UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID    
FACULTAD DE FARMACIA 

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA 
 
 

 
 
 

GENERALIZACIÓN DE LA SÍNTESIS DE HANTZSCH DE PIRROLES. 
APLICACIÓN EN SÍNTESIS ORIENTADA A LA DIVERSIDAD Y A 

MOLÉCULAS ESPECÍFICAS 
 
 

TESIS DOCTORAL DE: 
 

 VERÓNICA ESTÉVEZ CLOSAS 
 
 

DIRIGIDA POR: 
 

JOSÉ CARLOS MENÉNDEZ 
MERCEDES VILLACAMPA 

 
 

 Madrid,  2013 
 
 
 

©Verónica Estévez Closas, 2013 



 
 
 
 
 
 
 
 

	
  

	
  
	
  



 
 
 
 
 
 
 
 

FACULTAD	
  DE	
  FARMACIA	
  
DEPARTAMENTO	
  DE	
  QUÍMICA	
  ORGÁNICA	
  Y	
  FARMACÉUTICA	
  

	
  
	
  
	
  

 
	
  
	
  
	
  

GENERALIZACIÓN	
  DE	
  LA	
  SÍNTESIS	
  DE	
  HANTZSCH	
  DE	
  
PIRROLES.	
  APLICACIONES	
  EN	
  SÍNTESIS	
  ORIENTADA	
  A	
  LA	
  

DIVERSIDAD	
  Y	
  A	
  MOLÉCULAS	
  ESPECÍFICAS 	
  
	
  

	
  

TESIS	
  DOCTORAL	
  

	
  
	
  

VERÓNICA	
  ESTÉVEZ	
  CLOSAS	
  	
  
	
  
	
  
	
  

Directores:	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  José	
  Carlos	
  Menéndez	
  Ramos	
  
	
   	
   	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
   Mercedes	
  Villacampa	
  Sanz	
  

	
  
	
  

	
  
	
  

Madrid,	
  Febrero	
  de	
  2013	
  



 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA 
Facultad de Farmacia 
Ciudad Universitaria s/n. 28040 Madrid 
Teléfono 91 394 18 23 Fax: 91 394 18 22 
Correo electrónico: orgyfar@farm.ucm.es 

 

MARÍA TERESA RAMOS GARCÍA, PROFESOR TITULAR DE QUÍMICA 
ORGÁNICA Y DIRECTORA DEL DEPARTAMENTO DE QUÍMICA 
ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA DE LA FACULTAD DE FARMACIA, EN 
LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID, 
 
CERTIFICA: 
 
Que el trabajo contenido en la memoria adjunta, titulada: 
 
“Generalización de la síntesis de Hantzsch de pirroles. Aplicaciones 
en síntesis orientada a la diversidad y a moléculas específicas” 
 
que presenta Dña. Verónica Estévez Closas como tesis doctoral, ha sido 
realizado en los laboratorios de este Departamento bajo la dirección de los 
Dres. D. José Carlos Menéndez Ramos y Dña. Mercedes Villacampa Sanz, 
Profesores Titulares de este Departamento. 
 
Y para que conste donde proceda, expido y firmo el presente certificado en 
Madrid, a 21 de Febrero de dos mil trece. 
 

 

 
Fdo. María Teresa Ramos García 

 



 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA 
Facultad de Farmacia 
Ciudad Universitaria s/n. 28040 Madrid 
Teléfono 91 394 18 23 Fax: 91 394 18 22 
Correo electrónico: orgyfar@farm.ucm.es 

JOSÉ CARLOS MENÉNDEZ RAMOS Y MERCEDES VILLACAMPA 
SANZ, PROFESORES TITULARES DEL DEPARTAMENTO DE QUÍMICA 
ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA DE LA FACULTAD DE FARMACIA EN LA 
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID, 
 
CERTIFICAN: 
 
Que el trabajo contenido en la memoria adjunta, titulada: 
 
“Generalización de la síntesis de Hantzsch de pirroles. Aplicaciones 
en síntesis orientada a la diversidad y a moléculas específicas” 
 
que presenta Dña. Verónica Estévez Closas como tesis doctoral, ha sido 
realizado en los laboratorios de este Departamento bajo su dirección, y que 
autorizan su presentación.  
 
En Madrid, a 21 de Febrero de 2013 
 

                             
Fdo. J. Carlos Menéndez Ramos       Fdo. Mercedes Villacampa Sanz 

 

 

 

 



 
 
 
 
 
 
 
 

ÍNDICE	
  
	
  

English	
  summary	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  1	
  

	
  

1.	
  Introducción	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  27	
  

1.1.	
  Relevancia	
  de	
  los	
  derivados	
  de	
  pirrol	
   	
   	
   	
   	
  	
  29	
  

1.2.	
  Síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
  	
   	
   	
   	
   	
  	
  37	
  

1.3.	
  Reacciones	
  multicomponente	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  43	
  

1.4.	
  Métodos	
  de	
  síntesis	
  de	
  pirroles:	
  algunos	
  antecedentes	
  	
  

bibliográficos	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  49	
  

1.4.1.	
  Métodos	
  de	
  síntesis	
  de	
  pirroles	
  no	
  basados	
  en	
  	
  

reacciones	
  multicomponente	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  49	
  

1.4.2.	
  Métodos	
  de	
  síntesis	
  de	
  pirroles	
  basados	
  en	
  	
  

reacciones	
  multicomponente	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  52	
  

1.4.3.	
  La	
  síntesis	
  de	
  pirroles	
  de	
  Hantzsch	
  	
   	
   	
   	
  	
  60	
  

	
  

2.	
  Objetivos	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  65	
  

	
  

3.	
  Generalización	
  de	
  la	
  síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  de	
  pirroles:	
  	
  

estudios	
  en	
  disolución	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  73	
  

3.1.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  de	
  pirroles	
  catalizada	
  por	
  ácidos	
  de	
  	
  

Lewis.	
  Estudios	
  de	
  optimización	
  	
   	
   	
   	
   	
  	
  75	
  

3.2.	
  Estudio	
  sistemático	
  de	
  la	
  síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  de	
  pirroles	
  	
  

catalizada	
  por	
  el	
  nitrato	
  cérico	
  amónico	
  en	
  metanol	
  	
   	
   	
  	
  86	
  

3.3.	
  Extensión	
  de	
  la	
  reacción	
  en	
  disolución	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  	
  

pirroles	
  fusionados	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  94	
  

	
  

4.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  de	
  pirroles	
  en	
  condiciones	
  mecano-­‐	
  

químicas	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  101	
  

4.1.	
  Introducción	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  103	
  

4.2.	
  α-­‐Iodación	
  mecanoquímica	
  de	
  cetonas  	
   	
   	
  107	
  

4.3.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
  en	
  ausencia	
  de	
  	
  

disolvente	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  110	
  



 
 
 
 
 
 
 
 
4.4.	
  Extensión	
  de	
  la	
  reacción	
  mecanoquímica	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  	
  

pirroles	
  fusionados	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  116	
  

4.5.	
  Reacciones	
  de	
  Hantzsch	
  dobles	
  bajo	
  condiciones	
  mecano-­‐	
  

químicas	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  119	
  

	
  

5.	
  Aplicación	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada	
  a	
  la	
  síntesis	
  	
  

orientada	
  a	
  moléculas	
  objetivo	
  concretas   	
   	
  123	
  

5.1.	
  Aplicación	
  del	
  método	
  mecanoquímico	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  la	
  	
  

atorvastatina	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  125	
  

5.1.1.	
  Introducción	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  125	
  

5.1.2.	
  Preparación	
  de	
  materiales	
  de	
  partida    129	
  

5.1.3.	
  Preparación	
  de	
  análogos	
  simplificados	
  de	
  la	
  	
  

atorvastatina	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   131	
  

5.1.4.	
  Síntesis	
  de	
  la	
  lactona	
  de	
  la	
  atorvastatina  	
   132	
  

5.2.	
  Preparación	
  de	
  derivados	
  de	
  pirrol	
  con	
  actividad	
  anti-­‐	
  

tuberculosa	
  potencial     	
   	
   135	
  

5.2.1.	
  Introducción	
   	
   	
   	
   	
   	
   135	
  

5.2.2.	
  Intentos	
  de	
  preparación	
  de	
  híbridos	
  pirrol-­‐isoniazida	
  	
  

unidos	
  por	
  el	
  nitrógeno	
  pirrólico    	
   140	
  

5.2.3.	
  Preparación	
  de	
  híbridos	
  pirrol-­‐isoniazida	
  mediante	
  la	
  	
  

formación	
  de	
  un	
  enlace	
  amida	
  en	
  la	
  posición	
  3 	
   	
   143	
  

	
  

6.	
  Empleo	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada	
  en	
  síntesis	
  	
  

orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
  	
  	
   	
   	
   	
   	
   149	
  

6.1.	
  Introducción	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   151	
  

6.2.	
  Reacciones	
  de	
  acoplamiento	
  intermolecular	
  	
  	
   	
   	
   154	
  

6.3.	
  Reacciones	
  de	
  acoplamiento	
  intramolecular  	
   	
   157	
  

	
  

7.	
  Síntesis	
  multicomponente	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
  	
  	
   	
   161	
  

7.1.	
  Introducción	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   163	
  

7.2.	
  Desarrollo	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  Friedländer	
  en	
  lactamas	
  para	
  la	
  	
  

preparación	
  de	
  análogos	
  de	
  la	
  neocriptolepina	
  	
   	
   167	
  



 
 
 
 
 
 
 
 
8.	
  	
  Síntesis	
  quimio-­‐	
  y	
  diastereoselectiva	
  de	
  hexahidropirrolo-­‐	
  

[3,2-­‐b]indoles	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   173	
  

8.1.	
  Introducción	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   175	
  

8.2.	
  Optimización	
  de	
  la	
  síntesis	
  de	
  derivados	
  de	
  pirrolo-­‐	
  

[3,2-­‐b]indol        180	
  

	
  

9.	
  Síntesis	
  de	
  piridopirimidinas	
  mediante	
  reacciones	
  de	
  	
  

inserción	
  de	
  isonitrilo	
  catalizadas	
  por	
  paladio    187	
  

9.1.	
  Introducción	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   189	
  

9.2.	
  Optimización	
  de	
  la	
  síntesis	
  de	
  pirido[3,2-­‐d]pirimidinas	
  	
   193	
  

9.3.	
  Síntesis	
  de	
  piridopirimidinas	
  	
   	
   	
   	
   	
   198	
  

	
  

10.	
  Experimental	
  section	
   	
   	
   	
   	
   	
   203	
  

	
  

11.	
  Conclusiones	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   374	
  

	
  

12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
   	
   	
   383	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

	
  

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

ENGLISH	
  SUMMARY	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   3	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

1.	
  INTRODUCTION	
  

Pyrrole,	
  which	
  is	
  found	
  as	
  a	
  structural	
  fragment	
  of	
  a	
  broad	
  range	
  of	
  natural	
  

products	
   and	
   drug	
   molecules,	
   is	
   one	
   of	
   the	
   most	
   important	
   simple	
  

heterocycles	
  and	
   is	
   also	
  of	
   growing	
   relevance	
   in	
  materials	
   science.	
   It	
  was	
  

first	
  isolated	
  in	
  1857	
  from	
  the	
  products	
  of	
  bone	
  pyrolysis,	
  and	
  identified	
  as	
  

biologically	
   relevant	
   when	
   it	
   was	
   recognized	
   as	
   a	
   structural	
   fragment	
   of	
  

heme	
   and	
   chlorophyll.	
   The	
   current	
   importance	
   of	
   pyrrole	
   can	
   be	
  

summarized	
  in	
  the	
  following	
  points:	
  

(a)	
   The	
   pyrrole	
   nucleus	
   is	
   widespread	
   in	
   nature,	
   and,	
   as	
   previously	
  

mentioned,	
   is	
   the	
   key	
   structural	
   fragment	
   of	
   heme	
   and	
   chlorophyll,	
   two	
  

pigments	
  essential	
   for	
   life.	
  Representative	
  examples	
  of	
  pyrrole-­‐containing	
  

secondary	
  metabolites	
  (Figure	
  1)	
  include	
  some	
  antibacterial	
  3-­‐halopyrroles	
  

such	
   as	
   pentabromopseudodiline	
   and	
   pioluteorine,	
   both	
   isolated	
   from	
  

bacterial	
   sources.	
   Pyrrole	
   moieties	
   are	
   particularly	
   prominent	
   in	
   marine	
  

natural	
  products,	
  including	
  dimeric	
  structures	
  such	
  as	
  nakamuric	
  acid1	
  and	
  

the	
   axially	
   chiral	
   marinopyrroles,	
   which	
   showed	
   good	
   activity	
   against	
  

                                                
1	
  	
   For	
  a	
  summary	
  of	
  the	
  structures	
  of	
  these	
  alkaloids,	
  see:	
  D.	
  P.	
  O’Malley,	
  K.	
  Li,	
  M.	
  Maue,	
  

A.	
  L.	
  Zografos	
  and	
  P.	
  S.	
  Baran,	
  J.	
  Am.	
  Chem.	
  Soc.	
  2007,	
  129,	
  4762.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4	
   	
   	
   	
  English	
  summary	
  

 

metacillin-­‐resistant	
  Staphylococcus	
  aureus	
   strains.2	
  We	
  will	
   finaly	
  mention	
  

the	
   storniamide	
   family,	
   isolated	
   from	
   a	
   variety	
   of	
   marine	
   organisms	
  

(mollusks,	
   ascidians,	
   sponges)	
   and	
   containing	
  3,4-­‐diarylpyrrole	
   fragments.	
  

A	
  number	
  of	
  O-­‐methylated	
  analogues	
  of	
  storniamide	
  A	
  have	
  shown	
  potent	
  

activity	
   as	
   inhibitors	
   of	
   the	
   multidrug	
   resistance	
   (MDR)	
   phenomenon,3	
  

which	
   can	
   be	
   considered	
   as	
   the	
   main	
   obstacle	
   to	
   success	
   in	
   anticancer	
  

chemotherapy.	
  

	
  

N
H

Cl

Cl
O

OH

OH
Pioluteorine

N
H

Br

Br
O

Pentabromopseudiline

Br

Br
Br

CO2H

HN N

NH2

N
H
H
N

O

ON
H

N
H

Br

Br

Nakamuric acid

NCl

Cl X

O OH

N
Cl

Cl
OHO

Marinopyrrole A (X = H)
Marinopyrrole B (X = Br)

H

N

HO OH HO OH

OH
Storniamide A

HO
OH

O

H
N

O

H
N

HO OH

	
  

Figure	
  1	
  

	
  

(b)	
  One	
  interesting	
  property	
  of	
  natural	
  and	
  unnatural	
  products	
  containing	
  

polypyrrole	
   structural	
   fragments	
   is	
   that	
   they	
   are	
   often	
   involved	
   in	
  

coordination	
  and	
  molecular	
   recognition	
  phenomena.	
  Besides	
   the	
   classical	
  

                                                
2	
  	
   C.	
  C.	
  Hughes,	
  A.	
  Prieto-­‐Davo,	
  P.	
  R.	
  Jensen	
  and	
  W.	
  Fenical,	
  Org.	
  Lett.	
  2008,	
  10,	
  629.	
  
3	
  	
   D.	
  L.	
  Boger,	
  C.	
  W.	
  Boyce,	
  M.	
  A.	
  Labroli,	
  C.	
  A.	
  Sehon	
  and	
  Q.	
  Jin,	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  1999,	
  121,	
  

54.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   5	
  

	
  

example	
  of	
  the	
  tetrapyrrole	
  nucleus	
  of	
  the	
  porphyrins	
  and	
  hemoglobin,	
  we	
  

will	
   also	
   mention	
   the	
   case	
   of	
   the	
   bacterial	
   red	
   pigment	
   prodigiosin,	
  

synthesized	
   by	
   bacteria	
   belonging	
   to	
   the	
   Serratia	
   genus,	
   and	
   which	
   has	
  

antibiotic	
   properties.4	
   This	
   compound	
   has	
   been	
   shown	
   to	
   behave	
   as	
   a	
  

transporter	
   of	
   chloride	
   anions	
   and	
   protons	
   across	
   phosphoplipid	
  

membranes	
  thanks	
  to	
  the	
  association	
  of	
  its	
  protonated	
  form	
  with	
  chloride	
  

anion,	
  leading	
  to	
  a	
  lipophilic	
  species	
  (Scheme	
  1).5	
  	
  

(c)	
   Besides	
   the	
   above	
  mentioned	
   natural	
   products,	
   pyrrole	
   substructures	
  

are	
  present	
  in	
  a	
  large	
  number	
  of	
  bioactive	
  compounds	
  including	
  HIV	
  fusion	
  

inhibitors6
	
  

and	
   antitubercular	
   compounds,7,8	
   among	
   many	
   others.	
   As	
  

examples	
   of	
   pyrrole	
   derived	
   drugs,	
   we	
   will	
   mention	
   the	
   non-­‐steroidal	
  

antiinflamatory	
   compounds	
   tolmetin	
   and	
   zomepirac,	
   the	
   anticancer	
   drug	
  

candidate	
   tallimustine	
   and	
   the	
   cholesterol-­‐lowering	
   agent	
   atorvastatin,	
  

which	
  is	
  the	
  top-­‐selling	
  drug	
  in	
  history	
  (Figure	
  2).	
  

(d)	
  Pyrrole	
  derivatives	
  are	
  particularly	
  important	
  in	
  materials	
  science	
  .	
  This	
  

is	
   a	
   very	
   extensive	
   field,	
   which	
   cannot	
   be	
   adequately	
   summarized	
   in	
   the	
  

context	
   of	
   this	
   Introduction.	
  Among	
   the	
  many	
  possible	
   examples,	
  we	
  will	
  

mention	
   the	
   existence	
   of	
   semiconducting	
  materials	
   derived	
   from	
  hexa(N-­‐

pirrolyl)benzene,9	
  glucose	
  sensors	
  based	
  on	
  polypyrrole-­‐latex	
  materials.10	
  	
  

                                                
4	
  	
   N.	
  R.	
  Williamson,	
  H.	
  T.	
   Simonsen,	
  R.	
  A.	
  Ahmed,	
  G.	
  Goldet,	
  H.	
   Slater,	
   L.	
  Woodley,	
   F.	
   J.	
  

Leeper	
  and	
  G.	
  P.	
  Salmond,	
  Mol.	
  Microbiol.	
  2005,	
  56,	
  971.	
  
5	
  	
   J.	
  L.	
  Seganish	
  and	
  T.	
  J.	
  Davis,	
  Chem.	
  Commun.	
  2005,	
  5781.	
  
6	
  	
   C.	
  Teixeira,	
  F.	
  Barbault,	
  J.	
  Rebehmed,	
  K.	
  Liu,	
  L.	
  Xie,	
  H.	
  Lu,	
  S.	
  Jiang,	
  B.	
  Fan	
  and	
  F.	
  Maurel,	
  

Bioorg.	
  Med.	
  Chem.	
  2008,	
  16,	
  3039.	
  
7	
  	
   M.	
  Biava,	
  G.	
  C.	
  Porretta,	
  D.	
  Deidda,	
  R.	
  Pompei,	
  A.	
  Tafic	
  and	
  F.	
  Manettic,	
  Bioorg.	
  Med.	
  

Chem.	
  2004,	
  12,	
  1453.	
  	
  
8	
  	
   M.	
  Protopopova,	
  E.	
  Bogatcheva,	
  B.	
  Nikonenko,	
  S.	
  Hundert,	
  L.	
  Einck	
  and	
  C.	
  A.	
  Nacy,	
  Med.	
  

Chem.	
  2007,	
  3,	
  301.	
  	
  
9	
   Lazerges,	
   K.	
   I.	
   Chane-­‐Ching,	
   S.	
   Aeiyach,	
   S.	
   Chelli,	
   B.	
   Peppin-­‐Donnat,	
   M.	
   Billon,	
   L.	
  

Lombard,	
  F.	
  Maurel	
  and	
  M.	
  Jouini,	
  J.	
  Solid	
  State	
  Electrochem.	
  2009,	
  13,	
  231.	
  
10	
  	
   A.	
   Kros,	
   S.	
   W.	
   F.	
   M.	
   van	
   Hövel,	
   R.	
   J.	
   M.	
   Nolte	
   and	
   N.	
   A.	
   J.	
   M.	
   Sommerdijk,	
   Sensors	
  

Actuators	
  B	
  2001,	
  80,	
  229.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6	
   	
   	
   	
  English	
  summary	
  

 

N
CH3

CO2H

O

H3C

Tolmetín

Atorvastatin

N
CH3

CO2H

O

Cl H3C

Zomepirac

N

HN

O

N CH3

O
HN

H2N
NH

H
N

O CH3

N
CH3

HN
O

Talimustin

N
Cl

Cl

N

O
NH

CH3

CH3

HO O

OH

OH

F

	
  

Figure	
  2	
  

	
  

and	
   polypyrrole	
  materials	
   for	
   the	
   detection	
   and	
   discrimination	
   of	
   volatile	
  

organic	
  compounds.11	
  Derivatives	
  of	
  the	
  4,4-­‐difluoro-­‐4-­‐boradipyrrin	
  system	
  

(BODYPY)	
   have	
   a	
   strong	
   absorption	
   in	
   the	
   UV	
   and	
   emit	
   very	
   intense	
  

fluorescence.	
  These	
  compounds	
  have	
  many	
  applications	
  as	
  chemosensors,	
  

for	
  laser	
  manufacture,	
  image	
  diagnosis,	
  etc.12	
  

In	
  spite	
  of	
  the	
  existence	
  of	
  a	
  variety	
  of	
  approaches	
  to	
  substituted	
  pyrroles,	
  

including	
   the	
   classical	
   Knorr,	
   Paal–Knorr	
   and	
   Hantzsch	
   reactions,	
   their	
  

synthesis	
   remains	
  challenging	
  because	
   it	
  often	
  poses	
  difficult	
  problems	
  of	
  

regioselectivity	
   and	
   is	
   often	
   complicated	
   by	
   the	
   low	
   chemical	
   stability	
   of	
  

many	
   pyrrole	
   derivatives,	
   which	
   leads	
   to	
   their	
   degradation	
   unless	
   the	
  

                                                
11	
  	
   S.	
  Hamilton,	
  M.	
  J.	
  Hepher	
  and	
  J.	
  Sommerville,	
  Sensors	
  Actuators	
  B	
  2005,	
  107,	
  424.	
  
12	
  	
   For	
  a	
  review,	
  see:	
  A.	
  Loudet	
  and	
  K.	
  Burgess,	
  Chem.	
  Rev.	
  2007,	
  107,	
  4891.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   7	
  

	
  

reaction	
   conditions	
   are	
   very	
   mild.	
   Therefore,	
   the	
   efficient	
   synthesis	
   of	
  

highly	
  substituted	
  pyrroles	
  remains	
  far	
  from	
  trivial.	
  	
  

In	
   view	
   of	
   its	
   named	
   reaction	
   status,	
   it	
   is	
   surprising	
   that	
   the	
   Hantzsch	
  

pyrrole	
   synthesis	
   has	
   received	
   little	
   attention	
   in	
   the	
   literature.	
   In	
   a	
   study	
  

published	
   in	
  1970,	
  Roomi	
  and	
  MacDonald	
  mentioned	
   that,	
   in	
   spite	
  of	
   the	
  

80	
   year	
   period	
   lapsed	
   since	
   the	
   date	
   of	
   Hantzsch’s	
   original	
   paper,	
   which	
  

describes	
   a	
   single	
   experiment,13	
   they	
   had	
   located	
   only	
   eight	
   additional	
  

examples	
   in	
   the	
   literature,	
   proceeding	
   in	
   yields	
   below	
   45%	
   and	
   allowing	
  

very	
  little	
  structural	
  variation,	
  which	
  was	
  limited	
  to	
  alkyl	
  substituents	
  at	
  C-­‐4	
  

and	
   C-­‐5.	
   These	
   authors	
   extended	
   slightly	
   the	
   scope	
   of	
   the	
   reaction	
   and	
  

prepared	
   compounds	
  with	
   substituents	
   different	
   from	
  methyl	
   at	
   C-­‐2	
   and	
  

esters	
  different	
  from	
  ethyl	
  at	
  C-­‐3,	
  and	
  they	
  also	
  obtained	
  pyrroles	
  with	
  	
  	
  R5	
  

=	
  H.	
  Nevertheless,	
   yields	
   remained	
  below	
  50%	
  and	
   the	
   preparation	
   of	
  N-­‐

substituted	
   pyrroles	
   was	
   not	
   possible.14	
   More	
   recent	
   examples	
   of	
   the	
  

Hantzsch	
   pyrrole	
   synthesis	
   under	
   tradicional	
   conditions	
   still	
   suffer	
   from	
  

these	
   limitations.	
   Recently,	
   three-­‐component	
   variations	
   of	
   the	
   Hantzsch	
  

pyrrole	
   synthesis	
   have	
  been	
   reported	
  under	
  non-­‐conventional	
   conditions,	
  

but	
  they	
  lack	
  generality.	
  In	
  1998,	
  Jung	
  reported	
  a	
  solid	
  phase	
  version	
  of	
  the	
  

reaction,15	
   which	
   allowed	
   the	
   preparation	
   of	
   N-­‐substituted	
   pyrroles	
   (but	
  

not	
   of	
   their	
   unsubstituted	
   counterparts)	
   and	
   was	
   restricted	
   to	
   a	
   methyl	
  

group	
   at	
   C-­‐2	
   and	
   a	
   carbamoyl	
   at	
   C-­‐3.	
   On	
   the	
   other	
   hand,	
   it	
   allowed	
   the	
  

introduction	
  of	
  aryl	
  substituents	
  at	
  C-­‐4	
  and,	
   in	
  one	
  case,	
  at	
  C-­‐5.	
  However,	
  

the	
  authors	
   fail	
   to	
   report	
  any	
  yields.	
  The	
   latest	
   significant	
  advance	
   in	
   this	
  

area	
  was	
   due	
   to	
   Cosford	
   and	
   involved	
   the	
   use	
   of	
   flow	
   conditions,	
   which	
  

                                                
13	
  	
   A.	
  Hantzsch,	
  Ber.	
  Dtsch.	
  Chem.	
  Ges.	
  1890,	
  23,	
  1474.	
  	
  
14	
  	
  M.	
  W.	
  Roomi	
  and	
  S.	
  F.	
  MacDonald,	
  Can.	
  J.	
  Chem.	
  1970,	
  48,	
  1689.	
  	
  
15	
  	
   A.	
  W.	
  Trautwein,	
  R.	
  D.	
  Süssmuth	
  and	
  G.	
  Jung,	
  Bioorg.	
  Med.	
  Chem.	
  Lett.	
  1998,	
  8,	
  2381.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
8	
   	
   	
   	
  English	
  summary	
  

 

were	
  focused	
  on	
  the	
  preparation	
  of	
  carboxylic	
  acids	
  and	
  their	
  subsequent	
  

transformation	
   into	
  amides,	
  although	
  they	
  also	
  examined	
  the	
  synthesis	
  of	
  

some	
   esters	
   during	
   preparatory	
   studies.	
   Very	
   high	
   temperatures	
   (200	
   °C)	
  

were	
  required,	
  although	
  reaction	
  times	
  were	
  short	
  (8	
  min).16	
  	
  

These	
   precedents	
   are	
   summarized	
   in	
   Figure	
   3,	
   which	
   proves	
   that	
   the	
  

Hantzsch	
  reaction	
  is	
  still	
  far	
  from	
  being	
  a	
  general	
  pyrrole	
  synthesis.	
  

	
  

N CH3R5

R3R4

R1

1890-1970
Only 9 examples
N-R not possible
Only Me at C-2
Only CO2Et at C-3 
R4 and R5 = alkyl
Heating needed
Yields < 45%

Roomi and MacDonald (1970)
N-R not possible
Alkyls different from methyl at C-2, 
although in low yields
Esters different from CO2Et at C-3
Studied the case R5 = H
Heating needed
Yields < 50%

Jung (solid phase) (1998)
NH not possible; R = alkyl
Only Me at C-2
Only CONH2 at C-3
R4 = H or aryl (1 example) 
R5 = alkyl or aryl
Unpublished yields

NH and N-alkyl
Only Me at C-2
Focused on CO2H at C-3, but 
esters also possible
R4 = H
R5 = aryl or CO2Et (1 example) 
High temperature (200 °C)
Yields: 76-82% (CO2R), 
40-65% (CO2H)

Cosford (flow) (2010)

	
  
Figure	
  3	
  

                                                
16	
  	
   A.	
  Herath	
  and	
  N.	
  D.	
  P.	
  Cosford,	
  Org.	
  Lett.	
  2010,	
  12,	
  5182.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   9	
  

	
  

2.	
  OBJECTIVES	
  	
  	
  

The	
  central	
  objective	
  of	
  the	
  present	
  work	
  consists	
  on	
  the	
  development	
  of	
  a	
  

general,	
  multicomponent	
  version	
  of	
  the	
  Hantzsch	
  pyrrole	
  synthesis,	
  and	
  the	
  

verification	
   of	
   its	
   synthetic	
   utility	
   through	
   its	
   application	
   both	
   in	
   target-­‐

oriented	
   and	
   diversity-­‐oriented	
   synthesis.	
   In	
   this	
   context,	
   the	
   following	
  

specific	
  objectives	
  were	
  proposed:	
  	
  

	
  

1. Development	
   of	
   a	
   multicomponent	
   protocol	
   for	
   the	
   Hantzsch	
  

synthesis	
   of	
   pyrroles	
   under	
   mild	
   reaction	
   conditions,	
   starting	
   from	
  

primary	
   amines,	
   α-­‐haloketones	
   and	
   β-­‐dicarbonyl	
   compounds	
   in	
   the	
  

presence	
  of	
  Lewis	
  acids.	
  Besides	
  studying	
  the	
  scope	
  of	
  the	
  method	
   in	
  

terms	
  of	
  the	
  range	
  of	
  tolerated	
  substituents	
  and	
  functional	
  groups,	
  we	
  

planned	
   its	
   application	
   for	
   the	
   synthesis	
   of	
   fused	
   pyrroles,	
   namely	
  

benzo[g]indole	
  and	
  indeno[3,2-­‐b]pyrrole	
  derivatives	
  (Scheme	
  1).	
  

	
  

O R2

O

R3NH2
R1

R5 O

R4

N R2

O
R3R4

R5

R1

I

N R2

O
R3

R1

n
n

O

I

R
R

Lewis acid

	
  

Scheme	
  1	
  

	
  

2	
   Development	
  of	
   a	
   sequential	
  multicomponent	
  process	
   combining	
   the	
  

α-­‐iodination	
   of	
   ketones	
   and	
   the	
   multicomponent	
   Hantzsch	
   pyrrole	
  

synthesis	
  to	
  yield	
  a	
  single,	
  solvent-­‐free	
  process	
  carried	
  out	
  under	
  non-­‐

conventional	
  conditions	
  involving	
  high-­‐speed	
  vibration	
  milling	
  (HSVM).	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10	
   	
   	
   	
  English	
  summary	
  

 

In	
  addition,	
  we	
  proposed	
  to	
  extend	
  the	
  method	
  for	
  the	
  preparation	
  of	
  

fused	
   pyrroles	
   and	
   symmetric	
   systems	
   bearing	
   two	
   pyrrole	
   rings	
   via	
  

double	
   Hantzsch	
   reactions,	
   which	
   were	
   unknown	
   in	
   the	
   literature	
  

(Scheme	
  2).	
  	
  

O R2

O

R3NH2
R1

N R2

O
R3R4

R5

R1

Lewis acid

N R2

O
R3

R1

n

R

N R2

O
R3

R5

R1
NR2

R1

O
R3

O O

I!-Iodination

HSVM HSVM

	
  

Scheme	
  2	
  

	
  

3.	
   Application	
   of	
   the	
   generalized	
   Hantzsch	
   reaction	
   to	
   target-­‐oriented	
  

synthesis.	
  For	
  this	
  purpose,	
  we	
  chose	
  two	
  types	
  of	
  pyrrole	
  derivatives	
  

with	
  interesting	
  biological	
  activities:	
  

	
  

(a) Atorvastatin,	
  an	
  antihypercholesterolemic	
  drug	
  that	
  can	
  be	
  viewed	
  

as	
   the	
   most	
   important	
   pyrrole	
   derivative	
   because	
   it	
   is	
   the	
   top-­‐

selling	
   drug	
   in	
   history.	
   Its	
   preparation	
  was	
   proposed	
   according	
   to	
  

the	
  retrosynthetic	
  process	
  shown	
  in	
  Scheme	
  3.	
  

(b) Pyrrole	
   derivatives	
   with	
   potential	
   activity	
   against	
   tuberculosis,	
  

which	
  were	
  designed	
  by	
  	
  analogy	
  with	
  compound	
  BM212,	
  as	
  well	
  as	
  

hybrid	
   systems	
   containing	
   an	
   isoniazide	
   unit	
   to	
   increase	
   their	
  

activity	
  against	
  Mycobacterium	
  tuberculosis	
  (Scheme	
  4).	
  	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   11	
  

	
  

O

F

I

O

O

N

CH3

CH3

H

O O

O

O
CH3

CH3

NH2

H3C

H3C CH3

N

O
NH

CH3

CH3

HO O

OH

OH

F
Ca2+

2
	
  

Scheme	
  3	
  

	
  

N CH3

N N CH3

Cl

Cl
BM212

N CH3

O
X

R

R'

N CH3

O
N
H

R

R'

H
N N

O R2

O

R3

NH2

R

O

I

R'

H2N

H
N N

	
  

Scheme	
  4	
  

	
  

4.	
   Application	
  of	
   the	
  generalized	
  Hantzsch	
   reaction	
   to	
  diversity-­‐oriented	
  

synthesis.	
   To	
   this	
   end,	
   we	
   planned	
   the	
   preparation	
   of	
   pyrrole	
  

derivatives	
   able	
   to	
   participate	
   at	
   a	
   later	
   stage	
   in	
   intra-­‐	
   and	
  

intermolecular	
  complexity-­‐generating	
  reactions	
  (Scheme	
  5).	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12	
   	
   	
   	
  English	
  summary	
  

 

N

O
OEt

N
R1

R2
R5

O
OEt

N
CH3

O
OEt

R

N
CH3

O
OEt

n

R
Intramolecular 

Diels-Alder reaction

Ring-closing 
metathesis

Intramolecular 
Heck reaction

N CH3

O
OEt

EtO

O

n

R5

N CH3

O
OEt

H3C

Cross metathesis

Pd-catalyzed cross-
coupling reactions

R

	
  

Scheme	
  5	
  

	
  
5.	
  	
   Extension	
   of	
   the	
   Hantzsch	
   reaction	
   to	
   the	
   hitherto	
   unexplored	
  

preparation	
  of	
  2-­‐pyrrolin-­‐5-­‐one	
  derivatives	
  (Scheme	
  6).	
  

	
  

R2 R3
O

NH2
R1

N R2

R1

R3

O

R4 R4

ORO

XLewis acid

	
  
Scheme	
  6	
  

	
  

In	
   addition	
   to	
   these	
   main	
   objectives,	
   we	
   developed	
   two	
   complementary	
  

ones:	
  	
  

	
  
6.	
   Development	
  of	
  conditions	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  hexahydropyrrolo[3,2-­‐

b]indole	
   derivatives	
   through	
   a	
   chemodifferentiating	
   ABB’C	
  

multicomponent	
   reaction	
   starting	
   from	
   aromatic	
   amines,	
   α,β-­‐



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   13	
  

	
  

unsaturated	
  N,N-­‐dimethylhydrazones	
  and	
  aromatic	
  aldehydes	
  (scheme	
  

7).	
  	
  

	
  

NH2

H

O

R'

N

CH2H3C

N(CH3)2

R

N
H

N

CH3

H
H

R'
R

R

ABB'C
2

	
  

Scheme	
  7	
  

	
  

7.	
   Finally,	
   during	
   a	
   stay	
   in	
   the	
   group	
   of	
   Professor	
   Romano	
   V.A.	
   Orru	
   at	
  

Vrije	
  University	
   in	
  Amsterdam,	
   the	
  Pd-­‐catalyzed	
   insertion	
  of	
   isonitrile	
  

into	
  halopyridines	
  to	
  give	
  pyridopyrimidines	
  was	
  studied	
  (Scheme	
  8).	
  

	
  

N N R2

NH2
X

N N

N

R2

NH
R1

N NH2

X
R2 N C

Pd

	
  

Scheme	
  8	
  
	
  

3.	
  RESULTS	
  AND	
  DISCUSSION	
  

3.1.	
  Generalized	
  Hantzsch	
  pyrrole	
  synthesis:	
  Studies	
  in	
  solution	
  

Because	
   of	
   the	
   experience	
   gained	
   by	
   our	
   group	
   in	
   the	
   use	
   of	
   cerium(IV)	
  

ammonium	
  nitrate	
  ((NH4)2Ce(NO3)6,	
  CAN)	
  as	
  a	
  catalyst,17	
  our	
  study	
  started	
  

with	
   the	
   CAN-­‐catalyzed	
   reaction	
   between	
   butylamine,	
   ethyl	
   acetoacetate	
  

and	
  4-­‐chlorophenacyl	
  bromide,	
  which	
  led	
  to	
  a	
  mixture	
  of	
  the	
  two	
  possible	
  

regioisomeric	
  pyrroles	
  IV	
  and	
  V.	
  We	
  explained	
  the	
  formation	
  of	
  the	
  C4-­‐	
  

                                                
17	
  	
   Sridharan,	
  V.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Rev.	
  2010,	
  110,	
  3805.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
14	
   	
   	
   	
  English	
  summary	
  

 

substituted	
   regioisomer	
   V	
   by	
   an	
   increase	
   in	
   the	
   reactivity	
   of	
   the	
   α-­‐

haloketone	
  carbonyl	
  by	
  coordination	
   to	
   the	
  Lewis	
  acid	
   (Scheme	
  9).	
  When	
  

we	
   used	
   phenacyl	
   iodide,	
   we	
   observed	
   the	
   exclusive	
   formation	
   of	
   the	
  

expected	
  C5-­‐substituted	
  regioisomer	
   IV,	
  albeit	
   in	
  moderate	
  yield	
  owing	
   to	
  

the	
  competitive	
  reductive	
  deiodination	
  of	
  the	
  starting	
  α-­‐iodoketone	
  by	
  the	
  

HI	
  liberated	
  in	
  the	
  pyrrole	
  synthesis.	
  

	
  

H3C OEt

O O
NH2

CAN, EtOH

OEt

HN

O

CH3

R1

N CH3

R1

O
OEt

R
N CH3

R1

O
OEtR

R1

R

O
Br

OEt

HN

O

CH3

R1

R

O

R

O
Br

OEt

HN

O

CH3

R1

R
Br

HO

- HOH
- HBr
- HOH

Ce

I
II

III

IV V

- H2O

- HBr

R

O
I

- HI
- HOH

	
  

Scheme	
  9	
  

	
  

After	
  extensive	
  optimization	
  work,	
  we	
  concluded	
  that	
  this	
  side	
  reaction	
  was	
  

best	
  avoided	
  by	
  addition	
  of	
  1	
  eq	
  of	
   silver	
  nitrate	
   in	
  methanol,	
  which	
  was	
  

employed	
  as	
  the	
  reaction	
  medium	
  (Scheme	
  10).	
  The	
  reaction	
  tolerates	
  the	
  

presence	
   of	
   hydrogen,	
   primary	
   and	
   secondary	
   alkyl,	
   aryl	
   and	
   arylalkyl	
  

substituents	
  in	
  the	
  starting	
  amine	
  (R1),	
  several	
  primary	
  alkyl	
  substituents	
  at	
  

R2,	
  ester,	
  amide	
  or	
  ketone	
  functional	
  groups	
  at	
  the	
  pyrrole	
  C-­‐3	
  position,	
  H	
  

or	
  alkyl	
  groups	
  at	
  C-­‐4	
  and	
  alkyl,	
  aryl	
  or	
  heteroaryl	
  substituents	
  at	
  C-­‐5.	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   15	
  

	
  

R2 R3

O O
NH2

R1

R5

O
I

N R2

R1
R5

CAN (5%), MeOH, 
rt, 0.5-2 h AgNO3, rt

R4

R4 R3
O

22 examples
43-88% yield (66% average) 	
  

Scheme	
  10	
  

	
  

The	
   method	
   was	
   also	
   adapted	
   to	
   the	
   synthesis	
   of	
   fused	
   pyrroles	
   by	
  

employing	
   cyclic	
   α-­‐iodoketones	
   as	
   one	
   of	
   the	
   components.	
   A	
   higher	
  

catalyst	
   loading	
  was	
   necessary	
   in	
   this	
   case,	
   together	
  with	
   the	
   use	
   of	
   two	
  

equivalents	
  of	
  silver	
  nitrate	
  (Scheme	
  11).	
  

	
  

N

CO2Et

CH3

R1
R8

R7

NH2

R1

R7

R8

R9

O

+
AgNO3 (2 eq), rt, 5 h

CAN (10%), MeOH, 
rt 0.5-2 h

I

CH3O

CO2Et
R9

R4

R4
n

n

9 examples
47-79% yield (61% average)

n = 0, 1

	
  

Scheme	
  11	
  

	
  

3.2.	
   Generalized	
   Hantzsch	
   pyrrole	
   synthesis	
   under	
   mechanochemical	
  

conditions	
  

The	
   previously	
   described	
   conventional	
   conditions	
   sometimes	
   gave	
  

realtively	
   low	
   yields	
   because	
   of	
   the	
   reaction	
   between	
   the	
   starting	
   α-­‐

iodoketone	
  and	
  methanol.	
  This	
  shortcoming	
  was	
  overcome	
  by	
  performing	
  

the	
  reaction	
  under	
  high-­‐speed	
  vibration	
  milling	
  conditions,	
  which	
  allowed	
  a	
  

solvent-­‐free	
   operation.	
   Furthermore,	
   the	
  mechanochemical	
   protocol	
   also	
  

allowed	
   the	
   efficient	
   synthesis	
   of	
   the	
   starting	
   α-­‐iodoketones	
   from	
   the	
  

corresponding	
   ketone	
   and	
   N-­‐iodosuccinimide	
   in	
   the	
   presence	
   of	
   p-­‐



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
16	
   	
   	
   	
  English	
  summary	
  

 

toluenesulfonic	
   acid,	
   and	
   we	
   discovered	
   that	
   both	
   reactions	
   could	
   be	
  

combined	
  into	
  a	
  single	
  sequential	
  multicomponent	
  protocol	
  (Scheme	
  12).	
  

	
  

41 examples
51-97% yield (74% average)

O R2

O

R3NH2
R1 +

HSVM, 60 min, 20 s-1

5% CAN, AgNO3

N R2

O
R3R4

R5

R1

NIS, TsOH, HSVM rt

R5 O

R4

20 Hz, 60 min

	
  

Scheme	
  12	
  

	
  

The	
   comparison	
   of	
   the	
   conventional	
   and	
   mechanochemical	
   methods	
  

revealed	
   the	
   latter	
   to	
   be	
   faster	
   and	
   significantly	
  more	
   efficient,	
   although	
  

we	
   noticed	
   that	
   it	
  was	
   not	
   suitable	
   for	
   reactions	
   employing	
   very	
   volatile	
  

starting	
  ketones,	
  like	
  acetone.	
  This	
  is	
  not	
  a	
  limitation	
  of	
  the	
  method	
  per	
  se,	
  

but	
   only	
   of	
   our	
   equipment,	
   which	
   is	
   not	
   hermetic	
   enough	
   to	
   prevent	
  

evaporation	
   of	
   this	
   reagent.	
   Furthermore,	
   the	
   new	
   conditions	
   had	
   a	
  

broader	
  scope	
  and	
  were	
  shown	
  not	
  to	
  affect	
  the	
  integrity	
  of	
  a	
  stereocenter	
  

adjacent	
   to	
   a	
   carbonyl	
   group.	
   They	
  were	
   extended	
   to	
   the	
   preparation	
   of	
  

fused	
  pyrroles	
  (Scheme	
  13)	
  and	
  were	
  also	
  employed	
  to	
  carry	
  out	
  the	
  first	
  

examples	
   of	
   double	
   Hantzsch	
   pyrrole	
   syntheses,	
   affording	
   symmetric	
  

compounds	
  bearing	
  two	
  pyrrole	
  rings	
  (Figure	
  4).	
  

	
  

NH2
R1 +

O

NIS, 10% PTSA

HSVM, 60 min, 20 s-1HSVM, 15- 60 min, 20 s-1

5% CAN, AgNO3
N

R2

O
R3

R1

O R2

O

R3

11 examples
40-95% (69% average) 	
  

Scheme	
  13	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   17	
  

	
  

N

CH3
O

OEt

N

H3C
O

EtO
(60%)

N N

H3C CH3

CH3H3C

O

OEtEtO

O

N N

H3C CH3

CH3H3C

O

OEtEtO

O

N N

CH3 CH3

CH3H3C

O

CH3H3C

O

H3CCH3

N N
H3C

H3C CH3

CH3

O
EtO

O
OEt

(90%) (84%)

(84%) (94%)

	
  

Figure	
  4	
  

	
  

3.3.	
   Application	
   of	
   the	
   mechanochemical	
   Hantzsch	
   pyrrole	
   synthesis	
   to	
  

target-­‐oriented	
  synthesis	
  

Atorvastatin,	
   a	
   cholesterol-­‐lowering	
   agent,	
   is	
   the	
   best-­‐selling	
   drug	
   in	
  

history,18	
   which	
   has	
   led	
   to	
   a	
   considerable	
   interest	
   in	
   its	
   synthesis,19	
  

particularly	
  in	
  the	
  development	
  of	
  methods	
  for	
  the	
  preparation	
  of	
  its	
  chiral	
  

side	
   chain.	
   The	
   synthesis	
   of	
   the	
   pyrrole	
   core,	
   on	
   the	
   other	
   hand,	
   has	
  

received	
   only	
   cursory	
   attention,	
   and	
   is	
   usually	
   achieved	
   by	
   Paal-­‐Knorr	
  

cyclization	
   of	
   a	
   complex	
   tricarbonyl	
   precursor	
   that	
   has	
   to	
   be	
   synthesized	
  

previously.	
   Our	
   route	
   towards	
   atorvastatin	
   lactone	
   is	
   summarized	
   in	
  

                                                
18	
   http://www.crainsnewyork.com/article/20111228/HEALTH_CARE/111229902	
  

(retrieved	
  on	
  8-­‐02-­‐2013).	
   
19	
   Reviews:	
   (a)	
   Casar,	
   Z.	
   Curr.	
   Org.	
   Chem.	
   2010,	
   14,	
   816.	
   (b)	
   Jie-­‐Jack,	
   L.;	
   Douglas,	
   S.	
   J.;	
  

Drago,	
  R.	
  S;	
  Bruce,	
  D.	
  R.	
  Contemporary	
  Drug	
  Synthesis.	
  Wiley-­‐Interscience,	
  2004. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
18	
   	
   	
   	
  English	
  summary	
  

 

Scheme	
  14	
  and	
  required	
  a	
  change	
  in	
  the	
  catalyst	
  for	
  the	
  Hantzsch	
  reaction,	
  

since	
   the	
   CAN-­‐catalyzed	
   reaction	
   gave	
   a	
   complex	
   mixture,	
   probably	
  

because	
   it	
   promoted	
   the	
  deprotection	
  of	
   the	
  acetal	
   group.	
  We	
   identified	
  

ytterbium	
   triflate	
   as	
   	
   a	
   suitable	
   alternative,	
   although	
   the	
   enaminone	
  

formation	
  was	
   quite	
   slow	
   in	
   its	
   presence	
   and	
   required	
   heating	
   to	
   40	
   °C.	
  

Atorvastatin	
   lactone	
   has	
   been	
   transformed	
   into	
   atorvastatin	
   calcium	
   in	
  

many	
  occasions.20	
  
	
  

O

F

I

O

N

CH3

CH3

H

O O

O

O
CH3

CH3

NH2

N

O
NH

CH3

CH3

O O

O

O

F

CH3

CH3

1. 2M HCl, 
2. 0.6 M NaOH, 

MeOH, rt, 3h

N

O
NH

CH3

CH3F

O

HO O

CH3
H3C

H3C

CH3
H3C CH3

O

1% Yb(OTf)3, EtOH, 40˚C, 12 h

1% Yb(OTf)3, AgNO3, HSVM, 60 min, 20 s-1

94%

40% overall

N

O
NH

CH3

CH3

HO O

OH

OH

F

Atorvastatin lactone 
(38% overall) 	
  

Scheme	
  15	
  

                                                
20	
   Lee,	
  H.	
  W.;	
  Kim,	
  Y.	
  M.;	
  Yoo,	
  C.	
  L.;	
  Kang,	
  S.	
  K.;	
  Ahn,	
  S.	
  K.	
  Biomol.	
  Ther.	
  2008,	
  16,	
  28.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   19	
  

	
  

We	
  also	
  investigated	
  the	
  synthesis	
  of	
  pyrrole	
  derivatives	
  related	
  to	
  BM212,	
  

a	
  lead	
  compound	
  in	
  this	
  area	
  developed	
  by	
  Biava	
  and	
  Porreta21	
  and	
  whose	
  

target	
   seems	
   to	
   be	
   MmpL3,	
   a	
   specific	
   transport	
   protein	
   present	
   in	
   the	
  

mycobacterial	
  cell	
  membrane.22	
  After	
  screening	
  a	
  representative	
  subset	
  of	
  

our	
   pyrrole	
   library	
   in	
   collaboration	
   with	
   the	
   “Drug	
   Discovery	
   Unit	
   for	
  

Diseases	
  of	
  the	
  Developing	
  World	
  (DDW)”	
  at	
  GlaxoSmithKline, Tres	
  Cantos,	
  

we	
   selected	
   three	
   compounds	
   for	
   further	
   studies,	
   and	
   created	
   a	
  

multitarget	
   hybrid	
   compounds	
   by	
   attaching	
   to	
   them	
   a	
   side	
   chain	
  

corresponding	
  to	
  the	
  antitubercular	
  agent	
  isoniazid	
  (Scheme	
  16).	
  

	
  

N CH3

O
OEt

R5

R1
N CH3

O
OH

R5

R1

NaOH, EtOH, 
reflux, 5 h

N CH3

O
NH

R5

R1

HN
O

N
N H

N

O
NH2

EDC. HCl, Et3N, 
HOAt, dry THF, 

reflux, 12 h

	
  

Scheme	
  16	
  

	
  

3.4.	
   Application	
   of	
   the	
   mechanochemical	
   Hantzsch	
   pyrrole	
   synthesis	
   to	
  

diversity-­‐oriented	
  synthesis	
  

We	
   decided	
   to	
   further	
   verify	
   the	
   generality	
   of	
   our	
   mechanochemical	
  

protocol	
   by	
   applying	
   it	
   to	
   the	
   construction	
   of	
   structurally	
   diverse	
  

heterocyclic	
  scaffolds,	
  based	
  on	
  the	
  “build/couple/pair”	
  principle.23	
  To	
  this	
  

                                                
21	
   Biava,	
  M.;	
  Porretta,	
  G.	
  C.;	
  Poce,	
  G.;	
  Battilocchio,	
  C.;	
  Alfonso,	
  S.;	
  de	
  Logu,	
  A.;	
  Manetti,	
  F.;	
  

Botta,	
  M.	
  ChemMedChem	
  2011,	
  6,	
  593.	
  	
  
22	
   La	
  Rosa,	
  V.;	
  Poce,	
  G.;	
  Ortiz	
  Canseco,	
  J.;	
  Buroni,	
  S.;	
  Pasca,	
  M.	
  R.;	
  Biava,	
  M.;	
  Raju,	
  R.	
  M.;	
  

Porretta,	
   G.	
   C.;	
   Alfonso,	
   S.;	
   Battilocchio,	
   C.;	
   Javid,	
   B.;	
   Sorrentino,	
   F.;	
   Ioerger,	
   T.	
   R.;	
  
Sacchettini,	
   J.	
   C.;	
   Manetti,	
   F.;	
   Botta,	
   M.;	
   De	
   Logu,	
   A.;	
   Rubin,	
   E.	
   J.;	
   De	
   Rossi,	
   E.	
  
Antimicrob.	
  Agents	
  Chemother.	
  2012,	
  56,	
  324.	
  

23  (a) Nielsen,	
   T.E.;	
   Schreiber,	
   S.L.	
  Angew.	
   Chem.	
   Int.	
   Ed.	
  2008,	
  47,	
   48.	
   (b)	
  Morton,	
  D.;	
  
Leach,	
  S.;	
  Cordier,	
  C.;	
  Warriner,	
  S.;	
  Nelson,	
  A.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  2009,	
  48,	
  104.	
  (c)	
  
Schreiber,	
  S.L.	
  Nature	
  2009,	
  457,	
  153.  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
20	
   	
   	
   	
  English	
  summary	
  

 

end,	
  we	
  chose	
  some	
  examples	
  of	
  building	
  blocks	
   for	
   the	
  multicomponent	
  

reaction	
  (build	
  phase)	
  so	
  that	
  they	
  contained	
  functional	
  groups	
  suitable	
  for	
  

carrying	
   out	
   complexity-­‐generating	
   reactions	
   at	
   a	
   later	
   stage.	
   Thus,	
   after	
  

coupling	
   the	
   building	
   blocks	
   via	
   our	
   multicomponent	
   protocol	
   (couple	
  

phase),	
   and,	
   in	
   some	
   cases,	
   carrying	
   out	
   suitable	
   postcondensation	
  

transformations	
   (e.g.	
   cross-­‐metathesis	
   reactions),	
   we	
   carried	
   our	
   several	
  

types	
   of	
   cyclization	
   processes	
   involving	
   ring-­‐closing	
   metathesis,	
  

intramolecular	
  Diels-­‐Alder	
  and	
   intramolecular	
  Heck	
  reactions,	
  and	
   leading	
  

to	
  structurally	
  varied	
  scaffolds	
  (pair	
  phase).	
  	
  

	
  

N

O
OEt

N
R1

R2R5

O
OEt

N
CH3

O
OEt

R

N
CH3

O
OEt

n

R
Intramolecular 

Diels-Alder

Ring-closing 
metathesis

Intramolecular 
Heck

CO2Et

R2O
NH2
R1

R5

I

O

Build

Couple

Pair

	
  

Scheme	
  17	
  

	
  

3.5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  2-­‐pyrrolin-­‐5-­‐ones	
  	
  

In	
  an	
  effort	
  to	
  further	
  extend	
  the	
  scope	
  of	
  the	
  Hantzsch	
  pyrrole	
  synthesis,	
  

we	
  investigated	
  its	
  application	
  to	
  the	
  synthesis	
  of	
  2-­‐pyrrolin-­‐5-­‐ones,	
  which	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   21	
  

	
  

required	
  the	
  use	
  of	
  α-­‐haloesters	
  as	
  staring	
  materials.	
  The	
   lower	
  reactivity	
  

of	
   the	
  ester	
  group	
   led	
   to	
   the	
  need	
   for	
  harsher	
   reaction	
  conditions,	
  which	
  

were	
  achieved	
  by	
  carrying	
  out	
  the	
  reaction	
  in	
  a	
  focused	
  microwave	
  reactor	
  

under	
  solvent-­‐free	
  conditions,	
  in	
  the	
  presence	
  of	
  indium	
  trichloride	
  as	
  the	
  

catalyst.	
  The	
  optimized	
  conditions	
  allowed	
  access	
  to	
  a	
  library	
  of	
  2-­‐pyrrolin-­‐

5-­‐ones	
  substituted	
  at	
  their	
  1	
  and	
  2	
  positions	
  with	
  alkyl	
  or	
  arylalkyl	
  groups	
  

and	
   having	
   ester	
   or	
   ketone	
   functions	
   at	
   C-­‐3,	
   in	
  moderate	
   to	
   good	
   yields	
  

(Scheme	
  18).	
  	
  

	
  

NO

R1

R2

O
R3

Br

O O

5% InCl3, focused 
MW, 120 ˚C, 30 min

R1

NH2

5%InCl3, 
rt, 0.5-2h

R2

O

R3

O

H3C

8 examples
30-76% yield

(56% average) 	
  

Scheme	
  18	
  

	
  

2-­‐Pyrrolin-­‐5-­‐ones	
   were	
   considered	
   as	
   potential	
   starting	
   materials	
   for	
   the	
  

preparation	
   of	
   pyrrolo[2,3-­‐b]quinoline	
   systems,	
   which	
   are	
   interesting	
  

because	
   they	
   can	
   be	
   viewed	
   as	
   analogues	
   of	
   neocryptolepin,	
   a	
   natural	
  

alkaloid	
   isolated	
  from	
  the	
  root	
  of	
  Cryptolepis	
  sanguinolenta with	
  a	
  potent	
  

antimalarial	
  activity.	
  With	
   this	
  goal	
   in	
  mind,	
  a	
  preliminary	
   investigation	
  of	
  

the	
   microwave-­‐assisted	
   Friedänder-­‐Borsche	
   reactions	
   with	
   model	
   lactam	
  

substrates	
  was	
  carried	
  out	
  (Scheme	
  19).	
  	
  

	
  

NH2

N
N

N

R

15% Y(OTf)3, 
Focused MW, 130 ˚C

N
O

R

+

	
  

Scheme	
  19	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
22	
   	
   	
   	
  English	
  summary	
  

 

3.6.	
   Chemo-­‐	
   and	
   diastereoselective	
   synthesis	
   of	
   hexahydropyrrolo[3,2-­‐

b]indoles	
  

A	
   chemodifferentiating	
   ABB’C	
   multicomponent	
   reaction	
   starting	
   from	
  

aromatic	
   amines,	
  α,β-­‐unsaturated	
  N,N-­‐dimethylhydrazones	
   and	
   aromatic	
  

aldehydes	
   was	
   developed	
   that	
   diastereoselectively	
   afforded	
   natural	
  

product-­‐like	
   hexahydropyrrolo[3,2-­‐b]indole	
   derivatives	
   bearing	
   three	
  

adjacent	
  stereocenters,	
  one	
  of	
  which	
  is	
  quaternary	
  (Scheme	
  20).	
  	
  

	
  

NH2 H

O

R'

N

CH2H3C

N(CH3)2

N
H

N

CH3

H
H

R'

10% BF3.Et2O, 
CHCl3, rt, 2 h

2 R
R

R

7 examples
38-93% yield (64% average) 	
  

Scheme	
  20	
  

	
  

3.7.	
   Synthesis	
   of	
   pyridopirimidines	
   by	
   Pd-­‐catalyzed	
   isonitrile	
   insertion	
  

reactions	
  	
  	
  

Finally,	
   we	
   studied	
   the	
   Pd-­‐catalyzed	
   insertion	
   of	
   isonitriles	
   into	
  

amidinohalopyridines	
   to	
   give	
   pyridopyrimidines,	
   based	
   on	
   the	
  

isoelectronicity	
   between	
   the	
   isonitrile	
   group	
   and	
   carbon	
   monoxide	
  

(Scheme	
   21).	
   This	
   part	
   of	
   the	
   work	
   was	
   performed	
   during	
   a	
   stay	
   in	
   the	
  

group	
  of	
  Professor	
  Romano	
  V.A.	
  Orru	
  at	
  Vrije	
  University	
  in	
  Amsterdam.	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   23	
  

	
  

X

X Br

N R2

NH2

Pd(0)

X

X

N R2

NH2

Pd
Br

R1
R3 N C

X

X

N

NH2R2

N

Pd

R3

Br
R1

Base

Base.HBr

X

X

N
NH

Pd

N
R3

R2

R1

X

X

N

NH

N

R2

R3

R1

X

X

N

N

HN

R2

R3

R1

Oxidative addition

Isonitrile insertion

Complexation and 
deprotonation

Reductive elimination

R1

X = CH, N

X

X Br

NH2

R1

NR2

	
  

Scheme	
  21	
  

	
  

4.	
  SUMMARY	
  AND	
  CONCLUSIONS	
  

1. The	
   cerium(IV)	
   ammonium	
   nitrate-­‐catalyzed	
   reaction	
   between	
  

primary	
   amines,	
   β-­‐dicarbonyl	
   compounds	
   and	
   α-­‐iodoketones	
  

regioselectively	
   affords	
   highly	
   substituted	
   pyrroles	
   via	
   a	
   sequential	
  

multicomponent	
  process	
   endowed	
  with	
  much	
  more	
  generality	
   than	
  

the	
   conventional	
   reaction.	
   The	
   addition	
   of	
   silver	
   nitrate	
   avoids	
   the	
  

competitive	
  reductive	
  dehalogenation	
  of	
  the	
  α-­‐iodoketones.	
  

2.	
  	
   The	
   Hantzsch	
   reaction,	
   preceded	
   by	
   the	
   in	
   situ	
   preparation	
   of	
   the	
  

starting	
   α-­‐iodoketone,	
   was	
   performed	
   under	
   mechanochemical	
  

conditions,	
   using	
   high-­‐speed	
   vibrating	
   milling	
   (HSVM).	
   These	
   new	
  

method	
   is	
   more	
   general,	
   affords	
   better	
   yields	
   and	
   needs	
   shorter	
  

reaction	
   times	
   than	
   the	
   solution	
   protocol,	
   and	
   constitute	
   the	
   first	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
24	
   	
   	
   	
  English	
  summary	
  

 

example	
   of	
   a	
   multicomponent	
   reaction	
   promoted	
   exclusively	
   by	
  

mechanical	
  energy.	
  

3.	
  	
   The	
   use	
   of	
   cyclic	
   ketones	
   and	
   diketones	
   as	
   substrates	
   allows	
   to	
  

extend	
   the	
  multicomponent	
  method	
   to	
   the	
   preparation	
  of	
   complex	
  

pyrrole	
   derivatives	
   such	
   as	
   benzo[g]indoles,	
   indeno[1,2-­‐b]pyrroles	
  

and	
  bispyrroles.	
  

4.	
   The	
  mechanochemical	
  Hantzsch	
  pyrrole	
  synthesis,	
  carried	
  out	
   in	
  the	
  

presence	
   of	
   ytterbium	
   triflate,	
   allowed	
   the	
   first	
   synthesis	
   of	
  

atorvastatin	
   via	
   a	
   Hantzsch	
   reaction,	
   leading	
   to	
   a	
   very	
   short	
   and	
  

convergent	
  synthesis	
  of	
  this	
  cholesterol-­‐lowering	
  drug.	
  

5.	
   Some	
  of	
  the	
  pyrroles	
  synthesized	
  were	
  active	
  against	
  Mycobacterium	
  

tuberculosis	
   and	
   their	
   structures	
   were	
   used	
   as	
   the	
   basis	
   for	
   the	
  

design	
  of	
  a	
  new	
  class	
  of	
  compounds	
  with	
  potential	
  activity	
  as	
  multi-­‐

target	
  antituberculars	
  by	
   incorporation	
  of	
  an	
   isoniazide	
   fragment	
  at	
  

the	
  pyrrole	
  C-­‐3	
  position,	
  which	
  was	
  achieved	
  using	
  peptide	
  synthesis	
  

methodology.	
  

6.	
  	
   Within	
   the	
   scope	
   of	
   diversity-­‐oriented	
   synthesis	
   (DOS),	
   the	
  

application	
   of	
   the	
   build/couple/pair	
   strategy	
   starting	
   from	
  

polyfunctionalized	
   pyrroles	
   prepared	
   by	
   the	
   mechanochemical	
  

method	
   allowed	
   access	
   of	
   several	
   unusual	
   heterocyclic	
   frameworks	
  

based	
   on	
   intramolecular	
   ring-­‐closing	
   metathesis,	
   Diels-­‐Alder	
   and	
  

Heck	
  reactions. 

7.	
   The	
  first	
  Hantzch-­‐type	
  synthesis	
  of	
  2-­‐pyrrolin-­‐5-­‐ones	
  was	
  developed.	
  

A	
  preliminary	
  study	
  of	
  the	
  use	
  of	
  these	
  materials	
  as	
  starting	
  materials	
  

for	
   the	
   synthesis	
   of	
   simplified	
   analogues	
   of	
   the	
   antimalarial	
  

neocryptolepine	
  through	
  a	
  focused	
  microwave-­‐promoted	
  Friedländer	
  

reaction	
  was	
  carried	
  out.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
English	
  summary	
   	
   	
   25	
  

	
  

8.	
   The	
  reaction	
  between	
  aryl	
  amines,	
  aryl	
  aldehydes	
  and	
  methacrolein	
  

dimethylhydrazone	
   in	
   the	
   presence	
   of	
   boron	
   trifluoride	
   diethyl	
  

etherate	
   in	
   chloroform	
   allows	
   the	
   diastereoselective	
   synthesis	
   of	
  

pyrrolo[3,2-­‐b]indole	
  structures.	
  This	
  reaction	
  is	
  one	
  of	
  the	
  few	
  known	
  

examples	
  of	
  a	
  chemodifferentiating	
  ABB´C	
  four-­‐component	
  reaction,	
  

and	
   it	
   generates	
   two	
   cycles,	
   two	
   C-­‐C,	
   two	
   C-­‐N	
   bonds	
   and	
   three	
  

stereocenters,	
  one	
  of	
  which	
  is	
  quaternary,	
  in	
  a	
  single	
  operation.	
  

9.	
   The	
   effective	
   synthesis	
   of	
   pyridopyrimidine	
   scaffolds	
   from	
  

amidinohalopyridines	
  is	
  an	
  example	
  of	
  the	
  power	
  of	
  the	
  Pd-­‐catalyzed	
  

isonitrile	
   insertion	
   methodology	
   for	
   the	
   synthesis	
   of	
   structurally	
  

varied	
  heterocycles.	
  	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

1.	
  INTRODUCCIÓN	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   29	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

1.1.	
  RELEVANCIA	
  DE	
  LOS	
  DERIVADOS	
  DE	
  PIRROL	
  

El	
   pirrol	
   se	
   aisló	
   por	
   primera	
   vez	
   en	
   1857	
   al	
   estudiar	
   los	
   productos	
  

generados	
  en	
   la	
  pirólisis	
   de	
  huesos,	
   pero	
  el	
   interés	
  por	
   este	
  heterociclo	
  

sólo	
   se	
  despertó	
  cuando	
  se	
  estudiaron	
   los	
  productos	
  de	
  degradación	
  de	
  

dos	
  pigmentos	
  esenciales	
  para	
  la	
  vida,	
  el	
  hemo	
  y	
  la	
  clorofila.	
  Se	
  descubrió	
  

posteriormente	
   que	
   estos	
   dos	
   compuestos	
   se	
   biosintetizan	
   a	
   partir	
   del	
  

porfobilinógeno,	
   el	
   único	
   derivado	
   aromático	
   del	
   pirrol	
   que	
   tiene	
   un	
  

papel,	
   aunque	
   de	
   importancia	
   vital,	
   en	
   el	
   metabolismo	
   primario	
   (figura	
  

1.1)	
  

	
  

N N

N N

CH3H3C

CH3

CH3 CH2
H2C

CO2
-CO2

-

Fe
2+

Ferriprotoporfirina IX (hemo)

N
HH2N

HO2C
CO2H

Porfobilinógeno

	
  

Figura	
  1.1	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
30	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

La	
   importancia	
   del	
   pirrol	
   puede	
   resumirse	
   en	
   los	
   cinco	
   puntos	
   que	
   se	
  

desarrollan	
  a	
  continuación:	
  

1. El	
   núcleo	
   del	
   pirrol	
   está	
   ampliamente	
   distribuido	
   en	
   la	
   naturaleza,	
  

principalmente	
   en	
   forma	
   de	
   sistemas	
   heterocíclicos	
   fusionados.	
   Existen	
  

también	
   algunos	
   ejemplos	
   de	
   productos	
   naturales	
   bioactivos	
   que	
  

contienen	
   anillos	
   individuales	
   de	
   pirrol,	
   entre	
   los	
   que	
   pueden	
  

mencionarse	
   algunos	
   3-­‐halopirroles	
   que	
   presentan	
   actividad	
  

antibacteriana	
   como	
   la	
   pentabromopseudilina,	
   aislada	
   de	
   la	
   bacteria	
  

Alteromonas	
   luteo-­‐violaceus,24	
   y	
   la	
   pioluteorina,	
   procedente	
   de	
  

Pseudomonas	
  aeoruginosa.25	
   También	
   se	
   conoce	
  un	
  grupo	
  de	
  alcaloides	
  

“diméricos”	
   que	
   contienen	
   anillos	
   de	
   pirrol	
   e	
   imidazol,	
   uno	
   de	
   cuyos	
  

representantes	
  es	
  el	
  antibiótico	
  conocido	
  como	
  ácido	
  nakamúrico.26	
  Otro	
  

tipo	
   de	
   alcaloides	
   pirrólicos	
   diméricos	
   polihalogenados	
   son	
   los	
  

marinopirroles,	
  aislados	
  de	
  una	
  cepa	
  marina	
  de	
  Streptomyces	
   y	
  que	
  han	
  

mostrado	
   una	
   interesante	
   actividad	
   antibacteriana	
   en	
   cepas	
   de	
  

Staphylococcus	
  aureus	
  resistentes	
  a	
  metacilina,	
  además	
  de	
  la	
  peculiaridad	
  

de	
  poseer	
  quiralidad	
  de	
  origen	
  axial.27	
  Mencionaremos,	
  por	
  último,	
  otra	
  

familia	
   de	
   alcaloides,	
   procedentes	
   también	
   de	
   diversos	
   organismos	
  

marinos	
  (moluscos,	
  ascidias,	
  esponjas),	
  que	
  contienen	
  fragmentos	
  de	
  3,4-­‐

diarilpirrol,	
   como	
   la	
   storniamida	
   A	
   y	
   la	
   ningalina	
   B,	
   que	
   puede	
  

considerarse	
  como	
  una	
  lactona	
  derivada	
  de	
  un	
  ácido	
  pirrol-­‐2-­‐carboxílico.	
  

Cabe	
  destacar	
  que	
  numerosos	
  análogos	
  O-­‐metilados	
  de	
  la	
  	
  

                                                
24	
  	
  Pudleiner,	
  H.;	
  Laatsch,	
  H.	
  Liebigs	
  Ann.	
  Chem.	
  1990,	
  423.	
  
25	
  	
  Davies,	
  D.	
  G.;	
  Hoge,	
  P.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  1970,	
  1673.	
  
26	
  	
  Puede	
   consultarse	
   un	
   resumen	
   de	
   las	
   estructuras	
   de	
   estos	
   alcaloides	
   y	
   otros	
  

relacionados	
  en:	
   (a)	
  O’Malley,	
  D.	
  P.;	
   Li,	
   K.;	
  Maue,	
  M.;	
   Zografos,	
  A.	
   L.;	
  Baran,	
  P.	
   S.	
   J.	
  
Am.	
   Chem.	
   Soc.	
  2007,	
  129,	
   4762.	
   (b)	
   Köck,	
  M.;	
   Grube,	
   A.;	
   Seiple,	
   I.	
   B.;	
   Baran,	
   P.	
   S.	
  
Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  2007,	
  46,	
  6586.	
  

27	
  	
  Hughes,	
  C,	
  C.;	
  Prieto-­‐Davo,	
  A.;	
  Jensen,	
  P.	
  R.;	
  Fenical,	
  W.	
  Org.	
  Lett.	
  2008,	
  10,	
  629.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   31	
  

	
  

ningalina	
  B28	
  y	
  de	
  la	
  storniamida	
  A29	
  han	
  mostrado	
  una	
  potente	
  actividad	
  

como	
   inhibidores	
   del	
   fenómeno	
   de	
   resistencia	
   múltiple	
   a	
   agentes	
  

antitumorales	
  (MDR)	
  (figura	
  1.2).30	
  	
  

	
  

N
O

HO OH HO OH

O

OH
OH

Ningalina B

N

HO OH HO OH

OH
Storniamida A

HO
OH

O

H
N

O

H
N

HO OH

CO2H

N
H

N
NH2N

H
H
N

O

ON
H

N

Br

Br
H

Ácido nakamúrico

N
H

Cl

Cl
O

OH

OH

Pioluteorina

N
H

Br

Br
O

Pentabromopseudilina

Br

Br
Br

NCl

Cl X

O OH

N
Cl

Cl
OHO

Marinopirrol A (X = H)
Marinopirrol B (X = Br)

H

	
  

Figura	
  1.2	
  

	
  

Un	
   ejemplo	
   de	
   la	
   capacidad	
   de	
   los	
   derivados	
   pirrólicos	
   de	
   participar	
   en	
  

fenómenos	
   de	
   reconocimiento	
  molecular	
   	
   se	
   encuentra	
   en	
   el	
   colorante	
  

                                                
28	
  	
  Tao,	
  H.;	
  Hwang,	
  I.;	
  Boger,	
  D.	
  L.	
  Bioorg.	
  Med.	
  Chem.	
  Lett.	
  2004,	
  14,	
  5979.	
  
29	
  	
  (a)	
  Boger,	
  D.	
   L.;	
   Boyce,	
  C.	
  W.;	
   Labroli,	
  M.	
  A.;	
   Sehon,	
  C.A.;	
   Jin,	
  Q.	
   J.	
  Am.	
  Chem.	
  Soc.	
  

1999,	
  121,	
  54.	
  (b)	
  Boger,	
  D.	
  L.;	
  Soenen,	
  D.	
  R.;	
  Boyce,	
  C.	
  W.;	
  Hedrick,	
  M.	
  P.;	
  Jin,	
  Q.	
  J.	
  
Org.	
  Chem.	
  2000,	
  65,	
  2479.	
  

30	
  	
  Algunas	
   revisiones:	
   (a)	
  Wiese,	
  M.;	
   Pajeva,	
   I.	
   K.	
   Curr.	
  Med.	
   Chem.	
   2001,	
   8,	
   685.	
   (b)	
  
Teodori,	
  E.;	
  Dei,	
  S.;	
  Scapecchi,	
  S.;	
  Gualtieri,	
  F.	
  Il	
  Farmaco	
  2002,	
  57,	
  385.	
  (c)	
  Avendaño,	
  
C.;	
  Menéndez,	
   J.	
   C.	
  Curr.	
  Med.	
   Chem.	
  2002,	
  9,	
   159.	
   (d)	
   Robert,	
   J.;	
   Jarry,	
   C.	
   J.	
  Med.	
  
Chem.	
   2003,	
   46,	
   4805.	
   (e)	
   Avendaño,	
   C.;	
   Menéndez,	
   J.	
   C.	
  Med.	
   Chem.	
   Rev.	
   Online	
  
2004,	
  1,	
   419.	
   (f)	
   Seelig,	
   A.;	
  Gatlik-­‐Landwojtowicz,	
   E.	
  Mini-­‐Rev.	
  Med.	
   Chem.	
  2005,	
  5,	
  
135.	
  (g)	
  Pleban,	
  K.;	
  Ecker,	
  E.	
  F.	
  Mini-­‐Rev.	
  Med.	
  Chem.	
  2005,	
  5,	
  153.	
  (h)	
  Raub,	
  T.	
  J.	
  Mol.	
  
Pharmacol.	
  2006,	
  3,	
  3.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
32	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

rojo	
   conocido	
   como	
   prodigiosina,	
   biosintetizado	
   por	
   bacterias	
   Gram-­‐

negativas	
  del	
   género	
  Serratia,31	
  que	
  presenta	
  propiedades	
  antibióticas	
  y	
  

que	
  se	
  comporta	
  como	
  un	
  transportador	
  de	
  protones	
  y	
  aniones	
  cloruro	
  a	
  

través	
  de	
  membranas	
  de	
  fosfolípidos	
  gracias	
  a	
  la	
  asociación	
  del	
  derivado	
  

de	
   protonación	
   del	
   pigmento	
   con	
   el	
   anión	
   cloruro	
   a	
   través	
   de	
   los	
  

nitrógenos	
  pirrólicos	
  (esquema	
  1.1).32	
  	
  

	
  

N
N
H

N

H3C

OCH3

Prodigiosina

CH3

HCl - HCl

N
N
H

HN

H3C

OCH3

CH3
Cl

H

Transporte a través 
de membranas

H

	
  

Esquema	
  1.1	
  

	
  

2. El	
   núcleo	
   de	
   pirrol	
   está	
   también	
   presente	
   en	
   la	
   estructura	
   de	
  

numerosos	
   compuestos	
   con	
   actividad	
   farmacológica,	
   incluyendo	
  

inhibición	
  de	
  la	
  fusión	
  del	
  virus	
  HIV,33	
  propiedades	
  antimicobacterianas34	
  

                                                
31	
  	
   Williamson,	
  N.	
  R.;	
  Simonsen,	
  H.	
  T.;	
  Ahmed,	
  R.	
  A.;	
  Goldet,	
  G.;	
  Slater,	
  H.;	
  Woodley,	
  L.;	
  

Leeper,	
  F.	
  J.;	
  Salmond,	
  G.	
  P.	
  Mol.	
  Microbiol.	
  2005,	
  56,	
  971.	
  
32	
  	
   Seganish.	
  J.	
  L.;	
  Davis,	
  J.	
  T.	
  Chem.	
  Commun.	
  2005,	
  5781.	
  
33	
  	
   Teixeira,	
   C.;	
   Barbault,	
   F.;	
   Rebehmed,	
   J.;	
   Liu,	
   K.;	
   Xie,	
   L.;	
   Lu,	
   H.;	
   Jiang,	
   S.;	
   Fan,	
   B.;	
  

Maurel,	
  F.	
  Bioorg.	
  Med.	
  Chem.	
  2008,	
  16,	
  3039.	
  
34	
  	
   Biava,	
  M.;	
  Porretta,	
  G.	
  C.;	
  Deidda,	
  D.;	
  Pompei,	
  R.;	
  Tafic,	
  A.;	
  Manettic,	
  F.	
  Bioorg.	
  Med.	
  

Chem.	
  2004,	
  12,	
  1453.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   33	
  

	
  

y	
  hepatoprotectoras,35	
  entre	
  otras	
  muchas.	
  Como	
  ejemplos	
  de	
  derivados	
  

de	
  pirrol	
   actualmente	
   comercializados	
   como	
   fármacos,	
   se	
   representan	
  a	
  

continuación	
   el	
   antiinflamatorios	
   no	
   esteroídicos	
   tolmetín	
   y	
   zomepirac,	
  

del	
  grupo	
  de	
  los	
  ácidos	
  arilacéticos,	
  el	
  antitumoral	
  talimustina	
  y	
  el	
  agente	
  

hipocolesteromiante	
   atorvastatina,	
   perteneciente	
   a	
   la	
   familia	
   de	
   las	
  

estatinas	
  y	
  el	
  fármaco	
  más	
  vendido	
  de	
  la	
  historia	
  (figura	
  1.3).	
  	
  

	
  

N
CH3

CO2H

O

H3C

Tolmetín

Atorvastatina

N
CH3

CO2H

O

Cl H3C

Zomepirac

N

HN

O

N CH3

O
HN

H2N
NH

H
N

O CH3

N
CH3

HN
O

Talimustina

N
Cl

Cl

N

O
NH

CH3

CH3

HO O

OH

OH

F

	
  

Figura	
  1.3	
  

	
  

3. Los	
  derivados	
  de	
  pirrol	
  son	
  intermedios	
  sintéticos	
  muy	
  versátiles,	
  y	
  se	
  

conocen	
  muchos	
  métodos	
  para	
  transformar	
  el	
  pirrol	
  en	
  otros	
  heterociclos	
  

                                                
35	
  	
   Chin,	
  Y.	
  W.;	
  Lim,	
  S.	
  W.;	
  Kim,	
  S.-­‐H.;	
  Shin,	
  D.-­‐Y.;	
  Suh,	
  Y.-­‐G.;	
  Kim,	
  Y.-­‐B.;	
  Kim,	
  Y.	
  C.;	
  Kim,	
  J.	
  

Bioorg.	
  Med.	
  Chem.	
  Lett.	
  2003,	
  13,	
  79.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
34	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

de	
   interés	
   biológico.	
   Por	
   ejemplo,	
   se	
   ha	
   publicado	
   recientemente	
   un	
  

procedimiento	
   que	
   permite	
   transformar	
   un	
   tipo	
   específico	
   de	
   pirroles	
  

fusionados	
  en	
  indolizidinas	
  quirales.36	
  El	
  uso	
  de	
  pirroles	
  como	
  materiales	
  

de	
   partida	
   para	
   la	
   preparación	
   de	
   sistemas	
   heterocíclicos	
   complejos	
   es	
  

también	
   habitual.	
   Como	
   ejemplo,	
   se	
   representan	
   a	
   continuación	
   las	
  

etapas	
   clave	
   de	
   una	
   reciente	
   síntesis	
   formal	
   de	
   la	
   roseofilina,	
   un	
  

antitumoral	
   aislado	
   de	
   Streptomyces	
   griscovirides,37	
   basada	
   en	
   la	
  

formación	
  de	
  un	
  sistema	
  de	
  ciclopenta[b]pirrol	
  a	
   través	
  de	
  una	
  reacción	
  

de	
  Nazarov	
  y	
  la	
  generación	
  posterior	
  de	
  un	
  macrociclo	
  por	
  medio	
  de	
  una	
  

alilación	
  intramolecular	
  de	
  Tsuji-­‐Trost	
  (esquema	
  1.2).38	
  	
  

	
  

O

NH

N

CH3
H3C

Cl

H3CO

N
Ts

RO

H3CO2C

H3C
CH3

Sc(OTf)3, LiClO4

R = CH2(CH2)4CH=CHCH2OAc N
Ts

R
O

CH3
H3C

H3CO2C

Pd(OAc)2, NaH,

N

CH3

H3C

H3CO2C

Ts

O

Roseofilina

H

Ph2P PPh2

	
  

Esquema	
  1.2	
  

	
  

4. Los	
  derivados	
  de	
  pirrol	
  son	
  también	
  muy	
  importantes	
  en	
  el	
  desarrollo	
  

de	
  nuevos	
  materiales.	
  Aunque	
  se	
  trata	
  de	
  un	
  campo	
  muy	
  extenso,	
  que	
  no	
  

                                                
36	
  	
   Jiang,	
  C.;	
  Frontier,	
  A.	
  J.	
  Org.	
  Lett.	
  2007,	
  9,	
  4939.	
  
37	
  	
   Revisión:	
  Fürstner,	
  A.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  2003,	
  42,	
  3582.	
  
38	
  	
   Bitar,	
  A.	
  Y.;	
  Frontier,	
  A.	
  J.	
  Org.	
  Lett.	
  2009,	
  11,	
  49.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   35	
  

	
  

puede	
   resumirse	
   adecuadamente	
   en	
   esta	
   introducción,	
  mencionaremos	
  

como	
  ejemplos	
  la	
  existencia	
  de	
  materiales	
  semiconductores	
  derivados	
  del	
  

hexa(N-­‐pirrolil)benceno,39	
   sensores	
   de	
   glucosa	
   basados	
   en	
   materiales	
  

híbridos	
  de	
  poli(pirrol)-­‐látex,40	
  copolímeros	
  de	
  pirrol	
  con	
  cadenas	
  de	
  tipo	
  

oligo(etilenoxi)	
   en	
   posición	
   3,41	
   etc.	
   También	
   son	
   interesantes	
   los	
  

colorantes	
  derivados	
  de	
  4,4-­‐difluoro-­‐4-­‐boradipirrina	
  (BODIPY),	
  que	
  tienen	
  

la	
   propiedad	
   de	
   absorber	
   fuertemente	
   en	
   el	
   UV	
   y	
   emitir	
   fluorescencia	
  

muy	
  intensa.	
  Estos	
  compuestos	
  presentan	
  multitud	
  de	
  aplicaciones	
  como	
  

quimiosensores,	
  en	
  la	
  fabricación	
  de	
  láseres,	
  diagnóstico	
  por	
  imagen,	
  etc.	
  

(figura	
  1.4).42	
  

	
  

N N

R2

R3R1

B
F2

Colorantes BODIPY

N
N

N
N

N

N

Material semiconductor 	
  

Figura	
  1.4	
  

	
  

5. Los	
  sistemas	
  fusionados	
  que	
  contienen	
  anillos	
  de	
  pirrol	
  son	
  también	
  de	
  

gran	
   importancia	
  práctica.	
  Debido	
  a	
  su	
  relación	
  con	
  algunos	
  de	
  nuestros	
  

objetivos,	
   mencionaremos	
   el	
   caso	
   de	
   los	
   derivados	
   de	
   pirrolo[2,3-­‐

b]quinolina,	
  especialmente	
  los	
  alcaloides	
  relacionados	
  con	
  la	
  criptolepina	
  

y	
  neocriptolepina	
   (figura	
  1.5).	
  Estos	
  compuestos	
  son	
  de	
  gran	
   interés	
  por	
  
                                                
39	
  	
   Lazerges,	
  M.;	
  Chane-­‐Ching,	
  K.	
  I.;	
  Aeiyach,	
  S.;	
  Chelli,	
  S.;	
  Peppin-­‐Donnat,	
  B.;	
  Billon,	
  M.;	
  

Lombard,	
  L.;	
  Maurel,	
  F.;	
  Jouini,	
  M.	
  J.	
  Solid	
  State	
  Electrochem.	
  2009,	
  13,	
  231.	
  
40	
  	
   Kros,	
   A.;	
   van	
   Hövel,	
   S.	
  W.	
   F.	
  M.;	
   Nolte,	
   R.	
   J.	
  M.;	
   Sommerdijk,	
   N.	
   A.	
   J.	
  M.	
   Sensors	
  

Actuat.	
  B-­‐Chem.	
  2001,	
  80,	
  229.	
  
41	
  	
   Doon-­‐Kyung,	
  M.;	
  Padias,	
  A.	
  B.;	
  Hall,	
  H.	
  K.;	
  Huntoon,	
  T.;	
  Calvert,	
  P.	
  D.	
  Macromolecules	
  

1995,	
  28,	
  6205.	
  
42	
  	
   Revisión:	
  Loudet,	
  A.;	
  Burgess,	
  K.	
  Chem.	
  Rev.	
  2007,	
  107,	
  4891.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
36	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

su	
   actividad	
   antimalárica	
   y	
   por	
   haberse	
  descubierto	
   recientemente	
  que,	
  

además,	
   se	
   comportan	
   como	
   neuroprotectores	
   en	
   células	
   de	
  

neuroblastoma	
  humano.43	
  

	
  

Criptolepina

N

N
CH3

NN
H3C
Neocriptolepina 	
  

Figura	
  1.5	
  

	
  

	
  
	
  

	
  

                                                
43	
  	
   Olajide,	
  O.	
  A.;	
  Bhatia,	
  H.	
  S.;	
  de	
  Oliveira,	
  A.	
  C.	
  P.;	
  Wright,	
  C.	
  W.;	
  Fiebich,	
  B.	
  L.	
  Eur.	
   J.	
  

Med.	
  Chem.	
  2013,	
  DOI	
  10.1016/j.ejmech.2013.02.004.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   37	
  

	
  

1.2.	
  SÍNTESIS	
  ORIENTADA	
  A	
  LA	
  DIVERSIDAD	
  	
  

Para	
   situar	
   en	
   su	
   contexto	
   algunos	
   de	
   los	
   resultados	
   obtenidos	
   en	
   este	
  

trabajo,	
   haremos	
   a	
   continuación	
   un	
   breve	
   comentario	
   sobre	
   la	
   síntesis	
  

orientada	
   a	
   la	
   diversidad	
   y	
   su	
   relación	
   con	
   la	
   síntesis	
   orientada	
   a	
   una	
  

molécula	
  específica	
  y	
  la	
  síntesis	
  combinatoria.	
  

La	
   naturaleza	
   ocupa	
   un	
   papel	
   destacado	
   como	
   fuente	
   principal	
   de	
  

moléculas	
   con	
   interés	
   biológico,	
   identificadas	
   mediante	
   cribados	
  

sistemáticos	
   llevados	
   a	
   cabo	
   a	
   partir	
   de	
   extractos	
   naturales	
   (screening).	
  

Una	
   vez	
   se	
   ha	
   identificado	
   una	
   determinada	
   actividad	
   biológica,	
   la	
  

molécula	
   responsable	
   se	
   aísla	
   y	
   posteriormente	
   se	
   caracteriza	
  

estructuralmente	
   empleando	
   técnicas	
   espectroscópicas.	
   A	
   partir	
   de	
   ese	
  

momento,	
   la	
   molécula	
   de	
   interés	
   se	
   convierte	
   en	
   un	
   objetivo	
   para	
   la	
  

síntesis	
  orgánica	
  y	
  su	
  preparación	
  constituirá	
  un	
  ejemplo	
  de	
  la	
  estrategia	
  

denominada	
   “Target-­‐Oriented	
   Synthesis”	
   (TOS),	
   que	
   podría	
   traducirse	
  

como	
   “síntesis	
   orientada	
   a	
   una	
   molécula	
   objetivo”.	
   Se	
   trata	
   de	
   la	
  

aproximación	
   habitual	
   en	
   síntesis	
   orgánica	
   y	
   está	
   dirigida	
   a	
   ocupar	
   un	
  

único	
  punto	
  del	
  espacio	
  químico,	
  definiéndose	
  éste	
  como	
  el	
  conjunto	
  de	
  

todas	
  las	
  moléculas	
  posibles.44	
  Las	
  rutas	
  sintéticas	
  empleadas	
  dentro	
  de	
  la	
  

aproximación	
   TOS	
   pueden	
   ser	
   lineales	
   o	
   convergentes,	
   y	
   se	
   planifican	
  

siguiendo	
   un	
   planteamiento	
   retrosíntetico	
   que	
   parte	
   de	
   la	
   molécula	
  

objetivo	
   y	
   va,	
   por	
   tanto,	
   desde	
   lo	
   complejo	
   hacia	
   lo	
   sencillo.	
   Las	
  

reacciones	
  de	
  mayor	
   importancia	
   de	
  una	
   ruta	
  de	
   este	
   tipo	
   son	
   aquellas	
  

que	
   unen	
   dos	
   bloques	
   importantes	
   de	
   la	
   molécula	
   final	
   mediante	
  

reacciones	
   de	
   acoplamiento.	
   El	
   diseño	
   de	
   la	
   estrategia	
   a	
   seguir	
   es	
  

normalmente	
   retrosintético,	
   partiendo	
   de	
   la	
   estructura	
   de	
   la	
   molécula	
  

                                                
44	
   Revisión	
  del	
  concepto	
  de	
  espacio	
  químico	
  en	
  relación	
  con	
  la	
  búsqueda	
  de	
  moléculas	
  

bioactivas:	
  Lipinski,	
  C.;	
  Hopkins,	
  A.	
  Nature	
  2004,	
  432,	
  855.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
38	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

final	
  y	
  tratando	
  de	
  simplificarla	
  a	
  objetivos	
  intermedios	
  más	
  asequibles,	
  y	
  

desde	
  éstos	
  a	
  materiales	
  de	
  partida	
  sencillos	
  (figura	
  1.6).	
  

	
  

Espacio químico

Materiales 
de partida

Único 
objetivo

Simple

Análisis 
retrosintético

Complejo

Materiales 
de partida

Materiales 
de partida

 
Figura	
  1.6	
  

	
  

En	
   la	
   estrategia	
   de	
   preparación	
   de	
   quimiotecas	
   conocida	
   como	
   síntesis	
  

combinatoria,	
   se	
   parte	
   de	
   un	
   único	
   esqueleto	
   y	
   se	
   consigue	
   diversidad	
  

estructural	
  modificando	
   los	
   sustituyentes	
   y	
   grupos	
   funcionales	
   unidos	
   a	
  

dicha	
   estructura	
   de	
   referencia.	
   Por	
   tanto,	
   se	
   consigue	
   únicamente	
  

explorar	
   una	
   pequeña	
   región	
   del	
   espacio	
   químico,	
   situada	
   en	
   torno	
   al	
  

punto	
   que	
   representa	
   el	
   esqueleto	
   no	
   sustituido	
   (figura	
   1.7).	
   Desde	
   el	
  

punto	
   de	
   vista	
   de	
   la	
   estrategia,	
   se	
   recurre	
   a	
   los	
  mismos	
   razonamientos	
  

retrosintéticos	
  que	
  en	
  el	
  caso	
  anterior.	
  	
  

	
  

xx x
x xxxxxx

x xxx

Espacio químico

Materiales 
de partida

Un 
esqueleto

Diversidad de 
sustituyentes

Simple

Análisis 
retrosintético Complejo y 

algo diverso

	
  

Figura	
  1.7	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   39	
  

	
  

Se	
   ha	
   demostrado	
   que	
   los	
   planteamientos	
   sintéticos	
   convencionales	
   no	
  

tienden	
   a	
   generar	
   moléculas	
   cuyas	
   estructuras	
   tridimensionales	
  

presenten	
   una	
   elevada	
   diversidad,	
   existiendo	
   una	
   tendencia	
   a	
   preparar	
  

compuestos	
   con	
   esqueletos	
   previamente	
   conocidos.45	
   La	
   síntesis	
  

orientada	
   a	
   la	
   diversidad	
   (Diversity-­‐Oriented	
   Synthesis,	
   DOS)	
   es	
   un	
  

planteamiento	
   emergente	
   que	
   pretende	
   corregir	
   esta	
   tendencia	
   con	
  

vistas	
   a	
   mejorar	
   la	
   búsqueda	
   de	
   moléculas	
   bioactivas	
   de	
   pequeño	
  

tamaño,	
  propuesto	
  inicialmente	
  por	
  Schreiber	
  y	
  su	
  grupo46	
  y	
  desarrollado	
  

posteriormente	
   por	
   el	
   propio	
   Schreiber	
   y	
   por	
   otros	
   investigadores.47	
   En	
  

esta	
  aproximación,	
  el	
  esfuerzo	
  va	
  dirigido	
  hacia	
  la	
  obtención	
  de	
  moléculas	
  

con	
  estructuras	
  diversas,	
  poblando	
  ampliamente	
  el	
  espacio	
  químico.	
  Para	
  

ello,	
  el	
  planteamiento	
  debe	
  ser	
  prospectivo,	
  desde	
  los	
  reactivos	
  hacia	
  los	
  

productos,	
  a	
  diferencia	
  del	
  resto	
  de	
  aproximaciones	
  puesto	
  que	
  no	
  existe	
  

una	
   estructura	
   objeto.	
   Además	
   se	
   busca	
   que	
   las	
   rutas	
   sintéticas	
   sean	
  

ramificadas	
   y	
  divergentes,	
   de	
   tal	
   forma	
  que	
   los	
  productos	
  de	
  un	
  primer	
  

proceso	
   tengan	
   una	
   reactividad	
   adecuada	
   para	
   que	
   se	
   conviertan	
   en	
  

sustratos	
   potenciales	
   para	
   el	
   siguiente	
   paso.	
   En	
   comparación	
   con	
   la	
  

síntesis	
  combinatoria,	
  el	
  aspecto	
  clave	
  de	
  esta	
  nueva	
  estrategia	
  reside	
  en	
  

lograr	
   diversidad	
   en	
   los	
   esqueletos	
   además	
   de	
   diversidad	
   en	
   los	
  

sustituyentes,	
   con	
  objeto	
  de	
  explorar	
  una	
   región	
  mucho	
  más	
  amplia	
  del	
  

espacio	
  químico	
  (Figura	
  1.8).	
  Un	
  razonamiento	
  de	
  partida	
  subyacente	
  en	
  

                                                
45	
  	
  	
  Por	
   ejemplo,	
   se	
   ha	
   demostrado	
   que	
   un	
   50%	
   de	
   los	
   compuestos	
   cíclicos	
   conocidos	
  

derivan	
  de	
   tan	
   solo	
  un	
  0,25%	
  de	
   los	
  esqueletos:	
   Lipkus,	
  A.H.;	
  Yuan,	
  Q.;	
   Lucas,	
  K.A.;	
  
Funk,	
  S.A.;	
  Bartelt,	
  W.F.;	
  Schenk,	
  R.	
  J.;	
  Trippe,	
  A.	
  J.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2008,	
  73,	
  4443.	
  	
  

46	
  	
  (a)	
  Schreiber,	
  S.	
  L.	
  Science	
  2000,	
  287,	
  1964.	
  (b)	
  Burke,	
  M.	
  D.;	
  Berger,	
  E.	
  M.;	
  Schreiber,	
  
M.	
  L.	
  Science	
  2003,	
  302,	
  5645.	
  (c)	
  Burke,	
  M.	
  D.,	
  Schreiber,	
  S.	
  L.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  
2004,	
  43,	
  46.	
  	
  

47	
  	
   (a)	
  Spring,	
  D.	
  R.	
  Org.	
  Biomol.	
  Chem.	
  2003,	
  1,	
  3867.	
   (b)	
  Wessjohann,	
  L.	
  A.;	
  Ruijter,	
  E.	
  
Top.	
   Curr.	
   Chem.	
  2005,	
  243,	
   137.	
   (c)	
   Tan,	
   D.	
   S.	
  Nature	
   Chem.	
   Biol.	
  2005,	
  1,	
   74.	
   (d)	
  
Spandl,	
  R.	
  J.;	
  Bender,	
  A.;	
  Spring,	
  D.	
  R.	
  Org.	
  Biomol.	
  Chem.,	
  2008,	
  6,	
  1149.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
40	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

la	
  estrategia	
  DOS	
  es	
  que	
  las	
  regiones	
  del	
  espacio	
  químico	
  conocidas	
  en	
  la	
  

actualidad	
  están	
   limitadas	
  por	
   la	
  estructura	
  de	
   los	
  productos	
  naturales	
  y	
  

por	
   las	
  metodologías	
  sintéticas	
  disponibles,	
  que	
  únicamente	
  permiten	
  el	
  

acceso	
  a	
  ciertos	
  tipos	
  de	
  estructuras,	
  pero	
  no	
  existe	
  ninguna	
  garantía	
  de	
  

que	
   estas	
   regiones	
   sean	
   las	
   más	
   adecuadas	
   para	
   la	
   búsqueda	
   de	
  

moléculas	
  con	
  una	
  propiedad	
  determinada.	
  

 

xx x
x xxxxxx

x xxx

Espacio químico

xx x
x xxxxxx

x xxx

xx x
x xxxxxx

x xxx
xx x
x xxxxxx

x xxx

xx x
x xxxxxx

x xxx
xx x
x xxxxxx

x xxx

Materiales 
de partida

Diversidad de 
esqueletos

Diversidad de 
sustituyentes

Síntesis 
prospectiva Complejo y 

diversoSimple 	
  

Figura	
  1.8	
  

 

Las	
   quimiotecas	
   generadas	
   a	
   través	
   de	
   las	
   de	
   DOS	
   han	
   empleado	
  

ampliamente	
  como	
  herramientas	
  para	
  el	
  estudio	
  de	
  procesos	
  biológicos	
  

mediante	
   la	
  genética	
  química,	
  que	
  supone	
  estudiar	
   la	
   función	
  celular	
  de	
  

una	
  proteína	
  mediante	
  su	
  alteración	
  con	
  moléculas	
  pequeñas	
  en	
  lugar	
  de	
  

hacerlo	
  mediante	
  una	
  alteración	
  de	
  los	
  genes	
  que	
  codifican	
  la	
  proteína.48	
  

También	
  sirven	
  para	
  el	
  descubrimiento	
  y	
  desarrollo	
  de	
  compuestos	
  	
  

                                                
48	
  	
   Galloway,	
   W.R.J.D.;	
   Spandl,	
   R.J.;	
   Bender,	
   A.;	
   Thomas,	
   G.L.;	
   Díaz-­‐Gavilán,	
   M.;	
  

O’Connell,	
  K.M.G.;	
  Spring,	
  D.R.,	
  en	
  Fu,	
  H.	
  (ed.)	
  Chemical	
  Genomics,	
  capítulo	
  4,	
  p.	
  39.	
  
Cambridge	
  University	
  Press,	
  2012.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   41	
  

	
  

cabeza	
   de	
   serie	
   para	
   el	
   descubrimiento	
   de	
   fármacos,49	
   incluyendo	
  

aproximaciones	
  poco	
  convencionales,	
  como	
  la	
  de	
  los	
  fármacos	
  capaces	
  de	
  

actuar	
  en	
  múltiples	
  dianas.50	
  	
  

Una	
   de	
   las	
   estrategias	
   más	
   prometedoras	
   en	
   el	
   campo	
   de	
   la	
   síntesis	
  

orientada	
   a	
   la	
   diversidad	
   se	
   conoce	
   como	
   la	
   estrategia	
  

“build/couple/pair”,	
   que	
   podría	
   traducirse	
   como	
   construcción/	
  

acoplamiento/emparejamiento.	
  En	
  la	
  etapa	
  de	
  construcción,	
  se	
  preparan	
  

materiales	
  de	
  partida	
  altamente	
  funcionalizados,	
  que	
  se	
  combinan	
  en	
  uno	
  

o	
  varios	
  esqueletos	
  en	
  la	
  etapa	
  de	
  acoplamiento,	
  idealmente	
  en	
  un	
  	
  

	
  

Grupo funcional diseñado para la fase de acoplamiento
Grupo funcional diseñado para la fase de emparejamiento (reactividad 1)
Grupo funcional diseñado para la fase de emparejamiento (reactividad 2)

Build Couple Pair

	
  

Figura	
  1.9	
  

                                                
49	
   (a)	
  Galloway,	
  W.R.J.D.;	
  Hodgkinson,	
  J.T.;	
  Bowden,	
  S.;	
  Welch,	
  M.;	
  Spring,	
  D.R.	
  Trends	
  

Microbiol.	
  2012,	
  20,	
  449.	
   (b)	
  Galloway,	
  W.R.J.D.;	
  Spring,	
  D.R.	
  Nature	
  2011,	
  470,	
  43.	
  
(c)	
   Galloway,	
   W.R.J.D.;	
   Isidro-­‐Llobet,	
   A.;	
   Spring,	
   D.R.	
   Nature	
   Commun.	
   DOI:	
  
10.1038/ncomms1081.	
  (d)	
  O´Connor,	
  C.J.;	
  Beckmann,	
  H.S.G.;	
  Spring,	
  D.R.	
  Chem.	
  Soc.	
  
Rev.	
  2012,	
  41,	
  4444.	
  

50	
   Meunier,	
  B.	
  Acc.	
  Chem.	
  Res.	
  2008,	
  41,	
  69.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
42	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

proceso	
  multicomponente	
  que	
  transcurra	
  en	
  una	
  sola	
  operación	
  sintética.	
  

Finalmente,	
   en	
   la	
   etapa	
   de	
   emparejamiento,	
   los	
   distintos	
   grupos	
  

funcionales	
   se	
   unen	
   entre	
   sí	
   por	
  medio	
   de	
   reacciones	
   capaces	
   de	
   crear	
  

complejidad	
   estructural,	
   especialmente	
   procesos	
   de	
   ciclación	
   (figura	
  

1.9).51	
  

Una	
   de	
   las	
   herramientas	
   esenciales	
   para	
   el	
   desarrollo	
   de	
   la	
   síntesis	
  

orientada	
   a	
   la	
   diversidad	
   son	
   las	
   reacciones	
   multicomponente,	
   cuyas	
  

principales	
  características	
  se	
  resumirán	
  en	
  el	
  siguiente	
  apartado.52	
   

	
  

                                                
51	
   (a)	
   Revisión	
   de	
   la	
   estrategia	
  build-­‐couple-­‐pair:	
   Nielsen,	
   T.E.;	
   Schreiber,	
   S.L.	
  Angew.	
  

Chem.	
   Int.	
   Ed.	
   2008,	
   47,	
   48.	
   Un	
   ejemplo	
   de	
   aplicación:	
   (b)	
   Morton,	
   D.;	
   Leach,	
   S.;	
  
Cordier,	
  C.;	
  Warriner,	
  S.;	
  Nelson,	
  A.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  2009,	
  48,	
  104	
  (comentario:	
  
Schreiber,	
  S.L.	
  Nature	
  2009,	
  457,	
  153).	
  

52	
  	
   Algunas	
  revisiones	
  acerca	
  de	
  la	
  relevancia	
  de	
  las	
  reacciones	
  multicomponente	
  en	
  el	
  
campo	
   de	
   la	
   síntesis	
   orientada	
   a	
   la	
   diversidad:	
   (a)	
   Pulici,	
  M.;	
   Cervi,	
   G.;	
  Martina,	
   K.	
  
Quartieri,	
  F.	
  Comb.	
  Chem.	
  High	
  T.	
  Scr.	
  2003,	
  6,	
  693.	
  (b)	
  Biggs-­‐Houck,	
  J.E.;	
  Younai,	
  A.;	
  
Shaw,	
  J.T.	
  Curr.	
  Opin.	
  Chem.	
  Biol.	
  2010,	
  14,	
  371.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   43	
  

	
  

1.3.	
  REACCIONES	
  MULTICOMPONENTE	
  	
  

Las	
   exigencias	
   actuales	
   para	
   un	
   nuevo	
  método	
   de	
   síntesis	
   orgánica	
   van	
  

más	
   allá	
   de	
   las	
   tradicionales	
   de	
   quimio-­‐,	
   regio-­‐	
   y	
   estereoselectividad,	
   y	
  

pueden	
  resumirse	
  en	
  los	
  siguientes	
  aspectos:	
  

1. Creación	
  de	
  una	
  elevada	
  diversidad	
  y	
  complejidad	
  molecular.	
  

2. Empleo	
  de	
  materiales	
  de	
  partida	
  sencillos	
  y	
  asequibles.	
  

3. Simplicidad	
  experimental.	
  	
  

4. Posibilidad	
  de	
  automatización.	
  	
  

5. Bajo	
   impacto	
   medioambiental	
   (uso	
   de	
   disolventes	
   poco	
  

contaminantes,	
  economía	
  atómica,	
  etc.).	
  

6. Aspectos	
  económicos:	
  bajo	
  consumo	
  de	
  energía,	
  materias	
  primas	
  

y	
  recursos	
  humanos.	
  	
  

De	
   los	
   requisitos	
   anteriores,	
   el	
   primero	
   puede	
   considerarse	
   de	
   una	
  

especial	
   importancia	
  ya	
  que	
   la	
   longitud	
  de	
  una	
  ruta	
  de	
  síntesis	
  depende	
  

de	
  la	
  complejidad	
  molecular	
  generada	
  mediante	
  cada	
  operación	
  sintética.	
  

Ésta,	
   a	
   su	
   vez,	
   está	
   relacionada	
   con	
   el	
   número	
   de	
   enlaces	
   creados	
   por	
  

operación.	
  Por	
  tanto,	
  el	
  desarrollo	
  de	
  procesos	
  que	
  permitan	
  la	
  creación	
  

de	
  varios	
  enlaces	
  en	
  una	
  sola	
  operación	
  se	
  ha	
  convertido	
  en	
  uno	
  de	
   los	
  

mayores	
   y	
   más	
   atractivos	
   retos	
   de	
   la	
   síntesis	
   orgánica.53	
   Entre	
   las	
  

metodologías	
   más	
   prometedoras	
   en	
   este	
   sentido	
   puede	
   destacarse	
   el	
  

desarrollo	
  de	
  reacciones	
  dominó	
  y	
  multicomponente,	
  cuyo	
  estudio	
  puede	
  

considerarse	
   como	
   uno	
   de	
   los	
   pilares	
   para	
   el	
   desarrollo	
   futuro	
   de	
   la	
  

síntesis	
  orgánica.	
  

Las	
   reacciones	
   multicomponente	
   pueden	
   definirse	
   como	
   procesos	
  

convergentes	
  en	
   los	
  que	
  se	
  combinan	
  tres	
  o	
  más	
  reactivos	
  en	
  una	
  única	
  

                                                
53	
  	
   Coquerel,	
  Y.;	
  Boddaert,	
  T.;	
  Presset,	
  M.;	
  Mailhol	
  D.;	
  Rodriguez,	
  J.;	
   Ideas	
   in	
  Chemistry	
  

and	
  Molecular	
  Sciences,	
  en	
  Advances	
  in	
  synthetic	
  chemistry,	
  ed.	
  B.	
  Pignataro,	
  Wiley-­‐
VCH,	
  Weinheim,	
  vol.	
  1,	
  capítulo	
  9,	
  2010.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
44	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

operación	
   sintética	
  de	
  modo	
  que	
  el	
   producto	
   final	
   contiene	
   fragmentos	
  

significativos	
   de	
   todos	
   los	
   componentes.54,55,56	
   La	
   reacción	
  

multicomponente	
   ideal	
   es	
   la	
   que	
   permite	
   la	
   adición	
   simultánea	
   o	
   casi	
  

simultánea	
  de	
  todos	
  los	
  materiales	
  de	
  partida	
  y	
  catalizadores,	
  y	
  requiere	
  

que	
  todos	
  ellos	
  se	
  combinen	
  de	
  una	
  manera	
  ordenada	
  y	
  bajo	
  las	
  mismas	
  

condiciones	
   de	
   reacción	
   para	
   dar	
   lugar	
   a	
   los	
   productos	
   finales.	
   Sin	
  

embargo,	
   para	
   evitar	
   reacciones	
   secundarias,	
   es	
   necesario	
   en	
   muchos	
  

casos	
  adicionar	
  los	
  reactivos	
  de	
  forma	
  consecutiva,	
  hablándose	
  entonces	
  

de	
  reacciones	
  multicomponente	
  secuenciales.	
  	
  

El	
  campo	
  de	
  las	
  reacciones	
  multicomponente	
  tiene	
  una	
  larga	
  historia	
  y	
  de	
  

hecho	
  algunas	
  de	
  ellas,	
  como	
  las	
  clásicas	
  reacciones	
  de	
  Strecker,	
  Biginelli	
  

o	
   Hantzsch,	
   se	
   descubrieron	
   durante	
   la	
   segunda	
   mitad	
   del	
   siglo	
   XIX	
  

(esquema	
  1.3).	
  Sin	
  embargo,	
  el	
  enorme	
  interés	
  que	
  existe	
  actualmente	
  en	
  

                                                
54	
  	
   Libros	
   monográficos	
   sobre	
   reacciones	
   multicomponente:	
   (a)	
   Zhu,	
   J.;	
   Bienaymé,	
   H.	
  

(eds.),	
  Multicomponent	
  Reactions.	
  Wiley-­‐VCH,	
  2005.	
  	
  
55	
  	
   Algunas	
   revisiones	
   generales	
   sobre	
   reacciones	
   multicomponente,	
   con	
   especial	
  

énfasis	
  en	
  el	
  uso	
  de	
  isonitrilos	
  en	
  los	
  casos	
  (a-­‐c	
  y	
  g):	
  (a)	
  Dömling,	
  A.;	
  Ugi,	
   I.	
  Angew.	
  
Chem.	
   Int.	
  Ed.	
  Engl.	
  2000,	
  39,	
  3168.	
   (b)	
  Ugi,	
  A.	
  Pure	
  Appl.	
  Chem.	
  2001,	
  73,	
  187.	
   (c)	
  
Ugi,	
  A.	
  Molecules	
  2003,	
  8,	
  53.	
  (d)	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.;	
  de	
  Greef,	
  M.	
  Synthesis	
  2003,	
  1471.	
  
(e)	
  Zhu,	
   J.	
  Eur.	
   J.	
  Org.	
  Chem.	
  2003,	
  1133.	
   (f)	
  Tejedor,	
  D.;	
  González-­‐Cruz,	
  D.;	
  Santos-­‐
Expósito,	
   A.;	
   Marrero-­‐Tellado,	
   J.	
   J.;	
   de	
   Armas,	
   P.;	
   García-­‐Tellado,	
   F.	
   Chem.	
   Eur.	
   J.	
  
2005,	
  11,	
  3502.	
  (g)	
  Dömling,	
  A.	
  Chem.	
  Rev.	
  2006,	
  106,	
  17.	
  (h)	
  Liéby-­‐Muller,	
  F.;	
  Simon,	
  
C.;	
  Constantieux,	
  T.;	
  Rodriguez,	
  J.	
  QSAR	
  Comb.	
  Sci.	
  2006,	
  25,	
  432.	
  (i)	
  Guo,	
  H.;	
  Ma,	
  J.	
  
Angew.	
   Chem.	
   Int.	
   Ed.	
  2006,	
  45,	
   354	
   (k)	
   Tejedor,	
   D.;	
   García-­‐Tellado,	
   F.	
  Chem.	
   Soc.	
  
Rev.	
   2007,	
   36,	
   484.	
   (j)	
   Touré,	
   B.	
   B.;	
   Hall,	
   D.	
   G.	
   Chem.	
   Rev.	
   2009,	
   109,	
   4439.	
   (k)	
  
Sunderhaus,	
  J.	
  D.;	
  Martin,	
  S.	
  F.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2009,	
  15,	
  1300.	
  (l)	
  Eckert,	
  H.;	
  Molecules	
  
2012,	
  17,	
  1074.	
  (m)	
  Singh,	
  M.S.;	
  Chowdhury,	
  S.	
  RSC	
  Adv.	
  2012,	
  2,	
  4547.	
  

56	
  	
   Revisiones	
  sobre	
  reacciones	
  multicomponente	
  asimétricas:	
  (a)	
  Ramón,	
  D.	
  J.;	
  Yus,	
  M.	
  
Angew.	
   Chem.	
   Int.	
   Ed.	
   2005,	
   44,	
   1602.	
   (b)	
   Guillena,	
   G.;	
   Ramón,	
   D.	
   J.;	
   Yus,	
   M.	
  
