UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS TESIS DOCTORAL MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Enrique María Arribas Mocoroa DIRECTOR: Salvador Vega Noverola Madrid, 2015 © Enrique María Arribas Mocoroa, 1981 Antipsicóticos potenciales : síntesis de nuevos derivados del benzo (4, 5) ciclohepta (1, 2-b) tiofeno Enrique Maria Arribas Mocoroa 5 3 0 9 8 5 7 5 4 7 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE - 6-2- I i T p " • ^ 1 - ANTIPSICOTICOS POTENCTAIFS. SINTESIS DE NUTVOS DERIVADOS DEL BENZO (4, 5) CICLOHEPTA (1, 2-b) TIOFENO Departamento de Quimica-Organica Facultad de Ciencias Quimicas Universidad Complutense de Madrid 1982 © Enrique Marla Arribas Mocoroa Edita e imprime la Editorial de la Universidad Complutense de Madrid, Qervicio de Reprografla Noviciado, 3 Madrid-8 Madrid, 1981 Xerox 9200 XB 480 Depésito Legal: M-3 6 6 6 8-I9 8I ANTIPSICOTICOS POTENCIALES SINTESIS DE NUEVOS DERIVADOS DEL BENZO [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ l , 2 - b ] TIOFENO E l t r a b a j o que se d e s c r ib e en e s ta Memorio, ho s id e r e a l i z o d o en e 1 I n s t i t u t e de Q uim ica Mëdico d e l C . S . I . C . , b o jo l a d i r e c c i é n d e l Dr, D, S a lv ad o r Ve- go N o v e ro lo , a q u ien expreso mi s in c e r e a g ro d e c im ie n - t o . Asimismo, ogrodezco a l D r . J . E lg u ero sus con- s e jo s y o r ie n t o c io n e s en e l e s tu d io de lo s es p e c tro s de RMN (^ ^ C ) , y a l P r o f . D r . J . L . Soto e l hoberse - dignodo a o ce p to r l a Ponencio de e s ta T e s is . Hogo e x t e n s iv e mi o g ro d e c im ie n to a los P r o fe s o - res R. ModroRero y C. C o r r a l por su omoble ocogido en e l I n s t i t u t e , a los D octores E. G u t i e r r e z Pueblo y - A. Monje por l a oyudo p r e s to d o , y a todos o q u e l lo s que de o lguno monero bon co lob o rad o en la r e a l i z o c i d n d e l p ré s e n te t r a b a j o . I N D I C E Pdg INTRODUCCION .............................................................................................................. 1 PARTE PRIMERA DESARROLLO d e LOS FARMACOS ANTIPSICOTICOS ................................ 6 PARTE SEGUNDA PROYECTO DE S INTESIS DE (4a, 1 2 b - c i s ) y (4 o , 1 2 b - t r a n s ) -T IE N O [ 3 , 4 , 5 - f g ] BENZO [ 1 , 2 ] CICLOHEPTA [ 4 , 3 - b ] QUINO- L IZ IN A S ............................ ................................................................................................. 16 PARTE TERCERA SINTESIS DE N - (9 ,1 0 -D IH ID R 0 -4 H - BENZO [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ 1 , 2 - b ] T I0 F E N - 4 - I L M E T I L ) - f-HIDROXIVALERAMIDA............................. 20 I . PREPARACION DE 9 , 1 0 -D IH ID R 0 -4 H -4 -0 X 0 -B E N Z 0 [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ l , 2 - b ] TIOFENO................................. 21 I I . SINTESIS DE 4 -A M IN 0M E T IL -9 ,10 -D IH ID R 0 -4H -B E N Z 0 [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ l , 2 - b ] T I O F E N O . . . . . ............................. 23 1. Por re d u c e 16n d e l 4 - c i o n o - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H benzo [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n o ................ 23 2 . Por re o c c i6 n de C u r t lu s d e l d c id o 9 , l O - d i h i - d r o -4 H -b e n z o - [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n 4 - i l o c d t i c o .................................................................................. 29 Pdg, I I I . ACILACION DE 4-AMINOMETIL-9, 1 0 -D IH ID R 0 -4 H - -BENZO [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ 1 , 2 - b ] TIOFENO.......... 34 1. Comport ami en to g e n e r a l ............................................................... 34 2 . S i n t e s i s de N - ( 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o - [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) - ^ - h id r o x iv o le r a m id o .......................................................... 37 PARTE CUARTA SINTESIS DE N -(4 -M E TIL -9 ,10 -D IH ID R O -4H -B E N Z O [ 4 , 5 ] CICLO­ HEPTA [ 1 , 2- b ] TIOFEN) P IP E R ID IN A ................................................... 39 PARTE QUINTA SINTESIS DE 1 , 6 , 7 , llb-TETRAHIDRO-BENZO [ 1 , 2 ] CICLOHEPTA [ 1 , 2 , 3- h i J TIENO [ 3 , 4- c ] P IR ID IN A ........................................................... 43 I . ESTUDIOS PRELIMINARES Y RESULTADOS ALCANZADOS.. . 44 I I . TRABAJOS EN CURSO Y PLAN DE ACTUACION FUTURA. . . . 49 PARTE SEXTA SINTESIS DE ( î ) - ( 4 o , 1 2 b - t r a n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 o , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - OCTAHIDRO-IH-TIENO [ 3 , 4 , 5 - f g ] BENZO [ 1 , 2 ] CICLOHEPTA [ 4 , 3- b ] QUINOLIZ INA.............................................................................................. 60 I . A PARTIR DE LA N - ( 9 , 10-D IH IDR0-4H -BENZ0 [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ 1 , 2- b ] T I0 F E N -4 - IL M E T IL ) - f-HIDROX_I VALERAMIDA.................................................................................... 62 Pdg, I I . A PARTIR DE LA N - ( 4 - M E T IL - 9 . 10 -D IH IDRO -4H - BENZO [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ 1 , 2 - b ] TIOFEN) P IP E R ID IN A ............................................................................................. 65 I I I . ESTUDIO ESTRUCTURAL...................................................................... 67 PARTE SEPTIMA ESTUDIO POR RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR DE CARBONO-13 DE LA ( î ) - ( 4 a , 1 2 b - t r a n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 o , 7 , 8 , 12b ,13-O C TA H I- DRO-IH-TIENO [ 3 , 4 , 5 - f g ] BENZO [ l , 2 ] CICLOHEPTA [ 4 , 3 - b ] QUINOLIZINA Y SUS PRECURSORES................................................................... 73 PARTE OCTAVA DESCRIPCION DEL TRABAJO EXPERIMENTAL.................................................. 84 I . PREPARACION DE 9 , 10 -D IH ID R 0 -4H -4 -0X 0 -B E N Z 0 [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ l , 2 - b ] TIOFENO.................................................... 87 1. C lo r u r o de t e n i l o ................................................................. 87 2 . 2 - T e n i l - d i e t i l f o s f o n o t o .................................................. 87 3 . Ac ido 2 - [ 2 - ( 2 - t i e n i l ) - v i n i l ] - b e n z o ic o 88 4 . A c ido 2 - [ 2 - ( 2 - t i e n i l ) - e t i l ] - b e n z o ic o .............. 89 5 . 9 , 1 0 - D ih id r o - 4 H - 4 - o x o - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­ h epto [ 1, 2 -b ] t i o f e n o ....................................................... 90 I I . 4 -A M IN 0M E T IL -9 .10 -D IH ID R 0-4H -B E N Z 0 [ 4 , 5 ] CICLO­ HEPTA [ 1 , 2 - b ] TIOFENO................................................................. 92 Pég. 1. 4 - H id r o x i - 9 , 1 0 - d ih i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ l , 2 - b ] ..t i o f e n o .............................................. 92 2 . 4 -B ro m o -9 ,1 0 -d ih id ro -4 H -b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ 1, 2 - b ] t i o f e n o .............................................. 93 3 . 4 - C io n o - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n o ................................... 94 4 . 4 - A m in o m e t i l - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n o ................................... 97 I I I . ACILDERIVADOS DE 4 -A M IN O M E TIL-9 ,lO -D IH ID R O - -4H-BENZO [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ 1 , 2 - b ] TIOFENO Y PRODUCTOS DE CICLACION............................................................. lOO 1. N - ( 9 ,1 0 - d ih i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) - f - h i d r o x i v o l e - ro m id o ................................................................................................ lOO 2. N - ( 9 ,1 0 - d ih i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 -b ] t i o f e n - 4 - i lm e t i l ) benzom ido.......................... 103 3 . N - ( 9 ,1 0 - d ih i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) o ce to m id o ........................ 105 4 . N - ( 9 ,1 0 - d ih i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) f t o l i m i d o ........................ 106 5. 4 - ( N - c o r b e t o x i o m i n o m e t i l ) - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - benzo [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n o ................ 107 6 . N - ( 9 ,1 0 - d ih i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) f ormomido........................ 108 7 . 1 , 6 , 7 , l l b - T e t r o h i d r o - b e n z o [ 1 , 2 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 , 3 - h i ] t i e n o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n o ............................. 111 8 . 1 , 6 , 7 , l l b - T e t r o h i d r o - 3 - f e n i l - b e n z o [ l , 2 ] c ic lo h e p t o [ l , 2 , 3 - h i ] t i e n o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n o . 112 Pdg. I V , DERIVADOS DE BENZOCICLOHEPTA TIENO [ 3 , 4 - c ] P IR ID IN A Y DE TIENO-CICLOHEPTA [ l , 2 , 3 - d e ] ISOQUINOLINA........................................................................................... 114 1. (Z ) y ( E ) - 9 , 1 0 - D i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l i d e n o c e t o t o de e t i l c ....................................................................... 114 2. A c id o ( Z ) - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l iden o c d t i c o .............................................................................................. 117 3 . A c id o ( E ) - 9 , 1 0 - d i h id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l iden o c d t i c o .............................................................................................. 118 4 . ( Z ) - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­ hep to [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l iden o c e t i l - o z i d o ................................................................................................... 119 5 . ( E ) - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­ hepto [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l i d e n o c e t i l - o z i d o ................................................................................................... 120 6 . 6 , 7 - D ih id r o - 2 H - 3 - o x o - b e n z o [ 1 , 2 ] c i c l o ­ hepto [ l , 2 , 3 - h i ] t i e n o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n o ................ 121 7 . 7 , 8 - D i h i d r o - 2 H - 3 - o x o - t i e n o [ 6 , 7 ] c i c l o ­ hep to [ l , 2 , 3 - d e ] i s o q u i n o l in o ....................................... 122 V. ACIDO 9 , 10-DIHIDRO-4H-BENZO [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ 1 , 2 - b ] T I0 F E N - 4 - IL ACETICO V DERIVADOS........................ 123 Pdg, 1. 9 , 1 0 - D ih id r o - 4 H “ ben20 [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m olonato de d i e t i l o , .......... 123 2 . Ac ido 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­ hepto [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m o ld n ic o .......................... 124 3 . Ac ido 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­ hepto [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l o c d t i c o ............................ * 125 4 . 9 , 1 0 -D ih id ro -4 H -b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l o c e t i l o z i d o .............................. 128 5 . 9 , 1 0 -D ih id ro -4 H -b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l met i l i s o c i o n o t o .................... 129 V I . N -(4 -M E T IL -9 ,10 -D IH ID R O -4H -B E N Z O [ 4 , 5 ] CICLO­ HEPTA [ 1 , 2 - b ] TIOFEN) P IP E R ID IN A ...................................... 131 1 . Ac ido 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­ hepto [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - c o r b o x f l i c o .......................... 131 2 . C lo r u r o de 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o hepto [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - c o r b o n i l o ............................... 132 3 . N - ( 4 - c o r b o x i - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n ) p i p e r i d i n o .................. 133 4 . N - ( 4 - m e t i l - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n ) p i p e r i d i n o .................. 138 V I I . ( t ) - ( 4 o , 1 2 b - t r o n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 a , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - OCTAHIDRO-IH-TIENO [ 3 , 4 , 5 - f g ] BENZO [ 1 , 2 ] CICLOHEPTA [ 4 , 3 - b ] Q UINOLIZINA.............................................. 144 Pdg. 1. C lo r u r o de 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t o h i d r o - t i e n o [ 3 , 4 , 5- f g ] benzo [ 1 , 2 ] c ic lo h e p t o [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n i o . ............................................................. 144 2 . P o r c lo r o t o de 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 1 2 b ,1 3 - o c t o h i d r o - t io n o [ 3 , 4 , 5- f g ] benzo [ 1 , 2 ] c ic lo h e p t o [ 4 , 3- b ] q u i n o l i z i n i o .................................. 145 3 . ( + ) - ( 4 o , 1 2 b - t r o n s ) - 2 , 3 - , 4 , 4 o , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t o h i d r o - l H - t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] benzo [ 1 , 2 ] c ic lo h e p t o [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n o ...................................... 146 CONCLUSIONES ............................................................................................................... 149 BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................... 157 I N T R O D U C C I O N • 2 • El d e s c u b r im ie n to , en lo s p r im ero s oRos de l a décoda de - lo s c in c u e n to , de lo o c t i v i d o d o n t i p s i c d t i c o de olgunos compues- tos e s t r u c t u r o lm e n t e d i s t a n t e s ho provocodo un e s p e c to c u lo r avan­ ce en e l t r o t o m ie n t o de v o r io s desdrdenes p s i q u i d t r i c o s , t ô l e s como l a e s q u i z o f r e n i a . La in t r o d u c c id n en T e ro p é u t ic o de es to s compuestos ho o b l ig o d o a m o d i f i c o r muchos de lo s p r i n c i p i o s que - S e r v ia n de base p ara lo p r d c t i c o de l a P s i q u i o t r l o y ho s id o l a couso de un s o rp re n d e n te descenso en e l numéro de enfermos m enta­ le s h o s p i t o l i z o d o s . La rozdn fundam enta l ha de buscorse en que son capaces de co m b a t i r l a s a lu c in a c io n e s y t r o s t o r n o s d é l i r a n ­ te s asoc iad os a l a e s q u i z o f r e n ia s in p ro v o c a r lo p é rd id o de cons- c i e n c io y s in cousor o t r o s e f e c t o s n e u ro ld g ic o s i n c o p o c i t o n t e s . S in embargo, a p esar d e l gran nùmero de ag en tes a n t i p s ic d - t i c o s o b te n id o s , son muy pocos lo s que o f re c e n una a c t iv i d a d neu- r o l é p t i c a " l i m p i a " . Muchos de e l l o s m a n i f i e s t a n o t r a s a c c io n e s , t a i e s como l a a n t i h i s t a m f n i c a , l a de e s t im u lo de l a s e c re c id n g d s t r i c a de fo rm ac idn de u lc é r a s , l a a n e s t é s ic a l o c a l o l a o n t i - c o l i n é r g i c a . O tro s p re s en to n o cc io nes s e cu n d o r io s mds g raves de t i p o e x t r o p i r a m i d a l . E l l o e x p l i c o que l a i n v e s t i g a c i d n , d e n tro de e s te s e c t o r , c o n t in u e . A e l l o c o n t r ib u y e t a m b ié n .e l descono- c im ie n to p a r c i a l de su modo de a c c ié n , pese a l g ran nùmero de t e o r l a s ap u nta da s . En e l I n s t i t u t e de Q uim ica Médica se v ie n e r e a l i z a n d o des- de hace a lgùn t iem p o un programa de i n v e s t ig a c ié n basado en l a o p l i c a c i é n de l a s u s t i t u c i é n b io i s 6 s t e r o b e n c e n o - t io fe n o como - 3 - c r i t e r i o de m o d i f i c a c ié n m o le c u la r a e s t r u c t u r a s de re c o n o c id a a c c ié n t e r a p é u t i c a . E l empleo de e s te p r i n c i p i o de s e le c c ié n ha p e r m i t id o o b te n e r nuevos compuestos con a c t iv i d a d e s g en e ra lm e n te e q u ip a r a - b le s y a veces s u p e r lo r e s a la s e n c o n trad a s en lo s c o r re s p o n - d ie n t e s i s é s t e r o s b en cé n ico s . E n tre e s to s nuevos compuestos - so b re s o le n o lgunos d e r iv o d o s de t i e n o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n o , t i e n o [ 2 , 3 - d ] p i r i m i d i n a , t i e n o [ 2 , 3 - e ] d ia z e p in a , 2 - t i e n i l - e t a n o l a - mina o b u t i r o t i e n o n a s y s u s t i t u f d a s , que han demostrado s e r a c ­ t i v e s como o n t i i n f l a m o t o r i o s , o n t i h i s t o m i n i c o s , t r o n q u i l i z o n t e s , ^ - b lo q u e o n t e s , n e u r o lé p l i c o s o o n e s té s ic o s l o c a l e s . Sobre l a base de l a e x p e r i e n c i a acumulada en e s to s t r a b a - jo s y te n ie n d o en cuenta la s l im i t a c i o n e s de lo s a g en tes n e u ro - l é p t i c o s h asta ah o ra d e s o r r o l l a d o s , se ha