UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Franco Sanchez Franco Madrid, 2015 © Franco Sanchez Franco, 1973 Utilización de TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) en el estudio experimental del eje hipotalamo-hipofisis-tiroides en humanos -/-/4 A o?3 ÜTILIZACION DE T R H (ÏH ÏR O TR O P IN RELEASING HORMONE) EN EL ESTÜDIO EXPERIMENTAL DEL EJE HIPOTALAMO- HIPOFISXS - TIROIDES EN HUMANOS Tesis presentada para optar al Grado de DOCTOR en MEDICINA por el Licenciado Don FRANCO SANCHEZ FRANCO Madrid 1973. UNIVERSipAD COMPLUTENSE 53151 15239 El t r a b a j o q ue aquî se p r é s e n t a ha s i d o r e a l i z a - do en el D e p a r t a m e n t o de E n d o c r i n o l o g f a E x p e r i m e n t a l del - I n s t i t u t e G. M a r a h ô n del C . S . I . C . Q u i e r o e x p r e s a r mi a g r a d e c i m i e n t o al Prof. F r a n ­ c i s c o E s c o b a r del Rey, d i r e c t o r de e s t a T e s i s , qui en ha - s a b i d o i n i c i a r m e en la i n v e s t i g a c i o n y me ha a y u d a d o a c o n s u m a r el p r é s e n t e t r a b a j o . A s i m i s m o , a la P r o f . G a b r i e l la M o r r e a l e de E s c o b a r por sus m u l t i p l e s e i n t e r e s a n t e s s u g e - r e n c i a s . A g r a d e z c o t a m b i é n al P rof. O r t i z V a z q u e z y a 1 os Dres. C e r d â n y M a r t i n Z u r r o de la Cl i n i c a de la La Paz las f a c i l i d a d e s y a p o y o p r e s t a d o s p a r a la r e a l i z a c i ô n de e s t e t r a b a j o . Al Prof. Oriol por su a m a b i l i d a d en la p r e s e n t a - c i ô n de e s t a T e s i s en la F a c u l t a d de M e d i c i n a de la U n i - - v e r s i d a d C o m p l u t e n s e de M a d r i d , e x p r e s o mi a g r a d e c i m i e n t o . Debo e s p e c i a l r e c o n o c i m i e n t o a las Dras. G a r c i a y C a c i c e d o por su c o n s t a n t e ayuda. A s i m i s m o , a las S ^ r t a s . D u r a n , S a n c h e z , Ruiz, P a l a c i o s , A h u e s y 6. C e l o r i o por su a y u d a t ê c n i c a . P a r t e del t r a b a j o e x p e r i m e n t a l de e s t a T e s i s se ha p o d i d o r e a l i z a r g r a c i a s a una a y u d a de la F u n d a c i ô n - " R o d r i g u e z P a s c u a l " ^ y del " F o n d o N a c i o n a l p ara el D e sarro- 1 1 0 de la I n v e s t i g a c i o n C i e n t i f i c a " . I N D I CE CLAVE DE ABREVIATURAS................................. 5 INTRODUCCION..................... 6 I) ACTITUD TIROIDEA INTRINSECA 0 AUTORREGULACION TI- ROIDEA....................................... 9 II) REGULACION DEL TIROIDES POR LA TSH......... 12 A) Bases para su mantenimiento.................. 12 b) Lugar de produccion........................... 14 C) Caracteristicas inmunolôgicas de la TSH....... 16 D) TSH circulante en plasma...................... 17 1) TSH plasmâtica en hipotiroideos............ 18 2) TSH plasmâtica en hipertiroideos.......... 19 E) Dinâmiua de secreciôn y métabolisme de la TSH. 22 III) MECANISMOS REGULADORES DE LA SECRECŒON DE TSH.... 24 A) Hormonas tiroideas............................. 24 1) Nivel de acciôn.............................. 25 2) Caracteristicas de la respuesta de TSH a las variaciones de niveles hormonales circulantes 28 a) En situaciones de disminuciôn............ 28 b) En situaciones de exceso................. 30 c) Efectividad de las distintas hormonas 31 tiroideas d) Curva de respuesta de la secreciôn de TSH. 34 e) Servomécanisme de la regulaciôn tiroidea.. 36 B) Regulaciôn hipotalâmica ......................... 40 1) Evidencia de su existencia............... 40 2) Fecanismo y control hipotalâmico de la se­ creciôn de TSH............................ 44 3) Propiedades biolôgicas del TRH. ............ 45 ̂ a) Efectos observados en animales......... 45 b) Efectos observados in vitro............ 47 c) Eliminacidn de TRH e inactivaciôn por el suero............... 48 4) Efecto de la T ̂y T ̂ sobre la respuesta al TRH...................................... 50 IV) EXPERIENCIA CLINICA CON TRH..................... 53 A) Estudios clinicos con TRH natural........... 53 B) Estudios clinicos con TRH sintëtico......... 54 1) Respuesta al TRH en sujetos normales..... 54 a) Influencia del sexo y edad. ........... 54 b) Influencia de la dosis, via y forma f: & de administraciôn y repeticiôn del test..................................... 56 c) Especificidad de la respuesta.......... 59 e) Influencia de drogas sobre la libera- ci6n de TSH con TRH..................... 63 2) Respuesta de TSH en situaciones patolô- gicas primariamente tiroideas............ 67 3) Respuesta al TRH en patologia hipotâlamo- hipof isaria................................. 71 4) Efectos secundarios de la inyecciôn iv de TRH.......................................... 81 PLANTEAMIENTO Y OBJETIVOS............................... 82 MATERIALES Y METODOS.......................... 89 I) SUJETOS............................................ 90 ; II) TEST DE TRH...................................... 90' III) VALORACIÔN DE H-TSH POR RIA....................... 93 a) Hormonas, antisueros, reactivos y "bufferes". 93 b) Marcaje....................................... 94 c) Purificaciôn del antlgeno marcado.......... 95 d) Procedimiento del RIA...... 97 IV) VALORACION DE H-LH POR RIA..................... 102 1 9 7V) VALORACION DE I EN PLASMA......... 102 VI) VALORACION DE T^ y T^ pOR RIA EN SUERO......... 105 VII) CALCULOS ESTADISTICOS........................... 106 a) Medidas dentro de un grupo.................. 106 b) Comparaciôn entre dos grupos................ 106 c) Regresion y correlaciôn...................... 109 d) Anâlisis de varianza......................... 111 RESULTADOS.............................................. 115 I) RESPUESTA AL TRH..EN SUJETOS CONTROLES......... H 6 1) PERE IL Y CRONOLOGIA DE LA RESPUESTA......... 116 2) VALORACION CUANTITATIVA COMPARADA EN LOS CONTROLES..................................... 125 3) FACTORES DISTINTOS DEL SEXO 0 LA FASE DEL CICLO QUE PUEDEN INFLUIR EN LA RESPUESTA.... 136 4) SELECTIVIDAD DE LA RESPUESTA................ 138 5) VARIACIONES DE NIVELES DE HORMONAS TIROIDEAS PLASMATICAS DURANTE EL TEST.................. 138 II) RESPUESTA EN HIPOTIROIDISMO PRIMARIO.......... 141 III) MEDIDA DE LA SENSIBILIDAD HIPOFISARIA A VARIA_ CIONES PEQUENAS DE NIVELES HORMONALES.......... 149 IV) SUPRESION DE LA CAPTACION CON T- Y RESPUESTA 1 1AL TRH EN GRAVES TRATADOS CON I ............ 153 V) RESPUESTA EN BOCIOS NORMOFUNCIONANTES....... 155 VI) RESPUESTA EN NODULOS TIROIDEOS CALIENTES E HIPERTIROIDISMO PRECLINICO POR T^......... 160 VII) RESPUESTA EN HIPERTIROIDEOS PRIMARIOS....... 162 VIII) SUPRESION POR T^ DE LA CAPTACION Y DE LA RESPUESTA EN BOCIOS NORMOFUNCIONANTES....... 164 IX) VALORACION FUNCIONAL DURANTE TERAPEUTICA SUSTITUTIVA POR T^ Y T^...................... 168 X) VALORACION DE LA FUNCION TIROIDEA EN PA- CIENTES CONTAMINADOS POR lODURO............. 173 XI) EFECTO DEL PTU SOBRE LA RESPUESTA AL TRH.... 175 :KII) EFCTO DE LA DEPRIVACION AGUDA DE HORMONAS TIROIDEAS EN HIPERTIROIDEOS CRONICOS........ 181 )XICII) EFECTO DE ALGUNAS DROGAS SOBRE LA RES­ PUESTA AL TRH................................. 205 XIV) TRH-TSH EN PATOLOGIA HIPOTALAMO-HIPOFISARIA. 210 iXV) EFECTOS SECUNDARIOS DE LA ADMINISTRACION DE TRH......................................... 227 DISCUSION............................................ 231 I) PLANTEAMIENTO Y DEFINICION DE LA RESPUESTA.. 232 II) CONDICIONES STANDARD DEL TEST............... 23 5 III) RESPUESTA EN EL GRUPO CONTROL............... 238 IV) INFLUENCIA DEL SEXO Y DE LA FASE DEL CICLO MENSTRUAL..................................... 240 V) RESPUESTA EN ALTERACIONES PRIMARIAS DEL TIROIDES...................................... 245 A) Hipotiroidismo cllnico................. 245 B) Hipotiroidismo precllnico............... 249 C)Hipotiroidismo precllnico con autonoraia tiroidea.................................. 251 D)Normofunciôn tiroidea y bocio........... 254 E)Hipertiroidismo preclinico............ 255 F)Hipertiroidismo cllnico............... 258 G)Supresi6n de la respuesta por ...... 260 H)Valoraci6n funcional tiroidea en paci= entes con terapeutica sustitutiva de ^3 y ................................ 261 I) Valoraciôn de la funcidn tiroidea en pacientes contaminados por loduro.... 264 VI) :r e p e r c u s i o n f u n c i o n a l d e l a i n h i b i c i o n de LA MONODESIODACION DE L-T^ y L-Tg por el PTU.......................................... 265 VTll FALLO TRANSITORIO DE RESPUESTA AL TRH EN SUJETOS TIREOTOXICOS TRATADOS QUIRURGICA- tMENTE, con NIVELES BAJOS DE T^ y Tg y EU- TIROIDISMO CLINICO........................ 267 VIII) VALORACION DEL EFECTO DE ALGUNAS DROGAS EN EL FUNCIONALISMO DEL EJE HIPOFISIS-TIROIDES. 273 IX> MEDIDA. DE LA RESPUESTA DE TSH CON TRH EN PA TOLOGIA HIPOTALAMO HIPOFISARIA............. 275 X) EFECTOS SECUNDARIOS 290 c . p . m . . . . . . . . . . . . . C u e n t a s por m i n u t e . D . S . . . . . . . . . . . . . . . D e s v i a c i o n s t a n d a r d . E . S . M . . . . . . . . . . . . . E r r o r s t a n d a r d de la m e d i a . . . . . . . . . . . . . . . . lodo. . . . . . . . . . . . . . loduro. . . . . . . . . . . . . lodo e s t a b l e ̂̂ ^. . . . . . . . . . . . . . lodo r a d i o a c t i v e . ^^^ . . . . . . . . . . . . lodo r a d i o a c t i v e . LH. . . . . . . . . . . . . H o r m o n a l u t e i n i z a n t e h i p o f i s a r i a . LVP . . . . . . . . . . . . . L i s i n a - 8 - v a s o p r e s i n a . MMI.. . . . . . . . . . . . . . M e t i 1 - m e r c a p t o - i m i d a z o l e . NS . . . . . . . . . . . . . . No s i g n i f i c a t i v e . FBI . . . . . . . . . . . . . " P r o t e i n B o u n d I o d i n e " ( lodo l i g a d o a p r o t e i n a s ). PTU . . . . . . . . . . . . . 6 - P r o p i 1 - 2 - t i o u r a c i 10 . r . p . m . . . . . . . . . . . . . Revel u c i o n e s por m i n u t e . RIA . . . . . . . . . . . . . R a d i o i n m u n o e n s a y o . Tg . . . . . . . . . . . . . . 3 , 5 , 3 ' - T r i i o d o t i r o n i n a . . . . . . . . . . . . . . . 3 , 5 , 3 ' , 5 ' - T e t r a i o d o t i r o n i n a ( T i r o x i n a ) . TRH.. . . . . . . . . . . . . . " T h y r o t r o p i n R e l e a s i n g H o r m o n e " ( H o r ­ m o n a l i b e r a d o r a de t i r o t r o p i n a ) . TSH . . . . . . . . . . . . . " T h y r o i d S t i m u l a t i n g H o r m o n e " ( T i r o t r o - pi na ). I N T R O D U C C I O N La f u n c i ô n del t i r o i d e s e s t i p e r f e c t a m e n t e regu^ l ada, a fin de m a n t e n e r una a d e c u a c i ô n e s t r i c t a de t o d o el m e d i o m e t a b ô l i c o del o r g a n i s m e h u m a n e , al igual que o_ c u r r e c o n o t r a s g l â n d u l a s e n d o c r i n a s . E s t a r e g u l a c i ô n -- t i e n e c a r a c t e r i s t i c a s c o m u n e s con o t r a s g l â n d u l a s , p e r o p r e s e n t a n t a m b i e n m u c h a s parti c u l a r i d a d e s q ue le c a r a c t ^ r i zan. El a n a l i s i s de unas y o t r a s es el q ue q u è r e m o s *- r e a l i z a r en e s t e t r a b a j o , s e l e c c i o n a n d o a q u e l l a s que pre^ s e n t a n m a y o r r e l a c i ô n con el tema p l a n t e a d o . La p e r f e c c i ô n del f u n c i o n a l i s m o t i r o i d e o es el r e s u l t a d o de v a r i e s f a c t o r e s . Por un l a d o una c a p a c i d a d i n t r i n s e c a de la p r o p i a g l â n d u l a p a r a r e a l i z a r t odos 1 os p a s o s n e c e s a r i o s en la s i n t e s i s y l i b e r a c i ô n de h o r m o n a s t i r o i d e a s . T a m b i e n una c i e r t a c a p a c i d a d de a u t o r r e g u l a - - c i ô n en r e l a c i ô n con la s i t u a c i ô n t an p a r t i c u l a r que s i £ n i f i c a el u t i l i z a r el lodo, e l e m e n t o de g r a n d e s f l u c t u a - c i o n e s en su a p o r t e , c o m o b a s e de la s i n t e s i s h o r m o n a l . P o r o t r o l ado, esta c a p a c i d a d t i r o i d e a se r é g u ­ la mas f i n a m e n t e y en un s e n t i d o p u r a m e n t e c u a n t i t a t i v o 0 de i n t e n s i d a d , por la h o r m o n a t i r o t r o p a h i p o f i s a r i a - (TSH). E sta r e g u l a c i ô n fina p a r e c e d e t e r m i n a d a , a d i f e - r e n c i a de la c a p a c i d a d a u t o r r e g u l a d o r a , por la n e c e s i - - dad de a d a p t a r la p r o d u c c i ô n h o r m o n a l a las e x i g e n c i a s de la p e r i f e r i a . E l l o s i g n i f i c a r â u na c o s a f u n d a m e n t a l : que la h i p ô f i s i s , r e s p o n s a b l e de e s t a r e g u l a c i ô n fi n a , - s e r a , en c o n d i c i o n e s f i s i o l ô g i c a s , un ô r g a n o de e x t r a o r - 8 d i n a r i a s e n s i b i 1 i dad a m f n i m a s v a r i a c i o n e s de f u n c i ô n y p o r e llo, su e s t u d i o , la f o r m a mâs e x a c t a de v a l o r a r la s i t u a c i ô n f u n c i o n a l t i r o i d e a . P o r fin, t a m b i e n es s a b i d o , q ue la h i p ô f i s i s -- d é s a r r o i la e s t a c a p a c i d a d r e g u l a d o r a s i e n d o m a t i z a d a de a l g u n a f o r m a p or la h o r m o n a h i p o t a l â m i c a l i b e r a d o r a de - T S H (TRH), que p a r e c e h a c e r l a t c a p a z de c o m p l e t a r esa r e ­ g u l a c i ô n f i n a en todas las p o s i b l e s s i t u a c i o n e s en q ue - p u e d a e n c o n t r a r s e el o r g a n i s m e . El a n a l i s i s mas detail ado de e s t e s f a c t o r e s r e ­ gul a d o r e s y a l g u n o s a s p e c t o s de la r e l a c i ô n e x i s t e n t e -- e n t r e e l l e s es le que c o n s t i t u y e el t e m a de esta r e v i — siôn. P o r o t r a p a r t e , la c o n s e c u c i ô n del TRH n a t u r a l en f o r m a p u r a , y s o b r e t odo su s î n t e s i s , ha p e r m i t i d o o ^ t e n e r ya a l g u n o s d a t e s de r e s p u e s t a h i p o f i s a r i a de TSH - en d i v e r s a s s i t u a c i o n e s clfni cas. La i m p o r t a n c i a de e ste h e c h o v i e n e d a d a p o r q u e el a n â l i s i s de la r e s p u e s t a h i p o - f i s a r i a al T R H es una bu e n a m e d i d a de la s i t u a c i ô n f u n c i £ nal h i p o f i s a r i a y y a d e c i a m o s que la v a l o r a c i ô n de e s t a - f u n c i ô n d e b e r â s e r la f o r m a mas fina y ejfacta de e v a l u a r la f u n c i ô n t i r o i d e a y las c o n d i c i o n e s p a r t i c u l a r e s p or - las q ue p a s e la r e g u l a c i ô n h i p o t â l a m o - h i p ô f i s i s - t i r o i d e s . La r e v i s i o n de 1 os d a t o s o b t e n i d o s con TRH en h u m a n o s c o n ^ f i t u y e la u l t i m a p a r t e de e s t a i n t r o d u c c i ô n . I - A C T I T U D T I R O I D E A I N T R I N S E C A 0 A U T O R R E G U L A C I O N T I R O I D E A Se p u e d e a f i r m a r hoy q ue el t i r o i d e s es c a p a z -- de r e a c c i o n a r a c a m b i o s en su m e d i o i n t e r n o en a u s e n c i a - de una r e s p u e s t a a d a p t a d o r a de TSH: e s t a s r e s p u e s t a s ti-- r o i d e a s se las p u e d e d e n o m i n a r " a u t o r r e g u l a d o r a s " ( I n g b a r 1 972). La h o r m o n a t i r o t r o p a no p a r e c e d e s e m p e h a r un papel e s e n c i a l en el p r o c e s o por el cual el t i r o i d e s é l a b o r a y s e g r e g a sus h o r m o n a s ( P u r v e s , 1964). La T S H c u m p l i r î a dos f u n c i o n e s f o n d a m e n t a l e s : -- una a c e l e r a r el p r o c e s o de s i n t e s i s y s e c r e c i ô n h o r m o n a l del que las celui as t i r o i d e s r y a son i t r i n s e c a m e n t e c a p a - ces y o t r a a d a p t a r la f u n c i ô n t i r o i d e a a las n e c e s i d a d e s p e r i f e r i cas d e t e r m i n a d a s p or d i s t i n t a s s i t u a c i o n e s v i t a ­ les: el f rio, el s t r e s s . . . etc. Esta f u n c i ô n a d a p t a d o r a - t i e n e c o m o b a s e p or un lado el b a j o nivel i n t r i n s e c o de - a c t i v i d a d s e c r e t o r a en el t i r o i d e s y por o t r o su a l t a c a ­ p a c i d a d de r e s p u e s t a a la h o r m o n a t i r o t r o p a . V a l o r a n d o de f o r m a global la c a p a c i d a d f u n c i o n a l del t i r o i d e s d e s p u e s de la h i p o f i s e c t o m f a se p u e d e a f i r - - m a r una c i e r t a c a p a c i d a d c o m p e n s a d o r a p or la g l â n d u l a m i £ ma. E l l o 10 d e m u e s t r a n v a r i o s h e c h o s . Si se m i d e la c a p t a c i ô n de r a d i o i o d o p o r el t i r o i d e s en e s t a s i t u a c i ô n e x p e ­ r i m e n t a l se o b s e r v a q ue a u n q u e hay una c a i d a i m p o r t a n t e - en la p r i m e r a s e m a n a d e s p u ë s de la h i p o f i s e c t o m i a , p o s t e - 10 r i o r m e n t e se a l c a n z a un nivel de c a p t a c i ô n e s t a b i l i z a d o - de a l r e d e d o r de un 10% de la que t e n i a n 1 os a n i m a l e s pre- v i a m e n t e ( R a n d a l l y A l b e r t , 1 9 5 1 ) , y si el e x p e r i m e n t o se r e a l i z a d e s p u é s de d e p l e c c i ô n t i r o i d e a de lodo, sea con - a n t i t i r o i d e o s o con d i e t a p o b r e en lodo, la c a p t a c i ô n p u £ de a l c a n z a r h a s t a el 5 0 - 8 5 % de la dosis de I ” una s e m a n a d e s p u é s de la h i p o f i s e c t o m f a ( K e n n e d y , 1958) y h a s t a un - 15% a 1 os 100 dias de m a n t e n e r es t a s c o n d i c i o n e s e x p e r i - - m e n t a l e s . En h u m a n o s t a m b i e n es s a b i d o q u e se m a n t i e n e n - val ores m e d i o s de c a p t a c i ô n t i r o i d e a de r a d i o i o d o a t i e m - pos m u y l a r g o s de h i p o f i s e c t o m f a e n t r e el 4 y el 6% de la d o s i s (Li y c o l s , 1955). La c a p a c i d a d a u t o r r e g u l a d o r a p a r a la p r i m e r a fa- se del p r o c e s o i n t r a t i r o i d e o del lodo, el t r a n s p o r t e al - i n t e r i o r de la celui a, se ha v a l o r a d o t a m b i e n en o t r a s -- c o n d i c i o n e s e x p é r i m e n t a l e s . Asi Halmi y S p i r t o s ( 1 9 5 5 ) , - t r a b a j a n d o con r a t a s h i p o f i s e c t o m i z a d a s a las q ue s u m i n i ^ t r a b a una d o s i s c o n s t a n t e de TSH p udo o b s e r v a r q ue la ra- zôn de c o n c e n t r a c i ô n e n t r e el l o d u r o i n o r g â n i c o t i r o i d e o y el del l i q u i d e e x t r a c e l u l a r ( r a z ô n T/S) v a r i a b a i n v e r - - s a m e n t e al c o n t e n i d o de lodo de la d i e t a a d m i n i s t r a d a . Es d e c i r , el t i r o i d e s t i e n e una c a p a c i d a d p a r a r e g u l a r la -- c o n c e n t r a c i ô n de l o d u r o en su i n t e r i o r i n d e p e n d i e n t e de - la q u e p u e d a e j e r c e r la TSH, d a d o que el a p o r t e de e s t a - h o r m o n a era igual p a r a todos 1 os g r u p o s de a n i m a l e s y no h a b i a p r o d u c c i ô n e n d ô g e n a p o r la h i p o f i s e c t o m f a . E s t e -- g r u p o de e x p e r i m e n t o s l l e v a r o n a Halmi y S t u e l k e (1956) - 11 a p o s t u l a r que el t i r o i d e s c o n t i e n e un c o m p o n e n t e i o d a d o q ue a c t u a c o m o un i n h i b i d o r del m e c a n i s m o de t r a n s p o r t e del lod u r o . En p o s t e r i o r e s e x p e r i m e n t o s S o c o l o w y cols - -- ( 1 9 6 8 ) , ban p o d i d o d e m o s t r a r la c a i d a b r u s c a del c o c i e n - te 1/S p a r a el l o d u r o en ratas h i p o f i s e c t o m i z a d a s y sin a p o r t e de TSH, 1 o q u e c o n f i r m a r i a d i c h a c a p a c i d a d a u t o r r ^ g u l a d o r a . T a m b i e n s o b r e la o r g a n i f i c a c i d n del l o d u r o p a r e - cen e x i s t i r m e c a n i s m o s i n t r a t i r o i d e o s r e g u l a d o r e s . A sf el e f e c t o i n h i b i d o r a g u d o p r o d u c i d o en r atas con d o s i s a l t a s de l o d u r o por W o l f f y C h a i k o f f (1948) y la r e c u p e r a c i ô n - que o c u r r î a p o s t e r i o r m e n te de la c a p a c i d a d de o r g a n i f i c a - c i6n, m a n t e n i e n d o d u r a n t e t i e m p o mas p r o l o n g a d o 1 os a l t o s n i v e l e s de l o d u r o en p l a s m a , c o n o c i d o c omo f e n ô m e n o de -- " e s c a p e " o " a d a p t a c i o n " , ( W o l f f y cols, 1 9 4 9 ) , han s i d o c o n f i r m a d o s c o m o de n a t u r a l e z a a u t o r r e g u l a d o r a por B r a v e r m an e I n g b a r (1963) al r e p r o d u c i r l o s en t i r o i d e s de r a t a s hi pofi s e c t o m i z a d a s . I n c l u s o el t i r o i d e s p a r e c e t e n e r una c a p a c i d a d - i n t r î b s e c a p a r a m a n t e n e r la a c t i v i d a d s e c r e t o r a de h o r m o ­ nas t i r o i d e a s . E l l o se c o n f i r m a p o r q u e la h i p o f i s e c t o m f a no a n u l a la s u e l t a de I^^^del t i r o i d e s de r ata si no q u e - s ô l o d i s m i n u y e la v e l o c i d a d de d i c h a s u e l t a ( R a n d a l l y -- sois, 1951). En el m i s m o s e n t i d o de la e x i s t e n c i a de u na 12 c a p a c i d a d a u t o r r e g u l a d o r a t i r o i d e a s o b r e la p r o t e o l i s i s - y s e c r e c i ô n , se p u e d e a r g u m e n t a r con 1 os h a l l a z g o s de q u e t a n t o en p a c i e n t e s con h i p o p i t u i t a r i s m o ( B e n u a y L i p s e t t , 1959) c o m o en r a t a s h i p o f i s e c t o m i z a d a s ( O n a y a y H a l m i , -- 1 9 6 7 ) , el l o d u r o i n h i b e la e s t i m u l a c i ô n q u e n o r m a l m e n t e - i n d u c e la T S H e x ô g e n a s o b r e la s u e l t a de lodo i n t r a t i r o i - d e o . II - R E G U L A C I O N DEL T I R O I D E S P O R LA H O R M O N A T I R O T R O P A HI P O F I S A R I A . A) B a s e s p a r a su m a n t e n i m i e n t o : P r o b a b l e m e n t e la o b s e r v a c i ô n m a s a a n t i g u a que si^ g e r i a la e x i s t e n c i a de a l g u n a r e l a c i ô n e n t r e h i p ô f i s i s y t i r o i d e s fué la de N i e p c e (1851) q u i e n e n c o n t r ô en a u t O £ sias de h u m a n o s q ue las h i p ô f i s i s de 1 os c r e t i n o s e r a n - de m a y o r t a m a h o y p e s o que las de 1 os q u e h a b i a n p a d e c i - do o t r a s e n f e r m e d a d e s . P o s t e r i o r m e n t e una s e r i e de t r a b a j o s s u c e s i v o s , to d o s e l l o s s o b r e la b a s e e x p e r i m e n t a l de h i p o f i s e c t o m i - zar a n i m a l e s , i n y e c t a r e x t r a c t o s h i p o f i s a r i o s o trasplan_ tar la h i p ô f i s i s , f u e r o n c o n f i r m a n d o d i c h a r e l a c i ô n y -- p r e c i s a n d o que el f a c t o r h i p o f i s a r i o r e s p o n s a b l e c u m p l i a Tos r e q u i s i t e s p a r a ser c o n s i d e r a d o como h o r m o n a . 13 Asî S m i t h (1922) o b s e r v ô q ue al h i p o f i s e c t o m i - zar r e n a c u a j o s no se p r o d u c i a n la m e t a m o r f o s i s ni el au^ m e n t o de t a m a h o t i r o i d e o , c a m b i d s a m b o s q ue t e n i a n l u g a r en el d é s a r r o i l o del a n imal T n t e g r o . El m i s m o a u t o r - -- ( 1 9 2 6 ) , c o n f i r m é la e x p e r i e n c i a en r a t a s h i p o f i s e c t o m i z a ^ das y a d e m â s d e m o s t r o q u e 1 os a n i m a l e s r e c u p e r a b a n el -- f u n c i o n a l i s m o y el t a m a h o a n a t ô m i c o t i r o i d e o tras la in- y e c c i o n de e x t r a c t o s h i p o f i s a r i o s de b u e y p r e p a r a d o s a - p a r t i r de a r e a s h i p o f i s a r î a s ri c a s en celui as b a s ô f i l a s . O b s e r v é a d e m â s q u e d i c h o e f e c t o r e c u p e r a d o r no t é n i a l u ­ g a r si a d m i n i s t r a b a el e x t r a c t o h i p o f i s a r i o p or b oca. -- Con e l l o p a r e c i a n s u g e r i r s e dos hechos' q u e total o p a r - - c i a l m e n t e f u e r o n c o n f i r m a d o s p o s t e r i o r m e n t e : por un l ado q u e su c a p a c i d a d e s t i m u l a d o r a t i r o i d e a era i n d e p e n d i e n t e del animal de que p r o c e d i e r a , a u n q u e a c t u a l m e n t e s a b e m o s q ue no t odas las t i r o t r o p i n a s e n c o n t r a d a s en c i e r t a s es - p e c i e s son a c t i v a s en t odas las d e m â s ; y » p o r o t r o su pro^ b a b l e n a t u r a l eza p r o t e i c a , q u e se d e s n a t u r a l i z a b a por -- via d i g e s t i v a , d e b i e n d o m a n t e n e r s e la i n t e g r i d a d de su - m o l ê c u l a p a r a que a c t u a s e . La e x i s t e n c i a de una h o r m o n a h i p o f i s a r i a especî^ f i c a que e s t i m u l a b a el c r e c i m i e n t o y la f u n c i ô n t i r o i d e a fué p o s t u l a d a p o r A l l e n ( 1 920). C o m o s e h a l a M e k e n z i e - - (1960) e s t a h o r m o n a ha r e c i b i d o n o m b r e s tan v a r i a d o s c o ­ mo " s u s t a n c i a m e t a m ô r f i c a " , " h o r m o n a t i r e o t r o p a " , " ti reo^ a c t i v a d o r " , "ti r o t r o p i n a " , " ti r o t r o f i na " y " h o r m o n a esti_ m u l a d o r a del t i r o i d e s o T h y r o i d S t i m u l a t i n g H o r m o n e " - - 14 (TSH). E t i m o l o g i c a m e n t e la d e n o m i n a c i 6 n mas c o r r e c t a s é ­ ria " ti r o t r o f i na" s e g u n d i c h o a u t o r , a u n q u e la U.S. Phajr m a c o p e i a uso el t e r m i n e de " t i r o t r o p i n a " p a r a d e n o m i n a r una s t a n d a r d de r e f e r e n c i a p a r a e n s a y o s , lo que p r o b a b l y m e n t e h a y a i n f l u i d o en Ta g e n e r a l i z a c i ôn de e s t a d e n o m i - n a c i ô n . B ) L u g a r de p r o d u c c i ô n : En 1 9 3 5 Z e c k w e r d e s c u b r i ô p o r p r i m e r a vez con - m i c r o s c o p i o de luz, q ue o c u r r i a n c a m b i o s en las celui as b a s ô f i l a s de la h i p ô f i s i s a n t e r i o r d e s p u é s de la t i r o i - - d e c t o m i a . P or e l l o se p e n s ô que las celui as b a s ô f i l a s de la a d e n o h i p ô f i s i s f u e r a n las r e s p o n s a b l e s de la s î n t e s i s y s e c r e c i ô n de TSH. Hoy es y a un h e c h o i n d u d a b l e que la - h o r m o n a se s e g r e g a p o r el l ô b u l o a n t e r i o r o a d e n o h i p ô f i - sis en la m a y o r p a r t e de 1 os m a m i f e r o s y q u e es a l l î don_ de t i e n e l u g a r su s î n t e s i s . D e n t r o de las c é l u l a s b a s ô f i_ las, d o n d e i n i c i a l m e n t e se l o c a l i z e su p r o d u c c i ô n , se -- han p o d i d o s e p a r a r très g r u p o s o t i p o s de e l l a s por lo - m e n o s , que se p u e d e n d i s t i n g u i r unas de o t r a s por sus c £ r a c t e r e s hi s t o i ô g i c o s y por la a p e t e n c i a p o r c i e r t o s c o ­ l o r a n t e s mas e s p e c î f i c o s . Uno de e s t o s t ipos de c é l u l a s - b a s ô f i l a s es el q u e p a r e c e r e l a c i o n a d o de f o r m a s e l e c t i - va con la s e c r e c i ô n de la h o r m o n a . A es t a s P u r v e s y - - G r i e s b a c h (1951) las d e n o m i n a r o n " c é l u l a s t i r o t r o p a s ".- En e l l a s el m e c a n i s m o de f o r m a c i ô n de T S H y g r a n u l e s son 15 s i m i T ares a 1 os de o t r a s c é l u l a s s i n t e t i z a d o r a s de h o r m £ nas; es d e c i r , s î n t e s i s de la h o r m o n a en el r e t î c u l o en- d o p l a s m i c o , c o n d e n s a c i ô n en el a p a r a t o de G o l g i para for_ m a r g r a n u l e s y p o s t e r i o r m e n t e e x t r u s i o n de 1 os g r a n u l e s de la c é l u l a p a r e n q u i m a t o s a , m e m e n t o en el se s o l u b i l i z a la h o r m o n a . A c o n f i r m a r su s e l e c t i v i d a d han v e n i d o les tra- b a j o s r e c i e n t e s de S t r a t m a n n y cols (1972) q u i e n e s han - p o d i d o e v i d e n c i a r q u e en r a t a s t r a t a d a s con PTU la m a y o - rîa de las c é l u l a s a d e n o h i p o f i s a r i as e r a n del g r u p o p r o - d u c t o r de TSH, a d i f e r e n c i a de 1 os c o n t r ô l e s en q ue p r e - d o m i n a b a n las c é l u l a s p r o d u c t o r a s de H o r m o n a de C r e c i m i ­ e n t o (GH), y que "las c é l u l a s de t i r o i d e c t o m î a " no p r o ^ e d i a n de la t r a n s f o r m a c i ô n de p r o d u c t o r a s de GH, s i n e de la d i v i s i ô n de las p r o p i a s " c é l u l a s t i r o t r o p a s " . P or -- t a n t o e s t a s c é l u l a s c o n s t i t u y e n un ô r g a n o e s p e c î f i c o se- c r e t o r de TSH, a n a t o m i c a m e n t e d i f u s o , p e r o q u e f u n c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e de las o t r a s c é l u l a s con las c u a l e s - e s t a m e z c l a d o ( P u r v e s , 1964). Se ha e n c o n t r a d o t a m b i é n T S H en 1 os t u m o r e s h i ­ p o f i s a r i o s t r a n s p l a n t a b l e s de r a t o n e s p o r F u r t h y c o l s - (1955) y en a l g u n o s c o r i o c a r c i n o m a s por Odell y cols - - (1963). El c o n t e n i d o n o r m a l de TSH en h i p ô f i s i s h u m a n a - se ha v a l o r a d o en unas 2 0 0 - 4 0 0 m U U . S . P . p o r g l â n d u l a -- 16 ( B a k k e y cols, 1 964). O t r o s a u t o r e s (B a t e s y Condi i f f e,- 1966) han e n c o n t r a d o una c o n c e n t r a c i ô n de 0 , 0 1 - 0 , 0 6 Ul - U . S . P . p or m g r de t e j i d o s e c o de h i p ô f i s i s , es d e c i r , -- 1,6 u g r por mgr. T e n i e n d o en c u e n t a q ue el p e s o s e c o de- una h i p ô f i s i s h u m a n a n ormal es de u n o s 100 m g r se c a l c u ­ la un c o n t e n i d o de T SH de 1 0 0 - 6 0 0 y.gr por g l â n d u l a . C) C a r a c t e r i s t i c a s i n m u n o l ô g i c a s de la TSH. La c a p a c i d a d a n t i g é n i c a de la T SH p a r a p r o v o c a r la f o r m a c i ô n de a n t i c u e r p o s fué d e m o s t r a d a , i n d i r e c t a m e n te, por el e f e c t o n e u t r a l i z a d o r que p r e s e n t a b a n 1 os sue- ros de r atas r e i t e r a d a m e n t e i n y e c t a d a s con e x t r a c t o s h i ­ p o f i s a r i o s de b u e y s o b r e la r e s p u e s t a t i r o i d e a q u e produ^ c i a n d i c h o s e x t r a c t o s en a n i m a l e s no t r a t a d o s p r e v i a m e n - te. E s t u d i o s mas r e c i e n t e s han e s t u d i a d o la e s p e c i f i c i - - dad i n m u n o l ô g i c a de p r e p a r a c i o nes de TSH de d i s t i n t a s es^ p e c i e s . Es i m p o r t a n t e e s t e a s p e c t o p o r q u e la d i f i c u l t a d para c o n s e g u i r TSH h u m a n a p u r i f i c a d a y la m a y o r f a c i l i d a d p a r a d i s p o n e r de TSH b o v i n a , m o t i v ô una s e r i e de e s t u d i o s de r e a c c i ô n c r u z a d a que l l e v a r o n al m o n t a j e de un m é t o d o de m e d i d a r a d i o i n m u n o l ô g i c o de TSH h u m a n a u s a n d o T SH b o ­ v i n a y a n t i s u e r o a n t i - T S H de e s t a e s p e c i e o b t e n i d o en c £ n e j o (L a m a r c h a n d - B e r a u d , 1965). La b a s e de e s t e R a d i o i n - m u n o e n s a y o (RIA) f u e r o n una s e r i e de t r a b a j o s p r e v i o s - - (Levy, 1962 ; W e r n e r y c o l s , 1961) en 1 os c u a l e s se h a b i a d e m o s t r a d o que t a n t o in v ivo c o m o in v i t r o , e x i s t î a r eac 17 c i ô n c r u z a d a e n t r e TSH h u m a n a y s u e r o a n t i - T S H b o v i n a , - a u n q u e el nivel de e s t a r e a c c i ô n era b ajo. Al m i s m o t i e m po A d a m s y cols ( 1 9 6 2 ) , d e m o s t r a r o n q ue p a r a n e u t r a l i z a r la a c t i v i d a d de la T S H b o v i n a se r e q u e r î a m u c h a m a y o r do^ sis de s u e r o a n t i - T S H h u m a n a q u e p a r a n e u t r a l i z a r la T S H h u m a n a . De t o d o e l l o se d e d u c e que hay d i f e r e n c i a s anti_ g é n i c a s i m p o r t a n t e s e n t r e las p r e p a r a c i o nes de T S H de e ^ tas dos e s p e c i e s , p e r o q u e al m i s m o t i e m p o d e b e n e x i s t i r a l g u n o s d é t e r m i n a n t e s a n t i g é n i c o s s i m i l a r e s e n t r e e s t a s h o r m o n a s t i r o t r o p a s . D) T SH c i r c u l a n t e en p l a s m a . En e s t u d i o s f i s i c o q u i m i c o s se ha e n c o n t r a d o q u e la T SH p l a s m â t i c a t i e n e una m o v i l i d a d e l e c t r o f o r é t i c a en papel e n t r e las B e t a y G a m m a g l o b u l i n a s a p H - 8 , 6 . E l l o - h i z o s u p o n e r que c i r c u l a r a en p l a s m a l i g a d a a una g a m m a ­ gl obul ina. S i n e m b a r g o en e s t u d i o s mas fi nos se ha e v i - - d e n c i a d o que no se d i f e r e n c i a s i g n i f i c a t i v a m e n t e del c o m p o r t a m i e n t o e l e c t r o f o r é t i c o de la TSH h i p o f i s a r i a y es - d i s t i n t o del de las g a m m a g l o b u l i n a s y LATS. P or e l l o se p u e d e a c e p t a r q u e la T S H no c i r c u l a en p l a s m a l i g a d a a - p r o t e i n a s , pues i n c l u s o en G e l - f i l t r a c i ô n ( G — 200) e l u y e en v o l û m e n e s al go p o s t e r i o r e s a 1 os del p i c o de a l b û m i n a . 18 La c o n c e n t r a c i ô n de T SH p l a s m â t i c a en s u j e t o s h u m a n o s n o r m a l e s v a r i a s e g û n se h a y a v a l o r a d o por bi o o i n m u n o e n s a y o . Con 1 os b i o e n s a y o s se e n c o n t r a r o n val ores que o s c i l a b a n e n t r e 0,2 m U / 1 0 0 ml en el de B a k k e a 40 - m U / 1 0 0 ml en el de D ' A n g e l o . Con i n m u n o e n s a y o Odell y - co l s (1967) e n c o n t r a r o n val ores de 1,5 a 20 y U / m l , s ien do la m a y o r p a r t e de 1 os val ores m e n o r e s de 10 y U / m l . 1) T S H P L A S M A T I C A EN H I P O T I R O I D E O S . En s u j e t o s h i p o t i r o i d e o s p o r f a l l o p r i m a r i o de - la g l â n d u l a se han e n c o n t r a d o t a n t o p o r bi o c o m o en i n m u - n o e n s a y o val ores p l a s m â t i c o s e l e v a d o s . Un a s p e c t o de i n t ^ rés es la g r a n v a r i a b i l i d a d de e s t o s v a l o r e s q u e en el - g r u p o de Odell y cols ( 1967) o s c i l a n e n t r e 9 y 480 yU/ml . Se han p l a n t e a d o v a r i a s e x p l i c a c i o n e s a e s t e h a l l a z g o . -- Una de e l l a s s é r i a la e x i s t e n c i a de d i s t i n t o s g r a d o s en - la a f e e t a c i ô n f u n c i o n a l t i r o i d e a . T a m b i e n , y s o b r e la b a ­ se de f a l t a de c o r r e l a c i ô n e n t r e les v a l o r e s de PBI, T^ - p l a s m â t i c o y T SH, la p o s i b i l i d a d de q u e g l â n d u l a s con cier. ta c a p a c i d a d de r e s p u e s t a t o d a v i a , b a j o el e f e c t o de TSH s e g r e g u e n c a n t i d a d e s de Tg p r o p o r c i o n a l m en te e l e v a d a s -- con r e s p e c t o a 1 os de T^, p r e s e n t a n d o un c o c i e n t e T ^ / T ^ - p l a s m â t i c o r e l a t i v a m e n t e a l t o , f e n ô m e n o que o c u r r e en glân^ d u l a s e s t i m u l a d a s p o r T S H ( L a r s e n , 1 9 7 2 ) . Se han s u g e r i d o t a m b i e n que en a l g u n o s c a s o s el h i p o t i r o i d i s m o sea tan in 19 t e n s o q u e a la l a r g a l l e g u e a f a l l a r , p o r a g o t a m i e n t o , - la c a p a c i d a d p r o d u c t o r a de T SH p o r la h i p ô f i s i s , d a n d o - l u g a r al l l a m a d o " m i x e d e m a de la h i p ô f i s i s " . E s t e m e c a - - n i s m o e x p l i c a r i a el h a l l a z g o r e f e r i d o , c o n v a l o r a c i o n e s en b i o e n s a y o ( M c K e n z i e , 1 9 6 0 ) , del a u m e n t o t r a n s i t o r i o - que o c u r r e en 1 os n i v e l e s de T SH p l a s m â t i c a al i n i c i a r - la t e r a p e u t i c a con h o r m o n a s t i r o i d e a s en m i x e d e m a s prima^ ri o s , f e n ô m e n o q u e no se ha c o n f i r m a d o p o r Odell y cols (1967) con RIA. T a m b i e n se ha r e l a c i o n a d o e s t a v a r i a b i - - l i d a d con la e d a d , p a r e c i e n d o que 1 os v a l o r e s e r a n mâs - e l e v a d o s en h i p o t i r o i d e o s con m e n o r e d a d que en 1 os de - e d a d mâs a v a n z a d a . Por el c o n t r a r i o en h i p o t i r o i d e o s no p r i m a r i o s 1 os v a l o r e s b a s a l e s de TSH n u n c a se han e n c o n t r a d o e l e v a dos, r e s a l t â n d o s e con e l l o el i n t e r é s de la v a l o r a c i ô n - de TSH p a r a p r e c i s a r la c a u s a de la h i p o f u n c i ô n t i r o i d e a ( O d e l 1 y col s , 1967). 2) TSH P L A S M A T I C A EN H I P E R T I R O I D E O S . En e s t e g r u p o es p r e c i s o s e p a r a r 1 os d a t o s o b t e n i d o s en v a l o r a c i o n e s con b i o e n s a y o de 1 os q ue se t u v i e - ron p o s t e r i o r m e n t e m e d i a n t e RIA. ‘ Con b i o e n s a y o se o b t u v i e r o n en e s t o s p a c i e n t e s - 20 d e s d e a u s e n c i a de TSH en p l a s m a h a s t a v a l o r e s e l e v a d o s , - s i e n d o e l l o un m o t i v o i m p o r t a n t e de d i s c u s i ô n h a s t a el -- d e s c u b r i m i e n t o de A d a m s (1958) del L A T S , que, c o m o a f i r m a M e k e n z i e , (1960) e x p l i c a b a la d i s c o r d a n c i a a n t e r i o r , pues la r e s p u e s t a al L ATS en 1 os b i o e n s a y o s no era d i s t i n g u i - b l e de la de TSH. Con RIA se c o n f i r m é que 1 os v a l o r e s p l a s m â t i c o s de TSH en e s t o s p a c i e n t e s no e r a n d é t e c t a b l e s , t a n t o en - b o c i o s d i f u s o s h i p e r f u n c i o n a n t e s , c o m o en b o c i o s n o d u l a - - res 0 a d e n o m a s t ô x i c o s ( O d e l l , 1967). Se ha p o d i d o s e g u i r t a m b i e n la e v o l u c i ô n de TSH y PBI d u r a n t e t r a t a m i e n t o de e s t o s p a c i e n t e s con anti t i - r o i d e o s , c o n r a d i o i o d o y con ci rugi a. De 1 os r e s u l t a d o s re^ f e r i d o s por Odell y cols ( 1 9 6 7 ) , U t i g e r y cols (1965) se p u e d e d e d u c i r q ue la m e d i d a de TSH d u r a n t e el t r a t a m i e n t o es un b u e n p a r â m e t r o de c o n t r o l , p ues su e l e v a c i ô n o c u r r e a n t e s de q ue a p a r e z c a n s i g n o s de h i p o t i r o i d i s m o por e xce- sos t e r a p e û t i c o s c u a n d o se u s a n a n t i t i r o i d e o s . En p a c i e n ­ tes t r a t a d o s con r a d i o i o d o la e l e v a c i ô n de T S H es p e r d u r ^ ble i n d i c a n d o una l e s i ô n d e f i n i t i v a de la g l â n d u l a y n e c £ s i t â n d o s e a n t e su e l e v a c i ô n e s t a b l e c e r t e r a p e u t i c a s u s t i ­ t u t i v a e x ô g e n a . C u a n d o la t e r a p e u t i c a era q u i r û r g i c a y no se r e a l i z a b a t i r o i d e c t o m î a total se o b s e r v a b a n v a l o r e s t r a n s i t o r i a m e n t e e l e v a d o s de T SH, p r e v i o s a una r e c u p e r a ­ c i ô n h a s t a v a l o r e s n o r m a l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c u - - T a n t e s , i n d i c a n d o la f i n a l i d a d c o m p e n s a d o r a de e s t a e l e v a c i ô n t r a n s i t o r i a de TSH. D u r a n t e e s t e p e r i o d o c o m p e n s a d o r 21 1 os p a c i e n t e s p u e d e n a p a r e c e r c o m o n o r m a l e s o con m î n i m o s s î n t o m a s de h i p o t i r o i d i s m o . S o l o en unos po c o s c a s o s de la l i t e r a t u r a (Hamil_ ton y c ols, 1 9 7 0 ^ E m e r s o n y U t i g e r , 1 9 7 2 ) , se ha e n c o n t r a do h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a con T S H r a d i o i n m u n o l ô g i c a e l é v a ­ da en p l a s m a ; t o d o s e l l o s son d e b i d o s a un t u m o r hi pofi sa^ r i0 0 h i p o t a l â m i c o p r o d u c t o r de T S H , s i e n d o por t a n t o v e r d a d e r o s h i p e r t i r o i d i s m o s s e c u n d a r i o s o t e r c i a r i o s . T a m b i é n se ha d e s c r i to p o r Odell y cols ( 1963) - con e v i d e n c i a a n a l i t i c a de h i p e r t i r o i d i s m o , a u n q u e s i n s î n t o m a s c l î n i c o s c l a r o s , en p a c i e n t e s con e n f e r m e d a d tro^ f o b l â s t i c a . D i c h a s i t u a c i ô n se ha e n c o n t r a d o t a m b i e n en - c o r i o c a r c i n o m a s m e t a s t â t i c o s , mol as h i d a t î d i c a s , y en un v a r ô n con t e r a c o c a r c i n o m a del t e s t î c u l o con e l e m e n t o s t r £ f o b l â s t i c o s ( S t i e g b i g e l y c o l s , 19 6 4 ) . En e l l o s el PBI es^ t a b a e l e v a d o , la a c t i v i d a d de T S H p l a s m â t i c a m e d i d a por - b i o e n s a y o m u y e l e v a d a en v a r i o s y en a l g u n o s t a m b i e n en - e x t r a c t o s del t u m o r o b t e n i d o en n e c r o p s i a . En n i n g u n o de e l l o s en c a m b i o se ha e n c o n t r a d o T S H i n m u n o l ô g i c a e l e v a d a ni L ATS, lo que s u g i e r e que e s t o s t u m o r e s e l a b o r a n una s u s t a n c i a e s t i m u l a d o r a del t i r o i d e s d i s t i n t a i n m u n o l o g i c ^ m e n t e de la TSH h i p o f i s a r i a y del LATS. 22 E ) D i n â m i c a de s e c r e c i ô n y m e t a b o l i s m o de la T S H En e s t e senti do se c o n o c e n a l g u n o s a s p e c t o s , auji q ue les da t e s s e a n v a r i a b l e s de u n e s e s t u d i o s a o t r o s , b i é n d o s e s u g e r i d o a l g u n a s e x p l i c a c i o n e s p a r a e l l e como a h o r a v e r e m o s . A s f se ha e n c o n t r a d o g r a n d i v e r s i d a d en les val ores de tasa de s e c r e c i ô n c a l c u l a d a a p a r t i r de les v_a lo r e s de v i d a m e d i a y c o n c e n t r a c i ô n p l a s m â t i c a de TSH en- d ô g e n a . En 12 s u j e t o s n o r m a l e s n o r t e a m e r i c a n o s Odell y cols ( 1 9 6 7 ) , e n c o n t r a r o n una t a s a m e d i a de s e c r e c i ô n de - 165 mu / d i a . E s t e v a l o r es s i g n i f i c a t i v a m e n t e d i f e r e n t e del hall ado por B e c k e r s y c ols ( 1 9 7 1 ) en 7 s u j e t o s n o r m a ­ les b e l g a s de 4 1 9 m u / d i a . M u y p r ô x i m o a e s t e es el e n c o n ­ t r a d o p o r C u t t e l p d y c o l s ( 1971) en L a u s a n n e de 3 6 0 ± 38 - mu / d i a . Esta d i f e r e n c i a se a t r i b u y e p o r B e c k e r s y cols (1971) a la dis t i n t a a c t i v i d a d t i r o i d e a q ue d e t e r m i n a n v ^ r i a c i o n e s en el a p o r t e de l odo y es s a b i d o d e s d e 1 os t ra- jos de B e c k e r s y cols ( 1962) y V o u g h t y cols (1964) que - la i n g e s t i o n de l odo en B ê l g i c a es m e n o r q u e en la p o b l a - c i ô n de E s t a d o s Uni dos. En s u j e t o s h i p o t i r o i d e o s la t a s a de s e c r e c i ô n de T S H e s t a m u y a u m e n t a d a ; asi O dell y cols (19 6 7 ) en 3 m i x e d e m a t o s o s e n c o n t r a r o n un v a l o r m e d i o de 675 y g r / d î a t r e n ­ te a 109 en 1 os c o n t r ô l e s y B e c k e r s (1971) de 1 5 . 