 2,59 0,79 1,96 2,61 2,99 Tabla 29. Variables clínicas y analíticas de los pacientes en el momento de la evaluación psicológica RESULTADOS 93 En cuanto a la edad media de los pacientes en el momento de la evaluación psicológica fue de 10,63 ± 3,13 años. No existen diferencias significativas con el grupo control, en el que la edad fue 9,70 ± 2,63 (p=.189 ) A continuación se describen las variables clínicas y analíticas que presentaban los pacientes en el momento de la evaluación psicológica agrupados en función de la morfología tiroidea. 3.5.1.- EDAD EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN En el momento de la evaluación psicológica la edad de los pacientes en función de la morfología tiroidea puede observarse en la tabla 30, no existiendo diferencias significativas entre los tipos de tiroides. TIPO TIROIDES Edad evaluación (años) p Eutópico 11,400 ± 3,63 ( e- s) 1.000 Sublingual 10,773 ± 3,21 ( e- a) .494 Agenesia 9,143 ± 2,61 ( s- a) .757 Tabla 30. Edad media de los pacientes en el momento de la evaluación psicológica según el tipo de tiroides. 3.5.2.- DATOS ANTROPOMÉTRICOS EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN En el momento de la evaluación psicológica los Z-score de peso, talla e Índice de masa corporal (IMC) de los pacientes se encontraban próximos a 0 para los estándares de referencia de población española según sexo y edad, sin que existieran diferencias significativas en función del tipo de tiroides como puede observarse en la tabla 31. Eutópico Sublingual Agenesia p (χe-χs) p (χe-χa) p (χs-χa) Peso (Kg) 44,17 ± 13,90 39,19 ±12,65 38,39 ±17,17 1.000 1.000 1.000 Z-score Peso -0,15 ± 0,78 -0,19 ± 0,95 -0,17 ± 0,44 1.000 1.000 1.000 Talla (cm) 149,72 ± 14,76 146,45 ±16,92 140,71 ±14,84 1.000 .788 1.000 Z-score Talla 0,10 ± 0,81 0,25 ± 0,88 0,03 ± 0,80 1.000 1.000 1.000 IMC (Kg/m2) 18,99 ± 3,89 17,94 ±3,03 18,62 ±4,47 1.000 1.000 1.000 Z-score IMC -0,18 ±1,01 -0,34± 0,88 -0,22 ± 0,48 1.000 1.000 1.000 Tabla 31. Somatometría de los pacientes en el momento de la valoración psicológica (Media ± DS). RESULTADOS 94 3.5.3. VARIABLES ANALÍTICAS EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN Las medias de los valores de TSH y T4L plasmáticas en la revisión en el momento de la evaluación psicológica se resumen en la tabla 32 por tipo de tiroides, encontrándose dentro de los rangos objetivo del tratamiento y sin que existan diferencias significativas respecto al tipo de tiroides. TSH (µUI/ml) T4 libre (ng/dl) Eutópico 2,016 ± 1,37 1,121 ± 0,32 Sublingual 3,415 ±3,32 1,296 ± 0,27 Agenesia 3,676 ±5,43 1,386 ± 0,25 p ( e- s) .886 .334 p ( e- a) 1.000 .192 p ( s- a) 1.000 1.000 Tabla 32. Valores analíticos de los pacientes en el momento de la evaluación psicológica en función de la morfología tiroidea. (Media ± DS). La totalidad de los valores se encuentran dentro de los rangos de normalidad excepto un paciente con agenesia con una TSH de 15,8 µUI/ml y otro con tiroides sublingual con TSH 14,4 µUI/ml con valores de T4L dentro de los rangos objetivo. Dos pacientes con tiroides eutópico presentaron T4L en niveles normales aunque por debajo de objetivo (0,7 y 0,8 ng/dL). En todos los casos se procedió a la modificación del tratamiento para ajustar valores a los objetivos. 3.5.4. DOSIS DE LEVOTIROXINA EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN La dosis media de LT4 tomada por los pacientes en el momento de la evaluación psicológica fue de 2,59 ± 0,79 µg/Kg/día. La dosis por tipo de tiroides puede observarse en la tabla 33. Dosis (μg/Kg/día) Media ± DE P Eutópico 2,17 ± 0,61 ( e- s ) .432 Ectópico 2,59 ±0,79 ( e- a ) .043 Agenesia 3,12 ±0,82 ( s- a ) .352 Tabla 33. Dosis de levotiroxina recibida por los pacientes en el momento de la evaluación psicológica según el tipo de tiroides. RESULTADOS 95 Los pacientes con agenesia precisan casi 1 µg/Kg/día más que aquellos con tiroides eutópico de manera significativa. 3.6.- DATOS NEUROCOGNITIVOS Se describen a continuación los resultados de las diferentes pruebas que han constituido la evaluación neurocognitiva. Se presentan inicialmente para cada prueba de manera global y divididos por sexo y edad en el momento de la evaluación neuropsicológica (se ha tomado como punto de corte los 11 años, pues es una edad, como se ha visto, en torno a la cual se inician los cambios cerebrales y cognitivos propios de la adolescencia). También se presentan en función del nivel sociocultural de la familia. Posteriormente se realizan comparaciones en función de los distintos aspectos de la enfermedad, así como de su diagnóstico y manejo terapéutico que se han descrito pueden estar implicados en las variaciones en el desarrollo cognitivo de los pacientes. Al ser un número reducido de pacientes en algunos de los grupos de comparación se han tenido que emplear pruebas no paramétricas (Kruskal-Wallis) para realizar los estadísticos de contraste. 3.6.1. WISC-V Las medias ± DE de las puntuaciones obtenidas por el total de los participantes de nuestro estudio en las distintas escalas e índices del WISC-V se muestran en la tabla 34a). Asimismo se muestran divididas en el grupo de pacientes en la tabla 34b) y en el grupo de control en la 34c). El CIT medio del grupo de pacientes (106,95 ± 12,397) es ligeramente superior a la media de acuerdo con los baremos y prácticamente igual que el del grupo de los controles (107,60 ± 11,245), sin que existan diferencias estadísticamente significativas. Puede observarse que la totalidad de los resultados en todas las escalas y en todos los índices se encuentran dentro de los límites de normalidad que ofrecen los baremos, tanto en los pacientes como en los controles. RESULTADOS 96 Escala/ Indice WISC-V TOTAL Varones Mujeres Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total C 11,00±2,449 11,25±3,934 11,33±3,150 11,30±2,991 11,00±3,082 11,16±3,003 11,17±2,759 11,27±3,375 11,23±3,039 S 9,73±3,390 10,50±3,705 10,07±3,485 11,61±2,808 10,86±2,780 11,25±2,788 10,87±3,147 10,73±3,095 10,80±3,101 M 11,60±1,957 10,36±2,838 11,08±2,399 11,91±2,214 11,05±3,122 11,50±2,869 11,79±2,094 10,81±2,999 11,34±2,576 D 10,79±2,007 11,58±2,875 11,15±2,428 11,13±2,801 10,90±2,809 11,02±2,774 11,00±2,506 11,15±2,808 11,07±2,534 Cl 10,47±1,457 10,08±1,881 10,30±1,636 10,87±2,564 10,48±2,462 10,68±2,494 10,71±2,180 10,33±2,245 10,54±2,203 V 11,13±2,560 10,58±3,704 10,89±3,068 10,39±2,500 11,24±3,300 10,80±2,906 10,68±2,516 11,00±3,410 10,83±2,947 B 11,60±2,613 11,75±3,137 11,67±2,801 10,96±2,820 10,62±3,263 10,80±3,008 11,21±2,723 11,03±3,216 11,13±2,942 PV 11,13±3,461 11,33±4,619 11,22±3,935 11,65±2,964 11,62±2,397 11,64±2,677 11,45±3,134 11,52±3,308 11,48±3,193 SD 10,47±2,503 11,08±3,059 10,74±2,726 11,26±3,545 10,52±2,926 10,91±3,248 10,95±3,162 10,73±2,940 10,85±3,041 BS 9,73±1,280 11,25±2,417 10,41±1,986 10,90±2,862 9,24±2,809 10,07±2,925 10,42±2,386 9,97±2,812 10,20±2,587 I 9,07±3,305 10,92±3,476 9,89±3,446 10,04±2,306 8,71±2,591 9,41±2,509 9,66±2,744 9,52±3,083 9,59±2,886 LN 10,85±3,078 11,50±2,876 11,16±2,939 10,87±3,659 11,57±2,521 11,20±3,152 10,86±3,416 11,55±2,611 11,19±3,055 Ca 9,93±2,840 10,42±2,539 10,15±2,670 9,64±2,300 9,30±2,658 9,48±2,452 9,76±2,499 9,72±2,630 9,74±2,542 Co 10,00±3,645 12,58±3,801 11,15±3,870 12,78±3,516 12,71±3,552 12,75±3,492 11,68±3,778 12,67±3,585 12,14±3,697 A 10,73±2,712 13,422±2,234 11,93±2,814 11,43±3,102 11,05±3,170 11,26±3,102 11,16±2,937 11,94±3,047 11,51±2,991 ICV 102,33±12,608 102,75±16,226 102,52±14,037 105,39±12,150 106,10±14,953 105,73±13,403 104,18±12,256 104,88±15,262 104,51±13,638 IVE 105,33±12,403 106,50±19686 105,96±15,717 108,30±14,587 106,43±12,197 107,41±13,377 107,21±13,660 106,45±15,040 106,86±14,219 IRF 109,47±11,332 105,64±14,507 107,85±12,642 108,48±11,622 104,57±15,755 106,61±13,739 108,87±11,364 104,94±15,123 107,07±13,282 IMT 101,53±12,392 107,75±11,194 104,30±12,067 106,48±14,767 104,86±12,760 105,70±13,711 104,53±13,920 105,91±12,118 105,17±13,039 IVP 100,73±6,076 103,58±9,858 102,00±7,942 104,76±10,363 99,19±12,364 101,98±11,615 103,08±8,955 100,79±11,556 101,99±10,269 CIT 106,53±8,659 105,17±14,838 105,93±11,576 108,43±10,659 107,47±13,706 108,02±12,071 107,68±9,840 106,70±13,945 107,23±11,846 IRC 106,60±12,472 114,58±12,530 110,15±12,904 106,57±12,387 104,75±13,917 105,72±12,993 106,58±12,251 108,44±14,064 107,43±13,047 IMTA 101,31±16,943 108,67±10,857 104,84±14,548 105,83±17,227 106,62±13,396 106,20±15,345 104,19±17,024 107,36±12,397 105,71±14,968 INV 107,73±7,382 107,36±14,821 107,58±10,882 109,65±11,649 108,71±11,442 109,20±11,425 108,89±10,110 108,25±12,480 108,60±11,175 ICG 106,80±9,638 105,91±16,580 106,42±12,735 108,22±10,587 106,33±13,272 107,32±11,840 107,66±10,114 106,19±14,225 106,99±12,096 ICC 101,53±8,357 106,92±9,848 103,93±9,277 106,62±12,808 102,29±12,297 104,45±12,593 104,50±11,320 103,97±11,531 104,25±11,340 Tabla 34. Medias y desviaciones estándar de las puntuaciones escalares en las escalas y de las puntuaciones compuestas en los índices del WISC-V. (a) Puntuaciones del total de participantes. RESULTADOS 97 Escala / Indice WISC-V PACIENTES Varones Mujeres Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total C 11,14±2,854 13,80±4,868 12,25±3,864 11,14±3,035 11,60±3,397 11,38±3,178 11,14±2,903 12,15±3,801 11,63±3,367 S 9,71±2,563 9,80±3,564 9,75±2,864 11,36±2,977 10,67±3,109 11,00±3,012 10,81±2,892 10,45±3,154 10,63±2,990 M 12,29±1,604 10,60±3,130 11,58±2,392 11,86±1,562 11,13±3,248 11,48±2,558 12,00±1,549 11,00±3,146 11,48±2,558 D 9,83±1,472 10,80±1,924 10,27±1,679 11,07±3,407 10,67±2,795 10,86±3,056 10,70±2,975 10,70±2,557 10,70±2,738 Cl 10,29±1,380 9,80±1,304 10,08±1,311 9,93±2,369 10,67±2,743 10,31V2,551 10,05±2,061 10,45±2,460 10,24±2,245 V 10,43±2,070 11,20±4,658 10,75±3,223 9,86±2,349 10,73±3,474 10,31±2,965 10,05±2,224 10,85±3,675 10,44±3,009 B 11,57±2,070 11,20±1,643 11,42±1,832 11,50±1,871 11,13±3,357 11,31±2,701 11,52±1,887 11,15±2,978 11,34±2,456 PV 10,29±4,112 13,60±3,435 11,67±4,053 11,36±3,365 11,20±2,274 11,28±2,802 11,00±3,564 11,80±2,726 11,39±3,169 SD 11,00±1,528 11,00±3,082 11,00±2,174 10,43V3,298 9,93±2,987 10,17±3,095 10,62±2,801 10,20±2,966 10,41±2,855 BS 9,29±1,113 11,60±2,408 10,25±2,050 11,46±2,332 9,47±1,885 10,39±2,299 10,70±2,227 10,00±2,176 10,35±2,202 I 8,00±3,266 11,40V3,912 9,42V3,801 10,21±1,888 8,33±2,498 8,24±2,385 9,48±2,581 9,10±3,110 9,29±2,822 LN 9,33±2,875 12,60±2,191 10,82±2,994 1014±3,697 11,67±2,845 10,93±3,316 9,90±3,417 11,90±2,673 10,90±3,193 Ca 11,57±2,699 11,40±1,817 11,50±2,276 9,57±2,065 8,53±2,264 9,03±2,195 10,24±2,427 9,25±2,468 9,76±2,468 Co 8,29±4,112 13,00±3,937 10,25±4,555 12,50±3,858 13,13±3,944 12,83±3,846 11,10±4,346 13,10±3,837 12,07±4,180 A 10,14±3,132 14,80±1,789 12,08±3,502 10,50±2,710 11,14±3,676 10,82±3,186 10,38±2,783 12,11±3,635 11,20±3,291 ICV 100,29±11,982 102,80±17,992 101,33±14,060 103,21±11,988 104,60±16,911 103,93±14,499 102,24±11,768 104,15±16,718 103,17±14,246 IVE 103,29±13,487 115,60±21,686 108,42±17,620 107,00±15,151 107,80±14,087 107,41±14,351 105,76±14,387 109,75±16,039 107,71±15,118 IRF 111,57±9,235 105,20±12,071 108,92±10,501 110,00±9,274 106,27±16,559 108,07±13,440 110,52±9,059 106,00±15,263 108,32±12,527 IMT 98,43±13,062 105,80±9,338 101,50±11,798 103,86±15,946 102,67±13,563 103,24±14,505 102,05±14,945 103,45±12,484 102,73±13,646 IVP 99,14±5,786 103,60±7,127 101,00±6,481 103,23±10,663 100,33±11,178 101,68±10,839 101,80±9,294 101,15±10,241 101,47±9,858 CIT 105,57±7,656 109,20±13,971 107,08±10,317 106,83±11,146 106,87±15,496 106,90±13,332 106,48±9,938 107,45±14,802 106,95±12,397 IRC 104,86±12,089 117,20±8,167 110,00±12,015 105,71±12,356 106,57±15,936 106,14±13,999 105,43±11,969 109,37±14,878 107,30±13,401 IMTA 92,17±17,949 109,60±8,792 100,09±16,580 103,71±19,777 106,20±14,413 105,00±16,943 100,25±19,542 107,05±13,101 103,65±16,778 INV 108,14±8,494 112,00±11,180 109,75±9,421 107,71±11,880 110,00±12,513 108,70±12,149 107,86±10,650 110,50±11,936 109,15±11,233 ICG 106,88±10,629 103,83±18,649 105,57±14,037 109,11±10,313 105,17±6,047 107,53±8,823 108,06±10,195 104,50±13,236 106,59±11,463 ICC 98,29±9,639 105,40±7,503 101,25±9,196 103,38±12,587 101,73±12,481 102,50±12,324 101,60±11,646 102,65±11,371 102,12±11,373 Tabla 34. Medias y desviaciones estándar de las puntuaciones escalares en las escalas y de las puntuaciones compuestas en los índices del WISC-V. (b) Puntuaciones del grupo de pacientes. RESULTADOS 98 Escala/ Indice WISC-V CONTROLES Varones Mujeres Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total C 10,88±2,232 10,29±2,563 10,60±2,324 11,56±3,087 9,50±1,378 10,73±2,685 11,24±2,658 9,92±2,060 10,67±2,468 S 9,75±4,166 11,00±4,000 10,33±3,994 12,00±2,646 11,33±1,862 11,73±2,314 10,94±3,526 11,15±3,078 11,03±3,285 M 11,00±2,138 10,17±2,858 10,64±2,405 12,00±3,082 10,83±3,061 11,53±3,021 11,53±2,649 10,50±2,844 11,10±2,730 D 11,50±2,138 12,14±3,436 11,80±2,731 11,22±1,641 11,50±3,017 11,33±2,193 11,35±1,835 11,85±3,132 11,57±2,445 Cl 10,63±1,598 10,29±2,289 10,47±1,885 12,33±2,236 10,00±1,673 11,40±2,293 11,53±2,095 10,15±1,951 10,93±2,116 V 11,75±2,915 10,14±3,185 11,00±3,047 11,22±2,635 12,50±2,665 11,73±2,631 11,47±2,695 11,23±3,086 11,37±2,822 B 11,63±3,195 12,14±3,976 11,87±3,441 10,11±3,855 9,33±2,875 9,80±3,406 10,82±3,522 10,85±3,671 10,83±3,524 PV 11,88±2,850 9,71±4,889 10,87±3,944 12,11±2,315 12,67±2,582 12,33±2,350 12,00±2,500 11,08±4,132 11,60±3,276 SD 10,00±3,162 11,14±3,288 10,53±3,159 12,56±3,712 12,00±2,366 12,33±3,155 11,35±3,605 11,54±2,817 11,43±3,234 BS 10,13±1,356 11,00±2,582 10,53±1,995 10,00±3,546 8,67±4,590 9,43±3,917 10,06±2,594 9,92±3,685 10,00±3,071 I 10,00±3,251 10,57±3,409 10,27±3,218 9,78±2,949 9,67±2,805 9,73±2,789 9,88±2,998 10,15±3,051 10,00±2,971 LN 12,14±2,795 10,71±3,200 11,43±2,980 12,00±3,500 11,33±1,633 11,73±2,840 12,06±3,108 11,00±2,517 11,59±2,860 Ca 8,50±2,204 9,71±2,870 9,07±2,520 9,75±2,816 11,60±2,608 10,46±2,787 9,13±2,527 10,50±2,812 9,71±2,692 Co 11,50±2,563 12,29±3,988 11,87±3,204 13,22±3,073 11,67±2,251 12,60±2,798 12,41±2,895 12,00±3,189 12,23±2,979 A 11,25±2,375 12,43±2,070 11,80±2,242 12,89±3,257 10,83±1,722 12,07±2,865 12,12±2,913 11,69±2,016 11,93±2,532 ICV 104,13±13,674 102,71±16,337 103,47±14,436 108,78±12,296 109,83±8,377 109,20±10,571 106,59±12,772 106,00±13,279 106,33±12,769 IVE 107,50±11,928 100,00±16,693 104,00±14,338 110,33±14,300 103,00±4,427 107,40±11,734 109,00±12,908 101,38±12,244 105,70±12,988 IRF 107,63±13,244 106,00±17,436 106,93±14,563 106,11±14,878 100,33±14,052 103,80±14,339 106,82±13,712 103,17±15,385 105,31±14,276 IMT 104,25±11,949 109,14±12,890 106,53±12,206 110,56±12,481 110,33±9,266 110,47±10,941 107,59±12,283 109,69±10,919 108,50±11,563 IVP 102,13±6,357 103,57±12,012 102,80±9,088 107,25±10,025 96,33±15,744 102,57±13,449 104,69±8,530 100,23±13,767 102,69±11,193 CIT 107,38±9,899 102,29±15,819 105,00±12,773 110,78±10,022 109,33±8,595 110,20±9,182 109,18±9,806 105,54±13,010 107,60±11,245 IRC 108,13±13,421 112,71±15,283 110,27±13,992 107,89±13,062 100,50±6,686 104,93±11,291 108,00±12,811 107,08±13,251 107,60±12,784 IMTA 109,14±12,267 108,00±12,780 108,57±12,049 109,11±12,673 107,6711,587 108,53±11,843 109,13±12,077 107,85±11,732 108,55±11,728 INV 107,38±6,844 103,50±17,318 105,71±12,022 112,67±11,269 105,50±8,240 109,80±10,499 110,18±9,561 104,50±12,972 107,83±11,244 ICG 106,88±10,629 103,83±18,649 105,57±14,037 109,11±10,313 105,17±6,047 107,53±8,823 108,06±10,195 104,50±13,236 106,59±11,463 ICC 104,38±6,346 108,00±11,705 106,07±9,075 111,88±12,088 103,67±12,863 108,36±12,653 108,13±10,099 106,00±4,937 107,17±10,810 Tabla34. Medias y desviaciones estándar de las puntuaciones escalares en las escalas y de las puntuaciones compuestas en los índices del WISC-V. (c) Puntuaciones del grupo de controles. RESULTADOS 99 Escala/ Índice WISC5 G S E G x Gx E S x E G x S x E F P F p F p F p F p F P F p C 3,181 .081 0,557 .458 0,023 .880 0,460 .500 3,479 .067 1,410 .240 0,056 0,813 S 0,629 .431 2,520 .117 0,000 .995 0,001 .982 0,137 .712 0,705 .404 0,126 0,723 M 0,483 .489 0,431 .514 2,671 .107 0,335 .565 0,023 .880 0,054 .817 0,230 0,633 D 2,065 .156 0,004 .947 0,285 .596 0,531 .469 0,017 .898 0,390 .534 0,131 0,718 Cl 1,345 .251 0,764 .385 1,199 .278 0,171 .681 1,751 .190 0,121 .729 2,120 0,150 V 1,254 .267 0,068 .795 0,189 .665 0,894 .348 0,425 .517 0,972 .328 0,840 0,363 B 0,522 .473 2,163 .146 0,108 .743 1,904 .173 0,025 .875 0,181 .672 0,184 0,670 PV 0,001 .981 0,329 .568 0,229 .634 1,942 .168 2,159 .147 0,054 .817 3,644 0,061 SD 1,155 .287 0,327 .570 0,001 .976 2,647 .109 0,122 .728 0,499 .482 0,150 0,700 BS 0,609 .438 0,869 .355 0,003 .957 0,931 .338 0,090 .765 6,323 .015 0,657 0,421 I 0,513 .466 0,470 .495 0,470 .495 0,009 .925 0,134 .715 4,267 .043 2,537 0,166 LN 0,599 .442 0,012 .912 0,726 .397 0,036 .850 4,740 .033 0,096 .757 0,627 0,431 Ca 0,371 .545 0,486 .488 0,558 .458 10,388 .002 2,963 .090 0,009 .926 0,366 0,547 Co 0,232 .632 2,232 .140 1,574 .214 0,791 .377 2,811 .099 3,098 .083 0,227 0,635 A 0,079 .780 1,255 .267 2,316 .133 1,324 .254 4,517 .038 6,220 .015 0,072 0,789 ICV 1,039 .312 1,337 .252 0,062 .805 0,244 .623 0,089 .767 0,009 .926 0,063 0,802 IVE 0,772 .383 0,014 .905 0,014 .907 0,460 .500 3,649 .061 0,602 .441 0,637 0,428 IRF 0,859 .358 0,302 .585 1,565 .216 0,228 .635 0,037 .848 0,012 .914 0,236 0,629 IMT 3,110 .083 0,538 .466 0,661 .419 0,152 .698 0,013 .910 1,051 .309 0,067 0,797 IVP 0,078 .781 0,015 .904 0,552 .460 0,076 .784 1,074 .304 3,431 .069 0,221 0,640 CIT 0,009 .923 0,582 .448 0,057 .812 0,846 .361 0,661 .419 0,000 .997 0,349 0,557 IRC 0,147 .702 2,779 .101 0,609 .438 0,040 .841 1,441 .235 3,099 .083 0,001 0,971 IMTA 2,054 .157 0,251 .618 1,247 .268 0,301 .585 2,103 .152 0,966 .330 0,891 0,349 INV 0,563 .456 0,171 .680 0,174 .678 0,685 .411 2,141 .148 0,171 .680 0,021 0,884 ICG 0,124 .726 0,050 .824 0,224 .638 0,107 .745 0,363 .549 0,070 .793 0,016 0,901 ICC 2,725 .104 0,158 .693 0,006 .940 0,022 .881 0,753 .389 3,165 .080 0,070 0,792 Tabla 35. Valores de F y sus correspondientes p obtenidas en los ANOVAs realizados para el WISC-V. Los valores de F y los correspondientes de p de los análisis de varianza se muestran en la tabla 35. No se observa efecto principal estadísticamente significativo de ninguno de los factores y apenas encontramos tres interacciones en las que se incluye el grupo y que llegan a resultar estadísticamente significativas. En la interacción grupo por sexo se objetiva que las pacientes tienen peores resultados (9,03 ± 2,195) que las controles (10,46 ± 2,787) y los pacientes mejores (11,50 ± 2,276) que los controles (9,07 ± 2,520) en la escala Cancelación (p = 0.002). En la interacción grupo por edad se obtiene que en la escala Letras y números los pacientes de menor edad tienen resultados peores (9,90 ± 3,417) que los controles menores o iguales a 11 años (12,06 ± 3,108) mientras que los pacientes mayores de 11 años tienen una puntuación muy similar (11,90 ± 2,673) a la de los hermanos (11,0 ± 2,517) (p = 0.033). Los pacientes de menor edad también obtuvieron resultados algo más bajos (10,38 ± 2,783) que los RESULTADOS 100 correspondientes controles (12,12 ± 2,913) en la escala Aritmética, mientras que en el grupo de los pacientes mayores de 11 años se obtuvieron resultados ligeramente mejores (12,11 ± 3,635) que el de los controles (11,69 ± 2,016) (p= 0.038). En la figura 21 se representan los resultados obtenidos por pacientes y hermanos en el CIT y en los 5 índices primarios y 5 índices secundarios del WISC- V. Todos los índices se encuentran en ambos grupos no sólo dentro del rango de normalidad, además por encima de la media en todos los casos, y existen algunos en los que los pacientes obtienen puntuaciones incluso superiores a las de los hermanos (IVE, IRF, INV, ICG), aunque estas diferencias no son estadísticamente significativas. Índices del WISC-5 ( =100; σ=15) 115.00 100.00 85.00 Hermanos Pacientes Figura 21. Resultados del CIT y de los índices primarios y secundarios del WISC-V en pacientes y hermanos. En la tabla 36 se muestran los coeficientes de correlación entre las puntuaciones obtenidas en el CIT y en los índices primarios y secundarios del WISC-V con los diferentes componentes del cuestionario para la valoración del nivel sociocultural de las familias. Se observa que en todos los casos las correlaciones existentes son positivas. En el caso del CIT son significativas las relacionadas con las variables del padre y con el nivel educativo de la madre. En los índices primarios no encontramos correlaciones significativas para el Índice de Comprensión Verbal ni para el Índice de Memoria de Trabajo y en los índices secundarios para el Índice de Memoria de Trabajo Auditiva ni para el Índice de Capacidad Cognitiva. En el resto de los índices aparecen, al menos, tres correlaciones significativas, en especial con los niveles educacional y profesional del padre. p= .312 .675 ICV IVE .358 IRF PRIMARIOS .063 IMT .781 .923 IVP CIT WISC-5 .702 .157 .563 .124 .104 IRC IMTA INV ICG ICC SECUNDARIOS RESULTADOS 101 MADRE PROF PADRE PROF MADRE EDUCAC PADRE EDUCAC MADRE TOTAL PADRE TOTAL TOTAL FAMILIA ICV .113 .105 .278 .149 .184 .131 .179 IVE .152 .371* .350* .283 .239 .354* .330* IRF .091 .368* .240 .416** .155 .412** .311 IMT .067 .015 .141 .019 .100 .017 .068 IVP .146 .422** .295 .348* .214 .414** .347* CIT .106 .363* .350* .351* .207 .380* .324* IRC .295 .447** .431** .430** .371* .467** .468** IMTA .010 .162 .155 .144 .066 .164 .126 INV .261 .365* .362* .377* .320* .392* .398* ICG .101 .317* .318* .331* .191 .342* .295 ICC .134 .244 .253 .206 .189 .242 .241 Tabla 36. Correlaciones entre los índices del WISC-V y el nivel sociocultural **. La correlación es significativa en el nivel 0.01 *. La correlación es significativa en el nivel 0.05 3.6.1.a.- Resultados WISC-V en función de la gravedad al diagnóstico. En la valoración de los pacientes en el momento del diagnóstico hemos visto que únicamente existen diferencias significativas en cuanto a gravedad (valores de TSH más elevados y menores de T4L) en el caso de los pacientes que presentaban agenesia tiroidea. Para valorar los resultados cognitivos en función de la gravedad hemos comparado, por tanto, el grupo de agenesias con el resto de los diagnósticos etiológicos. No se han detectado diferencias significativas en el CIT ni en ninguno de los índices primarios y secundarios, como se puede apreciar en la tabla 37a). 3.6.1.b.- Resultados WISC-V en función de los antecedentes de patología tiroidea materna. Se han comparado los resultados obtenidos en el CIT y en todos los índices del WISC-V en los pacientes que presentaban antecedentes de patología tiroidea materna con respecto al resto de pacientes, no habiéndose encontrado diferencias significativas ni en el CIT ni en ninguno de los índices primarios ni secundarios, como puede observarse en la tabla 37b). 3.6.1.c.