UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Carlos María San Román Terán Madrid, 2015 © Carlos María San Román Terán, 1980 Fibrosis pulmonares por drogas modelo con bleomicina Carlos Marla San Homân Terân TP / 9 S 0 lltlllllllll 5 3 0 9 8 5 3 9 2 X * UNIVERSIDAD COMPLUTENSE FIBROSIS PULMONARES POR DiiOGAS. MODELO COIÎ BLSOMI(;iNA Departamento de Medloina Interna Facultad de Medloina Univereidad Complutenee de Madrid 1980 ^ m t iO T F C A ©Carlos Marla San Rom&n Terün Edita e imprime la Editorial de la Vniversidad Complutense de Madrid. Servicio de Reprograffa Noviciado, 3 Madrid-8 Madrid, I9 8O Xerox 9 2 0 0 XB 4 8O Depésito Legal: M-26905-1980 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA FIBROSIS PUmONARES POR DROGAS MDDELO CON BLEÜMICINA Tes IS PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR: CARLOS M DE SAN ROMAN TERAN DIRIGIDA POR: PROF Dr D Al FONSO MeRCHANTE IGLESIAS Mwzo 1979 -I- E L P R O F E S O R D r . D . A L F O N S O M E R C H A N T E IG L E S IA S , P R O F E S O R A D J U N T O D E P A T O L O - G IA M E D IC A D E L A F A C U L T A D D E M E D IC IN A D E M A D R ID , U N IV E R S ID A D A U T O N O M A . C E R T I F I C O ; Q u e D . C A R L O S MS d e S A N R O M A N T E R A N h a r e a l iz a d o b a jo mi d ir e c c lb n su te s is d o c to r a l - s o b re " F ib r o s is P u lm o n a re s p o r D r o g a s . - M o d e lo co n B le o m ic in a " , p a r a a s p i r a r al g ra d o d e D o c to r en M e d ic in a y C ir u g fa . M a d r id , a U n o d e F e b r e r o d e M i l N o v e c ie n to s S e te n ta y N u e / / / F d o . : P r o f . M e rc h a n ts Ig le s ia s . P R O L O G O -II- " N u e s tr a s id e a s son s o lo in s tru m e n to s in t e le c - tu a le s que u til iz a m o s p a r a a d e n tra rn o s en los - fen ô m eno s; debem os c a m b ia r le s cuando ya ban cu m p lid o su fu n c i& n , de la m ism a m a n e ra que - cam b iam os un b is tu r f ro m o que hem os usado d u ­ r a n te m ucho t ie m p o " . C la u d e B e r n a rd . D e n tr o de la bCisqueda de la P B O F E S IO N A L ID A D , o b je tiv o b a s ic o de m i - q u e h a c e r d ia r io como m è d ic o , s ie m p re m e h a p re o c u p a d o la p re s e n c ia d e l - fan tas m a de la la tr o g e n ia en todos los a s p e c to s de la a c tiv id a d c l în ic a . Q u l - z a s p o r e l con cep to in c ru s ta d o m uy d e n tro de mi m en te d esd e a n te s de tertrd n a r los e s tu d io s d e l " P r im u m non n o c e re " . T o d o s conocem os d ro g a s que l le g a r o n a su u t i l iz a c ib n c itn ic a levan tan d o g ra n d e s e s p e ra n z a s de s a lv a c i6 n o de m e jo r fa p a r a d e te rm in a d o s p ad e c im ie n los y que a l c o r n e r d e l tiem po p ro v o c a ro n c a tâ s t ro fe s c o le c t iv a s o in d iv id u ^ le s que l le v a r o n a la d e s e s p e ra c iô n a p ro p io s y e x tr a f io s . Q u iz a s un esfuer^ z o m as g ra n d e en e l e s tu d io d e ta lla d o h u b ie r a e v ita d o los d é s a s tre s y hubie^ r a con du c ido a su a p lic a c iô n en o tro s cam pos donde las e s p e ra n z a s se s i - g u ie ra n de re s u lta d o s , in c lu s o b r i l la n t e s . C uando h ac e ya afios com enzab am os e l e s tu d io de la les i& n p u lm o n a r p ro d u - c id a p o r la s d ro g a s em p le ad a s en o n c o lo g fa y e s p e c f f le a m en te de la B le o m i­ c in a (B U M ) n u e s tra in te n c î6 n fu è d o b le . E n p r im e r lu g a r q u e rfa m o s p r o fu n - d iz a r en e l co n o c im ien to de la s f ib r o s is p u lm o n a re s ia tr o g è n ic a s , s e g u ir el d é s a r r o ilo de los a c o n te c im ie n to s fis io p a to g é n ic o s e in te n ta r b u s c a r e l esla^ b&n d ê b il p a r a ro m p e r lo . P e r o en segundo lu g a r p e rs e g u fa m o s o tr o o b je tiv o d is t in to , y no m enos im p o rta n te , que suponfa el p e n e tr a r en un la b o ra to r io de in v e s tig a c i& n b â s lc a . D e e s te modo aR adiam os a l c lfn ic o , e l nuevo a s p e ç - i n ­ to r ig u ro s o y d e p ro fu n d id a d d e bCisqueda que e x is te en los eq u ip o s de inves^ t ig a c iô n b à s ic a y que q u izà s re m o d e la n la s v ia s de en fo qu e de lo s que p r e f e - re n te m e n te h ac e m o s c l în ic a . E s c o s tu m b re , c o n s a g ra d a p o r e l u so , e l h a b la r en p r im e r a p e rs o n a del p lu ­ r a l e n v e z d e u t i l i z a r e l " yo" en las a c tiv id a d e s a c a d é m ic a s y en la ex p o s i — c iô n de tem as; b a s à n d o s e en la e d u c a c i& n , o te l v e z en la m o d e s tla . E n mi ca so no es a s f , e s e s t r ic ta ju s t ic ia a la v e rd a d e l u t i l i z a r e l p lu r a l ya que nada h u b ie ra con segu ido yo s o lo . T o d o , a b s o lu ta m e n te todo , se lo debo a a q u e lla s p e rs o n a s que a lo la rg o d e m i v id a m e în d ic a rô n los cam in os a s e g u ir en e n - c ru c i ja d a s que a m î me p a r e c ie r o n d é f in it iv e s e in s o lu b le s . C u an d o e s to y f in a l iz a n d o e s te t r a b a jo , o b je to de m i T e s is D o c to r a l , un s in - f in d e n o m b res m e v ie n e n a la m en te h ac ie n d o que la s o n r is a sea la û n ica e x - p re s iô n de a g ra d e c im ie n to que yo p ueda d a r y que e l los sepan e n te n d e r . E n p r im e r lu g a r a mi p a d re , qui en en los aR os, pocos p o r d e s g ra c ia , en que d i^ f r u té de su p r e s e n c ia , supo in cu l c a r en m i el a fà n de b u s c a r d e trâ s de lo que se v e p a r a a lc a n z a r e l lado o c u lto de la s c o sas y v a lo r a r la s con la o b je t iv i - dad y r e la t iv id a d q ue la s ro d e a n . S o n r io tam b iê n al r e c o r d a r a la F u n d a c iô n " J im ê n e z D îa z " qui en a trav fes de su e s p ir i tu y sus p e rs o n a s h iz o re a l idad - m i fo rm a c iô n de re c ié n p o s tg ra d u a d o com o re s id e n ts de M e d ic in a In te rn a . No q u ie ro d e ja r de c i t a r a lo s com p a fie ro s de aq u e l la In s t itu c io n e n to n ces y del H o s p ita l donde t ra b a jo a h o ra , q u ie n e s d îa a d fa s o p o rtan d o y ayudando han - c o n tr ib u id o de m a n e ra in s u s titu ib le a la te rm în a c iô n de la T e s is D o c to ra l. P o r Ciltimo q u ie ro d e ja r c o n s ta n c ia de mi a g ra d e c im ie n to p ro fu n d o a la s t r è s p e rs o n a s que m às h an in te rv e n id o en m i fo rm a c iô n en g e n e ra l y en la p ro d u ç d o n de e s te t ra b a jo en p a r t ic u la r . A l P r o fe s o r M a rc h a n te Ig le s ia s q u ien con su e x t r a o r d in a r io h a c e r c lfn ic o y su e n tra R a b le c a r iR o in tro d u jo en mf e l - a fà n de a p r e n d e r s ie m p re a lg o n u evo . A l D o c to r N a v a r r o B e ra s te g u i que me -IV- ha gui ado en e l e s tu d io d e la m o rfo lo g fa p u lm o n a r y a q u ie n debo lod o lo que de e l lo h ay en e s te t r a b a jo .Y a l P r o f e s o r S e r r a n o R io s q u ie n en sus t r è s fa c e ta s de J e fe , C o m p aR ero y A m i go ha q u e r id o o fr e c e r m e a lo la rg o d e l t ie m ­ p o , d ir e c c iô n , o r ie n ta c iô n y a y u d a . M (a e s la re s p o n s a b ilid a d de ta t e s is , - de todos el los e l m è r ito de h a b e r la lle v a d o a cab o . -V- D E D IC A T O R IA : C uando s ie n to A m o r , F e l ic id a d , P re o c u p a c iô n , D e c is iô n o F u tu r e , hay t r è s nom b re s de m u je r que In d e fe c t lb Iem en te e s - tàn p ré s e n te s : MS P i l a r , P i l a r y G lo r ia ; m ih i ja , m i m u je r y m i m a d re . E n e l las p ie n s o , tam b iê n , cuando T ra b a jo I N D I C E -VI- I N D I C E 1. - O b je t iv o s . H IP O T E S IS P a g in a 2 . - In tro d u c c iô n . E s tu d io g e n e ra l de la B L E O M IC IN A : 2 , I . B à s i c o ............................................................................................ 4 2 . 2 . C l f n i c o ............................................................................................. 8 3 . - E x p e r ie n c ia p e r s o n a l. M A T E R IA L Y M E T O D O S ; 3 . I . E s tu d io s en h u m a n o s ............................................................ 14 3 . 1 . 1 . C r i t e r io s de d a s i f i c a c i ô n .......................... 14 3 . 1 . 2 . H i s to r ia s de e n fe r m e s ...................................... 14 3 . 1. 3 . T ê c n i c a s ................................................................... 19 A ) F u n c io n a le s ....................................... 19 B ) R a d io lô g ic a s .................................... 21 C ) M o r fo lô g i c a s .............................. 21 3 . 1 . 4 . A n â l is is e s ta d fs t ic o ............................ 22 3 . 2 . E s tu d io s en a n im a le s ............................................................ 23 3 . 2 . I . P ro to c o lo e x p e r im e n ta l .......................... 23 3 . 2 . 2 . T ê c n ic a s .................................................................... 25 A ) B io q u fm ic a s ...................................... 25 B ) M o r fo lô g ic a s ...................................... . 25 3 . 2 . 3 . In m u n o flu o re s c e n c ia ............................................ 26 3 . 2 . 4 . A n â l is is e s ta d fs t ic o ........................................... 28 -VII- P â q in a 4 . - R E S U L T A D O S : 4 . 1. E n h u m a n o s ................................. 29 4 . 1. 1. F u n c io n a le s ............................................................. 29 4 . 1 . 2 . R a d io lô g ic o s ..................................................... 32 4 . 1 . 3 . A s p e c to s m o rfo lô g ic o s del pulm ôn . . . 34 4 . 2 . E n a n im a le s .................................................... 40 4 . 2 . 1 . B io q u fm ic o s .............................................................. 40 4 . 2 . 2 . C l în ic o s ......................................................................... 57 4 . 2 . 3 . A s p e c to s m o r fo lô g ic o s ...................................... 5 7 A ) E x tra p u Im o n a r e s ........................... 57 B ) P u lm o n a r e s ......................................... 58 5 . - D IS C U S IO N : 5 . I . H a lla z g o s s is té m ic o s .................................... 79 5 . 1 . 1 . D a to s c l î n i c o s ......................................................... 79 5 . 1 .2 . M o r fo lo g fa s is tê m ic a ........................................ 02 5 . 2 . H a lla z g o s b io q u fm ic o s .......................................................... 05 5 . 2 . 1. H u m a n o s ..................................................................... 05 5 . 2 . 2 . A n im a le s de e x p e r im e n ta c iô n .................... 05 5 . 3 . H a lla z g o s en p a to lo g fa p u lm o n a r .................................. 95 5. 3 . 1. F u n c io n a le s ............................................................. 95 5 . 3 . 2 . R a d io lô g ic o s .......................................................... 90 5 . 3 . 3 . M o r fo lô g ic o s ............................................................ 104 6 . - C O N C L U S IO N E S ..................................................................................... 117 7 . - B 1 B L 1 0 G R A F IA ........................................................................................ 119 C A P I T U L O I O B J E T IV O H IP O T E S IS -I- E l p ro p ô s ito fun d am en ta l de e s te t r a b a jo , te s is d o c to r a l , es e l a n a l iz a r d e s ­ d e un punto de v is ta g lo b a l las F ib r o s is P u lm o n a re s Ia tr o g è n ic a s . P a r a su - d é s a r r o i lo hem os e le g id o una d ro g a que en m û lt ip le s o c a s io n e s ha s i do co m u - n ic a d a en la l i t e r a tu r e como p ro d u c to ra de f ib r o s is p u lm o n a r . D e e s ta fo rm a e x tra p o la n d o los d ato s o b te n id o s con e l la p od rem o s a d e n tra rn o s en e l e s tu d io de la f ib r o s is p u lm o n a r tô x ic a de una fo rm a g e n e ra l y g lo b a l. P a r a e l lo se h a d iv id id o e l t ra b a jo en v a r io s c a p ftu lo s . P r im e r o vam os a e s - tu d ia r lo s d ato s que en la l i t e r a tu r a se re c o g e n de la d ro g a e le g id a , tando - d esd e e l punto de v is ta b à s ic o y b io q u fm ic o , como desde e l p un to d e v is ta t e - r a p e û t îc o y de tas m a n îfe s ta c io n e s s e c u n d a r ia s o lô x ic a s que h an s i do descru tas a lo la rg o d e l tiem po en lo s tra ta m ie n to s con B le o m ic in a . H em os d iv iv id o la e x p e r ie n c ia p e rs o n a l a r e a l i z a r en dos v e r t ie n te s : E n p r i ­ m e r lu g a r los e s tu d io s re a l iz a d o s e n e n fe rm e s que r e c ib ie r o n B le o m ic in a p a ­ r a e l t ra ta m ie n to de d e te rm in a d o s tu m o re s o lin fo m as en uno o v a r io s c ic lo s . Y en segundo lu g a r e l e s tu d io de v a r ia s s e r ie s de a n im a le s t ra ta d a s con B le o m ic in a de fo rm a e x p e r im e n ta l y e n fre n ta d a s a una s e r ie c o n tro l. E n la fa s e de e s tu d io de h um an os , r e a l iz a d a de fo rm a m ix ta p ro s p e c t iv a y - r é t r o s p e c t iv e se h an v a lo ra d o fu n d am en ta l m ente los re s u lta d o s de tê c n ic a s - fu n c io n a le s r e s p ir a t o r ia s y ra d io lô g ic a s r e a l iz a d a s m ie n tra s r e c ib ie r o n la - d ro g a . A s fm îs m o en a q u e llo s p a c ie n te s que fa l le c ie r o n d u ra n te e l tra ta m ie n to o d es p u é s del m ism o, y a los que se pudo c o n s e g u ir la n e c ro p s ia se r e a l iz ô - e l e s tu d io m o rfo lô g ic o de la s p ie z a s p u lm o n a re s . E l e s tu d io en a n im a le s de e x p e r im e n ta c iô n h a s id o to ta lm e n te p ro s p e c t iv e y - en ê l s e h a in s is t id o en e l a n â lis is de a q u e llo s fa c to r e s que fa l la b a n p o r re c o g e r del e s tu d io a n te r io r en hum anos. E s d e c i r , en la a n a l î t ic a b io q u îm ic a y las tê c n ic a s m o rfo lô g ic a s f in a s en d e te rm in a d o s a s p e c to s de la e v o lu tiv id a d . —2— d e l t ra ta m ie n to con B le o m ic in a . A s fm is m o s e h an in s is t ld o e n a s p e c to s m o r ­ fo lô g ic o s d e o t r a s zo n a s e x tr a p u Im o n a re s q ue d e la m ism a m a n e ra p o d r ia n - e s ta r im b r ic a d a s en la to x ic id a d de la d ro g a e s tu d ia d a . T o d o s los e s tu d io s e x p é r im e n ta le s se h a n b a s a d o en m in ie x p e r ie n c ia s p r e — v ia s con o b je to de lo g r a r u na u n if ic a c iô n d e las tê c n ic a s q ue p o s te r io rm e n te îbam os a e m p le a r y que d e una m a n e ra u o t r a se d e s c r ib ir â n en e s te t r a b a jo . D e e s ta m a n e ra o bvi& bam os g ra n c a n tid a d d e e r r o r e s que p o s te r io rm e n te y - de una fo rm a y a i r r e v e r s ib le , nos e n c o n tra r fa m o s a lo la rg o de la e x p e r im e n ta c iô n . A s fm is m o , en la d is c u s iô n hem os In te n ta d o r e la c io n a r los d a to s o b te n id o s con la B le o m ic in a con o tr a s d ro g a s que t ie n e n , e n t r e sus e fe c to s tô x ic o s d e s c r i - to s , la a p a r ic iô n de f ib r o s is p u lm o n a re s o la a p a r ic iô n de c u a lq u ie r t ip o de a lte r a c iô n p a to lô g ic a p u lm o n a r b ie n de fo rm a aguda o b ie n en t ra ta m ie n to s - la rg o s . D e e s te m o d o , a b o rd am o s e l p ro b le m a de la to x ic id a d a un g ru p o d e - le rm in a d o de d ro g a s que de fo rm a fu n d a m en ta l e n u n a s , y de fo rm a m enos im ­ p o r ta n te en o t r a s , a fe c ta n a la fu n c iô n p u lm o n a r de una m a n e ra g e n ê r ic a y - c o n s e cu e n te m e n te l le v a n a los p a c ie n te s q u e la re c ib e n a s itu a c io n e s de h em ^ to s is no e f ic a z . A s f , a l e s tu d ia r g lo b a lm e n te a los e n fe rm e s y a los a n im a le s de e x p e r im e n ta c iô n lleg am o s a c o n c lu s ic o n e s d esd e e l pun to d e v is ta fu n c io - n a l , ra d io lô g ic o , b io q u fm ic o y s o b re todo m o rfo lô g ic o , q ue al r e c ib i r un t r a ­ tam ie n to d in ê m ic o p ueden a c e rc a rn o s d e m a n e ra b a s ta n te c o n c lu y e n te a e s b o - z a r u na te o r îa p a to g ê n ic a de p ro d u c c iô n de f ib r o s is p u lm o n a re s ia tro g è n ic a s y a b u s c a r los e s la b o n e s de e s a ca d e n a en los que p o d re m o s a c tu a r con o b je to de ro m p e r la s e c u e n c ia de h ec h o s que con du cen a s itu a c io n e s i r r é v e r s ib le s . Com o o b je tiv o m enos a p a r e n te , p e ro no p o r e l lo m enos fu n d a m e n ta l, a p o r ta - m os un m odelo e x p e r im e n ta l de p ro d u c c iô n d e f ib r o s is p o r un lado y de p r o ­ d u c c iô n de a n g e it is p u lm o n a re s p o r o t r o , que p ueden s e r u t i l iz a d o s en e l fu tu -3- r o p a r a re p r o d u c ir s itu a c io n e s c l în ic a s y a v e r ig u a r las c o n s e c u e n c ia s de - la s m ism as s o b re te r r e n o s que en e l t r a b a jo p ré s e n te no hem os a b o rd a d o . U n û ltim o o b je t iv o , e s te ya a n iv e l p e r s o n a l, es e l de in ic ia r la e n tra d a en - e l e s tu d io e x p e r im e n ta l , e n te n d ie n d o e s ta fa c e ta d e la m e d ic in a com o p a r te - fu n d a m en ta l en la fo rm a c iô n de todo m é d ic o , y mucho m âs de a q u e llo s que nos d ed icam o s p re fe r e n te m e n te a la c l în ic a , como asegu r& b am o s en e l c a p îtu lo de In tro d u c c iô n . C A P I T U L O IN T R O D U C C IO N E S T U D IO G E N E R A L D E U A B L E O M IC IN A -4- 2 . 1. B A S IC O B a s à n d o s e en la e x tr a o n d în a r ia c a p a c id a d d e a lg u n o s m ic ro o rg a n is m o s p a r a p r o d ^ c ir com pu esto s d e v a r ia d a e s t r u c tu r a de fo rm a e x te n s a , y e n el e x te n d ido tê rm in o " m e ta b o llto s s e c u n d a r los de los m ic r o o r g a n is ­ m os" p a r a s ig n i f ic a r a q u e llo s m e ta b o lito s q ue p ro d u c id o s p o r un m ic r o o rg a n is m e que no son u t i l iz a d o s en su c re c im ie n to h a b itu a i, U m e z a w a in ic ia en 1 .9 5 1 e l e s tu d io de lo s com pu es to s m e ta b ô l ic o s a l t e r ados en o rd e n a a c ia r a r a lg u n o s co n c e p to s de la r e s is te n c ia a n t ib iô t ic a , e n to n c e s poco d ifu n d id o s , y en o rd e n a lo g r a r un p re p a r a d o con c a p a c id a d a n t itu m o r a l. E n 1 .9 5 3 lo g ra r e c o g e r a lg u n o s com puestos a c tiv o s del - f i l t r a d o d e c u lt iv e s b a c te r ia n o s y los p ru e b a c o n tra a lgu no s tum ones - a n im a le s e x p e r im e n t ados (1 3 0 ) . E n 1 .9 5 6 son U m e z a w a y M ae d a (71 ) q u ie n e s al d e s c u b r ir la Kanam ici_ na y la P h le o m ic in a como a n t ib iô t ic o s b â s ic o s h id ro s o lu b le s d an lu g a r a p o s te r io r e s e s tu d io s s o b re d ic h o s co m p u es to s . L a P h le o m ic in a m u e^ t r a s e r un e x c e le n te a n t itu m o ra l en la in h ib ic iô n d e l c re c im ie n to d e l - C a rc in o m a E h r i ic h con In d ic e s p oco u s u a le s p o r su e f ic a c ia , (1 3 3 ) a t r a v ê s de un m ecan ism o d e a c c iô n a n ti D N A in h ib ie n d o su sTn le s is (128 ) S in e m b a rg o e l e s tu d io c lfn ic o d e e s te f& rm a c o e s abandonado a l m o s - t r a r s e como p ro d u c to r de una in s u f ic ie n c ia r e n a l p o r daRo g lo m e r u la r i r r e v e r s ib le en p e r r o s (5 5 ) . E n a q u e llo s aRos no se co n o c fa la estruç^ tu r a e x a c ta de e s te p ro d u c to p o r lo que s e s ig u iô in v e s tig a n d o en o r ­ den a c o n s e g u ir un d e r iv a d o en e l que se o b tu v ie ra n la s m ism as c a r a ^ te r fs t ic a s b io lô g ic a s e v ita n d o la n e fro to x îc id a d b usc& ndose o tr o s a n t i ­ b iô t ic o s d e l t ip o " p h le o m y c in - l ik e " , e s to e s , h id ro s o lu b le s b â s ic o s , - que fu e ra n q u e la d o s p o r e l ion c û p r ic o y tu v ie ra n una a b s o rc iô n m â x i- m a a lr e d e d o r de la s 29 0 nm . y s e e n c o n trô uno d ife r e n te p o r c ro m a to - g r a f fa en p a p e l y p o r e s ta b iI id a d en m ed io â c id o . E s te nuevo p ro d u c to (5 2 , 5 4 , 1 3 4 , 136) fufe c la s if ic a d o como un a n t ib iô l ic o d e r iv a d o d e l -5- S tre p to m ic e s v e r t ic i l lus y se com probô su no to x ic id a d p a ra e l r i non aunque en p e r r o s p ro d u jo c ie r to tipo de h e p a to p a tfa r e v e r s ib le , se le llam ô B L E O M IC IN A (B L M ). L a B L M es p ro d u c id a p o r e l s tre p to m ic e s v e - t ic i l lu s y se e x tr a e p o r a p lic a c iô n s u c e s iv a de c ro m a to g ra ffa con ré s in a de cam bio c a tiô n ic o , c ro m a to g ra f îa d e c a rb ô n , y c ro m a to g ra ffa con albCimina ( l 3 4 , 1 3 5 ). E l p ro d u c to o b te n id o es r ic o en c o b re y c o n s titu y e una m e z c la de to d as - la s B L M s . que p ueden s e r s e p a ra d a s en las fo rm a s in d iv id u a le s m e - d ia n te una co lu m n a de C M -S e p h a d e x con g ra d ie n ts de fo rm a c iô n de - am onio o de c lo r u r o sô d îco (1 3 6 ). D e e s te modo se p u r if ic a ro n la s s i - I I I gui e n te s B le o m ic in a s : A ^ , A ^ , d im e til A ^ , A ^ a , A ^ b , A ^ c , A ^ , A ^ , B j , Bg y Y a que la a c c iô n m o s trô s e r s im ila r en cuan to a la a c t i ­ v id a d en la s que se h a b fa e x tra fd o el c o b re se u t i l iz ô una p re p a ra c iô n c o r re s p o n d ie n te a una m e z c la de la A ^ y B ^ l ib r e s de c o b re que dem qs t r ô su u til idad en c l în ic a f r e n te al c a rc in o m a de c é lu la s e s c am o s a s . - S in e m b a rg o , e x is te n hoy d fa p o r en c im a de 200 e s p e c ie s de B L M — (131 , 132 ). L a e s tr u c tu r a d e la B L M em p lead a en c l în ic a es como se v e en la f ig u ­ r a I v a ri& n d o s e el r a d ic a l segûn vem o s , ya se a A ^ o B ^ (7 8 ). E l m ecan ism o de a c c iô n d iv id id o en v a r io s f re n te s es fu n d a m e n ta im e n - te deb ido a su a c tiv id a d an ti D N A (8 2 , 83) o b s e rv â n d o s e en ê s te una - m o d if ic a c iô n p ro d u c id a p o r ia B L M en o rd e n a d is m in u ir la te m p e ra tu - r a de fu s iô n y p o r e n d e a p r o d u c ir e s c is io n e s en e l D N A . P o r o tr o la ­ do se ha es tu d ia d o su a c c iô n f r e n te a la a c t iv id a d de d iv e rs e s s is te m as e n z im à tic o s que e s tà n de a lg u n a m a n e ra e n v u e lto s en e l p ro c e s o de sfn te s is de â c id o s n u c le i cos h ab îê n d o s e o b s e rv a d o que e x is te una a c t iv i ­ dad in h ib ito r ia c o m p e titiv a e f ic a z p a ra la s A N a s a s I y I I , s i b ie n no - ESTRUCTURA DE LA BLEOMICINA NHt CH, OH, NH, NH CH CH,CH, y C H , A ,: ( r ) 'N H C H . CH, CH. S * \ C H , B,; (g ) > NHCH, CH, CH, CH, NHC HO OH NH OH OH NH.OH OH NH, F ig u ra I © p o r c au sa d ir e c ta s o b re e l la s , s in e p o r in te r fe r e n c ia en su a fin id a d - p o r e l D M A m o d ific a d o p o r la B U M . L a s a c tiv id a d e s R N a s a A , B y a s f como la s fo s fo d ie s te ra s a s I y II no son , s in e m b a rg o , m o d iflc a d a s p o r la B L M (7 9 ) . N o o b s ta n te , se h a e n c o n tra d o a c t iv id a d In h ib lto r ia no c o m p e tlt iv a , p e r e l m ecan ism o In d lre c to a n te s c ita d o , en v a r lo s s i^ tem as D N A y R N A pol Im e ra s a s y s o b re todo en e l s is te m a D N A d e p e n - d ie n te a is la d o de I os v ir u s oncogfenicos e in c lu s o se ha com u n icad o , - p o r m ecan ism o s no b ie n Id e n tif ic a d o s , una c a p a c id a d in h ib ito r ia en - s is te m a s e n z im & tic o s d e l fag o y del E . C o ll (7 0 ). T o d o s e s to s dato s h an lle v a d o a l e s tu d io de la a c t iv id a d " In v i t r o " de la B L M en c u lt iv e s c e lu la r e s y de su a c tiv id a d e in te r fe r e n c ia en la - c ln è t ic a c e lu la r o b s e rv a n d o su a c c lô n s o b re la s u p e rv iv e n c ia de g r u - pos c e lu la r e s s itu a d o s en las d is t in ta s fa s e s de c re c im ie n to o c in é t ic a de los c u lt iv e s e x p é r im e n ta le s . L a s c o n c lu s io n e s re s p e c te a la m a y o r s e n s ib i lid a d de los c ita d o s g ru p o s se re s u m e n en una g ra n d isp on ib il_ | dad a s e r a fe c ta d a s p o r la a c c iô n de la B L M las p o b la c io n e s c e lu la r e s que no se d iv id e n y p ro g re s iv a m e n te m e n o r , d u ra n te e l c re c im ie n to ex p o n e n c la l. D e todos m odos la a fe c ta c iô n va a s e r m a y o r , d e n tro de las p o b la c io n e s en d iv is iô n , s o b re la s c é lu la s en fa s e s G^ que en las que se s itù a n e n fa s e s y s o b re todo en la s p o b la c io n e s en m ito s is (8 y 7 3 ). -8- 2 , 2 . C L IN IC O L a e fe c t iv id a d , ya c ita d a , de la B L M como a n t itu m o ra l e n c a rc in o m a s e x p é r im e n ta le s , u n ld o a q u e , p o r s e r de n a tu ra le z a d is t in ta a o tr o s - fâ rm a c o s a n t itu m o ra le s u t i l iz a d o s h as ta e n to n c e s , no p ro d u c e daRo en la mfedula o s e a y no m u e s tr a e fe c to Inmuno s u p re s o re s (30 y 6 4 ) h iz o - que ya en 1 .9 6 5 Ic h ik a w a y c o la b o ra d o re s (52 ) In ic ia r a n e s tu d lo s c o n ­ t r o l ados en e l t ra ta m le n to d e tu m o re s m a llg n o s de t r a c to u r o g e n ita l , - aunque e s to s p r im e r o s e n s a y o s no fu e ro n e fe c t iv o s . S in e m b a rg o una v e z s u s p e n d id o s lo s e s tu d lo s c o n tro l ados p o r su p oca e fe c t iv id a d , en 1. 