Tetrahedron:	
  Asymmetry	
  2007,	
  18,	
  693.	
  (c)	
  Bonne,	
  D.;	
  Coquerel,	
  Y.;	
  Constantieux,	
  T.;	
  
Rodriguez,	
   J.	
  Tetrahedron:	
  Asymmetry	
  2010,	
  21,	
   1085.	
   (d)	
   Bonne,	
  D.;	
   Coquerel,	
   Y.;	
  
Constantieux,	
   T.;	
   Rodriguez,	
   J.	
   en	
   Targets	
   in	
   Heterocyclic	
   Systems	
   -­‐	
   Chemistry	
   and	
  
Properties,	
  Vol.	
  15,	
  Eds.:	
  Attanasi,	
  O.	
  A.;	
  Spinelli,	
  D. Societá	
  Chimica	
  Italiana,	
  Roma,	
  
2011,	
   p.	
   140.	
   (e)	
   Yu,	
   J.;	
   Shit,	
   F.;	
  Gong,	
   L.	
   Z.	
  Acc.	
   Chem.	
  Res.	
  2011,	
  44,	
   1156.	
   (f)	
   de	
  
Graaff,	
  C.;	
  Ruijter	
  E.;	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.	
  Chem.	
  Soc.	
  Rev.	
  2012,	
  41,	
  3969.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   45	
  

	
  

el	
   desarrollo	
   de	
   nuevas	
   reacciones	
  multicomponente	
   data	
   de	
   la	
   década	
  

de	
  1990.	
  Este	
  resurgimiento	
  se	
  debió	
  fundamentalmente	
  al	
  desarrollo	
  por	
  

la	
   industria	
   farmacéutica	
   de	
   métodos	
   de	
   ensayo	
   biológico	
   de	
   alto	
  

rendimiento	
   (high-­‐throughput	
   screening),	
   lo	
   que	
   planteó	
   a	
   los	
   químicos	
  

de	
   síntesis	
   el	
   reto	
   de	
   preparar	
   de	
   forma	
   rápida	
   grandes	
   colecciones	
   de	
  

moléculas,	
   o	
   quimiotecas.	
   El	
   desarrollo	
   de	
   nuevos	
   procesos	
  

multicomponente	
  tiene,	
  por	
  tanto,	
  una	
  importancia	
  crucial	
  para	
  el	
  avance	
  

de	
   la	
   síntesis	
   combinatoria	
   y	
   la	
   síntesis	
   paralela	
   y	
   por	
   tanto	
   para	
   la	
  

contribución	
  de	
  éstas	
  a	
  la	
  generación	
  de	
  nuevas	
  entidades	
  químicas	
  (New	
  

Chemical	
  Entities,	
  NCEs)	
  en	
  las	
  industrias	
  farmacéutica	
  y	
  agroquímica.	
  En	
  

este	
   sentido,	
  es	
   importante	
   recordar	
  que	
  el	
   ritmo	
  de	
   introducción	
  en	
  el	
  

mercado	
  de	
  nuevos	
  fármacos	
  ha	
  declinado	
  de	
  un	
  modo	
  alarmante.57	
  Una	
  

metodología	
  de	
  búsqueda	
  de	
  nuevas	
  moléculas	
  bioactivas	
  que	
  se	
  espera	
  

pueda	
   ayudar	
   a	
   superar	
   esta	
   tendencia	
   consiste	
   en	
   la	
   preparación	
   de	
  

pequeñas	
  quimiotecas	
   focalizadas	
  mediante	
   la	
  generación	
  de	
  diversidad	
  

molecular	
   dentro	
   de	
   tipos	
   de	
   estructuras	
   con	
   actividad	
   demostrada.	
  

Indudablemente,	
  una	
  de	
  las	
  estrategias	
  más	
  eficaces	
  en	
  este	
  sentido	
  es	
  la	
  

basada	
   en	
   el	
   empleo	
   de	
   reacciones	
   multicomponente,	
   que	
   se	
   adaptan	
  

perfectamente	
   a	
   las	
   necesidades	
   de	
   la	
   síntesis	
   combinatoria,	
   tanto	
   en	
  

fase	
   sólida	
   como	
   en	
   disolución,	
   y	
   por	
   tanto	
   a	
   la	
   generación	
   rápida	
   de	
  	
  

quimiotecas,	
   siendo	
   también	
  muy	
  adecuadas	
  en	
  el	
   campo	
  de	
   la	
   síntesis	
  

orientada	
  a	
  diversidad.58	
  Se	
  deduce,	
  por	
  tanto,	
  que	
  el	
  desarrollo	
  y	
  

                                                
57	
  	
   (a)	
  Reichert,	
   J.	
  M.	
  Nature	
  Reviews	
  Drug	
  Discovery	
  2003,	
  2,	
   695.	
   (b)	
  Rang,	
  H.	
  P.,	
   en	
  

Rang,	
   H.	
   P.	
   (ed.)	
   Drug	
   Discovery	
   and	
   Development:	
   Technology	
   in	
   Transition,	
  
capítulos	
  1	
  y	
  22.	
  Churchill	
  Livingstone,	
  2006.	
  	
  

58	
  	
   Revisiones	
   sobre	
   las	
   aplicaciones	
   de	
   las	
   reacciones	
   multicomponente	
   en	
   síntesis	
  
orientada	
   a	
   la	
   diversidad:	
   (a)	
   Biggs-­‐Houck,	
   J.	
   E.;	
   Younai,	
   A.;	
   Shaw,	
   J.	
   T.	
  Curr.	
   Opin.	
  
Chem.	
  Biol.	
  2010,	
  14,	
  371.	
  (b)	
  Ruijter,	
  E.;	
  Scheffelaar,	
  R.;	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.	
  Angew.	
  Chem.	
  
Int.	
  Ed.	
  2011,	
  50,	
  6234.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
46	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

OH3C

EtO2C
NH2

ZH2N N
H

NH

ZH3C

EtO2C

R

R1 R2
O

Reacción de Strecker (1850)

+ KCN +
R1 R2
NC NH-R3

Reacción de Biginelli (1891)

Reacción de Hantzsch (1881)

N
H

H3C CH3

CO2RRO2C

RR

CHO

H3C

RO2C

O CH3

CO2R

O
NH3

R

CHO

R3-NH2

	
  

Esquema	
  1.3	
  

	
  
aplicación	
   de	
   nuevas	
   reacciones	
   multicomponente	
   es	
   una	
   parte	
  

importante	
  de	
   la	
   labor	
  de	
   investigación	
  desarrollada	
  actualmente	
  en	
   las	
  

empresas	
  farmacéuticas.59,60	
  	
  

                                                
59	
  	
   Revisiones	
   sobre	
   las	
   aplicaciones	
   de	
   las	
   reacciones	
   multicomponente	
   en	
   Química	
  

Farmacéutica	
  y	
  descubrimiento	
  de	
  fármacos:	
  (a)	
  Tietze,	
  L.	
  F.;	
  Modi,	
  A.	
  Med.	
  Res.	
  Rev.	
  
2000,	
  20,	
  304.	
  (b)	
  Weber,	
  L.	
  Curr.	
  Med.	
  Chem.	
  2002,	
  9,	
  2085.	
  (c)	
  Hulme,	
  C.;	
  Gore,	
  V.	
  
Curr.	
  Med.	
  Chem.	
  2003,	
  10,	
  51.	
  (d)	
  Ulaczyk-­‐Lesanko,	
  A.;	
  Hall,	
  D.	
  G.	
  Curr.	
  Opin.	
  Chem.	
  
Biol.	
  2005,	
  9,	
  266.	
  (e)	
  Slobbe,	
  P.;	
  Ruijter	
  E.;	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.	
  Med.	
  Chem.	
  Commun.	
  2012,	
  
3,	
  1189.	
  (f)	
  Dömling,	
  A.;	
  Wang,	
  W.;	
  Wang,	
  K.	
  Chem.	
  Rev.	
  2012,	
  112,	
  3083.	
  (g)	
  Ruijter	
  
E.;	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.	
  Drug	
  Discov.	
  Today:	
  Technol.	
  2013,	
  en	
  prensa.	
  	
  

60	
  	
   Aplicación	
  de	
  las	
  reacciones	
  multicomponente	
  en	
  la	
  síntesis	
   industrial	
  de	
  fármacos:	
  
Kalinski,	
   C.;	
   Umkehrer,	
   M.;	
   Weber,	
   L.;	
   Kolb,	
   J.;	
   Burdack,	
   C.;	
   Ross,	
   G.	
  Mol.	
   Divers.	
  
2010,	
  14,	
  513.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   47	
  

	
  

Las	
   reacciones	
  multicomponente	
  más	
   estudiadas	
   hasta	
   la	
   fecha	
   son	
   las	
  

que	
  utilizan	
   isonitrilos	
  como	
  uno	
  de	
   los	
  materiales	
  de	
  partida.55a-­‐c,g	
  Estas	
  

reacciones,	
   que	
   suelen	
   abreviarse	
   como	
   IMCRs	
   (isocyanide-­‐based	
  

multicomponent	
   reactions),	
   están	
   orientadas	
   normalmente	
   a	
   la	
  

preparación	
   de	
   estructuras	
   de	
   tipo	
   peptídico	
   y	
   son	
   especialmente	
  

versátiles	
   a	
   causa	
   de	
   la	
   especial	
   reactividad	
   del	
   grupo	
   isonitrilo,	
   cuyo	
  

átomo	
  de	
  carbono	
  puede	
  comportarse	
  como	
  nucleófilo	
  y	
   también	
  como	
  

electrófilo.	
  Además,	
  puede	
  participar	
  en	
  reacciones	
  radicalarias,	
  comunica	
  

acidez	
   a	
   los	
   protones	
   en	
  α	
   y	
   presenta	
   afinidad	
   por	
  muchos	
  metales.	
   La	
  

mayor	
  parte	
  de	
   los	
  procesos	
  multicomponente	
  de	
  este	
   tipo	
  se	
  basan	
  en	
  

dos	
  reacciones	
  clásicas	
  descritas	
  por	
  primera	
  vez	
  por	
  Paserini	
  y	
  Ugi,	
  que	
  

se	
  resumen	
  en	
  el	
  esquema	
  1.4.	
  	
  

	
  
Reacción de Paserini (1921)

R1 R2
O

+
R3 OH2

O
+

R3 O N
O R1 R2

O

R4

H

Reacción de Ugi (1959)

R1 H

O

R2
NH2+ +

R3 OH

O
+ R3 N N

O

R2

R1

O

R4

H

N
C

R4

N
C

R4

	
  

Esquema	
  1.4	
  

	
  

Por	
  otra	
  parte,	
  teniendo	
  en	
  cuenta	
  que	
  más	
  del	
  60%	
  de	
  los	
  fármacos	
  son	
  

heterociclos,	
   resulta	
   sorprendente	
   que	
   no	
   se	
   haya	
   prestado	
   una	
  mayor	
  

atención	
   al	
   desarrollo	
   de	
   reacciones	
   multicomponente	
   que	
   conduzcan	
  

directamente	
   a	
   esqueletos	
   heterocíclicos.61	
   De	
   hecho,	
   puede	
   afirmarse	
  

                                                
61	
  	
   Revisiones	
   representativas:	
   (a)	
   Sapi,	
   J.;	
   Laronze,	
   J.-­‐Y.	
   Arkivoc	
   2004	
   (vii)	
   208.	
   (b)	
  

D’Souza,	
   D.	
  M.;	
  Mueller,	
   T.	
   J.	
   J.	
   Chem.	
   Soc.	
   Rev.	
   2007,	
   36,	
   1095.	
   (c)	
   Isambert,	
   N.;	
  
Lavilla,	
  R.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2008,	
  14,	
  8444.	
  (d)	
  Sunderhaus,	
  J.	
  D.;	
  Martin,	
  S.-­‐F.	
  Chem.	
  Eur.	
  
J.	
  2009,	
  15,	
  1300.	
   (e)	
   Jiang,	
  B.;	
  Rajale,	
  T.;	
  Wever,	
  W.;	
  Tu,	
  S.-­‐J.;	
  Li,	
  G.	
  Chem.	
  Asian	
  J.	
  
2010,	
  5,	
   2318.	
  Monografía:	
   Ruijter,	
   E.;.	
  Orru,	
   R.	
   V.	
   A.	
  Synthesis	
   of	
   heterocycles	
   via	
  
multicomponent	
  reactions,	
  vols.	
  1	
  y	
  2,	
  Springer	
  Verlag,	
  2010	
   (Topics	
   in	
  Heterocyclic	
  
Chemistry,	
  volúmenes	
  23	
  y	
  25).	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
48	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

que	
   la	
  creación	
  de	
  diversidad	
  molecular	
  en	
  el	
  campo	
  de	
   los	
  heterociclos	
  

mediante	
  el	
   empleo	
  de	
   reacciones	
  multicomponente	
  está	
   relativamente	
  

poco	
   desarrollada	
   y,	
   sobre	
   todo,	
   que	
   son	
   escasos	
   los	
   ejemplos	
  

bibliográficos	
  de	
  síntesis	
  de	
  dianas	
  poliheterocíclicas	
  basada	
  en	
  este	
  tipo	
  

de	
  metodología.	
  	
  

Entre	
   las	
   reacciones	
   que	
   conducen	
   a	
   pirroles	
   y	
   que	
   pueden	
  

potencialmente	
   adaptarse	
   a	
   la	
   metodología	
   multicomponente	
   está	
   la	
  

síntesis	
   de	
   pirroles	
   de	
   Hantzsch,	
   que	
   tiene	
   una	
   relación	
   directa	
   con	
   los	
  

objetivos	
  de	
  nuestro	
  trabajo	
  y	
  que	
  se	
  desarrollará	
  con	
  mayor	
  detalle	
  en	
  el	
  

siguiente	
  apartado.	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   49	
  

	
  

1.4.	
   MÉTODOS	
   DE	
   SÍNTESIS	
   DE	
   PIRROLES:	
   ALGUNOS	
   ANTECEDENTES	
  

BIBLIOGRÁFICOS	
  

El	
  pirrol	
   se	
   conoce	
  desde	
  mediados	
  del	
   siglo	
  XIX	
   y	
   sus	
  derivados	
   son	
  de	
  

enorme	
   importancia	
   práctica,	
   por	
   lo	
   cual	
   existe	
   una	
   gran	
   variedad	
   de	
  

procedimientos	
   de	
   síntesis	
   para	
   este	
   heterociclo.62	
   En	
   este	
   apartado	
  

comentaremos	
  brevemente	
  los	
  principales	
  métodos	
  relacionados	
  con	
  los	
  

objetivos	
  del	
  presente	
  trabajo,	
  con	
  especial	
  énfasis	
  en	
  los	
  que	
  se	
  basan	
  en	
  

reacciones	
  multicomponente.	
  

	
  

1.4.1.	
   Métodos	
   de	
   síntesis	
   de	
   pirroles	
   no	
   basados	
   en	
   reacciones	
  

multicomponente	
  

Los	
  métodos	
  clásicos	
  de	
  síntesis	
  de	
  pirroles	
  son	
  los	
  de	
  Knorr,	
  Paal-­‐Knorr	
  y	
  

Hantzsch	
  (esquema	
  1.5).	
  La	
  más	
  empleada	
  es	
  la	
  síntesis	
  de	
  Knorr,	
  que	
  se	
  

basa	
   en	
   el	
   tratamiento	
   de	
   α-­‐aminocetonas	
   con	
   β-­‐cetoésteres.	
   Sus	
  

principales	
  limitaciones	
  se	
  deben	
  a	
  la	
  tendencia	
  a	
  la	
  autocondensación	
  de	
  

las	
  α-­‐aminocetonas	
  para	
  dar	
  pirazinas,	
  lo	
  que	
  obliga	
  a	
  prepararlas	
  in	
  situ.	
  

En	
  la	
  versión	
  original	
  de	
  la	
  reacción,	
  la	
  α-­‐aminocetona	
  de	
  partida	
  procedía	
  

del	
   acetilacetato	
   de	
   etilo	
   que	
   era	
   también	
   el	
   sustrato	
   de	
   la	
  

ciclocondensación,	
   resultando	
   el	
   2,4-­‐dimetilpirrol-­‐3,5-­‐dicarboxilato	
   de	
  

dietilo	
  (“pirrol	
  de	
  Knorr”),	
  aunque	
  se	
  ha	
  demostrado	
  posteriormente	
  que	
  

también	
  es	
  posible	
  preparar	
  las	
  α-­‐aminocetonas	
  de	
  partida	
  a	
  partir	
  de	
  β-­‐

dicetonas,	
   con	
   tal	
   de	
  que	
   sean	
   simétricas.	
  Algunas	
   variaciones	
   recientes	
  

de	
   la	
   síntesis	
   de	
   Knorr	
   basadas	
   en	
   el	
   uso	
   de	
   amidas	
   de	
  Weinreb	
   como	
  

intermedios63	
  o	
  en	
  ciclaciones	
  catalizadas	
  por	
  paladio	
  de	
  α-­‐hidroxiaminas	
  

                                                
62	
  	
   Revisión:	
  Ferreira,	
  V.	
  F.;	
  de	
  Souza,	
  M.	
  C.	
  B.	
  V.;	
  Cunha,	
  A.	
  C.;	
  Pereira,	
  L.	
  O.	
  R.;	
  Ferreira,	
  

M.	
  L.	
  G.	
  Org.	
  Prep.	
  Prod.	
  Int.	
  2001,	
  33,	
  411.	
  
63	
  	
   Alberola,	
  A.;	
  Ortega,	
  A.	
  G.;	
  Sábada,	
  M.	
  I.;	
  Sañudo,	
  C.	
  Tetrahedron	
  1999,	
  55,	
  6555.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
50	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

intermedias	
  han	
  permitido	
  lograr	
  una	
  mayor	
  variedad	
  de	
  sustituyentes	
  en	
  

el	
  anillo	
  de	
  pirrol.64	
  	
  

La	
   síntesis	
   de	
   Paal-­‐Knorr	
   a	
   partir	
   de	
   aminas	
   y	
   compuestos	
   1,4-­‐

dicarbonílicos	
   es	
   un	
   procedimiento	
   bien	
   establecido	
   para	
   la	
   síntesis	
   de	
  

pirroles	
   sustituidos	
   en	
   las	
   posiciones	
   2	
   y	
   5,	
   aunque	
   está	
   limitada	
   por	
  

dificultades	
  en	
  el	
  acceso	
  a	
  los	
  materiales	
  de	
  partida.	
  Continúa	
  siendo	
  muy	
  

utilizada	
  en	
  la	
  síntesis	
  de	
  derivados	
  de	
  pirrol	
  para	
  su	
  estudio	
  biológico.65	
  

La	
   síntesis	
   de	
   Hantzsch	
   de	
   pirroles,	
   basada	
   en	
   la	
   reacción	
   entre	
   β-­‐

enaminonas	
   y	
   cetonas	
   α-­‐halogenadas,	
   es	
   la	
   menos	
   desarrollada	
   de	
   las	
  

tres	
   rutas	
   clásicas.	
   Debido	
   a	
   que	
   puede	
   llevarse	
   a	
   cabo	
   mediante	
   un	
  

protocolo	
   de	
   tres	
   componentes,	
   se	
   comentará	
   con	
   más	
   detalle	
   en	
   el	
  

apartado	
  1.3.2.	
  

	
  

N

Paal-Knorr (1885)

R1

R2R5NH2
R1R2R5

O O
+

- 2 H2O

Knorr (1884)

Hantzsch (1890)

N
H

CH3R5

CO2Et

X = Cl, Br
H2N CH3

CO2EtR4

OR5
+

- H2O
- HX

N
H

CH3

CO2EtR4
R4 O NaNO2, HCl R4 O

N
OH

Zn, AcOH R4 O

NH2

X R4

O CH3

CO2Et

O

R5 R5

O

R5

O

R5

O

	
  

Esquema	
  1.5	
  

	
  

                                                
64	
  	
   Aoyagi,	
  Y.;	
  Mizusaki,	
  T.;	
  Ohta,	
  A.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  1996,	
  9203.	
  
65	
  	
   Ver,	
  por	
  ejemplo:	
  De	
  Laszlo,	
  S.	
  E.;	
  Visco,	
  L.;	
  Agarwal,	
  L.;	
  Chang,	
  L.;	
  Chin,	
  J.;	
  Croft,	
  G.;	
  

Forsyth,	
  A.;	
  Fletcher,	
  D.;	
  Frantz,	
  B.;	
  Hacker,	
  C.;	
  Nalón,	
  W.;	
  Harper,	
  C.;	
  Kostura,	
  M.;	
  Li,	
  
B.;	
  Luell,	
  S.;	
  MacCoss,	
  M.;	
  Mantlo,	
  N.;	
  O’Neill,	
  E.	
  A.;	
  Orevillo,	
  C.;	
  Pang,	
  M.;	
  Parsons,	
  J.;	
  
Rolando,	
  A.;	
  Dalí,	
  Y.;	
  Sidler,	
  K.;	
  O’Keefe,	
  S.	
  J.	
  Bioorg.	
  Med.	
  Chem.	
  Lett.	
  1998,	
  8,	
  2689.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   51	
  

	
  

Otras	
   síntesis	
   de	
   pirroles	
   que	
   utilizan	
   condiciones	
   convencionales	
   se	
  

resumen	
  en	
  el	
  esquema	
  1.6.	
  De	
  ellas,	
   la	
  más	
  estudiada	
  es	
   la	
  de	
  Barton-­‐

Zard,	
   que	
   proporciona	
   pirroles	
   adecuados	
   como	
   materiales	
   de	
   partida	
  

para	
  la	
  síntesis	
  de	
  porfirinas	
  y	
  sus	
  análogos.	
  
	
  
	
  

Zav'yalov (1973)

N R2

R3EtO2C

CH3O
N
H

EtO2C O

R3

R2
CO2H

Ac2O

N(CH3)2

EtO2C O

R3

+
H2N R2

CO2H

Barton-Zard (1985)

N
H

EtO2C

R3R4

R3R4

O2N
NCEtO2C+

Trofimov (1981)

N
H

R2

R3

R2

R3

NHO

H

H

+

KOH, 
DMSO

N R2

R3

CH2

+

	
  

Esquema	
  1.6	
  

	
  

Más	
   recientemente,	
   se	
   ha	
   desarrollado	
   un	
   número	
   considerable	
   de	
  

métodos	
   de	
   síntesis	
   de	
   pirroles	
   que	
   utilizan	
   como	
   etapa	
   clave	
   una	
  

reacción	
   de	
   cierre	
   de	
   anillo	
   catalizada	
   por	
   metales	
   de	
   transición	
   según	
  

alguna	
   de	
   las	
   dos	
  modalidades	
   indicadas	
   en	
   el	
   esquema	
   1.7A,	
   donde	
   el	
  

ataque	
   nucleófilo	
   de	
   un	
   átomo	
   de	
   nitrógeno	
   a	
   un	
   triple	
   enlace	
   es	
  

promovido	
   por	
   la	
   activación	
   de	
   éste	
   tras	
   su	
  metalación.	
   En	
   el	
   esquema	
  

1.7B	
  se	
  muestra	
  un	
  ejemplo	
  representativo,	
  desarrollado	
  por	
  el	
  grupo	
  de	
  

Gabriele.66	
  	
  

	
  

                                                
66	
  	
   (a)	
   Gabriele,	
   B.;	
   Salerno,	
   G.;	
   Fazio,	
   A.;	
   Bossio,	
   M.	
   R.	
   Tetrahedron	
   Lett.	
   2001,	
   42,	
  

1339.	
  (b)	
  Gabriele,	
  B.;	
  Salerno,	
  G.;	
  Fazio,	
  A.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2003,	
  68,	
  7853.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
52	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

NH

R3R4

R5

R2
R1

M

5-exo-dig

N

R4

R5

R1 R2

M

5-endo-dig

NH

R3R4

R2
R1

Catalizador de Pd
N,N-dimetilacetamida
25-100 °C

N

R3R4

R1

R2

Gabriele (2001)

A.

B.

	
  

Esquema	
  1.7	
  

	
  

1.4.2.	
   Métodos	
   de	
   síntesis	
   de	
   pirroles	
   basados	
   en	
   reacciones	
  

multicomponente	
  	
  

Muchas	
   de	
   las	
   estrategias	
   de	
   síntesis	
   de	
   pirroles	
   a	
   través	
   de	
   reacciones	
  

multicomponente	
   están	
   basadas	
   en	
   el	
   empleo	
   de	
   isonitrilos	
   para	
   la	
  

construcción	
  de	
  un	
  precursor	
  del	
  sistema	
  de	
  pirrol.	
  Así,	
  el	
  calentamiento	
  

de	
  las	
  α-­‐acilaminoamidas	
  procedentes	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  Ugi	
  con	
  alquinos	
  

que	
   contienen	
   uno	
   o	
   dos	
   grupos	
   aceptores	
   electrónicos	
   conduce	
   a	
  

derivados	
  de	
  pirrol,	
  aunque	
  con	
  rendimientos	
  normalmente	
   inferiores	
  al	
  

50%.67	
  Este	
  proceso	
  tiene	
  como	
  etapa	
  clave	
  una	
  cicloadición	
  1,3-­‐dipolar,	
  

con	
   un	
   derivado	
   de	
   1,3-­‐oxazolio-­‐5-­‐olato	
   (münchnona)	
   como	
   intermedio	
  

(esquema	
  1.8).	
  Se	
  ha	
  descrito	
  también	
  una	
  reacción	
  similar	
  que,	
  en	
  lugar	
  

de	
   alquinos	
   con	
   grupos	
   aceptores,	
   utiliza	
   nitroalquenos.68	
   Aunque	
   estas	
  

reacciones	
  tienen	
  gran	
  importancia	
  práctica,	
  en	
  el	
  resto	
  de	
  este	
  apartado	
  

no	
  nos	
   referiremos	
  a	
  ellas,	
   sino	
  únicamente	
  a	
   los	
  métodos	
  que	
   implican	
  

una	
  reacción	
  multicomponente	
  en	
  la	
  formación	
  del	
  anillo	
  de	
  pirrol	
  en	
  sí.	
  

	
  

                                                
67	
  	
   Berrée,	
  F.;	
  Morel,	
  G.	
  Tetrahedron	
  1995,	
  51,	
  7019.	
  
68	
  	
   Ávalos,	
   M.;	
   Babiano,	
   R.;	
   Cabanillas,	
   A.;	
   Cintas,	
   P.;	
   Jiménez,	
   J.	
   L.;	
   Palacios,	
   J.	
   C.;	
  

Aguilar,	
  M.	
  A.;	
  Corchado,	
  J.	
  C.;	
  Espinosa-­‐García,	
  J.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  1996,	
  61,	
  7291.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   53	
  

	
  

R1 H

O

R2
NH2+ +

R3 OH

O
+

R3 N C N
O

R2

R1

O

Ph

H

Ugi

N C
O

O

R1R2

R3

- PhNH2

RO2C CO2R

- CO2 N
R2

R3

RO2C CO2R

R1

Münchnona

R2
N

R1
R3 OH

O

R3 O

O

R2
N

R1

H

R2
N

R1

H
C

N
Ph

R3 O

O

N

R1

R2
C N Ph

O

R3

O
H

!

N
C

Ph

N
C

Ph

N
C

O
R3

R1

R2

O

RO2C

RO2C

Producto de Ugi

	
  

Esquema	
  1.8	
  

	
  

Debido	
  a	
  que	
  hemos	
  publicado	
  una	
  revisión	
  bibliográfica	
  sobre	
  este	
  tipo	
  

de	
   métodos	
   de	
   síntesis,69	
   en	
   este	
   capítulo	
   nos	
   limitaremos	
   a	
   destacar	
  

algunos	
  de	
  los	
  principales	
  métodos.	
  

	
  

La	
  reacción	
  de	
  tres	
  componentes	
  entre	
  una	
  arilimina,	
  isonitrilos	
  y	
  alquinos	
  

con	
  grupos	
  aceptores	
  electrónicos	
  conduce	
  a	
  2-­‐aminopirroles	
  a	
  través	
  de	
  

un	
   mecanismo	
   que	
   implica	
   también	
   una	
   cicloadición	
   1,3-­‐dipolar	
   como	
  

etapa	
  clave,	
  seguida	
  de	
  tautomería	
  (esquema	
  1.9).70	
  

	
  

                                                
69	
  	
   Revisión	
   de	
   la	
   construcción	
   del	
   anillo	
   de	
   pirrol	
   a	
   través	
   de	
   reacciones	
  

multicomponente:	
   Estévez,	
   V.;	
   Villacampa,	
   M.;	
   Menéndez,	
   J.	
   C.	
   Chem.	
   Soc.	
   Rev.	
  
2010,	
  39,	
  4402.	
  

70	
  	
   Nair,	
  V.;	
  Vinod,	
  A.	
  U.;	
  Rajesh,	
  C.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2001,	
  66,	
  4427.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
54	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

RO2C CO2R

ArNTs

RO2C CO2R

N

R1

N
Ts

N

RO2C CO2R

ArR1
N
Ts

N

RO2C CO2R

ArR1
H HCNR1

	
  

Esquema	
  1.9	
  

 
Existen	
   también	
   algunas	
   síntesis	
   de	
   pirroles	
   basadas	
   en	
   reacciones	
  

multicomponente	
   en	
   las	
   que	
   al	
   menos	
   una	
   etapa	
   está	
   catalizada	
   por	
  

metales	
  de	
  transición.71,72	
  Basándose	
  en	
  su	
  descubrimiento	
  previo	
  de	
  que	
  

la	
   reacción	
   de	
   Sonogashira	
   entre	
   1-­‐arilpropin-­‐2-­‐in-­‐1-­‐oles	
   y	
   haluros	
  

aromáticos	
  electrón-­‐deficientes	
  conduce	
  a	
  chalconas,73	
  el	
  grupo	
  de	
  Müller	
  

ha	
   desarrollado	
   un	
   proceso	
   dominó	
   multicomponente	
   de	
   síntesis	
   de	
  

pirroles.	
  En	
  este	
  método,	
   la	
  generación	
  de	
  una	
  chalcona	
  se	
  combina	
  con	
  

una	
  reacción	
  de	
  Stetter	
  con	
  un	
  aldehído	
  para	
  generar	
  un	
  compuesto	
  1,4-­‐

dicarbonílico	
   intermedio	
  que	
  finalmente	
  se	
  condensa	
  con	
  una	
  amina	
  por	
  

medio	
  de	
  una	
  reacción	
  de	
  Paal-­‐Knorr	
  para	
  dar	
  lugar	
  a	
  derivados	
  de	
  pirrol	
  

en	
  una	
  sola	
  operación	
  sintética	
  (esquema	
  1.10).74	
  

	
  

                                                
71	
  	
   (a)	
   Revisión	
   sobre	
   el	
   uso	
   de	
   metales	
   de	
   transición	
   en	
   la	
   síntesis	
   de	
   heterociclos:	
  

Nakamura,	
  I.;	
  Yamamoto,	
  Y.	
  Chem.	
  Rev.	
  2004,	
  104,	
  2127.	
  (b)	
  Revisión	
  sobre	
  el	
  uso	
  de	
  
reacciones	
  multicomponente	
  catalizadas	
  por	
  metales	
  de	
  transición	
  en	
  la	
  síntesis	
  de	
  
heterociclos:	
  D'Souza,	
  D.	
  M.;	
  Müller,	
  T.	
  J.	
  J.	
  Chem.	
  Soc.	
  Rev.,	
  2007,	
  36,	
  1095.	
  

72	
  	
   Comentario	
   sobre	
   métodos	
   de	
   síntesis	
   de	
   pirroles	
   a	
   través	
   de	
   reacciones	
  
multicomponente	
   que	
   incluyen	
   al	
   menos	
   un	
   proceso	
   de	
   	
   acoplamiento	
   catalizado	
  
por	
  metales	
  de	
  transición:	
  Balme,	
  G.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  2004,	
  43,	
  6238.	
  

73	
  	
   Müller,	
  T.	
  J.	
  J.;	
  Ansorge,	
  M.;	
  Aktah,	
  D.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  2000,	
  39,	
  1253.	
  
74	
  	
   Braun,	
  R.;	
  Zeitter,	
  K.;	
  Müller,	
  T.	
  J.	
  J.	
  Org.	
  Lett.	
  2001,	
  3,	
  3297.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   55	
  

	
  

Ar3

Br

PdCl2(PPh3)2, 
CuI, Et3N

Sonogashira
Ar5 OH

H

Ar5 OH

Ar3

[Et3N]
C

Ar5 OH

Ar5 O

Ar3

N

S

CH3

R

H3C I
Stetter

N

S

CH3

R

H3C

N

S

CH3

R

H3C

O

R2

N

S

CH3

R

H3C

OH

R2

Base
H

R2 CHO

Ar5

Ar3

R2

O O

NH2
R1 AcOH

Paal-Knorr
N
R1

Ar5

Ar3

R2 Ar5

Ar3

R2

O HO S

H3C
CH3

R

Isomerización

Ar3H

 

Esquema	
  1.10	
  

	
  

Una	
  variante	
  del	
  método	
  anterior	
  utiliza	
  una	
  reacción	
  conocida	
  como	
  sila-­‐

Stetter,	
  en	
  la	
  que	
  se	
  parte	
  de	
  chalconas	
  y	
  acilsilanos	
  en	
  lugar	
  de	
  aldehídos	
  

y	
  la	
  primera	
  etapa	
  requiere	
  la	
  adición	
  de	
  alcohol	
  isopropílico.	
  Este	
  método	
  

también	
   difiere	
   del	
   anterior	
   en	
   la	
   adición	
   de	
   ácido	
  p-­‐toluenosulfónico	
   y	
  

tamiz	
   molecular	
   para	
   promover	
   la	
   reacción	
   de	
   Paal-­‐Knorr	
   final.	
   El	
  

mecanismo	
   propuesto	
   para	
   la	
   reacción	
   de	
   sila-­‐Stetter	
   se	
   resume	
   en	
   el	
  

esquema	
   1.11,	
   y	
   supone	
   la	
   adición	
   del	
   acilsilano	
   al	
   nucleófilo	
   generado	
  

por	
  desprotonación	
  del	
  derivado	
  de	
  tiazol	
  empleado	
  como	
  catalizador.	
  A	
  

continuación	
   tiene	
   lugar	
   una	
  migración	
   1,2	
   del	
   grupo	
   sililo,	
   que	
   pasa	
   a	
  

estar	
   unido	
   al	
   átomo	
   de	
   oxígeno	
   (transposición	
   de	
   Brook),	
   seguida	
   de	
  

desililación	
  del	
   intermedio	
  resultante	
  por	
  el	
  alcohol	
   isopropílico.	
  A	
  partir	
  

de	
  este	
  punto,	
  la	
  reacción	
  sigue	
  el	
  mecanismo	
  habitual	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
56	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

Stetter	
   para	
   dar	
   1,4-­‐dicetonas,	
   que	
   proporciona	
   los	
   pirroles	
   finales	
   a	
  

través	
  de	
  una	
  reacción	
  de	
  Paal-­‐Knorr	
  (esquema	
  1.13).75	
  	
  

 

Ar5 O

Ar3

N

S

CH3

R

H3C I

Sila-Stetter

N

S

CH3

R

H3C

N

S

CH3

R

H3C

O

R2

N

S

CH3

R

H3C

OSiX3

R2

SiX3

Ar5

Ar3

R2
OO

NH2
R1 TsOH, 4 Å MS

Paal-Knorr N
R1

Ar5

Ar3

R2

SiX3 R2

O

BrookN

S

CH3

R

H3C

OH

R2

R4

R4 R4

Ar3

R2

OH
N

S

CH3
H3C

R

Ar5

O

R4

DBU

iPrOHiPrOSiX3

 
Esquema	
  1.11	
  

	
  

Otro	
   ejemplo	
   de	
   aplicación	
   de	
   este	
   tipo	
   de	
  metodología	
   consiste	
   en	
   la	
  

reacción	
   entre	
   alcoholes	
   propargílicos,	
   compuestos	
   β-­‐dicarbonílicos	
   y	
  

aminas	
   primarias	
   en	
   medio	
   ácido	
   y	
   en	
   presencia	
   de	
   un	
   catalizador	
   de	
  

rutenio.	
  La	
  reacción	
  conduce	
  a	
  pirroles	
  por	
  ciclación	
  5-­‐exo-­‐dig,	
  promovida	
  

por	
   rutenio,	
   de	
   un	
   propargil	
   derivado	
   de	
   un	
   β-­‐enaminoéster	
   o	
   cetona	
  

procedente	
  de	
   los	
   tres	
  materiales	
  de	
  partida	
   (esquema	
  1.12).76	
  También	
  

ha	
   sido	
   posible	
   la	
   síntesis	
   de	
   pirroles	
   no	
   sustituidos	
   en	
   el	
   nitrógeno	
  

cuando	
  se	
  partía	
  de	
  carbamato	
  de	
  terc-­‐butilo.77	
  

                                                
75	
  	
   (a)	
   Bharadwaj,	
   A.	
   R.;	
   Scheidt,	
   K.	
   A.	
   Org.	
   Lett.	
   2004,	
   2465.	
   (b)	
   Mattson,	
   A.	
   E.;	
  

Bharadwaj,	
  A.	
  R.;	
  Zuhl,	
  A.	
  M.;	
  Scheidt,	
  K.	
  A.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2006,	
  71,	
  5715.	
  
76	
  	
   Cadierno,	
  V.;	
  Gimeno,	
  J.;	
  Nebra,	
  N.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2007,	
  13,	
  9973.	
  
77	
  	
   Cadierno,	
  V.;	
  Gimeno,	
  J.;	
  Nebra,	
  N.	
  J.	
  Heterocyclic	
  Chem.	
  2010,	
  47,	
  233.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   57	
  

	
  

N R2

COR3

R1

H3C

R4

NH2R1

+

-H2O

COR3

R2HN

R4

H

R1

COR3

R2HN
R1

H

OHR4
COR3

R2O

COR3

R2O

R4

H

[Ru]

H

OHR4

CF3CO2H, THF, 
75 °C

	
  

Esquema	
  1.12	
  

	
  

Una	
   reacción	
   en	
   tres	
   componentes	
   entre	
   iminas,	
   alquinos	
   con	
   grupos	
  

aceptores	
   y	
   azocompuestos	
   en	
   presencia	
   de	
   un	
   catalizador	
   de	
   rodio	
  

conduce	
   a	
   pirroles,	
   con	
   un	
   carbenoide	
   de	
   rodio	
   como	
   intermedio	
  

(esquema	
  1.13).78	
  
	
  

N R2

CO2RRO2C

N
R1

R2

N2

CN CO2RRO2CH

H
Catalizador de Rh

R1 	
  

Esquema	
  1.13	
  

	
  

El	
  grupo	
  de	
  Jia	
  ha	
  descrito	
  una	
  síntesis	
  de	
  pirroles	
  sustituidos	
  en	
  3	
  y	
  4	
  a	
  

partir	
  de	
  aminas	
  y	
  aldehídos,	
  basándose	
  en	
  la	
  homodimerización	
  oxidativa	
  

de	
   una	
   enamina	
   que	
   consiguen	
   empleando	
   acetato	
   de	
   plata	
   como	
  

oxidante.	
  Además	
  esta	
  reacción	
  forma	
  parte	
  de	
  la	
  síntesis	
  del	
  antitumoral	
  

de	
   origen	
   marino	
   lamelarina	
   R	
   y	
   otros	
   alcaloides	
   más	
   complejos	
   que	
  

contienen	
  sistemas	
  pirrólicos	
  fusionados	
  (esquema	
  1.14).79	
  

	
  

                                                
78	
  	
   Galliford,	
  C.	
  V.;	
  Scheidt,	
  K.	
  A.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2007,	
  72,	
  1811.	
  
79	
  	
   (a)	
  Li,	
  Q.;	
  Fan,	
  A.;	
  Lu,	
  Z.;	
  Cui,	
  Y.;	
  Lin,	
  W.;	
   Jia,	
  Y.	
  Org.	
  Lett.	
  2010,	
  12,	
  4066.	
   (b)	
  Li,	
  Q.;	
  

Jiang,	
  J.;	
  Fan,	
  A.;	
  Cui,	
  Y.;	
  Jia,	
  Y.	
  Org.	
  Lett.	
  2011,	
  13,	
  312.	
  	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
58	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

R
O

R1 NH2
2 eq AgOAc, 2 eq NaOAc, 

THF, 60 ˚C, 8h

N
R1

RR

R
NR1

R
NR1

R
H
NR1

[O]

- 1e-

RR

NH N
R1 R1

R1 NH2

[O]
- 1e-

R
NR1

RR

NH HN
R1 R1

N

HO OH

OH

CO2CH3

4 pasos

 
Esquema	
  1.14	
  

	
  

Además	
   de	
   los	
   procedimientos	
   comentados	
   previamente	
   basados	
   en	
   el	
  

uso	
   de	
   isonitrilos,	
   pueden	
   obtenerse	
   münchnonas	
   a	
   través	
   de	
   un	
  

acoplamiento	
   catalizado	
   por	
   paladio	
   de	
   iminas,	
   cloruros	
   de	
   acilo	
   y	
  

monóxido	
   de	
   carbono	
   en	
   presencia	
   de	
   diisopropiletilamina.	
   Este	
  

descubrimiento	
  ha	
  dado	
  lugar	
  a	
  una	
  síntesis	
  multicomponente	
  de	
  pirroles	
  

cuyo	
   mecanismo	
   se	
   resume	
   en	
   el	
   esquema	
   1.15.	
   Dicho	
   mecanismo	
  

comienza	
  con	
  la	
  generación	
  de	
  una	
  sal	
  de	
  N-­‐aciliminio	
  a	
  partir	
  de	
  la	
  imina	
  

y	
  haluro	
  de	
  acilo	
  de	
  partida,	
  que,	
  gracias	
  a	
  su	
  coordinación	
  previa	
  al	
  Pd(0)	
  

y	
  al	
   ligando	
   (P(o-­‐tolilo)3),	
   experimenta	
  una	
   reacción	
  de	
  carbonilación.	
   La	
  

base	
  promueve	
  entonces	
   la	
   formación	
  de	
  una	
  cetena,	
  que	
   se	
  encuentra	
  

en	
   equilibrio	
   con	
   la	
   correspondiente	
   münchnona.	
   Finalmente,	
   la	
  

cicloadición	
   1,3-­‐dipolar	
   de	
   ésta	
   al	
   alquino	
   de	
   partida	
   proporciona	
   un	
  

sistema	
  bicíclico	
  que,	
  por	
  pérdida	
  de	
  una	
  molécula	
  de	
  dióxido	
  de	
  carbono,	
  

lleva	
  finalmente	
  al	
  derivado	
  de	
  pirrol.80	
  

                                                
80	
  	
   Dhawan,	
   R.;	
   Arndtsen,	
   B.	
   A.	
   J.	
   Am.	
   Chem.	
   Soc.	
  2004,	
  126,	
   468.	
   (b)	
   Arndtsen,	
   B.	
   A.	
  

Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2009,	
  15,	
  302.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   59	
  

	
  

O

R2Cl R5 N

R1

R2

O

Cl

L

Pd(0)

R5N

R1

R2

O Pd Cl
L

CO

L

R5N

R1

R2

O Pd CO
Cl

R5N

R1

R2

O
OPd

Cl

H
iPr2EtN

N

R5

R1

Cl iPr2EtNH

R5N

R1

R2

O C
O

O

N
R1

R2R5

O

N

O

R5

R2

R1

R4

R3

O

R3 R4

N
R1

R5

R4 R3

R2

O C O

+

	
  

Esquema	
  1.15	
  

	
  

En	
   resumen,	
   la	
  mayor	
   parte	
   de	
   los	
   procesos	
  multicomponente	
   que	
   dan	
  

lugar	
   a	
   pirroles	
   se	
   basan	
   en	
   el	
   uso	
   de	
   isonitrilos	
   o	
   en	
   la	
   aplicación	
   de	
  

reacciones	
   de	
   acoplamiento	
   catalizadas	
   por	
   metales	
   de	
   transición.	
   Los	
  

métodos	
   basados	
   en	
   el	
   uso	
   de	
   isonitrilos	
   tienen	
   los	
   inconvenientes	
  

asociados	
   a	
   este	
   tipo	
   de	
   reactivos,	
   especialmente	
   el	
   de	
   un	
   olor	
  

repugnante	
  y	
  persistente	
  que	
  ha	
  llevado	
  a	
  considerar	
  su	
  uso	
  como	
  armas	
  

químicas	
   no	
   letales81,82	
   y	
   hace	
   difícil	
   su	
   aplicación	
   en	
   el	
   laboratorio	
   y	
   la	
  

                                                
81	
  	
   Ivar	
   Karl	
   Ugi,	
   descubridor	
   de	
   la	
   reacción	
   de	
   Ugi	
   y	
   uno	
   de	
   los	
   principales	
  

investigadores	
  de	
   la	
  química	
  de	
   los	
   isonitrilos,	
  ha	
  escrito:	
   "The	
  development	
  of	
   the	
  
chemistry	
  of	
  isocyanides	
  has	
  probably	
  suffered	
  [...]	
  through	
  the	
  characteristic	
  odor	
  of	
  
volatile	
   isonitriles,	
   which	
   has	
   been	
   described	
   by	
   Hofmann	
   and	
   Gautier	
   as	
   ‘highly	
  
specific,	
  almost	
  overpowering’,	
   ‘horrible’,	
  and	
   ‘extremely	
  distressing’.	
   It	
   is	
   true	
   that	
  
many	
  potential	
  workers	
   in	
   this	
   field	
   have	
  been	
   turned	
  away	
  by	
   the	
   odour.”	
  Ugi,	
   I.;	
  
Fetzer,	
  U.;	
  Eholzer,	
  U.;	
  Knupfer,	
  H.;	
  Offermann,	
  K.	
  Angew.	
  Chem.,	
  Int.	
  Ed.	
  Eng.	
  1965,	
  
4,	
  472.	
  	
  

82	
  	
   Pinney,	
   V.	
   R.	
   Malodorant	
   compositions,	
   related	
   non-­‐lethal	
   weapon	
   systems,	
   and	
  
methods	
  of	
  their	
  use.	
  US	
  Pat.	
  6,352,032,	
  March	
  5,	
  2002.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
60	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

industria.83	
   Por	
   otra	
   parte,	
   los	
   métodos	
   que	
   implican	
   el	
   empleo	
   de	
  

catalizadores	
   basados	
   en	
  metales	
   de	
   transición	
   tienen	
   el	
   inconveniente	
  

del	
   elevado	
   coste	
   de	
   éstos	
   y	
   de	
   tener	
   con	
   frecuencia	
   requisitos	
   muy	
  

estrictos	
   relacionados	
   con	
  el	
   empleo	
  de	
  atmósferas	
   inertes	
   y	
  medios	
  de	
  

reacción	
   desoxigenados.	
   Es	
   importante,	
   por	
   tanto,	
   el	
   desarrollo	
   de	
  

procedimientos	
   más	
   sencillos	
   para	
   la	
   síntesis	
   multicomponente	
   de	
  

pirroles.	
  La	
  tradicional	
  síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  puede	
  ser	
  un	
  buen	
  candidato	
  

a	
   convertirse	
   en	
   uno	
   de	
   estos	
   métodos,	
   si	
   se	
   logra	
   superar	
   sus	
  

limitaciones	
  actuales.	
  	
  

	
  

1.4.3.	
  La	
  síntesis	
  de	
  pirroles	
  de	
  Hantzsch	
  

A	
   pesar	
   de	
   su	
   condición	
   de	
   reacción	
   clásica,	
   la	
   síntesis	
   de	
   Hantzsch	
   ha	
  

recibido	
  poca	
  atención.	
  Roomi	
  y	
  MacDonald,	
  en	
  un	
  estudio	
  aparecido	
  en	
  

1970,	
   mencionan	
   que,	
   a	
   pesar	
   de	
   haber	
   transcurrido	
   80	
   años	
   desde	
   la	
  

publicación	
  original	
  de	
  Hantzsh,	
  sólo	
  habían	
  encontrado	
  en	
  la	
  bibliografía	
  	
  

nueve	
  pirroles	
  preparados	
  por	
  este	
  método.84	
  Estos	
  autores	
  extendieron	
  

el	
  ámbito	
  de	
  aplicación	
  del	
  método,	
   sin	
  modificar	
   significativamente	
   sus	
  

condiciones,	
  y	
  lograron	
  preparar	
  compuestos	
  con	
  sustituyentes	
  diferentes	
  

de	
  metilo	
  en	
  R2	
  y	
  con	
  hidrógeno	
  en	
  R5.	
  En	
  cualquier	
  caso,	
  ni	
  las	
  reacciones	
  

clásicas	
  ni	
  las	
  de	
  Roomi	
  y	
  MacDonald	
  proporcionan	
  buenos	
  rendimientos,	
  

que	
  tampoco	
  se	
  observan	
  en	
  ejemplos	
  más	
  recientes	
  de	
  la	
  reacción.85	
  No	
  

                                                
83	
  	
   No	
   obstante,	
   existen	
   isonitrilos	
   no	
   volátiles	
   que	
   carecen	
   de	
   olor	
   desagradable:	
   (a)	
  

Pirrung,	
  M.	
   C.;	
   Ghorai,	
   S.	
   J.	
   Am.	
   Chem.	
   Soc.	
   2006,	
   128,	
   11772.	
   (b)	
   Pirrung,	
  M.	
   C.;	
  
Ghorai,	
  S.;	
  Ibarra-­‐Rivera,	
  T.	
  J.	
  J.	
  Org.	
  Chem.,	
  2009,	
  74,	
  4110.	
  

84	
  	
   Roomi,	
  M.	
  W.;	
  MacDonald,	
  S.	
  F.	
  Can.	
  J.	
  Chem.	
  1970,	
  48,	
  1689.	
  
85	
  	
   (a)	
   Kameswaran,	
   V.;	
   Jiang,	
   B.	
   Synthesis	
   1997,	
   530.	
   (b)	
   Kaupp,	
   G.;	
   Schemeyers,	
   J.;	
  

Kuse,	
  A.;	
  Atfeh,	
  A.	
  Angew.	
  Chem.,	
   Int.	
  Ed.	
  1999,	
  38,	
  2896.	
  (c)	
  Palacios,	
  F.;	
  Aparicio,	
  
D.;	
  de	
  los	
  Santos,	
  J.	
  M.;	
  Vicario,	
  J.	
  Tetrahedron	
  2001,	
  57,	
  1961.	
  (d)	
  Matiychuk,	
  V.	
  S.;	
  
Martyak,	
   R.	
   L.;	
   Obushak,	
   N.	
   D.;	
   Ostapiuk,	
   Y.	
   V.;	
   Pidlypnyi,	
   N.	
   I.	
   Chem.	
   Heterocycl.	
  
Comp.	
  2004,	
  40,	
  2004 .	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   61	
  

	
  

obstante,	
  se	
  han	
  logrado	
  algunas	
  mejoras	
  en	
  su	
  ámbito	
  de	
  aplicación.	
  Por	
  

ejemplo,	
  Moss	
   ha	
   puesto	
   a	
   punto	
   la	
   reacción	
   resumida	
   en	
   el	
   esquema	
  

1.16,	
  que	
  permite	
  obtener	
  pirroles	
  funcionalizados	
  en	
  posición	
  2	
  y	
  3	
  con	
  

grupo	
   formilo	
   y	
   nitrilo,	
   respectivamente.86	
   Otra	
   variante	
   reciente	
   de	
   la	
  

reacción	
  de	
  Hantzsch	
  consiste	
  en	
  la	
  posibilidad	
  de	
  catalizarla	
  con	
  un	
  base	
  

orgánica,	
  el	
  1,4-­‐diazabiciclo[2.2.2]octano	
  (DABCO).87	
  

	
  

N
H

NaOR5

O
R4

N

OEt

OEt
NH4OAc

N

O

H
R5

R4

Cl
1. EtOH, reflujo
2. AcOH

	
  

Esquema	
  1.16	
  

	
  

Se	
  ha	
  investigado	
  también	
  el	
  empleo	
  de	
  metodologías	
  no	
  convencionales	
  

para	
  mejorar	
  la	
  reacción	
  de	
  Hantzsch.	
  Un	
  avance	
  significativo	
  consisitió	
  en	
  

su	
   desarrollo	
   en	
   soportes	
   sólidos,	
   utilizando	
   una	
   resina	
   de	
   Rink	
  

acetoacetilada.	
   Una	
   reacción	
   inicial	
   entre	
   dicho	
   material	
   y	
   aminas	
  

primarias	
   condujo	
   presumiblemente	
   a	
   las	
   correspondientes	
   β-­‐

enaminonas.	
  El	
   tratamiento	
  de	
  éstas	
  con	
  compuestos	
  α-­‐halocarbonílicos	
  

proporcionó	
   pirroles,	
   que	
   fueron	
   liberados	
   del	
   soporte	
   sólido	
   por	
  

hidrólisis	
   ácida	
   (esquema	
   1.17).	
   Los	
   productos	
   se	
   aislaron	
   con	
   purezas	
  

excelentes,	
   pero	
   llama	
   la	
   atención	
   que	
   los	
   autores	
   no	
   describen	
   los	
  

rendimientos	
  obtenidos.88	
  

                                                
86	
  	
   Moss,	
  T.	
  A.;	
  Nowak,	
  T.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  2012,	
  53,	
  3056.	
  
87	
  	
   Meshram,	
  H.	
  M.;	
  Bangade,	
  V.	
  M.;	
  Reddy,	
  B.	
  C.;	
  Kumar,	
  G.	
  S.;	
  Thakur,	
  P.	
  B.	
  Int.	
  J.	
  Org.	
  

Chem.	
  2012,	
  2,	
  159.	
  
88	
  	
   Trautwein,	
  A.	
  W.;	
  Süssmuth,	
  R.	
  D.;	
  Jung,	
  G.	
  Bioorg.	
  Med.	
  Chem.	
  Lett.	
  1998,	
  8,	
  2381.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
62	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

O CH3

O

N
H

NH2
R1 +

H-C(OEt)3
DMF

HN CH3

O

N
H

R1

t.a., 2 x 24 h

R4

OR5

Br

DMF, 2,6-di-tBupiridina

N
H

CH3R5

R4 N
O

H

TFA, CH2Cl2

N
H

CH3R5

R4 NH2

O

t.a., 17 h

Poliestireno Polietilen-
glicol

N
O

OH

NH2

H3CO

OCH3

O

O

H3C

O

CH3

CH3

N

O

CH3

O

H

!

C

H3C

O

O

- CH3COCH3

	
  

Esquema	
  1.17	
  

	
  

En	
   otra	
   variación	
   experimental,	
   se	
   ha	
   descrito	
   el	
   empleo	
   de	
   β-­‐

ciclodextrina	
  para	
  acelerar	
  la	
  preparación	
  de	
  1,5-­‐diarilpirroles	
  por	
  síntesis	
  

de	
  Hantzsch.	
  El	
  método	
  carece	
  de	
  generalidad,	
  ya	
  que	
  está	
  restringido	
  al	
  

empleo	
  de	
  acetilacetona	
  y	
  bromuro	
  de	
  fenacilo,	
  y	
  la	
  amina	
  primaria	
  es	
  el	
  

único	
   punto	
   de	
   variación	
   estructural	
   aunque	
   con	
   restricciones,	
   ya	
   que	
  

normalmente	
  se	
  necesitó	
  emplear	
  aminas	
  aromáticas.	
  Esta	
  característica	
  

es	
  muy	
   poco	
   habitual,	
   dado	
   que	
   la	
   baja	
   nucleofilia	
   de	
   los	
   derivados	
   de	
  

anilina	
   debería	
   dificultar	
   la	
   formación	
   de	
   la	
   β-­‐enaminona	
   inicial,	
   pero	
  

puede	
   explicarse	
   por	
   la	
   forma	
   de	
   llevar	
   a	
   cabo	
   el	
   proceso.	
   Así,	
   en	
   una	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introducción	
   	
   	
   63	
  

	
  

etapa	
   inicial	
   se	
   hacía	
   reaccionar	
   la	
   β-­‐ciclodextrina	
   con	
   el	
   bromuro	
   de	
  

fenacilo	
   y,	
   transcurrido	
   un	
   tiempo,	
   se	
   añadían	
   los	
   demás	
   reactivos.	
   Por	
  

tanto,	
   puede	
   admitirse	
   que	
   el	
   bromuro	
   de	
   fenacilo	
   es	
   activado	
   por	
  

formación	
  de	
  enlaces	
  de	
  hidrógeno	
  entro	
   su	
   átomo	
  de	
  bromo	
  y	
   grupos	
  

hidroxilo	
  del	
  borde	
  externo	
  de	
  la	
  ciclodextrina,	
  lo	
  cual	
  permite	
  la	
  reacción	
  

posterior	
  con	
  la	
  acetilacetona	
  y,	
  finalmente,	
  con	
  la	
  amina	
  (esquema	
  1.18).	
  	
   

	
  

O
Br

O
HO

CH3

HO CH3

Agua, 60-70 °C, 
7-8.5 h N CH3

O
R3

NH2

R

R
	
  

Esquema	
  1.18	
  

	
  

Recientemente	
   se	
   ha	
   desarrollado	
   una	
   síntesis	
   de	
   Hantzsch	
   de	
   pirroles	
  

empleando	
  un	
  sistema	
  de	
  flujo	
  continuo	
  a	
  partir	
  de	
  acetoacetato	
  de	
  tert-­‐

butilo,	
  aminas	
  primarias	
  y	
  α-­‐bromocetonas.	
  Una	
  característica	
  interesante	
  

de	
  este	
  método	
  es	
  que	
  es	
  posible	
  aislar	
  los	
  productos	
  finales	
  en	
  forma	
  de	
  

éster	
  si	
  se	
  neutraliza	
  el	
  ácido	
  bromhídrico	
  generado	
  durante	
   la	
  reacción,	
  

pero	
  también	
  pueden	
  ajustarse	
  las	
  condiciones	
  de	
  forma	
  que	
  se	
  produzca	
  

una	
   hidrólisis	
   in	
   situ	
   del	
   grupo	
   éster,	
   resultando	
   los	
   correspondientes	
  

ácidos	
  carboxílicos	
  (esquema	
  1.18).89	
  

                                                
89	
  	
   Herath,	
  A.;	
  Cosford,	
  N.	
  P.	
  D.	
  Org.	
  Lett.	
  2010,	
  12,	
  5182.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
64	
   	
   	
   	
  1.	
  Introducción	
  

 

H3C OtBu

O O

R5 Br
O

R1 NH2

N CH3R5

R1

O
OtBu

N CH3R5

R1

O
OH

200 ˚C, 8 min

1.0 eq DIPEA

0.5 eq DIPEA

 
Esquema	
  1.18	
  

	
  

Como	
  resumen,	
  en	
  el	
  esquema	
  1.19	
  se	
  resumen	
  los	
  hitos	
  más	
  relevantes	
  

en	
  el	
  desarrollo	
  de	
  reacción	
  de	
  Hantzsch,	
  que	
  demuestran	
  que	
  todavía	
  no	
  

puede	
  considerarse	
  un	
  método	
  general	
  para	
  la	
  síntesis	
  de	
  pirroles.	
  

	
  

N CH3R5

R3R4

R1

1890-1970
Sólo 9 ejemplos
NH obligado
C2-CH3 obligado
C3-CO2Et obligado
R4 y R5 = alquilo
Se necesita calentar
Rendimientos < 45%

Roomi and MacDonald (1970)
NH obligado
C2-R2: Alquilos diferentes de metilo, 
aunque con rendimientos muy bajos 
C3-CO2R, con posibilidad de R ≠ Et
Posibilidad de R5 = H
Se necesita calentar
Rendimientos < 50%

Jung (fase sólida) (1998)
N debe estar sustituido; R = alquilo
Sólo Me at C-2
C3-CONH2 obligado 
R4 = H o arilo (1 ejemplo)
R5 = alquil o arilo
Rendimientos no publicados

NH y N-alquil
Sólo Me en C-2
CO2H o CO2CH3 en C-3
R4 = H
R5 = aril o CO2Et (1 ejemplo)
Alta temperatura (200 °C)
Rendimientos: 76-82% (CO2R), 
40-65% (CO2H)

Cosford (flujo) (2010)

	
  

Esquema	
  1.19	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

 
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

2.	
  OBJETIVOS	
  

	
  

	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
2.	
  Objetivos	
  	
  	
   	
   67	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

El	
   objetivo	
   central	
   del	
   presente	
   trabajo	
   consiste	
   en	
   el	
   desarrollo	
   de	
   una	
  

versión	
  generalizada	
  de	
   la	
   síntesis	
  de	
  pirroles	
  de	
  Hantzsch,	
  que	
  se	
   lleve	
  a	
  

cabo	
  mediante	
   un	
   protocolo	
  multicomponente,	
   y	
   en	
   la	
   verificación	
   de	
   su	
  

utilidad	
   sintética	
   mediante	
   su	
   aplicación	
   tanto	
   a	
   procesos	
   de	
   síntesis	
  

orientada	
  a	
  una	
  diana	
  específica	
  como	
  a	
  síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad.	
  

Para	
  ello,	
  se	
  plantearon	
  los	
  siguientes	
  objetivos	
  concretos:	
  

	
  

1.	
  	
   Desarrollo	
  de	
  un	
  procedimiento	
  multicomponente	
  para	
  la	
  síntesis	
  de	
  

Hantzsch	
   de	
   pirroles	
   a	
   partir	
   de	
   aminas	
   primarias,	
  α-­‐halocetonas	
   y	
  

compuestos	
  β-­‐dicarbonílicos,	
  en	
  presencia	
  de	
  ácidos	
  de	
  Lewis,	
  con	
  la	
  

finalidad	
  de	
   conseguir	
   la	
  mayor	
  generalidad	
  posible	
  en	
   cuanto	
  a	
   los	
  

tipos	
   de	
   sustitución	
   obtenidos,	
   así	
   como	
   condiciones	
   de	
   reacción	
  

suaves.	
   Además,	
   nos	
   planteamos	
   la	
   extensión	
   del	
   método	
   para	
  

permitir	
   la	
  síntesis	
  de	
  pirroles	
   fusionados	
  mediante	
  el	
  empleo	
  de	
  α-­‐



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
68	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
   2.	
  Objetivos	
  

	
  

halocetonas	
   cíclicas:	
   Preparación	
   de	
   derivados	
   de	
   benzo[g]indol	
   e	
  

indeno[3,2-­‐b]pirrol.	
  

	
  

O R2

O

R3NH2
R1

R5 O

R4

N R2

O
R3R4

R5

R1

I

N R2

O
R3

R1

n
n

O

I

R
R

Ácido de Lewis

	
  

	
  

2. Desarrollo	
   de	
   un	
   proceso	
   multicomponente	
   secuencial	
   que	
  

comprendiera	
   la	
   iodación	
   en	
   alfa	
   de	
   cetonas	
   y	
   la	
   síntesis	
  

multicomponente	
  de	
  Hantzsch.	
  Este	
  proceso	
  tendría	
  lugar	
  en	
  ausencia	
  

de	
   disolvente	
   y	
   bajo	
   condiciones	
   mecanoquímicas,	
   empleando	
   un	
  

molino	
  de	
  bolas	
  como	
  metodología	
  sintética	
  no	
  convencional.	
  También	
  

nos	
  planteamos	
   la	
  extensión	
  del	
  método	
  a	
   la	
  preparación	
  de	
  pirroles	
  

fusionados	
   y	
   de	
   sistemas	
   simétricos	
   que	
   contuvieran	
   dos	
   anillos	
   de	
  

pirrol.	
  

O R2

O

R3NH2
R1

N R2

O
R3R4

R5

R1

Ácido de Lewis

N R2

O
R3

R1

n

RMolino 
de bolas

N R2

O
R3

R5

R1
NR2

R1

O
R3

O O

I
Reactivo 

de iodación
Molino 

de bolas

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
2.	
  Objetivos	
  	
  	
   	
   69	
  

	
  

3. Aplicación	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada	
  a	
  la	
  preparación	
  de	
  

dianas	
   moleculares	
   específicas.	
   Escogimos	
   para	
   ello	
   dos	
   tipos	
   de	
  

derivados	
  de	
  pirrol	
  con	
  actividades	
  biológicas	
  interesantes:	
  

	
  

	
   (a)	
   Atorvastatina,	
   un	
   agente	
   antihipercolesterolemiante	
   que	
   puede	
  

considerarse	
  el	
  derivado	
  de	
  pirrol	
  de	
  mayor	
   importancia,	
  ya	
  que	
  es	
  el	
  

fármaco	
  más	
  vendido	
  de	
  la	
  historia.	
  Su	
  preparación	
  se	
  planteó	
  a	
  través	
  

del	
  proceso	
  retrosintético	
  que	
  se	
  muestra	
  a	
  continuación:	
  

	
  

O

F

I

O

O

N

CH3

CH3

H

O O

O

O
CH3

CH3

NH2

H3C CH3

CH3

N

O
NH

CH3

CH3

HO O

OH

OH

F
Ca2+

2

	
  

	
   	
  

	
  (b)	
  Derivados	
  de	
  pirrol	
  con	
  actividad	
  potencial	
  contra	
   la	
   tuberculosis,	
  

diseñados	
   por	
   analogía	
   con	
   el	
   compuesto	
   BM212,	
   así	
   como	
   sistemas	
  

híbridos	
   que	
   incorporen	
   una	
   unidad	
   de	
   isoniazida	
   que	
   potencie	
   aun	
  

más	
   su	
   actividad	
   frente	
   a	
  Mycobacterium	
   tuberculosis.	
   Este	
   trabajo	
  

sintético	
   debe	
   ir	
   acompañado	
   del	
   estudio	
   de	
   la	
   actividad	
  

antituberculosa	
   de	
   los	
   pirroles	
   más	
   representativos,	
   con	
   vistas	
   al	
  

establecimiento	
  de	
  relaciones	
  estructura-­‐actividad.	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
70	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
   2.	
  Objetivos	
  

	
  

N CH3

N N CH3

Cl

Cl
BM212

N CH3

O
X

R

R'

N CH3

O
N
H

R

R'

H
N N

O R2

O

R3

NH2

R

O

I

R'

H2N

H
N N

	
  

	
  

4.	
   Aplicación	
   de	
   la	
   reacción	
   de	
   Hantzsch	
   generalizada	
   a	
   la	
   síntesis	
  

orientada	
   a	
   diversidad.	
   Para	
   ello,	
   nos	
   planteamos	
  preparar	
   derivados	
  

de	
   pirrol	
   que	
   pudiesen	
   participar	
   a	
   continuación	
   en	
   diferentes	
  

reacciones,	
   tanto	
   intra	
   como	
   intermoleculares,	
   capaces	
   de	
   generar	
  

diversidad	
  y	
  complejidad	
  estructural.	
  

	
  

N

O
OEt

N
R1

R2
R5

O
OEt

N
CH3

O
OEt

R

N
CH3

O
OEt

n

R
Reacción de Diels-Alder

Metátesis con 
cierre de anillo

Reacción de Heck 
intramolecular

N CH3

O
OEt

EtO

O

n

R5

N CH3

O
OEt

H3C

R

Metátesis cruzada

Reacciones de 
acoplamiento cruzado

catalizadas por Pd

 
	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
2.	
  Objetivos	
  	
  	
   	
   71	
  

	
  

5.	
  	
   Extensión	
  de	
  la	
  sintesis	
  de	
  Hantzsch	
  de	
  pirroles	
  a	
  la	
  preparación	
  de	
  2-­‐

pirrolin-­‐5-­‐onas	
   por	
   empleo	
   de	
   α-­‐haloésteres,	
   catalizada	
   igualmente	
  

por	
  ácidos	
  de	
  Lewis.	
  

	
  

R2 R3
O

NH2
R1

N R2

R1

R3

O

R4 R4

ORO

X
Ácido de 

Lewis

	
  
	
  

Además	
   de	
   estos	
   objetivos	
   principales,	
   desarrollamos	
   otros	
   dos	
  

complementarios:	
  

	
  

6.	
   Desarrollo	
   de	
   las	
   condiciones	
   para	
   la	
   síntesis	
   de	
   derivados	
   de	
  

hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indol	
   a	
   través	
   de	
   una	
   reacción	
  

multicomponente	
   quimiodiferenciadora	
   de	
   tipo	
   ABB’C	
   a	
   partir	
   de	
  

aminas	
  aromáticas,	
  N,N-­‐dimetilhidrazonas	
  α,β-­‐insaturadas	
  y	
  aldehídos	
  

aromáticos.	
  

	
  

NH2

H

O

R'

N

CH2H3C

N(CH3)2

R

N
H

N

CH3

H
H

R'
R

R

ABB'C
2

 
	
  

7.	
   Finalmente,	
  durante	
  una	
  estancia	
  en	
  el	
  grupo	
  del	
  profesor	
  Romano	
  V.A	
  

Orru	
  en	
  la	
  Vrije	
  University	
  de	
  Amsterdam,	
  se	
  estudió	
  la	
  preparación	
  de	
  

piridopirimidinas	
   a	
   partir	
   de	
   halopiridinas,	
   a	
   través	
   de	
   una	
   reacción	
  

catalizada	
  por	
  paladio	
  cuya	
  etapa	
  clave	
  es	
  la	
  inserción	
  de	
  un	
  isonitrilo.	
  

	
  

N N R2

NH2
X

N N

N

R2

NH
R1

N NH2

X
R2 N C

Pd

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

3.	
  GENERALIZACIÓN	
  DE	
  LA	
  SÍNTESIS	
  DE	
  HANTZSCH	
  DE	
  PIRROLES:	
  

ESTUDIOS	
  EN	
  DISOLUCIÓN	
  

	
  

	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   75	
  

	
  

 
 
 
 
 
 
	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

3.1.	
   SÍNTESIS	
   DE	
   HANTZSCH	
   DE	
   PIRROLES	
   CATALIZADA	
   POR	
   ÁCIDOS	
   DE	
  

LEWIS.	
  ESTUDIOS	
  DE	
  OPTIMIZACIÓN	
  

Debido	
  a	
  la	
  experiencia	
  previa	
  de	
  nuestro	
  grupo	
  en	
  el	
  uso	
  del	
  nitrato	
  cérico	
  

amónico	
   ((NH4)2Ce(NO3)6,	
   CAN)	
   como	
   catalizador	
   en	
   síntesis	
   orgánica,90,91	
  

iniciamos	
  nuestro	
  estudio	
  con	
  la	
  reacción	
  entre	
  butilamina,	
  acetilacetato	
  de	
  

etilo	
  y	
  bromuro	
  de	
  4-­‐clorofenacilo	
  1,	
  en	
  presencia	
  de	
  CAN	
  (esquema	
  3.1).	
  A	
  

pesar	
  de	
  que	
  todas	
   las	
  síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  encontradas	
  en	
   la	
  bibliografía	
  

son	
  regioselectivas,	
  en	
  nuestro	
  caso	
  el	
  producto	
  esperado	
  (compuesto	
  2)	
  se	
  

obtuvo	
  acompañado	
  de	
  cantidades	
  aproximadamente	
  equimoleculares	
  de	
  

su	
   regioisómero	
   3.	
   Como	
   muestra	
   la	
   tabla	
   3.1,	
   en	
   condiciones	
   de	
  

                                                
90	
  	
   Referencias	
   recientes:	
   (a)	
   Ribelles,	
   P.;	
   Sridharan,	
   V.;	
   Villacampa,	
   M.;	
   Ramos,	
   M.	
   T.;	
  

Menéndez,	
   J.	
   C.	
   Org.	
   Biomol.	
   Chem.	
   2013,	
   11,	
   569.	
   (b)	
   Tenti,	
   G.;	
   Ramos,	
   M.	
   T.;	
  
Menéndez,	
  J.	
  C.	
  ACS	
  Comb.	
  Science,	
  2012,	
  14,	
  551.	
  (c)	
  Suryavanshi,	
  P.	
  A.;	
  Sridharan,	
  V.;	
  
Menéndez,	
   J.	
   C.	
   Org.	
   Biomol.	
   Chem.	
   2010,	
   8,	
   3345.	
   (d)	
   Sridharan,	
   V.;	
   Maiti,	
   S.;	
  
Menéndez,	
  J.	
  C.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2009,	
  74,	
  9365.	
  (e)	
  Sridharan,	
  V.;	
  Ribelles,	
  P.;	
  Ramos,	
  M.	
  
T.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2009,	
  74,	
  5715.	
  (f)	
  Sridharan,	
  V.;	
  Maiti,	
  S.;	
  Menéndez,	
  
J.	
  C.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2009,	
  15,	
  4565.	
  	
  

91	
  	
   Revisión	
  del	
  uso	
  de	
  CAN	
  como	
  catalizador	
  en	
  síntesis:	
  Sridharan,	
  V.;	
  Menéndez,	
   J.	
  C.	
  
Chem.	
  Rev.	
  2010,	
  110,	
  3805.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
76	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

temperatura	
  ambiente	
  se	
  recupera	
   la	
  mayor	
  parte	
  del	
  material	
  de	
  partida	
  

inalterado,	
  incluso	
  en	
  presencia	
  de	
  un	
  20%	
  de	
  catalizador.	
  También	
  	
  

	
  

H3C OEt

O O

NH2

CAN, EtOH OEt

HN

O

CH3
nBu

N CH3

nBu

O
OEt

N CH3

nBu

O
OEt

H3C

O
Br

Cl

Cl

Cl 2

3

- HBr
- HOH

1

- H2O

	
  

Esquema	
  3.1	
  

Tabla	
  3.1.	
  Optimización	
  de	
  la	
  reacción	
  entre	
  butilamina,	
  acetilacetato	
  de	
  
etilo	
  y	
  bromuro	
  de	
  4-­‐clorofenacilo	
  catalizada	
  por	
  nitrato	
  cérico	
  amónico	
  

(CAN)a	
  

Condiciones	
   Tiempo	
  
%	
  

CAN	
  
%	
  2	
   %	
  3	
  

%	
  Especies	
  
intermedias	
  

%	
  Bromuro	
  de	
  
fenacilo	
  

recuperado	
  

t.a	
   50	
  h	
   5	
   15	
   -­‐	
   -­‐	
   85	
  

t.a	
   65	
  h	
   10	
   7	
   5	
   -­‐	
   88	
  

t.a	
   65	
  h	
   15	
   5	
   5	
   -­‐	
   90	
  

t.a	
   65	
  h	
   20	
   4	
   4	
   -­‐	
   92	
  

80°	
  C	
  reflujo	
   14	
  h	
   5	
   35	
   24	
   17	
   24	
  

80°	
  C	
  reflujo	
   26	
  h	
   10	
   31	
   36	
   26	
   17	
  

Microondas	
  80°	
  C	
   15	
  min	
   5	
   26	
   15	
   -­‐	
   59	
  

Microondas	
  80°	
  C	
   30	
  min	
   5	
   26	
   35	
   -­‐	
   39	
  

Microondas	
  120	
  °C	
   15	
  min	
   5	
   37	
   35	
   6	
   22	
  

Microondas	
  120	
  °C	
   30	
  min	
   5	
   38	
   39	
   11	
   12	
  

Microondas	
  120	
  °C	
   30	
  min	
   10	
   41	
   24	
   10	
   24	
  

Microondas	
  120	
  °C	
   60	
  min	
   5	
   42	
   42	
   7	
   8	
  
aPorcentajes	
  determinados	
  por	
  1H-­‐RMN	
  de	
  los	
  crudos	
  de	
  reacción.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   77	
  

	
  

resultaron	
   insuficientes	
   las	
   condiciones	
   de	
   reflujo	
   para	
   completar	
   la	
  

reacción,	
  incluso	
  tras	
  tiempos	
  prolongados.	
  Recurrimos	
  entonces	
  al	
  uso	
  de	
  

un	
   reactor	
   de	
   microondas	
   focalizadas,	
   en	
   el	
   que	
   se	
   consiguió	
   una	
  

conversión	
   casi	
   completa	
   cuando	
   se	
   utilizaron	
   condiciones	
   de	
   120	
   °C	
   de	
  

temperatura	
  y	
  tiempos	
  de	
  al	
  menos	
  30	
  minutos,	
  con	
  cargas	
  de	
  catalizador	
  

entre	
   el	
   5%	
   y	
   el	
   10%.	
   En	
   cualquier	
   caso,	
   nuestras	
   mejores	
   condiciones	
  

proporcionaron	
  únicamente	
   un	
   42%	
  del	
   compuesto	
  2,	
   acompañado	
  de	
   la	
  

misma	
  cantidad	
  de	
  3.	
  

Mencionaremos,	
   finalmente,	
   que,	
   estando	
   ya	
   concluida	
   esta	
   parte	
   de	
  

nuestro	
   trabajo,	
   se	
   publicó	
   una	
   síntesis	
   regioselectiva	
   de	
   pirroles	
  

sustituidos	
  en	
  posición	
  4,	
  análogos	
  de	
  nuestro	
  compuesto	
  3,	
  catalizada	
  por	
  

triflato	
   de	
   iterbio	
   y	
   llevada	
   a	
   cabo	
   en	
   condiciones	
   de	
   reflujo	
   en	
  

acetonitrilo.92	
  

	
  

Aunque	
   el	
   mecanismo	
   de	
   la	
   síntesis	
   de	
   pirroles	
   de	
   Hantzsch	
   no	
   está	
  

completamente	
  establecido,	
  suele	
  aceptarse	
  que	
  la	
  etapa	
  inicial	
  consiste	
  en	
  

la	
   formación	
   de	
   una	
   enaminona	
   I	
   que	
   después	
   reacciona	
   con	
   la	
   α-­‐

halocetona	
  para	
  dar	
  un	
   intermedio	
   II,	
  que	
   finalmente	
  se	
  cicla	
  al	
  producto	
  

final	
   sustituido	
   en	
   posición	
   5	
   (IV,	
   en	
   nuestro	
   caso).	
   Para	
   explicar	
   la	
  

formación	
   de	
   su	
   regioisómero	
   sustituido	
   en	
   4	
   (compuesto	
   V),	
   se	
   puede	
  

admitir	
   que	
   la	
   presencia	
   del	
   ácido	
   de	
   Lewis	
   aumenta	
   la	
   reactividad	
   del	
  

grupo	
   carbonilo	
   de	
   la	
   α-­‐halocetona,	
   permitiendo	
   la	
   formación	
   de	
   un	
  

intermedio	
  III	
  cuya	
  ciclación	
  daría	
  lugar	
  a	
  los	
  productos	
  V	
  (esquema	
  3.2).	
  

	
  

	
  

                                                
92	
   Reddy,	
  G.	
  R.;	
  Reddy,	
  T.	
  R.;	
  Joseph,	
  S.	
  C.;	
  Reddy,	
  K.	
  S.;	
  Lakshmi,	
  C.;	
  Meda,	
  T.;	
  Kandale,	
  

A.;	
  Rambabu,	
  D.;	
  Krishna,	
  G.	
  R.;	
  Reddy,	
  M.;	
  Parsa,	
  K.	
  V.	
   L.;	
   Kumar,	
  K.	
   S.;	
   Pal,	
  M.	
  RSC	
  
Adv.,	
  2012,	
  2,	
  9142.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
78	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

H3C OEt

O O
NH2

CAN, EtOH

OEt

HN

O

CH3

R1

N CH3

R1

O
OEt

R
N CH3

R1

O
OEtR

R1

R

O
Br

- H2O

- HBr

OEt

HN

O

CH3

R1

R

O

R

O
Br

OEt

HN

O

CH3

R1

R
Br

HO

- HOH
- HBr
- HOH

Ce

I
II

III

IV V 	
  

Esquema	
  3.2	
  

	
  

A	
   la	
   vista	
   de	
   estos	
   resultados,	
   decidimos	
   tratar	
   de	
   incrementar	
   la	
  

regioselectividad	
  de	
  la	
  reacción	
  a	
  favor	
  de	
  los	
  compuestos	
  IV	
  utilizando	
  una	
  

α-­‐iodocetona,	
  escogiendo	
  como	
  material	
  de	
  partida	
  en	
  este	
  caso	
  el	
  ioduro	
  

de	
   fenacilo,	
   que	
   obtuvimos	
   a	
   partir	
   del	
   derivado	
   bromado	
   comercial	
   por	
  

una	
   simple	
   sustitución	
   nucleófila	
   con	
   ioduro	
   sódico	
   en	
   acetona.	
   Como	
   se	
  

indica	
  en	
  el	
  esquema	
  3.3,	
  cuando	
  se	
  llevó	
  a	
  cabo	
  la	
  reacción	
  entre	
  este	
  	
  
	
  

H3C OEt

O O
NH2

O
I

H3C

N CH3

O
OEt

H3C

CH3

O

CAN (5%), EtOH, 
t.a., 30 min 5 (24%)

O
Br

NaI, acetona, 
t.a., 10 min

O
I

t.a., 5 h

87%

4

+

	
  

Esquema	
  3.3	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   79	
  

	
  

compuesto,	
  butilamina	
  y	
  acetilacetato	
  de	
  etilo	
  en	
  presencia	
  de	
  CAN	
  (5%),	
  

en	
  etanol	
  como	
  disolvente	
  y	
  a	
  temperatura	
  ambiente,	
  se	
  obtuvo	
  de	
  forma	
  

totalmente	
  regioselectiva	
  el	
  pirrol	
  sustituido	
  en	
  posición	
  5	
  (compuesto	
  5),	
  

pero	
  su	
  rendimiento	
  fue	
  sólo	
  moderado	
  (24%)	
  debido	
  a	
   la	
  transformación	
  

competitiva	
  del	
  ioduro	
  de	
  fenacilo	
  de	
  partida	
  en	
  acetofenona.	
  

Para	
  confirmar	
  que	
  el	
  grupo	
  fenilo	
  se	
  encontraba	
  en	
  C-­‐5,	
  nos	
  basamos	
  en	
  

experimentos	
   bidimensionales	
   de	
   correlación	
   protón-­‐carbono	
   HMQC	
   y	
  

HMBC.	
  Partiendo	
  de	
  la	
  señal	
  a	
  6.58	
  ppm	
  que	
  se	
  corresponde	
  con	
  H4,	
  en	
  el	
  

experimento	
  HMBC	
   se	
  observa	
   la	
   correlación	
  entre	
  éste	
   y	
  el	
   carbonilo,	
   lo	
  

que	
  corrobora	
  que	
  el	
  fenilo	
  se	
  encuentran	
  en	
  5	
  (Esquema	
  3.4a).	
  De	
  haber	
  

estado	
   el	
   H	
   en	
   5,	
   no	
   habría	
   existido	
   dicha	
   correlación	
   puesto	
   que	
   el	
  

carbonilo	
  se	
  encuentra	
  fuera	
  de	
  su	
  alcance	
  (Esquema	
  3.4b).	
  Por	
  otro	
  lado,	
  

la	
  señal	
  a	
  3.90	
  ppm,	
  que	
  corresponde	
  al	
  CH2	
  vecino	
  al	
  N,	
  se	
  correlaciona	
  en	
  

el	
   experimento	
   HMBC	
   con	
   dos	
   carbonos	
   cuaternarios	
   (Esquema	
   3.4a),	
  

mientras	
   que	
   si	
   el	
   sustituyente	
   hubiera	
   estado	
   en	
   el	
   carbono	
   4	
   se	
   habría	
  

detectado	
   una	
   correlación	
   con	
   un	
   único	
   carbono	
   cuaternario	
   (Esquema	
  

3.4b).	
  	
  

N

O
O

N

O
O

1

2
34

5
4'

5'
6'
1'

2'
3'

H

N

O
O

H

a b  
Esquema	
  3.4	
  

	
  

La	
  deshalogenación	
  reductora	
  del	
  material	
  de	
  partida	
  puede	
  atribuirse	
  a	
  la	
  

liberación	
   de	
   ioduro	
   de	
   hidrógeno	
   durante	
   la	
   formación	
   del	
   pirrol,	
   que	
  

puede	
   atacar	
   al	
   ioduro	
   de	
   fenacilo	
   todavía	
   no	
   consumido	
   dando	
   lugar	
   a	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
80	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

acetofenona	
   y	
   iodo	
   (esquema	
   3.5).	
   Existe	
   un	
   precedente	
   bibliográfico	
   de	
  

una	
  reducción	
  similar	
  de	
  un	
  ioduro	
  de	
  fenacilo	
  por	
  el	
  ácido	
  iodhídrico.93	
  	
  

	
  

O
I

HI

OH
I

I

- I2
CH2

OH

CH3

O 	
  

Esquema	
  3.5	
  

	
  

Puesto	
   que	
   la	
   presencia	
   de	
   un	
  medio	
   ácido	
   favorece	
   el	
   ataque	
   del	
   anión	
  

ioduro	
   al	
   material	
   de	
   partida,	
   decidimos	
   ensayar	
   el	
   uso	
   de	
   bases	
   como	
  

carbonato	
   potásico	
   o	
   trietilamina,	
   descrito	
   en	
   la	
   bibliografía	
   para	
  

neutralizar	
  el	
  ácido	
   iodhídrico	
  en	
  otras	
  reacciones	
  en	
  que	
  se	
   libera	
  éste.93	
  

Sin	
  embargo,	
  en	
  nuestro	
  caso	
   la	
  adición	
  de	
  estas	
  bases	
  evita	
   la	
  formación	
  

del	
  pirrol	
  deseado.	
  Nos	
  planteamos,	
  por	
   tanto,	
   la	
  posibilidad	
  de	
  adicionar	
  

algún	
  reactivo	
  capaz	
  de	
  eliminar	
  el	
  anión	
  ioduro	
  del	
  medio	
  de	
  reacción.	
  Una	
  

primera	
   posibilidad	
   es	
   el	
   uso	
   de	
   resinas,	
   entre	
   las	
   cuales	
   llamó	
   nuestra	
  

atención	
   una	
   resina	
   oxidante,	
   descrita	
   en	
   una	
   patente	
   de	
   1994,94	
   que	
   se	
  

prepara	
  a	
  partir	
  de	
  una	
  resina	
  comercial	
  de	
  tipo	
  Chelex	
  100,	
  un	
  polímero	
  de	
  	
  

estireno-­‐divinilbenceno	
  que	
   contiene	
   grupos	
   iminodiacético	
   con	
  una	
   gran	
  

capacidad	
   de	
   quelación.	
   Si	
   la	
   resina	
   Chelex	
   100	
   se	
   trata	
   con	
   cloruro	
   de	
  

zirconilo	
   y	
   peróxido	
   de	
   hidrógeno,	
   resulta	
   una	
   nueva	
   resina	
   con	
  

propiedades	
   oxidantes	
   que	
   contiene	
   unidades	
   de	
   peróxido	
   de	
   zirconilo	
  

coordinadas	
  a	
  sus	
  grupos	
  quelantes.	
  Esto	
  hace	
  que	
   tenga	
   la	
  capacidad	
  de	
  

oxidar	
  el	
  anión	
  ioduro	
  a	
  iodo	
  molecular	
  y,	
  además,	
  retener	
  éste	
  (esquema	
  

3.6).	
   Desafortunadamente,	
   cuando	
   llevamos	
   a	
   cabo	
   nuestra	
   reacción	
  

                                                
93	
   Seshadri	
  R.;	
  Pegg,	
  W.J.;	
  Israel,	
  M.;	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  1981,	
  46,	
  2596.	
  	
  
94	
  	
   Marchin,	
  G.	
  L.;	
  Lambert,	
  J.	
  L.	
  US	
  Patent	
  5,367,031	
  (Nov.	
  22,	
  1994).	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   81	
  

	
  

modelo	
  en	
  metanol	
  en	
  presencia	
  de	
  esta	
  resina	
  modificada,	
  la	
  reacción	
  de	
  

formación	
  del	
  pirrol	
  no	
  tuvo	
  lugar.	
  	
  

	
  
	
  

NH
CO2H

CO2 Na

ZrOCl2, H2O2, 
MeOH

Resina oxidante
I

Resina.I2

Resina Chelex-100 	
  

Esquema	
  3.6	
  

	
  

Como	
  posibilidad	
  alternativa,	
  optamos	
  por	
  adicionar	
  al	
  medio	
  de	
  reacción	
  

una	
   sal	
   de	
   plata	
   para	
   precipitar	
   el	
   anión	
   ioduro	
   y	
   evitar	
   así	
   su	
   ataque	
   al	
  

derivado	
   de	
  α-­‐iodoacetofenona.	
   En	
   un	
   ensayo	
   inicial,	
   decidimos	
   llevar	
   a	
  

cabo	
   nuestra	
   reacción	
   modelo	
   en	
   presencia	
   de	
   nitrato	
   de	
   plata,	
   lo	
   que	
  

obligó	
  a	
  emplear	
  metanol	
  como	
  medio	
  de	
  la	
  reacción,	
  ya	
  que	
  es	
  uno	
  de	
  los	
  

pocos	
   disolventes	
   orgánicos	
   en	
   el	
   que	
   el	
   nitrato	
   de	
   plata	
   tiene	
   una	
  

solubilidad	
   aceptable.95	
   Esta	
   reacción	
   proporcionó	
   el	
   pirrol	
   deseado	
  

(compuesto	
  5)	
  con	
  buen	
  rendimiento	
  y	
  sin	
  observarse	
  la	
  transformación	
  de	
  

la	
  α-­‐iodoacetofenona	
  en	
  acetofenona.	
  Debido	
  a	
   la	
  elevada	
  reactividad	
  del	
  

derivado	
   de	
   α-­‐iodoacetofenona,	
   no	
   puede	
   evitarse	
   la	
   formación	
   de	
  

pequeñas	
   cantidades	
   (en	
   torno	
   al	
   5%)	
   de	
   dos	
   productos	
   secundarios	
  

identificados	
   como	
   los	
   productos	
   derivados	
   de	
   ataques	
   nucleófilos	
   tanto	
  

del	
  metanol	
  como	
  del	
  anión	
  nitrato	
  procedente	
  de	
  la	
  sal	
  de	
  plata	
  (esquema	
  

3.7).	
  
	
  

                                                
95	
  	
   El	
  acetonitrilo	
   también	
  disuelve	
  el	
  nitrato	
  de	
  plata	
  suficientemente,	
  pero	
   la	
   reacción	
  

falla	
  en	
  este	
  disolvente.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
82	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

H3C OEt

O O
NH2

O
I

H3C

N CH3

O
OEt

H3CCAN, MeOH, 
t.a., 30 min 5 (72%)

AgNO3 (1 eq), 
t.a., 3 h

O
OCH3

O
ONO2

4

 
Esquema	
  3.7	
  

	
  

Hicimos	
   un	
   intento	
   de	
   sustituir	
   el	
   nitrato	
   por	
   otras	
   sales	
   de	
   plata	
   con	
  

mejores	
   solubilidades	
   en	
   medios	
   orgánicos.	
   Para	
   evitar	
   interferencias	
  

procedentes	
   del	
   agua	
   liberada	
   durante	
   la	
   primera	
   etapa,	
   en	
   estos	
  

experimentos	
   se	
   emplearon	
   β-­‐enaminonas	
   aisladas,	
   seleccionándose	
   una	
  

de	
   las	
  menos	
   reactivas	
   (compuestos	
  6)	
   por	
   ser	
   casos	
   en	
   los	
  que	
   se	
  había	
  

observado	
   durante	
   nuestros	
   experimentos	
   preliminares	
   una	
   mayor	
  

proporción	
   de	
   productos	
   no	
   deseados	
   procedentes	
   de	
   reacciones	
  

secundarias	
  del	
  haluro	
  de	
  fenacilo.	
  	
  

El	
   uso	
   de	
   trifluoroacetato	
   de	
   plata	
   en	
   éter	
   etílico	
   en	
   la	
   reacción	
   entre	
   la	
  

enaminona	
  6	
  y	
  el	
  ioduro	
  de	
  fenacilo	
  condujo	
  a	
  un	
  58%	
  de	
  rendimiento	
  del	
  

correspondiente	
   pirrol	
   7,	
   junto	
   con	
   un	
   26%	
   de	
   α-­‐trifluoroacetoxi-­‐

acetofenona,	
  procedente	
  del	
  ataque	
  del	
  anión	
  trifluoroacetato	
  al	
  ioduro	
  de	
  

partida.	
   Cuando	
   se	
   utilizó	
   triflato	
   de	
   plata,	
   no	
   se	
   observó	
   la	
   reacción	
   no	
  

deseada	
  entre	
  al	
  anión	
  de	
  la	
  sal	
  y	
  el	
  ioduro	
  de	
  fenacilo,	
  pero	
  se	
  obtuvo	
  una	
  

pequeña	
   cantidad	
  del	
   producto	
  de	
   reacción	
  entre	
   éste	
   y	
   el	
   agua	
   liberada	
  

durante	
   la	
   etapa	
   final	
   de	
   condensacón	
   del	
   proceso	
   de	
   ciclación.	
   En	
   este	
  

caso,	
  el	
  rendimiento	
  del	
  pirrol	
  7	
  fue	
  inferior	
  (38%),	
  por	
  recuperarse	
  un	
  49%	
  

de	
  ioduro	
  de	
  fenacilo	
  inalterado	
  (esquema	
  3.8	
  y	
  tabla	
  3.2).	
  	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   83	
  

	
  

HN

O
I

H3C 6

CAN, sal de plata, 
MeOH, t.a., 5 h

O
Z

CH3

COCH3
+

74

N CH3

COCH3

H3C 	
  
Esquema	
  3.8	
  

	
  
Tabla	
  3.2.	
  Síntesis	
  de	
  pirroles	
  en	
  presencia	
  de	
  CAN	
  y	
  sales	
  de	
  plata	
  solubles	
  

en	
  éter	
  etílico	
  
Sal	
  de	
  plata	
  

(1	
  eq)	
  	
  
Condiciones	
  	
   Pirrol,	
  %	
   Fenacilo-­‐Z,	
  %	
  

Ioduro	
  de	
  fenacilo	
  
recuperado,	
  % 

AgO2CCF3	
  
Éter	
  etílico	
  anhidro,	
  
enamina	
  aislada	
  

58	
  
26	
  	
  

(Z	
  =	
  O2CCF3)	
  
16 

AgSO3CF3	
  
Éter	
  etílico	
  anhidro,	
  
enamina	
  aislada	
  

38	
  
13	
  

(Z	
  =	
  OH)	
  
49	
  

	
  

Estos	
   estudios	
   permitieron	
   concluir	
   que,	
   a	
   pesar	
   de	
   las	
   limitaciones	
   que	
  

presenta	
  en	
  cuanto	
  a	
  su	
  solubilidad,	
  el	
  nitrato	
  de	
  plata	
  es	
  el	
   reactivo	
  más	
  

adecuado	
   para	
   precipitar	
   los	
   aniones	
   ioduro	
   generados	
   en	
   nuestra	
  

reacción.	
  	
  

Una	
  vez	
  establecidas	
  las	
  condiciones	
  óptimas	
  para	
  el	
  caso	
  del	
  nitrato	
  cérico	
  

amónico,	
  decidimos	
  investigar	
  el	
  uso	
  de	
  otros	
  ácidos	
  de	
  Lewis,	
  para	
  lo	
  cual	
  

utilizamos	
   nuestra	
   reacción	
   modelo	
   inicial,	
   que	
   proporciona	
   el	
   pirrol	
   5.	
  

Como	
   se	
   muestra	
   en	
   la	
   tabla	
   3.4,	
   nuestro	
   catalizador	
   inicial,	
   el	
   nitrato	
  

cérico	
   amónico,	
   resultó	
   más	
   eficaz	
   que	
   todos	
   los	
   ensayados,	
   con	
   la	
  

excepción	
   del	
   triflato	
   de	
   iterbio,	
   que	
   proporciona	
   un	
   rendimiento	
   algo	
  

superior	
   (80%	
   frente	
   a	
   75%)	
   con	
   una	
   cantidad	
   diez	
   veces	
   menor	
   de	
  

catalizador.	
  Sin	
  embargo,	
  presenta	
  algunos	
  inconvenientes	
  frente	
  al	
  nitrato	
  

cérico	
   amónico,	
   como	
   su	
   menor	
   estabilidad,	
   carácter	
   higroscópico	
   y	
  

elevado	
   precio,	
   más	
   de	
   50	
   veces	
   superior	
   al	
   del	
   CAN.	
   Por	
   este	
   motivo,	
  

mantuvimos	
   éste	
   como	
   catalizador	
   para	
   nuestro	
   estudio	
   sistemático	
  

posterior.	
  Es	
  también	
  interesante	
  comentar	
  el	
  resultado	
  de	
  nuestros	
  dos	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
84	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

H3C OEt

O O
NH2

O
I

H3C

N CH3

O
OEt

H3C
Ácido de 

Lewis, MeOH, 
t.a., 30 min 5

AgNO3 (1 eq), 
t.a., 3 h

O
OCH3

O
ONO2

4

	
  

Esquema	
  3.10	
  

	
  

Tabla	
  3.4.	
  Síntesis	
  de	
  pirroles	
  en	
  presencia	
  de	
  nitrato	
  de	
  plata.	
  Variaciones	
  
en	
  el	
  ácido	
  de	
  Lewis	
  

Catalizador	
  
Tiempo,	
  

h	
  
%Pirrol	
  

5	
  
%	
  α -­‐

Metoxiacefenona	
  
%Nitrato	
  de	
  
fenacilo	
  

%Material	
  
de	
  partida	
  

CAN	
  	
  
(5%)	
  

5	
   75	
   8	
   5	
   12	
  

CAN	
  	
  
(1%)	
  

4	
   50	
   26	
   11	
   13	
  

InCl3	
  	
  
(1%)	
  

4	
   60	
   9	
   8	
   23	
  

Yb(OTf)3	
  
(0.5%)	
  

6	
   80	
   20	
   0	
   0	
  

Dy(OTf)3	
  
(1%)	
  

5	
   54	
   17	
   10	
   19	
  

Sc(OTf)3	
  
(1%)	
  

5	
   62	
   17	
   12	
   9	
  

Y(OTf)3	
  
(5%)	
  

5	
   70	
   9	
   0	
   21	
  

ZrCl4	
  	
  
(1%)	
  

5	
   47	
   6	
   2	
   45	
  

Ninguno	
  (con	
  
AgNO3)	
  

5	
   38	
   18	
   9	
   35	
  

Ninguno	
  (sin	
  
AgNO3)	
  

5	
   0	
   0	
   0	
   100	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   85	
  

	
  

últimos	
  experimentos,	
  uno	
  en	
  ausencia	
  de	
  catalizador	
  pero	
  en	
  presencia	
  de	
  

nitrato	
  de	
  plata	
  y	
  otro	
  en	
  ausencia	
  de	
  aditivos.	
  En	
  el	
  primer	
  caso	
  se	
  obtuvo	
  

el	
   pirrol	
   5	
   con	
   bajo	
   rendimiento,	
   lo	
   cual	
   puede	
   explicarse	
   teniendo	
   en	
  

cuenta	
   que	
   la	
   sal	
   de	
   plata	
   debe	
   facilitar	
   la	
   etapa	
   de	
   alquilación.	
   En	
   el	
  

segundo	
  caso,	
  no	
  se	
  observó	
  reacción.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
86	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

3.2.	
   ESTUDIO	
   SISTEMÁTICO	
   DE	
   LA	
   SÍNTESIS	
   DE	
   HANTZSCH	
   DE	
   PIRROLES	
  

CATALIZADA	
  POR	
  EL	
  NITRATO	
  CÉRICO	
  AMÓNICO	
  EN	
  METANOL	
  

Antes	
  de	
  proceder	
  al	
  estudio	
  general	
  de	
  nuestra	
  modificación	
  de	
  la	
  síntesis	
  

de	
   pirroles	
   de	
   Hantzsch,	
   decidimos	
   aislar	
   las	
   enaminonas	
   que	
  

presumiblemente	
   actúan	
   como	
   intermedios	
   del	
   proceso,	
   con	
   objeto	
   de	
  

facilitar	
   el	
   estudio	
   espectroscópico	
   de	
   los	
   crudos	
   de	
   reacción.	
   Para	
   ello,	
  

hicimos	
  reaccionar	
   las	
  aminas	
  primarias	
  y	
   los	
  compuestos	
  β-­‐dicarbonílicos	
  

adecuados	
  en	
  presencia	
  de	
  nitrato	
  cérico	
  amónico,	
  con	
  los	
  resultados	
  que	
  

se	
  indican	
  en	
  el	
  esquema	
  3.11	
  y	
  en	
  la	
  tabla	
  3.5.	
  	
  

	
  

R2 R3

O OR1

NH2

CAN (5%), MeOH, 
t.a., 0,5-2 h R3

HN

O

R2

R1 	
  

Esquema	
  3.11	
  

	
  

Tabla	
  3.5.	
  Síntesis	
  de	
  β-­‐enaminonas	
  

Enaminona	
   R1	
   R2	
   R3	
   Rto.,	
  % 

6	
   Bu	
   Me	
   Me	
   86 

8	
   p-­‐MeC6H4	
   Me	
   OEt	
   94 

9	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   96 

10	
   Me	
   Me	
   OEt	
   94 

11	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   82 

12	
   Bu	
   nPr	
   OEt	
   89 

13	
   sec-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   85 

14	
   sec-­‐Bu	
   Me	
   Me	
   85 

15	
   Bu	
   Me	
   NH2	
   90 

16	
   Hex	
   Me	
   NH2	
   91	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   87	
  

	
  

Esta	
   reacción,	
   estudiada	
   con	
   anterioridad	
   por	
   nuestro	
   grupo	
   de	
  

investigación,96	
  se	
   lleva	
  a	
  cabo	
  a	
  temperatura	
  ambiente,	
  necesita	
  tiempos	
  

cortos	
  y	
  se	
  caracteriza	
  por	
  la	
  posibilidad	
  de	
  emplear	
  una	
  gran	
  variedad	
  de	
  

disolventes.	
   En	
  nuestro	
   caso,	
  decidimos	
  utilizar	
  el	
  metanol	
  puesto	
  que	
  es	
  

necesario	
  para	
  las	
  siguientes	
  etapas	
  de	
  la	
  reacción	
  multicomponente.	
  

En	
   los	
   espectros	
   de	
   1H-­‐RMN	
   de	
   estos	
   compuestos,	
   son	
   especialmente	
  

característicos	
   la	
   señal	
  del	
  grupo	
  NH	
   (singlete	
  ancho	
  a	
  8-­‐10	
  ppm)	
  y	
   la	
  del	
  

protón	
  vinílico	
  (singlete	
  a	
  4,5	
  ppm).	
  En	
  los	
  de	
  13C-­‐RMN,	
  es	
  relevante	
  la	
  señal	
  

del	
  CH	
  vinílico	
  a	
  83-­‐84	
  ppm.	
  Los	
  espectros	
  1H-­‐RMN	
  y	
  13C-­‐RMN	
  de	
  algunos	
  

compuestos	
  representativos	
  se	
  recogen	
  en	
  el	
  apéndice.	
  

También	
   fue	
   necesaria	
   la	
   obtención	
   de	
   las	
   diferentes	
   α-­‐iodocetonas	
  

utilizadas	
   como	
   materiales	
   de	
   partida.	
   Para	
   ello,	
   estudiamos	
   en	
   primer	
  

lugar	
  un	
  amplio	
  número	
  de	
  reacciones	
  de	
  iodación	
  en	
  posiciones	
  vecinas	
  a	
  

carbonilo	
  encontradas	
  en	
  la	
  bibliografía.	
  Entre	
  los	
  métodos	
  que	
  ensayamos	
  

se	
  encuentran	
  aquellas	
  que	
  emplean	
  el	
   iodo	
  o	
   ioduro	
  sódico,	
  peróxido	
  de	
  

hidrógeno	
   y	
   ácido	
   sulfúrico,97,98	
   o	
   reacciones	
   de	
   iodación	
   asistidas	
   por	
  

microondas	
   con	
   iodo	
   y	
   óxido	
   de	
  manganeso99	
   o	
   con	
  N-­‐iodosuccinimida	
   y	
  

ácido	
  p-­‐toluenosulfónico.100	
  También	
  ensayamos	
  el	
  empleo	
  de	
  un	
  reactivo	
  

de	
   iodo	
   hipervalente,	
   el	
   hidroxi(tosiloxi)iodobenceno	
   (HTIB,	
   reactivo	
   de	
  

Koser)	
   seguido	
   de	
   ioduro	
   de	
  magnesio.101	
   Otras	
   condiciones	
   probadas	
   se	
  

basaron	
  en	
  el	
  empleo	
  de	
  iodo	
  y	
  ortoformiato	
  de	
  trimetilo,102	
  o	
  bien	
  de	
  iodo	
  

                                                
96	
  	
   Sridharan,	
  V.;	
  Avendaño,	
  C.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Synlett	
  2007,	
  881.	
  
97	
  	
   Yereb,	
  M.;	
  Iskra,	
  J.;	
  Zupan,	
  M.;	
  Stavber,	
  S.	
  Lett.	
  Org.	
  Chem.	
  2005,	
  2,	
  465.	
  
98	
  	
   Barluenga,	
   J.;	
   Marco-­‐Arias,	
   M.;	
   González-­‐Bobes,	
   F.;	
   Ballesteros,	
   A.;	
   González,	
   J.	
   M.	
  

Chem.	
  Commun.	
  2004,	
  2616.	
  
99	
  	
   Le	
  Bras,	
  G.;	
  Provot,	
  O.;	
  Bekaert,	
  A.;	
  Peyrat,	
  J.	
  F.;	
  Alami,	
  M.;	
  Brion,	
  J.	
  D.	
  Synthesis	
  2006,	
  

1537.	
  
100	
  	
  Lee,	
  J.	
  C.;	
  Bae,	
  Y.	
  H.	
  Synlett	
  2003,	
  507.	
  
101	
  	
  Lee,	
  J.	
  C.;	
  Park,	
  J.	
  Y.;	
  Yoon,	
  S.	
  Y.;	
  Bae,	
  Y.	
  H.;	
  Lee,	
  S.	
  J.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  2004,	
  45,	
  191.	
  
102	
  	
  Yadav,	
  J.	
  S.;	
  Kondaji,	
  G.;	
  Reddy,	
  M.	
  S.	
  R.;	
  Srihari,	
  P.;	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  2008,	
  49,	
  3810.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
88	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

en	
   dimetoxietano.103	
   Todos	
   estos	
   métodos	
   bibliográficos	
   fallaron	
   o	
  

condujeron	
  a	
  mezclas	
  complejas,	
  por	
  lo	
  que	
  decidimos	
  recurrir	
  a	
  la	
  reacción	
  

de	
   bromuros	
   de	
   fenacilo	
   comerciales	
   con	
   ioduro	
   sódico	
   en	
   acetona	
   a	
  

temperatura	
   ambiente,	
   104	
   que	
   ya	
   habíamos	
   ensayado	
   para	
   el	
   caso	
   del	
  

compuesto	
   4.	
   Esta	
   reacción	
   dio	
   buenos	
   resultados	
   y	
   fue	
   la	
   seleccionada	
  

para	
   la	
   preparación	
   de	
   nuestros	
   materiales	
   de	
   partida	
   (esquema	
   3.12	
   y	
  

tabla	
   3.6).	
   También	
   utilizamos	
   este	
  método	
   para	
   preparar	
   el	
  α-­‐iodoéster	
  

21,	
   que	
   utilizamos	
   posteriormente	
   en	
   la	
   síntesis	
   de	
   2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
  

(apartado	
  3.4).	
  

	
  

R1

O

NaI, acetona anhidra R1

O
IX

R2 R2

	
  

Esquema	
  3.12	
  
	
  

Tabla	
  3.6.	
  Síntesis	
  de	
  compuestos	
  α-­‐iodocarbonílicos	
  

Ioduro	
   R1	
   R2	
   X	
   Rto.,	
  % 

4	
   Ph	
   H	
   Br	
   87 

17	
   p-­‐ClC6H4	
   H	
   Br	
   76 

18	
   p-­‐OMeC6H4	
   H	
   Br	
   83 

19	
   Ph	
   Me	
   Br	
   85 

20	
   Me	
   H	
   Cl	
   73 

21	
   OEt	
   H	
   Br	
   77	
  

	
  

En	
   los	
   casos	
   en	
   los	
   que	
   la	
   α-­‐bromocetona	
   no	
   existía	
   comercialmente,	
  

pudimos,	
  finalmente,	
  llevar	
  a	
  cabo	
  la	
  transformación	
  directa	
  a	
  partir	
  de	
  las	
  

                                                
103	
  	
  Rao,	
  M.	
  L.	
  N.;	
  Jadhav,	
  D.N.;	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  2006,	
  47,	
  6883.	
  
104	
  	
  Rheinboldt,	
  H.;	
  Perrier,	
  M.;	
  J.	
  Am.	
  Chem.	
  Soc.	
  1947,	
  69,	
  3148.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   89	
  

	
  

cetonas	
  correspondientes	
  empleando	
  iodo	
  y	
  óxido	
  de	
  cobre	
  (II)	
  en	
  metanol	
  

a	
  reflujo	
  (esquema	
  3.13	
  y	
  tabla	
  3.7).105	
  	
  
	
  

R

O

CH3 I2, CuO, MeOH, reflujo R

O
I

	
  
Esquema	
  3.13	
  

	
  

Tabla	
  3.7	
  

Ioduro	
   R	
   Tiempo,	
  h	
   Rto,	
  (%) 

22	
  
S 	
  

1	
   89 

23	
  
N
H 	
  

3	
   87 

24	
  
	
  

2	
   99 

25	
  
	
  

2	
   97	
  

	
  

La	
   caracterización	
   estructural	
   de	
   los	
   compuestos	
   α-­‐iodocarbonílicos	
   fue	
  

inmediata,	
   resultando	
   especialmente	
   característico	
   el	
   valor	
   de	
  

desplazamiento	
  químico	
  del	
  carbono	
  vecino	
  al	
   iodo	
  en	
  el	
  espectro	
  de	
  13C-­‐

RMN,	
  que	
   se	
  observa	
   en	
   torno	
   a	
   1,5	
   ppm.	
   En	
   el	
   apéndice	
   se	
   recogen	
   los	
  

espectros	
  1H-­‐RMN	
  y	
  13C-­‐RMN	
  de	
  algunos	
  compuestos	
  representativos.	
  

Los	
   resultados	
   de	
   nuestro	
   estudio	
   sistemático	
   de	
   la	
   síntesis	
   de	
   pirroles	
  

catalizada	
   por	
   CAN	
   se	
   resumen	
   en	
   la	
   tabla	
   3.8.	
   Puede	
   observarse	
   que	
   la	
  

reacción	
  tolera	
  bien	
  la	
  presencia	
  de	
  grupos	
  alquilo	
  primarios	
  (butilo,	
  metilo,	
  

hexilo)	
   y	
   secundarios	
   (sec-­‐butilo),	
   bencilo	
   y	
   arilo.	
   El	
   sustituyente	
   de	
   la	
  

                                                
105	
  	
  Yin,	
  G.;	
  Gao,	
  M.;	
  She,	
  N.;	
  Hu,	
  S.;	
  Wu,	
  A.;	
  Pan,	
  Y.	
  Synthesis,	
  2007,	
  20,	
  3113.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
90	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

posición	
   2	
   ha	
   sido	
   habitualmente	
   un	
   metilo,	
   pero	
   hemos	
   demostrado	
   la	
  

posibilidad	
   de	
   introducir	
   otros	
   grupos	
   alquilo	
   en	
   esta	
   posición	
   con	
   buen	
  

rendimiento	
   (propilo,	
   compuesto	
  35),	
   lo	
  que	
  es	
   significativo	
  porque	
  en	
  el	
  

procedimiento	
   clásico	
   el	
   rendimiento	
   de	
   este	
   tipo	
   de	
   reacciones	
   es	
  

normalmente	
  de	
  alrededor	
  del	
  15%	
  y	
  nunca	
  supera	
  el	
  50%.106	
  En	
  la	
  posición	
  

3	
   hemos	
   introducido	
   habitualmente	
   un	
   grupo	
   éster,	
   pero	
   la	
   preparación	
  

con	
  buen	
  rendimiento	
  tanto	
  de	
  los	
  compuestos	
  7	
  y	
  29	
  como	
  de	
  los	
  26	
  y	
  38	
  

demuestra	
   la	
   posibilidad	
   de	
   emplear	
   también	
   cetonas	
   y	
   amidas	
  

respectivamente.	
  La	
  presencia	
  de	
  sustituyentes	
  en	
  la	
  posición	
  4	
  es	
  posible,	
  

pero	
   los	
   rendimientos	
   disminuyen.	
   Así,	
   la	
   preparación	
   del	
   compuesto	
   25	
  

por	
   nuestro	
   método	
   habitual	
   dio	
   un	
   rendimiento	
   del	
   38%,	
   que	
   pudimos	
  

incrementar	
   hasta	
   el	
   46%	
   llevando	
   a	
   cabo	
   una	
   reacción	
   asistida	
   por	
  

microondas.	
   Finalmente,	
   fue	
   posible	
   la	
   preparación	
   de	
   compuestos	
   con	
  

sustituyentes	
   variados	
   en	
   la	
   posición	
   5,	
   incluyendo	
   grupos	
   alquilo	
  

(compuestos	
   28,	
   29	
   y	
   37),	
   fenilos	
   no	
   sustituidos	
   o	
   portadores	
   de	
  

sustituyentes	
   aceptores	
   (compuesto	
   2)	
   o	
   donadores	
   	
   electrónicos	
  

(compuesto	
  30)	
  y	
  heterociclos	
  como	
  tiofeno	
  e	
   indol	
   (compuestos	
  31	
  y	
  32,	
  

respectivamente).	
   También	
   fue	
   posible	
   la	
   introducción	
   de	
   sustituyentes	
  

aromáticos	
   carbocíclicos	
   más	
   complejos,	
   como	
   naftaleno	
   y	
   fluoreno	
  

(compuestos	
  33	
  y	
  34,	
  respectivamente).	
  

	
  

	
  

                                                
106	
   Roomi,	
  M.	
  W.;	
  MacDonald,	
  S.	
  F.	
  Can.	
  J.	
  Chem.	
  1970,	
  48,	
  1689.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   91	
  

	
  

Tabla	
  3.8.	
  Síntesis	
  de	
  pirroles	
  catalizada	
  por	
  CAN	
  

R2 R3

O O
NH2

R1

R5

O
I

N R2

R1
R5

CAN (5%), MeOH, 
t.a., 0,5-2 h AgNO3, t.a.

R4

R4 R3
O

	
  

Pirrol	
   R1	
   R2	
   R3	
   R4	
   R5	
   Rto,	
  %	
   Tiempo 

2	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
   p-­‐ClPh	
   69	
   4	
  h 

5	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
   Ph	
   72	
   2	
  h 

7	
   Bu	
   Me	
   Me	
   H	
   Ph	
   76	
   4	
  h 

26	
   Bu	
   Me	
   NH2	
   Me	
   Ph	
   43	
   5	
  h 

27	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   Me	
   Ph	
   38	
   4	
  h 

27	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   Me	
   Ph	
   46	
   15	
  mina 

28	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
   Me	
   68	
   2.5	
  h 

29	
   Bu	
   Me	
   Me	
   H	
   Me	
   70	
   4	
  h 

30	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
   p-­‐OCH3Ph	
   75	
   2	
  h 

31	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
  
S 	
  

75	
   5	
  h 

32	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
  
N
H 	
  

60	
   6	
  h 

33	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
  
	
  

88	
   5	
  h 

34	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
  
	
  

71	
   5	
  h 

35	
   Bu	
   Pr	
   OEt	
   H	
   Ph	
   60	
   5	
  h 

36	
   sec-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
   Ph	
   61	
   5	
  h 

37	
   Me	
   Me	
   OEt	
   H	
   Me	
   65	
   4	
  h 

38	
   Hex	
  	
   Me	
   NH2	
   H	
   Ph	
   53	
   5	
  h 

39	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   H	
   Ph	
   57	
   5	
  h 

40	
   p-­‐CH3C6H4	
   CH3	
   OEt	
   H	
   Ph	
   60	
   5	
  h	
  
aEsta	
  reacción	
  se	
  llevó	
  a	
  cabo	
  en	
  un	
  reactor	
  de	
  microondas	
  focalizadas	
  CEM	
  -­‐Discover	
  (80	
  

°C,	
  15	
  min)	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
92	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

Para	
   ampliar	
   el	
   ámbito	
   de	
   aplicación	
   de	
   nuestro	
   método,	
   consideramos	
  

importante	
   incluir	
  el	
  sustituyente	
  R1	
  =	
  H.	
  En	
  este	
  caso,	
  al	
  estar	
  disponible	
  

comercialmente	
  el	
  3-­‐aminocrotonato	
  de	
  etilo,	
  llevamos	
  a	
  cabo	
  la	
  reacción	
  

según	
  un	
  protocolo	
  en	
  dos	
  componentes,	
  con	
  buenos	
  resultados	
  (esquema	
  

3.14	
  y	
  tabla	
  3.9).	
  