- Resultados WISC-V en función de la edad al diagnóstico. En las comparaciones realizadas entre los pacientes diagnosticados en los primeros 7 días de vida, entre los 8 y 14 y aquellos diagnosticados RESULTADOS 102 más tarde de los 14 días de vida no se han observado diferencias significativas en ninguno de los índices del WISC ni tampoco en el CIT, como puede verse en la tabla 37c). a) DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO b) PAT. TIROIDEA MATERNA c) EDAD AL DIAGNÓSTICO AGENESIA OTROS SI NO < 7 DÍAS 8-14 DÍAS >14 DÍAS ICV 103,71 ± 13,16 102,66 ± 14,73 102,94 ± 14,54 106,50 ±15,63 113,00 ± 9,27 102,43 ± 15,01 101,17 ± 13,24 p=.355 p= .586 p= .263 IVE 108,71 ± 14,23 107,09 ±15,65 108,56 ± 15,37 101,50 ± 15,33 116,00 ± 8,12 106,70 ± 15,93 107,85 ±15,32 p= .389 p= .370 p= .436 IRF 111,29 ± 13,80 107,81 ± 12,40 108,67 ± 12,37 108,75 ± 15,37 117,75 ± 6,19 107,20 ± 13,52 110,00 ±7,01 p= .574 p= .948 p= .231 IMT 97,29 ± 12,05 103,25 ± 13,96 103,67 ± 13,88 93,25 ± 9,91 105,25, ± 10,91 101,50 ± 14,31 106,50 ± 13,97 p= .180 p= .123 p=,806 IVP 97,43 ± 8,46 101,97 ± 9,72 101,14 ± 9,09 101,25 ± 14,86 105,67 ± 7,37 100,63 ± 10,58 101,50 ± 3,27 p= . 209 p= .639 p= .694 CIT 105,14 ±10,37 106,34 ± 12,60 106,78 ± 12,38 105,50 ± 14,48 118,00 ± 9,20 105,37 ± 12,85 105,50 ± 8,76 p= .237 p= . 845 p= .180 IRC 107,57 ± 15,30 106,71 ±13,50 106,94 ± 12,02 108,75 ± 26,00 116,75 ± 7,54 106,34 ± 14,79 104,50 ± 6,78 p= .620 p= .876 p= .218 IMTA 96,00 ±17,40 103,94 ±16,50 102,89 ± 16,79 105,67 ± 17,61 110,75 ± 9,53 102,31 ± 17,28 101,83 ± 17,99 p= .346 p= . 746 P= .299 INV 108,81 ±10,76 109,10 ±11,37 110,03 ± 10,75 100,75 ± 15,10 117,75 ± 6,80 107,67 ± 11,73 110,50 ± 10,37 p= . 276 p= .191 P= .221 ICG 107,57 ±11,62 106,63 ± 13,04 107,25 ± 12,56 107 25 ± 17,15 118,00 ± 9,20 105,97 ± 13,21 106,50 ± 10,69 p= .304 p= .983 P= .171 ICC 96,57 ± 10,18 103,00 ± 11,45 102,40 ± 11,55 97,00 ± 9,59 104,00 ± 5,29 101,00 ± 12,37 105,00 ± 8,20 p= .106 p= .249 p= .722 Tabla 37. Media ± DE del CIT y de los índices primarios y secundarios del WISC-V en función de a) la gravedad al diagnóstico; b) los antecedentes de patología tiroidea materna; c) la edad al diagnóstico. RESULTADOS 103 d) DOSIS INICIAL µg/Kg/día e) TSH A LOS 14 DÍAS µUI/ml f) TSH EN EVALUACIÓN µUI/ml < 10 > 10 < 10 > 10 < 10 > 10 ICV 106,75 ± 9,07 102,78 ± 14,73 102,78 ± 14,86 106,75 ± 6,24 119,50 ± 23,34 102,33 ± 13,59 p= .656 p= .626 p= .295 IVE 106,75 ± 11,52 107,81 ± 15,62 107,57 ± 15,33 109,00 ± 15,47 116,50 ± 3,54 107,26 ± 15,40 p= .751 p= . 783 p= .412 IRF 111,75 ± 10,87 107,95 ± 12,76 107,70 ± 12,69 114,00 ± 10,48 104,50 ± 6,36 108,51 ±12,78 p= .538 p= .294 p= .478 IMT 104,75 ± 19,39 102,51 ± 13,23 102,05 ± 13,97 109,00 ± 9,09 107,00 ± 6,00 102,51 ± 13,96 p= .596 p= .315 p= .595 IVP 108,25 ± 8,34 100,72 ± 9,59 101,39 ± 9,80 102,25 ±9,47 99,00 ± 1,41 101,61 ± 9,90 p= .161 p= .983 p= .538 CIT 110,00 ± 9,83 106,62 ± 12,71 106,51 ± 12,54 111,00 ± 11,78 112,50 ± 19,09 106,67 ± 12,27 p= .656 p= .596 p= .705 IRC 111,00 ± 14,35 106,89 ± 13,44 106,61 ± 13,84 113,50 ± 6,61 115,50 ± 4,95 106,87 ± 13,60 p= .744 p= .302 p= .389 IMTA 103,50 ± 24,07 103,67 ± 16,24 102,69 ± 17,16 112,25 ± 10,69 109,50 ± 9,19 103,34 ± 17,10 p= .845 p= .243 p= .538 INV 109,00 ± 7,43 109,16 ± 11,64 108,78 ± 11,61 112,50 ± 6,95 111,00 ± 2,82 109,05 ± 11,51 p= .882 p= .751 p= .927 ICG 111,00 ± 11,69 106,86 ± 12,84 106,81 ± 12,85 111,50 ± 11,36 115,50 ± 16,26 106,85 ± 12,57 p=. 687 p= .626 p= .512 ICC 107,50 ± 8,54 101,53 ± 11,58 101,72 ± 11,81 105,75 ± 5,91 103,00 ± 1,41 102,08 ± 11,67 p= .281 p= .680 p= .281 Tabla 37 (cont.). Media ± DE del CIT y de los índices primarios y secundarios del WISC-V en función de d) la dosis inicial de LT4; e) la normalización de la función tiroidea a los 14 días del inicio del tratamiento; f) el estado de la función tiroidea en el momento de la evaluación neuropsicológica. 3.6.1.d.- Resultados WISC-V en función de la dosis inicial de LT4. Las dosis iniciales empleadas en los pacientes de nuestra serie son, por lo general, elevadas (entre 10 y 15 µg/Kg/día). No obstante, se han realizado comparaciones entre los escasos pacientes (n=4) en los que la dosis inicial había sido inferior a 10 µg/Kg/día y el resto, no existiendo diferencias significativas en el CIT ni en ningún índice del WISC-V. La tabla 37d) presenta los valores. RESULTADOS 104 3.6.1.e.- Resultados WISC-V en función de la normalización de función tiroidea a los 14 días del inicio del tratamiento. Se han comparado las puntuaciones en el CIT y todos los índices del WISC-V entre los pacientes que habían normalizado función tiroidea a los 14 días de vida y los que mantenían TSH por encima de 10 µUI/ml sin encontrar diferencias significativas . En la tabla 37e) se recogen las medias y DE y los valores de p. 3.6.1.f.- Resultados WISC-V en función del estado de función tiroidea en el momento de la evaluación neurocognitiva. En la comparación realizada en las puntuaciones de todos los índices del WISC-V entre los pacientes que se encontraban en normofunción tiroidea en el momento de la evaluación neuropsicológica y aquellos con TSH elevada (>10 µUI/ml) no se han observado diferencias significativas. (Tabla 37f) 3.6.1.g.- Resultados WISC-V por cuartiles de sobretratamiento. En la tabla 36 se muestra la media y DE de todos los índices del WISC dividiendo a los pacientes por cuartiles según los episodios de sobretratamiento, asumiendo que Q1 corresponde a menos de 3 episodios; Q2 a 3 episodios; Q3 a 4 episodios y Q4 a más de 4 episodios de sobretratamiento. No existe en ningún caso diferencia significativa. Q1 Q2 Q3 Q4 p ICV 105,90 ± 12,42 97,25 ± 15,45 103,55 ± 15,61 104,67 ± 15,91 .682 IVE 106,90 ± 12,22 111,63 ± 15,87 105,45 ± 14,40 109,00 ± 20,93 .703 IRF 111,10 ± 9,17 109,63 ± 10,78 102,55 ± 15,91 112,33 ± 11,31 .461 IMT 110,90 ± 11,13 94,00 ± 19,03 103,91 ± 10,91 102,11 ± 9,54 .126 IVP 105,56 ± 6,27 96,38 ± 9,46 98,64 ± 10,71 102,22 ± 9,83 .072 CIT IRC 109, 40 ±10,19 104,50 ± 15,58 104,82 ± 12,88 107,44 ± 12,78 .907 111,10 ± 10,82 106,29 ± 16,17 102,45 ± 11,79 108,11 ± 15,34 .557 IMTA 110,50 ± 18,20 97,25 ± 22,03 102,91 ± 14,80 104,75 ± 7,09 .679 INV 110,70 ± 8,50 113,63 ± 8,04 104,00 ± 11,86 110,22 ± 15,42 .289 ICG 109,00 ± 10,50 106,38 ± 14,36 105,27 ± 13,18 107,67 ± 14,95 .910 ICC 109,11 ± 8,84 93,50 ± 13,80 101,36 ± 9,94 102,78 ± 10,50 .099 Tabla 38. Media ±DE de los índices del WISC-V en función del número de episodios de sobretratamiento en los 2 primeros años de vida. RESULTADOS 105 3.6.1.h.- Resultados WISC-V por cuartiles de infratratamiento. En la tabla 39 se muestra la media y DE de todos los índices del WISC en función de los cuartiles de infratratamiento. En este caso el Q1 corresponde a 0 episodios; Q2 a 1 episodio; Q3 a 2 episodios Q4 3 o 4 episodios. No existe en ningún caso diferencia significativa. Q1 Q2 Q3 Q4 p ICV IVE 107,33 ± 6,09 106,79 ± 15,51 100,00 ± 17,50 97,67 ± 13,63 .682 108,67 ± 13,74 108,64 ± 15,81 107,33 ± 19,18 107,11 ± 14,68 .763 IRF 109,33 ± 8,87 110,93 ± 14,93 101,11 ± 12,36 112,00 ± 8,08 .461 IMT 107,17 ± 10,40 104,86 ± 11,71 101,33 ± 9,59 100,00 ± 21,04 .126 IVP 103,00 ± 9,92 103,46 ± 6,72 97,56 ± 12,88 98,33 ± 9,07 .072 CIT 109,00 ± 8,08 109,36 ± 12,16 102,22 ± 15,15 105,00 ± 12,89 .907 IRC 110,50 ± 7,94 108,71 ± 13,70 101,33 ± 15,48 107,25 ± 13,25 .557 IMTA 103,17 ± 8,28 106,64 ± 17,16 101,38 ± 10,60 103,33 ± 24,00 .679 INV 111,83 ± 9,06 109,64 ± 12,29 104,00 ± 15,47 112,22 ± 5,45 .289 ICG 110,00 ± 8,05 109,57 ± 13,49 102,44 ± 14,89 105,78 ± 12,40 .910 ICC 106,33 ± 8,94 104,46 ± 9,20 99,22 ± 11,63 97,89 ± 15,66 .099 Tabla 39. Media ±DE de los índices del WISC-V en función del número de episodios de infratratamiento en los 2 primeros años de vida. 3.6.2. BRIEF-2 Las medias ± DE de las puntuaciones obtenidas por los participantes de nuestro estudio en las distintas escalas e índices del BRIEF-2, tanto en el cuestionario de la escuela como en el de la familia, se muestran en la tabla 40a) diferenciándolas en función del sexo y de la edad de los participantes del mismo modo que se ha hecho previamente con el WISC-V. Se recogen asimismo en la tabla 40b) los valores para el grupo de pacientes, y para el de controles en la 40c). Cabe señalar que todos los valores se encuentran dentro del rango de normalidad (40- 60) excepto en los pacientes varones menores de 11 años en la escala Organización de materiales que puntúan, tanto en el cuestionario de la escuela (60,57 ± 16,04) como en el de las familias (62,43 ± 12,34) por encima de los valores de normalidad, aunque no existen diferencias significativas con las pacientes de sexo femenino, ni con los varones mayores ni con el grupo control. En la figura 22 se observa que en el grupo total todos los valores están dentro de ese rango y que no hay diferencias significativas entre los pacientes y los controles. RESULTADOS 106 Índices de los cuestionarios de Escuela y de Familia del BRIEF-2 ( =50; σ=10) 60.00 50.00 40.00 Hermanos Pacientes Figura 22. Valores de los índices del BRIEF en pacientes y hermanos en los cuestionarios de Escuela y Familia. p= .470 IRCN .861 IREM .304 IRCG .370 IGE .093 IRCN .971 IREM .063 IRCG .193 IGE ESCUELA FAMILIA BRIEF-2 RESULTADOS 107 Inh 50,29± 11,097 53,67± 10,781 50,73± 10,687 50,00± 11,418 50,48± 10,693 52,04± 11,009 47,57± 7,159 50,43± 10,925 51,11± 10,720 51,10± 8,429 49,21± 9,033 º50,74± 9,735 48,66± 8,891 51,71± 10,840 50,97± 10,517 50,69± 9,492 49,70± 9,652 51,24± 10,186 Smi 46,50± 46,87± 51,27± 52,75± 48,60± 49,48± 45,05± 49,96± 50,83± 50,10± 47,72± 50,02± 45,63± 48,74± 51,00± 51,09v 48,06± 49,81± 5,446 9,583 11,542 11,387 8,799 10,639 4,105 11,014 9,507 8,353 7,605 9,753 4,666 10,451 10,124 9,512 8,035 10,031 Fle 49,79± 51,60± 46,64± º52,42± 48,40± 51,96± 47,62± 50,78± 47,61± 53,10± 47,62± 51,86± 48,49± 51,11± 47,24± 52,84± 47,92± 51,90± 10,093 9,884 8,663 7,609 9,434 8,790 9,687 10,825 9,204 11,827 9,343 11,226 9,763 10,334 8,859 10315 9,312 10,287 Cem 47,29± 48,80± 47,36± 51,58± 47,32± 50,04± 47,81± 53,87± 46,67± 48,95± 47,28± 51,58± 47,60± 51,87± 46,93± 49,94± 47,30± 50,99± 9,547 7,608 8,812 12,493 9,040 9,959 6,705 12,099 4,511 7,950 5,753 10,556 7,834 10,736 6,341 9,788 7,148 10,285 Ini 53,07± 47,27± 48,91± 46,92± 51,24±1 47,11± 48,43± 47,65± 49,17± 49,25± 48,77± 48,40± 50,29± 47,50± 49,07± 48,38± 49,73± 47,90± 11,118 7,583 11,406 6,529 1,207 7,002 10,722 9,033 10,945 8,681 10,688 8,802 10,964 8,385 10,918 7,914 10,873 8,126 Mtr 54,79± 47,87± 48,45± 51,75± 52,00± 49,59± 49,95± 49,17± 48,94± 49,50± 49,49± 49,33± 51,89± 48,66± 48,76± 50,34± 50,47± 49,43± 11,192 11,025 10,152 12,715 11,004 11,735 11,491 11,027 9,270 7,897 10,402 9,588 11,460 10,896 9,436 9,839 10,626 10,389 Pla 53,71± 51,00± 49,18± 52,58± 51,72± 51,70± 49,71± 50,39± 48,06± 51,45± 48,95± 50,88± 51,31± 50,63± 48,48± 51,88± 50,03± 51,20± 11,303 10,282 11,161 12,738 11,242 11,235 11,096 11,065 7,526 8,438 9,531 9,830 11,190 10,625 8,899 10,076 10,237 10,322 Sta 56,79± 53,07± 50,91± 52,92± 54,20± 53,00± 50,48± 49,48± 48,83± 49,65± 49,72± 49,56± 53,00± 50,89± 49,62± 50,88± 51,47± 50,89± 12,485 10,899 13,663 14,081 13,080 12,159 13,276 11,931 8,104 11,018 11,083 11,379 13,157 11,522 10,373 12,138 12,005 11,721 Org 58,21± 59,20± 51,45± 53,17± 55,24± 56,52± 52,19± 50,39± 49,72± 53,85± 51,05± 52,00± 54,60± 53,87± 50,38± 53,59± 52,69± 53,74± 17,232 12,249 11,639 10,616 15,134 11,739 13,775 11,134 10,964 7,513 12,458 7,671 15,301 12,228 11,050 8,643 13,605 10,666 IRCN 48,71± 50,80± 50,91± 51,17± 49,68± 50,96± 46,10± 50,17± 51,11± 50,80± 48,41± 50,47± 47,14± 50,42± 51,03± 50,94 48,91± 50,66± 8,792 10,678 11,229 11,167 9,780 10,686 5,941 10,748 10,335 7,682 8,531 9,344 7,212 10,580 19,483 8,969 8,984 9,810 IREM 48,21± 49,87± 46,64± 52,08± 47,52± 50,85± 47,43± 52,96± 46,39± 50,95± 46,95± 52,02± 47,74± 51,74± 46,48± 51,38± 47,17± 51,57± 10,101 7,846 7,117 9,848 8,776 8,686 8,340 10,538 6,518 9,456 7,476 9,982 8,949 9,574 6,626 9,462 7,945 9,456 IRCG 55,86± 51,67± 49,64± 51,83± 53,12± 51,74± 50,10± 49,39± 48,61± 50,85± 49,41± 50,07± 52,40± 50,29± 49,00± 51,22± 50,86± 50,71± 12,599 10,300 12,044 12,576 12,504 11,138 13,198 11,797 9,160 7,849 11,392 10,065 13,091 11,143 10,149 9,701 11,882 10,444 IGE 53,07± 51,20± 49,36± 52,00± 51,44± 51,56± 48,33± 50,57± 48,56± 50,95± 48,44± 50,74± 50,25± 50,82± 48,86± 51,34± 49,61± 51,06± 11,658 9,120 11,048 11,654 11,314 10,120 10,447 10,676 8,866 7,577 9,624 9,258 11,032 9,967 9,565 9,146 10,335 9,535 Tabla 40. Medias y desviaciones estándar de las puntuaciones en las escalas en los índices del BRIEF-2. (a) Puntuaciones del grupo total. Escala / TOTAL Índice Varones Mujeres TOTAL BRIEF-2 ≤11 >11 Total ≤11 >11 Total ≤11 >11 Total ESC FAM ESC FAM ESC FAM ESC FAM ESC FAM ESC FAM ESC FAM ESC FAM ESC FAM RESULTADOS 108 Escala / Índice BRIEF-2 Inh ≤1 ESC 49,29± 1 FAM 54,00± Var >1 ESC 49,80± ones 1 FAM 50,80± To ESC 49,50± tal FAM 52,67± ≤1 ESC 48,85± 1 FAM 54,14± PACIE Muj >1 ESC 52,29± NTES eres 1 FAM 51,13± To ESC 50,63± tal FAM 52,59± ≤1 ESC 49,00± 1 FAM 54,10± TOT >1 ESC 51,63± AL 1 FAM 51,05± Tot ESC 50,28± al FAM 52,61± 11,206 12,858 10,257 7,259 10,335 10,586 7,946 12,177 11,926 9,311 10,165 10,702 8,921 12,083 11,285 8,660 10,094 10,535 Smi 45,14± 44,00± 54,20± 50,40± 48,92± 46,67± 45,85± 49,93± 52,14± 49,47± 49,11± 49,69± 45,60± 47,95± 52,68± 49,70± 49,05± 48,80± 3,185 8,287 15,023 9,182 10,457 8,886 4,862 12,294 10,280 8,585 8,604 10,348 4,272 11,272 11,284 8,498 9,073 9,930 Fle 49,00± 47,14± 45,40± 50,60± 47,50± 48,58± 47,85± 48,29± 48,14± 54,27± 48,00± 51,38± 48,25± 47,90± 47,42± 53,35± 47,85± 50,56± 9,615 5,640 11,059 4,669 9,681 5,334 9,118 7,477 10,235 12,959 9,527 10,917 8,908 6,796 10,216 11,444 9,449 9,639 Cem 47,86± 48,00± 44,80± 52,40± 46,58± 49,83± 49,15± 56,21± 47,43± 49,60± 48,26± 52,79± 48,70± 53,48± 46,74± 50,30± 47,74± 51,93± 10,007 9,201 3,033 10,213 7,775 9,447 7,744 11,820 4,879 8,584 6,352 10,631 8,361 11,487 4,544 8,820 6,762 10,272 Ini 56,43± 44,71± 50,00± 47,20± 53,75± 45,75± 49,69± 49,29± 50,00± 50,27± 49,85± 49,79± 52,05± 47,76± 50,00± 49,50± 51,05± 48,61± 9,519 7,181 13, 802 5,404 11,387 6,355 11,715 9,236 12,191 9,083 11,733 9,005 11,232 8,706 12,234 8,294 11,621 8,447 Mtr 58,86± 51,29± 49,00± 54,80± 54,75± 52,75± 51,54± 51,71± 49,57± 50,13± 50,52± 50,90± 54,10± 51,57± 49,42± 51,30± 51,82± 51,44± 12,006 12,244 10,440 14,342 12,001 12,643 12,514 12,964 10,173 7,945 11,182 10,499 12,540 12,429 9,952 9,701 11,452 11,039 Pla 54,86± 52,00± 49,80± 54,60± 52,75± 53,08± 50,92± 55,36± 48,29± 51,53± 49,56± 53,38± 52,30± 54,24± 48,68± 52,30± 50,54± 53,29± 10,869 8,226 13,609 11,567 11,771 9,346 10,500 11,160 8,516 7,671 9,431 9,541 10,519 10,193 9,696 8,566 10,159 9,368 Sta 58,00± 51,71± 51,20± 58,20± 55,17± 54,42± 53,77± 54,14± 49,43± 50,20± 51,52± 52,10± 55,25± 53,33± 49,89± 52,20± 52,64± 52,78± 11,944 10,704 15,675 13,682 13,395 11,905 13,274 12,757 8,635 12,588 11,113 12,602 12,674 11,897 10,445 12,992 11,804 12,299 Org 60,57± 62,43± 51,40± 56,00± 56,75± 59,75± 52,46± 53,50± 50,64± 54,13± 51,52± 53,83± 55,30± 56,48± 50,84± 54,60± 53,13± 55,56± 16,040 12,344 8,764 10,149 13,805 11,474 10,170 12,120 12,289 8,526 11,140 10,230 12,741 12,644 11,236 8,714 12, 086 10,812 IRCN 47,29± 49,86± 51,40± 51,00± 49,00± 50,33± 47,31± 52,64± 52,43± 50,53± 49,96± 51,55± 47,30± 51,71± 52,16± 50,65± 49,67± 51,20± 7,521 11,922 13,107 7,906 9,890 10,030 6,848 12,420 11,420 8,210 9,677 10,318 6,891 12,030 11,515 7,929 9,623 10,125 IREM 48,00± 47,29± 44,40± 51,80± 4650± 49,17± 48,46± 53,36± 47,14± 51,93± 47,78± 52,62± 48,30± 51,33± 46,42± 51,90± 47,38± 51,61± 10,050 7,521 6,731 7,950 8,660 7,697 8,242 7,702 7,167 10,145 7,582 8,918 8,652 8,008 6,979 9,442 7,836 8,631 IRCG 58,57± 52,86± 50,00± 55,00± 55,00± 53,75± 51,92± 53,57± 49,21± 51,33± 50,52± 52,41± 54,25± 53,33± 49,42± 52,25± 51,90± 52,80± 12,205 11,246 13,323 12,450 12,856 11,250 12,855 12,708 10,252 8,077 11,433 10,435 12,727 11,960 10,746 9,130 11,903 10,555 IGE 54,29± 50,86±1 49,20± 53,80± 52,17± 52,08± 50,00± 53,93± 49,43± 51,47± 49,70± 52,66± 51,50± 52,90± 49,37± 52,05± 50,46± 52,49± 11,926 0,140 12,988 9,094 12,074 9,405 10,271 11,777 9,851 7,671 9,864 9,766 10,768 11,099 10,372 7,864 10,493 9,548 Tabla 40 (cont.). Medias y desviaciones estándar de las puntuaciones en las escalas en los índices del BRIEF-2. (b) Puntuaciones del grupo de pacientes. RESULTADOS 109 Escala / Índice BRIEF-2 Inh ≤1 Varones >11 To ESC FAM ESC 51,50± 49,43± 51,38± 11,946 14,246 11,354 tal FAM 51,53± 11,679 ≤1 ESC 45,50± 5,503 1 FAM 44,67± 5,074 COONT Muj >1 ESC 47,00± 2,449 ROLES eres 1 FAM 51,00± 5,831 Tot ESC 46,00± 4,632 al FAM 46,93± 6,019 ≤1 TO >1 Tot ESC 48,80± 9,046 al FAM 49,31± 9,514 Smi 47,86± 49,38± 48,83± 54,43± 48,31± 51,73± 43,75± 50,00± 46,25± 52,00± 44,57± 50,71± 45,67± 49,71± 47,80± 53,42± 46,52± 51,24± 7,058 10,460 8,377 13,176 7,375 11,659 2,121 9,381 4,272 8,216 3,059 8,713 5,300 9,590 6,844 10,991 5,924 10,172 Fle 50,57± 55,50± 47,67± 53,71± 49,23± 54,67± 47,25± 54,67± 45,75± 49,60± 46,75± 52,86± 48,80± 55,06± 46,90± 52,00± 48,04± 53,79± 11,631 11,439 7,033 9,322 9,514 10,175 11,196 14,265 9,265 7,503 9,265 12,203 11,118 12,617 5,934 8,507 9,285 11,034 Cem 46,71± 49,50± 49,50± 51,00± 48,00± 50,20± 45,63± 50,22± 44,00± 47,00± 45,08± 49,07± 46,13± 49,88± 47,30± 49,33± 46,60± 49,66± 9,827 6,481 11,658 14,686 10,344 10,678 4,104 12,286 0,000 6,000 3,370 10,321 7,080 9,695 9,141 11,618 7,805 10,335 Ini 49,71± 49,50± 48,00± 46,71± 48,92± 48,20± 46,38± 45,11± 46,25± 46,20± 46,33± 45,50± 47,93± 47,18± 47,30± 46,50± 47,68± 46,90± 12,284 7,653 10,276 7,653 10,966 7,514 9,242 8,594 4,500 7,328 7,738 7,891 10,505 8,225 8,138 7,180 9,450 7,683 Mtr 50,71± 44,88± 48,00± 49,57± 49,46± 47,07± 47,38± 45,22± 46,75± 47,60± 47,17± 46,07± 48,93± 45,06± 47,50± 48,75± 48,36± 46,59± 9,411 9,628 10,881 12,081 9,788 10,714 9,826 5,696 5,500 8,325 8,354 6,534 9,445 7,537 8,734 10,288 9,009 8,801 Pla 52,57± 50,13± 48,67± 51,14± 50,77± 50,60± 47,75± 42,67± 47,25± 51,20√ 47,58± 45,71± 50,00± 46,18± 48,10± 51,17± 49,24± 48,24± 12,475 12,311 10,013 14,229 11,122 12,760 12,476 4,899 2,363 11,498 10,031 8,570 12,277 9,645 7,622 12,590 10,517 11,031 Sta 55,47± 54,25± 50,67± 49,14± 53,31± 51,87± 45,13± 42,22± 46,75± 48,00± 45,67± 44,29± 50,00± 47,88± 49,10± 48,67± 49,64± 48,21, 13,843 11,659 13,292 14,100 13,263 12,654 12,194 5,449 6,449 4,183 10,325 5,649 13,622 10,612 10,775 10,731 12,328 10,476 Org 55,86± 56,37± 51,50± 51,14± 53,85± 53,93± 51,75± 45,56± 46,50± 53,00± 50,00± 48,21± 53,67± 50,65± 49,50± 51,92± 52,00± 51,17± 19,317 12,235 14,474 11,246 16,703 11,677 19,092 7,683 3,000 3, 536 15,527 7,340 18,629 11,225 11,227 8,628 15,932 10,082 IRCN 50,14± 51,63± 50,50± 51,29± 50,31± 51,47± 44,12± 46,33± 46,50± 51,60± 44,92± 48,21± 4,93± 48,82± 48,90± 51,42± 47,72± 49,90± 10,303 10,225 10,691 13,671 10,036 11,507 3,643 6,305 1,915 6,580 3,288 6,682 7,860 8,546 8,306 10,850 7,929 9,469 IREM 48,43± 52,13± 48,50± 52,29± 48,46± 52,20± 45,75± 52,33± 43,75± 48,00± 45,08± 50,79± 47,00± 52,24± 46,60± 50,50± 46,84± 51,52± 10,952 7,882 7,477 11,644 9,125 9,443 8,779 14,431 2,500 7,071 7,192 12,173 9,584 11,459 6,257 9,849 8,265 10,672 IRCG 53,14± 50,63± 49,33± 49,57± 51,38± 50,13± 47,13± 42,89± 46,50± 49,40± 46,92± 45,21± 49,93± 46,53± 48,29± 49,50± 49,24± 47,76± 13,335 10,056 12,160 13,126 12,427 11,167 14,076 6,489 3,512 7,797 11,381 7,423 13,599 9,008 9,402 10,775 11,907 9,705 IGE 51,86± 51,50± 49,50± 50,71± 50,77± 51,13±1 45,62± 45,33± 45,50± 49,49± 45,58±8, 46,79± 48,53± 48,24± 47,90± 50,17±1 48,28± 49,03± 12,199 8,832 10,445 13,756 11,016 0,967 10,836 6,124 3,000 7,925 785 6,818 11,526 7,934 8,239 1,248 10,151 9,306 Tabla 40 (cont.). Medias y desviaciones estándar de las puntuaciones en las escalas en los índices del BRIEF-2. (c) Puntuaciones del grupo de controles. RESULTADOS 110 Escala Cuest. G S E G x S Gx E S x E G x S x E F p F p F p F p F p F P F p Inh Escuela 0,208 .650 0,582 .449 0,275 .602 1,303 .258 0,043 .837 0,152 .698 0,023 .880 Familia 1,205 .277 0,397 .531 0,131 .719 0,519 .474 0,661 .419 0,981 .326 0,911 .344 Smi Escuela 1,607 .210 0,918 .342 5,031 .029 0,404 .528 2,002 .163 0,022 .883 0,260 .612 Familia 1,292 .260 0,091 .764 1,513 .223 0,414 .522 0,011 .916 0,881 .352 0,130 .710 Fle Escuela 0,006 .936 0,119 .732 0,529 .470 0,415 .522 0,011 .918 0,250 .619 0,055 .815 Familia 1,530 .221 0,000 .990 0,059 .809 0,838 .364 2,336 .132 0,005 .944 0,297 .588 Cem Escuela 0,181 .672 0,111 .740 0,205 .652 1,730 .194 0,553 .460 0,148 .702 0,516 .476 Familia 0,628 .431 0,040 .843 0,135 .715 0,658 .420 0,002 .964 2,158 .157 0,345 .559 Ini Escuela 1,700 .198 0,955 .330 0,433 .513 0,019 .892 0,125 .725 0,473 .494 0,181 .672 Familia 0,213 .646 0,103 .750 0,043 .836 2,161 .147 0,366 .547 0,077 .782 0,398 .531 Mtr Escuela 1,931 .170 0,954 .333 1,707 .197 0,035 .853 0,534 .468 0,739 .394 0,250 .618 Familia 3,645 .061 0,293 .590 0,693 .408 0,058 .810 0,226 .636 0,469 .496 0,066 .798 Pla Escuela 0,443 .508 1,040 .312 1,114 .296 0,005 .945 0,082 .775 0,258 .613 0,007 .932 Familia 3,089 .084 0,464 .499 0,636 .428 0,542 .464 1,064 .306 0,011 .917 1,781 .187 Sta Escuela 1,197 .279 2,432 .124 1,220 .274 0,410 .525 0,362 .550 0,474 .494 0,097 .756 Familia 3,031 .087 2,499 .119 0,073 .787 0,411 .524 0,025 .875 0,001 .969 3,232 .770 Org Escuela 0,391 .534 1,409 .240 1,850 .179 0,000 .987 0,008 .928 0,182 .671 0,297 .588 Familia 3,550 .069 3,468 .067 0,114 .737 0,030 .863 0,570 .453 3,461 .068 0,280 .599 IRCN Escuela 0,530 .470 0,833 .365 1,484 .228 1,269 .265 0,438 .511 0,095 .759 0,011 .918 Familia 0,093 .761 0,065 .800 0,143 .706 0,487 .488 0,318 .575 0,051 .823 0,718 .400 IREM Escuela 0,031 .861 0,222 .639 0,583 .448 1,407 .241 0,111 .740 0,001 .981 0,236 .629 Familia 0,001 .971 0,045 .833 0,012 .915 1,045 .311 0,521 .473 1,076 .304 0,021 .886 IRCG Escuela 1,078 .304 1,544 .219 1,437 .236 0,012 .914 0,273 .604 0,476 .493 0,042 .839 Familia 3,682 .063 1,028 .315 0,251 .618 0,214 .645 0,269 .606 0,088 .767 1,243 .269 IGE Escuela 0,817 .370 1,533 .221 0,497 .484 0,286 .595 0,076 .784 0,342 .561 0,039 .844 Familia 1,730 .193 0,458 .501 0,143 .707 0,680 .413 0,079 .780 0,003 .956 1,060 .307 Tabla 41. Valores de F y sus correspondientes p obtenidas en los ANOVAs en el BRIEF. En la tabla 41 se recogen los valores de las F y las correspondientes p obtenidas en el análisis de varianza de las diferentes escalas e índices de los cuestionarios de la escuela y de la familia. En la valoración de las funciones ejecutivas no existen diferencias significativas en ninguna de las escalas clínicas ni los índices entre los pacientes y los hermanos, ni en los cuestionarios de la escuela ni el de las familias. Todos los valores se encuentran dentro de los rangos de normalidad. Como anécdota, el único hallazgo con significación estadística es que los sujetos mayores de 11 años (51,00± 10,12) puntúan peor que los menores (45,63 ± 4,67) en la escala Smi, aunque dentro de la normalidad. En la tabla 42 se muestran las correlaciones entre los diferentes índices del BRIEF y diferentes aspectos del nivel sociocultural de las familias. Se observa una correlación negativa entre el IRCN y el IGE en el cuestionario de familia y el nivel educacional de la madre, es decir que a mayor nivel educacional de la madre mejor funcionamiento cognitivo y ejecutivo global en la valoración realizada por los progenitores. No se objetivan correlaciones significativas en ningún índice de los cuestionarios de Escuela. RESULTADOS 111 MADRE PROF PADRE PROF MADRE EDUC. PADRE EDUC. MADRE TOTAL PADRE TOTAL TOTAL FAMILIA EIRCN .018 .067 -.049 .190 -.006 .125 .064 EIREM .018 -.031 -.211 -.176 -.068 -.097 -.092 EIRCG -.072 -.114 -.175 -.012 -.117 -.076 -.110 EIGE -.034 -.082 -.169 -.015 -.088 -.058 -.083 FIRCN -.429** -.227 -.247 -.183 -.395* -.221 -.350* FIREM -.179 -.186 -.094 -.154 -.161 -.183 -.193 FIRCG -.251 -.084 -.199 -.123 -.252 -.106 -.205 FIGE -.319* -.158 -.214 -.171 -.305 -.174 -.272 Tabla 42. Correlaciones entre los índices del BRIEF y los componentes del cuestionario para valorar el nivel sociocultural. **. La correlación es significativa en el nivel 0.01 *. La correlación es significativa en el nivel 0.05 3.6.2.a.