9 6 6 , e l d ra m â tic o e fe c to de la B L M a p lic a d a a un c â n c e r de p en e h i ­ zo q ue los e s tu d io s se o r le n t a r a n h a c ia los c a rc in o m a s de c & lu la s e s - cam o sas y a la lo c a l lz a c i6 n c u t& n e a , donde s e o b s e rv é u na m a y o r c o n - c e n tra c iô n d e l p re p a r a d o ( 1 3 4 ). L a e lim in a c îô n es en un 5 0 % re n a l y - el r e s to t ie n e m e ta b o l Iz a c lé n h e p â t ic a , aunque e s to s p ro c e s o s n o son to d a v îa b ie n c o n o c id o s (18 y 9 0 ). P o s te r lo r m e n te , la in tro d u c c lô n en c lfn ic a de la B L M e s m a s iv a r e a l î - z à n d o s e n u m e ro s a s e x p e r ie n c la s e n e l t ra ta m le n to tu m o ra l (1 3 , 21 y S 9 ) de tod a (n d o le o r le n t& n d o s e fu n d a m en ta lm e n te h a c ia e l c a rc in o m a e p i - d e rm o ld e (29 y 7 5 ) , y a la a s o c ia c iô n en a q u e llo s lin fo m a s que no re r t^ ten con te r a p e û t ic a h a b itu a i (22 y 144). S in em b a rg o su u t i l lz a c iô n se h a d ifu n d id o con n o ta b le e x te n s îô n s iend o u t i l iz a d a en tu m o re s cereb ra^ les ( l 2 7 ) , en tu m o re s de c a r a y c u e llo (12 y 1 2 5 ), d e la b o c a y t e r r i t o r io s O R L (62 y 1 1 1 ), e s ô fa g o (39 y 0 1 ), pulm ôn (5 , 9 1 , 9 2 , 126 y 145 ), g in e c o lô g ic o s (1 2 4 ) , de p en e o te s t ic u la r e s (3 8 , 109 y 1 1 0 ), de p ie n - (5 3 ) , a s f como en lin fo m a s y H o d g k in (2 2 , 2 9 y 1 4 3 ). L a d ro g a fu è u t i ­ l iz a d a s o la o e n te r a p e û t ic a com bin ada ( 17 y 102) e in c lu s o e n los ù l t i - m os afios d eb id o a su a f in id a d p o r la s le s io n es tu m o ra le s y p o r la p ie l y pu lm ûn (2 4 y 134) s e h a p ro p u g n ad o en el d ia g n é s t ic o de lo c a lIz a c lô n tu m o r a l, p o r g a n m a g ra ffa m a rc à n d o la con m e ta le s r a d ia c t iv o s y e n tra n -9- do a fo r m a r p a r te de los m ed ios de d e s p is ta je o n c o lô g ic o s (6 6 , 7 6 , 8 7 , 88 y 104). A l p a s a r los a fios y a u m e n ta r e l nCimero de p a c ie n te s tra ta d o s con — B L M se c o m e n za ro n a com uni c a r n um eroso s e fe c to s té x ic o s de e s te - p re p a ra d o ta l como h a b ta I do su ced ien d o con los a n te r io r e s p ro d u c - tos a n tin e o p la s lc o s que h ab fan com enzado a s e r u t i l iz a d o s . Adem &s - de la f ib r o s is p u lm o n a r (que c o m en ta rem o s despuès am p liam en te ) y de la h e p a to p a tîa r e v e r s ib le en p e r r o s com un icada p o r sus d e s c u b r id o re s ya en los p r im e ro s tra b a jo s (134) h an a p a re c id o n um eroso s t ra b a jo s - que în fo rm an s o b re los e fe c to s tô x ic o s . N o s vam os a l im ite r en e s te - punto de la e x p o s ic ié n a c o m e n ta r los d a to s o b ten id o s de n u e s tro s e n ­ fe rm e s y los de a lg u n o s g ru p o s de la l l t e r a tu r a (13 , 43 y 144) p o r s e r lo s u fic le n te m e n te n um eroso s como p a r a p o d e r c o n c lu ir aspec tos s in - tem o r a e r r o r e s y o m is io n e s . L o s d ato s m âs s o b re s a lîe n te s est& n d e^ c r j to s en la ta b la de la f ig u r a 2 . E n p r im e r lu g a r a p a re c e n lo s a c c es o s f e b r i le s in m ed ia tam en te después de la In y e c c iô n , con t i r i to n a , te m p e ra tu re h as ta de 4 1 2 C en o c a s io n e s con s e n s a c lé n de d is c o n fo r t y e s c a lo fr fo s que a lc a n z a h a s ta el 60% en la s e r le de Y ag od a y e l 50% en la de C a r t e r y que en n u e s tra e x p e r ie n c ia es aCin s u p e r io r a e s ta s c i f r a s . S e in te r p r é ta e s ta re a c c iô n como in e s p e c ff ic a no a c h a c a b le û n ic a m e n te a a n a f i la x ia s in o tam b iên en r e - la c iô n con la l ib e r a c iô n de p irô g e n o s endôgenos (2 9 ). N o o b s ta n te , h ay a lgu no s c aso s en que la a n a f i la x ia no puede d e s c a r ta r s e to ta lm e n - te s o b re todo pensando en que e s to s e n fe rm e s han re c ib id o en o c a s io ­ nes in y e c c io n e s p re v ia s de la d ro g a o es p o s ib le que o tro s fâ rm a c o s - a n titu m o ra le s puedan a c tu a r como s e n s ib il iz a n te s p re v io s como v e r e - mos a l c o m e n ta r las re a c c io n e s c u tâ n e a s (6 ), R e s p e c te a la s a lte r a c io n e s y re a c c io n e s p ro d u c id a s en la p ie l son - C LIN IC A .— Manifestaciones no deseobles 7 0 - 6 0 - 5 0 - 4 0 - 3 0 - 20 - 10 - % A .- Fiebre B E s c a lo fr io s , discomfort C - Alopecia parciai o total D .- Anorexia E .- Nauseas y/o vomitos F - Perdida de peso S .- Cefoleo, Rast», Prurlto. m m : m m mm 33 10 0 1 Figura 2 . - (Modificado de Yagoda) -11- c la ra m e n te c o m p re n s ib le s s i tenem os en c u e n ta la m a y o r c o n c e n tra - ci& n d e l p ro d u c lo en d ic h a lo c a liz a c i& n y que la s m a n ife s ta c io n e s c u ­ tân e a s son p o r e x c e le n c ia e l e s c a p a ra te de la s re a c c io n e s de mecanis^ mo a le r g ic o en g e n e ra l (24 ). E n p r im e r lu g a r , se sitCia la a lo p e c ia en c a s i un 4o% p a r a Y a g o d a y e n tre un 10% a 40% en o tr o s a u to re s (13 y 144) e n n u e s tra e x p e r ie n c ia la c a id a d e l p e lo e n m a y o r o m en or g ra d o a p a re c e en c a s i la to ta lid a d de los e n fe rm o s t ra ta d o s , s i b ie n es v e r - dad q ue s 6 lo en lo s p o rc e n ta je s d e s c r ito s l le g a a c o n s t itu ir p ro b le m s e s tè t ic o p o r e l que el p a c ie n te se p re o c u p e . O tro s s fn tom as c u tân eo s son las e s to m a t it is in c lu s o u lc e ra d a s h a s ta en e l 20% de lo s p a c ie n ­ te s . N o s e n c o n tra m o s tam bifen con A re a s de e r ite m a p ro g r e s iv o que - p uede I le g a r a u lc e r a r s e s o b re todo en zo n a s d e m âx im a p re s lô n o r o - ce que re s p o n d e n b ie n a la r e t i r a d a de la d ro g a y q u e , como hem os - d e s c r ito , p ro g r e s a n co n tin u a m e n te s i se c o n tin u a la te r a p é u tic a . E s c o n v e n ie n te c o m e n ta r que la s le s io n e s son g e n e r a Im e n te , d o s is depen d ie n te s en cu an to a su e x te n s iô n y g ra v e d a d p e ro cyjtT'se h an comunica^ do (125) re a c c io n e s c u tâ n e a s que s e m e jan la h Ip e r s e n s ib i II dad ta r d fa con fenôm enos de c ru c e a l d é s a r r o i la r la s m ism as le s io n e s en lo c a l i - z a c iô n , in te n s id a d y fo rm a , que tu v ie ro n con la B L M a l r e c ib i r en - o tro s c ic lo s m e th r o te x a te , m it ra m ic in a u o t r a s n it r o s o u r e a s h a s ta - s e ls sem an as d e s p u é s , re c r id e c lê n d o s e la s â r e a s de e r ite m a que p r e - s e n ta ro n en su p r im e r t ra ta m ie n to ; e s to s s ig n o s no han s id o o b s e r v a - dos con o tro s a g e n te s a lq u ila n te s . E n un pequeR o p o rc e n ta je de p a c ie n te s , 11% y 9% se a p r e c ia n ra s h m o rb il ifo rm e y p r u r i to re s p e c tiv a m e n te y e s ta s m a n ife s ta c io n e s p ueden s e r m in im iz a d a s m e d ia n te la te ra p é ij t ic a p r e v ia o s im u ltâ n e a de un a g en te a n t lh is ta m fn ic o , p e r o no o c u r r e a s f si u t i l iz a m o s a s p ir in a , d e r iv a d o s p ir a z o lô n ic o s o in d o m e th a c in a . S e h a o b s e rv a d o tam b ié n h ip e rp ig m e n ta c ié n . L a a n o re x ia y los v ô m ito s , a s f como e l e s ta d o n a u s e o s o , se p re s e n ta n con g ra n f r e c u e n c ia , p e r o h ay que m a t iz a r q ue la s a p a r ic io n e s van - -12- d is ta n c i& n d o s e y h a c ié n d o s e m enos im p o rta n te s c o n fo rm e s e v a n r e p i - t ien d o la s in y e c c io n e s de B L M a lo la rg o de un c ic lo . S in e m b a rg o , si se susp end e la d ro g a y se re a n u d a p o s te r lo rm e n te a l cabo de a lg u n a s s e m a n a s , fde nuevo a p a re c e n los s fn tom as a que nos r e fe r im o s con la m ism a in te n s id a d que en lo s p r im e r o s c o n ta c to s con la d ro g a . S e m e - ja n te s itu a c iô n la p la n te a e l d o lo r de c a b e z a q ue a p a re c e en e l 10% de los p a c ie n te s tra ta d o s . L a tos in m e d ia ta m e n te d es p u é s de la in y e c c iô n h a s id o o b s e rv a d a con c ie r ta f r e c u e n c ia , p e ro no s e h a pod ido d e m o s tra r una m a y o r in c id e n - c la de le s iô n p u lm o n a r e n e s to s e n fe rm o s , m âs b ie n se ha p u e s to en r e la c iô n con la a p a r ic iô n de tra q u e ! t Is e in c lu s o u lc e ra c io n e s en la m uco sa tra q u e a l que p ueden m és d ire c ta m e n te c o n d ic io n a r e s te s fn to m a . - T a m b ié n se h an com un icado ( i lc e r a s en e l es ô fa g o y e s o fa g it îs g e n e r a - l iz a d a s . E n un p o rc e n ta je peq ueR o , a i r e d e d o r del 3% , y s o b re todo en p a c ie n ­ tes q ue p re v ia m e n te e ra n p o r ta d o r e s de una a r t r i t i s re u m a to id e , se - h a o b s e rv a d o ta a p a r ic iô n de fenôm enos de a r t r i t i s aguda en las a r t l - c u la c io n e s p re v ia m e n te m âs a fe c ta s , s in em b a rg o en e l los se h a v îs to como d is m in u y e n los t ftu lo s de f i ja c iô n de la te x y d e s a p a re c e n d u ra n te la te r a p é u tic a con B L M las c é lu la s L E que p o s te r lo rm e n te , a l r e t i r a r la m e d ic a c lô n , v u e lv e n a h a c e r s e p o s it iv a s a s f como los t f tu lo s de - la te x a lc a n z a n los v a lo r e s p r e v io s (143 y 1 4 4 ). P a s a n d o a l c a p ftu lo de las a l te r a c io n e s h e m a to lô g ic a s y b io q u fm ic a s - hem os de c i t a r la s m ù lt ip le s a l te r a c io n e s en los c o n ta je s s an g u fn eo s - con l ig e r a a n e m ia , le u c o p e n ia y tro m b o p e n ia (K r a d o f f , c ita d o en 13 ), que s u e le s e r r e v e r s ib le y poco Im p o rta n te , a s f com o m fn im as e le v a - c io n e s de tra n s a m in a s a s , la c to d e h îd ro g e n a s a , fo s fa ta s a a lc a l in a y - o tro s e n z im a s (1 4 3 ). S in e m b a rg o , es c o n v e n ie n te te n e r e n c u e n ta la -13- p ro g re s iô n de la e n fe rm e d a d que h iz o u t i l i z a r la B L M y e l d e le r io r o - p ro g r e s iv o del p a c ie n te asT como la a s o c ia c iô n en d e te rm in a d o s casos a o tr a s d ro g a s de con oc id a a c c iô n tô x ic a p a ra d e te rm in a d o s ô rg a n o s , p o r lo que no es p o s ib le a s e g u ra r un p ap e l ni s lq u le ra m în im o a la - B L M en la p ro d u c c iô n de la s a lte ra c io n e s e n z im & tic a s d e s c r ita s . N o o b s ta n te , no se pueden o lv id a r la s a lte ra c io n e s h e p â tic a s en p e r r o s - (13 5 y 136) que de una fo rm a r e v e r s ib le fu e ro n d e s c r ita s en los com Ien zo s de la a p lic a c iô n de la d ro g a . A s î tam poco debem os d e ja r de c I t a r las n e fro p a tta s in te r s t ic la le s que en tra ta m le n to s p ro lo n g a d o s y con - d o s is m uy e le v a d a s (1 2 -1 4 m eses y m âs de 60 m g /k g re s p e c t ivam en te ), han s ido o b s e rv a d a s p o r e l g ru p o W o r c e s te r (1 1 6 ). C A P I T U L O 3 E x p e r ie n c ia P e r s o n a l M A T E R IA L Y M E T O D O S -14- 3 . 1. E S T U D IO S E N H U M A N O S 3 . 1 . 1 . C r i t e r i t f s d e S e le c c iô n S e h an re c o g id o p a r a su e s tu d io 20 e n fe rm o s p o r ta d o r e s de c a r c in o ­ m a e p id e rm o id e s de d is t in ta s lo c a liz a c io n e s y lin fo m a s r é s is ta n te s - a l t ra ta m le n to h a b itu a i em p le ad o p a r a e l los y que fu e ro n in c lu fd o s - en e l p ro to c o le de B le o m ic in a : S e e x ig lô com o c o n d ic lô n que no r e - c ib ie r a n o tr a s d ro g a s d u r a n te el tiem po d el e s tu d io fu n c io n a l, e x c e £ tuando la p re d n is o n a y /o a n t ih ls ta m fn ic o s p a r a e s ta s e le c c iô n . 3 . 1 . 2 . H is to r ia s de E n fe rm o s C a s o n8 1 . - vl. G . G . , p a c ie n te d e 57 aRos de e d a d , d ia g n o s tic a d o - d e c a rc in o m a e p id e rm o id e u r e te r a l que re c ib lô 30 0 m g. de B leom ici_ na en 31 d îa s . F u m a d o r de a ir e d e d o r de 20 c ig a r r i I lo s d ia r io s y tu ­ b e rc u lo s e a c tiv o h a c e 5 aR os, E n la e x p lo ra c iô n f fs ic a se a p re c ia b a d ls m in u c iô n d e l m u rm u llo v e s ic u la r . L a s r a d lo g r a f îa s m o s tra b a n le ­ s io n e s a p ic a le s re s id u a le s e n am bos v é r t ic e s , p in z a m ie n to de ambos senos c o s to fré n ic o s , no hubo cam b ios d u ra n te e l t ra ta m le n to . L a he m o g lo b in a p asô de 1 5 '6 g . a 13*2 g . , e l T L de 1 6 '7 m l/m in /m m de - H g a 15 y la c a p a c id a d v i ta l de 79% a 7 0 % . ( T L = D ^^C O ). C a s o n8 2 . - F . G . G . , 65 aRos de e d a d , p o r ta d o r de un c a rc in o m a - de p u lm ô n , r e c ib iô 120 m g. en 3 7 d fa s , no te n ia h is t o r ié r e s p i r a t o - r i a aunque e r a fu m a d o r h a b itu a i , te n fa un s fn d ro m e de c a v a s u p e rio r: L a r a d io g r a f îa m o s tra b a p a r à l is is d e l d ia fra g m a d e re c h o y una Im a - gen re d o n d e a d a en lô b u lo s u p e r io r d e re c h o , p a ra m e d ia s t în ic a que r ^ dujo su tam aRo d es p u é s d e l t ra ta m ie n to . L a s c i f r a s de h em o g lo b in a - p a s a ro n de 15 '3 g . a 1 2 '3 g . , la c a p a c id a d v ita l se m an tu vo en 100% y e l T L de 2 0 *1 6 a 19*60 m l/m in /m m de m e r c u r lo . -15- C aso n8 3 . - M . P . V . , p a c ie n te de 48 aRos que p re v ia m e n te h ab îa - re c ib id o 150 m g. de B le o m ic in a p o r un m e lan om a, re c ib iô en e l h o s ­ p ita l 2 0 0 m g. en 14 d ia s , no te n ia h is to r ia r e s p ir a to r la y los cam — b io s ra d io tô g ic o s fu e ro n p ra c tic a m e n te in a p re c ia b le s . L a h em og lo t^ na p asô de I4 '7 g . a 14 '8 g . , la c a p a c id a d v ita l de 109% a 94% y el te s t d e d ifu s iô n de 2 2 '2 a 16 m l/m in /m m de m e r c u r io . C aso n8 4 . - J . I V . , c a rc in o m a in d ife re n c ia d o de pulm ôn, de 63 - aR os, r e c ib iô 38 0 m g. en 90 d ia s , e r a p o r ta d o r de un s fn d ro m e b ro n q u ftic o con d is c r e ta e s p e c to ra c iô n d ia r ia . L a im agen ra d io lô g ic a es de una a te le c ta s ia d e l lôbu lo s u p e r io r iz q u ie rd o que d e s a p a re c e d u ­ ra n te e l t ra ta m ie n to , p o r lo que aum enta su c ap ac id ad v i ta l ; a l f in a l de su e v o lu c iô n se re p i te la a te le c ta s ia s in cam bios ra d io lô g ic o s en e l re s to del p a ré n q u im a . L a h em og lob ina pasô de I2 '2 a 1 1 '9 g . , la c a p a c id a d v ita l de 83% a 94% y e l te s t de d ifu s iô n de 1 6 '8 a 1 4 '8 - m l/m in /m m de m e r c u r io . C aso n9 5 . - M . R . P . , 60 aR os, c a rc in o m a e p id e rm o id e de esô fag o . R e c ib iô 30 0 m g. en 36 d fa s . N o ten fa h is to r ia r e s p ir a t o r ia y en la - r a d io g r a f fa sô lo se a p re c ia una b u lla en v é r t ic e iz q u ie rd o s in c a m - b io en e l p a trô n ra d io lô g ic o después d e l tra ta m ie n to . L a hem og lob ina pasô d e 14 '6 a 12 '5 g . , la c a p ac id ad v ita l de 96 a 101% y el tes t de d ifu s iô n de 34*4 a 18*2 m l/m in /m m de m e rc u r io . C aso n8 6 . - M . F . M . , 46 aRos, c a rc in o m a m ic ro c ft ic o de pulm ôn. R e c ib iô 360 m g. en 80 d fas en t r è s c ic lo s de 15 d fas cada uno. E r a to s e d o r y e x p e c to ra d o r h a b itu a i y fu m ad o r de 5 p aq ue tes d ia r io s de c ig a r r i I lo s y 4 c ig a r r o s , p o r lo que se e tiq u e tô como s fn d ro m e b ro ri q u ftic o del fu m ad o r. E n la s p r im e r a s ra d io g ra f fa s p ré s e n ta una tumo ra c iô n con a te le c ta s ia del lôbulo in fe r io r iz q u ie rd o con d e rra m e p ie u r a l de es e lado que se re s u e lv e en e l p r im e r c ic lo p o r lo que aum en- -16- ta su c a p a c id a d v i t a l d e 65 h a s ta 8 8 % , a p e s a r de lo cu a l e l te s t de d ifu s iô n d is m in u y e . A I f in a l de la e v o lu c iô n h ay m o d e ra d o s s ig n o s - de f ib r o s is b a s a l en la ra d io g r a f fa de to r a x . L a h em o g lo b in a p a s a - d e 15*4 a 10*2 g . , la c a p a c id a d v i ta l de 65% a 35% de su v a lo r t e ô - r ic o y é l te s t de d ifu s iô n d e s c ie n d e de 18 *4 a 10 m l/m in /m m d e m e r ­ c u r io . C a s o n9 7 . - V . H . T . , 3 7 aR o s , c a rc in o m a e p id e rm o id e de p u lm ô n . S e le a d m in is t r a r o n 2 4 0 m g . en 60 d fa s . E n la h is t o r ia s e r e f l e j a n - s fn to m as c o m p a tib le s con b ro n c o espasm o s h a s ta lo s 14 aR os, d e s a - p a re c ie n d o d es p u é s de la s in to m a to lo g fa p o r c o m p le te , fu m a d o r m uy d is c r e te . N o h a y cam b io s en e l p a ré n q u im a p u lm o n a r , e n ta rad iogr^a f îa de to r a x . L a h em o g lo b in a p a s a de 14 a 1 3 , 5 g . , la c a p a c id a d v i ­ ta l d is m in u y e de 7 9 a 6 9 % , y e l te s t d e d ifu s iô n de 2 4 *3 a 19*1 m l / /m in /m m de m e r c u r io . C a s o n9 8 . - A . I A . , p a c ie n te de 2 8 aR os , d ia g n o s tic a d o de H o d - k ln g ( IV ,b ) r e s is te n te a l M . O . P . P . N o te n fa h is to r ia r e s p i r a t o r ia - y la r a d io g r a f fa sô lo m o s tra b a e s c o lio s is d o rs a l s in m o d if ic a c lo n e s e n e l p a ré n q u im a p u lm o n a r d e s p u é s de la te ra p é u tic a con 360 m g. de B le o m ic in a q ue r e c ib iô en 120 d fa s . L o s cam bios s u fr id o s fu e ro n los que s ig u e n : H e m o g lo b in a de 1 1 *4 a 1 0 *3 , c a p a c id a d v i t a l d e 103 a - 90% y te s t de d ifu s iô n de 31 a 2 7 m l/m in /m m de m e r c u r lo . C a s o n9 9 . - A . S . U . , c a rc in o m a e p id e rm o id e de p a r ô t id a , de 50 - aRos de e d a d , r e c ib iô t r è s c ic lo s de 150 m g. , es d e c i r , un to ta l de 45 0 m g. en 100 d fa s . N o te n fa h is t o r ia r e s p i r a t o r ia y aun qu e no d is - ponfam os de la s ra d io g r a f fa s nos fu é in fo rm ad o p o r un c o le g a de L a s P a lm a s que s ig u iô la e v o lu c iô n d el e n fe rm o que se o b je t iv a r o n im â - g en e s de f ib r o s is p u lm o n a r con fo rm a c io n e s f ib r o -n o d u la r e s en las b a s e s . L a h em o g lo b in a p asô de i0 * 9 a 1 1*8 g . , la c a p a c id a d v i ta l de 9 6 a 83% y e l te s t de d ifu s iô n de 17*6 a 12*2 m l/m in /m m d e m e r c u r io . -17- C a s o n9 1 0 . - Q . S . R . , de 46 a n o s , con un c a rc in o m a e p id e rm o id e de e n c îa , r e c ib iô 300 m g. en 50 d îa s . N o te n fa h is to r ia r e s p i r a t o r ia n i e r a fu m a d o r , los cam bios ra d io lô g ic o s fu e ro n é v id e n te s con a p a ­ r ic iô n de f ib r o s is en b a s e s e i le o s p u lm o n a re s . L a c a p a c id a d v ita l p asô de 93 a 8 0 % , y e l te s t de d ifu s iô n d e 2 0 *7 a 15*6 m l/m in /m m de m e r c u r io . C a s o n2 1 1 . - J . G . M . , p a c ie n te de 60 aR os, d ia g n o s tic a d o de c a r q i nom a e p id e rm o id e de p u lm ô n , que h a b îa re c ib id o p re v ia m e n te r a d io - te r a p ia d e m e d ia s tin o y en lôb u lo s u p e r io r d e re c h o . S e le a d m in is ­ t r a r o n 120 m g . en 15 d fa s . S u h is to r ia r e f le ja b a c a ta r r o s in v e r n a - le s y e s p e c to ra c iô n m a tu tin a h a b itu a i, e r a fu m ad o r de t r è s p aq u e tes de c ig a r r i l lo s d ia r io s . L a s e x p lo ra c io n e s ra d io lô g ic a s m u e s tra n una a te le c ta s ia d e l pulm ôn d e re c h o que se re s u e lv e con el t ra ta m ie n to , - p e ro s in cam b io s en e l p a trô n en e l re s to d e l p a ré n q u im a p u lm o n a r . L a h em o g lo b in a p asa de 12*5 a 13*2 g . , la c a p a c id a d v i ta l de 67 a - 42% y e l te s t de d ifu s iô n d e 13 a 10*4 m l/m in /m m de m e r c u r io . C aso n9 1 2 . - J . Q . T . , 6 9 aR os, r e c ib e t r è s c ic lo s de 120 m g. como tra ta m ie n to d e un c a rc in o m a e p id e rm o id e d e p u lm ôn. E n to ta l son - 360 m g. e n 150 d îa s . T ie n e un s fn d ro m e b ro n q u ît ic o . N o h ay cam bios ra d io lô g ic o s e x c e p te un d is c r e te aum ento de la m asa tu m o ra l. L a hê m o g lo b in a p a s a de 15*2 a 1 2*6 g . , la c a p a c id a d v ita l de 71% a 4 7 % , y e l te s t de d ifu s iô n de 17*7 a 10 m l/m in /m m de m e r c u r io . C aso n9 13 . - A . V . C . , es una e n fe rm a de 85 aR os, que te n fa un - e p ite lio m a e s p in o -c e lu la r de la le n g u a , r e c ib e 3 c ic lo s de 150 m g. - en 180 d îa s (do s is to ta l 45 0 m g .) . N o t ie n e h is to r ia r e s p i r a t o r ia y - la e v o lu c iô n r a d io g r é f ic a es h a c ia l ig e r a f ib r o s is p u lm o n a r . E l te s t de d ifu s iô n d e s c ie n d e de 2 0 *7 a 1 1 *5 m l/m in /m m de m e r c u r io . -18- C aso n9 14 . - J . M .B . , 5 8 aR os, con un c a rc in o m a de e s ô fa g o . R e ­ c ib e la d o s is m âx im a de n u e s tra s e r ie , 60 0 m g. en 90 d fa s , d e s c e n - d ien do la c a p a c id a d v i ta l de 96% a 86% y e l te s t d e d ifu s iô n de 2 0 *7 a 1 3 '5 m l/m in /m m de m e r c u r io . C a s o nS 15 . - S . A . A . , c a rc in o m a m ic r o c f t ic o de p u lm ô n , de 5 5 - a n o s , t r è s c ic lo s de 120 m g . c a d a u n o , es d e c ir , una d o s is to ta l de 360 m g. en 110 d fa s . E s fu m a d o r y e s p e c to ra d o r m a tu tin o p o r lo que se le in c lu y e d e n tro de e l s fn d ro m e b ro n q u ft ic o . E n la r a d io g r a f fa de to r a x no h ay cam bios v is ib le s en e l p a ré n q u im a , m a n te n ié n d o s e - la m asa h i l i a r iz q u ie rd a que c o r re s p o n d fa a la tu m o ra c iô n . L a hem o g lo b in a p a s a d e 11 *9 a 1 1 '7 g . , la c a p a c id a d v ita l de 57 a 4 0 % , y e l te s t de d ifu s iô n de 1 7*2 a 1 1 '5 m l/m in /m m de m e r c u r io . C a s o n9 16 . - M . C . R . , 2 7 aR os. P o r ta d o r de un H o d k in ( IV , b ) , r e s is te n te a l M . O . P . P . R e c ib e 4 c ic lo s en 30 0 d fas con un to ta l d e - 4 5 0 m g. N o h is to r ia r e s p i r a t o r ia p r e v ia . F u m a d o r de un p a q u e te dla^ r io . L a e v o lu c iô n r a d io g r é f ic a es h a c ia m uy d is c r e ta f ib r o s is . L a - h em o g lo b in a cam b ia de 12*2 a 1 I '8 g . , la c a p a c id a d v i ta l de 109 a - 98% y e l te s t de d ifu s iô n de 2 9 '2 a 25 *6 m l/m in /m m de m e r c u r io . C a s o n9 1 7 . - U . V . V . . - 4 4 aR os, c a rc in o m a e p id e rm o id e de e s ô ­ fa g o , le a d m in is tra ro n 27 0 m g. en 30 d fa s . H is to r ia de e s p e c to r a — c iô n m a tu tin a y s fn d ro m e b ro n q u ft ic o con un T if fe n e a u de 50 % y una m âxim a c a p a c id a d v e n t i la to r la d e l 8 1 % . N o h ay en su e v o lu c iô n cam ­ b io s ra d io g r é f ic o s de in te r é s q ue no sean s e c u n d a rio s a la t r a s p o s î - c iô n de co lo n que se le r e a l iz ô con buen re s u lta d o . L e h em o g lo b in a pasô de 14 a 1 I '8 g . , la c a p a c id a d v ita l d escen d iô de 1 13 a 70% , y e l le s t de d ifu s iô n p asô de un in ic ia l de 27*5 a un f in a l d e 13*4 m l / - /m in /m m de m e r c u r io . -1 9— C a s o n9 1 8 . - J . F . M . , 61 aR os, c a rc in o m a e p id e rm o id e de esô fago . R e c ib e 42 0 m g. en 42 d fa s . No t ie n e h is to r ia r e s p i r a t o r ia n i cam bios r a d io lô g ic o s . L a h em og lob ina p as a de 14*2 a 14 g . , la c a p a c id a d v i ­ ta l de 104 a 1 1 0 % , y e l tes t de d ifu s iô n de 2 9 ' 1 a 20 m l/m in /m m de - m e r c u r io . C aso n5 1 9 . - V . M . A . , c a rc in o m a de p e n e , de 5 9 aRos de ed ad , - que r e c ib e 150 m g. en 10 d fa s . L a h em og lob ina p as a de I 3 '8 a 13 g . , la c a p a c id a d v i ta l de 106 a 6 5 % , y el tes t de d ifu s iô n que en p r in c i - p io e r a de 2 9 * I p asa a s e r de 20 m l/m in /m m de m e r c u r io . C a s o n5 20 , - M . M . P . , e n fe rm a de 49 aRos de e d a d , con un l in fo - s a rc o m a lin fo c f t ic o r e s is te n te a l M . O . P . P . , a la que se a d m in ts tra n 2 4 0 m g. en 90 d fa s . N o t ie n e h is to r ia r e s p i r a t o r ia p r e v ia y m u e re - en s itu a c iô n de d is t re s s r e s p ir a t o r io agudo que después se co m p ru ^ b'a an a to m o p a to lô g ic am e n te c o rre s p o n d e a un pulm ôn de B le o m ic in a , el m ism o d fa de las ô ltim a s e x p lo ra c io n e s r e s p ir a t o r ia s fu n c io n a le s . L a ra d io g r a f fa es c o n c lu y e n te de p a trô n in te r s t ic ia l y a lv e o la r . L a h em o g lo b in a p as a de 12 '3 a 13 '2 g . , la c a p a c id a d v ita l de 106 a 6 5 % , y e l te s t d e d ifu s iô n de 1 4 '5 a 6 '9 m l/m in /m m de m e r c u r io . L o s v e in te c aso s a n te r io rm e n te d e s c r ito s se exponen en e l C u a d ro - de la F ig u r a 3 de una m a n e ra re s u m id a y con los d ato s o b te n id o s . T è c n ic a s A ) F u n c io n a le s : E n todos e l los se m id ie ro n la h em o g lo b in a , los d ^ tos de e s p ir o m e tr fa y e l te s t de d ifu s iô n (D^^CO s in g le b re a th ) . E l - volum en a lv e o la r e fe c t iv o se o btuvo de 9 e n fe rm o s d u ra n te la m e d i- c iô n d el te s t de d ifu s iô n . L a s p ru e b a s v e n t i la to r ia s se o b tu v ie ro n - N? Paciente Edad allot DiagnWico Dosis mgrs. Duration dias Hb gramos inicial final TLmlAninAnm.Hg inicial final CV % inicial final H*r8sp + + + Cambios Rx + + + 1 3 .9 .8 . 