FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE TRABAJO FIN DE GRADO TÍTULO: MECANISMOS IMPLICADOS EN LAS NEUROPATÍAS DIABÉTICAS Autor: Virginia Barras Sánchez Tutor: Ana Cristina Martínez Gómez Convocatoria: Junio 2017 Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 2 - ÍNDICE 1. RESUMEN ............................................................................................................................. 3 2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES ............................................................................. 3 3. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 8 4. MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................................... 8 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................................ 9 Factores metabólicos ............................................................................................................ 10 ➢ Productos de glicosilación avanzada ............................................................................... 10 ➢ Vía de los polioles .................................................................................................................. 11 ➢ Activación inadecuada de la proteína kinasa C ............................................................. 11 ➢ Vía de las hexosaminas y resistencia a la insulina ........................................................ 13 ➢ Estrés oxidativo ....................................................................................................................... 14 Factores vasculares ............................................................................................................... 15 Factores inflamatorios e inmunológicos .............................................................................. 16 Mecanismos de reparación nerviosa .................................................................................... 16 Tratamiento .......................................................................................................................... 16 Alternativas terapéuticas ...................................................................................................... 17 6. CONCLUSIONES ............................................................................................................... 17 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................. 18 Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 3 - 1. RESUMEN Una de las complicaciones microvasculares más comunes y con diversas manifestaciones clínicas asociadas con diabetes mellitus es la neuropatía diabética, que se define como la presencia de signos y síntomas de disfunción de los nervios periféricos como consecuencia del daño progresivo de las fibras nerviosas. Uno de sus principales síntomas son el dolor neuropático, el cual puede llegar a ser incapacitante, con deterioro en el estado general y repercusiones en la calidad de vida. Esta complicación también se vincula con mayor morbilidad y mortalidad por los problemas relacionados e incrementan el coste económico del padecimiento. Se relaciona con la duración y gravedad de la diabetes, aunque existen otros factores adjuntos, sobre todo los cardiovasculares. Se ha visto que el mayor problema de la diabetes es la prevención, tratamiento y rehabilitación de sus complicaciones. Por esta razón, el principal objetivo del presente trabajo es realizar una revisión bibliográfica de los mecanismos implicados en el desarrollo de las neuropatías diabéticas, describiendo los procesos fisiopatológicos que intervienen en cada caso. Además, es interesante señalar la importancia de dirigir el enfoque terapéutico de esta complicación a las dianas específicas implicadas. Si bien la hiperglucemia y la deficiencia de insulina se consideran importantes promotores de la neuropatía diabética, el trastorno es consecuencia de una serie compleja de interacciones: a) metabólicas (glicosilación no enzimática de protínas estructurales, vía de los polioles, activación inadecuada de la protína kinasa C, vía de las hexosaminas y resistencia a la insulina, y estrés oxidativo); b) vasculares (isquemia vascular); c) inflamatorias e inmunológicas, y d) neurotróficas. Actualmente el tratamiento para la neuropatía diabética es sintomático. Los fármacos más utilizados son: antiepilépticos, antidepresivos y analgésicos opioides. No obstante, el bloqueo de la enzima aldosa reductasa y de la protína kinasa C, podrían constituir dianas terapéuticas prometedoras para el tratamiento de esta complicación crónica. 