- Resultados BRIEF-2 en función de la gravedad al diagnóstico. Comparando el grupo de agenesias (considerado el grupo de mayor gravedad tal como se explicó con anterioridad) con los otros diagnósticos etiológicos no se han detectado diferencias significativas en ninguno de los índices de la función ejecutiva, ni en la escuela ni en la familia, como se muestra en la tabla 43a). 3.6.2.b.- Resultados BRIEF-2 en función de los antecedentes de patología tiroidea materna. Se han comparado los resultados obtenidos en todos los índices del BRIEF-2 en los pacientes que tenían antecedentes de patología tiroidea materna con respecto al resto de pacientes, no existiendo diferencias significativas en ninguno de los índices ni en el cuestionario de escuela ni en el de familia, como puede observarse en la tabla 43b). 3.6.2.c.- Resultados BRIEF-2 en función de la edad al diagnóstico. En las comparaciones llevadas a cabo entre los pacientes diagnosticados durante la primera semana de vida, los diagnosticados durante la segunda, y aquellos diagnosticados más tarde de los 14 días de vida no se han encontrado diferencias significativas en ninguno de los índices del BRIEF-2 ni en el cuestionario de la escuela ni en el de la familia, como puede apreciarse en la tabla 43c). RESULTADOS 112 F F a) DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO b) PAT.TIROIDEA MATERNA c) EDAD AL DIAGNÓSTICO AGENESIA OTROS SI NO < 7 DÍAS 8 - 14 DÍAS ≥14 DÍAS IRNC 49,00 ±8,65 50,35 ± 9,56 50,23 ± 9,94 46,33 ± 3,05 51,25 ± 18,50 49,21 ± 7,80 53,00 ± 12,45 p= .502 p= .919 p= .558 IREM 46,83 ± 7,80 48,00 ± 7,94 47,91 ± 8,02 44,00 ± 4,00 45,75 ± 5,91 46,72 ± 7,33 54,20 ± 9,99 S C U E L A p= .414 p= .536 p= .196 IRCG 53,67 ± 10,99 52,35 ± 12,18 52,37 ± 11,97 50,67 ± 12,90 58,25 ± 16,50 50,17 ± 9,87 59,40 ± 16,92 p= .339 p= .720 p= .444 IGE 51,33 ± 8,34 51,06 ± 10,85 51,03 ±10,56 48,00 ± 10,15 54,25 ± 15,90 49,07 ± 8,36 58,00 ± 15,11 p= .353 p= .644 p= .396 IRNC 45,71 ± 3,09 52,91 ± 10,78 51,86 ± 10,59 47,75 ± 1,71 48,50 ± 12,92 52,97 ± 10,19 45,83 ± 6,18 p= .129 p= .557 p= .211 IREM 48,29 ± 8,36 52,59 ± 8,72 52,03 ± 8,90 50,25 ± 5,74 50,00 ± 6,62 52,97 ± 9,16 47,50 ± 4,72 A M IL IA p= .458 p= .811 p= .310 IRCG 52,57 ± 9,18 53,19 ± 11,18 52,89 ± 10,92 52,75 ± 9,54 53,50 ± 15,35 52,70 ± 10,09 53,33 ± 12,55 p= .737 p= 1.00 p=.981 IGE 50,00 ± 6,83 53,41 ± 10,20 52,83 ± 10,06 51,00 ± 4,08 51,75 ± 14,36 53,20 ± 9,16 50,50 ± 10,13 p= .597 p= .680 p= .903 Tabla 43. Media ± DE de los índices del BRIEF-2 en función de a) la gravedad al diagnóstico; b) los antecedentes de patología tiroidea materna; c) edad al diagnóstico. d) DOSIS INICIAL µg/Kg/día e) TSHA LOS 14 DÍAS µUI/ml f) TSH EEVALUACIÓN µUI/ml < 10 > 10 < 10 > 10 < 10 > 10 IRNC 43,75 ± 2,36 50,34 ± 9,92 49,06 ± 8,74 55,00 ± 16,26 47,50 ± 3,53 49,78 ± 9,85 p= .195 p=. 311 p= .626 IREM 46,25 ± 5,90 47,51 ± 8,08 47,46 ± 8,09 46,75 ± 5,85 43,00 ± 1,41 47,62 ± 7,98 S C U E L A p= .947 p= .911 p= .607 IRCG 50,25 ± 13,40 52,09 ± 11,92 51,63 ± 11,50 54,25 ± 16,91 44,00 ± 4,24 52,32 ± 12,06 p= .806 p= .772 p= .421 IGE 47,75 ± 10,46 50,77 ± 10,60 50,17 ± 10,00 53,00 ± 15,81 44,00 ± 4,24 50,81 ± 10,64 p= .639 p= .772 p= .491 IRNC 44,75 ± 5,12 51,89 ± 10,32 50,68 ± 10,30 56,00 ± 7,61 43,50 ± 6,36 51,59 ± 10,18 p= .173 p= .159 p= .268 IREM 47,00 ± 5,72 52,11 ± 8,80 50,54 ± 8,35 61,00 ± 3,41 51,50 ± 4,85 51,62 ± 8,52 A M IL IA p= .255 p= .007* p= 1.000 IRCG 46,25 ± 8,66 53,51 ± 10,59 52,43 ± 10,54 56,25 ± 11,52 47,00 ± 9,9’ 53,10 ± 10,62 p= .255 p= .538 p= .478 IGE 45,50 ± 7,42 53,24 ± 9,52 51,84 ± 9,58 58,50 ± 7,72 46,50 ±12,02 52,79 ± 9,50 p= .133 p= .150 p= .512 Tabla 41 (cont.). Media ± DE de los índices del BRIEF-2 en función de d) la dosis inicial de LT4; e) la normalización de la función tiroidea a los 14 días del inicio del tratamiento; f) el estado de la función tiroidea en el momento de la evaluación neuropsicológica. RESULTADOS 113 3.6.2.d.- Resultados BRIEF-2 en función de la dosis inicial de LT4. Aunque las dosis iniciales empleadas en los pacientes de nuestra serie son, por lo general elevadas, entre 10-15 µg/Kg/día, se han realizado comparaciones entre los escasos pacientes (n=4) en los que la dosis inicial había sido menor a 10 µg/Kg/día y el resto, no existiendo diferencias significativas en ningún índice del cuestionario de Escuela ni de Familia del BRIEF-2 como se observa en la tabla 43d). 3.6.2.e.- Resultados BRIEF-2 en función de la normalización de función tiroidea a los 14 días del inicio del tratamiento. Se han comparado los resultados de los índices del BRIEF entre los pacientes que habían normalizado función tiroidea a los 14 días de vida y los que mantenían TSH por encima de 10 µUI/ml sin que existan diferencias significativas entre ambos grupos, como se puede ver en la tabla 43e). 3.6.2.f.- Resultados BRIEF-2 en función del estado de función tiroidea en el momento de la evaluación neurocognitiva. En la comparación realizada en los resultados de todos los índices del BRIEF-2 de Familia y de Escuela entre los pacientes que se hallaban en normofunción tiroidea en el momento de la evaluación y aquellos con TSH elevada (>10 µUI/ml) no se han observado diferencias estadísticamente significativas (ver tabla 43.f). 3.6.2.g.- Resultados BRIEF-2 por cuartiles de sobretratamiento En la tabla 44 se muestra la media y DE del conjunto de los índices del BRIEF dividiendo a los pacientes por cuartiles en cuanto episodios de sobretratamiento, asumiendo que Q1= menos de 3 episodios; Q2 = 3 episodios; Q3 = 4 episodios; Q4 = más de 4 episodios. No existe en ningún caso diferencia significativa. Q1 Q2 Q3 Q4 p EIRNC 44,11 ± 3,06 53,13 ± 12,51 49,73 ± 7,79 54,63 ± 12,19 .136 EIREM 46,11 ± 9,47 45,13 ± 4,94 50,64 ± 9,77 47,13 ± 5,06 .515 EIRCG 46,89 ± 7,62 54,00 ± 14,81 53,64 ± 12,72 53,00 ± 11,60 .582 EIGE 45,44 ± 7,21 52,00 ± 13,09 52,45 ± 11,32 52,38 ± 9,53 .354 FIRNC 48,40 ± 10,77 54,75 ± 8,40 53,73 ± 14,16 50,11 ± 4,20 .306 FIREM 52,10 ± 8,01 52,88 ± 9,78 52,09 ± 10,96 50,44 ± 7,13 .879 FIRCG 48,10 ± 10,65 57,88 ± 10,26 52,18 ± 11,26 54,78 ± 10,75 .173 FIGE 49,20±10,35 56,75 ± 9,28 52,82 ± 12,23 53,11 ± 5,82 .240 Tabla 44. Medias y DE de los índices del BRIEF-2 en función de los episodios de sobretratamiento en los dos primeros años de vida. RESULTADOS 114 Q1 Q2 Q3 Q4 EIRNC 56,17 ±12,61 50,31 ± 10,80 50,88 ± 9,12 45,33 ± 4,58 EIREM 51,33 ± 10,05 47,85 ± 8,75 45,75 ± 6,04 46,00 ± 6,87 EIRCG 59,33 ± 16,32 49,69 ± 11,40 54,13 ± 11,08 48,11 ± 8,31 EIGE 57,83 ± 15,08 49,38 ± 10,30 51,75 ± 8,48 46,44 ± 7,40 FIRNC 53,50 ± 12,55 53,86 ± 11,14 51,67 ± 8,87 47,11 ± 8,88 FIREM 52,50 ± 8,62 54,71 ± 8,44 51,44 ± 8,26 47,44 ± 9,64 FIRCG 56,00 ± 9,10 54,57 ± 12,26 54,78 ± 10,53 46,44 ± 9,06 FIGE 55,17 ± 9,50 55,29 ± 10,16 53,56 ± 9,03 46,44 ±9,06 p .226 .252 .505 .446 .589 .246 .529 .630 3.6.2.h.- Resultados BRIEF-2 por cuartiles de infratratamiento. En la tabla 45 se muestra la media y DE de todos los índices del BRIEF-2 en función de los cuartiles de infratratamiento. Recordemos que en este caso Q1 corresponde a 0 episodios; Q2 a 1 episodio; Q3 a 2 episodios Q4 3 o 4 episodios. No existe en ningún caso diferencia significativa. Tabla 45. Media ± DE de los índices del BRIEF-2 en función del número de episodios de infratratamiento en los dos primeros años de vida. Percentiles en las puntuaciones del test CARAS-R 80.00 70.00 60.00 50.00 40.00 30.00 Hermanos Pacientes Figura 23. Percentiles de las puntuaciones obtenidas en el test CARAS-R por pacientes y hermanos 3.6.3. CARAS-R En la figura 23 se muestran los percentiles medios obtenidos por pacientes y controles en la prueba CARAS-R. No existen diferencias significativas entre pacientes y hermanos en ninguno de los percentiles, aunque los pacientes tienen puntuaciones ligeramente peores en todas las variables, especialmente en Errores. p= .752 .158 .644 ACIERTOS ERRORES AC. NETOS .421 ICI CARAS-R 115 RESULTADOS CARAS- R TOTAL Varones Mujeres Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total Ac 58,82 ± 23,08 82,13 ± 23,14 66,28 ± 25,19 62,69 ± 27,54 63,73 ±30,14 63,07 ± 28,15 61,16 ± 25,65 70,13 ± 28,79 64,29 ± 26,91 Er 72,00 ± 21,27 70,63 ± 18,01 71,56 ± 19,92 70,58 ± 19,15 71,33 ± 16,74 70,85 ± 18,09 71,14 ± 19,78 71,09 ± 16,78 71,12 ± 18,66 AN 56,76 ± 26,10 80,87 ± 25,15 64,48 ± 27,76 63,08 ± 25,38 62,07 ± 30,81 62,71 ± 27,11 60,58 ± 25,55 68,61 ± 29,82 63,38 ± 27,16 INI 41,06 ± 22,53 40,63 ± 15,91 40,92 ± 20,31 43,31 ± 15,99 37,67 ± 14,62 41,24 ± 15,56 42,42 ± 18,62 38,70 ± 14,79 41,12 ± 17,36 PACIENTES Varones Mujeres Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total Ac 56,43 ± 24,62 79,75 ± 33,22 64,91 ± 28,86 66,33 ± 27,22 61,08 ± 32,25 64,00 ± 29,09 63,18 ± 26,26 65,75 ± 32,45 64,26 ± 28,63 Er 72,43 ± 17,74 76,25 ± 16,52 73,82 ± 16,56 76,33 ± 15,17 72,08 ± 16,02 74,44 ± 15,40 75,09 ± 15,71 73,13 ± 15,69 74,26 ± 15,52 AN 54,29 ± 27,15 78,50 ± 35,72 63,09 ± 31,21 65,67 ± 15,56 59,42 ± 32,83 62,89 ± 28,59 62,05 ± 25,99 64,19 ± 33,44 62,95 ± 28,94 INI 41,29 ± 22,58 40,00 ± 16,83 40,82 ± 19,78 39,73 ± 13,02 37,50 ± 14,06 38,74 ± 13,28 40,23 ± 16,10 38,13 ± 14,24 39,34 ± 15,18 CONTROLES Varones Mujeres Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total ≤ 11 > 11 Total Ac 60,50 ± 23,15 84,50 ± 11,45 67,36 ± 22,97 57,73 ± 28,49 74,33 ± 20,65 61,29 ± 27,20 59,05 ± 25,48 80,14 ± 15,40 64,32 ± 24,90 Er 71,70 ± 24,38 65,00 ± 20,00 69,79 ± 22,66 62,73 ± 21,84 68,33 ± 23,09 63,93 ± 21,32 67,00 ± 22,96 66,43 ± 19,52 66,86 ± 21,80 AN 58,50 ± 26,67 83,25 ± 13,62 65,57 ± 25,88 59,55 ± 25,93 72,67 ± 22,50 62,36 ± 25,02 59,05 ± 25,62 78,71 ± 17,13 63,96 ± 25,04 INI 40,90 ± 23,72 41,25 ± 17,50 41,00 ± 21,45 48,18 ± 18,88 38,33 ± 20,21 46,07 ± 18,83 44,71 ± 21,10 40,00 ± 17,08 43,54 ± 19,97 Tabla 46. Medias ± DE de los percentiles correspondientes las puntuaciones de CARAS-R separadas por grupo, sexo y edad RESULTADOS 116 Puntuación S G x S Gx E S x E G x S x E F p F p F p F p F p F p F p Aciertos 0,19 .668 0,48 .490 3,53 .065 0,02 .894 0,52 .473 1,33 .254 0,46 .500 Errores 1,79 .186 0,07 .789 0,01 .945 0,06 .807 0,00 .976 0,04 .847 0,86 .356 AN 0,26 .612 0,30 .587 3,12 .082 0,00 .954 0,40 .531 1,78 .188 0,36 .553 ICI 0,24 .625 0,00 .988 0,40 .531 0,17 .685 0,08 .773 0,29 .592 0,20 .656 Tabla 47. Valores de F y sus correspondientes p obtenidas en los ANOVAs. En la tabla 46 se recogen los percentiles medios y las DE correspondientes a las puntuaciones obtenidas en el test CARAS-R separadas en función del grupo, el sexo y la edad. En la tabla 47 aparecen los coeficientes de correlación entre las puntuaciones obtenidas en CARAS-R y los principales componentes del cuestionario utilizado para valorar el nivel sociocultural de las familias. MADRE PROF PADRE PROF MADRE EDUC. PADRE EDUC. MADRE TOTAL PADRE TOTAL TOTAL FAMILIA CAc .104 .211 .060 .091 .096 .172 .146 CEr -.224 -.212 -.373* -.405* -.299 -.312 -.339* CAN .097 .182 .080 .089 .099 .152 .137 CICI .115 .077 .191 .216 .154 .144 .166 Tabla 48. Correlaciones entre las puntuaciones de CARAS-R y los componentes del cuestionario para valorar el nivel sociocultural. **. La correlación es significativa en el nivel 0.01 *. La correlación es significativa en el nivel 0.05 En las correlaciones realizadas entre los resultados del CARAS y los diferentes aspectos evaluados del nivel sociocultural se ha obtenido una correlación negativa en el percentil de Errores con el nivel educacional del padre y de la madre, de manera significativa. Esto quiere decir que a mayor nivel educacional de cada progenitor menor percentil en Errores. 3.6.3.a.- Resultados CARAS en función de la gravedad al diagnóstico. En la valoración de los pacientes al diagnóstico, comparando el grupo de agenesias con el resto de diagnósticos etiológicos no se han detectado diferencias significativas en ninguna de las puntuaciones del test CARAS, como se muestra en la tabla 49a). RESULTADOS 117 a) DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO b) PATOLOGÍA TIROIDEA MATERNA c) EDAD AL DIAGNÓSTICO AGENESIA OTROS SI NO < 7 DÍAS 8-14 DÍAS >14 DÍAS Ac 61,43 ± 27,19 64,72 ±30,18 51,25 ± 28,69 65.79 ± 28,66 73,50 ± 33,25 64,77 ±28,51 50,00 ±34,64 p= .961 p= .447 p= .699 Er 70,71 ± 18,36 74,31 ± 14,98 62,50 ± 19,37 75,65 ±14,74 60,00 ± 12,91 74,00 ± 14,82 88,33 ± 7,63 p= .854 p= .199 p= .038* AN 60,71 ±25,73 64,21 ± 30,31 52,50 ± 28,72 64,18 ± 29,15 74,75 ± 31,63 64,10 ± 27,98 46,67 ± 37,53 p= .924 p= .566 p= .378 ICI 43,71 ± 17,93 39,31 ± 13,61 45,00 ± 17,80 38,68 ±15,01 52,50 ± 9,58 40,20 ± 13,23 25,00 ± 17,32 p= .410 p= .343 p= .057 Tabla 49. Media ± DE de los percentiles del CARAS-R en función de a) la gravedad al diagnóstico; b) los antecedentes de patología tiroidea materna; c) edad al diagnóstico. 3.6.3.b.- Resultados CARAS en función de los antecedentes de patología tiroidea materna. Se han comparado los resultados obtenidos en atención mediante el test CARAS en los pacientes que tenían antecedentes de patología tiroidea materna con respecto al resto de pacientes, no existiendo diferencias significativas en ninguna puntuación, como puede observarse en la tabla 49b). 3.6.3.c.- Resultados CARAS en función de la edad al diagnóstico. En las comparaciones realizadas entre los pacientes diagnosticados en la primera semana, en la segunda, y aquellos diagnosticados más tarde de los 14 días de vida no se han observado diferencias significativas en ninguno de los percentiles de las puntuaciones del test CARAS (ver tabla 49c). d) DOSIS INICIAL µg/Kg/día e) TSH A LOS 14 DÍAS µUI/ml f) TSH EN EVALUACIÓN µUI/ml < 10 > 10 < 10 > 10 < 10 > 10 Ac 64,08 ± 28,94 67,50 ± 31,82 64,065± 27,57 61,00 ± 41,60 62,83 ± 28,73 90,00 ± 7,07 p= .774 p= .909 p= 205 Er 74,08 ± 15,93 77,50 ± 3,54 75,21 ± 15,67 66,25 ± 13,15 74,22 ± 15,96 75,00 ± .000 p= .922 p= .255 p= .774 AN 62,56 ± 29,32 70,00 ± 28,28 63,03 ± 28,15 62,25 ± 40,21 61,44 ± 28,98 90,00 ± 7,07 p= .683 p= .766 p= ..182 ICI 39,17 ± 15,58 42,50 ± 3,54 38,82 ±15,74 43,75 ± 9,47 38,89 ± 15,47 47,50 ± 3,54 p= .922 p= .598 p= .518 Tabla 49 (cont.). Media ± DE de los percentiles del CARAS-R en función de d) la dosis inicial; e) TSH a los 14 días; f) TSH en el momento de la evaluación neuropsicológica. RESULTADOS 118 3.6.3.d.- Resultados CARAS en función de la dosis inicial de LT4. Se han realizado comparaciones entre los escasos pacientes (n=4) en los que la dosis inicial había sido menor a 10 µg/Kg/día y el resto, no existiendo diferencias significativas en atención, según puede verse en la tabla 49d) que recoge los valores obtenidos en el test CARAS. 3.6.3.e.- Resultados CARAS en función de la normalización de función tiroidea a los 14 días del inicio del tratamiento. Se han comparado los resultados obtenidos en el test CARAS entre los pacientes que habían normalizado función tiroidea a los 14 días de vida y los que mantenían TSH por encima de 10 µUI/ml sin que existan diferencias significativas entre ambos grupos como se observa en la tabla 49e). 3.6.3.f.- Resultados CARAS en función del estado de función tiroidea en el momento de la evaluación neurocognitiva. En las comparaciones realizadas en los resultados del test CARAS-R entre los pacientes que se encontraban en normofunción tiroidea en el momento de la evaluación neuropsicológica y aquellos que presentaban una TSH elevada (>10 µUI/ml) no se han observado diferencias significativas desde el punto de vista estadístico como se recoge en la tabla 49f). 3.6.3.g.- Resultados CARAS por cuartiles de sobretratamiento. En la tabla 50 se muestran la media y la DE del conjunto de las los percentiles obtenidos en el test CARAS-R clasificando a los pacientes por cuartiles en relación con el número de episodios de sobretratamiento sufridos, asumiendo que Q1 = menos de 3 episodios; Q2 = 3 episodios; Q3 = 4 episodios; Q4 = más de 4 episodios de sobretratamiento. No existen en ningún caso diferencias significativas. Q1 Q2 Q3 Q4 p Ac 79,00 ± 22,58 66,63 ± 32,55 61,56 ± 29,92 49,38 ± 26,25 .121 Er 79,50 ± 12,79 67,50 ± 14,14 78,33 ± 12,75 70,00 ± 18,52 .300 AN 77,50 ± 23,12 66,63 ± 32,66 59,89 ± 29,50 49,38 ± 26,92 .187 ICI 39,60 ± 15,54 43,13 ± 10,33 35,56 ± 14,67 41,25 ± 17,27 .640 Tabla 50. Resultados índices del WISC en función del número de episodios de sobretratamiento en los dos primeros años de vida. RESULTADOS 119 3.6.3.h.- Resultados CARAS-R por cuartiles de infratratamiento. En la tabla 51 se muestran la media y DE de los percentiles del test CARAS-R en función de los cuartiles de infratratamiento. En este caso el Q1 corresponde a 0 episodios; Q2 a 1 episodio; Q3 a 2 episodios Q4 3 o 4 episodios. No existe diferencia significativa en ninguno de los percentiles del CARAS-R. Q1 Q2 Q3 Q4 p Ac 80,80 ± 28,86 63,46 ± 27,64 64,78 ± 30,42 57,50 ± 30,24 .263 Er 69,00 ± 13,42 78,08 ± 16,65 69,44 ± 14,67 76,88 ± 12,80 .380 AN 80,80 ± 28,86 61,54 ± 27,19 64,22 ± 31,17 57,50 ± 29,88 .279 ICI 44,00 ± 6,52 35,77 ± 14,98 43,89 ± 14,95 38,88 ± 16,44 .522 Tabla 51. Media ± DE de los índices del CARAS-R en función del número de episodios de infratratamiento en los dos primeros años de vida. 3.7.- CORRELACIONES ENTRE DIFERENTES PRUEBAS NEUROCOGNITIVAS En la tabla 52 se muestran las correlaciones entre los resultados de las diferentes pruebas neuropsicológicas aplicadas. T puntuaciones en CARAS-R. BRIEF-2 CARAS ESCUELA FAMILIA IRCN IREM IRCG IGE IRCN IREM IRCG IGE Ac Er AN ICI IVE ,017 -,066 -,046 -,043 -,101 ,035 -,059 -,056 ,273* -,257* ,275* ,190 IRF ,152 -,085 ,026 ,028 ,032 ,063 -,047 -,004 ,045 -,179 ,075 ,191 IMT -,163 -,137 -,198 -,209 -,186 ,055 -,272* -,214 ,149 -,153 ,181 ,218 W IS C -V IVP ,004 -,085 -,137 -,124 -,013 ,045 -,018 ,001 ,164 -,202 ,193 ,158 CIT -,154 -,308* -,297* -,314* -,150 -,103 -,314** -,281* ,291* -,269* ,310* ,252* IRC ,073 -,044 ,006 -,072 -,208 -,039 -,007 ,060 -,081 -,152 -,040 ,187 -,300* ,200 ,152 ,190 IMTA -,172 -,198 -,030 -,081 -,130 ,167 -,058 ,040 INV ,072 -,042 -,232 -,077 -,160 -,092 -,147 ,002 -,146 -,129 ,120 -,264* ,140 ,237 ICG -,274* -,187 -,104 -,001 -,265* -,207 ,268* -,315* ,298* ,272* ICC -,088 -,133 -,195 -,194 -,123 ,090 -,210 -,145 ,199 -,217 ,238 ,233 Ac ,034 ,010 -,093 -,061 ,003 -,124 -,072 -,090 C A R A S Er -,091 ,097 -,037 -,023 ,150 -,067 -,027 ,006 AC ,038 -,009 -,100 -,070 -,024 -,099 -,088 -,103 abl ICI a 52. ,027 Coeficie -,166 ntes d -,003 e corre -,034 lación -,196 entre -,026 los índ -,039 ices d -,096 el WISC -V y e l BRI EF-2 y las RESULTADOS 120 Se observa que el CIT correlaciona negativamente con el IRCG e IGE tanto en los cuestionarios de escuela como de familia, y con el IREM en el cuestionario de escuela, de manera estadísticamente significativa, no observándose significación en el IRCN de ninguno de los cuestionarios. Lo mismo ocurre en el caso del ICV. Este resultado confirma que a un mayor nivel intelectual se observan menos problemas en el funcionamiento ejecutivo en su vertiente cognitiva. Por otro lado el CIT también correlaciona con todos los valores del test CARAS, positivamente en aciertos, aciertos netos e ICI, y de forma negativa con el percentil de errores, al igual que el ICG, lo que pone de manifiesto la existencia de una relación positiva entre la capacidad atencional y el nivel intelectual. Otros índices del WISC correlacionan negativamente con el percentil de Errores del CARAS, como son el ICV, el IVE, el IRC y el INV. RESULTADOS 121 DISCUSIÓN 122 4.- DISCUSIÓN DISCUSIÓN 123 DISCUSIÓN 124 4.-DISCUSIÓN El cribado de HC ha supuesto uno de los mayores avances de la medicina preventiva en el último siglo. Gracias al diagnóstico precoz, antes de la aparición de los síntomas clínicos de hipotiroidismo, se ha podido iniciar un tratamiento sustitutivo precoz y que pacientes en riesgo de sufrir un déficit intelectual alcancen un desarrollo neurocognitivo dentro de los límites de normalidad. Entre los factores condicionantes del pronóstico a largo plazo del HC se encuentran no sólo la gravedad del mismo, factor por otro lado no modificable, sino también otros aspectos del tratamiento que se han ido modificando a medida que se objetivaba que no era suficiente la intervención para la completa normalización de la función cognitiva de los pacientes. Se ha visto que es fundamental restablecer de forma rápida los valores de T4L y TSH a su rango normal y mantener un eutiroidismo clínico y bioquímico especialmente en los primeros años de vida en los que se producen hitos importantes en el desarrollo cerebral y cognitivo (30, 93, 162, 192, 193). En el presente estudio hemos realizado una amplia valoración neurocognitiva como método de evaluación de la implementación del Programa de Detección Precoz de HC Primario de la Comunidad de Madrid. Hasta el momento las únicas monitorizaciones disponibles del programa se limitaban a datos bioquímicos y clínicos y una valoración del desarrollo intelectual muy global de los pacientes con el fin de descartar retraso mental. En el presente estudio se ha buscado la existencia de posibles defectos neurocognitivos sutiles. Asimismo se han relacionado los resultados neurocognitivos con los hallazgos clínicos y bioquímicos, permitiendo obtener una evaluación más completa del objetivo del Programa. 4.1. DESCRIPCIÓN DE LOS PACIENTES DEL ESTUDIO 4.1.1. SEXO La distribución por sexos de los pacientes de nuestra serie sigue el patrón descrito en estudios previos de proporción de niñas frente a niños alrededor de 2:1 (93). Los pacientes con tiroides ectópico presentaron la mayor proporción de sujetos de sexo femenino, como está descrito en las disgenesias tiroideas (194), sin hallar diferencias en las agenesias ni eutópicos, similar a lo hallado por Devos y cols. en la cohorte de Quebec (103). La paciente con hemitiroides era de sexo femenino. 4.1.2. Antecedentes familiares En nuestro estudio el 7,3% de los pacientes presentó antecedentes familiares de HC, todos con tiroides eutópico y todos eran un hermano, lo cual puede ser explicado por la herencia autosómica recesiva en la mayoría de casos de DISCUSIÓN 125 dishormonogénesis con mutación genética conocida (122, 195-196). En concreto dos hermanos tenían HC eutópico permanente y otro había tenido un hermano con un HC eutópico transitorio. En ninguno existía patología tiroidea materna identificada. En un reciente estudio polaco la incidencia de historia familiar de HC es mayor, de hasta el 20,2%, siendo la mayoría de casos tiroides eutópicos (87). 4.1.3.- ANTECEDENTES PERINATALES Aunque está descrito que el HC se relaciona con embarazos prolongados y peso al nacer elevado (165) la edad gestacional media de los pacientes de nuestra muestra se encuentra cercana a las 40 semanas, sin observarse diferencias significativas con los hermanos sanos, ni entre los diferentes tipos de tiroides. Este resultado podría explicarse en parte por el hecho de que en la práctica clínica obstétrica habitual suele inducirse un parto si éste no se ha producido espontáneamente a las 42 semanas. En cuanto a la antropometría al nacimiento de los pacientes, el Z-score de peso y longitud al nacimiento están próximos a 0 para la población española, sin observarse diferencias significativas entre los diferentes tipos de tiroides. Las características neonatales (edad gestacional, antropometría al nacimiento) de los pacientes de nuestra serie no permiten predecir la gravedad del hipotiroidismo puesto que no existe correlación entre los valores de TSH en papel absorbente con la edad gestacional o con los valores de Z-score de peso y longitud al nacimiento. Ello hace muy importante la realización del diagnóstico de imagen el primer día de la valoración del paciente, para poder iniciar tratamiento con mayor información clínica y ajustar mejor las dosis. 