UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE FARMACIA Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica EVOLUCIÓN EN LA TERAPÉUTICA HOSPITALARIA DEL CÁNCER MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Fernando Piedra Sánchez Bajo la dirección de la doctora María del Carmen Francés Causapé Madrid, 2004 ISBN: 84-669-2517-1 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA EVOLUCIÓN EN LA TERAPÉUTICA HOSPITALARIA DEL CÁNCER Tesis que presenta para optar al Grado de Doctor D. Fernando Piedra Sánchez Directora Prof. Dr. Dª. María del Carmen Francés Causapé Madrid, 2004 2 3 Mi agradecimiento a la Prof. Dra. Dª. María del Carmen Francés Causapé, Catedrática de Universidad del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid, a D. Jaime Esteban Moreno, Médico Especialista en Microbiología y Parasitología de la Fundación Jiménez Díaz, a Dª. Milagros Polo Ordoqui, Médico Adjunto del Servicio de Documentación Clínica (Archivo y Codificación) de la Fundación Jiménez Díaz, a Dª. María Jesús Mazarío Sopeña, del Negociado de Difusión del Departamento de Estadística del Ayuntamiento de Madrid y a D. Pedro de la Barrera Chaparro, Farmacéutico Especialista en Farmacia Hospitalaria de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Consumo, sin cuya colaboración no habría podido ser realizada la presente Tesis Doctoral. 4 A mis padres y hermanas. 5 ÍNDICE Página I.- ANTECEDENTES.................................................................................... 7 II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA ........................................ 10 II.1.- Normativa legal ............................................................................ 11 II.2.- Cáncer ........................................................................................... 14 II.3.- Ciclo celular .................................................................................. 17 II.4.- Tratamiento ................................................................................... 19 II.5.- Quimioterapia ............................................................................... 19 II.6.- Resistencias ................................................................................... 22 II.7.- Terapias de combinación ............................................................... 22 III.- OBJETIVOS .............................................................................................. 23 IV.- METODOLOGÍA ...................................................................................... 25 IV.1.- Bases de datos ................................................................................ 28 IV.2.- Hoja de cálculo y gráficos ............................................................. 29 V.- RESULTADOS .......................................................................................... 31 V.1.- Cáncer de cabeza y cuello .............................................................. 34 V.2.- Cáncer de cérvix uterino ................................................................ 39 V.3.- Cáncer de colon y recto .................................................................. 43 V.4.- Cáncer de endometrio ..................................................................... 50 V.5.- Cáncer gástrico ............................................................................... 54 V.6.- Cáncer de mama ............................................................................. 60 V.7.- Cáncer de ovario ............................................................................. 72 V.8.- Cáncer de páncreas ......................................................................... 78 V.9.- Cáncer de próstata .......................................................................... 83 V.10.- Cáncer de pulmón microcítico ........................................................ 87 V.11.- Cáncer de pulmón no microcítico ................................................... 93 V.12.- Cáncer de riñón ............................................................................... 101 V.13.- Cáncer trofoblástico gestacional ..................................................... 105 V.14.- Cáncer urotelial superficial ............................................................. 109 V.15.- Cáncer urotelial infiltrante .............................................................. 113 V.16.- Cáncer de vulva ............................................................................... 118 V.17.- Hepatocarcinoma ............................................................................ 122 V.18.- Leucemia linfática crónica .............................................................. 126 V.19.- Leucemia mieloide aguda ................................................................ 132 V.20.- Leucemia mieloide crónica .............................................................. 139 V.21.- Linfoma de Hodgkin ........................................................................ 143 6 V.22.- Linfomas no Hodgkin ...................................................................... 149 V.23.- Melanoma maligno .......................................................................... 162 V.24.- Mieloma múltiple ............................................................................ 166 V.25.- Sarcoma de Kaposi .......................................................................... 172 V.26.- Sarcomas excepto Kaposi ................................................................ 176 V.27.- Tumores cerebrales .......................................................................... 181 V.28.- Tumores germinales ........................................................................ 185 VI.- DISCUSIÓN ............................................................................................... 189 VII.- CONCLUSIONES ....................................................................................... 219 VIII.- REFERENCIAS .......................................................................................... 221 IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA .................................................................. 239 IX.1.- Fuentes ............................................................................................. 240 IX.1.1- Documentales ...................................................................... 240 IX.1.2- Impresas ............................................................................... 240 IX.1.2.1.- Publicaciones periódicas oficiales ....................... 240 IX.1.2.2.- Otras ..................................................................... 240 IX.1.3.- Informáticas ........................................................................ 241 IX.1.3.1.- Bases de datos ..................................................... 241 IX.1.3.2.- Páginas Web ....................................................... 241 IX.2- Bibliografía ...................................................................................... 242 IX.2.1.- Libros ................................................................................. 242 IX.2.2.- Artículos de revistas ............................................................ 243 X.- ANEXO ........................................................................................................ 263 X.1.- Evolución de la población en Centro y Arganzuela ................ 264 X.2.- Pirámide de población del municipio de Madrid ................... 265 X.3.- Pirámide de población del distrito Centro .............................. 266 X.4.- Pirámide de población del distrito de Arganzuela .................. 267 X.5.- Glosario de medicamentos ......................... ............................ 268 X.5.1.- Antineoplásicos y año de autorización para la comercialización en España ..................................... 268 X.5.2.- Antineoplásicos importados ..................................... 269 7 I.- ANTECEDENTES I.- ANTECEDENTES 8 El cáncer es una enfermedad tan antigua como la vida en nuestro planeta, el precio que paga la humanidad por su existencia1. La diversidad biológica actual es el resultado de la evolución de las especies que sólo fue posible gracias a la mutabilidad del código genético: una imperfección en la copia, en el mantenimiento y en la reparación del ADN; y esta cierta propensión al error es la que permite que una célula pueda adquirir la capacidad de proliferar incontroladamente y de invadir otras partes del organismo generando metástasis. Hay manifestaciones cancerosas en fósiles muy antiguos y el cáncer fue conocido en la Antigüedad. Aparece mencionado en los primeros escritos de la Historia, como el papiro de Ebers y el Ramayana de los Vedas. Ya Hipócrates, en el siglo V a.C., describió varios tipos de cánceres a los que denominó carcinomas (χαρχίυωµα), y las representaciones en pintura y escultura de tumores malignos son conocidas desde antiguo. Sólo una expectativa vital limitada hizo que su incidencia fuese relativamente escasa. A medida que aumentó la esperanza de vida a lo largo del siglo XX, el cáncer, que está relacionado con el envejecimiento de la población, fue aumentando su incidencia hasta convertirse en la actualidad en la segunda causa de muerte de la población española y para el siglo XXI la Unión Europea en su programa Europa Contra el Cáncer considera que dos de cada tres europeos van a padecer cáncer 2. En España, los últimos datos disponibles del Instituto Nacional de Estadística3 del año 2001 indicaban que sobre un total de 360.131 defunciones (189.714 varones y 170.417 mujeres) el cáncer fue la segunda causa de muerte con 97.714 defunciones (27,1%) después de las enfermedades cardiovasculares (34,5%). El cáncer responsable del mayor número de fallecimientos fue el de bronquios y pulmón con 18.190 defunciones, seguido del de colon con 9.119, del de estómago con 6.111 y el de mama en mujer con 5.914. En el varón, las principales causas de muerte por cánceres fueron el cáncer de bronquios y pulmón con 16.234 defunciones (el 8,6 % de todas las causas de muerte en varones), el de próstata con 5.659 muertes (3,0 %) y el de colon responsable del fallecimiento de 5.047 hombres (2,7%). En la mujer, el cáncer de mama fue el más significativo con 5.914 muertes (3,5 % de todas las causas de fallecimiento en mujeres) seguido del de colon con 4.072 (2,4%), del cáncer de estómago con 2.349 (1,4%) y del cáncer de bronquios y pulmón, que con 1.956 defunciones (1,2%) ocupa ya el cuarto lugar. En la Comunidad Autónoma de Madrid la mayor incidencia correspondió al cáncer de bronquios y pulmón con 40,24 defunciones por 100.000 habitantes seguido I.- ANTECEDENTES 9 del de colon con 20,13, el de mama en mujer con 13,66, el de estómago con 13,59 y el de próstata con 10,77 fallecimientos por cada 100.000 habitantes. A pesar de estas cifras, los conocimientos acumulados por la Ciencia durante los últimos 25 años, desde que en 1980 se aisló el primer oncogén, son esperanzadores y nos han permitido entender qué es el cáncer: una acumulación de errores en el complejo sistema que las células tienen para regular su proliferación. Y estos conocimientos han empezado a dar resultados en una nueva generación de medicamentos diseñados para interferir específicamente en los mecanismos moleculares necesarios para formar un tumor con la esperanza de, si no es posible curar el cáncer, poder convertirlo en una enfermedad crónica de manera similar a como las nuevas generaciones de antirretrovirales han conseguido con el síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA). Cuando un receptor de membrana de la célula está alterado y funciona autónomamente, sin señales externas, se activa la proliferación celular. Anticuerpos monoclonales como Cetuximab que interacciona, al igual que los inhibidores de la tirosina-kinasa, sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EFG o erbB-1) presente particularmente en los cánceres de colon y recto, pulmón y cabeza y cuello; o Trastuzumab, que actúa sobre el receptor HER-2/neu (o erbB-2) sobreexpresado en un 20-30% de tumores de mama, son dos ejemplos de antineoplásicos selectivos. Otros anticuerpos monoclonales no son específicos para receptores que se encuentran sobreexpresados en células tumorales, afectando también a células sanas, pero si no afectan a la células madre es posible una recuperación del organismo como sucede en los tumores hematopoyéticos con Rituximab (anti CD20) utilizado en linfomas no Hodgkin de células B, Gemtuzumab ozogamicin (anti CD33) en la leucemia mieloide aguda y Alemtuzumab (anti CD52) en la leucemia linfoide crónica. La inactivación del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que provoca el anticuerpo monoclonal Bevacizumab, inhibiendo la angiogénesis y deteniendo la migración y proliferación de las células endoteliales y la permeabilidad vascular, en el cáncer de colon y recto y en otros tumores sólidos como los de mama, riñón, páncreas, hígado y pulmón no microcítico, es otro ejemplo de acción selectiva. La inhibición de los proteosomas, enzimas responsables de la degradación proteica, que provoca Bortezomib en el mieloma múltiple conduce a un estado de estabilización celular que induce la apoptosis o muerte celular. La comprensión de los oncogenes, activados en algunos tumores, y de los genes supresores, inactivados en otros, permitirá el desarrollo de nuevos medicamentos. 10 II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA http://www.ine.es/prensa/prensa.htm II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 11 En los últimos años la Farmacia Hospitalaria ha experimentado un desarrollo en el Sistema Nacional de Salud orientado no sólo al medicamento y su uso en la enfermedad, sino también hacia el paciente; incorporándose al equipo asistencial para aumentar la seguridad y resultados de la terapéutica y, en definitiva, aumentar su calidad de vida4. La disponibilidad de más medicamentos y los avances en los métodos de diagnóstico han hecho que la farmacoterapia del cáncer haya experimentado un notable cambio en la última década. Además, la escalada de costes que han supuesto las últimas generaciones de citostáticos hace que el análisis farmacoeconómico con conceptos como coste-efectividad, calidad de vida y supervivencia ajustada a la calidad de vida sean habituales en todos los estudios clínicos con antineoplásicos5. La complejidad de los esquemas de tratamiento, la necesidad de individualizar las dosis a cada paciente, los efectos adversos y las condiciones de administración han determinado que el área de Onco-Hematología sea una de las más complicadas y relevantes dentro de la actividad diaria de los servicios de farmacia hospitalarios, hasta el punto de que en los EE.UU. el Board of Pharmaceutical Specialties (BPS), con el respaldo de la American Pharmaceutical Association6, estableció como una de sus especialidades la de Farmacia Oncológica, con programa de formación desde el año 1996 y con los primeros farmacéuticos acreditados desde 1998. II.1.- NORMATIVA LEGAL La experiencia con los medicamentos antineoplásicos ha demostrado que la exposición a éstos puede producir efectos teratogénicos, carcinogénicos o ambos. Por otra parte, el contacto directo o la inhalación durante la preparación de estos medicamentos puede producir mareos, náuseas, dolores de cabeza y dermatitis; es necesario, por tanto, adoptar medidas de seguridad a fin de proteger al personal sanitario de los riesgos potenciales. En 1985 la Sociedad Americana de Farmacéuticos de Hospital publicó una guía para el manejo de los medicamentos citotóxicos7 y en 1986 la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria elaboró un informe sobre el manejo de los medicamentos citostáticos8. Para evitar los riesgos potenciales de su manipulación reiterada y su eventual exposición accidental la Comunidad de Madrid, mediante la Orden de 22 de abril de 1992, reguló las normas de funcionamiento y requisitos de los Centros, Servicios y Establecimientos que manejan medicamentos citotóxicos9,10, reconociendo la función II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 12 clínica del farmacéutico de hospital como responsable del control de estos medicamentos a nivel hospitalario11. La entrada definitiva en vigor de esta Orden, en mayo de 199312, dio el impulso definitivo a la creación de unidades de preparación de medicamentos citotóxicos en los Servicios de Farmacia de aquellos hospitales que todavía no contaban con ellas y a la consolidación de las unidades existentes. Posteriormente, en 1994, la Comunidad de Madrid ante el vacío legal que representaba entonces la Ley 42/1975 de 18 de noviembre sobre Desechos y Residuos Sólidos Urbanos, reguló mediante el Decreto 61/199413 la gestión de los residuos biosanitarios y citotóxicos; definiendo a estos últimos como compuestos por restos de medicamentos citotóxicos y de todo material que haya estado en contacto con ellos y que presentan riesgos carcinogénicos, mutagénicos y teratogénicos. Por último, el Decreto 83/199914 de la Comunidad de Madrid, que desarrollaría la nueva Ley 10/1998 de Residuos de 21 de abril, sustituyó al decreto del año 94 para adaptar la política de residuos a la imperante en la Unión Europea15. Asimismo, entre las funciones a desarrollar por los Servicios de Farmacia de los hospitales por la Ley de Ordenación y Atención Farmacéutica16 de 1998 de la Comunidad de Madrid, que desarrolla la Ley del Medicamento de 199017, se encuentra el establecimiento de un sistema para conocer el tratamiento con medicamentos de cada uno de los pacientes hospitalizados, o que se encuentren bajo la responsabilidad del Hospital, con objeto de incorporar la atención farmacéutica a los pacientes. Recientemente, el Ministerio de Sanidad y Consumo reguló las actividades de las distintas Unidades Asistenciales de los Centros Sanitarios mediante el Real Decreto 1227/2003 de 10 de octubre, que desarrolla la Ley 16/2003 de Cohesión y Calidad del Sistema Nacional de Salud de 28 de mayo, por las que se establecen las bases para la Autorización de Centros, Servicios y Establecimientos Sanitarios18 y en el que se definen las funciones de las distintas Unidades Asistenciales de los Centros Sanitarios, entre ellas: la de Oncología (U.19) como responsable de realizar el estudio, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con neoplasias, la de Hematología Clínica (U.79) como responsable de realizar el estudio, diagnóstico y tratamiento de pacientes afectados de patología relacionada con la sangre y los órganos hematopoyéticos y la de Farmacia (U.83) como responsable de la selección, adquisición, conservación, dispensación, preparación, seguimiento e información sobre los medicamentos a utilizar en el centro y aquellos que requieren una especial vigilancia, supervisión y control del equipo multidisciplinar de salud. II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 13 Además, con el fin de reducir las inequidades, elevar la calidad de la atención y aumentar la información sobre el Cáncer el Ministerio de Sanidad y Consumo estableció, por la Orden SCO/1225/2003 de 8 de mayo, las directrices para la elaboración del Plan Integral del Cáncer19 con los objetivos de disminuir las variaciones injustificadas en el acceso a los servicios preventivos y a los servicios clínicos de calidad; reducir las inequidades ante el riesgo de padecer la enfermedad; mejorar la información a pacientes, familiares, profesionales, gerentes y responsables políticos; lograr una mejor atención a los pacientes con cáncer; fortalecer los sistemas de vigilancia y de información sobre el cáncer; rehabilitar y reinsertar socialmente a quienes ya han desarrollado la enfermedad y, cuando sea el caso, paliar los sufrimientos de quienes lo han desarrollado; y fomentar la investigación básica, aplicada y operativa para aumentar las oportunidades de evitar el cáncer y de tratar, rehabilitar y cuidar a quienes lo padecen. Igualmente, el Tratado Constitutivo de la Unión Europea20 establece en su artículo 152 que las políticas y acciones de la Comunidad garantizarán un alto nivel de protección de la salud humana para lo que se tomarán medidas de fomento destinadas a protegerla y mejorarla. Por eso, la lucha contra el cáncer ha tenido un carácter prioritario en el ámbito de acción de la salud pública establecido por la Unión Europea. Ya en 1990 la Unión Europea adoptó un plan de acción cuatrienal (1990-1994) en el marco del Programa “Europa contra el cáncer”21. Por ser el cáncer una enfermedad cuya etiología no se conoce en su totalidad y haber evidencias de su relación con factores medio-ambientales la Unión Europea estableció en 1994 un Plan de Acción de Lucha Contra el Cáncer22. Por otra parte, el Comité de las Regiones recomendó en el año 2001 que para alcanzar ese objetivo era necesario estudiar la inversión en salud en Europa y en consecuencia la necesidad de analizar el coste socio-económico de la falta de salud23. II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 14 II.2.- CÁNCER A pesar del conocimiento desde antiguo de la existencia de esta enfermedad, sólo recientemente hemos empezado a comprender su naturaleza. Un cáncer está formado por células del organismo que funcionan de forma anómala y en la que los procesos fisiológicos que tienen lugar en las células normales están fuera de control. Ello es consecuencia de dos procesos: el aumento de la proliferación de un grupo de células, dando lugar al tumor o neoplasia, y la posterior adquisición de estas células de la capacidad de invadir otros tejidos u órganos. Si sólo se da el primer proceso hablamos de un tumor benigno, cuya curación completa por extirpación quirúrgica no suele ser problema. Si las células de un tumor son capaces de invadir los tejidos circundantes o los distantes, a través del torrente sanguíneo o linfático formando metástasis, hablamos de un tumor maligno o cáncer. Existen 200 tipos de células en el organismo y todas potencialmente pueden originar un tumor, si bien el 90% de los tumores son carcinomas, generados por células epiteliales. Los otros tipos mayoritarios de cánceres son los sarcomas, derivados de células del tejido conectivo o muscular, las leucemias, linfomas y mielomas, originados por células sanguíneas, y los neuroblastomas y gliomas, derivados de células del tejido nervioso En un adulto hay cerca de mil billones de células, de las que se duplican diariamente entre 0,1-1 billón para cubrir las necesidades del organismo, sólo para mantener la cantidad de eritrocitos son necesarias 2,5 millones de divisiones celulares por segundo. Esto hace entre 27.000-29.000 billones de divisiones celulares a lo largo de la vida de un individuo, asignando una incidencia de cáncer a una de cada tres personas la probabilidad de desarrollar un cáncer es de una de cada 70.000-80.000 billones de divisiones celulares24. El cáncer es siempre una enfermedad genética debido a la acumulación de varios errores, mutaciones, en el ADN. La probabilidad de desarrollar un cáncer depende de tres circustancias25: a) de la constitución genética: algunas mutaciones se heredan y ello explica el que unas personas sean más susceptibles que otras a desarrollar un tumor, b) de las condiciones ambientales en las que desarrolla su vida: algunas mutaciones son provocadas por agentes biológicos (virus, parásitos), químicos (tabaco, alcohol, dieta, sustancias carcinogénicas) y físicos (radiaciones) y c) del azar: entre una mutación y la siguiente pueden pasar años o décadas. II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 15 El 99,99 por ciento de las mutaciones que se producen son reparadas, todos los seres humanos tienen pequeños tumores que no se desarrollan; pero en las personas ancianas, al vivir más, tienen más alteraciones genéticas que ocurren con el paso del tiempo, y a ello, hay que añadir un aumento de susceptibilidad a los agentes carcinogénicos por los cambios que ocurren en el organismo durante el envejecimiento: inestabilidad genética, disminución de los mecanismos reparadores del ADN, inmunosupresión, etc26. A) Proliferación. Todas las células de un tumor derivan de una sola célula, los tumores son monoclonales, la posibilidad de que provengan de varias células, policlonales, se ha descartado analizando los marcadores genéticos de las células tumorales. Este hecho implica que la alteración se tiene que transmitir de la célula cancerosa inicial a sus células descendientes, existiendo dos posibilidades: por una mutación o cambio genético en la secuencia del ADN o por un cambio epigenético o alteración en el modo en que se expresan los genes. La evidencia de que las células cancerosas siempre dan lugar a células cancerosas, y nunca a células normales, indica que la mayoría de los cánceres son consecuencia de cambios o mutaciones en el ADN. Las mutaciones causantes de un cáncer tienen lugar en tres tipos de genes: los proto-oncogenes, los genes supresores de tumores y los genes de reparación del ADN. Los proto-oncogenes son los genes encargados de dar lugar a las proteínas que favorecen la división celular, mientras que los genes supresores originan proteínas que frenan este proceso. La velocidad de crecimiento de una célula es el resultado de la acción simultánea de ambos tipos de genes. Una mutación en un proto-oncogén (como en los genes ras, erb-B o RASK) que de como resultado una producción excesiva o anormal de proteínas; o una mutación en un gen supresor27 (como en los genes p53, BRCA1, BRCA2) con una limitada, anormal o nula expresión, puede dar lugar a un crecimiento celular descontrolado. Los genes de reparación del ADN son los encargados de reparar los errores producidos en la incorporación de nucleótidos durante la replicación del ADN, y de reparar las alteraciones inducidas en el ADN por radiaciones y agentes químicos. Una mutación en un gen de reparación del ADN conduce a la aparición de mutaciones en el genoma, que tendrán efectos cancerígenos cuando afecten a proto-oncogenes o a genes supresores de tumores. II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 16 B) Invasibilidad. Para la diseminación de las células tumorales son necesarios tres procesos: el primero de ellos es la reducción de la adhesividad para separarse de las células vecinas a las que generalmente están unidas mediante una disminución de la expresión y/o alteración de su función de las proteínas encargadas de la adhesión intercelular. La segunda etapa es la degradación de la matriz extracelular como consecuencia de un incremento de la expresión y secreción de proteasas y de la disminución de la producción de los inhibidores de estas proteasas. La expresión de las proteasas está inducida por factores de crecimiento, citokinas y varios oncogenes. La última etapa es la movilidad celular, tras despegarse de las células vecinas y degradar la matriz circundante las células tumorales pueden desplazarse y diseminarse. Algunos componentes de la matriz extracelular como la lamina, fibronectina y el colágeno tipo IV estimulan la motilidad direccional o quimiotaxis. C) Metástasis. Para dar lugar a una metástasis las células tumorales tienen que acceder a la circulación sanguínea o linfática, bien por la llegada a los vasos situados en las inmediaciones, o bien, más frecuentemente, por la inducción de la formación de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis28. Sin la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los ya preexistentes no sólo no pueden diseminarse las células tumorales, sino que mueren por deficiencia de nutrientes y oxígeno. Una vez que las células tumorales han conseguido alcanzar la circulación sanguínea o linfática deben de hacer frente al probable ataque del sistema inmune, después deben adherirse a la pared de los vasos, y por último, extravasarse, quedando establecidas como una colonia tumoral que iniciará otro proceso de angiogénesis para asegurar su crecimiento. Es conocida la tendencia que cada tipo de tumor tiene a formar metástasis en órganos específicos, existen dos hipótesis para explicarlo: la primera predice la existencia de receptores y señales en los tejidos a colonizar; la segunda hipótesis propone que la preferencia del tejido a colonizar depende del número de células tumorales que llegan a través de la circulación. Probablemente ambas hipótesis no sean excluyentes. En todo caso, el establecimiento de una célula tumoral o de un grupo de ellas no implica necesariamente que se vaya a desarrollar una metástasis, pueden quedar latentes durante un tiempo debido a la ausencia de señales adecuadas, durante el cual pueden ser destruidas por diversos mecanismos inmunológicos, o incluso, entrar en apoptosis. Es su capacidad proliferativa II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 17 e invasiva, la composición de la matriz extracelular y la respuesta a los factores de crecimiento y a los factores angiogénicos tisulares los que determinan la formación de metástasis. II.3.- CICLO CELULAR El ciclo celular29, por el que una célula da lugar a otras dos, generalmente dura 24 horas y consta de cuatro fases: G1, S, G2 y M. La fase G1 es el periodo de 6 a 12 horas que sigue a una división celular previa a la síntesis o replicación de ADN. Durante esta fase, la célula dobla de tamaño y su masa debido a la síntesis de todos sus componentes. Si la célula detiene su proceso de división y, permanece durante días, meses o años en estado de reposo sin aumento de masa, la fase se denomina G0. La fase S, de síntesis de ADN, corresponde al tiempo de 6-8 horas durante el cual se replica el ADN. Cada cromosoma pasa a tener dos cromátidas, dos moléculas de ADN de cadena doble, que son copia la una de la otra. La fase G2 es el periodo comprendido entre la finalización de la duplicación del ADN y la escisión en dos células hijas. La fase final es la M, mitosis, por la cual la célula se divide en dos células hijas. Durante la primera fase de la mitosis, la profase, desaparece la membrana celular. A continuación, en la metafase, los cromosomas se unen a los microtúbulos en la zona media celular formando la placa ecuatorial. En la siguiente fase, la anafase, las cromátidas hermanas se separan desplazándose cada una hacia un polo de la célula. En la telofase, las cromátidas se encuentran en los polos de la célula y la célula puede escindirse, citocinesis, por la zona ecuatorial dando lugar a dos células hijas. Los medicamentos citotóxicos afectan a todas las células del organismo, incluido las sanas, y esa falta de selectividad es la responsable de sus efectos adversos y de las limitaciones en su uso. Pueden actuar en fases específicas del ciclo celular, los denominados antineoplásicos específicos de fase, o actuar en cualquier fase del ciclo celular, los antineoplásicos no específicos de fase30. Los primeros por ello son más activos en tumores en crecimiento que en neoplasias con bajo índice proliferativo. II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 18 * Antineoplásicos específicos de fase: - Actúan sobre la fase G1: Corticoides, L-Asparraginasa. - Actúan sobre la fase S: Metotrexato, Gemcitabina, Capecitabina, Fludarabina, 5-Fluorouracilo, Citarabina, Cladribina, Pentostatina, Carmustina, Tioguanina, Hidroxiurea, Procarbacina, Raltitrexed, 6-Mercaptopurina. - Actúan sobre la fase G2: Bleomicina, Etopósido, Tenipósido, Irinotecán, Topotecán. - Actúan sobre la fase M: Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, Paclitaxel, Docetaxel. * Antineoplásicos no específicos de fase: - Agentes Alquilantes: Mostazas nitrogenadas: Ciclofosfamida, Ifosfamida, Clorambucilo, Mecloretamina, Melfalán, Trofosfamida Nitrosoureas: Carmustina, Lomustina, Estramustina. Etilenoiminas: Tiotepa. Alquilsulfonatos: Busulfán. Triazenos: Dacarbazina, Procarbazina; Temozolamida. - Complejos de Platino: Cisplatino, Carboplatino, Oxaliplatino. - Antibióticos Citostáticos: Doxorubicina, Epirubicina, Amsacrina, Idarubicina, Mitoxantrona, Daunorubicina, Actinomicina D, Mitomicina C. * Moduladores de la respuesta biológica: un nuevo grupo de antineoplásicos que por su mayor selectividad, eficacia y seguridad, y a la espera de una futura Terapia Génica todavía en fase experimental, constituyen el inmediato y esperanzador presente en el tratamiento del cáncer: Interferones; Interleukinas; inhibidores de la tirosina- kinasa (Imatinib y Gefitinib); anticuerpos monoclonales humanizados recientemente introducidos en la terapéutica como Alemtuzumab que actúa sobre el antígeno CD52, Rituximab que actúa sobre el antígeno CD20, Trastuzumab que actúa sobre el receptor HER2/neu; y otros fármacos que ya se encuentran registrados en otros países y van a ser próximamente comercializados en España (Gemtuzumab anti-CD33, Cetuximab anti- receptor del factor de crecimiento epitelial, Bevacizumab anti-factor del crecimiento del endotelio vascular, y los potenciadores de la apoptosis celular como Bortezomib que actúa inhibiendo los proteosomas y como Oblimersen que bloquea el ARN mensajero). II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 19 II.4.- TRATAMIENTO El tratamiento del cáncer es una disciplina multidisciplinar ante la dificultad de eliminar todas las células cancerosas puesto que una única célula puede dar lugar a un nuevo tumor. El mejor tratamiento, en tumores sólidos, es la cirugía, con curaciones en aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores primarios. La existencia de micrometástasis en ese otro 50% de pacientes explica la importancia de la detección precoz del cáncer y la necesidad de complementar la cirugía con otras terapias como la radioterapia, la quimioterapia y la hormonoterapia. La cirugía tiene también finalidad curativa en la eliminación de metástasis aisladas, preventiva en la extirpación de lesiones premalignas, sirve para establecer el diagnóstico y estadiaje del tumor y se utiliza con fines paliativos para mejorar la calidad de vida del paciente. La radioterapia mediante la irradiación de las células tumorales con rayos X, en aceleradores lineales, y rayos γ, en bombas de cobalto, daña de forma irreparable el ADN impidiendo a la célula reproducirse. Tiene una indicación preferente en tumores localizados y como único tratamiento en seminomas y determinados linfomas, habitualmente se combina con la cirugía y es utilizada en cuidados paliativos cuando el tumor está avanzado o diseminado. La hormonoterapia tiene utilidad en los cánceres que se desarrollan en tejidos hormonodependientes como los de mama, próstata y endometrio donde la estimulación hormonal incrementa la división y proliferación celular. II.5.- QUIMIOTERAPIA La quimioterapia es el principal tratamiento del cáncer cuando está diseminado, se utiliza como adyuvante a otros tipos de tratamiento en tumores localizados y es curativa en un reducido número de tumores. Comenzó a utilizarse en terapéutica a partir de la II Guerra Mundial después de la explosión de un barco aliado cargado con gas mostaza en el puerto italiano de Bari en el año 1943, como consecuencia de un bombardeo, en el que resultaron contaminados un gran número de marineros, algunos de los cuales murieron, desarrollando otros leucopenia; por lo que se pensó que sería interesante utilizar estos productos para tratar tumores hematológicos que se caracterizan por un exceso de leucocitos. La quimioterapia atendiendo a su uso puede ser: a) Neoadyuvante, se administra antes de la cirugía y/o radioterapia, en tumores localmente avanzados y que no pueden ser curados sólo con cirugía y/o radioterapia, para tratar micrometástasis, convertir tumores irresecables en resecables y permitir la conservación de órganos. b) Adyuvante, II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 20 una vez que se ha realizado un tratamiento de cirugía y/o radioterapia para destruir células tumorales residuales y prevenir recidivas, y c) Inducción, cuando el cáncer está avanzado con el objetivo de prolongar la supervivencia y mejorar los síntomas; y que en el caso de enfermedades hematológicas es el tratamiento inicial que produce una remisión de la enfermedad al que continúa generalmente una terapia de post-remisión que puede incluir fases de consolidación, intensificación y mantenimiento. Atendiendo a la respuesta, la quimioterapia puede ser: a) Completa, cuando desaparece toda la enfermedad maligna detectable. b) Parcial, cuando hay una reducción de al menos el 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles, sin que aumente el tamaño de ninguna lesión ni aparezca ninguna lesión nueva. c) Estable, cuando no hay reducción de al menos el 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares ni aumento de al menos el 25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de cualquier lesión medible, ni aparición de cualquier lesión nueva. d) Progresión, cuando hay un aumento de al menos el 25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de cualquier lesión medible o aparición de cualquier lesión nueva. -Hay tumores avanzados que son curables con quimioterapia como: leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, tricoleucemia, coriocarcinoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin de grado intermedio y alto (linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células grandes, linfoma mixto folicular), rabdomiosarcoma embrional, neuroblastoma, neuroepitelioma periférico, cáncer de testículo y cáncer microcítico de pulmón en estadio limitado y tumor de Wilms. -Hay tumores en que la quimioterapia adyuvante tiene propósito curativo: cáncer de mama, cáncer colorrectal, sarcoma de Ewing, tumor de Wilms, osteosarcoma y cáncer de ovario. - Tumores en que la terapia neoadyuvante tiene una potencial intención curativa: sarcoma de tejidos blandos, cáncer anal, cáncer de mama (localmente avanzado), cáncer esofágico, cáncer de cérvix, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón no microcítico (estadío IIIa), osteosarcoma, y cáncer de vejiga. - Tumores en que la quimioterapia puede prolongar la supervivencia o tiene intención paliativa: cáncer de vejiga, leucemia mieloide crónica, mieloma múltiple, carcinoma gástrico, cáncer de cérvix, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de cabeza y cuello, osteosarcoma, cáncer de páncreas, cáncer de endometrio, cáncer adrenocortical, II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 21 meduloblastoma, cáncer de próstata, insulinoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico y melanoma. Atendiendo a su mecanismo de acción los antineoplásicos se clasifican en: A) Antimetabolitos. - Análogos de pirimidinas: Capecitabina, Citarabina, 5-Fluorouracilo, Gemcitabina. - Análogos de purinas: 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Cladribina, Fludarabina, Pentostatina. - Análogos del ácido fólico: Metotrexato, Pemetrexed, Raltitrexed. - Otros: Hidroxicarbamida. B) Alquilantes. - Derivados de las mostaza nitrogenada: Busulfán, Clorambucilo, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Mecloretamina, Melfalán, Trofosfamida. - Alquilsulfonatos: Busulfán. - Etilenoiminas: Tiotepa. - Nitrosoureas: Carmustina, Lomustina, Estreptozocina. - Aziridinas: Tiotepa, Mitomicina C. - Tetrazinas: Dacarbazina, Temozolamida. - Otros: Estramustina, Procarbazina. C) Derivados del platino: Carboplatino, Cisplatino, Oxaliplatino. D) Inhibidores de la topoisomerasa. - Antraciclinas: Daunorubicina, Daunorubicina liposomal, Doxorubicina, Doxorubicina liposomal, Idarubicina, Epirubicina. - Antraquinonas: Mitoxantrona. - Epipodofilotoxinas: Etopósido, Tenipósido. - Camptotecinas: Topotecán, Irinotecán. - Otros: Dactinomicina. E) Interaccionan con microtúbulos. - Alcaloides de la vinca: Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina. - Taxanos: Docetaxel, Paclitaxel. F) Modificadores de la respuesta biológica: Aldesleukina, Alemtuzumab, Bacillus Calmette-Guerin, Bevacizumab, Bortezomib, Cetuximab, Gefitinib, Gemtuzumab, Imatinib, Interferones, Oblimersen, Rituximab, Trastuzumab. G) Otros: Bleomicina, L-Asparaginasa, Amsacrina, Trióxido de Arsénico. II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA 22 II.6.