promovido l a s i n t e s i s y e s tu d io de nuevos compuestos t r i c i c l i c o s que o f r e c e n , como d e - nominador comùn, l a s u s t i t u c i 6 n , por a n i l l o s de t i o f e n o , de uno o de lo s dos a n i l l o s bencénicos d e l s is te m a de benzo [ 6 , 7 ] c i c l o ­ hepto [ l , 2 , 3 - d e ] p i r i d o [ 2 , 1 - a ] i s o q u i n o l in o , cuyo r e p r é s e n ta n te mds c a r a c t e r i s t i c o es e l B u ta c lo m o l . La mèneionada e q u iv a le n c ia b i o i s d s t e r a e x i s t e n t e e n t r e lo s sis tem as benceno y t i o f e n o hacen p o s ib le s a c t iv i d a d e s o n t id o p o m i- n é rg ic a y n e u r o lé p t i c a en es to s nuevos compuestos. Por o t r a p a r ­ t e , lo s d i f e r e n c i o s en m etobolism o, d i s t r i b u c i d n y de s o l u b i l i d o d que e x i s t e n e n t r e ombos t ip o s de i s d s t e r o s pueden p e rm it i r e l i - m inar olgunos de la s l im i t o c io n e s a n te s mencionodos. — 4 — En e s t a Memorio se d e s c r ib e lo s i n t e s i s y e s t o b le c im ie n t o de lo e s t r u c t u r o d e l p r im er re p r e s e n to n te de e s to s nuevos com­ p u e s to s , lo ( t ) - ( 4 o , 1 2 b - t r o n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 o , 7 , 8 , 1 2 b ,1 3 - o c t o h i d r o - I H - t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g J benzo [ 1 , 2 ] c ic lo h e p t o [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n o . QM- 7184 Toclamina (Q M -7 .1 8 4 ) que es un i s ô s t e r o t i o f é n i c o de l o T o c lo m in o , ogente p s i c o t r é p i c o de lo s e r i e b en cén ico . En lo Memorio se d e s c r ib e n tombiën o t r o s d e r iv o d o s t e t r o - c l c i i c o s d e l benzo [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n o , cuyo prepo- r o c ié n fué n e c e s o r io t o n to poro i n v e s t ig o r nuevos v io s de s i n t e ­ s i s , como poro e s t u d io r lo e s t r u c t u r o d e l nuevo s is tem o de q u in o ­ l i z i n o formodo. Los o c t iv id o d e s o n t id o p o m in ë rg ic o y n e u r o lë p t ic o p r é v i s i ­ b le s poro lo s e s t r u c t u r o s p ro p u es to s , j u s t i f icon que se hoyo d e - d icod o lo p o r te p r im ero de lo Memorio o exponer de formo somero, e l d e s o r r o l l o de lo s fdrmocos o n t i p s i c d t i c o s . En lo p o r t e segundo se expone e l p io n de t r o b o jo y e l e s - — 5 — quema g e n e ra l de s i n t e s i s de d ic h a s e s t r u c t u r o s . Los p o r te s t r è s o s i e t e se ded icon o o n o l i z o r y d i s c u t i r lo s métodos de s i n - t e s i s empleodos, lo s re s u l to d o s o b te n id o s y lo s c o r o c t e r i s t i c o s de lo s productos p rep o ro do s . F in o lm e n te , lo p o r t e ocho c o n t i e - ne lo d e s c r ip c ié n d e t o l lo d o de lo s expe r im e n to s r e o l i z o d o s , c e - rrdndose lo Memorio con los Conclus iones y lo B i b l i o g r o f i o con- s u l t o d o . PARTE PRIMERA DESARROLLO DE LOS FARMACOS ANTIPSICOTICOS - 7 - E l d e s o r r o l l o de lo s fdrmocos o n t i p s i c d t i c o s es p o rec id o o l de o t ro s muchos fdrmocos en o t ro s s e c to re s de lo T e r o p d u t ic o : uno combinocidn de s u e r te con uno observo c idn c l f n i c o i n t e l i g e n - t e , seguido de v o r io c id n e s t r u c t u r o l s is te m d t ic o de lo s p r o t o t i - pos i n i c i o lm e n t e d e s c u b ie r t o s . Por rozones de es p o c io , hemos de p r e s c i n d i r de lo c o n s i - d e ro c id n d e t o l l o d o de todos e l l o s y c e n tro rn o s en lo s c i re u n s to n c io s que co n du jero n o l d e s c u b r im ie n to de uno de t ô le s p r o t i t i p o s (C lo rp ro m o z in o , V I I ) , p u e s , ounque im p o r to n te por s i mismo, su v o r io c id n e s t r u c t u r o l p o s t e r i o r ho conducido o nuevos s e r ie s de gron i n t e r é s y , e n t r e e l l o s , o lo de d er iv o d o s de benzo [ 6 , 7 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 , 3 -d e ] p i r i d o [ 2 , l - o ] i s o q u in o l in o , que ho s e r v i - do de in s p i r o c i d n poro e l t r o b o jo que se d e s c r ib e en lo p rés en te M em orio . — 8 — E S Q U E M A 1 a x a j a \/ / \' \ a / a x x a . N K c h A KCH3), VI VII - 9 - E l Esquema 1 ( 1 ) resume l a forma en que tu vo lu g a r e l - d e s c u b r im ie n to de l a C lo rp ro m a z in a ( V I l ) , r e s u l ta d o o c c id e n t a l de uno s e r i e de v o r io c io n e s e s t r u c t u r o l e s d i r i g i d o s o m e jo ro r l a o c t i v i d o d o n t i h is t o m in i c o de c i e r t o s d e r iv o d o s de benzodioxono ( I ) . Lo o p e r tu r o de l o n i l l o conduj o o d er iv o d o s de e t i le n o m in o ( I I ) q u e , p o s t e r io r m e n t e , se m o d i f ic o ro n en dos d i r e c c io n e s : h o - c io é t e r e s b e n z h i d r f l i c o s d e l t i p o de lo D i f e n i lh i d r o m in o ( I I I ) y h o c io d e r iv o d o s de e t i l e n d i o m i n o . V o r io c io n e s p o s t e r i o r e s - co n du jero n o p i r ib e n z o m in o s , t ô l e s como lo T r ip e le n o m in o (V ) o o d e r iv o d o s de f e n o t i o z i n o , t a i e s como lo D ie t o z in o ( V I ) o lo - P ro m e to z in o . Muchos de lo s compuestos de e s to s nuevos s e r i e s - r e s u l t o r o n se r in t e r e s o n t e s o gentes o n t i h is t o m in i c o s . Lo Prome­ t o z in o posee uno f u e r t e o c t i v i d o d o n t i h i s t o m i n i c o ; o f o r tu n o d o - m e n te , d u ro n te su ensoyo c l i n i c o , se observé que poseio uno o c - c ié n sedonte se c u n d o r io muy ocusgdo. E l d e s o r r o l l o de lo C l o r ­ promozino ( V I I ) es e l r e s u l t o d o de nuevos v o r io c io n e s r e o l i z o d o por e l grupo de Rhone-P o u le n c d i r i g i d o s o m e jo ro r lo o c c ié n s e ­ donte de lo P ro m e to z in o . En e l curso de e s to s e s t u d i o s , C h o r p e n t ie r ( 2 ) s i n t e t i z é lo C lo rp ro m o z in o y C o u r v o i s i e r y c o l . ( 3 ) , d e s c u b r ie ro n sus i n ­ te r e s o n t e s p ro p ied o des fo r m o c o lé g ic o s , i n c lu i d o lo d e p re s ié n d e l Sistemo N e rv io s o C e n t r o l . Dos oRos desp u és , D e loy y c o l . ( 4 ) co n firm on la s i g n i f i - co c ié n p r d c t i c o de e s to s r e s u l to d o s y demuestron lo e f i c o c i o d e l p ro du cto en d iv e r s e s t r o s t o r n o s p s i q u i d t r i c o s . Lo C lo rp ro m o z in o — 10 — o1 ue ■pc ae '« T3 0c L. e 3a 0o> C"Oc •o 0 •oM O > "D •H O3 u4-> o Üm co e Ü 10 d> o 3 O' 10 m a 3 c a EN o O u Eo «L VaL 10 O 0 o L e m 10 •D 10 o o> 3 o> U 3 '« C o 0 E o o X» u 0> 3L •o D c O o W u 10 ce or 0L o 3 ■p +» cÜ »3 EC. o■P10 c e 3 (0 c e o c uo ou o «H ■pL c o «> E 10e p c « > , 1 o 3 I T) P o g •H 1 u o m I +» c 10g « 0 3 T ■O m 1 o • m u c t/) t X 1 CM u 0 10 X o c - V 1 3 0 Ô CM L c 1 X L o og o m a u 1 -p 1 • o 10 CM m o I 10 tjL •o o » i g 1 o 1 c CM 1 X c o Q - Ü CM o X) in 1 X X) 10 o 1 <0 g L o CM o 1 o <0 L 10 X X u O 0> 0 g o -g o u •p T c. 1 ( . <0 m 'O m ■o 10 X ) o a •p XJ 10 V t 10 L r . X ) I X ) o 0 z •0 a tn 10 n V 1 « a 0 o CM o c N a. a X a o o « •3 c g 3 a •o X) L 0 1 L 3 0 o o i V O l C. 1 o o 0 O l X 10 u 1 10 g <0 <0 o o o o II o o L. D 1 L 1. • g . L L ■p c CM 4J P w / \ P P o 3 I o o « O Og c L L I L t . o L L. L. o o o O X ) O O O a a a Cl o a CL a 1 o o in o 0 10 o O 0 1 •H * X) X) CM X) ■Q ■9 E E I E E «0 E E E D o o o 0 o o O 0U o I u O TJ g g g CM n in X ) N I 3 a“ COOH XXII Na(Hg) XXIII PPA XIII Br NH2” NH2 Br buCN - 23 - I I . S INTESIS DE 4-A M IN 0M E T IL -9 .10 -D IH ID R 0-4H -B E N Z 0 [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ 1 , 2- b ] TIOFENO. La amino (X X V I ) pudo s i n t e t i z a r s e s ig u ie n d o dos v i a s i n - d e p e n d ie n te s . La v f a 1 (Esquema 5 ) supuso l a fo rm acién p r e v ia d e l n i t r i l o t r i c i c l i c o ( X I V ) , p ro du cto desconocido en l a b i b l i o ­ g r a f i a , d e l c u a l se obtuvo a q u e l la por re d u c c ié n . La v i a 2 ( Es- quemas 6 y 7 ) se r e a l i z 6 a t r a v ^ s de l a re a c c ié n de C u r t i u s d e l d c ido 4 - i l a c d t ic o ( X V I I ) . Ambas v io s p a r te n de un compuesto i n i c i a l comün, l a ce ton a ( X I I I ) . 1 . - Por re d u c c id n d e l 4 - c i a n o - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n o . En e s t a p r im e ra v i a (Esquema 5 ) , e l a lc o h o l (X X IV ) p ro c e - dente de l a re d u c c id n de X I I I , fué halogen ado a l 4 -b ro m o -d e r iv a d o (XXV) que, por t r a t a m i e n t o con c ia n u ro de p l o t a , fué t r a n s f o r - mado en e l n i t r i l o ( X IV ) y d s te re d u c id o en p re s e n c ia de una m ezcla e q u im o le c u la r de h id r u r o de l i t i o y a lu m in io - t r i c l o r u r o de a lu m in io . La fo rm a c id n d e l a lc o h o l (X X IV ) h a b ia s id o yo d e s c r i t a prev iom en te (2 0 ) por reduce idn de l a c e to n a ( X I I I ) con c inc en medio a l c a l i n e . S in embargo, m ediante este p ro c e d im ie n to s o lo se o b t ie n e n c a n t id a d e s muy pequenas d e l p ro du cto re d u c id o . Noso tro s hemos en c o n tra d o que empleando b o ro h id r u r o s é d ic o en e t a n o l ( 2 1 ) - 24 - E S Q U E M A 5 XIII BHLNo OH XXIV B r ^ CNAg Br XXV H4AI Ü CSN XIV C^AI NH XXVI o h id r u r o de l i t i o y a lu m in io en ë t e r (2 2 ) se o b t ie n e n en e s ta r e a c c iô n re n d im ie n to s p rd c t ic a m e n te c u a n t i t a t i v o s . En cuanto a l a h a lo g en ac ién d e l a lc o h o l ( X X I V ) , se pensé que, dodo l a e s t r u c t u r a s e c u n d a r ia d e l mismo, su t ro n s fo rm a c ié n en e l h a Id g e n o -d e r iv a d o c o r re s p o n d ie n te no d eberxo , en p r i n c i p i o , o f r e c e r moyores d i f i c u l t a d e s . S in embargo, r e o c t iv o s t i p i c o s de e s t a c lo s e de re a c c io n e s como e l c lo r u r o de t i o n i l o ( 2 3 ) , e l c io r u r o o e l bromuro de h id ré ge no (21 - 26 ) u o t r o s que operan en - 25 - c o n d i c i o n e s m e n o s e n é r g i c o s , c o m o l o s c o m b i n o c i o n e s d e t r i f e n i l - f o s f i n o - t e t r o d o r u r o d e c o r b o n o o t r i f e n i l f o s f i t o - h o l 6 g e n o ( c l o r o o b r o m o ) ( 2 7 , 2 8 ) , f r o c o s o r o n , o b t e n i ë n d o s e s i e m p r e m e z c l o s c o m - p l e j o s d e p r o d u c t o s d e m u y d i f i c i l s e p o r o c i é n o , e n e l m e j o r d e l o s C O S O S , e l p r o d u c t o d e p o r t i d o s i n o l t e r o r . En combio, e l empleo de t r ib r o m u r o de f é s f o r o en é t e r o n h i - dro conduj o a l brom oderivado (XXV) con buen re n d im ie n to . Los co n d ic io n e s de e s ta re o c c ié n son b o s to n te e s t r i c t o s . Debe l l e v o r - se a cobo a b o ja tem pero turo y u t i l i z o n d o l a co n t id o d e s t e q u i o - m é t r ic o d e l r e o c t iv o h o logenonte que se oMode de uno s o lo vez sobre l a d is o lu c ié n d e l a lc o h o l (X X IV ) en é t e r o n h id ro . Operondo de e s ta fo rm a, a l cobo de pbco tiempo p r é c i p i t a e l bromuro (XXV) en forma de c r i s t o l e s b loncos que, deb id o a su i n e s t o b i l i d o d en ousencio d e l d i s o l v e n t e , debe f i l t r o r s e con ro p id e z y guordorse en desecodor a vacxo. En e s ta s co n d ic io n e s se conserva o lgün t iem p o . E s ta i n e s t o b i l i d o d h iz o im p o s ib le su p u r i f i c o c i é n y l a o b te n c ié n de p o r te de sus dotos o n o l f t i c o s y e s p e c t r o s c é p ic o s ; por e l l o hubo de ser empleodo d ir e c ta m e n te en l a s i g u i e n t e e to p a de s f n t e s i s . Como yo se ho d ic h o , l a p re p a r a c ié n d e l n i t r i l o ( X IV ) se e f e c t u é con re n d im ie n to moderodo, por i n t e r a c c i é n d e l 4-bromo d e r iv a d o (X X V ) , t a l como se o b t ie n e en l a é ta p e de h o lo g e n o c io n , con c ia n u ro de p lo t o en o c e t o n i t r i l o o n h id ro o , més c o n v e n ie n te - mente, benceno ( 2 9 ) . Cuondo, p ara hocer més econémica esta e t o p o , se i n t e n t é l a — 26 — s u s t i t u c i 6 n d e l dtomo de bromo con c ia n u ro cuproso en p i r i d i n a - ( 3 0 ) , d i m e t i l s u l f 6 x i d o (31 ) o N - m e t i l - p i r r o l i d o n a (21 ) , o mediari t e e l uso de c ia n u ro s a l c a l i n o s y " é te re s corona" (3 2 , 33 ) , no pudo lo g ro rs e en ningun caso e l p ro du cto deseodo. La busqueda de o t r a s a l t e r n a t i v e s v d l id a s para l a s f n t e s i s d e l c ie n o d e r iv e d o ( X IV ) nos l l e v d a c o n s id é re r l a p o s i b i l i d a d de o b te n e r lo d ir e c ta m e n te a p a r t i r d e l a lc o h o l (X X IV ) o de l a c e t o ­ na ( X I I I ) . En e l p r im e r caso , t a n t o e l d e s p lo ze m ien to d e l p - to lu e n s u l f o n a t o d e l h id ro x ico m p u es to (X X IV ) con c ia n u ro p o t d - s ic o como e l c a le n ta m ie n to d e l a lc o h o l l i b r e con une m ezcla de c ia n u ro s d d ic o , d c id o o c d t ic o g l a c i a l y d c id o s u l f u r i c o ( 3 4 ) , - re s u l to r o n in f r u c t u o s o s . Respecto e l segundo, se ensoyoron tam bidn a lgunos mdtodos de o p l ic o c id n g e n e ra l para l a c o n ve rs id n de compuestos c e td n ic o s en n i t r i l o s , E l mds re c ie n te m e n te d e s c r i t o ( 3 5 ) se base en l a a d ic id n d e l t o s i l m e t i l is o c ia n u r o (TOSMIC) ( 3 6 , 3 7 ) a un grupo ^ 1 . T o s i l - C H . - l îa C " ^ c - o ------------------- / C : " Rg t - ButOK Rg C = N c o rb o n i lo c e td n ic o , dondo o r ig e n a un n i t r i l o , t a l como sucede - en l a c l d s i c a re a c c id n de s f n t e s i s de c i a n h id r i n a s ( 3 8 ) , pero s in l a form acidn s im u ltd n e a de un grupo h i d r o x i l o en p o s ic id n CX . E sta re a c c id n , que puede c o n s id e ra rs e como una "c io n a c id n re d u c - t i v a " , se l l e v a a cabo en un s o lo paso y ha s id o o p l ic o d o a una - 27 - gran v a r ie d a d de ce tonas a l i f d t i c a s y a r o m d t ic a s , dondo e s p e c to - c u la r e s r e s u l t ados oun en o q u e l lo s que poseen un grupo c o r b o n i lo severomente impedido (3 9 - 4 5 ) . O tro de lo s mdtodos ensoyodos ( 4 6 ) , no ton d i r e c t o como e l a n t e r i o r , c o n s is t e en oprovechor l a conocida t r a n s p o s ic id n de epdxidos a a ld e h id o s y d e s h id r a t a r (con o n h fd r id o o c e t ic o en c o - l i e n t e ) l a s oximas de dstos a n i t r i l o s . Los epdxidos p ro v ie n e n , a su v e z , de l a i n t e r a c c i d n de d i o r i l c e t o n o s con m e t i l u r o de d i ­ m e t i l s u l f o n io o de d i m e t i lo x o s u l f o n i o . E l mdtodo, que p u d ie ro - p o re c e r a p r im e ra v i s t a com plicado , es , no o b s ta n te , de s e n c i l l o y f d c i l m ane jo . Su im p o r ta n c ia para n osotros ro d ic o en que hobio s id o yo empleado con d x i t o en l a p re p o ro c id n de n i t r i l o s d e l t i p o X X V I I y X X V I I I a p a r t i r de sus c o r r e s p o n d ie n te s ce to d e r iv o d o s , cCb C=N C=N XXVII XXVIII que t i e n e n e s t r u c t u r a s muy s i m i l a r e s o l n u e s t ro . S in embargo, t a n t o los mdtodos expuestos como algunos o tro s ( 4 7 , 4 8 ) , que tambidn fu ero n u t i l i z o d o s con e l mismo f i n de t r a n ^ form ar l a ce to n a ( X I I I ) en e l n i t r i l o ( X I V ) , no r i n d i e r o n lo s — 26 — re s u l to d o s p r e v i s t o s , obten idndose en a lgunos cosos breas i n t r o - t a b le s o recu p e rd n d o se , en o t r o s , e l p ro du cto de p a r t i d a i n a l t e - rado . F in a lm e n t e , l a re d u c c ié n d e l 4 - c ia n o - 9 ,1 0 - d ih i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5] c ic lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n o (X IV ) a l 4 -a m in o m e t i l d e r iv ad o ( X X V l ) , se l l e v d o cobo s in d i f i c u l t o d por e l mdtodo de Nystrom ( 49) , que u t i l i z o una m ezcla 1 :1 de h id r u r o de l i t i o y a lu m in io - - t r i c l o r u r o de a lu m in io y que yo h a b ia s id o empleado por e l g ru ­ po de Humber (1 4 ) p ara l a p re p a r a c ié n de l a lO , l l - d i h i d r o - 5 H - d ibenzo [ a , d ] c i c l o h e p t e n - 5 - m e t i la m in a . A pesar de que no e s t é ex en to de in c o n v e n ie n te s , se ho p re - f e r id o e s te mdtodo a l o t r o més comunmente empleado en l a reduc­ c ié n de n i t r i l o s - l a h id ro g e n a c ié n c a t a l i t i c a con n iq u e l Roney en metonol - amoniaco o n h id ro a p re s ié n - por su mayor comodidad y m ejor o is lo m ie n t o d e l p ro d u c to f i n a l . Este p ro du cto f i n a l a s f o b te n id o , m o stré unas c a r a c t e r f s t i - cas a n a l f t i c a s y e s p e c t ro s c é p ic o s de IR , RMN (^H) y RMN (^^C) ocordes con l a e s t r u c t u r a os ign o da , Tanto é s to s como sus cons­ ta n te s f is ic o q u f m ic a s y la s c o r re s p o n d ie n te s a sus s a le s h id r o - c lo r u r o y p i c r a t o pueden ve rs e en e l c a p f t u l o I I de l a p a r te e x p e r im e n t a l . - 29 - 2 . - Por re o c c ié