97 Ca •pldarnoidt d* ur*t*r 3 0 0 31 19,6 13.2 16,7 19.0 79 7 0 + - 2 F .9 .6 . 69 Cd pdlmon 120 3 7 19.3 12.9 20,2 19.8 100 100 + - 3 M.B.V. 48 Mtlpnoma 200 14 • 14,7 14.6 22.2 16,0 109 9 4 + 4 J.L.V. 63 Cd pulmon 3 8 0 9 0 12,2 11.9 18.8 14.8 6 3 9 4 + + - 9 M.H.F. 60 Cd tpiddrmotdd dt dtdfpga 3 00 3 6 14,6 12.9 24,4 18.2 9 6 101 — - 6 M.F.M. 4 6 Cd mierdeitlea dd Dulmon 360 8 0 'A 4 10.2 18.4 10,0 6 9 3 9 + + + 7 V.H. 7. 37 Cd dpldt[moidt dd Dulmon 240 6 0 14.0 13.9 24,3 19.1 79 6 9 - - 8 A.L.A. 28 HddgAld 360 120 11,4 10,3 3 1 ,0 27 .0 100 9 0 — - 9 A.3.V. 90 Cd dplddnnpidd dd aaratldd 49 0 100 10.9 11,8 17,8 12.8 96 6 3 — + + 10 O.S.». 46 Cd apiddrmeidd dd aneid 3 0 0 9 0 19.0 — 2 0 7 19,6 9 3 8 0 — +■ n J.9. M. 60 Ca dpldprmoidd dd pulmon 120 19 ♦ 12,9 13.2 13,0 10.4 6 7 4 2 + + - 12 J.Q.D. 69 Co opidarmoidd do pulmdn 360 190 19,2 12.6 17.7 10.0 71 4 7 + + — 13 A.U.C. 89 Epitdliond ddpl- no do longue 4 9 0 ISO — — 18.2 10.7 - 9 7 — + 14 J.M.B. 98 Cd ddotdgo 600 90 - — 20.7 13.9 86 76 - - 19 & A . A. 99 Ca mierocltico do pulmdn 36 0 110 11,9 11.7 17.2 11.9 9 7 4 0 + + - 16 M.C.R. 27 Hodgkin 4 9 0 300 12,2 11,8 29,2 29 .8 109 98 - + 17 a v .v . 4 4 Cd dpiddimoidd do ddofodo 270 30 14 11,8 27,9 13.4 113 70 + + — 18 I F. M. 61 Cd opidarmoidd do dtilodo 420 42 14.2 14 .0 29.1 29 ,0 104 110 - - 19 V.H A. 99 Cd opidarmoidd do pond 190 10 m 13.8 13.0 29.1 2 0 ,0 97 96 - - 20 M.M.P. 49 Unfoddrtamo 240 90 12,3 13,1 I4»9 8.9 106 6 9 — + + + MEDIAS 320 82 12.6 12,9 21.4'" 16.03 90 .2 74 ( w01 F ig u r a 3 -21 e fe c tu â n d o s e en p o s ic iô n se n ta d a con un v o lu m ô g ra fo tip o S t e a d - - W e l ls de la f Irm a M ijn h a r d t , c o m p aràn d o se con la s c i f r a s que s e - dan como n o rm a le s p o r K o ry (5 9 ) , ya que nos p a r e c ie r o n m âs a d a p ­ ta b le s a la p o b la c iô n e s p aR o la que la s de C E C A , cuya p ro c e d e n c îa - es fu n d a m en ta lm e n te de p o b la c iô n m in e ra . L a h em o g lo b in a se m id iô en un c o n ta d o r C o u lte r m odelo S . L o s te s t de D ifu s iô n fu e ro n r e a l i - z a d o s p o r e l m ètodo " S in g le b re a th " de d ifu s iô n p a ra e l m onôxido de c a rb o n o con un a p a ra to M o rg a n , m o d elo M a r k IV , que fu é c a lib ra d o a n te s y d e s p u é s de cada m e d ic iô n , las c i f r a s con que fu e ro n c o m p a - ra d a s los d a to s de los p a c ie n te s fu e ro n tom adas de C o te s (2 6 ). L a s h is to r ia s c l fn ic a s fu e ro n re v is a d a s p o r e l a u to r , d e s c a rta n d o p a r a su a n â lis is los d a to s que no fu e ra n o b je tiv o s . B ) R a d io lô g ic a s : S e o b tu v ie ro n r a d io g r a f fa s de to r a x de todos los p a c ie n te s de la s e r ie en p o s ic io n e s p o s te r o - a n t e r io r y la te r a l a n te s de c o m e n z a r la te r a p é u t ic a , d u ra n te e l tra ta m ie n to y d esp u és de te £ m in a r é s te , s ie n d o v a lo ra d a s p o r e l a u to r en g ru p o s , p re v ia m e n te a c o n o c e r los d a to s de e v o lu c iô n c lfn ic a y fu n c io n a l, e lig ié n d o s e sôlo la r e a l iz a d a p re v ia m e n te y la in m e d ia ta p o s te r io r a la f in a l iz a c iô n . - L o s cam b io s ra d io lô g ic o s en o rd e n a la a p a r ic iô n de s ig n o s de f r ib r o s is fu e ro n e v a lu a d o s en c ru c e s s o b re un m âxim o de t r è s . L o s hallaz_ gos de o tr o tip o (a te le c ta s ia , m e tà s ta s is , e tc . ) son d e s c r ito s in d e - p en d ie n te m e n te de la v a lo r a c îô n de los s ig n o s de f ib r o s is . C ) M o r fo lô q ic a s : S e e l ig ie r o n c u a tro caso s t ra ta d o s con B L M en - d o s is s u p e r io r a los 200 m g. (N ° I , 4 , 8 y 20 de la s e r ie ) , que h a ­ b fa n fa l le c id o en el h o s p ita l y a los que se pudo h a c e r n e c r o p s ia . N o se tuvo en c u e n ta la p re s e n c ia o no de a l te r a c iô n fu n c io n a l r e s p ir a to r i a p r e v ia de los caso s e le g id o s , y de hecho uno de el los (nS I ) , t e ­ n fa una fu n c iô n p u lm o n a r s in cam b ios con re s p e c to a a n te s de com en -22- z a r la te r a p é u t ic a . S e u t i l iz a r o n en e l a n â lis is sô lo los p u lm o n e s , - que fu e ro n in c lu fd o s m e d ia n te in s u fla c iô n co n tin u a p o r v fa b ro n q u ia l de fo rm o l a l 10% d u ra n te c u a re n ta y ocho h o r a s ,h a s ta que a lc a n z a - ro n e l vo lum en s im ila r a l que ten fan en la c a v id a d to r â c ic a . L a s - m u e s tra s fu e ro n a n a liz a d a s m a c ro s c ô p ic a m e n te y se in c lu y e ro n en - p a r a f in a en b lo q u e s de c ad a uno de los lô b u lo s e le g id o s a l a z a r . S e r e a l iz a r o n c o r te s de 4 a 6 m ic ra s que s e t iR e ro n con la s s ig u ie n te s tè c n ic a s p a ra m ic ro s c o p ia ô p tic a : H e m a to x il in a -e o s in a , P A S , T r i ­ e r ôm ico de M as o n , G a l lego (p a ra f ib r a s e lâ s t ic a s ) y W i ld e r (p a ra - r e t ic u l in a ) . E n uno de los casos (caso n5 2 0 ) , se In c lu y ô u na p e q u e - Ra m u e s tra de g lu ta la e d e h id o p a r a m ic ro s c o p fa e le c t r ô n ic a . 3 . 1 . 4 . A n â l is is E s ta d îs t ic o L a s d ife r e n c ia s e n tr e c a p a c id a d v i ta l (C V ) , F a c to r de t r a n s fe r e n c îa ( T L ) y h em og lob ina (H b ), se h an ca l eu lado m ed ian te e l s is te m a de I f - m ite s de s ig n if ic a n c ia de la d is tr ib u c iô n de S tu d e n t p a r a lo que se - c o n c lu y e ro n unos v a lo r e s de " P " y de " t" que fu e ro n los u t i l iz a d o s (1 1 9 ). L a p ru e b a " t" de S tu d e n t no e s e x a c ta m e n te la m âs a d ecu ad a dada la n a tu ra le z a de los d a to s , p u e s to que las m e d ic io n e s a n te s y - d esp ués e s tâ n tom adas de los m ism os in d iv id u o s y e s p e r fe c ta m e n te p o s ib le p e n s a r que los dos g ru p o s de d a to s e s tâ n re la c îo n a d o s e n tre s (. S in e m b a rg o , se ha e le g id o e s te s is te m a de a n â lis is de los datos ya que e s to sô lo p o d rfa h a c e r que e l v a lo r r e a l de la " t" f u e r a aûn - m a y o r que e l o b ten id o y p o r tan to la c o m p a ra c iô n en e l c a s o de obte^ n e r d ife re n c ia s a tta m e n te s ig n if ic a t iv e s , com o o c u r r e en n u e s tro c ^ s o , es s ie m p re v â lid a a l t r a t a r s e , ad em âs, de c u rv a s u n im o d a le s . -23- . 2 . E S T U D IO S E N A N IM A L E S . 2 . 1 . P ro to c o lo E x p e r im e n ta l S e h an em p le ad o 70 r a ta s b la n c a s de la b o ra to r io r a z a W is t a r , d iv i - d id a s en 7 s e r ie s de d ie z r a ta s c ad a u n a . A e s ta s s e r ie s se las ha n u m erad o d e l I a l V I I - lla m a n d o s e r ie N a la s e r ie c o n t r o l - y han s [ do m a n te n id a s e n ja u la s m e ta b ô lic a s d u ra n te tod a la e x p e r ie n c ia , s ie n d o a lim e n ta d a s con p ie n s o s com puestos (S a n d e rm u s ), c u ya c o m - p o s ic iô n c u a n t ita t iv a es la s ig u ie n te : H id r a to s de C a r b o n o .............................. 70% P r o t e fn a s ......................................................... 2 2 ,4 0 % G r a s a s ............................................................... 3 ,4 0 % E le m e n to s m in é r a le s ................... .. 4 , 20% U n a v e z a la sem ana se le s a d m in is tra b a un s u p lem en to de v e r d u r a - f r e s c a . T o d o s los a n im a le s fu e ro n s o m etid o s a la s m ism as c o n d ic lo ­ n es de m o v ilid a d en la s ja u la s , a s î com o a l m ism o r itm o de a l im e n ta - c i6 n d e u nas s e r ie s a o t r a s . E n e l a n im a la r io se m antuvo e l r itm o - d fa -n o c h e d u ra n te toda la e x p e r ie n c ia , p e ro no hubo luz s o la r d ir e ^ ta s o b re la s ja u la s . L a s d o s is que se a p l ic a ro n , s ie m p re p o r v fa in tr a m u s c u la r en la pa ̂ re d a b d o m in a l, fu e ro n la s que podem os v e r en la ta b la de la F ig u r a 4 . P o r a c c id e n te en e l a n im a la r io , se p e r d ie r o n t r è s r a ta s de la s e r ie V d u ra n te la e x p e r ie n c ia . PROTOCOLO EXPERIM ENTAL: GENERAL SERIES DOSIS TOTAL TIEMPO SACRIFICIO OBSERVACIONES N Agua bidestiiada de 70 a ISO dios 5 mg / Kg. de peso 70 dias 70 dias 10 mg / Kg. de peso 70 dias 70 dias nr 10 m g/ Kg. de peso 70 dios 7 0 dias Betametasona 13,3 m g/Kg. IV 16,5 mg / Kg.de peso 120 dios 120 dios 22,5 mg / Kg.de peso 150 dios 150 dias VI 10 mg / Kg. de peso 70 dios 150 dios NMUNOFLUORESCENCIA SERIES DOSIS TOTAL TIEMPO SACRIFiaO A 14 mg / Kg. de peso 7 0 dios 7 0 dios B 26m g /K g . de peso 7 0 dios 7 0 dios C Aguo bidestiiada 7 0 dias 7 0 dios t F ig u r a 4 -25- E l modo de s a c r i f ic îo de los a n im a le s fu é m e d ia n te a p e r tu ra de la - c a v id a d abd om ina l p re v ia a n e s te s ia p o r in h a la c i& n con é te r s u lfC ir i- co y d e s a n g ra d o p o r p unciôn de la s u p ra h e p â tic a dando como causa de m u e rte an e m ia aguda. N in g û n an im al m u riô d u ra n te la fa s e de e x - p e r im e n to . 3 . 2 . 2 . T è c n ic a s A ) B io q u fm ic a s : L a s a n g re se e x tr a jo con h e p a r in a y fué c e n tr ifu g ad a in m e d ia ta m e n te a te m p e ra tu ra am b iente a 2 ,0 0 0 R . P . M . , d u ra i! te c u a tro m in u te s . L a m u e s tra de p lasm a ré s u lta n te , se a n a liz ô en un au to an a l iz a d o r T e c h n ic o n , m odelo S M A 1 2 /6 0 p a ra o b te n e r los - v a lo r e s de C a lc io , F é s fo r o , C o le s te ro l , U r e a , G lu c e m ia , A c id o U H c o , C r e a t in in a , B i l i r r u b in a , F o s fa ta s a A lc a l in a , L a c to d e h id ro g e n ^ sa y T ra n s a m in a s a g lu tà m ic o o x a la c e t ic a . A s fm is m o , una m u e s tra - de p la s m a se s é p a ré p a ra r e a l i z a r e le c t r o fo r e s is de p ro te fn a s en - p a p e l segCin té c n ic a c o n v e n e ion a l y o b te n e r de e s ta fo rm a los datos de a lbC im ina, a l f a - l , a l f a - 2 , b e ta y g an m ag lo b u lin as de todos los - a n im a le s d e e x p e r i m ent ac ié n . D u ra n te la e x p e r ie n c ia se p e r d ie ro n , p o r a c c id e n te , c u a tro m u e s tra s c o rre s p o n d ie n te s a t r è s a n im a le s de la s e r ie I y a uno de la s e r ie N . B ) M o r fo lô q ic a s : E n la s r a ta s s a c r if ic a d a s , se e x tr a jo et p aq u e te c a rd io p u lm o n a r desde la la r in g e , lib e ra n d o p o s te r lo rm e n te la trà q u e a y los pu lm ones del c o ra z ô n y g ra n d e s v a s o s . D e una zo na d is ta l , p ^ r a lo que se e l ig iô el lô b u lo in fe r io r iz q u ie rd o se tom ô, de fo rm a in^ m e d ia ta , una pequena m u e s tra que fu é f i ja d a en g lu ta ld e h id o y t r a t a - da de fo rm a c o n v e n c io n a l p a ra m ic ro s c o p fa e le c t r ô n ic a . E l re s to se f i jô m e d ia n te in s u fla c iô n c o n tin u a con fo rm o l a l 10% p o r la v fa a é re a a una p re s iô n de 15 cm . de agua d u ra n te c u a re n ta y ocho h o r a s . E s - -26- ta p re s iô n y tiem po fu e ro n e le g id o s dejspuès de r e a l i z a r e x p e r ie n - c ia s p re v ia s con r a ta s n o rm a le s , en o rd e n a c o n s e g u ir a q u e lla p r ^ s iô n que no d e ja s e z o n a s a te le c tâ s ic a s s in I le g a r a ro m p e r la p a r e d a lv e o la r 'y d e ja n d o los pu lm o nes en s itu a c iô n s im ila r a la que t ie n e n e n in s p ira c iô n s im p le , nos d ed id im os p o r 15 cm . de agua d es p u é s - de p r o b a r p re s io n e s d es d e 5 cm . a 60 cm . E l m ecan ism o em p lead o - es e l que m u e s tra e l esquem a de la F ig u r a 5 . L a s m u e s tra s a s î o b te n id a s fu e ro n in c lu id a s m e d ia n te m étodos " s ta n d a r d " en p a r a f in a en d os b lo q u e s , uno d e cada pulm ôn y se c o r ta r o n en p a n o râ m ic a s c o m p lé ta s de 4 a 6 m ic ra s de e s p e s o r , tiftè n d o s e - con H e m a to x il in a -e o s in a . D e e s ta m a n e ra , o b tuv im o s v is io n e s m o r - fo lô g ic a s de todo e l pulm ôn a e s tu d ia r . L a s p ie z a s m âs d e m o s tr a t i- v a s s e t iR e ro n con e l t r ic r o m ic o de M as o n . E n e l m ism o ac to n e c rô p s ic o d e s c r ito a n te r io rm e n te en e s te c a p ftu ­ lo , se r e c o g ie ro n m u e s tra s d e p ie l , m û s c u lo , r iR ô n e h fg a d o , que - fu e ro n f i ja d a s in m e d ia ta m e n te en fo rm o l a l 10% y p o s te r lo rm e n te in - c lu fd a s e n p a r a f in a . S e r e a l iz a r o n c o r te s e n t re 4 y 6 m ic r a s d e e s ­ p e s o r y se tiR e ro n segû n té c n ic a s ta n d a rd con h e m a to x ilin a -e o s in a - p a r a m ic ro s c o p fa de lu z . 3 . 2 . 3 . In m u n o flu o re s c e n c ia : P o s te r lo r m e n te , y p a r a e l e s tu d io p ro g ra m a do con inm unof lu o re s c e n c ia , se p r e p a r a r o n t r è s e r ie s de c in c o r a ­ tas c a d a una con e l m ism o eu i dado g e n e ra l y m e to d o lo g fa d e s c r i ta en e l p ro to c o lo e x p e r im e n ta l q u e , d u ra n te e s ta e x p e r ie n c ia , r e c ib ie r o n e l t ra ta m ie n to que hem os in d ic a d o en el C u a d ro de la F ig u r a 5 . L o s p u lm o nes de e s to s a n im a le s se e x t r a je r o n p o r e l m ism o m étodo d e s c r ito en la a n t e r io r e x p e r ie n c ia y s u m e rg id o s en s u e ro f is io lô g i - -27- U19CI UI9 Ç| lO nj 3 01 -20- co f r ( o (4 9 C ) p a r a q u e en un p e r io d o In f e r io r a c u a r e n ta y c in c o ml - n u to s s ig u ie r a n e l p ro c e s o d e f i ja c iô n con n itrô g e n o Ifq u id o y , p o s ­ t e r io rm e n te , se c o r ta r o n ta m b ié n de fo rm a p an o r& m ic a g lo b a l de c a ­ da p u lm ô n con un e x p e s o r de t r è s m ic ra s y se t r a t a r o n con a n ti s u e ro co n ju g a d o con is o th io c ia n a to de la c a s a B e h r in g (A n tig a n m a g lo b u lin a de ra tô n , en c o n e jo , T P N - 0 5 ) m a rc a d o con f lu o r e s c e in a . P re v ia m e n te a e s ta e x p e r ie n c ia , y p u e s to que no ex is tT an a n t is u e r o s de r a t a - c o m e r c i a I iz a d o s , s e d e m o s trô la a c tiv id a d d e l p re p a r a d o u t i l iz a d o - f r e n te a l,as in m u n o g lo b u lin a s de r a ta s de la m ism a r a z a de la s e m - p le a d a s en la e x p e r ie n c ia m e d ia n te in m u n o e le c tro fo re s is en p la ç a . - E l a n t is u e ro u t i l iz a d o fu é a n tig a n m a g lo b u lin a to ta l , s in s e p a ra c iô n - de f r a c c io n e s , no s e p ro b a ro n n i com plem ento ni f ib r in ô g e n o . L a s - p re p a r a c io n e s s e o b s e rv a ro n e n un m ic ro s c o p io de f lu o r e s c e n c ia , - m odelo F o to m ic ro s c o p io I I I de la c a s a Z e is s . 3 . 2 . 4 , A n â l is is E s ta d îs t ic o L o s p a r â m e tro s o b te n id o s d e l S M A y d e l E . E . F . de p ro te fn a s , fu e ­ ro n a n a liz a d o s e s ta d fs t ic a m e n te m e d ia n te e l s is te m a d e l im ite s de - s ig n if ic a n c ia de la d is t r ib u c iô n de S tu d e n t (1 1 9 ) , p a r a a n â l is is de - d ife r e n c ia s e n t r e g ru p o n o rm a l y g ru p o s t ra ta d o s . E n a lg u n a s de la s s e r ie s se h ic ie r o n v a r ia s c o m p a ra c io n e s segCin e l m om ento del s a c H f ic io de la s r a t a s , como s e d e t a l la r â en e l c a p ftu lo de re s u lta d o s . - S e c o n s id é ré com o s ig n if ic a t iv a una p ro b a b ilid a d d e l 9 5 % , e s d e c ir , " p " m e n o r de 0 , 0 5 . C A P I T U L O A R E S U L T A D O S -29- 4 . 1 . R E S U L T A D O S H U M A N O S 4 . 1 . 1 . F u n c io n a le s L o s re s u lta d o s o b te n id o s e s ta n r e f le ja d o s en e l c u a d ro g e n e ra l de - la f ig u r a 3 y en la s dos f ig u ra s a c c e s o r ia s 6 y 7 , y podem os c o n c lu ir con ko s dato s que a co n tin u ac i& n se e x p o n d ra n . S o lam ente en 1res de n u e s tro s casos la v a r ia c iô n de la c i f r a p a r a - e l T L (D ^ C O ) no la c o n s îd e ram o s s ig n if ic a t iv a , ya que s ig u ie n d o a C o te s (2 6 ) , los l im ite s d e to le ra n c ia d e l m étodo los c ifra m o s a ire d e d o r de P S m l/m in /m m d e H g y pensam os que v a r ia c io n e s p o r en c im a de e s te d a to son s ig n if ic a t iv a s en cu an to a cam bio en la c a p a c id a d - de d ifu s iô n . E n 8 de los m ism os casos e l d escen so h a s id o s u p e r io r a l 2 5 % , s ien d o e l d escenso m a y o r e l o b te n id o en e l û lt îm o caso de - n u e s tra s e r ie (nS 20 ) que a lc a n z ô un v a lo r del 58% d el p re v io a l t r a ta m ie n to . L a s d ife r e n c ia s e n tr e D j^ C O de an tes y d esp uês son e s ta - d îs tic a m e n te s ig n if ic a t iv a s ( P < 0 .0 0 1 ) . L a s v a r ia c io n e s de la h e m o g lo b in a , in c lu fd a s p o r su p o s ib le in flu e n c i a en los re s u lta d o s d e l te s t de d ifu s iô n p o r e l m étodo D L C O h an sj_ do pequeO as, y no s ig n if ic a t iv a s d esd e e l punto de v is ta d e l a n é lis is e s ta d fs t ic o p o r lo que p râ c tic a m e n te no han in flu id o en los d a to s f i ­ n a le s o b te n id o s . E n s ie te de los n ueve p a c ie n te s en los que se c a lc u lé e l vo lu m en a l­ v e o la r e fe c t iv o , se a p r e c ia un d escen so im p o rta n te que en e l caso - de los e n fe rm e s 2 y 20 h a s id o s u p e r io r a l 3 5 % . H a y que s e f ia la r - que la d is m in u c ié n d e l V o lum en A lv e o la r E fe c t iv o no ha s id o corre la^ t iv a a la s v a r ia c io n e s de la C a p a c id a d V i t a l en lo s c a s o s en que d is - VARIACIONES EN LAS CIFRAS MEDIAS 22 - 2 0 - 1 5 - 1 0 - 5 - 21,4 û 25,3 % à 18 % TLen m l/m in /m m .H g . F ig u r a 6 100- 9 0 - 8 0 - 7 0 - 6 0 — 9 0 - 4 0 - 3 0 - 2 0 - 10 - 90% CV«n porcentaj* 13- 12- 11 10- 9 - 8 - 7 6-1 5 4' 34 2 H 12.6 12,5 Hb «n gr. % • & o HUMANOS “ DATOS FUNCIONALES RESULTADOS ESTADISTICOS "t" “ p" Signifieacion Diferencias entre Di_ Co 3,03 <0,001 SI Diferencias entre CV 2 ,3 8 <0,01 SI Diferencias entre Hb 2,29 >0,025 NO Correlacion entre D|_ Co y Dosis r » 0,03 ± 0.23 NO SI6NIFICAT1VA Figura 7 u I -32- m in uyo in s is lie n d o aqui en que la d ifu s iô n h a s ido lo que re a lm ente se h a a fe c ta d o de m a n e ra é v id e n te y ha in f lu id o m ucho m enos la p ér, d id a de p a ré n q u im a v e n tiIa d o . L a C a p a c id a d V i t a l d e s c e n d iô en c a to rc e d e n u e s tro s c a s o s , s iend o en 6 de e l lo s e s te d es c e n s o s u p e r io r a l 30% con un m àxim o d el 60% e n el p a c ie n te n5 6 . E n uno de los c aso s (n? 4 ) , o b s e rv a m o s , d u ra n te e l t ra ta m ie n to , un aum ento im p o rta n te d e l v a lo r de la C a p a c id a d V i t a l de 83% a 94% d el te ô r ic o en la s ta b la s ; e s to es d eb id o a la r e s o lu c iô n de una a te le c ta s ia m a s iv a d e l lô b u lo s u p e r io r d e l pulm ôn - iz q u îe rd o , p e ro a p e s a r de e s te aum ento en la C . V . , e l d es cen so - de la d ifu s iô n h a s id o v a lo r a b le . D e a c u e rd o con la d u ra c iô n d e l t ra ta m ie n to , se h an s e p a ra d o a q u e - I los c aso s en los que h a b îa s ido in f e r io r a 16 d îa s con o b je to de r e - la c io n a r la s a l te r a c io n e s de la d ifu s iô n con e l t iem p o , p o r lo que se a n a l iz a ro n los c a s o s n u m éro s 3 , 11 y 19 s e p a ra d a m e n te c o n tra la to ta l ld a d , no p u d ié n d o s e o b te n e r re s u lta d o s que fu e ra n e s ta d fs tic a m e ri te s ig n if ic a t iv o s . O tro a s p e c to a n a liz a d o h a s id o e l in te n ta r r e la c io n a r et d es c e n s o de la d ifu s iô n y la d o s is to ta l r e c ib id a , p a r a lo que se o b tuvo una " r " - de 0 ' 0 3 ± 0 ' 2 3 que no es e s ta d fs tic a m e n te s ig n if ic a t iv a . 1 . 2 . R e s u lta d o s R a d io lô q ic o s S o la m e n te hubo cam b io s v a lo r a b le s en la ra d io g r a f fa de to r a x en s ie te de los v e in te e n fe rm e s de la s e r ie . D e ô s to s , sô lo en dos se v a lo ra r o n de m às de dos c ru c e s p o r su e v id e n c ia , y en e l caso nCimero - v e in te c u y a s r a d io g r a f îa s se exponen en e l c a p îtu lo de c o n c lu s io n e s . -33- la s a lte r a c io n e s fu e ro n m uy im p o rta n te s . L o s cam b io s ra d io lô g ic o s c o n s is te n en un in f i l t r a d o d ifu s o con p a - t r6 n in te ô s t ic ia l en un p r im e r e s ta d fo y p o s te r io rm e n te p a tr6 n inters^ t ic ia l y a lv e o la r . E n c a s o s a v a n za d o s y c ro n if ic a d o s ya in c lu s o d e ^ pues de r e t i r a r la d ro g a , es p o s ib le v e r una im ag en r e t ic u la r en pa ̂ n al in d is t in g u ib le de c u a lq u ie r f ib r o s is d ifu s a de o t r a etfclogfa. E n a q u e llo s c a s o s e n que la e n fe rm e d a d b as e fu e é un c a rc in o m a de p ulm ôn (ca s o s n ô m e ro s 2 , 4 , G, 7 , i l , 12 y 1 5 )se o b s e rv ô m a n te n i- m ie n to de la im agen tu m o ra l e n cuan to a tam afio e x c e p to en e l caso - 12 , cuyo c re c im ie n to fu é pequeMo p e ro é v id e n te . E n e l c aso nCimero 2 , e l tamaPio d is m in u y ô c o n s id e ra b le m e n te . E n e l caso n u m éro 2 0 , d ia g n o s tic a d o p re v ia m e n te d e l in fo s a rc o m a , l le v ô una e v o lu c iô n r a d io g r â f ic a m a n if ie s ta y m uy im p o r ta n te , p r e - sen tand o un p a trô n a lv e o la r e in te r s t ic ia l b i la t e r a l en am bas b ases que p o s te r io rm e n te se e x te n d iô a cam pos m e d io s con b ro n c o g ra m a - a è re o que h iz o p e n s a r e n u na im agen d e l in fa g i t is , p e r o , p o s t e r io r - m e n te , e n la n e c ro p s ia fu e ro n c o n firm a d o s los h a lla z g o s h is to lô g i- cos p ro p io s de la le s iô n p o r B L M . E n e l caso nCimero 4 , se o b s e rv ô una a te le c ta s ia d e l lô b u lo s u p e r io r iz q u ie rd o que d e s a p a re c e con e l t ra ta m ie n to y q u e , en la û lt im a fa s e , v u e lv e a a p a r e c e r . O t r a a te le c ta s ia a p a re c iô en el c a s o nûm ero 6 , - en e l L . I . I . que se acom paR aba de d e r r a m e , en e s te c a s o , despuès d el tra ta m ie n to , am bas c o n d ic io n e s h a b îa n d e s a p a re c id o . P a r a e l c aso n û m ero 9 , no se p u d ie ro n c o n s e g u ir la s r a d io g r a f îa s , p o r lo que p ed im o s in fo rm e p o r e s c r i to al m éd ic o de o t r a c iu d a d , - -34- q u e lle v a b a e l c a s o , qui en a l c o m p a ra r las p la ç a s de la s fec h a s que le fa c i l i ta m o s , o b s e rv ô una e v o lu c iô n h a c ia la f ib r o s is b a s a l con - " im a g e n e s de f ib r o s is ra d io lo g ic a m e n te a p a re n te y fo rm a c io n e s f i - b ro n o d u la r e s en b a s e s " . 4 . 1 . 