2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES La diabetes mellitus (DM) es uno de los problemas de salud con mayor prevalencia en el mundo que produce una elevada morbilidad y mortalidad a través de diversas complicaciones macrovasculares y microvasculares, que van a disminuir la calidad y la esperanza de vida del paciente diabético, de forma que la esperanza de vida de un paciente diabético puede ser de diez años menos que la de un paciente no diabético. Además, se estima que el 80% de los Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 4 - diabéticos mueren por complicaciones arterioscleróticas. Una de las complicaciones microvasculares más comunes es la neuropatía diabética, en la que todo el sistema nervioso y, en concreto, los nervios periféricos y autonómicos se ven afectados por la hiperglucemia crónica de la diabetes, provocando cambios morfológicos, funcionales y morbilidad clínica. De acuerdo con la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el término diabetes mellitus se define como una enfermedad endocrino-metabólica caracterizada por una hiperglucemia crónica y alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas. Esta enfermedad es causada por una deficiencia en la secreción de insulina, resistencia a la acción de esta, o una combinación de ambas (1). El grado de hiperglucemia puede cambiar a lo largo del tiempo, dependiendo del grado de alteración metabólica, e independientemente del mecanismo fisiopatológico subyacente. La gravedad de la alteración metabólica puede progresar, regresar o mantenerse, siendo el grado de hiperglucemia y el tratamiento requerido los principales indicadores que reflejan la gravedad del proceso metabólico. Entre los síntomas de la hiperglucemia marcada se incluyen la poliuria, polidipsia, pérdida de peso, polifagia y visión borrosa. La alteración del crecimiento y la susceptibilidad a las infecciones pueden acompañar a la hiperglucemia crónica (2). Se han identificado cuatro categorías etiológicas principales de DM: tipo 1 (DM1), tipo 2 (DM2), DM gestacional y otras formas específicas de DM. La mayoría de los casos de diabetes se pueden encuadrar en las dos primeras categorías: Diabetes mellitus tipo 1(DM1), conocida también como ‘diabetes juvenil’ o ‘dependiente de insulina’. Se produce por una destrucción autoinmune de las células β de los islotes de Langerhans del páncreas, que son los responsables de la producción de insulina. Este proceso ocurre en sujetos predispuestos genéticamente, probablemente desencadenado por uno o más factores ambientales. En este tipo de diabetes, la insulina se halla ausente, por lo que las personas que la padecen necesitan la administración de la insulina. Así mismo, es el blanco molecular de los antígenos reconocidos por las células T autorreactivas, que son las causantes de la destrucción de las células β, y por tanto de la alteración metabólica observada en la DM1 (2). Diabetes mellitus tipo 2 (DM2), o no dependiente de insulina. La DM2 se caracteriza por una combinación de resistencia a la insulina y fallo de las células beta, asociada a obesidad (típicamente de distribución abdominal) y estilo de vida sedentario, importantes factores de riesgo de DM2. A diferencia de la DM1, una persona con DM2 aún produce insulina, pero el organismo no responde a ella con normalidad. La glucosa tiene menos capacidad para ingresar Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 5 - a las células y desempeñar su función de suministrar energía; es decir, presentan resistencia a la insulina. Esto va a dar lugar a la elevación de las concentraciones de glucosa en sangre, forzando al páncreas a producir más insulina. Al final, el páncreas puede colapsarse por el esfuerzo extraordinario de secretar más insulina, lo que dará lugar a que el páncreas pierda la capacidad de producir la insulina suficiente y mantener las cantidades de azúcar normales (3). La resistencia a la insulina y la alteración de la secreción de insulina de la primera fase que causa hiperglucemia posprandial son características de la fase inicial de la DM2. Esto se sigue de una respuesta disminuida de insulina de segunda fase e hiperglucemia persistente en ayunas. La DM2 se relaciona con otras entidades como la hipertensión, los niveles bajos de colesterol HDL y un aumento del riesgo cardiovascular, anomalías en las que el hiperinsulinismo tiene un papel importante (4). La DM2 es la forma más común y se desarrolla típicamente en la segunda mitad de la vida y afecta a más del 90% de los adultos con DM. La DM gestacional se desarrolla durante el embarazo. Después del parto, en la mayoría de los casos se produce un retorno al estado euglucémico, pero persiste un riesgo elevado de sufrir DM2 franca en el futuro. Otras formas específicas de DM incluyen: a) mutaciones genéticas puntuales que producen formas raras de DM; b) la DM secundaria a otras enfermedades (pancreatitis, traumatismos o cirugía de páncreas), y c) DM inducidas por fármacos o sustancias químicas. En la actualidad, la diabetes mellitus es una epidemia a nivel mundial, siendo considerada una de las principales amenazas sobre la salud humana del siglo XXI. Su epidemiología ha ido variando debido a los cambios en el comportamiento humano y los estilos de vida. De acuerdo con la última publicación de la Federación Internacional de Diabetes (International Diabetes Federation, IFD), los índices de incidencia y prevalencia están alarmantemente aumentando. Se estima que unos 415 millones de adultos presentan diabetes, y otros 318 millones manifiestan algún tipo de alteración del metabolismo hidrocarbonado. La forma más prevalente es la DM2, suponiendo un alto impacto económico, ya que se ha observado que la mayoría de los países emplean entre