	
  

H2N

R5

O
I

N
H

CH3

CO2Et

R5CH3

CO2Et
+

CAN, AgNO3, 
t.a., 5 h

	
  
Esquema	
  3.14	
  

	
  

Tabla	
  3.9.	
  Síntesis	
  de	
  pirroles	
  no	
  sustituidos	
  	
  
en	
  el	
  nitrógeno	
  	
  

Pirrol	
   R5	
   Rto,	
  % 

41	
   CH3	
   66 

42	
   p-­‐OCH3C6H4	
   75 

43	
   p-­‐ClC6H4	
   74 

44	
   Ph	
   62	
  

	
  
	
  

En	
   la	
   caracterización	
   estructural	
   de	
   los	
   derivados	
   de	
   pirrol	
   sintetizados,	
  

resulta	
   característico	
   el	
   desplazamiento	
   químico	
   del	
   protón	
   4,	
   que	
   suele	
  

observarse	
  en	
  torno	
  a	
  6,50	
  ppm.	
  En	
  los	
  compuestos	
  para	
  los	
  que	
  R1	
  =	
  H,	
  se	
  

detecta	
  un	
  acoplamiento	
  de	
  J	
  ≈	
  2,8	
  Hz	
  entre	
  los	
  protones	
  H-­‐4	
  y	
  N1-­‐H,	
  que	
  

también	
  es	
   característico.	
   También	
   se	
  observa	
  un	
   acoplamiento	
   alílico	
  de	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  

J	
  ≈	
  0,9	
  Hz	
  en	
   los	
  casos	
  en	
  que	
  R5	
  es	
  un	
  grupo	
  metilo.	
  En	
   los	
  espectros	
  de	
  

carbono	
  13,	
  son	
  especialmente	
  significativas	
   las	
  señales	
  de	
  los	
  carbonos	
  3	
  

(carbono	
  cuaternario	
  a	
  aproximadamente	
  111	
  ppm)	
  y	
  4	
   (CH	
  alrededor	
  de	
  

108	
  ppm).	
  

Se	
   resume	
   a	
   continuación	
   la	
   asignación	
   completa	
   de	
   los	
   espectros	
   de	
   un	
  

compuesto	
   representativo	
   (compuesto	
  5)	
   y	
  en	
  el	
   apéndice	
   se	
   reproducen	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   93	
  

	
  

los	
  espectros	
  de	
  1H-­‐RMN	
  y	
  13C-­‐RMN	
  de	
  algunos	
  de	
   los	
  derivados	
  de	
  pirrol	
  

sintetizados.	
  	
  

	
  

N CH3

O
O

H3C

CH3

7.48-7.34

6.58

4.32 1.38

2.65

3.93-3.87
1.60-1.48

1.19
0.82

N CH3

O
O

H3C

CH3165.6

136.2133.4

133.1

129.3
128.4

127.4

111.8109.6

43.8
32.7

19.7

59.2 14.5

13.5

11.5

5 	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
94	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

3.3.	
   EXTENSIÓN	
   DE	
   LA	
   REACCIÓN	
   EN	
   DISOLUCIÓN	
   A	
   LA	
   SÍNTESIS	
   DE	
  

PIRROLES	
  FUSIONADOS	
  

Como	
  ya	
  se	
  ha	
  mencionado,	
  uno	
  de	
   los	
  objetivos	
  de	
  nuestro	
  trabajo	
  es	
   la	
  

extensión	
   de	
   la	
   reacción	
   de	
   Hantzsch	
   a	
   la	
   preparación	
   de	
   pirroles	
  

fusionados,	
   para	
   lo	
   cual	
   son	
   posibles	
   en	
   principio	
   dos	
   estrategias.	
   En	
   la	
  

primera	
   (esquema	
   3.15A),	
   se	
   forma	
   una	
  β-­‐enaminona	
   por	
   reacción	
   entre	
  

una	
   amina	
   primaria	
   y	
   una	
   1,3-­‐dicetona	
   cíclica,	
   y	
   este	
   intermedio	
   se	
   hace	
  

reaccionar	
   con	
   una	
   α-­‐iodocetona	
   abierta.	
   Alternativamente,	
   puede	
  

plantearse	
  la	
  reacción	
  entre	
  una	
  β-­‐enaminona	
  abierta	
  y	
  una	
  α-­‐iodocetona	
  

cíclica	
  (esquema	
  3.15B).	
  
	
  

R2 R3

O O
NH2
R1 N R2

R1

R3
O

O
I

O

O

NH2
R1

R3

O
I

O

N
R3

R1

R2 R2

A.

B.

	
  

Esquema	
  3.15	
  

	
  

Para	
   investigar	
   la	
   primera	
   estrategia,	
   estudiamos	
   la	
   formación	
   de	
   la	
  

enaminona	
   procedente	
   de	
   la	
   butilamina	
   y	
   la	
   1,3-­‐ciclohexanodiona,	
  

encontrando	
  que	
  nuestras	
  condiciones	
  habituales	
  empleando	
  nitrato	
  cérico	
  

amónico	
   como	
   catalizador	
   no	
   daban	
   buenos	
   resultados.	
   Inicialmente	
  

investigamos	
  el	
  empleo	
  de	
  métodos	
  bibliográficos	
  para	
  la	
  preparación	
  de	
  β-­‐

enaminonas	
   cíclicas	
   a	
  partir	
   de	
   aminas	
  primarias	
   con	
  β-­‐dicetonas	
   cíclicas,	
  

incluyendo	
  el	
  calentamiento	
  en	
  un	
  sistema	
  de	
  Dean-­‐Stark	
  en	
  presencia	
  de	
  

ácido	
  p-­‐toluenosulfónico107	
  y	
   la	
  reacción	
  a	
  temperatura	
  ambiente	
  durante	
  

                                                
107	
  	
  Murphy,	
  M.	
  S.;	
  Bertrand,	
  M.	
  J.	
  Chem.	
  Soc.	
  Perkin	
  Trans.	
  1,	
  1998,	
  4115.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   95	
  

	
  

12	
   h	
   en	
   presencia	
   de	
   triflato	
   de	
   iterbio,	
   en	
   ausencia	
   de	
   disolvente.108	
  

Aunque	
   estas	
   reacciones	
   proporcionaban	
   el	
   producto	
   deseado,	
   las	
  

condiciones	
  de	
  reacción	
  no	
  eran	
  adecuadas	
  para	
  su	
  adaptación	
  posterior	
  a	
  

un	
  proceso	
  en	
  una	
  sola	
  operación,	
  por	
  lo	
  que	
  decidimos	
  buscar	
  condiciones	
  

alternativas.	
  Como	
  resultado	
  de	
  estos	
  estudios,	
  encontramos	
  que	
  el	
  triflato	
  

de	
   indio	
   es	
   un	
   excelente	
   catalizador	
   de	
   la	
   formación	
   de	
   este	
   tipo	
   de	
  

enaminonas,	
   proporcionando	
   el	
   compuesto	
  45	
   en	
   2	
   horas	
   a	
   temperatura	
  

ambiente	
   con	
   un	
   rendimiento	
   del	
   75%	
   y	
   utilizando	
   tan	
   solo	
   un	
   1%	
   de	
  

catalizador.	
  Sin	
  embargo,	
  no	
  hemos	
  conseguido	
  poner	
  a	
  punto	
  condiciones	
  

adecuadas	
   para	
   la	
   transformación	
   de	
  45	
   en	
   el	
   correspondiente	
   pirrol	
   por	
  

reacción	
  con	
  ioduro	
  de	
  fenacilo	
  (esquema	
  3.16).	
  	
  

	
  

O

ONH2

H3C
+

HN

O

H3C

In(OTf)3 (1%), CH2Cl2 
anhidro, t.a., 2 h

45

O

N

CH3

O

I

(75%)

	
  

Esquema	
  3.16	
  

	
  
Decidimos,	
   por	
   tanto,	
   explorar	
   la	
   posibilidad	
   alternativa	
   presentada	
   en	
   el	
  

esquema	
  3.15B.	
  Como	
  se	
  muestra	
  en	
  la	
  tabla	
  3.10,	
  inicialmente	
  escogimos	
  

como	
   ejemplo	
   de	
  α-­‐iodocetonas	
   cíclicas	
   los	
   derivados	
   de	
  α-­‐tetralona.	
   Su	
  

preparación	
   se	
   llevó	
   a	
   cabo	
   utilizando	
   la	
   reacción	
   de	
   varios	
   derivados	
   de	
  

tetralona	
   con	
   iodo	
   y	
   óxido	
   de	
   cobre(II)	
   en	
   las	
   condiciones	
   previamente	
  

aplicadas	
  a	
  la	
  preparación	
  de	
  los	
  compuestos	
  del	
  22	
  al	
  25.	
  	
  

	
  

                                                
108	
  	
  Epifano,	
  F.;	
  Genovese,	
  S.;	
  Curini,	
  M.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  2007,	
  48,	
  2717.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
96	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

Tabla	
  3.10.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐iodo-­‐1-­‐tetralonas	
  

O O
I

I2, CuO, MeOH, 
reflujo, 3 h

R R
	
  

Cetona	
   Ioduro	
   Rto,	
  % 

O

	
  

O

46

I

	
  

99 

O

CH3 	
   47 (trans/cis = 85/15)

O

CH3

I
O

CH3

I

	
  

97 

O

H3CO 	
  

O

H3CO

I

48 	
  

96 

O

CH3

H3C

	
  

O

CH3

H3C I

49 	
  

96	
  

	
  

La	
   transformación	
   de	
   los	
   derivados	
   de	
   tetralona	
   46-­‐49	
   en	
   pirroles	
  

fusionados	
  requirió	
  una	
  modificación	
  de	
  nuestras	
  condiciones	
  de	
  reacción,	
  

siendo	
   las	
   óptimas	
   encontradas	
   las	
   que	
   corresponden	
   al	
   uso	
   de	
   10%	
   de	
  

CAN	
   y	
   2	
   equivalentes	
   de	
   nitrato	
   de	
   plata,	
   en	
   metanol	
   como	
   medio	
   de	
  

reacción	
  (esquema	
  3.17	
  y	
  figura	
  3.1).	
  

	
  

N

CO2Et

CH3

R1
R8

R7

NH2

R1

R7

R8

R9

O

+

AgNO3 (2 eq), t.a., 5 h

CAN (10%), MeOH, 
t.a., 0,5-2 h

I

CH3O

CO2Et
R9

R4

R4

	
  

Esquema	
  3.17	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   97	
  

	
  

N CH3

O
O

CH3

H3C

N CH3

O
O

CH3

CH3

N CH3

O
O

CH3

H3C

N CH3

O
O

CH3

N CH3

O
O

CH3

H3C

H3CO

51 (66%)

N CH3

O
O

CH3

H3C

H3C

H3C

52 (53%)

N CH3

O
O

CH3

H3C

H3C

53 (47%)
54 (62%)

50 (60%)

55 (58%)

56 (79%) 	
  

Figura	
  3.1	
  

	
  

También	
   consideramos	
   de	
   interés	
   investigar	
   la	
   reacción	
   análoga	
   sobre	
  

ciclos	
   pentagonales,	
   escogiendo	
   como	
   sistema	
   modelo	
   los	
   derivados	
   de	
  

indanona.	
  La	
  preparación	
  de	
  las	
  α-­‐iodocetonas	
  necesarias	
  como	
  materiales	
  

de	
   partida	
   se	
   llevó	
   a	
   cabo	
   de	
   nuevo	
   por	
   tratamiento	
   de	
   cetonas	
  

comerciales	
   con	
   iodo	
  y	
  óxido	
  de	
   cobre(II),	
   como	
   se	
   indica	
  en	
  el	
   esquema	
  

3.18	
  y	
  tabla	
  3.11.	
  	
  
	
  
	
  

I2, CuO, MeOH, 
reflujo, 3 h

R R

O O

I
	
  

Esquema	
  3.18	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
98	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
  

	
  

Tabla	
  3.11.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐iodo-­‐1-­‐indanonas	
  

Cetona	
   Ioduro	
   Rto,	
  % 

O

	
  

O

I

57 	
  

96 

O

CH3 	
  

O

CH3

I

58 (trans/cis = 85/15)

O

CH3

I

	
  

97 

O

H3CO 	
  

O

H3CO
I

59 	
  

94 

O
H3CO

NO2

	
  

O
H3CO

NO2

I

60 	
  

97	
  

	
  

Tras	
   la	
   preparación	
   de	
   estos	
   ioduros,	
   iniciamos	
   el	
   estudio	
   de	
   su	
  

transformación	
   en	
   derivados	
   de	
   indeno[3,2-­‐b]pirrol	
   por	
   reacción	
   con	
  

aminas	
  primarias	
  y	
  acetilacetato	
  de	
  etilo,	
  utilizando	
  las	
  condiciones	
  puestas	
  

a	
  punto	
  para	
  los	
  derivados	
  de	
  tetralona.	
  En	
  este	
  caso,	
  sólo	
  el	
  compuesto	
  57	
  

dio	
  resultados	
  satisfactorios,	
  mientras	
  que	
  los	
  demás	
  materiales	
  de	
  partida	
  

dieron	
  lugar	
  a	
  mezclas	
  complejas	
  difíciles	
  de	
  purificar	
  (esquema	
  3.20	
  y	
  tabla	
  

3.13).	
   Los	
   derivados	
   de	
   indeno[3,2-­‐b]pirrol	
   son	
   interesantes	
   por	
   ser	
   casi	
  

desconocidos	
  en	
  la	
  bibliografía.109	
  

N

CO2Et

CH3

R1

NH2

R1
+

AgNO3 (2 eq), t.a., 5 h

CAN (10%), MeOH, 
t.a., 0,5 h

CH3O

CO2Et
I

O

57

	
  

Esquema	
  3.20	
  

                                                
109	
  	
  Se	
   ha	
   descrito	
   una	
   síntesis	
   de	
   indeno[3,2-­‐b]pirroles	
   basada	
   en	
   el	
   acoplamiento	
   de	
  

bencinozirconocenos	
  con	
  1,3-­‐butadiinos:	
  Fu,	
  X.;	
  Chen,	
   J.;	
  Li,	
  G.;	
  Liu,	
  Y.	
  Angew.	
  Chem.	
  
Int.	
  Ed.	
  2009,	
  48,	
  5500.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  generalizada.	
  Estudios	
  en	
  disolución	
   99	
  

	
  

Tabla	
  3.13.	
  Síntesis	
  de	
  derivados	
  de	
  indeno[3,	
  2-­‐b]pirrol	
  	
  
catalizada	
  por	
  CAN	
  

Compuesto	
   R1	
   Rto	
  (%) 

62	
   Bu	
   56 

63	
   nHex	
   61 

64	
   CH3	
   68	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

4.	
  SÍNTESIS	
  DE	
  HANTZSCH	
  DE	
  PIRROLES	
  EN	
  CONDICIONES	
  

MECANOQUÍMICAS	
  

	
  

	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
   103	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

4.1.	
  INTRODUCCIÓN	
  	
  

A	
  principios	
  del	
  siglo	
  pasado,	
  W.	
  Nernst	
  clasificó	
  los	
  diferentes	
  campos	
  de	
  

la	
   química	
   según	
   la	
   clase	
   de	
   energía	
   suministrada	
   al	
   sistema:	
  

termoquímica,	
   electroquímica,	
   fotoquímica,	
   etc.	
   El	
   nombre	
   de	
  

mecanoquímica	
   se	
   aplicó	
   al	
   campo	
  de	
   reacciones	
  producidas	
  por	
   energía	
  

mecánica.110	
  En	
  1984,	
  Heinicke	
  definió	
  la	
  mecanoquímica	
  como	
  la	
  rama	
  de	
  

la	
  química	
  que	
  estudia	
  las	
  transformaciones	
  físicas	
  y	
  químicas	
  de	
  los	
  sólidos	
  

inducidas	
   por	
   la	
   aplicación	
   de	
   energía	
   mecánica.	
   Durante	
   el	
   triturado	
  

mecánico	
  de	
  sólidos	
  tiene	
  lugar	
  una	
  serie	
  de	
  procesos:	
  disminución	
  drástica	
  

del	
   tamaño	
   de	
   partícula,	
   generación	
   de	
   un	
   gran	
   número	
   de	
   nuevas	
  

superficies,	
  alteración	
  de	
  la	
  estructura	
  cristalina,	
  reacciones	
  químicas	
  de	
  	
  

                                                
110	
  	
  Revisiones	
   generales	
   del	
   campo	
   de	
   la	
   mecanoquímica:	
   (a)	
   Fernández-­‐Bertrán,	
   J.	
   F.	
  

Pure	
   Appl.	
   Chem.	
   1999,	
   71,	
   581.	
   (b)	
   Stolle,	
   A.;	
   Szuppa,	
   T.;	
   Leonhardt,	
   S.	
   E.	
   S.;	
  
Ondruschka,	
  B.	
  Chem.	
  Soc.	
  Rev.	
  2011,	
  40,	
  2317.	
  (c)	
  James,	
  S.	
  L.;	
  Adams,	
  C.	
  J.;	
  Bolm,	
  C.;	
  
Braga,	
   D.;	
   Collier,	
   P.;	
   Friščić,	
   T.;	
   Grepioni,	
   F.;	
   Harris,	
   K.	
   D.	
   M.;	
   Hyett,	
   G.;	
   Jones,	
  W.;	
  
Krebs,	
  A.;	
  Mack,	
  J.;	
  Maini,	
  L.;	
  Orpen,	
  A.	
  G.;	
  Parkin,	
  I.	
  P.;	
  Shearouse,	
  W.	
  C.;	
  Steed,	
  J.	
  W.;	
  
Waddelli,	
  D.	
  C.	
  Chem.	
  Soc.	
  Rev.	
  2012,	
  41,	
  413.	
   (d)	
  Bowmaker,	
  G.	
  A.	
  Chem.	
  Commun.	
  
2013,	
  49,	
  334.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
104	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
  

	
  

diversos	
   tipos	
   (descomposición,	
   intercambio	
   iónico,	
   oxidación-­‐reducción,	
  

formación	
  de	
   complejos	
   o	
   aductos,	
   etc).	
   Inicialmente	
   se	
   pensó	
  que	
   estas	
  

reacciones	
  eran	
  debidas	
  al	
   calor	
  que	
   se	
  produce	
  durante	
   los	
  procesos	
  de	
  

molturación,	
  pero	
  desde	
  finales	
  del	
  siglo	
  XIX	
  se	
  comprobó	
  que	
  los	
  efectos	
  

mecánicos	
   desempeñan	
   un	
   papel	
   determinante	
   en	
   las	
   reacciones	
  

mecanoquímicas.	
   En	
   la	
   trituración	
   de	
   dos	
   sustancias	
   se	
   generan	
  

transformaciones	
  complejas,	
  ya	
  que	
  la	
  energía	
  mecánica	
  altera	
  el	
  orden	
  de	
  

la	
   estructura	
   cristalina,	
   produciendo	
   roturas	
   y	
   nuevas	
   superficies.	
   En	
   los	
  

puntos	
   de	
   colisión	
   de	
   los	
   sólidos,	
   éstos	
   se	
   deforman	
   e	
   incluso	
   funden,	
  

formando	
  puntos	
  calientes	
  donde	
  las	
  partículas	
  pueden	
  alcanzar	
  una	
  muy	
  

elevada	
   energía	
   vibracional	
   que	
   lleva	
   a	
   la	
   ruptura	
   de	
   los	
   enlaces.	
   Estos	
  

procesos	
  ocurren	
  en	
  un	
  período	
  de	
  10-­‐7	
  s,	
  en	
  el	
  cual	
  no	
  llega	
  a	
  alcanzarse	
  el	
  

equilibrio	
  térmico.	
  Este	
  período,	
  llamado	
  fase	
  de	
  plasma,	
  es	
  seguido	
  por	
  el	
  

período	
  de	
  post-­‐plasma	
  que	
  dura	
  10-­‐6	
  s	
  o	
  más,	
  durante	
  el	
  cual	
  los	
  procesos	
  

de	
  relajación	
  disipan	
  la	
  energía	
  del	
  sistema.	
  El	
  período	
  de	
  post-­‐plasma	
  es	
  el	
  

responsable	
  de	
  muchas	
  de	
  las	
  reacciones	
  observadas.	
  

La	
  molturación	
   se	
   puede	
   llevar	
   a	
   cabo	
   de	
   distintas	
  maneras.	
   Aunque	
   un	
  

simple	
  mortero	
  y	
  un	
  almirez	
  son	
  suficientes	
  en	
  muchos	
  casos	
  para	
  realizar	
  

una	
   reacción	
   en	
   ausencia	
   de	
   disolvente,	
   siempre	
   que	
   no	
   sea	
   necesario	
  

traspasar	
   barreras	
   altas	
   de	
   energía,	
   los	
   procesos	
   de	
  molturación	
   pueden	
  

requerir	
  tiempos	
  prolongados,	
  horas	
  e	
  incluso	
  días,	
  y	
  pueden	
  resultar	
  poco	
  

reproducibles	
  en	
  función	
  de	
  la	
  fuerza	
  física	
  del	
  operador.	
  En	
  este	
  contexto,	
  

los	
   molinos	
   de	
   bolas	
   son	
   prometedores	
   porque	
   han	
   mostrado	
   ser	
   una	
  

buena	
  técnica	
  para	
  la	
  molturación	
  de	
  minerales	
  y	
  la	
  preparación	
  de	
  sólidos	
  

inorgánicos111	
  a	
  escala	
  de	
  laboratorio	
  e	
  industrial.112	
  	
  	
  

                                                
111	
  	
   Garay,	
  A.	
  L.;	
  Pichon,	
  A.;	
  James,	
  S.	
  L.	
  Chem.	
  Soc.	
  Rev.	
  2007,	
  36,	
  846.	
  
112	
  	
   Kaupp,	
  G.	
  Cryst.	
  Eng.	
  Commun.	
  2006,	
  8,	
  794.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
   105	
  

	
  

La	
   preparación	
   de	
   compuestos	
   de	
   alto	
   valor	
   añadido	
   en	
   la	
   industria	
  

química	
   fina,	
   tales	
   como	
   productos	
   farmacéuticos	
   y	
   agroquímicos,	
   va	
  

acompañada	
   con	
   frecuencia	
   por	
   la	
   generación	
   de	
   grandes	
   cantidades	
   de	
  

residuos,	
  que	
  pueden	
  llegar	
  a	
  alcanzar	
  una	
  masa	
  entre	
  25	
  y	
  100	
  veces	
  la	
  del	
  

producto	
   que	
   se	
   pretende	
   obtener.113	
   Consideraciones	
   económicas	
   y	
   de	
  

protección	
   medioambiental	
   hacen	
   que	
   tenga	
   gran	
   importancia	
   	
   el	
  

desarrollo	
   de	
   procedimientos	
   sintéticos	
   que	
   permitan	
   disminuir	
   esta	
  

producción	
   de	
   residuos,	
   una	
   de	
   cuyas	
   principales	
   fuentes	
   son	
   los	
  

disolventes	
  orgánicos.	
  En	
  principio,	
  éstos	
  se	
  consideran	
  necesarios	
  porque	
  

las	
   reacciones	
   orgánicas	
   se	
   llevan	
   a	
   cabo	
   normalmente	
   en	
   disolución,	
   lo	
  

que	
  facilita	
  las	
  transferencias	
  de	
  energía	
  térmica.	
  Sin	
  embargo,	
  existe	
  en	
  la	
  

actualidad	
  un	
  gran	
  interés	
  por	
  el	
  desarrollo	
  de	
  metodologías	
  sintéticas	
  que	
  

eviten	
  o	
  disminuyan	
  el	
  uso	
  de	
  disolventes	
  y,	
  por	
  tanto,	
  la	
  producción	
  de	
  sus	
  

residuos,	
  especialmente	
  las	
  reacciones	
  en	
  fase	
  sólida.114	
  Se	
  representan	
  en	
  

la	
   figura	
   4.1	
   las	
   principales	
  metodologías	
   que	
   se	
   utilizan	
   en	
   la	
   actualidad	
  

para	
   lograr	
   este	
   objetivo,	
   de	
   acuerdo	
   con	
   una	
   revisión	
   bibliográfica	
  

reciente	
  sobre	
  síntesis	
  en	
  fase	
  sólida.115	
  Resulta	
  sorprendente	
  observar	
  que	
  

los	
  procedimientos	
  mecanoquímicos	
   figuran	
  entre	
   los	
  menos	
  utilizados,	
   y	
  

que	
   en	
   cualquier	
   caso	
   el	
   único	
   que	
   se	
   menciona	
   es	
   el	
   más	
   primitivo	
   de	
  

todos,	
  la	
  molturación,	
  a	
  pesar	
  de	
  que	
  el	
  molino	
  de	
  bolas	
  tiene	
  una	
  amplia	
  

difusión	
  industrial	
  como	
  equipo	
  de	
  pulverización.	
  El	
  empleo	
  de	
  molinos	
  de	
  

bolas	
   vibratorios	
   (high-­‐speed	
   vibration	
  milling,	
  HSVM)	
   se	
  ha	
  aplicado	
  a	
   la	
  

formación	
  de	
  enlaces	
  carbono-­‐carbono116	
  pero	
  apenas	
  se	
  ha	
  utilizado	
  en	
  la	
  

                                                
113	
  	
  Poliakoff,	
  M.;	
  Fitzpatrick,	
  J.	
  M.;	
  Farren,	
  T.	
  R.;	
  Anastas,	
  P.	
  T.	
  Science	
  2002,	
  297,	
  807.	
  
114	
   Tanaka,	
  K.	
  Solvent-­‐Free	
  Organic	
  Synthesis.	
  Wiley-­‐VCH,	
  2003.	
  
115	
  	
  Martins,	
  M.	
  A.	
  P.;	
  Frizzo,	
  C.	
  P.;	
  Moreira,	
  D.	
  N.;	
  Buriol,	
  L.;	
  Machado,	
  P.	
  Chem.	
  Rev.	
  2009,	
  

109,	
  4140.	
  
116	
  	
  Revisión:	
  Rodríguez,	
  B.;	
  Bruckmann,	
  A.;	
  Rantanen,	
  T.;	
  Bolm,	
  C.	
  Adv.	
  Synth.	
  Catal.	
  2007,	
  

349,	
  2213.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
106	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
  

	
  

formación	
   de	
   enlaces	
   carbono-­‐heteroátomo.	
   Recientemente,	
   gracias	
   a	
  

técnicas	
  tales	
  como	
  la	
  difracción	
  de	
  rayos	
  X	
  de	
  alta	
  energía	
  producidos	
  en	
  

un	
   sincrotrón117	
   y	
   la	
   espectroscopía	
   de	
   fuerza	
   de	
   molécula	
   única118	
   han	
  

permitido	
   el	
   estudio	
   in	
   situ	
   de	
   algunas	
   reacciones	
   mecanoquímicas,	
  

llegándose	
  a	
  la	
  conclusión	
  de	
  que	
  su	
  velocidad	
  de	
  reacción	
  es	
  comparable	
  o	
  

superior	
  a	
  la	
  observada	
  en	
  disolución.	
  

	
  

	
  

Figura	
  4.1	
  

	
  

Las	
   consideraciones	
  anteriores	
  demuestran	
  el	
   gran	
   interés	
  del	
  estudio	
  de	
  

las	
  aplicaciones	
  en	
  síntesis	
  orgánica	
  del	
  molino	
  de	
  bolas	
  vibratorio,	
  que	
  es	
  

el	
  ámbito	
  del	
  presente	
  capítulo.	
  

                                                
117	
  	
   Friščić,	
   T.	
   Halasz,	
   I.;	
   Beldon,	
   P.	
   J.;	
   Belenguer,	
   A.	
  M.;	
   Adams,	
   F.;	
   Kimber,	
   S.	
   A.	
   J.;	
  

Honkimäki,	
  V.;	
  Dinnebier,	
  R.	
  E.	
  Nature	
  Chem.	
  2013,	
  5,	
  66.	
  
118	
  	
   Klukovich,	
  H.	
  M.;	
  Kouznetsova,	
  T.	
  B.;	
  Kean,	
  Z.	
  S.;	
  Lenhardt,	
  J.	
  M.;	
  Craig,	
  S.	
  L.	
  Nature	
  

Chem.	
  2013,	
  5,	
  110.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
   107	
  

	
  

4.2	
  α-­‐IODACIÓN	
  MECANOQUÍMICA	
  DE	
  CETONAS	
  

Nuestro	
   interés	
   en	
   la	
   mecanoquímica	
   surgió	
   durante	
   el	
   proceso	
   de	
  

búsqueda	
   de	
   metodos	
   de	
   iodación	
   de	
   cetonas.	
   El	
   grupo	
   de	
   Stabver	
  

describe	
   un	
   método	
   de	
   halogenación	
   en	
   α	
   de	
   cetonas	
   en	
   ausencia	
   de	
  

disolventes,	
   empleando	
   N-­‐halosuccinimidas	
   en	
   presencia	
   de	
   ácido	
   p-­‐

toluenosulfónico,	
   en	
   condiciones	
   de	
   molturación	
   con	
   mortero	
   y	
   con	
  

tiempos	
   totales	
   de	
   reacción	
   de	
   2-­‐3	
   horas,119	
   pero	
   en	
   nuestro	
   caso	
   este	
  

método	
  resultó	
  ser	
  poco	
  reproducible.	
  Decidimos,	
  por	
  tanto,	
  estudiar	
  este	
  

tipo	
  de	
  halogenación	
  en	
  condiciones	
  de	
  tipo	
  HSVM,	
  empleando	
  un	
  molino	
  

vibratorio	
  horizontal	
  provisto	
  de	
  dos	
  brazos	
  donde	
  se	
  fija	
  el	
  recipiente	
  que	
  

contiene	
   la	
  mezcla	
  de	
   reacción	
   (figura	
  4.2).	
  Como	
  se	
  observa	
  en	
   la	
   figura	
  

4.3,	
   los	
   recipientes	
   estan	
   recubiertos	
   del	
   mismo	
   material	
   del	
   que	
   esta	
  

hecho	
   la	
   bola,	
   óxido	
   de	
   zirconio,	
   que	
   tiene	
   la	
   ventaja	
   de	
   ser	
   inerte	
   y	
   no	
  

desprender	
  partículas	
  al	
  medio	
  de	
  reacción.	
  

	
  

 
Figura	
  4.2	
  

                                                
119	
  	
   Pravst,	
  I.;	
  Zupan,	
  M.;	
  Stabver,	
  S.	
  Tetrahedron	
  2008,	
  64,	
  5191.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
108	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
  

	
  

	
  

Figura	
  4.3	
  

	
  

Tras	
  un	
  trabajo	
   inicial	
  de	
  optimización,	
  encontramos	
  que	
  el	
  empleo	
  de	
  N-­‐

iodosuccinimida	
  y	
  ácido	
  p-­‐toluenosulfónico	
  en	
  el	
  molino	
  de	
  bolas,	
  con	
  una	
  

frecuencia	
   de	
   vibración	
   de	
   20	
   s-­‐1,	
   resultó	
   adecuado	
   para	
   lograr	
   la	
  

transformación	
   buscada,	
   como	
   se	
   resume	
   en	
   el	
   esquema	
   4.1.	
   En	
   dicho	
  

estudio	
   también	
   se	
   concluyó	
   que	
   la	
   iodación	
   es	
   más	
   lenta	
   que	
   la	
  

bromación,120	
   y	
   que	
   las	
   cetonas	
   cíclicas	
   son	
   más	
   reactivas	
   que	
   las	
   de	
  

cadena	
  abierta,	
  como	
  indican	
  los	
  datos	
  correspondientes	
  a	
  la	
  obtención	
  de	
  

la	
  α-­‐iodoacetofenona	
   4	
   si	
   se	
   comparan	
   con	
   los	
   de	
   otras	
   entradas	
   de	
   la	
  

tabla.	
   En	
   dos	
   casos	
   (reacciones	
   que	
   partían	
   de	
   ciclohexanona	
   y	
  

cicloheptanona),	
   el	
   método	
   mecanoquímico	
   condujo	
   a	
   pequeñas	
  

cantidades	
  de	
  productos	
  secundarios	
  de	
  diiodación.	
  	
  

                                                
120	
  	
  Resultados	
   recogidos	
   en	
   el	
   trabajo	
   de	
   fin	
   de	
   Máster	
   de	
   Sònia	
   Sabaté	
   (Universidad	
  

Complutense,	
  2009).	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
   109	
  

	
  

O O
I 45 91

Cetona Producto
principal

Rto., %
(mono/di)

Tiempo 
(min)

N

O

O

I

TsOH
HSVM (20 s-1)

N

O

O

H-

O

+HH
O

IH
O

II
+

O O
I

47 (trans/cis = 9/1)
CH3 CH3

O
IH3C

CH3

O
I

H3CO

O

H3CO

O
H3C

CH3

48

46

45 94

45 99

45 97

60CH3

O O
I 86

4

49

15

O O
I 67/8

64

65

O O
I

45 68/18

	
  

Esquema	
  4.1	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
110	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
  

	
  

4.3	
   SÍNTESIS	
   MECANOQUÍMICA	
   DE	
   PIRROLES	
   EN	
   AUSENCIA	
   DE	
  

DISOLVENTE	
  	
  

Una	
   reacción	
   secundaria	
   que	
   se	
   observa	
   en	
   ocasiones	
   en	
   la	
   síntesis	
  

convencional	
  de	
  pirroles,	
  descrita	
  en	
  el	
   capítulo	
  anterior,	
   es	
   la	
   formación	
  

de	
   α-­‐metoxicetonas	
   por	
   reacción	
   entre	
   la	
   α-­‐iodocetona	
   y	
   el	
   metanol	
  

empleado	
  como	
  disolvente,	
  probablemente	
  promovida	
  por	
  la	
  sal	
  de	
  plata.	
  

Por	
  este	
  motivo,	
  decidimos	
  desarrollar	
  una	
  variante	
  de	
  dicha	
  reacción	
  que	
  

pudiera	
   llevarse	
   a	
   cabo	
   en	
   ausencia	
   de	
   disolventes,	
   planteándonos	
   para	
  

ello	
   el	
   empleo	
   de	
   condiciones	
   mecanoquímicas.	
   Además,	
   quisimos	
  

combinar	
   este	
   proceso	
   con	
   la	
   reacción	
   de	
   iodación	
   in	
   situ,	
   cuyas	
  

condiciones	
   óptimas	
   en	
   el	
  molino	
   de	
   bolas	
   ya	
   habíamos	
   puesto	
   a	
   punto.	
  

Para	
   el	
   estudio	
   inicial	
   de	
   optimización,	
   tomamos	
   como	
   modelo	
   la	
  

preparación	
   del	
   pirrol	
   44	
   mediante	
   la	
   reacción	
   del	
   ioduro	
   de	
   fenacilo,	
  

generado	
   in	
   situ,	
   con	
   3-­‐aminocrotonato	
   de	
   etilo,	
   disponible	
  

comercialmente,	
  en	
  presencia	
  del	
  sistema	
  catalítico	
  formado	
  por	
  el	
  CAN	
  y	
  

el	
   nitrato	
  de	
  plata	
   (Esquema	
  4.2).	
   Como	
   se	
  muestra	
  en	
   la	
   tabla	
  4.1,	
   para	
  

conseguir	
   el	
   mejor	
   resultado	
   se	
   necesita	
   un	
   tiempo	
   de	
   reacción	
   de	
   una	
  

hora	
  con	
  una	
  frecuencia	
  de	
  20	
  s-­‐1,	
  puesto	
  que	
  una	
  frecuencia	
  de	
  10	
  ciclos	
  

por	
  segundo	
  resulta	
   insuficiente	
  para	
  que	
   la	
  reacción	
  termine.	
  Además	
  se	
  

requiere	
   de	
   un	
   exceso	
   de	
   la	
   β-­‐enaminona	
   de	
   1.5	
   equivalentes	
   para	
  

asegurar	
   la	
  conversión	
  total	
  de	
   la	
   iodoacetofenona,	
  puesto	
  que	
  se	
  asume	
  

un	
  porcentaje	
   de	
   hidrólisis	
   de	
   la	
  β-­‐enaminona	
  por	
   el	
   agua	
   liberada	
   en	
   el	
  

medio	
  de	
  reacción	
  como	
  consecuencia	
  de	
  la	
  ciclación	
  final.	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
   111	
  

	
  

CH3

O

OEt

H2N
CH3

O

NIS, 10% TsOH
HSVM,  60 min, 20 s-1

5% CAN, AgNO3

N
H

CH3

O
OEt

44

HSVM,  60 min, 20 s-1

	
  

Esquema	
  4.2	
  
	
  

Tabla	
  4.1.	
  Optimización	
  de	
  la	
  síntesis	
  del	
  pirrol	
  modelo	
  44	
  	
  

Tiempo	
  (min)	
   Frecuencia	
  (s-­‐1)	
   Equivalentes	
  β -­‐enaminona	
   Rto	
  (%) 

30	
   10	
   1.2	
   16 

45	
   10	
   1.2	
   30 

60	
   10	
   1.5	
   40 

60	
   20	
   1.5	
   82	
  

	
  
Una	
  vez	
  optimizadas	
  las	
  condiciones	
  de	
  reacción	
  para	
  la	
  síntesis	
  de	
  pirroles	
  

bajo	
  condiciones	
  mecanoquímicas,	
  preparamos	
  una	
  serie	
  de	
  pirroles	
  para	
  

llevar	
  a	
   cabo	
  un	
  estudio	
   comparativo	
  de	
  ambos	
  métodos.	
   En	
  el	
   esquema	
  

4.3	
   y	
   la	
   tabla	
   4.2	
   se	
   recogen	
   los	
   resultados	
   obtenidos	
   por	
   el	
   método	
  

convencional,	
  empleando	
  metanol	
  como	
  disolvente	
   (condiciones	
  A)	
  y	
  con	
  

obtención	
  previa	
  del	
  ioduro	
  en	
  una	
  etapa	
  independiente	
  y	
  los	
  conseguidos	
  

bajo	
  condiciones	
  mecanoquímicas	
  en	
  ausencia	
  de	
  disolvente	
   (condiciones	
  

B),	
  en	
  las	
  cuales	
  el	
  ioduro	
  se	
  genera	
  in	
  situ.	
  

En	
   todos	
   los	
   ejemplos,	
   los	
   rendimientos	
   mejoran	
   considerablemente	
  

siguiendo	
  la	
  metodología	
  B.	
  Solo	
  existen	
  cuatro	
  ejemplos	
  (compuestos	
  28,	
  

29,	
   37	
   y	
   41)	
   en	
   los	
   que	
   no	
   pudo	
   utilizarse	
   el	
   método	
  mecanoquímico	
   a	
  

causa	
  de	
  la	
  volatilidad	
  de	
  la	
  acetona,	
  que	
  impedía	
  su	
  uso	
  debido	
  a	
  la	
  falta	
  

de	
   hermeticidad	
   de	
   nuestro	
  molino	
   de	
   bolas.	
   En	
   general,	
   las	
   condiciones	
  

mecanoquímicas	
  evitan	
  la	
  etapa	
  de	
  aislamiento	
  del	
  ioduro	
  intermedio,	
  con	
  

la	
  única	
  excepción	
  de	
  la	
  preparación	
  de	
  los	
  pirroles	
  31	
  y	
  32,	
  para	
  los	
  que	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
112	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
  

	
  

R1
NH2

R3

HN

O

R2

R1

5% CAN, t.a., 
0.5-1 h, MeOH

A. I2, CuO, MeOH, reflujo
B. NIS, TsOH, HSVM t.a.,

A. 5% CAN, AgNO3, MeOH, 6 h, t.a.
B. 5% CAN, AgNO3, HSVM, t.a.,

N R2

R1

O
R3

R5

R4

O R2

O

R3

R5 O

R4

R5 O

R4 I
20 Hz, 60 min

20 Hz, 60 min

	
  

Esquema	
  4.3	
  

Tabla	
  4.2.	
  Comparación	
  de	
  la	
  síntesis	
  de	
  pirroles	
  en	
  condiciones	
  
convencionales	
  y	
  mecanoquímicas	
  	
  

Pirrol	
   R1	
   R2	
   R3	
   R4	
   R5	
   Rto	
  A,	
  (%)	
   Rto	
  B,	
  (%)	
  

5	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
   Ph	
   72	
   85	
  

35	
   Bu	
   Pr	
   OEt	
   H	
   Ph	
   60	
   80	
  

7	
   Bu	
   Me	
   Me	
   H	
   Ph	
   76	
   81	
  

26	
   Bu	
   Me	
   NH2	
   Me	
   Ph	
   43	
   65	
  

27	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   Me	
   Ph	
   46a	
   78	
  

28	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
   Me	
   68	
   -­‐-­‐	
  

29	
   Bu	
   Me	
   Me	
   H	
   Me	
   70	
   -­‐-­‐	
  

2	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
   p-­‐ClC6H4	
   69	
   79	
  

30	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
   p-­‐OMeC6H4	
   75	
   80	
  

31	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
  
S 	
  

75	
   97a	
  

32	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
  
N
H 	
  

60	
   75a	
  

33	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
  
	
  

71	
   97	
  

34	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   H	
  
	
  

88	
   97	
  

36	
   iBu	
   Me	
   OEt	
   H	
   Ph	
   61	
   93	
  

37	
   Me	
   Me	
   OEt	
   H	
   Me	
   65	
   -­‐-­‐	
  	
  

39	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   H	
   Ph	
   57	
   68	
  

40	
   p-­‐MeC6H4	
   Me	
   OEt	
   H	
   Ph	
   60	
   85	
  

44	
   H	
   Me	
   OEt	
   H	
   Ph	
   62	
   82	
  

41	
   H	
   Me	
   OEt	
   H	
   Me	
   66	
   -­‐-­‐	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
   113	
  

	
  

fue	
   necesario	
   el	
   empleo	
   de	
   iodo	
   y	
   óxido	
   de	
   cobre	
   (II)	
   en	
   una	
   reacción	
  

independiente	
  descrita	
  en	
  el	
  capítulo	
  anterior.	
  	
  

En	
   la	
   figura	
   4.3	
   se	
   recogen	
   ejemplos	
   adicionales	
   de	
   pirroles	
   que	
  

preparamos	
  en	
  el	
  molino	
  de	
  bolas	
  y	
  que	
   incorporan	
  nuevos	
  sustituyentes	
  

que	
   no	
   se	
   habían	
   introducido	
   por	
   el	
  método	
   convencional.121	
  Una	
   de	
   las	
  

modificaciones	
  consiste	
  en	
  la	
  introducción	
  de	
  un	
  grupo	
  dimetilamino	
  en	
  la	
  

posición	
  1,	
  proveniente	
  del	
  uso	
  de	
  N,N-­‐dimetilhidracina	
  como	
  material	
  de	
  

partida	
   (compuesto	
   66).	
   En	
   la	
   posición	
   2,	
   fuimos	
   capaces	
   de	
   introducir	
  

grupos	
  etilo	
  (compuestos	
  68	
  y	
  69)	
  así	
  como	
  un	
  grupo	
  etoxicarbonilmetilo,	
  

consiguiendo	
  así	
   la	
   funcionalización	
  de	
  una	
  posición	
  más	
  de	
   la	
   estructura	
  

del	
  pirrol	
   (compuesto	
  67).	
  En	
  cuanto	
  a	
   la	
  posición	
  3,	
  preparamos	
  algunos	
  

ejemplos	
  más	
  de	
  amidas	
  no	
  sustituidas	
  en	
  el	
  nitrógeno	
  (compuestos	
  70,	
  71	
  

y	
  74),	
  así	
  como	
  una	
  N-­‐fenilamida	
   (compuesto	
  69).	
  En	
  este	
  último	
  caso,	
  el	
  

compuesto	
   dicarbonílico	
   de	
   partida	
   no	
   está	
   disponible	
   comercialmente	
   y	
  

fue	
   necesaria	
   su	
   preparación	
   a	
   partir	
   del	
   éster	
   correspondiente.122	
   El	
  

empleo	
   de	
   diarilcetonas	
   nos	
   permitió	
   introducir	
   simultáneamente	
  

sustituyentes	
  aromáticos	
  en	
  las	
  posiciones	
  4	
  y	
  5	
  (compuestos	
  71	
  y	
  72).	
  En	
  

estos	
  casos,	
   fue	
  necesario	
  modificar	
  el	
  método	
  de	
   iodación	
  puesto	
  que	
  el	
  

procedimiento	
   mecanoquímico	
   sólo	
   conducía	
   a	
   la	
   recuperación	
   del	
  

material	
   de	
   partida.122	
   Por	
   último,	
   cabe	
   destacar	
   el	
   uso	
   de	
   una	
   cetona	
  

alifática	
   de	
   partida	
   menos	
   volátil	
   que	
   la	
   acetona	
   para	
   poder	
   incorporar	
  

sustituyentes	
  alifáticos	
  en	
  la	
  posición	
  5.	
  Así,	
  los	
  pirroles	
  73	
  y	
  74,	
  obtenidos	
  

con	
  buenos	
  rendimientos,	
  incorporan	
  un	
  grupo	
  terc-­‐butilo.	
  

                                                
121	
   Comunicación	
   preliminar	
   de	
   los	
   resultados	
   del	
  método	
  mecanoquímico:	
   Estévez,	
   V.;	
  

Villacampa,	
  M.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Commun.	
  2013,	
  49,	
  591.	
  
122	
   La	
  preparación	
  de	
  la	
  β-­‐cetoamida	
  y	
  la	
  α-­‐iodocetona	
  se	
  explican	
  en	
  el	
  capítulo	
  5.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
114	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
  

	
  

N CH3

O
NH2

H3C

S

N
N

CH3

O
O

CH3

H3C CH3

N CH3

O
O

H3C

CH3

N CH3

O
NH2

H3C

N CH3

O
NH2

H3C

H3C

H3C

CH3

N CH3

O
O

H3C

H3C

H3C

CH3

CH3

70 (66%)

73 (67%) 74 (77%)

66 (60%)

72 (64%)

71 (61%)

N

O
NH

H3C

CH3

N

O
O

H3C

CH3

CH3

68 (70%)

69 (69%)

N

O
O

H3C

CH3

OO
CH3

67 (61%)

	
  

Figura	
  4.3	
  

	
  

Por	
   último,	
   consideramos	
   conveniente	
   estudiar	
   un	
   ejemplo	
   en	
   el	
   que	
   la	
  

amina	
   de	
   partida	
   fuera	
   quiral,	
   con	
   la	
   finalidad	
   de	
   verificar	
   si	
   el	
   método	
  

respetaba	
  la	
  integridad	
  del	
  estereocentro.	
  Escogimos	
  el	
  valinato	
  de	
  metilo,	
  

ya	
  que	
  la	
  presencia	
  de	
  un	
  carbonilo	
  adyacente	
  al	
  estereocentro	
  hace	
  a	
  éste	
  

especialmente	
   sensible	
   a	
   la	
   racemización.	
   La	
   reacción	
   se	
   llevó	
   a	
   cabo	
   a	
  

partir	
  de	
   los	
  dos	
  enantiómeros	
  del	
  α-­‐aminoéster,	
   con	
  objeto	
  de	
  disponer	
  

de	
  un	
  compuesto	
  racémico	
  que	
  se	
  pudiera	
  emplear	
  como	
  referencia	
  en	
  el	
  

estudio	
  de	
  pureza	
  enantiomérica.	
  Como	
  se	
   indica	
  en	
   la	
   figura	
  4.4,	
  ambos	
  

compuestos	
   se	
   obtuvieron	
   con	
   buen	
   rendimiento	
   y	
   su	
   estudio	
   por	
   HPLC	
  

empleando	
  una	
   columna	
  quiral	
   con	
   un	
   relleno	
   de	
   carbamato	
   de	
   celulosa	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
   115	
  

	
  

indicó	
   que	
   eran	
   enantioméricamente	
   puros	
   dentro	
   de	
   los	
   límites	
   de	
  

cuantificación	
  del	
  experimento.	
  

	
  	
  

N CH3

O
O

CH3

CO2CH3
H3C

CH3

N CH3

O
O

CH3

CO2CH3
H3C

CH3

75a (64%) 75b (65%) 	
  

Figura	
  4.4	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
116	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
  

	
  

4.4	
   EXTENSIÓN	
   DE	
   LA	
   REACCIÓN	
   MECANOQUÍMICA	
   A	
   LA	
   SÍNTESIS	
   DE	
  

PIRROLES	
  FUSIONADOS	
  	
  

Análogamente	
  a	
  lo	
  realizado	
  para	
  el	
  caso	
  de	
  los	
  pirroles	
  simples,	
  llevamos	
  a	
  

cabo	
   un	
   pequeño	
   estudio	
   comparativo	
   de	
   los	
   métodos	
   clásico	
   y	
  

mecanoquímico	
   para	
   la	
   obtención	
   de	
   pirroles	
   fusionados	
   derivados	
   del	
  

esqueleto	
  de	
  benzo[g]indol.	
  Observamos	
  un	
  importante	
  incremento	
  en	
  los	
  

rendimientos,	
   alcanzando	
  valores	
   en	
   torno	
  al	
   90%,	
   cuando	
   la	
   reacción	
   se	
  

llevaba	
  a	
  cabo	
  en	
  el	
  molino	
  de	
  bolas	
  en	
  ausencia	
  de	
  disolvente	
  frente	
  a	
  las	
  

llevadas	
  a	
  cabo	
  por	
  agitación	
  en	
  metanol	
  (esquema	
  4.4	
  y	
  tabla	
  4.3).	
  	
  

	
  

N R2

O
R3

R1

O

R5

R6

R7

R8

R5

R6

R7

R8 R1
NH2

R3

HN

O

R2

R1

5%CAN, t.a, 
0.5-1h, MeOH

A.  I2, CuO, 
MeOH, reflux

B. 5%CAN, AgNO3
HSVM (60 min)

B. NIS, PTSA
HSVM (45 min)

A. 5%CAN, AgNO3, 
MeOH, 6h, r.t

O R2

O

R3

O

R5

R6

R7

R8

I

	
  

Esquema	
  4.4	
  

	
  

Tabla	
  4.3.	
  Comparación	
  de	
  la	
  síntesis	
  de	
  benzo[g]indoles	
  en	
  condiciones	
  
convencionales	
  y	
  mecanoquímicas	
  

Pirrol	
   R1	
   R3	
   R5	
   R6	
   R7	
   R8	
  
Rto	
  A,	
  

(%)	
  	
  

Rto	
  B,	
  

(%) 

50	
   Bu	
   OEt	
   H	
   H	
   H	
   H	
   60	
   85 

54	
   Bu	
   OEt	
   Me	
   H	
   H	
   H	
   62	
   93 

56	
   Bu	
   OEt	
   H	
   Me	
   H	
   Me	
   79	
   95	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
   117	
  

	
  

A	
   la	
   vista	
   de	
   estos	
   resultados	
   positivos,	
   decidimos	
   preparar	
   nuevos	
  

ejemplos	
   modificando	
   los	
   sustituyentes	
   obtenidos	
   hasta	
   la	
   fecha	
   (figura	
  

4.5).	
   En	
   primer	
   lugar,	
   puesto	
   que	
   la	
   iodación	
   mecanoquímica	
   de	
  

ciclohexanona	
   y	
   cicloheptanona	
   había	
   proporcionado	
   buenos	
  

rendimientos,	
   decidimos	
   emplear	
   estas	
   dos	
   reacciones	
   como	
   etapas	
  

iniciales	
  de	
  nuestro	
  proceso	
  multicomponente,	
  obteniendo	
  los	
  compuestos	
  

76	
  y	
  77	
  esperados	
  con	
  unos	
  rendimientos	
  de	
  52%	
  y	
  40%,	
  respectivamente.	
  

Es	
   interesante	
  destacar	
  que	
   la	
  obtención	
  de	
  estos	
  compuestos	
   fracasó	
  en	
  

las	
   condiciones	
   convencionales.	
   En	
   el	
   caso	
   de	
   los	
   compuestos	
   78	
   y	
   79,	
  

obtenidos	
  con	
  rendimientos	
  excelentes,	
  se	
  modificaron	
  los	
  sustituyentes	
  	
  

	
  

N CH3

O
O

H3C

CH3

78 (94%)

N CH3

O
O

H3C

CH3

N
CH3

O
O

H3C

CH3

76 (52%) 77 (40%)

H3C

H3C

N CH3

O
O

CH3

H3C

H3C

N CH3

O
CH3

H3C

H3C

H3C

N CH3

O
CH3H3C

H3C

N

O
O

H3C

CH3

H3C

H3C
CH3

80 (70%)79 (90%)

82 (41%) 83 (45%)

N CH3

O
NH2

H3C 81 (51%)
	
  

Figura	
  4.5	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
118	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
  

	
  

del	
  nitrógeno.	
  Además,	
  incorporamos	
  algunos	
  sustituyentes	
  novedosos	
  en	
  

este	
  tipo	
  de	
  pirroles	
  fusionados	
  tales	
  como	
  un	
  grupo	
  propilo	
  en	
  la	
  posición	
  

2	
   del	
   heterociclo	
   (compuesto	
   80).	
   En	
   cuanto	
   a	
   la	
   posición	
   3,	
   pudimos	
  

sintetizar	
   derivados	
   con	
   grupos	
   funcionales	
   distintos	
   al	
   éster	
   etílico	
   y	
   así	
  

preparamos	
   un	
   compuesto	
   con	
   una	
   amida	
   en	
   la	
   posición	
   3	
   (81)	
   y	
   dos	
  

ejemplos	
  que	
  presentan	
  una	
  cetona	
  (82	
  y	
  83).	
  

La	
  aromatización	
  de	
  estos	
  sistemas	
  permite	
  el	
  acceso	
  a	
  análogos	
  con	
  una	
  

disposición	
  espacial	
  más	
  plana	
  que	
   la	
  de	
   los	
  compuestos	
  de	
  partida	
  y	
  nos	
  

pareció	
  interesante,	
  dado	
  el	
  carácter	
  intercalante	
  de	
  ADN	
  de	
  muchos	
  tipos	
  

de	
   indoles	
   fusionados.	
  Probamos	
  diferentes	
  métodos,	
   tales	
  como	
  CAN	
  en	
  

cantidades	
   equimoleculares,	
   donde	
   observamos	
   una	
   mezcla	
   compleja.	
  

Tanto	
  el	
  Pd/C	
  como	
  el	
  tricloruro	
  de	
  hierro	
  fueron	
  insuficientes,	
  puesto	
  que	
  

recuperábamos	
   el	
   material	
   de	
   partida.	
   Sin	
   embargo,	
   el	
   empleo	
   de	
   DDQ	
  

como	
   oxidante	
   en	
   tolueno	
   a	
   temperatura	
   ambiente	
   nos	
   condujo	
   a	
   los	
  

productos	
  deseados	
  (esquema	
  4.5).	
  Bajo	
  estas	
  condiciones	
  preparamos	
  los	
  

ejemplos	
  84-­‐87	
  recogidos	
  en	
  la	
  tabla	
  4.4,	
  con	
  rendimientos	
  excelentes.	
  

	
  

N CH3

O
R3

R1
N CH3

O
R3

R1

DDQ, tolueno, 
t.a, 1h

R5

R6

R8

R5

R6

R8 	
  

Esquema	
  4.5	
  

Tabla	
  4.4.	
  Obtención	
  de	
  sistemas	
  aromáticos	
  de	
  benzo[g]indol	
  	
  

Pirrol	
   R1	
   R3	
   R5	
   R6	
   R8	
   Rto,	
  (%)	
  

84	
   Hex	
   NH2	
   H	
   H	
   H	
   96	
  

85	
   Bu	
   OEt	
   H	
   H	
   H	
   98	
  

86	
   Bu	
   Me	
   H	
   Me	
   Me	
   98	
  

87	
   Bu	
   OEt	
   Me	
   H	
   H	
   95	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
   119	
  

	
  

4.5.	
   REACCIONES	
   DE	
   HANTZSCH	
   DOBLES	
   BAJO	
   CONDICIONES	
  

MECANOQUÍMICAS	
  

Para	
   ampliar	
   el	
   ámbito	
   de	
   aplicación	
   de	
   nuestro	
   método,	
   nos	
   pareció	
  

interesante	
  preparar	
  estructuras	
  simétricas	
  que	
  contuvieran	
  dos	
  anillos	
  de	
  

pirrol	
  por	
  medio	
  de	
  reacciones	
  dobles.	
  Para	
  ello,	
  escogimos	
  como	
  material	
  

de	
   partida	
   compuestos	
   aromáticos	
   diacetilados,	
   los	
   cuales	
   resultaron	
   ser	
  

buenos	
  sustratos	
  para	
  nuestro	
  método	
  de	
  iodación	
  en	
  el	
  molino	
  de	
  bolas,	
  

empleando	
  el	
  doble	
  de	
  equivalentes	
  de	
   la	
  N-­‐iodosuccinimida	
  así	
  como	
  un	
  

20%	
   del	
   ácido	
   p-­‐toluenosulfónico.	
   En	
   general,	
   esta	
   reacción	
   estaba	
  

completa	
   al	
   cabo	
   de	
   1	
   hora,	
   aunque	
   para	
   la	
   iodación	
   de	
   la	
   1-­‐(4'-­‐

acetilbifenil-­‐4-­‐il)-­‐etanona,	
   necesaria	
   para	
   la	
   obtención	
   de	
   91,	
   se	
   necesitó	
  

un	
   tiempo	
   de	
   reacción	
   de	
   dos	
   horas.	
   A	
   continuación,	
   la	
   adición	
   de	
   la	
  β-­‐

enaminona	
  (no	
  aislada),	
  CAN	
  y	
  nitrato	
  de	
  plata,	
  en	
  las	
  proporciones	
  	
  
	
  

N CH3

O
R3

R5

R1

R5 CH3

OO

H3C NIS (2 eq), 20% TsOH

HSVM,
 60 min, 20 s-1

HSVM, 
60-120 min, 20 s-1

10% CAN, 2 eq AgNO3

NH2

CH3

O

R3

R1

NH3C

R1

O
R3

O(3 eq)
(3 eq)

	
  

Esquema	
  4.9	
  

	
  

Tabla	
  4.5.	
  Reacciones	
  de	
  Hantzsch	
  dobles	
  	
  

Pirrol	
   R1	
   R3	
   R5	
   Rto,	
  (%)	
  

88	
   Bu	
   OEt	
  
	
  

90	
  

89	
   sec-­‐Bu	
   Me	
  
	
  

84	
  

90	
   Bu	
   OEt	
  
	
  

84	
  

91	
   Bu	
   OEt	
   	
  
94	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
120	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
  

	
  

adecuadas	
   y,	
   tras	
   un	
   tiempo	
   de	
   reacción	
   de	
   una	
   hora	
   en	
   el	
   molino	
  

vibratorio,	
  nos	
  condujo	
  a	
   los	
  pirroles	
  dobles	
  deseados	
  a	
  partir	
  de	
  cetonas	
  

dobles,	
   todas	
   ellas	
   disponibles	
   comercialmente.	
   Así	
   pudimos	
   preparar	
  

pirroles	
  unidos	
  por	
  un	
  fenilo	
  con	
  una	
  sustitución	
  de	
  tipo	
  para	
   (88	
  y	
  89)	
  o	
  

meta	
  (90)	
  o	
  bien	
  separados	
  por	
  un	
  sistema	
  de	
  bifenilo	
  (91).	
  Con	
  el	
  derivado	
  

89	
   comprobamos	
   que	
   también	
   era	
   posible	
   incluir	
   una	
   amina	
   primaria	
  

ramificada,	
   así	
   como	
   una	
   dicetona	
   como	
   componente	
   dicarbonílico,	
   con	
  

buen	
   rendimiento.	
  Otra	
   cetona	
  que	
   intentamos	
   emplear	
   fue	
  un	
  derivado	
  

diacetilado	
   de	
   piridina,	
   pero	
   sus	
   intentos	
   de	
   iodación	
   resultaron	
  

infructuosos.	
  	
  

Otra	
   posibilidad	
   para	
   obtener	
   compuestos	
   que	
   contienen	
   dos	
   anillos	
   de	
  

pirrol	
   consiste	
   en	
   el	
   empleo	
   de	
   diaminas.	
   Así,	
   la	
   reacción	
   entre	
  	
  

etilenodiamina,	
  acetofenona	
  y	
  acetilacetato	
  de	
  etilo	
  (estos	
  dos	
  últimos	
  en	
  

exceso)	
  proporcionó	
  el	
  pirrol	
  92	
  con	
  un	
  60	
  %	
  de	
  rendimiento.	
  

	
  	
  	
  

N

CH3
O

O

CH3

N

H3C
O

O

H3C

CH3

O

NIS, 10% TsOH

HSVM, 
60 min, 20 s-1

HSVM,
 60 min, 20 s-1

10% CAN, AgNO3

NH2

CH3

O

OEt

O
H2N

92 
(60%) 	
  

Esquema	
  4.10	
  

	
  

En	
   resumen,	
   las	
   condiciones	
   mecanoquímicas	
   aumentan	
   la	
   generalidad,	
  

reducen	
  el	
  tiempo	
  de	
  reacción	
  y	
  aumentan	
  el	
  rendimiento	
  de	
  la	
  síntesis	
  de	
  

Hantzsch	
   de	
   pirroles	
   catalizada	
   por	
   ácidos	
   de	
   Lewis,	
   además	
   de	
   permitir	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Síntesis	
  mecanoquímica	
  de	
  pirroles	
   121	
  

	
  

combinarla	
  con	
   la	
  preparación	
  de	
   la	
  α-­‐halocetona	
  de	
  partida	
  en	
  un	
  único	
  

proceso	
   secuencial.	
   Debe	
   destacarse	
   que	
   se	
   trata	
   de	
   la	
   primera	
   reacción	
  

multicomponente	
  llevada	
  a	
  cabo	
  exclusivamente	
  con	
  energía	
  mecánica.	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

5.	
  APLICACIÓN	
  DE	
  LA	
  REACCIÓN	
  DE	
  HANTZSCH	
  GENERALIZADA	
  A	
  LA	
  
SÍNTESIS	
  ORIENTADA	
  A	
  MOLÉCULAS	
  OBJETIVO	
  CONCRETAS	
  

	
  

	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   125	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

5.1	
   APLICACIÓN	
   DEL	
   MÉTODO	
  MECANOQUÍMICO	
   A	
   LA	
   SÍNTESIS	
   DE	
   LA	
  

ATORVASTATINA	
  

	
  

5.1.1	
  Introducción	
  	
  

La	
  atorvastatina,	
   comercializada,	
  entre	
  otros,	
  bajo	
  el	
  nombre	
  de	
  Lipitor,®	
  

es	
  el	
   fármaco	
  más	
  vendido	
  de	
   la	
  historia.123	
  Pertenece	
  a	
   la	
   familia	
  de	
   las	
  

estatinas,	
  las	
  cuales	
  desempeñan	
  un	
  importante	
  papel	
  en	
  la	
  prevención	
  de	
  	
  

	
  

N

O
NH

CH3

CH3

O O

OH

OH

F

2

Ca2+

Atorvastatina cálcica  

                                                
123	
  http://www.crainsnewyork.com/article/20111228/HEALTH_CARE/111229902	
   (consul-­‐

tado	
  el	
  8-­‐02-­‐2013).	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
126	
   	
  	
  	
  5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
  

	
  

enfermedades	
  cardiovasculares	
  por	
  su	
  efecto	
  antihipercolesteromiante.	
  Su	
  

mecanismo	
   de	
   acción	
   consiste	
   en	
   la	
   inhibición	
   de	
   la	
   enzima	
   3-­‐hidroxi-­‐3-­‐

metilglutaril	
   coenzima	
   A	
   (HMG-­‐CoA)	
   reductasa,	
   por	
   su	
   similitud	
   con	
   el	
  

sustrato	
   HMG-­‐CoA	
   (esquema	
   5.1).124	
   Esta	
   enzima,	
   ubicada	
   en	
   los	
  

hepatocitos,	
   es	
   limitante	
   en	
   la	
   biosíntesis	
   del	
   colesterol,	
   por	
   lo	
   que	
   su	
  

inhibición	
  resulta	
  significante	
  puesto	
  que	
  la	
  mayor	
  parte	
  del	
  colesterol	
  en	
  

sangre	
  proviene	
  de	
  la	
  biosíntesis	
  en	
  lugar	
  de	
  la	
  dieta.	
  Además,	
  al	
  interferir	
  

en	
   la	
   síntesis	
   del	
   mevalonato,	
   también	
   se	
   modifica	
   la	
   síntesis	
   de	
  

isoprenoides	
  vitales	
  para	
  funciones	
  celulares,	
  lo	
  que	
  ocasiona	
  beneficios	
  de	
  

tipo	
   pleitrópicos,	
   especialmente	
   sobre	
   la	
   pared	
   arterial,	
   y	
   que	
   son	
  

permanentemente	
  objeto	
  de	
  estudio	
  puesto	
  que	
  podrían	
  ampliar	
  el	
  perfil	
  

de	
  uso	
  de	
  las	
  estatinas.125	
  

	
  

HO

SCoA

OO

O HO

OH

OO

2 NADPH
2 NADP+

HSCoA

HMG-CoA reductasa

HMG-CoA Mevalonato

Colesterol

 
Esquema	
  5.1	
  

	
  

El	
  grupo	
  farmacóforo	
  de	
  las	
  estatinas	
  consiste	
  en	
  una	
  cadena	
  ácida	
  que	
  se	
  

encuentra	
   doblemente	
   hidroxilada	
   en	
   las	
   posiciones	
   3	
   y	
   5	
   y	
   con	
   una	
  

esteroquímica	
   definida,	
   anclada	
   a	
   diferentes	
   sistemas	
   heterocíclicos	
   o	
  

carbocíclicos.	
  La	
  atorvastatina	
  es	
   la	
  única	
  estatina	
  donde	
   la	
  cadena	
  quiral	
  

no	
  está	
  unida	
  al	
  ciclo	
  a	
  traves	
  de	
  un	
  átomo	
  de	
  carbono	
  sino	
  de	
  nitrógeno.	
  	
  

                                                
124	
  Stancu,	
  C.;	
  Sima,	
  A.	
  J.	
  Cell.	
  Mol.	
  Med.	
  2001,	
  5,	
  378.	
  
125	
  Liao,	
  J.	
  K.;	
  Laufs,	
  U.	
  Annu.	
  Rev.	
  Pharmacol.	
  Toxicol.	
  2005,	
  45,	
  89.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   127	
  	
  

	
  

La	
   importancia	
  de	
   la	
  atorvastatina	
  ha	
  dado	
  lugar	
  a	
  un	
  gran	
  interés	
  por	
  su	
  

síntesis,126	
   que	
   se	
   ha	
   centrado	
   especialmente	
   en	
   la	
   síntesis	
   de	
   la	
   cadena	
  

quiral.	
   En	
  cuanto	
  a	
   la	
  preparación	
  de	
   su	
  núcleo	
  pirrólico	
  pentasustituido,	
  

generalmente	
   se	
   basa	
   en	
   una	
   reacción	
   de	
   Paal-­‐Knorr,	
   en	
   la	
   que	
   se	
   hace	
  

reaccionar	
  el	
  compuesto	
  1,4-­‐dicarbonílico	
  I	
  con	
  la	
  amina	
  II,	
  portadora	
  de	
  la	
  

cadena	
  quiral.	
  Se	
  necesita	
  medio	
  ácido	
  y	
  calentar	
  a	
  reflujo	
  para	
  obtener	
  el	
  

pirrol	
  deseado	
  93,	
  precursor	
  inmediato	
  de	
  la	
  atorvastatina	
  (esquema	
  5.2).	
  

La	
  preparación	
  del	
  material	
  de	
  partida	
  I	
  requiere	
  dos	
  etapas	
  adicionales	
  a	
  

partir	
  de	
  una	
  β-­‐cetoamida.127	
  

	
  

N

O
NH

CH3

CH3

O O

O

O

F

CH3

CH3

H3C
H3C CH3

O

O
N

CH3

CH3

H

O O

O

O
CH3

CH3

NH2

H3C
H3C CH3

OF

Ácido piválico,
tolueno/ heptano/ THF

(1:4:1), reflujo, 75%

1) HCl, MeOH
 luego NaOH
2) Ca(OAc)2 Atorvastatina 

cálcicaI

II
93

 
Esquema	
  5.2	
  

	
  
A	
   pesar	
   de	
   que	
   esta	
   reacción	
   es	
   la	
   empleada	
   hoy	
   en	
   día	
   para	
   la	
   síntesis	
  

industrial	
   del	
   fármaco,	
   no	
   fue	
   la	
   que	
   se	
   desarrolló	
   en	
   primer	
   lugar	
   para	
  

acceder	
   a	
   este	
   núcleo	
   de	
   pirrol.	
   El	
   primer	
   ejemplo	
   fue	
   una	
   reacción	
   de	
  

cicloadición	
  1,3-­‐dipolar	
  donde	
  el	
  correspondiente	
  amidoácido	
  I	
  formaba	
  un	
  

                                                
126	
  Revisiones:	
   (a)	
  Casar,	
  Z.	
  Curr.	
  Org.	
  Chem.	
  2010,	
  14,	
  816.	
   (b)	
  Jie-­‐Jack,	
  L.;	
  Douglas,	
  S.	
   J.;	
  

Drago,	
  R.	
  S;	
  Bruce,	
  D.	
  R.	
  Contemporary	
  Drug	
  Synthesis.	
  Wiley-­‐Interscience,	
  2004.	
  
127	
  Baumann,	
  K.	
  L.;	
  Butler,	
  D.	
  E.;	
  Deering,	
  C.	
  F.;	
  Mennen,	
  K.	
  E.;	
  Millar,	
  A.;	
  Nanninga,	
  T.	
  N.;	
  

Palmer,	
  C.	
  W.;	
  Roth,	
  B.	
  D.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  1992,	
  33,	
  2283.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
128	
   	
  	
  	
  5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
  

	
  

	
  intermedio	
   de	
   tipo	
   oxazolona	
   que	
   reaccionaba	
   con	
   el	
   acetileno	
   II,	
  

obteniéndose	
   el	
   regioisómero	
   deseado	
   III	
   como	
   único	
   producto	
   de	
   la	
  

reacción	
  (esquema	
  5.3).128	
  Sin	
  embargo,	
  el	
  grupo	
  de	
  Pandey	
  y	
  Rao	
  llevó	
  a	
  

cabo	
   más	
   tarde	
   esta	
   misma	
   reacción	
   empleando	
   otro	
   amidoácido	
   de	
  

partida	
   y,	
   a	
   pesar	
   de	
   que	
   consiguió	
   aumentar	
   el	
   rendimiento	
   de	
   la	
  

reacción,	
  perdió	
  la	
  regioselectividad.129	
  	
  

	
  

N

O

H
N

CH3

CH3FF

N

O

CH3

CH3

OO

HO O

CONHPh

Ac2O, reflujo, 43%

OO

O

N CH3

CH3O

F O
O

CONHPh

O

N
R

PhHNOC
H3C CH3

O

F

-CO2

I

II

III

 
Esquema	
  5.3	
  

	
  

Dado	
  que	
  no	
  existía	
  ningún	
  precedente	
  para	
  la	
  síntesis	
  de	
  la	
  atorvastatina	
  

mediante	
   una	
   reacción	
   de	
   Hantzsch,	
   decidimos	
   probar	
   nuestra	
  

metodología	
   para	
   llevar	
   a	
   cabo	
   una	
   síntesis	
   multicomponente	
   del	
  

precursor	
  protegido	
  de	
  esta	
  estatina	
  93.	
  Según	
  el	
  esquema	
  retrosíntetico	
  
                                                
128	
  Roth,	
  B.	
  D.;	
  Blankley,	
  C.	
  J.;	
  Chucholowski,	
  A.	
  W.;	
  Ferguson,	
  E.;	
  Hoefle,	
  M.	
  L.;	
  Ortwine,	
  D.	
  

F.;	
  Newton,	
  R.	
  S.;	
  Sekerke,	
  C.	
  S.;	
  Sliskovic,	
  D.	
  R.;	
  Stratton,	
  C.	
  D.;	
  Wilson,	
  M.	
  W.	
  J.	
  Med.	
  
Chem.	
  1991,	
  34,	
  357.	
  

129	
  Pandey,	
  P.	
  S.;	
  Rao,	
  T.	
  S.	
  Bioorg.	
  Med.	
  Chem.	
  Lett.	
  2004,	
  14,	
  129.	
  	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   129	
  	
  

	
  

5.4,	
   los	
   materiales	
   de	
   partida	
   que	
   necesitábamos	
   preparar	
   eran	
   la	
   N-­‐

fenilacetoacetamida	
   94	
   y	
   la	
  α-­‐iodocetona	
   diarilada	
   95.	
   En	
   el	
   caso	
   de	
   la	
  

amina	
   quiral,	
   puesto	
   que	
   no	
   era	
   objeto	
   de	
   nuestro	
   estudio	
   y	
   estaba	
  

disponible	
  comercialmente,	
  decidimos	
  no	
  prepararla	
  en	
  el	
  laboratorio.	
  
	
  

O

F

I

O

O

N

CH3

CH3

H

O O

O

O
CH3

CH3

NH2

H3C

H3C CH3

N

O
NH

CH3

CH3

O O

O

O

F

CH3

CH3

H3C

H3C CH3

93

9495

	
  

Esquema	
  5.4	
  

	
  

	
  

5.1.2	
  Preparación	
  de	
  materiales	
  de	
  partida	
  	
  

Para	
  la	
  preparación	
  del	
  compuesto	
  dicarbonílico	
  94	
  empleamos	
  un	
  método	
  

ya	
   descrito,130	
   que	
  parte	
   del	
   correspondiente	
   éster	
   y	
   combinado	
   con	
   un	
  

exceso	
   de	
   anilina,	
   en	
   medio	
   acido	
   nos	
   condujo	
   a	
   la	
   amida	
   deseada.	
   El	
  

empleo	
  de	
  tolueno	
  como	
  disolvente	
  nos	
  permitió	
  arrastrar	
  y	
  recoger	
  en	
  un	
  

Dean-­‐Stark	
  el	
  etanol	
  formado	
  como	
  consecuencia	
  de	
  la	
  reacción	
  (esquema	
  

5.5).	
  Este	
  método	
  fue	
  el	
  mismo	
  que	
  utilizamos	
  para	
  la	
  preparación	
  de	
  la	
  β-­‐

cetoamida	
  96,	
  que	
  empleamos	
  como	
  material	
  de	
  partida	
  para	
  la	
  formación	
  

del	
  pirrol	
  69	
  (capítulo	
  4).	
  

	
  

                                                
130	
  Jendralla,	
  H.;	
  Baader,	
  E.;	
  Bartmann,	
  W.;	
  Beck,	
  G.;	
  Bergmann,	
  A.;	
  Granzer,	
  E.;	
  Kerekjarto,	
  

B.	
  V.;	
  Kesseler,	
  K.;	
  Krause,	
  R.;	
  Schubert,	
  W.;	
  Wess,	
  G.	
  J.	
  Med.	
  Chem.	
  1990,	
  33,	
  61.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
130	
   	
  	
  	
  5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
  

	
  

O

O

OEt

R

CH3

AcOH, tolueno, 
reflujo, 6 hNH2

O

O

N

R

CH3

H

94 R = CH3 (78%)
96 R = H     (85%)

- EtOH

	
  

Esquema	
  5.5	
  

	
  

En	
   cuanto	
   a	
   la	
   preparación	
   de	
   la	
  α-­‐iodocetona	
   de	
   partida	
   95,	
   en	
   primer	
  

lugar	
  fue	
  necesario	
  obtener	
  la	
  diarilcetona	
  97,	
  a	
  la	
  que	
  accedimos	
  a	
  través	
  

de	
   una	
   reacción	
   de	
   Friedel-­‐Crafts	
   recogida	
   de	
   la	
   bibliografía.131	
   Para	
   ello	
  

partimos	
  del	
  cloruro	
  de	
  	
  fenilacetilo,	
  que	
  obtuvimos	
  al	
  calentar	
  a	
  reflujo	
  el	
  

correspondiente	
  ácido	
  con	
  cloruro	
  de	
  tionilo	
  en	
  exceso,	
  y	
  que	
  tratamos	
  a	
  

continuación	
   con	
   fluorobenceno	
   y	
   tricloruro	
   de	
   aluminio,	
   como	
   ácido	
   de	
  

Lewis	
  (esquema	
  5.6).	
  	
  

	
  

O

F

F
SOCl2

AlCl3, t.a.
reflujo, 3 h

83%

97

COClCOOH

	
  

Esquema	
  5.6	
  	
  

	
  

Los	
  métodos	
   bibliográficos	
   de	
   iodación	
   directa	
   en	
   alfa	
   respecto	
   al	
   grupo	
  

carbonilo	
   de	
   97	
   probados	
   no	
   dieron	
   buenos	
   resultados,	
   por	
   lo	
   que	
  

decidimos	
   optar	
   por	
   la	
   bromación	
   seguida	
   de	
   un	
   intercambio	
   con	
   ioduro	
  

sódico	
  descrito	
  en	
  capítulos	
  anteriores	
  (esquema	
  5.7).	
  La	
  reacción	
  de	
  	
  

                                                
131	
  Ramajayan,	
  R.;	
  Giridhar,	
  R.;	
  Yadav,	
  M.	
  R.;	
  Balaraman,	
  R.;	
  Djaballah,	
  H.;	
  Shum,	
  D.;	
  Radu,	
  

C.	
  Eur.	
  J.	
  Med.	
  Chem.	
  2008,	
  43,	
  2004.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   131	
  	
  

	
  

bromación	
   supuso	
   el	
   empleo	
   de	
   ácido	
   bromhídrico	
   y	
   peróxido	
   de	
  

hidrógeno,	
   en	
   agua	
   y	
   a	
   temperatura	
   ambiente.132	
   Cabe	
   destacar	
   la	
  

necesidad	
  de	
  proteger	
  la	
  reacción	
  frente	
  a	
  la	
  luz,	
  cubriendo	
  el	
  matraz	
  de	
  la	
  

reacción	
  con	
  papel	
  de	
  alumnio,	
  evitando	
  así	
  reacciones	
  secundarias	
  de	
  tipo	
  

radicalario.	
  Esta	
  metodología	
  también	
  la	
  aplicamos	
  para	
  preparar	
  el	
  ioduro	
  

100,	
  necesario	
  para	
   la	
  preparación	
  de	
   los	
  pirroles	
  71	
  y	
  72,	
  descritos	
  en	
  el	
  

capitulo	
  4.	
  	
  

	
  

O

R

I

O

R

HBr, H2O2, 
24 h, t.a.

NaI, 
acetona

O

R

Br

98 R = F (81%)
99 R = H (95%)

95 R = F (99%)
100 R = H (99%) 	
  

Esquema	
  5.7	
  
	
  

	
  

5.1.3	
  Preparación	
  de	
  análogos	
  simplificados	
  de	
  la	
  atorvastatina	
  	
  

La	
  combinación	
  de	
  una	
  amida	
  sustituida	
  en	
  la	
  posición	
  tres	
  del	
  pirrol,	
  con	
  

un	
  grupo	
  voluminoso	
  como	
  el	
   isopropilo	
  en	
  el	
   carbono	
  dos,	
   resulta	
  poco	
  

favorable	
   para	
   esta	
   reacción	
   puesto	
   que	
   disminuye	
   significativamente	
   la	
  

reactividad	
  del	
  compuesto	
  dicarbonílico.	
  Al	
  mismo	
  tiempo,	
  la	
  presencia	
  de	
  

sustituyentes	
  en	
  el	
  carbono	
  4	
  del	
  pirrol,	
  así	
  como	
  el	
  empleo	
  de	
  una	
  amina	
  

primaria	
   compleja,	
   también	
   pueden	
   suponer	
   una	
   reducción	
   del	
  

rendimiento	
  final.	
  Por	
  estas	
  razones,	
  y	
  dado	
  el	
  elevado	
  precio	
  de	
  la	
  amina	
  

quiral	
   de	
   partida,	
   decidimos	
   realizar	
   un	
   estudio	
   con	
   otras	
   aminas	
   con	
  

objeto	
  de	
  fijar	
  las	
  condiciones	
  de	
  la	
  síntesis	
  de	
  Hantzsch.	
  Así,	
  al	
  adicionar	
  la	
  

β-­‐cetoamida	
  94,	
  CAN	
  y	
  hexilamina	
  a	
  la	
  α-­‐iodocetona	
  95	
  y	
  nitrato	
  de	
  plata	
  y	
  

                                                
132	
  Podgoršek,	
  A.;	
  Stavber,	
  S.;	
  Zupan,	
  M.;	
  Iskra,	
  J.	
  Green	
  Chem.	
  2007,	
  9,	
  1212.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
132	
   	
  	
  	
  5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
  

	
  

posteriormente	
  someter	
  la	
  mezcla	
  al	
  movimiento	
  vibratorio	
  del	
  molino	
  de	
  

bolas	
   durante	
   una	
   hora	
   obtuvimos	
   el	
   pirrol	
   101	
   con	
   un	
   rendimiento	
   del	
  

65%.	
   A	
   continuación	
   realizamos	
   el	
   mismo	
   experimento	
   empleando	
  

bencilamina	
   como	
   ejemplo	
   de	
   una	
   amina	
   más	
   impedida.	
   En	
   este	
   caso	
  

obtuvimos	
  el	
  pirrol	
  102	
  con	
  un	
  rendimiento	
  del	
  40%	
  (esquema	
  5.8).	
  
	
  

O

O

N
CH3

CH3

H

O

F

I

NH2
R

5% mmol CAN, AgNO3,
HSVM, 60 min, 20 s-1

N

O
N
H
CH3

CH3F R

101 R= Hex  (65%)
102 R= Bn    (40%)

9495

	
  

Esquema	
  5.8	
  

	
  

	
  	
  

5.1.4	
  Síntesis	
  de	
  la	
  lactona	
  de	
  la	
  atorvastatina	
  	
  

Al	
   aplicar	
   el	
   mismo	
   procedimiento	
   a	
   la	
   síntesis	
   de	
   la	
   atorvastatina,	
  

empleando	
  la	
  amina	
  quiral	
  en	
  presencia	
  de	
  CAN,	
  observamos	
  la	
  formación	
  

de	
   mezclas	
   complejas.	
   Tras	
   una	
   búsqueda	
   bibliográfica,	
   atribuimos	
   este	
  

problema	
  a	
   la	
  propiedad	
  del	
  CAN	
  de	
  catalizar	
   la	
  desprotección	
  del	
  grupo	
  

acetal.133	
  A	
  la	
  vista	
  de	
  nuestro	
  estudio	
  de	
  optimización	
  inicial,	
  escogimos	
  el	
  

triflato	
  de	
   iterbio	
  como	
  alternativa.	
  Este	
  cambio	
  de	
  catalizador,	
   junto	
  con	
  

el	
   empleo	
   de	
   una	
   pequeña	
   cantidad	
   de	
   etanol	
   como	
   disolvente	
   para	
  

favorecer	
  la	
  homogenización	
  de	
  la	
  mezcla	
  y	
  el	
  calentamiento	
  de	
  la	
  misma	
  

hasta	
   40	
   °C	
   durante	
   una	
   noche,	
   nos	
   condujo	
   a	
   la	
   obtención	
   de	
   la	
   β-­‐

enaminona	
  deseada,	
   que	
   se	
  utilizó	
  para	
   la	
   siguiente	
   reacción	
   sin	
   aislarla,	
  

aunque	
  en	
  uno	
  de	
  los	
  experimentos	
  se	
  separó	
  una	
  muestra	
  del	
  medio	
  de	
  

reacción	
  para	
  caracterizarla	
  espectroscópicamente	
  (esquema	
  5.9).	
  

                                                
133	
  Markó,	
  I.	
  E.;	
  Ates,	
  A.;	
  Gautier,	
  A.;	
  Leroy,	
  B.;	
  Plancher,	
  J.	
  M.;	
  Quesnel,	
  Y.;	
  Vanherck,	
  J.	
  C.	
  

Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  1999,	
  38,	
  3207.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   133	
  	
  

	
  

O

O

N

CH3

CH3

H

O O

O

O
CH3

CH3

NH2

CH3H3C
H3C

O

N

CH3

CH3

H

O O

O

O
CH3

CH3

HN

CH3H3C

H3C

1% Yb(OTf)3, 
EtOH, 40˚C, 12 h

103

94

	
  

Esquema	
  5.9	
  

	
  

A	
  continuación,	
   la	
  reacción	
  mecanoquímica	
  de	
  la	
  β-­‐enaminona	
  103	
  con	
  el	
  

derivado	
  iodado	
  95,	
  catalizada	
  nuevamente	
  por	
  triflato	
  de	
  iterbio	
  y	
  nitrato	
  

de	
   plata,	
   nos	
   condujo	
   a	
   la	
   obtención	
   del	
   precursor	
   inmediato	
   de	
   la	
  

atorvastatina	
  93	
   tras	
  ser	
   la	
  mezcla	
  sometida	
  al	
  movimiento	
  vibratorio	
  del	
  

molino	
  de	
  bolas	
  durante	
  una	
  hora	
  de	
  duración	
   con	
  una	
   frecuencia	
  de	
  20	
  	
  	
  	
  

s-­‐1.	
   A	
   continuación,	
   la	
   desprotección	
   de	
   la	
   cadena	
   alifática	
   de	
   la	
  

atorvastatina	
   empleando	
   un	
   medio	
   de	
   metanol-­‐ácido	
   clorhídrico	
   a	
  

temperatura	
  ambiente,	
  método	
  ya	
  descrito,127	
  condujo	
  a	
  la	
  formación	
  de	
  la	
  

atorvastatina	
  en	
  forma	
  de	
   lactona	
  104	
   (esquema	
  5.10).	
  El	
  compuesto	
  104	
  

ha	
   sido	
   transformado	
   en	
   la	
   atorvastatina	
   cálcica	
   en	
   numerosas	
  

ocasiones.134	
  

	
  

                                                
134	
  Lee,	
  H.	
  W.;	
  Kim,	
  Y.	
  M.;	
  Yoo,	
  C.	
  L.;	
  Kang,	
  S.	
  K.;	
  Ahn,	
  S.	
  K.	
  Biomol.	
  Ther.	
  2008,	
  16,	
  28.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
134	
   	
  	
  	
  5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
  

	
  

O

F

I

O

N

CH3

CH3

H

O O

O

O
CH3

CH3

NH2

N

O
NH

CH3

CH3

O O

O

O

F

CH3

CH3

1. 2M HCl, 
2. 0.6 M NaOH, 
MeOH,t.a., 3h

N

O
NH

CH3

CH3F

95

93

O

HO O

104

CH3
H3C

H3C

CH3
H3C CH3

O

94

1% Yb(OTf)3, EtOH, 
40˚C, 12 h

1% Yb(OTf)3, AgNO3, HSVM, 60 min, 20 s-1

94%

40% global

N

O
NH

CH3

CH3

HO O

OH

OH

F

	
  

Esquema	
  5.10	
  

	
  

En	
   resumen,	
   hemos	
   desarrollado	
   una	
   síntesis	
   corta	
   y	
   convergente	
   de	
   la	
  

lactona	
  de	
   la	
  atorvastatina	
  empleando	
  precursores	
  de	
   fácil	
  preparación	
  y	
  

con	
  un	
  máximo	
  de	
  tres	
  pasos	
  a	
  partir	
  de	
  materiales	
  de	
  partida	
  disponibles	
  

comercialmente.	
   El	
   acceso	
   a	
   este	
   pirrol,	
   de	
   complejidad	
   evidente	
   y	
  muy	
  

relevante	
  en	
  cuanto	
  a	
  su	
  aplicación	
  práctica,	
  constituye	
  una	
  prueba	
  más	
  de	
  

la	
  versatilidad	
  del	
  método.	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   135	
  	
  

	
  

5.2.	
   PREPARACIÓN	
   DE	
   DERIVADOS	
   DE	
   PIRROL	
   CON	
   ACTIVIDAD	
  

ANTITUBERCULOSA	
  POTENCIAL	
  

	
  

5.2.1	
  Introducción	
  	
  

La	
   tuberculosis,	
   causada	
   por	
  Mycobacterium	
   tuberculosis,	
   es	
   una	
   de	
   las	
  

principales	
   causas	
   de	
   muerte	
   en	
   el	
   mundo,	
   con	
   unos	
   datos	
   estadísticos	
  

alarmantes.	
   Algunos	
   factores	
   que	
   contribuyen	
   a	
   su	
   difusión	
   son	
   las	
  

enfermedades	
   que	
   transcurren	
   con	
   inmunodeficiencia,	
   la	
   globalización	
   y	
  

los	
  movimientos	
  migratorios.	
  En	
  los	
  últimos	
  años	
  están	
  apareciendo	
  cepas	
  

resistentes	
   a	
   los	
   fármacos	
   tradicionales	
   tales	
   como	
   la	
   isoniazida	
   o	
   la	
  

rifampicina,	
   como	
   consecuencia	
   de	
   los	
   largos	
   períodos	
   de	
   tratamiento	
  

necesarios,	
  que	
  ocasionan	
  su	
  incumplimiento	
  por	
  los	
  pacientes.	
  Muchos	
  de	
  

éstos	
   no	
   experimentan	
   síntomas	
   pero	
   pueden	
   transmitir	
   la	
   enfermedad	
  

porque	
   las	
   bacterias	
   adoptan	
   un	
   estado	
   de	
   latencia,	
   en	
   el	
   cual	
   son	
  

especialmente	
  resistentes	
  a	
  los	
  tratamientos	
  convencionales.	
  	
  

Por	
   estos	
   motivos,	
   resulta	
   urgente	
   la	
   búsqueda	
   de	
   nuevos	
   compuestos	
  

antituberculosos	
  que	
  sean	
  activos	
  frente	
  a	
  cepas	
  resistentes	
  a	
  los	
  agentes	
  

convencionales	
   y,	
   preferiblemente,	
   que	
   actúen	
  mediante	
   un	
   mecanismo	
  

de	
  acción	
  novedoso	
  para	
  disminuir	
  la	
  probabilidad	
  de	
  resistencias.	
  Incluso	
  

una	
   simple	
   reducción	
  de	
   la	
  duración	
  del	
   tratamiento	
  podría	
   considerarse	
  

un	
  avance	
  significativo.	
  	
  

A	
  pesar	
  de	
  la	
  dificultad	
  inherente	
  para	
  desarrollar	
  nuevos	
  agentes,	
  existen	
  

algunos	
   compuestos	
   con	
   actividad	
   antituberculosa	
   y	
   de	
   estructuras	
  

novedosas	
  que	
  se	
  encuentran	
  en	
  distintas	
  etapas	
  de	
  ensayo	
  clínico.135	
  

                                                
135	
  Revisiones:	
  (a)	
  Duncan,	
  K.;	
  Barry,	
  C.	
  E.	
  Curr.	
  Opin.	
  Microbiol.	
  2004,	
  7,	
  460.	
  (b)	
  Tomioka,	
  

H.	
  Curr.	
  Pharm.	
  Des.	
  2006,	
  12,	
  4047.	
  (c)	
  Protopopova,	
  M.;	
  Bogatcheva,	
  E.;	
  Nikonenko,	
  
B.;	
  Hundert,	
  S.;	
  Einck,	
  L.;	
  Nacy,	
  C.	
  A.	
  Med.	
  Chem.	
  2007,	
  3,	
  301.	
   (d)	
   Janin,	
  Y.-­‐L.	
  Bioorg.	
  
Med.	
  Chem.	
  2007,	
  15,	
  2479.	
  (e)	
  Rivers,	
  E.	
  C.;	
  Mancera,	
  R.	
  L.	
  Drug	
  Discovery	
  Today	
  2008,	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
136	
   	
  	
  	
  5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
  

	
  

	
  En	
   la	
   figura	
   5.1	
   se	
  muestran	
   dos	
   ejemplos	
   que	
   contienen	
   un	
   núcleo	
   de	
  

pirrol	
   como	
   subestructura	
   clave.	
   En	
   concreto,	
   el	
   compuesto	
   BM212,	
  

desarrollado	
   en	
   la	
   Universidad	
   de	
   Roma	
   por	
   el	
   grupo	
   de	
   Porretta	
   y	
  

Biava,136	
  ha	
  sido	
  identificado	
  como	
  un	
  cabeza	
  de	
  serie	
  por	
  ser	
  activo	
  tanto	
  

frente	
  a	
  cepas	
  sensibles	
  como	
  resistentes.	
  Se	
  desconoce	
  su	
  mecanismo	
  de	
  

acción	
  detallado,	
  aunque	
  parece	
  que	
  la	
  diana	
  terapéutica	
  es	
  MmpL3,	
  una	
  

proteína	
   de	
   transporte	
   específica	
   de	
   la	
   membrana	
   micobacteriana.137	
   El	
  

otro	
  derivado	
  de	
  pirrol	
  es	
  sudoterb	
  (LL3858),	
  que	
  ha	
  sido	
  desarrollado	
  por	
  

Lupin	
  Ltd.	
  y	
  se	
  encuentra	
  en	
   fase	
  de	
  ensayo	
  clínico,	
  puesto	
  que	
  presentó	
  

una	
   actividad	
   del	
   orden	
   submicromolar	
   y	
   también	
   resultó	
  muy	
   activo	
   en	
  

ensayos	
  realizados	
  sobre	
  ratones.138	
  

LL3858

N CH3

N N CH3

Cl

Cl BM212

N CH3
HN

N N

CF3

N

O

	
  

Figura	
  5.1	
  

	
  

                                                                                                                       
13,	
  1090.	
  (f)	
  Bijev,	
  A.;	
  Georgieva,	
  M.	
  Journal	
  of	
  the	
  University	
  of	
  Chemical	
  Technology	
  
and	
   Metallurgy	
   2010,	
   45,	
   111.	
   (g)	
   Speck-­‐Planche,	
   A.;	
   Scotti,	
   M.	
   T.;	
   de	
   Paulo-­‐
Emerenciano,	
  V.	
  Curr.	
  Pharm.	
  Des.	
  2010,	
  16,	
  2656.	
  (h)	
  Ginsberg,	
  A.	
  N.	
  Drugs	
  2010,	
  70,	
  
2201.	
  

136	
  Revisión	
   del	
   trabajo	
   de	
   este	
   grupo	
   en	
   el	
   desarrollo	
   de	
   agentes	
   antimicobacterianos	
  
derivados	
   del	
   núcleo	
   de	
   pirrol:	
   Biava,	
   M.;	
   Porretta,	
   G.	
   C.;	
   Poce,	
   G.;	
   Battilocchio,	
   C.;	
  
Alfonso,	
  S.;	
  de	
  Logu,	
  A.;	
  Manetti,	
  F.;	
  Botta,	
  M.	
  ChemMedChem	
  2011,	
  6,	
  593.	
  	
  

137	
  La	
  Rosa,	
  V.;	
  Poce,	
  G.;	
  Ortiz	
  Canseco,	
  J.;	
  Buroni,	
  S.;	
  Pasca,	
  M.	
  R.;	
  Biava,	
  M.;	
  Raju,	
  R.	
  M.;	
  
Porretta,	
   G.	
   C.;	
   Alfonso,	
   S.;	
   Battilocchio,	
   C.;	
   Javid,	
   B.;	
   Sorrentino,	
   F.;	
   Ioerger,	
   T.	
   R.;	
  
Sacchettini,	
   J.	
   C.;	
   Manetti,	
   F.;	
   Botta,	
   M.;	
   De	
   Logu,	
   A.;	
   Rubin,	
   E.	
   J.;	
   De	
   Rossi,	
   E.	
  
Antimicrob.	
  Agents	
  Chemother.	
  2012,	
  56,	
  324.	
  

138	
  (a)	
  Global	
  Alliance	
   for	
   TB	
  Drug	
  Development,	
  Tuberculosis	
  2008,	
  88,	
   126.	
   (b)	
  Kant,	
   L.	
  
Indian	
   J.	
   Tuberculosis	
   2009,	
   56,	
   1.	
   (c)	
   http://blog.biopeer.com/biopeer/2005/07/	
  
phase_i_clinica.html.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   137	
  	
  

	
  

Ambos	
   pirroles	
   presentan	
   un	
   anillo	
   aromático	
   en	
   la	
   posición	
   5	
   así	
   como	
  

otro	
  en	
  el	
  nitrógeno	
  del	
  pirrol,	
  aunque	
  en	
  el	
  caso	
  de	
  LL3858	
  se	
  trata	
  de	
  la	
  

isoniazida,	
  un	
   fármaco	
  de	
  primera	
   línea	
  para	
   la	
  prevención	
  y	
   tratamiento	
  

de	
  la	
  tuberculosis.	
  En	
  la	
  figura	
  5.2	
  se	
  representa	
  el	
  farmacóforo	
  calculado	
  

para	
  este	
  tipo	
  de	
  derivados	
  de	
  pirrol.139	
  

	
  

	
  

Figura	
  5.2	
  

	
  

Dado	
   que	
   algunos	
   de	
   los	
   compuestos	
   sintetizados	
   por	
   nosotros	
   tienen	
  

cierta	
   similitud	
   estructural	
   con	
   los	
   representados	
   en	
   la	
   figura	
   5.1,	
  

consideramos	
   interesante	
   ensayar	
   algunos	
   de	
   los	
   más	
   representativos	
  

frente	
  a	
  Mycobacterium	
  tuberculosis.	
  Estas	
  pruebas	
  fueron	
  llevados	
  a	
  cabo	
  

en	
   el	
   centro	
   “Drug	
   Discovery	
   Unit	
   for	
   Diseases	
   of	
   the	
   Developing	
  World	
  

(DDW)”	
   de	
   GlaxoSmithKline,	
   donde	
   diecisiete	
   de	
   nuestro	
   pirroles	
   fueron	
  

ensayados	
   frente	
   a	
   células	
   enteras	
   de	
   la	
   cepa	
   H37Rv.	
   Aunque	
   la	
   mayor	
  

parte	
   de	
   ellos	
   resultaron	
   inactivos	
   (tabla	
   5.1	
   y	
   figura	
   5.3),	
   tres	
   de	
   los	
  

compuestos	
  mostraron	
  una	
  actividad	
  por	
  debajo	
  de	
  32	
  µM,	
  siendo	
  el	
  más	
  

activo	
  el	
  compuesto	
  105	
   con	
  una	
  concentración	
  mínima	
   inhibitoria	
  de	
  15	
  

µM	
   (figura	
   5.4).	
   El	
   pirrol	
   105	
   fue	
   diseñado	
   como	
   análogo	
   de	
   BM-­‐212,	
   y	
  

                                                
139	
  Biava,	
  M.;	
   Porretta,	
   G.	
   C.;	
   Poce,	
   G.;	
   Supino,	
   S.;	
   Deidda,	
   D.;	
   Pompei,	
   R.;	
  Molicotti,	
   P.;	
  	
  

Manetti,	
  F.;	
  Botta,	
  M.	
  J.	
  Med.	
  Chem.	
  2006,	
  49,	
  4946.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
138	
   	
  	
  	
  5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
  

	
  

contiene	
   anillos	
   aromáticos	
   en	
   las	
   posiciones	
   1	
   y	
   5	
   que,	
   además,	
   están	
  

sustituidos	
  en	
  para	
  por	
  un	
  átomo	
  de	
  cloro.	
  Para	
  su	
  síntesis,	
  empleamos	
  el	
  

método	
  mecanoquímico	
  a	
  partir	
  de	
  4-­‐cloroanilina,	
  acetilacetato	
  de	
  etilo	
  y	
  

p-­‐cloroacetofenona.	
  Debido	
  a	
  la	
  baja	
  nucleofilia	
  de	
  la	
  amina	
  aromática,	
  la	
  

etapa	
   inicial	
   de	
   preparación	
   de	
   la	
   β-­‐enaminona	
   fue	
   más	
   lenta	
   de	
   lo	
  

habitual	
   y	
   requirió	
   12	
   h	
   de	
   tiempo	
   de	
   reacción.	
   El	
   protocolo	
  

mecanoquímico	
  procedió	
  con	
  normalidad,	
  obteniéndose	
  el	
  compuesto	
  105	
  

con	
  un	
   rendimiento	
  del	
  79%.	
  Cabe	
  destacar	
  que	
  en	
  este	
  caso	
  se	
  observó	
  

una	
  pequeña	
  cantidad	
  del	
  derivado	
  de	
  pirrol	
  regioisómero	
  de	
  105	
  con	
  los	
  

grupos	
   p-­‐clorofenilo	
   en	
   posiciones	
   1	
   y	
   4,	
   aunque	
   no	
   fue	
   posible	
   su	
  

caracterización.	
  

	
  

N CH3R5

R1

R4
O

R3

	
  

Tabla	
  5.1.	
  Actividad	
  antimicobacteriana	
  de	
  pirroles	
  seleccionados	
  

Pirrol	
   R1	
   R3	
   R4	
   R5	
   MIC	
  H37Rv	
  (µM)	
  

34	
   Bu	
   OEt	
   H	
  
	
   >	
  125	
  

70	
   Bu	
   NH2	
   H	
  
S 	
   >	
  125	
  

38	
   Hex	
   NH2	
   H	
   Ph	
   >	
  125	
  
26	
   Bu	
   NH2	
   CH3	
   Ph	
   >	
  125	
  
74	
   nHex	
   NH2	
   H	
   C(Me)3	
   >	
  125	
  
66	
   N(Me)2	
   OEt	
   H	
   Ph	
   >	
  125	
  
71	
   Hex	
   NH2	
   Ph	
   Ph	
   >	
  125	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   139	
  	
  

	
  

N CH3

O
NH2

H3C

N N

H3C CH3

CH3H3C

O

OEtEtO

O

N

H3C

CH3

O
OEt

N CH3

O
OEt

H3C

H3C

H3C

N CH3

O
CH3

H3C

H3C

H3C

N N

H3C CH3

CH3H3C

O

OEtEtO

O

N N

CH3 CH3

CH3H3C

O

CH3H3C

O

H3CCH3

61
MIC > 125 µM

78
MIC > 125 µM

84
MIC > 125 µM

86
MIC > 125 µM

88
MIC > 125 µM

89
MIC > 125 µM

91
MIC > 125 µM 	
  

Figura	
  5.3	
  

N CH3

O
O

CH3

Cl

Cl

N
H

CH3

O
O

CH3

H3CO
N
H

CH3

O
O

CH3

Cl

105 
MIC: 15.6 µM

43
MIC: 23.45 µM

42
MIC: 31.3 µM

	
  

Figura	
  5.4	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
140	
   	
  	
  	
  5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
  

	
  

Los	
  resultados	
  biológicos	
  obtenidos	
  indican	
  que	
  los	
  N-­‐alquil	
  derivados	
  son	
  

inactivos	
   y	
   que	
   el	
   nitrógeno	
   del	
   pirrol,	
   en	
   caso	
   de	
   estar	
   sustituido,	
   debe	
  

serlo	
   con	
   anillos	
   aromáticos.	
   Partiendo	
   de	
   estas	
   conclusiones,	
   decidimos	
  

preparar	
   nuevos	
   derivados	
   de	
   pirrol	
   que	
   reuniesen	
   estas	
   características	
  

incorporando	
   además	
   la	
   isoniazida	
   como	
   un	
   fragmento	
   estructural	
   de	
   la	
  

molécula	
   dado	
   su	
   indiscutible	
   protagonismo	
   en	
   otros	
   compuestos	
  

antituberculosos,	
   y	
   persiguiendo	
   la	
   obtención	
   de	
   fármacos	
   multidiana.	
  

Para	
  ello,	
  nos	
  plantemos	
  dos	
  posibles	
  puntos	
  de	
  anclaje	
  de	
  la	
  molécula	
  de	
  

isoniazida,	
   el	
   nitrógeno	
   del	
   pirrol	
   y	
   el	
   grupo	
   éster	
   posicionado	
   en	
   el	
  

carbono	
   3	
   del	
   heterociclo,	
   ambos	
   recogidos	
   en	
   la	
   figura	
   5.5	
   y	
   que	
  

comentaremos	
  en	
  los	
  siguientes	
  apartados.	
  

	
  

N CH3

O

HN

N

O

HN

N

ONHN CH3

O
X

R

R'

R
	
  

Figura	
  5.5	
  

	
  

5.2.2	
   Intentos	
  de	
  preparación	
  de	
  híbridos	
  pirrol-­‐isoniazida	
  unidos	
  por	
  el	
  

nitrógeno	
  pirrólico	
  

En	
  primer	
  lugar,	
  quisimos	
  llevar	
  a	
  cabo	
  un	
  estrategia	
  multicomponente	
  que	
  

nos	
   condujese	
  en	
  un	
  único	
  paso	
  al	
  producto	
  deseado	
   siguiendo	
   la	
   ruta	
  a	
  

del	
  esquema	
  retrosintético	
  5.11,	
  donde	
   la	
  etapa	
   inicial	
   sería	
   la	
   formación	
  

de	
   una	
   enhidrazina	
   entre	
   el	
   acetilacetato	
   de	
   etilo	
   y	
   la	
   correspondiente	
  

hidracida.	
  Alternativamente	
   (ruta	
  b),	
  puede	
  plantearse	
   la	
  preparación	
  del	
  

compuesto	
  deseado	
  a	
  partir	
  de	
  un	
  derivado	
  de	
  1-­‐aminopirrol.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   141	
  	
  

	
  

Iniciamos	
   el	
   desarrollo	
   del	
   esquema	
   5.11a	
   utilizando	
   tosilhidrazina	
   como	
  

modelo.	
   Su	
   reacción	
   con	
   acetilacetato	
   de	
   etilo	
   en	
   presencia	
   de	
   CAN	
   dio	
  

lugar	
   al	
   intermedio	
   I,	
   pero	
   comprobamos	
   que	
   este	
   compuesto	
   existía	
  

preferentemente	
  en	
  forma	
  del	
  tautómero	
  de	
  tipo	
  hidrazona.	
  La	
  existencia	
  

de	
   pequeñas	
   cantidades	
   de	
   la	
   enhidrazina	
   en	
   equilibrio	
   con	
   la	
   hidrazona	
  

podrían,	
  en	
  principio,	
  permitir	
   la	
   formación	
  del	
  pirrol	
  deseado,	
  pero	
  esta	
  

reacción	
   no	
   tuvo	
   lugar	
   ni	
   en	
   condiciones	
   de	
   disolución,	
   ni	
   tampoco	
  

empleando	
  el	
  molino	
  de	
  bolas.	
  	
  	
  

N CH3R5

O
OEt

HN O

N

OEt

O

O

CH3

HN O

N

NH2

OR5

I

OEt

N

O

CH3
HN
R1

OEt

HN

O

CH3
HN
R1

OR5

I

MCR

N CH3R5

O
OEt

NH2

N
H

CH3R5

O
OEt

a

b

I

	
  

Esquema	
  5.11	
  

	
  

Debido	
  al	
  fallo	
  de	
  la	
  estrategia	
  multicomponente,	
  optamos	
  por	
  partir	
  de	
  un	
  

pirrol	
  no	
  sustituido	
  en	
  el	
  nitrógeno,	
  el	
  cual	
  se	
  sometería	
  a	
  una	
  reacción	
  de	
  

aminación	
  seguido	
  de	
  la	
  formación	
  de	
  un	
  enlace	
  amida	
  con	
  un	
  derivado	
  del	
  

acido	
  isonicotínico.	
  (Esquema	
  5.2.4b)	
  	
  

Para	
   desarrollar	
   la	
   estrategia	
   b,	
   preparamos	
   el	
   pirrol	
   44	
   en	
   condiciones	
  

mecanoquímicas	
  a	
  partir	
  de	
  la	
  acetofenona	
  y	
  del	
  aminocrotonato	
  de	
  etilo	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
142	
   	
  	
  	
  5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
  

	
  

comercial.	
  La	
  aminación	
  del	
  nitrogeno	
  pirrólico	
  se	
  llevo	
  a	
  cabo	
  empleando	
  

hidruro	
  sódico	
  para	
   la	
  etapa	
  de	
  desprotonación,	
  seguido	
  de	
   la	
  adición	
  de	
  

una	
   solución	
   de	
   cloramina	
   (0.15	
   M),	
   preparada	
   a	
   partir	
   de	
   cloruro	
  

amónico,	
   amoniaco	
   e	
   hipoclorito	
   sódico	
   en	
   éter	
   etílico.140	
   La	
   mezcla	
   se	
  

agitó	
   a	
   temperatura	
   ambiente	
   durante	
   4	
   horas,	
   conduciendo	
   al	
   pirrol	
  

deseado	
   106	
   con	
   un	
   rendimiento	
   del	
   85%	
   (Esquema	
   5.12).	
   Este	
  método	
  

resultó	
   preferible	
   al	
   empleo	
   de	
   condiciones	
   de	
   transferencia	
   de	
   fase,141	
  

que	
  fallaron	
  en	
  nuestro	
  caso.	
  	
  	
  

	
  

1. NaH, DMF, 45 min, t.a.
2. NH2Cl en éter (0.15M), 4h, t.a.

N CH3

O
OEt

NH2

106
(85%)

N
H

CH3

O
OEt

44 
(82%)

OEt

H2N

O

CH3

O
 NIS, TsOH

HSVM, 60 min
 5%CAN, AgNO3
HSVM, 60 min

Cl

O
N

CH3

HO

O
N

SOCl2, 
reflujo, 3h

	
  

Esquema	
  5.12	
  

	
  

                                                
140	
  	
  Hynes,	
  Jr.,	
  J.;	
  Doubleday,	
  W.	
  W.;	
  Dyckman,	
  A.	
  J.;	
  Godfrey,	
  Jr.,	
  J.	
  D.;	
  Grosso,	
  J.	
  A.;	
  Kiau,	
  

S.;	
  Leftheris,	
  K.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2004,	
  69,	
  1368.	
  
141	
   Bhattacharya,	
   A.;	
   Patel,	
   N.	
   C.;	
   Plata,	
   R.	
   E.;	
   Peddicord,	
   M.;	
   Ye,	
   Q.;	
   Parlanti,	
   L.;	
  

Palaniswamy,	
  V.	
  A.;	
  Grosso,	
  J.	
  A.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  2006,	
  47,	
  5341.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   143	
  	
  

	
  

A	
   pesar	
   del	
   éxito	
   en	
   la	
   reacción	
   de	
   aminación,	
   hasta	
   la	
   fecha	
   no	
   hemos	
  

conseguido	
   las	
  condiciones	
  apropiadas	
  para	
  el	
   siguiente	
  paso,	
  a	
  pesar	
  de	
  

haber	
   hecho	
   reaccionar	
   el	
   pirrol	
   106	
   con	
   el	
   cloruro	
   de	
   isonicotinilo	
   en	
  

distintas	
  condiciones.	
  	
  

	
  

5.2.3	
  Preparación	
  de	
  híbridos	
  pirrol-­‐isoniazida	
  mediante	
  la	
  formación	
  de	
  

un	
  enlace	
  amida	
  en	
  la	
  posición	
  3	
  

La	
  incorporación	
  del	
  fragmento	
  de	
  isoniazida	
  en	
  la	
  posición	
  3	
  del	
  pirrol	
  nos	
  

pareció	
   accesible	
  mediante	
   dos	
   estrategias.	
   La	
   primera	
   se	
   basaba	
   en	
   un	
  

proceso	
   multicomponente,	
   donde	
   la	
   isoniazida	
   ya	
   estuviese	
   incorporada	
  

en	
  el	
  componente	
  de	
  tipo	
  dicarbonílico.	
  Para	
  su	
  preparación,	
   	
  ensayamos	
  

la	
   reacción	
   entre	
   la	
   isoniazida	
   y	
   2,2,6-­‐trimetil-­‐4H-­‐1,3-­‐dioxin-­‐4-­‐ona,	
   en	
  

presencia	
   de	
   acetato	
   sódico,	
   calentando	
   en	
   THF	
   siguiendo	
   el	
  

procedimiento	
   descrito	
   por	
   nuestro	
   grupo	
   para	
   la	
   obtención	
   de	
   β-­‐

cetoamidas,142	
  sin	
  obtener	
  el	
  resultado	
  deseado.	
  También	
  probamos	
  otros	
  

disolventes,	
   dada	
   la	
   limitada	
   solubilidad	
   que	
   presenta	
   la	
   isoniazida,	
   e	
  

incluso	
  empleamos	
  un	
  reactor	
  de	
  microondas	
  focalizadas,	
  siendo	
  todos	
  los	
  

resultados	
   insatisfactorios.	
   (Esquema	
   5.13a).	
   Estos	
   intentos	
   infructuosos	
  

nos	
  llevaron	
  a	
  plantearnos	
  un	
  cambio	
  de	
  estrategia,	
  optando	
  por	
  preparar	
  

el	
  pirrol	
  con	
  el	
  grupo	
  éster	
  mediante	
  nuestro	
  método	
  mecanoquímico	
  y	
  a	
  

continuación	
  estudiar	
  la	
  forma	
  de	
  introducir	
  el	
  fragmento	
  de	
  isoniazida,	
  en	
  

la	
  posición	
  3	
  del	
  pirrol.	
  (Esquema	
  5.13b).	
  	