3 . A s p e c to s M o r fo lô g ic o s P u lm o n a re s A I a d e n tra rn o s en e s te a p a r ta d o , vam os a p ro fu n d iz a r en ei asp e c to d e l p a ré n q u im a que no e s té a fe c to tu m o ra lm e n te o p o r o tr a s le s io n e s , com o tu b e rc u lo s is re s id u a l , e tc . , con o b je to de a n a l iz a r un icam e n ­ te la s a l te r a c io n e s que podem os a t r ib u i r al tra ta m ie n to con B L M . - E n los c a s o s que vam os a c o m e n ta r , se o b s e rv a ro n en uno de e l lo s , le s io n e s tu b e rc u lo s e s re s id u a le s en am bos v e r t ic e s , en o t r o , una - n eu m o n îa b a s a l d e re c h a , con un c a rc in o m a e p id e rm o id e en cam po - m ed io d e re c h o , y en e l te r c e r o y c u a r to e ra n I in fom as s in a lte r a c iô n m a c ro c ô p ic a d e l p a ré n q u im a p u lm o n a r . E n los c u a tro c a s o s n e c ro p s ia d o s , se e n c o n trô le s iô n p u lm o n a r p a - re n q u im a to s a que se achacô al tra ta m ie n to re c ib id o con B L M , a p e ­ s a r de que uno de e l lo s no ten fa a l te r a c iô n ra d io lô g ic a v is ib le y las c î f r a s d e l te s t de d ifu s iô n no h a b îa n m o s tra d o cam bios s ig n if ic a t iv o s . L a le s iô n h is to lô g ic a e n c o n tra d a en n u e s tro s c a s o s , d e s ta c a fu n d a - m e n ta lm e n te la o c u p a c iô n de la s lu c e s a lv e o la re s p o r un m a te r ia l se m ilfq u id o de c a r é c te r p ro te in a c e o con e l que se m e z c la n neum ocitos g ra n u la re s , e s d e c i r , t ip o I I , d escam ad os a s f como g ra n c a n tid a d de fa g o c ito s , fa c ilm e n te d e m o s tra b le s con la s té c n ic a s h a b itu a le s . D i - cho m a te r ia l se condensa en la p e r i f e r ia a lv e o la r adosàndose a l r e - v e s tim ie n to e p ite l ia l y p o r su a fin id a d e o s in ô f ila se h a c e m ucho mas I la m a tivo con la tê c n ic a d e l P A S (F ig u r a 8 ) , eu y a p o s it iv id a d pone -35- T . . J g a -36- de m a n if ie s to e l a s p e c to m e m b ra n a c e o que p o s e e , s u p e rp o n ib le a la Ila m a d a m e m b ra n a h ia l in a p u lm o n a r de o tr a s c a u s a s . M a s a d e la n te , y d eb id o a la s le s io n e s de la capa e p i t e l ia l , que luego c o m e n ta re m o s , e so s ac û m u lo s y m e m b ra n e s c o m ie n za n a o r g a n iz a r s e c o e x is tie n d o - a l p r in c ip io e l Ifq u id o que ci tam os con e s c a s a s c fe lu las c o n ju n tiv a s y f in a s f ib r a s r e t ic u la r e s y c o lâ g e n a s d is p u e s ta s de fo rm a la m in a r la s c u a le s p r o l i f e r a n poco a poco h a c iè n d o s e cada v e z m as n u m e ro - s a s , h a s ta c o n s t i tu ir c u e rp o s f ib r o s o s in t r a lu m in a r e s que s e v a n a in c o r p o r a r a l in te r s t ic io c o n tr ib u y e n d o a su f ib r o s is (F ig u r a 9 ) . A n iv e l de e s to s s e p to s , donde d e l m ism o m odo que en la s lu c e s a lv e o la r e s sue le s e r b a s ta n te I la m a tiv a la a u s e n c ia de e le m e n to s in f la m ^ t o r io s , e x is te un e n g ro s a m ie n to de la p a re d d eb id o a una p r o l i f e r a - c i6 n f i b r i l a r tan to c o la g e n a com o r e t ic u l fn ic a que da lu g a r a la a p ^ r ic l6 n d e a l te r a c io n e s p e r ic a p i la r e s y r o tu r a d e l a rm a z 6 n e là s t ic o . A I a d e n tra rn o s en e l e s tu d io de la s c ê lu la s d e re v e s t im ie n to a lv e o ­ l a r , o b s e rv a m o s en e l la s una h ip e r t r o f ia e v id e n te , adoptando en a l - g un as o c a s io n e s u n c la ro a s p e c to c u b o id e o , tip o m e ta p la s ia f e t a l , - p e ro e s ta h ip e r t r o f ia p uede s e r en a lg u n o s c a s o s tan l la m a t iv a que a p a re z c a n z o n a s que podem os t i ld a r de a u té n tic o s c aso s de m e ta p l^ s ia es c am o s a (F ig u r a 10 ), que sue le s e r m às a b u n d an te e im p o rta n te a n iv e l de los b ro n q u io s te rm in a le s y b ro n q u io lo s . Y a en e s tu d io s m às a v a n z a d o s , en c u an to a l tiem p o , hem os o b s e r v a - do e l p re d o m in io d e l com ponents f ib ro s o in t e r s t ic ia l com o Ciltîmo e s - labôn en la d in à m ic a te m p o ra l de la s le s io n e s d e s c r i ta s , s ie n d o la - im agen que a p a r e c e d e sep to s in te r a lv e o la r e s m uy a m p lio s (F ig u r a i l ) , v e ro s im iIm e n te d eb id o a la in c o rp o ra c iô n de f ib r o b la s to s ju n to a una p r o li f e r a c i& n aùn m a y o r d e l com ponente f i b r i l a r . -37- T y ic T y -M -38- A n iv e l d e los e s tu d io s d e m ic ro s c o p îa e le c t r ô n ic a , lo m às I la m a t i­ v o , en n u e s tro c a s o , es la a l te r a c iô n a n iv e l de lo s n eu m o cito s tip o I I o n eu m o c ito s g r a n u la r e s que a p a re c e n aum entado s en cuan to a su n u m é ro , si b ie n es c a r a c t e r f s t ic a la d is m in u c iô n o in c lu s o la pôrdj^ da d e todos o p a r te de los c u e rp o s la m e la re s que c a r a c te r iz a n su - c ito p la s m a . A l m ism o tie m p o , t ie n d e a e n c o n tra r s e una m e n o r canU dad de n eu m o c ito s tip o I en la s p re p a r a c io n e s im p id ie n d o q ue la r e - a b s o rc iô n del edem a in t r a a lv e o la r se r e a l ic e de fo rm a c o r r e c ta e - in c ita n d o a é s te a o r g a n iz a r s e m edi a n te p ro l i fe r a c iô n f ib r o b là s t ic a y f i b r i l a r y aum entando aùn m às e l g ra d o de f ib r o s is . E l re s u m e n d e lo s d a to s e n c o n tra d o s p o r n o s o tro s en n u e s tro s c a ­ s o s , se e n c u e n tra e n e l c u a d ro de la F ig u r a 12. HUMANOS.- DATOS MORFOLOGICOS PULMON DE BLEOMICINA, RESULTADOS L - MATERIAL PROTEINACEO EN LOS ALVEOLOS 2 - PRESENCIA EN LOS ALVEOLOS DE NEUMOCITOS H , Y FAGOCITOS 3 .- MEMBRANA HIALINA ' ■ J 4 - ENSANCHAMIENTO FIBROSO DE LOS SEPTOS 5 .- HIPERTROFIA DE CELULAS ALVEOLARES 6 .- POCA INFILTRACION INFLAMATORIA INTERSTICIAL 7 .- PROLIFERACION EPITELIAL E INCLUSO METAPLASIA ESCAMOSA EN LOS BRONQUIOS MAS DISTALES 8 .- AL M. E. 0 AUMENTO DE LOS NEUMOCITOS GRANULARES (TIPO I I ) 0 DEGRANULACION DISCRETA DE LOS MISMOS V Figura 12 I u f -40- 4 . 2 . R E S U L T A D O S E N A N IM A L E S 4 . 2 . 1 . B io q u im ic o s Com o ya expo nfam o s en e l c a p itu le de p ro p ô s ito s , aunque e l o b je tiv o fu n d a m en ta l d e e s ta te s is e r a a n a l iz a r los cam b io s h a b id e s en la fun c iô n p u lm o n a r y en la h is to lo g ie p u lm o n a r s u b s e c u e n te s a la B le o m i- c in a , a l h a b e r e le g id o com o m étodo e l s a c r i f ic io de los a n im a le s la e x tr a c c ié n s a n g u fn e a c o m p lé ta p o r los m e d io s d e s c r ito s en e l m a te ­ r i a l y m è to d o s , hem os te n id o la o p o rtu n id a d de a n a l iz a r d e te rm in a - dos a s p e c to s de la b io q u fm ic a de d ic h o s a n im a le s . E n la s ta b la s de la s F ig u r a s 13, 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 y 2 0 , vem os los re s u lta d o s o b te n id o s en lo s a n im a le s q ue p a r t ic ip a r o n en la expe r ie n c ia in c lu id a la s e r ie c o n t r o l . S e h a d e s c a r ta d o u t i l i z a r los d ato s o b te n id o s de lâ c tic o d e h id ro g e n ^ s a , ya que la té c n ic a de e x t r a c c ié n de la s a n g re e x ig ia la u t i l iz a c iô n de h e p a r in a s é d ic a que a l t é r a los re s u lta d o s de e s ta e n z im a p o r el m étodo del S M A . A s îm is m o , d eb id o a los v a lo r e s b a jo s o b te n id o s de b i l i r r i b in a y de c r e a t in in a hem os d e c id id o no u t i l i z a r lo s , ya que su t ra ta m ie n to e s ta d fs t ic o p la n te a r fa p ro b le m a s de s ig n if ic a c ié n no a c h a c a b le s a ia d if e re n c ia e n t r e s e r ie s , s în o p re c is a m e n te a sus lo r e s b a jo s . E n la ta b la de la F ig u r a 21 o b s e rv a m o s los v a lo r e s ob te n id o s de m e d ia d e s v ia c ié n t fp ic a y e r r o r t fp ic o de todos los datos a n a liz a d o s c la s if ic a d o s segûn la s e r ie a la que p e r te n e c e n d es d e la n o r m a l, es d e c i r , la que no h a re c ib id o t r a ta m ie n to , h a s ta la V I . E n la F ig u r a 2 2 o b s e rv a m o s un c u a d ro e n e l q ue e s tâ n e x p u e s ta s las " P " o b te n id a s a l e n f r e n ta r ca d a u n a de la s s e r ie s t ra ta d a s f r e n te - RESULTADOS A N IM A LE S- Bioquimica SERIE N RATA H* 2 5 9 16 29 40 48 64 67 mg % Calcio total 8,7 9.7 9.3 9.7 9.5 9,8 9,9 3,5 10 mg % Calcic lonico 5,76 6,64 6,00 5.89 6,18 6,03 5.89 6,05 6,16 mg% Fosforo 5,7 6 5,8 7,4 7.3 7.2 6,5 5,8 6,9 mg% Colesterol 65 85 900 — 70 • 90 — 85 80 mg% Glucemio 130 150 180 160 150 190 230 195 170 mg% Ureo 36 38 40 40 38 48 36 32 38 mg% Acido urico 1.5 1.1 1 1.8 1.6 1.6 2,5 1.9 mU/ml Fosfatasa Alcolina 120 150 160 150 155 165 135 175 175 mU/tnl TGO 110 150 190 125 280 200 200 175 215 9 % Proteinas totoles 6.1 6 6.5 7.1 6,3 7,4 7.5 6.9 7 9% Albumlna 3.11 2,76 3,25 3,69 3,22 3,45 3,60 3,26 3,57 9% Alfa-1 067 0,54 0,65 0.68 0,50 0,88 0,89 0,83 0,66 9% Alfo-2 0,49 0,42 0.39 0,40 0,42 0,30 0,46 0,34 0,40 9% Beta 1.25 1,38 1.42 1.67 1,52 1,84 1,59 1,70 1,62 9% Gammaglobulina 0,58 0,90 0,78 0,65 0,63 0,95 1 Q85 0,82 N' NII F ig u ra 13 RESULTADOS A N IM A LE S- Bioquimica SERIE I RATA NT 1 6 25 26 30 33 35 mg % Calcio 8,5 9.3 1,01 10 10,3 10,2 10,1 mg % Calcio lonico 5,63 6,01 6,40 6,44 6,36 6,46 6,31 mg % Fosforo 5,3 5,1 6,5 6,6 6.8 6.8 6,6 mg % Colesterol 70 60 110 75 100 120 100 mg % Glucemio 130 140 180 200 185 200 190 mg % Urea 30 34 38 32 30 34 32 mg % Acido Urico 1.5 1.5 3 1.6 2 2.3 2.2 mU/ml Fosfatasa Alcalina 160 110 175 115 140 — 115 mU/ml TGO 130 125 170 165 115 280 130 g% Proteinas totales 5,6 6.3 6,8 6.5 6,9 6,7 6.9 g% Albumine 3,25 3,28 3,33 3,27 3,57 3,38 3.45 g% AIfo 1 0,37 0,66 0,86 0,63 0,61 0,63 0,63 g% Alfa Z 0,39 0,31 0,26 0,36 0,40 0,56 0,40 Beta 1,01 1,20 1.57 1,59 1,49 1,43 1,66 g % Gammaglobulina 0,61 0,88 0,78 0,64 0,84 0,70 0,76 "T Figurai 4 RESULTADOS ANIM ALES.- Bioquimica SERIE n RATA N.“ 3 7 13 14 15 21 22 27 31 34 mg % Calcio 9,7 9.4 n 102 10 106 10,7 9.7 10 9,6 mg % Calcio lonico 6.36 6,12 6,26 6.15 6,21 6,62 6,65 6,26 6,54 6.21 mg % Fosforo 6.4 6,6 8.8 7,1 6,5 7.9 7.5 6 7,8 7,1 mg % Colesterol 60 1,25 100 100 100 100 100 75 100 80 mg % Glucemio 160 140 170 200 205 190 145 160 185 160 mg % Urea 38 36 48 46 40 34 32 32 38 36 mg% Acido Urico 2,3 1.6 3,8 2.6 2.1 38 3 1.5 2.2 2.6 mU/ml Fosfatasa Alcalina 135 130 150 140 140 165 130 125 175 225 mU/ml TGO 115 125 160 125 120 270 165 165 200 190 g % Proteinas totales 6,4 6,1 7,8 7 7.2 7.4 7.5 6.7 6.9 6,7 g% Albumine 3,10 3,29 4.09 3.79 3,41 389 3,31 3.18 2,97 3,16 g% Alfa 1 0.68 0,61 097 083 0,89 080 0,91 059 057 083 g% Alfa 2 043 030 023 0,26 034 049 0,45 0,46 068 046 «% Beta 1,33 1,28 1,80 1,43 1,67 1,81 1,96 1.70 1,87 1.67 g % Gammaglobulina 0,85 061 0,68 068 089 090 085 078 081 078 I £ I Figura 15 RESULTADOS A N IM A LE S- Bioquimica S E R IE ni RATA N.“ 4 8 10 11 12 23 24 28 32 36 mg% Calcio 10 9.2 8,5 9 9,5 9 .6 9 ,8 9 ,8 10 9.2 mg % Calcio lonico 6,60 6,27 5,78 6,19 6,65 6,41 6 ,50 6 ,38 6,32 6,14 mg% Fosforo 6.9 6,8 5.8 6 .5 6 8 6 ,5 7 6,8 6,7 mg% Colesterol 100 8 5 90 75 80 100 110 8 5 95 90 mg% Glucemio 2 0 0 160 115 135 160 170 185 170 210 180 mg% Ureo 3 0 28 4 0 30 3 6 32 34 42 36 38 mg% Acido Urico 3 ,4 3 1.6 2 .7 2 .2 2 ,2 2 ,2 1.6 2 ,5 2 ,2 mU/ml Fosfatasa Alcalina 108 145 180 120 170 170 1 5 0 175 110 155 mUAnI TGO 180 125 185 135 125 155 125 145 155 2 0 5 g % Proteinas totales 6,3 5,7 5,8 6,1 5,9 6,5 6,7 6,1 6,7 6,7 g % Albumina 3.24 2,91 2,80 2,68 2,54 2 ,87 2,89 3 ,29 3,41 2,81 g % Alfa -1 0,69 0,63 0,54 0 ,95 0,64 0 ,8 6 1,03 0,56 0,52 0,40 g % Alfa -2 0,50 0,31 0,37 0,19 0,37 0,41 0,32 0,32 0,44 0 ,4 0 g % Beta 1,23 1.17 1,34 1,57 1,38 1,75 1,77 1,35 1.73 2,01 g% Gammaglobulina 0,63 0,68 0,74 0,91 0,97 0,61 0,68 0,57 0,60 1,07 I Figura 1 6 RESULTADOS ANIMALES.- Bioquimica S E R IE IV RATA N." 37 38 39 41 42 43 44 45 46 47 mg% Calcio 10,7 9,5 10,3 10,5 10.2 10,2 10,3 10 11 9,9 mg% Calcio lonico 6,53 6.19 6,03 6,57 6,07 6,17 6,30 6,15 6,61 6,02 mg% Fosforo 7,1 5,6 6.4 7.3 6,9 5,7 5.3 6,2 6.7 6 mg% Colesterol 85 80 75 85 75 90 80 75 85 70 mg% Glucemio 145 180 225 195 155 210 200 215 220 195 mg% Ureo 34 42 44 38 36 38 42 42 40 40 mg% Acido Urico 3 1.6 1.8 2,5 1.8 1.7 1.4 2.8 2,5 2,4 mU/ml Fosfatasa Alcaline 100 115 160 125 150 125 180 115 105 155 mUAnI TGO 155 185 125 145 185 190 170 160 180 165 g % Proteinas totales 7,2 6.8 7,6 6,8 7.5 7.1 A7 7,1 7,3 7 9% Albumina 3,60 3,05 3,88 3,47 3.75 3,72 3,75 3,55 3,72 3,70 g 7. Alfa - 1 1,10 0,68 0,94 0.82 0.71 0,84 0,53 0,94 0,58 0,88 g 7. Alfa - 2 0,23 0,52 0,33 ^42 0,45 0,40 0,43 0,23 0,51 0,27 g 7. Beta 1,48 1.74 1,86 1.63 1.87 1,56 1,43 1,55 1.64 1,51 g 7. Gammaglobuline 0,73 0,75 0,57 0,46 0,71 «.58 0,55 Q82 0.83 0,63 01l Figura 17 RESULTADOS ANIMALES.- Bioquimica SERIE Y RATA N“ 57 58 59 60 61 62 66 mg % Calcio 10,2 10,3 10,5 10 9.7 9,5 10,2 mg % Calcio lonico 6,40 6,46 6,64 6.51 5,81 5,99 6,18 mg % Fosforo 5,6 6,7 6 6,2 6,2 6,7 6,7 mg % Colesterol 90 80 90 100 85 80 90 mg % Glucemio 225 155 190 200 175 175 190 mg % Ureo 54 38 38 38 28 42 32 mg % Acido Urico 3.4 2 2 3.2 1.5 2.1 1.8 mU/ml Fosfatasa Alcalina 190 130 100 90 90 185 135 mU/ml TGO 145 130 115 160 190 165 185 g% Proteinas totales 7.2 7,3 7,3 7,2 7.2 7,1 7 g % Albumina 3,31 2,80 3,20 2,92 3,79 3,30 3,73 g % Alfa 1 1.27 1,42 1,17 1,22 0,83 0,97 065 g% Alfa 2 0,36 0,38 0,31 0,34 0,42 0,40 0,43 g % Beta 1,40 1,76 1.76 1,83 1,55 1.71 1,40 g % Gammaglobulina 0,86 0,95 0,85 0,88 0,61 0.71 0,78 I £ Figura 18 RESULTADOS ANIM ALES- Bioquimica S E R IE V I RATA N* 4 9 50 51 52 53 54 55 5 6 ■63 65 mg% Calcio 10,4 10 9.7 10,2 9,1 10 9,8 9,4 9,5 10 mg% Calcio lonico 6,03 6,13 5,95 6,18 5,77 6,25 6 0 4 5,84 5,68 5,90 mg% Fosforo 6,3 6,8 5,7 5.4 6.2 5,6 6 .4 5,4 7,1 6 ,5 mg% ColMferot 125 9 5 9 0 8 0 9 0 7 5 6 5 85 95 110 mg% Glucemio 150 120 165 185 135 175 170 180 155 180 mg% Ureo 34 34 34 3 6 38 3 6 36 4 0 4 2 3 8 mg% Acido urico 2.3 2 1.2 1.9 2.7 3 ,3 2 ,4 2 .4 1.7 1.2 mU/ml Fosfaloso Alcalina 110 9 5 150 9 5 120 110 120 115 115 170 mU/ml TGO 115 150 300 130 2 3 0 185 155 155 180 165 « % Proteinas totales 7,8 7.5 7.2 7.4 7.5 7.3 6.7 7,1 7.5 7,8 9% Albumina 3,90 3,46 3.55 3.61 3,10 3 0 2 3.16 3 ,4 6 3 .70 3.74 9% Alfa-1 0,82 0 ,90 0.77 0 ,80 0 7 6 0 7 4 0 ,80 0 6 9 0 ,76 0 ,83 9% Alfo-2 0,51 0,61 0 .39 0,43 0 0 7 0 4 6 0 ,3 4 0 3 8 0 ,34 0 ,3 9 9% Beta 1,85 1.71 1,66 1.70 2 0 7 1,75 1,46 1.73 1,86 1,90 9% Gammaglobuline 0,72 0,82 102 0 ,8 5 1,09 402 0 ,94 0 8 2 0 ,8 0 0 ,93 Figura 20 RESUMEN RESULTADOS.- BIOQUIMICA ANIMALES N I n m rv Y Y I 9 O f s datos l l l l 7 doto 1 III S il 1( 0 1 3 date OII S II 1( 1 Z 3 dot( eII )S il 1 o ■o e Z 3 datos Il II 7 o % # Z dato il S II 10 dat< llll IS il Calcio 9,56 0.39 0,13 9,87 0,63 0,24 1000 0,51 0,16 9,46 0,48 0,15 10,26 0,41 0,13 10,05 0,35 0,13 9,81 0,39 0,12 Fosforo 6.51 0,70 0,23 6,24 0,72 0,27 7,17 0,84 0,26 6,70 0,59 0,18 6,32 0,67 0,21 6,30 0,42 0,16 6,14 0,59 0,18 Colesterol 80,71 9,75 3,68 90,71 22,44 8,48 94 17,91 5,66 91 10,48 3,31 80 6,23 1,97 87,85 6,98 2,64 91 17,12 5,41 Ureo 38.44 4,33 1,44 32,85! 2,79 1,05 38 5,41 1,71 34,60 4,62 1,46 3 96 3,09 0,97 39,14 7,81 2,95 36,8 2,69 0,85 Glucemio 178,77 29,901 9,96 175 28,43 i 10,74 171,50 22,49 7,11 16,85 28,38 8,97 194 26,85 8,49 187,14 22,14 8,37 161,5 21,35 6,75 Ac. Urico 1,6 0,44 0,14 2,01 0,54 0,20 2,53 . 0,76 0,24 3,36 0,56 0,17 2,15 0,55 0,17 2,28 0,66 0,25 2,11 0,65 0,20 Fosf. Alcalina 153,88 17,98 1 5,99 135,83 27,09 11,6 151,50 30,37 9,60 148jS0 26,77 8,46 1 33 26,58 8,40 131,42 42,29 15,98 120 23,33 7,37 TGO 182,77 51,11 17,03 159,28 57,11 21,58 163,50 47,84 15,13 153,50 28,28 8,94 166 20,52 6,48 155,71 27,60; 10,43 176,50(53,64 16,96 Proteinas totales 6,75 0,52 017 6,52 0,42 0,16 6,97 0,49 0,15 6,25 0,36 0,11 7,11 0,28 1 0 0 8 7,18 0,09 0,03 7,38 0,31 0,09 Albumina 3,32 0,27 0,09 3,36 0,10 0,04 3,35 0,32 0,10 2,94 ) 0 2 6 0,08 3,61 0,22 0,07 3,29 0,34 0,13 3,50 0,24 0,07 Alfa 1 0,7 0,13 0,04 0,62 0,13 0,04 0,75 0,14 0,04 0,68 0,19 0,06 0,80 0,16 005 1,07 0,25 0,09 0,78 0,05 0,01 Alfa 2 0,40 0,05 0,01 0,38 0,08 003 0,41 0,12 0,03 0,36 0,08 0,02 0,38 0,10 003 0,37 0,04 0,01 0,41 0,09 0,02 Beta 1,554 0,171 0,057 1,421 0,217 0,082 1,652 0,219 10,069 1,53 0,262 0082 1,622 0145 0046 1,63 |0165 0,062 1,789 0,199 0,062 Gamma 0,795 0139 0,046 0,744 0,092 0,034 0,783 0092 j 0,029 0,746 0,165 0,052 0,663 0,117 0037 0,805 0,106 0,040 0,901 0,111 0,035 \ >0> Figura 21 RESULTADOS ESTADISTICOS- BIOQUIMICA ANIMALES 1 - N l l - N l l l - N I V - N V - N V l - N Calcio NO < 0 ,0 1 NO < 0 ,0 0 5 < 0 ,0 1 NO Fosforo NO NO NO NO NO NO Colesterol NO NO NO NO NO NO Ureo < 0 ,0 0 5 NO NO NO NO NO Glucemio NO NO NO NO NO NO Acido Urico NO. < 0 ,0 0 2 5 < 0 ,0 0 2 5 < 0 ,0 2 5 < 0 . 0 1 NO Fosfatasa Alcalina NO NO NO NO NO < 0 ,0 0 5 TGO NO NO NO NO NO NO Proteinas totales NO NO < 0 ,0 0 5 NO < 0 ,0 0 0 5 < 0 ,0 0 2 5 Albumina NO NO < 0 ,0 0 0 5 < 0 ,0 0 2 5 NO NO Alfa-1 NO NO NO < 0 ,0 2 5 < 0 ,0 0 2 5 NO Alfo-2 NO NO NO NO NO NO Beta NO NO NO NO NO < 0 ,0 0 0 5 Gammaglobulina NO NO NO < 0 ,0 1 NO NO I » f Figura 22 -50- a la s e r ie N . E n la s ta b la s de la s F ig u r a s 23 y 2 4 , o b servam o s los a n â lis is re a H za d o s con los re s u lta d o s d e âc id o û r ic o , g an m a g lo b u lin a , c a lc io , - albCimina y p ro te in a s to ta le s com parànd o lo s con las ra ta s de la s e ­ r i e n o rm a l que fu e ro n s a c r if ic a d a s en la m ism a é p o c a , es d e c ir , r a la s s e r ie s I , Il y I I I , lo s c in co p r im e ro s datos de la s e r ie N y pâ r a la s s e r ie s IV , V y V I los c u a tro Ciltimos datos de la s e r ie N . E l o b je to de h a b e r re a liz a d o e s te a n â lis is e s p e c ffic o v ie n e dado p o r el in te n to de a n u la r a l m âxim o los p o s ib le s a r te fa c to s p ro d u c id o s p o r la c u rv a de c re c im ie n to de los a n im a les de e x p e rim e n ta c i& n q u e , co mo v e îam o s en e l c a p ftu lo de m a te r îa le s y m ètodos no fu e ro n s a c r i^ cados todos en la m ism a é p o c a . E s to s nuevos a n â lis is se h an c o n s l- d e ra d o s 6 lo com o o r ie n ta t iv o s y no se han u t il iz a d o como dog m âtico s en las c o n c lu s io n e s . C a lc io : O b s e rva m o s que com parando las s e r ie s I , I I I y V I con los d ato s o b te n id o s en la s e r ie N de r a ta s no tra ta d a s no e x is te d ife re n c ia e s ta d fs tic a m e n te s ig n if ic a t iv e p a ra las c i f r a s de c a lc io . S in em ­ b a rg o , s f e x is te d ife r e n c ia s ig n if ic a t iv e al c o m p a ra r las s e r ie s 11, - IV y V . C uando la s s e r ie s 1,11 y I I I son com paradas f r e n te a los c in co p r im e ro s d ato s de la s e r ie N , segu im os o b ten ien d o los m ism os re, s u lta d o s que a l s e r com parada con e l to ta l de la s e r ie N . (V e r tab la de las F ig u r a s 22 y 2 3 ). C a lc io ié n ic o : L a s m ed idas de c a lc io i&nico no se h an o b te n id o de - fo rm a d ir e c ta con s p e c tro fo to m e tr fa de a b s o rc ié n a tô m ic a , s i no que se han c a ic u la d o a p a r t i r de la f& rm u la : ( 8 X A lb ù m in a + 2 x G lo b u lln a + 3 = C a uni do a las p ro te în a s ) -5 1 - ACIDO URICO ( I, Il y III frente a 5 primeros dotes de N) (volor de 2p) t I - N' 2 p < 0,001 Significotivo l l - N ' 2 p < 0,001 Signif icotivo III - 2 p < 0,001 Significotlvo ► CALCIO ( i. Il y III frente o 5 primeros datos de N ) (valor de 2p) I - N' 2 p > 0,025 No significotlvo I I - N ' 2 p < 0 ,005 Significative II I - N' 2 p > 0,6 No significotlvo GAMMAGLOBULINA (1,11 y III frente o 5 primeros dotes deN) ( voler de 2 p ) I - N* 2 p > 0,5 No significotlvo II-N * 2 p > 0,2 No significative I I I - N' 2 p > 0,5 No significative F ig u r a 23 ALBUMINA ( 1,11 y III frente a 5 primeros y IV, V y VI frente a 4 ultimes) (voler de 2p) 1- N’ II- N' lll-N' IV-N" V-N" Vl-N" 2p >0.2 >0,2 <0,005 <0.05 <0,025 >0.7 Significativo NO NO SI SI SI NO PROTEINAS TOTALES ( 1,11 y III frente o 5 primeros y IV, V y VI frente o 4 ultimes) (volor de 2p) l -N' l l-N' lll-N' IV-N" V-N" Vl-N" 2p >0,5 <0,01 >0,5 >0,5 >0,99 >0.2 Significativo NO SI NO NO NO NO F ig u r a 24 CALCIO I ONI CO mg % I n m Df Y YI N Media 6,230 6,338 6,324 6,264 6,327 6,007 6,077 Desviacion St. 0,282 0,185 0,239 0,215 0,322 0,205 0,232 Error St. 0,106 0,058 0,075 0,068 0,121 0,064 0,077 T trente a N. 1,437 3,366 3,185 2,413 2,156 0.897 — "2p" frente a N. > a i o <0005 <0,01 <0,05 <0,05 > 04 — Significacl($n NO SI SI SI SI NO — Diferencias con los grupos N y N" l-N' ll-N' lll-N' IV-N" V-N" Vl-N" H f H 0, 994 1,784 1,682 6,355 8,275 1.459 "2p" > 0,30 >0,05 > 0,01 <0,005 <0001 > 0,10 Signifieacion NO NO NO SI SI NO F ig u r a 25 -54- que nos d ab a e l p o rc e n ta je d e l c a lc ic p la s m â tic o to ta l que Iba uni do a la s p ro te fn a s (6 0 ) . R e s ta n d o e s ta c i f r a a la c i f r a to ta l de c a lc ic p la s m â t ic o , hem os o b te n id o e l c a lc ic iô n ic o y hem os v a lo ra d o e s te - d ato con o b je to de a n u la r la s p o s ib le s in te r fe r e n c ia s que en la b io - q u fm ic a y en la f îs io lo g îa de e s te s a n im a le s lu v ie r a n la s d ife re n te s c a n tid a d e s de p ro te în a s p la s m â tic a s y e s p e c ffic a m e n te de a lbû m in a que com o vem o s en les c u a d ro s de la s F ig u r a s 22 y 2 4 p ueden in — f l u i r en la v a lo r a c iô n del c a lc ic y sus c o n s e c u e n c ia s f is io lô g ic a s . E n e l c u a d ro de la F ig u r a 2 5 , vem o s com o se m a n tie n e n la s d ife r e n c ia s s ig n if ic a t iv a s e n t re la s s e r ie s I I , IV y V con la s e r ie n o rm a l, p e r o que in tro d u c im o s un n uevo fa c to r a l o b s e r v a r com o la s e r ie I I I t ie n e un c a lc io iô n ic o e le v a d o y adem âs s u p e r io r con d ife re n c ia s es ̂ ta d fs t ic a m e n te s ig n if ic a t iv e s ( P < 0 , 0 1 ) a la s e r ie c o n tro l o s e r ie - no rm a l. ' F ô s fo r o : N o h a y d ife re n c ia s e s ta d îs t ic a m e n te s ig n if ic a t iv a s e n tre cada una d e la s s e r ie s y la s e r ie n o rm a l. C o le s te ro l : T am po co en le s d a te s d e c o le s te r o l o b s e rv â m e s d ife re n c ia s e s ta d fs tic a m e n te s ig n if ic a t iv a s e n t r e la s e r ie n o rm a l y cada - u na de la s s e r ie s t r a ta d a s . U r e a : A l c o m p a re r la s u re a s de la s s e r ie s t ra ta d a s con la s e r ie - n o r m a l, s ô lo o b s e rv â m e s q ue la s e r ie I t ie n e una u r e a s ig n i f ic a t iv a - m en te m e n o r de fo rm a e s ta d fs t ic a con la s e r ie N , s ie n d o e l re s to de la s s e r ie s s im ila r e s a la s e r ie n o rm a l. G lu c e m ia : E n la s c i f r a s de g lu c e m ia no e n c o n tra m o s d ife re n c ia s - s ig n if ic a t iv a s d es d e e l p un to de v is ta e s ta d îs t ic o e n tre la s e r ie n o r ­ m al y la s s e r ie s t r a ta d a s . -55- A c id o G ric o : C o n re s p e c te a e s te d a to , vem os que la s s e r ie s que - h an s id o t ra ta d a s ( I I , I I I , IV y V ) p re s e n ta n un v a lo r de â c id o û r ic o s ig n if ic a t iv a m e n te s u p e r io r d esd e e l p un to de v is ta e s ta d îs t ic o a la s e r ie n o r m a l, no s ie n d o a s f en e l c a s o de la s e r ie I y V I . S in em ba^ g o , a l a n a l iz a r la s 1 re s p r im e r a s s e r ie s f r e n t e a lo s 5 p r im e r o s da tos de la s e r ie de ra ta s n o rm a le s , o b s e rv â m e s que ta n to la I como - la II y la I I I son d ife r e n te s e s ta d îs t ic a m e n te de fo rm a s ig n if ic a t iv a - de la s e r ie de r a ta s n o rm a le s (F ig u r a 2 3 ). F o s fa ta s a a lc a l in a : R e s p e c to a e s ta e n z im a , e n c o n tra m o s que no h ay d ife r e n c ia s s ig n if ic a t iv a s e n t r e la s s e r ie s t r a ta d a s y la s e r ie - n o rm a l, e x c e p to en la s e r ie V I que e s e s ta d îs t ic a m e n te in f e r io r e l v a lo r de fo s fa ta s a a lc a l in a a l d e la s e r ie n o rm a l. T ra n s a m in a s a g lu tà m ic o -o x a la c fe t ic a : N o h a y d ife r e n c ia s e s ta d îs U cam en te s ig n if ic a t iv a s e n tr e la tra n s a m in a s a g lu tâ m ic o -o x a la c ê t ic a de la s e r ie de r a ta s n o rm a le s , e s d e c i r , no t r a ta d a s , con e l re s to - de las s e r ie s . P r o te în a s to ta le s : N o h ay d if e re n c ia s s ig n if ic a t iv a s e n t r e la s e r ie I , I l y IV con re s p e c to a la s s e r ie s n o rm a le s , y s î a p a r e c e s ig n if ie ^ c iô n en la s s e r ie s I I I , V y V I . S in e m b a rg o , a l a n a l iz a r la s f r e n te a los d a to s de r a ta s n o rm a le s s a c r i f ic a d a s en la m ism a é p o c a , vem os que e s ta s d if e re n c ia s que en p r in c ip io e ra n s ig n if ic a t iv a s no s ig u en s ie n d o a s î . (F ig u r a 2 4 ). A lb û m in a : D e la m ism a m a n e ra que v e îam o s en la s e r ie de p ro te în a s to ta le s , tam poco h a y d ife r e n c ia s s ig n if ic a t iv a s e n t r e la s s e r ie s 1,11, V y V I y la s e r ie de r a ta s n o rm a le s , p e ro s î vem o s s ig n if ic a c iô n en t r e la s s e r ie s I I I y IV con la s e r ie d e r a ta s n o rm a le s . A l r e a l i z a r - -56- los e s tu d io s e s ta d fs t ic o s f r e n te a la s c in c o p r im e r a s o c u a tro C ilt i- m as ra ta s d e la s e r ie N , o b s e rv â m e s que e x a c ta m e n te ig u a l que s u - c e d îa con la s p ro te în a s to ta le s , so la m e n te la s e r ie I I I , es d e c i r , la q u e e s tâ t r a ta d a con B le o m îc in a y e s te r o id e s , c o n s e rv a los v a lo re s d e a lb û m in a y de p ro te în a s to ta le s s ig n if ic a t iv a m e n te in fe r lo r e s d e ^ de el p u n to d e v is ta e s ta d îs t ic o a la s e r ie d e r a ta s n o rm a le s . (F ig ij r a 2 4 ). A l f a I q lo b u lin a ; N o h ay d ife r e n c ia s s ig n if ic a t iv a s e n t r e la s s e r ie s I , I I , I I I y V I con re s p e c to a la s n o rm a le s , y s î h ay una " F " in f e r io r a 0 '0 5 en la s s e r ie s IV y V . A l f a 2 q lo b u lin a : N o h ay d if e r e n c ia s s ig n if ic a t iv a s e n n inguna de - la s s e r ie s con re s p e c to a la s e r ie n o rm a l. E s c o n v e n ie n te a c ia r a r a q u î que los d ato s de a l fa I y a l fa 2 g lo b u lin a s son e x c e s iv a m e n te - b a jo s y , p o r lo ta n to , de d i f îc î l m a n e jo m e d ia n te la s té c n ic a s e s t a - d îs t ic a s u t i l iz a d a s e n e s te c a s o , p o r lo que no dam os v a lo r t ra n s — c e n d e n te a e s to s h a lla z g o s . B e ta q lo b u lin a : N o h ay s ig n if ic a c iô n e s ta d îs t ic a en la s d ife re n c ia s e n t r e la s s e r ie s I , I I , I I I , IV y V con re s p e c to a la n o r m a l, y s î ob tenem os u na " P " in f e r io r a 0 *0 5 en la s e r ie V I con re s p e c to a la s e ­ r i e N . G a n m a -q lo b u lin a : N o h ay d if e r e n c ia s e s ta d îs t ic a m e n te s ig n i f ic a t i ­ v a s e n t r e la s s e r ie s I , I I , I I I , V y V I con re s p e c to a la s e r ie n o r ­ m a l y s î e n c o n tra m o s s ig n if ic a c iô n en la s e r ie IV con re s p e c to a la s e r ie n o r m a l. -57- 4 . 