el 5-20% de su presupuesto total de salud en los gastos derivados de la diabetes (5). Durante los últimos años, se ha visto que el mayor problema de la diabetes no es el tratamiento de la hiperglucemia aguda; sino la prevención, tratamiento y rehabilitación de sus complicaciones a largo plazo. Las complicaciones de la diabetes se pueden subdividir en dos grupos: microvasculares, entre ellas retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas, como las Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 6 - más características; y macrovasculares aterotrombóticas, que engloban al infarto de miocardio, hipertensión y enfermedades arteriales periféricas (6). Se acepta que la neuropatía diabética (ND) es una de las complicaciones tardías más frecuentes. Diversas publicaciones señalan que hasta el 50% de los pacientes diabéticos pueden sufrir este trastorno. De la totalidad de casos de neuropatía diabética, se ha descrito que es más frecuente en personas con DM2 y en pacientes con mal control metabólico y mayor evolución de la diabetes. Puede ser progresiva, asociarse con otro tipo de complicaciones y producir incapacidades limitantes, con un deterioro físico y mental de los pacientes (7). La neuropatía diabética se define como la presencia de signos y síntomas de disfunción de los nervios periféricos en personas con diabetes como consecuencia del daño progresivo de las fibras nerviosas, después de la exclusión de otras causas (8) . Se relaciona en particular con la duración y gravedad de la diabetes, aunque existen otros factores adjuntos, sobre todo los cardiovasculares. Existen varias clasificaciones de la neuropatía diabética, debido a que las formas clínicas de neuropatía en la diabetes son múltiples y pueden variar dependiendo de su presentación clínica, su evolución, de la presencia de factores de riesgo y sus mecanismos patológicos (9). Sin embargo, un alto porcentaje de casos presentan una forma asintomática, en la que no hay signos ni síntomas, pero existen evidencias de alteraciones en las pruebas diagnósticas por lo que algunos autores la consideran como subclínica. Se debe tener en cuenta que varias formas clínicas pueden aparecer en un mismo paciente, a veces dominando una de ellas y que son cuadros dinámicos que varían su presentación a lo largo del tiempo. Se pueden a dividir los principales cuadros de neuropatías en simétricas y focales y multifocales (figura 1). Las neuropatías simétricas se dividen, a su vez en, polineuropatía distal simétrica (PDS), neuropatías autonómicas y polineuropatías atípicas. • La polineuropatía distal simétrica es la forma de presentación más frecuente e importante en la diabetes. Predominan signos y síntomas sensitivos y la afectación motora suele ser tardía y de intensidad leve. La distribución suele ser simétrica, al afectarse los nervios más largos comienza de manera lenta e insidiosa por la punta de los pies y va ascendiendo progresivamente por la pierna y finalmente, solo en raras ocasiones, afecta a los miembros superiores con patrón de déficit sensitivo. Cursa con pérdida de sensibilidad, lo que coloca al paciente en un alto riesgo de lesiones y ulceraciones. Inicialmente los síntomas sensitivos positivos suelen ser leves en forma de parestesias o entumecimiento. Algunos pacientes tienen síntomas positivos degradables como escozor, disestesias, dolor quemante o alodinia. En fases avanzadas aparece Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 7 - una anestesia por debajo de las rodillas y se pierde sensibilidad propioceptiva. Suele coexistir con un déficit autonómico, disfunción eréctil en el varón, y un elevado riesgo de ulceraciones y de artropatía de Charcot (10). • La neuropatía autonómica tiene una frecuencia similar a la polineuropatía distal simétrica, y al igual que esta tiene múltiples formas clínicas. Normalmente implica a varios órganos y tiene un inicio larvado, por lo que con frecuencia pasa desapercibida. Los síntomas pueden ser muy variados según la afectación: anomalías en la contracción pupilar, en la sudoración, en el sistema genitourinario (disfunción eréctil, vejiga neurógena), en el gastrointestinal (gastroparesia), hipoglucemias asintomáticas y la neuropatía autonómica cardiaca. De todas las afectaciones autonómicas, la cardiovascular es la más frecuente. Suele manifestarse de forma subclínica, caracterizada por la alteración de los reflejos cardiovasculares, o de forma clínica, menos frecuente y generalmente manifestada como intolerancia al ejercicio e hipotensión ortostática (11). • Dentro de las polineuropatías atípicas existen variantes clínicas atípicas que difieren en la forma de aparición, curso clínico y manifestaciones clínicas. Se diferencian dos tipos: la polineuropatía dolorosa aguda y la neuropatía motora difusa. La polineuropatía dolorosa aguda es un cuadro clínico raro y no siempre se asocia a mal control glucémico, aunque puede mejorar tras una mejoría brusca del control glucémico o tras el inicio del tratamiento de insulina (12). Es una variante de la polineuropatía distal simétrica sensitiva en la que predomina el dolor en las extremidades. Se presenta con nula o poca afectación