UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA

TESIS DOCTORAL

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

 PRESENTADA POR 

 Juan Meseguer Martinez

Madrid, 2015

© Juan Meseguer Martinez, 1973

Acción de los estrogenos sobre endometrio y mama de 

monas castradas 

 



UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA

“B S / S plutense

ACCION DE LOS ESTROGENOS 

SOBRE

ENDOMETRIO Y M AMA DE MONAS CASTRADAS

TES IS DOCTORAL

D irig ida  por e l Prof. BOTELLA LLLISIA. 

Realizada per D. JUAN MESEGUER MARTINEZ M adrid, Junio de 1. 973.



s A L U  D O

Desde a qu i, rindo tribu to de agradecim iento a l Profesor Bo- 

te lla  L luâa , gracias a su ayuda y consejos me ha sidoposible -  

llegar a présentai este trabajo, obje to  de Tesis, que solo tiene 

e l m érito  de haberla realizado con todo entusiasmo,

Tam hién hago pa rtic ipe  de m i agradecim iento a los Profe- 

sores Nogales y  Sanchez Garrido por su colaboraciôn y estim u- 

lo  mas d irec to , asi como a todos aquellos que me han ayuda- 

do, de algûn modo, en la term inaciôn de esta Tesis, q u e ,c ie r- 

tamente y en este m omen to, me satisface con p len itud .



I N D I C E

I  -  INTRODUCCION Y PLANTEAMIENTO

-  ESTROGENOS EN GENERAL

-  ESTROGENOS y ENDOMETRIO

-  ESTROGENOS Y MAMA

-  APENDICE: LA SUPRARRENAL COMO FUENTE DE ESTROGENOS 

n  -  MATERIAL Y  METODOS

m  -  RESULTADOS

IV  -  ICONOGRAFIA

V -  COMENTARIOS

V I -  CONCLUSIONES 

V n -  BIBLIOGRAFIA.



I IN T R O D U C C IO N
y

P L A N T E A M I E N T O



-1 -

INTRODUCCION Y PLANTEAMIENTO

Desde e l confuso origen de la  c iv lliz a c iô n  humana, hace ya m iles de anos, parece ser 

que datan los primeros conocim ientos, a modo em p irico , de los efectos hormonales de l -  

ovario. Fueron los chinos y los egfpcios, creadores géniales en las ciencias y artes, los que, 

con gran antelacion a l resto de los pueblos, tuvieron conocim iento de algunas propiedades 

de lo  que hoy llamam os estrogenos. Observaron que la castracion determinaba cambios no­

tables en la m orfo log ia  de l in d iv id u o , considerando a las gonadas como verdaderas fuentes 

de energfa capaces de proporcionar un im pulse v ita l a los tejidos.

En e l siglo I I  a.J. C . , GALENO loca lizaba en e l ovario la base genetica de la  hem bra. 

Tuvieron que pasar varies siglos para llegar a 1.672, cuando DE GRAFF descubriera la f i -  

siologia del fo lic  ulo ova rice , m o tiv e , que did como agradecim iento, e l que lle ve  su nom ­

bre ha s ta e l memento actual. Posteriormente en 1.827 VON BAER aislo del fo lic  ulo la ce - 

lu la  germ inal.

Es a partir de p rinc ip le  de nuestro siglo, cuando verdaderamente se han llegado a a lean- 

zar los maximos conocim ientos a este respecte. KNAUER, MARSHALL y JOLLY en 1. 906 -



-2 -

fueron los primeros que obtuvieron resultados expérim entales inyectando extractos de glandu­

les gonadales en anim ales, observando que estas inyecciones evitaban los cambios que supo- 

nia la castraccion.

FRANK en 1.917 descubre la  accion estim ulante de extractos ovaricos de vac a en cone- 

jos, consiguiendo, tras inyecta r Ifqu ido fo licu la r durante varies dfas, producir un considera­

ble aumento de l tamano de los oviductos. De ig u a l modo, HALBAN, demostro como todos 

los fenomenos de la  castraccion, incluyendo la a tro fia  de l aparato gen ita l, podia ser é v ita -  

do con la inyecc ion  de extractos de ovario y Ifquido fo licu la r.

ALLEN y DOISY (2) en 1.923, demostraron que la  inyecc ion  de l Ifquido fo licu la r proce- 

dente de ovario de cerdo, administrado a conejos y ratas castradas, producia a las 48 boras 

la  congestion e h iperem ia de l aparato gen ita l. Se trata de la con fee cion de un test b io lô g i- 

co para la demostraccion de los extractos de ovario  en la  rata y coneja.

A partir de 1.929, por separado, DOISY (73), BUTENANDT (40) y LAQUEUR aislan en - 

forma crista lizada la fo licuUna o estrina. Très aflos mas tarde, independientemente BUTE­

NANDT y MARRIAN ha llan  la form ula constituciona l de la  estrona.

La u ltim a  etapa en e l descubrim iento de los estrogenos se in ic ia  en e l aflo 1. 933 con la 

obtencion sintetica de estos esteroides, realizada por SCHWENK y HYLDEBRANDT, que ob­

tuvieron a rtif ic ia lm e n te  un produc to de reducciôn de la fo lic u lin a : la  deh idro fo licu lina  o es­

trad io l en sus dos formas isomeric a s alfa y beta, observando que sus propiedades estrogenic as 

era de 4 a 8 veces mayores que las de la propia fo lic u lin a .

Posteriormente en e l segundo lustro de los aRos 30, DODDS y colb. sintetizaron la m a­

yor parte de los estrogenos a rtif ic ia le s .

Hoy en dia, e l sentir de los autores moderno, y basândose en su activ idad, considéra a l 

estradiol como la verdadera hormona natural de mayor activ idad fem in izante y estrôgena. -  

No obstante, y aunque la  lite ra tura  sobre estrogenos esta en pleno auge, la investigaciôn so­

bre estas sustancias dista.mucho de estar terminada.



-3 -

Estas razones, y otras, han sido las que nos ha inducido a confeccionar esta tesis con e l 

anim o de conocer la  funcion estrogenica, no solo en su ca lidad de hormona m orfogenética, 

sino como posible responsable en la  producciôn de neoformaciones malignas en aquellos or­

ganes de la economia que m ayor dependencia y de mas a lto  rango estrogénico se le  im pug. 

na.

Para e llo  nos hem os propuesto m ontar un modelo experim enta l cuyos resultados pueden 

ser trasladados, con las réservas naturales, a la  especie humana. Hemos u t i l iz  ado dos ra - 

zas de primates que ocupan un dis tin  to escal&i en la  escala evo lu tiva , en la  creencia que 

las conclusiones obtenidas nos proporcionarian una m ejor in fo rm acion , debido a que sus m e - 

canismos b iolôgicos es tan mas prôximos a los hum anos. Nuestro campo de investigaciôn se 

ha lim ita d o  a la  accion de los estrogenos sobre e l endometrio y m am a, ya que es en los ca r­

cinomas originados a estos dos n iveles, dœide, con mayor énfasis y grado de ve ros im ilitud , 

se asegura una dependencia horm onal.

M u ltip les  han sido los factores que se han barajado como responsables o coadyuvantes en 

la  genesis o évolue ion de l cancer; un pape! mas o menos im portan te  ha sido a tribu ido a los 

esteroides sexuales. De todos e llos, son très fundamentalmente los que actualm ente se m a - 

nejan en la  e tio log ia  de los procesos m alignos; Factores cromosômicos, factores viricos y -  

factores endocrines.

En nuestra linea  de investigaciôn se ha especulado en lo  que respecta a l carcinom a, con 

la  cOTcurrencia en m ayor o menor proporciôn de los très grupos de factores expuestos.

La inc idenc ia  de los factores cromosômicos fué sefialada por MURRAY, ANDERSON,

SLYE e tc . , basando sus conclusiones preferentemente en los resultados obtenidos con cepas 

de ratones casi to ta lm ente  hom ocigoticos. Por lo que respecta a la especie humana, y en 

cuanto se re fie r en a l componente genotip ico, pue de afirmarse que, dada la  enorme he ter o - 

zigosis de la m ism a y la im posib ilidad  de obtener la menor puereza genética, no se observa 

en e lla  nada que se asemeje a lo  que acontece en las estirpes puras de animales, concretar



-4 -

mente ratones. Nuestro com patrio ta  GUUOSA PERN US (168) estudiando 5. 500 enfermos del 

Institu te  N acional de Oncologfa llega a la conclusion de que, en e l cancer humano conside- 

rado en su con junto , la  herencia juega un papel évidente, aunque discrète.

Los factores v iricos , en e l carcinom a de mam a, se basaron en p rinc ip io , en los ya c lâ -  

sicos trabajos de BITTNER que seflalô en e l aflo 1. 936 la  existencia de un factor que por - 

transm it!rse por la leche rec ib io  e l nombre de "fa c to r lac teo" o "fa c to r de BITTNER"

(M T A  o M T V , anagramas con e l que se le  conoce in ternacionalm ente). Mas tarde TAYLOR 

en e l Jackson M e m o ria l H ospita l prosiguiô los trabajos de BITTNER determ inando hacia e l -  

aflo 1. 943 que e l denominado "fa c to r lacteo " era un factor v ir ico .

En investigaciones mas recientes TIMOFEYENSKY seflalô la  existencia de die ho factor v i ­

r ico  en la leche humana, hecho que u ltim am ente  ha sido seflalado por MOORE y su grupo de 

investigadores (1 . 971), que encuentran, trabajando sobre leche de mujeres en la  Comunidad 

Parsi de Bombay, unas particu las viricas que consideran sim ilares a l factor v ir ico  de B ITT­

NER.

Recientemente un equipo de c ien tificos  de la Universidad de Chicago han descubierto en 

células carcinom atosas de ûteros huraanos, m ate ria l procedente de virus que puede ser lo que 

représente las instrucciones para la in ic ia c iô n  de l proceso canceroso. La experim entaciôn, 11e- 

vada a cabo por ROIZMAN y c o lb . , ha encontrado fragmentos de DNA v ira l integrado con e l 

DNA del huesped (una pa rticu le  por cé lu la ), que ind ica , segûn los autores, que e l m ate ria l 

v ira l existia ya en estadios m uy précoces de l proceso canceroso.

La dependencia de factores endocrines se ha venido manejando por m ultip les investigado- 

res desde princip ios de l s ig lo , encontrando mayor inc idenc ia  de carcinomas de mama y endo- 

m etrio  en animales inyectados con grandes dosis de estrôgenos. Como quiera que este aspecto 

es e l que nos com pete, am pliam os su estudio en capitules siguientes.



-5 -

E1 gran campo c ie n tif ic o  en e l panorama actua l résulta d i f ic i l  de abarcar en su to taüdad . 

Por eso hemos rea lizado una m eticulosa revision de la  lite ra tu ra , preferentemente orientada 

en aquellos aspectos que conciernen mas de cerca e l com portam iento de la  hormona en e l -  

organisme y su actuaciôn en la in tim id a d  de la cé lu la , asf como, la  relac ion de dependencia 

con e l carcinom a de endom etrio y mam a. No se ha podido rea lizar de una man era exhausti- 

va, merced a l voluminoso numéro de trabajos que versan sobre e l problema. Intencionadam en- 

te hemos dejado, a l margen, aspectos referentes a otros factores etiopatogénicos sefialados, por 

considerar que se encontraban fuera de nuestra investigaciôn, aunque, para ser juste, nos ha 

parecido conveniente e l re fe rir, de un modo superfic ia l, la  in fluenc ia  de l factor v ir ico  en es­

te aspecto, dado que en la  ac tua l!dad es un tema de pro lifé ra  investigaciôn por numerosos au­

tores, entre los que se incluyen un equipo de mièmbros de nuestra Catedra, que con gran ac ie r- 

to estan llegando a conclusiones francamente sensacionales.

A sf pues, a continuaciôn, pasamos a estudiar, por orden consecutivo; los estrôgenos en ge­

neral, estrôgenos y endom etrio, y estrôgenos y marna.



ESTROGENOS EN GENERAL

Los procesos patolôgicos que se orig inan en la  marna y endom etrio, efectores de a lto  rango 

estrogénico, exigen un conocim iento basic o de estas sustancias tan to desde e l punto de vis ta -  

qu fm ico , ccano de las caracteristicas b io log ie  as de mayor interés en su ca lidad de hormona es- 

teroidea,

Desde los primeros descubrimientos de ALLEN, DOISY, CORNER y otros, se ha hablado tan- 

to de estas importantes sustancias y se han iden tificado  ta l numéro de nuevos compuestos, que 

considérâmes apropiado revisar los conocim ientos actuates en aquellos aspectos que conciernen 

mas de cerca nuestros propos!tos.

C ien tificos de la  Organizaciôn M und ia l de la  Salud, ha dado en 1,965 la de fin ic iôn  de es­

trogenos, com o: "Aquellas sustancias que provocan en e l utero de las hem bras de los m am ife - 

ros las m odi fie ac ion es caracteristicas de la  fase pro lifé ra  tiva  y en e l ep ite lio  vag inal, la que-



-7 -

ra tizac idn  de las células mas superficia les, cuando actiîan d irectam ente sobre las células de 

esos te jidos".

Segun GOLDZIEHER (102), e l term ino "estrogeno" es una de fin ic ion  operacional de b io - 

lo g ia , no una de fin ic ion  qu im ica . T a l denominacion engloba todos aquellos compuestos, 

cua lquiera que sea su estructura, que tienen la  ptopiedad de producir e l "estro" o "c e lo " en 

e l a n im a l de experim entaciôn (roedaes), junto con otros efectos asociados a n iv e l ana tom i- 

co , ce lu la r y  enz im atico .

Esta propiedad estrogenic a corresponde, ante todo, a la  hormona segregada por e l fo lic  u - 

lo  ovarico ; la ff ll ic u lin a  u hormona sexual fem enina, cuyas propiedades, la definen como e l 

estrogeno por exce lencia , Portadoras de esta m isma accion, aunque en intensidad variab le , 

son los catabolitos o productos de degradacion de la  hormona fo jic u la r, asi como aquellas -  

sustancias de origen sin té tico que, a traves de m odificaciones quim icas, han adquirido jmto -  

piedades estrogenicas. Se trata pues, de hormonas estrogenicas o estrogenos naturales (estro­

na;. estradiol y  es trio l), y  de estrogenos a rtif ic ia le s  o drogas estrogenicas respectivam ente, 

D e l grupo que componen las hormonas estrogenicas, es e l estradiol la  verdadera hormona 

producida por e l organisme, y , por ende, e l compuesto mas active  y  de mayor interés desde 

e l punto de vista fis io log ico  y fa rm aco log ico . Sin embargo este compuesto, qu im icam ente r  

pure, no es m uy adecuado para uso terapéutico, precisamente porque, cualquiera que sea la  

v fa  de adm in istracion, es metaboHzado y  e lim inado rapidaraente. La velocidad m etabo lica  

de acla ram iento , entendiendose por ta l:  "E l volumen de sangre tota lm ente depurada de un -  

determ inado esteroide en la  unidad de tiem po, con e l sujeto en condiciones basales", se c a l­

cu la para e l estradiol en, aproxim adam ente, 1.500 litros por d ia  y por m ^ de superfic ie , lo  

que le  supone una vida m edia de unos 70 m inutes. Para lograr efectos adecuados habrfa que 

u til iz a r  dosis m uy altas lo que con lleva ria  una terapeutica incom oda y costosa,

Para subsanar este inconveniente, la indus tr ia  qu im ica se ha vaHdo de a rtif ic io s  q u im i-  

cos que m odifican  las accion es de los esteroides, razon, por la que nuestra investigaciôn -



tiene çomo protagonista un derivado de este compuesto con cualidades particulates que deta- 

llaremos mas adelante. Planteadas asf las cosas, haremos un estudio sucinto de la  estructura -  

qu im ica  de los preparados hormonales investigados,

El estradiol es un esteroide sexual perteneciente a l grupo de las hormonas esteroideas, las 

cuales se denominan asf por tratarse de sustancias de im portanc ia  b io log ica  caracterizadas es- 

tructura lm ente porque pueden considerarse derivados de l ciclopentanoperhidrofenantreno- Estas 

caracteristicas qufm icas son sem ejantes a los esteroles de origen an im a l o vegeta l, teniendo 

como e jem plo mas tfp ico  e l co lestero l,

El esqueleto esteroideo lo  constituye e l hidrocarburo form  ado por très nucleos exagonales 

llam ado perhidrofenantreno, cuyos an illos se designan con las le  Iras A , B y  C, las cuales suk 

Êna4as a l a n illo  pentagonal d e l c ic lopentano, con le tra  D , se obtiene e l c ic lopentanoperhi­

drofenantreno, De este, podemos derivar, sustituyendo determinados hidrogenos por ciertos 

radicales, los hidrocarburos c orr espondi en tes a los esteroides de interés fis io log ico .

Las hormonas seKuales femeninas, y con ellas e l estrad io l, derivan quim icam ente d e l Es- 

trano, hidrocarburo p o lic fc lic o  saturado que se caracteriza porque solamente posee, aparté de 

sus carbonos e hidrogenos naturales, un grupo m e tilo  en e l C -13 dentro de la  estructura c ic lo -  

pentanoperhidro fenantrenica, y en sus anillos no hay dobles enlaces. De ê l, por desaturacion 

en e l c ic lo  A , formandose un a n illo  bencénico, se dériva e l 1, 3, 5 (10) estratrieno, y  de es­

te m ism o, por adicîon de dos grupos h id rox ilos, en posicion beta, en los carbonos 3 y 17 se , 

forman e l ESTRADIOL, A s f pues, la  denominacion qu fm ico -b io lég ica  de l estradiol es: "Es- 

tra -1 , 3, 5 (lO )-tr ie n e -S , 17 beta d io l" .  Analizando e tim ô log icam ente  la  fo rm ula , "es tra ", 

se re fie re  a sustancias que induce e l estro o celo en la vagina de los roedores; " tr ie n e " a la  

existencia en e l exagono A de très dobles enlaces; y  "d io l"  a la  presencia de dos grupos a lco - 

hôlicos en los carbonos 3 y 17,

Desde e l punto de vista esteroisomêrico, los agregados ox idrilos se encuentra en posicion 

beta, queriendo decir, que en la  orientacion en el espacio, estan ubicados por delante del -



-9 -

piano d e l papel. Es to es im portante  porcpie laaccion de las hormonas es estereoespecifica. En 

la  figu ra  1 représentâmes la  secuencia horm onal.

Kàbi tualm ente en c lih ic a  endocrinologie a se tiene como norma prescrib ir preparados id é n - 

tlcos a los esteroides naturales de ovario , de lo  que se deduce que sea e l estradiol e l mis in d i-  

cado. Sin embargo, los princip ios a c t!vos de l Ifquido fo lic u la r , aislado quim icam ente en esta- 

do puro, no tienen acceso en terapeutica, salvo en algunas excepciones, deMdo a las desventa- 

jas que constituye su cor to plazo de sem iactlv idad y  su rap ida degradacion, lo  que exp lica , co­

m o antes d ijim o^sus efectos m uy pasajeros (41),

Pc» eso se ha hecho necesario poner a punto una serie de derivados de l estradio l que, m od i­

fican  do a rtif ic ia lm e n te  su estructura q u im ica , resultan terapeuticam ente mas efectivos. La a d i-  

cion a la  m olecu la  de l estrogeno ovarico  de una serie de es ter es, le  con f i  ere la  particu la ridad 

de ser e lim inado mas lentam ente, im p licando  una acciôn mas sostenida; sin embargo, estos pre­

parados son, en igualdad de peso, menos activos que e l estrad io l puro.

Nos referim os, pues a los esteres de l acido benzoico, prop ion ico, undecffico, va le rfan ico , 

e tc , cuyas actividades biologicas han mostrado un per f i l  de efectos que d ifie ren  considerable- 

m ente uno de los otros.

En nuestro trabajo se han u tiliza d o  e l Valeriana to de Estradiol en soluciôn oleosa, que co­

mo se sabe fué elaborado por JUNKMANN (c ie n tffico  de la  Casa Sobering de Berlin) esterlfican- 

do la  m olécu la  de estradio l con la  de l âcido va le rian ico , ta l y  como se encuentra en la  figura 

1, adquiriendo de este modo unos efectos de depôsito dobles de los que poseen e l benzoato y -  

propionato de estradiol.

En ap licacion  c lih ic a  se considéra que la  adm inistracion de 10 m g, de l preparado a una m u - 

je r adulta norm al de unos 60 kilos de peso m antienen sus efectos estrogénicos durante dos sema- 

nas; y  de la  m isma manera, dosis s im ilares a mujeres castradas, es capaz de conseguir una p ro -



■10-

CH2

CH2 / I l  CH2

CHc

C

CH 14

CHo A  8 V C H

CH,

CHg

Ao 8 \

A B

3 5 7

CHs CHg

CH2

Ç H,

C ^2

FENANTRENO
CICLOPENTANO

17

2

3

16

15

CH

CICLOPENTANOPERHIDROFENANTRENO ESTRANO

Fig. 1.



-11-

OH

1, 3. 5 (10) ESTRATRIENO

OH

ESTRADIOL

(estra -  1, 3, 5 (10) -  triene -  3, 17 beta d io l)

O -  CO-(CH2)g -  CHg

CH3

+CH3-CH2-CH2-CH2-COOH 

A cido  V a le rian ico .

ESTRADIOL VALERIANATO DE ESTRADIOL

Fig. 1.



-12-

life ra c iô n  fiâ o lo g ic a  d e l endom etrio (UFER) (297).

Dadas las particularidades de l preparado estrégenîco u tiliza d o  en los animales que com po- 

ne nuestro m a te ria l, fa c il  es pensar que estos individuos han sufrido un cuadro de hiperestronis- 

m o c r& iic o . Sabemos que cuando se adm inistra estrogenos de modo in in te rrum p ido  y  a largo 

p lazo , aparecen, despuês de sus efectos Asiolôgicos, p ro life raciones patolôgicas no deseadas -  

de tipo  especilfico, lo  que responde a l cuadro denominado hiperestrmüsmo yatrogënico.

La responsaMlidad de este tipo de in toxîcac idn  cron ica  horm onal comprende dos tLpos de 

factores distintos; por una parte, la  susceptîbilidad in d iv id u a l a la  respuesta, en re lac iôn  con 

la  m ayor o menor capacidad de l hfgado de destruir la  sustancia, y , por otra parte, la  com po- 

s ic idn  d e l preparado farm acologico u tiliz a d o , dado que, como a i  nuestro caso, si se trata de 

un estrogeno de sfh tesis son mas d i f ic i l  de degradar por e l higado y por tan to son mas toxicos. 

A l  margen de es to existen otras razones, como ocurre en los mecanismos de transporte, que -  

pueden enlentecer o acelerar ta accion horm onal,

Mas adelante analizaremos las respuestas de los organ os efectores estudiados bajo e l in f lu -  

jo  horm onal, después de un periodo, mas o menos largo de in tox icac iôn  cron ica, pero antes 

necesitamos hacer un estudio breve del itin e ra rio  que recorrera e l estrdgeno desde que se v ie r -  

te en e l torrente c lrcu la to rio  has ta que alcanza la  in tim id a d  ce lu la r ccm las consecuencias que 

de e llo  se derivan,

CARACT ERISTIC A DE LA ACCION HORMONAL

Antes de llegar a comprender la  pato logfa estrogenic a, nos creemos en la  necesidad de 

averiguar que es lo  que ocurre con los estrôgenos desde que son administrados de l exterio r has- 

ta que llegan a sus ôrganos efectores, a través de la  c ircu la c iô n , para e jercer sobre los m is - 

mos su accion correspondiente.

El conocim iento de la  farm acocinetica  de los estrôgenos, asi como de otras hormonas, ha 

sido m o tivo  de detenidos estudios por numerosos autores, a lo  largo de los u ltim es anos, lo -



-13-

grando sus resultados a traves de la  adm inistracion de la  sustancia a coraprobar en formas m ar- 

cadas con isotopos rad ioactivos, lo  que ha hecho posible poner en c la ro  problemas importantes 

de su b iod inâm ica , tan to en e l an im a l de labcHratorio com o en la  especie humana, Estos m u l­

tiples investigadores nos han suministrado in fo rm acion  sobre e l transporte de la  hormona, su 

m etabolism o y form a de e lim in a c iô n , modo de transferirse a los ôrganos efectores, union con 

los recep tores, asf com o e l mecanismo m olecu lar en e l in te rio r de la  cé lu la , Seguidamente 

estudiaremos estos puntos p<tt separados.

1 ,) TRANSPORTE

Se cœisideran las hormonas como mensajeros qufm icos que para e jercer su acciôn sobre e l 

ôrgano o te jido  efectc» necesitan, ante todo, llega r a é l. No cabe duda de que e l vehiculo 

depende, no solo de l m ed io  in tem o y la  c ircu lac iôn , sino ademâs se hace précise, que la  m o­

lécu la  horm onal, présente en e l plasma, se encuentre en estado lib re  y pueda llegar a los pun­

tos receptores especfficos a través de la  pared de los capilares,

Hoy en d ia , esta bien probado que en e l caso de la  m ayoria de las hormonas, las can tida - 

des que aparecen en e l plasma en estado lib re  son m uy teducidas, y  que la  casi totaHdad de 

la  sustancia esta fijada  a prote in  as plasmâticas especfficas, que desempefian, de este modo, 

la  funciôn de "proteinas de transporte" o "proteühas transpœtadoras" ,

De esta manera e l estrôgeno lib re  c ircu lan te  en la  sangre se reparte propoicionalm ente err* 

tre e l plasma y los hem aties, segun su a fin idad pŒ la  hormona, El estrôgeno plasmaüco se -  

asocia, en su mayor parte , con las proteinas vectrices del suero, calculandose que 2 /3  aproxi­

madamente c ircu lan  ligados a la  be ta-g lobu lina  y e l resto en form a lib re , Segun BAULIEU y 

ROCHEFORT (18) e l estradio l 17-beta es transportado en e l plasma por la  "Sex b inding plasma 

prote in" (S, E,P, ) y accesoriamente por la  transe or tina  (C , B, G ,) y  la a lbum ina, después pé­

nétra en los ôrganos periféricos segun un mecanismo to ta lm ente inocuo, bien ligado a estas 

proteinas plasma tic  as o , mas probablemente^bajo form a lib re . En la  actualidad existe una



-14-

gran disparidad de opiniones acerca de si las lipoproteîhas u otras fracciones son las mayores 

transportadoras de estrogenos circu lantes (101). La fraccion ligada a las proteinas constituye una 

form a de reserva (10),

Los hematies actuan tam bién como mecanismo activo  de transporte, considerandose que de 

la  fracc ion de estrôgoio lib re  un 2% de l estrad io l c ircu la  debilm ente unido a los hematies, Es­

tos hem aties cuando transpcvtan los estrôgenos, presentan c ie rta  activ idad cuya im portancia  en 

e l campo m etabô lico  todavia se desconoce (GOLDZIEHER) (101), Para e l caso de la  estrona es­

ta fracciôn  ligada a l e r itro c ito , asciende a un 15-20°/o,

Evidencian este hecho, los estudios de AXEUtOD y  V/ERTHESSEN (9) los cuales inyectando, 

en ovejas, estrôgenos marcados c < m i  C -14  encuentran la  hormona fijada  a los hematies.

Las formas conjugadas, com o e l sulfato de estrôgeno parece i r  asociada a la  seroalbûmina 

enlazando cada m o lécu la  de a lbum ina unos 50 de estrôgeno; de la  m isma form a, y  por lo  que 

se sabe has ta ahora, los glucorônidos estrogénicos tam bién se encuentran unidos a las proteinas 

plasmaticas (102),

En un u ltim o  comentario se re la ta  la  im portanc ia  funcional de estos transportadores horm o­

nales, depend!endo la  acciôn horm onal sobre e l efector, de dos factores:

a) De la  solidez de l enlace con la  proteiha v e c tr iz :

-S i e l enlace es sôlido, la  libe rac iôn  horm onal en los tejidos sera d i f ic i l  y  lenta ,

-En e l caso contrario ,s i e l enlace es més la b il,  la  liberaciôn  sera mas rapida,

b) De la  cantidad de transportador existen te en e l plasma, y  por supuesto, de l po tenc ia l de 

fija c iô n  de l m ism o,

2 .)  METABOLISMO

Incorporado los estrôgenos en e l torrente c ircu la to rio  y  vehiculizados por los mecanismos ex­

puestos, efectua algunas vueltas por e l m ism o, y van a alcanzar e l higado y  otros tejidos (endo- 

m e trio , m am a, in testino , e tc ,)  don de sufriran m odificaciones substanciales, tan to activandose 

como in  activandose. Esta u ltim a  acciôn de l dom in io  princ ipa lm ente hepatica, hasta e l m om en-



-15-

to es la m e jo r conocida, y  tiene como consecuencia transform ât estrogenos m uy activos en 

compuestos menos efectivos, Los procesos de inac tivac ion  consisten fundam entalmente en 

la  rotura de los an illos arom atic os A y D, en la  h ld rox ilac ion  de la  m olécu la  y en su con ju - 

gaciôn.

El estradio l se conv ie rte  rapidaraente en estrona, y  esta asim ism o, se oxigena en su -  

C -16 formando e l a n illo  ceton ico  D , que se convierte  en gran parte en estrio l (figura 2),
OH O

3, 17-beta-Estradio l Estrona

O OH

Î . . . O H

/ \ / \ y

. . . O H

A / \ /
16, H idroxiestrona (fo rm acion  de un a n illo  D ce to l) Estriol Fig. 2

Tal degradacion tiene lugar por una serie de e tapas in term edias que vienen a exp licar e l -

gran numéro de m etabolites hallados en la  orina. La m ayoria  de los m etabolitos producidos por

e l higado son, sin embargo, todavia desconocidos e incluse se piensa que sea de naturaleza no

esteroidea producidos por p igm entacion d e l m ismo nûcleo esteroideo, T iem po a tras se cre ia

que la  progesterona activaba la  transformacion de los estrôgenos en estrio l. Esta hipôtesis o r i-

g inaria  de SMITH y SM ITH han sido descartadas.



-16-

La conjugacion de los estrogenos, en su mayor parte la  estrona, se lle va  a cabo con e l 

acido g lucoron ico, a p a rtir d e l glucogeno, y una pequefla proporcion con e l acido su lfu ri- 

co , formando sulfatos, prevenientes de aminoacidos azufrados, formandose asf los estroge­

nos corabinados: g lucw onato  estronico y sulfato estronico, compuestos esteriftcados de ca - 

racter hidrosoluble y  por tan to fa c ilita n  la  eUm inaciôn de la  hormona por la  o rina, b ilis , 

heces, sudor, e tc.

La funcion hepatica, en cuanto a l m etabolism o norm al de los estrogenos, esta perfec- 

tam ente demostrada en su caracter de in h ib ic io n , El hecho de considerar a l higado como 

organo c a p ita l en e l m etabolism o de los estrogenos, lo  pone en evidencia los numerosos 

estudios expérimentales practicados a este respecto que demuestran la  estrogenolisis hepa­

tic  a,

PEREZ y PEREZ (232) ha observado en vac as, conejos y perros relaciones perfectam en- 

te Claras entre insu fic ienc ia  hepatica y  sin dromes hiperestronem icos, relacionados sin duda, 

con alteraciones profundas en la funcion estro Iftica  de l higado.