4.1.4. MALFORMACIONES CONGÉNITAS La mayor frecuencia de malformaciones asociadas encontrada en nuestra muestra respecto a la población general (7,3% frente a 1-2%)(176, 197) se corresponde con lo descrito por otros autores (103, 153, 176). En concreto se han encontrado con más frecuencia malformaciones cardiacas (4,9%), al igual que lo hallado por Devos y cols. del grupo canadiense y similar al 5,5% hallado en el registro italiano de Olivieri y cols. (153), así como malformaciones nefrourológicas (2,4%) que otros estudios de poblaciones de similares características como la italiana o estadounidense varían entre el 0,5 y el 8,7% (152, 153, 198-200). En cuanto al predominio según la morfología tiroidea, en nuestra serie aparece un caso de cardiopatía en una agenesia y otro en un eutópico, y una mutación susceptible de producir alteración cardiaca en otra paciente con tiroides eutópico. Por tanto se podría decir que en nuestra serie es más frecuente que en otras la presencia de patología cardiaca en pacientes con tiroides eutópico, aunque sería recomendable una n mayor para poder confirmar la tendencia (103). DISCUSIÓN 126 4.2.- SITUACIÓN CLÍNICA AL DIAGNÓSTICO 4.2.1.- MORFOLOGÍA Y LOCALIZACIÓN TIROIDEAS En cuanto a la distribución de los pacientes de nuestra serie según la morfología y localización tiroideas se asemeja a lo descrito recientemente por otros autores. Mientras que la incidencia de disgenesias hace unos años se describía como del 80-85% con un 15-20% de dishormonogénesis (201), en los últimos años se ha visto tendencia al aumento de incidencia de los diagnósticos de tiroides en posición eutópica (113, 202). Nuestros resultados se muestran acordes con estas últimas descripciones con casi un 30% de dishormonogénesis y un 71% de disgenesias (54% sublinguales y 17% agenesias). Un único paciente (2%) fue diagnosticado de hemiagenesia. La incidencia de este subtipo de tiroides es muy variable en las distintas series, entre otros factores debido a que pueden pasar desapercibidos mediante el programa de detección precoz por presentar una función tiroidea normal al nacimiento (93, 153). 4.2.2.- EDAD AL DIAGNÓSTICO La edad al diagnóstico de los pacientes de nuestra serie (10,78 ±4,19 días), y por tanto la edad de inicio de tratamiento sustitutivo (se inicia el tratamiento el mismo día de la valoración en la Unidad de Seguimiento) se ajustan a los objetivos que deben cumplir los programas de detección precoz de HC (145, 162, 190, 203, 204), y es menor que en otras series recientes de países de nuestro entorno como la genovesa, en la que la edad media de inicio del tratamiento es de 15,32± 7,93 días (205). Otras series publicadas también tienen una edad media al diagnóstico mayor pero esto puede deberse a que se trata de pacientes diagnosticados en las primeras décadas del cribado neonatal. Este es el caso de la canadiense de Toronto (16,8 ±13,3 días)(84) , o la noruega (24,4 ± 29,2 días) (169). Otros grupos, como el alemán (206), describen una edad media de inicio de tratamiento a los 8 días, pero con un rango entre 1 y 77 días de vida, por lo que la variabilidad es mucho mayor. El inicio generalizado precoz del tratamiento, como el de nuestros pacientes, se ha visto que es fundamental para evitar alteraciones del neurodesarrollo (101, 171, 183, 207). En nuestra serie el 100% de las agenesias tiroideas se diagnosticaron antes de los 15 días de vida. Aunque no existen diferencias significativas la tendencia en este grupo de mayor gravedad es a un diagnóstico más precoz (9,57 frente a 11 y 11,26 días). No ocurre así con otro grupo que, en principio, podría presentar mayor gravedad como es el de las ectopias. Este hecho está justificado porque muchos de los pacientes con tiroides ectópico presentaron valores de TSH significativamente más bajos en la prueba de cribado que aquellos con agenesia y precisaron repetir las muestras en algunos casos en varias ocasiones antes de llegar a la Unidad de Seguimiento. DISCUSIÓN 127 4.2.3.- SOMATOMETRÍA AL DIAGNÓSTICO La somatometría de los pacientes en el momento del diagnóstico es normal comparado con los datos de sexo y edad de la población española, acorde a lo descrito por otros autores en pacientes diagnosticados mediante programas de detección precoz (208, 209), en los que no se objetiva afectación del crecimiento por el HC. 4.2.4.- CLÍNICA En el momento del diagnóstico los síntomas y signos más frecuentemente observados en nuestros pacientes fueron la ictericia o hiperbilirrubinemia indirecta (65%) y la fontanela posterior mayor de medio centímetro (60%), seguidos de llanto ronco (35%), hipotonía axial (17,5%) y facies típica (15%), en consonancia con lo descrito previamente por otros grupos (30, 93, 210, 211). Sin embargo, la mayoría de los hallazgos descritos son síntomas muy inespecíficos objetivados en el periodo neonatal, lo cual limita su valor diagnóstico en el HC. De ahí la importancia de los programas de cribado neonatal para el diagnóstico del mismo, así como la realización de pruebas de imagen como la gammagrafía tiroidea en el momento del diagnóstico para un diagnóstico adecuado que permita un correcto ajuste del tratamiento. 4.2.5.- VARIABLES ANALÍTICAS: TSH EN PAPEL ABSORBENTE Y TSH Y T4L PLASMÁTICAS. Los pacientes con agenesia tiroidea presentaron los valores de TSH en papel absorbente más elevados (470,0; 400,0-780,0 µUI/ml), como está descrito en la literatura por otros autores, en probable relación con mayor gravedad del hipotiroidismo asociado a la ausencia de tejido tiroideo (201). Los valores de TSH en papel de filtro en los tiroides eutópicos (180,0; 53,0-307,05 µUI/ml) son sorprendentemente mayores que en los ectópicos (165,5; 89,25-275,0 µUI/ml), aunque en realidad muchos valores se solapan y no existen diferencias significativas. Esto hace que sea importante la realización de una prueba de imagen en el momento del diagnóstico para poder confirmar un diagnóstico etiológico, no siendo posible establecerlo únicamente mediante los valores analíticos. Además en el caso de la TSH plasmática el valor discriminatorio entre las agenesias y el resto de pacientes es todavía menor, puesto que muchos de ellos presentan valores mayores al límite superior de detección del laboratorio de 100 µUI/ml. En cuanto a los valores de T4L plasmática la relación fue inversa: los valores más bajos se observaron en las agenesias (0,2; 0,1-0,2 ng/dl) También llama la atención que en nuestra serie los pacientes con tiroides eutópico presentan los valores de T4L sérica más baja (0,25; 0,10-0,43 ng/dl) que aquellos con tiroides sublingual (0,6; 0,5-0,9 ng/dl), aunque las diferencias no alcanzan la significación estadística. Ello justifica, como se ha comentado, la necesidad de confirmar el diagnóstico etiológico mediante prueba de imagen. DISCUSIÓN 128 La correlación directa observada entre la TSH en papel absorbente y TSH plasmática así como la correlación inversa objetivada entre TSH (tanto en papel absorbente como plasmática) y T4L eran esperables y se han confirmado en los pacientes de nuestro estudio. 4.2.6.- TÉCNICAS DE IMAGEN Todos los pacientes de nuestra serie tenían realizada prueba de imagen en el estudio diagnóstico inicial en forma de gammagrafía tiroidea con tecnecio99 metaestable. Dicha técnica diagnóstica de imagen es la recomendada, junto con la ecografía, para la valoración del tejido tiroideo (151), como recogen las guías europeas publicadas recientemente (190). En nuestro centro se realiza a todos los pacientes gammagrafía y, en caso de duda diagnóstica (especialmente en aquellos en que no existe captación de contraste) se realiza, además, ecografía tiroidea. Esto no es así en todos los centros de diagnóstico de HC pero es de suma importancia y existen diversos motivos por los que debería estar presente en todos los programas de detección precoz de HC. En primer lugar, porque ayuda al profesional a establecer la gravedad del hipotiroidismo y la necesidad de valorar una posible reevaluación en los casos de tiroides eutópicos; además, y de forma conjunta con los valores hormonales, facilita el cálculo de la dosis óptima inicial de levotiroxina. En segundo lugar, es importante para ayudar a comprender a las familias que su bebé “aparentemente sano” tiene una enfermedad crónica, lo cual mejora el cumplimiento terapéutico. Por último puede resultar útil en la orientación del estudio genético-molecular. 4.2.7.- DOSIS INICIAL DE LT4 La dosis inicial de LT4 de los pacientes de nuestra serie es de 12,74 ± 2,07 µg/Kg/día. Se trata de una dosis alta, como indican las últimas recomendaciones de las guías de diagnóstico y tratamiento del HC de emplear entre 10 y 15 µg/Kg/día (162, 182, 190, 212, 213). La dosis más elevada fue la recibida por el grupo de pacientes con agenesia tiroidea (13,66 ±1,05 µg/Kg/día), seguida de aquellos con tiroides en posición sublingual (12,76 ±1,97 µg/Kg/día) y la más baja por los pacientes con tiroides eutópico (11,98 ± 2,72 µg/Kg/día), siguiendo las recomendaciones de emplear dosis más elevadas en los casos de mayor gravedad (190, 214). En relación con las dosis iniciales publicadas por otros autores, de pacientes diagnosticados durante las primeras décadas de los programas de detección precoz, en general son menores que la nuestra, pues atendían a las recomendaciones del momento. Es el caso de Rovet, y cols. (emplean 9,3 ± 5 µg/Kg/día) (174), Salerno y cols. (una media de 8,7 µg/Kg/día aunque establecen 3 grupos: 6-8; 8,1-10; >10 µg/Kg/día)(215) , Oerbeck y cols. (8,4 ± 3,3 µg/Kg/día)(169) y Kempers y cols. (216)entre otros. Algunas publicaciones recientes sí que describen dosis iniciales más elevadas, como el grupo de Krude, cuya dosis media de LT4 inicial es de 13,5 µg/Kg/día (rango 4,4-20,8 µg/Kg/día) (217). DISCUSIÓN 129 Por tanto hemos observado que los pacientes de nuestro estudio cumplen con las recomendaciones internacionales de diagnóstico e inicio de tratamiento sustitutivo. Además aquellos pacientes que presentaron un hipotiroidismo más grave definido por valores de TSH más elevados al diagnóstico se diagnosticaron antes, presentaron valores de T4L más bajos al diagnóstico y recibieron dosis iniciales de LT4 más altas. La efectividad de la dosis de LT4 con la que se inicia el tratamiento se valora mediante 2 parámetros: el tiempo transcurrido hasta la normalización bioquímica de la función tiroidea y el desarrollo neurocognitivo alcanzado por los pacientes. El primer parámetro puede evaluarse a corto plazo, cuantificando el tiempo hasta conseguir normalizar los valores de TSH y T4L como se desarrolla en el siguiente punto. El segundo parámetro, la valoración del desarrollo neurocognitivo es más difícil de evaluar, y es lo que intentaremos en el presente estudio como expondremos posteriormente. 4.3. EVOLUCIÓN ANALÍTICA DE LOS PACIENTES DURANTE LOS PRIMEROS 2 AÑOS DE VIDA Cuando se inicia el tratamiento sustitutivo con LT4 en un paciente con HC el objetivo inmediato es lograr que la T4L se normalice en el menor tiempo posible, y en segundo lugar la normalización de la TSH, que es más lenta (162, 182, 190). La normalización de la función tiroidea en los pacientes de nuestra serie ha sido en general precoz. Todos los pacientes han normalizado niveles de T4L a los 14 días del inicio del tratamiento, cumpliéndose así el propósito fundamental del tratamiento sustitutivo, que es corregir en el paciente la situación de hipotiroidismo lo más precozmente posible. La mayoría de pacientes también normalizaron los niveles de TSH (90,2%) en la primera revisión, alcanzando la normalidad en todos los casos en los 2 primeros meses de vida, según las recomendaciones internacionales (190, 214, 218, 219), a diferencia de lo ocurrido en otras series, sobre todo más antiguas, en las que se emplean dosis más bajas y tardan más tiempo en normalizar función tiroidea (201, 213, 220). En la evolución analítica se han realizado controles analíticos a lo largo de la infancia según el protocolo descrito. Las guías de manejo de HC actuales únicamente establecen recomendaciones sobre la dosis de LT4 al inicio del tratamiento y no realizan recomendaciones específicas en cuanto a la posología posterior, indicándose únicamente que a cada paciente se le deba administrar la dosis de LT4 adecuada para mantener los valores de TSH y T4L en los objetivos establecidos para cada laboratorio (162, 182, 190). En el presente estudio se han analizado los valores analíticos de los pacientes en las revisiones realizadas en los 2 primeros años de vida, periodo como se ha comentado de suma importancia en el desarrollo cerebral. En probable relación con las dosis elevadas de LT4 instauradas, y la intención de mantener los niveles de T4L en rango superior de normalidad se han objetivado múltiples episodios de sobretratamiento en los pacientes, determinados por valores DISCUSIÓN 130 de T4L> 2,5 ng/dl o TSH < 0,1 µUI/ml. De hecho la mayoría de los pacientes ha presentado al menos un episodio de sobretratamiento a lo largo del mencionado periodo. Sin embargo, ninguno de los pacientes presentó signos o síntomas de hipertiroidismo clínicamente evidentes. Menos frecuente han sido los episodios de infratratamiento, definidos como aquellos con TSH > 5 µUI/ml, manteniendo T4L normal (ningún paciente presentó T4L por debajo del rango de normalidad). Nuestros hallazgos son similares a los objetivados por Bongers-Schokking en 2013 (221), que objetiva episodios de sobretratamiento más frecuentemente en el control realizado a las 2 semanas de inicio de tratamiento, en el grupo de pacientes que recibían dosis altas (> 9,5 µg/Kg/día), un 60% frente a un 25%. A su vez, los pacientes con dosis iniciales elevadas presentaron menos episodios de infratratamiento, un 3% frente a un 25%. Es decir, que al igual que ocurre en nuestra serie, confirman que el empleo de dosis altas se asocia a mayor número de episodios de sobretratamiento y disminuye el riesgo de infratratamiento. Por otro lado, la elevación de los valores de T4L no se ha asociado a una elevación relevante de los valores de T3 (101, 222, 223), en probable relación con la regulación de la función tiroidea ejercida por las desyodasas, que son capaces de regular la concentración de T3 en función de los niveles de T4 y las demandas biológicas. De hecho, a corto plazo los pacientes no muestran clínica de tirotoxicosis. En este sentido Fisher en el año 2000 (224, 225) sugiere que en adultos son necesarias dosis sustitutivas de LT4 elevadas para mantener concentraciones de TSH normales. Los pacientes de nuestra serie no han presentado diferencias significativas cuando se han dividido en función del número de episodios de sobre o infratratamiento, en los distintos parámetros clínicos ni analíticos al diagnóstico, lo que permite descartar la presencia de sesgos a la hora de establecer grupos de análisis para valorar posible afectación del desarrollo neurocognitivo (ver tablas 26 y 28). 4.4. VALORACIÓN CLÍNICA DE LOS PACIENTES EN EL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN NEUROCOGNITIVA La somatometría de los pacientes en el momento de la evaluación neurocognitiva es normal comparada con los datos de sexo y edad de la población española, acorde al desarrollo de talla normal adulta en los pacientes con HC adecuadamente tratados descrito por otros autores (208, 209). La mayoría de los pacientes del estudio tienen valores de hormonas tiroideas normales en el momento de la evaluación psicológica, excepto 2 de ellos, uno con tiroides eutópico y otro sublingual, con una TSH mayor de 10, con nivel normal de DISCUSIÓN 131 T4L, en los que se aumenta dosis y se confirma normalización de la TSH a las 4-6 semanas. No se han objetivado diferencias estadísticas entre dichos pacientes y el resto, aunque este resultado puede estar limitado por el escaso número de pacientes fuera de límites normales. Algunos autores como Rovet han relacionado las diferencias encontradas en los controles analíticos de los pacientes, con menores valores de T4 y mayores valores de TSH, siempre en el rango de normalidad, con el hecho de que los pacientes estuvieran siendo llevados por Pediatras generales y no por Unidades de Seguimiento específicas. Dichas Unidades tienden a mantener los niveles de T4 en la mitad superior del rango y la TSH en los límites inferiores y, posiblemente el hecho de que esto se produzca de forma mantenida influye más que por el hecho de tener una variación puntual en un control. Esto lleva a resaltar la importancia del seguimiento estrecho de estos pacientes por personal especializado y con criterio claro y uniforme, y a lo largo de todo el desarrollo neurocognitivo, que como hemos visto se mantiene hasta la adolescencia. 4.5. VALORACIÓN NEUROCOGNITIVA DE LOS PACIENTES Tras la puesta en marcha de los Programas de detección precoz hace casi medio siglo, las primeras evaluaciones en cuanto a los hallazgos neucocognitivos fueron contundentes mostrando una notable mejoría, habiendo desaparecido prácticamente el retraso mental asociado a HC (226). Aunque la mayoría de los países desarrollados presentan programas de detección precoz de HC y logran iniciar el tratamiento a una edad y dosis adecuadas, actualmente aún se describen déficits intelectuales sutiles en pacientes evaluados a lo largo del seguimiento, así como alteraciones morfológicas cerebrales. Entre los pacientes con HC existe una gran variabilidad en cuanto al desarrollo neurocognitivo, lo cual refleja que existen factores asociados con la enfermedad como el tipo de tiroides y la gravedad del hipotiroidismo que pueden influir, así como factores del tratamiento como el momento de inicio, dosis, tiempo que tarda en normalizar la función tiroidea y los episodios de sobre e infratratamiento (76). Incluso en los estudios más recientes existen hallazgos dispares y controversias, en posible relación con diferencias metodológicas entre los diferentes centros. Un punto fuerte de nuestro estudio es que todos los pacientes pertenecen al mismo centro de cribado y la misma Unidad de Seguimiento, por lo tanto todas las muestras fueron analizadas en el mismo laboratorio y todos los pacientes fueron diagnosticados, tratados y seguidos mediante un mismo protocolo, y unos criterios clínicos uniformes. Otro punto fuerte es el hecho de tener un grupo control, y que esté constituido por hermanos sanos, lo que permite eliminar posibles sesgos en cuanto a carga genética y nivel socioeconómico y cultural. DISCUSIÓN 132 4.5.1.- COMPARACIÓN DE LA GLOBALIDAD DE LOS PACIENTES CON CONTROLES SANOS 4.5.1.a.- Valoración intelectual global Los pacientes del presente estudio han obtenido resultados de rendimiento intelectual global, medido mediante el CIT del WISC-V, ligeramente superiores a la media (106,95 ± 12,397) y sin diferencias significativas con niños sanos de edad y nivel sociocultural similar representados por el grupo control de hermanos (107,60 ± 11,245). Este hallazgo coincide con lo descrito por autores de países de nuestro entorno como el grupo alemán de Krude (206), en el que adultos jóvenes con HC presentaban CIT superior a la media (102,5; IC 95% 99,1-106) y sin diferencias significativas con los hermanos sanos (102; IC 95% 98,1-106,4). El grupo neozelandés (227) también obtiene resultados de CIT dentro de los rangos de normalidad (95,2; IC 95% (90,8-99,6) y sin diferencias significativas con los hermanos sanos (98,6; IC 95% 94,4-102,8%) en torno a los 8-10 años. Ambos son grupos con una metodología de trabajo y de estudio similares al nuestro, que describen pacientes de una única región diagnosticados, tratados y seguidos en un único centro según los protocolos estandarizados, y que, al igual que nuestros pacientes se compararon con hermanos sanos, y se excluyeron activamente pacientes con otras patologías que pudieran condicionar afectación neurocognitiva. El grupo italiano de Perri (205), en un estudio de 2021 también obtiene niveles de funcionamiento cognitivo global (CIT) normales en pacientes de entre 6 y 16 años de edad (90,07± 15,98), sin diferencias significativas al compararlos con controles sanos de una escuela de la misma región (95,59 ± 14,11). El grupo argentino de Chiesa, por el contrario, (186) obtiene en 2017 niveles de CIT dentro del rango de normalidad (94,4 ± 8,6) en pacientes de 6- 16 años pero 8 puntos menos que los controles sanos (102,7 ± 7,1), de manera significativa (p= .000). Esto podría explicarse porque en este estudio la edad media de diagnóstico e inicio de tratamiento era mayor que en nuestra serie (15,32 vs 12,74 días) y la dosis inicial media de LT4 era menor (9,71 vs 10,78 µg/Kg/día). Un hallazgo similar en el CIT se describe en un estudio suizo en 2009 (228), en el que el CIT de los pacientes a los 14 años era normal (101.7 ±1,4) pero 10 puntos menor que el de los controles (111,4 ± 0,81) de forma significativa (p= .001). En este estudio el inicio de tratamiento y las dosis eran similares a la de nuestra serie: 9 días y 14,7 µg/Kg/día respectivamente. Sin embargo, este último estudio tiene una proporción considerablemente mayor de pacientes con agenesia tiroidea (41%) que el nuestro (17%) y ellos encuentran resultados peores en este tipo de pacientes, lo cual podría explicar la contribución de este subgrupo a las diferencias globales. DISCUSIÓN 133 Estudios menos recientes (169, 229, 230) también muestran diferencias significativas en cuanto al CIT de los pacientes en comparación con controles, aunque esto puede explicarse por estar sometidos los pacientes a protocolos más antiguos en los que las dosis empleadas eran menores de 10 µg/Kg/día y el diagnóstico más tardío (se consideraba inicialmente precoz antes del primer mes de vida). Hemos observado en el presente estudio que el nivel sociocultural correlaciona directamente con el nivel de inteligencia global (CIT) y con otros índices, especialmente el nivel educacional y profesional del padre, por lo que se puede considerar un predictor independiente del desarrollo intelectual. Este es un fenómeno ya conocido en población general así como en población en riesgo de alteración intelectual, y ha sido descrito en estudios de pacientes con HC (167, 206, 228, 230-233). De hecho Léger y cols. encontraron que el estatus socioprofesional de los padres tenía un impacto mayor en el rendimiento escolar de los niños que cualquier otro factor relacionado con la enfermedad o el tratamiento (231). El grupo suizo de Albert y cols. (228) también considera el nivel sociocultural de la familia predictor independiente del resultado intelectual, aunque el CIT decae más a menor clase social en el grupo de HC que en el control. Por el contrario, Oerbeck en 2003 (169) no observa diferencias en los resultados intelectuales obtenidos en pacientes noruegos a los 20 años de edad en función del nivel sociocultural familiar. El hecho de que en nuestro estudio el grupo control esté constituido por hermanos evita el posible sesgo en la comparación con el grupo de pacientes en este sentido. En nuestro estudio no había familias con nivel sociocultural bajo. Pese a que la posibilidad de realizar el estudio neurocognitivo se ofreció a todas las familias de pacientes con HC, solo aceptaron aquellas con nivel sociocultural más alto. 4.5.1.b.