n de C u r t iu s d e l é c id o 9 , 1 0 - d i h id r o - 4 H - benzo [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l a c é t i c o . En l a segunda v i a ( Esquema 6 ) , e l 4 -a m in o m e t i l d e r iv a d o (X X V l) pudo o b te n e rs e tombién m ediante o t r o método c o n s is t e n t e en someter a l compuesto ( X V I l ) a l a re o c c ié n de C u r t iu s ( 5 0 ) que, como se sobe, c o n v i e r t e un é c id o c o r b o x i l i c o en uno omino a t r o - vés de l a a c i l - a z i d a y e l i s o c ia n a t o como in te rm e d io s . En un p ro c e d im ie n to norm al, e s ta re o c c ié n se l l e v a a cobo en t r e s e ta p a s . En una p r i m er a se p ré par a l a a z id a d e l é c id o en c u e s t ié n por t r a t a m i e n t o de l a h id r a z id a con é c id o n i t r o s o o por i n t e r a c c i é n d e l c lo r u r o de é c id o con a z id a s é d ic a . Esta a c i l - a z id a se transpo n e a l is o c ia n a t o en un d is o l v e n t e como benceno o c lo ro fo rm o d e l que se puede o i s l o r s i se deseo, o b ie n c o n v e r ­ t i r en e l u re to n o o l a u rea en p re s e n c ia de e t a n o l o oguo re s p e c - t iv o m e n t e . En l a e topo f i n a l , es tos in te rm e d i a r i o s se someten a un proceso de h i d r é l i s i s en medio é c id o o o lc o l i n o p ara g en ero r l a omino. - 30 - COOH XVII CICOOEr E ^ N XXIX OEI CON XXX cO)' ^ N = C = 0 XXXI oÇo— NHNHCOOE» XXXII XXVl E S Q U E M A 6 - 31 - Hon s id o d e s c r i t o s tombién o tro s mdtodos que p e rm ite n lo r e a l i z a c i é n de e s to u l t im o e topo por p ro c e d im ie n to s e s e n c io lm e n - t e no h i d r o l i t i c o s (51 - 5 3 ) . En n u e s tro coso, hemos escogido lo v o r i o n t e que supone e l poso por e l u re to n o in te rm e d io ( X X X I I ) que se p re p o ro , con un - re n d im ie n to d e l 85% por c o le n to m ie n to de lo o z id o (XXX) en e t a n o l o b s o lu to . XXX se obtuvo prev iom ente d e l é c id o ( X V I I ) o t r o v é s - de lo fo rm ocion de su o n h id r id o m ix to c o r b o n ic o - c o r b o x i l i c o (X X IX ) conforme o lo t é c n ic o d e s c r i t o por K o is e r y W einstock ( 5 4 ) . E l u re to n o ( X X X I I ) r é s u l t é se r un p ro d u c to o c e i to s o muy - espeso que no se pudo d e s t i l o r . Fué p u r i f i c o d o por c rom oto g ro f£o en columno de g e l de s i l i c e empleondo como e lu y e n te uno m ezclo de benceno-m etonol 5 :1 y p o s te r io rm e n t e h id r o l i z o d o en dcido c l o r - h i d r i c o concentrondo o e b u l l i c i é n . Lo omino (X X V I ) , que se o i s l é en formo de su s o l h id r o c l o r u r o , p ré s e n té unos c o r o c t e r i s t i c o s o n o l f t i c o s y e s p e c t ro s c é p ic o s id é n t ic o s o los de l a o b te n id o por lo r u t o o n t e r i o r . Por lo que se r e f i e r e o l d c id o 9 , 1 0 -d ih id r o -4 H -b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l a c é t ic o ( X V I I ) , é s te tompoco e s - tobo d e s c r i t o en l a b i b l i o g r o f f o y tuvo que s e r s i n t e t i z o d o . Los dos ru to s disePiodos poro e s te f i n , que se i l u s t r o n en e l Esquema 7, con du jero n o l d c ido con re n d im ie n to s g lo b o le s s o - t i s f o c t o r i o s . En uno de e l l o s , lo cetono ( X I I I ) se s o m e tié o l a r e o c c ié n de W i t t i g con t r i e t i l f o s f o n o c e t o t o ( 1 6 ) , seguido de h i d r é l i s i s - — 32 — E S Q U E M A 7 XIII NoH TPA XXXIII OH" COOH XXXIV HgNa XXIV NoH Br XXV ,COOEl 'COOEl ErOOC COOEl XXXV OH" HOOC COOH XXXVI COOH XVII - 33 - en medio o l c a l i n o y re d u cc l6n con amalgama de so d io para d ar e l d c id o s o tu ra d o ( X V I l ) . En l a o t r a , e l m a lo n ato de d i e t i l o fué a l q u i l a d o con e l 4-bromo d e r iv a d o (XXV) en un medio a p r d t ic o (benceno) y en p re s e n c ia de h id r u r o sdd ico ( 5 5 ) ; de e s ta forma se obtuvo e l e s t e r m a ld n ico (XXXV) que fué h i d r o l i z a d o o l c o r r e s ­ p o n d ie n te d c id o m a ld n ico ( XX X V I) y é s te d e s c a rb o x i la d o por c a le n ­ ta m ie n to en e l seno de p i r i d i n a a l a que se h a b ia anadido una p e - queRa c a n t idad de p i p e r i d i n a . — 3 A — I I I . ACILACION DE 4 -A M IN 0M E T IL -9 , 10-D IH IDR0-4H-BENZ0 [ 4 , s ] CICLOHEPTA TIOFENO. 1 . - Comportamiento G enero l Antes de p ro céd e r a l o fo rm o ci6n de l a 6 - h i d r o x i v a l e r a m i - da (X V ) , creimos oportuno r e a l i z a r a lgunos ensayos de a c i l a c i 6 n d e l 4 -a m in o m e t i l d e r iv a d o ( X X V I ) d e s c r i t o a n t e r io r m e n t e , con e l p ro p d s i to de que s i r v i e r a n no s o lo p ara o b s erv ar e l comportamien- to d e l mismo f r e n t e a l a a c c ié n de lo s agentes a c i l a n t e s , s in o tam bién p ara d is p o n e r de una s e r i e de productos N - a c i la d o s q u e , m ediante la s oportunas m a n ip u la c io n e s , nos p e r m i t ie s e n e n c o n tra r la s co n d ic io n e s iddneas de s f n t e s i s de los nuevos s is te m a s t e t r a y p e n t a c f c l ic o s buscados ( X V I I I , XX y X X l ) . NH XXVl R1 " 2 XXXVII R,=H R2=H XXXVIII R,=H R2= XXXIX RpH R2~ C Hg XL R,=H R 2 = O E r X U R,,R2= -O C CO- - 35 - De acuerdo con e l l o , l a amina (X X V I ) se h iz o re o c c io n a r - con un numéro de agentes a c i l a n t e s d i f e r e n t e s , como c l o r u r o s de d c id o , a n h id r id o s , d s t e r e s , e t c . en l a s mds d iv e r s a s c o n d ic io n e s de t r a b a j o y segun mdtodos d e s c r i t o s en l a b i b l i o g r o f fa ( 5 6 ) , o bten idndose en todos lo s casos la s amidas es pe ra da s . En l a T a b la 1 se dan los re n d im ie n to s conseguidos y se exponen l a s - co n s ta n te s f i s i c a s y da to s o n o l f t i c o s mds im p o r ta n te s de es to s p ro d u c to s . Los e s p e c tro s de RMN se en c u e n tra n co n venien tem ente re co g id o s en l a p a r t e e x p e r im e n ta l de e s ta Memoria. Estos r e s u l to d o s p u s ie ro n de m o n i f i e s t o l a f a c i l i d a d con que l a omino (X X V I ) se d e jo o c i l o r por lo s r e o c t iv o s que de mo- nero co n venc io no l se u t i l i z o n en e s te t i p o de re a c c io n e s , a s f - como l a e s t o b i l i d o d y f o c i l i d o d de monejo de lo s productos om f- d ic o s o b te n id o s . Para un m ejor e s tu d io de l a re a c c id n de c i c l o - c id n de l a e topo p o s t e r i o r , a lgunos de e l l o s se tro n s fo rm o ro n fo c i lm e n te en lo s c o rre s p o n d ie n te s t i o - o x o d e r iv o d o s , por l a a c - c id n d e l p e n t o s u l f u r o de fd s f o r o en x i l e n o (5 7 , 5 8 ) . En e l ca ­ so d e l o n h id r id o f t d l i c o , d s te d esp lo zo tom bidn , como c o b r fo e s - p e r o r , a l dtomo de h id rdgeno omfdico r e s t a n t e , dondo lu g o r a l a f t o l i m i d o ( X L l ) . E l c l o r o f o r m i o t o de e t i l o , por su p o r t e , reo£ cio nd con l a omino o r ig in o n d o e l u re to n o ( X X X I I ) , cuyo fo rm ac idn yo se d e s c r i b i d a n te r io rm e n te por t r a n s p o s ic id n de C u r t iu s de l a o e i l a z id a (XXX) y p o s t e r i o r t r a t a m ie n t o con e t a n o l . - 3 6 - m N rH O " M4 m r4 ^ \ r \o \0 N o O N O 1 1 1 1 CM CM O 0 \ 00 o \ O o ^ m O O \0 V in CO Ov rH in O ^ <- CM m iH fH \ o ^ CO -4 CM cn in in ^ <- in in ^ < - m < "«T < - S5 < U CM C IS N N O 'O N CM -I O m O m OCO 00 N O CM m m m S N O —1 in in in in \0 NO NO NO N N CO CO O O r- NO m m N N ON NO ON 00 N h- O n i n i n CM O ON i n i n d d S N m m ON On NO N N N N NO NO. N N NO NO •• Ü • O • Ü • Ü • U • u -4 O - I o <-t o i-t O M O c o c o c o c o c o c u Ü ÜJ u ui o w O UI (_) u ON O N i nN « ON a 1 1 1 3 1 1 CO O n L NON m O n n O n rn CO • i n ON N N CO NO c +» O u+4 Q o O 0 o•H 1 o o in u L •H O CM o - 4 I in CM NO o u I + J 4-> > w NO 8 I 8 t — u X o X •H u c o o o < m X m 1 NO X w o u o X1 1 1 NO: X X X 1 - 3 7 - 2 . S i n t e s i s de N - ( 9 ,1 0 - d ih i d r o - 4 H - b e n z o , s ] c ic lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) - j - h i d r o x i v a l e r o m i d o . La e x p e r i e n c i c o d q u ir id o en l e s ensayos an te s in d icad o s y Ids d a te s e x t r a f d o s de l a b i b l i o g r a f i a p e rm it 1 e r on s e le c c io n a r e l m¥todo mds ap ro p ia d o p ara l a n e c e s a r ia in t r o d u c c io n d e l g r u - po 6 - h i d r o x i v a l e r o i l o en l a amina ( X X V l ) . C o n s is te d s te en c a l e n t o r a 140^0 d u ran te t r e s horas una m ezcla d e l 4 -a m in o m e t i l d e r iv a d o y ( - v o l e r o l a c t o n a ( 1 2 ) o Ô-hidroxi - v a l e r a t e de e t i l o (5 9 ) en p ro p o rc id n e q u im o le c u la r , o b te n id n d o - se , a l e n f r i a r , l a amida buscada (XV) con un re n d im ie n to en ambos cases d e l 65%. NH, E^OOC HO HO XXVI XV Seno1er l a p r e f e r e n c ia per e l empleo de une u o t r o re a c ­ t i v e r é s u l t a d i f i c i l , perque le s des p resen tan v e n t a je s e in c e n - v e n ie n te s . A s i , l a d - v a l e r e l a c t e n a , t i e n e l a v e n ta j e de ser c e m e rc ia l y d ar en su re a c c id n con l a amina un p red u c te f i n a l — 38 — s u f i c ien tem e n te pure ; s in embargo, es un r e a c t i v e c a re y de d i ­ f i c i l conservée i6n per l a g ran t e n d e n c ia que t i e n e a p e l i m e r i z a r - se en p re s e n c ia de t r a z a s de d c id e s , bases e in c lu s e ague. En e l e s te r , en cambie, e s te te n d e n c ia e s td muy d is m in u id a , l e que se t ra d u c e en une mayor e s t a b i l i d a d que se m antiene durera t e b a s ta n te t ie m p e . T ie n e , ne o b s ta n te , le s in c o n v e n ie n tes de - su e n g e rre s e p re p a ra c id n -s e hace p er e x id a c id n de l a c i c le h e x a - nena cen e l d c id e de C are ( p e r e x i d i s u i f a t e p e t d s ic e ) ( 6 0 ) - y de d ar una m ezcla de re a c c id n f i n a l c a m p le ja de l a que s o le se. puede a i s l a r l a d - h id r e x ia m id a (XV) p er c r e m a t e g r a f f a de celumna en g e l de s f l i c e . La 6 - h i d r e x i v a 1 e r amida ( X V ) , p ré s e n ta un e s p e c t r e IR cen bandas de a b s e rc id n a 3 . 4 0 0 - 3 . 3 0 0 y 3 . 3 3 0 cm ̂ a s ig n a b le s a v i b r a c ie n e s de te n s id n de le s grupes -N H - y -OH , y a 1640 y 1545 cm~^ c e r r e s p e n d ie n te s a su grupe c a r b e n i l e a m fd ic e , ( Bandes I y I I r e s p e c t iv o m e n te ) . Su e s p e c t r e de RMN (^H) p ré s e n ta une gran cam p le j idad a campe a l t o d eb id e a l a c e n t idad de p re te n e s a l i f o - t i c e s que pesee l a m e ld c u la . Ne o b s ta n te pude a p r e c ia r s e un t r ^ p l e t e c e n t ra d e a f : 4 , 3 0 (J_ ; 8 ,1 cps) a t r i b u i b l e a l p ro to n CM2 en p e s ic id n 4 d e l b e n z e - c i c l e h e p t a - t i e f e n e , un m u l t i p l e t e anche c e n t r a d e a f : 5 ,6 5 d eb id e a l p re té n a m fd ic e , a s f ceme un s is tem a AB en l a ferma de des d e b le te s c e n t ra d e s a f : 6 , 9 8 y : 7 ,1 9 ( Jg g ’ 5 , 4 c p s ) , c a r a c t e r f s t i c e d e l t i e f e n e , p ré s e n te tam biën en l e s e s p e c t r e s de l e s p re d u c tes e n t e r i e r e s . 2'î PARTE CUARTA SINTESIS DE N - (4 -M E T IL -9 ,1 0 -D IH ID R 0 -4 H -B E N Z 0 [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ 1 , 2 - b ] TIOFEN) -P IP E R ID IN A - 40 - En e s ta p a r t e de l a Memoria se d e s c r ib e l a s f n t e s i s de l a N - ( 4 - m e t i l - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t a [ 1 , 2 - b ] t i o f e n ) p i p e r i d i n a ( X V I ) , segundo de le s compuestos in te rm e d io s p r e v i s t o s en e l esquema g e n e r a l 3 , que han de s e r v i r , en una e ta p a f i n a l de c i c l a c i é n , p ara l a fo rm ac idn de l a s e s t r u c t u r a s q u i n o l i ? f n i - cas (XX y X X I ) p rogram adas. D icha s f n t e s i s se r e a l i z é a t r a v é s de la s dos ru ta s expue^ ta s en e l Esquema 8 , tomando como p roducto de p a r t i d a comün e l - c a r b o n i t r i l o ( X IV ) cuya p re p a ra c id n y re d u cc ién ya ha s id o e x te n samente comentada en ap ar ta d o s a n t e r i o r e s . S ig u ien d o una de e l l a s , l a p i p e r i d i n a (X V l ) se obtuvo con un re n d im ie n to d e l 36% s implements per dob le a l q u i l a c i é n d e l 4 - am in o m e ti l d e r iv a d o (X X V l) con 1 , 5-d ibrom opentano ( 6 1 , 6 2 ) , l l e v a - da a cabo en ac e to n a a n h id ra en p re s e n c ia de c a rb o n a te p o t a s ic o . La o t r a , supuso l a re d u c c ié n de l a amida ( X L I V ) , - o b t e - n id a a su v e r d e l n i t r i l o ( X IV ) en t r e s p a s o s - , con una m ezcla e q u im o le c u la r de h id r u r o de l i t i o y a lu m in io y t r i c l o r u r o de a lu m in iô en é t e r ( 6 3 ) , a is ld n d o s e l a base ( X V I ) en forma de h id r o c lo ru ro . E l e s p e c t ro IR de e s te p i p e r i d i n d e r iv a d o no p ré s e n ta n a - da de e s p e c ia l i n t e r é s s a lv o l a a u s e n c ia , l é g i c a , de l a banda de a b so rc io n a 1630 cm ̂ deb ido a l grupo am fd ico , que ap arecxa en e l r e g i s t r e de 1 compuesto (X L IV ) p re c e d e n te . Respecte a su e s p e c tro de RMN ( ^ H ) , pudo a p r e c ia r s e que “ 41 “ H 2 0 , 0 H ' C=N XIV H4A IÜ c y v i NH XXVI B r(C H 2)cB r XVI H4AILI CI3AI COOH XLII C I2S O COCI XLIIIO XLIV E S Q U E M A 8 • 42 — e l s i n g l e t e que a p a r e c ia en e l de l a c i t o d o amide a S ; 5 , 3 0 se c o n v i r t i é en un t r i p l e t e c e n tra d o a 6 : 4 , 2 5 (J _ : 7 , 4 cps) -C4-CH2 por a c o p lam ie n to d e l p ro td n en con le s p ro to n es d e l carbone - v e c in o qhora s a tu ra d o . Aunque e l segundo de l e s p ro c e d im ie n to s im p l ic a un mayor numéro de e tapas ha s id o , s in embargo, e l mds u t i l i z a d o . No s o lo s u m in is t r a l a amina ( X X V I ) con un re n d im ie n to g lo b a l s a t i s f a c t o - r i o , s in o que, m ed ian te e l c l o r u r o de d c id o ( X L I I l ) , pudo e x t e n - d erse su a p l i c a c id n a l a s f n t e s i s de o t r a s aminas and logas q u e , s ie n d o n e c e s a r io s para e l d e s a r r o l l o de e s te t r a b a j o , no r e s u l t a - ban a s e q u ib le s por e l mdtodo de d i a l q u i l a c i d n . De e s ta forma fu e ro n p rep arad as la s nuevas aminas ( X L V I I I , X L IX , L) por re d u c - THF XLV : Z= C ( j O XLVI : Z= O XLVIl : Z= N-CH3 XLVIII : Z= N CH3 c id n con h id r u r o de l i t i o y a lu m in io en t e t r o h i d r o f u r a n o de sus c o r re s p o n d ie n te s amidas (XLV, X L V I, X L V I l ) . PARTE QUINTA SINTESIS DE 1 , 6 , 7 , llb-TETRAHIDRO-BENZO [ 1 , 2 ] CICLOHEPTA [ l , 2 , 3 - h i ] TIENO [ 3 , 4 - c J P IR ID IN A - 44 - I . ESTUDIOS PRELIMINARES Y RESULTAOOS ALCANZADOS En e s te o p o rto d o I se da cuenta de le s t r a b a jo s l le v a d o s a cabo p a ra s i n t e t i z a r l a 1 , 6 , 7 , 1 1 b - t e t r a h i d r o - b e n z o f 1 ,2 ] c i c l £ hepta C 1 , 2 , 3 - h i ] t i e n o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n a ( X V I I l ) que, como ya se in d i c é (Esquema 3 ) , e r a o t r a de la s e s t r u c t u r a s p ro pu es tas como p re c u r s o ra de lo s s is te m a s p e n t a c f c l i c o s (XX y X X I ) , que se o b - t e n d r f a n de o q u e l la por a d i c i é n de l a m e t i l v i n i l c e t o n a a su g r u ­ po C-N . La s i n t e s i s de X V I I I se p la n te d en un p r im e r i n t e n t o , adaptando de forma c o n v e n ie n te a n uestro s f i n e s e l mdtodo u t i l i ­ zado por Humber y c o l . ( 1 4 ) p ara l a p re p a r a c id n d e l s is te m a de l a benzo [ 1 , 2 ] c i c lo h e p t a [ 3 , 4 , 5 - d e ] i s o q u i n o l i n a . Este mdtodo (Esquema 9 ) , que c o n s is t e en l a c i c lo d e s h i d r a t a c id n de l a fo rm a- mida (X X X V l l ) por l a a c c id n d e l d c ido p o l i f o s f d r i c o a t ra v d s de una re a c c id n B i s c h l e r - N a p i e r a l s k i , no d id , s in embargo, los r e - s u l ta d o s esperodos de fo rm a c id n d e l t e t r a c i c l o ( X V I I I ) y /o su isdmero c o r r e s p o n d ie n te a l p o s ib le c i e r r e sobre e l a n i l l o bencd- n ic o , Por o t r a p a r t e , lo s ensayos r e a l i z o d o s m ediante la s d i s ­ t i n t a s v a r i a n t e s que e s t a r e a c c id n a d m i t e , basados fu n d am en ta l- mente en l a in t r o d u c e idn de cambios en la s c o n d ic io n e s de tempe- r a t u r a (2 0 -1 4 0 2 C ) y t iem po ( 1 2 - 6 0 h o ras ) o en e l empleo de o tro s d is o lv e n t e s (c lo r o fo r m o , benceno, to lu e n o , x i l e n o , e t c . ) u o tro s agen tes condensantes ( o x i c l o r u r o , p en td x id o o p e n ta c lo r u r o de - f d s f o r o ) ( 6 4 - 7 2 ) , tampoco r i n d i e r o n los productos buscados. - 45 - En e s to s ensayos e l hecho de que l a c r o m a to g r a f fa en capa f i n a r e v e la s e l a p re s e n c ia de una n o ta b le can t idad de p roductos en la s m ezc las f i n a l e s , nos h iz o pensar en una p o s ib le in e s to b ^ 1 idad d e l f o r m i