UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL ESTIMULACIÓN CEREBRAL PROFUNDA DIRECCIONAL EN ENFERMEDAD DE PARKINSON GUIADA POR PARÁMETROS NEUROFISIOLÓGICOS MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR CARLA FERNÁNDEZ GARCÍA DIRECTORES DR. FERNANDO ALONSO FRECH DR. JORGE MATÍAS-GUIU GUIA © Carla Fernández García, 2020 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Medicina Tesis Doctoral ESTIMULACIÓN CEREBRAL PROFUNDA DIRECCIONAL EN ENFERMEDAD DE PARKINSON GUIADA POR PARÁMETROS NEUROFISIOLÓGICOS CARLA FERNÁNDEZ GARCÍA Madrid 2020 DIRECTORES Dr. FERNANDO ALONSO FRECH Dr. JORGE MATÍAS-GUIU GUIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA ESTIMULACIÓN CEREBRAL PROFUNDA DIRECCIONAL EN ENFERMEDAD DE PARKINSON GUIADA POR PARÁMETROS NEUROFISIOLÓGICOS CARLA FERNÁNDEZ GARCÍA Madrid 2020 ESTIMULACIÓN CEREBRAL PROFUNDA DIRECCIONAL EN ENFERMEDAD DE PARKINSON GUIADA POR PARÁMETROS NEUROFISIOLÓGICOS CARLA FERNÁNDEZ GARCÍA Tesis Doctoral Universidad Complutense de Madrid DIRECTORES Doctor Fernando Alonso Frech Médico Adjunto del Servicio de Neurología del Hospital Clínico San Carlos Doctor Jorge Matías-Guiu Guia Jefe del Servicio de Neurología del Hospital Clínico San Carlos Catedrático de Neurología de la Universidad Complutense de Madrid TUTOR Doctor Jorge Matías-Guiu Guia Jefe del Servicio de Neurología del Hospital Clínico San Carlos Catedrático de Neurología de la Universidad Complutense de Madrid UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS "Me enseñaron que el camino del progreso no es ni rápido ni fácil" Marie Curie “Mientras el cerebro sea un misterio, el universo continuará siendo un misterio” Santiago Ramón y Cajal "Somos polvo de estrellas que piensa acerca de las estrellas. Somos la forma en la que el universo se piensa a sí mismo" Carl Sagan AGRADECIMIENTOS Esta tesis doctoral no se hubiera podido llevar a cabo sin el inmenso apoyo y colaboración que he recibido durante estos años. En primer lugar quiero agradecer a mis directores: al Dr. Matías-Guiu por brindarme la oportunidad de crecer y especializarme en el campo de la neurocirugía funcional, así como su constante respaldo durante todo estos años y en especial a lo largo de este proyecto; y al Dr. Alonso-Frech, por su paciencia e infatigable trabajo, por compartir su conocimiento y su fascinación por los trastornos del movimiento e iniciarme en el apasionante mundo de la neurofisiología, por impulsarme a mejorar cada día y por ser un ejemplo para mí de lo que es ser un médico y una persona excepcional. En segundo lugar, quiero dar las gracias a todos los pacientes que han confiado en nuestro equipo y han hecho posible que gracias a ellos se haya podido realizar este trabajo. Son el pilar que nos empuja a superarnos porque nos debemos a ellos. Agradezco a todos mis compañeros del Servicio de Neurocirugía del Hospital Clínic de Barcelona por enseñarme a descubrir, disfrutar y querer esta profesión. Gracias al Dr. Ferrer por su apoyo, a Luis Caral por su cariño, al Dr. Gastón, al Dr. García-Amorena (a quien llevo conmigo en el recuerdo), a Peti Caral, Pep González, Poblete, Thomaz; en especial al Dr. Rumiá, por darme la oportunidad de descubrir la neurocirugía funcional y ser el mejor maestro que he podido tener y al Dr. Enseñat, a quién debo agradecer su paciencia, su exigencia y su generosidad. Gracias por creer en mí, por ser mi referente y mi guía todos estos años, por convertirme en la persona y cirujana que he llegado a ser. Muchas gracias a mis compañeros de residencia: Esteban, Jorge, Luis y en especial a Víctor y Moisés, que sois parte de mi familia. Quiero agradecer a Astrid, Lidia, Henar y Sandra por su amistad y a Marisa, Ana Quintana y Gloria por todo su apoyo. A mis compañeros del Hospital Clínico San Carlos, en especial a la Unidad de Trastornos del Movimiento. Es un placer y un privilegio poder trabajar con la Dra. María José Catalán, con el Dr. Fernando Alonso Frech y con Víctor Mayordomo. Gracias también a Mariana HG Monje por su valiosa colaboración y participación en este trabajo. A Mercedes González Hidalgo por su aportación durante las cirugías y a todo el personal del quirófano 71 por hacer posible cada intervención. Gracias a Guglielmo Foffani por su rigor científico y su predisposición a colaborar en todos los proyectos que hemos compartido. Gracias Rafa Herrández, por aportar tu conocimiento estadístico y tu apoyo durante estos años que ha sido fundamental. Gracias a Julio González y a Julie Dunnavant, que han invertido tantas horas y me han proporcionado todos los medios y la ayuda que he necesitado. Gracias a mis compañeros y a los residentes del Servicio de Neurocirugía del Hospital Clínico, especialmente a Manuel Revuelta, y sobre todo a Rebeca P. Alfayate, por su apoyo incondicional, por su amistad. Y por último quiero dar las GRACIAS a mi familia. A mis abuelos Maru y Casto, por todo su cariño y enseñarme a disfrutar de la vida. A mi abuela Salo, por estar siempre a mi lado. A mi tío Julio, por cuidar tan bien de mí durante los años que compartimos en Barcelona. A Harry, por quererme tanto y creer en mí. A mis hermanos: a Alba, por tu ternura y tu entusiasmo, y sobre todo a Adrián, por tu creatividad, tu talento y por ser mi fortaleza. A mi madre, por enseñarme a ser valiente, íntegra, a perseguir mis sueños, pero ante todo, a vivir la vida con intensidad. A Álvaro, por tu extraordinaria aportación en este trabajo, y sobre todo, por ser mi compañero de viaje y por hacerme plenamente Feliz. ABREVIATURAS AUC: área bajo la curva CL: cuerpos de Lewy D1 y D2: receptores de dopamina DTI: imagen de tensor de difusión ECP: estimulación cerebral profunda EP: Enfermedad de Parkinson FLAIR: Fluid-attenuated inversion recovery FUS: ultrasonido focalizado GPe: globo pálido externo GPi: globo pálido interno LEDD: dosis diaria equivalente de levodopa MRgFUS: ultrasonido focalizado guiado por resonancia magnética mA: miliAmperios UPDRS: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (escala unificada para la evaluación de la enfermedad de Parkinson) MER: registro con microelectrodos NST: núcleo subtalámico PCL: potenciales de campo local RM: resonancia magnética RM 3T: resonancia magnética de 3 Teslas SN: substantia nigra SNr: substantia nigra pars reticulata SNc: substantia nigra pars compacta STAI: Escala de ansiedad (State-Trait Anxiety Inventory) SWI: imagen de susceptibilidad magnética TAC: tomografía axial computerizada TE: temblor esencial UDysRS: Escala unificada para la valoración de las Discinesias VIM: núcleo ventral intermedio del tálamo VT: ventana terapéutica VTA: volumen tisular de activación ÍNDICES RESUMEN ....................................................................................................................... 1 ABSTRACT ...................................................................................................................... 5 1. INTRODUCCIÓN ....................................................................................................... 9 1.1 Enfermedad de Parkinson. .................................................................................... 11 1.1.1 Generalidades ........................................................................................................ 11 1.1.2 Fisiopatología de la Enfermedad de Parkinson .................................................... 16 1.1.3 Actividad Neuronal en la EP ................................................................................. 20 1.1.4 Tratamientos de la EP ........................................................................................... 21 1.2 Tratamientos quirúrgicos en la Enfermedad de Parkinson ............................... 23 1.2.1 Ablación ................................................................................................................. 24 1.2.1.1 Radiofrecuencia .............................................................................................................................. 24 1.2.1.2 Radiocirugía .................................................................................................................................... 24 1.2.1.3 Ablación con Utrasonido guiada por Resonancia Magnética ........................................................ 25 1.2.2 Estimulación Cerebral Profunda ........................................................................... 28 1.2.2.1 Estereotaxia .................................................................................................................................... 32 1.2.2.2 Neuroimagen ................................................................................................................................... 34 1.2.2.2a Resonancia Magnética 3T ............................................................................................................. 34 1.2.2.2b Tractografía ................................................................................................................................... 37 1.3 Localización de la diana quirúrgica ...................................................................... 40 1.3.1 Radiológica ............................................................................................................ 40 1.3.2 Neurofisiológica .................................................................................................... 43 1.3.2.1 MER (Registro con Microelectrodos) ............................................................................................. 43 1.3.2.2 Potenciales de Campo Local ........................................................................................................... 46 1.4 Tipos de estimulación ............................................................................................. 49 1.4.1 Estimulación en Anillo ........................................................................................... 49 1.4.2 Estimulación Direccional ...................................................................................... 51 1.5 Justificación del Estudio ........................................................................................ 57 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ..................................................................................... 59 2.1 Hipótesis .................................................................................................................. 61 2.2 Objetivos .................................................................................................................. 62 2.2.1 Objetivo Principal ................................................................................................. 62 2.2.2 Objetivos Secundarios ........................................................................................... 62 3. MATERIAL Y MÉTODOS ........................................................................................ 63 3.1 Recursos humanos y bibliográficos ....................................................................... 65 3.1.1 Recursos Humanos ................................................................................................ 65 3.1.2 Recursos Bibliográficos ......................................................................................... 65 3.2 Tipo de estudio ........................................................................................................ 65 3.3 Diseño del estudio ................................................................................................... 66 3.4 Consideraciones éticas ............................................................................................ 67 3.5 Pacientes .................................................................................................................. 67 3.5.1 Criterios de inclusión ............................................................................................ 67 3.5.2 Criterios de exclusión ............................................................................................ 67 3.6 Variables .................................................................................................................. 68 3.6.1 Variable Principal ................................................................................................. 68 3.6.2 Variables Secundarias ........................................................................................... 68 3.7 Imágenes prequirúrgicas y planificación de la diana .......................................... 69 3.8 Procedimiento quirúrgico ...................................................................................... 70 3.9 Registro de PCL intraoperatorios ......................................................................... 71 3.10 Análisis de PCL ..................................................................................................... 73 3.11 Revisión clínica monopolar:ajustes del ranking clínico .................................... 74 3.12 Localización de la posición final del electrodo postquirúrgico y localización anatómica de las oscilaciones beta .............................................................................. 76 3.12.1 Localización de la posición final del electrodo postquirúrgico .......................... 76 3.12.2 Localización anatómica de las oscilaciones beta ................................................ 79 3.13 Análisis estadístico ................................................................................................ 80 4. RESULTADOS .......................................................................................................... 83 4.1 Características de los pacientes ............................................................................. 85 4.2 Resultados neurofisiológicos .................................................................................. 86 4.3 Potencia beta y correlación con el ranking clínico .............................................. 89 4.4 Resultados clínicos .................................................................................................. 94 4.4.1 Resultado clínico Grupo A (estimulación guiada por revisión clínica monopolar) ............ 94 4.4.2 Resultado clínico Grupo B (estimulación guiada por PCL) .......................................... 97 4.4.3 Comparación de resultados clínicos entre el Grupo A y el Grupo B .................... 99 4.4.4 Estimulación direccional frente a anillo ............................................................. 101 4.5 Localización anatómica de las oscilaciones beta en el núcleo subtalámico. .... 104 4.6 Resumen de los resultados ................................................................................... 106 5. DISCUSIÓN ............................................................................................................ 109 5.1 Los potenciales de campo local predicen el contacto direccional más eficaz clínicamente ................................................................................................................. 111 5.2 Estimulación direccional a largo plazo ............................................................... 114 5.3 Localización anatómica de las oscilaciones beta en el núcleo subtalámico ..... 115 5.4 Limitaciones .......................................................................................................... 117 5.5 Perspectivas futuras de la estimulación direccional .......................................... 118 6. CONCLUSIONES ................................................................................................... 121 7. BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................... 125 8. ANEXOS .................................................................................................................. 149 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Modelo de funcionamiento de los ganglios de la base. Vía directa y vía indirecta en condiciones normales……………………………………......17 Figura 2. Alteración de la vía dopaminérgica en la EP y su repercusión en el circuito de los ganglios de la base………………..........…………...........................18 Figura 3. Secuencias axiales de RM cerebral 3 Tesla con visualización de lesión mediante ultrasonido de alta frecuencia a nivel subtalámico izquierdo…...…………….27 Figura 4. Representación de sistema de estimulación cerebral profunda con implante bilateral……………...........................................................................………..28 Figura 5. Visualización de electrodos de ECP en NST bilateral en RM FLAIR 3Tesla fusionada con TAC cerebral postoperatorio…………………………………….29 Figura 6. Segmentación de electrodos de ECP y núcleos subtalámicos bilaterales con reconstrucción 3D………………………………....................................29 Figura 7. Sistema Leksell de estereotaxia………………………………………………33 Figura 8. Visualización del núcleo subtalámico con RM cerebral 1,5 Tesla.....................35 Figura 9. Visualización de núcleo subtalámico con RM cerebral 3 Tesla……...........….36 Figura 10. Imagen de tractografía………………………………………………………37 Figura 11.Visualización de los electrodos subtalámicos y su relación con el tracto corticoespinal en RM FLAIR 3Tesla....................................................…………..39 Figura 12. Ejemplo 1 de Planificación del target quirúrgico vía directa vs vía indirecta……......................................................................….........……………..41 Figura 13. Ejemplo 2 de Planificación del target quirúrgico vía directa vs vía indirecta..............................……………………………………………………...42 Figura 14. Registro MER……………………………………………………………….45 Figura 15. Registro de potenciales de campo local……………………………………...47 Figura 16. Análisis de la Onda Beta……………………………………………………..48 Figura 17. Tipos de estimulación……………………………………………………….50 Figura 18. Electrodos direccionales…………………………………………………….52 Figura 19. Visualización de los electrodos direccionales con Guide™ XT……..…......53 Figura 20. Modelización del VTA con la direccionalidad……………………………..54 Figura 21. Conformación del VTA mediante la estimulación direccional......…………55 Figura 22. Planificación del target a nivel subtalámico. RM 3T secuencias axial FLAIR (derecha) y SWI (izquierda)………………………………………....................69 Figura 23. Registro bipolar de PCL intraoperatorio........................................................72 Figura 24. Análisis de la presencia de picos en la banda beta.........................................74 Figura 25. Localización postoperatoria de los electrodos direccionales a nivel subtalámico......................................................................................................................77 Figura 26. Radiografía 3D y control de la orientación postoperatoria de los electrodos direccionales...................................................................................................77 Figura 27. Localización del electrodo, tractos y volumen tisular de activación..............78 Figura 28. Frecuencia de Picos Beta en el Grupo A..........................................................86 Figura 29. Correlación entre los contactos segmentados en los que se registraron simultáneamente las mayores potencias en B1 y en B2..................................................87 Figura 30. Correlación entre los contactos que registraron simultáneamente picos en B1 y picos en B2................................................................................................88 Figura 31. Frecuencia de Picos Beta en el Grupo B........................................................88 Figura 32. Representación de la Ventana Terapéutica en los pacientes del Grupo A.....89 Figura 33. Correlación entre los dos contactos con más picos beta (picos B1 o B2) con respecto a los otros cuatro contactos y el ranking clínico…….................................90 Figura 34. Diferencia de rangos entre los dos contactos con mayores picos beta con respecto a los otros cuatro contactos de cada hemisferio y la posición en el ranking clínico en los 28 hemisferios...........................................................................................92 Figura 35. Representación de ventana terapéutica de los dos contactos con mayores picos beta con respecto a los otros cuatro contactos de cada hemisferio........................93 Figura 36. Resultados clínicos Grupo A (Figura 36 A, B y C)..................................94-96 Figura 37. Resultados clínicos Grupo B (Figuras 37 A, B y C).................................97-98 Figura 38. Comparación de resultados clínicos entre el Grupo A y el Grupo B (Figuras 38 A, B y C)...........................................................................99-100 Figura 39. Comparación de resultados clínicos entre estimulación en anillo y la estimulación direccional (Figuras 39 A, B y C)..............................................101-103 Figura 40. Imagen 3D de la localización de la actividad beta en el NST.........................105 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Criterios Diagnósticos Clínicos del Banco de Cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido (UK-PDSBB).............................................13 Tabla 2. Síntomas motores y no motores en la EP...........................................................15 Tabla 3. Terapias de segunda línea en la EP.....................................................................22 Tabla 4. Indicaciones de la ECP.......................................................................................30 Tabla 5. Clasificación del Ranking Clínico......................................................................76 Tabla 6. Datos demográficos............................................................................................85 Tabla 7. Comparación de resultados clínicos entre el Grupo A y el Grupo B…………..107 Tabla 8. Comparación de resultados clínicos entre estimulación direccional y estimulación en anillo………………………………………………………………..108 1 RESUMEN RESUMEN 2 3 INTRODUCCIÓN La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico es una herramienta terapéutica establecida y ampliamente utilizada en la Enfermedad de Parkinson avanzada. Una reciente innovación en esta técnica ha sido el desarrollo de los electrodos direccionales, que permiten dirigir la corriente de estimulación en el plano horizontal, lo que puede aumentar el umbral de estimulación de efectos adversos y ampliar la ventana terapéutica (diferencia de intensidad de corriente, en mA, entre el umbral de aparición de efectos adversos y el umbral de eficacia clínica para la rigidez). No obstante, la óptima selección de los ajustes de programación es una ardua tarea, ya que implica una revisión clínica monopolar exhaustiva y una mayor complejidad a la hora de seleccionar los parámetros de estimulación. Para aliviar estos problemas, la programación de la estimulación direccional puede guiarse por el registro intraoperatorio de oscilaciones en el rango beta (13-35 Hz) mediante los potenciales de campo local a través de los electrodos direccionales implantados. OBJETIVOS El objetivo de este estudio de tesis es, en primer lugar, evaluar si la potencia de las oscilaciones beta registradas intraoperatoriamente -a partir de los potenciales de campo local direccionales- puede predecir los contactos clínicamente más eficaces; en segundo lugar, evaluar el impacto clínico de la programación beta de estimulación cerebral profunda direccional a largo plazo; y como tercer objetivo, identificar la localización anatómica en el núcleo subtalámico de los contactos que muestran mayores oscilaciones beta, utilizando diversas técnicas de neuroimagen. MATERIAL Y MÉTODOS Se ha realizado un estudio prospectivo no aleatorizado, abierto, en 24 pacientes con Enfermedad de Parkinson (edad media 55,8 años, 66,7% hombres), dividido en dos grupos. En el grupo A (14 pacientes, 2016-2018), investigamos si la actividad beta en los contactos direccionales se correlacionó con la eficacia clínica (definida por la revisión monopolar clínica, ciega a la actividad beta). Los parámetros de estimulación se seleccionaron de acuerdo con la revisión monopolar clínica, y se realizó un seguimiento medio de 27 meses (±7,4). En el grupo B (10 pacientes, 2018-2019), se seleccionaron los parámetros de estimulación según la actividad beta y se realizó un seguimiento medio de 4 14 meses (±4,7). Utilizamos técnicas de neuroimagen - como son la fusión del TAC cerebral postoperatorio con la RM cerebral preoperatoria, la radiografía de cráneo 3D y el software Elements (Brainlab) y Guide™ XT (Boston SC) que permiten la visualización de la posición final de los electrodos direccionales- para investigar la relación entre los contactos con mayor potencia de la actividad oscilatoria beta y su posición anatómica individual en el núcleo subtalámico. RESULTADOS Los resultados neurofisiológicos mostraron que la mayor correlación entre la actividad beta y la eficacia clínica se obtuvo con la subbanda de beta baja o B1 (13-20Hz), en lugar de con la actividad beta total (13-35 Hz). Los contactos con los picos beta más altos aumentaron la ventana terapéutica en un 25%. Seleccionando en cada hemisferio los dos contactos con mayor potencia de picos beta, la probabilidad de elegir el mejor contacto clínico es del 82%. Los resultados clínicos mostraron una mejora similar de las características motoras y de la reducción en la necesidad de medicación dopaminérgica en ambos grupos. En el grupo A, estimulado según la revisión clínica monopolar, se obtuvo una reducción del UPDRS- III (off medicación) del 70% y una reducción de la dosis diaria equivalente de levodopa del 61% a los 18 meses. En el grupo B, estimulado según la potencia de los picos de la actividad beta, se obtuvo una reducción del UPDRS-III del 79% y una reducción en la dosis diaria equivalente de levodopa del 58% a los 18 meses. Es importante destacar que esta mejora clínica se mantuvo en el seguimiento a largo plazo. Los resultados de neuroimagen mostraron que el 64% de los contactos con mayor potencia en la actividad beta se encontraban en la región subtalámica dorsolateral. CONCLUSIONES Estos resultados demuestran la eficacia de la estimulación direccional durante tres años de seguimiento y validan el uso de las oscilaciones beta, registradas mediante los potenciales de campo local intraoperatorios, para guiar la programación de la estimulación cerebral profunda direccional a largo plazo en la Enfermedad de Parkinson. La programación guiada por potenciales de campo local ofrece una oportunidad única para ajustar los parámetros de la estimulación en función de las necesidades del paciente y conformar volúmenes de activación de forma más individualizada. 