  

                                                
142	
  	
  Sridharan,	
  V.;	
  Ruiz,	
  M.;	
  Menéndez,	
  J.C.	
  Synthesis	
  2010,	
  1053.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
144	
   	
  	
  	
  5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
  

	
  

N CH3R5

O HN

N

ONH

R1

R1

NH2
OR5

I

O O

O
N
H

O

O

CH3

H
N

O

N

H2N
H
N

O

N

HN

N

OH2N

N CH3R5

O
OEt

R1

MCR

a

b

	
  

Esquema	
  5.13	
  

	
  

Una	
   de	
   las	
   estrategias	
   que	
   probamos	
   fue	
   la	
   hidrólisis	
   del	
   grupo	
   éster	
  

seguido	
   del	
   tratamiento	
   con	
   cloruro	
   de	
   tionilo	
   para	
   formar	
   el	
  

correspondiente	
  cloruro	
  de	
  acilo,	
  el	
  cual	
  debería	
  a	
  continuación	
  reaccionar	
  

con	
   la	
   isoniazida.	
   Sin	
   embargo	
   los	
   intentos	
   que	
   llevamos	
   a	
   cabo	
   en	
   esta	
  

última	
   etapa	
   nos	
   condujeron	
   principalmente	
   a	
   productos	
   de	
  

descomposición	
   tal	
   vez	
   asociados	
  a	
   la	
   sensibilidad	
  del	
  núcleo	
  de	
  pirrol	
   al	
  

medio	
  ácido	
  generado	
  durante	
  la	
  formación	
  del	
  haluro.	
  	
  

Por	
  ello,	
  nos	
  planteamos	
  aplicar	
   reactivos	
  de	
  acoplamiento	
  propios	
  de	
   la	
  

síntesis	
  de	
  péptidos	
  para	
  la	
  activación	
  del	
  grupo	
  carboxílico.	
  En	
  un	
  primer	
  

intento	
   empleamos	
   1-­‐etil-­‐3-­‐(3-­‐dimetilaminopropil)carbodiimida	
   (EDCI),	
  

observando	
  principalmente	
   la	
   formación	
  del	
   derivado	
  de	
  N-­‐acilisourea	
   II,	
  

producto	
  formado	
  por	
  ataque	
  nucleofílico	
  intramolecular	
  en	
  el	
  intermedio	
  

I,	
  que	
  conlleva	
  la	
  migración	
  del	
  grupo	
  acilo,	
  en	
  vez	
  de	
  tener	
  lugar	
  el	
  ataque	
  

de	
   la	
   isoniazida.	
   Atribuimos	
   este	
   resultado	
   a	
   la	
   baja	
   reactividad	
   de	
   ésta,	
  

debida	
   a	
   su	
   reducida	
   solubilidad	
   en	
   el	
   medio.	
   Decidimos,	
   por	
   tanto,	
  

incorporar	
   un	
   aditivo	
   prótico	
   de	
   tipo	
   1-­‐hidroxiazabenzotriazol	
   (HOAt),143	
  

                                                
143	
  	
  Carpino,	
  L.A.	
  J.	
  Am.	
  Soc.	
  Chem.	
  1993,	
  115,	
  4397.	
  	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   145	
  	
  

	
  

ampliamente	
   usado	
   en	
   este	
   tipo	
   de	
   acoplamiento	
   puesto	
   que,	
   además,	
  

evita	
  las	
  racemizaciones	
  no	
  deseadas	
  propias	
  de	
  la	
  síntesis	
  de	
  péptidos.	
  En	
  

este	
  caso,	
  este	
  aditivo	
  lleva	
  a	
   la	
  parcial	
  protonación	
  del	
   intermedio	
   I,	
  que	
  

reduce	
  la	
  nucleofilia	
  del	
  grupo	
  imino,	
  favoreciendo	
  por	
  tanto	
  el	
  ataque	
  de	
  

la	
   isoniazida	
   y	
   dando	
   lugar	
   al	
   producto	
   deseado	
   IV,	
   junto	
   con	
   el	
  

correspondiente	
  derivado	
  de	
  urea	
  V	
  (esquema	
  5.14).	
  	
  

	
  

R1 OH

O

NCN
H3C

N
CH3

CH3

EDCl.HClNCN R3R2

N N
N

N

OH
HOAt

R1 O

O

NC
H
N R3R2

N
C

N
H R3

R2
R1O

O

N
H

C
N
H

R3R2R1
OOH

N
N
H

competición 
intramolecular

N
H

C
N

R3

R2

R1 O

O

HOAt

-OAt

NH
C

N
H R3

R2
R1O

O

HCl

I

II

III

IV VR4 NHNH2

R4 NHNH2

R4

	
  

Esquema	
  5.14	
  

	
  

Gracias	
  al	
  empleo	
  del	
  HOAt	
  como	
  aditivo,	
  conseguimos	
  satisfactoriamente	
  

la	
   introducción	
   del	
   fragmento	
   de	
   isoniazida,	
   tras	
   calentar	
   el	
   medio	
   de	
  

reacción	
   durante	
   una	
   noche	
   a	
   reflujo	
   en	
   THF.	
   Así	
   preparamos	
   los	
   tres	
  

compuestos	
  recogidos	
  en	
  el	
  esquema	
  5.15,	
  que	
  presentan	
  diferentes	
  tipos	
  

de	
   sustitución	
   en	
   el	
   nitrógeno	
   del	
   pirrol	
   con	
   el	
   objeto	
   contribuir	
   al	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
146	
   	
  	
  	
  5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
  

	
  

establecimiento	
  de	
  relaciones	
  estructura-­‐activdad	
  que	
  nos	
  confirmase	
   los	
  

resultados	
  obtenidos	
  en	
  los	
  primeros	
  ensayos	
  biológicos.	
  Los	
  materiales	
  de	
  

partida	
   fueron	
   los	
  pirroles	
  2	
   y	
  105,	
   cuya	
  preparación	
  ya	
  ha	
   sido	
  descrita,	
  

con	
  butilo	
  y	
  p-­‐clorofenilo	
  en	
  1,	
  respectivamente.	
  Además,	
  procedimos	
  a	
  la	
  

síntesis	
   multicomponente,	
   en	
   el	
   molino	
   de	
   bolas,	
   de	
   otro	
   derivado	
   de	
  

pirrol,	
  con	
  un	
  grupo	
  p-­‐metoxifenilo	
  en	
  el	
  nitrógeno	
  (compuesto	
  107),	
  cuyo	
  

rendimiento	
  fue	
  del	
  62%.	
  La	
  hidrólisis	
  alcalina	
  del	
  grupo	
  éster	
  proporcionó	
  

los	
   correspondientes	
   ácidos	
   carboxílicos	
   (108-­‐110)	
   con	
   rendimientos	
  

excelentes.	
   A	
   continuación	
   procedimos	
   al	
   acoplamiento	
   de	
   la	
   isoniazida	
  

empleando	
   EDCl.HCl	
   y	
   HOAt	
   como	
   activantes	
   de	
   la	
   reacción,	
   con	
  

rendimientos	
  entre	
  61	
  y	
  78	
  %	
  (compuestos	
  111-­‐113,	
  esquema	
  5.15	
  y	
  tabla	
  

5.2).	
  	
  

	
  

N CH3

O
OEt

R5

R1
N CH3

O
OH

R5

R1

NaOH, EtOH, 
reflujo, 5 h

N CH3

O
NH

R5

R1

HN
O

N

N H
N

O
NH2

EDC. HCl, Et3N, 
HOAt, THF seco, 

reflujo 12 h

108-110 111-113 	
  

Esquema	
  5.15	
  

Tabla	
  5.2.	
  Síntesis	
  de	
  compuestos	
  híbridos	
  pirrol-­‐isoniazida	
  

Pirrol	
   R1	
   R5	
  
Rto,	
  

(%)	
  
	
   Pirrol	
   R1	
   R5	
  

Rto,	
  

(%)	
  

108	
   Bu	
   p-­‐ClPh	
   93 	
   111	
   Bu	
   p-­‐ClPh	
   73	
  

109	
   p-­‐ClPh	
   p-­‐ClPh	
   81 	
   112	
   p-­‐ClPh	
   p-­‐ClPh	
   78	
  

110	
   p-­‐OCH3Ph	
   p-­‐ClPh	
   83 	
   113	
   p-­‐OCH3Ph	
   p-­‐ClPh	
   61	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Aplicación	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  moléculas	
  objetivo	
   147	
  	
  

	
  

Otro	
   derivado	
   de	
   pirrol	
   interesante	
   por	
   su	
   potencial	
   actividad	
  

antituberculosa	
  es	
  el	
  compuesto	
  117,	
  que	
  presenta	
  dos	
  anillos	
  aromáticos	
  

en	
   las	
   posiciones	
   4	
   y	
   5.	
   Para	
   su	
   preparación	
   seguimos	
   el	
   proceso	
  

multicomponente	
   en	
   el	
   molino	
   de	
   bolas	
   a	
   partir	
   de	
   la	
   β-­‐enaminona	
  

comercial	
  y	
  de	
   la	
  diarilcetona	
  114	
  cuya	
   iodación	
  conseguimos	
  a	
  través	
  de	
  

una	
  bromación	
  directa	
  para	
  dar	
  115	
  y	
  posteriormente	
  por	
  un	
  intercambio	
  

del	
  halogeno	
  obtuvimos	
  el	
  derivados	
  iodado	
  116,	
  como	
  ya	
  comentamos	
  en	
  

el	
  capitulo	
  anterior.	
  Como	
  se	
  muestra	
  en	
  el	
  esquema	
  5.16,	
  obtuvimos	
  este	
  

derivado	
  de	
  pirrol	
  con	
  un	
  rendimiento	
  del	
  51%	
  al	
  someterlo	
  al	
  movimiento	
  

vibratorio	
  del	
  molino	
  de	
  bolas	
  en	
  presencia	
  de	
  CAN	
  y	
  nitrato	
  de	
  plata.	
  	
  

	
  

O

Cl

Br

O

ClCOOH

1. SOCl2, reflujo, 3 h
2. Clorobenceno, AlCl3, t.a. HBr, H2O2, 24 h, t.a.

NaI, acetona

88% 85%

99%

CH3

O

O

5% mmol CAN, AgNO3,
HSVM, 60 min, 20 s-1

N CH3

O
O

Cl H

H2N

CH3

CH3

116

117 (51%)

114 115

O

Cl

I

	
  

Esquema	
  5.16	
  

	
  

Los	
   compuestos	
   111-­‐113	
   y	
   117	
   están	
   siendo	
   estudiados	
   como	
  

antibacterianos	
   frente	
   a	
   Mycobacterium	
   tuberculosis,	
   bajo	
   el	
   mismo	
  

ensayo	
  que	
  los	
  pirroles	
  anteriores.	
  	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

6.	
  EMPLEO	
  DE	
  LA	
  REACCIÓN	
  DE	
  HANTZSCH	
  GENERALIZADA	
  EN	
  SÍNTESIS	
  

ORIENTADA	
  A	
  LA	
  DIVERSIDAD	
  	
  

	
  

	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Aplicación	
  en	
  síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
   151	
  	
  

	
  

 
 
 
	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

6.1.	
  INTRODUCCIÓN	
  

Teniendo	
  en	
  cuenta	
   los	
  principios	
  de	
   la	
   síntesis	
  orientada	
  a	
   la	
  diversidad,	
  

comentados	
   en	
   el	
   primer	
   capítulo,	
   y	
   en	
   concreto	
   la	
   estrategia	
  

construcción/acoplamiento/emparejamiento	
   (“build/couple/pair”),	
   nos	
  

propusimos	
  desarrollar	
  nuestra	
  metodología	
  mecanoquímica	
  de	
  tal	
   forma	
  

que	
   pudiésemos	
   llevar	
   a	
   cabo	
   reacciones	
   generadoras	
   de	
   diversidad	
   y	
  

complejidad	
  molecular	
  a	
  partir	
  de	
  los	
  pirroles	
  obtenidos	
  inicialmente.	
  Esta	
  

aproximación	
   requería	
   escoger	
   los	
   componentes	
   de	
   nuestra	
   reacción	
  

(etapa	
   de	
   construcción)	
   de	
  modo	
   tal	
   que	
   tras	
   su	
   combinación	
   nos	
   diese	
  

acceso	
   a	
   pirroles	
   polifuncionalizados	
   de	
   gran	
   variedad	
   (etapa	
   de	
  

acoplamiento).	
   Para	
   la	
   última	
   etapa,	
   de	
   emparejamiento,	
   en	
   la	
   que	
   se	
  

construye	
  el	
  esqueleto	
  molecular	
  de	
  los	
  productos	
  finales,	
  quisimos	
  aplicar	
  

tanto	
   reacciones	
   de	
   tipo	
   intramolecular	
   como	
   intermolecular.	
   En	
   el	
  

esquema	
   6.1	
   quedan	
   recogidos	
   los	
   objetivos	
   que	
   nos	
   establecimos	
   para	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
152	
   	
  	
  	
  6.	
  Aplicación	
  en	
  síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
  

	
  

aumentar	
   la	
  diversidad	
  y	
  complejidad	
  de	
   las	
  estructuras	
   iniciales	
  de	
  pirrol	
  

aplicando	
   reacciones	
   de	
   acoplamiento	
   catalizadas	
   por	
   paladio,	
   de	
  

metátesis	
  y	
  de	
  Diels-­‐Alder.	
  

	
  

N

O
OEt

N
R1

R2R5

O
OEt

N
CH3

O
OEt

R

N
CH3

O
OEt

n

R
Reacción de Diels-Alder 

intramolecular

Metátesis con 
cierre de anillo

Reacción de Heck 
intramolecular

N CH3

O
OEt

EtO

O

n

R5

N CH3

O
OEt

H3C

R

Metátesis cruzada

Reacciones de 
acoplamiento

catalizadas por Pd

	
  

Esquema	
  6.1	
  

	
  

En	
  el	
  esquema	
  6.2	
  y	
  la	
  figura	
  6.1	
  se	
  muestra	
  una	
  relación	
  de	
  los	
  pirroles	
  de	
  

partida	
   preparados	
   para	
   este	
   fin,	
   así	
   como	
   los	
   rendimientos	
   con	
   los	
   que	
  

fueron	
  obtenidos.	
  Las	
  cetonas	
  de	
  partida	
  para	
  la	
  obtención	
  de	
  los	
  pirroles	
  

119-­‐123	
   no	
   pudieron	
   ser	
   iodadas	
   en	
   el	
   molino	
   de	
   bolas	
   empleando	
   N-­‐

iodosuccinimida,	
  por	
  lo	
  que	
  se	
  prepararon	
  previamente	
  con	
  iodo	
  y	
  óxido	
  de	
  

cobre	
  (II).	
  También	
  observamos	
  que	
  los	
  rendimientos	
  de	
  los	
  ejemplos	
  que	
  

contenían	
  un	
  anillo	
  de	
  furano	
  en	
  posición	
  5	
  (121-­‐123)	
  eran	
  mejores	
  cuando	
  

se	
  empleaba	
  tricloruro	
  de	
  indio	
  como	
  catalizador.	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Aplicación	
  en	
  síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
   153	
  	
  

	
  

O R2

O

R3NH2
R1 +

HSVM, 60 min, 20 s-1

5% CAN o InCl3, AgNO3

N R2

O
R3R4

R5

R1

A. I2, CuO, MeOH, reflujo
B. NIS, TsOH, HSVM t.a.,

R5 O

R4

20 Hz, 60 min

	
  

Esquema	
  6.2	
  

	
  

N CH3

O
O

H3C

I

CH3

N CH3

O
O

CH3

CH2

I

N

O
O

CH3

CH2
CH2

N
H

CH3

O
O

CH3

O
N CH3

O
O

CH3

O

CH2

N

O
O

CH2

CH3

OO
CH3

N
H

CH3

O
O

CH3

I

N CH3

O
O

CH3

O

CH2

118
(77%)

119
(73%)

120
(62%)

121 
(72%)

122
(75%)

123
(64%)

124
(65%)

125
(66%) 	
  

Figura	
  6.1	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
154	
   	
  	
  	
  6.	
  Aplicación	
  en	
  síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
  

	
  

6.2.	
  REACCIONES	
  DE	
  ACOPLAMIENTO	
  INTERMOLECULAR	
  

En	
   primer	
   lugar,	
   llevamos	
   a	
   cabo	
   algunos	
   ejemplos	
   de	
   reacciones	
   de	
  

acoplamiento	
   catalizadas	
   por	
   paladio,	
   para	
   las	
   cuales	
   el	
   sustrato	
   más	
  

adecuado	
  era	
  el	
  pirrol	
  118,	
  que	
  cuenta	
  con	
  un	
  p-­‐iodofenilo	
  en	
  posición	
  5.	
  El	
  

primero	
   de	
   los	
   ejemplos	
   fue	
   una	
   reacción	
   de	
   Heck,	
   donde	
   el	
   acetato	
   de	
  

paladio	
  cataliza	
  el	
  acoplamiento	
  del	
  acrilato	
  de	
  etilo	
  con	
  el	
  grupo	
  iodofenilo	
  

al	
  calentar	
  a	
  120	
  °C	
  durante	
  6	
  horas,	
  obteniéndose	
  el	
  producto	
  126	
  con	
  un	
  

rendimiento	
  del	
  78%.	
  También	
   fue	
  posible	
  aplicar	
   la	
   reacción	
  de	
  Suzuki	
  a	
  

este	
   mismo	
   sustrato,	
   utilizando	
   en	
   este	
   caso	
   el	
   acido	
   fenilborónico	
   y	
  

obteniendo	
   el	
   compuesto	
   127	
   con	
   un	
   rendimiento	
   del	
   86%.	
   El	
   tercer	
  

ejemplo	
  que	
  desarrollamos	
  fue	
  una	
  reacción	
  de	
  Sonogashira	
  con	
  	
  

N CH3

O
OEt

H3CO

EtO5% mmol Pd(OAc)2, 
Et3N, DMF, 120 ˚C, 6 h

H2C
OEt

O

N CH3

O
OEt

H3C

I
N CH3

O
OEt

H3C

5% mmol Pd(OAc)2, 
K2CO3, DMF, 120 ˚C, 6 h

B
OH

OH

5% mmol Pd(OAc)2, CuI, 
Et3N, DMF, 120 ˚C, 10 h

N CH3

O
OEt

H3C

126
(78%)

127 
(86%)

128
 (84%)

118

	
  

Esquema	
  6.3	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Aplicación	
  en	
  síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
   155	
  	
  

	
  

fenilacetileno	
   en	
   presencia	
   de	
   ioduro	
   de	
   cobre,	
   que	
   proporcionó	
   el	
  

compuesto	
  128	
  con	
  un	
  rendimiento	
  satisfactorio	
  del	
  84%	
  (esquema	
  6.3).	
  

	
  

Por	
  otro	
  lado,	
  la	
  presencia	
  de	
  sustituyentes	
  de	
  tipo	
  alilo	
  y	
  homoalilo	
  en	
  el	
  

nitrógeno	
   del	
   pirrol	
   nos	
   permitió	
   llevar	
   a	
   cabo	
   reacciones	
   de	
   metátesis	
  

cruzada.	
  Así,	
  hicimos	
  reaccionar	
  los	
  sustratos	
  119,	
  121	
  y	
  123	
  con	
  acrilato	
  de	
  

etilo	
  en	
  presencia	
  del	
  catalizador	
  Hoveyda-­‐Grubbs	
  de	
  segunda	
  generación	
  

en	
  combinación	
  con	
  ioduro	
  de	
  cobre.144	
  Tras	
  calentar	
  a	
  40	
  °C	
  durante	
  tres	
  

horas,	
   obtuvimos	
   los	
   productos	
   deseados	
   129-­‐131	
   con	
   rendimientos	
  

excelentes	
  (esquema	
  6.4	
  y	
  tabla	
  6.1).	
  El	
  pirrol	
  124	
  también	
  fue	
  sometido	
  a	
  

estas	
   mismas	
   condiciones,	
   y	
   posteriormente	
   a	
   otras	
   más	
   extremas,	
  

aumentando	
  el	
  tiempo	
  de	
  reacción,	
  la	
  temperatura	
  y	
  el	
  disolvente,	
  pero	
  en	
  

todos	
   los	
   casos	
   recuperamos	
   el	
   material	
   de	
   partida,	
   tal	
   vez	
   debido	
   al	
  

impedimento	
  estérico	
  del	
  sustituyente	
  etoxicarbonilmetileno	
  de	
  la	
  posición	
  

2.	
  	
  

	
  

N CH3

O
OEt

EtO

O

N CH3R5

O
OEt

2% mol catalizador, 
3% mol CuI, 

Et2O seco, 40 ˚C, 3 h

H2C
OEt

O

n

CH2

n

R5

NN

CH3
H3C

CH3

H3C
CH3

H3C

Ru

O
Cl

Cl

H3C
CH3

Catalizador de Hoveyda-Grubbs
2ª generación

H2C CH2

	
  

Esquema	
  6.3	
  

                                                
144	
  	
  Uso	
  de	
  yoduro	
  de	
  cobre	
  como	
  aditivo	
  para	
  acelerar	
  reacciones	
  de	
  metátesis	
  cruzada:	
  

Voigtritter,	
  K.;	
  Ghorai,	
  S.	
  Lipshutz,	
  B.H.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2011,	
  76,	
  4697.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
156	
   	
  	
  	
  6.	
  Aplicación	
  en	
  síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
  

	
  

Tabla	
  6.1.	
  Resultados	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  metátesis	
  cruzada	
  

Pirrol	
  de	
  
partida	
  

Producto	
  
final	
  

n	
   R5	
   Rto,	
  % 

119	
   129	
   1	
   o-­‐IC6H4	
   90 

121	
   130	
   1	
  
O 	
  

89 

123	
   131	
   2	
  
O 	
  

85	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Aplicación	
  en	
  síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
   157	
  	
  

	
  

6.3.	
  REACCIONES	
  DE	
  ACOPLAMIENTO	
  INTRAMOLECULAR	
  

Con	
   objeto	
   de	
   incrementar	
   la	
   complejidad	
   estructural	
   de	
   los	
   pirroles,	
  

siguiendo	
   la	
   estrategia	
   build/couple/pair	
   descrita	
   anteriormente,	
  

escogimos	
   las	
   reacciones	
   que	
   se	
   muestran	
   en	
   el	
   esquema	
   6.4	
   para	
   dar	
  

lugar	
  a	
  nuevos	
  esqueletos.	
  	
  

	
  

N

O
OEt

N
R1

R2R5

O
OEt

N
CH3

O
OEt

R

N
CH3

O
OEt

n

R
Reacción de 
Diels-Alder 

intramolecular

Metátesis con 
cierre de anillo

Reacción de Heck 
intramolecular

CO2Et

R2O
NH2
R1

R5

I

O

build

couple

pair

	
  

Esquema	
  6.4	
  	
  

	
  

El	
   primero	
   de	
   nuestros	
   objetivos	
   fue	
   la	
   formación	
   de	
   un	
   nuevo	
   ciclo	
  

basándonos	
   en	
   la	
   reacción	
   de	
   metátesis	
   con	
   cierre	
   de	
   anillo.	
   Para	
   ello,	
  

partimos	
   del	
   pirrol	
   125,	
   cuyos	
   sustituyentes	
   olefínicos	
   en	
   las	
   posiciones	
  

vecinas	
  uno	
  y	
  dos	
  hacen	
  reaccionar	
  por	
  tratamiento	
  con	
  el	
  catalizador	
  de	
  

Grubbs	
  de	
  primera	
   generación,	
   conduciendo	
  a	
   la	
   formación	
  de	
  un	
  nuevo	
  

anillo	
  de	
  siete	
  eslabones	
  (compuesto	
  132)	
  y	
  a	
  la	
  liberación	
  de	
  etileno,	
  como	
  

se	
  muestra	
  en	
  el	
  esquema	
  6.5.	
  Las	
  condiciones	
  fueron	
  muy	
  suaves,	
  puesto	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
158	
   	
  	
  	
  6.	
  Aplicación	
  en	
  síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
  

	
  

que	
   la	
   reacción	
   se	
   llevó	
   a	
   cabo	
   a	
   temperatura	
   ambiente	
   con	
   un	
  

rendimiento	
  del	
  79%.	
  	
  

	
  

N

O
OEt5% mol catalizador, 

DCM, t.a., 5 h (79%) Ru

P(Cy)3

Cl

Cl
P(Cy)3

Catalizador de Grubbs
1ª generación

CH2H2C
N

O
OEt

CH2
CH2

125 132 	
  

	
  Esquema	
  6.5	
  

	
  

Nuestro	
   siguiente	
   objetivo	
   fue	
   el	
   desarrollo	
   de	
   una	
   reacción	
   de	
  

acoplamiento	
   intramolecular	
   catalizada	
   por	
   paladio	
   que	
   condujese	
   a	
   la	
  

formación	
   de	
   un	
   nuevo	
   ciclo.	
   Para	
   ello	
   preparamos	
   el	
   pirrol	
   119,	
   cuya	
  

sustitución	
   permite	
   la	
   ciclación	
   mediante	
   una	
   reacción	
   de	
   Heck	
  

intramolecular	
  entre	
  el	
   iodo	
  y	
  el	
   grupo	
  alilo,	
  proporcionando	
  el	
  producto	
  

133	
  con	
  buen	
  rendimiento.	
  El	
  sustrato	
  129,	
  proveniente	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  

metátesis	
  cruzada	
  mencionada	
  anteriormente,	
  también	
  fue	
  sometido	
  a	
  las	
  

mismas	
   condiciones	
   de	
   reacción	
   para	
   dar	
   lugar	
   a	
   la	
   formación	
   de	
   la	
  

estructura	
   tricíclica	
   134.	
   Las	
   condiciones	
   de	
   reacción	
   empleadas	
   para	
  

ambos	
   casos	
   fueron	
   el	
   calentamiento	
   a	
   120	
   °C	
   en	
   DMF	
   durante	
   6	
   h,	
   en	
  

presencia	
  de	
  acetato	
  de	
  paladio	
  y	
  trietilamina	
  (esquema	
  6.6).	
  

	
  

5% mol Pd(OAc)2, 
Et3N, DMF, 120 ˚C, 6 hN

CH3

O
O

CH3

I

N
CH3

O
O

CH3

R R

133 R= H (80%)
134 R=CO2Et (83%)

119 R= H
129 R=CO2Et 	
  

Esquema	
  6.6	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Aplicación	
  en	
  síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
   159	
  	
  

	
  

En	
  un	
  intento	
  de	
  llevar	
  a	
  cabo	
  un	
  acoplamiento	
  de	
  Stille	
  entre	
  el	
  iodopirrol	
  

119	
   y	
   tributil(vinil)estannano	
   obtuvimos	
   el	
   producto	
   133	
   en	
   lugar	
   del	
  

derivado	
  de	
  vililación	
  deseado,	
   lo	
  que	
  nos	
   llevó	
  a	
  concluir	
  que	
  tiene	
   lugar	
  

una	
   reacción	
   de	
   Heck	
   intramolecular	
   a	
  mayor	
   velocidad	
   que	
   la	
   de	
   Stille.	
  

Para	
   evitar	
   la	
   competencia	
   con	
   el	
   sustituyente	
   N-­‐alilo	
   en	
   la	
   etapa	
   de	
  

transmetalación	
  una	
  vez	
  que	
  se	
  ha	
  formado	
  el	
  complejo	
  de	
  paladio	
  inicial,	
  

sustituimos	
   el	
   compuesto	
   119	
   por	
   el	
   pirrol	
   120.	
   Sin	
   embargo,	
   el	
   único	
  

ensayo	
   que	
   llevamos	
   a	
   cabo	
   nos	
   condujo	
   a	
  mezclas	
   complejas	
   (esquema	
  

6.7).	
  	
  

N CH3

O
OEt

CH2

I

N
H

CH3

O
OEt

I

Sn(Bu)3

Sn(Bu)3
Mezcla compleja

119

120

N CH3

O
OEt

CH2

N
CH3

O OEt

N
CH3

O
O

CH3

CH3

133

5% mol Pd(OAc)2,  
DMF, 120 ˚C, 6 h

	
  

Esquema	
  6.7	
  

	
  

Por	
   último,	
   quisimos	
   desarrollar	
   una	
   reacción	
   de	
   Diels-­‐Alder	
  

intramolecular,	
   donde	
   el	
   dieno	
   fuese	
   un	
   anillo	
   de	
   furano.	
   Para	
   ello,	
  

partimos	
   de	
   los	
   derivados	
   121	
   y	
   123,	
   con	
   grupos	
   alilo	
   y	
   homoalilo	
   en	
   la	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
160	
   	
  	
  	
  6.	
  Aplicación	
  en	
  síntesis	
  orientada	
  a	
  la	
  diversidad	
  

	
  

posición	
  1	
  respectivamente.	
  Con	
  el	
  fin	
  de	
  contar	
  con	
  un	
  grupo	
  aceptor	
  de	
  

electrones	
  en	
  el	
  dienófilo	
  llevamos	
  a	
  cabo	
  en	
  primer	
  lugar	
  una	
  reacción	
  de	
  

metátesis	
   cruzada	
  con	
  acrilato	
  de	
  etilo	
  bajo	
   las	
   condiciones	
  desarrolladas	
  

anteriormente.	
   A	
   continuación,	
   en	
   un	
   proceso	
   one-­‐pot,	
   el	
   medio	
   de	
  

reacción	
  se	
  calentó	
  a	
  reflujo	
  en	
  xileno	
  para	
  que	
  tuviera	
  lugar	
  la	
  reacción	
  de	
  

cicloadición,	
   resultando	
   los	
   compuestos	
   135	
   y	
   136	
   sin	
   aislamiento	
   del	
  

aducto	
  inicial,	
  cuyo	
  puente	
  de	
  oxígeno	
  se	
  pierde	
  en	
  forma	
  de	
  una	
  molécula	
  

de	
  agua	
  (esquema	
  6.8).	
  	
  

	
  

N
CH3

O
O

CH3

Xileno, 
reflujo, 36 hN CH3

O
O

CH3

O

catalizador de Hoveyda- Grubbs, 
CuI, Et2O seco,  40 ˚C

H2C
O

O

CH3

121 n = 1
123 n = 2

n
n

CH2

135 n = 1 (70%)
136 n = 2 (71%)

O
O

H3C

N CH3

O
OEt

EtO

O

n

!
N

CH3

O
OEt

n

EtO
O

O
O

	
  

Esquema	
  6.8	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

7.	
  SÍNTESIS	
  MULTICOMPONENTE	
  DE	
  2-­‐PIRROLIN-­‐5-­‐ONAS	
  	
  

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  

	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
   163	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

 
 
 
	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

7.1	
  INTRODUCCIÓN	
  

Para	
   continuar	
   investigando	
   la	
   extensión	
   de	
   la	
   reacción	
   de	
   Hantzsch	
   de	
  

pirroles,	
  decidimos	
  emplear	
  α-­‐haloésteres	
  como	
  uno	
  de	
  los	
  componentes,	
  

lo	
   que	
   no	
   tenía	
   precedentes	
   en	
   la	
   bibliografía.	
   La	
   menor	
   capacidad	
   de	
  

coordinación	
   con	
   ácidos	
  de	
   Lewis	
   del	
   grupo	
  éster	
   en	
   comparación	
   con	
   la	
  

cetona	
   hace	
   posible	
   el	
   uso	
   de	
   α-­‐bromoésteres	
   sin	
   que	
   se	
   pierda	
   la	
  

regioselectividad	
  del	
  proceso.	
  	
  

Nuestro	
   estudio	
   comenzó	
   con	
   la	
   reacción	
   entre	
   la	
   β-­‐enaminona	
  

proveniente	
  de	
   la	
  butilamina	
  y	
  acetilacetato	
  de	
  etilo,	
   catalizada	
  por	
  CAN,	
  

con	
  2-­‐bromoacetato	
  de	
  etilo	
  en	
  etanol	
   a	
   temperatura	
  ambiente,	
  pero	
  en	
  

estas	
   condiciones	
   observamos	
   únicamente	
   la	
   recuperación	
   de	
   los	
  

materiales	
   de	
   partida.	
   Esto	
   se	
   explica	
   por	
   la	
   menor	
   reactividad	
   del	
   2-­‐

bromoacetato	
   de	
   etilo	
   con	
   respecto	
   a	
   las	
   α-­‐iodocetonas,	
   por	
   lo	
   que	
  

decidimos	
   someter	
   la	
   mezcla	
   de	
   reacción	
   a	
   mayores	
   temperaturas.	
  

Decidimos	
   llevar	
   a	
   cabo	
   siguientes	
   intentos	
   empleando	
   un	
   reactor	
   de	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
164	
   	
  7.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
  

	
  

microondas	
  focalizadas,	
  técnica	
  que	
  suele	
  conducir	
  a	
  tiempos	
  de	
  reacción	
  

reducidos	
   en	
   comparación	
   con	
   el	
   calentamiento	
   convencional	
   y	
   tiene,	
  

además,	
  la	
  ventaja	
  de	
  un	
  menor	
  consumo	
  de	
  energía.145	
  Utilizando	
  etanol	
  

como	
  disolvente,	
  a	
  una	
  presión	
  máxima	
  de	
  250	
  psi	
  y	
  temperaturas	
  de	
  80	
  o	
  

120	
   °C,	
   recuperamos	
   los	
   materiales	
   de	
   partida.	
   Sin	
   embargo,	
   cuando	
  

realizamos	
   esta	
   misma	
   reacción	
   en	
   ausencia	
   de	
   disolvente	
   obtuvimos	
   la	
  

pirrolin-­‐2-­‐ona	
   137	
   con	
   un	
   53%	
   de	
   rendimiento	
   (esquema	
   7.1).	
   A	
  

continuación	
  ensayamos	
  otros	
  ácidos	
  de	
  Lewis	
  como	
  catalizadores	
  de	
  la	
  	
  

	
  

NO CH3

O
OEt

HN CH3

O

OEt
Br

O

O
catalizador
microondas

H3C OEt

O O
NH2

catalizador, 
t.a. 0.5 h

CH3
CH3 CH3

137 	
  

Esquema	
  7.1	
  

	
  

Tabla	
  7.1.	
  Optimización	
  de	
  la	
  síntesis	
  de	
  la	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐ona	
  137	
  

Catalizador	
  (%)	
   Temperatura	
  (°C)	
   Tiempo	
  (h)	
   Disolvente	
   Rto.	
  (%) 

CAN	
  (5)	
   t.a.	
   20	
   EtOH	
   0 

CAN	
  (5)	
   80	
   0.5	
   EtOH	
   0 

CAN	
  (5)	
   120	
   0.5	
   EtOH	
   0 

CAN	
  (5)	
   120	
   0.5	
   -­‐-­‐	
   53 

CAN	
  (10)	
   120	
   0.5	
   -­‐-­‐	
   52 

Y(OTf)3	
  (5)	
   120	
   0.5	
   -­‐-­‐	
   50 

InCl3	
  (5)	
   120	
   0.5	
   -­‐-­‐	
   60 

InCl3	
  (10)	
   120	
   0.5	
   -­‐-­‐	
   58	
  

 

                                                
145	
   P.	
  Prasanna,	
  K.	
  Balamurugan,	
  S.	
  Perumal,	
  J.	
  C.	
  Menéndez,	
  Green	
  Chem.	
  2011,	
  13,	
  2123.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
   165	
  	
  

	
  

reacción	
   en	
   diferentes	
   concentraciones,	
   consiguiendo	
   los	
   mejores	
  

resultados	
   (60%	
   de	
   rendimiento)	
   cuando	
   usamos	
   un	
   5%	
   de	
   tricloruro	
   de	
  

indio	
  (tabla	
  7.1).	
  

Con	
  las	
  condiciones	
  de	
  reacción	
  optimizadas,	
  llevamos	
  a	
  cabo	
  la	
  síntesis	
  de	
  

otros	
  ejemplos	
  que	
  se	
   indican	
  en	
  el	
  esquema	
  7.2	
  y	
   la	
   tabla	
  7.2.	
  Se	
  puede	
  

observar	
   que	
   este	
   proceso	
   multicomponente	
   secuencial	
   permite	
   el	
   fácil	
  

acceso	
  a	
  derivados	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
  sustituidas	
  en	
   las	
  posiciones	
  1	
  y	
  2	
  

con	
  diferentes	
  grupos	
  alquilo	
  primarios	
  y	
  bencilo,	
  así	
  como	
  grupos	
  éster	
  y	
  

cetona	
  en	
  la	
  posición	
  3	
  con	
  unos	
  rendimientos	
  moderados.	
  

 

NO

R1

R2

O
R3

Br

O O

5%InCl3 
Microondas, 

120 ˚C, 30 min

R1

NH2

5%InCl3, 
t.a. 0.5- 2h

R2

O

R3

O

	
  

Esquema	
  7.2	
  

	
  

Tabla	
  7.2.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas 

Compuesto	
   R1	
   R2	
   R3	
   Rto.	
  (%) 

137	
   Bu	
   Me	
   OEt	
   60 

138	
   Bu	
   Me	
   Me	
   42 

139	
   Bu	
   Pr	
   OEt	
   52 

140	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   52 

141	
   Bu	
   Et	
   OEt	
   59 

142	
   Me	
   Me	
   OEt	
   76 

143	
   Hex	
   Pr	
   OEt	
   72 

144	
   Bu	
   iPr	
   OEt	
   30	
  

	
  

Cabe	
   mencionar	
   que,	
   en	
   los	
   ensayos	
   con	
   distintos	
   catalizadores,	
  

comprobamos	
   que	
   el	
   tricloruro	
   de	
   indio	
   favorece	
   en	
  mayor	
  medida	
   que	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
166	
   	
  7.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
  

	
  

otros	
   ácidos	
   de	
   Lewis	
   la	
   ciclación	
   del	
   intermedio	
   II	
   para	
   dar	
   el	
   producto	
  

deseado.	
  Con	
  otros	
  catalizadores,	
  se	
  observó	
   la	
   formación	
  del	
  compuesto	
  

III,	
  proveniente	
  de	
  la	
  hidrólisis	
  de	
  la	
  enaminona	
  del	
  intermedio	
  II,	
  el	
  cual,en	
  

presencia	
   de	
   butilamina	
   bajo	
   nuestras	
   condiciones	
   de	
   reacción,	
   no	
  

proporcionó	
  el	
  producto	
  de	
  ciclación	
  (esquema	
  7.3).	
  

	
  

NO CH3

O
OEt

HN CH3
Bu

O

OEt

NH2
Bu

Bu

CH3

O

OEt

O

In 3+

Br

EtO O
-HBr

I

II

HN CH3
Bu

O

OEt
EtO

O
In 3+

-H2O

H2O
NH2
Bu

-

O CH3

O

OEt
EtO

O

NH2Bu

III

-EtOH

	
  

Esquema	
  7.3	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
   167	
  	
  

	
  

7.2	
  DESARROLLO	
  DE	
  LA	
  REACCIÓN	
  DE	
  FRIEDLÄNDER	
  EN	
  LACTAMAS	
  PARA	
  

LA	
  PREPARACIÓN	
  DE	
  ANÁLOGOS	
  DE	
  LA	
  NEOCRIPTOLEPINA	
  

Este	
   método	
   novedoso	
   de	
   preparación	
   de	
   sistemas	
   de	
   2-­‐pirrolin-­‐5-­‐ona	
  

proporciona	
   una	
   oportunidad	
   de	
   acceder	
   a	
   sistemas	
   de	
   pirrolo[2,3-­‐

b]quinolina,	
  idealmente	
  en	
  una	
  sola	
  operación,	
  utilizando	
  una	
  reacción	
  de	
  

Friedländer	
  como	
  segunda	
  etapa	
  (esquema	
  7.4).	
  Estos	
  compuestos	
  son	
  de	
  

gran	
   interés	
   potencial	
   a	
   causa	
   de	
   su	
   relación	
   estructural	
   con	
   la	
  

neocriptolepina,	
   un	
   producto	
   natural	
   con	
   potente	
   actividad	
   antimalárica	
  

aislado	
  de	
  la	
  raíz	
  del	
  arbusto	
  africano	
  Cryptolepis	
  sanguinolenta	
   junto	
  con	
  

su	
   regioisómero	
   criptolepina.146	
   Estos	
   compuestos	
   tienen	
   una	
   potente	
  

actividad	
  antimalárica	
  in	
  vitro	
  e	
  in	
  vivo,	
  y	
  no	
  presentan	
  resistencia	
  cruzada	
  

con	
   la	
  cloroquina.147	
  La	
  criptolepina	
  presenta	
   la	
   limitación	
  de	
  ser	
  también	
  

citotóxica,	
  probablemente	
  a	
  causa	
  de	
  su	
  actividad	
  intercalante	
  e	
  inhibidora	
  

de	
   la	
   topoisomerasa	
   II,148	
   mientras	
   que	
   la	
   neocriptolepina	
   presenta	
   una	
  

menor	
  citotoxicidad.149	
  Los	
  derivados	
  de	
  pirrolo[2,3-­‐b]quinolina	
  planeados,	
  

que	
   pueden	
   considerarse	
   análogos	
   del	
   fragmento	
   ABC	
   de	
   la	
  

neocriptolepina	
   tienen,	
   además	
   la	
   ventaja	
   de	
   presentar	
   un	
   sistema	
  

aromático	
   menos	
   extendido,	
   lo	
   que	
   debe	
   disminuir	
   su	
   capacidad	
   de	
  

interacción	
   con	
   el	
   ADN	
   y,	
   por	
   tanto,	
   su	
   citotoxicidad.	
   De	
   hecho,	
   se	
   ha	
  

descrito	
   recientemente	
   una	
   familia	
   de	
   análogos	
   del	
   fragmento	
   BCD	
   de	
  

                                                
146	
  	
  Revisión	
  sobre	
   la	
  criptolepina	
  y	
  sus	
  análogos	
  como	
  agentes	
  antimaláricos:	
  Wright,	
  C.	
  

W.	
  J.	
  Pharm.	
  Pharmacol.	
  2007,	
  59,	
  899.	
  
147	
  	
  Cimanga,	
  K.;	
  De	
  Bruyne,	
  T.;	
  Pieters,	
  L.;	
  Vlietinck,	
  A.;	
  Turger,	
  C.	
  A.	
  J.	
  Nat.	
  Prod.	
  1997,	
  60,	
  

688.	
  
148	
  	
  Lisgarten,	
   J.	
   N.;	
   Col,	
   M.;	
   Portugal,	
   J.;	
   Wright,	
   C.	
   W.;	
   Aymami,	
   J.	
   Nature	
   Structural	
  

Biology	
  2001,	
  9,	
  57.	
  
149	
  	
  Bailly,	
   C.;	
   Laine,	
   W.;	
   Baldeyrou,	
   B.;	
   De	
   Pauw-­‐Gillet,	
   M.-­‐C.;	
   Colson,	
   P.;	
   Houssier,	
   C.;	
  

Cimanga,	
  K.;	
  Van	
  Miert,	
  S.;	
  Vlietinck,	
  A.	
  J.;	
  Pieters,	
  L.	
  Anti-­‐Cancer	
  Drug	
  Des.	
  2000,	
  15,	
  
191.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
168	
   	
  7.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
  

	
  

estos	
   alcaloides	
   que	
   han	
   presentado	
   una	
   buena	
   actividad	
   antimalárica	
   y	
  

carecen	
  de	
  citotoxicidad.150	
  

	
  

NO R2

R1

R3
O

NH2

N

CH3

NN R2

R1

R3
O

Criptolepina

N

N
CH3

NN
H3C

Neocriptolepina

A
B C

D

Análogos simplificados 
de neocriptolepina

+

	
  

Esquema	
  7.4	
  

	
  

Debido	
  a	
  que	
  en	
   la	
  bibliografía	
  apenas	
  existen	
  datos	
  acerca	
  de	
  reacciones	
  

de	
   Friedländer	
   a	
   partir	
   de	
   lactamas,151	
   consideramos	
   necesario	
   poner	
   a	
  

punto	
   las	
   condiciones	
   adecuadas	
   para	
   la	
   segunda	
   etapa	
   de	
   la	
  

transformación	
  proyectada.	
  Para	
  ello,	
  utilizamos	
   como	
  estructura	
  modelo	
  

el	
   oxindol	
   e	
   investigamos	
   su	
   reacción	
   de	
   Friedländer-­‐Borsche	
   con	
   la	
   p-­‐

tolilimina	
   del	
   o-­‐aminobenzaldehído	
   145,152	
   catalizada	
   por	
   CAN.	
   Las	
  

condiciones	
   de	
   reflujo	
   en	
   etanol	
   en	
   presencia	
   de	
   un	
   15%	
   de	
   CAN	
  

previamente	
   desarrolladas	
   por	
   otros	
   miembros	
   de	
   nuestro	
   grupo153	
  

fallaron	
  en	
  este	
  caso,	
  pero	
  pudimos	
   llevar	
  a	
  cabo	
   la	
  reacción	
  deseada	
  por	
  

irradiación	
   con	
  microondas	
   focalizadas	
   en	
   recipiente	
   cerrado,	
   con	
   etanol	
  

                                                
150	
   Van	
   Baelen,	
   G.;	
   Hostyn,	
   S.;	
   Dhooghe,	
   L.;	
   Tapolcsányi,	
   P.;	
   Mátyus,	
   P.;	
   Lemière,	
   G.;	
  

Dommisse,	
  R.;	
  Kaiser,	
  M.;	
  Brun,	
  R.;	
  Cos,	
  P.;	
  Maes,	
  L.;	
  Hajós,	
  G.;	
  Riedl,	
  Z.;	
  Nagy,	
  I.;	
  Maes,	
  
B.U.W.;	
  Pieters,	
  L.	
  Bioorg.	
  Med.	
  Chem.	
  2009,	
  17,	
  7209.	
  

151	
  	
  Patteux,	
  C.;	
  Levacher,	
  V.;	
  Dupas,	
  G.	
  Org.	
  Lett.	
  2003,	
  5,	
  3061.	
  
152	
  	
  Preparación	
   de	
   145:	
   Leleu.	
   S.;	
   Papamicaël,	
   C.;	
   Marsais,	
   F.;	
   Dupas,	
   G.;	
   Levacher,	
   V.	
  

Tetrahedron:	
  Asymmetry	
  2004,	
  15,	
  3919.	
  
153	
  (a)	
  Tesis	
  doctoral	
  de	
  Dr.	
  Pascual	
  Ribelles.	
  Universidad	
  Complutense,	
  2012.	
  (b)	
  Ribelles,	
  

P.;	
  Sridharan,	
  V.;	
  Ramos,	
  M.	
  T.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  J.	
  Org.	
  Chem.,	
  2009,	
  74,	
  5715.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
   169	
  	
  

	
  

como	
   disolvente	
   y	
   en	
   las	
   condiciones	
   indicadas	
   en	
   el	
   esquema	
   6.5,	
  

obteniéndose	
   el	
   compuesto	
   146	
   con	
   un	
   48%	
   de	
   rendimiento	
   (esquema	
  

6.5).	
  Esta	
  reacción	
  es	
  de	
  interés	
  porque	
  constituye	
  una	
  síntesis	
  formal	
  de	
  la	
  

neocriptolepina,	
  ya	
  que	
   la	
  metilación	
  de	
  146	
  para	
  dar	
  el	
  producto	
  natural	
  

está	
  descrita	
  en	
  la	
  bibliografía.154	
  Debido	
  a	
  la	
  buena	
  actividad	
  descrita	
  para	
  

el	
  triflato	
  de	
  itrio	
  como	
  catalizador	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  Friedländer,155	
  hicimos	
  

un	
   ensayo	
   inicial	
   con	
   este	
   ácido	
   de	
   Lewis	
   a	
   temperatura	
   ambiente,	
  

recuperando	
   únicamente	
   material	
   de	
   partida	
   recuperado.	
   Al	
   aplicar	
   las	
  

condiciones	
  de	
  microondas	
  que	
  habíamos	
  usado	
  previamente	
  para	
  el	
  caso	
  

del	
   CAN,	
   obtuvimos	
   el	
   compuesto	
   146	
   con	
   un	
   rendimiento	
   del	
   49%.	
   La	
  

reacción	
  en	
  ausencia	
  de	
  disolvente	
  nos	
  llevó	
  a	
  una	
  mejora	
  considerable	
  del	
  

rendimiento,	
  obteniendo	
  el	
  mejor	
  resultado	
  cuando	
  empleamos	
  un	
  15%	
  de	
  

triflato	
  de	
  itrio	
  (tabla	
  7.3).	
  	
  

	
  

N
H

O
NH2

N

N
H

N
Ácido Lewis

- TolNH2 N
N

CH3

Neocriptolepina145 146

+

	
  

Esquema	
  7.5	
  

	
  

Para	
  estudiar	
  con	
  más	
  detalle	
  las	
  condiciones	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  Friedländer-­‐

Borsche	
   asistida	
   por	
   microondas,	
   consideramos	
   interesante	
   preparar	
  

algunos	
  otros	
  análogos	
  de	
  neocriptolepina,	
  que	
  se	
  muestran	
  el	
  esquema	
  	
  

                                                
154	
  	
  El	
   compuesto	
   146	
   ha	
   sido	
   obtenido	
   previamente	
   empleando	
   otro	
  método:	
   Alajarín,	
  

M.;	
  Molina,	
  P.;	
  Vidal,	
  A.	
  J.	
  Nat.	
  Prod.	
  1997,	
  60,	
  747.	
  	
  
155	
  	
  De,	
  S.	
  K.;	
  Gibbs,	
  R.	
  A.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  2005,	
  46,	
  1647.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
170	
   	
  7.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
  

	
  

Tabla	
  7.3.	
  Optimización	
  de	
  la	
  síntesis	
  del	
  compuesto	
  146	
  

Catalizador	
   Tiempo	
  (h)	
   Temperatura	
  (°C)	
   Disolvente	
   Rto.	
  (%) 

CAN	
  (15	
  %)	
   1	
  	
   130	
  	
   EtOH	
   48 

Y(OTf)3	
  (20%)	
   4	
  	
   t.a.	
   EtOH	
   -­‐ 

Y(OTf)3	
  (15%)	
   1	
  	
   130	
  	
   EtOH	
   49 

InCl3	
  (15%)	
   1	
  	
   130	
   -­‐	
   72 

Y(OTf)3	
  (15%)	
   1	
  	
   130	
   -­‐	
   90 

Y(OTf)3	
  (20%)	
   1	
  	
   130	
   -­‐	
   60	
  

	
  

7.6	
   y	
   la	
   tabla	
   7.4,	
   por	
   reacción	
   entre	
   el	
   compuesto	
   145	
   y	
   derivados	
   de	
  

oxindol.	
   En	
   cambio,	
   cuando	
   empleamos	
   como	
  material	
   de	
   partida	
   el	
   3,4-­‐

dihidrocarbostirilo,	
  lo	
  que	
  suponía	
  la	
  expansión	
  de	
  la	
  lactama	
  a	
  un	
  anillo	
  de	
  

seis	
  miembros,	
  sólo	
  recuperamos	
  material	
  de	
  partida,	
  incluso	
  aumentando	
  

la	
  temperatura	
  y	
  el	
  tiempo	
  de	
  reacción.	
  Esta	
  diferencia	
  de	
  comportamiento	
  

puede	
   atribuirse	
   a	
   la	
   menor	
   conjugación	
   del	
   producto	
   de	
   Friedländer	
  

procedente	
  del	
  derivado	
  de	
  carbostirilo.	
  

	
  

N
N
R1

15% mol Y(OTf)3, 
microondas, 130 ˚C, 1 h

N
O

R1

R5
R5

NH2

N

145

+

	
  

Esquema	
  7.6	
  

	
  

Tabla	
  7.4.	
  Síntesis	
  de	
  análogos	
  de	
  neocriptolepina	
  

Compuesto	
   R	
   R1	
   R5	
   Rto.	
  (%) 

146	
   H	
   H	
   H	
   90 

147	
   H	
   Me	
   H	
   62 

148	
   H	
   H	
   Me	
   59	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
   171	
  	
  

	
  

Cuando	
  sometimos	
  una	
  de	
  las	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
  preparadas	
  anteriormente	
  

(137)	
   a	
   las	
  mismas	
  condiciones	
  de	
   reacción,	
  observamos	
   la	
   formación	
  del	
  

triciclo	
  149	
  tan	
  sólo	
  en	
  un	
  25%,	
  recuperándose	
  la	
  pirrolona	
  de	
  partida	
  pero	
  

no	
   la	
   imina	
   sobrante,	
   que	
   se	
   descompone	
   en	
   las	
   condiciones	
   de	
   trabajo.	
  

(Esquema	
   7.7).	
   Está	
   pendiente	
   la	
   optimización	
   de	
   esta	
   reacción,	
   si	
   se	
  

confirma	
  la	
  actividad	
  antimalárica	
  del	
  compuesto	
  149.	
  

	
  

N N
CH3

O
OEt

CH3

NO CH3

O
OEt

CH3

15% Y(OTf)3, 
microondas, 130 ˚C, 1 h

149

25%

137

NH2

N
CH3

145

	
  

Esquema	
  7.7	
  

	
  

Finalmente,	
   para	
   abrir	
   la	
   ruta	
   sintética	
   hacia	
   otra	
   familia	
   de	
   análogos	
  

simplificados	
   de	
   neocriptolepina,	
   llevamos	
   a	
   cabo	
   también	
   un	
   estudio	
  

preliminar	
   de	
   la	
   reacción	
   que	
   emplea	
   como	
   lactama	
   de	
   partida	
   la	
   2,5-­‐

dimetil-­‐2,4-­‐dihidro-­‐pirazol-­‐3-­‐ona	
   I,	
   la	
  cual	
  empleamos	
  sin	
  aislar	
  a	
  partir	
  de	
  

metilhidracina	
   y	
   acetilacetato	
   de	
   etilo	
   dando	
   lugar	
   a	
   un	
   proceso	
  

multicomponente	
   secuencial.	
   Esta	
   reacción	
   proporcionó	
   los	
   compuestos	
  

150	
   y	
   151,	
   junto	
   con	
   trazas	
   de	
   productos	
   secundarios	
   que	
   parecían	
  

proceder	
  de	
  la	
  apertura	
  del	
  sistema	
  de	
  pirazolona	
  (esquema	
  7.8).	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
172	
   	
  7.	
  Síntesis	
  de	
  2-­‐pirrolin-­‐5-­‐onas	
  

	
  

N
NO

CH3

CH3
15% Y(OTf)3, 
microondas, 
130 ˚C, 1 h

N
N

N

CH3

CH3

NH2

Z

R

R

150 R = H (Z = N-p-Tol, 60%)
151 R = CH3 (Z = O, 55%)

H3C OEt

O O

CH3

NH
NH2 t.a., 1 h

I

	
  

Esquema	
  7.8	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

8.	
  SÍNTESIS	
  QUIMIO-­‐	
  Y	
  DIASTEREOSELECTIVA	
  DE	
  

HEXAHIDROPIRROLO[3,2-­‐b]INDOLES	
  

	
  

	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
   175	
  	
  

	
  

 
 
 
 
 
	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

8.1	
  INTRODUCCIÓN	
  

Las	
   hidrazonas	
   α,β-­‐insaturadas	
   presentan	
  muchos	
  modos	
   de	
   reactividad,	
  

que	
   se	
   resumen	
   en	
   la	
   figura	
   8.1,	
   y	
   por	
   este	
  motivo	
   pueden	
   considerarse	
  

como	
   bloques	
   de	
   construcción	
  muy	
   versátiles	
   en	
   el	
   campo	
   de	
   la	
   síntesis	
  

orgánica.	
  Por	
  este	
  motivo,	
  a	
  pesar	
  de	
  su	
  sencillez,	
  continúan	
  atrayendo	
  el	
  

interés	
   de	
   los	
   químicos	
   sintéticos.156	
   En	
   primer	
   lugar,	
   estas	
   hidrazonas	
  

pueden	
   participar	
   como	
   dienos	
   en	
   reacciones	
   hetero	
   Diels-­‐Alder	
   de	
  

demanda	
   electrónica	
   normal,	
   gracias	
   al	
   efecto	
   donador	
   electrónico	
   del	
  

sustituyente	
   dialquilamino	
   sobre	
   el	
   sistema	
   de	
   1-­‐azadieno.157	
   Además,	
   el	
  

carbono	
   β	
   es	
   un	
   excelente	
   aceptor	
   de	
   Michael,	
   el	
   nitrógeno	
   de	
   tipo	
  

azometino	
  es	
  un	
  buen	
  nucleófilo,	
   y	
   el	
  doble	
  enlace	
  C=N	
  puede	
   romperse	
  

                                                
156	
  (a)	
  Revisión	
  general	
  del	
  uso	
  de	
   	
  N,N-­‐dialquilhidrazonas	
  en	
  síntesis	
  orgánica:	
  Lazny,	
  R.;	
  

Nodzewska,	
   A.	
   Chem.	
   Rev.	
   2010,	
   110,	
   1386.	
   (b)	
   Revisión	
   del	
   uso	
   de	
   1-­‐azadienos	
   en	
  
cicloadiciones	
  y	
  reacciones	
  multicomponente:	
  Groenendaal,	
  B.;	
  Ruijter,	
  E.;	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A	
  
Chem.	
  Commun.	
  2008,	
  5474.	
  

157	
  Revisiones:	
  (a)	
  Behforouz,	
  M.;	
  Ahmadian,	
  M.	
  Tetrahedron	
  2000,	
  56,	
  5259.	
  (b)	
  Pautet,	
  F.;	
  
Nebois,	
  P.;	
  	
  Bouaziz,	
  Z.;	
  Fillion,	
  H.	
  Heterocycles	
  2001,	
  54,	
  1095.	
  (c)	
  Jayakumar,	
  S.;	
  Ishar,	
  
M.P.S.;	
  Mahajan,	
  M.	
  P.	
  Tetrahedron	
  2002,	
  58,	
  379.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
176	
   8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
  

	
  

bajo	
   condiciones	
   de	
   hidrólisis,	
   oxidación	
   y	
   reducción,	
   dando	
   lugar	
   a	
   un	
  

grupo	
   carbonilo.	
   Finalmente,	
   la	
   introducción	
   de	
   sustituyentes	
   quirales	
  

sobre	
   el	
   átomo	
   de	
   N	
   unido	
   al	
   sistema	
   de	
   azadieno	
   permite	
   la	
   inducción	
  

asimétrica	
  de	
  cualquiera	
  de	
   las	
   reacciones	
  mencionadas	
  anteriormente158	
  

(figura	
  8.1).	
  

	
  

N

R1

R3

Azadieno para reacciones 
hetero-Diels-Alder

Aceptor de Michael

NucleófiloEnlace 
hidrolizable

R2

Posibilidad de 
inducción asimétrica 	
  

Figura	
  8.1	
  
	
  	
  
Una	
   de	
   las	
   principales	
   aplicaciones	
   de	
   las	
   hidrazonas	
  α,β-­‐insaturadas	
   ha	
  

sido	
  su	
  empleo	
  como	
  dienos	
  en	
  reacciones	
  de	
  Diels-­‐Alder.	
  Debido	
  al	
  efecto	
  

electrón-­‐aceptor	
  del	
  átomo	
  de	
  nitrógeno	
  1,	
  el	
  sistema	
  de	
  1-­‐azadieno	
  puede	
  

ser	
  considerado	
  como	
  de	
  baja	
  densidad	
  electrónica.	
  Ghosez	
  demostró	
  que	
  

la	
  introducción	
  en	
  ese	
  nitrógeno	
  de	
  un	
  grupo	
  dimetilamino,	
  dando	
  lugar	
  a	
  

una	
  hidrazona	
  α,β-­‐insaturada,	
   invierte	
  esta	
  situación	
  y	
  permite	
  el	
  empleo	
  

de	
  estos	
  compuestos	
  como	
  dienos	
  en	
  reacciones	
  Diels-­‐Alder	
  de	
  demanda	
  

electrónica	
   normal.159	
   Posteriormente,	
   otros	
   grupos	
   han	
   	
   demostrado	
   la	
  

posibilidad	
   de	
   sustituir	
   el	
   grupo	
   dimetilamino	
   por	
   otros	
   donadores	
  

electrónicos	
  como	
  acetilamino160	
  o	
  1-­‐tert-­‐butildimetilsililo.161	
  	
  

                                                
158	
  Ejemplo	
   de	
   aplicación	
   de	
   esta	
   metodología	
   en	
   reacciones	
   hetero	
   Diels-­‐Alder:	
  

Beaudegnies,	
  R.;	
  Ghosez,	
  L.	
  Tetrahedron:	
  Asymmetry	
  1994,	
  5,	
  557.	
  
159	
  Serckx-­‐Poncin,	
  B.;	
  Hesbain-­‐Frisque,	
  A.-­‐M.;	
  Ghosez,	
  L.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  1982,	
  23,	
  3261.	
  
160	
  Pérez,	
  J.	
  M.;	
  Avendaño,	
  C.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Tetrahedron	
  1995,	
  51,	
  6573.	
  
161	
  (a)	
  Behforouz,	
  M.;	
  Gu,	
  Z.;	
  Cai,	
  W.;	
  Horn,	
  M.A.;	
  Ahmadiam,	
  M.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  1993,	
  58,	
  

7089-­‐7091.	
   (b)	
   Behforouz,	
   M.;	
   Gu,	
   Z.;	
   Stelzer,	
   L.	
   S.;	
   Ahmadian,	
   M.;	
   Scherschel,	
   J.	
   A.	
  
Tetrahedron	
  Lett.	
  1997,	
  38,	
  2211.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
   177	
  	
  

	
  

En	
  nuestro	
  grupo	
  de	
  trabajo,	
  se	
  investigó	
  el	
  empleo	
  de	
  la	
  dimetilhidrazona	
  

de	
  la	
  metacroleína	
  	
  152	
  como	
  dienófilo	
  en	
  una	
  reacción	
  de	
  Povarov	
  viníloga	
  

de	
  tipo	
  I.	
  Como	
  se	
  muestra	
  en	
  el	
  siguiente	
  esquema,	
  la	
  reacción	
  de	
  152	
  con	
  

iminas	
   aromáticas	
   en	
   presencia	
   de	
   tricloruro	
   de	
   indio	
   origina	
   cis-­‐

tetrahidroquinolinas	
  II,	
  que	
  muestran	
  la	
  particularidad	
  entre	
  los	
  productos	
  

Povarov	
  de	
  tener	
  un	
  estereocentro	
  cuaternario	
  y	
  un	
  grupo	
  funcional	
  en	
  C-­‐4	
  

(esquema	
  8.1).	
   Esta	
   reacción	
  proporcionó,	
   además,	
   el	
   primer	
   ejemplo	
  de	
  

una	
  hidrazona	
  α,β-­‐insaturada	
  que	
  se	
  comportó	
  como	
  dienófilo	
  en	
  vez	
  de	
  

como	
  dieno	
  de	
  una	
  reacción	
  hetero	
  Diels-­‐Alder.162,163	
  	
  

	
  

N
H

CH3

N
(H3C)2N

N
H3C CH2

N
N(CH3)2

InCl3, t.a.

HR'
- H2O

152

+

II

R
R

R'
I

	
  
Esquema	
  8.1	
  

	
  

Por	
  ello	
  el	
  compuesto	
  152	
  se	
  puede	
  considerar	
  como	
  un	
  heterodieno,	
  más	
  

específicamente	
   como	
   un	
   aza-­‐análogo	
   del	
   1,4-­‐butadieno	
   que	
   lleva	
   un	
  

grupo	
   dimetilamino	
   donador	
   de	
   electrones,	
   que	
   probablemente	
  

incremente	
   la	
   densidad	
   electrónica	
   del	
   doble	
   enlace	
   carbono-­‐carbono	
  

conjugado	
   con	
   la	
   hidrazona.	
   Esta	
   hipótesis	
   se	
   investigó	
  

computacionalmente	
   comparando	
   las	
   densidades	
   electrónicas	
   de	
   los	
  

dobles	
  enlaces	
  C=C	
  de	
   la	
  dimetilhidrazona	
  de	
   la	
  metacroleína	
  y	
   la	
  del	
  etil	
  

vinil	
   éter,	
   que	
   es	
   el	
   dienófilo	
   acíclico	
   más	
   habitual	
   en	
   reacciones	
   de	
  

Povarov.	
   Se	
   utilizaron	
   cálculos	
   ab	
   initio	
   al	
   nivel	
   B3LYP-­‐6-­‐31G*,	
  

obteniéndose	
  resultados	
  muy	
  similares	
  para	
  las	
  cargas	
  de	
  Mulliken,	
  como	
  	
  

                                                
162	
  Sridharan,	
  V.;	
  Perumal,	
  P.	
  T.;	
  Avendaño,	
  C.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Org.	
  Biomol.	
  Chem.	
  2007,	
  5,	
  

1351.	
  
163	
  Tesis	
  doctoral	
  de	
  Dr.	
  Pascual	
  Ribelles.	
  Universidad	
  Complutense,	
  2012.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
178	
   8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
  

	
  

se	
  observa	
  en	
  la	
  figura	
  4.2.	
  La	
  similitud	
  desde	
  el	
  punto	
  de	
  vista	
  electrónico	
  

entre	
   los	
  dobles	
  enlaces	
  C=C	
  de	
   los	
  dos	
   compuestos	
   se	
  aprecia	
  de	
   forma	
  

más	
  intuitiva	
  en	
  las	
  superficies	
  de	
  potencial	
  electrostático,	
  que	
  se	
  incluyen	
  

también	
   en	
   la	
   figura.	
   La	
   realización	
   de	
   estos	
   cálculos	
   requirió	
   un	
   estudio	
  

conformacional	
   previo,	
   que	
   se	
   llevó	
   a	
   cabo	
  mediante	
   efectos	
  NOE	
   y	
   que	
  

indicó	
  una	
  disposición	
  s-­‐trans.	
  

	
  

N
N

CH3H3C

CH3

O-CH2-CH3

N
N

CH3H3C

CH3H

H

H

- 0.402
+ 0.158

- 0.417
+ 0.225

Efectos NOE

	
  
	
  

Figura	
  8.2	
  
	
  

Además	
   de	
   las	
   tetrahidroquinolinas,	
   se	
   observaron	
   otros	
   productos	
  

secundarios,	
  que	
   fueron	
   identificados	
  para	
  el	
  caso	
  de	
   la	
   reacción	
  entre	
   la	
  

imina	
   I,	
   proveniente	
   de	
   3,5-­‐dimetilanilina	
   y	
   benzaldehído,	
   y	
   la	
   hidrazona	
  

152,	
   que	
   proporcionó	
   la	
   dimetilhidrazona	
   del	
   benzaldehído	
   III,	
   un	
  

compuesto	
  conocido164	
  y	
  procedente	
  de	
  reacciones	
  de	
  transiminación	
  que	
  

transcurren	
   con	
   intercambio	
   de	
   las	
   unidades	
   de	
   hidracina	
   y	
   anilina,	
   y	
   el	
  

derivado	
   157	
   que	
   presenta	
   un	
   sistema	
   de	
   hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indol,	
  

cuya	
  estructura	
  se	
  determinó	
  por	
  difracción	
  de	
  rayos	
  X	
  (esquema	
  8.2).	
  

	
  

                                                
164	
  Petroski,	
  R.	
  J.	
  Synth.	
  Commun.	
  2006,	
  36,	
  1727.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
   179	
  	
  

	
  

N

N

CH2H3C

N(CH3)2

N
H

N

CH3

H
H

152

10% InCl3, 
CH3CN, t.a.

N
H H

CH3

N
(H3C)2N

N(CH3)2

N

157
I II

III

CH3

H3C

H3C

H3C

CH3

H3C

H3C

H3C

	
  
Esquema	
  8.2	
  

	
  

El	
   acceso	
   al	
   sistema	
   1,2,3,3a,4,8b-­‐hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indol	
   resulta	
  

interesante,	
   puesto	
   que	
   apenas	
   existen	
   ejemplos	
   en	
   la	
   bibliografía165	
   a	
  

pesar	
   de	
   que	
   el	
   esqueleto	
   regioisómero	
   de	
   hexahidropirrolo[2,3-­‐b]indol	
  

está	
   presente	
   en	
   numerosos	
   alcaloides.166	
   Además,	
   desde	
   un	
   punto	
   de	
  

vista	
  sintético,	
  esta	
  reacción	
  resulta	
  muy	
  interesante	
  por	
  ser	
  un	
  proceso	
  de	
  

cuatro	
   componentes,	
   partiendo	
   de	
   tres	
   materiales	
   de	
   partida	
   distintos,	
  

donde	
   la	
   amina	
   aromática	
   participa	
   en	
   la	
   reacción	
   de	
   dos	
   maneras	
  

distintas,	
   por	
   lo	
   que	
   puede	
   considerarse	
   una	
   reacción	
   quimio-­‐

diferenciadora	
   de	
   tipo	
  ABB’C.167	
   Por	
   ello,	
   se	
   consideró	
   de	
   gran	
   interés	
   el	
  

estudio	
   de	
   esta	
   reacción	
   y	
   el	
   establecimiento	
   de	
   las	
   condiciones	
   que	
  

proporcionasen	
   estos	
   derivados	
   como	
   producto	
   mayoritario,	
   basadas	
   en	
  

principio	
  en	
  variaciones	
  en	
  el	
  disolvente	
  y	
  catalizador	
  utilizados.	
  

                                                
165	
  Muñiz,	
  K.	
  J.	
  Am.	
  Chem.	
  Soc.	
  2007,	
  129,	
  14542.	
  
166	
  (a)	
  Yin,	
  W.	
  B.;	
  Yu,	
  X.;	
  Xie,	
  X.	
  L.;	
  Li,	
  S.	
  M.	
  Org.	
  Biomol.	
  Chem.	
  2010,	
  8,	
  2430.	
  (b)	
  Aburano,	
  

D.;	
   Yoshida,	
   T.;	
   Miyakoshi,	
   N.;	
   Mukai,	
   C.	
   J.	
   Org.	
   Chem.	
   2007,	
   72,	
   6878.	
   (c)	
   López-­‐
Alvarado,	
  P.;	
  Caballero,	
  E.;	
  Avendaño,	
  C.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Org.	
  Lett.	
  2006,	
  8,	
  4303.	
  

167	
  Revisiones:	
   (a)	
   Tejedor,	
   D.;	
   García-­‐Tellado,	
   F.	
   Chem.	
   Soc.	
   Rev.	
   2007,	
   36,	
   484.	
   (b)	
  
Tejedor,	
  D.;	
  García-­‐Tellado,	
  F.	
  An.	
  Quim.	
  2011,	
  154.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
180	
   8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
  

	
  

8.2.	
   OPTIMIZACIÓN	
   DE	
   LA	
   SÍNTESIS	
   DE	
   DERIVADOS	
   DE	
   PIRROLO[3,2-­‐

b]INDOL	
  

Para	
   establecer	
   las	
   condiciones	
   óptimas	
   de	
   reacción	
   para	
   acceder	
   a	
   este	
  

esqueleto	
   tricíclico,	
   nos	
   basamos	
   en	
   el	
   estudio	
   de	
   optimización	
   realizado	
  

previamente	
   para	
   maximizar	
   el	
   rendimiento	
   de	
   los	
   derivados	
   de	
  

tetrahidroquinolina	
   (esquema	
  8.3).	
   En	
   la	
   tabla	
   8.1	
   se	
   recogen	
   algunos	
  de	
  

los	
   resutados	
  obtenidos	
  en	
  dicho	
  estudio,	
  que	
  nos	
   llevaron	
  a	
  descartar	
  el	
  

CAN	
  por	
  conducir	
  a	
  cantidades	
  elevadas	
  del	
  producto	
  de	
  transiminación	
  III,	
  

y	
  el	
  triflato	
  de	
  yterbio	
  porque	
  proporcionaba	
  únicamente	
  trazas	
  del	
  triciclo.	
  

Otros	
   ácidos	
   de	
   Lewis	
   ensayados	
   fueron	
   el	
   triflato	
   de	
   disprosio	
   y	
   el	
  

trifluoruro	
   de	
   boro,	
   que	
   condujeron	
   a	
   mezclas	
   de	
   los	
   tres	
   productos	
   de	
  

reacción	
  empleando	
  acetonitrilo	
  como	
  disolvente.	
  El	
  tricloruro	
  de	
  indio	
  en	
  

el	
   mismo	
   medio	
   permite	
   la	
   síntesis	
   diastereoselectiva	
   de	
   derivados	
   de	
  

1,2,3,4-­‐tetrahidroquinolina,	
   con	
   cantidades	
   mínimas	
   de	
   productos	
  

secundarios,	
   pero	
   observamos	
   que	
   el	
   empleo	
   de	
   cloroformo	
   como	
  

disolvente	
   mejoraba	
   notablemente	
   el	
   rendimiento	
   de	
   153.	
   Tras	
   esta	
  

observación,	
   decidimos	
   reexaminar	
   algunos	
   de	
   los	
   catalizadores	
  

anteriormente	
  estudiados	
  en	
  este	
  nuevo	
  disolvente,	
  y	
  escogimos	
  el	
  eterato	
  

de	
  trifluoruro	
  de	
  boro	
  porque	
  había	
  proporcionado	
  la	
  mejor	
  relación	
  	
  

N

N

CH2H3C

N(CH3)2 N
H

N

CH3

H
H

152

N
H

CH3

N
(H3C)2N

N(CH3)2
N

153

I II

III

Catalizador, 
disolvente, t.a.

H

	
  
Esquema	
  8.3	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
   181	
  	
  

	
  

Tabla	
  8.1.	
  Optimización	
  del	
  catalizador	
  y	
  disolvente	
  en	
  la	
  síntesis	
  de	
  153	
  

Catalizador	
  (%mol)	
   Disolvente	
   Tiempo	
  (h)	
  	
   Relación	
  II	
  :	
  153	
  :	
  III	
  

CAN	
  (5)	
   CH3CN	
   1	
   28	
  :	
  19	
  :	
  53	
  

CAN	
  (5),	
  0	
  °C	
   CH3CN	
   6	
   23	
  :	
  traza	
  :	
  77	
  

Yb(OTf)3	
  (10)	
   CH3CN	
   2	
   48	
  :	
  traza	
  :	
  52	
  

Dy(OTf)3	
  (10)	
   CH3CN	
   5	
   47	
  :	
  12	
  :	
  41	
  

BF3.Et2O	
  (10)	
   CH3CN	
   1	
   38	
  :	
  15	
  :	
  47	
  

InCl3	
  (10)	
   CH3CN	
   2	
   64	
  :	
  5	
  :	
  31	
  

InCl3	
  (10)	
   CHCl3	
   6	
   38	
  :	
  15	
  :	
  47	
  

BF3.Et2O	
  (10)	
   CHCl3	
   2	
   15	
  :	
  46	
  :	
  39	
  

 
153/III.	
   En	
   las	
   nuevas	
   condiciones,	
   el	
   compuesto	
   tricíclico	
   deseado	
   fue	
  

mayoritario	
  por	
  primera	
  vez.	
  Para	
  estas	
  reacciones	
  se	
  utilizó	
  un	
  protocolo	
  

de	
  cuatro	
  componentes,	
  empleando	
  dos	
  equivalentes	
  de	
  amina	
  aromática.	
  

Siguiendo	
   este	
   proceso,	
   preparamos	
   los	
   derivados	
   tricíclicos	
   adicionales	
  

que	
   se	
  muestran	
   en	
   el	
   esquema	
   8.4	
   y	
   la	
   tabla	
   8.2.	
   Estos	
   compuestos	
   se	
  

obtuvieron	
  de	
  manera	
  totalmente	
  diastereoselectiva	
  salvo	
  para	
  el	
  caso	
  del	
  

compuesto	
  156,	
  que	
  comentaremos	
  más	
  adelante.	
  

	
  

NH2
R1

R2

R3
R4

H

O

R5

N

CH2H3C

N(CH3)2

N
H

N

CH3

H
H

R3

R3 R5

R2

R4

R1
R2

R4
R1

10% 
BF3.Et2O, 

CHCl3, t.a., 2 h
2

152 	
  

Esquema	
  8.4	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
182	
   8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
  

	
  

Tabla	
  8.2.	
  Síntesis	
  de	
  derivados	
  de	
  pirrolo[3,2-­‐b]indol	
  

Triciclo R2 R3 R4 R5 Rto.	
  (%)	
  

153 H H H H 68	
  

154 H Me H H 59	
  

155 H OMe H H 58a	
  

156 Me H H H 75	
  

157 Me H Me H 93	
  

158 H Me H Cl 38	
  

159 H H H OMe 59	
  
a	
  Mezcla	
  1:1	
  de	
  diastereosoméros	
  	
  

	
  	
  

El	
  mecanismo	
  propuesto	
  para	
  explicar	
   la	
   formación	
  de	
  ambos	
  esqueletos	
  

nitrogenados	
   se	
   resume	
   en	
   el	
   esquema	
   8.5.	
   Comienza	
   con	
   el	
   ataque	
   del	
  

carbono	
  terminal	
  de	
  la	
  hidrazona	
  a	
  la	
  imina,	
  que	
  se	
  encuentra	
  activada	
  por	
  

el	
   ácido	
   de	
   Lewis,	
   conduciendo	
   al	
   aceptor	
   de	
   Michael	
   I,	
   que	
   por	
   una	
  

ciclación	
   de	
   tipo	
   Friedel-­‐Crafts	
   proporciona	
   la	
   tetrahidroquinolina	
   II.	
   Su	
  

estereoquímica	
  viene	
  determinada	
  por	
  el	
  estado	
  de	
  transición	
  de	
  tipo	
  silla	
  

donde	
   los	
   grupos	
   voluminosos,	
   es	
   decir,	
   el	
   grupo	
   dimetilhidrazono	
   y	
   los	
  

sustituyentes	
   arilo,	
   se	
   disponen	
   en	
   ecuatorial.	
   Alternativamente,	
   el	
  

intermedio	
   I	
   puede	
   ser	
   atacado	
   por	
   una	
   segunda	
   molécula	
   de	
   amina	
  

aromática	
  dando	
   lugar	
  al	
   intermedio	
   III.	
  A	
  continuación	
  el	
  ácido	
  de	
  Lewis	
  

activa	
   la	
   ciclación	
   del	
   intermedio	
   III	
   para	
   formar	
   el	
   intermedio	
   de	
   tipo	
  

pirrolidina	
   IV,	
   en	
   el	
   que	
   los	
   dos	
   sustituyentes	
  más	
   voluminosos	
   están	
   en	
  

disposición	
   trans.	
   La	
   eliminación	
   de	
   una	
   molécula	
   de	
   dimetilhidrazina	
  

probablemente	
   da	
   lugar	
   a	
   un	
   catión	
   iminio	
   intermedio	
  V	
  que	
   finalmente	
  

conduce	
  al	
  producto	
  final	
  a	
  través	
  de	
  una	
  ciclación	
  intramolecular	
  de	
  tipo	
  

Friedel-­‐Crafts.	
  La	
  formación	
  del	
  catión	
  iminio	
  debe	
  estar	
  favorecida	
  por	
   la	
  

presencia	
  de	
  grupos	
  donadores	
  de	
  electrones	
  en	
  el	
  anillo	
  aromático	
  de	
   la	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
   183	
  	
  

	
  

amina,	
  lo	
  que	
  explica	
  por	
  qué	
  no	
  se	
  observa	
  la	
  formación	
  del	
  triciclo	
  en	
  los	
  

derivados	
   que	
   presentan	
   grupos	
   aceptores	
   de	
   electrones	
   en	
   las	
   aminas	
  

aromáticas.	
  	
  

	
  

R2

H
CH3

N(H3C)2N

N

H
H

R2

CH3

N

N
(H3C)2N

H

N(CH3)2
N

N R2

CH3H2C

In (III)

R

R
R

NH2

R

I

III

R2

CH3

N(H3C)2N

N

H

HN

H

In (III)

R

R

IV

NH

H

R2

HCH3
N

R

R

NHH R2

HCH3
N

R

N(CH3)2N
H

R

II

V

NH
R2

HCH3
N

R

R

(CH3)2NH-NH

- (CH3)2N-NH2

	
  

Esquema	
  8.5	
  

	
  

Es	
   necesario	
   explicar	
   también	
   la	
   formación	
   de	
   productos	
   de	
  

transiminación.	
  Aunque	
  cabría	
  pensar	
  en	
  una	
  reacción	
  de	
  hidrólisis	
  de	
   las	
  

iminas	
  de	
  partida	
  catalizada	
  por	
  el	
  ácido	
  de	
  Lewis	
  presente	
  en	
  el	
  medio	
  de	
  

reacción,	
  nunca	
  hemos	
  observado	
  el	
  aldehído	
  que	
  debería	
  obtenerse	
  como	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
184	
   8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
  

	
  

segundo	
   producto	
   de	
   dicha	
   reacción.	
   Teniendo	
   en	
   cuenta	
   que	
   algunas	
  

reacciones	
  de	
  transiminación	
  relacionadas,	
  en	
  las	
  que	
  participan	
  una	
  imina	
  

y	
   un	
   aldehído,	
   se	
   han	
   explicado	
   mediante	
   procesos	
   de	
   cicloadición-­‐

retrocicloadición	
   [2	
   +	
   2],168	
   proponemos	
   el	
   mecanismo	
   resumido	
   en	
   el	
  

esquema	
  8.6,	
  en	
  el	
  que	
  una	
  cicloadición	
   [2+2]	
   catalizada	
  por	
  el	
   tricloruro	
  

de	
   indio	
   conduce	
  al	
   derivado	
  de	
  1,3-­‐diazetidina	
   I,	
   que	
   se	
   fragmenta	
  para	
  

dar	
  lugar	
  a	
  los	
  productos	
  de	
  transiminación	
  observados	
  en	
  todos	
  los	
  casos	
  

y	
  a	
  las	
  N-­‐ariliminas	
  derivadas	
  de	
  metacroleína	
  II,	
  que	
  son	
  muy	
  inestables169	
  

y	
   se	
  hidrolizan	
   in	
   situ	
   para	
  dar	
   la	
  anilina	
  y	
  acroleína,	
  que	
  no	
  se	
  detecta	
  a	
  

causa	
   de	
   su	
   volatilidad.	
   La	
   formación	
   de	
   la	
   molécula	
   de	
   anilina	
   permite	
  

explicar	
   la	
   obtención	
   de	
   los	
   derivados	
   tricíclicos	
   en	
   el	
   protocolo	
   de	
   dos	
  

componentes.	
  

	
  

N(CH3)2

N

H3C

R2

N
R

InCl3

N
N

R2

N(CH3)2H3C

R

[2 + 2]
retro 

[2 + 2]

R2 N
N(CH3)2

N

H3C

R

H2O
[InCl3]

NH2

R

O

H3C

+
I

II 	
  

Esquema	
  8.6	
  

	
  

Teniendo	
   en	
   cuenta	
   el	
   mecanismo	
   propuesto	
   para	
   la	
   reacción,	
   y	
   en	
   un	
  

intento	
  por	
   competir	
   con	
   la	
   ciclación	
   intramolecular	
  que	
   tiene	
   lugar	
  para	
  

formar	
   la	
   correspondiente	
   tetrahidroquinolina,	
   decidimos	
   incrementar	
   la	
  

                                                
168	
  	
  (a)	
  Babu,	
  G.;	
  Perumal,	
  P.	
  T.	
  Tetrahedron	
  1999,	
  55,	
  4793.	
  (b)	
  Fernández,	
  R.;	
  Lassaleta,	
  J.	
  

M.	
  Synlett	
  2000,	
  1228.	
  
169	
  Said,	
  S.	
  B.;	
  Skarzewski,	
  J.;	
  Mlochowski,	
  J.	
  Synthesis	
  1989,	
  223.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
   185	
  	
  

	
  

concentración	
  del	
  medio	
  de	
  reacción	
  de	
  tal	
  forma	
  que	
  estuviese	
  favorecido	
  

el	
  ataque	
  intermolecular	
  por	
  parte	
  de	
  la	
  amina	
  aromática.	
  De	
  acuerdo	
  con	
  

nuestra	
   hipótesis,	
   en	
   estas	
   condiciones	
   aumentaba	
   el	
   rendimiento	
   del	
  

compuesto	
  tricíclico;	
  sin	
  embargo,	
  se	
  observó	
  una	
  pérdida	
  importante	
  en	
  la	
  

diasteroselectividad	
   de	
   la	
   reacción	
   puesto	
   que	
   se	
   obtuvieron	
   dos	
  

diastereoisómeros,	
   que	
   pudieron	
   ser	
   aislados	
   en	
   los	
   casos	
   de	
   los	
  

compuestos	
  155b	
  y	
  156b	
  (figura	
  8.3).	
  

	
  

N
H

N

CH3H3C

H3C

H
H

N
H

N

CH3

H
H

H3CO

H3CO

155b 156b 	
  

Figura	
  8.3	
  

	
  	
  

Una	
   posible	
   explicación	
   de	
   esta	
   observación	
   puede	
   encontrarse	
   en	
   el	
  

aumento	
  de	
  la	
  probabilidad	
  de	
  ataque	
  por	
  parte	
  de	
  una	
  segunda	
  molécula	
  

de	
   amina	
   aromática	
   por	
   el	
   lado	
   interno	
   del	
   aceptor	
   de	
   Michael	
   como	
  

consecuencia	
  de	
  una	
  coordinación	
  entre	
  el	
  nucleófilo	
  con	
  el	
  acido	
  de	
  Lewis	
  

y	
  con	
  los	
  nitrógenos	
  ricos	
  en	
  electrones	
  del	
  intermedio	
  II,	
  como	
  se	
  muestra	
  

en	
  la	
  figura	
  8.4.	
  En	
  el	
  caso	
  del	
  compuesto	
  155,	
  dicha	
  coordinación	
  se	
  vería	
  

favorecida	
   por	
   la	
   presencia	
   de	
   un	
   grupo	
   fuertemente	
   donador	
   de	
  

electrones	
   en	
   la	
   posición	
  para	
   con	
   respecto	
   al	
   nitrógeno	
  de	
   la	
   anilina	
   así	
  

como	
  con	
  respecto	
  al	
  NH	
  del	
  intermedio	
  II.	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
186	
   8.	
  Síntesis	
  de	
  hexahidropirrolo[3,2-­‐b]indoles	
  

	
  

NH H

CH3

N
(H3C)2N

NH2
AL

R5 	
  
Figura	
  8.4	
  

	
  

Este	
  trabajo,	
  en	
  conjunción	
  con	
  el	
   llevado	
  a	
  cabo	
  previamente	
  en	
  nuestro	
  

grupo	
  acerca	
  de	
  la	
  síntesis	
  de	
  tetrahidroquinolinas,	
  supone	
  el	
  desarrollo	
  de	
  

una	
  reacción	
  quimiodivergente,	
  que	
  en	
  función	
  del	
  disolvente	
  y	
  catalizador	
  

conduce	
   a	
   la	
   síntesis	
   diasteroselectiva	
   de	
   dos	
   estructuras	
   heterocíclicas	
  

nitrogenadas	
   diferentes,	
   lo	
   que	
   supone	
   la	
   generación	
   de	
   diversidad	
   y	
  

complejidad	
   molecular,	
   a	
   partir	
   de	
   sustratos	
   simples	
   y	
   económicos.	
   En	
  

concreto	
  para	
  la	
  síntesis	
  los	
  derivados	
  de	
  pirrolo[3,2-­‐b]indol,	
  hemos	
  puesto	
  

a	
  punto	
  un	
  proceso	
  multicomponente	
  que	
  genera	
  dos	
  ciclos,	
  dos	
  enlaces	
  C-­‐

C	
   y	
   otros	
   dos	
   C-­‐N	
   en	
   una	
   simple	
   operación	
   siendo	
   completamente	
  

diasteroselectivo	
   a	
   pesar	
   de	
   crear	
   tres	
   estereocentros,	
   uno	
   de	
   ellos	
  

cuaternarios.170	
  

	
  

	
  

                                                
170	
   Sridharan,	
   V.;	
   Ribelles,	
   P.;	
   Estévez,	
   V.;	
   Villacampa,	
  M.;	
   Ramos,	
  M.	
   T.;	
   Perumal,	
   P.	
   T.;	
  

Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2012,	
  18,	
  5056.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

9.	
  SÍNTESIS	
  DE	
  PIRIDOPIRIMIDINAS	
  MEDIANTE	
  REACCIONES	
  DE	
  

INSERCIÓN	
  DE	
  ISONITRILO	
  CATALIZADAS	
  POR	
  PALADIO	
  	
  

	
  

	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
   189	
  	
  

	
  

 
 
 
 
 
	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

9.1.	
  INTRODUCCIÓN	
  

Las	
   reacciones	
   de	
   acoplamiento	
   catalizadas	
   por	
   paladio	
   consisten	
   en	
   la	
  

unión	
  de	
  dos	
  fragmentos	
  de	
  hidrocarburos	
  asistida	
  por	
  el	
  correspondiente	
  

catalizador	
  de	
  paladio,	
  dando	
   lugar	
   a	
   la	
   formación	
  de	
  enlaces	
  C-­‐C.	
   En	
   los	
  

últimos	
  años	
  ha	
  habido	
  un	
  incremento	
  importante	
  de	
  la	
  extensión	
  de	
  este	
  

tipo	
  de	
  reacciones,	
  teniendo	
  un	
  gran	
  impacto	
  en	
  la	
  síntesis	
  orgánica,	
  como	
  

demuestra	
   el	
   Premio	
   Nobel	
   en	
   Química	
   que	
   recibieron	
   en	
   2010	
   Heck,	
  

Suzuki	
   y	
   Negishi.	
   La	
   reacción	
   de	
   carbonilación,	
   descrita	
   por	
   primera	
   vez	
  

hace	
   treinta	
   años	
   por	
   Richard	
   Heck,171	
   consiste	
   en	
   la	
   inserción	
   de	
   una	
  

molécula	
  de	
  monóxido	
  de	
  carbono	
  entre	
  la	
  pareja	
  que	
  se	
  acopla,	
  mediante	
  

un	
  intermedio	
  de	
  tipo	
  acilpaladio	
  como	
  se	
  muestra	
  en	
  el	
  esquema	
  9.1.	
  En	
  

función	
  del	
  nucleófilo	
  que	
  ataque	
  en	
  la	
  etapa	
  final	
  se	
  obtienen	
  compuestos	
  

carbonílicos	
  de	
  tipo	
  éster	
  o	
  amida	
  principalmente	
  como	
  productos	
  finales.	
  	
  

                                                
171	
  a)	
   Schoenberg,	
   A.;	
   Bartoletti,	
   I.;	
   Heck,	
   R.	
   F.	
   J.	
   Org.	
   Chem.	
   1974,	
   39,	
   3318.	
   b)	
  

Schoenberg,	
  A.;	
  Heck,	
  R.	
  F.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  1974,	
  39,	
  3327.	
  c)	
  Schoenberg,	
  A.;	
  Heck,	
  R.	
  F.	
  
J.	
  Am.	
  Chem.	
  Soc.	
  1974,	
  96,	
  7761.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
190	
   9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
  

	
  

Es	
   considerada	
   una	
   extensión	
   de	
   las	
   reacciones	
   de	
   acoplamiento	
  

catalizadas	
   por	
   paladio	
   que	
   da	
   acceso	
   a	
   compuestos	
   carbonílicos	
   y	
   cuyo	
  

interés	
   esta	
   creciendo	
   considerablemente	
   en	
   los	
   últimos	
   años.	
   Muchos	
  

grupos	
   de	
   investigación	
   han	
   trabajado	
   para	
   aumentar	
   el	
   alcance	
   de	
   la	
  

reacción	
  usando	
  nuevos	
   sustratos	
   y	
   condiciones	
  de	
  presión	
  menores	
  que	
  

permitan	
  el	
  escalado	
  de	
  la	
  reacción.172	
  	
  

	
  

Pd
ClP
ClP

Pd(solv)nP
P

Pd
ArP
XP

ArX Pd
COArP
XP

CO

ROH

ArCOOH

Pd
COArP
XP

ArCONR2

NR2H

CO

Adición
oxidativa

Carbonilación Carbonilación

Ataque 
nucleofílico

Ataque 
nucleofílico

 
Esquema	
  9.1	
  

	
  

Puesto	
  que	
  los	
  isonitrilos	
  son	
  isoelectrónicos	
  con	
  el	
  monóxido	
  de	
  carbono,	
  

una	
   posible	
   modificación	
   sería	
   la	
   inserción	
   de	
   derivados	
   de	
   isonitrilo	
   al	
  

complejo	
  de	
  paladio	
  formado.	
  Se	
  trata	
  de	
  un	
  campo	
  muy	
  estudiado	
  por	
  los	
  

químicos	
  inorgánicos,173	
  y	
  que	
  está	
  despertando	
  también	
  gran	
  interés	
  en	
  el	
  

                                                
172	
  	
  Barnard,	
  C.	
  F.	
  J.	
  Organometallics,	
  2008,	
  27,	
  5402.	
  
173	
  	
  Crociani,	
  B.;	
  Di	
  Bianca,	
  F.;	
  Bertani,	
  R.;	
  Castellani,	
  C.	
  B.	
  Inorg.	
  Chim.	
  Acta	
  1985,	
  101,	
  161.	
  

b)	
  Bertani,	
  R.;	
  Berton,	
  A.;	
  Di	
  Bianca,	
   F.;	
   Crociani,	
  B.	
   J.	
  Organomet.	
  Chem.	
  1986,	
   303,	
  
283.	
  c)	
  Schuster,	
  O.	
  ;	
  Yang,	
  L.;	
  Raubenheimer,	
  H.;	
  Albrecht,	
  M.	
  Chem.	
  Rev.	
  2009,	
  109,	
  
3445.	
  d)	
  Delis,	
   J.	
  G.	
  P.;	
  Aubel,	
  P.G.;	
  Vrieze,	
  K.;	
  van	
  Leeuwen,	
  P.W.N.M.;	
  Veldman,	
  N.;	
  
Spek,	
  A.L.;	
  van	
  Neer,	
  F.J.R.	
  Organometallics	
  1997,	
  16,	
  2948.	
  e)	
  Vicente,	
  J.	
  Chicote,	
  M.	
  
T.;	
  Martínez-­‐Martínez,	
  J.	
  A.;	
  Jones,	
  P.	
  G.;	
  Bautista,	
  D.	
  Organometallics	
  2008,	
  27,	
  3254.	
  
f)	
  Dupont,	
  J.	
  Consorti,	
  C.S.;	
  Spencer,	
  J.	
  Chem.	
  Rev.	
  2005,	
  105,	
  2527.	
  g)	
  Jain,	
  V.	
  K.;	
  Jain,	
  
L.	
  Coord.	
  Chem.	
  Rev.	
  2005,	
  249,	
  3075.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
   191	
  	
  

	
  

ámbito	
  de	
  la	
  química	
  orgánica.174	
  En	
  el	
  esquema	
  9.2	
  se	
  muestra	
  uno	
  de	
  los	
  

pocos	
  ejemplos	
  que	
  existen,	
  donde	
   se	
  observa	
   la	
   síntesis	
  de	
  un	
  anillo	
  de	
  

indol.	
  Una	
  vez	
  que	
  el	
   isonitrilo	
  se	
   inserta	
  sobre	
  el	
  complejo	
  de	
  paladio,	
   la	
  

dietilamina	
   desempeña	
   un	
   doble	
   papel,	
   puesto	
   que	
   aparte	
   de	
   ser	
   la	
  

responsable	
   del	
   ataque	
   nucleofílico	
   para	
   formar	
   el	
   heterociclo,	
   también	
  

permite	
  cerrar	
  el	
  ciclo	
  catalítico	
  regenerando	
  la	
  especie	
  Pd(0).174b	
  

	
  

I NC
HNEt2

catalizador de 
Pd, ligando, THF

N
H

NEt2  

Esquema	
  9.2	
  

La	
   existencia	
   de	
   pocos	
   ejemplos	
   en	
   la	
   bibliografía,	
   que	
   además	
   están	
  

dirigidos	
  principalmente	
  a	
  la	
  síntesis	
  de	
  indoles,	
  convierte	
  a	
  la	
  inserción	
  de	
  

isonitrilo	
   en	
   una	
   novedosa	
   aplicación	
   de	
   las	
   reacciones	
   catalizadas	
   por	
  

paladio	
   para	
   acceder	
   a	
   diferentes	
   estructuras	
   heterocíclicas.	
   Además,	
   los	
  

isonitrilos	
   presentan	
   claras	
   ventajas	
   frente	
   al	
   monóxido	
   de	
   carbono.	
   En	
  

primer	
   lugar,	
   son	
   líquidos	
   lo	
   que	
   facilita	
   su	
   manejo	
   a	
   diferencia	
   del	
  

monóxido	
  de	
  carbono	
  que	
  es	
  un	
  gas,	
  dando	
  lugar	
  a	
  procesos	
  homogéneos	
  

que	
  se	
  pueden	
  llevar	
  a	
  cabo	
  con	
  cantidades	
  estequeométricas	
  del	
  reactivo.	
  

Por	
   otro	
   lado,	
   los	
   isonitrilos	
   incorporan	
   un	
   punto	
   más	
   de	
   diversidad	
  

estructural	
   del	
   que	
   carece	
   el	
   monóxido	
   de	
   carbono	
   y	
   poseen	
   múltiples	
  

puntos	
   de	
   inserción.	
   Por	
   tanto	
   la	
   inserción	
   de	
   isonitirilos	
   podría	
   dar	
   la	
  

oportunidad	
  de	
   llevar	
   a	
   cabo	
   reacciones	
  dominó,	
  mediante	
  una	
  etapa	
  de	
  

                                                
174	
  a)	
  Nakamura,	
  I.	
  Yamamoto,	
  Y.	
  Chem.	
  Rev.	
  2004,	
  104,	
  2127.	
  b)	
  Onitsuka,	
  K.;	
  Suzuki,	
  S.;	
  

Takahashi,	
   S.	
   Tetrahedron	
   Lett.	
   2002,	
   43,	
   6197.	
   c)	
   Kamijo,	
   S.	
   Yamamoto,	
   Y.	
   	
   J.	
   Am.	
  
Chem.	
  Soc.	
  2002,	
  124,	
  11940.	
  d)	
  Saluste,	
  G.	
  C.	
  ;	
  Crumpler,	
  S.;	
  Furber,	
  M.;	
  Whitby,	
  R.	
  J.	
  
Tetrahedron	
  Lett.	
  2004,	
  45,	
  6995.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
192	
   9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
  

	
  

imidoilación	
   catalizada	
   por	
   Pd	
   que	
   diese	
   acceso	
   a	
   heterociclos	
  

nitrogenados.175	
  	
  

Esta	
  parte	
  de	
  la	
  memoria	
  se	
  llevó	
  a	
  cabo	
  durante	
  una	
  estancia	
  en	
  el	
  grupo	
  

de	
  investigación	
  del	
  profesor	
  Romano	
  V.	
  A.	
  Orru,	
  en	
  la	
  Vrije	
  Universiteit	
  en	
  

Ámsterdam,	
   cuyo	
   trabajo	
   está	
   centrado	
   en	
   el	
   desarrollo	
   de	
   novedosas	
  

metodologías	
   sintéticas	
   orientadas	
   a	
   la	
   diversidad	
   y	
   que	
   den	
   acceso	
   a	
  

productos	
  relevantes	
  por	
  su	
  actividad	
  farmacológica.	
  Uno	
  de	
  los	
  proyectos	
  

que	
  estaba	
  en	
  marcha	
  era	
  el	
  estudio	
  de	
  reacciones	
  catalizadas	
  por	
  paladio,	
  

donde	
   la	
  etapa	
  clave	
  consistía	
  en	
   la	
   inserción	
  de	
   isonitrilo	
  para	
  acceder	
  a	
  

heterocíclicos	
  nitrogenados	
  variados.	
  	
  

En	
   el	
   esquema	
   9.3	
   se	
   muestra	
   uno	
   de	
   los	
   métodos	
   desarrollados	
   en	
   el	
  

grupo,	
  que	
  se	
  basa	
  en	
  un	
  proceso	
  de	
  tres	
  componentenes	
  para	
  la	
  síntesis	
  

de	
   4-­‐aminoftalazin-­‐1(2H)-­‐onas,	
   estructuras	
   de	
   gran	
   importancia	
   en	
   la	
  

industria	
  farmacéutica.	
  Se	
  trata	
  de	
  una	
  síntesis	
  novedosa	
  por	
  ser	
  la	
  primera	
  

reacción	
   multicomponente	
   que	
   combina	
   isonitrilos	
   con	
   hidracinas	
   libres.	
  

Emplea	
  acetato	
  de	
  paladio	
  y	
  XantPhos	
  como	
  complejo	
  catalizador-­‐ligando	
  y	
  

emplea	
  un	
  reactor	
  de	
  microondas	
  focalizadas	
  para	
  alcanzar	
  150	
  °C,	
  durante	
  

5	
  min.176	
  	
  

	
  

X

O

O
CH3

+ N
N

O

HN
R3

2 mol% Pd(OAc)2
4 mol% XantPhos

DMSO (0.2M), 
mW, 150 ˚C, 5 min.

R2

N CR3

R1 R1
N
NH2

R2H O

CH3H3C

PPh2PPh2

XantPhos
13 ejemplos 

29-99%
(Rto. medio 70%)

 

Esquema	
  9.3	
  	
  

                                                
175	
  	
  Vlaar,	
  T.;	
  Ruijter,	
  E.;	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.	
  Adv.	
  Synth.	
  Catal.	
  2011,	
  353,	
  809.	
  
176	
   Vlaar,	
  T.;	
  Ruijter,	
  E.;	
  Znabet,	
  A.;	
  Janssen,	
  E.;	
  de	
  Kanter,	
  F.	
  J.	
  J.;	
  Maes,	
  B.	
  U.	
  W.;	
  Orru,	
  R.	
  

V.	
  A.	
  Org	
  Lett.	
  2011,	
  13,	
  6496-­‐6499.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
   193	
  	
  

	
  

9.2.	
  OPTIMIZACIÓN	
  DE	
  LA	
  SÍNTESIS	
  DE	
  PIRIDO[3,2-­‐d]PIRIMIDINAS	
  	
  

Otra	
  metodología	
  puesta	
  a	
  punto	
  en	
  el	
  grupo	
  consistía	
  en	
  una	
  reacción	
  de	
  

imidoilación	
  de	
  amidinas,	
  donde	
  la	
  inserción	
  de	
  una	
  molécula	
  de	
  isonitrilo	
  

proporcionaba	
   derivados	
   de	
   4-­‐aminoquinazolina,	
   muchos	
   de	
   los	
   cuales	
  

presentan	
   interesantes	
   propiedades	
   biológicas.	
   Tras	
   un	
   estudio	
   de	
  

optimización,	
   se	
   llegó	
   a	
   la	
   conclusión	
   que	
   la	
   combinación	
   del	
   acetato	
   de	
  

paladio	
   con	
   el	
   ligando	
   DCPB	
   (2-­‐(diciclohexilfosfino)bifenilo)	
   resultaba	
   la	
  

más	
   apropiada,	
   al	
   tener	
   en	
   cuenta	
   no	
   sólo	
   los	
   rendimientos	
  

proporcionados	
   sino	
   también	
  el	
  precio	
  de	
   los	
   reactivos	
  y	
   su	
   fácil	
  manejo.	
  

Como	
  se	
  muestra	
  en	
  el	
  esquema	
  9.4,	
  era	
  necesaria	
  la	
  presencia	
  de	
  acetato	
  

de	
  potasio	
  y	
  el	
  calentamiento	
  de	
  la	
  mezcla	
  de	
  reacción	
  en	
  DMF	
  hasta	
  160	
  

°C	
  durante	
  un	
  tiempo	
  máximo	
  de	
  7	
  horas.177	
  
	
  

Br

N

NH2

Pd(OAC)2, DCPB
KOAc, DMF, 

120-160 ˚C, 3-7 h

N C
N

N

HN
R3

R3

PCy2

DCPBR2
R2

R1 R1

22 ejemplos 
46-95%

(Rto. medio 70%)

 

Esquema	
  9.4	
  	
  

El	
  mecanismo	
  propuesto	
  para	
  la	
  reacción	
  de	
  imidoilación	
  empieza	
  con	
  una	
  

inserción	
  oxidativa	
  del	
  paladio	
  en	
  el	
  enlace	
  C-­‐Br	
  del	
  sustrato	
  y	
  la	
  siguiente	
  

coordinación	
   con	
   el	
  motivo	
   amidino,	
   aunque	
   también	
   puede	
   ocurrir	
   una	
  

coordinación	
  previa	
  que	
  ayude	
  a	
  la	
  adición	
  oxidativa.	
  A	
  continuación	
  se	
  	
  

                                                
177	
   Van	
  Baelen,	
  G.;	
  Kuijer,	
   S.;	
  Rýček,	
   L.;	
   Sergeyev,	
   S.;	
   Janssen,	
  E.;	
  de	
  Kanter,	
   F.J.J.;	
  Maes,	
  

B.UW.;	
  Ruijter,	
  E.;	
  Orru,	
  R.V.A.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2011,	
  17,	
  15039.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
194	
   9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
  

	
  

produce	
   la	
   inserción	
   del	
   isonitrilo	
   en	
   el	
   complejo,	
   dando	
   lugar	
   al	
  

intermedio	
  II.	
  La	
  desprotonación	
  de	
  la	
  amidina	
  conduce	
  a	
  la	
  formación	
  de	
  

un	
  anillo	
  de	
  siete	
  eslabones	
  (III)	
  que	
  desparece	
  tras	
  sufrir	
  una	
  eliminación	
  

reductora	
   formando	
   el	
   intermedio	
   IV	
   que	
   por	
   tautomería	
   conduce	
   al	
  

compuesto	
   deseado	
   y	
   se	
   regenera	
   la	
   especie	
   de	
   Pd	
   (0),	
   que	
   continúa	
   el	
  

ciclo	
   catalítico	
   (esquema	
   9.5).	
   Resulta	
   interesante	
   destacar	
   que	
   en	
   estas	
  

condiciones	
   se	
   evita	
   la	
   aminación	
   intramolecular	
   que	
   conduciría	
   a	
   la	
  

formación	
  del	
  derivado	
  de	
  1H-­‐benzimidazol.	
  Para	
  explicarlo,	
  se	
  asume	
  que	
  

la	
   inserción	
  del	
   isonitrilo	
  entre	
  el	
  enlace	
  C	
  del	
   arilo	
   y	
  el	
  Pd	
  debe	
   ser	
  más	
  

rápida	
  que	
  la	
  reacción	
  de	
  aminación	
  de	
  la	
  amidina.	
  Por	
  otro	
  lado,	
  el	
  hecho	
  

de	
   que	
   la	
   inserción	
   del	
   isonitrilo	
   forme	
   parte	
   de	
   una	
   reacción	
   de	
  

acoplamiento	
   intramolecular	
  que	
  da	
   lugar	
  a	
  un	
  ciclo	
  de	
  seis	
  miembros	
  es	
  

favorable,	
  ya	
  que	
  evita	
  la	
  reacción	
  secundaria	
  derivada	
  de	
  inserciones	
  	
  

	
  

Br

N R2

NH2

Pd(0)

N R2

NH2

Pd
Br

R1

R1

R3 N C

N

NH2R2

N

Pd

R3

Br
R1

Base

Base.HBr

N
NH

Pd

N
R3

R2

R1

N

NH

N

R2

R3

R1
N

N

HN

R2

R3

R1

I II

III

IV

Adición oxidativa

Inserción del isonitrilo

Formación de complejo y 
desprotonación

Eliminación reductora

Esquema	
  9.5	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
   195	
  	
  

	
  

múltiples	
   de	
   isonitrilo.	
   Además,	
   la	
   última	
   etapa	
   de	
   tautomerización	
   y	
  

aromatización	
   de	
   una	
   forma	
   prácticamente	
   irreversible	
   podría	
   también	
  

favorecer	
  la	
  reacción	
  	
  

A	
   la	
   vista	
   de	
   los	
   buenos	
   resultados	
   obtenidos,	
   se	
   planteó	
   como	
   objetivo	
  

ampliar	
   el	
   alcance	
   de	
   la	
   reacción	
   preparando	
   derivados	
   de	
  

piridopirimidinas,	
   esqueleto	
   nitrogenado	
   presente	
   en	
   numerosos	
  

compuestos	
   con	
   importantes	
   actividades	
   farmacológicas.	
   En	
   la	
   figura	
   9.1	
  

aparecen	
   recogidos	
   algunos	
   de	
   los	
   ejemplos	
   más	
   representativos.	
   Las	
  

propiedades	
  biológicas	
  de	
  todos	
  ellos	
  son	
  de	
  gran	
  interés	
  puesto	
  que	
  están	
  

relacionadas	
   con	
   enfermedades	
   tan	
   importantes	
   como	
   el	
   cáncer,	
   la	
  

diabetes	
  de	
  tipo	
  II,	
  el	
  Alzheimer	
  y	
  con	
  procesos	
  inflamatorios	
  y	
  dolorosos,	
  

entre	
  otros.	
  	
  

N N

N

HN

N N

N

HN

N
H3C

Cl

N

N

N

HN

N

N
H

N
H3C

CH3

N
H

O
H3C

N

N

N

HN

N

O
CH3

CF3

CH3

H3C
CH3

II 
Inhibidor capsaicina

H
N N

CNCl

I 
 Inhibidor GSK3

F

Cl

IV
Tratamiento hepatitis C

III
 Inhibitor TGF!  

Figura	
  9.1	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
196	
   9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
  

	
  

Para	
   la	
   síntesis	
   de	
   estas	
   estructuras	
   heterocíclicas,	
   nos	
   planteamos	
   la	
  

desconexión	
   recogida	
   en	
   el	
   esquema	
   9.6,	
   siendo	
   necesario	
   partir	
   de	
  

derivados	
  que	
  contuviesen	
  un	
  anillo	
  de	
  piridina.	
  La	
  disponibilidad	
  comercial	
  

tanto	
   de	
   la	
   2-­‐bromo-­‐	
   como	
   de	
   la	
   3-­‐bromopiridin-­‐2-­‐amina	
   hizo	
   posible	
  

acceder	
   a	
   dos	
   sistemas	
   diferentes	
   de	
   piridopirimidina,	
   ambos	
   sustituidos	
  

en	
  la	
  posición	
  cuatro	
  por	
  una	
  amina	
  secundaria.	
  

	
  

N N

N

NH

R1

R2

X

X

Br

NH2

N

N R1

N

NH
R2 X= C, N

4-amino-pirido[3,2-d]pirimidina 4-amino-pirido[2,3-d]pirimidina  
Esquema	
  9.6	
  

	
  

En	
   primer	
   lugar,	
   fue	
   necesario	
   realizar	
   un	
   estudio	
   de	
   optimización	
   de	
   la	
  

reacción,	
  tomando	
  como	
  modelo	
  la	
  amidina	
  160,	
  preparada	
  a	
  partir	
  de	
   2-­‐

bromopiridin-­‐3-­‐amina	
   y	
   benzonitrilo	
   y	
   cuyas	
   condiciones	
   comentaremos	
  

con	
  más	
  detalle	
  en	
  el	
  siguiente	
  apartado	
  (esquema	
  9.7).178	
  	
  

	
  

N

NH2

Br
NC

N

N

Br
NH2

NaH, DMF, 
una noche, t.a

65%

160 	
  

Esquema	
  9.7	
  

	
  

Para	
   el	
   estudio	
   de	
   esta	
   reacción,	
   tratamos	
   la	
   amidina	
   160	
   con	
   el	
   terc-­‐

butilisonitrilo.	
   Las	
   condiciones	
   ensayadas	
   en	
   primer	
   lugar	
   fueron	
   las	
  

óptimas	
   para	
   la	
   síntesis	
   de	
   4-­‐aminoquinazolinas,	
   que	
   en	
   nuestro	
   caso	
  

                                                
178	
  	
  Brasche,	
  G.;	
  Buchwald,	
  S.L.	
  Angew.	
  Chem.	
  2008,	
  120,	
  1958.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
   197	
  	
  

	
  

condujeron	
   a	
   un	
   28	
  %	
   del	
   producto	
   esperado.	
   Dado	
   el	
   bajo	
   rendimiento	
  

obtenido	
  a	
  120	
  °C,	
  los	
  siguientes	
  ensayos	
  se	
  realizaron	
  a	
  una	
  temperatura	
  

de	
   160	
   °C.	
   Entre	
   los	
   catalizadores	
   de	
   paladio	
   probados,	
   el	
   acetato	
   de	
  

paladio	
  en	
  un	
  5%	
  por	
  mol	
  resultó	
  ser	
  el	
  más	
  efectivo,	
  en	
  combinación	
  con	
  

DCPB	
  como	
  mejor	
  ligando.	
  Si	
  la	
  cantidad	
  del	
  acetato	
  de	
  paladio	
  era	
  menor	
  

(3%	
  mol),	
  el	
  rendimiento	
  de	
  la	
  reacción	
  se	
  reducía	
  a	
  la	
  mitad	
  (esquema	
  9.8	
  

y	
  tabla	
  9.1).	
  

	
  

N Br

N

NH2

N
C

N

N

N

NH+

Reacción 
catalizada por Pd

KOAc, DMF, 7h

CH3H3C
H3C

H3C CH3

H3C

PCy2

PCy2
iPr iPr

iPr

MeO OMe

XPhos

SPhos

DCPB

PCy2

O

2

Pd

Pd(dba)2

160

161

	
  
Esquema	
  9.8	
  

	
  
Tabla	
  9.1	
  Estudio	
  de	
  optimización	
  para	
  la	
  síntesis	
  de	
  161	
  

Fuente	
  de	
  Pd	
  
Catalizador	
  

(%)	
  	
  
Ligando	
  	
   Temperatura,	
  °C	
  	
   Rto,	
  %	
  

Pd	
  (OAc)2	
   3	
   DCPB	
   120	
   28	
  

Pd	
  (dba)2	
   5	
   XPhos	
   160	
   59	
  

Pd	
  (dba)2	
   5	
   SPhos	
   160	
   50	
  

Pd	
  (dba)2	
   5	
   DCPB	
   160	
   72	
  

Pd	
  (OAc)2	
   5	
   DCPB	
   160	
   72	
  

Pd	
  (OAc)2	
   3	
   DCPB	
   160	
   35	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
198	
   9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
  

	
  

9.3.	
  SÍNTESIS	
  DE	
  PIRIDOPIRIMIDINAS	
  
	
  
Una	
  vez	
  puesta	
  a	
  punto	
  las	
  condiciones	
  para	
  la	
  síntesis	
  del	
  heterociclo	
  161,	
  

procedimos	
   a	
   la	
   preparación	
   de	
   nuevos	
   derivados	
   para	
   conocer	
   la	
  

generalidad	
   del	
   método.	
   Para	
   ello	
   en	
   primer	
   lugar	
   preparamos	
   nuevas	
  

amidinas	
   a	
   partir	
   de	
   2-­‐bromopiridin-­‐3-­‐amina	
   o	
   2-­‐cloropiridin-­‐3-­‐amina	
   y	
  

diferentes	
   nitrilos,	
   todos	
   ellos	
   comerciales.	
   Estos	
   últimos	
   son	
   los	
   que	
  

aportan	
   sustituyentes	
   variados	
   a	
   las	
   amidinas	
   siendo	
   posible	
   introducir	
  

fenilos	
   sustituidos	
   con	
   átomos	
   de	
   cloro	
   en	
   posiciones	
   orto,	
  meta	
   y	
   para	
  

(compuestos	
  162-­‐164)	
  y	
  heterociclos	
  como	
  la	
  piridina	
  (compuesto	
  165)	
  y	
  el	
  

furano	
   (compuesto	
   166).	
   Las	
   condiciones	
   de	
   reacción	
   consisten	
   en	
   el	
  

empleo	
  de	
  hidruro	
  sódico	
  en	
  DMF,	
  dejando	
  la	
  mezcla	
  en	
  agitación	
  durante	
  

una	
  noche	
  a	
  temperatura	
  ambiente	
  (esquema	
  9.9	
  y	
  tabla	
  9.2)	
  

	
  

N

NH2

X
NC R1

N

N

X

R1

NH2

NaH, DMF, 
una noche, t.a

X= Br, Cl 41-90%  
Esquema	
  9.9	
  

	
  
Tabla	
  9.2	
  Preparación	
  de	
  amidinas	
  	
  

Compuesto	
   X	
   R1	
   Rto,	
  % 

160	
   Br	
   Ph	
   65 

162	
   Br	
   p-­‐ClC6H4	
  	
   56 

163	
   Br	
   m-­‐ClC6H4	
  	
   73 

164	
   Br	
   o-­‐ClC6H4	
  	
   41 

165	
   Br	
   4-­‐piridil	
   90 

166	
   Br	
   2-­‐furil	
   81 

167	
   Cl	
   Ph	
   43	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
   199	
  	
  

	
  

El	
   mecanismo	
   planteado	
   para	
   esta	
   reacción	
   comienza	
   con	
   una	
  

desprotonación	
   de	
   la	
   amina	
   primaria	
   que	
   ataca	
   al	
   nitrilo,	
   formando	
   el	
  

intermedio	
  I	
  cuya	
  protonación	
  se	
  consigue	
  al	
  cortar	
  la	
  reacción	
  adicionando	
  

agua	
   y	
   finalmente	
   por	
   tautomería	
   conduce	
   al	
   producto	
   final	
   (esquema	
  

9.10).	
  

