UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Farmacología TESIS DOCTORAL Valor de la resonancia magnética cardiaca en el diagnóstico de la cardiopatía chagásica en área no endémica MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Elena María Refoyo Salicio Directores Juan Tamargo Menéndez José Luis López- Sendón Hentschel Madrid, 2018 © Elena María Refoyo Salicio, 2017 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Farmacología VALOR DE LA RESONANCIA MAGNETICA CARDIACA EN EL DIAGNOSTICO DE LA CARDIOPATIA CHAGASICA EN AREA NO ENDEMICA Bajo la dirección de los doctores Juan Tamargo Menéndez José Luis López-Sendón Hentschel Tesis Doctoral Elena María Refoyo Salicio Madrid, abril 2017 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Farmacología VALOR DE LA RESONANCIA MAGNETICA CARDIACA EN EL DIAGNOSTICO DE LA CARDIOPATIA CHAGASICA EN AREA NO ENDEMICA MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Elena María Refoyo Salicio Bajo la dirección de los doctores Juan Tamargo Menéndez José Luis López-Sendón Hentschel Madrid, abril 2017 El Dr D. Juan Tamargo Menéndez, Catedrático de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid y el Dr. D. José Luis López Sendón Hentschel, Profesor ad honorem de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid y Jefe de Servicio de Cardiología del Hospital Universitario La Paz, CERTIFICAN Que la Tésis Doctoral que lleva por título “Valor de la resonancia magnética cardiaca en el diagnóstico de la cardiopatía chagásica en área no endémica¨ ha sido realizado por Dña Elena María Refoyo Salicio bajo nuestra supervisión y dirección reúne la originalidad, rigor metodológico y científico, así como los demás requisitos legales para proceder a su defensa pública como Tesis Doctoral. Y para que así conste a efectos académicos firmamos el presente certificado en Madrid a 1 de Abril de 2017 José López-Sendón Hentschel Juan Tamargo Menéndez A mis hijas María y Lucia por darme luz y regalarme siempre una sonrisa aún en los momentos de oscuridad Agradecimientos La realización de la presente tesis doctoral ha sido posible gracias a la colaboración de muchas personas que de una forma u otra han contribuido a ella. Por ello desearía expresarles mi agradecimiento. En primer lugar, quiero darles las gracias a mis directores de Tesis: Al Dr José Luis López-Sendón a quien agradezco su calidad humana, dedicación y confianza depositada en mi desde el principio de mi carrera profesional y al Dr Juan Tamargo por su apoyo en el desarrollo de esta tesis. A mis compañeros de la sección de imagen y en especial a Mar Moreno y a Gabriela Guzmán por sus valiosos consejos e incondicional apoyo más allá del terreno profesional. A todo el equipo de la Unidad de Enfermedades Tropicales, por abrirme las puertas al apasionante mundo de la enfermedad de Chagas. Sin su ilusión y esfuerzo, esta Tesis Doctoral no habría sido posible Finalmente quiero agradecer a mi madre y también a mi abuela como ejemplo de lucha, a Juani y a Pepe por considerarme como una hija desde el principio y en especial a mis hijas, María y Lucia y a Jesús mi compañero de viaje, por su apoyo incondicional. 9 INDICE I. Índice general.…………………………………………....10 II. Lista de abreviaturas…………………………………….13 III. Resumen…………………………………………………...17 10 Índice General………………………….……………………..10 1. Introducción………………………………….………………..25 1.1 Enfermedad de Chagas…………………………………..........26 1.1.1 Ciclo biológico…………………………………...……………………....27 1.1.2 Vías de transmisión………………………………………………..…... 31 1.1.3 Epidemiología…………………………………………………………... 32 1.1.4 Fases clínicas de la infección……………………………………….... 34 1.1.4.1 Fase aguda……………………………………………………..…..34 1.1.4.2 Fase indeterminada…………………..……………………….... ..36 1.1.4.3 Fase crónica sintomática…………..………………………. …....38 1.1.5 Diagnóstico serológico.…………………………………………………40 1.1.5.1 Diagnostico en la fase aguda……………………………………..40 1.1.5.2 Diagnostico en la fase crónica……………………………………41 1.2 Cardiomiopatía Chagásica crónica………………………....42 1.2.1 Fisiopatogenia…………….…………………………………..………..…42 1.2.2 Clínica………………………………….…………………..…………...….48 1.2.3 Clasificación de la fase latente y crónica………………….……..........49 1.2.4 Diagnóstico….………………..………………………….………………. 50 1.2.4.1 Radiografía de Tórax………………….……..…………………… 50 1.2.4.2 Electrocardiograma…………….………….........…………….…...51 1.2.4.3 Marcadores biológicos………...………………………..………....53 1.2.4.4 Ecocardiografía…….….……..…………………………….….......55 1.2.4.5 Resonancia magnética cardiaca…………………......................59 1.2.4.5.1 Aspectos técnicos.……………...……...........………….…...60 1.2.4.5.2 RMC y cardiopatía chagásica…………………………........65 1.2.5 Pronóstico………………………………….….………..…………...….…67 11 1.2.6 Tratamiento……………………………………..…………...………………69 2. Hipótesis y objetivos….……………………………………….....72 2.1 Hipótesis………………………………………………………………........73 2.2 Objetivos………………………………………………………………........74 2.2.1 Objetivos primarios…………………………………………………....74 2.2.2 Objetivos secundarios…………………………..…………………….74 3. Justificación del estudio….…………………………………..….76 4. Material y métodos….……………………….………………….…79 4.1 Definición del estudio…………………..…………..………………………..…80 4.1.1 Tipo de estudio…………………………………………………………….80 4.1.2 Periodo del estudio…………………………………………………….....83 4.1.3 Criterios de inclusión………………………………………………..……80 4.1.4 Criterios de exclusión…………………………………………………….80 4.1.5 Población de estudio………………………………………………….….81 4.2 Método de estudio……………………………………………………………...82 4.2.1 Estudio microbiológico…………………………………………………....82 4.2.2 Valoración de afectación cardiaca………………………………….…..83 4.2.2.1 Clínica………………………...……………………………………....83 4.2.2.2 ECG………………………………..………………………………....84 4.2.2.3 Ecocardiograma………………...……………………………….…..85 4.2.2.4 Resonancia magnética cardiaca (RMC)…………………..….…..87 4.3 Variables de estudio………………………………………..……………….…93 4.4 Análisis estadístico………………..……………………………………….…..94 4.5 Aspectos éticos………………………..…………………………………….....95 12 5.Resultados………………… …………………..………………..…93 5.1 Características de los pacientes……………….….……………………..…....94 5.1.1 Análisis demográfico….………………………..…………………..….…..94 5.1.2 Diagnóstico microbiológico de la Enfermedad de Chagas…………….95 5.2 Afectación cardiaca…………………..……………………………..…….…...95 5.2.1 Manifestaciones clínicas…………………………………………………..95 5.2.2 Alteraciones en el ECG…………………………….……………….……..99 5.2.3 Alteraciones ecocardiográficas…………….…………………………..…96 5.2.3.1 Alteraciones aceptadas como criterio de afectación cardiaca…...97 5.2.3.2 Alteraciones análisis deformidad miocárdica…………………...….99 5.2.3.3 Frecuencia de alteraciones contractilidad segmentaria………...100 5.2.4 Alteraciones en la RMC…………………………………………….........102 5.2.4.1 Alteraciones aceptadas como criterio afectación cardiaca……..102 5.2.4.2 Frecuencia de alteraciones contractilidad segmentaria………...103 5.2.4.3 Hallazgos en la secuencia T2-STIR……………………………....104 5.2.4.4 Patrones de distribución de realce tardío………………………...105 5.3 Análisis de la utilidad de las pruebas de diagnóstico……………………...107 5.3.1 Comparación de eficiencia de detección de anomalía cardiaca entre técnicas diagnósticas……...……………………………………107 5.3.2 Mejora de la detección de alteración cardiaca en función del número de técnicas de diagnóstico ...........…………………………108 6. Discusión…………………….…………………………………….112 6.1 Prevalencia de cardiopatía chagásica………………………………………113 6.2 Manifestaciones clínicas……………………………………………………...115 6.3 Electrocardiograma …………………………………………………………...118 12 6.4 Ecocardiograma transtorácico……………………...……………………….119 6.4.1 Criterios de afectación cardiaca en el estudio BENEFIT…………....119 6.4.2 Otros parámetros ecocardiográficos convencional………………......121 6.4.3 Ecocardiografía avanzada…………………...…………………………122 6.4.4 Estimación de prevalencia de CCC mediante eco…………...……...123 6.5 Resonancia magnética cardiaca……………………...………………….....125 6.5.1 Detección de alteraciones aceptadas como criterio……………..….125 6.5.2 Detección de anomalías contractilidad segmentaria…………..……126 6.5.3 Utilidad en la detección de cambios inflamatorios precoces……….126 6.5.4 Utilidad en la detección de fibrosis, patrones y relevancia clínica…127 6.6 Combinación de parámetros clínicos, ECG, ECO y RMC………………...130 6.7 Alteraciones que implican cambio de tratamiento………………………….131 6.8 Limitaciones….........……………………………………………………..........132 7. Conclusiones…..………………………...………………………..134 8. Bibliografía….……………………………………………………..136 13 Abreviaturas • AI: Aurícula izquierda • BCRDHH: Bloqueo completo de rama derecha Haz de Hiss • BCRIHH: Bloqueo completo de rama izquierda Haz de Hiss • BNP: Péptido natriurético tipo B • CCC: Cardiopatía chagásica crónica • DAI: Desfibrilador automático implantable • DM: Diabetes Mellitus • DL: Dislipemia • EC: Enfermedad de Chagas • ECG. Electrocardiograma • ECO: Ecocardiograma • ELISA: ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas • ETT: Ecocardiograma transtorácico • FA: Fibrilación auricular • FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo • Gd: Gadolinio • GLS: Strain longitudinal globa 14 • HARI: Hemibloqueo anterior de rama izquierda • HTA: Hipertensión arterial • IFI : Inmunoinfluorescencia indirecta • IMC: Índice de masa corporal • MAP: Médico de atención primaria • NYHA: New York Heart Association • PCR: Reacción en cadena de la polimerasa • RMC: Resonancia magnética cardiaca • RTM: Realce tardío de gadolinio • STIR: short time inversion-recovery • T. Cruzi: Tripanosoma cruzi • TAPSE: excursión longitudinal del anillo tricuspideo por modo M • TCMD: Tomografía computadorizada multidetector • TI: Tiempo de inversión • TNF: Factor de necrosis tumoral • TVMS: Taquicardia ventricular monomórfica sostenida • TVNS: Taquicardia ventricular no sostenida • VAI: Volumen de aurícula izquierda 15 • VD: Ventrículo derecho • VI: Ventrículo izquierdo • VTDVI: Volumen telediastólico del ventrículo izquierdo • VTSVI: Volumen telesistólico del ventrículo izquierdo 16 RESUMEN 17 RESUMEN Título Valor de la resonancia magnética cardiaca en el diagnóstico de la cardiopatía Chagásica en área no endémica Introducción La Enfermedad de Chagas (EC), también conocida como tripanosomiasis americana, está causada por el parásito Trypanosoma cruzi. Es una de las enfermedades tropicales importadas más prevalentes en España, y con una estimación del 93.9%-96.4% de casos infra diagnosticados 11. La afectación cardiaca puede ocurrir desde los estadios iniciales y la cardiopatía chagásica crónica es la manifestación más frecuente de la infección crónica; suele ser asintomática o paucisintomática hasta fases avanzadas de la enfermedad y se relaciona con una reducción de la esperanza de vida23. Por estos motivos es importante su identificación precoz. El diagnóstico de la cardiopatía chagásica crónica se ha basado tradicionalmente en el electrocardiograma y la radiografía de tórax. Las alteraciones electrocardiográficas típicas son el bloqueo de rama derecha y/o bloqueo fascicular izquierdo (> 50% de los pacientes). En la actualidad, en muchos centros, dada la baja especificidad de estos signos electrocardiográficos incluyen como criterios diagnósticos la evidencia de dilatación ventricular o de alteraciones de la motilidad global o segmentaria (más frecuente ápex y en los segmentos inferoposteriores del ventrículo izquierdo) evidenciadas mediante ecografía bidimensional. La resonancia magnética cardiaca (RMC) es una técnica de imagen segura, muy exacta y reproducible, que permite evaluar de forma global la anatomía cardiaca, la función biventricular global y regional, así como la presencia de inflamación (edema), perfusión y fibrosis miocárdica, todos ellos relacionados con el desarrollo de la cadiopatía chagásica crónica. La detección de afectación cardiaca incipiente RESUMEN 18 en sujetos seropositivos asintomáticos puede ayudar para identificar aquellos en los que el beneficio esperado por el tratamiento farmacológico es mayor y en los que se debería plantear un seguimiento clínico más estrecho. Hipótesis y objetivos La hipótesis de esta Tesis doctoral es que la resonancia magnética cardiaca puede permitir la identificación temprana de alteraciones relacionadas con afectación cardiaca en enfermos con enfermedad de Chagas. Para ello, hemos seleccionado una población con diagnostico seguro y sin tratamiento previo. Objetivos principales. 1) Estimar la prevalencia de alteraciones anatómicas y funcionales cardiacas en la enfermedad de Chagas de reciente diagnóstico serológico, en un área no endémica antes de iniciar el tratamiento específico. 2) Valorar la utilidad de la resonancia magnética cardiaca para detectar afectación cardiaca en pacientes con enfermedad de Chagas en comparación con el electrocardiograma y la ecocardiografía transtorácica, convencional y avanzada. 3) Valorar la utilidad del electrocardiograma y ecocardiografía transtorácica en el diagnóstico de afectación cardiaca en pacientes con enfermedad de Chagas. Material y métodos Se trata de un estudio observacional, analítico, de cohortes y prospectivo; llevado a cabo desde enero de 2015 a enero 2017. Se incluyeron consecutivamente a los enfermos que cumplían los criterios de inclusión (edad > 18 años y confirmación serológica reciente para Chagas con dos técnicas serológicas positivas) y ausencia de criterios de exclusión. A los pacientes incluidos se les realizó el mismo día de la valoración clínica el electrocardiograma y la ecocardiografía transtorácica, con adquisición de imágenes bidimensional y estudio Doppler convencional y adquisición de imágenes de speckle tracking. Se realizó resonancia magnética cardiaca en un equipo Siemens Avanto DOT 1,5 T. El protocolo de adquisición incluyó: secuencias cine en eje corto, 4 cámaras y 2 cámaras; secuencia T2-STIR en eje corto y 4 cámaras. Tras la administración de gadolinio se adquirieron secuencias de perfusión y realce tardío. Se recogieron RESUMEN 19 además variables sociodemográficas, factores de riesgo cardiovascular y antecedentes familiares de cardiopatía chagásica o muerte súbita. Resultados Se incluyeron 100 enfermos consecutivos: 66 mujeres y 34 hombres, con una edad de 43.9 ±0.9 años. La mayor parte de los enfermos fueron oriundos de Bolivia; con un tiempo medio de residencia en España de 9.7±0.5 años. En todos los pacientes, el diagnóstico de enfermedad de Chagas se confirmó en la Unidad de Enfermedades Tropicales del Hospital La Paz, y ninguno recibía tratamiento específico en el momento de entrada en el estudio. El 42% de los enfermos estaban asintomáticos, siendo los síntomas más frecuentes fueron dolor torácico y palpitaciones En el análisis de anomalías detectadas por ECG, el 37% de los pacientes tenía un ECG normal y el 47% presentaron dos o más anomalías. Las anomalías más frecuentes fueron BCRDHH (36%), bradicardia (35%) y HBARI (26%). El 22% de los enfermos tenía alteraciones aceptadas como criterio de afectación cardiaca (6% DTVI mayor 55 mm, 5% FEVI < 50% y 17% alteraciones de la contractilidad segmentaria en cara inferior y ápex). Otras anomalías frecuentemente detectadas por ECO fueron: E´ lateral < 10 (35.4%) y aumento del VTDVI (31.8%) y del volumen de la AI (23%). En el análisis de deformidad miocárdica se detectó un valor de strain longitudinal global < 20% en el 16% de los enfermos. En el estudio por RMC, las anomalías más frecuentes fueron un aumento del VTSVI, que era mayor en los varones y las alteraciones de la contractilidad segmentaria, particularmente en los segmento medio y apical inferior. Las medidas de los volúmenes y de la FEVI obtenidas por RMC presentaban una correlación significativa con las obtenidas por ecocardiografía transtorácica. Se detectó STIR (edema) en el 16 % de los pacientes y fibrosis en el 18% de los enfermos, más frecuente intramiocárdico y de predominio apical e inferior. La presencia de realce tardío se asoció significativamente con una FEVI más baja y un aumento de los volúmenes y peor clase funcional. Utilizando varios métodos de exploración complementarios se pudo demostrar hasta en el 92% de los pacientes presentan alguna anomalía cardiaca. La combinación que aumentó de forma más llamativa RESUMEN 20 la capacidad para detectar alguna anomalía fue la del ECG combinada con un ECO que incluya todos los parámetros de función diastólica del VI y la función sistólica del VD. Añadir parámetros de ecocardiografía avanzada como el strain o la RMC no aumentó de forma clínicamente significativa el número de pacientes que presentaban alteraciones cardiacas. Conclusiones La prevalencia de afectación cardiaca en la enfermedad de Chagas puede oscilar entre el 61% % (utilizando los criterios convencionales) y el 92% cuando se utilizan nuevos parámetros de imagen para la valoración de la anatomía y función cardiacas. La resonancia magnética cardiaca permite identificar alteraciones sutiles como el edema miocárdico o pequeños focos de fibrosis, no identificables por ecocardiografía que podría ayudar a identificar a aquellos pacientes en los que se debería plantear un seguimiento clínico más estrecho y así poder disminuir la morbilidad y mortalidad cardiaca. RESUMEN 21 SUMMARY TITLE: The value of cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of Chagas heart disease in a non-endemic zone. Introduction Chagas disease (CD), also known as american trypanosomiasis, is caused by the Trypanosoma cruzi. It is one of the most prevalent of all tropical infectious diseases imported in Spain, with an estimated rate of 93.9%-96.4% of underdiagnosed cases11. Cardiac involvement can occur from the early stages and chronic chagasic cardiopathy is the most frequent manifestation of chronic infection. It is usually asymptomatic or with few symptoms until advanced stages of the disease and is associated with a reduction in life expectancy23. For these reasons, early identification is very important. The diagnosis of chronic Chagasic cardiopathy has traditionally been based on the electrocardiogram and chest X-ray. Typical electrocardiographic alterations are right bundle branch block and/or left fascicular block (> 50% of patients). At present, in many centers, given the low specificity of these electrocardiographic signs, diagnostic criteria include evidence of ventricular dilatation or alterations in global or segmental cardiac contraction (more frequently located at the left ventricular apex and in the left ventricular inferoposterior segments) evidenced by bidimensional ultrasound echo. Cardiac magnetic resonance imaging (MRI) is a reliable, very accurate and reproducible imaging technique that allows global assessment of cardiac anatomy, global and regional biventricular function, as well as the presence of inflammation (edema), and myocardial fibrosis. All these alterations are present in patients with chronic chagasic disease. Detection of incipient cardiac involvement in asymptomatic seropositive subjects may help to identify those in which the expected benefit from pharmacological treatment is greater and in which a closer clinical follow-up should be considered. RESUMEN 22 Hypothesis and objectives The hypothesis of this Doctoral Thesis is that cardiac magnetic resonance may allow the identification of alterations related to cardiac involvement in patients with Chagas´ disease. To test this hypothesis we selected a population with a positive diagnosis and without previous treatment of the disease. Main objectives: 1) To estimate the prevalence of anatomical and functional cardiac abnormalities of Chagas' disease of recent serological diagnosis, in a non - endemic zone before starting treatment. 2) To assess the usefulness of cardiac magnetic resonance imaging to detect cardiac involvement in patients with Chagas disease compared to electrocardiogram and transthoracic echocardiography, either conventional or advanced. 3) To evaluate the usefulness of the electrocardiogram and transthoracic echocardiography in the diagnosis of cardiac involvement in patients with Chagas disease. Material and methods An observational, prospective cohort study; carried out from January 2015 to January 2017. Patients who met the inclusion criteria (age> 18 years and recent serological confirmation for Chagas disease with two different Serological test, positive) were included. The patients underwent electrocardiography and transthoracic echocardiography on the same day of clinical evaluation, with bidimensional imaging and conventional Doppler imaging and speckle tracking images. Cardiac magnetic resonance imaging was performed using a Siemens Avanto DOT 1,5 T Equipment using a cine pulse sequences in short axis, 4C, 2C and T2-STIR sequence in short axis and 4C. After administration of gadolinium perfusion, late enhancement sequences were acquired. Sociodemographic variables, cardiovascular risk factors and family history of Chagas heart disease or sudden death were also collected. Results We included 100 consecutive patients: 66 women and 34 men, with a mean age of 43.88 ± 0.88 years. Most of the patients were from Bolivia; with an average time of residence in Spain of 9.73 ± 0.47 years. In all patients, the diagnosis of Chagas disease was confirmed in the Tropical Diseases Unit of the La Paz Hospital, and RESUMEN 23 none them received specific treatment at the time of the study started. Forty-two percent of the patients were asymptomatic and in symtomatic patients the most frequent symptoms were chest pain and palpitations. In the analysis of ECG we found that 37% of patients had normal parameters and 47% had two or more ECG abnormalities. The most frequent abnormalities were right branch block (36%), bradycardia (35%) and left anterior branch hemiblock (26%); 22% of the patients had alterations accepted as a criterion of cardiac involvement (6% DTVI greater 55mm, 5% LVEF <50% and 17% alterations of segmental contractility in the inferior face and apex). Other abnormalities detected included: E´lateral <10 (35.4%) and increased VTDVI (31.8%) and increased AI volume (23%). In the analysis of myocardial deformity an overall longitudinal strain <20% was detected in 16% of the patients. In the study using CMR, the most common anomaly was an increase in VTSVI which was higher in men, and alterations of the segmental contractility in the middle and lower apical segments. Significant concordance between volumes and LVEF was detected by ECO and RMC. STIR detected edema in 16% and fibrosis in 18% of patients, more frequent intramyocardial and with apical and inferior predominance. The presence of delayed enhancement was significantly associated with lower LVEF and higher indexed LV end-diastolic volume and worse functional class. Using several complementary exploration methods, up to 92% of the patients presented any abnormality. The combination that most dramatically increased the ability to detect a cardiac abnormality was the ECG with a complete ECO. Adding advanced echocardiographic parameters such as strain or CMR did not clinically increase the rate of patients who presented cardiac abnormalities. Conclusions The prevalence of cardiac involvement in Chagas disease may range from 61% with conventional criteria to 92% when new imaging parameters are used for assessing anatomy and cardiac function. Cardiac magnetic resonance allows to identify subtle alterations such as myocardial edema or small zones of fibrosis, not identifiable by echocardiography, which could help to identify those patients in RESUMEN 24 whom a closer clinical follow-up should be considered in order to reduce cardiac morbidity and mortality. 