5 ABSTRACT ABSTRACT 6 7 INTRODUCTION High-frequency deep brain stimulation of the subthalamic nucleus is the preferred surgical treatment for advanced Parkinson's Disease. A recent innovation in this technique is the advent of directional leads allowing for current steering, which can increase the stimulation threshold for adverse effects and widen the therapeutic window (current different between adverse effects threshold and the efficacy for rigidity in mA). However, selecting programming settings is time consuming as it entails a thorough monopolar clinical review. To overcome this, directional stimulation programming may be guided by intraoperatively recording local field potential beta oscillations (13-35Hz) from the implanted leads. OBJECTIVES Objective of this study is first, to evaluate whether the power of beta oscillations intraoperatively recorded from directional local field potentials can predict the clinically most effective contacts; second, to assess the clinical impact of beta-based programming of directional deep brain stimulation at long term follow-up and third, to identify whether the contacts displaying greater beta oscillations are anatomically located using neuroimaging. MATERIAL AND METHODS We conducted a non-randomized, open-label, prospective study with 24 Parkinson`s Disease patients (mean age 55,8 years, 66,7% male), divided in two groups. In the group A (14 patients, 2016-2018), we investigated whether beta activity in the directional contacts correlated with clinical efficacy (defined by clinical monopolar review, blinded to beta activity). Stimulating parameters were selected according to the clinical monopolar review, assessed with a mean follow-up of 27 months (±7,4). In the group B (10 patients, 2018-2019), stimulating parameters were selected according to beta activity and assessed with a mean follow-up of 14 months (±4,7). We used neuroimaging techniques - postoperative CT fused to preoperative 3T MRI, 3D head X-Ray, visualization of directional lead position in the STN with Elements (Brainlab) and 8 Guide™ XT (Boston SC) software - to investigate the relationship between contacts with greatest beta oscillations and their individual anatomical position. RESULTS Neurophysiological results showed that the strongest correlation between beta activity and clinical efficacy was obtained with the low-beta sub-band (13-20Hz) rather than with total beta activity (13-35 Hz). Contacts with highest beta peaks increased the threshold window by 25%. Selecting the two contacts with highest beta peaks provided 82% probability of selecting the best clinical contact. Clinical results showed similar improvement of motor features with reduced need of dopaminergic medication in both groups. In group A (stimulation parameters based on clinical monopolar review), showed a 70% UPDRS-III reduction (off medication) and 61% LEDD reduction at 18 months of follow up. In group B (stimulation parameters based on beta peak power), showed a 79% UPDRS-III reduction and 58% LEDD reduction at 18 months. Importantly, this clinical improvement was maintained at long-term follow up. Neuroimaging results showed that 64% contacts with higher beta oscillations were located in the dorsolateral subthalamic region. CONCLUSION These results demonstrate the clinical efficacy of directional stimulation over three years of follow-up and validate the use of intraoperative local field potentials beta oscillations to guide the initial programming of long-term directional deep brain stimulation in Parkinson’s Disease. Local field potential-guided programing provides a unique opportunity to adjust the stimulation for each individual patient, and the combination of physiological guidance with directionality will allow us to shape activation volumes tailored to patient needs. 9 1. INTRODUCCIÓN 1. INTRODUCCIÓN 10 11 1.1 Enfermedad de Parkinson. 1.1.1 Generalidades La Enfermedad de Parkinson (EP) fue descrita por James Parkinson en 1816. Es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente tras la enfermedad de Alzheimer. Afecta aproximadamente del 1 al 2% de los adultos de más de 65 años, aunque en población mayor de 80 años puede afectar hasta al 4%. Debido al aumento en la esperanza de vida, se espera que el número de pacientes con EP se incremente en más del 50% para el 20301. La EP es una enfermedad neurodegenerativa, caracterizada por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en determinadas regiones del sistema nervioso central, como son la región pars compacta de la sustancia negra (SNpc), el locus coeruleus, núcleos del rafe y neuronas del bulbo olfatorio. También se encuentran afectadas las neuronas colinérgicas, catecolaminérgicas y serotoninérgicas. El marcador anatomopatológico característico es el acúmulo de α-sinucleína, conformando los cuerpos de Lewy, que se pueden encontrar en el sistema nervioso central, autonómico y periférico2,3 . Las causas que desencadenan la EP se desconocen en la actualidad, pero se cree que se debe a una combinación de factores genéticos y medioambientales4. El diagnóstico de la EP es eminentemente clínico, siendo la opinión de expertos el modo de diagnóstico estándar en vida dado que no se dispone en la actualidad de marcadores de diagnóstico definitivos y validados. Se recomienda el uso de los criterios validados del Banco de Cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido (United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria, UK-PDSBB) para el diagnóstico clínico de la EP (nivel de evidencia B, según EFNS 2004)5 (ver Tabla 1). Estos criterios permiten definir con una alta probabilidad (75-95%) que se trata de la EP6, y se fundamentan en: 1. La presencia de un parkinsonismo (definido por bradicinesia -o lentitud de movimiento- y al menos otro signo motor). 2. La exclusión de otras causas justificantes. 3. La existencia de datos característicos de la EP que apoyen este diagnóstico. 12 Los criterios para diagnosticar parkinsonismo son la bradicinesia, en combinación con temblor de reposo, rigidez, o ambos. El examen debe realizarse según se describe en la sección de exploración motora (parte III) de la escala UPDRS (Escala Unificada de la Enfermedad de Parkinson): • Bradicinesia: enlentecimiento y disminución de la amplitud o velocidad del movimiento. Se cuantifican el tapping de pies y manos, movimientos de manos y piernas y pronosupinación. La bradicinesia puede afectar del mismo modo a los movimientos automáticos como la expresión facial, la escritura o la marcha7 • Rigidez: definida como la resistencia de un “tubo de plomo”, es decir, una resistencia independiente de la velocidad del movimiento y que no refleja solamente un déficit en la relajación muscular. Se explora por medio de movimientos pasivos lentos de las articulaciones mayores cuando el paciente se encuentra en una posición relajada y el examinador manipula sus extremidades y el cuello. • Temblor de reposo: es un temblor de una frecuencia de entre 4 y 6 Hz en una extremidad en reposo absoluto y que se suprime con el inicio del movimiento. Los temblores cinéticos y posturales por sí mismos no permiten el diagnóstico de parkinsonismo. Aunque la inestabilidad postural es una característica del parkinsonismo, no se considera parte de los criterios diagnósticos. Se presenta de forma frecuente en estadios tardíos de la EP pero su presencia en estadios precoces sugiere un diagnóstico alternativo. 13 • Bradicinesia • Y al menos uno de los siguientes: − Rigidez muscular − Temblor de reposo de 4-6 Hz − Inestabilidad postural no causada por disfunción primaria visual, vestibular, cerebelosa o propioceptiva • Antecedentes de ictus repetidos y progresión del parkinsonismo • Antecedentes de traumas craneales repetidos • Antecedentes de encefalitis definida • Crisis oculógiras • Tratamiento con neurolépticos al inicio de los síntomas • Más de un familiar afectado • Remisión sostenida • Unilateralidad sintomática estricta después de 3 años • Parálisis supranuclear de la mirada • Signos cerebelosos • Disfunción autonómica precoz • Demencia grave precoz con alteración de memoria, lenguaje y praxias • Signo de Babinski • Presencia de tumor o hidrocefalia comunicante en TC craneal • Ausencia de respuesta a dosis elevadas de levodopa (excluyendo malabsorción) • Exposición a MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) • Inicio unilateral • Presencia de temblor de reposo • Curso progresivo • Síntomas de inicio asimétrico • Respuesta excelente (70-100 %) a levodopa • Corea grave inducida por levodopa • Respuesta a levodopa mantenida durante 5 o más años • Curso clínico de 10 años o más • Hiposmia • Alucinaciones visuales Tabla I. Criterios diagnósticos clínicos del Banco de Cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido (UK-PDSBB) Paso 2. Hallazgos que excluyen la enfermedad de Parkinson como causa del parkinsonismo Paso 1. Diagnóstico de parkinsonismo Paso 3. Hallazgos que apoyan el diagnóstico de enfermedad de Parkinson ( se requieren tres o más) 14 En los últimos años ha surgido un interés notable por la prevalencia y el impacto que los síntomas no motores tienen en la EP, con una repercusión sobre la calidad de vida de los pacientes incluso mayor que la de las manifestaciones motoras 8,9. Dentro de los síntomas no motores se incluyen (Tabla 2): • Demencia: cuya prevalencia durante la EP puede llegar a ser del 60% al 80%, sobre todo en fases avanzadas de la enfermedad10. • Clínica neuropsiquiátrica: síntomas psicóticos, apatía, fatiga, depresión, trastornos del control de impulsos11. • Disfunción autonómica: puede ocurrir al inicio de la EP, sin embargo su frecuencia aumenta conforme avanza la enfermedad, y puede dar lugar a diversas manifestaciones12, como son: estreñimiento, disfunción urogenital, hipotensión postural, hipersialorrea, hipersudoración13,14. • Trastornos del sueño: trastornos de la conducta en fase REM, síndrome de piernas inquietas, sueños vívidos. • Alteración olfativa y dolor15. La prevalencia de los trastornos no motores es del 21% en el momento del diagnóstico de la EP 16 y del 88% a los siete años, presentando más de la mitad de los pacientes dos o más de estos síntomas17. Aunque algunos síntomas no motores se relacionen con el tratamiento dopaminérgico, otros no parecen estar directamente relacionados con la degeneración de neuronas dopaminérgicas, habiéndose implicado a otros sistemas de neurotransmisores (serotonina, noradrenalina y acetilcolina) y requiriendo por tanto de un tratamiento específico9 (como son el estreñimiento, la sialorrea, la disfunción urogenital, el insomnio o la depresión). 15 Existen varios conjuntos de criterios diagnósticos que se han creado para el diagnóstico de la EP18, a pesar de los cuales, diversos trabajos han demostrado que la certeza diagnóstica es baja en los pacientes con EP idiopática incluso en manos expertas, requiriendo en ocasiones de varios años de evolución de las manifestaciones motoras para poder establecer con certeza el diagnóstico19-21. Debido a esto, desde hace ya varias décadas se realizan esfuerzos para proponer métodos de imágenes estructurales y funcionales, que permitan mejorar el diagnóstico de esta enfermedad. De ellos los más usados en la clínica habitual, son los de medición de la unión del transportador de dopamina presináptico (DAT)22 y los de estudio del metabolismo cerebral de la glucosa (18F-FDG)23,24. La ultrasonografía transcraneal podría ser útil para valorar la ecogenicidad de la sustancia nigra (SN) (se ha visto que el 90% de los pacientes con EP presentan hiperecogenicidad de la SN)25 y en la gammagrafía de corazón con I131 metayodobencilguanidina (MIBG) se ha observado hipoactividad de las células simpáticas posganglionares del corazón de pacientes con EP26. SINTOMAS MOTORES SINTOMAS NO MOTORES Acinesia/Bradicinesia Demencia Rigidez Depresión / ansiedad Temblor de reposo Insomnio o trastornos del sueño Inestabilidad postural Anomalías olfatorias Disartria Sudoración excesiva Calambres Dolor “Freezing” de la marcha Hipotensión ortostática Alteraciones urogenitales Tabla 2. Síntomas motores y no motores en la EP 16 1.1.2 Fisiopatología de la Enfermedad de Parkinson Los ganglios basales (GB) agrupan a una serie de núcleos subcorticales interconectados entre sí, que forman parte de un sistema distributivo cortico-subcortical organizado anatómica y funcionalmente en paralelo. Desde un punto de vista anatómico se subdividen según el eje dorso-ventral en dos grupos: 1. Porción dorsal: comprende el estriado (caudado y putamen), globo pálido (GP, con subdivisiones interna y externa, GPi/GPe), núcleo subtalámico (NST) y sustancia negra (SN) con su pars compacta (SNpc) y reticulata (SNr). 2. Porción ventral: sustancia innominada, núcleo basal de Meynert y núcleo accumbens. Desde el punto de vista funcional los GB están subdivididos en cinco circuitos entre los que destacan el circuito motor, asociativo y límbico, segregados en paralelo, participando el circuito asociativo en las funciones ejecutivas y de razonamiento, mientras que el límbico está implicado en el aspecto emocional de la conducta. Otros sistemas neuronales como el locus coeruleus, el núcleo pedúnculo-pontino o los núcleos del rafe también degeneran en la EP y pueden tener un papel en el desarrollo de síntomas no motores en esta enfermedad. En el modelo clásico de organización funcional de los ganglios basales desarrollado en la década de 1980 por Albin, Young y Penney27, el núcleo estriado recibe aferencias glutamatérgicas excitadoras a sus neuronas espinosas medianas procedentes de áreas específicas de la corteza y del tálamo, y transfiere la información a los núcleos de salida, el globo pálido interno (GPi) y la SNr cuyas proyecciones llegan al tálamo produciendo un efecto inhibidor mediado por GABA. Del tálamo, saldrán impulsos glutamatérgicos y excitadores hacia las neuronas corticales. De este modo, el resultado final será la formación de un circuito córtico – estriado – pálido – talámico – cortical28-30. Así, las vías eferentes del núcleo estriado llegan al complejo GPi/SNr por dos vías: 1) Vía directa: Uno de los grupos de eferencias del estriado surgiría de neuronas que emplean como neurotransmisor GABA y receptores dopaminérgicos D1 (excitadores). Establecen un circuito directo y monosináptico con el GPi/SNr, inhibiendo la salida de estímulos desde el GPi con lo que, al ser también éstos inhibitorios hacia el tálamo, 17 globalmente facilitarían las conexiones tálamo-corticales y propiciarían el movimiento iniciado. 2) Vía indirecta: El otro grupo de eferencias del estriado emplea GABA y receptores dopaminérgicos D2 (inhibidores). Establecen un circuito polisináptico que se dirige inicialmente hacia el GPe, desde donde los estímulos (mediados por GABA) irían al núcleo subtalámico (NST). Las eferencias de este último son glutamatérgicas y estimuladoras del GPi, las cuales ejercerían una función inhibidora sobre el tálamo. En resumen, el resultado de esta vía indirecta será amortiguar las proyecciones talamocorticales, pudiendo considerarse como un “freno” sobre la vía directa (Figura 1). En la EP al degenerarse las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales se perdería la estimulación de los receptores D1 de la vía directa y los D2 de la vía indirecta, lo que conduciría a una disminución de la activación de la vía directa y un aumento de la indirecta. Esto conllevaría más eferencias inhibitorias del globo pálido interno al tálamo y por tanto una disminución de los movimientos (Figura 2). Glu + Glu + Glu + Cuerpo estriado Glu + Ach - GABA DA - GABA - GABA - GABA Glu + Hacia la médula espinal y troncoencéfalo Glu + Corteza Cerebral D1 D2 Globo pálido externoSustancia Nigra compacta Globo Pálido interno / Sustancia Nigra reticular Complejo VA/VL del tálamo Nucleo subtalámico Figura 1. Modelo de funcionamiento de los ganglios de la base. Vía directa y vía indirecta en condiciones normales. 18 En los últimos años, el modelo original se ha expandido de acuerdo con nuevos datos entre los que destacan la organización somatotópica de los circuitos córtico-basales, según la cual cada estructura en el circuito motor está organizada somatotópicamente: la extremidad inferior está representada dorsal y medialmente; la cara, ventralmente y la extremidad superior, entre ambas, con una distribución más lateral31-34. Además de las consideraciones anatómicas, esta organización somatotópica tiene también implicaciones fisiológicas35-37. Una de las limitaciones del modelo convencional, es que no contempla la existencia de una serie de circuitos internos en los GB que se encargarían de estabilizar el sistema y que incluyen al complejo centromediano-parafascicular (CM/Pf)38 o la propia sustancia negra39,40. Una característica importante de estos circuitos internos es que el estriado, el CM/Pf y el NST recibirían proyecciones directas de las regiones motoras de la corteza cerebral, lo que sugeriría que tendrían otras funciones aparte de la modulación de la actividad de salida de los GB38,41,42. La visión más actualizada del modelo fisiológico de los GB se entiende como una compleja red de circuitos motores (córtico-GB-cortical) Glu + Glu + Glu + Cuerpo estriado Glu + Ach - GABA DA - GABA - GABA - GABA Glu + Hacia la médula espinal y troncoencéfalo Glu + Corteza Cerebral D1 D2 Globo pálido externoSustancia Nigra compacta Globo Pálido interno / Sustancia Nigra reticular Complejo VA/VL del tálamo Nucleo subtalámico Enfermedad de Parkinson: Degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la SNC Figura 2. Alteración de la vía dopaminérgica en la Enfermedad de Parkinson y su repercusión en el circuito de los ganglios de la base. Debido al déficit de dopamina en la sustancia negra compacta, se alterarían tanto la vía D1 (vía directa excitatoria) como la vía D2 (vía indirecta inhibitoria), teniendo como resultado una mayor inhibición de los movimientos de la corteza por menor inhibición de la vía indirecta y menor activación de la vía directa. 19 dispuestos en paralelo y organizados somatotópicamente, conectados por numerosas sinapsis colaterales formando circuitos internos que estabilizarían el sistema. El NST ocupa un papel funcional clave en la red neuronal que forman los GB, participando en el circuito motor indirecto con un resultado final sobre los núcleos eferentes (GPi-SNr) que propiciaría la inhibición de estos núcleos sobre el tálamo -por lo que se le ha conferido clásicamente un papel modulador en el control de los movimientos- mediando en la inhibición de los movimientos indeseados durante la ejecución de un acto motor43 o en la finalización de un movimiento iniciado44,45. Pese a que el modelo de organización funcional de los GB es incompleto y representa una excesiva simplificación de los aspectos fisiológicos en relación a la integración de la actividad e información neuronal40, a nivel fisiopatológico el modelo original ha resultado muy útil en definir funcionalmente el estado parkinsoniano en el sentido de un incremento en la frecuencia de descarga de las neuronas de NST y GPi, puesto de manifiesto en el registro extracelular de estos núcleos sobre monos MPTP (1-Methyl-4- Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridina)46-48 siendo la hiperactividad del NST y de sus núcleos de proyección el marcador fisiológico que caracteriza al estado parkinsoniano. Este concepto fue validado al mostrarse en el modelo del mono MPTP que la lesión de NST se asociaba con una marcada mejoría de los signos parkinsonianos35,49 y al mismo tiempo, una tendencia hacia la normalización en la actividad neuronal en los núcleos de salida de los GB50. El descubrimiento de los modelos animales de la EP y el avance en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos implicados en el origen de la EP, han revitalizado el tratamiento quirúrgico de la EP41,51. Las dos dianas habituales en la actualidad en el tratamiento quirúrgico de la EP son el GPi y el NST, con un protagonismo más que creciente del NST52-59. 