0 0 0 y U / d î a , v a l o r m u y s u p e r i o r al e n c o n t r a d o en sus c o n t r ô l e s , La v i d a m e d i a (t ̂ de T S H m i d i e n d o el t i e m p o de 23 d e s a p a r i c i o n de la h o r m o n a m a r c a d a del p l a s m a e n c o n t r a r o n O dell y cols (1967) que era en s u j e t o s n o r m a l e s de 5 3 , 8 - m i n u t e s de v a l o r m e d i o y de 8 5 , 3 m i n u t e s en h i p o t i r o i d e o s . En dos s u j e t o s con h i p o t i r o i d i s m o se p u d o v a l o r a r t a m b i e n v i d a m e d i a de la TSH e n d ô g e n a a d m i n i s t r a n d o 500 : gr de L- Tg i.v. y m i d i e n d o su d i s m i n u c i ô n en p l a s m a ; con e s t e plan_ t e a m i e n t o en 1 os dos s u j e t o s se o b t u v o un v a l o r de t 1/2 de 90 y 130 m i n u t o s . En h u m a n o s hi perti r o i d e o s B a k k e y c ols (1962) en^ c o n t r a r o n una t 1/2 de TSH b o v i n a de 27 m i n u t e s , t r e n t e a 35 en n o r m a l e s y 98 en h i p o t i r o i d e o s . De t o d o s e s t e s d a t e s se p u e d e c o n c l u i r q ue la t 1/2 de la TSH es mas c o r t a en el h i p e r t i r o i d i s m o que en 1 os s u j e t o s e u t i r o i d e o s y p or - t a n t e q ue en 1 os h i p o t i r o i d e o s . El v o l u m e n de d i s t r i bue ion de T S H es de 1,4 ve- ces al v o l u m e n p l â s m â t i c o en h u m a n o s s e g û n B a t e s y Condli_ f te (1966)’ en c a m b i o Odell y cols ( 1967) e n c u e n t r a n un vio l u m e n de d i s t r i b u c i ô n por e x t r a p o l a c i 6 n a t i e m p o c e r o de la c u r v a de d e s a p a r i c i ô n de TSH en h u m a n o s n o r m a l e s de 3,3 l i t r e s , le que e q u i v a l i a a 5 , 8 % del p e s o c o r p o r a l . Los val ores o b t e n i d o s p or e s t e s a u t o r e s en m i x e d e m a t o s o s no - e r a n s i g n i t i c a t i v a m e n t e d i s t i n t o s de 1 os c o n t r ô l e s . A p a r t i r de 1 os d a t e s de v o l u m e n de d i s t r i b u c i ô n se ha p o d i d o cal c u l a r la " t a s a de a c l a r a m i e n t o p l a s m a t i c o " ,que es el v o l u m e n del e s p a c i o de d i s t r i b u c i ô n que se l ibe 24 ra 0 a c l a r a i r r e v e r s i b 1 e m e n t e en f u n c i o n del t i e m p o . - Los v a l o r e s e n c o n t r a d o s por C u t t e l o t y cols (1971) en n o r m a l e s f u e r o n de 33 m l / m i n u t o y B e c k e r s ( 1 971) np en^ c u e n t r a d i f e r e n c i a en la tasa de a c l a r a m i e n t o e n t r e s j e t o s n o r m a l e s y p a c i e n t e s h i p e r t i r o i d e o s . La h o r m o n a t i r o t r o p a se m e t a b o l i z a p r i n c i p a l - m e n t e por h f g a d o y r ihon. Asî B a k k e y L a w u r e n c e (1962) e n c o n t r a r o n que a 1 os 10 m i n u t e s de la i n y e c c i ô n intrave^ n o s a de TSH b o v i n a el 30% se e n c o n t r a b a en r i h ô n y o t r o 30% en h i g a d o . E l l e e x p l i c a que en p a c i e n t e s con a f e c t ^ c i ô n s e v e r a de e s t e s ô r g a n o s C u t t e l o d y c ols ( 1971) en- c o n t r a s e n una n o t a b l e p r o l o n g a c i ô n de su v i d a m e d i a q u e era de 119 m i n u t e s en les q u e p a d e c i a n c i r r o s i s h e p a t i c a . T a m b i e n B e c k e r s y cols (1971) h a b i a n e n c o n t r a d o d i s m i n u ­ c i ô n de las t asas de a c l a r a m i e n t o y de p r o d u c c i ô n de T S H en la i n s u f i c i e n c i a renal s e v e r a . III - M E C A N I S M O S R E G U L A D O R E S DE LA S E C R E C I O N DE TSH. A) H o r m o n a s t i r o i d e a s : El c o n c e p t o de una r e l a c i ô n r e c i p r o c a r e g u l a d o ­ ra e n t r e el t i r o i d e s y la h i p ô f i s i s m e d i a d o p o r 1 os nive^ les p l a s m â t i c o s de h o r m o n a s t i r o i d e a s , fue c l a r a m e n t e ex^ p r e s a d o por A r o n y cols (1931) y f o r m u l a d o s en t e r m i n e s 25 mas p r e c i s o s p o r H o s k i n s (19 4 9 ) . E l i o ha s i d o c o n f i r m a d o por m u l t i p l e s t r a b a j o s que p u e d e n s e r a g r u p a d o s en t o r n o a dos p i a n t e a m i e n t o s : uno de e l l o s el q u e mi de la a c c i o n de las h o r m o n a s c o l o c a d a s en d i s t i n t o s p u n t o s del s i s t e - ma h i p o t a l a m o - h i p d f i s i s y o t r o g r u p o q u e v a l o r a e s t a a c ­ c i o n en r e l a c i ô n con 1 os n i v e l e s h o r m o n a l e s c i r c u l a n t e s , t a n t o s o b r e h i p ô f i s i s I n t e g r a c o m o s o b r e a d e n o h i p ô f i s i s a u t o t r a s p l a n t a d a s . 1) N I V E L DE A C C I O N DE L AS H O R M O N A S T I R O I D E A S S O B R E LA RE G U L A C I O N DE LA S E C R E C I O N DE LA TSH. D e s d e 1 os p r i m e r o s m o m e n t o s en que se c o n o c i ô - e s t a i n t e r r e l a c i ô n se p l a n t e d el p r o b l e m a de a que nivel t é n i a l u g a r e s t a i n f l u e n c i a m u t u a , si era en el hipotëla^ mo, en la h i p ô f i s i s o en a m b o s . En e s t e s e n t i d o son des- t a c a b l e s 1 os t r a b a j o s de B o g d a n o w e y C r a b i l l (1961) - -- q u i e n e s , en ra t a s ti roi dec tomi z a d a s , i m p l a n t a r o n un peque_ no t r o z o de t i r o i d e s en el l ô b u l o a n t e r i o r h i p o f i s a r i o y e s t u d i a r o n las v a r i a c i ones c i t o l ô g i c a s que p r o v o c a b a en - las celui as t i r o t r o p a s . D e s p u é s de a l g û n t i e m p o o b s e r v a - - ron que las c é l u l a s mas d i s t a n t e s del i m p l a n t e t e n i a n as- p e c t o de " c é l u l a s de t i r o i d e c t o m î a " , es d e c i r , sin g r a n u - l a c i o n e s , g r a n a u m e n t o del t a m a n o c e l u i a r e hi a l i n i z a c i ô n . E n c o n t r a r o n l u e g o una z ona i n t e r m e d i a , mas p r ô x i m a al i m ­ p l a n t e , con m o r f o l o g i a c e l u i a r normal y las c é l u l a s mas - 26 i n m e d i a t a s m o s t r a b a n s i g n o s c a r a c t e r î s t i c o s de s i t u a c i o n de s o b r e d o s i f i c a c i ôn de h o r m o n a s t i r o i d e a s , es d e c i r , s i £ nos de i n h i b i c i ô n f u n c i o n a l . P r e v i a m e n t e V o n E u l e r y H o l m g r e n (1956) h a b i a n c o m p r o b a d o q ue p e q u e n a s d o s i s de t i r o x i n a i n y e c t a d a s en el l ô b u l o a n t e r i o r del h i p ô f i s i s de c o n e j o s i n h i b i a n la s e c r e c i ô n de TSH, e f e c t o que no o c u r r f a c u a n d o la m i s m a i n y e c c i ô n se h a c i a en el h i p o t a l a m o . En c a m b i o Y a m a d a y G r e e r (19 5 9 ) , t r a b a j a n d o en r a t a s o b s e r v a r o n q u e el e f e £ to i n h i b i d o r de la i n y e c c i ô n de t i r o x i n a o c u r r f a t a n t o si se i n y e c t a b a en el l ô b u l o a n t e r i o r h i p o f i s a r i o c o m o si 1 0 h a c i a n en el h i p o t a l a m o . De e l l o d e d u j e r o n , e s t o s a u t o r e s , que e x i s t i a n dos r e c e p t o r e s s e n s i b l e s a l.a a c ­ c i o n de las h o r m o n a s t i r o i d e a s , uno h i p o f i s a r i o y o t r o h i p o t a l a m i CO. P e r o la g r a n o b j e c i ô n de e s t e t r a b a j o era la p o s i b i l i d a d de que a u n q u e la i n y e c c i ô n se h u b i e s e h £ cho en h i p o t a l a m o la t i r o x i n a d i f u n d i e s e o f u e s e t r a n s - p o r t a d a a t r a v e s del si sterna v e n o s o p o r t a h a s t a la h i p £ f i s i s y se e s t u v i e s e v a l o r a n d o su e f e c t o a e s t e n i v e l . A p o y a b a n e s t a o b j e c i ô n el h e c h o d e m o s t r a d o de que, tras la i n y e c c i ô n de t i r o x i n a en h i p o t a l a m o , t r anscurri_ do un c i e r t o t i e m p o , a p a r e c i a en el l ô b u l o a n t e r i o r de la h i p ô f i s i s d i c h a t i r o x i n a r a d i o a c t i v a , y q ue a d e m â s si se c o m p a r a b a la c a n t i d a d a c u m u l a d a en la h i p ô f i s i s d e s ­ pues de la i n y e c c i ô n h i p o t a l a m i c a y de la i n y e c c i ô n i n- t r a p e r i t o n e a l era p r o p o r c i o n a l a la a c c i ô n i n h i b i d o r a - que se h a b i a d e m o s t r a d o s o b r e el r e l e a s e de del ti 27 r o i d e s de i n y e c c i o n e s de T i r o x i n a - I ^ c u a n t i t a t i v a m e n t e i g u a l e s por c a d a una de las dos vias. D atos c o n f i r m a t o r i o s de la a c c i ô n i n h i b i d o r a de las h o r m o n a s t i r o i d e a s a nivel e x c l u s i v a m e n t e h i p o f i s a r i o v u e l v e a e n c o n t r a r mas t a r d e H a r r i s o n ( 1961) m é d i a n t e i n ­ y e c c i ô n d i r e c t a de T i r o x i n a en el l ô b u l o a n t e r i o r de la - h i p ô f i s i s del c o n e j o . O t r o g r u p o de e x p e r i m e n t o s c o n f i r m a t o r i os del n1_ vel h i p o f i s a r i o de la a c c i ô n . i n h i b i d o r a de las h o r m o n a s t i r o i d e a s s o b r e la s e c r e c i ô n de T S H es el r e a l i z a d o m i d i ­ e n d o la a c c i ô n de d i c h a s h o r m o n a s s o b r e h i p ô f i s i s autotras^ p l a n t a d a s a l u g a r e s l e j a n o s a la i n f l u e n c i a hipotalarnica. En e l l o s t a n t o S c o w y G r e e r (1955) en r a t o n e s , c o m o V o n - E u l e r y H o l m g r e n en c o n e j o s (1956 ), c o m o K h a z i n y R e i c h - lin (1961) en r a t a s han d e m o s t r a d o q u e e s t a s h i p ô f i s i s -- e r a n s e n s i b l e s , en s e n t i d o i n h i b i d o r , a la a c c i ô n de la - t i r o x i n a admini s t r a d a . As i m i s m o y a nivel b i o q u i m i c o , p a r e c e c o n f i r m a ^ se q ue la T^ y T^ e j e r c e n un e f e c t o d i r e c t o s o b r e la se-- c r e c i ô n de TSH h i p o f i s a r i a al d e m o s t r a r s e que se l i g a n a la f r a c c i ô n s o b r e n a d a n t e o c i t o s o l de a d e n o h i p ô f i s i s de - c e r d o ( T o c c a f o n d i y Sufi , 1973). 28 2) C A R A C T E R I S T I C A S DE LA R E S P U E S T A S E C R E T O R A DE T S H A - LAS V A R I A C I O N E S DE N I V E L E S H O R M O N A L E S C I R C U L A N T E S . à) En s i t u a c i o n e s de d i s m i n u c i ô n : La e l e v a c i ô n que se p r o d u c e en 1 os n i v e l e s de - TSH p l a s m a t i c o al d i s m i n u i r 1 os n i v e l e s de h o r m o n a s tiroi_ deas no se a t i e n e a una r e l a c i ô n lineal i n v e r s a . As i ex- p e r i m e n t a l m e n t e es m a y o r el t a m a n o de 1 os t i r o i d e s d e s p u é s de a d m i n i s t r a r d u r a n t e l a r g o t i e m p o a r a t a s d o s i s de 0,01 por c i e n t o de m e t i 1 t i u r a c i 1 o , que con d o s i s de 0 , 0 5 p o r - c i e n t o ( P u r v e s y co l s , 1951). A s i m i s m o el c r e c i m i e n t o de t u m o r e s t i r o i d e o s es m a y o r c u a n d o a d e m â s de propi 1 t i o u r a - c i l o se ad m i n i s t r a r o n d o s i s de t i r o x i n a m e n o r e s q u e las - de s u s t i t u c i ô n ( S e l l e r s y c o l s , 1 9 5 7 ) . La d u r a c i ô n del h i p o t i r o i d i s m o es o t r o f a c t o r a t e n e r en c u e n t a en esta r e l a c i ô n . P r o b a b l e m e n t e la d e f i - c i e n c i a s e v e r a de h o r m o n a s t i r o i d e a s d u r a n t e l a r g o t i e m ­ po t i e n e un e f e c t o a d v e r s o s o b r e las c é l u l a s t i r o t r o p a s , p u e s t o de m a n i f i e s t o por una d i s m i n u c i ô n de la t a s a de - s e c r e c i ô n de TSH, v a l o r a d o en r e l a c i ô n con s i t u a c i o n e s - h i p o t i r o i d e a s s i m i l a r e s p ero de m e n o r d u r a c i ô n . No o b s - - t a n t e May b e r r y y cols (1971) no e n c u e n t r a n c o r r e l a c i ô n e n t r e 1 os n i v e l e s de TSH basai y la d u r a c i ô n del m i x e d e - ma, a n a l i z a n d o v a l o r e s o b t e n i d o s en 192 p a c i e n t e s con «- m i x e d e m a p r i m a r i o . En h u m a n o s h i p o t i r o i d e o s , 1 os v a l o r e s 29 mas e l e v a d o s de T S H p l a s m â t i c a se han e n c o n t r a d o en - - 1 os s u j e t o s de m e n o r e d a d , s u p u e s t o s s i e m p r e n i v e l e s -- e x t r e m a d a m e n t e b a j o s de h o r m o n a s t i r o i d e a s . E s t o s y o t r o s f a c t o r e s de i n f l u e n c i a p u e d e n ex^ p i i c a r la g r a n v a r i a b i l i d a d de 1 os v a l o r e s de T S H p l a s - m â t i c o e n c o n t r a d o s en h u m a n o s h i p o t i r o i d e o s , t a n t o con b i o e n s a y o ( A d a m s , 1960) c o m o con v a l o r a c i o n e s r a d i o i n - m u n o l o g i c a s ( O d e l l , 1967). T o d o s e s t o s a s p e c t o s son d i g n o s de t e n e r s e en- c u e n t a t a m b i e n a la h o r a de v a l o r a r la a u s e n c i a de c o - - r r e l a c i o n e n t r e 1 os v a l o r e s de h o r m o n a s c i r c u l a n t e s y - 1 os n i v e l e s de TSH p l a s m â t i c a en un m o m e n t o d a d o . A s î - M a y b e r r y y cols (1971) en p a c i e n t e s con m i x e d e m a p r i m a ­ rio no t r a t a d o no e n c o n t r a r o n c o r r e l a c i ô n e n t r e 1 os v a l £ res de T^ t o t a l , P B I , M e t a b o l i s m o basai y C o l e s t e r o l y - 1 os de T SH p l a s m â t i c o s . T a m b i e n B a l f o u r ( 1 968) h a b i a -- e n c o n t r a d o en r a t a s m e j o r c o r r e l a c i ô n i n v e r s a e n t r e el c o n t e n i d o a d e n o h i p o f i s a r i o de T S H y de Tg q u e e n t r e T S H y T4. S e g û n L a r s e n (1972) hay e v i d e n c i a de una m e j o r - c o r r e l a c i ô n i n v e r s a e n t r e 1 os v a l o r e s de T^ y 1 os de TSH en p l a s m a , q ue 1 os e n c o n t r a d o s e n t r e T^ total y T^ l i b r e y TSH s ê r i c a s . 30 b) En s i t u a c i o n e s de s o b r e d o s i f i c a c i ô n o n i v e l e s p e r m a n e n t e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s : La s o b r e d o s i f i c a c i ô n a g u d a o el m a n t e n i m i e n t o - de n i v e l e s h o r m o n a l e s n o r m a l e s a c t u a r i a f u n d a m e n t a l m e n t e s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH h i p o f i s a r i a . E l i a s s e r i a n un - f r e n o q u e d e s a p a r e c e r i a al d i s m i n u i r sus n i v e l e s a p a r e c i - e n d o la TSH en p l a s m a m u y i n m e d i a t a m e n t e de la d i s m i n u c i ô n de h o r m o n a s t i r o i d e a s , sin que p a r e z c a e x i s t i r un p e r i o d o de l a t e n c i a e n t r e a m b o s f e n ô m e n o s . P o r o t r a p a r t e , la e x i £ t e n c i a de T S H en t e j i d o h i p o f i s a r i o de s u j e t o s n o r m a l e s y la e v i d e n c i a ya a n t i g u a de la s u p r e s i ô n f u n c i o n a l t i r o i d e a tras la admini s t r a c i ô n de 7 5 - 1 0 0 y g r / 2 4 h o r a s de T^ son -- t a m b i e n h e c h o s a r g u m e n tabl es a f a v o r de e s t a h i p ô t e s i s . Ex^ p e r i m e n t a l m e n t e , t a m b i e n se ha d e m o s t r a d o p o r 0 'A n g e l o ( 1958), en ratas h i p o t i r o i d e a s , que al s u p r i m i r la admi n i ^ t r a c i ô n de PTU o a d m i n i s t r a r una d o s i s de h o r m o n a s t i r o i - - deas se o b s e r v a b a un i n e s p e r a d o a u m e n t o del c o n t e n i d o de - TSH h i p o f i s a r i a h a s t a d iez v e c e s p o r e n c i m a del nivel e n ­ c o n t r a d o en les a n i m a l e s c o n t r ô l e s . E l l o o c u r r f a unas s eis a d i e z h o r a s d e s p u é s de h a b e r d i s m i n u i d o 1 os v a l o r e s p l a s ­ m â t i c o s de la h o r m o n a h i p o f i s a r i a . En s i t u a c i o n e s de s o b r e d o s i f i c a c i ô n s o s t e n i d a p o r a p o r t e de e x ô g e n o de T^ a m u j e r e s a las que se iba a r e a ­ li zar h i p o f i s e c t o m f a por p a t o l o g i a no t i r o i d e a B a k k e y cols (1964) admini s t r a r o n 75 ygr de T ^ / d i a d u r a n t e 6 a 7 dfas o b s e r v a r o n con b i o e n s a y o unos v a l o r e s m e d i o s h i p o f i - 31 s a r i o s de TSH de 7,5 m U / g l â n d u l a , m i e n t r a s q u e en 1 os con_ t r o l e s de n e c r o p s i a s era de 348 m U / g l â n d u l a . » Es t o s m i s m o s a u t o r e s ( B a k k e y ' L a w r e n c e , 1959) h a b i a n e n c o n t r a d o TSH en h i p ô f i s i s p r o c e d e n t e de ne- c r o p s i a de p a c i e n t e muerto^ en situacion*;/ de h i p e r f u £ c i ô n t i r o i d e a . A p e s a r de que no se ha p o d i d o r e p r o d u c i r in vi_ tro p or Odell (1963) la d i s m i n u c i ô n de la p o t e n c i a de -- TSH en s l i c e s de h i p ô f i s i s i n c u b a d o s con s l i c e s de tiroi_ des d u r a n t e 22 h o r a s , ni por F l o r s h e i m y c ols ( 1957 ) i n- c u b â n d o l o s d u r a n t e una s e m a n a , B a k k e y cols ( 1964) p l a n - t ean la h i p ô t e s i s de q ue esta d i s m i n u c i ô n en el c o n t e n i ­ do de T S H h i p o f i s a r i a se expli c a r i a por la e x i s t e n c i a - de un p r o c e s o e n d o h i p o f i s a r i o i n a c t i v a d o r de la h o r m o n a . T o d o e l l o s u g i e r e de a l g u n a f o r m a , a u n q u e no to_ t a l m e n t e d e m o s t r a d o , q ue las h o r m o n a s t i r o i d e a s en s o b r e d o s i f i c a c i ô n o n i v e l e s p l a s m â t i c o s e l e v a d o s c r o n i c a m e n t e t e n d r i a n a d e m â s de la a c c i ô n f r e n a d o r a de l i b e r a c i ô n una a c c i ô n i n h i b i d o r a s o b r e la s i n t e s i s de T SH h i p o f i s a r i a , - q u e d a n d o por c o n f i r m a r s e défi n i t i v a m e n t e e s t a a c c i ô n y - cual sea el m é c a n i s m e de ella. c) E f e c t i v i d a d de las d i s t i n t a s h o r m o n a s t i r o i r d eas : 32 P o r lo q u e r e s p e c t a a la e f e c t i v i d a d de la a c ­ c i ô n s u p r e s o r a s o b r e la s e c r e c i ô n de TSH de las h o r m o n a s t i r o i d e a s p a r e c e c l a r o que a i g u a l i d a d de d o s i s a d m i n i s - t r a d a es mas e f e c t i v a la Tg que la T^, t a n t o si se a d m i - n i s t r a n en d o s i s û n i c a c o m o en d o s i s c o n t i n u a d a s . As f -- C o t t o n y cols (1971) l o g r a n d e s c e n d e r 1 os v a l o r e s de T SH p l a s m â t i c a en s u j e t o s m i x e d e m a t o s o s con 100 y g r / d î a de - Tg p or via oral y n e c e s i t a n a d m i n i s t r a r 200 y g r / d î a de - T^ p a r a l o g r a r el m i s m o e f e c t o . E s t o s d a t o s ,bas t a n t e s — c o ï n c i d e n t e s con o t r o s de la l i t e r a t u r a , y el h e c h o c o - - n o c i d o de q ue la T^ se t r a n s f o r m a en Tg nos l l e v a n al -- pi a n t e a m i e n t o de si a m b a s h o r m o n a s son i g u a l m e n t e efecti_ vas, v a l o r a n d o e s t a e f e c t i v i d a d por su a c c i ô n s o b r e la - h i p ô f i s i s 0 , si por el c o n t r a r i o s ô l o lo sea la Tg, de-- b i é n d o s e c o n s i d e r a r a la T^ c o m o una p r o h o r m o n a . En e s t e s e n t i d o al p r e s e n t a r W a h n e r y cols (1971) 1 os h a l l a z g o s o b t e n i d o s en un g r u p o de p a c i e n t e s s i m i l a r e s t r a t a d o s con Tg d e s t a c a n q u e p a r a l o g r a r d e s c e n d e r 1 os v a l o r e s s é r i r COS de TSH a la n o r m a l i d a d en e s t o s s u j e t o s se n e c e s i t a n e l e v a r 1 os v a l o r e s de Tg total en p l a s m a al d o b l e de 1 os v a l o r e s n o r m a l e s . P a r t i e n d o del s u p u e s t o l ô g i c o de q u e - la Tg tôtal y l i b r e se e n c u e n t r a n en e q u i l i b r i o y q ue -- t a m b i e n e s t a es tari a e l e v a d a p r o p o r c i o n a l m e n te , d e d u c e n q ue s é r i a mâs b i e n la T^ el r e g u l a d o r f i s i o l ô g i c o p r i ­ m a r i o de la s e c r e c i ô n de TSH, p u e s t o q u e son n e c e s a r i a s e l e v a c i o n e s s u p r a f i s i o l ô g i c a s de T^ p a r a c o n s e g u i r el - e f e c t o . No o b s t a n t e en el t r a b a j o a n t e r i o r de C o t t o n y c ols (1971) t a m b i e n e n c u e n t r a n q ue n e c e s i t a n v a l o r e s de 33 total de 9,8 p g r / 1 0 0 ml en p l a s m a p a r a d e s c e n d e r a la n o r m a l i d a d 1 os de T SH, m i e n t r a s que e s t o s v a l o r e s en 1 os n o r m a l e s se m a n t i e n e n con n i v e l e s m e d i o s de T^ total de - 7 , 2 3 p g r / 1 0 0 m l . P or o t r a p a r t e , p a r e c e c l a r a m e n t e d e m o s t r a d o , - p or E s c o b a r del Rey y M o r r e a l e de E s c o b a r ( 1964) q u e la i n h i b i c i ô n por el P r o p i 1 t i o u r a c i 1o de la d e s i o d a c i ô n de T^ a Tg en r atas t i r o i d e c t o m i z a d a s t r a t a d a s con T^, i n c r £ m e n t a 1 os n i v e l e s de TSH p l a s m â t i c a m e d i d a p o r b i o e n s a y o , y q u e e s t e e f e c t o no p a r e c e c o n f i r m a r s e c u a n d o en l u g a r - de T^ se a d m i n i s t r ô T^ en un p i a n t e a m i e n t o e x p e r i m e n t a l - s i m i l a r r e a l i z a d o p o r B a l f o u r (19 6 8 ) . E l l o s u g i e r e q u e la Tg f o r m a d a a p a r t i r de la T^ p o r d e s i o d a c i ô n , o el p r o p i o p a s o de T^ a Tg q u i e n e s t e n d r i a n la m a x i m a e f e c t i v i d a d -- p a r a la i n h i b i c i ô n de la s e c r e c i ô n de T S H p o r la h i p ô f i ­ sis. M u y r e c i e n t e m e n t e 1 os m i s m o s a u t o r e s E s c o b a r del Rey y cols (19 7 2 ) , con un p l a n t e a m i e n t o e x p e r i m e n t a l s i ­ m i l a r al a n t e r i o r han p o d i d o c o n f i r m a r una m a y o r r e s p u e ^ ta de T S H p l a s m â t i c a al e s t î m u l o con T R H s i n t e t i c o al in_ h i b i r con Propi 1 t i o u r a c i 1 o la d e s i o d a c i ô n de T^ a T g , -- h a b i e n d o c o n f i r m a d o en el m i s m o e x p e r i m e n t o d i c h a d i s m i ­ n u c i ô n de Tg en la h i p ô f i s i s de las r a t a s t r a t a d a s con PTU en r e l a c i ô n con el g r u p o c o n t r o l . T o d o e l l o p a r e c e - c o n f i r m a r de n u e v o que la Tg o el p a s o de T^ a Tg presen_ jtan la m â x i m a e f e c t i v i d a d en la a c c i ô n f r e n a d o r a s o b r e - 34 la s e c r e c i ô n de TSH por la h i p ô f i s i s , pues 1 os v a l o r e s - de T^ e n c o n t r a d o s en e l l a e r a n s u p e r i o r e s o i g u a l e s a -- 1 os de 1 os c o n t r ô l e s . d ) C u r v a de r e s p u e s t a de la s e c r e c i ô n de T S H en r e l a c i ô n con 1 os n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s : D e s d e que se m a n e j a n t é c n i c a s mâs f i n a s de v a l £ r a c i ô n de T SH p l a s m â t i c a , c o m o el R a d i o i n m u n o e n s a y o , se ha p o d i d o d e s c a r t a r una h i p ô t e s i s s o s t e n i d a p r e v i a m e n t e de que la s e c r e c i ô n de TSH t é n i a l u g a r de a c u e r d o ^ c o n la "ley del todo o nada". En e x p e r i m e n t o s t a n t o de a p o r t e - h o r m o n a l en p a c i e n t e s m i x e d e m a t o s o s e s t u d i a d o s s e r i a d a - - m e n t e , c o m o d e s p u é s de s u p r i m i r d i c h o a p o r t e , se ha p o - - d i d o c o n f i r m a r que d i c h a s v a r i a c i o n e s t i e n e n un comporta_ m i e n t o mâs bien e x p o n e n c i a l en r e l a c i ô n con n i v e l e s h o r ­ m o n a l e s c o n s e g u i d o s en p l a s m a , t a n t o d u r a n t e la s u p r e s i ô n co m o en la r e c u p e r a c i ô n d e s p u é s de s u p r i m i r la a d m i n i s - t r a c i ô n . En el m o m e n t o de c é s a r el a p o r t e h o r m o n a l la e l £ v a c i ô n de T S H es mâs p r e c o z d e s p u é s de Tg q ue d e s p u é s de T^ (Od e l l , 1967). En e s t o s e x p e r i m e n t o s pudo o b s e r v a r s e q ue en n i ­ v e l e s b a j o s de h o r m o n a s t i r o i d e a s en p l a s m a , p e q u e h o s -- a u m e n t o s de PBI se a c o m p a n a b a n de r e d u c c i o n e s m a r c a d a s - de TSH p l a s m â t i c a . A m e d i d a que se a l c a n z a b a n v a l o r e s mâs n o r m a l e s , al a u m e n t a r la d o s i f i c a c i ô n de t i r o x i n a , 1 os - 34 la s e c r e c i ô n de TSH por la h i p ô f i s i s , pues 1 os v a l o r e s - de T^ e n c o n t r a d o s en e l l a e r a n s u p e r i o r e s o i g u a l e s a -- 1 os de 1 os c o n t r ô l e s . d ) C u r v a de r e s p u e s t a de la s e c r e c i ô n de T S H en r e l a c i ô n con 1 os n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s : D e s d e que se m a n e j a n t é c n i c a s mâs fi n a s de v a l £ r a c i ô n de T S H p l a s m â t i c a , c o m o el R a d i o i n m u n o e n s a y o , se ha p o d i d o d e s c a r t a r una h i p ô t e s i s s o s t e n i d a p r e v i a m e n t e de que la s e c r e c i ô n de TSH t é n i a l u g a r de a c u e r d o ^ c o n la " ley del todo o nada". En e x p e r i m e n t o s t a n t o de a p o r t e - h o r m o n a l en p a c i e n t e s m i x e d e m a t o s o s e s t u d i a d o s s e r i a d a - - m e n t e , c o m o d e s p u é s de s u p r i m i r d i c h o a p o r t e , se ha p o-- d i d o c o n f i r m a r que d i c h a s v a r i a c i o n e s t i e n e n un comporta_ m i e n t o mâs b ien e x p o n e n c i a l en r e l a c i ô n con n i v e l e s h o r ­ m o n a l e s c o n s e g u i d o s en p l a s m a , t a n t o d u r a n t e la s u p r e s i ô n co m o en la r e c u p e r a c i ô n d e s p u é s de s u p r i m i r la a d m i n i s - t r a c i ô n . En el m o m e n t o de c é s a r el a p o r t e h o r m o n a l la e l £ v a c i ô n de T S H es mâs p r e c o z d e s p u é s de Tg q u e d e s p u é s de T^ (Od e l l , 1967). En e s t o s e x p e r i m e n t o s pudo o b s e r v a r s e que en n i ­ ve l e s b a j o s de h o r m o n a s t i r o i d e a s en p l a s m a , p e q u e n o s -- a u m e n t o s de PBI se a c o m p a n a b a n de r e d u c c i o n e s m a r c a d a s - de TSH p l a s m â t i c a . A m e d i d a que se a l c a n z a b a n v a l o r e s mâs n o r m a l e s , al a u m e n t a r la d o s i f i c a c i ô n de t i r o x i n a , 1 os - 35 c a m b i o s en las c o n c e n t r a c i o n e s de TSH p l a s m â t i c a e r a n m £ c ho mâs p e q u e h o s . T a m b i e n en g r u p o s de m i x e d e m a t o s o s t r a t a d o s con T^ al c o r r e l a c i o n a r 1 os n i v e l e s de T^ total y T^ l i b r e - en p l a s m a con 1 os de T SH se e n c u e n t r a n una r e l a c i ô n e x p £ n e n c i a l ( C o t t o n y co l s , 1971) y no una s u p r e s i ô n b r u s c a a p a r t i r de unos v a l o r e s d e t e r m i n a d o s de la h o r m o n a en - p l a s m a . T o d o lo a n t e r i o r o c u r r e c u a n d o se a d m i n i s t r a n - d o s i s p r o g r e s i v a s de s u s t i t u c i ô n . En c a m b i o c u a n d o se -- a d m i n i s t r a n d o s i s a g u d a s m uy p o r e n c i m a de 1 os v a l o r e s - f i s i o l o g i c o s se p u e d e o b s e r v e r una s u p r e s i ô n a g u d a , en - h o r a s , de 1 os n i v e l e s de TSH p l a s m â t i c o s . E l l o se ha coji s e g u i d o por Odell y cols ( 1 9 6 5 )con. 500 y g r de L - T i r o x i n a a d m i n i s t r a d o s por via i n t r a v e n o s a en un p a c i e n t e t r a t a d o con m e t i m a z o l e que t e n i a T SH p l a s m â t i c a e l e v a d a y p or -- O d e l l y cols (1967) con 500 y g r de L - t r i o d o t i r o n i n a i n t r a v e n o s a en un p a c i e n t e j o v e n con h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o . En a m b o s 1 os v a l o r e s d e s c i e n d e n h a s t a el l i m i t e de lo nor. mal . En c a m b i o R i d g w a y y c ols (1972) a d m i n i s t r a n d o a dos g r u p o s de 7 s u j e t o s h i p o t i r o i d e o s d o s i s i n t r a v e n o s a s de 4 28 y g r y 750 y g r r e s p e c t i v a m e n te de L - T ^ , o b s e r v a n - un d e s c e n s o m â x i m o de 1 os v a l o r e s de TSH p l a s m â t i c a del 32 por c i e n t o y 35 por c i e n t o a lo l a r g o de las 24 h o r a s 36 s i g u i e n t e s , p e r o no d e s c i e n d e n h a s t a v a l o r e s n o r m a l e s . E stos r e s u l t a d o s no c o n c u e r d a n con 1 os e n c o n t r e dos p o r U t i g e r (1970) q u i e n no o b s e r v a n i n g u n c a m b i o en 1 os n i v e l e s de TSH p l a s m â t i c a d u r a n t e las 24 h o r a s si- - g u i e n t e s a la i n y e c c i ô n a p a c i e n t e s h i p o t i r o i d e o s de 500 ygr de L - T ^ i n t r a v e n o s o . e ) S e r v o m é c a n i s m e ( f e e d - b a c k ) de la r e q u l a c i o n t i r o i d e a : La r e g u l a c i o n f e e d - b a c k es c a r a c t e r î s t i c a de 1 os s i s t e m a s f i s i o l o g i c o s . Es a q u e l l a f o r m a de r é g u l a - - c i ô n por la cual se e s t a b l e c e un e q u i l i b r i o i n e s t a b l e ein tre dos o mâs f a c t o r e s . E stos f a c t o r e s en e q u i l i b r i o cons ti tui ri an un s i s t e m a . A su vez este s i s t e m a p u e d e es_ t ar c o n s t i t u i d o por f a c t o r e s t o d o s ellos h o r m o n a l e s o - unos h o r m o n a l e s y o t r o s no, c a b i e n d o t o d a s las p o s i b i l i - d a d e s en su n a t u r a l e z a b i o q u î m i c a . Asî c o n o c e m o s q u e el e q u i l i b r i o que se e s t a b l e c e e n t r e g l u c o s a e i n s u l i n a - - - u n a h e x o s a y una h o r m o n a p r o t e i c a - , o e n t r e c o r t i s o l y A C T H - u n a h o r m o n a e s t e r o i d e a y una h o r m o n a p r o t e i c a - o - e n t r e t i r o x i n a y t r i o i d o t i n i na y TSH - h o r m o n a s i o d o a m i n £ â c i d a s y una h o r m o n a p r o t e i c a - e t c . , c a b i e n d o un sin fin de c o m b i n a c i o n e s . Por lo que r e s p e c t a a la n a t u r a l e z a de e s t e 37 e q u i l i b r i o en el c a s o de la r e g u l a c i o n t i r o i d e a , H o s k i n s , c u a n d o f o r m u l e la h i p ô t e s i s del " f e e d - b a c k " , r e s a l t ô la n a t u r a l eza h o m e o s t â t i c a del s i s t e m a ; es d e c i r , que, en un p l a n t e a m i e n to t e l e o l ô g i c o , el s i s t e m a a c t u a r î a para m a n t e ner la h o m e o s t a s i s . R e f i r i é n d o n o s c o n c r e t a m e n t e al s i s t e ­ ma h o r m o n a s t i r o i d e a s - T S H h a b i a que a c e p t a r q ue f u n c i o n a - rîa p a r a m a n t e n e r n i v e l e s e s t a b l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s e f e c t i v a s . T e o r i c a m e n t e , por t a n t o , el r e c e p t o r del s i s ­ t ema d e b e s er s i m i l a r a 1 os r e c e p t o r e s n e r i f ê r i c o s de la a c c i ô n de d i c h a s h o r m o n a s , p u e s t o q u e el o b j e t i v o final - es el de m a n t e n e r un f u n c i o n a l i s m o p e r i f ê r i c o n o r m a l . En e s t e s e n t i d o r é s u l t a s u g e s t i v o el h a l l a z g o p or O p p e n h e i m e r y cols (1972) de un l u g a r e s p e c î f i c o de l i g a z ô n de la Tg en el n û c l e o c e l u i a r de h f g a d o , r i h o n , c o r a z ô n e h i p ô f i ­ sis de rata. Los dos p r o b l e m a s b â s i c o s que p l a n t e a b a H o s k i n s segûn, su f o r m u l a e ion eran: a) la r e l a c i ô n cuanti tati va e n t r e el nivel de ti_ r o x i n a p l a s m â t i c a y la d e s c a r g a de TSH y b) la n a t u r a l e z a y c o n t r o l del " S e t t i n g " h i p o f i s a r i o , p l a n t e â n d o s e la posi_ b i l i d a d de que v a r i a c i o n e s en la s e n s i b i l i d a d del " S è t t i n g " f u e r a n r e s p o n s a b l e s de a l t e r a c i o n e s de la f u n c i ô n t i r o i ­ dea . La a c c i ô n de las h o r m o n a s t i r o i d e a s i n h i b i e n d o la s e c r e c i ô n de TSH se ve f a c i 1 m e n t e c o m o un " f e e d - B a c k 38 n e g a t i v o " en el s e n t i d o de que las h o r m o n a s t i r o i d e a s ac- t u a n c o n t r a su p r o p i a p r o d u c c i ô n y es é v i d e n t e la i d e a de q u e e s t a a c c i ô n l o g r a c r e a r una s i t u a c i ô n de e q u i l i b r i o - es t a b l e . C o n v e n d r î a , no o b s t a n t e , a n a l i z a r con mas d e t a - 1 1e cual es lo q u e se e s t a b i l i z a . Los c o m p o n a n t e s del asa del " f e e d - B a c k " del s i s t e m a h i p ô f i s i s - t i r o i d e a s son va- - ri os : a) la c a p a c i d a d s e c r e t o r a de las celui as t i r o t r o pas, en p a r t e u na c a p a c i d a d i n t r i n s e c a de las c é l u l a s m i £ m a s , p ero m a n t e n i d a y a u m e n t a d a p or una i n f l u e n c i a q u e d £ r i v a del h i p o t a l a m o . b) La t a s a de s e c r e c i ô n de TSH. M a n t e n i m i e n t o o e l e v a c i ô n de la c o n c e n t r a c i ô n de TSH en p l a s m a . E n t r a d a de TSH d e n t r o del t i r o i d e s . E s t i m u l a c i ô n de las c é l u l a s t i r o i d e a s . f) En e s t e m o m e n t o o c u r r e n dos a c c i o n e s desglosa_ bles: 1) tasa de s i n t e s i s de h o r m o n a s t i r o i d e a s ( e f e c t i ­ vas p ara a c c i o n e s a l a r g o p l a z o ) . 2 ) t asa de s e c r e c i ô n de h o r m o n a s t i r o i d e a s ( e f e c t i v a s p a r a a c c i ô n a c o r t o p l a z o ) . g) M a n t e n i m i e n t o o e l e v a c i ô n de la c o n c e n t r a c i ô n 39 de h o r m o n a s t i r o i d e a s l i b r e s ér\ p l a s m a . h) E n t r a d a de las h o r m o n a s t i r o i d e a s en las céljj las t i r o t r o p a s . i) O p o s i c i ô n a la c a p a c i d a d s e c r e t o r a de las c e ­ lui as t i r o t r o p a s . La e s t a b i 1 i z a c i ô n es e f e c t i v a s o l a m e n t e d e n t r o - de 1 os l i m i t e s de c a p a c i d a d del s i s t e m a , no s i e n d o p o s i - ble c o n s e r v a r l a c u a n d o se p r o d u z c a n b l o q u e o s t o t a l e s en - c u a l q u i e r p u n t o del asa de f e e d - b a c k , s i e n d o s ô l ô p o s i b l e m a n t e n e r l a c u a n d o e x i s t a n b l o q u e o s p a r c i a l e s . Asî un b l o q u e o par c i a l e n t r e a) y b) m o t i v a d o por una h i p o f i s e c t o m i a p a r c i a l d é t e r m i n a un i n c r e m e n t o de 1 os s i g n o s c i t o l ô g i c o s de a c t i v i d a d en las c é l u l a s t i r o ­ t r o p a s r e s t a n t e s . En el o t r o e x t r e m o de la c a d e n a es c o n c e b i b l e - un b l o q u e o (al m e n o s t e ô r i c o ) e n t r e h) e i) p o r e j e m p l o por un a n t a g o n i s t e de la t i r o x i n a . Un b l o q u e o de e s t e ti_ po p r o d u c i r f a una r e a c c i ô n p o s i t i v a en c a d a u no de 1 os - c o m p o n e n t e s v a l o r a b l e s del s i s t e m a . Un a g e n t e p r o d u c t o r de un b l o q u e o s e m e j a n t e s é r i a un a g e n t e b o c i ô g e n o , y ten_ d ria 1 os m i s m o s e f e c t o s v i s i b l e s que un a g e n t e q ue b lo- q u e a r a el s i s t e m a e n t r e las a c c i o n e s e) y f), que son los b o c i ô g e n o s mâs c o n o c i d o s . El o b j e t i v o f u n d a m e n t a l 40 del f u n c i o n a m i e n t o e s t a b i 1i z a d o r del s i s t e m a es m a n t e n e r un nivel a d e c u a d o de h o r m o n a s t i r o i d e a s l i b r e s en p l a s m a Este nivel e s t a b l e d e b e m a n t e n e r s e c o n t r a v a r i a c i o n e s en la t a s a de u t i l i z a c i o n h o r m o n a l , v a r i a c i o n e s en el g r a d o de l i g a z ô n a las p r o t e i n a s p l a s m a t i c a s e i n c l u s o v a r i a ­ c i o n e s en la e f i c i e n c i a t i r o i d e a . No es o b j e t i v o de e s t a b i l i z a c i ô n el m a n t e n i m i e n t o de un nivel de PBI que p u e d e v a r i a r p or m u l t i p l e s c a u s a s sin q ue se d é s é q u i l i b r é el - si s t e m a . La h i p ô t e s i s de H o s k i n s ha t e n i d o c o n s e c u e n c i a s muy i m p o r t a n t e s p a r a c o m p r e n d e r la f i s i o l o g î a de la r e g £ l a c i ô n h i p o t â l a m o - h i p o f i s i s - t i r o i d e s . Una de e s t a c o n s e ­ cuenci as que i m p o r t a recal car a quî es el c o n s i d e r a r a la h i p ô f i s i s c omo un t e j i d o m u y s e n s i b l e a las v a r i a c i o n e s de n i v e l e s e f e c t i v o s de h o r m o n a s t i r o i d e a s . P or t a n t o la m e d i d a de la s i t u a c i ô n f u n c i o n a l h i p o f i s a r i a c a b e a c e p - a t a r l a c o m o el p a r a m é t r é mâs fi no y f i d e d i g n o de v a l o r a - c iôn de la f u n c i ô n t i r o i d e a . B ) R e g u l a c i ô n h i p o t a l â m i c a 1) E V I D E N C I A DE SU E X I S T E N C I A . El p l a n t e a m i e n t o e x p e r i m e n t a l que ha p e r m i t i d o 41 su d e m o s t r a c i ô n ha u t i l i z a d o dos m o d e l o s f o n d a m e n t a l e s : uno la s e c c i ô n del t a l l o h i p o f i s a r i o y o t r o la p r o d u c c i ô n de l e s i o n e s o e s t î m u l o s h i p o t a l â m i c o . R e a l i z a n d o a m b o s - t i p o s de e x p e r i m e n t o s s e ha p o d i d o c o n f i r m a r la e x i s t e n c i a de d i c h a i n f l u e n c i a h i p o t a l a m i c a . E n t r e los p r i m e r o s t r a b a j o s q u e a p u n t a r o n e s t a - r e l a c i ô n h i p o t a l a m o - h i p o f i s a r i a e s t â n los de U o t i l a ( 1 9 3 9 , 1940) q u i e n o b s e r v ô que al s e c c i o n a r el t a l l o h i p o f i s a r i o se p e r d f a la c a p a c i d a d de r e s p u e s t a a d a p t a d o r a del t i r o i ­ des al e s t î m u l o d e t e r m i n a d o por el f rio, pues no se produ_ d a n en la g l â n d u l a los s i g n o s de acti v a c i ô n q ue se encon_ t r a b a n en el t i r o i d e s de r atas n o r m a l e s s o m e t i d a s a b a j a s t e p e r a t u r a s . En c a m b i o la i n t e r r u p c i ô n del t a l l o hipofisa_ r i 0 no p a r e c i a a f e c t a r el a s p e c t o h i s t o l ô g i c o del t i r o i ­ des. De e stos t r a b a j o s d e d u j o el a u t o r que la h i p ô f i s i s - t e n d r î a un r i t m o s e c r e t o r de b a s e q ue se r e g u l a r î a f u n d a - m e n t a l m e n t e por los n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s , p ero - que el h i p o t a l a m o p u e d e modi fi c a r t a m b i e n e s t e r i t m o en - d e t e r m i n a d a s c i r c u n s t a n c i a s a t r a v e s de i m p u l s e s t r a n s m i - tidos p o r el t a l l o h i p o f i s a r i o . Es de s e h a l a r q u e en e s ­ tos t r a b a j o s se s u p o n i a n que al s e c c i o n a r el t a l l o lo q u e se i n t e r r u m p i a n e r a n c o n e x i o n e s n e r v i o s a s . Por la m i s m a é p o c a y de f o r m a p a r a i e l a se d e s a - - r r o l l a b a n los e s t u d i o s a n a t ô m i c o s de P o p a y F i e l d i n g - (1930, 19 3 3 ) , de W i s l o c k i (1937) e n c a m i n a d o s a d e m o s t r a r -la e x i s t e n c i a de una c o n e x i ô n n e u r o v a s c u l a r m u y e s p e c î f i - 42 ca e n t r e h i p o t a l a m o e h i p ô f i s i s . E s t o s e s t u d i o s d e s c r i p - ti v o s j u n t o con la d e m o s t r a c i ô n d i n â m i c a d i r e c t a de G r e e n y H a r r i s (1947) en la rata, de q u e la s a n g r e de e s t e s i £ tema p o r t a f l u y e del h i p o t â l a m o h a c i a la h i p ô f i s i s , c o n ^ t i t u y e r o n la b ase p a r a a f i r m a r q u e e s t a c o n e x i ô n r e g u l a - d o r a no era de m e c a n i s m o de t r a n s m i s i ô n n e u r a l , si no ne£- r o h u m o r a l . P o r ' t a n t o c o m e n z ô a a c e p t a r s e q ue en el con t r o l de la f u n c i ô n t i r o i d e a i n t e r v i e n e un f a c t o r de o r i g e n - - " s u p r a h i p o f i s a r i o " q ue l l e g a a la a d e n o h i p ô f i s i s por el - s i s t e m a p o r t a y a llî r é g u l a la s e c r e c i ô n de TSH. C o n f i r - - m a t o r i o de e s t a h i p ô t e s i s es el boni to t r a b a j o de N i k o v i t c h W i e n e r y E v e r e t t (1958) q u i e n e s d e m o s t r a r o n q u e h i p ô f i s i s de r atas t r a s p l a n t a d a s a la c a p s u l a renal no e r a n c a p a c e s de m a n t e n e r la c a p t a c i ô n de , D e s p u é s de v a r i o s me- ses t r a n s p l a n t a r o n de n u e v o b ajo la e m i n e n c i a m e d i a y tras r e g e n e r a c i ô n de la v a s c u l a r i z a c i ô n , el t i r o i d e s v o l v i ô a c a p t a r ̂ g-j b i e n en c a n t i d a d m e n o r q u e en n o r m a l e s . - E s t e u l t i m o e f e c t o no se c o n s e g u i a si se t r a n s p l a n t a b a la h i p ô f i s i s b a j o el l ô b u l o t e m p o r a l . El o t r o gr u p o de e x p e r i m e n t o s e s t â r e a l i z a d o ba- s i c a m e n t e p r o d u c i e n d o l e s i o n e s o e s t î m u l o s h i p o t a l â m i c o s y m i d i e n d o sus e f e c t o s . As i G r e e r ( 1957 ) p u d o c o n f i r m a r - que d e t e r m i n a d a s l e s i o n e s en el h i p o t â l a m o r e d u c i a n la c £ p a c i d a d de la h i p ô f i s i s para a u m e n t a r la s e c r e c i ô n de TSH en r e s p u e s t a a una d i s m i n u c i ô n de los n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c u l a n t e s . 