25 1.INTRODUCCIÓN INTRODUCIION 26 1.1 Enfermedad de Chagas La enfermedad de Chagas (EC), también conocida como tripanosomiasis americana, está causada por el parásito Trypanosoma cruzi, protozoo hemoflagelado perteneciente al orden de los Kinetoplastida. El T. cruzi es transmitido a los animales y a los seres humanos a través de insectos vectores (Triatoma infestans, Triatoma dimidiata, Rhodnius prolixus y Rhodnius pallecens) que se encuentran en América del Sur extendiéndose por todo el continente, desde el sur de Estados Unidos (EEUU) hasta el sur de Argentina y Chile1. La historia de la enfermedad en Latinoamérica se remonta a mucho tiempo antes de su descubrimiento, ya que se ha detectado en 35 momias exhumadas en el desierto chileno, fechadas con la técnica del carbono 14 entre los años 470 A.C. y 600 D.C., reveló la presencia de la enfermedad2. En las “Crónicas de colonización del Nuevo Mundo” se describe como “mal del bicho” o “mal del culo” por su sintomatología colónica. En 1590, durante su estancia en Argentina, Fray Reginaldo de Lizárraga, un sacerdote misionero de la época, hace la primera descripción sobre insectos reduvios y sus hábitos hematófagos nocturnos, y en 1523, durante su estancia en Veracruz (México), Francisco de Garay describió que el ejército expedicionario padeció enfermedad por pitos, que al picar pueden causar fiebre3 Años más tarde, Charles Darwin (1809-1882) describió el vector transmisor en Argentina y se dice que probablemente él mismo muriera de la enfermedad. Finalmente, en 1909, el doctor brasileño Carlos Chagas (1879-1934) pasó a la historia por describir la enfermedad, su agente causal, el vector y el ciclo evolutivo. En la figura 1 se ilustra la página frontal de esta publicación en dos idiomas: brasileño y alemán, realizada hace ahora 108 años y una de sus ilustraciones. La enfermedad de Chagas ha sido reconocida por la OMS como unas de las 17 enfermedades tropicales infecciosas desatendidas (EID), y afecta principalmente a poblaciones que viven en condiciones socioeconómicas pobres y con difícil acceso a servicios básicos y de salud4. INTRODUCCION 27 A B Figura 1. Publicación inicial de la enfermedad de Chagas (A) y una de sus ilustraciones (B) (1) 1.1.1 Ciclo biológico El T. cruzi es un protozoo de la familia Trypanosomatidae, orden Kinetoplastida y género Trypanosoma. Este género está constituido por cerca de 20 especies de las que dos son patógenas para el ser humano: el T. cruzi: agente etiológico de la INTRODUCCION 28 enfermedad de Chagas o Tripanosomiasis americana, y el T. brucei: agente etiológico de la enfermedad del sueño o Tripanosomiasis africana. Cada una de estas dos especies está delimitada a un continente diferente, sin que exista solapamiento de sus áreas endémicas. El T. cruzi tiene un ciclo de vida complejo con varias etapas de desarrollo, tanto en los mamíferos hospedadores como en los insectos vectores. Los insectos vectores toman tripomastigotes circulantes de sangre infectada de mamíferos como zarigüeyas, armadillos, roedores, murciélagos y primates, además, de animales domésticos como perros, gatos, incluso ratas y humanos. Dentro de los vectores, los tripomastigotes se transforman en epimastigotes flagelados con la capacidad de multiplicación extracelular y migración posterior del vector, convirtiéndose en tripamastigotes metacíclicos. Estos tripomastigotes metacíclicos, con capacidad infecciosa, se pueden transmitir a los humanos y otros mamíferos a través de las deyecciones del vector, en los cuáles se encuentran. Si las heces son depositadas por parte del insecto en alguna zona del futuro huésped donde exista la posibilidad de penetración (solución de continuidad en la piel, contacto con mucosas externas o mucosa gástrica), invaden células locales. Dentro de las células locales que invaden, pierden el flagelo y se convierten en formas amastigotes que se multiplican intracelularmente, rompiendo la célula huésped, y se diseminan por vía hematógena como tripomastigote. El paso del parásito por la sangre periférica se llama parasitemia, y permite que el parásito pueda llegar a órganos distantes y tejidos en los que pueda continuar en proliferación, causando como resultado daño a los tejidos en los cuáles anida5. (Fig. 2 y 3) INTRODUCCION 29 Figura 2. Ciclo biológico del Tripanosoma Cruzi, 6. 1. El insecto vector pica a un huésped mamífero e ingiere tripomastigotes de la sangre. 2. Tripomastigotes metacíclicos. 3. Los tripomastigotes se transforman en epimastigotes. 4. Los epimastigotes se multiplican en el intestino medio. 5. Los epimastigotes se transforman en tripomastigotes metacíclicos en el intestino grueso. 6. Los tripomastigotes metacíclicos presentes en las heces del insecto vector son depositadas cerca del lugar de la picadura después de alimentarse de un huésped. 7. Tripomastigotes metacíclicos. 8. Los tripomastigotes metacíclicos infectan a macrófagos y otras variedades de células (musculares, epiteliales, neuronas). 9. Los tripomastigotes metacíclicos se transforman en amastigotes. 10. Los amastigotes se liberan de la vacuola parasitófora. 11. Los amastigotes se multiplican en el citoplasma. 12. Los amastigotes se transforman en tripomastigotes. 13. Los tripomastigotes salen fuera de la célula. 14. Formas amastigotes y tripomastigotes. 15. (a) tripomastigotes y amastigotes (b) infectan macrófagos. En la parte central de la figura, hemos añadido los reservorios animales más importantes que intervienen en el mantenimiento del parásito en el entorno doméstico y peridomésticos. INTRODUCCION 30 Figura 3. Visión esquemática en 3D de las fases de T. cruzi en el huésped invertebrado6. A. Insecto vector ingiriendo tripomastigotes presentes en sangre de huésped vertebrado. B. En el estómago del insecto los tripomastigotes se transforman en epimastigotes y en esferomastigotes. C. Los epimastigotes se multiplican en el intestino y se anclan a la membrana perimicrovilar de las células intestinales. D. La adherencia ocurre predominantemente a través de la región del flagelo. E. En la región posterior del intestino, muchos del epimastigotes se transforman en tripomastigotes metacíclicos y se adhieren a la cutícula del epitelio de la bolsa rectal del insecto. F. Cuando los parásitos salen del epitelio, los tripomastigotes metacíclicos son eliminados en la orina o excrementos del insecto. INTRODUCCION 31 1.1.2. Vias de transmisión Vía vectorial: En más del 80% de los casos de transmisión en un área endémica, ésta se produce a través de la picadura de insectos triatominos (Fig. 4) que se introducen en las grietas de las casas de adobe dónde viven, picando a sus habitantes por la noche. El vector se vuelve infectante a los 30-40 días de haber ingerido la sangre infectada, puede ser infectivo en todos sus estadios desde que comienza a alimentarse y persiste infectado toda su vida (un año aproximadamente). La probabilidad de adquirir la infección después de una picadura de un triatomino es de un 1% aproximadamente7. Figura 4. Principales especies de vectores de la enfermedad de Chagas a seres humanos: Triatoma infestans (A) y Rhodinus prolixus (B). Otras vías de transmisión: El parásito puede transmitirse por transfusión de sangre, trasplante de órganos y de una madre infectada al feto (congénita) siendo las principales formas de infección de seres humanos en zonas urbanas y en países no endémicos8,9. La proporción de transmisión congénita descrito en países latinoamericanos como Brasil, Argentina, Bolivia y Chile, varía entre el 0.7 y 18.2%10. Estas diferencias pueden ser debidas al área geográfica estudiada, la heterogeneidad de los diferentes genotipos de T. cruzi, las diferentes metodologías utilizadas para la INTRODUCCION 32 detección de los casos congénitos, el estado inmunológico y la fase de la enfermedad en la que se encuentra la madre. Hasta la fecha han sido informados 18 casos de transmisión vertical en países no endémicos, 12 de los cuales han sido diagnosticados en España11. Ocasionalmente (< 1%) se han descrito infecciones a través de manipulación en laboratorio de sangre contaminada con el parásito. Recientemente se han descrito varios brotes de trasmisión oral, principalmente descritos en Brasil y en Venezuela12. Estos casos generalmente se presentan de forma aguda con una alta parasitemia y una alta mortalidad13. 1.1.3. Epidemiología La enfermedad de Chagas (EC) está ampliamente distribuida desde el sur de EEUU hasta el sur de Chile y Argentina, afectando a 21 países de Latinoamérica. La prevalencia de dicha enfermedad varía según el área geográfica considerada, siendo el país más afectado Bolivia, con una tasa global en población general del 28,8%, pudiendo alcanzar hasta el 45% en algunas zonas14. Según las últimas estimaciones realizadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), basadas en los datos del 2010, 100 millones de personas están en riesgo de adquirir la infección, de los cuales unos 6 a 8 millones lo presentan actualmente.11 Con una incidencia anual de 56.000 casos nuevos, la enfermedad de Chagas se considera la principal causa de muerte en 12.000 personas cada año. Debido a la escasa eficacia del tratamiento farmacológico y a la inexistencia de una vacuna, el control de la transmisión por T. cruzi en países endémicos depende necesariamente de la disminución de la población domiciliaria del vector, a través de los programas de fumigación con insecticidas, mejoras de las condiciones de la vivienda y sensibilización de las personas vulnerables. Históricamente, la migración ha sido un factor clave en la diseminación de la enfermedad. Este hecho continúa siendo vigente: los procesos migratorios desde las zonas rurales a las zonas urbanas en áreas endémicas, en primer lugar, y más tarde de América Latina a Nortamérica, Europa y el resto del mundo, han INTRODUCCION 33 cambiado la epidemiologia de la infección por T. cruzi8,15. Se estima que en Europa hay entre 68.000 y 123.000 personas con la infección por T. cruzi, y la mayoría de ellos viven en España. En la actualidad no hay datos certeros de la prevalencia de esta enfermedad en España debida a que está infradiagnosticada16. El mismo escenario es aplicable a la Comunidad de Madrid que es una de las comunidades con mayor número de migrantes procedentes de Latinoamérica17 (Fig. 5). En España se han notificado varios casos de transmisión congénita18 y de transmisión por transfusión y trasplante de órganos19. En el año 2005, se inició la detección de infección por T. cruzi en sangre de donantes según el Real Decreto 1088/20052420. La creación de programas de prevención de transmisión vertical depende de regulaciones regionales o de iniciativas de centros hospitalarios locales. Por estas razones, ante la presencia de la infección en un nuevo escenario y la posibilidad de trasmisión en el mismo, la EC se considera actualmente un problema de salud pública en áreas en las que previamente no existía. INTRODUCCION 34 Figura 5. Estimación de la prevalencia de infección por Tripanosoma Cruzi 21 1.1.4. Fases clínicas de la infección La evolución clínica de la enfermedad de Chagas pasa por dos estadios sucesivos: una fase aguda y otra crónica22. La fase inicial de la infección dura entre 4-8 semanas y la fase crónica persiste durante toda la vida del hospedador23. 1.1.4.1 Fase aguda: La fase aguda sintomática se debe al parásito y a la respuesta inmunoinflamatoria provocada por éste. Se da principalmente en niños menores de 12 años, pasando la mayor parte de los casos desapercibidos debido a la levedad y a la falta de INTRODUCCION 35 especificidad de los síntomas, pero también en muchos casos debido a la dificultad de acceso de esta población a asistencia médica. La sintomatología en esta fase depende, en cierta medida, del modo en que se ha producido la transmisión: En el caso de la transmisión vectorial, la fase aguda aparece entre los 5 y los 14 días tras la infección. Se caracteriza por presentar parasitemia elevada detectable en sangre periférica por métodos parasitológicos directos y, en aproximadamente el 90% de los casos, ausencia de sintomatología. Si aparecen síntomas generalmente son leves e inespecíficos que asemejan a un cuadro gripal (fiebre, malestar general, hepato-esplenomegalia)24. En menos del 5% de los casos, pueden aparecer lesiones cutáneas que indican el lugar de la inoculación, tales como nódulos cutáneos conocidos como chagomas de inoculación. Suelen ser indoloros o levemente dolorosos y se acompaña de una adenopatía satélite. Puede localizarse en cualquier parte del cuerpo siendo más frecuente en las zonas del cuerpo que quedan expuestas, durante el sueño, a la picadura. Cuando la puerta de entrada es la conjuntiva se produce un edema periorbitario, unilateral e indoloro, que se conoce como el signo de Romaña (Fig. 6). Figura 6. Signo de Romaña. Fuente: WHO/TDR En un pequeño porcentaje de casos, principalmente en niños muy pequeños, se puede producir una miocarditis o meningoencefalitis fatal, aunque estas manifestaciones suelen ser más frecuentes en pacientes en fase crónica que por algún motivo pasan por un periodo de inmunodepresión. La probabilidad de INTRODUCCION 36 muerte en esta fase de la enfermedad parece estar en relación con la edad, siendo mayor en niños que en adolescentes y adultos. Se han descrito porcentajes de mortalidad de entre un 2 y un 7% en la fase aguda22. En el caso de la transmisión vertical el 65% de los pacientes permanecen asintomáticos. El resto de los casos pueden manifestarse, pasados 10-14 días, con hepato-esplenomegalia (28%), hepatitis (11%), sepsis (9%), meningitis (5%), miocarditis (4%) o anemia hemolítica (2%). Otras presentaciones incluyen prematuridad, bajo peso al nacer, bajo Apgar, así como aborto o placentitis. Aunque existen datos contradictorios al respecto, se cree que en ausencia de transmisión fetal la infección en la madre no tiene ningún efecto negativo en la gestación, el desarrollo fetal ni en la salud del recién nacido23. Cuando la infección se ha adquirido por transfusión sanguínea, a pesar de la presencia de una alta parasitemia inicial, la sintomatología en la fase aguda es muy rara, pasando la mayoría de los casos desapercibidos20,25. Sin embargo en los casos de trasmisión oral, que normalmente ocurren en forma de brote, se han descrito cifras algo superiores de complicaciones agudas graves26 1.4.4.2 Fase indeterminada: Los síntomas de la fase aguda, cuando aparecen, se resuelven espontáneamente en el 95% de los casos, hayan recibido tratamiento o no. Tras esta fase, el 70% aproximadamente permanecerán asintomáticos el resto de su vida, sin evidencia de afectación orgánica en las pruebas realizadas, presentando títulos de anticuerpos anti-T. cruzi positivos y una parasitemia subclínica fluctuante. Esta es la fase indeterminada de la enfermedad, fase más prevalente con una gran importancia desde el punto de vista epidemiológico. Estos pacientes no deberán donar sangre ni órganos para trasplante, las mujeres embarazadas deberán hacer el estudio serológico a sus hijos tras el parto y habrá que vigilar cualquier posible episodio de inmunodepresión ya que una reactivación en esta fase puede cursar de manera más grave que en el paciente inmunocompetente. En los pacientes inmunodeprimidos se suele producir un aumento importante de la parasitemia, lo que puede generar graves consecuencias y manifestarse en INTRODUCCION 37 forma de meningoencefalitis (79%) o de miocarditis aguda (25%). Los casos de miocarditis aguda por reactivación pueden confundirse con la progresión de una miocardiopatía chagásica crónica, pero los primeros suelen presentar parasitemias muy altas fácilmente detectables con métodos parasitológicos directos. En el caso de pacientes con SIDA es más frecuente la meningoencefalitis con absceso cerebral, llamado “Chagoma cerebral” (Fig. 7). Generalmente se trata de una lesión única subcortical de sustancia blanca similar a la presente en la toxoplasmosis cerebral. Aproximadamente el 50% de los pacientes coinfectados con VIH que desarrollan miocarditis tienen también meningoencefalitis, por lo que en un alto número de casos la afectación cardiaca pasa inadvertida, diagnosticándose sólo postmortem27. Otras manifestaciones atípicas son la presencia de alteraciones dermatológicas en forma de nódulos subcutáneos, paniculitis inflamatoria, placas eritematosas induradas con áreas de necrosis o úlceras cutáneas28. En el caso de los trasplantes de órgano sólido, aproximadamente el 22% de los receptores con enfermedad de Chagas se reactivan29. Figura 7. RNM cerebral. Chagoma cerebral en un paciente con HIV y enfermedad de Chagas de nuestro estudio. INTRODUCCION 38 1.4.4.3. Fase crónica sintomática: Aproximadamente un 30% de los pacientes infectados desarrollarán síntomas entre 10 y 30 años después de la infección. En un porcentaje pequeño de los pacientes (5-10%) se puede producir una progresión directa de la fase aguda a la fase clínica 23. La afectación orgánica se manifiesta en forma de cardiomiopatía (20-30%), manifestaciones gastrointestinales con distintos grados de severidad, p.ej. en forma de megaesófago o megacolon (8-10%) o ambas (10%) (Fig. 8, Fig. 9). Menos de un 5% de los casos desarrollarán síntomas de afectación del sistema nervioso periférico. Figura 8. Enema opaco. Dolicosigma en un paciente del estudio con enfermedad de Chagas INTRODUCCION 39 Figura 9. Radiografía simple de abdomen en uno de nuestros pacientes en la que se aprecia la imagen de megacolon. El grado de afectación orgánica en esta fase dependerá del equilibrio alcanzado entre la eficacia de la respuesta inmune frente al parásito y el daño de la respuesta inflamatoria en los tejidos. Así, si la respuesta inmune es ineficaz, la carga parasitaria y la respuesta inflamatoria aumentarán produciéndose daño orgánico23. (Fig. 10) INTRODUCCION 40 Figura 10. Enfermedad Chagas: fases, formas y estadíos30. Los estadios de afectación cardiaca (A-D) están detallados en la Tabla 1. 1.1.5 Diagnóstico 1.1.5.1. Fase aguda Debe de considerarse el diagnóstico en personas de cualquier edad, en especial en niños menores de 12 años, que procedan de zonas endémicas y que consulten por un cuadro febril31 . El diagnóstico en esta fase se realiza mediante la visualización directa del parásito en líquidos corporales, generalmente en sangre periférica, pero también puede verse en líquido pericárdico o cefalorraquídeo. La sensibilidad del frotis/gota gruesa oscila entre el 60-70%. Si no se visualiza el parásito se puede recurrir a técnicas de concentración que aumentan la INTRODUCCION 41 sensibilidad al 90- 100% como son: microhematocrito: generalmente usado en recién nacidos o el Método de Strout. La sensibilidad de estas técnicas disminuye entre los 30 y los 60 días desde que comenzaron los síntomas. Pasados los 60-90 días ya no se considera fase aguda, siendo prácticamente imposible encontrar parásitos por detección directa y debiendo recurrir ya a las técnicas serológicas. El diagnóstico en la fase aguda es de extrema importancia debido a la alta eficacia del tratamiento en este momento. Si estos métodos no permiten detectar la presencia de T. cruzi en un paciente cuyos antecedentes clínicos y epidemiológicos que sugieren dicha infección, será necesario realizar el cultivo de muestras de sangre o el xenodiagnóstico, técnicas más usadas en áreas endémicas. 1.1.5.2. Fase crónica En el caso de sospecha de fase crónica se debe de recurrir a las técnicas serológicas, ya que la parasitemia en esta fase es fluctuante. El protozoo T. cruzi es extremadamente antigénico, por lo que pocos meses después de la infección existe una respuesta inmune humoral muy eficaz que intenta frenar el aumento de la parasitemia, pudiéndose detectar anticuerpos frente a distintos antígenos del parásito, fundamentalmente de tipo Ig G (Ig G1- Ig G3), pero también pueden verse, en un 5-10% de los casos Ig M y en menor proporción Ig A. Técnicas convencionales. Existen diferentes métodos de detección de dichos anticuerpos: inmunofluorescencia indirecta (IFI), hemoaglutinación indirecta (HAI) o enzimoinmunoensayo (ELISA), todos ellos emplean antígenos no purificados del parásito y se conocen como técnicas convencionales. Con ellos es posible detectar más del 95% de los infectados pero la especificidad es baja ya que existen reacciones cruzadas con otros parásitos32. Se consideran valores positivos de las pruebas serológicas más usadas a un ELISA> 0,5 y una IFI >1/40. La OMS recomienda el uso de dos técnicas serológicas distintas de dos principios diferentes (IFI y ELISA son las más usadas) para realizar el correcto diagnóstico de un caso clínico. Si sólo una de las dos diera positiva habría que repetirlas o realizar una tercera técnica diferente a las anteriores33. En casos de dudas diagnósticas en esta fase pueden emplearse técnicas parasitológicas, que son INTRODUCCION 42 positivas en menos de la mitad de los pacientes infectados, principalmente en aquellos en los extremos de la vida, cuando la parasitemia suele ser más elevada. La técnica más usada en los últimos años para estos casos es, por su mayor sensibilidad es la PCR34 pero en esta fase pueden darse casos de falsos negativos debido a la parasitemia fluctuante. Por tanto, un resultado positivo nos confirmaría la presencia del parásito, pero un resultado negativo no lo excluiría35. La PCR está siendo cada vez más utilizada para monitorizar la eficacia del tratamiento y para la evaluación de nuevos tratamientos en ensayos clínicos, ya que la positividad de la técnica tras la finalización del tratamiento indicaría un fracaso terapéutico36 . 