20 1.1.3 Actividad Neuronal en la EP La revitalización de la cirugía como tratamiento de la EP ofrece diversas posibilidades de registrar la actividad neuronal en los humanos y profundizar en el estudio de la fisiología in vivo. La exploración de la actividad neuronal puede realizarse a nivel local -registro de la actividad neuronal unitaria- durante el acto quirúrgico y se realiza desde el microelectrodo. Es un registro extracelular y consiste en la detección de potenciales de acción de neuronas situadas en la vecindad del microelectrodo (alta resolución espacial). Otra posibilidad es el registro de los potenciales de campo local (PCL), que se obtienen registrando a través de los contactos del macroelectrodo implantado para la estimulación cerebral profunda (ECP) antes de que se internalicen y se conecten de manera definitiva al generador de impulsos (resolución espacial de 1mm)60. Los PCL permiten el estudio de las interacciones entre neuronas y la interpretación de su actividad, clave para poner de manifiesto el comportamiento oscilatorio y la sincronización. Desde hace unos años, se estudia cómo la actividad oscilatoria y la sincronización temporal de la actividad cerebral tendrían relación con los mecanismos de procesamiento de información, de forma que la sincronización entre distintos grupos neuronales dentro de una amplia banda de frecuencias, pudiera explicar la manera en que las distintas características de un objeto se integran para dar lugar a la percepción del mismo, fenómeno que se ha denominado integración61-63. Este concepto de sincronización también se aplica al funcionamiento del sistema motor, mostrando que las redes de oscilaciones del sistema motor emergen de la sincronización en un amplio rango de frecuencias entre las distintas áreas (corticales-subcorticales-espinales) en determinadas tareas; por lo que un patrón anormal de sincronización o desincronización en distintas partes del sistema motor podría tener que ver con los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a los trastornos del movimiento64,65. La pérdida crónica de dopamina tras la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales se asocia con cambios importantes en los patrones de actividad de los GB y en las redes neuronales que conforman66. En los pacientes con EP en situación de ausencia de medicación dopaminérgica (off) se ha observado que la actividad se 21 sincroniza en dos bandas principales de frecuencia: en el rango 3-12hz, que contendría las frecuencias del temblor parkinsoniano y en el rango beta (13-35Hz). Esta actividad oscilatoria sincronizada en el rango beta se ha observado en el NST y en el GPi, tanto en registros de actividad de neurona aislada67-69 como en registros de PCL del NST70-76 y del GPi72,73,77,78. La actividad oscilatoria en la banda beta ha mostrado una relación de coherencia significativa entre ambos núcleos NST y GPi77, así como con áreas corticales motoras74,75,79, lo que indica una resonancia de esta actividad a nivel de todo el circuito motor80-83. Se ha observado que la banda beta en el NST y parte interna del globo pálido, disminuye o desaparece al administrar fármacos dopaminérgicos73,84 y que existe una correlación entre la amplitud de la banda beta con el grado de rigidez y bradicinesia de los pacientes con EP (pero no con el temblor)85. 1.1.4 Tratamientos de la EP Los tratamientos actualmente disponibles son sintomáticos, pues no existen tratamientos con efecto curativo o neuroprotector hasta la fecha86 y deben estar adaptados a la fase de la enfermedad, al tipo de sintomatología presente y a la discapacidad que conlleva. La levodopa es el tratamiento de elección87,88 al ser el más eficaz para los síntomas motores de la EP. Su uso crónico se asocia con complicaciones como las discinesias, las fluctuaciones motoras y no motoras. Con la progresión de la EP la respuesta al tratamiento con levodopa deja de ser estable y aparecen las complicaciones motoras (fluctuaciones motoras y discinesias o movimientos involuntarios). Ocurre en un 40% de los casos tras 4-6 años89, y se incrementa alrededor de un 10% cada año90. Actualmente existen cuatro líneas de tratamiento, denominadas terapias de segunda línea, que se pueden proponer a pacientes que no son óptimamente controlables con terapia médica convencional (Tabla 3): la estimulación cerebral profunda (ECP), la bomba de apomorfina, la bomba de levodopa/carbidopa enteral y el ultrasonido focal de alta intensidad (tratamiento no aprobado en la actualidad, en fase de ensayo clínico)91. En la EP avanzada, la ECP es un tratamiento aceptado y aplicado en todo el mundo, y ha mostrado, en ensayos randomizados y controlados, superioridad frente al tratamiento médico en cuánto a mejoría de manifestaciones motoras y calidad de vida92-94. 22 TRATAMIENTO AVANZADO CANDIDATO CLÍNICO IDEAL ESTIMULACIÓN CEREBRAL PROFUNDA Paciente con enfermedad de Parkinson con buena respuesta a levodopa que presenta síntomas motores o complicaciones derivadas del tratamiento dopaminérgico que no son controlables con fármacos. Contraindicaciones - Edad mayor de 70 años (no es contraindicación absoluta) - Deterioro cognitivo. - Alteración psiquiátrica activa (indicado en pacientes con trastorno del control de impulsos secundario a los agonistas dopaminérgicos aunque con previa retirada de los mismos). - Parkinsonismos que no sean enfermedad de Parkinson. BOMBA DE APOMORFINA Paciente con enfermedad de Parkinson que presenta fluctuaciones motoras y no motoras, no controlables con tratamiento médico. Puede ser utilizada en espera de la cirugía. Precauciones - Pacientes que han presentado alucinaciones. - Pacientes con Deterioro cognitivo. - Pacientes sin soporte social o familiar para colocación/mantenimiento de la bomba. - Pacientes con poco tejido subcutáneo (mayor riesgo de intolerancia a punciones diarias). - No recomendado para tratar temblor farmacoresistente. BOMBA DE LEVODOPA / CARBIDOPA ENTERAL Paciente con enfermedad de Parkinson que presenta fluctuaciones motoras y no motoras. Puede usarse ante pacientes con deterioro cognitivo leve- moderado. Precauciones - Pacientes sin soporte social o familiar para colocación/mantenimiento de la bomba. - No recomendado para tratar temblor farmacoresistente. ULTRASONIDO FOCAL DE ALTA INTENSIDAD* *Tratamiento no aprobado y en fase de estudio clínico. Las recomendaciones están basadas en consideraciones clínicas. 1. Subtalamotomía: paciente con enfermedad de Parkinson que presenta manifestaciones motoras de distribución asimétrica no suficientemente controlados con tratamiento farmacológico. 2. Talamotomía: pacientes con enfermedad de Parkinson marcadamente tremórica (temblor significativamente más severo que el resto de manifestaciones motoras). Consideraciones - A valorar conveniencia en pacientes con marcada clínica bilateral. - Contraindicado en pacientes con alteración psiquiátrica activa o deterioro cognitivo establecido. TABLA 3 TERAPIAS DE SEGUNDA LINEA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON 23 1.2 Tratamientos quirúrgicos en la Enfermedad de Parkinson El tratamiento quirúrgico de los trastornos del movimiento comenzó a principios del siglo XX. Inicialmente se realizaban lesiones de la corteza motora, del tracto corticoespinal y de los pedúnculos cerebrales, con una prevalencia de efectos adversos inaceptables95-97. Tras la aparición de los sistemas de estereotaxia en 1940, con los que se podía acceder a estructuras subcorticales con mayor precisión, según describen Spiegel et al., 1947, los efectos adversos disminuyeron sensiblemente151. Posteriormente Cooper presentó resultados favorables realizando palidotomías en pacientes tremóricos98, y en 1955 Hassler publicó mayor eficacia en el control del temblor con la talamotomía99. Aún cuando algunos estudios con subtalamotomías habían presentado buenos resultados en los pacientes con EP, debido al riesgo de hemibalismo, se realizaban mayor número de palidotomías posteroventrales para el tratamiento de dicha enfermedad100-103. En 1967, la introducción del tratamiento con levodopa en el tratamiento de la EP supuso una gran reducción en el número de intervenciones quirúrgicas. En los 80, se puso en auge nuevamente la talamotomía para el tratamiento de temblores refractarios al tratamiento médico y en los 90, se incrementó el número de casos de EP tratados con palidotomía y subtalamotomía bilateral, basándose en los resultados previamente descritos por Leksell104. En consecuencia, se realizaron grandes avances en el conocimiento de los circuitos de los ganglios de la base y la fisiopatología subyacente de las enfermedades. En 1987, Benabid y sus colaboradores, observaron que la estimulación a altas frecuencias del núcleo ventral intermedio del tálamo (VIM) producía gran mejoría en el control del temblor de forma crónica105. Desde entonces, las técnicas de estimulación cerebral profunda se han desarrollado enormemente, relegando las terapias ablativas a casos seleccionados, hasta la aparición de la ablación por ultrasonido con alta frecuencia en 2013. 24 1.2.1 Ablación 1.2.1.1 Radiofrecuencia Desde la década de los 50, los distintos métodos empleados para localizar y crear lesiones cerebrales han sido la quimiotalamotomía, criotalamotomía, lesión electrolítica y talamotomía con radiofrecuencia106-110. La radiofrecuencia requiere realización de trepanación e introducción de una sonda para acceder al objetivo a lesionar, para lo cual se puede realizar microrregistro intraoperatorio para definir mejor la diana terapéutica. A través de la cánula de radiofrecuencia se aplica la estimulación eléctrica para comprobar tanto los efectos clínicos como los efectos adversos. Posteriormente se produce el calentamiento en el target definido para obtener una lesión permanente. Varios estudios reportan sus resultados sobre la talamotomía en la EP, TE, y temblores de otras etiologías así como sus complicaciones111,112. Entre estas últimas destacan la hemiparesia, disartria, ataxia, alteraciones de la marcha y del equilibrio, confusión, deterioro cognitivo o hemorragia cerebral entre otras. Dado que la radiofrecuencia puede causar inflamación en los tejidos circundantes a la lesión permanente, muchos de los efectos secundarios que aparecen tras el tratamiento son transitorios mientras se resuelve el edema perilesional. Los efectos secundarios permanentes reportados fueron menos comunes como las parestesias (6%-19%), disartria (4,5% en lesiones unilaterales y 13% en bilaterales) y ataxia (5%-15%)113,114. 1.2.1.2 Radiocirugía Siguiendo los pasos desarrollados por Leksell en el campo de la radiocirugía estereotáctica115, se propuso este tratamiento para abordar de forma no invasiva trastornos del movimiento, produciendo lesiones con una localización y dimensión que se pueden determinar con gran precisión en un plan prequirúrgico. Durante el procedimiento con gamma-knife, al paciente se le coloca un marco estereotáxico con anestesia local y se aplica radioterapia con una dosis máxima de 130- 152 Gy usando un colimador de 4mm. Los pacientes seleccionados para tratamiento con radiocirugía suelen presentar comorbilidades que les hacen no susceptibles de ser 25 candidatos a ECP, han rechazado el tratamiento con ECP o han recibido un tratamiento que no ha sido satisfactorio con ECP o radiofrecuencia previamente116,117. Los resultados en cuanto al control del temblor varían del 50% al 90% durante el seguimiento (7-152 meses)118,119. Los tratamientos con radiocirugía bilaterales secuenciales se han llevado a cabo en algunos pacientes de forma segura sin embargo se han descrito complicaciones, generalmente transitorias, como parestesias, disfasia, disfagia o hemiparesia que aparecieron de media en el 3% (rango del 0% al 16%). Los efectos secundarios permanentes más frecuentes fueron la hemiparesia seguida de las parestesias, disfasia y disartria (media del 1%, rango del 0% al 18%), aunque no se han reportado muertes en los pacientes con tratamiento unlilateral120,121. La mayor desventaja que presenta la radiocirugía es la ausencia de confirmación intraoperatoria clínica o electrofisiológica de la localización de la diana terapéutica, pues la mejoría clínica puede no presentarse hasta 1 año después del tratamiento (de media a los 4 meses). 1.2.1.3 Ablación con Utrasonido guiada por Resonancia Magnética La ablación por ultrasonido es una nueva técnica que utiliza la energía acústica focalizada (ultrasonido) en áreas cerebrales seleccionadas, utilizando monitorización del procedimiento en tiempo real122. El uso de ultrasonido focalizado (FUS) se ha probado progresivamente como una nueva terapia en el manejo de pacientes con temblor esencial y EP (aprobación por la FDA en 2013), no obstante se están investigando otras aplicaciones del FUS que incluyen la apertura de la barrera hematoencefálica y la neuromodulación122. En estudios con lesiones ultrasónicas en el cerebro de los animales ya se observó que estas lesiones podían ser localizadas a cualquier profundidad deseada en el cerebro, sin afectar el tejido circundante123. El ultrasonido de frecuencia de alta intensidad (HIFU), que tiene una frecuencia por encima del rango auditivo de los oídos humanos (>20 kHz), puede penetrar profundamente en el tejido cerebral y producir efectos biológicos. Sólo un sistema (ExAblate Transcranial, INSIGHTEC; Tirat Carmel, Israel) ha sido aprobado para el tratamiento del temblor esencial (TE) o de la EP124. 26 El FUS se emplea con imágenes en tiempo real para monitorizar la diana terapéutica mediante resonancia magnética (RM). Por lo tanto, el FUS guiado por RM (MRgFUS) permite la visualización directa de las estructuras cerebrales y logra una alta precisión con retroalimentación en tiempo real sobre el efecto del tratamiento. Normalmente, la sonicación aumenta en potencia acústica hasta alcanzar temperaturas de ablación de 54-62ºC, produciendo efectos biológicos debido a acciones térmicas y mecánicas125. MRgFUS se utilizó por primera vez en pacientes con TE y el número de aplicaciones en los últimos años ha aumentado. Los primeros estudios con talamotomía MRgFUS en el VIM en pacientes con TE mostraron una reducción clínica significativa en el temblor de manos126,127. En el primer estudio piloto, 15 pacientes con TE tuvieron una mejora sustancial en los síntomas, con una disminución del 75% en las escalas de clasificación del temblor clínico a los 12 meses en comparación con el valor basal127. En el seguimiento a largo plazo, los pacientes con TE tratados con talamotomía con MRgFUS mostraron una eficacia clínica sostenida cuatro años después del tratamiento, con una reducción del 56% en la puntuación del temblor de mano en comparación con el valor basal128. En la EP, la ablación del tracto palidotalámico se utilizó por primera vez en 2014, mostrando la viabilidad, seguridad y precisión de las lesiones con esta técnica. En este estudio, los pacientes reportaron una reducción media de UPDRS de casi 61%, similar a los resultados de radiofrecuencia129. La talamotomía del VIM con MRgFUS en pacientes con EP, que sufrían de temblor refractario grave, reportó una reducción clínicamente significativa en las puntuaciones medias de UPDRS después del procedimiento130,131 y una eficacia persistente en el seguimiento de seis meses130. El beneficio clínico se debe principalmente al componente del temblor, sin reportar un claro efecto significativo sobre otros signos como la rigidez o la bradicinesia131. Asimismo se ha descrito la ablación por FUS del GPi en pacientes con EP132. El NST que actualmente es la diana principal de la ECP en EP, se está explorando como un nuevo objetivo para MRgFUS. En un estudio piloto reciente, se observó que la 27 subtalamotomía unilateral con MRgFUS era bien tolerada y permitía mejorar las características motoras de 10 pacientes con EP predominantemente asimétricos133. La subtalamotomía unilateral de MRgFUS dio lugar a una reducción media del 53% en la puntuación de UPDRS III en el lado afectado desde el inicio hasta 6 meses después del procedimiento. El beneficio clínico incluyó grandes mejoras en la rigidez y el temblor en los estados de on y off-medicación133. No se notificaron complicaciones importantes (Figura 3). Las principales desventajas de las terapias ablativas están relacionadas con la irreversibilidad de los efectos adversos después del procedimiento. Se ha demostrado que la mayoría de los efectos adversos relacionados con el MRgFUS son temporales y se resuelven en los meses siguientes, pero algunos pueden persistir. En un metaanálisis en 2017, que incluyó sólo ocho estudios, los principales efectos adversos fueron la ataxia y parestesia. La ataxia estuvo presente en el 30% de los pacientes a los 3 meses, pero la mayoría de los pacientes se recuperaron completamente después de 6 meses a 1 año (persistía en un 10%), mientras que la parestesia se mantuvo Figura 3. Secuencias axiales de RM cerebral 3 Tesla con visualización de lesión mediante ultrasonido de alta frecuencia a nivel subtalámico izquierdo (flecha roja). Imagen cedida por cortesía del Dr. Obeso y el Dr. Martínez. HM CINAC,Móstoles,Madrid 28 en alrededor del 15% después de 1 año134. La disartria es otra de las complicaciones más frecuentes después de una talamotomía (el 4% de los pacientes tenían disartria entre 0 y 3 meses después de la ablación unilateral). Otro aspecto a tener en cuenta, es la bilateralidad, dado que en la mayoría de los estudios se realizan tratamientos unilaterales debido al aumento de efectos secundarios permanentes cuando se realizan ablaciones bilaterales. No obstante, debido a la mejora de la técnica y de las pruebas de imagen intraoperatorias, se están llevando a cabo estudios para valorar la posibilidad de realizar subtalamotomías bilaterales en dos tiempos y evaluar tanto su eficacia como sus complicaciones. 1.2.2 Estimulación Cerebral Profunda La estimulación cerebral profunda (ECP) es una técnica desarrollada en la década de 1990 por Benabid y colaboradores, basada en la aplicación de estimulación eléctrica a altas frecuencias a través de electrodos implantados de forma permanente en una diana específica en las estructuras subcorticales135,136 (Figuras 4 a 6). La ECP es una alternativa segura y eficiente a la lesión, pues es reversible y adaptable. Actualmente es una terapia ampliamente utilizada como tratamiento quirúrgico para los trastornos del movimiento, así como de otras enfermedades neurológicas, como se puede ver en la Tabla 4. Figura 4. Representación sistema de estimulación cerebral profunda con implante bilateral. 29 Figura 5. Visualización de electrodos de ECP en NST bilateral en corte axial de RM FLAIR 3Tesla fusionada con TAC cerebral postoperatorio (L=izquierda, R= derecha) Figura 6. Segmentación de electrodos de ECP y NST bilaterales con reconstrucción 3D axial (software Guide™ XT de Boston Scientific y software Elements de Brainlab). Se han representado en verde los núcleos subtalámicos, en rojo los núcleos rojos y en rosa los electrodos (A= anterior; P= posterior ) A P 30 INDICACIÓN DIANA QUIRÚRGICA ESTADO Enfermedad de Parkinson Subtalámo, Globo Pálido Interno Establecido Temblor Esencial Ventral intermedio del tálamo Establecido Distonía Globo pálido interno Establecido Enfermedad de Parkinson Núcleo pedunculopontino, zona incerta No ampliamente implementado, en investigación Temblor Esencial Zona Incerta Dolor Sustancia gris periacueductal y periventricular, núcleo ventral posterolateral y posteromedial del tálamo, cortex cinglado anterior TOC Brazo anterior cápsula interna; tálamo medial Síndrome de Tourette Globo Pálido Interno Epilepsia Hipocampo Depresión Cíngulo subgenual, núcleo acumbens Cefalea en racimo Hipotálamo posterior Adicción Nucleo acumbens Investigaciones muy limitadas Anorexia Nucleo acumbens Obesidad Nucleo acumbens Enfermedad de Alzheimer Fornix, cortex ventromedial prefrontal Enfermedad de Huntington Globo Pálido Interno Tabla 4. Indicaciones de la ECP. 31 Sin embargo, a pesar de sus beneficios clínicos, el mecanismo subyacente en el que se basa la ECP sigue siendo controvertido, existiendo varias teorías que explicarían su mecanismo de acción. Las tres hipótesis fundamentales son: a) la hipótesis de inhibición, donde la ECP reduciría el aumento de los patrones anormales de activación en el NST y el GPi, mejorando los síntomas parkinsonianos137,138; b) la excitatoria, en la que la ECP excitaría axones emergentes o incluso axones eferentes de forma antidrómica139,140; c) la hipótesis de disrupción, en la que la ECP interrumpiría los flujos anormales de información entre el NST, el GPi, el tálamo y la corteza motora141. Entre las posibles complicaciones de la ECP, las potencialmente más graves son la hemorragia cerebral sintomática y la infección del material implantado, aunque su frecuencia de presentación es relativamente baja, con unas tasas del 2,1% y 1,2-15,2% respectivamente. Estas tasas de complicaciones están en descenso gracias a la mejoría en las técnicas de imagen preoperatoria, intraoperatorias y a la experiencia de los centros en que se llevan a cabo las intervenciones142. La mortalidad periprocedimiento se sitúa aproximadamente en el 1,1%142. Las escalas más empleadas para valorar a los candidatos quirúrgicos a ECP, son las consideradas en el protocolo CAPSIT-PD (Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson Disease)143, entre las que se encuentran: 1. Escala de Estadios de Hoehn y Yahr144: permite realizar el estadiaje de la EP. El estadio se determina de acuerdo a características de los síntomas, extensión de la afección y discapacidad física ocasionada. El rango es de 0 a 5. Actualmente esta escala no es considerada como una medida de desenlace en ensayos clínicos, sino más bien una medida descriptiva de la población de estudio145. 2. Escala unificada de la enfermedad de Parkinson (UPDRS): UPDRS por sus siglas en inglés (Unified Parkinson´s disease rating scale), es un sistema de clasificación diseñado para el seguimiento longitudinal del curso de la EP. Se trata de un instrumento compuesto por los siguientes dominios: 32 - PARTE I: mental, conductual y de ánimo; - PARTE II: actividades de la vida diaria; - PARTE III: evaluación motora; - PARTE IV: complicaciones motoras. Cada uno de los ítems se califica de “0” (normal) a “4” (afección severa). 3. Cuestionario de Calidad de vida en Enfermedad de Parkinson (PDQ-39) (Validada por P. Martínez-Martin et al., 1998)146,147. 4. Escala Unificada para la valoración de las Discinesias (UDysRS): se evalúan el número de horas en que el paciente presenta discinesias en on y en off medicación. La escala valora de 0 a 4, siendo 4 la puntuación de mayor gravedad148. 5. Escala de Demencia Mattis (MDRS-2). Valora deterioro cognitivo evaluando aspectos como la atención, iniciación/perseveración, construcción, conceptualización y memoria. Puntúa de 0 a 144149. 