-RESISTENCIAS El frecuente fracaso de la quimioterapia se debe, habitualmente, a la aparición de resistencias a los medicamentos antineoplásicos. Hay tumores quimiorresistentes que no responden o responde mal a los citostáticos como el cáncer de colon y recto, el renal, el melanoma y el de pulmón no microcítico, y hay otros, que si bien son quimiosensibles al principio, al cabo de un cierto tiempo, cuando aparecen recidivas o metástasis, no responden. Por eso, hablamos de dos tipos de resistencias: la intrínseca y la adquirida. La inestabilidad genética inherente a las células tumorales hace que tengan un índice de mutaciones superior al de las células normales y estas mutaciones pueden hacer que haya células resistentes: con sobreproducción de los enzimas que destruyen los medicamentos o de los sistemas activos de transporte de medicamentos al exterior, con defectos en los mecanismos de transporte al interior de los medicamentos o con defectos en los mecanismos de activación enzimáticos de los medicamentos. El principal mecanismo de resistencia es la sobreexpresión de un gen que codifica la proteína P-GP (glicoproteina de permeabilidad) que permite la expulsión de los citostáticos al exterior celular. Esta resistencia es cruzada, multirresistente, entre varias familias de antineoplásicos como los inhibidores de la topoisomerasa I (Irinotecán y Topotecán), de la topoisomerasa II (Antraciclinas y Epidofilotoxinas) y de los que actúan sobre los microtúbulos (Alcaloides de la Vinca, Taxanos). No es extraño, por tanto, que un único medicamento antitumoral no pueda eliminar todas las células cancerígenas. Un cáncer puede parecer haber respondido clínicamente a la quimioterapia pero millones de sus células han podido sobrevivir. II.7.- TERAPIAS DE COMBINACIÓN La combinación de varios medicamentos con distintos mecanismos de acción, con actividad antitumoral demostrada y sin toxicidades solapadas, permite disminuir la aparición de resistencias y eliminar a un mayor número de células cancerosas. Es la estrategia seguida en el tratamiento de la mayoría de los tumores pero presenta inconvenientes como: la complejidad en la administración por las interacciones que se producen, la necesidad de seguir un horario estricto y el aumento de las complicaciones asociadas a la quimioterapia al sumarse efectos adversos como el potencial emético y mielosupresivo. 23 III.- OBJETIVOS http://www.bpsweb.org/ III.- OBJETIVOS 24 La finalidad que se pretende en este estudio consiste en el análisis de los tratamientos aplicados con quimioterapia parenteral a 3.403 pacientes oncohematológicos en la Fundación Jiménez Díaz (Clínica de la Concepción) durante la década comprendida entre los años 1994 y 2003 con el fin de alcanzar los siguientes objetivos: 1º. Conocer las categorías de tumores que son tratados con quimioterapia en el hospital y su incidencia atendiendo a la edad y al sexo. 2º. Conocer cuales son los esquemas de tratamiento de quimioterapia y en qué líneas son utilizados. 3º. Conocer la duración media de los tratamientos, el número de dosis de medicamentos antineoplásicos y la media de ciclos de quimioterapia por esquema. 4º. Detectar variaciones en la incidencia de los tratamientos oncológicos en el hospital debidas al sexo o a la edad a lo largo del periodo del estudio. 5ª Analizar el coste de la quimioterapia oncológica parenteral con respecto al gasto total de medicamentos del hospital. 6º. Evaluar la terapéutica hospitalaria del cáncer en el periodo estudiado. 25 IV.- METODOLOGÍA IV.- METODOLOGÍA 26 El estudio se llevó a cabo analizando los tratamientos parenterales de quimioterapia contra el cáncer correspondientes a 3.403 pacientes tratados durante un periodo de diez años, desde 1994 hasta el 2003, en la Fundación Jiménez Díaz (Clínica de la Concepción). La Clínica de la Concepción es un hospital de tercer nivel asistencial, con un aforo de 600 camas, encargado de la asistencia hospitalaria pública a una población cercana, en el año 2003, a los 300.000 habitantes (135.709 hombres y 154.601 mujeres) de los distritos madrileños de Centro (perteneciente al área sanitaria 7) y Arganzuela (perteneciente al área sanitaria 11) mediante un concierto para la prestación sanitaria con el Servicio Madrileño de Salud (SERMAS) y, que también atiende a pacientes privados y públicos derivados de otras áreas sanitarias y otros servicios autonómicos de salud, aunque en menor proporción. Para conocer los datos demográficos en ambos distritos durante este periodo, número de habitantes y porcentajes de población según edades, se consultaron los censos y padrones de población proporcionados por el Negociado de Difusión del Departamento de Estadística del Ayuntamiento de Madrid y poder comparar así la evolución de los habitantes atendidos con el grupo de población tratada con quimioterapia contra el cáncer en el hospital. Para realizar el estudio se tomaron los datos correspondientes a los tratamientos de quimioterapia preparados por la Unidad Centralizada de Reconstitución de Medicamentos Citotóxicos situada en el Servicio de Farmacia y que, desde el año 1993, prepara todos los tratamientos quimioterápicos con medicamentos citotóxicos de los pacientes del Hospital de Día de Onco-Hematología y de las Unidades de Hospitalización y, desde 1997, de los pacientes del Hospital de Día de Urología. Las órdenes médicas de preparación de quimioterapia parenteral al llegar al Servicio de Farmacia fueron registradas informáticamente para: conocer el perfil farmacoterapéutico de los pacientes, conocer los costes, realizar los cálculos de reconstitución y dilución de cada medicamento, imprimir la hoja de preparación del tratamiento y las etiquetas con los datos de cada paciente y de cada medicamento con sus condiciones de administración, conservación y caducidad. Desde el año 1993 hasta 1999 los datos se registraron en el programa informático Citos® y, desde el año 2000 hasta el 2004, en el programa informático Oncofarm®, lo que nos permitió conocer el perfil farmacoterapéutico de los pacientes oncohematológicos: edad, sexo, servicio clínico responsable, diagnóstico, esquema de tratamiento, línea de tratamiento, dosis utilizadas de cada medicamento, fechas de administración de la quimioterapia e IV.- METODOLOGÍA 27 incidencias. También nos permitió conocer los costes de los medicamentos citostáticos utilizados en cada paciente, ya sean de cada antineoplásico de manera individualizada, de cada ciclo de administración de quimioterapia o del coste del tratamiento completo. Se analizaron también los datos proporcionados por el sistema informático centralizado del Hospital SMS® al alta de los pacientes, tanto de las Unidades de Hospitalización como del Hospital de Día de Onco-Hematología, y poder comprobar la coincidencia del diagnóstico codificado en el Hospital con el del programa informático del Servicio de Farmacia y detectar así posibles errores en los registros de datos. En el sistema informático del Hospital aparece reflejado el código numérico del diagnóstico y la descripción del diagnóstico según la Clasificación Internacional de Enfermedades novena revisión clínica (CIE-9-MC), tanto para el diagnóstico principal como para los secundarios, si los hubiere. Se excluyeron de este estudio los pacientes pediátricos por ser su número escaso, por la heterogeneidad de sus diagnósticos y por ser derivados para su tratamiento, a partir del año 2001, a otros centros hospitalarios. Tampoco se incluyeron los pacientes adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda por estar sus tratamientos muy individualizados. Existen varias clasificaciones para las enfermedades oncológicas que codifican los tumores por su morfología y origen, siendo la CIE-1031 y la ICD-O32 de la Organización Mundial de la Salud, junto con la CIE-O33 de la Organización Panamericana de la Salud las más difundidas a nivel internacional. Para nuestro estudio nos basamos en la clasificación para el cáncer en adultos utilizada por el Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU34., que agrupa los procesos oncológicos atendiendo a la localización y a las opciones de tratamiento, por ser la que más se ajusta a la realidad clínica hospitalaria. De acuerdo a ella los pacientes fueron asignados a las siguientes categorías de tumores: - Cáncer de cabeza y cuello - Cáncer de cérvix uterino - Cáncer de colon y recto - Cáncer de endometrio - Cáncer gástrico - Cáncer de mama - Cáncer de ovario - Cáncer de páncreas IV.- METODOLOGÍA 28 - Cáncer de próstata - Cáncer de pulmón microcítico - Cáncer de pulmón no microcítico - Cáncer de riñón - Cáncer trofoblástico gestacional - Cáncer urotelial superficial - Cáncer urotelial infiltrante - Cáncer de vulva - Hepatocarcinoma - Leucemia linfática crónica - Leucemia mieloide aguda - Leucemia mieloide crónica - Linfoma de Hodgkin - Linfomas no Hodgkin - Melanoma maligno - Mieloma múltiple - Sarcoma de Kaposi - Sarcomas excepto Kaposi. - Tumores cerebrales - Tumores germinales IV.1.- BASE DE DATOS Se creó una base de datos con la aplicación Excel® de veinticuatro campos, en la que se unificaron los datos proporcionados por los programas informáticos utilizados en la Unidad de Reconstitución de Medicamentos Citotóxicos del Servicio de Farmacia (Citos® y Oncofarm®) con los de la red central del Hospital (SMS®) y de la cual posteriormente se eliminaron los campos con el nombre y los apellidos de los pacientes para salvaguardar la protección de su identidad, de acuerdo con la Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de Carácter Personal, de modo que la información obtenida, en virtud de la confidenciabilidad, sólo se expresó numéricamente en nuestro estudio no pudiéndose asociar a un paciente identificado o identificable: - Apellido primero del paciente. - Apellido segundo del paciente. - Nombre del paciente. IV.- METODOLOGÍA 29 - Número de la historia clínica del paciente en el hospital. - Sexo: Varón o Hembra. - Fecha de nacimiento del paciente. - Fecha de comienzo de la quimioterapia. - Edad del paciente al comienzo del tratamiento con quimioterapia. - Fecha de fin del tratamiento con quimioterapia. - Duración del esquema de tratamiento con quimioterapia. - Servicio Clínico del hospital responsable del tratamiento. - Diagnóstico que consta en la hoja de prescripción del tratamiento que llega a Farmacia. - Código numérico de la OMS del diagnóstico principal al alta realizado por el Servicio de Codificación. - Diagnóstico principal al alta según la clasificación de la OMS. - Código numérico de la OMS del segundo diagnóstico al alta realizado por el Servicio de Codificación. - Segundo diagnóstico al alta según la clasificación de la OMS. - Esquema de quimioterapia utilizado. - Número de línea de tratamiento del esquema de quimioterapia. - Número de ciclos de quimioterapia administrados en cada esquema de quimioterapia. - Número de dosis de medicamentos citostáticos administrados en cada esquema de quimioterapia. - Coste en pesetas de cada esquema de tratamiento con quimioterapia. - Coste en euros de cada esquema de tratamiento con quimioterapia. - Coste en pesetas de cada ciclo de tratamiento de quimioterapia. - Coste en euros de ciclo de tratamiento de quimioterapia. IV.2. HOJA DE CÁLCULO Y GRÁFICOS Con la base de datos de la aplicación Excel® se diseñaron varias tablas en las que se agruparon todos los tratamientos de los pacientes por el diagnóstico, por el año de comienzo de la quimioterapia, por el esquema de quimioterapia utilizado, por la línea de tratamiento, por el sexo y por la edad. IV.- METODOLOGÍA 30 Una vez realizadas las tablas se creó una hoja de cálculo para conocer: - Número de pacientes por cada tipo de cáncer/año y la proporción de varones y mujeres. - Número de pacientes por cada tipo de esquema de quimioterapia/año y la proporción de varones y mujeres. - Media de edades de cada tipo de cáncer/año. - Edad media de los pacientes al comenzar un tratamiento de cada tipo de cáncer/año. - Intervalos de edad al comienzo de un tratamiento de cada tipo de cáncer/año. - Media de duración, en días, de los esquemas de tratamiento utilizados para cada tipo de cáncer/año. - Número medio de ciclos de tratamiento utilizados para cada tipo de cáncer/año. - Número medio de preparaciones individualizadas de medicamentos citostáticos utilizados en cada tratamiento completo de quimioterapia para cada tipo de cáncer/año. - Coste medio, en pesetas, de un esquema de tratamiento de quimioterapia para cada tipo de cáncer/año. - Coste medio, en euros, de un esquema de tratamiento de quimioterapia para cada tipo de cáncer/año. - Coste medio, en pesetas, de un ciclo de quimioterapia para cada tipo de cáncer/año. - Coste medio, en euros, de un ciclo de quimioterapia para cada tipo de cáncer/año. - Coste total anual, en pesetas, de cada tipo de cáncer. - Coste total anual, en euros, de cada tipo de cáncer. Con los resultados anteriores se crearon cuatro gráficos de cada tipo de cáncer: a) Número y sexo de los pacientes que cada año comienzan por primera vez un tratamiento de quimioterapia. b) Número de líneas de quimioterapia de los esquemas de tratamiento. c) Número medio de ciclos y número medio de dosis de fármacos de los esquemas de tratamiento de quimioterapia administrados cada año. d) Evolución anual del coste medio de los esquemas de tratamiento y del coste total de la quimioterapia hospitalaria de cada tipo de cáncer. 31 V.- RESULTADOS http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamientoadultos V.- RESULTADOS 32 Los resultados obtenidos se agruparon según los distintos tipos de cáncer atendiendo a la clasificación establecida en la Metodología. Al comienzo de cada tipo de cáncer hay una breve introducción35,36, con su etiología, sus opciones de tratamiento y el papel de la quimioterapia. A) En la primera tabla los datos se expusieron cronológicamente para conocer su evolución, desde el año 1994 hasta el año 2003: - Número total de esquemas de quimioterapia utilizados, número de esquemas utilizados en primera línea de tratamiento, número de esquemas utilizados en segunda línea de tratamiento, número de esquemas utilizados en tercera línea o más de tratamiento. Indicando el sexo de los pacientes tratados (V=Varon, H=Hembra). - Edad media, en años, de los pacientes al comienzo de un esquema de quimioterapia. - Intervalo de edad, en años, entre el paciente más joven y el paciente mayor de todos los pacientes tratados al comienzo de un esquema de quimioterapia. - Duración media, en días, de los esquemas de quimioterapia. - Número medio de ciclos de tratamiento por esquema de quimioterapia. - Número medio de dosis de medicamentos por esquema de quimioterapia. - Coste medio, en pesetas y en euros, de un esquema de tratamiento. - Coste medio, en pesetas y en euros, de un ciclo de tratamiento. - Coste total de la quimioterapia anual, en pesetas y en euros. B) En el primer gráfico aparecen reflejados, para cada tipo de cáncer y cronológicamente, el número de pacientes, indicando el sexo, que reciben un tratamiento de quimioterapia por primera vez para cada tipo de tumor. C) En el segundo gráfico aparecen reflejados, para cada tipo de cáncer y cronológicamente, el número de pacientes que ha recibido esquemas de quimioterapia en primera, segunda y tercera o más líneas de quimioterapia, además del número total de esquemas utilizados por año. D) En el tercer gráfico aparecen reflejados, para cada tipo de cáncer y cronológicamente, el número medio de ciclos de quimioterapia que ha recibido un paciente por esquema de tratamiento y el número medio de dosis de medicamentos recibidos por esquema de quimioterapia. V.- RESULTADOS 33 E) En el cuarto gráfico aparecen reflejados, para cada tipo de cáncer y cronológicamente, el coste medio en euros por ciclo de quimioterapia y el coste total anual en euros de la quimioterapia de cada tumor. F) Seguidamente nos ocupamos de los esquemas de quimioterapia pautados en cada tipo de cáncer, con la descripción de los medicamentos oncológicos parenterales usados en cada ciclo de tratamiento, las dosis más frecuentes a las que han sido utilizados, el tiempo de infusión, los días del ciclo en que fueron administrados, el número más habitual de ciclos de tratamiento por cada esquema y el intervalo, en días, entre los ciclos. G) Para finalizar, se incluye una tabla que recoge los esquemas utilizados, la línea de tratamiento en que se aplicaron y el número de pacientes, indicando el sexo, en los que fueron utilizados. V.1- RESULTADOS: CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO 34 V.I- CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO Engloba a los tumores de laringe, hipofaringe, nasofaringe, de la cavidad oral y de la orofaringe, de las glándulas salivares, de la cavidad nasal y senos paranasales, del conducto auditivo externo y del peñasco. La cirugía y/o la radioterapia son curativas en los estadios I (80%) y II (60%). La quimioterapia, basada siempre en los derivados del Platino, se utiliza de manera paliativa en casos de recidiva o metástasis, pero también se emplea para salvar la funcionalidad de órganos como la faringe. La quimioterapia asociada a la radioterapia potencia el efecto citotóxico de esta última, se utiliza en pacientes con enfermedad irresecable aunque es necesario modificar las dosis en la mayoría de los tratamientos debido a su toxicidad. En su etiología los factores exógenos son los más importantes, hay una relación causal clara entre el consumo de tabaco y una elevada ingesta de alcohol en el cáncer de laringe37. El cáncer de nasofaringe se ha asociado al virus de Epstein-Barr (EBV)38. C. DE CABEZA Y CUELLO 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 39 (34v, 5h) 30 (26v,4h) 29 (27v, 2h) 22 (27v, 2h) 9 (7v, 2h) 19 (17v, 2h) 28 (26v, 2h) 27 (26v, 1h) 23 (22v,1h) 33 (33v,0h) En 1ª línea quimioterapia 39 (34v, 5h) 30 (26v, 4h) 28 (26v, 2h) 21 (15v,6h) 9 (7v, 2h) 18 (16v, 2h) 25 (23v, 2h) 25 (24v,1h) 19 (18v,1h) 26 (26v,0h) En 2ª línea quimioterapia 0 0 1 (1v, 0h) 1 (1v, 0h) 0 1 (1v, 0h) 3 (3v, 0h) 1 (1v, 0h) 4 (4v,oh) 7 (7v,0h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 0 1 (1v, 0h) 0 0 Edad media comienzo (años) 52 60 61 56 54 56 63 57 58 56 Intervalo edad (años) 25-75 16-78 44-78 26-72 47-70 46-69 38-74 38-72 48-76 32-76 Duración media esquema (días) 49 47 49 59 91 70 73 63 55 64 Nº medio ciclos por esquema 2,85 2,73 2,76 3,18 4,67 3,74 3,36 3,22 3,22 3,97 Nº medio dosis por esquema 42,85 40,43 40,14 41,45 58,44 39,37 24,89 29,48 17,78 13,15 Coste medio por esquema (pts) 68.041 69.760 83.789 96.880 137.597 111.424 253.687 156.965 115.669 283.759 Coste medio por ciclo (pts) 23.906 25.522 30.374 30.448 29.485 29.918 75.566 48.713 35.951 71.481 Coste total anual (pts) 2.653.599 2.092.800 2.429.881 2.131.360 1.238.373 2.117.056 7.103.236 4.238.055 2.660.387 9.364.047 Coste medio por esquema (€) 408,93 419,27 503,58 582,26 826,97 669,67 1.524,69 943,38 695,18 1.705,43 Coste medio por ciclo (€) 143,68 153,39 182,55 183,00 177,21 179,81 454,16 292,77 216,07 429,61 Coste total anual (€) 15.948,45 12.577,98 14.603,88 12.810 7.442,77 12.723,76 42.691,31 25.471,22 15.989,25 56.279,06 V.1- RESULTADOS: CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO 35 Cáncer de cabeza y cuello 26 26 15 7 16 23 24 18 26 5 4 2 6 2 2 2 1 134 0 10 20 30 40 50 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 39 30 28 21 9 18 25 25 19 26 1 1 1 3 1 4 7 1 39 30 29 22 9 19 28 27 23 33 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.1- RESULTADOS: CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO 36 Esquemas de quimioterapia 2,85 2,73 2,76 3,18 4,67 3,74 3,36 3,22 3,22 3,97 42,85 40,43 40,14 41,45 58,44 39,37 24,89 29,48 17,78 13,15 0 10 20 30 40 50 60 70 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 10.000,00 20.000,00 30.000,00 40.000,00 50.000,00 60.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.1- RESULTADOS: CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO 37 -Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de cabeza y cuello: * Cisplatino + Epirubicina + 5-Fluorouracilo, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 120 mg/m2 en 001:00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h día 1 Epirubicina 70 mg/m2 en 000:15 h * Paclitaxel + Carboplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h día 1 Carboplatino AUC 6-7,5 en 001:00 h * Cisplatino + 5-Fluorouracilo, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012 :00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h * Paclitaxel + Cisplatino + 5-Fluorouracilo, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h días 2-6 5-Fluorouracilo 250 mg/m2 en 012:00 h días 2-6 5-Fluorouracilo 250 mg/m2 en 012:00 h día 2 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h * Gemcitabina + Carboplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 002:00 h día 1 Carboplatino AUC 6 en 000:15 h * Cisplatino + Etopósido, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 120 mg/m2 en 001:00 días 1,2 y 3 Etopósido 120 mg/m2 en 004:00 * Cisplatino + 5-Fluorouracilo + Bleomicina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 120 mg/m2 en 001:00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h días 1-5 Bleomicina 5 mg en 000:05 h * Cisplatino mensual, 3 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h * Gemcitabina + Paclitaxel, 6 ciclos repitiendo cada 21 días días 1 y 8 Gemcitabina 1.250 mg/m2 en 000:30 h día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h V.1- RESULTADOS: CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO 38 * Carboplatino + UFT, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Carboplatino AUC 5-7,5 en 000:15 h * Paclitaxel, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h * Paclitaxel + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h día 2 Cisplatino 80 mg/m2 en 001:00 h * Carboplatino + Etopósido, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Carboplatino AUC 6 en 000:15 días 1,2 y 3 Etopósido 100 mg/m2 en 003:00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H Cisplatino + 5-Fluorouracilo + Bleomicina 1ª 31 4 23 3 25 1 14 3 5 5 1 Cisplatino + Epirubicina + 5-Fluorouracilo 1ª 3 1 3 1 1 1 2 2 2 1 2 2 1ª 1 1 2 9 1 12 1 15 1 10 1 6 Cisplatino + 5-Fluorouracilo 2ª 1 1 1ª 1 Paclitaxel + Carboplatino 2ª 1 2 1 5 1ª Gemcitabina + Carboplatino 2ª 1 1ª 1 Paclitaxel 2ª 1 1ª 4 2 5 1 6 Cisplatino mensual 2ª 2 Cisplatino + Etopósido 1ª 1 Paclitaxel + Cisplatino + 5-Fluorouracilo 1ª 3 2 1 1 1ª 1 1 2 2ª 2 Carboplatino + UFT 3ª 1 1ª 1 Gemcitabina + Paclitaxel 2ª 1 Paclitaxel + Cisplatino 1ª 1 Carboplatino + Etopósido 1ª 1 V.2- RESULTADOS: CÁNCER DE CÉRVIX UTERINO 39 V.2- CÁNCER DE CÉRVIX UTERINO La infección por el virus del papiloma humano (VPH) está presente en la mayoría de las pacientes que desarrollan el cáncer de cérvix uterino, aunque son necesarios otros factores para el desarrollo tumoral. Los programas de prevención mediante citologías vaginales con la tinción de Papanicolau permiten el diagnóstico precoz en pacientes que todavía están asintomáticas. La cirugía es el tratamiento de elección en estadios iniciales, desde conización hasta histerectomía radical, y la radioterapia sólo se aplica en estadios avanzados cuando la cirugía no puede lograr una extirpación completa. La quimioterapia, el citostático más activo es el Cisplatino, se utilizó en estadios avanzados y de manera paliativa en enfermedad metastásica a partir de la publicación de varios ensayos clínicos39,40,41,42,43,44 en el año 1999, que mostraron una ventaja en cuanto a supervivencia, debido a su acción radiosensibilizante, cuando se asociaba a la radioterapia. C. DE CÉRVIX UTERINO 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 0 0 0 0 0 0 5 (0v, 5h) 7 (0v,7h) 3 (0v,3h) 3 (0v,3h) En 1 ª línea quimioterapia 4 (0v,4h) 7 (0v,7h) 2 (0v,2h) 3 (0v,3h) En 2ª línea quimioterapia 1 (0v,1h) 0 1 (0v,1h) 0 En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 Edad media comienzo (años) 49 56 50 53 Intervalo edad (años) 39-69 40-75 46-52 32-69 Duración media esquema (días) 31 61 50 52 Nº medio ciclos por esquema 3,2 3,43 3 3 Nº medio dosis por esquema 7,2 21,14 24 4 Coste medio por esquema (pts) 19.351 38.432 310.286 20.054 Coste medio por ciclo (pts) 6.047 11.209 103.429 5.013 Coste total anual (pts) 96.755 269.024 930.859 60.162 Coste medio por esquema (€) 116,30 230,98 1.864,86 120,53 Coste medio por ciclo (€) 36,34 67,37 621,62 30,13 Coste total anual (€) 4.553,71 2.165,00 5.594,58 361,58 V.2- RESULTADOS: CÁNCER DE CÉRVIX UTERINO 40 Cáncer de cérvix uterino 4 7 3 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Mujeres Líneas de quimioterapia 4 7 2 3 1 1 5 7 3 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.2- RESULTADOS: CÁNCER DE CÉRVIX UTERINO 41 Esquemas de quimioterapia 3,2 3,43 3 3 7,2 21,14 24 4 0 5 10 15 20 25 30 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.2- RESULTADOS: CÁNCER DE CÉRVIX UTERINO 42 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de cérvix uterino: * Cisplatino + Vinorelbina, 10 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 80 mg/m2 en 001:00 h días 1 y 8 Vinorelbina 25 mg/m2 en 000:15 h * Cisplatino + Bleomicina + Ifosfamida, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 50 mg/m2 en 001:00 h día 1 Bleomicina 15 mg en 000:30 h días 1-5 Ifosfamida 1.000 mg/m2 en 001:00 h * Cisplatino + 5-Fluorouracilo, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h * Cisplatino semanal, 6 ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h * Topotecán + Paclitaxel, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-5 Topotecán 1 mg/m2 en 000:30 h día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a H H H H H H H H H H Cisplatino + Bleomicina + Ifosfamida 1ª 1 Cisplatino semanal 1ª 3 1 1 1ª 5 2 2 Cisplatino + 5-Fluorouracilo 2ª 1 Cisplatino + Vinorelbina 1ª 1 1ª Topotecán + Paclitaxel 2ª 1 V.3- RESULTADOS: CÁNCER DE COLON Y RECTO 43 V.3- CÁNCER DE COLON Y RECTO Es la tercera causa de muerte por cáncer en el varón, después de los de pulmón y próstata, y el segundo en la mujer, después del de mama. Se cree que el incremento observado en su incidencia en las últimas décadas está relacionado con factores dietéticos: ingesta elevada de grasas y proteínas y deficiencia de fibras en la dieta. Otro factor de riesgo es la colitis ulcerosa, como lo es también la predisposición genética de personas con poliposis adenomatosa familiar. Cuando produce sintomatología suele encontrarse en un estadio avanzado con pocas perspectivas para una terapéutica curativa45. Alrededor del 60% de los pacientes presentan enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico o a lo largo de su evolución. El tratamiento es quirúrgico y la quimioterapia proporciona un aumento de la supervivencia frente al tratamiento de soporte, además de aumentar el tiempo sin progresión de la enfermedad, proporcionando una mayor calidad de vida. Los tratamientos de primera línea se basan en el 5-Fluorouracilo46,47,48,49,50,51. Tanto el Irinotecán (ó CPT-11)52,53, como el Raltitrexed54,55 y el Oxaliplatino56,57,58,59 se emplean en enfermedad avanzada generalmente combinados con 5-Fluorouracilo en perfusión de varios días. Hay estudios clínicos para utilizar oralmente la Capecitabina, un profármaco con una farmacocinética similar a las perfusiones intravenosas de 5-Fluorouracilo, en combinación con antineoplásicos parenterales y reducir así la duración de los ingresos hospitalarios. C. DE COLON Y RECTO 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 18 (9v,9h) 15 (11v,4h) 32 (12v,0h) 46 (22v,24h) 72 (44v,28h) 60 (36v,24h) 85 (50v,35h) 113 (82v,31h) 112 (65v,47h) 91 (58v,33h) En 1 ª línea quimioterapia 16 (7v,9h) 14 (10v,4h) 29 (19v,10h) 35 (16v,19h) 49 (29v,20h) 39 (23v,16h) 52 (30v,22h) 77 (55v,22h) 78 (46v,32h) 60 (38v,22h) En 2ª línea quimioterapia 1 (1v,0h) 1 (1v,0h) 2 (2v,0h) 9 (4v,5h) 13 (8v,5h) 13 (7v,6h) 18 (10v,8h) 22 (18v,4h) 29 (15v,14h) 21 (13v,8h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 1 (1v,0h) 0 1 (1v,0h) 2 (2v,0h) 10 (7v,3h) 8 (6v,2h) 15 (10v,5h) 14 (8v,5h) 5 (4v,1h) 10 (7v,3h) Edad media comienzo (años) 61 57 65 62 59 59 62 64 64 61 Intervalo edad (años) 37-72 24-74 45-79 33-81 34-79 34-79 31-79 27-82 43-91 29-77 Duración media esquema (días) 328 295 286 234 126 131 95 105 107 116 Nº medio ciclos por esquema 9,78 10,07 11,63 10,02 5,48 5,67 5,16 5,59 6,42 6,43 Nº medio dosis por esquema 39,17 38,87 42,72 37,11 18,58 19,40 9,29 20,98 22,50 19,65 Coste medio por esquema (pts) 42.093 24.015 36.418 184.386 249.705 292.803 277.923 249.844 353.495 436.081 Coste medio por ciclo (pts) 4.305 2.386 3.133 18.399 45.571 51.671 53.812 44.672 55.065 67.835 Coste total anual (pts) 757.674 360.225 1.165.376 8.481.756 17.978.760 17.568.180 23.623.455 28.232.372 39.591.440 39.683.371 Coste medio por esquema (€) 252,98 144,33 218,88 1.108,18 1.500,76 1.759,78 1.670,35 1.501,59 2.124,54 2.620,90 Coste medio por ciclo (€) 25,87 14,34 18,83 110,58 273,89 310,55 323,42 268,48 330,95 407,70 Coste total anual (€) 4.553,71 2.165,00 7.004,05 50.976,38 108.054,52 105.586,89 141.979,82 169.679,97 237.949,35 238.501,86 V.3- RESULTADOS: CÁNCER DE COLON Y RECTO 44 Cáncer de colon y recto 7 10 19 16 29 23 30 55 46 389 4 10 19 20 16 22 22 32 22 0 20 40 60 80 100 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 16 14 29 35 49 39 52 77 78 60 1 1 2 9 13 13 18 22 29 21 1 1 2 10 8 15 14 5 1018 15 32 46 72 60 85 113 112 91 0 20 40 60 80 100 120 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.3- RESULTADOS: CÁNCER DE COLON Y RECTO 45 Esquemas de quimioterapia 9,78 10,07 11,63 10,02 5,48 5,67 5,16 5,59 6,42 6,43 39,17 38,87 42,72 37,11 18,58 19,4 9,29 20,98 22,5 19,65 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 50.000,00 100.000,00 150.000,00 200.000,00 250.000,00 300.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.3- RESULTADOS: CÁNCER DE COLON Y RECTO 46 -Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de colon y recto: * Irinotecán + Raltitrexed, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Irinotecán 200 mg/m2 en 000:30 h día 1 Raltitrexed 2 mg/m2 en 000:15 h * Irinotecán + 5-Fluorouracilo infusor, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Irinotecán 180 mg/m2 en 001:30 h día 1 5-Fluorouracilo 400 mg/m2 en 000:15 h día 1 5-Fluorouracilo 2.600 mg/m2 en 046:00 h * Mitomicina C, 6 ciclos repitiendo cada 56 días. día 1 Mitomicina-C 20 mg en 000:15 h * Oxaliplatino + 5-Fluorouracilo infusor, 6 ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Oxaliplatino 130 mg/m2 en 002:00 h día 1 5-Fluorouracilo 2.400 mg/m2 en 046:00 h * Irinotecán, 15 ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Irinotecán 250 mg/m2 en 000:30 h * Irinotecán + 5-Fluorouracilo perfusión, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Irinotecán 180 mg/m2 en 001:30 h días 1 y 2 5-Fluorouracilo 400 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 2 5-Fluorouracilo 600 mg/m2 en 022:00 h * Raltitrexed + Oxaliplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Raltitrexed 3 mg/m2 en 000:15 h día 1 Oxaliplatino 130 mg/m2 en 002:00 h * Metotrexato + 5-Fluorouracilo, ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Metotrexato 250 mg/m2 en 002:00 h días 1 y 2 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 000:15 h * Oxaliplatino, ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Oxaliplatino 85 mg/m2 en 002:00 h días 1 y 2 5-Fluorouracilo 600 mg/m2 en 022:00 h días 1 y 2 5-Fluorouracilo 400 mg/m2 en 000:15 h * Oxaliplatino + 5-Fluorouracilo perfusión, ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Oxaliplatino 130 mg/m2 en 004:00 h días 1 y 2 5-Fluorouracilo 1.200 mg/m2 en 024:00 h * 5-Fluorouracilo infusor 5 días, 5 ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 5-Fluorouracilo 1.250 mg/m2 en 120:00 h V.3- RESULTADOS: CÁNCER DE COLON Y RECTO 47 * 5-Fluorouracilo + Irinotecán, 1 ciclo. días 1, 8 y 15 5-Fluorouracilo 3.500 mg/m2 en 048:00 h días 29, 36 y 43 Irinotecán 100 mg/m2 en 001:00 h * Raltitrexed, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Raltitrexed 3 mg/m2 en 000:15 h * 5-Fluorouracilo + Levofolinato, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1-5 5-Fluorouracilo 425 mg/m2 en 000:15 h (375 mg/m2 mayores de 70) * 5-Fluorouracilo + Levamisol, 13 ciclos repitiendo cada 28 días. Días 1, 8, 15, 22 5-Fluorouracilo 450 mg/m2 en 000:15 h * 5-Fluorouracilo dos días, 6 ciclos repitiendo cada 7 días. Día 1 5-Fluorouracilo 3.500 mg/m2 en 048:00 h * Irinotecán + Capecitabina oral, 12 ciclos repitiendo cada 7 días. Día 1 Irinotecán 100 mg/m2 en 000:30 h * Docetaxel + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. Días 1 y 8 Docetaxel, 75 mg/m2 en 001:00 h Día 1 Cisplatino 75 mg/m2 en 001:00 h * Oxaliplatino + 5-Fluorouracilo dos días, 15 ciclos repitiendo cada 14 días. Día 1 Oxaliplatino 85 mg/m2 en 002:00 h Días 1 y 2 5-Fluorouracilo 600 mg/m2 en 022:00 h Días 1 y 2 5-Fluorouracilo 400 mg/m2 en 000:15 h * 5-Fluorouracilo (infusor 48 horas), ciclos cada 7 días. día 1 5-Fluorouracilo 3.500 mg/m2 en 048:00 h * Oxaliplatino + Capecitabina oral, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Oxaliplatino 130 mg/m2 en 002:00 h V.3- RESULTADOS: CÁNCER DE COLON Y RECTO 48 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 5-Fluorouracilo + Levamisol 1ª 7 9 10 4 16 8 9 10 2 1 1ª 1 1 1 2ª 1 1 1 7 2 7 5 2 6 1 3ª 1 1 1 1 1 Irinotecán 4ª 1 1ª 1 3 3 4 2 1 5 1 2ª 2 3 1 3 1 3ª 1 2 2 1 2 2 4ª 2 1 1 1 Raltitrexed 5ª 1 1ª 1 2ª 1 1 3 1 3ª 2 1 1 1 1 Oxaliplatino + 5-Fluorouracilo perfusión 4ª 1 1 2 1ª 3 2 4 1 Metotrexato + 5-Fluorouracilo 2ª 2 1 1ª 2 4 23 16 18 16 11 13 27 13 24 18 21 7 2ª 5 1 11 3 6 5 4 3 3ª 1 5-Fluorouracilo + Levofolinato 4ª 1 5-Fluorouracilo 2 días 1ª 2 0 1 1ª 1 1 2 1 8 3 1 1 2ª 2 4 3 3ª 1 Irinotecán + 5-Fluorouracilo perfusión 4ª 1 1ª 1 1 2ª 1 1 Oxaliplatino 3ª 1 2 3 1ª 1 13 3 14 2 12 8 2ª 1 1 7 6 3ª 5-Fluorouracilo infusor en 5 días 4ª 1 1ª 1 2 1 05-Fluorouracilo + Irinotecán 2ª 1 V.3- RESULTADOS: CÁNCER DE COLON Y RECTO 49 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 1 1 1 2 2ª 1 0 2 3ª 1 2 1 1 0 1 Oxaliplatino + 5-Fluorouracilo infusor 4ª 1 1 1 Irinotecán + Raltitrexed 1ª 1 1ª 1 1 4 2 2ª 1 2 3 3 3ª 1 1 1 Irinotecán + 5-Fluorouracilo infusor 4ª 1 1ª 2ª 3ª 4ª Mitomicina C 5ª 1 1 1ª 3 1 2ª 1 2 1 1 3ª 1 1 4ª 1 Raltitrexed + Oxaliplatino 5ª 1 1ª Irinotecán + Capecitabina 2ª 1 1ª Docetaxel + Cisplatino 2ª 1 1ª 3 2 1 2 2ª 1 2 1 Oxaliplatino + 5-Fluorouracilo (2 días) 3ª 1 1 5-Fluorouracilo (infusor 48 h) 1ª 1 1ª 2 1 2ª 2 1 Oxaliplatino + Capecitabina 3ª 2 V.4- RESULTADOS: CÁNCER DE ENDOMETRIO 50 V.4- CÁNCER DE ENDOMETRIO Más de las dos terceras partes de las pacientes con este tumor son posmenopáusicas y se le ha relacionado con la exposición a estrógenos60,61. El tratamiento es quirúrgico mediante histerectomía, y se asocia a la radioterapia en estadios avanzados. Es un cáncer hormonosensible, por eso, se utilizan los progestágenos cuando la enfermedad es metastásica62. La quimioterapia sólo se utiliza cuando el tumor es hormonorresistente y de manera paliativa63. C. DE ENDOMETRIO 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 2 (0v,2h) 4 (0v,4h) 2 (0v,2h) 2 (0v,2h) 0 0 1 (0v,1h) 1 (0v,1h) 0 2 (0v,2h) En 1 ª línea quimioterapia 2 (0v,2h) 3 (0v,3h) 2 (0v,2h) 1 (0v,1h) 0 0 1 (0v,1h) 0 0 2 (0v,2h) En 2ª línea quimioterapia 0 1 (0v,1h) 0 1 (0v,1h) 0 0 0 1 (0v,1h) 0 0 En ≥ 3ª línea quimioterapia Edad media comienzo (años) 60 59 68 28 69 70 66 Intervalo edad (años) 59-61 42-67 68-69 28-28 69-69 70-70 61-71 Duración media esquema (días) 110 107 130 41 1 107 75 Nº medio ciclos por esquema 6 5 6 2,5 1 6 4 Nº medio dosis por esquema 15 15 18 5,5 3 12 4 Coste medio por esquema (pts) 528.992 176.125 186.279 517.991 26.966 1.419.026 920.144 Coste medio por ciclo (pts) 88.165 35.225 31.047 207.196 26.966 236.504 230.036 Coste total anual (pts) 1.057.984 704.500 372.558 1.035.982 26.966 1.419.026 1.840.288 Coste medio por esquema (€) 3.179,31 252,96 267,54 743,95 38,73 2.038,05 5.530,18 Coste medio por ciclo (€) 529,88 50,59 44,59 297,58 38,73 339,67 1.382,54 Coste total anual (€) 1.519,51 1.011,82 535,08 1.487,91 38,73 2.038,05 11.060,35 V.4- RESULTADOS: CÁNCER DE ENDOMETRIO 51 Cáncer de endometrio 2 3 2 1 1 2 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Mujeres Líneas de quimioterapia 2 3 2 1 1 2 1 1 1 2 4 2 2 1 1 2 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.4- RESULTADOS: CÁNCER DE ENDOMETRIO 52 Esquemas de quimioterapia 6 5 6 2,5 1 6 4 15 15 18 5,5 3 12 4 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 2.000,00 4.000,00 6.000,00 8.000,00 10.000,00 12.