en los reflejos y la sensibilidad. Se observa pérdida de masa muscular y debilidad rápidamente progresiva que suele asociarse a pérdida de peso, anorexia y depresión, por lo que se ha denominado “caquexia neuropática”. En la neuropatía motora difusa, los pacientes sufren un cuadro de predominio motor con debilidad y pérdida de masa muscular progresivo en 3-6 meses hasta hacerse incapacitante. Los reflejos suelen estar disminuidos y la sensibilidad conservada. Las neuropatías focales y multifocales se pueden clasificar en: • Mononeuropatías: se definen así los cuadros clínicos en los que se afecta solo un nervio y existen dos tipos: neuropatías de pares craneales (III, IV, VI, VII) y neuropatías por compresión. Se cree que la patogenia de las neuropatías de pares craneales es de origen vascular, provocando una desmielinización focal sin destrucción axonal que luego se recupera. La afección del III par craneal es la más frecuente, cursa con dolor periorbitario, ptosis y paresia de los músculos oculares con diplopía. En las neuropatías por compresión, las más habituales afectan al nervio mediano en la muñeca. Se manifiestan clínicamente con el síndrome del túnel Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 8 - carpiano que se caracteriza con dolor de predominio nocturno o al levantarse, y rigidez en la mano. • Neuropatía radicular y de plexos lumbosacra, torácica y cervical: habitualmente cursa de forma brusca en los que suele predominar el dolor y la afectación sensitiva que afectan a las raíces puntuales o en ocasiones a todo un plexo. • Neuropatía motora proximal (amiotrofia diabética): es poco frecuente y su fisiopatología no está clara. Tiene un inicio agudo o subagudo con dolor, más intenso por la noche. Existe una gran atrofia y debilidad muscular con abolición de los reflejos. 3. OBJETIVOS Al ser la diabetes uno de los trastornos crónicos metabólicos más frecuentes en el mundo, el incremento de sus complicaciones, como lo es la neuropatía diabética, aumenta la mortalidad y la morbilidad con gran impacto en la calidad de vida y a nivel económico, de aquí que existe la necesidad de conocerlas, prevenirlas y detectarlas para su tratamiento adecuado, mejorar el pronóstico y evitar o retardar complicaciones asociadas. Por esta razón, el principal objetivo del presente trabajo es realizar una revisión bibliográfica actualizada de los mecanismos implicados en el desarrollo de las neuropatías diabéticas, describiendo los procesos fisiopatológicos que intervienen en cada caso. Además, resulta interesante subrayar la enorme importancia de dirigir el enfoque terapéutico de estas complicaciones a las dianas específicas y a la medida de las necesidades individuales del paciente. 4. MATERIAL Y MÉTODOS La realización del trabajo, se llevó a cabo, mediante la búsqueda bibliográfica de artículos y publicaciones científicas, en las principales bases de datos de ámbito científico, tales como, NCBI-Pubmed, ISI Web, Scielo, o Google Scholar. Además, se han consultados libros actualizados sobre Diabetes, disponibles en la biblioteca de la universidad. A su vez, se han Figura 1: Neuropatía diabética. Formas clínicas (13). A: polineuropatía simétrica distal; B: radiculopatía y radiculoplexopatía; C: mononeuropatía y mononeuritis múltiple; D: neuropatía autonómica. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 9 - consultado páginas web como: American Diabetes Assosiation, Medline, y la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Por tanto, se ha llevado a cabo un ejercicio de selección y de síntesis, señalando los aspectos considerados más relevantes. Palabras claves utilizadas: Diabetes Mellitus, complicaciones diabéticas, neuropatías diabéticas, fisiopatología de las neuropatías diabéticas. 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Las neuropatías diabéticas son un grupo de afecciones del sistema nervioso periférico producidas por la DM y se relacionan en particular con la duración y gravedad de la diabetes, aunque existen otros factores de riesgo adjuntos, sobre todo los cardiovasculares. Si bien la hiperglucemia y la deficiencia de insulina se consideran importantes promotores de la neuropatía diabética, el trastorno es consecuencia de una serie compleja de interacciones metabólicas, vasculares y neurotróficas. En primer término, los problemas metabólicos dan origen al daño crónico con la subsecuente pérdida axonal de fibras, mielínicas o amielínicas de manera primaria en fibras nerviosas pequeñas, con una posterior progresión a fibras de mayor calibre. A mediano y largo plazo, el resultado es la aparición de la polineuropatía simétrica distal que es la más frecuente (14). La duración de la diabetes y la falta de control glucémico son los principales factores de riesgo para la neuropatía en ambas formas principales de diabetes (tipo 1 y 2). Como sucede con otras complicaciones, los mecanismos exactos que conducen a las neuropatías diabéticas son poco conocidos (15). Existen evidencias suficientes que indican que la duración de la hiperglucemia y grado de la misma se relacionan con la intensidad de la neuropatía. En individuos con diagnóstico reciente de DM o