1.2.2.1 Estereotaxia A principios del siglo XX, Clarke y Horsley desarrollaron un marco estereotáctico en animales basado en referencias anatómicas craneales150 y posteriormente en 1947 Spiegel y col. utilizaron la neumo-ventriculografía para determinar las coordenadas cartesianas de las estructuras circundantes a los ventrículos151. Esto les permitió crear atlas estereotácticos del cerebro humano para guiar la cirugía, gracias a los cuales la mortalidad se redujo significativamente. Los marcos de estereotaxia, como el marco Leksell (Figura 7) o el marco Cosman- Roberts-Wells, proporcionan las coordenadas cartesianas de las trayectorias planificadas con gran precisión, a la vez que proporcionan estabilidad y sujeción durante el procedimiento quirúrgico, por lo que se minimizan las posibles desviaciones (es deseable un error menor a 2 o 3 mm). A pesar del desarrollo de múltiples marcos, atlas y técnicas de lesión y de estimulación, el mayor inconveniente era el problema de la exactitud y la 33 precisión con la estereotaxia. Esto era debido a las diferencias en las relaciones topográficas entre las estructuras de interés y los ventrículos de los diversos pacientes, o al desplazamiento cerebral secundario a la entrada de aire o pérdida de líquido cefalorraquídeo durante la cirugía. Por ello la estimulación eléctrica fue implementada para determinar la proximidad a estructuras cercanas relevantes y evitar su lesión o estimulación. Los registros mediante microelectrodos, introducidos por Able-Fessard en 1961, permitieron crear atlas neurofisiológicos del cerebro humano152. Los avances tecnológicos culminaron en la aparición de la resonancia magnética estereotáctica, una herramienta que permite la localización estereotáctica in vivo de estructuras anatómicas y patológicas visualizadas, tanto antes como después de la intervención quirúrgica. Figura 7. Sistema Leksell de estereotaxia 34 1.2.2.2 Neuroimagen 1.2.2.2a Resonancia Magnética 3T Uno de los factores más relevantes durante el procedimiento de la ECP, consiste en seleccionar de forma apropiada y con la mayor precisión la diana quirúrgica. En la EP las dianas más utilizadas son el NST y el GPi. La aparición de la Resonancia Magnética 3Tesla (RM 3T) ha permitido incrementar la resolución y precisión de esa técnica de imagen, lo que ha supuesto obtener imágenes de alta resolución de estructuras cerebrales profundas en múltiples proyecciones para su uso en el target del NST153. La RM 3T ha posibilitado la visualización directa del NST y la localización de la diana quirúrgica sin necesidad de utilizar atlas y coordenadas basadas en puntos de referencia predeterminados. En un estudio anatómico realizado postmortem por Dunnen y Saal154, se observó que el NST cambia significativamente sus bordes, tamaño y forma con la edad, mientras que la distancia entre la comisura anterior y la posterior (utilizadas como referencias principales en los procedimientos basados en atlas estereotácticos) permanecen casi constantes durante la vida. Con la RM 3T se aumenta la resolución en el contraste de la susceptibilidad magnética sometida a altos campos magnéticos, como es el caso del hierro acumulado en las estructuras de los ganglios de la base (como la sustancia negra, núcleo rojo y el NST) que puede utilizarse para visualizar mejor la diana terapéutica (Figuras 8 y 9). Esta individualización de la localización de la diana terapéutica en cada paciente, ha reducido la incertidumbre durante el procedimiento y por tanto ha eliminado la necesidad de realizar múltiples pases con los microelectrodos a través de este pequeño núcleo cerebral. Así mismo ha permitido reducir el tiempo quirúrgico (especialmente a la hora de localizar el NST), lo cual se traduce en un menor riesgo de comorbilidades, como riesgo hemorrágico o de neumoencéfalo155,156. Secuencias como T2, FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) y SWI (susceptibility- weighted image) (Figura 9), son especialmente útiles para la planificación preoperatoria de la diana quirúrgica en el NST para la EP. 35 Figura 8. Visualización del núcleo subtalámico con RM cerebral de 1,5 Tesla. NST: flecha negra; NR: flecha roja. A) Secuencia T2 axial; B) Secuencia FLAIR axial. A B 36 Figura 9. RM cerebral 3 Tesla. NST/SN: Flecha Negra; NR: Flecha Roja. A) Secuencia axial FLAIR; B) Secuencia axial SWI. A B 37 1.2.2.2b Tractografía Los avances recientes en la adquisición de imágenes quirúrgicas incluyen el uso de imágenes de tensores de difusión (DTI) para la planificación quirúrgica, proporcionando al cirujano una visión detallada de los tractos de la sustancia blanca y sus conexiones. La tractografía de difusión se refiere a modelos 3D de vías de sustancia blanca generadas a partir de datos ponderados por difusión, más comúnmente imágenes de tensores de difusión, que proporciona la visualización de la anatomía y la integridad de los tractos de dicha sustancia blanca in vivo en humanos, utilizando software de postprocesamiento157 (Figura 10). El principio de la DTI es la anisotropía de difusión de agua en la sustancia blanca debido a la organización de vainas de mielina en los axones158. En 1994, Basser et al. llevaron a cabo DTI por primera vez mediante el procesamiento de datos de imágenes159. Las vías de fibra de sustancia blanca estimadas habían sido validadas previamente en estudios histológicos y se correspondían con la anatomía conocida160. Figura 10. Imagen de tractografía de la vía corticoespinal bilateral en corte coronal FLAIR. 38 A pesar de que la tractografía de difusión puede sufrir una serie de limitaciones, incluidas una resolución deficiente, las imprecisiones introducidas por una mala relación señal- ruido, el posible registro erróneo con imágenes anatómicas y la incapacidad para resolver el complejo cruce de fibras158, se ha utilizado con éxito para modelar conexiones neuronales. Cada vez hay más evidencia de que la tractografía de difusión podría producir resultados fiables y reproducibles en ECP si se realiza bajo ciertas condiciones controladas, pues los resultados siempre deben ser examinados en busca de falsos positivos160,161. Desde el año 2000, la tractografía de fibra combinada con neuronavegación ha sido ampliamente utilizada en neurocirugía para tratar tumores cerebrales162. Más recientemente los investigadores se han centrado en el papel de la DTI en los trastornos del movimiento con el tratamiento de ECP. Hoy en día, la sustancia blanca se puede visualizar in vivo no invasivamente para guiar la ECP con el uso del DTI, es decir, análisis de proximidad del tracto, modelado de activación del tracto y la caracterización del tracto como diana quirúrgica163. Recientemente, Coenen et al., publicaron el uso de la tractografía para optimizar la cirugía de revisión de ECP para el tratamiento del temblor esencial tras una cirugía de implante previo sin eficacia clínica, demostrando su potencial para facilitar la implantación de electrodos con eficacia clínica aceptable164. En relación con la EP, varios estudios han utilizado la tractografía para examinar la conectividad NST a áreas corticales y subcorticales165,166. La elección de los parámetros de imagen de difusión adecuados es de particular importancia en el NST. Esto se debe en parte a sus dimensiones relativamente pequeñas (12 mm en el eje más largo y 4 mm en espesor máximo)167 que precisan pequeñas dimensiones de vóxeles y una anisotropía fraccionaria baja (sustancia gris) y que requiere una mayor sensibilización por difusión (valor b). Los estudios más recientes se centran en el uso de la tractografía en la EP para la optimización de la localización de la diana terapéutica en el NST, el estudio de la posición de los contactos activados, el análisis de los volúmenes tisulares de activación (VTA) generados, el estudio de la conectividad con las áreas corticales y para evaluar y mejorar la eficacia de la ECP168,169 (Figura 11). Al mostrar que la conectividad predice la respuesta de los pacientes con EP individuales a la ECP, los resultados actuales apoyan la noción de que los objetivos de la estimulación cerebral terapéutica pueden ser las redes cerebrales y no las regiones cerebrales individuales169. 39 C A B Figura 11. Visualización de los electrodos subtalámicos y su relación con el tracto corticoespinal en RM FLAIR 3T. Electrodos subtalámicos: Azul; Tracto corticoespinal derecho: rojo; izquierdo: amarillo. A) vista coronal; B) vista lateral; C) vista superior apreciándose la vía corticoespinal lateral al NST y a los electrodos de ECP. B C A 40 1.3 Localización de la diana quirúrgica 1.3.1 Radiológica El éxito de la ECP depende críticamente de la colocación y verificación precisas de los electrodos en el cerebro. El NST es difícil de visualizar debido a su forma biconvexa, tamaño pequeño, orientación espacial oblicua en tres planos y su proximidad a la SN170. Históricamente, se han utilizado dos métodos que a menudo se combinan, para estimar la ubicación del NST: (1) segmentación indirecta y (2) segmentación directa. El enfoque indirecto se utilizó como método preferido antes del uso rutinario de imágenes de RM ponderadas en T2 y se fundamenta en la selección de objetivos basados en puntos de referencia anatómicos relevantes, prediciéndose la ubicación del NST en función de las coordenadas derivadas de los atlas. Estas coordenadas a menudo se han relacionado con el punto intercomisural, que se deriva de la ventriculografía de rayos X, pero también de la tomografía axial computerizada (TAC) y la RM171. Debido a que los pacientes tienen diferentes tamaños, formas y posiciones del NST, este método es intrínsecamente inexacto ya que los atlas no tienen en cuenta la variabilidad en la anatomía de los pacientes107,172,173. Por otra parte, Pallavaram et al., han estudiado que existe una variabilidad intercirujano significativa en la selección de puntos anatómicos relevantes174. Por el contrario, la segmentación directa se realiza en función de la identificación visual del objetivo. El NST se ve generalmente mejor en una secuencia de RM ponderada por T2, SWI, o FLAIR donde las áreas hipointensas laterales al núcleo rojo indican el NST y SN175. Los bordes de las estructuras consideradas dianas terapéuticas pueden sin embargo a menudo no estar claros y los núcleos de interés pueden aparecer sólo en uno o dos cortes, por lo que la localización directa surge en un intento de localizar el NST en cada paciente de forma individualizada. La visualización adecuada del NST depende en gran medida de los protocolos de RM176. En las imágenes ponderadas en T2 y en las de susceptibilidad magnética, el núcleo aparece como una estructura oscura. A 1,5T, la identificación por RM del NST puede verse obstaculizada por el limitado contraste de imágenes y la mala identificación del 41 borde NST/SN, lo cual ha mejorado en gran medida en las RM de 3T177-179. La RM de campo ultraalto (7T y superior) tiene el potencial de superar algunas de estas limitaciones y promete facilitar la segmentación directa específica del paciente180,181 (Figuras 12 y 13). B A Figura 12. Ejemplo 1 de Planificación del target quirúrgico vía directa vs vía indirecta. A) En rojo el target del NST izquierdo determinado por vía directa (coordenadas: X=11.00, Y= -2.7, Z= -4.81) y en azul el target del NST derecho; B) Representación simultánea del target directo (rojo y azul) y del indirecto (naranja y verde), a partir de las coordenadas: X=12.00, Y= -4, Z= -4. Se puede apreciar la localización más posterior y lateral del target indirecto respecto al directo. 42 A B Figura 13. Ejemplo 2 de Planificación del target quirúrgico vía directa vs vía indirecta. A) En rojo el target del NST izquierdo determinado por vía directa (coordenadas: X=12.40, Y= -2.2, Z= -5.5) y en azul el target del NST derecho; B) Representación simultánea del target directo (rojo y azul) y del indirecto (rosa y naranja, a partir de las coordenadas: X=12.00, Y= -4, Z= -4). Se puede apreciar la localización más superior y medial del target indirecto respecto al directo. 43 1.3.2 Neurofisiológica 1.3.2.1 MER (Registro con Microelectrodos) Las neuronas dopaminérgicas del tronco cerebral y sus proyecciones a los GB, degenerados en la EP182, conducen a una cascada de anomalías fisiológicas funcionales en el circuito de los GB. Los modelos de los GB han demostrado que en el estado parkinsoniano48,183, los núcleos de salida (NST/Gpi) presentan un aumento en su actividad, puesto de manifiesto como un aumento de las descargas de sus neuronas en el registro unitario. Así mismo se han observado cambios en las tasas de disparo, presencia de disparo en ráfagas, aumento de la sincronía y de las oscilaciones en los GB parkinsonianos especialmente en la banda de frecuencias de 15-35Hz67,184, particularmente en el NST76,78,185,186. Estas características electrofisiológicas del NST parkinsoniano son únicas, ayudando a facilitar su identificación y pudiendo ser útiles para predecir los resultados clínicos187. A pesar de ser una estructura cerebral muy pequeña, el NST puede dividirse anatómicamente en tres secciones determinadas por su conectividad: una parte motora dorsolateral, una parte límbica medial y una parte asociativa ventral188. La estimulación de la parte dorsolateral de la NST se ha identificado como una opción de tratamiento quirúrgico óptima para pacientes con EP avanzado para asegurar el máximo beneficio terapéutico y el menor número de efectos secundarios189. Sin embargo, el borde del NST a menudo se entremezcla con la SN (por lo que no siempre es fácilmente identificable en la RM dicha delimitación) y las subregiones motoras del NST se delinean sin fronteras anatómicas estrictas190. Igualmente, hay que tener en consideración que el NST humano tiene variaciones morfométricas entre los individuos, por lo que localizar y estimular con precisión las subregiones motoras del NST basándose en las imágenes de RM es aún más difícil191. Dada la variabilidad anatómica y la identificación inconsistente de los principales puntos de referencia en la toma de imágenes, el registro intraoperatorio con microelectrodos (MER) del NST se utiliza a menudo para la verificación electrofisiológica del mismo. Los factores que hacen necesario el mapeo neurofisiológico intraoperatorio que permite refinar la ubicación del electrodo, se deben a la posible inexactitud en la planificación del target o a la distorsión de la imagen desde el punto de vista anatómico inicial 44 (particularmente la RM); a la inexactitud de la navegación guiada por marcos de estereotaxia o neuronavegadores y/o al cambio de posición de las estructuras cerebrales debido al posicionamiento, pérdida de líquido cefalorraquídeo, cambios de presión y/o neumoencéfalo intraoperatorio. De igual manera el registro con MER permite un mayor conocimiento de la anatomía del paciente y de la fisiopatología192. Los microelectrodos se construyen generalmente a partir de tungsteno o platino/iridio, con o sin recubrimiento de vidrio193,194. El diámetro de la punta del microelectrodo de forma cónica suele ser de 2 a 4 micras. Debido a su alta impedancia, son capaces de aislar la actividad de una sola unidad neural y por lo tanto son útiles para definir con precisión las propiedades de las neuronas individuales dentro de los GB (Figura 14). La estimulación a través de los microelectrodos también es posible. Se pueden utilizar uno o varios registros de MER simultáneamente, lo que permite identificar el NST/GPi en relación con aumento de las descargas; determinar la longitud máxima del núcleo cuando se hacen varias trayectorias; precisar las fronteras con estructuras adyacentes (por medio de la estimulación); identificar la región somatomotora en relación con la presencia del "driving" (registro del incremento la activación neuronal y del aumento en la frecuencia de disparo producido por movimientos inducidos o realizados por el paciente) y optimizar la posición final del macroelectrodo o electrodo definitivo. Las principales limitaciones del registro de MER se deben a que pueden conllevar asociado mayor riesgo de hemorragia cerebral, debido a que el riesgo de sangrado está relacionado directamente con el número de trayectorias realizadas durante el procedimiento142,156,195-197. Otra limitación es la necesidad de mantener al paciente despierto durante la intervención quirúrgica sin medicación antiparkinsoniana, lo que supone una incomodidad o molestia para el paciente, además de suponer una prolongación del tiempo quirúrgico. 45 Cápsula Interna Tálamo Zona Incerta Núcleo Subtalámico Sustancia Nigra Figura 14. Registro MER 46 1.3.2.2 Potenciales de Campo Local Además del registro con MER (registro unitario neuronal), los potenciales de campo local (PCL) o registro de grupos de neuronas, se pueden realizar (durante o después de la cirugía) desde los macroelectrodos implantados antes de que se internalicen y se conecten a un generador de impulsos69,198. Estos estudios fisiológicos han centrado la atención hacia la actividad oscilatoria patológica de la frecuencia beta (13-35 Hz) en el NST de pacientes con EP en situación “OFF” medicación77,185,199 (Figuras 15 y 16, como ya se ha expuesto en la sección 1.1.3). Este aumento de la actividad beta se ha descrito como marcador fisiológico de la severidad de la EP64,200,201. Se ha demostrado en algunos estudios que las oscilaciones en la frecuencia beta son atenuadas e incluso suprimidas por el movimiento voluntario77,202, el tratamiento con levodopa68,72,73,198,203 y la ECP del NST204-208. Se ha detectado que el grado de supresión de las oscilaciones beta por la terapia dopaminérgica se correlaciona con la mejora de los síntomas hipocinéticos de la EP (acinesia, bradicinesia y rigidez), aunque no con el temblor209,210. Dentro de la frecuencia en la banda beta (13-35Hz), se ha encontrado una subdivisión en dos ritmos, la subbanda beta baja o B1 (13-20Hz) y la subbanda beta alta o B2 (20- 35Hz)72,73,80,81,211,212. Se ha observado que la banda beta juega un papel antikinético en la EP (pues se ha relacionado su presencia directamente con los síntomas bradicinéticos)64 y algunos estudios han relacionado este papel antikinético con la banda beta baja, específicamente199,213. La actividad beta se ha localizado en gran medida dentro de la porción dorsolateral del NST69,184,186,214-216, siendo ésta la misma ubicación que parece proporcionar un beneficio óptimo a los pacientes sometidos a ECP del NST217-219. Dado que la región sensoriomotora del NST se encuentra principalmente en la porción dorsolateral del núcleo34,37,220,221, parecería plausible sugerir que la actividad beta oscilatoria puede marcar la región sensoriomotora en el NST del paciente parkinsoniano186 y ser una herramienta útil para optimizar la localización de la diana terapéutica169,222. En concordancia con esto, se ha observado que la eficacia clínica de la ECP se correlaciona con la longitud de la trayectoria del electrodo en la que se ha registrado 47 actividad beta durante la cirugía223 y se han obtenido resultados prometedores con la ECP adaptativa en la que la potencia de actividad de banda beta se puede usar como límite a partir del cual se desencadenan los períodos de estimulación224. Estudios con registro simultáneo de magnetoencefalografía y PCL han mostrado que las dianas terapéuticas de la ECP presentan conectividad con diversas áreas corticales por medio de frecuencias específicas225-228, y más recientemente se han extendido estos hallazgos al mostrar que el aumento en la potencia de beta está asociado a las áreas motoras primarias mediante conectividad estructural229. Dada la gran importancia y el valor predictivo del aumento de la actividad beta en la EP, la región desde la que se registren los mayores valores de actividad beta podrían ser definidos como el target óptimo elecrofisiológico para la ECP del NST, y por ello podrían ser útiles para definir la correcta localización de la diana terapéutica así como adaptar los parámetros de estimulación a los registros de PCL para conseguir una estimulación más efectiva169. Figura 15. Registro de PCL. Representación de la frecuencia/tiempo (0-50Hz/0-300 segundos) de los registros bipolares de los contactos del macroelectrodo, donde se puede apreciar la actividad beta en torno a 20Hz que predomina en las derivaciones 1-3,1-4,8-5 y 8-6. A la derecha de la figura se representa la transformada de Fourier de la señal donde en la derivación 1-3 se señala con flecha roja el registro con mayor potencia de pico beta. 48 B C A Figura 16. Análisis de la Onda Beta. A) Picos en la frecuencia beta baja (13-20Hz) y alta (20-30Hz); B) Pico en la frecuencia baja de la banda beta a 18,50Hz; C) Pico en la frecuencia alta de la banda beta a 25Hz. 49 1.4 Tipos de estimulación 1.4.1 Estimulación en Anillo Los sistemas ECP convencionales utilizan electrodos circulares en forma de anillo que generan un campo eléctrico aproximadamente esférico. En estos sistemas, la programación de los parámetros de polaridad y pulso de estimulación sólo permite un control limitado en la forma del volumen de tejido activado (VTA)219,230. Hasta hace unos años, los únicos sistemas de ECP eran de la marca Medtronic, (Minneapolis, MN) y consisten en un electrodo de cuatro polos con una distancia de interconexión de 1,5 mm (modelo 3387) o 0,5 mm (modelo 3389), un cable de extensión y un generador de pulsos interno que controla los dos electrodos. Mediante un programador externo se puede programar por vía telemétrica la polaridad del electrodo, la amplitud, anchura del pulso y la frecuencia de la estimulación231. La selección de los parámetros de estimulación se basa en la revisión monopolar de cada contacto, teniendo en cuenta que encontrar los ajustes de programación ideales en un subconjunto de pacientes puede ser difícil, generalmente debido a una respuesta inadecuada o efectos secundarios insoportables232. Las estrategias comunes para reducir los efectos secundarios incluyen seleccionar un contacto de estimulación diferente, reducir la amplitud de la estimulación, el ancho del pulso, usar estimulación bipolar o la estimulación por grupos. La estimulación entrelazada (interleaving) es otra alternativa para optimizar el campo de estimulación y proporcionar el mejor control posible de los síntomas, así como minimizar los efectos secundarios. En la estimulación entrelazada, dos programas se pueden intercalar de manera alterna en el mismo electrodo con cada programa impulsando su propia combinación de contactos activos, ancho de pulso y amplitud233. A pesar de las diversas estrategias empleadas durante la programación de la ECP (Figura 17), los efectos adversos más frecuentes derivados de la dispersión de la corriente hacia estructuras adyacentes al NST, incluyen disartria (9,3 %), síntomas motores (4,0 %), parestesias, diplopia, ataxia, depresión y discinesias (2,6 %)234. 50 ESTIMULACION BIPOLAR 1987- “INTERLEAVING” ACTIVA-PC Medtronic 2009 - “STEERING” VERCISE Boston SC 2012 - DIRECCIONAL VERCISE Boston SC 2015 - Figura 17. Tipos de estimulación. 