1.2 Cardiomiopatía Chagásica crónica 1.2.1. Fisiopatogenia La cardiomiopatía Chagásica crónica (CCC) es la complicación más grave de la fase crónica de esta enfermedad. Su incidencia aumenta con la edad, el 20-30% de los pacientes en fase indeterminada desarrolla alteraciones cardiacas, principalmente se trata de hombres entre la cuarta y la sexta década de la vida37. Aunque su patogenia no está completamente esclarecida, se han postulado como posibles mecanismos del daño miocárdico los siguientes: 1.2.1.1 Presencia y persistencia del parásito Diferentes estudios han demostrado que tanto la miocarditis, como la respuesta inflamatoria mediada inmunologicamente pueden estar relacionadas con la persistencia del parásito en los tejidos. Así se han descrito diferentes factores que pueden influir en el hecho de que unos pacientes desarrollen daño cardiaco y otros no, éstos son: la carga parasitaria, la cepa de T. cruzi infectante que puede presentar diferente tropismo por los tejidos, el momento de la infección, factores genéticos del huésped y la eficiencia de su respuesta inmune38. En otros estudios realizados en ratones se observó que la existencia de reinfecciones, que provocarían un aumento de la carga parasitaria, puede estar relacionada con una mayor severidad en la evolución clínica de la enfermedad39. INTRODUCCION 43 Los diferentes genotipos y fenotipos detectados del T. cruzi puede ser los responsables de las diferencias en la patología y manifestaciones clínicas de la Enfermedad de Chagas (por ejemplo ausencia de enfermedad gastrointestinal o discrepancias en la incidencia de muerte súbita) entre distintas regiones geográficas40. La diversidad genética del T. cruzi también puede ser la causa de la inconsistente respuesta a diferentes terapias tripanocidas en estudios clínicos y experimentales41. 1.2.1.2 Disautonomía o teoría neurogénica En varios estudios anatomopatológicos independientes se ha demostrado una notable reducción de la población neuronal asociada a una regulación anormal del sistema autónomo cardiaco. Como consecuencia de esta disautonomía, los pacientes con enfermedad de Chagas carecen de la acción inhibitoria tónica que normalmente ejerce el sistema parasimpático sobre el nodo sinusal, así como del mecanismo de carácter vagal para responder con un inicio rápido de bradicardia o taquicardia a las modificaciones transitorias de la presión arterial o el retorno venoso. Aunque en las fases iniciales de la enfermedad se ha demostrado también una denervación simpática en el nodo sinusal y en otras regiones miocárdicas, teniendo en cuenta el notable predominio del deterioro parasimpático, la teoría neurogénica ha propuesto que un desequilibrio autonómico de larga duración daría lugar a una miocardiopatía inducida por catecolaminas42. Sin embargo, hay varios obstáculos conceptuales para esta teoría, como el carácter sutil y variable de la intensidad de la denervación cardiaca en los pacientes con CCC y la ausencia de correlación entre la denervación parasimpática y el grado de disfunción del miocardio43. No obstante, las alteraciones neurogénicas pueden contribuir a desencadenar arritmias malignas y muerte súbita y alterar el control de la microcirculación coronaria. 1.2.1.3 Mecanismo autoinmune A pesar de que las reacciones autoinmunes se han descrito en algunos pacientes y modelos experimentales de la infección por T. Cruzi su papel como causa de las lesiones miocárdicas crónicas es controvertido44. La inmunopatología de la INTRODUCCION 44 miocardiopatía chagásica crónica se ve influida por los polimorfismos genéticos del huésped que modulan la expresión de moléculas inhibidoras inmunes y pueden alterar el equilibrio entre el huésped y el parásito45,46. En un estudio genético y proteómico realizado en pacientes con CCC, se observó que polimorfismos en el gen de la alfa actina-1 cardiaca (ACTC-1) se asociaron con un incremento en la tendencia a mantener el estado pro-inflamatorio47. Texeira et al, caracterizaron recientemente una proteína recombinante de T. cruzi llamada P21 (rP21) que podría representar una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la CCC. Se ha demostrado que rP21 puede reclutar células inmunes, inducir la expresión de la mieloperoxidasa y la producción de interleucina (IL) 4 y disminuir la formación de vasos sanguíneos en comparación con los controles tanto in vitro e in vivo48. 1.2.1.4 Alteraciones en la microcirculación y disfunción endotelial En modelos animales de la infección y en estudios de la CCC en el ser humano, se han descrito varias anomalías microvasculares coronarias, entre ellas disfunción endotelial, aumento de la actividad plaquetaria, microtrombos y espasmos49. Se ha observado una reactividad anormal a los estímulos vasodilatadores y vasoconstrictores en las arterias coronarias epicárdicas de los pacientes con CCC. Estas alteraciones pueden estar relacionadas con la inflamación y la lesión endotelial causadas directamente por el T. cruzi o por células efectoras inmunitarias. También pueden causar una lesión isquémica y fibrosis del miocardio y es probable que participen en la génesis de los síntomas de tipo anginoso, alteraciones electrocardiográficas y defectos de perfusión en pacientes con enfermedad de Chagas con arterias coronarias angiográficamente normales50 Se ha propuesto también que estas alteraciones microvasculares causan una perfusión de baja presión e isquemia en los límites de las zonas irrigadas por las arterias coronarias principales, lo que podría dar lugar a la formación de las lesiones aneurismáticas características en dos localizaciones principales: el ápex y la pared posterior del ventrículo izquierdo (Fig. 11 y 12). INTRODUCCION 45 Figura 11. Micropatología cardiaca en la enfermedad de Chagas49. A: Miocarditis aguda, con inflamación y focos de necrosis alrededor de los pseudoquistes del parásito (flechas). B y C: Miocarditis crónica con fibrosis. D: Fibrosis crónica. INTRODUCCION 46 Figura 12. Alteraciones macroscópicas cardiacas típicas de la enfermedad de Chagas, vista frontal de cuatro cámaras).49. (A) Cardiomegalia con aneurisma apical izquierdo (flecha) e hipertrofia cardiaca. Se puede observar un marcado adelgazamiento en el borde obtuso del corazón en el área de presentación (cabeza de flecha). (B) Cardiomegalia. Adelgazamiento y trombosis en los ápices de ambos ventrículos (puntas de flecha). Dilatación de las cámaras cardíacas ventriculares, principalmente la derecha. Substitución fibrilar en el ápice del ventrículo izquierdo y mayor parte de la pared libre del ventrículo derecho. (C) Corazón de tamaño normal mostrando un enorme aneurisma en el ápice del ventrículo izquierdo. Se puede observar claramente la hipertrofia de la pared libre del ventrículo derecho, excepto por un ápice marcadamente delgado. (D) Corazón ligeramente agrandado mostrando dilatación de las cuatro cámaras. Aneurisma apical izquierdo izquierdo. (E) Corazón chagásico crónico ampliado globalmente con dilatación que afecta principalmente a las cámaras del lado derecho. El reemplazo adiposo del miocardio ventricular derecho, particularmente en la región apical, asociado con abombamiento puede ser visto (cabezas de flecha). (F) Transiluminación de un corazón chagásico mostrando adelgazamiento de la pared muscular "cor bifidum" con aneurisma en el ápex izquierdo (cabezas de flecha) y marcado adelgazamiento de la región anteroapical del ventrículo derecho. INTRODUCCION 47 En los pacientes con CCC se producen diversas alteraciones cardiovasculares de carácter estructural y funcional, como consecuencia de tres procesos patológicos clave: inflamación, muerte celular y fibrosis. Las células miocárdicas presentan bandas de contracción y sufren generalmente una miocitolisis y una necrosis, siendo sustituidas por tejido fibroso. Se producen lesiones del tejido cardiaco como consecuencia de la rotura de células infectadas que liberan tripomastigotes, la producción local de algunas citocinas proinflamatorias y otros mecanismos citotóxicos en los que intervienen los linfocitos T CD8+ y, con menor frecuencia, los linfocitos T CD4+. La citotoxicidad de las células TNK / CD8 + podría desempeñar un papel en la determinación de la progresión de la enfermedad de Chagas51. En este sentido, se ha demostrado que los títulos de T CD8+ frente al epítopo 3973 de la proteína de membrana TcCA-2 de T. cruzi, son mayores en los pacientes en fase crónica sintomática (alteraciones cardiacas o digestivas)52. Las áreas focales o difusas de hipertrofia miocelular suelen coexistir con una intensa fibrosis reparativa y se produce sustitución y acumulación intersticial densa de fibras de colágeno. El reciente estudio de Freitas Souza et al ha demostrado un aumento en la expresión de galectina-3 en áreas de inflamación en corazones trasplantados en sujetos con enfermedad de Chagas, y propusieron su papel en la patogénesis de la CCC favoreciendo la inflamación y la fibrogénesis53. Pueden verse afectadas todas las áreas del corazón, incluido el sistema de conducción, lo que explica la frecuente aparición de bloqueos auriculo- ventriculares e intraventriculares y disfunción del nodo sinusal en los pacientes con CCC. Además, la destrucción lenta pero incesante de fibras cardiacas, es la base del característico deterioro regional y general en la función sistólica ventricular y el desencadenamiento de arritmias malignas50. INTRODUCCION 48 1.2.2. Clínica La CCC suele ser asintomática hasta fases avanzadas de la enfermedad. La expresión clínica va estar condicionada por varios aspectos, como la vía de transmisión, respuesta inmune del huésped o variabilidad genética del parásito40. Clinicamente se manifiesta como insuficiencia cardiaca crónica, eventos tromboembólicos y síncope o muerte súbita cardiaca54. Una vez que se manifiestan estos síntomas, los individuos tienen una tasa de mortalidad a los 4 años del 50%55. Los síntomas más frecuentemente incluyen palpitaciones, mareo, síncope, fatiga, edema, disnea de esfuerzo y dolor torácico. Tales manifestaciones son la expresión de disminución de la reserva cardiaca (incluidos signos precoces de disfunción diastólica)56, taquiarritmias, disfunción del nodo sinusal o bloqueos aurículo-ventriculares avanzados. El dolor torácico se asocia frecuentemente con angiografía coronaria normal, de este modo se postula como posible mecanismo implicado la disminución del flujo coronario secundario a una afectación microvascular57,58 En ocasiones el dolor torácico puede ser reflejo de patología digestiva59. La insuficiencia cardiaca congestiva presente en estadios avanzados de la enfermedad es la segunda causa de mortalidad (25-30%) y es la expresión de signos predominantes de congestión sistémica y en menor media de congestión pulmonar. Aunque frecuentemente se afecta el ventrículo izquierdo con alteraciones precoces de la motilidad regional, particularmente en la región inferolateral y apical con diferentes grados de disfunción ventricular; es característico de la CCC la presencia de insuficiencia ventricular derecha, incluso en estadios precoces, siendo un determinante del pronóstico60. La CCC es una de las miocardiopatías más arritmogénicas61. Las manifestaciones eléctricas pueden preceder años a los fenómenos de dilatación y deterioro de función cardiaca. La taquicardia ventricular sostenida es el principal factor desencadenante de la muerte súbita cardiaca; siendo esta la principal causa de mortalidad (60% de las causas de muerte). La muerte súbita puede ocurrir en pacientes asintomáticos y se presenta generalmente en menores de 60 años y de predominio vespertino62. INTRODUCCION 49 En los pacientes chagásicos, se suelen advertir con cierta frecuencia alteraciones relacionadas con fenómenos disautonómicos, en ocasiones sin sintomatología alguna y solamente detectables al examen físico, tales como: a) hipotensión ortostática, b) presencia de arritmias (en particular bradicardia sinusal persistente, no relacionada al grado de actividad, que a veces suele manifestarse como astenia progresiva)63. Los eventos tromboembólicos constituyen la tercera causa de muerte64. El más común es el embolismo cerebral, que puede ser la primera manifestación clínica en pacientes asintomáticos65, seguido del embolismo periférico y pulmonar. Los factores de riesgo son la disfunción sistólica, el crecimiento de las cavidades cardiacas, el aneurisma del ápex, el trombo mural y las arritmias. 1.2.3. Clasificación de la fase latente y crónica La cardiopatía chagásica es un proceso progresivo, con diferentes fases o estadios. Para un mejor seguimiento de la enfermedad se recomienda clasificar a los pacientes según el grado de afectación cardiaca. En el año 1985 Kuschnir propuso una clasificación de la cardiopatía chagásica en cuatro estadios según su gravedad66. El estadio 0 incluye a pacientes con serología positiva, ECG normal, sin cardiomegalia y asintomáticos. El estadio I, pacientes con serología positiva y ECG patológico, especialmente portadores de alteraciones de conducción intraventricular y/o extrasístole ventricular, sin cardiomegalia ni insuficiencia cardiaca. El estadio II, pacientes que, además de la serología y de las alteraciones electrocardiográficas, presentan cardiomegalia moderada sin síntomas ni signos de insuficiencia cardiaca. El estadio III, pacientes con insuficiencia cardiaca clínica. En la actualidad la clasificación más aceptada según las recomendaciones internacionales67,68 considera a aquellos pacientes asintomáticos con un ECG normal (fase A o indeterminada de la enfermedad). La aparición de anomalías en el ECG implica progresión de la enfermedad (fase B) y precede a la aparición de síntomas de insuficiencia cardiaca (etapas C y D) (Tabla 1). INTRODUCCION 50 Tabla 1: Clasificación de la fase crónica de la enfermedad de Chagas (ACC/AHA)68 1.2.4 Diagnóstico El diagnóstico de la cardiopatía chagásica crónica se ha basado tradicionalmente en el electrocardiograma y la radiografía de tórax, especialmente en áreas endémicas con menores recursos económicos. 1.2.4.1. Radiografía de tórax La radiografía de tórax es una exploración de baja sensibilidad para la detección de la cardiopatía chagásica, ya que puede existir disfunción ventricular con radiografía normal. Sin embargo, la evidencia de cardiomegalia podría ser un factor predictivo de riesgo de muerte súbita en pacientes con enfermedad de Chagas crónico69. Se debe realizar con el paciente en situación clínicamente compensada, valorando como positivos los signos de hipertensión venocapilar, crecimiento de cavidades o un índice cardiotorácico superior a 0,60. INTRODUCCION 51 1.2.4.2. Electrocardiograma En la fase crónica de la infección las alteraciones electrocardiográficas preceden en años a la aparición de los síntomas y de cardiomegalia31. Aunque no existe un patrón electrocardiográfico patognomónico, estas alteraciones, especialmente el bloqueo de rama derecha asociado a hemibloqueo anterior izquierdo y/ o frecuencia cardiaca menor de 50 latidos en pacientes con serología positiva, pueden considerarse indicativas de cardiopatía chagásica crónica70,71. (Fig. 13). No obstante, dada su falta de especificidad, el diagnóstico requiere confirmación, ya que su presencia no significa necesariamente la etiología chagásica. Figura 13. ECG en paciente con enfermedad de Chagas, en el que se observa la presencia de bradicardia sinusal, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His y hemibloqueo anterior de rama izquierda. Un ECG normal excluye la presencia de disfunción moderada o grave del VI, con un valor predictivo negativo (VPN) cercano al 100%56.Si el ECG no presenta alteraciones además se estima una supervivencia a los 7 años del 100% y un riesgo anual de progresión a cardiopatía del 2-5%. Por lo tanto, el ECG es una INTRODUCCION 52 prueba útil, barata y no invasiva para evaluar inicialmente la afectación cardiaca en pacientes con enfermedad de Chagas. Por otro lado, a mayor número de alteraciones presentes en el ECG, peor función ventricular72. Sin embargo, estudios recientes han encontrado diferentes cifras de discordancia (Viotti et al 7.8%73, Carrasco et al 17.9%74, Sanchéz-Montalvá et al 2%75, este último en zona no endémica) entre pacientes con ECG normal y presencia de alteraciones segmentarias en ecocardiograma. Las alteraciones de la conducción intraventricular y el ensanchamiento del QRS aparecen precozmente en la CCC, cuando todavía no existen alteraciones de la contractilidad miocárdica, por lo que carecen del valor pronóstico que tienen en otras cardiopatías76. Es frecuente la presencia de extrasístoles ventriculares monomórficos y polimórficos, incluyendo pareados y rachas de taquicardia ventricular no sostenida en un ECG en reposo, así como en un registro Holter de 24 horas (Fig. 15). La taquicardia ventricular no sostenida en el registro Holter de 24 h o en una prueba de estrés se asocia de manera independiente a mayor mortalidad77. Figura 14. ECG en paciente con enfermedad de Chagas que presenta una taquicardia ventricular monomórfica sostenida mal tolerada. INTRODUCCION 53 Otra alteración eletrocardiográfica incluida en la escala de estratificación de riesgo de mortalidad global descrita por Rassi69 es la presencia del bajo voltaje del QRS (<0,5 mv), en derivaciones de los miembros. En un reciente estudio se ha observado correlación significativa entre el QRS Score y la fibrosis detectada por cardio-RM (r=0.73, P<0.001), con un punto de corte para predecir taquicardias ventriculares en QRS score ≥778. La fibrilación auricular ocurre típicamente en paciente con insuficiencia cardiaca o en lo pacientes en la forma aguda por trasmisión oral79. (Fig.16) Presenta clara asociación con disfunción ventricular significativa y frecuentemente acompañada de regurgitación mitral importante80. Es posible observar retardos e incluso bloqueos en la conducción eléctrica en todo su trayecto, desde el nodo sinusal hasta la masa miocárdica, con tiempos de conducción sinoauriculares prolongados que se suelen englobar dentro de las diferentes manifestaciones del síndrome de disfunción de nódulo sinusal. También se suelen ver diferentes grados de trastornos de conducción aurículo ventricular (AV), con bloqueos AV de primero, segundo y tercer grado; siendo la enfermedad de Chagas la primera causa de bloqueos AV en Lationamérica81. En el seguimiento de los pacientes con CCC se recomienda realizar un ECG de manera anual, ya que se ha demostrado un incremento de las alteraciones eléctricas entre el 6-7% por año80. 1.2.4.3 Marcadores biológicos La activación de varios mecanismos fisiopatológicos descritos en la CCC como la disfunción endotelial, la inflamación persistente o la fibrosis miocárdica podrían teóricamente detectarse mediante la determinación en sangre de diferentes biomarcadores. Los marcadores biológicos que han sido utilizados en el diagnóstico de la enfermedad de Chagas han sido de dos tipos: Marcadores derivados del miocardio: ANP, BNP, NTproBNP, troponina T, endotelina-1 y marcadores derivados de la propia fisiopatología autoinmune chagásica: IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ y anticuerpos contra receptores de neurotransmisores. INTRODUCCION 54 Marcadores derivados del miocardio El péptido natriurético tipo B (BNP) es una neurohormona de 32 aminoácidos sintetizada y liberada por el miocardio en respuesta a la sobrecarga de presión y la dilatación ventricular. Los niveles circulantes de BNP y de péptido natriurético atrial se correlacionan con la fracción de eyección, la hipertrofia y las presiones de llenado del ventrículo izquierdo. En los últimos años se han publicado numerosos trabajos que demuestran la utilidad de los péptidos natriuréticos, en especial del BNP, para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca, así como sus implicaciones pronósticas82 . De hecho, las últimas guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología incluyen la determinación del BNP para el diagnóstico y la monitorización de los pacientes con insuficiencia cardiaca83. En estudios clínicos se ha observado que los niveles de BNP están más elevados en pacientes con CCC y que además se relacionan con el pronóstico84,85. Se ha descrito una asociación significativa entre los niveles de BNP y la disfunción sistólica y diastólica del ventricular izquierdo en pacientes con cardiopatía chagásica86. Echevarria et al han demostrado recientemente la exactitud diagnóstica del NT proBNP y Hs-cTnT en el diagnóstico de la severidad de la CCC: AUC de 0,968 y 0,956 respectivamente87. Marcadores derivados de la fisiopatología autoinmune La IL-6 aumenta con la evolución clínica de la enfermedad y con el deterioro de la función cardíaca. Adicionalmente, se observó un mayor índice de masa del ventrículo izquierdo asociado con valores elevados de IL-6. En la enfermedad de Chagas, varios estudios han demostrado que los niveles de proteína C reactiva se encuentran elevados en niños durante la fase aguda de la infección88, así como en pacientes en etapas evolucionadas de la cardiopatía chagásica89. La presencia de anticuerpos contra receptores de los neurotransmisores autonómicos permitirían diagnosticar, pronosticar y analizar la evolución de las disautonomias. De hecho, la presencia de anticuerpos contra los receptores INTRODUCCION 55 autonómicos aparece en aproximadamente un 30% de los infectados y su prevalencia aumenta cuando existen manifestaciones clínicas de disautonomia90. 