l d e r iv a d o ( X X X V I I ) en e l medio re a ç c io n a n te que h ic ie s e t r a n s c u r r i r l a re a c c id n por caminos d i f e r e n t e s a lo s pre v i s t o s . La c o n s u l t a de l a b i b l i o g r a f i a no a p o r tô n ingun doto de i n t e r d s que p u d ie r a a c l a r a r e s te andmalo com portom iento dada la escasa in fo rm a c id n e x i s t e n t e a c e rc a de l a p a r t i c i p a c i d n de los f o r m i l amino d e r iv a d o s en l a re a c c id n B i s c h l e r - N a p i e r a l s k i ( 6 4 ) , P ara t r a t a r de e x p l i c a r es tos ex tre m o s , in te n ta m o s l a c i - c la c id n de la s amidas ( X X X V I I I y XXXIX) d e s c r i t a s en e l c o p i t u lo t e r c e r o (T a b la l ) , in t r o d u c ie n d o ademds e l d s t e r p o l i f o s f d r i c o ( 7 3 - 7 6 ) , o t r o r e a c t i v o c ic lo d e s h i d r o t a n t e mds suave que los an­ t e r io rm en te mène io n a d o s , que ha s id o ampliamen t e empleado en l a s i n t e s i s de v a r i o s h e t e r o c i c l o s a t r a v é s de e s ta misma r e a c c i d n . E l nuevo ex pe r im e nto fud l le v a d o a cabo c a le n ta n d o una - m ezcla de l a amida y e s t e r p o l i f o s f d r i c o a 80@C d u ra n te 12 horas . En ambos casos se obtubo, despuds d e l t r o t a m ie n t o de h i d r d l i s i s y e x t r a c c i d n , un p ro du cto b ru to s iru p o s o que e l a n d l i s i s cromo- t o g r d f i c o demostrd e s t a r formado por una m ezcla de d i f e r e n t e s compuestos. En e l caso de l a a c e t i l a m i d a (X X X IX ) , e s ta m ezcla r e s u l t d tan co m p le ja que todo i n t e n t o de sepa roc idn de sus com- ponentes fud i n u t i l . Por e l c o n t r a r i o , en e l caso de l a b enzo- mida ( X X X V I I I ) , por s im p le c r i s t a l i z a c i d n de o c e ta to de e t i l o - d t e r de p e t r d l e o se a i s l d l a 3 - f e n i l - c i c l o h e p t o - t i e n o - p i r i d i n a — 46 “ R XXXVII : R= H XVIII : R = H XXXVIII : LIU : R = XXXIX : R=CHg LIV : R = CH3 ( L I I I ) con un re n d im ie n to d e l 45%. Tonto su a n d l i s i s e le m e n ta l como sus e s p e c tro s de masas (m /e : 315 ( M * ) ) y de IR (au senc ia de la s bandas de te n s id n deb id as a los grupos -N H - y CO) d em ostra- ron l a fo rm ac idn de un t e t r a c i c l o . En su e s p e c t r o de RMN (^ H ) , l a desapar i c i d n de l a serial as ignada a l protdn 3 d e l t i o f e n o con- f i rm d l a form acidn d e l nuevo a n i l l o n i t ro g e n o d o p rec isom ente por esa p o s i c i d n , dondo o r ig e n a l a t i e n o p i r i d i n a esperada ( L I I I ) . La a p l i c a c id n de la s co n d ic io n e s a r r i b a in d ic a d o s a l f o r ­ m i l d e r iv a d o ( X X X V I I ) condujo iguo lm ente a una masa de reacc idn muy im p ur i f i c a d a de l a que por c ro m a to g ra f£ a de columna sobre g e l do s i l i c e , usando como e lu y e n te o c e ta to de e t i l o - m e t o n o l 1 2 :1 , tan s o lo pudo s e p a ra rs e una pequePla c a n t id a d (5%) d e l compuesto ( X V I I I ) que se c o n v i r t i d en p i c r a t o ( p . f . 202-203@ 0) y c a r a c t e r i - zd por su a n d l i s i s e le m e n ta l y e s p e c tro de masas (m/e : 239 ( M * ) ) . - 47 - De todo lo expuesto puede d e d u c irs e que l a c i c l a c i d n de l a formamida ( X X X V I l ) t i e n e lu g a r de l a manera p r e v i s t a a t r a v d s de l a r e a c c id n B i s c h l e r - N a p i e r a l s k i en la s c o n d ic io n e s an te s men- c io n a d a s . S in embargo, la s escasas c a n t id a d e s de p ro d u c to f i n a l formadas y la s d i f i c u l t a d e s en co n trad as para su a i s la m i e n t o y p u r i f i c a c i d n im p id ie ro n e l aprovecham iento de e s t a r e a c c id n como mdtodo e f i c a z p a ra l a s i n t e s i s de l a benzo [ 1 , 2 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 , 3 - h i ] t i e n o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n a ( X V I I I ) . E l f o r m i l d e r iv a d o ( X X X V I I ) fud preporodo , como ya se i n ­ d ic é en a p a r ta d o s a n t e r i o r e s , por a c i l o c i d n de l a amina ( X X V I ) con una m ezc la de d c ido fd rm ico y o n h id r id o o c d t ic o . No o b s ta n ­ t e , s i se p r e f i e r e , puede o b te n e rse ta m b id n , t a l como hemos demo£ t ro d o , por re d u cc id n d e l is o c io n o to (X X X I) con b o r o h id r u r o sd d ico en 1 , 2 - d im e t o x ie t a n o . En e s te caso se formon, ju n to con l a f o r ­ mamida ( X X X V I I ) , pequePSas c a n t id a d e s de l a u rea s i m d t r ic a ( L l ) . A l h i d r o l i z a r e l exceso de r e d a c to r tambidn se h i d r o l i z a e l i s o - c ia n a to (X X X l) a l a amina (X X V l) que a l r e a c c io n a r con aq u e l f o r ­ ma l a u rea ( L I ) . E s ta sS sépara s in d i f i c u l t a d de l a formamida (X X X V I I ) por c r o m a t o g r a f f a . Tanto por a c i lo c i d n de l a amina ( X X V I) como por re d u c c id n d e l is o c io n o to ( X X X I) lo s re n d im ie n to s g lo b a le s son s i m i l a r e s . Por lo que re s p e c ta a l a segundo p o s i b i l i d a d de s f n t e s i s de X V I I I fo rm u lad a en e l Esquema 9, es d ec i r , l a h a lo g en ac id n con o x i c l o r u r o de fo s f o r o de l a 1a c t orna ( L I I ) seguido de re d u cc id n - con c lo r u r o estonnoso ( 7 7 , 78) o c in c y dc ido o c d t ic o ( 7 9 ) d e l im ino c lo r u r o formado, no l l e g d a c o m p le ta rs e . En lo s numerosos - 48 - XXXI HCOOH NH XXXVII XXVI CUAI PPE X V III LI I E S Q U E M A 9 - 49 - i n t e n t e s de c i c l a c i 6 n d e l i s o c ia n a t o (XXXI ) a l a lactom o ( L U ) l le v a d o s a cabo b ie n t^ rm icam ente ( 8 0 - 8 2 ) o en p re s e n c ia de t r i ­ c l o r u r o de a lu m in io en un medio p o la r e i n e r t e ( 8 3 - 9 1 ) - r e a c c i 6 n conoc ida como s i n t e s i s i n t r a m o l e c u l a r de amidas de L e u c k a r t - siem pre se ré cu p é ré e l p ro d u c to de p a r t i d a i n a l t e r a d o . I I , TRABAJOS EN CURSO Y PLAN DE ACTUACION FUTURA La im p o r ta n c ia de l a 1 , 6 , 7 , l l b - t e t r a h i d r o - b e n z o [ 1 , 2 ] c i c lo h e p t a [ 1 , 2 , 3 - h i ] t i e n o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n a ( X V I I I ) como p r e ­ c u rs o ra no so lo de la s q u in 'o l iz in a s p e n ta c f I c i c a s (XX) y (X X I ) s in o también de los is é s t e r o s c o r re s p o n d ie n te s d e l B u tac la m o l y congénères , nos ho movido a poner en p r é c t ic a un nuevo método s i n t é t i c o que s u r g ié como co n secuencia de l a r e a c c ié n de conden- s a c ié n empleada en l a p re p a r o c ié n d e l e t i l e s t e r ( X X X I I I ) (E s ­ quema 7 ) . En d ic h a r e a c c ié n , r e a l i z a d a e n t re l a ce tona ( X I I I ) y t r i e t i l f o s f o n a c e t a t o , se c reaba una in s a t u r a c ié n en l a e s t r u c t u r a d e l b e n z o c ic lo h e p t a t io f e n o que lé g ic a m e n te d a r f a lu g a r a l a fo rm a c ién de dos e s te r e s isém eros , uno con e l grupo e s t e r d e l mismo Icd o que e l a n i l l o de t i o f e n o o isdmero Z y e l o t r o con e l grupo e s ­ t e r d e l lad o d e l benceno o isdmero E. Pensomos que separando es to s isdmeros e h id r o l i z a n d o de forma in d e p e n d ie n te cada uno de e l l o s se l l e g a r f a a lo s d c ido s c o rre s p o n d ie n te s E y Z que, a su v e z , podrfon se r t ro n sfo rm a do s - 50 - en lo s re s p e c t iv o s is o c ia n a t o s isdm eros. E stos is o c io n a to s p o - d r f a n c i c l a r s e cada uno a su a n i l l o c o n t ig u o o r ig in o n d o la s l a c - tamas in s a tu ra d a s t e t r a c f c l i c a s c o r re s p o n d ie n te s q u e , m ediante t ra n s fo rm a c io n e s andlogas o l a s d e s c r i t a s en e l caso d e l compues­ t o ( L U ) (Esquema 9 ) , p od rfo n c o n v e r t i r s e p o s te r io rm en te en la s q u i n o l i z i n a s e is o q u in o l in a s deseadas. E l método p e r m i t i r f a o b te n e r a v o lu n ta d t a n t o lo s t e t r a - c i c lo s ce rra d o s por e l a n i l l o de t i o f e n o como lo s c e rra d o s por e l a n i l l o de benceno, a b r ie n d o de e s ta forma un nuevo camino mds v e r s d t i l p ara l a s f n t e s i s de d e r iv a d o s de t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] benzo C 1 ,2 ] c i c lo h e p t a [ . 4 , 3 - b l q u i n o l i z i n a y de t i e n o [ 6 , 7 - b ] c i c l o ­ hep ta [ 1 ,2 ,3-rde] p i r i d o [ 2 , 1 - a ] i s o q u i n o l in a . Pues b ie n , en l a r e a c c id n de lo ce to n a ( X I I I ) con t r i e t i l - f o s fo n a c e ta to (Esquema 10) se obtuvo e fe c t iv o m e n te una m ezcla de lo s dos d s te r e s isdmeros ( X X X I I I - E ) y ( X X X I I I - Z ) . Por d is o lu c id n en d t e r de p e t r d le o c a l i e n t e c r i s t o l i z d a l e n f r i a r un s d l id o en ag u jas de p . f , 106-1078C que fud c a r o c t e r i z a d o , como se verd mds a d e la n t e , como e l isdmero Z . Las aguas madrés se c o n c e n t r a r o n , c r i s t a l i z a n d o después de a lg u n tiempo o t r o s d l id o en forma de prism as cubicos de c o n s id e ra b le tamaPSo de p . f . 94-95@0 que se i d e n t i f i e d como e l isdmero E. E l re n d im ie n to g lo b a l de ambos - productos fud d e l 76%, predominando e l isdmero Z en una p ro p o r ­ c id n oproximada de 4 a 1 re s p e c te d e l E. D icha p ro p o rc id n se v id co nfirm oda por e l a n d l i s i s de l a in te n s id a d de la s seria les r e g i s - t r a d a s en e l e s p e c tro de RMN ( ^H) de l a m e zc la de lo s dos isdme- - 51 - ErOOC XXXIII-E OH- HOOC XXXIV-E XIII NaH TPA C O O E ^ XXXIII-Z OH“ COOH XXXIV-Z E S Q U E M A l O - 52 - E S Q U E M A 11 XXXIV- E X X X IV -Z LV cço 0 = C = N ' '^ ^ LVII CON.LVI - 53 - nos. E sta d e s ig u o l d i s t r i b u c i é n puede deberse o que a l se r e l a n i l l o de t i o f e n o menos volum inoso que e l de benceno , l a uni6n d e l t r i e t i l f o s f o n a c e t a t o a l a ce ton a tenga lu g a r de t a l forma - que e l grupo e s t e r quede o r ie n t a d o m ayori t o r iomente h ac ia e l an^ l l o de t i o f e n o menos im pedido . La h i d r é l i s i s a l c a l i n a , r e a l i z a d a ind ep en d ien tem ente so­ bre coda uno de lo s ë s t e r e s is 6 m e ro s , condujo a los dc idos — (X X X IV -E ) y ( X X X IV -Z ) que t r a t a d o s en l a forma ya conocida con a z id a so d ic a a b a ja te m p e ra tu ra (Esquema 11) fu e ro n tronsform ados en la s a c i l a z id a s (LV) y ( L V I ) y d s ta s c ic la d a s v i a i s o c ia n a t o a la s lac tam as ( L V I I ) y ( L V I I l ) re s p e c t iv a m e n te . E s ta c i c l a c i d n tuvo lu g a r de forma espontdnea , fa v o r e c id a probablem ente por l a con ju g ac id n y por l a p ro p ia g e o m e tr ia de lo s p ro du cto s r e o c c i o - n o n te s . En l a T ab la 2 se han re u n id o lo s re n d im ie n to s conseguidos y la s c o n s ta n te s f i s ic o q u im ic a s y e spectro s e d p ic a s de IR y RMN (^H) mds c a r a c t e r i s t i c a s de e s to s d s te r e s y dc idos isd m ero s . Los dotos de a n d l i s i s de lo s mismos y lo s pardmetros m agndticos co­ r re s p o n d ie n te s a lo s r e s t a n t e s p ro ton es se b a l lo n convenien tem en­ te re co g id os en la P a r te Octavo de e s ta Memoria, Los compuestos ( L V I I ) y ( L V I I l ) muestron en su e s p e c tro IR bandas de ab so rc id n a 3300 y 1640 cm” ̂ a s ig n a b le s r e s p e c t i v a ­ mente a v ib r a c io n e s de te n s id n de grupos -NH- y GO o m id ico , lo c u a l es congruente con la s e s t r u c t u r a s lac td m ic as esperodos . La i d e n t i f i c a c i d n de L V I I como la 7 , 8 - d i h i d r o - 2 H - 3 - o x o - — 54 — I tf) « •D _ ■o«Wi ̂ '— ̂V 00 CM • Ch •o O O m rH in1— 1 T - a - n f (/) N N N -) N —t CM «Q M V) XJ ■OO W g •-'+> 9 1 S O “ ^ -a L I q m in ^ me O o • a • a s: f-4 1 N N N —) N —10 O (/) o u I 0) W Vt U)n r4in R 00 N m O g O m O 'TV ï1_1 Z MJ M> ■ o MJ zN 9C a. +»9 c Si 9 O Q1 > m m 1/) înI CM CMV O g g1 W Û o m m0 o o Q ot. ■D o oXJ 1__ 7 CE ' sz 7 1o o o O O o O1 CM CM Ch OV a. o N M) \o01 M UJ O +* 'O CM o M3>. TJ m o CO a. «1o u 9 o 0w H 9 9o o c•D '9 X) MD ^ o M3U > O L in L o c n -tO O • iH r4 ■*-> O» +» •H 9 CM OH3 4- o 1 9 1 9 1 u 1 CC • n iO û. ̂a m c in o>> 9 a H O • o • 0\ 9 tn +j •O ■o r4 LU tu CM tu«19L9 1+> +J X«1 1 w Q'9 C Q X o X9 tr o uo•tH O+» •H w XU +J Q Qo: X O X o O u CM* N tu1 » N tu1 1 < > >J z -m X X X X< X X X Xt- X X X X - 55 - t i e n o [ 6 , 7 ] c i c lo h e p t a [ 1 , 2 , 3 - d e ] i s o q u i n o l in a y de L V I I l como l a 6 , 7 - d ih id r o - 2 H - 3 - o x o - b e n z o [ 1 , 2 ] c i c lo h e p t a [ 1 , 2 , 3 - h i ] t i e n o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n a se h iz o en base a los dotos su m in is tro d o s por - sus r e g i s t r o s de RMN (^ H ) . A s f , en e l e s p e c t ro de L V I I (DMSO), r e o l i z o d o en un e s p e c - t ro m e t ro de 2 5 0 MHz ( F i g . 1 ) , se observan c lo rom ente la s se n a le s r e f e r i b l e s a un p o s ib le s is te m a AB en l a forma de dos d o b le te s c e n tra d o s S ’- 6 ,0 2 y f : 7 , 1 8 , con uno co n s ta n te de a c o p lam ie n to Jg g : 5 , 4 cps c o rre s p o n d ie n te s o lo s p ro ton es 3 y 2 d e l a n i l l o t i o f d n i c o . La p re s e n c ia de d ic h o s is tem a AB, i n a d v e r t i b l e en - l o s e s p e c t ro s r e g is t r a d o s con a p a ra to s de menor ré s o lu e i o n , se - m a n i f i e s t o aun mds c lo ro m ente m ediante e l empleo de l a t d c n ic a de dob le re s o n a n c ia , i r r a d i a n d o fu e r te m e n te e l p ro td n de l a p o s ic id n 3 ( d : 6 , 8 2 ) . En e s ta s c o n d ic io n e s se produce e l d esocop lom iento s p in - s p in y e l d o b le t e d eb ido a l p ro td n de l a p o s ic id n 2 { S : 7 , 1 8 ) se t ra n s fo rm a en un s i n g l e t e . Por su p a r t e , l a lactomo L V I I l p ré s e n ta un e s p e c t ro (DMSO) en com plete ocuerdo con l a e s t r u c t u r a as ig n a d a . En e s te caso la sePial d e l p ro td n t i o f d n i c o se h o l l o solopodo por e l m u l t i p l e t s ce n tra d o a â: 7 ,3 c o r re s p o n d ie n te a lo s p ro ton es d e l a n i l l o b en - c é n ic o . La i d e n t i f i c o c i d n de la s lac tam as ( L V I I ) y ( L V I I l ) o s f r e a l i z a d a , p e rm it id e s t o b le c e r tambidn l a c o n f ig u r o c id n Z d E de lo s d s te r e s y dc idos de que p roceden. No o b s t a n t e , y como - c o n f irm o c id n t o t a l de todo lo o n te r io r m e n te expuesto se l l e v d a - 56 -• a313l^JCU133dS ÜWN ZHl/M 06 066-1^3 I 5 A X & (O O - 57 - >I _ i o T3z zCK NO I L Z + J U O O a t n VI CMw 5 'Iug ‘•üo L. C '9 uo •6oc. (_ O (N K 00 K — 50 — cabo l a d e te rm in a c io n de l a c o n f ig u r a c i6 n a b s o lu te d e l dc ido (X X X IV -Z ) por Rayes X ( 9 2 ) . Los re s u l to d o s o lconzodos m ediante e s ta t é c n ic a c o rro b o ra ro n l a configurac i<5n Z de d ic h o d c id o , d e - mostrondo ademds que e l grupo c a r b o x i lo oparece formando un dngu l o de 5 1 ,8 9 re s p e c te d e l p iano d e l a n i l l o de t i o f e n o ( F i g . 