Distintos tipos de lesion es expérimentales y c lin ic  as de l higado, se ha observado que se 

asocian con una activ idad  b io log ica  aumentada de los estrogenos, Asf, GLASS en sus expe- 

riencias llevadas a cabo sobre perros hepotointoxicados con te traclururo de carbono, en u l­

tim a  instancia, aumento la  concentracion de estrogenos en sangre, HEESS (126) ha descu­

bierto  sfntomas de hiper es tronismo en ovejas enfermas de hepatosis degenerativa; y H AM - 

MEL (120) observa lo  m ism o en vacas intoxicadas pea: arsenicales,

TOLBAT (293) rea lize  experiencias demostrativas de l papel de l higado en e l metabolis. 

mo de los estrogenos, A ratas impubères, a las que se habfa destruido funcionalm ente e l 

hfgado con tetracloruro de carbono, se demostrô claram ente que con pequenas cantidades 

de estrogenos se conseguian efectos m axim os, m ien tras que estando e l higado norm al s iem - 

pre se necesitaban dosis m uchisim o mayores para conseguir los mismos efectos,

ZONDEK (320) y HELLER (127), entre otros autores, seflalaron una dism inucion de la  ac -



-17-

tiv id a d  b io lôg ica  de l estradio l cuando este era incubado en cor tes o papillas del higado, asi 

com o en es trac to de células de l te jid o  hepatico, PEARLMAN y GLASS han inoculado estro­

genos en e l h igado, apreciando la  pérdida de activ idad de los mismos.

JOHUSTON (152) demostro que los estrôgenos eran rapidam ente in  activos cuando se co - 

locaba e l Ifqu ido de perfusion en presencia de higado, cosa que no ocurria  cuando la  expe- 

r ie n c ia  se hacia con pulm ôn o corazôn.

GOLDEN y SEVDIINGHAUS (100^ y HANAHAN (121) y  su escuela han demostrado tam ­

bién, que m ediante in jertos ovaricos en e l âtea esplacnica, los estrôgenos producidos por 

los mismos eran b io lôg ica  men te inacüvos.

Por prim era vez en la  especie humana, EVANS y  co lb , (80) en nueve pacientes se lec io - 

nadas con funciôn hepatica norm a l, cateteiiz<u:on la  vena hepatica e inyectar on grandes can­

tidades de estrôgenos por v ia  intravenosa, observando que la  concentracion de los mismos en 

la vena suprahepatica era mucho menor que en la  venas periféricas, lo  que pretende ind icar 

que la  sangre venosa a l atravesar e l parénquima hepatico es desprovista, en gran parte, de 

su concentracion de estrôgenos,

Sin embargo otros autores observan respuestas contrad ictorias, HOOKER (141) y  VAN 

WAAGENEN (301) no han com probado en estudios expérimentales que la  inyeccion  in traesp lêc- 

n ica de estrôgenos provoque una dism inuciôn de la ac tiv idad  de éstos, Todo es to viene a demos- 

trar que la respuesta de la  distintas especies animales no es exactam ente ig u a l en todos los c a -  

sos,

Asim ism o, GOLDZEHIER (102) recientem ente, opina que es sorprendente que siendo de tan­

ta magnitud la  corre lac iôn  entero-hepa tica de estrôgenos, se a lté ré  tan raramente e l balance 

estrogénico de l organisme en las enfermedades hepato -b ilia res. Es mas, a firm a, que no se sa­

be, a c ienc ia  c ie rta , si los cuadros de ginecomastia observado ocasionalmente en enfermos con 

cirrosis hepatica de Laennec se deba a un fa llo  de la  c ircu lac iôn  o a un desorden del m ismo m e ­

tabolismo esteroideo hepatico.



-18“

Independientem ente de l higado, la  mucosa in tes tina l in te rv iene también en e l m etabo lis­

mo estrogénico, siendo capaz de conjugarlos, Coméntabamos anteriorm ente acerca de la  ve­

locidad m etabo lica  de aclaram iento a través del higado, y se ha observado que un tercio  apro­

xim adam ente de l aclaram iento de estrogenos corresponde a te jidos fuera del area esplacnica. 

En la  rata lo  han demostrado DE HERTOG y colb. (63) en 1.970 hallando un aclaram iento ex - 

trahepâtico m in im o  de un 20 a 40^o de l in d ice  to ta l de aclaram iento de estrôgenos, lo  cua l es 

com parable con observaciones indicadas en la especie humana.

Estudios practicados en mujeres con carcinom a de m arna, con metastasis hepatic as y co n - 

siguientes ic te r ic ia , se ha evidenciado que e l aclaram iento de estrôgenos, a partir de l plasrha, 

era mucho mâs lento pero e l m etabolism o estrogénico no estaba a lte r ado en otros respectos. En 

esta m ism a experiencia se ha visto una marcada captura de estrôgenos radioactivos libres por 

e l tum or m am ario , nôdulos linfoides metâstasicos y por la mama norm al y te jido  adiposo, c u - 

yo patron de radiom etabolitos de estrôgenos libres era esencialmente s im ila r a l logrado en e l 

plasma (PEARLMAN y colb. (230) en 1. 969).

Investigaciones recientes observan que cuando se inyectan estradiol o estrona marcados, 

por v ia  intravenosa, alrededor de un 50^o, de la  rad ioactiv idad aparecen en la  b ilis  y menos 

de lOfo en heces, lo  que demuestra la  existencia de una c ircu lac iôn  entero-hepâtica activa 

y e ficaz , y una reabsorciœi entérica. En este proceso in te rv iene  la  conversion de c ie rta  por- 

ciôn d e l estrôgeno en sulfatos que pueden ser h idrolizados y reabsorvidos por e l trac to in te s ti­

na l y, quizâs u lte rio rm ente , conjugados nuevamente como sulfatos o glucorônidos (101,102).

Estas observaciones in  die an que las formas conjugadas de l estrôgeno son sustancias b io lo ­

gie amente activas asumiendo un aspecto im portante y bastante com plicado en su m etabolis­

mo. Es to deja de lado, e l antiguo concepto, de que las formas conjugadas eran meramente 

productos de excreciôn inactivos, lo  cua l hoy en dia no puede seguir manteniéndose, entre 

otras cosas, por la tr^ascendencia c lih ic a  que puede tener los mecanismos que intervienen en 

la conjugacion.



-19-

3 .)  REACTIVACION

El higado a parte de su funcion estrogenolftica desempena, ademas, segun se ha demos­

trado en roedores, una funcion opuesta, cua l es la  de ac tiva r los estrogenos, transformando 

compuestos con d e b il accion estrôgena en otros W ologicam ente mas activos.

En estudios de RYAN (246) demuestra e l autor, que en determinadas condiciones, e l h i­

gado es capaz de s in te tiza r estradio l por conversiôn a traves de la  estrona.

De otra parte, e l u tero (concretam ente e l endom etrio) se ha revelado en los u ltim os -  

tiempos como un ôrgano fundam entalm ente de actlvaciôn  estrogênica, hasta e l punto de que 

no se ha prestado la debîda atenciôn a l papel que tiene la  mucosa uterina en la  genesis de 

las estronemias en general.

Mas recientem ente, JENSEN y JACOBSON (148) han estudiado los génitales de la  rata so- 

metidos a dosis de estrad io l tr itîa d o , comprobando la  retenciôn de l isôtopo rad ioactivo  por 

los ôrganos estrôgeno dependiente; efectuando subsiguientemente un anâlisis cromatogrâfLco, 

indicaron que no habia tenido lugar ninguna transformacion quunica de la  m olécu la  de estra­

d io l, Cuando este proceso experim enta l fué repetido con estrona rad ioac tiva , esteroide con 

solo un décim o de ac tiv idad  estrogênica respecto a l estrad io l, la  rad ioactiv idad  retenida por 

los tejidos efectores era debido a l estradio l m etabolicam ente derivado de la  estrona. Estas 

observaciones perm iten deducir que en la cé lu la  uterina, e l estradiol no es m etabolizado y 

su acciôn es debida solo a su presencia y  no a su transformacion en m etabolitos, Igua lm en­

te ocurre en los turaores m am arios hormono-dependiente, en donde ELUS y  BERNE (76) en 

1 ,969, estudiando la  captaciôn  de esteroides triüados en tejidos de m am a cancerosa, p rac- 

tican crom atografia de los mismos, tras extraerlos de los te jidos en estudio, y  observan una 

fa lta  de conversiôn m e tabo lica  del estradiol, m ien tras que la  conversiôn es pa rc ia l para la 

progesterona y , en gran escala, para la  testosterona,

U ltim am ente  se ha comprobado que incubando trozos de utero de rata madura con es­

trona y esbradiol 17-be ta , y comparandolo con incubaciones de uteros de ratas inmaduras



-20-

y ratas ovariectom izadas, la  interconversion de estrona y estradiol 17-be ta , en este organo, 

esta en funciôn de la  madurez de l a n im a l, de la presencia de ovarios y de l estadio de l c i ­

c lo  estral (PACK y BROOKS) (226).

El organlsmo, pues, depend!endo de sus necesidades, esta capacitado para transform ai 

estrôgenos h ipoactivos en otros de franca activ idad b io lôg ica , de manera que, e l n iv e l san­

guin eo de esteroides en form a a c tiva , no depende solamente de la  fuente de producc iôn ,s i­

no d e l com portam iento recfproco de l endom etrio, de l hfgado y , posiblem ente, de otros te ­

jidos .

4 . )  RECEPTORES

Numerosas investigaciones in  ten tan poner en claro e l mecanismo ih tim o , en v irtud  del 

cua l, los estrogenos u otras hormonas se ponen en con tac to con sus ôrganos efectores para -  

producir sus resultados especfficos,

Haciendo un estudio generalizado de todos los tirm inos  que se manejan en este senti do, 

llegamos a en tender por ôrgano e fecto r: "Aquellos en e l que los efectos de los estrôgenos 

son mâs caracterfstLcos y évidentes, y  en donde se desarroUan las accion es mâs especfficas".

Para que las acciones biolôgicas puedan manifestarse es necesario tener en consideraciôn 

très hechos:

a) una particu la r sensibilidad de l te jid o , variable en los distintos ôrganos e individuos,

b) capacidad de l m ism o para f i ja r  e l esteroide c ircu lan te .

c) un po tenc ia l de respuesta adecuado.

La exp licac iôn  de estas premisas viene determ inada por e l concepto de receptor, asf co ­

mo por su loca lizac iôn  y modo de actuar, mecanismos merced a los cuales, puede com pren- 

derse las caracteristicas de la acciôn horm onal. Es un hecho évidente que, en ausencia de 

receptor la hormona es in a c tiva  y , de l m ismo modo, cuando se pierde e l va lor funcional de 

este, la sustancia horm onal no desarrolla su funciôn.

Se entiende por "punto receptor" e l resultado de la in  ter acciôn entre la  m olécu la  horm o-



-21-

n a l y e l puente especifico don de se conecta o se "engancha" con e l organo efector u organo 

dlana ( " ta r je t" ) .  De la  m ism a man era, investigadores de l Karolinska Hospital (315), dan do 

un sentLdo mas a m p lio  a l concepto de receptor, lo definen com o: "Una entidad m olecu lar 

consistente en un lugar recep tive , un s itio  e jecutivo y un mecanisrao acoplador". Cada uno 

de estos componentes juegan un papel esencial en la  transmision de l mensaje horm onal por 

toda la  ce lu la ,

El lugar recep tivo  puede ser defin ido como e l pun to in ic ia l de in te raccion  esteroidea, 

es to es, e l n iv e l en e l cu a l la  in fo rm acion  de la  hormona es transm itida a la ce lu la . Men 

en la  superfic ie , como en e l caso de los peptidos, o Men, en diferentes localizaciones ce - 

lulares com o parece ser ocurre en los esteroides.

Siguiendo esta in te racc ion , e l mensaje de la  hormona es transferido median te un méca­

nisme acoplador (en z ig -zag ) a lugar e jecu tivo  "e " .  Este lugar puede ser, una parte de la  

m ism a o de otra m o lêcu la  ( f ig , 3 , a y  b respectivam ente), e l cua l recibe la  in form acion de l 

lugar receptivo  "H " y  la  transm ite. Men, como mensaje a m p lif ie  ado, o Men, como mensaje 

en c lave  a los diverses lugares de la  ce lu la  que ccmsiguientemente activaran la  m aquinaria 

m e tabo lica  responsable en la produccion de respues tas hormonales especificas.

H e — ^ E fe c to  H W Efecto

/
c

F ig. 3: Tomada de WIRA, ROCHEFORT y BAULIEU.



-22-

Una vez que este lugar receptivo  "H " ha iden tificado  a la  hormona por d iscrim inacion se­

le c t!  va, y  de que e l mensaje ha sido transferido a l lugar e jecu tivo , e l papel de la  hormona ha 

term inado y  esta es liberada ( f ig . 3 c ),

Con esta de fin ic idn  de receptor, " in  m en te ", algunas de las posibilidades que pueden te -  

nerse en eu en ta para la  aparicidn de efectos observados, sean sencillos o m u ltip le s , siguiendo 

la  estim ulacidn horm onal ser an consignados.

H

H

H

H

H

Fig. 4 (BAULIEU y colb. )



-23-

La figura  4 a, ilus tra  un receptor senc illo  que, siguiendo a la  in teraccion horm onal, da 

com o resultado la  in ic ia c io n  de varios sucesos m etabolicos (reflerese a los nos, 1, 2 , 3, 4), 

Una a ltem a tiva  de este mecanisrao se ve en la  figura 4 b, que describe la  existencia de dos 

diferentes juegos de receptores (R^ y Rg) que van a dar lugar a efectos metabolicos separa- 

dos y  diferentes. La tercera posib ilidad ( f ig , 4 c) rejaresenta una situacion en la  cua l un re ­

ceptor In ic ia  un acontecim iento en p a rticu la r, dependiente de su loca lizac iôn  en la  cê lu la  

y , entonces, este m ismo receptor es transferido o translocado con a ireg lo  a la  in teraccion 

horm onal, vo lviendo a conceblr nuevos sucesos m etabolicos. En una cuarta a ltem ativa  -  

( fîg . 4 d) la  hormona una vez u tiliz a d a  por un p rim er receptor, es transferido a un segundo 

receptor con la  consiguiente aparicidn de efectos por separados en cada punto receptor, R -  

na lm ente  la  fig , 4 e, ilus tra  la  posib ilidad de d ife ra ic ia c io n  m etabo lica  de la  hormona en 

m etâbolitos que subsiguien tem en te in teractuan con sus respect! vos receptores,

A tenor de cuanto hemos comentado sobre las diversas modalidades de enlace entre los 

puntos receptlvos y  la  m o lécu la  horm onal, haremos un as consideraciones sobre la na tura le - 

za de ciertos puntos receptores, dado que, unam îsm ^ hormona puede tener varios recepto­

res de distintas natura leza, lo  que e xp lica ria  la d ife rencia  en las respuestas de los ôrganos. 

Entre las diversas hipotesis que in tentan exp lica r este problem a, parece ser, aunque no 

se puede concebir de un modo un ita rio  su modo de accion, que puede es tablée erse una re - 

lac iôn  entre e l punto receptor y  la  presencia, en la  memürana de la  cê lu la  efectora, de la 

enzim a adenilc ic lasa en este m ismo punto. Esta hipêtesis es tanto mas satisfactoria cuanto 

que no existen una sino varias adenilciclasas, que correspmderian a las distintas na tura le - 

zas de los receptores, Mas adelante detallaremos estos comentarios a l hablar de las teorias 

de SUTHRLAND.

La retencion y  eventual destino de los estrogenos en los diverses tejidos de animales y 

especie humana, han sido medidos en estudios disenados para explorar la  accion horm onal.



-24-

por diverses autores,

JENSEN y JACOBSON (148) en 1,962 inyectando dosis fîsio lôgicas de estradiol tr it ia d o  a 

ratas inm aduras, y  m id iendo  la  concentracion de rad ioac tiv idad  en varios te jidos, encontraron 

que en los ôrganos estrogeno-dependientes (utero, vagina e hipofisis) tenfan patron es carac té - 

ris tic  os de rapida absorcion horm onal y retencion pre ferenc ia l, hecho que no era com partido 

con tejidos no efectores como e l h igado, sangre y musculo esquélético.

En e l carcinom a de m am a ELLIS y BERNE (76) han hecho estudios in  v itro  sobre la  captu­

ra de esteroides tritiados en la  grasa, musculo, mama norm al y te jido  tum oral en 73 mujeres 

que padecian este proceso. Preopera to ri am en te fueron ad m inis tr ados por v ia  venosa, dosis tra - 

zadoras de testosterona, progesterona y estradiol, tomando nuestras de te jid o  durante la  ope- 

racion. Analizados los extractos de te jido  por conta je  de cen te lleo  y crom atografia  sobre pa­

pe l, fueron obtenidos los patrones de captura en cada grupo de experimentos por correlacion 

de los nieveles tisulares de la  rad ioactiv idad , encontrandose que e l estradiol era retenido por 

la  mama norm a l y por e l te jid o  tumor a^  por period os de has ta 4 horas, m ientras que la  testos­

terona era liberada constantemente por e l te jido  norm al y  tum ora l, despues de una rapida cap­

tura in ic ia l.  E l m ism o efecto  se observé en e l te jido  tum ora l con la  progesterona.

KŒ ENM AN y DUKES (163) en un trabajo s im ila r, comprueba tam biên la  capacidad del 

sobrenadante de u ltracen trifugac iôn  a a lta  velocidad (c itoso l) de homogenados de carcinom a 

m am ario , te jido  g landular y grasa, y  su hab ilidad para unirse a l estradil 17-beta  tr it ia d o . N O T I­

DES (215) en 1,970 llega  a la  m ism a conclusion estudiando utero e hipofisis de ratas tratadas con 

estradiol 17-beta tr it ia d o .

Segun K OR EN MAN y DUKES (163) es tentador sugerir que la  union especifica del estradiol 

a c itoso l es un prerrequisito para la estim ulab ilidad horm onal de l carcinom a de mam a.

TALWAR y co lb . (287) en 1. 964 haciendo un analisis de la fraccion sobrenadante en crom a­

tografia de Sephadex, ind icé  que e l estradiol estaba uni do a uns macromoléculas de tamaflo apa-



“25”

rentem ente d iferente prescrites en e l c itoso l y en e l nucleo de las células uterinas. Estas 

son de orden de un as 16. 000 en la  ce lu la  utérin a (TOFT y GORSKI) (292) y fac ilm en te  

saturables por una concentracion horm onal prôxim a a la  concentracion fis io lôg ica ; esta 

caracteristica perm ite  probablemente l im ita r  la  respuesta ce lu la r en caso de inundaciôn 

horm onal in tem pestiva.

Dos aflos mas tarde TOFT y GORSKI (292) por m ed io  de u ltracentrifugaciôn en gra.- 

dientes de sucrosa, fueron los primeros en caracterizar este ccm p le jo  m acrom o lécu la -c i­

tosol com o teniendo un coe fic ien te  de sedimentaciôn de 8-10 S, En 1,967 esta m acrom o­

lécu la , cônsiderada en parte como una protefha, la  fué descubierta por BAULIEU y co lb . 

una a lta  a fin idad esteroespecifica para moléculas de estrogenos. La extraciôn de un re­

ceptor nuclear de estrad io l, sedimentando alrededor de 4 -5  S fué llevada a cabo, con 

clo ruro  potasico d ilu id o , por JENSEN y co lb .

Es un hecho, pues, que un transporte in trace lu la r de l estradiol es muy probable. En 

efecto , cuando e l es trad io l llega a la cé lu la  utérin a, se liga  a la  protefna 8-10 S del c i ­

tosol que préexisté a su llegada, para que en instantes siguientes esta protema disminuya 

en e l c itoso l m ientras que en los nucleos aparece la  entidad protéica 4 -5  S de e spec ific i- 

dad y  de afin idad m uy semejante, la  cua l se le  puede lla m a r "n e o -receptor nuc lear". Es*, 

to ha sido vé rifie  ado por m edio de autorradiografia y  fraccionam iento tisular por STUMPF 

y ROTH (284) en los nucleos de células m iom etria les y endometriales.

Parece ser que este neo-receptor nuclear procédé de l receptor c itosô lico  por trasloca- 

ciôn sim ple o por m od ifie  acion es con form acionales o estructurales. Otra a ltem ativa  es que 

se trata de una protefna nuclear activada por e l conjunto estradio l-receptor c itosô lico .

En un û jtim o  c r ite r io , se opina, que parece ser que los receptores citoplâsm icos y -  

nucleares son poco diferentes, pues to que es posible disociar y reasociar a l receptor c ito -  

p lâsm ico en sub-unidades 4 S que son m uy parecidas a l receptor nuclear (ERGOS, ROCHE-



-26-

FCHIT y BAULIEU) (244), Existen a l menos, dos n iveles de especificidad en la celu la 

efectora, uno c itop lasm ico  destinado a re c ib ir e l estrad io l y  otro nuclear destinado a 

Interactuar con e l com p le jo  receptor c itop lasm ico -es trad io l. De todos modos la  exac- 

ta secuencia de acontecim ientos, asi como e l eventual destino de l receptor y e l estra­

d io l. a n iv e l c rom atico , siguen sin estar establecidos.

En sfntesis, podemos conc lu ir d ic iendo que, los experimentos realizados con es­

trogenos m arc ad os con t r i t io  perm iten deducir que los ôrganos efec tores poseen recep­

tores (citosoles o de otra indo le) que captan y  retienen la  hormona durante largo tiem- 

po, e l cu a l sin aparente a lteraciôn qu im ica  queda incorporada a la  ce lu la .

5 .) MECANISMO DE ACCION DE LOS ESTROGENOS A NIVEL CELULAR

Esta cuestion, hoy en d ia , de sumo interes, esta sometida a estudio por muchos 

investigadores, con la preocupaciôn, ante e l problem a que se présenta, de cômo una 

sustancia horm onal puede in f lu ir  tan considerablemente sobre la constituciôn es truc tu - 

ra l y m etabo lica  de ciertas células de u i  organisme, no haciendo las sobre otras, cuan­

do en realidad la  com posiciôn genêtica de todas ellas es idên tica  en una misma eco- 

nom ia.

Las marcadas diferencias en las respuestas ante e l estim ulo horm onal, de los d i­

verses tipos celulares, asi como la  especificidad b io lôg ica  en re laciôn cœi la  estructu- 

ra qu im ica  de la horm ona, es un tema de actualidad que preocupa a los bioquim icos 

de la  endocrinologia.

Se sabe que las moléculas de estrôgeno son captadas y retenidas de modo d e fin i­

tive  por diversas proteinas receptoras, tanto nucleares como citoplasm âticas, en aque- 

llos te jidos estrôgeno-sensibles; este conocim iento v iene en apoyo de la hipotesis de - 

que células especificas, provistas a su vez de receptores especificos, se unirfan a de-



-27-

term inadas hormonas para p e rm itir la  form acion de un com ple jo  especifico horm ona l-re - 

ceptor.

A esta suposicion se terc ian dos premisas fundamentales:

1) Por una parte, la  naturaleza qufm ica de l receptor (estudiada en apartado a n te ­

rio r) .

2) Por otra parte, se présenta la  incogn ita : (Que es lo  que ocurre una vez que e l 

receptor ce lu la r esta unido a la  horm onaî.

A ctua lm ente  existen varias hipotesis que in tentan exp licar este segundo problema.

-E l p rim er concepto, a l respecto, considéra que e l com ple jo  horm onal m od ifica ria  

las propied ad es de la  membrana ce lu la r, incrementando su permeabdlidad y provocando 

un cam bio en la arquitectura m olecu la r de esta, que fa c iü ta r ia  la entrada de de te rm i­

nado substrato a m oléculas c o f actor.

-Para le la  a esta opinion existe e l pensamiento de otros autores que suponen que la  

hormcxia a c ti varia alguna m olécu la  proté ica preexistente, a través de ciertas m o d ifica c io - 

nes sutiles en la conform aciôn de la protefna dando lugar a un aumento de su activ idad  

enz im â tica . La a lte rac iôn  de la  estructura y  propiedades de una protefna que sigue a su 

com binaciôn con una m olécu la  pequefla se denomina efecto alostérico. Este enlace en un 

punto alostérico cam bia la  conform aciôn de la protefna y m od ifica  su activ idad enzim â­

tica .

Estos efectos alostéricos han sido demostrados por VILLEE, HA GERMAN y JOEL (306) 

en la  regulaciôn de la  activ idad de la  transhidrogenosa estrôgeno-dependiente a n iv e l de 

los ôrganos efector es estrogénicos: m iom e trio , endom etrio, m am a, placenta, etc.

Algunos autores id e n tifica n  una de las subunidades de la adenilciclasa en e l punto 

a lostérico (véase mas adelante).

-H ipotesis que puede guardar c ie rta  re laciôn con la anterior, es. la aducida por -



-28-

FRED FOX(90), por m edio  de un mecanismo activo de transporte, El fundamento de este 

procéder se ve rifica  a través de un portador protéico cuyo modo de actuar es s im ila r a 

como lo  hace una puerta g ira to ria  o e l tam bor de un revo lver, ta l y  como ilustra  la  f i ­

gura 5. Un transformador proté ico (a) puede capturar una sustancia "S" que se ha lla  en 

soluciôn fuera de la  membrana y tiasladarla  a l in te rio r de la  cé lu la  en donde la  concen­

tracion de "S" es m ayor que en e l espacio extrace lu la r, Cuando "S" se une a la  p ro te i-

superfic ie extrace lu lar

superfic ie in trace lu la r

energia
m etabolica

CI
Fig. 5. Mecanismo de transporte activo.

na, esta cam bia de estructura, a l objeto de adoptar una posiciôn que le  perm ite  su ro ta - 

c iôn. A l  depositarse la sustancia problema en e l espacio in trace lu la r (c) la  protefna vu e l- 

ve a adquirir su forma in ic ia l  en estado in m o v il (d). Un a porte de energia por parte de 

la cé lu la  puede m o d ifica r la estructura de la protefna (e) perm itiendole  g ira r h a c ia la  su­

pe rfic ie  exterior en donde vuelve a adoptar la forma in m o v il p r im itiv a .



-29-

Otros vectores proteicos son capaces de transportar sustancia de baja concentracion 

in trace lu la r hacia e l ex te rio r, en donde, la  sustancia se encuentra en cone en trac iones -  

mas altas. En sfntesis, podemos decir que este mecanismo de transporte ac tivo  tiene co­

mo propiedad e l pa so de elementos entre dos medios diferentes que se encuentran a d is- 

tin to  grado de saturacion, con la  cualidad de actuar a contracorriente, vehiculando sus- 

tancias de lugares poco concentrados a otros con mayor grado de concentracion.

-A  tenor de esta teorfa, surge e l mecanismo de pinocitosis, procéder m uy pa rticu ­

la r cctti que la  ce lu la  se provee de elementos extracelulares, MCRÎCARD (205) ha estuV 

diado los efectos de las accion es hormonales sexuales y las m odificaciones aparentes de 

las membranas^ observadas a l m icroscopio e lectron ico a aumentos de 100,000 diametros, 

A firm a , que, bajo la  in fluenc ia  de hormonas esteroideas en e l e p ite lio  vag ina l y de l 

utero, en contacte con la  lam ina basal, la  membrana ce lu la r basal puede ser asiento 

de numetosas imagenes de pinocitosis que traducen la  penetracion de sustancias, a l pa- 

recer, de tipo horm onal, en e l e p ite lio  de d iferenciacion.

-Recientemente estan m u y  en boga las teorias de l Nobel SUTHERLAND y co lb ,

(39, 243, 285) los cuales im p lican  la  in tervencion de dos elementos: una enzim a: la 

adenilc ic lasa, y un nucleotido : e l A M P -c fchco , como importances mediadores de la  -  

accion horm onal. Esta hipotesis se basa en acciones a través de mensajeros, sin que -  

la  hormona pénétré en la  cé lu la .

En 1,960 la  Escuela de SUTHERLAND (126) estudiando e l mecanismo de accion 

de la  adrenalina, de la hormona corticotropa (A C TH) y e l glucagon publicaban las -  

conclusion es de sus trabajos sobre un "m ensajero” de accion hormonal a n iv e l ce lu la r: 

e l adenosin 3 ' ,  5" monofosfato o A M P -c fc lico .

Dos afios mas tarde los m ismo autores pudieron locaüzar, a n ive l de la  m em bra­

na ce lu la r (en hematfes de paloma) la  enzim a, que ca ta liza  la form acion de l A M P -c f-



-30-

c lic o . Fué precise llega r a 1,965 para que la  teoria  del 2 ''mensajero fuese precisada y  

com pletam ente form ulada, a la vez que reconocia, en c ie rta  m edida, una naturaleza 

enzim âtica  y una lo ca liza c iô n  en la membrana, a los receptores celulares de laacciôn 

ho rm m a l.

El A M P -c fc lico  es un m ononucleôtido compuesto por una base nitrogenada: la  ade- 

n ina, una pentosa: la  ribosa, y una m olécu la  de âcido fosfôrico (f ig . 6).

Adenina

II
HC C

N

N

(beta)
O

1 C CH.

OH

OH

O

Fig. 6. Adenosin 3 ', 5 '-  monofosfato c ic lic o  (3 ', 5 '-  AMP -  c icUco).

La particu laridad de este com ple jo  reside en la  esterificaciôn no de una, sino de 

dos funciones âcidas de l âcido fosfôrico, localizados a n ive l de los carbonos 3 y 5 de 

la ribosa ( f ig , 6), lo  que perm ite  la formacion de un c ic lo , e l cua l condiciona la ac-



-31-

tiv idad  b io lôg ica de l A M P -c ic lic o . Por eso, si por hidrô lis is se interrum pe uno de los en­

laces es teres, e l nucleôtido  se hace inac tive . El ca tabo lito  fis io lôg ico  del A M P -c ic lico  es 

e l adenosin, 5 "monofosfato (5 " -AMP) que résulta de la  h idrô lis is de l enlace a n ive l de l -  

carbono 3 de la ribosa, y  por ende résulta ser in a c tivo .

La form aciôn de este nucleôtido es ca ta lizado por la  adenilc ic lasa, enzim a que se 

encuentra loca lizada  en la  superfic ie in terna de la  membrana ce lu la r, en presencia de ade­

nos in -tr i fosfato (ATP) e iones Mg. consider ado s como substrates necesarios en la  b iosihte- 

sis de A M P -c ic lic o . Por contra, este nucleôtido es inactivado por una fosfodiesterasa que 

le  transforma en su ca tabo lito  in a c tivo , e l 5 "-A M P .

De esta manera, la tasa de A M P -c ic lico  in trace lu la r esta regulada por e l equ ilib rio  

de las reacciones de su sintesis y de su degradaciôn. El aumento de la  tasa puede resul- 

ta r, bien de la  acüvac iôn  de la  adéhilc ic lasa, bien de la  in h ib ic iô n  de la  fosfodiestera­

sa, o bien de las dos acciones simultâneas. Si estos mecanismos de activaciôn e in h ib i­

ciôn se inv ie rten , im p lica n  la  cafda de su concentraciôn in trace lu la r,

Jun^ô' a las hormonas (prim er mensajero), algunos agentes farmacolôgicos pueden 

actuar sobre la  tasa de A M P -c ic lic o ; e jem plo de e llo  son las m etilxan tinas (cafe iha, teo- 

f i l in a )  las cuales inh iben la fosfodiesteras^ y e l fluoruro de sodio que activa  la  aden ilc i­

clasa, consecuencia de la  cua l se eleva la  tasa in trace lu la r de A M P -c ic lico .

La adenilc ic lasa, protagonista de la  sintesis de l A M P -c ic lic o , es una enzim a de na­

turaleza todavfa im prec isa , dado su d i f ic i l  estudio analitLco por su particu la r lab ilid a d ;n o  

obstante, en e l c r ite r io  de algunos autores, puede tratarse de una lipoprote ina, cons titu i- 

da por dos subunidades: una "regu ladora", que m ira  a l liqu ido  extrace lu la r, y  otra "ca ta - 

l i t ic a " ,  cara al c itop lasm a, que constituye su lugar activo . La subunidad " régu la triz  o re ­

guladora" puede estar idenü ficada , en e l sentir de algunos autores, con un punto a lostéri­

co , receptor de la  accion horm onal. No obstante id e n tifica r la naturaleza del receptor con



-32-

la adenilc ic lasa , en e l m om  en to actua l, no esta demostrado, aunque la existencia de va­

rias adenilciclasas podria establecer una re laciôn entre estos. Anteriorm ente a l hablar so­

bre e l ccflicepto de receptor, se a tribu ia  c ie rta  dependencia de este con la  d istin ta natu­

raleza de la  aden ilc ic lasa , dado que esta, aislada en un determinado te jid o , es, en ger 

nera l, activada por una hormona especifica, mientras que no lo  es por otro tipo  de hor­

monas.

