SISTEMAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA COLÓNICA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS Autora: Marta Rodríguez Ortiz (martar11@ucm.es) INTRODUCCIÓN Sistemas de liberación modificada colónica  sistemas de liberación modificada (SLM) que retardan la liberación del p.a. hasta llegar al colon recorriendo todo el tracto gastrointestinal sin verse alterados (Figura 1) [5]. Figura 1.- Liberación convencional vs colónica [5, 15, 16, 22] Figura 2.- Cronofarmacología [17, 18] *Tratamiento local de enfermedades colónicas *Tratamiento coordinado con ritmos circadianos (enfermedades no colónicas)  cronofarmacología (Figura 2) Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa Artritis reumatoide Etiología Autoinmune, genética, ambiental Autoinmune, genética, ambiental Autoinmune (mayoritaria), genética, ambiental Regiones afectadas Todo el tracto digestivo Colon y recto Articulaciones de manos y pies Síntomas Inflamación, dolor abdominal, diarrea, malabsorción de nutrientes Inflamación, dolor abdominal, diarrea Inflamación y dolor articular Complicaciones Fístulas, estenosis - Deformidad, incapacidad funcional Tabla 1.- Enfermedades inflamatorias crónicas [10, 13, 17, 19] OBJETIVOS 1. Recursos tecnológicos que evitan la liberación y absorción prematura del p.a. o que impulsan dicha liberación específicamente en el colon. 2. P.a. candidatos a incluirse en estos sistemas. 3. Enfermedades colónicas y no colónicas a tratar. 4. Ejemplos de sistemas colónicos comercializados en España. 5. Importancia de la modificación de la liberación por su contribución a la buena práctica clínica. METODOLOGÍA a) Revisión bibliográfica de bases de datos: PubMed (https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) y Scopus (https://www.scopus.com). b) Manuales de texto, figuras y tablas. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 1) MECANISMOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA COLÓNICA 1.2) Liberación dependiente del tiempo de tránsito 1.1) Liberación pH- dependiente 1.3) Liberación por degradación enzimática microbiana Polímero natural Origen Características Quitosano Animal Soluble en medio ácido, hinchable, degradable por quitinasas Condroitín- sulfato Animal Soluble en medio acuoso, hinchable, degradable por enzimas microbianas Inulina Vegetal Forma geles estables en medio acuoso, se degrada por enzimas microbianas Goma xantana Microbiano Hinchable, retardo por mecanismo tiempo-dependiente, liberación por difusión Tabla 2-. Polisacáridos naturales [2 – 5, 9, 14, 16, 17, 18] Polímero semisintético Origen (materia prima) Características Etilcelulosa Vegetal Hidrófoba, retarda la liberación Hipromelosa (HPMC) Vegetal Hinchable y soluble, retarda la liberación Tabla 3-. Polisacáridos semisintéticos [5, 16] Polímero sintético Tipo Características/pH de disolución Eudragit® E Permeable / soluble en medio ácido < 5 L100 Incremento solubilidad ciertos p.a., se degrada formando poros / 6,0 S100 Permeable, aporta rigidez y plasticidad / 7,0 RS100 Degradación tiempo-dependiente por hinchamiento FS30D Sensible al pH / ≥ 7 P4135F Sensible al pH / ≥ 7,2 Tabla 4-. Polímeros sintéticos [1 – 2, 4 – 5, 9, 12, 16, 26] 2) EJEMPLOS DE SISTEMAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA COLÓNICA Figura 3.- Liberación según el tiempo de tránsito y el pH gastrointestinal [2, 16] Figura 4.- Comprimido de lactulosa CODESTM [8, 16] 2.1. Comprimido de lactulosa CODES® (pH – tiempo – microbiano – pH) Budenosida, 5- ASA (hidrófobos) Sustitución por isomaltosa no formación aductos potencialmente carcinogénicos [8] 2.2. Sistemas basados en polisacáridos: microcápsulas de quitosano (pH – tiempo – microbiano) Grosor del film  crítico: ↑ grosor, ↑ retardo en la liberación; también ↑ coste en excipientes y ↑ tiempo de fabricación Las combinaciones de mecanismos dan mejor resultado [16] Figura 5.- Microcápsulas de quitosano↑ resistencia quitosano al medio ácido: sales de quitosano insolubles (protonación de los grupos amino): laureato, palmitato [14, 23] 2.3. Sistema de inulina multipulso (pH – microbiano). Conseguir liberación ajustada a los ciclos circadianos de los síntomas del paciente con artritis reumatoide (aceclofenaco) [18]. 1º pulso: paliar dolores nocturnos 2º pulso: paliar rigidez matutina *Evitar admón. continuada de aceclofenaco  evitar efectos 2º gástricos derivados *Evitar admón. a horas intempestivas [18] Figura 6.- Sistema de inulina multipulso Principio activo Nombre comercial Transportadores Dosis (mg) Mesalazina Claversal® Eudragit® L 500 Lixacol®/Asacol® Eudragit® S 400 / 800 Pentasa® Microgránulos de etilcelulosa 1000 / 2000 Salofalk® Eudragit® con matriz granular 500 – 3000 Sulfasalazina Salazopyrina® Eudragit® S con sistema multimatricial 1200 Budesonida Entocord® Eudragit® 3000 Intestifalk® Eudragit® RL-RS; Eudragit® L100-S100 3000 3) EJEMPLOS DE SISTEMAS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA Tabla 5.- SLM colónica comercializados para el tratamiento de las EII [2, 5, 10] 2.4. Sistema CTDT® [15] Se degrada paulatinamente por hinchamiento y disolución Figura 6.- Sistema CTDT®. CONCLUSIONES 1. Se ha estudiado el pH, el tiempo de tránsito y la acción enzimática microbiana como: * Recursos tecnológicos que evitan/retardan la liberación hasta la llegada del sistema al colon. *Mecanismos por los que el p.a. se libera en el colon exclusivamente. 2. Se han dado ejemplos de: * Principios activos formulados (budesonida, diclofenaco, mesalazina) y candidatos a serlo (5-ASA, aceclofenaco, indometacina, tacrolimus, mesalamina) en este tipo de sistemas de liberación modificada. 3. Enfermedades colónicas (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) y no colónicas (artritis reumatoide) que se pueden tratar mediante el uso de sistemas colónicos. 4. Ejemplos de sistemas colónicos, de mayor o menor complejidad galénica, algunos de ellos autorizados en España por la AEMPS. 5. Se ha resaltado la importancia de la modificación de la liberación para conseguir terapias especializadas y eficaces en enfermedades crónicas  cumplimiento óptimo y mejor control de la enfermedad  buena práctica clínica. Principio activo Nombre comercial Transportadores Dosis (mg) Diclofenaco Dolotren® retard Eudragit® 100 Luase® Polietilacrilatometacrilato 50 Retard (Alter) Eudragit® L30D 50 Retard (Bexal) HPMC, poliésteres acrílicos 50 Tabla 6.- SLM colónica comercializados para el tratamiento de la artritis reumatoide BIBLIOGRAFÍA 1-. Akhgari A, Abbaspour M, Moradkhanizadeh M. Combination of pectin and Eudragit RS and Eudragit RL in the matrix of pellets prepared by extrusion-spheronization for possible colonic delivery of 5-aminosalicylic acid. Jundishapur J. Nat. Pharm. Prod. 2013; 8(2): 86 – 92. 2-. Ali Ashgar L, Chandran S. Multiparticulate formulation approach to colon specific drug delivery: current perspectives. J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 2006; 9(3): 327 – 338. 3-. 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