51 1.4.2 Estimulación Direccional Recientemente, se han desarrollado nuevos electrodos con contactos segmentados. Existen estudios intraoperatorios doble ciego que han demostrado la viabilidad de concentrar la dirección de la corriente en el plano horizontal mediante el uso de nuevos electrodos direccionales235,236. La ECP direccional con un contacto segmentado de tamaño reducido aplicado en el NST en pacientes con EP, amplió significativamente la ventana terapéutica (diferencia de intensidad de corriente, en mA, entre el umbral de aparición de efectos adversos y el umbral de eficacia clínica para la rigidez230) sobre todo a expensas de aumentar el umbral a efectos adversos. Estos efectos adversos relacionados con la dirección de la estimulación fueron consistentes con la ubicación anatómica de las estructuras circundantes. La estimulación dirigida con estos electrodos dio lugar a un aumento de los umbrales a efectos secundarios en comparación con la estimulación en anillo (esférica, estándar) pues permite focalizar la corriente hacia las regiones de interés y alejarla de las estructuras adyacentes responsables de los efectos adversos237. En la actualidad, los electrodos direccionales que se utilizan en la práctica clínica presentan cuatro niveles de contactos: el nivel superior e inferior con contactos circulares (en contacto inferior puede tener la punta activa) y los dos niveles medios que se dividen en tres contactos segmentados (cada uno alberga 120 grados de circunferencia y tiene un área de 1,5mm2) (Figura 18) que permiten la direccionalidad de la estimulación (Figuras 19, 20 y 21). A pesar de las ventajas que presenta la estimulación direccional frente a la estimulación esférica, surge la complejidad de la programación de la ECP direccional como posible inconveniente. La revisión de cada contacto monopolar es el paso inicial y el estándar para el manejo de pacientes con ECP231,238 y requiere una persona altamente capacitada y con experiencia. La revisión monopolar en los electrodos direccionales implica la prueba de un total de 16 contactos de estimulación por cada paciente, de los cuales 12 son contactos segmentados, lo que requiere mucho más tiempo que con los electrodos convencionales esféricos en los que la revisión monopolar precisaba analizar sólo 8 contactos. Si tenemos en cuenta las posibles combinaciones (sin considerar las miles de opciones que ofrece el 52 fraccionamiento de la corriente) que permite la estimulación direccional, la revisión monopolar supondría probar 348 posibilidades frente a las 44 combinaciones de la estimulación en anillo. Por lo tanto, es necesario el desarrollo de herramientas que puedan acelerar la programación y optimizar el uso de electrodos direccionales201. Dado que la actividad de campo local en la banda beta (13-35 Hz) ha demostrado anteriormente estar relacionada con los síntomas motores en la EP, que surgen predominantemente en la parte motora del NST169,198, y que el contacto del anillo más cercano a la fuente beta es clínicamente más eficiente en comparación con otros contactos239-241, podría ser un buen marcador neurofisiológico para guiar la estimulación direccional. Figura 18. Electrodos direccionales. Los electrodos direccionales presentan dos electrodos en anillo en el segmento superior e inferior, mientras que los dos niveles medios están segmentados en 3 contactos 53 Figura 19. Visualización de electrodos direccionales con Guide™ XT. A) tálamo (amarillo), NST (verde) y el NR (rojo), apreciándose la localización del electrodo direccional en el NST; B) tálamo en azul, NST en verde y NR en rojo a nivel bilateral, así como la posición de los electrodos direccionales y la posición del marcador que determina la orientación del electrodo direccional. A B 54 A B Figura 20. Modelización del volumen tisular de activación (VTA) con la direccionalidad. A) al activar el direccional más lateral, se observa VTA (esfera roja) dentro del NST (verde) que se expandería a regiones laterales del NST. B) se aplica estimulación con la corriente repartida entre los cuatro contactos segmentados anterolaterales, apreciándose cómo el VTA generado está más delimitado al NST, con menor dispersión de corriente fuera del núcleo 55 Figura 21. Conformación del volumen tisular de activación (VTA) mediante la estimulación direccional. Representación a nivel axial de secuencia FLAIR 3T tras fusión con TAC postoperatorio de la localización de los electrodos a nivel del NST bilateral, y simulación de activación de electrodos direccionales en región anteromedial para conformar un VTA delimitado al NST 56 57 1.5 Justificación del Estudio Los pacientes con EP intervenidos mediante ECP en el NST, pueden presentar efectos secundarios derivados de la estimulación a pesar incluso de la óptima colocación de los electrodos a nivel del NST. Para evitar la dispersión de la corriente hacia otras regiones adyacentes al NST o para focalizar la estimulación hacia las regiones de interés dentro del propio NST, han surgido los electrodos direccionales que permiten distribuir la corriente de forma horizontal entre varios contactos segmentados. La estimulación direccional del NST comparada con la estimulación en anillo permite aumentar la ventana terapéutica (dado que aumenta el umbral a efectos secundarios) y ha demostrado su eficacia a corto plazo. En contrapartida, esta técnica ofrece un gran abanico de posibles combinaciones de parámetros de estimulación, lo que aumenta la complejidad a la hora de seleccionar la programación más eficaz en cada paciente230,235,236,242. Ante tal incremento en la complejidad, es preciso un mayor consumo de tiempo para la correcta optimización de la terapia de estimulación y con ello una mayor carga de trabajo asistencial. Los PCL registrados desde los macroelectrodos implantados en los NST de los pacientes con EP69,198, permiten analizar la actividad oscilatoria en la banda beta (13-35Hz) y pueden ser una herramienta útil para optimizar la localización de la diana terapéutica169,222. Por ello, los PCL registrados intraoperatoriamente a través de los electrodos direccionales, podrían ser una herramienta terapéutica que permita obtener datos neurofisiológicos individualizados que guíen la selección de los parámetros de estimulación direccional224,243-246 y simplifiquen la programación. En la fecha de realización de esta tesis doctoral sólo hay un estudio en el que se evalúa la utilidad de los potenciales de campo local como guía para dirigir la estimulación direccional. En dicho estudio de Tinkhauser et al., 2018247 se evalúan únicamente 10 pacientes, obteniendo el registro de potenciales de campo desde el electrodo direccional sin estar fijo en la posición definitiva (por lo que la posición de los contactos segmentados podría variar tras fijar el electrodo y el registro de PCL no coincidir con la región que posteriormente se va a estimular). En este estudio no se obtuvo registro de actividad beta en todos los pacientes y el seguimiento clínico postoperatorio fue menor a 1 año247. 58 No se conocen por el momento, datos acerca de la eficacia de la estimulación direccional a largo plazo, ni se ha comprobado si los PCL podrían guiar la estimulación direccional y mantener su eficacia a largo plazo. En este trabajo de tesis, se ha evaluado la eficacia de la estimulación direccional y de la utilidad de la banda beta como herramienta para guiar la estimulación direccional a largo plazo, y su posible aplicación para la optimización e individualización de la programación en cada paciente basándonos en sus propios datos neurofisiológicos. Así mismo se ha analizado la localización de los picos de la banda beta en el núcleo subtalámico, para apoyar con datos anatómicos que es posible la utilización de la actividad beta como marcador neurofisiológico. Para realizar este estudio de tesis, se plantearon las hipótesis y objetivos que se detallan a continuación. 59 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 60 61 2.1 Hipótesis La estimulación direccional del NST en los pacientes con EP permite focalizar la corriente y evitar su dispersión hacia regiones adyacentes, por lo que aumenta la ventana terapéutica al aumentar el umbral a efectos adversos. Actualmente se conoce que la estimulación direccional es eficaz a corto plazo, sin tener datos de su eficacia durante la evolución de la enfermedad a largo plazo. En contrapartida, la estimulación direccional conlleva un aumento de la complejidad en la selección de los parámetros de estimulación al ofrecer un gran abanico de posibilidades, lo que supone una mayor carga asistencial y dificultad para la correcta individualización de la terapia de estimulación. Los potenciales de campo local registrados desde los electrodos cerebrales implantados permiten analizar las oscilaciones de la banda beta (13-35 Hz), que se encuentra aumentada en los pacientes con EP y se relaciona con la sintomatología motora de la enfermedad. La actividad de la banda beta se modula con el tratamiento con levodopa, los movimientos voluntarios y la ECP, y es considerada como un posible marcador neurofisiológico de la enfermedad. Por todo lo anterior, nuestra hipótesis es que la estimulación direccional guiada por PCL registrados intraoperatoriamente, presenta una eficacia clínica no inferior a la obtenida mediante la revisión clínica monopolar convencional que se mantiene durante el seguimiento clínico a largo plazo. 62 2.2 Objetivos 2.2.1 Objetivo Principal Estudiar la eficacia clínica a largo plazo de la estimulación direccional guiada por la actividad oscilatoria del núcleo subtalámico en pacientes con EP. 2.2.2 Objetivos Secundarios 2.2.2.1. Evaluar si el registro de PCL intraoperatorios a través del electrodo direccional permite obtener actividad oscilatoria del NST y analizar la banda beta (y subbandas beta) 2.2.2.2. Determinar si la selección de los dos contactos segmentados con más actividad beta se correlaciona con una mayor probabilidad de seleccionar a los contactos con mayor eficacia clínica 2.2.2.3. Determinar si la selección de los dos contactos segmentados con más actividad beta se correlaciona con la selección de los contactos con la mayor ventana terapéutica 2.2.2.4. Valorar la correlación entre las subbandas beta y la eficacia clínica 2.2.2.5. Determinar la proporción de pacientes que se benefician de la estimulación direccional a largo plazo. 2.2.2.6. Estudiar la localización anatómica en el núcleo subtalámico de los contactos con mayor registro de actividad beta. Para comprobar esta hipótesis y cumplir los objetivos, se planteó el material y métodos que se detalla a continuación. 63 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3. MATERIAL Y MÉTODOS 64 65 3.1 Recursos humanos y bibliográficos 3.1.1 Recursos Humanos La intervención quirúrgica de todos los pacientes incluidos en este estudio de tesis ha sido realizada por una única neurocirujana en el Hospital Clínico San Carlos. La recogida y realización de la base de datos fue realizada por dos investigadores en dos fases: 1) la evaluación del ranking clínico que se realizó ciega a los resultados de los PCL intraoperatorios; y 2) el análisis del post-procesado de los registros de PCL intraoperatorios y generación de las bases de datos de eficacia clínica (puntuaciones pre y postoperatoria de las escalas UPDRS-III, dosis de levodopa e intensidad de corriente). 3.1.2 Recursos Bibliográficos - Fuentes Primarias: Pubmed, Medline, Mendeley y buscador de Google académico utilizando los siguientes términos: Parkinson Disease, Deep brain stimulation, subthalamic nucleus, Directional stimulation, local field potentials, beta oscillations, long term efficacy, radiosurgery, magnetic guided focused ultrasound, programming algorithms, anatomical localization beta oscillations, sweet spot, neurophisiologycal, neuropsicologycal, tractography. - Fuentes Secundarias: Opiniones de expertos, tesis doctorales. - Bibliotecas: Biblioteca del Hospital Clínico San Carlos 3.2 Tipo de estudio Estudio prospectivo no randomizado, abierto en 24 pacientes con EP. 66 3.3 Diseño del estudio Se realizó un estudio de carácter prospectivo no randomizado, abierto, en el que se analizaron 24 pacientes con EP tratados con estimulación subtalámica bilateral mediante implante con electrodos direccionales. Se dividieron los pacientes en dos grupos, grupos A y B. Entre abril del 2016 y marzo del 2018 se seleccionaron y se intervinieron quirúrgicamente los 14 pacientes del grupo A con implantes de electrodos direccionales bilaterales en el NST y registro intraoperatorio de PCL. En los pacientes del grupo A, se realizó una valoración clínica postoperatoria mediante revisión monopolar de cada uno de los contactos segmentados de cada electrodo direccional. Posteriormente, se realizó evaluación de los potenciales de campo local (registrados durante la cirugía) de forma ciega a la revisión clínica monopolar. La programación de la estimulación subtalámica se basó en los resultados de la eficacia clínica objetivada durante la revisión monopolar. Entre marzo del 2018 y junio del 2019 se seleccionaron y se intervinieron quirúrgicamente con implantes de electrodos direccionales en el NST y con registro de PCL a los 10 pacientes del grupo B (9 pacientes con implante bilateral y 1 paciente con implante unilateral). En los pacientes del grupo B, se realizó una programación de la estimulación únicamente basada en el análisis de los resultados neurofisiológicos obtenidos mediante los registros de campo local. En los casos en los que persistía un temblor severo o alteraciones de la marcha a pesar de la estimulación direccional guiada por PCL, se realizó una evaluación clínica monopolar para seleccionar los parámetros óptimos de estimulación. Tras un seguimiento mínimo de 6 meses, se evaluaron los resultados clínicos y neurofisiológicos en ambos grupos cada 6 meses. Se compararon los resultados entre los grupos A y B, así como los resultados obtenidos en función del tipo de estimulación (anillo vs direccional) en el seguimiento a largo plazo. Todos los pacientes fueron implantados con electrodos direccionales Cartesia (Boston Scientific, Valencia, California) y con neurogeneradores Vercise PC o Gevia RC (Boston Scientific, Valencia, California). 67 3.4 Consideraciones éticas Se garantizará el respeto por los derechos del paciente en concordancia con la Declaración de Helsinki. El desarrollo del estudio se ha realizado siguiendo las Guías de Buena Práctica Clínica, de acuerdo con el diseño del protocolo del estudio y con las regulaciones legales actuales en España, asegurando el cumplimiento de la ley Orgánica 15/1999 de 13 de Diciembre, de protección de datos de carácter personal y la ley 41/2002 de 14 de Noviembre, básica reguladora de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica, así como el convenio de Oviedo sobre derechos humanos y biomedicina. El diseño fue aprobado por el comité de ética del Hospital Clínico San Carlos. 3.5 Pacientes Todos los pacientes incluidos en este estudio de tesis han sido valorados en la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital Clínico San Carlos. 3.5.1 Criterios de inclusión - Pacientes con EP - Edad entre 18 y 70 años - Test de Levodopa con reducción de la puntuación total del UPDRS-III off medicación de más del 30% - Estudio neuropsicológico sin signos de deterioro cognitivo 3.5.2 Criterios de exclusión - Comorbilidades médicas que contraindiquen la realización de procedimiento quirúrgico (enfermedades cardiológicas, pulmonares, alteración de la coagulación) - Edad menor a 18 años o mayor a 70 años - Alteraciones neuropsicológicas con deterioro cognitivo - Test de Levodopa con reducción de la puntuación total del UPDRS-III menor del 30% 68 3.6 Variables Se estudiaron variables demográficas, clínicas y neuropsicológicas. 3.6.1 Variable Principal Reducción de la puntuación total del UPDRS-III off-medicación respecto al preoperatorio. 3.6.2 Variables Secundarias - Demográficas: ü Edad (en años). ü Sexo. ü Tiempo de Evolución de la EP (desde el diagnóstico) en el momento de la ECP (en años). - Variables Clínicas: ü Reducción dosis diaria equivalente de Levodopa (LEDD). ü Intensidad de corriente (en mA). ü Tiempo de seguimiento tras ECP (en meses). ü Discinesias con la escala unificada para la valoración de las Discinesias (UdysRS) - Variables Neurofisiológicas: ü Potencia de pico beta alta o Beta 1. ü Potencia de pico beta baja o Beta 2. - Variables Neuropsicológicas: ü Índice de depresión de Beck (BDI). ü Escala de ansiedad: State-Trait Anxiety Inventory (STAI A-E y A-R) 69 3.7 Imágenes prequirúrgicas y planificación de la diana Todos los pacientes se sometieron a imágenes cerebrales de RM de 3T (Signa HDxt GE Healthcare) con una bobina de cabeza de ocho canales utilizando el mismo protocolo descrito por Avecillas et al.,2015248. Se adquirieron imágenes de TAC preoperatorias y postoperatorias en un Philips ® Brilliance de varios cortes. La tractografía determinística se procesó con StealthStation® y StealthViz® software (Framelink® software 5, y la aplicación avanzada de visualización y planificación de Medtronic). La segmentación manual se realizó utilizando 3D FLAIR para delinear la corteza motora (M1), el área motora suplementaria (SMA) y el núcleo subtalámico para generar proyecciones cortico- subtalámicas y particularmente las vías hiperdirectas248-250. Las coordenadas de la diana se obtuvieron mediante la fusión de secuencias RM 3T preoperatorias con imágenes estereotácticas de TAC preoperatorias (con Leksell Frame G, Elekta). El target se determinó de acuerdo con el sistema de referencia AC-PC de acuerdo con el atlas Schaltenbrand y Warren y los ajustes se hicieron de acuerdo con la visualización directa de NST individualizado en RM 3T85 (Figura 22) y de acuerdo con los tractos generados a partir de M1 y zonas de proyección SMA. La trayectoria final fue determinada evitando los surcos, vasos y los ventrículos. Figura 22. Planificación del target a nivel subtalámico. RM 3T secuencias axial FLAIR (derecha) y SWI (izquierda) 70 3.8 Procedimiento quirúrgico Los pacientes se sometieron a una cirugía despierta, tras retirada nocturna de medicamentos dopaminérgicos (OFF medicación). Se utilizó la sedación con dexmedetomidina, pero se interrumpió durante el registro con MER y de PCL. El número de trayectorias variaba de dos a tres en cada lado (central/lateral/anterior). Los registros MER comenzaron 10 mm por encima del objetivo. Los puntos que mostraron las señales de NST más representativas y típicas fueron probados con micro y macroestimulación. Se identificó el punto de entrada en el NST, la longitud del núcleo y el punto de entrada en la sustancia SN. La posición final del electrodo fue determinada por la trayectoria que obtuvo el mejor microrregistro y la mejor estimulación, Se implantaron electrodos de ECP direccionales (Cartesia, Boston Scientific, Valencia, California) bilateralmente. Estos electrodos presentan cuatro niveles de contactos; los dos niveles medios se dividen en tres contactos segmentados, que abarcan 120 grados, y los contactos superior e inferior tienen forma de anillo (adicionalmente el contacto más inferior presenta una punta activa). Los contactos 1 (izquierda) y 9 (derecha) son los más ventrales, mientras que los contactos 8 (izquierda) y 16 (derecha) son los más dorsales. En pacientes con alteraciones de la marcha, el contacto más ventral se colocó en el límite entre el NST y la SN, para poder utilizar la estimulación del contacto más inferior (con punta activa) para estimular la SN en caso de ser necesario251. Una vez que los electrodos bilaterales fueron implantados y fijados (con la marca del electrodo mirando hacia la posición anterior, comprobado con radioscopia intraoperatoria), la conexión externa permitió que los PCL se registraran. Los pacientes se mantuvieron despiertos durante el registro de PCL sin administrar fármacos sedantes. Finalmente los electrodos fueron internalizados. Se realizó un TAC estereotáctico postoperatorio para garantizar que no hubiera complicaciones quirúrgicas. A continuación, bajo anestesia general, se implantó un generador de impulsos infraclavicular izquierdo (PC Vercise o Gevia RC, Boston SC, Valencia, CA). 71 3.9 Registro de PCL intraoperatorios Todos los registros de los PCL se obtuvieron en el quirófano 7 del Hospital Clínico San Carlos una vez implantados los electrodos direccionales. Para ello el paciente debía permanecer en reposo sobre la mesa de quirófano, completamente despierto, sin su medicación dopaminérgica habitual desde al menos la noche anterior a la cirugía. Una vez implantados ambos electrodos direccionales, se fijan en la posición definitiva mediante el sistema SureTek™ (Boston SC, Valencia, California) y se realiza la verificación mediante radioscopia intraoperatoria. Mediante el cable de macroestimulación intraoperatoria de Boston SC, se conecta el extremo distal del electrodo direccional a un cable hecho a medida para el registro de PCL, de 150cm de longitud y 8 salidas de conexión tipo “touch-proof”. El cable de registro de PCL se conecta al preamplificador Digitimer DC-150 (Welwyn Garden City, Herid. UK), y en éste, los cables provenientes de cada contacto del electrodo direccional se dispusieron en montaje bipolar: entre el electrodo de anillo más bajo y cada electrodo segmentado inferior (1-2, 1-3, 1-4 para el NST izquierdo; 9-10, 9-11, 9-12 para el NST derecho) y entre el electrodo de anillo más alto y cada electrodo segmentado superior (8-5, 8-6, 8-7 para el NST izquierdo; 16-13, 16-14, 16-15 para el NST derecho). Se colocó una toma de tierra de velcro humedecida con suero fisiológico sobre la extremidad superior derecha del paciente. La evaluación de las impedancias se realizaron previamente al registro en todos los pares de contactos, confirmando que se encontraban en rangos normales (impedancias equiparables tanto en el montaje bipolar superior como en el inferior). Se obtuvieron de manera independiente los registros para cada NST (izquierdo/derecho). Se monitorizó que durante todo el procedimiento el paciente estuviera despierto (se suspendió la perfusión anestésica con dexmedetomidina) sin realizar movimientos que pudieran producir artefactos en el registro. La señal obtenida y visible en el monitor muestra una disposición frecuencia/tiempo en los 6 canales, correspondientes a sendos montajes bipolares, lo que permite visualizar la presencia de actividad beta (Figura 23). 72 Se anotaron digitalmente las incidencias del paciente (somnolencia, movimiento) en un canal adicional con el objetivo de conseguir al menos 300 segundos de registro analizable y libre de artefactos. La sala de quirófano tiene un aislamiento eléctrico parcial por medio de pintura faradizante; así mismo para evitar interferencias, el equipo de registro se conectó a la red eléctrica en una toma independiente de la de cualquier otro equipo utilizado en la cirugía y se desconectaron aquellos equipos que potencialmente pudieran provocar artefactos eléctricos (aspirador, bisturí eléctrico, manta de calor e iluminación de la sala). Los PCL se amplificaron 10.000 veces y se filtraron a 1-3000 Hz (D-150, Digitimer, Cambridge, Reino Unido). Las señales fueron digitalizadas a 10.000 Hz por un convertidor analógico/digital (1401 plus, Cambridge Electronic Design, Cambridge, Reino Unido). Los segmentos con artefactos se descartaron y los segmentos restantes fueron incluidos en el análisis (300 segundos). La señal registrada se almacenó en un PC debidamente identificada, para su análisis posterior. Figura 23. Registro bipolar de PCL intraoperatorio. Modelo de registro bipolar entre los contactos segmentados y los contactos en anillo superior e inferior respectivamente, del que se obtiene un registro de 300 segundos en que se observan las diversas bandas registradas desde 0 a 50Hz. En el análisis de la transformación de Fourier se aprecia la actividad en la banda beta (13- 35Hz) y los picos registrados en las subbandas (B1, 13-20Hz y B2, 20-35Hz). 73 3.10 Análisis de PCL El análisis postoperatorio de los PCL se realizó utilizando el software Spike 2.8 (versión 8, Cambridge Electronic Design). Las señales se muestrearon a 1 kHz. Los registros se dividieron en épocas arbitrarias de 1.024 segundos (1024 muestras) y se transfirieron al dominio de frecuencia utilizando métodos basados en la transformación de Fourier253. Los resultados se promediaron en todas las secciones y los promedios resultantes (0-50 Hz, 55-100 Hz, 110-550 Hz) se presentaron como un histograma de potencia (voltaje/frecuencia), identificándose los picos de frecuencia distintivos de cada segmento- promedio. Estos picos se definieron como tales cuando su potencia era mayor a la de dos bins contiguos (2,5 Hz de ancho) con una potencia absoluta al menos dos veces mayor que la línea de base de bins, sin un pico identificable anterior y siguiente en la frecuencia seleccionada78. Para estudiar la correlación entre la actividad beta y la mejoría clínica (determinada por la revisión monopolar), primero se cuantificó en cada registro bipolar la potencia total del área bajo la curva (AUC) de toda la banda beta (13-35Hz), en segundo lugar se calculó la potencia total del AUC para los rangos B1(13-20Hz) y B2 (20-35Hz), y en último lugar se cuantificaron la amplitud de los picos beta (cuando estaban presentes) en los rangos B1 y B2 respectivamente (Figura 24). El área del pico beta se obtuvo de la suma del área contenida en el bin que mostraba el pico en la frecuencia beta seleccionada, y el área de los dos bins adyacentes anterior y posterior a éste. La potencia total del área del pico beta se calculó para cada contacto direccional y se normalizó con el área total de la potencia total de la banda beta (13-35Hz) para ese contacto. Se normalizaron estos valores entre el valor medio para cada hemisferio por separado, para su posterior comparación entre los 28 hemisferios. Se analizó de forma independiente la correlación entre: la mejoría clínica y la potencia total del AUC de toda la banda beta; la mejoría clínica y el AUC de la subbandas B1 y B2; y la mejoría clínica y el AUC de los picos identificados en dichas subbandas. 74 3.11 Revisión clínica monopolar: ajustes del ranking clínico Entre los días 14 y 20 después del implante quirúrgico de los electrodos direccionales, se realizó una evaluación clínica en OFF a los 14 pacientes del Grupo A. La revisión clínica monopolar exhaustiva y sistemática fue evaluada por un especialista en trastornos del movimiento ciego a los hallazgos de la actividad oscilatoria del NST. Cada contacto fue programado como cátodo para la estimulación monopolar contra el generador de pulsos interno (ánodo). Se evaluó la respuesta clínica de la rigidez a un rango de intensidades entre 0,5 y 5 mA, aplicando aumentos de amplitud de 0,5 mA. La estimulación se estableció en un ancho de pulso de 60 microsegundos y una frecuencia de 130 Hz231. Se decidió no posponer la revisión monopolar durante mayor tiempo tras el postoperatorio por motivos éticos y para validar los resultados acordes a nuestra práctica clínica habitual, pese a que el efecto lesión tras la ECP no podía descartarse por completo. Para ello se tuvo en consideración que los pacientes debían someterse a la revisión clínica sólo cuando su puntuación de rigidez basal en el UPDRS-III era similar a la puntuación preoperatoria. Figura 24. Análisis de la presencia de picos en la banda beta. Se aprecian registros de PCL en que se identifican picos en bandas B1 y B2; picos en B1 y picos en B2. 