Considerados estos aspectos sobre los mediadores de la  acciôn horm onal, pasamos a 

estudiar la  secuencia de su actuaciôn.

Hormona

sajero

Inactiv idad
hormonal.

EFECTOR CELULAR

Fosfodiesterasa

AM F c ic lic o  (2° mensajero) AMP

Enzimas 
Perm eabilidad etc

Respuesta fis io lôg ica  
especifica.

Fig. 7. Representaciôn esquematica de l mecanismo de acciôn de las hormonas por m edio de l A M P -c ic lico . 
(Segun SUTHERLAND y co lb . ).

La hormona esteroidea o 1* mensajero, una vez segregado, es transportado hacia e l 

ôrgano efector y , una vez reconocido por su receptor ce lu la r especifico, da lugar a la -  

estim ulaciôn de la aden ilc ic lasa : constituye la  1^ etapa, llam ada de "detecciôn o de re - 

conoc im ien to ". Activada la adenilc ic lasa, ca ta liza  la form aciôn de A M P -c ic lic o  a p a r­

t i r  de l adenosintrifosfato o ATP, entrando entonces en la fase o etapa de "a m p lif ic a c iô n ".



-33-

Asi pues, e l A M P -c ic lic o  es e l 2° mensajero in trace lu la r de la  accion horm onal, no 

siendo, sin embargo, especifico de la  hormona que ha inducido su sintesis. La mision 

de l A M P -c ic lic o  sobre e l modo de actuar en e l m etabolism o in trace lu la r es m u ltip le , 

atribuyendose e l estar im p  he ado en la : a) m od ificac ion  de la  activ idad de ciertos en­

zimas (fosfacilasas, fosfofructoquinasas e tc .) .  SINGHAL y LAFRANIERE (266) en 1.970 

han observado que cuando se inyecta  3 " , 5 'adenosin monofosfato c ic lic o  jun to  a te o filina  

se produce una marcada es tim u lac i& i de la  activ idad de la  fosfofructoquinasa en uteros, 

tanto de ratas ovariectwnizadas como inmaduras. b) Es susceptible de in flu e nc ia r la  s£h- 

tesis de acidos nucleicos, c) de actuar sobre la  liberacion  de polipéptidos ribosôjslicos y 

d) sobre la  perm eabilidad ce lu la r. Los efectos son pues numerosos y han sido in tensamen­

te estudiados en re laciôn con la  activac iôn  horm onal de su sintesis.

Concluyendo, la teoria del 2 ° mensajero puede resumirse del modo sigu ien te t

1. -  Permite exp lica r la  respuesta ce lu la r especifica de un determinado agente hor­

m onal (1° mensajero) sin im p lic a r e l paso ob liga to rio  de este en e l m edio in trace lu lar^

2. -  Supone que, cualquiera que sea la  natura leza, un punto receptor especifico -  

existe para las hormcxias a n iv e l de l te jid o  efector.

3. -  La activaciôn  de la  adenilc ic lasa por la  hormona suscita la  form aciôn de 

A M P -c ic lic o  (2° mensajero), que no es especifico.

4. -  El mecanismo de acciôn de l A M P -c ic lic o  sobre los procesos celulares que e l 

contrôla es casi to ta lm ente inocuo; e lequ ipo  enzim âfico  pa rticu la r, d iferente de una -  

cé lu la  a otra, es a veces invocado para exp lica r la  especific idad de la respuesta ce lu ­

la r.

5. -  No se puede, a p rio r i, exc lu ir n i la penetraciôn ce lu la r de la  hormona, n i la 

acciôn posible de esta sobre las etapas posteriores a la  sintesis del A M P -c ic lico .

En resumen, puede suponerse que, la  activ idad enzim âtica estâ ligada a la form a-



-34-

m acion de l com p le jo  horm ona-adenilc ic lasa y que los puntos activos de la  enzim a m i ran 

hacia e l in te rio r de la  ce lu la  para provocar la formacion de l A M P -c fc lico  a partir de l -  

ATP (ver fig . 7).

Cuando e l te jido  estrôgeno sensible es someüdo a la  acciôn del esteroide sexual, se 

observa una respuesta in ic ia l (am p lificac iôn ) consistente en e l c rec im ien to  de la  ce lu la  y , 

por ende, de l te jid o . Responsable de e llo  son:

a) Im b ib ic iôn  de agua, com o resultado de cambios en la  perm eabilidad de los va -  

SOS sanguineos, quizas por liberac iôn  de histam ina y  serotcxiina (SPAZIANI y  SZEGO)(275).

b) Por increm ento de la  velocidad de sfntesis de proteinas especfficas, acciôn que -  

ha sido atribu ida , entre otros autores, por CLEVER y KARLS ON (48) a un c ie rto  efecto so­

bre e l metabolism o de los acidos nucleicos.

Ya A ST WOOD (7) en 1.938 observô, en roedores castrados, un considerable aumento 

en su peso en seco. MUELLER (206) en 1.957 postulô que e l subsiguiente peso en seco era 

debido a una sfntesis de protefnas y acidos nucleicos.

VOKAER (308) com parte e l c rec im ien to  del utero bajo acciôn estrogenic a en très fa - 

ses sucesivas:

1 ^ .-  Fase de Inducciôn : durante las 6 primeras horas despues de la adm inistracion de l 

estradiol se produce una m od ificac iôn  extremadamente im portante de l contenido acuoso -  

de l te jido  uterico.

2 ^ . -  Fase de acum ulaciôn de RNA: durante las 18 horas siguientes se observa una acu- 

m ulaciôn  de RNA, fenômeno que se traduce por e l aumento de l tamano de l nucleolo .

3^. -  Fase de sfntesis de DNA : si la  estim ulaciôn estrogénica es m antenida 40 a 72 bo­

ras después de la  adm in istracion in ic ia l,  empieza la  sintesis de âcido desoxirribonucléico.

En e l Rockefeller Ins titu te , SEGAL, DAVIDSON y WADA (257) han demostrado que en



-35-

la  rata castrada, la  inyecc ion  de estrogenos, estim ula la form acion de RNA y, consecuen- 

tem ente, la  sintesis proté ica y crec im iento  de l endom etrio. Los mismos autores, continuan- 

do e l experim ento, obtuvieron de estos animales tratados con estrogenos, RNA que instila ron 

seguidamente en la cavidad uterina de otras ratas o variée tom iz a das que no ha Han sido tra ­

tadas con e l esteroide estrogenico y, comprobaron que se producian cambios celulares espe- 

c fficos, con aumento de la  velocidad de sintesis p ro té ica, a l ig u a l que en e l prim er caso, 

Hacen la  observacion de que en los experimentos de contro l no existia  la posibilidad de que 

las preparaciones de RNA estuvieran ccxitaminadas con estrogenos.

Un experim ento s im ila r ha sido rea lizado por FENCL y VILLEE (85) los cuales han ob­

servado algo pa red  do. Preparaciones de RNA obtenidas de utero y otros ôrganos, proceden- 

tes de ratas inmaduras tratadas con estradiol, fueron inyectadas en un cuerno uterino, m ien ­

tras que e l cuerno con tra la te ra l servia de con tro l. Deducen que, la  curva de increm ento en 

la  incorporaciôn de aminoâcidos en las protefnas uterinas, después de la  ap licaciôn  de RNA 

uterino inducido por estrad io l, era s im ila r a la  que se obtenfa después de la  aplicaciôn sis- 

tem âtica  de estradiol, alcanzando un m âxim o de 24 horas. Han demostrado, tam hlén, que 

las preparaciones de RNA procedentes de rifiôn , suprarrenales, pulmones, musculo esqueléti- 

co y tim o no tenfan ningun efecto sobre la  sintesis protéica del utero.

Se deduc^ pues, que, la  hormona, en un p rin c ip io  inyectada, daba lugar a la  produc-  

c iôn de un RNA especffico, posiblemente de tipo  mensajero, que a l ponerse en con tac to con 

e l utero de otras ratas castradas podfa ser captado por las células y poner en marcha una res­

puesta tfp ica  estrogenic a, es decir, e l RNA uterino servirfa de in te rm ed iario  en e l increm en­

to de la sintesis protéica inducida en e l utero por e l estradiol. Estas deducciones pretenden- 

ind ica r que los tejidos diferenciados solo respond en a l RNA ôrgano-especifico.

Efectos m uy précoces surgidos por la acciôn del estradiol ponen en consideraciôn a lgu­

nos argumentes actuates en favor de una acciôn p r im itiv a  del m ismo.



-36-

m e a n s  y HAM ILTON (200) estudiando la  respuesta de l utero, de ratas ova riec tom i- 

zadas, a l estradiol, observan, que rapidamente se produce una estim ulaciôn de la  sintesis 

de RNA nuclear y de la  captaciôn de sus precursores, efectos que se hacen évidentes an­

tes de dos minutos. Es to viene a decir, que e l estrôgeno, por un mecanismo todavia no 

exp licado, increm enta la  perm eabilidad de la  membrana y la  transeripciôn de l DNA, La 

m ayoria de l RNA sintetizado bajo la  in fluenc ia  de l estradiol es de tipo  ribosôm ico ( GREEN-  

MAN y  KENNEY) (106).

MUELLER y GORSKI(207) han encontrado argumentos en favor de una acciôn de l es­

tra d io l sobre una etapa post-transcripcional consistente en favorecer e l transporte o la  tra - 

ducciôn en proteinas de RNA mensajero preexistente. Para MUELLER habria una conexiôn 

entre la  sintesis de proteinas y RNA, entraflando la form aciôn de particulas ribonucleopro- 

téicas destinadas a protéger y a transportar e l RNA mensajero sobre los ribosomas.

El increm ento de la sintesis de "novo" proteinas inducidas por e l estradiol fué in h i-  

bida por la  acünom ic ina  D y e l 5 -flu o ra c ilo , indicando que la  sintesis de proteinas era 

e l resultado de una sintesis de RNA DNA-dependiente (KONISHI).

KONISHI y co lb , (162) han observado que en la  rata ovariectom izada e l RNA men­

sajero y la  sintesis p ro té ica 'fue ron  inducidas prim  ari am en te y, la  sintesis de DNA secunda- 

riam ente , después de la  adm inistraciôn de estradiol (especialm ente en e l e p ite lio  superfi­

c ia l) , El empleo sim ultanée de progesterona inh ib iô  la  sintesis de DNA pero no la  de pro­

teinas, Estos resultados sugieren que los estrôgenos pudieran ser un factor in ic ia d o r de la -  

p ro life rac iôn , y  la progesterona un factor in ic iado r de la d iferenciaciôn que funcionaria m e ­

dian te e l acoplam iento con e l estrôgeno.

6 .) EFECTOS ESTROGENICOS

Si bien e l mecanismo de acciôn de los estrôgenos es un tema de a lta  com ple jidad y 

gran controversia en e l momento actua l, no lo  es tanto e l conocim iento de sus efectos -



-37-

en aquellos ôrganos estrôgeno-dependientes de la  econom ia. La m ayoria de las acciones b io ­

log ie  as conocidas han sido sumi nistradas en e l estudio de animales castrados, los cuales a l ser 

privados de la fuente p rinc ipa l endôgena de estrôgenos, y ser sometidos a l in flu jo  de los m is­

mos de origen extra gonadal, se ha logrado obtener los efectos b io lôgicos mas puros. La mayor 

parte de cuantos resultados han sido obtenidos en la  ra ta  y consiguientem ente en otras especies 

anim ales, es ve ros im il que se pueda extrapolar a la  especie humana.

Tejidos per i f  é ric  os, tanto reproduc t i  vos como de otros sistemas, partic ipan en e l metabo­

lism o de estas hormonas y, por ende, re fle jan  e l fruto de sus resultados. Son bien conocidas -  

las interacciones entre los estrôgenos y los ôrganos de l sistema reproductivo: utero y m am a, en 

su vertiente anatom opatolôgica, por lo  que om itim os su com entario, para resehar sucintam en- 

te e l estado de aquellos efectos a n ive l ce lu la r y de interés b ioqu im ico .

A sT pues los estrôgenos orig inan :

1°. -  Aumento de l flu jo  sanguineo con vasodilataciôn e h iperem ia secundaria, a l parecer, 

a la interveneiôn de la ace tilco lin a , h istam ina y serotonina.

2°. -  Aum ento de perm eabilidad de la  membrana ce lu la r con increm ento de la  captaciôn 

de agua, e lec tro litos (N& y C l), glucosa, aminoâcidos y seroproteinas.

3°. -  Aum ento de la velocidad de sintesis de fosfolipidos y proteinas.

4 ° . -  Aumento. la captaciôn de nucleôtidos precursores de RNA.

5°. -  Aum ento de los 3 tipos de RNA (mensajero, ribosôm ico y transferencia) y de la  s in te r 

sis de DNA.

6°. -  Incrementa la activ idad de l RNA-polimerasa y otras enzimas.

7°. -  Desarrolla la  poblaciôn de ribosomas celulares,

Resumiendo podemos decir que, estas m odificaciones b ioquim icas estân en re laciôn con los 

procesos habituales de crec im ien to , las cuales van seguidas u lte rio rm ente  de un proceso de m u l-  

tip lica c iô n  ce lu la r. Si e l estimulo estrogénico insiste se desencadena un cuadro de pro life rac iôn  

excesivo que tiene como consecuencia la apariciôn de hiperplasias.



-38“

A través de esta breve revision hemos intentado recopilar la  diversidad de datos e h ipo­

tesis actuates acerca de lo que acontece a n iv e l m o lecu lar cuando los estrogenos llegan a 

un te jido  efector y m od ifica  la  estructura y caracterÜsticas funcionales de l m ism o.



-39-

ESTROGEN OS Y ENDOMETRIO

Pensaban los investigadores de p rinc ip io  de sig lo, que encontrandose e l endom etrio en re la ­

ciôn  de dependencia con e l ovario , no debia extranar que los trastornos funcionales de este ôr­

gano fuesen acompafîado, a menudo, de grandes engrosamientos de la  mucosa y de p ro life ra - 

ciônes glandulares. Desde entonces, hasta e l momento actua l, existe un acuerdo unanim e, por 

casi todos los c ien tificos , de que la  hiperplasia de endometrio es consecuencia de una activ idad 

estrogénica pato lôgica.

Siendo, entonces, e l estrôgeno la  causa norm al de la hiperplasia de l endometrio y, hab ién- 

dose observado por m u ltip les estudios que e l tratam iento con este esteroide produce, a veces, 

cuadros hiperplâsicos d i f ic i l  de d istinguir de l adenocarcinoma, es lôg ico  que esta hormona ha- 

ya sido cônsiderada con ciertas réservas y objeto de discusiôn en la  in tervenciôn, o no, de la  

génesis de los carcinomas a este n ive l. En caso a firm aüvo , sigue siendo m o tivo  de debate e l 

mecanismo en virtud del cua l se desembocaria en proceso m aligno. Se piensa que si una esti­

m ulaciôn estrogénica excesiva o anômala conduce a una hiperplasia endom etria l, parece ve -



-40-
ros im il suponer que podria llegarse hasta la produccion de un carcinom a a través de cuadros 

patologicos que supondrfan diferentes gradaciones (NOVAK).

En tanto algunos autores estiman que existen elementos suficientes para a firm ar una ac­

cion d irecta  o ind irec ta  de los estrogenos como causa de carcinom a de eridom etrio, otros -  

en cam bio lo  niegan, o incluso, adoptan una postura ec léctica  a l respecto.

Ante la inqu ie tud de estos hechos, nosotros hemos considerado conveniente, hacer una 

recop ilac ion  de cuantas investigaciones se hayan llevado a cabo en la  especie humana y en 

la especie an im al.

Para e llo  in ic ia rem os la  revision con los cuadros patologicos en la  m ujer, estudiando -  

la  re laciôn de dependencia de la  patologia ovârica y e l endom etrio, considerando e l ova­

r io  como e l p r in c ip a l produc tor de estrôgenos, y su posible in fluenc ia  en la  génesis de las

anomalfas del cuerpo uterino, Seguidamente, la  respuesta endom etria l a l tra tam iento con

estrôgenos, para te rm inâ t actualizando las numerosas opiniones sobre la  coexistencia y po­

sible v incu laciôn de la hiperplasia con e l carcinom a endom etria l.

A s f pues, y de un modo consecutivo comentaremos:

1°. -  La hiperplasia del estroma cortLcé.l del ovario.

2°. -  La h iperfunciôn de las células del h i lio  ovârico.

3°. -  El ovario po liqu is tico  y smdrome de Stein-Leventhal.

4°. -  Tumores ovâricos fem inizantes.

5°. -  T ra tam ien to  prolongado con estrôgenos.

6°. -  Relaciôn entre hiperplasia endom etria l y adenocarcinoma.

I -  HIPERPLASIA DEL ESTROMA CORTICAL DEL OVARIO 

Desde que SMITH (267), en 1.941, y SM ITH, JOHNSON y HERTIG (268) en I. 942 describ ie- 

ron una alteraciôn ovârica , que denominaron hiperplasia del estroma co rtica l, caracterizada por



-41-

la  existencia de células anâlogas a las que se hallan en los tumores tecales y granulosas cor­

tica les, se ha venido notando un notable interés por este problema, en particu la r por lo que 

se re fiere  a l cancer de endom etrio y mam a. Esta anomaHa fué encontrada, segûn, los auto­

res, en e l 87% de las pacientes menopâusicas afectas de carcinomas de endom etrio.

Para SMITH la patogenia de estos cambios en e l estroma co rtica l del ovario se exp lica - 

rian  por una acciôn estim ulante gonadotrôpica, tanto de la  ES H como la LH en un ovario -  

"sen il " ,  dado que, a l desaparecer los fo licu los, e l estroma de l cortex re c ib ir ia  toda la  es­

tim u la c iô n  horm onal. Esta hipôtesis ha tenido confirm  aciôn tanto c lin ic a  como pato lôgica. 

Se ha comprobado durante e l embarazo, que e l examen de ovarios resecados por algun m o­

tivo , a menudo revelan una hiperplasia de l estroma co rtica l fis io lôg ica , merced quizas, a 

las gonatropinas circu lantes. BURT (38) lo  demostrô en 1. 954 examinando la  hipofis is de 19 

mujeres cuyos ovarios mostraban una hiperplasia del estroma. Observô que 5 de ellas, con 

a lte raciôn  ovârica mâs acusada, mostraban grandes cantidades de células h ipertrôficas "an- 

fô filas" de sus h ipôfisis, m ientras que, en las pacientes con anomalfas ovâricas mâs d irec- 

tas, este hallazgo era menos frecuentes.

La conexiôn entre la  hiperplasia del estroma con los procesos malignos de la  m u je r, no 

ha sido lim ita d o  exclusivamente a los tumores del trac to gen ita l, sino que autores como -  

SOMMERS y LOMBARD (271) han correlacionado la anom alia ovârica con cânceres de esô- 

fagc , estômago, pulmones y mam a. Con respecto a l câncer de m am a, citamos a JESSIMAN 

y MOORE (150), SOMMERS y TELOH (273), Me MANUS y SOMMERS (199) e tc. que han en­

contrado esta re laciôn en pacientes afectas de carcinom a m am ario. Los estudiaremos mâs . 

adelante.

Referente a la  corre laciôn entre hiperplasia del estroma co rtica l y carcinoma de endo­

m etrio  citaremos algunos trabajos, entre los diverses que han aparecido desde las primeras 

investigaciones de SM ITH y co lb .



-42-

En 1. 948, WOLL y co lb . (316) estudiando una serie de 331 pacientes con carcinom a en­

dom etria l, hallaron hiperplasia de estroma de la corteza ovârica en e l 84% de los casos, -  

m ientras que este ha llazgo se reducfa a una 44% en otro grupo de mujeres no cancerosas de 

la  m isma edad. La mayor inc idenc ia  de estas hiperplasias con carcinom a endom etria l se ob­

serva en pacientes cuya edad oscilaba entre 50 y 70 aflos, es decir postmenopausicas.

Posteriormente en 1.953 se encontre, por NOVAK y MOHLER (218), una intensa h iper­

plasia estromatica en un 54% de ovarios de un grupo de 63 mujeres post-menopâusicas con 

carcinom a endom etria l, en tanto, en la serie contro l se ha llaron solo en e l 21%. Hacian -  

destacar la no concom itancia  entre la  mayor hiperplasia de l estroma c o rtic a l y los grades 

mâs graves de carcinom a, lo  que comideraban como prueba évidente de que la  a lteraciôn 

d e l ovario no era consecuencia de la  a lteraciôn patolôgica del endometrio.

SCHNEIDER y BECHTEL (254) encontraron una serie de alteraciones sim ilares en un -  

52,3% de carcinomas de endom etrio, frente a un 35% de una serie de contro l, em itiendo 

la  hipôtesis de que esta a lteraciôn del ovario representaba un esfuerzo de compensaciôn 

de l estroma para responder a l estim ulo h ipofisarlo  a medida que los ôvulos y los fo licu los 

se despauperaban.

SOMMERS y ME ISSN Ht (272) en un estudio com parativo de ovarios de 38 pacientes con 

carcinoma de cuerpo y un grupo contro l, obtenidos por necropsia, encontraron hiperplasia 

de l estroma en e l 73% del grupo afecto de câncer, en comparaciôn con e l 36% de la serie 

contro l. En 10 casos en los cuales las hipôfisis fueron accesibles se hallaron porcentajes -  

aumentados de sus células (basôfilas, basôfilas h ia linas y anfôfilas), en comparaciôn con 

los câlculos obtenidos en mujeres endocrinolôgicam eute normales. Estos cambios hallados 

en las glândulas endocrinas en los casos de câncer endom etria l, soporta la  hipôtesis de una 

activ idad hiperfuncionante, prim eram ente, h ipofisaria y ovârica con estim ulaciôn estrogé­

nica continua del endom etrio, seguida posteriormente de h iperactiv idad h ipofisaria y adre-



-43-

nocortica l.

HERTIG en 1. 957 d iô  cuenta de una proporciôn del 90% de hiperplasias de l estroma cor­

t ic a l entre pacientes de carcinom a endom etria l. Reiteraban e l hecho de que las células del 

estroma co rtica l h iperplasico eran s im ila r a las células de l fo licu lo , p rinc ipa l productor de 

estrogenos.

MARCUS (191) encontro que las pacientes afectas de carcinom a endom etria l, cuyos -  

ovarios contenfan una hiperplasia de l estroma c o rtic a l, demostraban una inc idenc ia  bas tan­

te mayor de estim u laciôn  endom etria l en comparaciôn con aquellas pacientes con carcino­

m a cuyos ovarios no demostraban ninguna hiperplasia. Este m ism o autor observô que en los 

enfermos de carcinom a, e l endom etrio benigno no invadido por e l tum or, demostraba una 

inc idenc ia  bastante m ayor de h iperplasia, que lo  que se viô en endometrios de pacientes -  

con tro l. Estos hallazgos vendria a in terpretarlos, como que la hormona elaborada por las -  

células hiperplâsicas solo responderian a endometrios afectos de carcinom a.

IR A TT y otros han seflalado, tam bién, una elevada frecuencia de hiperplasia del estro­

m a c o rtic a l de l ovario  en casos de adenocarcinoma de endometrio.

Recientemente Y A H IA , BENIRCHKE y STURGIS (318) mues tr an su experiencia, a l res­

pecto, en su estudio de 153 casos de carcinom a endom etria l estudiado en e l Peter Brigham 

Hospita l, hasta e l arlo 1.960. A 80 pacientes de esta serie se le  p racticô , com o m fn im o, 

una secciôn de un ovario  para su estudio h isto lôgico, encontrandose las siguientes a lte rac io ­

nes:

-  50% de ovario atrôficos.

-  28% de ligera hiperplasia del estroma co rtica l.

-  22% con marcada hiperplasia de l estroma.

Esta casuistica, aunque en parte re fle ja  la coexistencia de patologia ovârica con e l car­

c inom a endom etria l, no llega a tener una inc idencia  tan elevada como en p rinc ip io  obser-



-44“

varon WOLL, HERTIG, SM ITH y JOHNSON en 1. 948.

En nuestro servic io BOTELLA y NOGALES (29) han examinado e l ovario de 100 pacientes 

portadoras de adenocarcinoma endom etria l, y lo  han comparado con e l estado del ovario en 

50 mujeres de la m ism a edad sin carcinom a, encontrandose que e l 10% de las mujeres con 

cancer tenian hiperplasia c o rtic a l ovârica , m ientras que en e l grupo contro l esta corre lacion 

era del 8%. Son observaciones que no muestran diferencias s ign ifiea tivas en e l estado del -  

ovario de ambos grupos. Opin ion s im ila r es com partida por GON2LALEZ MERLO (103) consi­

derando que estas m odificaciones ovâricas se encuentran en e l adenocarcinoma con la  m is­

m a frecuencia que en grupos contrôles normales de la misma edad.

I I  -  HIPERPLASIA E HIPERFUNCION DE LAS CELULAS DEL HILIO OVARICO

La re laciôn e tio lôg ica  entre la  h iperfunciôn de las células del h i l io  ovârico y los proce­

sos patolôgicos originados en e l endom etrio, es otro de los motivos ac tua les de debate, e n e l 

que se intenta apuntar la  in te rre lac iôn  entre las dos anomalfas génitales, Cuantos estudios se 

han practicado a l respecto, no han tenido resultados de acuerdo unânim e, ta l y como ocu­

rre en la  hiperplasia de l estroma co rtica l ovârico. Aunque muchos han intentado co rre lac io - 

nar la  presencia de estas célu las con e l turnot del endom etrio, muy pocos han sido los que 

han pretendido averiguar la  coexistencia de dichas células con la hiperplasia endom etria l.

Uno de los primero autores que descrlbiô lo  que hoy se acepta como células de l h ilio  ovâ­

rico , fué BACURA (12) en 1.907, designândolas como "células crom afines" idénticas, par- 

c i almen te, a las células nerv i osas dotadas de funciôn endocrina. BERGER (21) en 1. 922 fué 

e l que describiô de un modo mâs exâcto dichas células, demostrando su semejanza con las 

células de Leydig de l testfcu lo , lo  que ha perm itido  a d m itir  que a mb as gônadas tengan o r i­

gen en una misma form aciôn em brio lôg ica  del mesonefros p rim itiv e .

MARCUS (193) las describe como células tfp icam ente pohédricas dis pues ta s en forma de 

mosaico, con citoplasm a a c id ô filo , granular y pigmentado, en cuyo in te rio r pueden obser-



-45-

varse go tas sudanôfilas y mâs raramente cristales de Reinke. Disponen de un gran nûcleo ba- 

sô filo  colocado de modo excéntrico con la  presencia de una o mâs nucleos prominentes,

STERNBERG (282) asociô la existencia de la hiperplasia de estas células con la apariciôn 

de signos de v ir il iz a c iô n  en mujeres adultas, confirm ando tam bién su presencia en recien -  

nacidos y niflas de algunas semanas de edad. Segûn é l, détecta dichas células en e l 80% de 

ovarios adultos, si se practican varios cortes. En este m ismo afio, SHAW y DASTUR (260) -  

ponen en evidencia  estos elementos, no solo en e l h ilio , sino tam bién en porciones m edu la- 

res de estos mismos ovarios. Los detectaron en la  m itad  de una serie de pacientes con ca rc i­

noma de endom etrio, y no fueron halladas en los ovarios de las pacientes contro l.

SOMMERS y MEISSNHt (272) encontraron células h ilia res en un 12% de câncer endome­

tr ia l.  SHERMAN y WOLFF (263) en 133 casos de carcinom a endom etria l p rim ario  en los cua­

les e l te jid o  h i lia r  ovârico fué accesible para estudio, por lo  menos en una secciôn por ova­

rio , encontre que la hiperplasia de estas células estaban présente en 109 casos, es decir, una 

inc idenc ia  de 81, 9%. En un estudio anterior de 29 casos de adenocarcinoma prim ario  de - 

utero, la  inc idenc ia  de hiperplasias de células h ilia res fué de 100% (o sea 29 casos). H an in - 

vestigado tam bién la  in te rre lac iôn  entre estas células y la  hiperplasia del endometrio obser- 

vando que ta l coexistencia es évidente. Demostraron en 52 pacientes post-menopâusicas con 

hiperplasia de endom etrio, la  existencia de 12 casos con hiperplasia de células hiliares 

(23%), m ientras que en 34 casos contro l sin hiperplasia de endom etrio, tan solo en 2 pacien­

tes aparecieron aglomeraciones de células hiliares (5, 88%).

MARCUS (192) en 1. 963 estudiando los ovarios de 100 enfermos con adenocarcinoma en­

dom e tria l y 100 mujeres contro l, no encontrô ninguna d iferencia  estadisticamente s ig n ifica - 

tiv a  en la  coexistencia de células h iliares ovâricas en ambos grupos. Paralelamente, en es­

te m ism o estudio e l autor no pudo encontrar ninguna corre laciôn demostrativa entre la  pre­

sencia de células h ilia res y estim ulaciôn del endometrio benigno no invadido, tanto en e l



-46-

grupo de pacientes con carcinom a, como en los endometrios contro l.

En esta misma época, AMES y JANOVSKI (3), tam poco encontraron una d ife rencia  s ign i­

fie  a ti va en la inc idenc ia  de células h ilia res encontradas en pacientes con cancer de cuerpo, 

comparados con pacientes contro l.

Las enfermas afectas de tum or m aligno las d iv id ie ron  en dos subgrupos: las tratadas con c i -  

rugia so lam ente, y las que fueron sometidas a irrad iac iôn  previa a la terapéuüca quirûrg ica, 

deduciendo del estudio de ambos, que la  inc idenc ia  de células h ilia res era del 23% para e l 

p rim er subgrupo, y de l 43% para e l segundo, lo que venia a ind ica r que la  radiaciôn in flu ia  

en la  presencia u lte rio r de estos elementos c ito log icos.

NOVAK y M ATTING LY (217) en una revision sobre tum or es de células del h ilio , encon­

traron s iem pe  un endom etrio h iperplasico.

En 1.963, BOTELLA y NOGALES (30) examinando 100 mujeres con tum or m aligno endo­

m e tr ia l y comparândolas con 50 de la  m ism a edad sin cancer, hallan células en e l h i lio  ova- 

r ico  en un 29, 5% de las primeras, y en e l 24% en las de con tro l, lo  que supone variaciones 

de poco significado.

YAHIA y co lb . (318) en su casuistic a de l Peter Brigham Hospital solo encontraron 4 ova- 

rios con hiperplasia de células h ilia res, de las 45 enfermas con carcinom a que observaron.

MAGLI y SONNINO (185) examinaron los ovarios de 21 mujeres con carcinom a endome­

tr ia l, y los de 34 pacientes que habian sido sometidas a histerectom ia por diferentes causas, 

siempre benignos. H allaron una corre laciôn positiva en e l 87,76% de los casos m a lign  os, y  

una casi constante corre laciôn negativa en las formas benign as. Estos autores proponen que 

en la  patogénesis de carcinom a de cuerpo, un crec im ien to  hormono-dependiente y otros fa c - 

tores metabôlicos (diabetes, obesidad, e tc .) , a parte de hiperestronismo, es tan involucrados, 

en general, en un mayor disbalance endocrino.