2 ) . Las u l t im a s e tapas en l a r u t a h a c ia l a t i e n o p i r i d i n a ( X V I I I ) y su isdmero i s o q u i n o l f n i c o , c o n s is te n te en l a re d u cc id n d e l d ob le e n la c e de la s lac tam as ( L V I I ) y ( L V I I l ) , h a lo g en ac id n de lo s p ro du cto s re d u c id o s y e l im in a c id n d e l haldgeno con c l o r u ­ ro estonnoso o c inc y d c ido o c d t ic o se es tdn l le v a n d o a cabo en l a a c t u a l id a d con r e s u l to d o s s o t i s f o c t o r i o s . Por c o n s i g u i e n t e , p o r t ie n d o de p roductos que p res en ten une i n s o tu ro c id n en l a p o s ic id n 4 de l a e s t r u c t u r a de b e n z o - c ic ld h e p - to t i o f e n o , podremos d i r i g i r a v o lu n ta d l a re a c c id n de c i c l a c i d n h a c ia uno u o t r o a n i l l o segun se u t i l i c e uno u o t r o isd m ero . E s ta c i r c u n s t a n c ia t i e n e gran im p o r ta n c ia no s o lo en lo que c o n c ie rn e a lo s t e t r a y p e n t a c ic lo s sobre lo s que estomos t r o b o jo n d o ; s i - en vez de un a n i l l o de t i o f e n o l a e s t r u c t u r a posee un a n i l l o de f u r o n o , p i r r o l , e t c . o en g e n e r a l , s i una m o ldc u la de e s te t i p o p ré s e n ta dos a n i l l o s d i s t i n t o s con p o s ib i l i d a d e s de a d m i t i r una c i c l a c i d n , dispondremos de un buen p ro c e d im ie n to p ara d i v i d i r l a s i n t e s i s y t r a b a j a r con e l p ro du cto deseodo en coda caso. - 59 -- Angulos e n t r e p ianos ( * ) I y I I 3 0 ,4 I y I I I 3 6 ,1 I y IV 5 1 ,8 I I y I I I 3 9 ,5 I I y IV 2 1 , 8 I I I y IV 5 5 ,5 FIGURA 2. Rayos : e n t r e p ianos de X X X IV -Z . Las d is t a n c ia s , i n t e r a t o - micas y lo s dngulos de en lac e son la s normales en e s te t i p o de compuestos. (û 0 PARTE SEXTA SINTESIS DE ( i ) - ( 4 a , 1 2 b - t r a n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 a , 7 , 8 , 12b , 1 3 - OCTAHIDRO-IH-TIENO [ 3 , 4 , 5 - f g ] BENZO [ l , 2 ] CICLOHEPTA [ 4 , 3 - b ] QUINOLIZINA — 61 — En e l d e s a r r o l l o de lo s d iv e r s e s ap ar ta d o s o n t e r i o r e s se han d e t a l l a d o lo s t r a b a jo s l le v o d o s a cobo con e l f i n de p ré p a r e r l a d - h i d r o x i a m i d a (X V ) , e l p i p e r i d i n d e r iv a d o ( X V l ) y l a b enzo- c i c l o h e p t a - t i e n o - p i r i d i n a ( X V I I I ) , lo s t r è s compuestos o r i g i n a l - mente p ro pu es tos (Esquema 3 ) como in t e r m e d io r io s fundom entoles p ara l a s i n t e s i s de los t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] benzo [ l , 2 ] c i c lo h e p t a [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n o s isémeras (XX) y ( X X I ) o b je to de e s ta in v e s - t i g a c i o n . Como ya se ha v i s t o , es to s t r a b a jo s d ie ro n como re s u l to d o l a puesta a punto de sendos métodos p ara l a s i n t e s i s de lo s com­ puestos (XV) y ( X V I ) . E l t e r c e r o de e l l o s , e l t e t r o c i c l o ( X V I I I ) , no pudo o b te n e rs e hasto e l momento con e l grodo de e f i c o c i o d e - seado, a pesor de los d iv e r s e s i n t e n t e s r e a l i z a d o s . Las a c c io n e s ac tu a lm e n te en c u rs o , a l a s que tam biën se ha hecho r e f e r e n d a en e l a p a r ta d o p re c e d e n te , p e r m i t i r d n , en - n u e s tra o p i n id n , d is p o n e r en e l f u t u r e de un mëtodo que p ro p o rc io ne la s c a n t id a d e s n e c e s o r ia s de X V I I I s in l im i t a c i o n e s im p o r ta n ­ te s . Preparados pues, lo s compuestos (XV) y ( X V l ) , se p ro c e d id a la s i n t e s i s de la s q u i n o l i z in o s (XX) y ( X X I ) de l a manero p r e - v i s t a . — 62 — I . A PARTIR DE LA N -(9 ,1 0 -0 IH ID R 0 -4 H -B E N Z O [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ l , 2 - b ] T IO F E N -4 - IL -M E T IL ) - 6 -H IDROXI- VALERAMIDA (X V ) . Para e l d e s a r r o l l o de e s t a p r im e ra a l t e r n a t i v a de s i n t e s is de XX y XXI se s i g u i d en l in e a s g é n é ra le s e l mdtodo empleado por Humbert y c o l . ( 1 2 ) p ara l a p re p o ra c id n de l a s benzo [ 6 , 7 ] c i c l o ­ h ep ta [ l , 2 , 3 - d e ] p i r i d o [ 2 , 1 - a ] is o q u in o l in a s isdm eras ( IX ) y (X ) q u e , a p l ic a d o a n u e s t ro caso y en base a lo exp u e s to en l a P ar te Segunda de e s ta Memoria, su p on d r ia en una p r im e r a e ta p a (Esquema 12) l a dob le c i c l a c i d n de l a h id ro x ia m id a (XV) a l a s a l de q u i - n o l i z i n i o p e n t a c i c l i c a ( L X l ) por l a a c c id n d e l o x i c l o r u r o de fd s - f o r o . P o s t e r io r m e n t e , l a re d u c c id n de LXI con un ag en te redac­ t o r adecuadamente s e le c c io n a d o p e r m i t i r i o o b te n e r XX, XXI 6 ]a mezclo de ombos. O c u r r id , no o b s ta n te , que a l l l e v a r a cabo l a p r im e ra « ta ­ pa d e l mdtodo, t a l como en d l se i n d i c a , es d e c i r , por c a le n to - m ien to de XV con d x i c l o r u r o de fd s f o r o en e l seno de to lu e n o , no se obtuvo l a s a l de q u i n o l i z i n i o esperada s in o una m ezcla de pr£ ductos que por su complej idad no m erec id l a pena i n v e s t i g a r . La busqueda de o t ra s co n d ic io n e s que h ic ie s e n fa v o rab le e s ta re a c c id n de c u a t e r n i z a c id n nos l l e v d a r e a l i z a r v o r io s e is a - yos s is te m d t ic o s con d iv e rs o s agen tes h a lo g e n a n te s o d e s h id r a ïo n - t e s t a i e s como t r ib r o m u r o de f d s f o r o , c l o r u r o de t i o n i l o , dci in IX. O XO CM CM V xo r - in 3 |X- |X. m m CM CM xj- mrH ox m O V +J CM O 00 IX. m CM CM Xf CM O N Ox 1^ O «1 m O Ch |x. N |x. ox CM m CM CM CM CM o O m m |x. o o |x. IX. L 00 CM CO Ox IX . N Ox CO CM 00 Ox Ox CM m CM CM m m CM CM m CM CM CM ' CM CO CM CM 00 x t CM Ox Ox or in o m m m m Ox in m n CM m CM CM m m CM .CM m CM x f x t O ox O n m a IX . n N CM CM m m CM CM CM |x. IX . N IX. in in |x. o CM CM ox m m OxX» CM CM CM CM - 79 - cos con seRoles a 3 5 ,3 y 2 9 , 2 . Los corbonos o l i f d t i c o s de e s te p r o d u c t o ,que se reducen a y , se o t r ib u y e r o n por comporocicSn con lo s é q u iv a le n ­ te s de l a d ib enzosuberona ( X ) . De e s ta forma en X se observa una s o la seMal a à : 3 4 ,8 ppm c o r respond i e n t e a l a s u p e rp o s ic ié n de y ^ 14* E s te d a to , ju n t o con e l S : 1 5 , 0 ppm p ara e l d e l 2 - m e t i l t i o f e n o ( b ) , condujo a a t r i b u i r l a seRal que ap arece a 3 5 ,3 ppm en e l compuesto A, a l carbono mds cercono a l a n i l l o b en cd n ico , es d e c i r , a l , m ie n t ra s que l a mds b a ja : 2 9 ,2 cor responder l a a l . E s ta d i f e r e n c ia c id n fud a p l i - cada también en a t r ibuc iones p o s t e r i o r e s . — 80 La a s ig n a c id n de se c o n f irm é por comparacidn con e l es ­ p e c t r o d e l compuesto B que p re s e n td un r e g i s t r e c o s i id d n t ic o a l de A, con l a d i f e r e n c i a de que e l e f e c t o d e l dtomo de bromo i n - t ro d u c id o re b o jd e l d e s p la z a m ie n to qufm ico d e l de 1 2 1 ,4 a 1 0 8 ,3 . La a t r i b u c i d n d e l r e s t o de l a m o ldc u la se r e a l i z d por a n a lo g ie - con p ro ductos como l a d ibenzosuberona ( x ) , benzofenona ( r ) , c i c l o heptanona (o ) . . . , e t c . Como e r a de e s p e ra r lo s compuestos C y D s o lo p res en tan una v a r i a c id n a p r e c i a b l e en e l 0^ , que s i en l a ce ton a a p a r e c ia a 1 8 7 ,2 , en e l a lc o h o l es o 7 1 ,9 y en e l brom oderivado a 5 1 , 6 . E l c ia n o d e r iv a d o E in t r o d u c e una nueva s e r ia l , l a c o r r e s - p o n d ie n te a l C = N (C^g) a 3 0 0 9 0 ( d im e t i l fo rm a m id a -o g u a ) E sp e c tro IR ( n u j o l ) : 3300 cm ̂ ( N H ) ; 1640 cm ̂ (O-O) E sp e c tro RMN (^H)(OD^)gSO a 7 0 9 0 ) : 2 , 9 ( m u l t . 4H, OHg-OHg); 7 ,1 ( m u l t . 6H, 4H benceno + IH t io f e n o g + -O H ); 8 ,5 (m u lt IH , NH). A n d l i s i s (%) O o lcu lad o p ara Ô ^gHj^^^NOS: 0 : 7 1 ,1 5 ; H: 4 ,3 5 ; N; 5 ,5 3 E n c o n t r a d o ................................... : 0 : 7 1 ,2 0 ; H: 4 ,6 2 ; N: 5 ,7 3 - 122 - 7 . 7 , 8 - D i h i d r o - 2 H - 3 - o x o - t ien o [ ô , ^ c i c lo h e p t a [ l , 2 , 3 - d ^ is o q u i n o l in a . L V I I . 8 , 3 g . ( 0 ,0 2 9 5 m oles ) de ( E ) - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2rb] t i o f e n - 4 - i l iden a c e t i l a z i d a ( LV ) se d i s u e l ­ ven en 170 ml de benceno a n h id ro y se c a l i e n t a n a r e f l u j o d uran te 2 h o ra s . A lo s pocos m inutos de empezar a r e f l u i r p r é c i p i t a un s d l id o b la n c o que se f i l t r a , l a v a con benceno v a r i a s veces y se seca a v a c fo . Por sus e s p e c t ro s IR , RMN y a n d l i s i s e le m e n ta l se deduce que e l p ro d u c to a is la d o es l a lac tam a c o r respond i e n t e a la c i c l a c id n espontdnea d e l is o c ia n a t o por e l a n i l l o ben cd n ico . Se o b t ie n e n 4 , 6 g. (62%) P . f . : > 3 0 0 9 C (d im e t i l fo rm a m id a -a g u a ) E sp e c tro IR ( n u j o l ) : 3300 cm” ̂ ( N H ) ; 1640 cm ̂ (C=0) E s p e c tro RMN (^H)(CD^)SO 7 0 9 0 ) : 2 ,8 6 ( s in g , ancho 4H, CHg-CHg); 6 ,8 2 (d o b l . IH , S-C-CH, J - 5 , 4 c p s ) ; 7 ,1 3 ( s i n g , ancho 3H ben­ ceno, IH t i o f e n o , IH -C H ); 8 ,3 ( m u l t . IH , NH) A n d l i s i s (%) C a lc u la d o p ara ^25*^11^^^" C : 7 1 ,1 5 ; H: 4 ,3 5 ; N: 5 ,5 3 E n c o n t r a d o ................................ : C : 7 1 ,0 8 ; H: 4 ,4 6 ; N : 5 ,6 2 - 123 - V. ACIDO 9.10-DIHIDRO-4H-BENZO [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ l ,2 -b ] TIOFEN - 4 - IL ACETICO Y DERIVADOS. 1. 9 , 1 0 -D ih id ro -4 H -b e n z o [ 4 , 5] c i c lo h e p t a [ 1,2-b] t i o f e n - 4 - i l m a lonato de d i e t i l o . XXXV. En un m a tra z de 250 ml p r o v i s t o de r é f r i g é r a n t e de r e f l u j o con tubo de c l o r u r o c d l c i c o y embudo de g o te o se ponen 0 , 6 g. ( 0 ,0 1 2 7 m oles ) de h id r u r o sd d ico d is p e rs e en a c e i t e m in e ra i a l 55%, suspendidos en unos 35 ml de benceno a n h id ro . Sobre e s t a suspensidn a g i t a d a se aRade g ota a g o ta una d i ­ s o lu c id n de 2 , 0 g . ( 0 ,0 1 2 7 m oles ) de m alonato de d i e t i l o en 7 ml de benceno a n h id ro . La m ezcla se a g i t a a 508C d u ra n te 30 m in u to s . Pasado e s te tiempo se t r a t a goto a go to con una d is o lu c id n de 2 , 8 g. ( 0 , 0 1 mol) de 4 - b r o m o - 9 ,1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [4 ,5 ^ c i c l o ­ hepta [ l ,2 -b ] t i o f e n o (XXV) en 30 ml de benceno a n h id ro . La m ezcla se r e f l u y e d u ran te 5 horas y se d e ja en reposo a tem pera­ tu r a am biente d u r a n te 8 h o ras . La d is o lu c id n bencdnico se lo v a con agua y se seca sobre sul^ f o t o mogndsico. E l im in an d o e l d is o l v e n t e p o r e v a p o ro c id n , se ob­ t i e n e un a c e i t e que se d e s t i l a a p re s id n r e d u c id a . Se recogen 2 , 7 g. (76%) P . e b . : 160-1652C ( 0 , 1 mm Hg) - 124 - E s p e c tro IR ( e n t r e c r i s t a l e s ) ; 1730 - 1750 cm ̂ (C-O) E s p e c tro RMN (^H) : 1 , 0 y 1 ,1 5 (2 t r i p . 6H, 2 C H ^ ) ; 3 ,1 (m u lt , 4H, CHg-CHg); 4 ,1 ( m u l t . 5H, 4H 2 CHg-Me, IH HC-COOEt); 4 ,9 5 ( d o b l . IH , CH-C, J = 9 ,5 c p s ) ; 6 ,9 5 ( d o b l . IH , S-C-CH, J - 5 , 4 c p s ) ; 7 ,0 8 ( d o b l . IH , S-CH-C, J - 5 , 4 c p s ) ; 7 ,2 7 ( s i n g . 4H, benceno) A n d l i s i s (%) C a lc u la d o p ara ^ 20^ 22 ^ 4 ^ ’ 6 ,1 4 ; S: 8 ,9 3 E n c o n t r a d o ....................................... : C; 6 6 ,9 8 ; H: 6 , 1 4 ; S: 9 , 0 0 2 . A c id o 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m a ld n ic o . XXXVI. Una d i s o l u c i d n de 12 g. ( 0 ,0 3 3 5 m oles) de 9 , 1 0 - d i h id r o - 4 H - benzo [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m a lonato de d i e t i l o ( XXXV) en 100 ml de e t a n o l se m ezcla con o t r o d is o lu c id n de 4 8 ,6 g. de h id r d x id o p o td s ic o en 50 ml de agua. La m ezc la se - r e f lu y e d u r a n te 5 h o ras . A l f i n a l se évapora e l a lc o h o l y e l r e ­ s id u e se d i l u y e con 400 ml de agua. Se a c i d u la con dc ido c l o r h f ­ d r ic o co n c e n tra d o y e l d c ido p r e c ip i t o d o se f i l t r a , la v a y seca a v a c fo . Se o b t ie n e n 8 g. (79%) P . f . : 1 7 5 -1 789 0 ( e t a n o l ) - 125 - E s p e c tro IR ( n u j o l ) : 1720 cm” ̂ (C-O) E s p e c tro RMN (^H)(DgO + N o ): 3 ,1 ( m u l t . 4H, CHg-CHg); 4 ,0 5 ( d o b l . IH , HC-COOH, J - 12 c p s ) ; 4 ,8 5 ( d o b l . IH , CH -C); 6 , 9 5 ( d o b l . IH , S-C-CH J - 5 , 4 c p s ) ; 7 ,1 3 ( d o b l . IH , S-CH-C, J - 5 , 4 c p s ) ; 7 ,2 5 ( s i n g . 4H, benceno) A n d l i s i s (%) C a lc u la d o para ^ 25*̂ 24^4^ ' H: 4 , 6 3 ; S: 1 0 ,5 9 Encont rado C: 6 3 ,6 1 ; H: 4 , 6 2 ; S: 1 0 ,4 8 3 . Ac ido 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , ^ c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l a c d t i c o . X V I I . Mdtodo A En un m a tra z de t r è s bocas de un l i t r o de capac id ad e q u i ­ pado con o g i t a d o r mecdnico, embudo de g o te o y r é f r i g é r a n t e de r e f l u j o con tubo de c l o r u r o c d l c i c o , se ponen 9 g . de so d io metd- l i c o y 25 m l. de to lu e n o a n h id ro b a jo a tm d s fe ro i n e r t e . Se c o - 1 i e n t a en baRo de a c e i t e h a s ta que e l so d io funde y se aRode con buena o g i t a c id n y d u ran te 20 m inutos 171 g . de m e rc u r io . E l to lu e n o se é l i m i n a por d e s t i l o c i é n y l a amalgama a s i formada se c a l i e n t a to d a v fa unos m inutos mds para fa v o r e c e r su — 126 — hom ogeneizado. Se d e jo e n f r i a r a 609C y sobre e l l a se v i e r t e de una vez una d is o l u c i d n de 10 g . ( 0 , 0 7 m o les ) de d c ido ( Z ) - 9 , lO - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [l,2=rb] t i o f e n - 4 - i l i d e n a c d t i - co (X X X IV -Z ) en 180 ml de e t a n o l . Se a g i t a endrg icam ente d u ra n te t r è s horas a 6090 fo rm dn- dose un s d l id o b la n c o . Se e n f r i a y l a suspens idn d e l s d l id o en - e t a n o l se d e c a n ta de l a amalgama. La suspens idn se d i l u y e con - ig u a l volumen de agua y o c i d i f i c a con d c ido c l o r h f d r i c o r e c o g ie n - do un s d l id o que se f i l t r a , l a v a con agua y seca a v a c fo . Se o b t ie n e n 16 g . (95%) P . f . : 168 -1 699 0 (b e n c e n o /h ep tan o ) E s p e c tro IR ( n u j o l ) : 1690 cm” ̂ (C-O) E sp e c tro RMN ( ^ H )(a c e to n a d g ) : 3 ,1 5 ( m u l t . 6H, 3CHg) ; 4 , 8 ( t r i p . IH , CH, J - 8 ,1 c p s ) ; 7 ,0 2 ( d o b l . IH , S-C-CH, J = 5 ,4 c p s ) ; 7 , 3 ( s in g , ancho, 4H, benceno, y I H , S -CH -C) A n d l i s i s (%) C a lc u la d o p ara C^gH^^OgS: C: 6 9 ,7 6 ; H: 5 ,4 2 ; S: 1 2 ,4 0 E n c o n t r a d o ................................ : C : 6 9 ,5 8 ; H: 5 , 3 9 ; S: 12 ,51 - 127 - Mdtodo B En un m a tra z de t r è s bocas de 500 ml de capacidad equipado con o g i t a d o r mecdnico, embudo de goteo y r e f r i g e r o n t e de r e f l u j o con tubo de c lo r u r o c d l c i c o , se ponen 3 g . de so d io m e td l ic o y 20 ml de t o lu e n o a n h id ro b a jo a tm d s fe ro i n e r t e . Se c a l i e n t a en boRo de a c e i t e h a s ta que e l s o d io funde y se oRode con buena o g i t a c id n y d u ra n te un p é r io d e de unos 5 m inutos 57 g. de m e rc u r io . El t o ­ lueno se é l i m i n a por d e s t i l a c i d n y l a amalgama a s i formada se d é ­ j à e n f r i a r a 6080 . Cuando se a lc a n z a e s ta te m p e ra tu ra , sobre l a cmalgama se v i e r t e de una ve z una d is o l u c i d n de 6 g. ( 0 , 0 2 3 m oles ) de dc ido ( E ) - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5] c i c lo h e p t a [ l ,2 -b 3 t i o f e n - 4 - i l i d e n a c d t ic o (X X X IV -E ) en 60 ml de e t a n o l . Se a g i t a endrg icam en te d u ran te 3 horas a 6080 formdncose - l a supuesta s o l s d d ic a d e l d c ido re d u c id o . Se e n f r i o y l a sus­ pensidn d e l s d l id o en e t a n o l se d ecanta de l a amalgama. La susperi s id n se d i l u y e con ig u a l volumen de agua y a c id u la con de idc c l o r - h id r i c o reco g ie nd o un s d l id o que se f i l t r a , l a v a con agua y seca a v a c io . Se o b t ie n e n 5 ,1 g. (91%) de un s d l id o b lanco de i d é i t i - cos c o r o c t e r f s t i c o s a l o b te n id o por e l Mdtodo A. — 128 — Mdtodo C Una m ezcla de 5 g. ( 0 , 0 1 6 m oles ) de d c id o 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4H-benzo [ 4 , ^ c i c lo h e p t a t i o f e n - 4 - i l m a ld n ico ( XXXVI ) 10 ml de p i r i d i n a y 0 , 6 ml de p i p e r i d i n a se r e f lu y e n d u ra n te 2 ,5 h o ras . La d is o l u c i d n c a l i e n t e se v i e r t e sobre 50 ml de dc ido c l o r h f d r i c o 5 N a 9090 y con f u e r t e o g i t a c id n . E l p r e c i p i t a d o - formado se sépara por f i l t r a c i d n , s e ' l a v a con agua y se seca a v a c fo . Se a i s l a n 3 , 9 g . (95%) de un p ro du cto de id d n t ic a s carac- t e r f s t i c a s a l o b te n id o por mdtodos a n t e r i o r e s . 4 . 9 , 1 0 -D ih id ro -4 H -b e n z o [ 4 , ^ c i c lo h e p t a [ l ,2 - i0 t i o f e n - 4 - i l a c e t i l a z i d a . XXX. En un m a tra z de t r è s bocas p r o v i s t o de te rm dm etro , embudo de goteo y tubo de c lo r u r o c d l c i c o se pone una d is o lu c id n de 30 g (0,116 m o les ) de d c ido 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t a [l,2-b] t i o f e n - 4 - i l a c d t ic o ( X V I I ) en 730 ml de t e t r a h i d r o f urano seco y 31 ml ( 0 ,2 1 8 m oles) de t r i e t i l o m i n a . A 09C y b a jo a tm d s fe ro de n i t r d g e n o se aRaden goto a goto 16 ml ( 0 , 1 6 m oles) de c l o r o f o r m ia t o de e t i l o . La m ezcla se man- t i e n e a 090 d u ran te 1 h o ra . P o s te r io rm e n te se e n f r f a con una m ezcla de h i e l o y s o l a -1 0 9 0 y se oRode goto a goto d u ran te 15 minutos una d is o lu c id n de 1 0 ,4 g. ( O , 16 m oles) de a z id a sd d ica en 73 ml de agua. Despuds de dos horas a -1 0 9 0 se aRaden 360 ml - 129 - de e t e r . La fas e o rg d n ic a se s é p a r a , seca sobre s u l f a t o magndsj^ co y se c o n c e n t ra a p re s id n re d u c id a y a te m p e ra tu ra am biente o bte n id n d o s e l a a c i l a z i d a en forma de un a c e i t e v is c o s o a n a r a n ja ­ do 3 2 ,8 g . (91% ). E s p e c tro IR ( e n t r e c r i s t a l e s ) : 21 50 cm” ̂ (N_) La a z id a t i e n e l a p ureza s u f i c i e n t e (c r o m a t o g r a f ia en c a - pa f i n a ) como p ara poder u t i l i z a r s e en e l paso s ig u ie n t e s i n n in ­ gun o t r o t r a t o m ie n t o . 5 . 9 , 1 0 -D ih id r o -4 H -b e n z o [ 4 , ^ c i c lo h e p t a [ l , 2 - l 0 t i o f e n - 4 - i l m e t i l i s o c i a n a t o . XX X I. 3 2 , 8 g. (0,11 m oles) de 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [4 , s ] c i c l o ­ h ep ta [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l a c e t i l a z i d a (XXX) se d is u e lv e n en 400 ml de benceno seco y se mont ien e a r e f l u j o d uran te 5 h o ras . Se évapora e l d is o l v e n t e y se o b t ie n e un a c e i t e an a ra n ja d o que - se d e s t i l a a v a c io . Se o b t ie n e n 23 g (78%) P . e b . : 150@C a 0 , 0 1 mm Hg. E s p e c tro IR ( e n t r e c r i s t a l e s ) : 2 . 