75 La revisión estándar de la estimulación monopolar se centra en establecer la ventana terapéutica, definida como la diferencia actual entre el umbral a efectos adversos y la eficacia para la rigidez en mA230. Pero en los electrodos direccionales, hay que valorar que debido a la proximidad entre contactos segmentados, es muy probable que varios de éstos puedan tener una ventana terapéutica similar y es más difícil discriminar cuál serían los mejores candidatos para seleccionar los parámetros de estimulación. Por esta razón, se consideraron otros parámetros clínicos, como las discinesias252. Se desarrolló una clasificación clínica más extensa para cada uno de los seis contactos direccionales en cada hemisferio que dio como resultado el ranking clínico, basado en una puntuación final de cuatro categorías. Para cada categoría, la puntuación se valoró de 1 (mejor contacto) a 6 (peor contacto). Cuando hubo un empate entre dos o tres contactos en una categoría específica, se asignó una puntuación media a esos contactos en ese elemento, por ejemplo, si dos contactos tenían la mejor puntuación en la máxima intensidad para alcanzar la mejora, se les asignaron 1,5 puntos por cada contacto en lugar de un punto a cada uno. Por último, se calculó el promedio de las puntuaciones de las cuatro categorías, con una clasificación de 1 (mejor contacto) a 6 (peor contacto). En la revisión inicial de la programación, el objetivo era determinar el umbral de amplitud para los siguientes parámetros: 1) la intensidad de corriente mínima necesaria para iniciar la mejora de la rigidez (umbral de efecto clínico); 2) intensidad de corriente mínima para lograr máxima mejora de la rigidez sin efectos secundarios; 3) umbral para las discinesias; 4) ventana terapéutica (umbral de efecto adverso menos el umbral de efecto clínico, donde el umbral de efecto adverso es la intensidad de corriente mínima para producir efectos secundarios problemáticos). La evaluación de todos estos parámetros para cada contacto, determina la posición en el ranking clínico (off medicación) como se muestra en la Tabla 5. 76 Los resultados clínicos se evaluaron utilizando la puntuación en la escala UPDRS-III off medicación, cuantificación de discinesias on medicación con la escala UDysRS, reducción de dosis diaria equivalente a levodopa (LEDD) y pruebas neuropsicológicas (escala de depresión de Beck y la escala de ansiedad con la State-Trait Anxiety Inventory (STAI)). 3.12 Localización de la posición final del electrodo postquirúrgico y localización anatómica de las oscilaciones beta 3.12.1 Localización de la posición final del electrodo postquirúrgico La confirmación de la óptima ubicación del electrodo se realizó en todos los pacientes mediante la fusión de la tomografía cerebral 3D postoperatoria y la RM cerebral 3T preoperatoria (Figura 25). La radiografía craneal 3D (Figura 24), el software Guide™ XT (Boston SC, Valencia, California) y el software Elements (Brainlab, Munich, Alemania) se utilizaron para determinar la orientación final del electrodo direccional, la localización del electrodo direccional en el NST, generación de volúmenes de estimulación y su relación con el tracto corticoespinal (Figura 26 y Figura 27). Tabla 5. Puntuación del Ranking Clínico. Se consideran 4 categorías: a) contacto que a menor intensidad de corriente detecta mejoría clínica (rosa); b) contactos que obtienen la mejoría máxima con menor intensidad (verde); c) umbral para discinesias (azul); d) contactos con mayor ventana terapéutica (amarillo). Se asignan puntuaciones (de menor = el mejor, a mayor = el peor) en cada categoría y se establece la clasificación final de 1 a 6 (1= el mejor contacto, 6= el peor). En este paciente los contactos 3 y 5 presentan la misma ventana terapéutica pero distintas posiciones en el ranking clínico al considerar las puntuaciones en el resto de las categorías, lo que permite una discriminación mayor entre los contactos. 77 Figura 26. Radiografía 3D y control de la orientación postoperatoria de los electrodos direccionales. Figura 25. Localización postoperatoria de los electrodos direccionales a nivel subtalámico. Electrodos direccionales: rosa derecho, morado izquierdo; NST: verde; S.Nigra: azul; N. Rojo: rojo. Se ha empleado el software Guide™ XT (Boston SC) y el Elements (Brainlab), Marcador en posición anterior 78 Figura 27. Localización del electrodo, tractos y volumen tisular de activación. A) Visualización del electrodo en el NST (verde) y de los tractos estimulados con el volumen tisular de activación (VTA, rojo) generado simulado; B) Visualización 3D de la corteza cerebral, de la localización del electrodo direccional en el NST (verde), la sustancia negra (azul) y de los tractos generados a partir del volumen tisular de activación generado (área roja dentro del NST verde). Se ha empleado el software Guide™ XT (Boston SC) y el software Elements (Brainlab), obteniendo confirmación de la correcta posición de los electrodos, de la simulación VTA y de los tractos creados. A B 79 3.12.2 Localización anatómica de las oscilaciones beta Estudios previos han analizado la localización anatómica de la actividad beta en el núcleo subtalámico, que tiende a registrarse con mayor frecuencia en la región dorsolateral del mismo69,169,186,216,254. De igual manera, se quiso estudiar en nuestros pacientes cuál era la localización de los mayores picos beta en el NST obtenidos mediante registro bipolar desde los electrodos direccionales. Para ello, los NST de los 24 pacientes se analizaron individualmente, obteniendo la forma y orientación específica de los 47 NST. El eje principal de cada NST se definió como la línea recta más larga que cruza el núcleo en eje longitudinal, sagital y coronal. Se midieron los ángulos del eje del NST con respecto a la AC-PC (ángulo en el eje axial) y con respecto a la línea media (ángulo en el eje coronal). El valor promediado de cada eje (longitudinal, axial y coronal) y el valor promediado de los ángulos se utilizaron para crear una representación espacial de la media de los 47 NST, como un elipsoide 3D normalizado, mediante software MATLAB 2018a. En segundo lugar, la trayectoria y la orientación de cada electrodo fueron determinadas mediante el software Elements (Brainlab, Munich, Alemania) y la radiografía 3D. Se seleccionaron los dos contactos segmentados con mayor potencia de pico beta de cada electrodo direccional para el análisis de su localización en el núcleo. Debido a que la actividad beta se obtuvo mediante registro bipolar de PCL, su origen anatómico se definió como el punto euclídeo medio del par de contactos adyacentes en que se registró el pico beta216 (el contacto segmentado con su respectivo contacto en anillo del que se obtuvo el registro bipolar), teniendo en cuenta tanto la orientación (definida por la posición del marcador) como la inclinación del electrodo direccional. Las dos coordenadas finales (los dos mayores picos beta) referenciadas inicialmente a la distancia AC-PC de cada hemisferio, se redefinieron como coordenadas relativas y distancia relativa al punto más anterior y dorsal del elipsoide normalizado, tras cambio de sistema de coordenadas a partir de una traslación y dos rotaciones mediante cálculos matriciales. Se obtuvo una nube de puntos con las 94 coordenadas referenciadas a los semiejes del elipsoide 3D normalizado. Para la representación gráfica del elipsoide 3D (NST normalizado) y la localización de las coordenadas de los picos beta registrados, se utilizó el software MATLAB 2018a. Se 80 obtuvo una nube de puntos representada tridimensionalmente junto con su proyección bidimensional para visualizar la posición relativa de cada punto dentro del núcleo en los tres ejes del espacio. La densidad de puntos se estudió en cada uno de los semiejes (semieje medial/lateral, semieje superior/inferior, semieje posterior/anterior), calculando el porcentaje resultante en cada uno de los ocho cuadrantes obtenidos. 3.13 Análisis estadístico Para el análisis estadístico, se utilizó el software IBM SPSS. Se ha realizado un estudio prospectivo no randomizado, abierto, en 24 pacientes (47 hemisferios) con EP, y dividido según dos grupos, A y B. Para el cálculo del tamaño muestral en el grupo A, las pruebas estadísticas fueron de dos colas con alfa = 0,05 y beta = 0,2. En total 22 hemisferios son necesarios para detectar una diferencia igual o superior a 0.5mA en la ventana terapéutica y en el ranking clínico. Se ha calculado una desviación estándar de 0,82 (a partir de los resultados obtenidos del ranking clínico y de la ventana terapéutica de los contactos con más picos beta respecto a los contactos con menos picos beta, en cada electrodo del grupo A) y se ha estimado una tasa de pérdidas de seguimiento del 0%. Reclutamos a 14 pacientes en el grupo A (muestra total de hemisferios/sujetos 28) para analizar el resultado clínico y la correlación con los PCL. Para evaluar el poder de la actividad beta en el grupo A, dividimos los contactos de cada hemisferio en dos grupos: el primer grupo incluyó los dos contactos con mayor actividad de potencia beta, y el segundo grupo con los otros cuatro contactos restantes (con potencia de beta inferior). Ambos grupos de contactos se compararon con respecto a los resultados clínicos obtenidos en el ranking clínico tras la revisión monopolar. Las pruebas no paramétricas de los rangos con signo de Wilcoxon con significación estadística p=0.05, se utilizaron para comparar los resultados clínicos de los dos contactos con la actividad máxima beta más alta con respecto a los otros cuatro contactos por cada hemisferio. 81 Se utilizó la prueba T de Student (con significancia p=0.05, intervalo de confianza del 95%) para analizar la diferencia de las posiciones medias en la clasificación del resultado clínico entre los dos contactos con más potencia de picos beta y los otros cuatro contactos. Se aplicó la misma prueba para analizar la diferencia entre el aumento medio de la ventana terapéutica de los dos contactos con los picos beta más altos y el aumento medio de la ventana terapéutica de los cuatro contactos restantes. Se aplicó la prueba de Spearman (considerándose correlación baja Rho< 0.3; correlación moderada Rho entre 0.3 a 0.6; fuerte correlación con Rho> 0.6) para evaluar la correlación entre la potencia beta total y el ranking clínico mediante el estudio de la presencia de picos beta en subbandas B1 y B2, y su importancia clínica. Para determinar la significación de la presencia de picos betas con la correlación clínica, se evaluó: a) la correlación entre la actividad beta total (todo el AUC) (13-35 Hz) con la clasificación clínica; b) se evaluaron de forma independiente las subbandas AUC B1 y AUC B2 con el ranking clínico (independientemente de la presencia de picos), y c) la correlación entre los picos en B1 y B2 con el ranking clínico. Se realizó un estudio de no inferioridad entre el grupo de revisión monopolar clínica (grupo A de 14 pacientes) y el grupo de estimulación direccional guiado por PCL (grupo B). Para el cálculo del tamaño de la muestra del grupo B, la variable de resultado principal considerada fue la reducción en la puntuación total del UPDRS-III off medicación a los 6 meses. Para un riesgo alfa de 0,05 y un riesgo beta de 0,2 en contraste unilateral, dado que la reducción media del grupo de control es del 70,57% (66,23% - 75,11%), estableciendo el límite de no inferioridad a una diferencia del 10%, el número total de pacientes necesarios para probar la hipótesis es de 18 hemisferios. Se ha estimado una tasa de pérdidas de seguimiento del 0%. Incluimos 10 pacientes en el grupo B (19 hemisferios). Para comparar los cambios en la puntuación total del UPDRS-III en off, la reducción de LEDD a lo largo del tiempo y la intensidad de corriente utilizada entre ambos grupos A y B, se utilizó la prueba T de Student (con significancia p=0.05, intervalo de confianza del 95%). Los resultados se presentan como medias (±desviación estándar). 82 A partir de este material y métodos se obtuvieron los resultados que se detallan a continuación. 83 4. RESULTADOS 4. RESULTADOS 84 85 4.1 Características de los pacientes El grupo A incluyó 14 pacientes implantados de abril de 2016 a marzo de 2018 (edad media de 53,07 años (± 11)). La duración media de la enfermedad fue de 9,2 años (±4,4); ratio hombre:mujer de 9:5, cuya puntuación media pre-ECP UPDRS-III OFF medicación fue de 35,9 (± 10,6) y LEDD fue de 969,5 mg (±401,5) (Tabla 6). El seguimiento medio en este grupo fue de 27,6 meses (±7,4). El grupo B incluyó 10 pacientes implantados de marzo de 2018 a junio de 2019 (edad media 58,6 (± 12,9)); duración media de la enfermedad 10,7 años (±4); ratio hombre:mujer de 7:3 cuya puntuación pre-ECP media UPDRS-III OFF medicación fue de 37,5 ( ± 13,8) y LEDD fue de 899 mg (±223). El seguimiento medio fue de 13,8 meses (±4,7). En relación con estos datos no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (prueba T de Student). EP evolución (años) M 35 5 44 930 M 67 5 50 0 M 62 6 27 1000 M 37 6 29 1097 M 44 10 46 400 M 51 14 25 1060 F 57 7 28 940 M 56 7 53 955 F 44 6 34 985 M 58 17 19 976 F 74 18 49 1450 M 50 6 35 1060 F 48 12 35 1720 F 60 10 29 1000 9M:5F 53 (± 11) 9.2 (± 4.4) 35.9(±10.6) 969.5(±401.5) M 37 13 17 750 F 66 20 47 725 M 68 7 18 840 M 45 14 31 1000 M 69 8 42 930 F 70 9 38 1300 M 70 10 51 1250 M 60 7 42 670 M 40 10 29 700 M 61 9 60 825 8M:2F 58.6 (± 12.9) 10.7 (±4) 37.5(±13.8) 899(±223.2) p= 0.65 p= 0.26 p= 0.40 p= 0,75 p= 0.62 Tabla 6. Datos demográficos Edad ECP (años) MDS-UPDRS- III preECP (OFF) LEDD pre ECP (mg) Grupo A Grupo B Grupo Género 86 4.2 Resultados neurofisiológicos En el Grupo A (n=14), el tiempo medio de intervención quirúrgica (entrada paciente al quirófano-salida con electrodos cerebrales implantados para realizar el TAC postoperatorio) fue de 326 (±25) minutos. Se registraron un total de 168 pares de contactos de NST a partir de 28 electrodos durante 240-300 segundos. Los registros de todos los hemisferios mostraron actividad de banda beta y se pudo identificar la presencia de al menos un pico beta en todos los casos (Figura 1, Anexo II). El subanálisis de la banda beta mostró que los picos B1 estaban presentes en 22 registros y picos B2 en 23. Los picos B1 y B2 se registraron simultáneamente en 17 NST, mientras que sólo se observaron picos B1 en 5 casos y sólo picos B2 en 6 casos (Figura 28). De los 168 contactos analizados, se detectó la presencia de picos en la banda B1 en 116 contactos (69%), picos en la banda B2 en 111 (66%) y sólo en 14 contactos (8%) no se detectaron picos ni en B1 ni en B2. Figura 28. Frecuencia de Picos Beta en el Grupo A 87 En los contactos donde se registraron B1 y B2 simultáneamente, se observó que los contactos con la mayor potencia en AUC B1 también presentaban la mayor potencia en AUC B2, exponiendo una fuerte correlación entre la potencia máxima de B1 y B2 en el mismo contacto (Rho de Spearman =0.859, p=0.0001) (Figura 29). De igual manera, se observó que los contactos donde se registraba el pico de mayor potencia en B1 también presentaban el pico de mayor potencia en B2 (Rho de Spearman =0.603, p=0.0001) (Figura 30). Debido a esta correlación, el pico B2 se utilizó para la correlación clínica sólo en los casos en que no hubo un pico B1 significativo, de lo contrario se prefirió el pico B1 dada su relación más específica con el tratamiento con levodopa y el estado de medicación ON203. Figura 29. Correlación entre los contactos segmentados en los que se registraron simultáneamente las mayores potencias en AUC B1 y en AUC B2. Se ha encontrado una correlación fuerte (Spearman 0.859) entre los contactos que ha registrado B1 y B2 simultáneamente. 88 En el Grupo B (n=10), el tiempo medio de intervención quirúrgica fue de 319 (±27) minutos, no encontrando diferencias significativas entre ambos grupos (T de Student, p=0,29). Se encontraron picos beta en los 19 NST (Figura 2, Anexo II). En 13 hemisferios se registraron picos B1 y en 17 picos B2. En 2 hemisferios se registraron únicamente picos B1, en 6 únicamente picos B2 y en 11 hemisferios se registraron ambos simultáneamente (Figura 31). Un paciente fue implantado bajo anestesia general debido a una condición en OFF muy severa, pero incluso con anestesia general, los PCL intraoperatorios permitieron la identificación de la actividad beta. Figura 30. Correlación entre los contactos que registraron simultáneamente picos en B1 y picos en B2. Se aprecia una correlación fuerte (Spearman 0.603) entre los contactos que presentan simultáneamente pico B1 y pico B2 Figura 31. Frecuencia de Picos Beta en el Grupo B 89 4.3 Potencia beta y correlación con el ranking clínico Como se ha descrito en el apartado de material y métodos, teniendo en cuenta la proximidad entre los contactos segmentados en los electrodos direccionales, es muy probable que tales contactos segmentados puedan tener una ventana terapéutica similar. De hecho, se ha encontrado que en el 85,7% de los electrodos de los 14 pacientes del grupo A, más de un contacto compartía la misma ventana terapéutica (mayor o igual a 1mA). En 11 electrodos, tres o más contactos tenían la misma ventana terapéutica mientras que en otros 13 electrodos, la ventana terapéutica coincidió en dos contactos (Figura 32). Por esta razón se ha utilizado un ranking extendido que tiene en cuenta más categorías que la ventana terapéutica. En el Grupo A (n=14, 168 contactos), se analizó si la presencia de un pico beta en las subbandas B1 o B2, o el AUC de la actividad beta (independientemente de la presencia de picos) se correlaciona con el ranking clínico, donde 1 es el mejor contacto y el 6 es el peor contacto. El pico B1 se utilizó en 22 hemisferios, mientras que el pico B2 se utilizó en seis hemisferios, por no detectarse en estos casos pico en B1 (en dos pacientes en ambos hemisferios; en otros dos pacientes en un hemisferio cada uno). Figura 32. Representación de la Ventana Terapéutica pacientes del grupo A (n=14 pacientes). Eje X, pacientes; Eje Y, intensidad de corriente (mA). Los puntos representan la ventana terapéutica (mA) de cada contacto direccional (168 contactos en total). Las líneas representan electrodos en los que varios contactos compartían la misma ventana terapéutica (≥ 1mA) (línea amarilla: 3 o más contactos, línea naranja: 2 contactos). Hay 13 electrodos con 2 contactos compartiendo la misma ventana terapéutica y 11 electrodos compartiendo 3 o más contactos. 90 La correlación más fuerte con el ranking clínico fue con los contactos con mayor potencia del pico B1 (Rho de Spearman -0.42, p=0.0001), en lugar del pico B2 (Rho de Spearman -0.29, p=0.0001, Figuras 4 y 5, Anexo I). Las correlaciones con el ranking clínico fueron bajas con el AUC de potencia beta total (Rho de Spearman -0.23, p=0.0001, Figura 1, Anexo I), con el AUC total de B1 (Rho de Spearman -0.29, p=0.0001, Figura 2, Anexo I) y con el AUC total de B2 (Rho de Spearman -0.28, p=0.0001, Figura 3, Anexo I). Lo que implica que aunque los contactos en que se registró la banda beta mostraron una leve correlación positiva con la mejoría clínica, la máxima correlación con el ranking clínico se estableció con los contactos en que se detectaron picos en B1. Si se analiza la potencia media normalizada de los dos contactos con los mayores picos beta de cada hemisferio (los que presentan picos B1 más altos o, en los casos en que no se encontraron picos B1, los picos B2 más altos), frente a la media de la potencia beta normalizada de los otros cuatro contactos y se correlacionan con las posiciones medias del ranking clínico de estos dos grupos (1º y 2º frente a 3º a 6º), se observa que existe una fuerte correlación entre los contactos con mayor potencia de picos beta y la puntuación en el ranking clínico (Rho de Spearman -0.68, p= 0.0001, Figura 33) Figura 33. Correlación entre los promedios de los picos beta de los contactos 1º y 2º, frente al promedio de los picos beta de los contactos 3º a 6º, con el ranking clínico. Se aprecia una fuerte correlación (Spearman r -0,689) entre los dos contactos con mayor potencia de beta y las menores puntuaciones en el ranking clínico (mejor resultado clínico) 91 De acuerdo con estos resultados se ha estudiado la diferencia entre las posiciones en el ranking clínico de los dos contactos con mayor pico beta de cada hemisferio (primero y segundo contactos) y la posición en el ranking clínico de los otros cuatro contactos (del tercero al sexto) en los 28 hemisferios para valorar en cuántos hemisferios esta diferencia era significativa. Se ha encontrado una correlación estadísticamente significativa en la prueba de los rangos con signos de Wilcoxon (p=0.0001) entre los dos contactos con la mayor potencia de los picos beta y el ranking clínico. Esta correlación estuvo presente en 24/28 hemisferios, mientras que en cuatro hemisferios la posición en el ranking clínico no mostró diferencias seleccionando los dos contactos con más potencia de picos beta frente a los otros cuatro contactos. Como se representa en la Figura 34, los dos contactos con los picos beta más altos obtuvieron puntuaciones más bajas en el ranking clínico, ya que fueron los primeros contactos que lograron una mejora clínica inicial, los primeros en obtener la máxima mejoría en las puntuaciones de rigidez y los que necesitaban amplitudes más pequeñas para conseguir dichas puntuaciones. La puntuación media del ranking clínico fue de 2,4 para los dos contactos con los picos beta más altos, en comparación con la clasificación de 4,1 para los contactos tercero a sexto. La diferencia media del ranking clínico entre los dos grupos de contactos fue de 1,7 (p=0,0001, prueba T de Student, Figura 34). Estos resultados demuestran que la selección de los dos contactos con mayor pico beta en cada hemisferio, obtuvo una mejor posición en el ranking clínico en una media de 1,7 puntos en comparación con los otros cuatro contactos. Pese a que el pico B2 muestra una correlación más débil con el ranking clínico, se siguieron logrando buenos resultados clínicos en cuatro de los hemisferios donde sólo se registraron picos B2 y en los otros dos casos los resultados fueron iguales al resto de los contactos. 92 Si sólo se analiza dentro del ranking clínico los resultados en cuanto a la ventana terapéutica, se observa que los dos contactos con mayores picos beta obtuvieron mayores ventanas terapéuticas, mostrando una diferencia estadísticamente significativa respecto a los otros cuatro contactos (p=0,009, prueba de rangos con signos de Wilcoxon). Se detectó un aumento de 0,45 mA en la ventana terapéutica media entre los dos contactos con picos beta más altos en comparación con los otros cuatro contactos (Figura 35). Figura 34. Diferencia de rangos entre los dos contactos con mayores picos beta con respecto a los otros cuatro contactos de cada hemisferio y la posición el ranking clínico en los 28 hemisferios. Se observa que los dos contactos con mayores picos beta (cuadrado azul) presentan posiciones más bajas en el ranking clínico, que los otros cuatro contactos (punto verde). En el eje X se representan los 28 electrodos direccionales implantados; en el eje Y se representa el ranking clínico (1= mejor resultado clínico, 4,5= peor resultado clínico). La línea azul horizontal señala la media del ranking clínico de los contactos 1º y 2º (2,4) y la línea horizontal verde, la media de los contactos 3º a 6º (4,1), con una diferencia de medias de 1,7 posiciones del ranking clínico, estadísticamente significativa (p=0.0001). Las flechas rojas señalan los hemisferios cuyos contactos seleccionados como picos máximos fueron en B2, por no detectarse picos en B1. 