43 E s t u d i o s , por o t r a p a r t e , de e s t i m u l a c i ô n e l ê c - t r i c a del h i p o t â l a m o de rata en una z o n a m u y e x t e n s a que i n c l u i a el a r e a p r e ô p t i c a , el n u c l e o p a r a v e n t r i c u l a r , el a r e a h i p o t a l â m i c a a n t e r i o r y el h i p o t â l a m o m e d i o - b a s a l , - han e v i d e n c i a d o e l e v a c i ô n de los n i v e l e s p l a s m â t i c o s de TSH r a d i o i n m u n o l ô g i c a . Es i m p o r t a n t e a d e m â s , el d a t o de que e s t a r e s p u e s t a p u e d e b l o q u e a r s e con la a d m i n i s t r a c i ô n p r e v i a de T^ en d o s i s de 50 y g r / l O O gr de p eso ( M a r t i n - y R e i c h l i n , 1972). De to d o s e s t o s t r a b a j o s r e l a c i o n a d o s c o n la e x i ^ t e n c i a de una r e g u l a c i o n n e u r o h u m o r a l h i p o f i s a r i a , p u e d e n d e d u c i r s e s e g û n M c k e p z i e y cols (1970) a l g u n a s conclusio^ nés f u n d a m e n t a l es de lo que o c u r r e c u a n d o se i n t e r r u m p e c o m p l e t a m e n t e la c o n e x i ô n v a s c u l a r h i p o t â l a m o - h i p o f i s a r i a : a) se r e d u c e la f u n c i ô n t i r o i d e a p e r o en m e n o r - g r a d o que c u a n d o se r e a l i z a h i p o f i s e c t o m i a . b ) No d e s a p a r e c e el e f e c t o s u p r e s o r de las h o r ­ m o n a s t i r o i d e a s es d e c i r , la ad m i n i s t r a c i ô n de L - T ^ c o n ­ d u c e a una m a r c a d a r e d u c c i ô n de la f u n c i ô n t i r o i d e a se-- c u n d a r i a a la s u p r e s i ô n de la s e c r e c c i ô n de TSH. c) D e s a p a r e c e la a c c i ô n e s t i m u l a d o r a que s o b r e - la f u n c i ô n t i r o i d e a t i e n e n a l g u n a s s i t u a c i o n e s (el e s t i - - m u l o mas u s a d o es la r e d u c c i ô n de la t e m p e r a t u r e a m b i e n t e ) 45 que son h i s t i d i n a , p r o l i n a y ac. g l u t â m i c o ( L - p i r o g T u t a - m i l - L - h i s t i d i 1 - L - p r o l i n a m i d a ). S c h a l l y y cols (1968) le ha d e n o m i n a d o " T h y r o t r o p i n R e l e a s i n g H o r m o n e " (TRH), y - se ha,, e x t r a i d o de h i p o t â l a m o de b u e y , c e r d o , h o m b r e , o- v e j a , ( S c h a l l y y c o l s , 1968) etc, U n a v e z c o n o c i d a su -- c o m p o s i c i ô n y d a d o su p e q u e n o t a m a n o m o l e c u l a r fuê m u y - fâcil o b t e n e r l o s i n t e t i c o ( 8 0 1 er y c o l s , 1969; B u r g u s y cols, 1969) y d i s p o n e r en c a n t i d a d e s c o m e r c i a l e s p ara su u s o . Recientemerite M i t n i c k y R e i c h l i n (1971) d e s a r r o 11 a r o n un m é t o d o de m e d i d a in v i t r o de a c t i v i d a d sisteti_ z a d o r a de TRH, u t i l i z a n d o f r e g m e n t o s de h i p o t â l a m o d e r a t a y u l t i m a m e n t e B a s s i r i y U t i g e r (1972) han c o n s e g u i d o un m é t o d o de v a l o r a c i ô n r a d i o i n m u n o l ô g i c o de la h o r m o n a , a c £ plando &1 TRH s i n t é t i c o a a l b û m i n a s é r i c a b o v i n a , p ara la o b t e n c i ô n de a n t i s u e r o e s p e c î f i c o . Con a m b o s m é t o d o s se - ha c o n s e g u i d o d e m o s t r a r d i r e c t a m e n t e la s î n t e s i s de TRH - por f r a g m e n t o s h i p o t a l â m i c o s de r a t a c o r r e s p o n d i e n t e a e m i n e n c i a m e d i a , h i p o t â l a m o v e n t r a l y d o r s a l , no encontrân_ d o s e a c t i v i d a d s i n t e t i z a d o r a en o t r a s z o n a s del s i s t e m a - n e r v i o s o c e n t r a l . 3) P R O P I E D A D E S B I O L O G I C A S DEL TRH. a ) E f e c t o s o b s e r v a d o s en a n i m a l e s 46 U t i l i z a n d o r a t o n e s d é f i c i e n t e s en lodo y t r a t a ­ dos con 1^31 c o d e i n a y 1 ygr de se ha p o d i d o m e d i r la a c t i v i d a d de e x t r a c t o s h i p o t a l â m i c o s l i b r e s de TSH i £ y e c t a d o s al a n i m a l , v a l o r a n d o el a u m e n t o de r a d i o a c t i v i - dad p l a s m â t i c a que o c u r r e a las dos h o r a s . E s t e a u m e n t o de r a d i o a c t i v i d a d a e s t e t i e m p o es p r o p o r c i o n a l a la c a £ t i d a d de TSH l i b e r a d a por a c c i ô n del TRH ( R e d d i n g y c ols, 1 9 66). Con e s t a t é c n i c a S c h a l l y y cols (1968) han p o d i d o v a l o r a r la a c t i v i d a d de d i s t i n t a s p r e p a r a c i ones de TRH - p o r c i n o y b o v i n o en el r atôn. Asî p u d i e r o n v e r r e s p u e s t a s s i gni fi cati vas tras la i n y e c c i ô n de s ôlo 1 y g r de TRH pojr ci no. E n c o n t r a r o n a d e m â s que d e n t r o de c i e r t o s l î m i t e s - e x i s t e una r e l a c i ô n lineal e n t r e la r e s p u e s t a y el loga- r i t m o de la d o s i s de TRH i n y e c t a d o . Con e s t a m i s m a t é c n i c a R e d d i n g y c ols (1966) d £ m o s t r a r o n que las p r e p a r a c i ones de T RH e r a n i n e f e c t i v a s en r a t o n e s h i p o f i s e c t o m i z a d o s y B o w e r s y cols (1967) que t a m p o c o p r o d u c i a n su e f e c t o en a n i m a l e s t r a t a d o s con dosis e l e v a d a s de Tg o T ^ . M i d i e n d o d i r e c t a m e n t e TSH p l a s m â t i c a se c o n f i r m é t a m b i e n su e l e v a c i ô n tras la i n y e c c i ô n , en ratas t i r o i d e £ t o m i z a d a s y t r a t a d a s con 1 y gr de Tg, de p r e p a r a c i ones de TRH de o r i g e n p o r c i n o , b o v i n o y h u m a n o ( B o w e r s y cols, 1965). T a m b i e n se ha v a l o r a d o el e f e c t o b i o l ô g i c o de TRH 47 m i d i e n d o la d e p l e c c i ô n q ue p r o d u c e el TRH de T SH h i p o f i - s aria. E l l e se p udo d e m o s t r a r p o r R e d d i n g y S c h a l l y - - - (1967) i n y e c t a n d o p o r via i n t r a v e n o s a a r a t o n e s , d o s i s - de TRH, e x t r a i d o de c e r d o o b uey, s u p e r i o r e s a 4 y g r p or a n i m a l ; asi d o s i s de 27 ygr d e t e r m i n a b a n una d i s m i n u c i ô n del 60 p or c i e n t o de la TSH h i p o f i s a r i a . Con e s t a t é c n i c a c o n f i r m a r o n t a m b i e n que d o s i s al tas de T^ i m p e d i a n que - se d e p l e c i o n a r a la h i p ô f i s i s de TSH por e f e c t o del TRH. b ) E f e c t o s o b s e r v a d o s in vitro: T a m b i e n el d é s a r r o i l o de t é c n i c a s in v i t r o c o n ­ f i r m e 1 os h a l l a z g o s en a n i m a l e s v ivos. Asi S c h a l l y y -- R e d d i n g (1967) d e m o s t r a r o n q u e d o s i s tan p e q u e n a s de T RH c o m o 0,01 y g r a u m e n t a b a n s i g n i f i c a t i v a m e n t e la c a n t i d a d de TSH en el m e d i o y q ue e s t e a u m e n t o es p r o p o r c i o n a l a - la c a n t i d a d de TRH a n a d i d o al m e d i o . Con e s t a t é c n i c a d e ­ m o s t r a r o n e stos a u t o r e s t a m b i e n el h e c h o i m p o r t a n t e de -- que la a d i c i ô n al m e d i o de d o s i s de A c t i n o m i c i n a D: tan al_ tas c o m o 10 ygr/ml no a f e c t a b a n a la c a n t i d a d de TSH 1 i - b e r a d a p o r a c c i o n del TRH. E ste h a l l a z g o les i n d u j o a pen_ sar q u e el TRH a c t û a f u n d a m e n t a l m e n t e e s t i m u l a n d o la l i b e r a c i ô n y no la s î n t e s i s de TSH y que la s î n t e s i s "de n ovo" de TSH no es n e c e s a r i a para que el TRH e j e r z a su e f e c t o . O t r o s t r a b a j o s , en c a m b i o , u t i l i z a n d o t é c n i c a s - de i n c o r p o r a c i ô n de a m i n o â c i d o s in v itro, p a r e c e n a p o y a r 48 m as b i e n la te s i s de que el T RH t a m b i e n e s t i m u l a la s î n ­ t e s i s de T SH por el t e j i d o h i p o f i s a r i o . Asî S o l o m o n y -- M c k e n z i e (1966) o b s e r v a r o n que Vos e x t r a c t ô s h i p o t a l â m i - cos a u m e n t a b a n la i n c o r p o r a c i ô n de a m i n o a c i d o s m a r c a d o s a la TSH. T a m b i e n B o w e r s y cols ( 1 9 6 7 ) , in vi v o , valoran^ do las v a r i a c i o n e s en la a c t i v i d a d TSH del s u e r o y de -- las h i p ô f i s i s de r a t o n e s d e t e r m i n a d o s por el TRH s o s t i e - nen la idea de que e s t e e s t i m u l a , t a n t o la l i b e r a c i ô n , - c o m o la s î n t e s i s de T SH y de q ue e s t a a c c i ô n e s t i m u l a d o ­ ra de la s î n t e s i s es i n h i b i d a p or las h o r m o n a s t i r o i d e a s , pues no a u m e n t a b a el c o n t e n i d o de TSH h i p o f i s a r i o c u a n d o a d e m â s de TRH en d o s i s r e p e t i d a s m u y al tas se a d m i n i s t r a ba a 1 os r a t o n e s 2,7 y g r T ^ . In v i t r o t a m b i e n se ha p o d i d o d e m o s t r a r que es - n e c e s a r i a la i n t e g r i d a d de las celui as t i r o t r o p a s p a r a -- que el TRH p r o d u z c a su a c c i ô n . E l l o se ha d e d u c i d o de -- que el TRH no e s t i m u l a la l i b e r a c i ô n in v i t r o (de TSH) a p a r t i r de g r a n u l e s de TSH a i s l a d o s ni a p a r t i r de 1 os gra_ nul os de TSH exis t e n t e s en h o m o g e n a d o s de h i p ô f i s i s a n t e ­ rior. Ello p o d r î a si gni fi car t a m b i e n que el T RH no estimu_ l a r î a la l i b e r a c i ô n de TSH por r o t u r a de 1 os g r a n u l e s de TSH i n t r a c i t o p l a s m â t i c e s ( B o w e r s y Lee, 1967). c ) E l i m i n a c i ô n de T RH e i n a c t i v a c i ô n por el s u e r o E s t u d i o s r e a l i z a d o s t a n t o en a n i m a l e s ( r atas) - 49 ( G u i l l e m i n , 1971) c o m o en h u m a n o s ( ^.eppal u o t o . y c ols, - 1972) han e v i d e n c i a d o que el TRH i n y e c t a d o en v e n a apare^ ce y a en c a n t i d a d e s v a l o r a b l e s p o r b i o e n s a y o en o r i n a a 1 os 5 m i n u t e s , con un p i c o m a x i m o a 1 os 15 m i n u t e s . La - r e l a c i o n e n t r e la c o n c e n t r a c i o n de TRH en o r i n a y p l a s m a e n t r e 15 y 30 m i n u t e s es de a l r e d e d o r de 500, lo que su- g i e r e una i n c a p a c i d a d t u b u l a r renal para su r e a b s o r c i ô n e i n c l u s e su s e c r e c i o n a c t i v a por el tûbulo'. En s a l i v a - no se r e g i s t r a r o n c a n t i d a d e s d é t e c t a b l e s . P or o t r a p a r t e , B a s s i r i y U t i g e r (1972) han es- t u d i a d o , in v i t r o , la i n a c t i v a c i ô n por el s u e r o h u m a n e - de la a c t i v i d a d b i o l ô g i c a e i n m u n o l Ô g i c a del TRH, a s p e c - to del m a x i m e i n t e r ê s para i n t e r p r e t e r a l g u n o s h a l l a z g o s y p r é c i s e r a l g u n a s c a r a c t e r é t i c a s de la f i s i o l o g i a del - TRH. E n c o n t r a r o n q ue la i n a c t i v a c i ô n de su a c t i v i d a d i n ­ m u n o l Ô g i c a era r a p i d e y se p r o d u c i a a una v e l o c i d a d de un 6,2 por c i e n t o por m i n u t o , c u a n d o se a n a d î a una c a n t i d a d tan c o n s i d e r a b l e de TRH c omo 2 y gr/ml de s u e r o h u m a n o nor. mal. M e n o r e s c a n t i d a d e s de TRH se i n a c t i v a b a n m a s , r a p i ^ a m e n t e y la d i l u c i ô n del s u e r o d i s m i n u î a e s t a i n a c t i v a c i ô n C u a n d o e s t u d i a r o n la i n f l u e n c i a de la t e m p e r a t u r e y pH, - v i e r o n que la t e m p e r a t u r e ô p t i m a p a r a e s t e e f e c t o i n a c t i - v a d o r era 37 g r a d o s y que no o c u r r î a c u a n d o se c a l e n t a b a el s u e r o a 60 g r a d o s d u r a n t e 60 m i n u t e s o se v a r i a b a el pH a 3 ô 10. Con e l l o se p one de m a n i f i e s t o q u e el s u e r o h u m a n o normal c o n t i e n e una s u s t a n c i a (ô s u s t a n c i a s ) la-- bil al cal or, al a c i d o y al a l c a l i , q ue i n a c t i v e la acti 50 biolôgica v i d a d i G i n m u n o l Ô g i c a de una f o r m a s i m i l a r . E sta i n a c t i v a ­ c i ô n es p r o p o r c i o n a l al t i e m p o , a la c o n c e n t r a c i ô n del -- s u e r o y a la de T R H . 4) E F E C T O DE LA T^ Y T 3 S O B R E LA R E S P U E S T A AL TRH. T a n t o 1 os e s t u d i o s in v i t r o de G u i l l e m i n y cols (1963) y S i n h a y M e i t e s (1966) c omo in v i v o de B o w e r s y cols (1967) y S c h a l l y y cols (1968) son d e m o s t r a t i v o s de • que las h o r m o n a s t i r o i d e a s (Tg y T^) en d o s i s r e l a t i v a m e n te al tas i n h i b e n el e f e c t o del TRH s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH h i p o f i s a r i a . De 1 os t r a b a j o s in v i t r o a n t e s c i t a d o s - se p u e d e d e d u c i r el h e c h o i m p o r t a n t e de q ue las h o r m o n a s t i r o i d e a s i n h i b e n la l i b e r a c i ô n de T S H p or a c c i ô n d i r e c t a s o b r e la h i p ô f i s i s , ya q ue o c u r r e i n c u b a n d o h i p ô f i s i s ai s 1 adas in vitro. B o w e r s y cols ( 1967 ) p l a n t e a n q u e el m o d e l 0 mas s i m p l e p a r a e x p l i c a r la i n t e r a c c i ô n e n t r e el T RH y las h o r m o n a s t i r o i d e a s en la h i p ô f i s i s es aquel en el que e s ­ tas dos m o l e c u l a s c o m p i t e n por 1 os m i s m o s l u g a r e s c e l u l a - res ( r e a c t i v o s ) . En c o n t r a , no o b s t a n t e , de e s t a h i p ô t e - - sis, e s t a el h e c h o de q u e la l i b e r a c i ô n de TSH p or el -- TRH o c u r r e de f o r m a mas r â p i d a que la s u p r e s i ô n de a q u e - - 11a r e s p u e s t a p or la T^. Asi el TRH i n y e c t a d o i n t r a v e n o s o p r o d u c e una r e s p u e s t a a 1 os 2 m i n u t o s de la i n y e c c i ô n , - 51 m i e n t r a s que la a d mini s t r a c i ôn de i n t r a v e n o s o 5 m i n u t o s a n t e s no i n h i b e el e f e c t o del TRH. Por o t r a p a r t e , e s t u d i o s in v i v o p or B o w e r s y -- cols (1967) e in v i t r o por S c h a l l y y cols (1968) u s a n d o - i n h i b i d o r e s de s î n t e s i s p r o t e i c a c o m o A c t i n o m i c i n a D, P u r o m i c i n a y Ci c l o h e x i m i d a han d e m o s t r a d o q ue t o d o s e s t o s a g e n tes no b l o q u e a b a n la a c c i ô n l i b e r a d o r a del TRH s o b r e la -- TSH h i p o f i s a r i a , p e r o en c a m b i o d e s a p a r e c î a la a c c i ô n in-- h i b i d o r a de la Tg y la T^ s o b r e d i c h o e f e c t o l i b e r a d o r de TSH. T o d o e l l o i n d i c a r î a que la i n t e r a c c i ô n e n t r e TRH y - h o r m o n a s t i r o i d e a s d e n t r o de la h i p ô f i s i s s e r î a mas c o m - - p l e j a q u e el pi a n t e a m i e n to t e ô r i c o de B o w e r s y cols ( 1 967) y que, c omo c o n c l u y e n S c h a l l y y cols ( 1968) al e f e c t o i n- h i b i d o r de la T^ y la Tg s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH por el TRH r e q u i e r e la s î n t e s i s de RNA y p r o t e i n a o â c i d o n u c l e i co Se ha e n c o n t r a d o t a m b i e n p or B o w e r s y cols (1 9 6 7 ) una r e l a c i ô n c u a n t i t a t i v a p ara las i n t e r a c c i ones de la T^ 0 T^ y el e f e c t o l i b e r a d o r del TRH s o b r e la TSH h i p o f i s a ­ rio en r a t o n e s , d e s c a r t â n d o s e una r e l a c i ô n de todo o na- da. In v i t r o e sta r e l a c i ô n es mas d i f i c i l de e v i d e n c i a r - pues la dosis i n h i b i d o r a de T^ y T^ son m u y s u p e r i o r e s . Por o t r a p a r t e 1 os a u t o r e s a n t e s c i t a d o s p u d i e r o n d e m o s t r a r que la a c c i ô n i n h i b i d o r a s o b r e la r e s p u e s t a l i ­ b e r a d o r a T R H - T S H de una dosis d a d a de T^ o Tg p o d î a v e n - c e r s e a u m e n t a n d o la d o s i s de T R H a d m i n i s t r a d o . E s t e h e c h o 52 es de la m â x i m a i m p o r t a n c i a a la h o r a de v a l o r a r c o m p a r a t 1v a m e n t e e s t u d i o s r e a l i z a d o s m i d i e n d o la r e s p u e s t a de - TSH con TRH. En c u a n t o a la e f e c t i v i d a d c o m p a r a d a de la T^ y T^ s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH p or T R H , p a r e c e d e m o s t r a d o que, aûn e x i s t i e n d o una a c c i ô n i n h i b i d o r a p or las dos -- h o r m o n a s d i r e c t a m e n t e r e l a c i o n a d a con la d o s i s , la Tg -- e j e r c e una a c c i ô n s u p r e s o r a é q u i v a l e n t e a la de T^ a d m i - n i s t r a d a en d o s i s mas b a j a s , t a n t o in v i v o c o m o in v itro. As 1 B o w e r s y cols ( 1967) l o g r a n en r a t o n e s una i n h i b i c i ô n c o m p l é t a con 0 ,3 ygr de T^ y p a r c i a l con 0 , 0 3 ygr, m i e n - - tras q ue con T ^ , en las m i s m a s c o n d i c i o n e s , la i n h i b i c i ô n c o m p l é t a la l o g r a n con 2,7 ygr de T^ y p a r c i a l con 0,9 ygr A m b a s h o r m o n a s se ad m i n i s t r a r o n por via s u b c u t â n e a . En h u m a n o s S h e n k m a n y cols (1972) d e m o s t r a r o n -- que d o s i s f i s i o l ô g i c a s de 50 ygr de T^ a d m i n i s t r a d a s por via o r a l , s u f i c i e n t e s p ara e l e v a r 1 os n i v e l e s p l a s m â t i c o s de Tg por e n c i m a de lo normal a 1 os 30 m i n u t o s de admi nis^ t r a d a s , i n h i b a n la r e s p u e s t a de TSH al e s t î m u l o con 400 ygr i n t r a v e n o s o : d e TRH s i n t ê t i c o . O t r o h e c h o i m p o r t a n t e r e f e r i d o en e ste t r a b a j o es q ue s u j e t o s h i p e r t i r o i d e o s - que a las dos s e m a n a s de t r a t a m i e n t o con à n t i t i r o i d e o s - h a b i a n d e s c e n d i d o 1 os v a l o r e s de T^ a la n o r m a l i d a d , pero c o n t i n u a b a n los v a l o r e s altos de T^ en p l a s m a , r e s p o n d i a n n o r m a l m e n t e al e s t î m u l o con TRH. 53 Del m â x i m o i n t e r é s en el p l a n t e a m i e n t o a n t e r i o r es el t r a b a j o de E s c o b a r del Rey y cols (1972) c u y o s da- tos s u g e r i a n f u e r t e m e n t e que al i n h i b i r s e la m o n o d e s i o d ^ c iôn de a en h i p ô f i s i s por el PTU a u m e n t a b a la r e £ p u e s t a de TSH al e s t î m u l o con TRH. De e l l o se p o d r î a in- f e r i r una m a y o r e f e c t i v i d a d de la Tg en c u a n t o a la a c - - ciôn i n h i b i d o r a de la l i b e r a c i ô n de TSH p o r el TRH s i n t e tico, pues c u a n d o d i s m i n u y e el c o c i e n t e T ^ / T ^ en h i p ô f i ­ sis a u m e n t a la r e s p u e s t a de TSH con igual d o s i s de TRH. IV - E X P E R I E N C I A C L I N I C A CON TRH A) E s t u d i o s c l î n i c o s con T RH n a t u r a l : El u n i c o e s t u d i o r e a l i z a d o en h u m a n o s con T R H - n a t u r a l fuê el de B o w e r s y cols (1 9 6 8 ) q u i e n e s u s a r o n una p r e p a r a c i ô n muy p u r i f i c a d a de TRH p o r c i n o en très c r e t i - nos no t r a t a d o s . A d m i n i s t r a r o n una do s i s de 300 y g r de - TRH p o r c i n o , é q u i v a l e n t e a 20 y g r de TRH puro. O b s e r v a - - ron una r e s p u e s t a d e t e c t a b l e a los 3 m i n u t o s , que a u m e n ­ taba has ta un pico e n t r e 15 y 30 m i n u t o s , y se s e g u î a de un d e s c e n s o g r a d u a i h a s t a los 120 m i n u t o s . De e s t o s resul_ tados se pudo d e d u c i r las c a r a c t e r i s t i c a s g é n é r a l e s de la r e s p u e s t a en h u m a n o s y a d e m â s la f a l t a de e s p e c i f i c i d a d - de e s p e c i e p u e s t o q ue el TRH p o r c i n o que se h a b î a d e m o s - - t r a d o e f e c t i v o en el r a t ô n y la r a t a lo era t a m b i e n en hu^ m a n o s . 54 B ) E s t u d i o s c l î n i c o s con T R H s i n t ê t i c o : 1) R E S P U E S T A DE TSH A LA A D M I N I S T R A C I O N I N T R A V E N O S A DE TRH EN S U J E T O S N O R M A L E S . Los d i s t i n t o s a u t o r e s q ue han e s t u d i a d o e s t a r e s p u e s t a han u t i l i z a d o do s i s de TRH v a r i a b l e s , o s c i - l a n d o e n t r e 6 , 2 5 y 5 0 0 0 ygr, a dmini s t r a d a s r a p i d a m e n - te en vena. De t odos los t r a b a j o s se p u e d e d e d u c i r un p a t r o n c o n s t a n t e de r e s p u e s t a c a r a c t e r i z a d o por un a ^ c e n s o p r e c o z de TSH p l a s m â t i c o e v i d e n c i a d o ya a los - 2-3 m i n u t o s , un p i c o m â x i m o a los 1 5 - 3 0 m i n u t o s y un d e s c e n s o p o s t e r i o r de p e n d i e n t e c o n s t a n t e , alcanzândo^ se h a c i a los 180 m i n u t o s v a l o r e s p r ô x i m o s a los ba s a - les. No p a r e c e n c o m p a r a b l e s los v a l o r e s a b s o l û t e s de r e s p u e s t a ni la e x p r e s i ô n p r o c e n t u a l de a u m e n t o por - no s e r l o los v a l o r e s o b t e n i d o s con el RI A de T SH h u m ^ no en los d i s t i n t o s 1a b o r a t o r i o s , y p o r h a b e r s e u t i l i z a do d o s i s tan v a r i a b l e s de TRH. a ) I n f l u e n c i a del s e x o y e d a d : Los d a t o s o b t e n i d o s en los e s t u d i o s i n i c i a - 1 es con T R H en h u m a n o s s u g e r i a n e u e , a igual d o s i s , *era m a y o r la r e s p u e s t a de TSH en la$ m u j e r e s j ô v e n e s 55 que en los h o m b r e s de la m i s m a e d a d , asi B o w e r s y c o l s ( 1 9 7 1 ) , O r m s t o n y cols (1971 a y b) y Hall y cols (1972). O t r o s a u t o r e s c o m o H a i g l e r y cols (1971) y -- S n y d e r y U t i g e r ( 1972'pi)tambien e n c o n t r a r o n que la r e s ­ p u e s t a m e d i a de TSH era, con f r e c u e n c i a , mas al ta en - las m u j e r e s que en los h o m b r e s , p e r o la d i f e r e n c i a no era e s t a d i s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a . Hall y cols (1972) c o m p a r a n d o la r e s p u e s t a o ^ t e n i d a en 20 h o m b r e s y 25 m u j e r e s de e d a d e s c o m p r e n d i - das e n t r e 21 y 30 anos e n c u e n t r a n r e s p u e s t a s i g n i f i c a - t i v a m e n t e m a y o r a las m u j e r e s a t o d o s los t i e m p o s de - r e s p u e s t a , que f u e r o n 20 y 60 m i n u t o s . R e c i e n t e m e n t e O t s u k i y c o l s (1973) e n c u e n t r a n una m a y o r e l e v a c i ô n de los v a l o r e s m â x i m o s de r e s p u e s ­ ta de T SH en m u j e r e s que en v a r o n e s u t i l i z a n d o d o s i s - de 25 y 400 ygr, p e r o la d i f e r e n c i a s o l o era s i g n i f i e ^ tiva con dosis de 100 ygr. En e s t e s e n t i d o Gual y c o l s (1972) e s t u d i a r o n la i n f l u e n c i a s o b r e T R H - T S H de 150 y g r / d î a de : e t i n i l - e s t r a d i o l a d m i n i s t r a d o s d u r a n t e 6 dias a 6 v a r o n e s . C o n e l l o la r e s p u e s t a o b t e n i d a era de c a r a c t e r f s ti cas si mi_ lares a la de a ntes de la a dmini s t r a c i ô n del e s t r ô g e n o . En todos los t e s t se u s a r o n 500 y gr de T R H i n t r a v e n o s o . En c u a n t o a la i n f l u e n c i a de la e d a d S n y d e r y 56 U t i g e r ( 1972) e n c o n t r a r o n q u e en v a r o n e s d i s m i n u i a signi_ f i c a t i v a m e n t e la r e s p u e s t a con el a u m e n t o de e dad, v a l o - ra n d o g r u p o s de 20 - 3 9 , 4 0 - 5 9 y 6 0 - 7 9 a nos y e l l o no era d e b i d o a v a r i a c i o n e s de tall a y p eso. En c a m b i o los m i s ­ mos a u t o r e s (1972 a) no e n c o n t r a r o n v a r i a c i o n e s de la r e s p u e s t a al TRH en las m u j e r e s en r e l a c i ô n con la e d a d . Ot s u k i y cols ( 1 9 7 3 ) , si n t e n e r en c u e n t a el se_ xo, no e n c u e n t r a n d i f e r e n c i a s en los v a l o r e s m e d i o s de - m a x i m a r e s p u e s t a e n t r e el g r u p o de 2 2 - 3 7 anos y el de 71-88. b ) I n f l u e n c i a de la d o s i s , vîa y f o r m a de a d m i - n i s t r a c i ô n y su r e p e t i c i ô n en e s p a c i o s c o r t o s de t i e m p o : K a r l b e r g y A l m q v i s t (1972) e s t u d i a r o n la r e l a - - c i ô n e n t r e la d o s i s de TRH y la r e s p u e s t a de TSH p l a s m â - tica u s a n d o d osis c r e c i e n t e s d e s d e 6 , 2 5 h a s t a 4 00 y g r en s u j e t o s n o r m a l e s . E s t o s a u t o r e s e n c o n t r a r o n q u e la d o s i s m i n i m a i n t r a v e n o s a c a p a z de p r o d u c i r una r e s p u e s t a d e t e £ t a b l e de TSH p l â s m a t i c a d e n t r o de los 10 p r i m e r o s m i n u ­ tos era de 12,5 ygr. En el m a y o r n u m é r o de e l l o s (9 de 12) se o b t u v o el m â x i m o i n c r e m e n t o de TSH c on 100 y g r y en todos con 200 y gr i n t r a v e n o s o . D e d u c e n de sus résulta^ dos que se p u e d e n u s a r 50 ygr de T R H i n t r a v e n o s o c o m o do_ sis s t a n d a r d s u f i c i e n t e . No e n c o n t r a r o n una c o r r e l a c i ô n tlineal e n t r e la d o s i s de TRH a d m i n i s t r a d a y el m â x i m o in 57 c r e m e n t o de TSH p l a s m â t i c o . Sin e m b a r g o v a r i o s a u t o r e s han r e f e r i d o q u e do s i s i n t r a v e n o s a s c r e c i e n t e s de TRH e r a n c a p a c e s de p r o v o c a r r e s p u e s t a s s i g n i f i c a t i v a m e n t e mâs e l e v a d a s de TSH c u a n d o se i n y e c t a b a n a d i s t i n t o s - s u j e t o s n o r m a l e s ( H a i g l e r y c o l s , 1 971; F l e i s c h e r y cols, 1970; B o w e r s y c ols, 1971; S n y d e r y U t i g e r 1972). Estos u l t i m o s a u t o r e s e n c o n t r a r o n una r e l a c i o n lineal e n t r e d o s i s de TRH i n t r a v e n o s o de 6 , 2 5 h a s t a 4 0 0 ygr y el m â x i m o a TSH p l a s m â t i c o . En c a m b i o 800 y g r no p r o d u - c ian una r e s p u e s t a m a y o r q ue 4 0 0 ygr. Por e l l o r e c o - - m i e n d a n e s t a d o s i s c omo s t a n d a r d . R e c i e n t e m e n t e Ot s u k i y cols (1973) e n c u e n t r a n que la e l e v a c i ô n m e d i a m â x i m a de T SH p l a s m â t i c a e s t a b a r e l a c i o n a d a de f o r m a lineal con el l o g a r i t m o de la d o ­ sis de TRH e n t r e 50 y 4 0 0 ygr i n t r a v e n o s o . Por o t r a p a r t e no p a r e c e i n f l u i r s e n s i b l e m e n t e s o b r e la l i b e r a ­ c iôn de TSH, m e d i d a por la a l t u r a del p i c o m â x i m o r e s ­ p u e s t a y las c a r a c t e r i s t i cas g é n é r a l e s de e s t a , la a d ­ mi nis t r a c i ô n en p e r f u s i ô n i n t r a v e n o s a en r e l a c i ô n con la a d m i n i s t r a c i ô n r â p i d a p o r la m i s m a via, ( H e r s h m a n y P i t t m a n , 1970; Gual y co l s , 1972), A d m i n i s t r a d o en p e r ­ f u s i ô n se o b s e r v a el p i c o de m â x i m a r e s p u e s t a a los 30 m i n u t o s , c o i n c i d i e n d o con el final de la a d m i n i s t r a c i ô n de TRH. G o n z â l e z - B â r c e n a y cols ( 1973) a d m i n i s t r a n d o >1600 ygr de TRH por via i n t r a v e n o s a de f o r m a a g u d a y 58 en p e r f u s i o n , d u r a n t e 4 h o r a s , o b s e r v a r o n q u e el v a l o r - m e d i o del p i c o de r.jnaxima r e s p u e s t a o b t e n i d o con p e r f u - - siôn era el d o b l e que el o b t e n i d o con i n y e c c i ô n a g u d a de la m i s m a d osis. La a d mini s t r a c i ô n por via oral de T R H s i n t ê t i c o es t a m b i ê n e f e c t i v a s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH, t a n t o en r a t o n e s ( V a l e y c ols, 1970) c o m o en h u m a n o s ( H e r s h m a n y P i t t m a n , 1970, 1971) ( B o w e r s y c ols, 19 7 1 ) . En g e n e r a l - la r e s p u e s t a a una d o s i s de T RH p or via oral es mâs pro- l o n g a d a que por via i n t r a v e n o s a , o b s e r v â n d o s e el p i c o de m â x i m a r e s p u e s t a 2-5 h o r a s d e s p u ê s de su a d m i n i s t r a c i ô n i T a m b i ê n por via s u b l i n g u a l es e f e c t i v o el TRH s i n t ê t i c o , s e g û n d e m o s t r a r o n W a g n e r y cols (19 7 1 ) . B o w e r s y c ols -- (1970) c o n f i r m a r o n q ue en el r a t ô n es t a m b i ê n e f e c t i v o - por via s u b c u t â n e a , p e r o no por vîa i n t r a m u s c u l a r ; m i e n ­ tras que en h u m a n o s el TRH s i n t ê t i c o se ha d e m o s t r a d o e- fi c a z , en c u a n t o a la r e s p u e s t a de T SH, t a m b i ê n p or vfa i n t r a m u s c u l a r ( S a i t o y c ols, 1971)1 La r e i t e r a c i ô n de una m i s m a d o s i s en p é r i o d e s - c o r t o s de t i e m p o -d i a s s u c e s i v o s p or e j e m p l o - al m i s m o - p a c i e n t e , d é t e r m i n a una m e n o r r e s p u e s t a de T S H ( H a i g l e r y cols, 1971). R e s u l t a d o s c o m p a r a b l e s se o b t i e n e n c u a n d o se r e i t e r a n 1 a s .ad m i n i s t r a c i o n e s , p e r o a u m e n t a n d o p r o g r e s i v a m e n t e las d o s i s de TRH. Asi B o w e r s y c ols (1971) i n ­ y e c t a n d o a los m i s m o s s u j e t o s d o s i s c r e c i e n t e s s u c e s i v a s h a s t a de 8 0 0 ygr i n t r a v e n o s o , o b t e n i a n m e n o r o i g u a l e s - 59 r e s p u e s t a s que con 25 ygr. I d é n t i c o s r e s u l t a d o s o b t u v i e - ron Gual y cols (1972) a d m i n i s t r a n d o d o s i s c r e c i e n t e s de 50, 500 y 1 500 ygr a v a r o n e s n o r m a l e s , i n c l u s o con i n t e £ v a l o de una s e m a n a . Una de las e x p l i c a c i ones s u g e r i d a s p a r a e s t e h £ cho es que el i n c r e m e n t o que o c u r r e , con c a d a d o s i s de - TRH, en los n i v e l e s p l a s m â t i c o s de h o r m o n a s t i r o i d e a s p u e d e s e r en p a r t e r e s p o n s a b l e de la m e n o r r e s p u e s t a h i ­ p o f i s a r i a con la d osis s i g u i e n t e (Gual y cols 1972). Se c r e a r i a una s i t u a c i ô n r e f r a c t a r i a h i p o f i s a r i a d u r a n t e un p e r i o d o de al m e n o s 1 0 - 1 4 dias. E ste t i e m p o c o r r e s p o n d e con el o b s e r v a d o por Odell y cols (19 5 7 ) q u e se n e c e s i t a para que en s u j e t o s h i p o t i r o i d e o s t r a t a d o s con T ^ , al s u s p e n d e r su admini s t r a c i ô n , se e n c u e n t r e T S H d e t e c t a b l e en p l a s m a . c) E s p e c i f i c i d a d de la r e s p u e s t a h i p o f i s a r i a al e s t î m u l o con TRH s i n t ê t i c o : D e s p u ê s de la a d m i n i s t r a c i ô n de T R H s i n t ê t i c o - se ha e n c o n t r a d o una e l e v a c i ô n t a r d f a en los n i v e l e s de GH en p l a s m a por, v a r i o s a u t o r e s . Asi A n d e r s o n y cols (1971) e n c o n t r a r o n una d i s c r e t a e l e v a c i ô n en los v a l o r e s m e d i o s de GH e n t r e 120 y 180 m i n u t o s d e s p u e s del TRH, pe_ ro no era e s t a d i s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a , a p e s a r de v a l £ r a r l a en 80 s u j e t o s c o n t r ô l e s . 60 F l e i s c h e r y c ols (1970) e n c o n t r a r o n r e s p u e s t a - de GH tras la i n y e c c i ô n de 250 ygr de TRH i n t r a v e n o s o en 2 s u j e t o s c o n t r ô l e s de 18 e s t u d i a d o s y en uno de e s t o s - dos a u m e n t o t a m b i e n s i g n i f i c a t i v e de c o r t i s o l p l a s m â t i c o , atribuyenddioal s t r e s s d e t e r m i n a d o p o r el test. K a s t i n y cols (1971) y O r m s t o n y cols (1971) no e n c o n t r a r o n n i n g u n a e l e v a c i ô n de G H tras el e s t î m u l o -- con TRH, y K a r l b e r g y A l q v i s t (1972) e n c o n t r a r o n a u m e n t o de la l i b e r a c i ô n de GH con TRH s i n t ê t i c o en el 18 p o r -- c i e n t o de los t e s t r e a l i z a d o s en s u j e t o s c o n t r ô l e s , no - o b s e r v a n d o c a m b i o s en los v a l o r e s s ê r i c o s de g l u c o s a , co les teroi e i n s u l i n a . Irie y T s u s h i m a (1972) no e n c o n t r a r o n r e s p u e s t a de GH en los s u j e t o s c o n t r ô l e s , p e r o f uê é v i d e n t e ê s t a - en los s u j e t o s a c r o m e g â l i c o s y p a c i e n t e s con g i g a n t i s m o . S c h a l c h y cols (1972) e n c o n t r a r o n t a m b i e n r e s p u e s t a signi_ f i c a t i v a de GH en 10 de 11 p a c i e n t e s a c r o m e g â l i c o s tras - TRH. R e c i e n t e m e n t e G o n z â l e z ^ B a r c e n a y cols (1973) han e n ­ c o n t r a d o t a m b i e n r e s p u e d t a s i g n i f i c a t i v e de GH en 7 de 8 s u j e t o s con i n s u f i c i e n c i a renal a los que a d m i n i s t r a r o n - TRH. A p e s a r de es t o s d a t o s , la r e s p u e s t a e s p o r â d i c a no s i g n i f i c a t i v e de GH en a l g u n o s s u j e t o s c o n t r ô l e s con - TRH s i n t ê t i c o , se ha c o n s i d e r a d o c o m o i n d i r e c t e , no e s p e - .cîfica y d e t e r m i n a d a por m é c a n i s m e s d e s c o n o c i d o s . No o bs- 61 t a n t e G o n z â l e z - B a r c e n a y cols (1973) d e s p u ê s de o b s e r v e r la l i b e r a c i ô n de GH t a m b i e n en p a c i e n t e s con i n s u f i c i e n ­ c ia r e n a l , a c a b a n a c e p t a n d o la p o s i b i l i d a d de q ue el tri_ p e p t i d o TRH sea c a p a z de e s t i m u l a r t a m b i e n el r e l e a s e de GH en a l g u n a s c o n d i c i o n e s p a t o l ô g i c a s . Por los d a t o s u t i l i z a b l e s h a s t a a h o r a p a r e c e -- h a b e r una m a y o r u n a n i m i d a d en la a u s e n c i a de r e s p u e s t a - l i b e r a d o r a de LH y FSH al e s t î m u l o con TRH s i n t ê t i c o -- ( A n d e r s o n y c o l s , 1971) ( K a s t i n y cols, 1971) ( O r m s t o n y col s , 1971). P or lo q u e r e s p e c t a a las v a r i a c i o n e s al e f e c t o del TRH s o b r e el C o r t i s o l p l a s m â t i c o se r e c o g e n d a t o s -- c o n t r a d i c t o r i o s de la l i t e r a t u r a . As î a l g u n o s a u t o r e s co mo A n d e r s o n y cols (1971) p a r e c e n e n c o n t r a r un c i e r t o -- d e s c e n s o de los v a l o r e s de c o r t i s o l e m î a . O t r o s c o m o K a s ­ tin y cols ( 1971) y O r m s t o n y cols ( 1 9 7 1 ) , no e n c u e n t r a n v a r i a c i o n e s . Por el c o n t r a r i o , hay a u t o r e s que han e n c o n t r a d o e l e v a c i o n e s i n c o n s t a n t e s o leves ( F l e i s c h e r y c o l s , 1970) ( K a r l b e r g y c o l s , 1 9 7 1 a ) . En t o d o s los c a s o s , s o b r e todo en los q ue se ha e n c o n t r a d o e l e v a c i ô n del c o r t i s o l p l a s m â t i c o , se ha in-- t e r p r e t a d o t a m b i ê n c o m o un e f e c t o i n e s p e c î f i c o d é t e r m i n a do p r o b a b l e m e n t e p or el s t r e s s de la p r u e b a . / Por lo q u e r e s p e c t a a la l i b e r a c i ô n de p r o l a c t i n a 62 por el TRH, se d e s c r i b i ô ini c i a l m e n t e in v i t r o p o r - - - T a s h j i a n y cols ( 1 9 7 1 ) , u s a n d o c u l t i v o s de c ê l u l a s t u m o r £ les hi p o f i sari as de r ata, q ue el T R H e s t i m u l a b a la l i b e ­ r a c i ô n de p r o l a c t i n a . P o s t e r i o r m e n t e , fue c o n f i r m a d o en - h u m a n o s a d u l t o s p o r La B e l l a y V i v i a n ( 1 9 7 1 ) , B o w e r s y -- cols (1971) y J a c o b s y cols (1971). T a m b i e n se ha p r é c i s a do que la r e s p u e d t ü de p r o l a c t i n a al TRH era s i g n i f i c a t i - v a m e n t e mâs e l e v a d a en las m u j e r e s que en los h o m b r e s - - ( B o w e r s y cols, 1 971). R e s p u e d t ü c o n s t a n t e de p r o l a c t i n a con TRH se ha r e f e r i d o por K a p l a n y cols (1972) t a n t o en ni nos n o r m a l e s , c o m o en e n a n o s con d e f e c t o a i s l a d o de GH, c omo en e n a n o s con h i p o t i r o i d i s m o de c a u s a h i p o t a l â m i c a . Es de d e s t a c a r el h a l l a z g o de B o w e r s y cols (1971) de que en los h i p e r t i r o i d e o s no t r a t a d o s no h u b o r e s p u e s t a ni - de TSH ni de p r o l a c t i n a y que son n e c e s a r i a s d o s i s mâs - b ajas de T^ para s u p r i m i r la r e s p u e s t a de TSH q ue la de p r o l a c t i n a . d ) V a r i a c i ô n de los n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s tras e s t î m u l o con TRH: En los t r a b a j o s i n i c i a l e s u s a n d o TRH i n t r a v e n o s o no se e n c o n t r a r o n v a r i a c i o n e s s i g n i f i c a t i v a s de los v a l o ­ res de T^ (Ariderson y c ols, 1971). Si n e m b a r g o , K a r l b e r g y Almqvist (1972) e n c o n t r a r o n e l e v a c i ô n s i g n i f i c a t i v a de - PBI a las dos h o r a s , con d osis a p a r t i r de 1 2 , 5 y g r i n t r £ v e n o s o y a las 6 ho r a s t a m b i ê n con s ôlo 6i^25 y g r i n t r a v e - 63 noso a d m i ni s t r a d o s a s u j e t o s n o r m a l e s . O r m s t o n y c ols -- (1971) c o n s i g u i e r o n e l e v a c i ô n s i g n i f i c a t i v a de PBI c on - v a l o r m a x i m o a las 4-6 h o r a s , tras la a d m i n i s t r a c i ôn de 40 m g r de TRH p o r via oral. G o n z â l e z - B a r c e n a y cols ( 1973) o b s e r v a r o n e l e v a c i ô n del PBI e n t r e 1 y 2 h o r a s d e s p u e s - de p e r f u n d i r TRH i n t r a v e n o s o d u r a n t e 4 h o r a s y un p i c o - de m â x i m o a s c e n s o 5-6 d e s p u ê s de TRH i n t r a v e n o s o en admi_ n i s t r a c i ô n a g u d a ; en a m b o s c a s o s a d m i n i s t r a b a n 1600 y gr de TRH, y el a s c e n s o m â x i m o del PBI era s i m i l a r p ara a m ­ bas f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ô n . e ) I n f l u e n c i a de d r o g a s y ot r a s h o r m o n a s s o b r e - la l i b e r a c i ô n de TSH por el TRH: Corti coi d e s . H a i g l e r y c ols ( 1970) o b s e r v a r o n y a que la a d m i n i s t r a c i ô n de 2 m g r c a d a 6 ho r a s d u r a n t e dos - dias de D e x a m e t a s o n a a s u j e t o s con h i p o t i r o i d i s m o p r i m a - - rio r e d u c î a al 66 p o r c i e n t o los n i v e l e s basai es plasmâti_ cos de T SH, p ero no i n f l u î a s o b r e la r e s p u e s t a de T S H - - tras TRH i n t r a v e n o s o . W i l b e r y U t i g e r (1969) e n c o n t r a r o n que en los s u j e t o s t r a t a d o s d u r a n t e la r g o t i e m p o con d o ­ sis b a j a s 0 d u r a n t e un c o r t o p l a z o de t i e m p o con d o s i s - al tas 0 e n f e r m o s con s î n d r o m e de C u s h i n g , la r e s p u e s t a - de T SH al TRH era m âs b aja de lo normal o e s t a b a a b o l i d a . En c a m b i o los s u j e t o s t r a t a d o s d u r a n t e p o c o t i e m p o con - d o s i s b a j a s o i n t e r m i t e n t e s t e n i a n r e s p u e s t a n o r m a l . Al a u m e n t a r las d osis de TRH a d m i n i s t r a d a s o b t u v i e r o n res- 64 p u e s t a normal en los t r a t a d o s por l a r g o t i e m p o con d o s i s - b ajas 0 d u r a n t e un p l a z o c o r t o con do s i s al tas. H e r s h m a n y cols (1970) e n c o n t r a r o n r e s p u e s t a normal de TSH en p a c i e n ­ tes con s î n d r o m e de C u s h i n g a dmini s t r a n d o 500 y gr de TRH. De todos e s t o s d atos se p u e d e c o n c l u i r una c i e r - ta d i s c o r d a n c i a en los resul tados s i n q u e se p u e d a n expli_ c ar p or un m e c a n i s m o é v i d e n t e . As î H a i l e r y cols ( 1 9 7 0 ) , d e d u c e n que la D e x a m e t a s o n a i n h i b e la l i b e r a c i ô n de T S H - a t r a v é s de una a c c i ô n , h i p o t a l â m i c a , m i e n t r a s O t s u k i y - cols ( 1973) s u g i e r e n q u e los gl u c o c o r t i coi des d u r a n t e cor. to t i e m p o y a d o s i s b a j a s i n h i b i r i a n u n i c a m e n t e la s e c r e - c i ô n de TRH e n d ô g e n o , m i e n t r a s que a d o s i s al tas o b a j a s d u r a n t e l a r g o ti -empo t e n d r i a n t a m b i e n una a c c i ô n i n h i b i ­ d o r a a nivel h i p o f i s a r i o . L - d o p a . S p a u l d i n g y cols (1972) e n c o n t r a r o n que en p a c i e n t e s p a r k i n s o n i a n o s t r a t a d o s con L - d o p a la r e s p u e £ ta de TSH a la i n y e c c i ô n i n t r a v e n o s a de 500 y gr de TRH era s i g n i f i c a t i v a m e n t e i n f e r i o r q ue la o b t e n i d a en o t r o - g r u p o de p a c i e n t e s p a r k i n s o n i a n o s no t r a t a d o s . No e n c o n - - t r a r o n v a r i a c i o n e s en los n i v e l e s de T^ p l a s m â t i c a . B o y d y cols (1971) t a m p o c o e n c o n t r a r o n v a r i a c i o n e s de T^ y Tg s é r i c a s en p a r k i n s o n i a n o s t r a t a d o s con L - d o p a . B l o q u e a n t e s y e s t i m u l a d o r e s a d r e n e r g i c o s . W o o l f y cols (1972) e s t u d i a r o n las v a r i a c i o n e s p r o v o c a d a s p or pl i s o p r o t e r e n o l , la f e n t o l a m i n a , la n o r e p i n e f r i n a y el 65 p r o p a n o l o 1 s o b r e el TSH, GH y C o r t i s o l p l a s m â t i c o basal es, y s o b r e la r e s p u e s t a de e s t a s très h o r m o n a s al TRH. La - ad m i n i s t r a c i ô n a g u d a en p e r f u s i ô n de t o d a s e s t a s d r o g a s - no modi fica ni los v a l o r e s basai es ni la r e s p u e s t a de TSH al T RH s i n t ê t i c o en r e l a c i ô n con la o b t e n i d a tras p e r f u - - s i ô n de sali no. T e o f i l i n a . F a g l i a y c ols ( 1972) han o b s e r v a d o en h u m a n o s que la a dmini s t r a c i ô n a g u d a de T e o f i l i n a i n c r e m e n - ta s i g n i f i c a t i v a m e n t e la r e s p u e s t a de T SH al TRH, s i n a-- f e c t a r s e los v a l o r e s b a s a l e s de T S H . E s t o s d a t o s e s t â n de a c u e r d o con los h a l l a z g o s de W i l b e r y cols (1969) de que - la a d i c i ô n de D i b u t i r i 1 - A M P q al m e d i o de i n c u b a c i ô n c o n t e n i e n d o h i p ô f i s i s de r ata, a u m e n t a la l i b e r a c i ô n de TSH -- con TRH, pues es s a b i d o que la T e o f i l i n a a u m e n t a la c o n - - c e n t r a c i ô n i n t r a c e l u l a r de A M P - c i c l i c o al b l o q u e a r s e su - h id r o i i s i s por i n h i b i c i ô n de la f o s f o d i e s t e r a s a . T a m b i e n S t e i n e r y cols (1969) h a b i a n d e m o s t r a d o q ue la a d i c i ô n de T e o f i l i n a al m e d i o de i n c u b a c i ô n d e t e r m i n a b a un a u m e n t o - de la c o n c e n t r a c i ô n de A M P - c i c l i c o en las h i p ô f i s i s de r £ ta, al m i s m o t i e m p o que una l i b e r a c i ô n m a y o r de T SH al med i o . M e d r o x i p r o q e s t e r o n a . S c h a l c h y cols (1972) e s t u ­ d i a r o n la r e s p u e s t a de TRH en c u a t r o a c r o m e g â l i c o s antes y d e s p u ê s de uno o mâs m e s e s de t r a t a m i e n t o con M e d r o x i - p r o g