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0,00 1.000,00 2.000,00 3.000,00 4.000,00 5.000,00 6.000,00 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.4- RESULTADOS: CÁNCER DE ENDOMETRIO 53 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de endometrio: * Cisplatino + Ciclofosfamida + Epirubicina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 90 mg/m2 en 001:00 h día 1 Ciclofosfamida 600 mg/m2 en 001:00 h día 1 Epirubicina 75 mg/m2 en 000:15 h * Paclitaxel + Carboplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h día 1 Carboplatino AUC 5-6 en 001:00 h * Paclitaxel + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 135 mg/m2 en 003:00 h día 1 Cisplatino 75 mg/m2 en 001:00 h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a H H H H H H H H H H 1ª 1 3 2 1 Cisplatino + Ciclofosfamida + Epirubicina 2ª 1 1 Paclitaxel + Cisplatino 1ª 1 1 1ª 2 Paclitaxel + Carboplatino 2ª 1 V.5- RESULTADOS: CÁNCER GÁSTRICO 54 V.5- CÁNCER GÁSTRICO Dentro de los tumores gástricos la incidencia de cáncer de esófago es escasa64, menos del 1%, siendo el consumo elevado de alcohol y tabaco sus principales causas y hay indicios de que el reflujo gastroesofágico sintomático también es un factor de riesgo65. En el momento del diagnóstico, cerca de la mitad de los pacientes presentan enfermedad metastásica, con una supervivencia a los 5 años inferior al 10%. El cáncer de estómago, que era la causa más frecuente de muerte por cáncer hace un siglo, ha descendido su incidencia probablemente por la mejora en las técnicas de conservación de alimentos y el aumento en la dieta de alimentos frescos66. Se le relaciona con la infección gástrica con Helicobacter pylori67. El tratamiento con quimioterapia de ambos es paliativo68,69,70, aliviando los síntomas de la progresión tumoral y proporcionando un ligero aumento de la supervivencia. CÁNCER GÁSTRICO 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 5 (1v,4h) 1 (1v,0h) 5 (4v,1h) 12 (9v,3h) 16 (8v,7h) 17 (9v,8h) 30 (17v,13h) 12 (6v,6h) 17 (8v,9h) 25 (13v,12h) En 1 ª línea quimioterapia 5 (1v,4h) 1 (1v,0h) 3 (3v,0h) 11 (8v,3h) 12 (7v,5h) 12 (6v,6h) 18 (11v,7h) 7 (2v,5h) 14 (6v,8h) 20 (11v,9h) En 2ª línea quimioterapia 0 0 2 (1v,1h) 1 (1v,0h) 4 (1v,3h) 5 (3v,2h) 9 (4v,5h) 2 (2v,0h) 3 (2v,1h) 4 (1v,3h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 3 (2v,1h) 3 (2v,1h) 0 1 (1v,0h) Edad media comienzo (años) 51 59 61 52 56 55 60 61 62 63 Intervalo edad (años) 42-69 59-59 56-71 34-68 32-70 30-73 45-79 35-74 40-77 39-78 Duración media esquema (días) 123 110 77 114 132 71 79 62 84 110 Nº medio ciclos por esquema 3 3 2,6 3,83 4,19 2,82 3,23 3,58 4,24 5,44 Nº medio dosis por esquema 68,40 69 35,40 50,92 54,19 20,71 18,63 15,17 17,35 21,76 Coste medio por esquema (pts) 177.183 162.177 74.128 164.157 115.450 107.929 146.093 248.661 221.094 352.333 Coste medio por ciclo (pts) 59.061 54.059 28.511 42.824 27.570 38.225 45.183 69.394 52.203 64.767 Coste total anual (pts) 885.915 162.177 370.640 1.969.884 1.847.200 1.834.793 4.382.790 2.983.932 3.758.598 8.808.325 Coste medio por esquema (€) 1.064,89 974,70 445,52 986,60 693,87 648,67 878,04 1.494,48 1.328,80 2.117,56 Coste medio por ciclo (€) 354,96 324,90 171,35 257,38 165,70 229,74 271,56 417,07 313,74 389,26 Coste total anual (€) 5.324,46 974,70 2.227,59 11.839,24 11.101,90 11.027,33 26.341,10 17.933,79 22.589,63 52.939,10 V.5- RESULTADOS: CÁNCER GÁSTRICO 55 Cáncer gástrico 1 1 3 8 7 6 12 2 6 11 4 3 5 6 7 5 8 9 0 5 10 15 20 25 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 5 1 3 11 12 12 18 7 14 20 2 1 4 5 9 2 3 43 3 1 5 1 5 12 16 17 30 12 17 25 0 5 10 15 20 25 30 35 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.5- RESULTADOS: CÁNCER GÁSTRICO 56 Esquemas de quimioterapia 3 3 2,6 3,83 4,19 2,82 3,23 3,58 4,24 5,44 68,4 69 35,4 50,92 54,19 20,71 18,63 15,17 17,53 21,76 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 10.000,00 20.000,00 30.000,00 40.000,00 50.000,00 60.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0,00 500,00 1.000,00 1.500,00 2.000,00 2.500,00 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.5- RESULTADOS: CÁNCER GÁSTRICO 57 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer gástrico: * Docetaxel + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1, 8 y 15 Docetaxel 85 mg/m2 en 001:00 h día 1 Cisplatino en 75 mg/m2 en 001:00 h * Etopósido + 5-Fluorouracilo + Folinato, ciclos repitiendo cada 21 días. días 1, 2 y 3 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 000:15 h días 1, 2 y 3 Etopósido 120 mg/m2 en 001:00 h * Docetaxel, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Docetaxel 100 mg/m2 en 001:00 h * Epirubicina + Folinato, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Epirubicina 75 mg/m2 en 000:15 * 5-Fluorouracilo + Epirubicina + Mitomicina-C, 3 ciclos repitiendo cada 42 días. días 1 y 22 Epirubicina 60 mg/m2 en 000:15 h día 1 Mitomicina-C 10 mg/m2 en 000:15 h días 1-5 y 22-26 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h días 1-5 y 22-26 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h * 5-Fluorouracilo + Epirubicina + Mitomicina-C infusor, 3 ciclos repitiendo cada 42 días. días 1 y 22 Epirubicina 60 mg/m2 en 000:15 h día 1 Mitomicina-C 10 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 22 5-Fluorouracilo 5.000 mg/m2 en 120:00 h * ULE, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Epirubicina 60 mg/m2 en 000:15 * 5-Fluorouracilo + Levofolinato, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1-5 5-Fluorouracilo 425 mg/m2 en 000:15 h (375 mg/m2 mayores de 70) * Cisplatino + 5-Fluorouracilo, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012 :00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h * Gemcitabina + Carboplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 002:00 h día 1 Carboplatino AUC 6 en 000:15 h V.5- RESULTADOS: CÁNCER GÁSTRICO 58 * 5-Fluorouracilo mensual, 13 ciclos repitiendo cada 28 días. Días 1, 8, 15, 22 5-Fluorouracilo 425 mg/m2 en 000:15 h * Irinotecán + 5-Fluorouracilo perfusión, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Irinotecán 180 mg/m2 en 001:30 h días 1 y 2 5-Fluorouracilo 400 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 2 5-Fluorouracilo 600 mg/m2 en 022:00 h * Irinotecán + 5-Fluorouracilo infusor, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Irinotecán 180 mg/m2 en 001:30 h día 1 5-Fluorouracilo 400 mg/m2 en 000:15 h día 1 5-Fluorouracilo 2.600 mg/m2 en 046:00 h * Raltitrexed + Oxaliplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Raltitrexed 3 mg/m2 en 000:15 h día 1 Oxaliplatino 130 mg/m2 en 002:00 h V.5- RESULTADOS: CÁNCER GÁSTRICO 59 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 1 4 1 3 7 3 7 4 1 4 3 5-Fluorouracilo + Epirubicina + Mitomicina C 2ª 2 1 1 1 1 1ª 1 1 1 1 1 3 1 2 5 2 6 3 3 2ª 1 1 1 2 1 2 4 1 2 1 Etopósido + 5-Fluorouracilo + Folinato 3ª 1 1ª 5-Fluorouracilo mensual 2ª 1 1ª 2 2 6 4 5-Fluorouracilo + Levofolinato 2ª 1 5-Fluorouracilo infusor 5 días + Epirubicina + Mitomicina 1ª 4 4 3 1 1ª 1 Cisplatino + 5-Fluorouracilo 2ª 1 1ª 2 1 2ª 1 1 1 2Docetaxel + Cisplatino 3ª 1 1ª 2ª Docetaxel 3ª 1 1 2 Gemcitabina + Carboplatino 1ª 1 Epirubicina + Folinato 1ª 1 ULE 1ª 1 Irinotecán + 5-Fluorouracilo perfusión 1ª 1 1ª 2ª Irinotecán + 5-Fluorouracilo infusor (48 horas) 3ª 1 Ralitrexed + Oxaliplatino 1ª 2 V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 60 V.6- CÁNCER DE MAMA El cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer en las mujeres españolas. Los grupos de edad con mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama están entre los 60-79 años. La edad es el factor de riesgo más importante, a mayor edad, mayor es la probabilidad de desarrollar un cáncer de mama. Otro factor de riesgo son los antecedentes familiares, tener un familiar de primer grado con cáncer de mama duplica el riesgo de desarrollar un cáncer de mama, tener dos familiares de primer grado aumenta hasta cinco veces el riesgo71. Alrededor del 10% son hereditarios y la mayoría por mutaciones en los genes BRCA172 y BCRA273. Si el tumor afecta a los conductos mamarios, se clasifica como Ductal, y si afecta a los lóbulos, como Lobular. Este último está asociado al desarrollo de cáncer en la mama contralateral. A su vez, se subdividen en carcinomas In Situ, cuando no invaden el parénquima y presentan un bajo potencial de metástasis, y en Infiltrantes o Invasivos, cuando invaden el parénquima. El cáncer de mama Ductal Infiltrante o Intraductal es el más frecuente con una incidencia del 70%, le sigue el Ductal In Situ con cerca de un 20% (en aumento ya que se detecta sólo con mamografía74), el Lobular Infiltrante con el 10% y por último el Lobular In Situ, que en realidad no es un cáncer sino un marcador que identifica a las mujeres con mayor riesgo de desarrollar un cáncer invasivo, que en la mayoría de las ocasiones es ductal en vez de lobular. Hay otro tipo de cánceres como el inflamatorio, mucinoso, papilar, tubular, medular y adenocístico, pero su incidencia es menor. Atendiendo al tamaño del tumor, la afectación ganglionar y las metástasis a distancia los cánceres de mama se dividen en tres tipos: - Cáncer de mama locorregional: cuando no hay afectación de los ganglios linfáticos axilares o, si hay afectación, es en ganglios sin fijación. El tratamiento en los estadios I, IIa y IIb es la cirugía más radioterapia75 y quimioterapia76 adyuvantes con esquemas que suelen incluir antraciclinas: CMF, AC, FAC, FEC, Doxorubicina, TAC. - Cáncer de mama localmente avanzado: cuando hay afectación de los ganglios linfáticos axilares y estos están unidos entre sí o a otras estructuras. Estadios IIIa y IIIb. Se utiliza quimioterapia neoadyuvante, ya que es efectiva en el tratamiento de las micrometástasis y en la reducción del tamaño tumoral, seguida de cirugía y de más quimioterapia coadyuvante. Los esquemas más utilizados en la quimioterapia neoadyuvante constan de taxanos77,78: Docetaxel semanal, Docetaxel trisemanal, Docetaxel + Epirubicina, Docetaxel + Gemcitabina, Ciclofosfamida + Epirubicina. V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 61 - Cáncer de mama metastásico: cuando hay metástasis a distancia. Estadio IV. El tratamiento con quimioterapia tiene fines paliativos79 aunque algunas pacientes pueden vivir mucho tiempo80. Los esquemas utilizados son: CMF, FAC, FEC, MEV, MMM, Vinorelbina, Ifosfamida + Vinorelbina, Paclitaxel semanal, Paclitaxel + Cisplatino, Paclitaxel + Carboplatino, Paclitaxel + Epirubicina, Docetaxel + Doxorubicina, Docetaxel + Vinorelbina, Cisplatino + Vinorelbina y el anticuerpo monoclonal Trastuzumab, dirigido específicamente a las células tumorales que sobreexpresan la proteína Her-281, algo que sucede en un 30% de los pacientes con cáncer de mama, ya sea sólo o en combinación82,83: Trastuzumab semanal, Trastuzumab trisemanal, Trastuzumab + Paclitaxel, Trastuzumab + Vinorelbina. La quimioterapia a altas dosis seguida de trasplante autólogo de células hematoyéticas se utilizó en pacientes en el estadio IV, metastásico, y en los estadios II y III de alto riesgo con más de 10 ganglios axilares afectados, desde el año 1994 hasta el 2001. La falta de estudios concluyentes y las críticas a los resultados de los estudios realizados84,85, basados sólo en las pacientes sometidas a esta técnica y que podrían haber sido sólo las de mejor pronóstico, hicieron que se dejara de emplear. Se utilizaron los esquemas CMFPAV y CMFPEV, de inducción, seguido del esquema Auto-TMO de mama, de acondicionamiento, antes del trasplante autólogo de células hematopoyéticas. CÁNCER DE MAMA 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 61 (0v, 61h) 112 (1v, 111h) 94 (2v, 92h) 131 (0v, 131h) 134 (0v, 134h) 113 (1v, 112h) 154 (3v, 151h) 140 (1v, 139h) 127 (3v, 124h) 155 (4v, 151h) En 1 ª línea quimioterapia 53 (0v,53h) 79 (1v,78h) 67 (1v,66h) 89 (0v,89h) 87 (0v,87h) 77 (1v,76h) 101 (3v,98h) 91 (1v,90h) 97 (3v,94h) 99 (1v,98h) En 2ª línea quimioterapia 8 (0v,8h) 29 (0v,29h) 19 (1v,18h) 36 (0v,36h) 34 (0v,34h) 22 (0v,22h) 32 (0v,32h) 29 (0v,29h) 18 (0v,18h) 34 (1v,33h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 4 (0v,4h) 8 (0v,8h) 6 (0v,6h) 13 (0v,13h) 14 (0v,14h) 21 (0v,21h) 20 (0v,20h) 12 (0v,12h) 22 (2v,20h) Edad media comienzo (años) 53 53 52 53 54 53 56 56 57 57 Intervalo edad (años) 31-72 23-79 24-78 25-88 34-80 18-80 32-82 33-79 31-84 32-86 Duración media esquema (días) 120 137 99 129 100 109 98 96 89 110 Nº medio ciclos por esquema 5,85 5,75 5,10 6,09 5,20 6,6 6,02 5,94 6,10 6,90 Nº medio dosis por esquema 24,44 23,34 21,69 23,82 16,98 18,15 13,95 13,86 14,21 12,06 Coste medio por esquema (pts) 55.450 166.064 198.640 270.874 353.450 449.219 388.242 399.217 486.083 775.682 Coste medio por ciclo (pts) 9.475 28.881 38.982 44.467 67.952 68.045 64.498 67.176 79.655 112.879 Coste total anual (pts) 3.382.450 18.599.168 18.672.160 35.484.494 47.362.300 50.761.747 59.789.268 55.890.380 61.732.541 120.230.710 Coste medio por esquema (€) 333,26 998,06 1.193,85 1.627,99 2.124,28 2.699,86 2.333,38 2.399,34 2.921,42 4.661,94 Coste medio por ciclo (€) 56,95 173,58 234,29 267,25 408,40 408,96 387,64 403,74 478,74 678,42 Coste total anual (€) 20.328,93 111.783,25 112.221,94 213.266,10 284.653,16 305.084,24 359.340,74 335.907,99 371.020,01 722.601,12 V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 62 Cáncer de mama 53 78 66 89 87 76 98 90 94 98 131 3 1 1 1 0 20 40 60 80 100 120 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Mujeres Varones Líneas de quimioterapia 53 79 67 89 87 77 101 91 97 99 8 29 19 36 34 22 32 29 18 34 4 8 6 13 14 21 20 12 22 61 112 94 131 134 113 154 140 127 155 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 63 Esquemas de quimioterapia 5,85 5,75 5,1 6,09 5,2 6,6 6,02 5,94 6,1 6,9 24,44 23,34 21,69 23,82 16,98 18,15 13,95 13,86 14,21 12,06 0 5 10 15 20 25 30 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 100.000,00 200.000,00 300.000,00 400.000,00 500.000,00 600.000,00 700.000,00 800.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 64 -Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de mama: * Paclitaxel + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h día 2 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h * Cisplatino + Vinorelbina, 10 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 80 mg/m2 en 001:00 h días 1 y 8 Vinorelbina 25 mg/m2 en 000:15 h * Docetaxel trisemanal, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Docetaxel 100 mg/m2 en 001:00 h * Docetaxel + Doxorubicina, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Docetaxel 50 mg/m2 en 001:00 h día 1 Doxorubicina 75 mg/m2 en 000:15 h * Auto-TMO mama, 1 ciclo. días 1, 2 y 3 Ciclofosfamida 1.750 mg/m2 en 002:00 h días 1, 2 y 3 Cisplatino 50 mg/m2 en 001:00 h días 1, 2 y 3 Etopósido 200 mg/m2 en 002:00 h días 1, 2 y 3 Etopósido 200 mg/m2 en 002:00 h * AC, 4 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Ciclofosfamida 600 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina 60 mg/m2 en 000:15 h * Ciclofosfamida + Epirubicina, 4 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Ciclofosfamida 600 mg/m2 en 000:15 h día 1 Epirubicina 75 mg/m2 en 000:15 h * Docetaxel semanal, ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Docetaxel 40 mg/m2 en 000:30 h * Epirubicina + Paclitaxel, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Epirubicina 90 mg/m2 h día 2 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h * Trastuzumab + Paclitaxel, ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Trastuzumab 2 mg/kg en 000:30 h día 1 Paclitaxel 40 mg/m2 en 001:00 h * Paclitaxel semanal, ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Paclitaxel 60 mg/m2 en 001:00 V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 65 * Docetaxel + Vinorelbina, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Docetaxel 75 mg/m2 en 001:00 h día 1 Vinorelbina 30 mg/m2 en 000:10 h * FAC, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Ciclofosfamida 500 mg/m2 en 000:15 h día 1 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina 50 mg/m2 en 000:15 h * Trastuzumab trisemanal, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Trastuzumab 6 mg/kg en 000:30 h * Doxorubicina mama, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Doxorubicina 75 mg/m2 en 000:15 h * Alo mini sólido, 1 ciclo. días 1-5 Fludarabina 30 mg/m2 en 000:30 h días 5 y 6 Ciclofosfamida 60 mg/kg en 002:00 h * Docetaxel + Gemcitabina, 6 ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Docetaxel 65 mg/m2 en 000:30 h día 1 Gemcitabina 2.500 mg/m2 en 001:00 h * Docetaxel + Epirubicina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Docetaxel 75 mg/m2 en 001:00 h día 1 Epirubicina 75 mg/m2 en 000:15 h * CMF, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Ciclofosfamida 600 mg/m2 en 000:15 h día 1 5-Fluorouracilo 600 mg/m2 en 000:15 h día 1 Metotrexato 40 mg/m2 en 000:15 h * CMFPEV, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h día 1 Epirubicina 70 mg/m2 en 000:15 h día 5 Ciclofosfamida 600 mg/m2 en 001:00 h día 5 5-Fluorouracilo 600 mg/m2 en 000:15 h día 5 Metotrexato 40 mg/m2 en 000:15 h * TAC, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Ciclofosfamida 500 mg/m2 en 000:15 h día 1 Docetaxel 75 mg/m2 en 001:00 h día 1 Doxorubicina 50 mg/m2 en 000:15 h V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 66 * Gemcitabina + Vinorelbina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 y 8 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 000:30 h día 1 y 8 Vinorelbina 30 mg/m2 en 000:30 h * FEC, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Ciclofosfamida 600 mg/m2 en 000:15 h día 1 5-Fluorouracilo 600 mg/m2 en 000:15 h día 1 Epirubicina 75 mg/m2 en 000:15 h * MEV, 6 ciclos repitiendo cada 42 días. días 1 y 22 Epirubicina 70 mg/m2 en 000:15 h día 1 Mitomicina C 10 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 22 Vincristina 2 mg en 000:15 h * Vinorelbina mama, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Vinorelbina 30 mg/m2 en 000:15 h * MMM, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 22 Metotrexato 35 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 22 Mitoxantrona 7 mg/m2 en 000:30 h día 1 Mitomicina C 7 mg/m2 en 000:15 h * Trastuzumab semanal, ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Trastuzumab 2 mg/kg en 000:30 h * CMFPAV, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h días 1, 2 y 3 Doxorubicina 15 mg/m2 en 024:00 h día 5 Ciclofosfamida 600 mg/m2 en 001:00 h día 5 5-Fluorouracilo 600 mg/m2 en 000:15 h día 5 Metotrexato 40 mg/m2 en 000:15 h * Ifosfamida + Vinorelbina, 15 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1, 2 y 3 Ifosfamida 1.000 mg/m2 en 001:00 h * Paclitaxel + Carboplatino, 6 ciclos cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h día 1 Carboplatino AUC 6 en 001:00 h * Vinorelbina + Capecitabina oral, 6 ciclos cada 21 días días 1,8 Vinorelbina 25 mg/m2 en 000:10 h V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 67 * AC, 4 ciclos repitiendo cada 21 días seguido, de Docetaxel trisemanal, 4 ciclos repitiendo cada 21 días; todo en 168 días. AC día 1 Ciclofosfamida 600 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina 60 mg/m2 en 000:15 h Docetaxel trisemanal día 1 Docetaxel 100 mg/m2 en 001:00 h * AC, 4 ciclos repitiendo cada 21 días, seguido de Docetaxel semanal, 12 ciclos repitiendo cada 7 días; todo en 168 días. AC día 1 Ciclofosfamida 600 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina 60 mg/m2 en 000:15 h Docetaxel semanal día 1 Docetaxel 40 mg/m2 en 001:00 h * AC, 4 ciclos repitiendo cada 21 días. seguido de Paclitaxel trisemanal, 4 ciclos repitiendo cada 21 días; todo en 168 días. AC día 1 Ciclofosfamida 600 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina 60 mg/m2 en 000:15 h Paclitaxel trisemanal día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 * Docetaxel + Capecitabina, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Docetaxel 75 mg/m2 en 001:00 h * Paclitaxel trisemanal, ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 * Gemcitabina mama, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 000:30 h * Trastuzumab + Docetaxel, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Trastuzumab 6 mg/kg en 000:30 h día 1 Docetaxel 100 mg/m2 en 001:00 h V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 68 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 2ª 5 12 1 8 6 10 2 1 3ª 3 1 1 Auto-TMO (mama) 4ª 1 1ª 35 1 44 34 39 31 1 35 3 39 1 40 1 32 20 2ª 1 1 5 2 2 9 9 1 3ª 1 3 4ª 1 CMF (Ciclofosfamida + Metotrexato + 5-Fluorouracilo) 5ª 2 1 1ª 16 18 20 27 11 4 CMFPAV 2ª 1 1ª 1 2 4 MEV (Mitomicina C + Epirubicina + Vincristina) 2ª 3 7 5 5 3 1ª 1 3 5 2 5 2ª 4 4 12 12 6 2 2 Paclitaxel + Cisplatino 3ª 4 4 1 4 1 1ª 10 1 3 4 1 CMFPEV 2ª 1 1ª 1 1 2 0 1 2 5 2ª 1 3 3 2 5 2 5 3ª 1 2 3 2 1 4ª 1 1 3 1 5ª 1 Docetaxel trisemanal 6ª 1 1ª 1 2 2ª 2 1 Epirubicina + Paclitaxel 3ª 1 FAC 1ª 1 1 8 2 1 1ª 1 5 21 27 31 27 1 38 16 FEC 2ª 2 2 2 1 1ª 2ª Docetaxel + Ifosfamida + Vinorelbina 3ª 1 1ª Trastuzumab + Docetaxel 2ª 2 V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 69 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 4 4 4 6 6 6 5 2ª 2 3 5 4 2 2 1 3ª 1 3 1 Docetaxel + Epirubicina 4ª 2 1 1ª 1 2ª 3 3ª 1 3 1 Gemcitabina + Vinorelbina 4ª 2 1 1 1ª 2 2ª 3 3ª 2 Ifosfamida + Vinorelbina 4ª 1 1ª 1 1 2ª 1 3ª 1 Paclitaxel + Carboplatino 4ª 1 TAC (Docetaxel + Doxorubicina + Ciclofosfamida) 1ª 5 1ª 1 2ª 1 2 3ª 2 4ª 2 Vinorelbina 5ª 1 1 1ª 2ª 3 3ª 2 Vinorelbina + Capecitabina 4ª 1 1ª 2ª 3ª 4ª MMM (Mitoxantrona + Metotrexato + Mitomicina C) 5ª 1 Paclitaxel trisemanal 1ª 1 Docetaxel + Xeloda 1ª 1 AC + Paclitaxel 1ª 1 24 V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 70 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 1 3 2ª 1 3ª 2 3 4ª 1 5ª 1 6ª 1 1 Trastuzumab semanal 7ª 1 1ª 1 1 1 1 2ª 2 1 3ª 1 1 4ª 1 1 1 5ª 6ª Trastuzumab + Paclitaxel 7ª 1 1ª 2 3 3 2ª 7 4 8 6 3ª AC (Doxorubicina + Ciclofosfamida) 4ª 1 Ciclofosfamida + Epirubicina 1ª 1 1ª 2ª Cisplatino + Vinorelbina 3ª 1 1ª 2 Docetaxel + Doxorubicina 2ª 1 1ª 2ª 6 4 Docetaxel + Vinorelbina 3ª 4 2 Docetaxel semanal 1ª 15 1 Alo-mini (sólido) 1ª 1 Docetaxel + Gemcitabina 1ª 9 11 7 Doxorubicina (mama) 1ª 2 1ª MTX (post-aloTx) 2ª 1 V.6- RESULTADOS: CÁNCER DE MAMA 71 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 2ª 1 2 3ª 2 1 Paclitaxel semanal 4ª 1 1ª 2ª 1 5 3ª 1 1 2 4ª 1 1 5ª 1 Trastuzumab trisemanal 6ª 1 AC + Docetaxel trisemanal 1ª 5 AC + Docetaxel semanal 1ª 7 1ª 2ª 1 3ª 4ª Gemcitabina 5ª 1 1ª 2ª 2 3ª 2 4ª 1 1 Trastuzumab + Vinorelbina 5ª 1 V.7- RESULTADOS: CÁNCER DE OVARIO 72 V.7- CÁNCER DE OVARIO El cáncer epitelial de ovario supone más del 90% de los tumores ováricos malignos. Aproximadamente entre un 5 y 10% de los cánceres de ovario tienen un origen hereditario debido a mutaciones en genes como el BRCA186, al igual que en el cáncer de mama. El tratamiento de elección en los estadios iniciales es la cirugía mediante histerectomía, con una supervivencia libre de enfermedad por encima del 90%. En los estadios avanzados (IIB, IIC, III y IV) se añade quimioterapia complementaria a la cirugía basada en los derivados del Platino, generalmente combinados con Paclitaxel87 aunque no exento de controversia88. En recurrencias, se utilizan los medicamentos Doxorubicina liposomal89 y Topotecán90,91 como tratamientos de segunda línea. CÁNCER DE OVARIO 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 7 14 20 21 22 19 15 25 32 17 En 1 ª línea quimioterapia 7 12 15 17 16 12 9 18 19 9 En 2ª línea quimioterapia 0 2 5 2 4 6 3 6 5 8 En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 2 2 1 3 1 8 0 Edad media comienzo (años) 62 61 56 56 57 55 56 56 57 70 Intervalo edad (años) 47-74 38-95 39-80 40-75 41-78 30-82 41-76 32-73 25-76 49-82 Duración media esquema (días) 104 122 96 105 89 94 106 84 102 94 Nº medio ciclos por esquema 5,57 5,29 4,60 5,33 5,14 4,68 4,67 4,52 4,91 4,65 Nº medio dosis por esquema 10,00 9,43 9,00 13,95 12,18 12,47 10,27 11,24 10,09 13,00 Coste medio por esquema (pts) 688.332 899.470 758.447 1.049.139 1.108.749 966.217 971.257 874.677 1.004.341 912.259 Coste medio por ciclo (pts) 123.547 170.170 164.880 196.714 215.863 206.571 208.126 193.513 187.465 196.309 Coste total anual (pts) 4.818.324 12.592.580 15.168.940 22.031.919 24.392.478 18.358.123 14.568.855 21.866.925 32.138.912 15.508.403 Coste medio por esquema (€) 4.136,96 5.405,92 4.558,36 6.305,45 6.663,71 5.807,08 5.837,37 5.256,91 6.036,21 5.482,79 Coste medio por ciclo (€) 742,53 1.022,74 990,95 1.182,27 1.297,36 1.241,52 1.250,86 1.163,04 1.126,69 1.179,84 Coste total anual (€) 29.139,01 75.682,93 91.168,17 132.414,50 146.601,74 110.334,54 87.560,58 131.422,87 193.158,75 93.207,38 V.7- RESULTADOS: CÁNCER DE OVARIO 73 Cáncer de ovario 7 12 15 17 16 12 9 18 19 9 0 5 10 15 20 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Mujeres Líneas de quimioterapia 7 12 15 17 16 12 9 18 19 9 2 5 2 4 6 3 6 5 8 2 2 1 3 1 8 7 14 20 21 22 19 15 25 32 17 0 5 10 15 20 25 30 35 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.7- RESULTADOS: CÁNCER DE OVARIO 74 Esquemas de quimioterapia 5,57 5,29 4,6 5,33 5,14 4,68 4,67 4,52 4,91 4,65 10 9,43 9 13,95 12,18 12,47 10,27 11,24 10,09 13 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 50.000,00 100.000,00 150.000,00 200.000,00 250.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0,00 1.000,00 2.000,00 3.000,00 4.000,00 5.000,00 6.000,00 7.000,00 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.7- RESULTADOS: CÁNCER DE OVARIO 75 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de ovario: * Paclitaxel + Carboplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h día 1 Carboplatino AUC 6 en 001:00 h * Paclitaxel + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 135 mg/m2 en 003:00 h día 1 Cisplatino 75 mg/m2 en 001:00 h * Ciclofosfamida + Carboplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Carboplatino AUC 5-7,5 en 000:15 h día 1 Ciclofosfamida 500 mg/m2 en 001:00 h * Docetaxel + Epirubicina, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Epirubicina 75 mg/m2 en 000:15 h día 1 Docetaxel 75 mg/m2 en 001:00 h * Topotecán, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1,2,3,4 y 5 Topotecán 1,5 mg/m2 en 000:30 h * Doxorubicina liposomal (Caelyx®), 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Doxorubicina liposomal 50 mg/m2 02:00h * Paclitaxel, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 135 mg/m2 en 003:00 h * Irinotecán, ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Irinotecán 250 mg/m2 en 000:30 h * Bleomicina + Etopósido + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 56 días. días 1-5 Cisplatino 20 mg/m2 en 000:30 h días 1,8,29 Bleomicina 15 mg/m2 en 000:15 h días 1-5 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h * Docetaxel trisemanal, ciclos cada 21 días. día 1 Docetaxel 100 mg/m2 en 001:00 h * Docetaxel + Carboplatino, 6 ciclos cada 21 días. día 1 Carboplatino AUC 5-7,5 en 000:15 h día 1 Docetaxel 75 mg/m2 en 001:00 h * Gemcitabina + Carboplatino, 6 ciclos cada 21 días. días 1,8 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 000:30 h día 1 Carboplatino AUC 5-7,5 en 000:15h V.7- RESULTADOS: CÁNCER DE OVARIO 76 * Gemcitabina + Irinotecán, 6 ciclos cada 21 días. día 1 Gemcitabina 1.500 mg/m2 en 000:30 h día 1 Irinotecán 150 mg/m2 en 000:30 h * Topotecán 4 mg/m2, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Topotecán 4 mg/m2 en 000:30 h * Carboplatino ovario, 6 ciclos cada 21 días. día 1 Carboplatino AUC 5-7,5 en 000:15h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a H H H H H H H H H H 1ª 6 9 10 6 6 Paclitaxel + Cisplatino 2ª 1 1ª 1 1 1 3 2ª 1 5 1 1 1 3ª 1 1 1 Ciclofosfamida + Carboplatino 4ª 1 1ª 3 Paclitaxel 2ª 1ª 4 10 9 9 8 15 12 9 Paclitaxel + Carboplatino 2ª 1 2 1ª 1 1 1 2ª 2 1 4 1 3 2 3 Topotecán 3ª 1 1 1 1ª 2ª Irinotecán (CPT-11) 3ª 1 1ª 2ª 3 Docetaxel + Epirubicina 3ª 1ª 2ª 1 1 1 3 3ª 1 4 Doxorubicina liposomal (Caelyx ®) 4ª 2 Bleomicina+ Etopósido + Cisplatino 1ª 1 Docetaxel trisemanal 1ª 1 V.7- RESULTADOS: CÁNCER DE OVARIO 77 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a H H H H H H H H H H 1ª 1 Docetaxel + Carboplatino 2ª 1 1ª 2ª Gemcitabina + CPT-11 3ª 1 1ª Topotecán 4 mg/m2 2ª 1 1ª 2ª Gemcitabina + Carboplatino 3ª 1 1ª Carboplatino 2ª 1 V.8- RESULTADOS: CÁNCER DE PÁNCREAS 78 V.8- CÁNCER DE PÁNCREAS Más de la mitad de los pacientes presentan metástasis en el momento del diagnóstico y sólo el 4% son resecables quirúrgicamente, por ello, la supervivencia a los 5 años es inferior al 5%92. La quimioterapia con Gemcitabina93, con indicación de uso aprobada desde el año 1999, logra una mejoría en los síntomas de los pacientes y por su potencial radiosensibilizador permite asociarla a la radioterapia, aunque los efectos sobre la supervivencia son escasos. El 5-Fluorouracilo también se utiliza por su efecto radiosensibilizador94. CÁNCER DE PÁNCREAS 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 0 1 (0v,1h) 0 0 0 6 (3v,3h) 4 (4v,0h) 11 (7v,4h) 15 (8v,7h) 20 (8v,12h) En 1 ª línea quimioterapia 1 (0v,1h) 6 (3v,3h) 4 (4v,0h) 9 (5v,4h) 12 (5v,7h) 13 (6v,7h) En 2ª línea quimioterapia 0 0 0 1 (1v,0h) 2 (2v,0h) 5 (0v,5h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 1 (1v,0h) 1 (1v,0h) 2 (2v,0h) Edad media comienzo (años) 42 65 65 60 59 61 Intervalo edad (años) 42-42 57-71 56-72 47-73 45-73 45-76 Duración media esquema (días) 122 135 67 73 92 72 Nº medio ciclos por esquema 6 11,17 6 6,75 7 4,6 Nº medio dosis por esquema 18,00 25,50 12,60 11,80 9 7 Coste medio por esquema (pts) 165.618 542.099 251.957 350.430 322.678 341.648 Coste medio por ciclo (pts) 27.603 48.546 41.993 51.916 48.402 74.282 Coste total anual (pts) 165.618 3.252.594 1.007.828 3.854.730 4.840.170 6.832.960 Coste medio por esquema (€) 995,38 3.258,08 1.514,29 2.106,13 1.939,33 2.053 Coste medio por ciclo (€) 165,90 291,77 252,38 312,02 290,90 446,44 Coste total anual (€) 995,38 19.548,48 6.057,17 23.167,40 29.090 41.067 V.8- RESULTADOS: CÁNCER DE PÁNCREAS 79 Cáncer de páncreas 3 4 5 5 6 1 3 4 7 7 0 2 4 6 8 10 12 14 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 1 6 4 9 12 13 1 2 5 1 1 2 1 6 4 11 15 20 0 5 10 15 20 25 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.8- RESULTADOS: CÁNCER DE PÁNCREAS 80 Esquemas de quimioterapia 6 11,17 6 6,75 7 4,6 18 25,5 12,6 11,8 9 7 0 5 10 15 20 25 30 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.8- RESULTADOS: CÁNCER DE PÁNCREAS 81 -Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de páncreas: * Gemcitabina páncreas, 12 ciclos, repitiendo cada 7 días. día 1 Gemcitabina 1.000 mg/m2 en 00:30 * Gemcitabina + 5-Fluorouracilo perfusión, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 2 5-Fluorouracilo 1.500 mg/m2 en 024:00 día 1 Gemcitabina 1.400 mg/m2 en 000:30 * Gemcitabina + 5-Fluorouracilo infusor, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 5-Fluorouracilo 1.500 mg/m2 en 048:00 día 1 Gemcitabina 1.400 mg/m2 en 000:30 * 5-Fluorouracilo infusor 5 días, 5 ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 5-Fluorouracilo 1.250 mg/m2 en 120:00 * Cisplatino + Etopósido, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 120 mg/m2 en 001:00 h días 1, 2 y 3 Etopósido 120 mg/m2 en 004:00 h * Oxaliplatino + 5-Fluorouracilo infusor 48 h, 6 ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Oxaliplatino 130 mg/m2 en 002:00 h día 1 5-Fluorouracilo 2.400 mg/m2 en 046:00 h * Docetaxel páncreas, 6 ciclos cada 21 días. día 1 Docetaxel 75 mg/m2 en 001:00 h * Alimta + Gemcitabina, 8 ciclos cada 21 días. días 1,8 Gemcitabina 1.250 mg/m2 en 000:30 h día 8 Alimta (LY231514) 500 mg/m2 en 000:15 h * Gemcitabina + Cisplatino, 6 ciclos cada 28 días días 1,8 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 000:30 h día 1 Cisplatino 50 mg/m2 en 001:00 h * Gemcitabina + Oxaliplatino, 6 ciclos cada 14 días. día 1 Gemcitabina 1.000 mg/m2 en 000:30 h día 1 Oxaliplatino 100 mg/m2 en 004:00 h * Oxaliplatino + Capecitabina oral, ciclos cada 21 días. día 1 Oxaliplatino 130 mg/m2 en 002:00 h V.8- RESULTADOS: CÁNCER DE PÁNCREAS 82 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H Cisplatino + Etopósido 1ª 1 1ª 1 1 1 3 3 4 3 3 2ª 1 1 1 3ª Gemcitabina páncreas 4ª 1 1ª 2 3 3 1 2 Gemcitabina + 5-Fluorouracilo (infusor 48h) 2ª 1 5-Fluorouracilo infusor 5 días 1ª 2 1 1 2 1 1ª 2ª Oxaliplatino + 5-Fluorouracilo infusor 3ª 1 1ª 2ª 1 1 3ª Docetaxel páncreas 4ª 1 Alimta + Gemcitabina 1ª 1 Gemcitabina + Cisplatino 1ª 1 2 1 1 1ª 1 2ª Gemcitabina + Oxaliplatino 3ª 1 1ª 1 Oxaliplatino + Capecitabina 2ª 2 V.9- RESULTADOS: CÁNCER DE PRÓSTATA 83 V.9- CÁNCER DE PRÓSTATA Es la segunda causa de muerte por cáncer en el varón y se cree que los factores ambientales, sobre todo la dieta, influyen más que los genéticos en la aparición del tumor. La prevalencia aumenta con la edad. El antígeno prostático específico (PSA) es el marcador tumoral más útil para el diagnóstico del cáncer de próstata junto con el tacto rectal95. El umbral correcto de PSA a partir del cual se recomienda realizar una biopsia todavía es objeto de controversia96. El tratamiento, cuando el cáncer está localizado las supervivencias son muy prolongadas, puede ser tanto quirúrgico (prostactectomía97 o criocirugía98), radioterápico99 (incluida la braquiterapia100) como la mera observación en pacientes asintomáticos de edad avanzada101. Al ser muy hormonosensible, el tratamiento con análogos de la LH-RH o antiandrógenos permite realizar una castración química en pacientes con cáncer avanzado o cuando progresa un cáncer localizado102. Responde poco a la quimioterapia y esta se utiliza de manera paliativa cuando aparecen metástasis óseas103,104,105. CÁNCER DE PRÓSTATA 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 1 4 0 0 0 2 3 4 3 2 En 1 ª línea quimioterapia 1 4 0 0 0 2 3 3 1 2 En 2ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Edad media comienzo (años) 57 65 71 60 71 68 71 Intervalo edad (años) 57-57 54-77 68-74 59-70 69-73 66-72 66-76 Duración media esquema (días) 91 36 26 15 59 71 118 Nº medio ciclos por esquema 4 4,25 1,5 1,33 3,50 4 6,50 Nº medio dosis por esquema 19 13 6,5 3,67 5,75 7 6,50 Coste medio por esquema (pts) 10.222 8.593 5.624 45.210 385.354 384.463 1.077.605 Coste medio por ciclo (pts) 2.556 2.022 3.749 33.907 110.101 96.116 165.785 Coste total anual (pts) 10.222 34.372 11.248 135.630 1.541.416 1.153.389 2.155.210 Coste medio por esquema (€) 61,44 51,65 33,80 271,72 2.316,02 2.310,67 6.476,54 Coste medio por ciclo (€) 15,36 12,15 22,53 203,79 661,72 577,67 996,39 Coste total anual (€) 61,44 206,56 67,60 214,14 9.264,10 6.932 12.953,07 V.9- RESULTADOS: CÁNCER DE PRÓSTATA 84 Cáncer de próstata 1 4 2 3 4 1 2 0 1 2 3 4 5 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Líneas de quimioterapia 1 4 2 3 3 1 2 1 2 1 4 3 4 3 2 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.9- RESULTADOS: CÁNCER DE PRÓSTATA 85 Esquemas de quimioterapia 4 4,25 1,5 1,33 3,5 4 6,5 19 13 6,5 3,67 5,75 7 6,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.9- RESULTADOS: CÁNCER DE PRÓSTATA 86 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de próstata: * Docetaxel próstata, 6 ciclos cada 21 días. día 1 Docetaxel 50 mg/m2 en 001:00 * Vinblastina, ciclos cada 28 días. días 1, 8, 15 y 22 Vinblastina 5 mg/m2 en 000:15 * Estramustina, 1 ciclo. días 1-10 Estramustina 300 mg en 001:00 * 5-Fluorouracilo + Levofolinato, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1-5 5-Fluorouracilo 425 mg/m2 en 000:15 h (375 mg/m2 mayores de 70) * Vinorelbina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Vinorelbina 25 mg/m2 en 000:15 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V V V V V V V V V V 5-Fluorouracilo + Levofolinato 1ª 1 Estramustina 1ª 3 1 1 1 1ª 1 1 1 1 Vinblastina 2ª 1 1ª 1 1 2 Docetaxel (próstata) 2ª 1 1ª 1 Vinorelbina (próstata) 2ª 1 V.10- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN MICROCÍTICO 87 V.10- CÁNCER DE PULMON MICROCÍTICO El cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico supone el 20-25% del total de los cánceres de pulmón. Debido a la rapidez con la crece, dobla su tamaño cada 29 días, la mayoría de los pacientes presentan metástasis en el momento del diagnóstico. Es más sensible a la quimioterapia que el de células no pequeñas, sin embargo, la respuesta no es duradera y la mayoría de los pacientes mueren en menos de 2 años106. La quimioterapia de combinación más frecuente es la de Platino (Cisplatino o Carboplatino) más Etopósido. La tasa de respuesta para pacientes con enfermedad localizada107 es del 80-95% y hasta un 60% de ellos alcanzan una remisión completa. En pacientes con enfermedad avanzada108 la tasa de respuesta es del 60-80% y un 15- 20% de los pacientes alcanzan una remisión completa. Los tiempos medios de supervivencia varían de 12 a 20 meses en pacientes con enfermedad localizada y de 7- 11 meses en los de enfermedad avanzada. La quimioterapia de rescate109 tiene efectos paliativos en pacientes que previamente han respondido a la terapia convencional. C DE PULMÓN MICROCÍTICO 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 22 (17v,5h) 19 (15v,4h) 21 (16v,5h) 25 (19v,6h) 26 (22v,3h) 22 (18v,4h) 29 (25v,4h) 47 (39v,8h) 27 (22v,5h) 15 (15v,0h) En 1 ª línea quimioterapia 21 (16v,5h) 19 (15v,4h) 19 (15v,4h) 22 (17v,5h) 24 (21v,3h) 19 (15v,4h) 26 (22v,4h) 30 (25v,5h) 13 (11v,2h) 11 (11v,0h) En 2ª línea quimioterapia 1 (1v,0h) 0 2 (1v,1h) 3 (2v,1h) 2 (2v,0h) 3 (3v,0h) 2 (2v,0h) 13 (10v,3h) 3 (3v,0h) 4 (4v,0h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 1 (1v,0h) 4 (4v,0h) 11 (8v,3h) 0 Edad media comienzo (años) 58 63 55 57 61 59 64 66 63 67 Intervalo edad (años) 38-74 44-74 32-73 34-82 43-79 42-76 41-80 44-87 25-88 54-79 Duración media esquema (días) 82 83 81 77 75 71 60 86 84 81 Nº medio ciclos por esquema 2,95 2,74 3,22 3,20 3,78 3,16 3,07 5,08 4,96 5,13 Nº medio dosis por esquema 9,10 8,21 9,81 9,65 11,38 10,14 12,68 16,48 13,07 13,33 Coste medio por esquema (pts) 223.696 195.469 255.622 219.284 292.427 392.722 725.116 829.350 585.195 717.108 Coste medio por ciclo (pts) 75.829 71.339 79.386 68.526 77.362 124.279 236.194 163.258 117.912 139.696 Coste total anual (pts) 4.921.312 3.713.911 5.368.062 5.482.100 7.603.102 8.639.884 21.028.364 38.979.450 15.800.265 10.756.620 Coste medio por esquema (€) 1.344,44 1.174,79 1.536,32 1.317,92 1.757,52 2.360,30 4.358,03 4.984,49 3.517,09 4.309,91 Coste medio por ciclo (€) 455,74 428,76 477,12 411,85 464,95 746,93 1.419,55 981,20 708,67 839,59 Coste total anual (€) 29.578 22.321 32.263 32.948 45.696 51.927 126.383 234.271 94.961,51 64.648,59 V.10- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN MICROCÍTICO 88 Cáncer de pulmón microcítico 16 15 15 17 21 15 22 25 11 11 5 4 4 5 3 4 4 5 2 0 5 10 15 20 25 30 35 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 21 19 19 22 24 19 26 30 13 11 1 2 3 2 3 2 13 3 4 1 4 11 22 19 21 25 26 22 29 47 27 15 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.10- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN MICROCÍTICO 89 Esquemas de quimioterapia 2,95 2,74 3,22 3,2 3,78 3,16 3,07 5,08 4,96 5,13 9,1 8,21 9,81 9,65 11,38 10,14 12,68 16,48 13,07 13,33 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 50.000 100.000 150.000 200.000 250.000 