	
  

N

Br

NH2
NaH

N

Br

NH

RCN

N N
H

R

N

N

Br

N
H

R

N
H

N

Br

N R

NH2

Br O
H

H

I

II 	
  

Esquema	
  9.10	
  

	
  

A	
  continuación	
  se	
  muestran	
  los	
  resultados	
  que	
  obtuvimos	
  en	
  la	
  reacción	
  de	
  

imidoilación	
  catalizada	
  por	
  paladio	
  entre	
  las	
  amidinas	
  preparadas	
  y	
  los	
  dos	
  

ejemplos	
  de	
  isonitrilos	
  disponibles	
  comercialmente.	
  Cabe	
  destacar	
  que	
  los	
  

mejores	
   resultados	
   se	
   obtuvieron	
   cuando	
   R1	
   era	
   un	
   fenilo	
   o	
   estaba	
  

sustituido	
  en	
  meta	
  o	
  para	
  por	
  un	
  átomo	
  de	
  cloro	
  (compuestos	
  168	
  y	
  169),	
  

así	
   como	
   cuando	
   presentaba	
   un	
   ciclo	
   de	
   piridina	
   (compuesto	
   171).	
  

También	
   llevamos	
   a	
   cabo	
   una	
   reacción	
   partiendo	
   de	
   ciclohexilisonitrilo,	
  

que	
  nos	
  proporcionó	
  el	
  compuesto	
  173.	
  Los	
  intentos	
  que	
  llevamos	
  a	
  cabo	
  

con	
   el	
   derivado	
   clorado	
   condujeron	
   a	
   resultados	
   poco	
   satisfactorios	
  

(esquema	
  9.11	
  y	
  tabla	
  9.3).	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
200	
   9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
  

	
  

N Br

N R1

NH2 R2 N C N

N R1

N

NH
R2

+

5% Pd(OAc)2,DCPB, 
KOAc, DMF, 160 ˚C, 7 h

 
Esquema	
  9.11	
  

	
  
Tabla	
  9.3	
  Síntesis	
  catalizada	
  por	
  acetato	
  de	
  paladio	
  de	
  pirido[3,2-­‐

d]pirimidinas	
  	
  
Compuesto	
   R1	
   R2	
   Rto,	
  % 

161	
   Ph	
   t-­‐Bu	
   72 

168	
   p-­‐ClC6H4	
   t-­‐Bu	
   66 

169	
   m-­‐ClC6H4	
   t-­‐Bu	
   71 

170	
   o-­‐ClC6H4	
   t-­‐Bu	
   29 

171	
   4-­‐piridil	
   t-­‐Bu	
   70 

172	
   2-­‐furil	
   t-­‐Bu	
   35 

173	
   Ph	
   Cy	
   35	
  

	
  
Por	
  otro	
  lado,	
  para	
  la	
  síntesis	
  de	
  ejemplos	
  con	
  esqueleto	
  de	
  tipo	
  pirido[2,3-­‐

d]piridimina,	
   se	
   prepararon	
   las	
   amidinas	
   necesarias	
   a	
   partir	
   de	
   3-­‐

bromopiridin-­‐2-­‐amina.	
  Para	
  ello	
  se	
  empleó	
  de	
  nuevo	
  hidruro	
  sódico	
  como	
  

base	
   y	
   a	
   continuación	
   se	
   añadió	
   el	
   derivado	
   de	
   nitrilo	
   correpondiente,	
  

dejando	
  la	
  mezcla	
  de	
  reacción	
  agitando	
  durante	
  una	
  noche	
  a	
  temperatura	
  

ambiente	
  (esquema	
  9.12).	
  Siguiendo	
  este	
  procedimiento	
  se	
  prepararon	
  los	
  

derivados	
  174	
  y	
  175	
  que	
  se	
  recogen	
  en	
  la	
  tabla	
  9.4	
  con	
  rendimientos	
  de	
  68	
  

y	
  75	
  %	
  respectivamente.	
  

	
  

N

Br

NH2

CNR1

N

Br

N R1

NH2

NaH, DMF, 
10 min, t.a una noche, t.a

 
Esquema	
  9.12	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
9.	
  Reacciones	
  de	
  inserción	
  de	
  isonitrilo	
   201	
  	
  

	
  

Tabla	
  9.4	
  Preparación	
  de	
  amidinas	
  
Compuesto	
   R1	
   Rto,	
  % 

174	
   4-­‐piridil	
  	
   68 

175	
   2-­‐furil	
   75	
  

	
  

Las	
  condiciones	
  de	
   reacción	
  empleadas	
  para	
   los	
  esqueletos	
  de	
  pirido[2,3-­‐

d]pirimidinas	
   resultaron	
   ser	
  más	
   suaves	
   que	
   las	
   descritas	
   anteriormente,	
  

puesto	
  que	
   la	
  temperatura	
  necesaria	
  para	
  que	
   la	
  reacción	
  se	
  completase,	
  

fue	
  de	
  120	
  °C.	
  También	
  cabe	
  destacar	
  la	
  necesidad	
  de	
  una	
  menor	
  cantidad	
  

de	
  catalizador	
  de	
  paladio	
  (3%	
  mol)	
  a	
  pesar	
  de	
  que	
  la	
  fuente	
  de	
  paladio	
  y	
  el	
  

ligando	
  escogidos	
  son	
  los	
  mismos	
  (esquema	
  9.13).	
  Esto	
  puede	
  ser	
  debido	
  a	
  

que	
  la	
  posición	
  3	
  de	
  la	
  piridina	
  está	
  más	
  favorecida	
  para	
  que	
  tenga	
  lugar	
  la	
  

adición	
  oxidativa	
  del	
  paladio.	
  Bajo	
  estas	
  condiciones,	
  preparamos	
   los	
   tres	
  

ejemplos	
   recogidos	
   en	
   la	
   tabla	
   9.5,	
   que	
   presentan	
   en	
   R1	
   un	
   anillo	
   de	
  

piridina	
   (compuesto	
  176)	
  o	
  un	
  anillo	
  de	
   furano	
  (compuestos	
  177	
  y	
  178)	
  y	
  

en	
   R2	
   un	
   grupo	
   terc-­‐butilo	
   (compuestos	
   176	
   y	
   177)	
   o	
   un	
   ciclohexilo	
  

(compuesto	
  178)	
  con	
  rendimientos	
  buenos	
  en	
  todos	
  los	
  casos.	
  

	
  

N N

Br

R1

NH2
R2 N C

N N

N

NH

R1

R23% Pd(OAc)2,DCPB, 
KOAc, DMF, 120 ˚C, 7 h+

 
Esquema	
  9.13	
  

	
  
Tabla	
  9.5	
  Síntesis	
  catalizada	
  por	
  acetato	
  de	
  paladio	
  de	
  pirido[2,3-­‐

d]pirimidinas	
  
Compuesto	
   R1	
   R2	
   Rto,	
  % 

176	
   4-­‐piridil	
   t-­‐Bu	
   93 

177	
   2-­‐furil	
   t-­‐Bu	
   78 

178	
   2-­‐furil	
   Cy	
   72	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

10. Experimental Section 
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  205	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

10.1	
  GENERAL	
  EXPERIMENTAL	
  INFORMATION	
  

All	
   air-­‐	
   and/or	
   moisture-­‐sensitive	
   reactions	
   were	
   carried	
   out	
   under	
   an	
  

argon	
   atmosphere	
   in	
   oven-­‐dried	
   glassware.	
   Solvents	
   and	
   reagents	
   were	
  

transferred	
  by	
  syringe	
  or	
  via	
  cannula	
  through	
  rubber	
  septa.	
  

	
  

Solvents	
  

Solvents	
   were	
   dried	
   and	
   purified	
   by	
   standard	
   procedures.	
   “Petroleum	
  

ether”	
   refers	
   to	
   the	
   fraction	
  of	
   light	
  petroleum	
  ether	
  boiling	
   in	
   the	
   range	
  

40-­‐60	
  °C.	
  	
  

	
  

Reagents	
  

All	
  reagents	
  employed	
  which	
  are	
  commercially	
  available	
  (Panreac,	
  Probus,	
  

Scharlau,	
  Fluka,	
  Aldrich,	
  Alfa-­‐Aesar)	
  were	
  used	
  without	
  further	
  purification.	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
206	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

High	
  Speed	
  Vibrating	
  Milling	
  

Mechanochemical	
  reactions	
  were	
  carried	
  out	
  in	
  a	
  Retsch	
  MM200	
  mixer	
  ball	
  

mill	
  at	
  a	
  frequency	
  of	
  20	
  Hz	
  using	
  a	
  25	
  mL	
  zirconium	
  oxide	
  grinding	
  jar	
  and	
  

a	
  single	
  zirconium	
  oxide	
  ball	
  20	
  mm	
  in	
  diameter.	
  

	
  

Chromatography	
  

Analytical	
   thin	
   layer	
   chromatography	
   (TLC)	
   was	
   performed	
   using	
  

commercially	
   available	
   aluminium-­‐backed	
   plates	
   coated	
   with	
   silica	
   gel	
  

Scharlau	
  Cf	
  530	
  with	
  fluorescent	
  indicator	
  and	
  visualized	
  under	
  ultra-­‐violet	
  

light	
  lamp	
  Camag	
  UV-­‐II	
  (at	
  254	
  and	
  366	
  nm).	
  

Flash	
  column	
  chromatography	
  was	
  carried	
  out	
  using	
  silica	
  gel	
  SDS	
  60	
  ACC	
  

or	
  Scharlau	
  Ge	
  048	
  and	
  the	
  eluent	
  indicated	
  in	
  each	
  case.	
  

A	
   chiracel	
   OD-­‐H	
   column	
   packed	
   with	
   cellulose	
   tris	
   (3,5-­‐

dimethylphenylcarbamate)	
   coated	
   on	
   5	
   µm	
   silica	
   gel	
   was	
   used	
   for	
   the	
  

enantiomeric	
  purity	
  determinations.	
  

	
  

Melting	
  Point	
  

Melting	
  points	
  were	
  determined	
  either	
  using	
  a	
  Kofler-­‐type	
  heating	
  platine	
  

microscope	
   from	
   Reicher,	
   723	
  Model,	
   or	
   in	
   a	
   Stuart	
   Scientific	
   apparatus,	
  

SMP3	
  Model,	
  and	
  are	
  uncorrected.	
  

	
  

Polarimetry	
  

The	
  optical	
   rotation	
  measurements	
  were	
  determined	
  at	
   20	
   °C,	
   on	
   a	
   1	
  ml	
  

cell	
  measuring	
   10	
   cm,	
   using	
   a	
   Perkin	
   Elmer	
   240	
  polarimeter	
   operating	
   at	
  

the	
  emission	
  wavelength	
  of	
  a	
  sodium	
  lamp	
  (589	
  nm).	
  	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  207	
  

	
  

IR	
  Spectroscopy	
  

Infrared	
   spectra	
   were	
   recorded	
   using	
   a	
   Perkin-­‐Elmer	
   FTIR	
   Paragon1000	
  

spectrometer.	
   Samples	
   were	
   prepared	
   in	
   a	
   film	
   form,	
   prepared	
   by	
  

evaporation	
   of	
   a	
   few	
   drops	
   of	
   sample	
   solution	
   over	
   a	
   sodium	
   chloride	
  

window.	
  

	
  

NMR	
  Spectroscopy	
  
1H	
  and	
  13C	
  nuclear	
  magnetic	
  resonance	
  spectra	
  were	
  recorded	
  at	
  250	
  and	
  

500	
  MHz	
  in	
  the	
  following	
  spectrometer:	
  Bruker	
  AV-­‐250	
  (1H,	
  250	
  MHz;	
  13C,	
  

63	
   MHz)	
   and	
   Bruker	
   AV-­‐500	
   (1H,	
   500	
   MHz;	
   13C,	
   125	
   MHz).	
   CDCl3	
   and	
  

MeDOD	
   were	
   used	
   as	
   deuterated	
   solvents	
   and	
   all	
   chemical	
   shifts	
   are	
  

quoted	
  in	
  parts	
  per	
  million	
  and	
  reported	
  as	
  follows:	
  chemical	
  shift	
  δ	
  (ppm)	
  

(multiplicity,	
   coupling	
   constant	
   J	
   (Hz),	
   number	
   of	
   protons,	
   assignment).	
  

Coupling	
  costants	
  are	
  given	
  in	
  Hertz	
  and	
  multiplicity	
  of	
  1H	
  signals	
  indicated	
  

as	
   s	
   (singlet),	
   br	
   s	
   (broad	
   singlet),	
   d	
   (doblet),	
   t	
   (triplet),	
   q	
   (quartet),	
   sext	
  

(sextet),	
  m	
  (multiplet),	
  dd	
  (doblet	
  of	
  doblets),	
  dt	
  (doblet	
  of	
  triplets)	
  and	
  td	
  

(triplet	
   of	
   doblets).	
   Spectral	
   assignments	
   were	
   carried	
   out	
   using	
   DEPT,	
  

COSY,	
  NOESY,	
  HMQC,	
  and	
  HMBC	
  experiments.	
  

	
  

Elemental	
  Analysis	
  	
  

Cuantitative	
   elemental	
   analysis	
   by	
   combustion	
   of	
   carbon,	
   hydrogen,	
  

nitrogen	
  and	
  sulfur	
  were	
  carried	
  out	
  in	
  Servicio	
  de	
  Microanálisis	
  Elemental	
  

from	
   Universidad	
   Complutense	
   (Madrid,	
   Spain),	
   using	
   a	
   Leco	
   CHNS	
   932	
  

Elemental	
  Analyzer.	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
208	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

10.2	
  HANTZSCH	
  SYNTHESIS	
  OF	
  PYRROLES	
  	
  
	
  

p-­‐Chlorophenacyl	
  bromide	
  (1)	
  	
  
	
  

CH3

O Br2, AlCl3, 
Et2O

O
Br

Cl Cl 	
  
	
  

To	
   a	
   solution	
   of	
   p-­‐chloroacetophenone	
   (4.62	
   g,	
   30	
   mmol)	
   in	
   dry	
   diethyl	
  

ether	
  (30	
  mL)	
  cooled	
  to	
  0°C	
  in	
  an	
  ice-­‐bath,	
  aluminium	
  chloride	
  (0.35	
  g)	
  was	
  

added.	
  Then,	
  bromine	
  (15.3	
  mL,	
  30	
  mmol)	
  was	
  added	
  dropwise	
  (1	
  mL/min).	
  

Once	
   the	
   solution	
   became	
   colorless,	
   the	
   solvent	
   was	
   removed	
   in	
   vacuo.	
  

The	
   solid	
   residue	
   was	
   washed	
   several	
   times	
   with	
   petroleum	
   ether,	
  

affording	
  5.57	
  g	
  (80%)	
  of	
  1	
  as	
  a	
  white	
  solid.	
  

Mp:	
  88-­‐90	
  °C	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1693.7	
  (C=O),	
  812.1	
  (C-­‐Cl)	
  cm	
  -­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.97	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.8	
  Hz,	
  H2’	
  y	
  H6’);	
  7.51	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  

8.8	
  Hz,	
  H3’	
  y	
  H5’);	
  4.44	
  (s,	
  2H,	
  H2)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  190.2	
  (C=O),	
  140.5	
  (C4’),	
  132.2	
  (C1’),	
  130.3	
  (C2’	
  y	
  

C6’),	
  129.2	
  (C3’	
  y	
  C5’),	
  30.4	
  (C2)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  209	
  

	
  

Preparation	
  of	
  β-­‐enaminones	
  6	
  and	
  8-­‐16	
  
	
  

General	
  procedure:	
  

R2 R3

O OR1

NH2

CAN (5%)

MeOH, rt, 0.5-2 h
R3

HN

O

R2

R1

+

	
  

	
  

To	
   a	
   solution	
   of	
   the	
   suitable	
   amine	
   (1-­‐1.3	
   mmol)	
   in	
   methanol	
   (5	
   mL),	
  

cerium(IV)	
   ammonium	
   nitrate	
   (CAN)	
   (5%	
   mmol)	
   and	
   the	
   corresponding	
  

dicarbonyl	
   compound	
   (1-­‐2	
  mmol)	
  were	
   added.	
   The	
   reaction	
  mixture	
  was	
  

stirred	
   at	
   room	
   temperature	
   for	
   0.5-­‐2	
   h.	
   Then,	
   the	
   solvent	
  was	
   removed	
  

and	
  the	
  residue	
  was	
  disolved	
  in	
  dichloromethane	
  (10	
  mL)	
  and	
  washed	
  with	
  

water	
  (2	
  mL).	
  The	
  aqueous	
  phase	
  was	
  extracted	
  with	
  dichloromethane	
  (2	
  x	
  

10	
  mL)	
  and	
  the	
  combined	
  organic	
  layers	
  were	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  sodium	
  

sulphate.	
  Removal	
  of	
  the	
  solvent	
  afforded	
  the	
  expected	
  β-­‐enaminones.	
  No	
  

further	
  purification	
  was	
  needed.	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
210	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

4-­‐Butylamino-­‐3-­‐penten-­‐2-­‐one	
  (6)	
  

Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
   mg,	
   1.3	
   mmol)	
   and	
  

pentane-­‐2,4-­‐dione	
  (100	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  1	
  h;	
  

yield:	
  133	
  mg	
  (86%);	
  yellow	
  oil.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  10.86	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  4.93	
  (s,	
  

1H,	
  H3);	
  3.21	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  6.3	
  Hz,	
  H1’);	
  1.97	
  (s,	
  3H,	
  H1);	
  1.90	
  (s,	
  3H,	
  H5);	
  1.57-­‐

1.52	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.43-­‐1.35	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  0.92	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
  δ:	
   194.4	
   (C=O),	
   163.1	
   (C4),	
   94.8	
   (C3),	
   42.6	
   (C1’),	
  

31.9	
  (C2’),	
  28.6	
  (C1),	
  19.8	
  (C3’),	
  18.7	
  (C5),	
  13.6	
  (C4’)	
  ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.179	
  

	
  

Ethyl	
  3-­‐(p-­‐tolylamino)-­‐2-­‐butenoate	
  (8)	
  

Prepared	
   from	
  p-­‐toluidine	
   (108	
  mg,	
   1	
  mmol)	
   and	
   ethyl	
  

acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  1	
  h;	
  yield:	
  

206	
  mg	
  (94%);	
  yellow	
  oil.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  10.31	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.15	
  (d,	
  

2H,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  H3’	
  y	
  H5’);	
  7.00	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  H2’	
  y	
  H6’);	
  

4.69	
  (s,	
  1H,	
  H2);	
  4.17	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  2.36	
  (s,	
  3H,	
  Ph-­‐CH3);	
  1.98	
  

(s,	
  3H,	
  H4);	
  1.31	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  170.4	
  (C=O),	
  159.4	
  (C3),	
  136.6	
  (C1’),	
  134.8	
  (C4’),	
  

129.6	
   (C3’and	
  C5’),	
   124.7	
   (C2’	
   and	
  C6’),	
   85.2	
   (C2),	
   58.7	
   (OCH2CH3),	
  20.8	
   (Ph-­‐

CH3),	
  20.2	
  (C4),	
  14.6	
  (OCH2CH3)	
  ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.180	
  

                                                
179	
   Zhang,	
  Z.	
  H;	
  Yin,	
  L.;	
  Wang,	
  Y.	
  M.	
  Adv.	
  Synth.	
  Catal.	
  2006,	
  345,	
  189.	
  
180	
  	
  Khodaei,	
  M.	
  M.;	
  Khosropour,	
  A.	
  R.;	
  Kookhazadeli,	
  M.	
  Can.	
  J.	
  Chem.	
  2005,	
  83,	
  209. 

HN CH3

O

CH3

H3C

HN CH3

O

O CH3

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  211	
  

	
  

	
  Ethyl	
  3-­‐butylamino-­‐2-­‐butenoate	
  (9)	
  

Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
   mg,	
   1.3	
   mmol)	
   and	
  

ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  

30	
  min;	
  yield:	
  178	
  mg	
  (96%);	
  yellow	
  oil.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,250	
  MHz)	
  δ	
  :8.52	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  4.38	
  

(s,	
  1H,	
  H2);	
  4.03	
  (q,	
  2H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.16	
  (q,	
  2H,	
   J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  H1’);	
  

1.87	
  (s,	
  3H,	
  H4);	
  1.56-­‐1.37	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.33-­‐1.24	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  1.20	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  0.89	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz)	
   δ:	
   170.4	
   (C=O),	
   161.7	
   (C3),	
   81.5	
   (C2),	
   57.9	
  

(OCH2CH3),	
  42.5	
   (C1’),	
  32.2	
   (C2’),	
  19.8	
   (C3’),	
  19.1	
   (C4),	
  14.4	
   (OCH2CH3),	
  13.5	
  

(C4’)	
  ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.179	
  

	
  

Ethyl	
  3-­‐methylamino-­‐2-­‐butenoate	
  (10)	
  

Prepared	
  from	
  methylamine	
  (95	
  mg,	
  1.3	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  

acetoacetate	
   (130	
  mg,	
   1	
  mmol);	
   reaction	
   time:	
   30	
  min;	
  

yield:	
  134	
  mg	
  (94%);	
  yellow	
  oil.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.48	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  4.45	
  (s,	
  1H,	
  H2);	
  4.06	
  (q,	
  

2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  2.93	
  (s,	
  3H,	
  NCH3);	
  1.90	
  (s,	
  3H,	
  H4);	
  1.23	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz)	
   δ:	
   170.6	
   (C=O),	
   	
   162.7	
   (C3),	
   81.7	
   (C2),	
   58.1	
  

(OCH2CH3),	
  29.4	
  (NCH3),	
  19.1	
  (C4),	
  14.5	
  (OCH2CH3)	
  ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.181	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

                                                
181  Huang,	
  J.;	
  Liang,	
  Y.;	
  Pan,	
  W.;	
  Yang,	
  Y.;	
  Dong,	
  D.	
  Org.	
  Lett.	
  2007,	
  9,	
  5345.	
  

HN CH3

O

O

H3C

CH3

HN CH3

O

O

CH3

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
212	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  3-­‐benzylamino-­‐2-­‐butenoate	
  (11)	
  

Prepared	
   from	
   benzylamine	
   (107	
  mg,	
   1	
  mmol)	
   and	
  

ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  

2	
  h;	
  yield:	
  180	
  mg	
  (82%),	
  yellow	
  oil.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  9.0	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.39-­‐

7.25	
  (m,	
  5H,	
  Ph);	
  4.57	
  (s,	
  1H,	
  H2);	
  4.43	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  CH2-­‐Ph);	
  4.12	
  (q,	
  

2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.92	
  (s,	
  3H,	
  H4);	
  1.28	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  

ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz)	
   δ:	
   170.3	
   (C=O),	
   161.5	
   (C3),	
   138.5	
   (C1’),	
   128.5	
  

(C3’and	
  C5’),	
  127.0	
   (C4’),	
  126.4	
   (C2’	
  and	
  C6’),	
  82.9	
   (C2),	
  58.1	
   (OCH2CH3),	
  46.4	
  

(CH2-­‐Ph),	
  19.1	
  (C4),	
  14.3	
  (OCH2CH3)	
  ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.179	
  

	
  

Ethyl	
  3-­‐butylamino-­‐2-­‐hexenoate	
  (12)	
  

Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
   mg,	
   1.3	
   mmol)	
   and	
  

ethyl	
   3-­‐oxohexanoate	
   (142	
   mg,	
   1	
   mmol);	
   reaction	
  

time:	
  1	
  h;	
  yield:	
  190	
  mg	
  (89%);	
  yellow	
  oil.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.58	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  4.44	
  

(s,	
  1H,	
  H2);	
  4.09	
  (q,	
  2H,	
   J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.20	
  (q,	
  2H,	
   J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  H1’);	
  

2.16	
  (t,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  H4);	
  1.60-­‐1.49	
  (m,	
  4H,	
  H5	
  and	
  H2’);	
  1.46-­‐1.37	
  (m,	
  2H,	
  

H3’);	
  1.26	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.01-­‐0.91	
  (m,	
  6H,	
  H6	
  and	
  H4’)	
  ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz)	
   δ:	
   170.4	
   (C=O),	
   165.2	
   (C3),	
   80.5	
   (C2),	
   57.6	
  

(OCH2CH3),	
   41.8	
   (C1’),	
   33.9	
   (C4),	
   32.1	
   (C2’),	
   20.8	
   (C3’),	
   19.5	
   (C5),	
   14.3	
  

(OCH2CH3),	
  13.4	
  (C6),	
  13.3	
  (C4’)	
  ppm.	
  

	
  

	
  

Ethyl	
  3-­‐sec-­‐butylamino-­‐2-­‐butenoate	
  (13)	
  

HN CH3

O

O CH3

HN

O

O

H3C

CH3

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  213	
  

	
  

Prepared	
   from	
   sec-­‐butylamine	
   (95	
   mg,	
   1.3	
   mmol)	
   and	
  

ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  30	
  

min;	
  yield:	
  157	
  mg	
  (85%);	
  yellow	
  oil.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.53	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  4.41	
  (s,	
  

1H,	
  H2);	
  4.10	
   (q,	
  2H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.52-­‐3.40	
   (m,	
  1H,	
  H1’);	
  1.95	
   (s,	
  

3H,	
  H4);	
  1.54	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H2’);	
  1.27	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.19	
  

(d,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.4	
  Hz,	
  C1’-­‐CH3);	
  0.95	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz	
  H3’)	
  ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz)	
   δ:	
   170.6	
   (C=O),	
   161.2	
   (C3),	
   81.5	
   (C2),	
   58.1	
  

(OCH2CH3),	
   50.0	
   (C1’),	
   30.8	
   (C2’),	
   21.7	
   (C1’-­‐CH3),	
   19.3	
   (C4),	
   14.5	
   (OCH2CH3),	
  

10.3	
  (C3’)	
  ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.182	
  

	
  

4-­‐sec-­‐Butylamino-­‐3-­‐buten-­‐2-­‐one	
  (14)	
  

Prepared	
   from	
   sec-­‐butylamine	
   (95	
   mg,	
   1.3	
   mmol)	
   and	
  

pentane-­‐2,4-­‐dione	
   (100	
   mg,	
   1	
   mmol);	
   reaction	
   time:	
   1	
   h;	
  

yield:	
  131	
  mg	
  (85%);	
  yellowish	
  oil.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  10.83	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  4.86	
  (s,	
  1H,	
  

H3);	
  3.47-­‐3.37	
  (m,	
  1H,	
  H1’);	
  1.92	
  (s,	
  3H,	
  H1);	
  1.87	
  (s,	
  3H,	
  H5);	
  1.47	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  

7.4	
  Hz,	
  H2’);	
  1.12	
  (d,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  C1’-­‐CH3);	
  0.86	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz	
  H3’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
  δ:	
   194.4	
   (C=O),	
   162.3	
   (C4),	
   94.6	
   (C3),	
   50.2	
   (C1’),	
  

30.5	
  (C2’),	
  28.3	
  (C1),	
  21.4	
  (C1’-­‐CH3),	
  18.8	
  	
  (C5),	
  10.3	
  (C3’)	
  ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.180	
  	
  

	
  

	
  
3-­‐Butylamino-­‐2-­‐butenamide	
  (15)	
  

                                                
182  Potesil,	
  T.;	
  Potesilová,	
  H.	
  J.	
  Chromatogr.	
  1982,	
  249,	
  131.	
  	
  

HN CH3

O

O

CH3

CH3

CH3

HN CH3

O

CH3

CH3
CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
214	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
   mg,	
   1.3	
   mmol)	
   and	
  

acetoacetamide	
   (101	
   mg,	
   1	
   mmol);	
   reaction	
   time:	
   30	
  

min;	
  yield:	
  140	
  mg	
  (90%);	
  yellow	
  oil.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  9.14	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  4.80	
  (br	
  

s,	
  2H,	
  NH2);	
  4.32	
   (s,	
  1H,	
  H2);	
  3.17	
   (q,	
  2H,	
   J	
  =	
  6.6	
  Hz,	
  H1’);	
  1.88	
   (s,	
  3H,	
  H4);	
  

1.59-­‐1.50	
   (m,	
   2H,	
  H2’);	
   1.47-­‐1.31	
   (m,	
   6H,	
  H3’);	
   0.92	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.2	
  Hz,	
  H4’)	
  

ppm.	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
  δ:	
   172.8	
   (C=O),	
   160.2	
   (C3),	
   82.8	
   (C2),	
   42.4	
   (C1’),	
  

32.5	
  (C2’),	
  19.9	
  (C3’),	
  19.2	
  (C4),	
  13.7	
  (C4’)	
  ppm.	
  

	
  

3-­‐Hexylamino-­‐2-­‐butenamide	
  (16)	
  

Prepared	
   from	
   hexylamine	
   (131	
   mg,	
   1.3	
   mmol)	
   and	
  

acetoacetamide	
   (101	
  mg,	
   1	
  mmol);	
   reaction	
   time:	
   30	
  

min;	
  yield:	
  167	
  mg	
  (91%);	
  colourless	
  liquid.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  9.17	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  4.69	
  

(br	
  s,	
  2H,	
  NH2);	
  4.34	
  (s,	
  1H,	
  H2);	
  3.18	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  6.3	
  Hz,	
  

H1’);	
  1.90	
  (s,	
  3H,	
  H4);	
  1.60-­‐1.51	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.43-­‐1.28	
  (m,	
  6H,	
  H3’,	
  H4’	
  and	
  

H5’);	
  0.93-­‐0.88	
  (m,	
  3H,	
  H6’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
  δ:	
   172.8	
   (C=O),	
   159.9	
   (C3),	
   82.9	
   (C2),	
   42.6	
   (C1’),	
  

31.3	
  (C2’),	
  30.3	
  (C3’),	
  26.3	
  (C4’),	
  22.4	
  (C5’),	
  19.0	
  (C4),	
  13.9	
  (C6’)	
  ppm.	
  

HN CH3

O

NH2

H3C

HN CH3

O

NH2

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  215	
  

	
  

Preparation	
  of	
  the	
  Chelex	
  100	
  zirconium	
  peroxide	
  resin	
  

	
  
A	
   comercial	
   Chelex	
   100	
   resin	
   (10g	
   ,	
   2.0	
   meq/g)	
   was	
   placed	
   in	
   a	
   round	
  

bottom	
   flash	
  and	
   it	
  was	
  washed	
  with	
  dry	
  methanol183	
   (2	
   x	
  100	
  mL),	
  each	
  

time	
  removing	
  the	
  solvent.	
  	
  

Zirconium	
   tetrachloride	
   (1.875	
   g)	
   was	
   mixed	
   with	
   dry	
   methanol	
   (15	
   mL)	
  

(heating	
   of	
   the	
   solution	
   and	
   formation	
   of	
   a	
   white	
   smoke	
   was	
   observed)	
  

and,	
   then,	
   a	
   30%	
   hydrogen	
   peroxide	
   solution	
   (3	
   mL)	
   was	
   added.	
   The	
  

reaction	
   was	
   stirred	
   until	
   the	
   solution	
   was	
   cold	
   and	
   no	
   smoke	
   was	
  

observed.	
  Then,	
  this	
  solution	
  was	
  added	
  to	
  the	
  resin	
  and	
  mixed	
  in	
  a	
  rotary	
  

evaporator184	
   for	
  one	
  hour.	
  Finally,	
   the	
  resin	
  was	
  washed	
  with	
  anhydrous	
  

methanol	
  (3	
  x	
  10	
  mL).	
  

                                                
183  Methanol	
  was	
  refluxed	
  with	
  iodine	
  and	
  magnesium	
  and,	
  then	
  destillated.	
  
184	
  	
  Magnetical	
  stirring	
  could	
  break	
  up	
  the	
  resin,	
  so	
  it	
  should	
  be	
  avoided. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
216	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Preparation	
  of	
  α-­‐iodocarbonyl	
  derivatives	
  

	
  
Method	
  A:	
  
	
  

R1

O

NaI, dry acetone, rt R1

O
R2R2

X I

X = Br, Cl 	
  
	
  

A	
   solution	
   of	
   sodium	
   iodide	
   (1.1	
   eq)	
   in	
   anhydrous	
   acetone	
   (10	
   mL)	
   was	
  

added	
  to	
  a	
  solution	
  of	
  the	
  suitable	
  α-­‐halocarbonyl	
  compound	
  (1	
  eq)	
  in	
  the	
  

same	
  solvent	
  (20	
  mL).	
  Formation	
  of	
  sodium	
  bromide	
  or	
  chloride	
  precipitate	
  

was	
  observed	
  instantly.	
  The	
  reaction	
  was	
  stirred	
  at	
  rt	
  for	
  10	
  min	
  and,	
  then,	
  

filtered.	
   Removal	
   of	
   the	
   solvent	
   under	
   reduced	
   pressure	
   afforded	
   the	
  

expected	
  iodide	
  derivatives.	
  No	
  further	
  purification	
  was	
  needed.	
  

	
  

Method	
  B:	
  
	
  

R

O

CH3 I2, CuO, MeOH, reflux R

O
I

	
  
	
  

To	
  a	
  solution	
  of	
  the	
  suitable	
  ketone	
  (1	
  eq)	
  in	
  anhydrous	
  methanol,	
  iodine	
  (1	
  

eq)	
  and	
  cupper(II)	
  oxide	
   (1	
  eq)	
  were	
  added.	
  The	
  mixture	
  was	
  stirred	
  at	
   rt	
  

for	
   5	
  min	
   and,	
   then,	
   refluxed	
   until	
   no	
   starting	
  material	
   was	
   detected	
   by	
  

TLC.	
  The	
   reaction	
  was	
   cooled,	
   filtered	
  and	
   the	
   solvent	
  was	
   removed.	
  The	
  

residue	
   was	
   dissolved	
   in	
   ethyl	
   acetate	
   (10	
   mL)	
   and	
   washed	
   with	
   a	
   10%	
  

solution	
  of	
  Na2S2O3	
   (20	
  mL).	
  The	
  aqueous	
  phase	
  was	
  extracted	
  with	
  ethyl	
  

acetate	
   (2	
   x	
   20	
   mL)	
   and	
   the	
   combined	
   organic	
   layers	
   were	
   dried	
   over	
  

anhydrous	
   sodium	
   sulphate	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   evaporated.	
   The	
   α-­‐



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  217	
  

	
  

iodoketones	
  thus	
  obtained	
  were	
  used	
  in	
  the	
  next	
  reaction	
  without	
  further	
  

purification.	
  

	
  

Method	
  C:	
  

	
  

O

 10% TsOH, HSVM, 
20 s-1, 15-60 min

O

I

N

O

O

I

	
  

	
  

The	
   corresponding	
   ketone	
   (1	
   mmol),	
   N-­‐iodosuccinimide	
   (NIS,	
   225	
   mg,	
   1	
  

mmol)	
   and	
  p-­‐toluenesulphonic	
   acid	
   (18	
  mg,	
   10%	
  mmol)	
  were	
  added	
   to	
   a	
  

ball	
  mill	
  vessel,	
  along	
  with	
  a	
  zirconium	
  oxide	
  ball.	
  The	
  vessel	
  was	
  fitted	
  to	
  

one	
  of	
   the	
  horizontal	
  vibratory	
  arms	
  of	
   the	
  ball	
  mill,	
  while	
   the	
  other	
  arm	
  

was	
   occupied	
  with	
   an	
   empty	
   vessel.	
   The	
  ball	
  mill	
  was	
   set	
   to	
   vibrate at	
   a	
  

frequency	
  of	
  20	
  s-­‐1	
   for	
  15-­‐60	
  min.	
  Then,	
   the	
  reaction	
  vessel	
  was	
  cleansed	
  

with	
  ethyl	
  acetate.	
  The	
  organic	
  layer	
  was	
  washed	
  with	
  water	
  (2	
  mL),	
  dried	
  

over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   evaporated	
   under	
  

reduced	
  pressure.	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
218	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

α-­‐Iodoacetophenone	
  (4)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   2-­‐bromoacetophenone	
   (3	
   g,	
   15	
  

mmol);	
  yield:	
  3.21	
  g	
  (87%).	
  

Method	
  C.	
  Prepared	
  from	
  acetophenone	
  (120	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  

60	
  min;	
  yield:	
  211	
  mg	
  (86%);	
  yellowish	
  oil.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1671.4	
  (C=O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.03-­‐7.90	
   (m,	
  2H,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.66-­‐7.57	
   (m,	
  

1H,	
  H4’);	
  7.55-­‐7.47	
  (m,	
  2H,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  4.39	
  (s,	
  2H,	
  CH2)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  192.8	
  (C=O),	
  133.7	
  (C4’),	
  133.3	
  (C1’),	
  129.0	
  (C2’	
  

and	
  C6’),	
  128.8	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  1.7	
  (CH2)	
  ppm.	
  	
  

	
  

1-­‐(p-­‐Chlorophenyl)-­‐2-­‐iodoethanone	
  (17)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   2-­‐bromo-­‐1-­‐(p-­‐

chlorophenyl)ethanone	
   (3.49	
   g,	
   15	
   mmol);	
   yield:	
   3.192	
   g	
  

(76%);	
  yellow	
  solid.	
  

Mp:	
  68-­‐71	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1688.2	
  (C=O),	
  1087	
  (C-­‐Cl)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.97	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.49	
  (d,	
  2H,	
  

J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  4.36	
  (s,	
  2H,	
  H2)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  191.6	
  (C=O),	
  140.3	
  (C4’),	
  131.7	
  (C1’),	
  130.4	
  (C2’	
  

and	
  C6’),	
  129.1	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  1.1	
  (C2)	
  ppm.	
  

O

I

O

I

Cl



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  219	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐1-­‐(p-­‐methoxyphenyl)ethanone	
  (18)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   2-­‐bromo-­‐1-­‐(p-­‐

methoxyphenyl)ethanone	
   (3.435g,	
   15	
   mmol);	
   yield:	
  

3.436	
  g	
  (83%);	
  yellowish	
  viscous	
  liquid.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1664.4	
  (C=O),	
  1258.6	
  (C-­‐O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.97	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.9	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  6.93	
  (d,	
  2H,	
  

J	
  =	
  8.9	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  4.31	
  (s,	
  2H,	
  H2);	
  3.87	
  (s,	
  3H,	
  OCH3)	
  ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
   δ:	
   191.3	
   (C=O),	
   163.8	
   (C4’),	
   131.2	
   (C3’	
   and	
   C5’),	
  

126.2	
  (C1’),	
  113.9	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  55.4	
  (OCH3),	
  1.8	
  (C2)	
  ppm.	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐1-­‐phenylpropanone	
  (19)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   2-­‐bromo-­‐1-­‐phenylpropanone	
  

(3.2	
   g,	
   15	
   mmol);	
   yield:	
   3.31	
   g	
   (85%);	
   yellowish	
   viscous	
  

liquid.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1679.6	
  (C=O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.05-­‐8.01	
  (m,	
  2H,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.60	
  (tt,	
  1H,	
  J	
  =	
  

7.3	
  and	
  1.4	
  Hz,	
  H4’);	
  7.53-­‐7.46	
  (m,	
  2H,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  5.53	
  (q,	
  1H,	
  J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  

H2);	
  2.10	
  (d,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  H3)	
  ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz)	
   δ:	
   194.6	
   (C=O),	
   133.4	
   (C4’	
   and	
   C1’),	
   128.6	
   and	
  

128.5	
  (C2’,	
  C6’,	
  C3’	
  and	
  C5’),	
  21.9	
  (C3)	
  18.1	
  (C2)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐Iodopropanone	
  (20)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   1-­‐chloropropanone	
   (1.380	
   g,	
   15	
  

mmol);	
  yield:	
  2.014	
  g	
  (73%);	
  yellowish	
  viscous	
  liquid.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1705.6	
  (C=O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  3.83	
  (s,	
  2H,	
  H1);	
  2.43	
  (s,	
  3H,	
  H3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  200.7	
  (C=O),	
  26.4	
  (C3),	
  6.9	
  (C1)	
  ppm.	
  

O

CH3
I

O

I

O
H3C

CH3

O
I



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
220	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  2-­‐iodoacetate	
  (21)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  ethyl	
  2-­‐bromoacetate	
  (2.505	
  g,	
  15	
  

mmol);	
  yield:	
  2.472	
  g	
  (77%);	
  yellowish	
  viscous	
  liquid.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1730.2	
  (C=O),	
  1264.3	
  (C-­‐O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  4.21	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.70	
  (s,	
  2H,	
  

H2);	
  1.29	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  168.8	
  (C=O),	
  62.1	
  (OCH2CH3),	
  13.8	
  (OCH2CH3),	
  

5.2	
  (C2)	
  ppm.	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐1-­‐(2-­‐thyenyl)ethanone	
  (22)	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  1-­‐(2-­‐thyenyl)ethanone	
  (315	
  mg,	
  2.5	
  

mmol);	
  reaction	
  time:	
  1	
  h;	
  yield:	
  559	
  mg	
  (89%);	
  yellow	
  solid.	
  

Mp:	
  130-­‐134	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1705.6	
  (C=O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.81	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.9	
  Hz,	
  1.1	
  Hz,	
  H3’);	
  7.71	
  (dd,	
  

1H,	
  J	
  =	
  7.3,	
  2.4	
  Hz,	
  H5’);	
  7.17	
  (dd,	
  1H,	
   J	
  =	
  7.3,	
  2.4	
  Hz,	
  H4’);	
  4.32	
  (s,	
  2H,	
  H2)	
  

ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  186.0	
  (C=O),	
  140.2	
  (C2’),	
  135.1	
  (C5’),	
  133.4	
  (C3’),	
  

128.3	
  (C4’),	
  1.4	
  (C2)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐(3-­‐Indolyl)-­‐2-­‐iodoethanone	
  (23)	
  

Method	
  B.	
   Prepared	
   from	
  1-­‐(3-­‐indolyl)ethanone	
   (395	
  mg,	
  

2.5	
   mmol);	
   reaction	
   time:	
   3	
   h;	
   yield:	
   620	
   mg	
   (87%);	
  

yellowish	
  solid.	
  

Mp:	
  87-­‐89	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3222.7	
  (N-­‐H), 1635.7	
  (C=O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

O

O
CH3

I

S
O

I

N
H

O
I



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  221	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CD3OD,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.30	
  (s,	
  1H,	
  H2);	
  8.24-­‐8.19	
  (m,	
  1H,	
  H7);	
  7.51-­‐

7.45	
  (m,	
  1H,	
  H4);	
  7.28-­‐7.25	
  (m,	
  2H,	
  H5	
  and	
  	
  H6);	
  4.94	
  (s,	
  2H,	
  CH2)	
  ppm.	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CD3OD,	
   63	
  MHz)	
  δ:	
   191.8	
   (C=O),	
   138.9	
   (C7a’),	
   136.2	
   (C2’),	
   127.5	
  

(C3a’),	
   124.9	
   (C5’),	
   123.8	
   (C6’),	
   123.2	
   (C4’),	
   115.0	
   (C3’),	
   113.3	
   (C7’),	
   3.5	
   (C2)	
  

ppm.	
  	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐1-­‐(2-­‐naphtyl)ethanone	
  (24)	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   1-­‐(2-­‐naphtyl)ethanone	
   (510	
  

mg,	
   3	
   mmol);	
   reaction	
   time:	
   2	
   h;	
   yield:	
   880	
   mg	
   (99%);	
  

reddish	
  solid.	
  

Mp:	
  80-­‐83	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C12H9IO:	
  C	
  48.67,	
  H	
  3.06;	
  found:	
  C	
  48.98,	
  H	
  

2.96.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:  1667.3	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.32	
  (s,	
  1H,	
  H1);	
  7.83	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.8,	
  1.9	
  Hz,	
  

H3);	
  7.77	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.9,	
  0.9	
  Hz,	
  H8);	
  7.71-­‐7.66	
  (m,	
  2H,	
  H4	
  and	
  H5);	
  7.40	
  (qd,	
  

2H,	
  J	
  =	
  7.0,	
  1.6	
  Hz,	
  H6	
  and	
  H7);	
  4.29	
  (s,	
  2H,	
  CH2)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  192.6	
  (C=O),	
  135.6	
  (C8a),	
  132.2	
  (C2),	
  130.8	
  (C1),	
  

130.5	
   (C4a),	
  129.5	
   (C8),	
  128.8	
   (C6),	
  128.6	
   (C4),	
  127.7	
   (C5),	
  126.9	
   (C7),	
  124.1	
  

(C3),	
  2.0	
  (CH2)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐(9H-­‐Fluoren-­‐2-­‐yl)-­‐2-­‐iodoethanone	
  (25)	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  1-­‐(9H-­‐fluoren-­‐2-­‐yl)ethanone	
  

(624	
  mg,	
   3	
  mmol);	
   reaction	
   time:	
   2	
   h;	
   yield:	
   972	
  mg	
  

(97%);	
  white	
  solid.	
  

Mp:	
  162-­‐164	
  °C	
  

O
I

O
I



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
222	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C15H11IO	
   (%):	
   C	
   53.92,	
   H	
   3.32;	
   found:	
   C	
  

53.94,	
  H	
  3.26.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:  1658.8	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.21	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  0.8	
  Hz,	
  H1);	
  8.07	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.1	
  

Hz,	
  H3);	
  7.89	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  H5	
  and	
  H8);	
  7.65-­‐7.62	
  (m,	
  1H,	
  H4);	
  7.49-­‐7.39	
  

(m,	
  2H,	
  H6	
  and	
  H7);	
  4.45	
  (s,	
  2H,	
  CH2),	
  4.02	
  (s,	
  2H,	
  H9)	
  ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz)	
   δ:	
   192.7	
   (C=O),	
   147.2	
   (C8a),	
   144.6	
   (C9a),	
   143.5	
  

(C4a),	
   140.3	
   (C4b),	
   131.8	
   (C2),	
   128.5	
   (C6),	
   128.3	
   (C7),	
   127.1	
   (C3),	
   125.7	
   (C1),	
  

125.3	
  (C8),	
  121.0	
  (C5),	
  119.9	
  (C4),	
  36.9	
  (C9),	
  2.0	
  (CH2)	
  ppm.	
  

	
  
2-­‐Iodo-­‐3,4-­‐dihydronaphthalen-­‐1(2H)-­‐one	
  (46)	
  	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   α-­‐tetralone	
   (1.168	
   g,	
   8	
   mmol);	
  

reaction	
  time:	
  3	
  h;	
  yield:	
  2.154	
  g	
  (99%).	
  	
  

Method	
   C.	
   Prepared	
   from	
   α-­‐tetralone	
   (146	
   mg,	
   1	
   mmol);	
  

reaction	
  time:	
  45	
  min;	
  yield:	
  248	
  mg	
  (91%);	
  yellowish	
  solid.	
  

Mp:	
  65-­‐68	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1676.2	
  (C=O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.13	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  1.2	
  Hz,	
  H8);	
  7.55	
  (td,	
  

1H,	
  J	
  =	
  7.4,	
  1.5	
  Hz,	
  H6);	
  7.40	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  H5);	
  7.34	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  

H7);	
  5.06	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.7,	
  0.7	
  Hz,	
  H2);	
  3.25-­‐3.1	
  (m,	
  1H,	
  H4);	
  2.92	
  (dt,	
  1H,	
  J	
  =	
  

17.2,	
  3.5	
  Hz,	
  H4);	
  2.38-­‐2.27	
  (m,	
  1H,	
  H3);	
  2.24-­‐2.15	
  (m,	
  1H,	
  H3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  191.9	
  (C=O),	
  142.7	
  (C4a),	
  134.0	
  (C6),	
  129.3	
  (C8a),	
  

128.7	
  (C5	
  and	
  C8),	
  127.0	
  (C7),	
  32.6	
  (C3),	
  30.6	
  (C2),	
  27.8	
  (C4)	
  ppm.	
  

O

I



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  223	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐4-­‐methyl-­‐3,4-­‐dihydronaphthalen-­‐1(2H)-­‐one	
  (47)	
  	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  4-­‐methyl-­‐1-­‐tetralone	
  (397	
  mg,	
  2.5	
  

mmol);	
  reaction	
  time:	
  3	
  h;	
  yield:	
  694	
  mg	
  (97%).	
  

Method	
   C.	
   Prepared	
   from	
   4-­‐methyl-­‐1-­‐tetralone	
   (146	
   mg,	
   1	
  

mmol);	
  reaction	
  time:	
  45	
  min;	
  yield:	
  270	
  mg	
  (94%);	
  yellowish	
  solid.	
  

Mp:	
  68-­‐71	
  °C	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C11H11IO:	
  C	
  46.18,	
  H	
  3.88;	
  found:	
  C	
  45.89,	
  

H	
  3.73.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1677.9	
  (C=O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.15	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.8,	
  1.3	
  Hz,	
  H8);	
  7.62	
  (td,	
  1H,	
  J	
  

=	
  7.6,	
  1.4	
  Hz,	
  H6);	
  7.46	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.9	
  Hz,	
  H5);	
  7.40	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H7);	
  5.09	
  

(t,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.8	
  Hz,	
  H2);	
  3.24	
  (m,	
  1H,	
  H4);	
  2.34	
  (dt,	
  1H,	
  J	
  =	
  14.9,	
  4.1	
  Hz,	
  H3);	
  

1.93	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  14.6,	
  4.1	
  Hz,	
  H3);	
  1.53	
  (d,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.9	
  Hz,	
  C4-­‐CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  192.2	
  (C=O),	
  147.0	
  (C8a),	
  134.2	
  (C6),	
  128.8	
  (C4a),	
  

128.7	
  (C8),	
  126.9	
  (C5),	
  126.7	
  (C7),	
  41.0	
  (C3),	
  31.3	
  (C4),	
  29.7	
  (C2)	
  19.3	
  (C4-­‐CH3)	
  

ppm.	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐6-­‐methoxy-­‐3,4-­‐dihydronaphthalen-­‐1(2H)-­‐one	
  (48)	
  	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   6-­‐methoxy-­‐1-­‐tetralone	
   (492	
  

mg,	
  2.5	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  3	
  h;	
  yield:	
  775	
  mg	
  (96%).	
  

Method	
   C.	
   Prepared	
   from	
   6-­‐methoxy-­‐1-­‐tetralone	
   (197	
  

mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  45	
  min;	
  yield:	
  320	
  mg	
  (99%);	
  yellowish	
  solid.	
  

Mp:	
  95-­‐99	
  °C	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C11H11IO2:	
  C	
  43.73,	
  H	
  3.67;	
  found:	
  C	
  44.68,	
  

H	
  3.63.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1598.0	
  (C=O),	
  1261.6	
  (C-­‐O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

O
I

CH3

O

I
H3CO



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
224	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.07	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.8	
  Hz,	
  H8);	
  6.88	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  

8.8,	
  2.3	
  Hz,	
  H7);	
  6.74	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  2.1	
  Hz,	
  H5);	
  4.99	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.5	
  Hz,	
  H2);	
  3.88	
  

(s,	
  3H,	
  OCH3);	
  3.13	
  (m,	
  1H,	
  H4);	
  2.84	
  (dt,	
  1H,	
  J	
  =	
  17.1,	
  3.8	
  Hz,	
  H4);	
  2.28	
  (dq,	
  

1H,	
  J	
  =	
  14.9	
  Hz,	
  3.7	
  Hz,	
  H3);	
  2.19-­‐	
  2.05	
  (m,	
  1H,	
  H3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  190.8	
  (C=O),	
  164.0	
  (C6),	
  145.3	
  (C4a),	
  131.1	
  (C8),	
  

122.6	
  (C8a),	
  113.8	
  (C5),	
  112.4	
  (C7),	
  55.4	
  (OCH3),	
  32.7	
  (C3),	
  30.9	
  (C2),	
  28.2	
  (C4)	
  

ppm.	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐5,7-­‐dimethyl-­‐3,4-­‐dihydronaphthalen-­‐1(2H)-­‐one	
  (49)	
  	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   5,7-­‐dimethyl-­‐1-­‐tetralone	
   (435	
  

mg,	
  2.5	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  3	
  h;	
  yield:	
  720	
  mg	
  (96%).	
  

Method	
   C.	
   Prepared	
   from	
   5,7-­‐dimethyl-­‐1-­‐tetralone	
   (174	
  

mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  45	
  min;	
  yield:	
  291	
  mg	
  (97%);	
  yellowish	
  solid.	
  

Mp:	
  95-­‐99	
  °C	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C12H13IO:	
  C	
  48.02,	
  H	
  4.37;	
  found:	
  C	
  47.88,	
  

H	
  4.15.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1673.1	
  (C=O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.81	
  (s,	
  1H,	
  H8);	
  7.25	
  (s,	
  1H,	
  H6);	
  5.00	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  

3.7	
  Hz,	
  H2);	
  2.84	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.7,	
  3.9	
  Hz,	
  H4);	
  2.35	
  and	
  2.33	
  (2	
  s,	
  2	
  x	
  3H,	
  2	
  

CH3);	
  2.38-­‐2.27	
  (m,	
  1H,	
  H3);	
  2.17-­‐2.04	
  (m,	
  1H,	
  H3)	
  ppm.	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  192.6	
  (C=O),	
  138.1	
  (C5),	
  136.5	
  (C6),	
  136.2	
  (C8a),	
  

136.1	
   (C4a),	
   129.0	
   (C7),	
   126.5	
   (C8),	
   31.8	
   (C3),	
   30.4	
   (C2),	
   24.5	
   (C4),	
   20.8	
   (C7-­‐

CH3),	
  19.4	
  (C5-­‐CH3)	
  ppm.	
  

O

I

H3C

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  225	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐1-­‐indanone	
  (57)	
  	
  

Prepared	
  from	
  1-­‐indanone	
  (660	
  mg,	
  5	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  

3	
  h;	
  yield:	
  1.032	
  g,	
  (80%);	
  yellowish	
  viscous	
  liquid.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1695.6	
  (C=O)	
  cm	
  -­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.86	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  H7);	
  7.68	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.5,	
  

1.1	
  Hz,	
  H6);	
  7.47-­‐	
  7.41	
  (m,	
  2H,	
  H4	
  and	
  H5);	
  4.97	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4,	
  2.6	
  Hz,	
  H2);	
  

3.91	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  18.5,	
  7.4	
  Hz,	
  H3	
  b);	
  3.49	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  18.5,	
  2.6	
  Hz,	
  H3a)	
  	
  ppm.	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  201.5	
  (C=O),	
  151.2	
  (C3a),	
  135.5	
  (C5),	
  132.7	
  (C7a),	
  

128.1	
  (C7),	
  126.4	
  (C4),	
  124.9	
  (C6),	
  39.4	
  (C3),	
  19.3	
  (C2)	
  ppm.	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐3-­‐methyl-­‐1-­‐indanone	
  (58)	
  	
  

Prepared	
  from	
  3-­‐methyl-­‐1-­‐indanone	
  (365	
  mg,	
  

2.5	
  mmol);	
   reaction	
   time:	
   3	
   h;	
   yield:	
   698	
  mg	
  

(94%)	
   corresponding	
   to	
   a	
   trans/cis	
   =	
   85/15	
  

mixture;	
  yellowish	
  viscous	
  liquid.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C10H9IO:	
  C	
  44.14,	
  H	
  3.33;	
  found:	
  C	
  44.06,	
  H	
  

3.51.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1713.6	
  	
  (C=O),	
  654.0	
  (C-­‐I)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  trans	
  isomer:	
  7.83	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  H7);	
  7.70	
  

(td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4,	
  1.2	
  Hz,	
  H5);	
  7.49-­‐7.41	
  (m,	
  1H,	
  H4	
  and	
  H6);	
  4.53	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.6	
  

Hz,	
   H2);	
   3.73-­‐3.63	
   (m,	
   1H,	
   H3);	
   1.47	
   (d,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.2	
   Hz,	
   C3-­‐CH3)	
   	
   ppm.	
  Cis	
  

isomer:	
  7.83	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  H7);	
  7.70	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4,	
  1.2	
  Hz,	
  H5);	
  7.49-­‐

7.41	
  (m,	
  1H,	
  H4	
  and	
  H6);	
  5.24	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  H2);	
  3.32-­‐	
  3.27	
  (m,	
  1H,	
  H3);	
  

1.53	
  (d,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  C3-­‐CH3)	
  ppm	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
   trans	
   isomer:	
  200.3	
   (C=O),	
  156.3	
   (C3a),	
  135.7	
  

(C5),	
  132.4	
  (C7a),	
  128.1	
  (C7),	
  124.9	
  (C4),	
  124.5	
  (C6),	
  46.5	
  (C3),	
  29.4	
  (C2),	
  19.7	
  

O

H
Hb

I

Ha

O

H

I

H
H3C

O

CH3

I

H
H

Trans isomer
(major)

Cis isomer
(minor)



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
226	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(CH3)	
   ppm.	
   Cis	
   isomer:	
   200.7	
   (C=O),	
   155.1	
   (C3a),	
   135.4	
   (C5),	
   132.4	
   (C7a),	
  

128.1	
  (C7),	
  125.0	
  (C4),	
  124.7	
  (C6),	
  36.5	
  (C3),	
  36.2	
  (C2),	
  23.2	
  (CH3)	
  ppm.	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐5-­‐methoxy-­‐1-­‐indanone	
  (59)	
  	
  

Prepared	
   from	
   5-­‐methoxy-­‐1-­‐indanone	
   (405	
   mg,	
   2.5	
  

mmol);	
   reaction	
   time:	
   3	
   h;	
   yield:	
   698	
   mg	
   (97%);	
  

yellowish	
  solid.	
  

Mp:	
  123-­‐125	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C10H9IO2:	
  C	
  41.69,	
  H	
  3.15;	
  found:	
  C	
  41.88,	
  

H	
  3.18.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1695.6	
  (C=O),	
  1254.5	
  (C-­‐O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.77	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.6	
  Hz,	
  H7);	
  6.96	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  

8.6,	
  2.2	
  Hz,	
  H6);	
  6.86	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  2.0	
  Hz,	
  H4);	
  4.94	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4,	
  2.7	
  Hz,	
  H2);	
  

3.89	
  (s,	
  3H,	
  OCH3);	
  3.85	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  18.5,	
  7.4Hz,	
  H3b);	
  3.44	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  18.5,	
  

2.5	
  Hz,	
  H3a)	
  	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  199.7	
  (C=O),	
  166.0	
  (C5),	
  154.3	
  (C3a),	
  126.6	
  (C7),	
  

125.8	
  (C7a),	
  116.1	
  (C4),	
  109.5	
  (C6),	
  55.8	
  (OCH3),	
  39.5	
  (C3),	
  20.1	
  (C2)	
  ppm.	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐6-­‐methoxy-­‐7-­‐nitro-­‐1-­‐indanone	
  (60)	
  	
  

Prepared	
  from	
  6-­‐methoxy-­‐7-­‐nitro-­‐1-­‐indanone	
  (412	
  mg,	
  

2	
   mmol);	
   reaction	
   time:	
   3	
   h;	
   yield	
   (646	
   mg,	
   97%);	
  

yellowish	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  110-­‐113	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C10H8INO4:	
  C	
  36.06,	
  H	
  2.42,	
  N	
  4.21;	
  found:	
  

C	
  36.34,	
  H	
  2.79,	
  N	
  4.27.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1717.6	
  (C=O),	
  1536.4	
  and	
  1375.6	
  (NO2),	
  1265.2	
  (C-­‐O)	
  cm	
  -­‐1.	
  

O

H3CO
H

Hb

I

Ha

O
H3CO

NO2

H
Hb

I

Ha



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  227	
  

	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.58	
   (d,	
  1H,	
   J	
  =	
  8.6	
  Hz,	
  H4);	
  7.46	
   (d,	
  1H,	
  H5);	
  

5.01	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.3,	
  2.5	
  Hz,	
  H2);	
  3.95	
  (s,	
  3H,	
  OCH3);	
  3.90	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  18.3,	
  

7.3	
  Hz,	
  H3b);	
  3.45	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  18.3,	
  2.5	
  Hz,	
  H3a)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  196.4	
  (C=O),	
  150.1	
  (C6),	
  143.2	
  (C3a),	
  134.9	
  (C7),	
  

129.2	
  (C4),	
  124.4	
  (C7a),	
  120.7	
  (C5),	
  57.3	
  (OCH3),	
  36.6	
  (C3),	
  18.5	
  (C2)	
  ppm.	
  

	
  

2-­‐Iodocyclohexanone	
  (64)	
  

Method	
   C.	
   Prepared	
   from	
   cyclohexanone	
   (98	
   mg,	
   1	
   mmol);	
  

reaction	
  time:	
  15	
  min;	
  yield:	
  150	
  mg	
  (67%);	
  reddish	
  oil.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1708.0	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  4.73-­‐4.69	
  (m,	
  1H,	
  H2);	
  3.31-­‐3.17	
  (m,	
  1H,	
  H6);	
  

2.42-­‐2.28	
  and	
  2.27-­‐2.09	
  (2m,	
  3H,	
  H3	
  and	
  H6);	
  2.08-­‐1.91	
  and	
  1.87-­‐1.68	
  (2m,	
  

4H,	
  H4	
  and	
  H5)	
  ppm.	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  204.8	
  (C=O),	
  37.2	
  (C6),	
  36.3	
  (C3),	
  32.4	
  (C2),	
  26.6	
  

(C4),	
  22.4	
  (C5)	
  ppm.	
  	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.185	
  

	
  

2-­‐Iodocycloheptanone	
  (65)	
  

Method	
   C.	
   Prepared	
   from	
   cycloheptanone	
   (112	
   mg,	
   1	
   mmol);	
  

reaction	
  time:	
  45	
  min;	
  yield:	
  149	
  mg	
  (63%);	
  reddish	
  oil.	
  

IR	
  (neat) ν:	
  1701.0	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  4.59	
   (dd,	
  1H,	
   J	
  =	
  10.5,	
  5.5	
  Hz,	
  H2);	
  3.01-­‐2.91	
  

(m,	
  1H,	
  H7);	
  2.49-­‐2.33	
  (m,	
  2H,	
  H3,	
  H7);	
  2.17-­‐1.96	
  (m,	
  2H,	
  H3,	
  H6);	
  1.93-­‐1.84	
  

(m,	
  2H,	
  H4,	
  H6);	
  1.67-­‐1.43	
  (m,	
  2H,	
  H5);	
  1.34-­‐1.12	
  (m,	
  1H,	
  H4)	
  ppm.	
  

                                                
185  Horiuchi,	
  C.	
  A.;	
  Kiji,	
  S.	
  J.	
  Chem.	
  Soc.,	
  Perkin	
  Trans.	
  2	
  2002,	
  1494. 

O
I

O
I



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
228	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  207.8	
  (C=O),	
  38.2	
  (C7),	
  35.6	
  (C3),	
  31.9	
  (C2),	
  30.1	
  

(C5),	
   28.8	
   (C4),	
   25.4	
   (C6)	
   ppm.	
   These	
   data	
   are	
   consistent	
   with	
   those	
  

described	
  in	
  the	
  literature.186	
  	
  

                                                
186	
  Horiuchi,	
  C.	
  A.;	
  Kiji,	
  S.	
  Bull.	
  Chem.	
  Soc.	
  Jpn.	
  1997,	
  70,	
  421. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  229	
  

	
  

Preparation	
  of	
  pyrroles	
  2,5,7,	
  26-­‐44	
  and	
  67-­‐75	
  

	
  
Method	
  A:	
  
	
  

R2 R3

O OR1

NH2

CAN (5%), MeOH

AgNO3 (1 mmol)

R5

O
I

R4

N R2

R1

O
R3

R5

R4

rt, 0.5-2 h 2-6 h

	
  
	
  

Cerium(IV)	
  ammonium	
  nitrate	
  (CAN)	
  (5%	
  mmol)	
  and	
  the	
  corresponding	
  β-­‐

dicarbonyl	
   compound	
   (1	
  mmol)	
  were	
   added	
   to	
   a	
   solution	
   of	
   the	
   suitable	
  

amine	
  (1-­‐1.3	
  mmol)	
  in	
  methanol	
  (5	
  mL).	
  The	
  reaction	
  mixture	
  was	
  stirred	
  at	
  

room	
  temperature	
  for	
  0.5-­‐2h.	
  Then,	
  silver	
  nitrate	
  (1	
  mmol)	
  was	
  added	
  and	
  

when	
   no	
   suspension	
   was	
   observed,	
   the	
   appropiate	
   iodide	
   derivative	
   (1	
  

mmol)	
  was	
  added	
  and	
   the	
   reaction	
  was	
   stirred	
   for	
  2-­‐6	
  h.	
  The	
   suspension	
  

obtained	
   was	
   filtered	
   and	
   methanol	
   was	
   evaporated.	
   The	
   crude	
   residue	
  

was	
   disolved	
   in	
   dichloromethane	
   (10	
  mL)	
   and	
  was	
  washed	
  with	
  water	
   (2	
  

mL).	
  The	
  aqueous	
  phase	
  was	
  extracted	
  with	
  dichloromethane	
  (2	
  x	
  10	
  mL).	
  

The	
  combined	
  organic	
   layers	
  were	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  sodium	
  sulphate	
  

and	
   the	
   solvent	
   was	
   evaporated	
   in	
   vacuo.	
   Purification	
   was	
   achieved	
  

through	
  silica	
  gel	
  column	
  chromatography,	
  using	
  the	
  adequate	
  mixture	
  of	
  

petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  as	
  eluent.	
  

Compounds	
   41-­‐44	
   were	
   prepared	
   from	
   commercially	
   available	
   ethyl	
   3-­‐

amino-­‐2-­‐butenoate	
  (1.5	
  mmol),	
  following	
  the	
  general	
  procedure.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
230	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Method	
  B:	
  
	
  

O R2

O

R3NH2
R1 +

R5 O

NIS, 10% PTSA
R4

HSVM,
 60 min, 20 s-1

HSVM, 
60 min, 20 s-1

5% CAN, AgNO3

N R2

O
R3R4

R5

R1 	
  

	
  

The	
   suitable	
   ketone	
   (1	
  mmol),	
  N-­‐iodosuccinimide	
   (NIS,	
   225	
  mg,	
   1	
  mmol)	
  

and	
  p-­‐toluenesulphonic	
  acid	
  (18	
  mg,	
  10%	
  mmol)	
  were	
  added	
  to	
  a	
  ball	
  mill	
  

vessel,	
  along	
  with	
  a	
  zirconium	
  oxide	
  ball.	
  The	
  vessel	
  was	
  fitted	
  to	
  one	
  of	
  the	
  

horizontal	
  vibratory	
  arms	
  of	
  the	
  ball	
  mill,	
  while	
  the	
  other	
  arm	
  was	
  occupied	
  

with	
  an	
  empty	
  vessel.	
  The	
  ball	
  mill	
  was	
  set	
  to	
  vibrate at	
  a	
  frequency	
  of	
  20	
  s-­‐

1	
  for	
  60	
  min.	
  Then,	
  a	
  mixture	
  of	
  the	
  corresponding	
  amine	
  (1.95	
  mmol),	
  the	
  

suitable	
   β-­‐dicarbonyl	
   compound	
   (1.5	
   mmol)	
   and	
   cerium(IV)	
   ammonium	
  

nitrate	
   (CAN,	
   27	
  mg,	
   5%	
  mmol),	
   previously	
   stirred	
   at	
   room	
   temperature	
  

during	
   30	
   min,	
   and	
   silver	
   nitrate	
   (169	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   were	
   added	
   to	
   the	
  

vessel.	
  The	
  reaction	
  was	
  subjected	
  to	
  the	
  vibratory	
  movement	
  at	
  the	
  same	
  

frequency	
   for	
   60	
  min.	
   Then,	
   the	
   reaction	
   vessel	
   was	
   cleansed	
  with	
   ethyl	
  

acetate	
  and	
  the	
  suspension	
  was	
  filtered	
  to	
  remove	
  silver	
  iodide	
  precipitate.	
  

The	
   organic	
   layer	
   was	
   washed	
   with	
   water	
   (2	
   mL),	
   dried	
   over	
   anhydrous	
  

sodium	
   sulphate	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   removed	
   under	
   reduced	
   pressure.	
  

Purification	
   by	
   column	
   chromatography	
   on	
   silica	
   gel	
   eluting	
   with	
   a	
  

petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  mixture	
  afforded	
  the	
  desired	
  pyrroles.	
  

Compounds	
  31,	
  32,	
  70,	
  71	
  and	
  72	
  were	
  prepared	
  from	
  the	
  corresponding	
  

isolated	
  α-­‐iodoketones	
  (1	
  mmol)	
  and	
  following	
  the	
  general	
  procedure.	
  

Compounds	
   41-­‐44	
   were	
   prepared	
   from	
   commercially	
   available	
   ethyl	
   3-­‐

amino-­‐2-­‐butenoate	
  (1.5	
  mmol),	
  following	
  the	
  general	
  procedure.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  231	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (2)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
   mg,	
  

1.3	
  mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  

and	
   1-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐iodo-­‐1-­‐ethanone	
   17	
  

(280	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  4	
  h;	
  yield:	
  220	
  

mg	
  (69%).	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   p-­‐chloroacetophenone	
   (154	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

butylamine	
   (142	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
  

mmol);	
  yield:	
  252	
  mg	
  (79%);	
  yellowish	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C18H22ClNO2:	
   C	
   67.60,	
   H	
   6.93,	
   N	
   4.38;	
  

found:	
  C	
  67.36,	
  H	
  6.74,	
  N	
  4.12.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:  1698.2	
  (C=O),	
  1246.2	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.43-­‐7.28	
  (m,	
  4H,	
  Ph);	
  6.56	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.31	
  (q,	
  

2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.91-­‐3.84	
  (m,	
  2H,	
  H1”);	
  2.64	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.55-­‐

1.48	
  (m,	
  2H,	
  H2”);	
  1.37	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.19	
  (sext,	
  2H,	
   J	
  =	
  7.3	
  

Hz,	
  H3”);	
  0.83	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4”)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.4	
  (C=O),	
  136.6	
  (C2),	
  133.4	
  (C5),	
  132.	
  0	
  (C4’),	
  

131.6	
  (C1’),	
  130.5	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128,6	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  112.0	
  (C3),	
  110.1	
  (C4),	
  59.3	
  

(OCH2CH3),	
  43.9	
  (C1”),	
  32.7	
  (C2”),	
  19.7	
  (C3”),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.5	
  (C4”),	
  11.5	
  

(C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl-­‐1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl	
  -­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (5)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  butylamine	
  (95	
  mg,	
  1.3	
  

mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
   (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  

2-­‐iodo-­‐1-­‐phenyl-­‐1-­‐ethanone	
  4	
   (246	
  mg,	
   1	
  mmol);	
  

reaction	
  time:	
  2	
  h;	
  yield:	
  205	
  mg	
  (72%).	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  acetophenone	
  (120	
  mg,	
  

N CH3

O
O

H3C

Cl

1'

2'3'4'

5'
6'

CH3

1"
2"
3"

4"

N CH3

O
O

H3C

CH3

4'

5'
6'
1'

2'
3' 1"

2"
3"

4"



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
232	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

1	
  mmol),	
  butylamine	
  (142	
  mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  

1.5	
  mmol);	
  yield:	
  242	
  mg	
  (85%);	
  light	
  orange	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  49-­‐53	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C18H23NO2:	
  C	
  75.76,	
  H	
  8.12,	
  N	
  4.91;	
  found:	
  

C	
  75.55,	
  H	
  7.85,	
  N	
  4.78.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1699.4	
  (C=O),	
  1243.3	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.48-­‐7.34	
  (m,	
  5H,	
  Ph);	
  6.58	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.32	
  (q,	
  

2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
  );	
  3.93-­‐	
  3.87	
  (m,	
  2H,	
  H1”);	
  2.65	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.60-­‐

1.48	
  (m,	
  2H,	
  H2”);	
  1.38	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.19	
  (sext,	
  2H,	
   J	
  =	
  7.2	
  

Hz,	
  H3”);	
  0.82	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4”)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.6	
  (C=O),	
  136.3	
  (C2),	
  133.4	
  (C5),	
  133.1	
  (C1’),	
  

129.3	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128.4	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  127.4	
  (C4’),	
  111.8	
  (C3),	
  109.6	
  (C4),	
  59.2	
  

(OCH2CH3),	
  43.8	
  (C1”),	
  32.7	
  (C2”),	
  19.7	
  (C3”),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.5	
  (C4”),	
  11.5	
  

(C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐(1-­‐Butyl-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐yl)ethanone	
  (7)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
   mg,	
   1.3	
  

mmol),	
   pentane-­‐2,4-­‐dione	
   (100	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   2-­‐

iodo-­‐1-­‐phenyl-­‐1-­‐ethanone	
   4	
   (246	
   mg,	
   1	
   mmol);	
  

reaction	
  time:	
  4	
  h;	
  yield:	
  194	
  mg	
  (76%).	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   acetophenone	
   (120	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   butylamine	
  

(142	
  mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  pentane-­‐2,4-­‐dione	
  (150	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  yield:	
  207	
  

mg	
  (81%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C17H21NO:	
  C	
  79.96,	
  H	
  8.29,	
  N	
  5.49;	
  found:	
  C	
  

79.77,	
  H	
  7.93,	
  N	
  5.32.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1650.7	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  

N CH3

O
CH3

H3C

1'

2'3'
4'

5'
6'



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  233	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.49-­‐7.35	
  (m,	
  5H,	
  Ph);	
  6.50	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  3.90	
  (m,	
  

2H,	
  H1”);	
  2.57	
   (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  2.38	
   (s,	
  3H,	
  COCH3);	
  1.55	
   (m,	
  2H,	
  H2”);	
  1.20	
  

(m,	
  2H,	
  H3”);	
  0.82	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4”)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  195.1	
  (C=O),	
  135.9	
  (C2),	
  133.2	
  (C5),	
  132.9	
  (C1’),	
  

129.4	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128.5	
  (C4’),	
  127.6	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  120.8	
  (C3),	
  110.9	
  (C4),	
  43.6	
  

(C1”),	
  32.6	
  (C2”),	
  28.5	
  (COCH3),	
  19.7	
  (C3”),	
  13.5	
  (C4”),	
  12.1	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐Butyl-­‐2,4-­‐dimethyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxamide	
  (26)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
   mg,	
   1.3	
  

mmol),	
  acetoacetamide	
   (100	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  2-­‐iodo-­‐

1-­‐phenyl-­‐1-­‐propanone	
   19	
   (260	
   mg,	
   1	
   mmol);	
   reaction	
  

time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  129	
  mg	
  (43%).	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   1-­‐phenyl-­‐1-­‐propanone	
   (134	
  

mg,	
   1	
  mmol),	
   butylamine	
   (142	
  mg,	
   1.95	
  mmol)	
   and	
   acetoacetamide	
   (151	
  

mg,	
  1.5	
  mmol);	
  yield:	
  176	
  mg	
  (65%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  170-­‐	
  173	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C17H22N2O:	
   C	
   75.52,	
   H	
   8.20,	
   N	
   10.36;	
  

found:	
  C	
  75.05,	
  H	
  7.99,	
  N	
  10.10.	
  

IR	
  (neat)	
  ν=	
  3373.5,	
  3173.1	
  (NH2),	
  1639.5	
  (C=O),	
  1612.4	
  (N-­‐C=O)	
  cm
-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ	
  =	
  7.49-­‐7.35	
  (m,	
  3H,	
  H3’,	
  H4’	
  and	
  H5);’7.27	
  (d,	
  2H,	
  

H2’	
  and	
  H6’);	
  5.75	
  (br	
  s,	
  2H,	
  NH2);	
  3.76-­‐3.69	
  (m,	
  2H,	
  H1’’);	
  2.58	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  

2.13	
  (s,	
  3H,	
  C4-­‐CH3);	
  1.51-­‐1.38	
  (m,	
  2H,	
  H2’’);	
  1.20-­‐1.06	
  (m,	
  2H,	
  H3’’);	
  0.77	
  (t,	
  

3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ =	
  169.0	
  (C=O),	
  133.1	
  (C2),	
  132.4	
  (C5),	
  131.1	
  (C2’	
  

and	
  C6’),	
   130.9	
   (C1’),	
   128.4	
   (C3’	
   and	
  C5’),	
   127.7	
   (C4’),	
   114.1	
   (C3),	
   114.0	
   (C4),	
  

43.9	
  (C1’’),	
  32.9	
  (C2’’),	
  19.7	
  (C3’’),	
  13.5	
  (C4’’),	
  11.9	
  (C4-­‐CH3),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

N CH3

O
NH2

H3C

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
234	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2,4-­‐dimethyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (27)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  butylamine	
  (95	
  mg,	
  1.3	
  

mmol),	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
   and	
  

2-­‐iodo-­‐1-­‐phenyl-­‐1-­‐propanone	
   19	
   (260	
   mg,	
   1	
  

mmol);	
   reaction	
   time:	
   15	
  min	
   at	
   80°C;	
   yield:	
   138	
  

mg	
  (46%).	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   propiophenone	
   (134	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   butylamine	
  

(142	
  mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  233	
  mg	
  

(78%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C19H25NO2:	
  C	
  76.22,	
  H	
  8.42,	
  N	
  4.68;	
  found:	
  

C	
  75.94,	
  H	
  8.75,	
  N	
  4.38.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1692.7	
  (C=O),	
  1253.1	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:7.43-­‐7.23	
  (m,	
  5H,	
  Ph);	
  4.30	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3	
  );	
  3.75-­‐	
  3.68	
  (m,	
  2H,	
  H1”);	
  2.57	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  .2.11	
  (s,	
  3H,	
  C4-­‐CH3);	
  

1.46-­‐1.36	
  (m,	
  2H,	
  H2”);	
  1.36	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.11	
  (sext,	
  2H,	
  J	
  =	
  

7.2	
  Hz,	
  H3”);	
  0.74	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4”)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.5	
   (C=O),	
  135.3	
   (C2),	
  132.5	
   (C5),	
  131.1	
   (C2’	
  

and	
  C6’),	
   130.7	
   (C1’),	
   128.2	
   (C3’	
   and	
  C5’),	
   127.5	
   (C4’),	
   117.8	
   (C3),	
   110.9	
   (C4),	
  

59.0	
  (OCH2CH3),	
  43.7	
  (C1”),	
  32.7	
  (C2”),	
  19.7	
  (C3”),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.4	
  (C4”),	
  

11.8	
  (C2-­‐CH3	
  and	
  C4-­‐CH3	
  )	
  ppm.	
  	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl	
  -­‐2,5-­‐dimethyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (28)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
   mg,	
   1.3	
  

mmol),	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   1-­‐

iodo-­‐2-­‐propanone	
  20	
  (184	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  

2.5	
  h;	
  yield:	
  152	
  mg	
  (68%);	
  yellowish	
  viscous	
  liquid.	
  

	
  

N CH3

O
O

H3C

H3C

CH3

N CH3

O
O

H3C

CH3
H3C

1'

2'
3'

4'

5'
6'

1"
2"
3"

4"



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  235	
  

	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C13H21NO2:	
  C	
  69.92,	
  H	
  9.48,	
  N	
  6.27;	
  found:	
  

C	
  69.64,	
  H	
  9.34,	
  N	
  6.25.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1695.5	
  (C=O),	
  1228.5	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  6.27	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  0.9	
  Hz,	
  H4);	
  4.27	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  

Hz,	
  OCH2CH3)	
   3.80-­‐3.74	
   (m,	
   2H,	
  H1’);	
   2.54	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐CH3);	
   2.22	
   (s,	
   3H,	
   C5-­‐

CH3);	
  1.65-­‐1.55	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.44-­‐1.36	
  (m,	
  2H,	
  H3?);	
  1.35	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3);	
  0.98	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.7	
  (C=O),	
  	
  134.9	
  (C2),	
  127.2	
  (C5),	
  110.5	
  (C3),	
  

107.3	
  (C4),	
  59.0	
  (OCH2CH3),	
  43.4	
  (C1’),	
  32.6	
  (C2’),	
  20.0	
  (C3’),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  

13.7	
  (C4’),	
  12.2	
  (C5-­‐CH3),	
  11.3	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐(1-­‐Butyl-­‐2,5-­‐dimethyl-­‐1H-­‐pyrrol-­‐3-­‐yl)ethanone	
  (29)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  butylamine	
  (95	
  mg,	
  1.3	
  mmol),	
  

pentane-­‐2,4-­‐dione	
   (100	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   1-­‐iodo-­‐2-­‐

propanone	
  20	
  (184	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  4	
  h;	
  yield:	
  

135	
  mg	
  (70%);	
  orange	
  solid.	
  

Mp:	
  39-­‐41	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C12H19NO:	
  C	
  74.57,	
  H	
  9.91,	
  N	
  7.25;	
  found:	
  C	
  

74.30,	
  H	
  9.67,	
  N	
  7.12.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1646.9	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ	
  =	
  6.23	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  3.78	
  (m,	
  2H,	
  H1’);	
  2.57	
  (s,	
  3H,	
  

C2-­‐CH3);	
   2.38	
   (s,	
   3H,	
   COCH3);	
   2.24	
   (s,	
   3H,	
   C5-­‐CH3),	
   1.61	
   (m,	
   2H,	
   H2’);	
   1.40	
  

(sext,	
  2H,	
  J	
  =	
  9.0	
  Hz,	
  H3’);	
  0.82	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  9.0	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ	
  =	
  195.2	
  (C=O),	
  134.7	
  (C2),	
  127.3	
  (C5),	
  120.1	
  (C3),	
  

108.2	
  (C4),	
  43.3	
  (C1’),	
  32.6	
  (C2’),	
  28.4	
  (COCH3),	
  20.1	
  (C3’),	
  13.8	
  (C4’),	
  12.2	
  (C5-­‐

CH3)	
  11.9(C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

N CH3

O
CH3

H3C

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
236	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
   1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐(p-­‐methoxyphenyl)-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(30)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  butylamine	
  (95	
  mg,	
  

1.3	
   mmol),	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol)	
   and	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐(p-­‐methoxyphenyl)	
  

ethanone	
  18	
  (276	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  

2	
  h;	
  yield:	
  236	
  mg	
  (75%).	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   1-­‐(p-­‐methoxyphenyl)ethanone	
   (149	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  butylamine	
  (142	
  mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  

1.5	
  mmol);	
  252	
  mg	
  (80%);	
  yellowish	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C19H25NO3:	
  C	
  72.35,	
  H	
  7.99,	
  N	
  4.44;	
  found:	
  

C	
  72.34,	
  H	
  7.99,	
  N	
  4.50.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1697.6	
  (C=O),	
  1249.8	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.30	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  6.96	
  (d,	
  2H,	
  

J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H	
  6’);	
  6.52	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.31	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
  );	
  

3.87	
  (s,	
  3H,	
  OCH3);	
  3.87-­‐3.82	
  (m,	
  2H,	
  H1”);	
  2.64	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.56-­‐1.47	
  (m,	
  

2H,	
  H2”);	
  1.37	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.19	
  (sext,	
  2H,	
   J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H3”);	
  

0.83	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4”)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.7	
  (C=O),	
  159.0	
  (C4’),	
  135.9	
  (C2),	
  133.1	
  (C5),	
  

130.7	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  125.5	
  (C1’),	
  113.7	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  111.5	
  (C3),	
  109.1	
  (C4),	
  59.2	
  

(O-­‐CH2CH3),	
  55.2	
  (OCH3),	
  43.8	
  (C1”),	
  32.7	
  (C2”),	
  19.7	
  (C3”),	
  14.5	
  (O-­‐CH2CH3),	
  

13.5	
  (C4”),	
  11.5	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

	
  

N CH3

O
O

H3C

CH3

H3CO

1'

2'
3'

4'

5'
6'

1"
2"
3"

4"



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  237	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐(2-­‐thienyl)-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (31)	
  

Method	
  A.	
   Prepared	
   from	
  butylamine	
   (95	
  mg,	
   1.3	
  

mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  2-­‐

iodo-­‐1-­‐(2-­‐thienyl)-­‐1-­‐ethanone	
   22	
   (252	
   mg,	
   1	
  

mmol);	
  reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  218	
  mg	
  (75%).	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐(2-­‐tienyl)-­‐1-­‐

ethanone	
  22	
  	
  (252	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  butylamine	
  (142	
  mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  

acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
   mmol);	
   reaction	
   time:	
   1	
   h;	
   282	
   mg	
   (97%);	
  

yellowish	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C16H21NO2S:	
   C	
   65.95,	
   H	
   7.26,	
   N	
   4.81,	
   S	
  

11.00;	
  found:	
  C	
  65.74,	
  H	
  7.06,	
  N	
  4.69,	
  S	
  10.80.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:  1698.3	
  (C=O),	
  1241.4	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.35	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  5.1,	
  1.2	
  Hz,	
  H5’);	
  7.10	
  (t,	
  1H,	
  J	
  

=	
  2.5	
  Hz,	
  H4’);	
  7.04	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.5,	
  1.2	
  Hz,	
  H3’)	
  6.70	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.30	
  (q,	
  2H,	
  J	
  

=	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.98-­‐3.92	
  (m,	
  2H,	
  H1”);	
  2.63	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.70-­‐1.57	
  

(m,	
  2H,	
  H2”);	
  1.37	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.38-­‐1.23	
  (m,	
  2H,	
  H3”);	
  0.91	
  

(t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4”)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.4	
  (C=O),	
  136.9	
  (C2),	
  134.0	
  (C2’),	
  127.2	
  (C4’),	
  

126.5	
   (C5’),	
   125.6	
   (C3’),	
   125.3	
   (C5),	
   111.9	
   (C3),	
   111.5	
   (C4),	
   59.3	
   (OCH2CH3),	
  

44.1	
   (C1”),	
   32.9	
   (C2”),	
   19.8	
   (C3”),	
   14.5	
   (OCH2CH3),	
   13.6	
   (C4”),	
   11.5	
   (C2-­‐CH3)	
  

ppm.	
  

2'
3'

4'

5'
N CH3

H3C

O
O

CH3

S 1"
2"
3"

4"



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
238	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐(3-­‐indolyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (32)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
   mg,	
  

1.3	
  mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  

and	
  1-­‐(3-­‐indolyl)-­‐2-­‐iodoethanone	
  23	
   (285	
  mg,	
  1	
  

mmol);	
  reaction	
  time:	
  6	
  h;	
  yield:	
  195	
  mg	
  (60%).	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   1-­‐(3-­‐indolyl)-­‐2-­‐iodoethanone	
   23	
   (285	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  butylamine	
  (142	
  mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  

1.5	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  1	
  h;	
  yield:	
  243	
  mg	
  (75%);	
  yellowish	
  solid.	
  

Mp:	
  87-­‐91°C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C20H24N2O2:	
  C	
  74.04,	
  H	
  7.46,	
  N	
  8.64;	
  found:	
  

C	
  73.89,	
  H	
  7.29,	
  N	
  8.41.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  3318.6	
  (N-­‐H),	
  1672.9	
  (C=O),	
  1244.9	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.33	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.59	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  H4’);	
  

7.46	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  H7’);	
  7.27	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  H6);	
  7.24	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  2.6	
  

Hz,	
  H2’);	
  7.18	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  H5);	
  6.65	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.32	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3	
   );	
   3.91-­‐3.85	
   (m,	
   2H,	
  H1”);	
   2.67	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐CH3);	
   1.58-­‐1.46	
   (m,	
   2H,	
  

H2”);	
  1.38	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.15	
  (sext,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H3”);	
  0.76	
  (t,	
  

3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4”)	
  ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz)	
   δ:	
   165.8	
   (C=O),	
   135.9	
   (C2),	
   135.7	
   (C7’a),	
   127.7	
  

(C3’a),	
  125.6	
  (C5),	
  123.7	
  (C2’),	
  122.5	
  (C5’),	
  120.3	
  (C6’),	
  119.8	
  (C4’),	
  111.7	
  (C3),	
  

111.2	
  (C7’),	
  110.4	
  (C4),	
  108.9	
  (C3’),	
  59.2	
  (OCH2CH3),	
  44.0	
  (C1”),	
  32.9	
  (C2”),	
  19.7	
  

(C3”),	
  14.6	
  (OCH2CH3),	
  13.5	
  (C4”),	
  11.7	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

1' 2'

3'

4'
5'

6'

7'
N CH3

H3C

O
O

CH3

HN



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  239	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐(2-­‐naphtyl)-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (33)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  butylamine	
  (95	
  mg,	
  

1.3	
   mmol),	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol)	
   and	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐(2-­‐naphtyl)ethanone	
   24	
  

(296,	
   1mmol);	
   reaction	
   time:	
   5	
   h;	
   yield:	
   291	
  

mg	
  (87%).	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   1-­‐(2-­‐naphtyl)ethanone	
   (169	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

butylamine	
   (142	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
  

mmol);	
  324	
  mg	
  (97%);	
  yellow	
  viscous	
  liquid.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C22H25NO2:	
  C	
  78.77,	
  H	
  7.51,	
  N	
  4.18;	
  found:	
  

C	
  78.43,	
  H	
  7.71,	
  N	
  4.05.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1697.9	
  (C=O),	
  1232.0	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.92-­‐7.86	
   (m,	
  4H,	
  H5’,	
  H6’,	
  H7’	
   and	
  H8’);	
  7.56-­‐

7.51	
   (m,	
   3H,	
   H1’,	
   H2’	
   and	
   H4’);	
   6.71	
   (s,	
   1H,	
   H4);	
   4.35	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3	
  );	
  4.01-­‐3.95	
  (m,	
  2H,	
  H1”);	
  2.70	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.58	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.2	
  

Hz,	
  H2”);	
   1.41(t,	
   3H,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
   1.20	
   (sext,	
   2H,	
   J	
   =	
  7.2	
  Hz,	
  H3”);	
  

0.82	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4”)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.6	
  (C=O),	
  136.6	
  (C2),	
  133.3	
  (C8’a),	
  133.2	
  (C2’),	
  

132.4	
  (C4’a),	
  130.5	
  (C5),	
  128.0	
  (C5’	
  and	
  C8’),	
  127.9	
  (C1’),	
  127.7	
  (C4’),	
  127.3	
  (C3’),	
  

126.3	
   (C6’),	
   126.1	
   (C7’),	
   112.0	
   (C3),	
   110.2	
   (C4),	
   59.3	
   (OCH2CH3),	
   44.0	
   (C1”),	
  

32.7	
  (C2”),	
  19.7	
  (C3”),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.5	
  (C4”),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐(9H-­‐fluoren-­‐2-­‐yl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (34)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
  

mg,	
   1.3	
   mmol),	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  

mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  2-­‐iodo-­‐1(9H-­‐fluoren-­‐2-­‐yl)	
  

ethanone	
   25	
   (334	
   mg,	
   1mmol);	
   reaction	
  

N CH3

H3C

O
O

CH3

1'

2'

3'4'5'6'

7'

8'
9'

N CH3

H3C

O
O

CH3

1'

2'
3'

4'5'

6'

7'
8'



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
240	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  265	
  mg	
  (71%).	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
   from	
  1(9H-­‐fluoren-­‐2-­‐yl)	
  ethanone	
   (208	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  

butylamine	
   (142	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
  

mmol);	
  362	
  mg	
  (97%);	
  white	
  solid.	
  

Mp:	
  68-­‐70	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C25H27NO2:	
  C	
  80.40,	
  H	
  7.29,	
  N	
  3.75;	
  found:	
  

C	
  80.26,	
  H	
  7.25,	
  N	
  3.76.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1697.7	
  (C=O),	
  1229.3	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.84	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  H4’	
  and	
  H5’);	
  7.60	
  (d,	
  1H,	
  

J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H8’);	
  7.55	
  (s,	
  1H,	
  H1’);	
  7.46-­‐7.32	
  (m,	
  3H,	
  H3’,	
  H6’	
  and	
  H7’);	
  6.62	
  (s,	
  

1H,	
  H4);	
  4.32	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
   );	
  3.97	
  (s,	
  2H,	
  H9’);	
  3.97-­‐3.91	
  (m,	
  

2H,	
  H1”);	
  2.66	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.56	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H2”);	
  1.38	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  

Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.20	
   (sext,	
  2H,	
   J	
   =	
  7.3	
  Hz,	
  H3”);	
  0.82	
   (t,	
  3H,	
   J	
   =	
  7.3	
  Hz,	
  H4”)	
  

ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
   δ:	
   165.7	
   (C=O),	
   143.4	
   (C8’a),	
   143.3	
   (C9’a),	
   141.2	
  

(C4’a),	
  141.0	
   (C4’b),	
  136.4	
   (C2),	
  133.8	
   (C5),	
  131.6	
   (C2’),	
  128.0	
   (C3’),	
  126.8	
   (C6’	
  

and	
   C7’),	
   126.0	
   (C1’),	
   125.1	
   (C8’),	
   119.9	
   (C5’),	
   119.7	
   (C4’),	
   111.9	
   (C3),	
   109.7	
  

(C4),	
   59.3	
   (OCH2CH3),	
   43.9	
   (C1”),	
   36.9	
   (C9’),	
   32.7	
   (C2”),	
   19.7	
   (C3”),	
   14.5	
  

(OCH2CH3),	
  13.5	
  (C4”),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐phenyl-­‐2-­‐propyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (35)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
   from	
  butylamine	
   (95	
  mg,	
  1.3	
  

mmol),	
   ethyl3-­‐oxohexanoate	
   (158	
   mg,	
   1	
   mmol)	
  

and	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐phenyl-­‐1-­‐ethanone	
   4	
   (246	
   mg,	
   1	
  

mmol);	
  reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  189	
  mg	
  (60%).	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  acetophenone	
  (120	
  mg,	
  

N

O
O

H3C

CH3

1'

2'
3'

4'

5'
6'

CH3

1"
2"

3"
4"



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  241	
  

	
  

1	
  mmol),	
  butylamine	
  (142	
  mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  3-­‐oxohexanoate	
  (237	
  

mg,	
  1.5	
  mmol);	
  252	
  mg	
  (80%);	
  yellow	
  viscous	
  liquid.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C20H27NO2:	
  C	
  76.55,	
  H	
  9.48,	
  N	
  4.25;	
  found:	
  

C	
  76.21,	
  H	
  9.28,	
  N	
  4.31.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1698.8	
  (C=O),	
  1242.2	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.47-­‐7.33	
  (m,	
  5H,	
  Ph);	
  6.58	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.3	
  (q,	
  

2H,	
   J	
   =	
   7,1	
   Hz,	
   OCH2CH3);	
   3.94-­‐3.87	
   (m,	
   2H,	
   H1”);	
   3.02-­‐2.96	
   (m,	
   2H,	
   C2-­‐

CH2CH2CH3);	
  1.78-­‐1.65	
  (m,	
  2H,	
  C2-­‐CH2CH2CH3);	
  1.57-­‐1.43	
  (m,	
  2H,	
  H2”);	
  1.37	
  

(t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.22-­‐1.13	
  (m,	
  2H,	
  H3”);	
  1.07	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  

C2-­‐CH2CH2CH3);	
  0.80	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4”)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.3	
  (C=O),	
  141.1	
  (C2),	
  133.3	
  (C5),	
  133.2	
  (C1’),	
  

129.3	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128.4	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  127.4	
  (C4’),	
  111.5	
  (C3),	
  110.0	
  (C4),	
  59.2	
  

(OCH2CH3),	
  43.9	
  (C1”),	
  33.3	
  (C2”),	
  27.7	
  (C2-­‐CH2CH2CH3),	
  23.6	
  (C2-­‐CH2CH2CH3),	
  

19.8	
  (C3”),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  14.3	
  (C2-­‐CH2CH2CH3),	
  13.5	
  (C4”)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐sec-­‐butyl-­‐5-­‐phenyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (36)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  sec-­‐butylamine	
  (95	
  mg,	
  

1.3	
  mmol),	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
   1	
  mmol)	
  

and	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐phenyl-­‐1-­‐ethanone	
   4	
   (246	
   mg,	
   1	
  

mmol);	
  reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  174	
  mg	
  (61%).	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  acetophenone	
  (120	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  sec-­‐butylamine	
  

(142	
  mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  265	
  mg	
  

(93%);	
  yellow	
  viscous	
  liquid.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C18H23NO2:	
  C	
  75.76,	
  H	
  8.12,	
  N	
  4.91;	
  found:	
  

C	
  75.08,	
  H	
  7.94,	
  N	
  4.80.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1698.6	
  (C=O),	
  1242.6	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

N CH3

O
O

CH3

CH3

4'

5'
6'
1'

2'
3' CH3

1"
2"
3"



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
242	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.42-­‐7.31	
  (m,	
  5H,	
  Ph);	
  6.51	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.30	
  (q,	
  

2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  4.28-­‐4,19	
  (m,	
  1H,	
  H1”);	
  2.74	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.98-­‐

1.86	
   (m,	
  1H,	
  H2”);	
  1.76-­‐1.63	
   (m,	
  1H,	
  H2”);	
   1.51	
   (d,	
  3H,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  C1”-­‐CH3)	
  

1.37	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  0.70	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  H3”)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.8	
  (C=O),	
  136.1	
  (C2),	
  134.7	
  (C5),	
  134.0	
  (C1’)	
  

130.1	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128,2	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  127.5	
  (C4’),	
  112.3	
  (C3),	
  109.8	
  (C4),	
  59.2	
  

(OCH2CH3),	
  54.5	
  (C1”),	
  28.9	
  (C2”),	
  20.7	
  (C1”-­‐CH3),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.0	
  (C3”),	
  

11.0	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1,2,5-­‐trimethyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (37)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   methylamine	
   (92	
   mg	
   de	
  

solution	
   of	
   33%	
   in	
   ethanol,	
   1.3	
   mmol),	
   ethyl	
  

acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   1-­‐iodo-­‐2-­‐

propanone	
  20	
   (184	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  4	
  h;	
  yield:	
  118	
  mg	
  (65%);	
  

yellow	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  39-­‐42°C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C10H15NO2:	
  C	
  66.27,	
  H	
  8.34,	
  N	
  7.73;	
  found:	
  

C	
  66.02,	
  H	
  8.06,	
  N	
  7.50.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1694.2	
  (C=O),	
  1223.6(C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
   MHz)	
   δ:	
   6.26	
   (s,	
   1H,	
   H4);	
   4.25	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7,3	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
  3.40	
  (s,	
  3H,	
  NCH3);	
  2.51	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  2.20	
  (s,	
  3H,	
  C5-­‐CH3)	
  1.34	
  

(t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.7	
  (C=O),	
  135.4	
  (C2),	
  127.7	
  (C5),	
  110.3	
  (C3),	
  

106.9	
   (C4),	
   59.0	
   (O-­‐CH2CH3),	
   30.1	
   (NCH3),	
   14.5	
   (O-­‐CH2CH3),	
   12.2	
   (C5-­‐CH3),	
  

11.4	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

N CH3

O
O

CH3

H3C

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  243	
  

	
  

1-­‐Hexyl-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxamide	
  (38)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   hexylamine	
   (131	
   mg,	
   1.3	
  

mmol),	
  acetoacetamide	
   (100	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  2-­‐iodo-­‐

1-­‐phenylethanone	
  4	
  (246	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  5	
  

h;	
  yield:	
  150	
  mg	
  (53%).	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   acetophenone	
   (120	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  hexylamine	
  (197	
  mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  acetoacetamide	
  (151	
  mg,	
  1.5	
  

mmol);	
  yield:	
  255	
  mg	
  (90%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  126-­‐129	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C18H24N2O:	
  C	
  76.02,	
  H	
  8.51,	
  N	
  9.85;	
  found:	
  

C	
  75.25,	
  H	
  8.19,	
  N	
  9.67.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3403.4,	
  3195.7	
  (NH2),	
  1637.7	
  (C=O),	
  1600.5	
  (N-­‐C=O),	
  cm
-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.44-­‐7.33	
  (m,	
  5H,	
  C5-­‐Ph);	
  6.27	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  5.71	
  

(br	
   s,	
  2H,	
  NH2);	
  3.90-­‐3.83	
   (m,	
  2H,	
  H1’’);	
  2.66	
   (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.58-­‐1.51	
   (m,	
  

2H,	
  H2’’);	
   1.25-­‐1.15	
   (m,	
   6H,	
  H3’’,	
   H4’’	
   and	
  H5’’);	
   0.84	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.0	
  Hz,	
  H6’’)	
  

ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  168.1	
  (C=O),	
  134.9	
  (C2),	
  133.3	
  (C5),	
  133.0	
  (C1’),	
  

129.4	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128.4	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  127.4	
  (C4’),	
  113.6	
  (C3),	
  107.1	
  (C4),	
  43.9	
  

(C1’’),	
   31.0	
   (C2’’),	
   30.5	
   (C3’’),	
   26.1	
   (C4’’),	
   22.3	
   (C5’’),	
   13.8	
   (C6’’),	
   11.4	
   (C2-­‐CH3)	
  

ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐benzyl-­‐5-­‐phenyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (39)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  benzylamine	
  (107	
  mg,	
  1	
  

mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
   (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  

2-­‐iodo-­‐1-­‐phenylethanone	
   4	
   (246	
   mg,	
   1	
   mmol);	
  

reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  182	
  mg	
  (57%).	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  acetophenone	
  (120	
  mg,	
  

N CH3

O
NH2

H3C

N CH3

O
O

CH3

4'

5'
6'
1'

2'
3' 1" 2" 3"

4"
5"

6"



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
244	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

1	
  mmol),	
  benzylamine	
  (161	
  mg,	
  1.5	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  

1.5	
  mmol);	
  217	
  mg	
  (68%);	
  yellowish	
  viscous	
  liquid	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C21H21NO2:	
  C	
  78.97,	
  H	
  6.63,	
  N	
  4.39;	
  found:	
  

C	
  78.65,	
  H	
  6.84,	
  N	
  4.15.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1698.0	
  (C=O),	
  1240.5	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.34-­‐7.28	
  (m,	
  8H,	
  C5-­‐Ph,	
  H3’’,	
  H4’’	
  and	
  H5’’);	
  6.95	
  

(dd,	
  2H,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  6.72	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.33	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  5.17	
  

(s,	
  2H,	
  CH2-­‐Ph);	
  2.49	
  (s,	
  3H,	
  CH3);	
  1.40	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.7	
  (C=O),	
  137.6	
  (C2),	
  137.0	
  (C1’’),	
  134.2	
  (C5),	
  

132.5	
  (C1’),	
  129.0	
  (C2’’	
  and	
  C6’’),	
  128.8	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  128.4	
  (C3’’	
  and	
  C5’’),	
  127.5	
  

(C4’),	
  127.3	
  (C4’’),	
  125.5	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  112.5	
  (C3),	
  109.8	
  (C4),	
  59.4	
  (OCH2CH3),	
  

41.7	
  (CH2Ph),	
  14.5	
  (O-­‐CH2CH3),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  2-­‐methyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1-­‐(p-­‐tolyl)-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (40)	
  

Method	
  A.	
   Prepared	
   from	
  p-­‐toluidine	
   (108	
  mg,	
   1	
  

mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
   (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  

2-­‐iodo-­‐1-­‐phenylethanone	
   4	
   (246	
   mg,	
   1	
   mmol);	
  

reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  191	
  mg	
  (60%).	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  acetophenone	
  (120	
  mg,	
  

1	
  mmol),	
  p-­‐toluidine	
  (162	
  mg,	
  1.5	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  

1.5	
  mmol);	
  270	
  mg	
  (85%);	
  yellowish	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  95-­‐98	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C21H21NO2:	
  C	
  78.97,	
  H	
  6.63,	
  N	
  4.39;	
  found:	
  

C	
  78.59,	
  H	
  6.84,	
  N	
  4.11.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1703.1	
  (C=O),	
  1226.6	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

N CH3

O
O

CH3

4'

5'
6'

1'

2'
3'

1"
2"

3"
4"

5"

6"

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  245	
  

	
  
1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
   MHz)	
   δ:	
   7.29-­‐7.15	
   (m,	
   5H,	
   Ph);	
   7.11-­‐7.03	
   (m,	
   4H,	
  

H2”,H3”,H5”	
  and	
  H6”);	
  6.83	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.36	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  2.43	
  

(s,	
  3H,	
  C4”-­‐CH3);	
  2.41	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.41	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
   δ:	
   165.6	
   (C=O),	
   138.1	
   (C2	
   and	
   C1’’),	
   135.4	
   (C4’’),	
  

133.5	
  (C5),	
  132.4	
  (C1’)	
  129.8	
  (C3’’	
  and	
  C5’’),	
  128,1	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  128.0	
  (C2’	
  and	
  

C6’,	
   C2’’	
   and	
   C6’’),	
   126.4	
   (C4’),	
   112.6	
   (C3),	
   109.8	
   (C4),	
   59.5	
   (O-­‐CH2CH3),	
  121.	
  

(Ph-­‐CH3)	
  14.5	
  (O-­‐CH2CH3),	
  12.5	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  2,5-­‐dimethyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (41)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
   from	
  ethyl	
  3-­‐amino-­‐2-­‐butenoate	
  

(129	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   1-­‐iodo-­‐2-­‐propanone	
   20	
   (184	
  

mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  110	
  mg	
  (66%);	
  

reddish	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  108-­‐112	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C9H13NO2:	
  C	
  64.65,	
  H	
  7.48,	
  N	
  8.38;	
  found:	
  C	
  

64.38,	
  H	
  7.55,	
  N	
  8.26.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1666.2	
  (C=O),	
  1219.1	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.09	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  6.23	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.28	
  (q,	
  

2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  2.51	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  2.22	
  (s,	
  3H,	
  C5-­‐CH3)	
  1.36	
  (t,	
  

3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.7	
  (C=O),	
  134.2	
  (C2),	
  125.7	
  (C5),	
  111.6	
  (C3),	
  

107.5	
   (C4),	
   59.3	
   (OCH2CH3),	
   14.5	
   (OCH2CH3),	
   13.1	
   (C5-­‐CH3),	
   12.6	
   (C2-­‐CH3)	
  

ppm.	
  

	
  

N
H

CH3

O
O

H3C

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
246	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  2-­‐methyl-­‐5-­‐(p-­‐methoxyphenyl)-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (42)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   ethyl	
   3-­‐amino-­‐2-­‐

butenoate	
  (129	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  2-­‐iodo-­‐1-­‐(p-­‐

methoxyphenyl)-­‐1-­‐ethanone	
   18	
   (276	
   mg,	
   1	
  

mmol);	
  reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  194	
  mg	
  (75%).	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   1-­‐(p-­‐methoxyphenyl)	
   ethanone	
   (149	
   mg,	
   1	
  

mmol)	
  and	
  ethyl	
  3-­‐amino-­‐2-­‐butenoate	
  (194	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  215	
  mg	
  (83%);	
  

gray	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  141-­‐145	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C15H17NO3:	
  C	
  69.48,	
  H	
  6.61,	
  N	
  5.40;	
  found:	
  

C	
  69.15,	
  H	
  6.63,	
  N	
  5.16.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:  3308.5	
  (N-­‐H),	
  1669.9	
  (C=O),	
  1250.6	
  and	
  1234.9	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.58	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.41	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H3’	
  

and	
  H5’);	
  6.92	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  6.74	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  2.7	
  Hz,	
  H4);	
  4.32	
  

(q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
  );	
  3.84	
  (s,	
  3H,	
  OCH3);	
  2.59	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.38	
  (t,	
  

3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.7	
  (C=O),	
  158.4	
  (C4’),	
  135.6	
  (C2),	
  130.0	
  (C5),	
  

125.1	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  124.8	
  (C1’),	
  114.3	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  113.1	
  (C3),	
  106.1	
  (C4),	
  59.4	
  

(OCH2CH3),	
  55.3	
  (OCH3),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.3	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  5-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (43)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   ethyl	
   3-­‐amino-­‐2-­‐

butenoate	
   (129	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐(p-­‐

chlorophenyl)ethanone	
   17	
   (280	
   mg,	
   1	
   mmol);	
  

reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  195	
  mg	
  (74%).	
  

N
H

CH3

O
O

CH3

H3CO

N
H

CH3

O
O

CH3

Cl



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  247	
  

	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
   from	
  1-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐ethanone	
   (154	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  

and	
  ethyl-­‐3-­‐amino-­‐2-­‐butenoate	
  (194	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  158	
  mg	
  (60%);	
  white	
  

solid.	
  	
  

Mp:	
  155-­‐157	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C14H14	
  ClNO2:	
  C	
  63.76,	
  H	
  5.35,	
  N	
  5.31;	
  

found:	
  C	
  63.39,	
  H	
  5.40,	
  N	
  5.30.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  3321.8	
  (N-­‐H),	
  1672.1	
  (C=O),	
  1235.2	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.69	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.43-­‐7.33	
  (m,	
  4H,	
  Ph);	
  6.85	
  

(d,	
  1H,	
  J	
  =	
  2.9	
  Hz,	
  H4);	
  4.32	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
  );	
  2.61	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  

1.39	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.5	
  (C=O),	
  136.6	
  (C2),	
  132.	
  1	
  (C4’),	
  130.3	
  (C1’),	
  

129.1	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  128.9	
  (C5),	
  124.8	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  113.5	
  (C3),	
  107.8	
  (C4),	
  59.7	
  

(OCH2CH3),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.4	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  2-­‐methyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (44)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   ethyl	
   3-­‐amino-­‐2-­‐

butenoate	
   (129	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐

phenylethanone	
  4	
  (246	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  time:	
  

5	
  h;	
  yield:	
  142	
  mg	
  (62%).	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   acetophenone	
   (120	
  mg,	
   1	
  mmol)	
   and	
   ethyl-­‐3-­‐

amino-­‐2-­‐butenoate	
  (194	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  188	
  mg	
  (82%);	
  gray	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  100-­‐104°C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C14H15NO2:	
  C	
  73.34,	
  H	
  6.59,	
  N	
  6.11;	
  found:	
  

C	
  73.11,	
  H	
  6.30,	
  N	
  5.77.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1669.1	
  (C=O),	
  1237.8	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

N
H

CH3

O
O

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
248	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.54	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.47-­‐7.33	
  (m,	
  5H,	
  Ph);	
  6.87	
  

(d,	
  1H,	
   J	
  =	
  2.9,	
  Hz,	
  H4);	
  4.33	
  (q,	
  2H,	
   J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
   );	
  2.62	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐

CH3);	
  1.40	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.5	
  (C=O),	
  136.1	
  (C2),	
  131.8	
  (C5),	
  129.9	
  (C1’),	
  

128.9	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  126.5	
  (C4’),	
  123.6	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  113.4	
  (C3),	
  107.3	
  (C4),	
  59.5	
  

(OCH2CH3),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.4	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐dimethylamino-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (66)	
  

	
  Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   acetophenone	
   (120mg,	
  

1mmol),	
  N,N-­‐dimethylhydrazine	
   (90	
   mg,	
   1.5	
   mmol)	
  

and	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
   mmol);	
   yield:	
  

163	
  mg	
  (60%);	
  reddish	
  oil.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C16H20N2O2:	
   C70.56,	
   H	
   7.40,	
   N	
   10.29;	
  

found:	
  C	
  70.96,	
  H	
  7.45,	
  N	
  10.19.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1695.8	
  (C=O),	
  1241.8	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.52	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.3,	
  1.8	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.43-­‐

7.32	
   (m,	
   3H	
   H3’,	
   H4’	
   and	
   H5’);	
   6.53	
   (s,	
   1H,	
   H4);	
   4.30	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
  2.95	
  (s,	
  6H,	
  N(CH3)2);	
  2.71	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.37	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz)	
   δ:	
   165.3	
   (C=O),	
   137.3	
   (C2),	
   132.7	
   (C5	
   and	
   C1’),	
  

129.0	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  127.8	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  127.0	
  (C4’),	
  110.3	
  (C3),	
  107.4	
  (C4),	
  59.3	
  

(OCH2CH3),	
  45.2	
  (N(CH3)2),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  12.1	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

N
N

CH3

O
O

CH3

H3C CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  249	
  

	
  

Diethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐2,3-­‐dicarboxylate	
  (67)	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  acetophenone	
  (120	
  mg,	
  

1	
   mmol),	
   butylamine	
   (142	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
  

diethyl	
   3-­‐oxopentanodioate	
   (303	
   mg,	
   1.5	
   mmol);	
  

yield:	
  218	
  mg	
  (61%);	
  white	
  solid.	
  

Mp:	
  55-­‐58	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C21H27NO4:	
   C, 70.56; H, 7.61; N, 3.92; 

found: C 70.28, H 7.35, N 4.06. 