1.2.4.4. Ecocardiografía La ecocardiografía probablemente se ha convertido en la prueba complementaria más importante para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con cardiopatía chagásica crónica (CCC). Los hallazgos ecocardiográficos varían desde una exploración completamente normal en la fase iniciales a un deterioro grave en la función sistólica y diastólica91. Evaluación de motilidad segmentaria y función sistólica La lesión más característica de la CCC es el aneurisma apical del ventrículo izquierdo, que puede variar desde un microaneurisma difícil de identificar sin la utilización de contraste para visualizar la cavidad ventricular, a uno de gran tamaño indistinguible del que puede producirse como secuela de un infarto de miocardio (Fig. 15). La prevalencia media de aneurisma del ventrículo izquierdo (en el ápex u otras localizaciones) en diferentes series ecocardiográficas varía del 1.6% en pacientes en la forma indeterminada al 64% en pacientes con disfunción ventricular moderada o grave92. Por medio de un análisis de regresión logística, el aneurisma del ventrículo izquierdo fue un predictor independiente la presencia de trombos murales93. Al igual que los aneurismas ventriculares, las alteraciones segmentarias de la motilidad son más frecuentes en el ápex y en la pared posteroinferior del ventrículo izquierdo94. En un estudio que evaluó mediante ecocardiografía 849 pacientes con enfermedad de Chagas, se observaron alteraciones segmentarias de la motilidad en el 13% de los pacientes con ECG y radiografía de tórax normal, en el 33% de los pacientes con alteraciones electrocardiográficas y en el 70% de los pacientes con cardiomegalia95. INTRODUCCION 56 Figura 15. Ecocardiograma bidimensional, plano 4 cámaras y 2 cámaras. Se observa un aneurisma del ápex del ventrículo izquierdo con imagen sugerente de trombo, típico de la enfermedad de Chagas 91. Los resultados de este y otros estudios sugieren que las alteraciones de la contracción segmentaria ventricular generalmente preceden a los cambios electrocardiográficos o a la disfunción ventricular global. Además, su detención en pacientes con función sistólica global conservada tiene implicaciones pronósticas dada su asociación con la progresión de la cardiopatía. Si bien el ventrículo izquierdo es el más comúnmente afectado, el compromiso derecho puede acompañar o incluso preceder a la alteración izquierda96 97. La reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el aumento del diámetro telesistólico y el patrón restrictivo del flujo mitral son los predictores INTRODUCCION 57 ecocardiográficos pronósticos más importantes en los pacientes con cardiopatía chagásica98. En las fases avanzadas, cuando existe insuficiencia cardiaca congestiva, el patrón ecocardiográfico predominante es el de una hipocinesia difusa biventricular con aumento de las cuatro cavidades. Evaluación de la función diastólica La alteración de la función diastólica del ventrículo izquierdo ocurre de forma precoz en la enfermedad de Chagas, y su gravedad generalmente se correlaciona con el grado de disfunción sistólica99. La combinación del Doppler pulsado (PW) de la válvula mitral, junto con las velocidades del Doppler tisular (DTI) del anillo mitral (relación E/E’) permiten estimar cuatro estadios progresivos de deterioro de disfunción diastólica. En un estudio realizado en 169 pacientes con CCC, una disminución de la onda E’ septal DTI menor de 11 cm/s y relación septal E/E’ con un punto de corte de 7.2 fue altamente sensible, moderadamente específica y de alto valor predictivo negativo para la detección de cualquier grado de disfunción diastólica100. Un trabajo llevado a cabo por nuestro grupo101, confirmó la presencia de disfunción diastólica junto con niveles aumentados de BNP en la forma indeterminada de la enfermedad. La cardiopatía chagásica evolucionada se caracteriza por el patrón diastólico de tipo restrictivo. Evaluación de la aurícula izquierda El aumento del volumen de la aurícula izquierda ha demostrado que es un marcador pronóstico en la insuficiencia cardiaca causada por diversas cardiopatías como expresión del aumento de presión de fin de sístole del VI. En una serie de 192 pacientes con CCC con un seguimiento promedio de casi dos años y medio, el volumen de la aurícula izquierda aumentó el valor predictivo pronóstico en forma independiente junto con la clase funcional de la NYHA, la FEVI, la función del VD y la relación Doppler de E/E’. El punto de corte asociado con exceso de mortalidad fue de 51 ml/m2 (p < 0,001)102. INTRODUCCION 58 Nuevas técnicas ecocardiográficas El Doppler tisular y el Speckle-tracking bidimensional o el 2D-strain son nuevas técnicas incorporadas a la ecocardiografía que permiten cuantificar la deformación o strain miocárdico, un parámetro menos dependiente de las condiciones de precarga y postcarga que la fracción de eyección, que facilita el análisis de la contractilidad miocárdica global y segmentaria103. Diversos estudios han demostrado su potencial para identificar daño miocárdico incipiente en diferentes enfermedades. Dado el carácter segmentario de la cardiopatía chagásica, el estudio de la deformación miocárdica emerge como una herramienta útil para detectar afectación miocárdica incipiente82. Silvia et al describieron diferencias en la deformación miocárdica longitudinal y radial mediante Doppler tisular entre los pacientes con cardiopatía chagásica crónica o en la forma indeterminada y los controles sanos104. Comparado con el Doppler tisular, la técnica de Speckle- tracking es menos dependiente del ángulo de análisis, presenta una menor variabilidad interobservador y permite teóricamente el estudio de la deformación miocárdica en los tres ejes del espacio: longitudinal, radial y circunferencial. Posteriormente, Castillo et al analizaron por strain-2D 40 pacientes en fase indeterminada y encontraron que el strain ínfero- medial e ínfero-apical eran más bajos en comparación con los sujetos control105. Diversos estudios han demostrado recientemente una reducción del strain 2D longitudinal, así como del strain radial y circunferencial en los segmentos ínfero- lateroapical y a nivel del VD, en pacientes asintomáticos con enfermedad de Chagas y FEVI normal106,107. Sin embargo, no se ha demostrado anomalías en la mecánica de torsión (twist/torsión) del ventrículo izquierdo detectada por Speckle tracking, en los pacientes en la fase indeterminada de la enfermedad108. INTRODUCCION 59 Figura 16. Strain longitudinal global (ojo de buey) en dos pacientes con enfermedad de Chagas: A normal (GLS global:22%, FEVI 58%), B patológico. (GLS global: 6,8%, FEVI 36%) 1.2.4.5. Resonancia magnética cardiaca La Resonancia Magnética Cardiaca (RMC) es una técnica segura, muy exacta y reproducible, que proporciona información tanto anatómica como funcional. Además, presenta un buen balance de alta resolución espacial, temporal y de contraste; permite obtener imágenes en cualquier orientación espacial y no sufre limitaciones de ventana «acústica». Sus principales limitaciones son el elevado coste, la limitada disponibilidad y las restricciones relacionadas con el campo magnético. La RMC se considera actualmente el método de referencia para la cuantificación de los volúmenes, masa y fracción de eyección biventricular109. La RMC se ha convertido en los últimos años en la técnica de imagen incruenta de elección para la caracterización tisular. Gracias al patrón de realce tardío característico que presentan diferentes cardiopatías se ha convertido en una herramienta muy útil en el diagnóstico etiológico110. El realce tardío de gadolinio detecta lesiones miocárdicas focales pero no es capaz de detectar el remodelado miocárdico difuso111. En este sentido el mapeo del tiempo T1 de relajación miocárdica (T1 mapping) es una técnica emergente para la caracterización tisular que proporciona información sobre la composición tisular en una escala estandarizada112. Con el aumento del contenido miocárdico de colágeno, los INTRODUCCION 60 valores del T1 tiene la capacidad de identificar la fibrosis miocárdica tanto focal como difusa a nivel global y/o regional113, 114, 115. Esta técnica está siendo evaluada fundamentalmente en la patología del VI como amiloidosis, miocardiopatía hipertrófica, cardiotoxicidad. Las guías actuales de práctica clínica consideran apropiada la realización de una resonancia magnética cardiaca para la evaluación de los pacientes con cardiopatía dilatada u otras miocardiopatías específicas116. Figura 17. T1 mapping. Valor T1 septal medio (1427/18) observada en un paciente con enfermedad de Chagas y disfunción ventricular izquierda. 1.2.4.5.1 Técnica. El fenómeno de la RM se define como la capacidad de algunos núcleos atómicos de absorber selectivamente energía electromagnética de radiofrecuencia si se les coloca previamente bajo la influencia de un potente campo magnético. El átomo INTRODUCCION 61 de hidrógeno es el más abundante en el cuerpo y, además, presenta uno de los momentos magnéticos más elevados por lo que es el más utilizado. La capacidad de la RM de obtener imágenes en los tres planos del espacio se debe a la activación de tres pares de bobinas en los tres planos del espacio que además son capaces de generar gradientes magnéticos. Estos gradientes se activan primero para seleccionar un plano de corte concreto. Una vez seleccionado el plano de corte se localiza espacialmente un punto mediante la codificación de fase y la codificación de frecuencia. La señal emitida, por tanto, llevará implícita una codificación espacial. La reconstrucción final de la imagen se consigue mediante un proceso matemático llamado transformación de Fourier, que consiste en pasar de un dominio de frecuencias espaciales a un formato de imágen117. Para realizar estudios de RMC la mayoría de los grupos de trabajo acreditados considera como requerimiento mínimo el empleo de equipos de 1.5 Teslas (T). Con estos equipos se consigue una buena calidad de imagen y una correcta resolución temporal y espacial. En la actualidad ya se trabaja con equipos de 3.0 T para valoración cardiaca, aunque existen mayores artefactos por susceptibilidad magnética, debido al propio movimiento cardiaco y a pequeñas heterogeneidades del campo magnético. Normalmente se usan las antenas tipo body - array (BA), acopladas a métodos de reconstrucción de imagen en paralelo (bobinas de 32-64 elementos), consiguiendo mejor resolución temporo-espacial y acortamiento en los tiempos de exploración118. Las secuencias utilizadas en cada estudio dependerán de los objetivos de la prueba y la información requerida. Los protocolos generalmente comienzan con las secuencias llamadas bright blood, sangre brillante o secuencias cine. Son secuencias eco de gradiente steady - state free precession (SSFP) que se utilizan para estudios de la función cardiaca. INTRODUCCION 62 Figura 18. RMC, secuencia cine: cálculo de función, volúmenes y masa biventricular.. Trazado de los bordes cardiacos: endocárdicos (rojo- VI, naranja-VD) y epicárdicos (verde) de ambos ventrículos en las imágenes en eje corto, en diástole y sístole para cada nivel de corte, abarcando desde el plano valvular (puntos rojos de referencia, en 4C) hasta el ápex. Otras secuencias frecuentemente empleadas en el estudio de pacientes con miocardiopatías son la secuencia “Short Tau inversión Recovery” (T2-STIR), secuencia genéricamente denominada “sangre negra” modificada para suprimir la señal del tejido adiposo, y sensible además a la presencia de componente acuoso (edema)119 y las secuencias de realce tardío de miocardio (RTM). Estas últimas son la evolución de las secuencias de eco de gradiente acopladas a pulsos de inversión - recuperación (IR) para anular la señal del miocardio normal, con tiempos de inversión (TI) que oscilan entre 250 y 350 ms. Estas secuencias han marcado un antes y un después en la caracterización tisular cardiaca120. INTRODUCCION 63 Figura 19. Estudio RMC, Secuencia T2-STIR, eje corto: Aumento de intensidad de señal a nivel lateral medio (flechas blancas) en relación con edema regional miocárdico; en paciente con enfermedad de Chagas. INTRODUCCION 64 Figura 20. Representación de patrones isquémicos y no isquémicos de realce tardío. Los contrastes más utilizados actualmente son los paramagnéticos, cuya molécula principal es el gadolinio (Gd3+), un elemento químico de la familia de los lantánidos. Se consideran contrastes positivos porque en secuencias potenciadas en T1, aumentan la intensidad de la señal de los tejidos al acortar el tiempo de relajación T1. Después de su administración intravenosa atraviesan la circulación pulmonar, pasan al sistema arterial y se distribuyen por todo el organismo. La mayoría de los INTRODUCCION 65 quelatos de Gd son considerados agentes extracelulares o inespecíficos. Se unen escasamente a las proteínas plasmáticas y difunden con facilidad al espacio extracelular sin tener apetencia especial por ningún tejido. No atraviesan la barrera hemato-encefálica y se eliminan prácticamente inalterados por vía renal, presentando una semivida plasmática corta, de aproximadamente 20 minutos. En nuestro estudio hemos utilizado, Dotarem®, 0.5 mmol/ ml (1 ml de solución inyectable contiene 376.4 mg de gadoterato de meglumina, que contienen 279.32 mg de ácido gadotérico y 78.6 mg de gadolinio. 1.2.4.5.2 La RMC en la miocardiopatía chagásica. Correlación con los aspectos fisiopatólógicos y predicción de arritmias cardiacas Como ya se ha descrito previamente la CCC presenta características únicas en comparación con las de otras miocardiopatías. Se producen diversas alteraciones cardiovasculares de carácter estructural y funcional, como consecuencia de tres procesos patológicos clave: inflamación, muerte celular y fibrosis. Teniendo en cuenta las características técnicas descritas, la RMN puede demostrar de forma no invasiva este desorden estructural asociado con alta formación de colágeno121, 122. Sin embargo, debido a la falta de accesibilidad a esta técnica en la mayoría de los países endémicos, se dispone de pocos estudios clínicos. Dada su mayor resolución espacial comparada con la ecocardiografía, la RMC permite detectar aneurismas de pequeño tamaño que pueden pasar desapercibidos en el estudio ecocardiográfico y evaluar de forma precisa y reproducible la motilidad ventricular global y segmentaria del ventrículo izquierdo103. Así mismo la RMC es actualmente el método de referencia para la cuantificación de los volúmenes y fracción de eyección del ventrículo derecho123. A tenor de los últimos estudios se reconoce cada vez más que el ventrículo derecho juega un papel importante en la capacidad funcional y el pronóstico de los pacientes con enfermedad de Chagas124. En relación a las secuencias de realce tardío (RTM) se dispone fundamentalmente de dos estudios clínicos. En el estudio de Rochitte et al125, que incluyó 51 pacientes con cardiopatía chagásica en una zona endémica,. En este estudio, la INTRODUCCION 66 prevalencia del realce tardío fue del 85% en los individuos con CCC y del 20% en los sujetos con la forma indeterminada. El patrón fue muy heterogéneo: 12% subepicárdico, 35% intramiocardico y 53% subendocárdico o trasmural y la localización más frecuente fue a nivel de los segmentos inferolaterales y el ápex. Figura 21. RMC. Secuencia de realce tardío, 4 cámaras. Muestra un aneurisma apical con trombo de un enfermo con enfermedad de Chagas Regueiro et al126, estudio a pacientes con enfermedad de Chagas residentes en un área no endémica, observando que la prevalencia de realce tardío fue significativamente menor (35% en los pacientes con CCC y 7% en los pacientes en forma indeterminada), lo que puede explicarse por varios motivos. Los pacientes incluidos en el citado estudio de Rochitte et al se encontraban en etapas más evolucionadas de la enfermedad y, además, fueron reclutados en zonas INTRODUCCION 67 endémicas donde la reinfección es frecuente. La población incluida en el segundo estudio fue comparativamente más joven y un porcentaje significativo había sido tratado previamente con benznidazol, lo que puede haber reducido la parasitemia y la inflamación miocárdica. No obstante, el hecho de encontrar una prevalencia global del 24% en pacientes en la fase indeterminada sugiere la utilidad de la RMC para la detección precoz de afectación miocárdica. Al igual que en el estudio de Rochitte et al, la presencia de realce tardío se asoció con mayor dilatación de las cavidades cardiacas, una menor función sistólica biventricular y una peor clase funcional, por lo que podría tener implicaciones pronósticas. Resultados similares a los dos estudios previos son los encontrados en el estudio retrospectivo de Lee-Felker et al127, realizado en pacientes con enfermedad de Chagas, no tratada en los Estados Unidos. Los hallazgos sugieren que la RMC puede detectar alteraciones miocárdicas, que de otro modo no son reconocidas por el electrocardiograma o ecocardiografía. La enfermedad de Chagas tiene una tasa de mortalidad aproximadamente de 24/1,000 pacientes-año y la mayoría de los pacientes tienen FEVI conservada o mínimamente disminuida. La muerte súbita es común y puede aparecer en cualquier fase de la enfermedad pudiendo llegar a ser el primer evento arrítmico en el 10% de los casos, de ahí la importancia de intentar detectar la afectación cardiaca con técnicas no invasivas, en fases precoces de la enfermedad. La RMC va a permitir detectar áreas de fibrosis que se relacionan con el riesgo de presentar arritmias ventriculares128. En el estudio de Mello et al129 realizado en pacientes con cardiopatía chagásica crónica la identificación de 2 o más segmentos con realce tardío transmural se asoció con la aparición de taquicardias ventriculares clínicas. Adicionalmente el estudio por RMC de la distribución de la fibrosis puede ser de utilidad para planear la estrategia de ablación (endocárdica y/o epicárdica). 1.2.5 Pronóstico La mortalidad anual de la cardiopatía chagásica crónica oscila entre el 0.2% y el 19.2% en función de la fase clínica y el grado de la progresión de la enfermedad55. INTRODUCCION 68 Estudios longitudinales han demostrado que existen muchos factores que pueden estar asociados con la progresión del daño cardiaco, incluyendo el sexo masculino, la exposición a la reinfección, la cepa del parásito, los antecedentes genéticos, edad, la gravedad de la infección aguda, la respuesta inmune, el estado nutricional, alcoholismo y otras enfermedades concomitantes130. Además, los polimorfismos en TNF- alfa, CC35, citoquinas y receptores de citoquinas se asocian con el desarrollo de la miocardiopatía chagásica131. En una revisión sistemática de la literatura se vio que el factor de riesgo independiente de muerte más frecuente en estos pacientes es la disfunción del ventrículo izquierdo (VI); Además, la clase funcional III/IV de la New York Heart Association (NYHA) y la presencia de cardiomegalia en la radiografía de tórax demostraron también ser determinantes independientes de mal pronóstico132. La presencia de taquicardia ventricular no sostenida en Holter de 24 horas asociada a la disfunción del VI también aumenta la mortalidad (HR 15.1; IC al 95% 7.5-30.3). Se ha desarrollado una puntuación sencilla y útil para predecir la mortalidad, con objeto de facilitar una estratificación del riesgo en la cardiopatía de Chagas. Se identifican seis factores pronósticos independientes y se asigna a cada uno un número de puntos: clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (5 puntos), evidencia de cardiomegalia en la radiografía de tórax (5 puntos), disfunción sistólica ventricular izquierda en la ecocardiografía (3 puntos), taquicardia ventricular no sostenida en el registro Holter de 24 h o en la prueba de estrés (3 puntos), voltaje del QRS bajo en la electrocardiografía (2 puntos) y sexo masculino (2 puntos). La puntuación del riesgo se obtiene mediante la combinación de los puntos atribuidos a cada una de estas características, y permite clasificar con exactitud a los pacientes en grupos de riesgo bajo, medio o alto, con unas tasas de mortalidad a 10 años del 10%, 44% y 84%, respectivamente133 (Tabla 2). INTRODUCCION 69 Tabla 2. Escala pronóstica de mortalidad global131. 