93 La diferencia entre las medias de las ventanas terapéuticas de ambos grupos demostró un aumento del 25% (intervalo de confianza del 95% (5%-40%)) de los dos contactos con mayores picos beta respecto a los otros cuatro contactos en cada hemisferio (estadísticamente significativo, p=0.011 prueba T de Student). Tras el análisis de estos resultados, hemos encontrado que seleccionando en cada hemisferio los dos contactos con mayor potencia de picos beta, la probabilidad de elegir el mejor contacto clínico es del 82%, frente al 12,5% si la selección de los contactos es al azar. Figura 35. Representación de ventana terapéutica (VT) de los dos contactos con mayores picos beta con respecto a los otros cuatro contactos de cada hemisferio. En el eje X se representan los 28 electrodos direccionales implantados; en el eje Y se representa el ranking de la VT en mA (0 = menor VT; 6= mayor VT). Se aprecian puntuaciones mayores en las VT de los contactos 1º y 2º (cuadrado morado) respecto a las VT de los contactos 3º a 6º (rombo azul). La línea horizontal morada representa la media de las VT de los contactos 1º y 2º (2,45mA) y la línea azul, la media de las VT de los contactos 3º a 6º (2mA), con una diferencia de medias de 0,45mA estadísticamente significativa (p=0.0001), lo que supone un aumento del 25% en la VT de los dos contactos con mayores picos beta frente al resto. 94 4.4 Resultados clínicos A continuación, se describen los resultados clínicos por separado para el Grupo A (donde la estimulación se basó en la revisión monopolar clínica), que fueron seguidos durante un período de tiempo más largo que el Grupo B (estimulados directamente según el análisis de potencia beta), y se proporciona una comparación entre los dos grupos durante los primeros 18 meses (n=24 pacientes). La prueba T de Student se utilizó en esta sección. La reducción de la puntuación total de UPDRS-III se calculó con los pacientes OFF medicación y ON estimulación. Los resultados clínicos se han presentado como medias (± desviación estándar) y en las gráficas se han presentado como medianas. 4.4.1 Resultado clínico Grupo A (estimulación guiada por revisión clínica monopolar) En el Grupo A no se observaron complicaciones postoperatorias inmediatas y no hubo complicaciones relacionadas con el hardware durante del seguimiento. El tiempo medio empleado para lograr una revisión monopolar exhaustiva y seleccionar los parámetros de estimulación apropiados fue de 272 (±48) minutos. Tras la activación del generador el número medio de visitas fue de 4 (±1,75) en el primer trimestre y de 10,5 a los 18 meses. • La reducción media de la puntuación total del UPDRS-III (OFF medicación, ON estimulación) fue del 70,6% (±12,3) a los 6 meses, 72,3% (±16,5) a los 12 meses, 68,6% (±18,8) a los 24 meses y 65,1% (±20,4) después de 36 meses de seguimiento (Figura 36A). Figura 36A. Resultados clínicos grupo A. Se representan las medianas de la reducción del UPDRS-III durante el seguimiento clínico a 36 meses. . . . 95 • La reducción de la LEDD fue del 68,6% (±23,8) a los 6 meses, 65 % (±22,9) a los 12 meses y el 55,2 % (±34,8) a los 24 meses y el 58,3 % (±34,4) después de 36 meses de seguimiento. Dos pacientes no han requerido tratamiento con levodopa después de la ECP tras 24 y 36 meses de seguimiento respectivamente (Figura 36B). • En cuanto al tipo de estimulación, en 18 hemisferios (75% hemisferios) la estimulación direccional se mantuvo durante 24 meses tras el implante del electrodo y no ha sido necesario realizar cambios en la selección del contacto segmentado utilizado para la estimulación tras la revisión monopolar inicial. Los 6 hemisferios restantes (25%) fueron estimulados en modo anillo, para lograr la completa supresión del temblor en dos pacientes con temblor muy severo, en los que a pesar de la estimulación direccional no se obtuvo un control óptimo del mismo e igualmente se empleó en un paciente para optimizar el trastorno de la marcha. Este paciente recibió simultáneamente estimulación direccional del NST con alta frecuencia y estimulación SN con baja frecuencia para tratar los bloqueos de la marcha. En los 4 pacientes seguidos durante 36 meses, la estimulación direccional (100% hemisferios) ha mantenido su eficacia. • Se necesitó un incremento muy lento y progresivo en la amplitud de corriente para mantener la estimulación direccional durante el seguimiento a largo plazo (36 meses); sólo el paciente con alteración de la marcha necesitó >2 mA de aumento de corriente para la estimulación de la SN con baja frecuencia. La intensidad media de la corriente para alcanzar la eficacia clínica fue de 2,1 mA (±0,8) a los 6 meses, 2,3 mA (±0,9) a 12 meses, 2,5 mA (±1) a los 24 meses y 2,5 mA (±0,6) a 36 meses (Figura 36C). Figura 36B. Resultados clínicos grupo A. Se representan las medianas de la reducción de LEDD durante el seguimiento clínico a 36 meses. . . . . . . 96 En los últimos ocho pacientes implantados en el Grupo A y estimulados en modo direccional, se evaluaron las escalas de depresión y ansiedad después de ocho meses de seguimiento. Las pruebas neuropsicológicas postoperatorias mostraron una reducción del 30% en escala de depresión de Beck, un 25% en la STAI A-E y un 41% en el A-R de la STAI. Pese a la falta de resultados de pruebas sobre hipomanía o comportamientos impulsivo-compulsivos, los pacientes no informaron de ninguno de estos síntomas durante el seguimiento. En un paciente durante la revisión monopolar, se observó la aparición de risa incontrolable en la estimulación con un contacto direccional específico, pero no al estimular con los otros contactos direccionales en el mismo nivel de anillo. Por otra parte, se observaron síntomas de apatía en un paciente estimulado inicialmente en el modo anillo durante los primeros seis meses (para tratar la contracción distónica del pie contralateral), que mejoró sustancialmente unos días después de cambiar a la estimulación direccional y manteniendo la eficacia sobre los síntomas motores. Figura 36C. Resultados clínicos grupo A. Se representan las medianas de la intensidad de corriente empleada durante el seguimiento clínico a 36 meses. . . . . . 97 4.4.2 Resultado clínico Grupo B (estimulación guiada por PCL) En el Grupo B no se observaron complicaciones postoperatorias inmediatas, pero un paciente presentó una exteriorización de cable de extensión 6 meses después de la cirugía y necesitó tratamiento antibiótico y reemplazo quirúrgico del cable de extensión. El tiempo medio consumido para analizar los PCL y seleccionar los parámetros de estimulación fue de 30 minutos aproximadamente y de 1 hora con la valoración en ON estimulación ON medicación, para realizar los ajustes necesarios de estimulación y de dosis de medicación. Durante el primer trimestre tras la activación del generador el número medio de visitas fue de 3,6 (±1,07) y de 8,8 a los 18 meses. • La reducción media de la puntuación global de UPDRS-III (medicación OFF) fue del 78,5% (±14,9) a los 6 meses, del 72,1 % (±15,3) a los 12 meses y del 79,5 % (±9,7) a los 18 meses (Figura 37A). • La reducción de la LEDD fue del 64,5% (±11,4) a los 6 meses, del 63,1% (±10,9) a 12 meses y de 58,6% (±12,3) a los 18 meses (Figura 37B). Figura 37A Resultados clínicos grupo B. Se representan las medianas de reducción del UPDRS-III durante el seguimiento clínico a 18 meses. 98 • La estimulación direccional se utilizó en 15 hemisferios durante los 18 meses de seguimiento, y se estimularon 4 hemisferios en modo anillo (en dos pacientes para lograr el óptimo control del temblor severo, se llevó a cabo una revisión monopolar clásica y estimulación en anillo posteriormente). No fue necesario realizar cambios tras la selección del contacto direccional inicial (basado en la potencia de picos beta) para mantener la eficacia clínica durante el seguimiento. • La intensidad media de corriente aplicada fue de 2,1 mA (±0,6) a los 6 meses, a los 12 meses 2,4mA (±0,6) y a los 18 meses 2,5mA (±0,6) (Figura 37C). Figura 37C. Resultados clínicos grupo B. Representan las medianas de la intensidad de corriente empleada durante el seguimiento clínico a 18 meses. Figura 37B. Resultados clínicos grupo B. Se representan las medianas de reducción de LEDD durante el seguimiento clínico a 18 meses. . 99 4.4.3 Comparación de resultados clínicos entre el Grupo A y el Grupo B Se han comparado los resultados clínicos hasta los 18 meses de seguimiento entre los grupos A y B. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el número de visitas clínicas entre ambos grupos (p=0,1 a los 18 meses). • Se ha encontrado una reducción media de la puntuación total del UPDRS-III OFF del 70,6% (±12,3) en el grupo A y del 78,5% (±14,8) en el grupo B a los 6 meses; una reducción del 72,3% (±16,5) en el grupo A y del 72,1% (±15,3) en el grupo B a los 12 meses, y una reducción del 70,8% (±17,1) en el grupo A y del 79,5% (±9,7) en el grupo B a los 18 meses, sin mostrar diferencias estadísticamente significativas (p=0,16 a 6 meses; p=0,97 a los 12 meses y p=0,18 a los 18 meses) (Figura 38A). • La reducción media del LEDD a los 6 meses fue consistente en ambos grupos: 68,6% (±23,8) en el grupo A y 64,5% (±11,4) en el grupo B; a los 12 meses del 65% (±22,9) en el grupo A y 63,1% (±10,9) en el grupo B y a los 18 meses del 61,2% (±26,4) en el grupo A y 58,6% (±12,3) en el grupo B; no revelando diferencias estadísticamente significativas (p=0,62; p=0,16 y p=0,22 respectivamente) (Figura 38B). Figura 38A. Comparación de resultados clínicos entre el grupo A y el grupo B. No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en las tasas de reducción de UPDRS-III durante el seguimiento clínico a 18 meses entre el grupo A (naranja) y el B (verde) . . . . . . . 100 • La intensidad media de la corriente aplicada a los 6 meses fue similar en ambos grupos: 2,1mA (±0,8) en el grupo A y 2,1mA (±0,6) en el grupo B a los 6 meses; 2,5mA (±1) en el grupo A y 2,4mA (±0,6) en el grupo B a los 12 meses; 2,4mA (±0,9) en el grupo A y 2,5mA (±0,6) en el grupo B a los 18 meses; sin encontrarse diferencias estadísticamente significativas (p=0,93; p=0,59 y p=0,66 respectivamente) (Figura 38C). Figura 38C. Comparación de resultados clínicos entre el grupo A y el B. No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en la intensidad de corriente aplicada durante el seguimiento clínico a 18 meses entre el grupo A (naranja) y el B (verde) Figura 38B. Comparación de resultados clínicos entre el grupo A y el B. No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en las tasas de reducción de LEDD durante el seguimiento clínico a 18 meses entre el grupo A (naranja) y el B (verde) . . . . . . . . . . . 101 4.4.4 Estimulación direccional frente a anillo Teniendo en cuenta los 24 pacientes, se ha estudiado y comparado el resultado clínico entre pacientes estimulados en modo direccional y en modo anillo. • A los 6 meses tras el implante la estimulación en modo direccional se utilizó en 37 hemisferios (19 pacientes en seguimiento) y en modo de anillo en 10 hemisferios (cinco pacientes), lo que supone un 78% hemisferios estimulados en modo direccional vs 21% en modo anillo. A los 12 meses con 22 pacientes en seguimiento, 30 hemisferios (70%) se estimularon en modo direccional, a los 24 meses con 12 pacientes en seguimiento, fueron 18 hemisferios en direccional (75%) y a los 30 meses con 9 pacientes en seguimiento, había 13 hemisferios (72%) estimulados en modo direccional. A los 36 meses con cuatro pacientes, 8 hemisferios (100%) mantuvieron la estimulación direccional. • A pesar del bajo número de pacientes en el grupo de modo de anillo, comparamos la evolución de la puntuación de UPDRS-III en off: 72% (±13,7), 72,5% ( ±14,6), 73% ( ±14,6), 69,4%( ±17,3) , 65% (±20,4) a los 6, 12, 18, 24 y 36 meses respectivamente con la estimulación direccional y 77,7% (±12,5), 71,3% (±22,9 ), 73,7% ( ±25) a los 6, 12 y 18 meses con estimulación del anillo, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas (p=0,20, p=0,89 y p=0,94 a los 6, 12 y 18 meses) (Figura 39A). Figura 39A. Comparación de resultados clínicos entre estimulación en anillo y la estimulación direccional. No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en la reducción de UPDRS-III durante el seguimiento (meses) entre el grupo de estimulación en direccional (azul) y en anillo (rosa) . . 102 • La reducción de LEDD a 6, 12, 18, 24 y 36 meses fue del 67,2% (±19,5), 62% (±19,6), 56,7% (±23,1), 55,2% (±34,8) y 58,3 % (±34,4) respectivamente con estimulación direccional frente al 58,7% ( ±24,1), 58,9% ( ±37,4) y 53% (±43) con estimulación en anillo a los 6, 12 y 18 meses, no encontrando diferencias estadísticamente significativas (p=0,88, p=0,76, p=0,89 a los 6, 12 y 18 meses respectivamente) (Figura 39B). • Con la estimulación direccional la intensidad media a los 6 meses del implante fue de 2mA (±0,8); a los 12 meses de 2,3mA (±0,9), a los 18 meses de 2,3mA (±0,9), a los 24 meses de 2,4mA (±1,2) y a los 36 meses de 2,5mA (±0,6). Con la estimulación del anillo a los 6 meses las intensidades medias fueron de 2,3mA (±0,5), a los 12 meses de 2,5mA (±0,3) y a los 18 meses de 2,5mA (±0,5) (Figura 39C). Tampoco se observó una diferencia estadísticamente significativa en el aumento de la intensidad de la corriente (p=0,45, p=0,43, p=0,60 a los 6, 12 y 18 meses respectivamente). Figura 39B. Comparación de resultados clínicos entre estimulación en anillo y la estimulación direccional. No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en la reducción de LEDD (mg) durante el seguimiento (meses) entre el grupo de estimulación en direccional (azul) y en anillo (rosa) . . . . . . . . 103 • Durante el seguimiento clínico se observó que en los pacientes estimulados de forma direccional, no fue preciso realizar ajustes en la programación que implicaran cambios en la selección del contacto segmentado escogido una vez transcurridos 6 meses tras el implante (período en el que se realizó el cambio de estimulación direccional a anillo en los pacientes con temblor refractario a la estimulación direccional). Figura 39C. Comparación de resultados clínicos entre estimulación en anillo y la estimulación direccional. No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en la intensidad de corriente (mA) durante el seguimiento (meses) entre el grupo de estimulación en direccional (azul) y en anillo (rosa) . . . . . . 104 4.5 Localización anatómica de las oscilaciones beta en el núcleo subtalámico. Se obtuvo la posición final y la orientación de los electrodos direccionales a nivel de los 47 NST de los 24 pacientes implantados. En cuanto a la ubicación anatómica de los dos mayores picos beta registrados intraoperatoriamente desde cada electrodo direccional implantado en el NST, se han representado finalmente la posición de 85 puntos de los 94 analizados inicialmente. Debido a las diferencias geométricas entre el NST y la elipse 3D generada, nueve puntos mostraban coordenadas finales muy alejadas de los semiejes del elipsoide por lo que no se han considerado óptimos para su inclusión en la figura. Esta dificultad para representar todos los puntos en el elipsoide normalizado se debe a la gran variabilidad anatómica y la dificultad para la traslación de las coordenadas referenciadas al AC-PC en el NST como coordenadas finales en el elipsoide. Se ha encontrado que la distribución de la nube de puntos se localiza en el 64% de los casos en el cuadrante posterior, dorsal y lateral del elipsoide, como está representado en la figura 3D y su proyección 2D (Figura 40) en que se ha plasmado la localización de los puntos en los tres ejes del espacio (antero-posterior, latero-medial y supero-inferior). En los otros segmentos del elipsoide se han encontrado un 17% en la región posterior, medial y superior; un 8% en la región posterior, lateral e inferior; un 7% en la región anterior, medial y superior y un 4% en la región posterior, medial e inferior. El análisis de la localización anatómica de los mayores picos beta (que se corresponden con los contactos con mayor mejoría en el ranking clínico), estarían en posición posterior, superior y lateral que podría corresponder con el área dorsolateral del NST. 105 Figura 40. Imagen 3D de la localización de la actividad beta en el elipsoide normalizado. A) Visión lateral de la nube de puntos elipsoide con mayor predominio de actividad beta (64% de los puntos) en la región superior y lateral; B) Visión posterior de la nube de puntos. Mediante línea de puntos discontinua roja se representa la proyección de los puntos 3D (morados) en el elipsoide en el plano 2D (rojos). A B 106 4.6 Resumen de los resultados A continuación se presenta un resumen de los resultados más significativos que se han encontrado, a nivel neurofisiológico, clínico y en cuanto a la localización anatómica. Resultados Neurofisiológicos • En los 24 pacientes analizados, se ha registrado actividad beta en todos los hemisferios. • Se ha encontrado una fuerte correlación entre el registro de la potencia máxima de B1 y de B2 en el mismo contacto (Rho de Spearman 0.85, p=0.0001). De igual manera, se observó que en los contactos en los que se registraron los mayores picos de B1, también registraron el pico de mayor potencia en B2 (Rho de Spearman 0.60, p=0.0001). Potencia de Beta y correlación con el Ranking Clínico • En el 85,7% de los electrodos de los 14 pacientes del grupo A, se ha encontrado que más de un contacto compartía la misma ventana terapéutica (mayor o igual a 1mA). • La correlación más fuerte con el ranking clínico se ha observado en los contactos que registraron mayor potencia del pico B1 (Rho de Spearman -0.42, p=0.0001). • Se observa que existe una fuerte correlación entre la potencia media de los dos contactos con mayores picos beta, respecto a la potencia media de picos beta de los otros cuatro contactos de cada hemisferio y la puntuación en el ranking clínico (Rho de Spearman -0.68, p=0.0001). • La puntuación media del ranking clínico fue de 2,4 (mejor resultado clínico) para los dos contactos con los picos beta más altos, en comparación con la clasificación de 4,1 (peor resultado clínico) para los cuatro contactos restantes. La diferencia media del ranking clínico entre los dos grupos de contactos fue de 1,7 (p=0,0001, T de Student). 107 • Se ha detectado un aumento de 0,45 mA en la ventana terapéutica media entre los dos contactos con picos beta más altos en comparación con los otros cuatro contactos; lo que supone un aumento de la ventana del 25% de los dos contactos con mayores picos beta, respecto a los otros cuatro contactos en cada hemisferio (p=0.011, T de Student). • Se ha encontrado en este trabajo de tesis, que seleccionando en cada hemisferio los dos contactos con mayor potencia de picos beta, la probabilidad de elegir el mejor contacto clínico es del 82%. Resultados Clínicos: • La comparación de los resultados clínicos entre el Grupo A (estimulación basada en revisión clínica monopolar) y el Grupo B (estimulación basada en potenciales de campo local) no ha mostrado diferencias estadísticamente significativas (Tabla 7): 12 meses 72,3% 12 meses 72,1% 18 meses 70,8% 18 meses 79,5% 24 meses 68,6% 36 meses 65,1% 12 meses 65,0% 12 meses 63,1% 18 meses 61,2% 18 meses 58,6% 24 meses 55,2% 36 meses 58,3% 12 meses 2,5mA 12 meses 2,4mA 18 meses 2,4mA 18 meses 2,4mA 24 meses 2,5 mA 36 meses 2,5 mA 12 meses 70% 12 meses 78% 18 meses 75% 18 meses 78% 24 meses 75% 36 meses 100% Tabla 7. COMPARACION DE LOS RESULTADOS CLINICOS ENTRE EL GRUPO A Y EL GRUPO B % Hemisferios con Estimulación Direccional Reducción UPDRS-III off Reducción LEDD Intensidad de Corriente GRUPO A GRUPO B 108 • La comparación de los resultados clínicos entre los pacientes estimulados en modo direccional frente a los pacientes estimulados en modo anillo, no ha mostrado diferencias estadísticamente significativas (Tabla 8): Resultados Anatómicos: • Se ha encontrado que la distribución de la nube de puntos obtenida a partir de los dos contactos con mayores picos beta en cada hemisferio, se localiza en el 64% de los casos en el cuadrante posterior, dorsal y lateral del elipsoide, región que podría corresponder con el área dorsolateral del NST. 12 meses 72,5% 12 meses 71,3% 18 meses 73,0% 18 meses 73,7% 24 meses 69,4% 36 meses 65,0% 12 meses 62,0% 12 meses 58,9% 18 meses 56,7% 18 meses 53,0% 24 meses 55,2% 36 meses 58,3% 12 meses 2,3mA 12 meses 2,5mA 18 meses 2,3mA 18 meses 2,5mA 24 meses 2,4mA 36 meses 2,5mA Reducción LEDD Intensidad de Corriente Tabla 8. COMPARACIÓN DE RESULTADOS CLÍNICOS ENTRE ESTIMULACIÓN DIRECCIONAL Y EN ANILLO ESTIMULACIÓN DIRECCIONAL (70% de los hemisferios) ESTIMULACIÓN ANILLO (30% de los hemisferios) Reducción UPDRS-III off 109 5. DISCUSIÓN 5. DISCUSIÓN 110 111 5.1 Los potenciales de campo local predicen el contacto direccional más eficaz clínicamente Los registros de PCL mediante electrodos implantados para ECP y el análisis postoperatorio de las diversas frecuencias y subbandas, se pueden utilizar para seleccionar los contactos óptimos de cada electrodo, permitiendo guiar la terapia de estimulación en pacientes de forma individualizada como ha sido descrito por Ince et al240. En su estudio, los registros de 4 pacientes implantados unilateralmente en NST, mostraron que el par de contactos que proporcionaba una eficacia óptima asociaba la potencia más alta en la frecuencia beta (13-32 Hz)240. Existe un estudio previo con registros de PCL subtalámicos mediante electrodos de 32 contactos, en el que se han analizado los registros obtenidos durante el implante del electrodo a diferentes profundidades del NST y han observado que los PCL proporcionan confirmación de una adecuada colocación del electrodo, y aportan información espacio- temporal multidireccional que puede mejorar la eficiencia de la estimulación direccional255. En este trabajo de tesis, se ha analizado en el Grupo A la relación entre los contactos con la mayor eficacia clínica y la potencia de la banda beta. Tras realizar la revisión monopolar clínica, se observó que el 85,7% de los electrodos tenían más de un contacto compartiendo la misma ventana terapéutica (Figura 33). Debido a que el propósito era lograr la mayor discriminación entre los contactos segmentados para correlacionar el resultado clínico con los PCL, se consideró que no sólo la ventana terapéutica, sino otros parámetros clínicos podrían ser complementarios y adicionales para refinar los ajustes de programación óptimos e individualizados. Otros aspectos, como las discinesias inducidas por la intensidad de corriente, pueden ser tenidos en consideración al valorar la eficacia del contacto tal como ha sido descrita por Bouthour et al252. En dicho estudio, describen que las discinesias inducidas están relacionadas con la estimulación del área más ventral de la región motora dorsolateral del NST (que asimismo está relacionada con la mejora de la rigidez y de la bradicinesia) y con la estimulación direccional, por lo que variando la distribución de corriente en los contactos es posible evitar las discinesias y lograr el máximo efecto terapéutico252. Por todo ello, se ha realizado un ranking clínico de los contactos segmentados en el que se han tenido en cuenta diversos parámetros como son: el umbral a discinesias, la menor 112 intensidad necesaria para obtener el inicio de la mejoría en la rigidez o la menor intensidad necesaria para obtener la máxima mejoría en la rigidez, lo que ha permitido realizar una mayor discriminación en la posición del ranking clínico entre los contactos segmentados. Tinkhauser G et al.247publicó previamente la correlación de la evolución clínica con los registros de PCL en los electrodos direccionales. Estudiaron a 10 pacientes con EP y encontraron que estimular con los dos contactos con mayor actividad beta mostraba una probabilidad de seleccionar el mejor contacto clínico en el 84% de los casos247. En este estudio analizaban los registros de PCL obtenidos desde el electrodo direccional previamente a la fijación en la posición final del mismo, por lo que no es posible determinar con precisión si se habían producido mínimos movimientos de rotación o de desplazamiento del electrodo (en otro estudio han encontrado desviaciones de más de 30º en un 42% de los casos y de más de 60º en un 11%, en la orientación final del electrodo direccional con respecto a la orientación de implantación prevista256). En consecuencia, puede suceder que no coincida con exactitud la posición de los contactos desde la que se registraron los PCL con la posición final de los contactos desde la que se realiza la estimulación del NST. En este trabajo de tesis en 14 pacientes con EP, se analizaron los registros de PCL obtenidos a través del electrodo direccional tras su fijación en la posición final definitiva. Se observó que más que la cantidad total de potencia normalizada de la actividad beta, fue la presencia de picos beta – principalmente en la banda beta baja (B1, 13-20 Hz) – la que estaba altamente correlacionada con la mejora clínica. Por lo tanto, la selección de los dos contactos con los picos más altos en la frecuencia B1 llevó a una probabilidad del 82% de encontrar los contactos que posibilitan la máxima mejoría clínica. En los casos en que no se encontraron picos B1, la estrecha correlación topográfica entre picos B1 y B2 nos permitiría seleccionar los picos B2 (21-35 Hz), con una buena correlación clínica. De igual manera que los resultados descritos por Tinkhauser G et al. 247, donde los dos contactos con más beta presentaban un aumento del 30% en la ventana terapéutica, en este trabajo de tesis se ha observado igualmente un aumento de la ventana terapéutica del 25% de los dos contactos con más picos en la banda beta, comparado con los otros cuatro contactos. A este respecto, habría que mencionar que los valores de la ventana terapéutica pueden variar en función de la localización del electrodo direccional en la región motora del NST. 113 Debido a la posibilidad de focalizar la corriente hacia las regiones de interés y alejarla de las estructuras que producen los efectos adversos con los electrodos direccionales, en los electrodos con localización subóptima las diferencias de las ventanas terapéuticas serían mucho mayores que en los casos en los que el electrodo está en la posición óptima, donde cualquier contacto produce beneficio clínico con escasos efectos adversos (y por tanto todos los contactos presentarían ventanas terapéuticas muy similares). En pacientes con temblor severo, es posible que la estimulación direccional con los contactos que presentaran los mayores picos beta no lograsen un control óptimo del temblor, y la activación de varios contactos direccionales o la estimulación en anillo en estos casos puede ser necesaria para conseguir una reducción del temblor. Estudios anteriores han demostrado que la actividad beta está relacionada con la rigidez y la bradicinesia, pero no está correlacionada con el temblor85,184,209,244,257 aunque se ha encontrado una mayor correlación entre la banda gamma y el temblor parkinsoniano258,259. En el Grupo B (10 pacientes) se aplicó desde el inicio la estimulación direccional guiada por PCL, sin precisar cambios en la selección del contacto direccional durante el seguimiento clínico. Estos son los primeros resultados que confirman que se puede lograr una reducción de la puntuación global de UPDRS-III en off y reducción en la dosis diaria de L-Dopa (79% y 63% respectivamente) a los 12 meses, así como la descripción del tipo de estimulación y la intensidad necesaria para mantener la eficacia. Teniendo en cuenta la eficacia comprobada y la simplificación de la selección de los parámetros de programación mediante el análisis de los PCL, creemos que es una herramienta muy útil para optimizar, individualizar y mejorar la eficacia de la estimulación direccional. 