e s t e r o n a . Las r e s p u e s t a o b t e n i d a s no se i n f l u y e r o n - s i g n i f i c a t i v a m e n t e por la a d m i n i s t r a c i ô n de M e d r o x i p r o - - 66 ges t e r o n a . I n f l u e n c i a de la GH s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH - por el T R H s i n t ê t i c o . R o o t y cols ( 1970) o b s e r v a r o n q u e - la admi ni straci ôn de H GH p r o v o c a un d e s c e n s o de los valo_ res de T SH p l a s m â t i c o en p a c i e n t e s h i p o t i r o i d e o s . No se - d e s c a r t a b a en e l l o la p o s i b l e i n f l u e n c i a de la p r o l a c t i n a que c o n t e n g a la HGH a d m i n i s t r a d a . C o n e s t e c o n o c i m i e n t o - p r e v i o R o o t y c ols ( 1 973) v a l o r a r o n la p o s i b l e i n f l u e n c i a de la a d m i n i s t r a c i ôn de HGH s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH por el TRH. O b s e r v a r o n que la r e s p u e s t a de TSH d u r a n t e la a d m i n i s t r a c i ô n de H G H a 10 s u j e t o s con e d a d e s de 6 a 19 - anos no d e t e r m i n a b a v a r i a c i o n e s en los n i v e l e s de T S H b a ­ sai, p ero d i s m i n u î a s i g n i f i c a t i v a m e n t e su r e s p u e s t a al TRH. E s t a i n h i b i c i ô n d e s a p a r e c î a unos 14 dias d e s p u ê s de la s u p r e s i ô n de la HGH. En e ste g r u p o , 8 de e l l o s c on d £ f i c i e n c i a de GH e n d ô g e n a , l a r e s p u e s t a basai al T RH era - s i m i l a r a los v a l o r e s o b t e n i d o s en c o n t r ô l e s . O b s e r v a r o n t a m b i ê n que d u r a n t e el t r a t a m i e n t o con HGH no v a r i a b a n - los v a l o r e s s ê r i c o s de T^, p ero s î a u m e n t a b a n los v a l o - - res de T^, p e r s i s t i e n d o d e s p u ê s de i n t e r r u m p i r el t r a t a - mi e n t o . E stos d a t o s no p e r m i t e n d e c i r n a d a del m e c a n i s ­ mo por el q u e o c u r r e e s t a i n h i b i c i ô n . Se b a r a j a la p o s i ­ b i l i d a d de que la T S H c o n t a m i n a n t e de la H GH j u s t i f i q u e el a u m e n t o p r o p o r c i o n a l de T^ y e s t e a u m e n t o f r e n e la -- r e s p u e s t a h i p o f i s a r i a p a r c i a l m e n t e . En e s t e s e n t i d o p u e d e 67 s er v a l o r a b l e t a m b i e n q ue M a r t i n y cols (1972) no e n c o n t r a r o n r e s p u e s t a s i g n i f i c a t i v a m e n t e d i s t i n t a de los con t r o l e s en 2 s u j e t o s con e n a n i s m o GH p r i v o de c a u s a h i p o t a l â m i c a y con f u n c i ô n t i r o i d e a baja. 2) R E S P U E S T A DE TSH CON TRH EN D I S T I N T A S S I T U A C I O N E S PA T O L O G I C A S C L I N I C A S , P R I M A R I A M E N T E T I R O I D E A S . a ) H i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o : En todos los t r a b a j o s r e a l i z a d o s se e n c u e n t r a - en e s t a s i t u a c i ô n a d e m â s de TSH basai e l e v a d a , una r e s - - p u e s t a que v a l o r a d a en y U / m l , es d e c i r , en v a l o r a b s o l u - to, es m uy s u p e r i o r a la de los s u j e t o s c o n t r ô l e s , pero que c a l c u l a d a en por c i e n t o de a u m e n t o con r e s p e c t o al - v a l o r basal es i n f e r i o r a la de e s t o s ( B o w e r s y cols - - 1968; F l e i s c h e r y c ols, 1971; H e r s h m a n y P i t t m a n , 1970; H a i g l e r y c ols, 19 7 1 ; O r m s t o n y c ols, 1971a),Gual y c ols, 1972). T o d o s los a u t o r e s han e n c o n t r a d o t a m b i e n q ue la - r e s p u e s t a en es t o s s u j e t o s es mâs p r o l o n g a d a q ue en los c o n t r ô l e s . E llo se ha i n t e n t a d o e x p l i c a r por un a u m e n t o de la vida m e d i a de TSH e n c o n t r a d a en los h i p o t i r o i d e o s (Odell y cols, 1967). En t odos e s t o s p a c i e n t e s la a d m i n i s t r a c i ô n de - h o r m o n a s t i r o i d e a s no s ô l o d i s m i n u y e los v a l o r e s de TSH basai si no que d i s m i n u y e t a m b i e n o b l o o u e a , d e p e n d i e n d o 68 de la d o s i s , la r e s p u e s t a al TRH. Chaussai: y Job ( 1972) a n a l i z a n d o la r e s p u e s t a - o b t e n i d a en n i h o s hi poti roi deos con TRH s u g i e r e n q ue tan_ to los v a l o r e s b a s a l e s c o m o la r e s p u e s t a son mas e l e v a - - dos en los n ihos que en los a d u l t o s h i p o t i r o i d e o s . b) H i p e r t i r o i d i s m o p r i m a r i o : En t odos los e s t u d i o s r e a l i z a d o s e x p l o r a n d o la - r e s p u e s t a de TSH al TRH en s u j e t o s con h i p e r t i r o i d i s m o p r i m a r i o no se han e n c o n t r a d o n u n c a e l e v a c i o n e s de TSH tras el e s t î m u l o . D atos c o n f i r m a t o r i o s y c o ï n c i d e n t e s de e s t e h e c h o se p u e d e n r e c o g e r de H e r s h m a n y P i t t m a n ( 1 970, 1971), B e c k e r s y cols ( 1 9 7 1 ) , H a i g l e r y cols ( 1 9 7 1 ) , - O r m s t o n y cols (19714) Gual y cols (1972). Es p r e c i s o t e n e r en c u e n t a a la h o r a de v a l o r a r e s t o s d a t o s que lo û n i c o c i e r t o es que no se o b t i e n e r e £ p u e s t a d e t e c t a b l e , sin a f i r m a r s e que ella no e x i s t a , d e ­ b i d o a que p u d i e r a n e x i s t i r v a r i a c i o n e s en los n i v e l e s - de TSH, con r e s p e c t o al v a l o r b a s a l , por d e b a j o de los - l î m i t e s de s e n s i b i l i d a d del m é t o d o r a d i o i n m u n o l ô g i c o . En las p u b l i c a c i ones r e v i s a d a s no se s u e l e e s p £ c i f i c a r la n a t u r a l eza del tiroi des h i p e r f u n c i o n a n t e , va- l o r a n d o la e x i s t e n c i a o no de r e s p u e s t a s e g û n se t r a t e - 69 de b o c i o s d i f u s o s , a d e n o m a s t ô x i c o s o b o c i o s n o d u l a r e s - h i p e r f u n c i o n a n t e s . T a m p o c o se r e c o g e n i n g û n d a t o o b t e n i ­ do con el t est T R H - T S H en las s i t u a c i o n e s , que D e m e s t e r - M i r k i n e y E r m a n s ( 1967) 11 a m a n n ô d u l o s "cali e n t e s " e u t i - r o i d e o s , t a m b i e n l l a m a d o s n ô d u l o s " s e c r e t o r e s a u t ô n o m o s " , n ô d u l o s que i n h i b e n p a r c i a l m e n t e al r e s to del t i r o i d e s - p e r o m a n t e n i é n d o s e una f u n c i ô n t i r o i d e a p e r i f ê r i c a n o r - - mal . El test de T R H - T S H t i e n e el m â x i m o i n t e r ê s en - el d i a g n ô s t i c o de h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a , pues la s o l a m £ d i d a de v a l o r e s b a s a l e s no d i s t i n g u î a e n t r e v a l o r e s n o r ­ m a l e s y v a l o r e s mâs b a j o s , d a d o que los n i v e l e s n o r m a l e s e s t â n y a en el l i m i t e i n f e r i o r de s e n s i b i l i d a d del m ê t o - do. La e x i s t e n c i a por t a n t o de v a l o r e s b a s a l e s b a j o s y - a u s e n c i a de r e s p u e s t a al TRH, j u n t o a s i g n o s c l î n i c o s de h i p e r f u n c i ô n s e r â n c o n f i r m a t o r i o s de e s t a y de su n a t u r £ leza p r i m a r i a m e n t e t i r o i d e a . P u n t o de d i s c u s iôn i m p o r t a n t e es la r e s p u e s t a - o b t e n i d a en h i p e r t i r o i d e o s d e s p u ê s de d i s t i n t o s t r a t a m i - e n t o s . B e c k e r s y cols (1972) e s t u d i a n la l i b e r a c i ô n de TSH por el TRH en 10 s u j e t o s con e n f e r m e d a d de G r a v e s a los 6 m e s e s de t r a t a m i e n t o con a n t i t i r o i d e o s c r a d i o i o d o , c u a n d o no p r e s e n t a b a n y a s i g n o s de h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a ^ Ê n c u e n t r a n que en e s t o s p a c i e n t e s no h u b o r e s p u e s t a de - TSH a p e s a r de t e n e r unos v a l o r e s de PBI y T^ d e n t r o de l î m i t e s n o r m a l e s . Dado que e n c o n t r a r o n v a l o r e s de T^ muy 70 s u p e r i o r e s a los de los c o n t r ô l e s , a t r i b u y e n e s t a f a l t a de r e s p u e s t a a d i c h o s v a l o r e s e l e v a d o s . De e l l o se p u e d e d e d u c i r que se m a n t i e n e la t e s i s p l a n t e a d a p or los m i s m o s a u t o r e s (1972) de que e x i s t e una r e l a c i ô n i n v e r s a e n t r e - la t asa de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c u l a n t e s y la r e s p u e s t a h i p o f i s a r i a al TRH. En c u a n t o al v a l o r del test para el d i a g n ô s t i c o de h i p e r f u n c i ô n es de i n t e r é s r e s e h a r los d a t o s de L a w t o n y cols (1971) q u i e n e s e x p l o r a r o n la r e s p u e s t a de TSH tras 200 ygr de TRH en dos p a c i e n t e s con d i a g n ô s t i c o c l î n i c o - de e n f e r m e d a d de G r a v e s n o r m o f u n c i o n a n t e . En n i n g u n o de - los dos c asos o b t u v i e r o n r e s p u e s t a v a l o r a b l e de TSH, a p £ sar de t e n e r v a l o r e s de T^, T ^ , c a p t a c i ô n de Tg p or la r £ s i n a e i n d i c e de T^ l i b r e d e n t r o de v a l o r e s n o r m a l e s ; - - h a b i a s i d o n e g a t i v e el t e s t de s u p r e s i ô n con T g . S e g û n -- es t o s a u t o r e s , e s t e h a l l a z g o qui tari a v a l o r al t e s t en -- c u a n t o f u n d a m e n t a l p ara s e n t a r el d i a g n ô s t i c o e i n d i c a r - la t e r a p e u t i c a de s i t u a c i o n e s h i p e r f u n c i o n a n t e s , p u e s t o - que p u e d e e x i s t i r a u s e n c i a de r e s p u e s t a al T RH y f a l t a de s u p r e s i b i 1 idad con Tg en p r e s e n c i a de n i v e l e s h o r m o n a l e s c i r c u l a n t e s n o r m a l e s . c) B o c i o s n o r m o f u n c i o n a n t e s : De los d a t o s r e f e r i d o s v a l o r a n d o T SH basai en p £ c i e n t e s con h i p e r p l a s i a t i r o i d e a d i f u s a o b o c i o s n o d u l a - - 71 res e u t i r o i d e o s e s p o r a d i c o s , se d e d u c e n c o n c l u s i o n e s a l ­ go d i s c o r d a n t e s . Asi J a q u e t y cols (1971) en 23 b o c i o s - de e s t a s c a r a c t e r i s t i c a s e n c o n t r a r o n v a l o r e s b a s a l e s de TSH n o r m a l e s . Lemarchand-Berau'd y cols (1969) en c a m b i o han r e f e r i d o v a l o r e s de TSH mas e l e v a d a s que los c o n t r ô ­ les en las h i p e r p l a s i a s d i f u s a s y e l e v a c i ô n t o d a v f a mâs é v i d e n t e en los b o c i o s n o d u l a r e s , a mbas s i t u a c i o n e s con n o r m o f u n c i ô n t i r o i d e a . B e c k e r s y cols (1969) por o t r a - p a r t e e n c o n t r a r o n v a l o r e s n o r m a l e s en los b o c i o s n o d u l £ res y e l e v a d o s en las h i p e r p l a s i a s d i f u s a s . M i d i e n d o la r e s p u e s t a de TSH al TRH C h a u s s a i n - y Job (1972) en 9 b o c i o s j u v e n i l e s n o r m o f u n c i o n a n t e s -- e n c o n t r a r o n que 5 de e l l o s r e s p o n d i e r o n con v a l o r e s corn p r e n d i d o s d e n t r o de los l i m i t e s n o r m a l e s y 4 de e l l o s - con valor.es m u y s u p e r i o r e s , a u n q u e e s t o s 4 t e n i a n un PBI en el l i m i t e i n f e r i o r de la n o r m a l i d a d , no d e s c a r t â n d o s e la e x i s t e n c i a de c i e r t a h i p o f u n c i ô n p or d i s h o r m o n o g ë n e - - s i s . 3) R E S P U E S T A AL TRH EN P A Ï O L O G I A H I P O T A L A M O - H Î P O F I S A R I A . La v a r i e d a d y e s c a s e z de p a t o l o g i a de e s t a loca- l i z a c i ô n hace d i f i c i l una c l a s i f i c a c i ô n de los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s con TRH en e s t o s p a c i e n t e s . De fo r m a gl o b a l se p u e d e n r e s u m i r 1 as a l t e r a c i o n e s de la s e c r e c i ô n de TSH, - 72 t a n t o por d e f e c t o c o m o por e x c e s o y 1 os r e s u l t a d o s o b t e - n i d o s en o t r o s p r o c e s o s de e s t a l o c a l i z a c i o n . a ) H i p o t i r o i d i s m o s e c u n d a r i o y t e r c i a r i o : La e x i s t e n c i a de h i p o t i r o i d i s m o y TSH b aja e r a n 1 os d a t o s f u n d a m e n t a l es p ara el d i a g n o s t i c o de hipotiroi_ d i s m o no p r i m a r i o , sin p o d e r s e p r e c i s a r la e t i o l o g i a h i - p o f i s a r i a o s u p r a h i p o f i s a r i a del f allo. La i n t r o d u c c i o n del TRH s i n t e t i c o en c l î n i c a h u m a n a ha p e r m i t i d o s e p a r a r e s t o s dos g r u p o s de p a t o l o g i a no p r i m a r i a s e g u n que o c u - rra o no r e s p u e s ta de T S H al T RH a d m i n i s t r a d o . C u a n d o la p a t o l o g i a es h i p o f i s a r i a h a b i e n d o f u n c i o n a l i s m o t i r o i d e o y T S H basal b a j o s , no o c u r r e r e s p u e s t a de T S H al e s t i m u - 10 con TRH. E lio p u e d e o c u r r i r j u n t o al d e f e c t o de o t r a s h o r m o n a s h i p o f i s a r i a s - p a n h i p o p i t u i tari s mo- o c o m o defec_ to s e l e c t i VO de la h o r m o n a t i r o t r o p a . Asi se ha c o n f i r m ^ do a u s e n c i a de r e s p u e s t a en el s i n d r o m e de S h e e h a n y en c r e c i m i e n t o s y d e s t r u c c i o n e s h i p o f i s a r i a s t u m o r a l e s o t £ r a p e u t i c a s ( F l e i s c h e r y c o l s , 1970 y 1972; H e r s h m a n y -- P i t t m a n , 1970; A n d e r s o n y c o l s , 1971; Hall y c o l s , 1 9 7 2 ) , p u d i e n d o s e i n t e r p r e t a r en a l g u n o s c asos t a m b i e n la r e s - - p u e s t a c o m o e x p r e s i v a de m a y o r o m e n o r e f i c a c i a en a c t u ^ ci ones t e r a p e u t i c a s h i p o f i s a r i a s . As i de 1 os d a t o s de Hall y cols ( 1972) d e d u c e n 1 os a u t o r e s q ue una t e r a p e u - tica e f e c t i v a de la a c r o m e g a l i a se a c o m p a h a b a i n v a r i a b l y m e n t e de una d i s m i n u c i o n o a u s e n c i a de TSH h i p o f i s a r i a - 73 v a l o r a d a por la r e s p u e ë t a al TRH. D e n t r o del g r u p o de h i p o t i r o i d eos no p r i m a r i o s se ha d e f i n i d o p e r e f e c t a m e h t e un g r u p o en el q ue con hi_ p o f u n c i o n t i r o i d e a no p r i m a r i a y v a l o r e s basal es n o r m a ­ les 0 b a j o s de T S H se o b t i e n e r e s p u e s t a de TSH tras la i n y e c c i o n de TRH de c a r a c t e r i s t i cas s i m i l a r e s a la c u r v a o b t e n i d a en c o n t r ô l e s ( C o s t o m y c o l s , 1971; Hall y cols 1972; S c h a l c h y c ols, 1972; S h e n k m a n y c o l s , 1 972; Ka-- p lan y c ols, 1972). La i n t e r p r e t a c i ô n mas r a z o n a b l e de e s t e h a l l a z g o q ue h a c e n 1 os a u t o r e s es q ue se t r a t a r i a de fall os en la p r o d u c c i ô n h i p o t a l â m i c a de TRH o de 11 y gada de la h o r m o n a a la h i p ô f i s i s , con 1 o que f a l t a r i a &1 e s t i m u l o l i b e r a d o r de TSH. D e n t r o de e s t e g r u p o se - r e c o g e n a l g u n o s casos en la l i t e r a t u r e de t u m o r e s h i p o - f i s a r i o s con h i p o t i r o i d i s m o no p r i m a r i o , con TSH basai b a j a p e r o con r e s p u e s t a normal al e s t i m u l o con TRH. Asi Hall y cols (1972) v a l o r a n d o la r e s p u e s t a r e t r a s a d a de a l g u n o s t u m o r e s h i p o f i s a r i o s s o m e t i d o s a t r a t a m i e n t o 1 y cal s u g i e r e n que e llo o c u r r a por la d i s f u n c i ô n h i p o t a l y m i c a 0 d a n o v a s c u l a r que s u p o n g a la a c t u a c i ô n t e r a p e u t ÿ ca. F a g l i a y cols (1971) e s t u d i a n la r e s p u e s t a en 14 -- t u m o r e s h i p o f i s a r i o s . De 4 que p r e s e n t a b a n h i p o t i r o i d i y mo no p r i m a r i o r e s p o n d i e r o n n o r m a l m e n t e al TRH 2 de -tt e l l o s , uno r e s p o n d i ô con c u r v a s u p e r i o r a la de c o n t r ô ­ les y mas p r o T o n g a d a , y solo uno p r e s e n t ô una r e s p u e s t a d i s m i n u i d a . De e llo d e d u c e n q ue el h i p o t i r o i d i s m o que se p u e d e p r e s e n t e r en 1 os t u m o r e s h i p o f i s a r i o s p u e d e ser -- 74 t a m b i e n de c a u s a h i p o t a l â m i c a . En c a m b i o F l e i s c h e r y cols (1972) e s t u d i a n d o - 4 h i p o t i r o i d i s m o s no p r i m a r i o s con t u m o r h i p o f i s a r i o no e n c u e n t r a n r e s p u e s t a de TSH con TRH en n i n g u n o de e l l o s , igual que en el s i n d r o m e de S h e e h a n . O b t i e n e n en c a m b i o r e s p u e s t a s s i m i l a r e s a las de s c r i tas en el f a l l o f u n c i y nal h i p o t a l â m i c o en 5 s u j e t o s d i a g n o s t i c a d o s de p a n h i p y p i t u i t a r i s m o i d i o p â t i c o . Dado q ue se han d e s c r i to ca s o s de p a n h i p o t a l a m i s m o ( M a r t i n y co l s , 1972; C o s t o m y c ols, 1971; K a p l a n y c o l s , 1972) con h i p o t i r o i d i s m o y TSH b aja, en 1 os que o c u r r i ô r e s p u e s t a normal al e s t i m u l o con TRH, co m o h e m o s v i s t o , p a r e c e l ô g i c o i n t e r p r e t a r , en 1 os t u ­ m o r e s de h i p ô f i s i s , c omo m e c a n i s m o mas p r o b a b l e el de - una i n t e r r u p c i ô n v a s c u l a r de la c o n e x i ô n h i p o t â l a m o - h i - p o f i s a r i a , mi e n t r a s que en el p a n h i p o t a l a m i s m o i d i o p â t i ­ co s é r i a un d e f e c t o c o n g ê n i t o de p r o d u c c i ô n de la h o r m o ­ na h i p o t a l â m i c a . De todo e llo se d e d u c e que la u t i l i z a c i ô n cl i n i ­ ca del T RH p e r m i t e d i f e r e n c i a r las c a u s a s h i p o f i s a r i a s - de las s u p r a h i p o f i s a r i as r e s p o n s a b l e s de un f a l l o t i r o i ­ deo no p r i m a r i o , c omo ya d e m o s t r a r o n c l a r a m e n t e C o s t o m y cols (1971). La r e s p u e s t a en las h i p o f unci ones t i r o i d e a s tejr ci ar i a s p a r e c e ser s i m i l a r o al go s u p e r i o r a la de 1 os - c o n t r ô l e s y con t e n d e n c i a a ser al go r e t r a s a d a . En a l g û n 75 c a s o se ha e n c o n t r a d o r e s p u e s t a e x c e s i v a con r e s p e c t o a la de 1 os c o n t r ô l e s . F a g l i a y c ols (1971) e s t u d i a r o n la vida m e d i a y el c l e a r a n c e p l a s m a t i c o de TSH en 2 s u j e t ­ tes con r e s p u e s t a al TRH de e s t e tipo. En a m b o s p a c i e n t e s 1 os dos p a r a m é t r é s e s t a b a n d e n t r o de la n o r m a l i d a d : 49 - y 56 m i n u t e s de t 1/2 y 50 y 39 ml de c l e a r a n c e , s i e n d o 1 os v a l o r e s m e d i o s o b t e n i d o s en c o n t r ô l e s de 53 m i n u t e s y 44 ml de p l a s m a . b ) H i p e r t i r o i d i s m o s e c u n d a r i o y t e r c i a r i o : Se han d escri to ya a l g u n o s ca s o s con d e m o s t r a r ciôn é v i d e n t e de h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a de c a u s a h i p o t a - 1 a m o - h i p o f i s a r i a . E l l o ha side p o s i b l é g r a c i a s al R a d i y i n m u n o e n s a y o de TSH que d i s c r i m i n a e s p e c i f i c a m e n t e e s t a h o r m o n a del LATS, cosa que no o c u r r i a con el b i o e n s a y o . A e s t o s c asos les c a r a c t e r i z a n la e x i s t e n c i a de s i g n e s c l î n i c o s de h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a , con n i v e l e s h o r m o n a ­ les e l e v a d e s en p l a s m a y p r e s e n c i a de TSH e l e v a d a . As 1 H a m i l t o n y cols ( 1970) d e s c u b r i e r o n un c a s o , el p r i m e r o en q u e la d e t e r m i n a c i ô n de TSH se h i z o por m ë t o d o R a d i o i n m u n o l ô g i c e , y t o d o s 1 os d a t o s f u e r o n e x p r e si vos de que el a d e n o m a c r o m ô f o b o era el r e s p o n s a b l e de la h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a . P r e v i a m e n t e se h a b i a n d e s c r i ­ be o t r o s dos c asos en q u e con d e t e r m i n a c i ô n b i o l ô g i c a - /(Jailer y H o l u b , 1960; L amb erg y c ols, 1969) h a b i a n ob- 76 s e r v a d o e l e v a c i ô n de T SH en p a c i e n t e s h i p e r t i r o i d e o s con a d e n o m a h i p o f i s a r i o . El t r a t a m i e n t o del a d e n o m a en a m b o s c a s o s c u r ô la h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a y d e s c e n d i ô 1 os n i v e les p l a s m â t i c o s de TSH. R e c i e n t e m e n t e E m e r s o n y U t i g e r (1972) han r e f e - r i d o el c a s o de una e n f e r m a con h i p e r t i r o i d i s m o y TSH -- p l a s m â t i c a e l e v a d a , en a u s e n c i a de t u m o r h i p o f i s a r i o . La a dmini s t r a c i ô n de Tg d i s m i n u î a d i s c r e t a m e n t e 1 os n i v e l e s de TSH p l a s m â t i c a y la c a p t a c i ô n de R a d i o i o d o ; la a d m i - - n i s t r a c i ô n de M e t i m a z o l e en c a m b i o a u m e n t a b a signifi c a t i _ v a m e n t e d i c h o s n i v e l e s de TSH. La admini s t r a c i ô n de D exa m e t a s o n a r e d u c i a r a p i d a m e n t e , a u n q u e de f o r m a t r a n s i t o - - ria, la T SH s ê r i c a . D a d o que tras la a d m i n i s t r a c i ô n de - TRH no o b t u v i e r o n a u m e n t o de TSH 1 os a u t o r e s c o n c l u y e n - que e s t e h i p e r t i r o i d i s m o era p r o d u c i d o por e x c e s i v a se-- c r e c i ô n de TRH, es d e c i r , se t r a t a r i a de un h i p o t i r o i d i y mo t e r c i a r i o . c ) E x p e r i e n c i a con TRH en o t r o s p r o c e s o s p a t o l ô g i c o s h i p o t â l a m o - h i p o f i s a r i o s (con f u n c i ô n t i r o i d e a n o r ­ m al): En la A c r o m e q â l i a se han o b t e n i d o r e s p u e s t a s muy di v e r s a s . As i" Gual y cols ( 1972) en un c aso o b t u v o una - r e s p u e s t a al go s u p e r i o r y en o t r o al go i n f e r i o r a 1 os H m i t e s de r e s p u e s t a de 1 os c o n t r ô l e s . En la s e r i e e x t e n s a 77 de Hall y cols (1972) de 35 p a c i e n t e s con a c r o m e g a l i a , - de 1 os 9 no t r a t a d o s , 4 no r e s p o n d i e r o n al TRH, 4 r e s p o y d i e r o n n o r m a l m e n t e y 1 t u v o una r e s p u e s t a mas e l e v a d a -- que 1 os c o n t r ô l e s . N i n g u n o de e l l o s era h i p o t i r o i d e o . En el g r u p o de t r a t a d o s la gran d i s c o r d a n c i a de r e s p u e s t a s es a t r i b u i b l e a las dis t i n t a s a c t u a c i o n e s t e r a p e u t i c a s .- Es de d e s t a c a r en e s t o s d atos que 1 os 4 que no r e s p o n d i y ron e r a n t a m b i e n e u t i r o i d e o s , s u g i r i é n d o s e la p o s i b i l i - - dad de q u e la p r o d u c c i ô n e x c e s i v a de GH i n h i b a de a l g u n a f o r m a la r e s p u e s t a al TRH. S h a l c h y cols (1972) e s t u d i a n la r e s p u e s t a de - TSH en 19 a c r o m e g â l i c o s , 13 de e l l o s no t r a t a d o s , i n y e c - t a n d o 4 00 ygr de TRH i n t r a v e n o s o . E n c u e n t r a n r e s p u e s t a - s i m i l a r a la de 1 os c o n t r ô l e s en 16 de e llos y s o l o en 2 de 1 os t r a t a d o s no h ubo r e s p u e s t a y en un t e r c e r o de 1 os t r a t a d o s e s t a fué m i n i m a . P a r e c e d e d u c i r s e , p or t a n t o , - que la r e s p u e s t a en 1 os a c r o m e g â l i c o s es m uy v a r i a b l e . - Irie y T s u s h i m a (1972) r e f i e r e n , en p a c i e n t e s a c r o m e g â l y cos, una s i g n i f i c a t i v a m e n o r r e s p u e s t a , a u n q u e 1 os da t o s no son m u y v a l o r a b l e s p o r q u e 7 de 1 os 11 s u j e t o s e s t u d i y dos h a b i a n r e c i b i d o ya a c t u a c i o n e s t e r a p e u t i c a s s o b r e su h i p ô f i s i s . Si m e r e c e la pena r e f e r i r de e s t e t r a b a j o , el que en uno de 1 os p a c i e n t e s , d e s p u é s de t r a t a m i e n t o qui- r û r g i c o y con h i p o t i r o i d i s m o , se o b t u v o una r e s p u e s t a normal de TSH. E llo s i g n i f i c a r i a una c a u s a h i p o t a l â m i c a de su h i p o f u n c i ô n t i r o i d e a por el p r o p i o a d e n o m a o por - 'la a c t u a c i ô n q u i r û r g i c a . 78 En a d e n o m a s c r o m o f o b o s no h i p e r f u n c i o n a n t e s con e u t i r o i d i s m o S c h a l c h y cols (1972) e s t u d i a n la r e s p u e s t a al TRH en 6 a d e n o m a s c r o m o f o b o s no f u n c i o n a n t e s , 3 de -- e l l o s no t r a t a d o s y 1 os o t r o s 3 con t r a t a m i e n t o q u t r û r g ÿ CO p r e v i o . En 2 de 1 os no t r a t a d o s no o b t u v i e r o n r e s p u e y ta, y en el o t r o una r e s p u e s t a d i s m i n u i d a . En c a m b i o , de 1 os 3 que h a b i a n t e n i d o t r a t a m i e n t o q u i r u r g i c o p r e v i o , - en 2 o b t u v i e r o n una r e s p u e s t a e x c e s i v a , que a d e m a s te-- n i a n v a l o r e s b a s a l e s a l t o s , y r e t a r d a d a en el o t r o , que t e n i a v a l o r basal de TSH n o r m a l . Hall y cols (1972) en un g r u p o que i n c l u i a a d e ­ n omas h i p o f i s a r i o s no f u n c i o n a n t e s e n c u e n t r a una g r a n v a r i e d a d de r e s p u e s t a s , en a l g u n o s n o r m a l , o t r o s d i s m i - - n u i d a o nul a y en a l g u n o s r e s p u e s t a t a r d i a . F a g l i a y cols (1971) en 4 a d e n o m a s c r o m o f o b o s no f u n c i o n a n t e s o b t u v i e ­ ron en t odos una r e s p u e s t a al TRH d e n t r o de l i m i t e s n o r ­ m a l e s . F l e i s c h e r y cols (1972) e s t u d i a n 18 a d e n o m a s h i p y f i s a r i o s . De e llos 8 (40 por c i e n t o ) t e n i a n un p ico de - m a x i m a r e s p u e s t a s i g n i f i c a t i v a m e n t e i n f e r i o r al o b t e n i d o en c o n t r ô l e s , m i e n t r a s 1 os o t r o s 10 r e s p o n d i e r o n c u a n t i - t a t i v a m e n t e de f o r m a s i m i l a r a 1 os c o n t r ô l e s . En el s i n d r o m e de C u s h i n g H e r s h m a n y P i t t m a n -- (1970) e n c o n t r a r o n r e s p u e s t a normal de TSH en un p a c i e n ­ te con e n f e r m e d a d de C u s h i n g a dmini s t r a n d o 1 0 0 0 ygr de - TRH i n t r a v e n o s o . H a i g l e r y cols (1971) r e f i e r e n un c aso de e n f e r m e d a d de C u s h i n g en el que o b t u v i e r o n r e s p u e s t a 79 n ormal tras a d m i n i s t r a r 1000 y g r i n t r a v e n o s o de TRH. Hall y cols (1972) e s t u d i a r o n t a m b i e n un e n f e r m o con e y f e r m e d a d de C u s h i n g q ue no r e s p o n d i ô al TRH aun con f u y c i ô n t i r o i d e a n o r m a l ; en c a m b i o sî o b s e r v a r o n r e s p u e s t a , a u n q u e al go d i s m i n u i d a , a 1 os 18 dias de s u p r a r r e n a l e c t oqu em i a b i l a t e r a l . E l l o s u g i e r e un a u m e n t o p r o l o n g a d o de c o y tisol c i r c u l a n t e p u e d e s u p r i m i r la a c c i ô n del TRH. En el s i n d r o m e de N e l s o n . Gual y cols (1972) e y c o n t r a r o n r e s p u e s t a s m u y d i s c o r d a n t e s , e l e v a d a s en a l g u ­ nos ca s o s y a b o l i d a en o t r o s , a u n q u e 1 os a u t o r e s 1 o r e l y c i o n a n con la v a r i e d a d de s i t u a c i o n e s t e r a p e u t i c a s en -- q ue e s t a b a n . En el c r a n e o f a r i n q i o m a .aûn con f u n c i ô n t i r o i d e a n o r m a l , Gual y cols ( 1972) e n c o n t r a r o n r e s p u e s t a m u y e l y v a d a en un c a s o , en c a m b i o F l e i s c h e r y c o l s (1970) y H e r s h m a n y P i t t m a n ( 1970) y F a g l i a y cols (1971) e n c o n - - t r a r o n en t odos r e s p u e s t a s n o r m a l e s . T a m p o c o se han p o d i d o s a c a r c o n c l u s i o n e s c o n c o y d a n t e s de la v a l o r a c i ô n de r e s p u e s t a al TRH en p a c i e n t e s con d e s o r d e n e s g o n a d a l es o e n é t i c o s . ni h i p o g o n a d i s m o h i - p o g o n a d o t r ô f i c o ni o t r o s p r o c e s o s c o n g é n i t o s (Gual y cols 1972) ni en s î n d r o m e s de g a i a c t o r r e a - a m e n o r r e a ( C h i a r i - - F r o m m e l y F o r b e s - A l b r i g h t ) ( S c h a l c h y cols 1972). , En v a r i o s e s t u d i o s se ha v a l o r a d o la r e s p u e s t a - 80 al T R H de p a c i e n t e s con e n a n i s m o 6 H o r i v o . En a q u e l l o s - p a c i e n t e s con f u n c i ô n t i r o i d e a normal se ha e n c o n t r a d o - r e s p u e s t a t a m b i e n normal de TSH. En o t r o s con h i p o t i r o i - d i s m o se ha p o d i d o c o n f i r m a r casi s i e m p r e la c a u s a h i p o ­ t a l â m i c a del p r o c e s o ( C o s t o m y c o l s , 1971; M a r t i n y cols 1 972 ; Gual y c ols, 1972) . En 1 os p a c i e n t e s con p a t o l o g i a h i p o t a l â m i c a las r e s p u e s t a s son t a m b i e n m u y p oco u n i f o r m e s . Asî Hall y -- c ols (1972) de 15 p a c i e n t e s con p a t o l o g i a de e s t a l o c a l ÿ z a c i ô n e n c u e n t r a r e s p u e s t a s n o r m a l e s en 7 de e l l o s , a u n ­ que en 5 el v a l o r de r e s p u e s t a era m a y o r a 1 os 60 q ue a l o s < 2 0 m i n u t e s , s i e n d o e s t e h e c h o t a m b i e n é v i d e n t e en -- o t r o s 7 con r e s p u e s t a m u y d i s m i n u i d a . De e l l o d e d u c e n los a u t o r e s que la e x i s t e n c i a de una r e s p u e s t a r e t a r d a d a , con p i c o m â x i m o t a r d i o , p a r e c e c a r a c t e r î s t i c o de las 1 e- s i o n e s h i p o t a l â m i c a s . En el g r u p o e s t u d i a d o , très de los p a c i e n t e s con r e s p u e s t a de TSH n o r m a l , p r e s e n t a b a n h i p o ­ ti roi d i s m o , 10 que s u g i e r e la c a u s a h i p o t a l â m i c a de e s t e , as i c o m o en 5 de los 7 q ue p r e s e n t a b a n r e s p u e s t a d i s m i n u ÿ da. Los a u t o r e s d e d u c e n de e s t e h a l l a z g o que la m e n o r - r e s p u e s t a de TSH en e s t o s p a c i e n t e s es el r e s u l t a d o de - un f a l l o p r o l o n g a d o en la e s t i m u l a c i ô n de las celui as ti_ r o t r o p a s por el TRH. As i m i s m o la r e s p u e s t a r e t r a s a d a la i n t e r p r e t e r c o m o una n e c e s i d a d de t i e m p o del T R H p ara e y t i m u l a r la s f n t e s i s de TSH. 81 4) E F E C T O S S E C U N D A R I O S DE LA I N Y E C C I O N I N T R A V E N O S A DE TRH. D e s d e los p r i m e r o s e n s a y o s se han v e n i d o r e f i r i e y do p or t odos los a u t o r e s m î n i m o s e f e c t o s s e c o n d a r i e s , casi c o n s t a n t e s , tras la a d m i n i s t r a c i ô n de T RH s i n t e t i c o -- - - (Hall y c ols, 1970) ( F l e i s c h e r y c ols, 1 9 7 0 ) ( H e r s h m a n y -- P i t t m a n , 1970) ( H a i g l e r y c ols, 1971) (Gual y c o l s , 1972) ( O r m s t o n y c o l s , 1971). E s t a s m a n i f e s t a c i o n e s son m a s é v i ­ d e n t e s c u a n d o se a d m i n i s t r a por via i n t r a v e n o s a en i n y e c - - c i ô n r a p i d a . O c u r r e n en los 30 a 60 s e g u n d o s d e s p u e s de la i n y e c c i o n y n u n c a d y r a n mas de 3 m i n u t e s . No se ha d e m o s t r a do r e l a c i ô n cl ara e n t r e su a p a r i c i ô n y la d o s i s de T R H a d ­ mi n i s t r a d a , ni con la p a t o l o g i a q ue p a d e c e el e n f e r m o al - que se i n y e c t a , ni con el s exe ni o t r o s f a c t o r e s . Es de -- d e s t a c a r que n i n g û n a u t o r r e f i e r e c o m p l i c a c i o nes i m p o r t a n ­ tes ( A n d e r s e n y cols, 1971). P L A N T E A M I E N T O O B J E T I V O S 83 _ En toda la e x p o s i c i ô n q ue a n t e c e d e se han trata-f do de e x p o n e r a l g u n o s c o n c e p t o s b â s i c o s en c u a n t o al signi_ f i c a d o f u n c i o n a l de la TSH, y los f a c t o r e s que r e g u l a n su s e c r e c i ô n , e s t u d i a d o s t a n t o m e d i a n t e la v a l o r a c i ô n basai de la h o r m o n a , c o m o m i d i e n d o su s e c r e c i ô n tras e s t i m u l o c on - TRH e x ô g e n o , en s i t u a c i o n e s f i s i o l ô g i c a s y p a t o l ô g i c a s . P a r a la v a l o r a c i ô n de TSH s ê r i c a se u t i l i z a r o n i n i c i a l m e n t e m é t o d o s b i o l ô g i c o s que en b a s e a su m e n o r s e y s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d f u e r o n s u p e r a d o s por los R a d i o i y m u n o l ô g i c o s (RIA). La u t i l i d a d de estos u l t i m e s t a m b i e n se v e i a m e n g u a d a p o r q u e , d a d a su s e n s i b i 1 i d a d , no p e r m i t ! a n ? s e p a r a r v a l o r e s n o r m a l e s de b a j o s a pe s a r de h a b e r s e l l e g y do a o b t e n e r p or n o s o t r o s una s e n s i b i l i d a d de 1,5 y U / m l . La p o s i b i l i d a d de d i s p o n e r de TRH s i n t e t i c o a p a - r e c i ô c o m o un e l e m e n t o f u n d a m e n t a l para s u p e r a r esa l i m i t y c i ô n a n t e s r e f e r i d a del R IA de TSH h u m a n e , pues era p o s i b l e c o n s e g u i r e l e v a c i o n e s de TSH s ê r i c a perfectaroente m e d i b l e s , d e s p u é s de su a d m i n i s t r a c i ô n por d i s t i n t a s vîas. Los p r i m e r o s t r a b a j o s r e a l i z a d o s u t i l i z a n d o T RH s i n t é t i c o ( B o w e r s y c o l s , 1 9 7 1 ; Gual y cols, 1 972) p e r s i - g u i e r o n dos o b j e t i v o s f o n d a m e n t a l e s : por un l a d o d e s c r i b i r las c a r a c t e r î s t i c a s de la r e s p u e s t a en d i s t i n t a s s i t u a c i o ­ nes f i s i o l ô g i c a s y p a t o l ô g i c a s ; por o tro e s t u d i a r la e s p e - c i f i d a d de la r e s p u e s t a h o r m o n a l . En m u y po c o s t r a b a j o s - ( F l e i s c h e r y cols, 1972) se i n t e n t a b a una i n t e r p r e t a c i ô n de la r e s p u e s t a , casi s i e m p r e en el s e n t i d o de q u e ê s t a s i g n i - 84 f i c a b a una m e d i d a de la r e s e r v e de TSH h i p o f i s a r i a . N u e s t r o s c o n c e p t o s s o b r e la f i s i o l o g î a del e je h i p o f i s i s - t i r o i d e s -- nos s i t u a b a n en una p o s t u r a c r i t i c a f r e n t e a tal i n t e r p r e t ^ c i o n y por ello h i c i m o s n u e s t r o p i a n t e a m i e n t o . D e d u c i a m o s de la l i t e r a t u r e , s e g u n los d a t o s a n t e s e x p u e s t o s , que la h i p ô f i s i s es un t e j i d o e x t r a o r d i n a r i a m e n t e s e n s i b l e , en su f u n c i ô n t i r o t r o p a , a las v a r i a c i o n e s de e f e y t i v i d a d m e t a b ô l i c a de las h o r m o n a s t i r o i d e a s . Asi es e v i d e y te un a u m e n t o de TSH s ê r i c a c u a n d o d i s m i n u y e la s e c r e c i ô n de h o r m o n a s t i r o i d e a s o c u a n d o aumentlan sus e x i g e n c i e s pe- r i f é r i c a s . Por otra p a r t e t a m b i ê n era é v i d e n t e que d i c h a - r e g u l a c i ô n , e x c e p t u a d a s a l g u n a s s i t u a c i o n e s c o n c r e t e s , t i y ne l u g a r a nivel h i p o f i s a r i o y que el m e c a n i s m o de d i c h a - r e g u l a c i ô n , al m e n o s tras a d m i n i s t r a c i ô n a g u d a , p a r e c e s er su i n f l u e n c i a s o b r e la l i b e r a c i ô n de T SH, s i e n d o m e n o s evi_ d e n t e su i n f l u j o s o b r e la s f n t e s i s de d i c h a h o r m o n a h i p o f i ­ sa r i a . Por otra p a r t e t a m b i ê n era é v i d e n t e que para v a l ô - rar la s i t u a c i ô n f u n d i o n a l t i r o i d e a no es s u f i c i e n t e el co- n o c i m i e n t o de los n i v e l e s t o t a l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r ­ c u l a n t e s (PBI, T^ to t a l , Tg total) y en a l g u n o s c a s o s ni -- s i g u i e r a el de los n i v e l e s de Tg y T^ l i b r e s , c o n s i d e r a d o s c o m o n i v e l e s h o r m o n a l e s e f e c t i v o s . P a r a s o s t e n e r e s t a a f i r - m a c i ô n bas tara r e c o r d a r el e s f u e r z o c o n s t a n t e , t o d a v î a no - c o n s e g u i d o , por e n c o n t r a r una v a l o r a c i ô n h o r m o n a l q ue r e a l - m e n t e sea e x p r e s i v a de la s i t u a c i ô n f u n c i o n a l t i r o i d e a . Si a todo 10 a n t e r i o r a h a d i m o s que la a d m i n i s t r a - 85 c i ô n de TRH e x ô g e n o i n f l u î a , de f o r m a s e g u r a , s o b r e la li_ b e r a c i ô n de TSH, y r e c o r d a m o s que d i c h a l i b e r a c i ô n e s t a b a r e g u l a d a por los n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s e f e c t i v a s , p a r e c e r a z o n a b l e n u e s t r o p l a n t e a m i e n t o de que la v a l o r a c i ô n de la r e s p u e s t a de TSH a una d o s i s de TRH s i g n i f i c a b a u n a - m e d i d a de la s i t u a c i ô n m e t a b ô l i c a t i r o i d e a . I n d e p e n d i e n t e - m e n t e de los n i v e l e s h o r m o n a l e s c i r c u l a n t e s n o s o t r o s p o d r l y mos v a l o r a r de e s t a f o r m a la e f e c t i v i d a d f u n c i o n a l de d i c h a s h o r m o n a s . E ste p l a n t e a m i e n t o v e r d a d e r a m e n t e b â s i c o , era v i y ble a p l i c a r l o en dos s e n t i d o s f o n d a m e n t a l e s : de un l a d o en el c a m p o del d i a g n ô s t i c o c l i n i c o , con 1 o que se s u p e r a r i a n las g r a n d e s l i m i t a c i ones de casi todas las t é c n i c a s d i a g n ô y t icas m a n e j a d a s has ta la a c t u a l idad. De o t r o l ado nos per- m i t i r i a d i s p o n e r de un m e d i o b â s i c o para r e a l i z a r n u e v o s -- p l a n t e a m i e n t o s e x p é r i m e n t a l e s e n c a m i n a d o s a c o n o c e r m e j o r la f i s i o l o g î a de la r e g u l a c i ô n del eje h i p o t â l a m o - h i p ô f i s i s - t i r o i d e s , c a m p o , c o m o casi t o d o s , en que t o d a v î a p e r s i s t e r m u c h o s i n t e r r o g a n t e s . En la p r é s e n t e tesis se l l e v ô e s t e p l a n t e a m i e n t o a los dos a m p l i o s c a m p o s a n t e s r e f e r i d o s , t r a b a j a n d o s i e m - - pre en h u m a n o s . G r a c i a s al p l a n t e a m i e n t o a n t e s e x p u e s t o h e m o s p y d i d o a b o r d a r los s i g u i e n t e s o b j e t i v o s : 1) A n a l i z a r c u a l i t a t i v a y c u a n t i t a t i v a m e n t e la - 86 r e s p u e s t a de TSH en s u j e t o s c o n t r ô l e s . P r e c i s a r la i n f l u e y ci a que s o b r e ella d e t e r m inan el s e x o y la d i s t i n t a s i t u a ­ c i ô n h o r m o n a l de las dos f ases del c i c l o m e n s t r u a l en la «- m u j e r . 2) V a l o r a r la r e s p u e s t a de TSH con T RH en a l t e r y c i o n e s p r i m a r i a s del t i r o i d e s , i n t e n t a n d o s o b r e t o d o d é f i ­ nir f u n e i o n a l m e n t e las s i t u a c i o n e s c l î n i c a m e n t e no cl aras. El l o nos p e r m i t e el e s t a b l e c i m i e n t o de dos s i t u a c i o n e s nue- v a s : el h i p e r y el h i p o t i r o i d i s m o p r e c l î n i c o s . 3) V er la i n f l u e n c i a de las h o r m o n a s t i r o i d e a s , Tg y T^, s o b r e el e f e c t o l i b e r a d o r de T S H por el TRH, t a n t o en s i t u a c i o n e s de n o r m a f u n c i ô n t i r o i d e a , c o m o en a d m i n i s - - t r a c i ô n t e r a p ê u t i c a s u s t i t u t i v a . 4) E s t u d i a r el m e c a n i s m o y s i g n i f i c a d o d i a g n ô s t i ­ co y de c o n t r o l t e r a p é u t i c o del t e s t de s u p r e s i ô n de la c a y t a c i ô n t i r o i d e a por T g . 5) V a l o r a r la u t i l i d a d d i a g n ô s t i c a del t e s t de - T R H - T S H para p r e c i s a r la s i t u a c i ô n f u n c i o n a l de los p a c i e n ­ tes c o n t a m i n a d o s por l o d u r o , en los que el m a y o r n u m é r o de las p r u e b a s c o n v e n e i o n a l e s no son f i d e d i g n a s . 6 ) C r e a r un m o d e l o e x p e r i m e n t a l b a s a d o en la inhi- b i c i ô n de la d e s i o d a c i ô n por el PTU de la T^ y la Tg en p a ­ c i e n t e s t r a t a d o s s u s t i t u t i v a m e n t t con u na de las dos h o r m o - 87 nas, y e s t u d i a r el s i g n i f i c a d o f u n c i o n a l de c ada una de -- e l l a s , 7) Dado q u e la h i p ô f i s i s de los p a c i e n t e s h i p e r - t i r o i d e o s no d e b e r â n r e s p o n d e r al TRH, e s t u d i a r la c r o n o l y gia y c a r a c t e r î s t i c a s de la r e s p u e s t a h i p o f i s a r i a d e s p u é s de s u p r i m i r el t i r o i d e s , f u e n t e a u t ô n o m a de s e c r e c i ô n de - h o r m o n a s t i r o i d e a s . P ara e l l o se han e s t u d i a d o p a c i e n t e s - con n ô d u l o s a u t ô n o m o s h i p e r f u n c i o n a n t e s a los q ue se ha c î a e x t i r p a c i ô n q u i r û r g i c a de d i c h o t e j i d o . Se ha e s c o g i d o el t r a t a m i e n t o q u i r u r g i c o p o r q u e al ser m as a g u d o que los a y t i t i r o i d e o s y el R a d i o i o d o nos p e r m i t î a c r e a r un m o d e l o - e x p e r i m e n t a l mas util para d i c h o o b j e t i v o . 8 ) V a l o r a r la i n f l u e n c i a de a l g u n a s d r o g a s , d e - las que se d i s c u t e a l g u n a e f e c t i v i d a d s o b r e el f u n c i o n a l i y mo h i p ô f i s i s - t i r o i d e s , en la r e s p u e s t a de TSH con TRH. 9) E s t u d i a r la r e s p u e s t a h i p o f i s a r i a de h o r m o n a t i r o t r o p a en a l t e r a c i o n e s p r i m a r i a s de la h i p ô f i s i s y del h i p o t â l a m o , t a n t o i d i o p â t i c a s , c o m o t u m o r a l e s , c o m o p or ac_ t u a c i o n e s q u i r û r g i c a s , p e r m i t i é n d o n o s p r e c i s a r la c a u s a de los f a l l o s no p r i m a r i o s del t i r o i d e s . 10) V a l o r a r la u t i l i d a d del t e s t p ara e v a l u a r la e f i c a c i a t e r a p ê u t i c a de dis t i n t a s a c t u a c i o n e s c u r â t i v a s s y bre la h i p ô f i s i s : c i r u g î a , d r o g a s , r a d i o t e r a p i a . 