1.2.6 Tratamiento El tratamiento de la enfermedad de Chagas incluye dos aspectos fundamentales: Tratamiento no antiparasitario de la miocarditis crónica chagásica. Los enfoques terapéuticos en el tratamiento de la CCC dependen de sus manifestaciones clínicas y siguen las recomendaciones para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca debido a otras miocardiopatías83. En cuanto al manejo de arritmias ventriculares se recomienda el uso del desfibrilador automático implantable (DAI) como prevención secundaria de la TV sostenida o de la fibrilación ventricular134. Debido a que la CCC duplica el riesgo de descargas apropiadas del DAI en comparación con otras cardiomiopatías, se recomienda el uso de amiodarona en pacientes portadores de un DAI con el fin de reducir el número de descargas y los síntomas134,135. La tasa de éxito de la ablación ventricular es baja por el compromiso difuso ya descrito, razón por la cual no se recomienda, salvo que, el estudio electrofisiológico logre aislar el origen de la arritmia. Del mismo modo, no se recomienda la aneurismectomía salvo que se demuestre que el origen de la arritmia obedece a su presencia136. El uso de amiodarona en presencia de TVNS o contracciones ventriculares prematuras está INTRODUCCION 70 recomendada siempre y cuando exista disfunción ventricular de cualquier grado137. Tratamiento antiaparasitario El tratamiento etiológico de la enfermedad de Chagas se sigue basando en 2 medicamentos desarrollados hace más de 40 años: benznidazol y nifurtimox138. Las tasas de respuesta terapéutica están en función sobre todo de la fase de la enfermedad y de la zona geográfica. En la fase aguda de la enfermedad ambos medicamentos presentan una aceptable tasa de curación, entre el 65 y el 80% de los pacientes, llegando a tasas por encima del 95% en casos de transmisión congénita tratados de manera precoz139. En los casos de infección crónica se consiguen tasas de curación entre el 15 y el 40%, aunque con un grado de evidencia mucho menor140. Además de esas pobres tasas de curación, una de las principales limitaciones que presentan estos medicamentos es la importante tasa de efectos adversos que experimentan los pacientes. El objetivo del tratamiento, al igual que en otras infecciones, es la eliminación del parásito y la resolución de los síntomas. El único criterio aceptado es la negativización de las serologías. En pacientes afectos de la enfermedad de Chagas en su fase crónica, el tiempo necesario hasta la negativización puede ser de hasta 20 años, haciendo muy complicado el seguimiento de los pacientes y dificultando la evaluación de nuevos fármacos en ensayos clínicos141. A pesar de las tasas de curación tan discretas en fase crónica y de la alta incidencia de reacciones adversas de los medicamentos recomendados, se debe valorar tratamiento etiológico según las siguientes recomendaciones (Tabla 3). INTRODUCCION 71 Tabla 3. Recomendaciones para el tratamiento de la enfermedad de Chagas142 Un estudio recientemente publicado arroja nuevas dudas sobre el beneficio clínico de tratar a los pacientes. El ensayo clínico BENEFIT (Randomized trial of benznidazole for chronic Chagas’ cardiomyopathy), primer ensayo aleatorizado, doble ciego que comparó benznidazol frente a placebo en el tratamiento de los pacientes afectados con miocardiopatía chagásica, no demostró diferencias significativas en cuanto al beneficio clínico entre los 2 grupos durante los 5 años de seguimiento de los pacientes71. Sin embargo, se ha observó que los pacientes que fueron tratados con benznidazol presentaron una importante reducción de la carga parasitaria en sangre periférica. Por tanto, a pesar del beneficio demostrado en reducir la carga parasitaria, teniendo en cuenta el posible poco impacto sobre la progresión de la enfermedad en pacientes con miocardiopatía instaurada, se hace urgente la búsqueda de nuevos compuestos o nuevas estrategias que aporten un mejor pronóstico a estos pacientes143. 72 2. HIPÓTESIS y OBJETIVOS HIPOTESIS Y OBJETIVOS 73 2.1 HIPÓTESIS La RMC es una técnica de diagnóstico por imagen que permite la identificación de alteraciones cardiacas anatómicas y funcionales de forma más sensible y precisa que el ecocardiograma convencional lo que podría suponer una mejora en el diagnóstico precoz de cardiopatía chagásica. Para la demostración de su utilidad práctica es necesario comparar los resultados obtenidos con la RMC no sólo con el ecocardiograma convencional sino, además, con nuevos parámetros de función ventricular cuantificables utilizando equipos modernos de ecocardiografía144. Por otra parte, el ECG permite identificar las alteraciones electrofisiológicas, como son los trastornos de conducción del estímulo cardiaco, el bajo voltaje de QRS, la prolongación del QT o las arritmias, no necesariamente relacionadas con alteraciones identificables con técnicas de imagen. A todo lo anterior, debemos añadir que no existe un patrón estándar que permita comparar la fiabilidad de cada método diagnostico Con estas consideraciones, en esta Tesis Doctoral nos planteamos la hipótesis de que la RMC podría tener un valor adicional para la identificación de alteraciones relacionadas con afectación cardiaca en enfermos con enfermedad de Chagas, seleccionado para ello una población con diagnostico seguro y sin tratamiento previo. HIPOTESIS Y OBJETIVOS 74 2.2 OBJETIVOS 2.2.1 Objetivos principales • Estimar la prevalencia de alteraciones anatómicas y funcionales cardiacas en la enfermedad de Chagas de reciente diagnóstico serológico, en área no endémica antes de iniciar el tratamiento específico. • Valorar la utilidad de la RMC para detectar afectación cardiaca en pacientes con enfermedad de Chagas en comparación con el electrocardiograma y la ecocardiografía transtorácica, convencional y avanzada. • Valorar la utilidad del electrocardiograma y de la ecocardiografía transtorácica en el diagnóstico de afectación cardiaca en pacientes con enfermedad de Chagas. 2.2.2 Objetivos secundarios • Descripción de las características clínico-epidemiológicas de los pacientes con enfermedad de Chagas de reciente diagnóstico serológico, en un área no endémica antes de iniciar el tratamiento específico. • Analizar la posible relación entre los factores de riesgo cardiovascular y la presencia de manifestaciones cardiacas de la enfermedad. • Identificar las alteraciones electrocardiográficas en la enfermedad de Chagas de reciente diagnóstico y sin tratamiento específico previo. • Identificar las alteraciones ecocardiográficas en la enfermedad de Chagas de reciente diagnóstico y sin tratamiento específico previo. • Valorar la utilidad diagnóstica de la deformación miocárdica (strain) longitudinal global del ventrículo izquierdo por ecocardiografía con speckle tracking en el diagnóstico de cardiopatía chagásica. HIPOTESIS Y OBJETIVOS 75 • Valorar las alteraciones del ventrículo derecho identificadas mediante resonancia magnética cardiaca en la enfermedad de Chagas • Analizar los patrones de afectación miocárdica en cuanto a cambios inflamatorios precoces (presencia de edema) y fibrosis, detectados mediante la técnica de RMC con gadolinio. • Evaluar la asociación entre la presencia de fibrosis detectada por RMC con gadolinio y parámetros de función ventricular. 76 3. JUSTIFICACIÓN JUSTIFICACION 77 3. JUSTIFICACIÓN La Enfermedad de Chagas es una de las enfermedades tropicales importadas más prevalentes en España, y, lo más importante, se estima que el 93.9%-96.4% de los casos están infradiagnosticados11. Esto ha hecho que la infección por T. cruzi se convierta en una enfermedad emergente en países donde no existe transmisión vectorial, pero sí la posibilidad de transmisión por otras vías diferentes. La afectación cardiaca puede ocurrir desde los estadios iniciales y la cardiopatía chagásica crónica es la manifestación más frecuente de la infección crónica; suele ser asintomática o paucisintomática hasta fases avanzadas de la enfermedad y se relaciona con una reducción de la esperanza de vida 22,37. Por estos motivos es importante su identificación precoz, si bien en el momento actual ningún tratamiento específico ha demostrado tener un beneficio significativo sobre la morbi-mortalidad a largo plazo, en parte por la dificultad práctica de identificación precoz de la enfermedad y la inclusión de enfermos con estadios quizás demasiado avanzados para que los tratamientos específicos puedan ser útiles71. La RMC es una técnica de imagen segura, muy exacta y reproducible, que permite evaluar de forma global la anatomía cardiaca, la función biventricular global y regional, así como la presencia de inflamación (edema), perfusión y fibrosis miocárdica, todos ellos relacionados con el desarrollo de la cardiopatía chagásica crónica. Es un hecho comprobado que la RMC es más sensible y sobre todo más reproducible que otras técnicas de imagen utilizadas de forma rutinaria, como la ecocardiografía. Sin embargo, su menor accesibilidad (especialmente en los países endémicos de la enfermedad) exige la correcta identificación de enfermos, en los que represente un valor añadido relevante desde el punto de vista práctico, aspecto que todavía no se ha determinado. Incluida dentro de las más olvidadas de las enfermedades olvidadas, la llegada al mundo occidental de la cardiopatía chagásica se presenta como una excelente oportunidad para realizar estudios de investigación que puedan ser de utilidad no solo en los países occidentales sino también en los países endémicos. España es un país de referencia en Europa para realizar este tipo de estudios, dada la JUSTIFICACION 78 importante emigración que ha tenido lugar en los últimos años de individuos de distintos países latinoamericanos donde la enfermedad de Chagas es endémica. Por estos motivos, se considera justificada la realización de este estudio. 79 4. MATERIAL Y MÉTODOS MATERIAL Y METODOS 80 4. MATERIAL Y MÉTODOS 4.1 Definición del estudio 4.1.1 Tipo de estudio Se trata de un estudio observacional, analítico, de cohortes, prospectivo Cada médico responsable ofreció al paciente la mejor opción de tratamiento según su criterio y siguiendo las guías habituales de práctica clínica. El estudio se limitó a la obtención de datos clínicos, sin ninguna intervención predeterminada relacionada exclusivamente con el interés del estudio. 4.1.2 Periodo de estudio El estudio se llevó a cabo desde enero de 2015 a enero 2017 4.1.3 Criterios de inclusión en el estudio (Tabla 4) • Edad mayor o igual a 18 años y • Confirmación serológica reciente de la enfermedad de Chagas, con dos técnicas serológicas positivas, distintas (ELISA e IFI) frente a antígenos diferentes del parásito y • Ausencia de criterios de exclusión 4.1.4 Criterios de exclusión del estudio Se excluyeron del estudio los pacientes con enfermedad de Chagas en presencia de cualquiera de los criterios siguientes • Tratamiento previo con antiparasitarios para la enfermedad de Chagas. • Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. • Historia de abuso de alcohol (> 8 g/día en mujeres y 16 g/día en hombres) u otra drogadicción en los 2 últimos años. • Alérgicos a contrastes paramagnéticos (gadolinio). MATERIAL Y METODOS 81 • Insuficiencia renal avanzada, definida como un filtrado glomerular estimado < 30ml/min por CKD-Epi. (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). • Historia previa de enfermedad coronaria o cerebro vascular. • Clínica evidencia de infección activa por otro agente causal. • Pacientes portadores de: marcapasos, desfibriladores no compatibles con estudios de resonancia magnética, estimuladores eléctricos nerviosos, implantes cocleares, bombas de insulina, clips endovasculares cerebrales o cuerpos extraños metálicos libres en globo ocular u otras localizaciones. Tabla 4. Inclusión de enfermos en el estudio. MAP (médico de atención primaria). 4.1.5 Población de estudio Se incluyó un total de 100 pacientes consecutivos que cumplían los criterios de inclusión y ausencia de criterios de exclusión por protocolo. Todos fueron reclutados, en la consulta de Cardiopatías Tropicales del Servicio de Cardiología a partir de los pacientes referidos desde la Unidad de Enfermedades tropicales del Carlos III, como parte de la rutina clínica y según un protocolo consensuado por el Servicio de Cardiología y de Enfermedades Tropicales del Hospital Universitario La Paz-Carlos III. MATERIAL Y METODOS 82 4.2 Métodos de estudio 4.2.1 Estudio microbiológico El diagnóstico de confirmación de la enfermedad de Chagas se realizó en la Unidad de Enfermedades Tropicales de nuestro del Hospital Universitario La Paz, que es un centro de referencia Nacional (CESUR), previo a la inclusión de los pacientes en el estudio. Los criterios criterio miocrobiológicos fueron los siguientes: Diagnóstico serológico: el diagnóstico de la infección por T. cruzi fue evaluada de acuerdo con los criterios de la OMS. Se realizaron dos pruebas serológicas que utilizan antígenos diferentes: la inmunofluorescencia indirecta (IFI) (TRYPANOSOMIASIS IFA TEST System Trinity Biotech) y el ELISA T. cruzi (Chagas Elisa IgG+IgM, Vircell Microbiologists). Ambos se utilizaron siguiendo las instrucciones del fabricante. Los pacientes con resultados positivos en ambas pruebas serológicas fueron considerados infectados por T. cruzi. Se consideró valores positivos un índice ELISA > 1.1 y una IFI >1/32. En caso de discrepancia se realizó una prueba SD BIOLINE Chagas Ab, una prueba rápida y cualitativa para la detección de los anticuerpos contra el Trypanosoma cruzi en el suero, plasma o sangre total, informándolo como Positivo o Negativo según aparición de las bandas. La interpretación final es la coincidente en dos de las pruebas. El diagnóstico molecular se realizó utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la amplificación de las regiones variables del ADN de minicírculos del kinetoplasto de T. cruzi (ADNk) en muestras de sangre periférica. El parásito presenta generalmente entre 10.000 y 30.000 minicírculos y cada uno de estos presenta cuatro copias de la región variable, lo cual hace que se pueda tener hasta 120.000 copias por parásito de la secuencia a amplificar. Esta prueba se realizó en el Centro de Referencia Instituto de Salud Carlos III. MATERIAL Y METODOS 83 4.2.2 Valoración de afectación cardiaca A todos los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión se les realizó, el mismo día de la valoración clínica un electrocardiograma y una ecocardiografía transtorácica. En un periodo de tiempo de 30 ± 7 días con respecto a la confirmación serológica. 4.2.2.1 Clínica Durante la fase crónica de la enfermedad, la mayoría de los afectados no saben que tienen la infección, muchos de ellos pueden no presentar síntomas. Así, tras una anamnesis dirigida fueron considerados síntomas sugerentes de afectación cardiaca, la presencia de dolor torácico, palpitaciones, presíncope, sincope y disnea. La disnea se clasifico según la Escala de la New York Heart Association (NYHA) para la valoración funcional de insuficiencia cardíaca: • Clase I: No se experimenta limitación física al movimiento, no aparecen síntomas con la actividad física rutinaria. • Clase II Ligera limitación al ejercicio, aparecen los síntomas con la actividad física diaria ordinaria (por ejemplo, subir escaleras). • Clase III Marcada limitación al ejercicio. Aparecen los síntomas con las actividades físicas menores (como el caminar). • Clase IV Incapacidad para realizar cualquier actividad física. Aparecen los síntomas aun en reposo. 4.2.2.2 Método de estudio del electrocardiograma Se realizó, el un ECG convencional de 12 derivaciones, con un registro continuo de 30 segundos en la derivación DII. Se consideraron significativas las siguientes alteraciones: • BCRDHH (bloqueo completo de rama derecha del haz de His): duración del QRS > 0,12 seg con empastamientos finales y morfología en V1 típica rsR´. MATERIAL Y METODOS 84 • BCRIHH (bloqueo completo de rama izquierda del haz de His): duración del QRS > 0,12 seg. En V1 complejos QS. En D1 y V6: onda R sola, empastada. • HARI (hemibloqueo anterior de rama izquierda del haz de His): eje del QRS en plano frontal de -30º o más izquierdo, onda R tardía en AVR. Patrón r S en DII, DIII y AVF. • HPRI (hemibloqueo posterior) de rama izquierda del haz de His: eje del QRS >90.Ondas R altas en DII, DIII y AVF. Ondas S hasta V6. • Bloqueo AV de primer grado: PR > 220 msg. • Bloqueo AV Mobitz tipo I: prolongación progresiva del intervalo PR antes de la onda P no conducida (conducta de Wenckebach). • Bloqueo AV Mobitz tipo II: aparición de una sola onda P no conducida asociada a intervalos PR constantes antes y después de un solo impulso bloqueado (los intervalos PP y RR son constantes. • Bloqueo AV completo: fallo de la conducción al ventrículo en cada onda P o cada impulso auricular, con lo que se produce una disociación AV. • Bradicardia sinusal < 50 lpm. • Presencia de Q patológicas. • Bajo voltaje (< 0,5 mv en todas las derivaciones de los miembros). • Fibrilación auricular. • Extrasístoles ventriculares. ECG anormal o patológico se definió de acuerdo a estudios previos71 como: • Al menos 2 de las siguientes alteraciones: BCRDHH, HARI, BCRIHH, HPRI, bloqueo AV 1ª (PR > 220msg), bloqueo AV Mobitz tipo I, bradicardia < 50 lpm en ausencia de fármacos que lentifican la conducción AV, extrasístoles ventriculares, bajo voltaje QRS, fibrilación auricular. Q patológicas. • Uno de los siguientes: Bloqueo AV Mobitz tipo II, bloqueo AV completo MATERIAL Y METODOS 85 4.2.2.3 Método de estudio del ecocardiograma Los estudios se realizaron utilizando un ecocardiografo Philips iE 33 con sonda cardiaca S5-1, según las recomendaciones de la Sociedad Americana y Europea de Ecocardiografía145. Cada estudio estudio ecocardiográfico incluyó los siguientes parámetros: • Estudio ecocardiográfico bidimensional. Se realizó la técnica convencional con grabación de imágenes en planos paraesternal eje largo, paraesternal eje corto. apical 4 cámaras, apical 2 cámaras, zoom del ápex del ventrículo izquierdo, subcostal y supraesternal. • Estudio Doppler de las válvulas mitral, tricúspide, aórtica y pulmonar. • Estudio de función diastólica del ventrículo izquierdo con Doppler pulsado de la válvula mitral, Doppler tisular (DTI) del borde septal y lateral del anillo mitral medido en apical 4 cámaras. • Estudio de la función global del ventrículo derecho, con adquisición de imágenes bidimensionales, TAPSE y Doppler tisular derivado de la velocidad sistólica del anillo tricuspideo lateral. En el estudio de ecocardiografía avanzada, se valoró como parámetro de deformidad miocárdica, el strain longitudinal (cambio fraccional o porcentaje de cambio en la dimensión de un objeto en dirección base-ápex), mediante la técnica de speckle tracking (desplazamiento de marcadores acústicos de una imagen con respecto a la siguiente). Para la adquisición de imágenes de speckle trackining: • Se ajustó el frame rate (velocidad de imágenes por segundo) de las imágenes que correspondiera al 80% de la frecuencia cardíaca del paciente (entre 60 y 80 imágenes/seg). • Se ajustó el tamaño del sectorial y el foco para mejorar la definición de los bordes endocárdicos apicales y la señal del ECG con un complejo QRS positivo de adecuada amplitud con el objetivo de capturar diástole y sístole. • Cada imagen fue obtenida en tres ciclos cardíacos completos. MATERIAL Y METODOS 86 • Se adquirieron imágenes en los planos convencionales de dos, tres y cuatro cámaras desde la ventana apical. El análisis, cálculo e interpretación posterior de las imágenes adquiridas se realizó en el laboratorio de imagen cardiaca utilizando el software QLAB cardiac analysis ultrasonid (Philips Xcelera) y del estudio de speckle tracking con el software QLAB 10 3DQA (Advanced Cardiac Quantification 3D Philips Healthcare), que permite un marcaje endocárdico mediante la colocación de tres puntos en cada imagen: dos basales y un último apical, en la misma secuencia de imágenes descrita, lo que ofrece una imagen en “ojo de buey” con un mapa de color que representa también el strain longitudinal de todos los segmentos analizados y valores del strain global de cada plano. La cuantificación de las cámara cardiacas así como los valores de referencia de normalidad se realizó de acuerdo a las Recomendaciones para la Cuantificación de las Cavidades Cardíacas por Ecocardiografía en Adultos: Actualización de la Sociedad Americana de Ecocardiografía y de la Asociación Europea de Imagen Cardiovascular (EACVI)145. 4.2.2.4 Método de estudio de resonancia magnética cardiaca (RMC) La RMC se realizó en un periodo de tiempo de 60 ± 7 días con respecto al ecocardiograma. Antes de entrar en el equipo de resonancia magnética, a todos los pacientes se les realizó una pequeña entrevista para explicarles de una forma sencilla en qué consistía el procedimiento. Además, fueron informados de los posibles riesgos derivados de la utilización de campos magnéticos, gradientes o radiofrecuencia. También se entregó a todos los pacientes una hoja explicativa sobre la técnica y se obtuvo el correspondiente el consentimiento informado. Todos los estudios se realizaron en un equipo Siemens Avanto DOT (Day Optimizing Throughput) de 1.5 Teslas, versión de software VD 13 A. Para la realización de la RMN cardiaca se utilizaron dos antenas o bobinas, dispositivos que colocados próximos al cuerpo permiten obtener una excitación y/o posterior detección de la señal optima. MATERIAL Y METODOS 87 En la tabla 5 se describe el protocolo de adquisición utilizado. Tabla 5. Protocolo de adquisición de RMC. Después de la obtención de los planos localizadores habituales, se obtuvieron imágenes en EC cine - RM (SSFP, steady state free precission), también llamadas “TrueFISP” en el equipo de RMC utilizado. Se realizaron cortes de 10 mm de grosor y cubriendo desde la base hasta el ápex del VI sin espacio entre corte y corte. Se adquirieron un mínimo de 16 fases del ciclo cardiaco para cada corte y se reprodujeron en forma de asa continua. Se adquirieron secuencias cine eje corto, cine 4 cámaras, cine 2 cámaras, con matriz 192 x 128 pixeles. MATERIAL Y METODOS 88 Secuencia T2-STIR (Triple inversion-recovery prepared fast spin echo) en eje corto y 4 cámaras con grosor de 10 mm, matriz 256 x 197. Tiempo de inversión 150 ms. Diez minutos después de la inyección intravenosa de 0.1 mmol/kg de Dotarem®, se adquirió una secuencia eco - gradiente 2D con pulso IR en EC para valorar el realce tardío miocárdico (RTM). El tiempo de inversión se ajustó para anular la señal del miocardio normal, que en nuestro equipo era de 300 mseg a los 10 minutos. Se adquirió en eje corto, 2 y 4 cámaras. La reconstrucción e interpretación posterior se realizó en el laboratorio de imagen con el software singo.via VB10A_HF04 de Siemens Se realizó la cuantificación de las secuencias CINE en eje corto para la valoración de parámetros de función cardiaca con el software singo.via que utiliza una combinación de método semiautomático de detección de contornos combinado con corrección manual. El eje corto es el plano preferido, aplicando el método Simpson (stack of disks)146. Figura 22. RMC. Trazado endo y epicárdico ventricular Según el modelo de la AHA, el músculo cardiaco y la cavidad del VI se pueden dividir en un número variable de segmentos. En base a los resultados de autopsia y mapa vascular más común del VI, la AHA recomienda una división en 17 segmentos para el análisis regional de la función ventricular izquierda y para estudios de perfusión. (Figura 23)147. MATERIAL Y METODOS 89 Figura 23. Paredes del VI divididas en 17 segmentos acorde a la terminología de la AHA. A. Se dividen en 21 segmentos a nivel basal, medio y apical y el segmento del ápex (nº 17). B. Imagen de “ojo de buey” o mapa polar. Todas las medidas de volumen y masa se indexaron con respecto al área de superficie corporal según la fórmula de Dubois y Dubois 148. Se consideró que existía RTM cuando la intensidad de señal de un área del miocardio era muy hiperintensa y persistía en el mismo corte después de cambiar la codificación de la fase para excluir la presencia de artefactos. Se analizó la presencia de RTM tanto en el ventrículo izquierdo como en el derecho, así como su patrón de distribución y localización. En el ventrículo izquierdo de acuerdo al modelo de 17-segmentos. Se clasifico en: a) RTM subendocárdico cuando se extendía < 50% del grosor miocárdico, afectando al endocardio, b) RTM MATERIAL Y METODOS 90 transmural cuando afectaba a >50 % del grosor miocárdico, c) RTM subpepicárdico cuando afecta al subepicardio y se extiende < 50% del grosor miocárdico y, finalmente, d) se denominó RTM intramiocárdico cuando se distribuía en medio del miocardio con territorio viable endocárdico y epicárdico a ambos lados. 