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.10- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN MICROCÍTICO 90 -Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de pulmón microcítico: * Paclitaxel + Topotecán, 1 ciclo. días 1, 15 y 29 Paclitaxel 25 mg/m2 en 001:00 h días 43-47, 57-61 y 71-75 Topotecán 2,5 mg/m2 en 000:30 h * Carboplatino + Etopósido, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Carboplatino AUC 6 en 000:15 h días 1, 2 y 3 Etopósido 100 mg/m2 en 003:00 h * Topotecán + Paclitaxel, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-5 Topotecán 1 mg/m2 en 000:30 h día 5 Paclitaxel 135 mg/m2 en 003:00 h * Irinotecán + Docetaxel, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Docetaxel 40 mg/m2 en 001:00 h día 1 Irinotecán 100 mg/m2 en 001:00 h * VEC, 4 ciclos repitiendo cada 14 días, seguido de Cisplatino y Etopósido, 2 ciclos repitiendo cada 21 días, todo en 80 días. VEC día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h día 1 Ciclofosfamida 1.000 mg/m2 en 000:15 h día 1 Epirubicina 110 mg/m2 en 000:15 h Cisplatino+Etopósido día 1 Cisplatino 120 mg/m2 en 001:00 h días 1,2 y 3 Etopósido 120 mg/m2 en 004:00 h * Gemcitabina + Irinotecán, 6 ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Gemcitabina 1.500 mg/m2 en 000:30 h día 1 Irinotecán 150 mg/m2 en 000:30 h * Paclitaxel + Gemcitabina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h días 1 y 8 Gemcitabina 1.250 mg/m2 en 000:30 h * Ifosfamida + Docetaxel, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-5 Ifosfamida 1.600 mg/m2 en 001:00 h día 2 Docetaxel 100 mg/m2 en 001:00 h * Irinotecán + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Irinotecán 200 mg/m2 en 000:30 h día 1 Cisplatino 80 mg/m2 en 001:00 h * Cisplatino + Topotecán oral, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 60 mg/m2 en 001:00 h V.10- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN MICROCÍTICO 91 * Cisplatino + Vinorelbina, 6 ciclos cada 21 días. día 1 Cisplatino 80 mg/m2 en 001:00 h días1 y 8 Vinorelbina 25 mg/m2 en 000:15 h * Gemcitabina + Carboplatino AUC 6, 6 ciclos cada 21 días. días 1 y 8 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 002:00 h día 1 Carboplatino AUC 6 en 000:15 h * Gemcitabina + Vinorelbina, 6 ciclos cada 21 días. días 1 y 8 Gemcitabina 1.000 mg/m2 en 000:30 h días 1 y 8 Vinorelbina 30 mg/m2 en 000:30h * Paclitaxel + Carboplatino, 6 ciclos cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h día 1 Carboplatino AUC 6 en 000:15 h * Topotecán, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-5 Topotecán 2 mg/m2 en 000:30 h * Cisplatino + Etopósido, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 120 mg/m2 en 001:00 h días 1,2 y 3 Etopósido 120 mg/m2 en 004:00 h * Vinorelbina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1,8 Vinorelbina 30 mg/m2 en 000:15 h * Topotecán + Gemcitabina, 6 ciclos cada 14 días. día 1 Topotecán 4 mg/m2 en 000:30 h día 1 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 000:30h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 16 5 13 4 13 3 16 5 17 3 8 4 6 2 2ª VEC seguido de Cisplatino + Etopósido 3ª 1ª Ifosfamida + Docetaxel 2ª 1 1 2 1 Cisplatino + Vinorelbina 1ª 2 1 1ª 1 1 2 4 4 7 1 4 4 Carboplatino + Etopósido 2ª 1 1ª 1 2 1 1 5 4 Paclitaxel + Gemcitabina 2ª 1 3 2 1 V.10- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN MICROCÍTICO 92 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª Gemcitabina + Carboplatino 2ª 1 1 Irinotecán + Cisplatino 1ª 2 1ª 3 1 1 Gemcitabina + Vinorelbina 2ª 1 1ª 5 2 8 1 Topotecán + Paclitaxel 2ª 1 Paclitaxel + Topotecán 1ª 5 4 1 1ª 1 2ª 9 2 2 1 Gemcitabina + Irinotecán 3ª 3 4 1 1ª 3 2ª Irinotecán + Docetaxel 3ª 1 1 Cisplatino + Topotecán oral 1ª 1 1 1ª 1 2ª 3ª Paclitaxel + Carboplatino 4ª 1 1ª 2ª 3ª Topotecán 4ª 1 1ª 1 2 2ª Cisplatino + Etopósido 3ª 1 1ª 2ª 1 3ª VEC 4ª 1 1 1ª 2ª Vinorelbina 3ª 1 1ª Topotecán + Gemcitabina 2ª 1 V.11- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO 93 V.10- CÁNCER DE PULMON NO MICROCÍTICO Está asociado al tabaquismo. El cáncer de pulmón no microcítico supone el 75- 80% de todos los cánceres de pulmón y se clasifica en tres grupos: carcinoma de células escamosas (30% de todos los cánceres de pulmón), adenocarcinoma (30-40%) y carcinoma de células grandes (10-15%). La cirugía es el tratamiento fundamental en el cáncer de pulmón de células no pequeñas en los estadios I y II y, a veces, en el estadio IIIa. Para el resto de los estadios la quimioterapia, combinada con la radioterapia, confiere un pequeño aumento de la supervivencia. Los esquemas de tratamiento más utilizados en primera línea incluyen siempre a los derivados del platino (Cisplatino y Carboplatino) en combinación con otros citostáticos110. En segunda línea de tratamiento se utiliza el Docetaxel, que tiene desde enero de 2003 la aprobación para su uso en primera línea. Aunque los nuevos medicamentos han demostrado ser activos en lo que se refiere a respuesta tumoral, muchos de los tiempos medios de supervivencia son inferiores a un año y sus tasas de supervivencia en el primer año son de 30-40%111. Muchos de los tratamientos de combinación con dos y tres medicamentos son tan nuevos que la supervivencia media y las tasas de supervivencia en el primer año no han sido determinadas112. C. PULMÓN NO MICROCÍTICO 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 4 (2v,2h) 5 (5v,0h) 12 (8v,3h) 37 (29v,8h) 36 (25v,11h) 69 (60v,9h) 55 (46v,9h) 73 (67v,6h) 75 (54v,21h) 84 (65v,19h) En 1 ª línea quimioterapia 4 (2v,2h) 4 (4v,0h) 12 (9v,3h) 37 (29v,8h) 36 (25v,11h) 49 (45v,4h) 35 (29v,6h) 59 (55v,4h) 45 (30v,15h) 55 (40v,15h) En 2ª línea quimioterapia 0 1 (1v,0h) 0 0 0 20 (15v,5h) 16 (14v,2h) 9 (7v,2h) 26 (20v,6h) 18 (11v,7h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 4 (3v,1h) 5 (5v,0h) 4 (4v,0h) 11 (8v,3h) Edad media comienzo (años) 58 53 51 61 59 61 61 64 64 62 Intervalo edad (años) 45-73 40-65 41-67 34-78 36-80 43-79 34-79 32-82 36-80 28-85 Duración media esquema (días) 75 54 83 107 97 63 90 79 72 84 Nº medio ciclos por esquema 4,25 3 4,17 4,81 4,69 5,93 6 4,89 5,27 6,13 Nº medio dosis por esquema 11 8,6 11,58 13,41 12,03 11,87 11,42 11,58 11,19 13,57 Coste medio por esquema (pts) 216.754 121.030 365.000 402.288 452.386 579.481 493.373 519.579 544.175 717.687 Coste medio por ciclo (pts) 51.001 40.343 87.600 83.622 96.366 87.761 82.230 106.244 103.324 117.030 Coste total anual (pts) 867.016 605.150 4.380.000 14.884.656 16.285.896 39.984.189 27.135.515 37.929.267 40.813.125 60.285.708 Coste medio por esquema (€) 1.302,72 727,40 2.193,70 2.417,80 2.718,89 3.482,75 2.965,23 3.122,73 3.270,56 4.313,39 Coste medio por ciclo (€) 306,52 242,47 526,49 502,58 579,17 527,45 494,21 638,54 620,99 703,36 Coste total anual (€) 5.210,87 3.637,02 26.324,33 89.458,58 87.880,20 240.309,82 163.087,73 227.959,49 245.291,82 362.324,40 V.11- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO 94 Cáncer de pulmón no microcítico 2 4 9 29 25 45 29 55 30 40 8 11 6 15 15 4 4 3 2 0 10 20 30 40 50 60 70 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 4 4 12 37 36 49 35 59 45 55 1 20 16 9 26 18 4 5 4 11 4 5 12 37 36 69 55 73 75 84 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.11- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO 95 Esquemas de quimioterapia 4,25 3 4,17 4,81 4,69 5,93 6 4,89 5,27 6,13 11 8,6 11,58 13,41 12,03 11,87 11,42 11,58 11,19 13,57 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 50.000,00 100.000,00 150.000,00 200.000,00 250.000,00 300.000,00 350.000,00 400.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.11- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO 96 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de pulmón no microcítico: * Docetaxel + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Docetaxel 75 mg/m2 en 001:00 h día 1 Cisplatino 75 mg/m2 en 001:00 h * Docetaxel + Cisplatino + Gemcitabina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1, 8 y 15 Docetaxel 20 mg/m2 en 001:00 h días 1 y 8 Gemcitabina 1.000 mg/m2 en 000:30 h día 1 Cisplatino 75 mg/m2 en 001:00 h * Cisplatino + Gemcitabina + Vinorelbina, 6 ciclos cada 21 días. días 1 y 8 Gemcitabina 1.000 mg/m2 en 000:30 h días 1 y 8 Vinorelbina 25 mg/m2 en 000:30 h día 1 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h * Paclitaxel + Carboplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h día 1 Carboplatino AUC 6 en 000:15 h * Gemcitabina + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Gemcitabina 1.250 mg/m2 en 000:30 h día 1 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h * Gemcitabina (1.200 mg/m2) + Carboplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 002:00 h día 1 Carboplatino AUC 6 en 000:15 h * Irinotecán + Vinorelbina, 6 ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Irinotecán 75 mg/m2 en 001:00 h día 1 Vinorelbina 25 mg/m2 en 000:10 h * Ifosfamida + Vinorelbina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Ifosfamida 3.000 mg/m2 en 001:00 h días 1 y 8 Vinorelbina 30 mg/m2 en 000:15 h * Cisplatino + Vinorelbina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 80 mg/m2 en 001:00 h días 1 y 8 Vinorelbina 25 mg/m2 en 000:15 h * Paclitaxel + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h día 2 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h V.11- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO 97 * Irinotecán + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Irinotecán 200 mg/m2 en 000:30 h día 1 Cisplatino 80 mg/m2 en 001:00 h * EMD 121974, 3 ciclos repitiendo cada 7 días. días 1 y 4 EMD 121974 240 mg/m2 en 001:00 h * Cisplatino + Etopósido, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 120 mg/m2 en 001:00 h días 1, 2 y 3 Etopósido 120 mg/m2 en 004:00 h * Topotecán + Paclitaxel, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-5 Topotecán 1 mg/m2 en 000:30 h día 5 Paclitaxel 135 mg/m2 en 003:00 h * Paclitaxel + Topotecán, 1 ciclo. días 1, 15 y 29 Paclitaxel 250 mg/m2 en 003:00 h días 43-47, 57-61, Topotecán 2,5 mg/m2 en 000:30 h 71-75 * Vinorelbina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Vinorelbina 30 mg/m2 en 000:15 h * Gemcitabina + Vinorelbina, 6 ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Gemcitabina 2.000 mg/m2 en 000:30 h día 1 Irinotecán 150 mg/m2 en 000:30 h * Irinotecán + Docetaxel, ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Docetaxel 30 mg/m2 en 001:00 h día 1 Irinotecán 80 mg/m2 en 001:00 h * Carboplatino + Vinorelbina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Carboplatino AUC 5-7,5 en 000:15 h días 1 y 8 Vinorelbina 25 mg/m2 en 000:10 h * Docetaxel + Gemcitabina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Docetaxel 40 mg/m2 en 001:00 h días 1 y 8 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 000:30 h * Gemcitabina, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1,8 y 15 Gemcitabina 1.000 mg/m2 en 000:30 h * Carboplatino + Docetaxel, 6 ciclos cada 21 días. día 1 Docetaxel 75 mg/m2 en 001:00 h día 1 Carboplatino AUC 5-7,5 en 000:15 h V.11- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO 98 * Carboplatino + Vinorelbina rama A, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Carboplatino AUC 5-7,5 en 001:00 h días 1 y 8 Vinorelbina 12,5 mg/m2 en 000:10 h * Carboplatino + Vinorelbina rama B, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Carboplatino AUC 5-7,5 en 001:00 h días1 y 8 Vinorelbina 25 mg/m2 en 000:10 h * Docetaxel trisemanal, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Docetaxel 100 mg/m2 en 001:00 h * Gemcitabina (2.500 mg/m2 ) + Carboplatino, 3 ciclos cada 14 días. días 1 y 15 Gemcitabina 2.500 mg/m2 en 000:30 h días 1 y 15 Carboplatino AUC 3-5 en 000:15 h * Gemcitabina + Carboplatino vital, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Gemcitabina 1.250 mg/m2 en 000:30 h día 1 Carboplatino AUC 6 en 000:15 h * Gemcitabina + Carboplatino + Radioterapia, 5 ciclos cada 7 días. día 1 Gemcitabina 100 mg/m2 en 000:30 h día 1 Carboplatino AUC 2 en 000:15 h * Paclitaxel + Gemcitabina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h día 1 Gemcitabina 1.250 mg/m2 en 000:30 h * Topotecán + Gemcitabina, 6 ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Topotecán 4 mg/m2 en 000:30 h día 5 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 000:30 h día 1 Gemcitabina 1.250 mg/m2 en 000:30 h * Topotecán 4 mg/m2, 6 ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Topotecán 4 mg/m2 en 000:30 h V.11- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO 99 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 2 2 4 Cisplatino + Vinorelbina 2ª 1 Paclitaxel + Cisplatino 1ª 1 Gemcitabina + Cisplatino 1ª 9 3 27 8 6 3 3 1 1ª 2 17 6 35 3 23 5 41 3 10 4 5 Gemcitabina (1.200 mg/m2) + Carboplatino 2ª 1 3 2 3 Irinotecán + Cisplatino 1ª 2 2 4 1 1ª 1 1 2 1 2ª 15 4 10 1 6 1 5 1 2 1Docetaxel semanal 3ª 1 1 1ª 2 2 2ª Cisplatino + Gemcitabina + Vinorelbina 3ª 3 1ª Ifosfamida + Vinorelbina 2ª 2 1ª 1 1 2ª 1 8 4 1 3ª 2 1 3 2 Irinotecán + Vinorelbina 4ª 1 Docetaxel + Cisplatino + Gemcitabina 1ª 1 1 1 2 3 1ª EMD 121974 2ª 1 1ª Cisplatino + Etopósido 2ª 1 Topotecán + Paclitaxel 1ª 1 1ª 3 1 1 2ª 2 1 Paclitaxel + Carboplatino 3ª 2 2 Paclitaxel + Topotecán 1ª 1 Docetaxel + Cisplatino 1ª 6 7 2 1 1ª 1 1 2ª 2 1 3 3ª 1 1 Vinorelbina 4ª 1 V.11- RESULTADOS: CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO 100 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 8 3 5 4Gemcitabina + Irinotecán 2ª 2 Irinotecán + Docetaxel 1ª 1 3 11 8 Carboplatino + Vinorelbina 1ª 1 Docetaxel + Gemcitabina 1ª 1 3 1ª Gemcitabina 2ª 1 1ª 2ª Carboplatino + Docetaxel 3ª 1 Carboplatino + Vinorelbina (rama A) 1ª 2 Carboplatino + Vinorelbina (rama B) 1ª 1 1ª Docetaxel trisemanal 2ª 1 1 1ª 6 1Gemcitabina (2.500 mg/m2) + Carboplatino 2ª 1 Gemcitabina + Carboplatino (vital) 1ª 1 Gemcitabina + Carboplatino + radioterapia 1ª 2 Paclitaxel + Gemcitabina 1ª 1 Topotecán + Gemcitabina 1ª 1 1ª 2ª 3ª 1 Topotecán 4 mg/m2 4ª 1 V.12- RESULTADOS: CÁNCER DE RIÑÓN 101 V.12- CÁNCER DE RIÑÓN El adenocarcinoma de riñón o hipernefrona tiene una etiología desconocida. El tratamiento de elección es quirúrgico mediante nefrectomía. La quimioterapia siempre es paliativa al ser un tumor muy quimiorresistente y sólo actúan, con un índice de respuestas superior al 10%: la Vinblastina, el 5-Fluorouracilo y la Gemcitabina. La inmunoterapia113, con los Modificadores de la Respuesta Biológica: Interferón alfa junto a Interleukina-2 (IL-2), se considera el tratamiento de elección en el cáncer de riñón avanzado, metastásico y no resecable, con un índice de respuestas entre el 13 y el 30%. El trasplante alogénico no mieloablativo de células madres es un tratamiento que se encuentra en fase de investigación114. CÁNCER DE RIÑÓN 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 1 (1v,0h) 3 (3v,0h) 5 (4v,1h) 1 (1v,0h) 2 (1v,1h) 8 (8v,0h) 10 (7v,3h) En 1 ª línea quimioterapia 1 (1v,0h) 3 (3v,0h) 4 (3v,1h) 1 (1v,0h) 2 (1v,1h) 6 (6v,0h) 7 (4v,3h) En 2ª línea quimioterapia 0 0 1 (1v,0h) 0 0 2 (2v,0h) 2 (2v,0h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 1 (1v,0h) Edad media comienzo (años) 64 60 61 39 52 49 44 Intervalo edad (años) 64-64 56-64 42-89 39-39 51-54 23-71 24-75 Duración media esquema (días) 520 120 122 106 130 183 30 Nº medio ciclos por esquema 19 4,33 3,6 4,0 9,0 10,13 3,90 Nº medio dosis por esquema 75 19 13,6 12,00 44,50 60,13 21,80 Coste medio por esquema (pts) 50.175 177.454 8.611 11.442 349.810 387.982 204.685 Coste medio por ciclo (pts) 2.641 40.951 2.392 2.860 38.868 107.030 52.483 Coste total anual (pts) 50.175 532.362 43.055 11.442 699.620 3.103.856 2.046.850 Coste medio por esquema (€) 301,56 1.066,52 51,75 68,77 2.102,40 2.331,82 1.230,18 Coste medio por ciclo (€) 15,87 246,12 14,38 17,19 233,60 643,26 315,43 Coste total anual (€) 301,56 3.199,56 258,77 68,77 4.204,80 18.654,55 12.301,82 V.12- RESULTADOS: CÁNCER DE RIÑÓN 102 Cáncer de riñón 1 3 3 1 1 6 4 1 1 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 1 3 4 1 2 6 7 1 2 2 1 1 3 5 1 2 8 10 0 2 4 6 8 10 12 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.12- RESULTADOS: CÁNCER DE RIÑÓN 103 Esquemas de quimioterapia 19 4,33 3,6 4 9 10,13 3,9 75 19 13,6 12 44,5 60,13 21,8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 18000 20000 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 500 1000 1500 2000 2500 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.12- RESULTADOS: CÁNCER DE RIÑÓN 104 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de riñón: * Vinblastina, ciclos repitiendo cada 28 días. días 1, 8, 15 y 22 Vinblastina 5 mg/m2 en 000:15 h * Aldesleukina (Interleukina-2), ciclos repitiendo cada 7 días. ciclo 1 días 1-5 Aldesleukina 4,5 MM u.i. en 000:05 h días 1-5 Aldesleukina 4,5 MM u.i. en 000:05 h ciclos siguientes días 1-5 Aldesleukina 3 MM u.i. en 000:05 h * Alo-TMO mini sólido, 1 ciclo. días 1-5 Fludarabina 30 mg/m2 en 000:30 h días 5 y 6 Ciclofosfamida 60 mg/kg en 002:00 h * Gemcitabina + 5-Fluorouracilo (20 días), ciclos cada 28 días. días 1, 8 y 15 Gemcitabina 600 mg/m2 en 000:30 h día 1 5-Fluorouracilo 3.000 mg/m2 en 480:00 h * Metotrexato post-alotrasplante, 1 ciclo. día 1 Metotrexato 15 mg en 000:05 h días 3, 6 y 11 Metotrexato 10 mg en 000:05 h * Auto-TMO (melfalán), 1 ciclo. días 1 y 2 Melfalán 100 mg/m2 en 000:30 h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 1 1 3 1 1 Vinblastina 2ª 1 Aldesleukina (+ interferón alfa) 1ª 2 1 1 6 4 2 1ª Gemcitabina + 5-Fluorouracilo (20 días) 2ª 2 1 1ª Alo mini (sólido) 2ª 1 1ª 2ª Mtx (post-alo-tx) 3ª 1 Auto-Tmo (melfalán) 1ª 1 V.13- RESULTADOS: CÁNCER TROFOBLÁSTICO GESTACIONAL 105 V.13- CÁNCER TROFOBLÁSTICO GESTACIONAL Son tumores poco comunes, pero muy curables, que aparecen por malignización de enfermedades del trofoblasto115 como: la mola hidatidiforme, con vellosidades en la placenta; o el coriocarcinoma y el tumor trofoblástico de asiento placentario, que no presentan vellosidades en la placenta. La mola hidatiforme se trata mediante legrado y la evitación del embarazo durante al menos un año para evitar interferencias en la monitorización de la hormona HCG, producida por el trofoblasto y que actúa como marcador tumoral. El coriocarcinoma en un 10% de las ocasiones se comporta de manera maligna. Es un tumor con un altísimo porcentaje de curaciones completas con sólo quimioterapia. Si hay criterios de bajo riesgo: presencia de pocas metástasis o un incremento de HCG, se trata con monoquimioterapia, habitualmente metotrexato116. Si el tumor es de alto riesgo, el tratamiento es con poliquimioterapia 117,118. CÁNCER TROFOBLÁSTICO GESTACIONAL 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 1 1 2 0 2 En 1 ª línea quimioterapia 1 1 2 0 2 En 2ª línea quimioterapia En ≥ 3ª línea quimioterapia Edad media comienzo (años) 29 31 30 37 Intervalo edad (años) 29-29 31-31 30-31 36-38 Duración media esquema (días) 8 87 7 7 Nº medio ciclos por esquema 1 2 1 1 Nº medio dosis por esquema 4 16 4 5,50 Coste medio por esquema (pts) 1.636 67.914 1.440 6.203 Coste medio por ciclo (pts) 360 11.319 409 6.203 Coste total anual (pts) 1.636 67.914 2.880 12.406 Coste medio por esquema (€) 9,83 408,17 8,65 37,28 Coste medio por ciclo (€) 2,16 68,03 2,46 37,28 Coste total anual (€) 9,83 408,17 17,31 74,56 V.13- RESULTADOS: CÁNCER TROFOBLÁSTICO GESTACIONAL 106 Cáncer trofoblástico gestacional 1 1 2 2 0 0,5 1 1,5 2 2,5 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Mujeres Líneas de quimioterapia 1 1 2 2 1 1 2 2 0 0,5 1 1,5 2 2,5 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.13- RESULTADOS: CÁNCER TROFOBLÁSTICO GESTACIONAL 107 Esquemas de quimioterapia 1 2 1 1 4 16 4 5,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.13- RESULTADOS: CÁNCER TROFOBLÁSTICO GESTACIONAL 108 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer trofoblástico gestacional: * Metotrexato + Folinato cálcico, 1 ciclo intramuscular. días 1, 3, 5 y 7 Metotrexato 1 mg/kg en 000:01 h días 2, 4, 6 y 8 Folinato cálcico 0,1 mg/kg 000:01 h * EMA/CO, repitiendo cada 14 días. días 1 y 2 Etopósido 100 mg/m2 en 000:30 h días 1 y 2 Actinomicina-D 0,5 mg en 000:15 h día 1 Metotrexato 100 mg/m2 en 000:15 h día 1 Metotrexato 200 mg/m2 en 012:00 h día 8 Vincristina 1 mg/m2 (2 mg máx)en 000:15h día 8 Ciclofosfamida 600 mg/m2 en 000:15h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a H H H H H H H H H H EMA/CO (coriocarcinoma) 1ª 1 1 Metotrexato (mola) 1ª 1 2 1 V.14- RESULTADOS: CÁNCER UROTELIAL SUPERFICIAL 109 V.17- CÁNCER UROTELIAL SUPERFICIAL El 90% de los cánceres uroteliales se originan en la vejiga urinaria, el 8% en la pelvis renal y el 2% en el uréter y la uretra. Si no invaden más allá de la mucosa y la submucosa son superficiales (un 70-80% de todos los cánceres de vejiga), si invaden la capa muscular o más son infiltrantes. Es uno de los cánceres asociados al tabaquismo. El tratamiento de los tumores superficiales es quirúrgico, mediante resección transuretral, y con quimioterapia profiláctica mediante instilaciones por vía intravesical para la prevención de recidivas119,120,121 con: Bacilos Calmette-Guerin (BCG), Mitomicina-C, Tiotepa, Doxorubicina o Epirubicina. El tratamiento con BCG aporta mayores tasas de respuesta aunque es peor tolerado. C. UROTELIAL SUPERFICIAL 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia n.d. n.d. n.d. 35 (30v,5h) 28 (24v,4h) 26 (23v,3h) 25 (21v,4h) 15 (15v,0h) 28 (24v,4h) 24 (24v,0h) En 1 ª línea quimioterapia 33 (28v,5h) 25 (23v,2h) 22 (19v,3h) 21 (17v,4h) 14 (14v,0h) 27 (24v,3h) 20 (20v,0h) En 2ª línea quimioterapia 2 (2v,0h) 3 (1v,2h) 3 (3v,0h) 4 (4v,0h) 1 (1v,0h) 1 (0v,1h) 4 (4v,0h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 1 (1v,0h) 0 0 0 0 Edad media comienzo (años) 70 68 71 69 70 70 72 Intervalo edad (años) 49-90 34-84 51-89 48-90 52-78 46-90 33-83 Duración media esquema (días) 176 147 142 195 203 151 97 Nº medio ciclos por esquema 1,0 1,0 1,04 1,0 1,0 1,0 1 Nº medio dosis por esquema 101,43 10,04 9,19 11,52 11,93 9,93 7,79 Coste medio por esquema (pts) 77.087 90.621 74.829 109.451 107.288 77.459 69.401 Coste medio por ciclo (pts) 77.087 90.621 72.057 109.451 107.288 77.459 69.401 Coste total anual (pts) 2.698.045 2.537.388 1.945.554 2.736.275 1.609.320 2.618.852 1.665.624 Coste medio por esquema (€) 463,30 544,64 449,73 657,81 644,81 465,54 417,11 Coste medio por ciclo (€) 463,30 544,64 433,07 657,81 644,81 465,54 417,11 Coste total anual (€) 16.215,57 15.250,00 11.693,02 16.607,62 9.672,21 15.739,62 10.010,60 n.d.= datos no disponibles por no estar centralizada su preparación en el Servicio de Farmacia. V.14- RESULTADOS: CÁNCER UROTELIAL SUPERFICIAL 110 Cáncer urotelial superficial 28 23 19 17 14 24 20 5 2 3 4 3 0 5 10 15 20 25 30 35 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 33 25 22 21 14 27 20 2 3 3 4 1 1 4 1 35 28 26 25 15 28 24 0 5 10 15 20 25 30 35 40 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.14- RESULTADOS: CÁNCER UROTELIAL SUPERFICIAL 111 Esquemas de quimioterapia 1 1 1,04 1 1 1 1 11,43 10,04 9,19 11,52 11,93 9,93 7,79 0 2 4 6 8 10 12 14 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 18000 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 100 200 300 400 500 600 700 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.14- RESULTADOS: CÁNCER UROTELIAL SUPERFICIAL 112 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer urotelial superficial: * Mitomicina C intravesical (17 dosis), 4 ciclos semanales, 4 quincenales y 9 mensuales. días 1, 8, 15, 22, 36, 50, Mitomicina C 30 mg en 001:00 h 64, 78, 106, 134, 162, 190, 218, 246, 274, 302, 330 * BCG intravesical (12 dosis), 6 semanales y 6 quincenales. días 1, 8, 15, 22, 29, 36, Vacuna BCG 81 mg en 001:00 h 50, 64, 78, 92, 106, 120 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 16 4 9 1 7 3 6 1 7 13 1 11 2ª 1 1 2 3 1 1 2 Mitomicina C intravesical 3ª 1 1ª 19 2 14 1 12 11 3 7 11 2 9 BCG intravesical 2ª 1 2 1 1 2 V.15- RESULTADOS: CÁNCER UROTELIAL INFILTRANTE 113 V.15- CÁNCER UROTELIAL INFILTRANTE A los cinco años del diagnóstico más del 70% de los cánceres superficiales recidivan y un 20 % se transforman en cánceres infiltrantes. El tratamiento de los tumores infiltrantes es quirúrgico, mediante cistectomía, radioterapia y quimioterapia con Gemcitabina112 y Paclitaxel123. C. UROTELIAL INFILTRANTE 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 1 (1v,0h) 2 (2v,0h) 2 (2v,0h) 1 (1v,0h) 3 (3v,0h) 8 (7v,1h) 7 (7v,0h) 5 (4v,1h) 13 (11v,2h) 17 (15v,2h) En 1 ª línea quimioterapia 1 (1v,0h) 2 (2v,0h) 2 (2v,0h) 1 (1v,0h) 3 (3v,0h) 5 (4v,1h) 6 (6v,0h) 4 (3v,1h) 12 (10v,2h) 15 (14v,1h) En 2ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 3 (3v,0h) 0 1 (1v,0h) 0 2 (1v,1h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 1 (1v,0h) 0 1 (1v,0h) 0 Edad media comienzo (años) 61 58 57 68 50 60 63 62 68 69 Intervalo edad (años) 61-61 50-66 52-62 68-68 39-63 39-83 45-74 52-73 51-78 59-78 Duración media esquema (días) 6 105 29 6 126 82 87 88 83 89 Nº medio ciclos por esquema 1 4,5 2,0 1,0 6,0 4,13 3,71 3,80 4,23 4,41 Nº medio dosis por esquema 12,0 53,0 24,0 13,00 15,67 10,13 11,43 9,40 11,15 11,24 Coste medio por esquema (pts) 44.110 178.632 77.779 44.090 365.134 618.209 395.118 473.840 438.781 340.009 Coste medio por ciclo (pts) 44.110 39.696 38.890 44.090 60.856 149.869 106.378 124.695 103.712 77.069 Coste total anual (pts) 44.110 357.264 155.558 44.090 1.095.402 4.945.672 2.765.826 2.369.200 5.704.153 5.780.153 Coste medio por esquema (€) 265,11 1.073,60 467,46 264,99 2.194,50 3.715,51 2.374,71 2.847,84 2.637,13 2.043,50 Coste medio por ciclo (€) 265,11 238,58 233,73 264,99 365,75 900,73 639,34 749,43 623,32 463,19 Coste total anual (€) 265,11 2.147,20 934,92 264,99 6.583,50 29.724,09 16.622,95 14.239,18 34.282,65 34.739,42 V.15- RESULTADOS: CÁNCER UROTELIAL INFILTRANTE 114 Cáncer urotelial infiltrante 1 2 2 1 3 4 6 3 11 14 1 1 1 1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 1 2 2 1 3 5 6 4 12 15 3 1 2 1 1 1 2 2 1 3 8 7 5 13 17 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.15- RESULTADOS: CÁNCER UROTELIAL INFILTRANTE 115 Esquemas de quimioterapia 1 4,5 2 1 6 4,13 3,71 3,8 4,23 4,41 12 53 24 13 15,67 10,13 11,43 9,4 11,15 11,24 0 10 20 30 40 50 60 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.15- RESULTADOS: CÁNCER UROTELIAL INFILTRANTE 116 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer urotelial infiltrante: * Doxorubicina vejiga, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Doxorubicina 60 mg/m2 en 000:15 h * Paclitaxel + Carboplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h día 1 Carboplatino AUC 6 en 000:15 h * Paclitaxel + Vinorelbina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h días 1 y 8 Vinorelbina 30 mg/m2 en 000:30 h * Cisplatino + Paclitaxel + Gemcitabina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Paclitaxel 70 mg/m2 en 001:00 h días 1 y 8 Gemcitabina 1.000 mg/m2 en 000:30 h día 1 Cisplatino 70 mg/m2 en 001:00 h * Gemcitabina + Carboplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 002:00 día 1 Carboplatino AUC 6 en 000:15 * Cisplatino + Epirubicina + 5-Fluorouracilo, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 120 mg/m2 en 001:00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h días 1-5 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 en 012:00 h día 1 Epirubicina 70 mg/m2 en 000:15 h * Gemcitabina + Cisplatino, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Gemcitabina 1.250 mg/m2 en 000:30 h día 1 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h * Vinorelbina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 8 Vinorelbina 30 mg/m2 en 000:15 h V.15- RESULTADOS: CÁNCER UROTELIAL INFILTRANTE 117 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H Cisplatino + Epirubicina + 5-Fluorouracilo 1ª 1 2 2 1 1ª 2 4 5 3 1 9 2 14 1Gemcitabina + Carboplatino 2ª Gemcitabina + Cisplatino 1ª 1 1 1ª 1 Paclitaxel + Vinorelbina 2ª 3 1 1ª 2ª Doxorubicina (vejiga) 3ª 1 Cisplatino + Paclitaxel + Gemcitabina 1ª 1 1ª Paclitaxel + Carboplatino 2ª 1 1ª 2ª 1 Vinorelbina 3ª 1 V.16- RESULTADOS: CÁNCER DE VULVA 118 V.16- CÁNCER DE VULVA Es un tumor de escasa frecuencia y que se presenta en mujeres posmenopáusicas por progresión a cáncer invasivo de una neoplasia vulvar unifocal, no está asociado al virus del papiloma humano (HPV), al contrario que las neoplasias vulvares multifocales que son comunes en mujeres premenopáusicas y están asociadas al virus del papiloma humano (HPV)124. El tratamiento de las neoplasias vulvares multifocales de bajo grado es observacional y el de las de alto grado es mediante escisión local, vulvectomía superficial y la vaporización con láser. El tratamiento del cáncer de vulva invasivo es quirúrgico, mediante vulvectomía, y la quimioterapia sólo se utiliza en recidivas125. CÁNCER DE VULVA 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 0 0 0 0 0 0 1 (0v,1h) 0 0 0 En 1 ª línea quimioterapia 1 (0v,1h) En 2ª línea quimioterapia En ≥ 3ª línea quimioterapia Edad media comienzo (años) 75 Intervalo edad (años) 75-75 Duración media esquema (días) 40 Nº medio ciclos por esquema 2 Nº medio dosis por esquema 10 Coste medio por esquema (pts) 17.034 Coste medio por ciclo (pts) 8.517 Coste total anual (pts) 17.034 Coste medio por esquema (€) 102,38 Coste medio por ciclo (€) 51,19 Coste total anual (€) 102,38 V.16- RESULTADOS: CÁNCER DE VULVA 119 Cáncer de vulva 1 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Mujeres Esquemas de quimioterapia 1 1 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.16- RESULTADOS: CÁNCER DE VULVA 120 Esquemas de quimioterapia 2 10 0 2 4 6 8 10 12 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 20 40 60 80 100 120 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 20 40 60 80 100 120 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.16- RESULTADOS: CÁNCER DE VULVA 121 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el cáncer de vulva: * Cisplatino + 5-Fluorouracilo, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 50 mg/m2 en 001:00 h días 1-4 5-Fluorouracilo 1.000 mg/m2 en 012:00 h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a H H H H H H H H H H Cisplatino + 5-Fluorouracilo (vulva) 1ª 1 V.17- RESULTADOS: HEPATOCARCINOMA 122 V.17- HEPATOCARCINOMA Es el tumor maligno primario más importante del hígado y los factores de riesgo más importantes son la hepatitis crónica y la cirrosis; por ello, en su etiología están todos los agentes que los provocan: como el etanolismo y las infecciones por los virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC)126. El único tratamiento, no siempre posible, es la resección quirúrgica. La quimioterapia sistémica no es de utilidad, sólo la quimioembolizacion intraarterial, con Doxorubicina vehiculizada en el contraste Lipidiol127, se ha utilizado como tratamiento adyuvante en tumores no resecables confinados a un lóbulo hepático al igual que las inyecciones percutáneas con Etanol128. HEPATOCARCINOMA 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 2 (2v,0h) 5 (4v,1h) 4 (3v,1h) 8 (6v,2h) 9 (9v,0h) 7 (2v,5h) En 1 ª línea quimioterapia 2 (2v,0h) 4 (3v,1h) 3 (2v,1h) 6 (5v,1h) 7 (7v,0h) 7 (2v,5h) En 2ª línea quimioterapia 0 1 (1v,0h) 1 (1v,0h) 2 (1v,1h) 2 (2v,0h) 0 En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 Edad media comienzo (años) 77 65 67 69 71 70 Intervalo edad (años) 77-77 53-72 65-73 38-81 57-79 37-81 Duración media esquema (días) 1 1 1 1 1 1 Nº medio ciclos por esquema 1 1 1 1 1 1 Nº medio dosis por esquema 1 1 1 1 1 1 Coste medio por esquema (pts) 5.989 7.486 7.625 10.501 5.518 4.282 Coste medio por ciclo (pts) 5.989 5.989 5.719 7.876 5.518 4.282 Coste total anual (pts) 11.978 37.430 30.500 84.008 49.662 29.974 Coste medio por esquema (€) 35,99 44,99 45,83 63,11 33,16 25,74 Coste medio por ciclo (€) 35,99 35,99 34,37 47,34 33,16 25,74 Coste total anual (€) 71,99 224,96 183,31 504,90 298,47 180,15 V.17- RESULTADOS: HEPATOCARCINOMA 123 Hepatocarcinoma 2 3 2 5 7 2 1 1 1 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 2 4 3 6 7 7 1 1 2 2 2 5 4 8 9 7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.17- RESULTADOS: HEPATOCARCINOMA 124 Esquemas de quimioterapia 1 1 1 1 1 11 1 1 1 1 1 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 100 200 300 400 500 600 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 10 20 30 40 50 60 70 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.17- RESULTADOS: HEPATOCARCINOMA 125 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el hepatocarcinoma: * Doxorubicina (+ Lipiodol), 1 ciclo. día 1 Doxorubicina 50 mg (+ contraste Lipiodol 20 ml) en 000:15 * 5-Fluorouracilo (intraarterial), 1 ciclo. día 1 5-Fluorouracilo 1.000 mg en 000:30 h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 2 3 1 2 1 5 1 7 2 4 Doxorubicina (+ Lipiodol) 2ª 1 1 1 1 2 5-Fluorouracilo (intraarterial) 1ª 1 V.18- RESULTADOS: LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA 126 V.18- LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC) Es una neoplasia linfoide que se caracteriza por la proliferación y acumulación de linfocitos anómalos maduros como consecuencia de una inhibición de la apoptosis o muerte celular programada. Su origen es desconocido y no es frecuente en pacientes menores de 50 años129. Se clasifica en tres grupos dependiendo de las áreas ganglionares afectadas130: A, o de bajo riesgo, con una supervivencia media de 12 años; B, o de riesgo intermedio, con una supervivencia media de 5 años; y C, o de alto riesgo, con una supervivencia media de 2 años. Entre un 25% y un 30% de los pacientes del grupo A pasan a estadios B y C. Los pacientes del grupo A no suelen requerir tratamiento. El Clorambucilo por vía oral fue el tratamiento de elección hasta la aparición de la Fludarabina131, primero por vía intravenosa y desde el año 2002 por vía oral. El anticuerpo monoclonal Alemtuzumab132 (anti-CD52), dirigido contra un antígeno de membrana presente en la mayoría de los linfocitos B y T, ha mostrado una elevada tasa de respuestas aunque tiene el inconveniente de provocar una profunda inmunodepresión. L. LINFÁTICA CRÓNICA 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 6 (4v,2h) 6 (5v,1h) 2 (1v,1h) 0 4 (3v,1h) 10 (8v,2h) 9 (7v,2h) 10 (5v,5h) 18 (12v,6h) 13 (11v,4h) En 1 ª línea quimioterapia 6 (4v,2h) 5 (4v,1h) 1 (0v,1h) 0 2 (1v,1h) 7 (6v,1h) 6 (5v,1h) 5 (2v,3h) 11 (6v,5h) 6 (4v,2h) En 2ª línea quimioterapia 0 1 (1v,0h) 1 (1v,0h) 0 1 (1v,0h) 2 (1v,1h) 2 (1v,1h) 3 (1v,2h) 5 (4v,1h) 3 (3v,0h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 1 (1v,0h) 1 (1v,0h) 1 (1v,0h) 2 (2v,0h) 2 (2v,0h) 4 (2v,2h) Edad media comienzo (años) 63 62 74 69 70 64 66 64 69 Intervalo edad (años) 43-73 44-70 72-76 56-73 57-88 45-78 49-89 59-79 47-88 Duración media esquema (días) 122 360 142 218 200 196 84 92 51 Nº medio ciclos por esquema 4,33 4,83 5 5,5 5,3 4,89 3,60 3,72 2,46 Nº medio dosis por esquema 20,83 24,83 18 18,25 20,40 18,44 11,50 13,83 9,85 Coste medio por esquema (pts) 432.766 541.293 229.431 313.439 460.040 617.042 198.109 342.180 233.105 Coste medio por ciclo (pts) 99.870 111.992 45.886 56.990 86.800 126.213 55.030 91.929 94.699 Coste total anual (pts) 2.596.596 3.247.758 458.922 1.253.756 4.600.400 5.553.378 1.981.090 6.159.240 3.030.365 Coste medio por esquema (€) 2.600,98 3.253,24 1.378,91 1.883,81 2.764,90 3.708,50 1.190,66 2.056,54 1.400,99 Coste medio por ciclo (€) 600,23 673,09 275,78 342,52 521,68 758,56 330,74 552,50 569,15 Coste total anual (€) 15.605,86 19.519,42 2.758,18 7.535,23 27.648,96 33.376,47 11.906,59 37.017,78 18.212,86 V.18- RESULTADOS: LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA 127 Leucemia linfática crónica 4 4 1 6 5 2 6 4 2 1 1 1 1 1 3 5 2 0 2 4 6 8 10 12 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 6 5 1 2 7 6 5 11 6 1 1 1 2 2 3 5 3 1 1 1 2 2 4 6 5 2 4 10 9 10 18 13 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.18- RESULTADOS: LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA 128 Esquemas de quimioterapia 4,33 4,83 5 5,5 5,3 4,89 3,6 3,72 2,46 20,83 24,83 18 18,25 20,4 18,44 11,5 13,83 9,85 0 5 10 15 20 25 30 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 5.000,00 10.000,00 15.000,00 20.000,00 25.000,00 30.000,00 35.000,00 40.