2 . 2 . C lîn ic o s R e s p e c to a o tr o s cam b io s c lfn ic o s o b s e rv a d o s en la s r a ta s s o m e ti- das a l e x p e r im e n to p la n te a d o , h ay que a f ia d ir que tam poco hubo d i - fe re n c ia 's e s ta d fs t i cam en te s ig n if ic a t iv a s en cuan to a lo s p e s o s y a su v a r ia c iô n con re s p e c to a l p aso d e l t ie m p o . E n t r e lo s d a to s que e n c o n tra m o s de m a n e ra e s p o n tâ n e a e s que a lg u n o s de los a n im a le s - de la s s e r ie s que r e c ib ie r o n la d ro g a s u f r ie r o n p è r d id a d e l p e lo , - d e ja n d o in c lu s o en a lg u n a s z o n a s c la r a s â r e a s de a lo p e c ia , y s o b re todo u na g ra n fa c i l id a d o te n d e n c ia a la c a id a d e l p e lo a l s e r m a n i- p u la d a s p a r a la in y e c c iô n , a l c o n t r a r io de la s r a ta s a la s q ue se - le s p o n la s ô lo agua b id e s t i la d a q ue no p re s e n ta ro n e s ta s a l t e r a c io - n e s . P e s e a la s d if ic u lta d e s e x is ta n te s en a n a l iz a r los d ato s c lfn ic o s que p u d ie ra n s u g e r ir e n fe rm e d a d p u lm o n a r en lo s a n im a le s de e x p e r im e n ta c iô n t r a ta d o s , no e n c o n tra m o s d is n e a u o tr o s s ig n o s o s fn to m as - que n os in d ic a ra n e s ta p o s ib il id a d . N o se r e a l iz ô h e m a to c r ito d e la s m u e s tra s de s a n g re p ro c e d e n te s - de las r a ta s t ra ta d a s . T am po co s e r e a l iz a r o n p la ç a s r a d io g r â f ic a s de los a n im a le s tra ta d o s con e l o b je to de v e r la e v o lu c iô n r a d io lô g ic a d u ra n te e l e x p e r im e n to . 4 . 2 . 3 . A s p e c to s M o rfo lô g ic o s A ) E x tra p u lm o n a re s : P ie l_ : N o h a h ab id o ca m b io s e s t r u c tu r a le s de la p ie l en la s r a ta t r ^ tad a s en r e la c iô n con la s que no r e c ib ie r o n te r a p e û t ic a . N o se p u e - -50- d en a s e g u ra r cam b io s en la u l ( r a e s t r u c tu r a c e lu la r , ya que no se - h ic ie r o n tom as p a r a m ic ro s c o p îa e le c t r ô n ic a . (F ig u r a 2 6 ). Mùsçul_q_: D e ig u a l m odo, no h a h ab ido cam b ios ni e n e l nCimero n i en la c a lid a d de la s f ib r a s m u s c u ta re s en las r a ta s t ra ta d a s m ed ian te e l e s tu d io m ic ro s c ô p ic o . (F ig u r a 2 6 ). R i n ^ _ : T o d a s la s m u e s tra s a n a liz a d a s m e d ia n te m ic ro s c o p fa 6 p t i - ca y t in c iô n con h e m a to x ilin a -e o s in a fu e ro n n o rm a le s . E n ningCin mo m en to se e n c o n tra ro n le s io n e s g lo m e r u la re s de e s c le r o s is ni dep6sj_ tos en a lguno de los c o m p a r t im entos d e l g lo m é ru lo . L a s m em b ran es b a s a le s , y en g e n e ra l e l c a p i la r g lo m e r u la r e s ta b a n ind em n es . E n - e l e s p a c io in te r s t ic ia l y e n los tCibulos tam poco se e n c o n tra ro n le s io n é s , no h ab fa v a c u o liz a c iô n c e lu la r ni fo rm a c iô n de c i l in d r o s en e l in t e r io r de los tû b u lo s . L o s v a s o s re n a le s e r a n n o rm a le s . E n la s - .v îa s u r in a r ia s a l ta s , p e lv is r e n a l , e l e p ite l io e r a n o rm a l y no se en c o n tra ro n zo n a s h e m o r rà g ic a s . (F ig u r a s 2 7 , 28 y 2 9 ). H îg a d o : L a s m u e s tra s e s tu d ia d a s de h îg a d o m o s tra ro n una a rq u ite ^ tu r a r ig u ro s a m e n te n o r m a l. N o se e n c o n tra ro n zo n a s h e m o rrà g ic a s ni acCimulos in f la m a to r io s . N o h a b îa f ib r o s is . L o s c a n a lîc u lo s b i t ia ­ r e s no te n ia n d ila ta c io n e s n i o t r a s a l te r a c io n e s m ic ro s c ô p ic a s v i s i ­ b le s a la ô p t ic a . L a v a s c u la r iz a c iô n e s ta b a c o n s e rv a d a y con c a r a ç t e r îs t ic a s n o rm a le s . (F ig u r a s 30 y 3 1 ). B ) P u lm o n a re s : S ig u ie n d o la s té c n ic a s d e s c r ita s en los m é to d o s , o b tu v im o s la s p ie - z a s p u lm o n a re s de los a n im a le s de e x p e r im e n ta c iô n , expo n ien do en e s te C a p itu le los h a lla z g o s o b te n id o s de su e s tu d io m ic ro s c b p ic o - -59- I 2.6 X I -faj Z S 2 1 - 6 0 - m m m1 ^ * F ie ?® F y -61- que se e n u n c ia n segûn la s O ltim as te n d e n c ia s de C la s if ic a c iô n de - las le s io n e s p u lm o n a re s In te r s t lc ia le s (45 y 106). a) M ic ro s c o p fa O p tic a S e r ie _ N _ : E n la s r a ta s p e r te n e c ie n te s a la s e r ie que no h ab fa s id o - t r a ta d a en ningCin m om ento con B L M y s f s 6 lo con e l d is o lv e n te , las p ie z a s p u lm o n a re s no m o s tra ro n en n in g fin caso le s io n e s que p u d iè - ra m o s o b je t iv a r con las té c n ic a s de e s tu d io h is tb lô g ic o u t i l iz a d a s . - L o s v a s o s fu e ro n n o rm a le s tan to en la m o rfo lo g fa de la p a re d como en e l e s p a c io p e r iv a s c u la r . L o s sep tos no m o s tra b a n e n g ro s a m ie n - tos a s f como los b ro n q u io s de c u a lq u ie r tam afto (F ig u r a 3 2 ) . E n la - f ig u r a 33 s e m u e s tra e l a s p e c to m a c ro s c ô p ic o de los pulm ones d e s - p uès de la In s u fla c iô n . S e r ie _ l_ : E n la m o rfo lo g fa p u lm o n a r de e s ta s e r ie se o b je tiv ô c o n - g e s tiô n é v id e n te de la s zo n a s e s tu d ia d a s , a s f como ta a p a r ic iô n de - una im agen de in f i l t r a c iô n p e r iv a s c u la r fo c a l o d ifu s a que hem os d îv^ d id o en dos g ru p o s : 1) U n e s ta d îo poco f lo r id o en e l que los vasos a p a re c e n ro d e a d o s de un in f i I t r a d o in f la m a lo r lo de le u c o c ito s p o lin u c le a re s de todo tipo e n t r e los que p re d o m in a n e o s in ô f ilo s y h a s to c ito s in m e rs o s e n un a m b ie n te edem atoso p e r iv a s c u la r p e ro s in c o m p ro m e te r aùn la pâ r e d v a s c u la r (F ig u r a 3 4 ). 2) U n a segunda a l te r a c iô n , as fm ism o d e v a s c u l i t is , m u e s tra l e l m i^ mo com ponente in f la m a to r io p o lin u c le a r e o s in ô fi los y de m a s to c i- tos en c a n tid a d aùn m a y o r , s u s titu y e n d o al edem a y fo rm a n d o un m an g u ito p e r iv a s c u la r c e lu la rm e n te d en so . C on c ie r ta fre c u e n c ia los e le m e n to s in f la m a to r io s a fe c ta n a la p a re d v a s c u la r en la cual -62- M -63- no se h an o b s e rv a d o en m om ento a lguno fen ô m eno s de n e c r o s is ^ b r in o id e (F ig u r a 3 5 ). E s ta s le s io n e s d e s c r ita s se m e z c la n con los fen ô m eno s de c o n g e s - ti& n y h e m o r ra g la s a lv e o la r e s de fo rm a fo c a l o d ifu s a a fe c ta n d o a - lo s a n im a le s en una u o t r a fo rm a e in c lu s o d e la s dos fo rm a s a l m is - mo tie m p o , c o e x is tie n d o los tip o s d e s c r ito s en 1 y 2 (F ig u r a 3 6 ) . S e r je _ ll_ : E n e s to s a n im a le s e n c o n tra m o s la s le s io n e s que a p a r e — c îa n en la s e r ie a n t e r io r , p e r o q u iz â s e n m a y o r g ra d o no de in tens if d a d , p e ro s f de c a n tid a d de z o n a s a fe c ta d a s y de su e v id e n c ia m o fo - l& g ic a . A p a r e c e en e s ta s e r ie a lg û n a n im a l (R a ta s 4 y 7 de la s e r ie ) en e l que ya o b s e rv â m e s fen ô m eno s de e n g ro s a m ie n to de la p a re d - v a s c u la r con h ip e r t r o f ia de la c ap a m u s c u la r (F ig u r a 3 7 ), S e g u im o s e n c o n tra n d o zo n a s de h e m o r ra g ia y c o n g e s tiô n s ie m p re en r e la c iô n con los v a s o s a fe c to s e n to d as la s p r e p a r a c io n e s . L o s se p to s e s tâ n c o n s e rv a d o s y no h ay le s io n e s a o tr o s n iv e le s d e l p a rè n q u im a pulm o n a r . S e r ie J U . : O b s e rv a m o s e n e s to s a n im a le s un r e t r o c e s o en o rd e n a - la s le s io n e s e n c o n tra d a s , de ta l m o d o , que aunque los ir f i l t r a d o s pê r iv a s c u la r e s a p a re c e n en tod as la s p ie z a s e x c e p to e n una (R a ta 3 de la s e r ie ) , los fen ô m eno s de a n g e it is d e s c r ito s son m enos in te n s o s en c a n tid a d de z o n a s a fe c ta s c o n s e rv a n d o de fo rm a m ucho m às é v id e n te la n o rm a l a r q u ite c tu r a p u lm o n a r . S e r J e J V : A d em â s de la s le s io n e s d e a n g e it is que m o n ô lo n am en te se r e p ite n en to d as la s s e r ie s com enzam os a o b s e r v a r im âq enes de a l ­ te ra c io n e s que In d ic a n ya un c o m p ro m is e a lv e o la r como son lo s fenô m enos de d e s c a m a c iô n de n eu m o c ito s tip o I I , que p u ed en c o e x is t i r - -64- ? % L : t ■ -65- Ü l » ^ % F ’i’g 3C -66- con a lg u n a c ê lu la in f la m a to r ié y con s ig n o s fo c a le s de h e m o r ra g ia - in t r a a lv e o la r que s a lp ic a n e l p a rè n q u im a e s tu d ia d o fo c a lm e n te ( F i ­ g u ra s 38 y 3 9 ) . D e l m ism o m odo, es mu y é v id e n te la c o n g e s tiô n p a - re n q u im a to s a a to do s los n iv e le s , e s p e c ia lm e n te en a q u e llo s que - m u e s tra n la s le s io n e s d e s c r ita s . E n los a n im a le s 7 y 9 de la s e r ie a p a re c e n le s io n e s m as In te n s a s que m u e s tra n un p a tro n de e n g ro s a ­ m ie n to de los sep to s a lv e o la r e s con d e s e s tru c tu ra c iô n c a s î c o m p lé ­ ta d e l p a rè n q u im a (F ig u r a 40 ) y s ig n o s in f la m a to r io s en su in t e r io r que a l s e r t ra ta d o s con e l T r ic ô m ic o de M a s s o n , aunque no se p u e ­ den o b je t iv a r zo n a s de aum ento de c o lâ g e n o , s î o b s e rv a m o s que e s ­ te e n g ro s a m ie n to c o rre s p o n d e a à re a s de edem a in t e r s t ic ia l m uy mar_ cado (F ig u r a 4 1 ) . S e r ie - \ / _ : E n todos los a n im a le s de e s ta s e r ie se re p ite n la s le s io ­ n es d e s c r i t a s . H a y fen ô m eno s de a n g e it is , p e ro e n e l los p ré d o m in a fo c a lm e n te la s a r e a s de d e s e s tru c tu ra c iô n p a re n q u im a to s a p o r e d e ­ m a con e n g ro s a m ie n to d e los se p to s y p è rd id a de la a r q u ite c tu r a h a ­ b itu a i. A s î como zo n a s de d e s c a m a c iô n muy im p o rta n te s la m b iè n f a - c i Im en te o b je t iv a b le con la lè c n ic a de M as s o n . S e r ie _ V ^ : D o s de los a n im a le s de e s ta s e r ie m u e s tra n im ag en es - h is to lô g ic a s d e l pu lm ôn p rà c tic a m e n te n o rm a le s y s u p e rp o n ib le s a - la s e n c o n tra d a s en la s e r ie N . E n el r e s to de las r a ta s h an d e s a p a - re c id o los fenôm enos de a n g e it is que v e îa m o s en s e r ie s a n te r io r e s y p e r s is te n las im ag en es de d es c a m a c iô n a lv e o la r de N e u m o c ito s , - s o b re todo tip o I I . D e l m ism o m odo, vo lv e m o s a e n c o n tra m o s con - los fenôm enos de d e s e s tru c tu ra c iô n d e s c r ito s s in que aùn a p a r e z c a n aum entos d e la c o la g e n a o b je t iv a b le s en la s p re p a ra c io n e s . Como d en o m in a d o r com ùn p a r a to d as la s ra ta s e s tu d ia d a s , a p a re c e n los fenôm enos de c o n g e s tiô n v h e m o r ra g ia a g ru p a d o s de fo rm a fo c a l -67- F . q . 3 » -68- % F»^ . 4/ -69- F y . m m m a m -70- p e r o s ie m p re en r e la c iô n con la s e s t r u c tu r a s v a s c u la r e s a fe c ta s - (F ig u r a 4 2 ) . S e ha e n c o n tra d o a lg u n a s im ag enes de in fa r to h e m o r râ g ic o (F ig u r a 4 3 ) e in c lu s o a lg u n a lo b a r . b) M ic r o s c o p fa E le c t r ô n ic a S e c o n firm a n los h a lla z g o s ô p t ic o s de c o n g e s tiô n y se d e s c u b re n dos tip o s de le s io n e s : 1) A n iv e l c a p i la r : E l e n d o te lio m u e s tra c la ro s s ig n o s de " H in c h a - z ô n " s u p e r f ic ia l c ito p la s m â t ic a , con un aum ento é v id e n te de las v e s fc u la s de p ic n o c îto s is a todos los n iv e le s . E s to s cap i la r e s - d e s c a n s a n s o b re una m e m b ra n a b a s a i que en m u chas zo n a s a p a ­ r e c e com o d ifu m in a d a p e ro s in m â rg e n e s de r o tu r a n i d e p ô s ito s de n îngûn t ip o en la s v e c in d a d e s (F ig u r a 4 4 ). 2) E n la s a r t e r io la s Ila m a p o d e ro s a m e n te la a te n c iô n la e x tr a o r d in a r i a v a c u o liz a c iô n d e l c ito p la s m a e n d o te lia l (F ig u r a 45 ) e n a lg u ­ n as zo n a s de a s p e c to " b a lo n iz a n te " , que p ro tu y e e n la luz v a s c ij l a r d is m in u y en d o su c a l ib r e y a lte rn a n d o con à r e a s en la s que - a p a re c e n f ig u r a s de c a r à c t e r " m ie lfn ic o " b a s ta n te d e g e n e ra d a s . N o e x is te n a lte r a c io n e s de la la m in a b a s a i y sô lo e n tre lo s fas c ^ eu los de la s cap as m e d ia y a d v e n tic ia s e o b s e rv a n in f i l t r a c io n e s de le u c o c ito s e o s in ô fi los y m a s to c ito s (F ig u r a 46 ) c o n firm a n d o - ta m b iè n los h a lla z g o s de la m ic ro s c o p fa ô p tic a . E n la a d v e n tic ia , son tam b iè n I la m a liv o s los s ig n o s d e v a c u o liz a c iô n c e lu la r . T a n to a n iv e l d e l c ito p la s m a e n d o te l ia l como a r t e r i o l a r e in c lu s o en las c è lu la s d e la c ap a m e d ia y a d v e n tic ia de e s ta ô lt im a e s t r u c tu r a - hem os v is to co n s t an tem en te ia p re s e n c la de g rà n u lo s re d o n d e a d o s - -71- i -72- 0 n -73- I ■̂ mm Ti«. Mfe *w - — Celules perefolicuiares — Hormone del crecimiento — Hormone* gonadeies Oreeno* "diene" — Hue*o AMP ciciico — RiRon Proteine* Diesmatices — lnte*tino Figura 51 -91- B asàn d o n o s en e l esquem a de la F ig u r a 51 que se r e f i e r e a la hom e o s ta s is d e i c a lc io y sus in te r in f lu e n c ia s y en el c u a d ro de la F ig u ­ r a 52 en e l que se expo nen la s a lte r a c io n e s e n c o n tra d a s en e l c a l - c io , fô s fo r o , fo s fa ta s a a lc a l in a y p ro te fn a s to ta le s de n u e s tro s a r ^ m a ie s de e x p e r im e n ta c iô n c o m p a râ n d o lo s con a lg u n a s s itu a c io n e s - p a to lô g ic a s co n o c id a s , vam os a o r ie n t a r la d is c u s iô n d el m ecan ism o p o r e l que la B U M p ro d u c e e le v a c iô n del c a lc io . 19) A u^m ento_de_J^al^£rci6n_ij;itesU naJ_deJ_Ç a,lçjo_: D ic h a a b s o rc iô n se r e a i t z a m e d ia n te dos m e c a n is m o s . E l p r îrn ^ r o , p o r d ifu s iô n s im p le , no in f lu e n c ia d o p o r fa rm a c o s y e l s e ­ gundo, de t ra n s p o r te a c t iv e a t ra v é s de una p ro te fn a t r a n s p o r - ta d o ra que s f p uede in t e r f e r i r s e p o r. a lg u n o s fâ rm a c o s q ue b lo - q u e a ro n la s fn te s îs p ro te fc a a n iv e l c e lu la r . S in e m b a rg o , é s te no p uede s e r e l c a s o de la B U M , ya que e l r é s u lta do f in a l s e r fa d is m in u c iô n de la c a lc e m ia y no e le v a c iô n com o su c ed e en n u e ^ t ro s a n im a le s . O t r a fo rm a de in f lu i r en la a b s o rc iô n in te s t in a l p o d rfa s e r a t r a v é s d e l c o m p le jo s is te m a que in c lu y e a la A T F a sa in te s t in a l, p ro b a b le m e n te b a jo c o n tro l de lo s n iv e le s d e l p ro p io c a lc io y de la p re s e n c ia de fo rm a s a c tiv a s de v ita m in a D , - e s te e s v e ro s im iIm e n te e i lu g a r de a c tu a c iô n de ios e s te ro id e s ( I I ) , p e r o no p uede s e r e l c a s o de la B L M ya q ue c o n d u c ir fa - tam bién a h ip o c a lc e m ia y no a e le v a c io n e s d e l c a lc io , a p e s a r - de q ue se h an com un icado le s io n e s en la p a re d d e l in te s tin o de^ gado d e l ra tô n a c h a c a b le s a B L M (2 3 ) . 2 9 ) HipecjaaxatJ.roJ^dis^mo : B ie n a t ra v é s de una In f lu e n c ia d ir e c ta s o b re la s g là n d u la s p a - r a t i r o id e s p ro d u c ie n d o aum ento de P T H , o b ie n m e d ia n te la apa r ic iô n de a lg u n a s u s ta n c ia " P T H l ik e " . E n e l c u a d ro de la F ig i j ALTERACIONES DEL CALCIO, FOSFORO Y FOSFATASA ALCALINA CALCIO FOSFORO FOSFATASA ALCALINA PROTEINAS TOTALES Hiperparatiroidismo ♦ ♦ ♦ N Vitamina - D ♦ ♦ N'*' ♦ N N Sarcoidosis ♦ N ♦ N ♦ Hipertiroidismo ♦ N N ♦ ♦ N N S. de Leche y Alcalinos ♦ ♦ N N N Osteoporosis N N N N Osteomalacia ♦ ♦ ♦ N Bleomicina ♦ N N N \ NI F ig u r a 52 -93- r a 5 2 , vem os que los v a lo r e s de fô s fo ro y fo s fa ta s a a lc a l in a en los a n im a le s so m etid o s a e x p e r im e n ta c iô n son n o rm a le s , p o r lo que no pensam os sea é s te e l m ecan ism o de e le v a c iô n d el c a lc io . B ie n es v e rd a d q ue e l a rg u m e n te d e f in it iv e lo d a r fa la m o r fo lo - g îa de la s p a r a t i r o id e s que no tenem os. 32) O m x,s_s iîliacL on e£ : R e s p e c to a la S a r c o id o s is ya se han com en ta do lo s a s p e c to s - de su m ecan ism o de p ro d u c c iô n de h ip e rc a lc e m ia y adem âs la - m o rfo io g îa no h a m o s tra d o en p u im ô n , en h fg a d o , n i r if fô n g r a ­ nu lom as no c a s e if ic a n te s donde a p o y a r e l d ia g n ô s tic o . E l h ip e r ­ t iro id is m o p o d rfa d a r lu g a r a si tu a c io n e s de h ip e rc a lc e m ia p u - d ien do s e r s im i la r e s , aunque no h ab itu a Im e n te , los v a lo r e s de fô s fo ro y fo s fa ta s a a lc a l in a en la h ip e rfu n c iô n t ir o id e a ; p e ro - fa lta n o tr o s d a to s c lfn ic o s y b io q u fm ico s que n os in c lin e n a pen s a r en e l lo . (C o le s te r o t n o rm a l, e t c . ) . L o s t ra n s to r n o s de a l i - m en ta c iô n com o e l S fn d ro m e de lech e y a lc a lin o s p ueden condjj c i r a h ip e rc a lc e m ia , p e r o la b io q u fm ic a c o m p lé ta no c o n c u e rd a y com o v im o fen e l p ro to c o lo e x p e r im e n ta l la d îe ta ha s ido equ iU b ra d a e ig u a l p a r a tod os los g ru p o s . 49 ) A fe c ta c io n e s o s e a s : T a n to la o s te o p o ro s is com o la o s te o m a la c ia conducen a s itu a c ig nes b io q u fm ic a s en n ad a s u p e rp o n ib le s a los a n im a le s que r e c i - b ie ro n B L M . N o o b s ta n te , e l dato d é f in it iv o m o rfo lô g ic o nos - fa I t a . 59 ) M e ç a n j g T ^ j ^ ^ a v ^ j f e J a v jla m in ^ L o s a n im a le s de e x p e r im e n ta c iô n e ra n m an ten ido s en c a ja s m e - ta b ô lic a s d u ra n te e l tiem p o que d u rô la e x p e r ie n c ia , y aunque - -94- m a n te n fa n e l r i lm o d fa -n o c h e , no re c ib fa n lu z d ir e c ta d e l so l - en n in g ù n m om ento . C om o sabem os que e s ta b a n en p e r io d o d e - c r e c im ie n to , podem os in tu ir que e x is t i r f a un d é f ic i t de V i t a m i ­ na D aunque fu e ra a n iv e le s b a jo s . E s p o s ib le q ue la a c tu a c iô n d e la B L M a n iv e l c e lu la r se r e a l ic e a t r a v é s de su p o d e r re d u c to r en la p ie l , donde conocem os su a c u m u la c iô n en c o n c e n tra c io n e s m uy s u p e r io re s a la s d e l re s to d e l o rg a n is m o . A s f , i n f lu i - r î a en una m a y o r p ro d u c c iô n de 2 5 . O H . c o le c a lc i f e r o l , y o t r a s fo rm a s a c tiv a s d e v ita m in a D y s e c u n d a r ia m e n te , a la a c tu a c iô n de é s ta s , en e l m a n te n im ie n to de una c a lc e m ia a d e c u a d a . E n e l c u a d ro r e f e r ido ( F ig u r a 5 2 ) , podem os o b s e r v e r como los va lo ­ r e s d e fô s fo r o , fo s fa ta s a a lean la y p ro te fn a s to ta le s c o in c id e n con los de los a n im a le s que r e c ib ie r o n B L M . H a y que a f fa d ir - a q u f q u e , p o r s u p u e s to , tan to lo s re s u lta d o s b io q u fm ic o s com o m o rfo lô g ic o s d e m u e s tra n la no e x is te n c ia de a i te r a c iô n r e n a l , - f a c to r que s e r îa de sum a im p o rta n c ia en la in te r p r e ta c iô n de - los d a to s si e s tu v ie r a p ré s e n te , aunque fu e ra de p oca c u a n tfa . E s to h a c e que se de la v u e lta a la e x p lic a c iô n de la c a lc e m ia e l é v a ­ da en lo s a n im a le s q ue r e c ib ie r o n B L M con re s p e c to a los no t r a t a - dos. E s d e c i r , que lo que a n te r io rm e n te fiem os e n c o n tra d o es una - muy l ig e r a h ip o c a lc e m ia en la s s e r ie s que no r e c ib fa n B L M o lo h i - c ie ro n a d o s is b a ja s d e b id a p ro b a b le m e n te a su no e x p o s ic iô n a l S o l . Y a q u e lla s que m a n tie n e n n iv e le s d e c a lc io a ig o s u p e r io r e s h an a p ro vech ad o e l p o d e r re d u c to r de la B L M p a r a s u p l ir e l d é f ic i t de r a d i^ c iôn u lt r a v io le t a que tu v ie ro n d u ra n te su c re c im ie n to (1 1 , 18, 4 7 , - 9 8 . y 1 0 1 ). -95- 5 . 3 . H A L L A Z G O S E N P A T O L O G IA P U L M O N A R 5 . 3 . 