4.3 Variables del estudio Para cada paciente se registrarán las siguientes variables: • Sociodemográficas: raza, edad, sexo, País de nacimiento, Tiempo de residencia en España. • Antropométricas: peso, talla, índice de masa corporal (IMC) • Factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM2), dislipemia, hábitos tóxicos. • HTA: cifras de TA > 140/90 mmHg • DM tipo II: Glucemia > 126 mg/dl ó HbA1C >6,5. • Hipercolesterolemia: (Colesterol total > 200, LDL > 115 mg/dl) • Antecedentes familiares: enfermedad de Chagas, cardiopatía Chagásica, muerte súbita. • Clínicas: disnea (grado funcional I-IV de la NYHA), dolor torácico, palpitaciones, presíncope o síncope. • Variables del ECG: Ritmo sinusal, fibrilación auricular (FA), bloqueos de rama derecha, izquierda hemibloqueos de rama izquierda, voltaje QRS en derivaciones los miembros (mv), duración del PR, QRS (mseg) y QTc, Q patológica. MATERIAL Y METODOS 91 • Variables del ETT: volúmenes indexados según superficie corporal [ telediastólico VI (VTDVI ml/m2), telesistólico VI (VTSVI ml/m2) y volumen de la aurícula izquierda], FEVI (Simpson biplano) y contractilidad segmentaria (modelo de los 17 segmentos). Presencia de Insuficiencia mitral (grados I-IV), Insuficiencia tricuspidea (grados I-IV), función diastólica (velocidad de la onda E, É lateral, É medial, tiempo de deceleración y relación E/É), velocidad de la onda sistólica del doppler tisular a nivel del anillo tricúspide. TAPSE (mm). Strain longitudinal global (GLS) y FEVI 2D. • Variables de RMC: volumen telediastólico VI (VTDVI ml/m2), volumen telesistólico VI (VTSVI ml/m2), FEVI, gasto cardiaco del VI (ml/min), volumen sistólico del VI (ml), masa del VI (g/m2), volumen telediastólico VD (VTDVD ml/m2), volumen telesistólico VD (VTSVD ml/m2), fracción eyección del VD, gasto cardiaco_del VD (ml/minuto), volumen sistólico del VD (ml) y contractilidad segmentaria (normal, acinesia, hipocinesia). • Secuencias STIR (SI/NO, localización). Realce tardío (fibrosis) (subepicárdico / intramiocárdico / subendocárdico / transmural) . Localización (17 segmentos) 4.4 Análisis estadístico Todos los datos de las variables categóricas se muestran como número y/o porcentaje. Todos los datos de las variables continuas se muestran como media ± error estándar. La variación en el número de pacientes diagnosticados con cada tipo de anomalía cardiaca y por cada técnica de diagnóstico se analizó mediante análisis de contingencia. Para análisis de contingencia de matrices 2x2 se utilizó la corrección de Yates cuando el tamaño muestral fue pequeño (número de pacientes con un tipo de anomalía cardiaca o detectados por una técnica menor de 5). Este test se utilizó también para analizar los patrones de realce tardío y las diferencias en la frecuencia de alteraciones de la contractilidad segmentaria. MATERIAL Y METODOS 92 La adecuación de las variables continuas para la aplicación de análisis paramétricos se determinó analizando la homogeneidad de las varianzas (homocedasticidad) y el ajuste de la distribución de dichas variables a una normal. Para analizar la homogeneidad de las varianzas se utilizó el test de Levene149. El ajuste de cada distribución de datos a una normal se analizó utilizando el test de Kolmogorov-Smirnov150. Los datos del número de anomalías y de edad de los pacientes fueron homocedásticos y se ajustaron a una distribución normal (variable paramétrica), y las diferencias en dicho coeficiente entre visitas se analizaron mediante Modelos Generales Lineares (MGL). Las diferencias dos a dos entre clases dentro de cada factor se analizaron usando el test de la Mínima Diferencia Significativa (LSD). Todos los análisis a los que se hace referencia están descritos en Sokal & Rohlf, 1995151. En todos los análisis se empleó el paquete estadístico SPSS 21.0 (SPSS Inc., Chicago, EEUU). 4.5. Aspectos éticos El estudio clínico se realizó de acuerdo con el protocolo, los principios establecidos en la versión revisada actual de la Declaración de Helsinki (64ª Asamblea General, Fortaleza, Brasil, octubre 2013). El protocolo de estudio, idéntico al protocolo asistencial aprobado en los servicios de Cardiología y Enfermedades Tropicales del Hospital Universitario La Paz fue aceptado por el comité de ética de investigación clínica CEIC Hospital Universitario La Paz-Carlos III (PI -2681). Los datos de los pacientes se recogieron en un CRD electrónico diseñado para este estudio (“Red Cap”). Los participantes se codificaron y el listado con los nombres y los códigos fue custodiado por el investigador principal en el archivo de investigador. La base de datos creada esta codificada y cumple con los requisitos establecidos por la ley orgánica de Protección de datos 15/1999. 93 5. RESULTADOS RESULTADOS 94 5.1. Características de los pacientes 5.1.1. Análisis demográfico de la población estudiada Se incluyeron 100 enfermos consecutivos: 66 mujeres y 34 hombres, con una edad de 43.9 ± 0.9 años. La edad media de las mujeres fue de 44.8 ± 1.1 años y la de los hombres fue 42.1±1.5 años, siendo similar en ambos grupos (p = 0.160). La mayor parte de los enfermos fueron oriundos de Bolivia; con un tiempo medio de residencia en España de 9.7±0.5 años. En todos los pacientes el diagnóstico de enfermedad de Chagas se confirmó en la Unidad de Enfermedades Tropicales del Hospital La Paz, y ninguno recibía tratamiento específico en el momento del estudio. El 97% eran oriundos de Bolivia y de ellos, el 60%% de la región de Cochabamba, probablemente la de mayor prevalencia de enfermedad de Chagas del mundo. La Tabla 6 resume los datos demográficos de la población estudiada. Parámetro N % Media±err.std. Edad 100/100 100.0 43.9±0.9 Sexo Varón 34/100 34.0 - Mujer 66/100 66.0 - País de origen Bolivia 97/100 97.0 - Paraguay 1/100 1.0 - Otros 2/100 2.0 - Tiempo de residencia en España 84/100 84.0 9.7±0.5 Antecedentes familiares Muerte súbita 25/100 25.0 - Cardiopatía chagásica 20/100 20.0 - Riesgo cardiovascular Hipertensión 7/100 7.0 - Diabetes mellitus 5/100 5.0 - Dislipemia 14/100 14.0 - Fumador 4/100 4.0 - Obesidad 17/100 17.0 - IMC (kg/m2) 99/100 99.0 27.9±0.4 Tabla 6. Parámetros demográficos de la población de estudio. RESULTADOS 95 5.1.2. Diagnóstico microbiológico de la Enfermedad de Chagas Se emplearon tres técnicas para la detección de Tripanosoma cruzi, el agente causal de la Enfermedad de Chagas: ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ELISA), inmunofluorescencia indirecta (IFI) y reacción en cadena de la polimerasa (Polymerase Chain Reaction, PCR) (Tabla 6). Las dos primeras son técnicas de detección serológica, mientras que la tercera es una técnica de detección molecular. Los métodos de detección serológica (ELISA e IFI) mostraron una eficiencia alta de detección del T. Cruzi (>97%), mientras que la PCR presento una eficiencia de detección significativamente menor (21%) (χ2≥119.39; P≤1x10-4) (Tabla 7). Parámetro N % ELISA (IgG) 98/100 98.00 IFI (IgG) 97/100 97.00 PCR 21/100 21.00 Tabla 7. Diagnóstico microbiológico de la Enfermedad de Chagas. 5.2. Afectación cardiaca 5.2.1 Manifestaciones clínicas Se analizó la frecuencia de cinco manifestaciones clínicas de la enfermedad de Chagas: dolor torácico, palpitaciones, disnea (NYHA II-IV), presíncope y síncope (Tabla 8). El 42% de los enfermos fueron asintomáticos, mientras que el 58% presentaron al menos uno de los síntomas. De entre los cinco síntomas considerados, los más frecuentes fueron el dolor torácico y las palpitaciones, que se presentaron cada uno en el 25% de los enfermos. El resto de síntomas se presentaron en una frecuencia significativamente menor (χ2=12.05; P=0.001), y en menos del 16% de los enfermos (Tabla 8). RESULTADOS 96 Síntoma N % Dolor torácico 25/100 25.0 Palpitaciones 25/100 25.0 Disnea (NYHA II-IV) 16/100 16.0 Presíncope 7/100 7.0 Síncope 2/100 2.0 Algún síntoma 58/100 58.0 Sin síntomas 42/100 42.0 Tabla 8. Distribución de síntomas en los pacientes incluidos en el estudio. 5.2.2. Alteraciones en el electrocardiograma (ECG) aceptadas como criterio de afectación cardiaca 71 Se analizó el número y porcentaje de pacientes que presentaron cada uno de los tipos de alteraciones encontradas en el ECG, y que se usaron como criterios de decisión para el diagnóstico de la enfermedad en estudios previos 71 (Tabla 9). En los 100 enfermos incluidos en el estudio el ECG era normal en el 37% y el 63% restante mostraron algún tipo de anomalía. En los 63 enfermos con ECG anormal, 16 presentaron una anomalía, 28 presentaron dos anomalías, 16 presentaron tres anomalías y 47 presentaron dos o más anomalías. Las anomalías más frecuentes fueron BCRDHH (36%), bradicardia (35%) y HBARI (26%) (χ2≥3.71; P≤0.050). El resto de anomalías se presentaron en una frecuencia significativamente inferior, y menor al 15% (Tabla 9). No se encontró ningún caso con bloqueo auriculo- ventricular de tercer grado. La mediana del QTc fue 391 ± 27.5 mseg, con valores comprendidos entre 350 y 450 mseg, pero en ningún paciente se observaron cifras de QTc patológicas. Las combinaciones más frecuentes fueron BCRDHH + bradicardia (19.2%), BCRDHH + HBARI (14.9%) y la combinación de las tres anteriores (14.9%) (χ2≥3.44; P≤0.05). Todas las demás combinaciones de anomalías se presentaron en porcentajes menores al 6.5%. RESULTADOS 97 Anomalía ECG N % Fibrilación auricular 1/100 1.0 Bradicardia sinusal (<50 lpm) 35/100 35.0 BCRDHH 36/100 36.0 HBARI 26/100 26.0 Bajo voltaje QRS 15/100 15.0 Q patológicas 5/39 12.8 BCRIHH 1/100 0.0 HBPRI 0/100 0.0 Bloqueo AV grado II o III 0/100 0.0 Otros (EV, bloqueo AV (PR> 220), arrítmias) 13/100 14.0 Total (una anomalía) 16/100 16.0 Total (dos anomalías) 28/100 28.0 Total (tres anomalías) 16/100 16.0 Total (dos, tres o más anomalías) 47/100 47.0 Total (ECG normal) 37/100 37.0 Tabla 9. Distribución de anomalías detectadas por ECG en la población de estudio. BCRDHH: Bloqueo completo de rama derecha del haz de His, HBAI: Hemibloqueo anterior rama izquierda, HBPRI: Hemibloqueo posterior rama izquierda. 5.2.3. Alteraciones ecocardiográficas 5.2.3.1 Alteraciones en el estudio ecocardiográfico (ECO) aceptadas como criterios de afectación cardiaca 71 El número y porcentaje de pacientes que presentaron alguna alteración se muestra en la Tabla 10. El ECO fue normal en el 78% de los enfermos. El 22% restante presentó una o más anomalías, siendo las alteraciones de la contractilidad segmentaria las que se presentaron en mayor frecuencia en comparación con el resto de las anomalías (χ2≥6.10; P≤0.014). RESULTADOS 98 Anomalía ECO Media Total N % Media Anomalía DTVI (>55mm) 47.1±0.5 6/97 6.19 58.8±1.5 FEVI (<50%) 65.0±0.9 5/100 5.00 42.0±4.6 Alter.contrac. segmentaria VI - 17/96 17.71 - Total (1 o más anomalías) - 22/100 22.00 - Tabla 10. Distribución de anomalías detectadas por ECO en la población de estudio. DTVI: Diámetro telediastólico de VI, FEVI: Fracción de eyección de VI. Criterios del estudio BENEFIT 71 Las detectadas en el ECO, que no se usan previamente como criterio de afectación cardiaca se muestran en la Tabla 11. El 31% de los pacientes no presentaron ninguna anomalía. En los enfermos con anomalías, la más frecuente fue el E lateral < 10 cm/seg (35.4%). En mujeres, el VTDVI > 61 ml/m2 presentó una frecuencia similar (31.8%) (χ2=0.23; P=0.635). Anomalía ECO Media Total N % Media anomalía VTDVI Varón (>74 ml/m2) 61.1±3.2 6/33 18.2 90.6±4.6 VTDVI Mujer (>61 ml/m2) 55.9±1.5 21/66 31.8 71.3±1.6 VTSVI Varón (>31 ml/m2) 21.5±1.7 6/32 18.7 36.9±1.9 VTSVI Mujer (>24 ml/m2) 18.7±1.1 12/65 18.4 33.0±3.1 TAPSE (<18mm) 21.6±0.3 7/97 7.2 16.4±0.3 DTI Tricúspide (<9.5 cm/seg) 12.9±0.2 3/95 3.2 9.0±0.0 E/E' Lateral (>14 cm/seg) 7.7±0.3 4/98 4.1 14.9±0.4 E Lateral (<10 cm/seg) 11.7±0.3 34/96 35.4 8.4±0.3 E Medial (<7 cm/seg) 8.9±0.2 20/96 20.8 6.2±0.2 Volumen AI (>32 ml/m2) 26.5±1.0 23/94 24.4 39.2±1.6 Total (1 o más criterios) 69/100 69.0 Total (ECO normal) 31/100 31.0 Tabla 11. Distribución de anomalías detectadas por ECO no incluidas como criterio de afectación cardiaca (70) en la población de estudio. VTDVI: Volumen telediastólico de VI, VTSVI: volumen telesistólico de VI, volumen AI: volumen aurícula izquierda. Indexados por área de superficie corporal. Valores de referencia según recomendaciones de ACE, EACVI 145 RESULTADOS 99 El resto de anomalías se presentaron en una frecuencia significativamente menor (χ2≥4.11; P≤0.043), De hecho, todas ellas se detectaron en menos del 25% de pacientes. 5.2.3.2 Alteraciones de variables ecocardiográficas (ECO) detectadas mediante análisis de la deformidad miocárdica. La tabla 12 muestra la frecuencia de alteraciones cardíacas detectadas por strain bidimensional longitudinal a partir de speckle tracking (Str2D) no consideradas previamente como criterio de afectación cardiaca. La mayoría de los pacientes no presentaron ninguna anomalía en el speckle tracking (Str2D) (≈84%). Un GLS < 20% se encontró en un mayor número de paciente que una FEVI-2D < 50% (χ2=12.18; P=4x10-4) (Tabla 12). La comparación de los resultados de FEVI-2D (Tabla 11) y FEVI biplano (Tabla 9) indicó un alto porcentaje de coincidencia (96%). STRAIN Media Total N % Media Anomalía GLS (<20%) 21.9±0.3 14/86 16.3 18.9±0.6 Tabla 12. Hallazgos de las variables ecocardiográficas del análisis de la deformidad miocárdica longitudinal global del ventrículo izquierdo (strain) (GLS) en la población de estudio. Aunque solo las alteraciones descritas en la Tabla 10 se admiten como criterios de decisión para el diagnóstico de la enfermedad de Chagas, la inclusión de las alteraciones descritas en las Tablas 11 y 12 podría proporcionar información adicional que permitiera mejorar la precisión del diagnóstico. Con objeto de explorar esta posibilidad, se compararon los datos de las Tablas 10, 11 y 12. Dicho análisis indicó que las anomalías detectadas por ECO convencional pero que habitualmente no se usan como criterios de diagnóstico (Tabla 11) son las que realizan un diagnóstico positivo de la enfermedad con mayor frecuencia (69%), en comparación con los criterios de ECO convencional (22%, Tabla 9) y de speckle tracking (Str2D) (16.3%, Tabla 12) (χ2≥46.55; P≤1x10-4). El uso de todas las RESULTADOS 100 anomalías detectadas por ECO convencional (combinación de los datos de las Tablas 10 y 12), incrementó en un 5% el porcentaje de diagnósticos positivos de la enfermedad (74%), pero este incremento no fue estadísticamente significativo (χ2=0.61; P=0.434). Un porcentaje similar (77%) se obtuvo al considerar conjuntamente los criterios de ECO convencional con los de speckle tracking (Str2D) (combinación de las Tablas 10, 11 y 12) (χ2=0.24; P=0.622). Finalmente, se analizó si el número de alteraciones ecocardiográficas detectadas por ECO convencional y speckle tracking (Str2D) (Tablas 10, 11 y 12) se asociaba a la detección del agente causal de la enfermedad (T. cruzi) por PCR (PCR +). Para ello, se comparó el número medio de alteraciones ecocardiográficas detectadas por ECO convencional y speckle tracking (Str2D) entre aquellos pacientes con PCR (+) y los que tenían PCR (–). Para ello, primero se analizó si el número de alteraciones ecocardiográficas era una variable paramétrica. Para ello, se determinó si las varianzas en el número de anomalías en pacientes PCR (+) y PCR (–) eran similares (homogeneidad de las varianzas), y si dichos valores seguían una distribución normal. Para el primer análisis se aplicó un test de Levene, y para el segundo un test de Kolmogorov-Smirnov. El test de Levene indicó que las varianzas eran homogéneas (P=0.447), mientras que el test de Kolmogorov-Smirnov indicó un ajuste de los datos a una distribución normal (P=0.569). El análisis de modelos lineales generales (MLG) indicó que el número medio de anomalías por paciente es similar en individuos con PCR (+) y PCR (–) (2.05±0.34 vs. 1.84±0.21, respectivamente; F1,99=0.22, P=0.638). 5.2.3.3. Frecuencia de alteraciones de la contractilidad segmentaria detectadas por ecocardiografía. El 83% de los pacientes no presentaron ninguna alteración de la contractilidad segmentaria del ventrículo izquierdo. En el 17% restante, se determinó: (i) el número de pacientes que presentaron cada uno de los tipos de alteraciones de la contractilidad segmentaria en cada uno de los segmentos del ventrículo izquierdo, (ii) el número de pacientes con cada tipo de alteración de la contractilidad segmentaria en al menos uno de los segmentos (total de alteraciones), y (iii) para cada segmento, el número de pacientes que mostraron al menos un tipo de alteración (total de segmentos) (Tabla 13). La alteración más frecuente fue la RESULTADOS 101 hipocinesia (14%) (χ2≥4.71; P≤0.030). La alteración menos frecuente fue el aneurisma, que se detectó en los segmentos basal inferoseptal, inferior e inferolateral (segmentos 3, 4 y 5, respectivamente). Los segmentos que más alteraciones presentaron fueron el basal inferior (segmento 4, 10%) y el medial inferior (segmento 10, 9%) (Tabla 13). Tabla 13. Distribución de alteraciones de la contractilidad segmentaria detectada por ECO en cada uno de los 17 segmentos del ventrículo izquierdo en la población de estudio. Seg: segmentos. Segmento/Alter ación Hipocinesia Acinesia Aneurisma Discinesia Total seg. Basal anterior 1 0 0 0 1 Basal anteroseptal 0 0 0 1 1 Basal inferoseptal 0 0 2 1 3 Basal inferior 7 2 1 0 10 Basal inferolateral 5 2 1 0 8 Basal anterolateral 1 0 0 0 1 Medial anterior 1 0 0 0 1 Medial anteroseptal 0 0 0 1 1 Medial inferoseptal 0 0 0 1 1 Medial inferior 7 2 0 0 9 Medial inferolateral 4 3 0 0 7 Medial anterolateral 2 0 0 0 2 Apical anterior 1 0 0 0 1 Apical septal 2 0 0 1 3 Apical inferior 5 2 0 0 7 Apical lateral 4 1 0 0 5 Ápex 4 3 1 0 8 Total alteraciones 14 5 3 1 17 RESULTADOS 102 5.2.4. Alteraciones en la resonancia magnética cardiaca (RMC) 5.2.4.1 Alteraciones en la resonancia magnética cardiaca (RMC) aceptadas como criterio de afectación cardiaca El número y porcentaje de pacientes que presentaron cada uno de los tipos de alteraciones detectadas por resonancia magnética cardiaca (RMC) que se usaron como criterios de decisión para el diagnóstico de la enfermedad se muestran en la Tabla 14. Anomalía RMC Media Total N % Media Anomalía VTDVI Varón (>97ml/m2) 78.9±3.3 4/34 11.7 113.7±11.0 VTDVI Mujer (>95ml/m2) 77.6±2.3 8/64 12.5 113.0±9.1 VTSVI Varón (>34ml/m2) 33.2±2.0 14/34 41.2 43.5±2.8 VTSVI Mujer (>35ml/m2) 30.4±1.4 13/64 20.2 46.2±3.1 FEVI (<50%) 60.7±0.6 4/98 4.1 47.2±1.4 Masa VI (>78g/m2) 63.9±1.7 18/95 18.9 89.5±3.1 VTDVD Varón (>111ml/m2) 71.6±2.9 2/33 6.1 115.0±0.0 VTDVD Mujer (>118ml/m2) 68.1±2.2 1/64 1.5 143.0±0.0 VTSVD Varón (>48ml/m2) 30.2±1.7 2/33 6.1 54.5±4.5 VTSVD Mujer (>54ml/m2) 23.5±1.0 0/64 0.0 - FEVD (<49%) 63.0±0.8 3/97 3.1 45.0±1.1 Alter. contrac. segmentaria - 11/100 11.0 - Defectos de perfusión - 3/99 3.03 - STIR - 16/100 16.00 - Realce tardío - 15/98 15.31 - Total (uno o más criterios) - 50/100 50.00 - Tabla 14. Distribución de anomalías cardiacas detectadas por RMC en los pacientes incluidos en el estudio.VTDVI: Volumen telediastólico de VI, VTSVI: volumen telesistólico de VI, VTDVD: Volumen telediastólico de VD, VTSVD: Volumen telesistólico de VD. FEVD: fracción de eyección del VD. Indexados por área de superficie corporal. Valores de referencia según EACVI CMR 152 RESULTADOS 103 El 50% de los pacientes mostraron una RMC normal. En el 50% de pacientes que presentaron alguna anomalía detectada por RMC, la anomalía más frecuente tanto en hombres como en mujeres fue el VTSVI >34/35 ml/m2, siendo este porcentaje más alto en hombres que en mujeres (χ2=4.84; P=0.028). El resto de alteraciones se presentaron en una frecuencia significativamente menor (χ2≥6.63; P≤0.010) (Tabla 13). Además, se analizó si el tener STIR o realce tardío positivo se asociaba con tener PCR (+). Para ello se realizaron análisis de contingencia en los que se determinó si la frecuencia de pacientes con STIR (+) o realce tardío era mayor en pacientes con PCR (+) que en pacientes con PCR (–). Los resultados del análisis indicaron que tener PCR (+) no estaba asociado a tener STIR (+) (χ2=1.21; P=0.272) ni a tener realce tardío (χ2=1.49; P=0.222). 5.2.4.2. Frecuencia de alteraciones de la contractilidad segmentaria detectadas por RMC La tabla 15 muestra las alteraciones de la contractilidad segmentaria del ventrículo izquierdo detectados por RMC. Aunque las diferencias en la frecuencia de alteraciones entre tipos de alteración y segmentos no fueron significativas en ningún caso (χ2≤0.42; P≥0.517), la alteración más frecuente fue la hipocinesia (7%), especialmente en los segmentos medial inferior (segmento 10) y apical inferior (segmento 15) (5%). Además, los segmentos que más alteraciones presentaron (6%) fueron el medial inferior (segmento 10) y el ápex (segmento 17). Al igual que para los datos obtenidos por ECO, la alteración menos frecuente fue el aneurisma, que mediante RMC no se detectó en ninguno de los pacientes incluidos en el estudio (Tabla 15). RESULTADOS 104 Segmento/ Alteración Hipocinesia Acinesia Aneurisma Discinesia Total seg. Basal anterior 0 0 0 0 0 Basal anteroseptal 0 0 0 1 1 Basal inferoseptal 1 0 0 1 2 Basal inferior 2 2 0 0 4 Basal inferolateral 1 1 0 0 2 Basal anterolateral 1 1 0 0 2 Medial anterior 1 0 0 0 0 Medial anteroseptal 0 0 0 1 1 Medial inferoseptal 1 0 0 1 2 Medial inferior 5 1 0 0 6 Medial inferolateral 3 1 0 0 4 Medial anterolateral 1 1 0 0 2 Apical anterior 1 0 0 0 1 Apical septal 0 0 0 1 1 Apical inferior 5 0 0 0 5 Apical lateral 4 0 0 0 4 Ápex 4 1 1 0 6 Total (1 ó más alter) 7 4 1 1 11 Tabla 15. Distribución de alteraciones de la contractilidad segmentaria detectadas en RMC cardiaca en cada uno de los 17 segmentos del ventrículo izquierdo en la población de estudio. Seg: segmentos. 