BOIVIN y RICHARD (26) tampoco encuentran diferencias sign ifica tivas en los aspectos -



-47-

d e l endom etrio de 23 mujeres con tum or de las formaciones h iliares, aunque, en este gtupo, 

los autores, encontraron cuatro hiperplasia adnomatosas y un adenocarcinoma. NOVAK y -  

WOODRUFF (223) en 1. 970 corroboran las opiniones de los autores que defienden la in te rre - 

lac ion  entre las situaciones anomalas ovaricas en mujeres post-menopausicas, y las h ipe r- 

plasias y adenocarcinomas de endometrio.

En sintesis, podemos decir que dada la  diversidad de criterios sobre la  fis iopato log ia  de 

estas células, es preciso esclarecer si la  presencia de las mismas, es m otivo  de produccion 

horm onal adecuada, y en caso de serlo, si son ellas las responsables de los efectos organi- 

cos a n ive l gen ita l. Se debe estudiar mucho mas este tipo  de células antes de que se las -  

im p liq u e  en la  è tio log fa  de l carcinom a de endom etrio; por eso, se tiene la esperanza que 

los avances en e l campo de la  investigaciôn hormonal en colaboraciôn con las observacio- 

nes cKhicas y patolôgicas resolveran muchos de estos problemas.

I I I  -  SINDROME DE STEIN-LEVENTHAL y OVARIO POLIQUISTICO

El problema del ovario po liqufstico es un tema de patologfa ginecologica que desde m u­

chos afios se viene en discusion. Decia ADLER (1) en 1.931 que parecia ind iscu tib le  que ac- 

tuasen sobre la  mucosa del utero estimulos anormales y repetidos, dependientes de l s im u lta - 

neo c rec im ien to  de varios fo llcu los que no maduraran o lo  hiciesen incom pletam ente. Con- 

secuencia de esta estim u laciôn  serian las proliferaciones patolôgicas endométriales. Fué pré­

cisé llegar a 1. 935 para que e l problema adquiriese relevante interés, cuando STEIN y LE- 

VENTHAL (281) describieron un sindrome (que lleva  sus nombres) asociado a esta alteraciôn 

ovârica, y que se caracteriza c l in ic  amen te por: alteraciones menstruates o amenorrea, h ir -  

sutismo, esterilidad y obesidad. A pa rtir de ellos han aparecido ingentes trabajos repletos 

de descripciones c lin icas , diagnôsticas, tratam ientos y, u ltim am ente, estudios b io q u im i- 

cos de la  fis io log fa  horm onal en esta enfermedad.

Es im portante  hacer la observaciôn, que e l verdadero sindrome de STEIN-LE VENT HAL



-48-

se caracteriza por gruesos ovarios po lim icroquisticos, con maduracion simultanea de muchos 

fo lic  ulos que no llegan a a lcanzar la  ta lla  adulta, e hiperplasia de la tec a in terna de los m is - 

mos. Es tan cubiertos por una albuginea engrosada y fibrosa.

M otivo  de polem ic a, tam blen es e l tipo  de hormona elaborada por estos ovarios, razon -  

por la  que hacemos breve com entario en torno a la estereoidogenesis ovarie a en este sindrome. 

Las investigaciones de los u ltim os afios han analizado los mecanismos hormonales que operan 

en la  enfermedad po liqu is tica  en colaboraciôn con los avances de la  b ioqu im ica  horm onal y 

ténicas de anâlisis y a is lam iento de esteroides.

Sabemos, hoy, que existe sintesis y secreciôn de andrôgenos por los ovarios del sindrome 

de S te in-Leventhal, pero se discute si esta patologfa depende de un d isturbio h ip o tâ la m o -h i- 

pofisario p r im itiv e  o se tra ta  de una responsabilidad exclusivam ente o varie a. Puede estable- 

cerse con c ie rta  seguridad que taies manifestaciones c lin icas pueden explicarse por los e fec­

tos en la  b ioqu im ica  esteroidea dentro de estos ovarios, debido a un trastorno congénito del 

nietabolLsmo, merced a una enzim opatia constituciona l de la  gônada.

La hipôtesis mas ve ros im il, parece ser, la  fa lta  de la enzima 3-beta-o l-dehidrogenasa, 

la  cua l con llevaria  a una carencia en la  formaciôn de progesterona. Esta enzima actuaria en 

la  conversiôn de la  pregnenolona en progesterona, pero a l estar bloqueado este sistema, e l 

exceso de pregnenolona, asi orig inado, se e lim ina ria  en forma de 17-cetosteroides de ac -  

ciôn v ir il iz a n te  (BOTELLA). S eg un MARCUS, este cam ino, norm alm ente juega un papel -  

poco im por tante en la  sintesis de l ovario . En opinion de MAHESN y GREENBLATT (186) e l 

defecto de este sistema enzim atico  con lleva un acûmulo de compuestos in term edios, tan to 

e l 17-a lfa-hidroxipregnenolona como de dehidroepiandrosterona.

Se piensa, tam bién, que puedan ex is tir defectos en otros sistemas enzim âticos, como 

la 19-hidroxilasa.

Otra hipôtesis que pretend e esclarecer esta anom alia endocrina, es aquella que a tr ib u -



-49-

ye un bloqueo pa rc ia l en la  arom atizaciôn de l a n illo  A , por donde la androstcndiona y la 

testosterona se transform an en estrogenos (DIG NAM y co lb . (67) y MAHESH y colb. (188)), 

con la  acum ulaciôn subsiguiente de grandes cantidades de precursor es.

Estos pacientes, pese a poseer niveles estrogénicos aparentemente adecuados, mues- 

tran, sin embargo, un aumento re laüvo  de l cociente andrôgeno y estrôgeno culpables de 

los sfntomas de v ir il iz a c iô n . Los jw incipales productos interm edios de este m étabolism e 

alterado es la  androstendiona y la  dehidroepiandrosterona, sustancias debilm ente androgé- 

nicas, que no expücan satisfa c to ri amen te e l hirsutism o, pero que, en cuantia variab le , 

se transforman en testosterona, (20 veces mas po tente), fund am enta Ira en te en e l higado, 

aunque tam bién, com o ha demostrado in  v ivo  MANHESH y GREENBLATT (187) su con­

version puede realizarse en e l m ism o ovario.

YAH IA y TA Y M Œ l (319) defienden la  hipôtesis de que e l trastorno in ic ia l  que acaba 

dando lugar a l ovario po liqu fs tico , consiste en una in te rfe rencia  de la  funciôn c ic lic a  nor­

m a l h ipo ta lam o-h ipo fis is -ovarica .

Ante la  evidencia de estas manifestaciones androgénie as engendradas en los ovarios 

poliqufsticos, llam a la atenciôn, los m u ltip les  estudios c lin icos  que asocian e l sindrome 

de S te in-Leventha l con la patologfa del endom etrio , sien do éste in flu id o  por los estroge­

nos. Por eso, nos perm itim os hacer algunas consideraciones sobre los trabajos refer en tes 

a sintesis estrogénicas y su excrecion en los ovarios poliqufsticos, para después, poder 

ju s tifica r sus relac ion es con la  hiperplasia endom etria l y e l carcinom a.

Parece ser que, a pesar de la  acüvidad androgénie a, e l ovario po liqufstico es capaz 

de segregar una cantidad selectivam ente norm al de estrogenos. Este hecho, ha sido con- 

firm ado por analisis en las concentraciones en plasma y Ifquido de quisles, por crom ato- 

graffa de l te jido  ovârico, determinaciones de estrogenos urinarios, etc.

Pruebas clin icas re fle jan  que los ovarios poliqufsticos pueden producir cantidades ade-



-50-

cuadas de escrôgenos, manifestados por c ito log ia  vaginal,b iopsia de endometrio e incluse por 

la  m orfo log ia  externa de los pacientes y desarrollo m am ario , EVANS y RILEY (81) han obser- 

vado en algunas pacientes, que después de la  resecciôn cunéiform e de ovarios han aparecido 

sintomas vasomotores menopaûsicos transitorios. Tam bién se ha vis to una d ism inuciôn estro- 

génica pronunciada, pasajera, después de la resecciôn cunéiform e.

DCRFMAN (74) no ha encontrado d iferencia  s ig n ifica tiva , en la  concentraciôn de estro­

genos en plasma, entre mujeres normales y pacientes con ovarios poliqufsticos. Otros auto­

res, SHERMAN y co lb . (262), EVANS y RILEY (81), han observado una excreciôn urinaria  de 

estrôgenos dentro de los lim ite s  normales.

Estudios de KECSKES y co lb . (158) en 1. 962, en crom atograffa sobre papel de la estro- 

na, estradiol 17-beta y estrio l, en tejidos ovâricos normales y en ovarios de S te in-Leventhal, 

han comprobado que estos u ltim os contienen mas cantidad de 17-beta estradiol que los te j i ­

dos gonadales normales. El analisis del Ifqu ido procedente de l fo l ic ulo de estos ovarios par- 

lo lôgicos, han revelado, que ademâs de un aumento de las concentraciones de androstendio­

na, existen cantidades mu y pequefias, e incluso ausencia de estrôgenos, en comparaciôn con 

e l Ifquido qufstico de los ovarios contro l (GIORGI (98), SHORT (264, 265).

En pacientes portadores de este sindrome, la adm inistraciôn de la  gonadotropina FSH, ha 

aumentado la secreciôn urinaria  de estrôgenos, quizâs, por estim ulaciôn de mayor numéro de 

fo licu los (CROOKE y co lb . (55). GEMZELL y colb. (95).

En sintesis, se supone que e l trastorno en la estropoyesis de l ovario po liqufstico puede ser 

solo pa rc ia l, a parte de que pueden ex is tir otras estructuras ovaricas (hiperplasia de l estroma 

co rtica l) capaces de formar y segregar estrôgenos en cantidades importantes. Otra exp licaciôn  

de un n ive l estrogénico elevado, viene determ inada por la  conversiôn de los andrôgenos, ta n - 

to a n ive l ovârico, com o en e l hfgado, ta l y como han demostrado con carbono rad ioactivo -  

BAGGVETT y colb. (13), CHAPDELAINE y colb. (57), RYAN y SMITH (247).



-51-

Veamos a continuacion la  in te rre lac ion  entre e l sindrome de l ovario po lim icroqu is tico  y 

sindrome de S te in-Leventha l, con e l endometrio a traves del ha llazgo de diverses autores.

En un p rinc ip io  STEIN-LEVENTHAL, tras describir e l sindrome que lleva  su nombre, con- 

firm an que nunca habian encontrado un carcinom a de endom etrio en pacientes con esta en­

fermedad, a los que se les habia practicado, previamente, una resecciôn cunéiform e de ova­

rios; quizâs, la  precocidad de l tra tam iento  quirurgico no pe rm itiô  tiem po sufic iente  para la  

apariciôn de un posible desarrollo pato lôg ico endom etria l. A este respecto, NOVAK, sugie- 

re que, de no ser inc ind ido  cuneiform enm ente e l ovario  con la  apariciôn consiguiente de -  

ovulaciôn, las consecuencias que se derivasen, corres ponder fan a lo  que é l ha sefialado co ­

m o " teoria del estrôgeno” .

SPEERT (279) en 1. 949, ya apuntô la  posible apariciôn de un carcinom a de endometrio 

como com plicaciôn  en las pacientes no tratadas. Afios mas tarde DOCKERTY y co lb . (69) 

en 1. 951, re fie r en que un 20% de los casos de adenocarcinoma de endom etrio, présentes 

en mujeres en periodo de activ idad sexual, se companan de un sindrome de S te in-Leventhal. 

SOMMERS y W ADM AN (274) en 1. 956 encuentran hiperplasia quistica y adenomatosa en la 

m itad  de los casos de S te in-Leventha l. ROBERTS y HAYNES (242) observan lo m ism o en un 

porc enta je  mayor.

JACKSON y DOCKERTY (146) en 1. 957 presentaron una casuistica de 44 casos con este 

sindrome, 17 de los eu aies estaban asociados con cancer endom etria l, m ientras que los -  

restantes, que habian sido sometidos a una terapéutica oportuna (resecciôn cunéiform e o -  

anexectom ia b ila te ra l) no presentaban die ha asociaciôn. DE VERE y co lb . (64) coinciden 

en e l m ismo hecho, sefialando la apariciôn de tumores endometriales en pacientes no so­

metidas a tratam iento.

KAUFMAN, ABBOTT y WALL (157) inform an de un estudio de 17 pacientes d iagnosti- 

cadas de S te in-Leventha l a las que se les pracücô biopsia de endometrio antes de la in te r-



-52-

vencion. Preoperatoriamente, 4 pacientes presentaban una hiperplasia quistica, 3 h iperp la ­

sia adenomatosa, y 3 hiperplasia a tip ica . Después de la  resecciôn cunéiform e de los ovarios 

pudieron determ inar una regresiôn de las hiperplasias (en 6  pacientes), e incluso, de las a t i -  

picas (solo hasta c ie rto  punto). Sin embargo cuando llegô  a un grado determinado de a tip is - 

m o en la  hiperplasia de l endom etrio, e l proceso se convierte en irreversib le  y evoluciona ha - 

c ia  la  m a lign idad. ANDREWS ( 6 ) en 1. 960 y RODRIGUEZ DE LIM A y colb. (245) en 1. 964 -  

han public ado, por separado, un caso de sûidrome de S te in-Leventha l y carcinom a de endo­

m e trio . Estos u ltim os sefialan la rareza de taies casos y enfatizan en la  resecciôn en cufia, co ­

m o una m edida p ro filâ c tica  de l desarrollo de las m alignopatias endometriales. De la  m ism a 

opin iôn es KISTNER y co lb . (161) en 1. 966 piensan que se puede hacer una e ficaz proü laxis 

de l Ca endom etria l, tratando adecuadamente las pacientes afectas de l c ic lo  anovulador.

BOTELLA (29) en 1. 961, relacionando endometrios coexistentes con ovarios p o lim ic ro ­

quisticos encuentra un 25% de grandes hiperplasias y un 50% de hiperplasias moderadas. BLE- 

WETT (24) en e l m ismo afto présenta una recopilaciôn de 217 casos de este sindrome en las 

que solo aparecian 4 casos de cancer de endom etrio.

SHERMAN y COX (261) correlacionando los hallazgos c lin icos y patolôgicos de 26 pa -  

cientes portadoras de l sindrome de S te in-Leventhal, estudiaron en 18 casos e l endometrio 

median te biopsia y encontraron 17 con mucosa pro liferada, m ientras que e l restante presen- 

taba una h iperplasia. La tasa de excreciôn estrogénica urinaria en este u ltim o  caso, era m a­

yor que e l resto del grupo, y en dos pacientes que se practicaron determ inaciones hormona­

les se observô que presentaban niveles normales.

En 1.964 e l propio STEIN (280), en una com unicaciôn que recoge su experiencia de 34 

a nos, solo encuentra 108 pacientes que se ajustan por com pleto a este cuadro, y asimismo, 

ateniéndose a los estrictos criterios que caracterizan su sindrome, da cuenta de que la re ­

secciôn cunéiform e b ila te ra l, produjo reapariciôn de c ic los ovulatorios en un 95% de los -



-53-

casos, con una tasa de embarazos de l 83%.

TYLOR y CHAMELIAN (296) en 1. 970 estudiando 97 endometrios con hiperplasias a t ip i-  

cas, se encontre con 25 casos asociados con sindrome de S te in-Leventha l, lo que équivale 

a un 25%.

BOTELLA (32) en su u ltim a  ed ic iôn  de enfermedades de l aparato gen ita l fem enino, apor- 

ta su c rite r io , manifestando que e l endom etrio cœ xis ten te  con e l sindrome en cuesüon no 

es hiperplasico sino perm anen tem en te proU ferativo. Segun é l,  aunque no lo ha confirm ado, 

no cree que hay re lac iôn  entre e l S te in -Leventha l y e l Ca de endom etrio, entre otros argu- 

mentos, porque éste no es un verdadero productor de hiperestronismo y si de hiperandroge- 

nism o, e l cua l actuaria como antagônico y se opondria a las proliferaciones malignas del 

utero.

IV  -  TUMORES OVARICOS FEMINIZANTES

La asociaciôn de tumores funcionantes de l ovario  : tecomas y tumores de la  granulosa, 

con hiperplasias y carcinomas endometriales, es otra de las observaciones que han in flu id o  

para considerar a los estrôgenos com o carcinogenéticos bien a través de una acciôn d irecta , 

o bien actuando por in te rm ed io  de la  hiperplasia.

En los trabajos de HITSCHMANN y ADLER figura por prim era vez la  a firm aciôn  de que 

las causas de la hiperplasia endom etria l residen en e l ovario , basandose en los hallazgos 

realizados por KONSCHEG, SCHROEDER, MEYER, y otros, en hiperplasias consecutivas a 

tumores ovâricos, incluso en menopausicas, confirm an e l orlgen g lându lo -germ ina l de d i-  

cho proceso y la  frecuente co inc idencia  de l m ismo con tumores de las células de la  granu­

losa, per m i te pensar que dichas células ejercen norm alm ente, aunque no haya tum oraciôn, 

c ie rto  in flu jo  en las alteraciones de la mucosa uterina. En 1. 922 es cuando SCHRODER ha- 

ce la  observaciôn de un tum or tecagranuloso con hiperplasia glanduloquTstica y carcinom a 

inc ip ien te . Desde en tone es hasta e l présente se han public ado muchos casos de s im u ltané!-



“54-

dad de ambos {xocesos.

DOCKERTY y Me CARTY (71) en 1.939 publicaron 30 casos de pacientes con tum or de cé­

lulas de la granulosa, entre los cuales 2 casos presentaban cancer de endom etrio. Un afio mas 

tarde e l m ism o au tor ( 6 8 ) présenté otra casuistica con un to ta l de 1 0  tumores de células teca- 

les, con la coexistencia, en un caso, de adenocarcinoma de endom etrio, y en 6  aparecieron 

î i i^ rp la s ia  glanduloquTstica de l endom etrio. En 1.942 S IM ITH , JOHNSON y HERTIG (268) c o - 

m unicaron que e l 16% de sus tumores de células tecales y granulosas, estaban asociados con -  

carcinom a de endometrio. Me GOLDRICK y LAPP (197) en 1. 944 en una revision de tumores 

de células tecales que comprendra un to ta l de 46 casos encontraron en 5 (9,2%) carcinoma -  

endom etria l coexistente, y en 36 hiperplasia endom etria l.

HODGSON, DOCKERTY y MUSSEY (137) inform aron de 8  casos de carcinom a endome -  

t r ia l (12,9%) en un to ta l de 62 casos de tumores de la granulosa. Nuevamente DOCKERTY y 

MUSSEY (72) en 1.951 dieron cuenta sobre 13 casos sim ilares encontrados entre 87 blastomas 

ovâricos.

En la casuistica de WOLL y co lb . (316) la  in te rre lac ion  entre estos dos proceso s es men os 

s ig n ifica tiva ; encontraron de un grupo de 331 carcinomas, tan solo 16 tecomas concom itantes, 

m ientras que un grupo con tro l form ado por 307 pacientes solo existian dos tecomas, Hallazgos 

todavia menos consistentes fueron descritos y HENRIKS EN y MURRIETA (129) en 1.951 los cua­

les de una serie de 237 adenocarcinomas de endom etrio, tan solo 2 tumores de células de la 

granulosa coexistian. En este m ismo aflo publican, INGRAM y NOVAK (144), 50 casos, reco- 

gidos de la üteratura, de câncer de cuerpo asociados a tum or ovâricos fem inizantes, de los 

cuales 28 eran tecomas y los restantes tumores de células de la granulosa. Estos mismos auto­

res revisando los archivos del John Hopkin Hospital, encontraron 6 6  casos de tumores fe m in i­

zantes ovâricos, 4 de los cuales estaban asociados a carcinom a endom etria l. De sus conc lu - 

siones, dedujeron que e l adenocarcinoma de cuerpo se présenta con mue ha m ayor frecuencia 

en presencia de tumores fem inizantes, cuando los pacientes se encuentran en edad reproduc-



-55-

t iv a , Creian que este hecho corroboraba la  teoria  de LOEB de que "e l endometrio debe per- 

manecer bajo la  in fluenc ia  de los estrogenos durante un tiem po prolongado para que puedan 

ejercer un efecto carcinogenetico". Pensaban, ademâs, que e l hiperestronismo aparece, a 

menudo, com o factor de rea lizacion  en la  carcinogenesis de las mujeres ya prédispuestas a l 

câncer.

Otra nueva revision de la lite ra tu ra  j»acticada por DIDDLE (65) en 1. 952, recopilo  

1.189 cânceres de ovario , repartidos en 926 tumores de la  grunulosa y 263 tumores de ce -  

lu las tecales. D el to ta l, 415 tenian h iperp lasia de l endometrio y  en 73 oportunidades 

( 6 ,1%) se asociaban con carcinom a endom etria l. Sugirio, que e l carcinom a de cuerpo era 

cuatro veces mâs frecuente en tumores de células tecales, que en asociaciôn con tumores 

de la  granulosa. Este m ism o hecho fué confirm ado dos afios mâs tarde, por LARSON (173) 

en una am p lia  recopilaciôn de m a te ria l. Observô que mujeres post-menopausicas con tu ­

mores de la  granulosa se asociaban en un 1 0 % con adenocarcinoma de endometrio, m ien ­

tras que los portadores de tumores tecales la  inc idencia  con e l câncer de cuerpo ascendia 

a un 24%.

Otros inform es referentes a la corre laciôn entre estos tumores y e l carcinom a de endo­

m etrio , daban los siguientes resultados.

-  EMGE: 3,3% .

-  MANSELL y HERTIG (189): 15%.

-  SPEERT: 18%.

-  HERTIG; 24%.

Sin embargo en 1.959 DIDDLE y DEVEREUX (6 6 ) publicaron una serie de 23 blastomas 

ovâricos en donde no habian hallado ningûn carcinom a endom etria l. Este m ismo ano GREE­

NE, RODDICK y MILLIGAN (lo5 ) encontraron tan solo 2 carcinomas de cuerpo uterino, en 

una serie de 55 tumores fem inizantes (3,6% ). Suponen que cuantos datos han aparecido re -



-56-

lacionando los tumores fem inizantes de l ovario y e l carcinom a endom etria l son con trad ic to - 

rios, y confusos. Sus experiencias demuestran que los tumores fem inizantes solo, raramente, 

producen estrogenos en cantidad excesivamente prolongada; sugieren, no obstante, que qu i­

zes, pudiera induc ir h iperplasia del endom etrio, y , ocasionalmente, carcinom a.

En 1. 965 FOX (89) pub lic  a un ar tic  u lo en e l que pone en evidencia la  activ idad  estrogé­

n ica de l cistoadenoma seroso del ovario. C onfirm a que, aproximadamente, la cuarta parte 

de m ujeres, en edad post-menopausicas con este tip o  de tum or, que componen su serie, de­

muestran evidencia  de activ idad  estrogénica, re fle jada  bien por hemorragfa vag ina l, h iper­

plasia de l endometrio o por un a lto  ind ice  de co rn ificac iôn  en frotis vaginales.

El sentir de NOVAK (221) en 1. 966 referente a esta cuestiôn, abona, en parte, en favor 

de la  in te rre lac ion  de ambos procesos. A firm a  que estas neoplasias productoras de estrôgenos 

surgidas en e l ovario, se han registrado en co inc idencia  con e l adenocarcinoma endom etria l, 

en mucha mayor proporciôn de casos que perm iten las leyes del azar. Da un porcentaje de -  

asociaciôn entre mesenquimomas fem inizantes y carcinomas de fundus, da un 15 a 20% de 

todos los casos, hecho que cataloga como "experim ento b io lôg ico  espôntaneo" y que puede 

ofrecer una base realista y valiosa para e l concepto que tiene sobre e l estrôgeno com o es ti- 

m u lo  potente del desarrollo neoplâsico.

Sin embargo CALATRONI (41), menos op tim is ta , piensa que si los estrôgenos tuviesen una 

re laciôn eüo lôg ica  con e l carcinom a de l endometrio, éste deberia ser mâs frecuente durante 

la  madurez sexual, época de la  vida fem enina en la  que estos esteroides alcanzan los niveles 

mâs altos. D ice que un 70% de estos blastomas ovâricos aparecen en la  post-menopaûsia, cuan­

do los estrôgenos circulantes han dism inuido considerablemente.

Recientemente en 1. 971 GUSBERG y KARDON han estudiado e l endometrio en 115 pacien­

tes portadoras de tumores fem inizantes de l ovario, segun se hacia constar en e l registre de tu ­

mores ovâricos, y ellos le  consideran com o responsables de la  mayor parte de las alteraciones



-57-

endogenas de la  estim ulaciôn estrogénica en e l endometrio. Han observado como lesiones p ie - 

cursoras del câncer un 43% de esta serie, y en 21% como carcinomas. Term inan comentando, 

que problemas de selecciôn y posibilidades de otras endocrinopatras previenen a firm ar conc lu - 

siones acerca de la  carcinogénesis en la  activ idad de los estrôgenos en los seres humanos.

Si bien es c ie rto  que ante la apariciôn de una m alignopatia  endom etria l, se piensa en la  

presencia de la  in fluenc ia  estrogénica, a través de una condiciôn anômala de l ovario , no es 

menos évidente que estos procesos uterinos se hagan patentes en mujeres en plena declinaciôn, 

h o rm a ïa l post-menopâusica, o en pacientes castradas. De aquT, surge, en contrapartida, la 

postura de otros expertos que describen casos de cânceres endometriales en mujeres que des­

de hacia varios afios tuvieron la  u ltim a  régla, época que se considéra post-menopâusica, cuan­

do la  activ idad ovârica ha decrecido elocuentemente, y en donde se conoce con mayor frecuen­

c ia  la  apariciôn de carcinomas de endom etrio. Estos argumentos son la  base donde se apoyan 

los detractores de la conexiôn estrôgenos-câncer. Sin embargo los defensor es testim onian la 

existencia de una continua produceiôn estrogénica deb il que surcada a la  surgida de un origen 

extrovârico, provocan un estim ulo re iterado, que es condiciôn im prescindib le para man ten er 

e l desarrollo del câncer de cuerpo.

Dejando a l margen la revisiôn de estos hallazgos, tan solo sugerimos las investigaciones 

de CIANFRANI (45) en cuyo haber se relatan 8  casos de adenocarcinoma endom etria l en una 

serie de 130 mujeres ovariectom izadas, con un tiem po m edio de apariciôn de 10 afios des­

pués de la  castraciôn. HERTIG y SOMMERS (131) tam bién han afîrmado la apâdciôn de este 

proceso después de 10 o 13 afios de la  castraciôn. Recientemente HOFMEISTER y VONDRAK 

(139) en 1 . 970 han presentado 17 casos de carcinoma de endometrio tras la des apariciôn de 

la  funciôn ovârica, bien por ooforectom ia o por irrad iacc iôn . Hacen h incapiê en extirpar 

e l utero junto a los ovarios, o de lo contrario , aconsejan no caer en la negligencia o en el



-58“

o lv ido  de re iterar exploraciones rutinarias, con los metodos adecuados, en la  insistencia de 

buscar posibles lesiones endometriales.

Otros estudios encaminados a l analisis de determ inaciones hormonales basandose en la 

sugerencia entre e l grado activo  in  v ivo " de estrogenos y la  presencia de estados anorma­

les endometriales, han sido prac tic  ados por muchos investigadores con resultados tam bién 

contradictorios. U ltim am ente  HAUSKNECHT y GUSBERG (124) investigan los m etabolitos 

urinarios de l estradio l en 17 mujeres post-menopausicas normales, y otros 34 portadoras de 

Ca endom etria l, no observando d iferencia  estadisticas en la secreciôn de estrôgenos c lâ s i- 

cos: estrio l y estrona. Es mâs, d icen, que las mujeres post-menopâusicas con Ca endome­

tr ia l producen, espontâneamente, menos cantidad de estos precursores.

V -  TRATAM IENTO CON ESTROGENOS

Existe un numeroso repertorio de pubUcaciones que han vinculado la apariciôn de ano- 

malTas endometriales en pacientes con h istoria de tra tam ien ta  prolongados con estrôgenos. 

Dada la  frecuencia de la  terapeutica horm onal en sfndromes carenciales ginecolôgicas, y 

la  reiterada asociaciôn de estos esteroides en productos cosméticos, ha sido e l m o tivo  que 

suscite en e l endom etrio una patologfa p ro life ra tiva  cuyos grados histolôgicos abarcan des­

de e l simple engrosamiento de la  mucosa, pasando por estados interm edios de hiperplasias, 

hasta poder llegar a la  m anifestaciôn de un proceso m aligno de l cuerpo de l utero.

Paralelamente, las experiencias en animales, taies como conejos y  ratas, los mâs u t i-  

lizados, han perm itido  atenuar, en parte, e l d e lito  que se le  im putaba a los estrôgenos co­

m o factor causal del câncer de endom etrio , en v irtud a la  rareza con que se ha producido 

esta m alignopatia , si b ien, se ha logrado obtener lesiones hiperplâsicas de diverse grado 

tras un tiem po largo de tra tam iento horm onal. Es conocido, que en experimentos llevados 

a cabo en animales de raza pura, muy cruzados entre si, se consiguiô producir tumores -  

malignos en utero y marna empleando dôsis muy elevadas de estrôgenos. Sin embargo, en 

la  m ayoria de los casos, no es posible producir estos resultados en otra especie, raza o ce -



-59-

pa de animales. En e l c r ite r io  general, parece ser que, los hallazgos expérimentales distan 

de encontrar equ ivalencia  en la  c lfn ic a  hum an a.

Los datos recogidos de la  c lin ic a  humana y trabajos de experim entaciôn en animales, nos 

ju s tifica n  estas ideas.

En A lem an ia , RŒHM y STOLL (240) en 1. 952 observaron la  apariciôn de un adenocarci­

noma uterino en una joven de 37 afios sometida durante 17 a intensa m edicaciôn estrogénica.

TAC C H I (286) en 1. 958 cuenta e l caso de una m u je r de 50 afios que consumia 2 mg. de 

estilbestro l casi a d ia rio , durante un perfodo de 7 afios, con fases in term itentes de descanso, 

tras las cuales re inc id ia  en e l tra tam iento  a l observar la  apariciôn pequefias metrorragfas. La 

respuesta endom etria l fué la  apariciôn de una hiperplasia masiva.

GUSBERG y HALL (113) han publicado en 1.961, una serie de 23 casos de carcinoma en­

dom etria l, recogidos en un un ico  centro, después de un largo tratam iento con estrôgenos.

YAH IA y colb. (318) de la casuistica de l P. Brigham Hospita l encuentran un solo caso de 

estrogenoterapia prolongada post-anexectom ia b ila te ra l, después de 2 2  afios administrando 

tabletas estrogénicas durante 25 dias cada mes; se observô en la  pieza de histesectomia un 

adenocarcinoma bien d ife rencia  do con invasiôn m esom iom etria l.

DOWSETT (75) en 1. 963 présenta un caso de sindrome de TURNER que tratado con es­

trôgenos a lo  largo de 30 afios seguidos, te rm iné desarroUando un carcinom a de e i dom etrio.

CONILL (49) en su tratado de G inecologia hace un com entario sobre e l acuerdo que 

existe en abstenerse de la  m edicaciôn estrogénica en las heredocancerosas, lo  que pone en 

evidencia la im portancia  que se dâ a los estrôgenos jun to  a la  predisposiciôn o "c lim a  can- 

ceroso". BURROWS (37), ya en 1. 947, no adm itiâ  una acciôn carcinogénica d irecta de los 

estrôgenos, salvo en razas hereditariam ente predispuestas.

La experiencia de NOGALES, suma varios casos de mujeres con h istoria de largo tiem po 

tratandose con estrôgenos que term inaron en cuadros de hiperplasia a tip ica  y adenocarcino­

ma.



-60-

Si bien estas mujeres que tomaron estrôgenos durante muchos afios, ocasionalmente, pre­

sentaron un câncer u terino, hasta ahora no se ha establecido una corre laciôn fidedigna con una 

excreciôn excesiva de estrôgenos urinarios (WILLIAMS) (314).