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0,00 500,00 1.000,00 1.500,00 2.000,00 2.500,00 3.000,00 3.500,00 4.000,00 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.18- RESULTADOS: LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA 129 - Esquemas de quimioterapia utilizados en la leucemia linfática crónica: * CVP, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Ciclofosfamida 750 mg/m2 en 000:15 día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 * 2-CDA, 1 ciclo. días 1-5 Cladribina 0,12 mg/kg en 000:30 h * Fludara, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1-5 Fludarabina 25 mg/m2 en 000:30 h * Rituximab (anti-CD20), 4 ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Rituximab 375 mg/m2 en 002:00 * FMD/FC-JB, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1, 2 y 3 Fludarabina 25 mg/m2 en 000:30 h días 1, 2 y 3 Ciclofosfamida 250 mg/m2 en 000:30 h * CNOP, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Mitoxantrona 13 mg/m2 en 000:30 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h día 1 Ciclofosfamida 800 mg/m2 en 000:30 h * CHOP hema, 8 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Ciclofosfamida 750 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina 50 mg/m2 en 000:15 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h * Auto-TMO (Melfalán), 1 ciclo. días 1 y 2 Melfalán 100 mg/m2 en 000:30 h * Alemtuzumab (anti-CD52), 12 ciclos repitiendo cada 7 días días 1, 3 y 5 Alemtuzumab 30 mg/m2 en 002:00 h (3, 10 y 30 mg/m2 días 1, 2 y 3 de 1ª semana) * Vincristina semanal, ciclos cada repitiendo cada 7 días. día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h * FDN/FDC, 6 ciclos repitiendo cada 56 días. días 1-3 y 29-31 Fludarabina 25 mg/m2 en 000:30 h día 1 Mitoxantrona 8 mg/m2 en 000:30 h días 29, 30 y 31 Ciclofosfamida 250 mg/m2 en 000:30 h V.18- RESULTADOS: LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA 130 * Ciclofosfamida, 1 ciclo día 1 Ciclofosfamida 7.500 mg/m2 en 001:00 h * VIM, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1, 2 y 3 Etopósido 65 mg/m2 en 001:00 h días 1, 2 y 3 Ifosfamida 650 mg/m2 en 001:00 h días 1, 2 y 3 Mitoxantrona 3 mg/m2 en 000:30 h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 4 2 4 1 1 1 5 1 4 1 1 3 4 3 4 1 2ª 1 1 1 1 1 1 1 Fludara (LLC) 3ª 1 1 1ª 1 1 1 1 2ª 1 1 1 CHOP (HEMA) 3ª 1 1ª 2ª 1 CNOP 3ª 1 1ª 2ª 2-CDA 3ª 1 1ª 2ª 3ª Rituximab (anti-CD20) 4ª 1 1ª Auto-TMO (Melfalán) 2ª 1 1ª 1 2ª CVP 3ª 1 1ª 1 1 1 FMD/FC-JB 2ª 3 1ª 2ª 1 1 1 Alemtuzumab (anti-CD52) 3ª 1 V.18- RESULTADOS: LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA 131 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H Vincristina semanal 1ª 1 1ª 2ª 3ª FDN/FDC 4ª 1 1ª 2ª Ciclofosfamida 3ª 1 1ª 2ª 3ª VIM 4ª 1 V.19- RESULTADOS: LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA 132 V.19- LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LAM) Es una neoplasia que se caracteriza por la proliferación y acumulación de progenitores inmaduros mieloides. Es la más frecuente en los adultos (85%), la leucemia aguda linfoide (LAL) representa sólo el otro 15% de todas las leucemias agudas en adultos, justo los porcentajes inversos de la incidencia de leucemias agudas en edades pediátricas. Hay evidencias de que las radiaciones ionizantes y algunos productos químicos como el benceno provocan leucemias agudas sobre todo mieloides. El tratamiento de inducción, con Daunorubicina o Idarubicina los tres primeros días y con Citarabina siete (esquema 3+7)133, alcanza remisiones completas en la mayoría de los pacientes. Aunque, de un 20 a un 30% de los casos es necesario volver a administrar un nuevo ciclo de tratamiento de inducción. Con la administración de varios ciclos de consolidación, con Citarabina a altas dosis134, es posible lograr largas supervivencias. El alotrasplante, después de una primera remisión completa, proporciona unas tasas libres de enfermedad de entre el 45-60%135. En la variedad promielocítica (M3) se produce una traslocación entre los genes PML y RAR (receptor del ácido retinoico) bloqueando el gen resultante la diferenciación celular y la apoptosis, por eso, se incluye en el tratamiento el Ácido Transretinoico136 (ATRA) por vía oral. Si persiste la traslocación se realiza trasplante alogénico. En recaídas el Trióxido de Arsénico tiene un alto porcentaje de remisiones137. L. MIELOIDE AGUDA 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 5 (3v,2h) 8 (6v,2h) 11 (6v,5h) 6 (2v,4h) 4 (3v,1h) 12 (4v,8h) 13 (8v,5h) 20 (15v,5h) 16 (8v,8h) 15 (13v,2h) En 1 ª línea quimioterapia 4 (2v,2h) 8 (6v,2h) 10 (6v,4h) 5 (2v,3h) 3 (3v,0h) 11 (4v,7h) 7 (4v,3h) 9 (7v,2h) 4 (2v,2h) 6 (5v,1h) En 2ª línea quimioterapia 1 (1v,0h) 0 1 (0v,1h) 1 (0v,1h) 1 (0v,1h) 1 (0v,1h) 4 (3v,1h) 5 (4v,1h) 3 (1v,42) 2 (2v,0h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 2 (1v,1h) 6 (4v,2h) 9 (5v,4h) 7 (6v,1h) Edad media comienzo (años) 51 57 66 59 46 51 47 56 50 54 Intervalo edad (años) 39-73 27-77 45-79 35-80 32-60 35-78 28-77 28-75 31-74 38-73 Duración media esquema (días) 248 64 133 34 40 76 15 44 21 10 Nº medio ciclos por esquema 3 2,25 3,45 1,50 1,50 2,17 1,23 1,45 1,39 1,13 Nº medio dosis por esquema 29,20 20,13 52,18 14,33 16,50 18,83 11,62 11,55 10,41 9,13 Coste medio por esquema (pts) 276.334 139.818 203.471 144.424 206.717 265.062 186.293 144.011 126.250 98.010 Coste medio por ciclo (pts) 92.111 62.141 58.900 96.283 137.811 122.336 151.363 99.318 97.557 86.480 Coste total anual (pts) 1.381.670 1.118.544 2.238.181 866.544 826.868 3.180.744 2.421.809 2.880.220 2.020.000 1.470.150 Coste medio por esquema (€) 1.660,80 840,32 1.222,89 868,01 1.242,40 1.593,05 1.119,64 865,52 758,78 589,05 Coste medio por ciclo (€) 553,60 373,47 354,00 578,67 828,26 735,25 909,71 596,91 586,32 519,76 Coste total anual (€) 8.304,00 6.722,58 13.451,74 5.208,03 4.969,58 19.116,66 14.555,37 17.310,47 12.140,44 8.835,78 V.19- RESULTADOS: LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA 133 Leucemia mieloide aguda 2 6 6 2 3 4 4 7 2 52 2 4 3 7 3 2 2 1 0 2 4 6 8 10 12 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 4 8 10 5 3 11 7 9 4 6 1 1 1 1 1 4 5 3 22 6 9 7 5 8 11 6 4 12 13 20 16 15 0 5 10 15 20 25 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.19- RESULTADOS: LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA 134 Esquemas de quimioterapia 3 2,25 3,45 1,5 1,5 2,17 1,23 1,45 1,29 1,13 29,2 20,13 52,18 14,33 16,5 18,83 11,62 11,55 10,41 9,13 0 10 20 30 40 50 60 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 5.000,00 10.000,00 15.000,00 20.000,00 25.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0,00 200,00 400,00 600,00 800,00 1.000,00 1.200,00 1.400,00 1.600,00 1.800,00 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.19- RESULTADOS: LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA 135 - Esquemas de quimioterapia utilizados en la leucemia mieloide aguda: * IDA-FLAG, 1 ciclo. días 1-4 Fludarabina 30 mg/m2 en 000:30 h días 1-4 Citarabina 2.000 mg/m2 en 000:30 h días 1-3 Idarubicina 10 mg/m2 en 000:15 h * ALO (leucemia), 1 ciclo. días 1 y 2 Etopósido 25 mg/m2 en 008:00 h días 1 y 2 Etopósido 25 mg/m2 en 008:00 h días 1 y 2 Etopósido 25 mg/m2 en 008:00 h días 2 y 3 Citarabina 3.000 mg/m2 en 012.00 h días 2 y 3 Citarabina 3.000 mg/m2 en 012.00 h * Citarabina + Mitoxantrona, 1 ciclo. días 5, 6 y 7 Mitoxantrona 10 mg/m2 en 000:30 h días 1-4 Citarabina 1.000 mg/m2 en 012:00 h días 1-4 Citarabina 1.000 mg/m2 en 012:00 h * IDA/ATRA, 1 ciclo. días 1, 3, 5 y 7 Idarubicina 12 mg/m2 en 000:15 h * Pethema-99 Idarubicina, 1 ciclo. días 1-4 Idarubicina 5 mg/m2 en 000:15 h * 3 + 7, hasta 2 ciclos. días 1-7 Citarabina 200 mg/m2 en 024:00 h días 1-3 Daunorubicina 40 mg/m2 ó Idarubicina 12 mg/m2 en 000:15 h * Citarabina + Amsacrina, 1 ciclo. días 1-4 Citarabina 2.000 mg/m2 en 012:00 h días 1-4 Citarabina 2.000 mg/m2 en 012:00 h días 3-5 Amsacrina 150 mg/m2 en 001:00 h * Alogénico (LAM), 1 ciclo. días 1-5 Fludarabina 40 mg/m2 en 000:30 h día 3 Tiotepa 190 mg/m2 en 000:00 h día 3 Tiotepa 190 mg/m2 en 000:00 h día 6 Melfalán 140 mg/m2 en 000:30 h * Pethema-99 Mitoxantrona (promielocítica), 1 ciclo. días 1-5 Mitoxantrona 10 mg/m2 en 000:30 h V.19- RESULTADOS: LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA 136 * Metotrexato post-alotrasplante, 1 ciclo. día 1 Metotrexato 15 mg en 000:05 h días 3, 6 y 11 Metotrexato 10 mg en 000:05 h * Ifosfamida + Etopósido, 6 ciclos cada 21 días. días 1, 2 y 3 Ifosfamida 1.500 mg/m2 en 001:00 h días 1, 2 y 3 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h * Alo-TMO mini, 1 ciclo. días 1-5 Fludarabina 50 mg/m2 en 000:30 h día 6 Melfalán 100 mg/m2 en 000:30 h * 2 +5, 1 ciclo. días 1 y 2 Daunorubicina 40 mg/m2 en 000:15 h días 1-5 Citarabina 100 mg/m2 en 024:00 h * ALO (BAVC), 1 ciclo. día 1 Carmustina 400 mg/m2 en 001:00 h días 2, 3 y 4 Etopósido 75 mg/m2 en 008:00 h días 2, 3 y 4 Etopósido 75 mg/m2 en 008:00 h días 2, 3 y 4 Etopósido 75 mg/m2 en 008:00 h días 2, 3 y 4 Amsacrina 150 mg/m2 en 001:00 h días 2, 3 y 4 Citarabina 300 mg/m2 en 001:00 h * EMA, 1 ciclo. días 1, 2 y 3 Mitoxantrona 12 mg/m2 en 000:30 h días 1, 2 y 3 Citarabina 500 mg/m2 en 002:00 h días 8, 9 y 10 Etopósido 200 mg/m2 en 000:30 h días 8, 9 y 10 Citarabina 500 mg/m2 en 002:00 h V.19- RESULTADOS: LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA 137 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 2 2 6 2 5 3 2 3 3 3 5 3 2 6 1 2 2 3 1 2ª 1 1 1 1 3ª 1 3+7 4ª 1 Etopósido + Ifosfamida 1ª 1 Alo-TMO mini 1ª 1 1 1ª 1 1 1 2ª 3ª 4ª 5ª PETHEMA-99 Idarubicina 6ª 1 1ª PETHEMA-99 Mitoxantrona 2ª 1 1 1 1ª 1 2ª 1 1 1 3ª 2 Alo (Leucemia) 4ª 1 1 1ª 2ª Alogénico (LAM) 3ª 1 1 1ª 1 IDA/FLAG 2º 1 1ª 2ª IDA/ATRA 3ª 1 1ª 2ª 1 1 3ª 1 1 4ª Citarabina + Amsacrina 5ª 1 1ª 1 2ª 1 1 2 3ª 1 1 Citarabina + Mitoxantrona 4ª 1 1 V.19- RESULTADOS: LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA 138 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 2ª 3ª 1 1 4ª 1 MTX (Post-aloTX) 5ª 1 1ª 2ª 1 1 3ª 4ª 2 + 5 5ª 1 1ª 1 2ª 3ª Alo-TMO (mini) 4ª 1 EMA 1ª 1 1ª 2ª 3ª 4ª 5ª Alo (BAVC) 6ª 1 V.20- RESULTADOS: LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA 139 V.20- LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) Es una neoplasia provocada por la proliferación clonal de una célula madre pluripotencial muy primitiva de la hematopoyesis, afectando a las tres series hematopoyéticas: granulocítica, megacariocítica y eritrocítica y en la que predomina la gran proliferación de la serie granulocítica. En la mayoría de los pacientes aparece una anomalía cromosómica en los precursores hemayopoyéticos de la médula ósea, el denominado cromosoma Filadelfia (Ph)138, por traslocación entre los cromosomas 22 y 9. Puede aparecer tras exposición a radiaciones ionizantes pero su etiología se desconoce. Con la quimioterapia con Hidroxiurea oral139, preferible a Busulfán oral, la supervivencia media se alarga hasta los 4-5 años y con el Interferón alfa140, sólo o combinado con Citarabina por vía subcutánea, hasta 6-7 años. La evolución de la enfermedad de la forma crónica a la crisis blástica provoca la muerte en sólo 4-5 meses141. El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos142 fue el tratamiento de elección, siempre que hubiese un donante histocompatible, hasta la aparición del medicamento Imatinib143, inhibidor de la tirosín-kinasa, de administración oral en el año 2001, aunque su papel definitivo en la leucemia mieloide crónica todavía no se conoce. L. MIELOIDE CRÓNICA 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 0 1 (1v,0h) 0 0 0 2 (1v,1h) 3 (2v,1h) 5 (3v,2h) 1 (1v,0h) 0 En 1 ª línea quimioterapia 0 2 (1v,1h) 1 (1v,0h) 3 (2v,1h) 0 0 En 2ª línea quimioterapia 1 (1v,0h) 0 2 (1v,1h) 2 (1v,1h) 1 (1v,0h) 0 En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 Edad media comienzo (años) 36 49 52 40 47 Intervalo edad (años) 36 46-51 47-56 20-49 47-47 Duración media esquema (días) 10 4 74 58 5 Nº medio ciclos por esquema 1 1 1,33 2,60 1 Nº medio dosis por esquema 12 9 6,33 20,20 14 Coste medio por esquema (pts) 105.823 119.630 143.984 6.220 179.564 Coste medio por ciclo (pts) 105.823 119.630 107.988 2.392 179.564 Coste total anual (pts) 105.823 293.260 431.952 31.100 179.564 Coste medio por esquema (€) 636,01 718,99 865,36 37,38 1.079,2 Coste medio por ciclo (€) 636,01 718,99 649,02 14,38 1.079,2 Coste total anual (€) 636,01 1.762,53 2.596,08 186,91 1.079,2 V.20- RESULTADOS: LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA 140 Leucemia mieloide crónica 1 1 2 1 1 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 2 1 3 1 2 2 1 2 3 5 1 0 1 2 3 4 5 6 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.20- RESULTADOS: LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA 141 Esquemas de quimioterapia 1 1 1,33 2,6 1 12 9 6,33 20,2 14 0 5 10 15 20 25 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.20- RESULTADOS: LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA 142 - Esquemas de quimioterapia utilizados en la leucemia mieloide crónica: * LMC (acondicionamiento), 1 ciclo. días 1 y 2 Etopósido 200 mg/m2 en 000:00 h días 1 y 2 Etopósido 200 mg/m2 en 000:00 h días 1 y 2 Etopósido 200 mg/m2 en 000:00 h días 3 y 4 Mitoxantrona 10 mg/m2 en 000:00 h días 3, 4 y 5 Citarabina 2.000 mg/m2 en 000:00 h días 3, 4 y 5 Citarabina 2.000 mg/m2 en 000:00 h * Ciclofosfamida + Busulfán oral (alo-TMO), 1 ciclo. días 1 y 2 Ciclofosfamida 2.000 mg/m2 en 000:15 h * Auto-TMO (melfalán), 1 ciclo días 1 y 2 Melfalán 100 mg/m2 en 000:30 h * Mini-Ice, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1 y 2 Idarubicina 10 mg/m2 en 000:15 h días 1, 2 y 3 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h días 1, 2 y 3 Citarabina 800 mg/m2 en 001:00 h * Citarabina subcutánea, ciclos cada 28 días. Días 1:10 Citarabina 40 mg en 000:05 * Metotrexato post-alotrasplante, 1 ciclo. día 1 Metotrexato 15 mg en 000:05 h días 3, 6 y 11 Metotrexato 10 mg en 000:05 h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª LMC (acondicionamiento) 2ª 1 1 1 Mini-Ice 1ª 1 1 1 1ª Auto-TMO (Melfalán) 2ª 1 Citarabina subcutánea 1ª 1 Ciclofosfamida + Busulfán (ALO) 1ª 1 1 1ª MTX (Post-alo-tx) 2ª 1 1 V.21- RESULTADOS: LINFOMA DE HODGKIN 143 V.21- LINFOMA DE HODGKIN (LH) Se caracteriza por la presencia de una célula maligna clonal de origen linfocitario, la célula de Reed-Sternberg (R-S), que produce interleukinas que promueven la proliferación de linfocitos, granulocitos e histiocitos. Aparece con mayor frecuencia, de 3 a 5 veces, en pacientes que han padecido una mononucleosis infecciosa, también la mayoría presentan anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr y es una de las enfermedades relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No hay un agente infeccioso claro sino que su etiología es multifactorial141. La quimioterapia con el esquema MOPP fue el primer tratamiento curativo después fue introducido el esquema ABVD (y EBVD) que es más eficaz en primera línea y con menos efectos secundarios, sobre todo de infertilidad145. A veces, se combina con la radioterapia146. Se alcanzan respuestas completas en un 90% de los pacientes y hasta un 60-70% pueden curarse. En enfermedad avanzada se utiliza el esquema BEACOPP147 y aquellos que no responden, o que han recaído tras la quimioterapia, son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos148. La alta tasa de curaciones propicia la aparición de neoplasias secundarias149: la radioterapia aumenta la incidencia de tumores sólidos; y los medicamentos alquilantes, como la mostaza nitrogenada del esquema MOPP, la incidencia de leucemias mieloides agudas y de linfomas no-Hodgkin. LINFOMA DE HODGKIN 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 3 (1v,2h) 5 (2v,3h) 6 (3v,3h) 9 (1v,8h) 6 (1v,8h) 3 (2v,1h) 9 (3v,6h) 12 (11v,1h) 13 (8v,5h) 6 (4v,2h) En 1 ª línea quimioterapia 3 (1v,2h) 5 (2v,3h) 4 (2v,2h) 5 (1v,4h) 4 (1v,3h) 3 (2v,1h) 6 (3v,3h) 10 (9v,1h) 11 (7v,4h) 6 (4v,2h) En 2ª línea quimioterapia 0 0 2 (1v,1h) 2 (0v,2h) 1 (1v,0h) 0 2 (0v,2h) 2 (2v,0h) 1 (0v,1h) 0 En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 2 (0v,2h) 1 (1v,0h) 0 1 (0v,1h) 0 1 (1v,0h) 0 Edad media comienzo (años) 52 53 43 36 41 27 47 40 41 26 Intervalo edad (años) 35-69 28-69 20-68 26-63 18-74 21-35 19-82 22-73 18-63 19-39 Duración media esquema (días) 181 152 152 138 152 200 128 126 106 44 Nº medio ciclos por esquema 6,67 5,80 5,33 5,33 6,00 7,00 4,78 4,92 4,54 2,5 Nº medio dosis por esquema 53,33 44,80 33,17 42,89 47,17 56,00 35,11 37,17 35,00 23,67 Coste medio por esquema (pts) 180.265 165.021 177.188 152.873 169.345 278.237 137.841 171.604 112.861 107.380 Coste medio por ciclo (pts) 27.040 28.452 33.223 28.664 28.224 39.748 28.850 34.902 24.868 42.952 Coste total anual (pts) 540.795 825.105 1.063.128 1.375.857 1.016.070 834.711 1.240.569 2.059.248 1.467.193 644.280 Coste medio por esquema (€) 1.083,41 991,80 1.064,92 918,79 1.017,78 1.672,24 828,44 1.031,36 678,31 645,37 Coste medio por ciclo (€) 162,51 171,00 199,67 172,27 169,63 238,89 173,39 209,77 149,46 258,15 Coste total anual (€) 3.250,24 4.958,98 6.389,53 8.269,07 6.106,70 5.106,71 7.455,97 12.376,33 8.818,01 3.872,20 V.21- RESULTADOS: LINFOMA DE HODGKIN 144 Linfoma de Hodgkin 1 2 2 1 1 2 3 9 7 42 3 2 4 3 1 3 1 4 2 0 2 4 6 8 10 12 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 3 5 4 5 4 3 6 10 11 6 2 2 1 2 2 1 2 1 1 1 3 5 6 9 6 3 9 12 13 6 0 2 4 6 8 10 12 14 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.21- RESULTADOS: LINFOMA DE HODGKIN 145 Esquemas de quimioterapia 6,67 5,8 5,33 5,33 6 7 4,78 4,92 4,54 2,5 53,33 44,8 33,17 42,89 47,17 56 35,11 37,17 35 23,67 0 10 20 30 40 50 60 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 2.000,00 4.000,00 6.000,00 8.000,00 10.000,00 12.000,00 14.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0,00 200,00 400,00 600,00 800,00 1.000,00 1.200,00 1.400,00 1.600,00 1.800,00 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.21- RESULTADOS: LINFOMA DE HODGKIN 146 -Esquemas de quimioterapia utilizados en el linfoma de Hodgkin: * Gemcitabina Hodgkin, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1, 8 y 15 Gemcitabina 1.000 mg/m2 en 002:00 h * ABVD, 4 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1 y 15 Vinblastina 6 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 15 Dacarbazina 375 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 15 Bleomicina 10 mg/m2 en 000:30 h días 1 y 15 Doxorubicina 25 mg/m2 en 000:15 h * EBVD, 4 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1 y 15 Vinblastina 6 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 15 Dacarbazina 375 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 15 Bleomicina 10 mg/m2 en 000:30 h días 1 y 15 Epirubicina 37,50 mg/m2 en 000:15 h * COPP, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1 y 8 Vincristina 2 mg en 000:15 días 1 y 8 Ciclofosfamida 800 mg/m2 en 000:15 * Cisplatino + Citarabina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 100 mg/m2 en 024:00 h día 2 Citarabina 2.000 mg/m2 en 002:00 h día 2 Citarabina 2.000 mg/m2 en 002:00 h * MOPP, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1 y 8 Vincristina 2 mg en 000:15 h días 1 y 8 Mecloretamina 6 mg/m2 en 000:15 h * ESHAP onco, 8 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-4 Cisplatino 25 mg/m2 en 024:00 h días 1-4 Etopósido 40 mg/m2 en 002:00 h día 5 Citarabina 2.000 mg/m2 en 002:00 h * Auto-TMO (CBV), 1 ciclo. días 1-4 Carmustina 110 mg/m2 en 001:00 h días 1-4 Etopósido 250 mg/m2 en 012:00 h días 1-4 Etopósido 250 mg/m2 en 012:00 h días 4-7 Ciclofosfamida 900 mg/m2 en 012:00 h días 4-7 Ciclofosfamida 900 mg/m2 en 012:00 h V.21- RESULTADOS: LINFOMA DE HODGKIN 147 * Auto-TMO (CBV-Clásico), 1 ciclo. días 1 y 2 Carmustina 250 mg/m2 en 001:00 h días 2, 3 y 4 Etopósido 100 mg/m2 en 012:00 h días 2, 3 y 4 Etopósido 100 mg/m2 en 012:00 h días 2-5 Ciclofosfamida 1.500 mg/m2 en 024:00 h * CNOP, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Mitoxantrona 13 mg/m2 en 000:30 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h día 1 Ciclofosfamida 800 mg/m2 en 000:30 h * Auto-TMO (BEAM), 1 ciclo. días 1 Carmustina 300 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Citarabina 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Citarabina 100 mg/m2 en 001:00 h día 6 Melfalán 130 mg/m2 en 000:30 h * BEACOPP, 8 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Ciclofosfamida 1.000 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina 30 mg/m2 en 000:15 h día 1 Etopósido 200 mg/m2 en 001:00 h día 8 Vincristina 2 mg en 000:15 h día 8 Bleomicina 10 mg/m2 en 000:30 h V.21- RESULTADOS: LINFOMA DE HODGKIN 148 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H ABVD 1ª 1 1 1 2 1 1 1 1 1 2 4 1 1 EBVD 1ª 1 1 1 1 2 2 2 2 1 3 2 5 1 1 1ª 1 2ª 1 1 MOPP 3ª 1 1ª 1 3 2ª 1 1 1 3ª Auto-TMO (CBV) 4ª 1 1ª 1 1 ESAHP (Onco) 2ª 1 1 1 1ª 2ª CNOP 3ª 1 1ª COPP 2ª 1 1ª 2ª Gemcitabina (Hodgkin) 3ª 1 1ª 1 Auto-TMO (CBV-clásico) 2ª 1 Auto-TMO (CBV) 1ª 1 Cisplatino + Citarabina 1ª 1 1 1ª 2ª Auto-TMO (BEAM) 3ª 1 BEACOPP 1ª 2 1 V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 149 V.22- LINFOMAS NO HODGKIN (LNH) Son un grupo heterogéneo de neoplasias derivadas de células linfoides ubicadas tanto en ganglios como en el sistema linfoide extraganglionar. Existe una gran controversia en sus clasificaciones, siendo la clasificación REAL actualizada por la OMS la más utilizada150 que diferencia entre linfomas B (85%) y linfomas T (15%). En su etiología aparecen: alteraciones inmunes, los pacientes trasplantados con tratamiento inmunosupresor o con SIDA tienen una incidencia muy superior a la población normal; infecciones virales, la infección por virus de Epstein-Barr aparece en el 97% de los casos de linfoma de Burkitt endémico; y productos químicos y físicos, el contacto con disolventes y colorantes parece tener relación con su incidencia, es una consecuencia de los tratamientos con quimio y radioterapia en pacientes con linfoma de Hodgkin y aparece tras explosiones nucleares. En clínica es más útil dividirlos atendiendo al grado histológico de malignidad: indolentes o de bajo grado y agresivos o de alto grado de malignidad. Los de bajo grado localizados son sensibles a la radioterapia sola151, y si están avanzados, a la quimioterapia152,153 con Fludarabina y al anticuerpo monoclonal Rituximab (anti-CD20)154. Los de alto grado son sensibles al protocolo CHOP junto al anticuerpo monoclonal Rituximab(anti-CD20)155 y radioterapia156. Como tratamiento de consolidación se ha utilizado el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos 157. LINFOMAS NO HODGKIN 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 36 (18v,18h) 53 (30v,23h) 51 (26v,25h) 56 (30v,26h) 36 (17v,19h) 41 (21v,20h) 59 (39v,20h) 58 (39v,19h) 54 (31v,23h) 60 (33v,27h) En 1 ª línea quimioterapia 33 (17v,16h) 42 (23v,19h) 40 (22v,18h) 40 (19v,21h) 19 (11v,8h) 28 (16v,12h) 33 (20v,13h) 33 (22v,11h) 29 (13v,16h) 43 (24v,19h) En 2ª línea quimioterapia 3 (1v,2h) 10 (6v,4h) 10 (4v,6h) 13 (9v,4h) 15 (5v,10h) 7 (2v,5h) 12 (8v,4h) 13 (9v,4h) 9 (6v,3h) 12 (5v,7h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 1 (1v,0h) 1 (0v,1h) 3 (2v,1h) 2 (1v,1h) 6 (3v,3h) 14 (11v,3h) 12 (8v,4h) 16 (12v,4h) 5 (4v,1h) Edad media comienzo (años) 57 61 60 53 61 59 58 58 56 61 Intervalo edad (años) 30-83 27-85 21-81 27-84 19-86 20-84 19-89 18-92 19-91 19-91 Duración media esquema (días) 103 117 116 114 109 91 92 77 82 76 Nº medio ciclos por esquema 4,42 4,70 5,08 5,45 4,58 3,98 3,58 3,97 3,94 4,13 Nº medio dosis por esquema 20,33 23,15 21,18 21,34 23,47 15,46 14,14 14,83 11,52 9,81 Coste medio por esquema (pts) 122.529 172.354 145.976 152.088 123.544 241.968 228.765 362.114 727.403 949.628 Coste medio por ciclo (pts) 27.743 36.686 28.744 27.924 26.955 60.863 63.967 82.688 137.824 229.934 Coste total anual (pts) 4.411.044 9.134.762 7.444.776 8.516.928 4.447.584 9.920.688 13.497.135 21.002.624 39.279.756 56.977.676 Coste medio por esquema (€) 736,41 1.035,87 877,33 914,07 742,51 1.454,26 1.374,91 2.176,35 4.371,77 5.707,38 Coste medio por ciclo (€) 166,73 220,48 172,75 167,83 162,00 365,79 384,45 469,96 828,24 1.381,93 Coste total anual (€) 26.510,91 54.901,03 44.744,00 81.187,77 26.730,52 59.624,54 81.119,41 126.228,31 236.076,09 342.442,73 V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 150 Linfomas no Hodgkin 17 23 22 19 11 16 20 22 13 24 16 19 18 21 8 12 13 11 16 19 0 10 20 30 40 50 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 33 42 40 40 19 28 33 33 29 43 3 10 10 13 15 7 12 13 9 12 1 1 3 2 6 14 12 16 5 36 53 51 56 36 41 59 58 54 60 0 10 20 30 40 50 60 70 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 151 Esquemas de quimioterapia 4,42 4,7 5,08 5,45 4,58 3,98 3,58 3,97 3,94 4,13 20,33 23,15 21,18 21,34 23,47 15,46 14,14 14,83 11,52 9,81 0 5 10 15 20 25 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 50.000,00 100.000,00 150.000,00 200.000,00 250.000,00 300.000,00 350.000,00 400.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 152 -Esquemas de quimioterapia utilizados en los linfomas no Hodgkin: * BACOPP, 8 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Ciclofosfamida 1.000 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina 30 mg/m2 en 000:15 h día 1 Etopósido 200 mg/m2 en 001:00 h día 8 Vincristina 2 mg en 000:15 h día 8 Bleomicina 10 mg/m2 en 000:30 h * Metotrexato (post-aloTMO), 1 ciclo. día 1 Metotrexato 15 mg en 000:05 h días 3, 6 y 11 Metotrexato 10 mg en 000:05 h * VIM, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1, 2 y 3 Etopósido 65 mg/m2 en 001:00 h días 1, 2 y 3 Ifosfamida 650 mg/m2 en 001:00 h días 1, 2 y 3 Mitoxantrona 3 mg/m2 en 000:30 h * Auto-TMO (FEAC), 1 ciclo. días 1-5 Fludarabina 25 mg/m2 en 000:30 h días 2-5 Ciclofosfamida 1.000 mg/m2 en 002:00 h días 2-5 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Citarabina 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Citarabina 100 mg/m2 en 001:00 h * LAL-B, 6 ciclos cada 28 días. día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h día 1 Metotrexato 2.200 mg/m2 en 000:00 h días 1-5 Ifosfamida 600 mg/m2 en 000:00 h días 4 y 5 Tenipósido 18,75 mg/m2 en 006:00 h días 4 y 5 Tenipósido 18,75 mg/m2 en 006:00 h días 4 y 5 Tenipósido 18,75 mg/m2 en 006:00 h días 4 y 5 Tenipósido 18,75 mg/m2 en 006:00 h días 4 y 5 Citarabina 100 mg/m2 en 012:00 h días 4 y 5 Citarabina 100 mg/m2 en 012:00 h V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 153 * ESHAP hema, 8 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-4 Cisplatino 25 mg/m2 en 024:00 h días 1-4 Etopósido 40 mg/m2 en 002:00 h día 5 Citarabina 2.000 mg/m2 en 002:00 h * Ciclofosfamida no-Hodgkin, ciclo día 1 Ciclofosfamida 7.500 mg/m2 en 001:00 h * Auto-TMO (BEAC), 1 ciclo. días 1 Carmustina 300 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Ciclofosfamida 1.350 mg/m2 en 002:00 h días 2-5 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Citarabina 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Citarabina 100 mg/m2 en 001:00 h * CHOP Doxorubicina, 8 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Ciclofosfamida 750 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina 50 mg/m2 en 000:15 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h * FDN/FDC, 6 ciclos repitiendo cada 56 días. días 1-3 y 29-31 Fludarabina 25 mg/m2 en 000:30 h día 1 Mitoxantrona 8 mg/m2 en 000:30 h días 29, 30 y 31 Ciclofosfamida 250 mg/m2 en 000:30 h * MACOP-B onco, 6 ciclos repitiendo cada 49 días. días 1, 8 y 15 Vincristina 2 mg en 000:15 h días 2, 3 y 4 Doxorubicina 16,66 mg/m2 en 024:00 h días 15 y 36 Metotrexato 400 mg/m2 en 002:00 h día 22 Ciclofosfamida 350 mg/m2 en 000:30 h días 22 y 29 Bleomicina 10 mg/ m2 en 000:15 h días 22 y 29 Citarabina mg/m2 en 001:00 h * FMD/FC-JB, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1, 2 y 3 Fludarabina 25 mg/m2 en 000:30 h días 1, 2 y 3 Ciclofosfamida 250 mg/m2 en 000:30 h V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 154 * OPEN, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h días 1, 2 y 3 Etopósido 40 mg/m2 en 001:00 h día 1 Mitoxantrona 8 mg/m2 en 000:30 h * Rituximab, 4-8 ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Rituximab 375 mg/m2 en 002:00 h * CHOP Epirubicina, 8 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h día 1 Ciclofosfamida 750 mg/m2 en 000:15 h día 1 Epirubicina 75 mg/m2 en 000:15 h * Topotecán + Paclitaxel, 6 ciclos cada 21 días. días 1-5 Topotecán 1 mg/m2 en 000:30 día 1 Paclitaxel 200 mg/m2 en 003:00 * DHAP, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h día 2 Citarabina 2.000 mg/m2 en 003:00 h día 2 Citarabina 2.000 mg/m2 en 003:00 h * Fludara, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1, 2 y 3 Fludarabina 25 mg/m2 en 000:30 h * Fludarabina tricoleucemia, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1-5 Fludarabina 30 mg/m2 en 000:30 h * Tricoleucemia, 1 ciclo. días 1-7 Cladribina 0,09 mg/kg en 001:00 h * MACOP-B hema, ciclos cada 48 días. días 8, 22, 36, Vincristina 2 mg en 000:15 h 50, 64 y 78 días 1, 15, 29, Doxorubicina 50 mg/m2 en 000:15 h 43, 57 y 71 días 22, 50 y 78 Metotrexato 300 mg/m2 en 002:00 h días 22, 50 y 78 Metotrexato 100 mg/m2 en 000:15 h días 1, 15, 29, Ciclofosfamida 350 mg/m2 en 000:15 h 43, 57 y 71 días 8, 36 y 64 Bleomicina 10 mg/m2 en 000:15 h V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 155 * CVP, 6 ciclos cada repitiendo 28 días. día 1 Ciclofosfamida 750 mg/m2 en 000:15 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h * CHOP ajustado, 8 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Doxorubicina 50 mg/m2 en 000:15 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h * Ifosfamida + Etopósido, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1, 2 y 3 Ifosfamida 1.500 mg/m2 en 001:00 h días 1, 2 y 3 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h * Auto-TMO (BEAM), 1 ciclo. días 1 Carmustina 300 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Etopósido 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Citarabina 100 mg/m2 en 001:00 h días 2-5 Citarabina 100 mg/m2 en 001:00 h día 6 Melfalán 130 mg/m2 en 000:30 h * CHOP Vinorelbina, ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Vinorelbina 25 mg/m2 en 000:10 h día 1 Ciclofosfamida 750 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina 50 mg/m2 en 000:15 h * CVOP, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Ciclofosfamida 750 mg/m2 en 000:15 h día 1 Etopósido 150 mg/m2 en 001:00 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h * ALO-TMO mini, 1 ciclo. días 1-5 Fludarabina 50 mg/m2 en 000:30 h día 6 Melfalán 100 mg/m2 en 000:30 h * Metotrexato altas dosis, 1 ciclo. día 1 Metotrexato 1.500 mg/m2 en 004:00 h día 1 Metotrexato 1.500 mg/m2 en 004:00 h * CNOP, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Mitoxantrona 13 mg/m2 en 000:30 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h día 1 Ciclofosfamida 800 mg/m2 en 000:30 h V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 156 * HYPER-CVAD, 6 ciclos repitiendo cada 56 días. día 4 Doxorubicina 40 mg/m2 en 000:15 h día 1, 2 y 3 Ciclofosfamida 250 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 5 Vincristina 2 mg en 000:15 h días 1, 2 y 3 Ciclofosfamida 250 mg/m2 en 000:15 h día 29 Metotrexato 1.000 mg/m2 en 000:00 h días 30 y 31 Citarabina 2.000 mg en 000:00 h días 30 y 31 Citarabina 2.000 mg en 000:00 h * ESHAP onco, 8 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-4 Cisplatino 25 mg/m2 en 024:00 h días 1-4 Etopósido 40 mg/m2 en 002:00 h día 5 Citarabina 2.000 mg/m2 en 002:00 h * ABVD, 4 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1 y 15 Vinblastina 6 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 15 Dacarbazina 375 mg/m2 en 000:15 h días 1 y 15 Bleomicina 10 mg/m2 en 000:30 h días 1 y 15 Doxorubicina 25 mg/m2 en 000:15 h * Pentostatina, 4 ciclos repitiendo cada 7 días día 1 Pentostatina 4 mg/m2 en 001:00 h * Gemcitabina + Irinotecán, 6 ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Gemcitabina 1.500 mg/m2 en 000:30 h día 1 Irinotecán 150 mg/m2 en 000:30 h * Irinotecán, ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Irinotecán 250 mg/m2 en 000:30 h * Metotrexato dosis altas, ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Metotrexato 3.000 mg/m2 en 004:00 h * VIMCE, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. Día 1 Vincristina 2 mg en 000:05 h Días 1-5 Ifosfamida 800 mg/m2 en 001:00 h Día 1 Metotrexato 5.000 mg/m2 en 024:00 h Días 4 y 5 Citarabina 150 mg/m2 en 012:00 h Días 4 y 5 Citarabina 150 mg/m2 en 012:00 h Días 4 y 5 Etopósido 100 mg/m2 en 002:00 h V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 157 * CHOP Myocet®, 8 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Ciclofosfamida 750 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina en liposomas 60 mg/m2 en 000:15 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h * Cisplatino + Gemcitabina, 6 ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Cisplatino 75 mg/m2 en 001:00 h días 1 y 8 Gemcitabina 1.200 mg/m2 en 000:30 h * Alo-TMO (BUCY con Etopósido, 1 ciclo. día 1 Etopósido 5 mg/kg en 004:00 h día 1 Etopósido 5 mg/kg en 004:00 h día 1 Etopósido 5 mg/kg en 004:00 h día 1 Etopósido 5 mg/kg en 004:00 h día 1 Etopósido 5 mg/kg en 004:00 h día 1 Etopósido 5 mg/kg en 004:00 h días 2 y 3 Ciclofosfamida 60 mg/kg en 001:00 h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 1 1 2ª 1 3 3 1 1 2 3 1 2 1 1 1 1 3ª 1 1 1 1 1 Auto-TMO (BEAC) 4ª 1 1 1 1ª 3 7 4 3 4 2 9 6 5 3 2 4 5 4 5 1 1 5 12 10 2ª 1 1 1 1 CHOP (Doxorubicina) 3ª 2 1 1 1ª 8 3 12 9 13 8 8 12 4 2 6 3 6 1 9 6 4 4 3 2 CHOP (Epirubicina) 2ª 1 1 1 1ª 2 2 4 3 3 6 1 1 3 3 1 3 1 1 1 1 CNOP 2ª 1 1 V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 158 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 1 1 1 1 1 2ª 2 1 4 4 4 1 1 1 1 3ª 1 ESAHP (Onco) 4ª 1 1ª 1 1 1 1 2ª 1 1 1 1 2 1 1 1 1 ESAHP (Hema) 3ª 1 1 1 1 1 1ª 4 1 2 3 2ª 1 MACOP-B (Hema) 3ª 1 1ª 1 2 OPEN (Hema) 2ª 1 1 2 1ª 1 Tricoleucemia– Fludara 2ª 1 1ª 1 1 1 1 1 1 1 2ª 1 1 Fludara (No Hodgkin) 3ª 1 1ª 2ª 1 1 3ª 4ª 1 Ifosfamida + Etopósido (Linfoma) 5ª 1 1ª 1 Pentostatina 2ª 1 1ª 1 2 1 1 1 1 1 2ª Tricoleucemia 3ª 1 1ª CHOP ajustado 2ª 1 1 MACOP-B (Onco) 1ª 1 1 1ª 2 2ª 1 1 3ª 1 VIM 4ª 1 ABVD 1ª 1 V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 159 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H (Hema) 1ª 1 1 2ª 1 3ª Alo-TMO mini 4ª 1 1ª 1 2ª 1 3ª 1 4ª 5ª 1 Auto-TMO BEAM 6ª 1 CHOP (Vinorelbina) 1ª 1 1ª 1 1 2ª Ciclofosfamida 3ª 1 1 1ª 2ª 1 3ª 4ª CVOP 5ª 1 1ª 1 1 1 1 CVP 2ª 1 1 DHAP 1ª 1 1ª 2 3 2 1 2ª 1 FDN/FDC 3ª 1 1 1ª HYPER CVAD 2ª 1 1ª LAL-B 2ª 1 1ª 2ª 1 3ª 1 4ª 1 MTX (Post alo- Tx) 5ª 1 V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 160 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 3 (3) 1 (1) 9 (6) 9 (8) 15 (13) 17 (14) 2ª 1 2 1 5 (2) 1 1 (1) 1 (1) 1 2 (2) 3ª 2 1 1 1 (1) 1 (1) 1 4ª 1 1 1 5ª 1 1 Rituximab (entre paréntesis las dosis administradas conjuntamente en combinación con otro esquema de quimioterapia) 6ª 1 1 1ª 2ª 3ª Alo-TMO Linfoma 4ª 1 Auto-TMO (FEAC) 1ª 1 1ª 2ª BACOPP 3ª 1 1ª 4 1 1 2ª 2 1 1 3ª 1 4ª FMD/FC-JB 5ª 1 1ª MTX altas dosis 2ª 1 1 1ª 2ª Gemcitabina + Irinotecán 3ª 1 1ª 2ª 3ª 4ª 5ª Irinotecán (CPT- 11) 6ª 1 V.22- RESULTADOS: LINFOMAS NO HODGKIN 161 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 1 1 2ª 1 2 3ª 1 1 4ª 5ª 1 Topotecán + Paclitaxel 6ª 1 1ª Metotrexato dosis altas 2ª 1 1ª VIMCE 2ª 1 1ª 2ª Alo (Bucy con Etopósido) 3ª 1 CHOP (Myocet®) 1 1ª Cisplatino + Gemcitabina 2ª 1 V.23- RESULTADOS: MELANOMA MALIGNO 162 V.23- MELANOMA MALIGNO Es un tumor maligno de los melanocitos, localizados en piel, mucosas y ojo. Existe una clara relación entre la exposición solar, la falta de pigmentación en la piel y la incidencia de melanoma. El tratamiento es quirúrgico y en los pacientes de alto riesgo, con un grado de penetración superior a 1,5 mm, se utiliza el tratamiento adyuvante con Interferón alfa a altas dosis durante 52 semanas158. Es un tumor quimiorresistente con algunas respuestas a la Dacarbazina, a las Nitrosoureas y a los Modificadores de la Respuesta Biológica159,160 como la Interleukina-2 o los Interferones, por eso, la quimioterapia sólo se aplica en el melanoma metastático de manera paliativa. Más recientemente se empezó a utilizar la Temozolamida por vía oral, en procedimiento de uso compasivo al ser una indicación todavía no autorizada, por la comodidad de su administración y por tener respuestas similares a la Dacarbazina. Está en estudio la utilización de un fármaco antisentido, Oblimersen, que promueve la apoptosis al unirse y bloquear una zona del ARN mensajero que codifica la proteína Bcl-2 que actúa inhibiendo de la apoptosis. MELANOMA MALIGNO 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 0 4 (2v,2h) 1 (1v,0h) 1 (0v,1h) 1 (1v.0h) 0 4 (2v,2h) 1 (1v,0h) 4 (2v,2h) 1 (0v,1h) En 1 ª línea quimioterapia 0 4 (2v,2h) 1 (1v,0h) 1 (0v,1h) 1 (1v,0h) 0 3 (2v,1h) 1 (1v,0h) 4 (2v,2h) 0 En 2ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 1 (0v,1h) 0 0 1 (0v,1h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Edad media comienzo (años) 42 47 22 29 49 34 49 32 Intervalo edad (años) 32-60 47-47 22-22 29-29 37-63 34-34 31-65 32-32 Duración media esquema (días) 111 117 94 165 73 53 97 12 Nº medio ciclos por esquema 4 5 4 6 2,5 3 5 3 Nº medio dosis por esquema 65 75 29 39 21,25 18,00 13,75 25,00 Coste medio por esquema (pts) 177.229 185.510 85.409 104.163 61.822 247.945 324.305 183.174 Coste medio por ciclo (pts) 44.307 37.102 21.352 17.361 24.729 82.648 64.861 61.058 Coste total anual (pts) 708.916 185.510 85.409 104.163 247.288 247.945 1.297.220 183.174 Coste medio por esquema (€) 1.065,17 1.114,94 513,32 626,03 371,56 1.490,18 1.949,11 1.100,90 Coste medio por ciclo (€) 266,29 222,99 128,33 104,34 148,62 496,72 389,82 366,97 Coste total anual (€) 4.260,67 1.114,94 513,32 626,03 1.486,23 1.490,18 7.796,45 1.100,90 V.23- RESULTADOS: MELANOMA MALIGNO 163 Melanoma maligno 2 1 1 2 1 2 2 1 1 2 0 1 2 3 4 5 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 4 1 1 1 3 1 4 1 1 4 1 1 1 4 1 4 1 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.23- RESULTADOS: MELANOMA MALIGNO 164 Esquemas de quimioterapia 4 5 4 6 2,5 3 5 3 65 75 29 39 21,25 18 23,75 25 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 500 1000 1500 2000 2500 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.23- RESULTADOS: MELANOMA MALIGNO 165 -Esquemas de quimioterapia utilizados en el melanoma maligno: * Aldesleukina (Interleukina-2), ciclos repitiendo cada 7 días. ciclo 1 días 1-5 Aldesleukina 4,5 MM u.i. en 000:05 h días 1-5 Aldesleukina 4,5 MM u.i. en 000:05 h ciclos siguientes días 1-5 Aldesleukina 3 MM u.i. en 000:05 h * Cisplatino + Dacarbazina + Carmustina, 3 ciclos repitiendo cada 42 días. días 1-3 y 22-24 Dacarbazina 300 mg/m2 en 000:30 h día 1 Carmustina 200 mg/m2 en 000:30 h días 1-3 y 22-24 Cisplatino 33,33 mg/m2 en 024:00 h * Cisplatino + Dacarbazina + Aldesleukina (IL-12), 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 80 mg/m2 en 001:00 h día 1 Dacarbazina 800 mg/m2 en 000:30 h días 2-5 Aldesleukina 9 MM U.I./m2 en 000:05 h * Dacarbazina melanoma, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Dacarbazina 1.600 mg/m2 en 000:30 h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H Cisplatino + Dacarbazina + Carmustina 1ª 2 2 1 1 1 2 1 1 1 1ª Aldesleukina 2ª 1 1 Cisplatino + Dacarbazina + Aldesleukina 1ª 2 1 Dacarbazina 1ª 1 V.24- RESULTADOS: MIELOMA MÚLTIPLE 166 V.24- MIELOMA MÚLTIPLE Se caracteriza por la proliferación de células plasmáticas, células linfoides B en el último estadio de maduración, originando una proteína monoclonal (proteína M) que se detecta en el suero o en la orina en forma de pico en el proteinograma, de tipo IgG en el 53% de los casos, IgA en el 25%, e IgD e IgE en menos del 3%. En un 20% de los casos aparecen cadenas ligeras en orina de tipo kappa o lambda (proteína de Bence- Jones). Afecta a adultos, con incidencia máxima en la década de los 60 a 70 años, y sólo un 15% de los pacientes tienen menos de 50 años en el momento del diagnóstico. La quimioterapia de inducción se realiza con los esquemas: VAD, VCAP, VBMCP y VCMP/VBAP161 siendo la media de supervivencia de tres años. El esquema de tratamiento clásico, con Melfalán y Prednisona por vía oral, tiene el inconveniente de su toxicidad que pone en peligro la recolección de células madres hematopoyéticas para realizar un autotrasplante162,163 que es el tratamiento de consolidación en pacientes que han respondido previamente a la inducción. Con una supervivencia del 70% a 3 años y del 50% a 5 años mejora los resultados de la quimioterapia y también es utilizado como tratamiento de rescate aunque con respuestas claramente inferiores. La Talidomida164,165 por vía oral, combinada con Dexametasona, ha demostrado actividad en pacientes tratados y no tratados previamente aunque no se puede precisar su mecanismo de acción. El inhibidor de los proteosomas, Bortezomib166, tiene indicación en recaídas. MIELOMA MÚLTIPLE 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 9 (6v,3h) 8 (4v,4h) 6 (2v,4h) 11 (5v,6h) 11 (5v,6h) 14 (3v,11h) 19 (8v,11h) 27 (8v,19h) 12 (3v,9h) 12 (8v,4h) En 1 ª línea quimioterapia 8 (6v,2h) 4 (3v,1h) 4 (1v,3h) 3 (1v,2h) 8 (5v,3h) 8 (2v,6h) 9 (4v,5h) 11 (4v,7h) 