5.2.4.3. Hallazgos en la secuencia T2-STIR (Tabla 16). Se detectó hiperintensidad de señal en la secuencia T2-STIR medida por RMC en 16 de los 100 pacientes incluidos en el estudio (16%). De estos 16 pacientes, en 8 se detectó hiperintensidad de señal en el ápex del ventrículo derecho (50%), en 12 en el ápex del ventrículo izquierdo (75%), RESULTADOS 105 Presentándose con una frecuencia significativamente menor en otras zonas (2 pacientes, 12.5%) (χ2≥12.70; P≤4x10-4). Además, un número similar de pacientes con hiperintensidad de señal en la secuencia T2-STIR presentaron ECG normal (6 pacientes) y ECG anormal (10 pacientes) (37.5% vs. 61.5%, χ2=2.00; P=0.157). Finalmente, en 5 de los 16 pacientes (31.3%) se detectó también realce tardío. STIR ECG anormal RT Apex VD 8 4 2 Apex VI 12 7 4 Otros 2 1 0 Total 16 10 5 Tabla 16. Hallazgos en la secuencia T2-STIR. 5.2.4.4 Patrones de distribución de realce tardío detectados por RMC cardiaca Además de los patrones de alteraciones de contractilidad segmentaria obtenidos por RMC, se analizaron también en mayor detalle los patrones de realce tardío (Fig. 24). Los patrones de realce tardío obtenidos por RMC cardiaca para cada uno de los 17 segmentos del corazón indicaron que la distribución de dichos patrones fue heterogénea: patrón intramiocárdico (28%), transmural (9%), subepicardico (5%) y subendocárdico (2%) (χ2≥11.97; P≤1x10-5). Además, los segmentos con mayor porcentaje de pacientes con realce tardío fueron el medial inferior (segmento 10, 7%), seguido del apical lateral y del ápex (segmentos 16 y 17, respectivamente, 6% en ambos). Al igual que en el conjunto de pacientes, en estos tres segmentos el patrón predominante de realce tardío fue intramiocárdico (Fig. 24). Además, se analizó en cuantos de los pacientes que tenían realce tardío se detectaron también alteraciones de la contractilidad segmentaria. La comparación de ambas variables indicó que 5/15 pacientes (33%) tenían realce tardío y alteración de la contractilidad segmentaria detectadas por RMC. La misma comparación pero entre segmentos indicó que todos los segmentos con realce tardío tenían también algún tipo de alteración de la contractilidad (comparar Tabla 15 y Fig. 24). RESULTADOS 106 Figura 24. Porcentaje de pacientes con realce tardío en cada segmento cardiaco. Cada barra está subclasificada por el patrón de transmuralidad (subepicádico, intramiocádico, subendocádico y transmural). En la esquina superior derecha se muestra la representación en ojo de buey de la distribución de segmentos del ventrículo izquierdo. Finalmente, se analizó la asociación entre diferentes parámetros de mal pronóstico de la enfermedad en la RMC y la presencia de realce tardío por RMC (Tabla 17). Para ello, se utilizó un test de contingencia cuando la variable fue cualitativa, y un análisis MLG cuando la variable fue continua. Los análisis indicaron que el porcentaje de pacientes con ECG anormal y sin realce tardío era menor que el porcentaje de pacientes con ECG anormal y realce tardío. La misma tendencia se observó en los pacientes con algún tipo de NYHA (Tabla 17). Además, los pacientes con realce tardío mostraron valores significativamente menores de FEVI, y significativamente mayores de VTDVI y VTSVI que los pacientes sin realce tardío (Tabla 17). Finalmente, no se encontraron diferencias en los valores de FEVD y VTDVD entre pacientes con y sin realce tardío (Tabla 17). RESULTADOS 107 Total (100) RT (+) (15) RT (–) (85) P ECG Anormal 47 (47%) 10 37 <1x10-4 NYHA (II-IV) 16 (16%) 5 11 0.034 FEVI (%) 60.7±0.6 55.5±1.4 61.6±0.6 <1x10-4 VTDVI RMC (ml/m2) 78.3±1.8 87.8±6.8 76.6±1.8 0.027 VTSVI RMC (ml/m2) 31.39±1.1 39.2±3.9 29.9±1.1 0.002 FEVD (%) 63.0±0.8 60.4±1.9 63.5±0.8 0.169 VTDVD RMC (ml/m2) 69.6±1.7 72.0±5.1 69.1±1.8 0.546 Tabla 17. Asociación entre parámetros clínicos, ECG y valores de RMC de acuerdo a la presencia de realce tardío. Las variables continuas se expresan como media ± error estándar. Las variables categóricas se expresan como número de pacientes con el porcentaje entre paréntesis. 5.3.- Análisis de la utilidad de las pruebas de diagnóstico cardiológico. 5.3.1. Comparación de la eficiencia de detección de anomalías cardiacas entre técnicas diagnosticas Para cada técnica de diagnóstico se determinó el porcentaje de pacientes en los que se detectaron anomalías cardiacas (Tabla 18, diagonal). Análisis de contingencia indicaron que la técnica que detectó un mayor número de pacientes con anomalías fue la ecocardiografía convencional, sola (74%) o en combinación con el speckle tracking (Str2D) (77%) (χ2≥4.67; P≤0.031). También se analizó el porcentaje de pacientes en los que se detectaron anomalías cardiacas cuando se combinaron dos de las técnicas de diagnóstico (Tabla 18, bajo la diagonal). La combinación de la ecocardiografía convencional con los parámetros clínicos o con el electrocardiograma incrementó significativamente el porcentaje de anomalías detectadas hasta un 90% (χ2=6.13; P=0.013). RESULTADOS 108 Clínica ECG1 ECG2 ECG3 ECO1 ECO2 ECO3 RMC Clínica 58 ECG1 65 63 ECG2 70 63 47 ECG3 67 63 47 19 ECO1 73 69 61 40 22 ECO2 90 90 86 82 74 74 ECO3 91 92 88 84 77 77 77 RMC 80 81 71 58 55 85 87 50 Tabla 18. Porcentaje de pacientes con afectación cardiaca detectados por cada una de las técnicas diagnósticas utilizadas en el estudio. Clínica: al menos un criterio de la Tabla 3. ECG 1: al menos un criterio de la Tabla 4. ECG 2: al menos dos criterios de la Tabla 4. ECG 3: al menos tres criterios de la Tabla 4. ECO 1: al menos un criterio de la Tabla 5. ECO 2: al menos un criterio de las Tablas 5 y 6. ECO 3: al menos un criterio de las Tablas 5, 6 y 7. RMC: al menos un criterio de la Tabla 9. 5.3.2. Mejora de la detección de alteraciones cardiacas en función del número de técnicas de diagnóstico También analizamos el número de pacientes en los que se detectan afectaciones cardiacas utilizando ECO y RESO cuando fallan otras técnicas (Tabla 19). De este modo se analizó que beneficio se obtiene de incorporar más métodos de diagnóstico a la clínica y el ECG. La combinación de ecocardiografía convencional con la clínica y el ECG permitió detectar anomalías en más del 70% de los pacientes que dieron negativo por otras técnicas. La combinación de RMC con la clínica y el ECG permitió detectar anomalías en alrededor de un 50% de los casos negativos por las otras técnicas (Tabla 19). La mejora en la detección de anomalías fue significativamente mayor al usar ecocardiografía convencional que al usar RMC (χ2≥5.04; P≤0.025). La combinación de las cuatro técnicas (clínica, ECG, ecocardiografía convencional y RMC) permitió detectar anomalías en el 97% de los pacientes (Tabla 18). RESULTADOS 109 ECO 1 (+) ECO 2 (+) ECO 3 (+) RMC (+) Clínica (–) ECG (–) 9/35 (27.5%) 26/35 (74.3%) 27/35 (77.1%) 18/35 (51.4%) Clínica (–) ECG (–) ECO 1 (–) 17/26 (65.4%) 18/26 (69.2%) 12/26 (46.2%) Clínica (–) ECG (–) ECO 2 (–) 1/9 (11.1%) 5/9 (55.6%) Clínica (–) ECG (–) ECO 3 (–) 5/8 (62.5%) RMC (–) 5/50 (10.0%) 35/50 (70.0%) 37/50 (74.0%) Tabla 19. Porcentaje de pacientes con afectación cardiaca detectados al añadir una técnica (columnas) cuando las demás fallan (filas). Clínica: al menos un criterio de la Tabla 8. ECG: al menos un criterio de la Tabla 9. ECO 1: al menos un criterio de la Tabla 10. ECO 2: al menos un criterio de las Tablas 10 y 11. ECO 3: al menos un criterio de las Tablas 10, 11y 12. RMC: al menos un criterio de la Tabla 14. Se comparó la coincidencia en el diagnóstico por ecocardiografía y RMC de la anomalía en FEVI (valor anómalo: <50%). De los 5 pacientes con anomalía en FEVI detectada por ecocardiografía, 2 también mostraron un valor anómalo al usar RMC. Por otro lado, de los 4 pacientes con diagnóstico de FEVI anómalo por RMC, 2 tuvieron el mismo diagnostico cuando se usó la ecocardiografía. Es decir, la coincidencia entre la ecocardiografía y la RMC en el diagnóstico de anomalías en FEVI es de ≈50%. Se encontró una correlación significativa entre los volúmenes ventriculares y la fracción de eyección medidos por ECO y por RMC (Tabla 20) (Fig. 23 bis) r Pearson P< VTDVI 0.538 0.0001 VTSVI 0.591 0.0001 FEVI 0.351 0.0001 Tabla 20. Correlación entre las mediciones de volúmenes ventriculares por ECO y por RMC RESULTADOS 110 Fig. 25. Correlación de volumen del VI medido por ECO y por RMC. Coeficiente de correlación de Pearson 0.591 (p<0.0001). A modo de resumen de los datos analizados en el Apartado 3, la Tabla 21 muestra el número de pacientes que cada técnica detecta cuando otra falla. ECG (+) ECO (+) RMC (+) STIR (+) RT (+) Clínica (–) 28/42 (67%) 33/42 (79%) 22/42 (52%) 9/42 (21%) 8/42 (19%) ECG (–) 27/37 (73%) 17/27 (63%) 4/27 (15%) 6/27 (22%) ECO (–) 14/23 (61%) 10/23 (43%) 3/23 (13%) 3/23 (13%) RMC (–) 35/50 (70%) 37/50 (74%) - - Tabla 21. Porcentaje de pacientes con afectación cardiaca detectados al añadir una técnica (columnas) cuando otra falla (filas). Clínica: al menos un criterio de la Tabla 3. ECG: al menos un criterio de la Tabla 4. ECO: al menos un criterio de las Tablas 5, 6 y 7. RMC: al menos un criterio de la Tabla 9. STIR: hiperintensidad de señal en la secuencia T2-STIR. RT: Realce tardío. RESULTADOS 111 En la tabla se consideran por separado las técnicas STIR y realce tardío, de modo que se analizó el beneficio de incluir estas técnicas para el diagnóstico de anomalías cardiacas. De nuevo, la técnica que más incrementa el número de pacientes en los que se detecta anomalía en pacientes negativos por otras técnicas fue la ecocardiografía convencional. 112 6. DISCUSIÓN DISCUSION 113 Discusión 6.1 Prevalencia de cardiopatía chagásica. Los datos del presente estudio observacional ofrecen una idea general de la prevalencia de manifestaciones cardiacas en pacientes con enfermedad Chagas de reciente diagnóstico y sin recibir tratamiento específico previo. El número de pacientes con alguna alteración clínica, electrocardiográfica, en las diferentes modalidades de ecocardiograma transtorácico y en el estudio de resonancia cardiaca se ilustran en la figura 26. En general, el número de alteraciones encontradas en cada método de diagnóstico es superior a la media de la descrita en la literatura31,153, quizás debido a la selección de los enfermos (que acudieron buscando asistencia médica) en comparación con los estudios de tipo epidemiológico y en relación con los criterios de diagnóstico empleados, de forma que no todos los estudios son comparables entre sí. Los detalles de los hallazgos con cada técnica se discuten en sus apartados correspondientes. Todos los enfermos cumplían criterios de diagnóstico seguro de infección por T. Cruzi establecidos por la OMS33. Por consiguiente, todos son pacientes con enfermedad de Chagas. Sin embargo, no existe ninguna sintomatología ni alteración objetivable que sea patognomónica de la afectación cardiaca en la enfermedad de Chagas, por lo que resulta imposible establecer la sensibilidad, especificidad de cada anomalía o de cada prueba de diagnóstico. Por el mismo motivo resulta igualmente imposible conocer la prevalencia real de la cardiopatía chagásica. En general, la prevalencia de cardiopatía chagásica se estima entre un 20 y 30% de los pacientes infectados aunque diferentes estudios ofrecen datos dispares, dependiendo de la población estudiada, la edad, tiempo de evolución, procedencia del enfermo, criterios de selección, criterios y métodos de diagnóstico31, 72,154 e incluso de genotipos que modifican el equilibrio entre huésped y parásito44,45 o que están relacionados con la duración del estado proinflamatorio47 . La presencia de manifestaciones cardiacas, en ausencia de otra patología, en principio, debería ser causa de sospecha de enfermedad en pacientes seropositivos y sin otra explicación aparente. Las manifestaciones clínicas son DISCUSION 114 muy inespecíficos y por tanto poco fiables para establecer el diagnóstico de cardiopatía chagásica, pero deben hacer sospechar la misma y para confirmarlo o excluirlo deberán emplearse el ECG y la ecocardiografía. La presencia de dos o más alteraciones en el ECG sería un criterio diagnóstico de cardiopatía chagásica, y con este criterio la prevalencia en este estudio sería del 47%, que puede considerarse muy alta, aunque no superior a la de otros estudios en los que los criterios fueron menos estrictos75. Las alteraciones en el ECO ¨básico¨ (empleados en el estudio BENEFIT)71 son incluso menos sensibles que el ECG para detectar enfermedad cardiaca, pero aumenta el número de pacientes con alteraciones cuando se realiza un ecocardiograma más completo (ECO 2) o se emplean nuevas modalidades de valoración de la función ventricular (ECO Strain). La RMC es quizás menos sensible que un ecocardiograma de alta tecnología, pero también podría influir el número de variables (a veces con información repetitiva, no independiente) incluidas en los estudios con ECO. La combinación de las diferentes técnicas añade sensibilidad a la detección de alteraciones cardiacas y aumenta la posible prevalencia de cardiopatía chagásica, que podría alcanzar el 90%, cifra nunca referida en la literatura, o al menos podría decirse que en el 90% de los casos seropositivos puede encontrarse alguna anomalía cardiaca objetiva, aspecto que se discute en otro apartado (Fig. 37). DISCUSION 115 Figura 26. Manifestaciones cardiacas observadas con las diferentes técnicas de diagnóstico empleadas en el estudio. 6.2 Manifestaciones clínicas Un elevado porcentaje de la población estudiada presentaba antecedentes familiares de cardiopatía chagásica y de muerte súbita, que podrían considerarse como factores de riesgo de afectación cardiaca. En contraste, los factores de riesgo cardiovascular clásicos no eran tan frecuentes como en poblaciones de europeas155 (Tabla 7, Figura 27). La incidencia prevalencia de anomalías en el ECG, ecocardiograma y RMC fue mayor en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular y antecedentes familiares de muerte súbita o cardiopatía chagásica aunque no alcanzó significación estadística (Fig. 28). DISCUSION 116 Figura 27. Factores de riesgo y antecedentes familiares (AF) de muerte súbita y cardiopatía chagásica. Figura 28. Relación entre factores de riesgo cardiovascular y antecedentes familiares con la presencia de manifestaciones cardiacas en ECG, ECO o RMC en la población estudiada. DISCUSION 117 Llama la atención la alta incidencia de síntomas clínicos en la población estudiada (58%), especialmente si se considera que se seleccionaron para el estudio los pacientes sin diagnóstico ni tratamiento previo. Esto contrasta con los resultados obtenidos en estudios epidemiológicos que indican la falta de síntomas hasta los estadios más avanzados de la enfermedad. Una explicación podría estar en el sesgo de la selección de pacientes, incluyéndose solo los que buscaron atención médica, generalmente por presentar alguna sintomatología. Todos los síntomas fueron inespecíficos siendo los más frecuentes el dolor torácico y las palpitaciones (Tabla 8, Fig. 29). En cualquier caso, la alta prevalencia de manifestaciones cardiacas, incluso en pacientes asintomáticos indica que probablemente el mejor método de identificación es la búsqueda activa de seropositivos en poblaciones endémicas o procedentes de zonas endémicas, especialmente en la región del Gran Chaco, en las que la prevalencia de seropositividad puede superar el 50% de la población adulta31. De la misma forma, la mejor estrategia para controlar esta enfermedad infecciosa que afecta a 8 millones de personas son los planes organizados de prevención primaria, incluyendo desinfestaciones y mejorando la salubridad de las viviendas156. Figura 29. Manifestaciones clínicas consideradas como probablemente relacionadas con la enfermedad de Chagas en individuos seropositivos. Ninguna es específica. DISCUSION 118 6.3 Electrocardiograma Considerando las alteraciones del ECG admitidas como relacionadas con la enfermedad de Chagas71 el 47% de los enfermos incluidos en el estudio presentaba criterios de afectación cardiaca (2 ó más alteraciones) y solo el 37%, tenían un ECG normal (Tabla 5, Figura 30). Las alteraciones más frecuentes fueron el bloqueo de rama derecha (36%), la bradicardia con FC < 50 l/min (35%) y el hemibloqueo anterior. En otros estudios la prevalencia de alteraciones electrocardiográficas es llamativamente menor31, 75 , especialmente si se tiene en cuenta que en la serie de esta tesis solo se incluyeron enfermos en el momento inicial del diagnóstico de enfermedad de Chagas y el número de alteraciones en el ECG aumenta de forma progresiva con el tiempo de evolución de la enfermedad23 .Una explicación podría encontrase en la mayor prevalencia de alteraciones del ECG en ciertas zonas endémicas, especialmente en algunas regiones de Bolivia como Cochabamba en la que pueden encontrarse alteraciones del ECG en el 60% de los enfermos en comparación con otras zonas rurales del mismo país31 un porcentaje significativo de los enfermos incluidos en este estudio eran oriundos de Cochabamba. Figura 30. Alteraciones electrocardiográficas. DISCUSION 119 Afectando prioritariamente al sistema de conducción AV e intraventricular, las alteraciones del ECG se consideran muy precoces, detectándose antes de que existan otras manifestaciones de cardiopatía, aunque esta relación no se observó en todos los estudios probablemente por el diferente tiempo de evolución de la enfermedad en las distintas series estudiadas. De hecho, las alteraciones del ECG son progresivas31 con un incremento anual de las alteraciones eléctricas del 6- 7%55, por lo que se recomienda repetir un ECG anualmente en los pacientes seropositivos. Otro aspecto relevante es la relación con el pronóstico. Un ECG anormal se ha relacionado con un peor pronóstico69, un deterioro de la función ventricular, fibrosis miocárdica y manifestaciones clínicas de insuficiencia cardiaca157,31. Rassi et al69 elaboraron una escala de estratificación de riesgo (Tabla 2) en la que adquiere especial relevancia la presencia del bajo voltaje del QRS (<0,5 mv), en derivaciones de los miembros, que estaba relacionada con una mayor incidencia de muerte súbita. En resumen, el ECG es una prueba diagnóstica sencilla, incruenta, repetible y barata, y puede considerarse una prueba obligada en todos los pacientes con enfermedad de Chagas. No obstante, al proporcionar una información inespecífica, sin ningún signo patognomónico para el diagnóstico correcto en la enfermedad de Chagas siempre debe de complementarse con la historia clínica y otras pruebas de diagnóstico. 6.4 Ecocardiograma transtorácico La ecocardiografía se ha convertido en una de las pruebas complementarias no invasivas más importantes para el diagnóstico y seguimiento de las cardiopatías, incluyendo los pacientes con cardiopatía chagásica crónica. 6.4.1 Ecocardiografia convencional. En el estudio BENEFIT71, los criterios de afectación cardiaca eran una fracción de eyección baja (< 50%), el aumento del diámetro diastólico del VI >55 mm y la presencia de alteraciones de la contractilidad segmentaria. Estas alteraciones se ha demostrado que tienen un valor predictivo como factores de riesgo de morbimortalidad en diferentes estudios 91 En nuestra serie el 22% de los pacientes presentaron alguno de estos criterios, DISCUSION 120 siendo las alteraciones de la contractilidad segmentaria las que se presentaron en mayor frecuencia en comparación con el resto de anomalías (Fig. 31). En el 5% de los pacientes se detectó por ecocardiografía transtorácica convencional FEVI < 50%, con un valor medio 42.0 ± 4.6 %. Esta incidencia es algo superior a la observada en otros estudios realizados en áreas no endémicas, con tasas entre el 0.8 % y 2.3% de pacientes con FEVI < 50%75. En pacientes con ECG anormal, la función sistólica global tiene implicaciones pronósticas importantes como se demostró en el estudio de Aquatella et al92, con tasas de supervivencia a los 5 años, del 98%, 91%, 45% y 13%, según si la FEVI era normal, levemente disminuida o presentaban IC reversible o irreversible, respectivamente. Figura 31. Alteraciones en el ecocardiograma transtorácico convencional empleadas habitualmente para el diagnóstico de cardiopatía chagásica. En cuanto a las alteraciones de la contractilidad segmentaria del ventrículo izquierdo en nuestra serie están presentes en el 17% de los pacientes, con localización más frecuente en el segmento basal y medial inferior (Tabla 15, Fig. 29). Datos que concuerdan con las alteraciones segmentarias descritas en la DISCUSION 121 cardiopatía chagásica crónica95. Solo se han detectado dos pacientes con aneurisma, uno de localización ínfero-posterior basal y otro apical, este último con trombo mural, probablemente por la presumiblemente más corta evolución de la enfermedad. En ningún caso se asoció con evento tromboembólico (Fig. 32). La prevalencia media de aneurismas del ventrículo izquierdo (en el ápex u otras localizaciones) en diferentes series ecocardiográficas varía del 1.6% en pacientes en la forma indeterminada al 64% en pacientes con disfunción ventricular moderada o grave, es decir, en estadio muy avanzado de la enfermedad91. Figura 32. Ecocardiograma en 3 enfermos de este estudio con enfermedad de Chagas. A: aneurisma en ápex de VI; B: ápex de ventrículo izquierdo con trombo (Eco realizado con contraste) y C aneurisma en pared inferior de VI. 6.4.2 Otros parámetros ecocardiográficos convencionales. Entre otras anomalías con implicación pronóstica pero arbitrariamente no incluidas como criterio de afectación cardiaca en la mayor parte de los estudios (Tabla 11, Fig. 33), cabe destacar el aumento de volúmenes de cavidades izquierdas detectados mediante método biplano de cuantificación. El volumen telediastólico (VTDVI) estuvo aumentado en el 27% y el volumen telesistólico en el 18% de nuestros pacientes. En diferentes trabajos previos, en el análisis multivariado de parámetros ecocardiográficos relacionados con la supervivencia, el volumen telesístolico del ventrículo izquierdo fue una de las variables predictoras independientes más significativas158. DISCUSION 122 En estudios previos, la alteración de la función diastólica del ventrículo izquierdo ocurre de forma precoz en la enfermedad de Chagas91. El parámetro de valoración diastólica más frecuentes alterado en nuestro estudio fue un valor de la onda E´ lateral < 10 cm/seg presente en el 35% de los pacientes, seguido de E medial < 7 cm/sg en el 21%. Sin embargo, la relación E/É > 14, sugerente de aumento de presiones telediástolicas del VI, solo estuvo presente en el 4% de los casos sin detectarse ningún patrón restrictivo del llenado mitral. Estos hallazgos difieren de los encontrados en otras series ecocardiográficas en pacientes con cardiopatía chagásica crónica, con mayor prevalencia de disfunción diástolica en probable relación con los puntos de corte establecidos (DTI onda E´septal < 11 cm/sg y relación septal E/É de 7,2)92. En nuestro estudio pudimos confirmar como parámetros de disfunción diastólica preceden a la dilatación de cavidades y a la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo concordante con los hallazgos de estudios previos159. El volumen de la aurícula izquierda (AI) se ha demostrado que es un marcador pronóstico en la insuficiencia cardiaca causadas por diversas cardiopatías como expresión de aumento de presión de telediastólica de VI. El 25% de nuestros pacientes presentaron un volumen de AI > 32 ml/m2, con una media de anomalía de 39 ml/m2. En dos pacientes se detectó volumen > 51 ml/m2, ambos con FEVI normal. (Punto de corte asociado en un estudio previo con exceso de mortalidad en la cardiopatía chagásica102). Llama la atención en nuestra serie la presencia de un aumento significativo del volumen de la aurícula izquierda, a pesar de que sólo un 5% de pacientes presentaban hipertensión arterial. Este hallazgo sugiere que la CCC produce un grado mayor de afectación auricular que en otras miocardiopatías. En la cardiopatía chagásica, si bien el ventrículo izquierdo es el más comúnmente afectado, el compromiso derecho puede acompañar e incluso preceder a la alteración izquierda. En esta línea, un 10 % de los pacientes de este estudio mostraron parámetros ecocardiográficos relacionados con disfunción ventricular derecha, en comparación con el 5% detectado de disfunción ventricular izquierda. 