Por otra parte, se sabe, que en algunas especies animales se ha logrado demostrar la re la ­

c iôn  de los estrôgenos con la producciôn de neoformaciones uterinas, encontrândose esta hor­

mona en la sangre de los animales cancerosos. ENGEL ha llô  una U. R. de fo lie u lin a  por c . c. 

de sangre en la coneja a fee ta de adenocarcinoma, m ientras que en las condiciones normales 

se encuentra 0 ,3  c. c . de fo licu lin a , Igualm ente se ha visto que los extractos cutâneos de -  

animales son rie  os en estrôgenos, todo lo  cua l ind ica  que e l an im a l canceroso se encuentra, 

en general, en un estado de h ip e rfo licu lin e m ia  (PEREZ) (232).

Los estudios de BURCH, WILLIAMS y CUNNINGHAM (36) en 1. 931 re fle jan  la existencia 

de pruebas expérimentales que revelaban a los estrôgenos como e l factor causal de la e tio lo - 

g ia de la hiperplasia. Informes anteriores habian sugerido ésto, ha c i en do notar la ausencia de 

cuerpo am a rillo  cuando aparecia la hiperplasia. En este mismo afio, HOFFBAUER (138) provo- 

caba la hiperplasia de l endom etrio en co n e jillo  de indias administrândoles extractos de lôbu lo  

anterior de la hipôfisis. Este fenômeno no se producia en aquellos animales a los que prev ia ­

mente se les habia extirpa do los ovarios. NELSON (212) tam bién demostrô la apariciôn de pe- 

quefios fibrom iomas uterinos inducidos en cone jillos  de indias por acciôn estrogénica. Algunos 

afios mâs tarde se rep itiô  la demostraciôn de estos fibrom iom as por LIPSCHDTZ (179), e l 

cua l, a la vez, pudo determ inar en 1. 950 (180), en algunas especies animales, grados m uy -  

acentuados de pro life rac iôn  endom etria l que incluso llegaba a im ita r a l adenoma m aligno.

MOON y colb. en 1.950 después de una prolongada adm inistraciôn de hormona del c re c i­

m iento en estado puro, a ratas, han logrado la apariciôn de tumores de naturaleza variab le , 

partiendo del sarcoma y e l adenocarcinoma a l tum or lin fo id e , suponiendo que esta hormona 

puede ser, en estos casos, un acelerador mâs que un factor causal. De ahi que las relaciones



-61-

entre e l efecto estim ulante de l c rec im ien to  y e l efecto carcinogenetico es obvio en los orga- 

nos endocrinos primarios y en los organ os sexuales secundarios.

CANO MONASTERIO (43) en 1. 950) produce hiperplasias de endometrio en ratones b lan - 

cos tratados con estrogenos en adm inistraciôn subcutânea durante un espacio de nueve meses.

GARDNER y FERRIGNO (93) por m edio de la acciôn prolongada de estrôgenos lograron tu ­

mores de la  serosa de l utero de la  ratona, quedando indemne e l endometrio.

Segun PEREZ y PEREZ (232), e l extracto lipo ideo de acbnocarcinomas correspondiente a -  

15 mg. de te jido  tum ora l es capaz de producir, por inyecciôn , ce lo  en la  coneja.

Respuestas endometriales patolôgicas, han sido obtenidas por m edio de hidrocarburos q u f- 

m icam ente se me jantes a los esteroides estrogénicos. Los derivados del estilbeno, com o e l es- 

tilboestro l, fué rea lizado en ciertas razas de conejos, provocando adenocarcinoma (MEISSNER, 

SOMMERS y SHERMAN en 1. 957). H ic ieron com paraci ones de los cam bios m orfolôgicos en es­

tas conejas con cancer endom etria l y en un grupo contro l. Observaron que las m odificaciones 

después de la inyecciôn  de estrôgenos involucraron efectos uterinos directos y un estim ulo ovâ­

rico  ind irecto , m edi ado a través de la hipôfisis gonadotrôpica, encontrando en los huéspedes 

cancerosos una h ipertro fia  de la hipôfis is, glândulas suprarrenales y ovarios. Sin embargo, en 

ausencia de esta reacciôn en e l huésped contro l, e l câncer no fué observado.

Se ha pues to de m anifiesto  que ciertas proteinas cancerigenas tienen tam bién propiedades 

estrogénicas; no estâ, por e l contrario , to ta lm ente comprobada la propiedad inversa, es de­

c ir ,  que los estrôgenos sean carcinogenéticos.

HALL y colb. (118) suministrando 20 -m e til-co lan treno  y posteriormente administrando es- 

tilboestro l, produjeron câncer endom etria l en la ratona, concluye ndo que los estr%enos actua- 

rfan como cocarcinôgenos acelerando la  inducciôn y posiblemente la estim ulaciôn del c re c i­

m iento,

MERRIAN y colb. (203) en 1. 960 han inducido e l adenocarcinoma en un cuerno de l o v i-



-62-

ducto de la coneja, insertando un corde l empapado en m e til-co lan treno . Es interesante agre- 

gar que e l adenocarcinoma, asi producido, apareciô tras etapas in ic ia les  de hiperplasia proLi- 

fe ra tiva  e hiperplasia quistica.

TWOMBLY y colb. (295) en 1. 961 produjeron experim entalm ente en la coneja cânceres 

de endometrio con grandes dôsis de estilbenos.

Segun PEREZ, (232) los cancerigenos sintéticos, y en particu la r los derivados del antrace- 

no, presentan un poder estrogénico m uy d i fer en te, existiendo sustancias cancerigenas que no 

son estrôgenos, estrôgenos que no son tampoco cancerigenos y otros que son a la  vez cancerf- 

genos y estrôgenos, no encontrândose en los de éste u ltim o  grupo paralelism o alguno entre - 

las funciones cancerigena y estrôgena, siendo, por tan to, la analogia entre ambas funciôn es 

muy superfic ia l; nb pudiéndose seleccionar to ta lm ente , por ahora, ambas propiedades.

Recientemente, en 1. 970, PRESL y colb. (235) han observado que e l n ive l de estrôgenos 

totales estimados fluo rim étrlcam ente  en sangre perifé rica  estaban aumentados en la h iperp la ­

sia endom etria l reactiva desarrollada en conejas ovariectom izadas por la  inducciôn a r t if ic ia l 

de estradiol.

Ante estos hallazgos que la  lite ra tu ra  senala, cabri a pregun tarse (Cuântos animales, s im i-  

larm ente tratados^no desarrollaron adenocarcinoma del endometrio? Lo que si es évidente, es 

que los datos en primates, tratados con estrôgenos durante varios anos, no han dado tales le  -  

siones (véase e l cap itu lo  de comentarios).

V I -  HIPERPLASIA ENDOMETRIAL y CANCER DE ENDOMETRIO

La re lac iôn entre hiperplasia y câncer de endometrio ha constituido un problema de deba­

te a lo largo de muchos anos y en la actualidad signe siendo m otivo  de po lem ic  a. Las s im il i ­

tudes de la hiperplasia de endometrio, mayormente la a tip ica , con e l carcinom a del m ismo - 

te jido , junto  a la apariciôn de reacciones hiperplâsicas en endometrios afectos de neoplasias, 

asi com o, los antecedentes de proliferaciones hiperplâsicas en casos de carcinom a endome -



-63-

tr ia l, son los acontecim ientos que, puestos en duda por muchos autores, siguen estando en e l 

mom en to actual en discusion, pese a los esfuerzos que han intentado esclarecer tantos resul­

tados contradictorios.

A  princifftos de siglo (1. 900) CULLEN (56) ya describio lesiones hiperplâsicas del endome­

trio , que por las aberraciones de arquitectura y por la desordenada e inquiétante pro life rac iôn  

ce lu la r parecian muy semejantes a l adenocarcinoma. El referido autor v io  en estas lesiones -  

capacidad de transformacion en carcinomas invasivos.

BACKER (11) y SCHROEDER (255) en 1.915 descubrieron lesiones id en tic  as' que por las ca- 

racteristicas m orfologicas, objetivaron una gran s im il i tud con e l adenocarcinoma, como cons­

taté su existencia junto a verdaderos adenocarcinomas invasivos de l endom etrio.

ROBERT MEYER (204) en 1 .923, con gran m inuciosidad, describio las hiperplasias atip icas 

e in fo rm é de dos casos en los que aparecian islotes carcinomatoses, interpretando este hecho, 

en e l sentido, de que la  d ife renciac iôn  m orfo lôg ica entre la hiperplasia y e l carcinom a es so- 

lamente de grado y que hay casos que son practicam ente de transiciôn.

HORSLEY (142) en 1. 924 y EVING (82) en 1. 928 in fo rm an sobre très casos de câncer de -  

cuerpo en franca coexistencia con h iperplasia, a si como e l antecedente de pro life rac iôn  h i -  

perplâsica 8  meses de diagnéstico de neoformaciôn m aligna . Un afio mâs tarde FLHUMAN -  

(87) describié otro caso ad ic iona l de coexistencia de ambos procesos, dejando testim onio de 

que habia sido incapaz de encontrar dicha v incu lac iôn  entre 2 2  carcinomas endometriales.

En un trabajo exaustivo de T A Y L Œ  (289) en 1. 932, que reûne 152 pacientes con adeno­

carcinom a de endometrio, observa que e l endometrio no afectado por e l tum or era asiento 

de hiperplasia én 9 casos de los 11 seleccionados. Un grupo de pacientes que habian sido -  

Isgrados 1 0  anos antes, habia descubierto la  existencia de hiperplasias, lo  que le  perm itiô  

establecer una posible re lac iôn  entre ambos procesos, llegando a proponer que se le denom i- 

nase a esta u ltim a , como "estado subcanceroso” . Reiteraron e l hallazgo, dos anos mâs tarde



“64-

TAYLOR y WILLEN a l encontrar en 34 adenocarcinomas, que la m itad  aproximadamente iban 

acompafiados de hiperplasia.

Fué en 1. 936 cuando NOVAK y YU I (224) arrojaron, probablemente, la primera public a-  

c iôn  de mâs a lta  inc idenc ia  de hiperplasia y câncer endom etria l. En una serie am plia  de car­

cinomas que hacian un to ta l de 104 casos, encontraban que las hiperplasias concomitantes se 

presentaban en e l 39%. Segun estos autores, hay pruebas que confirm an la progresiôn de es­

tas alteraciones endometriales hacia adenocarcinoma, en mujeres menopâusicas y post-m e­

nopâusicas, m ientras que las aparecidas en mujeres durante la v ida  gen ita l ac tiva , no pare- 

ce ria  tener re laciôn alguna con e l desarrollo del câncer. Este m ism o pensamiento viene a -  

compartirse con los resultados de PAYNE (229) en 1. 937 e l cua l de 534 casos de hiperplasias, 

locahzadas, en mujeres premenopâusicas (496) y paciente post-menopâusicas (38), ha llô  aso­

ciado e l câncer de cuerpo en 1, 6 % de las primeras y un 10, 5% de las segundas. Este autor acep- 

ta , con reparos, la  re lac iôn  entre hiperplasia y carcinom a. Poco tiem po después saliô a la luz , 

la  pub licaciôn de HERWELL (133) compuesta de 50 casos de câncer endom etria l en los que e l 

71% presentaban, asociado, un endometrio de tipo  p ro life ra tivo  persistente con d ila tac iôn  quis­

tic a , ha llazgo que no c a lif ic ô  de hiperp lasia, pese a la  evidencia  m orfo lôg ica que tenia con -  

este proceso.

JONES y BREWER (153) en 1. 941), FAHLUND y BRODERS (83) en 1.946, CORSCADEN estu- 

dian las lesiones hiperplâsicas asociadas a carcinom a de endom etrip, y encuentran una propor­

c iôn  que no sobrepasa e l 3%de la  coexistencia.

SPEERT (276, 279) en 1. 948, revisô los datos sobre pacientes con neoplâsia m aligna de en­

dom etrio  en e l Roosevelt Hospita l de Nueva York, afirm ando que la hiperplasia glandular del 

endom etrio es un precursor comûn del adenocarcinoma. Un ano después, esciibiendo a propô- 

sito, de 14 pacientes con edad menor de 40 anos portadoras de câncer, encontrô 5 casos coe­

xistentes con h iperplasia, em itiendo en to ne es, la hipôtesis de que la estim ulaciôn continuada



-65-

de estrôgenos sobre e l endom etrio es un factor im portante en la patogénesis del carcinom a 

endom etria l. El m ismo autor, en 1. 952, com unicô la revisiôn de 16 pacientes con adeno­

carcinom a invasivo, a los que se les habia efectuado, afios antes, biopsia diagnôstica, ha- 

llando, tras un examen atento de las preparaciones, la existencia de très carcinomas que 

habian pasado desapercibidos en la  prim era lectura y 1 1  hiperplasias adenomatosas atip icas. 

SPEERT considéra como lesiôn prem aligna las protusiones o acûmulos ep ite lia les dentro de 

la luz g landu la r (p ro life rac iôn  pap ila r in trag landu lar).

En 1.948, NOVAK y RUTLEDGE (220), vo lv ie ron  a hacer h incapiê  en e l hecho de que 

la  hiperplasia que aparece durante los afios de la  reproducciôn no tiene tendencia alguna a 

la degeneraciôn m aligna, sino aquélla otra que aparece en la edad post-menopâusica. Es­

tos investigadores, en estudios realizados sobre las variedades pro liferattvas atip icas de la  

h iperplasia, describen este cuadro como un estado predecesor d e l adenocarcinoma de endo­

m e trio .

HERTIG y SOMMERS (131) en 1. 949 inform aron sobre e l estudio de un grupo de32 pa - 

cientes, con biopsias previas disponibles, en un in te rva lo  que oscilô  desde 1 hasta 23 afios 

del diagnôstico de carcinom a, encontrândo lo  si gui en te : 7 con te jido  norm al (très en fase 

p ro life ra tiva  y 4 en secretoria), 1 con hiperplasia adenomatosa leve, y e l resto con h iper­

plasia bien defin ida. Es interesante hacer constar que en 20, de estos 32 casos, habian sido 

radiadas previamente con una dôsis de 1.270 m g /h . de radium  in trau terino , siete afios an­

tes de l diagnôstico f in a l de l carcinom a. Estos acontecim ientos, supusieron, que establecie- 

ran una secuencia de estados pro life ra tivos anômalos previos, antes de llegar a alcanzar e l 

grado de carcinom a, pasando por las fases de pôlipos, hiperplasia glandular quistica, h iper­

plasia a tip ica  e imâgenes de ta l caracterizaciôn que ellos caUficaron como "carcinom a in 

s itu ". Dedujeron que la h iperactiv idad de la hipôfisis actuando prolongadamente sobre e l 

utero y e l ovario, seguida de una acciôn estrogénica aumentada podia te rm inar, a m enu-



-66-

do , en adenocarcinoma de endom etrio.

Otra fuente de in fo rm acion  que revelo a lto  porcentaje de coexistencia entre ambos proce­

sos, fué dada a conocer por DOCKERTY y colb, (69) en 1.951 que encontraron en 36 casos de 

carcinom a, asiento de hiperplasia en 14 de e llos. LINDBURG (178) tam bién resalto la  eviden­

c ia  de esta v incu lac iôn  en e l 50% de los casos, de un m a te ria l compuesto por 363 carcinomas 

endometriales. Sin embargo, TE LINDE y co lb . (290) en 1. 953 en una casuistica mâs reduci- 

da compuesta de 8  casos de adenocarcinoma con biôpsias previas a lo largo de 34 afios antes 

de ser intervenidas, solo encuentra ;3 con hiperplasia y 5 con resultados normales, lo  que le  

induce a no hacer ningun com entario  sobre la  im portancia  de la  hiperplasia como lesiôn pre­

via  del adenocarcinoma de utero.

Un afio después de la  pub licac iôn  de TE LINDE y c o lb . , WAY (312) aseguraba haber en -  

contrado, con frecuencia, carcinomas en zonas de endometrio portadores de hiperplasias be­

nign as. Manifestaban, ta l y como lo  h ic ie ron  HERTIG y SOMMERS, que la h iperactiv idad de 

la  h ipôfisis durante un periodo muy largo de tiem po, podfa ser un factor im portante  en e l de­

sarrollo del Ca endom etria l y que habia que considerar, tam bién, una predisposiciôn heredi­

taria  a esta h iperactiv idad hiposfisaria,

Mâs pub licac iones en torno a la  coexistencia de sendas alteraciones endometriales las -  

dan los siguientes autores:

-  WASCHKI (311) : de 138 Ca endom etriales, encontrô 8  hiperplasias (5, 8 %),

-  BAMFORTH (15): de 22 Ca endometriales, encontrô 17 hiperplasias.

- M e  BRIDE (196): de 56 Ca endometriales, encontrô hiperplasias sôlo en e l 8 , 8 % de los 

casos.

Otros autores, como LOWE (183) en 1. 957 y GUSBERG (112) en 1. 958 estudian los antece­

dentes histopatolôgicos endometriales antes de la  apariciôn de l câncer, manifestando, e l p r i­

mer o, que sus 139 casos de hiperplasia endom etria l, seguidas en observaciôn a lo largo de -  

c ie rto  tiem po, no encontrô desarrollo m aligno en ningûn caso. El segundo, de un m a te ria l -



“67“

de 64 hiperplasias a tip icas, seguidas durante cinco afios, solo 3 (4,6%) desarrollaron adenocar­

c inom a.

BEHRENS (20) en 1. 958 publica una estadistica m uy p ro lif ica , recogida a lo  largo de 20 -  

afios y compuesta por 6 , 048 caos de hiperplasia y 1.066 carcinomas de endom etrio. De cuan­

tos casos componen e l grupo de hiperplasias endometriales, 135 (2,2% ) eran atip icas, irregu - 

lares e inquiétas. De la  continua v ig ila n c ia , durante algunos afios, de estas pacientes, tan so­

lo  8  padecieron posteriormente un câncer de endometrio, lo que supone un 0,13% de l m ate -  

r ia l  to ta l, y un 5, 9% de las hiperplasias irregulares. Ante los resultados, de esta casuistica, 

parece lôgico deducir que taies hiperplasias no deben ser consideradas como un proceso pre- 

carcinomatoso. En e l grupo de carcinomas, la  asociaciôn de hiperplasias era de un 2,72%.

En Ita lia , STRADELLA y GUARINO (283) en 1. 964, y VATTERONI (303) en 1. 965 estu­

dian la  hiperplasia glandular a tip ica  del endometrio desde e l punto de vis ta h istom orfo lôg ico, 

y discuten los pa trônes de lesiones precancerosas.

GOETSCHEL (99) en 1. 965 investiga sobre un m a te ria l de 381 pacientes con adenocarci­

noma de endometrio y extrae los siguientes resultados: 18 casos tenian antecedentes anamné- 

sicos de hiperplasia glandular quistica; en 39 pacientes se demostrô la  presencia simûltânea 

de hiperplasia glandular quistica y adenocarcinoma, y en e l resto, 324, no habia historia  -  

previa, n i asiento simultanée de hiperplasia glandular quistica y câncer.

USANDI21AGA POMBO (299) en su tesis doctoral, que versô sobre la hiperplasia de endo­

m etrio , encontrô 27.878 hiperplasias recogidas de la  lite ra tu ra , de las cuales abocaron, a l 

paso del tiem po, en carcinom a 381, es decir 1,3% . En su m a te ria l de hiperplasias, no ha 

podido observar la apariciôn de carcinom e de endom etrio; sin embargo, con dos anteceden­

tes de hiperplasia, cuenta, en una casuistica de 84 carcinomas.

YAHIA y co lb . (318) en una revisiôn de su m a te ria l tienden a apoyar la  hipôtesis de HER­

TIG  y SOMMERS, dado que, en 13 de 130 casos (10%) con adenocarcinoma endom etria l, se



-68"

h a llo  la  coexistencia de una hiperplasia quistica y adenomatosa. Ademâs, tuvieron ocho pa­

cientes en las que la progresiôn de hiperplasia a carcinoma pudo demostrarse por los antece­

dentes de legrado anterior. TYLOR (296) en 1.970 tam bién ha observado esta evoluciôn a lo 

largo de 10 a 15 afios en un 14% de su m a te ria l. NOGALES, en nuestra c lin ic a , ha revisado 

este problema y llegô a una opin iôn s im ila r a los anteriores, pu es to que ha v iv ido  la evolu­

c iôn  de 12 casos de hiperplasia a tip ica , alcanzando 4 de ellos e l estado m aligno.

Por u ltim o , BOTELLA com parte un c r ite r io  semejante, considerando que, a l parecer, e l 

carcinom a endom etria l tenga como base histogenética una hiperplasia de larga duraciôn, pa­

sando por las fases previas de hiperplasia tip ic a , seguida de la  apariciôn de una displasia -  

g landular y alcanzar la hiperplasia a tip ica  y carcinoma.

A  tftu lo  de conclusiôn, la fina lidad de esta revisiôn ha sido poner al dia la discusiôn del 

problema que se enfrenta entre la re laciôn de la hiperplasia y e l Ca de endom etrio. Como 

dice BETTING ER (23) las posibilidades de encontrar una respuesta dé fin i tiva  a l problema de 

como la  hiperplasia y e l câncer de endometrio se conectan, por desgracia, estân vo lv iéndo- 

se cada vez mâs y mâs remotas.



-69-

ESTROGENOS Y M AM A

La inqu ie tud investigadora ha sido cada vez mas intensa y reiterada en la  problem atica 

de la e tio log ia  y patogenia de l cancer de m am a, re fle jado en los ambitos expérimentales 

y c lin icos , llevandonos a ins is tir en e l im portan te  factor que juegan las secreciôn es horm o­

nales de ovarios y otras glândulas endocrinas en la  apariciôn y desarrollo de este tum or m a­

ligno . Es évidente que factores hormonales han sido considerados como los mâs decisivos y 

déterm inantes, hasta e l extremo de que se ha llegado a hablar de causaHdad y de origen -  

horm onal, y no, de dependencia, com o séria aconsejable en este tipo de neoplasia, Por -  

supuesto, de las secreciones ovâricas, son los estrôgenos los que acaparan casi toda la res­

ponsabilidad en la  re laciôn horm ona-câncer. Esta in te rre lac iôn , a d iferencia  de lo  que ocu- 

rre , con e l endom etrio, es mâs acusada en los procesos mam arios, a juzgar por los datos -  

tanto clTnicos como expérimentales reflejados en la abundante lite ra tu ra , senalando la  re la ­

ciôn del proceso con un exceso de estrôgenos que actûan sobre e l estroma y sobre los elemen-



-70-

tos ep ite lia les de ductos y acin is.

En e l c r ite r io  de ciertos autores, la mastopatfa no representaria mâs que la acentuaciôn de 

un fenômeno fis io lôg ico , ante una actuaciôn estrogénica orientada a preparar la  glândula pa­

ra la lactac iôn. De esta manera, y bajo e l in flu jo  de la hormona esteroidea, las estructuras 

ep ite lia les y glandulares ir ia n  creciendo, hasta e l extrem o de hiperplasiarse y  orig inar form a­

ciones adenomatosas y quisticas, de no alcanzarse la m eta prevista para la  secreciôn lâctea.

Un paso mâs adelante, y la  agresiôn estrogénica, puede te rm inar en la apariciôn de fenô- 

menos de metaplasia y neoplasia, siempre que exista un terreno p rop ic io  y favorable,

Pese a las diversas tentativas que pretenden exclarecer la  etiopatogénia de los procesos - 

malignos de la m am a, hoy por hoy, estamos mâs cerca de é l, que de cualquier otro tipo de 

câncer. Sin embargo, los cuadros de m atopatia quistica, considerados por muchos investiga­

dores como estadio precanceroso, sugieren la  v incu lac iôn , en c ie rto  modo, con los estrôge­

nos, en virtud a la  circunstancia de aparecer en e l periodo de ac tiv idad  sexual, cuando la -  

funciôn ovârica estâ en pleno apogeo, en contraste con la  in frecuencia  de su apariciôn en la 

época menopâusica.

A medida que se fueron adquiriendo nuevos conocim ientos sobre los efectos de los esteroi­

des ovâricos sobre la  mama de roedores, se evidenciô que los estrôgenos no solo estimulan e l 

aparato m am ario a p ro lifé ra i, sino que tam bién causa la d ila tac iôn  de los ductus y la form a­

ciôn de quistes. Existe unanim idad a l juzgar que la mastopatia quistica aparecida en ratones 

es s im ila r, en iTneas générales, a la  aparecida en la  especie humana, de ahi que se deduzca 

que las semejanzas entre las caracterfsticas del câncer en animales y en seres humanos, son 

mâs grandes que sus diferencias. Enfonces se piensa en la probabilidad que no sean muy d ife ­

rentes los factores causales de tumores de mama en animales y los que determinan e l proceso 

en los seres humanos.

Ante e l testim onio de estas consideraciones vamos a hacer uso de algunos referidos datos



-71-

referidos en la  copiosa lite ra tu ra  existente. Estudiaremos por separado la experim entaciôn a n i­

m a l y la  investigaciôn en e l género humano.

EXPERIMENTACION AN IM AL

La experim entaciôn sobre animales ha tenido como propôsito establecer una c ie rta  s im il i -  

tud entre la  enfermedad en e l an im a l de laboratorio y en e l hombre, en la  creencla de que -  

estudiando les factores y mecanismos que rlgen a aquellos se encontrarfan, eventualm ente, las 

causas de su produciôn en e l ser humano.

Los experimentos de JENSEN (147) en 1.903 en Copenhague, in ic ia ro n  la  época modema 

en la  investigaciôn de l cancer experim enta l y particu larm ente los relacionados con e l cancer 

de marna. Este autor fuë e l prim ero que logro transplantar carcinomas mamarios presentados 

espontaneamente en ratonas, a través de 19 generaciones y a lo  largo de un periodo de dos -  

aflos y m edio, Algunos aflos mas tarde, LATHROP y LOEB (174) aportaron e l p rim er dato expe­

rim e n ta l en favor de la e tio logfa  horm onal de l cancer de marna en e l raton. En una estirpe de 

ratones con gran inc idenc ia  de carcinoma espontâneo de la m am a, efectuaron ovariectom ia , 

observando que la frecuencia en la  apariciôn de neoplasia, se reducia en un 9^o, si la castra- 

ciôn era practicada antes del sexto mes de v ida , m ientras que no se verificaba ningûn e fee to , 

si esta, se postergaba mas tarde. Estos hechos propusieron a LOEB (181) en publicaciones u lte - 

riores (1 .919), rea firm ar e l im portante  papel desempefiado por la activ idad ovârica, aceptan- 

do la  coexistencia, a l menos, de dos fac tores en e l desarrollo de este tipo de m alignopatfa, -  

uno e l hered itario  y otro hormcxiaL

VINTEMBERGER (307) en 1. 925 expérimenté los resultados del liqu ide  fo lic u la r de la  vaca 

inyectados a la coneja por via transperitoneal, observando e l estim ulo de crec im ien to  de la -  

glandula m am aria, en una secuencia de variab ilidad  segun e l grado de evoluciôn gen ita l. Re­

sultados obtenidos probaron la existencia de una hormona, de origen fo licu la r, con acciôn elec- 

tiva  sobre la glandula m arnaria.



-72-

En 1.927, MURRAY (211) demostro que e l cancer de mama podia set inducido en e l ra­

ton macho mediante in jertos de ovaricu, y a la reciproca, CORI (50) en este mismo aflo, prac­

tic e  estudios si m i la res a los de LATHROP y LOEB, investigando la  in fluenc ia  de la ovariecto­

m ia  sobre la apariciôn espontanea de carcinomas mamarios en ratones. A 1 ig u a l que sus co le - 

gas anteriores, observe que los procesos malignos mamarios, dism inuian en gran escala si los 

animales eran castrados entre las dos y très semanas de edad, m ientras que ocurria lo  contra­

rio  en case de descon tro 1 de los ratones de la misma raza, aumentando la  inc idenc ia  de tum o- 

res a un 7 8 ,9^o. Llegaron a la  m ism a conclusion, ind ican do que e l carcinom a espontaneo de 

m am a en estos roedores, era debido a una disposicim  hereditaria  de los organes, la cua l per- 

m aneceria latente en ausencia de la  funciôn de los ovaries, hasta e l memento en que c ie rta  

cantidad de hormona actuase sobre e l te jid o  m am ario, hechos que han perm itido  darle a la 

gônada c ie rta  especifîcidad sobre e l desarrollo del carcinom a m am ario.

A p rinc ip io  de los aftos 30, investigadores Franceses son los que asumen e l c a lif ic a t iv o  de 

verdaderos pioneros en la  experim entaciôn an im al. GOCRMAGHTIGH y AMERLINCK (104) -  

consiguieron reproducir la enfermedad quistica m ediante inyecciones repetidas de liqu ido  fo ­

lic u la r  en ratonascvariectomizadas,

Pero e l verdadero precursor de estos estudios fué LACASSAGNE, a quien se debe e l m é ri­

te  de ha ber demostrado la in fluenc ia  decisiva de la  estrona en e l carcinom a experim enta l de 

mama en e l raton. Por ha ber observado que e l ratôn macho no presentaba espontaneamente 

cancer de mam a, LACASSAGNE (171) tuvo la  idea de provocar en machos castrados e l desa­

rro llo  de las marnas, en buse a de una posible cancerizaciôn de l ôrgano, y a l efecto, les in -  

je rtô  ovarios y los som etiô a inyecciones de fo licu lin a , obteniendo, tan solo, la  h ipertrofîa 

de la  marna. S in embargo, en très machos testigos no castrados logrô producir très cânceres. 

De estos hallazgos, le  surgiô la  duda, de si fué la fo licu lin a  la causa del desarrollo de la m a­

m a, y esta perm itiô  la apariciôn espontanea del carcinoma en individuos predispuestos, o por



-73-

e l contrario , si fué la  estrona la  causa excitante  de la cancerizaciôn.

En 1.933 (164), observando la  distin ta proporciôn de cânceres espontâneos en las hem bras 

de cuatro cepas distintas ( R3, R2 , R X V II y R4 ), le obhgan a a d m itir  la in tervenciôn de una 

in fluenc ia  fa m ilia r , he red ita ria , en la apariciôn de turaores mamarios en ratonas fo l ic u lin i-  

zadas.

Un afio mas tarde, LACASSAGNE (165), prosigue sus investigaciones y se da cuenta que 

animales supervivientes de dos fam ilia s  consideradas como refractarias a l cancer, desarrollan 

tam bién epite liom as. En su m a te ria l, observa que la  cepa R3 , que norm aim  en te de un 72®/o 

de cânceres en la hembra, proporciona, a lo  largo del 4° y 6 °  mes, mâs de l 80^o de adeno­

carcinomas mamarios; igua lm ente  ocurre con las demâs estirpes de ratones, por lo  que de­

duce, amparândose en estos hechos, que es poco adm isible la hipôtesis de un "fa c to r câncer", 

por e l que se exp licarian  las grandes diferencias de tasas de cancerizaciôn manifestada en -  

los ratones de estas cepas. Sin embargo, lo  que si parece hered itario  es una propi edad de reac- 

ciôn mâs o menos marcada de l e p ite lio  m am ario  a l estimulo p ro life ra tivo  e jercido por la fo l i ­

cu lina  que, para llegar a l m ismo resultado, debe ejercerse mucho mâs tiem po en ciertas fa ­

m ilia s  que en otras.

Los hechos expérimentales suministrados por e l empleo de la  fo licu lin a  aclaran, pues, la 

pato logia del adenocarcinoma m am ario  espontâneo de la ratona. A nte e l grado de reacciôn 

d e l ôrgano a la hormona, la mam a es sometida aüYairritaciôn variab le , que cuando se ha- 

ce marcada, se establece un desarrollo permanente de los canales y alveolos, en los cuales 

se acumula un producto de secreciôn, cuyas concreciones, fa c ilita râ  que e l e p ite lio  de una 

de estas formaciones, un d ia , p ro lifé ré  y dé nacim iento  a un câncer.