2 7 0 cm” ̂ (C=0) — 130 — E s p e c tro RMN ( ^ H ) ( C D C l^ ) ; 3 , 1 ( m u l t . 4H, CHg-CHg); 3 , 6 (c u ad ru p . 2H, - C H g - ) ; 4 , 2 ( t r i p . IH , CH, J - 8 , 4 c p s ) ; 6 , 8 ( d o b l . IH , S-C-CH, J - 5 , 7 cps) 7 . 0 2 ( d o b l . IH , S -CH- , J - 5 , 7 c p s ) ; 7 . 2 ( s i n g . 4H, benceno) A n d l i s i s (%) C a lc u la d o p ara C^^gH^^NOS: C: 7 0 ,5 7 ; H: 5 , 1 3 ; N: 5 ,4 8 E n c o n t r a d o ................................ : C: 7 0 ,3 5 ; H; 5 , 4 0 ; N: 5 ,3 3 - 131 - V I . N -(4 -M E TIL -9 ,10 -D IH ID R O -4H -B E N Z O [ 4 , ^ CICLOHEPTA [l.Z^b] TIOFEN) P IPERID INA. 1 . Ac ido 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , ^ c ic lo e h p t o [ l , 2 - ^ t i o f e n - 4 - c o r b o x f 1 i c o . X L I I . En un m a tra z de 500 ml se ponen 30 g . ( 0 , 1 3 m oles ) de 4 - c ia n o - 9 ,1 0 - d ih i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , ^ c i c lo h e p t a [ i , 2 4 0 t i o f e n o ( X IV ) , 4 9 ,5 g . ( 0 , 8 8 m oles ) de h id r d x id o p o td s ic o , 300 ml de e t a n o l y 75 ml de agua. La m ezcla se m antiene a r e f l u j o has­ t a que no se desprenda mds omoniaco, es d e c i r , unas 48 h oras . Se é l im in a e l a lc o h o l por e v ap o rac id n a v a c io y e l re s to se t r a t a con d t e r y agua p ara e x t r a e r l a p o s ib le amida que se hu- b i e r a formado. La fas e acuosa, una vez t r a t a d a con e t e r v a r ia s veces , se a c i d u la con d c ido c l o r h f d r i c o a l 20% obtenidndose un - p r e c i p i t a d o b lanco c o r r e s p o n d ie n te a l d c ido buscado. Este p r e c i ­ p i t a d o se f i l t r a , la v a con agua y seca en desecador a v a c fo . Se o b t ie n e n 3 0 ,5 g . (96%) P . f . : 1 9 7 -1 989 0 (benceno) E s p e c tro IR ( n u j o l ) : 1690 cm ̂ (C=0) E s p e c tro RMN (^ H ) ( C D C lg ) : 3 ,1 ( m u l t . 4H, CHg-CHg); 4 ,8 6 ( s in g . IH , C H ) ; 6 , 8 (d o b l . IH , S-C-CH, J= 5 , 4 c p s ) ; 7 , 0 ( d o b l . IH , S -CH -, J - 5 , 4 c p s ) ; 7 ,2 ( s i n g . 4H , bence­ n o ) ; 1 0 ,4 ( s i n g , ancho IH , COOH). - 132 - Andlisis (%) C a lc u la d o p ara C: 6 8 ,8 4 ; H; 4 , 9 5 ; S; 1 3 ,1 0 E n c o n t r a d o .................................: C: 6 8 ,9 0 ; H: 5 ,0 0 ; S: 13 ,31 2 . C lo ru ro de 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5] c i c lo h e p t a [ l , 2 - ^ t i o f e n - 4 - c a r b o n i l o . X L I I I . Una d i s o l u c i d n de 3 ,1 g . ( 0 , 0 2 6 m oles) de c lo r u r o de t i o - n i l o en 5 ml de benceno a n h id ro se aRaden g o ta a g o ta sobre una d is o lu c id n a g i t a d a de 3 , 2 g . ( 0 , 0 1 3 m oles) de d c ido 9 , 1 0 - d i h id r o - 4H-benzo [ 4 , 5] c i c lo h e p t a [ l ,2 -b ] t i o f e n - 4 - c a r b o x i l i c o ( X L I I ) en 50 ml de benceno seco . Se c a l i e n t a l a m ezc la a r e f l u j o . d u ra n te unas 24 horas has­ t a que no se desprendan vapores de d c ido c l o r h f d r i c o . Se e n f r f a y se évapora a sequedad o b te n ien d o un s d l id o que se r e c r i s t o l i z a . Se o b t ie n e n 2 , 9 g . (85% ). P . f . 115 -1 169 0 ( c ic lo h e x a n o ) E s p e c tro IR ( n u j o l ) : 1785 cm ̂ (C -O ) E sp e ctro RMN (^ H ) (C D C 1 ^ ) : 3 , 0 ( m u l t . 4H, CHg-CHg); 5 ,1 ( s in g . IH , CH); 6 , 8 ( d o b l . IH , S-C-CH, J - 5 , 4 c p s ) ; 7 , 0 ( d o b l . IH , S -CH -, J - 5 , 4 c p s ) ; 7 , 2 ( s i n g . 4H, ben­ ceno) . - 133 - Andlisis { % ) C a lc u la d o p ara C^^H^^CIOS: C : 6 4 ,0 3 ; H : 4 ,2 2 ; 5 : 1 2 , 1 9 ; C l : 1 3 ,4 6 E n c o n t r a d o : C : 6 4 ,2 8 ; H :4 ,4 4 ; 5 : 1 2 , 0 0 ; 0 1 : 1 3 ,2 1 3 , N - ( - 4 - c a r b o x i - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 3 c ic lo h e p t a [1,2-10 t i o f e n ) p i p e r i d i n a . X L IV . Sobre una d is o l u c i d n a g i t a d a de 5 ,2 4 g, ( 0 , 0 2 m oles) de c lo r u r o de 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5] c i c lo h e p t a [ l ,2 - t { ] t i o f e n - 4 - c a r b o n i l o ( X L I I l ) e n unos lOO ml de benceno se aRaden 0 , 5 g. de ca rb o n a to s d d ic o a n h id ro y 2 ml ( 0 , 0 2 m oles ) de p ip e r i d i n a . La m ezcla se a g i t a a t e m p e ra tu ra am biente d u ra n te 24 h o ras , se d i l u y e con a c e t a t o de e t i l o y e l ca rb o n a to sd d ico se sépara por f i l t r a c i d n . E l f i l t r a d o se la v a sucesivam ente con d c ido c l o r ­ h f d r ic o 2N, h id r d x id o sd d ico a l 15% y agua h a s ta n e u t r a l i d a d , secdndose p o s te r io rm e n te con s u l f a t o mogndsico. Se évapora e l d is o lv e n t e dando un re s id u o a m a r i l l o a c e i t o s o que con e l t iempo c r i s t a l i z a . Se o b t ie n e n 4 , 8 g . (77% ), P . f . 11 3 -1 1 4 9 0 ( d t e r - d t e r de p e trd - l e o ) . E sp e c tro IR ( n u j o l ) : 1630 cm ̂ (C-O) — 134 — E s p e c tro RMN (^ H ) (C D C lg ) : 1 ,5 ( m u l t . 6H, CHg-CHg-CHg) ; 3 , 0 (m u lt 4H, CHg-CHg); 3 , 6 ( m u l t . 4H, 2 C H g -N ) ; 5 , 3 ( s i n g . IH , CH); 6 ,8 5 ( d o b l . IH , S-C-CH, J» 5 , 4 c p s ) ; 7 ,1 ( d o b l . IH , S-CH-C, J» 5 , 4 c p s ) ; 7 ,2 7 ( s i n g . 4H, b e n c e n o ) . A n d l i s i s (%) C a lc u la d o p ara C^^Hg^NOS: C; 7 3 ,3 1 ; H: 6 ,7 5 ; N: 4 ,5 0 ; S: 1 0 ,2 9 Encontrado . . . . . . . : C : 7 3 ,5 2 ; H: 6 , 7 0 ; N; 4 , 4 8 ; S: 1 0 ,0 6 N - ( 4 - c a r b o x i - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4, 5] c i c lo h e p t a [ l , 2 - t 0 t i o f e n ) - 4 - p i p e r i d i n o n e t i l e n c e t a l . XLV. Sobre una d is o lu c id n a g i t a d a de 1 ,6 5 g. ( 6 , 3 m i l im o le s ) de c lo r u r o de 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5] c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - c a r b o n i l o ( X L I I l ) en unos 25 ml de benceno, se aRaden 0 , 1 5 g . de ca rb o n a to sdd ico a n h id ro y 0 , 9 g. ( 6 , 3 m i l im o l e s ) de 1 , 4 - d i o x a - 8 - a z a s p i r o 4 , 5 decano. La m ezcla se a g i t a a tem pera ­ t u r a am biente d u ra n te 24 h o ra s , se d i l u y e con a c e t a t o de e t i l o y e l ca rb o n a to sd d ic o se sépara por f i l t r o c i d n . E l f i l t r a d o se l a ­ va sucesivam ente con d c ido c l o r h f d r i c o 2N, h id r d x id o s d d ic o a l 15% y agua h a s ta n e u t r a l i d a d , secdndose p o s te r io rm e n te con s u l ­ f a t o mogndsico. Se évapora e l d is o l v e n t e quedando un s d l id o que - 135 - se r e c r i s t a l i z a . Se o b t ie n e n 1 ,8 g . (77%) P . f . : 165-1669C ( b e n c e n o -c ic lo h e x a ro ) E s p e c tro IR ( n u j o l ) ; 1625 cm~^ (C=0) E sp e c tro RMN (^ H )(C D C 1 ^ ): 1 ,4 ( s in g , ancho 4H, 2 N -C -C H ^ ); 2 ,8 ( m u l t . 4H, CHg-CHg); 3 , 6 (m u l t . 4H, 2 N-CHg); 3 ,8 ( s i n g . 4H, 2 C H ^ -O ); 5 ,1 5 ( s in g . IH , CH); 6 , 7 0 ( d o b l . IH, S-C=CH, J - 5 ,4 c p s ) ; 6 ,9 3 ( d o b l . IH, S-CH», J« 5 , 4 c p s ) : 7 ,1 ( s i n g . 4H, b e n c e n o ) . A n d l i s i s {%) C a lc u la d o para Cg^^Hg^NO^S: C: 6 8 ,2 7 ; H: 6 ,2 7 ; N: 3 ,7 9 ; S: 8 ,6 6 E n c o n t r a d o ...................................: C: 6 8 ,3 2 ; H: 6 , 4 6 ; N : 3 ,5 5 ; S: 8 ,7 7 - 136 - N-(4-carboxi-9,10-dihidro-4H-benzo ^4,5j ciclohepta [l,2-bj tiofen) morfolind. XLVI. Sobre una d is o lu c ié n a g i t o d a de 1 , 0 g . ( 3 , 8 m i l im o le s ) de 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , sQ c i c lo h e p t a [^1,2-tQ t i o f e n - 4 - c a r b o n i l o ( X L I I I ) en 30 ml de benceno, se aPladen 0 , 1 5 g . de ca rb o n o to sé d ic o o n h i - dro y 0 , 3 3 g . ( 3 , 8 m i l im o le s ) de m o r fo l in o o n h id r a . La m ezc la se a g i t a a te m p e ra tu re am biente d u ra n te 24 h o ra s , se d i l u y e con o c e - t a t o de e t i l o y e l ca rb o n o to s é d ic o se s é p a ra por f i l t r a c i 6 n . E l f i l t r a d o se l a v a con d c id o c l o r h f d r i c o 2N, h id r d x id o s6 d ic o a l 15% y agua h a s ta n e u t r a l i d o d , secdndose p o s te r io rm e n te con - s u l f a t o magndsico. Se evapora e l d is o l v e n t e quedando un s d l id o que se r e c r i s t a l i z a . Se o b t ie n e n 1 , 0 g . (90% ). P . f . : 1 5 1 -1 528 0 ( d t e r - d t e r de p e t r d - l e o ) . E sp e c tro IR ( n u j o l ) : 1630 cm ̂ (C»0) E sp e c tro RMN (^H)(CCX:1^) : 3 , 1 ( m u l t . 4H, CHg-CHg); 3 , 6 ( s in g . ancho 8H, 2 N -C H g -O ); 5 ,2 8 ( s in g . IH , OH); 6 , 8 7 ( d o b l . IH , S-C=CH, J - 5 , 4 c p s ) ; 7 ,1 4 ( d o b l . IH , S-CH=, J - 5 , 4 c p s ) ; 7 , 3 ( s i n g . 4H, b en ceno ) . A n d l i s i s (%) C a lc u la d o p ara C^gH^^NOgS: C: 6 9 ,0 0 ; H: 6 , 0 7 ; N: 4 ,4 7 ; S: 1 0 ,2 2 Encontrado . . •........................ : C: 6 8 ,8 2 ; H: 6 , 1 2 ; N : 4 ,3 0 ; S: 1 0 ,3 6 - 137 - N - ( 4 - c a r b o x i - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , ^ c i c lo h e p t a [ l ,2 'J0 t i o f e n ) - N ' - m e t i l p i p e r a z i n a . X L V I I . Sobre una d is o l u c i é n a g i t o d a de 1 ,3 g. (5 m i l im o le s ) de c l o r u r o de 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , ^ c i c lo h e p t a [1,2-tQ t i o f en-4-car; bonilo ( X L n i ) en 30 ml de benceno, se aPiaden 0 , 1 5 g. de c a rb o n o to sé d ic o o n h id r o y 0 , 5 g . (5 m i l im o l e s ) de N- m e t i l p ip e r a z i n a . La m e z c la a g i t o d a a tem p e ro tu ro am biente d u ra n te 14 h o ras , se - d i l u y e con o c e t o t o de e t i l o y e l ca rb on o to s é d ic o se sépara p or f i l t r o c i é n . E l f i l t r a d o se e x t r o e con d c id o c l o r h f d r i c o 2N se- porondo l a fa s e acuosa que se la v a v a r i a s veces con a c e to to de e t i l o . Se o l c a l i n i z o l a fas e acuosa y se e x t r a e con a c e to to de e t i l o . Después de secor sobre s u l f a t o magnésico l a fas e o rg d n i - co se ev ap o ra a is la n d o un s é l id o que se r e c i s t a l i z o . Se o b t ie n e n 1 ,3 g . (85% ). P . f . 111-11280* ( é t e r - é t e r de p e t r é l e » ) . E s p e c tro IR ( n u j o l ) : 1630 cm” ̂ (C=0) E sp e c tro RMN ( ^ H )(O D O l^ ) : 2 , 2 ( s i n g , ancho 3H, N-OH^, y 4H, 2 OHg-N-Me); 3 ,1 ( m u l t . 4H, OHg-OHg); 5 ,3 ( s i n g . IH , OH); 6 , 8 6 (d o b l . IH , S -0»0H , J - 5 , 4 c p s ) ; 7 ,1 1 (d o b l . IH , S-OH=C, J - 5 , 4 c p s ) ; 7 ,3 ( s in g . 4H, b e n c e n o ) . A n d l i s i s (%) O a lc u lo d o p ara C^^^Hg^NgOS: 0 : 6 9 ,9 3 ; H: 6 , 7 4 ; N; 8 ,5 8 ; S: 9 ,8 2 E n c o n t r a d o .............................. : 0 : 6 9 ,8 9 ; H: 6 , 7 4 ; N: 8 ,3 9 ; S: 9 , 8 0 — 138 — 4. N - ( 4 - m e t i l - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [4 , ^ c i c lo h e p t a [ l , 2 - ^ t i o f e n ) p i p e r i d i n a . X V I . Método A En un m o tra z de t r è s bocas' equipodo de r e f r i g e r a n t s de re - f l u j o y tu bo de c lo r u r o c d l c i c o , e n f r i a d o con h i e l o y en otmosfe- ra i n e r t e , se colocon 0 , 2 6 g. de h id r u r o de l i t i o y o lu m in io sus- pendidos en 20 ml de e t e r seco. Se oPiaden en pequeMas p o r c iones y con a g i t a c i d n 0 , 9 4 g . de t r i c l o r u r o de o lu m in io . Sobre e s ta m ezcla se a d ic io n a n d u ran te 15 m in utes goto a goto una d is o lu c io n de 2 g. ( 0 ,0 0 6 4 m oles ) de N - ( 4 - c a rb o x i - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , ^ c i c lo h e p t a [l,2-kQ t i o f e n ) p i p e r i d i n a (X L IV ) en 22 ml de é t e r seco. F in o l i z o d o l a a d ic io n se r e f l u y e d u ra n te 2 horas y se d e - jo re p o sa r a tem p e ro tu ro am biente 60 h oras . Posado e s te t iem po se a d ic io n a n con p rec o u c ié n 2 ,3 2 ml de d c id o c l o r h f d r i c o concentrodo y 20 ml de agua. E l é t e r se é l im in a por d e s t i l o c i d n y l a p a r t e acuosa r e s u l t a n t s se c o l i e n t o h as ta l a mdximo d is o lu c ié n de lo s s é l id o s . Se f i l t r a y d e jo e n - f r i o r c r i s t o l i z o n d o e l h i d r o c l o r u r o . Se o b t ie n e n 1 ,4 g . (73%) P . f . ="30090 (agua) A n d l i s i s (%) C a lc u la d o p ara C^^Hg^ClNS: C: 6 8 ,3 7 ; H: 7 ,2 4 ; N: 4 , 1 9 ; C l : 1 0 ,5 9 E n c o n t r a d o .............................. : C : 6 8 ,3 0 ; H: 7 ,3 7 ; N: 4 , 4 3 ; C l : 1 0 ,8 7 - 139 - Base l i b r e ; Se o b t ie n s por t r o t o m ie n t o d e l h id r o c l o r u r o con h id r é x id o s é d ic o d e l 20% y e x t r o c c ié n p o s t e r i o r con é t e r . La d is o l u c i é n e t é r e a se seca sobre s u l f a t o magnésico y por e v a - p o ra c ié n d e l d is o l v e n t e se o b t ie n s l a base l i b r e en forma de a c e i t e . La p é rd id a de masa re s p e c to a l h id r o c l o r u r o es de un 11%. E s p e c tro RMN ( ^ H ) ( C D C lg ) : 1 , 4 ( s i n g , ancho. 6H, CHg-CHg-CHg); 2 . 5 ( m u l t . 4H, 2 N-CHg, p i p e r i d i n a ) ; 2 . 9 ( d o b l . 2H, C-CHgN, J - 7 , 4 c p s ) ; 4 ,2 5 ( t r i p . IH , CH J= 7 , 4 c p s ) ; 6 . 9 ( d o b l . IH , S-C-CH, J - 5 , 4 c p s ) ; 7 .0 6 (d ob . IH , S-CH»C, J » 5 , 4 c p s ) ; 7 ,2 8 ( s i n g . 4H, ben ceno ). Método B En un m a tra z p r o v i s t o de r e f r i g e r a n t s de r e f l u j o con tubo de c lo r u r o c é l c i c o se ponen 1 , 7 g . ( 0 ,0 0 7 5 m oles ) de 4 -a m in o m e t i l - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , ^ c i c lo h e p t a [ l ,2 - k Q t io f e n o , (XXVI ) , 1 ,7 g ( 0 ,0 0 7 5 m oles) de 1 , 5 -d ib rom op en tan o y 30 ml de ocetono a n h id ro . La m ezcla se r e f l u y e d u ra n te 24 horas y se d e ja e n f r i a r . Se aPSa- den 1 , 0 g ( 0 ,0 0 7 5 m oles ) de ca rb o n o to p o té s ic o y se v u e lv e a r e - f l u i r d u ra n te 2 d f a s . Se evapora e l d is o l v e n t e y e l re s id u o se - d is u e lv e con é c id o c l o r h f d r i c o a l 10%. Se la v a con é t e r y l a f a ­ se acuosa después de se r a l c a l i n i z o d o con h id r é x id o oménico se - — 140 — e x t r a e con é t e r . Los e x t r o c t o s e té r e o s re u n id o s se lo v an con agua y se s e - can sobre s u l f a t o m agnésico. Por evap o ro c idn d e l d is o lv e n t e se o b t ie n s un a c e i t e v is c o s o que p ré s e n ta la s mismas c a r o c t e r i s t i c a s que e l p ro du cto o b te n id o por e l método a n t e r i o r . Se o is lo n 0 , 8 g . (36% ). A n d l i s i s (%) C a lc u la d o p ara C^^gHg^NS: C; 7 6 ,7 6 ; H; 7 ,7 4 ; N: 4 ,7 1 E n c o n t r a d o ......................... : C: 7 6 ,8 9 ; H: 7 ,6 0 ; N: 4 , 7 0 N - ( 4 - m e t i l - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [4 , s ] c i c lo h e p t a [ l , 3 - b ] t i o f e n ) 4 - p i p e r i d i n o n e t i l e n c e t a l . X L V I I I . 0 , 5 g . ( 1,35 m i l im o le s ) de N - ( 4 - c a r b o x i - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - benzo [ 4 , 5] c i c lo h e p t a [ l ,2 - tQ t i o f e n ) - 4 - p i p e r i d i n o n e t i l e n c e t a l (XLV) d is u e l t o s en 20 ml de t e t r a h i d r o f u r a n o s e c o , se aRaden g ota a g ota d u ra n te 15 m inutos sobre una suspension de 0 ,3 2 g. de h id r u r o de l i t i o y o lu m in io en 15 ml de t e t r a h i d r o f u r a n o a r e f l u jo y en o tm d sfe ro de n i t r d g e n o . Se d e ja a r e f l u j o d u ra n te 24 h o ras , se e n f r f a con h i e l o y se t r o t a secu en c io lm en te con 0 , 3 2 ml de agua, 0 , 3 2 ml de h id r é x id o s é d ic o a l 15% y de nuevo con 0 ,9 5 ml de agua. Se f i l t r a y se c o n ce n tra e l f i l t r a d o o b t e n ié n - dose de e s ta forma un a c e i t e que con e l t iem po c r i s t o l i z a . - 141 - Se o b t ie n e n 0 , 3 g . (63%) P . f . : 1 3 0 -1 3 1 9C ( e t o n o l ) E s p e c tro RMN (^ H ) (C D C lg ) : 1 ,6 2 ( t r i p . 4H, 2 C-CHg-C, J - 5 ,4 c p s ) | 2 ,5 5 ( t r i p . 4H, 2 CHg-N, J » 5 , 4 c p s ) ; 2 ,9 2 ( d o b l . 2H, C-CHg-N, J - 7 , 4 c p s ) ; 3 ,1 (m u l t . 4H, CHg-CHg); 3 , 9 (s in g , 4H, 2 C H g - 0 - ) ; 4 ,2 5 ( t r i p . IH , -C H - , J» 7 , 4 c p s ) ; 6 ,9 2 (d o b l . IH , S-C-CH, J » 5 , 4 c p s ) ; 7 , 0 7 (d o b l . IH , S-CH-C, J » 5 , 4 c p s ) ; 7 ,2 7 ( s i n g . 