descontrol agudo se encuentran alteraciones en la conducción nerviosa que pueden ser reversibles una vez estabilizado el control glucémico de la persona. La hiperglucemia sostenida incrementa la glicosilación no enzimática de proteínas estructurales, la vía de los polioles, la actividad de la proteína kinasa C, la vía de las hexosaminas y el estrés oxidativo. Se describen a continuación los factores metabólicos, vasculares e inmunológicos-inflamatorios implicados en la neuropatía diabética (figura 2): Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 10 - Factores metabólicos ➢ Productos de glicosilación avanzada Este proceso consiste en la ‘reacción de Maillard’. Es una reacción no enzimática que depende de la elevación de la glucosa extracelular e intracelular. Conduce a la adición de azúcares reductores (glucosa, fructosa o galactosa) con proteínas, lípidos y nucleótidos. La glucosa puede unirse a grupos amino formando una base de Shift y después progresa a productos Amadori, generando la formación de productos finales de glicosilación avanzada (PGA) (15). El daño celular se produce por tres mecanismos. 1) Estos productos lesionan las células modificando las proteínas intracelulares implicadas en la regulación de las transcripciones génicas. 2) Los precursores de los productos finales de la glicosilación avanzada pueden difundir al exterior de la célula y modificar las moléculas de la matriz extracelular generando disfunción celular por cambios en la señalización entre la matriz y la célula. 3) La difusión al compartimento extracelular de los productos de glicosilación avanzada modifica proteínas circulantes como la albúmina; estas proteínas circulantes modificadas pueden unirse y activar receptores de productos de la glicosilación avanzada (RPGA), causando la producción de citocinas inflamatorias y factores de crecimiento implicados en la patología vascular (15). En los nervios periféricos, la glicosilación del componente proteico de la mielina es identificada por macrófagos que se unen a RPGA; este fenómeno provoca la desmielinización a través de digestión de las proteínas de la mielina, condición que provoca el daño a nivel de los nervios, disminuye la velocidad de conducción sensitivo-motora y el flujo sanguíneo endoneural (17). A su vez, a nivel extracelular afecta a las proteínas relacionadas con la membrana basal de los “vasa vasorum”, lo cual reduce su intercambio y origina el engrosamiento de la misma. Causa también atrapamiento irreversible de proteínas plasmáticas, tanto inmunoglobulinas como albúmina, y con ello una disminución de la actividad de proteoglucanos, alterando su acción Figura 2: Fisiopatología multifactorial de la neuropatía diabética (16). Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 11 - neurotrófica de promuever el crecimiento y la regeneración neuronal (16). Todo ello da lugar a la génesis de la neuropatía diabética. ➢ Vía de los polioles En condiciones fisiológicas, la glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato por la enzima hexoquinasa. En presencia de un exceso de glucosa, la hexoquinasa se satura, activándose la vía de los polioles. En esta vía, la enzima aldosa reductasa (AR), participa de modo conjunto con la glucosa para oxidar el NADPH hasta NADP y producir sorbitol (18). El exceso de glucosa hace posible una mayor activación de esta vía, y por tanto de síntesis de sorbitol como podemos observar en la figura 3. La acumulación de éste causa estrés osmótico, ya que tiene lugar una depleción compensatoria de otros osmolitos como monoinositol y taurina. La disminución del monoisnositol está asociada con alteraciones del potencial redox celular y con la reducción de la actividad de la Na+/K+ ATPasa (19). Esto genera una acumulación de iones de sodio en la región interna del axolema, que reduce el potencial de membrana a este nivel y con ello la velocidad de conducción nerviosa, siendo uno de los mecanismos desencadenantes de las neuropatías diabéticas (14). ➢ Activación inadecuada de la proteína kinasa C La activación de la vía de los polioles se acompaña de una sobreproducción de fructosa intracelular, que después de convertirse en fructosa-6-fosfato, entra en la vía glucolítica y, de esta manera, la vía de los polioles y la glicólisis se acoplan. Como resultado el gliceraldehido- 3-fosfato (G3P) y la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) se incrementan, y finalmente se forma Figura 3: Repercusión del aumento de fructosa en la relación NADH/NAD+ y la vía glucolítica (21). PKC (proteína kinasa C), FC (fructosa cinasa), G6P (glucosa 6 fosfato), F6P (fructosa 6 fosfato), FBP (fructosa 1,6, bifosfato), G3P (gliceraldehído 3 fosfato), DHAP (dihidroxi acetona fosfato). Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 12 - el diacilglicerol (DAG), tal y como se representa en la Figura 2. El diacilglicerol constituye un activador natural de la proteína kinasa C (PKC), el cual aumenta en la diabetes mellitus (20). La activación de la proteína kinasa C va a dar lugar a una variedad de efectos en la expresión génica produciendo alteraciones celulares estructurales y funcionales. Entre ellas se encuentran la disminución de la actividad de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) y, como consecuencia, de la producción de óxido nítrico (NO), e incremento de la endotelina-1, dando lugar a vasoconstricción e hipoxia tisular. También induce la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en las células del músculo liso vascular, dando lugar a un aumento de la permeabilidad vascular, que promueve la angiogénesis. Induce a su vez la síntesis de factor de crecimiento transformante β (TGF-β1), el cual estimula la producción de proteínas como fibronectina y colágeno, y su posterior acumulación en la matriz extracelular, lo que aumenta el espesor de la membrana basal y produce oclusión capilar. A su vez estimula la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), que disminuye el proceso de la fibrinólisis, dando lugar a la oclusión vascular. La PKC activa el factor de transcripción nuclear κB (NF-κB), aumenta la expresión de moléculas de adhesión, e incrementa la transcripción de genes proinflamatorios. Tanto el factor de crecimiento transformante β como el factor de transcripción nuclear κB, son estimulantes de la inflamación y fibrosis (figura 4). Finalmente se sabe que los niveles elevados de diacilglicerol se mantienen de manera crónica en los individuos diabéticos y, en consecuencia, la hiperactividad de la proteína kinasa C provocada por la hiperglucemia, desencadenando las neuropatías diabéticas por alteración en el flujo vascular neuronal (20). Figura 4: Complicaciones derivadas de la activación inadecuada de la proteina kinasa C en diabetes mellitus (21). DAG (diacilglicerol), PKC (proteína kinasa C), eNOS (óxido nítrico sintasa endotelial), ET-1 (endotelina-1), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), TGF- β (factor de crecimiento transformante β), PAI-1 (inhibidor del activador de plasminógeno-1), NF-κB (factor de transcripción nuclear κB). Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 13 - ➢ Vía de las hexosaminas y resistencia a la insulina La fructosa vía sorbitol contribuye en la activación de la vía de las hexosaminas, debido a que la formación de las glucosamina-6-fosfato proviene exclusivamente de la fructosa-6-fosfato y la glutamina, mediante una reacción irreversible catalizada por la fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFA). La glucosamina-6-fosfato, a través de reacciones subsecuentes da origen a la UDP-N-acetilglucosamina y a la UDP-N-acetilgalactosamina, que se utilizan en la formación de glicoproteínas y proteoglicanos. El aumento del flujo a través de esta vía está relacionado con la expresión de genes como factor de crecimiento transformante β (TGFβ), y del inhibidor del activador de plasminógeno1 (PAI-1), dando lugar a la oclusión capilar y vascular, tal y como ocurría con la activación de la proteína kinasa C (22). Esta vía participa en la inducción de la resistencia a la insulina. Se han propuesto varios mecanismos para explicar cómo la activación de las hexosaminas induce resistencia a la insulina. Por un lado, la glucosamina es responsable de impedir la acción de la insulina, al inhibir la fosforilación y la activación para el sustrato del receptor de insulina-1 (IRS-1). Por otro lado, algunas de las proteínas que participan en la acción de la insulina, como los sustratos del receptor de insulina-1 y el transportador de glucosa 4 (GLUT4), necesitan ser fosforiladas para que la insulina ejerza su acción; sin embargo, la N-acetilglucosamina se une a ellas, formando un enlace del tipo “O-” glicosídico (O-NaGlc), impidiendo el proceso de fosforilación, y disminuyendo por tanto la acción de la insulina (figura 5). Ya que la insulina influye en la salud axonal normal, a través de “factores de crecimiento neuronal” (NGF, por sus siglas en inglés), la resistencia a la insulina provocada por la activación de este factor metabólico, va a dar lugar a la apoptosis neuronal, y como consecuencia van a aparecer neuropatías diabéticas (23). Figura 5: Resistencia a la insulina potenciada por el incremento del flujo en la vía de las hexosaminas (21). IRS-1 (sustrato del receptor de insulina l), GLUT4 (transportador de glucosa 4). Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 14 - ➢ Estrés oxidativo Las especies reactivas de oxígeno (EROs) son productos potencialmente tóxicos para la función nerviosa. Se ha demostrado que, en el desarrollo de neuropatías en sujetos diabéticos, existe un aumento de la producción de EROs, como anión superóxido (O2 -), radical hidroxilo (HO-) y peróxidos orgánicos e inorgánicos; así como una disminución de las defensas antioxidantes. Existen varios mecanismos implicados en el incremento del estrés oxidativo. Entre ellos se encuentran la autooxidación de la glucosa, que en solución acuosa y en presencia de metales de transición, como el hierro y cobre, se autooxida a enedioles. En esta reacción se producen cetoaldehidos intermediarios oxidados y especies reactivas de oxígeno con alto poder oxidante (24). A su vez el mecanismo de formación de productos de glicosilación avanzada anteriormente descrito está implicado en la generación de estrés oxidativo por su interacción con receptores específicos. Se