- Índices cognitivos específicos En el presente estudio no se han observado diferencias significativas entre pacientes y hermanos en los distintos índices del WISC-V, lo que traduce que no existen dificultades en ningún área concreta de las estudiadas en los pacientes en relación con los hermanos sanos. Estos resultados son acordes a lo descrito por Albert y cols. en Nueva Zelanda en 2013 (227), serie que, como ya se ha comentado presenta características muy similares a la nuestra. Perri y cols. sin embargo, sí muestran disfunción intelectual en áreas concretas en pacientes de edades similares a los nuestros con niveles por debajo de los límites de normalidad. En comparación con los controles sanos encuentran además diferencias estadísticamente significativas (205). En concreto obtienen peores resultados en velocidad de procesamiento, al igual que el grupo de Chiesa (186) y de Oerbeck (169), lo cual afectaría a la DISCUSIÓN 134 capacidad para identificar, discriminar, integrar y tomar decisiones sobre una información, y reaccionar ante la información visual o verbal rápida y correctamente. Esto a su vez puede repercutir en el nivel de atención. Los pacientes de nuestro estudio obtienen valores ligeramente por encima de la media (101,47 ± 9,85) y similares a los controles (102,69 ± 11,19) en el IVP del WISC-V. Estas diferencias pueden explicarse por edades de diagnóstico más tardías y dosis de inicio más bajas en las otras series como se verá más adelante. Por otro lado los pacientes de nuestro estudio obtuvieron resultados en el nuevo IVE del WISC-V ligeramente superiores (107,71 ± 15,11) a los hermanos (105,31 ± 14,27), aunque sin alcanzar la significación estadística (p= .383). El grupo de Rovet, por el contrario había descrito que una de las principales áreas afectadas es la visuocognitiva, en concreto la visuoespacial y visuoconstructiva (234). En dicho estudio observan que dicha afectación no implica alteraciones en test de atención o de memoria de trabajo. También el grupo argentino de Chiesa (186) encuentra peores resultados en visuoconstrucción en pacientes con HC. Sin embargo, el propio Rovet en un estudio posterior, publicado en 2013 (234), no objetiva diferencias en los test visuales, auditivos o de memoria de trabajo o atención, lo cual concuerda con la hipótesis de que en series más modernas, en las que los pacientes fueron tratados antes y con dosis más elevadas, las diferencias en el desarrollo cognitivo desaparecen. Los pacientes de nuestro estudio también obtuvieron resultados en el nuevo IRF de la versión española del WISC-V ligeramente superiores (108,32 ± 12,527) que los hermanos (105,31 ± 14,276), aunque no alcanzaron la significación estadística (p= .358). Oerbeck y cols. (169) sin embargo, en su estudio de 2003 en Noruega observan peores resultados en pacientes en el índice verbal y el índice de razonamiento perceptivo que en hermanos a los 20 años de edad. Estas diferencias pueden explicarse porque la edad media de diagnóstico y de inicio de tratamiento fue 24,4 días y la dosis 8,4 µg/Kg/día como ya se ha comentado. Rovet en 2003 describe las habilidades aritméticas como particularmente vulnerables en los pacientes con HC (92). El grupo noruego de Oerbeck también describe peores resultados en la subescala “Aritmetica” del WISC-IV en los pacientes con HC que en los hermanos a los 20 años de edad. Curiosamente los pacientes de menor edad de nuestra serie obtuvieron resultados algo peores que los hermanos en la escala “Aritmética” (menos de 2 puntos de diferencia), mientras que los pacientes mayores de 11 años obtuvieron resultados ligeramente mejores (0,5 puntos) que el de los hermanos de manera significativa, al contrario que en el grupo noruego. Sin embargo no existen diferencias significativas en el IRC que contiene esta prueba. Bargagna y cols. observan mayores dificultades en el desarrollo del lenguaje en niños de 5 años aunque menor afectación a los 7 años (233). En nuestra serie no se ha realizado una prueba específica de valoración del desarrollo del DISCUSIÓN 135 lenguaje pero tanto en la escala Vocabulario como en el ICV, que evalúan la capacidad para formar conceptos verbales, razonar con ellos y expresarlos los resultados obtenidos se encuentran por encima de la media y sin diferencias significativas con los controles. En cuanto a la posible afectación de los diferentes índices del WISC por el nivel sociocultural de la familia, el IRC y el INV son los más afectados en nuestra serie, observándose correlación significativa con casi todos los componentes del mismo. El grupo de Albert y cols. considera el nivel socioprofesional de la familia predictor independiente del CI manipulativo del WISC-IV, no observando diferencias con el CI verbal. 4.5.1.c.- Funciones ejecutivas El término funciones ejecutivas (FFEE) se ha aplicado a un constructo global que involucra a una serie de procesos interrelacionados que participan en la síntesis de estímulos externos, formulación de metas y estrategias, preparación de la acción y verificación de los planes y acciones; dichos procesos dan como resultado una conducta propositiva y dirigida a metas (235). El desarrollo de la función ejecutiva depende de una adecuada mielinización, que ayuda en la maduración de la corteza prefrontal y sus conexiones hacia áreas corticales y subcorticales (70). Existen pocas referencias en la bibliografía sobre el desarrollo de las funciones ejecutivas en pacientes con HC diagnosticados mediante programas de detección precoz. Rovet en 1999 describe que la función ejecutiva no parece verse afectada en pacientes con HC tratados precozmente en periodo neonatal, aunque casos anecdóticos de pacientes con retraso en el diagnóstico sí muestran problemas en este aspecto (174). Aleksander y cols. tampoco objetivan diferencias en la función ejecutiva entre pacientes y controles empleando una batería de test neurocognitivos informatizada (CNS Vital Signs) (206). Sin embargo hasta ahora no se han publicado estudios en los que se realice una valoración tan completa del funcionamiento ejecutivo y se trata de un aspecto importante para el funcionamiento cognitivo puesto que las funciones ejecutivas regulan todo el resto de la cognición. Los pacientes del presente estudio han obtenido resultados de funcionamiento cognitivo global, medido mediante el Índice global de la función ejecutiva del BRIEF-2 normal (FIGE 52,49 ± 9,55; EIGE 50,46 ± 10,49) y sin diferencias con niños sanos de edad y nivel sociocultural similar (49,03 ± 9,31 y 48,28 ± 10,15 respectivamente, con una p de .19 y .37 respectivamente). A diferencia de lo encontrado en los pacientes de nuestra serie, Pardo- Campos y cols. en el estudio argentino de 2017 han observado que la flexibilidad cognitiva, era peor en niños con HC que en controles (186). La flexibilidad cognitiva es un término que se refiere a la habilidad de cambiar entre sets de respuestas, aprender de los errores, cambiar a estrategias más DISCUSIÓN 136 efectivas y dividir la atención (236). Se trata de un proceso mental que exige control inhibitorio y memoria de trabajo, por tanto. En concreto en la escala Fle del BRIEF-2 nuestros pacientes mostraron mejores resultados, tanto en el cuestionario de Escuela como en el de Familia, que los hermanos, aunque las diferencias no alcanzaron la significación estadística. Tampoco se han observado diferencias significativas en el IREM que contiene dicha escala. No hemos encontrado, por tanto asociación entre HC y la presencia de problemas para cambiar libremente de una situación, actividad o aspecto de un problema a otro si las circunstancias así lo requieren. Dichos pacientes no presentan dificultades en la regulación de las respuestas emocionales. Los pacientes de nuestro estudio son, por tanto, normales en cuanto a metacognición, control conductual y emocional y, aunque existe cierta tendencia a puntuar peor que los hermanos, no existen diferencias significativas en relación con el grupo control. Tampoco existe una gran afectación por el nivel sociocultural de la familia en cuanto al funcionamiento cognitivo. 4.5.1.d.- Atención Los pacientes de nuestro estudio han mostrado resultados normales en la valoración de la atención mediante el test CARAS, tanto en la detección de aciertos, como en los errores cometidos, así como en el valor de Aciertos Netos y el ICI, sin objetivarse diferencias significativas con el grupo control. Estos resultados están en consonancia con lo observado por Rovet y cols., que describieron inicialmente dificultades atencionales en comparación con controles (92), pero en un estudio posterior, de pacientes que iniciaron tratamiento de forma más precoz y con dosis mayores no observan diferencias en atención entre pacientes y controles (234). Esta diferencia en los resultados podría deberse a un efecto beneficioso de las dosis iniciales de LT4 elevadas y tempranas, empleadas en cohortes más modernas de pacientes, que permiten una normalización temprana de la función tiroidea. El grupo de Quebec (175) describe niveles de atención con un Z-score dentro del rango de normalidad pero con niveles mayores de inatención en pacientes con HC en comparación con el grupo control. Álvarez y cols. describen dificultades atencionales en pacientes con HC (172, 237), especialmente en el control de impulsividad. Perri y cols. en el estudio italiano de 2021 (205) observan dificultades atencionales en pacientes con HC en comparación con controles, al igual que Pardo-Campos en el estudio argentino de 2017 (186). Cabe destacar que ambos estudios encuentran menor puntuación en IVP en pacientes que en controles, lo que puede afectar a la capacidad de identificar, discriminar, integrar y tomar una decisión sobre una información, y reaccionar a la información visual y verbal en térmicos de velocidad y precisión. Una menor velocidad de procesamiento, en general, influye en el nivel de atención, que a DISCUSIÓN 137 su vez influye en la accesibilidad a la información y la eficiencia de los estadios iniciales del procesamiento de la información. 4.5.2.- INFLUENCIA DE VARIABLES DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Hemos descrito la normalidad en los hallazgos neucocognitivos en los pacientes de nuestra serie en comparación con el grupo control, sin que existan diferencias significativas entre ambos grupos. Además se han realizado comparaciones de los resultados dentro del grupo de pacientes en función de posibles factores de la propia enfermedad, del diagnóstico y del tratamiento que puedan influir en el desarrollo neurocognitivo según lo descrito previamente por otros autores. Estudios más antiguos como los realizados por Rovet en los años 90 (92, 220) establecían déficits concretos y los relacionaban con el posible momento de mayor déficit de hormona tiroidea en función del patrón de comparación empleado:  Los pacientes con agenesia tiroidea, relacionados con valores de hormona tiroidea peores al nacimiento y con hallazgos sugestivos de un hipotiroidismo intrauterino como el retraso madurativo óseo reportado por algunos autores al nacimiento (102), han mostrado peores resultados cognitivos generales y en algunos aspectos concretos como el funcionamiento visoespacial, gestionado en los lóbulos parietales (238).  Los pacientes cuyos valores de hormona tiroidea tardan más en normalizar, relacionados con un hipotiroidismo postnatal precoz (con afectación de los lóbulos temporales mediales y el hipocampo) se han relacionado con mayores problemas en procesamiento del lenguaje y memoria (239).  Por último, los pacientes con alteraciones hormonales en el momento de las evaluaciones neuropsicológicas en relación con un hipotiroidismo postnatal tardío, se ha visto que tienen peores resultados en test de atención (240), memoria, lenguaje y velocidad de procesamiento (220). 4.5.2.a.- Factores que pudieran originar hipotiroidismo intrauterino: Gravedad del hipotiroidismo/ Tipo de morfología tiroidea y antecedentes de patología tiroidea materna i.- Gravedad del hipotiroidismo/ Tipo de tiroides En el presente estudio los pacientes con agenesia tiroidea no tuvieron peor rendimiento intelectual que aquellos con tiroides sublingual, eutópico o hemitiroides, de acuerdo con lo observado por Albert y cols. en Berlín (227). Rovet y cols. en un estudio de 2005 no observan diferencias en los hallazgos DISCUSIÓN 138 intelectuales en función de T4 al diagnóstico (89) entre pacientes y hermanos. Tampoco hemos hallado diferencias en el funcionamiento cognitivo entre los pacientes con agenesia y el resto (ver tabla **). El estudio británico de Tillotson en 1994 mostraba los valores hormonales al diagnostico como el principal factor predictor de CI en pacientes con HC (167). El grupo holandés de Kempers estudia adultos jóvenes y objetiva que aquellos pacientes con mayor severidad obtienen peor rendimiento que los moderados (216, 241). Estos resultados se encuentran en consonancia con lo descrito por múltiples autores que comparan los resultados de acuerdo con la gravedad del HC y ven peores resultados en los pacientes con agenesia (con peores valores analíticos al diagnóstico) (92, 175, 183, 216, 228) . Es posible que esta diferencia en el resultado los estudios en comparación con el nuestro se deba al hecho de que los pacientes con agenesia tiroidea en nuestra Unidad se diagnostican antes (9,57 ±1,72 días) que en otros grupos y se inicia tratamiento con dosis más elevadas (13,66 ±1,05), tanto en el estudio alemán como en el nuestro, como ya describió Boileau en 2004 (207). También es posible que pueda no detectarse debido al poder estadístico limitado por la n del grupo de los pacientes con agenesia. ii.- Patología tiroidea materna A diferencia de lo publicado recientemente por el grupo italiano de Perri y cols. (205) en nuestra serie no hemos encontrado diferencias en el desarrollo intelectual de los pacientes que tenían antecedentes de patología tiroidea materna. Ellos describen valores significativamente más bajos y por debajo de los límites de normalidad en CIT (76,33 ± 21,92 vs 93,82 ± 12, 05; p=0.02), IMT (78,50 ± 17,54 vs 93,05 ± 12,01; p= 0.03) e IVP (76,50 ± 8,21 vs 90,64 ± 14,41; 0= 0.02) mientras que en nuestro caso se encuentran todos dentro de la normalidad y sin diferencias estadísticadísticamente significativas (ver tabla 37b)). 4.5.2.b.- Factores que pudieran originar hipotiroidismo postnatal precoz: Edad y dosis de inicio de tratamiento, normalización de función tiroidea. i.- Edad de inicio de tratamiento Autores como Boileau (207), Dubuis (101) y Bongers-Schokking (183) hacen hincapié en la importancia de disminuir el tiempo de diagnóstico e inicio de tratamiento a menos de 3 semanas el primer autor y de 2 semanas los otros 2, para evitar la afectación cognitiva. En los pacientes de nuestra serie, al igual que en los del grupo de Berlín (206), no hemos encontrado correlación significativa entre los resultados del desarrollo intelectual y las variables iniciales de tratamiento como edad de DISCUSIÓN 139 inicio de terapia, dosis inicial de LT4 o edad de normalización de TSH y T4. Tampoco las encuentra el grupo suizo (228) a los 14 años, y lo atribuyen a que el inicio precoz de tratamiento con dosis elevadas de levotiroxina puede eliminar los posibles efectos que anteriormente producían dichas variables, cuando los tratamientos eran más tardíos o con dosis menores. Rovet en 2005 no observó diferencias en CIT en pacientes con HC en función de si se habían diagnosticado en los primeros 12 días de vida o más tarde (89). En 2021 el grupo italiano de Perri (205) tampoco ha encontrado diferencias en el CIT en función de la edad al diagnóstico e inicio de terapia sustitutiva. En nuestra serie de pacientes sí hemos objetivado algunas diferencias significativas en cuanto a la edad de inicio de tratamiento en aspectos perceptivos y atencionales, pues a mayor edad de diagnóstico mayor número de errores en el test CARAS-R. Algunos autores han descrito dificultades en visuopercepción y visuoconstrucción en pacientes con HC como es el caso de Rovet (234) o de Chiesa (186), en series más antiguas, en las que los diagnósticos eran más tardíos, que no se han descrito en estudios más modernos (234). ii.- Dosis inicial La dosis óptima inicial de LT4 en los pacientes con HC es un aspecto ampliamente debatido desde los inicios de los programas de detección precoz de HC, habiéndose desarrollado incluso modelos matemáticos para intentar optimizarla (160, 242). Sin embargo dichos modelos atienden únicamente a datos bioquímicos, considerando como “dosis óptima” la dosis mínima que permite mantener los valores de TSH dentro del rango de normalidad, y los de T4L en los límites altos de normalidad, sin tener en cuenta la repercusión en el desarrollo neurocognitivo. (92) En nuestro estudio no hemos observado diferencias en el desarrollo cognitivo ni ejecutivo en los pacientes tratados con dosis menores a 10 µg /Kg/día que en los tratados con dosis mayores. No obstante sólo 4 pacientes habían sido tratados con dosis menores a 10 µg/Kg/día, y se corresponden con aquellos con menor alteración analítica al diagnóstico. Estos hallazgos coinciden con los de Boileau (207), para quien el factor clave en el adecuado desarrollo cognitivo es la edad temprana al diagnóstico y considera dosis de 8 µg/Kg/día suficientes si se inicia temprano el tratamiento. En un metanálisis realizado en 2002 por Hrytsiuk y cols. (243) muestra que aunque una mayor dosis inicial resultaba en una normalización bioquímica más rápida los resultados para el desarrollo cognitivo eran inconsistentes, en parte por problemas metodológicos en los diseños y los análisis. El grupo de Nueva Zelanda (227) observó que no existían diferencias en CIT entre pacientes tratados con dosis elevadas (10-15 ) y sus hermanos sanos a una media de edad de 9,6 años. En este sentido el grupo de Berlín (206) también ha aportado evidencia, en un estudio longitudinal, de que no existen DISCUSIÓN 140 diferencias entre adultos jóvenes (edad media 18,1 años) tratados con una dosis media inicial de 13,5 µg/Kg/día y sus hermanos sanos. Además este grupo realiza un metanálisis de 10 estudios publicados que reportaban asociación entre los resultados cognitivos, la gravedad del HC y la dosis sustitutiva inicial y concluyen que no existen diferencias significativas entre pacientes tratados con dosis mayores de 10 µg/Kg/día y controles sanos y además se ha visto que las diferencias observadas en estudios previos (243) en pacientes con HC grave disminuyen si éstos son tratados con dosis mayores de 10 µg/Kg/día. Por el contrario Dubuis y cols. (101) reportaron que una mayor dosis inicial disminuye la diferencia en el desarrollo cognitivo entre los pacientes moderados y graves. Léger y cols. (231) informaron en 2001 que la dosis inicial de LT4 era el principal predictor del rendimiento escolar, con más impacto que la etiología del hipotiroidismo. Salerno y cols. en 2002 (215) estratifican a los pacientes en función de la dosis inicial de LT4 y encuentran que los que han recibido una dosis más alta alcanzan mejor rendimiento cognitivo. Rovet en 2005 no ve diferencias entre edad al diagnóstico o gravedad del HC pero sí ve peores resultados en aquellos pacientes tratados con dosis bajas (<6 µg/Kg/día) frente a dosis más elevadas (8,2-12,3 µg/Kg/día), aunque como ellos mismos reconocen en trabajos posteriores las dosis empleadas en dicho estudio son en general menores que las recomendadas actualmente (89). Esta explicación podría hacerse extensiva al resto de trabajos en los que se objetivan diferencias. En cuanto a niveles de Atención, no hemos encontrado diferencias significativas en los pacientes en función de la dosis inicial de tratamiento, a diferencia del grupo de Van Vliet, que describe mayores niveles de inatención en pacientes que recibieron una mayor dosis inicial en pacientes de 6 años (175). Es posible que se deba a dosis en general más altas en nuestro estudio que en el de Van Vliet, o puede deberse a un escaso número de pacientes en el grupo de dosis menor a 10 µg/Kg/día, lo cual disminuye la potencia estadística. iii.- Normalización de función tiroidea En el presente estudio no se observaron diferencias en el desarrollo intelectual de los pacientes en función del tiempo que tardaron en normalizar función tiroidea, en consonancia con lo observado por Albert y cols. (227). En ambos estudios la normalización de la función tiroidea se produce en los 2 primeros meses de edad. Por el contrario en el primer y único ensayo clínico aleatorizado en Estados Unidos, Selva y cols. observan que los pacientes que tardan más de 2 semanas en normalizar función tiroidea tienen peores resultados, cognitivos y atencionales (184). Esto puede estar justificado porque a partir de las 2 semanas de tratamiento se disminuyó la dosis de LT4 en los pacientes que presentaban niveles de T4L por encima del rango de normalidad a pesar de tener valores elevados de TSH. DISCUSIÓN 141 Song y Rovet en 2001 también mostraron mejores habilidades en atención en pacientes que normalizaron función tiroidea en los 2 primeros meses de vida pero no observaron diferencias significativas en inteligencia en comparación con aquellos que normalizaron TSH más tarde de los 3 meses de vida (220). 4.5.2.c.- Factores que pudieran producir hipotiroidismo postnatal tardío: sobre/infratratamiento y función tiroidea en el momento de la evaluación. i.