IR	
  (neat)	
  ν=	
  1738.3	
  and	
  1698.2	
  (C=O),	
  1246.7	
  and	
  1222.8	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.47-­‐7.34	
  (m,	
  5H,	
  Ph);	
  6.61	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.28	
  (q,	
  

2H,	
   J	
   =	
   7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
   4.22	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
   4.18	
   (s,	
   2H,	
  

CH2CO2Et),	
  3.93-­‐3.87	
  (m,	
  2H,	
  H1’’);	
  1.55-­‐1.43	
  (m,	
  2H,	
  H2’’);	
  1.23-­‐1.08	
  (m,	
  2H,	
  

H3’’);	
   1.35	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
   1.31	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  

0.78	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
  δ:	
   170.1	
   (CH2-­‐C=O),	
   165.1	
   (C3-­‐C=O),	
   134.3	
   (C2),	
  

133.0	
   (C1’),	
   131.6	
   (C5),	
   129.4	
   (C3’	
   and	
   C5’),	
   128.4	
   (C2’	
   and	
   C6’),	
   127.6	
   (C4’),	
  

113.5(C3),	
  110.1	
  (C4),	
  61.1	
  (OCH2CH3),	
  59.5	
  (OCH2CH3),	
  44.2	
  (C1’’),	
  32.9	
  (C2’’),	
  

31.6	
   (CH2-­‐CO2Et),	
   19.7	
   (C3’’),	
   14.4	
   (OCH2CH3),	
   14.2	
   (OCH2CH3),	
   13.4	
   (C4’’)	
  

ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  2-­‐ethyl-­‐1-­‐hexyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (68)	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  acetophenone	
  (120	
  mg,	
  

1	
   mmol),	
   hexylamine	
   (197	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
  

ethyl	
  3-­‐oxopentanoate	
  (216	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  yield:	
  

229	
  mg	
  (70%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C21H29NO2:	
   C	
  

77.02,	
  H	
  8.93,	
  N	
  4.28:	
  found:	
  C	
  77.32,	
  H	
  8.83,	
  N	
  4.22.	
  

N

O
O

H3C

CH3

OO
CH3

N

O
O

H3C

CH3

CH3

1' 2'
1"

2"
3"

4"
5"

6" 1'''
2'''
3'''

4'''
5'''

6'''



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
250	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1698.8	
  (C=O),	
  1241.9	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.45-­‐7.31	
  (m,	
  5H,	
  C5-­‐Ph);	
  6.55	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.29	
  

(q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.90-­‐3.84	
  (m,	
  2H,	
  H1’’’);	
  3.04	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  

H1’);	
  1.60-­‐1.42	
  (m,	
  2H,	
  H2’’’);	
  1.35	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.27	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  

7.5	
  Hz,	
  H2’);	
  1.20-­‐1.01	
  (m,	
  6H,	
  H3’’’,	
  H4’’’	
  and	
  H5’’’);	
  0.81	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  H6’’’)	
  

ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.3	
  (C=O),	
  142.3	
  (C2),	
  133.3	
  (C5),	
  133.2	
  (C1’’),	
  

128.4	
   (C3’’	
   and	
  C5’’),	
  125.3	
   (C2’’	
   and	
  C6’’),	
  127.4	
   (C4’’),	
  111.1	
   (C3),	
  110.0	
   (C4),	
  

59.2	
   (OCH2CH3),	
   44.0	
   (C1’’’),	
   31.2	
   (C2’’’),	
   31.1	
   (C3’’’),	
   26.2	
   (C4’’’),	
   22.3	
   (C5’’’),	
  

19.0	
  (C1’),	
  14.5	
  (C2’	
  and	
  OCH2CH3),	
  13.9	
  (C6’’’)	
  ppm.	
  

	
  

N-­‐phenyl-­‐2-­‐ethyl-­‐1-­‐hexyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxamide	
  (69)	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   acetophenone	
   (120	
  

mg,	
   1	
   mmol),	
   hexylamine	
   (197	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
  

and	
  N-­‐phenyl-­‐3-­‐oxopentanamide	
  96	
  (287	
  mg,	
  1.5	
  

mmol);	
  yield:	
  206	
  mg	
  (69%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  96-­‐99	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C25H30N2O:	
   C	
  

80.17,	
  H	
  8.07,	
  N	
  7.48;	
  found:	
  C	
  79.96,	
  H	
  7.89,	
  N	
  7.61.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3330.4	
  (N-­‐H),	
  1650.7	
  (C=O),	
  1595.	
  5	
  (N-­‐C=O),	
  1246.5	
  (C-­‐N)	
  cm-­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.60	
  (td,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7,	
  1.1	
  Hz,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  7.54	
  

(br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.48-­‐7.29	
  (m,	
  7H,	
  C5-­‐Ph,	
  H3’’	
  and	
  H5’’);	
  7.08	
  (tt,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.3,	
  1.1	
  

Hz,	
  H4’’);	
  6.34	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  3.94-­‐3.87	
  (m,	
  2H,	
  H1’’’’);	
  3.11	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  H1’);	
  

1.60-­‐1.45	
  (m,	
  2H,	
  H2’’’’);	
  1.33	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  H2’);	
  1.25-­‐1.14	
  (m,	
  6H,	
  H3’’’’,	
  

H4’’’’	
  and	
  H5’’’’);	
  0.82	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.9	
  Hz,	
  H6’’’’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  163.6	
  (C=O),	
  141.3	
  (C2),	
  138.6	
  (C1’),	
  133.3	
  (C5),	
  

133.0	
   (C1’’’),	
   129.3	
   (C3’’’	
   and	
  C5’’’),	
   128.8	
   (C3’’	
   and	
  C5’’),	
   128.4	
   (C2’’’	
   and	
  C6’’’),	
  

1'
2'

1"
2"

3"

4"5"
6"

1'''
2'''3'''

4'''
5'''

6'''
N

O
NH

H3C

CH3

1""
2""
3""

4""
5""

6""



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  251	
  

	
  

127.6	
   (C4’’’),	
   123.4	
   (C4’’),	
   119.8	
   (C2’’	
   and	
   C6’’),	
   114.0	
   (C3),	
   106.4	
   (C4),	
   43.9	
  

(C1’’’’),	
   31.2	
   (C2’’’’),	
   31.0	
   (C3’’’’),	
   26.2	
   (C4’’’’),	
   22.3	
   (C5’’’’),	
   18.8	
   (C1’),	
   14.7	
   (C2’),	
  

13.8	
  (C6’’’’)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐Butyl-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐(2-­‐thienyl)-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxamide	
  (70)	
  

Prepared	
  from	
  2-­‐iodo-­‐1-­‐(2-­‐thienyl)ethanone	
  22	
  (252	
  mg,	
  

1	
   mmol),	
   butylamine	
   (143	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
  

acetoacetamide	
   (151	
   mg,	
   1.5	
   mmol);	
   yield:	
   172	
   mg	
  

(66%);	
  amber	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  190-­‐192	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
  C14H18N2OS:	
   C	
   64.09,	
   H	
   6.91,	
   N	
   10.68,	
   S	
  

12.22;	
  found:	
  C	
  62.97,	
  H	
  6.46,	
  N	
  10.40,	
  S	
  12.08.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3378.2,	
  3188.1	
  (NH2),	
  1639.6	
  (C=O),	
  1607.3	
  (N-­‐C=O)	
  cm
-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.35	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  5.1,	
  1.2	
  Hz,	
  H5’);	
  7.12-­‐7.08	
  (m,	
  

1H,	
  H4’);	
  7.04	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.5,	
  1.2	
  Hz,	
  H3’);	
  6.40	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  5.63	
  (br	
  s,	
  2H,	
  

NH2);	
   3.97-­‐3.90	
   (m,	
   2H,	
  H1’’);	
   2.64	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐CH3);	
   1.70-­‐1.57	
   (m,	
   2H,	
  H2’’);	
  

1.31	
  (sext,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H3’’);	
  0.90	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  167.7	
  (C=O),	
  135.8	
  (C2),	
  133.8	
  (C2’),	
  127.2	
  (C4’),	
  

126.5	
   (C5’),	
   125.6	
   (C3’),	
   125.2	
   (C5),	
   113.5	
   (C3),	
   108.8	
   (C4),	
   44.0	
   (C1’’),	
   32.8	
  

(C2’’),	
  19.8	
  (C3’’),	
  13.6	
  (C4’’),	
  11.4	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐Hexyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐diphenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxamide	
  (71)	
  

Prepared	
  from	
  2-­‐iodo-­‐1,2-­‐diphenylethanone	
  100	
  (322	
  

mg,	
   1	
   mmol),	
   hexylamine	
   (197	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
  

acetoacetamide	
   (151	
   mg,	
   1	
   mmol);	
   yield:	
   220	
   mg	
  

(61%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  120-­‐122	
  °C.	
  

N CH3

O
NH2

H3C

S

N CH3

O
NH2

H3C

1'

2'
3'4'

5'

6'

1''

2''
3''

4''
5''

6'' 1'''
2'''
3'''

4'''

5'''
6'''



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
252	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C24H28N2O:	
  C	
  79.96,	
  H	
  7.83,	
  N	
  7.77;	
  found:	
  

C	
  79.90,	
  H	
  7.63,	
  N	
  7.77.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3475.4,	
  3167.3	
  (NH2),	
  1652.1	
  (C=O),	
  1599.6	
  (N-­‐C=O)	
  cm
-­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.30-­‐7.11	
  (m,	
  10H,	
  C4-­‐Ph	
  and	
  C5-­‐Ph);	
  5.24	
  (br	
  

d,	
  J	
  =	
  32.9	
  Hz,	
  2H,	
  NH2);	
  3.83-­‐3.76	
  (m,	
  2H,	
  H1’’’);	
  2.69	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.57-­‐

1.51	
  (m,	
  2H,	
  H2’’’);	
  1.28-­‐1.13	
  (m,	
  6H,	
  H3’’’,	
  H4’’’	
  and	
  H5’’’);	
  0.82	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.5	
  

Hz,	
  H6’’’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  168.2	
  (C=O),	
  135.1	
  (C2),	
  134.2	
  (C5),	
  131.9	
  (C1’),	
  

131.3	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  131.0	
  (C1’’),	
  130.9	
  (C2’’	
  and	
  C6’’),	
  128.1	
  (C3’’	
  and	
  C5’’),	
  128.0	
  

(C3’	
  and	
  C5’),	
  127.5	
  (C4’’),	
  126.6	
  (C4’),	
  121.3	
  (C4),	
  113.2	
  (C3),	
  44.0	
  (C1’’’),	
  31.0	
  

(C2’’’),	
  30.5	
  (C3’’’),	
  26.2	
  (C4’’’),	
  22.3	
  (C5’’’),	
  13.9	
  (C6’’’),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐diphenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (72)	
  

Prepared	
   from	
   2-­‐iodo-­‐1,2-­‐diphenylethanone	
   100	
  

(322	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   butylamine	
   (143	
   mg,	
   1.95	
  

mmol)	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  

yield:	
  231	
  mg	
  (64%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C24H27NO2:	
  C	
  

79.74,	
  H	
  7.53,	
  N	
  3.87;	
  found:	
  C 79.94, H 7.35, N3.72. 

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1693.2	
  (C=O),	
  1230.7	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.35-­‐7.29	
  (m,	
  3H,	
  C4-­‐Ph	
  and	
  C5-­‐Ph);	
  7.26-­‐	
  7.11	
  

(m,	
  7H,	
  C4-­‐Ph	
  and	
  C5-­‐Ph);	
  4.11	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.85-­‐	
  3.78	
  (m,	
  

2H,	
  H1’’’);	
  2.67	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.61-­‐1.47	
  (m,	
  2H,	
  H2’’’);	
  1.18	
  (sext,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.5	
  

Hz,	
  H3’’’);	
  1.04	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  0.80	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  H4’’’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.0	
  (C=O),	
  135.9	
  (C2),	
  135.0	
  (C5),	
  132.1	
  (C1’),	
  

131.4	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  131.2	
  (C1’’),	
  130.6	
  (C2’’	
  and	
  C6’’),	
  128.0	
  (C3’’	
  and	
  C5’’),	
  127.4	
  

(C4’’),	
  126.7	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  125.4	
  (C4’),	
  123.6	
  (C4),	
  111.0	
  (C3),	
  59.1	
  (OCH2CH3),	
  

N CH3

O
O

H3C

CH3
1'
2'

3'4'

5'

6'

1''

2''
3''

4''
5'' 6''

1'''
2'''
3'''

4'''



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  253	
  

	
  

43.9	
  (C1’’’),	
  32.7	
  (C2’’’),	
  19.7	
  (C3’’’),	
  13.8	
  (OCH2CH3),	
  13.4	
  (C4’’’),	
  11.7	
  (C2-­‐CH3)	
  

ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐tert-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (73)	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  3,3-­‐dimethyl-­‐2-­‐butanone	
  

(100	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   butylamine	
   (143	
   mg,	
   1.95	
  

mmol)	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  

yield:	
  177	
  mg	
  (67%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C16H27NO2:	
   C	
   72.41,	
   H	
   10.25,	
   N	
   5.28;	
  

found:	
  C	
  72.27,	
  H	
  9.94,	
  N	
  5.26.	
  

IR	
  (neat)	
  ν=1698.7	
  (C=O),	
  1230.4	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
   MHz)	
   δ:	
   6.31	
   (s,	
   1H,	
   H4);	
   4.27	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
   3.98-­‐3.91	
   (m,	
   2H,	
   H1’);	
   2.55	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐CH3);	
   1.74-­‐1.61	
   (m,	
   2H,	
  

H2’);	
  1.49-­‐1.35	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  1.38	
  (s,	
  9H,	
  C5-­‐	
  C(CH3)3);	
  1.35	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3);	
  1.01	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.7	
  (C=O),	
  140.1	
  (C5),	
  136.7	
  (C2),	
  110.3	
  (C3),	
  

105.6	
   (C4),	
   59.1,	
   (OCH2CH3),	
   45.3	
   (C1’),	
   32.8	
   (C2’),	
   31.9	
   (C(CH3)3),	
   30.8	
  

(C(CH3)3),	
  20.2	
  (C3’),	
  14.6	
  (OCH2CH3),	
  13.7	
  (C4’),	
  11.4	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐Hexyl-­‐5-­‐tert-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxamide	
  (74)	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   3,3-­‐dimethyl-­‐2-­‐butanone	
  

(100	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   hexylamine	
   (197	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
  

and	
  acetoacetamide	
  (151	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  yield:	
  203	
  mg	
  

(77%);	
  white	
  solid.	
  

Mp:	
  154-­‐157	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C16H28N2O:	
   C	
   72.68,	
   H	
   10.67,	
   N	
   10.59;	
  

found:	
  C	
  72.38,	
  H	
  10.22,	
  N	
  10.56.	
  

N CH3

O
O

H3C

H3C

H3C

CH3

CH3

N CH3

O
NH2

H3C

H3C

H3C

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
254	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

IR	
  (neat)	
  ν=	
  3394.0,	
  3198.9	
  (NH2),	
  1635.3	
  (C=O),	
  1605.5	
  (N-­‐C=O)	
  cm
-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  6.02	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  5.50	
  (br	
  s,	
  2H,	
  NH2);	
  3.96-­‐	
  3.89	
  

(m,	
  2H,	
  H1’);	
  2.56	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.72-­‐1.62	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.50-­‐1.30	
  (m,	
  15H,	
  

H3’,	
  H4’,	
  H5’	
  and	
  C5-­‐C(CH3)3);	
  0.93	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  H6’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  168.2	
  (C=O),	
  140.1	
  (C5),	
  135.2	
  (C2),	
  112.0	
  (C3),	
  

103.3	
  (C4),	
  45.5	
  (C1’),	
  31.9	
  (C(CH3)3),	
  31.3	
  (C2’),	
  30.8	
  (C(CH3)3),	
  30.8	
  (C3’),	
  26.7	
  

(C4’),	
  22.6	
  (C5’),	
  13.9	
  (C6’),	
  11.3	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

(R)-­‐	
   or	
   (S)-­‐Ethyl	
   1-­‐(1-­‐methoxycarbonyl-­‐2-­‐methyl-­‐propyl)-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐

phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (75)	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
  

acetophenone	
  (120	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  

and	
  ethyl	
  3-­‐(1-­‐methoxycarbonyl-­‐

2-­‐methyl-­‐	
  

propylamino)-­‐2-­‐butenoate	
   (364	
  

mg,	
   1.5	
   mmol)	
   starting	
   from	
   methyl	
   L-­‐valinate	
   or	
   methyl	
   D-­‐valinate;187	
  

yield:	
  218	
  mg	
  (64%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

[α]D
20
	
  of	
  75a:	
  -­‐109.6	
  (CHCl3,	
  0.012g/mL).	
  	
  	
  

[α]D
20
	
  of	
  75b:	
  +	
  109.3	
  (CHCl3,	
  0.007	
  g/mL).	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C20H25NO4:	
  C	
  69.95,	
  H	
  7.34,	
  N	
  4.08;	
  found:	
  

C	
  70.05,	
  H	
  7.43,	
  N	
  4.10.	
  

IR	
  (neat)	
  ν=	
  1745.6	
  and	
  1702.7	
  (C=O),	
  1244.0	
  and	
  1198.0	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.48-­‐7.36	
  (m,	
  5H,	
  Ph);	
  6.57	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.46	
  (d,	
  

1H,	
  J	
  =	
  10.7	
  Hz,	
  H1’’);	
  4.30	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.82	
  (s,	
  3H,	
  OCH3);	
  

                                                
187	
  	
  The	
   enaminones	
  were	
   prepared	
   using	
   the	
   commercial	
   hydrochloride	
   salts,	
   to	
  which	
  

triethylamine	
  (1	
  eq)	
  was	
  added.	
  Before	
  its	
  use	
  for	
  the	
  Hantzsh	
  reaction,	
  triethylamine	
  
hydrochloride	
  had	
  to	
  to	
  be	
  removed	
  by	
  washing	
  with	
  water	
   the	
  residue	
  obtained	
  by	
  
evaporation	
  of	
  the	
  methanol.	
  

75a

N CH3

O
O

CH3

CH3

H3C
O

O

CH3

N CH3

O
O

CH3

CH3

H3C
O

O

CH3

75b



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  255	
  

	
  

2.69-­‐2.54	
   (m,	
   1H,	
   H2’’);	
   2.58	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐CH3);	
   1.36	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
   0.96	
   (d,	
   3H,	
   J	
   =	
   6.3	
   Hz,	
   CH(CH3)2);	
   0.48	
   (d,	
   3H,	
   J	
   =	
   6.9	
   Hz,	
  

CH(CH3)2)	
  	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
  δ:	
   170.4	
   and	
  165.5	
   (2	
   x	
  C=O),	
   136.4	
   (C2),	
   135.4	
  

(C5),	
  132.7	
  (C1’),	
  130.1	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128.5	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  127.9	
  (C4’),	
  112.8	
  (C3),	
  

109.8	
   (C4),	
   63.8	
   (OCH3),	
   59.4	
   (OCH2CH3),	
   52.6	
   (C1’’),	
   29.3	
   (CH(CH3)2),	
   21.4	
  

(CH(CH3)2),	
  18.4	
  (CH(CH3)2),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  12.1	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
256	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

3-­‐(Butylamino)cyclohex-­‐2-­‐enone	
  (45)	
  

	
  

CH3

NH2

+
O

O
In(OTf)3 (1%), dry CH2Cl2, rt, 2 h

HN

O

H3C 45 	
  

	
  

To	
   a	
   solution	
   of	
   butylamine	
   (95	
   mg,	
   1.3	
   mmol)	
   and	
   indium	
   triflate	
   (1%	
  

mmol)	
  in	
  dry	
  CH2Cl2	
  (5	
  mL),	
  a	
  solution	
  of	
  1,3-­‐cyclohexanedione	
  (104	
  mg,	
  1	
  

mmol)	
  in	
  the	
  same	
  solvent	
  (5	
  mL)	
  was	
  added,	
  and	
  the	
  mixture	
  was	
  stirred	
  a	
  

rt	
  for	
  2	
  h.	
  Then,	
  the	
  reaction	
  was	
  washed	
  with	
  water	
  (2	
  mL)	
  and	
  extracted	
  

with	
   CH2Cl2	
   (2	
   x	
   10	
   mL).	
   The	
   organic	
   layer	
   was	
   dried	
   over	
   anhydrous	
  

sodium	
  sulphate.	
  Removal	
  of	
  the	
  solvent	
  under	
  reduced	
  pressure	
  afforded	
  

125	
  mg	
  (75	
  %)	
  of	
  compound	
  45	
  as	
  a	
  yellow	
  solid.	
  

Mp:	
  94-­‐96	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3262 (ΝΗ), 	
  1591	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  5.38	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  5.14	
  (s,	
  1H,	
  H2);	
  3.05	
  (q,	
  

2H,	
   J	
   =	
   6.5	
   Hz,	
   H1’);	
   2.42-­‐2.32	
   (m,	
   4H,	
   H4	
   and	
   H6);	
   1.88-­‐1.94	
   (m,	
   2H,	
   H5);	
  

1.59-­‐1.54	
   (m,	
   2H,	
  H2’);	
   1.37-­‐1.32	
   (m,	
   2H,	
  H3’);	
   0.92	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.2	
  Hz,	
  H4’)	
  

ppm.	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
  δ:	
   196.1	
   (C=O),	
   166.3	
   (C3),	
   94.2	
   (C2),	
   41.8	
   (C1’),	
  

35.0	
  (C2’),	
  29.4	
  (C6),	
  28.4	
  (C4),	
  21.0	
  (C4),	
  19.3	
  (C3’),	
  12.7	
  (C4’)	
  ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.188	
  

                                                
188 Gholap,	
  A.R.;	
  Chakor,	
  N.S.;	
  Daniel,	
  T.;	
  Lahoti,	
  J.R.;	
  Srinivabsn,	
  K.V.	
  J.	
  Mol.	
  Catal.	
  A	
  2006,	
  

245,	
  37.  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  257	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  benzo[g]indole	
  derivatives	
  
	
  

	
  
Method	
  A	
  
	
  

N R2

O
R3

R1

n

n

O

I

R

R

O R2

O

R3NH2
R1

+

10% CAN, 
MeOH, rt, 

0.5-2 h rt, 5 h

AgNO3 (2 eq)

	
  
	
  

	
  
To	
   a	
   solution	
   of	
   the	
   suitable	
   amine	
   (1.3	
   mmol)	
   in	
   methanol	
   (5	
   mL),	
  

cerium(IV)	
   ammonium	
   nitrate	
   (CAN)	
   (10%	
  mmol)	
   and	
   the	
   corresponding	
  

dicarbonyl	
   compound	
   (1	
   mmol)	
   were	
   added.	
   The	
   reaction	
   mixture	
   was	
  

stirred	
   at	
   room	
   temperature	
   during	
   0.5-­‐2h.	
   Then,	
   silver	
   nitrate	
   (2	
  mmol)	
  

was	
   added	
   and	
   when	
   no	
   suspension	
   was	
   observed,	
   the	
   corresponding	
  

iodide	
  derivative	
  (1	
  mmol)	
  was	
  added	
  and	
  the	
  reaction	
  was	
  stirred	
  at	
  rt	
  for	
  

5	
  h.	
  The	
  obtained	
  suspension	
  was	
   filtered	
  and	
  methanol	
  was	
  evaporated.	
  

The	
  residue	
  was	
  disolved	
  in	
  dichloromethane	
  (10	
  mL)	
  and	
  was	
  washed	
  with	
  

water	
  (2	
  mL).	
  The	
  aqueous	
  phase	
  was	
  extracted	
  with	
  dichloromethane	
  (2	
  x	
  

10	
  mL).	
   The	
   combined	
   organic	
   layers	
  were	
   dried	
   over	
   anhydrous	
   sodium	
  

sulphate	
  and	
  the	
  solvent	
  was	
  removed	
  under	
  reduce	
  pressure.	
  Purification	
  

was	
   achieved	
   through	
   silica	
   gel	
   column	
   chromatography,	
   using	
   the	
  

adequate	
  mixture	
  of	
  petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  as	
  eluent.	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
258	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Method	
  B:	
  
	
  

O R2

O

R3NH2
R1 +

O

NIS, 10% PTSA

HSVM,
 60 min, 20 s-1

HSVM, 
15-60 min, 20 s-1

5% CAN, AgNO3
N

R2

O
R3

R1
	
  

	
  

The	
   suitable	
   ketone	
   (1	
  mmol),	
  N-­‐iodosuccinimide	
   (NIS,	
   225	
  mg,	
   1	
  mmol)	
  

and	
  p-­‐toluenesulphonic	
  acid	
  (18	
  mg,	
  10%	
  mmol)	
  were	
  added	
  to	
  a	
  ball	
  mill	
  

vessel,	
  along	
  with	
  a	
  zirconium	
  oxide	
  ball.	
  The	
  vessel	
  was	
  fitted	
  to	
  one	
  of	
  the	
  

horizontal	
  vibratory	
  arms	
  of	
  the	
  ball	
  mill,	
  while	
  the	
  other	
  arm	
  was	
  occupied	
  

with	
  an	
  empty	
  vessel.	
  The	
  ball	
  mill	
  was	
  set	
  to	
  vibrate at	
  a	
  frequency	
  of	
  20	
  s-­‐

1	
  for	
  15-­‐60	
  min.	
  Then,	
  a	
  mixture	
  of	
  the	
  corresponding	
  amine	
  (1.95	
  mmol),	
  

the	
  suitable	
  β-­‐dicarbonyl	
  compound	
  (1.5	
  mmol)	
  and	
  cerium(IV)	
  ammonium	
  

nitrate	
   (CAN,	
   27	
  mg,	
   5%	
  mmol),	
   previously	
   stirred	
   at	
   room	
   temperature	
  

during	
   30	
   min,	
   and	
   silver	
   nitrate	
   (169	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   were	
   added	
   to	
   the	
  

reaction	
  vessel.	
  The	
  reaction	
  was	
  subjected	
  to	
  the	
  vibratory	
  movement	
  at	
  

the	
   same	
   frequency	
   for	
   60	
   min.	
   Then,	
   the	
   reaction	
   vessel	
   was	
   cleansed	
  

with	
  ethyl	
  acetate	
  and	
  the	
  suspension	
  was	
  filtered	
  to	
  remove	
  silver	
  iodide	
  

precipitate.	
   The	
   organic	
   layer	
  was	
  washed	
  with	
  water	
   (2	
  mL),	
   dried	
   over	
  

anhydrous	
  sodium	
  sulphate	
  and	
  the	
  solvent	
  was	
  evaporated	
  under	
  reduced	
  

pressure.	
  Purification	
  by	
  column	
  chromatography	
  on	
  silica	
  gel	
  eluting	
  with	
  

a	
  petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  mixture	
  afforded	
  the	
  desired	
  products.	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  259	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (50)	
  	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  butylamine	
  (95	
  mg,	
  1.3	
  

mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  

2-­‐iodo-­‐1-­‐tetralone	
  46	
  (272	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  

time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  187	
  mg	
  (60%).	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
   from	
  α-­‐tetralone	
   (146	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  butylamine	
   (142	
  

mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  halogenation	
  

reaction	
  time:	
  45	
  min;	
  yield:	
  264	
  mg	
  (85%);	
  yellowish	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C20H25NO2:	
  C	
  77.14,	
  H	
  8.09,	
  N	
  4.50;	
  found:	
  

C	
  77.00,	
  H	
  7.75,	
  N	
  4.27.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1694.6	
  (C=O),	
  1256.2	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.36	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.9	
  Hz,	
  H9);	
  7.28	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.0	
  

Hz,	
  H6);	
  7.25	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.6,	
  1.5	
  Hz,	
  H8);	
  7.12	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.3,	
  1.2	
  Hz,	
  H7);	
  

4.32	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
  );	
  4.18-­‐4.12	
  (m,	
  2H,	
  H1’);	
  3.00-­‐2.93	
  (m,	
  2H,	
  

H5);	
  2.88-­‐2.81	
  (m,	
  2H,	
  H4);	
  2.65	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.90-­‐1.78	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.51-­‐

1.41	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  1.40	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.03	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  

H4’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.1	
  (C=O),	
  137.7	
  (C2),	
  136.7	
  (C9a),	
  129.4	
  (C5a),	
  

128.5	
  (C6),	
  127.8	
  (C9b),	
  126.5	
  (C7),	
  124.9	
  (C8),	
  123.6	
  (C3a),	
  120.1	
  (C9),	
  109.5	
  

(C3),	
   59.2	
   (OCH2CH3),	
   45.0	
   (C1’),	
   32.6	
   (C2’),	
   30.8	
   (C5),	
   21.7	
   (C4),	
   20.0	
   (C3’),	
  

14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.7	
  (C4’),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1,2-­‐dimethyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (51)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   methylamine	
   (95	
   mg	
  

de	
   solution	
   of	
   33%	
   in	
   ethanol,	
   1.3	
  mmol),	
   ethyl	
  

acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐
N CH3

O

O CH3

H3C
1

2

3
45

6

7

8 9

N CH3

O

O CH3

H3C

1

2

3
45

6

7

8 9



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
260	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

tetralone	
  46	
   (272	
  mg,	
   1	
  mmol);	
   reaction	
   time:	
   5	
   h;	
   yield:	
   177	
  mg	
   (66%);	
  

yellowish	
  solid.	
  

Mp:	
  69-­‐73	
  °C	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C17H19NO2:	
  C	
  75.81,	
  H	
  7.11,	
  N	
  5.20;	
  found:	
  

C	
  75.45,	
  H	
  7.00,	
  N	
  4.94.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1693.0	
  (C=O),	
  1256.2	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.44	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  H9);	
  7.31-­‐7.22	
  (m,	
  1H,	
  

H6	
  and	
  H8);	
  7.12	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4,	
  1.2	
  Hz,	
  H7);	
  4.32	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
  

);	
  3.83	
  (s,	
  3H,	
  NCH3);	
  2.99-­‐2.93	
  (m,	
  2H,	
  H5);	
  2.89-­‐2.82	
  (m,	
  2H,	
  H4);	
  2.64	
  (s,	
  

3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.40	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.1	
  (C=O),	
  138.0	
  (C2),	
  136.5	
  (C9a),	
  129.3	
  (C5a),	
  

128.6	
  (C9b),	
  128.4	
  (C6),	
  126.3	
  (C7),	
  124.9	
  (C8),	
  123.2	
  (C3a),	
  120.5	
  (C9),	
  109.3	
  

(C3),	
  59.2	
  (OCH2CH3),	
  33.3	
  (NCH3),	
  30.7	
  (C5),	
  21.8	
  (C4),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  11.7	
  

(C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐hexyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (52)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   hexylamine	
   (132	
  mg,	
  

1.3	
  mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  

and	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐tetralone	
   46	
   (272	
   mg,	
   1	
   mmol);	
  

reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  180	
  mg	
  (53%);	
  yellowish	
  

oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C22H29NO2:C	
  77.84,	
  H	
  8.61,	
  N	
  4.13;	
  found:	
  

C	
  77.52,	
  H	
  8.31,	
  N	
  4.17.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1693.6	
  (C=O),	
  1255.6	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.35	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.9,	
  1.0	
  Hz,	
  H9);	
  7.29-­‐7.22	
  (m,	
  

2H,	
  H6	
   and	
  H8);	
   7.12	
   (td,	
   1H,	
   J	
   =	
   7.4,	
   1.3	
  Hz,	
  H7);	
   4.32	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7,1	
  Hz,	
  

OCH2CH3	
  );	
  4.17-­‐4.10	
  (m,	
  2H,	
  H1’);	
  3.00-­‐2.93	
  (m,	
  2H,	
  H5);	
  2.87-­‐2.81	
  (m,	
  2H,	
  

N CH3

O

O CH3

1

2

3
45

6

7

8 9

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  261	
  

	
  

H4);	
   2.65	
   (s,	
   3H,	
  C2-­‐CH3);	
   1.88-­‐1.79	
   (m,	
  2H,	
  H2’);	
   1.47-­‐1.29	
   (m,	
  6H,	
  H3’,	
  H4’	
  

and	
  H5’);	
  1.40	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  0.94	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  H6’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.2	
  (C=O),	
  137.6	
  (C2),	
  136.7	
  (C9a),	
  129.4	
  (C5a),	
  

128.5	
  (C6),	
  127.8	
  (C9b),	
  126.5	
  (C7),	
  124.9	
  (C8),	
  123.5	
  (C3a),	
  120.0	
  (C9),	
  109.5	
  

(C3),	
   59.2	
   (OCH2CH3),	
   45.3	
   (C1’),	
   31.3	
   (C2’),	
   30.8	
   (C3’),	
   30.5	
   (C5),	
   26.4	
   (C4’),	
  

22.5	
  (C5’),	
  21.7	
  (C4),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  14.0	
  (C6’),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
   1-­‐benzyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(53)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  benzylamine	
  (107	
  mg,	
  

1	
   mmol),	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
   mmol)	
  

and	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐tetralone	
   46	
   (272	
   mg,	
   1	
   mmol);	
  

reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  162	
  mg	
  (47%);	
  yellowish	
  

oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C23H23NO2:	
  C	
  79.97,	
  H	
  6.71,	
  N	
  4.05;	
  found:	
  

C	
  79.65,	
  H	
  6.75,	
  N	
  4.17.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1694.5	
  (C=O),	
  1257.0	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.44-­‐7.33	
  (m,	
  3H,	
  H6,	
  H8	
  and	
  H9);	
  7.30-­‐7.22	
  (m,	
  

1H,	
  H7);	
  7.13	
   (d,	
  2H,	
   J	
  =	
  6.9	
  Hz,	
  H3’and	
  H5’);	
  7.06-­‐7.04	
   (m,	
  3H,	
  H2’,	
  H4’	
   and	
  

H6’);	
  5.44	
  (s,	
  2H,	
  CH2-­‐Ph);	
  4.34	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
  );	
  3.07-­‐3.00	
  (m,	
  

2H,	
   H5);	
   2.92-­‐2.84	
   (m,	
   2H,	
   H4);	
   2.50	
   (s,	
   3H,	
   CH3);	
   1.41	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.1	
  (C=O),	
  138.1	
  (C1’),	
  137.0	
  (C2),	
  136.7	
  (C9a),	
  

129.1	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128.9	
  (C5a),	
  128.8	
  (C9b),	
  128.4	
  (C6),	
  127.5	
  (C4’),	
  126.5	
  (C7),	
  

125.6	
   (C3’	
   and	
   C5’),	
   125.1	
   (C8),	
   123.3	
   (C3a),	
   120.3	
   (C9),	
   110.1	
   (C3),	
   59.3	
  

(OCH2CH3),	
  48.6	
  (CH2-­‐Ph),	
  30.8	
  (C5),	
  21.7	
  (C4),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  11.4	
  (C2-­‐CH3)	
  

ppm.	
  

N CH3

O

O CH3

1

2

3
45

6

7

8 9
1' 2'

3'

4'



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
262	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
   1-­‐butyl-­‐2,5-­‐dimethyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(54)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  butylamine	
  (95	
  mg,	
  1.3	
  

mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  

2-­‐iodo-­‐4-­‐methyl-­‐1-­‐tetralone	
   47	
   (286	
   mg,	
   1	
  

mmol);	
  reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  201	
  mg	
  (62%).	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  4-­‐methyltetralone	
  (160	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  butylamine	
  

(142	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
   mmol);	
  

halogenation	
   reaction	
   time:	
   45	
   min;	
   yield:	
   302	
   mg	
   (93%);	
   green	
   viscous	
  

liquid.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C21H27NO2:	
  C	
  77.50,	
  H	
  8.36,	
  N	
  4.30;	
  found:	
  

C	
  77.13,	
  H	
  8.14,	
  N	
  4.13.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1694.4	
  (C=O),	
  1247.6	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.38	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  6.9	
  Hz,	
  H9);	
  7.32	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4	
  

Hz,	
  H6);	
  7.26	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.5,	
  1.5	
  Hz,	
  H8);	
  7.16	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4,	
  1.2	
  Hz,	
  H7);	
  

4.34	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
  );	
  4.20-­‐4.14	
  (m,	
  2H,	
  H1’);	
  3.13-­‐2.95	
  (m,	
  2H,	
  

H4	
  and	
  H5);	
  2.84	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  15.1,	
  6.5	
  Hz,	
  H4);	
  2.66	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.90-­‐1.76	
  

(m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.53-­‐1.41	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  1.41	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.29	
  

(d,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  C5-­‐CH3);	
  1.02	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.1	
  (C=O),	
  141.2	
  (C2),	
  137.6	
  (C9a),	
  128.6	
  (C5a),	
  

127.1	
  (C9b),	
  127.0	
  (C6),	
  126.2	
  (C7),	
  125.2	
  (C8),	
  122.0	
  (C3a),	
  120.3	
  (C9),	
  110.0	
  

(C3),	
   59.2	
   (OCH2CH3),	
   45.0	
   (C1’),	
   32.5	
   (C2’),	
   34.3	
   (C5),	
   29.3	
   (C4),	
   19.9	
   (C3’),	
  

19.8	
  (C5-­‐CH3)	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.7	
  (C4’),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

N CH3

O
O

CH3

H3C

1

2

3
4

5
6

7
8 9

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  263	
  

	
  

Ethyl	
   1-­‐butyl-­‐7-­‐methoxy-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (55)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
  

mg,	
  1.3	
  mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
   (130	
  mg,	
  

1	
   mmol)	
   and	
   2-­‐iodo-­‐6-­‐methoxy-­‐1-­‐tetralone	
  

48	
   (302	
   mg,	
   1	
   mmol);	
   reaction	
   time:	
   5	
   h;	
  

yield:	
  198	
  mg	
  (58%);	
  yellowish	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C21H27NO3:	
  C	
  73.87,	
  H	
  7.97,	
  N	
  4.10,	
  found:	
  

C	
  73.51,	
  H	
  7.74,	
  N	
  3.85.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1691.9	
  (C=O),	
  1250.9	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.28	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  H9);	
  6.87	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  2.7	
  

Hz,	
  H6);	
  6.79	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5,	
  2.8	
  Hz,	
  H8);	
  4.32	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
  );	
  

4.14-­‐4.09	
  (m,	
  2H,	
  H1’);	
  3.85	
  (s,	
  3H,	
  OCH3);	
  2.97-­‐2.92	
  and	
  2.85-­‐2.80	
  (2m,	
  2H,	
  

H5	
   and	
  H6);	
   2.63	
   (s,	
   3H,	
  C2-­‐CH3);	
   1.88-­‐1.77	
   (m,	
  2H,	
  H2’);	
   1.52-­‐1.41	
   (m,	
  2H,	
  

H3’);	
  1.39	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.02	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.2	
  (C=O),	
  157.0	
  (C7),	
  138.9	
  (C9a),	
  136.7	
  (C2),	
  

127.7	
  (C9b),	
  122.7	
  (C5a),	
  121.6	
  (C3a),	
  121.1	
  (C9),	
  114.8	
  (C6),	
  111.0	
  (C8),	
  109.4	
  

(C3),	
  59.1	
  (OCH2CH3),	
  55.2	
  (OCH3),	
  44.9	
  (C1’),	
  32.6	
  (C2’),	
  31.3	
  (C5),	
  21.7	
  (C4),	
  

20.0	
  (C3’),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.7	
  (C4’),	
  11.5	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2,6,8-­‐trimethyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (56)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   butylamine	
   (95	
   mg,	
  

1.3	
  mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  

and	
   2-­‐iodo-­‐5,7-­‐dimethyl-­‐1-­‐tetralone	
   49	
   (300	
  

mg,	
  1	
  mmol);	
   reaction	
   time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  268	
  mg	
  

(79%).	
  

N CH3

O

O CH3

H3C

H3C

H3C

4

98

7

6
5

3

2
1

N CH3

O

O CH3

H3C

4

98
7

6
5

3

2

1

O
H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
264	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   5,7-­‐dimethyltetralone	
   (174	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

butylamine	
   (142	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
  

mmol);	
   halogenation	
   reaction	
   time:	
  45	
  min;	
   yield:	
   322	
  mg	
   (95%);	
   reddish	
  

viscous	
  liquid.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C22H29NO2:	
  C	
  77.84,	
  H	
  8.61,	
  N	
  4.13;	
  found:	
  

C	
  77.63,	
  H	
  8.57,	
  N	
  4.09.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1694.6	
  (C=O),	
  1252.0	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.08	
  (s,	
  1H,	
  H9);	
  6.86	
  (s,	
  1H,	
  H7);	
  4.32	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  

7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
   );	
  4.16-­‐4.10	
  (m,	
  2H,	
  H1’);	
  2.96-­‐2.90	
  (m,	
  2H,	
  H5),	
  2.79-­‐2.65	
  

(m,	
  2H,	
  H4),	
  2.65	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  2.35	
  (s,	
  6H,	
  C6-­‐CH3	
  and	
  C8-­‐CH3);	
  1.92-­‐1.80	
  

(m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.52-­‐1.43	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  1.40	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.05	
  (t,	
  

3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.2	
  (C=O),	
  137.6	
  (C2),	
  135.4	
  (C8),	
  134.8	
  (C6),	
  

131.9	
  (C9a),	
  129.2	
  (C5a),	
  128.3	
  (C9b),	
  128.0	
  (C7),	
  123.2	
  (C3a),	
  119.1	
  (C9),	
  109.3	
  

(C3),	
  59.2	
  (OCH2CH3),	
  45.0	
  (C1’),	
  32.5	
  (C2’),	
  25.5	
  (C5),	
  21.4	
  (C4),	
  21.3	
  (C8-­‐CH3),	
  

20.3	
  (C6-­‐CH3),	
  19.9	
  (C3’),	
  14.4	
  (OCH2CH3),	
  13.6	
  (C4’),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1,4-­‐dihydroindeno[1,2-­‐b]pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(61)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  butylamine	
  (95	
  mg,	
  1.3	
  

mmol),	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  

2-­‐iodo-­‐1-­‐indanone	
  57	
  (258	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  reaction	
  

time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  166	
  mg	
  (56%).	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  1-­‐indanone	
  (132	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  butylamine	
  (142	
  

mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  173	
  mg	
  (58%);	
  

white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  103-­‐105	
  °C.	
  

N

H3C

CH3

O
O

CH3

1

2

3
45

6

7 8



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  265	
  

	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C19H23NO2:	
  C	
  76.73,	
  H	
  7.80,	
  N	
  4.71;	
  found:	
  

C	
  76.49,	
  H	
  7.51,	
  N	
  4.44.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν 	
  1695.4	
  (C=O),	
  1293.2	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.50	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H8);	
  7.35	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  6.7	
  

Hz,	
  H5);	
  7.30	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H7);	
  7.13	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.3,	
  1.6	
  Hz,	
  H6);	
  4.34	
  (q,	
  

2H,	
   J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
   );	
  4.19-­‐4.13	
   (m,	
  2H,	
  H1’);	
  3.66	
   (s,	
  2H,	
  H4);	
  2.67	
   (s,	
  

3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.90-­‐1.77	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.54-­‐1.41	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  1.43	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  

Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.00	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.8	
  (C=O),	
  146.8	
  (C7a),	
  139.2	
  (C2),	
  136.4	
  (C3a),	
  

135.4	
  (C3b),	
  129.8	
  (C8a),	
  126.3	
  (C7),	
  125.4	
  (C8),	
  123.0	
  (C6),	
  115.8	
  (C5),	
  108.2	
  

(C3),	
   59.2	
   (OCH2CH3),	
   45.0	
   (C1’),	
   33.0	
   (C2’),	
   32.0	
   (C4),	
   20.0	
   (C3’),	
   14.6	
  

(OCH2CH3),	
  13.8	
  (C4’),	
  11.4	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
   1-­‐hexyl-­‐2-­‐methyl-­‐1,4-­‐dihydroindeno[1,2-­‐b]pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(62)	
  

Method	
   A.	
   Prepared	
   from	
   hexylamine	
   (122	
   mg,	
  

1.3	
  mmol),	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
   1	
  mmol)	
  

and	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐indanone	
   57	
   (258	
   mg,	
   1	
   mmol);	
  

reaction	
  time:	
  5	
  h;	
  yield:	
  198	
  mg	
  (61%);	
  yellowish	
  

solid.	
  

Mp:	
  58-­‐61°C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C21H27NO2:	
  C	
  77.50,	
  H	
  8.36,	
  N	
  4.30;	
  found:	
  

C	
  77.23,	
  H	
  8.02,	
  N	
  4.03.	
  

IR	
  (neat)	
  ν 	
  1698.8	
  (C=O),	
  1293.9	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.50	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H8);	
  7.37-­‐7.27	
  (m,	
  2H,	
  

H7	
   and	
   H5);	
   7.13	
   (td,	
   1H,	
   J	
   =	
   7.1,	
   1.7	
   Hz,	
   H6);	
   4.34	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7,1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
  4.17-­‐4.11	
  (m,	
  2H,	
  H1’);	
  3.66	
  (s,	
  2H,	
  H4);	
  2.67	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.85	
  

N CH3

O
O

CH3

1

2

3
45

6

7 8

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
266	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(q,	
   2H,	
   H2’);	
   1.45-­‐1.29	
   (m,	
   6H,	
   H3’,	
   H4’	
   and	
   H5’);	
   1.42	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
  0.92	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.9	
  Hz,	
  H6’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.8	
  (C=O),	
  146.8	
  (C7a),	
  139.1	
  (C2),	
  136.3	
  (C3a),	
  

135.3	
  (C3b),	
  129.8	
  (C8a),	
  126.3	
  (C7),	
  125.4	
  (C8),	
  123.0	
  (C6),	
  115.8	
  (C5),	
  108.2	
  

(C3),	
   59.2	
   (OCH2CH3),	
   45.2	
   (C1’),	
   32.0	
   (C4),	
   31.5	
   (C2’),	
   30.9	
   (C3’),	
   26.7	
   (C4’),	
  

22.5	
  (C5’),	
  14.6	
  (OCH2CH3),	
  14.0	
  (C6’),	
  11.4	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1,2-­‐Dimethyl-­‐1,4-­‐dihydroindeno[1,2-­‐b]pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (63)	
  

Method	
  A.	
  Prepared	
  from	
  methylamine	
  (92	
  mg	
  de	
  

solution	
   of	
   33%	
   in	
   ethanol,	
   1.3	
   mmol),	
   ethyl	
  

acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐

indanone	
  57	
   (258	
  mg,	
   1	
  mmol);	
   reaction	
   time:	
   5	
   h;	
   yield:	
   173	
  mg	
   (68%);	
  

yellowish	
  solid.	
  

Mp:	
  114-­‐118	
  °C	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C16H17NO2:	
  C	
  75.27,	
  H	
  6.71,	
  N	
  5.49;	
  found:	
  

C	
  75.04,	
  H	
  6.67,	
  N	
  5.22.	
   	
  

IR	
  (neat)	
  ν 	
  1666.5	
  (C=O),	
  1275.1	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.49	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H8);	
  7.44	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.5	
  

Hz,	
  H5);	
  7.29	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  H7);	
  7.13	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.5,	
  1.2	
  Hz,	
  H6);	
  4.34	
  (q,	
  

2H,	
  J	
  =	
  7,1	
  Hz,	
  OCH2CH3	
  );	
  3.84	
  (s,	
  3H,	
  NCH3);	
  3.65	
  (s,	
  2H,	
  H4);	
  2.65	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐

CH3);	
  1.42	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.7	
  (C=O),	
  146.7	
  (C7a),	
  139.6	
  (C2),	
  136.9	
  (C3a),	
  

135.3	
  (C3b),	
  129.4	
  (C8a),	
  126.2	
  (C7),	
  125.3	
  (C8),	
  123.0	
  (C6),	
  115.7	
  (C5),	
  108.3	
  

(C3),	
  59.2	
   (OCH2CH3),	
  31.9	
   (C4),	
  31.8	
   (NCH3)	
  14.5	
   (OCH2CH3),	
  11.3	
   (C2-­‐CH3)	
  

ppm.	
  

	
  

	
  

N

H3C

CH3

O
O

CH3

1

2

3
45

6

7 8



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  267	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5,6,7-­‐tetrahydro-­‐1H-­‐indol-­‐3-­‐carboxylate	
  (76)	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   cyclohexanone	
   (98	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   butylamine	
   (142	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
  

acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
   mmol);	
   halogenation	
  

reaction	
  time:	
  15	
  min;	
  yield:	
  139	
  mg	
  (52%);	
  yellow	
  oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C16H25NO2:	
  C	
  72.96,	
  H	
  9.57,	
  N	
  5.32;	
  found:	
  

C	
  71.77,	
  H	
  9.50,	
  N	
  5.12.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1693.0	
  (C=O),	
  1248.5	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  4.21	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.67	
  (t,	
  2H,	
  J	
  

=	
  7.5	
  Hz,	
  H1’);	
  2.67	
  (t,	
  2H,	
  J	
  =	
  6.0	
  Hz,	
  H7);	
  2.48	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  2.45	
  (t,	
  2H,	
  J	
  =	
  

6.0	
  Hz,	
  H4);	
  1.82-­‐1.65	
  (m,	
  4H,	
  H5	
  and	
  H6);	
  1-­‐61-­‐1.49	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.40-­‐1.23	
  

(m,	
  2H,	
  H3’);	
  1.29	
   (t,	
  3H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  0.92	
   (t,	
  3H,	
   J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’)	
  

ppm.	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.5	
  (C=O),	
  134.4	
  (C2),	
  127.1	
  (C7a),	
  118.1	
  (C3a),	
  

109.1	
  (C3),	
  58.8	
  (OCH2CH3),	
  42.9	
  (C1’),	
  32.8	
  (C2’),	
  23.6	
  and	
  23.5	
  (C5	
  and	
  C6),	
  

23.1	
  (C4),	
  21.9	
  (C7),	
  20.1	
  (C3’),	
  14.6	
  (OCH2CH3),	
  13.8	
  (C4’,	
  11.3	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  	
  

	
  

Ethyl	
   1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1,4,5,6,7,8-­‐hexahydro-­‐cyclohepta[b]pyrrole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (77)	
  

Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  cycloheptanone	
  (112	
  mg,	
  1	
  

mmol),	
   butylamine	
   (142	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
  

acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
   mmol);	
   halogenation	
  

reaction	
  time:	
  45	
  min;	
  yield:	
  111	
  mg	
  (40%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C17H27NO2:	
  C	
  73.61,	
  H	
  

9.81,	
  N	
  5.05;	
  found:	
  C	
  73.35,	
  H	
  9.59,	
  N	
  5.27.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1690.3	
  (C=O),	
  1247.6	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  	
  

N CH3

O
O

H3C

CH3

N
CH3

O
O

H3C

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
268	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  4.28	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.76	
  (t,	
  2H,	
  J	
  

=	
  7.5	
  Hz,	
  H1’);	
  2.97-­‐2.93	
  (m,	
  2H,	
  H8);	
  2.66-­‐2.62	
  (m,	
  2H,	
  H4);	
  2.49	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐

CH3);	
  1.85-­‐1.78	
  (m,	
  2H,	
  H6);	
  1.73-­‐1.62	
  (m,	
  4H,	
  H5	
  and	
  H7);	
  1.61-­‐1.50	
  (m,	
  2H,	
  

H2’);	
  1.41-­‐1.31	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  1.36	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  0.97	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  

7.2	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.6	
  (C=O),	
  132.4	
  (C2),	
  131.2	
  (C8a),	
  122.8	
  (C3a),	
  

109.6	
   (C3),	
   58.9	
   (OCH2CH3),	
   43.0	
   (C1’),	
   33.1	
   (C2’),	
   31.8	
   (C4),	
   28.0	
   (C8),	
   27.1	
  

(C5),	
  25.7	
  (C6),	
  25.1	
  (C7),	
  20.0	
  (C3’),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.8	
  (C4’),	
  11.8	
  (C2-­‐CH3)	
  

ppm.	
  	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐hexyl-­‐2,6,8-­‐trimethyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (78)	
  

Prepared	
   from	
   5,7-­‐dimethyl-­‐1-­‐tetralone	
   (174	
  

mg,	
   1	
  mmol),	
   hexylamine	
   (197	
  mg,	
   1.95	
  mmol)	
  

and	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
   mmol);	
  

halogenation	
   reaction	
   time:	
   45	
   min;	
   yield:	
   346	
  

mg	
  (94%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C24H33NO2:	
  C	
  78.43,	
  H	
  9.05,	
  N	
  3.81;	
  found:	
  

C	
  78.13,	
  H	
  8.82,	
  N	
  3.94.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1697.4	
  (C=O),	
  1249.4	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.06	
  (s,	
  1H,	
  H9);	
  6.86	
  (s,	
  1H,	
  H7);	
  4.32	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  4.14-­‐4.08	
   (m,	
  2H,	
  H1’);	
  2.96-­‐2.90	
   (m,	
  2H,	
  H5);	
  2.78-­‐2.72	
  

(m,	
  2H,	
  H4);	
  2.64	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  2.35	
  (s,	
  6H,	
  C6-­‐CH3	
  and	
  C8-­‐CH3);	
  1.93-­‐1.81	
  

(m,	
   2H,	
   H2’);	
   1.47-­‐1.28	
   (m,	
   6H,	
   H3’,	
   H4’	
   and	
   H5’);	
   1.40	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
  0.94	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  H6’)	
  ppm.	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.2	
  (C=O),	
  137.5	
  (C2),	
  135.4	
  (C9a),	
  134.8	
  (C6),	
  

131.9	
  (C8),	
  129.2	
  (C5a),	
  128.3	
  (C9b),	
  128.0	
  (C7),	
  123.2	
  (C3a),	
  119.2	
  (C9),	
  109.3	
  

N CH3

O
O

H3C

CH3

H3C

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  269	
  

	
  

(C3),	
   59.2	
   (OCH2CH3),	
   45.3	
   (C1’),	
   31.3	
   (C2’),	
   30.5	
   (C3’),	
   26.4	
   (C4’),	
   25.6	
   (C5),	
  

22.6	
  (C5’),	
  21.5	
  (C4),	
  21.4	
  (C8-­‐CH3),	
  20.4	
  (C6-­‐CH3),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.9	
  (C6’),	
  

11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐benzyl-­‐2,6,8-­‐trimethyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (79)	
  

	
  Method	
  B.	
  Prepared	
  from	
  5,7-­‐dimethyltetralone	
  

(174	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   benzylamine	
   (160	
   mg,	
   1.5	
  

mmol)	
   and	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
  

mmol);	
   halogenation	
   reaction	
   time:	
   45	
   min;	
  

yield:	
  336	
  mg	
  (90%);	
  reddish	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  133-­‐136	
  °C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C25H27NO2:	
  C,80.40,	
  H	
  7.29,	
  N	
  3.75;	
  found:	
  

C	
  80.17,	
  H	
  7.04,	
  N	
  3.78.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1695.7	
  (C=O),	
  1260.7	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.43-­‐7.32	
  (m,	
  3H,	
  H2’,	
  H4’	
  and	
  H6’);	
  7.13	
  (d,	
  1H,	
  

J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  6.80	
  (br	
  s,	
  1H,	
  H7);	
  6.77	
  (br	
  s,	
  1H,	
  H9);	
  5.41	
  (s,	
  2H,	
  

CH2-­‐Ph);	
  4.34	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.02-­‐2.96	
  (m,	
  2H,	
  H5);	
  2.82-­‐2.76	
  

(m,	
  2H,	
  H4);	
  2.52	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  2.33	
  (s,	
  3H,	
  C6-­‐CH3);	
  2.08	
  (s,	
  3H,	
  C8-­‐CH3);	
  

1.41	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.2	
  (C=O),	
  138.1	
  (C1’),	
  137.3	
  (C2),	
  135.4	
  (C9a),	
  

134.9	
  (C6),	
  131.8	
  (C8),	
  129.2	
  (C5a),	
  129.0	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128.7	
  (C9b),	
  128.1	
  (C7),	
  

127.4	
   (C4’),	
   125.6	
   (C3’	
   and	
   C5’),	
   123.1	
   (C3a),	
   119.4	
   (C9),	
   109.8	
   (C3),	
   59.3	
  

(OCH2CH3),	
  48.7	
  (CH2-­‐Ph),	
  25.5	
  (C5),	
  21.6	
  (C4),	
  21.1	
  (C8-­‐CH3),	
  20.3	
  (C6-­‐CH3),	
  

14.5	
  (OCH2CH3),	
  11.5	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  	
  

	
  

N CH3

O
O

CH3
H3C

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
270	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐6,8-­‐dimethyl-­‐2-­‐propyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (80)	
  

	
  Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   5,7-­‐dimethyl-­‐1-­‐

tetralone	
   (174	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   butylamine	
   (142	
  

mg,	
  1.95	
  mmol)	
  and	
  ethyl	
  3-­‐oxohexanoate	
   (237	
  

mg,	
   1.5	
   mmol);	
   halogenation	
   reaction	
   time:	
   45	
  

min;	
  yield:	
  257	
  mg	
  (70%);	
  yellow	
  oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C24H33NO2:	
  C	
  78.43,	
  H	
  9.05,	
  N	
  3.81;	
  found:	
  

C	
  78.38,	
  H	
  8.98,	
  N	
  3.77.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1695.8	
  (C=O),	
  1251.2	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.09	
  (s,	
  1H,	
  H9);	
  6.86	
  (s,	
  1H,	
  H7);	
  4.31	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  4.17-­‐4.11	
   (m,	
  2H,	
  H1’);	
   3.02-­‐2.90	
   (m,	
  4H,	
  C2-­‐CH2CH2CH3	
  

and	
  H5);	
   2.78-­‐2.73	
   (m,	
  2H,	
  H4);	
   2.35	
   (s,	
   6H,	
  C6-­‐CH3	
  and	
  C8-­‐CH3);	
   1.89-­‐1.76	
  

(m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.75-­‐1.60	
  (m,	
  2H,	
  C2-­‐CH2CH2CH3);	
  1.54-­‐1.39	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  1.39	
  

(t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.07	
  (m,	
  2H,	
  C2-­‐CH2CH2CH3);	
  1.03	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  

Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.9	
  (C=O),	
  142.3	
  (C2),	
  135.4	
  (C9a),	
  134.7	
  (C6),	
  

131.9	
  (C8),	
  129.3	
  (C5a),	
  128.0	
  (C9b),	
  127.9	
  (C7),	
  123.6	
  (C3a),	
  119.1	
  (C9),	
  108.8	
  

(C3),	
   59.1	
   (OCH2CH3),	
   44.9	
   (C1’),	
   33.1	
   (C2’),	
   27.6	
   (C2-­‐CH2CH2CH3),	
   25.5	
   (C5),	
  

23.7	
  (C2-­‐CH2CH2CH3),	
  21.5	
  (C4),	
  21.4	
  (C8-­‐CH3),	
  20.4	
  (C6-­‐CH3),	
  20.0	
  (C3’),	
  14.5	
  

(OCH2CH3),	
  14.3	
  (C2-­‐CH2CH2CH3),	
  13.6	
  (C4’)	
  ppm.	
  

N

O
O

H3C

CH3

H3C

H3C

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  271	
  

	
  

1-­‐Hexyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxamide	
  (81)	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   α-­‐tetralone	
   (146	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   hexylamine	
   (197	
   mg,	
   1.95	
   mmol)	
   and	
  

acetoacetamide	
   (151	
   mg,	
   1.5	
   mmol);	
   yield:	
   158	
   mg	
  

(51%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  198-­‐	
  200	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C20H26N2O:	
  C	
  77.38,	
  H	
  8.44,	
  N	
  9.02;	
  found:	
  

C	
  77.36,	
  H	
  8.38,	
  N	
  9.05.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3372.7,	
  3179.7	
  (NH2),	
  1637.0	
  (C=O),	
  1610.9	
  (N-­‐C=O)	
  cm
-­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.34	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  H9);	
  7.27-­‐	
  7.21	
  (m,	
  2H,	
  

H6	
  and	
  H8);	
  7.08	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.8,	
  1.2	
  Hz,	
  H7);	
  5.66	
  (br	
  s,	
  2H,	
  NH2);	
  4.13-­‐	
  4.07	
  

(m,	
  2H,	
  H1’);	
  2.85-­‐	
  2.82	
  (m,	
  4H,	
  H4	
  and	
  H5	
  );	
  2.60	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.85-­‐1.77	
  

(m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.41-­‐1.33	
  (m,	
  6H,	
  H3’,	
  H4’	
  and	
  	
  H5’);	
  0.91	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  H6’)	
  

ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  168.5	
  (C=O),	
  136.1	
  (C9a),	
  135.4	
  (C2),	
  129.4	
  (C5a),	
  

128.4	
  (C6),	
  127.8	
  (C9b),	
  126.7	
  (C7),	
  125.1	
  (C8),	
  120.3	
  (C9),	
  120.0	
  (C3a),	
  112.4	
  

(C3),	
  45.3	
  (C1’),	
  31.3	
  (C2’),	
  30.8	
  (C5),	
  30.6	
  (C3’),	
  26.3	
  (C4’),	
  22.5	
  (C5’),	
  21.7	
  (C4),	
  

13.9	
  (C6’),	
  11.3	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐(1-­‐Butyl-­‐2,6,8-­‐trimethyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indol-­‐3-­‐yl)ethanone	
  

(82)	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   5,7-­‐dimethyltetralone	
  

(174	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  butylamine	
  (142	
  mg,	
  1.95	
  mmol)	
  

and	
   pentane-­‐2,4-­‐dione	
   (150	
   mg,	
   1.5	
   mmol);	
  

halogenation	
   reaction	
   time:	
   45	
  min;	
   yield:	
   127	
  mg	
  

(41%),	
  reddish	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  76-­‐80	
  °C.	
  	
  

N CH3

O
NH2

H3C

N CH3

O
CH3

H3C

H3C

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
272	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C21H27NO:	
  C	
  81.51,	
  H	
  8.79,	
  N	
  4.53;	
  found:	
  C	
  

81.28,	
  H	
  8.72,	
  N	
  4.44.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1649.4	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.07	
  (s,	
  1H,	
  H9);	
  6.88	
  (s,	
  1H,	
  H7);	
  4.16-­‐4.10	
  (m,	
  

2H,	
  H1’);	
  2.92-­‐2.86	
  (m,	
  2H,	
  H5);	
  2.81-­‐2.75	
  (m,	
  2H,	
  H4);	
  2.63	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  

2.48	
  (s,	
  3H,	
  COCH3);	
  2.35	
  (s,	
  6H,	
  C6-­‐CH3	
  and	
  C8-­‐CH3);	
  1.93-­‐1.81	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  

1.56-­‐1.41	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  1.05	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  195.7	
  (C=O),	
  137.1	
  (C2),	
  135.4	
  (C9a),	
  135.0	
  (C6),	
  

131.4	
  (C8),	
  129.1	
  (C5a),	
  128.6	
  (C9b),	
  128.1	
  (C7),	
  121.8	
  (C3a),	
  119.7	
  (C3),	
  119.4	
  

(C9),	
  44.9	
   (C1’),	
  32.5	
   (C2’),	
  31.4	
   (COCH3),	
  25.6	
   (C5),	
  22.6	
   (C4),	
  21.4	
   (C8-­‐CH3),	
  

20.3	
  (C6-­‐CH3),	
  20.0	
  (C3’),	
  13.7	
  (C4’),	
  12.3	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  	
  

	
  

1-­‐(1-­‐Benzyl-­‐2,6,8-­‐trimethyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indol-­‐3-­‐yl)ethanone	
  

(83)	
  

Method	
   B.	
   Prepared	
   from	
   5,7-­‐dimethyl-­‐1-­‐tetralone	
  

(174	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  benzylamine	
  (160	
  mg,	
  1.5	
  mmol)	
  

and	
   pentan-­‐2,4-­‐dione	
   (150	
   mg,	
   1.5	
   mmol);	
  

halogenation	
   reaction	
   time:	
   45	
   min;yield:	
   154	
   mg	
  

(45%);	
  reddish	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  127-­‐130	
  °C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C24H25NO:	
  C	
  83.93,	
  H	
  7.34,	
  N	
  4.08;	
  found:	
  C	
  

83.67,	
  H	
  7.09,	
  N	
  3.90.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1649.6	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.44-­‐7.33	
  (m,	
  3H,	
  H2’,	
  H4’	
  and	
  H6’);	
  7.13	
  (d,	
  1H,	
  

J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  6.81	
  (s,	
  1H,	
  H7);	
  6.77	
  (s,	
  1H,	
  H9);	
  5.41	
  (s,	
  2H,	
  CH2-­‐Ph);	
  

2.99-­‐2.93	
  (m,	
  2H,	
  H5);	
  2.85-­‐2.79	
  (m,	
  2H,	
  H4);	
  2.52,	
  2.51	
  (2	
  s,	
  2	
  x	
  3H,	
  C2-­‐CH3	
  

and	
  COCH3);	
  2.34	
  (s,	
  3H,	
  C6-­‐CH3);	
  2.08	
  (s,	
  3H,	
  C8-­‐CH3)	
  ppm.	
  	
  

N CH3

O
CH3H3C

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  273	
  

	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  195.7	
  (C=O),	
  137.6	
  (C1’),	
  137.2	
  (C2),	
  135.4	
  (C9a),	
  

135.1	
  (C6),	
  131.3	
  (C8),	
  129.5	
  (C5a),	
  129.0	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128.5	
  (C9b),	
  128.3	
  (C7),	
  

127.4	
  (C4’),	
  125.6	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  121.7	
  (C3a),	
  120.1	
  (C3),	
  119.6	
  (C9),	
  48.6	
  (CH2-­‐

Ph),	
  31.4	
  (COCH3),	
  25.6	
  (C5),	
  22.7	
  (C4),	
  21.1	
  (C8-­‐CH3),	
  20.3	
  (C6-­‐CH3),	
  12.2	
  (C2-­‐

CH3)	
  ppm.	
  	
  

	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
274	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Preparation	
  of	
  benzo[g]indole	
  derivatives	
  84-­‐87	
  

	
  

N CH3

O
R3

R1
N CH3

O
R3

R1

DDQ, toluene, 
rt, 1 h

R5

R6

R8

R5

R6

R8 	
  

	
  

To	
  a	
  solution	
  of	
  the	
  corresponding	
  fused	
  pyrrole	
  (1	
  eq)	
   in	
  toluene	
  (5	
  mL),	
  

DDQ	
  (1	
  eq)	
  was	
  added	
  dropwise.	
  The	
  dark	
  reaction	
  mixture	
  was	
  stirred	
  at	
  

room	
   temperature	
   for	
   1	
   h.	
   Then,	
   the	
  mixture	
  was	
   filtered	
   over	
   a	
   pad	
   of	
  

Celite	
   and	
   rinsed	
   with	
   ethyl	
   acetate.	
   The	
   solvent	
   was	
   removed	
   under	
  

reduce	
   pressure	
   and	
   the	
   obtained	
   residue	
   was	
   purified	
   by	
   flash	
   column	
  

chromatography	
   on	
   silica	
   gel	
   using	
   the	
   adequate	
   mixture	
   of	
   petroleum	
  

ether-­‐ethyl	
  acetate	
  as	
  eluent.	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  275	
  

	
  

1-­‐Hexyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxamide	
  (84)	
  

Prepared	
   from	
   1-­‐hexyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐

benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxamide	
  81	
   (155	
  mg,	
  0.5	
  mmol);	
  

yield:	
  148	
  mg	
  (96%);	
  orange	
  solid.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C20H24N2O:	
  C	
  77.89,	
  H	
  

7.84,	
  N	
  9.08;	
  found:	
  C	
  77.78,	
  H	
  7.67,	
  N	
  9.01.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3373.8,	
  3180.8	
  (NH2),	
  1640.0	
  (C=O),	
  1618.5	
  (N-­‐C=O)	
  cm
-­‐1	
  

1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.29	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.6	
  Hz,	
  H5);	
  8.02-­‐7.95	
  (m,	
  2H,	
  

H6	
  and	
  H9);	
  7.66-­‐7.57	
  (m,	
  2H,	
  H4	
  and	
  H8);	
  7.48	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0,	
  1.0	
  Hz,	
  H7);	
  

6.00	
  (br	
  s,	
  2H,	
  NH2);	
  4.54-­‐4.46	
  (m,	
  2H,	
  H1’);	
  2.81	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  2.00-­‐1.90	
  

(m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.56-­‐1.48	
   (m,	
  2H,	
  H3);	
  1.43-­‐1.37	
   (m,	
  4H,	
  H4’	
   and	
  H5’);	
  0.95	
   (t,	
  

3H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  H6’)	
  ppm.	
  

13C-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  168.5	
  (C=O),	
  139.8	
  (C2),	
  131.2	
  (C9a),	
  129.6	
  (C6),	
  

128.9	
  (C9b),	
  126.0	
  (C7),	
  123.5	
  (C8),	
  122.7	
  (C5),	
  122.6	
  (C5a),	
  122.2	
  (C3a),	
  120.4	
  

(C9),	
   118.7	
   (C4),	
   108.7	
   (C3),	
   46.8	
   (C1’),	
   31.4	
   (C2’),	
   29.9	
   (C3’),	
   26.5	
   (C4’),	
   22.5	
  

(C5’),	
  14.0	
  (C6’),	
  11.7	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (85)	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐

1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
   50	
   (156	
   mg,	
   0.5	
  

mmol);	
  yield:	
  151	
  mg	
  (98%);	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  82-­‐83	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C20H23NO2:	
  C	
  77.64,	
  

H	
  7.49,	
  N	
  4.53;	
  found:	
  C	
  77.47,	
  H	
  7.30,	
  N	
  4.69.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1692.7	
  (C=O),	
  1251.7	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1	
  

1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.38	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H5);	
  8.28	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.6	
  

Hz,	
  H9);	
  8.00	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0,	
  1.5	
  Hz,	
  H6);	
  7.66	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H4);	
  7.58	
  

N CH3

O
NH2

H3C

N CH3

O
O

H3C

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
276	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(td,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.6,	
  1.5	
  Hz,	
  H8);	
  7.47	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0,	
  1.1	
  Hz,	
  H7);	
  4.56-­‐4.43	
  (m,	
  

4H,	
  H1’	
  and	
  OCH2CH3);	
  2.67	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  2.02-­‐1.88	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.63-­‐1.48	
  

(m,	
  2H,	
  H3);	
  1.52	
   (t,	
  3H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.06	
   (t,	
  3H,	
   J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’)	
  

ppm.	
  

13C-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.2	
  (C=O),	
  143.0	
  (C2),	
  131.4	
  (C9a),	
  129.6	
  (C6),	
  

128.9	
  (C9b),	
  125.7	
  (C7),	
  124.3	
  (C5a),	
  123.3	
  (C8),	
  122.9	
  (C5),	
  122.0	
  (C3a),	
  121.0	
  

(C4),	
  120.3	
  (C9),	
  105.3	
  (C3),	
  59.5,	
  (OCH2CH3),	
  45.7	
  (C1’),	
  31.9	
  (C2’),	
  20.0	
  (C3’),	
  

14.6	
  (OCH2CH3),	
  13.8	
  (C4’),	
  11.9	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐(1-­‐Butyl-­‐2,6,8-­‐trimethyl-­‐1H-­‐benzo[g]indol-­‐3-­‐yl)ethanone	
  (86)	
  	
  

Prepared	
   (1-­‐butyl-­‐2,6,8-­‐trimethyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐

benzo[g]indol-­‐3-­‐yl)ethanone	
  83	
  (154	
  mg,	
  0.5	
  mmol);	
  

yield:150	
  mg	
  (98%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
   (%)	
  calcd	
  for	
  C21H25NO:	
  C	
  82.04,	
  

H	
  8.20,	
  N	
  4.56;	
  found:	
  C	
  82.29,	
  H	
  8.01,	
  N	
  4.86.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1644.0	
  (C=O)	
  cm-­‐1	
  

1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
  δ:	
   8.14	
   (d,	
  1H,	
   J	
   =	
  9.0	
  Hz,	
  H5);	
   7.99	
   (s,	
   1H,	
  H9);	
  

7.83	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  9.0	
  Hz,	
  H4);	
  7.21	
  (s,	
  1H,	
  H8);	
  4.57-­‐	
  4.48	
  (m,	
  2H,	
  H1’);	
  2.85	
  (s,	
  

3H,	
  COCH3);	
  2.77	
  (s,	
  6H,	
  C6-­‐CH3	
  and	
  C8-­‐CH3);	
  2.57	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  2.05-­‐1.92	
  

(m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.67-­‐1.53	
  (m,	
  2H,	
  H3);	
  1.10	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  
13C-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  195.4	
  (C=O),	
  142.5	
  (C2),	
  135.3	
  (C8),	
  134.8	
  (C6),	
  

129.5	
  (C9a),	
  128.1	
  (C9b),	
  126.9	
  (C7),	
  123.7	
  (C5a),	
  122.3	
  (C3a),	
  118.9	
  (C5),	
  118.7	
  

(C4),	
  118.2	
  (C9),	
  115.5	
  (C3),	
  45.7	
  (C1’),	
  31.9	
  (COCH3),	
  31.8	
  (C2’),	
  22.3	
  (C8-­‐CH3),	
  

20.7	
  (C6-­‐CH3),	
  20.0	
  (C3’),	
  13.8	
  (C4’),	
  12.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

N CH3

O
CH3

H3C

H3C

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  277	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2,5-­‐dimethyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (87)	
  

Prepared	
   ethyl	
   1-­‐butyl-­‐2,5-­‐dimethyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐

1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
   54	
   (163	
   mg,	
   0.5	
  

mmol);	
  yield:	
  153	
  mg	
  (95%);	
  white	
  solid.	
  

Mp:	
  68-­‐70	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C21H25NO2:	
   C	
  

77.98,	
  H	
  7.79,	
  N	
  4.33;	
  found:	
  C	
  77.66,	
  H	
  7.56,	
  N	
  4.50.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1693.5	
  (C=O),	
  1260.6	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.33	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.1,	
  1.2	
  Hz,	
  H9);	
  8.26	
  (d,	
  1H,	
  J	
  

=	
  0.9	
  Hz,	
  H4);	
  8.15	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.1,	
  1.5	
  Hz,	
  H6);	
  7.60	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5,	
  1.5	
  Hz,	
  

H8);	
  7.53	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.1,	
  1.5	
  Hz,	
  H7);	
  4.57-­‐	
  4.50	
  (m,	
  2H,	
  H1’);	
  4.48	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  2.87	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  2.79	
  (d,	
  3H,	
  J	
  =	
  0.9	
  Hz,	
  C5-­‐CH3);	
  2.02-­‐

1.89	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.63-­‐1.48	
  (m,	
  2H,	
  H3);	
  1.52	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  

1.05	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  

13C-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.3	
  (C=O),	
  142.7	
  (C2),	
  130.5	
  (C9a),	
  128.2	
  (C9b),	
  

128.0	
  (C5),	
  125.7	
  (C6),	
  125.3	
  (C7),	
  124.1	
  (C5a),	
  123.2	
  (C8),	
  122.3	
  (C3a),	
  121.5	
  

(C4),	
   120.6	
   (C9),	
   105.0	
   (C3),	
   59.5	
   (OCH2CH3),	
  45.8	
   (C1’),	
   31.9	
   (C2’),	
   20.5	
   (C5-­‐

CH3),	
  20.0	
  (C3’),	
  14.6	
  (OCH2CH3),	
  13.8	
  (C4’),	
  12.0	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

N CH3

O
O

H3C

H3C CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
278	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  bispyrroles	
  derivatives	
  88-­‐92	
  

	
  

N CH3

O
R3

R5

R1

R5

OO

NIS, 20% PTSA

HSVM,
 60 min, 20 s-1

HSVM, 
60-120 min, 20 s-1

10% CAN, AgNO3

NH2 CH3

O

R3

R1

NH3C

R1

O
R3

O

	
  

	
  

The	
  appropiate	
  ketone	
  (1	
  mmol),	
  N-­‐iodosuccinimide	
  (NIS,	
  448	
  mg,	
  2	
  mmol)	
  

and	
  p-­‐toluensulphonic	
  acid	
   (36	
  mg,	
  20%	
  mmol)	
  were	
  added	
   to	
  a	
  ball	
  mill	
  

vessel,	
  along	
  with	
  a	
  zirconium	
  oxide	
  ball.	
  The	
  vessel	
  was	
  fitted	
  to	
  one	
  of	
  the	
  

horizontal	
  vibratory	
  arms	
  of	
  the	
  ball	
  mill,	
  while	
  the	
  other	
  arm	
  was	
  occupied	
  

with	
  an	
  empty	
  vessel.	
  The	
  ball	
  mill	
  was	
  set	
  to	
  vibrate at	
  a	
  frequency	
  of	
  20	
  s-­‐

1	
  for	
  60-­‐120	
  minute.	
  Then,	
  CAN	
  (54	
  mg,	
  10%	
  mmol)	
  and	
  silver	
  nitrate	
  (340	
  

mg,	
  2	
  mmol)	
  were	
  added	
  to	
  the	
  reaction	
  vessel,	
   followed	
  by	
  a	
  mixture	
  of	
  

the	
   corresponding	
   amine	
   (3-­‐3.15	
   mmol),	
   the	
   suitable	
   β-­‐dicarbonyl	
  

compound	
   (3	
   mmol)	
   and	
   CAN	
   (54	
   mg,	
   10%	
  mmol),	
   previously	
   stirred	
   at	
  

room	
  temperature	
  during	
  30	
  minutes.	
  The	
  reaction	
  mixture	
  was	
  subjected	
  

to	
   the	
   vibratory	
  movement	
   at	
   the	
   same	
   frecuency	
   for	
   60	
  minutes.	
   Then,	
  

the	
   reaction	
   vessel	
   was	
   cleansed	
   with	
   ethyl	
   acetate	
   and	
   the	
   suspension	
  

was	
   filtered	
   to	
   remove	
   silver	
   iodide	
   precipitate.	
   The	
   organic	
   layer	
   was	
  

washed	
  with	
  water	
  (2	
  mL),	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  sodium	
  sulphate	
  and	
  the	
  

solvent	
   was	
   removed	
   under	
   vacuum.	
   Purification	
   was	
   achieved	
   through	
  

silica	
   gel	
   column	
   chromatography,	
   using	
   the	
   adequate	
   mixture	
   of	
  

petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  as	
  eluent.	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  279	
  

	
  

Diethyl	
  5,5'-­‐(1,4-­‐phenylene)bis(1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐

carboxylate)	
  (88)	
  

Prepared	
   from	
   1-­‐(4-­‐acetyl-­‐

phenyl)ethanone	
   (162	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   butylamine	
   (285	
   mg,	
   3.9	
  

mmol)	
   and	
   ethyl	
   acetoacetate	
  

(390	
  mg,	
   3	
  mmol);	
   halogenation	
   reaction	
   time:	
   1	
  h;	
   yield:	
   442	
  mg	
   (90%);	
  

white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  140-­‐142	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C30H40N2O4:	
  C	
  73.14,	
  H	
  8.18,	
  N	
  5.69;	
  found:	
  

C	
  73.08,	
  H	
  8.14,	
  N	
  5.66.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1698.4	
  (C=O),	
  1244.8	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.41	
  (s,	
  4H,	
  C5-­‐Ph);	
  6.62	
  (s,	
  2H,	
  H4);	
  4.31	
  (q,	
  4H,	
  

J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.97-­‐3.90	
  (m,	
  4H,	
  H1’’);	
  2.65	
  (s,	
  6H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.59-­‐1.49	
  

(m,	
  4H,	
  H2’’);	
  1.37	
  (t,	
  6H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.28-­‐1.15	
  (m,	
  4H,	
  H3’’);	
  0.82	
  

(t,	
  6H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.6	
   (C=O),	
  136.6	
   (C2),	
  132.9	
   (C5),	
  132.2	
   (C1’	
  

and	
  C4’),	
  129.2	
  (C2’,	
  C3’,	
  C5’	
  and	
  C6’),	
  112.0	
  (C3),	
  109.9	
  (C3),	
  59.3	
  (OCH2CH3),	
  

43.9	
   (C1’’),	
   32.7	
   (C2’’),	
   19.7	
   (C3’’),	
   14.5	
   (OCH2CH3),	
   13.5	
   (C4’’),	
   11.6	
   (C2-­‐CH3)	
  

ppm.	
  

	
  

1,1’-­‐[5,5'-­‐(1,4-­‐phenylene)bis(1-­‐sec-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐5,3-­‐

diyl)]diethanone	
  (89)	
  

Prepared	
   from	
   1-­‐(4-­‐acetyl-­‐

phenyl)ethanone	
   (162	
   mg,	
   1mmol),	
   sec-­‐

butylamine	
   (285	
   mg,	
   3.9	
   mmol)	
   and	
  

pentane-­‐2,4-­‐dione	
   (300	
   mg,	
   3	
   mmol);	
  

N N

H3C CH3

CH3H3C

O

O CH3O

O

H3C

N N

CH3 CH3

CH3H3C

O

CH3H3C

O

H3CCH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
280	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

halogenation	
  reaction	
  time:	
  1	
  h;	
  yield:	
  363	
  mg	
  (84%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  178-­‐181	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C28H36N2O4:C	
  77.74,	
  H	
  8.39,	
  N	
  6.48;	
  found:	
  

C	
  77.76,	
  H	
  8.30,	
  N	
  6.43.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1654.2	
  (C=O)	
  cm-­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.36	
  (s,	
  4H,	
  C5-­‐Ph);	
  6.49	
  (s,	
  2H,	
  H4);	
  4.38-­‐4.23	
  

(m,	
   4H,	
   H1’’);	
   2.76	
   (s,	
   6H,	
   C2-­‐CH3);	
   2.44	
   (s,	
   6H,	
   COCH3);	
   2.02-­‐1.87	
   (m,	
   2H,	
  

H2’’);	
  1.85-­‐1.71	
  (m,	
  2H,	
  H2’’);	
  1.55	
  (dd,	
  6H,	
  J	
  =	
  7.1,	
  1.5	
  Hz,	
  C1’’-­‐	
  CH3);	
  0.74	
  (td,	
  

6H,	
  J	
  =	
  7.2,	
  2.0	
  Hz,	
  H3’’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  195.3	
   (C=O),	
  136.0	
   (C2),	
  133.7	
   (C5),	
  132.9	
   (C1’	
  

and	
  C4’),	
  129.8	
   (C2’,	
  C3’,	
  C5’	
   and	
  C6’),	
  121.3	
   (C3),	
  110.9	
   (C3),	
  54.5	
   (C1’’),	
   28.8	
  

(C2’’),	
  28.7	
  (COCH3),	
  20.6	
  (C1’’-­‐CH3),	
  13.6	
  (C3’’),	
  11.1	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Diethyl	
  5,5'-­‐(1,3-­‐biphenylene)bis(1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐

carboxylate)	
  (90)	
  

Prepared	
   from	
   1-­‐(3-­‐acetylphenyl)-­‐

ethanone	
  (162	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  butylamine	
  

(285	
   mg,	
   3.9	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
  

acetoacetate	
   (390	
   mg,	
   3	
   mmol);	
  

halogenation	
   reaction	
   time:	
   1	
   h;	
   yield:	
  

413	
  mg	
  (84%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C30H40N2O4:	
  C	
  73.14,	
  H	
  8.18,	
  N	
  5.69;	
  found:	
  

C	
  73.02,	
  H	
  8.10,	
  N	
  5.75.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1699.0	
  (C=O),	
  1232.7	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.49-­‐7.31	
  (m,	
  4H,	
  C5-­‐Ph);	
  6.60	
  (s,	
  2H,	
  H4);	
  4.30	
  

(q,	
   4H,	
   J	
   =	
   7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
   3.96-­‐3.90	
   (m,	
  4H,	
  H1’’);	
   2.64	
   (s,	
   6H,	
  C2-­‐CH3);	
  

N N
H3C

H3C CH3

CH3

O
O

H3C O
O

CH3

1'2'

3'

4'
5'

6' 1''
2''
3''

4''



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  281	
  

	
  

1.60-­‐1.47	
  (m,	
  4H,	
  H2’’);	
  1.37	
  (t,	
  6H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.24-­‐1.14	
  (m,	
  4H,	
  

H3’’);	
  0.81	
  (t,	
  6H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.6	
   (C=O),	
  136.6	
   (C2),	
  132.9	
   (C5),	
  133.4	
   (C1’	
  

and	
   C3’),	
   130.1	
   (C5’),	
   128.5	
   (C2’),	
   128.1	
   (C4’and	
   C6’),	
   112.0	
   (C3),	
   110.0	
   (C3),	
  

59.3,	
  (OCH2CH3),	
  43.9	
  (C1’’),	
  32.7	
  (C2’’),	
  19.7	
  (C3’’),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.5	
  (C4’’),	
  

11.5	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Diethyl	
  5,5'-­‐(biphenyl-­‐4,4'-­‐diyl)bis(1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐

carboxylate)	
  (91)	
  

Prepared	
  from	
  1-­‐(4'-­‐acetyl-­‐

biphenyl-­‐4-­‐yl)-­‐	
  

ethanone	
   (238	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   butylamine	
   (285	
  

mg,	
   3.9	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (390	
   mg,	
   3	
   mmol);	
   halogenation	
  

reaction	
  time:	
  2	
  h;	
  yield:	
  534	
  mg	
  (94%);	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  178-­‐181	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C36H44N2O4:	
  C	
  76.02,	
  H	
  7.80,	
  N	
  4.93;	
  found:	
  

C	
  76.96,	
  H	
  7.75,	
  N	
  5.00.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1697.8	
  (C=O),	
  1246.3	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.72	
  (d,	
  4H,	
  J	
  =	
  8.4	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  7.47	
  (d,	
  4H,	
  

J	
  =	
  8.4	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  6.63	
  (s,	
  2H,	
  H4);	
  4.32	
  (q,	
  4H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  

4.00-­‐3.92	
  (m,	
  4H,	
  H1’’);	
  2.66	
  (s,	
  6H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.62-­‐1.52	
  (m,	
  4H,	
  H2’’);	
  1.39	
  (t,	
  

6H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.31-­‐1.18	
  (m,	
  4H,	
  H3’’);	
  0.85	
  (t,	
  6H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’’)	
  

ppm.	
  
º13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.6	
  (C=O),	
  139.3	
  (C4’),	
  136.6	
  (C2),	
  133.0	
  (C5),	
  

132.2	
   (C1’),	
   129.6	
   (C2’	
   and	
   C6’),	
   126.9	
   (C3’	
   and	
   C5’),	
   112.0	
   (C3),	
   110.0	
   (C3),	
  

N N

H3C CH3

CH3H3C

O

O CH3O

O

H3C 1'

2'3'

4'

5' 6'

1''
2''
3''

4''



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
282	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

59.3,	
  (OCH2CH3),	
  44.0	
  (C1’’),	
  32.7	
  (C2’’),	
  19.7	
  (C3’’),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.5	
  (C4’’),	
  

11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Diethyl	
  1,1'-­‐(ethylidene)bis(2-­‐methyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate)	
  

(92)	
  

Prepared	
   from	
   acetophenone	
   (120	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

ethylenediamine	
   (51	
   mg,	
   0.85	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
  

acetoacetate	
  (85	
  mg,	
  130	
  mmol);	
  yield:	
  145	
  mg	
  (60%);	
  

white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  224-­‐226	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C30H32N2O4:	
  C	
  74.36,	
  H	
  

6.66,	
  N	
  5.78;	
  found:	
  C	
  74.31,H	
  6.59,	
  N	
  5.80.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1701.6	
  (C=O),	
  1242.9	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.42-­‐	
  7.36	
  (m,	
  6H,	
  Ar);	
  7.20-­‐	
  7.15	
  (m,	
  4H,	
  Ar);	
  

6.48	
  (s,	
  2H,	
  H4);	
  4.28	
  (q,	
  4H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.88	
  (s,	
  4H,	
  NCH2);	
  1.98	
  

(s,	
  6H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.36	
  (t,	
  6H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.3	
  (C=O),	
  136.1	
  (C2),	
  133.0	
  (C5),	
  132.0	
  (C1’),	
  

129.7	
  (C2’and	
  C6’),	
  128.6	
  (C3’and	
  C5’),	
  128.0	
  (C4’),	
  112.4	
  (C3),	
  110.3	
  (C3),	
  59.3,	
  

(OCH2CH3),	
  43.1	
  (NCH2),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  10.2	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

N

CH3
O

O

CH3

N

H3C
O

O

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  283	
  

	
  

10.3.	
  SYNTHESIS	
  OF	
  ATORVASTATIN	
  	
  

	
  

Preparation	
  of	
  β-­‐ketoamide	
  derivatives	
  94	
  and	
  96	
  

	
  

O

O

OEt
AcOH, toluene, 

reflux, 4 h
NH2

CH3

R
O

O

N
CH3

R

H

	
  

	
  

A	
   solution	
   of	
   the	
   appropiate	
   β-­‐ketoester	
   (5	
   mmol),	
   aniline	
   (511	
   mg,	
   5	
  

mmol)	
  and	
  acetic	
  acid	
  (2	
  drops)	
  in	
  toluene	
  (10	
  mL)	
  was	
  refluxed	
  for	
  4h	
  in	
  a	
  

Dean-­‐Stark	
   trap.	
   Upon	
   cooling,	
   the	
   reaction	
  mixture	
   was	
   cooled,	
   diluted	
  

with	
   ethyl	
   acetate	
   and,	
   then	
  washed	
  with	
   0.5	
  N	
   hydrochloric	
   acid	
   (2	
   x	
   5	
  

mL),	
   saturated	
   sodium	
  bicarbonate	
   solution	
   (2	
  x	
  5	
  mL),	
  and	
  brine	
   (5	
  mL).	
  

The	
  organic	
   layer	
  was	
  dried	
  and	
  the	
  solvent	
  was	
  removed	
  under	
  vacuum.	
  

Purification	
  was	
  achieved	
  through	
  silica	
  gel	
  column	
  chromatography,	
  using	
  

petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  (9:1)	
  as	
  eluent.	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
284	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

4-­‐Methyl-­‐N-­‐phenyl-­‐3-­‐oxopentanamide	
  (94)	
  

Prepared	
   from	
  ethyl	
  4-­‐methyl-­‐3-­‐oxopentanoate	
   (790	
  mg,	
  

5	
  mmol);	
  yield:	
  800	
  mg	
  (78%);	
  yellow	
  viscous	
  liquid.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3310.4	
  (N-­‐H),	
  1711.8,	
  1666.1	
  (C=O),	
  1600.1	
  (N-­‐

C=O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  9.27	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.59	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.3,	
  1.1	
  

Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.39-­‐7.32	
  (m,	
  2H,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  7.14	
  (tt,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4,	
  1.1	
  Hz,	
  

H4’);	
  3.65	
  (s,	
  2H,	
  CH2);	
  2.83-­‐2.69	
  (sept,	
  1H,	
  J	
  =	
  6.9	
  Hz,	
  CH);	
  1.21	
  (d,	
  6H,	
  J	
  =	
  

6.9	
  Hz,	
  2	
  x	
  CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  211.5	
  (C=O),	
  163.5	
  (CO2NH),	
  137.5	
  (C1’),	
  128.9	
  

(C3’	
  and	
  C5’),	
  124.4	
  (C4’),	
  120.0	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  46.8	
  (CH2),	
  42.3	
  (CH),	
  17.7	
  (2	
  x	
  

CH3)	
  ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.189	
  

	
  

N-­‐phenyl-­‐3-­‐oxopentanamide	
  (96)	
  

	
  Prepared	
  from	
  ethyl	
  3-­‐oxopentanoate	
  (720	
  mg,	
  5	
  mmol);	
  

yield:	
  812	
  mg	
  (85%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  85-­‐	
  87	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3288.1	
  (N-­‐H),	
  1713.9,	
  1658.6	
  (C=O),	
  1598.2	
  (N-­‐C=O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  9.20	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.54	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.8,	
  1.1	
  

Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.36-­‐7.30	
  (m,	
  2H,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  7.12	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4,	
  1.1	
  Hz,	
  

H4’);	
  3.57	
  (s,	
  2H,	
  H2);	
  2.62	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  H4);	
  1.12	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  H5)	
  

ppm.	
  

                                                
189	
  Jendralla,	
  H.;	
  Baader,	
  E.;	
  Bartmann,	
  W.;	
  Beck,	
  G.;	
  Bergmann,	
  A.;	
  Granzer,	
  E.;	
  Kerekjarto,	
  

B.	
  V.;	
  Kesseler,	
  K.;	
  Krause,	
  R.;	
  Schubert,	
  W.;	
  Wess,	
  G.	
  J.	
  Med.	
  Chem.	
  1990,	
  33,	
  61. 

O

O

N

CH3

CH3

H

O

O

N
CH3

H



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  285	
  

	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  208.1	
  (C=O),	
  163.5	
  (CO2NH),	
  137.5	
  (C1’),	
  128.9	
  

(C3’	
   and	
  C5’),	
   124.5	
   (C4’),	
   120.1	
   (C2’	
   and	
  C6’),	
   48.7	
   (CH2),	
   37.4	
   (C4),	
   7.3	
   (C5)	
  

ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature190	
  

                                                
190  Steinhuebel,	
  D.;	
  Sun,	
  Y.;	
  Matsumura,	
  K.;	
  Sayo,	
  N.;	
  Saito	
  T.	
  J.	
  Am.	
  Chem.	
  Soc	
  2009,	
  

131,	
  11316. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
286	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Preparation	
  of	
  1-­‐(p-­‐fluorophenyl)-­‐2-­‐phenylethanone	
  (97)	
  

F

COOH

SOCl2
AlCl3, rtreflux, 3 h

O

F 97 	
  
	
  

Phenylacetic	
  acid	
   (1.65	
  g,	
  12	
  mmol)	
  was	
  dissolved	
   in	
  an	
  excess	
  of	
   thionyl	
  

chloride	
   (1.75	
   mL,	
   24	
   mmol)	
   and	
   the	
   mixture	
   was	
   refluxed	
   for	
   3h.	
   The	
  

excess	
  of	
  thionyl	
  choride	
  was	
  removed	
  under	
  vacuum.	
  The	
  oily	
  residue	
  was	
  

cooled	
  to	
  0	
  °C	
  and	
  added	
  dropwise	
  to	
  a	
  cooled	
  mixture	
  of	
  AlCl3	
  (2.4	
  g,	
  18	
  

mmol)	
  and	
  fluorobenzene	
  (1.152	
  g,	
  12	
  mmol).	
  The	
  reaction	
  was	
  stirred	
  for	
  

45	
  min	
   at	
   room	
   temperature	
   and,	
   then	
  was	
   quenched	
  with	
   cold	
   2N	
   HCl	
  

solution	
   (5	
  mL).	
   The	
  mixture	
  was	
   extracted	
  with	
   chloroform	
   (3	
   x	
   30	
  mL).	
  

The	
  organic	
  phase	
  was	
  washed	
  with	
  saturated	
  sodium	
  bicarbonate	
  solution	
  

(10	
   mL),	
   water	
   (10	
   mL)	
   and	
   dried	
   over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate.	
  

Recrystallization	
  from	
  methanol	
  after	
  solvent	
  removal	
  gave	
  2.13	
  g	
  (83%)	
  of	
  

97	
  as	
  a	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  68-­‐70	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1685.2	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.11-­‐8.05	
   (m,	
  2H,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.42-­‐7.26	
   (m,	
  

5H,	
  H3’,	
  H5’	
  H2’’,	
  H4’’	
  and	
  H6’’);	
  7.16	
  (t,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  H3’’	
  and	
  H5’’);	
  4.30	
  (s,	
  2H,	
  

CH2)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  195.9	
  (C=O),	
  165.6	
  (d,	
  J	
  =	
  271.6	
  Hz,	
  C4’),	
  134.2	
  

(C1’’),	
  132.8	
  (d,	
  J	
  =	
  3.2	
  Hz,	
  C1’),	
  131.1	
  (d,	
  J	
  =	
  9.9	
  Hz,	
  C2’	
  and	
  C6’),	
  129.3	
  (C2’’	
  and	
  

C6’’),	
  128.6	
  (C3’’	
  and	
  C5’’),	
  126.9	
  (C4’’),	
  115.6	
  (d,	
  J	
  =	
  21.8	
  Hz,	
  C3’	
  and	
  C5’),	
  43.4	
  

(C2)	
  ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.191	
  
                                                
191 Ramajayam,	
   R.;	
   Giridhar,	
   R.;	
   Yadav,	
   M.	
   R.;	
   Balaraman,	
   R.;	
   Djaballah,	
   H.;	
   Shum,	
   D.;	
  

Radu,	
  C. Eur.	
  J.Med.	
  Chem.	
  2008,	
  43,	
  2004.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  287	
  

	
  

Preparation	
  of	
  α-­‐bromoketones	
  98	
  and	
  99	
  
	
  

O

R

HBr, H2O2, 
rt, 24 h

O

R

Br

R = H, F 	
  
	
  

To	
   a	
   round-­‐bottomed	
   flask,	
   protected	
   from	
   light	
   with	
   aluminium	
   foil,	
   a	
  

suspension	
   of	
   the	
   suitable	
   ketone	
   (10	
   mmol)	
   in	
   water	
   (5	
   mL),	
   a	
   48%	
  

aqueous	
  solution	
  of	
  HBr	
  (0.56	
  mL,	
  5	
  mmol)	
  and	
  a	
  stirring	
  bar	
  were	
  added.	
  

After	
   stirring	
   the	
   reaction	
  mixture	
   at	
   room	
   temperature	
   for	
   5	
  minutes,	
   a	
  

33%	
  aqueous	
  solution	
  of	
  H2O2	
  (0.51	
  mL,	
  5	
  mmol)	
  was	
  added.	
  The	
  additions	
  

of	
  HBr	
   and	
  H2O2	
  were	
   repeated	
   twice	
  within	
   intervals	
   of	
   2-­‐3	
   h	
  while	
   the	
  

mixture	
  was	
  stirred.	
  After	
  24	
  h,	
  ethyl	
  acetate	
   (10	
  mL)	
  was	
  added	
  and	
  the	
  

organic	
  layer	
  was	
  washed	
  with	
  a	
  10%	
  solution	
  of	
  Na2S2O3	
  (5	
  mL)	
  and	
  dried	
  

over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate.	
   Removal	
   of	
   the	
   solvent	
   under	
   reduced	
  

pressure	
   and	
   purification	
   of	
   the	
   residue	
   by	
   column	
   chromatography	
   on	
  

silica	
  gel,	
  eluting	
  with	
  petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  ether	
  (99:1),	
  gave	
  the	
  desired	
  

bromides	
  derivatives.192	
  

	
  

                                                
192  Podgoršek,	
  A.;	
  Stavber,	
  S.;	
  Zupan,	
  M.;	
  Iskra,	
  J.	
  Green	
  Chem.	
  2007,	
  9,	
  1212.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
288	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

2-­‐Bromo-­‐1-­‐(p-­‐fluorophenyl)-­‐2-­‐phenylethanone	
  (98)	
  

Prepared	
   from	
   1-­‐(p-­‐fluorophenyl)-­‐2-­‐phenylethanone	
   97	
  

(2.13	
  g,	
  10	
  mmol);	
  yield:	
  2.365	
  g	
  (81%),	
  yellow	
  oil.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1692.6	
  (C=O),	
  991.0	
  (C-­‐Br)	
  cm-­‐1.	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.08-­‐8.02	
  (m,	
  2H,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  

7.54	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.1,	
  1.9	
  Hz,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  7.41-­‐7.37	
  (m,	
  3H,	
  H3’,	
  H5’	
  and	
  H4’’)	
  

7.18-­‐7.11	
  (m,	
  2H,	
  H3’’	
  and	
  H5’’),	
  	
  6.35	
  (s,	
  1H,	
  CH-­‐Br)	
  ppm
	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  189.5	
  (C=O),	
  165.8	
  (d,	
  J	
  =	
  257.1	
  Hz,	
  C4’),	
  	
  135.6	
  

(C1’’),	
  131.7	
  (d,	
  J	
  =	
  9.5	
  Hz,	
  C2’	
  and	
  C6’),	
  131.3	
  (d,	
  J	
  =	
  3.0	
  Hz,	
  C1’),	
  129.2	
  (C2’’	
  and	
  

C6’’),	
  129.0	
  (C3’’,	
  C4’’and	
  C5’’),	
  116.0	
  (d,	
  J	
  =	
  22.0	
  Hz,	
  C3’	
  and	
  C5’),	
  50.8	
  (CH-­‐Br)	
  

ppm.	
  	
  	
  
19F	
  NMR	
  (CDCl3,	
  235	
  MHz)	
  δ:	
  (-­‐103.81)-­‐(-­‐103.93)	
  (m,	
  1F)	
  ppm.	
  

	
  

2-­‐Bromo-­‐1,2-­‐diphenylethanone	
  (99)	
  	
  

Prepared	
  from	
  1,2-­‐diphenylethanone	
  (1.96	
  g,	
  10	
  mmol);	
  yield:	
  

2.59	
  g	
  (95%);	
  white	
  solid.	
  

Mp:	
  44-­‐47	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1690.8	
  (C=O),	
  990.3	
  (C-­‐Br)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.02	
  (dt,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1,	
  1.2	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.61-­‐	
  

7.35	
  (m,	
  8H,	
  Ar-­‐H);	
  6.42	
  (s,	
  1H,	
  CH-­‐Br)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  191.0	
  (C=O),	
  135.9	
  (C1’’),	
  134.1	
  (C1’),	
  133.7	
  (C4’),	
  	
  

129.1,	
  129.0	
  and	
  128.8	
  (C2’,	
  C3’,	
  C5’,	
  C6’,	
  C2”,	
  C3’’,	
  C4’’,	
  C5’’	
  and	
  C6”),	
  51.0	
  (CH-­‐

Br)	
  ppm.	
  

O

F

Br

O

Br



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  289	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  2-­‐iodo	
  diarylketones	
  95	
  and	
  100	
  	
  
	
  

A	
   solution	
   of	
   sodium	
   iodide	
   (1.1	
   eq)	
   in	
   anhydrous	
   acetone	
   (10	
   mL)	
   was	
  

added	
  to	
  a	
  solution	
  of	
  the	
  starting	
  α-­‐halocarbonyl	
  compound	
  (1	
  eq)	
  in	
  the	
  

same	
   solvent	
   (20	
  mL).	
   The	
   formation	
   of	
   sodium	
  bromide	
   precipitate	
  was	
  

observed	
   instantly.	
   The	
   reaction	
   was	
   stirred	
   at	
   rt	
   for	
   10	
   min	
   and,	
   then,	
  

filtered.	
   Removal	
   of	
   the	
   solvent	
   under	
   reduced	
   pressure	
   afforded	
   the	
  

expected	
  iodide	
  derivatives.	
  No	
  further	
  purification	
  was	
  needed.	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐1-­‐(p-­‐fluorophenyl)-­‐2-­‐phenylethanone	
  (95)	
  

Prepared	
   from	
   2-­‐bromo-­‐1-­‐(p-­‐fluorophenyl)-­‐2-­‐

phenylethanone	
   98	
   (2.64	
   g,	
   9	
   mmol);	
   yield:	
   3.03	
   g	
   (99%);	
  

reddish	
  viscous	
  liquid.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1680.5	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.11-­‐8.03	
  (m,	
  2H,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.63	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  

8.2,	
  1.7	
  Hz,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  7.41-­‐7.23	
  (m,	
  3H,	
  H3’,	
  H5’	
  and	
  H4’’);	
  7.16	
  (t,	
  2H,	
  J	
  =	
  

8.2	
  Hz,	
  H3’’	
  and	
  H5’’);	
  6.60	
  (s,	
  1H,	
  CH-­‐I)	
  ppm.	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  190.7	
  (C=O),	
  165.8	
  (d,	
  J	
  =	
  256.7	
  Hz,	
  C4’),	
  137.1	
  

(C1’’),	
  132.8	
  (d,	
  J	
  =	
  3.2	
  Hz,	
  C1’),	
  131.7	
  (d,	
  J	
  =	
  9.9	
  Hz,	
  C2’	
  and	
  C6’),	
  129.8	
  (C2’’	
  and	
  

C6’’),	
  128.9	
  (C3’’	
  and	
  C5’’),	
  128.8	
  (C4’’),	
  116.0	
  (d,	
  J	
  =	
  22.1	
  Hz,	
  C3’	
  and	
  C5’),	
  27.6	
  

(C2)	
  ppm.	
  
19F	
  NMR	
  (CDCl3,	
  235	
  MHz)	
  δ:	
  (-­‐101.12)-­‐(-­‐104.24)	
  (m,	
  1F)	
  ppm.	
  

	
  

2-­‐Iodo-­‐1,2-­‐diphenylethanone	
  (100)	
  	
  

Prepared	
   from	
   2-­‐bromo-­‐1,2-­‐diphenylethanone	
   99	
   (2.47	
   g,	
   9	
  

mmol);	
  yield:	
  2.90	
  g	
  (99%);	
  pale	
  orange	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  91-­‐93	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1680.1	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  

O

F

I

O

I



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
290	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.04	
  (dt,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1,	
  1.2	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.37-­‐

7.33	
  (m,	
  3H,	
  H3’,	
  H4’	
  	
  and	
  H5’);	
  	
  7.60-­‐7.66	
  (m,	
  3H,	
  H-­‐Ar’’);	
  	
  7.46-­‐7.57	
  (m,	
  2H,	
  

H-­‐Ar’’);	
  6.65	
  (s,	
  1H,	
  CH-­‐I)	
  ppm.	
  
	
  13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  192.2	
  (C=O),	
  135.9	
  (C1’’),	
  137.3	
  (C1’),	
  133.6	
  (C4’),	
  	
  

129.5,	
  129.0,	
  128.8	
  and	
  128.7	
  (C2’,	
  C3’,	
  C5’,	
  C6’,	
  C2”,	
  C3’’,	
  C4’’,	
  C5’’	
  and	
  C6”),	
  27.8	
  

(CH-­‐I)	
  ppm.	
  

These	
  data	
  are	
  consistent	
  with	
  those	
  described	
  in	
  the	
  literature.193	
  	
  

	
  

                                                
193  Dirania,	
  M.	
  K.	
  M.;	
  Hill,	
  J.	
  J.	
  Chem.	
  Soc.	
  1969,	
  2144. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  291	
  

	
  

Preparation	
  of	
  atorvastatin	
  analogues	
  101	
  and	
  102	
  

	
  

O

F

I

O

O

N

CH3

CH3

H

95

94

NH2
R

N
R

O
NH

CH3

CH3F

5% CAN, AgNO3,
HSVM, 20 s-1, 60 min

	
  

	
  

To	
  a	
  ball	
  mill	
  vessel	
  was	
  added	
  α-­‐iodoketone	
  95	
   (340	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  along	
  

with	
   a	
   zirconium	
   oxide	
   ball.	
   Then,	
   a	
  mixture	
   of	
   the	
   suitable	
   amine	
   (1.95	
  

mmol),	
   β-­‐ketoamide	
  94	
   (308	
  mg,	
  1.5	
  mmol)	
   and	
   ceric	
   ammonium	
  nitrate	
  

(CAN)	
   (27	
  mg,	
   0.05	
   eq),	
   previously	
   stirred	
   together	
   at	
   room	
   temperature	
  

during	
  30	
  min,	
  and	
  silver	
  nitrate	
  (169	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  were	
  added.	
  The	
  vessel	
  

was	
  fitted	
  to	
  one	
  of	
  the	
  horizontal	
  vibratory	
  arms	
  of	
  the	
  ball	
  mill,	
  while	
  the	
  

other	
   arm	
   was	
   occupied	
   with	
   an	
   empty	
   vessel.	
   The	
   ball	
   mill	
   was	
   set	
   to	
  

vibrate	
  at	
  a	
  frequency	
  of	
  20	
  s-­‐1	
  for	
  60	
  min.	
  The	
  reaction	
  vessel	
  was	
  cleansed	
  

with	
  ethyl	
  acetate	
  (5	
  mL)	
  and	
  the	
  suspension	
  thus	
  obtained	
  was	
  filtered	
  to	
  

remove	
  silver	
  iodide.	
  The	
  organic	
  layer	
  was	
  washed	
  with	
  water	
  (2	
  mL)	
  and	
  

dried	
   over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate,	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   evaporated	
  

under	
   reduced	
  pressure.	
  Purification	
  by	
  column	
  chromatography	
  on	
  silica	
  

gel	
  eluting	
  with	
  a	
  petroleum	
  ether/ethyl	
  acetate	
  mixture	
  (9:1)	
  afforded	
  the	
  

desired	
  pyrroles.	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
292	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

N-­‐Phenyl-­‐5-­‐(4-­‐fluorophenyl)-­‐1-­‐hexyl-­‐2-­‐isopropyl-­‐4-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐

carboxamide	
  (101)	
  

Prepared	
   from	
   hexylamine	
   (197	
   mg,	
   1.95	
  

mmol);	
  yield:	
  314	
  mg	
  (65%);	
  yellow	
  viscous	
  oil.	
  	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
  C32H35FN2O:	
  C	
  

79.63,	
  H	
  7.31,	
  N	
  5.80;	
  found:	
  C	
  79.42,	
  H	
  7.02,	
  N	
  

5.64.	
  

IR	
   (neat)	
   ν:	
   3323	
   (N-­‐H),	
   1681	
   (C=O),	
   1599	
   (N-­‐

C=O)	
  cm-­‐1	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.24-­‐7.17	
   (m,	
  9H,	
  Ar);	
  7.10-­‐6.97	
   (m,	
  5H,	
  Ar);	
  

6.89	
   (br	
   s,	
   1H,	
   NH);	
   3.85-­‐3.78	
   (m,	
   2H,	
   H1’’);	
   3.60-­‐3.47	
   (m,	
   1H,	
   CH(CH3)2);	
  

1.61-­‐1.55	
  (m,	
  2H,	
  H2’’);	
  1.56	
  (d,	
  6H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  CH(CH3)2)	
  1.36-­‐1.17	
  (m,	
  6H,	
  

H3’’,H4’’	
  and	
  H5’’);	
  0.85	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  H6’’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  125	
  MHz)	
  δ:	
  164.8	
  (C=O),	
  162.2	
  (d,	
  J	
  =	
  246.1	
  Hz,	
  C4’’’),	
  141.3	
  

(C2),	
  138.4	
  (C1’),	
  134.6	
  (C5),	
  133.1	
  (d,	
  J	
  =	
  8.1	
  Hz,	
  C2’’’	
  and	
  C6’’’),	
  130.5	
  (C2’’	
  and	
  

C6’’),	
  128.8	
  (C1’’),	
  128.6	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  128.4	
  (d,	
  J	
  =	
  3.5	
  Hz,	
  C1’’’),	
  128.3	
  (C3’’	
  and	
  

C5’’),	
  126.5	
  (C4’’),	
  123.4	
  (C4’),	
  121.6	
  (C4),	
  119.5	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  115.2	
  (d,	
  J	
  =	
  21.5	
  

Hz,	
  C3’’’	
  and	
  C5’’’),	
  115.0	
  (C3),	
  44.6	
  (C1’’’’),	
  31.5	
  (C2’’’’),	
  29.6	
  (C3’’’’),	
  26.3	
  (C4’’’’),	
  

26.2	
  (CH(CH3)2),	
  22.3	
  (C5’’’’),	
  21.6	
  (CH(CH3)2),	
  13.8	
  (C6’’’’)	
  ppm.	
  	
  

19F	
  NMR	
  (CDCl3,	
  235	
  MHz)	
  δ:	
  (-­‐114.17)-­‐(-­‐114.31)	
  (m,	
  1F)	
  ppm.	
  

1''
2''

3''4''

5''

6''

1'''

6'''
5'''

4'''
3''' 2'''

1''''
2''''
3''''

4''''
5''''

6''''

N

O
N
H

H3C

CH3

CH3F

1'
2'

3'

4'
5'

6'



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  293	
  

	
  

N-­‐Phenyl-­‐1-­‐benzyl-­‐5-­‐(4-­‐fluorophenyl)-­‐2-­‐isopropyl-­‐4-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐

carboxamide	
  (102)	
  

Prepared	
   from	
   benzylamine	
   (160	
   mg,	
   1.5	
  

mmol);	
  yield:	
  146	
  mg	
  (30%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  225-­‐228	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
  C33H29FN2O:	
  C	
  

81.12,	
  H	
  5.98,	
  N	
  5.73:	
  found:	
  C	
  80.90,	
  H	
  5.69,	
  N	
  

5.73.	
  

IR	
   (neat)	
   ν:	
   3409.9	
   (N-­‐H),	
   1668.1	
   (C=O),	
   1526.7	
   (N-­‐C=O),	
   1239.0	
   (C-­‐N),	
  

1157.1	
  (C-­‐F)	
  cm-­‐1	
  

1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
   δ:	
   7.34-­‐6.82	
   (m,	
   19H,	
   N-­‐Ph,	
   C4-­‐Ph	
   and	
   C5-­‐Ph);	
  

5.11	
  (s,	
  CH2);	
  3.36-­‐3.24	
  (m,	
  1H,	
  CH(CH3)2);	
  1.43	
  (d,	
  6H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  CH(CH3)2)	
  

ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  125	
  MHz)	
  δ:	
  164.7	
  (C=O),	
  162.2	
  (d,	
  J	
  =	
  246.2	
  Hz,	
  C4’’’),	
  142.0	
  

(C2),	
  138.3	
  (C1’	
  and	
  C1’’’’),	
  134.5	
  (C5),	
  132.9	
  (d,	
  J	
  =	
  8.1	
  Hz,	
  C2’’’	
  and	
  C6’’’),	
  130.5	
  

(C2’’	
  and	
  C6’’),	
  129.4	
  (C1’’),	
  128.8	
  (C3’’’’	
  and	
  C5’’’’),	
  128.7	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  128.4	
  (C3’’	
  

and	
  C5’’),	
  127.7	
  (d,	
  J	
  =	
  3.4	
  Hz,	
  C1’’’),	
  127.3	
  (C4’’’’),	
  126.6	
  (C4’’),	
  125.4	
  (C2’’’’	
  and	
  

C6’’’’),	
  123.5	
  (C4’),	
  121.8	
  (C4),	
  119.6	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  115.8	
  (C3),	
  115.1	
  (d,	
  J	
  =	
  21.3	
  

Hz,	
  C3’’’	
  and	
  C5’’’),	
  48.0	
  (CH2),	
  26.6	
  (CH(CH3)2),	
  21.3	
  (CH(CH3)2)	
  ppm.	
  	
  

19F	
  NMR	
  (CDCl3,	
  235	
  MHz)	
  δ:	
  (-­‐114.06)-­‐(-­‐114.18)	
  (m,	
  1F)	
  ppm.	
  