han descrito receptores para los productos de glicosilación avanzada en numerosas células, incluyendo a los monocitos, macrófagos, células endoteliales, y células mesangiales. Las proteínas glicadas que se unen a estos receptores inducen la producción intracelular de especies reactivas de oxígeno y contribuye a disminuir los niveles intracelulares de antioxidante. Van a dar lugar a un estado proinflamatorio, a la proliferación de células del endotelio y músculo liso arterial y a la activación de factores de transcripción como el factor de transcripción nuclear κB, sensible al estado óxido-reductivo (22). Además, la hemoglobina glicosilada constituye una fuente de aniones superóxido en la pared vascular de los diabéticos. Se ha demostrado que la hiperglucemia favorece la producción de anión superóxido mitocondrial, lo que ocasiona entre otros efectos adversos, la activación de la vía de los polioles y de las hexosaminas anteriormente descritas, y consecuentemente una disminución de NADPH. La disminución de concentración de NADPH afecta negativamente la actividad de otras enzimas que también lo requieren, como la sintasa de óxido nítrico (NOS), la glutatión reductasa (GR), la catalasa y la NADPH oxidasa. Algunas de ellas participan en los mecanismos antioxidantes; por lo tanto, el agotamiento de NADPH explicaría la deficiencia de los sistemas antioxidantes en el paciente diabético como el dependiente de glutatión. Para que el glutatión realice su acción como principal antioxidante intracelular en respuesta a especies reactivas de oxígeno es requisito indispensable que mantenga su forma reducida (GSH), por acción de la glutatión reductasa sobre la forma oxidada (GSSG), lo que requiere el consumo de NADPH (Figura 6). Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 15 - Es decir, es evidente que se trata de un mecanismo de retroalimentación positiva en el cual el estrés oxidativo activa la vía de los polioles, y a su vez, contribuye a la generación de más radicales libres, acentuando aún más el desequilibro redox (22). En los individuos diabéticos existe también disminución de las vitaminas antioxidantes, y un aumento del estrés nitrosante, lo que implica un incremento de radicales libres como el peroxinitrito, potente oxidante lipídico y proteico, y de la actividad de la proteína kinasa C. Se ha precisado, además, que el desequilibrio entre especies reactivas de oxígeno y los antioxidantes es un elemento patogénico importante de la resistencia a la insulina, debido a que durante el estado de estrés oxidativo no se estimulan adecuadamente las vías de señalización mediadas por esta hormona. Factores vasculares Se genera insuficiencia microvascular por una isquemia absoluta o relativa, implicando alteraciones en la función de los vasos sanguíneos endoneurales, epineurales, o ambos (17). En biopsias de tejido humano, las consecuencias histopatológicas derivadas de la disminución del flujo sanguíneo son: el engrosamiento de la membrana basal capilar, la agregación plaquetaria, la hiperplasia de las células endoteliales y la oclusión vascular (25). Funcionalmente, la reducción del volumen circulante está asociada con el incremento de la resistencia vascular, disminución de la presión de oxígeno y perturbación de características de permeabilidad vascular tales como pérdida de la barrera de carga aniónica y disminución de la selectividad de carga (17). Existe una relación entre la vía metabólica de los polioles y la aparición de la isquemia vascular, siendo el estrés oxidativo un área importante en la cual estos dos mecanismos Figura 6: Formación de especies reactivas de oxígeno favorecidos por la hiperglucemia y disminución de los mecanismos antioxidantes por falta de NADPH (21). GR (glutatión reductasa), GSH (glutation reducido), GSSG (glutation oxidado), G6P (glucosa 6 fosfato), G6PDH (glucosa 6 fosfato deshidrogenasa), AR (aldosa reductasa). Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 16 - convergen. Tal como se ha explicado previamente, la acumulación de sorbitol se asocia a una variación del potencial redox intracelular, que predispone a la célula al daño por especies reactivas de oxígeno. Adicionalmente, la isquemia conduce a la formación de especies reactivas de oxígeno, que a su vez exacerban la lesión a través de mayor estrés oxidativo (17). Los factores vasculares se manifiestan de forma evidente en la parálisis del III nervio craneano, mostrando lesiones desmielinizantes agudas focales en el área intracavernosa. En estudios con modelos animales se ha observado que, al incrementar el flujo sanguíneo, hay una mejoría de la neuropatía (16). Factores inflamatorios e inmunológicos La inflamación se desencadena por una cascada de factores, como citocinas proinflamatorias, quimiocinas y moléculas de adhesión que inician la interacción entre los leucocitos y el endotelio vascular y guían la migración de leucocitos hacia el tejido lesionado. La inflamación crónica es un rasgo característico de las complicaciones diabéticas. En estudios clínicos, los marcadores inflamatorios circulantes se incrementan en pacientes con diabetes tipo 2, y los valores de estos marcadores