- Episodios de sobre/infratratamiento En el presente estudio no se han observado diferencias significativas en el desarrollo intelectual ni cognitivo de los pacientes en función de si han presentado o no ni del número de episodios de sobre o infratratamiento de acuerdo a lo descrito por Dimitropoulos y el grupo suizo (228), que no observaron diferencias en 2009 en CIT, en el índice verbal ni en el manipulativo en pacientes de 14 años en función de los episodios de sobre o infratratamiento (ni TSH elevada ni T4L disminuida). Bongers-Schokking en 2005 (171) observa mejor CI y habilidades verbales (evaluado mediante el RAKIT, un test de inteligencia holandés) en pacientes de 6 años que han presentado más de 4 episodios de sobretratamiento, valorados en función de TSH < 0,5 mUI/L. No encuentran afectación intelectual ni en el desarrollo verbal en aquellos con episodios frecuentes de infratratamiento (TSH> 10 mUI/L). Sin embargo en 2013 (221) observa peor resultado intelectual en adolescentes de 14 años que han presentado en los 2 primeros años de vida episodios de sobretratamiento definidos como T4L por encima del rango de concentraciones en estado estacionario individual. Curiosamente este efecto se objetiva con concentraciones elevadas de T4L pero no con concentraciones bajas de TSH. Sin embargo el infratratamiento, si no se complicaba con sobretratamiento, se asoció con un desarrollo cognitivo normal. También en 2018 el mismo autor pone de manifiesto problemas de comportamiento en preadolescentes (244) que han presentado episodios de sobre e infratratamiento precoces, en concreto relacionan la presencia de episodios de sobretratamiento con la aparición de Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y los episodios de infratratamiento con Trastornos del espectro autista. En el grupo de Quebec (175) se describe una correlación negativa en niños de casi 6 años entre el índice de sobretratamiento (número de veces en que la TSH plasmática fue menor de 0,8 mUI/l) y la escala verbal del test de McCarthy, pero no con ninguna de las variables comportamentales. El índice de infratratamiento (número de veces en que la TSH plasmática fue mayor de 6 mUI/l) se correlacionó con inatención pero no con ninguna subescala de la batería McCarthy. En ese sentido, los resultados obtenidos por nuestros pacientes en los Aciertos y Aciertos netos del test CARAS-R en que tienen peor percentil los pacientes con dos episodios de sobretratamiento hay que DISCUSIÓN 142 tomarlos con cautela debido a la escasa representación numérica en dicho grupo. En el estudio longitudinal de Berlin (206), Aleksander y cols. no encuentran correlación entre el CIT y el sobretratamiento definido mediante varios métodos: Media de TSH o T4, proporción de valores de laboratorio en rango de sobretratamiento, o duración de la exposición al sobretratamiento (T4L elevada TSH suprimida o T3 elevada) en adultos jóvenes. Argumentan que, a diferencia de lo observado por Bongers-Schokking, los resultados pueden deberse al hecho de estar realizado el estudio en un único centro con un único laboratorio. Álvarez en 2010 (172) describe el número de episodios de sobretratamiento durante los primeros 6 meses de vida como un predictor del déficit de alerta más fuerte que la dosis inicial de LT4 o la etiología del HC. También describe en 2017 (237) un trastorno de atención sostenida sutil, sin hiperactividad, en relación con el número de episodios de sobretratamiento, que puede pasar inadvertido pero suponer una potencial limitación a las posibilidades del niño. El estudio de la relación entre episodios de sobre/infratratamiento con la presencia de dificultades intelectuales y cognitivas en los pacientes con HC es difícil, pues no existe un criterio uniforme de sobre e infratratamiento en los diferentes estudios y laboratorios. Cabe destacar que los pacientes en los que hemos descrito episodios de hipertirotropinemia o hipertiroxinemia /TSH frenada no han presentado clínica de hipo/hipertiroidismo. Esto podría explicarse por el hallazgo de algunos autores de que en los pacientes con HC, a diferencia de aquellos con hipotiroidismo adquirido, los valores elevados de T4L se relacionan con valores de T3 y TSH normales, por lo que no representarían un estado de “sobretratamiento”, sino una necesidad de T4 elevada para alcanzar niveles normales de T3, al menos en las estructuras cerebrales que regula la TSH (206). ii.- Función tiroidea en el momento de la evaluación En nuestro estudio no hemos hallado diferencias en el desarrollo intelectual y cognitivo, ni tampoco en atención en función del estado de la función tiroidea en el momento de la valoración psicológica, medida por los niveles de TSH (todos los pacientes presentaba T4L en el rango de normalidad). Esto coincide con lo observado por el grupo noruego a los 6 y los 20 años (169, 245, 246). El grupo de Toronto, aunque inicialmente describía posibles efectos negativos de la presencia de niveles elevados de hormona tiroidea circulante (170, 247, 248), en estudios posteriores obtienen mejores resultados con mayores niveles de T4L circulante en el momento de la evaluación (220). También Rovet y cols. describen mejores resultados neurocognitivos en presencia de niveles de T4 en límite alto y TSH en límite bajo de normalidad (220). DISCUSIÓN 143 4.6. VALORACIÓN GLOBAL Con todo lo expuesto anteriormente podemos afirmar que se han conseguido los objetivos propuestos para el presente trabajo: OBJETIVO 1.- Analizar la evolución de las características clínicas y bioquímicas de los pacientes. Se confirma la hipótesis 1.1 puesto que los pacientes con HC de este estudio presentan una edad gestacional, tipo de parto, peso y longitud al nacimiento dentro de la normalidad para la población general a la que pertenecen, y no presentan diferencias estadísticamente significativas en dichas variables con las características del grupo control. Se confirma también la hipótesis 1.2; los pacientes con HC de nuestro estudio presentan una mediana de peso, y longitud en el momento del diagnóstico en valores normales para la edad, y sexo de la población a la que pertenecen. Asimismo, el peso, la talla y el IMC en el momento de la evaluación neurocognitiva se encuentran en valores dentro de la normalidad en comparación con la población general según edad y sexo. La hipótesis 1.3 se confirma de manera parcial: los pacientes de nuestra serie son tratados con dosis iniciales de levotiroxina elevadas, que se encuentran dentro de las recomendaciones internacionales actuales (10-15 μg/Kg/día). Asimismo son tratados de forma precoz (10,78 + 4,19 días), ajustándose a los objetivos recomendados para los Programas de Detección Precoz de HC. Con ello se consigue una normalización precoz de la función tiroidea, pues a los 15 días del inicio del tratamiento la T4L se encuentra por encima de los valores objetivo en la totalidad de los pacientes y la TSH normalizada en el 90,2% de los pacientes. Durante el seguimiento analítico a lo largo de los 2 primeros años de vida existe, sin embargo, un número significativo de controles analíticos de función tiroidea fuera de los rangos de normalidad, especialmente en el rango de sobretratamiento. De hecho, la mayor parte de los pacientes presentan algún episodio de sobretratamiento a lo largo de dicho periodo. El total de episodios de sobretratamiento es el 25,9 % de las observaciones (128 de 494 observaciones realizadas). El número de episodios de infratratamiento supone un 12,75% de los controles que se han realizado (63 episodios), un 6,28% superando una TSH de 10 µUI/ml. El análisis de la evolución de las características clínicas y bioquímicas de los pacientes muestra, por tanto: - Los recién nacidos diagnosticados de HC mediante el Programa de Detección Precoz de la Comunidad de Madrid tienen unas características neonatales similares a los recién nacidos sanos, que los hace indistinguibles clínicamente al nacimiento y en los primeros días de vida. DISCUSIÓN 144 - Los pacientes con HC diagnosticados mediante el Programa de Detección Precoz, en los que se inicia un tratamiento precoz y con dosis adecuadas, presentan un desarrollo ponderoestatural normal. - Es necesario el seguimiento estrecho de los pacientes diagnosticados de HC para asegurar la administración de una dosis de levotiroxina que permita mantener los niveles de hormonas tiroideas dentro de los rangos de normalidad establecidos para cada laboratorio. OBJETIVO 2.- Comparar los pacientes con tiroides eutópico, tiroides ectópico y agenesias. Se confirma la hipótesis 2.1 puesto que las características del parto, la edad gestacional, así como el peso y longitud al nacimiento son superponibles en los 3 grupos principales de pacientes de nuestro estudio, divididos en función del tipo de tiroides (pacientes con tiroides eutópico, tiroides ectópico o agenesias tiroideas), y no permiten sospechar clínicamente la morfología tiroidea que presentan. La hipótesis 2.2 se confirma parcialmente: los pacientes en el presente trabajo no difieren en el peso ni la longitud al nacimiento, ni en el momento del diagnóstico en función del tipo de tiroides. Sin embargo sí existen diferencias en los resultados analíticos estadísticamente significativas: los pacientes con agenesia tiroidea presentan, globalmente, valores de TSH en papel de filtro más elevados y valores de T4L plasmática menores. Sin embargo, existen pacientes con otras morfologías tiroideas en los que los valores analíticos se solapan con los del grupo de agenesias. Por ello no pueden establecerse límites analíticos que permitan predecir la morfología tiroidea con cierta seguridad y es necesaria la realización de una prueba de imagen en el momento del diagnóstico, a ser posible, para su adecuada clasificación y un manejo terapéutico correcto que permita prevenir la disfunción intelectual y cognitiva. Se confirma la hipótesis 2.3: los pacientes con HC de nuestra serie, en el momento de la evaluación neuropsicológica, no presentan diferencias en los valores de peso, talla ni IMC estandarizados por sexo y edad (Z-score) en función de la morfología tiroidea. Tampoco se objetivan diferencias significativas en los valores plasmáticos de TSH ni T4L, que se encuentran dentro del rango de normalidad en todos los grupos. La comparación de los pacientes con tiroides eutópico, tiroides ectópico y agenesias tiroideas muestra por tanto: - Las características clínicas y los valores analíticos determinados al diagnóstico (TSH y T4L) no permiten realizar un diagnóstico etiológico del hipotiroidismo. DISCUSIÓN 145 - Durante el seguimiento analítico en los primeros dos años de vida la mayor parte de las determinaciones mostraron valores de TSH y T4 dentro de objetivos, sin diferencias en función el tipo de tiroides. - El desarrollo ponderoestatural de los pacientes con HC no difiere en función de la morfología tiroidea si la dosis de LT4 son ajustadas para mantener una función tiroidea normal. OBJETIVO 3. Comprobar que el rendimiento intelectual de los pacientes no difiere del de la población general. Se confirma la hipótesis 3.1 pues los pacientes con HC del presente estudio obtienen puntuaciones dentro del rango de normalidad en todas las escalas, en los índices primarios y secundarios y en el CIT obtenidos mediante la aplicación del WISC-V. Asimismo se confirma la hipótesis 3.2 pues no se objetivan diferencias estadísticamente significativas en la puntuación de ninguna de las escalas ni de los índices primarios ni secundarios, ni del CIT entre los pacientes y el grupo de controles. La confirmación de ambas hipótesis nos permite afirmar que el rendimiento intelectual de los pacientes con HC de nuestro estudio es normal, no difiere del de la población general, ya sea ésta representada por los baremos estandarizados de las pruebas aplicadas o por el grupo control de niños de edad y nivel sociocultural similar. Esta afirmación es aplicable para el desarrollo intelectual global y las áreas específicas que comprende el WISC-V según lo expuesto en el desarrollo del trabajo. OBJETIVO 4. Comprobar que el funcionamiento cognitivo de los pacientes no difiere del de la población general Se confirma la hipótesis 4.1 pues los pacientes de nuestro estudio presentan puntuaciones dentro del rango de normalidad en todas las escalas e índices obtenidos mediante la aplicación del BRIEF-2, tanto en el cuestionario de escuela como en el de familias. Asimismo presentan percentiles normales en los resultados obtenidos mediante la aplicación del test CARAS-R. Se confirma también la hipótesis 4.2: los pacientes con HC del presente estudio no han obtenido diferencias estadísticamente significativas en las puntuaciones de las escalas e índices obtenidos mediante la aplicación del BRIEF-2, ni en el cuestionario de escuela ni en el de familias, en comparación con los controles. Tampoco existen diferencias en los percentiles de los resultados obtenidos en la aplicación del test CARAS-R entre el grupo de pacientes y el de controles. Podemos afirmar, por tanto, que el funcionamiento cognitivo de los pacientes con HC pertenecientes a nuestra serie es normal en lo que se refiere a funciones DISCUSIÓN 146 ejecutivas y atención, no existiendo diferencias significativas con respecto a la población general. CONCLUSIONES 147 5.- CONCLUSIONES CONCLUSIONES 148 CONCLUSIONES 149 5.- CONCLUSIONES El trabajo realizado cumple con los objetivos planteados. Se enumeran a continuación las principales conclusiones obtenidas en esta Tesis Doctoral: 1. El Programa de Detección Precoz de hipotiroidismo congénito permite realizar el diagnóstico de una enfermedad potencialmente grave en recién nacidos aparentemente sanos, mediante la determinación de TSH en papel de filtro de sangre obtenida del talón a las 48 horas de vida. 2. Las características clínicas y los valores analíticos determinados al diagnóstico (TSH y T4L) no permiten establecer un diagnóstico etiológico del hipotiroidismo congénito. 3. Es necesario mantener un seguimiento clínico y analítico frecuente de los pacientes diagnosticados de hipotiroidismo congénito para evitar los episodios de sobre e infratratamiento y un ajuste óptimo de dosis de levotiroxina. 4. El diagnóstico precoz y la instauración de un tratamiento sustitutivo temprano y a dosis adecuadas permite un desarrollo ponderoestatural y puberal completamente normal en los pacientes con hipotiroidismo congénito. 5. El diagnóstico precoz del hipotiroidismo congénito y la instauración de un tratamiento sustitutivo temprano y a dosis adecuadas permite un rendimiento intelectual de los pacientes con edades comprendidas entre los 6 y los 16 años normal, sin diferencias con la población de edad y nivel socioeconómico similar. 6. El diagnóstico precoz del hipotiroidismo, así como la instauración de un tratamiento sustitutivo temprano y a dosis adecuadas permite también un funcionamiento cognitivo normal, en lo que se refiere a funciones ejecutivas y atención, en los pacientes entre 6 y 16 años, sin que existan diferencias con respecto a la población de edad y nivel socioeconómico similar. 7. No se ha encontrado afectación intelectual ni cognitiva en los pacientes del presente estudio en relación con diferentes factores del diagnóstico y tratamiento del hipotiroidismo congénito como la gravedad del hipotiroidismo congénito, los antecedentes de patología tiroidea materna, la edad de inicio de tratamiento, la dosis inicial de levotiroxina, el tiempo transcurrido hasta la normalización de función tiroidea, los episodios de sobre o infratratamiento o la función tiroidea en el momento de la valoración neuropsicológica. CONCLUSIONES 150 Resumen final: Los pacientes con hipotiroidismo congénito con un diagnóstico e inicio del tratamiento sustitutivo precoz y con dosis adecuadas, así como un estrecho control clínico y analítico en los primeros años de vida, tienen un desarrollo intelectual y cognitivo normal, y similar a los hermanos sanos pertenecientes a un entorno sociocultural similar. Se ha evaluado por primera vez de forma global y en un contexto ecológico la posible afectación en la capacidad de control de las funciones cognitivas, emocionales y conductuales (funciones ejecutivas) en los pacientes con hipotiroidismo congénito, que se ven alteradas en otros trastornos, descartándose alteración alguna. Confirmamos por primera vez de forma global la eficacia del Programa de Detección Precoz de Hipotiroidismo Congénito de la Comunidad de Madrid, así como la importancia de la existencia de Unidades de diagnóstico y seguimiento especializadas, que permiten un estrecho control clínico y analítico en rangos terapéuticos óptimos, lo cual repercute en un desarrollo intelectual y cognitivo normal de los pacientes, sin que presenten diferencias con los controles sanos de su entorno. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 151 6.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 152 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 153 6.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Nunez A, Bedregal P, Becerra C, Grob LF. [Neurodevelopmental assessment of patients with congenital hypothyroidism]. Rev Med Chil. 2017;145(12):1579-87. 2. Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rey F. Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(11):3975-87. 3. Bernal Carrasco J. Las hormonas tiroideas en el desarrollo del cerebro. Monografías Real Acad Nac Farm. 2010;XXIX:136-69. 4. Zoeller RT, Tan SW, Tyl RW. General background on the hypothalamic- pituitary-thyroid (HPT) axis. Crit Rev Toxicol. 2007;37(1-2):11-53. 5. Salvatore DTS, M.; Hay, I.; Larsen, P. Thyroid Physiology and Diagnostic Evaluation of Patients with Thyroid Disorders. In: Melmed PKL, P.; Kronenberg, H., editor. Williams Textbook of Endorcinology. Philadelphia: Eselviers Saunders; 2011. p. 327-61. 6. Morreale de Escobar GAS, S.; Escobar del Rey, F. Hormonas tiroideas durante el desarrollo fetal: comienzo de la función tiroidea y transferencia maternofetal. In: Pombo MA, L.: Bueno, M.; Calzada, R.; Cassorla F.; Dieguez, C. et al, editor. Tratado de Endocrinología pediátrica. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 2009. p. 97-113. 7. Fisher DA. Fetal thyroid function: diagnosis and management of fetal thyroid disorders. Clin Obstet Gynecol. 1997;40(1):16-31. 8. Howdeshell KL. A model of the development of the brain as a construct of the thyroid system. Environ Health Perspect. 2002;110 Suppl 3:337-48. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 154 9. Shepard TH. Onset of function in the human fetal thyroid: biochemical and radioautographic studies from organ culture. J Clin Endocrinol Metab. 1967;27(7):945-58. 10. Thorpe-Beeston JG, Nicolaides KH, McGregor AM. Fetal thyroid function. Thyroid. 1992;2(3):207-17. 11. Nilsson M, Fagman H. Development of the thyroid gland. Development. 2017;144(12):2123-40. 12. Maenhaut C, Christophe D, Vassart G, Dumont J, Roger PP, Opitz R. Ontogeny, Anatomy, Metabolism and Physiology of the Thyroid. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, et al., editors. Endotext. South Dartmouth (MA)2000. 13. Trueba SS, Auge J, Mattei G, Etchevers H, Martinovic J, Czernichow P, et al. PAX8, TITF1, and FOXE1 gene expression patterns during human development: new insights into human thyroid development and thyroid dysgenesis-associated malformations. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(1):455-62. 14. Forhead AJ, Fowden AL. Thyroid hormones in fetal growth and prepartum maturation. J Endocrinol. 2014;221(3):R87-R103. 15. Hopkins PS, Wallace AL, Thorburn GD. Thyrotrophin concentrations in the plasma of cattle, sheep and foetal lambs as measured by radioimmunoassay. J Endocrinol. 1975;64(2):371-87. 16. Polk DH, Reviczky A, Lam RW, Fisher DA. Thyrotropin-releasing hormone in ovine fetus: ontogeny and effect of thyroid hormone. Am J Physiol. 1991;260(1 Pt 1):E53-8. 17. Rakover Y, Weiner E, Mosh N, Shalev E. Fetal pituitary negative feedback at early gestational age. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;50(6):809-14. 18. Hernandez A, St Germain DL. Activity and response to serum of the mammalian thyroid hormone deiodinase 3 gene promoter: identification of a conserved enhancer. Mol Cell Endocrinol. 2003;206(1-2):23-32. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 155 19. Fisher DA, Dussault JH, Sack J, Chopra IJ. Ontogenesis of hypothalamic-- pituitary--thyroid function and metabolism in man, sheep, and rat. Recent Prog Horm Res. 1976;33:59-116. 20. Roti E. Regulation of thyroid-stimulating hormone (TSH) secretion in the fetus and neonate. J Endocrinol Invest. 1988;11(2):145-58. 21. Morreale de Escobar G, Pastor R, Obregon MJ, Escobar del Rey F. Effects of maternal hypothyroidism on the weight and thyroid hormone content of rat embryonic tissues, before and after onset of fetal thyroid function. Endocrinology. 1985;117(5):1890-900. 22. Calvo R, Obregon MJ, Ruiz de Ona C, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. Congenital hypothyroidism, as studied in rats. Crucial role of maternal thyroxine but not of 3,5,3'-triiodothyronine in the protection of the fetal brain. J Clin Invest. 1990;86(3):889-99. 23. Carrasco N. Iodide transport in the thyroid gland. Biochim Biophys Acta. 1993;1154(1):65-82. 24. Spitzweg C, Joba W, Eisenmenger W, Heufelder AE. Analysis of human sodium iodide symporter gene expression in extrathyroidal tissues and cloning of its complementary deoxyribonucleic acids from salivary gland, mammary gland, and gastric mucosa. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(5):1746-51. 25. Ferreira AC, Lima LP, Araujo RL, Muller G, Rocha RP, Rosenthal D, et al. Rapid regulation of thyroid sodium-iodide symporter activity by thyrotrophin and iodine. J Endocrinol. 2005;184(1):69-76. 26. Serrano-Nascimento C, Calil-Silveira J, Nunes MT. Posttranscriptional regulation of sodium-iodide symporter mRNA expression in the rat thyroid gland by acute iodide administration. Am J Physiol Cell Physiol. 2010;298(4):C893-9. 27. Scott DA, Wang R, Kreman TM, Sheffield VC, Karniski LP. The Pendred syndrome gene encodes a chloride-iodide transport protein. Nat Genet. 1999;21(4):440-3. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 156 28. Lacroix L, Pourcher T, Magnon C, Bellon N, Talbot M, Intaraphairot T, et al. Expression of the apical iodide transporter in human thyroid tissues: a comparison study with other iodide transporters. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(3):1423-8. 29. Dupuy C, Ohayon R, Valent A, Noel-Hudson MS, Deme D, Virion A. Purification of a novel flavoprotein involved in the thyroid NADPH oxidase. Cloning of the porcine and human cdnas. J Biol Chem. 1999;274(52):37265-9. 30. Mayayo Dehesa ESS, P.; Labarta Aizpun, J.; Ferrández Longas, A. Hipotiroidismo congénito. In: Pombo MA, L.: Bueno, M.; Calzada, R.; Cassorla F.; Dieguez, C. et al, editor. Tratado de Endocrinología Pediátrica. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 2009. p. 367-85. 31. Espinoza CR, Schmitt TL, Loos U. Thyroid transcription factor 1 and Pax8 synergistically activate the promoter of the human thyroglobulin gene. J Mol Endocrinol. 2001;27(1):59-67. 32. Targovnik HM, Citterio CE, Rivolta CM. Thyroglobulin gene mutations in congenital hypothyroidism. Horm Res Paediatr. 2011;75(5):311-21. 33. Moreno JC, Visser TJ. Genetics and phenomics of hypothyroidism and goiter due to iodotyrosine deiodinase (DEHAL1) gene mutations. Mol Cell Endocrinol. 2010;322(1-2):91-8. 34. Visser WE, Friesema EC, Visser TJ. Minireview: thyroid hormone transporters: the knowns and the unknowns. Mol Endocrinol. 2011;25(1):1-14. 35. Prezioso G, Giannini C, Chiarelli F. Effect of Thyroid Hormones on Neurons and Neurodevelopment. Horm Res Paediatr. 2018;90(2):73-81. 36. Kumar P, Mohan V, Sinha RA, Chagtoo M, Godbole MM. Histone deacetylase inhibition reduces hypothyroidism-induced neurodevelopmental defects in rats. J Endocrinol. 2015;227(2):83-92. 37. Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetal thyroid function. N Engl J Med. 1994;331(16):1072-8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 157 38. Kester MH, Martinez de Mena R, Obregon MJ, Marinkovic D, Howatson A, Visser TJ, et al. Iodothyronine levels in the human developing brain: major regulatory roles of iodothyronine deiodinases in different areas. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(7):3117-28. 39. Thorpe-Beeston JG, Nicolaides KH, Felton CV, Butler J, McGregor AM. Maturation of the secretion of thyroid hormone and thyroid-stimulating hormone in the fetus. N Engl J Med. 1991;324(8):532-6. 40. Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2012;122(9):3035-43. 41. Chi HC, Chen CY, Tsai MM, Tsai CY, Lin KH. Molecular functions of thyroid hormones and their clinical significance in liver-related diseases. Biomed Res Int. 2013;2013:601361. 42. Darras VM, Hume R, Visser TJ. Regulation of thyroid hormone metabolism during fetal development. Mol Cell Endocrinol. 