11) E s t a b l e c e r con d e t a l l e la f r e c u e n c i a e im-- 88 p o r t a n c i a de los e f e c t o s s e c u n d a r i o s de la a d m i n i s t r a c i ô n i n t r a v e n o s a del t r i p e p t i d o s i n t e t i c o h i p o t a l â m i c o en h uma nos . M A T E R I A L E S M E T O D O S 90 J- S U J E T O S ( Los s u j e t o s c o n t r ô l e s e ran t o d o s p e r s o n a l m e d i c o 0 s a n i t a r i o de la C i u d a d S a n i t a r i a de la S.S. La Paz y los p a c i e n t e s p e r t e n e c i a n todos al s e r v i c i o de M e d i c i n a I n t e r n a de d i c h o H o s p i t a l (Prof. O r t i z V a z q u e z ) . De los 33 s u j e t o s c o n t r ô l e s 20 e r a n m u j e r e s y 13 v a r o n e s , en e dad c o m p r e n d i d a e n t r e 18 y 36 a nos, d i s t r i b u - y e n d o s e con g r a n s e m e j a n z a am b a s p o b l a c i o n e s s e g u n e s t e -- c r i t e r i o de e dad, c o m o p u e d e v e r s e en el h i s t o g r a m a de la Fig. 1. N i n g u n o de los c o n t r ô l e s t o m a b a n i n g û n t ipo de me- d i c a m e n t o , ni p a d e c i a o h a b i a p a d e c i d o n i n g u n a e n f e r m e d a d i m p o r t a n t e r e l a c i o n a d a c on el eje h i p o f i s i s - t i r o i d e s . Se - d e s c a r t o e x p r e s a m e n t e en las m u j e r e s la toma de m e d i c a m e n - tos a n o v u l a t o r i e s . La p e c u l i a r i d a d de ser t o d o s p e r s o n a l - m e d i c o o s a n i t a r i o fue i n t e n c i o n a d a , con el o b j e t o de c o y s e g u i r una c o l a b o r a c i o n mas f i d e d i g n a . T o d o s los t e s t se r e a l i z a r o n e n t r e las 8 y 10 -- h oras a.m., en a y u n o de 10 a 12 h o r a s , p e r m a n e c i e n d o d u r a y te todo el t i e m p o de la p r u e b a en r e p o s o , sin p e r m i t i r s e - f u m a r ni i n g e r i r a l i m e n t e s . II- T E S T DE TRH a ) P r e p a r a c i o n de la s o l u c i o n de T R H . Se ha u t i l i z a d o el t r i p e p t i d o s i n t e t i c o ( G l u - H i s - P r o - N H g ) a m a b l e m e n t e s u m i n i s t r a d o por L a b o r a t o r i e s R o c h e - 6 □ V a r o n M u je r e s 19 F o s e I M u je r e s 2 9 P o s e 16-20 21-25 26-30 31-35 Fig. 1 : D i s t r i b u c i o n por e d a d e s de las tres p o b l a c i o n e s de s u j e t o s c o n t r ô l e s e x p l o r a d o s . En o r d e n a d a s n u m é r o de s u j e t o s , en a b s c i s a s p é r i o d e s de edad. 92 en c a p s u l a s que c o n t e n f a n 10 mgr. del p r o d u c t o puro. P r e ­ via c o m p r o b a c i ô n de p e s o se p r e p a r ô la s o l u c i o n a n a d i é n d o l o a 1 0 0 ml de s o l u c i o n de Cl Na 0 , 1 5 M, e s t é r i l y l i b r e de - p i r ô g e n o s ( B a x t e r ) ; 1 ml de la s o l u c i o n c o n t e n t a 100 ug de TRH. Inmedi a t a m e n t e d e s p u é s de p r e p a r a d a la s o l u c i o n y u tj. l i z a n d o m a t e r i a l e s t é r i l , se d i s t r i b u y ô en v i a l e s t a m b i e n e s t é r i l e s y lib r e s de p i r ô g e n o s , i n y e c t a n d o 2,2 ml en cada uno. P o s t e r i o r m e n t e se m a n t e n i a n los v i a l e s c o n g e l a d o s a - - 20° C bas ta su u t i l i z a c i ô n . b) O b t e n c i ô n de m u e s t r a s de s a n g r e y a d m i n i s t r a ­ c i ô n del T R H . P e r m a n e c i e n d o el s u j e t o en d e c û b i t o s u p i n o , se - r e a l i z a b a c o l o c a c i ô n de un c a t é t e r B u t t e r f l y 1 9 -Int. ( A b b o t t ) en una v ena del a n t e b r a z o y se r e a l i z a b a e x t r a c c i ô n de s a n ­ g r e que se d e p o s i t a b a en tubo de c e n t r î f u g a p r e v i a m e n t e mar. c a d o e i d e n t i f i c a d o c o m o t i e m p o - 15 m i n u t o s . A c o n t i n u a - - c i ô n se l a v a b a el c a t é t e r con 5 ml de s u e r o sali no fisiolô^ g i c o e s t é r i l y l i b r e de p i r ô g e n o s ( B a x t e r ) . T r a n s c u r r i d o s - 15 m i n u t o s se h a c î a e x t r a c c i ô n del s u e r o c o n t e n i d o en el c ^ t é t e r y un p e q u e n o v o l u m e n de s a n g r e que se d e s e c h a b a n y a c o n t i n u a c i ô n , con dis t i n t a j e r i n g a , la m u e s t r a de s a n g r e a v a l o r a r , c o r r e s p o n d i e n t e a 0 m i n u t o s . I n m e d i a t a m e n t e se i n- y e c t a b a n 2 ml de la s o l u c i o n de T RH c o n t e n i e n d o 100 y g / m l , p r e v i a m e n t e d e s c o n g e l a d a , a t r a v é s del c a t é t e r en u nos 15- 30 s e g u n d o s , l a v a n d o la j e r i n g a c on s a n g r e tres v e c e s * A - c o n t i n u a c i ô n se l a v a b a t a m b i ê n el c a t é t e r con 5 ml de s u e r o sali no f i s i o l ô g i c o . De f o r m a s i m i l a r a la d escri ta p a r a la 93 s e g u n d a m u e s t r a se o b t e n î a n las c o r r e s p o n d i e n t e s a los t i e m pos 5, 15, 30, 45 y 60 m i n u t o s . Al final de c a d a t e s t se - r e g i s t r a b a n en p r o t o c o l e a d i c i o n a l sexo, ed a d , p e s o , t a l l a , f a s e del c i c l o m e n s t r u a l , c o n d i c i o n e s t é c n i c a s , e f e c t o s S £ c u n d a r i o s e i n c i d e n c i a s de cada suj e t o . Las m u e s t r a s de s a n g r e o b t e n i d a s se c e n t r i f u g a - - ban e n t r e 2 y 3 h o r a s d e s p u é s de su e x t r a c c i ô n a 3 . 0 0 0 r.p. m. d u r a n t e 10 m i n u t o s . d e s p u e s de s e p a r a d o el s u e r o se con^ g e l a b a n a -20 ° C h a s t a su v a l o r a c i ô n . III- V A L O R A C I O N DE H - T S H POR R A D I O I N M U N O E N S A Y O Se ha s e g u i d o , con p e q u e n a s m o d i f i c a c i o n e s , el - m é t o d o m o n t a d o en n u e s t r o l a b o r a t o r i o por la Dra. G a r c i a , si g u i e n d o a W i l b e r y U t i g u e r ( 1967). a) H o r m o n a s , A n t i s u e r o , R e a c t i v o s y B u f f e r e s . E m p l e a m o s c o m o A n t i g e n o TSH h u m a n o p u r o q u e reci_ b i m o s de la N a t i o n a l P i t u i t a r y A g e n c y (NIH). C o m o TSH pa-- t r ô n u s a m o s la S t a n d a r d I n t e r n a c i o n a l de TSH h u m a n o del N ^ tional I n s t i t u t e of M e d i c a l R e s e a r c h , Mill Hill ( L o n d o n ) . El A n t i s u e r o a n t i - T S H h u m a n o nos f ué t a m b i ê n f a c i l i t a d o - por la N a t i o n a l P i t u i t a r y A g e n c y (NIH). La A n t i g a m m a g l o b u l i n a de c o n e j o o b t e n i d a en c a b r a nos fue s u m i n i s t r a d a por A n t i b o d i e s I n c o r p o r a t e d ( D a v i s , C ^ l i f o r n i a ) . El S e p h a d e x G - 7 5 y G - l O O los a d q u i r i m o s de Phajr m a c i a F i n e C h e m i c a l s ( U p p s a l a . S w e d e n ) . La A l b u m i n a s é r i c a 94 b p v i n a ( BSA), f r a c c i ô n V; la sal t e t r a s ô d i c a del â c i d o Etil_ e n d i a m i n o t e t r a a c ê t i c o (EDTA) y la G o n a d o t r o p i n a C o r i ô n i c a H u m a n a (HCG) se a d q u i r i e r o n de S i g m a C h e m i c a l C o . (St. L o u i s - M i s s o u r i ) , y la s al d i s ô d i c a del EDTA, los F o s f a t o s m o n o y d i s ô d i c o y el M e t a b i s u 1 f i to de M e r c k Co. ( D a r m s t a d t , G e r ­ m a n y ) . La C l o r a m i n a T se o b t u v o de F l u k a AG (Buchs S G , G e r ­ m a n y ) . El 1125^ p r e p a r a d o e s p e c i a l m e n t e para la l o d a c i ô n de p r o t e i n a s , fue s u m i n i s t r a d o por R a d i o c h e m i c a l C e n t e r de A m e r s h a m ( E n g l a n d ) . Los B u f f e r e s u s a d o s f u e r o n : 1) b u f f e r f o s f o s a l i n o (PBS), pH 7 , 4 0 7 , 6 , y con una c o n c e n t r a c i ô n de f o s f a t o s 0,01 M y de Cl Na 0 , 1 5 M. 2) b u f f e r PBS con 2 % de A l b u m i n a séri_ ca b o v i n a ( B S A - P B S ) a pH 7 , 4 - 7 , 6 . 3) b u f f e r d i l u y e n t e que se p r e p a r a b a a h a d i e n d o al PBS 0 , 2 5 % de s u e r o de c o n e j o , - pH 7 , 4 - 7 , 6 . En e s t e b u f f e r se p r e p a r a b a la s o l u c i o n de E D T A 0,1 M , la de G o n a d o t r o f i na C o r i ô n i c a H u m a n a 10 U . I . / 0 , 1 ml., y la de A n t i s u e r o a una d i l u c i ô n ini ci al de 1 / 1 5 . 0 0 0 . b ) M a r c a j e . U t i l i z a m o s c o m o A n t i g e n o para m a r c a r TSH h u m a n o (HTSH) p u r o r e c i b i d o del NIH. La p r e p a r a c i ô n i n i c i a l contie^ ne 1 u g/yl y se ha l l e v a d o a una c o n c e n t r a c i ô n de 0 , 5 yg/yl en PBS p r e v i a m e n t e a su f r a c c i o n a m i e n t o en a l î c u o t a s de 200 yl que se g u a r d a n c o n g e l a d a s a -20 ° C. De una de e stas f r a c c i o n e s se t o m a n 5 y l , c o n t e - 95 n i e n d o 2,5 y g de H T S H para m a r c a j e . / S e g u i m o s el m ë t o d o g e n e r a l d e s c r i to por G r e e n - - w o o d y H u n t e r (1963), r e a l i z â n d o l o en c a m a r a frîa. Se a n a d e n 2 mCI de c o n t e n i d o s en un v o l u m e n de 1 5 - 2 0 y l , a un - p e q u e n o vlal de c r i s t a l que c o n t i e n e el A n t i g e n o ; i n m e d i a - t a m e n t o se a n a d e n 25 yl de B u f f e r f o s f a t o 0 , 4 M pH 7,5 p ara a j u s t a r el pH. A c o n t i n u a c i ô n se a d i c i o n a n 10 yl de una S £ l u c i ô n de C l o r a m i n a T r e c i e n p r e p a r a d a (25 mg en 10 ml de PBS); se a g i t a s u a v e m e n t e el vial d u r a n t e 9 0 - 1 2 0 s e g u n d o s ; se para a c o n t i n u a c i ô n la r e a c c i ô n de o x i d a c i ô n a n a d i e n d o 25 yl de una s o l u c i ô n de M e t a b i s u i f i to s ô d i c o al 0 , 2 5 % pre^ p a r a d a i n m e d i a t a m e n t e a ntes. La m e z c l a se p a s a r a p i d a m e n t e a una c o l u m n a de S e p h a d e x G 0 7 5 de 1x20 cm q ue se ha p r e p a r ^ do p r e v i a m e n t e e q u i l i b r a n d o 1 g. del gel en 80 ml de b u f f e r PBS y que d e s p u é s de e m p a q u e t a d a se ha e q u i l i b r a d o p a s a n d o un ml de B S A - P B S , y l a v a d o p o s t e r i o r m e n t e con 2 0 - 3 0 ml de PBS. La e l u c i ô n de las p r o t e i n a s m a r c a d a s y del I* in_ o r g a n i c o en e x c e s o se l l e v a a c a b o con PBS, c o l e c t a n d o s e f r a £ c i o n e s de 0,5 ml en tubos q ue c o n t i e n e n 0,1 ml de B S A - P B S . Se r e c o g e n a l î c u o t a s de 10 yl p a r a c o n t a j e y los e l u i d o s - c o r r e s p o n d i e n t e s a la p a r t e d e s c e n d e n t e s u p e r i o r del p r i m e r p ico (fig. 2) se d i l u y e n 5 v e c e s con B S A - P B S , a l m a c e n â n d o - se c o n g e l a d o s a -20° C. c ) P u r i f i c a c i ô n del A n t î g e n o m a r c a d o . Se u t i l i z a una c o l u m n a de S e p h a d e x G - l O O de 1 ,2X 500r- XJ ^ 300 o o E 200 ID 125 100 n- de fraccion. Fig. 2 : P u r i f i c a c i ô n a t r a v é s de S e p h a d e x G - 7 5 del p r o d u c t o de r e a c c i ô n de un m a r c a j e de TSH h u m a n o ( H - T S H ) . C o l u m n a 1 x 20 cm. 97 4 0 cm. Esta se p r é p a r a d i s o l v i e n d o 4 gr de S e p h a d e x G - l O O en 125 ml de PBS d e j a n d o l o con una s u a v e a g i t a c i ô n d u r a n t e 3 dîas. Una vez e m p a q u e t a d a se p a s a n 30 ml de B S A - P B S y a c o n t i n u a c i ô n 1 0 0 ml de PBS. D e s p u é s de a n a d i r el A n t î g e n o m a r c a d o se e l u y e con PBS y se r e c o g e n f r a c c i o n e s de 1,2 - 2 ml en tubes que c o n t i e n e n 0,1 ml de BSA- PBS. Se cuentari a l î c u o t a s de 2 5 - 5 0 yl y con 1 os e l u i d o s que c o r r e s p o n d e n a la p a r t e d e s c e n d e n t e s u p e r i o r del 2° p i c o de p r o t e T n a mar. c a d a ( f i g . 3) se h a c e un pool para su u t i l i z a c i ô n i n m e d i a t a en el RIA. d ) P r o c e d i m i e n t o del R a d i o i n m u n o e n s a y o . 1. - ^riep^r^ci^on^ ^ e _ l ^ Se p a r t e de una s o l u c i ô n c o n t e n i e n d o 128 yU en 200 yl; las d i l u c i o n e s p o s t e r i o r e s se p r e p a r a n a p a r t i r de e s t a s o l u c i ô n u t i l i z a n - do p l a s m a h u m a n o l i b r e de TSH o p l a s m a de pe r r o . De e s t e - m i s m o p l a s m a se p i p e t e a n a l î c u o t a s de 100 yl p ara 1 os p u n - tos "0" de la S t a n d a r d (sin a d i c i ô n de TSH) y p a r a 1 os " blaji cos" (sin a d i c i ô n de a n t i s u e r o ) . A s î m i s m o se d i l u y e n t a m - - bi ë n c on este p l a s m a las m u e s t r a s p r o b l e m a . Tdos 1 os p u n t o s de la c u r v a S t a n d a r d se p o n e n por t r i p l i c a d o . 2.- R e a l i z a c i ô n del e n s a y o . Se u t i l i z a n tu b o s de c r i s t a l de 8 x 8 0 mm, f o n d o p i a n o . Se p i p e t e a n por d u p l i - c a d o a l î c u o t a s de 200 yl de c ada s u e r o o p l a s m a p r o b l e m a , s a l v e en c a s o de s o s p e c h a r val ores e l e v a d o s en que se pipe^ tean 100, 50 ô 25 y l ; en es t e s ca s e s c o m p l é t â m e s el v e l u m e n has ta 200 yl con p l a s m a d i l u y e n t e ( h u m a n e o de p e r r o ) . A - o ,ofO CM oX» CN ovl oco o o(NJ"U oTJo OI z c o o u a - Ll o ro o Ou o ô) o(U'O L_o ocD c E Ec ou \_ *CT(D 'O "O "oO C a. ic cÜ) m mo CnI •ü Xo toO) H*(UL_ 1eno % 0> U)o •O c :iÛt Uo if)o CM U-Û. lu • • « • • • < m CJ O 1 1 O 1 (U CL ■ o (U (/) LU c co o c • oE i E 3O co r— •r- t—1 (U E •O to 1o to • u '(U X 3 co x> to co CJ %—X _ c •O c p . CL (U to oc/0 co u tr-eu ■O CLT3 (U t/) 4-> CO\cu (U >> •r— co to +JJ- •r- u4-) +J co ■ C > C H- (U1 N E3: • •r— O O «+- X S- CL Q. ES- Osl CJ 3 ** OI •r—Q- «— 1 *o 4-> co en e O l / u j U j g - o / S D p 99 c o n t i n u a c i ô n se a n a d e a c a d a t ube un v o l u m e n de 600 x de - una m e z c l a c o n t e n i e n d o 3 p a r t e s de B u f f e r d i l u y e n t e , 1 par. te de EDTA, 1 p a r t e de HCG y 1 p a r t e de A n t i s u e r o en las - c o n c e n t r a c i ones a ntes d i c h a s . Se i n c u b a d u r a n t e 24 h o r a s en c â m a r a frîa, a n a d i e n d o al c a b o de e ste t i e m p o 200 yl ( 1 5 . 0 0 0 - 2 0 . 0 0 0 c . p . m . ) de A n t î g e n o .m a r c a d o , a c a d a tubo. C o n t i n u a la i n c u b a c i ô n d u r a n t e 4 d îas mas en c â m a r a f r î a y al 6 ° dîa se a n a d e n 100 yl de A n t i g a m m a g 1 o b u l i n a a la d i l u c i ô n a p r o p i ^ da. D e s p u é s de 24 h o r a s mas de i n c u b a c i ô n se a h a d e n 2 ml - de BSA- PBS o PBS 20% de s u e r o de c a b a l lo. Se c e n t r i f u g a d £ r a n t e 40 m i n u t e s a 2 . 5 0 0 r.p.rn. en c â m a r a frîa. Se a s p i r a - el s o b r e n a d a n t e y se c u e n t a la r a d i o a c t i v i d a d del p r é c i p i t a d o . Se re s t a el v a l o r m e d i o de las c u e n t a s o b t e n i d a s en 1 os B l a n c o s a las c u e n t a s o b t e n i d a s por to d o s 1 os t u b o s que c o n t i e n e n s t a n d a r d s y m u e s t r a s p r o b l e m a . Estos d a t o s - se t r a n s f o r m a n en p o r c e n t a j e s de la r a d i o a c t i v i d a d m e d i a - c o r r e s p o n d i e n t e a 1 os p u n t o s "0 " (los de m â x i m o b i n d i n g ) . E n t o n c e s se c a l c u l a el v a l o r m e d i o + SO de e s t o s p o r c e n t a j e s en todas las s t a n d a r d s y m u e s t r a s p r o b l e m a . T o d o s e s t o s câl_ cu l o s se r e a l i z a r o n a u t o m â t i c a m e n t e en un p r o g r a m a de la cal_ c u l a d o r a O l i v e t t i 102. Las m é d i a s + SD de las S t a n d a r d s se r e p r e s e n t a n f r e n t e al l o g a r i t m o de la c o n c e n t r a c i ô n de TSH, t r a z â n d o s e una l î n e a a t r a v ê s de e s t o s p u n t o s y l e y e n d o las m u e s t r a s p r o b l e m a s o b r e e sta c u r v a . Los val ores c o m p r e n d i d o s e n t r e el 1 5 - 9 0 % de l i g a z o n m â x i m a son los mâs f i a b l e s . En el c a ­ so de v a l o r a r m u e s t r a s p r o b l e m a en mâs de una c o n c e n t r a c i ô n 100 d e s e c h a m o s 1 os r e s u l t a d o s c u a n d o e s t o s no g u a r d a n p a r a l e l i s -1 2mo con la c u r v a s t a n d a r d . El i n d i c e de p r e c i s i o n se c a l c u l a u t i l i z a n d o t odos los d a t o s de e v a l u a c i o n de la ■ 2v a r i a n z a ( e r r o r ) " r e s i d u a l " (S ) y la p a r t e m as lineal de la c u r v a s t a n d a r d p ara la de t e r m i n a c i o n de la p e n d i e n t e (b). La s e n s i b i l i d a d de los e n s a y o s , es d e c i r la c o n ­ c e n t r a c i on m i n i m a de H - T S H s i g n i f i c a t i v a m e n t e d i f e r e n t e de los c e r o s , se cal cul 6 de a c u e r d o con la s i g u i e n t e f o r m u l a : c . p . m . Q - c . p . m . ^ . ^ ^ t = - - - - - - - - - - - - - - - - - - - d o n d eY "min. 2S es la e s t i m a c i o n c o m u n de la v a r i a n z a a lo l a r g o de la c u r v a e n t e r a , no y n ^^^ son el n u m é r o de m u e s t r a s i n c l u i d a s en las d e t e r m i n a c i o n e s de los ce r o s y p r o b l e m a s . En la fig 4 se r e c o g e n dos f o r m a s de r e p r e s e n t a - c i o n de la c u r v a s t a n d a r d : s emi 1 og ar i tini ca y la r é s u l t a n t e de la t r a n s f o r m a c i ô n l o g i t - l o g , con lo cual se c o n s i g u e la 1i n e a r i z a c i ô n de la c u r v a , que nos p e r m i t e e m p l e a r d i r e c t a - m e n t e p r o c e d i m i e n t o s e s t a d i s t i c o s a m p l i a m e n t e u s a d o s p ara el a n a l i s i s de d a t o s en los b i o e n s a y o s . RPB ua c+ c x oo n 3 o a —». o m O o —». —». 3 — ' 3 in in - h r+- 3 n ft) fD tw fO m m 7 0 on 3 3 " 3 3 * 3 fD CL to 3 r+ CO CD 3 n> cu n> 3 w-4 r+ «< in ft) .— ~ fD — » o m O — I in o « 3 —». m O 1/1 r + 0 » 13 3 m ft) 3 ft) • fD = in 3 r + - o O CL —». CL 3 = CL r + fO < ro fD • (T> ft) m in O 3 =c — ' fD —». c r 1 - 3 ft) 3 3 —J* '—1 CD r i ­ on Oft 3 o ft) * 3 z n O o O • m 3 —». n> 3 o o n m r t n> 3 a 3 3 fD 3 —»% D3 r+ in O 3 O O 3 n> CL 3 C ft) CL 3 —». CL 3 O fD r+ O n> CL —». 3 CJ 3 Ov — 1 0 » ft) • 3 ft) o CL CL —». CD ft) CO CL 0 \ m '— ^ ft) c 3 3 3 3 — » p o r c < 3 n> ft) CD 1 ft) — o ■o -H 3 r+ 3 I / ) CO in 3 ft) rn r+ 3 —J« ft) in • ft) 0J 0 » 3 CD 3 3 on 3 m CL CL r+ 3 ft) m .— .. O ft) 3 3 n o CL r n ''—%3 —I. 3 • 1 « ft) Ov CL •H O 3 CD CO-O 3 3C CO 0 » ft) 3 3 O CL 7 0 CL CL t o ft) fD m —». — 1—». on - a m o n - 3 — ' 3 CO 1 fD Cu r+ in CD r+ o fD in • IQ 1 3 r+ CL • r i ­ Ou CD CL 00 ft) 3 fD m - —» O CL •—J 3 •wJa 0» ft) Ov 3 ■3 ft) o 3 CL 3 CO o r n> • in 1 on in o O fD —». r f —». CO 3 IQ ft) in 3 ft) ---1 X--■. on X o - h c r 3 )—» ft) O CD O 3 ft» << — » O -»v r+ r + —». 01 ■—13 3 < ro O C —Ja ftj 3 1 3 CD o 3 on • ft) m —». CL • 3 c r CL n) r+ —». fO 3 m m — » O 3 —». ■ 3 CL CL ft) —». ft) —»- ft) 3 c r l in CL • 1|0 ) 1on CJIO CJI 8 oCO Q .O ODp CLO % X o Logit RPB 1 Iro +ISJ O - NJ cr 102 IV- V A L O R A C I O N DE H O R M O N A L U T E I N I Z A N T E H U M A N A (HLH) P OR - R A D I O I N M U N O E N S A Y O La v a l o r a c i o n de HLH en p l a s m a ha s i d o r e a l i z a d a p o r la Dra. G a r c i a , s e g u n el m e t o d o de Odell y cols ( 1 9 6 6 ) , m o d i f i c a d o por G a r c i a y G u t i e r r e z (1973). En r e s u m e n : la b a s e y el p r o c e d i m i e n t o son simi^ l a r e s a los d e s c r i t o s para la v a l o r a c i o n de HTSH. En c u a n - to a los r e a c t i v o s se han u t i l i z a d o : HLH (LER*-960) c o m o - H o r m o n a p a r a m a r c a j e ; HLH ( L E R - 9 0 7 ) p a r a la S t a n d a r d , c on una a c t i v i d a d de 48 U . I . / m g de HLH m e d i d o en B i o e n s a y o f r e n te a 2nd IRP. H M G . El A n t i s u e r o era A n t i O H L H h i p o f i s a r i a , o b t e n i d o en c o n e j o . T o d o s e s t o s r e a c t i v o s f u e r o n suministra^ dos por el NIH. El s e g u n d o A n t i s u e r o es a n t i g a m m a g l o b u l i n a de c o n e j o o b t e n i d o en c a b r a . Eue s u m i n i s t r a d o por A n t b . Inc. D a v i e s C a l i f o r n i a . Los t i e m p o s de i n c u b a c i ô n y o r d e n de -- a d i c i ô n de los r e a c t i v o s son los m i s m o s que para el R IA de HTSH. V- V A L O R A C I O N DE P L A S M A El m é t o d o p a r a v a l o r a r el lodo q u î m i c o en p e q u e - has c o n c e n t r a c i ones c o n s i s t e en o b s e r v a r la v e l o c i d a d de - r e d u c c i ô n del s u l f a t o c é r i c o p o r el a n h i d r i d o a r s e n i o s o . E ^ ta r e a c c i ô n es m u y l e n t a p e r o p u e d e ser c a t a l i z a d a por el i odo i n o r g â n i c o de tal f o r m a que la v e l o c i d a d de la r e a c c i ô n es p r o p o r c i o n a l a la c a n t i d a d de Iodo. La d e c o l o r a c i ô n de - la f o r m a o x i d a d a de c é r i c o ( a m a r i l l a ) a c e r o s o ( i n c o l o r a ) - p e r m i t e s e g u i r la m a r c h a de la r e a c c i ô n en un e s p e c t r o f o t ô - 103 m e t r o . ' S i g u i e n d o la t e c n i c a d e s c r i t a por B e n o t t i y Be- notti (1963) con a l g u n a s v a r i a n t e s que se han i n t r o d u c i d o en n u e s t r o l a b o r a t o r i o , se ha l o g r a d o a f i n a r la p r e c i s i o n del m e t o d o . Se t o m a n 0,5 ml de p l a s m a y se p r e c i p i t a n las pro_ t e i n a s c on 10 ml de a c i d o t r i c l o r o a c e t i c o (TCA) al 5 % en el m i s m o t ubo q u e se va a u t i l i z a r p o s t e r i o r m e n t e p a r a la d i g e s t i o n , d e s p u é s de d e j a r r e p o s a r el p r e c i p i t a d o d u r a n t e 15 m i n u t e s se c e n t r i f u g a a 2 . 0 0 0 r. p . m . d u r a n t e 10 m i n u t o s . Se d e c a n t a el s o b r e n a d a n t e , y el p r e c i p i t a d o , que c o n t i e n e t odas las p r o t e i n a s s é r i c a s p o r t a d o r a s de c o m p u e s t o s i o d a - dos, se l a v a con o t r o s 10 ml del m i s m o a c i d o , con p o s t e r i o r c e n t r i f u g a c i o n y d e c a n t a c i o n del s o b r e n a d a n t e . Con el p r e ­ c i p i t a d o en p r e s e n C i a de 3 ml de â c i d o c l ô r i c o , se r e a l i z a la d i g e s t i o n de 1 as m u e s t r a s d i r e c t a m e n t e en b a h o de a r e n a a 1 0 5 - 1 1 0 ° C en p r e s e n c i a de un a c i d o m u y o x i d a n t e , el -- a c i d o c l ô r i c o , d u r a n t e el t i e m p o n e c e s a r i o p ara d e s t r u i r - toda la m a t e r i a o r g â n i c a y c o n v e r t i r t o d o s los c o m p u e s t o s i o d a d o s a f o r m a i n o r g a n i c a ( i o d a t o ) . La d i g e s t i ô n se reali_ za en 3 ml de C I O ^ H y c o m o i n d i c a d o r f i n a l de la r e a c c i ô n se a d i c i o n a una s o l u c i ô n de c r o m a t o s ô d i c o a una c o n c e n t r a c i ô n final de 1 m g / 3 m l de a c i d o c l ô r i c o . Al final de la -- d i g e s t i ô n se o b s e r v a c o n toda c l a r i d a d la a p a r i c i ô n de c r i £ t aies de ô x i d o de c r o m o , m o m e n t o en que las m u e s t r a s se sa_ can del b a h o de a rena. La p r e p a r a c i ô n del a c i d o c l ô r i c o se e f e c t û a en el l a b o r a t o r i o y se c o n s i g u e c o m o r e s u l t a d o de la r e a c c i ô n de C I O ^ K y el C I O ^ H , q u e se l l e v a a c a b o a ebu- 104 T J i c i o n ; d e s p u é s la m e z c l a r e a c c i o n a n t e se d e j a a - 2 0 ° C d u r a n t e 12 h., al c a b o de las c u a l e s se f i l t r a por un - papel W h a t m a n n° 1, o b t e n i é n d o s e una c o n c e n t r a c i ô n aproxj. m a d a de C I O ^ H del 28%. A los d i g e r i d o s se les a n a d e n 10 ml de a g u a -- r e c i e n d e s t i l a d a y se a d i c i o n a n 2 ml de u na s o l u c i ô n de - a c i d o a r s e n i o s o . Esta e s t é p r e p a r a d a con 3 gr. de A s O g y 8 7 , 5 gr. de C l N a en un m a t r a z en el que p r e v i a m e n t e se -- han d i s u e l t o 2 gr. de N aOH en 200 ml de a gua d e s t i l a d a y s o b r e la m e z c l a se a h a d e u na s o l u c i ô n de 764 ml de S O ^ H ^ en un l i t r o de a g u a d e s t i l a d a y se lleva d e s p u é s a dos - l i t r o s c o n a g u a d e s t i l a d a . El d i g e r i d o , d i s u e l t o en 10 ml de a g u a y 2 ml de a r s e n i t o se i n t r o d u c e en un b aho de a gua a 32° C; se a g r e g a n 0,3 ml de una s o l u c i ô n de s u l f a t o c é r i c o ^ a m ô n i c o . E s ­ te se p r é p a r a con 97 ml de S O ^ H g d i l u i d o s h a s t a un l i t r o de a g u a d e s t i l a d a a la q ue se a h a d e n 22 gr. de ( S O ^ ) ^ C e ( N H ^ ) ^ ( S u l f a t o c é r i c o a m ô n i c o ) , c o n t r o l a n d o el t i e m p o . A los 32 m i n u t o s a p r o x i m a d a m e n t e se toma una f r a c c i ô n de la m e z c l a , que se c o l o r i m e t r e a a 410 my en un c o l o r i m e t r o Co- 1e m a n . Con c a d a s e r i e de p r o b l e m a s se d e b e c o l o c a r una s e r i e de s t a n d a r d s . C o m o s t a n d a r d s se e m p l e a n d i s t i n t a s - s o l u c i o n e s de lO^K. G e n e r a l m e n t e u t i l i z a m o s , r e s p e c t i v a m e £ te, un b l a n c o y 0 ,02, 0 , 0 4 y 0 , 0 6 yg de I c o n t e n i d o s en -- 1 ml de a g u a d e s t i l a d a . 105 VI- V A L O R A C I O N DE T 3 Y P OR R A D I O I N M U N O E N S A Y O EN S U E R O F u e r o n r e a l i z a d a s e s t a s d e t e r m i n a c i o n e s p o r N i ­ c h o l s I n s t i t u t e for E n d o c r i n o l o g y de C a l i f o r n i a (USA). - Los val ores e x t r e m e s de én s u j e t o s n o r m a l e s en e s t e - l a b o r a t o r i o son 5 y 13 y g / 1 0 0 ml y de Tg 80 y 220 n g / 1 0 0 ml . 106, I I I - ESIADÎSTÏCA 1 ) Vi e d i a . - Es 1 a suma do todos 1 os datos del g rupo (%X.) d i v i d i d o por ei numéro de el l os ( H ) • .X. 2 ) Dos v i acj ^ * ** La d e s v i a c i o r i s t anda r d es l a ra.' iz cua dr ad a de l a V a r i a ri za , y l a r e p r e s e a t a mo s p or s . La v a r i a n za ( s -̂ ) o s ~ •• l a s u ill a do 1 OS cuadrados do l as d i f e r e n c i a s e n t r e 1 os dat os y 1 a ll c d i a ( j; ( X ̂ - X ) ̂) c! i v i d i d a p o r e 1 n u in e r o d e d a 1. o s - m e t i 0 s u n o ( f! -1 ) . ,a/inz I N - 1 1 ) Compara c i on ont re *' Para p r oba r l a h i p o t c s i s do quo 1 as dos médias 107 son i g u a l c s , proccdeinos del s i g u i e n t e m o d o : a) F i j a m c s un n ivel de s i gni fi cati vi daci de 0 , 0 5 . b) C a l c u l amos el es tad is ti co t Xi - X, S p \ y i y N i ) + ( i/Ng) d o n d e es la m ed i a del p r i m e r g r u p o es 1 a m e d i a del s e g u n d o g r u p o . es el n u m é r o de d a t o s del p r i m e r g r u p 0 'b es el nuirero de d a t e s del s e g u n d o g r u p o 'p es 1 a rai z cua d ra da de la v a r i a n z a p o n d e r a o a , sp. (N^ . l)s| + (Ng - 1) ^2 'b ' 'b - 2 d 0 n d e es 1 a V a r i a n z a de 1 prirner g r u p o s - os 1 a v a r i a n z a del s e g u n d o g r u p o . c) S i 1 a 5 d 0 s p 0 b 1 a c i o n c s t i e n e n u n a d i s t r i b u a i o n - normal CC'01 la misnia m e d i a y la m is ma v a r i a n z a , e s t e e s t a - d 1 s t i c 0 t: i c.nc u n a d i s t r i b u c i o n t c o n H ̂ + No - 1 g r a d e s d 0 1 i b G r i:. 0 d • 108 d) C u s c a m o s en la tab 1 a de t el v a l o r c o r r e s p o n - - d 1 e n t e al 9 7 , 5 %\ si el v a l o r cal cul a do p a r a n u e s t r a t es igual o m e n e r q u e 1 a t del 9 7 , 5 % a c e p t c m o s q u e las dos m odi as p e r t e n e c e n a la mi.sma p c b l a c i ô n { p > 0 ,0 o); si es m a y o r decinios q u e las dos m é d i a s s o n d i f e r e n t e s con p < 0,05. 2) C o m p a r a c i ôn e n t r e las vari a n z a s .- brobanios la h i p o t o s i s de q u e 1 as dos v a r i a n - - zas s o n i g u a l e s . ’ del s i g u i e n t e m o d o : a) F i j a m o s e l ‘nivel de s i g u i f i c a t i v i d a d en 0 , 0 5 b ) C a l c u l a m o s e 1 e s t a d i s t i c o F s 2 c ) Si la s 0 b s e r v a c i o n es son d e u n a d i s t r- i b u e i 6 n n o r m a l y las v a r i a n z a s s o n i g u a l e s , e n t o n c e s la di s tri - b u c i 6 n d e 1 e st a d i s t i c; o es i: n a dis t r i b u c i ô n F c o n N ̂ - T , F ̂ - 1 (1 ; dos de 1 i b e r t a d .7. d ) B [} s c a ii'o s c n 1 a t a bl a d e F e 1 val o r c a r r e s p o n - di e n t o al 9 7 , 5 % y al 2,5 /• ; si el v a l o r cal cul a do p a r a n u e s t r a F es i g u a l o m e n or q u e la F del 9 7 , 5 7. o i g u a l o m a y o r q u e la F del 2,5 % a c e p t amo s q u e las d os v o r i a n z e s son igual es (p > 0 , 0 5 ) ; si es m a y o r q u e la F del 9 7 , 5 % 109 0 m e n or q u e la del 2,5 %, accptainos q u e las dos v a r i a n - zas s o n d i f e r e n t e s c o n p < 0 , 0 5 . c) Eg 0 r R.S e.ar r c 1 i;cj_6n . . 1 ) C o e f i c i e n t e de r e g r c s i o n . - En u n a r e g r o s i on l i n e a l , el v a l o r m e d i o de un g r u p o de v a r i a b l e s d e p e n d i e n t e s (Y) p a r a un v a l o r d a d o d e la variable, i n d e p e n d i e n t e (X) es: Y^ = Y + b (X ~ X) d o n d e Y y X s o n las m é d i a s de t o d o s 1 os val o r e s de Y y de X b, es el c o e f i c i e n t e de r o g r e s i ô n , c u y o v a l o r es: XX. Y. - l'X. Z Y . / N - ( z x y La v a r i a n z a de la d i s t r i b u c i ô n de los val o r e s de Y p a r a un v a l o r d a d o de X es: .X 1_ N -2 Y. - (Y b (X. - X)) M - ? y ( Y . *• X ) ( Y , - Y))^ ::(x. - X) 110 La ra i z c u a d r a d a de e s t a v a r i a n z a es el l l a m a d o e r r o r s t a n d a r d de b ( Sĵ ) . 2) O r d e n a d a en el o r i g e n . - Si h a c e m o s X^ = 0 en la e c u a c i o n de la r e c t a de r e g r e s i ô n , Ŷ . s e r a a, la o r d e n a d a en el .or i g e n lY - b):Xa - - - - - - - - - - N 3 ) C 0 C: f i c i c n t e de c or r cl a c i 6 Ll c o e f i c i e n t e de c o r r e 1 a ci 6 n r se c a l c u l a *• p a r a r e l a c i o n a r dos v a r i a b l e s i ndc:pend i cïrites en u n a m i ^ iii a p 0 b 1 a c i 6 n . Se p u e d e n c a 1 c u 1 a r los c o e f i c i e n t e s d e r e g r e s i d n de Y s o b r e X y de X s o b r e Y, e n t o n c e s r - bb ; la f o r m u l a p a r a c a l c u l a r l o d i r e c t a m e n t e e s : . = Z XY - x:XxY/N doncle s y ros de X e X s o n 1 as d e s V i a c i 0 n 0 s s t a n d s r d d e los v i\ 1 cy, r e s p e c t i v e m e n t o . P a r a p r o b a r la h i p ô t e s i s de q u e el c o e f i c i e n ­ te de c o r r c l a c i ô n es igual a 0, f i j a m o s el n i v e l de s i o ni fi cati v i dad 0 , 0 5 : los g r a d e s de 1 1 b e r t a d s o n N . Si -- nues kro v a l o r de r es m a y o r q u e el d e \ 97. ,5% o m e n e r q u e Ill el del 2,5 % ; q u e a p a r e c e n en las t a b l a s de r, r e c h a % a m o s la In p o t e s i s y d e c i m o s q u e r es s i gni fi c a t i va con p < 0,05. D) M a H a n.zj.. 1) C o m p a r a c i ôn e n t r e las m é d i a s de v a r i a s p o b l a c i o - nes de d a t e s .- Si tenernos v a r i a s c a t e g o r i a s de d a t e s y q u e - rernos conocc-r si s us m é d i a s p e r t e n e c e n a Ta m i s m a p o b 1 ̂ c i ô n , h a c e m o s un a n a l i s i s de las v a r i a n z a s . P a r a e l l e pvocedoiïios del s i g u i e n t e m o d o : a) La h i p ô t e s i s que tenernos q u e p r o b a r es q u e las m é d i a s de t o d a s 1 as c a t e g o r i a s (k = n u m é r o de c a t e g c r T a s ) p e l't e n e c e n a la ni i s m a p o b c i o n . b ) r i j ani os el nivel de s i g n i f i c a t i v i d a d en 0 , 0 5 . c) C a l c u l a m o s el es t a d i s ti co F J-. _ _ m__ - s % y S 2 s o n dos es i.iiiiQci o n e s heclizs por dos d i s t i n t o sHi ' p m 0 d 0 s de 1 a v a r i a n z a d e 1 a p o b 1 a c i 6 n , s ^ n 3 u n a e s t i m auci en p o n d o r a d a de la v a r i a n z a ccino l a q u e liicitiios a n t u ri o r m e n t e : p a r a t r è s c a t e g o r i a s s e r a : 112 X j ) ? I- ï C X g . - X g ) ^ + x ( X g . - Xg) "l ' "2 -I Hg - 3 d o n d e .. , ^2i* ^ 3 - | » s o n 1 os s u c e s i vos d a t o s de c a d a t e Ç 0 r T a Xj, Xg ; X q , s o n las raedias do c a d a c a t e g o r i a Hj, , n ^ ; s o n el n u m é r o de d a t o s de c a d a c a t e g o r 1 a 3 es el n u m é r o de c a t e g o r i a s , k . $2 , se l l a m a " m e d i a de la s u m a de c u a d r a d o s e n t r e y r u - pos". ' s 2 se o b t i e n e cal cul and. 0 la v a r i a n z a de las - m é d i a s de 1 as c a t e g o r i a s (X^, X ̂ , X^ ....) y m u 1 1 i p 1 i -- c a n d ü l a p o r n ( s i e n d 0 n el n u m é r o de d a t o s de c a d a cate_ g u r i a y s u p o n i o n d o q u e s ea igual p a r a t o d a s ) , p a r a c o n - v e r 1 i r 1 a 0 n u n a est i in a c i on de la v a r i a n z a de la p 0 1 a - - c i ô n a parti r c! c la dis t r i bue i ô n d e mu es tr a s q u e r c p r e s en tan las rn e d i as de las très c a t e g 0 r 1 as . X ( A “ X . . . ) 2 “ H- d o n d e X.j es e 1 v a l o r m o d i o de las s u c e s i vas c a t e g o r i a s X es la m e d i a de t o d o s los X . C u a n c o ol n u m é r o d e o b s e r v a c i o n e s no es el m i s m o e n to das l a s c a t e q c r i u s . 113 d o n d e es el n u m é r o de d a t o s en las s u c e s i v a s c a t c — g o r i a s . s 2 se 1 l ama " m e d i a de la s u m a de c u a d r a d o s e n t r e c a t e g o r i a s " d) Si las v a r i a n z a s s o n h o m o g ê n e a s y la h i p ô t e s i s es c i e r t a la d i s t r i b u c i ô n del e s t a d i s t i c o es u na distrj_ bu ci on F con k - 1 y nn.^ - k g r a d e s de. l i b e r tad. e) Bus c a m o s el v a l o r de F p a r a el 95 %. C o m o s o l o nos i n t c r e s a la a l t e r n a t i v a de q u e s 2 s ea m a y o r q u e s 2 . h a c o m o s un t e s t de un s o l o l ado. Si n u e s t r a F es m a y o r q ue la F del 9 5 t r e c h a z a m o s la h i p ô t e s i s y d e c i m o s q u e hay d i f e r e n c i a s s i g n i f i c a t i v a s e n t r e 1 as m é d i a s de las d i s t i n t a s c a t e g o r i a s c o n p < 0 , 0 5 . k ) T e s t de T u k e y . - P a r a a v e r i g u a r q u e m é d i a s s on las d i f e r e n t e s apii c a m os el t e s t de T u k o y ( S n e d e c o r , 1 9 5 6 ) . a) C a l c u l â m e s las d i f e r e n c i a s e n t r e c a d a d o s m c - d i a s 114 Xj - Xg Xg - Xj Xj - x^ X j - X j ^ 2 ‘ ^4 X, - X, y p r o b a m o s 1 a h i p ô t e s i s de que caria par de m é d i a s pejy t e n e c e a la mi sma p o b l a c i o n b) B u s c a m o s el e s t a d i s t i c o Q en l as t a b l a s c o - - rre s p o n d i e n t e s , con k y X n . - k , en el 9 5 %. c) Cal cul arnos D, que c u a n d o t o d a s las c a t e g o r i a s t i e n e n n c! at os es : Q s n c u a n d 0 n o es a s i , e 1 de n o m i n a do r e s \/l; n .. /1: d) Coiüpararr.os t o d a s las d i f e r e n c i a s c a l c u l a d a s c 0 n e 1 a 1 o r d o D , y a c; u e 11 as q u e s e a n s u p e r i o r e s , d e - ci mos q u e s o n e s t a d i s t i c a m e n t e d i f e r e n t e s . ko t. a : i 1 i C; n t ras no s e l n d i cj u e 1 o con t. rar i o , 1 o s d a t o s - es tan tornados de D i x o n y M a s s e y , 1959. Hern os e v i t a d o - d e s a r r 0 11 a r las f o r m u l a s p a r a el cal c u l o p o r b r e v e d a d . L 0 s c a I c u l o s s c r e a 1 i z a r o n c o n u n a p o g r a m a d o r a 01 i v r 11 i 101 . R E S U L T A D O S Y C O M E N T A R I O S 116 I - R E S P U E S T A DE T S H S E R I C A AL E S T I M U L O CON T R H I N T R A V E N O S o EN S U J E T O S C O N T R O L E S . 1) P E R F I L Y C R O N O L O G I A DE LA R E S P U E S T A . A) V a l o r e s b a s a l e s y r e s p u e s t a g l o b a l : En los - 33 s u j e t o s e x p l o r a d o s , de e d a d e s c o m p r e n d ! das e n t r e 16 y 35 a h o s , sin t e n e r en c u e n t a la i n f l u e n c i a del s e x o , - f a s e d e l s ci cl 0 m e n s t r u a l ni o t r o s d a t o s , se o b t u v i e r o n - los v a l o r e s r e p r e s e n t a d o s en la F i g . 5 . Los v a l o r e s e s t a n e x p r e s a d o s en c o n c e n t r a c i ones { yl/ml ) y se r e p r e s e n t a n - los r e s u l t a d o s m e d i o s f E S M. En t odos el 1 os se i n y e c t ô la rnisma dos i s de 200 y g r de TRH s i n t é t i c o p o r via i n t r ^ v e n o s a . El p r i m e r h e c h o d i g n o de m e n c i ô n es q u e t o d o s - los s u j e t o s e x p l o r a d o s r e s p o n d ! e r o n al e s t i m u l o con v a l £ res d é t e c t a b l e s de TSH s ê r i c a , d e s c a r t â n d o s e la e x i s t e n - cia de f a l s o s n e g a t i v e s con la dos i s u t i l ! z a d a de TRH. Al anal i zar los v a l o r e s b s a l e s se ve q ue en ni n̂ g u n o e r a n s u p e r i o r e s al l i m i t e de sens i b i 1 i d ad de! RI A , - por lo q ue los v a l o r e s m e d i o s cal cul ados p ara los t i e m p o s -15 y Ô m i n u t o s de 0 , 5 8 + 0 , 1 y 0 , 3 4 ± 0 , 7 r e s p e c t ! v a m e n t e - no se han va 1 o r a d o como f i d e d i g n o s . El 1 o no o b s t a n t e per_ m i t e a f i r m a r que en t odos e ran i nferi ores a 2 ̂ U / m l , l i m i t e de s e n s i b i l i d a d del m é t o d o . P or lo rnismo el câlci^ lo e s t a d i s t i ç o de d i f e r e n c i a s e n t r e e s t o s dos t i e m p o s no es e x p r è s i vo ni de i n f l u e n c i a es ti m u l a d o r a del s t r e s s 200 u g IV 0 5 15 30 45 60 / P < 0.001 I P < 0.001 I N S / N S /P<0.05 ^ — p< 0.001— ^ TIEM PO (m in u to s ) Fig 5 : V a l o r e s de TSH a n t e s y a d i s t i n t o s t i e m p o s d e s p u é s de la a d m i n i s t r a c i ô n i.v. r a p i d a de 200 yg de T RH s i n t é t i c o en 33 s u j e t o s c o n t r ô l e s (20 niujeres y 13 v a r o n e s ) . Se r e p r e s e n t a n v a l o r e s m e d i o s ± ESM a 1 os d i f e r e n t e s t i e m p o s de! test. Los v a l o r e s de T S H a -15 y 0 m i n . no son f i d e d i g n o s p or s er infe- r i o r e s al l i m i t e de s e n s i b i l i d a d de! RI A de TSH. 118 que d é t e r m i n a la c a n u l a c i ô n de la v ena c on el c a t e t e r - al t i e m p o -15 m i n u t o s , ni de a c c i ô n i nh i bi d o r a e j e r c i d a p o r la i n y e c c i ô n de 5 ml de s u e r o s a l i n o i s o t ô n i c o inme^ d i a t a m e n t e d e s p u é s de la c o l o c a c i ô n de! c a t e t e r . Si es p o s i b l e d e s c a r t a r q ue la i n y e c c i ô n de s u e r o s a l i n o t e n g a un e f e c t o es ti m u l a n t e i n e s p e c î f i c o s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH h i p o f i s a r i a . A los 5 m i n u t o s de la i n y e c c i ô n de TRH se ob-- t i e n e y a una r e s p u e s t a s i g n i f i c a t i v a ( p < 0 , 0 0 1 ) , con v a ­ l o r e s m e d i o s de 3 , 9 . ± 0 , 4 . S i g u e n aumen.tando los v a l o r e s a los 15 m i n u t o s , s i g n i f i c a t i v a m e n t e con r e s p e c t o al -- t i e m p o 5 m i n u t o s (p< 0 , 0 0 1 ) con v a l o r e s m e d i o s de 6 , 6 ± 0 ,5 y se a l c a n z a un p i c o de m â x i m a r e s p u e s t a en v a l o r e s m e d i o s a los 30' de 7 ,8 ± 0,7 a u n q u e no es s i gni fi c a t i - v a m e n t e d i s t i n t o de! t i e m p o a n t e r i o r . El p ico de m â x i m a r e s p u e s t a o c u r r e , por t a n t o , e n t r e 15 y 30 m i n u t o s . A - p a r t i r de e s t e t i e m p o d i s m i n u y e a 6 , 2 5 ± 0,5 y 4,7 ± 0,4 a los 45 y 60 m i n u t o s r e s p e c t i v a m e n t e . A e s t e u l t i m o ti e m p o los n i v e l e s son ya s i g n i f i c a t i v a m e n t e i nferi ores a los del p i c o de m â x i m a r e s p u e s t a (p < 0 , 0 0 1 ) . No obstan_ te t o d a v i a son s i g n i f i c a t i v a m e n t e s u p e r i o r e s a los v a l o ­ res basai es (p< 0 ,001) . En cLiatro de e s t o s s u j e t o s c o n t r ô l e s se p r o l o n - gô el t est h a s t a los 90 m i n u t o s . Los d a t o s o b t e n i dos se r e p r e s e n t a n en la Fi g . 6 . En e l l a p u e d e v e r s e q u e el - â n g u l o de p e n d i e n t e de! c o m p o n e n t e d e s c e n d e n t e de la c u £ va se m a n ti ene cas i c o n s t a n t e sin q ue se h a y a n r e c u p e r a - do los v a l o r e s basai es a los 90 m i n u t o s . De e l 1 o se p u e d e œ in s LD Lf) LO O if LO OCNJO co mo3C OCL2:ÜJ 1 v o l 1 î - • to to • 0 ) • o > • o 3 •I— s- e n + J (U c c en 'O o • r — o •» U to to toa $ - o •r~ + J +> L to (U ' O 3 10) 10) •1— O . 3 + J ■ o 10 to E en cu 3L to • r" O ■M + J o o O C o (U » r- to CM to s - o O) (U r — CD S- +-> * o CL u to 0 ) to 4-> fO L . L . to * o a tO •1— 0 ) lC CL t/7 LO en W S 3 ; o i p a i u 120 d e d u c i r que el p r o l o n g a r el t i e m p o del t e s t mas a l i a - de los 60 m i n u t o s no a p o r t a d a t o s de i n t e r é s , al m e n o s para v a l o r a r la r e s p u e s t a de TSH. B ) R e s p u e s t a en los v a r o n e s ; En la Fig. 7 se r ^ p r é s e n t a la r e s p u e s t a o b t e n i da en los 13 v a r o n e s del -- g rupo c o n t r o l . En e s t e g r u p o cons i d e r a d o ai s i a d a m e n t e se o b s e r v a t a m b i ê n r e s p u e s t a si gni fi cati va ( p < 0 , 0 0 1 ) ya a - los 5 m i n u t o s , con v a l o r e s de 3,2 ± 0,5. El p i c o de m a - - xima r e s p u e s t a en c a m b i o se a l c a n z a a los 15 m i n u t o s con v a l o r e s de 5,4 ±0,5, s i mi 1 ares a los de 30 m i n u t o s - - - (5,4 ± 0,7). P e r s i s t e n los n i v e l e s a l c a n z a d o s t o d a v î a al t i e m p o 45 mi n u t o s (5,0 ± 0,5) y no son s i g n i f i c a t i v a m e n t e i nferi ores con r e s p e c t o al p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a a los 60 m i n u t o s (4,1 ± 0,5). La r e s p u e s t a en e s t e g r u p o , por - t a n t o , ti ene un p i c o m â x i m o mâs p r e c o z y un d e s c e n s o mas l e n t o que el o b s e r v a d o en el g r u p o total de c o n t r ô l e s . C) R e s p u e s t a en las m u j e r e s : Las c a r a c t e r i s ti cas de la r e s p u e s t a o b t e n i da en 20 m u j e r e s c o n t r ô l e s se re--s ep r e s e n t a n en la Fi g . 8 . En e l l a o b s e r v a la r e s p u e s t a va- l o r a b l e i ni ci al a los 5 m i n u t o s (4,4 ± 0 , 6 ) , v a l o r e s s i £ ni fi cati v a m e n t e s u p e r i o r e s a los basai es ( p< 0 ,001 ) , el - a u m e n t o s i g n i f i c a t i v e a los 15 m i n u t o s c on r e s p e c t o al - ti e m p o a n t e r i o r (7,6 ± 0,8) (p< 0 ,005) y el p i c o de m â x i ­ ma r e s p u e s t a a los 30 m i n u t o s (10,7 ± 1,2) t a m b i ê n s i gni_ fi cati v a m e n t e s u p e r i o r (pOO ,05 ) al de 15 m i n u t o s . Se i n i_ cia un d e s c e n s o e s t a d i s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v e a los 45 12- — 1 0 E sCO o _ ^ oc/) 2 h - 8 - 6 T R H 200;jg iv 1 5 0 5 1 5 3 0 4 5 6 0 N.S. p < 0.001 p<0.01 N.S. N S . N.S. N .S .