1''
2''

3''4''

5''

6''

1'''

6'''
5'''

4'''
3''' 2''' 1''''

2''''
3''''

4''''

5''''

1'
2'

3'

4'
5'

6'

N

O
NH

CH3

CH3F



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
294	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Preparation	
  of	
  β-­‐enaminone	
  103	
  
	
  

O

O

N

CH3

CH3

H
1% Yb(OTf)3, 
EtOH, 40˚C, 

overnight

O

N

CH3

CH3

H

O O

O

O

HN

CH3H3C
H3C

O O

O

O

NH2

CH3H3C
H3C

CH3
CH3

CH3
CH3

103

94

	
  

	
  

To	
   a	
   solution	
   of	
   commercially	
   available	
   tert-­‐butyl-­‐[6-­‐(2-­‐aminoethyl)-­‐2,2-­‐

dimethyl-­‐[1,3]dioxan-­‐4-­‐yl]acetate	
   (191	
   mg,	
   0.7	
   mmol)	
   and	
   compound	
   94	
  

(143	
  mg,	
  0.7	
  mmol)	
  in	
  ethanol	
  (0.5	
  mL)	
  was	
  added	
  ytterbium	
  triflate	
  (4	
  mg,	
  

0.007	
   mmol)	
   and	
   the	
   reaction	
   mixture	
   was	
   stirred	
   at	
   40	
   °C	
   overnight.	
  

Afterwards,	
  the	
  ethanol	
  was	
  removed	
  and	
  the	
  oily	
  residue	
  was	
  dissolved	
  in	
  

ethyl	
  acetate	
  (5	
  mL)	
  and	
  washed	
  with	
  water	
  (2	
  mL).	
  The	
  organic	
  layer	
  was	
  

dried	
  over	
  anhydrous	
  sodium	
  sulphate	
  and	
  concentrated	
  to	
  yield	
  the	
  crude	
  

103	
  as	
  a	
  yellow	
  oil,	
  which	
  was	
  used	
  without	
  purification.	
  	
  

[α]D
20: +	
  12.4-­‐12.8	
  (CHCl3,	
  0.012	
  g/mL).	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3331.6	
  (N-­‐H),	
  1726.3,	
  1677.8	
  (C=O),	
  1596.0	
  (N-­‐C=O),	
  1254.5	
  (C-­‐

O)	
  cm-­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  9.37	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.46	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  H2’’’	
  

and	
  H6’’’);	
  7.29	
  (t,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  H3’’’	
  and	
  H5’’’);	
  7.02	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’’’);	
  

6.72	
  (br	
  s,	
  2H,	
  NH2);	
  4.47	
  (s,	
  1H,	
  H1’’);	
  4.33-­‐4.22	
  (m,	
  1H,	
  H4’),	
  4.07-­‐3.96	
  (m,	
  

1H,	
  H6’),	
  3.74	
   (q,	
  2H,	
   J	
   =	
  7.0	
  Hz,	
  NH-­‐CH2CH2);	
  3.42-­‐3.29	
   (m,	
  2H,	
  H2),	
  2.75-­‐	
  

2.69	
  (m,	
  1H,	
  CH(CH3)2);	
  2.38	
  (qd,	
  2H,	
  J	
  =	
  15.0,	
  7.0	
  Hz,	
  H5’);	
  1.72	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  295	
  

	
  

6.0	
  Hz,	
  NH-­‐CH2CH2);	
  1.39	
  (s,	
  9H,	
  	
  C(CH3)3):	
  1.27	
  (s,	
  6H,	
  2	
  x	
  C2’-­‐CH3);	
  1.16	
  (d,	
  

6H,	
  J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  CH(CH3)2)	
  ppm.	
  

13C-­‐NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
   170.3	
   (CONHPh),	
  170.1	
   (CO2
tBu),	
  169.6	
   (C2’’),	
  

139.3	
  (C1’),	
  128.7	
  (C2’’’	
  and	
  C6’’’),	
  122.5	
  (C4’’’),	
  119.5	
  (C3’’’	
  and	
  C5’’’),	
  98.7	
  (C2’),	
  

80.6	
  (C(CH3)3),	
  79.8	
  (C1’’),	
  66.1	
  (C6’),	
  65.7	
  (C4’),	
  42.6	
  (NH-­‐CH2CH2),	
  37.7	
  (C5’),	
  

37.2	
   (C2),	
   36.4	
   (NH-­‐CH2CH2),	
   28.4	
   (CH(CH3)2),	
   28.0	
   (C(CH3)3),	
   21.5	
  

(CH(CH3)2),	
  21.4	
  (2	
  x	
  C2’-­‐CH3)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
296	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  protected	
  atorvastatin	
  93	
  

	
  

O

O

N

CH3

CH3

H

O O

O

O
CH3

CH3

NH2

1% Yb(OTf)3, EtOH, 
40˚C, overnight N

O
NH

CH3

CH3

O O

O

O

F

CH3

CH3

O

F

I

1% Yb(OTf)3, AgNO3, HSVM (60 min, 20 s -1)

95

93

94

CH3
H3C

H3C

CH3
H3C

H3C 	
  

	
  

α-­‐Iodoketone	
   95	
   (102	
   mg,	
   0.3	
   mmol)	
   was	
   added	
   to	
   a	
   ball	
   mill	
   vessel,	
  

followed	
  by	
  ytterbium	
  triflate	
  (2	
  mg,	
  0.003	
  mmol)	
  and	
  silver	
  nitrate	
  (51	
  mg,	
  

0.5	
  mmol).	
  Then,	
  the	
  mixture	
  of	
  chiral	
  amine	
  and	
  94	
   (230	
  mg,	
  0.5	
  mmol),	
  

previously	
  stirred	
  at	
  40	
  °C	
  overnight	
  in	
  ethanol	
  (0.5	
  mL),	
  was	
  also	
  added	
  to	
  

the	
   reaction	
   vessel	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   evaporated	
   under	
   a	
   stream	
   of	
  

argon.	
  The	
  vessel	
  was	
  fitted	
  to	
  one	
  of	
  the	
  horizontal	
  vibratory	
  arms	
  of	
  the	
  

ball	
  mill,	
  while	
  the	
  other	
  arm	
  was	
  occupied	
  with	
  an	
  empty	
  vessel.	
  The	
  ball	
  

mill	
  was	
  set	
  to	
  vibrate	
  at	
  a	
  frequency	
  of	
  20	
  Hz	
  for	
  60	
  min.	
  After	
  cleansing	
  

the	
  reaction	
  mixture	
  from	
  the	
  ball	
  mill	
  vessel	
  with	
  ethyl	
  acetate	
  (5	
  mL),	
  the	
  

suspension	
  obtained	
  was	
   filtered	
   and	
   the	
  organic	
   layer	
  was	
  washed	
  with	
  

water	
   (2	
   mL)	
   and	
   dried	
   over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate.	
   Finally,	
   the	
  

solvent	
  was	
  evaporated	
  under	
  reduced	
  pressure.	
  Purification	
  was	
  achieved	
  

through	
   silica	
   gel	
   column	
   chromatography,	
   using	
   a	
  mixture	
   of	
   petroleum	
  

ether-­‐ethyl	
  acetate	
  (8:2)	
  as	
  eluent	
  to	
  yield	
  79	
  mg	
  (40%)	
  of	
  compound	
  93	
  as	
  

a	
  yellow	
  solid.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  297	
  

	
  

Mp:	
  72-­‐74	
  °C.	
  

[α]D
20: +	
  5.2-­‐5.5	
  (CHCl3,	
  0.015	
  g/mL).	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3314.9	
  (N-­‐H),	
  1724.5,	
  1667.6	
  (C=O),	
  1599.6	
  (N-­‐C=O),	
  1231.1	
  (C-­‐

O),	
  1158.5	
  (C-­‐F)	
  	
  cm-­‐1.	
  

1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
   δ:	
   7.24-­‐6.94	
   (m,	
   14H,	
   N-­‐Ph,	
   C4-­‐Ph	
   and	
   C5-­‐Ph);	
  

6.88	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  4.24-­‐4.04	
  (m,	
  2H,	
  NH-­‐CH2CH2);	
  3.93-­‐	
  3.81	
  (m,	
  1H,	
  H6’);	
  

3.77-­‐3.69	
  (m,	
  1H,	
  H4’);	
  3.60-­‐3.54	
  (m,	
  1H,	
  CH(CH3)2);	
  2.34	
  (qd,	
  2H,	
  J	
  =	
  15.3,	
  

6.2	
  Hz,	
  H5’);	
  1.73-­‐1.65	
  (m,	
  4H,	
  NH-­‐CH2CH2	
  and	
  CH2CO2
tBu)	
  );	
  1.55	
  (d,	
  6H,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  CH(CH3)2);	
  1.46	
  (s,	
  9H,	
  C(CH3)3);	
  1.39	
  (s,	
  3H,	
  C2’-­‐CH3);	
  1.32	
  (s,	
  3H,	
  C2’-­‐

CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  125	
  MHz)	
  δ:	
  170.2	
  (C=O),	
  164.8	
  (C=O),	
  162.2	
  (d,	
  J	
  =	
  246.2	
  

Hz,	
  C4’’’),	
  141.5	
  (C2),	
  138.3	
  (C1’),	
  134.6	
  (C5),	
  133.1	
  (d,	
  J	
  =	
  8.1	
  Hz,	
  C2’’’	
  and	
  C6’’’),	
  

130.5	
  (C2’’	
  and	
  C6’’),	
  128.7	
  (C1’’),	
  128.6	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128.3	
  (C3’’and	
  C5’’),	
  128.2	
  

(d,	
   J	
   =	
  3.4	
  Hz,	
  C1’’’),	
   126.5	
   (C4’’),	
   123.5	
   (C4’),	
   121.7	
   (C4),	
  119.5	
   (C3’	
   and	
  C5’),	
  

115.3	
  (d,	
  J	
  =	
  21.3	
  Hz,	
  C3’’’,	
  C5’’’	
  and	
  C3),	
  98.6	
  (C2’’’’),	
  80.7	
  (C(CH3)3),	
  66.3	
  (C6’’’’),	
  

65.8	
   (C4’’’’),	
   42.4	
   (NH-­‐CH2CH2),	
   40.8	
   (C5’’’’),	
   38.0	
   (CH2CO2
tBu),	
   35.9	
   (NH-­‐

CH2CH2),	
   28.0	
   (C(CH3)3),	
   26.0	
   (CH(CH3)2),	
   21.7	
   (CH(CH3)2),	
   21.5	
   (CH(CH3)2),	
  

19.6	
  (2	
  x	
  C2’-­‐CH3)	
  ppm.	
  	
  

19F	
  NMR	
  (CDCl3,	
  235	
  MHz)	
  δ:	
  (-­‐114.08)-­‐(-­‐114.20)	
  (m,	
  1F)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
298	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Atorvastin	
  lactone	
  (104)	
  

	
  

2M HCl, then 0.6 M 
NaOH, MeOH,rt, 3h

N

O
NH

CH3

CH3F

O

HO O

104

N

O
NH

CH3

CH3

O O

O

O

F

CH3

CH3

CH3
H3C

H3C 93

94%

	
  

	
  

To	
  a	
  solution	
  of	
  compound	
  93	
  (79	
  mg,	
  0.12	
  mmol)	
  in	
  methanol	
  (1	
  mL),	
  2M	
  

hydrochloric	
  acid	
  (0.15	
  mL)	
  was	
  added	
  and	
  the	
  mixture	
  was	
  stirred	
  for	
  2	
  h,	
  

followed	
  by	
  the	
  addition	
  of	
  an	
  extra	
  amount	
  of	
  0.15	
  mL	
  of	
  2M	
  HCl	
  and	
  the	
  

stirring	
   was	
  maintained	
   for	
   another	
   hour.	
   Then,	
   0.6M	
   NaOH	
   (2	
  mL)	
   was	
  

added	
  and	
  after	
   2	
  h,	
   the	
  methanol	
  was	
   removed.	
   Ethyl	
   ether	
   (5	
  mL)	
   and	
  

water	
   (5	
   mL)	
   were	
   added	
   to	
   the	
   residue	
   and	
   the	
   aqueous	
   layer	
   was	
  

extracted	
   with	
   a	
   mixture	
   of	
   ethyl	
   acetate	
   and	
   hexane	
   (1:1,	
   6	
   mL).	
  

Thereafter,	
   2M	
  aqueous	
  HCl	
  was	
  added	
   to	
   the	
  aqueous	
   layer	
  until	
   its	
  pH	
  

was	
  neutral	
   and	
   it	
  was	
   then	
  extracted	
  with	
  ethyl	
   acetate	
   (3	
   x	
  5	
  mL).	
   The	
  

combined	
  organic	
   layers	
  were	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  sodium	
  sulphate	
  and	
  

the	
  solvent	
  was	
  evaporated	
  under	
  reduced	
  pressure	
  to	
  give	
  63	
  mg	
  (94%)	
  of	
  

atorvastatin	
  lactone	
  104.	
  	
  

Mp:	
  150-­‐153	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C33H33FN2O4:C,	
   73.31;	
   H,	
   6.15;	
   N,	
   5.18.	
  

Found:	
  C,	
  73.66;	
  H,	
  6.12;	
  N,	
  5.32.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  299	
  

	
  

[α]D
20: +	
   24.2-­‐24.4	
   (CHCl3,	
   0.010	
   g/mL).	
   Lit.194	
   +	
   25.5	
   (CHCl3,	
   0.20	
   g/mL).	
  

Lit.195	
  +	
  26.05	
  (CHCl3,	
  0.010	
  g/mL).	
  	
  

IR	
  (neat) ν = 3406.9	
  (N-­‐H),	
  1715.1,	
  1651.8	
  (C=O),	
  1596.6	
  (N-­‐C=O),	
  12480.8	
  

(C-­‐O),	
  1157.0	
  (C-­‐F)	
  cm-­‐1
.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz) δ =	
  7.24-­‐6.96	
  (m,	
  14H);	
  6.91	
  (br	
  s,	
  1H);	
  4.20-­‐3.90	
  

(m,	
  1H);	
   4.25-­‐	
   4.09	
   (m,	
  3H);	
   3.61-­‐	
   3.55	
   (m,	
  1H);	
   2.67-­‐	
   2.62	
   (m,	
  2H);	
   1.54-­‐

1.45	
  (m,	
  2H);	
  1.89-­‐1.78	
  (m,	
  2H);	
  1.67-­‐1.57	
  (m,	
  6H)	
  ppm.	
  	
  

13C-­‐NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz) δ = 169.4	
   (C),	
  163.1,	
  162.3	
   (d,	
   J	
   =	
  272.8	
  Hz,	
  C),	
  

141.3	
  (C),	
  138.2	
  (C),	
  134.3	
  (C),	
  133.0	
  (d,	
  J	
  =	
  8.1	
  Hz,	
  CH),	
  130.4	
  (CH),	
  128.7	
  

(CH),	
  128.4	
  (CH),	
  128.3	
  (d,	
  J	
  =	
  3.9	
  Hz,	
  C),	
  126.6	
  (CH),	
  123.7	
  (CH),	
  119.6	
  (CH),	
  

115.6	
   (d,	
   J	
   =	
   21.7	
  Hz,	
   C),	
   115.6	
   (C)	
   73.0	
   (CH),	
   65.5	
   (CH),	
   42.4	
   (CH2),	
   40.7	
  

(CH2),	
  38.5	
  (CH2),	
  37.1	
  (CH2),	
  35.6	
  (CH2),	
  26.1	
  (CH),	
  22.0	
  (	
  (CH3),	
  21.7	
  (CH3)	
  

ppm.	
  	
  

                                                
194	
  	
   Sawant,	
  P.;	
  Maier,	
  M.E.	
  Tetrahedron	
  2010,	
  66,	
  9738.	
  
195	
  Baumann,	
  K.	
  L.;	
  Butler,	
  D.	
  E.;	
  Deering,	
  C.	
  F.;	
  Mennen,	
  K.	
  E.;	
  Millar,	
  A.;	
  Nanninga,	
  T.	
  N.;	
  

Palmer,	
  C.	
  W.;	
  Roth,	
  B.	
  D.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  1992,	
  33,	
  2283.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
300	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

10.4	
  SYNTHESIS	
  OF	
  PYRROLE-­‐ISONIAZIDE	
  HYBRIDS	
  

	
  
Ethyl	
  1-­‐amino-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (106)	
  

	
  

1. NaH, dry DMF, rt, 45 min

2. NH2Cl in ether (0.15 M), rt, 4h

N CH3

O
OEt

NH2

106

N
H

CH3

O
OEt

44 	
  
	
  

Preparation	
  of	
  anhydrous	
  ethereal	
  monochloroamine	
  
	
  
NH4Cl	
   (3	
   g,	
   56	
   mmol)	
   in	
   ether	
   (110	
   mL)	
   was	
   cooled	
   to	
   -­‐5	
   °C,	
   and	
  

concentrated	
  NH4OH	
  (4.7	
  mL)	
  was	
  added	
  via	
  pipet.	
  Commercial	
  bleach	
  (72	
  

mL)	
   was,	
   then,	
   added	
   via	
   addition	
   funnel	
   over	
   15	
  min.	
   The	
  mixture	
   was	
  

stirred	
   for	
   15	
  min,	
   the	
   layers	
   were	
   separated	
   and	
   the	
   organic	
   layer	
   was	
  

washed	
  with	
  brine	
  (1	
  x	
  35	
  mL)	
  and	
  dried	
  over	
  powdered	
  CaCl2	
  in	
  a	
  freezer	
  

for	
  1	
  h	
  and	
  stored	
  at	
  40	
  °C.	
  Approximate	
  concentration	
  is	
  0.15	
  M.	
  	
  

	
  
Pyrrole	
  amination	
  	
  
	
  
To	
  a	
  solution	
  of	
  pyrrole	
  44	
  (229	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  in	
  DMF	
  (2	
  mL)	
  was	
  added	
  NaH	
  

(36	
   mg.	
   1.5	
   mmol)	
   and	
   the	
   reaction	
   was	
   stirred	
   for	
   45	
   min	
   at	
   room	
  

temperature.	
  NH2Cl	
  (8	
  mL,	
  c	
  =	
  0.15	
  M	
  in	
  ether)	
  was	
  added	
  via	
  srynge.	
  The	
  

reaction	
  was	
  monitored	
  by	
  TLC	
  until	
   completion.	
   The	
   reaction	
  was,	
   then,	
  

quenched	
  with	
  saturated	
  aqueous	
  Na2S2O3	
  (5	
  mL),	
  diluted	
  with	
  water	
  and	
  

extracted	
   with	
   ethyl	
   ether	
   (3	
   x	
   5	
   mL).	
   The	
   organic	
   layer	
   was	
   dried	
   and	
  

concentrated	
  in	
  vacuo	
  to	
  give	
  207	
  mg	
  (85%)	
  of	
  106	
  as	
  a	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C14H16N2O2:	
   C	
   68.83,	
   H	
   6.60,	
   N	
   11.47;	
  

found:	
  C	
  68.50,	
  H	
  6.67,	
  N	
  11.52.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3349.8	
  (N-­‐H),	
  1683.1	
  (C=O),	
  1248.1	
  cm-­‐1.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  301	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.39-­‐7.30	
  (m,	
  5H,	
  C5-­‐Ph);	
  6.50	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.39	
  

(br	
  s,	
  2H,	
  NH2);	
  4.20	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  2.52	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.27	
  

(t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.4	
  (C=O),	
  137.5	
  (C2),	
  132.7	
  (C5),	
  131.6	
  (C1’),	
  

128.5	
  (C2’,	
  C3’,	
  C5’	
  and	
  C6’),	
  127.3	
  (C4’),	
  109.3	
  (C3),	
  107.1	
  (C4),	
  59.4	
  (OCH2CH3),	
  

14.4	
  (OCH2CH3),	
  11.0	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
302	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  ethyl	
  5-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  

derivatives	
  105	
  and	
  107	
  

	
  

O CH3

O

OEtNH2
R1 +

CH3

O
NIS, 10% PTSA

HSVM,
 60 min, 20 s-1

HSVM, 
60 min, 20 s-1

5% CAN, AgNO3
N CH3

O
OEt

R1Cl Cl
	
  

	
  

2-­‐(p-­‐Chlorophenyl)ethanone	
   (154	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   N-­‐iodosuccinimide	
   (NIS,	
  

225	
  mg,	
   1	
  mmol)	
   and	
  p-­‐toluenesulphonic	
   acid	
   (18	
  mg,	
   10%	
  mmol)	
   were	
  

added	
   to	
   a	
   ball	
  mill	
   vessel,	
   along	
  with	
   a	
   zirconium	
  oxide	
   ball.	
   The	
   vessel	
  

was	
  fixed	
  to	
  a	
  horizontal	
  vibratory	
  arm	
  and	
  it	
  was	
  allowed	
  to	
  vibrate	
  for	
  60	
  

min	
  at	
  a	
   frequency	
  of	
  20	
  s-­‐1.	
  Then,	
  a	
  mixture	
  of	
   the	
  corresponding	
  amine	
  

(1.5	
   mmol),	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (195	
   mg,	
   1.5	
   mmol)	
   and	
   cerium(IV)	
  

ammonium	
   nitrate	
   (CAN,	
   27	
   mg,	
   5%	
   mmol),	
   previously	
   stirred	
   at	
   room	
  

temperature	
   during	
   30	
   min,	
   and	
   silver	
   nitrate	
   (169	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   were	
  

added	
  to	
  the	
  reaction	
  vessel.	
  The	
  reaction	
  was	
  subjected	
  to	
  the	
  vibratory	
  

movement	
  at	
  the	
  same	
  frequency	
  for	
  60	
  min.	
  Then,	
  the	
  reaction	
  vessel	
  was	
  

cleansed	
  with	
   ethyl	
   acetate	
   and	
   the	
   obtained	
   suspension	
  was	
   filtered	
   to	
  

remove	
   silver	
   iodide.	
   The	
   organic	
   layer	
   was	
   washed	
   with	
   water	
   (2	
   mL),	
  

dried	
   over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   evaporated	
  

under	
   reduced	
  pressure.	
  Purification	
  by	
  column	
  chromatography	
  on	
  silica	
  

gel	
   eluting	
   with	
   a	
   petroleum	
   ether-­‐ethyl	
   acetate	
   mixture	
   afforded	
   the	
  

desired	
  pyrroles	
  105	
  and	
  107.	
  

	
  
	
  
	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  303	
  

	
  

Ethyl	
  1,5-­‐bis(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (105)	
  

Prepared	
   from	
   p-­‐chloroaniline	
   (191	
   mg,	
   1.5	
  

mmol);	
  yield:	
  296	
  mg	
  (79%);	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  123-­‐127	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C24H17Cl2NO2:	
  C	
  

64.18,	
  H	
  4.58,	
  N	
  3.74;	
  found:	
  C	
  63.60,	
  H	
  4.50,	
  N	
  

3.98.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1701.7	
  (C=O),	
  1229.5	
  (C-­‐O),	
  1088.7	
  and	
  1073.7	
  (C-­‐Cl)	
  cm-­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.41	
  (d,	
  J	
  =	
  8.6,	
  2H,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  7.16	
  (d,	
  J	
  =	
  8.6,	
  

2H,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.09	
  (d,	
  J	
  =	
  8.6,	
  2H,	
  H3’’	
  and	
  H5’’);	
  6.99	
  (d,	
  J	
  =	
  8.6,	
  2H,	
  H2’’	
  

and	
  H6’’);	
  6.81	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.35	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  2.42	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐

CH3);	
  1.40	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.3	
  (C=O),	
  138.2	
  (C2),	
  136.3	
  (C1’’),	
  134.4	
  (C5),	
  

132.6	
   (C4’	
   and	
   C4’’),	
   130.5	
   (C1’),	
   129.6	
   (C3’,	
   C5’,	
   C3’’and	
   C5’’),	
   129.2	
   (C2’’	
   and	
  

C6’’),	
   128.4	
   (C2’	
   and	
   C6’),	
   113.3	
   (C3),	
   110.6	
   (C4),	
   59.7	
   (OCH2CH3),	
   14.5	
  

(OCH2CH3),	
  12.5	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  5-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐1-­‐(p-­‐methoxyphenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (107)	
  

Prepared	
  from	
  p-­‐anisidine	
  (185	
  mg,	
  1.5	
  mmol);	
  

yield:	
  229	
  mg	
  (62%);	
  white	
  solid.	
  

Mp:	
  108-­‐111°C.	
  

Elemental	
  analysis	
   (%)	
  calcd	
   for	
  C21H20ClNO3:	
  C	
  

68.20,	
  H	
  5.45,	
  N	
  3.79;	
  found:	
  C	
  68.00,	
  H	
  5.36,	
  N	
  

3.90.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1699.3	
  (C=O),	
  1227.4	
  (C-­‐O),	
  1076.3	
  (C-­‐Cl)	
  cm-­‐1	
  

N CH3

O
O

Cl

Cl

1'

2'
3'

4'

5' 6'

1''
2''

3''
4''

5''

6''

CH3

N CH3

O
O

OCH3

Cl

1'

2'
3'

4'

5' 6'

1''
2''

3''
4''

5''

6''

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
304	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.15	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  7.07	
  (d,	
  2H,	
  

J	
  =	
  9.0	
  Hz,	
  H3’’	
  and	
  H5’’);	
  7.00	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  6.93	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  

9.0	
  Hz,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  6.80	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.35	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.87	
  

(s,	
  3H,	
  OCH3);	
  2.41	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3)	
  1.40	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.4	
  (C=O),	
  159.3	
  (C4’’),	
  138.7	
  (C2),	
  132.7	
  (C5),	
  

132.3	
  (C4’),	
  130.9,	
  130.5	
  (C1’	
  and	
  	
  C1’’),	
  129.4	
  and	
  129.2	
  (C3’,	
  C5’,	
  C3’’and	
  C5’’),	
  

128.3	
   (C2’	
   and	
   C6’),	
   114.4	
   (C2’’	
   and	
   C6’’),	
   112.7	
   (C3),	
   110.0	
   (C4),	
   59.5	
  

(OCH2CH3),	
  55.4	
  (OCH3),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  12.4	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  305	
  

	
  

Preparation	
  of	
  5-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylic	
  acid	
  
derivatives	
  108-­‐110	
  

	
  

N CH3

O
OEt

R5

R1

N CH3

O
OH

R5

R1

NaOH, EtOH, reflux, 5h

	
  
	
  
The	
   suitable	
   pyrrole	
   derivative	
   (1	
  mmol)	
  was	
   dissolved	
   in	
   ethanol	
   (3	
  mL)	
  

and	
   a	
   solution	
   of	
   5M	
   NaOH	
   was	
   added	
   (	
   10	
   eq).	
   Then	
   the	
   mixture	
   was	
  

refluxed	
   for	
   5h.	
   After	
   completation	
   of	
   the	
   reaction,	
   the	
   suspension	
  

obtained	
  was	
  filtrated	
  and	
  the	
  solid	
  residue	
  was	
  suspended	
  in	
  ethyl	
  acetate	
  

(5	
   mL)	
   and	
   neutralized	
   with	
   a	
   solution	
   of	
   1M	
   HCl	
   (the	
   precipitate	
  

disappeared).	
  The	
  organic	
   layer	
  was	
  washed	
  with	
  water	
   (3	
  mL)	
  and	
  dried	
  

over	
  anhydrous	
  sodium	
  sulphate.	
  Removal	
  of	
  the	
  solvent	
  gave	
  the	
  desired	
  

pyrrole-­‐3-­‐carboxylic	
  acid	
  derivatives.	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
306	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

1-­‐Butyl-­‐5-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylic	
  acid	
  (108)	
  

Prepared	
   from	
   pyrrole	
   2	
   (315	
   mg,	
   1	
   mmol);	
   yield:	
  

270	
  mg	
  (93%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  179-­‐181°C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C16H18ClNO2:	
   C	
  

65.86,	
  H	
  6.22,	
  N	
  4.80;	
  found:	
  C	
  65.80,	
  H	
  6.15,	
  N	
  4.77.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 2959.8	
  (O-­‐H), 1660.6	
  (C=O),	
  1091.7	
  (C-­‐Cl)	
  cm-­‐1.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.42	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.6	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  7.31	
  (d,	
  J	
  =	
  

8.6,	
  2H,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  6.62	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  3.92-­‐3.85	
  (m,	
  2H,	
  H1’’);	
  2.65	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐

CH3);	
  1.57-­‐1.46	
  (m,	
  2H,	
  H2’’);	
  1.28-­‐1.12	
  (m,	
  2H,	
  H3’’);	
  0.84	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  

H4’’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  170.7	
  (C=O),	
  138.0	
  (C2),	
  133.6	
  (C5),	
  132.4	
  (C4’),	
  

131.4	
  (C1’),	
  130.6	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  128.7	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  111.2	
  (C3),	
  110.7	
  (C4),	
  44.0	
  

(C1’’),	
  32.7	
  (C2’’),	
  19.7	
  (C3’’),	
  13.5	
  (C4’’),	
  11.7	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

1,5-­‐Bis(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylic	
  acid	
  (109)	
  

Prepared	
  from	
  pyrrole	
  105	
  (374	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  yield:	
  

280	
  mg	
  (81%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C18H13Cl2NO2:	
   C	
  

62.45,	
  H	
  3.78,	
  N	
  4.05;	
  found:	
  C	
  62.72,	
  H	
  3.85,	
  N	
  4.06.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1662.8	
  (C=O),	
  1081.9	
  (C-­‐Cl)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.42	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.6	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  7.20	
  (d,	
  2H,	
  

J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  H3’’	
  and	
  H5’’);	
  7.12	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.6	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  6.99	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  

8.5	
  Hz,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  6.87	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  2.45	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  167.6	
  (C=O),	
  136.2	
  (C2),	
  134.6	
  (C5),	
  133.1	
  (C1’’),	
  	
  

132.9	
  (C4’	
  and	
  C4’’),	
  130.3	
  (C1’),	
  129.7	
  and	
  129.6	
  (C3’,	
  C5’,	
  C3’’and	
  C5’’),	
  129.3	
  

(C2’’	
  and	
  C6’’),	
  128.5	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  111.1	
  (C4),	
  108.8	
  (C3),	
  12.7	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

N CH3

O
OH

H3C

Cl 1''
2''
3''

4''

1'

2'
3'

4'

5'
6'

N CH3

O
OH

Cl

Cl

1'

2'
3'

4'

5' 6'

1''
2''

3''
4''

5''

6''



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  307	
  

	
  

5-­‐(p-­‐Chlorophenyl)-­‐1-­‐(p-­‐methoxyphenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐

carboxylic	
  acid	
  (110)	
  

Prepared	
  from	
  pyrrole	
  107	
  (369	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  yield:	
  

283	
  mg	
  (83%);	
  white	
  solid.	
  

Mp:	
  186-­‐188	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C19H16ClNO3:	
   C	
  

66.77,	
  H	
  4.72,	
  N	
  4.10;	
  found:	
  C	
  66.11,	
  H	
  5.06,	
  N	
  4.21.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  2960.8	
  (O-­‐H),	
  1667.4	
  (C=O),	
  1248.	
  8	
  (C-­‐O),	
  1090.3	
  (C-­‐Cl)	
  cm-­‐1.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.16	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  7.09	
  (d,	
  2H,	
  

J	
  =	
  9.0	
  Hz,	
  H3’’	
  and	
  H5’’);	
  7.01	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  6.97	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  

9.0	
  Hz,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  6.86	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  3.87	
  (s,	
  3H,	
  OCH3);	
  2.43	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3)	
  

ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  170.5	
  (C=O),	
  159.4	
  (C4’’),	
  140.1	
  (C2),	
  133.2	
  (C5),	
  

132.5	
  (C4’),	
  130.7	
  and	
  130.4	
  (C1’	
  and	
  C1’’),	
  129.4	
  and	
  129.2	
  (C3’,	
  C5’,	
  C3’’	
  and	
  

C5’’),	
   128.3	
   (C2’	
   and	
   C6’),	
   114.5	
   (C2’’	
   and	
   C6’’),	
   111.8	
   (C3),	
   110.6	
   (C4),	
   55.5	
  

(OCH3)	
  12.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

N CH3

O
OH

OCH3

Cl

1'

2'
3'

4'

5' 6'

1''
2''

3''
4''

5''

6''



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
308	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Preparation	
  of	
  the	
  isonicotinohydrazide	
  derivatives	
  111-­‐113	
  

	
  

N CH3

O
OH

R5

R1

N CH3

O
N
H

R5

R1

H
N

O

NN H
N

O
NH2

EDC. HCl, Et3N, HOAt, 
THF, reflux, 12h

	
  

	
  

To	
   a	
   solution	
   of	
   the	
   suitable	
   pyrrole	
   derivative	
   (0.5	
   mmol),	
   1-­‐ethyl-­‐3-­‐(3-­‐

dimethylaminopropyl)carbodiimide	
   hydrochloride	
   (EDCI.HCl,	
   1	
   eq),	
   and	
  

isoniazide	
  (1eq)	
  in	
  dry	
  THF	
  (3	
  mL),	
  was	
  added	
  Et3N	
  (0.02	
  mL,	
  2	
  eq),	
  followed	
  

by	
  the	
  addition	
  of	
  1-­‐hydroxy-­‐7-­‐azabenzotriazole	
  (HOAt,	
  in	
  0.6M	
  DMF,	
  0.16	
  

mL,	
   1	
   eq).	
   The	
   reaction	
   mixture	
   was	
   refluxed	
   for	
   12	
   hours.	
   Then,	
   the	
  

solvent	
  was	
   removed	
   under	
   reduce	
   pressure	
   and	
   chloroform	
   (3	
  mL)	
  was	
  

added.	
  The	
  obtained	
  precipitate	
  was	
  recrystalized	
  in	
  ethanol,	
  providing	
  the	
  

expected	
  hydrazides	
  111-­‐113.	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  309	
  

	
  

N'-­‐[1-­‐Butyl-­‐5-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carbonyl]-­‐

isonicotinohydrazide	
  (111)	
  

Prepared	
   from	
   pyrrole	
   108	
   (158	
   mg,	
   0.5	
  

mmol);	
  yield:	
  150	
  mg	
  (73%);	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  154-­‐157	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
   (%)	
  calcd	
   for	
  C22H23ClN4O2:	
  

C	
   64.31,	
   H	
   5.64,	
   N	
   13.64;	
   found:	
   C	
   64.20,	
   H	
  

5.62,	
  N	
  13.61.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3226.3	
  (N-­‐H), 1636.0	
  (C=O)	
  cm-­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (MeOD,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.73	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  4.7,	
  1.4	
  Hz,	
  H2	
  and	
  H6);	
  7.87	
  

(dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  4.7,	
  1.4	
  Hz,	
  H3	
  and	
  H5);	
  7.48-­‐7.37	
  (m,	
  4H,	
  p-­‐ClPh);	
  6.57	
  (s,	
  1H,	
  

H4’);	
  4.00-­‐	
  3.94	
   (m,	
  2H,	
  H1’’’);	
  2.61	
   (s,	
  3H,	
  C2’-­‐CH3);	
  1.55-­‐1.43	
   (m,	
  2H,	
  H2’’’);	
  

1.24-­‐	
  1.09	
  (m,	
  2H,	
  H3’’’);	
  0.80	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4’’’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (MeOD,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  167.6	
  (2	
  x	
  C=O),	
  151.3	
  (C2	
  and	
  C6),	
  142.6	
  (C4),	
  

137.7	
   (C2’),	
   134.9	
   (C5’),	
   134.0	
   (C1’’),	
   133.6	
   (C4’’),	
   132.2	
   (C3’’	
   and	
   C5’’),	
   130.1	
  

(C2’’	
   and	
   C6’’),	
   123.5	
   (C3	
   and	
   C5),	
   113.7	
   (C3’),	
   109.0	
   (C4’),	
   45.0	
   (C1’’’),	
   34.1	
  

(C2’’’),	
  20.9	
  (C3’’’),	
  14.1	
  (C4’’’),	
  12.0	
  (C2’-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

N'-­‐[1,5-­‐Bis(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carbonyl]-­‐

isonicotinohydrazide	
  (112)	
  

Prepared	
   from	
   pyrrole	
   109	
   (172	
   mg,	
   0.5	
  

mmol);	
  yield:	
  141	
  mg	
  (61%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  	
  182-­‐184	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
  

C24H18Cl2N4O2:	
   C	
   61.95,	
   H	
   3.90,	
   N	
   12.04;	
  

found:	
  C	
  60.58,	
  H	
  3.93,	
  N	
  11.68.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3200.7	
  (N-­‐H),	
  1633.2	
  (C=O),	
  1266.9	
  (C-­‐N)	
  cm-­‐1	
  

N CH3

O

H3C

Cl 1'''
2'''
3'''

1''

2''

3''

4''

5''
6''

4'''

NH
HN

O

N

N CH3

O
N
H

Cl

H
N

O

N

Cl

1''

2''
3''

4''

5''
6''

1'''
2'''

3'''
4'''

5'''

6'''



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
310	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (MeOD,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.78	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  4.7,	
  1.5	
  Hz,	
  H2	
  and	
  H6);	
  7.93	
  

(dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  4.7,	
  1.5	
  Hz,	
  H3	
  and	
  H5);	
  7.52	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.6	
  Hz,	
  H3’’	
  and	
  H5’’);	
  7.25	
  

(d,	
  4H,	
   J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H3’’’,	
  H5’’’,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  7.11	
   (d,	
  2H,	
   J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  H2’’’	
  and	
  

H6’’’);	
  6.89	
  (s,	
  1H,	
  H4’);	
  2.43	
  (s,	
  3H,	
  C2’-­‐CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (MeOD,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  167.7	
  and	
  167.6	
  (2	
  x	
  C=O),	
  151.4	
  (C2	
  and	
  C6),	
  

142.5	
  (C4),	
  139.0	
  (C2’),	
  138.1	
  (C1’’’),	
  136.0	
  (C4’’’),	
  134.6	
  (C5’),	
  134.2	
  (C1’’),	
  132.6	
  

(C4’’),	
   131.7	
   (C3’’	
   and	
   C5’’),	
   131.1	
   (C3’’’	
   and	
   C5’’’),	
   131.0	
   (C2’’	
   and	
   C6’’),	
   129.7	
  

(C2’’’	
  and	
  C6’’’),	
  123.5	
  (C3	
  and	
  C5),	
  114.9	
  (C3’),	
  109.5	
  (C4’),	
  12.9	
  (C2’-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

N'-­‐[5-­‐(p-­‐Chlorophenyl)-­‐1-­‐(p-­‐methoxyphenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐

carbonyl]isonicotinohydrazide	
  (113)	
  

Prepared	
   from	
   pyrrole	
   110	
   (171	
   mg,	
   0.5	
  

mmol);	
  yield:	
  179	
  mg	
  (78%);	
  white	
  solid.	
  

Mp:	
  172-­‐173	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
  

C25H21ClN4O2:	
  C	
  65.15,	
  H	
  4.59,	
  N	
  12.16;	
  found:	
  

C	
  63.35,	
  H	
  4.65,	
  N	
  11.97.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3216.4	
  (N-­‐H),	
  1630.4	
  (C=O),	
  1247.4	
  (C-­‐N),	
  1090.3	
  (C-­‐Cl)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (MeOD,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.78	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  4.5,	
  1.6	
  Hz,	
  H2	
  and	
  H6);	
  7.93	
  

(dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  4.5,	
  1.6	
  Hz,	
  H3	
  and	
  H5);	
  7.22	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H3’’	
  and	
  H5’’);	
  7.18-­‐

7.10	
  (m,	
  4H,	
  H3’’’,	
  H5’’’,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  7.04	
   (d,	
  2H,	
   J	
  =	
  9.0	
  Hz,	
  H2’’’	
  and	
  H6’’’);	
  

6.87	
  (s,	
  1H,	
  H4’);	
  3.87	
  (s,	
  3H,	
  OCH3);	
  2.41	
  (s,	
  3H,	
  C2’-­‐CH3);	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (MeOD,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  167.6	
  and	
  167.4	
  (2	
  x	
  C=O),	
  161.2	
  (C4’’’),	
  151.1	
  

(C2	
  and	
  C6),	
  142.3	
  (C4),	
  139.1	
  (C2’),	
  134.4	
  (C5’),	
  133.6	
  (C1’’),	
  132.6	
  (C4’’),	
  131.7	
  

(C1’’’),	
  130.8	
  (C3’’	
  and	
  C5’’),	
  130.6	
  (C3’’’	
  and	
  C5’’’),	
  129.2	
  (C2’’	
  and	
  C6’’),	
  123.2	
  (C3	
  

and	
  C5),	
  115.6	
  (C2’’’	
  and	
  C6’’’),	
  114.0	
  (C3’),	
  108.6	
  (C4’),	
  12.6	
  (C2’-­‐CH3)	
  ppm.	
  

Preparation	
  of	
  1-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐phenylethanone	
  (114)	
  

N CH3

O
NH

Cl

HN
O

N

OCH3

1''

2''
3''

4''

5''
6''

1'''
2'''

3'''
4'''

5'''

6'''



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  311	
  

	
  

	
  

O

Cl

ClSOCl2
AlCl3, rtreflux, 3 h

114

COOH

	
  

Phenylacetic	
   acid	
   (1.1	
   g,	
   8	
   mmol)	
   was	
   dissolved	
   in	
   excess	
   quantity	
   of	
  

thionyl	
   chloride	
   (1.2	
  mL,	
   16	
  mmol)	
   and	
   the	
  mixture	
  was	
   refluxed	
   for	
   3h.	
  

The	
  excess	
  of	
  thionyl	
  choride	
  was	
  recovered	
  under	
  vacuum.	
  The	
  obtained	
  

residue	
  was	
   cooled	
   and	
   added	
  dropwise	
   into	
   the	
   cooled	
  mixture	
   of	
  AlCl3	
  

(1.6	
  g,	
  12	
  mmol)	
  and	
  chlorobenzene	
  (0.9	
  g,	
  8	
  mmol).	
  The	
  reaction	
  mixture	
  

was	
  stirred	
  for	
  45	
  min	
  at	
  room	
  temperature	
  and,	
  then	
  was	
  quenched	
  with	
  

cold-­‐HCl.	
   The	
   mixture	
   was	
   extracted	
   with	
   chloroform	
   (3	
   x	
   20	
   mL).	
   The	
  

organic	
   phase	
  was	
  washed	
  with	
   sodium	
   bicarbonate	
   solution,	
   water	
   and	
  

dried	
   over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate.	
   Recrystallization	
   from	
   methanol	
  

after	
  solvent	
  removal	
  gave	
  1.62	
  g	
  (88%)	
  of	
  114	
  as	
  a	
  white	
  solid.	
  

Mp:	
  95-­‐97	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ⎨:	
  1688.2	
  (C=O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (250	
  MHz,	
  CDCl3)	
  δ:	
  7.97	
  (dt,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7,	
  2.5	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’	
  );	
  7.49-­‐

7.42	
  (m,	
  2H,	
  H2’’	
  and	
  H6’’),	
  7.40-­‐7.26	
  (m,	
  2H,	
  Ar);	
  4.29	
  (s,	
  2H,	
  CH2	
  )	
  ppm.196	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

 

Synthesis	
  of	
  1-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐iodo-­‐2-­‐phenylethanone	
  (116)	
  

                                                
196  Shen,	
  Z.;	
  Xu,	
  X.;	
  Ji,	
  X.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2010,	
  75,	
  1162.	
  

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
312	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

	
  

O

Cl

HBr, H2O2, 
rt, 24 h

O

Cl

Br

115114

NaI, dry acetone, rt

O

Cl

I

116 	
  

	
  

Bromination	
  of	
  1-­‐(p-­‐cholorophenyl)-­‐2-­‐phenylethanone	
  114.	
  

To	
   a	
   round-­‐bottomed	
   flask,	
   protected	
   from	
   light	
   with	
   aluminium	
   foil,	
   a	
  

suspension	
  of	
  1-­‐(p-­‐cholorophenyl)-­‐2-­‐phenylethanone	
  114	
  (1.15	
  g,	
  5	
  mmol)	
  

in	
  water	
   (5	
  mL),	
  a	
  48%	
  aqueous	
  solution	
  of	
  HBr	
   (0.56	
  mL,	
  5	
  mmol)	
  and	
  a	
  

stirring	
   bar	
   were	
   added.	
   After	
   stirring	
   the	
   reaction	
   mixture	
   at	
   room	
  

temperature	
   for	
   5	
  minutes,	
   a	
   33%	
   aqueous	
   solution	
   of	
   H2O2	
   (0.51	
  mL,	
   5	
  

mmol)	
   was	
   added.	
   The	
   additions	
   of	
   HBr	
   and	
   H2O2	
   were	
   repeated	
   twice	
  

within	
   intervals	
   of	
   2-­‐3	
   h	
  while	
   the	
  mixture	
  was	
   stirred.	
   After	
   24	
   h,	
   ethyl	
  

acetate	
  (10	
  mL)	
  was	
  added	
  and	
  the	
  organic	
   layer	
  was	
  washed	
  with	
  a	
  10%	
  

solution	
   of	
   Na2S2O3	
   (5	
   mL)	
   and	
   dried	
   over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate.	
  

Removal	
   of	
   the	
   solvent	
   under	
   reduced	
   pressure	
   and	
   purification	
   of	
   the	
  

residue	
   by	
   column	
   chromatography	
   on	
   silica	
   gel,	
   eluting	
   with	
   petroleum	
  

ether-­‐ethyl	
  ether	
  (99:1),	
  gave	
  1.3	
  g	
  (85%)	
  of	
  the	
  desired	
  bromide	
  115	
  as	
  a	
  

white	
  solid.	
  197	
  

	
  

Iodination	
  of	
  2-­‐bromo-­‐1-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐phenylethanone	
  115.	
  

A	
  solution	
  of	
  sodium	
  iodide	
  (0.6	
  g,	
  3.9	
  mmol)	
  in	
  anhydrous	
  acetone	
  (10	
  mL)	
  

was	
  added	
  to	
  a	
  solution	
  of	
  compound	
  115	
  (1.08	
  g,	
  3.5	
  mmol)	
  in	
  the	
  same	
  

solvent	
   (20	
   mL).	
   The	
   formation	
   of	
   sodium	
   bromide	
   precipitate	
   was	
  

observed	
   instantly.	
   The	
   reaction	
   was	
   stirred	
   at	
   rt	
   for	
   10	
   min	
   and,	
   then,	
  

                                                
197  Podgoršek,	
  A.;	
  Stavber,	
  S.;	
  Zupan,	
  M.;	
  Iskra,	
  J.	
  Green	
  Chem.	
  2007,	
  9,	
  1212.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  313	
  

	
  

filtered.	
   Removal	
   of	
   the	
   solvent	
   under	
   reduced	
   pressure	
   afforded	
   1.2	
   g	
  

(99%)	
  of	
  the	
  expected	
  iodide	
  116	
  as	
  a	
  reddish	
  liquid.	
  No	
  further	
  purification	
  

was	
  needed.	
  

	
  

Data	
  for	
  compound	
  115	
  

Mp:	
  58-­‐59	
  °C	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1691.6(C=O),	
  1092.9	
  (C-­‐Cl),	
  992.6	
  (C-­‐Br)	
  cm-­‐1.	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.96	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.54	
  (dd,	
  

2H,	
  J	
  =	
  8.0,	
  2.0	
  Hz,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  7.47-­‐7.36	
  (m,	
  5H,	
  H3’,	
  H5’	
  and	
  H4’’),	
  6.34	
  (s,	
  

1H,	
  CH-­‐Br)	
  ppm	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  190.0	
  (C=O),	
  140.2	
  (C4’),	
  135.5	
  (C1’’),	
  130.5	
  (C2’	
  

and	
  C6’),	
   132.4	
   (C1’),	
   129.2,	
   129.1,	
   129.0	
   (C3’,	
   C5’,	
   C2”,	
   C3”,	
   C4”,	
   C5”	
   and	
  C6”),	
  

50.8	
  (CH-­‐Br)	
  ppm.	
  198	
  

	
  

Data	
  for	
  compound	
  116	
  

IR	
  (neat)	
  ν =	
  1690.5(C=O),	
  1091.9	
  (C-­‐Cl)	
  cm-­‐1.	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ	
  =	
  8.00-­‐7.92	
  (m,	
  2H,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.62-­‐7.42	
  (m,	
  

2H,	
  J	
  =	
  8.0,	
  2.0	
  Hz,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  7.41-­‐	
  7.31	
  (m,	
  5H,	
  H3’,	
  H5’	
  and	
  H4’’);	
  6.60	
  (s,	
  

1H,	
  CH-­‐I)	
  ppm.	
  	
  

	
  

                                                
198	
  Epple,	
  R.;	
  Cow,	
  C.;	
  Xie,	
  Y.;	
  Azimioara,	
  M.;	
  Russo,	
  R.;	
  Wang,	
  X.;	
  Wityak,	
  J.;	
  Karanewsky,	
  

D.S.;	
   Tuntland,	
  T.;	
  Nguyêñ-­‐Trân,	
  V.	
  T.	
  B.;	
  Ngo,	
  C.	
  C.;	
  Huang,	
  D.;	
   Saez,	
  E.;	
   Spalding,	
  T.;	
  
Gerken,	
  A.;	
  Iskandar,	
  M.;	
  Seidel,	
  H.	
  M.;	
  Tian,	
  S.	
  J.	
  Med.	
  Chem.	
  2010,	
  53,	
  77. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
314	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  ethyl	
  5-­‐(p-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (117)	
  

	
  

O

Cl

I
H2N CH3

O

OEt

116

5% CAN, AgNO3,
HSVM, 20 s-1, 60 min

117

N
H

CH3

O
O

Cl

CH31'
2'

3'

4' 5'
6'

1''

2''

3''
4''

5''
6''

	
  

	
  

To	
  a	
  ball	
  mill	
  vessel	
  was	
  added	
  α-­‐iodoketone	
  116	
  (355	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  along	
  

with	
   a	
   zirconium	
   oxide	
   ball.	
   Then,	
   ethyl	
   aminocrotonate	
   (194	
   mg,	
   1.5	
  

mmol),	
   ceric	
  ammonium	
  nitrate	
   (CAN)	
   (27	
  mg,	
  0.05	
  eq)	
  and	
  silver	
  nitrate	
  

(169	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   were	
   added.	
   The	
   vessel	
   was	
   fitted	
   to	
   one	
   of	
   the	
  

horizontal	
  vibratory	
  arms	
  of	
  the	
  ball	
  mill,	
  while	
  the	
  other	
  arm	
  was	
  occupied	
  

with	
  an	
  empty	
  vessel.	
  The	
  ball	
  mill	
  was	
  set	
  to	
  vibrate	
  at	
  a	
  frequency	
  of	
  20	
  s-­‐

1	
   for	
   60	
  min.	
   The	
   reaction	
   vessel	
  was	
   cleansed	
  with	
   ethyl	
   acetate	
   (5	
  mL)	
  

and	
  the	
  suspension	
  thus	
  obtained	
  was	
  filtered	
  to	
  remove	
  silver	
  iodide.	
  The	
  

organic	
   layer	
   was	
   washed	
   with	
   water	
   (2	
   mL)	
   and	
   dried	
   over	
   anhydrous	
  

sodium	
  sulphate,	
  and	
  the	
  solvent	
  was	
  evaporated	
  under	
  reduced	
  pressure.	
  

Purification	
   by	
   column	
   chromatography	
   on	
   silica	
   gel	
   eluting	
   with	
   a	
  

petroleum	
  ether/ethyl	
  acetate	
  mixture	
  (8:2)	
  provided	
  173	
  mg	
  (51%)	
  of	
  the	
  

desired	
  pyrrole	
  117	
  as	
  a	
  yellowish	
  solid.	
  

Mp:	
  232-­‐234	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C20H18ClNO2:	
   C	
   70.69,	
   H	
   5.34,	
   N	
   4.12;	
  

found:	
  C	
  70.19,	
  H	
  5.30,	
  N	
  4.06.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3292.9	
  (N-­‐H),	
  1672.4	
  (C=O),	
  1093.9	
  (C-­‐Cl)	
  cm-­‐1.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  315	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.39	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.33-­‐7.22	
  (m,	
  5H,	
  C4-­‐Ph);	
  

7.18	
   (d,	
  2H,	
   J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H3’’	
  and	
  H5’’);	
  7.04	
   (d,	
  2H,	
   J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  H2’’	
  and	
  H6’’);	
  

4.10	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  2.63	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.06	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3);	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.5	
  (C=O),	
  135.7	
  (C2),	
  135.0	
  (C5),	
  132.1	
  (C1’),	
  

131.4	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  131.2	
  (C1’),	
  130.6	
  (C2’’	
  and	
  C6’’),	
  128.0	
  (C3’’	
  and	
  C5’’),	
  127.4	
  

(C4’’),	
  126.7	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  126.5	
  (C4’),	
  123.8	
  (C4),	
  112.7	
  (C3),	
  59.3	
  (OCH2CH3),	
  

13.9	
  (OCH2CH3),	
  13.8	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
316	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

10.5	
   Aplicación	
   de	
   la	
   reacción	
   de	
   Hantzsch	
   generalizada	
   en	
   diversity	
  

oriented	
  synthesis	
  

	
  
Preparation	
  of	
  pyrrole	
  derivatives	
  118-­‐125	
  

	
  

O R2

O

OEtNH2
R1 +

R5 CH3

O NIS, 10% PTSA

HSVM,
 60 min, 20 s-1

HSVM, 
60 min, 20 s-1

5% Lewis acid, AgNO3

N R2

O
OEt

R5

R1 	
  

	
  
The	
   suitable	
  ketone	
   (1	
  eq),	
  N-­‐iodosuccinimide	
   (NIS,	
  225	
  mg,	
  1	
  eq)	
  and	
  p-­‐

toluenesulphonic	
  acid	
  (18	
  mg,	
  0.1	
  eq)	
  were	
  added	
  to	
  a	
  ball	
  mill	
  vessel	
  along	
  

with	
  a	
  zirconium	
  oxide	
  ball.	
  The	
  vessel	
  was	
  fixed	
  to	
  a	
  horizontal	
  vibratory	
  

arm	
  and	
  it	
  was	
  allowed	
  to	
  vibrate	
  for	
  60	
  min	
  at	
  a	
  frequency	
  of	
  20	
  s-­‐1.	
  Then,	
  

a	
  mixture	
  of	
  the	
  corresponding	
  amine	
  (1.95	
  eq),	
  the	
  suitable	
  β-­‐dicarbonyl	
  

compound	
   (1.5	
   eq)	
   and	
   the	
   appropiate	
   Lewis	
   acid	
   (0.05	
   eq),	
   previously	
  

stirred	
  at	
   room	
   temperature	
  during	
  30	
  min,	
   and	
   silver	
  nitrate	
   (169	
  mg,	
  1	
  

eq)	
  were	
  added	
  to	
  the	
  reaction	
  vessel.	
  The	
  reaction	
  was	
  subjected	
  to	
  the	
  

vibratory	
  movement	
   for	
   60	
  min	
   at	
   the	
   same	
   frequency.	
   Then,	
   the	
   vessel	
  

was	
  cleansed	
  with	
  ethyl	
  acetate	
  and	
  the	
  resulting	
  suspension	
  was	
  filtered	
  

to	
  remove	
  silver	
   iodide.	
  The	
  organic	
   layer	
  was	
  washed	
  with	
  water	
  (2	
  mL),	
  

dried	
   over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   evaporated	
  

under	
   reduced	
  pressure.	
  Purification	
  by	
  column	
  chromatography	
  on	
  silica	
  

gel	
   eluting	
   with	
   a	
   petroleum	
   ether-­‐ethyl	
   acetate	
   mixture	
   afforded	
   the	
  

desired	
  pyrroles.	
  

Compounds	
   119	
   to	
   123	
   were	
   prepared	
   from	
   the	
   corresponding	
   α-­‐

iodoketones	
  (1	
  eq)	
  previously	
  isolated	
  and	
  following	
  general	
  procedure.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  317	
  

	
  

Compounds	
  120	
  and	
  122	
  were	
  prepared	
  from	
  commercially	
  available	
  ethyl	
  

3-­‐amino-­‐2-­‐butenoate	
  (1.5	
  eq),	
  following	
  the	
  general	
  procedure.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐(p-­‐iodophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (118)	
  

Prepared	
   from	
   1-­‐(p-­‐iodophenyl)ethanone	
   (492	
  

mg,	
   2	
   mmol),	
   butylamine	
   (284	
   mg,	
   3.9	
   mmol),	
  

ethyl	
   acetoacetate	
   (390	
   mg,	
   3	
   mmol)	
   and	
   CAN	
  

(54	
  mg);	
  yield:	
  632	
  mg	
  (77%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  65-­‐68	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C18H22INO2:	
  C	
  52.57,	
  H	
  5.39,	
  N	
  3.41;	
  found:	
  

C	
  53.09,	
  H	
  5.20,	
  N	
  3.53.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1685.2	
  (C=O),	
  1235.6	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.75	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.3	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  7.11	
  (d,	
  2H,	
  

J	
  =	
  8.3	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  6.56	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.30	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  

3.90-­‐3.84	
   (m,	
   2H,	
   H1’’);	
   2.63	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐CH3);	
   1.58-­‐1.46	
   (m,	
   2H,	
   H2’’);	
   1.26-­‐

1.11	
  (m,	
  2H,	
  H3’’);	
  1.37	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  0.83	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  

H4’’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.5	
   (C=O),	
  136.8	
   (C2),	
  132.6	
  and	
  132.2	
   	
   (C5	
  

and	
  C1’),	
  137.5	
   (C3’	
  and	
  C5’),	
  130.9	
   (C2’	
  and	
  C6’),	
  112.1	
   (C3),	
  110.1	
   (C4),	
  93.0	
  

(C4’),	
  59.3	
  (OCH2CH3),	
  43.9	
  (C1’’),	
  32.7	
  (C2’’),	
  19.7	
  (C3’’),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.5	
  

(C4’’),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐allyl-­‐5-­‐(o-­‐iodophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (119)	
  

Prepared	
   from	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐(o-­‐iodophenyl)ethanone	
  

(492	
  mg,	
   2	
  mmol),	
   allylamine	
   (284	
  mg,	
   3.9	
  mmol),	
  

ethyl	
   acetoacetate	
   (390	
  mg,	
   3	
  mmol)	
   and	
  CAN	
   (54	
  

mg);	
  576	
  mg	
  (73%);	
  orange	
  solid.	
  

N CH3

O
O

H3C

I

CH3

N CH3

O
O

CH3

CH2

I



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
318	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Mp:	
  51-­‐52	
  °C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C17H18INO2:	
  C	
  51.66,	
  H	
  4.59,	
  N	
  3.54;	
  found:	
  

C	
  51.60,	
  H	
  4.50,	
  N	
  3.57.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1697.4	
  (C=O),	
  1236.6	
  (C-­‐O),	
  1070.1	
  (C=C-­‐H)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.94	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  H3’);	
  7.41-­‐7.29	
  (m,	
  2H,	
  

H5’	
  and	
  H6’);	
  7.09	
  (ddd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0,	
  7.1,	
  2.0	
  Hz,	
  H4’);	
  6.54	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  5.78-­‐	
  

5.63	
   (m,	
   1H,	
  NCH2CH=CH2);	
   5.08	
   (dd,	
   1H,	
   J	
   =	
   10.4,	
   1.0	
  Hz,	
  NCH2CH=CH2);	
  

4.71	
   (dd,	
   1H,	
   J	
   =	
   17.1,	
   1.0	
   Hz,	
   NCH2CH=CH2);	
   4.30	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
   	
   4.34-­‐4.16	
   (m,	
   2H,	
  NCH2CH=CH2);	
   2.59	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐CH3);	
   1.37	
   (t,	
  

3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.6	
  (C=O),	
  138.9	
  (C3’)	
  137.9	
  (C2),	
  136.0	
  (C1’),	
  

134.5	
   (C5),	
   133.0	
   (NCH2CH=CH2),	
   132.3	
   (C4’),	
   129.9	
   (C6’),	
   127.8	
   (C5’),	
   116.3	
  

(NCH2CH=CH2),	
   111.7	
   (C3),	
   110.0	
   (C4),	
   102.7	
   (C2’)	
   59.3	
   (OCH2CH3),	
   46.7	
  

(NCH2CH=CH2),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  11.3	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  5-­‐(o-­‐iodophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (120)	
  

Prepared	
   from	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐(o-­‐iodophenyl)ethanone	
  

(246	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   ethyl	
   3-­‐amino-­‐2-­‐butenoate	
   (195	
  

mg,	
   1.5	
   mmol)	
   and	
   CAN	
   (27	
   mg);	
   220	
   mg	
   (62%);	
  

white	
  solid.	
  

Mp:	
  122-­‐125	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C14H14INO2:	
  C	
  47.34,	
  H	
  3.97,	
  N	
  3.94;	
  found:	
  

C	
  47.24,	
  H	
  3.99,	
  N	
  3.91.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  3291.3	
  (N-­‐H),	
  1672.5	
  (C=O),	
  1234.5	
  (C-­‐O),	
  756.3	
  (C-­‐I)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.93	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0,	
  0.8	
  Hz,	
  H3’);	
  7.42-­‐7.33	
  (m,	
  

2H,	
  H5’	
  and	
  H6’);	
  7.00	
  (ddd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0,	
  6.3,	
  2.8	
  Hz,	
  H4’);	
  6.79	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.31	
  

N
H

CH3

O
O

CH3

I



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  319	
  

	
  

(q,	
  2H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
   	
  2.61	
   (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.38	
   (t,	
  3H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.5	
  (C=O),	
  140.3	
  (C3’)	
  136.9	
  (C2),	
  136.5	
  (C1’),	
  

130.4	
   (C5),	
   130.4	
   (C4’),	
   128.8	
   (C6’),	
   128.3	
   (C5’),	
   112.6	
   (C3),	
   111.0	
   (C4),	
   96.2	
  

(C2’)	
  59.5	
  (OCH2CH3),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.4	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐allyl-­‐5-­‐(2-­‐furyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (121)	
  

Prepared	
   from	
  2-­‐iodo-­‐1-­‐(2-­‐furyl)ethanone	
   (236	
  mg,	
  

1	
   mmol),	
   allylamine	
   (142	
   mg,	
   1.95	
   mmol),	
   ethyl	
  

acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  1.5	
  mmol)	
  and	
  InCl3	
  (11	
  mg);	
  

yield:	
  186	
  mg	
  (72%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C15H17NO3:	
  C	
  69.48,	
  H	
  6.61,	
  N	
  5.40;	
  found:	
  

C	
  69.19,	
  H	
  6.45,	
  N	
  5.34.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1700.1	
  (C=O),	
  1246.3	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.45	
  (dd,	
  1H,	
   J	
  =1.8,	
  0.8	
  Hz,	
  H5’);	
  6.82	
  (s,	
  1H,	
  

H4);	
  6.45	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.3,	
  1.8	
  Hz,	
  H4’);	
  6.38	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =3.3,	
  0.8	
  Hz,	
  H3’);	
  6.03-­‐

5.88	
  (m,	
  1H,	
  NCH2CH=CH2);	
  5.22-­‐5.15	
  (m,	
  1H,	
  Jcis	
  =	
  10.4	
  Hz,	
  NCH2CH=CH2);	
  

4.90-­‐4.81	
   (m,	
   1H,	
   Jtrans	
   =	
   17.1	
   Hz,	
   NCH2CH=CH2);	
   4.31	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
   	
   4.66-­‐4.62	
   (m,	
   2H,	
  NCH2CH=CH2);	
   2.57	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐CH3);	
   1.38	
   (t,	
  

3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.3	
  (C=O),	
  146.6	
  (C2’),	
  141.7	
  (C5’),	
  137.4	
  (C2),	
  

133.0	
   (NCH2CH=CH2),	
   123.7	
   (C5),	
   116.4	
   (NCH2CH=CH2),	
   112.3	
   (C4),	
   111.0	
  

(C4’),	
   110.1	
   (C3),	
   107.0	
   (C3’),	
   59.4	
   (OCH2CH3),	
   47.0	
   (NCH2CH=CH2),	
   14.5	
  

(OCH2CH3),	
  11.0	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

	
  

N CH3

O
O

CH3

O

CH2



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
320	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  5-­‐(2-­‐furyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (122)	
  

Prepared	
   from	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐(2-­‐furyl)ethanone	
   (236	
  mg,	
  

1	
  mmol),	
  ethyl	
  aminocrotonate	
  (194	
  mg,	
  1.5	
  mmol)	
  

and	
  InCl3	
  (11	
  mg);	
  yield:	
  164	
  mg	
  (75%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  133-­‐135	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C12H13NO3:	
  C	
  65.74,	
  H	
  5.98,	
  N	
  6.39;	
  found:	
  

C	
  65.63,	
  H	
  5.91,	
  N	
  6.32.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  3298.1	
  (N-­‐H),	
  1674.5	
  (C=O),	
  1242.3	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.62	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.36	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =1.8,	
  0.7	
  Hz,	
  

H5’);	
  6.76	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  2.9	
  Hz,	
  H4);	
  6.45	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.4,	
  1.8	
  Hz,	
  H5’);	
  6.38	
  (dd,	
  

1H,	
  J	
  =	
  3.4,	
  0.7	
  Hz,	
  H5’);	
  4.31	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  2.59	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐

CH3);	
  1.38	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.4	
  (C=O),	
  147.2	
  (C2’),	
  140.5	
  (C5’),	
  135.5	
  (C2),	
  

121.8	
   (C5),	
   113.0	
   (C4),	
   111.5	
   (C4’),	
   106.5	
   (C3’),	
   102.8	
   (C3),	
   59.2	
   (OCH2CH3),	
  

14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.2	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐(but-­‐3-­‐enyl)-­‐5-­‐(2-­‐furyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (123)	
  

Prepared	
   from	
   2-­‐iodo-­‐1-­‐(2-­‐furyl)ethanone	
   (236	
  mg,	
  

1	
  mmol),	
  3-­‐butenamine	
   (138	
  mg,	
  1.95	
  mmol),	
  ethyl	
  

acetoacetate	
  (195	
  mg,	
  1.5	
  mmol)	
  and	
  InCl3	
  (11	
  mg);	
  

176	
  mg	
  (64%);	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C16H19NO3:	
  C	
  70.31,	
  

H	
  7.01,	
  N	
  5.12;	
  found:	
  C	
  70.	
  03,	
  H	
  6.95,	
  N	
  5.30.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1699.2	
  (C=O),	
  1249.0	
  (C-­‐O),	
  1067.2	
  (C=C-­‐H)	
  cm-­‐1
.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.47	
  (dd,	
  1H,	
   J	
  =1.8,	
  0.7	
  Hz,	
  H5’);	
  6.79	
  (s,	
  1H,	
  

H4);	
  6.47	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.3,	
  1.8	
  Hz,	
  H4’);	
  6.41	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.3,	
  0.7	
  Hz,	
  H3’);	
  5.84-­‐

5.66	
   (m,	
   1H,	
  NCH2CH2CH=CH2);	
   5.14-­‐5.09	
   (m,	
   1H,	
  NCH2CH2CH=CH2);	
   5.06-­‐

N
H

CH3

O
O

CH3

O

N CH3

O
O

CH3

O

CH2



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  321	
  

	
  

5.05	
  (m,	
  1H,	
  NCH2CH2CH=CH2);	
  4.30	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  	
  4.11-­‐4.05	
  

(m,	
   2H,	
   NCH2CH2CH=CH2);	
   2.61	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐CH3);	
   2.48-­‐2.38	
   (m,	
   2H,	
  

NCH2CH2CH=CH2);	
  1.37	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.3	
  (C=O),	
  146.9	
  (C2’),	
  141.6	
  (C5’),	
  137.9	
  (C2),	
  

133.9	
   (NCH2CH2CH=CH2),	
   123.2	
   (C5),	
   117.5	
   (NCH2CH2CH=CH2),	
   112.1	
   (C4),	
  

111.1	
  (C4’),	
  110.4	
  (C3),	
  107.1	
  (C3’),	
  59.4	
  (OCH2CH3),	
  44.3	
  (NCH2CH2CH=CH2),	
  

34.8	
  (NCH2CH2CH=CH2),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  11.3	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Diethyl	
  1-­‐allyl-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐2,3-­‐dicarboxylate	
  (124)	
  

Prepared	
   from	
   acetophenone	
   (120	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

allylamine	
   (112	
   mg,	
   1.95	
   mmol),	
   diethyl	
   3-­‐

oxopentanodioate	
   (303	
   mg,	
   1.5	
   mmol)	
   and	
   CAN	
  

(27	
  mg);	
  yield:	
  174	
  mg	
  (51%);	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  44-­‐45	
  °C.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C20H23NO4:	
   C,	
   70.36;	
   H,	
   6.79;	
   N,	
   4.10;	
  

found:	
  C	
  70.20,	
  H	
  6.77,	
  N	
  4.04.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1736.6,	
  1699.6	
  (C=O),	
  1245.8	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.42-­‐7.35	
   (m,	
  5H,	
  Ph);	
  6.69	
   (s,	
  1H,	
  H4);	
  6.01-­‐

5.87	
   (m,	
  1H,	
  NCH2CH=CH2);	
  5.24	
   (d,	
  1H,	
   Jcis	
  =	
  11.0	
  Hz,	
  NCH2CH=CH2);	
  4.88	
  

(d,	
  1H,	
  Jtrans	
  =	
  17.1	
  Hz,	
  NCH2CH=CH2);	
  4.56-­‐	
  4.53	
  (m,	
  2H,	
  NCH2CH=CH2);	
  4.30	
  

(q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  4.19	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  4.11	
  (s,	
  2H,	
  

CH2CO2Et);	
   1.36	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
   OCH2CH3);	
   1.29	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
   δ:	
   170.1	
   (CH2C=O),	
   165.1	
   (C3-­‐C=O),	
   134.7	
   (C2),	
  

133.8	
   (NCH2CH=CH2),	
   132.3	
   (C1’),	
   132.1	
   (C5),	
   129.0	
   (C3’	
   and	
  C5’),	
   128.4	
   (C2’	
  

and	
   C6’),	
   127.7	
   (C4’),	
   116.5	
   (NCH2CH=CH2),	
   113.9	
   (C3),	
   109.9	
   (C4),	
   61.0	
  

N

O
O

CH2

CH3

OO
CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
322	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(OCH2CH3),	
   59.5	
   (OCH2CH3),	
   46.6	
   (NCH2CH=CH2),	
   31.5	
   (CH2CO2Et),	
   14.4	
  

(OCH2CH3),	
  14.1	
  (OCH2CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐allyl-­‐2-­‐(3-­‐butenyl)-­‐5-­‐phenyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (125)	
  

Prepared	
   from	
   acetophenone	
   (120	
  mg,	
   1	
  mmol),	
  

allylamine	
   (142	
   mg,	
   1.95	
   mmol),	
   ethyl	
   3-­‐oxo-­‐6-­‐

heptenoate	
  (255	
  mg,	
  1.5	
  mmol)	
  and	
  CAN	
  (27	
  mg);	
  

204	
  mg	
  (66%);	
  yellow	
  oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C20H23NO2:	
  C	
  77.64,	
  H	
  7.49,	
  N	
  4.53;	
  found:	
  

C	
  77.39,	
  H	
  7.08,	
  N	
  4.36.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1698.6	
  (C=O),	
  1236.6	
  (C-­‐O),	
  1074.1	
  (C=C-­‐H)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.42-­‐7.34	
  (m,	
  5H,	
  Ph);	
  6.66	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  6.00-­‐

5.84	
  (m,	
  1H,	
  2	
  x	
  CH=CH2);	
  5.15-­‐5.05	
  (m,	
  1H,	
  Jtrans	
  =	
  17.1	
  Hz,	
  H4’’);	
  5.05-­‐5.00	
  

(m,	
  1H,	
   Jcis	
  =	
  10.2	
  Hz,	
  H4’’);	
  5.25-­‐5.19	
   (m,	
  1H,	
   Jcis	
  =	
  10.4	
  Hz,	
  NCH2CH=CH2);	
  

4.89-­‐4.78	
   (m,	
   1H,	
   Jtrans	
   =	
   17.1	
   Hz,	
   NCH2CH=CH2);	
   4.32	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7,1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
   4.55-­‐4.51	
   (m,	
   2H,	
   NCH2CH=CH2);	
   3.09-­‐3.01	
   (m,	
   2H,	
   H1’’);	
   2.45-­‐

2.36	
  (m,	
  2H,	
  H2’’);	
  1.38	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz)	
   δ:	
   165.2	
   (C=O),	
   140.2	
   (C2),	
   137.8	
   (C3”),	
   134.2	
  

(NCH2CH=CH2),	
  133.7	
  (C5),	
  132.7	
  (C1’),	
  129.0	
  (C3’	
  and	
  C5’),	
  128.3	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  

127.5	
   (C4’),	
   116.5	
   (C4”),	
   115.0	
   (NCH2CH=CH2),	
   112.0	
   (C3),	
   109.9	
   (C4),	
   59.4	
  

(OCH2CH3),	
  46.3	
  (NCH2CH=CH2),	
  34.0	
  (C3”),	
  25.3	
  (C2”),	
  14.5	
  (OCH2CH3)	
  ppm.	
  

N

O
O

CH3

CH2
CH2

1''
2''
3''

1'

2'

3'

4'

5'
6'

4''



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  323	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  (E)-­‐ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐[4-­‐(2-­‐ethoxycarbonyl-­‐1-­‐etenyl)phenyl]-­‐2-­‐

methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (126)	
  by	
  intermolecular	
  Heck	
  reaction	
  

	
  

N CH3

O
O

H3C

I

CH3

N CH3

O
O

H3C

CH3

O

OH3C

5% mmol Pd(OAc)2, 
Et3N, DMF, 120 ˚C, 6 h

H2C
O

O

CH3

	
  
	
  
A	
  round-­‐bottom	
  flask	
  was	
  charged	
  with	
  Pd(OAc)2	
  (5	
  mmol	
  %	
  )	
   in	
  dry	
  DMF	
  

(1	
  mL)	
  followed	
  by	
  the	
  addition	
  of	
  Et3N	
  (0.15	
  mL,	
  0.29	
  mmol).	
  The	
  mixture	
  

was	
  stirred	
  for	
  5	
  min.	
  In	
  another	
  flask	
  pyrrole	
  118	
  (100	
  mg,	
  0.24	
  mmol)	
  was	
  

dissolved	
  in	
  dry	
  DMF	
  (1	
  mL)	
  and	
  added	
  to	
  Pd-­‐catalyst	
  solution.	
  Finally,	
  ethyl	
  

acrylate	
  (0.02	
  mL,	
  0.26	
  mmol)	
  was	
  added	
  to	
  the	
  mixture,	
  which	
  was	
  stirred	
  

and	
  heated	
  at	
  120	
  °C	
  for	
  6	
  h.	
  After	
  cooling	
  down	
  to	
  room	
  temperature,	
  the	
  

resulting	
  mixture	
  was	
   filtered	
   over	
   a	
   pad	
   of	
   Celite	
   and	
   rinsed	
  with	
   ethyl	
  

acetate.	
   The	
   solvent	
  was	
   removed	
   under	
   reduce	
   pressure	
   and	
   the	
   crude	
  

residue	
  was	
   purified	
   by	
   flash	
   column	
   chromatography	
   on	
   silica	
   gel	
   using	
  

petroleum	
  ether-­‐ethyl	
   acetate	
   (9:1)	
   as	
   eluent,	
   providing	
   72	
  mg	
   (78	
  %)	
   of	
  

126	
  as	
  a	
  yellow	
  oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C23H29NO4:	
  C	
  72.04,	
  H	
  7.62,	
  N	
  3.65;	
  found:	
  

C	
  72.23,	
  H	
  7.56,	
  N	
  3.60.	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.73	
  (d,	
  1H,	
   J	
  =	
  16.0	
  Hz,	
  CH=CH-­‐Ph);	
  7.58	
  (d,	
  

2H,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  7.39	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  H3’	
  and	
  H5’);	
  6.61	
  (s,	
  1H,	
  

H4);	
  6.48	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  16.0	
  Hz,	
  CH=CH-­‐Ph);	
  4.30	
  (q,	
  4H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  

3.96-­‐3.88	
  (m,	
  2H,	
  H1’’);	
  2.64	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.60-­‐1.51	
  (m,	
  2H,	
  H2’’);	
  1.37	
  (t,	
  

3H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.36	
   (t,	
  3H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.25-­‐1.12	
   (m,	
  

2H,	
  H3’’);	
  0.82	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’’)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
324	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  167.0	
  (C3-­‐C=O),	
  165.5	
  (C=O),	
  143.9	
  (CH=CH-­‐Ph),	
  

137.2	
  (C2),	
  135.0	
  (C4’),	
  133.3	
  (C5),	
  132.6	
  (C1’),	
  129.3	
  (C2’	
  and	
  C6’),	
  129.2	
  (C3’	
  

and	
   C5’),	
   118.3	
   (CH=CH-­‐Ph),	
   112.3	
   (C3),	
   110.5	
   (C4),	
   60.5	
   (OCH2CH3),	
   59.3	
  

(OCH2CH3),	
   44.0	
   (C1’’),	
   32.7	
   (C2’’),	
   19.7	
   (C3’’),	
   14.5	
   (OCH2CH3),	
   14.3	
  

(OCH2CH3),	
  13.5	
  (C4’’),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  325	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  ethyl	
  5-­‐(biphenyl-­‐4-­‐yl)-­‐1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (127)	
  via	
  Suzuki	
  reaction	
  

	
  

N CH3

O
O

H3C

I

CH3

N CH3

O
O

H3C

CH3
5% mmol Pd(OAc)2, 

K2CO3, DMF, 120 ˚C, 6 h

B
OH

OH

	
  
	
  

A	
  round-­‐bottom	
  flask	
  was	
  charged	
  with	
  Pd	
  (OAc)2	
  (5	
  mmol	
  %	
  )	
  in	
  dry	
  DMF	
  

(1	
  mL)	
  followed	
  by	
  the	
  addition	
  of	
  Et3N	
  (0.15	
  mL,	
  0.29	
  mmol).	
  The	
  mixture	
  

was	
  stirred	
  for	
  5	
  min.	
  In	
  another	
  flask	
  pyrrole	
  118	
  (100	
  mg,	
  0.24	
  mmol)	
  and	
  

phenylboronic	
  acid	
  (30	
  mg,	
  0.25	
  mmol)	
  were	
  dissolved	
  in	
  dry	
  DMF	
  (1	
  mL)	
  

and	
  added	
  to	
  Pd-­‐catalyst	
  solution.	
  The	
  mixture	
  was	
  stirred	
  and	
  heated	
  at	
  

120	
   °C	
   for	
   6	
   h.	
   After	
   cooling	
   down	
   to	
   room	
   temperature,	
   the	
   reaction	
  

mixture	
  was	
  filtered	
  over	
  a	
  pad	
  of	
  Celite	
  and	
  rinsed	
  with	
  ethyl	
  acetate.	
  The	
  

solvent	
  was	
  removed	
  under	
  reduce	
  pressure	
  and	
  the	
  residue	
  was	
  purified	
  

by	
  flash	
  column	
  chromatography	
  on	
  silica	
  gel	
  using	
  petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  

acetate	
  (9:1)	
  as	
  eluent,	
  giving	
  75	
  mg	
  (86	
  %)	
  of	
  127	
  as	
  a	
  yellow	
  oil.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C24H27NO2:	
  C	
  79.74,	
  H	
  7.53,	
  N	
  3.87;	
  found:	
  

C	
  79.86,	
  H	
  7.37,	
  N	
  3.83.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1695.2	
  (C=O),	
  1246.2	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.68	
  (d,	
  4H,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  Ar);	
  7.52-­‐7.36	
  (m,	
  5H,	
  

Ar);	
   6.62	
   (s,	
   1H,	
  H4);	
   4.31	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
   3.98-­‐3.91	
   (m,	
  2H,	
  

H1’’);	
   2.66	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐CH3);	
   1.65-­‐1.52	
   (m,	
   2H,	
   H2’’);	
   1.38	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
  1.35-­‐1.15	
  (m,	
  2H,	
  H3’’);	
  0.84	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’’)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
326	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
   δ:	
   165.6	
   (C=O),	
   140.5	
   and	
   140.1	
   (C4’	
   and	
   C1’’),	
  

136.3	
  (C2),	
  133.1	
  (C5),	
  132.1	
  (C1’),	
  129.6	
  (CH-­‐Ar),	
  128.8	
  (CH-­‐Ar),	
  127.4	
  (C4’’),	
  

127.1	
   (CH-­‐Ar),	
   127.0	
   (CH-­‐Ar),	
   112.0	
   (C3),	
   109.8	
   (C4),	
   59.3	
   (OCH2CH3),	
   44.0	
  

(C1’’’),	
  32.8	
  (C2’’’),	
  19.7	
  (C3’’’),	
  14.5	
  (OCH2CH3),	
  13.6	
  (C4’’’),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  327	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐(4-­‐(phenylethynyl)phenyl)-­‐1H-­‐

pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (128)	
  via	
  Sonogashira	
  reaction	
  

	
  

N CH3

O
O

H3C

I

CH3

5% mmol Pd(OAc)2, CuI, 
Et3N, DMF, 120 ˚C, 10 h

N CH3

O
O

H3C

CH3

	
  
	
  

A	
  round-­‐bottom	
  flask	
  was	
  charged	
  with	
  Pd(OAc)2	
  (5	
  mmol	
  %	
  )	
   in	
  dry	
  DMF	
  

(1	
  mL)	
  followed	
  by	
  the	
  addition	
  of	
  Et3N	
  (0.15	
  mL,	
  0.29	
  mmol).	
  The	
  mixture	
  

was	
  stirred	
  for	
  5	
  min.	
  In	
  another	
  flask	
  pyrrole	
  118	
  (100	
  mg,	
  0.24	
  mmol)	
  was	
  

dissolved	
   in	
   dry	
   DMF	
   (1	
   mL)	
   and	
   added	
   to	
   Pd-­‐catalyst	
   solution.	
   Finally	
  

phenylacetylene	
   (0.03	
  mL,	
   0.26	
  mmol)	
   was	
   added	
   to	
   the	
  mixture,	
   which	
  

was	
   stirred	
   and	
   heated	
   at	
   120	
   °C	
   for	
   10	
   h.	
   After	
   cooling	
   down	
   to	
   room	
  

temperature,	
   the	
   resulting	
  mixture	
  was	
   filtered	
   over	
   a	
   pad	
   of	
   Celite	
   and	
  

rinsed	
  with	
  ethyl	
  acetate.	
  The	
  solvent	
  was	
  removed	
  under	
  reduce	
  pressure	
  

and	
  the	
  obtained	
  residue	
  was	
  purified	
  by	
  flash	
  column	
  chromatography	
  on	
  

silica	
  gel	
  using	
  petroleum	
  ether-­‐	
  ethyl	
  acetate	
  (9:1)	
  as	
  eluent,	
  giving	
  78	
  mg	
  

(84%)	
  of	
  128	
  as	
  a	
  yellowish	
  oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C26H27NO2:	
  C	
  81.01,	
  H	
  7.06,	
  N	
  3.63;	
  found:	
  

C	
  80.91,	
  H	
  7.13,	
  N	
  3.69	
  

IR	
  (neat)	
  ν=	
  1698.2	
  (C=O),	
  1247.8	
  (C-­‐O),	
  774.6	
  (!!

! 

" " #$)	
  cm-­‐1.	
  

1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ =	
  7.58-­‐7.55	
  (m,	
  4H,	
  Ar);	
  7.42-­‐7.34	
  (m,	
  5H,	
  Ar);	
  

6.61	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  4.31	
  (q,	
  2H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.95-­‐3.89	
  (m,	
  2H,	
  H1’’);	
  

2.65	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐CH3);	
   1.58-­‐1.48	
   (m,	
   2H,	
   H2’’);	
   1.37	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
  1.28-­‐1.12	
  (m,	
  2H,	
  H3’’);	
  0.84	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’’)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
328	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
13C-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz):	
   δ	
   =	
   165.5	
   (C=O),	
   136.9	
   (C2),	
   133.1	
   (C5),	
   132.7	
  

(C1’),	
   131.7	
  and	
  131.6	
   (C3’	
   and	
  C5’,	
   C2’’	
   and	
  C6’’),	
   129.0	
   (C3’’	
   and	
  C5’’),	
   128.4	
  

(C2’,	
  C6’	
  and	
  C4’’),	
  123.1	
  and	
  122.1	
  (C4’	
  and	
  C1”),	
  112.2	
  (C3),	
  110.2	
   (C4),	
  90.2	
  

and	
   89.1	
   (!!

! 

" " "),	
   59.3	
   (OCH2CH3),	
   44.0	
   (C1’’’),	
   32.7	
   (C2’’’),	
   19.7	
   (C3’’’),	
   14.5	
  

(OCH2CH3),	
  13.5	
  (C4’’’),	
  11.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  329	
  

	
  

Preparation	
  of	
  compounds	
  129-­‐131	
  by	
  cross-­‐metathesis	
  reaction	
  
	
  

N R2

O
O

CH3

O

O

H3C

N R2R5

O
O

CH3 2% mmol 2nd generation Hoveyda-Grubbs 
catalyst , 3% mmol CuI, dry Et2O, 40 ˚C

H2C
O

O

CH3

n

CH2

n

R5

	
  

	
  

A	
   round-­‐bottomed	
   flask	
   was	
   charged	
   with	
   second	
   generation	
   Hoveyda-­‐

Grubbs	
   catalyst	
   (2%	
  mmol),	
   CuI	
   (3%	
  mmol)	
   and	
   the	
   suitable	
   pyrrole	
   (0.2	
  

mmol)	
   in	
  dry	
   ether	
   (2	
  mL).	
   Then,	
   ethyl	
   acrylate	
   (0.02	
  mL,	
   0.3	
  mmol)	
  was	
  

added	
  to	
  the	
  mixture,	
  which	
  was	
  stirred	
  and	
  heated	
  at	
  40	
  °C	
  for	
  3	
  h.	
  After	
  

completation	
   of	
   the	
   reaction,	
   the	
   solvent	
   was	
   removed	
   under	
   reduce	
  

pressure	
  and	
  the	
  residue	
  was	
  purified	
  by	
  flash	
  column	
  chromatography	
  on	
  

silica	
   gel	
   using	
   petroleum	
   ether-­‐	
   ethyl	
   acetate	
   (9:1)	
   as	
   eluent,	
   giving	
   the	
  

desired	
  compounds.	
  

	
  

(E)-­‐Ethyl	
  1-­‐(3-­‐ethoxycarbonyl-­‐2-­‐propenyl)-­‐5-­‐(o-­‐iodophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐

pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (129).	
  

Prepared	
   from	
   pyrrole	
   119	
   (79	
   mg,	
   0.2	
   mmol);	
  

yield:	
  84	
  mg	
  (90%);	
  yellow	
  oil.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C20H22INO4:	
   C	
  

51.40,	
   H	
   4.75,	
   N	
   3.00;	
   found:	
   C	
   51.68,	
   H	
   4.85,	
   N	
  

3.02.	
  

IR	
  (neat) ν =	
  1688.4	
  (C=O),	
  1234.6	
  (C-­‐O),	
  1072.1	
  (C=C-­‐H)	
  cm-­‐1. 

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.93	
   (dd,	
  1H,	
   J	
  =	
  8.0,	
  1.0	
  Hz,	
  H3’);	
  7.36	
  (ddd,	
  

1H,	
  J	
  =	
  7.5,	
  7.2,	
  1.2	
  Hz,	
  H5’);	
  7.29	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.5,	
  1.9	
  Hz,	
  H6’);	
  7.10	
  (ddd,	
  1H,	
  

N CH3

O
O

CH3

I

O

O CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
330	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

J	
  =	
  8.0,	
  7.2,	
  1.9	
  Hz,	
  H4’);	
  6.79	
  (dt,	
  1H,	
  J	
  =	
  15.6,	
  4.1	
  Hz,	
  NCH2CH=CH-­‐);	
  6.57	
  (s,	
  

1H,	
  H4);	
  5.37	
  (dt,	
  1H,	
  J	
  =	
  15.6,	
  2.0	
  Hz,	
  NCH2CH=CH-­‐);	
  4.31	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3);	
   	
   4.17	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
   OCH2CH3);	
   	
   4.59-­‐4.30	
   (m,	
   2H,	
  

NCH2CH=CH2);	
  2.57	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  1.38	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.28	
  (t,	
  

3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.6	
  (C=O),	
  165.4	
  (C=O),	
  142.7	
  (NCH2CH=CH-­‐),	
  

139.0	
   (C3’)	
  137.5	
   (C2),	
  135.6	
   (C1’),	
  134.4	
   (C5),	
  132.3	
   (C4’),	
  130.2	
   (C6’),	
  128.1	
  

(C5’),	
   122.3	
   (NCH2CH=CH-­‐),	
   112.3	
   (C3),	
   110.5	
   (C4),	
   102.5	
   (C2’)	
   60.6	
  

(OCH2CH3),	
   59.5	
   (OCH2CH3),	
   45.2	
   (NCH2CH=CH2),	
   14.5	
   (OCH2CH3),	
   14.1	
  

(OCH2CH3),	
  11.3	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

(E)-­‐Ethyl	
  1-­‐(3-­‐ethoxycarbonyl-­‐2-­‐propenyl)-­‐5-­‐(2-­‐furyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐

pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (130)	
  

Prepared	
   from	
   pyrrole	
   121	
   (52	
   mg,	
   0.2	
   mmol);	
  

yield:	
  59	
  mg	
  (89%);	
  yellowish	
  oil.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C18H21NO5:	
   C	
  

65.24,	
   H	
   6.39,	
   N	
   4.23;	
   found:	
   C	
   65.00,	
   H	
   6.29,	
   N	
  

4.20.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1710.1	
  (C=O),	
  1246.0	
  (C-­‐O),	
  1556.0	
  (C-­‐H,	
  furyl),	
  1070.7	
  (C=C-­‐H),	
  

773.8	
  (C-­‐H,	
  furyl)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.47	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  1.9,	
  0.7	
  Hz,	
  H5’);	
  6.83	
  (s,	
  1H,	
  

H4);	
  6.44	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.3,	
  1.9	
  Hz,	
  H4’);	
  6.37	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.3,	
  0.7	
  Hz,	
  H3’);	
  7.05	
  

(dt,	
   1H,	
   J	
   =	
   15.6,	
   4.0	
   Hz,	
   NCH2CH=CH-­‐);	
   5.48	
   (dt,	
   1H,	
   J	
   =	
   15.6,	
   2.1	
   Hz,	
  

NCH2CH=CH-­‐);	
   4.31	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
   4.18	
   (q,	
   2H,	
   J	
   =	
   7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3);	
  4.81	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  4.0,	
  2.1	
  Hz,	
  NCH2CH=CH-­‐);	
  2.55	
  (s,	
  3H,	
  C2-­‐CH3);	
  

1.38	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.29	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

N CH3

O
O

CH3

O

O

O CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  331	
  

	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.7	
  and	
  165.1	
   (2	
  x	
  C=O),	
  146.2	
   (C2’),	
  142.7	
  

(NCH2CH=CH-­‐),	
   141.9	
   (C5’),	
   137.0	
   (C2),	
   122.3	
   (NCH2CH=CH-­‐),	
   123.6	
   (C5),	
  

112.9	
   (C4),	
   111.1	
   (C4’),	
   110.5	
   (C3),	
   107.4	
   (C3’),	
   60.7,	
   59.6	
   (OCH2CH3),	
   45.6	
  

(NCH2CH=CH-­‐),	
  14.5,	
  14.1	
  (OCH2CH3),	
  11.0	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

(E)-­‐Ethyl	
  1-­‐(4-­‐ethoxycarbonyl-­‐3-­‐butenyl)-­‐5-­‐(2-­‐furyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐

3-­‐carboxylate	
  (131)	
  	
  

Prepared	
   from	
   pyrrole	
   123	
   (55	
   mg,	
   0.2	
   mmol);	
  

yield:	
  59	
  mg	
  (85%);	
  yellow	
  oil.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C19H23NO5:	
   C	
  

66.07,	
   H	
   6.71,	
   N	
   4.06;	
   found:	
   C	
   66.22,	
   H	
   6.78,	
   N	
  

4.10.	
  

IR	
   (neat)	
   ν: 	
   1707.2	
   and	
   1606.8	
   (C=O),	
   1250.6	
   and	
   1194.2	
   (C-­‐O),	
   1067.2	
  

(C=C-­‐H)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.47	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  1.8,	
  0.7	
  Hz,	
  H5’);	
  6.77	
  (s,	
  1H,	
  

H4);	
  6.47	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.3,	
  1.8	
  Hz,	
  H4’);	
  6.41	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.3,	
  0.7	
  Hz,	
  H3’);	
  6.87	
  

(dt,	
   1H,	
   J	
   =	
   15.7,	
   7.2	
  Hz,	
  NCH2CH2CH=CH-­‐);	
   5.86	
   (dt,	
   1H,	
   J	
   =	
   15.7,	
   1.4	
  Hz,	
  

NCH2CH2CH=CH-­‐);	
  4.30	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  4.20	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3);	
   4.17-­‐4.11	
   (m,	
   2H,	
  NCH2CH2CH=CH-­‐);	
   2.60	
   (s,	
   3H,	
  C2-­‐CH3);	
   2.64-­‐

2.53	
  (m,	
  2H,	
  NCH2CH2CH=CH-­‐);	
  1.37	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.31	
  (t,	
  3H,	
  

J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  166.0	
  and	
  165.2	
   (2	
  x	
  C=O),	
  146.7	
   (C2’),	
  143.5	
  

(NCH2CH2CH=CH-­‐),	
   141.8	
   (C5’),	
   136.7	
   (C2),	
   123.7	
   (NCH2CH2CH=CH-­‐),	
   123.1	
  

(C5),	
   112.4	
   (C4),	
   111.2	
   (C4’),	
   110.7	
   (C3),	
   107.6	
   (C3’),	
   60.4	
   and	
   59.5	
   (2	
   x	
  

OCH2CH3),	
  43.4	
  (NCH2CH2CH=CH-­‐),	
  33.3	
  (NCH2CH2CH=CH-­‐),	
  14.5	
  and	
  14.2	
  (2	
  

xOCH2CH3),	
  11.2	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

N CH3

O
O

CH3

O

OO CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
332	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  ethyl	
  3-­‐phenyl-­‐8,9-­‐dihydro-­‐5H-­‐pyrrolo[1,2-­‐a]azepine-­‐1-­‐

carboxylate	
  (132)	
  by	
  ring	
  closing	
  metathesis	
  reaction	
  

	
  

N

O
O

CH3

CH2

CH2

N

O
O

CH3
5% mmol 1st generation 

Grubbs catalyst
DCM, rt, 5h

	
  
	
  

To	
  a	
  solution	
  of	
  pyrrole	
  125	
  (62	
  mg,	
  0.2	
  mmol)	
  in	
  dry	
  DCM,	
  first	
  generation	
  

Grubbs	
   catalyst	
   (5%	
   mmol)	
   was	
   added.	
   The	
   mixture	
   was	
   stirred	
   for	
   5h,	
  

after	
  completation	
  of	
  the	
  reaction.	
  The	
  solvent	
  was	
  removed	
  under	
  reduce	
  

pressure	
  and	
  the	
  obtained	
  residue	
  was	
  crystalized	
  in	
  ethanol	
  to	
  provide	
  45	
  

mg	
  (79	
  %)	
  of	
  132	
  as	
  a	
  grey	
  solid.	
  

Mp:	
  73-­‐74	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C18H19NO2:	
  C	
  76.84,	
  H	
  6.81,	
  N	
  4.98;	
  found:	
  

C	
  77.16,	
  H	
  6.61,	
  N	
  5.09.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1698.2	
  (C=O),	
  1236.9	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
  δ:	
   7.47-­‐7.31	
   (m	
  5H,	
  Ph);	
   6.55	
   (s,	
   1H,	
  H2);	
   5.90-­‐

5.69	
   (m,	
   2H,	
   H6	
   and	
   H7);	
   	
   4.55-­‐4.53	
   (m,	
   2H,	
   H9);	
   4.30	
   (q,	
   4H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
  3.57-­‐3.52	
  (m,	
  2H,	
  H5);	
  2.52-­‐2.45	
  (m,	
  2H,	
  H8);	
  1.38	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  

Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.6	
  (C=O),	
  141.7	
  (C9a),	
  134.0	
  (C7),	
  133.3	
  (C5),	
  

132.4	
   (C1’),	
   129.0	
   (C2’	
   and	
   C6’),	
   128.5	
   (C3’	
   and	
   C5’),	
   127.3	
   (C4’),	
   122.3	
   (C6),	
  

110.7	
   (C1),	
   108.7	
   (C2),	
   59.3	
   (OCH2CH3),	
   42.2	
   (C3),	
   28.3	
   (C8),	
   22.3	
   (C9),	
   14.5	
  

(OCH2CH3)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  333	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  pyrrolo[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐2-­‐carboxylate	
  derivatives	
  133	
  and	
  
134	
  via	
  intramolecular	
  Heck	
  reaction	
  

	
  

5% mmol Pd(OAc)2, 
Et3N, DMF, 120 ˚C, 6 h

N
CH3

O
O

CH3

I

N
CH3

O
O

CH3

R R
133 R= H 
134 R=CO2Et 	
  

	
  
	
  

A	
  round-­‐bottom	
  flask	
  was	
  charged	
  with	
  Pd(OAc)2	
  (5	
  mmol	
  %	
  )	
   in	
  dry	
  DMF	
  

(0.5	
  mL),	
   followed	
  by	
   the	
  addition	
  of	
  Et3N	
   (0.15	
  mL,	
  1.2	
  eq).	
  The	
  mixture	
  

was	
  stirred	
  for	
  5	
  min.	
  Then,	
  the	
  suitable	
  pyrrole	
  (1	
  eq)	
  in	
  dry	
  DMF	
  (0.5	
  mL)	
  

was	
  added	
  to	
  the	
  Pd-­‐catalyst	
  solution,	
  which	
  was	
  stirred	
  and	
  heated	
  at	
  120	
  

°C	
  for	
  6	
  h.	
  After	
  cooling	
  down	
  to	
  room	
  temperature,	
  the	
  resulting	
  mixture	
  

was	
  filtered	
  over	
  a	
  pad	
  of	
  Celite	
  and	
  rinsed	
  with	
  ethyl	
  acetate.	
  The	
  solvent	
  

was	
  removed	
  under	
  reduce	
  pressure	
  and	
  the	
  obtained	
  residue	
  was	
  purified	
  

by	
  flash	
  column	
  chromatography	
  on	
  silica	
  gel	
  using	
  petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  

acetate	
  (9:1)	
  as	
  eluent,	
  giving	
  the	
  desired	
  pyrrolo[2,1-­‐a]isoquinolines.	
  	
  

	
  

Ethyl	
  3,6-­‐dimethyl-­‐pyrrolo[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐2-­‐carboxylate	
  (133)	
  

Prepared	
   from	
   pyrrole	
   119	
   (100	
   mg,	
   0.25	
   mmol);	
  

yield:	
  53	
  mg	
  (80%);	
  orange	
  solid.	
  

Mp:	
  86-­‐89	
  °C	
  

Elemental	
  analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
  C17H17NO2:	
  C	
  76.38,	
  

H	
  6.41,	
  N	
  5.24;	
  found:	
  C	
  76.20,	
  H	
  6.37,	
  N	
  5.20.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1699.9	
  (C=O),	
  1249.9	
  (C-­‐O),	
  1066.9	
  (C=C-­‐H)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.06	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.6,	
  1.2	
  Hz,	
  H10);	
  7.68	
  (dd,	
  1H,	
  

J	
  =	
  7.7,	
  1.3	
  Hz,	
  H7);	
  7.55-­‐7-­‐40	
  (m,	
  3H,	
  H5,	
  H8	
  and	
  H9);	
  7.32	
  (s,	
  1H,	
  H1);	
  4.39	
  (q,	
  

N
CH3

O
O

CH3

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
334	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

2H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  2.79	
   (s,	
  3H,	
  C3-­‐CH3);	
  2.47	
   (d,	
  3H,	
   J	
  =	
  1.2	
  Hz,	
  C6-­‐

CH3);	
  1.45	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.9	
  (C=O),	
  128.2	
  (C10b),	
  127.7	
  (C8),	
  127.3	
  (C3),	
  

127.2	
  and	
  126.4	
  (C6a	
  and	
  C10a),	
  125.9	
  (C9),	
  123.7	
  (C7),	
  122.2	
  (C10),	
  118.9	
  (C5),	
  

118.7	
   (C6),	
   114.5	
   (C2),	
   100.6	
   (C1),	
   59.8	
   (OCH2CH3),	
   16.8	
   (C6-­‐CH3),	
   14.5	
  

(OCH2CH3),	
  10.4	
  (C3-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
   6-­‐ethoxycarbonylmethyl-­‐3-­‐methyl-­‐pyrrolo[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐2-­‐

carboxylate	
  (134)	
  

Prepared	
   from	
   pyrrole	
   129	
   (100	
   mg,	
   0.21	
   mmol);	
  

yield:	
  60	
  mg	
  (83%);	
  yellowish	
  solid.	
  

Mp:	
  111-­‐114	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C19H19NO4:	
  C	
  70.14,	
  H	
  

5.89,	
  N	
  4.31;	
  found:	
  C	
  70.22,	
  H	
  5.95,	
  N	
  4.20.	
  

IR	
   (neat)	
  ν:	
  1728.8,	
  1701.6	
   (C=O),	
  1248.8,	
  1209.2	
   (C-­‐

O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.06	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.2,	
  1.3	
  Hz,	
  H8);	
  7.64	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  

=	
  7.8,	
  1.1	
  Hz,	
  H7’);	
  7.60	
  (s,	
  1H,	
  H5’);	
  7.50	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.8,	
  1.3	
  Hz,	
  H8’);	
  7.41	
  (td,	
  

1H,	
  J	
  =	
  7.2,	
  1.3	
  Hz,	
  H9’);	
  7.33	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  0.6	
  Hz,	
  H1);	
  4.39	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3);	
   	
  4.22	
   (q,	
  2H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
   	
  3.82	
   (d,	
  2H,	
   J	
  =	
  0.6	
  Hz,	
  C6-­‐

CH2);	
  2.81	
  (s,	
  3H,	
  C3-­‐CH3);	
  1.45	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3),	
  1.28	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  171.1	
  and	
  165.7	
  (2	
  x	
  C=O),	
  128.3	
  (C10b),	
  127.9	
  

(C8),	
  127.2	
   (C3),	
  126.6,	
  126.2	
   (C6a	
  and	
  C10a),	
  126.1	
   (C9),	
  122.4	
   (C7	
  and	
  C10),	
  

121.4	
  (C5),	
  116.1	
  (C6),	
  115.1	
  (C2),	
  100.8	
  (C1),	
  61.2,	
  59.9	
  (OCH2CH3),	
  36.8	
  (C6-­‐

CH2),	
  14.5,	
  14.2	
  (OCH2CH3),	
  10.4	
  (C3-­‐CH3)	
  ppm.	
  

N
CH3

O
O

CH3

O

O

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  335	
  

	
  

Preparation	
  of	
  compounds	
  135	
  and	
  136	
  by	
  intramolecular	
  Diels-­‐Alder	
  

reaction	
  

	
  

N
CH3

O
O

CH3

O
O

CH3

Xylene, 
reflux, 36 h

2% mmol  2nd generation 
Hoveyda-Grubbs catalyst , 

3% mmol CuI, dry Et2O, 40 ˚C

H2C
O

O

CH3

N CH3

O
O

CH3

O
n

CH2

n

	
  

	
  

A	
   round-­‐bottom	
   flask	
   was	
   charged	
   with	
   second	
   generation	
   Hoveyda-­‐

Grubbs	
   catalyst	
   (2%	
  mmol),	
   CuI	
   (3%	
  mmol)	
   and	
   the	
   suitable	
   pyrrole	
   (0.2	
  

mmol)	
  in	
  dry	
  ether	
  (0.5	
  mL).	
  Then,	
  ethyl	
  acrylate	
  (0.02	
  mL,	
  0.3	
  mmol)	
  was	
  

added	
  to	
  the	
  mixture,	
  which	
  was	
  stirred	
  and	
  heated	
  at	
  40	
  °C	
  for	
  3	
  h.	
  After	
  

completation	
  of	
  the	
  reaction,	
   the	
  solvent	
  and	
  the	
  excess	
  of	
  ethyl	
  acrylate	
  

were	
  removed	
  under	
  reduce	
  pressure.	
  Then	
  xylene	
  (1	
  mL)	
  was	
  added	
  and	
  

the	
   mixture	
   was	
   stirred	
   and	
   refluxed	
   for	
   36	
   h.	
   Finally	
   the	
   solvent	
   was	
  

removed	
  under	
  reduce	
  pressure	
  and	
  the	
  obtained	
  residue	
  was	
  purified	
  by	
  

flash	
   column	
   chromatography	
   on	
   silica	
   gel	
   using	
   petroleum	
   ether-­‐	
   ethyl	
  

acetate	
  (9:1)	
  as	
  eluent,	
  achieving	
  the	
  desired	
  products.	
  	
  

	
  

Diethyl	
  3-­‐methyl-­‐5H-­‐pyrrolo[2,1-­‐a]isoindole-­‐2,6-­‐dicarboxylate	
  (135)	
  

Prepared	
  from	
  pyrrole	
  130	
  (52	
  mg,	
  0.2	
  mmol);	
  yield:	
  

44	
  mg	
  (70%);	
  white	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  162-­‐164	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C18H19NO4:	
  C	
  68.99,	
  

H	
  6.11,	
  N	
  4.47;	
  found:	
  C	
  69.35,	
  H	
  6.10,	
  N	
  4.49.	
  

IR	
  (neat)	
  ν=	
  1678.9	
  (C=O),	
  1233.9	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
   	
  

N CH3

O
O

CH3

O
O

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
336	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.88	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.8,	
  0.9	
  Hz,	
  H9);	
  7.69	
  (d,	
  1H,	
  J	
  

=	
  7.6	
  Hz,	
  H7);	
  7.46	
   (t,	
  1H,	
   J	
  =	
  7.7Hz,	
  H8);	
  6.76	
   (s,	
  1H,	
  H1);	
  5.18	
   (s,	
  2H,	
  H5);	
  	
  

4.45	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  4.33	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  2.63	
  (s,	
  

3H,	
   C3-­‐CH3);	
   1.47	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
   OCH2CH3);	
   1.40	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.9	
  and	
  165.6	
  (2	
  x	
  C=O),	
  141.6	
  (C9b),	
  134.4	
  

and	
  134.3	
  (C3,	
  C5a),	
  133.2	
  (C6),	
  128.5	
  (C7),	
  126.4	
  (C9),	
  126.0	
  (C9a),	
  122.9	
  (C8),	
  

115.6	
  (C2),	
  100.2	
  (C1),	
  61.2	
  and	
  59.4	
  (2	
  x	
  OCH2CH3),	
  50.3	
  (C5),	
  14.5	
  and	
  14.3	
  

(2	
  x	
  OCH2CH3),	
  12.0	
  (C3-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Diethyl	
  3-­‐methyl-­‐5,6-­‐dihydro-­‐pyrrolo[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐2,7-­‐

dicarboxylate	
  (136)	
  

Prepared	
  from	
  pyrrole	
  131	
  (55	
  mg,	
  0.2	
  mmol);	
  yield:	
  

46	
  mg	
  (71%)	
  of	
  as	
  a	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Mp:	
  89-­‐92°C	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C19H21NO4:	
  C	
  69.71,	
  

H	
  6.47,	
  N	
  4.28;	
  found:	
  C	
  69.55,	
  H	
  6.33,	
  N	
  4.29.	
  

IR	
  (neat) ν =	
  1695.2	
  (C=O),	
  1228.2	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1. 

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ:	
  7.78-­‐7.71	
  (m,	
  2H,	
  H8	
  and	
  H10);	
  7.69	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  

7.6	
  Hz,	
  H7);	
  7.32	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  H9);	
  6.95	
  (s,	
  1H,	
  H1);	
  4.40	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  

Hz,	
  OCH2CH3);	
  4.32	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.99	
  (t,	
  2H,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  H5);	
  

3.54	
   (t,	
   2H,	
   J	
   =	
   6.5	
   Hz,	
   H6);	
   2.61	
   (s,	
   3H,	
   C3-­‐CH3);	
   1.43	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

OCH2CH3);	
  1.40	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ:	
  167.4	
  and	
  165.5	
  (2	
  x	
  C=O),	
  135.5	
  (C6a),	
  131.5	
  

(C10a),	
  130.2	
  (C7),	
  129.6	
  (C3),	
  128.0	
  (C10b),	
  128.1	
  (C8),	
  126.4	
  (C9),	
  126.7	
  (C10),	
  

112.9	
  (C2),	
  105.5	
  (C1),	
  61.0	
  and	
  59.4	
  (2	
  x	
  OCH2CH3),	
  40.1	
  (C5),	
  26.1	
  (C6),	
  14.5	
  

and	
  14.3	
  (2	
  x	
  OCH2CH3),	
  10.9	
  (C3-­‐CH3)	
  ppm.	
  

N CH3

O
O

CH3

OO

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  337	
  

	
  

10.6	
  MULTICOMPONENT	
  SYNTHESIS	
  OF	
  2-­‐PIRROLIN-­‐2-­‐ONES	
  
	
  

Synthesis	
  of	
  2-­‐pyrrolin-­‐5-­‐one	
  derivatives	
  137-­‐144	
  
	
  

NO

R1

R2

O
R3

Br

O O
5%InCl3 

focused MW, 
120 ˚C, 30 minR1

NH2

5%InCl3, 
rt, 30 min

R2

O

R3

O

	
  
	
  

To	
  a	
  solution	
  of	
   the	
  suitable	
  amine	
   (1.2-­‐1.6	
  eq)	
   in	
  ethanol	
   (5	
  mL),	
   indium	
  

trichloride	
   (InCl3,	
   5%	
  mmol)	
   and	
   the	
   corresponding	
  dicarbonyl	
   compound	
  

(1.2	
  eq)	
  were	
  added.	
  The	
  mixture	
  was	
  stirred	
  at	
  room	
  temperature	
  during	
  

30	
  min.	
   After	
   completion	
   of	
   the	
   reaction,	
   as	
   indicated	
   by	
   TLC,	
  methanol	
  

and	
   the	
   excess	
   of	
   amine	
   were	
   evaporated.	
   Then	
   the	
   non-­‐isolated	
  

enaminone	
  and	
  ethyl	
  2-­‐bromoacetate	
  were	
  mixed	
  in	
  a	
  sealed	
  tube	
  for	
  the	
  

microwave	
   reactor	
   and	
   exposed	
   to	
   focused	
  microvawe	
   irradiation	
   during	
  

30	
  min,	
  with	
   200	
  W	
  of	
  maximum	
  power	
   and	
   achieving	
   120	
   °C.	
  Once	
   the	
  

irradiation	
   was	
   complete,	
   the	
   mixture	
   was	
   cooled,	
   diluted	
   in	
  

dichloromethane	
   (10	
   mL)	
   and	
   washed	
   with	
   water	
   (2	
   mL).	
   The	
   organic	
  

phases	
  was	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  sodium	
  sulphate	
  and	
  evaporated	
  under	
  

reduced	
   pressure.	
   Purification	
   by	
   column	
   chromatography	
   on	
   silica	
   gel	
  

eluting	
   with	
   a	
   petroleum	
   ether-­‐ethyl	
   acetate	
   mixture	
   (8:2)	
   afforded	
   the	
  

desired	
  2-­‐pyrrolin-­‐5-­‐one	
  derivatives.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
338	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐oxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (137)	
  

Prepared	
   from	
  butylamine	
   (117	
  mg,	
   1.6	
  mmol),	
   ethyl	
  

acetoacetate	
   (156	
   mg,	
   1.2	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   2-­‐

bromoacetate	
  (167	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  yield:	
  119	
  mg	
  (53%),	
  

orange	
  solid.	
  

Mp:	
  64-­‐68	
  °C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C12H19NO3:	
  C	
  63.98,	
  H	
  8.50,	
  N	
  6.22;	
  found:	
  

C	
  63.66,	
  H	
  8.33,	
  N	
  5.97.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1725.5	
  (C=O),	
  1691.8	
  (C=O),	
  1226.5	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  4.21	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  3.55-­‐3.49	
  (m,	
  

2H,	
  H1’);	
  3.27	
   (q,	
  2H,	
   J	
  =	
  2.4	
  Hz,	
  H4);	
  2.47	
   (t,	
  3H,	
   J	
  =	
  2.4	
  Hz,	
  C2-­‐CH3);	
  1.61-­‐

1.49	
  (m,	
  2H,	
  H2’);	
  1.43-­‐1.24	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  1.31	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  

0.96	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  176.0	
  (C5),	
  164.3	
  (CO2Et),	
  154.1	
  (C2),	
  103.3	
  (C3),	
  

59.7	
   (OCH2CH3),	
   39.9	
   (C1),	
   36.6	
   (C4),	
   31.4	
   (C2’),	
   20.0	
   (C3’),	
   14.4	
   (OCH2CH3),	
  

13.7	
  (C4’),	
  12.3	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

4-­‐Acetyl-­‐1-­‐butyl-­‐5-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrole-­‐2(3H)-­‐one	
  (138)	
  

Prepared	
   from	
   butylamine	
   (117	
   mg,	
   1.6	
   mmol),	
   2,4-­‐

pentanodione	
   (120	
   mg,	
   1.2	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   2-­‐

bromoacetate	
   (167	
   mg,	
   1	
   mmol);	
   yield:	
   82	
   mg	
   (42%),	
  

yellow	
  oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C11H17NO2:	
  C	
  67.66,	
  H	
  8.78,	
  N	
  7.17;	
  found:	
  

C	
  67.32,	
  H	
  8.44,	
  N	
  6.81.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1721.5,	
  1659.8	
  (C=O)	
  cm-­‐1	
  

N CH3

O
CH3

H3C

O

N CH3

O
O

H3C

CH3

O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  339	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  3.57-­‐3.51	
  (m,	
  2H,	
  H1’);	
  3.34	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  2.3	
  Hz,	
  

H4);	
  2.50	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  2.3	
  Hz,	
  C2-­‐CH3);	
  2.22	
  (s,	
  3H,	
  COCH3);	
  1.58-­‐1.49	
  (m,	
  2H,	
  

H2’);	
  1.44-­‐1.29	
  (m,	
  2H,	
  H3’);	
  0.96	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
   δ:	
   192.8	
   (COCH3),	
   175.4	
   (C5),	
   154.0	
   (C2),	
   111.8	
  

(C3),	
  39.8	
  (C1’),	
  37.1	
  (C4),	
  31.2	
  (C2’),	
  29.5	
  (COCH3),	
  20.0	
  (C3’),	
  13.6	
  (C4’),	
  12.8	
  

(C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐oxo-­‐2-­‐propyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (139)	
  

Prepared	
  from	
  butylamine	
  (117	
  mg,	
  1.6	
  mmol),	
  ethyl	
  3-­‐

oxohexanoate	
   (190	
   mg,	
   1.2	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   2-­‐

bromoacetate	
  (167	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  yield:	
  131	
  mg	
  (52%),	
  

orange	
  oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C14H23NO3:	
  C	
  66.37,	
  H	
  9.15,	
  N	
  5.53;	
  found:	
  

C	
  65.33,	
  H	
  9.00,	
  N	
  5.36.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1728.0,	
  1694.8(C=O),	
  1218.8	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  4.18	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  3.50-­‐3.44	
  (m,	
  

2H,	
  H1’);	
  3.24	
   (s,	
  2H,	
  H4);	
  2.82-­‐	
  2.76	
   (m,	
  2H,	
  C2-­‐CH2CH2CH3);	
  1.64-­‐1.48	
   (m,	
  

4H,	
  H2’	
   and	
  C2-­‐CH2CH2CH3);	
   1.40-­‐1.23	
   (m,	
  2H,	
  H3’);	
   1.28	
   (t,	
   3H,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3);	
  1.03	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  C2-­‐CH2CH2CH3);	
  0.93	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  H4’)	
  

ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  176.3	
  (C5),	
  163.9	
  (CO2Et),	
  158.3	
  (C2),	
  102.9	
  (C3),	
  

59.6	
   (OCH2CH3),	
   40.0	
   (C1’),	
   36.6	
   (C4),	
   31.3	
   (C2’),	
   27.6	
   (C2-­‐CH2CH2CH3),	
   22.0	
  

(C2-­‐CH2CH2CH3),	
  20.0	
  (C3’),	
  14.3	
  (OCH2CH3),	
  14.0	
  (C2-­‐CH2CH2CH3),	
  13.6	
  (C4’)	
  

ppm.	
  