1 . H a iia z g o s fu n c io n a le s L a to x ic id a d p u lm o n a r de la B L M h a s id o d e s c r ita en m C iltip les o c a - s io n e s en la l i t e r a tu r a d esd e su d e s c u b r im ie n to y a p lic a c i& n c ifn ic a en te r a p e ù tic a tu m o ra l (1 3 , 2 0 , 3 6 , 4 0 , 4 3 , 4 8 , 5 6 , 9 4 , 9 6 , 1 0 8 , - 141 y 1 4 4 ). L o s p o r c e n ta je s , en c u an to a p a c le n te s a fe c ta d o s , se ^ tOan e n t r e e i 5 y e l 10 % de los t ra ta d o s (1 6 ) , y de é s to s se c i f r a en e l 1 % los que fa l le c e n p o r c a u s a de la a fe c ta c lô n p u lm o n a r . E s ta a i ­ te r a c iô n puede s e r aguda (9 8 ) o p o r f ib r o s is e s ta b le c id a , es d e c i r , c r ô n ic a . S in e m b a rg o , c o n v ie n e r e s a l t a r que e s to s e s tu d io s b asan la c a l i f ic a c iô n de a fe c ta c lô n p u lm o n a r en la re c o g id a de d a to s c l f n i ­ cos o fu n c io n a le s q ue q u iz â s no o fr e c e n a u té n t ic a g a ra n t fa en e l des^ p is ta je de p o s ib le s le s io n e s que in te rv e n g a n en poco g ra d o en los pa, râ m e tr o s e s tu d ia d o s (1 3 y 1 44 ). S i se em p le an en la e x p lo ra c iô n p u lm o n a r m ètodos m âs f in o s , a p li — cando tè c n ic a s que r e g is t r a n peq ueffos cam b io s en la d ifu s iô n a lv e o ­ la r (4 9 y 9 3 ), los re s u lta d o s c a m b ian . E s te e s e l h ech o de la s e r ie com un icada p o r P a s c u a l y c o la b o r a d o re s , q u ie n e s u t i l lz a n d o e l m èto do d e la d ifu s iô n p a ra e l m o n ôx ido de c a rb o n o D ^ C O , e l p o rc e n ta je de a fe c ta c lô n aum enta h a s ta e l 6 6 % (9 5 ) , s i b ie n s ô lo a n a liz a n s e ls ca S O S . N u e s tra s e r ie c o n firm a e s to s re s u lta d o s a l e n c o n tra r un 85% de c a ­ sos en los que e l D ^ C O ha d is m in u id o . d esp u ès de la te r a p é u tic a - con B L M , m âs de 1 '5 m l/m in /m m de H g . re s p e c to a l p r e v io . S e ha - in te n ta d o e s ta b le c e r una r e la c iô n e n tre e l d es c e n s o d e l D j^ C O y o tr o s fa c to r e s que d e n tro de la f is io lo g fa d in â m ic a p u lm o n a r p o d rfa n ta m - -96- b ie n a fe c ta r s e p o r la a p a r ic iô n de F ib r o s is com o e s la C a p a c id a d - V i t a l ( C V ) . L a C V d is m in u v e en e l 70% de los c a s o s e s tu d ia d o s , - a s f com o e l vo lum en a lv e o la r e fe c t iv o fu è in f e r io r d es p u è s de la te ­ ra p é u t ic a en un e le v a d o p o r c e n ta je de los p a c le n te s en los que se - c a lc u lé . D e l a n â l is is c o r r e la t iv e de los h a iia z g o s en la D ifu s iô n y en los V o lû m en es n os a p ro x im a m o s a la c o n c lu s iô n d e que la a ite r a c iô n no es s ô lo d e b id a a d is m in u c iô n d el p a ré n q u im a fu n c io n a n te , es d e c ir , ven ti la d o y p e r fu n d id o ; s in o que da lu g a r a la a p a r ic iô n de zo n a s v e n t i - la d a s p e ro en ia s que la d ifu s iô n a lv e o la r no es c o r r e c t e . S i in t r o ­ d uc im o s lo s re s u lta d o s que tenem os de V o lu m e n a lv e o la r e fe c t iv o en r e la c iô n con la C V , vem os que e l d es c e n s o d e â q u e l no g u a rd a co — r r e s p o n d e n c ia con é s ta , p o r lo que hem os de s u p o n e r un d e fe c to p r [ m a r io de p e r fu s iô n p u lm o n a r a a lg ù n n iv e l d e ta l modo que e l r é s u l ­ ta do f in a l va a s e r un d es c e n s o é v id e n te de D ^ C O como e x p re s iô n - m âs d e f in i t iv e y r ig u r o s a de la le s iô n p u lm o n a r in d u c id a p o r la B L M . E n d e f in i t iv a , a p a r e c e la m a n ife s ta c iô n m âs com ùn en a q u e lla s le s io n es p u lm o n a re s que a fe c ta n a l in te r s t ic io p r im o rd i a Im en te (3 2 , 5 8 , - 8 5 , 9 6 , 107 y 1 22 ). N o c re e m o s que una h is to r ia o re v ia r e s p i r a t o r la o ueda a u m e n ta r o a c e le r a r e l daôo p u lm o n a r in d u c id o p o r B L M . com o tam poco la o r e - s e n c ia de una h is to r ia de fu m a d o r . (1 3 y 1 4 4 ), ya que en n u e s tro s c ^ S O S no h a y c o r r e la c iô n . P e r o h a y que v a io r a r e l h ech o de que m u— chos de lo s p a c le n te s que re c ib e n B L M tie n e n p o r s î m ism os fa c to r e s p re v io s que c o m p ro m eten su h e m a to s is ; com o la p o s ib le b ro n c o n e u — m o p a tîa p r e v ia , a n e m ia tu m o ra l, a fe c ta c lô n p u lm o n a r d ir e c ta p o r e l tum or o la s m e tâ s ta s is , p e rs o n a s de edad a v a n z a d a , o p e ra d o s de - p u im ô n , y , en g e n e r a l , todos en los que e l d e te r io r o s is tê m ic o deW -97- do a su e n fe rm e d a d tu m o ra l sea im p o r ta n te . E n e l lo s , pequeRos — cam b io s en la d ifu s iô n p u lm o n a r , r e p e rc u te n s e r ia m e n te en in te rc a m b io ga se so so a n iv e l d e l a lv e o lo y a su v e z p uede l le v a r a g ra n d e s - d e s a s tre s en cuan to a la o x ig e n a c iô n ti su i a r . In s is t im o s , p o r ta n to , en la v ig i la n c ia e s t r ic ta de e s to s e n fe rm o s en los que se han de d e - te c ta r p re c o z m e n te pequeffos cam b io s en e l D ^ C O q u e , p o r su v u l - n e ra b i I id a d g e n e ra l a la a g re s iô n p u lm o n a r en p a r t ic u la r , se h acen pel ig ro s o s . C o m e n ta r io a p a r te m e re c e n lo s e n fe rm o s que han s id o p re v ia m e n te ra d ia d o s com o su c e d e en g ra n c a n tid a d de iin fo m a s . M e d ia n te un m £ can ism o no c la ra m e n te e s ta b le c id o , p e ro que v e ro s im i Im en te se e n ­ c u e n tra en la p ro d u c c iô n de f ib r o s is p o r r a d io te r a p ia y , p o r tan to , en la v a s c u la r iz a c lô n d é f ic ie n te c u a n tita tiv a m e n te e in m ad u ra c u a l i - ta t iv a m e n te , los te jid o s p re v ia m e n te ra d ia d o s tie n e n una e s p e c ia l - p re d is p o s ic iô n a s e r a lte r a d o s p o r la B L M . L o s e fe c to s f ib r o s a n te s de la d ro g a se ven p o te n c ia d o s , s o b re todo , a n iv e l p u lm o n a r (3 4 ) . P o r lo que e l cu id a d o s e râ m uy e s p e c ia l en e s to s p a c le n te s , re d u — c ie n d o la s d o s is a I m fn im o te ra p fe u tic o o p re s c in d iendo de e s ta d r o ­ g a . R e s p e c to a la d o s is -d e o e n d e n c la de la le s iô n p u lm o n a r in d u c id a p o r B L M . no hem os e n c o n tra d o d ato s que lu s tifiq u e n e s ta a fim a c iô n en - su to ta lid a d . E n ia s r e v is io n e s m âs a m p lia s de ia l i t e r a tu r a ( 1 3 , 16 y 1 4 4 ), se com un ica que la to x ic id a d es d o s is -d e p e n d ie n te , s in em ­ b a rg o , e l c o e f ic ie n te de c o r r e la c iô n o b te n id o de n u e s tro s c aso s no t ie n e s ig n if ic a c iô n e s ta d fs t ic a , a d e ia n ta n d o ya aq u î una de las co n — c lu s io n e s f in a le s en o rd e n a a s e g u ra r que la le s iô n p u lm o n a r inducM da p o r B L M tie n e un m ecan ism o inm un olô g ico de p ro d u c c iô n en m u— chos c a s o s , y , p o r lo ta n to , e s m âs d ep e n d ie n te de la e s p e c ia l p r e - -98- d is p o s ic iô n de los in d iv id u o s a d e s e n c a d e n a r le s que a la d o s is r e - c ib id a . R e c ie n te m e n te se han com un icado c a s o s f i l ia d o s como n e u - m o n it is p o r h ip e rs e n s ib i lîd a d con d o s is muy in fe r io r e s a la s h ab i - tu a le s , p e r o con d e te r io ro s fu n c io n a le s m uy im p o r ta n te s (4 8 y 9 4 ). U n o d e n u e s tr o s c a s o s , (no in c lu id o en la s e r ie p re s e n ta d a ) , r e c i ­ b iô un to ta l de a lg o m âs de 600 m g. de B l_M a lo la rg o de un a Mo, - com o te r a p é u tic a de un c a rc in o m a e n b r io g é n ic o . D u ra n te e s te t ie m ­ po tuvo un d escen so de 2 '8 m l/m in /m m de H g . d e l D^^CO que c a l i f i - cam os com o l ig e r o , p re s e n ta n d o un d e s e n la c e agudo d esp uès d e una d o s is de la d ro g a f i l ia d o n e c rô p s ic a m e n te como pulm ôn agudo de — B U M con c a r a c te r fs t ic a s m o rfo lô g ic a s de n e u m o n itis p o r h ip e r s e n ­ s ib i I id a d . E s te caso a p o y a r îa la id e a com en ta da de a ite r a c iô n no do s is -d e p e n d ie n te , s ino s e c u n d a r ia a re s p u e s ta s in m u n o lô g ic a s no — b ie n f i l ia d a s aCin, o a un m ecan ism o m ix to : d ir e c to de la d ro g a y a t ra v é s de h îp e r s e n s ib i l id a d . 5 . 3 . 2 . D a to s R a d io lô g ic o s A n te s de e m p e z a r a c o m e n ta r los h a iia z g o s e n c o n tra d o s y su d is c u ­ s iô n , hem os de h a c e r una p u n tu a liz a c iô n p re v ia que se h ac e n e c e s a - r i a , en tan to en c u a n to , lo s p a c le n te s que re c ib e n B le o m ic in a p a d e - cen una e n fe rm e d a d de b a s e que p uede a l t e r a r la s c o n c lu s io n e s . L o s fa c to r e s que pueden in f lu i r en la e v o lu c iô n ra d io lô g ic a son m O ltip le s , no s ô lo la a fe c ta c lô n d ir e c ta de la B le o m ic in a s o b re e l p u lm ô n , s ino que la p ro g r e s iô n de la p ro p ia e n fe rm e d a d de b a s e p o r un la d o , y - p o r o t r o la a c tu a c iô n de la te r a p é u tic a s o b re e l tu m o r, pueden c o n - d ic io n a r cam b io s que en la r a d io lo g îa p a re z c a n como é v id e n te s y - e rro n e a m e n te a c h a c a b le s a la to x ic id a d p u lm o n a r . E s te es e l c a s o - de la a p a r ic iô n en p a c le n te s con lin fo m a s H o d g k in o no H o d g k in , de -99- l în fa n g it is c a rc in o m a to s a s en e l pulm ôn cuya tra d u c c iô n ra d io lô g ic a p uede s e r m uy s im ila r a la ra d io lo g îa que va a p ro d u c ir la m a n ife s ­ tac iô n p u lm o n a r aguda s e c u n d a ria a la te ra p é u tic a con B L M . T am — b ié n es fu e n te de e r r o r la f ib r o s is s e c u n d a r ia a la n e c r o s is p o r la te ra p é u tic a que se p uede p ro d u c ir en los tu m o res de e s to s p a c ie n — tes y que de n ingùn modo t ie n e r e la c iô n con la to x ic id a d de la B le o ­ m ic in a . L o s cam b ios ra d io lô g ic o s a m p lia m e n te d e s c r ito s (5 0 , 6 9 , 96 y 1 1 2 ), c o n s is te n , com o h an c o n s is tid o en n u e s tro s c a s o s , en un in f i l t r a d o d ifu so b i la te r a l fundam en ta Im en te lo c a l iza d o en b a s e s con p a trô n in t e r s t ic ia l en un p r im e r e s ta d îo y q u e , p o s te r io rm e n te , p ueden inc lit so l le g a r a m o s tr a r p a trô n a lv e o la r c la r o . C uando d es p u è s d e r e t i ­ r e r la d ro g a o en p le n o t r a tam ie n to , ha pa sa do tiem po s u f ic ie n te , - la a fe c ta c lô n e s in d is tin g u îb le de c u a lq u ie r f ib r o s is d ifu s a de o t r a - e t io lo g îa . E n a lg u n a s o c a s io n e s , la im àgen ra d io lô g ic a m u e s tra imà. g en es de in f i It ra d o s co n f lu e n te s tam bién fundam en ta Im en te lo c a l iz a - dos en b a s e s , p e ro que s ig u e n m an ten iend o e i p a trô n in t e r s t ic ia l y a lv e o la r (4 8 y 6 9 ), E n la F ig u r a 53 vem os la e v o lu c iô n d e l caso I - de n u e s tra s e r ie s in cam b ios y en la 54 las d e l caso nCimero 20 con c am b io s ra d io lô g ic o s m uy é v id e n te s . L la m a p o d e ro s a m e n te la a te n c iô n que en n u e s tra s e r ie de 20 c a s o s , no a p a re c e como c o r r e la t iv e la le s iô n p u lm o n a r ra d io lô g ic a m e n te vi. s ib le con la s a fe c ta c io n e s fu n c io n a le s que hem os com entado en e l - a p a rta d o de re s u lta d o s . A s f en los c a s o s 5 , 7 , 12, 14, 15, 17 y 19 a p a re c e n d e s c e n s o s d e la d ifu s iô n d e im p o rta n c ia é v id e n te , m ie n tra s que la ra d io lo g îa no se a l t e r a de la fo rm a e s p e ra d a . E s to v ie n e a - in d ic a rn o s que e l s e g u im ie n to de los p a c le n te s en los que se s o s p e - cha una a fe c c iô n tô x ic a p u lm o n a r de la B le o m ic in a no d eb e l im ita rs e -100- F , A . f 3 -101 % - 1 0 2 - a l e s tu d io de la r a d io lo g îa de to r a x s e r ia d a p u e s to q u e , a l ig u a l — que s u c e d e en o tr a s m u chas s itu a c io n e s p a to lô g ic a s com o edem a - p u lm o n a r b ie n sea de o r ig e n c a rd io g é n ic o o n o , la r a d io lo g îa s igue en h o r a s o in c lu s o en d ta s a la a p a r ic iô n de daMo fu n c io n a l (9 5 ) , o in c lu s o no se r e g is t r a . A l c o m e n ta r los d ato s ra d io lô g ic o s q ue p ueden a p a r e c e r en e I c u r - so d e l t ra ta m le n to con la B le o m ic in a , s ie m p re lim ita d o s a la r a d io ­ lo g îa de to r a x , m e re c e la p en a v a lo r a r e l h ech o de le s io n e s f i b r 6 - t ic a s g r o s e r a s en la s p la ç a s r e a l iz a d a s de lo c a liz a c iô n p e r itu m o ra l. G e n e r a lm e n te , e s to s h echo s no p u ed en s e r a c h a c a b le s en su t o t a l i - dad a la a c c iô n de la B le o m ic in a s o b re e l p a ré n q u im a p u lm o n a r , s i - no que en o c a s io n e s c o rre s p o n d e n a la n e c r o s is y p o s te r io r f ib r o s is de la s zo n a s tu m o ra le s q ue h an re s p o n d id o de una m a n e ra c o r r e c ta a l t ra ta m ie n to a n t itu m o ra l que se e s ta re c ib ie n d o ( 5 ) . O t ro asun to - es e l h ec h o de que e l te jid o p e r itu m o ra l a lc a n z a una c o n c e n tra c i& n m a y o r de la d ro g a s o b re to do si e s ta lo c a liz a c iô n e s a n iv e l p u lm o ­ n a r ( 6 6 , 7 6 , 87 y 104) y , p o r lo tan to , la p o s ib i I id a d de que sea e sa zona la q ue m a y o r r e l ie v e p re s e n te en sus a lte r a c io n e s e s p len am en te a c h a c a b le a la a c tu a c lô n d ir e c ta de la B le o m ic in a . T a n e s a s î , - que h a y c o m u n îcad o s n u m e ro s o s t ra b a jo s en los q u e la u t i l iz a c iô n - de la B le o m ic in a m a rc a d a en co m b in a c iô n con la G a m m a g ra fîa pulm o n a r da b ueno s re s u lta d o s en la lo c a liz a c iô n de le s io n e s tu m o ra le s - s o b re todo de e s t i r p e e p id e rm o id e , d eb id a fu n d a m e n ta Im e n te a la ma ̂ y o r a f in id a d d el p re p a r a d o p o r lo s p arê n q u im a s en e v o lu c iô n c o n s ­ ta n te d e e s t i r p e e p i te l ia l y p re fe r e n te m e n te de lo c a liz a c iô n p u lm o n a r. E n e l s e g u im ie n to de los p a c ie n te s que re c ib e n B le o m ic in a e s , p o r s u p u e s to , fu n d a m en ta l la r e a l iz a c iô n de r a d io g r a f îa s s e r ia d a s de - to r a x , p e r o com o com entâbam os a n te s (2 7 y 9 5 ), p en sam o s que no - -103- es e l mfetodo Id e a l p a r a e l se g u im ie n to de e s to s p a c ie n te s , y c r e e - m os que los m ètodos fu n c io n a le s son de una e fic a c ia m uy s u p e r io r - a lo que n os a p o r ta la r a d io lo g îa en e l lo s . R e c ie n te m e n te se han uU_ l iz a d o n u e v a s tfecnicas ra d io lô g ic a s com bin adas con o b je to de que — e l d e s p in ta je d e la les i& n tb x ic a p ro d u c id a p o r B le o m ic in a sea m âs e f ic a z , n o s r e fe r im o s a la u t i l iz a c i& n s im u lta n e a de la ra d io lo g îa y de la g a m m a g ra fîa p u lm o n a r con m ètodos e s p e c îf ic o s ( I 1 2 ), A u nq ue m e d ia n te e s to s m ètod o s la e f ic a c ia lo g ra d a es s u p e r io r a la de la ra^ d io lo g îa s ô la o a la de la g a m m a g ra fîa s o la no a lc a n z a n la s c o ta s de sead as en la lo c a liz a c iô n d e la s le s io n e s tô x ic a s p u lm o n a re s que ojb tenem os con la m e d ic iô n d ir e c ta de la d ifu s iô n o con c u a lq u ie ra d e - la s tè c n ic a s que en e l e s tu d io de la fun c iô n r e s p i r a t o r ia se em p lean h a b itu a i m en te en c l în ic a . In c id ie n d o en o tr o de lo s d a to s ra d io lô g ic o s que m a y o r t ra s c e n d e n — c ia en e l e s tu d io d e l pulm ôn d e B le o m ic in a p uede s e rn o s de u t i l id a d e l hecho de que con d e te rm in a d a s te ra p è u tic a s es p o s ib le q ue a lg u - nos de lo s tip o s de le s iô n ra d lo lô g ic a e n c o n tra d a se a r e v e r s ib le en un p e r îo d o no e x c e s iv o de tiem p o . C om o corn en ta re m o s p o s te r io rm e n te , la B le o m ic in a no p ro d u c e una le s iô n Cinica en cuan to a su p a to g e - n ia en e l p u lm ô n , s in o que p u ed e p ro d u c ir le s io n e s d ir e c te s o le s io ­ n es de h ip e r s e n s ib ii id a d . E n e l caso de la s n e u m o n itis p o r h ip e rs e n s ib il id a d d e s c r i la s re c ie n te m e n te en la l i t e r a tu r e (4 8 ) , p uede s e rn o s de c le r ta u t i l id a d la u t i l iz a c iô n de la r a d io g r a f îa d es p u è s d e l t r a t a ­ m ie n to adecu ad o con e s te r o id e s . l_a re s o lu c îô n de la s îm âg en es que hem os d e s c r i to lîn e a s a r r ib a h a s ta la to ta l d e s a p a r ic iô n d e la s m is - m as o la pequeMa le s iô n re s id u a l f ib r ô t ic a , p uede d a r lu g a r a l d ia g - n ô s tic o y a l s e g u im ie n to e f ic a z d e los p a c ie n te s t ra ta d o s . M e re c e la p en a c o m e n ta r la a p a r ic iô n de o t r a s le s io n e s no a c h a c a — b le s a la f ib r o s is p u lm o n a r que p ueden te n e r una tra d u c c iô n r a d io - -104- l& g ic a . E s to es la d e s c r ip c i& n de a m ilo ld o s is s is tè m ic a en el 40 % - de los c a s o s t ra ta d o s en ra to n e s (5 7 ) de lo c a liz a c iô n fundam en ta Imen te en r iR ô n e in te s tin e d e lg a d o , p e ro de u na m a n e ra p r im o r d ia l p u l­ m o n a r d e fo rm a s u b -p le u r a l . A u n q u e e s te p ro c e s o no h a s id o descrj_ to con f r e c u e n c ia en la l i t e r a tu r a y en lo s c a s o s que n os o cupan no hem os e n c o n tra d o a m ilo id o s is , a p e s a r de r e a l i z a r lin c io n e s a p r o - p ia d a s , no se debe d e ja r de c i t a r la a p a r ic iô n de le s io n e s s u b -p le ij r a ie s c u y a tra d u c c iô n ra d io lô g ic a sea a p a r e n te q ue p uedan in d ic a r - una a fe c ta c iô n p o r B le o m ic in a . N o o b s ta n te , la a fe c ta c iô n a m ilo id ô - t ic a d eb e s e r e x c e s iv a m e n te ta rd fa com o p a r a que e l h a lla z g o r a d io - lô g ic o p ueda te n e r v a lo r en c l în ic a . Com o v e re m o s en n u e s tr o s c a s o s e x p é r im e n ta le s , p en sam o s que e l - o r ig e n d e la a l te r a c iô n p u lm o n a r b ie n de fo rm a d ir e c ta o b ie n p o r - id io s in c ra s ia e s p e c ia l en la re s p u e s ta d e l in d iv id u o , es fu n d a m e n t^ m en te en los pequeR os va so s p u lm o n a re s , e s p o r e s to p o r lo que in - tu îm os q ue la a p a r ic iô n de h ip e r te n s iô n p u lm o n a r con la s c o n s ig u i^ tes m a n ife s ta c io n e s ra d io lô g ic a s que e s to I le v a r îa c o n s ig o , no sôlo en los va SOS p u lm o n a re s s in o in c lu s o en la s ilu e ta c a rd îa c a p uede - s e r un s ign o ra d io lô g ic o de im p o rta n c ia en e l e s tu d io de los e n fe r — m os t ra ta d o s con B le o m ic in a . C om o re s u m e n , expo nem os en e l esque; ma de la F ig u r a 55 la s a lte r a c io n e s ra d io lô g ic a s que e n c o n tra m o s y los m èto d o s de e s tu d io d e los p a c ie n te s tra ta d o s con B le o m ic in a que l le v a r â n a a c ia r a r la le s iô n r a d io lô g ic a a c h a c a b le a e s ta to x ic id a d - de una fo rm a m&s c o n c re ta y e f ic a z . 5 . 3 . 3 . M o r fo lô q ic o s t- la m a la a te n c iô n en e l a n â l is is de la l i t e r a tu r a a p a r e c id a en los Cil- tim os aRos la p ro fu s iô n con que los a s p e c to s de to x ic id a d p u lm o n a r - RADIOLOGIA HALLAZGOS SEGUIMIENTO VIGILANCIA ESPECIAL Localizaciôn fundamentolmente basai Infiltrado Intersticial i Alveolar © © (D 0 © Cambinocion de Figura 55 Patron reticular o reticulo — nodular FIBROSIS Datos ocosionales: (g) Fibrosis I peritumoral (necrosis) I subpleural (wniloidosis) (§) Hipsrtensidn pulmonar I Parénquima I Silueta cardiaca Radiografîas seriadas de torax — A . P. — Lateral Gammogrofias con BLM marcada (localizacidn tumoral) f Centelleo 1 Radiografia © Crecimiento tumoral ( f ) Atelectosîas' ^ 0 Linfangitis tumorales O(A — 1 06— p o r d ro g a s ha s id o c ita d o . E l n ù m e ro de d ro g a s m e n c io n a d a s se ha in c re m e n ta d o c o n s id e ra b le m e n te y e l in te r é s d e l c o n o c lm ie n to de - sus c o m p lic a c io n e s r a d lc a , a n u e s tr o ju ic io , p o r un la d o en su m a­ y o r uso y , p o r o t r o , en q ue cada d îa m e jo ra n los s is te m a s de d ia g - n b s t ic o s , e x p lo ra c iô n e in v e s t ig a c iô n de los a s p e c to s p a to l& g ic o s - d el p u lm ô n . E n la ta b la de la F ig u r a 5 6 o b s e rv â m e s un c u a d ro moc^ f ic a d o d e L ip p m a n n (6 7 ) , en e l q u e vem os las d ro g a s q ue h an s id o - c o m u n ic a d a s com o p ro d u c to ra s de re a c c io n e s p u lm o n a re s en e l s e n - t id o a m p lio de la p a la b r a . V e r o s im ilm e n te , a l aum ento m a s iv o d e e s ta s c o m p lic a c io n e s no c o n - t r îb u y e n s ô lo los dos a s p e c to s a n te s r e f e r ido s y e l a d v e n im ie n to de n u e v a s d ro g a s te r a p è u t ic a s , s in o q u e , a d e m â s , e l pu lm ôn p o r sf - m ism o ha de e s ta r im p lic a d o en la a p a r ic iô n de tan n u m e ro s a s r e a c ­ c io n e s a d v e r s a s o s e c u n d a r ia s . D e s d e tiem p o s h is tô r ic o s , s e consi_ d e ra b a a l h îg a d o y a l pulm ôn com o ô rg a n o s f i l t r o p a r a la c ir c u la c iô n s is tè m ic a y la c i r c u la c iô n m e n o r re s p e c t iv a m e n te . R e c ie n te m e n te , - e s te a spec to ha s id o de n u evo s u b ra y a d o a l c o n s id e r a r a l pulm ôn co mo f i l t r o a t r a p a d o r de s u s ta n c ia s q ue p o d r îa n d a f ia r a o tr o s ô rg a n o s de la c i r c u la c iô n , a c tu a n d o en la c ir c u la c iô n m e n o r ta l com o lo h a - c e e l h îg a d o en la c ir c u la c iô n e n t è r ic a . D e e s ta fo r m a , se r e a l i z a - r îa n en e l pu lm ôn no sô lo a tra p a m ie n to s f îs ic o s en su r e d c a p i la r co mo en e l c a s o de la h id a t id o s is , s in o q u e e s te ô rg a n o e s ta r îa adapta^ do p a ra r e a l i z a r la s tra n s fo rm a c io n e s m e ta b ô lic a s q ue fu e r a n n e c e - s a r ia s a c tu a n d o con e s e f in com o un " b u f fe r " de la c ir c u la c iô n me — n o r (3 2 ) . E l e n fis e m a y la f ib r o s is in t e r s t ic ia l d ifu s a han s ido d e s c r i tos com o co n s titu y e n te s de los e s ta d îo s c rô n ic o s f in a le s de daRo y r e p a r a c iô n de un ô rg a n o de t r è s fa s e s (g a s , l îq u id o , s ô lid o ) . E n e l p r im e r caso b ie n p o r d e fe c to d e l d é s a r r o i lo d e la s u b d iv is lô n b r o n q u ia l , b ie n p o r 107- REACCIONES PULMONARES A DROGAS Agentes quimioteropico» e inmunosupresores BuSulfan Mefrotretato Corticosteroid## Ciciofosfotnido Antibioticos Bleomicina , Polimixina, colietino Aminoglucoxidoe Suifomidas Nitrofurontoina Hipertension pulmonar Anticonceptivoe Polvoe Metoles Oro Mercuric Codmio Diverses Hexometonium Paroquet Poivo hipofisario Dilantina Lupus Inducido F ig u r a 5 6 -108- a lte r a c io n e s en la lam in a b a s a l o p o r a l te r a c io n e s d ir e c ta s en los - va so s san g u în eo s y i in fâ t ic o s , se p o d r îa p r o d u c ir una d e s tru c c iô n - a lv e o la r que c o n d u c ir îa a l e n fis e m a , D is t in to es e l c a s o de s u s ta n ­ c ia s que actCian d ir e c ta m e n te s o b re la s c è lu la s a lv e o la r e s como p u^ de s e r la B le o m ic in a que p ro d u c e una p r o li fe r a c iô n s e le c t iv a de c è - lu la s la m in a re s (t ip o 2 ) . E n e s te s e n tid o , e l e fe c to s e r îa c o m p a ra ­ b le a la in fe c c i& n p o r v i r u s com o en e l caso d e la lla m a d a M aed i o J a a g s e ik te , cuya s im il i tu d con la neum onîa d e s c a m a tiv a o ta a lv e o H t is a lè r g ic a re s u lta n é v id e n te s (5 8 ) . D e e s ta m a n e ra , la s a l t e r a c io ­ n e s p ro d u c id a s en e l s e n tid o de d es c a m a c iô n y a lv e o l i t is p o d r îa I le ­ v e r , en un e s ta d îo e v o lu tiv e p o s te r io r , a la p ro d u c c i& n de f ib r o s is in t e r s t ic ia le s que c o n s t itu ir îa n e l o tro e s ta d îo c r& n ic o f in a l de dafio y r e p a ra c iô n d e l pulm ôn (9 6 ) . L a in te rv e n c iô n de a g e n te s q u îm ic o s - y de p a r t îc u la s en la p ro d u c c iô n de f ib r o s is p u lm o n a r p o r e s te m eca n is m o , e s d e c ir , a t r a v é s d e una neum onîa in t e r s t ic ia l , o p o r o tro s ha s ido d e s c r i ta en m C iltip les o c a s io n e s (1 2 3 ) . S e han im p lic a d o en la p ro d u c c iô n de to x ic id a d p u lm o n a r p o r m é c a ­ n is m e s que s u g ie re n h ip e rs e n s ib ii id a d (3 1 ) a l M e tr o te x a te (8 4 ) , la - c ic lo fo s fa m id a (9 7 y 138) y e l B u s u lfa n (4 6 , 6 8 y 1 2 1 ). E n e l caso de la N it ro fu r a n to în a e l m ecan ism o p ro d u c to r de la r e a c c iô n p u lm o n a r que va a c o n d ic io n a r a la la rg a un es ta d o d e f ib r o s is , ha s id o c la r a m en te d em o s tra d o a t ra v è s de una n e u m o n itis in te r s t ic ia l s e c u n d a ria a re a c c iô n de h ip e r s e n s ib ii id a d tip o 3 , con d e p ô s ito s de inm unoglobu l in a en la m em brana b a s a i y en o tr a s zo n a s d e la p e r i f e r ia p u lm o n a r ( 7 , 14, 70 y 9 0 ). D e e s ta m ism a fo rm a e x îs te n c o m u n ic a c io n e s (1 3 7 ) que in d ic a n la a c tu a c lô n d e l m ecan ism o d e s c r i to en la p ro d u c c iô n de d ep ô s ito s g r a n u la r e s , en e s te caso no en e l p u lm ô n , s ino en la p ie l , p ro d u c id o s p o r h ip e rs e n s ib ii id a d con A lo p u r in o l. 109- V o lv ie n d o a l a s p e c to a n t e r io r m ente c ita d o de la p ro d u c c iô n de f ib r o s is p u im o n a r com o re s u lta d o f in a l o e s ta d îo f in a l de la le s iô n , q u e - re m o s in s is t i r en q ue los e s ta d îo s f ib r ô t ic o s p u lm o n a re s van a s e r el re s u l'tad o de m û lt ip le s a g re s îo n e s a l pulm ôn cuya m onôtona m an^ r a de re s p o n d e r v a a s e r la fo rm a c iô n o la a p a r ic iô n de una n eum o­ n îa in t e r s t ic ia l d e s c a m a tiv a que en su a s p e c to é v o lu tiv e va a r e g is ­ t r a r o b s e rv a c io n e s h is to lô g ic a s con un p a trô n in d is t in g u ib le de una f ib r o s is p ro d u c id a p o r o tr o m ecan ism o (9 6 ) . S i a n a liz a m o s n u e s tro s h a lla z g o s en la p a to lo g îa p u lm o n a r y los — com plem entam os con los d a to s o b te n id o s en la l i t e r a t u r a , p o d rem