4H, benceno). E s p e c tro RMN ( ^ ^ C ) ; 28 , 8 ( C ^ ^ ) ; 3 3 , 3 ( C g ) ; 3 4 , 8 (2 C ^ p ip e r id i n ) ; 47 , 2 ( C ^ ) ; 5 1 , 6 (2 C H ^ -O ); 6 3 , 9 (2 Cg p ip e - r i d i n ) ; 6 4 , 7 ; 1 0 7 , 0 (C^ p i p e r i d i n ) 120 , 4 ( C g ) ; 1 2 6 , 0 (C g ) ; 12 6 , 5 ( C ^ ) ; 129,4 (C g ); 1 2 9 , 6 (C g ); 1 3 0 , 5 (C g ) ; 13 6 , 3 (C g ^ ) ; 13 6 , 9 ( C jo ^ ) ; 13 9 , 8 (C ^ ^ ); 1 4 1 , 7 (C g ^ ). A n d l i s i s (%) C a lc u la d o para Cg^Hg^NOg S: C: 7 0 , 9 6 ; H: 7 , 0 9 ; N: 3 , 9 4 ; S: 9 , 0 0 E n c o n t r a d o ................................... : C: 7 1 , 1 8 ; H: 7 , 3 1 ; N : 3 , 7 4 ; S: 9 , 1 2 - 142 - N - ( 4 - m e t i l - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , ^ c i c lo h e p t a Ql,2-b]] t i o f e n ) m o r f o l i n o . X L IX , 0 , 6 g . ( 1,9 m i l im o le s ) de N - ( 4 - o a r b o x i - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - benzo [ 4 , ^ c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n ) m o r f o l in o ( X L V l ) en 20 ml de t e t r a t h i d r o f u r a n o seco , se oPioden goto a goto d u ra n te 15 m inutos sobre una suspens idn de 0 , 3 2 g . de h id r u r o de l i t i o y o lu m in io en lO ml de t e t r a h i d r o f u r a n o a n h id ro a r e f l u j o y en a t - m ésfe ra de n i t r d g e n o . Se d e jo a r e f l u j o 24 h o ra s , se e n f r i o y - se t r a t a secu en c io lm en te con 0 , 3 2 ml de ag u a , 0 , 3 2 ml de h id r é x ^ do s é d ic o a l 15% ÿ de nuevo con 0 , 9 5 ml de ag u a . Se f i l t r a y se c o n ce n tra e l f i l t r a d o o b te n ien d o l a base l i b r e que se c a r o c t e r i - za como h id r o c l o r u r o . E s te se p ré p a ra b urbu jeando é c id o c l o r h f - d r ic o gas a t r a v é s de una d is o l u c i é n de l a amino en é t e r seco. Se f i l t r a e l s é l id o formado y se seca a v a c fo . Se o b t ien en 0 , 5 g . (75% ). P . f . : 2509C ( c a r b o n iz a ) ( c lo r o f o r m o - é t e r de p e t r é l e o ) . A n é l i s i s (%) C a lc u la d o p ara Cj^gHggClNOS: C: 6 4 ,3 8 ; H: 6 ,5 5 ; N: 4 , 1 7 ; C l : 1 0 ,5 8 E n c o n t r a d o ..................................... : C: 6 4 ,1 8 ; H: 6 , 6 2 ; N: 4 , 1 1 ; C l : 1 0 ,5 4 - 143 - N - ( 4 - m e t i l - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [4 , ^ c i c lo h e p t a [ l ,2 -tQ t i o f e n ) N ' - m e t i l p i p e r a z i n a . L. 0 , 7 g. ( 2 , 2 m i l im o le s ) de N - ( 4 - c a r b o x i - 9 , 1 0 - d i h id r o - 4 H - benzo Qj.sJ c i c lo h e p t a [l,2-bQ t i o f e n ) - N ' - m e t i l p ip e r a z i n a ( X L V I l ) en 20 ml de t e t r a h i d r o f u r a n o seco, se oRaden goto a g o to du­ ra n te 15 m inutos sobre una suspens ion de 0 , 3 2 g. de h id r u r o de - l i t i o y o lu m in io en 10 ml de t e t r a h i d r o f u r a n o a n h id ro a r e f l u j o y en o tm és fe ro de n i t r é g e n o . Se d e jo a r e f l u j o 24 h o ra s . Pasado e s te tiempo se e n f r i o y se t r a t a se cu en c io lm en te con 0 , 3 2 ml de agua, 0 , 3 2 ml de h id r é x id o s é d ic o a l 15% y de nuevo con 0 , 9 5 ml de agua. Se f i l t r a y se c o n c e n tra e l f i l t r a d o o b te n ien d o l a ba se l i b r e en forma de un a c e i t e que se c a r o c t e r i z a como d i h i d r o - c l o r u r o . E s te se p ré p a ra burbu jeando é c id o c l o r h f d r i c o gas a t r a v é s de una d is o l u c i é n de l a amino en é t e r seco . Se f i l t r a e l s é l id o formado que es l ig e r a m e n te h ig ro s c é p ic o y se conserva en desecador a v a c fo . Se o b t ie n e n 0 , 5 g . (60%) P . f . ; 25090 ( c a r b o n i z a ) ( e t o n o l - é t e r de p e t r é l e o ) . A n é l i s i s (%) C a lc u la d o para Cj^gHggClgNgS: C; 5 9 ,2 2 ; H: 6 , 7 5 ; N : 7 ,2 7 ; C l : 1 8 ,4 4 E n c o n t r a d o ................................... : C: 5 9 ,1 4 ; H: 6 , 6 1 ; N : 7 , 3 0 ; C l : 1 8 ,2 9 - 144 - V I I . ( t ) - ( 4 a - 1 2 b - T R A N S ) - 2 , 3 , 4 , 4 a ,7 ,8 , 1 2 b , 1 3 - O C T A H ID R O - lH - TIENO [ 3 , 4 , 5 - f g J BENZO [ l , ^ CICLOHEPTA [4 ,3 -b ]Q U IN O L IZ IN A . 1 . C lo r u r o de 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t a h id r o t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] benzo [ l , ^ c i c lo h e p t a [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n i o . L X I . En un m a tra z de fondo redondo de 100 ml de capqcidod e q u i - pado con r e f r i g e r a n t e de r e f l u j o y tubo de c l o r u r o c é l c i c o , se colocon 2 g . ( 0 , 0 0 6 m oles ) de N - ( 9 ,1 0 - d ih i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , ^ c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) - 6 - h id r o x i v a le r a m i d a (XV) 2 , 6 g . ( 0 ,0 1 3 m o les ) de p e n t a c lo r u r o de f é s f o r o y 40 ml de t o l u e - no seco. La m ezcla se c o l i e n t o en boRo de a c e i t e s ig u ié n d o s e l a r e a c c ié n por c r o m a to g r o f fa en capo f i n a ( s i l i c o g e l 254 ) u t i l i z o n - do como e lu y e n t e o c e to to de e t i l o . A l cobo de 30 m inutos l a tem p e ro tu ro a lc a n z a d a es de 509C, ha d esa p b rec id o e l p ro d u c to de p o r t id o y l a m ezc la es homogénea comprobando por c r o m a to g r a f fa l a p re s e n c ia de un p ro du cto de R f» 0 , 8 . A l c u m p l irs e 1 hora d e l comienzo de l a re a c c ié n l a tempe- r a t u r a es de 80@C, se ha separado un a c e i t e oscuro y l a c ro m a to - g r a f f a m u es tra l a d e s a p a r ic ié n d e l p roducto a n t e r i o r o s f como l a p re s e n c ia de un segundo p roducto de Rf = 0 , 5 . Se m ontiene l a c a l e f a c c i é n a e s ta tem p e ro tu ro d u ra n te 12 h o ra s . E l a c e i t e p r e - c i p i t a d o se d e ca n ta y se la v a v a r i a s veces con é t e r de p e t r é l e o . - 145 - E l re s id u o se e x t r a e con benceno, se la v a v a r i a s veces con h id r é x id o s é d ic o a l 10% y p o s te r io rm e n te con agua. La d is o l u c i é n ben c é n ic a se seca sobre s u l f a t o m agnésico. E sta mismo s o lu c ié n una vez separado d e l s u l f a t o m agnési­ co se somete a r e f l u j o d u ra n te 1 hora en e l t ra n s c u rs o de l a c u a l p r é c i p i t a un s é l id o b la n q u e c in o que se o i s l o por f i l t r o c i é n y se conserva en desecador a v a c lo . Se o b t ie n e n 0 , 5 g . (30 % ). Debido a su i n e s t a b i l i d a d se u t i ­ l i z e e s te p ro du cto s in mds p u r i f i c a c i é n en e l s i g u i e n t e paso. 2 . P e r c l o r a t o de 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 1 2 b ,1 3 - o c t a h id r o t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] benzo [ l , sQ c i c lo h e p t a [ 4 , 3-kQ q u i n o l i z i n i o . L X I I I . Una m ezcla de 4 g. ( 1 3 , 4 m i l im o le s ) de N - ( 4 - m e t i 1 - 9 , lO - d ih id r o -4 H -b e n z o [ 4 , ^ c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n ) p ip e r id in a ( X V I ) , 20 g. ( 6 7 , 0 m i l im o le s ) de a c e to to m e rc ü r ic o y 160 ml de una d is o l u c i é n de é c id o o c é t ic o a l 5% se c a l i e n t a n a 80 -9 0 9 0 en bano de a c e i t e d u ra n te 24 h o ra s . E l p r e c i p i t a d o de a c e to to m e rc u r io so formado se sépara por f i l t r o c i é n , y e l f i l t r a d o se - s a t u r a con é c id o s u l f h f d r i c o con e l f i n de p r é c i p i t e r e l c a t ié n m e rc ü r ic o no re d u c id o . Se f i l t r a o c e n t r i f u g e y l a d i s o l u c i é n , 1 im p ie de s u l f u r o m e rc ü r ic o se a c i d u lé con é c id o p e r c l é r i c o a l 60% p r e c ip i t a n d o in s ta n té n e a m e n te un s é l id o b la n c o que se seco a v a c fo . — 146 — Se o b t ie n e n 1 ,7 g . (32% ), E l p ro du cto es muy in e s t o b le y se u t i l i z o en e l s i g u i e n t e paso s in mds p u r i f i c a c i é n . 3 . ( i ) - ( 4 a - 1 2 b - t r a n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 a , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - O c t a h i d r o - l H - t i e n o [ 3 , 4 , 5- f g ] benzo [ l | 2 ] c i c lo h e p t a [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n a . XXI Método A A una d is o l u c i é n de 0 , 6 g . ( 0 , 0 0 2 m oles ) de c lo r u r o de 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t a h i d r o - t i e n o [ 3 , 4 , 5 , - f g ] benzo [ 1 , 2] c i c lo h e p t a [ 4 , 3 - 1 0 q u i n o l i z i n i o ( L X I ) en 30 ml de m e to n o l, se oRaden en pequeRas p o rc io n es y con a g i t a c i é n 0 , 3 2 g . ( 0 , 0 0 8 mo­ l e s ) de b o r o h id r u r o s é d ic o . La m ezc la se m antiene a r e f l u j o d u ra n te 1 h o ra . Se evapora e l d is o l v e n t e c a s i a sequedad y e l re s id u o se t r a t a con agua p r e c ip i t a n d o un s é l id o b la n c o que se e x t r a e con é t e r y se seca p o s te r io rm e n te sobre s u l f a t o s é d ic o . Se evapora e l e t e r quedando un a c e i t e a m a r i l l e n t o que por t r o t o m ie n t o con benceno y é t e r de p e t r é le o c r i s t o l i z a . Se o b t ie n e n 0 , 4 g. (80%) de unos c r i s t a l e s in c o lo r e s de p . f . 1 4 8 -1 499 0 ( é t e r de p e t r é le o ) - 147 E s p e c tro RMN ( ^ H ) ( C D C lg ) : 1 ,6 (m u lt . 6H, C-CHg-CHg-CHg-C); 2 , 2 (m u l t . IH , N-CH); 3 ,1 (m u l t . 4H, CHg-CHg, 4H 2C Hg-N); 4 , 6 (m u l t . IH, CH); 6 , 7 (s in g . IH , t i o f e n o ) ; 7 , 2 ( s in g . 4H, benceno). E s p e c tro RMN (^ ^ C ); 2 4 ,2 (C g ); 2 5 ,7 ( C g ) ; 2 9 ,4 (C ^ ) ; 3 1 ,7 (Cg); 3 2 ,2 (C ^ ); 3 7 ,8 (C^g^); 5 6 ,3 ( C ^ ) ; 5 8 , 4 (C^g) ; 6 3 ,8 (C ^g); 1 1 4 ,0 ( C g ) ; 1 2 3 ,5 ( C ^ g ) ; 1 2 6 ,0 (C ^^); 12 6 ,5 (C^q ) ; 1 2 8 ,5 (C g ) ; 1 3 1 ,7 (C g ^ ) ; 1 3 6 .6 (C^g); 14 0 ,9 (C^g^); 1 4 1 ,4 (C^g^); y 1 4 1 .7 ( C g J . E s p e c tro de masos ( m /e ) : 295 (M*) A n d l i s i s {%) C a lc u la d o p a ra Cj^gHg^^NS: C : 7 7 ,2 5 ; H: 7 ,1 6 ; N: 4 ,7 4 E n c o n t r a d o ......................... : C : 7 7 ,0 9 ; H: 6 ,8 8 ; N: 4 ,5 8 H id r o c lo r u r o p . f : 2 0 0 *0 (c a rb o n iz a ) ( e t o n o l ) A n d l i s i s {%) C a lc u la d o p ara C^gHggClNS: 0 : 6 8 ,7 7 ; H :6 ,6 3 ; N : 4 ,2 2 ; 0 1 : 1 0 ,7 0 E n c o n t r a d o ......................................... : 0 : 6 8 ,7 0 ; H:6 ,6 6 ; N : 4 ,1 9 ; 0 1 :1 0 ,5 3 - 148 - Método B Una su sp e ns ié n de 1 , 8 g . ( 0 , 0 0 6 m oles ) de c lo r u r o de 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t a h i d r o t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] benzo [ l , 2 ] c i c l o ­ h e p ta [ 4 , 3- b ] q u i n o l i z i n i o ( L X I ) , 4 g . de c in c p u lv e r iz o d o en 150 ml de e t o n o l y 40 ml de d c id o c l o r h f d r i c o co n centro d o , se ag^ t a y c o l i e n t o en boRo de agua d u ra n te 1 h o ra . E l e to n o l se sépa­ ra por ev o p o ro c id n , e l r e s t o de l a m ezc la se hace a l c a l i n o con h id r d x id o amdnico y se e x t r a e con benceno. Después de lo v o r con agua l a fase o rg d n ic a , se seca sobre s u l f a t o magnésico y se con­ c e n t r a a sequedad. De e s t a forma se o b t ie n s un s d l id o que se pu­ r i f i c a por c r o m a to g r a f fa en capa f i n a p r e p a r a t i v a . Se o b t ie n e n 1 ,1 g (62%) y r é s u l t a s e r i d é n t i c o a l o b te n id o por e l Método A, Método C 0 , 9 g. ( 2 , 3 m i l im o le s ) de p e r c l o r a t o de 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t a h i d r o - t i e n o [ 3 , 4 ,5- f g ] benzo [ l , ^ c i c lo h e p t a [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i ­ z i n i o ( L X I I I ) se d is u e lv e n en 200 ml de m e to n o l . Sobre e s ta d i - s o lu c id n se oRaden en pequeRas p o rc io n e s 0 , 5 g . ( 9 , 4 m i l im o le s ) de b o r o h id r u r o s o d ic o y se m antiene l a m ezc la a r e f l u j o d u ra n te 1 h o ra . Pasado e s te t iem po se ev ap o ra c a s i a sequedad y se v i e r - te sobre agua dando un p r e c i p i t a d o b la n c o que se e x t r a e p o s t e r i o r ­ mente con é t e r . Se sé pa ra l a fa s e e t é r e a , se l a v a con agua h a s ta n e u t r a l idad y se seca con s u l f a t o m agnésico . Por evoporocidn d e l d is o l v e n t e se o b t ie n e n 0 , 1 1 g . (17%) de un p ro du cto de i d é n t i c o punto de fu s id n , Rf y a n d l i s i s que e l o b te n id o por los Métodos A y B, C O N C L U S I O N E S - 150 - En e s t a Memoria se d e s c r ib e l a s f n t e s i s y c a r a c t e r i z a c i ô n de compuestos t r i , t e t r a y p e n t a c i c l i c o s d e r iv a d o s d e l benzo [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n o que han dodo lu g a r , a t r a v é s de una gran v a r ie d a d de re a c c io n e s a l a ( î ) - ( 4 a , 1 2 b - t r a n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 a , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t a h i d r o - l H - t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] benzo [ 1 , 2 ] c i c lo h e p t a [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n a (Q M -7 1 8 4 ) , i s d s t e r o t i o f é n i c o de un grupo de ag en tes n e u r o lé p t ic o s cuyo re p r é s e n ta n te mds destacado es e l B u ta c la m o l . E l d e s a r r o l l o de e s te tema de i n v e s t ig a c id n ha p e r m i t id o e s t a b l e c e r la s s ig u ie n t e s c o n c lu s io n e s : 1. De todos lo s r e o c t iv o s ensayodos en l a ha log en o c idn d e l 4 - h i d r o x i - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t a [ 1 , 2 - b ] t i o f e n o , s o lo e l t r ib ro m u ro de f d s f o r o en é t e r a n h id ro y a tem pero turo am biente r é s u l t é adecuado p ara o b te n e r e l 4 -b ro m o d erivad o c o r r e s - p o n d ie n te con un re n d im ie n to d e l 83%. La gran i n e s t a b i l i d a d de e s te compuesto o b l i g é a que su c o r o c t e r i z o c i é n se r e o l i z o r o e x - c lu s iv o m e n te por RMN (^ ^ C ) . 2 . Los métodos g é n é ra le s de o b te n c ié n d e l 4 - c i a n o - 9 , 1 0 - d ih id r o -4 H -b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ 1 , 2 -b ] t i o f e n o a p a r t i r de l a c o r resp on d i e n t e c e to n o , a lc o h o l é b ro m o d e r iva d o , a s i como e l em- p ie o de r e o c t iv o s muy r e c ie n t e s de proboda e f i c a c i a como e l t o - s i l m e t i l i s o c io n u ro (TOSMIC) é lo s é t e r e s corona, no d ie ro n lo s r e s u l ta d o s esperodos . ' Solomente e l c io n u ro de p lo t o suspendido - 151 - en benceno o r e f l u j o fué copaz de s u s t i t u i r e l dtomo de bromo por e l grupo c io no con un re n d im ie n to d e l 70%. 3 . Se ho s i n t e t i z a d o e l 4-omino m e t i l - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - benzo [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 -b ] t i o f e n o por dos p ro c e d im ie n to s ra d ic a lm e n te d i s t i n t o s . Estos son: I - Reduccién d e l 4 - c ia n o d e r iv a d o con una m ezcla e q u im o le c u la r de h id r u r o de l i t i o y a lu m in io - t r i c l o r u r o de a lu m in io en é t e r a n h id ro . I I - H i d r é l i s i s d c id o d e l c a r b a m o i l -d e r iv a d o c o r r e s - p o n d ie n te , preporodo a su vez por re a c c ié n de C u r t i u s d e l é c id o 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t a [ 1 , 2-b ] t i o f e n - 4 - i l o c é t ic o . En ambos casos se o i s l é l a amina cômo h id r o c l o r u r o , s i e n - do e l p r im e r método mds adecuado por su m e jo r re n d im ie n to y me- nor numéro de e topos de s f n t e s i s . 4 . Ha podido comprobarse l a buena r e a c t i v i d a d d e l 4-omino m e t i l - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 -b ] t i o f e n o , f r e n t e a un gran numéro de agen tes a c i l a n t e s , formando la s am^ dos e im idas c o rre s p o n d ie n te s con re n d im ie n to s que o s c i lo r o n e n t r e 65 y 90%. La a c i l a c i é n con d - v o le r o lo c t o n o o con 6 - h i d r o x i v o l e - ro t o de e t i l o condujo con ig u o l re n d im ie n to a l a N - ( 9 , l O - d i h i - - 152 - d ro -4 H -b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) - d - h i ­ d r o x iv a le r a m id a , p re c u rs o r de l a i s o q u in o l in a p e n t a c i c l i c a f i n a l . 5 . Se ha demostrado que la s amidas o b te n id a s por a c i l a ­ c ié n de l a 4 - a m i n o - m e t i l - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n o no se c i c lo d e s h id r a t o n con lo s r e o c t iv o s y en - l a s c o n d ic io n e s h o b i t u o le s . Solomente e l empleo d e l e s t e r p o l^ f o s f é r i c o p e r m i t i é l a o b te n c ié n en o lgunos casos de la s t i e n o - p i r i d i n o s c o r r e s p o n d ie n te s , ounque con unos re n d im ie n to s que - i m p o s i b i l i t o n l a u t i l i z o c i é n de e s t a re a c c ié n en procesos pos- t e r i o r e s . 6 . Por h i d r é l i s i s a l c a l i n o d e l 4 - c i o n o - 9 , 1 0 - d i h id r o - 4 H - benzo [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n o y p o s t e r i o r h a log en o c ién d e l éc id o formado con c l o r u r o de t i o n i l o , se o i s l é e l c lo r u r o de 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c ic lo h e p t a [ l , 2 -b ] t i o f e n - 4 - c o r b o - n i l o con un buen re n d im ie n to g l o b a l . 7. M ed ion te dos p ro c e d im ie n to s d i f e r e n t e s se ho s i n t e t i ­ zado l a N - ( 4 -m et i 1 - 9 , 1 0 -d ih id r o -4 H -b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ 1 , 2 -b ) t i o f e n ) p i p e r i d i n a que e r a o t r o p re c u rs o r inm ed io to en l a s f n t e - s is de lo s p e n t o c ic lo s f i n a l e s . Estos p ro c e d im ie n to s fu e ro n : - 153 - I - Doble o l q u i l o c i é n de l a 4 -am ino m e t i l - 9 , 1 0 - d i h i - d ro -4 H -b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ 1 , 2 -b ] t i o f e n o con 1 , 5 -d ib rom op en tan o en ace to n a a n h id ro a r e f l u j o . I I - Reaccién d e l c l o r u r o de 9 , lO - d ih id r o -4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ 1 , 2 - b J t i o f e n - 4 - c a r b o n i l o con p i p e r i d i n a y p o s t e r i o r re d u c c ié n de l a amida f o r - mada con una m ezcla de h id r u r o de l i t i o y a lu m i ­ n io - t r i c l o r u r o de a lu m in io . De lo s dos métodos, é s te U l t im o fué e l mds adecuado, no s é lo por sus buenos re n d im ie n to s (73 -85% ) s in o porque p e r m i t i é l a p re p a r a c ié n de una s e r i e de aminas c f c l i c a s de gran i n t e r é s en e l d e s a r r o l l o de o t ro s asp e c to s de e s te t r a b a j o . 