	
  

	
  

	
  

N

O
O

H3C

O CH3

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
340	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐benzyl-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐oxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(140)	
  

Prepared	
  from	
  benzylamine	
  (171	
  mg,	
  1.6	
  mmol),	
  ethyl	
  

acetoacetate	
   (156	
   mg,	
   1.2	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   2-­‐

bromoacetate	
  (167	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  yield:	
  135	
  mg	
  (52%),	
  

yellow	
  oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C15H17NO3:	
  C	
  69.48,	
  H	
  6.61,	
  N	
  5.40;	
  found:	
  

C	
  69.16,	
  H	
  6.89,	
  N	
  4.79.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  1726.7,	
  1693.6	
  (C=O),	
  1227.8	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.39-­‐7.30	
   (m,	
  3H,	
  H3’,	
  H4’	
  and	
  H5’);	
  7.22	
   (dd,	
  

2H,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  J	
  =	
  1.8	
  Hz,	
  H2’	
  and	
  H6’);	
  4.79	
  (s,	
  2H,	
  CH2-­‐Ph);	
  4.22	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.41	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  2.4	
  Hz,	
  H4);	
  2.37	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  2.4	
  Hz,	
  C2-­‐CH3);	
  

1.32	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3	
  ,63	
  MHz)	
  δ:	
  176.0	
  (C5),	
  164.2	
  (CO2Et),	
  154.0	
  (C2),	
  136.5	
  (C1’),	
  

127.7	
   (C4’),	
   128.9	
   (C3’	
   and	
   C5’),	
   126.8	
   (C2’	
   and	
   C6’),	
   103.7	
   (C3),	
   59.8	
  

(OCH2CH3),	
  43.4	
  (Ph-­‐CH2),	
  36.6	
  (C4),	
  14.4	
  (OCH2CH3),	
  12.6	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2-­‐ethyl-­‐5-­‐oxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (141)	
  

Prepared	
   from	
   butylamine	
   (263mg,	
   3.6	
  mmol),	
   ethyl	
   3-­‐

oxopentanoate	
   (389	
   mg,	
   3.0	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   2-­‐

bromoacetate	
  (376	
  mg,	
  2.25	
  mmol);	
  yield:	
  317	
  mg	
  (59%),	
  

yellow	
  oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C13H21NO3:	
  C	
  65.25,	
  H	
  8.84,	
  N	
  5.85;	
  found:	
  

C	
  65.16,	
  H	
  8.89,	
  N	
  5.79.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1726.1	
  and	
  1693.1	
  (C=O),	
  1228.0	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  	
  

1	
  H	
  NMR	
  (CDCl3	
  ,250	
  MHz)	
  δ:	
  4.22	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3)	
  3.55-­‐3.48	
  (m,	
  

2H,	
  H1’);	
  3.27	
  (s,	
  2H,	
  H4);	
  2.90-­‐2.83	
  (m,	
  2H,	
  C2-­‐CH2CH3);	
  1.65-­‐1.40	
  (m,	
  4H,	
  H2’	
  

N CH3

O
O

CH3

O

NO

O
O

CH3

CH3

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  341	
  

	
  

and	
  H3’);	
  1.39-­‐1.23	
  (m,	
  6H,	
  OCH2CH3	
  and	
  C2-­‐CH2CH3);	
  0.93	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  

H4’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
  δ:	
   176.4	
   (C5),	
   163.86	
   (CO2Et),	
   159.8	
   (C2	
   ),	
   102.9	
  

(C3),	
   59.6	
   (OCH2CH3),	
   40.0	
   (C1’),	
   36.6	
   (C4),	
   31.5	
   (C2’),	
   20.0	
   (C3’	
   and	
   C2-­‐

CH2CH3),	
  14.4	
  (OCH2CH3),	
  13.7	
  (C4’),	
  12.9	
  (C2-­‐CH2CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1,2-­‐dimethyl-­‐5-­‐oxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (142)	
  

Prepared	
   from	
  methylamine	
   (120	
  mg,	
   3.6	
  mmol),	
   ethyl	
  

acetoacetate	
   (351	
   mg,	
   3.0	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   2-­‐

bromoacetate	
  (376	
  mg,	
  2.25	
  mmol);	
  yield:	
  313	
  mg	
  (76%),	
  

yellow	
  oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C9H13NO3:	
  C	
  59.00,	
  H	
  7.15,	
  N	
  7.65;	
  found:	
  C	
  

59.22,	
  H	
  7.30,	
  N	
  7.52.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1725.9	
  and	
  1692.9	
  (C=O),	
  1228.2	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  4.17	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =7.12	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.05	
  (s,	
  3H,	
  

N-­‐CH3);	
  3.23	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  2.4	
  Hz,	
  H4);	
  2.42	
  (s,	
  3H,	
  J	
  =	
  2.4	
  Hz,	
  H2);	
  1.27	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  

2.4	
  Hz)	
  ppm.	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  176.0	
  (C5),	
  164.2	
  (CO2Et),	
  154.1	
  (C2),	
  103.2	
  (C3),	
  

59.7	
  (OCH2CH3),	
  36.5	
  (C4),	
  26.3	
  (N-­‐CH3),	
  14.3	
  (OCH2CH3),	
  12.4	
  (C2-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐hexyl-­‐2-­‐propyl-­‐5-­‐oxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  (143)	
  

Prepared	
  from	
  hexylamine	
  (385	
  mg,	
  3.6	
  mmol),	
  ethyl	
  3-­‐

oxohexanoate	
   (426	
   mg,	
   3.0	
   mmol)	
   and	
   ethyl	
   2-­‐

bromoacetate	
  (376	
  mg,	
  2.25	
  mmol);	
  yield:	
  455	
  mg	
  (72%),	
  

orange	
  oil.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C16H27NO3:	
   C	
   68.29,	
   H	
  

9.67,	
  N	
  4.98;	
  found:	
  C	
  68.22,	
  H	
  9.30,	
  N	
  4.52.	
  

NO

O

CH3

CH3

O CH3

NO

O
O CH3

CH3

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
342	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1726.7	
  and	
  1702.1	
  (C=O),	
  1227.3	
  (C-­‐O)	
  	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  4.20	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
   ,3.57-­‐3.48	
  

(m,	
  2H,	
   J	
   =	
  7.6	
  Hz,	
  H1´);	
   3.27	
   (s,2H,	
  H4);	
  2.82-­‐2.76	
   (m,	
  2H,	
  C2-­‐CH2CH2CH3);	
  

1.63-­‐1.57	
  (m,	
  4H,	
  H2’	
  and	
  C2-­‐CH2CH2CH3);	
  1.34-­‐1.26	
  (m,	
  6H,	
  H3’,	
  H4’	
  and	
  H5’);	
  

1.29	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  1.05	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  C2-­‐CH2CH2CH3);	
  0.91	
  

(t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  H6’)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  176.4	
  (C5),	
  163.9	
  (CO2Et),	
  158.3	
  (C2),	
  102.9	
  (C3),	
  

59.6	
   (OCH2CH3),	
   40.3	
   (C1´),	
   36.6	
   (C4),	
   31.3	
   (C2´),	
   29.3	
   (C3’)	
   	
   27.7	
   (C2-­‐

CH2CH2CH3),	
   26.5	
   (C4’),	
   22.5	
   (C2-­‐CH2CH2CH3),	
   22.0	
   (C5’),	
   14.4	
   (OCH2CH3),	
  

14.1	
  (C2-­‐CH2CH2CH3),	
  14.0	
  (C6’)	
  ppm.	
  

	
  
Ethyl	
   1-­‐butyl-­‐2-­‐isopropyl-­‐5-­‐oxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(144)	
  

Prepared	
  from	
  butylamine	
  (263	
  mg,	
  3.6	
  mmol),	
  ethyl	
  4-­‐

methyl-­‐3-­‐oxopentanoate	
   (426	
  mg,	
   3.0	
  mmol)	
   and	
   ethyl	
  

2-­‐bromoacetate	
   (376	
   mg,	
   2.25	
   mmol);	
   yield:	
   170	
   mg	
  

(30%),	
  orange	
  oil.	
  

Elemental	
   analysis	
   (%)	
   calcd	
   for	
   C14H23NO3:	
   C	
   66.37,	
   H	
  

9.15,	
  N	
  5.53;	
  found:	
  C	
  66.12,	
  H	
  9.24,	
  N	
  5.62.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:	
  1725.0	
  and	
  1702.1	
  (C=O),	
  1222.9	
  (C-­‐O)	
  cm-­‐1.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  4.20	
  (q,	
  2H,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  3.6	
  (t,	
  2H,	
  J	
  =	
  

7.6	
  Hz,	
  H1´);	
  3.27	
  (s,	
  2H,	
  H4);	
  1.63-­‐1.50	
  (m,	
  2H,	
  H2´);	
  1.16	
  (d,	
  6H,	
  J	
  =	
  7.20	
  Hz	
  ,	
  

C2-­‐CH(CH3)2);	
  2.82	
   (m,	
  1H,	
  C2-­‐CH(CH3)2);	
  1.30	
   (t,	
  3H,	
   J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  OCH2CH3);	
  

0.96	
  (t,	
  3H,	
  J=7.2	
  Hz,	
  H4´)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  176.5	
  (C5),	
  163.6	
  (CO2Et),	
  162.9	
  (C2),	
  102.3	
  (C3),	
  

59.7	
   (OCH2CH3),	
  41.1	
   (C1´),	
  37.3	
   (C4),	
  31.3	
   (C2´),	
  20.0	
   (C3´),	
  26.0	
   (CH(CH3)2),	
  

19.0	
  (CH(CH3)2),	
  14.3	
  (OCH2CH3),	
  13.7	
  (C4´)	
  ppm.	
  

NO

O
O CH3

CH3

CH3

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  343	
  

	
  

Preparation	
  of	
  N-­‐(2-­‐aminobenzylidene)aniline	
  (145)	
  

	
  

Preparation	
  of	
  4-­‐methyl-­‐N-­‐(2-­‐nitrobenzylidene)aniline	
  

	
  

NO2

CHO

H2N

CH3
+

NO2

N

CH3

	
  

	
  

A	
  solution	
  of	
  p-­‐toluidine	
  (6.98	
  g,	
  65	
  mmol)	
  and	
  2-­‐nitrobenzaldehyde	
  (9.83	
  

g,	
  65	
  mmol)	
  in	
  ethanol	
  (250	
  mL)	
  was	
  refluxed	
  for	
  3	
  h.	
  After	
  cooling	
  at	
  room	
  

temperature,	
  the	
  nitro-­‐compound	
  was	
  isolated	
  by	
  filtration	
  under	
  vacuum	
  

and	
  was	
  washed	
  with	
  cold	
  ethanol	
  (3	
  x	
  10	
  mL).	
  It	
  was	
  dried	
  overnight	
  in	
  a	
  

vacuum	
  dryer,	
  and	
  was	
  yielded	
  11.771	
  g	
   (85%)	
  of	
   the	
   imine	
  as	
  an	
  orange	
  

solid.	
  

Mp:	
  72-­‐73	
  °C.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 1605.0	
  (C=N),	
  1517.8	
  (NO2),	
  1338.5	
  (NO2)	
  cm	
  -­‐1.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.95	
  (s,	
  1H,CH=N);	
  8.31	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  H3’);	
  

8.07	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  H6’);	
  7.74	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.9	
  Hz,	
  H5’);	
  7.61	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0	
  

Hz,	
  H4’);	
  7.22	
  (s,	
  4H,	
  H2,	
  H3,	
  H5	
  and	
  H6);	
  2.42	
  (s,	
  3H,	
  CH3)	
  	
  ppm.	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  154.7	
  (CH=N),	
  149.2	
  (C1),	
  148.4	
  (C2’),	
  137.0	
  (C4),	
  

133.5	
  (C5’),	
  131.2	
  (C1’),	
  130.9	
  (C4’),	
  129.8	
  (C3	
  and	
  C5),	
  129.6	
  (C6’),	
  124.5	
  (C3’),	
  

121.2	
  (C2	
  and	
  C6),	
  21.0	
  (CH3)	
  ppm.	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
344	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Reduction	
  of	
  the	
  nitro	
  group	
  	
  

	
  

NH2

N

CH3

145

Na2S

NO2

N

CH3

	
  

	
  

The	
  previous	
  obtained	
  imine	
  (6.647	
  g,	
  27.7	
  mmol)	
  was	
  dissolved	
  in	
  ethanol	
  

(200	
   mL)	
   and	
   was	
   refluxed	
   during	
   10	
   minutes.	
   Next,	
   hydrated	
   sodium	
  

sulfide	
   (60%	
   of	
   purity,	
   (4.31	
   g,	
   55.4	
   mmol)	
   was	
   added	
   and	
   the	
   reflux	
   is	
  

maintained	
  10	
  minutes	
  more.	
  Followed,	
   the	
   reaction	
  mixture	
  was	
  cooling	
  

at	
  0	
  °C	
  for	
  4	
  h.	
  The	
  yellow	
  precipitate	
  formed	
  was	
  filtered	
  and	
  washed	
  with	
  

cold	
  water	
   (3	
   x	
   10	
  mL)	
   followed	
  by	
   a	
   few	
  drops	
  of	
   etanol	
   and	
  was	
  dried	
  

overnight	
  in	
  a	
  vacuum	
  dryer	
  in	
  presence	
  of	
  phosphorus	
  pentoxide.	
  A	
  yield	
  

of	
   4.61	
   g	
   (79%)	
   of	
   the	
   desire	
   product	
  was	
   obtained	
   and	
  was	
   used	
   in	
   the	
  

next	
  reactions	
  without	
  any	
  purification	
  process.	
  

Mp:	
  97-­‐98	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3444.1	
  (NH),	
  3258.0	
  (NH),	
  1623.9	
  (C=N)	
  cm	
  -­‐1.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.56	
  (s,	
  1H,	
  CH=N);	
  7.36	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  1.5	
  

Hz,	
  H6’);	
  7.27-­‐7.18	
  (m,	
  3H,	
  H3,	
  H5	
  and	
  H4’);	
  7.13	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  8.4	
  Hz,	
  H2	
  and	
  H6);	
  

6.76	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  H5’);	
  6.74	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  H3’);	
  6.57	
  (br	
  s,	
  2H,	
  NH2);	
  

2.24	
  (s,	
  3H,	
  CH3)	
  	
  ppm.	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  162.4	
  (CH=N),	
  149.9	
  (C1),	
  148.8	
  (C2’),	
  135.3	
  (C4),	
  

134.3	
  (C4’),	
  131.6	
  (C6’),	
  129.8	
  (C3	
  and	
  C5),	
  120.8	
  (C2	
  and	
  C6),	
  117.8	
  (C1’),	
  116.2	
  

(C5’),	
  115.8	
  (C3’),	
  21.0	
  (CH3)	
  ppm.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  345	
  

	
  

Preparation	
  of	
  compounds	
  146-­‐150	
  from	
  lactames	
  by	
  Friedländer-­‐
Borsche	
  reaction	
  	
  

	
  

NH2

N

CH3

145

N
N
R1

R
15% Y(OTf)3, 

Focused MW, 130 ˚C
N

O

R1

	
  
	
  
The	
   suitable	
   lactame,	
   imine	
   145	
   and	
   ytrium	
   triflate	
   were	
   placed	
   in	
   a	
  

microwave	
   tube.	
   The	
   mixture	
   was	
   exposed	
   to	
   focused-­‐microwave	
  

irradiation	
  for	
  1	
  h,	
  with	
  200	
  W	
  of	
  maximun	
  power,	
  achieving	
  130	
  °C.	
  Once	
  

the	
   irradiation	
   was	
   complete,	
   the	
   mixture	
   was	
   cooled,	
   dichloromethane	
  

(10	
  mL)	
  was	
  added	
  and	
  was	
  washed	
  with	
  water	
   (2	
  mL).	
  The	
  organic	
   layer	
  

was	
   dried	
   over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate	
   and	
   the	
   solvent	
   evaporated	
  

under	
   reduced	
  pressure.	
  Purification	
  by	
  column	
  chromatography	
  on	
  silica	
  

gel	
  eluting	
  with	
  a	
  petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  mixture	
  (8:2)	
  afforded	
  the	
  

desired	
  compounds	
  146-­‐150.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
346	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

6H-­‐Indolo[2,3-­‐b]quinoline	
  (146)	
  

Prepared	
   from	
   oxindole	
   (86	
   mg,	
   0.65	
   mmol)	
   and	
  

imine	
   145	
   (105	
   mg,	
   0.5	
   mmol);	
   yield:	
   98	
   mg	
   (90%);	
  

orange	
  solid.	
  

Mp:	
  235-­‐239	
  °C.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  3500-­‐2850	
  (NH),	
  1646.7	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  10.56	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  7.96	
  (s,	
  1H,	
  H11);	
  7.65	
  (dd,	
  

1H,	
  J	
  =	
  7.8,	
  0.9	
  Hz,	
  H1);	
  7.53	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.2,	
  1.4	
  Hz,	
  H3);	
  7.38	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.2	
  

Hz,	
  H7);	
  7.33-­‐7.26	
  (m,	
  3H,	
  H2,	
  H4,	
  and	
  H9);	
  6.94	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4,	
  1.2	
  Hz,	
  H10);	
  

6.90-­‐6.85	
  (m,	
  1H,	
  H8)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  162.7	
  (C5a),	
  145.8	
  (C4a),	
  141.4	
  (C11),	
  137.8	
  (C11a),	
  

132.6	
  (C6a),	
  131.4	
  (C4),	
  130.5	
  (C3),	
  129.5	
  (C2),	
  127.9	
  (C1),	
  123.8	
  (C10b),	
  123.0	
  

(C9),	
  120.2	
  (C10a),	
  119.1	
  (C10),	
  117.6	
  (C8),	
  115.6	
  (C7)	
  ppm.	
  

	
  

6-­‐Methylindolo[2,3-­‐b]quinoline	
  (147)	
  

Prepared	
   from	
  1-­‐methyloxindole	
   (95	
  mg,	
  0.65	
  mmol)	
  

and	
  imine	
  145	
  (105	
  mg,	
  0.5	
  mmol);	
  yield	
  72	
  mg	
  (62%);	
  

orange	
  oil.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
   (%)	
  calcd	
   for	
  C16H12N2:	
  C	
  82.73,	
  H	
  

5.21,	
  N	
  12.06;	
  found:	
  C	
  82.43,	
  H	
  5.38,	
  N	
  11.84.	
  	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 	
  2926.9,	
  1607.1,	
  1493.1,	
  1396.7,	
  742.3	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.50	
  (s,	
  1H,	
  H11);	
  8.02	
  (m,	
  2H,	
  H1	
  and	
  H7);	
  7.87	
  

(dd,	
   1H,	
   J	
   =	
   8.1,	
   1.3	
  Hz,	
  H4);	
   7.62	
   (ddd,	
   1H,	
   J	
   =	
   8.4,	
   6.8,	
   1.5	
  Hz,	
  H3);	
   7.47	
  

(ddd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.2,	
  7.5,	
  1.2	
  Hz,	
  H9);	
  7.35	
  (ddd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.3,	
  6.8,	
  1.3	
  Hz,	
  H2);	
  7.26	
  

(d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  H10);	
  7.19	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.5,	
  0.9	
  Hz,	
  H8);	
  3.84	
  (s,	
  3H,	
  N6-­‐CH3)	
  

ppm.	
  

N
H

N

1 2

3

4

5
67

8

9 10
11

N
N

CH3

1 2

3

4

5
67

8

9
10

11



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  347	
  

	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  152.7	
  (C5a),	
  146.7	
   (C4a),	
  142.7	
   (C6a),	
  128.8	
   (C3),	
  

128.5	
  (C4),	
  128.0	
  (C9),	
  127.4	
  (C11),	
  127.3	
  (C1),	
  124.0	
  (C11a),	
  122.8	
  (C2),	
  121.3	
  

(C7),	
  120.3	
  (C10a),	
  119.8	
  (C8),	
  118.1	
  (C10b),	
  108.6	
  (C10),	
  27.6	
  (N6-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

10-­‐Methyl-­‐6H-­‐indolo[2,3-­‐b]quinoline	
  (148)	
  

Prepared	
  from	
  4-­‐methyloxindole	
  (96	
  mg,	
  0.65	
  mmol)	
  and	
  

imine	
   145	
   (105	
   mg,	
   0.5	
   mmol),	
   yield:	
   89	
   mg	
   (59%);	
  

orange	
  solid.	
  

Mp:	
  265-­‐267	
  °C.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C16H12N2:	
  C	
  82.73,	
  H	
  5.21,	
  N	
  12.06;	
  found:	
  

C	
  82.53,	
  H	
  5.23,	
  N	
  12.15.	
  	
  

IR	
  (neat) ν:  3490.1-­‐2952.2	
  (NH),	
  1646.5	
  cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ: 10.83	
   (br	
   s,	
  1H,	
  NH);	
  7.84	
   (s,	
  1H,	
  H11);	
  7.61-­‐

7.49	
  (m,	
  2H,	
  H1	
  and	
  H3);	
  7.31-­‐7.23	
  (m,	
  3H,	
  H2,	
  H4);	
  7.15	
  (t,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz	
  H9);	
  

6.79	
   (d,	
   1H,	
   J	
   =	
   7.5	
  Hz,	
  H7);	
   6.70	
   (d,	
   1H,	
   J	
   =	
   7.9	
  Hz,	
  H8);	
   2.19	
   (s,	
   3H,	
  CH3)	
  

ppm.	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ: 162.2	
  (C5a),	
  144.8	
  (C4a),	
  141.9	
  (C11),	
  138.1	
  (C10),	
  

137.9	
  (C11a),	
  130.6	
  (C4	
  and	
  C6a),	
  130.4	
  (C3),	
  128.8	
  (C2),	
  127.8	
  (C1),	
  122,7	
  (C10b),	
  

120.6	
  (C9),	
  120.0	
  (C8),	
  115.5	
  (C7),	
  113.8	
  (C10a),	
  20.4	
  (C10-­‐CH3)	
  ppm.	
  

	
  

1-­‐Butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐pyrrolo[2,3-­‐b]quinoline-­‐3-­‐carboxylate	
  (149)	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐5-­‐oxo-­‐4,5-­‐

dihydro-­‐1H-­‐pyrrole-­‐3-­‐carboxylate	
   137	
   (225	
   mg,	
  

1mmol)	
   and	
   imine	
   145	
   (210	
  mg,	
   1	
  mmol);	
   yield	
   78	
  

mg	
  (25%);	
  yellow	
  solid.	
  

Mp:	
  54-­‐55	
  °C.	
  	
  

N N
CH3

O
OEt

CH3

N
H

N

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
348	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C19H22N2O2:	
  C	
  73.52,	
  H	
  7.14,	
  N	
  9.03;	
  found:	
  

C	
  73.83	
  ,	
  H	
  7.18,	
  N	
  9.05.	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.81	
   (s,	
  1H,	
  H9);	
  8.13	
   (d,	
  1H,	
   J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  H5);	
  

8.01	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.3	
  Hz,	
  H8);	
  8.68	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.3,	
  1.4	
  Hz,	
  H6);	
  8.48	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  

8.0,	
   1.1	
   Hz,	
   H7);	
   4.54–4.42	
   (m,	
   4H,	
   OCH2CH3	
   and	
   H1’);	
   2.39	
   (s,	
   3H,	
   C2-­‐

CH3);1.92-­‐1.79	
   (m,	
  2H,	
  H2´),	
  1.55-­‐1.41	
   (m,	
  2H,	
  H3´);	
  1.53	
   (t,	
  3H,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

OCH2CH3);	
  1.00	
  (t,	
  3H,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  H4´	
  )	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  165.5,	
  150.7,	
  146.4,	
  128.4,	
  128.2,	
  128.1,	
  127.9,	
  

127.8,	
   125.8,	
   123.5,	
   120.2,	
   101.6,	
   59.7,	
   41.6,	
   31.8,	
   20.1,	
   14.7,	
   13.8,	
   12.6	
  

ppm.	
  

	
  

1,3-­‐dimethylpyrazolo[3,4-­‐b]quinoline	
  (150)	
  

Prepared	
   from	
   1,3-­‐dimethyl-­‐1H-­‐pyrazol-­‐5(4H)-­‐one	
   (112	
  

mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  imine	
  145	
  (210	
  mg,	
  1	
  mmol);	
  yield:	
  118	
  

mg	
  (60%);	
  yellow	
  oil.	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C12H11N3:	
  C	
  73.07,	
  H	
  5.62,	
  N	
  21.30;	
  found:	
  

C	
  73.00,	
  H	
  5.65,	
  N	
  21.34.	
  

IR	
  (neat)	
  ν:  2922.1,	
  1616.8,	
  1511.7,	
  1459.0,	
  1383.0,	
  1305.6,	
  1198.1,	
  784.7	
  

cm-­‐1	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.54	
   (s,	
  1H,	
  H4);	
  8.13	
   (d,	
  1H,	
   J	
  =	
  8.8	
  Hz,	
  H8);	
  

7.99	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.3,	
  1.4	
  Hz,	
  H5);	
  7.77	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.5,	
  1.5	
  Hz,	
  H7);	
  7.45	
  (td,	
  

1H,	
  J	
  =	
  7.5,	
  1.1	
  Hz,	
  H6);	
  4.20	
  (s,	
  3H,	
  N1-­‐CH3);	
  2.72	
  (s,	
  3H,	
  C3-­‐CH3)	
  ppm.	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
  δ:	
   151.0	
   (C4),	
   148.3	
   (C8a),	
   141.1	
   (C3),	
   130.5	
   (C7),	
  

129.8	
  (C4),	
  129.3	
  (C5),	
  128.0	
  (C8),	
  123.7	
  (C4a),	
  123.3	
  (C6),	
  116.7	
  (C3a),	
  33.6	
  (N1-­‐

CH3),	
  12.7	
  (C3-­‐CH3)	
  ppm.	
  

N N
N

CH3

CH3
1

2

345
6

7
8 9



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  349	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  1,3,4-­‐trimethylpyrazolo[3,4-­‐b]quinoline	
  (151)	
  by	
  Friedländer	
  

reaction	
  

	
  

H2N

O
15% Y(OTf)3, 
MW, 130 ˚C

CH3

N
N O

H3C

CH3
N N

N

CH3

CH3

CH3

1

2

345
6

7
8 9 	
  

	
  
1,3-­‐Dimethyl-­‐1H-­‐pyrazol-­‐5(4H)-­‐one	
   (112	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   o-­‐

aminoacetophenone	
  (135	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  ytrium	
  triflate	
  were	
  placed	
  in	
  a	
  

microwave	
   tube.	
   The	
   mixture	
   was	
   exposed	
   to	
   focused-­‐microwave	
  

irradiation	
  for	
  1	
  h,	
  with	
  200	
  W	
  of	
  maximun	
  power,	
  achieving	
  130	
  °C.	
  Once	
  

the	
   irradiation	
   was	
   complete,	
   the	
   mixture	
   was	
   cooled,	
   dichloromethane	
  

(10	
  mL)	
  was	
  added	
  and	
  was	
  washed	
  with	
  water	
   (2	
  mL).	
  The	
  organic	
   layer	
  

was	
   dried	
   over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate	
   and	
   the	
   solvent	
   evaporated	
  

under	
   reduced	
  pressure.	
  Purification	
  by	
  column	
  chromatography	
  on	
  silica	
  

gel	
  eluting	
  with	
  a	
  petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  mixture	
  (8:2)	
  afforded	
  116	
  

mg	
  (55%)	
  of	
  the	
  desired	
  compound	
  151	
  as	
  a	
  yellow	
  solid.	
  

Mp:	
  138-­‐140	
  °C	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C13H13N3:	
  C	
  73.91,	
  H	
  6.20,	
  N	
  19.89;	
  found:	
  

C	
  73.80,	
  H	
  6.19,	
  N	
  20.01.	
   

IR	
  (neat)	
  ν:  2921.3,	
  1603.7,	
  1577.2,	
  1513.4,	
  1451.0,	
  1381.1,	
  1342.9,	
  1251.8	
  

cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  8.18	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  H8);	
  8.09	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5,	
  

1.4	
  Hz,	
  H5);	
  7.75	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.1,	
  1.4	
  Hz,	
  H7);	
  7.45	
  (td,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5,	
  1.2	
  Hz,	
  H6);	
  

4.16	
  (s,	
  3H,	
  N1-­‐CH3);	
  3.11	
  (s,	
  3H,	
  C4-­‐CH3);	
  2.87	
  (s,	
  3H,	
  C3-­‐CH3)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  150.8	
   (C4),	
  148.3	
   (C8a),	
  141.2	
   (C4),	
  141.1	
   (C3),	
  

130.0	
   (C7),	
   128.6	
   (C5),	
   124.6	
   (C8),	
   123.4	
   (C4a),	
   122.9	
   (C6),	
   115.9	
   (C3a),	
   33.4	
  

(N1-­‐CH3),	
  16.3	
  (C4-­‐CH3)	
  14.6	
  (C3-­‐CH3)	
  ppm.



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
350	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

10.7	
  SYNTHESIS	
  OF	
  HEXAHYDROPYRROLO[3,2-­‐b]INDOLE	
  DERIVATIVES	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  (E)-­‐1,1-­‐dimethyl-­‐2-­‐(2-­‐methylallylidene)hydrazine	
  (152)199	
  
	
  

O

CH2H3C
N

CH3

CH3

H2N
N

CH2H3C

N
CH3H3CCH3CO2H, (cat), 

Et2O, reflux, 45 min+

	
  

	
  

To	
  a	
  stirred	
  solution	
  of	
  methacrolein	
  (4.9	
  mL,	
  60	
  mmol)	
  in	
  diethyl	
  ether	
  (50	
  

mL)	
  was	
  added	
  N,N-­‐dimethylhydrazine	
  (9.1	
  mL,	
  120	
  mmol)	
  and	
  acetic	
  acid	
  

(1	
   mL)	
   dropwise	
   and	
   the	
   resulting	
   yellow	
   solution	
   was	
   reflux	
   for	
   45	
  

minutes.	
   After	
   cooling	
   at	
   room	
   temperature	
   it	
   was	
   washed	
   successively	
  

with	
  saturated	
  NaHCO3	
  (2	
  x	
  50	
  mL)	
  and	
  water	
  (2	
  x	
  50	
  mL).	
  The	
  combined	
  

organic	
  layers	
  were	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  Na2SO4	
  and	
  filtered.	
  Removal	
  of	
  

the	
  solvent	
  on	
  a	
  water	
  bath	
  keeping	
  the	
  temperature	
  below	
  60°C,	
  to	
  avoid	
  

volatilization	
  of	
  the	
  resulting	
  hydrazone,	
  provided	
  6.39	
  g	
  (95	
  %)	
  of	
  152	
  as	
  a	
  

yellow	
   liquid,	
   that	
   was	
   used	
   in	
   subsequent	
   reactions	
   with	
   no	
   further	
  

purification.	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  7.03	
  (s,	
  1H,	
  CH=N);	
  5.10	
  (s,	
  1H,	
  CH2);	
  5.02	
  (s,	
  

1H,	
  CH2);	
  2.85	
  (s,	
  6H,	
  N(CH3)2);	
  1.91	
  (s,	
  3H,	
  CH3)	
  ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
   δ:	
   142.1	
   (C2),	
   135.7	
   (CH=N),	
   114.3	
   (CH2),	
   42.0	
  

(N(CH3)2),	
  17.2	
  (CH3)	
  ppm.	
  	
  

	
  

                                                
199	
   Waldner,	
  A.	
  Helv.	
  Chim.	
  Acta,	
  1988,	
  71,	
  486.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  351	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  hexahydropyrrolo[3,2-­‐b]indole	
  derivatives	
  
	
  

NH2
R1

R2

R3
R4

H

O

R5

N

CH2H3C

N(CH3)2

N
H

N

CH3

H
H

R3

R3 R5

R2

R4

R1
R2

R4
R110% BF3.Et2O, 

CHCl3, rt, 2 h

	
  
	
  

The	
   suitable	
   aniline	
   (2	
   eq)	
   and	
   aldehyde	
   (1	
   eq)	
  were	
  mixed	
  well	
  without	
  

any	
  solvent	
  for	
  5-­‐10	
  minutes.	
  The	
  mixture	
  was	
  then	
  dissolved	
  in	
  chloroform	
  

(15	
  mL	
  for	
  3	
  mmol	
  scale)	
  and	
  stirred.	
  Then,	
  10%	
  of	
  BF3.Et2O	
  was	
  added	
  to	
  

the	
   reaction	
  mixture,	
   followed	
  by	
   the	
   addition	
   of	
   1.2	
   eq	
  of	
  methacrolein	
  

dimethylhydrazone	
   152.	
   Stirring	
   was	
   continued	
   during	
   two	
   hours.	
   After	
  

completion	
  of	
  the	
  reaction,	
  as	
   indicated	
  by	
  TLC,	
  the	
  reaction	
  mixture	
  was	
  

mixed	
  with	
  water	
  (10	
  mL),	
  extracted	
  with	
  chloroform	
  (3	
  x	
  10	
  mL),	
  and	
  the	
  

organic	
  layer	
  was	
  dried	
  and	
  evaporated.	
  Purification	
  was	
  achieved	
  through	
  

silica	
   gel	
   column	
   chromatography,	
   using	
   petroleum	
   ether-­‐ethyl	
   acetate	
  

(95:5)	
  as	
  eluent.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
352	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2R*,3aR*,8bR*)-­‐3a-­‐Methyl-­‐1,2-­‐diphenyl-­‐1,2,3,3a,4,8b-­‐hexahydro-­‐

pyrrolo[3,2-­‐b]indole	
  (153)	
  

Prepared	
   from	
   aniline	
   (186	
   mg,	
   2	
   mmol),	
  	
  

benzaldehyde	
   (106	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   	
   methacrolein	
  

dimethylhydrazone	
  152	
  (135	
  mg,	
  1.2	
  mmol);	
  yield:	
  222	
  

mg	
  (68%).	
  

Mp:	
  174-­‐175	
  °C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C23H22N2:	
  C	
  84.63,	
  H	
  6.79,	
  N	
  8.58;	
  found:	
  C	
  

84.41,	
  H	
  6.80,	
  N	
  8.76.	
  

IR	
  (neat) ν:	
  3356.5,	
  2960.3,	
  2866.9,	
  1597.9,	
  1501.8,	
  1351.6,	
  1251.7,	
  1152.0	
  

cm-­‐1.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.57	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.21	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.3,	
  9.2	
  Hz,	
  1H,	
  

H3ax),	
  2.53	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.3,	
  7.0	
  Hz,	
  1H,	
  H3eq),	
  3.90	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH),	
  4.88	
  (dd,	
  J	
  =	
  

9.2,	
  7.0	
  Hz,	
  1H,	
  H2),	
  5.16	
  (s,	
  1H,	
  H8b),	
  6.69	
  (d,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  1H,	
  H5),	
  6.77-­‐6.84	
  

(m,	
  3H,	
  Ar-­‐N),	
  6.91	
  (td,	
  J	
  =	
  7.5,	
  0.8	
  Hz,	
  1H,	
  H7),	
  7.18-­‐7.29	
  (m,	
  8H,	
  Ar),	
  7.64	
  

(d,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  1H,	
  H8)	
  ppm.	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  25.5,	
  50.1,	
  64.6,	
  69.3,	
  74.8,	
  111.3,	
  113.5,	
  117.3,	
  

120.1,	
  126.0,	
  126.2,	
  127.3,	
  129.1,	
  129.4,	
  129.5,	
  131.6,	
  144.0,	
  147.9,	
  149.4	
  

ppm.	
  

	
  

(±)-­‐(2R*,3aR*,8bR*)-­‐3a,7-­‐Dimethyl-­‐1-­‐(4-­‐methylphenyl)-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,3,3a,	
  

4,8b-­‐hexahydropyrrolo[3,2-­‐b]indole	
  (154)	
  

Prepared	
   from	
   p-­‐toluidine	
   (214	
   mg,	
   2	
   mmol),	
  	
  

benzaldehyde	
   (106	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
  	
  

methacrolein	
   dimethylhydrazone	
   152	
   (135	
   mg,	
  

1.2	
  mmol);	
  yield:	
  209	
  mg	
  (59%).	
  

Mp:	
  181-­‐182	
  °C.	
  	
  

N
H

N

CH3

H
H

N
H

N

CH3

H
H

H3C

H3C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  353	
  

	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C25H26N2:	
  C	
  84.70,	
  H	
  7.39,	
  N	
  7.90;	
  found:	
  C	
  

84.50,	
  H	
  7.50,	
  N	
  8.05.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3353.5,	
  2960.6,	
  2859.6,	
  1618.1,	
  1517.3,	
  1491.1,	
  1349.0,	
  1292.1,	
  

1157.5,	
  1114.2	
  cm-­‐1.	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.59	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.22	
  (dd,	
  J	
  =	
  11.8,	
  9.4	
  Hz,	
  1H,	
  

H3ax),	
  2.36	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.43	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.52	
  (dd,	
  J	
  =	
  11.8,	
  6.9	
  Hz,	
  1H,	
  H3eq),	
  

4.87	
  (dd,	
  J	
  =	
  9.4,	
  6.9	
  Hz,	
  1H,	
  H2),	
  5.14	
  (s,	
  1H,	
  H8b),	
  6.66	
  (d,	
  J	
  =	
  7.9	
  Hz,	
  1H,	
  

H5),	
  6.80	
  (d,	
  J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  2H,	
  Ar-­‐N),	
  7.07	
  (d,	
  J	
  =	
  7.9	
  Hz,	
  1H,	
  H6),	
  7.14	
  (d,	
  J	
  =	
  8.5	
  

Hz,	
  2H,	
  Ar-­‐N),	
  7.25-­‐7.33	
  (m,	
  5H,	
  Ar),	
  7.49	
  (s,	
  1H,	
  H8)	
  ppm.	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  20.8,	
  21.6,	
  25.6,	
  50.3,	
  64.8,	
  69.3,	
  75.3,	
  111.5,	
  

113.5,	
  126.1,	
  126.5,	
  126.7,	
  127.3,	
  129.2,	
  129.7,	
  129.9,	
  130.2,	
  132.4,	
  144.3,	
  

146.1,	
  147.1	
  ppm.	
  	
  

	
  
	
  (±)-­‐(2R*,3aR*,8bR*)-­‐7-­‐Methoxy-­‐3a-­‐methyl-­‐1-­‐(4-­‐methoxyphenyl)-­‐2-­‐

phenyl-­‐1,2,3,3a,4,8b-­‐hexahydropyrrolo[3,2-­‐b]indole	
  (155a)	
  

Prepared	
   from	
   p-­‐anisidine	
   (246	
   mg,	
   2	
   mmol),	
  	
  

benzaldehyde	
   (106	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
  	
  

methacrolein	
   dimethylhydrazone	
   152	
   (135	
   mg,	
  

1.2	
  mmol);	
  yield:	
  112	
  mg	
  (29%).	
  

Mp:	
  147-­‐148	
  °C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C25H26N2O2:	
  C	
  77.69,	
  H	
  6.78,	
  N	
  7.25;	
  found:	
  

C	
  77.83,	
  H	
  6.72,	
  N	
  7.35.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3355.0,	
  2956.4,	
  2830.5,	
  1602.9,	
  1510.4,	
  1491.2,	
  1239.8,	
  1036.7	
  

cm-­‐1.	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.60	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.03	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.6,	
  9.3	
  Hz,	
  1H,	
  

H3ax),	
  2.50	
   (dd,	
   J	
  =	
  12.6,	
  6.2	
  Hz,	
  1H,	
  H3eq),	
  3.53	
   (s,	
  3H,	
  OCH3),	
  3.71	
   (s,	
  3H,	
  

N
H

N

CH3

H
H

H3CO

H3CO



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
354	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

OCH3),	
  4.64	
  (dd,	
  J	
  =	
  9.3,	
  6.2	
  Hz,	
  1H,	
  H2),	
  5.39	
  (s,	
  1H,	
  H8b),	
  6.40	
  (d,	
  J	
  =	
  2.3	
  Hz,	
  

1H,	
  H5),	
  6.57-­‐6.77	
  (m,	
  6H,	
  Ar),	
  7.17-­‐7.33	
  (m,	
  5H,	
  Ar)	
  ppm.	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  27.3,	
  52.9,	
  55.8,	
  56.1,	
  62.7,	
  69.3,	
  75.4,	
  110.9,	
  

113.1,	
  114.3,	
  115.3,	
  121.3,	
  127.0,	
  127.1,	
  128.8,	
  129.5,	
  140.1,	
  143.3,	
  145.2,	
  

153.0,	
  153.3	
  ppm.	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,3aR*,8bR*)-­‐7-­‐Methoxy-­‐3a-­‐methyl-­‐1-­‐(4-­‐methoxyphenyl)-­‐2-­‐

phenyl-­‐1,2,3,3a,4,8b-­‐hexahydropyrrolo[3,2-­‐b]indole	
  (155b)	
  

Prepared	
   from	
   p-­‐anisidine	
   (246	
   mg,	
   2	
   mmol),	
  	
  

benzaldehyde	
   (106	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
  	
  

methacrolein	
   dimethylhydrazone	
   152	
   (135	
   mg,	
  

1.2	
  mmol);	
  yield:	
  112	
  mg	
  (29%).	
  

Mp:	
  	
  108-­‐111	
  °C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C25H26N2O2:	
  C	
  77.69,	
  H	
  6.78,	
  N	
  7.25;	
  found:	
  

C	
  77.34,	
  H	
  6.54,	
  N	
  6.98.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3343.4,	
  2927.2,	
  1510.2,	
  1489.0,	
  1242.8,	
  1037.3,	
  815.0	
  cm-­‐1.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.51	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.13	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.2,	
  9.8	
  Hz,	
  1H,	
  

H3ax),	
  2.45	
   (dd,	
   J	
  =	
  12.2,	
  6.7	
  Hz,	
  1H,	
  H3eq),	
  3.75	
   (s,	
  3H,	
  OCH3),	
  3.81	
   (s,	
  3H,	
  

OCH3),	
  4.74	
  (dd,	
  J	
  =	
  9.8,	
  6.7	
  Hz,	
  1H,	
  H2),	
  	
  5.01	
  (s,	
  1H,	
  8b),	
  6.60-­‐6.83	
  (m,	
  6H,	
  

Ar),	
  7.15-­‐	
  7.25	
  (m,	
  6H,	
  Ar)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  24.7,	
  49.5,	
  55.7,	
  56.1,	
  64.4,	
  69.1,	
  75.4,	
  111.7,	
  

112.5,	
  113.7,	
  114.2,	
  114.7,	
  125.6,	
  126.8,	
  128.6,	
  133.8,	
  141.8,	
  142.2,	
  143.5,	
  

151.5,	
  151.6	
  ppm.	
  	
  

	
  

N
H

N

CH3

H
H

H3CO

H3CO



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  355	
  

	
  

(±)-­‐(2R*,3aR*,8bR*)-­‐1-­‐(3-­‐Methylphenyl)-­‐3a,6-­‐dimethyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,3,3a,	
  

4,8b-­‐hexahydropyrrolo[3,2-­‐b]indole	
  (156a)	
  

Prepared	
   from	
   m-­‐toluidine	
   (214	
   mg,	
   2	
   mmol),	
  

benzaldehyde	
  (106	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  methacrolein	
  

dimethylhydrazone	
  152	
  (135	
  mg,	
  1.2	
  mmol);	
  yield:	
  

135	
  mg	
  (38%).	
  

Mp:	
  167-­‐170°C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C25H26N2:	
  C	
  84.70,	
  H	
  7.39,	
  N	
  7.90;	
  found:	
  C	
  

84.43,	
  H	
  7.19,	
  N	
  7.72.	
  

IR	
  (neat) ν: 3349.3,	
  2961.3,	
  2920.0,	
  1602.1,	
  1493.8,	
  1454.9,	
  1350.8,	
  1319.5,	
  

1112.2,	
  909.5,	
  767.2,	
  731.5,	
  700.1	
  cm-­‐1.	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.51	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.15	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.3,	
  9.3	
  Hz,	
  1H.	
  

H3ax),	
  2.29	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.32	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.46	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.3,	
  7.1	
  Hz,	
  1H,	
  H3eq),	
  

4.81	
   (dd,	
   J	
   =	
   9.2,	
   7.1	
  Hz,	
   1H,	
  H2),	
   5.06	
   (s,	
   1H,	
  H8b),	
   6.44-­‐6.59	
   (m,	
  3H,	
  Ar),	
  

6.64-­‐6.70	
  (m,	
  2H,	
  Ar),	
  7.07	
  (t,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  1H,	
  Ar),	
  7.22-­‐7.17	
  (m,	
  5H,	
  Ar),	
  7.45	
  

(d,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  1H,	
  Ar)	
  ppm.	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  21.5,	
  21.9,	
  25.0,	
  49.7,	
  64.0,	
  68.9,	
  74.1,	
  110.2,	
  

111.5,	
  113.7,	
  117.7,	
  120.4,	
  125.3,	
  125.5,	
  126.6,	
  128.4,	
  128.5,	
  128.8,	
  138.6,	
  

138.8,	
  143.7,	
  147.5,	
  149.1	
  ppm.	
  	
  

	
  
(±)-­‐(2S*,3aR*,8bR*)-­‐1-­‐(3-­‐Methylphenyl)-­‐3a,6-­‐dimethyl-­‐2-­‐phenyl-­‐

1,2,3,3a,4,8b-­‐hexahydropyrrolo[3,2-­‐b]indole	
  (156b)	
  

Prepared	
   from	
   m-­‐toluidine	
   (214	
   mg,	
   2	
   mmol),	
  

benzaldehyde	
  (106	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  	
  methacrolein	
  

dimethylhydrazone	
  152	
   (135	
  mg,	
  1.2	
  mmol);	
  yield:	
  

135	
  mg	
  (38%).	
  

Mp:	
  120-­‐123	
  °C.	
  	
  

N
H

N

CH3H3C

H3C

H
H

NH

N

CH3
H3C

H3C

H
H



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
356	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C25H26N2:	
  C	
  84.70,	
  H	
  7.39,	
  N	
  7.90;	
  found:	
  C	
  

84.37,	
  H	
  7.29,	
  N	
  7.61.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3365.9,	
  2961.3,	
  2920.0,	
  1597.3,	
  1490.0,	
  1456.9,	
  759.3	
  cm-­‐1.	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.55	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  1.61	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.04	
  (dd,	
  J	
  =	
  

12.1,	
  9.8	
  Hz,	
  1H,	
  H3ax),	
  2.16	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.41	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.1,	
  5.2	
  Hz,	
  1H,	
  H3eq),	
  

3.74	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH),	
  4.84	
  (dd,	
  J	
  =	
  9.8,	
  5.2	
  Hz,	
  1H,	
  H2),	
  5.24	
  (s,	
  1H,	
  H8b),	
  6.33	
  

(d,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,1H,	
  Ar),	
  6.49	
  (d,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  1H,	
  Ar),	
  6.59-­‐	
  6.63	
  (m,	
  2H,	
  Ar),	
  6.73	
  

(s,	
  1H,	
  H5),	
  6.89	
  (t,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,1H,	
  Ar),	
  6.97	
  (d,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  1H,	
  ),	
  7.08-­‐7.33	
  (m,	
  

6H,	
  Ar)	
  ppm.	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  19.8,	
  21.3,	
  25.7,	
  51.8,	
  64.1,	
  69.5,	
  74.6,	
  106.5,	
  

120.2,	
  122.0,	
  122.6,	
  126.3,	
  126.5,	
  126.6,	
  127.1,	
  127.7,	
  128.1,	
  128.7,	
  137.4,	
  

137.7,	
  142.8,	
  146.2,	
  151.9	
  ppm.	
  	
  

	
  

	
  (±)-­‐(2R*,3aR*,8bR*)-­‐1-­‐(3,5-­‐Dimethylphenyl)-­‐3a,6,8-­‐trimethyl-­‐2-­‐phenyl-­‐

1,2,3,3a,4,8b-­‐hexahydropyrrolo[3,2-­‐b]indole	
  (157)	
  

Prepared	
   from	
   3,5-­‐dimethylaniline	
   (121	
   mg,	
   2	
  

mmol),	
   	
   benzaldehyde	
   (106	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
  	
  

methacrolein	
  dimethylhydrazone	
  152	
  (135	
  mg,	
  1.2	
  

mmol);	
  yield:	
  355	
  mg	
  (93%).	
  

Mp:	
  216-­‐217	
  °C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C27H30N2:	
  C	
  84.77,	
  H	
  7.90,	
  N	
  7.32;	
  found:	
  C	
  

84.59,	
  H	
  7.95,	
  N	
  7.39.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3346.2,	
  2961.6,	
  2919.4,	
  1597.2,	
  1454.1,	
  1352.4,	
  1298.2,	
  1206.1,	
  

1152.3,	
  1065.2	
  cm-­‐1.	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.47	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.19	
  (dd,	
  J	
  =	
  11.8,	
  10.5	
  Hz,	
  

1H,	
  H3ax),	
  2.26	
  (s,	
  6H,	
  CH3),	
  2.30	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.42	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.43	
  (dd,	
  J	
  =	
  

11.8,	
  7.3	
  Hz,	
  1H,	
  H3eq),	
  3.85	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH),	
  4.81	
  (dd,	
  J	
  =	
  10.5,	
  7.3	
  Hz,	
  1H,	
  H2),	
  

NH

N

CH3H3C

H3C

H
H

H3C

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  357	
  

	
  

5.21	
  (s,	
  1H,	
  H8b),	
  6.36	
  (s,	
  1H,	
  H5),	
  6.48	
  (s,	
  3H,	
  Ar-­‐N),	
  6.54	
  (s,	
  1H,	
  H7	
  ),	
  7.20-­‐

7.32	
  (m,	
  5H,	
  Ar)	
  ppm.	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  19.8,	
  21.8,	
  22.3,	
  24.4,	
  49.3,	
  66.4,	
  69.3,	
  74.6,	
  

110.0,	
  112.1,	
  119.6,	
  123.5,	
  126.0,	
  126.5,	
  127.2,	
  129.1,	
  136.2,	
  138.6,	
  138.9,	
  

145.2,	
  149.2,	
  149.9	
  ppm.	
  	
  

	
  

	
  (±)-­‐(2R*,3aR*,8bR*)-­‐2-­‐(4-­‐Chlorophenyl)-­‐3a,7-­‐dimethyl-­‐1-­‐(p-­‐tolyl)-­‐1,2,3,	
  

3a,4,8b-­‐hexahydropyrrolo[3,2-­‐b]indole	
  (158)	
  

Prepared	
   from	
  p-­‐toluidine	
   (214	
  mg,	
   2	
  mmol),	
  	
  

p-­‐chlorobenzaldehyde	
   (140	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
  	
  

methacrolein	
  dimethylhydrazone	
  152	
  (135	
  mg,	
  

1.2	
  mmol);	
  yield:	
  148	
  mg	
  (38%).	
  

Mp:	
  	
  101-­‐104	
  °C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C25H25ClN2:	
  C	
  77.20,	
  H	
  6.48,	
  N	
  7.20;	
  found:	
  

C	
  76.97,	
  H	
  6.21,	
  N	
  7.08.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3357.6,	
  2922.7,	
  1617.8,	
  1517.2,	
  1489.9,	
  1349.6,	
  1291.9,	
  1088.8,	
  

1013.6,	
  908.6,	
  804.0,	
  731.5	
  cm-­‐1.	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.50	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.10	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.2,	
  9.1	
  Hz,	
  1H,	
  

H3ax),	
  2.27	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.32	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.45	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.2,	
  7.0	
  Hz,	
  1H,	
  H3eq),	
  

4.76	
  (dd,	
  J	
  =	
  9.1,	
  7.0	
  Hz,	
  1H,	
  H2),	
  5.04	
  (s,	
  1H,	
  H8b),	
  6.57	
  (d,	
  J	
  =	
  7.9	
  Hz,	
  1H,	
  

H5),	
  6.65	
  (d,	
  J	
  =	
  8.6	
  Hz,	
  2H,	
  Ar),	
  6.96	
  (d,	
  J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  2H,	
  Ar),	
  7.05	
  (d,	
  J	
  =	
  8.2	
  

Hz,	
  2H,	
  Ar),	
  7.10-­‐	
  7.21	
  (m,	
  4H,	
  Ar),	
  7.37	
  (s,	
  1H,	
  H8)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  20.2,	
  21.0,	
  25.0,	
  49.4,	
  63.7,	
  69.0,	
  74.5,	
  110.0,	
  

113.0,	
  126.1,	
  126.2,	
  127.0,	
  128.8,	
  129.3,	
  129.4,	
  129.7,	
  131.6,	
  132.3,	
  142.3,	
  

145.1,	
  146.4	
  ppm.	
  

	
  

	
  

N
H

N

CH3

H
H3C

H3C

Cl

H



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
358	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

	
  (±)-­‐(2R*,3aR*,8bR*)-­‐2-­‐(4-­‐Methoxyphenyl)-­‐3a-­‐methyl-­‐1-­‐phenyl-­‐1,2,3,3a,	
  

4,8b-­‐hexahydropyrrolo[3,2-­‐b]indole	
  (159)	
  

Prepared	
   from	
   aniline	
   (186	
   mg,	
   2	
   mmol),	
   p-­‐

methoxybenzaldehyde	
   (136	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
  	
  

methacrolein	
   dimethylhydrazone	
   152	
   (135	
   mg,	
  

1.2	
  mmol);	
  yield:	
  210	
  mg	
  (59%).	
  

Mp:	
  148-­‐149	
  °C.	
  	
  

Elemental	
  analysis	
  (%)	
  calcd	
  for	
  C24H24N2O:	
  C	
  80.87,	
  H	
  6.79,	
  N	
  7.86;	
  found:	
  

C	
  80.66,	
  H	
  6.95,	
  N	
  8.09.	
  

IR	
  (neat)	
  ν: 3357.8,	
  2958.7,	
  2836.0,	
  1597.7,	
  1501.8,	
  1464.2,	
  1353.8,	
  1245.2,	
  

1170.5,	
  1035.1	
  cm-­‐1.	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.52	
  (s,	
  3H,	
  CH3),	
  2.15	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.2,	
  9.3	
  Hz,	
  1H,	
  

H3ax),	
  2.47	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.2,	
  7.0	
  Hz,	
  1H,	
  H3eq),	
  3.76	
  (s,	
  3H,	
  OCH3),	
  4.80	
  (dd,	
  J	
  =	
  

9.3,	
  7.0	
  Hz,	
  1H,	
  H2),	
  5.10	
   (s,	
  1H,	
  H8b),	
  6.65-­‐6.90	
   (m,	
  6H,	
  Ar),	
  7.11-­‐7.28	
   (m,	
  

6H,	
  Ar),	
  7.59	
  (d,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  1H,	
  Ar)	
  ppm.	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  25.4,	
  50.2,	
  55.6,	
  64.0,	
  69.2,	
  74.7,	
  111.3,	
  113.4,	
  

114.4,	
  117.2,	
  120.0,	
  126.1,	
  127.1,	
  129.3,	
  129.5,	
  135.9,	
  147.8,	
  149.3,	
  158.9	
  

ppm.	
  

N
H

N

CH3

H
OCH3

H



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  359	
  

	
  

10.8	
   SYNTHESIS	
   OF	
   PYRIDOPYRIMIDINES	
   BY	
   PALLADIUM-­‐CATALYZED	
  

ISONITRILE	
  INSERTION	
  REACTIONS	
  

	
  

Preparation	
  of	
  2-­‐halo-­‐3-­‐pyridylamidines	
  160	
  and	
  162-­‐167	
  

	
  

General	
  procedure	
  	
  

	
  

N

NH2

X
CNR1 N

N

X

R1

NH2

NaH, DMF, 
overnight, rt

X= Br, Cl 	
  	
  

	
  

A	
  solution	
  of	
   the	
   suitable	
  2-­‐halopyridine	
   (1.1	
  eq)	
   and	
  nitrile	
   (1	
  eq)	
   in	
  dry	
  

DMF	
   was	
   added	
   dropwise	
   to	
   a	
   suspension	
   of	
   NaH	
   (1.5	
   eq,	
   previously	
  

washed	
  with	
  30	
  mL	
  of	
  pentane)	
  in	
  DMF	
  at	
  0	
  °C.	
  The	
  mixture	
  was	
  stirred	
  for	
  

5	
  min	
  at	
  0	
  °C	
  and,	
  then	
  overnight	
  at	
  room	
  temperature.	
  The	
  reaction	
  was	
  

quenched	
  with	
  ice-­‐water.	
  If	
  a	
  precipitate	
  appeared,	
  it	
  was	
  filtered	
  and	
  then	
  

dissolved	
   in	
   ethyl	
   acetate.	
   If	
   there	
   was	
   not	
   precipitate,	
   the	
  mixture	
   was	
  

extracted	
  with	
  dichloromethane.	
  In	
  any	
  cases	
  the	
  organic	
  phase	
  was	
  dried	
  

over	
   anhydrous	
   sodium	
   sulphate.	
   Removal	
   of	
   the	
   solvent	
   under	
   reduced	
  

pressure	
   and	
   purification	
   of	
   the	
   residue	
   by	
   column	
   chromatography	
   on	
  

silica	
  gel,	
  eluting	
  with	
  the	
  corresponding	
  mixture	
  of	
  CH2Cl2:EtOAc,	
  if	
  it	
  was	
  

required,	
  afforded	
  the	
  desired	
  products.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
360	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

N-­‐(2-­‐Bromo-­‐3-­‐pyridyl)benzimidamide	
  (160)	
  

Prepared	
   from	
   NaH	
   (0.180	
   g,	
   4.500	
   mmol)	
   2-­‐

bromopyridin-­‐3-­‐amine	
   (0.571	
   g,	
   3.300	
   mmol)	
   and	
  

benzonitrile	
  (0.31	
  mL,	
  3.00	
  mmol);	
  extracted	
  with	
  CH2Cl2;	
  

eluent:	
  CH2Cl2:EtOAc,	
  98:2,	
  95:5,	
  9:1,	
  8:2;	
  yield	
  549	
  mg	
  (65%);	
  yellow	
  solid.	
  

Mp:74-­‐77	
  °C.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C12H11BrN3	
  [M+H]+:	
  276.0131;	
  found	
  276.0127.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ:	
  8.07	
  (s,	
  1H,	
  H6);	
  7.91	
  (s,	
  2H,	
  H2’);	
  7.55-­‐7.41	
  (m,	
  

3H,	
  H4’,	
  H3’);	
  7.31	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  7.24	
  (s,	
  1H,	
  H5)	
  ppm.	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  126	
  MHz)	
  δ:	
  144.2,	
  131.2,	
  130.7,	
  128.7,	
  127.0,	
  123.5	
  ppm.	
  	
  

	
  

N-­‐(2-­‐Bromo-­‐3-­‐pyridyl)-­‐4-­‐chlorobenzimidamide	
  (162)	
  

Prepared	
   from	
   NaH	
   (0.12	
   g,	
   3.00	
   mmol)	
   2-­‐

bromopyridin-­‐3-­‐amine	
   (0.381	
   g,	
   2.200	
   mmol)	
   and	
   4-­‐

chlorobenzonitrile	
   (0.31	
   mL,	
   3.00	
   mmol);	
   yield:	
   354	
  

mg	
  (56%);	
  light	
  brown	
  solid.	
  

Mp:	
  160-­‐161	
  °C	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C12H10BrClN3	
  [M+H]+:	
  309.9741,	
  found	
  309.9737.	
  	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ:	
  8.10	
  (s,	
  1H,	
  H6);	
  7.86	
  (d,	
   J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  2H,	
  H3’);	
  

7.45	
  (d,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  2H,	
  H2’),	
  7.35	
  –7.22	
  (m,	
  2H,	
  H4,	
  H5),	
  4.87	
  (br	
  s,	
  2H,	
  NH2)	
  

ppm.	
  	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   154.7,	
   144.8,	
   144.4,	
   137.4,	
   136.5,	
   133.3,	
  

130.6,	
  128.9,	
  128.4,	
  123.6	
  ppm.	
  	
  

N Br

N

NH2

N Br

N

NH2

Cl



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  361	
  

	
  

N-­‐(2-­‐Bromo-­‐3-­‐pyridyl)-­‐3-­‐chlorobenzimidamide	
  (163)  

Prepared	
   from	
   NaH	
   (0.12	
   g,	
   3.00	
   mmol)	
   2-­‐

bromopyridin-­‐3-­‐amine	
   (0.381	
   g,	
   2.200	
   mmol)	
   and	
   3-­‐

chlorobenzonitrile	
   (0.31	
   mL,	
   3.00	
   mmol);	
   extracted	
  

with	
   CH2Cl2;	
   eluent:	
   CH2Cl2:	
   EtOAc,	
   95:5,	
   9:1,	
   7:3;	
   yield:	
   458	
   mg	
   (73%);	
  

orange	
  solid.	
  

Mp:	
  126-­‐128	
  °C.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C12H10BrClN3	
  [M+H]+:	
  309.9741;	
  found	
  309.9732.	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ:	
  8.11	
  (d,	
  J	
  =	
  4.5	
  Hz,	
  1H,	
  H6);	
  7.92	
  (s,	
  1H,	
  H2’);	
  

7.79	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  1H,	
  H6’);	
  7.50	
  (d,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  1H,	
  H4’);	
  7.42	
  (t,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  

1H,	
  H5’);	
  7.30	
  (d,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H,	
  H4);	
  7.27	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.5,	
  4.6	
  Hz,	
  1H,	
  H5);	
  4,89	
  

(br	
  s,	
  2H,	
  NH2)	
  ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   154.4,	
   144.8,	
   144.5,	
   136.6,	
   136.4,	
   134.8,	
  

131.3,	
  130.6,	
  130.0,	
  127.4,	
  125.1,	
  123.6	
  ppm.	
  	
  

	
  

N-­‐(2-­‐Bromo-­‐3-­‐pyridyl)-­‐2-­‐chlorobenzimidamide	
  (164)	
  

Prepared	
  from	
  NaH	
  (0.12	
  g,	
  3.00	
  mmol)	
  2-­‐bromopyridin-­‐

3-­‐amine	
   (0.381	
  g,	
  2.200	
  mmol)	
  and	
  2-­‐chlorobenzonitrile	
  

(0.31	
   mL,	
   3.00	
   mmol);	
   eluent:	
   CH2Cl2/EtOAc,	
   95:5,	
   9:1,	
  

8:2;	
  yield:	
  354	
  mg	
  (56%);	
  orange	
  solid.	
  

Mp:	
  190-­‐	
  191	
  °C.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C12H10BrClN3	
  [M+H]+:	
  309.9741;	
  found	
  309.9730.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ:	
  8.08	
  (dd,	
  J	
  =	
  4.5,	
  1.9	
  Hz,	
  1H,	
  H6);	
  7.51	
  (s,	
  1H,	
  

H3’);	
  7.31	
  (s,	
  1H,	
  H4);	
  7.23	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.6,	
  4.6	
  Hz,	
  1H,	
  H5);	
  7.17	
  (s,	
  1H,	
  H5’or	
  	
  H4’);	
  

6.56	
  (s,	
  1H,	
  H4’	
  or	
  H5’);	
  5.04	
  (br	
  s,	
  2H,	
  NH2)	
  ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   155.1,	
   144.6,	
   144.3,	
   136.5,	
   134.8,	
   131.3,	
  

131.2,	
  130.9,	
  130.7,	
  130.2,	
  127.3,	
  123.7	
  ppm.	
  

N Br

N

NH2
Cl

N Br

N

NH2 Cl



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
362	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

N-­‐(2-­‐Bromo-­‐3-­‐pyridyl)isonicotinimidamide	
  (165).	
  

Prepared	
  from	
  NaH	
  (0.24	
  g,	
  6.00	
  mmol)	
  2-­‐bromopyridin-­‐

3-­‐amine	
   (0.761	
   g,	
   4.40	
   mmol)	
   and	
   isonicotinonitrile	
  

(0.416	
   g,	
   4.000	
  mmol);	
   eluent:	
   CH2Cl2:	
   EtOAc,	
   2:1,	
   1:1,	
  

EtOAc;	
  yield:	
  1.00	
  g	
  (90%);	
  yellow	
  solid.	
  

Mp:	
  158-­‐159	
  °C	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C11H10BrN4	
  [M+H]+:	
  277.0083;	
  found	
  277.0077.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ:	
  8.76	
  (d,	
  J	
  =	
  5.9	
  Hz,	
  2H,	
  H3’);	
  8.11	
  (dd,	
  J	
  =	
  4.3,	
  

2.0	
  Hz,	
  1H,	
  H6);	
  7.79	
  (d,	
  J	
  =	
  5.9	
  Hz,	
  2H,	
  H2’);	
  7.30	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.7,	
  1.9	
  Hz,	
  1H,	
  H4);	
  

7.28	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.8,	
  2.8	
  Hz,	
  1H,	
  H5);	
  5.04	
  (br	
  s,	
  2H,	
  NH2)	
  ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   153.6,	
   150.5,	
   144.7,	
   144.4,	
   142.2,	
   136.2,	
  

130.3,	
  123.6,	
  121.0	
  ppm.	
  

	
  

N-­‐(2-­‐Bromo-­‐3-­‐pyridyl)furane-­‐2-­‐carboximidamide	
  (166)	
  

Prepared	
  from	
  NaH	
  (0.30	
  g,	
  7.50	
  mmol),	
  2-­‐bromopyridin-­‐

3-­‐amine	
   (0.952	
   g,	
   5.50	
   mmol)	
   and	
   furan-­‐2-­‐carbonitrile	
  

(0.44	
   mL,	
   5.00	
   mmol);	
   yield:	
   1.08	
   g	
   (81%);	
   light	
   orange	
  

solid.	
  

Mp:	
  171-­‐173	
  °C.	
  	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C10H9N3O	
  [M+H]+:	
  265.9924;	
  found	
  265.9916.	
  	
  

	
  

N-­‐(2-­‐Chloro-­‐3-­‐pyridyl)benzimidamide	
  (167)  
 

Prepared	
  from	
  NaH	
  (0.60	
  g,	
  15.00	
  mmol)	
  2-­‐chloropyridin-­‐

3-­‐amine	
   (1.524	
   g,	
   12	
   mmol)	
   and	
   benzonitrile	
   (1.032	
   g,	
  

10.00	
  mmol);	
   eluent:	
   CH2Cl2/EtOAc,	
   95:5,	
   8:2;	
   1:1;	
   yield	
  

1.155	
  g	
  (50%);	
  orange	
  paste.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C12H10ClN3	
  [M+H]+	
  :	
  232.0563,	
  found	
  232.0633	
  

N Br

N

NH2

N

N Br

N

NH2

O

N Cl

N

NH2



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  363	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ:	
  8.12	
  (s,	
  1H,	
  H6);	
  7.91	
  (d,	
  2H,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  H2’,	
  H6’);	
  

7.54-­‐7.44	
  (m,	
  4H,	
  H3’,	
  H4’,	
  H5’);	
  7.36	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.2	
  Hz,	
  H4);	
  7.29	
  (m,	
  1H,	
  H5);	
  

4.85	
  (br	
  s,	
  2H,	
  NH2)	
  ppm.200	
  

	
  

                                                
200	
  Redhouse,	
  A.D.;	
  Thompson,	
  R.J.;	
  Wakefield,	
  B.J.;	
  Wardell,	
  J.A.	
  	
  Tetrahedron,	
  1992,	
  48,	
  
7619.	
  
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
364	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  pyrido[3,2-­‐d]pyrimidine	
  derivatives	
  161	
  and	
  168-­‐173	
  

	
  

N Br

N R1

NH2 R2 N C N

N R1

N

NH
R2

+

5% Pd(OAc)2, DCPB, 
KOAc, DMF, 160 ˚C, 7 h

 
 

A	
  round-­‐bottomed	
  flask	
  was	
  charged	
  with	
  Pd(OAc)2	
  (	
  5	
  mmol	
  %	
  )	
  and	
  DCPB	
  

(2-­‐(dicyclohexylphosphanyl)biphenyl)	
  (10	
  mmol	
  %)	
  followed	
  by	
  5	
  mL	
  of	
  dry	
  

dimethylformamide	
  (DMF).	
  The	
  mixture	
  was	
  flushed	
  with	
  N2	
  for	
  10	
  min.	
  In	
  

another	
   round-­‐bottomed	
   flask	
   potassium	
   acetate	
   (0.294	
   g,	
   3	
  mmol),	
   the	
  

corresponding	
   amidine	
   (1	
   mmol)	
   and	
   the	
   suitable	
   isonitrile	
   (1.5	
   mmol)	
  

were	
  weighed.	
  To	
  this	
  mixture,	
  the	
  Pd-­‐catalyst	
  solution	
  was	
  added	
  and	
  the	
  

flask	
  was	
  flushed	
  with	
  N2.	
  Then,	
  the	
  mixture	
  was	
  stirred	
  and	
  heated	
  at	
  160	
  

°C	
  for	
  7	
  h.	
  After	
  cooling	
  down	
  to	
  room	
  temperature,	
  the	
  resulting	
  mixture	
  

was	
  filtered	
  over	
  a	
  pad	
  of	
  Celite	
  and	
  rinsed	
  with	
  ethyl	
  acetate.	
  The	
  solvent	
  

was	
  removed	
  under	
  reduce	
  pressure	
  and	
  the	
  obtained	
  residue	
  was	
  purified	
  

by	
   flash	
   column	
   chromatography	
   on	
   silica	
   gel	
   using	
   the	
   corresponding	
  

mixture	
  of	
  solvents	
  as	
  eluent.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  365	
  

	
  

N-­‐tert-­‐Butyl-­‐2-­‐phenylpyrido[3,2-­‐d]pyrimidin-­‐4-­‐amine	
  (161	
  ) 	
  

Prepared	
  from	
  Pd(OAc)2	
  (0.011	
  g,	
  0.05	
  mmol,	
  5	
  mmol	
  %),	
  

DCPB	
   (0.035	
   g,	
   0.10	
  mmol,	
   10	
  mmol	
  %),	
   N-­‐(2-­‐bromo-­‐3-­‐

pyridyl)benzimidamide	
   160	
   (0.276	
   g,	
   1	
   mmol),	
   tert-­‐

butylisocyanide	
   (0.125	
   g,	
   1.5	
   mmol);	
   	
   eluent:	
   CH2Cl2	
  

(100%),	
  then	
  CH2Cl2/	
  EtOAc	
  (95:5);	
  yield	
  201	
  mg	
  (72%);	
  yellow	
  solid.	
  

Mp:	
  93-­‐95	
  °C.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C17H18N4	
  [M+H]+:	
  279.1531;	
  found	
  	
  279.1608.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ:	
  8.61	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  4.0,	
  1.5	
  Hz,	
  H6);	
  8.55	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  

=	
  8.5,	
  2.0	
  Hz,	
  H2’,	
  H6’);	
  8.12	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5,	
  1.5	
  Hz,	
  H8);	
  7.61	
  (dd,	
  1H,	
  J=	
  8.5,	
  

4.0	
  Hz,	
  H7);	
  7.50-­‐7.47	
  (m,	
  3H,	
  H3’,	
  H4’,	
  H5’);	
  7.20	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  1.70	
  (s,	
  9H)	
  

ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   160.9,	
   159.0,	
   147.1,	
   144.8,	
   138.9,	
   136.1,	
  

131.5,	
  130.2,	
  128.5,	
  128.3,	
  127.3,	
  52.1,	
  28.7	
  ppm.	
  

	
  	
  

N-­‐tert-­‐Butyl-­‐2-­‐(4-­‐chlorophenyl)pyrido[3,2-­‐d]pyrimidin-­‐4-­‐amine	
  (168)	
  

Prepared	
  from	
  Pd	
  (OAc)2	
  (0.011	
  g,	
  0.05	
  mmol,	
  5	
  mmol	
  

%),	
   DCPB	
   (0.035	
   g,	
   0.10	
   mmol,	
   10	
   mmol	
   %),	
   N-­‐(2-­‐

bromo-­‐3-­‐pyridyl)-­‐4-­‐chloro-­‐benzimidamide	
   162	
   (0.310	
  

g,	
   1	
  mmol),	
   tert-­‐butylisocyanide	
   (0.125	
   g,	
   1.5	
  mmol);	
  

eluent:	
  CH2Cl2/	
  EtOAc	
  (98:2),	
  then	
  CH2Cl2/EtOAc	
  (95:5);	
  yield	
  207	
  mg	
  (66%);	
  

orange	
  crystals.	
  

Mp:	
  131-­‐133	
  °C.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C17H17ClN4	
  [M+H]+:	
  313.1141;	
  found	
  313.1213.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ:	
  8.62	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  4.3,	
  1.6	
  Hz,	
  H6);	
  8.49	
  (d,	
  2H,	
  J	
  

=	
  8.6	
  Hz,	
  H2’,	
  H6’);	
  8.10	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.4,	
  1.5	
  Hz,	
  H8);	
  7.62	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.4,	
  4.2	
  

N
N

N

HN

CH3
CH3
CH3

N
N

N

HN

CH3
CH3

CH3

Cl



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
366	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Hz,	
  H7);	
  7.45	
   (d,	
  2H,	
   J	
   =	
  8.7	
  Hz,	
  H3’,	
  H-­‐5’);	
  7.22	
   (br	
   s,	
  1H,	
  NH);	
  1.69	
   (s,	
  9H)	
  

ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   159.9,	
   159.0,	
   147.3,	
   144.7,	
   137.4,	
   136.3,	
  

136.0,	
  131.5,	
  129.9,	
  129.8,	
  128.5,	
  128.4,	
  127.4,	
  52.1,	
  28.7	
  ppm.	
  	
  

	
  

N-­‐tert-­‐Butyl-­‐2-­‐(3-­‐chlorophenyl)pyrido[3,2-­‐d]pyrimidin-­‐4-­‐amine	
  (169)	
  

Prepared	
   from	
   Pd	
   (OAc)2	
   (0.011	
   g,	
   0.05	
  mmol,	
   5	
  mmol	
  

%),	
  DCPB	
  (0.035	
  g,	
  0.10	
  mmol,	
  10	
  mmol	
  %),	
  N-­‐(2-­‐Bromo-­‐

3-­‐pyridyl)-­‐3-­‐chloro-­‐benzimidamide	
   163	
   (0.310	
   g,	
   1	
  

mmol),	
  tert-­‐butylisocyanide	
  (0.125	
  g,	
  1.5	
  mmol);	
  eluent:	
  

CH2Cl2	
  (100%);	
  yield	
  222	
  mg	
  (71%);	
  light	
  yellow	
  solid.	
  

Mp:	
  119-­‐121	
  °C.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C17H17ClN4	
  [M+H]+:	
  313.1141;	
  found	
  313.1218.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ:	
  8.62	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  4.5,	
  1.5	
  Hz,	
  H6);	
  8.53	
  (d,	
  1H,	
  J	
  

=	
  2.0	
  Hz,	
  H2’);	
  	
  8.43	
  (dt,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.0,	
  1.5	
  Hz,	
  H4’);	
  8.10	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5,	
  1.5	
  Hz,	
  

H8);	
  7.61	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5,	
  4.0	
  Hz,	
  H7);	
  7.44-­‐7.41	
  (m,	
  2H,	
  H5’,	
  H6’);	
  7.24	
  (br	
  s,	
  

1H,	
  NH);	
  1.69	
  (s,	
  9H)	
  ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   159.6,	
   159.1,	
   147.4,	
   144.6,	
   140.8,	
   136.1,	
  

134.3,	
  131.5,	
  130.1,	
  129.5,	
  128.6,	
  127.4,	
  126.6,	
  52.2,	
  28.7	
  ppm.	
  	
  

	
  

N-­‐tert-­‐Butyl-­‐2-­‐(2-­‐chlorophenyl)pyrido[3,2-­‐d]pyrimidin-­‐4-­‐amine	
  (170)	
  

Prepared	
  from	
  Pd(OAc)2	
  (0.011	
  g,	
  0.05	
  mmol,	
  5	
  mmol	
  %),	
  

DCPB	
   (0.035	
   g,	
   0.10	
  mmol,	
   10	
  mmol	
  %),	
  N-­‐(2-­‐bromo-­‐3-­‐

pyridyl)-­‐2-­‐chloro-­‐benzimidamide	
   164	
   (0.310	
   g,	
   1	
  mmol),	
  

tert-­‐butylisocyanide	
   (0.125	
   g,	
   1.5	
   mmol);	
   eluent:	
  

CH2Cl2/EtOAc	
  (99:1),	
  then	
  CH2Cl2/EtOAc	
  (95:5);	
  yield	
   	
  90	
  mg	
  (29%);	
  yellow	
  

paste.	
  

N
N

N

HN

CH3
CH3

CH3

Cl

N
N

N

HN

CH3
CH3

CH3

Cl



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  367	
  

	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C17H17ClN4	
  [M+H]+:	
  313.1141;	
  found	
  313.1220.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ:	
  8.67	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  4.5,	
  1.5	
  Hz,	
  H6);	
  8.13	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  

=	
  8.0,	
  1.5	
  Hz,	
  H8);	
  7.78-­‐	
  7.76	
  (m,	
  1H,	
  H6’);	
  7.63	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5,	
  4.0	
  Hz,	
  H7);	
  

7.49-­‐	
  7.47	
  (m,	
  1H,	
  H3’);	
  7.36-­‐	
  7.33	
  (m,	
  2H,	
  H4’,	
  H5’);	
  7.29	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  1.69	
  

(s,	
  9H)	
  ppm.	
  

	
  13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   162.4,	
   158.9,	
   147.7,	
   144.3,	
   139.5,	
   136.1,	
  

132.6,	
  131.4,	
  131.0,	
  130.3,	
  129.6,	
  127.4,	
  126.5,	
  52.3,	
  28.7	
  ppm.	
  

	
  

N-­‐tert-­‐Butyl-­‐2-­‐(4-­‐pyridyl)pyrido[3,2-­‐d]pyrimidin-­‐4-­‐amine	
  (171)	
  

Prepared	
  from	
  Pd(OAc)2	
  (0.011	
  g,	
  0.05	
  mmol,	
  5	
  mmol	
  %),	
  

DCPB	
  (0.035	
  g,	
  0.10	
  mmol,	
  10	
  mmol	
  %),	
  (Z)-­‐N'-­‐(2-­‐bromo-­‐

3-­‐pyridyl)-­‐isonicotinimidamide	
   165	
   (0.277	
   g,	
   1	
   mmol),	
  

tert-­‐butylisocyanide	
   (0.125	
   g,	
   1.5	
   mmol);	
   eluent:	
  

CH2Cl2/EtOAc	
   (8:2),	
   then	
   CH2Cl2/EtOAc	
   (1:1),	
   CH2Cl2/EtOAc	
   (1:2),	
   then	
  

EtOAc	
  (100%);	
  yield	
  196	
  mg	
  (70%);	
  crystals.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C16H17N5	
  [M+H]+:	
  280.1484;	
  found	
  280.1571.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ: 	
  8.76	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  4.4,	
  1.2	
  Hz,	
  H3’,	
  H5’);	
  8.67	
  (dd,	
  

1H,	
  J	
  =	
  4.0,	
  1.6	
  Hz,	
  H6),	
  8.36	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  4.4,	
  1.6	
  Hz,	
  H2’,	
  H6’);	
  8.14	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  

=	
  8.4,	
  1.2	
  Hz,	
  H8);	
  7.65	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.4,	
  4.4	
  Hz,	
  H7);	
  7.28	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  1.70	
  

(s,	
  9H)	
  ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   159.2,	
   158.8,	
   150.1,	
   148.0,	
   146.3,	
   144.5,	
  

136.3,	
  133.0,	
  131.7,	
  127.6,	
  122.4,	
  52.3,	
  28.6	
  ppm.	
  	
  

	
  

N-­‐tert-­‐Butyl-­‐2-­‐(2-­‐furyl)pyrido[3,2-­‐d]pyrimidin-­‐4-­‐amine	
  (172)	
  

Prepared	
  from	
  Pd(OAc)2	
  (0.011	
  g,	
  0.05	
  mmol,	
  5	
  mmol	
  %),	
  

DCPB	
   (0.035	
   g,	
   0.10	
  mmol,	
   10	
  mmol	
   %),	
  N-­‐(2-­‐bromo-­‐3-­‐

pyridyl)-­‐furan-­‐2-­‐carboximidamide	
  166	
   (0.266	
  g,	
  1	
  mmol),	
  

N
N

N

HN

CH3
CH3

CH3

N

N
N

N

HN

CH3
CH3

CH3

O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
368	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

tert-­‐butylisocyanide	
   (0.125	
  g,	
  1.5	
  mmol);	
  eluent:	
  CH2Cl2/EtOAc	
   (9:1);	
  yield	
  

94	
  mg	
  (35%);	
  yellow	
  paste.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C15H16N4O	
  [M+H]+:	
  269.1324;	
  found	
  269.1406.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ: 8.57	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  4.0,	
  1.5	
  Hz,	
  H6);	
  8.15	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  

=	
  8.0,	
  1.5	
  Hz,	
  H8);	
  7.63	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  1.0	
  Hz,	
  H3’);	
  7.58	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5,	
  4.5	
  Hz,	
  

H7);	
  7.31	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.0	
  Hz,	
  H4’);	
   	
  7.18	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  6.55	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.0,	
  

1.5	
  Hz,	
  H5’);	
  1.64	
  (s,	
  9H)	
  ppm.	
  	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   158.9,	
   154.0,	
   153.3,	
   147.0,	
   144.7,	
   144.5,	
  

135.9,	
  131.5,	
  127.5,	
  133.6,	
  111.8,	
  52.2,	
  28.6	
  ppm.	
  	
  

	
  

N-­‐cyclohexyl-­‐2-­‐phenylpyrido[3,2-­‐d]pyrimidin-­‐4-­‐amine	
  (173)	
  

Prepared	
  from	
  Pd	
  (OAc)2	
  (0.011	
  g,	
  0.05	
  mmol,	
  5	
  mmol	
  %),	
  

DCPB	
   (0.035	
   g,	
   0.10	
   mmol,	
   10	
   mmol)	
   N-­‐(2-­‐bromo-­‐3-­‐

pyridyl)-­‐benzimidamide	
   160	
   (0.276	
   g,	
   1	
   mmol),	
  

cyclohexylisocyanide	
   (0.164	
  g,	
  1.5	
  mmol);	
  eluent:	
  CH2Cl2	
  

(100%),	
  then	
  CH2Cl2/EtOAc	
  (95:5);	
  yield	
  107	
  mg	
  (35%);	
  yellow	
  solid.	
  	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C19H20N4	
  [M+H]+	
  :	
  305.1688,	
  found	
  305.1773.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ: 8.63	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  4.5,	
  1.5	
  Hz,	
  H6);	
  8.54	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  

=	
  8,0,	
  2.0	
  Hz,	
  H2’,	
  H6’);	
  8.13	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5,	
  1.5	
  Hz,	
  H8);	
  7.61	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.5,	
  

4.0	
  Hz,	
  H7);	
  7.52-­‐7.46	
  (m,	
  3H,	
  H3’,	
  H4’,	
  H5’);	
  7.07	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  NH);	
  4.39-­‐

4.32	
  (m,	
  1H,	
  Cy-­‐H1);	
  2.21	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  12.0,	
  3.0	
  Hz,	
  Cy),	
  1.86	
  (dt,	
  2H,	
  J	
  =	
  13.5,	
  

4.0	
  Hz,	
  Cy),	
  1.72	
  (dt,	
  1H,	
  J	
  =	
  9.0,	
  4.0	
  Hz,	
  Cy-­‐H4);	
  1.59-­‐	
  1.50	
  (m,	
  2H,	
  Cy);	
  1.48-­‐	
  

1.40	
  (m,	
  2H,	
  Cy);	
  1.36-­‐	
  1.25	
  (m,	
  1H,	
  Cy-­‐H4)	
  ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   161.5,	
   158.9,	
   147.2,	
   145.1,	
   138.8,	
   135.9,	
  

131.2,	
  130.2,	
  128.5,	
  128.3,	
  127.4,	
  49.4,	
  32.7,	
  25.7,	
  24.9	
  ppm.	
  

N
N

N

HN



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  369	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  3-­‐bromo-­‐2-­‐pyridylamidine	
  derivatives	
  174	
  and	
  175	
  

	
  

General	
  procedure	
  

N

Br

NH2

CNR1

N

Br

N R1

NH2

NaH, DMF
10 min, rt overnight, rt

 
	
  

A	
   solution	
   3-­‐bromo-­‐pyridin-­‐2-­‐amine	
   (1.1	
   eq)	
   in	
   dry	
   DMF	
   was	
   added	
  

dropwise	
  to	
  a	
  suspension	
  of	
  NaH	
  (1.5	
  eq,	
  previously	
  washed	
  with	
  30	
  mL	
  of	
  

pentane)	
  in	
  DMF	
  at	
  0	
  °C.	
  The	
  mixture	
  was	
  stirred	
  for	
  10	
  min	
  at	
  0	
  °C.	
  Next,	
  a	
  

solution	
  of	
   the	
   suitable	
  nitrile	
   (1	
  eq)	
   in	
  dry	
  DMF	
  was	
  added.	
  The	
  mixture	
  

was	
  further	
  stirred	
  for	
  5	
  min	
  at	
  the	
  same	
  temperature	
  and	
  then	
  overnight	
  

at	
   room	
   temperature.	
   The	
   reaction	
   was	
   quenched	
   with	
   ice-­‐water.	
   If	
   a	
  

precipitate	
  appeared,	
  it	
  was	
  filtered	
  and	
  then	
  dissolved	
  in	
  ethyl	
  acetate.	
  If	
  

there	
   was	
   not	
   precipitate,	
   the	
   mixture	
   was	
   extracted	
   with	
  

dichloromethane.	
  In	
  any	
  cases	
  the	
  organic	
  phase	
  was	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  

sodium	
   sulphate.	
   Removal	
   of	
   the	
   solvent	
   under	
   reduced	
   pressure	
   and	
  

purification	
  of	
  the	
  residue	
  by	
  column	
  chromatography	
  on	
  silica	
  gel,	
  eluting	
  

with	
   the	
   corresponding	
   mixture	
   of	
   CH2Cl2:EtOAc,	
   if	
   it	
   was	
   required,	
  

afforded	
  the	
  desired	
  product.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
370	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

N-­‐(3-­‐Bromo-­‐2-­‐pyridyl)isonicotinimidamide	
  (174)	
  

Prepared	
   from	
   NaH	
   (0.18	
   g,	
   4.50	
   mmol),	
   3-­‐

bromopyridin-­‐2-­‐amine	
   (0.571	
   g,	
   3.30	
   mmol)	
   and	
  

isonicotinonitrile	
   (0.312	
   g,	
   3.00	
   mmol);	
   yield:	
   0.613	
   g	
  

(72%);	
  yellow	
  solid.	
  

Mp:	
  134-­‐135	
  °C.	
  	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C11H10BrN4	
  [M+H]+:	
  277.0083;	
  found	
  277.0078.	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ: 8.75	
  (d,	
  J	
  =	
  6.1	
  Hz,	
  2H,	
  H3’);	
  8.29	
  (dd,	
  J	
  =	
  4.8,	
  

1.7	
  Hz,	
  H,	
  H6);	
  7.96	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.8,	
  1.7	
  Hz,	
  1H,	
  H4);	
  7.90	
  (d,	
  J	
  =	
  6.1	
  Hz,	
  2H,	
  H2’);	
  

6.86	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.8,	
  4.8	
  Hz,	
  1H,	
  H5)	
  ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   158.8,	
   156.3,	
   150.4,	
   145.0,	
   144.0,	
   141.4,	
  

121.2,	
  119.3,	
  119.0	
  ppm.	
  	
  

	
  

N-­‐(3-­‐Bromo-­‐2-­‐pyridyl)furan-­‐2-­‐carboximidamide	
  (175)	
  

Prepared	
  from	
  NaH	
  (0.30	
  g,	
  7.50	
  mmol),	
  3-­‐bromopyridin-­‐

2-­‐amine	
   (1.038	
   g,	
   6.00	
   mmol)	
   and	
   furan-­‐2-­‐carbonitrile	
  

(0.469	
  g,	
  5.00	
  mmol);	
  eluent:	
  CH2Cl2/EtOAc	
   (95:5);	
   yield:	
  

0.997	
  g	
  (75%);	
  green	
  oil.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C10H8BrN3O	
  [M+H]+:	
  265.9850;	
  found	
  265.9903.	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ: 8.22	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  4.5,	
  1.5	
  Hz,	
  H6);	
  7.90	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  

=	
  7.5,	
  1.5	
  Hz,	
  H4);	
  7.51	
  (s,	
  1H,	
  H3’);	
  7.31	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.5	
  Hz,	
  H5’);	
  6.76	
  (dd,	
  1H,	
  

J	
  =	
  7.5,	
  4.5	
  Hz,	
  H5);	
  6.54	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.5,	
  1.5	
  Hz,	
  H4’)	
  ppm.	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ =	
   159.5,	
   150.6,	
   149.9,	
   144.9,	
   144.0,	
   141.1,	
  

118.2,	
  117.9,	
  113.0,	
  112.5;	
  	
  

N

Br

N

NH2

N

N N

Br
NH2

O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  371	
  

	
  

Synthesis	
  of	
  pyrido[2,3-­‐d]pyrimidine	
  derivatives	
  176-­‐178	
  

	
  

N N

Br

R1

NH2
R2 N C

N N

N

NH

R1

R23% Pd(OAc)2,DCPB, 
KOAc, DMF, 120 ˚C, 7 h

 
	
  

A	
  round-­‐bottomed	
  flask	
  was	
  charged	
  with	
  Pd	
  (OAc)2	
  (	
  3	
  mmol	
  %	
  )and	
  DCPB	
  

(2-­‐(dicyclohexylphosphanyl)biphenyl)	
   (6	
  mmol	
  %)	
   followed	
  by	
  5	
  mL	
  of	
  dry	
  

dimethylformamide	
  (DMF).	
  The	
  mixture	
  was	
  flushed	
  with	
  N2	
  for	
  10	
  min.	
  In	
  

another	
   round-­‐bottomed	
   flask	
   potassium	
   acetate	
   (0.294	
   g,	
   3	
   mmol)	
  

corresponding	
  amidine	
   (1	
  mmol)	
  and	
   isonitrile	
   (1.5	
  mmol)	
  were	
  weighed.	
  

To	
   this	
   mixture,	
   the	
   Pd-­‐catalyst	
   solution	
   was	
   added	
   and	
   the	
   flask	
   was	
  

flushed	
  with	
  N2.	
  Then,	
  the	
  mixture	
  was	
  stirred	
  and	
  heated	
  at	
  120	
  °C	
  for	
  7	
  h.	
  

After	
  cooling	
  down	
  to	
  room	
  temperature,	
  the	
  resulting	
  mixture	
  was	
  filtered	
  

over	
   a	
   pad	
   of	
   Celite	
   and	
   rinsed	
   with	
   ethyl	
   acetate.	
   The	
   solvent	
   was	
  

removed	
  under	
  reduce	
  pressure	
  and	
  the	
  obtained	
  residue	
  was	
  purified	
  by	
  

flash	
  column	
  chromatography	
  on	
  silica	
  gel	
  using	
  the	
  corresponding	
  mixture	
  

of	
  solvents	
  as	
  eluent.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
372	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  10.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

N-­‐tert-­‐Butyl-­‐2-­‐(4-­‐pyridyl)pyrido[2,3-­‐d]pyrimidin-­‐4-­‐amine	
  (176)	
  

Prepared	
  from	
  Pd	
  (OAc)2	
  (0.0067	
  g,	
  0.03	
  mmol,	
  3	
  mmol	
  

%),	
  DCPB	
  (0.021	
  g,	
  0.6	
  mmol,	
  6	
  mmol	
  %),	
  N-­‐(3-­‐bromo-­‐2-­‐

pyridyl)isonicotinimidamide	
  174	
  (0.277	
  g,	
  1	
  mmol),	
  tert-­‐

butylisocyanide	
   (0.125	
   g,	
   1.5	
   mmol);	
   eluent:	
  

CH2Cl2/EtOAc	
  (8:2),	
  then	
  CH2Cl2/EtOAc	
  (1:1),	
  then	
  EtOAc	
  (100%);	
  yield	
  260	
  

mg	
  (93%);	
  bordeaux	
  solid.	
  

Mp	
  >250	
  °C.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C16H17N5	
  [M+H]+	
  :	
  280.1484;	
  found	
  280.1562.	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ: 9.08	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  4.4,	
  1.8	
  Hz,	
  H7);	
  8.78	
  (d,	
  1H,	
  J	
  

=	
  6.1	
  Hz,	
  H2’,	
  H6’);	
  8.47	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  6.1	
  Hz,	
  H3’,	
  H5’),	
  8.07	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.2,	
  1.8	
  

Hz,	
  H5);	
  7.42	
  (dd,	
  1H,	
   J	
  =	
  8.1,	
  4.3	
  Hz,	
  H6);	
  5.73	
  (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  1.70	
  (s,	
  9H)	
  

ppm.	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   161.5,	
   160.1,	
   159.2,	
   156.0,	
   150.2,	
   145.8,	
  

130.1,	
  122.6,	
  121.2,	
  109.2,	
  53.4,	
  28.8	
  ppm.	
  	
  

	
  

N-­‐tert-­‐Butyl-­‐2-­‐(2-­‐furyl)pyrido[2,3-­‐d]pyrimidin-­‐4-­‐yl)-­‐amine	
  (177)	
  

Pd	
  (OAc)2	
  (0.0067	
  g,	
  0.03	
  mmol,	
  3	
  mmol	
  %),	
  DCPB	
  (0.021	
  

g,	
   0.6	
  mmol,	
   6	
  mmol	
   %),	
  N-­‐(3-­‐bromo-­‐2-­‐pyridyl)furan-­‐2-­‐

carboximidamide	
   175	
   (0.264	
   g,	
   1	
   mmol),	
   tert-­‐

butylisocyanide	
   (0.125	
   g,	
   1.5	
   mmol);	
   eluent:	
  

CH2Cl2/EtOAc	
   (95:5),	
   then	
   CH2Cl2/EtOAc	
   (8:2),	
   then	
   CH2Cl2/EtOAc	
   (1:1);	
  

yield	
  210	
  mg	
  (78%);	
  orange	
  solid.	
  

Mp	
  >250	
  °C.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C15H16N4O	
  [M+H]+	
  :	
  269.1324,	
  found	
  269.1402.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ: 9.00	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  4.4,	
  1.6	
  Hz,	
  H7);	
  7.96	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  

=	
  8.0,	
  1.6	
  Hz,	
  H5);	
  7.64	
  (s,	
  1H,	
  H3’);	
  7.41	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.2	
  Hz,	
  H4’);	
  7.29	
  (dd,	
  1H,	
  

N N

N

NH

N

H3C

H3C

CH3

N N

N

NH

O

H3C
H3C CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10.	
  Experimental	
  Section	
   	
  	
  	
  373	
  

	
  

J	
  =	
  8.0,	
  4.4	
  Hz,	
  H6);	
  6.56	
   (dd,	
  1H,	
   J	
  =	
  3.2,	
  1.6	
  Hz,	
  H5’);	
  5.58	
   (br	
  s,	
  1H,	
  NH);	
  

1.66	
  (s,	
  9H)	
  ppm.201	
  

	
  

N-­‐cyclohexyl-­‐2-­‐(2-­‐furyl)pyrido[2,3-­‐d]pyrimidin-­‐4-­‐amine	
  (178)	
  

Prepared	
   from	
   Pd(OAc)2	
   (0.0067	
   g,	
   0.03	
   mmol,	
   3	
   mmol	
  

%),	
  DCPB	
  (0.021	
  g,	
  0.6	
  mmol,	
  6	
  mmol	
  %),	
  N-­‐(3-­‐bromo-­‐2-­‐

pyridyl)-­‐furan-­‐2-­‐carboximidamide	
  175	
   (0.264	
  g,	
  1	
  mmol),	
  

cyclohexylisocyanide	
   (0.164	
   g,	
   1.5	
   mmol);	
   eluent:	
  

CH2Cl2/EtOAc	
   (8:2),	
   then	
  CH2Cl2/EtOAc	
   (1:1)	
   then	
  EtOAc	
   (100%);	
  yield	
  212	
  

mg	
  (72%);	
  yellow	
  solid.	
  

Mp	
  >250	
  °C.	
  

HRMS	
  (ESI)	
  calcd	
  for	
  C17H18N4O	
  [M+H]+:	
  295.1480;	
  found	
  295.1558.	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  500	
  MHz)	
  δ: 8.99	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  4.0,	
  1.5	
  Hz,	
  H7);	
  8.07	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  

=	
  8.0,	
  2.0	
  Hz,	
  H5);	
  7.62	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  1.5,	
  0.5	
  Hz,	
  H3’);	
  7.42	
  (d,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.5	
  Hz,	
  

H4’);	
  7.29	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  8.0,	
  4.5	
  Hz,	
  H6);	
  6.55	
  (dd,	
  1H,	
  J	
  =	
  3.5,	
  2.0	
  Hz,	
  H5’);	
  5.74	
  

(d,	
  1H,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  NH);	
  4.45-­‐	
  4.38	
  (m,	
  1H,	
  Cy-­‐H1);	
  2.20	
  (dd,	
  2H,	
  J	
  =	
  12.0,	
  3.0	
  

Hz,	
  Cy);	
  1.82	
  (dt,	
  2H,	
  J	
  =	
  13.5,	
  3.5	
  Hz,	
  Cy),	
  1.72	
  (dt,	
  2H,	
  J	
  =	
  9.0,	
  3.5	
  Hz,	
  Cy);	
  

1.55-­‐	
  1.48	
  (m,	
  2H,	
  Cy);	
  1.37-­‐	
  1.25	
  (m,	
  3H,	
  Cy)	
  ppm.	
  

	
  13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   126	
   MHz)	
   δ:	
   159.8,	
   159.5,	
   157.0,	
   155.9,	
   152.9,	
   145.0,	
  

130.1,	
  120.2,	
  114.3,	
  112.0,	
  108.3,	
  50.2,	
  32.8,	
  25.7,	
  24.9	
  ppm.	
  	
  

	
  

	
  
	
  

                                                
201 Lavecchia,	
  G.;	
  Raboin,	
  B.;	
  Guillaumet,	
  G.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  2005,	
  46,	
  5851.	
  

N N

N

NH

O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  
	
  
	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

11.	
  CONCLUSIONES	
  

	
  

	
  
	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
11.	
  Conclusiones	
   	
  	
  	
  377	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

1. La	
  reacción	
  entre	
  aminas	
  primarias,	
  compuesto	
  β-­‐dicarbonilicos	
  y	
  α-­‐

iodocetonas	
   en	
   presencia	
   de	
   nitrato	
   cérico	
   amónico,	
   da	
   lugar	
   a	
  

pirroles	
   altamente	
   sustituidos	
   de	
   una	
   forma	
   regioselectiva,	
   en	
   un	
  

proceso	
   multicomponente	
   secuencial	
   mucho	
   más	
   general	
   que	
   la	
  

reacción	
  tradicional.	
  La	
  adición	
  de	
  nitrato	
  de	
  plata	
  permite	
  evitar	
  una	
  

reacción	
   competitiva	
   que	
   consiste	
   en	
   la	
   deshalogenación	
   reductora	
  

de	
  las	
  α-­‐iodocetonas.	
  	
  

	
  

N R2

O
R3R4

R5

R1
O R2

O

R3NH2
R1

+

R5 O

R4 I

AgNO3CAN

R2

O

R3

HN
R1  

 

2. La	
  síntesis	
  de	
  Hantzsch	
  de	
  pirroles,	
  combinada	
  con	
  la	
  preparación	
   in	
  

situ	
   de	
   la	
  α-­‐iodocetona	
   de	
   partida,	
   se	
   llevó	
   a	
   cabo	
   en	
   condiciones	
  

mecanoquímicas	
   empleando	
   un	
   molino	
   de	
   bolas	
   (HSVM).	
   Este	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
378	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  11.	
  Conclusiones	
  

	
  

método	
  es	
  más	
  general	
   y	
  proporciona	
  mejores	
   rendimientos	
  que	
  el	
  

protocolo	
  en	
  disolución,	
  a	
  la	
  vez	
  que	
  permite	
  acortar	
  los	
  tiempos	
  de	
  

reacción.	
   Además,	
   constituye	
   el	
   primer	
   ejemplo	
   de	
   una	
   reacción	
  

multicomponente	
  promovida	
  exclusivamente	
  mediante	
  el	
  empleo	
  de	
  

energía	
  mecánica.	
  	
  

	
  

NIS, HSVM CAN, AgNO3, HSVM,

R5 O

R4

N R2

R1

O
R3

R5

R4R1
NH2

O R2

O

R3

R5 O

R4 I

 
	
  

3. El	
  empleo	
  de	
  cetonas	
  cíclicas,	
  así	
  como	
  el	
  de	
  dicetonas,	
  ha	
  permitido	
  

extender	
  el	
  método	
  multicomponente	
  a	
  la	
  preparación	
  de	
  derivados	
  

complejos	
  del	
  pirrol	
   tales	
  como	
  benzo[g]indoles,	
   indeno[1,2-­‐b]pirrol	
  

y	
  bispirroles.	
  	
  

	
  

R1
NH2

O R2

O

R3

O

I

R

N R2

O
R3

R1R
N R2

O
R3

R1

O

I

N CH3

O
R3

R5

R1

R5

OO

NH3C

R1

O
R3

I I

	
  

	
  

4. Las	
  condiciones	
  mecanoquímicas,	
  en	
  presencia	
  de	
  triflato	
  de	
  iterbio,	
  

han	
  permitido	
  lograr	
  la	
  primera	
  síntesis	
  de	
  la	
  atorvastatina	
  mediante	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
11.	
  Conclusiones	
   	
  	
  	
  379	
  

	
  

una	
   reacción	
   de	
   Hantzsch,	
   dando	
   lugar	
   a	
   una	
   estrategia	
   rápida	
   y	
  

convergente	
  para	
  la	
  preparación	
  de	
  este	
  fármaco.	
  	
  

	
  

O

F

I

O

O

N

CH3

CH3

H

O O

O

O
CH3

CH3

NH2

CH3H3C
H3C

N

O
NH

CH3

CH3

O O

O

O

F

CH3

CH3

CH3
H3C

CH3

Yb(OTf)3, HSVM

 
	
  

5. Algunos	
   de	
   los	
   pirroles	
   sintetizados	
   mostraron	
   actividad	
   frente	
   a	
  

Mycobacterium	
  tuberculosis	
  y	
  su	
  estructura	
  sirvió	
  como	
  base	
  para	
  el	
  

diseño	
   de	
   nuevos	
   compuestos	
   potencialmente	
   antituberculosos	
   de	
  

acción	
  multidiana	
   por	
   incorporación	
   de	
   un	
   fragmento	
   de	
   isoniazida	
  

en	
   la	
   posición	
   3	
   del	
   pirrol,	
   que	
   fueron	
   obtenidos	
   empleando	
  

metodología	
  de	
  síntesis	
  de	
  péptidos.	
  

	
  

N CH3

O
OH

R

R'
N CH3

O
N
H

R

R'

H
N N

O R2

O

OEt

NH2

R

O

I

R'

	
  

	
  

6. Dentro	
   del	
   ámbito	
   de	
   la	
   síntesis	
   orientada	
   a	
   la	
   diversidad,	
   la	
  

aplicación	
   de	
   la	
   estrategia	
   build/couple/pair	
   a	
   partir	
   de	
   pirroles	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
380	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  11.	
  Conclusiones	
  

	
  

polifuncionalizados	
   preparados	
   en	
   condiciones	
   mecanoquímicas	
   ha	
  

permitido	
   la	
   obtención	
   de	
   varios	
   tipos	
   de	
   esqueletos	
   heterocíclicos	
  

poco	
   habituales	
   mediante	
   reacciones	
   intramoleculares	
   de	
   tipo	
  

metátesis	
  con	
  cierre	
  de	
  anillo,	
  Diels-­‐Alder	
  y	
  Heck.	
  	
  

	
  

N

O
OEt

N
R1

R2R5

O
OEt

N
CH3

O
OEt

R

N
CH3

O
OEt

n

R
Diels-Alder 

intramolecular

Metátesis con 
cierre de anillo

Heck 
intramolecular

CO2Et

R2O
NH2
R1

R5

I

O

Build

Couple

Pair

	
  

	
  

7. La	
   síntesis	
   generalizada	
  de	
  Hantzsch	
  puede	
  extenderse	
   también	
   a	
   la	
  

preparación	
   de	
   derivados	
   de	
   2-­‐pirrolin-­‐5-­‐ona	
   en	
   condiciones	
   de	
  

irradiación	
  con	
  microondas	
  focalizadas	
  y	
  en	
  ausencia	
  de	
  disolvente.	
  Se	
  

ha	
  iniciado	
  la	
   investigación	
  de	
  estos	
  compuestos	
  como	
  materiales	
  de	
  

partida	
  para	
  la	
  preparación	
  de	
  análogos	
  simplificados	
  del	
  antimalárico	
  

natural	
  neocriptolepina	
  mediante	
  una	
  reacción	
  de	
  Friedländer	
  llevada	
  

a	
  cabo	
  en	
  un	
  reactor	
  de	
  microondas	
  focalizadas.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
11.	
  Conclusiones	
   	
  	
  	
  381	
  

	
  

NO
R1

R2

O
R3

Br

EtO O

R1

NH2
R2

O

R3

O

N
O

H2N

N

X
NNY(OTf)3 

Microondas RR

R

N
NO

CH3

CH3

R2

O OEt

O

CH3

NH
NH2

 
	
  

8. La	
   reacción	
   entre	
   aminas	
   aromáticas,	
   aldehídos	
   aromáticos	
   y	
   la	
  

dimetilhidrazona	
   de	
   la	
   metacroleína	
   conduce	
   a	
   la	
   síntesis	
   de	
  

estructuras	
   pirrolo[3,2-­‐b]indol	
   de	
   una	
   manera	
   diasteroselectiva	
  

cuando	
  se	
  emplea	
  la	
  combinación	
  del	
  eterato	
  de	
  trifluoruro	
  de	
  boro	
  y	
  

cloroformo	
   a	
   temperatura	
   ambiente.	
   Es	
   un	
   ejemplo	
   de	
   reacción	
  

quimiodivergente	
  de	
  cuatro	
  componentes	
  de	
   tipo	
  ABB’C	
  que	
  en	
  una	
  

simple	
   operación	
   crea	
   dos	
   ciclos,	
   dos	
   enlaces	
   C-­‐C,	
   dos	
   C-­‐N	
   y	
   tres	
  

estereocentros,	
  de	
  los	
  cuales	
  uno	
  es	
  cuaternario.	
  	
  

	
  

 BF3.Et2O, CHCl3

2
NH2

H

O

R'

N

CH2H3C

N(CH3)2

N
H

N

CH3

H
H

R'

R

R

R

 
	
  

9. La	
   síntesis	
   de	
  esqueletos	
  de	
  piridopirimidina	
  a	
  partir	
   de	
   amidinas	
  es	
  

un	
  método	
  efectivo	
  que	
  constituye	
  un	
  ejemplo	
  más	
  de	
  la	
  utilidad	
  de	
  la	
  

inserción	
  de	
  isonitrilo	
  como	
  una	
  etapa	
  clave	
  en	
  ciclos	
  catalizados	
  por	
  

paladio	
  para	
  la	
  síntesis	
  de	
  heterociclos	
  variados.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
382	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  11.	
  Conclusiones	
  

	
  

X

X

N

N

NH

R1

R2

X

X

Br

NH2

X = CH, N

R2 N C

X

X

N R1

NH2
Br Pd

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

12.	
  APÉNDICE:	
  ESPECTROS	
  REPRESENTATIVOS	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  385	
  

	
  

5

N CH3

O
O

H3C

CH3

 
 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
386	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

N CH3

O
CH3

H3C 7

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  387	
  

	
  

HN CH3

O

OEt

CH3
10

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
388	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

HN CH3

O

O

CH3

H3C 13

CH3

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  389	
  

	
  

S
O

I

22

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
390	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

HN

O
I

23

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  391	
  

	
  

N CH3

O
O

CH3

CH3

H3C

27

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
392	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

31

N CH3

H3C

O
O

CH3

S

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  393	
  

	
  

32

N CH3

H3C

O
O

CH3

NH

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
394	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

 

N CH3

O
O

H3C

CH3

33

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  395	
  

	
  

35

N

O
O

H3C

CH3

CH3

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
396	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

36

N CH3

O
O

CH3

CH3

CH3

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  397	
  

	
  

N CH3

O
NH2

H3C 38

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
398	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

N CH3

O
O

CH3

39

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  399	
  

	
  

 

40

N CH3

O
O

CH3

CH3

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
400	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

N
H

CH3

O
O

CH3

Cl

43

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  401	
  

	
  

44

N
H

CH3

O
O CH3

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
402	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

N
N

CH3

O
O

CH3

H3C CH3

66

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  403	
  

	
  

67

N

O
O

H3C

CH3

O

CH3
O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
404	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

N

O
NH

H3C

CH3

69

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  405	
  

	
  

N CH3

O
O

H3C

CH3

72

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
406	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

N CH3

O
O

H3C

H3C

H3C

CH3

CH3

73

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  407	
  

	
  

N CH3

O
NH2

H3C 81

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
408	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

84

N CH3

O
NH2

H3C

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  409	
  

	
  

N N

H3C CH3

CH3H3C

O

O CH3O

O

H3C

91

 
 

 
 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
410	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

N

CH3
O

O

CH3

N

H3C
O

O

H3C
92

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  411	
  

	
  

N

O
NH

CH3

CH3

O O

O

O

F

CH3
CH3

H3C

H3C
CH3

93

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
412	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

O

F

I

95

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  413	
  

	
  

O

F

Br

98

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
414	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

O

Br

99

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  415	
  

	
  

O

I

100

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
416	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

N

O
N
H

H3C

CH3

CH3F

101

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  417	
  

	
  

N

O
NH

CH3

CH3F

102

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
418	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

O

N

CH3

CH3

H

O O

O

O
CH3
CH3

HN

H3C

H3C CH3

103

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  419	
  

	
  

N
NH2

CH3

O
O

CH3

106

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
420	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

N CH3

O
OH

H3C

Cl

108

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  421	
  

	
  

N CH3

O
NH

H3C

Cl

HN
O

N

111

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
422	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

N CH3

O
NH

Cl

HN
O

N

OCH3113

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  423	
  

	
  

N
H

CH3

O
O

Cl

CH3

117

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
424	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

119

N CH3

O
O

CH3

CH2

I

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  425	
  

	
  

121

N CH3

O
O

CH3

O

CH2

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
426	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

126

N CH3

O
O

H3CO

EtO

CH3

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  427	
  

	
  

125

N

O
O

CH3

CH2
CH2

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
428	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

127

N CH3

O
O

H3C

CH3

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  429	
  

	
  

130

N CH3

O
O

CH3

O

O

O CH3

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
430	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

132

N

O
O

CH3

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  431	
  

	
  

133

N
CH3

O
O

CH3

CH3

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
432	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

135

N CH3

O
O

CH3

O
O

CH3

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  433	
  

	
  

142

N CH3

O
O

CH3

CH3

O

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
434	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

143

N

O
O

O

CH3

H3C

CH3

 
 

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  435	
  

	
  

N
H

N

146

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
436	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

149

N N
CH3

O
OEt

CH3

 
 

 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  437	
  

	
  

150

N N
N

CH3

CH3

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
438	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
  

	
  

N
H

N

CH3H3C

H3C

H
H

156a

 
 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12.	
  Apéndice:	
  espectros	
  representativos	
   	
  	
  	
  439	
  

	
  

NH

N

CH3
H3C

H3C

H
H

156b

 
 

 
	
  



	
  


	PORTADA
	ÍNDICE
	ENGLISHSUMMARY
	1.INTRODUCCIÓN
	2.OBJETIVOS
	3. GENERALIZACIÓN DE LA SÍNTESIS DE HANTZSCH DE PIRROLES: ESTUDIOS EN DISOLUCIÓN
	4.SÍNTESIS DE HANTZSCH DE PIRROLES EN CONDICIONES MECANOQUÍMICAS
	5. APLICACIÓN DE LA REACCIÓN DE HANTZSCH GENERALIZADA A LA SÍNTESIS ORIENTADA A MOLÉCULAS OBJETIVO CONCRETAS
	6. EMPLEO DE LA REACCIÓN  DE HANTZSCH GENERALIZADA EN SÍNTESIS ORIENTADA A LA DIVERSIDAD
	7. SÍNTESIS MULTICOMPONENTE DE 2-PIRROLIN-5-ONAS
	8.SÍNTESIS QUIMIO-Y DIASTEREOSELECTIVA DE HEXAHIDROPIRROLO [3,2-­b]INDOLES
	9. SÍNTESIS DE PIRIDOPIRIMIDINAS MEDIANTE REACCIONES DE INSERCIÓN DE ISONITRILO CATALIZADAS POR PALADIO
	10. Experimental Section
	11.CONCLUSIONES
	12. APÉNDICE: ESPECTROS REPRESENTATIVOS