o s segu in un cam ino de e s la b o n e s b ie n c o n fig u ra d o s y u n id o s unos a - o tr o s de fo rm a é v id e n te y q ue dan iu g a r p o r p r im e r a v e z a a c ia r a r la d in â m ic a de p ro d u c c iô n de la s f ib r o s is p u lm o n a re s ia tro g è n ic a s - p o r B L M y p o r e x te n s îô n (s im il i tu d p a to g è n ic a y m o rfo lô g ic a ) p o r - o tr a s d ro g a s . R é s u lta é v id e n te q ue la le s iô n in ic ia l de la le s iô n p ro d u c id a p o r B L M en n u e s tro s a n im a le s se s itù a a n iv e l d e l c a p i la r y d e la s a r t e r io la s p u lm o n a re s , p ro d u c ie n d o un fenôm eno de a n g e it is con acùm ulo de po lim o rfo s e o s in ô f ilo s y de m a s to c ito s en la a tm ô s fe ra p e r iv a s c u la r ; - de ig u a l m odo que los in f i It ra d o s d e s c r i tos en o t r a s n e u m o n itis p o r - h ip e r s e n s ib ii id a d tan to p ro d u c id a s p o r in h a la c iô n como p o r a p lic a — c lô n de e x o a le rg e n o s p a r e n te r a le s (1 4 2 ) . H a y en la l i t e r a tu r a o tr o s c a s o s de n e u m o n itis in t e r s t ic ia l p o r B le o m ic in a en los q ue en eu e n — t ra n indem ne la p a re d v a s c u la r (4 0 ) p e ro con g ra n p r o b a b ilid a d s i - la s b io p s ie s h u b ie ra n s id o r e a l iz a d a s de fo rm a p re c o z o se h u b ie ra te n ido a c c e s o a todo e l p a ré n q u im a p u lm o n a r, se h u b ie ra n o b te n id o - la s im ég en es p é r i v a s c u la r es de la s q ue tra ta m o s en e s te m om ento . -1 10- E l s ig u ie n te e s ta d îo d e la le s iô n g lo b a l de la B U M se s itù a a n iv e l - a lv e o la r , con d es c a m a c iô n c e lu la r e in c lu s o o c u p a c iô n c o m p lé ta de lo s a lv e o lo s fundam en ta Im en te a e x p e n s a s de los n e u m o c ito s tip o I I . P a r a que e s ta si tu a c iô n lle g u e a p ro d u c ir s e d em o s tra m o s con n u e s - t r a s e r ie que la in s is te n c ia en la a p lic a c iô n de B L M h a de s e r c o n ­ s id e r a b le . ya que no a p a re c e en lo s p r im e r o s d îa s , s in o que lo o b ­ s e rv â m e s en la s s e r ie s que lle v a n la rg o tiem po s o m e tid a s a la te r a p é u t ic a . P o r o t r o la d o , la s d e s c r ip c io n e s d e le s io n e s p u lm o n a re s - in d u c id a s p o r B le o m ic in a c a s i s ie m p re s e s itù a n a p a r t i r de c ie r ta s d o s is y son p ocos los c a s o s en lo s q u e a p a re c e n le s io n e s f ib r ô t ic a s con p ocos m ilfq ra m o s de la d ro g a ( 1 , 37 y 6 1 ). P o s te r io rm e n te , s ig u e n lo c a liz â n d o s e los a c o n te c im ie n to s a n iv e l aj_ v e o la r , p e ro Va h a y una p a r t ic ip a c iô n m â s a c t iv a d e s e s tr u c tu râ n d o - se la a r q u ite c tu r a h a b itu a i d e fo rm a im p o rta n te y co n d u c ien d o a e n - q ro s a m ie n to s d e la s sep ta s a lv e o la r e s con m a rc a d o e d e m a . H a s ta - a q u î n os e n c o n tra m o s con la p o s ib i l id a d d e r e v e r s ib i lid a d de la le — siôn p u lm o n a r , e s d e c i r , s i en e s te m om ento a p lic a m o s una te ra p fe u - t ic a q ue lo g re d e te n e r e l m eca n is m o p o r e l que se e s ta p ro d u c ie n d o la le s iô n , festa r e t o r n a r â y e l p a ré n q u im a daRado r e c u p e r a r â su e s - t r u c lu r a n o rm a l con m în im a s s e c u e la s q ue no c o m p ro m e te ra n su fun c lô n d e in te rc a m b io g a s e o s o ni aùn en p oca c u a n lîa . L a s a lte r a c io n e s p ro d u c id a s h a s ta a h o ra p ueden s e r , y de h ech o son , c o in c id e n te s en e l t ie m p o : y e n su p a to g e n ia se im b r ic a n m e c a n is — mos de re s p u e s ta p u lm o n a r a la a q r e s iô n e x te r n a q u e , como v e îa m o s a n te r io rm e n te p u ed en s e r m uv m o n ôton os . L a tra d u c c iô n b io q u îm ic a de la s fa s e s de d es c a m a c iô n a lv e o la r in d u c id a en to d as p o r B L M y - p o r o t r a s d ro g a s e s s im i la r a la e n c o n tra d a en todos los tip o s de - neu m o nîa in t e r s t ic ia l d e s c a m a tiv a Id io p â t ic a (4 2 ) , con un aum ento de -III- los fo s fo lîp id o s a lv e o la r e s , re p re s e n ta d o s p o r e l s u r fa c ta n te (3 y 4 ) que va a d a r lu g a r a l ag o tam ie n to de los n eu m o c ito s re s p o n s a b le s - de su p ro d u c c iô n y a la d e s a p a r ic iô n d e l m ism o con la p è rd id a c o n - siguientW d el e q u i l ib r io a rq u ite c tô n ic o p u lm o n a r . L a re p re s e n ta c iô n m o rfo lô g ic a ô p t ic a y u lt r a e s t r u c tu r a l de e s to s a c o n te c im ie n to s v i e - ne d ad a , com o vem os en n u e s tro s c a s o s , p o r la d escam ac iô n de cfe- lu la s a lv e o la r e s . n eu m o c ito s tip o li fun d am en ta Im en te v p o r la n e c r o ­ s is fo c a l de n eu m o c ito s tip o 1 d e s c r i ta en la l i t e r a tu r a (2 y 10)". S i co n tin u a la a q re s iô n que han p ro d u c id o e s ta s le s io n e s , c o n t in u a - râ n los cam b ios en la p a re d s e p ta l, ya a ite r a d a p o r e l endem a que - la ha d e s e s tru c tu ra d o y a p a r e c e r â una p r o li fe r a c iô n im p o rta n te de f ib ro b la s to s (2 8 ) c o n d ic io n a n d o e l p aso de la b a r r e r a a n te s c ita d a - de la r e v e r s ib i lid a d d e la s le s io n e s (2 y 1 4 2 ), ya que se pone en ~— m a rc h a una e v o lu tiv id a d c rô n ic a h a c ia la f ib r o s is y , p o r lo ta n to , - p è rd id a d e fu n c iô n de la s p a re d e s a lv e o la r e s . E n e s te punto pueden e x is t i r fa c to r e s que a l te r a n e l n o rm a l co m p o rta m ie n to d e l m e ta b o li^ mo d el c o là g e n o p u lm o n a r com o de h ech o o c u r r e en la f ib r o s is in — t e r s t ic ia l d ifu s a p ro d u c id a p o r la ra d ia c iô n (1 0 0 ) . F a c to r e s que ac e le ra n la e v o lu c iô n h a c ia una a lv e o l i t is f ib r o s a n te , e s ta d îo f in a l que p e rs ig u e n tod as la s n e u m o p a tîa s p ro d u c to ra s de f ib r o s is . N u m é ro — sas c o m u n ic a c io n e s en ia l i t e r a tu r a ( 4 1, 7 4 y 1 4 2 ), y n u e s tro s c aso s hum anos c o n firm a n q u e , la a l te r a c iô n f in a l que p ro d u c e la B L M es - la f ib r o s is , aunque en a lg u n o s c a s o s se n e c e s ita n d o s is m uy a l ta s - p a ra l le g a r a e s te e s ta d o . U na v e z que hem os seg u id o e l cam ino que la f ib r o s is iâ tr o g è n ic a p o r B L M s ig u e d esd e e l punto de v is ta m o r fo lô g ic o , vam os a a n a l iz a r - los p o s ib le s m ecan ism os p ato g ô n ic o s que c o n d ic io n a n a e s te cam ino y no a o t r o . E n p r im e r lu g a r , h ay a u to re s que in d ic a n la le s iô n tô - t Ü B L I O T E C A -1 12- x ic a d ir e c ta de la B L M s o b re e l pulm ôn donde v e îam o s que a lc a n z a ma y o re s n iv e le s y e x p li can p o r es e m ecan ism o la p u e s ta en m a rc h a de los a c o n te c im ie n to s d e s c r i tos (9 ) . E s ta h ip ô le s is e s ta r îa a p o y a - da en la in e s p e c if ic id a d de los in fi It ra d o s y en la p o s ib i lid a d de p ro d u c ir f ib r o s is en todos lo s a n im a le s de e x p é r im e n ta c lô n u t i l iz a d o s , p e r o d if ic i Im en te p uede e x p li c a r los c a s o s agudos y tam poco puede r e la c io n a r la le s iô n p u lm o n a r con o t r a s , ya c o m e n ta d a s , de é v id e n ­ te c o n te x te in m u n o lô g ico (5 6 ) . L a o t r a h ip ô te s ls p a ra l le g a r a la a lv e o l i t is f ib r o s a n te como e s ta d îo f in a l de daRo y re p a ra c iô n d el p u lm ôn, s e r îa a t r a v é s de un m e c a n is - mo de h ip e rs e n s ib ii id a d no a n a fi lé c ti co d e n tro de la inm un idad c e lu ­ la r , e n c u a d ra n d o la s le s io n e s en con t ra d a s m o rfo lôg i cam en te d e n tro de la a lv e o l i t is f ib r o s a n te no e x tr în s e c a ind u c id a p o r d ro g a s . L a - m o rfo lo g îa de la s a lte r a c io n e s p u lm o n a re s in d u c id a s p o r B L M (2 ) , - es en todo s u p e rp o n ib le a la d e s c r ip c iô n de S c a d d in g d e a lv e o l i t is - f ib ro s a n te d ifu s a (1 1 3 y 1 1 5 ), y p e r fe e tam en te e n c u a d ra b le d e n tro - de la s re a c c io n e s de h ip e rs e n s ib ii id a d p u lm o n a r de la a lv e o l i t is f i ­ b ro s a n te c r ip to g e n ê t ic a o no e x tr în s e c a en la que no se e n c u e n tra n - g ra n u lo m a s y cuyo m ecan ism o p a to g è n ic o în tim o no e s té b ie n d e l im i- ta d o , h ab lé n d o s e de la p o s ib iI id a d de a lte r a c iô n de lin fo c ito s T , o - in c lu s o de la a p a r ic iô n de a n t ic u e rp o s o rg a n o e s p e c îf ic o s (2 5 ) . A fa v o r de e s ta ù lt im a v îa p a to g è n ic a , e x is te n en la l i t e r a tu r a a ig u - nas c o m u n ic a c io n e s (4 8 ) , y en n u e s tro caso e n c o n tra m o s m û lt ip le s - ra z o n e s v a lo r a b le s p a r a in c iin a rn o s en e s te s e n tid o . E s to s a rg u m e n tos son tos s ig u ie n te s : 19) Jn fH ^a ,do sJnn am M orJ^o_ ^: E n el los la c a r a c te r îs t ic a m onôtona de la c e lu la r id a d h a lla d a se -1 13- com pone, fundam enta Im en te , de m a s to c ito s y p o lin u c le a re s e o ­ s in ô fi lo s , s u g ir ie n d o la c o n s id e ra c iô n de una re s p u e s ta de t r a ^ fondo fundam enta Im ente a lê rg ic o o de h ip e rs e n s ib ii id a d . 29) A u s e n c ia jje ^ a ra n W q m a s j Q ue in d ic a r fa n m âs una re s p u e s ta d ir e c ta a la d ro g a y su d is o l - v e n te con fa g o c ito s is y a is la m ie n to . 39) Be^sp_uesta_a_los_estercdd^_: E n la l i t e r a tu r a se han com unicado casos de n eu m o n itis p o r h i ­ p e r s e n s ib ii id a d d em o strad a h I s to lôgi cam ente que h an re s p o n d id o a e s te ro id e s (4 8 ) . E n n u e s tro s c a s o s , la s e r ie que r e c ib e B e t a - m etaxona a d o s is te ra p è u tic a s m in im iza la s le s io n e s de v a s c u li­ t is e n c o n tra d a s y no m u e s tra e l paso a e s ta d îo s p o s te r lo r e s en la d in â m ic a de la le s iô n . H a y com un îcados tam bièn re s u lta d o s - s a t is fa c to r io s , aunque no tan é v id e n te s , u ti l iz a n d o o tr o s p r e p a - ra d o s a s o c ia d o s con a c tiv id a d a n t l in f lam a to r i a e inm ovi I i z a d o ra de p o lin u c le a re s (3 6 , 72 y 118). 4 9 ) A^o<^aç^6 n _çon j)J^rç^_s]jgno^_d£_h ]|^ rsen^ ib jJh^d : Y a com en ta dos am p lîam en te en c a p îtu lo s a n te r lo r e s y que ju n to a la le s iô n p u lm o n a r dan un m a rc o g e n e ra l de inm un idad a lte r a d a a l în t e r f e r i r s e e l n o rm a l fun c io n a m le n to l în fo c i ta r io , fundam en­ ta Im ente de las c é lu la s T a t ra v é s de la a c tu a c lô n de la B L M s o ­ b re e l D N A c e lu la r m o d ific â n d o lo en su e s tr u c tu r a de a lg u n a m ^ n e r a no d e l todo co n o c id a . M ecan ism os de a c tu a c lô n a l m ism o N v e l e s tân d e s c r î tos p a ra e l d im e til m l le ra n (1 5 y 35 ) q u e , p o r - o tr a p a r te , ha m o s tra d o re s p u e s ta s c ru z a d a s con la B L M . -1 14- 5 5 ) A g a r j ^ ç j J É Ê . N o sô lo p u lm o n a re s , s in o g e n e ra te s que s im u lan la a n a f i la x ia . A s f com o re a c c io n e s c ru z a d a s con o tr a s d ro g a s de m ecan ism o de a c tu a c lô n s im ila r . B ie n es v e rd a d que en n ingûn m om ento se han e n c o n tra d o en n u e s tro s d ato s n i en los de la l i t e r a tu r a d e p ô s ito s de co m p le jo s inm unes que d e m u e s tre n ta x a tiv a m e n te la p a r t ic ip a c iô n de un m ecan ism o inm uno­ lô g ic o , p e ro no d e ja de s e r c ie r to que é s lo lo û n ico que n ie g a es la h ip e r s e n s ib ii id a d tip o I I I de C oom bs y G e l l , p e ro no o tro s m e c a n is - m os como e l c e lu la r que es e l que n o s o tro s s u g e rim o s . T am po co se han e n c o n tra d o , s ie m p re , a n t ic u e rp o s o rg a n o e s p e c îf ic o s o anticuer^ pos a n l îB L M (2 5 y 4 0 ), p e ro lo que s î es c la r o es que en los s u je to s que re c ib e n la B L M suceden a lte r a c io n e s no b ie n con oc id a s que t ra n ^ fo rm a n la s re a c c io n e s in m u n o lô g ic a s que p o s e îa n p re v ia m e n te (A , A . N . , F a c to r re u m a to id e , F en ô m en o L E , e t c . ) (1 4 3 y 144) y que p e n ­ sam os e s tâ n re la c io n a d a s con e l c o n te x te de " in m u n o p a tîa " in d u c id a p o r B L M y re s p o n s a b le de la s a l te r a c io n e s ia tr o g è n ic a s m âs a v a n za d as ( 103 ). E n re s u m e n . n o s o tro s pensam os que la a c tu a c lô n de la B L M a n iv e l p u lm o n a r p ro d u c e una le s iô n de poca im p o rta n c ia p o r a c tu a c lô n di — r e c ta s o b re la p a re d v a s c u la r y s o b re e l p a ré n q u im a p u lm o n a r en ge­ n e r a l que e s re s p o n s a b le de los pequeR os cam bios fu n c io n a le s que - se o b s e rv a n en todos los p a c ie n te s tra ta d o s con la d ro g a . S in em — b a r g o , s o b re e s ta s pequeR as a l te r a c io n e s si e l tiem po es s u f ic ie n te y la d o s is r e p e t id a , se p ro d u c e una a lv e o l i t is f ib ro s a n te d ifu s a de - m ecan ism o inm un o lô g ico (m e d ia d a p o r c é lu la s ) que va a d a r como r e ­ s u lta d o f in a l una s itu a c iô n de f ib r o s is p u lm o n ar d ifu s a ( I 14) s im ila r al e s ta d îo te rm in a l e v o lu tiv e de la neum onîa in te r s t ic ia l d e s c a m a ti­ va (4 2 , 05 y 9 6 ). LESIONES PULMONARES POR DROGAS ETIOPATOGENIA— Infi Itrados perivasculores ANGEITIS Alteraciones de la pared vascular ; Fibrosis vascular i Destrucciôn parenquimotosa \ ENFISEMA No conserva microvotcuiarizacion Descamaciôn alveolar i Desestructuraciôn por edema i Proliferaciôn fibroblostica i Alveolitis fibrosante FIBROSIS Si conserva microvoscularizacion » I Estadios cronicos finales de dafto y reparaciôn del pulmôn Figura 57 - 1 1 6 - E n un in te n to e s p e c u la t iv o de e x p lic a c iô n d e l dafio p u lm o n a r p ro d u ­ c id o p o r a g e n te s e x te r n o s n o s vam os a r e f e r i r a I esquem a de la F i ­ g u ra 5 7 . S ig u ie n d o a K i lb u r n (5 8 ) , c o n s id é râ m e s la f ib r o s is y e l - e n fis e m a como los dos Cinicos e s ta d îo s f in a le s de daRo y r e p a r a c iô n d el p u lm ô n . T an to en e l caso de la s d ro g a s que p ro d u c e n e n fis e m a - como e l p a ra q u a t o e l cadm io (1 14); com o en to d as a q u e lla s que van a in d u c ir f ib r o s is p u lm o n a r , com o en e l caso de la B U M , e l m e c a ­ n ism o p r im a r io d e a c tu a c iô n e s m e d ia n te la p ro d u c c iô n de una vascu^ l i t is d e m ec a n is m o d ir e c te y /o a lê r g ic o que p o r m o tiv e s no b ie n deM^ m ita d o s va a s e g u ir p o r un cam in o d ife r e n te : 15) d b ie n m e d ia n te d e s tru c c iô n v a s c u la r y p a ré n q u im a to sa h a c ia - e l en fi sem a o 25) m e d ia n te la d e s c a m a c iô n a lv e o la r y p r o l i f e r a c iô n f ib r o b la s t ic a h a c ia la a lv e o l i t is f ib r o s a n te d ifu s a o f ib r o s is p u lm o n a r . C A P I T U L O C O N C L U S lO N E S -117- N u e s tro e s tu d io en hum anos y a n im a ie s ( r a ta s ) n os p e rm i te s is te m a t iz a r los s ig u ie n te s p un to s segCin c r i t e r io s fu n c io n a le s y m o rfo lôgi cos : A . - D e s d e e l punto de v is ta F u n c io n a l : 1) C o n s id e ra m o s im p re s c in d ib le la v ig i la n c ia de la fu n c iô n p u lm o n ar en e n fe rm e s t ra ta d o s con B L M sea c u a l fu e r e e l p ro c e s o tu m o ra l de o r ig e n . 2) E l te s t de D ifu s iô n (D j^ C O , s in g le b r e a th ) es e l m ètodo m âs f i d e ­ li gno de s e g u im ie n to d e e s to s p a c ie n te s . 3) L a s a l te r a c io n e s p u lm o n a re s no son , s ie m p re , d o s is d e p e n d ie n te s . 4 ) N o c re e m o s que una h is to r ié r e s p i r a t o r ia p r e v ia , aum ente la to x i­ c id a d p u lm o n a r de la B L M . 5) L a B L M a la s d o s is u t i l iz a d a s p ro d u c e una e le v a c iô n de la c a lc e - m ia en la s r a ta s no e x p u e s ta s a luz s o la r que e s d e p e n d ie n te de la p re s e n c ia de d o s is . B . - D e s d e e l punto de v is ta M o r fo lô q îc o : 6 ) N o h em os e n c o n tra d o en n u e s tro s a n im a le s le s io n e s e x tra p u Im o n a - r e s , n i e s tr u c tu r a le s n i b io q u fm ic a s . 7) L a le s iô n m o rfo lô g ic a en r a ta s e s la p ro d u c c iô n de una a n g e it is - m o rfo lô g ic a m e n te s im ila r a la s v a s c u l i t is a lé r g ic a s s in d ep ô s ito s de in m u n o c o m p le jo s , que en un e s ta d îo p o s te r io r in d u c e a descam ^ c iôn a lv e o la r y d e s e s tru c tu ra c iô n p o r edem a. -11$- 8) E n hum anos h em os o b s e rv a do una a lv e o l i t is f ib r o s a n te . 9) E l em p le o de B e ta m e ta x o n a m in im iz ô , en n u e s tra s s e r ie s de an im a le s , la s le s io n e s in d u c id a s p o r B L M . Com o h ip & te s is d e r iv a d a de n u e s tro s h a lla z g o s , c o n c lu im o s que la B L M ind ij ce p o r m e c a n i sm os in m u n o lô g ic o s de h ip e rs e n s ib ii id a d e n c u a d ra b les d e n tro de los tip o s i y IV de G e ll y C o o m b s , re a c c io n e s s is tfem icas de a n a fi la x ia y re a c c io n e s p u lm o n a re s m e d ia d a s p o r c é lu la s q ue van a d e s e m b o c a r en una - a lv e o l i t is f ib r o s a n te d ifu s a . C A P I T U L O 7 B IB L IO G R A F IA -119- 1. - A D A M S O N , I . Y . R , P u lm o n a ry to x ic ity o f b le o m y c in . E n v iro n m . H I th . P e r s p e d . 1 976 . 16. I 19. 2 . - A D A M S O N ,I. Y . R . y B O W D E N , D . H . T h e p a th o g e n e s is o f b le o m y c in - in d u c e d p u lm o n a ry f ib r o s is in m ic e . A m . J . P a th o l. 1 9 7 4 .7 7 .1 8 5 . 3 . - A S O ,Y . , Y O N E D A , K . , y K IK K A W A , Y . B le o m y c in induced p u lm o ­ n a r y f ib r o s is ; m o rfo lo g ic and b io c h e m ic a l s tu d y . A m e r . R e v .R e s p . - D is . (U S A ) . 1 975 . 1 11 . 9 0 4 . 4 . - A S O , Y . , Y O N E D A , K , , y K IK K A W A , Y . M o rp h o lo g ic and b iochertu c a l s tu d y o f p u lm o n a ry cha n g e s in d u ced b y B le o m y c in in m ic e . L ab . - In v e s t . 1976. 3 5 . 5 5 8 . 5 . - A U B IN - H E S S E , M . , L E S O B R E , R . , y L E G R A N D , M . T ra ite m e n t du c a n c e r b ro n c h iq u e e p id e rm o id e p a r la B le o m y c in e (2 5 o b s e rv a t io n s ) Poum on C o e u r . 1973. 2 9 . 7 2 7 . 6 . - A U S E O N , J . C . C l in ic a l u s e o f b le o m y c in : T * * c a s e s r e s p o r ts and r e v ie w o f to x ic ity . J . A m . O s te o p a th . A s s o c . 1974. 7 3 , 81 1. 7 . - B A C K , O . , U U N D G R E N , R . y W IM A N , L . G . N it ro fu r a n to in - in d u c e d p u lm o n a ry f ib r o s is and lup us s y n d ro m e . L a n c e t 1 9 7 4 . 1. 9 3 0 . 8 . - B A R R A N C O , S . C . , y H U M P H R E Y , R .M . T h e r e le v a n c e o f in V fltro - s u r v iv a l and c e ll c y c le k in e t ic s d ata to the c l in ic a l u se o f B le o m y c in . G am . M o n o g r. C a n c e r . R e s . 1976. 19. 8 3 . -120- 9 . - B E D R O S S IA N , C . W . M . , G R E E N B E R G , S . D . , Y A W N , D . H . , y Q iN E A L , R .M . E x p e r im e n ta l in d u c e d b le o m y c in p u lm o n a ry to x ic ity . A m e r . R e v . R e s p . D is . 1 976 . 1 13 ( h ) . 106 . 1 0 . - B E D R O S IA N , C . W . , L U N A , M .A . , M A C K A Y , B . y L IC H T IG E R , B . U I t r a e s t r u c t u r e o f P u lm o n a ry B le o m y c in T o x ic i ty . C a n c e r . 1973 . 32. 4 4 . 1 1 . - B E N T Z E L , C . J . , C A R B O N E , P . P . y R O S E M B E R G , L . T h e e ffe c t o f p re d o is io n e on c a lc iu m m e ta b o lis m a C A 4 k in e t ic s in p a t ie n ts w ith m u lt ip ly m ye lo m a and h y p e r c a lc e m ia . J . C l in . In v e s t . 1 964 . 4 3 . 2 1 4 3 . 12. - B E R D A L , P . H e a d and n ec k c a rc in o m a : T re a tm e n t w ith B le o m y c in and r a d ia t io n . G a n n . M o n o g r. C a n c e r R e s s . 1 976 . 19. 133. 1 3 . - B L U M , R . H . , C A R T E R , S . K . y A G R E , K . A c l in ic a l r e v ie w o f B le o m y c in - A n ew a n t in e o p la s t ic a g e n t. C a n c e r . 1973 . 31 . 9 0 3 . 1 4 . - B O N E , R . C . , W O L F E , J . , S O B O N Y A , R . E . , K E R B Y , G . R . , — S T E C H S H U L T E , D . , R U T H , W . E . y W E L C H , M . D e s c a m a tiv e in ­ t e r s t i t ia l p neum on ia fo l lo w in g c h ro n ic N i t r o fu r a n to in th e ra p y . C h e s t . 1 976 . 6 9 sup p . 2 9 6 . 15. - B U C K N E R , C . D . T o x ic o lo g ic and m a rro w t ra n s p la n ta t io n s tu d ie s in rh e s u s m o n keys g iv e n d im e ti l -m y le r a n . E x p . H e m a to l. 1 9 7 5 .3 . 2 5 7 . 1 6 . - C A L A B R E S 1 , P . y P A R K S , R . E . ( J r . ) . B le o m y c in s in the fa r m a c o - lo g ic a i b a s is o f th e r a p e u t ic s . G oodm an and G ilm a n E d i to r s . 5th E d . - N e w Y o r k . 1 9 7 5 . 6 2 . 1 290 . -121- 17. - C A R T E R , S . K . A s u r v e y o f B le o m y c in in m u lt ip le d ru g th e ra p y in - the U n ite d S ta te s . G a n n . M o n o g r. C a n c e r . R e s . 1 976 . 19. 2 8 5 . 1 8 . - C H A B N E R , B . A . , M Y E R S , C . E . , C O L E M A N , C . N . y J O H N S , D . G . T h e c l in ic a l p h a rm a c o lo g y o f a n t in e o p la s t ic a g e n ts ( l l ) . N e w E n g la n d J . M ed . 1 975 . 2 9 2 . 1159. 1 9 . - C H O P P IN , J . H y s to e n z y m o lo g ic and u lt r a e s t r u c tu r a l s tu d y o f th e a c ­ tio n o f B le o m y c in on the n o rm a i h e p a to c y te . A n n . P h a rm . F r . 1974 . 32 . 6 6 9 . 2 0 . - C H R 1 S T O V , 1, y D O N C H E V , T . T h e re s u lts o f B le o m y c in tre a tm e n t in 90 p a t ie n ts w ith m a lig n a n t d is e a s e . C h e m o th e ra p y P r o c . 9 th IN T . C o n g . C h e m o th e r . V o l . 8 . C a n c e r C h e m o th e ra p y . 1 9 7 6 . V o l . 2 . 4 2 1 . 2 1 . - C L IN IC A L S C R E E N IN G C O - O P E R A T IV E G R O U P O F T H E E U R O P E A N O R G A N IZ A T IO N F O R R E S E A R C H O N T H E T R E A T M E N T O F C A N C E R . S tu d y o f the C l in ic a l e f f ic ie n c y o f B le o m y c in in H um an C a n c e r . B r i t . M ed . J o f 1 970 . 2 . 6 4 3 . 2 2 . - C O H E N , F . B . , L IP P M A N , A . J . , C U S T O D IO , M .C . y D E C T E R , J . A . N e w a n t in e o p la s t ic d ru g s and th e ir p ro p e r u s e . M ed . c l in . N . A m e r . 1 976 . 6 0 /5 . 9 5 9 . 2 3 . - C O H E N , A . M . , P H IL IP S , F . S . , y S T E R N B E R G , S . S . S tu d ie s on the c y to to x ic ity o f B le o m y c in in the sm a ll in te s tin e o f th e m o u se . C an c e r R e s . 1 9 7 2 . 3 2 . 1293. 2 4 . - C O H E N , 1 . , M O S H E R , M . , y O 'K E E F L E , F . C u ta n e o u s to x ic ity o f - B le o m y c in th e ra p y . A r c h . D e rm a to l. 1 973 . 107 . 5 5 3 . -122- 2 5 . - C O L E , P . R e s p ir a to r y d is e a s e s in Inm unology in M e d ic in e E d . by H o lb o ro w , R e a v e s . A c a d e m ic P r e s s . In c . L o n d o n 1 977 . chap . 2 1 . 2 6 . - C O T E S , J . L u n g F u n c t io n . E d . b y B la c k w e ll S c ie n t i f ic P u b lic a t io n s L o n d o n 1 9 6 8 . 2 7 . - C O U L L A U D , D . y L E N K , S . M o d ific a tio n du t r a n s fe r t p u lm o n a ire de I 'o x id e de c a rb o n e au c o u rs du t ra itm e n t p a r la B le o m y c in e , c h e z 58 m a la d ie s . A r c h . M ed . O v e s t . 19 7 7 . 9 . 2 3 1 . 2 8 . - D A S K A L , Y . , G Y O R K E Y , F . , G Y O R K E Y , P . y B U S C H , H . U l t r a ­ e s t r u c tu r a l s tu d y o f p u lm o n a ry B le o m y c in to x ic i ty . C a n c e r R e s . 1976. 3 6 . 1 267 . 2 9 . - D E V I T A , V . , S E R P IC K , A . y C A R B O N E , P . C o m b in a tio n chemothe^ ra p y in the tre a tm e n t o f a d v a n ce d H o d g k in d is e a s e . A n n . In t . M ed . - 1 9 7 0 . 7 3 . 8 8 1 . 3 0 . - D L U G I , A . M . , R O B 1 E , K .M . y M IT C H E L L , M .S . F a i lu r e o f B le o m y c in to a f fe c t h u m o ra l c e ll -m e d ic a te d in m u n ity in the m o u se . C a n c e r - R e s . 1 9 7 4 . 3 4 . 2 5 0 4 . 31 . - D O H N E R , V . A . , W A R D , H . P . y S T A N D O R D , R . E . A lv e o l i t is d u r in g . P r o c a r b a z in e , V in c r is t in e and C y c lo p h o s p h a m id e T h e r a p y . C h e s t — 1 972 . 6 2 . 6 3 6 . 3 2 . - E D IT O R IA L . D ru g re a c t io n s an d th e lun g . B r i t . M ed . J . 1 9 7 6 .2 . 