8 . Por condensocién e n t r e e l 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - 4 - o x o - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ 1 , 2 - b ) t i o f e n o y e l t r i e t i l f o s f o n a c e t a t o , se o b tu v ie ro n dos é s t e r e s isémeros Z y E en p ro p o rc ié n 4 :1 que fu ero n seporodos y c a r a c t e r i z o d o s . Tanto e l Z como e l E - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­ h ep ta [ 1 ,2 - t^ t i o f e n - 4 - i l i d e n a c e t a t o de e t i l o fu e ro n h i d r o l i z o - dos a sus r e s p e c t iv o s éc id o s c a r b o x i l i c o s con re n d im ie n to s pré£ t ic a m e n te c u a n t i t o t i v o s . - 154 - 9 . La r e a c c ié n in d e p e n d ie n te de lo s é c id o s (Z ) y (E ) - 9 , lO - d ih id r o -4 H - b e n z o [ 4 , s ] c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l i d e n a c é t ic o s con a z id a s é d i c o , condujo a sus r e s p e c t iv a s Z y E o e i l a c i d a s , que a t r a v é s de sus is o c ia n a t o s c o r re s p o n d ie n te s se t r o n s f ormaron en l a 6 , 7 -d ih id ro -2 H -» 3 -o x o -b e n z o [ 1, 2 ] c ic lo h e p t a [ l , 2 , 3 - h i ] t i e n o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n a y 7 , 8 - d i h i d r o - 2 H - 3 - o x o - t i e n o [ 6 , 7 ] c i c lo h e p t a [ 1 , 2 , 3 - d e ] i s o q u i n o l i n a , re s p e c t iv a m e n te . - E l e s t u d io m in uc io so de lo s e s p e c tro s de RMN (^H) de e s ta s 1a c t amas p e rm ite l a a t r i b u c i é n c o n f ig u r a c io n a l de todos lo s i s é ­ meros p re c e d e n te s . 10 . Se ha s i n t e t i z a d o e l é c id o 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l o c é t ic o por dos p ro c e d im ie n ­ tos d i s t i n t o s : I - R eacc ién d e l 4 -b ro m o -9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n o con molonoto de d i e t i l o seg u id a de h i d r é l i s i s y p o s t e r i o r d es c a r b o x i la c ién d e l é c id o m a lé n ic o formado. I I - Reduccién con amalgama de so d io d e l é c id o Z é E i l i d e n o c é t i c o , o de l a mezcla de ambos. Los dos métodos o f r e c ie r o n buenos re n d im ie n to s g lo b a le s , s i b ie n e l segundo, a l p r e s c i n d i r d e l 4-bromo d e r iv a d o -p ro d u c to muy i n e s t o b l e - r é s u l t é més cémodo y s e g u ro . - 155 - 11. Se ho o b te n id o l a N - ( 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i ­ c lo h e p ta C 1 12-b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) formomido por re d u c c ié n con b o r o h id r u r o s é d ic o d e l 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ 1 , 2 -b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l i s o c i a n a t o . E ste se p ré p a ré por re a c c ié n d e l d c id o 9 , l O - d i h i d r o - 4H-benzo [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l ,2 ; -^ t i o f e n - 4 - i l o c é t ic o con a z id a sé d ic o y p o s t e r i o r c a le n ta m ie n to en benceno a r e f l u j o . 12. M edionte una d o b le c i c l a c i é n l le v a d a a cabo en p res en ­ c i a de p e n t a c lo r u r o de f é s f o r o y en unos c o n d ic io n e s muy co n crè ­ te s , l a N - { 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 -b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) - é - h id r o A iv o le r o m id o , se t ra n s fo rm é en e l c lo r u r o de 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t a h i d r o - t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] benzo [ l , 2 ] c i c lo h e p t a [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n i o , que a su vez fué re d u c id o con b o r o h id r u r o s é d ic o é c in c y d c id o c l o r h f d r i c o a l a ( ± ) - ( 4 a , 1 2 b - t r a n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 a , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t a h i d r o - l H - t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] benzo [ l , 2 ] c i c lo h e p t a [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n a con un re n d im ie n to g lo b a l moderado. 13 . Se ha podido d em ostror que l a ( £ ) - ( 4 a , 1 2 b - t r a n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 o , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t a h i d r o - l H - t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] benzo [ 1 , 2 ] c i c lo h e p t a [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n a se o b t ie n e tam bién por c i c l a ­ c ié n o x i d a t i v a de l a N - ( 4 - m e t i l - 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 -b ] t i o f e n ) p i p e r i d i n a con a c e to to m e rc ü r ic o en d c ido o c é t ic o d i l u f d o . - 156 - 14. Tanto por l a r u t a de l a d o b le c i c l a c i é n de l a N- ( 9 , 1 0 - d ih id r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 -b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) g- h i d r o x i v a l e r a m i d a , como por l a c i c l a c i é n o x i d a t iv a de l a N- ( 4 - m e t i l - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c lo h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n ) p i p e r i d i n a se d e t e c t a y a i s l a e x c l u s ivamente e l isémero t r a n s . E sto im p l ic a que l a fo rm ac ién d e l isémero c i s , en e l coso de l l e v o r s e a cobo, se e n c u e n t ra muy d e s f o v o r e c id a . E l hecho de que ombas c ic lo c io n e s se hoyo e fe c tu o d o por l a p o s ic ié n 3 d e l t i o f e n o , d em ues tra ,una vez mds, l a mayor r e a c t i v i d a d de e s te an i I l o f r e n t e a l bencénico en e s te t i p o de re a c c io n e s . 15 . E l e s tu d io por RMN (^^C) de l a ( £ ) - ( 4 a , 1 2 b - t r a n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 a , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t a h i d r o - l H - t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] benzo [ l , 2 ] c i c lo h e p t a [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n a , ha p erm it ido o t r i b u i r la s sePia- l e s de Sus d ie c in u e v e dtomos de carbono. M ed ian te e s t a s a t r ib u c i o n e s se podrd d is p o n e r de un método o n o l f t i c o muy in t e r e s o n t e p ara l a i d e n t i f i c a c ié n de me­ t a b o l i t e s o p ro du cto s e s t r u c t u r a lm e n t e a f i n e s en t r a b a jo s pos­ t e r io r e s . B I B L I 0 6 R A F I A - 158 - 1. R. MADRONERO. "Quimica M éd ica , Métodos f undomentcles en la büsqueda de nuevos férm acos” . 19 Ed. A lham bra , M adrid (1 9 8 0 ) pdg. 211 y s i g u i e n t e s . 2 . T . CHARPENTIER. P a te n te U .S . 2 .5 1 9 .8 8 6 (1 9 5 0 ) y P a te n te U .S . 2 .5 3 0 . 4 5 1 ( 1 9 5 0 ) . 3 . S. COURVOISIER, J . FOURNEL, R. DUCROT, M.KOLSKY, y P. KOET- CHET. A rc h . I n t . Pharmacodyn. , 92 , 305 ( 1 9 5 2 ) . 4 . J . DELAY, T. DENIKER y J .M . HARL, Ann. Med. P s y c o l . , F ran ce , 1 1 0 , 112 ( 1 9 5 2 ) . M .E. JARVIK en "The P h a rm a c o lo g ic a l B asis o f T h e r a p e u t ic s " . L .S . Goodman y A. G ilm an, eds. M c M i l la n , Nueva York (1 9 6 5 ) Cap. 12 . E .F . DOMINO, R .D . HUDSON y G. ZOGRAFI en "Drugs A f f e c t i n g th e C e n t r a l Nervous System. A. B u rg e r , ed . V o l . 2 . D ekker. Nueva Y ork ( 1 9 6 8 ) . 5 . C .L . ZIRKLE y K. KAISER. " A n t ip s y c h o t ic A g e n ts " , p u b l ic o d a en M e d ic in a l C h e m is t ry , A. B u rg er , e d . . V o l . I I . Cop. 54 W i l e y - I n t e r s c i e n c e , Nuevo York ( 1 9 7 0 ) . 6 . F . T . BRUDERLEIN, L .G . HUMBER y K. VOITH. J . Med. Chem. , 185 ( 1 9 7 5 ) . 7 . L .G . HUMBER, F .T . BRUDERLEIN y K. VOITH. M o lec . P h a r m a c o l . , 11, 833 ( 1 9 7 5 ) . 8 . R .J . MILLER, A .S . HORN y L .L . IVERSEN. M olec . P h arm ac o l . , lO , 759 ( 1 9 7 4 ) . 9 . W. LIPPMAN, T. PUGSLEY y J . MERKER., L i f e S c i . , 1^, 213 (1 9 7 5 ) - 159 - 10. R .J . MILLER, A .S . HORN y L .L . IVERSEN. , J . Pharm. Pharmacol 27 , 212 ( 1 9 7 5 ) , 11. J . GRIESEKE., Acta C r y s t a l l o g r . § 2 9 , 1785 ( 1 9 7 3 ) . 12 . F .T . BRUDERLEIN, L .G . HUMBER y K. PELTZ. Lan. J . Chem. 52, 2119 ( 1 9 7 4 ) . 13 . K. VOITH y F . HERR., F i t h I n t e r n . Congress on Pharmacol. A b s t r . 1457 , 243 ( 1 9 7 2 ) . 14 . L .G . HUMBER, M.A. DAVIS, R .A . THOMAS, R. OTSON y J .R . WATSON., J . H e t . Chem. 3 , 247 ( 1 9 6 6 ) . 15. L .G . HUMBER, N. S ID E R ID IS , A. ASSELIN y F .T . BRUDERLEIN J . Med. Chem. 21 , 1225 ( 1 9 7 8 ) . 16 . A. P H IL IP P , L .G . HUMBER y K. V O IT H . , J . Med. Chem. 22 , 768 ( 1 9 7 9 ) . 17. F .B . DEANS y C. EABORN, J . Chem. Soc. 2303 (1 9 5 9 ) 18. J .M . BASTIAN, A. EBNÔTHER, E. JUCKER, E. R IS S I y A .P. STOLL., H e lv . Chim. A c ta ^ ( l ) , 214 ( 1 9 6 6 ) . 19. P a te n te S u iz a n@ 545, 303 ( 1 9 7 4 ) , H. BUETTIKER, Sandoz C .A . 80 , 95719e . I d . 64 715b. 20 . P a te n te f ra n c e s a n* 151 1807 , E. JUCKER, A. EBNÔTHER y J.M . BASTIAN. Sandoz. C .A . 70 , 115028c. I d . 71 ,̂ 32 6 4 r P a te n te F rancesa n* 1509723. E. JUCKER, A. EBNÔTHER y J .M . BAST IAN. Sandoz. — 160 — 21 . J . GOOTJES, A .B .H . FUNCKE y W.T, NAUTA., A rzne im , F o r s c h . , 19 , 1936 ( 1 9 6 9 ) . 22 . W.F. 6ANNCR y H .O . HOUSE. O rg . S y n th e s is 14 ( i 9 6 0 ) 23 . C .R . ELLEFSON y J.W. C U S IE . , J . Med. Chem. 19, ( 9 ) , 1161 ( 1 9 7 6 ) . 24 . E .E . REID, R . J . RUNOFF y R .E . BURNETT., O rg . Syn. C o l l . V o l . 2 , 246 (1 9 4 3 ) 25 . F .C . WHITMORE , R.W. SCHIESSLER, C .S . ROWLAND y J .N . COSBY J . Am. Chem. See. 69 , 235 (1 9 4 7 ) 26 . M. RAJSNER, J . NETYSOVA y M. PRO TIVA ., C o l l e c t . C ze ch os lov . Chem. Commun. 34 , 468 (1 9 6 9 ) 27 . J . P . H . VERHEYDEN, y J , 6 . MOFFAT. , J . Org. Chem. 37 , 2289 (1 9 7 2 ) 28 . J . P . H . VERHEYDEN,y J . G. MOFFAT. , J . Org. Chem. 35 , 2319 ( 1 9 7 0 ) , y r e f e r e n c i o s c i t a d o s . 29 . M.A. DAVIS, O. STANLEY, J . WINTHROP, J . STEWART, F .A . SUNA- KARA y F. HERR., J . Med. Chem. 6 , 251 ( 1 9 6 3 ) . 30 . R .C . FUSON, A .J . RACHLIN., J . Am. Chem. Soc. 6 4 , 1567 (1 9 4 2 ) 31 . M .S . NEWMAN, y H. BODEN., J .O rg . Chem. 26 , 2525 (1 9 6 1 ) 32 . C . J . PEDERSEN. , J . Am. Chem. Soc. 89 , 2495 y 7017 (1 9 6 7 ) .33 . G.W. GOKEL y H .D . DURST., S y n th e s is , 168 (1 9 7 6 ) 34 . R.BALTZLY y E. LO R Z., P a te n te U .S .A . nS 2 .9 5 6 .0 6 3 (1 9 6 0 ) - 161 - 3 5 . O .H . OLDENZIEL, D. VANLEUSEN y A.M. VANLEUSEN. , J . Org. Chem. 42 ( 1 9 ) , 3114 ( 1 9 7 7 ) . 3 6 . O .H . OLDENZIEL y A.M. VANLEUSEN. , T e tra h e d ro n L e t t . 1957 ( 1 9 7 3 ) . 3 7 . O .H . OLDENZIEL, y A.M. VANLEUSEN. , S yn th . Communm 281 ( 1 9 7 2 ) . 3 8 . D .T . MOWRY., Chem. Rev. 42 , 231 (1 9 4 8 ) 3 9 . E . J . RAUCKMAN, G.M. ROSEN y M.S. ABOU-DONIA., J . Org. Chem. 41 , 564 (1 9 7 6 ) 40 . J .R . BULL y A. TUINMAN., T e t ra h e d ro n , 31 , 2151 (1 9 7 5 ) . 4 1 . S. KISHIMOTO, S. NOGUCHI. , Japan Kokai 75, 5 9 .3 5 9 (C .A . 83 , 131366k ( 1 9 7 5 ) ) . 42 . R.W. FREERKSEN, D .S . WATT., Syn th . Commun., 6 , 447 (19 76 ) 43 . T. SASAKI, S. EGUCHI y M. MIZUTANI. , T e tra h e d ro n L e t t . 2685 (1 9 7 5 ) 44 . M .L . RAGGIO y D .S . WATT., J . O rg. Chem. 41 , 1873 (1976 ) 4 5 . G. BÜCHI, D. BERTHET, R. DECORZANT, A. GRIEDER y A. HAUSER J . O rg. Chem. 41 , 3208 (1 9 7 6 ) 4 6 . K. ACKERMANN, J . CHARRIS, D .E . HORNING, G. LAÇASSE y J.M. MUCHOWSKI. , Can. J . Chem. £ 7 , 4327 ( 1 9 6 9 ) . 4 7 . S. CACCHI, L . LAGLIOTI y G. PAOLUCCI. , Chem. In d . 213 (1972 ) 48 . F .E . ZIEGLER y P .A . WENDER., J . Am. Chem. Soc. 93 , 4318 (1 9 7 1 ) — 162 — 4 9 . R .F . NYSTROM., J . Am. Chem. Soc. 77 , 2544 (1 9 5 5 ) y 81 , 61 0 ( 1 9 5 9 ) . 50 . P .A .S . S M IT H . , O rg an ic R e a c t io n s . V o l . I I I . p. 337 . John W ile y & Sons, In c . London, 1947 . / 51 . H. FISCHER y S. WAIBEL. , Ann. 195 (1 9 3 4 ) 52 . J . BARKDOLL y T. ROSS. , J. Am. Chem. Soc. 951 (1 9 4 4 ) 53 . R. MANSKE. , J . Am. Chem. Soc. 1202 ( 1 9 2 9 ) . 54 . C. KAISER y J . WEINSTOCK. O rg . S y n t . 48 ( l 9 7 l ) 55 . V. VALENTA, F . KVIS , I . NEUCEC y M. PRO TIVA., C o l l e c t . C z e c h o s lo v . Chem. Commun., 4 4 , , 2 6 8 9 ( 1 9 7 9 ) . C .A . 92: 128698 (1 9 8 0 ) 56 . C .A . BUEHLER y D .E . PEARSON "Survey o f O rg an ic Syntheses" W i l e y - I n t e r s c i e n c e , New Y o rk , 1970 , pag. 894 y s i g u i e n t e s . 57 . K. JAKOPCIC y V. HALM., N o tu rw is s e n c h o f te n , 2 1 ' ^82 (1 9 6 4 ) 58 . R .N . HURD y G. DE LA MATER, Chem. Rev. 61 , 47 (1 9 6 1 ) 59 . R. ROBINSON y L .H . S M IT H . , J . Chem. Soc.- 1, 373 (1 9 3 7 ) 60 . W.D. LANGLEY. , O rg. S y n th e s is , C o l l . V o l . I I I . , 334 (1 9 5 5 ) 61 . C .R . ELLEFSGN y J.W. CUSIE, J . Med. Chem ., 14 ( 4 ) , 307 (1 9 7 9 ) 62 . P. GENESTE, P. HERRMANN, J .M . KAMENKA y A. PONS., B u l l . Soc. Chim. F r a n c e . , 1619 ( 1 9 7 5 ) . - 163 - 6 3 . M. KUKLA, J . L . BLOSS y L .R . BROUGHAM., J . Med. Chem. 22 401 (1 9 7 9 ) 6 4 . W.M. WHALEY y T .R . GOVINDACHARI. , "O rg an ic R e a c t io n s " . V o l . V I , John W i le y & Sons, In c . New Y o rk , 1951 , pag. 74. 65 . V. SPATH, R. BERGER y C. KUNTARA. Chem. B er. 63 , 134 (1 9 3 0 ) 66 . V. SPATH, L. MOSETTIG., Ann. 433 , 138 (1 9 2 3 ) 67 . T. LAGASAWA y Y. YOSHIKAWA., J . Chem. Soc. 1583 (1 9 3 3 ) 68 . B. GULLAND y J . HAWORTH. , J . Chem. Soc. 581 (1 9 28 ) 69 . H. BRUCKNER, Ann. 518 , 226 (1 9 3 5 ) 70 . J . WALLS, J . Chem. Soc. 294 (1 9 4 5 ) 71 . T. CHAKRAVASTI, J . HAWORTH y L. P E R K IN . , J . Chem. Soc. 2265 ( 1 9 2 7 ) . 72 . T. SUGARAWA y K. KAKEMI. , Chem. B e r . , 72 , 980 (1 9 3 9 ) 73 . W. POLLMANN y G. SCHRAMM. , Biochem. B iophys . A c ta , 80 1 ( 1 9 6 4 ) . 74 . K. LANGHELD, Chem. B e r . , « , 1857 ( 1 9 1 0 ) ; £ 4 , 2076 ( l 9 1 l ) 75 . R. RATZ y E. THILO, A n n ., 572 , 173 ( l 9 5 l ) 76 . G. BURCHARDT, M.P. KLEIN y M. C A L V IN . , J . Am. Chem. Soc. 87 , 591 ( 1 9 6 5 ) . 77 . W. W IL L IA M S ., O rg. S y n th e s is . C o l l . V o l . 3 , 626 (1 9 5 5 ) - 164 - 7 8 . W. WILLIAMS, C .H . WITTEN y J . KRYNITSKY, O rg, S yn th es is C o l l . V o l . 3 , 818 (1 9 5 5 ) 79 . F . ELOY y A. DERYCKERE, Chim. T h e ro p e u t . 2 , 121 (1 9 7 0 ) 80 . F . ELOY y A. DERYCKERE, Chim. T h e ro p e u t . 6 , 466 (1 9 6 9 ) 81 . F . ELOY y A. DERYCKERE. H e lv . Chim. A c ta 52 , 1755 (1 9 6 9 ) 82 . F . ELOY y A. DERYCKERE. Chim. T h e ro p e u t . 6 , 469 (1 9 6 9 ) 83 . R. LEUCKART. , Chem. B e r . 18 , 873 (1 8 8 5 ) 84 . R. LEUCKART, y M. SCHMIDT, Chem. B e r . 18, 2338 (1 8 8 5 ) 85 . R. LEUCKART, J . P r o k t . Chem. 41 , 301 (1 8 9 0 ) 8 6 . I . EFFENBERGER y R. GLEITER, Chem. B e r . , 97 , 472 (1 9 6 4 ) 87 . J .M . BUTLER. , J . Am. Chem. Soc. 71 , 2578 (1 9 4 9 ) 8 8 . W.L. MOSBY, J . Am. Chem. Soc. 76 , 936 (1 9 5 4 ) 89 . H. GILMAN y J . EISCH. J . Am. Chem. Soc. 79 , 5479 (1 9 5 7 ) 90 . C. CORRAL, R. MADRONERO y S. VEGA., J . H e t . Chem. 14, 99 (1 9 7 7 ) 91 . J . SCHMUTZ, F . KÜNZLE, F . HUMZIKER y A. BÜRKI. , H e lv . Chim. A c t a . , ^ ( 2 ) , 337 (1 9 6 5 ) 92 . E. GUTIERREZ PUEBLA y A. MONJE. Acta C r y s t . B-36 (19 80 ) En p renso . - 165 - 9 3 . N .J . LEONARD, A .S . HAY, R. FULMER y W. GASH., J. Am. Chem. Soc. 77 , 439 (1 9 5 5 ) 94 . N .J . LEONARD, P .D . THOMAS y W. GASH, J . Am. Chem. Soc. 77, 1552 (1 9 5 2 ) 9 5 . N .J . LEONARD, W .J . MIDDLENTON y D. CHODHURY. , J . Org. Chem. 344 (1 9 5 6 ) 96 . N .J . LEONARD, R. FULMER y A. H A Y ., J . Am. Chem. S o c . , 78, 3457 ( 1 9 5 6 ) . 97 . N .J . LEONARD y L .A . MILLER, J . Am. Chem. Soc. 78 , 3463 (1 9 56 ) 98 . N .J . LEONARD_y E .P . HANCK., J . Am. Chem. Soc. 79, 5279 (1 9 5 7 ) 99 . N .J . LEONARD y A .S . HAY., J . Am. Chem. Soc. 78, 1984 (19 56 ) 100. N .J . LEONARD y A.W. MUSKER., J . Am. Chem. Soc. 82 , .5148 ( i 9 6 0 ) 101. F .L . WEISENBORN y P .A . D IA S S I . , J . Am. Chem. Soc. 78 , 2022 ( 1 9 5 6 ) . 102. E. WENKEPT y D .K. ROYCHANDHURI. , J . Org. Chem. 1315 (19 56 ) 103. E. WENKERT y D .K . ROYCHANDHURI. , J . Am. Chem. Soc. 80 , 1613 (1 9 5 8 ) 104. E. WENKERT y D .K . WICKBERG., J . Am. Chem. Soc. 84 , 4914 (19 62 ) 105. C .C . HINCKLEY., J . Amer. Chem. Soc. 91 , 5760 (1 9 69 ) 106. A. MONJE y E. GUTIERREZ PUEBLA., A c ta C r y s t l . B-36 (1 9 8 1 ) En p ren sa . — 166 — 107. J . B. STOTHERS "C arbon-13 NMR S p ec tro s co p y" . Academic Press Nuevo Y o rk , (1 9 7 2 ) 108. E. BREITMAIER y W. VOELTER "C-13 NMR Spectroscopy" Mono­ graphs in Modern C h e m is t ry . V o l . 5 . V e r la g Chemie, Weinheim ( 1 9 7 8 ) . 109 . F .W. WEHRLI y T. WIRTHLIN " I n t e r p r e t a t i o n o f ca rb o n -13 NMR S p e c t r a " . Heyden & Son L t d . , Londres ( 1 9 7 6 ) , 110 . K .B . WIBERG y H .F . MeSHAVE, O rg an ic S y n th e s is 29 , 31 (1 9 4 9 ) 11 1 . A .M . van LEUSEN, J . WILDEMAN y O .H . OLDENZIEL., J. Org. Chem. 42 , 1153 ( 1 9 7 7 ) . 112 . E . J . COREY y M. CHAYKOVSKY, Am. Soc. 84 , 867 (1 9 6 2 ) 11 3 . E. J . COREY y M. CHAYKOVSKY, Am. Soc. 84 , 3782 (1 9 62 ) 11 4 . FIESER & FIESER "Reagents f o r O rg an ic S y n th e s is " , V o l . I . 8 9 4 , (1 9 6 5 ) 11 5 . J . WOLINSKY y K .L . ERICKSON., J . O rg. Chem. 30 , 2208 (1 9 6 5 ) 5 !F 3 L !O T trC , '