-------- ^ T i e m p o (minutos ) p i g . 7 : C a r a c t e r i s t i c a s de la r e s p u e s t a de TSH s é r i c a d e s p u é s de la a d m i n i s t r a c i ô n i.v. r a p i d a de 200 yg de T R H s i £ t ê t i c o en 13 v a r o n e s c o n t r ô l e s . Se r e p r e s e n t a n los v a l o res m e d i o s + ESM en las b a r r a s v e r t i c a l e s y la s i g n i f i - c a c i ô n e s t a d i s t i c a de la d i f e r e n c i a de los v a l o r e s a los d i s t i n t o s t i e m p o s del test (NS = No s i g n i f i c a t i v a ). 16- 1 A 1 2 E ::E01 1 0 - 3 111'H 8 -o T3X 0> en E 6 - —̂ A - 2 - TRH 200pg IV & N.5. p<0.001 p<0.C05 p<0.05 p<0.05 N.S. -*9---- p<0.005—» T i 0 fïî p O ( m i n u t o s ) F i g . 8 : Carac terîs ti cas de la r e s p u e s t a de TSH s é r i c a d e s p u é s de la ad- m i n i s t r a c i ô n i,v. r â p i d a de 200 yg de TRH s i n t é t i c o en 20 m u j e - res c o n t r ô l e s . Se r e p r e s e n t a n 1 os val ores m e d i o s ESM en las b a r r a s v e r t i c a l e s y la s i g n i f i c a c i ô n e s t a d î s t i c a de la d i f e r e n c i a de 1 os val ores a 1 os d i s t i n t o s t i e m p o s del test (NS « No signi_ f i c a t i v o . . 123 m i n u t o s ( p < 0 , 0 0 5 ) y por s u p u e s t o al del p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a . C o m p a r a t i v a m e n t e el perfil de la r e s p u e s t a pb- t e n i d a en v a r o n e s y la o b t e n i d a en m u j e r e s se d i f e r e n c i a n , p o r q u e en estas el p ico m a x i m o no se o b t i e n e h a s t a 1 os 30 m i n u t o s , al go mas r e t r a s a d o ; p o r q u e el d e s c e n s o se ini cia mas p r e c o z m e n t e , a 1 os 45 m i n u t o s , y p o r q u e la p e n d i e n t e del c o m p o n e n t e d e s c e n d e n t e de la c u r v a es mas p r o n u n c i a - d a . D) R e s p u e s t a en las m u j e r e s d u r a n t e la p r i m e r a - fase del ci cio m e n s t r u a l : En la Fi g.9 se r e p r é s e n t a la r e s p u e s t a o b t e n i d a en el g r u p o de 10 m u j e r e s , a las q u e - se r e a l i z ô el t est en el dîa 7-8 del c i c l o m e n s t r u a l . Las c a r a c t e r î s t i c a s de la r e s p u e s t a son s i m i l a r e s a las d e s ­ cri tas en el g r u p o total de m u j e r e s . Le d i f e r e n c i a u n i c a - m e n t e la fa l t a de s i g n i f i c a t i v i d a d e s t a d î s t i c a e n t r e 1 os v a l o r e s de 15 y 30 m i n u t o s y e n t r e el p ico de m a x i m a r e s ­ p u e s t a a 1 os 30 y 45 m i n u t o s , a u n q u e la e v o l u c i ô n de 1 os v a l o r e s m e d i o s d e l i m i t a n un perfil s i m i l a r . Los v a l o r e s a 1 os 5 , 15 , 30, 4 5 . y 60 m i n u t o s son de 6,0 ± 1,1; 11,1 ± 2,1; 14,0 ± 1,8; 10,3 ± 1 , 4 y 7,2 ± 0,8 r e s p e c t i v a m e n t e . En c o n junto, por t a nto, la r e s p u e s t a d e s c r i b e una c u r v a de perfil s i m i l a r al o b s e r v a d o en el g r u p o total de m u j e ­ res. Con r e s p e c t e a la de 1 os v a r o n e s le d i f e r e n c i a n un - c i e r t o r e t r a s o en a l c a n z a r s e el p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a , aquî 1 os 30 m i n u t o s ; y una p e n d i e n t e de d e s c e n s o mas pro- n u n c i a d a . X e n h - X)0 1 6~ 1 24 . E w 1 0 ZD -n 8 6 ■ewoKiw»^ -1 5 T R H 200j jg i.v. __ 1 ^ F a s e (1 0 ) N.S. p<0.001 p<0.005 N S N S T i e m p o N.S. -«------ p < 0 .0 0 5 ( m i n u lo s ) F i g . 9 : C a r a c t e r î s t i c a s de la r e s p u e s t a de TSH s é r i c a d e s p u é s de la a d ­ m i n i s t r a ciôn i.v. r a p i d a de 200 yg de T R H s i n t é t i c o a 10 niuje-- res c o n t r ô l e s en el dia 7-8 del c i c l o m e n s t r u a l . Se r e p r e s e n t a n 1 os val o r e s m e d i o s + ESM en b a r r a s v e r t i c a l e s y la s i g n i f i c a c i ô n e s t a d î s t i c a de la d i f e r e n c i a de 1 os v a l o r e s a 1 os d i s t i n t o s t iem pos del test (NS= No s i g n i f i c a t i v a ) . 125 E) R e s p u e s t a en las m u j e r e s d u r a n t e la s e g u n d a - f a s e del c i c l o m e n s t r u a l : En la F i g . l O s e r e p r é s e n t a el perfil de r e s p u e s t a o b t e n i d a en e s t e g r u p o de 10 m u j e r e s j ô v e n e s , e x p l o r a d a s en 1 os dfas 2 1 - 2 2 del c i c l o m e n s t r u a l Los v a l o r e s a 1 os 5 m i n u t o s de 3,0 ± 0,5 son y a s i g n i f i e ^ t i v a m e n t e s u p e r i o r e s a 1 os basai es ( p < 0 , 0 0 1 ) . Lo m i s m o o c u r r e a 1 os 15 m i n u t o s , con r e s p e c t o al t i e m p o a n t e r i o r (6,9 ± 0,9) (p<0 ,005). El a u m e n t o en 1 os v a l o r e s m e d i o s a 7 , 8 ± 0,7 que o c u r r e a 1 os 30 m i n u t o s no es s i g n i f i c a t i v e m e n t e s u p e r i o r y t a m p o c o lo es el d e s c e n s o a 6,2 ± 0,9 de 1 os 45 m i n u t o s con r e s p e c t o al p ico de m â x i m a r e s p u e s t a , o b s e r v a d o a 1 os 30 m i n u t o s . El v a l o r a 1 os 60 m i n u t o s del test, de 4,1 ± 0,6, es s i g n i f i c a t i v a m e n t e i n f e r i o r ( P < 0 , 0 0 5 ) al del p ico m â x i m o . La r e s p u e s t a , en c u a n t o a su p e r f i l , es t o t a l m e n te i d ê n t i c a a la del g r u p o de m u j e r e s en la p r i m e r a m i t a d del c i c l o , y es al go dis t i n t a de la o b s e r v a d a en 1 os varc^ nés c omo se d e s c r i b i a en el a p a r t a d o a n t e r i o r . 2) V A L O R A C I O N C U A N T I T A T I V A C O M P A R A D A DE LA R E S P U E S T A EN LOS G R U P O S C O N T R O L E S . A) V a r o n e s y m u j e r e s : En la Fi g.11 se r e p r e s e n t a n c o m p a r a t i v a m e n t e 1 os v a l o r e s o b t e n i d o s en 1 os dos g r u p o s de 13 v a r o n e s y 20 m u j e r e s con el c a l c u l e e s t a d i s t i c o de d i f e r e n c i a s a 1 os d i s t i n t o s t i e m p o s de la r e s p u e s t a . El - c a l c u l e r e a l i z a d o con 1 os v a l o r e s b a s a l e s no es f i d e d i g n o , como se dijo, p or e s t a r d e b a j o del l i m i t e de s e n s i b i l i d a d IrO I I 0 U) OLi- C3l ■ CM O F O CD , o00 uo —lo ■ o LO CM W S 3 ? D i p s i j j ( ja i/n n ") HS if) Z to z: t/) z LO O & oQoVQ. LO Z lO8OV D. cno 3 C (U s - c + 1 c rO - p (U O to OJ •1— \(U to + J 3 3 o to 4-> O - E I— t l— to CO * o O) +-> to I— (O ro c (U O) O 0 } X ) •I— O to c s - u O) t o to \ o •r— $ - •r—o to 4-> e x . o O - t(U (U ro E IC 4J i- OJ CO C • r - •I— *1— CL) M~ 4-* to CO "I— O) c to x > 3 : • CD O o r •f— p rO H " ro to c P 3 to (U S- to p >*a to 3 0) O) E to to S- o o rO •r— X 3 r— O CL to rO trO CM ro > P S- CM S.- to 1 L_ to t l— • t—1 ro o $ - > CM X ) I— (U • p ro C cu o t i— O) TO ro C X ) J- to s: ro c5 »r— 1— t / j •(— O O) LU O «3 0 V arones (13) M u je res (20)200 u g IV. F<0D5 30 P<0.005 P Ë 16 14 12 10 ""1 TRH 200 p g I.V. fis V a ro n e s (13) ^ M u je re s (10) 1 ^ P o s e ____ m 30 P<0.05 P<0.01 P<0.001 TIEMPO (m in u te s ) 45P<0.005 60P<0.005 F i g . 1 3 : D i f e r e n c i a c u a n t i t a t i v a de la r e s p u e s t a de T S H en tre el g r u p o c o n t r o l de 13 v a r o n e s y 10 m u j e r e s - en el dia 7-8 del c i c l o m e n s t r u a l . S i g n i f i c a c i o n e s t a d î s t i c a de e sta d i f e r e n c i a a c a d a u n o de los t i e m p o s del t e s t (NS = No s i g n i f i c a t i v e ) . 132 Se d e d u c e c l a r a m e n t e de e s t e s d a t o s q ue la r e s ­ p u e s t a de e s t e g r u p o de m u j e r e s es s i g n i f i c a t i v a m e n t e m ^ y o r que 1 a de los v a r o n e s en todos los t i e m p o s de t e s t , sin o b s e r v a r s e d i f e r e n c i a s en los v a l o r e s de T SH a n t e s - del e s t î m u l o . D) M u j e r e s en la s e g u n d a f a s e del c i c l o m e n s - - trual y v a r o n e s : En la F i g . l 4 s e r e p r é s e n t a la r e s p u e s t a c o m p a r a d a del g r u p o de 10 m u j e r e s e x p l o r a d a s en los d ias 2 1 - 2 2 de! c i c l o m e n s t r u a l y los 13 v a r o n e s c o n t r ô l e s . P u e de v e r s e que la r e s p u e s t a es c u a n t i t a t i v a m e n t e s i m i l a r , - con d i f e r e n c i a s no s i g n i f i c a t i v a s , e x c e p t o al t i e m p o 30 m i n u t o s , c o i n c i d i e n d o con el pico de m â x i m a r e s p u e s t a en las m u j e r e s , en q ue los v a l o r e s de e s t e g r u p o son s i g n i - f i c a t i v a m e n t e mas e l e v a d o s ( p < 0 , 0 5 ) . A los t i e m p o s 15 y 45 m i n u t o s las m u j e r e s p r e s e n t a n v a l o r e s m e d i o s mâs e l e ­ v a d o s p ero sin s i gni fi caci on e s t a d î s t i c a . T a m b i e n se des^ c a r t a la e x i s t e n c i a de d i f e r e n c i a s a p r e c i a b l e s en los v ^ lo r e s b a s a l e s . En c o n j u n t o p u e d e v a l o r a r s e la r e s p u e s t a en e s ­ tes dos g r u p o s c o m o m uy s i m i l a r a d i f e r e n c i a de lo q u e - o c u r r i a c u a n d o se c o m p a r a b a el g r u p o de m u j e r e s en la p r i m e r a m i t a d del c i c l o con este m i s m o g r u p o de v a r o n e s c o n t r o l e s . E ) C o m p a r a c i o n de la r e s p u e s t a global al TRH en los c u a t r o g r u p o s c o n t r ô l e s : v a r o n e s , m u j e r e s , m u j e r e s - en la p r i m e r a f a s e del c i c l o y m u j e r e s en la s e g u n d a fa- 12 10 CO UJ +1 o T3 Cj E TRH 200 p g IV -15 NS k 0 5 NS NS 1 30P<0.05 ^ V a ro n e s ( 1 3 ) p q M u je re s(1 0 ) AS NS I 60 NS TIEM PO (m in u to s ) Fig. 1 4 : D i f e r e n c i a c u a n t i t a t i v a de la r e s p u e s t a de TSH - e n t r e el g r u p o c o n t r o l de 13 v a r o n e s y 10 m u j e r e s en el dia 2 1 - 2 2 del c i c l o m e n s t r u e l . S i g n i f i c a c i o n e s t a d î s t i c a de la d i f e r e n c i a a c a d a uno de los t iem pos del test (NS= Nb s i g n i f i c a t i v a ). 134 se del c i c l o : Con el fin de v a l o r a r y a s e g u r a r las dife^ r e n c i a s c u a n t i t a t i v a s g l o b a l e s de la r e s p u e s t a en los c u a t r o g r u p o s c o n t r ô l e s , se cal c u l ô la s u m a i n d i v i d u a l - de los v a l o r e s de TSH a los d i s t i n t o s t i e m p o s de r e s p u e ^ ta. En c a d a g r u p o se c a l c u l a r o n los v a l o r e s m e d i o s de di_ chas s umas y se h i z o c o m p a r a c i o n e s t a d î s t i c a . En la Fi g. 1 5 s e r e p r e s e n t a n los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s . Se ve que los v a l o r e s en el g r u p o total de 20 m u j e r e s es s i g n i f i c a t i v e m e n t e s u p e r i o r al del g r u p o de 13 v a r o n e s ( p < 0 , 0 2 5 ) . E sta d i f e r e n c i a es m u c h o mas é v i d e n t e ( p < 0 , 0 0 1 ) e n t r e los v a ­ r o n e s y las 10 m u j e r e s e x p l o r a d a s en los dîas 7-8 del ci_ cio m e n s t r u a l y en c a m b i o no es s i g n i f i c a t i v a m e n t e d i s ­ ti n t a e n t r e a q u e l l o s y el g r u p o de m u j e r e s en la s e g u n d a fase del ciclo. As î m i s m o p u e d e v e r s e que la r e s p u e s t a global es s i g n i f i c a t i v a m e n t e s u p e r i o r ( p < 0 , 0 0 5 ) en el g r u p o de m u j e r e s en la p r i m e r a fase que en el de e x p l o r a das en la s e g u n d a fase del c i c l o m e n s t r u a l . Es de d e s t a c a r q ue la r e s p u e s t a en el g r u p o t o ­ tal de m u j e r e s r é s u l t a de c o n s i d e r a r c o n j u n t a m e n t e igual n u m é r o de m u j e r e s en cada una de las fases del c i c l o men^. trual y q ue e s t a d i f e r e n c i a no s e r î a é v i d e n t e o no e x i s - t i r î a si p r e d o m i n a s e n en el g r u p o las e x p l o r a d a s la s e ­ g u n d a f ase del ciclo. % w w o Ç? m P<0.025 P < 0.001. P < 0.005 N.S. Fig. 15: D i f e r e n c i a c u a n t i t a t i v a de 1 a s uma de los v a l o r e s- - - - - - de TSH a los 5 ,. 15 , 30 , 45 y 60 m i n u t o s d e s p u é s -de 200 yg i.v. de TRH en los c u a t r o g r u p o s c o n t r o l P: 13 v a r o n e s ; B : 20 m u j e r e s ; C: las 10 m u j e r e s - e x p l o r a d a s en la 1^ F a s e ; D: las 10 e x p l o r a d a s en la 2a F a s e del c i c l o m e n s t r u a l . S i g n i f i c a c i o n es - t a d i s t i c a de la d i f e r e n c i a e n t r e los g r u p o s (NS= No s i gni fi c a t i va). 136 3) F A C T O R E S D I S T I N T O S DEL S E X O 0 LA FASE DEL C I C L O QUE P U E D E N I N F L U I R LA D I F E R E N C I A DE R E S P U E S T A EN LOS G R U ­ POS C O N T R O L E S . Se han v a l o r a d o en e s t e s e n t i d o dos d a t o s f u n d a m e n t a l e s : p o r un l ado p o s i b l e s d i f e r e n c i a s en los n i v e l e s c i r c u l a n t e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s m e d i d a s por el PB I y - por o t r o la p o s i b l e i n f l u e n c i a de las d i f e r e n c i a s de p e ­ so c o r p o r a l q u e p u d i e r a n d e t e r m i n a r v a r i a c i o n e s en la r e s p u e s t a d e t e r m i n a d a s d i r e c t a m e n t e p o r la d o s i s a d m i n i ^ t r a d a de T RH p o r Kg. de peso. En la T a b l a i se r e c o g e n \ los r e s u l t a d o s o b ­ t e n i d o s del a n â l i s i s de e s t o s f a c t o r e s . P or un l a d o . s e o ^ s e r v a que no h a y d i f e r e n c i a en los v a l o r e s de PBI de los c u a t r o g r u p o s . En c u a n t o a la d o s i s de TRH por Kg. de p ^ so se ve que e s t a fué si gni fi cati v a m e n t e m e n o r (p< 0,0 0 1 ) en el g rupo de v a r o n e s con r e s p e c t o a los ot r o s tres g r ^ pos de m u j e r e s , p ero q ue no h a b i a d i f e r e n c i a de d o s i s / k g e n t r e los g r u p o s de m u j e r e s de las d o s fase del c i c l o m e n t r u a l . P a r a d e s c a r t a r i n c l u s o la i n f l u e n c i a de la dosis en la d i f e r e n c i a de r e s p u e s t a del g r u p o de v a r o n e s y de - m u j e r e s , se c a l c u l é el i n d i c e de c o r r e l a c i o n e n t r e d o s i s / k g y s uma de los v a l o r e s de T SH de la r e s p u e s t a , ( " a r e a de - r e s p u e s t a " ) en t odos los s u j e t o s c o n t r ô l e s e x p l o r a d o s . - Se e v i d e n c i 6 q u e no e x i s t i a s i g n i f i c a t i v i d a d en la c o r r e l a c i ô n de a m b o s f a c t o r e s . Con e l l o p u e d e d e s c a r t a r s e que 1 as d i f e r e n c i a s e n t r e los dos s exos s e d e b a n a las d i f e - r e n t e s d o s i s de T RH por Kg de p eso adimi n i s t r a d a s . Tabla I N i v e l e s de PBI en s u e r o y d o s i s de TRH en r e l a c i o n al peso c o r ­ poral en los v a r o n e s y m u j e r e s e s t u d i a d o s .Los g r u p o s c o r r e s p o n - den a v a r o n e s ( A ) , m u j e r e s en la 2 ° fa se del c i c l o ( B ) , m u j e r e s en la l ° f a s e del c i c l o (C) y el g r u p o total de m u j e r e s (D). GRUPO: H O M B R E S M U J E R E S A B C D P B I ; y g / 1 0 0 m l 5.0 + 1.0 5.0 + 0.6 5,2 + 0.9 5.2 + 0.1 T R H d o s i s :y g / K g 2.8 + 0 .2 3.4 + 0 . 3 3.7 + 0 , 5 3.6 + 0.4 E s t a d î s t i c a : no h u b o d i f e r e n c i a e n t r e los v a l o r e s s é r i c o s de PBI de los d i f e r e n t e s g r u p o s . L a d o s i s de TRH en r e l a c i o n al p eso c o r ­ poral f u e mas b a j a ( p < o , o o l ) p ara los h o m b r e s que p ara c u a l q u i e - ra de los g r u p o s de m u j e r e s . N o h u b o d i f e r e n c i a e n t r e los g r u p o s B y C.El i n d i c e de c o r r e l a c i o n e n t r e d o s i s / K g y s u m a de los v a l o ­ res de TSH de la r e s p u e s t a no fue s i g n i f i c a t i v e . 138 I n d i r e c t a m e n te t a m b i e n se d e s c a r t ô la p o s i b l e i n f l u e n c i a de los n i v e l e s de h o r m o n a s c i r c u l a n t e s v a l o r ^ das p o r el PBI e n t r e los dos g r u p o s de m u j e r e s en d i s ­ t i n t a f a s e de c i c l o m e n s t r u a l por la f a l t a de s i g n i f i c a ­ t i v i d a d del i n d i c e de c o r r e l a c i o n e n t r e PBI y s u m a de los v a l o r e s de T S H de t odos los t i e m p o s de la r e s p u e s t a ( " a r e a de r e s p u e s t a " ) en c ada uno de los s u j e t o s de a m ­ bos g r u p o s , c o m o p u e d e v e r s e en la Fi g.16 4) S E L E C T I V I D A D DE LA R E S P U E S T A DE TSH CON TRH EN LOS G R U P O S C O N T R O L E S : V A L O R A C I O N DE LH. A la v i s t a de las d i f e r e n c i a s en la r e s p u e s t a - d e t e r m i n a d a s p or el s exo y por la fase del c i c l o m e n s - - trual se e s c ô g i ô la v a l o r a c i ô n de LH c o m o una p r u e b a de c o n t r o l de s e l e c t i v i d a d de a c c i ô n del TRH s o b r e la l i b e - r a c i ô n de TSH h i p o f i s a r i a , y por c o n s i d e r a r t a m b i e n la - p o s i b i l i d a d de i n f l u e n c i a de d i f e r e n c i a s en esta h o r m o n a s o b r e la o b s e r v a d a en la r e s p u e s t a de TSH. En la T a b l a U s e d é tail an los v a l o r e s m e d i o s - (±DS) o b t e n i d o s . Se ve que no hay d i f e r e n c i a s e n t r e los v a l o r e s b a s a l e s de LH^ radi oi nmunol ôgi ca,, de los v a r o n e s (A), m u j e r e s en la fase p o s t o v u l a t o r i a (B) y m u j e r e s en la fase p r e o v u l a t o r i a (C). As 1 m i s m o se d e s c a r t ô que h u b i e r a s i g n i f i c a c i ô n e s t a d î s t i c a e n t r e las m î n i m a s d i f e r e n c i a s o b s e r v a d a s en los v a l o r e s en los d i s t i n t o s t i e m p o s del test. J , j g 8 0 0 inCD g 0 . 7 0 - 0 3 : OJ" O tn GJ>L* ina 60 — 50 40 30 20 u ro 10 0 o © e 0 0o 9 9 r = 0.45 [3E)I ( j u g r V ^ / e r Y t l ) Fig. 16: Aisencia de c o r r e l a c i o n e n t r e los n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c u l a n t e s , v a l o r a d o s por el PBI, y la s u ­ ma de los v a l o r e s de TSH o b t e n i d o s a los 5, 15, 30, - 45 y 60 m i n . d e s p u é s de 200 yg i.v. de TRH en el g r u ­ po de m u j e r e s c o n t r o l . fO 03 00ro c\j r-H CVJ O1—I ro LOo LO LO oo CO OsJ C\J r-H I—I CO CJ ro COo ro ro CO o cr> ro o oo o o CJ COo LO LO o LO LO LO I—IC l (U•o CO OJ OJ 4->c «3Î- 4-> TO OJ O) 4->CfOJ-=3-o 1/3o4-»C OJ Eo E CO OJ 4-> C OJs- OJ 4- X> ro m OJ X J 1/3o a s- 'OJ I / ) CO OJ OJ> CO OJs- OJ 3 E o C l. 3 S - C33 CO OJs- JO Eo x : c OJ co Ü c ' C o < a 4-> to OJ o C L 3 L CD 03 S -o 4-> «3 3> O OJs- o . OQ o CL 3 S- 03 fO $ -o +-> «3 >o + J COo CL OJ tofO 4- fO 3 J - 4-> to c OJ E o u CJ (Q OJ r — X J OO C3 + 1 too X3 OJ E CO OJs-o fO> too c :fO 4-> C OJ to OJ c . CL OJ 5 - OJ oo 141 E s t o s d a t o s p o n e n en e v i d e n c i a q u e no e x i s t e n - v a r i a c i o n e s s i g n i f i c a t i v a s en los v a l o r e s de LH basai en el p l a s m a de los g r u p o s de s u j e t o s que p r e s e n t a b a n resf» p u e s t a s s i g n i f i c a t i v a m e n t e d i f e r e n t e s de T SH con TRH y - a d e m â s que no o c u r r e r e s p u e s t a de LH tras la a d m i n i s t r a - c i ô n de TRH a s u j e t o s c o n t r ô l e s en las p r é s e n t e s c o n d i - - c i o n e s e x p é r i m e n t a l e s . II - R E S P U E S T A DE T S H S E R I C A AL E S T I M U L O CON TRH I.V. EN S U J E T O S CON H I P O T I R O I D I S M O P R I M A R I O . A) Perfil de la r e s p u e s t a : En la Fi g. 17 se reprie s e n t a n los v a l o r e s o b t e n i d o s en 16 s u j e t o s con diagnôsti_ co c l î n i c o y b i o q u î m i c o de h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o , c o m ­ p a r a d a con la de los c o n t r ô l e s . Se pu e d e o b s e r v a r la e x i £ t e n c i a , en e s t e g r u p o , de v a l o r e s b a s a l e s de TSH elevados.. De a c u e r d o con e s t o s n i v e l e s b a s a l e s se han s e p a r a d o dos - g r u p o s , uno con m e n o s de 20 y U / m l y el o t r o c o n > 20yU^-n1 , con el o b j e t o de v er si e x i s t i a a l g u n a d i f e r e n c i a en la - r e s p u e s t a r e l a c i o n a b l e con el nivel basai de TSH. La r e s p u e s t a al TRH es de perfil s i m i l a r en a m ­ bos g r u p o s de h i p o t i r o i d e o s , a u n q u e m e r e c e la p e n a se h a - lar que en el g r u p o con v a l o r e s b a s a l e s mâs e l e v a d o s el pico de m a x i m a r e s p u e s t a e s t a al go mâs r e t r a s a d o . Con -- r e s p e c t o a los c o n t r ô l e s se o b s e r v a una r e s p u e s t a de s i ­ m i l a r p r e c o c i d a d p e r o c u a n t i t a t i v a m e n t e m u y s u p e r i o r en v a l o r e s a b s o l û t e s . Una c a r a c t e r î s t i c a de los h i p o t i r o i d e o s 100 O)0 1 oin O 8 to Lü -HIX :cco 605 15 3015 0 0- TIElviPO( minutos) (:S3) ^ HIPOTIROIDEOS ( TSH b a s a i: (2 0 ; jU /m l ) O ) . HIPOTIROIDEOS ( T SH b a s a i : 2 0 "1 0 0 ;jU /m l)(7 ). Fi g. 17 Carac ter îs ti cas de la r e s p u e s t a de TSH con 200 yg de TRH s i n t é t i c o i.v. en 16 s u j e t o s con h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o Se ha a n a l i z a d o por s e p a r a d o la r e s p u e s t a del g r u p o con m e n o s de Zp yU/ml de TSH basai y el de 2 0 - 1 0 0 y U/ml . Se r e p r e s e n t a n v a l o r e s m e d i o s ESM en e s c a l a s e m i l o g a r î t - m i c a . 143 es el p r e s e n t a r una c u r v a mâs s o s t e n i d a , con p e n d i e n t e de d e s c e n s o m e n o s p r o n u n c i a d a , que se e v i d e n c i a en el - c a l c u l e e s t a d i s t i c o por f a l t a de s i g n i f i c a t i v i d a d de la d i f e r e n c i a e n t r e los v a l o r e s m e d i o s de T S H a los 60 m i ­ n utos y el pico de m a x i m a r e s p u e d t a . B ) V a l o r a c i ô n c u a n t i t a t i v a de la r e s p u e s t a : - Una f o r m a de h a c e r c u a n t i t a t i v a m e n t e c o m p a r a b l e la r e s ­ p u e s t a total en a m b o s g r u p o s es s u m a r los i n c r e m e n t o s - de TSH o b s e r v a d o s a los d i s t i n t o s t i e m p o s de r e s p u e s t a en cada s u j e t o del g r u p o con h i p o t i r o i d i s m o ( " a r e a de - r e s p u e s t a " ) y sus v a l o r e s c o m p a r a r l o s e s t a d i s t i c a m e n t e con los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s de s u m a r los v a l o r e s de TSH ("area de r e s p u e s t a " ) a t odos los t i e m p o s d e ’ r e s p u e s t a - en los s u j e t o s c o n t r ô l e s . En la Fi g 18 se r e p r e s e n t a n los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s . Se ve que la r e s p u e s t a global es - s i g n i f i c a t i v a m e n t e m a y o r en los h i p o t i r o i d e o s ( p < 0 ,001). Q u i e r e d e c i r e s t o que con la d o s i s u t i l i z a d a de 200 ygr de TRH i.v. l i b e r a n mâs TSH en c a n t i d a d e s a b s o l u t a s los s u j e t o s con h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o que los c o n t r ô l e s , - i n d e p e n d i e n t e m e n t e de q u e t e n g a n a d e m â s v a l o r e s b a s a l e s mâs e l e v a d o s . C ) O t r a s c a r a c t e r î s t i c a s de la r e s p u e s t a en s u ­ j e t o s c on h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o : La p o s i b i l i d a d de me- dir los v a l o r e s b a s a l e s en e s t o s s u j e t o s ha p e r m i t i d o a n a l i z a r a l g u n a s r e l a c i ones e n t r e a q u e l l o s y la r e s p u e s ­ ta. Asî en la Fi g.19 se r e p r é s e n t a la c o r r e l a c i o n e n t r e - lam» fss^ e3k̂L»t* CIj Contrôles ip .nL EH3 Hipotiroideos 140 k— 1 0 0 60 2 0 "n • » 5 3 3 s » ^ q < a g w i i w i ' a n — I Tin i m in r n i i i T i 3 / % i W h W O # W T m ' I 't f 'W i À Fig. 1 8 : D i f e r e n c i a c u a n t i t a t i v a de 1 a r e s p u e s t a total de T SH e n t r e los c o n t r ô l e s y el g r u p o de S u j e t o s con hipoti_ r o i d i s m o p r i m a r i o . En el g r u p o de 33 c o n t r ô l e s los - v a l o r e s i n d i v i d u a l e s se o b t u v i e r o n s u m a n d o los n i v e ­ les a b s o l u t e s de TSH de t odos los t i e m p o s de la r e s ­ p u e s t a ; en los 16 h i p o t i r o i d e o s se s u m a r o n los A a cada t i e m p o s o b r e la b a s a l . Se r e p r e s e n t a n v a l o r e s m e d i o s ± ESM y s i g n i f i c a c i o n e s t a d î s t i c a de la d i f e r e n c i a . £ 3 X(/)H " Lü i- (/) LU CL m •4^ 1 5 0 ^ 1 3 0 - 110- 9 0 - 7 0 - 5 0 - O y / 0 3 0 - 10 - O n = 1A r = 0 ,7 6 p < 0,001 20 4 0 6 0 8 0 100 VALORES BASALES DE TSH (^lU/rni) Fig- 1 9 : M a x i m a r e s p u e s t a de TSH d e s p u é s de 200 ug de TRH i.v. re p r e s e n t ada en f u n c i o n de1 v a l o r basal de TSH en el g r u p o de s u j e t o s con h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o no t r a t a d o . 146 los v a l o r e s b a s a l e s y el p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a . Se o ^ s e r v a q u e e x i s t e una c o r r e l a c i o n lineal d i r e c t a e n t r e -- am b o s v a l o r e s ( r = 0,76) e s t a d i s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i va ( p < 0 , 0 0 1 ) . Es d e c i r que en los s u j e t o s con h i p o t i r o i d i s ­ mo p r i m a r i o c r o n i c o el p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a de TSH - e s p e r a b l e tras la a d m i n i s t r a c i o n de TRH s e r a m a y o r c u a n ­ to m a y o r sea el v a l o r basal e n c o n t r a d o . No o c u r r e asî, en c a m b i o , c u a n d o se c o r r e l a c i o - nan los v a l o r e s b a s a l e s de TSH y el a rea de r e s p u e ü t ù cal_ c u l ada por la s u m a de i n c r e m e n t o s de los t i e m p o s de r e s ­ p uesta. En la F i g . 20 se p u e d e o b s e r v a r la g r a n d i s p e r s i o n de los da t o s y la a u s e n c i a de c o r r e l a c i o n s i g n i f i c a t i va e n t r e e l l o s , c u a n d o se c o n s i d e r a n todos los h i p o t i r o i d e o s , sin t e n e r en c u e n t a o tros f a c t o r e s como e d a d del s u j e t o , s exo, a n t i g u e d a d del h i p o t i r o i d i s m o , etc. Se han a n a l i z a d o t a m b i e n los r e s u l t a d o s o b t e n i ^ dos a 1 c o r r e l a c i o n a r los v a l o r e s b a s a l e s de TSH con el - p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a en 14 test r e a l i z a d o s en 4 suje^ tos t r a t a n d o s e con dosis v a r i a b l e s de T^ y con v a l o r e s - b a s a l e s de TSH m e d i b l e s . En la F i g . 21 p u e d e v e r s e que -- t a m b i e n en esta s i t u a c i ô n e x p e r i m e n t a l se m a n t i e n e la co_ r r e l a c i o n lineal p o s i t i v a ( r = 0,6) e s t a d i s t i c a m e n t e s i £ n i f i c a t i va ( p <0,025) e n t r e a m b o s p a r a m e t r o s . n = 12 240 r =0.1 n.s. 200 ^ 160 eu T 3 C O 120 r 80 /:0 0 0 © Ln»wmw miw 20 40 60 80 100 / r Fig. 2 0 : R e p r e s e n t a c i o n del a r e a de r e s p u e s t a de T SH ( v a l o r a d a per 1 a s u m a de A a 1 os 5 , 15 , 30 , 45 y 60 m i n u t o s d e £ pues de 200 ug de TRH i.v.) en f u n c i o n de 1 os v a l o r e s b a s a l e s de TSH en s u j e t o s con h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o no t r a t a d o . (N.s. = no s i g n i f i c a t i v e , p > 0 , 5 ) . 1501 n = 14 i © / r =0.60 E 3̂0 Z) ! / ' pcO .025 % în ' O o m 3 C L ifl 2 a - a 110 - 90 70 50 30 10 r Cvs**yK> uv%;» ':zy:75$!arWEr*ü&K'L 10 20 30 40 50 TSH basai ( uU/rnl ) Fi g. 2 1 : M a x i m a r e s p u e s t a de TSH, d e s p u ê s de 200 yg de TRH i.v., r e p r e s e n t a d a en f u n c i ô n de! v a l o r basal de TSH, en un g r u p o de 4 s u j e t o s con h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o d e s p u é s de 1-2 m e s e s de tratarniento con T^ ( 1 0 0 - 2 0 0 y g / d 1 a por via o r a l ) . N c o r r e s p o n d e al n u m é r o de t e s t r e a l i z a d o s en los 4 s u j e t o s . 149 III - E V O L U C I O N E S P O N T A N E A DE LA F U N C I O N H I P O F I S O - T I R O I _ D E A EN LAS R E S E C C I O N E S Q U I R U R 6 ICAS P A R C I A L E S DE - T I R O I D E S P R E V I A M E N T E N O R M O F U N C I O N A N T E S Y CON E U T [ R O I D I S M O C L I N I C O A C T U A L . P u e d e n v e r s e en la Fig. 2 2 los r e s u l t a d o s o b t e - ni d o s c u a n d o se e s t u d i o la e v o l u c i o n del f u n c i o n a l i s m o h i p o f i s i s - t i r o i des d e s p u é s de la h e m i t i r o i d e c t o m î a p r a £ t i c a d a en un p a c i e n t e con n ô d u l o c a l i e n t e y e u t i r o i d i s m o : En s i t u a c i ô n basai el PBI era n o r m a l , de 5,4 y g r / l O O ml. Los v a l o r e s b a s a l e s de TSH no f u e r o n d é t e c t a bles, al igual que en los c o n t r ô l e s , y d e s p u é s del e s t i - m u l o con T R H se o b t u v o una r e s p u e s t a que era s u p e r p o n i - ble a t odos los t i e m p o s a la o b t e n i d a en el g r u p o c o n — tro l ( F i g . 22- A ) . Los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s a los 9 dîas de la h e ­ mi ti roi d e c t o m î a se r e p r e s e n t a n en la Fig.22-B. Los n i v e - - 1 es de h o r m o n a s t i r o i d e a s en e s t e m o m e n t o e r a n i n f e r i o r e s a los b a s a l e s y m e n o r e s t a m b i e n que en los c o n t r ô l e s - - (N = 5,0 ± 1,0 y g r / 1 0 0 ml). Los v a l o r e s b a s a l e s de T SH - a h o r a e s t a b a n e l e v a d o s : 5,3 y 5,0 y U / m l a los t i e m p o s -- -15 y 0 m i n u t o s r e s p e c t i v a m e n t e . D e s p u e s de la a d m i n i s - v t r a c i ô n de TRH o c u r r i ô un a s c e n s o p r e c o z de TSH ya a los 5 m i n u t o s , una e l e v a c i ô n mas é v i d e n t e a los 15 m i n u t o s y un pico de m a x i m a r e s p u e s t a a los 30 m i n u t o s de 2 1 , 5 - - y U / m l . La r e s p u e s t a fué s u p e r i o r en t odos los t i e m p o s a la de los c o n t r ô l e s . UD O CO ~o o ro CM CM -C O-o _ oCO "O X _ iom crs LO -g CL o COO X CO"D G: CM _ c n COoCO CM Ü 1 O t— (U E 3 to to O to d ) X J o CU S- to L S- CU (U o • f j to ■ o 1— c o t o CU r — t o > E \(U t o CU 3 to u - o D - CU •1— to 4-> c CO CU c t l— Q x > to c • o + 1 to O 3 C (U •1— 'O o ■ o CJ R *r— •t— c O X J o 3 r — 1— CU S- 4 - to to E •f— o > +-> E to S- 1 SL 4-> (U o o O to to r — to c CU to •t— 3 to > 4 - to C L CU O CU to X J r— C L * 0 CU •r— (U • r " •1— S- o J C o $ - to • L . to •1— + J 1— c •r— 4-> c o 'O 4-> > c to + J o CU 'O CU EZ c X 3 zxz •1— i - o 3 CO o Q . u 4 - to I— c : C n • o s - CU c t o r— to 3 r — to C L t o o ex. CU CU to 4-> c t o t o c CU c ' t o t o ^ CU X J CU 4-> o E c •I— t o o to to o CD O) E CU o a . s - $ - s - X J to ' 3 o t o ' t o •I— CU L . r ~ o c •r— t o 1— r“ ~ CU c 3 > LU -M ' O CT to JO •I— t o o • O o to o X 5 3 (U r ” o to to r — c 4-> E o o o J - L . X J > •I— o c O to LxJ o Q . LU c + J CM CM CT ( l u j / n r f ) H S i 151 A 1 os 4 m e s e s de la ci rugi a se r e p i t i ô la e x p l £ r a c i ô n al m i s m o p a c i e n t e ( Fi g .22-C), El PBI en e s t e momen_ to fué de 4,6 y g r / 1 0 0 ml, nor m a l . Los v a l o r e s b a s a l e s - de TSH e s t a b a n en los l i m i t e s n o r m a l e s , 2,8 y 2,5 y U / m l - a -15 y 0 m i n u t o s r e s p e c t i v a m e n t e . D e s p u ê s de TRH se e l £ v a r o n r a p i d a m e n t e los v a l o r e s de TSH a los 5 m i n u t o s y - a l c a n z a r o n un p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a de 19 y U / m l a los 30 m i n u t o s . En e s t e t i e m p o , a u n q u e los v a l o r e s b a s a l e s - de TSH e r a n m u y p r ô x i m o s a los n o r m a l e s t o d a v f a la r e s - - p u e s t a de TSH con TRH fué s u p e r i o r a la de los c o n t r ô l e s , a p e s a r de ser tarnbién normal el PBI. En très p a c i e n t e s se p udo e s t u d i a r la r e s p u e s t a de TSH con TRH e n t r e 5 y 12 m e s e s d e s p u é s de t i r o i d e c t o - m i a s p a r c i a i e s de g l a n d u l a s n o r m o f u n c i o n a n t e s . En la Fi g. 23 se r e p r e s e n t a n los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s . Se ve q u e e n los très e ran n o r m a l e s los v a l o r e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s cir. cul ant e s , m e d i d o s por el PBI. A p e s a r de e l l o los v a l o - - res de TSH basai e s t a b a n c l a r a m e n t e e l e v a d o s en un s u j e - to, eran p r o x i m o s al l i m i t e de n o r m a l i d a d , a u n q u e un po- co e l e v a d o s en o t r o y n o r m a l e s en el t e r c e r o . Si n e m b a r ­ go d e s p u ê s de la ad m i n i s t r a c i ô n de TRH en los très o c u - - r r i o una r e s p u e s t a muy s u p e r i o r a la del g r u p o c o n t r o l , - tan to en el p ico m â x i m o , c o m o en los d emâs t i e m p o s de la c u r v a . Es i m p o r t a n t e d e s t a c a r que en e s t e g r u p o a d e m a s de n i v e l e s h o r m o n a l e s n o r m a l e s , m e d i d o s p or el PBI, tatn- b i é n la f u n c i ô n t i r o i d e a v a l o r a d a p o r p a r â m e t r o s c l i n i - - cüs era n o r m a l . A p e s a r de e llo la v a l o r a c i ô n basai de - 100 —A P BI — A;0^g/100nii 0—0 P BI = A,0>jg/100ml e—^ PBIz4,6;jg/100ml60 40- 20 - 1 0 — X 0 5 15 30 45 GO S Fig. 23; R e p r e s e n t a c i o n en e s c a l a s e m i l o g a r f t m i c a de la - r e s p u e s t a de TSH con TRH en 3 s u j e t o s a los que se h a b î a r e a l i z a d o t i r o id e c t o m î a p a r c i a l 5-12 - m e s e s a n t e s . La f u n c i o n t i r o i d e a v a l o r a d a c l i n i c a m e n t e era normal a n t e s de la c i r u g i a y en el momen_ to de la e x p l o r a c i o n . El a r e a de p u n t o s r e p r é s e n ­ta el v a l o r m e d i o DS de los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s en el g r u p o c o n t r o l . 153 TSH y s o b r e todo la r e s p u e s t a al e s t î m u l o con TRH p a r e - cen d e m o s t r a r s i t u a c i o n e s de hi poti roi di smo leve, signi_ f i c a n d o q ue la h i p ô f i s i s es un t e j i d o muy s e n s i b l e , en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , a v a r i a c i o n e s p e q u e n a s de h o r m o n a s t i r o i d e a s y que a d e m a s es f a c i l m e n t e e x p l o r a b l e con TRH. IV - T E S T DE S U P R E S I O N CON T 3 Y R E S P U E S T A AL TRH EN EN- E E R M E D A D DE G R A V E S D E S P U E S DE T R A T A M I E N T O CON I Se r e c o g e n en la Fig.24 los r e s u l t a d o s o b t e n i - - dos en la r e s p u e s t a de TSH con T RH y de la c a p t a c i ô n t i ­ r o i d e a con r a d i o i o d o en una p a c i e n t e con E n f e r m e d a d de - G r a v e s a la que se h a b i a n a d m i n i s t r a d o un aho a n t e s 6 ml de I^si como t e r a p e u t i c a . La s i t u a c i ô n f u n c i o n a l p e r i f ë - rica en el m o m e n t o del e s t u d i o era n o r m a l , v a l o r a d a cli- nica y bi oquirni c a m e n t e . En e l l a d e s t a c a n v a r i o s h e c h o s - de i n t e r ë s . P or un l a d o que p r e s e n t a b a v a l o r e s b a s a l e s - de TSH e l e v a d o s (14 y U / m l ) y que r e s p o n d i ô de f o r m a c o n ­ c o r d a n t e con v a l o r e s de TSH m uy p o r e n c i m a de la respues^ ta o b s e r v a d a en los c o n t r ô l e s . T a m b i ë n se o b s e r v é que -- tras la admini s t r a c i ô n de 100 y g r / d î a de T^ d u r a n t e 10 - dias d e s c e n d i e r o n los v a l o r e s b a s a l e s de T SH a n i v e l e s - i n d é t e c t a b l e s y q ue d e s p u é s del e s t î m u l o con TRH no o c u ­ r r i ô r e s p u e s t a v a l o r a b l e de TSH en n i n g u n o de los t i e m p o s del test. El c o m p o r t a m i e n t o de la c u r v a de c a p t a c i ô n fué el t e r c e r a s p e c t o de i n t e r ë s : en e l l a pudo v e r s e q u e antes de la a d m i n i s t r a c i ô n de T^ o r e s e n t a b a unos p o r c e n t a j e s - de r a d i o i o d o i n c o r p o r a d o a la g l a n d u l a t o t a l m e n t e n o r m a - cl (U io oTJ "O D CL U) û iO oeno CD & 7o DE CAPTACION TIROIDEA roir> CM co CM -CO - r o C/)< CCOX o co lo ro -g CD _ o ro _ io m o oo o 00 O f— Z h-O '> CM (ILU/nrT) H S i O n LU h- 1 E •i— S- co 1 ro E -Weu o U +J c -M ro •1— 'r— o C C S- o rO co E 4- rO ro en1 corH \r— co u o oCO •O r— r ' " rH c ro •r— #-« O o &- E eu rH o eu eu XJ eu co TD eu o 1— e/3+-> •o ro ro Qro c ro co eu ro 4-> ro ro +*o L rO O•f— 3 i- co co o -a +J C eu o i- 'O •r*" •1— coeu •r— c XJ4-> h- +J O eu eu C rO EC eu ro S- c 'O ■o C o ro co•r— o 1— +J eu ü ro •r— CL C ro Cl— O X eu o 4-> •o c eu co f» "CL 3 eu roro 4- rO S- > O C3 L 1— CL3 eu eu coeu CL eu S- o •o o •r— -o f O JC eu ro 1— 1 o co ro> CO ■PS- eu eu c rc eu3 •o > eu c/) "OU rO E 1— c c S- O o >>'0 (Si E eu CL XJ co 3: u eu 1— eu Oi rO T3 eu co i-t— eu %-+J -O c S- o1— co ro LU o euro •»— •O r" " cr eu • fO coro • r - E CO > O+J E S- eu -M co -O eu co c eu ro 4- c o 3 3 c ro CLCL rO LU CO r — O • eu eu sz (C o XJS- eu a ro eu•o o XJ ro•> C ■■1— eu 1— co o 3 o i- fO 'CD +■>eu.CO =3 Cd CXT-joo +J JD CO rSr-i X3 (U co »—c O)3C T3 C (U (U>ï r3 -a 4-> L. CrtJ I/O • co ro eu eu r— CM en 155 1 es y que, d e s p u e s de es t e s v a l o r e s no d i s m i n u y e r o n - s e n s i b l e m e n t e , c o n s i d e r â n d o s e en c u a n t o a c a p t a c i ô n ti-- r o i d e a el test de s u p r e s i ô n c o m o n e g a t i v e . En esta s i t u a c i ô n se e n c u e n t r a n , por t a n t e , v a ­ l ores b a s a l e s e l e v a d o s de TSH, con r e s p u e d t ü t a m b i e n ele_ v ada al e s t î m u l o con TRH, s u p r e s i ô n por la Tg de TSH y - de la r e s p u e s t a al TRH; PBI basai n ormal que d i s m i n u y e - d e s p u ê s de Tg y c u r v a de c a p t a c i ô n basai al go e l e v a d a -- que no se s u p r i m e tras la a d m i n i s t r a c i ô n de d o s i s s u f i - - c i e n t e de T g . V - R E S P U E S T A DE T SH S E R I C A AL E S T I M U L O CON T RH I.V. EN S U J E T O S CON B O C I O N O R M O F U N C I O N A N T E . A) Perfil de la r e s p u e d t a : En la Fi g . 25 se r e p r ^ s e n t a n los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s en 15 s u j e t o s con b o c i o y eut! roi d i s m o c l î n i c o y bioquîrnico. Los v a l o r e s b a s a l e s de TSH e r a n en todos i n f e r i o r e s a 2 y U / m l , l i m i t e de sens 1 bi^ l i d a d del m é t o d o . Tras la i n y e c c i ô n de TRH se i n i c i a un - a s c e n s o p r e c o z s i g n i f i c a t i v o a los 5 m i n u t o s , un p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a a los 15 m i n u t o s , y a p a r t i r de e s t e , - - t i e m p o c o m i e n z a el d e s c e n s o en los v a l o r e s de TSH que s ^ 10 es s i g n i f i c a t i v e a los 60 m i n u t o s en r e l a c i ô n con el p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a . C o m p a r a t i v a m e n t e con los c o n t r ô l e s es de d e s t a - .car c o m o û n i c o d a t o d i f e r e n t e , una m a y o r p r e c o c i d a d del - o CO CO I C *f- =3 'O 4-> to •!— rtJ O U Ï-0 n3 «-4 U 4 - C 4 - C > + J 2 : • C * * _ - • • r - r -ra 4-» +J c (o t o to CU T - o O Ü I— • CL C to rs CU (U 4- "O S- o E O L c o O c: ro > > X J ro o u o CL E CU ro O) X J to ro 'r~* U O CU •I— o s_ +-> to c • ' r - c C U ^ ^ s - O LO CU C_> ro O +j u m u 00 -t— o(0 0 4-) S- -C-) to A Æ CU t r - r - ) X ) CL LO CO cn Li. 157 p ico de m a x i m a r e s p u e s t a . El c o m p o n e n t e d e s c e n d e n t e de - la c u r v a d e s c r i b e una p e n d i e n t e de c a r a c t e r i s t i cas s i m i - l ares a la del g r u p o c o n t r o l . B) V a l o r a c i ô n c u a n t i t a t i v a de la r e s p u e s t a : En - la F i g . 26 p u e d e v e r s e de f o r m a c o m p a r a d a las c a r a c t e r f s - ticas c u a n ti ta ti vas de e s t e g r u p o en r e l a c i ô n con los con^ t r o l e s . Se o b s e r v a que no hay d i f e r e n c i a s v a l o r a b l e s , en los v a l o r e s b a s a l e s de TSH de a m b o s g r u p o s , pues en ningj^ no de los dos e s t a n por e n c i m a del l i m i t e de s e n s i b i l i d a d del m é t o d o ; tras el e s t î m u l o con T RH se o b t i e n e una r e s ­ p u e s t a que no es c u a n t i t a t i v a m e n t e d i s t i n t a de la de los c o n t r ô l e s a n i n g u n o de los t i e m p o s . A u n q u e se o b s e r v a n - a l g u n a s d i f e r e n c i a s en los v a l o r e s m e d i o s , e s t a s no son - e s t a d i s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a s . P ara v a l o r a r si e x i s t î a a l g u n a d i f e r e n c i a en la r e s p u e s t a global se ha u t i l i z a d o la c o m p a r a c i ô n e s t a d i s - tica de la s uma de los v a l o r e s de TSH a t odos los t i e m p o s d e s p u ê s de la a d m i n i s t r a c i ô n del TRH. En la F i g.27 se r e ­ p r e s e n t a n los r e s u l t a d o s . En e l l a se ve que a u n q u e los -- v a l o r e s m e d i o s son al go i n f e r i o r e s en el g r u p o de s u j e t o s con b o c i o e u t i r o i d e o no hay d i f e r e n c i a e s t a d i s t i c a m e n t e - s i g n i f i c a t i v a con el g r u p o c o n t r o l . P a r e c e é v i d e n t e , por t a n t o , que en los s u j e t o s - con b o c i o e u t i r o i d e o no e x i s t e n v a l o r e s b a s a l e s de TSH e l e v a d o s , c o s a y a c o n o c i d a , y a d e m a s que no se d i s t i n g u e •la r e s p u e s t a de T SH h i p o f i s a r i a con e s t î m u l o de TRH de la 12 10 8 if) LU •M O 6XJdJ TRH 200>ig IV ? □ Bocios Normoîundonantes (15) 0 Contrôles (33) — ■ npiLiamiiijiwI H i t —* ~̂ -innrfViwrrOTMiicTT-i ri ~ -y^n 30 NS TIEMPO (minutos) iV N S fI GO.N S pig» 26 : R e p r e s e n t a c i o n c o m p a r a d a de la r e s p u e s t a de TSH en s u j e t o s n o r m a l e s y en p a c i e n t e s con b o c i o y n o r m o f u n c i ô n t i r o i d e a . S i g n i f i c a c i ô n e s t a d î s t i c a de las d i f e r e n c i a s (NS = No sig- ni ficati v o , p> 0 ,05). «W.ÎL'i» if} m o > S nw»wweewN»*w3N*.#e»* C ] C O N T R O L E S W BOCIOS EUROTiROI- DEOS T 1 iL_ -«fa- F i g . 27 : R e p r e s e n t a c i o n c o m p a r a d a de las s u m a s de los va-- lores de TSH a todos los t i e m p o s de r e s p u e s t a -- - del g r u p o c o n t r o l (33) y b o c i o s con e n t i r o i d i s m o cl_f n i c o y bioquîrnico (15) (NS = No s i g n i f i c a t i v e , p> - 0 , 0 5 ) . 