inflamatorios parecen predecir la aparición y progresión de las complicaciones diabéticas. Se ha demostrado también la existencia de anticuerpos localizados en el perineuro y en los axones, así como una inmunoglobulina autoinmunitaria que favorece la apoptosis de las neuronas (16). Mecanismos de reparación nerviosa La reparación del nervio periférico se encuentra alterada en la diabetes mellitus. Esta complicación puede ser debida a la pérdida de péptidos neurotróficos que normalmente median la reparación de los nervios, la regeneración y el mantenimiento tónico. Estos péptidos incluyen el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrófico derivado del cerebro, la neurotrofina 3, el factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (26). Tratamiento En todos los casos, el control metabólico es lo más importante; la glucemia y los lípidos deben estar en niveles adecuados, así como el control de la hipertensión arterial con los medicamentos necesarios. Este control es el factor fundamental para retardar el desarrollo de esta complicación. Los fármacos utilizados en la actualidad en el tratamiento de la neuropatía diabética no reducen la lesión nerviosa ni su progresión; se trata de tratamientos sintomáticos para el Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 17 - tratamiento del dolor neuropático (27). Según las guías de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas (FESN) y la Academia Americana de Neurología (AAN), la Asociación Americana de Medicina Neuromuscular y Electrodiagnóstico, y la Academia Americana de Medicina Física y Rehabilitación (28), se recomiendan usar: antiepilépticos (gabapentina y pregabalina), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina) e inhibidores de la recaptación de serotonina (venlafaxina y duloxetina) como tratamientos de primera línea. La elección del fármaco depende de las cormobilidades del paciente y de los efectos secundarios de los medicamentos. También se recomienda titular un fármaco de primera línea en la dosis máxima tolerada antes de cambiar a otro fármaco o iniciar combinaciones. En segunda línea se recomienda el uso de analgésicos opioides (oxicodona de liberación controlada y morfina) y tramadol. Alternativas terapéuticas La activación del complejo aldosa reductasa-proteína kinasa C juega un papel fisiopatológico fundamental en la aparición de las neuropatías diabéticas. En la actualidad, el bloqueo farmacológico de la enzima aldosa reductasa constituye uno de los pilares terapéuticos para el tratamiento de esta complicación crónica. Uno de los primeros fármacos con estas propiedades es el ranirestat (29). Se ha observado que la mejor respuesta clínica con su uso se obtiene cuando el tiempo de evolución de la neuropatía es relativamente corto. Se ha demostrado que este medicamento puede disminuir el sorbitol endoneural, aumentar la velocidad de conducción nerviosa motora y aliviar las parestesias, aunque en general, la mejora clínica es moderada. Otros integrantes de este grupo lo constituyen el tolrestat, el alrestatin y el sorbinil (30). La proteína kinasa C constituye otra diana terapéutica para el tratamiento de las neuropatías diabéticas. De hecho, inhibidores selectivos de la PKC-beta, han demostrado tener algunos efectos terapéuticos beneficiosos en modelos animales con diabetes que han desarrollado esta complicación (31). 6. CONCLUSIONES Los datos disponibles en la actualidad indican que las alteraciones metabólicas en la diabetes mellitus que causan neuropatías diabéticas son multifactoriales y están interrelacionadas con los mecanismos descritos, tales como la deficiencia de insulina, la hiperinsulinemia en la diabetes tipo 2 y la susceptibilidad genética, además de la acumulación de productos tóxicos, isquemia, estrés oxidativo, aumento de radicales libres y productos de glicosilación avanzada, Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 18 - disminución de productos antioxidantes, complejos inmunitarios, deficiencia de factores de neurotróficos, los cuales al perpetuarse con la hiperglucemia causan un complicado y complejo proceso que finalmente termina en la producción del daño neurológico en la fibra nerviosa. Las contribuciones del conocimiento de estas alteraciones se han reconocido recientemente, y con ello ha surgido el interés de la investigación y de entender cómo ocurre esa interrelación de eventos, lo cual permite explorar en su totalidad los mecanismos biológicos que permitan establecer paradigmas de prevención y tratamiento de las complicaciones derivadas de la diabetes, particularmente la más común de ellas: la neuropatía diabética. 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. World Health Organization. Definition, Diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consulation. Ginebra, WHO 1999. WHO/NCD/NCS/99.2. 2. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2004, 27 (Supplement 1): S5–S10. 3. Balderas, R. I. Diabetes, obesidad y síndrome metabólico: un abordaje multidisciplinario. México, D.F., MX: Editorial El Manual Moderno, 2015. 4. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. 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