Este producto de secreciôn loca lizado  en los conductos excretores, cuyo acumulo produ- 

c ia  d ila tac iôn  de los mismos, aclarô e l autor (166), que se debfa a una sustancia anâloga a l 

c a los tro, la cua l se condensaria en forma de concreciones. La insistente irr ita c iô n  term ina, 

poco mâs o menos, in fa lib le m e n te  en la  cancerizaciôn del e p ite lio  de los ductus. Para ex-



-74-

p lica r este hecho présenta dos hipôtesis.

a) Bien la fo licu lin a  juega solamente e l papel de excitante morfôgeno en la iden tifîcac iôn  

de la  h ipertro fia  g landular, m ientras la  cancerizaciôn résulta de la  acciôn ir r ita t iv a  de las se- 

creciones retenidas en los conductos.

b) O bien, este papel ir r ita t iv o  debe ser a tribu ido a la  fo lic u lin a  "per se".

Para aclarar este problem a, tuvieron que averiguar si la fo lic u lin a  estaba présente en las 

glandulas mamarias de los ratones tratados por inyecciôn de esta hormona, concluyendo que r  

e l calostro contiene norm alm ente una cantidad elevada de fo lic u lin a .

LACASSAGNE (168) en 1. 936 rea liza  un estudio compara tivo  de très dériva dos estrogéni- 

cos (los benzoatos de estrona, equ ilina y equ ilin ina ), observando que los très preparados estro- 

génicos disponen de una c ie rta  acciôn cancerigena sobre la  m am a, aunque en grado variab le ; 

en p rim er lugar séria la  equ ilina , seguida de la estrona y la equ ilin ina .

En 1.938 este investigador (169), recoge en forma estadistica los resultados public ados en 

trabajos anteriores, y a firm a  por prim era vez y de manera e xp lic ita , que e l câncer de marna 

provocado por las inyecciones de hormonas sexuales, solo apareciô en los animales pertene -  

cientes a estirpes sujetas a l câncer espontâneo, de manera que e l factor hered itario  domina -  

sobre e l hormonal.

Este mismo aho (170), rea liza  otro ensayo con inyecciones de d ie tilboestro l provocando 

m odificaciones orgânicas sim ilares a los producidos por la  estrona en e l ratôn. En las hembras 

de una especie susceptible a l adenocarcinoma m am ario , a firm a, que e l câncer puede desarro- 

llarse muy precozmente bajo la  in fluenc ia  de sustancias estrôgenas sintéticas.

Paralelamente a los estudios de LACASSAGNE, COTTE y FALLÛT (52) trabajan en una sé­

rié  de conejas, adultas virgenes de la m isma camada, que tras castrarlas, très meses después 

empezaron la adm inistraciôn por v ia subcutânea de dôsis de 0 ,1  gr. a 3 ,2  gr. de fo licu lin a  

cada dos o très dias, durante un perfodo de una a seis semanas. A nte la  evidencia de la atro.- 

f ia  m arnaria par la cas trac ion , observaron que por efecto de la fo lic u lin a , e l ôrgano adqui-



-75-

n a  un tamaflo norm al, lo  que les indu jo  a pensar que la  fo licu lin a , por si sola, era capaz de 

asegurar e l crec im ien to  de la glandula m am aria , actuando principa lm ente sobre los can ales 

galactoforos,

Basado en los trabajos de LACASSAGNE, e l Premio Nobel de QuTmica, BUTENAND en 

1 .940, en colaboraclôn con MÜLLER y KRONIG, re p itiô  estas mismas investi gaciones en -  

3. 000 ratones, llegando a la  conclusion de que la  estrona no posee, en rea lidad, una verda- 

dera acciôn cancerigena, pese a las apariencias y semejanza qu im ica  con los hidrocarburos 

poM ciclicos carcinôgenos, sino que se lim ita r ia  a excita r la p to life rac iôn  de las estructuras 

glandulares mamarias, y a hacer, quizâs, mâs precoz y m anifiesto la apariciôn del tum or 

que, en los individuos de aquellas cepas, habia de près en tarse de todas las maneras, ya que, 

e l porcentaje fin a l de neoplasias en la estirpe genéticamente pura, fué igua l, a lo largo, en 

e l lo te  inyectado con estrôgenos que en e l testigo.

Las dis tintas diferencias en cepas de roedores con tendencia a desarrollar anomalias en 

las mamas por acciôn estiogénica, fué también demostrado por HAAGENSEN y RANDALL -  

(117), en un estudio en e l que seleccionaron très estirpes de ratas : La Paris Rg, la  Marsh y 

la C 5 7 . Las mamas de la  prim era cepa demostrô a lto  grado de pro life rac iôn  e p ite lia l, acom - 

pafiadas de considerables cam bios quisticos; las del grupo Marsh y acusaron poco c re c i­

m ien to  e p te l ia l  y pronunciadas m odificaciones quisticas, con la  d iferencia de que, las ra­

tas C 5 7 , en pa rticu la r, las mamas fueron transformadas en masas de quistes, por la  pro lon- 

gada y continua adm inistraciôn de estrôgenos en grandes dôsis. Sin embargo, estos mismos 

au tores, comprobaron que e l tra tam iento hiperestrogénico en ratas no m od ifie  aba la  tenden­

c ia  carcinomatosa propi a de su cepa, pero producfa la enfermedad a una edad mâs tem pra- 

na en aquellas especies con elevada tendencia a l câncer m am ario. A si la  c ria  Rg, cuya -  

edad promedio para adquirir la  enfermedad es de unos doce meses, bajo la  acciôn estrogéni- 

ca se acorta a unos ocho meses.



“76“

En 1.947, GESCHICKTER (96), intentando corn probar la re laciôn entre e l estim ulo estrogé- 

n lco  y  la  enfermedad quistica de la m am a, u ü liz ô  ratones hembras sometidas a dôsis diatias -  

de 2 ,5  a 5 gammas de estrona, durante largos periodos, observando que la  glandula m am aria  

no aumentô de tamaho pero mostraba anormahdades del ârbol cana licu la r. De esta manera, 

destacô, que cambios patolôgicos sim ilares a la m astodinia, se producian entre uno y m edio  

y très meses, m ientras que alteraciones anâlogas a la  adenosis se ponian de m an ifiesto  a par­

t i r  de los 10 meses a 1 aflo. Este m ismo investigador, en ratas jôvenes castradas, producia la  

enfermedad qu istica, suministrando dôsis extremadamente altas de estrôgenos, del orden de 

100 a 200 gammas de estrona diarias.

Nues tro com patrio ta , CANO MONASTERIO (43) en 1. 950, en una ten ta tiva  de comprobar 

los trabajos de LACASSAGNE, rea lizô  un trabajo en e l Institu to C a ja l para provocar tumores en 

e l ratôn blanc o por m edio de los estrôgenos. U tiliz ô  una serie de 30 ratones tratados durante 

cada mes con un pellets de un mg. de dipropionato de d ioxiestilbeno, por v ia  subcutânea. En 

un espacio de 9 meses pudo observar mas topa tf is  quisticas en diverses grades de evoluciôn, y 

cuatro carcinomas inc ip ientes con caracteristicas ep ite lia les.

COUJARD (53) ha obtenido experim entalm ente hiperplasias e hipertrofias mam arias, asi- 

m étricas, por lesiôn del d iencéfa lo  en la  coneja, lo  cua l in terpretô como debido a un aum en- 

to de sensibilidad de la mam a a los estrôgenos por in fluenc ia  nerviosa.

En Londres, NOBLE y CUTTS han logrado adenocarcinomas de marna, im plantando subcu- 

tâneamente com prim idos de estrona. Observaron que a l re tira r la  tableta im p lan tada, e l tu ­

mor retrôcedia, y , a l re im p lan ta rla , vo lv ia  a crecer, llegando un memento que a l f in a l se 

tornaba autônomo.

En diferente lihea  de investigaciôn, FURTH y CLIFTON (92) obtuvieron de modo casual, 

tumores mamarios e hipofisarios simultanées en ratas que habian side sometidas a una in te n - 

sa irrad iac iôn  con e l ob je tivo de provocar leucemias. Vieron que la  ovariectom ia  im ped ia  la



-77-

aparicion de dichos tumores, y dedujeron que los estrôgenos eran indispensables para que, en 

uniôn de las irrad iac iôn  es, se produjera un tipo especial de tum or h ipofisario  r ico  en células 

eosinôfilas a las que denominaron "m am otropas", dotadas de la  propiedad de segregar soma­

totropin a y prolacüna, capaces, a su vez, de dar origen a la  apariciôn de neoplasias m am a­

rias m a lign  as (carcinomas y sarcomas), tan to en la rata como en e l ratôn. A  si pues, para -  

FURTH, las células m am otrôpicas de la  adenohipôfisis constitu irian  la  c lave  de l problema -  

horm onal del cancer m am ario . Los estrôgenos se lim ita r ia n , segun este autor, a ac tiva r e l 

sector m am otrôpico de la  p itu ita r ia .

En Amsterdam, MOHLBOCK y BOOT (209), han demostrado que la  inducciôn de tum o­

res depende de la  dôsis de estrôgenos que se inyec te , y que si le  suministro de la hormona es 

continuo se produce un mayor numéro de tumores que cuando es discontinuo. Se basan, en 

que cuando se ap lica una dôsis que podria corresponder a l n ive l fis io lôg ico , los animales res­

pond en con una inc idenc ia  reducida de tumores mamarios, desarrollandose unie am en te a 

edad avanzada, m ientras que una dôsis 16 veces mayor, perm ite desarrollar e l tumor en c a - 

si todos los animales y en edad temprana.

El segundo postulado, lo  experimentan con una serie de ratones gonadec tomizados y tra ­

tados de distintos modo;

1) En prim er grupo son sometidos a inyecciôn  de estrôgenos en ritm o  continuo.

2) Otro grupo, tratados in te rm iten tem ente , con intérvalos de cada c inco dias, con do -  

b le  cantidad de estrôgenos que e l prim ero.

3) Un u ltim o  lo te  en e l que se adm inistra la m isma dôsis, en periodos de cada dos meses, 

con pausas de descanso de sesenta dias.

Las très series de animales recib ieron a l f in a l la  m ism a dôsis to ta l de estrôgenos, y sin 

embargo la  frecuencia en la  apariciôn de patologia m am aria discrepô de un as a otras. El 

hallazgo de neoplasias en los ratones que recibieron estrôgenos continuos, fué del 967o. Le



-78-

siguiô en frecuencia, los de l tercer grupo, es decir, los que altemaban tratam ientos cada dos 

meses, c m  un 58%, lo  que atribuyeron a que durante este tiem po (dos meses) hay algunos cam ­

bios hacia la  m a lign izac iôn  de las célu las, las cuales llegarian  a l estadio de carcinom a, en a lto  

porcentaje, con prolongaciôn de l tra tam iento estrogénico. La secciôn de ratones sm ietidos a 

estrogenoterapia cada c inco  dias, d iô  un in d ice  de inc idenc ia  menor que e l res to de los grupos 

(10%).

Estos experimentos han venido a demostrar que e l tra tam iento  continuo con hormonas es 

mâs e fee tivo  en la  in d u c c im  de l câncer que e l tra tam iento discontinuo.

Estos mismos autores, jun to  con DODDS, insisten en la  existencia de una determ inada cons- 

te la c im  horm onal para que prospéré, tan to e l câncer m am ario espontâneo, como e l transplan- 

tado o inducido. Las hormonas gonadotropicas, suprarrenales e hipo fis arias juegan un évidente 

papel en e l câncer m am ario , bien sea de modo d irecto , bien por v ia ind irecta , in fluyendo so­

bre e l m ed io . Todas las hormonas carcinogen as son, de una u otra manera, activadores de l -  

c rec im ien to , y la  glândula m am aria  séria e l p rinc ipa l "ta rget organ" de todas estas hormonas.

COWIE y FOLLE Y (54) a propôsito de la  acciôn de las hormonas ovâricas sobre la  marna de 

anim ales con hipôfisis in tactas, establecen très catégories de animales con respecto a los e fec - 

tos producidos por las citadas hormonas.

En una prim era categoria incluyen aquellas especies animales en las cuales los estrôgenos 

en dôsis que se consider an fîsiolôgicas producen principa lm ente e l c rec im iento de los conduc­

tos; los alveolos pueden aparecer pero solamente si se administran altas dôsis durante un pé­

riode prolongado. Son e jem p lo  de estas especies: ratôn, ra ta , coneja y gato.

En la  segun da categoria estan inclu idas aquellas especies en las cuales los estrôgenos ad- 

m inistrados, en dôsis fis io lôg icas, producen e l crec im ien to  de los conductos y de l sistema -  

lô bu lo -a lveo la r; son e jem plo e l cobaya, las terneras y las cabras. El m oüvo por e l que se 

inc luye  a los monos en esta categoria, ha sido sugerida de manera especial por SPEERT (277),



-79-

que ha tenido acceso a un m a te ria l mucho mâs extenso que otros autores. EJl con junto  de las 

evidencias y sugerencias hasta ahora disponibles jus tifica  la inclusion de las monas en este -  

grupo, ya que los estrôgenos actuando ellos solos, pueden producir un desarrollo de l sistema 

ducta l y de l sistema lôbu lo -a lveo la r en la  mama de la mona.

En una u ltim a  categoria estân aquellas especies, en las cuales los estrôgenos, en dôsis f i ­

siolôgicas, no causan, o lo  hacen en discreta cantidad, un c rec im ien to  m am ario  (e jem p lo , la 

zorra).

En e l estudio de sustancias qu im icas exôgenas como inductoras de câncer de m am a, pode- 

mos c ita r, entre otros a BONSER y co lb . (28) (1. 961), que ha visto, que ha vis to , que h id ro ­

carburos poüc ic licos  (com o 2 0 -m e til-co la n tre n o ) y  aminas aromâticas (com o 2 -ace tam ida- 

fluoreno) induc en e l câncer m am ario  en ratones y ratas. Cuatro dôsis del prim ero producen 

e l 43% de carcinomas mamarios en una estirpe de ratones m uy susceptibles. El agente q u im i-  

co es e fectivo  suministrado por v ia  o ra l, intranasal, por im p lan tac iôn  lo ca l en la m am a, o 

por inyecciôn  subcutânea. No se sabe si los agentes quim icos directam ente sobre e l te jid o  m a­

m ario  pueden induc ir câncer, o si deben ser metabolizados por un agente ac tivo . A la  re c i­

proca, t  am poco existe evidencia experim enta l, a i  la  posib ilidad de que las hormonas este- 

roideas, de gran s im ilitu d  estructural, con carcinôgenos quim icos, sean convertLdos en e l o r- 

ganismo en verdaderos elementos carcinogénicos.

Otras investigaciôn es como las de BIANCIFIORI y c o lb ., han demostrado que los estrôge­

nos por si solos incrementaban la  inc idenc ia  del tumor de m am a, siempre que e l 2 0 -m e t i l-  

colantrenô y e l 1 , 2 , 5 , 6 -dibenzantraceno fueran los carcinôgenos, aunque la  presencia de -  

ovarios in tac tos, como produc tores de progesterona, aumentaria e l porcentaje.

HALL y MOORE (119) del R ockefeller U niversity, han estudiado los efectos de la  adm i­

nistraciôn de estrôgenos en ratones machos hibridos, genéticamente idénticos, que habian 

castrado. Los ratones eran las crias de dos cepas de alta inc idenc ia  m am aria. Un grupo de



-80-

ra tones habia sido libe ra  do de los virus de l carcinom a m am ario mediante una a lim entacion 

seleccionada y por nodriza, El otro grupo tenia virus. Cuando a los ratones portadores de l 

virus se le  adm inistré d ie til-e s til-b o e s tro l, très veces por semana, desarrollaron e l cancer 

m am ario , m ientras que e l m ismo tra tam iento no produjo la enfermedad en ratones no por­

tadores del virus. Estos experimentos dejan bien claro , que e l virus de l cancer m am ario -  

tiene un papel dom inante en e l desarrollo de neoplasias mamarias en ratonas, y que los es­

trôgenos son un factor secundario en la produccion de la enfermedad.

G. BONSER (27) tam bién comprobo que los ratones machos portadores de l factor lacteo 

présenta ban gran fa c ilidad  a l cancer m am ario  cuando eran tratados después con estrôgenos.

Recientemente WELSH y co lb . (313) actuando sobre la  em inencia m edia de l h ipo ta la - 

m o de ratas, responsabilizan a la p ro lactin  a como factor im portante en la  tumorigénesis 

m am aria . Para e llo  han u tiliz a d o  44 ratas libres de tumor m am ario , m ultiparas y de 10 m e­

ses de edad,

A un grupo de ellas produjeron lesiones e lec tro liticas  bila téra les situadas en e l ârea de la 

e m in a ic ia  m edia del h ipo tâ lam o y otro grupo quedô como contro l. Después de 25 semanas 

fueron sacrifie  ados y se estudio e l numéro de tumores mamarios y anâlisis de prolac tin  a por 

radio-inmunoensayo, Observaron que la  inc idencia  de tumores mamarios y los niveles de -  

pro lacüna s an guinea estaban sign ifie  ativam en te aumentados; habia 12, de 23 experim enta- 

dos, es dec ir, un 52%, con unos niveles de pro lacüna 3 ô 4 veces mayores que en los casos 

contro l. Estos resultados demostraron que la disrrupciôn de l c am ino fin a l de l h ipotâ lam o a 

la  hipôfisis anterior puede aumentar s ign ificaüvam ente  la  génesis de tumores mamarios es­

pontâneos en la  rata hembra. Los niveles sanguineos aumentados de prolacüna proveen mâs 

evidencia de que ést& sea e l p rinc ipa l factor horm onal en la tumorigénesis m am aria de la 

rata.

En sintesis podemos decir, que tanto una disposiciôn genéüca, como fac tores c itop lâs-



"81“

plâsmicos, quim icos y hormonales, han sido pu estos en juego para explicar la  eüo log ia  del 

câncer m am ario  en los animales. Adoptando una postura ec lec tic  a sobre la etiopatogénia de 

estos procesos, hemos hecho un in ten to  de re fle ja r hasta que punto pueden ser valorados los 

factores y mecanismos para llega r a un resultado concreto. Parece ser, que por e l m om en- 

to , no se le  puede asignar la  inducciôn de m align idad a una causa defin ida, sino a la  suma 

de varias de e llas.



-82-

INVESTIGACIONES EN LA ESPECIE HUMANA

La con exion entre los esteroides sexuales y la  patologia m am aria ha acaparado, desde 

antiguo, la  atenciôn de los especialistas. Las primeras descripciones c lin icas  y patolôgicas 

de este ôrgano datan de l sig lo pasado, tanto en Francia, por RECLUS y BRISSAUD, como 

en A lem an ia , por SCHIMMELBUSCH, cuyas descripciones fueron tan detalladas que hoy 

en d ia  se les ccmoce por su nombre.

Los datos epidem io lôg icos, recogidos a lo  largo de los anos, han venido a llam ar la 

atenciôn sobre e l hecho de que, en la  patologia de la mastopatia quistica com o de l ca r­

cinom a m am ario humano, in tervendrian una serie de factores hormonales. En re laciôn 

con e llo  se ha pensado sobre la posible im portancia  de los estrôgenos en e l m arco de l -  

origen y desarrollo de estos procesos, de alu que las distintas experiencias reaüzadas han 

deducido la  in fluenc ia  de la  funciôn ovârica sobre la  frecuencia de la  enfermedad m am a­

ria .

Ya SCHINZINGER (252) (1 .889) en A lem an ia , aconsejaba la castraciôn en pacientes 

no menopâusicas afectas de câncer m am ario . Por la  m isma época, BEATSON (19) 

comprobô tam bién los efectos de la  ovariectom ia sobre e l câncer de marna en m u - 

jeres que a un conservaban sus menstruaciones, atribuyendo a las glândulas sexuales, 

una in fluenc ia  excitan te  en la activ idad  de los ep ite lios, particu larm ente, de las 

glândulas mamarias.

Estas experiencias han consütuido e l punto de partida de todos los estudios que 

se han llevado a cabo, a pa rtir de enfonces, para ver la in fluenc ia  del c rec im ien ­

to de los tumores mamarios con las hormonas.

En 1.937, HERREL (130), en una revisiôn de los datos de la C lfn ica  M ayo, en- 

contrô que e l 1,5% de mujeres con carcinoma m am ario  habia sufrido anexectomfa



-83-

b ila te ra l en una edad temprana, m ientras en una serie contro l, e l 15,4% de pacientes 

sin cancer, habian sido ovariectom izadas.

Existe, pues, la  sugestiva evidencia de que e l carcinom a m am ario es menos fre - 

cuente en mujeres que se les practice  una ooferectom la b ila te ra l. Prueba de esta c o - 

n exion ovârica con la m am a, es la postura terapeutica que se ha adoptado en e l im i-  

nar las gonadas ante un proceso m aligno m am ario.

WOLF (317) asociaba la  mastopatia escleroquistica c m  una irregu laridad en la  -  

secreciôn de estrm a, en v irtud  a la  existencia de quistes de ovarios. MARA RON (190) 

en 1 , 940, opinaba de l m ism o modo, considerando que en todos los casos ex is tiria  un 

estado mâs o menos c la ro  de h ipe rfo licu lin ism o , bien en un sentido absolute de rea l 

secreciôn excesiva de fo lic u lin a , sin in terrupcion n i regresiones c ic licas , o bien, en 

un sentido re la tive  (lo  mâs probable), es decir, de insu tic ienc ia  lu te ih ica  que im p ide  

la  invo luc iôn  del fo lic u lo  y déterm ina la  persistencia de la in fluenc ia  estrogénica. -  

GESCHICKTER (96) estima, anâlogamente, que la  causa de la  hiperplasia m am aria sé­

r ia  a tribu ida a una d ism inuciôn de l n iv e l progesterônico, con valor es de estrôgenos nor­

males, lo  que con lleva ria  a un hiperestronismo re la tive . En otros trabajos de este au­

to r, se re fle ja  la  insistencia que la  génesis de las displasias mam arias, es e l resultado 

de una a lta  estim ulaciôn estrogénica no contrarrestada, pa rc ia l o to ta lm ente , por la  

funciôn de l cuerpo a m a rillo .

Eh trades en la  década de l 50, PEARSON y colb. (231), describieron en pacien­

tes c m  câncer m am ario  metastâsico en los hues os, todavia en periodo menstrual, m o­

d ificaciones de la ca lc iu r ia , obteniéndose durante e l p ico ovu la torio  un m âxim o en la 

e lim inac iôn  del ca lc io  por orina. A l  efectuarse la  castraciôn, la ca lc iu ria  descendra a 

cifras normales, y si se administraba estrôgenos la  excreciôn de ca lc io  vo lv ia  a aumen­

tar, co incid iendo con un empeoramiento c lih ic o  de la paciente. En contrapmeba, se



-84-

observo que la inyecciôn  de progesterona no producia ninguna de las m odificaciones des­

c r i tas. Estos experimentos, como tanto otros, ind ican que los estrôgenos son una horm o­

na desfavorable para la  evoluciôn del carcinom a de mama metastâsico.

La re laciôn de dependencia entre los trastornos de la  funciôn ovârica y la  m am a,

vo lv iô  a demostrarse por SOMMERS y TELOH (273), a l encontrar en un grupo de m u je ­

res muertas por carcinom a de m am a, que e l 83% de las mismas mostraban hiperplasia 

de l estroma ovârico, m ientras que en un grupo con tro l esta inc idenc ia  dism inufa a un 

37%. El m ism o SOMMERS jun to  a Me MANLfS (199), estudiando los ovarios extirpados, 

com o medida terapéutica, en pacientes con câncer de mam a, revelaron h is to lôg icam en- 

te  una inc idenc ia  del 72 % de hiperplasia ovârica. Esta m isma investigaciôn demostrô 

que, en aquellas mujeres con estroma hiperp lâsico, la  supervivencia era cuatro veces 

m ayor después de la  castraciôn.

JESSIMAN y MOORE (150), aflos mâs tarde (1. 956) estudian la  excreciôn urinaria 

de estrôgenos en pacientes cuyos ovarios fueron resecados por un carcinom a de mam a y , 

observaron que aquellas mujeres cuyos ovarios mostraban hiperplasia del estroma c o rt i­

ca l, escretaban habitualm ente niveles altos de estrôgenos.

La valoraciôn de todos estos datos vienen a ind ica r una re laciôn im portante entre

la  anom alia ovârica y e l com portam iento c lih ic o  de l tum or m am ario,

JULL (155) ha sostenido la  hipôtesis de que un c ie rto  numéro de productos cance- 

rigenos (m e til-co lan treno , benzopireno, dibenzantraceno, e tc .) capaces de induc ir la 

apariciôn de tumores m am arios, poseen propiedades hormonales comparables a los que 

despliegan los estrôgenos y la  progesterona, por cuyo m otivo  les otorga e l c a lif ic a tiv o  

de "ho rm ono-m im é ticos", Como se tra ta  de unas pseudohormonas de acciôn anorm al, 

a l com petir con las increciones fis io lôgicas correspondientes y desplazarlas, consiguen 

que e l desarrollo de la  mam a se haga en forma igualm ente pato lôgica, llegândose a



-85-

la  form aciôn de genuinos tumores m alignos, tras pasar por las e tapas de hiperplasia y de 

displasia. Segû n JULL, los factores hormonales im p lie  ados en e l desarrollo norm al de la 

m am a actuarian como elementos in iciadores "p rom oting  agents" en e l desarrollo del cân­

cer de la  m ism a.

Eh 1,961, en e l Symposium sobre e l Câncer de Mama, GUUOSA PERNUS (108) co ­

rn unica que en la  especie humana es bien sabido que los estrôgenos y la  progesterona se 

com portan, en c ie rto  modo, como antagonistas, dependiendo su acciôn carcinôgena, mâs 

de la  re lac iôn  existente entre am bas que de los valores absolutos de las mismas. En e l 

câncer m am ario humano que pudiera Uamarse de " tip o  estrogénico" e l cociente estrôge- 

no-progesterona se des v ia  a favor de los primeros,

Recientemente FEINLEIB (84) en 1, 968, ha public ado un trabajo de c ie rta  analogia 

a los que ya presentaron BEATSON y HERREL. El estudio se ha practicado en e l Peter -  

Bent Brigham Hospital, con un m a te ria l de 6 , 908 mujeres, buscando la  inc idenc ia  de -  

câncer m am ario subsiguiente a ovariectom ia o esterilizac iôn  por irrad iac iôn . Entre 1278 

pacientes que habian sido castradas antes de los 40 anos, tan solo 6  desarrollaron ca rc i­

noma m am ario , dato que se considéra de a lto  va lor s igp ifica tivo .

En e l varôn, HAAGENSEN (116), c ita  las publicaciones de BAIERL (14) y de 

O'GRADY y Me D IV IT T  (225). El prim ero public ô un caso de un varôn que tratado con 

estilboestrol por ulcéra gâstrica, desarrollô un câncer m am ario que requiriô  una m astec- 

tom ia  ra d ica l. Los segundos, hace pocos aflos, han vue lto  a in fo rm ar sobre otro  caso de 

un paciente de 77 aflos con carcinom a de prostata, que habia ingerido d ie til-e t il-b o e s - 

tro l durante seis aflos a dôsis de 10-20 m g, diarios. Pronto se produjo una marcada gineco- 

mastfa b ila te ra l, que term inô en una erosiôn en pezôn derecho a los cuatro aflos de te ra­

péutica estrogénica. Dos aflos después se biopsiô y se ha llô  un câncer de Paget tip ico  en 

la epiderm is del pezôn, m o tivo  que indu jo  a practicar mastectomfa rad ica l, encontrân-



“86-

dose enfonces, un câncer in traducta l extenso tip ico  del carcinom a de Paget de la  marna 

fem enina,

A ju ic io  de HAAGENSEN, y amparândose en la  rareza de este tipo  de câncer en la 

mama de l varôn, puede d ific ilm e n te  sos ten erse una duda razonable de que en este pacien­

te fué causado por e l tra tam iento estrogénico.

Estos hechos perm iten preguntar de si la adm inistraciôn de estrôgenos pueden pe rm i- 

t i r  en la  especie humana neoformaciones m align  as de la  m am a. A l  ig u a l que ocurre con 

e l câncer de endom etrio, la  contestaciôn es d i f ic i l  y  com p le ja , dado que se conocen a l­

gunos casos aislados en donde han concurrido ambos acontecim ientos, HAAGENSEN y A U - 

CHINCLOSS (8 ) describieron un caso m uy lla m a tiv o , en e l que la larga y con tinua  adm i­

n istraciôn de estrôgenos precediô a l câncer de mama y cuyo estudio anatom opatolôgico -  

m ôsttô , ademâs del carc inom a, gran vaiiedad de tipos de pro life rac iôn  e p ite lia l en am - 

bas glândulas. Consider an que la  p ro life rac iôn  e p ite lia l es con seguridad e l resultado de 

un intenso estimulo estrogénico, pero no sostienen que también e l carcinom a fuese provo­

cado por los estrôgenos.

Pese a todo, hoy en d ia , es pertinente tener présente esta posib ilidad, ya que son 

m illones las mujeres que adm inistran estrôgenos, bien solos, o bien en forma com bina- 

da, como los contraceptivos. A si HERTZ (132) ha avisado, recientem ente, contra e l poten- 

c ia l carcinogenéüco de los esteroides contraceptivos, tan am pliam ente uülizados en e l m o ­

rn en to actua l. Subraya que la  com binaciôn estrôgeno-progesterona uülizados en estos p re- 

pararàdos da una respuesta estrogénica c lin icam en te  muy caracteristica. Con uno de los 

preparados, ha producido cambios neoplâsicos en la marna de perros. LEMON (175) en pa­

cientes estudiadas en e l Caucaso que recibieron anovulatorios, llega  a la conclusion de que 

estas drogas, a base de e tin il-e s tra d io l, producen un desequilibrio m etabôlico estradio l-es- 

tr io l, que favoreceria e l desarrollo de l câncer, deprim iendo la excreciôn de estrio l.



-87-

MARMORSTON y colb. (194) encuentran en mujeres premenopausicas, que tanto la  

displasia como e l cancer, hay una menor excreciôn de estradiol y estrona, y mayor de 

es trio l que lo norm al. De la  m ism a manera, pacientes postmenopausicas con cancer, e x - 

cretaron niveles superiores de estrio l que en los grupos controL

En Quensey, a lo  largo de 5 aflos, BULBROOK y HAYWARD (34) han recogido 4.850 

tom  as de orina de 24 horas. De estos pacientes, 19 tenian un franco cancer de m am a,en 

donde los resultados muestran que en una proporciôn im portante la  secreciôn de andrôge- 

nos y conticoides m etabôlicos es anorm al.

Segun MARTON y co lb . (195) en 1.969 y BASSLER (16) en 1.970 interpretan la  -  

mastopatia como un trastomo de la  regulaciôn horm onal. En mâs de la m itad  de los ca ­

sos, die eu, todas las mastopatias han cursado con trastorno de l metabolism o de los estrô­

genos. El estradiol y la  estrona suponen mâs de 60% de la  excreciôn to ta l de estrôgenos. 

En prueba de un efecto estim ulante estrogénico, ANDRADE VALDERRAMA (5) en 1.972, 

considéra que las displasias no se presentan antes de la  in ic ia c iô n  de l estim ulo gonadal, 

y tienden a desaparecer con e l c lim a tr io , es decir, su m anifestaciôn se hace évidente -  

durante e l periodo de activ idad reproduc tiva .