160 o b t e n i d a en el g r u p o c o n t r o l . VI - R E S P U E S T A DE TSH S E R I C A AL E S T I M U L O CON TRH I.V. Y N I V E L E S DE T^ Y T 3 EN S U J E T O S CON N O D U L O S T I R O I D E O S C A L I E N T E S Y N O R M O F U N C I O N P E R I F E R I C A . Se r e a l i z e el t est en 3 s u j e t o s con d i a g n ô s t i c o c l î n i c o y g a m m a - g r a f i c o bien c o m p r o b a d o de n ô d u l o s c a l i - e n t e s y n o r m o f u n c i ô n t i r o i d e a . Los 3 t e n i a n a d e m a s PBI - n o r m a l . Los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s se ven en la Fi g. 28 . - En t odos e x i s t î a n v a l o r e s b a s a l e s de T SH p o r d e b a j o de - 2 y U / m l , l i m i t e de s e n s i b i l i d a d del m é t o d o , no p u d i e n d o - se por e llo d e s c a r t a r d i f e r e n c i a s e n t r e e l l o s . T r a s e s t ^ m u l o con TRH en uno de e llos ( J . G . C . ) se o b s e r v a una res^ pues ta de TSH s i m i l a r a la de los c o n t r ô l e s a t odos los t i e m p o s . En o tro ( V . V . C . ) no se o b s e r v é n i n g u n a r e s p u e s ­ ta m e d i b l e a n i n g u n o de los t i e m p o s sigui e n t e s al estîmu_ 1 0 . En el t e r c e r o ( T . M . B . ) se e v i d e n c i ô una r e s p u e s t a que fué i n f e r i o r a la o b t e n i d a en c o n t r ô l e s a t odos los t iem pos si gui entes al e s t î m u l o . Es é v i d e n t e , por t anto, q u e en e s t a s s i t u a c i o n e s c l î n i c a s e x i s t e una g r a d a c i ô n en la i n h i b i c i ô n h i p o f i s a ­ ria por las h o r m o n a s t i r o i d e a s pues en un c a s o se o b t u v o r e s p u e s t a n o r m a l , en o tro i n f e r i o r a la de los c o n t r ô l e s y en un t e r c e r o no se d e t e c t ô n i n g u n a r e s p u e s t a de TSH. ' De gran i n t e r ë s son tarnbién los r e s u l t a d o s o b t e oiD8 8 8 ^ §L 8 (NI (T> < f CD ^ oro CD ro -L . CD K 3.-8 > >> fd >vj- ro t- 1- 1— eu 0) • •O o fdu +J CD •1— c0) c OJr— 'r- co (U ,— eu > O s-•r— CLC O euE s- >> co co• XJ o> •r- 4->• O C•r— S- 3•I— CLrc 4->oc 3 eu h- <ü XJ c >> fdo euo CO s- CL) 'fdo +-> C3 (U LUE •r -%r-4J ed o CO O >>(U fd (O co I— o c rd O» eu X3 o «d "I— c u O 3 • •t— s- E coS- •1— C eu\CU 4-> 't— r*—CO o O CO S-oc O XJ +-> oo 1— (d C l— 3 Of oXJ o Q) 'O s-■a f: o co CL Ofd c r—• 4-> o o co o XJ eu (U (d XJ 3 co s- CL O o coCO +J r~- Q + 00 CN) en u _ ( l u j / n n ' ) H s i 162 n i d o s de la v a l o r a c i ô n de y en el s u e r o de e s t e s - p a c i e n t e s por RI A ( N i c h o l s I n s t i t u t e for E n d o c r i n o l o g y - USA). Los v a l o r e s de n o r m a l e s con esta t ë c n i c a son de 5 - 1 3 y g r / 1 0 0 ml y de de 8 0 - 2 2 0 ngr/100 ml. En el p r i ­ m e r s u j e t o ( J . G . C . ) e r a n n o r m a l e s los v a l o r e s de (7,3 y g r / 1 0 0 ml) y Tg (182 n g r / 1 0 0 ml). En el s e g u n d o ( V.V.C) era nor m a l el v a l o r de (9,8 y g r / 1 0 0 ml) y e l e v a d o el de Tg (259 n g r / 1 0 0 ml). En el t e r c e r o ( T . M . B . ) era t a m b i e n n o rmal el v a l o r de (6,9 y g r / 1 0 0 ml) y m u y e l e v a d o el - de Tg (317 k g r / 1 0 0 ml). Si se i n t e n t a r e l a c i o n a r la r e s - - p u e s t a al TRH con los n i v e l e s de T^ y Tg en p l a s m a vemos que los dos s u j e t o s que r e s p o n d i e r o n m e n o s q ue los contro_ les, t e n i a n n i v e l e s de Tg e l e v a d o s en p l a s m a , m i e n t r a s - que los n i v e l e s de T^ e s t a b a n d e n t r o de l i m i t e s n o r m a l e s . Es s o r p r e n d e n t e o b s e r v a r a d e m a s que dos de los très s u j e ­ tos de e s t e g r u p o p r e s e n t a b a n e l e v a c i ô n e x c l u s i v a de los n i v e l e s de Tg y no de T ^ , s i t u a c i ô n que se d e s c r i b e en la l i t e r a t u r e c o m o de c o n s i d e r a b l e r a r e z a c u a n d o se e s t u d i a n g r u p o s con p a t o l o g i a t i r o i d e a d i v e r s e . VII - R E S P U E S T A DE TSH S E R I C A AL E S T I M U L O CON TRH I.V. - EN S U J E T O S CON H I P E R T I R O I D I S M O P R I M A R I O . Se i n c l u y e n en e s t e g r u p o 17 s u j e t o s con h i p e r - f u n c i ô n t i r o i d e a p r i m a r i a por E n f e r m e d a d de G r a v e s , a d e ­ n o m a t ô x i c o 0 b o c i o n o d u l a r h i p e r f u n c i o n a n t e . En la Fi g. 29 se r e p r e s e n t a n los r e s u l t a d o s o b t e - if)ÜJ41I X Z) 3X CO I— 10 8 6 TRH 200 pg I.V -15 T 0 0 Contrôles (33) □ Hipertiroideos (17) 5 15 30 TIEMPO (minutos) I nyTBffarjfawBag^ 60 Fig. 2 9 : R e e r u e s t a de TSH s e r i c a a1 e s t i m u l o con TRH iv en 17 s u j e t o s con h i p e r t i r o i d i s m o p r i m a r i o vs c o n t r ô l e s . 164 n i d o s cornparados con el g r u p o c o n t r o l . Se ve que los v a l £ res b a s a l e s y a todos los t i e m p o s del test no f u e r o n en - n i n g u n c a s o d é t e c t a b l e s . No se p u e d e a s e g u r a r que en al-- gun s u j e t o haya o c u r r i d o una r e s p u e s t a m i n i m a , p e r o si se p u e d e a f i r m a r que e sta r e s p u e s t a no fuê d e t e c t a b l e en nin^ g u n o de e s t o s s u j e t o s , es d e c i r , no fué n u n c a s u p e r i o r a 2 yU/ml , l i m i t e de s e n s i b i l i d a d del m é t o d o . V I I I - S U P R E S I O N P O R Tg DE LA C A P T A C I O N T I R O I D E A Y DE LA R E S P U E S T A AL T R H EN B O C I O S N O R M O F U N C I O N A N T E S . La r e a l i z a c i o n del t est de s u p r e s i ô n a d m i n i s t r a ^ do Tg ha s i d o una p r u e b a h a b i t u a l que p r e c i s a b a las c a r a c t e r i s t i c a s f u n c i o n a l es de m u c h o s b o c i o s ! La u t i l i d a d de - e s t e t e s t en r e l a c i ô n con el de T R H - T S H se p u e d e d i s c u t i r a la v i s t a de los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s y r e p r e s e n t a d o s - en las F i g .30 y 31. En el las se r e c o g e n las r e s p u e s t a s de TSH tras la i n y e c c i ô n de T RH a ntes y a los 7 dias de la - a d m i n i s t r a c i ô n de 75 y g r/dîa de Tg por via or a l , y los v a l o r e s de c a p t a c i ô n de R a d i o i o d o p or el tiroi des a n t e s y d u r a n t e los dias 8, 9 y 10 de la a d m i n i s t r a c i ô n de la Tg. Se p u e d e ver que en los c u a t r o s u j e t o s e x p l o r a d o s e x i s t î a r e s p u e s t a v a l o r a b l e de TSH con T RH en s i t u a c i ô n b a s a i . En très de los c a s o s esta r e s p u e s t a fué s i m i l a r a la de los c o n t r ô l e s ; en uno de el l o s ( M . 6 . V . ) hubo r e s p u e s t a d e t e £ t a b l e p e r o al go por d e b a j o del a r e a de r e s p u e s t a que de- l i m i t a r o n los c o n t r ô l e s . E ui U - 1 0 . 1 0 . 2- V . I .C . ®— o B a s a i o— o D e s p u é s d e Ï 3 T R H 200,ug iv. PBI Basai 7 FBI Post =5,1 f Q 15 05 15 30 65 60 M I N U T O S 26 68 H O R A S I' I E M P 0 M .G .V . ©— @ B a s a i o—o D e s p u é s d e T3 PBI Basai = 5,0 FBI Post =1,7 _ p r . _ ,----r 15 05 15 30 65 60 M l N U T O S - 5 0 - 3 0 -10 3 6 26 H O R A S r 1 E M p 0 52 o Q " O On O a i m p F i g . 3 0 : R e p r e s e n t a c i o n de la s u p r e s i ô n por Tg (75 y g r / d i a d u r a n t e 10 di a s , via o ral) de la r e s p u e s t a de TSH al TRH y s u p r e -13 1 S ion c o i n c i d e n t e de la c a p t a c i ô n t i r o i d e a de I en suje tos con b o c i o y n o r m o f u n c i ô n t i r o i d e a . El a rea de p u n t o s r e p r é s e n t a el v a l o r m e d i o ± D S de los c o n t r ô l e s . L .L .A . €>— 0 B q s q I o — o D o s p u C ' S Ü 0 T3 1 4 7 0 T R H 200 jug i.v. 1 0 — 5 0 - 3 06- 2- - 1 0 40 M l N U T O S H O R A S ®— o B a s a l , o— o D e s p u é s d e I 3 In PBI Basal = 5,3 PBI Post =15 - 7 0 CL 10 - 5 0— -© 6 — - 3 0 — 10 &■ g; 15 05 15 30 45 60 M I N U T O S H O R A S T I Fig 3 1 : S u p r e s i ô n por Tg (75 y g r / d i a d u r a n t e 10 d i a s , via o ral) de la r e s p u e s t a de TSH al TRH y s u p r e s i ô n c o i n c i d e n t e de la c a p t a1 y 1c i o n t i r o i d e a de I en s u j e t o s con b o c i o y n o r m o f u n c i ô n t i ­ ro i d e a . El a rea de p u n t o s r e p r é s e n t a el v a l o r m e d i o ± D S de los c o n t r ô l e s . 167 T r a s la a d m i ni s t r a c i ôn de las d o s i s r e f e r i d a s - de Tg se i n h i b i ô e s t a r e s p u e s t a de TSH en los c u a t r o s u ­ j e t o s , no o b s e r v â n d o s e en n i n g u n m o m e n t o v a l o r e s d e t e c t ^ bles de TSH. En c u a n t o al e s t u d i o de c a p t a c i ô n t i r o i d e a con - r a d i o i o d o d e s t a c a n en todos e llos v a l o r e s de c a p t a c i ô n e n t r e 45 y 6 5% a las 24 ho r a s y en dos de e l l o s ( L .L.A. y M . G . V . ) con perfil de a s c e n s o p r e c o z de los p o r c e n t a j e s - de lodo c a p t a d o por el tiroi des. T ras la a d m i n i s t r a c i ô n de Tg se o b s e r v ô d e s c e n s o s i g n i f i c a t i v e en los c u a t r o s u j e t o s de los v a l o r e s de c a £ t a c i ô n , por d e b a j o del 50% de la basai a las 24 h o r a s , de tal f o r m a q ue en t ôdos p udo c o n s i d e r a r s e p o s i t i v o el t e s t de s u p r e s i ô n . Los r e s u l t a d o s f u e r o n c o n c o r d a n t e s en c u a n t o que to d o s es t o s s u j e t o s con v a l o r e s e l e v a d o s de c a p t a c i ô n y - b o c i o , r e s p o n d i e r o n al e s t î m u l o con TRH y s u p r i m i e r o n tras la admini s t r a c i ô n de Tg, al m i s m o t i e m p o que con su a p o r t e se i n h i b i a la r e s p u e s t a de TSH. 168 IX - V A L O R A C I O N F U N C I O N A L D U R A N T E T E R A P E U T I C A S U S T I T U T I V A C O N Tg Y T^ M I D I E N D O LA R E S P U E S T A H I P O F I S A R I A DE T S H C O N TRH EN S U J E T O S C O N S I D E R A D O S E U T I R O I D E O S . T o d a s 1 as t é c n i c a s que se r e a l i z a n p ara v a l o r a r la s i t u a c i ô n f u n c i o n a l p e r i f ê r i c a t i e n e n unos m â r g e n e s tan a m p l i o s de v a r i a c i ô n que no p e r m i t e n o b s e r v a r p e q u e ­ nas a l t e r a c i o n e s f u n c i o n a l e s . Asi o c u r r i a la difi c u l t a d - g r a n d e para c o n t r o l ar con f i n u r a a los p a c i e n t e s s o m e t i - dos a t e r a p e u t i c a s u s t i t u t i v a con h o r m o n a s t i r o i d e a s . La g ran s e n s i b i l i d a d del t e j i d o h i p o f i s a r i o , en c a m b i o , y su fâcil e s t u d i o con TRH, m i d i e n d o la r e s p u e s t a de TSH, p e r ­ m i t e n v a l o r a r con mas d e t a l l e el e s t a d o f u n c i o n a l d u r a n t e el t r a t a m i e n t o s u s t i t u t i v o . A e f e c t o s c o m p a r a t i v e s y de d e m o s t r a c i ô n se han e s t u d i a d o s o l o p a c i e n t e s con m i x e d e m a p r i m a r i o o t i r o i - d e c t o m i z a d o s t o t a l e s , t odos s i n t e j i d o t i r o i d e o funcionan, te. Se les a d m i n i s t r a b a a t odos d o s i s c o n s t a n t e s de hormo_ nas t i r o i d e a s Tg ô T^ y se v a l o r a b a la r e s p u e s t a de TSH - con TRH a t i e m p o s v a r i a b l e s , s i e m p r e d e s p u e s de tratamien_ to prolongadc-. En todos los s u j e t o s la v a l o r a c i ô n de fun c i ô n p e r i f ê r i c a con los m e t o d o s h a b i t u a i es se h a b i a n con- s i d e r a d o n o r m a l . En la Fi g.32 se r e p r e s e n t a n los r e s u l t a d o s o b t e ­ nidos en très p a c i e n t e s t r a t a d o s c r o n i c a m e n t e con 75 ygr. ^i a ri os de Tg p o r via oral. En todos e l l o s no e r a n practi_ CJ o CO o cnID lOcn in u o too' _o roCDQ_ LO [O , ro - m-o locn LO otoo o roCD & q: 5' ^ 80.1 If) LOO' o ro •r* +-> 3 •r" c 'CU s- 3 3 Q . rO CU CL rtJ to S- •f— CU CU (U 4 - 4-> X J to 4-> O C CU CX CU ro 1— JC ro s- s_ c O 'ro +J IXJ ro •r" cs- 4-> C o 3 to LU Ü • o CU 3 u « to 1--- - Q . C o fO to c 'O 1— c CU ro •r“ o s- S- o OJ ••— cu ro XJ o rO J - c r — to O I/O 3 o 1— Q 4 - o 4-> CL XJ CU X +1c: c •i~5 (U 'O CU 3 •o •r - •r— to ro •1— O XJ 1— XJ ro to CU 3 E O CU E 4-) (— XJ •1— •* S-(/) CO to o o t— O +-> 1 ■ ' fO XJ c ro 1— c o CU >o 1— E O) u o r— *o • E CU ro ÜC c > CJf ro 'O r — 1— CU +J •1— c o 3 c c CUto +-> o CU tos- •I— o CUo 4-> to s.. 1— to r c o CL fO 3 to CU CU > I/) 1— XJ S- .. CM CO O ) Li­ ( l u j / n r f ) H S 170 c a m e n t e d é t e c t a b l e s los v a l o r e s de PBI. En la F i g . 3 2 - A s e p u e d e n ver los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s en uno de e l l o s ; los v a l o r e s b a s a l e s de T SH e r a n s i m i l a r e s a los de los c o n - - t r o l e s , es d e c i r b a j o s ; p e r o tras el e s t f m u l o con TRH se o b t u v o una r e s p u e s t a al go s u p e r i o r a la de los c o n t r ô l e s en los dos t e s t r e a l i z a d o s con i n t e r v a l o de dos d i a s , s i e n d o al go mas b a j a la r e s p u e s t a del s e g u n d o test. En la Fig.32-B se p u e d e n ver los r e s u l t a d o s o b t e nidos en o t r o p a c i e n t e . En e s t e no eran d é t e c t a b l e s los v a l o r e s b a s a l e s de TSH y t a m p o c o o c u r r i ô n i n g u n a r e s p u e ^ ta d e s p u e s de TRH. En el t e r c e r s u j e t o (Fig.32-C ) los v a l o r e s b a s ^ les de T S H e r a n i n d é t e c t a b l e s y d e s p u e s de TRH o c u r r i ô - una m f n i m a y p e r e z o s a r e s p u e s t a , m u y por d e b a j o de la olb s e r v a d a en el g r u p o c o n t r o l . La v a l o r a c i ô n p or t a n t o de la r e s p u e s t a h i p o f i ­ s a r i a al T RH dernuestra q ue aun con igual es d o s i s de T^ - c omo t e r a p e u t i c a y con v a l o r a c i ô n f u n c i o n a l p o r o t r o s m £ t o d o s n o r m a l , la s i t u a c i ô n real de f u n c i ô n no es i g ual. En el p r i m e r c a s o se es tari a en s i t u a c i ô n de d o s i f i c a - - c iôn al go i n s u f i c i e n t e o n o r m a l , en el s e g u n d o de s o b r e - d o s i f i c a c i ô n y en el t e r c e r o de m y y d i s c r e t a sobr e d o s i f i _ c a c i ô n o n o r m a l . Mas s o r p r e n d e n t e s son los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s en los p a c i e n t e s t r a t a d o s con t e r a p e u t i c a s u s t i t u t i v a de 171 c r o n i c a m e n t e (Fi g .33 ) , s o b r e t odo si t e n e m o s en c u e n t a que a t o d o s e l l o s se les h a b i a c o n s i d e r a d o c l i n i c a m e n t e m uy m e j o r a d o s y en s i t u a c i ô n f u n c i o n a l a c e p t a b l e , no o l - v i d a n d o los r i e s g o s c a r d i o v a s c u l a r e s de la s o b r e d o s i f i ca_ ciôn. En c i n c o de los p a c i e n t e s se c o n s i d e r ô la d o s i s de 100 y g r / d f a p or via oral s u f i c i e n t e p a r a a l c a n z a r esa si_ t u a c i ô n y en dos se a dmini s t r a r o n 150 ygr/dfa, la q u e se c o n s i d e r ô y a s u f i c i e n t e . T o d o s los p a c i e n t e s e s t u d i a d o s p r e s e n t a b a n valo^ res b a s a l e s e l e v a d o s , en uno de e l l o s h a s t a 170 y U / m l . , y todos t u v i e r o n r e s p u e s t a de T S H con T R H c o n c o r d a n t e muy e l e v a d a , con r e s p e c t o s i e m p r e a los s u j e t o s c o n t r ô l e s . - Ello e v i d e n c i a c l a r a m e n t e lo i n s u f i c i e n t e de la t e r a p e u ­ tica a d m i n i s t r a d a al m i s m o t i e m p o q u e una g r a n variabili_ dad i n d i v i d u a l en la s e n s i b i l i d a d de los d i s t i n t o s s u j e ­ tos a una d e t e r m i n a d a d o s i s de T ^ , a d m i n i s t r a d a c o m o sus^ t i t u c i ô n t o t a l , por via o ral. Por o t r a p a r t e , si se ana- l izan c o m p a é t i v a m e n t e los n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c u l a n t e s , v a l o r a d o s p or el PBI, p a r e c e c o n f i r m a r s e que, a u n q u e son s i m i l a r e s a los e n c o n t r a d o s en s u j e t o s - c o n t r ô l e s , hay q u e c o n s i d e r a r l o s r e l a t i v a m e n t e b a j o s p a ­ ra m a n t e n e r una f u n c i ô n t i r o i d e a n o r m a l , lo q u e ya era - c o n o c i d o , a u n q u e v a l o r a n d o la f u n c i ô n t i r o i d e a por o t r o s m é t o d o s d i s t i n t o s del t e s t de T R H - T S H . E 3 X O) 1.000 6 0 0 4 0 0 - 3 0 0 200 100 - T/,:100jLjg/dia via oral, T R H 200 jjg i.v. EQl -e :3,9;jq/100 ■o:3/;jg/100 -A :4,6.yg/100 :/.,9^g/100 -» :4,7>jg/10d T^'ISO^jg/dio via oral. P B I -15 0 15 30 45 60 -15 0 15 30 45 60 T I E M PO (m inutos) F i g 33 : V a l oraci on de la s i t u a c i o n f u n c i o n a l t i r o i d e a d u r a n t e t e r a p e u t i c a s u s t i t u t i v a c on m i d i e n d o 1 a r e s p u e s t a h i p o f i s a r i a de T SH c on TRH. Los v a l o r e s de TSH se re p r e s e n tan en e s c a l a s e m i ! o g a r i t m i c a . El a r e a c u a d r i - c u l a d a c o r r e s p o n d e a 1 os v a l o r e s del g r u p o c o n t r o l . 173 X - V A L O R A C I O N DE LA F U N C I O N T I R O I D E A EN P A C I E N T E S C O N T A M I N A D O S P OR l O D U R O M E D I A N T E LA M E D I D A DE R E S P U E S T A DE TSH CON TRH. En 7 s u j e t o s c o n t a m i n a d o s por l o d u r o p r o c e d e n t e 0 de a p o r t e m e d i c a m e n t o s o o de c o n t r a s t e s r a d i o 1ô g i c o s , en 1 os que no e r a n f i d e d i g n a s 1 as m a y o r î a de las p r u e b a s 0 v a l o r a c i o n e s de f u n c i ô n t i r o i d e a , se r e a l i z ô el t e s t - en las c o n d i c i o n e s h a b i t u a i es. Los r e s u l t a d o s se represeni tan en la Fi g 34 . Se ve que dos de e stos p a c i e n t e s (I.R. P. y G . P . G . ) p r e s e n t a b a n v a l o r e s basai es e l e v a d o s de TSH y r e s p u e s t a m u c h o mas e l e v a d a q u e 1 os s u j e t o s c o n t r ô l e s . En 1 os dos se 11 ego al d i a g n ô s t i c o c l i n i c o d e f i n i t i v o de m i x e d e m a por l oduro. En o t r o de e l l o s ( A . P . H . ) se e n c o n ­ tre v a l o r a basai normal de TSH p e r o con r e s p u e s t a mas ele_ v a d a y con p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a mas r e t r a s a d o (45 mi_ n u t o s ) que en 1 os c o n t r ô l e s . En él se 11 ego al diagnôsti_ co d e f i n i t i v o de hi poti roi di smo t e r c i a r i o por a d e n o m a h i_ p o f i s a r i o no f u n c i o n a n t e . En dos del g r u p o (P. F . G . y J . R . R . ) se e n c o n t r a - ron basai y r e s p u e s t a de T SH c on TRH s i m i l a r e s a la del g r u p o c o n t r o l . En uno de e l l o s ( P . F . G . ) el d i a g n ô s t i c o d e f i n i t i v e fué de t u m o r hi petal a m i c o con e u t i r o i d i s m o ,y en el o t r o ( J . R . R . ) de b o c i o n o d u l a r n o r m o f u n c i o n a n t e . En 1 os dos p a c i e n t e s r e s t a n t e s (J. G . S . y M . C . O . ) no se d e t e c t a r o n ni v a l o r e s b asai es ni r e s p u e s t a de TSH 100 T R H 200Ajg i.v. J.R.P. RF.G. J.R.R. ^ J.G.i>. a M.C.O DIAGNOSTICO DEFINITIVO ^— A Mixedenna por loduro Û—6 Mixedema por loduro 0—0 Tumor Hipotaldmico con Eurotiroidismo. o—o Bocio Nodular Nôrmo- f uncionante. 0—0 Bocio Nodular Hiper- func ionante . o—8Jod Basedow, «— » H ipotiroidisrrio 3 - — 0 5 15 30 4 5 60 TI E M PO (m inutos) Fig 3 4 : V a l o r a c i o n de la f u n c i ô n t i r o i d e a en 6 p a c i e n t e s c o n t a m i - n ados por l o d u r o , m e d i a n t e la r e s p u e s t a de T S H al TRH. Se i n d i c a el d i a g n ô s t i c o d e f i n i t i v o al q ue se l l e g ô en cada caso. El a r e a de p u n t o s r e p r é s e n t a 1 os v a l o r e s del g r u p o c o n t r o l . E s c a l a s e m i 1 o g a r i t m i c a . 175 con TRH. En uno de e l l o s ( M . C . O . ) el d i a g n ô s t i c o défini- tivo fue de b o c i o n o d u l a r h i p e r f u n c i o n a n t e y en el o t r o ( J . G . S . ) de J o d b “ B a s s e d o w . Se e n c o n t r a r o n , p or t a n t o , en e s t e g r u p o de 7 s u j e t o s 2 con h i p o f u n c i ô n t i r o i d e a p r i m a r i a , uno con hi p o f u n c i o n de c a u s a s u p r a h i p o f i s a r i a , dos con f u n c i ô n ti r o i d e a normal y dos con h i p e r f u n c i o n t i r o i d e a p r i m a r i a . Se r e p r e s e n t a n t a m b i e n en la f i g u r a 1 os d i a g n ô s t i c o s de f i n i t i v o s en 1 os s u j e t o s del g r u p o , p u d i e n d o s e con e l l o o b s e r v e r la total c o i n c i d e n c i a e n t r e la r e s p u e s t a en el te s t de T R H - T S H y el d i a g n ô s t i c o d e f i n i t i v o de f u n c i ô n t i r o i d e a , de a c u e r d o con 1 os r e s u l t a d o s a n t e r i o r m e n t e - e x p u e s t o s . E sta c o i n c i d e n c i a p a r e c e r e c a l c a r la f i d e l i - dad del t e s t de T R H - T S H y a p u n t a r una s i t u a c i ô n c l i n i c e mas en q u e p u e d e ser de la m a x i m a u t i l i d a d . XI - R E P E R C U S I O N F U N C I O N A L DE LA I N H I B I C I O N DE LA D E S I O - D A C I O N DE L - T ^ Y L - T g P O R EL PTU M E D I D A P O R LA L I B E R A C I O N DE TSH POR EL T RH EN H U M A N O S . D e s d e h a c e t i e m p o es c o n o c i d o q u e el PTU p r o d u ­ ce una i n h i b i c i ô n de la d e s i o d a c i ô n peri f e r i c a de la T^. El PTU a d e m â s de i n h i b i r la d e s i o d a c i ô n p a r e c e que d i s m i_ nuye, al m i s m o t i e m p o , la c u a n t f a de la a c c i ô n h o r m o n a l d e t e r m i n a d a p or una dos is de T ^ , m i d i e n d o a l g u n o s p a r a n t tVos de f u n c i ô n péri f e r i c a . P ero a h o r a , al d i s p o n e r de - 176 TRH s i n t é t i c o , p a r e c e f a c t i b l e e s t u d i a r 1 a r e p e r c u s i o n - f u n c i o n a l q ue d e t e r m i n a r i a s o b r e un t e j i d o tan s e n s i b l e a 1 as h o r m o n a s t i r o i d e a s , c o m o es la h i p o f i s i s , el s o l o - h e c h o de i n h i b i r la d e s i o d a c i ô n de T^ por el PTU, p ues es s a b i d o y h emos c o n f i r m a d o a n t e r i o r m e n t e en n u e s t r o s d a t o s , que las h o r m o n a s t i r o i d e a s i n h i b e n la l i b e r a c i ô n de T SH - que p r o v o c a la a d m i n i s t r a c i ô n de T RH. Por t a n t o la u t i l i - z a c i ô n de e ste p a r a m é t r é tan s e n s i b l e a la a c c i ô n de la - T^ p e r m i t i r i a e s t u d i a r si la a c c i ô n i n h i b i d o r a que e j e r - ce, se m o d i fica o no, al a d m i n i s t r a r s i m u l t a n e a m e n t e PTU e i n h i b i r su d e s i o d a c i ô n . Si el e f e c t o de la T^ no se de- be a e l l a m i s m a , si no a la c a n t i d a d de T^ o de o t r o p r o - - d u c t o de d e s i o d a c i ô n q ue se f o r m e o a la p r o p i a r e a c c i ô n de d e s i o d a c i ô n , al i n h i b i r s e su d e s i o d a c i ô n d e b e r â s e r - ' m e n o r la a c c i ô n f r e n a d o r a q u e e j e r c e s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH p or el TRH, es d e c i r , d e b e r â o c u r r i r una r e s p u e s ­ ta m a y o r de TSH a una m i s m a d o s i s de TRH. T o d o e l l o sig- nifi cari a una m e n o r e f e c t i v i d a d f u n c i o n a l de la T^ al i 2 h i b i r s e su paso a T^ u o t r o s m e t a b o l i t e s p a r c i a l m e n t e des^ i o d a d o s . P ara r e a l i z a r e s t a h i p ô t e s i s e s c o g i m o s très p a ­ c i e n t e s sin t i r o i d e s , dos de e l l o s con m i x e d e m a p r i m a r i o y o t r o al q ue se h a b i a r e a l i z a d o t i r o i d e c t o m f à ' total - - c o m p r o b a d a . En 1 os très se r e a l i z ô t e r a p e u t i c a s u s t i t u t i ­ va con d o s i s c o n s t a n t e s de T^ d i a r i a s d u r a n t e dos a très m e s G s , con 1 as que se a l c a n z a r o n u nos n i v e l e s de T SH prô- xirnos a la normal idad, a u n q u e al go mas e l e v a d o s . T r a n s c u - r r i d o e s t e t i e m p o de t r a t a m i e n t o con do s i s c o n s t a n t e s de 177 ^4 y c o n t i n u a n d o con igual d o s i s , en dos de e llos se r e ^ l i z a r o n e s t i m u l o s con 200 ygr. de T R H , dos v e c e s s u c e s i - vas, con i n t e r v a l o de c u a t r o d î a s ; d e s p u e s de r e a l i z a r - 1 os dos t e s t y, s i g u i e n d o con la d o s i s c o n s t a n t e de T^ d i a r i a , se a n a d i ô la a d m i n i s t r a c i ô n de 200 mgr. c a d a 8 h o r a s de 6- P r o p i 1 t i o u r a c i 1 o por via oral. Se r e p i t i e r o n 1 os t e s t de T R H - T S H al 7° y 11° d ias de a d m i n i s t r e r T^ y PTU. Es i m p o r t a n t e h a c e r n o t a r q ue t odos 1 os v a l o r e s de T SH se d e t e r m i n a n en el m i s m o e n s a y o . En la Fi g .35 se r e p r e s e n t a n e s t a d i s t i c a m e n t e c o m p a r a d o s 1 os r e s u l t a d o s - o b t e n i d o s a n t e s y d e s p u e s de la a d m i n i s t r a c i ô n de PTU con^ s i d e r a n d o c ada p a c i e n t e como un e x p e r i m e n t o ai si ado. Se - ha u t i l i z a d o p a r a la v a l o r a c i ô n c o m p a r a t i v a , la s uma de - 1 os incrernentos de TSH (ia T S H ) , s o b r e la basai, o b t e n i d o s a 1 os t i e m p o s 5 , 15 , 30 , 45 y 60 m i n u t o s en 1 os dos t e s t p r e v i o s y en 1 os r e a l i z a d o s d e p u e s de T ^ + P T U . En el expe_ r i m e n t o I se ve q ue el v a l o r m e d i o d e s p u e s de PTU es s u ­ p e r i o r al o b t e n i d o con la a d m i n i s t r a c i ô n de T^ s o l a m e n t e ; sin e m b a r g o no es es tadi s ti c a m e n t e s i gni f i ca ti va la dife_ r e n c i a ( p <0,l) en el e x p e r i m e n t o II la là de TSH d e s p u e s de P T U + T ^ t i e n e un v a l o r m e d i o s u p e r i o r al de s ô l o T^ y la d i f e r e n c i a es e s t a d i s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a ( p < 0 ,001 ) Por t a n t o p a r e c e d e d u c i r s e de el l o , a u n q u e s o l o son dos e x p e r i m e n t o s t o d a v i a , que al i n h i b i r s e la d e s i o ­ d a c i ô n de T^ por el PTU a u m e n t a la r e s p u e s t a de TSH v a l <0 Z) a! II 1 iiiiisü S CO ootD Ci O x> OJ <1- •o 1— co 1 o c _ J 4-> \o C • r - C OJ o o E(U u OJ s- s- o (O o eu o c oo X J •r— 03 03 4-> OJ 03 X3 ■ CO s- 03 JD CO E O O 3 CO +-> CO O OJ *<~3 (O 1— 3 03 • r— CO ü 03 C OJ S- OJ X3 =3 O A 3C CO 4-> CtC LU 1—* 1— • r “ +1 C L r—' O 03 CO s- o C L 03 •1— +J X J CO OJ (U OJ E X ) 3 a . co o co OJ 4 J OJ S- O L o OJ ■— 4 - C 03 LU OJ > lO ro ai lo­ (U - o c :'O u03 s~4-> 00 EXJ 03 fO Cü-a c E O co LO«d- o co lO LO 179 r a d a por el a r e a de r e s p u e s t a o s u m a de incrernentos de la r e s p u e s t a o b t e n i d a tras el e s t î m u l o h i p o f i s a r i o con 2 0 0 ü gr. de TRH i n t r a v e n o s o . P a r a i e l a m e n t e a 1 os e x p e r i e m n t o s a n t e r i o r e s , en el t e r c e r s u j e t o , c omo y a d i j i m o s , se r e a l i z ô el m i s m o - p l a n t e a m i e n to pero en l u g a r de PTU se a n a d i ô M e t i m a z o l a la a d m i n i s t r a c i ô n de T^, q u e es s a b i d o no t i e n e el e f e c ­ to de i n h i b i c i ô n de d e s i o d a c i ô n p r o p i o del PTU. Se reali_ zô un s o l o test de T R H - T S H a n t e s y o t r o a 1 os 10 d ias de T^ mas M e t i m a z o l . C o m o p u e d e v e r s e en la F i g . 3 6 n o hay p r a c t i c a m e n t e d i f e r e n c i a en 1 os v a l o r e s m e d i o s de 1 os dos t e s t u t i l i z a n d o t a m b i e n la s u m a de i n c r e m e n t o s s o b r e la basai a t odos 1 os t i e m p o s de r e s p u e s t a . Con e llo p a r e ce mas fâcil s o s t e n e r q u e las v a r i a c i o n e s o b s e r v a d a s con PTU e s t é n r e l a c i o n a d a s con su e f e c t o p a r t i c u l a r b i e n c o ­ n o c i d o de i n h i b i r la d e s i o d a c i ô n de la T^ y por t a n t o su p a s o a T^» e x i s t i e n d o a l g u n a r e l a c i ô n f u n c i o n a l e n t r e e £ ta i n h i b i c i ô n y la a c c i ô n f r e n a d o r a de la l i b e r a c i ô n de TSH h i p o f i s a r i a por el TRH. El m i s m o p l a n t e a m i e n t o e x p e r i m e n t a l se r e a l i z ô con un s u j e t o al que se le a d m i n i s t r a b a Tg c o m o t e r a p e u ­ tica s u s t i t u t i v a d u r a n t e m e s e s (25 y ^ r /8 h o r a s por via - o ral). Se r e a l i z a r o n dos t e s t de TRH con i n t e r v a l o de dos d ias en esta s i t u a c i ô n y un t e r c e r o d e s p u e s de t o m a r a d e m â s 200 mgr. c a d a 8 h o r a s , d u r a n t e 9 d î a s , de PTU por via oral . W Ta+Metimazol m1 ;/ 20 f. \ \ Fi g 36 : F a l t a de e f e c t o de! m e t i m a z o l s o b r e la s e c r e c i ô n de TSH en r e s p u e s t a al T RH d u r a n t e la a d m i n i s t r a ­ t i o n de d o s i s c o n s t a n t e s de L-T^. Los da t o s r e p r e s e n t a d o s son 1 os m i s m o s q u e en la fi g a n t e r i o r . 181 Los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s se r e p r e s e n t a n en la Fig.37. En e l l a p u e d e v e r s e q ue en t o d o s 1 os t e s t 1 os n i v e l e s de T S H basai e s t a b a n p o r d e b a j o del l i m i t e de d e t e c t a b i 1 i d a d . En el p r i m e r t est, a n t e s de PTU, se o b ­ s e r v a una e l e v a c i ô n de T SH r â p i d a a 1 os 5 m i n u t o s , q ue a l c a n z a un p i c o m â x i m o a 1 os 30 y 45 m i n u t o s de 2 1 , 3 U J / m l . R e p e t i d o el e s t î m u l o dos d î a s d e s p u e s se o b t u v o una r e s p u e s t a al go mas ba j a , con v a l o r m a x i m o a 1 os 45 m i n u t o s de 14 y U / m l . D e s p u e s de a n a d i r PTU a la adminis_ t r a c i ô n de Tg la r e s p u e s t a p r é s e n t é un p i c o m a x i m o a 1 os 30 m i n u t o s de 5 y U / m l , s i e n d o t o d o s 1 os v a l o r e s m uy i n f e r i o r e s a 1 os o b t e n i d o s en 1 os dos t e s t p r e v i o s . P a ­ rece, por t a n t o , i n s i n u a r s e q u e al a d m i n i s t r a r T ^ + P T U - a u m e n t a la a c t i v i d a d de la T ^ , m e d i d a por su a c c i ô n f r ^ n a d o r a s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH h i p o f i s a r i a p o r el TRH XII - E S T U D I O DE F U N C I O N A L I S M O H I P O F I S A R I O CON TRH T R A S LA S U P R E S Ï O N A G U D A DE H O R M O N A S T I R O I D E A S D E S P U E S DE S O B R E P R O D Ü C C I O N C R O N I C A . 1) D E S C R I P C I O N DE R E S U L T A D O S Se ha u t i l i z a d o p a r a e s t e e s t u d i o un g r u p o de 7 p a c i e n t e s con h i p e r f u n c i o n t i r o i d e a p r i m a r i a - a d e n o m a s t ô x i c o s y b o c i o s n o d u l a r e s h i p e r f u n c i o n a n t e s - a 1 os que se r e a l i z ô r e s e c c i ô n q u i r û r g i c a del a d e n o m a o tiroidecto^ 4 OI o Ste»® if) O — o 1 ^ o— o T3 -h P 1 u 601 5 T I E M P O ( m i n u t o s ) F 1 g 3 7 : R e p e r c u s i o n f u n c i o n a l de la i n h i b i c i ô n de la d e s i o d a c i ô n de L-Tg por el PTU (600 m g / d i a d u r a n t e 9 d i a s ) , m e d i d a por la l i b e r a c i ô n de TSH por el TRH (200 yg iv) a n t e s y de s p u é s de su a d m i n i s t r a c i ô n en h u m a n o s . 183 mi a s u b t o t a l c o m o t r a t a m i e n t o . Se r e a l i z a b a t e s t de T R H - T S H y v a l o r a c i o n de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c u l a n t e s - PBI, Tg y T^- a n t e s del t r a t a m i e n t o y a d i s t i n t o s t i e m pos d e s p u e s de e ste. Las c a r a c t e r i s t i cas p a r t i c u l a r e s - de c a d a s u j e t o o b l i g a a c o n s i d e r a r a c a d a u no c o m o un- e x p e r i m e n t o i n d i v i d u a l , a u n q u e el c o n j u n t o de 1 os d a t o s p e r m i t i r a c o n c l u i r h e c h o s c o m u n e s . L a v a l o r a c i o n de T^ y Tg se r e a l i z e p or RIA - -- ( N i c h o l s I n s t i t u t e for E n d o c r i n o l o g y . USA) s i e n d o 1 os va_ l ores n o r m a l e s de T^ de 5-13 i ^r/100 ml y de Tg 8 0 - 2 2 0 - n g r / 100 r,ml con e s t a t e c n i c a . E X P E R I M E N T O 1 . En la Fig.38 se r e p r e s e n t a n 1 os r e s u l t a d o s o b t e ni dos en un p a c i e n t e con a d e n o m a t ô x i c o y s i t u a c i ô n cli- nica de h i p e r f u n c i o n t i r o i d e a d e s d e v a r i e s anos. En si*- t u a c i ô n b a s a i , p r e v i a a todo t r a t a m i e n t o , p r e s e n t a b a v a ­ l o r e s e l e v a d o s de PBI 8,8 y g r / l O O ml, T^ de 1 4 , 9 y g r / 1 0 0 ml y Tg de 320 n g r / 1 0 0 ml. Tras e s t î m u l o h i p o f i s a r i o con 200 ygr de TRH i.v. no se o b t u v o r e s p u e s t a v a l o r a b l e de TSH a n i n g u n o de 1 os t i e m p o s (Fig.38-A ) . En la F i g 3 8 - B - se r e p r e s e n t a n 1 os r e s u l t a d o s o b t e n i d o s d e s p u é s de 9 dias de t r a t a m i e n t o con 30 m g r / d i a de M e t i m a z o l . En ella p u e ­ de v e r s e el d e s c e n s o h a s t a v a l o r e s n o r m a l e s del PBI de - 4,4 y g r / 1 0 0 rnl , T^ de 8,0 y g r / 1 0 0 ml y T^ de 112 ngr/100 ,ml. En es e m o m e n t o 1 os v a l o r e s de TSH e r a n i n d é t e c t a b l e s P B I ; Ta: T3 : F B I : 1%: T3 : 200 100 50 20 10 5 2 8 ,8 14,9 3 2 0 4 ,4 8 ,0 112 SM A 9 d B MMI 9 J ' ' - W : - ÿO — 0 Ô - 0 — O — “ T ” I 1— "1 T — T 15 0 15 30 A5 130d T — T 15 0 A = 15 3K) 65 6() fig 3 8 : Eve lue ion de la f u n c i ô n h i p o f i s o - t i r o i dea tras el t rat® q u i r u r g i c o de un a d e n o m a t ôxico. La s i t u a c i o n de la f u n ­ c i ô n t i r o i d e a v i e n e d a d a por 1 os v a l o r e s de PBI (y g / 1 0 0 N i ) , ( y g / l 00 ml) y ( n g / 1 0 0 ml) a 1 os 9, 18 y 130 dias de la i n t e r v e n c i ô n . La f u n c i ô n h i p o f i s a r i a se v a 1 o - rô e s t u d i a n d o la r e s p u e s t a del TSH al TRH. El â r e a de p u n t o s r e p r é s e n t a 1 os v a l o r e s de r e s p u e s t a del g r u p o con t r o l . à =■■ suma de incrernentos de TSH s o b r e la ba s a i . 185 y tras e s t î m u l o con TRH t a m p o c o se o b s e r v é n i n g u n a r e s ­ p u e s t a v a l o r a b l e de TSH a p e s a r de la n o r m a l i d a d de 1 os v a l o r e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c u l a n t e s . D e s p u é s de - r e a l i z a d a la v a l o r a c i 6n a n t e r i o r se r e a l i z ô h e m i t i r o i - - d e c t o m i a que i n c l u i a el a d e n o m a . A 1 os 18 d îas del t r a ­ t a m i e n t o q u i r u r g i c o y sin r e a l i z a r s e n i n g u n a o t r a t e r a ­ p e u t i c a se o b t u v i e r o n 1 os r e s u l t a d o s r e p r e s e n t a d o s en - la F i g . 3 8 - C . En e l l a p u e d e v e r s e que 1 os n i v e l e s h o r m £ n a l e s c i r c u l a n t e s en e s t e m o m e n t o eran m u y b a j o s , PBI - 1,4 y g r / 1 0 0 ml, T^ 1 y g r / 1 0 0 ml y Tg 42 n g r / 1 0 0 ml. Los v a l o r e s b a s a l e s de TSH no e r a n d é t e c t a b l e s y tras e s t î ­ m u l o h i p o f i s a r i o con igual d o s i s de TRH i.v. t a m p o c o - se o b t u v o n i n g u n a r e s p u e s t a m e d i b l e de TSH a n i n g û n --- t i e m p o del test. La e x p l o r a c i ô n se r e p i t i ô 130 dias d e s p u e s de! t r a t a m i e n t o q u i r u r g i c o h a b i e n d o p e r m a n e c i d o el s u j e t o s i n n i n g u n a otra t e r a p e u t i c a . Los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s en e s t e m o m e n t o se r e p r e s e n t a n en la F i g . 3 8 - D . P u e d e v e r s e q u e 1 os n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c u l a n t e s se h a b i a n r e c u p e r a d o e s p o n t a n e a m e n t e a la n o r m a l i d a d : - PBI 4 y g r / 1 0 0 ml, T^ 6,8 y g r / 1 0 0 ml y Tg 120 n g r / 1 0 0 ml. P r e s e n t a b a a d e m a s e l e v a c i ô n i m p o r t a n t e de 1 os v a l o r e s b a s a l e s de TSH de 5,2 y 5 yU/ml a 1 os t i e m p o s -15 m i n u ­ tos y 0 m i n u t o s r e s p e c t i v a m e n t e . T ras e s t î m u l o con TRH a s c i e n d e n 1 os v a l o r e s de T SH m u y p r e c o z m e n t e con p i c o - de m a x i m a r e s p u e s t a a 1 os 15 m i n u t o s de 42 y U / m l , m u y - ^ superior al o b s e r v a d o en s u j e t o s c o n t r ô l e s , p e r s i s t i e n d o 186 v a l o r e s m u c h o m â s . e l e v a d o s q ue en e s t o s a 1 os 30 , 45 y 60 m i n u t o s . E X P E R I M E N T O 2 E n f e r m a con a d e n o m a t ô x i c o que i n h i b i a el r e s t o de la g l â n d u l a y d a t o s c l î n i c o s de h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a/de i n s t a u r a c i ô n é v i d e n t e v a r i o s m e s e s an t e s de! e s t u d i o . Los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s se r e p r e s e n t a n en la Fi g . 39 . - En e lla p u e d e s e r v e la r e l a c i ô n e n t r e los n i v e l e s de hojr m o n a s t i r o i d e a s c i r c u l a n t e s y la r e s p u e s t a de T S H al T RH en s i t u a c i ô n basai y a d i s t i n t o s t i e m p o s de la hemitiroi_ d e c t o m i a con e x t i r p a c i ô n del a d e n o m a . La s i t u a c i ô n h o r m o n a l p r e v i a al t r a t a m i e n t o se - r e p r é s e n t a en la Fig,39-A. En e l l a p u e d e v e r s e la e x i s t e n - cia de v a l o r e s n o r m a l e s o en el l i m i t e mas a l t o de la nor. m a l i d a d , de h o r m o n a s t i r o i d e a s ; PBI 4,6 y g r / 1 0 0 ml, T^ 11 y g r / 1 0 0 ml y T^ 214 ngr / 1 0 0 ml. Los v a l o r e s b a s a l e s de -- TSH no e r a n d é t e c t a b l e s y tras e s t î m u l o con TRH no t i e n e l u g a r n i n g u n a e l e v a c i ô n m e d i b l e de TSH a n i n g u n o de los - t i e m p o s . A los 7 dîas de e x t i r p a c i ô n del a d e n o m a , y s in - n i n g u n o t r o t r a t a m i e n t o h o r m o n a l , p e r s i s t î a n v a l o r e s n o r ­ m a l e s de PBI de 5 y g r / 1 0 0 ml, y v a l o r e s t a m b i e n n o r m a l e s , a u n q u e i n f e r i o r e s de T^ (9,5 y g r / 1 0 0 ml) y T^ (100 n g r / 1 0 0 m l), c o m o se ve en la F i g . 3 9 - B . En e s t e m o m e n t o t a m p o c o - : Ta : Ï3 : P B I : Ta : T3: 200 100 50 20 10 5 2 4,6 11.0 214 r A B o - o Çk > - o — c > ^ 1— f 5,0 9,5100 B 7d 0 — C X 5 “0 — 0 — O ’̂ i D 1— I— I U1 200 50 20 10 5 2 21 d C rJ'-- % : c 35d D . . F • . A = A 6 T — I— r 15 0 15 30 A5 60 - "I— I— r— I— I— r 15 0 15 30 45 60 minutos) F i g 39 : C a s o i d é n t i c o al de la f i g u r a 38. 188 e r a n d é t e c t a b l e s los v a l o r e s b a s a l e s de T SH ni o c u r r i o - r e s p u e s t a v a l o r a b l e d e s p u é s del e s t î m u l o h i p o f i s a r i o con TRH. A los 21 dias del t r a t a m i e n t o q u i r u r g i c o , y sin o t r a t e r a p e u t i c a , los v a l o r e s h o r m o n a l e s c i r c u l a n t e s e s t a b a n - un poco por d e b a j o de los l i m i t e s n o r m a l e s (Fig ,39-C ) con PBI de 2,6 y g r / 1 0 0 ml, T^ de 4,2 y g r / 1 0 0 ml y Tg de 106 - n g r / 1 0 0 ml. Los v a l o r e s b a s a l e s de TSH f u e r o n d é t e c t a b l e s en una de las m u e s t r a s (3 yU/ml) y tras e s t î m u l o con TRH tuvo una r e s p u e s t a v a l o r a b l e con p ico m â x i m o p r e c o z a -- los 15 m i n u t o s , a u n q u e por d e b a j o de los c o n t r ô l e s , en - v a r i o s de los t i e m p o s del test. En el e s t u d i o r e a l i z a d o a los 35 dîas de la ex- t i r p a c i o n del a d e n o m a se o b t u v i e r o n los sigui en t e s resul_ tados ( F i g . 3 9 - D ) : e l e v a c i ô n d i s c r e t e con r e s p e c t o a los - r e s u l t a d o s a n t e r i o r e s , de los v a l o r e s de PBI a 2 , 9 u g r/ - 100 ml y T^ a 5,8 y g r / 1 0 0 ml y e l e v a c i ô n m u y é v i d e n t e de Tg a 206 n g r /100 s i e m p r e con r e s p e c t o a los d a t o s p r e v i o s , p ero que a b s o l u t a m e n t e se e n c o n t r a b a n d e n t r o de la n o r m a - l i dad. Los n i v e l e s b a s a l e s de TSH e s t a b a n e l e v a d o s , 4 y - 3,4 yU/ml a los t i e m p o s -15 y 0 m i n u t o s . Tras el e s t î m u l o con TRH se o b t u v o una r e s p u e s t a de p e r f il n o r m a l , c on v a ­ lor m a x i m o de 18 yU/ml a los 30 m i n u t o s y q u e era s u p e r i o r en casi todos los t i e m p o s a la de los c o n t r ô l e s . En e ste e x p e r i m e n t o , por t a n t o , d e s t a c a el q ue - no se e n c o n t r a s e r e s p u e s t a de TSH con v a l o r e s n o r m a l e s de T 4 y Tg c i r c u l a n t e s y o ue c u a n d o los n i v e l e s h o r m o n a l e s - 189 e s t a b a n en el l i m i t e i n f e r i o r de la n o r m a l i d a d la r e s p u ­ e s t a al TRH f u e r a m i n i m a . P o s t e r i o r m e n t e se e s t a b l e c e -- una s i t u a c i ô n de e q u i l i b r i o h i p o f i s o - t i r o i d e o mas p r o x i ­ mo a la n o r m a l i d a d . E X P E R I M E N T O 3̂ ' P a c i e n t e con a d e n o m a fôxfco-^que i n h i b i a la c ap- t a c i ô n de r a d i o i o d o en el r e s t o del t i r o i d e s y cl i n i c a - de h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a . En la Fig.40 se r e p r e s e n t a n - los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s en el e s t u d i o s e r i a d o de e s t e - erifermo a n t e s y d e s p u é s de la e x t i r p a c i ô n q u i r û r g i c a del a d e n o m a . A n t e s de todo t r a t a m i e n t o se e n c o n t r a r o n v a l o - - res h o r m o n a l e s c i r c u l a n t e s e l e v a d o s : PBI de 11,2 y g r / 1 0 0 ml, T,̂ de 15,3 ^ g r / l O O ml y Tg de 290 ngr/100 ml (Fig40-A) Los v a l o r e s b a s a l e s de TSH e r a n i n d é t e c t a b l e s y tras e l - e s t î m u l o coh TRH no se o b s e r v é n i n g u n a r e s p u e s t a m e d i b l e de d i c h o s v a l o r e s . En la F i g . 4 0 - B s e r e p r e s e n t a n los r e s u l t a d o s en- c o n t r a d o s 10 dias d e s p u e s de r e a l i z a r s e h e m i t i r o i d e c t o - - m îa que i n c l u i a el a d e n o m a . En e l l a p u e d e v e r s e q u e los v a l o r e s h o r m o n a l e s h a b i a n d e s c e n d i d o a n i v e l e s n o r m a l e s : PBI 6,0 ^gr/100 ml, T^ 8,7 y g r / 1 0 0 ml y Tg 124 n g r / 1 0 0 - ml. En e s t e m o m e n t o s e g u i a n s i e n d o i n d é t e c t a b l e s los v a ­ l o r e s b a s a l e s de T SH y tras el e s t î m u l o con TRH t a m p o c o o c u r r i a n i n g u n a e l e v a c i ô n m e d i b l e de TSH. P B I : T a : T 3 : P B I : T a : T 3 : 2 0 0 - 1A2 15,3 290 100- 50 - E 2Ü-- 10 -3 5 - R 2 - X (/) 200- |»IM 100- 50 - 2 0 - 10- 5- 2 - LMP B O — c o - o — o — T — I— I— rT T T — 1-- 1 5,4 7,5 137 D 120 d T— r 1 r -15 0 15 30 A5 60 -15 0 15 30 A5 60 T I E M P O (mi nutos) 9 40 : I d é n t i c o c a s o al de la fi g 38. 