1030 3 3 . - E D W A R D S , G .A . C a ta r a c ts in B le o m y c in t r a te d r a t s . A m . J . O f t h ^ m o log y 1 975 . 8 0 . 5 3 8 . -123- 3 4 . - E IN H O R N , L . , K R A U S E , M , , H O R N B A C K , N . y F U R N A S , B . E n ­ h an ced p u lm o n a ry to x ic ity w ith B le o m y c in and ra d io th e r a p y in o a t c e l l lung c a n c e r . C a n c e r 1 976 . 3 7 . 2 4 1 4 . 3 5 . - E IN S T E IN , A . B . ( J r . ) . E f f e c t o f d im e th y l-m y ie r a n on c e ll m e d ia te d in m u n ity to a tu m o r a l lo g r a f t . J . N a t l , C a n c e r In s t . 1 9 7 5 . 5 5 . 1143. 3 6 . - F t_ A N D R E , O . , B E A U L A T O N , T . S . , D A M O N , M . y A L L . IE U , M . - E tu d e e x p é r im e n ta le de la p ro d u c tio n e t de la p re v e n t io n d es pneum o­ p a th ie s au c o u rs d es tra ite m e n ts p a r la b le o m y c in e . T h é r a p ie . 1972. 2 7 . 6 7 . 3 7 . - F L E IS C H M A N , R . W . , B A K E R , J . R . , T H O M P S O N , G . R . , S C H A E - P P i , U . H . , iL L IE W S K I , V . R . , C O O N E Y , D . A . y D A V IS , R . D . — B le o m y c in In d u ced In t e r s t i t ia l pneum on ia in d o g s .T h o ra x . 1971 . 2 6 . 675 3 8 . - F O L K E , E . C o m b in e d tre a tm e n t w ith b le o m y c in In p e n ile c a rc in o m a s . G ann . M o n o g r. C a n c e r R e s . 1 976 . 19. 2 3 1 . 3 9 . - F O L K E , E . T re a tm e n t o f O e s o p h a g u s c a rc in o m e n in A f r i c a . G a n n . - M o n o g r. C a n c e r R e s . 1976. 1 9 .1 8 7 . 4 0 . - F R IS O N - A L V A R E Z , J . C . y R U B IE S - P R A T , J . F ib r o s is y g la n u lo - m a to s is p u lm o n a re s in d u c id a s p o r fa rm a c o s . M ed . C l in . 1 9 7 4 . 6 2 . 8 . 4 1 . - G E R C O V IC H , F . G . , L U N A , M .A . , L IC H T IG E R , B . y D R E W IN K O ,B . N e u m o n it is a s o c ia d a a B ie o m ic in a . E s lu d io R e tro s p e c t iv e c itn ic o pa to l& g ico . M e d ic in a (B u e n o s A i r e s ) . 1 974 . 3 4 . 4 4 4 . 4 2 . - G Y O R K E Y , F . , M IN , K . W . , D A S K A L , I . y G Y O R K E Y , P . F in e — s tr u c tu r a l s tu d ie s o f d if fu s e in t e r s t i t ia l p u lm o n a ry f ib r o s is . L a b . I n - -124- v e s t . (U S A ) . 1 975 . 3 2 . 4 4 8 . 4 3 . - H A S S , C . D . , C O L T M A N , C . A . ( J r . ) , G O T T L IE B , J . A . , H A U T , A . , L U C E , J . K . , T A L L E Y , B . W . , S A M A L , B . , W IL S O N , H . E . , y — H O O G S T R A T E N , B . P h a s e I I e v a lu a tio n o f b le o m y c in . C a n c e r . 1976. 3 8 . 8 . 4 4 . - H A Y N E S , R . D . ( J r . ) y L A R N E R , J . A d re n o c o r t ic a l s te ro id e s and - t h e i r s y n th e t ic a n a lo g s .in the fa rm a c o lo g ic b a s is o f th e ra p e u t ic s . G ood m an y G ilm a n E d i to r s . 5 th . E d . N e w Y o rk 1 9 7 5 . 7 0 . 1491. 4 5 . - H E A R D , B . E . P a th o lo g y o f in t e r s t i t ia l lung d is e a s e s w ith p a r t ic u la r r e f e r e n c e to te rm in o lo g y c la s s if ic a t io n and tre p h in e lung b io p s y .C h e s t 1 9 7 6 . 6 9 . 2 5 2 . 4 6 . - H E A R D , B . E . y C O O K E , R . E . B u s u lp h a n L u n g . T h o r a x , 1 968 . 2 3 . 187. 4 7 . - H E N R Y , J . B . C l in ic a l c h e m is try in C l in ic a l D ia g n o s is by la b o ra to r y m e th o d s . 1 5 th . E d . P h ila d e lp h ia P a . W .B . S a u n d e rs C o . 1974. 4 8 . - H O L O Y E , P . Y . , L U N A , M .A . , B R U C E , M c K a y y B E D R O S S IA N , C . W . M . B le o m y c in h ip e r s e n s i t iv i ly P n e u m o n itis . A u n . In t . M ed . 19 7 8 . 8 8 .4 7 . 4 9 . - H O M A S S O N , J . P . , B O IS S IN O T , E . , R O U L L IE R , A . y M O L IN E , J . C o n s ta n c e de I 'a l t e r a t io n du t r a n s fe r t a lv é o lo - c a p ie la i r e c h e z l'h o m en e p a r un a g e n t a n t i - tu m o r a l (b le o m y c in ) . N o n w . P r e s s . M ed . , 1 974 . 3. 1 103 . -125- 5 0 . - H O R O W IT Z , A . U . , F R IE D M A N , M . , S M IT H , J . , Y A G O D A , A . , L A M O N T E , C . , y W A T S O N , R . C . T h e P u lm o n a ry C h an g es o f B le o m y ­ c in T o x ic i ty . R a d io lo g y 1973 . 106. 6 5 . 5 1 . - H U R D , E . R . D ru g s a ffe c tin g the inm une re s p a n s e . in Inm unology in M e d ic in e . A c a d e m ic P r e s s In c . L o n d o n , 1977. 1077. 5 2 . - IC H IK A W A , T . S tu d ie s o f b le o m y c in : D is c o v e ry o f its c l in ic a l e ffe c t co m b in a tio n tre a tm e n t w ith b le o m y c in and ra d io th e r a p y , s id e e ffe c ts and long te rm s u r n iv a l. G an n . M o n o g r. C a n c e r . R e s . 1976. 1 9 .9 9 . 5 3 . - IK E D A , S . , H A M A M A T S U , T . , y IS H IH A R A , K . E f fe c t o f B le o m y ­ c in on s k in c a n c e r . G a n n . M o n o g r. C a n c e r R e s . 1976. 19. 2 3 5 . 5 4 . - IS H IZ U K A , M . , T A K A Y A M A , H . , T A K E U C H I, T . y U M E Z A W A , H . A c t iv i t y and to x ic ity o f B le o m y c in . J . A n t ib io t . ( S e r . A . ) 1 9 6 7 .2 0 .1 5 . 5 5 . - IS H IZ U K A , M . , T A K A Y A M A , H . , T A K E V C H l , T . , y U M E Z A W A , H . S tu d ie s on a n ti tum or a c t iv i t y , a n t im ic ro b ia l a c t iv i ty and to x ic ity o f - p h le o m y c in . 0 . A n t ib io t . ( s e r . A ) . 1966. 19. 2 6 0 . 5 6 . - J O N E S , A . W . B le o m y c in lung dam age : T h e p ath o lo g y and n a tu re o f the le s io n . B r i t . J . D is l . C h e s t . 1978 . 7 2 . 3 2 1 . 57 . -I K iD A , K . y K A J K A W A , K . E le c t ro n m ic ro s c o p ia l s tu d ie s o f pulm ona r y f ib r o s is in m ic e in d u ced w ith B le o m y c in (J a p a n e s e ). C o n n e c t. - T is s u e (J a p . ) . 1975. 7 . 4 5 . 5 8 . - K IL B U R N , K . H . N e w dues fo r the enp hysem as . A m e r . J . M ed . 19 7 5 . 58. 591. -1 26- 5 9 . - K O R Y , R . C . , C A L L A H A N , R . , B O R E N , H . G . y S Y N E R , J . C . T h e V . A . A . C . s tu d y o f P u lm o n a ry F u n c t io n , i . C l in ic a l s p ir o m e tr y in nor^ m al m en . A m . J . M e d . 1 9 6 1 . 3 0 . 2 4 3 . 6 0 . - K R A N E , S .M . y P O T T S , J . T . ( J r . ) . S k e le ta l re m o d e lin g and fa c to r s in f lu e n c in g bone an d bone m in e ra l m e ta b o lis m , in H a rris O ii's P r in c ip le s o f In te rn a l M e d ic in e . M c G r a w -H i l l K o g a b u s h a . T o k y o . 8 th . E d it io n - 1 9 7 7 . 3 5 2 . 2 0 0 7 . 6 1 . - K R O U S , H . F . y H A M P L IN , W .B . P u lm o n a ry to x ic ity due to B le o m y ­ c in . R e p o r t o f c a s e A r c h . P a th o l. 1 973 . 9 5 . 4 0 7 . 6 2 . - L A C C O U R E Y E , H . y H A G U E T , J . F . B le o m y c in a s a com plem en t in the tre a tm e n t o f p h a ry n x and la r y n x c a rc in o m a s : A th r e e y e a rs a s s e ^ m e n t. G a n n . M o n o g r. C a n c e r R e s . 1 9 7 6 . 19. 171. 6 3 . - L A N T , A . F . R e n a l e x c r e t io n an d n e f r o to x ic i ty o f d ru g s in R e n a l D i ­ s e a s e . E d . b y S i r D o u g la s B la c k . B la c k w e ll S c ie n t i f ic P u b lic a t io n - O x fo rd . 3 rd . E d it io n 1 9 7 2 . 2 1 . 5 9 1 . 6 4 . - L E H A N E , D . E . T h e e ffe c ts o f B le o m y c in on im m unocom petence in m an . C a n c e r R e s . 1 9 7 5 .3 5 .2 7 2 4 . 6 5 . - L IE B O W , A . A . P u lm o n a ry a n g i i t is and g ra n u lo m a to s is . A m . R e v . - R e s p . D is . 1 973 . 108 . 1. 6 6 . - L IN , M .S . B le o m y c in a s a 99 m tc c a r r ie t - in tu m o r v is u a lis a t io n . J . - N u c l. M ed . 1974 . 15. 3 3 8 . 6 7 . - L IP P M A N N , M . R e a c c io n e s p u lm o n a re s a d ro g a s . M ed . C l in . N o r th . A m . 1977. 61. 1351. -127- 6 8 . - L I T L E R , W . A . , K A Y , J . M . , H A S U E T O N , P . S . y H E A T H , D . B u s u lp h a n L u n g . T h o r a x , 1969 . 2 4 . 6 3 9 . 6 9 . - L U N A , (4. A . , B E D R O S S IA N , C . W . , L IC H T IG E R , B . y S A L E M ,P . A . In t e r s t i t ia l P n e u m o n itis a s s o c ia te d w ith B le o m y c in T h e ra p y . A m . J. C l in . P a th o l. 1 972 . 5 8 . 5 0 1 . 7 0 . - L U N D G B E N , R . , B A C K , O . y W IM A N , L . G . P u lm o n a ry le s io n s and auto im m u ne re a c t io n s a f t e r long te rm n it r o fu r a n to in tre a tm e n t. S c a n . J . R e s p . D is . 1975. 5 6 . 2 0 8 . 7 1 . - M A E D A , K . , K O S A K , H . , Y A G IS H IT A , K . y U M E Z A W A , H . A n e w a n t ib io t ic , p h ie o m y c in . J . A n t ib io t . ( S e r . A ) . 1 9 5 6 . 9 . 82 . 7 2 . - M A T H E , G . P r e v e n t io n o f c h e m o th e ra p y c o m p lic a tio n s : t im e , to x ic i ­ ty , p h a rm a c o k in e tc , p h a rm a c o d in a m ic and lo g is t ic fa c to r s . R e c e n t . - R e s u lts . C a n c e r D e s . 1 9 7 4 . 4 9 . 124 . 7 3 . - M A U R O , F . E f fe c ts o f a n t in e o p la s t ic d ru g s on p la te a u -p h a s e c u ltu r e s o f mam 11 an c e l ls . I I . B le o m y c in and h id ro x y u r e a . J . N a t l . C a n c e r - In s t. 1 9 7 4 . 5 2 . 7 1 5 . 7 4 . - M C C U L L O U G H , B . , C O L L IN S , J . F . y J O H A N S O N , W .G . ( J r . ) . - B le o m y c in in d u c e d p u lm o n a ry f ib r o s is in b ab o o n s . C l in . R e s . 19 7 7 . - 2 5 . 38 A . 7 5 . M E D IC A L R E S E A R C H C O U N C IL W O R K IN G P A R T Y O N B L E O M Y C IN . B le o m y c in in a d v a n ce d squam ons c e ll c a rc in o m a ; awandom c o n tro lle d t r i a l . B r i t . M ed . J . 1 9 7 6 . I. 188 . -1 28- 7 6 . - M O R E T . E x p lo r a t io n u s in g la b e lle d b le o m y c in in d e rm a to lo g y . I ts . - v a lu e and l im its in the d ia g n o s is o f cu ta n e o u s e p ite lio m a s , m a lig n a n t m elan o m as and th e ir m e ta s te s is . N o u v . P r e s s . M ed . 1974. 3. 193. 7 7 . - M O S H E R , M . B . , D E C O N T I , R . C . y B E R T IN O , J .R . B le o m y c in T h e ra p y in A d v a n c e d H o d g k in 's D is e a s e and E p id e rm o id C a n c e r s . C a n c e r 1 9 7 2 . 3 0 . 5 6 . 7 8 . - M U L L E R , W . E . G . y Z A H N , R . K . B le o m y c in : m ode o f a c tio n on — D N A . G an n . M o n o g r. c a n c e r . R e s . 1 976 . 19. 51 . 7 9 . - M U L L E R , W . E . G . , Y A M A Z A K I, Z . , Z O L L N E R , J . E . y Z A H N , R . K . A c t io n o f b le o m y c in on p ro g ram m e d s y n th e s is . In f lu e n c e on D N A and R N A n u c le a s e s . F E B S . S e t t . 1 973 . 31 . 2 1 7 . 8 0 . - M U R R A Y , J . F . D ifu s e in f i l t r a t iv e d is e a s e s o f the lun g , in H a r r is o n 's P r in c ip le s o f In te rn a l M e d ic in e . M c G r w -H i l l K o g a k u s h a . T o k y o . 8 th . E d it io n . 1977. 2 6 0 . 1369. 8 1 . - N A B E Y A , K . T h e u se o f b le o m y c in in the tre a tm e n t o f c a rc in o m a o f e s o p h a g u s . G ann . M o n o g r. C a n c e r . R e s . 19 7 6 . 19. 177. 8 2 . - N A G A I, K . , S U Z U K I , H . , T A N A K A , N . y U M E Z A W A , H . D e c re a s e o f m e ltin g te m p e ra tu re and s in g le s tra n d s c is s io n o f D N A b y b le o m y c in in the p re s e n c e o f 2 -m e rc a p to e th a n o l. J . A n t ib io t . 1969. 2 2 . 5 6 9 . 83 . - N A G A I, K . , S U Z U K I , H . , T A N A K A , N . y U M E Z A W A , H . D e c re a s e o f m e ltin g te m p e ra tu re and s in g le s tra n d s c is s io n o f D N A b y b le o m y c in in the p re s e n c e o f h y d ro g e n p e ro x id e . J . A n tib io t . 1 969 . 2 2 . 6 2 4 . -129 - 8 4 . - N E S B IT , M . , K B I V I T , W . , H E Y N , R . y S H A R P , H . A c u te an — c h r o n ic e ffe c ts o f m e th r o t r e x a te on h e p a tic p u lm o n a ry and s k e le ta l s y s te m s . C a n c e r 1 9 7 6 . 3 7 /2 su p . 1 040 . 8 5 . - N E W H O U S E , M . , S A N C H IS , J . y B IE N E N S T O C K , J . L u n g d e fe n s e m e c h a n is m s , (to w p a r ts ) . N e w E n g . J . M ed . 1 976 . 2 9 5 . 990 y 1045. 8 6 . - N O R D iN , B . E . C . , H O R S M 4 ,N , A . y A A R O N , J . D ia g n o s t ic p ro ce d u r e s , in C a lc iu m , P h o s p h a te , and M ag n es iu m M e ta b o lis m . E d ite d by - N o r d in , C h u r c h i l l t i * in g s t o n e . N e w Y o r k . 1 976 . 4 7 1 . 8 7 . - N O V E L , J . P . R a d io a c t iv e m e ta I -b le o m y c in c o m p le x f o r the d ia g n o s is o f c a n c e r . G an n . M o n o g r. C a n c e r R e s . 19 7 6 . 19. 3 0 1 . 8 8 . - N O V E L , S . P . , R E N A U L T , H . R O B E R T , J . , J E A N N E , C . y W IC A R T L . L a B le o m y c in e m a rq u e e an Co^.^ in te r e t d an s le d ia g n o s tic d es - tu m e u rs m a lig n e s e t de le u r e x te n s io n . N o u r . P r e s s . M ed . 1 972 . 1. 9 5 . 8 9 . - O H A S H i, S . B le o m y c in , fro m p a th o lo g ic a l v ie w p o in t . 6 th C o n g re s s o f Jap an S o c ie ty fo r C a n c e r T h e r a p y . 1968 O c to b e r . 9 0 . - O H N U M A , T . , H O L L A N D , J . F . , M A S U D A , H . M ic ro b io lo g ic a l as say o f b le o m y c in : m a c t iv a t io n , t is s u e d is t r ib u t io n and c le a r a n c e . C a n c e r 1 974 . 3 3 . 1 230 . 9 1 . - O K A , S . S A T O , K . , N A K A Y , Y . , K U R IT A , K . , H A S H I M O T O , K . y O S H IB E , M . T r e a tm e n t o f L u n g C a n c e r w ith B le o m y c in .S c ie n c e R e ­ p o r ts o f the R e s e a rc h In s t itu te (T o h o k u U n iv . ) . 1969. 16. 3 0 . -130- 9 2 . - O K A , S . y S A T O , K . T r e a tm e n t o f p u lm o n a ry c a n c e r w ith B le o m y c in M ed . H y g ie a f . 1 970 . 2 8 . 1206. 9 3 . - O K A , S . , S H IR A IS H I , K . , IS A W A , T . , G O T O , Y . y Y A S U D A , T . P u lm o n a ry d if fu s in g c a p a c ity and its e v a lu a tio n by s c in t i l la t io n s c a n in g o f the lungs in lung c a n c e r . A m . R e v . R e s p . D is . 1 9 6 7 . 9 5 . 2 3 9 . 9 4 . - O 'N E I L L , T . J . , K A R D IN A L , C .G . y T IE R N E Y , L . M . R e v e r s ib le - in t e r s t i t ia l P n e u m o n itis a s s o c ia te d w ith low dose B le o m y c in . C h e s t . - 1 9 7 5 . 6 8 . 2 6 5 . 9 5 . - P A S C U A L , R . S . , M O S H E R , M . B . , S IK A N D , R . S . , D E C O N T I , R . C . y B O U H U Y S , A . E f fe c ts o f B le o m y c in on p u lm o n a ry fu n c tio n in - m an . A m e r . R e v . R e s p ir . D is . 1973. 108 . 2 1 1 . 9 6 . - P A T C H E F S K Y , A . S . , IS R A E L , H . L . , H O C H , W . S . y G O R D O N ,G . D e s c a m a tiv e in t e r s t i t ia l p neum on ia : re la t io n s h ip to in t e r s t i t ia l f ib r o ­ s is . T h o r a x . 1 9 7 3 . 2 8 . 6 8 0 . 9 7 . - P A T E L , A . R . , S H A N , P . C . y R H E F , H . L . C y c lo p h o s p h a n tid e th e ­ r a p y and in t e r s t i t ia l p u lm o n a ry f ib r o s is . C a n c e r 19 7 6 . 3 8 . 1542. 9 8 . - P E R E Z -G U E R R A , F . , H A R K L E R O A D , L . E . , W A L S H , R . E . y — C O N S T A N C E , I . J . J . A c u te B le o m y c in L u n g . A m . R e v . R e s p ir . D is . 1972 . 106. 9 0 9 . 9 9 . - P E R L IA , C . P . , G U B IS C H , N . J . , W O L T E R , J . , E D E L B E R G , D . , - D E D E R IC H , M .M . y T A Y L O R , S . G . ( i l l ) . M ith ra m y c in tre a tm e n t o f - h y p e rc a lc é m ie . C a n c e r . 1970 . 2 5 . 3 8 9 . -131- 100 . - P IC K R E U U , J . A . , H A R R IS , D . V . , M A U D E R L Y , J . L . , y H A H N , F . F . A l t e r e d c o lla g e n m e ta b o lis m in ra d ia t io n - in d u c e d in t e r s t i t ia l p u l­ m o n ary f ib r o s is . C h e s t . 1 976 . 6 9 . 3 11 . 1 0 1 . - P O T T S , J . T . ( J r . ) , y D E F T O S , l_ . J . P a r a th y r o id h o rm o n e . C a lc i ­ to n in , V ita m in D , B o n e and B o n e m in e ra l m etab o lism in D is e a s e s o f - M eta b o lis m B o nd y and R o s e m b e rg E d s . S a u n d e rs C o . P h ila d e lp h ia . - 1974 . 1225. 102 . - P O V IL L A R T , P . y M A T H E , G . B le o m y c in in r a t io n a l c o m b in a tio n s - o f c h e m o th e ra p y . G a n n . M o n o g r. C a n c e r . R e s . 1976. 19. 2 7 9 . 103 . - R E E V E S , W .G , y H O L B O R O W , E . J . G e n e ra l in tro d u c t io n s ,in Inmu no logy in M e d ic in e . A c a d e m ic P r e s s In c . L o n d o n 1 977 . 1. 104 . - R IC H M A N , S . D . 6 7 -G a a c c u m u la tio n in p u lm o n a ry le s io n s a s s o c ia te d w ith B le o m y c in to x ic ity . C a n c e r 1975. 36 . 1966. 105. - R O E S , D . N it r o fu r a n to in p u lm o n a ry re a c t io n s . J . K a n s a s M ed . S o c . 1975. 7 6 . 163 . 106 . - R O S A N , R . C . A n ew d ia g n o s tic sys tem f o r f ib r o s in g a lv e o l i t is ( in — t e r s t i t ia l p u lm o n it is ) b a s e d on th e fu n c tio n a l anatom y o f the lung . C h e s t 1976. 6 9 . 2 5 3 . 107 . - R U D D E R S , R . A . D r u g In d u c e d P u lm o n a ry D is e a s e . B le o m y c in P u lm o n a r y to x ic ity . A n n . In t . M ed . 1973 . 7 8 . 6 1 8 . 108. - R U D D E R S , R . A . y H E N S L E Y , G . B le o m y c in p u lm o n a ry to x ic i ty . - Chest. 1973. 63. 627. -132- 1 0 9 . - S A M U E L S , M . L . , J O H N S O N , D . E . y H O L O Y E , P . Y . B le o m y c in - c o m b in a tio n c h e m o th e ra p y p ro g ra m s in s ta g e -3 te s t ic u la r n e o p la s ia . R e s u lt in 101 p a t ie n ts . G a n n . M o n o g r. C a n c e r R e s . 1 976 . 19. 2 6 9 . 1 1 0 . - S A M U E L S , M . L . , J O H N S O N , D . E . y H O L O Y E , P . Y . C o n tin o u s - in t ra v e n o u s B le o m y c in th e ra p y w ith V in b la s t in e in s ta g e Hi te s t ic u la r n e o p la s ia . C a n c e r C h e m o th e r . R e . 1 9 7 5 . 5 9 . 5 6 3 . 1 1 1 . - S A N T A , V . y K R IS H N A M U R T H IS , S . T h e com bin ed th e ra p y o f o r a l c a n c e r . G a n n . M o n o g r. C a n c e r R e s . 1 976 . 19. 159 . 1 1 2 . - S A W A S , C . , S A M A R A , V . y A N E Z Y R IS , N . E f f ic a c i t é c o m p a ré e - d es ra d io g r a p h ie s e t s c in to g ra p h ie s p u lm o n a ire s d an s la d e te c tio n - p ré c o c e d es e f fe c ts to x iq u e s du tra ite m e n ts p a r la B le o m y c in e . E lu d e e x p é r im e n ta le . J . R a d io l . E le c t r o l . 1 9 7 5 . 5 6 . 153 , 1 1 3 . - S C A D D IN G , J . G . F ib r o s in g a lv e o l i t is . B r . M ed . J . 1 9 6 4 .2 .6 8 6 . 1 1 4 . - S C A D D IN G , J . G . D if fu s e p u lm o n a ry a lv e o la r f ib r o s is . T h o r a x . 1974 2 9 . 2 7 1 . 1 1 5 . - S C A D D IN G , J . G . y H IN S O N , K . F . W . D if fu s e f ib r o s in g a lv e o l i t is - (d if fu s e in t e r s t i t ia l f ib r o s is o f the lu n g s ). T h o r a x 1 967 . 2 2 . 2 9 1 . 1 1 6 . - S C H A E P P I , U . , P H E IA N , R . , S T A D N IC K I , S . W . , F L E IS C H M A N , R . W . , H E Y M A N , J . A . , I L L E V S K Y , V . y R E D D IN G , R . A . P u lm o ­ n a r y f ib r o s is fo llo w in g m u lt ip le tre a tm e n t w ith B le o m y c in (N S C 125066) in d o g s . C a n c e r C h e m o th e r . R e p . 1 9 7 4 . 5 8 . 3 01 . -133- 1 17. - S H E R L O C K , S . D r u g s and the l iv e r , in D is e a s e s o f the l iv e r and - b i l ia r y S i s tem . B la c k w e ll S c ie n t i f ic P u b lic a t io n s . O x fo rd 4 th E d it io n 1971. C h a p . 13. 3 6 0 , 3 7 7 . l i e . - S H IM A D A , M . , y T E R A S H IM A , B . P r o p h y la c t ic com bined tre a tm e n t b y g lu ta th io n e # in h a la tio n in p re v e n t in g b le o m y c in in d u ced p u lm o n a ry f ib r o s is . J . J A P . S O C . C A N C E R . T h e r . 19 7 3 . 11th c o n g re s . 5 5 . 1 1 9 . - S N E D E C O R , G . W . y C O C H R A N , W .G . S ta t is t ic a l m etho d s. 6 th E (^ t io n . A m e s , iow a S ta te U n iv e r s it y P r e s s . 1967. 1 2 0 . - S N ID E R , G . L . , H A Y E S , J . A . , K O R T H Y , A . L . y L E W IS , G . E . - C e n t r i lo b u la r enp hysem a e x p e r im e n ta lly ind uced b y cadm ium c h lo r id e a e ro s o l. A m . R e v . R e s p ir . D is . 1 973 . 108 . 4 0 . 1 2 1 . - S O B L E , A . R . y P E R R Y , H . F a t a l r a d ia t io n pneum onia fo llo w in g sub c l in ic a l b u s u lfa n in ju r y . A m . J . R o e n tg e n o l. 1977. 18, 15. 122 . - S O S T M A N , H . D . , M A T T H A Y , R . A . y P U T M A N , C . E . C ito to x ic - d ru g ind uced lung d is e a s e . A m e r . J . M ed . 1977. 6 2 . 6 0 8 . 1 2 3 . - S P E C T O R , J . P u lm o n a ry f ib r o s is due to c h e m ic a ls and p a r t ic le s . ^ Arm . N . Y . A c a d . S c i . 1974. 2 2 1 . 3 0 9 , 1 24 . - S U Z U K I , M . , W A T A N A B E , M . y S A T O , A . E f fe c t o f B le o m y c in on - G y n e c o lo g ic a l C a rc in o m a . G a n n . M o n o g r. C a n c e r R e s . 1 9 7 6 .1 9 .2 2 1 . 12 5 . - S U Z U K I , Y . , M IK A Y E , H . y S A K A Y , M . B le o m y c in tre a tm e n t o f maxi. la r y c a n c e r and the 5 y e a r s u r n iv a l . G ann . M o n o g r. C a n c e r . R e s . 1976. 1 9 .1 5 1 . -134- 1 2 6 . - S V A N B E R G , L . E . B le o m y c in and lung c a n c e r . G a n n . M o n o g r. C a n ­ c e r R e s . 1 9 7 6 . 19. 193 . 1 2 7 . - T A K E U C H I , K . E f fe c t o f b le o m y c in in b r a in tu m o rs . G a n n . M o n o g r. C a n c e r . R e s . 1 976 . 19. I 17. 1 2 8 . - T A N A K A , N . , Y A M A G U C H I, H . y U M E Z A W A , H . M ech an ism o f a c ­ t io n s o f p h le o m y c in . i . S e le c t iv e in h ib it io n o f D N A s y n th e s is in E . - C o li a n d H e la c e l ls . J . A n t ib io t . ( S e r . A ) . 1963 . 16. 8 6 . 12 9 . - T O B iN , W . y S A N D L E R , G . S . N e u r o f is io lo g ia l a l te r a t io n s in d u ced b y v in c r is t in e (N S C . 6 7 5 7 4 ) . C a n c e r C h e m o th e r . R e p . 1 9 6 8 .5 2 .5 1 9 . 1 3 0 . - U M E Z A W A , H . B le o m y c in : D is c o v e r y , c h e m is try and a c tio n . G an n . M o n o g r. C a n c e r . R e s . 1 9 7 6 . 19. 3 . 1 3 1 . - U M E Z A W A , H . C h e m is tr y and m ech an ism o f a c tio n o f b le o m y c in . — F e d . P r o c . 1 974 . 33 . 2 2 9 6 . 1 3 2 . - U M E Z A W A , H . S tu d ie s on b le o m y c in : c h e m is try an d the b io lo g ic a l - a c t io n . B io m e d ic in e . 1 973 . 18. 4 5 9 . 1 3 3 . - U M E Z A W A , H . , H O R I, M . , IS H IZ U K A , M . y T A K E U C H I , J . S tu d ie s ■ on a n ti tu m o r e f fe c t on P h le o m y c in . J . A n t ib io t . ( S e r . A ) . 1 962 . 15. - 2 7 4 . 1 3 4 . - U M E Z A W A , H . , IS H IZ U K A , M . , M A E D A , K . y T A K E U C H I , T . S t u ­ d ie s on B le o m y c in . C a n c e r 1 9 6 7 . 2 0 . 8 9 1 . -135- 1 3 5 . - U M E Z A W A , H . , M A E D A , K . , T A K E U C H I , T . y O K A M l, Y . N e w - a n t ib io t ic s . B le o m y c in A and B . J . A n t ib io t ( S e r . A ) . 1966. 19. 2 0 0 . 136 . - U M E Z A W A , H . , S U H A R A , Y . , T A K IT A , T . y M A E D A , K . P u r i f ic a ­ tion o f b le o m y c in . J . A n t ib io t . ( S e r . A ) . 1966 . 19. 2 1 0 . 1 3 7 . - U T S IN G E R , P . D . y Y O U N T , W . J . A llo p u r in o l h ip e r s e n s iv i ty . G r a ­ n u la r d e p o s it io n o f IgM a t the d e rm a I -e p id e r m a l fu n c tio n . A m . J . M ed . 1976. 6 1 . 2 8 7 . 138 . - V A N C IL , M . E . In t e r s t i t ia l pneum on ia a f t e r p ro lo n g a te d tre a tm e n t — w ith c ic lo p h o s p h a m id e . A m . R e v . R e s p ir . D is . 1 974 . 109 . 6 8 7 . 1 3 9 . - W A S S E R M A N , R . H . T h e V ita m in D d ep end ent c a lc iu m b in d in g p ro te in , in the F a t s o lu b le V ita m in s . D e L u c a an d S u t t ie , e d s . M ad is o n U n iv e r , s ity o f W . J . c o n s is P r e s s . 1969 . 2 1 . 140 . - W E IN S T E IN , L . K a n a m y c in in the F a r m a c o lo g ic b a s is o f th e ra p e u tic s G oodm an y G ilm a n E d i to r s . 5 th . e d . N e w Y o r k 1 9 7 5 .5 8 . 1177. 1 4 1 . - W H IT C O M B , M .E . D ru g -In d u c e d L u n g D is e a s e . C h e s t 1 9 7 3 . 6 3 . 41 8 . 142 . - W IL L O U G H B Y , W . F . , B A R B A R A S , J . E . y W H E E L IS , R . inm unolo g ic a l m ec h a n is m s in e x p e r im e n ta l in t e r s t i t ia l P n e u m o n itis . C h e s t . 1976 . 6 9 . 2 9 0 . 143 . - Y A G O D A , A . y K R A K O F F , I . H . O b s e rv a t io n s on the u se o f b le o m y c in in the tre a tm e n t o f m a lig n a n t lynphom a in the U S A . G a n n . M o n o g r. C a n c e r . R e s . 1976 . 19. 2 5 5 . -136- 144. - Y A G O D A , A . , M U K H E R J 1 , B . , Y O U N G , C . , E T C U B A N A S , E . , - L A M O N T E , C . , S M IT H , J . R . , T A N , C . y K R A K O F F , I . H . B le o m ^ c in , an a n t i tu m o r a n t ib io t ic . C l in ic a l e x p e r ie n c e in 2 7 4 p a t ie n ts . A n n . In t . M ed . 1 9 7 2 . 7 7 . 8 6 1 . 145 . - Y A M A G U C H I, Y . , K A T S U K I , H . y H A N Z A W A , S . C l in ic a l and P a ­ th o lo g ic a l s tu d y o f " B le o m y c in " to lung C a n c e r . 6 th C o n g re s s o f Japan S o c ie ty fo r C a n c e r T h e r a p y . 1968 O c to b e r . 3 IB L IO T E C A