114 5.2 Estimulación direccional a largo plazo La estimulación direccional surgió como una herramienta para evitar efectos secundarios derivados de la fuga de la corriente de estimulación hacia las regiones vecinas235,236,260. La posibilidad de dirigir la corriente en el plano horizontal con los electrodos direccionales, permite generar un VTA más preciso e individualizado desde un punto de vista anatómico que otros tipos de estimulación. Los electrodos direccionales pueden por lo tanto focalizar la estimulación hacia una sección confinada, consiguiendo aumentar la estimulación en las regiones de interés y alejarla de las estructuras adyacentes, evitando la dispersión de corriente y la aparición de efectos secundarios230,237,261. Adicionalmente al aumento de la ventana terapéutica que proporciona la estimulación direccional con respecto a la estimulación en anillo, la estimulación direccional podría tener el potencial de proporcionar una estimulación adecuada para abordar el deterioro clínico durante la evolución de la enfermedad en el seguimiento a medio y largo plazo. En este trabajo de tesis se presentan resultados de 24 pacientes con EP implantados con electrodos direccionales, que es la serie más grande con el seguimiento más largo por el momento. De estos 24 pacientes, 19 mantienen la estimulación en modo direccional (37 hemisferios -78%-) y 5 en modo anillo (10 hemisferios -21%-) a los 6 meses. Estas proporciones se mantienen hasta 3 años (4 pacientes, 100% hemisferios con estimulación direccional), sin necesidad de cambio en el modo de estimulación para lograr la eficacia clínica. Sólo aquellos pacientes que presentaban temblor severo o alteración de la marcha a pesar de la estimulación direccional, fueron estimulados en modo anillo para un óptimo control del mismo. En cuanto a la eficacia clínica, en la literatura, la tasa de mejoría en las puntuaciones del UPDRS-III off medicación con estimulación del anillo en pacientes con EP implantados en el NST a los 12 meses y 24 meses, son del 66% y 59%262-265. En la serie que se ha descrito en este trabajo sobre 24 pacientes con estimulación direccional, la reducción media a 12, 24 y 36 meses de la puntuación del UPDRS-III es del 72%, 69% y 65%, respectivamente, similar a los resultados publicados en la literatura. 115 En cuanto a la reducción de dosis de L-Dopa, estudios previos con estimulación de anillo han mostrado una reducción del 62% y 60% a los 12 y 24 meses262-265, y en nuestra serie, se ha observado un 62% y 55% de reducción de L-Dopa a los 12 y 24 con estimulación direccional. La intensidad de corriente media para obtener la máxima eficacia clínica en nuestra serie es de 1,5mA a los 3 años de seguimiento, similar a los resultados publicados en la literatura262-265. Estos son los primeros resultados que demuestran que la estimulación direccional es clínicamente eficaz, con tasas de reducción de UPDRS-III y de dosis de L-Dopa, y valores medios de la intensidad de corriente empleados, similares a las publicadas en la literatura con estimulación en anillo, lo que apoyaría el concepto de que la estimulación direccional es estable, se mantiene a largo plazo (hasta 3 años) y permite obtener la misma eficacia clínica aplicando una estimulación más focalizada e individualizada dentro del NST que con la estimulación en anillo sin necesidad de emplear mayores intensidades de corriente. Por ello, la estimulación direccional no sólo es una herramienta que permite evitar la dispersión de corriente hacia otras estructuras, limitando la aparición de posibles efectos secundarios, sino que posibilita la individualización y optimización de los beneficios terapéuticos de la ECP. 5.3 Localización anatómica de las oscilaciones beta en el núcleo subtalámico La actividad beta se ha localizado en gran medida dentro de la parte dorsolateral del NST69,184,186,214,215 siendo esta la misma ubicación que parece proporcionar un beneficio óptimo a los pacientes sometidos a ECP del NST217-219. Teniendo en consideración que la región sensorio-motora del NST se encuentra principalmente en la porción dorsolateral del núcleo34,37,220,221, parecería lógico sugerir que la actividad oscilatoria beta pueda identificar la región sensorio-motora en el NST del paciente con EP186. 116 Esto ha resultado en un mayor interés en el estudio de los PCL para ayudar a mejorar la segmentación funcional durante la cirugía198,241,266-269 y ser una herramienta útil para optimizar la localización del objetivo terapéutico169,222. En este estudio de 24 pacientes también se ha analizado la ubicación de la actividad beta en el NST mediante el cálculo de las coordenadas de los mayores picos beta registrados intraoperatoriamente desde los electrodos direccionales y se ha encontrado que en el 64% de los casos se encuentra en la región posterior, dorsal y lateral del elipsoide creado, que podría corresponder con la región dorsolateral del NST. Considerando que el semieje lateral del NST es mayor que el medial, la proporción de puntos en dicha región podría ser ligeramente mayor. Esta distribución de la nube de puntos con mayor concentración en la región dorsolateral es similar a otros resultados publicados en la literatura169,216,270. El análisis de la localización anatómica de los picos beta confirma su tendencia a distribuirse sobre la región dorso-lateral del NST, apoyando la hipótesis a favor de la utilización de los registros de PCL intraoperatorios para guiar los parámetros de estimulación direccional, ya que la estimulación se focalizaría hacia las regiones propiamente sensorio-motoras del núcleo. Estos datos obtenidos a partir del análisis de neuroimagen serían de utilidad en la práctica clínica dado que se podrían aplicar cuando no se dispone de equipo para registrar PCL, puesto que, si se analiza la posición final del electrodo direccional y de los contactos segmentados en el NST, la programación podría iniciarse en los contactos situados más próximos a la región dorsolateral del NST. De esta manera sería posible aliviar la complejidad de la estimulación direccional basándonos en la localización anatómica según los resultados de la neuroimagen, aunque por el momento no hay estudios en la literatura que lo corroboren. Sin embargo, a pesar de los posibles avances que puedan surgir en neuroimagen, los resultados obtenidos del análisis de la localización anatómica de los picos beta registrados a partir de los electrodos direccionales, indicarían que el registro de picos beta durante el procedimiento quirúrgico puede ser empleado tanto para definir la posición final del electrodo (selección de la mejor diana terapéutica), confirmar su óptima implantación en la región de interés (comprobación intraoperatoria de la correcta localización del 117 electrodo) y posteriormente guiar la estimulación direccional de la forma más individualizada y optimizada posible en cada paciente. 5.4 Limitaciones En este trabajo de tesis se han realizado determinadas comparaciones entre pacientes estimulados en modo direccional versus anillo, no obstante, una limitación del mismo es la ausencia de una comparación directa aleatorizada entre la estimulación en anillo y la estimulación direccional. A pesar de ello, los resultados obtenidos tras comparar los resultados de los pacientes con estimulación direccional frente a los estimulados en anillo, muestran resultados equiparables en cuanto a eficacia a largo plazo. Otra limitación puede estar relacionada con el efecto lesión de la ECP, puesto que los pacientes fueron evaluados después de 14 a 20 días (como es nuestra práctica clínica habitual). Se decidió no posponer la revisión monopolar por cuestiones éticas, aunque teniendo esto en cuenta, fueron considerados como aptos a los pacientes para la revisión clínica sólo cuando su puntuación de rigidez basal en el UPDRS-III era similar a la puntuación preoperatoria. Así mismo se ha tenido en cuenta que en todo procedimiento o técnica de nueva implementación, existe una curva de aprendizaje. Es posible que desde que se realizó el primer implante con electrodos direccionales en el año 2016 la experiencia del equipo médico (tanto quirúrgico como clínico) haya podido influir en los resultados obtenidos. A este respecto hay que tener en consideración que el centro en el que se ha realizado este trabajo de tesis presenta experiencia en el campo de la neurocirugía y neurología funcional desde hace 15 años y realiza registros de potenciales de campo desde hace 8 años, por lo que no consideramos que la curva de aprendizaje con la estimulación direccional guiada por parámetros neurofisiológicos, haya sido un factor relevante. 118 5.5 Perspectivas futuras de la estimulación direccional A pesar de que no existen estudios comparativos randomizados publicados entre la estimulación en anillo frente a la estimulación direccional259, algunos estudios han demostrado la eficacia de la estimulación direccional a corto plazo con datos interesantes a favor de esta247,271. El propósito principal de este trabajo de tesis doctoral no fue comparar formalmente ambos tipos de estimulación, pero igualmente se han analizado ambos grupos de estimulación para valorar la eficacia de la estimulación direccional a largo plazo. En un trabajo aún no publicado de Schniztler et al. 271, 66 pacientes con EP fueron evaluados después de 3 meses de estimulación del anillo y otros 3 meses de estimulación direccional. La estimulación direccional proporcionó una ventana terapéutica más amplia en el 84,8% de los casos, que fue un 35% mayor que la ventana terapéutica del anillo (3,00±1,39 mA frente a 2,22±1,27 mA, respectivamente). Adicionalmente realizaron una evaluación ciega tanto para los médicos como para los pacientes, y detectaron que en cuatro y dos veces más respectivamente, preferían la estimulación direccional sobre el modo de anillo271. Esta tendencia hacia la estimulación direccional podría estar relacionada con la eficacia clínica, así como con la percepción de mayores posibilidades de programación para lograr el manejo de la enfermedad a largo plazo debido al aumento de la ventana terapéutica. A este respecto es posible que la mayor densidad de carga que proporciona la estimulación direccional en virtud del área más pequeña del contacto (1,5 mm2 frente a 6 mm2 para el contacto del anillo), posibilite la activación de diversos elementos neuronales como los somas neurales, además de activar axones mielinizados235 y que esto pudiera suponer un beneficio terapéutico añadido, lo que se traduciría en un incremento de la mejora clínica y menor dosis de medicación. Otro aspecto especulativo de la estimulación direccional, aparte de la posibilidad de evitar efectos secundarios debido a la fuga de corriente a las estructuras vecinas, es la posibilidad de delimitar de modo más preciso la estimulación dentro de las subregiones NST. Se sabe que la región somatosensorial del NST se encuentra anatómicamente en el área dorsolateral dentro del NST, la región límbica se encuentra localizada en el área ventral, mientras que el área asociativa está entre ambas34,218,272; no obstante, a diferencia 119 del núcleo estriado, los límites entre las áreas funcionales dentro de NST se superponen y debido a las interneuronas pueden incluso presentarse en diferentes regiones funcionales273. Si la estimulación direccional, aparte de evitar los efectos secundarios motores, tiene la capacidad de proporcionar ventajas adicionales en comparación con la estimulación en anillo, aún está por determinar. En estos últimos años, ha habido un interés creciente en los efectos neuropsiquiátricos relacionados con la ECP del NST, y la estimulación direccional podría ser una herramienta eficaz para reducir su incidencia, puesto que permitiría la focalización de la corriente hacia la región motora del NST, evitando la dispersión de la corriente hacia las regiones asociativa y límbica del NST. Algunos estudios han descrito cambios de humor y comportamiento en algunos pacientes274,275, mientras que se han publicado estudios prospectivos sobre la influencia de ECP en la fatiga, la apatía, la depresión, la ansiedad, los trastornos del control de impulsos y el aumento de peso276-278. En este trabajo de tesis, no se ha realizado una comparación entre la estimulación direccional y la estimulación del anillo con respecto a los efectos secundarios no motores, pero en dos pacientes se ha encontrado que la estimulación direccional mejoró los síntomas no motores (como fueron el caso de risa inmotivada y apatía respectivamente) que aparecieron con la estimulación en anillo. Ningún otro paciente se quejó de efectos secundarios no motores, aunque no se realizaron pruebas específicas para evaluar estos problemas. No obstante, estos resultados sugieren que la estimulación direccional guiada por la actividad beta puede ofrecer ventajas clínicas con respecto a los síntomas no motores. La programación guiada por PCL proporciona por tanto, una oportunidad única para ajustar la estimulación en cada paciente de forma individualizada y además la combinación de los parámetros neurofisiológicos con la direccionalidad nos puede permitir dar forma a volúmenes de activación mejor adaptados a las necesidades clínicas del paciente. No se ha evaluado en nuestros pacientes si la activación de los dos o tres contactos con más potencia beta simultáneamente, y no sólo la del contacto con mayor potencia beta, permitiría obtener mejores resultados clínicos, pero es una posibilidad a considerar cuando los pacientes necesiten ajustes de programación en su evolución debido a progresión de la enfermedad. 120 Tras estas consideraciones y a raíz de los resultados obtenidos en este trabajo, se plantea emplear como práctica clínica habitual la utilización de la estimulación direccional guiada por PCL, pues permite obtener una eficacia clínica que se mantiene a largo plazo similar a la obtenida con la estimulación en anillo, así como disminuir enormemente la complejidad de la programación de la estimulación, por lo que reduce la carga de trabajo y la necesidad de colaboración por parte del paciente. La estimulación direccional guiada por PCL permite aplicar de forma más optimizada e individualizada la corriente de estimulación, lo que supone una ventaja en los pacientes con EP, puesto que se adapta a las necesidades de cada paciente durante la evolución de su enfermedad. En este trabajo de tesis se pone de manifiesto cómo los resultados obtenidos demuestran una correlación desde el punto de vista clínico, neurofisiológico y anatómico, que constatan la utilidad del análisis de la onda beta como parámetro para guiar la estimulación direccional en los pacientes con EP. 121 6. CONCLUSIONES 6. CONCLUSIONES 122 123 1. La estimulación direccional guiada por la actividad oscilatoria del núcleo subtalámico en pacientes con Enfermedad de Parkinson permite obtener una mejoría clínica -en términos de reducción del UPDRS-III off medicación, reducción en la dosis de levodopa y en las necesidades de intensidad de corriente- similar a la que se obtuvo con la estimulación basada en la revisión clínica monopolar de cada contacto, que se ha mantenido al menos durante el seguimiento clínico a 18 meses. 2. El registro de potenciales de campo intraoperatorios a través del electrodo direccional, una vez ha sido fijado en su posición definitiva, ha permitido obtener la actividad oscilatoria del núcleo subtalámico y analizar la banda beta (13-35Hz) en todos los pacientes estudiados, así como determinar las subbandas (B1 y B2) y el análisis de los picos máximos de actividad en cada una de ellas. 3. La selección de los dos contactos segmentados con mayor potencia de picos beta -picos B1, o picos B2 en caso de no detectar picos en B1- coincidió en el 82% de los casos con los dos mejores contactos que resultaban de la revisión clínica monopolar. 4. La selección de los dos contactos segmentados que registran la mayor potencia de picos beta -picos B1, o picos B2 en caso de no detectar picos en B1- mostró un aumento del 25% en la ventana terapéutica. 5. Los contactos segmentados con mayor potencia de picos en la banda B1(13-20Hz) presentaron la correlación más fuerte, estadísticamente significativa, con los contactos que resultaban clínicamente más eficaces en la revisión clínica monopolar. 6. La estimulación direccional se ha utilizado de media en el 75% de los hemisferios y su eficacia se ha mantenido a lo largo del seguimiento clínico (hasta 36 meses). 7. La localización anatómica en el núcleo subtalámico de los dos contactos segmentados que presentaron mayor potencia de picos beta, se encontraron en un 64% en la región posterior, lateral y superior del núcleo, siendo ésta la región dorso-lateral. 124 125 7. BIBLIOGRAFÍA 7. BIBLIOGRAFÍA 126 127 1. Dorsey ER, Constantinescu R, Thompson JP, et al. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology. 2007;68(5):384-386. 2. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM,et al. Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature. 1997;388(6645):839-840. 3. Baba M, Nakajo S, Tu PH, et al. Aggregation of alpha-synuclein in Lewy bodies of sporadic Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies. Am J Pathol. 1998;152(4):879-884. 4. Olanow CW, Brundin P. Parkinson's disease and alpha synuclein: is Parkinson's disease a prion-like disorder?. Mov Disord. 2013;28(1):31-40. 5. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. 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ANEXOS 150 151 ANEXO I Resultados Neurofisiológicos En el grupo A (14 pacientes) se ha estudiado la correlación entre el ranking clínico obtenida a partir de la revisión monopolar con el poder de la banda beta y las subbandas betas (con y/o sin picos beta). • El análisis de la relación del total de potencia beta, o lo que es lo mismo, el análisis de la actividad beta del AUC entre 13-35 Hz (sin tener en cuenta la presencia de picos) y su correlación con la puntuación del ranking clínico, mostró una correlación leve (Rho de Spearman -0.23, p= 0.0001) (Figura 1 Anexo I). Figura 1, Anexo I. Correlación entre la potencia de beta total (AUC=área bajo la curva de 13-35Hz) y la puntuación en el ranking clínico. 152 • En el análisis de la subbanda beta B1 y su correlación individual con la mejoría clínica, se ha observado que la correlación entre el AUC B1 (sin tener en cuenta la presencia de picos) y la puntuación en el ranking clínico fue de Spearman Rho -0.29, p= 0.0001. Lo que se traduce en una correlación débil, como se muestra en la Figura 2, Anexo I. Figura 2, Anexo I. Correlación entre la potencia de Beta 1 (AUC) y la puntuación en el ranking clínico. 153 • En el análisis de la subbanda beta B2 y su correlación individual con la mejoría clínica, se ha observado que la correlación entre el AUC B1 (sin tener en cuenta la presencia de picos) y la puntuación en el ranking clínico fue de Spearman Rho -0.28, p= 0.0001. Mostrando de forma similar al caso anterior, una correlación débil con la mejoría clínica, como se muestra en la Figura 3. Figura 3, Anexo I. Correlación entre la potencia de Beta 2 (AUC) y la puntuación en el ranking clínico 154 • Si sólo se tienen en consideración los contactos que mostraron picos en la subbanda B1, se observa que la correlación con el ranking clínico era más fuerte que en los casos en que se consideraba el AUC de la B1, con una correlación Spearman Rho - 0.42, p= 0.0001). Esta ha sido la correlación más fuerte con la mejoría clínica encontrada entre las diversas subbandas (Figura 4, Anexo I). Figura 4, Anexo I. Correlación entre la potencia de picos Beta 1 y la puntuación en el ranking clínico 155 • Si sólo se tienen en consideración los contactos que mostraron picos en la subbanda B2, se observa una correlación débil de Spearman Rho -0.29, p= 0.0001) (Figura 5, Anexo I). Figura 5, Anexo I. Correlación entre la potencia de picos Beta 2 y el ranking clínico 156 ANEXO II Figura 1 del Anexo II en la que se observan todos los PCL de los 28 NST de los 14 pacientes del Grupo A. PCL GRUPO A NST IZQUIERDO-NST DERECHO 157 Figura 2 del Anexo II en la que se observan todos los PCL de los 19 NST de los 10 pacientes del Grupo B. PCL GRUPO B NST IZQUIERDO-NST DERECHO 158 159 160 161 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Medicina TESIS DOCTORAL l CARLA FERNÁNDEZ GARCÍA Madrid 2020 Portada ABREVIATURAS ÍNDICES ÍNDICE DE FIGURAS ÍNDICE DE TABLAS RESUMEN ABSTRACT 1. INTRODUCCIÓN 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 3. MATERIAL Y MÉTODOS 4. RESULTADOS 5. DISCUSIÓN 6. CONCLUSIONES 7. BIBLIOGRAFÍA 8. ANEXOS