1999;151(1-2):37-47. 43. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ, Larsen PR. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev. 2002;23(1):38-89. 44. Polk DH. Thyroid hormone metabolism during development. Reprod Fertil Dev. 1995;7(3):469-77. 45. Horn S, Heuer H. Thyroid hormone action during brain development: more questions than answers. Mol Cell Endocrinol. 2010;315(1-2):19-26. 46. Koopdonk-Kool JM, de Vijlder JJ, Veenboer GJ, Ris-Stalpers C, Kok JH, Vulsma T, et al. Type II and type III deiodinase activity in human placenta as a function of gestational age. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2154-8. 47. Chan S, Kachilele S, Hobbs E, Bulmer JN, Boelaert K, McCabe CJ, et al. Placental iodothyronine deiodinase expression in normal and growth-restricted human pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(9):4488-95. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 158 48. Wu SY, Polk DH, Huang WS, Reviczky A, Wang K, Fisher DA. Sulfate conjugates of iodothyronines in developing sheep: effect of fetal hypothyroidism. Am J Physiol. 1993;265(1 Pt 1):E115-20. 49. Richard K, Hume R, Kaptein E, Stanley EL, Visser TJ, Coughtrie MW. Sulfation of thyroid hormone and dopamine during human development: ontogeny of phenol sulfotransferases and arylsulfatase in liver, lung, and brain. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(6):2734-42. 50. Kester MH, Kaptein E, Van Dijk CH, Roest TJ, Tibboel D, Coughtrie MW, et al. Characterization of iodothyronine sulfatase activities in human and rat liver and placenta. Endocrinology. 2002;143(3):814-9. 51. Darras VM, Kotanen SP, Geris KL, Berghman LR, Kuhn ER. Plasma thyroid hormone levels and iodothyronine deiodinase activity following an acute glucocorticoid challenge in embryonic compared with posthatch chickens. Gen Comp Endocrinol. 1996;104(2):203-12. 52. Forhead AJ, Curtis K, Kaptein E, Visser TJ, Fowden AL. Developmental control of iodothyronine deiodinases by cortisol in the ovine fetus and placenta near term. Endocrinology. 2006;147(12):5988-94. 53. Friesema EC, Jansen J, Milici C, Visser TJ. Thyroid hormone transporters. Vitam Horm. 2005;70:137-67. 54. Jansen J, Friesema EC, Milici C, Visser TJ. Thyroid hormone transporters in health and disease. Thyroid. 2005;15(8):757-68. 55. Chan SY, Martin-Santos A, Loubiere LS, Gonzalez AM, Stieger B, Logan A, et al. The expression of thyroid hormone transporters in the human fetal cerebral cortex during early development and in N-Tera-2 neurodifferentiation. J Physiol. 2011;589(Pt 11):2827-45. 56. Williams GR. Cloning and characterization of two novel thyroid hormone receptor beta isoforms. Mol Cell Biol. 2000;20(22):8329-42. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 159 57. Moncayo R, Ortner K. Multifactorial determinants of cognition - Thyroid function is not the only one. BBA Clin. 2015;3:289-98. 58. Pérez EC, A. Neuropsicología infantil. In: Tirapu Ustárroz JRL, M.; Maestú Unturbe F;, editor. Manual de Neuropsicología2008. p. 441-69. 59. Stiles J, Jernigan TL. The basics of brain development. Neuropsychol Rev. 2010;20(4):327-48. 60. Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, et al. Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early adulthood. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(21):8174-9. 61. Giedd JN. Structural magnetic resonance imaging of the adolescent brain. Ann N Y Acad Sci. 2004;1021:77-85. 62. Rice D, Barone S, Jr. Critical periods of vulnerability for the developing nervous system: evidence from humans and animal models. Environ Health Perspect. 2000;108 Suppl 3:511-33. 63. Jessell TM, Sanes JR. Development. The decade of the developing brain. Curr Opin Neurobiol. 2000;10(5):599-611. 64. Bayer SA, Altman J, Russo RJ, Zhang X. Timetables of neurogenesis in the human brain based on experimentally determined patterns in the rat. Neurotoxicology. 1993;14(1):83-144. 65. Herschkowitz N, Kagan J, Zilles K. Neurobiological bases of behavioral development in the first year. Neuropediatrics. 1997;28(6):296-306. 66. Thompson RA, Nelson CA. Developmental science and the media. Early brain development. Am Psychol. 2001;56(1):5-15. 67. Chugani HT. Neuroimaging of developmental nonlinearity and developmental pathologies. In: Tatcher RWLGRR, J. et al., editor. Developmental neuroimaging: mapping the development of brain and behaviour. New York: Academic Press; 1996. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 160 68. Tatcher RWW, R.A.; Giudice, S. Human cerebral hemispheres develop at different rates and ages. Science. 1987(236):1110-3. 69. Moses L. Executive accounts of theory of mind development. Child Dev. 2001(72):688-90. 70. Lozano A, Ostrosky, F. Desarrollo de las funciones ejecutivas y de la corteza prefrontal. Revista Neuropsicología, Neuropsiquiatría y Neurociencias. 2011;11(1):159-72. 71. Chugani HTP, M.E.; Mazziotta, J.C. . Positron emission tomography study of human brain functional development. Ann Neurol. 1987;22:487-97. 72. Campos-Barros A, Hoell T, Musa A, Sampaolo S, Stoltenburg G, Pinna G, et al. Phenolic and tyrosyl ring iodothyronine deiodination and thyroid hormone concentrations in the human central nervous system. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2179-85. 73. Karmarkar MG, Prabarkaran D, Godbole MM. 5'-Monodeiodinase activity in developing human cerebral cortex. Am J Clin Nutr. 1993;57(2 Suppl):291S-4S. 74. Guadano-Ferraz A, Obregon MJ, St Germain DL, Bernal J. The type 2 iodothyronine deiodinase is expressed primarily in glial cells in the neonatal rat brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(19):10391-6. 75. Thompson CC, Potter GB. Thyroid hormone action in neural development. Cereb Cortex. 2000;10(10):939-45. 76. Zoeller RT, Rovet J. Timing of thyroid hormone action in the developing brain: clinical observations and experimental findings. J Neuroendocrinol. 2004;16(10):809- 18. 77. Bernal J. Thyroid hormone receptors in brain development and function. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(3):249-59. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 161 78. Potter BJ, Mano MT, Belling GB, McIntosh GH, Hua C, Cragg BG, et al. Retarded fetal brain development resulting from severe dietary iodine deficiency in sheep. Neuropathol Appl Neurobiol. 1982;8(4):303-13. 79. Rosman NP, Malone MJ, Helfenstein M, Kraft E. The effect of thyroid deficiency on myelination of brain. A morphological and biochemical study. Neurology. 1972;22(1):99-106. 80. Bernal J, Guadano-Ferraz A, Morte B. Perspectives in the study of thyroid hormone action on brain development and function. Thyroid. 2003;13(11):1005-12. 81. Martinez-Galan JR, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G, Santacana M, Ruiz-Marcos A. Hypothyroidism alters the development of radial glial cells in the term fetal and postnatal neocortex of the rat. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153(1):109- 14. 82. Bernal J. Action of thyroid hormone in brain. J Endocrinol Invest. 2002;25(3):268-88. 83. Berbel P, Guadano-Ferraz A, Martinez M, Quiles JA, Balboa R, Innocenti GM. Organization of auditory callosal connections in hypothyroid adult rats. Eur J Neurosci. 1993;5(11):1465-78. 84. Clairman H, Skocic J, Lischinsky JE, Rovet J. Do children with congenital hypothyroidism exhibit abnormal cortical morphology? Pediatr Res. 2015;78(3):286- 97. 85. Wheeler SM, McAndrews MP, Sheard ED, Rovet J. Visuospatial associative memory and hippocampal functioning in congenital hypothyroidism. J Int Neuropsychol Soc. 2012;18(1):49-56. 86. Wheeler SM, Willoughby KA, McAndrews MP, Rovet JF. Hippocampal size and memory functioning in children and adolescents with congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(9):E1427-34. 87. Lipska E, Lecka-Ambroziak A, Witkowski D, Szamotulska K, Mierzejewska E, Oltarzewski M. Primary Congenital Hypothyroidism in Children Below 3 Years Old - REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 162 Etiology and Treatment With Overtreatment and Undertreatment Risks, a 5-Year Single Centre Experience. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:895507. 88. Lenroot RK, Giedd JN. Brain development in children and adolescents: insights from anatomical magnetic resonance imaging. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6):718-29. 89. Rovet JF. Children with congenital hypothyroidism and their siblings: do they really differ? Pediatrics. 2005;115(1):e52-7. 90. Rovet JF, Ehrlich R. Psychoeducational outcome in children with early-treated congenital hypothyroidism. Pediatrics. 2000;105(3 Pt 1):515-22. 91. Tinelli F, Costagli C, Bargagna S, Marcheschi M, Parrini B, Perelli V. Behavioural disorders in adolescents with early-treated congenital hypothyroidism. Funct Neurol. 2003;18(3):161-4. 92. Rovet J, Daneman D. Congenital hypothyroidism: a review of current diagnostic and treatment practices in relation to neuropsychologic outcome. Paediatr Drugs. 2003;5(3):141-9. 93. Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:17. 94. Oppenheimer JH, Schwartz HL. Molecular basis of thyroid hormone-dependent brain development. Endocr Rev. 1997;18(4):462-75. 95. Dussault JH, Ruel J. Thyroid hormones and brain development. Annu Rev Physiol. 1987;49:321-34. 96. Porterfield SP, Hendrich CE. The role of thyroid hormones in prenatal and neonatal neurological development--current perspectives. Endocr Rev. 1993;14(1):94-106. 97. Bernal J, Nunez J. Thyroid hormones and brain development. Eur J Endocrinol. 1995;133(4):390-8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 163 98. Koibuchi N, Chin WW. Thyroid hormone action and brain development. Trends Endocrinol Metab. 2000;11(4):123-8. 99. Van Vliet G. Development of the thyroid gland: lessons from congenitally hypothyroid mice and men. Clin Genet. 2003;63(6):445-55. 100. Van Vliet G. Treatment of congenital hypothyroidism. Lancet. 2001;358(9276):86-7. 101. Dubuis JM, Glorieux J, Richer F, Deal CL, Dussault JH, Van Vliet G. Outcome of severe congenital hypothyroidism: closing the developmental gap with early high dose levothyroxine treatment. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(1):222-7. 102. Van Vliet G. Neonatal hypothyroidism: treatment and outcome. Thyroid. 1999;9(1):79-84. 103. Devos H, Rodd C, Gagne N, Laframboise R, Van Vliet G. A search for the possible molecular mechanisms of thyroid dysgenesis: sex ratios and associated malformations. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(7):2502-6. 104. Castanet M, Marinovic D, Polak M, Leger J. Epidemiology of thyroid dysgenesis: the familial component. Horm Res Paediatr. 2010;73(4):231-7. 105. Fernandez LP, Lopez-Marquez A, Santisteban P. Thyroid transcription factors in development, differentiation and disease. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(1):29-42. 106. Basaria S, Westra WH, Cooper DS. Ectopic lingual thyroid masquerading as thyroid cancer metastases. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(1):392-5. 107. Leger J, Marinovic D, Garel C, Bonaiti-Pellie C, Polak M, Czernichow P. Thyroid developmental anomalies in first degree relatives of children with congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):575-80. 108. Macchia PE. Recent advances in understanding the molecular basis of primary congenital hypothyroidism. Mol Med Today. 2000;6(1):36-42. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 164 109. Koch CA, Picken C, Clement SC, Azumi N, Sarlis NJ. Ectopic lingual thyroid: an otolaryngologic emergency beyond childhood. Thyroid. 2000;10(6):511-4. 110. Chanoine JP, Toppet V, Body JJ, Van Vliet G, Lagasse R, Bourdoux P, et al. Contribution of thyroid ultrasound and serum calcitonin to the diagnosis of congenital hypothyroidism. J Endocrinol Invest. 1990;13(2):103-9. 111. Grant DB, Hulse JA, Jackson DB, Leung SP, Ng WK. Ectopic thyroid: residual function after withdrawal of treatment in infancy and later childhood. Acta Paediatr Scand. 1989;78(6):889-92. 112. Leger J, Czernichow P. Secretion of hormones by ectopic thyroid glands after prolonged thyroxine therapy. J Pediatr. 1990;116(1):111-4. 113. Wassner AJ. Congenital Hypothyroidism. Clin Perinatol. 2018;45(1):1-18. 114. Abramowicz MJ, Duprez L, Parma J, Vassart G, Heinrichs C. Familial congenital hypothyroidism due to inactivating mutation of the thyrotropin receptor causing profound hypoplasia of the thyroid gland. J Clin Invest. 1997;99(12):3018-24. 115. Gagne N, Parma J, Deal C, Vassart G, Van Vliet G. Apparent congenital athyreosis contrasting with normal plasma thyroglobulin levels and associated with inactivating mutations in the thyrotropin receptor gene: are athyreosis and ectopic thyroid distinct entities? J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(5):1771-5. 116. McLean R, Howard N, Murray IP. Thyroid dysgenesis in monozygotic twins: variants identified by scintigraphy. Eur J Nucl Med. 1985;10(7-8):346-8. 117. Schoenmakers N, Chatterjee VK. Thyroid gland: TSHR mutations and subclinical congenital hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(5):258-9. 118. Stoupa A, Kariyawasam D, Carre A, Polak M. Update of Thyroid Developmental Genes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016;45(2):243-54. 119. Stoupa A, Kariyawasam D, Polak M, Carre A. [Genetic of congenital hypothyroidism]. Med Sci (Paris). 2022;38(3):263-73. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 165 120. Olivieri A, Fazzini C, Medda E, Italian Study Group for Congenital H. Multiple factors influencing the incidence of congenital hypothyroidism detected by neonatal screening. Horm Res Paediatr. 2015;83(2):86-93. 121. Szinnai G. Clinical genetics of congenital hypothyroidism. Endocr Dev. 2014;26:60-78. 122. Grasberger H, Refetoff S. Genetic causes of congenital hypothyroidism due to dyshormonogenesis. Curr Opin Pediatr. 2011;23(4):421-8. 123. Cangul H, Aycan Z, Olivera-Nappa A, Saglam H, Schoenmakers NA, Boelaert K, et al. Thyroid dyshormonogenesis is mainly caused by TPO mutations in consanguineous community. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79(2):275-81. 124. Moreno JC, Bikker H, Kempers MJ, van Trotsenburg AS, Baas F, de Vijlder JJ, et al. Inactivating mutations in the gene for thyroid oxidase 2 (THOX2) and congenital hypothyroidism. N Engl J Med. 2002;347(2):95-102. 125. Nicola JP, Nazar M, Serrano-Nascimento C, Goulart-Silva F, Sobrero G, Testa G, et al. Iodide transport defect: functional characterization of a novel mutation in the Na+/I- symporter 5'-untranslated region in a patient with congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):E1100-7. 126. Spitzweg C, Morris JC. Genetics and phenomics of hypothyroidism and goiter due to NIS mutations. Mol Cell Endocrinol. 2010;322(1-2):56-63. 127. Bizhanova A, Kopp P. Genetics and phenomics of Pendred syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2010;322(1-2):83-90. 128. Cangul H, Darendeliler F, Saglam Y, Kucukemre B, Kendall M, Boelaert K, et al. A truncating TPO mutation (Y55X) in patients with hypothyroidism and total iodide organification defect. Endocr Res. 2015;40(3):146-50. 129. Cangul H, Dogan M, Saglam Y, Kendall M, Boelaert K, Barrett TG, et al. One Base Deletion (c.2422delT) in the TPO Gene Causes Severe Congenital Hypothyroidism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2014;6(3):169-73. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 166 130. Nascimento AC, Guedes DR, Santos CS, Knobel M, Rubio IG, Medeiros-Neto G. Thyroperoxidase gene mutations in congenital goitrous hypothyroidism with total and partial iodide organification defect. Thyroid. 2003;13(12):1145-51. 131. Niu DM, Lin CY, Hwang B, Jap TS, Liao CJ, Wu JY. Contribution of genetic factors to neonatal transient hypothyroidism. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90(1):F69-72. 132. Maruo Y, Takahashi H, Soeda I, Nishikura N, Matsui K, Ota Y, et al. Transient congenital hypothyroidism caused by biallelic mutations of the dual oxidase 2 gene in Japanese patients detected by a neonatal screening program. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(11):4261-7. 133. Aycan Z, Cangul H, Muzza M, Bas VN, Fugazzola L, Chatterjee VK, et al. Digenic DUOX1 and DUOX2 Mutations in Cases With Congenital Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(9):3085-90. 134. Cangul H, Boelaert K, Dogan M, Saglam Y, Kendall M, Barrett TG, et al. Novel truncating thyroglobulin gene mutations associated with congenital hypothyroidism. Endocrine. 2014;45(2):206-12. 135. Moreno JC, Klootwijk W, van Toor H, Pinto G, D'Alessandro M, Leger A, et al. Mutations in the iodotyrosine deiodinase gene and hypothyroidism. N Engl J Med. 2008;358(17):1811-8. 136. Collu R, Tang J, Castagne J, Lagace G, Masson N, Huot C, et al. A novel mechanism for isolated central hypothyroidism: inactivating mutations in the thyrotropin-releasing hormone receptor gene. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(5):1561-5. 137. Heinrichs C, Parma J, Scherberg NH, Delange F, Van Vliet G, Duprez L, et al. Congenital central isolated hypothyroidism caused by a homozygous mutation in the TSH-beta subunit gene. Thyroid. 2000;10(5):387-91. 138. Nebesio TD, McKenna MP, Nabhan ZM, Eugster EA. Newborn screening results in children with central hypothyroidism. J Pediatr. 2010;156(6):990-3. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 167 139. Persani L. Clinical review: Central hypothyroidism: pathogenic, diagnostic, and therapeutic challenges. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):3068-78. 140. Ares S, Quero J, Duran S, Presas MJ, Herruzo R, Morreale de Escobar G. Iodine content of infant formulas and iodine intake of premature babies: high risk of iodine deficiency. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1994;71(3):F184-91. 141. Ares S, Quero J, de Escobar GM. Iodine balance, iatrogenic excess, and thyroid dysfunction in premature newborns. Semin Perinatol. 2008;32(6):407-12. 142. Markou K, Georgopoulos N, Kyriazopoulou V, Vagenakis AG. Iodine-Induced hypothyroidism. Thyroid. 2001;11(5):501-10. 143. Cheron RG, Kaplan MM, Larsen PR, Selenkow HA, Crigler JF, Jr. Neonatal thyroid function after propylthiouracil therapy for maternal Graves' disease. N Engl J Med. 1981;304(9):525-8. 144. Brown RS, Bellisario RL, Mitchell E, Keating P, Botero D. Detection of thyrotropin binding inhibitory activity in neonatal blood spots. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77(4):1005-8. 145. poblacional. GdtdpdcndlPdc. Protocolo de cribado neonatal de hipotoriodismo congénito. Ministerio de Sanidad. 2021. 146. Alm J, Larsson A, Zetterstrom R. Congenital hypothyroidism in Sweden. Incidence and age at diagnosis. Acta Paediatr Scand. 1978;67(1):1-3. 147. Jacobsen BB, Brandt NJ. Congenital hypothyroidism in Denmark. Arch Dis Child. 1981;56(2):134-6. 148. Alm J, Hagenfeldt L, Larsson A, Lundberg K. Incidence of congenital hypothyroidism: retrospective study of neonatal laboratory screening versus clinical symptoms as indicators leading to diagnosis. Br Med J (Clin Res Ed). 1984;289(6453):1171-5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 168 149. Stroek K, Heijboer AC, Bouva MJ, van der Ploeg CPB, Heijnen MA, Weijman G, et al. Critical evaluation of the newborn screening for congenital hypothyroidism in the Netherlands. Eur J Endocrinol. 2020;183(3):265-73. 150. Wassner AJ, Brown RS. Congenital hypothyroidism: recent advances. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015;22(5):407-12. 151. LaFranchi SH. Approach to the diagnosis and treatment of neonatal hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10):2959-67. 152. Castanet M, Polak M, Bonaiti-Pellie C, Lyonnet S, Czernichow P, Leger J, et al. Nineteen years of national screening for congenital hypothyroidism: familial cases with thyroid dysgenesis suggest the involvement of genetic factors. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(5):2009-14. 153. Olivieri A, Stazi MA, Mastroiacovo P, Fazzini C, Medda E, Spagnolo A, et al. A population-based study on the frequency of additional congenital malformations in infants with congenital hypothyroidism: data from the Italian Registry for Congenital Hypothyroidism (1991-1998). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):557-62. 154. Livett T, LaFranchi S. Imaging in congenital hypothyroidism. Curr Opin Pediatr. 2019;31(4):555-61. 155. Mitchell ML, Hsu HW, Sahai I, Massachusetts Pediatric Endocrine Work G. The increased incidence of congenital hypothyroidism: fact or fancy? Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75(6):806-10. 156. Deladoey J, Ruel J, Giguere Y, Van Vliet G. Is the incidence of congenital hypothyroidism really increasing? A 20-year retrospective population-based study in Quebec. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):2422-9. 157. Ford G, LaFranchi SH. Screening for congenital hypothyroidism: a worldwide view of strategies. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28(2):175-87. 158. Rodríguez Arnao M.D.; Rodríguez AD, E. . Cribado del hipotiroidismo neonatal. In: Diéguez CY, R., editor. Actualizaciones en Endocrinología: tiroides. 2ª Ed. ed. Madrid: Mc Graw-Hill-Interamericana; 2007. p. 109-16. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 169 159. Rodríguez Arnao M.D.; Rodríguez Sánchez AMA, M. Hipotiroidismo congénito. In: Tresguerres JBdL, E.; Devesa Múgica, J.; Moreno Esteban, B., editor. Tratado de Endocrinología básica y clínica-. Madrid: Síntesis; 2000. p. 1199-219. 160. Huidobro Fernández B. Optimización de la dosis de levotiroxina en pacientes con hipotiroidismocongénito durante los primeros siete años de vida. Madrid: Universidad Complutense de MAdrid; 2015. 161. Dussault JH, Coulombe P, Laberge C, Letarte J, Guyda H, Khoury K. Preliminary report on a mass screening program for neonatal hypothyroidism. J Pediatr. 1975;86(5):670-4. 162. Leger J, Olivieri A, Donaldson M, Torresani T, Krude H, van Vliet G, et al. European Society for Paediatric Endocrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and management of congenital hypothyroidism. Horm Res Paediatr. 2014;81(2):80-103. 163. Dussault JH. The anecdotal history of screening for congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(12):4332-4. 164. Cassio A, Monti S, Rizzello A, Bettocchi I, Baronio F, D'Addabbo G, et al. Comparison between liquid and tablet formulations of levothyroxine in the initial treatment of congenital hypothyroidism. J Pediatr. 2013;162(6):1264-9, 9 e1-2. 165. Van Vliet G, Deladoey J. Diagnosis, treatment and outcome of congenital hypothyroidism. Endocr Dev. 2014;26:50-9. 166. Effects of neonatal screening for hypothyroidism: prevention of mental retardation by treatment before clinical manifestations. New England congenital hypothyroidism collaborative. Lancet. 1981;2(8255):1095-8. 167. Tillotson SL, Fuggle PW, Smith I, Ades AE, Grant DB. Relation between biochemical severity and intelligence in early treated congenital hypothyroidism: a threshold effect. BMJ. 1994;309(6952):440-5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 170 168. Glorieux J, Dussault JH, Morissette J, Desjardins M, Letarte J, Guyda H. Follow- up at ages 5 and 7 years on mental development in children with hypothyroidism detected by Quebec Screening Program. J Pediatr. 