Recientemente CAPDEVILA-TORRA y colb. (44) en un estudio sobre e l cistosarcoma 

fi lo i des consideran que se trata de un tum or de inducciôn estrogénica. La hiperproducciôn 

de estrôgenos induc iria  la  apariciôn de fibroadenomas (preesistente en una m ayoria de pa­

cientes afectos de este tum or). Entonces, la  persistencia de niveles elevados de estrôge­

nos aumentaria la  produccion de la  hormona h ipo fis ia ria  de crec im iento  que, en ésta h i ­

pôtesis patogénica, séria la  responsable de la in ic ia c iô n  y persistencia fibrob lâstica t ip i -  

ca de l cistosarcoma filo ides.

En la actualidad sigue conservando toda su va lidez la  hipôtesis de que los estrôge­

nos in fluyen preferentemente sobre e l e p ite lio  del conducto galactôforo de la glândula r



m am aria (SACHS y MAASS) (248), Por consiguiente es preciso recordar que en 70-90 % 

de todos los carcinomas son, desde e l punto de vista h isto lôgico, carcinomas del conduc­

to galactôforo.

Por tanto los estrôgenos son sustancias condicionalm ente desencadenantes de l cancer, 

cuya acciôn puede iraaginarse de 2  formas.

-  Las hormonas estrogénicas determ inan en sus ôrganos efectores, de una forma d i-  

recta o a través de la hipôfisis un estim ulo del c rec im iento  y la  p ro life rac iôn  de deter- 

minados tipos celulares (253, 269). De esta forma pueden producirse proliferaciones tisu- 

lares (por e jem plo papilomas en los conductos galactôforos de la glândula m am aria), las 

llamadas hiperplasias de adaptaciôn, que son dependientes de l estim ulo horm onal y no en­

cuentran ninguna autonom ia de crec im ien to .

-  En e l organisme las células cancerosas preformadas pueden, bajo e l estim ulo de -  

p ro life ra c iô n  de los estrôgenos, encontrar unas condiciones de m u ltip lica c iô n  favorables y 

p ro lifé râ t hasta convertirse en tumores.

Por eso, y en razôn de su efecto estim ulante de la p ro life rac iôn  es necesario renun- 

c ia r a la  adm inistraciôn de estrôgenos en aquellos casos donde existe una displasia, o en 

pacientes que han sido tratados de un carcinom a de mam a.



-89-

RELACION ENTRE DISPLASIA Y CANCER MAMARIO

El {MToblema fundam ental de las displasias es su evoluciôn y su posible conversiôn 

en carcinom a, de ahi que e l a lto  ran go que tiene en la  pa to log ia , se le  otorgue carac- 

ter de proceso precanceroso. Aunque una abrumadora m ayoria de opiniones ha b le en fa ­

vor de una positiva re lac iôn  entre ambos procesos, no hay unanim idad de crite rios, y -  

los datos recopilados en la  lite ra tu ra , son descœicertantes y dispares: desde quien consi­

déra que esta eventualidad es rara, hasta los que creen que es m tiy frecuente y propug- 

nan, como p ro fila x is , la mastectom fa.

Se estima que las displasias coexisten, en gran porcentaje, con los cânceres de la  

mama. Tam bién se ha v is to , que la observaci&i de grandes series de enfermos in te rve - 

nidos de mastopatia quistica y adenosis, y que después han sido controladas, han lle g a -  

do a la conclusiôn de que, en efecto, taies pacientes desarrollan e l carcinom a m am ario 

con una frecuencia netam ente superior, estadisticamente, que la  poblaciôn sana de la -  

m isma condic iôn. Lo que si es d i f ic i l  predecir es en qué mom ento la  p ro life rac iôn  ce - 

lu la r de la  mastopatia se torna cancerosa, ya que e l periodo de la tenc ia  puede extender- 

se muchos aflos.

La po lém ica  que se desarrolla a este respecto, se es tu dia a continuaciôn valorando, 

en conjunto los très c aminos que pueden seguirse para d iluc ida r la posible im portancia  -  

e tio lôg ica  de la mastopatia escleroquistica: e l prim ero consiste, con qué frecuencia apa- 

rece u lte riorm ente un carcinom a en una marna sometida a una exêresis pa rc ia l con m o­

tivo  de una lesiôn escleroquistica benigna. Un segundo procedim iento consiste en ver la 

frecuencia con que un carcinom a de mama se ve precedido por una tip ica  historia de -  

enfermedad escleroquistica, y un tercero estriba en determ inar la frecuencia con la  cua l 

coexiste un carcinom a m am ario con enfermedad quistica benigna.

Las publicaciones que hacen re ferenda a estos apartados, algunas resultan confusas



-90-

y en abler to con f l ic  to.

Se supone que los primeros autores que llevaron a cabo un estudio, con c ie rto  de ta -

l le ,  de la con exion entre la  enfermedad quistica y e l carcinom a de m am a, fueron JOHN­

SON (151) en 1 . 924 y SEMB (259) en 1,928. El prim ero, averiguando los antecedentes -

tempranos de una serie de 444 enfermas, tan solo registro dos de ellas con quistes g landu- 

lares comprobados. A l  aflo siguiente pub lico  otro a rticu lo  en e l que hacia re ferenda a la  

observacion de 6 8  enfermas, durante un perfodo de 1  a 2 0  anos, después de haber diagnos- 

ticado  la  mastopatia quistica. Solo en dos de ellas tuvo lugar la  apariciôn de carcinom a m a­

m ario . SEMB, mâs p ro lijo  en su inves tigac i& i, encontrô en 122 mamas cancerosas, un 27% 

de quistes microscôpicos.

BLOODGOOD (25) en 1 . 929 rep itiô  la observacion de un grupo de casos de enferme­

dad quistica, llegando a la  conclusiôn, tras su larga experiencia, de que las mastopatfas

no predisponen a l câncer. Manifestô, que después de seguir un grupo de 500 enfermas ope­

ra das por un quiste de cupula azul, la frecuencia del câncer, en un perfodo de mâs de 30

anos, fué de 5 casos, es decir 1%.

B i la  Universidad de M innesota, CAMPBELL (42), en 1.934 com unicô una casuistic a 

de 290 casos de enfermedad quistica, durante un perfodo de observaciôn de 2 a 14 aflos, 

llegando a la conclusiôn de que no existe re laciôn entre am bas afecciones, pues to que tan 

solo en 2 enfermos (0,7%) sobrevino e l câncer. LEWIS y GESCHICKTER (176) en 1.938 -

coinciden en sus hallazgos, solo observaron una degeneraciôn m aligna de 252 casos segui- 

dos durante mâs de 5 aflos, Paralelamente en e l M iddlesex Hospita l, PATEY (227) revisa- 

ba las historias de 810 enfermas c m  carcinom a m am ario, y loca lizô  unicam ente 1 0  ( 1 , 2 %) 

con antecedentes de quistes mamarios.

MARARON (190) en 1.940 anunciaba la posib ilidad, aunque no frecuente, de la  trans- 

form aciôn de la mastopatia escleroquistica en neoplasia m aligna . Sin embargo, este m ism o



“91“

afio, WARREN (310), se déclara mas rotundo, y concluye que esta afecciôn predispone a l 

carcinoma m am ario. Se basa en un estudio de mujeres afectas de "m astitis  crônicas" cu ­

ya proporciôn de neoplasias malignas halladas, segun sus câlculos, fué de 4 ,5  veces m a­

yor para todos ellos. WARREN preconizô, a toda paciente en la  que se descubriese esta 

afecciôn, una cuidadosa v ig ila n c ia  en e l future, y la  prâcüca de m astectomfa sim ple si 

se desarrollar an gânglios o quistes en e l res to del te jid o  m am ario , CLAGETT y co lb . (46) 

publicaron a i  1. 944 un estudio de 183 casos de enfam edad quistica observadas a lo  la r­

go de 5 a 6  afios, apareciendo 6  cânceres durante este tiem po (3,3% ), A l  ig u a l que W A­

RREN, aconsejan la v ig ila n c ia  frecuente de estas pacientes,

LOGIE, de la Universidad de M ich igan, estudia en 1.942 e l conjunto de cambios

microscôpicos que acompafian norm alm ente a las formaciones quisticas, hallando pruebas

de e llo  en e l 56,7% de un m a te ria l de 111 mamas extirpadas por carcinom a. T iem po -

después, FOOTE y STEWARD ( 8 8 ) com unie an una estadistica mayor sobre los hallazgos -

microscôpicos de estas lesiones, tras la  prâctica de una investigaciôn en la que se co m -

, ■>»
pararon mamas cancerosas y no cancerosas, relaciônando la  frecuencia de 'apariciôn de 

diversas lesiones benignas pro liferaüvas y dégénérât!vas, entre las que se encuentran h i ­

perplasia del e p ite lio  duc ta l, papilomatosis y adenosis del ductus, m etaplasia apocrina y 

adenosis. Estos mismos autores, revisando los antecedentes anamnésicos de 1.200 pacien­

tes de câncer de mama en e l M em oria l H ospita l, encontraron que solo 2,4%  tenian en- 

fermedades benignas de la  m am a confirmadas quirurgicam ente.

En 1. 953 en e l John Hopkins Hospita l, recogieron de sus archives, LEW IS ON y -  

LYONS (177), 153 historias de pacientes con enfermedad quistica, las cuales fueron v i-  

giladas durante un p a io do  de 13,3 anos, y resultô que 4 de ellas (2,5%) desarrollaron 

câncer. No h ic ieron ningûn in ten to  de describir sus criterios histolôgicos para lo  que -  

ellos llam an m astitis crônica quistica. Este mismo ano, en Londres, PATEY Y NURICK 

(228) dieron cuenta de un estudio de 65 casos de mastopatia quistica, observada dur an-



-92-

te 1  a 16 aflos subsiguientes a su tra tam iento por aspiracion; solo una enferma tuvo ca rc i­

noma.

La monografiTa de KIAER (160) publicada en 1.954 comen ta los antecedentes de mas­

topatia  quistica en casos de cancer de mama y la  coexistencia de ambas afecciones en e l 

m ism o ôrgano, Informaba de 321 enfermas con fibroadenomatosis comprobada, cuya evo lu­

c iôn diô un 5,5%  de carcinom a m am ario , durante e l periodo subsiguiente de observaciô i, 

que llegô  a a lcanzar un promedio de hasta 17 aflos. De estos carcinomas, 17 sobrevin ie- 

ron en la  m isma mam a en la  que se habia registrado enfermedad quistica, y  2  en la  g lân r 

dula con tra la te ra l. En cuanto a la  conexiôn de ambos procesos, KIAER describiô sus h a lla z ­

gos m icroscôpicos e i 378 mastectomias pbr câncer, observando fibroadenomatosis en un 60%.

GUILERA MOL AS (110), considerado como una de las mayores autoridades mondiales 

en esta m ate ria , a firm a  que ha visto muy frecuentemente lesiones de mastopatia esclero­

quistica en enfermas operadas de carcinom a, pero este no autoriza en modo alguno, en -  

considerar a aquella com o sistemâticam ente precancerosa, dado que puedan desaparecer r  

espontâneamente o con tra tam iento horm onal, Por e llo , considéra la  mastopatia escleroquis­

tic a  como precursor a (en un pequeflo numéro de casos) y no como term inantem ente precan­

cerosa, a no ser que se haya aparecido la  displasia de los ep ite lios  (p lu ris tra tifîcac iôn  con 

re lleno  y apariciôn de vegetaciones ccmectivas intraductaies o intraquisticas).

LLOMBART (184) en una recopilaciôn de los datos de unos 20 autores, sobre la coe­

xistencia de mastopatia y câncer de marna, evidencia  unos resultados desconcertantes, pues 

abarca desde un 0, 5 a 62%, con toda la  gama in te rm ed ia . De su propi a y extensa expe­

rienc ia , re fle ja  la  existencia de 34 carcinomas en 207 mamas diagnosticadas de displasia 

(16.1%).

En e l Presbyterian H ospita l, HAAGENSEN (115) estudia las très posibilidades de in -  

terconexiôn entre lésion benigna y m aljgna de la  marna, Comprobando la  frecuencia con



-93-

que e l cancer se desarrolla subsiguientemente a quistes mac rose opicos de la mam a, in -  

vestiga 200 enfermas y observa e l desarrollo de 4 cânceres en la  m isma marna y otros 

4 en la  contra la tera l, durante un tiem po de evoluciôn que superan hasta los 10 afios.

En cuanto a los antecedentes de enfermedad quistica c lin icam en te  évidente reco­

ge 9 casos de un to ta l de 1.544 enfermas, que hace un porcentaje de 0,6%.

GUDOSA PERNUS (108) ha tenido ocasiôn de observar la  frecuencia de câncer de- 

sarrollado tras la  enfermedad quistica en 6  casos de un to ta l de 550 pacientes, cuyo por­

centa je  équivale a 1, 09%. Supone que e l numéro de casos desfavorables séria m ayor, da­

do que en muchas pacientes pierde e l con tro l de su evoluciôn.

HUMPHREY y SWERDLOW (143), (1. 962), resumen sus resultados del modo siguien- 

te;a)De 369 pacientes con câncer de marna tratados con mastectomfa rad ica l, a lo  largo 

de 10 afios, tuvieron biopsia previa 21 con e l diagnôstico de afecciôn benigna, b)De 244 

mujeres con biopsia de m am a y diagnôstico de enfermedad benigna, 11 o sea 4,5%  desa­

rro lla ron carcinom a. Sus aportaciones histolôgicas demuestran la corre laciôn entre h ipe r­

plasia s ever a del conducto largo y câncer de marna. Piensan que las afecciones benignas 

deben ser estudiadas y descri tas por cambios especificos histolôgicos y no por términos ge- 

neralizados.

DAVIS y co lb . (61) en 1.964 concluyen la observaciôn de 284 pacientes con enfer­

medad quistica que fueron controladas por una m edia de 1 2  afios, y resultaron que e l -  

câncer m am ario se desarrollô en ellas 1 ,73 veces mâs frecuentemente que en la  pobla­

ciôn femenina general.

En e l c rite r io  de LOh R y KRICKE (182) la  mastopatia que elaborariâ e l riesgo de -  

câncer de mama, serian aquellas que se caracterizan por procesos ep ite lia les puramente 

pro liferativos que representan un especial peligro en cuanto a una degeneraciôn m aligna. 

Entonces, si se establece una d iferencia  m orfo lôg ica entre la mastopatia s im ple, sin pro-



-94-

life ra c iô n  e p ite lia l, y la mastopatia con pro life rac iôn  e p ite lia l, resultan las siguientes c i ­

fras por lo  que respecta a la  potencia de degeneraciôn de la  m ism a: en 2 .408 casos estu- 

diados e l po tencia l de degeneraciôn de la  mastopatia fué de l 8 % en to ta l. Para la simple 

mastopatia fib roquistica no se ca lcu lé  ningûn riesgo de degeneraciôn, m ientras que para -  

la  com plicada, desde e l punto de vista c lih ic o , represoita una auténtica precancerosis. -  

(LOHR y  KRICKE).

Segûn BERNDT y  MARW ITZ (22), y SEIDMAN (258), e l riesgo de enfermar de un car­

cinom a m am ario  es por lo  general unas 3,1% veces superior en e l caso de que con anterio - 

ridad se haya presentado algûn proceso benigno de la  glandula m am aria.

HAAGENSEN (116) esta convencido de que es im posib le determ inar con un grado razo­

nable de exactitud qué proporciôn existe de enfermedad quistica macroscôpica, ya que las 

pacientes que han sufrido c irug ia  previa por lesiôn mam aria benigna, casi siempre son in -  

formadas de padecer enfermedad fibroquistica o simplem ente proceso benigno. Por eso con­

sidéra que los bajos porcentajes que dan ciertos autores, sean debidos a la fa lta  de documen- 

taciôn de las historias c lin icas , para contestar esta pregunta. Ante la preocupaciôn de estos 

hechos, organize un con tro l especial donde in tentô seguir e l curso evo lu tivo  de todas sus -  

pacientes ingresadas con enfermedad quisticas macroscôpica confirm ada. De esta manera -  

acumulô datos referentes a un to ta l de 2,017 pacientes con este proceso a lo  largo de 38 

aflos. D e l to ta l se excluyeron 324 por haber sido seguidas por menos de un aflo, y de los 

1.693 restantes que fueron controladas por mâs de un aflo, 72 desarrollaron câncer m am a­

rio  y de las que fueron observadas durante 2 aflos, e l câncer se desarrollô en 63.

Estudia tam bién la  frecuencia con que coexisten las dos alteraciones mamarias en un 

to ta l de 3. 000 piezas opera to ri as portadoras de câncer. En un examen m inucioso del te j i ­

do circundante a l tum or, encuentra quistes macroscôpicos con un tamaflo m ih im o  de 2  m m . 

en un porcentaje de 7,6% .



-95-

HA AGENSEN (116) llega  a la  conclusion prâctica de no considérât como precance­

rosa ninguna de las lesiones benignas de la  mama salvo la  enfermedad qu istica ; y e l he­

cho de que las mujeres con este cuadro c lin icam en te  évidente, desarrollan carcinom a m a­

m ario  con una frecuencia alrededor de 4 veces mayor que la  poblaciôn general, se le  - 

aconseja revision y exâmenes periodic os cada 2  meses, pero no ju s tifica  una mastecto- 

m ia  b ila te ra l p ro filâ c tica , com o procedim iento terapeutico que les dispensaria proteccion.

VERONESI Y PIZZOCARO (304) (1.968) de M ila n , re fle jan  una casuistica de 1.051, 

pacientes con enfermedad fib roqu istica , observadas durante mâs de 2 0  afios, y  encuentran 

25 con câncer; observando que este se ha presentado mâs a menudo en aquellos casos a 

quien es se les extirpô  mâs glândula por su afecciôn benigna, y en las que recib ieron an- 

drôgenos circulantes en la  g lândula.

En Lisboa, VIEGAS MENDONÇA (305), recientem ente han estudiado la  correlaciôn 

entre las lesiones en cuesüôn, y de 1 0 0  casos de mastopatia fib roquistica controladas de 

1 a 20 afios, encuentra 3 cânceres.

Para dar term iné a ésta revis iôn, cerramos e l cap itu lo , con la  opinion de NOGALES 

(213) sobre la corre laciôn entre las displasias y e l câncer de la  m am a. Defîende que las 

displasias tiene un sign ifie  ado cancerigeno con d istin ta categoria num érica, re lac ionada -  

con la  graved ad de las mismas, y que la  evoluciôn es im prév is ib le  en esta fase inestable 

de l e p ite lio  que puede v ira r en dos direcciones opuestas, bien hacia la  curaciôn espontâ- 

nea, o bien hacia la  cancerizaciôn progresiva. Siempre que estudia una pieza operatoria 

de mastectomfa, busca con interés su posible asociaciôn con las displasias, lo  que encuen­

tra con gran constancia. Por otra parte gradaciones insensibles de âreas de adenosis de la 

marna que se transmutan en câncer, es una observaciôn que ha hecho en repetidas y m u l­

tiples ocasiones.

Por tanto, y basândose en su experiencia, partic ipa  que los cânceres de marna y de

utero se orig in  an fund a m en ta Im en te en displasias y de no ser asi, considéra que la  cancer- 

rizaciôn es d i f ic i l  o problem âtlca.



-96-

APENDICE

LA SUPRARRENAL COMO PUENTE DE ESTROGENOS

Para aquellos que mantienen que los estrogenos form an parte de la genesis de l carcinom a, 

hay evidencia sufic iente  de que existe en los aftos postmenopâusicos niveles variables de esta 

hormona, cuyo punto de partida ha side dLscutido, aunque en op in ion  de numerosos autores -  

le  im p lica n  un origen extraovârico. Los ovarios que durante la  época premenopausica aparece 

com o momentaneamente reactivos, todavia conservan un vestig io de activ idad pasados dos o 

très anos la  menopausia, para después decKnar su funciôn, hasta ta l extrem o, que su acciôn 

incretora ya no cuenta. Esta es la razon por la que se ha a tribu ido  a otros ôrganos la  funciôn 

de producir estas hormonas. Por eso, autores como BOT ELLA (3 a), consideran a la suprarre- 

nal como fuente de esteroides sexuales en aquella época de la  v ida en que siendo necesarias 

estas hormonas, la glandula de origen es incapaz de producirla .

Los primeros conocim ientos de la interconexiôn entre las g indu las  suprarrenales y la  v i ­

da sexual datan del sig lo pasado, cuando HALLER en 1. 800 describiô anomalias del desarro-



-97-

l lo  g en ita l unidas a alteraciones congenitas de la corteza suprarrenal, relacionando causalmen- 

te unas y otras.

Pocos aflos después, COOKE, SEVERN y ROEMHIL, describieron los primeros casos de sihdro- 

me adrenogenital congénito, y posteriormente TILESIUS y MECKEL establecieron las bases de la  

teoria corticosuprarrenal en ciertas anom alias congénitas.

Actua lm ente  se sabe que entre la glandula suprarrenal y las gonadas sexuales existe una re la - 

c ion  tanto em bnio log ica, anatom ica como fis io log ica , descubriéndose que e l metabolism o de -  

los esteroides hormonales no es p riva tivo , por separado, de la gonada y de l sistema in te rrenal, s i-  

no que se es tablée e una cadena m etabôlica de la cua l unas etapas tien en lugar en la  glandula -  

adrenal, y otras en e l ovario.

Desde e l punto de vis ta em brio lôg ico , llam a  la atenciôn que en los primeros estadios de l de - 

sarrollo, las suprarrenales no es tan constituidas histolôgicam ente por sus très capas clâsicas cono- 

cidas (glomerulosa, fasciculada y re ticu la r) sino, por e l contrario, esta compuesta por un te jido  

m uy parecido a l de la capa re ticu la r, con una serie de particularidades histolôgicas e histoquf- 

m icas sim ilares a la  m ism a, de ahi que esta suprarrenal embrionaria sea un ôrgano d istin to  fun - 

c ionaknente a l de la  corteza de l adulto (30) . De esta manera, BOTELLA (4  a), propone la  dis- 

tin c iôn  entre una corteza p rim itiv a  o paleocortex, y una corteza dé fin itiva  o neocortex.

Este paleocortex o corteza p rim itiv a  permanece en estado a trô fico  durante la vida futura, y 

solo, en ocasiones, se observan ligeros destellos de su activ idad. Es sin embargo, en e l c lim a te -  

rio  o en la  menopausia a r t if ic ia l  por castracciôn, cuando nuevamente vuelve a recobrar verdade- 

ra im porta ric ia .

Para BOTELLA esta zona p rim itiv a , tiene en rea lidad, no e l carâcter, de una corteza supra­

rrenal ta l y como la  entendemos en su fis io log ia , sino mas bien, es la expresiôn de una gonada 

accesoria capaz de segregar hormonas sexuales, cuya in tervenciôn solo se hace patente en las 

fases de eclipse de la vida reproductiva, o en casos de fa llo  de la gonada verdadera. Este autor



-98-

ha sostenido réitéra da men te de que la  corteza suprarrenal es una "tercera gonada" aducien- 

do en favor de la  producciôn por la  m isma de esteroides sexuales (3 a). La considéra como -  

una glandula sexual v ica rian te  cuya funciôn se m anifestaria durante la vida em brionaria da­

da la inmadurez de la  gônada, asi como en la pubertad, cuando e l ovario, no madurado lo  

sufic iente , no puede aportar las grandes demandas de hormona sexual del organisme. De la 

m isma manera, a l fin a liza r la vida sexual, en época de c lim a te rio  y menopausia, in te rven - 

dria  para evita r una carencia absoluta y to ta l de los esteroides sexuales con sus graves conse- 

cuencias sobre e l tro fism o gen ita l y e l e q u ilib rio  endocrine.

Esta acciôn sexual ha side loca lizada , por diverses autores, en otras formaciones his t ic  as 

diferenciadas dentro de la  corteza suprarrenal. Asi", DEANESLY y HOWARD (19 a) describie­

ron en la raton a la existencia de una zona diferenciada entre la  médula y la  corteza, a la que 

denominaron "zona X " . Esta zona X tendria un caracter semejante a la  zona andrôgena de 

GROLLMANN (17 a) o a l paleocortex en la especie humana. En re laciôn a e lle , BOTELLA -  

( 6  a), ha podido demostrar la  existencia de reacciones especfficas y üntoria les de la zona se­

xual humana con la zona X del an im al, lo cua l parece im brica r estrechamente ambas form a­

ciones histicas, y para é l se tra ta , indudablemente, de la représentante en estos pequefios -  

roedores del paleocortex humano.

GREER y DEANE (16 a) en 1. 949, y HUDSON y LOMBARDO (20 a) en 1.957, han demos- 

trado tam bién, en e l hamster dorado, la  existencia de una rica  zona sexual de especial reac- 

tiv idad  con evoluciones rrû y  sim ilares a los de la  especie humana, asi como una reacciôn -  

intensa después de la  castraciôn. Las pruebas histoquim icas de dicha zonamuestra tota lm ente 

su identidad con las de la  zona sexual humana,

Desde e l punto de vista h is toqu im ico , fué VINES qui en demos trô la existencia de una co - 

loraciôh ' especifica con la Fuchina-Ponceau, que tine  en rojo las granulaciones de la zona 

suprarrenal produc tor a de hormonas sexuales. Este autor trabajando en suprarrenales de sfndro-



-99-

m e adrenogenital, observe que estos ôrganos patolôgicos se acompafiaban siempre de la  apa- 

ric iôn  de esta co lo tae io fl' cuya condensaciôn mas im portante se producia en la  zona re t i­

cu lar. BOTELLA ( 6  a) ha demostrado la existencia de esta reacciôn fuch inô fila , tanto en su­

prarrenales del sfndrome adrenogenital como en e l paleocortex de l fe to, asi com o en la zo­

na X de la  ratona castrada.

WOLLEY (<33 a) en 1, 949 demostrô que la  castraciôn de ra tones m uy jôvenes producia la 

hiperplasia de la  corteza adrenal, con la  graduai recuperaciôn de l utero, vagina y m am a, y 

los tumores mamarios se desarroUaban tanto en los machos como en las hembras. En 1 a ce - 

pa C 3  H la  adrenalectom ia reducia la  inc idenc ia  del cancer m am ario  aproximadamente -  

tanto como la  ovariectom ia .

HOUSSAY y colb. (18 a) han realizado trabajos sobre tumores espôntaneos en la  rata cas­

trada, observando que en ciertas cepas de este an im al, la castraciôn provoca, ig u a l que en 

la  m ujer, una hiperplasia suprarrenal, si b ien, mucho mas intensa que en esta. El m ecanis- 

rno es una reacciôn compensadora de la hipôfisis con aumento de gonadotropinas. En otras 

cepas se produce, en cam bio , verdaderos tumores. Mientras que las hiperplasias son estro­

genic as los tumores son fuertem ente androgénicos provocando v ir il iz a c iô n .

FOLLEY (14 a) encuentra que la detenciôn del c rec im iento  a lom étrico  de la mama en 

ratas pûberes, solo se observa si después de la  castraciôn se lie  va a cabo la  exürpaciôn de 

las suprarrenales, experienc ia  que in terpréta a l aumento, tras la castraciôn^de la secrec- 

c iôn de hormonas por la  zona re ticu la r de la  corteza, esteroides que son de c lara  acciôn go­

nadal y cuyo aumento después de estar extirpadas las gônadas séria e l responsable de la  fa l-  

ta de detenciôn to ta l de l desarrollo de la  mama.

Investigaciones de BOTELLA y CANO MONASTERIO (7 a), en animales de experim en- 

taciôn han deducido que la  corteza de an im a l castrado, y bajo un estim ulo gonadotropo, 

segrega en cada sexo su hormona correspondiente.



-100-

SANDBERG y colb. (31 a) han demos trado tam bién, que en mujeres ovariectom izadas, la  ad- 

m in istracion de AC TH  se sigue de un aumento de la excreciôn estrogénica.

Estos h echos aducen en favor de que la  zona sexual de la  corteza se comporta como una 

verdadera gonada, no solo por sus propiedades embriologicas y fis io log icas, sino, sobre todo, 

por estar supeditada a l m ism o gobiemo hipofîsario y por la  m isma hormona gonadotropa que 

estim ula a las gônadas. La gonadotropina B de la hipôfisis estim ula e l desarrollo de la zona 

sexual suprarrenal.

En algunos estados patolôgicos, como en e l sfndrome adrenogenita l, en cuya e tio log ia  se 

adm ite  una hi perplasia c o rtic a l en su porciôn mas in te rna, es decir una hiperplasia de la zo­

na sexual, se hace patente un aumento de l n ive l estrogénico de origen adrenal, A s i, BEN­

NETT (2 a) demostrô la  existencia de un aumento de fo licuH na en la  orina^en un caso de pu­

bertad precoz por sfndrome adrenogenital. De la m isma manera KOLFF y TYOOK (25 a), ME- 

LLICOW y CAHILL (29 a) y mas tarde KELLER (23 a), y KELLER y colb. (24 a) han descrito -  

tam bién casos de sfndrome adrenogenital con aumento de los estrogenos urinarios. En contra- 

posiciôn LLOYD (28 a) niega haber observado estrogenuria en un caso de sfndrome adrenoge­

n ita l.

Estudios expérimentales de LITTLE (27 a) han perm itido  provocar este sfndrome en ra tor 

nas, observando que en las formas benignas hay un predom inio estrogénico y son fem in izan - 

tes, m ientras que las formas malignas tienen un predom inio androgénie o y son m ascu lin izan- 

tes.

La demostraciôn de una h iperactiv idad suprarrenal en e l c lim a te rio  ha sido puesta de m a - 

n ifiesto  por BOTELLA (4a), cuyos estudios histolôgicos han perm itido  demostrar que aquella -  

zona llam ada sexual de la  corteza se encuentra desarrollada en la  zona mas profunda de la  -  

re ticu la r de mujeres c lim a té iica s  y postclim atéricas. Ha estudiado, en m a te ria l de autopsias, 

los ovarios, ûteros y vaginas de este tipo de mujeres, observando la presencia en e l utero y en



-101-

la  vagina^ de algunas de ellas^de signo de activ idad  estrogénica, lo  que no cabe dud a que la  

acciôn estrogénica en estos casos tenia un origen extragonadal en e l te jido  in te rrenal.

Otros acontecim ientos que a bo nan en favor de estos hechos y que es tan en in tim a  re lac iôn , 

son los problem  as c lin icos que pueden surgir en esta época. La m etropatia  senil que durante -  

anos se creyô era producida solo por los tumores de la  granulosa y de la  teca, hoy dia se sabe, 

que con ovarios atrésicos y sin funciôn puede tam bién producirse. La m etropatia  se debe a un 

hiperestronismo, e l cua l a la  vez es a tribu ib le  a la  secreciôn estrogénica suprarrenal.

El estudio de RANDALL, BIRTCH y HARKINS (30 a), sobre la  funciôn ovarica después de 

la menopausia realizado mediante la c ito log fa  vag inal, d iô  cuenta de que e l 43 °Jo de los ca ­

sos de mujeres de mas de 15 afîos de menopausia espôntanea tenian acciôn estrogénica, y en 

e l 16 % de los casos este efecto era moderado. Suponfan que una fuente extraovârica, proba- 

blem ente la suprarrenal, jugaba un papel fundam ental en la  permanencia de esta acciôn.

Otras investigaciones de BOTELLA (5 a) han examinado la cuestiôn de los estrôgenos post- 

c lim a té ricos en relaciôn con la  génesis de algunos carcinomas hormono-dependientes como 

los de la  mama y endometrio.

Autores, como CADE (11 a), IRVINE (21 a) y KAMBOURIS y colb. (22 a) han revisado -  

los resultados c lin icos de la adrenalectom ia en canceres de m am a, y los efectos sobre la  ex­

creciôn de estrôgenos, cuyo descenso, perm iten a fîrm ar, que si no en todos los casos, a l m e- 

n os en una gran proporciôn , los carcinomas de la  mam a son estimulados por cuerpos estro- 

génicos form  ados en la  tercera gônada.