3 (0v,3h) 10 (7v,3h) En 2ª línea quimioterapia 1 (0v,1h) 2 (1v,1h) 1 (0v,1h) 6 (3v,3h) 2 (0v,2h) 3 (0v,3h) 6 (2v,4h) 9 (3v,6h) 5 (1v,4h) 2 (1v,1h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 2 (0v,2h) 1 (1v,0h) 2 (1v,1h) 1 (0v,1h) 3 (1v,2h) 4 (2v,2h) 7 (1v,6h) 4 (2v,2h) 0 Edad media comienzo (años) 63 59 61 61 64 67 65 65 64 63 Intervalo edad (años) 58-70 45-76 50-80 51-72 32-87 50-85 44-74 45-85 58-73 52-81 Duración media esquema (días) 192 211 209 125 166 120 93 62 47 87 Nº medio ciclos por esquema 6 5,38 6,33 5,00 4,27 3,14 2,53 1,96 1,75 3,42 Nº medio dosis por esquema 31,11 19,00 30,67 18,36 16,55 15,43 16,53 5,85 4,92 14,67 Coste medio por esquema (pts) 56.260 31.508 40.679 24.436 31.452 31.438 20.394 19.629 14.266 40.730 Coste medio por ciclo (pts) 9.377 5.862 6.423 4.887 7.361 10.003 8.072 9.999 8.152 11.921 Coste total anual (pts) 506.340 252.064 244.074 268.796 345.972 440.132 387.486 529.983 171.192 488.760 Coste medio por esquema (€) 338,13 189,37 244,49 146,86 189,03 188,95 122,57 117,97 85,74 244,79 Coste medio por ciclo (€) 56,37 35,23 38,60 29,37 44,24 60,12 48,51 60,10 48,99 71,65 Coste total anual (€) 3.043,16 1.514,94 1.466,91 1.615,50 2.079,33 2.645,25 2.328,84 3.185,26 1.028,89 2.937,51 V.24- RESULTADOS: MIELOMA MÚLTIPLE 167 Mieloma múltiple 6 3 1 1 5 2 4 4 7 2 1 3 2 3 6 5 7 3 3 0 2 4 6 8 10 12 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 8 4 4 3 8 8 9 11 3 10 1 2 1 6 2 3 6 9 5 22 1 2 1 3 4 7 4 9 8 6 11 11 14 19 27 12 12 0 5 10 15 20 25 30 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.24- RESULTADOS: MIELOMA MÚLTIPLE 168 Esquemas de quimioterapia 6 5,38 6,33 5 4,27 3,14 2,53 1,96 1,75 3,42 31,11 19 30,67 18,36 16,55 15,43 16,53 5,85 4,92 14,67 0 5 10 15 20 25 30 35 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 500,00 1.000,00 1.500,00 2.000,00 2.500,00 3.000,00 3.500,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 50 100 150 200 250 300 350 400 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.24- RESULTADOS: MIELOMA MÚLTIPLE 169 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el mieloma múltiple: * VCAP, 6 ciclos repitiendo cada 7 días. día 1 Doxorubicina 26 mg/m2 en 000:15 h día 1 Vincristina 1 mg en 000:15 h * Auto-TMO melfalán, 1 ciclo. días 1 y 2 Melfalán 100 mg/m2 en 000:30 h * CV-melfalán oral, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Ciclofosfamida 750 mg/m2 en 000:15 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h * VCMP, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Doxorubicina 30 mg/m2 en 000:15 h día 1 Ciclofosfamida 250 mg/m2 en 000:15 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h * Genoxal mieloma, 1 ciclo. días 1 y 2 Ciclofosfamida 3.000 mg en 001:00 h * Etopósido + Ciclofosfamida, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1 y 3 Ciclofosfamida 1.500 mg/m2 en 001:00 h días 1 y 2 Etopósido 150 mg/m2 en 004:00 h * VBCMP, 6 ciclos repitiendo cada 56 días. día 1 Ciclofosfamida 400 mg/m2 en 000:15 h día 1 Carmustina 20 mg/m2 en 000:30 h días 1 y 29 Vincristina 2 mg en 000:15 h * VAD infusor, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Doxorubicina 36 mg/m2 en 096:00 día 1 Vincristina 1,6 mg en 096:00 * Melfalán bajas dosis, ciclos repitiendo cada 28 días. día 1 Melfalán 50 mg en 000:30 h * VAD perfusión, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1-4 Doxorubicina 9 mg/m2 en 024:00 h días 1-4 Vincristina 0,4 mg en 024:00 h * VBAP, 6 ciclos cada repitiendo cada 56 días. día 1 Doxorubicina 26 mg/m2 en 000:15 h día 1 Carmustina 26 mg/m2 en 000:30 h días 1 y 29 Vincristina 1 mg en 000:15 h V.24- RESULTADOS: MIELOMA MÚLTIPLE 170 * C-VAD, 6 ciclos repitiendo cada 28 días. días 1-4 Doxorubicina 9 mg/m2 en 024:00 h días 1-4 Vincristina 0,4 mg en 024:00 h días 1-4 Ciclofosfamida 60 mg/m2 en 000:15 h * ALO-TMO mini, 1 ciclo. días 1-5 Fludarabina 50 mg en 000:30 h día 6 Melfalán 100 mg/m2 en 000:30 h * ESHAP hema, 8 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-4 Cisplatino 25 mg/m2 en 024:00 h días 1-4 Etopósido 40 mg/m2 en 002:00 h día 5 Citarabina 2.000 mg/m2 en 002:00 h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 3 2 2 3 1 2 1 1 2 2 2 1 1 1 2 2ª 1 1 VAD perfusión 3ª 1 1ª 2 1 1 1 1 2ª VCAP 3ª 1 1ª ESHAP (Hema) 2ª 1 1 1ª 1 1 2 3 1 1 3 2 1 1 2 2 1 2ª 2 1 1 1 1 1 2 2 1 3ª 1 2 VBAP 4ª 1 1 1ª 1 2ª 1 2 1 2 2 1 2 1 2 1 3ª 1 1 2 2 1 4ª Auto-TMO (Melfalán) 5ª 1 V.24- RESULTADOS: MIELOMA MÚLTIPLE 171 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 2ª 1 Ciclofosfamida mieloma 3ª 1 1 1 1ª 1 1 CV-Melfalán oral 2ª 1 1ª 1 1 2ª 3ª Alo-TMO (Mini) 4ª 1 1ª 1 C-VAD 2ª 1ª 2ª 1 3ª 1 1 Melfalán dosis bajas 4ª 1 1ª MTX post Alo-Tx 2ª 1 1 1ª 2 VCMP/VBAP 2ª 1 1ª 1 2 1 2ª 3ª VBMCP 4ª 1 1ª 2ª 3ª Etopósido + Ciclofosfamida 4ª 1 1ª 2 VAD infusor 2ª 1 V.25- RESULTADOS: SARCOMA DE KAPOSI 172 V.25- SARCOMA DE KAPOSI Era un sarcoma de partes blandas muy poco común hasta la aparición del síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA), ya que la inmunodeficiencia provocada por el VIH provoca el crecimiento y la acción oncogénica del herpervirus humano-8 (HHV-8)167. Su incidencia disminuyó desde la introducción en 1997 del tratamiento antirretroviral altamente eficaz (TARGA) en pacientes infectados con el VIH. Las antraciclinas liposómicas (Doxorubicina y Daunorubicina liposomales168) presentan mayores tasas de respuesta y menor toxicidad que la terapia clásica con Doxorubicina + Bleomicina + Vincristina (ABV). En recaídas está indicado el Paclitaxel en uso compasivo, como indicación todavía no autorizada. SARCOMA DE KAPOSI 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 10 (9v,1h) 9 (9v,0h) 9 (9v,0h) 8 (8v,0h) 4 (4v,0h) 0 2 (2v,0h) 5 (5v,0h) 4 (4v,0h) 6 (6v,0h) En 1 ª línea quimioterapia 10 (9v,1h) 9 (9v,0h) 9 (9v,0h) 8 (8v,0h) 3 (3v,0h) 0 2 (2v,0h) 3 (3v,0h) 3 (3v,0h) 4 (4v,0h) En 2ª línea quimioterapia 0 0 0 0 1 (1v,0h) 0 0 2 (2v,0h) 0 1 (1v,0h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1v,0h) 1 (1v,0h) Edad media comienzo (años) 40 38 45 42 48 56 44 50 55 Intervalo edad (años) 29-60 32-52 32-60 21-66 35-66 43-69 27-59 33-71 38-71 Duración media esquema (días) 102 124 174 42 47 519 46 258 113 Nº medio ciclos por esquema 3 3,2 5,33 2,13 2,5 18,5 2,8 15,25 6,33 Nº medio dosis por esquema 9 9,4 15,67 6,13 2,5 18,5 4,4 15,25 6,33 Coste medio por esquema (pts) 23.626 25.705 43.746 17.536 91.046 1.933.642 149.976 1.844.204 905.658 Coste medio por ciclo (pts) 7.875 8.033 8.202 8.252 36.418 104.521 53.563 120.931 142.999 Coste total anual (pts) 236.260 231.345 393.714 140.288 364.184 3.867.284 749.880 7.376.816 5.433.948 Coste medio por esquema (€) 142,00 154,49 262,92 105,39 547,20 11.621,42 901,37 11.083,89 5.443,11 Coste medio por ciclo (€) 47,33 48,28 49,30 49,60 218,88 628,18 321,92 726,81 859,44 Coste total anual (€) 1.419,95 1.390,41 2.366,27 843,15 2.188,79 23.242,85 4.506,87 44.335,56 32.658,69 V.25- RESULTADOS: SARCOMA DE KAPOSI 173 Sarcoma de Kaposi 9 9 9 8 3 2 3 3 4 1 0 2 4 6 8 10 12 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 10 9 9 8 3 2 3 3 4 1 2 11 1 10 9 9 8 4 2 5 4 6 0 2 4 6 8 10 12 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.25- RESULTADOS: SARCOMA DE KAPOSI 174 Esquemas de quimioterapia 3 3,2 5,33 2,13 2,5 18,5 2,8 15,25 6,33 9 9,4 15,67 6,13 2,5 18,5 4,4 15,25 6,33 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 5.000,00 10.000,00 15.000,00 20.000,00 25.000,00 30.000,00 35.000,00 40.000,00 45.000,00 50.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.25- RESULTADOS: SARCOMA DE KAPOSI 175 - Esquemas de quimioterapia utilizados en el Sarcoma de Kaposi: * Daunorubicina liposomal (Daunoxome®), ciclos repitiendo cada 14 días. día 1 Daunorubicina liposomal 40 mg/m2 en 001:00 h * Bleomicina + Doxorubicina + Vincristina (ABV), 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Bleomicina 10 mg/m2 en 000:15 h día 1 Doxorubicina 20 mg/m2 en 000:15 h día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h * Doxorubicina liposomal (Caelyx®), ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Doxorubicina liposomal 20 mg/m2 en 000:30 h * Paclitaxel trisemanal, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Paclitaxel 175 mg/m2 en 003:00 h * Docetaxel sarcoma, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Docetaxel 100 mg/m2 en 001:00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 1ª 9 1 9 9 8 1 ABV (Bleomicina + Doxorubicina + Vincristina) 2ª 1 1ª 3 1 2 3 2 2ª 1 Doxorubicina liposomal (Caelyx®) 3ª 1 1ª 1 1 2ª 1 Daunorubicina liposomal (Daunoxome®) 3ª 1 1ª Docetaxel (sarcoma) 2ª 1 Paclitaxel trisemanal 1ª 1 V.26- RESULTADOS: SARCOMAS EXCEPTO KAPOSI 176 V.26- SARCOMAS EXCEPTO KAPOSI Son sarcomas de las partes blandas y de los huesos. Los de partes blandas son de origen mesodérmico, predominando en las extremidades (50%), tronco y retroperitoneo (40%) y en cabeza-cuello (10%). Su comportamiento es semejante a pesar de su variedad histológica. Su incidencia es escasa y afectan a adultos. El tratamiento es la cirugía, a veces asociada a radioterapia169. Cuando la resección total no es posible por su localización, área de cabeza y cuello y retroperitoneo, o hay metástasis a distancia, que aparecen en los tejidos blandos como masas asintomáticas similares a un lipoma, se realiza un tratamiento complementario con quimioterapia. Son quimiorresistentes y presentan actividad antitumoral: Doxorubicina170, Epirubicina, Ifosfamida171 y Carmustina. Los sarcomas óseos, osteosarcoma y sarcoma de Ewing (que también afecta a tejidos blandos), aparecen en adolescentes y adultos jóvenes. El osteosarcoma se caracteriza por la formación de tejido osteoide o hueso inmaduro. El tratamiento es la cirugía conservadora, siempre que sea posible, acompañada en ocasiones de radioterapia, junto a quimioterapia antes y después de la cirugía. Los medicamentos más activos son: Doxorubicina, Cisplatino, Metotrexato e Ifosfamida172. El sarcoma de Ewing es de origen incierto aunque está relacionado con los tumores neuroectodérmicos primitivos. Es muy quimiosensible y el protocolo más utilizado es el VACA173. SARCOMAS EXC. KAPOSI 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 5 (4v,1h) 5 (2v,3h) 4 (1v,3h) 5 (2v,3h) 8 (7v,1h) 3 (1v,2h) 5 (3v,2h) 6 (4v,2h) 5 (2v,3h) 18 (11v,7h) En 1 ª línea quimioterapia 5 (4v,1h) 3 (1v,2h) 4 (1v,3h) 4 (1v,3h) 4 (4v,0h) 2 (0v,2h) 3 (2v,1h) 6 (4v,2h) 4 (2v,2h) 13 (6v,7h) En 2ª línea quimioterapia 0 2 (1v,1h) 0 1 (1v,0h) 4 (3v,1h) 1 (1v,0h) 2 (1v,1h) 0 1 (0v,1h) 4 (4v,0h) En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1v,0h) Edad media comienzo (años) 35 42 60 38 37 37 48 58 20 54 Intervalo edad (años) 21-60 22-57 58-70 25-59 18-53 19-50 34-74 50-69 17-21 18-75 Duración media esquema (días) 103 88 119 110 91 147 69 62 161 86 Nº medio ciclos por esquema 3 3 3 3 3,13 4 2,80 2,33 4,40 3,94 Nº medio dosis por esquema 38,8 31,4 34,75 39,6 32,0 61,67 21,40 10,33 60,80 22,78 Coste medio por esquema (pts) 75.699 91.854 97.671 82.336 111.326 173.219 165.703 188.808 271.909 142.709 Coste medio por ciclo (pts) 25.233 30.618 32.557 20.584 35.624 43.305 59.180 80.914 61.798 36.180 Coste total anual (pts) 378.495 459.270 390.684 411.680 890.608 519.657 828.515 1.132.848 1.359.545 2.568.762 Coste medio por esquema (€) 454,96 552,05 587,02 494,85 669,09 1.041,07 995,90 1.134,76 1.634,21 857,70 Coste medio por ciclo (€) 151,65 184,02 195,67 123,71 214,11 260,27 355,68 486,30 371,41 217,45 Coste total anual (€) 2.274,80 2.760,27 2.348,06 2.474,25 5.352,66 3.123,20 4.979,48 6.808,55 8.167,69 15.438,57 V.26- RESULTADOS: SARCOMAS EXCEPTO KAPOSI 177 Sarcomas excepto Kaposi 4 1 1 1 4 2 4 2 6 1 2 3 3 2 1 2 2 7 0 2 4 6 8 10 12 14 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 5 3 4 4 4 2 3 6 4 13 2 1 4 1 2 1 4 1 5 5 4 5 8 3 5 6 5 18 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.26- RESULTADOS: SARCOMAS EXCEPTO KAPOSI 178 Esquemas de quimioterapia 3 3 3 3 3,13 4 2,8 2,33 4,4 3,94 38,8 31,4 34,75 39,6 32 61,67 21,4 10,33 60,8 22,78 0 10 20 30 40 50 60 70 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0,00 2.000,00 4.000,00 6.000,00 8.000,00 10.000,00 12.000,00 14.000,00 16.000,00 18.000,00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.26- RESULTADOS: SARCOMAS EXCEPTO KAPOSI 179 - Esquemas de quimioterapia utilizados en sarcomas, excepto el sarcoma de Kaposi: * Topotecán sarcoma, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-5 Topotecán 1,5 mg/m2 en 000:30 h *VACA con Doxorubicina, 2 ciclos repitiendo cada 42 días. días 1 y 22 Vincristina 2 mg en 000:15 h días 1-3 y 22-24 Ciclofosfamida 400 mg/m2 en 024:00 h días 1, 2 y 3 Doxorubicina 20 mg/m2 en 000:15 h días 22, 23 y 24 Actinomicina-D 0,5 mg/m2 en 000:15 h * Etopósido + Ifosfamida, 12 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-5 Ifosfamida 1.800 mg/m2 en 003:00 h días 1-5 Etopósido 100 mg/m2 en 003:00 h * Etopósido+Vincristina+Ifosfamida+Actinomicina, 3 ciclos cada cada 42 días días 1-3 y 22-24 Ifosfamida 2.000 mg/m2 en 001:00 h días 1-3 y 22-24 Etopósido 150 mg/m2 en 002:00 h días 1 y 22 Vincristina 2 mg en 000:15 h días 1, 2 y 3 Doxorubicina 20 mg/m2 en 004:00 h días 22, 23 y 24 Actinomicina-D 0,5mg/m2 en 000:15 h * Docetaxel sarcoma, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Docetaxel 100 mg/m2 en 001:00 * Cisplatino + Doxorubicina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h día 1 Doxorubicina 75 mg/m2 en 072:00 h * VACA con Epirubicina, 2 ciclos repitiendo cada 42 días. días 1 y 22 Vincristina 2 mg en 000:15 h días 1 y 22 Ciclofosfamida 1.200 mg/m2 en 000:15 h día 1 Epirubicina 75 mg/m2 en 000:15 h día 22 Actinomicina-D 2 mg/m2 en 000:15 h * Ciclofosfamida + Etopósido, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1, 2 y 3 Ciclofosfamida 1.500 mg/m2 en 001:00 h días 1, 2, 3 y 4 Etopósido 60 mg/m2 en 000:23 h * Ifosfamida + Doxorubicina, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1 y 2 Ifosfamida 3.750 mg/m2 en 003:00 h días 1 y 2 Doxorubicina 30 mg/m2 en 000:15 h V.26- RESULTADOS: SARCOMAS EXCEPTO KAPOSI 180 * Auto-TMO (sarcoma), 1 ciclo. días 1, 2, 3 y 4 Melfalán 35 mg/m2 en 000:30 h días 1, 2, 3 y 4 Etopósido 225 mg/m2 en 011:30 h días 1, 2, 3 y 4 Etopósido 225 mg/m2 en 011:30 h * Cisplatino + Doxorubicina + Vincristina + Ciclofosfamida, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Cisplatino 50 mg/m2 en 001:00 h día 1 Doxorubicina 40 mg/m2 en 000:15 h día 3 Vincristina 0,6 mg en 000:15 día 4 Ciclofosfamida 700 mg/m2 en 000:15 h 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H VACA (con Doxorubicina) 1ª 4 1 1 2 1 2 1 3 3 2 1 3 1 3 1ª Etopósido + Ifosfamida 2ª 1 1 1 3 1 1 1 2 VACA (con Epirubicina) 1ª 1 1 Etopósido + Vincristina + Ifosfamida + Actinomicina 1ª 1 1 1 2 1 1ª 1 Cisplatino + Doxorubicina 2ª 1 1ª Topotecán sarcoma 2ª 1 Docetaxel sarcoma 1ª 1 1ª Ciclofosfamida + Etopósido 2ª 1 1 Ifosfamida + Doxorubicina 1ª 1 2 6 1ª 2ª Auto-Tmo (sarcoma) 3ª 1 Cisplatino + Doxorubicina + Vincristina + Ciclofosfamida 1ª 1 V.27- RESULTADOS: TUMORES CEREBRALES 181 V.27- TUMORES CEREBRALES Son un conjunto heterogéneo de tumores siendo los más frecuentes los gliales seguidos de los meningiomas, siendo su etiología desconocida. La cirugía, cuando es posible, seguida de radioterapia, proporciona una mayor supervivencia y calidad de vida. La quimioterapia sistemica174 es paliativa, existiendo implantes quirúrgicos con Carmustina175. Desde el año 1999 se utiliza por vía oral la Temozolamida176,177 para el tratamiento del glioma maligno. TUMORES CEREBRALES 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 0 3 (0v,3h) 6 (3v,3h) 6 (4v,2h) 3 (3v,0h) 4 (4v,0h) 1 (1v,0h) 0 0 0 En 1 ª línea quimioterapia 0 3 (0v,3h) 6 (3v,3h) 6 (4v,2h) 3 (3v,0h) 4 (4v,0h) 1 (1v,0h) 0 0 0 En 2ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Edad media comienzo (años) 41 37 42 42 34 37 Intervalo edad (años) 37-50 22-50 20-56 29-55 21-42 37-37 Duración media esquema (días) 98 80 137 107 131 206 Nº medio ciclos por esquema 3,67 2,5 4,5 3,33 4,00 4,00 Nº medio dosis por esquema 19,67 19,17 25,67 18,33 20,75 23,00 Coste medio por esquema (pts) 120.030 117.532 101.453 73.393 83.933 69.049 Coste medio por ciclo (pts) 32.736 47.013 22.545 22.018 20.983 17.262 Coste total anual (pts) 360.090 705.192 608.718 220.179 335.732 69.049 Coste medio por esquema (€) 721,40 706,38 609,75 441,10 504,45 414,99 Coste medio por ciclo (€) 196,75 282,55 135,50 132,33 126,11 103,75 Coste total anual (€) 2.164,19 4.238,29 3.658,47 1.323,30 2.017,79 414,99 V.27- RESULTADOS: TUMORES CEREBRALES 182 Tumores cerebrales 3 4 3 4 1 3 3 2 0 1 2 3 4 5 6 7 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 3 6 6 3 4 1 3 6 6 3 4 1 0 1 2 3 4 5 6 7 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.27- RESULTADOS: TUMORES CEREBRALES 183 Esquemas de quimioterapia 3,67 2,5 4,5 3,33 4 4 19,67 19,17 25,67 18,33 20,75 23 0 5 10 15 20 25 30 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 100 200 300 400 500 600 700 800 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.27- RESULTADOS: TUMORES CEREBRALES 184 -Esquemas de quimioterapia utilizados en tumores cerebrales: * 8 fármacos en un día, 15 ciclos repitiendo cada 21 días. Día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h Día 1 Cisplatino 160 mg en 000:01h Día 1 Carmustina 150 mg/m2 en 001:00 h Día 1 Citarabina 500 mg en 000:15 Día 1 Dacarbazina 300 mg en 001:00 h Día 1 Ciclofosfamida 500 mg en 001:00 h + Hidroxiurea y Metilprednisolona oral 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H 8 fármacos en un día 1ª 3 3 3 4 2 3 4 1 V.28- RESULTADOS: TUMORES GERMINALES 185 V.28- TUMORES GERMINALES Los tumores germinales de origen testicular, ovárico, extragonadal y del SNC aparecen en el primer tercio de la vida. En el caso de tumor germinal testicular la causa más probable es la presencia de una disgenesia gonadal. Se clasifican atendiendo a si los valores de la alfa-fetoproteína (AFP) son normales, seminomas, o están elevados, no seminomas. Los seminomas son más sensibles a la radioterapia. La tasa de curaciones es superior al 90%. El tratamiento es quirúrgico y la quimioterapia se administra cuando hay evidencias de mal pronóstico o en recidivas. Son tumores muy quimiosensibles al Cisplatino178. TUMORES GERMINALES 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nº esquemas de quimioterapia 0 0 0 0 0 0 3 (3v,0h) 3 (1v,2h) 2 (1v,1h) 4 (2v,2h) En 1 ª línea quimioterapia 3 (3v,0h) 3 (1v,2h) 2 (1v,1h) 4 (2v,2h) En 2ª línea quimioterapia 0 0 0 0 En ≥ 3ª línea quimioterapia 0 0 0 0 Edad media comienzo (años) 29 25 37 43 Intervalo edad (años) 27-30 19-34 31-43 21-56 Duración media esquema (días) 76 67 40 58 Nº medio ciclos por esquema 4,67 5 1,50 3,25 Nº medio dosis por esquema 36,00 31,67 14,00 31,75 Coste medio por esquema (pts) 103.197 92.165 170.393 75.031 Coste medio por ciclo (pts) 22.114 18.433 113.597 23.087 Coste total anual (pts) 309.591 276.495 340.786 300.124 Coste medio por esquema (€) 620,23 553,92 1.024,08 450,95 Coste medio por ciclo (€) 132,91 110,79 682,73 138,76 Coste total anual (€) 1.860,68 1.661,77 2.048,17 1.803,78 V.28- RESULTADOS: TUMORES GERMINALES 186 Tumores germinales 3 1 1 2 2 1 2 0 1 2 3 4 5 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03N º p ac ie nt es p rim er a lín ea Varones Mujeres Líneas de quimioterapia 3 3 2 4 3 3 2 4 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e es qu em as 1ª línea 2ª línea 3ª línea o más Nº esquemas V.28- RESULTADOS: TUMORES GERMINALES 187 Esquemas de quimioterapia 4,67 5 1,5 3,25 36 31,67 14 31,75 0 5 10 15 20 25 30 35 40 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 (p or e sq ue m a/ añ o) Nº medio de ciclos Media de nº de dosis de fármacos Coste quimioterapia 0 500 1000 1500 2000 2500 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 C os te to ta l a nu al € 0 200 400 600 800 1000 1200 C os te m ed io p or e sq ue m a € Coste total anual Coste medio por esquema V.28- RESULTADOS: TUMORES GERMINALES 188 - Esquemas de quimioterapia utilizados en tumores germinales: * BOMP, 6 ciclos repitiendo cada 21 días. día 1 Vincristina 2 mg en 000:15 h día 1 Metotrexato 100 mg/m2 en 000:15 h día 1 Metotrexato 200 mg/m2 en 012:00 h días 2 y 14 Bleomicina 30 mg en 000:15 h día 3 Cisplatino 100 mg/m2 en 001:00 h días 30-33 Cisplatino 25 mg/m2 en 001:00 h días 30-33 Ifosfamida 1.300 mg/m2 en 003:00 h días 30-33 Etopósido 200 mg/m2 en 003:00 h * BEP, hasta 4 ciclos repitiendo cada 21 días. días 1-4 Cisplatino 25 mg/m2 en 024:00 h días 1-4 Etopósido 100 mg/m2 en 003:00 h días 1, 8 y 15 de los dos Bleomicina 30 mg en 000:15 h primeros ciclos 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Esquemas Quimioterapia Lí ne a V H V H V H V H V H V H V H V H V H V H BEP 1ª 3 1 2 2 2 BOMP 1ª 1 1 189 VI.- DISCUSIÓN VI. DISCUSIÓN 190 Del análisis de los resultados obtenidos observamos los siguientes hechos que a continuación pasamos a exponer: La evolución de la población en el periodo del estudio (1994-2003)anexo X.1 fue paralela al asentamiento de residentes extranjeros que llegaron a suponer en el año 2003 el 24,3 % de la población del distrito Centro y el 14,1% del distrito de Arganzuela, y que evitaron el crecimiento negativo a lo largo de dicha década. La población mayor o igual a los 65 años se mantuvo estable en los dos distritos a lo largo de estos diez años en términos constantes: 53.799 habitantes en 1996 y 52.901 en el año 2003, no así en términos relativos, por el rejuvenecimiento que supuso la inmigraciónfigura 1. Datos anteriores fueron los del año 1991, con 54.709, y los del año 1986, con 55.374 habitantes. Figura 1: Evolución población Centro y Arganzuela 0 50.000 100.000 150.000 200.000 250.000 300.000 19 86 19 88 19 90 19 92 19 94 19 96 19 98 20 00 20 02 Población total 50-64 años 65 años o más Extranjeros VI. DISCUSIÓN 191 En el año 2003 la población de tercera edad representó un 18,2% de la población, inferior a la media municipal de ese año que fue del 18,9%anexo X.2, frente al 22,7% de la población que suponía en 1996 (en 1991 la proporción fue de un 21,6% y en 1986 de un 21,1%). Partíamos de los distritos con mayor proporción de población anciana de Madrid, por eso, la evolución demográfica siguió una tendencia inversa a la del resto del municipio (en 1986 el 12,9%, en 1991 el 15,1% y en 1996 el 17,9% de la población madrileña tenía 65 años o más). Para nuestro estudio, sin embargo, fue más importante conocer la población de tercera edad en números absolutos ya que el cáncer está ligado al envejecimiento de la población. Como señalamos anteriormente, la población con edad mayor o igual a los 65 años permaneció constantefigura 2, similar comportamiento tuvieron los grupos de edad inmediatamente anterioresanexos X.3, X.4. Figura 2: Distritos de Centro y Arganzuela 0 10.000 20.000 30.000 40.000 50.000 60.000 ab ril- 86 marz o-9 1 en ero -94 en ero -95 may o-9 6 en ero -98 en ero -99 en ero -00 en ero -01 en ero -02 jul io- 02 en ero -03 en ero -04 Po bl ac ió nd e te rc er a ed ad e n nú m er o 12 14 16 18 20 22 % de 65 años o m ás sobre población total Población con 65 años o más en los Distritos de Centro y Arganzuela Potencial (% 65 años o más en los Distritos de Centro y Arganzuela) Potencial (% 65 años o más en el Municipio de Madrid) VI. DISCUSIÓN 192 Por el contrario, los pacientes que recibieron por primera vez un tratamiento quimioterápico contra el cáncer aumentaron a lo largo de estos diez añosfigura 3, por lo que un posible incremento en los pacientes tratados con quimioterapia no pudimos atribuirlo al envejecimiento de la población atendida. Es necesario señalar que las instilaciones vesicales de los pacientes con cáncer urotelial superficial del Hospital de Día de Urología entre los años 1994 y 1996 no fueron incluidas por no haber estado centralizada su preparación en el Servicio de Farmacia hasta 1997 y, por lo tanto, existió en esos años una minusvaloración en el número de pacientes. El porcentaje de pacientes que recibieron otro esquema de quimioterapia, en segunda línea o más, que al principio del estudio era marginal se generalizó hasta alcanzar a uno de cada tres. 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Figura 3: Pacientes en tratamiento con quimioterapia Primera línea 218 252 259 346 312 327 385 438 423 443 Segunda línea 15 50 46 79 86 87 120 124 123 134 Tercera línea o más 1 7 11 17 30 34 69 76 75 65 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 VI. DISCUSIÓN 193 El aumento en el número de pacientes tratados por primera vez se produjo principalmente en un grupo de cánceres, como los de pulmón no microcítico y colon y rectofigura 4, que anteriormente no recibían ningún tratamiento, después de la divulgación de varios estudios que demostraron la superioridad clínica de la quimioterapia sistémica en enfermedad avanzada, medida en términos de calidad de vida y discretos aumentos de la supervivencia, frente a un tratamiento exclusivamente de soporte y cuidados paliativos179,180,181,182,183,184,185; y en el cáncer de mama, que pasó de ser considerado un tumor localizado, curable sólo con cirugía, a ser considerado una enfermedad sistémica, por lo que fue necesario administrar quimioterapia a casi todos los pacientes diagnosticados para disminuir el índice de recurrencias. Figura 4: Pacientes en primera línea de quimioterapia 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Pulmón no microcítico 4 4 12 37 36 49 35 49 45 55 Colon y recto 16 14 29 35 49 39 52 77 78 60 Cáncer de mama 53 79 67 89 87 77 101 91 97 99 Resto tumores (excluyendo al cáncer urotelial superficial por participar en el estudio sólo a partir de 1997) 145 155 151 152 115 140 176 197 176 209 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 VI. DISCUSIÓN 194 En los varones el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico pasó de ser casi nulo a convertirse en el primero por número de pacientes. Un comportamiento parecido tuvo el cáncer de colon y recto que pasó del quinto lugar por número de tratamientos al segundofiguras 5 y 6. Figura 5: Varones en 1ª línea 0 50 100 150 200 250 300 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e pa ci en te s TUMORES CEREBRALES MELANOMA MAMA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PROSTATA TUMORES GERMINALES HEPATOCARCINOMA RIÑON LEUCEMIA LINFAT. CRONICA SARCOMA DE KAPOSI LINFOMA DE HODGKIN LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA PANCREAS SARCOMAS EXCEPTO KAPOSI MIELOMA MULTIPLE GASTRICO MICROCITICO UROTELIAL INFILTRANTE UROTELIAL SUPERFICIAL LINFOMAS NO HODGKIN CABEZA Y CUELLO COLON Y RECTO NO MICROCITICO VI. DISCUSIÓN 195 Figura 6: Varones en 1ª línea 0% 20% 40% 60% 80% 100% 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 % d e pa ci en te s ac um ul ad o se gú n tip o de c án ce r TUMORES CEREBRALES MELANOMA MAMA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PROSTATA TUMORES GERMINALES HEPATOCARCINOMA RIÑON LEUCEMIA LINFAT. CRONICA SARCOMA DE KAPOSI LINFOMA DE HODGKIN LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA PANCREAS SARCOMAS EXCEPTO KAPOSI MIELOMA MULTIPLE GASTRICO MICROCITICO UROTELIAL INFILTRANTE UROTELIAL SUPERFICIAL LINFOMAS NO HODGKIN CABEZA Y CUELLO COLON Y RECTO NO MICROCITICO VI. DISCUSIÓN 196 En el grupo de mujeres, por el contrario, los cambios fueron menores. Los cánceres más frecuentemente tratados fueron similares a lo largo de estos diez añosfiguras 7 y 8: mama, colon y recto, ovario y linfomas no Hodgkin, con la incorporación del cáncer de pulmón no microcítico en el cuarto lugar. Figura 7: Mujeres en 1ª línea 0 50 100 150 200 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 N º d e pa ci en te s TUMORES CEREBRALES VULVA UROTELIAL SUPERFICIAL SARCOMA DE KAPOSI MELANOMA CABEZA Y CUELLO LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA MICROCITICO UROTELIAL INFILTRANTE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA ENDOMETRIO LINFOMA DE HODGKIN TUMORES GERMINALES TROFOBLASTICO GESTACIONAL LEUCEMIA LINFAT. CRONICA RIÑON MIELOMA MULTIPLE CERVIX UTERINO HEPATOCARCINOMA PANCREAS SARCOMAS EXCEPTO KAPOSI GASTRICO OVARIO NO MICROCITICO LINFOMAS NO HODGKIN COLON Y RECTO MAMA VI. DISCUSIÓN 197 Figura 8: Mujeres en 1ª línea 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 % d e pa ci en te s ac um ul ad o se gú n tip o de c án ce r TUMORES CEREBRALES VULVA UROTELIAL SUPERFICIAL SARCOMA DE KAPOSI PROSTATA MELANOMA CABEZA Y CUELLO LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA MICROCITICO UROTELIAL INFILTRANTE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA ENDOMETRIO LINFOMA DE HODGKIN TUMORES GERMINALES TROFOBLASTICO GESTACIONAL LEUCEMIA LINFAT. CRONICA RIÑON MIELOMA MULTIPLE CERVIX UTERINO HEPATOCARCINOMA PANCREAS SARCOMAS EXCEPTO KAPOSI GASTRICO OVARIO NO MICROCITICO LINFOMAS NO HODGKIN COLON Y RECTO MAMA VI. DISCUSIÓN 198 Se observó también, un aumento continuado del porcentaje de pacientes varones tratados por primera vez de un cáncer frente al grupo de mujeresfiguras 9 y 10. Lo explicamos por el incremento en el tratamiento de aquellos cánceres directamente relacionados con el consumo de tabaco, y por eso, históricamente con una mayor prevalencia en los varones: cabeza y cuello, esófago, pulmón y vejiga. 0% 20% 40% 60% 80% 100% 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Figura 9: % de pacientes por sexos con tratamiento de primera línea Mujeres Varones 113 105 139 113 136 123 184 162 162 150 158 169 188 198 190 248 220 203 212 231 0 100 200 300 400 500 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Figura 10: Nº pacientes con tratamiento de primera línea Mujeres Varones VI. DISCUSIÓN 199 Sin embargo, a partir del año 2002 apareció un fuerte incremento en el número de mujeres en tratamiento con un cáncer de pulmón no microcítico, como consecuencia del hábito más reciente del tabaquismo entre las mujeres españolasfigura 11. Previsiblemente su número continuará aumentando en los próximos años como ocurrió en los EE.UU.186 donde, desde 1987, el cáncer de pulmón es ya la primera causa de muerte en mujeres por cáncer, incluso por encima del de mama. Figura 11: Cáncer de pulmón no microcítico 197205 186 182 154151 176 133139 111 4 4 15 6 11 3 2 8 15 191 168193169 124125133 114109103 40 30 55 25 29 42 45 29 9 0 50 100 150 200 250 300 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Mujeres (resto tumores) Mujeres (pulmón no microcítico) Varones (resto tumores) Varones (pulmón no microcítico) . VI. DISCUSIÓN 200 La edad media de los pacientes al comienzo de un esquema de quimioterapia aumentó progresivamente a lo largo del periodo estudiado, desde los 55 a los 60 añosfigura 12. La prolongación del periodo de estancia en el hospital debido al crecimiento del número de pacientes con esquemas de quimioterapia en segunda línea o más, por la existencia de más alternativas de tratamiento, y la mejor tolerancia, gracias a la introducción de los medicamentos de soporte que permitieron tratar a todos los grupos de población, permitieron este aumento de la edad media. Figura 12: Edad media al comienzo de un esquema de quimioterapia 20 30 40 50 60 70 80 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 MEDIA DE EDAD ANUAL Mama Pulmón Microcítico Pulmón No Microcítico Colon y Recto Ovario Linfoma No Hodgkin Cabeza y Cuello Páncreas Gástrico Leucemia Mieloide Aguda Urotelial infiltrante Linfoma de Hodgkin Leucemia Linfática Crónica Urotelial superficial Próstata Endometrio Sarcomas excepto Kaposi Sarcoma de Kaposi Riñón Mieloma Múltiple Melanoma Hepatocarcinoma Tumores germinales Leucemia mieloide crónica Trofoblástico gestacional Tumores cerebrales Vulva Cérvix uterino VI. DISCUSIÓN 201 El número medio de ciclos de quimioterapia por esquemafigura 13 permaneció constante a lo largo del estudio, alrededor de cinco, mientras que hubo una reducción marcada en la duración media de los esquemas de tratamientofigura 14, desde los 120 días hasta los 90 días, con tendencia a la estabilización. Coincide con el tiempo previsto para la administración de cinco ciclos de quimioterapia en la mayoría de los protocolos: tres meses con cuatro intervalos de veintiún días entre ciclos debido a que tres semanas es el tiempo que tarda en recuperarse hematológicamente el organismo. Figura 13: Evolución en el número medio de ciclos por esquema de quimioterapia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Media de ciclos por esquema Mama Pulmón Microcítico Pulmón No Microcítico Colon y Recto Cáncer de ovario Linfomas No Hodgkin Cabeza y Cuello Páncreas Gástrico Leucemia Mieloide Aguda Urotelial infiltrante Linfoma de Hodgkin Leucemia Linfática Crónica Urotelial superficial Próstata Endometrio Sarcomas excepto Kaposi Sarcoma de Kaposi Riñón Mieloma Múltiple Melanoma Hepatocarcinoma Tumores germinales Leucemia mieloide crónica Trofoblástico gestacional Tumores cerebrales Vulva Cérvix uterino VI. DISCUSIÓN 202 La introducción durante los años 90 en la terapéutica onco-hematológica de los factores de crecimiento hematopoyético (eritropoyetina y factores estimulantes de las colonias de granulocitos y macrófagos), obtenidos mediante ingeniería genética, permitieron disminuir los retrasos en la administración de la quimioterapia al paliar algunos de los efectos adversos más graves provocados por los antineoplásicos, la anemia y la mielosupresión, con el consiguiente riesgo de infecciones que pueden poner en riesgo la vida de los pacientes. La tendencia a la simplificación de los protocolos, con esquemas más cortos pero igual de eficaces, justifica también esta reducción en la duración de los protocolos. Figura 14: Evolución duración media, en dias, por esquema de quimioterapia 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Duración m edia esquem as Mam a Pulm ón Microcítico Pulm ón No Microcítico Colon y Recto Cáncer de ovario Linfom as No Hodgkin Cabeza y Cuello Páncreas G ástrico Leucem ia Mieloide Aguda Urotelial infiltrante Linfom a de Hodgkin Leucem ia Linfática Crónica Urotelial superficial Próstata Endom etrio Sarcom as excepto Kaposi Sarcom a de Kaposi Riñón Mielom a Múltiple Melanom a Hepatocarcinom a Tum ores germ inales Leucem ia m ieloide crónica Trofoblástico gestacional Tum ores cerebrales Vulva Cérvix uterino VI. DISCUSIÓN 203 Pudimos ver también, que hubo una evolución hacia la disminución en el número de dosis de medicamentos administrados a los pacientesfigura 15,, de 27 a 14, que explicamos por la tendencia a la simplificación en los esquemas de quimioterapia. A iguales resultados clínicos, los esquemas con menos medicamentos suelen presentar menos efectos adversos, hay que tener en cuenta que los efectos adversos entre los distintos citostáticos son acumulativos, y son más cómodos para los pacientes ya que necesitan menos tiempo de administración y permiten disminuir el periodo de estancia en el hospital. Para cinco ciclos, como vimos anteriormente, son tres antineoplásicos distintos los que se administraron de media en cada protocolo. Figura 15: Evolución de las dosis de antineoplásicos por esquem a quim ioterapia 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 M edia de dosis antineoplásicos M am a Pulm ón M icrocítico Pulm ón No M icrocítico Colon y Recto Cáncer de O vario L in fom as No Hodgkin Cabeza y Cuello Páncreas G ástrico Leucem ia M ielo ide Aguda Urotelia l in filtrante L in fom a de Hodgkin Leucem ia L in fá tica C rónica Urotelia l superfic ia l P róstata Endom etrio Sarcom as excepto Kaposi Sarcom a de Kaposi R iñón M ielom a M últip le M elanom a Hepatocarc inom a Tum ores germ inales Leucem ia m ielo ide crón ica Trofob lástico gestacional Tum ores cerebra les Vulva Cérvix u terino VI. DISCUSIÓN 204 Analizando los costes medios por ciclo de tratamientofigura 16, por esquema de quimioterapiafigura 17 y del tratamiento del cáncer en generalfigura 18 pudimos apreciar que los tumores se pudieron clasificar en tres categorías: a) Aumentaron su coste: cabeza y cuello, colon y recto, endometrio, gástrico, mama, próstata, pulmón microcítico, pulmón no microcítico, riñón, urotelial infiltrante, linfomas no Hodgkin, sarcomas de Kaposi y sarcomas excepto Kaposi. b) Se mantuvieron constantes en cuanto a coste: cérvix uterino, ovario, páncreas, trofoblástico gestacional, urotelial superficial, vulva, hepatocarcinoma, leucemia linfática crónica, leucemia mieloide aguda, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple y tumores germinales. c) Dejaron de ingresar en el hospital: leucemia mieloide crónica, melanoma maligno y tumores cerebrales. Figura 16: Evolución del coste medio por ciclo de quimioterapia 0 € 200 € 400 € 600 € 800 € 1.000 € 1.200 € 1.400 € 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Coste medio por ciclo Mama Pulmón Microcítico Pulmón No Microcítico Colon y Recto Cáncer de Ovario Linfomas No Hodgkin Cabeza y Cuello Páncreas Gástrico Leucemia Mieloide Aguda Urotelial infiltrante Linfoma de Hodgkin Leucemia Linfática Crónica Urotelial superficial Próstata Endometrio Sarcomas excepto Kaposi Sarcoma de Kaposi Riñón Mieloma Múltiple Melanoma Hepatocarcinoma Tumores germinales Leucemia mieloide crónica Trofoblástico gestacional Tumores cerebrales Vulva Cérvix uterino VI. DISCUSIÓN 205 Figura 17: Evolución del coste medio por esquema de quimioterapia 0 € 1.000 € 2.000 € 3.000 € 4.000 € 5.000 € 6.000 € 7.000 € 8.000 € 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Coste medio por esquema Mama Pulmón Microcítico Pulmón No Microcítico Colon y Recto Cáncer de Ovario Linfomas No Hodgkin Cabeza y Cuello Páncreas Gástrico Leucemia Mieloide Aguda Urotelial infiltrante Linfoma de Hodgkin Leucemia Linfática Crónica Urotelial superficial Próstata Endometrio Sarcomas excepto Kaposi Sarcoma de Kaposi Riñón Mieloma Múltiple Melanoma Hepatocarcinoma Tumores germinales Leucemia mieloide crónica Trofoblástico gestacional Tumores cerebrales Vulva Cérvix uterino VI. DISCUSIÓN 206 Figura 18: Evolución del coste anual según categoría de cáncer 0 € 100.000 € 200.000 € 300.000 € 400.000 € 500.000 € 600.000 € 700.000 € 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Mama Pulmón Microcítico Pulmón No Microcítico Colon y Recto Cáncer de Ovario Linfomas No Hodgkin Cabeza y Cuello Páncreas Gástrico Leucemia Mieloide Aguda Urotelial infiltrante Linfoma de Hodgkin Leucemia Linfática Crónica Urotelial superficial Próstata Endometrio Sarcomas excepto Kaposi Sarcoma de Kaposi Riñón Mieloma Múltiple Melanoma Hepatocarcinoma Tumores germinales Leucemia mieloide crónica Trofoblástico gestacional Tumores cerebrales Vulva Cérvix uterino VI. DISCUSIÓN 207 El crecimiento del gasto en antineoplásicos fue muy superior al crecimiento del gasto en medicamentos del hospital y del total del hospital, multiplicándose por doce (1.200% de aumento) durante esta década, frente a unos aumentos