1985;107(6):913-5. 169. Oerbeck B, Sundet K, Kase BF, Heyerdahl S. Congenital hypothyroidism: influence of disease severity and L-thyroxine treatment on intellectual, motor, and school-associated outcomes in young adults. Pediatrics. 2003;112(4):923-30. 170. Rovet JF, Ehrlich RM. Long-term effects of L-thyroxine therapy for congenital hypothyroidism. J Pediatr. 1995;126(3):380-6. 171. Bongers-Schokking JJ, de Muinck Keizer-Schrama SM. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on mental, psychomotor, and behavioral development in children with congenital hypothyroidism. J Pediatr. 2005;147(6):768- 74. 172. Alvarez M, Iglesias Fernandez C, Rodriguez Sanchez A, Dulin Lniguez E, Rodriguez Arnao MD. Episodes of overtreatment during the first six months in children with congenital hypothyroidism and their relationships with sustained attention and inhibitory control at school age. Horm Res Paediatr. 2010;74(2):114- 20. 173. Rovet JF. Congenital hypothyroidism: an analysis of persisting deficits and associated factors. Child Neuropsychol. 2002;8(3):150-62. 174. Rovet JF. Congenital hypothyroidism: long-term outcome. Thyroid. 1999;9(7):741-8. 175. Simoneau-Roy J, Marti S, Deal C, Huot C, Robaey P, Van Vliet G. Cognition and behavior at school entry in children with congenital hypothyroidism treated early with high-dose levothyroxine. J Pediatr. 2004;144(6):747-52. 176. Leger J. Congenital hypothyroidism: a clinical update of long-term outcome in young adults. Eur J Endocrinol. 2015;172(2):R67-77. 177. Cuevas E, Auso E, Telefont M, Morreale de Escobar G, Sotelo C, Berbel P. Transient maternal hypothyroxinemia at onset of corticogenesis alters tangential REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 171 migration of medial ganglionic eminence-derived neurons. Eur J Neurosci. 2005;22(3):541-51. 178. Rami A, Patel AJ, Rabie A. Thyroid hormone and development of the rat hippocampus: morphological alterations in granule and pyramidal cells. Neuroscience. 1986;19(4):1217-26. 179. Gil-Ibanez P, Morte B, Bernal J. Role of thyroid hormone receptor subtypes alpha and beta on gene expression in the cerebral cortex and striatum of postnatal mice. Endocrinology. 2013;154(5):1940-7. 180. Berbel PJ, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G, Ruiz-Marcos A. Effect of hypothyroidism on the size of spines of pyramidal neurons of the cerebral cortex. Brain Res. 1985;337(2):217-23. 181. Berbel P, Navarro D, Auso E, Varea E, Rodriguez AE, Ballesta JJ, et al. Role of late maternal thyroid hormones in cerebral cortex development: an experimental model for human prematurity. Cereb Cortex. 2010;20(6):1462-75. 182. American Academy of P, Rose SR, Section on E, Committee on Genetics ATA, Brown RS, Public Health Committee LWPES, et al. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics. 2006;117(6):2290-303. 183. Bongers-Schokking JJ, Koot HM, Wiersma D, Verkerk PH, de Muinck Keizer- Schrama SM. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on development in infants with congenital hypothyroidism. J Pediatr. 2000;136(3):292- 7. 184. Selva KA, Harper A, Downs A, Blasco PA, Lafranchi SH. Neurodevelopmental outcomes in congenital hypothyroidism: comparison of initial T4 dose and time to reach target T4 and TSH. J Pediatr. 2005;147(6):775-80. 185. Weschler D, editor. Escala de Inteligencia de Weschler para niños-V. Madrid2015. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 172 186. Pardo Campos ML, Musso M, Keselman A, Gruneiro L, Bergada I, Chiesa A. Cognitive profiles of patients with early detected and treated congenital hypothyroidism. Arch Argent Pediatr. 2017;115(1):12-7. 187. Gioia G, Espy AE, Isquith PK., editor. BRIEF2: Evaluación conductual de la funación ejecutiva. TEA Ediciones ed2017. 188. Hollingshead B. Four Factor Index of Social Status. Yale Journal of Sociology. 2011;8:21-51. 189. Carrascosa A, Fernández C., López, D., López-Siguero, J.P., Sanchez, E., Sobradillo, B., Yeste, D. y Grupo Colaborador Español. Estudios Españoles de Crecimiento 2010. Disponible en: http://www.seep.es/privado/documentos/Publicaciones/Estudios_Españoles_de_Cr ecimiento_2010.pdf [ 190. van Trotsenburg P, Stoupa A, Leger J, Rohrer T, Peters C, Fugazzola L, et al. Congenital Hypothyroidism: A 2020-2021 Consensus Guidelines Update-An ENDO- European Reference Network Initiative Endorsed by the European Society for Pediatric Endocrinology and the European Society for Endocrinology. Thyroid. 2021;31(3):387-419. 191. Capilla A, Romero D, Maestu F, Campo P, Fernandez S, Gonzalez-Marques J, et al. [Emergence and brain development of executive functions]. Actas Esp Psiquiatr. 2004;32(6):377-86. 192. Grosse SD, Van Vliet G. Prevention of intellectual disability through screening for congenital hypothyroidism: how much and at what level? Arch Dis Child. 2011;96(4):374-9. 193. Gruters A, Krude H. Detection and treatment of congenital hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2011;8(2):104-13. 194. Stoppa-Vaucher S, Van Vliet G, Deladoey J. Variation by ethnicity in the prevalence of congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis. Thyroid. 2011;21(1):13-8. http://www.seep.es/privado/documentos/Publicaciones/Estudios_Espa REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 173 195. Stoupa A, Kariyawasam D, Polak M, Carre A. Genetics of congenital hypothyroidism: Modern concepts. Pediatr Investig. 2022;6(2):123-34. 196. Castanet M, Lyonnet S, Bonaiti-Pellie C, Polak M, Czernichow P, Leger J. Familial forms of thyroid dysgenesis among infants with congenital hypothyroidism. N Engl J Med. 2000;343(6):441-2. 197. Sanchis Calvo A, Rosello-Sastre E, Marcos Puig B, Balanza Chancosa R, Perez Ebri ML, Alcover Barrachina I, et al. [Evolution of the frequency of congenital defects in newborn infants and fetuses from terminations of pregnancy after prenatal diagnosis in the period 1982-2009]. Med Clin (Barc). 2013;141(4):152-8. 198. Roberts HE, Moore CA, Fernhoff PM, Brown AL, Khoury MJ. Population study of congenital hypothyroidism and associated birth defects, Atlanta, 1979-1992. Am J Med Genet. 1997;71(1):29-32. 199. Kumar J, Gordillo R, Kaskel FJ, Druschel CM, Woroniecki RP. Increased prevalence of renal and urinary tract anomalies in children with congenital hypothyroidism. J Pediatr. 2009;154(2):263-6. 200. Azar-Kolakez A, Ecosse E, Dos Santos S, Leger J. All-cause and disease-specific mortality and morbidity in patients with congenital hypothyroidism treated since the neonatal period: a national population-based study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):785-93. 201. Hanukoglu A, Perlman K, Shamis I, Brnjac L, Rovet J, Daneman D. Relationship of etiology to treatment in congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(1):186-91. 202. Peters C, van Trotsenburg ASP, Schoenmakers N. DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: Congenital hypothyroidism: update and perspectives. Eur J Endocrinol. 2018;179(6):R297-R317. 203. Rodriguez Sanchez A, Chueca Guindulain MJ, Alija Merillas M, Ares Segura S, Moreno Navarro JC, Rodriguez Arnao MD, et al. [Diagnosis and follow-up of patients REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 174 with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening]. An Pediatr (Engl Ed). 2019;90(4):250 e1- e8. 204. López Galera RM, Castiñeras Ramos, D., Rocha, H. Cribado neonatal del hipotiroidismo congénito. Rev Esp Salud Pública. 2021;95(26 de enero ):e202101010. 205. Perri K, De Mori L, Tortora D, Calevo MG, Allegri AEM, Napoli F, et al. Cognitive and White Matter Microstructure Development in Congenital Hypothyroidism and Familial Thyroid Disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(10):e3990-e4006. 206. Aleksander PE, Bruckner-Spieler M, Stoehr AM, Lankes E, Kuhnen P, Schnabel D, et al. Mean High-Dose l-Thyroxine Treatment Is Efficient and Safe to Achieve a Normal IQ in Young Adult Patients With Congenital Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1459-69. 207. Boileau P, Bain P, Rives S, Toublanc JE. Earlier onset of treatment or increment in LT4 dose in screened congenital hypothyroidism: which as the more important factor for IQ at 7 years? Horm Res. 2004;61(5):228-33. 208. Salerno M, Micillo M, Di Maio S, Capalbo D, Ferri P, Lettiero T, et al. Longitudinal growth, sexual maturation and final height in patients with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening. Eur J Endocrinol. 2001;145(4):377- 83. 209. Morin A, Guimarey L, Apezteguia M, Ansaldi M, Santucci Z. Linear growth in children with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening and treated early: a longitudinal study. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002;15(7):973-7. 210. Rodríguez Arnao M.D.; Rodríguez Sánchez A. Hipotiroidismo congénito y neonatal. In: Jara A, editor. Endocrinología. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2011. p. 185-9. 211. Peter F, Muzsnai A. Congenital disorders of the thyroid: hypo/hyper. Pediatr Clin North Am. 2011;58(5):1099-115, ix. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 175 212. Ng SM, Anand D, Weindling AM. High versus low dose of initial thyroid hormone replacement for congenital hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1):CD006972. 213. Selva KA, Mandel SH, Rien L, Sesser D, Miyahira R, Skeels M, et al. Initial treatment dose of L-thyroxine in congenital hypothyroidism. J Pediatr. 2002;141(6):786-92. 214. Mathai S, Cutfield WS, Gunn AJ, Webster D, Jefferies C, Robinson E, et al. A novel therapeutic paradigm to treat congenital hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69(1):142-7. 215. Salerno M, Militerni R, Bravaccio C, Micillo M, Capalbo D, Di MS, et al. Effect of different starting doses of levothyroxine on growth and intellectual outcome at four years of age in congenital hypothyroidism. Thyroid. 2002;12(1):45-52. 216. Kempers MJ, van der Sluijs Veer L, Nijhuis-van der Sanden RW, Lanting CI, Kooistra L, Wiedijk BM, et al. Neonatal screening for congenital hypothyroidism in the Netherlands: cognitive and motor outcome at 10 years of age. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):919-24. 217. Krude H, Kuhnen P, Biebermann H. Treatment of congenital thyroid dysfunction: Achievements and challenges. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(3):399-413. 218. Vogiatzi MG, Kirkland JL. Frequency and necessity of thyroid function tests in neonates and infants with congenital hypothyroidism. Pediatrics. 1997;100(3):E6. 219. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, Demers LM, Feldt-Rasmussen U, Henry JF, et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid. 2003;13(1):3-126. 220. Song SI, Daneman D, Rovet J. The influence of etiology and treatment factors on intellectual outcome in congenital hypothyroidism. J Dev Behav Pediatr. 2001;22(6):376-84. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 176 221. Bongers-Schokking JJ, Resing WC, de Rijke YB, de Ridder MA, de Muinck Keizer-Schrama SM. Cognitive development in congenital hypothyroidism: is overtreatment a greater threat than undertreatment? J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):4499-506. 222. Touati G, Leger J, Toublanc JE, Farriaux JP, Stuckens C, Ponte C, et al. A thyroxine dosage of 8 micrograms/kg per day is appropriate for the initial treatment of the majority of infants with congenital hypothyroidism. Eur J Pediatr. 1997;156(2):94-8. 223. Bakker B, Kempers MJ, De Vijlder JJ, Van Tijn DA, Wiedijk BM, Van Bruggen M, et al. Dynamics of the plasma concentrations of TSH, FT4 and T3 following thyroxine supplementation in congenital hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;57(4):529-37. 224. Fisher DA, Schoen EJ, La Franchi S, Mandel SH, Nelson JC, Carlton EI, et al. The hypothalamic-pituitary-thyroid negative feedback control axis in children with treated congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2722-7. 225. Fisher DA. The importance of early management in optimizing IQ in infants with congenital hypothyroidism. J Pediatr. 2000;136(3):273-4. 226. Dussault JH, Morissette J, Letarte J, Guyda H, Laberge C. Thyroxine-binding globulin capacity and concentration evaluated from blood spots on filter-paper in a screening program for neonatal hypothyroidism. Clin Chem. 1980;26(3):463-5. 227. Albert BB, Heather N, Derraik JG, Cutfield WS, Wouldes T, Tregurtha S, et al. Neurodevelopmental and body composition outcomes in children with congenital hypothyroidism treated with high-dose initial replacement and close monitoring. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(9):3663-70. 228. Dimitropoulos A, Molinari L, Etter K, Torresani T, Lang-Muritano M, Jenni OG, et al. Children with congenital hypothyroidism: long-term intellectual outcome after early high-dose treatment. Pediatr Res. 2009;65(2):242-8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 177 229. Correlation of cognitive test scores and adequacy of treatment in adolescents with congenital hypothyroidism. New England Congenital Hypothyroidism Collaborative. J Pediatr. 1994;124(3):383-7. 230. Connelly JF, Rickards AL, Coakley JC, Price GJ, Francis I, Mathur KS, et al. Newborn screening for congenital hypothyroidism, Victoria, Australia, 1977-1997. Part 2: Treatment, progress and outcome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14(9):1611-34. 231. Leger J, Larroque B, Norton J, Association Francaise pour le Depistage et la Prevetion des Handicaps de lE. Influence of severity of congenital hypothyroidism and adequacy of treatment on school achievement in young adolescents: a population-based cohort study. Acta Paediatr. 2001;90(11):1249-56. 232. Gruters A, Liesenkotter KP, Zapico M, Jenner A, Dutting C, Pfeiffer E, et al. Results of the screening program for congenital hypothyroidism in Berlin (1978- 1995). Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1997;105 Suppl 4:28-31. 233. Bargagna S, Canepa G, Costagli C, Dinetti D, Marcheschi M, Millepiedi S, et al. Neuropsychological follow-up in early-treated congenital hypothyroidism: a problem- oriented approach. Thyroid. 2000;10(3):243-9. 234. Simic N, Khan S, Rovet J. Visuospatial, visuoperceptual, and visuoconstructive abilities in congenital hypothyroidism. J Int Neuropsychol Soc. 2013;19(10):1119-27. 235. Gioia G, Isquith, PK, Guy, SC. Assessment of executive function in chihldren with neurological impairments. In: Simeonsson R, Rosenthal, S., editor. Phychological and developmental assessment. New York: The Guilford Press; 2001. p. 317-56. 236. Anderson P. Assessment and development of executive function (EF) during childhood. Child Neuropsychol. 2002;8(2):71-82. 237. García Morales LRA, MD., Rodríguez Sánchez, A., Dulín íñiguez, E., Álvarez González, M.A. . Atención sostenida en niños con hipotiroidismo congénito en edad escolar. Influencia de los episodios de sobretratamiento en los primeros 3 años de vida. Neurología. 2017. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 178 238. Ungerleider LG, Courtney SM, Haxby JV. A neural system for human visual working memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(3):883-90. 239. Wheeler SM, McLelland VC, Sheard E, McAndrews MP, Rovet JF. Hippocampal Functioning and Verbal Associative Memory in Adolescents with Congenital Hypothyroidism. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:163. 240. Rovet J, Alvarez M. Thyroid hormone and attention in congenital hypothyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab. 1996;9(1):63-6. 241. Kempers MJ, van der Sluijs Veer L, Nijhuis-van der Sanden MW, Kooistra L, Wiedijk BM, Faber I, et al. Intellectual and motor development of young adults with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):418-24. 242. Koch G, Steffens B, Leroux S, Gotta V, Schropp J, Gachter P, et al. Modeling of levothyroxine in newborns and infants with congenital hypothyroidism: challenges and opportunities of a rare disease multi-center study. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2021;48(5):711-23. 243. Hrytsiuk I, Gilbert R, Logan S, Pindoria S, Brook CG. Starting dose of levothyroxine for the treatment of congenital hypothyroidism: a systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002;156(5):485-91. 244. Bongers-Schokking JJ, Resing WCM, Oostdijk W, de Rijke YB, de Muinck Keizer- Schrama S. Relation between Early Over- and Undertreatment and Behavioural Problems in Preadolescent Children with Congenital Hypothyroidism. Horm Res Paediatr. 2018;90(4):247-56. 245. Heyerdahl S, Kase BF, Lie SO. Intellectual development in children with congenital hypothyroidism in relation to recommended thyroxine treatment. J Pediatr. 1991;118(6):850-7. 246. Heyerdahl S, Oerbeck B. Congenital hypothyroidism: developmental outcome in relation to levothyroxine treatment variables. Thyroid. 2003;13(11):1029-38. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 179 247. Rovet J, Alvarez M. Thyroid hormone and attention in school-age children with congenital hypothyroidism. J Child Psychol Psychiatry. 1996;37(5):579-85. 248. Rovet JF, Hepworth S. Attention problems in adolescents with congenital hypothyroidism: a multicomponential analysis. J Int Neuropsychol Soc. 2001;7(6):734-44. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 180 ANEXOS 181 ANEXOS ANEXOS 182 ANEXOS 183 ANEXO 1 CUESTIONARIO PADRES (Adaptado de: Hollingshead Four Facto Index of Socioeconomic Status. 1975, Yale University) 1.-¿Cuál es el perfil profesional de la MADRE o tutor legal 1 aunque ahora no trabaje? o 1.- Trabajo en tareas del hogar, asistencia a niños, ancianos y discapacitados. Temporeros. o 2.- Trabajador no cualificado. Peón y ayudante. o 3.- Agricultor y ganadero asalariado. Operario de industria, instalaciones, maquinaria y vehículos. Montador y albañil. o 4.- Oficiales de tipo administrativo y servicios. Cajero de banca y oficinista. Encargado. Resto de personal de la administración pública. o 5.- Trabajadores de los servicios personales: cocinero, camarero, imagen personal, auxiliar salud, seguridad, vendedor y comercial. o 6.- Artesano y/o trabajador cualificado de la industria, la construcción y la minería. Mecánico, encofrador. Tropa de las fuerzas armadas. o 7.- Técnicos y prof. De tipo medio: perito y aparejador, enfermería, servicios jurídicos, servicios financieros. Mando intermedio y gerente. Propietario de comercio, negocio y/o explotación agrícola y ganadera. Suboficial de fuerzas armadas. o 8.- Profesionales científicos e intelectuales: investigador, ingeniero, médico, docente, abogado, arquitecto. Oficial de fuerzas armadas. o 9.- Dirección de empresas y de las administraciones públicas. Militar de alto rango. o 10.- Sin respuesta. 2.- ¿Cuál es el perfil profesional del PADRE o tutor legal 2 aunque ahora no trabaje? o 1.- Trabajo en tareas del hogar, asistencia a niños, ancianos y discapacitados. Temporeros. o 2.- Trabajador no cualificado. Peón y ayudante. o 3.- Agricultor y ganadero asalariado. Operario de industria, instalaciones, maquinaria y vehículos. Montador y albañil. o 4.- Oficiales de tipo administrativo y servicios. Cajero de banca y oficinista. Encargado. Resto de personal de la administración pública. o 5.- Trabajadores de los servicios personales: cocinero, camarero, imagen personal, auxiliar salud, seguridad, vendedor y comercial. o 6.- Artesano y/o trabajador cualificado de la industria, la construcción y la minería. Mecánico, encofrador. Tropa de las fuerzas armadas. o 7.- Técnicos y prof. De tipo medio: perito y aparejador, enfermería, servicios jurídicos, servicios financieros. Mando intermedio y gerente. Propietario de comercio, negocio y/o explotación agrícola y ganadera. Suboficial de fuerzas armadas. o 8.- Profesionales científicos e intelectuales: investigador, ingeniero, médico, docente, abogado, arquitecto. Oficial de fuerzas armadas. o 9.- Dirección de empresas y de las administraciones públicas. Militar de alto rango. o 10.- Sin respuesta. 3.- ¿Cuáles son los estudios de la MADRE o tutor legal 1? o 1.- No ha estudiado. o 2.- Primaria/EGB. o 3.- ESO. o 4.- Bachillerato, COU, CF Grado medio, FP I. o 5.- CF Grado Superior, FP II, Maestría Industrial. o 6.- Diplomaturas, Ingeniería Técnica, Arquitectura técnica. o 7.- Licenciaturas, Ingeniería Superior, Arquitectura Superior. o 8.- Doctor, Máster. ANEXOS 184 o Sin respuesta. 4.- ¿Cuáles son los estudios del PADRE o tutor legal 2? o 1.- No ha estudiado. o 2.- Primaria/EGB. o 3.- ESO. o 4.- Bachillerato, COU, CF Grado medio, FP I. o 5.- CF Grado Superior, FP II, Maestría Industrial. o 6.- Diplomaturas, Ingeniería Técnica, Arquitectura técnica. o 7.- Licenciaturas, Ingeniería Superior, Arquitectura Superior. o 8.- Doctor, Máster. o Sin respuesta. 5.- ¿Cuál es el estado laboral actual de la MADRE o tutor legal 1? o En activo o En paro/ Incapacidad Temporal o Jubilado/Incapacidad permanente total, etc o Otra 6.- ¿Cuál es el estado laboral actual del PADRE o tutor legal 2? o En activo o En paro/ Incapacidad Temporal o Jubilado/Incapacidad permanente total, etc o Otra 7.- ¿Cuál es el estado civil de los 2 progenitores? NOTA: (el término “Casados” debe considerarse equivalente a pareja de hecho u otra unión no reconocida legalmente, siempre que haya implicado convivencia en algún momento) o A.- Casados conviviendo. o B.- Casados pero no conviviendo. o C.- Divorciados, el niño convive con los 2. o D.- Divorciados, el niño convive con un progenitor. o E. -Fallecimiento de un progenitor. o F.- Madre/padre soltero/a. o G.- Otra situación. Especificar: 8.- En caso de haber respondido en la pregunta anterior D o E, ¿Quién es el soporte económico de la familia? o A.- El progenitor conviviente con el niño. o B.- El progenitor no conviviente con el niño. o C.- Ambos progenitores. o D.- Otra situación. Especificar: 9.- ¿Cuál es el número aproximado de libros en el domicilio? o 0-25 libros. o 26-50 libros. o 51-100 libros. o 101-150 libros. o > 150 libros. ANEXOS 185 ANEXO 2 ANEXOS 186 ANEXOS 187 ANEXO 3 ANEXOS 188 Tesis Esther González Ruiz de León Portada Agradecimientos Índice Resumen Abstract Abreviaturas y acrónimos 1.- INTRODUCCIÓN 1.1.- DESARROLLO FETAL E INFANTOJUVENIL 1.2.- HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO 1.3.- PROGRAMA DE DETECCIÓN PRECOZ DEHIPOTIROIDISMO CONGÉNITO PRIMARIO DE LACOMUNIDAD DE MADRID 2.- ESTUDIO EMPÍRICO 2.1.- JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 2.2.- SUJETOS, MATERIAL Y MÉTODOS 3.- RESULTADOS 3.1.- ESTUDIO DESCRIPTIVO GENERAL 3.2 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOSPARTICIPANTES 3.3.- VALORACIÓN CLÍNICA DE LOS PACIENTES ALDIAGNÓSTICO 3.4. EVOLUCIÓN ANALÍTICA DE LOS PACIENTESDURANTE LOS PRIMEROS 2 AÑOS DE VIDA 3.5.- VALORACIÓN CLÍNICA DE LOS PACIENTES ENEL MOMENTO DE LA EVALUACIÓN PSICOLÓGICA 3.6.- DATOS NEUROCOGNITIVOS 3.7.- CORRELACIONES ENTRE DIFERENTES PRUEBASNEUROCOGNITIVAS 4.- DISCUSIÓN 4.1. DESCRIPCIÓN DE LOS PACIENTES DEL ESTUDIO 4.2.- SITUACIÓN CLÍNICA AL DIAGNÓSTICO 4.3. EVOLUCIÓN ANALÍTICA DE LOS PACIENTESDURANTE LOS PRIMEROS 2 AÑOS DE VIDA 4.4. VALORACIÓN CLÍNICA DE LOS PACIENTES EN ELMOMENTO DE LA EVALUACIÓN NEUROCOGNITIVA 4.5. VALORACIÓN NEUROCOGNITIVA DE LOSPACIENTES 4.6. VALORACIÓN GLOBAL 5.- CONCLUSIONES 6.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS Anexo 1 Anexo 2 Anexo 3