191 A los 30 dîas del t r a t a m i e n t o q u r u r g i c o y sin - h a b e r s e r e a l i z a d o n i n g u n a o t r a a c t u a c i ô n t e r a p e u t i c a e r a n t o d a v î a mas bajos el PBI 4,6 y g r / 1 0 0 ml, 5,6 y g r / 1 0 0 - ml y se m a n t e n i a n los n i v e l e s de Tg en v a l o r e s n o r m a l e s - de 156 n g r / 1 0 0 ml ( F i g . 4 0 - C ). En e s t e m o m e n t o los v a l o - - res b a s a l e s de T SH e r a n i n d é t e c t a b l e s y tras el e s t î m u l o con TRH t a m p o c o o c u r r i o r e s p u e s t a v a l o r a b l e de d i c h o s v a ­ lores. Se r e p i t i ô la e x p l o r a c i ô n 4 m e s e s d e s p u é s del - t r a t a m i e n t o q u i r u r g i c o , sin h a b e r r e a l i z a d o en e s t e t i e m po n i n g u n a o t r a t e r a p e u t i c a . En la F i g . 4 0 - D s e r e p r e s e n - - tan los r e s u l t a d o s . Los n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s se han r e c u p e r a d o a la n o r m a l i d a d , s i e n d o el PBI de 5,4 - - y g r / 1 0 0 ml, T^ de 7,5 y g r / 1 0 0 ml y T^ de 137 n ÿ r / 1 0 0 ml. A h o r a los v a l o r e s b a s a l e s de TSH e r a n s u p e r i o r e s a los - del g r u p o c o n t r o l con 3 y 2,6 y U/ml a los t i e m p o s -15 y 0 m i n u t o s y la r e s p u e s t a o b t e n i d a d e s p u é s de T RH es su-- p e r p o n i b l e en t o d o s los t i e m p o s a la de los c o n t r ô l e s . En e s t e c a s o t a m b i é n , se e n c o n t r a r o n en dos s i - t u a c i o n e s n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s n o r m a l e s s in res_ pues ta de TSH al TRH, r e c u p e r â n d o s e a t i e m p o s mas l a r g o s el e q u i l i b r i o h i p o f i s o - t i r o i d e o muy p r o x i m o a la n o r m a l i - d a d . 192 E X P E R I M E N T O 4 P a c i e n t e con a d e n o m a t ô x i c o y s i g n o s c l î n i c o s - de h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a , é v i d e n t e d e s d e v a r i o s m e s e s . - Los r e s u l t a d o s del e s t u d i o se r e p r e s e n t a n en la Fi g . 41 . En el e s t u d i o r e a l i z a d o a n t e s del t r a t a m i e n t o q u i r u r g i c o , es d e c i r , en s i t u a c i ô n b a s a i , se e n c o n t r a r o n n i v e l e s de - de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c u l a n t e s m u y e l e v a d o s : PBI mas - de 14 y g r / 1 0 0 ml, T^ de 20,1 y g r / 1 0 0 ml y : T ^ de 945 n g r / 100 ml (Fig.4i-A )• En e s t e m o m e n t o no f u e r o n d é t e c t a b l e s los v a l o r e s de T S H b a s a l e s y no o c u r r i ô n i n g u n a r e s p u e s ­ ta de d i c h a h o r m o n a tras el e s t î m u l o con TRH. E s t u d i a d a de n u e v o la p a c i e n t e a los 15 dîas de e x t i r p a c i ô n q u i r u r g i c a del a d e n o m a ( F i g . 4i-B) y sin n i n g u n o t r o t r a t a m i e n ­ to, los v a l o r e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s f u e r o n : PBI de 4,4 y gr/100 ml, T^ de 5,5 y g r / 1 0 0 ml y Tg de 122 n g r / 1 0 0 ml; e s t a b a n , por t a nto, en el l i m i t e b a j o de la n o r m a l i d a d . A p e s a r de e llo los v a l o r e s de TSH s e g u i a n s i e n d o i n d e - - t e c t a b l e s t a n t o en los t i e m p o s b a s a l e s -15 y 0 m i n u t o s , - c o m o a t odos los t i e m p o s d e s p u e s de la a d m i n i s t r a c i ô n de TRH. En la F i g . 4i - c s e r e c o g e n los d a t o s del e s t u d i o - r e a l i z a d o a los 32 dias de e x t i r p a c i ô n q u i r û r g i c a del a- d e n o m a t ô x i c o , sin n i n g û n o t r o t r a t a m i e n t o . Los n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s e s t a b a n m u y d e s c e n d i d o s con PBI de 2,6 ygr/100 ml y T^ de 2 ,5 y g r / l o o ml, a u n q u e la T^ de - 1 2 8 n g r / 1 0 0 ml e s t a b a d e n t r o de v a l o r e s n o r m a l e s . En e s t e oCDm LO o om lO o lO( N oCD LO%î O00 LO 00 Ü D o"D LO LO OCDOO LO LO O LO O O O O o LO CNO o LO Osl (Ni w— mot-*3C Oû. LU h- coco fO S-3CD m (U TD S- E to t/lo+JfOQ en ü _ (iuj/nr() H S i 194 m o m e n t o los v a l o r e s b a s a l e s de TSH e r a n méis e l e v a d o s - que en los s u j e t o s c o n t r ô l e s , de 3,6 y 3,2 yU/ml a los t i e m p o s -15 y 0 m i n u t o s r e s p e c t i v a m e n t e . Tras el e s t î ­ m u l o h i p o f i s a r i o con T R H se o b t u v o una r e s p u e s t a de ca^ r a c t e r î s t i c a s y v a l o r e s s i m i l a r e s a los del g r u p o c o n ­ trol. Es d e c i r , que con n i v e l e s de T i r o x i n a c i r c u l a n t e m u y d e s c e n d i d o s y n o r m a l e s de T ^ , h a b i a un v a l o r basal de T S H m u y d i s c r e t a m e n t e e l e v a d o , p e r o la r e s p u e s t a -- d e s p u e s del TRH en c a m b i o era s i m i l a r en c a r a c t e r î s t i - cas y v a l o r e s a la del g r u p o c o n t r o l . En e s t e e x p e r i m e n t o se v u e l v e a e n c o n t r a r au- s e n c i a de r e s p u e s t a de TSH con TRH c on n i v e l e s n o r m a - - 1 es de h o r m o n a s t i r o i d e a s , d e s p u é s de h i p e r f u n c i ô n ti-- r o i d e a c r ô n i c a . La a p a r i c i ô n p o s t e r i o r de TSH d e s c a r t a t a m b i é n a q u î que sea d e b i d o a una l e s i o n h i p o f i s a r i a - c o e x i s t e n t e y e v i d e n c i a t o d a v î a un c i e r t o g r a d o de de- s e q u i l i b r i o en la r e g u l a c i ô n h i p o f i s o - t i r o i d e a . E X P E R I M E N T O 5 P a c i e n t e con b o c i o n o d u l a r y s i g n o s y s î n t o m a s c l î n i c o s de h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a d u r a n t e mas de un aho. En la Fi g . 42 se r e p r e s e n t a n los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s a - los d i s t i n t o s t i e m p o s del e s t u d i o . En s i t u a c i ô n p r e v i a a t o d a t e r a p e û t i ca( Fi g ,42-A ) los n i v e l e s s é r i c o s de h o r m o n a s t i r o i d e a s e s t a b a n m u y e l £ oCO If)v T OCO If) CO CO CD oC V J L O oLO LO OCOCO CD m O ÛL o Z lo h i - c nCD If) oCO lO o o m lO O O O O O to CMO o lO CM CM «— Ic3 *- roO c3 CO) 00 CO oE(/) 0)■o CO ta us-mo.rtj i- 3 C cn \o 4- O XO) ro la S-fO E to o no 3+JtA LU CM«d- C75 tofOc. c taco o ( l o j / n r f ) U S X 196 vados: PBI de 12,6 pgr/100 ml, de 18,2 p g r / 1 0 0 ml, y Tg de 993 n g r / 1 0 0 ml. Los v a l o r e s b a s a l e s de T SH no e r a n d é t e c t a b l e s y d e s p u é s del e s t î m u l o con T RH t a m p o ­ co se r e g i s t r e n i n g u n a e l e v a c i ô n . R e p e t i d o el e s t u d i o a los 7 dias de r e a l i z a r s e la t i r o i d e c t o m i a p a r c i a l y sin n i n g û n o t r o t r a t a m i e n t o (Fig.42-B ) los n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s e s t a b a n m uy d e s c e n d i d o s con r e s p e c t o al v a l o r basal y a d e m a s m u y p or d e b a j o de los v a l o r e s n o r m a l e s : PBI (ie 1,8 p g r / 100 ml, T^ de 2,8 p g r /100 ml. y T^ de 46 n g r / 1 0 0 ml. A p e s a r de e s t o s n i v e l e s tan e x t r e m a d a m e n te b a j o s los v a l £ res b a s a l e s de TSH t a m p o c o f u e r o n d é t e c t a b l e s y d e p u e s de e s t î m u l o con TRH no o c u r r i ô n i n g u n a e l e v a c i ô n m e d i b l e , C u a n d o se e s t u d i ô a la m i s m a p a c i e n t e 50 dias d e s p u e s del t r a t a m i e n t o q u i r u r g i c o y sin n i n g u n a o t r a t e r a p e u t i c a se e n c o n t r a r o n los r e s u l t a d o s r e p r e s e n t a d o s en la Fig. 42-C . Los n i v e l e s s e r i c o s de h o r m o n a s t i r o i ­ d eas a h o r a e r a n ya n o r m a l e s : PBI de 5,2 p g r / 1 0 0 ml, T^ de 6,7 p g r / 1 0 0 ml. y T^ de 132 n g r / 1 0 0 ml. En c a m b i o los v a l o r e s b a s a l e s de TSH e ran m u y e l e v a d o s 9,6 y 9,2 pU/ml a -15 y 0 m i n u t o s respect-i v a m e n t e y d e p u e s de la a d m i n i s t r a c i ô n de TRH se e l e v a n m u y r a p i d a m e n t e d i c h o s v a l o r e s a l c a n z a n d o s e un p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a de 47 p U / m l . a los 30 m i n u t o s , s i e n d o la r e s p u e s t a a todos los t i e m p o s muy s u p e r i o r a la de los c o n t r ô l e s . 197 En e s t e e x p e r i m e n t o se v u e l v e a e v i d e n c i a r c l a - r a m e n t e , que d e p u e s de una s i t u a c i ô n h i p e r t i r o i d e a c r ô - n i c a p u e d e e s t a r aboli d o , l a r e s p u e s t a de TSH con T R H i n ­ c l u s e con n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s m u y d e s c e n d i d o s , r e c u p e r â n d o s e a mas l a r g o p l a z o la c a p a c i d a d s e c r e t o r a - de TSH. E X P E R I M E N T O 6 P a c i e n t e con b o c i o n o d u l a r a n t i g u o y sîntornas de h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a c l a r a m e n t e o s t e n s i b l e s d e s d e ri os me ses antes del e s t u d i o . Los r e s u l t a d o s se represen_ tan en la Fi g. 43. En el e s t u d i o b a s a i , p r e v i o al t r a t a m i e n t o q u i - r û r g i c o , ( F i g . 4 3 - A ) se e n c o n t r a r o n n i v e l e s de h o r m o n a s - t i r o i d e a s e l e v a d e s : PBI mas de 14 y q r / 1 0 0 ml, T^ de 2 0 , 1 vigr/100 ml. y Tg de 1047 n g r / 1 0 0 ml. Los val ores de T SH e r a n i n d é t e c t a b l e s en 1 os t i e m p o s p r e v i o s y d e p u e s de la ad m i n i s t r a c i ô n de TRH. Los r e s u l t a d o s , p o r t a n t e , en e s ­ te m o m e n t o e ran c o n c o r d a n t e s con una s i t u a c i ô n de h i p e r ­ f u n c i ô n p r i m a r i a del tiro ides. A les 18 dias de p r a c t i c a r s e t i r o i d e c t o m i a s u b ­ t o t a l , y sin n i n g û n o t r o t r a t a m i e n t o , se r e p i t i ô el estiu die. Los r e s u l t a d o s es tan r e p r e s e n t a d o s en la Fi g. 43-B . Se p u e d e ver que 1 os n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c ^ g a n t e s h a b i a n d e s c e n d i d o con r e s p e c t e a 1 os val ores p re- oCO LO CO CO o CO mCM o m oCO LOO lO cn3 S- O c ra XJ CVJ«;J- CD CU X ) rtj S-fO E to o to n3 CO«d" CD U_ 199 v ios y e r a n t a m b i e n m u y i n f e r i o r e s a 1 os n o r m a l e s : PB I 2,6 y g r / 1 0 0 ml. y 1 y g r / 1 0 0 ml. y Tg de 76 n g r / 1 0 0 ml. A p e s a r de e l l o 1 os v a l o r e s basal es de TSH s e g u i a n s i e n d o i n d é t e c t a b l e s y t a m p o c o bubo r e s p u e s t a m e d i b l e de d i c h o s v a l o r e s tras el e s t f m u l o con TRH. R e p e t i d a la v a l o r a c i o n a 1 os 72 dias del t r a t a m i e n t o q u i r u r g i c o , y sin n i n g u n a o t r a t e r a p e u t i c a , se - e n c o n t r a r o n 1 os r e s u l t a d o s que se r e p r e s e n t a n en la Fig. 4 3 - C . Los n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c u l a n t e s se^ g u i a n m uy d e s c e n d i d o s : PB I 2,2 y g r / 1 0 0 ml., T^ de 2,1 y g r / 1 0 0 ml y T^ de 84 n g r / 1 0 0 ml. En c a m b i o a h o r a 1 os - v a l o r e s basal es de TSH e s t a b a n m u y e l e v a d o s : 40 y 42 y U / m l a 1 os t i e m p o s -15 y 0 m i n u t o s . Tras el e s t î m u l o - c on TRH se o b s e r v a un a s c e n s o p r e c o z a 69 y U / m l a 1 os 5 m i n u t o s y el p ico de m a x i m a r e s p u e s t a de 134 y U / m l a 1 os 30 m i n u t o s , e s t a n d o 1 os v a l o r e s de todos 1 os t i e m p o s m u y por e n c i m a de la r e s p u e s t a de los c o n t r ô l e s . Con e l l o se c o n f i r m a b a que la f a l t a de r e s p u e s t a de TSH en- c o n t r a d a a los 18 dias, c u a n d o los n i v e l e s s e r i c o s de h o r m o n a s t i r o i d e a s e r a n muy b a j o s , no era d e b i d o a i n c ^ p a c i d a d p e r m a n e n t e de la h i p ô f i s i s para p r o d u c i r TSH. Es t e e x p e r i m e n t o r e p r o d u c e t a m b i e n el e s t a d o - de i n h i b i c i ô n tr a n s i tori a de la s e c r e c i o n de TSH d e s - - pues de h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a c r ô n i c a . 200 E X P E R I M E N T O 7 P a c i e n t e con a d e n o m a t ô x i c o y s i g n o s c l i n i c o s - de h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a d e s d e mas de un ano. Los r e s u l ­ t a d o s o b t e n i d o s e s t a n r e p r e s e n t a d o s en la Fi g . 44 En s i t u a c i ô n b a s a i , antes del t r a t a m i e n t o quirûr. g i c o ( F i g . 44 -A ) en c u a n t o a los n i v e l e s de h o r m o n a s t i ­ r o i d e a s c i r c u l a n t e s , d e s t a c a b a n la e x i s t e n c i a de PBI de - 7,1 y g r / 1 0 0 ml y T^ de 1 1,0 y g r / 1 0 0 ml, en los l i m i t e s al_ tos de la n o r m a l i d a d , e s t a n d o la T^ (246 n g r / 1 0 0 ml) m â s - c l a r a m e n t e e l e v a d a por e n c i m a de 1 o nor m a l . Los v a l o r e s - basai es de TSH no e r a n d é t e c t a b l e s y tras e s t î m u l o con TRH t a m p o c o se o b t u v o n i n g u n a r e s p u e s t a m e d i b l e . Se t r a t a ba de una h i p e r f u n c i ô n t i r o i d e a p o r T g . A los 10 d îas de h e m i t i r o i d e c t o m i a , i n c l u y e n d o - el a d e n o m a , ( F i g . 4 4 - B ) , los n i v e l e s h o r m o n a l e s c i r c u l a n - - tes e s t a b a n muy por d e b a j o de los v a l o r e s n o r m a l e s , con - PBI de 2,5 y g r / 1 0 0 ml, T^ de 3,6 y g r / 1 0 0 ml y T^ de 80 n g r / 1 0 0 ml. A p e s a r de e l l o los v a l o r e s basai es de TSH s ^ g u i a n s i e n d o i n d é t e c t a b l e s y d e s p u é s de i n y e c t a r TRH t a m ­ p o c o se o b s e r v ô n i n g u n a r e s p u e s t a m e d i b l e de d i c h o s v a l o ­ res. Se c o n f i r m a , por ta n t o , la f a l t a de r e l a c i ô n e n t r e - n i v e l e s de h o r m o n a s t i r o i d e a s c i r c u l a n t e s y s e c r e c i ô n de TSH h i p o f i s a r i a . A u n q u e no se p u d o r e p e t i r la e x p l o r a c i ô n a l g u n t i e m p o d e s p u ô s , p ara c o n f i r m a r la c a p a c i d a d de se-- C r e c i ô n de TSH p o r la h i p ô f i s i s y c o n s i d e r a r e s t a i n h i b i - F B I : T,: R B I ; T^: T3: 2 0 0 - E 100 — 3 5 0 - 3 . 2 0 - ] 1 0 - 5 - 2 - 1 2,5 3,6 80 A 1 1 1 1 1 T 15 0 15 30 AS 60 -15 0 15 30 A5 GO Minutos despues TRH Fig 44: D a t e s s i m i l a r e s a los de la fig 38. 202 c i o n c o m o transi tori a, no h a b i a n i n g û n d ato c l i n i c o en la p a c i e n t e que p u d i e s e i n c l i n a r a p e n s a r en un d e f e c t o c o n g e n i t o s e l e c t i v e de TSH. 2) C R O N O L O G I A Y C A R A C T E R I S T I C A S DE LA R E C U P E R A T I O N H I P O F I S A R I A DE LA C A P A C I D A D S E C R E T O R A DE TSH. Se ban a g r u p a d o todas las r e s p u e s t a s de TSH ob- t e n i d a s a los d i s t i n t o s t i e m p o s de la e x t i r p a c i o n quirûr^ gica del t e j i d o t i r o i d e o h i p e r f u n c i o n a n t e , con dos o b j e - tivos f u n d a m e n t a l es : por un l ado a n a l i z a r , en el g r u p o , - el t i e m p o t r a n s c u r r i d o e n t r e la s u p r e s i o n h o r m o n a l y 1a- a p a r i c i o n de TSH, y por o t r o p r e c i s a r , si es p o s i b l e , 1 as c a r a c t d r i s t i cas del c o m i e n z o de su s e c r e c i o n , r e l a - - c i o n a n d o los v a l o r e s basal es de T SH y la r e s p u e s t a h i p o ­ f i s a r i a al TRH. Los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s , r e p r e s e n t a d o s en la F i g . 45 , e v i d e n c i a n que en n i n g û n c aso se e n c o n t r e TSH basal d e t e c t a b l e , ni r e s p u e s t a al TRH a n t e s de (los - 21 dias s i g u i e n t e s a la s u p r e s i d n h o r m o n a l b r u s c a que d e t e r m i n e la ci rugi a, i n c l u s e en uno de los s u j e t o s e sta no fuê é v i d e n t e a los 30 dîas. T o d o ello a p e s a r de que a e s t e s t i e m p o s los n i v e l e s de T^ y T^ e ran ya n o r m a l e s - 0 i n c l u s e m u y i n f e r i o r e s a los l î m i t e s b a j o s de n o r m a l i - d a d . En c u a n t o a las c a r a c t e r î s t i c a s del c o m i e n z o de _ CNÎ CN COST O- f-co ^ o *D CO H- LO LO U1O <" CO LO O ÇNf COLOO LO< CO ot c o~LD LO OCO LOCDLOO LO o < o o o o o to rcJ s- rtJ c/l O CL x : O) rtj OJ X J o s - to (U c o c/1fO (U X3 c ' O u =3 O> t n D1 Ix . C/1Cü> CtJ S-CD OJ X J X J (O X J CL) ES- eu y - c OJ o c c/1 o OJ XJ o c . 4-> 5- O) Q . C/1 OJ 4-> C QJ ü <0 Q. OJ X J O O ai L_ U 3cr in o GO (XCO *5 ?— o T—ex' cx CO 1 CJCO rn cx cx in CL CNÎ lO _o f Î< o CO ID (AO D C O E (Ü O O CD CNl '— ( ,w/nrf) H S I LO"Çj- CD 4 - fO (L)■o inO ra inO) i -fO E in m o-»-» raQ ca LO*0- CD 205 la s e c r e c i ô n de T SH, se i n s i n u a c l a r a m e n t e , en su i n i c i o , una d e s p r o p o r c i ô n e n t r e la r e s p u e s t a o b t e n i d a con TRH y los v a l o r e s b a s a l e s , ya que a q u e l l a era d e s p r o p o r c i o n a d a - m e n t e b a j a p ara los v a l o r e s b a s a l e s e l e v a d o s que se encon_ t r a r o n . A los t i e m p o s mas l a r g o s e x p l o r a d o s ( 6 0 - 1 2 0 d î a s ) , en c a m b i o , se ve ya una r e s p u e s t a p r o p o r c i o n a d a m e n t e e l e ­ v ada, en r e l a c i ô n con los n i v e l e s b a s a l e s de TSH; s o l o uno de los s u j e t o s e x p l o r a d o s a e s t e t i e m p o , p r e s e n t a b a - c a r a c t e r î s t i c a s s i m i l a r e s a las d e s c r i tas a n t e r i o r m e n t e - como de i n i c i o de s e c r e c i ô n . XIII - V A L O R A C I O N DEL E F E C T O DE D R O G A S S O B R E LA S I T U A C I O N F Ü N C I O N A L T I R O T R O P A H I P O F I S A R I A M E D I A N T E TRH. Se ha p r e t e n d i d o m e d i r u t i l i z a n d o TRH la influer^ ci a de a l g u n a s d r o g a s s o b r e la r e s p u e s t a de TSH h i p o f i s a - rîa. Se ha r e a l i z a d o p r a c t i c a n d o el t e s t a n t e s y d e s p u e s de su a d m i n i s t r a c i ô n , u t i l i z a n d o d o s i s c o n s t a n t e s de 200 ygr de TRH i.v. As i m i s m o todas las v a l o r a c i o n e s de T SH - de cada s u j e t o se r e a l i z a r o n en el m i s m o e n s a y o . En la Fi g.46 se r e p r e s e n t a n los r e s u l t a d o s obteni_ dos a n t e s y d e s p u e s de la a d m i n i s t r a c i ô n de 40 m g r por dîa de P r o p a n o l ol, por vîa o r a l , d u r a n t e 30 dîas. A n t e s - de la d r o g a el PBI era de 3,3 y los v a l o r e s b a s a l e s de TSH e r a n i n d é t e c t a b l e s . Tras e s t î m u l o con T RH o c u r r e un - 6""«% I DCeWFÊ «SÉi(K:.:9 ' «ÏÏWCI»u_#%aae» 2 PBI = 3,3WAT5H=1%4) o -o A n te s de propanolol I FB I=4,2 (2 ïA TSH =6,6)o-0 Después de propanolol 20 Ü U Q !.V, 60i O ■» o p;: E M P 0 (minutos& F i g 4 6 : E f e c t o de! p r o p a n o l o l (40 m g / d i a d u r a n t e 30 d ias) s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH en r e s p u e s t a al TRH. là de T SH = suma de los v a l o r e s de TSH a todos los 'tiempos de la r e s p u e s t a . 206 a s c e n s o de TSH p r e c o z , con p ico m â x i m o de 4,8 pU/m1 a 1 os 30 m i n u t o s . D e s p u e s de la a d m i n i s t r a c i ô n de P r o p a n o l o l el FBI era de 4,2 y la TSH b asai i g u a l m e n t e i n d e t e c t a b l e .D e £ pues de la i n y e c c i ô n de TRH t i e n e l u g a r una r e s p u e s t a mas p e r e z o s a , c on p i c o m â x i m o r e t r a s a d o y mas bajo. La v a l o r ^ ciôn g lobal de las c u r v a s de r e s p u e s t a s u m a n d o los v a l o ­ res de TSH a todos los t i e m p o s de e s t a e v i d e n c i a b a una r e s p u e s t a c u a n t i t a t i v a m e n t e m a y o r a n t e s ( i TSH = 17,4) - que d e s p u é s { z TSH = 6 ,6 ) de la a d m i n i s t r a c i o n de P r o p a ­ nol . En la Fi g .47 se r e p r é s e n t a el e f e c t o de la a d m i - n i s t r a c i ô n de 3 gr por dîa, vîa o r a l , de M e t o p i r o n a duran^ te 2 dîas. Como p u e d e v e r s e no hubo v a r i a c i o n e s en los ni_ veles de FBI d e t e r m i n a d o s p o r la d r o g a . T ras e s t î m u l o con TRH se a p r e c i ô una r e s p u e s t a de c a r a c t e r î s t i c a s s i m i l a r e s en los dos m o m e n t o s , p e r o q u e en s i t u a c i ô n p r e v i a a la aid m i n i s t r a c i ô n de la d r o g a fuê c u a n t i t a t i v a m e n t e al go m a y o r ( E TSH = 4 7 , 7 ) que d e s p u e s de e s t a ( z TSH = 38). En la F i q . 4 8 s e r e p r é s e n t a la r e s p u e s t a o b t e n i d a antes y d e s p u e s del t r a t a m i e n t o con C l o r p r o m a z i n a (100 m g r / d î a por vîa or a l ) en dos a d e n o m a s h i p o f i s a r i o s , uno - h i p e r p r o d u c t o r de GH y o t r o de ACTH. Se p u e d e v e r q u e en ambas s i t u a c i o n e s no o c u r r i ô n i n g u n a v a r i a c i ô n s i g n i f i c a t i v a en la r e s p u e s t a de TSH c: I' 16 1 2 - <4 - , FBî=^3 (;^A=A7/7) o —o Antes de metopirona FBI - 5,6 6B A =38 ) 0—0 Después de metopirona % I 200;, 'C| i.v. 60 i minutos) F i g 4 7 : E f e c t o de Ta m e t o p i r o n a (3 g / d i a d u r a n t e 2 d ias, por yia o ral) s o b r e la l i b e r a c i ô n de TSH en r e s p u e s t a al T R H . ZA = suma de los v a l o r e s de TSH a t o d o s los t i e m p o s de la r e s p u e s t a . CÛ CL! E Eo oo o "c) (NI (NJ - lO 03 ^— , J - +-> 03 ,_ S- Cü O 03 •r— C > 03 S- i - Z3 o "O CL 03 O TJ •r— 03 T 3 L. O en t— E 03 ♦ > lO O (U O •> 4-> r~ 4 DC C 03 c c C 03 h - O C •r— •r— 1---- U N 03 C OJ Z3 E 03 w - O L . CO co CL OJ o s - r3 •r— o C l C c CO 03 eu CO L . •r— 03 4 - 1— iZ O 03 O (U E CI ■ej O M - c (U c 0) \o XJ (U •r— 03 ~ a O 03 lO 03 S- o •1— eu X3 o _o sz •1— CU Cü 1— XJ V) ZJ 03 o ' +J .oo en Lu 209 con TRH a n i n g u n o de los t i e m p o s de t r a t a m i e n t o con C l o r ­ p r o m a z i n a . XIV - E S T U D I O DE LA R E S P U E S T A DE TSH COM TRH I.V. EM P A T O L O G I A H I P O T A L O M O - H I P O F I S A R I A . C o m p r e n d e e s t e g r u p o 20 p a c i en t e s c on p a t o l o g i a h i p o t a l a m o h i p o f i s a r i a , en los q ue se han r e a l i z a d o 33 - t e s t de e s t î m u l o h i p o f i s a r i o con TRH, m i d i e n d o r e s p u e s t a de TSH en c o n d i c i o n e s b a s a l e s y en d i s t i n t a s s i t u a c i o n e s e x p é r i m e n t a l e s . Se i n c l u y e n en el g r u p o 4 a d e n o m a s c r o m ô - fobos no f u n c i o n a n t e s no t r a t a d o s ; 3 a d e n o m a s c r o m d f o b o s t r a t a d o s uno con c o b a l t o t e r a p i a y o t r o con ci rugi a t r a n s - c r a n e a l y cobal t o t e r a p i a ; 1 a c r o m e g a l i a ; 1 e n f e r m e d a d de C u s h i n g p or a d e n o m a b a s o f i l o ; 2 c r a n e o f a r i n g i o m a s ; 1 m e ­ n i n g i o m a s u p r a s e l a r ; 1 t u m o r h i p o t a l a m i c o ; 3 e n a n i s m o s G H - p r i v o s ; 2 p u b e r t a d e s p r é c o c e s con d i s p l a s i a f i b r o s a y 3 a m e n o r r e a s p o s t - p a r t o . P a r a la c l a s i f i c a c i ô n de los r e s u l t a d o s o b t e n i ­ dos se ha t e n i d o en c u e n t a la v a l o r a c i o n de la f u n c i ô n ti_ r o i d e a r e a l i z a d a u t i l i z a n d o los m e d i o s d i a g n ô s t i c o s ya de s c r i t o s . Con el t e r m i n e " t u m o r h i p o f i s a r i o no f u n c i o n a n - ’te" se q u i e r e d e c i r q ue el t u m o r no p r o d u c i a e x c e s o corn- 210 p r o b a d o de n i n g u n a h o r m o n a g l a n d u l o t r o p a , h a b i e n d o s e va- l o r a d o GH, LH, TSH, y C o r t i s o l . A) R e s p u e s t a de T S H con T R H en a d e n o m a s h i p o f i ­ s a r i o s no f u n c i o n a n t e s y con f u n c i ô n t i r o i d e a n o rmal : En la F i g .49 se r e c o g e n los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s en los t res s u j e t o s e x p l o r a d o s que p r e s e n t a b a n t u m o r h i p o f i s a r i o no h i p e r p r o d u c t o r de n i n g u n a h o r m o n a g l a n d u l o t r o p a . En el la p u e d e v e r s e que todos t e n i a n n i v e l e s b a s a l e s de TSH simi_ l ares a los de los c o n t r ô l e s y que tras el e s t f m u l o con TRH todos r e s p o n d i e r o n con v a l o r e s i n c l u i d o s d e n t r o del a rea de r e s p u e s t a de los c o n t r ô l e s , a t odos los t i e m p o s del test. S o l a m e n t e en un c a s o la r e s p u e s t a a los 5 miniu tos era i n f e r i o r p e r o el r e s t o de la c u r v a fue t o t a l m e n - te n o r m a l . Se d e d u c e por t a n t o que en e s t e g r u p o el c r e c i - m i e n t o t u m o r a l h i p o f i s a r i o no d e t e r m i n o n i n g u n a v a r i a - - ci o n a p r e ci a ble en el f u n c i o n a l i s m o del e je h i p o t a l a m o - - h i p o f i s i s - t i r o i d e s , pues la f u n c i ô n t i r o i d e a era normal y t a m b i e n 1 o fuê la r e s p u e s t a de T S H con TRH. B ) R e s p u e s t a de T S H con T R H en a d e n o m a s h i p o f i ­ s a r i o s no f u n c i o n a n t e s y con h i p o t i r o i d i s m o no p r i m a r i o : Se e s t u d i a r o n dos paci e n t e s con las c a r a c t e r i s t i c a s enun^ c i a d a s ; se d i f e r e n c i a n del g r u p o a n t e r i o r p o r el h e c h o - 30 F i q 49 R e s p u e s t a de T S H al e s t i m ü l o con T R H en 3 a d e n o m a s h i p o f i s a r i o s no f u n c i o n a n t e s y con f u n c i ô n t i r o i d e a n o r m a l . El a r e a de p u n t o s r e p r é s e n t a los v a l o r e s m e d i o s ± DS del g r u p o c o n t r o l . 213 b a s i c o de p r e s e n t a r hi po ti roi di smo q u e no e ra de c a u s a ti_ r o i d e a p r i m a r i a , p ues se n o r m a l i z a b a n las c a r a c t e r i s t i c a s f u n c i o n a l e s del t i r o i d e s d e s p u é s de la a d m i ni s t r a c i ôn de TSH e x ô g e n a . Como p u e d e v e r s e en la Fi g.5 0 , los v a l o r e s - b a s a l e s de TSH no e s t a b a n e l e v a d o s a p e s a r de la h i p o f u n - c i ô n t i r o i d e a , 1o q u e t a m b i e n c o n f i r m a la n a t u r a l e z a no - p r i m a r i a del h i p o t i r o i d i s m o . Pero tras TRH se e n c o n t r e en a mbos r e s p u e s t a de TSH p l a s m â t i c a , con las c a r a c t e r i s t i ­ cas de s er al go s u p e r i o r y con pico de m a x i m a r e s p u e s t a al go r e t r a s a d o , en r e l a c i ô n con la o b t e n i d a en el g r u p o - c o n t r o l . Estos d a t o s d e s c a r t a n t a m b i e n que la c a u s a del - h i p o t i r o i d i s m o sea h i p o f i s a r i a , a p e s a r de la e x i s t e n c i a del a d e n o m a . C ) R e s p u e s t a de T SH con TRH en a d e n o m a s h i p o f i s a ri os f u n c i o n a n t e s ; a c r o m e g a l i a y e n f e r m e d a d de C u s h i n g . F u n c i ô n t i r o i d e a n o r m a l ; En la Fi g . 51 se r e c o g e n los resu^. t ados o b t e n i d o s en una a c r o m e g a l i a y en una E n f e r m e d a d de C u s h i n g . Se r e p i t i ô el t e s t dos v e c e s en c a d a p a c i e n t e p ^ ra m a y o r c o m p r o b a c i ô n . En la A c r o m e g a l i a , q u e p r e s e n t a b a c r e c i m i e n t o t i r o i d e o (2x) y n o r m o f u n c i ô n p e r i f ê r i c a , se - e n c o n t r ô v a l o r basal de TSH normal en los dos test. T r a s el e s t î m u l o con TRH se o b t u v o una r e s p u e s t a con p i c o mâxi_ mo a los 30 m i n u t o s , igual que en el g r u p o c o n t r o l , p e r o mas e l e v a d o que en est o s . D e s t a c a t a m b i e n el r e t r a s o ob- s e r v a d o en el c o m p o n e n t e d e s c e n d e n t e de la c u r v a , p e r s i s - •tiendo a los 60 m i n u t o s v a l o r e s casi s i m i l a r e s a los del 0 5 15 M P - * F i g 5 0 : R e s p u e s t a de TSH en 2 a d e n o m a s h i p o f i s a r i o s no f u n c i o n a n t e s y con h i p o t i r o i d i s m o no p r i m a r i o . o CD in CO LO in CDLO( N to (U 4-> C X 3 to •1— e n OJ o c 3 s - * f-o. •« - _c to 4-J to en u . 216 p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a . Las r e s p u e s t a en a m b o s t e s t va l o r a d a en el m i s m o e n s a y o es casi s u p e r p o n i b l e . En la E n f e r m e d a d de C u s h i n g se e n c o n t r a r o n t a m ­ b i e n n i v e l e s b a s a l e s de TSH no d é t e c t a b l e s , igual q u e en el g r u p o c o n t r o l . T ras el e s t î m u l o con T R H no se o b s e r v ô n i n g u n a r e s p u e s t a d e t e c t a b l e de TSH a n i n g u n o de los t i e m p o s y t e s t r e a l i z a d o s . Es de d e s t a c a r q u e la f u n c i ô n t i r o i d e a en e s t a p a c i e n t e era no r m a l en t o d o s los parame^ tros d e t e r m i n a d o s . D) R e s p u e s t a de TSH con TRH en t u m o r e s de r é ­ gi ôn h i p o t a l a m i c a (s u p r a s e l 1 a r e s ) con f u n c i ô n t i r o i d e a no r m a l : Se r e c o g e n en la Fi g . 5 2 r e s u l t a d o s o b t e n i d o s en - c u a t r o p a c i e n t e s , dos de e l l o s con c r a n e o f a r i n g i o m a , uno con m e n i n g i o m a y o t r o con a s t r o c i t o m a de l o c a l i z a c i ô n en r e g i ô n hi potal ami ca . Se o b s e r v a que t o d o s e l l o s t e n i a n va^ lores b a s a l e s de TSH s i m i l a r e s a los c o n t r ô l e s , es d e c i r por d e b a j o o en el l i m i t e de s e n s i b i l i d a d del m ê t o d o . T ras el e s t î m u l o con TRH dos de e l l o s (P. F . G . y E.E.) r e s p o n ­ d i e r o n con v a l o r e s de TSH q u e se s u p e r p o n i a n practic a m e n ^ te a t odos los t i e m p o s con el a r e a de r e s p u e s t a d e l i m i t ^ da p o r los c o n t r ô l e s . Los o t r o s dos p a c i e n t e s ( T . S . G . y M . F . C . ) p r e s e n t a b a n , j u n t o a v a l o r e s b a s a l e s n o r m a l e s , - e l e v a c i ô n de TSH tras T R H ^ s u p e r i o r a la del g r u p o cont trol y r e t r a s o en la a p a r i c i ô n del p i c o de m a x i m a r e s p u e ^ .ta, en am b o s a los 45 m i n u t o s . (Todos con funciôn tiroidea normal) 2 0 1 6 r ™ 1 2 J à T R 2 0 0 ; X T -\ T.S.G. RF.G. 60 psv, PO(rriinutos F i g 5 2 : R e s p u e s t a de T SH en 4 c r e c i m i e n t o s t u m o r a l e s de l o c a l i z a c i ô n hipotalarnica (s u p r a s e l l a r e s ). 0-- 0 c r a n e o f a r i n g i o m a s ; «-- # m e n i n g i o m a ; A---- A as t r o c i t o m a . * T o d o s e r a n c l i n i c a m e n t e e u t i - r o i d e o s . 218 Es del m a y o r i n t e r ê s d e s t a c a r que en n i n g u n o de los c u a t r o s u j e t o s se p o d i a a f i r m a r q ue h u b i e s e a l t e r a - c i o n e s en los p a r a m è t r e s de f u n c i ô n t i r o i d e a , s u f i c i e n t e s c o m o p ara e s t a b l e c e r la e x i s t e n c i a de a l g û n g r a d o de hipo^ ti ro i di s m o . En r e s u m e n , p or t a n t o , en e s t e g r u p o de p a c i e n t e s con p a t o l o g i a de l o c a l i z a c i ô n h i potalarnica, se e n c o n t r ô en dos de e l l o s r e s p u e s t a mas e l e v a d a y con p i c o de m a x i m a e l e v a c i ô n m as r e t r a s a d o . E ) R e s p u e s t a de TSH al e s t f m u l o con TRH en e n a n o s GH - p r i vos : Se i n c l u y e n en e s t e g r u p o très p a c i e n t e s d i a g p n o s t i c a d o s de e n a n i s m o G H - p r i v o , en los q u e se c o n f i r m ô dj_ cho diagnôstico m e d i a n t e r e s p u e s t a de GH tras e s t f m u l o con h i p o g l u c e m i a i n s u l i n i c a , A r g i n i n a i n t r a v e n o s a y e s t f m u l o - con g l u c a g o n i n t r a m u s c u l a r . Es muy i m p o r t a n t e s e h a l a r q ue uno de los p a c i e n ­ tes presentaba h i p o f u n c i ô n t i r o i d e a no p r i m a r i a y los o t r o s dos n o r m o f u n c i ô n t i r o i d e a . En la F i g .53 se r e p r e s e n t a n las r e s p u e s t a s de T S H o b t e n i d a s tras e s t f m u l o con TRH, as f c o m o los v a l o r e s b a ­ s ales. Se p u e d e ver que en los tres e s t o s v a l o r e s b a s a i e s e r a n s i m i l a r e s a los o b t e n i d o s en el g r u p o c o n t r o l . D e s p u e s de J a a d m i n i s t r a c i ô n del TRH en uno de e l l o s se o b t i e n e una 20 - 3 4 5 60 p.-»» P, * /f-tv S Cr AtM P u (m inutos Fig 5 3 : R e s p u e s t a dé TSH en 3 e n a n i s m o s G H - p r i v o s , 2 con e u t i r o i d i s m o c l i n i c o y b i o q u i m i c o («- - - #) y uno con h i p o t i r o i d i s m o no |)rimario (o o). 220 r e s p u e s t a s u p e r p o n i ble a la de los c o n t r ô l e s . En o t r o la r e s p u e s t a es c l a r a m e n t e mas e l e v a d a , con p i c o de m â x i m o a u m e n t o a los 30 m i n u t o s , igual q u e en los c o n t r ô l e s y - con d e s c e n s o m u y p r o n u n c i a d o . En el t e r c e r p a c i e n t e , que era h i p o t i r o i d e o no p r i m a r i o , se o b t u v o una s u b i d a de TSH s u p e r i o r a la de los c o n t r ô l e s y a d e m â s con p i c o de m a x i m a r e s p u e s t a m u y r e t r a s a d o , a los 60 m i n u t o s . P o r tan^ to la h i p ô f i s i s de e s t e p a c i e n t e l i b e r a d a T S H , descartan^ d o s e tambien la c a u s a h i p o f i s a r i a de su h i p o t i r o i d i s m o . - En ël f u e r o n t a m b i e n c o n f i rma tori os de f a l l o supr a h i p o f i _ s a r i o o t r o s d atos e x p l o r a t o r i o s , c o m o f u e r o n la a u s e n c i a de r e s p u e s t a de GH con h i p o g l u c e m i a i n s u l i n i c a y la e x i £ t e n c i a de r e s p u e s t a de e s t a h o r m o n a con A r g i n i n a intrave_ nosa. As 1 m i s m o la e l e v a c i ô n de C o r t i s o l d e s p u ë s de admi_ n i s t r a r L i s i n a - 8 - V a s o p r e s i n a (LVP) y la n e g a t i v i d a d del t e s t de M e t o p i r o n a c o n f i r m a r o n en ël el d i a g n ô s t i c o de - h i p o p i t u i t a r i s m o i d i o p â t i c o de c a u s a s u p r a h i p o f i s a r i a . F ) R e s p u e s t a de T S H c on T R H en p a c i e n t e s con Pu b e r t a d p r e c o z y d i s p l a s i a f i b r o s a . F u n c i ô n t i r o i d e a n o r ­ mal : Se r e a l i z ô el test en dos p a c i e n t e s con p u b e r t a d pre^ coz y d i s p l a s i a f i b r o s a . N i n g u n a de 1 as dos p r e s e n t a b a al_ t e r a c i o n e s de la f u n c i ô n y m o r f o l o g i a t i r o i d e a s . C o m o p u e d e v e r s e en la F i g .54 una de e l l a s (M.M. M.), q u e p r e s e n t a b a v a l o r e s b a s a l e s no e l e v a d o s , t u v o , - tras TRH un a s c e n s o m u y p r e c o z y m u y s u p e r i o r al q u e se 3 2 2 4 © 60os, t N r U (minutos) F 1 g 5 4 ; R e s p u e s t a de TSH en dos p a c i e n t e s con p u b e r t a d p r e c o z y d i s p l a s i a f i b r o s a , e u t i r o i d e o s . 222 o b t u v o en 1 os c o n t r ô l e s . El pico de m a x i m a r e s p u e s t a o cu- r r i ô t a m b i é n p r e c o z m e n t e a 1 os 15 m i n u t o s y d e s c e n d ! e r o n r a p i d a m e n t e 1 os val ores d u r a n t e 1 os t i e m p o s 30 , 45 y 60 - m i n u t o s . En la o tra p a c i e n t e ( M . A . J . ) con T S H basai n o r - - mal , la r e s p u e s t a fùé s i m i l a r a la de 1 os c o n t r ô l e s a u n - - que en sus l i m i t e s bajos a 1 os t i e m p o s f i n a l e s del test. G ) V a l o r a c i ô n de la r e s p u e s t a de T SH con TRH en p a c i e n t e s con a m e n o r r e a p o s t - p a r t o : I n c l u y e e s t e g r u p o - très p a c i e n t e s , en las que la i n s t a u r a c i ô n de una a m e n o ­ r rea p o s t - p a r t o d u r a d e r a , p l a n t e d la d u d a d i a g n ô s t i c a de S î n d r o m e de S h e e h a n . En la Fi g .55 se ve que en 1 as très e n f e r m a s hubo r e s p u e s t a de TSH tras el e s t î m u l o con TRH; en dos de el l a s la r e s p u e s t a fue s i m i l a r a la de 1 os c o n t r ô l e s . En la o-- tra no s o l o o c u r r i ô r e s p u e s t a si no q ue e s t a f uê mas p r e - - coz en su p ico m â x i m o y mas e l e v a d a que en 1 os c o n t r ô l e s . En las très p a c i e n t e s la f u n c i ô n t i r o i d e a d e s p u e s del es- t u d i o c l î n i c o c o m p l e t e se v a l o r ô c o m o n o r m a l . En n i n g u n a de las très se e n c o n t r e p a t o l o g i a h i p o f i s a r i a v a l o r a b l e . H ) R e s p u e s t a de TSH con TRH c o m o p r u e b a de efi- c a c i a de la h i p o f i s e c t o m T a q u i r u r g i c a : La l l e g a d a del - TRH e x ô g e n o a la h i p ô f i s i s p or via a r t e r i a l s i s t ê m i c a , - sin n e c e s i d a d de q ue se m a n t e n g a i n t e g r a la c o n e x i ô n vas 2 2 1 I- 0 6 2 30 60U E M P 0 (minutos) Fig 5 5 : R e s p u e s t a de TSH en 3 p a c i e n t e s c o n a m e n o r r e a p o s t p a r t o . 224 c u l a r h i p o t â l a m o - h i p o f i sari a , c o n s t i t u y e una b a s e f u n d a ­ m e n t a l p a r a e x p l o r a r la h i p ô f i s i s c u a n d o a q u e l l a c o n e — x i o n v a s c u l a r ha si do d e s t r u i d a p or la a c t u a c i o n q u i r u r ­ g i c a . Por e l l o se ha u t i l i z a d o p a r a v a l o r a r la e f i c a c i a de la h i p o f i s e c t o m i a t r a n s c r a n e a l en dos a d e n o m a s c r o m o - f o b o s . En la Fig. 56 se r e p r e s e n t a n 1 os r e s u l t a d o s o b b e n i d o s v a l o r a n d o c u a n t i t a t i v a m e n t e la r e s p u e s t a g l o b a l m ^ d i a n t e la s u m a de 1 os v a l o r e s de T SH a 1 os d i s t i n t o s — t i e m p o s del test. Se p u e d e o b s e r v a r que en a m b o s c a s o s - q u e d o t e j i d o h i p o f i s a r i o r e s i d u a l d e s p u e s de la c i r u g i a , pues en 1 os dos o c u r r i ô una r e s p u e s t a en e s t e m o m e n t o . - En p r i n c i p i o p o d r i a v a l o r a r s e c o m o mas e f i c a z la h i p o f i - s e c t o m i a en el p r i m e r s u j e t o que en el s e g u n d o . I ) R e s p u e s t a de TSH con T R H en p a c i e n t e s con pa- toTog-ia h i po tal a mo-hi pof i sari a e hi poti roi di smo no p r i m a - r i 0 : En la Fi g. 57 se han r e u n i d o las r e s p u e s t a s de TSH -- con TRH en 1 os très p a c i e n t e s ya a n a l i z a d o s , dos con a d e ­ n o m a h i p o f i s a r i o y uno con e n a n i s m o G H - p r i v o , en 1 os q ue, p r e s e n t a n d o h i p o t i r o i d i s m o no p r i m a r i o , r e s p o n d i e r o n al - e s t î m u l o con TRH. Es de d e s t a c a r en estos très s u j e t o s la e x i s t e n c i a de una r e s p u e s t a que a v a r i e s t i e m p o s es s u p e ­ r i o r a la del g r u p o c o n t r o l y # 1 a t e n d e n c i a al r e t r a s o - en la a p a r i c i ô n del p ico de m a x i m a r e s p u e s t a , que en d o s - o c u r r e a 1 os 45 m i n u t o s y en el o t r o a 1 os 60 m i n u t o s . O u) q p oi i L- 1 L> 1 a CJX)'1 r.>̂ .8u c i . lmcl>Q 0 . » . * > ^ •*, ^ ^ 0 ,J ‘“1“~ q~“’ 1 1 1 1 i ro <" sr~* CO Lf) CM (Ti CÛ COCO CM CM CM «— t— >7v?îVffEK?r*.r g . ^ fLW/; taM r^-m ra# ' t r - ' irrn*,.7 t - f H S i V % •r- (O M- C 4-> O) ra in 4-> Q) n3 c 3 I— (U o . to in (U (LI ■f->to o E S- 4-) Oo \3 +-» :e S- to uo cu X> 3 3= CO (3- to •r— 3C h - 4 - j±: (O (U o CL H- E XJ "r—O SZc +-> ino u cu rao cu s- 1— in ofO •1— cuCJ> 4 - fO CL toÜ •I— to '(U m xz o 3cu 1— CL X ) to to 1--- cu (U o> XJ XJ XJ QJ X3 fCj >>fO E0» nj 3 to (LI *r— to cu 3 u S- <0 ca cD. u ta toLf> cn : : * fJ9 57 : Respuesta potalamo-h mario. ientes con patologia iipotiroidismo no pri 227 En 1 os d a t o s p r e s e n t a d o s en o t r o s a p a r t a d o s de p a t o l o g i a hi potâl a mo-hi pof i sari a , se han r e g i s t r a d o res^ pues tas p a r e c i d a s a las a quf descri tas, p e r o 1 os d a t o s de f u n c i ô n t i r o i d e a no han p e r m i t i d o g f i r m a r su h i p o t i - r o i d i s m o . La r e s p u e s t a , no o b s t a n t e , de TSH con TRH en- e s t e g r u p o de a l t e r a c i o n e s p a r e c e b a s t a n t e c o n s t a n t e y c a r a c t e r î s t i c a . Con el o b j e t o de v a l o r a r c u a n t i t a t i v a m e n t e 1 a- r e s p u e s t a , en r e l a c i ô n con la de 1 os c o n t r ô l e s , se ha - r e a l i z a d o e s t u d i o e s t a d î s t i c o c o m p a r a d o de la s u m a de - 1 os v a l o r e s de TSH a todos 1 os t i e m p o s de la r e s p u e s t a - de am b o s q r u p o s . Los r e s u l t a d o s se ven en la F i g . 5 8 . - Hay una d i f e r e n c i a é v i d e n t e en 1 os v a l o r e s m e d i o s , m a s » e l e v a d o s que en el g r u p o c o n t r o l y q u e e s t a d i s t i c a m e n t e c a l c u l a d a es s i g n i f i c a t i v a . XV - E F E C T O S S E C U N D A R I O S DE LA A D M I N I S T R A C I O N DE T RH SIN T E T I C O I N T R A V E N O S O . En la T a b l a l l l s e r e c o g e n 1 os r e s u l t a d o s g l o b a - - 1 es de 1 os 171 t e s t r e a l i z a d o s , 33 en s u j e t o s c o n t r ô l e s y 1 38 en p r o b l è m e s . El p o r c e n t a j e de e l l o s q u e p r e s e n t a - ron d i c h o s e f e c t o s es m a y o r en el g r u p o c o n t r o l , 8 4 , 8 % , sierido del 6 9 , 5 % en 1 os p r o b l è m e s . Es n e c e s a r i o t e n e r en c u e n t a , p ara i n t e r p r e t e r e s t o s d a t o s , q ue 1 os c o n t r ô l e s 6 0 - 50 0. U 30 2 0 1 0- r : : ] C o n t r o l K IV?f ulM< I O î ___ I m m m r F i g 5 8 : V a l o r a c i ô n c o m p a r a t i v e de la r e s p u e s t a g l o b a l de TSH e n t r e el g r u p o c o n t r o l y el de p a c i e n t e s con h i p o t i r o i d i s m o de c a u s a s u p r a h i p o f i s a r i a . Se r e p r e s e n t a n 1 os v a l o r e s m e d i o s ± I S M de la s u m a de 1 os v a l p r e s de TSH. • « s a s f s s B R H M O s w i c r v ' j ' i i » i « f y a a f * i t > « < T O w j > i U n L W D * i n ffiii«irrnWiWimamij|iiu!i»tr