del 55% en el gasto total del hospital y del 340% del gasto farmacéutico hospitalariofiguras 19 y 20. Figura 19: Incremento anual del gasto (1994 valor 100) 100 300 500 700 900 1100 1300 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Gasto Antineoplásicos Gasto Medicamentos Hospital Gasto Total del Hospital Figura 20: AÑO 2003 ANTINEOPLÁSICOS 1,6% OTROS MEDICAMENTOS 9,4% GASTO DEL HOSPITAL EXCEPTUANDO MEDICAMENTOS 89% MEDICAMENTOS 11% VI. DISCUSIÓN 208 A este gasto habría que sumar los medicamentos de soporte para mitigar los efectos secundarios de la quimioterapia o de la progresión de la enfermedad: antieméticos, analgésicos, antibióticos, eritropoyetinas, factores estimulantes del crecimiento de granulocitos, nutrición parenteral, etc.; lo que nos indica que el tratamiento global del cáncer se convirtió progresivamente en una de las actividades con mayor peso económico del hospital. Más del 85 % del gasto en quimioterapia se concentró en sólo seis categorías de tumores: mama, pulmón microcítico, pulmón no microcítico, colon y recto, ovario y linfomas no Hodgkin figuras 21 y 22. Figura 21: % del gasto acumulado en antineoplásicos según cáncer 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Vulva Tumores cerebrales Leucemia mieloide crónica Trofoblástico gestacional Hepatocarcinoma Cérvix uterino Melanoma Tumores germinales Mieloma Múltiple Linfoma de Hodgkin Leucemia Mieloide Aguda Urotelial superficial Endometrio Riñón Próstata Sarcomas excepto Kaposi Leucemia Linfática Crónica Sarcoma de Kaposi Urotelial infiltrante Páncreas Gástrico Cabeza y Cuello Pulmón Microcítico Ovario Colon y Recto Linfomas No Hodgkin Pulmón No Microcítico Mama VI. DISCUSIÓN 209 Figura 22: Gasto acumulado en quimioterapia según cáncer 0 € 500.000 € 1.000.000 € 1.500.000 € 2.000.000 € 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Mama Pulmón No Microcítico Linfomas No Hodgkin Colon y Recto Ovario Pulmón Microcítico Cabeza y Cuello Gástrico Páncreas Urotelial infiltrante Sarcoma de Kaposi Leucemia Linfática Crónica Sarcomas excepto Kaposi Próstata Riñón Endometrio Urotelial superficial Leucemia Mieloide Aguda Linfoma de Hodgkin Mieloma Múltiple Tumores germinales Melanoma Cérvix uterino Hepatocarcinoma Trofoblástico gestacional Leucemia mieloide crónica Tumores cerebrales Vulva VI. DISCUSIÓN 210 El descubrimiento de productos con actividad antineoplásica, y como resultado nuevas patentes y la comercialización de medicamentos, se mantuvo constante durante los últimos 60 años lo que demuestra que la lucha contra el cáncer es una de las líneas prioritarias de la industria farmacéutica y de las acciones de los organismos públicos en relación con la salud pública. Estudiando los años de autorización de los antineoplásicos parenteralesanexo X.5 en España se observan tres periodos marcados en la terapéutica oncológicafigura 23: el primero a finales de los 60, con la introducción de los primeros medicamentos contra el cáncer fruto de las investigaciones realizadas desde la Segunda Guerra Mundial; continuó un largo periodo sin novedades hasta comienzos de los 80, en que se incorporaron nuevos medicamentos a los grupos tradicionales: agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas y alcaloides de la vinca, como consecuencia de la investigación en química clásica de la industria farmacéutica; hasta la aparición de la tercera generación en los 90, fruto de un mejor conocimiento de la biología del cáncer, antineoplásicos con novedosos mecanismos de acción, algunos obtenidos por técnicas de ingeniería genética: anticuerpos monoclonales, inmunoestimulantes, taxanos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la tirosina-kinasa. Figura 23: Antineoplásicos parenterales en España 0 1 2 3 4 5 19 62 19 63 19 64 19 65 19 66 19 67 19 68 19 69 19 70 19 71 19 72 19 73 19 74 19 75 19 76 19 77 19 78 19 79 19 80 19 81 19 82 19 83 19 84 19 85 19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 Año de autorización N º d e m ed ic am en to s au to riz ad os VI. DISCUSIÓN 211 En siete medicamentos, todos comercializados entre 1994 y 2001, se concentró en el último año del estudio, 2003, el 80% del gastofigura 24 en antineoplásicos: Paclitaxel (329.219,47 €), Docetaxel (321.233,66 €), Trastuzumab (300.971,11 €), Rituximab (282.065,03 €), Irinotecán (242.755,93 €), Gemcitabina (184.360,55 €) y Oxaliplatino (127.901,21 €). Figura 24: Gasto de medicamentos Fundación Jiménez Díaz 0 € 2.000.000 € 4.000.000 € 6.000.000 € 8.000.000 € 10.000.000 € 12.000.000 € 14.000.000 € 16.000.000 € 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Gasto Total de Medicamentos Gasto en Medicamentos Citostáticos Existió una relación clara entre la introducción de nuevos antineoplásicos en la terapéutica y el incremento de los costes del tratamiento del cáncer para los que fueron autorizados, como se puede observar en los gráficos que se incluyen a continuación para: los cánceres de mamafiguras 25 y 26, linfomas no Hodgkin figuras 27 y 28, pulmón no microcítico figuras 29 y 30 , colon y rectofiguras 31 y 32 y ovario figuras 33 y 34. VI. DISCUSIÓN 212 Figura 25: Gasto en Cáncer de mama (miles de Euros) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 DOCETAXEL TRASTUZUMAB (anti-HER2) PACLITAXEL (nueva indicación) Figura 26: Gasto medio por esquema en Cáncer de mama 0 € 500 € 1.000 € 1.500 € 2.000 € 2.500 € 3.000 € 3.500 € 4.000 € 4.500 € 5.000 € 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 DOCETAXEL TRASTUZUMAB (anti-HER2) PACLITAXEL (nueva indicación) VI. DISCUSIÓN 213 Figura 27: Gasto en Linfomas no Hodgkin (miles de Euros) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 RITUXIMAB (anti-CD20) Figura 28: Coste medio por esquema en linfomas no Hodgkin 0 € 1.000 € 2.000 € 3.000 € 4.000 € 5.000 € 6.000 € 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 RITUXIMAB (anti-CD20) VI. DISCUSIÓN 214 Figura 29: Gasto en Cáncer de Pulmon no microcítico (miles de Euros) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 GEMCITABINA DOCETAXEL (nueva indicación) PACLITAXEL (nueva indicación) Figura 30: Coste medio por esquema en Cáncer de Pulmon no microcítico 0 € 500 € 1.000 € 1.500 € 2.000 € 2.500 € 3.000 € 3.500 € 4.000 € 4.500 € 5.000 € 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 GEMCITABINA DOCETAXEL (nueva indicación) PACLITAXEL (nueva indicación) VI. DISCUSIÓN 215 Figura 31: Gasto en Cáncer de Colon y Recto (miles de Euros) 0 50 100 150 200 250 300 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 IRINOTECÁN y RALTITREXED OXALIPLATINO Figura 32: Coste medio por esquema en Cáncer de Colon y Recto 0 € 500 € 1.000 € 1.500 € 2.000 € 2.500 € 3.000 € 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2001 2003 IRINOTECÁN y RALTITREXED OXALIPLATINO VI. DISCUSIÓN 216 Figura 33: Gasto en Cáncer de Ovario (miles de Euros) 0 50 100 150 200 250 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 TOPOTECÁN DOXORUBICINA LIPOSOMAL (nueva indicación) PACLITAXEL Figura 34: Coste medio por esquema en Cáncer de Ovario 3.000 € 3.500 € 4.000 € 4.500 € 5.000 € 5.500 € 6.000 € 6.500 € 7.000 € 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 TOPOTECÁN DOXORUBICINA LIPOSOMAL (nueva indicación) PACLITAXEL VI. DISCUSIÓN 217 En aquellos tumores en los que no hubo innovaciones terapéuticas a lo largo del estudio, como ocurrió en los cánceres de cérvix uterino, ovario, páncreas, trofoblástico gestacional, urotelial superficial, vulva, hepatocarcinoma, leucemia linfática crónica, leucemia mieloide aguda, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple y tumores germinales, el coste medio por esquema de tratamiento permaneció constante o incluso se redujofigura35 . Figura 35: Evolución del coste medio en tumores sin innovaciones terapéuticas 0 € 1.000 € 2.000 € 3.000 € 4.000 € 5.000 € 6.000 € 7.000 € 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Cáncer de Ovario Páncreas Leucemia Mieloide Aguda Linfoma de Hodgkin Leucemia Linfática Crónica Urotelial superficial Mieloma Múltiple Tumores germinales Trofoblástico gestacional Vulva Cérvix uterino VI. DISCUSIÓN 218 La aparición de antineoplásicos orales, en el periodo de estudio, fue inferior a los parenterales por las dificultades en lograr medicamentos con actividad efectiva por esa vía. Sólo se comercializaron cuatro: Fludarabina (Beneflur®), en 2002, para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica; Capecitabina (Xeloda®), en 2001, para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metástasico y en monoterapia para el cáncer de colon y recto metastásico; Imatinib (Glivec®), en 2001, para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y de los tumores del estroma gastrointestinal; y Temozolamida (Temodal®), en 1999, para el glioma maligno y el melanoma maligno, utilizado en el melanoma por el procedimiento de uso compasivo, desde 2002, por no tener registrada todavía esa indicación. La comercialización de Imatinib y Temozolamida permitió el tratamiento ambulante de los pacientes con melanoma maligno, leucemia mieloide crónica y tumores cerebrales, haciendo innecesario su ingresofigura 40 y reduciendo, por tanto, los costes de hospitalización. Futuras comercializaciones de medicamentos como Gefitinib (Iressa®), en monoterapia oral para el cáncer de pulmón no microcítico avanzado, y la ampliación de las indicaciones de Capecitabina a terapias de combinación en colon y recto, abrirán nuevas posibilidades de tratamiento para estos grupos numerosos de pacientes. 0 1 2 3 4 5 6 N º d e es qu em as d e qu im io te ra pi a pa re nt er al es 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Figura 9: Antineoplásicos orales en monoterapia Tumores cerebrales Leucemia mieloíde crónica Melanoma TEMOZOLAMIDA IMATINIB 219 VII.- CONCLUSIONES VII.- CONCLUSIONES 220 1º. El tratamiento farmacológico del cáncer en la Fundación Jiménez Díaz (Clínica de la Concepción) sufrió una gran evolución durante la década que comprendió nuestro estudio (1994-2003) con la introducción de una generación de medicamentos que permitió nuevas estrategias terapéuticas, los denominados Moduladores de la Respuesta Biológica, más selectivos y seguros que los quimioterápicos clásicos. 2º. Los esquemas de quimioterapia tendieron a ser más simples y seguros al utilizar menos antineoplásicos. 3º. La utilización en la terapéutica oncohematológica de los factores de crecimiento hematopoyético, que mitigan la anemia y la mielosupresión causadas por la quimioterapia, coincidió con la disminución en la duración de los esquemas de tratamiento. 4º. El progresivo aumento en la edad media de los pacientes en tratamiento cabe atribuirlo tanto a la prolongación del periodo de estancia en el hospital, por aumentos en la supervivencia y por el empleo de protocolos con el objetivo de mejorar la calidad de vida, como a la posibilidad de administrar quimioterapia a todos los pacientes, independientemente de su edad. 5º. La farmacoterapia del cáncer supuso cada año un porcentaje mayor del gasto global del hospital. 6º. La senectud fue una causa menor del incremento de este gasto al crecer los costes no por un envejecimiento de la población atendida sino por la introducción en la terapéutica de nuevos medicamentos, de elevado precio, y a la posibilidad de tratar más tumores y durante más tiempo, fruto de la investigación clínica. 7º. La efectividad de los tratamientos quimioterápicos debería de tenerse en cuenta por parte de las Administraciones Sanitarias a la hora de asignar los recursos económicos destinados a combatir el cáncer en las instituciones hospitalarias. 221 VIII.- REFERENCIAS VIII.- REFERENCIAS 222 1. Greaves M. Cancer causation: the Darwinian downside of past success?. Lancet Oncol 2002; 3 (4): 244-251. 2. Brime B, Frutos P, Ballesteros M, Francés MC. La organización de la lucha contra el cáncer. Offarm 2000; 10 (19): 128-141. 3. Instituto Nacional de Estadística. Defunciones según la Causa de Muerte 2001. Notas de prensa 26 Diciembre 2003. Disponible en URL: http://www.ine.es/prensa/prensa.htm. 4. Davies NM, Spaven JR, Chambers CR. Comprehensive clinical pharmacy documentation in an out-patient cancer facility. Can J Hosp Pharm 1992; 45 (3): 107-111. 5. Carreras MJ, Gómez MC, Duran S, Monterde J. Integración del servicio de farmacia en el equipo multidisciplinar de atención al paciente oncohematológico. El Farmacéutico de Hospitales 2000; 116:10-16. 6. Board of Pharmaceutical Specialties. Disponible en URL: http://www.bpsweb.org. 7. American Society of Hospital Pharmacists. ASHP technical assistance bulletin on handling cytotoxic drugs in hospitals. Am J Hosp Pharm 1985; 42: 131-137. 8. Cuña B, eds. Manejo de medicamentos citostáticos. Madrid, E: AEFH y Departamento Publicaciones Lederle 1986. 9. Orden de 22 de abril de 1992, por la que se regulan las normas de funcionamiento y requisitos de los Centros, Servicios y Establecimientos que manejan medicamentos citotóxicos. BOCM 114; 14-5-1992: 3-4. 10. Corrección de errores de 8 de mayo de 1992. BOCM 114; 14-5-1992: 3. 11. Francés M C, Villanúa MP. Regulación sobre la manipulación de medicamentos citotóxicos en la Comunidad de Madrid. Offarm 1993; 12 (4): 54-59. 12. Orden de 29 de octubre de 1992, prórroga de seis meses a partir del 16 de noviembre de 1992 para cumplir los requisitos estipulados en la Orden de 22 de abril de 1992. BOCM 268; 10-11-1992: 15. 13. Decreto 61/1994, de 9 de junio, sobre gestión de residuos biosanitarios y citotóxicos en la Comunidad de Madrid. BOCM 163; 12-7-1994: 23-34. 14. Decreto 83/1999, de 3 de junio, por el que se regulan las actividades de producción y de gestión de los residuos biosanitarios y citotóxicos en la Comunidad de Madrid. BOCM 139; 14-6-1999: 3-18. http://www.ine.es/prensa/prensa.htm http://www.bpsweb.org/ VIII.- REFERENCIAS 223 15. Francés MC, Helguera A. El uso y manejo de medicamentos antineoplásicos, un modelo hospitalario. Comunicación presentada a la Reunión Científica Internacional: Ciencia y Sanidad en España y América Latina; Red de Intercambios para la Historia y la Epistemología de las Ciencias Químicas y Biológicas (RIHECQB). Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid. 14 de Noviembre de 1998. 16. Ley 19/1998, de 25 de noviembre, de Ordenación y Atención Farmacéutica de la Comunidad de Madrid. BOCM 287; 3-12-1998: 5-22. 17. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. BOE 306; 22-12-1990: 38228-38246. 18. Real Decreto 1277/2003, de 10 de Octubre, por el que se establecen las bases generales sobre autorización de centros, servicios y establecimientos sanitarios. BOE 254; 23-10-2003: 37893-37902. 19. Orden SCO/1225/2003 de 8 de mayo de 2003 por la que se establecen las directrices para la elaboración del plan integral del cáncer. BOE 120; 20-5- 2002:19194. 20. Versión consolidada del tratado de la Unión Europea y del tratado de constitución de la Comunidad Europea. DOUE (anteriormente DOCE) C 325, 24-12-2002:100-101. 21. Decisión del Consejo y de los representantes de los gobiernos de los estados miembros reunidos en el seno del Consejo de 17 de mayo de 1990 por la que se adopta un plan de acción 1990-1994 en el marco del programa "Europa contra el cáncer". DOUE (anteriormente DOCE) L 137, 30-5-1990: 31-35. 22. Dictamen del Comité Económico y Social sobre la "Propuesta de Decisión del Parlamento Europeo y del Consejo por la que adopta un plan de acción (1995- 1999) de lucha contra el cáncer en el marco de la acción en el ámbito de la salud pública". DOUE (anteriormente DOCE) C 393, 31-12-1994: 8. 23. Dictamen del Comité de las Regiones sobre la "Comunicación de la Comisión al Consejo, al Parlamento Europeo, al Comité Económico y Social y al Comité de las Regiones sobre la estrategia sanitaria de la Comunidad Europea". DOUE (anteriormente DOCE) C 144, 16-5-2001: 43-46. VIII.- REFERENCIAS 224 24. Perona R, Lacal JC. Sistemas de transmisión de señales. Biología del cáncer. En: Cortés-Funes H, Díaz-Rubio E, García-Conde J, Germá Lluch JR, Guillem Porta V, López López JJ, Moreno Nogueira JA, Pérez Manga G, eds. Oncología Médica Volumen I y II. Madrid, E: Nova Sidonia Oncología. Grupo Aula Médica, S.A 1999. Pag:34-41. 25. Doll R, Peto R. The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today. J Natl Cancer Inst 1981; 66(6): 1191-1308. 26. Feliu J, Casado E. El envejecimiento celular y su relación con el cáncer. Capitulo 2. En: González Barón M, González Montalvo JI, Feliu Batlle J, eds. Cáncer en el anciano. Barcelona, E: Masson; 2001: 15-31. 27. Benito M. Genes supresores. En: García Barreno P, Espinós Pérez P, Cascales Angosto M, eds. Cáncer. Madrid, E: Instituto de España 2003: 69-86. 28. Cascales M, Espinós D, García P. Angiogénesis y cáncer. En: García Barreno P, Espinós Pérez P, Cascales Angosto M, eds. Cáncer. Madrid, E: Instituto de España 2003: 139-183. 29. Muñoz A. Control de la proliferación celular. Capítulo 4. En: Muñoz A, eds. Cáncer: genes y nuevas terapias. Madrid, E: Hélice 1997: 73-108. 30. Tomás JF, Peñarrubia MJ, Fernández-Rañada JM. Bases de la terapia antineoplásica. Capítulo 1. En: Fernández-Rañada JM, eds. Terapia en oncohematología. Madrid, E: I.M.&C 1993: 1-29. 31. World Health Organization, eds. International statistical classification of diseases and related health problems. CIE-10, 10th rev. Washington, DC.: Organización Panamericana de la Salud 1995. 32. Percy, C, Holten VV, Muir, CS, eds. International classification of diseases for oncology. ICD-O, 2nd ed. Geneva, CH: World Health Organization 1990. 33. Pan American Health Organization, eds. International classification of diseases for oncology. CIE-O, 3rd ed. Washington, DC: Organización Panamericana de la Salud 1997. 34. National Cancer Institute. Tratamiento del cáncer en adultos. Disponible en URL: http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamientoadultos. 35. Cortés-Funes H, Díaz-Rubio E, García-Conde J, Germá Lluch JR, Guillem Porta V, López López JJ, Moreno Nogueira JA, Pérez Manga G, eds. Ontología Médica Volumen I y II. Madrid, E: Nova Sidonia Oncología. Grupo Aula Médica, S.A 1999. http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamientoadultos VIII.- REFERENCIAS 225 36. DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins 2001. 37. Spitz MR. Epidemiology and risk factors for head and neck cancer. Semin Oncol 1994; 21 (3): 281-288. 38. Huncharek M, Kupelnick B. Combined chemoradiation versus radiation therapy alone in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: results of a meta-analysis of 1528 patients from six randomized trials. Am J Clin Oncol 2002; 25 (3): 219- 223. 39. Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1999; 17 (5): 1339-1348. 40. Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340 (15): 1137-1143. 41. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340 (15): 1144-1153. 42. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999; 340 (15): 1154-1161. 43. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000; 18 (8): 1606-1613. 44. Thomas GM. Improved treatment for cervical cancer-concurrent chemotherapy and radiotherapy. N Engl J Med 1999; 340 (15): 1198-1200. 45. Steinberg SM, Barkin JS, Kaplan RS, et al. Prognostic indicators of colon tumors. The Gastrointestinal Tumor Study Group experience. Cancer 1986; 57 (9): 1866-1870. 46. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Levamisol plus fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990; 322 (6): 352- 358. VIII.- REFERENCIAS 226 47. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Fluorouracil plus levamisol as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report. Ann Intern Med 1995; 122 (5): 321-326. 48. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 1995; 345 (8955): 939-944. 49. O´Connell M, Mailliard J, Kahn MJ, et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997; 15 (1): 246-250. 50. NIH consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 1990; 264 (11): 1444-1450. 51. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisol, and fluorouracil, leucovorin, and levamisol in patients with Dukes´ B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J Clin Oncol 1999; 17 (11): 3553-3559. 52. Rougier P, van Cutsem E, Bajetta E, et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352 (9138): 1407-1412. 53. Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352 (9138): 1413-1418. 54. Cunningham D. Mature results from three large controlled studies with raltitrexed (´Tomudex´). Br J Cancer 1998; 77 Suppl 2: 15-21. 55. Cocconi G, Cunningham D, van Cutsem E, et al. Open, randomized, multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 1998; 16 (9): 2943-2952. 56. de Gramnont A, Vignoud J, Tournigand, et al. Oxaliplatin with high-dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1997; 33 (2): 214-219. 57. Cvittkovic E, Bekradda M. Oxaliplatin: a new therapeutic option in colorectal cancer. Semin Oncol 1999; 26 (6): 647-662. VIII.- REFERENCIAS 227 58. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18 (1): 136-147. 59. Santos O, Piedra F. Oxaliplatino. Capítulo 16. En: Sevilla E, Alegre E, eds. Guía de actualización en terapéutica oncológica. Barcelona, E: Amgen 1997. 60. Ziel HK, Finkle WD. Increased risk of endometrial carcinoma among users of conjugated estrogens. N Engl J Med 1975; 293 (23): 1167-1170. 61. Jick SS, Walker AM, Jick H. Estrogens, progesterone, and endometrial cancer. Epidemiology 1993; 4 (1): 20-24. 62. Lentz SS. Advanced and recurrent endometrial carcinoma: hormonal therapy. Semin Oncol 1994; 21 (1): 100-106. 63. Ball HG, Blessing JA, Lentz SS, et al. A phase II trial of paclitaxel with advanced or recurrent adenocarcinoma of the endometrium: a Gynecologyc Oncology Group study. Gynecol Oncol 1996; 62 (2): 278-281. 64. Blot WJ, McLaughlin JK. The changing epidemiology of esophageal cancer. Semin Oncol 1999; 26 (5 Suppl 15): 2-8. 65. Lagergren J, Bergström R, Lindgren A, et al. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999; 340 (11): 825-831. 66. Fenoglio-Preiser CM, Noffsinger AE, Belli J, et al. Pathologic and phenotypic features of gastric cancer. Semin Oncol 1996; 23 (3): 292-306. 67. Scheiman JM, Cutler AF. Helicobacter pylori and gastric cancer. Am J Med 1999; 106 (2): 222-226. 68. Enzinger PC, Ilson DH, Kelsen DP. Chemotherapy in esophageal cancer. Semin Oncol 1999; 26 (5 Suppl 15): 12-20. 69. MacDonald JS, Schein PS, Woolley PV, et al. 5-Fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann Inter Med 1980; 93 (4): 533-536. 70. Ajani JA, Ota DM, Jacjson DE. Current strategies in the management of locoregional and metastatic gastric carcinoma. Cancer 1991; 67 (1 Suppl): 260- 265. 71. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81 (24): 1879-1886. VIII.- REFERENCIAS 228 72. Berry DA, Parmigiani G, Sanchez J, et al. Probability of carrying a mutation of breast-ovarian cancer gene BRCA1 based on family history. J Natl Cancer Inst 1997; 89 (3): 227-238. 73. The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999; 91 (15): 1310-1316. 74. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 1997; 127 (11): 1013-1022. 75. Early Breast Cancer Trialists´Collaborative Group. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer. Lancet 2000; 355 (9217): 1757-1770. 76. Early Breast Cancer Trialist, Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 351 (9114): 1451- 1467. 77. Ueno NT, Buzdar AU, Singletary SE, et al. Combined-modality treatment of inflammatory breast carcinoma: twenty years of experience at M.D. Anderson Cancer Center. Cancer Chemother Pharmacol 1997; 40 (4): 311-329. 78. Berg CD, Swain SM. Results of Concomitantly Administered Chemoradiation for Locally Advanced Noninflammatory Breast Cancer. Semin Radiat Oncol 1994; 4 (4): 226-235. 79. Perez EA. Current management of metastatic breast cancer. Semin Oncol 1999; 26 (4 Suppl 12): 1-10. 80. Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14 (8): 2197-2205. 81. Pegram MD, Pauletti G, Slamon DJ. HER-2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. Breast Cancer Res Treat 1998; 52 (1-3): 65- 77. 82. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER-2 overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17 (9): 2639-2648. 83. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM, et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19 (10): 2722-2730. VIII.- REFERENCIAS 229 84. Stadtmauer EA, O´Neill A, Goldstein LJ, et al. Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer. Philadelphia Bone Marrow Transplant Group. N Engl J Med 2000; 342 (15): 1069-1076. 85. Berry DA, Broadwater G, Klein JP, et al. High-dose versus standard chemotherapy in metastatic breast cancer: comparison of Cancer and Leukemia Group B trials with data from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 2002; 20 (3): 743-750. 86. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266 (5182): 66- 71. 87. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334 (1): 1-6. 88. Muggia FM, Braly PS, Brady MF, et al. Phase III randomized study of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with suboptimal stage III or IV ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2000; 18 (1): 106-115. 89. Muggia FM, Hainsworth JD, Jeffers S, et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 1997; 15 (3): 987-993. 90. Kudelka AP, Tresukosol D, Edwards CL, et al. Phase II study of intravenous Topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14 (5): 1552-1557. 91. Creemers GJ, Bolis G, Gore M, et al. Topotecan, an active drug in the second- line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. J Clin Oncol 1996; 14 (12): 3056-3061. 92. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, et al. Cancer statistics, 2000. Cancer J Clin 2000; 50 (1): 7-33. 93. Storniolo AM, Enas NH, Brown CA, et al. An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine: results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma. Cancer 1999; 85 (6): 1261-1268. 94. Whittington R, Solin L, Mohiuddin M, et al. Multimodality therapy of localized unresectable pancreatic adenocarcinoma. Cancer 1984; 54 (9); 1991-1998. VIII.- REFERENCIAS 230 95. Kramer BS, Brown ML, Prorok PC, et al. Prostate cancer screening: what we know and what we need to know. Ann Intern Med 1993; 119 (9): 914-923. 96. Ruckle HC, Klee GG, Oesterling JE. Prostate-specific antigen: concepts for staging prostate cancer and monitoring response to therapy. Mayo Clin Proc 1999; 69 (1): 69-79. 97. Zincke H, Bergstralh EJ, Blute ML, et al. Radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: long-term results of 1143 patients from a single institution. J Clin Oncol 1994; 12 (11): 2254-2263. 98. Shinohara K, Connolly JA, Presti JC, et al. Cryosurgical treatment of localized prostate cancer (stages T1 to T4): preliminary results. J Urol 1996; 156 (1): 115- 120. 99. Forman JD, Order SE, Zinreich ES, et al. Carcinoma of the prostate in the elderly: the therapeutic ratio of definitive radiotherapy. J Urol 1986; 136 (6): 1238-1241. 100. Ragde H, Blasko JC, Grimm PD, et al. Interstitial iodine-125 radiation without adjuvant therapy in the treatment of clinically localized prostate carcinoma. Cancer 1997; 80 (3): 442-53. 101. Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 1994; 330 (4): 242-248. 102. Parmar H, Edwards L, Phillips RH, et al. Orchiectomy versus long-acting D- Trp-6-LHRH in advanced prostatic cancer. Br J Urol 1987; 56 (3): 248-254. 103. Hudes GR, Greenberg R, Krigel RL, et al. Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1992; 10 (11): 1754-1764. 104. Millikan RE. Chemotherapy of advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol 1999; 26 (2): 185-191. 105. Petrylak DP, Macarthur RB, O´Connor J, et al. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17 (3): 958-967. 106. Johnson BE, Grayson J, Makuch RW, et al. Ten-year survival of patients with small-cell lung cancer treated with combination chemotherapy with or without irradiation. J Clin Oncol 1990; 8 (3): 396-401. VIII.- REFERENCIAS 231 107. Johnson BE, Bridges JD, Sobczeck M, et al. Patients with limited-stage small- cell lung cancer treated with concurrent twice-daily chest radiotherapy and etoposide/cisplatin followed by cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine. J Clin Oncol 1996; 14 (3): 806-813. 108. Roth BJ, Johnson DH, Einhorn LH, et al. Randomized study of cycloposphamide, doxorubicin, and vincristine versus etoposide and cisplatin versus alternation of these two regimens in extensive small-cell lung cancer: a phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology group. J Clin Oncol 1992; 10 (2): 282-291. 109. Smit EF, Fokkema E, Biesma B, et al. A phase II study of paclitaxel in heavily pretreated patients with small-cell lung cancer. Br J Cancer 1998; 77 (29): 347- 351. 110. Sandler AB, Nemunaitis J, Denham C, et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2000; 18 (1): 122-130. 111. Earle CC, Tsai JS, Gelber RD, et al. Effectiveness of chemotherapy for advanced lung cancer in the elderly: instrumental variable and propensity analysis. J Clin Oncol 2001; 19 (4): 1064-1070. 112. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995; 311 (7010): 899-909. 113. Atkins MB, Sparano J, Fisher RI, et al. Randomized phase II trial of high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon alfa-2b in advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1993; 11 (4): 661-670. 114. Childs R, Chernoff A, Contentin N, et al. Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 2000; 343 (11): 750-758. 115. Lurain JR. Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 1990; 6 (6): 347- 353. 116. Berkowitz RS, Goldstein DP, Bernstein MR. Ten year´s experience with methotrexate and folinic acid as primary therapy for gestational trophoblastic disease. Gynecol Oncol 1986; 23 (1): 111-118. VIII.- REFERENCIAS 232 117. Soper JT, Evans AC, Clarke-Pearson DL, et al. Alternating weekly chemotherapy with etoposide-methotrexate-dactinomycin/cyclophosphamide- vincristine for high-risk gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 1994; 83 (1): 113-117. 118. Bower M, Newlands ES, Holden L, et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol 1997; 15 (7): 2636-2643. 119. Herr HW, Schwalb DM, Zhang ZF, et al. Intravesical bacillis Calmette-Guérin therapy prevents tumor progression and death from superficial bladder cancer: ten-year follow-up of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 1995; 13 (6): 1404-1408. 120. Herr HW, Wartinger DD, Fair WR, et al. Bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer: a 10-year followup. J Urol 1992; 147 (4): 1020-1023. 121. Malmström PU, Wijkström H, Lundholm C, et al. 5-year followup of a randomized prospective study comparing mitomycin C and bacillus Calmette- Guerin in patients with superficial bladder carcinoma. Swedish-Norwegian Bladder Cancer Study Group. J Urol 1999; 161 (4): 1124-1427. 122. Vogelzang NJ, Stadler WM. Gemcitabine and other new chemotherapeutic agents for the treatment of metastatic bladder cancer. Urology 1999; 53 (2): 243- 250. 123. Redman BG, Smith DC, Flaherty L, et al. Phase II trial of paclitaxel and carboplatin in the treatment of advanced urothelial carcinoma. J Clin Oncol 1998; 16 (5): 1844-1848. 124. Macnab JC, Walkinshaw SA, Cordiner JW, et al. Human papillomavirus in clinically and histologically normal tissue of patients with genital cancer. N Engl J Med 1986; 315 (17): 1052-1058. 125. Berek Js, Heaps JM, Fu YS, et al. Concurrent cisplatin and 5-fluorouracil chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage squamos carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol 1991; 42 (3): 197-201. 126. Tagger A, Donato F, Ribero ML, et al. Case-control study on hepatitis C virus (HCV) as a risk factor for hepatocellular carcinoma: the role of HCV genotypes and the synergism with hepatitis B virus and alcohol. Brescia HCC Study. Int J Cancer 1999; 81 (5): 695-699. VIII.- REFERENCIAS 233 127. Groupe d´Etude et de Traitement du Carcinoma Hépatocellulaire. A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1995; 332 (19): 1256-1261. 128. Livraghi T, Benedini V, Lazzaroni S, et al. Long term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma. Cancer 1998; 83 (1): 48-57. 129. Rozman C, Montserrat E. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1995; 333 (16): 1052-1057, 130. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48 (1): 198-206. 131. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343 (24): 1750-1757. 132. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath- 1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002; 99 (10): 3554-3561. 133. Vogler WR, Velez-Garcia E, Weiner RS, et al. A phase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group Study. J Clin Oncol 1992; 10 (7): 1103-1111. 134. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 1994; 331 (14): 896-903. 135. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, et al. The treatment of acute non- lymphoblastic leukemia by allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1987; 2 (3): 243-258. 136. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 1999; 94 (4): 1192- 1200. VIII.- REFERENCIAS 234 137. Soignet SL, Frankel SR, Douer D, et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2001; 19 (18): 3852-3860. 138. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 96 (10): 3343-3356. 139. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford, et al. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. The German CML Study Group. Blood 1993; 82 (2): 398-407. 140. Kantarjian HM, Smith TL, O´Brien S, et al. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. The Leukemia Service. Ann Inter Med 1995; 122 (4): 254-261. 141. Kantarjian HM, Smith TL, McCredie KB, et al. Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival. Blood 1985; 66 (6): 1326-1335. 142. Gratwohl A, Hermans J. Allogeneic bone marrow transplatation for chronic myeloid leukemia. Working Party Chronic Leukemia of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 1996; 17 Supp l3: S7-9. 143. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. The International STI CML Study Group: Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002; 346 (9): 645-652. 144. Urba WJ, Longo DL. Hodgkin´s disease. N Engl J Med 1992; 326 (10): 678- 687. 145. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin´s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 1992; 327 (21): 1478-1484. 146. Yahalom J, Ryu J, Straus DJ, et al. Impact of adjuvant radiation on the patterns and arte of relapse in advanced-stage Hodgkin´s disease treated with alternating chemotherapy combinations. J Clin Oncol 1991; 9 (12): 2193-2201. 147. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh, et al. German Hodgkin´s Lymphoma Study Group: Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin´s disease. N Engl J Med 2003; 348 (24): 2386-2395. VIII.- REFERENCIAS 235 148. Fermé C, Mounier N, Diviné M, et al. Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin´s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d´Etudes des Lymphomes de l´Adulte H89 Trial. J Clin Oncol 2002; 20 (2): 467-475. 149. Swerdlow AJ, Douglas AJ, Hudson GV, et al. Risk of second primary cancers after Hodgkin´s disease by type of treatment: analysis of 2846 patients in the Bristish National lymphoma investigation. BMJ 1992; 304 (6835): 1137-1143. 150. Harris NL, Jaffe ES, Armitage JO, et al.. Lymphoma classification: from R.E.A.L. to W.H.O. and beyond. Cancer 1999; Principles and Practice of Oncology Updates 13 (3): 1-14. 151. MacManus MP, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996; 14 (4): 1282-1290. 152. Solal-Céligny P, Brice P, Brousse N, et al. Phase II trial of fludarabine monophosphate as first-line treatment in patients with advanced follicular lymphoma: a multicenter study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 1996; 14 (2): 514-519. 153. McLaughlin P, Hagemeister FB, Romaguera JE, et al. Fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone: an effective new regimen for indolent lymphoma. J Clin Oncol 1996; 14 (4): 1262-1268. 154. McLaughlin P, Grillo-López AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16 (8): 2825-2833. 155. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346 (4): 235-42. 156. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate and high-grade non- Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1998; 339 (1): 21-26. 157. Williams CD, Harrison CN, Lister TA, et al. High-dose therapy and autologous stem-cell support for chemosensitive transformed low-grade follicular non- Hodgkin's lymphoma: a case-matched study from the European Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 2001; 19 (3): 727-735. VIII.- REFERENCIAS 236 158. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996; 14 (1): 7-17. 159. Anderson CM, Buzaid AC, Legha SS. Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. Oncology (Huntingt) 1995; 9 (11): 1149-1158. 160. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 1999; 17 (7): 2105-2116. 161. Myeloma Trialists´ Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6633 patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol 1998; 16 (12): 3832-3842. 162. Selby PJ, McElwain TJ, Nandi AC, et al. Multiple myeloma treated with high dose intravenous melphalan. Br J Haematol 1987; 66 (1): 55-62. 163. Lenhoff S, Hjorth M, Holmberg E, et al. Nordic Myeloma Study Group. Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma: a population- based study. Blood 2000; 95 (1): 7-11. 164. Weber D, Rankin K, Gavino M, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2003; 21 (1): 16-19. 165. Juliusson G, Celsing F, Turesson I, et al. Frequent good partial remissions from thalidomide including best response ever in patients with advanced refractory and relapsed myeloma. Br J Haematol 2000; 109 (1): 89-96. 166. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003; 348 (26): 2609-2617. 167. Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi´sarcoma. Science 1994; 266 (5192): 1865-1869. 168. Gill PS, Wernz J, Scadden DT, et al. Randomized phase III trial of liposomal daunorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in AIDS-related Kaposi´sarcoma. J Clin Oncol 1996; 14 (8): 2353-2364. 169. Yang JC, Chang AE, Baker AR, et al. Randomized propective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol 1998; 16 (1): 197-203. VIII.- REFERENCIAS 237 170. Santoro A, Tursz T, Mouridsen H, et al. Doxorubicin versus CYVADIC versus doxorubicin plus ifosfamide in first-line treatment of advanced soft tissue sarcomas: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. J Clin Oncol 1995; 13 (7): 1537-1545. 