6.4.3 Ecocardiografía avanzada. El speckle-tracking o el 2D-Strain permite cuantificar la deformación o strain miocárdico con demostrado papel para identificar daño miocárdico incipiente en diferentes enfermedades143. En nuestro DISCUSION 123 estudio se cuantificó el strain bidimensional longitudinal global (GLS) y la FEVI 2D del ventrículo izquierdo. Un GLS < 20% se encontró en un 16% de los pacientes, con un alto porcentaje de coincidencia (96%) entre los resultados de FEVI-2D y FEVI biplano por ecocardiografía convencional (Tabla 12, Fig 33 y 34). El porcentaje de GLS < 20% obtenido en nuestro estudio es menor que los datos de afectación cardiaca con daño miocárdico establecido (Tabla 6 y 8) lo que no apoya su utilidad en la detección precoz de afectación cardiaca. Una de las posibles explicaciones es que en nuestra serie no hemos analizado el strain regional ni la deformación radial global, parámetros más sensibles en esta entidad106. Figura 33. Curvas de strain longitudinal en los diferentes segmentos del VI, (4 cámaras, 3 y 2 cámaras) en 1 enfermo con enfermedad de Chagas incluido en este estudio, con aneurisma apical Considerando los diferentes tipos de alteraciones cardiacas anatómicas y funcionales detectadas por ecocardiografía en sus diferentes modalidades puede estimarse el número de pacientes que presentan cardiopatía chagásica (Tabla 19 Figura 34). 6.4.4 Estimación de prevalencia de cardiopatía chagásica mediante ecocardiografía. Independientemente de la variabilidad de selección de parámetros ecocardiográficos utilizados en estudios de enfermedad de Chagas para determinar la prevalencia de cardiopatía chagásica, la presencia de alguna alteración al menos es sugestiva de afectación cardiaca. De acuerdo con este criterio, hasta un 77% de los pacientes de esta serie podría tener algún tipo de daño miocárdico (Fig. 34). DISCUSION 124 El empleo de técnicas modernas de ecocardiografía y la valoración correcta de nuevos criterios de disfunción ventricular exige no solo disponer de equipos modernos y mucho más costosos y además un entrenamiento especial de las personas que realizan los estudios, algo que, de momento no está disponible en la mayoría de los hospitales y menos aún en las zonas endémicas de la enfermedad. Por ello, es interesante conocer el valor añadido de los parámetros más complejo. Este aspecto se representa gráficamente en la figura 34. Puede observarse que la incorporación de parámetros ecocardiográficos complejos aumenta la sensibilidad diagnóstica (probablemente también el número de falsos positivos), pero la adición de las técnicas más complejas no proporciona una información adicional que justifique su empleo de forma indiscriminada. Figura 34. Alteraciones en el ecocardiograma transtorácico. Se muestran tres grupos de alteraciones: las consideradas como criterio de afectación cardiaca en el estudio BENEFIT71, las de parámetros ecocardiográficas convencionales actuales y la presencia de alteraciones del strain longitudinal global, así como la incidencia acumulada de pacientes con alguna alteración ecocardiográfica. DISCUSION 125 6.5 Resonancia magnética cardiaca Uno de los objetivos principales de este estudio fue valorar la utilidad de la resonancia magnética cardiaca para detectar afectación cardiaca en pacientes con enfermedad de Chagas en un área no endémica. Los principales hallazgos se pueden clasificar en 4 grandes grupos (fig 35): Figura 35. Alteraciones identificadas mediante resonancia magnética cardiaca. 6.5.1 Detención de alteraciones aceptadas como criterio de afectación cardiaca. La RMC es actualmente el método de referencia para la cuantificación de los volúmenes, masa y fracción de eyección del ventrículo izquierdo116. En nuestro estudio la anomalía más frecuente tanto en hombres como en mujeres fue el VTSVI > 34/35 ml/m2, siendo este porcentaje más alto en hombres que en mujeres. Se encontró una correlación significativa entre los volúmenes DISCUSION 126 ventriculares y la fracción de eyección medidos por ECO y por RMC (Tabla 20) (Fig. 25). Mediante los cálculos precisos de la RMC se pudo objetivar una masa de VI por encima de los valores de referencia en el 19% de los pacientes, a pesar de que la incidencia de HTA era tan sólo del 5%. El aumento de los volúmenes y la hipertrofia de VI demostrada con RMC pueden estar en relación con las modificaciones estructurales miocárdicas típicas de la CCC, demostradas en estudios histológicos. 6.5.2 Detección de anomalías de la contractilidad segmentaria. En el análisis segmentario de la contractilidad del ventrículo izquierdo, encontramos el mismo patrón segmentario que por ecocardiografía con predominio de las anomalías en el segmento medial y apical inferior. Aunque la ecocardiografía es la base de la evaluación del ventrículo derecho en la enfermedad de Chagas, la identificación de un parámetro ecocardiográfico preciso para la evaluación funcional del ventrículo derecho sigue siendo un desafío. La RMC ha emergido como la técnica de referencia para una evaluación exhaustiva del ventrículo derecho. En nuestro estudio se detectaron volúmenes telediastólicos y telesistólicos del ventrículo derecho por encima de los valores de referencia en 5 pacientes, el 100% de estos tenían parámetros ecocardiográficos de valoración del VD alterados, sin embargo, la RMC permitió identificar además 3 pacientes con disfunción ventricular derecha que presentaban un ecocardiograma transtorácico normal. Estos hallazgos están en consonancia con estudios recientes como el de Moreira et al en el valor del RMC para la detección precoz de afectación derecha en la enfermedad de Chagas124. 6.5.3 Utilidad de la RMC en la detección de cambios inflamatorios en el miocardio. La cardiopatía chagásica crónica presenta características únicas que la diferencian de otras miocardiopatías. El resultado de uno o más de los mecanismos fisiopatológicos descritos dan lugar a la formación de abundantes bandas de colágeno, lo que condiciona una modificación significativa de la estructura del miocardio con inflamación, edema y fibrosis. Estos cambios estructurales que han sido demostrados en estudios previos por confirmación DISCUSION 127 histológica, pueden ser la expresión de las diferentes imágenes obtenidas mediante RMC120. En la secuencia STIR realizada dentro del protocolo de nuestro estudio con RMC, sensible a la presencia de componente acuoso, se detectó una hiperintensidad de señal sugerente de inflamación y edema en el 16% de los pacientes. Estas alteraciones se localizaron en el 50% de los casos en el ápex del ventrículo derecho y en el 75% en el ápex del ventrículo izquierdo. Entre los 16 pacientes con STIR positivo, el 56% estaban asintomáticos desde el punto de vista cardiovascular, el 25% tenía un ECG normal y un 18.7% un ecocardiograma sin alteraciones. Hallazgos que demuestran que la RMC es una técnica útil para detectar en pacientes considerados en fase indeterminada, ciertas anomalías miocárdicas como la presencia de edema antes de que aparezca la disfunción ventricular o remodelado detectado por otras técnicas como la ecocardiografía (Fig. 35, A) Esto podría ayudar a identificar a aquellos pacientes en los que el beneficio esperado por el tratamiento farmacológico especifico sea mayor121. 6.5.4 Utilidad de la RMC en la detección de fibrosis, patrones y relevancia clínica. En nuestro estudio mediante RMC se objetivo realce tardío sugerente de escara o fibrosis en el 18% de los pacientes cifra similar al encontrado por el grupo de Regueiro et al, realizado en paciente con enfermedad de Chagas en área no endémica126. Sin embargo, la incidencia de realce tardío es inferior a otros estudios en zonas endémicas como el realizado por Rochitte et al con una prevalencia de realce tardío del 85%125. La población en este estudio se encontraba en fase avanzadas de la enfermedad con 10 % de episodios de taquicardia ventricular documentada, y además, fueron reclutados en zonas endémicas donde la reinfección es frecuente. Estas características difieren claramente de nuestra población. DISCUSION 128 Figura 36. RMN. en 1 enfermo de este estudio con enfermedad de Chagas. A. Secuencia T2- STIR, hiperintensidad de señal (flechas blancas) indicativo de edema miocárdico en ápex de VD y VI. B. Secuencia de realce tardío tras Gd. Realce intramiocárdico, parcheado (flecha blanca) en cara lateral del ventrículo izquierdo. El patrón de realce tardío al igual que estudios previos fue muy heterogéneo (Fig 25), 28% intramiocárdico, 9% transmural, 5% subepicárdico y 2% subendocárdico, con frecuencia parcheado y con localización preferencial a nivel de los segmentos medial inferior y apical lateral. Lo que concuerda a su vez con los resultados de estudios anatomopatológicos previos160 (Fig. 36). Figura 37. RMN. Diferentes tipos de localización del realce tardío, hiperintensidad de señal (blanco) (indicativo de fibrosis miocárdica) con miocardio sano (negro), en tres enfermos de este estudio con enfermedad de Chagas. A: transmural cara lateral ; B: intramiocardico lateral y C Subendocárdico en cara inferior. DISCUSION 129 En 5 de los 15 pacientes (33%) con realce tardío existían alteraciones de la contractilidad segmentaria detectas por RMC. El mayor porcentaje de pacientes en los que se detectó fibrosis y mayores volúmenes ventriculares fueron varones, lo que indica diferencias de sexo en la patogénesis de la CCC, resultados coincidentes con los observados en estudios previos121. A los pacientes con realce transmural y subendocárdico, patrones comunes con la cardiopatía isquémica, se les realizó un angioTC coronario. Solo en un paciente se objetivó una anomalía coronaria con salida de la arteria coronaria derecha del seno de Valsalva izquierdo y trayecto interarterial, en el resto las arterias coronarias eran angiograficamente normales. Figura 38. TCMD 320. Angiografía coronaria. Origen anómalo de la coronaria derecha en seno de Valsalva izquierdo con trayecto interarterial. Al igual que en los estudios de Rochitte et al125 y Regueiro et al126 la presencia de realce tardío se asoció con mayor dilatación de las cavidades cardiacas, una menor función biventricular y una peor clase funcional, por lo que podría tener implicación pronosticas y nos permitiría identificar a aquellos pacientes en los que se debería plantear un seguimiento clínico más estrecho y así poder disminuir la morbilidad y mortalidad cardiaca. DISCUSION 130 Dadas las características basales de nuestra población, (la mayoría en fase indeterminada o en fase precoces de la cardiopatía chagásica) con muy baja incidencia de eventos arrítmicos documentados, no se ha podido estudiar la relación entre la fibrosis detectada y el riesgo de arritmias ventriculares. Relación establecida en otros estudios con RMC se realizó en una población muy diferente de la nuestra127. Por último, destacar que en nuestro estudio en cuanto a la relación entre la PCR y la presencia de alteraciones detectadas por RMC como el edema o fibrosis, no se ha demostrado una asociación estadísticamente significativa entre ambas. Esto podría deberse a que el material genético de T. Cruzi puede ser difícil de detectar en la fase crónica de la enfermedad incluso en los tejidos afectos129. Ante los hallazgos anteriormente descritos la RMC podría utilizarse como una herramienta clínica para detectar afectación miocárdica precoz en la enfermedad de Chagas. Dada la baja disponibilidad de la misma en algunas zonas endémicas, esto podría ser difícil de implementar, pero puede ser una técnica de imagen razonable para aplicar en países no endémicos. 6.6 Combinación de parámetros clínicos, ECG, ECO y RMC Es probable que la mayoría de los pacientes con enfermedad de Chagas tengan algún tipo de afectación cardiaca. Utilizando varios métodos de exploración complementarios hasta en el 92% de los pacientes presentan alguna anomalía (Fig. 39). La combinación que aumentó de forma más llamativa la capacidad para detectar alguna anomalía fue la del ECG con un ECO completo. Añadir parámetros de ecocardiografía avanzada como el strain o la RMC no aumentó de forma clínicamente significativa el número de pacientes con alteraciones. En cualquier caso, la RMC es más fiable y reproductible que el ECG, pero su empleo debe considerar el posible valor diagnóstico añadido y el coste. DISCUSION 131 Figura 39. Alteraciones cardiacas identificadas mediante ECG, combinación de ECG y ecocardiograma (criterios estudio BENEFIT (cita)), ecocardiograma transtorácico completo, strain y resonancia magnética cardiaca. 6.7 Alteraciones que implican cambio de tratamiento Incluso admitiendo que la mayoría de los pacientes con enfermedad de Chagas tengan algún tipo de alteración, queda por definir cuál o qué combinación de parámetros deban considerarse como cardiopatía chagásica, algo que no dejaría de ser arbitrario, pero si puede ser práctico. Por ejemplo, pacientes con alteraciones que precisan tratamientos específicos asociados a mejoría clínica o pronóstica. La presencia de bloqueos sintomáticos constituye una indicación de implantar un marcapaso; síntomas de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (40%) deben ser tratados de acuerdo con los criterios de las guías clínicas. Por el contrario, en pacientes con bajo voltaje en el ECG, alteraciones de la distensibilidad ventricular, edema o fibrosis miocárdica, incluso un valor anómalo de strain, no se ha demostrado el beneficio del tratamiento farmacológico. Dado que los resultados de está Tesis Doctoral permiten identificar la CCC en estadios precoces, es de esperar que un futuro se puedan implementar tratamientos que pudieran modificar la evolución natural de esta cardiomiopatía. DISCUSION 132 6.8 Limitaciones del estudio En este estudio hemos detectado una prevalencia de afectación cardiaca de un 61% utilizando los criterios electrocardiográficos y ecocardiográficos convencionales. Esta alta prevalencia podría explicarse por un sesgo de selección, al actuar nuestra Unidad de Enfermedades Tropicales como un centro de referencia y hacerse el reclutamiento entre pacientes derivados de otras consultas médicas a las que acudieron por alguna sintomatología. La prevalencia de afectación cardiaca así mismo puede llegar al 92% si se utilizan nuevos parámetros de imagen, este resultado puede ser debido a la utilización de muchas variables de diagnóstico, si bien todos los puntos de corte aceptados como patológicos siguen las recomendaciones de las guías actuales. Otra de las limitaciones es la ausencia de estudios genéticos y especialmente de biomarcadores que complementen los hallazgos cínicos y de las pruebas convencionales de diagnóstico. Aunque la determinación de biomarcadores estaba prevista en el protocolo asistencial de pacientes con enfermedad de Chagas, en algunos de los pacientes no se realizaron las determinaciones analíticas, por lo que no se consideraron en el análisis estadístico. La mayor limitación de este estudio es la ausencia de un patrón estándar como podría ser la biopsia endomiocárdica, que permita establecer con certeza la presencia o no de afectación cardiaca en la enfermedad de Chagas. Por tanto, es imposible analizar con exactitud la sensibilidad y especificidad de cada prueba diagnóstica. De la misma forma, es imposible asegurar con certeza que una técnica diagnóstica sea superior a otra. Tampoco se ha podido estudiar que variables pueden tener valor pronóstico al ser un estudio sin seguimiento. 133 8. CONCLUSIONES COCLUSIONES 134 Conclusiones En personas con enfermedad de Chagas recientemente diagnosticadas y sin tratamiento previo: 1. La sintomatología clínica cardiaca está representada por síntomas inespecíficos, como dolor torácico y palpitaciones, y no permite identificar a todos los pacientes con posible afectación miocárdica. 2. El ECG convencional es una técnica sencilla, reproducible y de bajo coste que permite identificar anomalías en el 47% de los casos. Este porcentaje es sorprendentemente alto y similar al observado en regiones donde la enfermedad de Chagas es endémica. La alteración más frecuente fueron los trastornos de la conducción intraventricular. 3. En un 77% de los pacientes se identificaron alteraciones ecocardiográficas, pero solo el 22% presentaba alteraciones ecocardiográficas convencionales en el diagnóstico de la cardiopatía chagásica (diámetro diastólico del VI aumentado, fracción de eyección del VI reducida o alteraciones de la contracción segmentaria del VI). 4. Empleando ecocardiografía avanzada, pueden identificarse otras alteraciones adicionales incluyendo anomalías de la función diastólica y/o de la deformidad ventricular siendo las más frecuentes: la disminución de la onda E´ lateral y la alteración del strain longitudinal. Llama la atención la presencia de un aumento significativo del volumen de la aurícula izquierda en nuestra serie, a pesar de que tan sólo un 5% de pacientes eran hipertensos, lo que sugiere que en la cardiopatía chagásica crónica hay un grado mayor de afectación auricular que en otras miocardiopatías. Por tanto, consideramos que valorar sólo la medida de la FEVI, del diámetro telediastólico del VI y de las alteraciones de la contractilidad segmentaria infradiagnostican a los pacientes con cardiopatía chagásica crónica. COCLUSIONES 135 5. Las alteraciones más frecuentemente encontradas en la RMC incluyen el aumento de los volúmenes ventriculares, la hipertrofia del VI, la presencia de edema detectado en la secuencia T2-STIR y la fibrosis en la secuencia de realce tardío. Aunque el porcentaje es pequeño, el análisis de la morfología y la función del ventrículo derecho mediante RMC permite identificar enfermos con alteraciones significativas no identificadas mediante evaluación ecocardiográfica. 6. En esta Tesis Doctoral la utilización simultanea de ECG, ECO y RMC ha permitido la identificación precoz de alteraciones cardiacas en un 92% de los sujetos con enfermedad de Chagas de reciente diagnóstico, un porcentaje muy superior al descrito previamente en otros estudios. 136 9. BIBLIOGRAFÍA BIBLIOGRAFIA 137 Bibliografía 1 Dorn PL, Perniciaro L, Yabsley ML, Roellig DM, Balsamo G, Diaz J, et al. Autochthonous Transmission of Trypanosoma cruzi, Louisiana. Emerg Infect Dis 2007;13.4: 605-607 2 Rothhamer F, Allison MJ, Núñez L, Standen V, Arriaza B. Enfermedad de Chagas en Sudamerica pre-colombina. Rev Amer Antrop Fis 1985; 68: 495-498 3 Guerra F. American trypanosomiasis. An historical and a human lesson. J Trop Med Hyg 1970; 73(5): 105-118. 4 Hotez PJ, Molyneux DH, Fenwick A, Kumaresan J, Sachs SE, Sachs JD, et al. Control of neglected tropical diseases. N Engl J Med 2007;357: 1018-27. 5 Chagas C. Nouvelle espèce de trypanosomiase humaine. Bull Soc Pathol Exot 1909;2.6: 304-7. 6 Teixeira DE, Benchimol M, Crepaldi PH, de Souza W. Interactive multimedia to teach the life cycle of Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas disease. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1749. 7 Rabinovich JE, Wisnivesky-Colli C, Solarz ND, Gurtler RE. 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Endomyocardial Biopsy of the Right Ventricle in the Indeterminate Form of Chagas Disease. Sao Paulo, Brazil: University of São Paulo Medical School; 1980. Portada Agradecimientos Índice Abreviaturas RESUMEN SUMMARY 1.INTRODUCCIÓN 2. HIPÓTESIS y OBJETIVOS 3. JUSTIFICACIÓN 4. MATERIAL Y MÉTODOS 5. RESULTADOS 6. DISCUSIÓN 8. CONCLUSIONES 9. BIBLIOGRAFÍA