171. Miser JS, Kinsella TJ, Triche TJ, et al. Ifosfamide with mesna uroprotection and etoposide: an effective regimen in the treatment of recurrent sarcomas and other tumors of children and young adults. J Clin Oncol 1987: 5 (8): 1191-1198. 172. Provisor AJ, Ettinger LJ, Nachman JB, et al. Treatment of nonmetastatic osteosarcoma of the extremity with preoperative and postoperative chemotherapy: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 1997; 15 (1): 76-84. 173. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, et al. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 2003; 348 (8): 694-701. 174. Boiardi A, Silvani A, Milanesi I, et al. Efficacy of ‘8-drugs-in-one-day’ combination in treatment of recurrent GBM patients. J Neurooncol 1992; 12 (2): 153-158. 175. Brem H, Ewend MG, Piantadosi S, et al. The safety of interstitial chemotherapy with BCNU-loaded polymer followed by radiation therapy in the treatment of newly diagnosed malignant gliomas: phase I trial. J Neurooncol 1995; 26 (2): 111-123. 176. Macdonald DR. Temozolomide and treatment of malignant glioma. Clin Cancer Res 2000; 6 (7): 2585-2597. 177. Chinot OL, Honore S, Dufour H, et al. Safety and efficacy of temozolomide en patients with recurrent anaplastic oligodendrogliomas after standard radiotherapy and chemotherapy. J Clin Oncol 2001; 19 (9): 2449-2455. 178. Williams SD, Birch R, Einhorn LH, et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Eng J Med 1987; 316 (23): 1435-1440. 179. Dillman RO, Rendón J, Seagren SL, et al. Improved survival in stage III non- small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1210-1215. VIII.- REFERENCIAS 238 180. Sause WT, Scott C, Taylor S, et al. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phase III trial in regionally advanced unresectable non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 198-205. 181. Stewart LA, Pignon JP. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group Chemotherapy in non-small-cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br Med J 1995; 311: 899-909. 182. Scheithauer W, Rosen H, Kornek MJ, et al. Randomized comparison of combination chemotherapy plus supportive care with metastatic colorectal cancer. Br Med J 1993; 306: 752-755. 183. Glimelius B, Hoffman K, Haglund U, et al. Costs-effectiveness of palliative chemotherapy in advanced gastrointestinal cancer. Ann Oncol 1995; 6:267-274. 184. Beretta G, Bollina R, Cozzi C, et al. Should we considerer the weekly chemotherapy with fluorouracil + racemic folinic acid a standard treatment for advanced / metastic carcinoma of digestive tract in elderly patientes?. Proc ASCO 1997; 16:920. 185. Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, et al. Randomized trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1413-1418. 186. Wingo PA, Ries LAG, Giovino GA, et al. Annual report to the nation on the status of cancer 1973-1996 with a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 675-690. 239 IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 240 IX.1.- FUENTES IX.1.1.- DOCUMENTALES DEPARTAMENTO DE ESTADÍSTICA DEL AYUNTAMIENTO DE MADRID. Anuarios estadísticos, Censos de población y Padrones de habitantes del periodo comprendido entre 1986 y 2003. INFORMES MÉDICOS DE LAS HISTORIAS CLÍNICAS de los pacientes Onco-Hematológicos de la Fundación Jiménez Díaz (Clínica de la Concepción) entre 1994 y 2004. IX.1.2.- IMPRESAS IX.1.2.1.- PUBLICACIONES PERIÓDICAS OFICIALES BOLETÍN OFICIAL DE LA COMUNIDAD DE MADRID 1992-1999. BOLETÍN OFICIAL DEL ESTADO 1990-2003. DIARIO OFICIAL DE LA UNIÓN EUROPEA serie comunicaciones e informaciones 1994-2002 DIARIO OFICIAL DE LA UNIÓN EUROPEA serie legislación 1990. IX.1.2.2.- OTRAS FRANCÉS MC, HELGUERA A (1998) El uso y manejo de medicamentos antineoplásicos, un modelo hospitalario. Comunicación presentada a la Reunión Científica Internacional: Ciencia y Sanidad en España y América Latina; Red de Intercambios para la Historia y la Epistemología de las Ciencias Químicas y Biológicas (RIHECQB), Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid, 14 de Noviembre de 1998. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 241 IX.1.3.- INFORMÁTICAS IX.1.3.1 BASES DE DATOS ONCOFAR© versión 3.3 (2001) Informática Médico Farmacéutica S.L. CITOS© versión 2.31 (1993-1999) Logister S.A. (Grupo Grifols). SMS© (1977-1993) Siemens Medical Solutions. IX.1.3.2.- PÁGINAS WEB AYUNTAMIENTO DE MADRID. http://www.munimadrid.es BOARD OF PHARMACEUTICAL SPECIALTIES. http://www.bpsweb.org. COMUNIDAD DE MADRID. http://www.madrid.org CONSEJO GENERAL DE COLEGIOS OFICIALES DE FARMACÉUTICOS. http://www.portalfarma.com INSTITUTO NACIONAL DE ESTADÍSTICA. http://www.ine.es NATIONAL CANCER INSTITUTE. http://www.cancer.gov http://www.munimadrid.es/ http://www.bpsweb.org/ http://www.madrid.org/ http://www.portalfarma.com/ http://www.ine.es/ http://www.cancer.gov/ IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 242 IX.2.- BIBLIOGRAFÍA IX.2.1- LIBROS CORTÉS-FUNES H, DIAZ-RUBIO E, GARCIA-CONDE J, GERMÁ LLUCH JR, GUILLEM PORTA V, LÓPEZ LÓPEZ JJ, MORENO NOGUEIRA JA, PÉREZ MANGA G ed (1999) Oncología Médica Volumen I y II Nova Sidonia Oncología Grupo Aula Médica, S.A. Madrid, España. CUÑA B ed (1986) Manejo de medicamentos citostáticos AEFH y Departamento Publicaciones Lederle. Madrid, España. DEVITA VT, HELLMAN S, ROSENBERG SA ed (2001) Cancer: Principles and Practice of Oncology 6th ed Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, Pennsylvania. FERNÁNDEZ-RAÑADA JM ed (1993) Terapia en oncohematología I.M.&C. Madrid, España. GARCÍA BARRENO P, ESPINÓS PÉREZ P, CASCALES ANGOSTO M ed (2003) Cáncer Instituto de España. Madrid, España. GONZÁLEZ BARÓN M, GONZÁLEZ MONTALVO JI, FELIU BATLLE J ed (2001) Cáncer en el anciano Masson. Barcelona, España. MUÑOZ A ed (1997) Cáncer: genes y nuevas terapias Hélice. Madrid, España. PAN AMERICAN HEALTH ORGANIZATION ed (1997) International classification of diseases for oncology. CIE-O 3rd Organización Panamericana de la Salud.Washington, District of Columbia. PERCY, C, HOLTEN VV, MUIR, CS ed (1990) International classification of diseases for oncology. ICD-O 2nd World Health Organization. Geneva, Switzerland. http://www.madrid.org/iestadis IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 243 SEVILLA E, ALEGRE E ed (1997) Guía de actualización en terapéutica oncológica Amgen. Barcelona, España. WORLD HEALTH ORGANIZATION ed (1995) International statistical classification of diseases and related health problems CIE-10 10th rev Organización Panamericana de la Salud. Washington, District of Columbia. IX.2.2- ARTÍCULOS DE REVISTAS AJANI JA, OTA DM, JACJSON DE (1991) Current strategies in the management of locoregional and metastatic gastric carcinoma. Cancer 67 1 Suppl, 260-265. AMERICAN SOCIETY OF HOSPITAL PHARMACISTS (1985) ASHP technical assistance bulletin on handling cytotoxic drugs in hospitals. Am J Hosp Pharm 42, 131-137. ANDERSON CM, BUZAID AC, LEGHA SS (1995) Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. Oncology (Huntingt) 9, 1149-1158. ATKINS MB, LOTZE MT, DUTCHER JP, et al (1999) High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17, 2105-2116. ATKINS MB, SPARANO J, FISHER RI, et al (1993) Randomized phase II trial of high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon alfa-2b in advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 11, 661-670. BALL HG, BLESSING JA, LENTZ SS, et al (1996) A phase II trial of paclitaxel with advanced or recurrent adenocarcinoma of the endometrium: a Gynecologyc Oncology Group study. Gynecol Oncol 62, 278-281. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 244 BEREK JS, HEAPS JM, FU YS, et al (1991) Concurrent cisplatin and 5- fluorouracil chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage squamos carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol 42, 197-201. BERETTA G, BOLLINA R, COZZI C, et al (1997) Should we considerer the weekly chemotherapy with fluorouracil + racemic folinic acid a standard treatment for advanced / metastic carcinoma of digestive tract in elderly patientes?. Proc ASCO 16, 920. BERG CD, SWAIN SM (1994) Results of Concomitantly Administered Chemoradiation for Locally Advanced Noninflammatory Breast Cancer. Semin Radiat Oncol 4, 226-235. BERKOWITZ RS, GOLDSTEIN DP, BERNSTEIN MR (1986) Ten year´s experience with methotrexate and folinic acid as primary therapy for gestational trophoblastic disease. Gynecol Oncol 23, 111-118. BERRY DA, BROADWATER G, KLEIN JP, et al (2002) High-dose versus standard chemotherapy in metastatic breast cancer: comparison of Cancer and Leukemia Group B trials with data from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 20, 743-750. BERRY DA, PARMIGIANI G, SANCHEZ J, et al (1997) Probability of carrying a mutation of breast-ovarian cancer gene BRCA1 based on family history. J Natl Cancer Inst 89, 227-238. BINET JL, AUQUIER A, DIGHIERO G, et al (1981) A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48, 198-206. BLOT WJ, MCLAUGHLIN JK (1999) The changing epidemiology of esophageal cancer. Semin Oncol 26, 2-8. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 245 BOIARDI A, SILVANI A, MILANESI I, et al (1992) Efficacy of ‘8-drugs-in- one-day’ combination in treatment of recurrent GBM patients. J Neurooncol 12, 153-158. BOWER M, NEWLANDS ES, HOLDEN L, et al (1997) EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol 15, 2636-2643. BREM H, EWEND MG, PIANTADOSI S, et al (1995) The safety of interstitial chemotherapy with BCNU-loaded polymer followed by radiation therapy in the treatment of newly diagnosed malignant gliomas: phase I trial. J Neurooncol 26, 111-123. BRIME B, FRUTOS P, BALLESTEROS M, FRANCÉS MC (2000) La organización de la lucha contra el cáncer. Offarm 10, 128-141. BURSTEIN HJ, KUTER I, CAMPOS SM, et al (2001) Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 19, 2722-2730. CANELLOS GP, ANDERSON JR, PROPERT KJ, et al (1992) Chemotherapy of advanced Hodgkin´s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 327, 1478-1484. CARRERAS MJ, GÓMEZ MC, DURAN S, MONTERDE J (2000) Integración del servicio de farmacia en el equipo multidisciplinar de atención al paciente oncohematológico. El Farmacéutico de Hospitales 116, 10-16. CHANG Y, CESARMAN E, PESSIN MS, et al (1994) Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi´sarcoma. Science 266, 1865-1869. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 246 CHILDS R, CHERNOFF A, CONTENTIN N, et al (2000) Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral- blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 343, 750-758. CHINOT OL, HONORE S, DUFOUR H, et al (2001) Safety and efficacy of temozolomide en patients with recurrent anaplastic oligodendrogliomas after standard radiotherapy and chemotherapy. J Clin Oncol 19, 2449-2455. CHODAK GW, THISTED RA, GERBER GS, et al (1994) Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 330, 242-248. CLIFT RA, BUCKNER CD, THOMAS ED, et al (1987) The treatment of acute non-lymphoblastic leukemia by allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2, 243-258. COBLEIGH MA, VOGEL CL, TRIPATHY D, et al (1999) Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER-2 overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17, 2639- 2648. COCCONI G, CUNNINGHAM D, VAN CUTSEM E, et al (1998) Open, randomized, multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 16, 2943-2952. COIFFIER B, LEPAGE E, BRIERE J, et al (2002) CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B- cell lymphoma. N Engl J Med 346, 235-42. CONSEJO GENERAL DE COLEGIOS OFICIALES DE FARMACÉUTICOS (2002) 25 años del panorama actual del medicamento. Panorama actual del medicamento 26 E, 1-124. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 247 CREEMERS GJ, BOLIS G, GORE M, et al (1996) Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. J Clin Oncol 14, 3056-3061. CUNNINGHAM D, PYRHÖNEN S, JAMES RD, et al (1998) Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352, 1413-1418. CUNNINGHAM D, PYRHÖNEN S, JAMES RD, et al (1998) Randomized trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352, 1413-1418. CUNNINGHAM D (1998) Mature results from three large controlled studies with raltitrexed (´Tomudex´). Br J Cancer 77 Suppl 2, 15-21. CVITTKOVIC E, BEKRADDA M (1999) Oxaliplatin: a new therapeutic option in colorectal cancer. Semin Oncol 26, 647-662. DAVIES NM, SPAVEN JR, CHAMBERS CR (1992) Comprehensive clinical pharmacy documentation in an out-patient cancer facility. Can J Hosp Pharm 45, 107-111. DE GRAMNONT A, VIGNOUD J, TOURNIGAND, et al (1997) Oxaliplatin with high-dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 33, 214-219. DEININGER MW, GOLDMAN JM, MELO JV (2000) The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 96, 3343-3356. DIEHL V, FRANKLIN J, PFREUNDSCHUH, et al (2003) German Hodgkin´s Lymphoma Study Group: Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin´s disease. N Engl J Med 348, 2386-2395. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 248 DILLMAN RO, RENDÓN J, SEAGREN SL, et al (1996) Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst 88, 1210-1215. DOLL R, PETO R (1981) The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today. J Natl Cancer Inst 66, 1191-1308. EARLE CC, TSAI JS, GELBER RD, et al (2001) Effectiveness of chemotherapy for advanced lung cancer in the elderly: instrumental variable and propensity analysis. J Clin Oncol 19, 1064-1070. EARLY BREAST CANCER TRIALIST, COLLABORATIVE GROUP (1998) Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 351, 1451-1467. EARLY BREAST CANCER TRIALISTS´COLLABORATIVE GROUP (2000) Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer. Lancet 355, 1757-1770. ENZINGER PC, ILSON DH, KELSEN DP (1999) Chemotherapy in esophageal cancer. Semin Oncol 26, 12-20. FENAUX P, CHASTANG C, CHEVRET S, et al (1999) A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 94, 1192-1200. FENOGLIO-PREISER CM, NOFFSINGER AE, BELLI J, et al (1996) Pathologic and phenotypic features of gastric cancer. Semin Oncol 23, 292-306. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 249 FERMÉ C, MOUNIER N, DIVINÉ M, et al (2002) Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin´s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d´Etudes des Lymphomes de l´Adulte H89 Trial. J Clin Oncol 20: 467-475. FONSECA R, HARTMANN LC, PETERSEN IA, et al (1997) Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 127, 1013-1022. FORMAN JD, ORDER SE, ZINREICH ES, et al (1986) Carcinoma of the prostate in the elderly: the therapeutic ratio of definitive radiotherapy. J Urol 136, 1238-1241. FRANCÉS M C, VILLANÚA MP (1993) Regulación sobre la manipulación de medicamentos citotóxicos en la Comunidad de Madrid. Offarm 12, 54-59. GAIL MH, BRINTON LA, BYAR DP, et al (1989) Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81, 1879-1886. GIACCHETTI S, PERPOINT B, ZIDANI R, et al (2000) Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil- leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 18, 136-147. GILL PS, WERNZ J, SCADDEN DT, et al (1996) Randomized phase III trial of liposomal daunorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in AIDS- related Kaposi´sarcoma. J Clin Oncol 14, 2353-2364. GLIMELIUS B, HOFFMAN K, HAGLUND U, et al (1995) Costs-effectiveness of palliative chemotherapy in advanced gastrointestinal cancer. Ann Oncol 6, 267-274. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 250 GRATWOHL A, HERMANS J (1996) Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia. Working Party Chronic Leukemia of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 17 Supp l3, S7-9. GREAVES M (2002) Cancer causation: the Darwinian downside of past success?. Lancet Oncol 3, 244-251. GREENBERG PA, HORTOBAGYI GN, SMITH TL, et al (1996) Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 14, 2197-2205. GREENLEE RT, MURRAY T, BOLDEN S, et al (2000) Cancer statistics, 2000. Cancer J Clin 50, 7-33. GRIER HE, KRAILO MD, TARBELL NJ, et al (2003) Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 348, 694-701. GROUPE D´ETUDE ET DE TRAITEMENT DU CARCINOMA HÉPATOCELLULAIRE (1995) A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 332, 1256-1261. HARRIS NL, JAFFE ES, ARMITAGE JO, et al (1999) Lymphoma classification: from R.E.A.L. to W.H.O. and beyond. Cancer Principles and Practice of Oncology Updates 13, 1-14. HEHLMANN R, HEIMPEL H, HASFORD, et al (1993) Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. The German CML Study Group. Blood 82, 398-407. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 251 HERR HW, SCHWALB DM, ZHANG ZF, et al (1995) Intravesical bacillis Calmette-Guérin therapy prevents tumor progression and death from superficial bladder cancer: ten-year follow-up of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 13, 1404-1408. HERR HW, WARTINGER DD, FAIR WR, et al (1992) Bacillus Calmette- Guerin therapy for superficial bladder cancer: a 10-year followup. J Urol 147, 1020-1023. HUDES GR, GREENBERG R, KRIGEL RL, et al (1992) Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 10, 1754-1764. HUNCHAREK M, KUPELNICK B (2002) Combined chemoradiation versus radiation therapy alone in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: results of a meta-analysis of 1528 patients from six randomized trials. Am J Clin Oncol 25, 219-223. INTERNATIONAL MULTICENTRE POOLED ANALYSIS OF COLON CANCER TRIALS (IMPACT) INVESTIGATORS (1995) Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 345, 939-944. JICK SS, WALKER AM, JICK H (1993) Estrogens, progesterone, and endometrial cancer. Epidemiology 4, 20-24. JOHNSON BE, BRIDGES JD, SOBCZECK M, et al (1996) Patients with limited-stage small-cell lung cancer treated with concurrent twice-daily chest radiotherapy and etoposide/cisplatin followed by cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine. J Clin Oncol 14, 806-813. JOHNSON BE, GRAYSON J, MAKUCH RW, et al (1990) Ten-year survival of patients with small-cell lung cancer treated with combination chemotherapy with or without irradiation. J Clin Oncol 8, 396-401. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 252 JULIUSSON G, CELSING F, TURESSON I, et al (2000) Frequent good partial remissions from thalidomide including best response ever in patients with advanced refractory and relapsed myeloma. Br J Haematol 109, 89-96. KANTARJIAN H, SAWYERS C, HOCHHAUS A, et al (2002) The International STI CML Study Group: Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 346, 645- 652. KANTARJIAN HM, SMITH TL, MCCREDIE KB, et al (1985) Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival. Blood 66, 1326-1335. KANTARJIAN HM, SMITH TL, O´BRIEN S, et al (1995) Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. The Leukemia Service. Ann Inter Med 122, 254-261. KEATING MJ, FLINN I, JAIN V, et al (2002) Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 99, 3554-3561. KEYS HM, BUNDY BN, STEHMAN FB, et al (1999) Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 340, 1154-1161. KIRKWOOD JM, STRAWDERMAN MH, ERNSTOFF MS, et al (1996) Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14, 7- 17. KRAMER BS, BROWN ML, PROROK PC, et al (1993) Prostate cancer screening: what we know and what we need to know. Ann Intern Med 119, 914- 923. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 253 KUDELKA AP, TRESUKOSOL D, EDWARDS CL, et al (1996) Phase II study of intravenous Topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 14, 1552-1557. LAGERGREN J, BERGSTRÖM R, LINDGREN A, et al (1999) Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 340, 825-831. LENHOFF S, HJORTH M, HOLMBERG E, et al (2000) Nordic Myeloma Study Group. Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma: a population-based study. Blood 95, 7-11. LENTZ SS (1994) Advanced and recurrent endometrial carcinoma: hormonal therapy. Semin Oncol 21, 100-106. LIVRAGHI T, BENEDINI V, LAZZARONI S, et al (1998) Long term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma. Cancer 83, 48-57. LURAIN JR (1990) Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 6, 347- 353. MACDONALD DR (2000) Temozolomide and treatment of malignant glioma. Clin Cancer Res 6, 2585-2597. MACDONALD JS, SCHEIN PS, WOOLLEY PV, et al (1980) 5-Fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann Inter Med 93, 533-536. MACMANUS MP, HOPPE RT (1996) Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 14, 1282-1290. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 254 MACNAB JC, WALKINSHAW SA, CORDINER JW, et al (1986) Human papillomavirus in clinically and histologically normal tissue of patients with genital cancer. N Engl J Med 315, 1052-1058. MALMSTRÖM PU, WIJKSTRÖM H, LUNDHOLM C, et al (1999) 5-year followup of a randomized prospective study comparing mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin in patients with superficial bladder carcinoma. Swedish-Norwegian Bladder Cancer Study Group. J Urol 161, 1124-1427. MAYER RJ, DAVIS RB, SCHIFFER CA, et al (1994) Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 331, 896-903. MCGUIRE WP, HOSKINS WJ, BRADY MF, et al (1996) Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 334, 1-6. MCLAUGHLIN P, GRILLO-LÓPEZ AJ, LINK BK, et al (1998) Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 16, 2825-2833. MCLAUGHLIN P, HAGEMEISTER FB, ROMAGUERA JE, et al (1996) Fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone: an effective new regimen for indolent lymphoma. J Clin Oncol 14, 1262-1268. MIKI Y, SWENSEN J, SHATTUCK-EIDENS D, et al (1994) A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 266, 66-71. MILLER TP, DAHLBERG S, CASSADY JR, et al (1998) Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 339, 21-26. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 255 MILLIKAN RE (1999) Chemotherapy of advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol 26, 185-191. MISER JS, KINSELLA TJ, TRICHE TJ, et al (1987) Ifosfamide with mesna uroprotection and etoposide: an effective regimen in the treatment of recurrent sarcomas and other tumors of children and young adults. J Clin Oncol 5, 1191- 1198. MOERTEL CG, FLEMING TR, MACDONALD JS, et al (1995) Fluorouracil plus levamisol as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report. Ann Intern Med 122, 321-326. MOERTEL CG, FLEMING TR, MACDONALD JS, et al (1990) Levamisol plus fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322, 352-358. MORRIS M, EIFEL PJ, LU J, et al (1999) Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 340, 1137-1143. MUGGIA FM, BRALY PS, BRADY MF, et al (2000) Phase III randomized study of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with suboptimal stage III or IV ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 18, 106-115. MUGGIA FM, HAINSWORTH JD, JEFFERS S, et al (1997) Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 15, 987-993. MYELOMA TRIALISTS´ COLLABORATIVE GROUP (1998) Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6633 patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol 16, 3832-3842. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 256 NIH CONSENSUS CONFERENCE (1990) Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 264, 1444-1450. NON-SMALL CELL LUNG CANCER COLLABORATIVE GROUP (1995) Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 311, 899-909. O´CONNELL M, MAILLIARD J, KAHN MJ, et al (1997) Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 15, 246-250. PARMAR H, EDWARDS L, PHILLIPS RH, et al (1987) Orchiectomy versus long-acting D-Trp-6-LHRH in advanced prostatic cancer. Br J Urol 56, 248-254. PEGRAM MD, PAULETTI G, SLAMON DJ (1998) HER-2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. Breast Cancer Res Treat 52, 65-77. PEREZ EA (1999) Current management of metastatic breast cancer. Semin Oncol 26, 4 Suppl 12, 1-10. PETERS WA, LIU PY, BARRETT RJ, et al (2000) Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18, 1606-1613. PETRYLAK DP, MACARTHUR RB, O´CONNOR J, et al (1999) Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 17, 958-967. PROVISOR AJ, ETTINGER LJ, NACHMAN JB, et al (1997) Treatment of nonmetastatic osteosarcoma of the extremity with preoperative and postoperative chemotherapy: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 15, 76- 84. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 257 RAGDE H, BLASKO JC, GRIMM PD, et al (1997) Interstitial iodine-125 radiation without adjuvant therapy in the treatment of clinically localized prostate carcinoma. Cancer 80, 442-53. RAI KR, PETERSON BL, APPELBAUM FR, et al (2000) Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343, 1750-1757. REDMAN BG, SMITH DC, FLAHERTY L, et al (1998) Phase II trial of paclitaxel and carboplatin in the treatment of advanced urothelial carcinoma. J Clin Oncol 16, 1844-1848. RICHARDSON PG, BARLOGIE B, BERENSON J, et al (2003) A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 348, 2609- 2617. ROSE PG, BUNDY BN, WATKINS EB, et al (1999) Concurrent cisplatin- based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 340, 1144-1153. ROTH BJ, JOHNSON DH, EINHORN LH, et al (1992) Randomized study of cycloposphamide, doxorubicin, and vincristine versus etoposide and cisplatin versus alternation of these two regimens in extensive small-cell lung cancer: a phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology group. J Clin Oncol 10, 282- 291. ROUGIER P, VAN CUTSEM E, BAJETTA E, et al (1998) Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352, 1407-1412. ROZMAN C, MONTSERRAT E (1995) Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333, 1052-1057, IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 258 RUCKLE HC, KLEE GG, OESTERLING JE (1999) Prostate-specific antigen: concepts for staging prostate cancer and monitoring response to therapy. Mayo Clin Proc 69, 69-79. SANDLER AB, NEMUNAITIS J, DENHAM C, et al (2000) Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 18, 122-130. SANTORO A, TURSZ T, MOURIDSEN H, et al (1995) Doxorubicin versus CYVADIC versus doxorubicin plus ifosfamide in first-line treatment of advanced soft tissue sarcomas: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. J Clin Oncol 13, 1537-1545. SAUSE WT, SCOTT C, TAYLOR S, et al (1995) Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phase III trial in regionally advanced unresectable non- small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 87, 198-205. SCHEIMAN JM, CUTLER AF (1999) Helicobacter pylori and gastric cancer. Am J Med 106, 222-226. SCHEITHAUER W, ROSEN H, KORNEK MJ, et al (1993) Randomized comparison of combination chemotherapy plus supportive care with metastatic colorectal cancer. Br Med J 306, 752-755. SELBY PJ, MCELWAIN TJ, NANDI AC, et al (1987) Multiple myeloma treated with high dose intravenous melphalan. Br J Haematol 66, 55-62. SHINOHARA K, CONNOLLY JA, PRESTI JC, et al (1996) Cryosurgical treatment of localized prostate cancer (stages T1 to T4): preliminary results. J Urol 156, 115-120. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 259 SMIT EF, FOKKEMA E, BIESMA B, et al (1998) A phase II study of paclitaxel in heavily pretreated patients with small-cell lung cancer. Br J Cancer 77, 347- 351. SOIGNET SL, FRANKEL SR, DOUER D, et al (2001) United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 19, 3852-3860. SOLAL-CÉLIGNY P, BRICE P, BROUSSE N, et al (1996) Phase II trial of fludarabine monophosphate as first-line treatment in patients with advanced follicular lymphoma: a multicenter study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 14, 514-519. SOPER JT, EVANS AC, CLARKE-PEARSON DL, et al (1994) Alternating weekly chemotherapy with etoposide-methotrexate- dactinomycin/cyclophosphamide-vincristine for high-risk gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 83, 113-117. SPITZ MR (1994) Epidemiology and risk factors for head and neck cancer. Semin Oncol 21, 281-288. STADTMAUER EA, O´NEILL A, GOLDSTEIN LJ, et al (2000) Conventional- dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer. Philadelphia Bone Marrow Transplant Group. N Engl J Med 342, 1069-1076. STEINBERG SM, BARKIN JS, KAPLAN RS, et al (1986) Prognostic indicators of colon tumors. The Gastrointestinal Tumor Study Group experience. Cancer 57, 1866-1870. STEWART LA, PIGNON JP (1995) Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group Chemotherapy in non-small-cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br Med J 311, 899-909. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 260 STORNIOLO AM, ENAS NH, BROWN CA, et al (1999) An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine: results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma. Cancer 85, 1261-1268. SWERDLOW AJ, DOUGLAS AJ, HUDSON GV, et al (1992) Risk of second primary cancers after Hodgkin´s disease by type of treatment: analysis of 2846 patients in the British National lymphoma investigation. BMJ 304, 1137-1143. TAGGER A, DONATO F, RIBERO ML, et al (1999) Case-control study on hepatitis C virus (HCV) as a risk factor for hepatocellular carcinoma: the role of HCV genotypes and the synergism with hepatitis B virus and alcohol. Brescia HCC Study. Int J Cancer 81, 695-699. THE BREAST CANCER LINKAGE CONSORTIUM (1999) Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 91, 1310-1316. THOMAS GM (1990) Improved treatment for cervical cancer-concurrent chemotherapy and radiotherapy. N Engl J Med 340, 1198-1200. UENO NT, BUZDAR AU, SINGLETARY SE, et al (1997) Combined-modality treatment of inflammatory breast carcinoma: twenty years of experience at M.D. Anderson Cancer Center. Cancer Chemother Pharmacol 40, 311-329. URBA WJ, LONGO DL (1992) Hodgkin´s disease. N Engl J Med 326, 678-687. VOGELZANG NJ, STADLER WM (1999) Gemcitabine and other new chemotherapeutic agents for the treatment of metastatic bladder cancer. Urology 53, 243-250. VOGLER WR, VELEZ-GARCIA E, WEINER RS, et al (1992) A phase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group Study. J Clin Oncol 10, 1103-1111. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 261 WEBER D, RANKIN K, GAVINO M, et al (2003) Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 21, 16- 19. WHITNEY CW, SAUSE W, BUNDY BN, et al (1999) Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 17, 1339-1348. WHITTINGTON R, SOLIN L, MOHIUDDIN M, et al (1984) Multimodality therapy of localized unresectable pancreatic adenocarcinoma. Cancer 54, 1991- 1998. WILLIAMS CD, HARRISON CN, LISTER TA, et al (2001) High-dose therapy and autologous stem-cell support for chemosensitive transformed low-grade follicular non-Hodgkin's lymphoma: a case-matched study from the European Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 19, 727-735. WILLIAMS SD, BIRCH R, EINHORN LH, et al (1987) Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Eng J Med 316, 1435-1440. WINGO PA, RIES LAG, GIOVINO GA, et al (1999) Annual report to the nation on the status of cancer 1973-1996 with a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst 91, 675-690. WOLMARK N, ROCKETTE H, MAMOUNAS E, et al (1999) Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisol, and fluorouracil, leucovorin, and levamisol in patients with Dukes´ B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J Clin Oncol 17, 3553-3559. IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA 262 YAHALOM J, RYU J, STRAUS DJ, et al (1991) Impact of adjuvant radiation on the patterns and arte of relapse in advanced-stage Hodgkin´s disease treated with alternating chemotherapy combinations. J Clin Oncol 9, 2193-2201. YANG JC, CHANG AE, BAKER AR, et al (1998) Randomized propective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol 16, 197-203. ZIEL HK, FINKLE WD (1975) Increased risk of endometrial carcinoma among users of conjugated estrogens. N Engl J Med 293, 1167-1170. ZINCKE H, BERGSTRALH EJ, BLUTE ML, et al (1994) Radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: long-term results of 1143 patients from a single institution. J Clin Oncol 12, 2254-2263. 263 X.- ANEXO X.- ANEXO 264 X.1.- EVOLUCIÓN DE LA POBLACIÓN DE DERECHO EN LOS DISTRITOS DE CENTRO Y ARGANZUELA DEL MUNICIPIO DE MADRID (1986-2003). EVOLUCIÓN POBLACIÓN DE DERECHO DISTRITO 1/4/86 1/3/91 1/1/94 1/1/95 1/5/96 1/1/98 1/1/99 1/1/00 1/1/01 1/1/02 1/7/02 1/1/03 1/7/03 CENTRO (50-64 años) (≥65 años) (extranjeros) 143.677 (29.888) (34.963) (4.969) 136.125 (24.531) (32.765) (7.930) 140.186 n.d. n.d. 139.010 n.d. n.d. 122.615 (20.045) (30.722) (6.569) 125.140 n.d. n.d. 126.061 n.d. (9.653) 127.447 n.d. (10.311) 133.809 (19.997) (29.695) (20.079) 139.431 (20.064) (28.819) (28.172) 143.790 n.d. (32.286) 146.443 (20.443) (27.604) (35.616) 150.347 n.d. (39.414) ARGANZUELA (50-64 años) (≥65 años) (extranjeros) 119.398 (22.662) (20.411) (2.749) 116.718 (20.411) (21.944) (2.484) 118.555 n.d. n.d. 118.774 n.d. n.d. 114.700 (18.838) (23.077) (2.475) 119.514 n.d. n.d. 122.385 n.d. (4.020) 123.743 n.d. (4.651) 130.829 (20.280) (25.028) (11.315) 137.022 (20.961) (25.177) (16.291) 140.171 n.d. (18.434) 143.867 (21.904) (25.297) (20.348) 146.044 n.d. (22.283) TOTAL (50-64 años) (≥65 años) (extranjeros) 263.075 (52.550) (55.374) (7.718) 252.843 (44.942) (54.709) (10.414) 258.741 n.d. n.d. 257.784 n.d. n.d. 237.315 (38.883) (53.799) (9.044) 244.654 n.d. n.d. 248.446 n.d. (13.673) 251.190 n.d. (14.962) 264.638 (40.277) (54.723) (31.394) 276.453 (41.025) (53.996) (44.463) 283.961 n.d. (50.720) 290.310 42.347) (52.901) (55.964) 296.391 n.d. (61.697) n.d.= datos no disponibles FUENTES 1. Padrón de 1986 de la Comunidad de Madrid. Tomo III: Migraciones. 2. La población de Madrid en 1986. Tomo1: Total Municipal. Ayuntamiento de Madrid. 3. Censos de población y vivienda de 1991 de la Comunidad de Madrid. Tomo 1: Características demográficas básicas y fecundidad de la población. 4. Anuario Estadístico 1992. Ayuntamiento de Madrid. 5. Resultados provisionales detallados del padrón municipal de habitantes y estadística de población de la Comunidad de Madrid. 1996 6. Estadística de Población de la Comunidad de Madrid 1996. Tomo 1. 7. Departamento de Estadística del Ayuntamiento de Madrid. Recuentos provisionales de población referidos a: 1 de enero de 1999, 1 de enero de 2000, 1 de enero de 2001, 1 de enero de 2002 y 1 de enero de 2003 8. Departamento de Estadística del Ayuntamiento de Madrid. Anuario estadístico 2001, Anuario estadístico 2002, Población por distritos y barrios según nacionalidad a 1 de julio de 2002 y 2003. 9. Padrón municipal de habitantes a 1 de julio de 2003. Ayuntamiento de Madrid 10. http://www.munimadrid.es/principal/ciudad/cifras/población 11. http://www.madrid.org/iestadis http://www.munimadrid.es/principal/ciudad/cifras/poblaci�n http://www.madrid.org/iestadis X.- ANEXO 265 X.2.- PIRÁMIDE POBLACIÓN DEL MUNICIPIO DE MADRID (2003). X.- ANEXO 266 X.3.- PIRÁMIDE DE POBLACIÓN DEL DISTRITO CENTRO (2003). X.- ANEXO 267 X.4.- PIRÁMIDE DE POBLACIÓN DEL DISTRITO DE ARGANZUELA (2003). X.- ANEXO 268 X.5.- GLOSARIO DE MEDICAMENTOS. X.5.1.- ANTINEOPLÁSICOS Y AÑO DE AUTORIZACIÓN PARA LA COMERCIALIZACIÓN EN ESPAÑA. ALDESLEUKINA/INTERLEUKINA-2 (Proleukin®) 1990 ALEMTUZUMAB (MabCampath®) 2001 AMSACRINA (Amsacrine®) 1988 BACILLUS CALMETTE-GUERIN (ImmuCyst®) 1994 BLEOMICINA (Bleomicina®) 1971 CAPECITABINA (Xeloda®) 2001 CARBOPLATINO (Paraplatin®) 1998 CARMUSTINA (Nitrourean®) 1995 CICLOFOSFAMIDA (Genoxal®) 1967 CISPLATINO (Placis®) 1981 CITARABINA (Citarabina®) 1971 CLADRIBINA (Leustatin®) 1997 DACARBAZINA (Dacarbacina®) 1981 DAUNORUBICINA LIPOSOMAL (Daunoxome®) 1998 DAUNORUBICINA/DAUNOMICNA (Daunoblastina®) 1968 DOCETAXEL (Taxotere®) 1996 DOXORUBICINA LIPOSOMAL (Caelyx®) 1996 DOXORUBICINA/ADRIAMICINA (Farmiblastina®) 1973 EPIRUBICINA (Farmorubicina®) 1986 ESTRAMUSTINA (Estracyt®) 1975 ETOPÓSIDO (Vepesid®) 1984 FLUDARABINA (Beneflur®) 1995 FLUDARABINA oral (Beneflur®) 2002 5-FLUOROURACILO (Fluorouracilo®) 1964 GEMCITABINA (Gemzar®) 1995 IDARRUBICINA (Zavedos®) 1994 IFOSFAMIDA (Tronoxal®) 1983 IMATINIB (Glivec®) 2001 IRINOTECÁN (Campto®) 1997 MELFALAN (Alkeran®) 1996 METOTREXATO (Metotrexate®) 1967 MITOMICINA-C (Mitomycin®) 1981 MITOXANTRONA (Novantrone®) 1998 OXALIPLATINO (Eloxatin®) 2000 PACLITAXEL (Taxol®) 1994 PENTOSTATINA (Nipent®) 1994 RALTITREXED (Tomudex®) 1997 RITUXIMAB (Mabthera®) 1998 TEMOZOLAMIDA oral (Temodal®) 1999 TENIPOSIDO (Vumon®) 1983 TIOTEPA (Oncotiotepa®) 1966 TOPOTECÁN (Hycamtin®) 1997 TRASTUZUMAB (Herceptin®) 2000 X.- ANEXO 269 VINBLASTINA (Vinblastina®) 1962 VINCRISTINA (Vincrisul®) 1969 VINDESINA (Enison®) 1982 VINORELBINA (Navelbine®) 1993 X.5.2- ANTINEOPLÁSICOS IMPORTADOS. Antineoplásicos autorizados para su importación del extranjero por el Ministerio de Sanidad y Consumo para cubrir lagunas terapéuticas en los tratamientos oncológicos por parte de los medicamentos comercializados en España. ACTINOMICINA-D/DACTINOMICINA (Lyovac-Cosmegen®) AMSACRINA (Amsacrine®) L-ASPARRAGINASA (Erwinase®/Kidrolase®) MECLORETAMINA (Mustargen®). FUENTES 1. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. 25 años del panorama actual del medicamento. Panorama Actual del Medicamento 2002; 26(E):1-124. 2. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bases de datos del medicamento. Disponible en URL:http://www.portalfarma.com http://www.portalfarma.com/ http://www8.madrid.org/iestadis ÍNDICE I.- ANTECEDENTES II.- CÁNCER Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA II.1.- NORMATIVA LEGAL II.2.- CÁNCER II.3.- CICLO CELULAR II.4.- TRATAMIENTO II.5.- QUIMIOTERAPIA II.6.-RESISTENCIAS II.7.- TERAPIAS DE COMBINACIÓN III.- OBJETIVOS IV.- METODOLOGÍA IV.1.- BASE DE DATOS IV.2. HOJA DE CÁLCULO Y GRÁFICOS V.- RESULTADOS V.I- CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO V.2- CÁNCER DE CÉRVIX UTERINO V.3- CÁNCER DE COLON Y RECTO V.4- CÁNCER DE ENDOMETRIO V.5- CÁNCER GÁSTRICO V.6- CÁNCER DE MAMA V.7- CÁNCER DE OVARIO V.8- CÁNCER DE PÁNCREAS V.9- CÁNCER DE PRÓSTATA V.10- CÁNCER DE PULMON MICROCÍTICO V.10- CÁNCER DE PULMON NO MICROCÍTICO V.12- CÁNCER DE RIÑÓN V.13- CÁNCER TROFOBLÁSTICO GESTACIONAL V.14- CÁNCER UROTELIAL SUPERFICIAL V.15- CÁNCER UROTELIAL INFILTRANTE V.16- CÁNCER DE VULVA V.17- HEPATOCARCINOMA V.18- LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC) V.19- LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LAM) V.20- LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) V.21- LINFOMA DE HODGKIN (LH) V.22- LINFOMAS NO HODGKIN (LNH) V.23- MELANOMA MALIGNO V.24- MIELOMA MÚLTIPLE V.25- SARCOMA DE KAPOSI V.26- SARCOMAS EXCEPTO KAPOSI V.27- TUMORES CEREBRALES V.28- TUMORES GERMINALES VI.- DISCUSIÓN VII.- CONCLUSIONES VIII.- REFERENCIAS IX.- FUENTES Y BIBLIOGRAFÍA X.- ANEXO