BULBROOK y co lb . (9 a) encontraron que en pacientes con cancer de m am a, las can tida - 

des y tipo  de estrôgenos excretados por las mujeres posmenopausicas después de una anexecto- 

m ia , eran los mismos que las de aquellas pacientes castradas antes de la  menopausia. Pensa- 

ron, que esto queria decir, que e l ovario postmenopausico no con tribu iria  a los niveles estro- 

génicos encontrados a esta edad. Sin embargo, después de la adrenalectom ia, en un pequeflo



-102-

grupo de pacientes con cancer de mama, estos autores no detectaron, apenas estrogenos u ri­

narios. ( 1 0  a).

DICZFALUSY y co lb . observan que en pacientes con cancer de mama sometidos a roent- 

gencastracion, tampoco desaparecen los estrogenos. Como a l m ism o tiem po, la producciôn 

de 17 -  Cetosteroides se e leva, parece evidente que la  fuente de estos estrôgenos sea la  su­

prarrenal.

Es evidente que, a veces, incluso después de la  extirpaciôn de las gônadas, y en algunas 

pacientes después de una h ipo fisectom ia , pueden encontrarse cantidades de estrôgenos 

(BULBROOK y GREENWOOD ( 8  a)).

STRONG y co lb . (32 a) en 13 pacientes con carcinom a de m am a, después de ooforecto- 

m ia  y adrenalectom ia, en ninguna de ellas se pudo demostrar un aumento de la excreciôn - 

horm onal tras una infusiôn intravenosa de cortico trop ina . Los autores concluyeron que las pe- 

quefias cantidades de hormona présentés en taies pacientes no eran producidas por e l te jido  r  

adrenocortical.

BARLOW (1 a ) en 1. 964 ha estudiado la  producciôn estrogénica antes y después de la oo- 

fo rectom ia en un grupo de pacientes premenopâusicas, endocrinolôgicam ente normales, des­

pués de una estim ulaciôn con ACTH, y ha observado que e l aumento en la  producciôn estro­

génica después del estim ulo corticotropo era mucho mayor antes de la  ovariectom ia que des­

pués de la  m isma.

LENZI (26 a) en experim entaciôn an im al, llegô a la  conclusion de que, en ausencia de 

adrenales y de ovarios, los animales pueden seguir formando estrôgenos con ta l de que re c i- 

ban un estimulo h ipofisario  adecuado.

Se cree que en algunos casos la  hormona provenga de un te jid o  adrenocortical accesorio. 

Asi GRAHAM (15 a) encontrô evidencia h istolôgica de te jido  adrenocortica l accesorio en la 

region del plexo ce liaco  en 32 % de casos de autopsias. En la m itad  de éstos, las glândulas



-103-

accesorias contenian te jid o  c o rtic a l y m edular. En otro estudio llevado a cabo por FALLS 

(13 a), se demuestra la  existencia de te jido  adrenocortical en e l ligam ento ancho en 6 ca­

sos de 30 pacientes que fueron laparatomizadas.

Aunque se supone que la  suprarrenal es la fuente mas im portante de los estrogenos de la  

orina de la  m u je r después de una anexectom ia b ila te ra l, MARCUS (193)^) cree que, en un 

pequeRo numéro de casos, la  fuente puede ser un te jido  ovarico accesorio lo  m ism o que en 

aquellas pacientes a las que se sometiô a una adrenalectom ia ademas de la  ovariectom ia.

Ante la  fa lta  de unanim idad de crlte rios  en a d m itir  a la  suprarrenal como e l origen de 

los estrôgenos en ausencia de la  gônada verdadera, creemos, siguiendo a BOTELLA (30)_ , 

que la anulaciôn func iona l del ovario lle va  como consecuencia una hipersecreciôn gonado­

tropa y una compensaciôn a través de la suprarrenal estimulada por la  hormona hipofisaria . 

No cabe duda, pués, de que se trata de una zona especi fie  am ente d istin ta de la corteza su­

prarrenal comunmente conocida, y que merece e l nombre de suprarrenal sexual o "tercera 

gônoda " , la cua l se com porta como una glandula sexual accesoria o v icarian te , cuya m i-  

siôn es establecer un sistema de sustituciôn o compensaciôn de las hormonas gonadales. Su 

posiciôn no solo queda lim ita d a  a qui, sino que las hormonas suprarrenales, en v irtud  de su 

estrecho parentesco con las hormonas gonadales, estan enlazadas en un m etabolism o corn un, 

del cua l la  transformaciôn reciproca esta to ta lm ente demostrada.



II M A T E R IA L
Y

METODOS



-104-

MATERIAL Y METODOS

Merced a las indudables semejanzas, tanto organicas como func ion ales, que ca rac- 

terizan a l ser humano con los Primates, ha sido la razon que nos ha inducido a u t i l iz a r  

este tipo de anim ales, a l ob je to  de estudiar en ellos cuantos efectos pudieran surgir an -  

te e l estim ulo h o rm o iaL

Memos u tiliza d o  dos tipos de monas del genero Erythrocebus y Macâcus Rhesus, am ­

bas pertenecientes a la  fa m ilia  de los C ercopitecidos; tanto un grupo como e l otro son

de un aspecto m orfo log ico  m uy s im ila r, aunque sobrepasa en tamaho y peso e l genero 

Erythrocebus, con un peso de 3 .100 kg. y un longitud de 80 cm . aproximadamente. Los 

Macacus Rhesus, ligeram ente mas pequenos, vienen a dar un peso de 2.700 kg. y un 

tamano que oscila alrededor de los 60 cm .

Si bien la  m orfo logfa  de l aparato gen ita l de las dos clases de animales empleados,

es muy analoga, sabemos por trabajos anteriores realizados, entre otros por BOTELLA y 

c o lb . , que e l com portam iento endocrino présenta acusadas diferencias, hechos que hay



-105-

que tener en cuenta a l estudiar los resultados.

En e l presente traba jo  se han u tiliza d o  las mamas y e l utero (endom etrio) de estas

especies zoologicas por considerar que sendos ôrganos son los efectores de mayor tropis- 

m o de los esteroides sexuales, y  por ende, susceptibles de posible m od ificac iôn  de sus 

estructuras.

El preparado esteroideo u tiliz a d o  ha sido e l V alerianato de Estradiol, envasado en 

ampoUas de un m ilig ra m o , cuyas caracteristicas farmaco log ic  as las hemos preferido da­

dos sus efectos prolongados. D el m ismo modo, hemos empleado e l Caproato de h id ro x i-

progestercma (ampollas de 25 m g .), como terapia a los casos de contro l.

La sistemâtica de nuestro procéder ha consistido en actuar sobre los animales en 

dos tiempos. En un prim er m omen to se practicaba castraciôn qü irûrg ica, a través de -  

una laparotomfa m edia in fra u m b ilic a l y consiguiente extirpaciôn de ambos ovarios. Los 

animales eran intervenidos bajo anestesia general, inducida con Tha lam ona l mas Pen- 

tho ta l intramusculares, y mantenida con Fluothane a lo  largo de toda la  intervenciôn.

El ambiente quirurgico con que se procedia estaba someüdo bajo rigurosas condiciones 

de asepsia. Todos los post-operatorios cursaron con norm alidad sin observarse incidentes 

de interés.

A los 15 dias de la  castraciôn, y cuando e l an im a l estaba tota lm ente recuperado, se 

in ic iaba  la  terapia horm onal, inyectando un m g. de Valerianato de Estradiol por semana, 

hasta un to ta l, variable en cada caso, que ha oscilado desde los 4 mg. hasta los 29 m g. En 

todos los casos consideramos que la dôsis administrada es intensa y prolongada, teniendo en 

cuenta e l cor to c ic lo  v ita l de estos animales, en re laciôn con la  especie humana. Del m is­

mo modo se actuô, en dos casos que utihzam os como contro l, inyectando 25 m g. de C a ­

proato de h id roxi -proges ter cm a por semana.

De esta manera, y en un segundo tiem po, se sacrificaron los animales en périodes de



-106“

tiem po sucesivamente aumentados, a l objeto de poder estudiar la  evoluciôn de los efec tores 

en re laciôn a las dôsis de esteroides administrados. Los ôrganos rescatados fueron fijados en 

fo rm o l d ilu ido  a l IQPjo,

Para efectuar e l estudio histopato lôgico las piezas operatorias fueron someüdas a una se­

rie  de procesos previos de laboratorio que perm itieron a l f in a l su m onta je  de preparaciones. 

La secuencia de estas etapas se rea lizô  de l modo siguiente; Los ôrganos extirpados fueron la -  

vados con agua hasta e lim in a r las impurezas de l fo rm ol, sometiéndolas seguidamente, y a 

lo  largo de 4 horas, en a lcohol de 70°, 86°, 96° y absolute, respectivam ente. A  conünua- 

c iôn  se introdujeron en to luo l para que adquiriesen transparencia, y después se pasô a la fa - 

se de fija c iôn  en parafina blanda, con punto de fusi& i de 44 °, durante 6 horas, para pasar 

de inm edia to  a parafina dura, de 60° de punto de fusiôn, durante otras 6 horas. A l  térm ino 

de estos pasos consecutivos, una vez enfriada la parafina se lle v ô  a cabo la ta lla  de las p ie ­

zas y su m ontaje en tac os, haciéndolos aptos para practica r certes con m icro tom e de 6 a 7 

m icras, cuyas laminas de tejidos fueron sometidas a los procedim ientos de tinc iôn  con he- 

m otoxllina-eosina  y Carm in de Best, segun e l procedim iento hab itua i,

Reunidos todos los casos, suman un to ta l de dieciseis, de los cuales doce han sido in ye c - 

tados con estrôgenos, dos con gestagenos y dos utilizados en condiciones bas aies para estudio 

com parativo. El numéro to ta l de animales se reparte en: 9 casos de l género Erythrocebus Ra­

tas y 7 en Macacus Rhesus. Véase tablas adjuntas.

Tratados con estrôee- Tratados con gest»- Condiciones basales 
nos °  genos

Género Erythrocebus 8 1 -

Género M. Rhesus 4 1 2

12 2 2
T O T A L

Tabla n^ 1.



-107-

Mama Endometrio

Bajo efectos estrôgenos 8 12

Bajo efectos gestagenos 2 2

Condiciones basales 2 2

T O T A L 12 16

T ab la  nQ 2.



I l l  R E S U L T A D O S



- 108^

R E S U L T A D O S

Aportamos los resultados hallados en la  investigaciôn del présente trabajo en donde se han 

estudiado e l endometrio y la marna de dos estirpes de monas pertenencientes a l género M aca­

cus Rhesus y Erythrocebus Patas, bajo acciôn estrogénica. Comprend^, e l anâlisis histopato lô­

gico de la  mucosa endom etria l con descripciôn detallada de sus elementos y c las ificac iôn  de 

sus estructuras, encuandrandolas en la categoria de cada tipo  de lesion es. De modo analogo, 

lectura anatomopatolôgica de la glandula m am aria , insistiendo en aquellos hallazgos mas sig- 

n ifica tivos  que aportan mas interés a los resultados mostrados a lo  largo de este ensayo.

Desde un punto de vista m orfo lôg ico , los 12 ûteros que integran e l m a te ria l de los an im a­

les sometidos a hiperestronismo, aparecen h ipertrôficos e hiperplasicos de aspecto suculento e 

h iperém ico y gran increm ento de su volum en, adquiriendo, algunos, un tamano de 3 ô 4 veces 

e l norm al, con aumento d e l peso en hûmedo y en seco. El engrosamiento de l ôrgano es e v i­

dente, con gran desarrollo, tanto del m iom e trio  como del endometrio, apareciendo este u ltim o  

con un grosor doble o tr ip le  de l que caracteriza a l fis io lôg ico . En la tabla adjunta se re fle jan



-109-

los d iâm etros, por separado, de l utero com pie to , y de mucosa endom etria l, medios en la  super­

f ic ie  de un corte perpendicular que pas a a la altura de los o rific ios  tubaricos. De la m isma m a­

nera, se hace constar las mediciones de los casos con tro l, progesterona,y condiciones basales, 

cuyo contraste con los anteriores es m anifiesto.

Las mamas apenas si han aumentado de tamaho, no confirm ando ningun signo extemo 11a- 

m a tivo , de ah i, que hallam os desistido de su descripciôn macroscôpica.

CASOS Diâm etro to ta l del utero Dimensiones de l endometrio

M  -  95 10 m . m . 5 X 4 m .m .

M  -  90 12 m . m . 7 X 5 m .m .

M -  96 6 m . m . 3 X 3 m .m .

M -  91 14 m . m . 6 X 4 m .m .

M  -  94 10 m . m . 7 X 4 m .m .

M  -  101 12 m . m . 9 X 5 m .m .

M  -  111 10 m .m . 6 X 4 m .m .

M  -  97 14 m . m. 6 X 6 m .m .

M  -  98 15 m . m . 6 x 7  m .m .

M  -  113 9 m .m . 5 X 3 m .m .

M -  93 13 m .m . 8 X 7 m .m .

M  -  92 12 m . m . 7 X 6 m .m .

M -  114 8 m . m . 6 X 3 m .m .

M -  115 7 m .m . 3 X 3 m .m .

M -  121 y 
M  -  122 ,  ̂
(Uteros normales)

3 m .m . 1, 5 X 1,5  m .m .

Tabla n2 3.



-110-

CASOS GENERO
MEDICACION 
Y DOSIS ENDOMETRIO M AM A

M - 95 M . Rhesus
4 m g. V. Estra­
d io l.

H iperplasia g lan­
dular difusa

- -

M - 90 Erythrocebus 5 m g. V . Estradiol
H iperplasia glandu­
la r difusa.

Displasia grave de l espi- 
te lio  escamoso con le u - 
coplasia.

M - 96 M. Rhesus 5 mg. V. Estradiol
Proliferacion ade- 

nomatosa po ll posa 
muy discreta.

Discreta p ro life ra c i& i 
de los ductus excreto­
res mamarios.

M - 91 Erythrocebus 6 m g. V. Estradiol H iperplasia glandula 
difusa.

- -

M - 84 Erythrocebus 8 m g. V . Estradiol Hiperplasia glandula 
difusa.

—

M-101 Erythrocebus 8 m g. V . Estradiol
H iperplasia glandula: 
quistica.

Proliferaciôn de l e p ite - 
l io  de superfic ie . Duc­
tus excre to r es dilatados.

. M-111 Erythrocebus 8 m g. V. Estradiol
Hiperplasia glandu­
la r quistica.

Displasia glandular de 
la  mama con adenosis 
lô b u lilla r .

M - 97 M. Rhesus 9 m g. V , Estradiol
Hiperplasia glandu­
la r difusa.

—

M - 98 M. Rhesus 10 m g. V. Estradiol Hiperplasia glandu­
la r quistica.

Proliferaciones lobuK Ha­
res h ipertrô ficas. MetapU 
^a^ ll^am osa  de l e p ite lio

M-113 Erythrocebus 12 m g. V Tstradiol
H iperplasia glandu­
la r difusa.

H iperplasica e h ipertrô  
fica .

M - 93 Erythrocebus 14 m g. V. Estradiol
Hiperplasia adenoma 
tosa.

Hiperplasia de l parenqui-
m a. Proliferaciôn glandu
la r y  qu is tifîcac iôn  de los 
ductus.

M - 92 Erythrocebus 29 m g. V. Estradiol
Hiperplasaia glandu­
la r quistica.

Ductus excretores m uyprc
Hferados y quistificados
cpnppiderm izgoipn meta- 
piasida de l e p ite lio .

M.-114 Erythrocebus 475 m g. Caproato de 
H. Progesterona.

Glândulas en fase -
secretora poco nume
rosas, algunas quis- 
tificadas.

Proliferaciôn de los duc­
tus y de l con juntivo  pa- 
le a l periducta l.

M -115 M. Rhesus
425 m g. Caproato 
de H. Progesterona.

Transformaciôn de-
c id ia l en forma de 
nôdulos.

Proliferaciôn de los 
ductus y de l con juntivo  
pa leal periducta l.

Tabla n2 4,



-111-

Los cambios m icroscopic os se describen a continuacion, tras un anâlisis ana tomopa to log ic o 

de l endometrio y la  m am a, pertenecientes a los casos tratados con Valerianato de Estradiol, en 

un orden que va de menor a mayor tiem po de tra tam iento. A l  fina l se relatan los casos co n tro l 

en tanto los administrados con progesterona, como los u tilizados en Condiciones basales.

CASO M - 95

Género: Macacus Rhesus.

M ed icaciôn y dôsis: 4 m g. de valerianato de estradiol ( 1 mes de tra ta m ie n to .).

Estudio h isto lôgico

EhdomieWo: H iperplasia glandular difusa.

Se observa una pro life rac iôn  adenomatosa polTposa del endometrio con notable increm ento 

de l estroma citôgeno, testigo evidente de una tfprca acciôn estrogénica.

Las glândulas de trayecto re c tilih e o  se reparten de un modo regular y con un d iâm etro de 

su luz practicam ente s im ila r en todos ellos. El ep ite lio  es pseudo -es tra t i f ic  ado por la disposi- 

c iôn , a d istin to n ive l, de sus nûcleos. Aparecen vacuolas subnucleares, tanto en e l e p ite lio  

de revestim iento de l endom etrio, como en e l resto de las glândulas. En la superfic ie endome­

tr ia l  se evidencia form  aciôn poliposa de base de im p lan tac iôn  sesil.

El estroma es denso y com pacto con células muy apretadas de escaso c itoplasm a y nûcleos 

m uy nitidos.

Los vasos espirales estân poco desarrollados.

CASO M - 90

Género: Erythrocebus.

Medic aciôn y dôsis: 5 m g. de va lerianato de estradiol ( 5 semanas de tra tam iento).

Estudio h isto lôgico

A) D îdomeM o : Manifiesta pro life raciôn adnomatosa del corn pon en te glandular.



-112-

Las glândulas son rectilineas de d iâm etro variab le , pero sin llega r a ser quisticas, El num é­

ro de las mismas estâ aumentado apareciendo mâs juntas, unas a las otras, por dism inucion de l 

estroma c itôgeno que los sépara. El aparato glandular estâ revestido por un e p ite lio  c ilin d ric o  

con nûcleos grandes, h ipercrom âticos, dispuestos a distintas alturas, con presencia de vacuolas 

subnucleares de secreciôn, tanto en e l polo basal, como en e l m und ia l de las células.

En la  zona basal de la  mucosa aparece un sistema vascular m uy desarroUado, traducido por 

gmesas arterias espirales. En la funcional no aparecen estas formaciones heUcoidales vascula- 

res.

B) M am at Displasia grave de l e p ite lio  escamoso con leucoplasia. Existe una pro life rac iôn  

m uy ac tiva  del ep ite lio  que recubre la  m am a, originando digitaciones profundas de la  basai 

debido a la  hiperplasia de las células basales, las cuales comprenden la  m itad  de l espesor de l 

e p ite lio .

Se obsefva, ademâs, formaciôn tubular lo b u lilla r  pro liferada de los conductos excretores 

m am arios.

CASO M - 96

Género: Macacus Rhesus-

M edic aciôn y dôsis : 5 mg. de valerianato de estradiol ( 5 semanas).

Estudio h isto lôgico -

A ) B îd o n ie t i^ : P roliferaciôn adenomatosa poliposa del endometrio.

De todos los casos que componen e l m a te ria l, es e l menos pro liferado, evidenciândose es­

caso nûmero de glândulas de m orfo logfa  désignai con e p ite lio  c ilin d ric o  y vacuolas en ambos 

polos c élu lares: basai y m und ia l. La superficie de la mucosa endom etria l reviste la forma de 

numerosas excrecencias po li posas sésiles cubiertas de e p ite lio  a lto  con formaciones vacuola- 

res subnucleares.



-113-

El estroma ce lu la r es compacto y ocupa la casi to ta lidad del endom etrio. Apenas se obser­

van vasos espirales,

B) M am a: Existe una discreta pro life rac iôn  de los conductos excretores mamarios. El ep ite ­

l io  aparece adelgazado con pocos estratos celulares y gruesa capa queratin izada. En sfntesis, po - 

demos decir que la  acciôn p ro life ra tiva  sobre e l efec tor m am ario es m in im a , a l igua l que ocu- 

rre con e l endometrio.

CASO M - 91

Genero: Erythrocebus.

M edicaciôn y dôsis : 6 mg. de va lerianato de estradiol (11 /2  mes de tra tam iento),

A) Endonmtrio: Proliferaciôn endom etria l con gran desarrollo del com ple jo  glandular.

Las glândulas son numerosas, con distribuciôn ordenada, y separadas por un estroma denso y 

ce lu la r que alterna con âreas edematosas. El e p ite lio  estâ formado por células c iühdricas, de 

escaso protoplasma con nûcleos m uy crom âticos y a d istin ta  a ltura , y con la  presencia de gran­

des vacuolas subnucleares en e l e p ite lio  de revestim iento, asi como en e l de las glândulas que 

se encuentran situadas inm edia lam ente  por debajo.

CASO M - 94

Género: Erythrocebus.

M edicaciôn y dôsis: 8 mg. de va lerianato de estradiol ( 2 meses de tratam iento).

Estudio histo lôgico

^ d o m e t jio  : Mucosa endom etria l con gran pro life rac iôn  hiperplâsica.

El sistema glandular estâ muy desarro lia  do con numerosas glândulas de distribuciôn y super­

f ic ie  irregu lar, encontrândose, junto a glândulas de pequeno ca lib re , otras de d iâm etro supe­

rio r y algunas de bordes festoneados. El e p ite lio  glandular como e l de revestim iento no estân



- 114-

tan desarrollados com o en otros casos observados. Aparecen vacuolas subnucleares mas éviden­

tes en e l ep ite lio  glandular, El estroma es compacto, mostrando células apretadas que a lte r-  

nan con areas edematosas.

CASO M - 101

Genero: Erythrocebus.

M edicaciôn y dôsis: 8 m g. de va lerianato de estradiol ( 2 meses de tra tam iento).

Estudio h is to lôgico

A) Endometiio: H iperplasia glandular quistica tipo  SCHROEDER.

Bello e jem plo, donde e l endom etrio, efec tor de las hormonas ovaricas, se muestran m uy 

p ro life rado con numerosas glândulas de dis posiciôn adenomatosa, que a l ig u a l que sucede en 

la  hiperplasia glandular quistica de SCHROEDER, mues tra âreas de estroma denso y ce lu la r 

a l lado de otros campos de estroma edematoso.

Las glândulas son de forma tubular re c tilih e a  m uy numerosas, repartidas de manera ir re ­

gular y con un d iâm etro de su luz muy variab le . En un mismo campo m icroscôpico puede 

observarse glândulas de d iferente ca lib re , algunas de ellas quistificadas, remedando la  fo r­

ma "hiperplasia en queso su izo", segûn la  denominaciôn de NOVAK. Los epiteUos que le  

recubren, disponen sus nûcleos a distintas alturas adoptando la  forma de pseudo-estra tifica- 

c iôn . Existen vacuolas subnucleares en secreciôn.

B i la zona basai existen hermosos cûmulos de arterias espirales.

En sintesis, se le  c a lif ic a  de endometrio muy pro liferado que recuerda a una h iperp la ­

sia glandular quistica de SCHROEDER; producida a rtif ic ia lm e n te .

B) M a jm ^ Se observan conductos excretores dilatados. El e p ite lio  de superfic ie estâ 

Ligeramente proliferado y engrosado con estratos bien orden ado y pro life rac iôn  de las cé­

lulas basales con digitaciones.



-115-
CASO M-111

Genero: Erythrocebus.

M edicaciôn y dosis: 8 m g. de valerianato de estradiol ( 2 meses de tra tam iento),

Estudio h isto lôgico

A) ^ d o n m tr io  : Mucosa endom etria l m uy engrosada con gran pro life racion de sus estructu­

ras, que a l ig u a l, que e l caso anterior, recuerda una hiperplasia glandular quistica de SCHROE­

DER.

H istolôgicam ente se com pone de numerosas glândulas tubulares, rectilineas, dispuestas de 

m odo Irregu lar y rodeadas por un estroma muy ce lu la r compacto y  edematoso segûn sus dis t in ­

tas âreas. El ca lib re  de su luz  es d iferente de unas a otras, duplicando su d iâm etro Tes de tipo  

quistico. El e jâ te lio  que las recubre, asi como e l que d é lim ita  la  superficie de l endom etrio, 

se caracteriza  por células altas c ilihd ricas  con nûcleos h ipercrom âticos a distintos niveles 

(pseudo-estratificaciôn) y con vacuolas subnucleares en secreciôn.

B i e l endometrio basai se pueden apreciar numerosas agmpaciones de vasos espirales.

B) Mama_: Displasia glandular de la mama con adenosis lo b u lilla r , provocada a r t if ic ia l­

m ente, como en la  especie humana.

Se observan conductos excretores dilatados y quistificados con formaciones papilares 

in tra lum ina les y metaplasia epidermoide de un e p ite lio  inm aduro, ju v e n il y muy c ro m â ti-  

co. Se puede encuadrar dentro de las displasias graves por la  a tip ia  de l ep ite lio  y con la  pre­

sencia de algunas m itosis desplazadas.

El e p ite lio  de superfic ie  estâ adelgazado y muestra gruesa capa queratinizada.

CASO M - 97

Género: Macacus Rhesus.

Medicaciôn y dosis to ta l: 9 mg. de valerianato de estradiol ( 9 semanas de tra tam iento).



-116-

Estudio h istolôgico

B idom etrio  : H iperplasia glandular difusa, con aumento de l nûmero de glândulas y de cé lu ­

las estromâticas.

Superfic ie  de cavidad endom etria l festoneada por discretas formaciones polipoideas recu- 

biertas por un e p ite lio  con vacuolas subnucleares muy marcadas en secreciôn.

El sistema glandular se compone de numerosos elementos rectilineos, de d istribuciôn ordena- 

da y  de pequeRo ca lib re , recubiertos por un e p ite lio  s im ila r a l de superfic ie, con vacuolas en 

secreciôn.

Estroma compacto con numerosos cûmulos de células. En la  basai de la  mucosa aparecen 

formaciones de arterias espirales.

CASO M - 98

Género: Macacus Rhesus.

M edicaciôn y dosis to ta l: 10 m g. de valerianato de estradiol (2 1 /2  meses de tra tam iento).

Estudio histo lôgico

A) B idom etiio  : Proliferaciôn persistente e hiperplâsica con glândulas quistificadas, que a l 

ig u a l que algunos casos anteriores, semeja  la  hiperplasia glandular quistica de SCHROEDER.

B i este caso, a d iferencia  de l anterior, las glândulas ademâs de numerosas y  de mayor ca ­

lib re  Üenden a la  qu is tifîcac iôn , observândose algunas de ellas m uy dilatadas junto  a otras de 

menor ca lib re . Los epite lios son, asim ism o, pseudo-estra t i  fie  ados con vacuolas subnucleares.

El estroma es denso y edematoso.

B) D H ^ C ^ V D Ç : Aunque esta parte de l ûtero no ha sido estudiada sistem âticam ente, ex - 

ponemos este câso por su interés g râ fico .

Se muestran las tip icas hendiduras de FLHÜMANN, caracterizadas por un gran desarrollo 

del componente glandular endocervica l en forma de tûneles y hendiduras glandulares muy -  

complejas, adoptando una disposiciôn en forma de encaje. Se aprecia una hipersecreciôn m u -



-117-

cfpara rellanando las luces glandulares. Es un c la ro  e jem plo  de la  acciôn persistente de estrô­

genos.

C) Mama : Se visualizan proliferaciones lobuliHares acinosas h ipertrô ficas, Los conductos 

excretores se muestran revestidos por un epiteHo m etaplâsico escamoso.

El e p ite lio  de superfic ie esta ligeram ente pro life rado y engrosado con estratos bien orde- 

nados; hay pro life rac iôn  de las células basales con d ig itaciones.

CASO M -113

Género; Erythrocebus,

M edicaciôn y dosis: 12 m g. de va lerianato de estradiol ( 3 meses de tra tam iento).

Estudio h isto lôgico

A) E ndom etiio : Reacciôn p ro life ra tiva  hiperplâsica de la  mucosa endom etria l con q u is tif i-  

caciôn glandular, que no Uega a a lcanzar e l grado de otros casos de hiperplasia  ̂ andu loqu is- 

tica . Las caracteristicas que definen la  m orfo logfa glandular, es s im ila r a los casos descritos, 

près en tan do un e p ite lio  pseudo-estratificado con numerosas vacuolas en secreciôn.

Es tfp ico  de esta preparaciôn la  gran hiperplasia del estroma citôgeno con células muy 

apretadas de escaso citoplasm a y nûcleos hipercrom âticos. De la m ism a manera se visualizan 

gran p ro life rac iôn  de arterias espirales.

B) Mama_; Existe una hiperplasia e hipertroSa de la m am a, de modo discreto, con conduc­

tos excretores mamarios dilatados poco numerosos,

CASO M - 93

Género; Erythrocebus.

M edicaciôn y dosis: 14 m g. de valerianato de estradiol ( 3 1 /2  meses de tra tam iento).

Estudio histo lôgico

A) Endomehio : Hisperplasia adenomatosa del endometrio con predom inio del e lem ento



-118-

glandular sobre e l componente citôgeno.

Su caracteristica mâs s ign iflca tiva  es la  gran pro life rac iôn  de estructuras glandulares, m u - 

chas de ellas quistificadas, muy unidas entre ellas con la  consiguiente dism inuciôn de l estroma 

citôgeno que los sépara.

La superficie de la  mucosa evidencia formaciones polipoideas muy marcadas, recuMertas 

por un e p ite lio  de células altas, mâs que las normales, y con am p li as vacuolas subnucleares 

en secreci& i. Lo m ismo ocurre con las células ep ite lia les de l resto de las glândulas, cuya im a -  

gen re fle ja  nûcleos junto a la  lu z  glandular intensamente tehidos, bajo los cuales se de^n ver 

grandes vacuolas repie tas de secreciôn^ Estas caracteristicas dan la  im presi& i de tra tarse de 

una fase secretora. En la basai existe desarrollo de l aparato vascular con arterias espirales.

B) M a m ^  : Glandula m am aria con notable hiperplasia de l parénquima, con pro life raciôn 

glandular, y qu istificac iôn  y d ila tac iôn  de los conductos excretores. Existe una marcada pro­

life rac iôn  del ep ite lio  correspondiente a la zona del pezm .

CASO M - 92

Género: Erythrocebus.

Medicaciôn y dosis: 29 m g. de va lerianato de estradiol ( 7 1 /2  meses de tra tam iento).

Estudio h isto lôgico

^  : Ifiperplasîa glandular quistica con pro life rac iôn  p rinc ipa lm ente  de las

glândulas, rodeadas de un estroma denso y fibroso que alterna con otras âreas de es truc tu - 

ra la xa -

Las glândulas son tubulares rectilfneas, aumentadas en nûmero y con d iâm etro va ria ­

ble. El ep ite lio  de revestim iento de la  superficie endom etria l muestra células c ilu id ricas  

con vacuolas subnucleares muy manifiestas, imagen que hace contraste con e l resto de las 

glândulas, y que las mâs superficiales, o sea las localizadas en la  funciona l, evidencian



“ 119”

estas estructuras aunque de modo disereto. El e p ite lio  de las glândulas quistificadas es de tipo  

cûb ico bajo y en donde escasamente se visualizan vacuolas,

A  pesar de la  gran cantidad de estrogenos recih ido, e l estroma citôgeno no m aniftesta una 

reacciôn considerable, como debaa corresponder, estando en discordancia con la  reacciôn que 

muestra e l aparato g landular. A q u i, com o en los casos anteriores, no se ven vasos espirales en 

la  funclona l, sino ünicam ente en la  basai, aunque en la  présente esta m uy poco proUferado.

B) Mama^: Los conductos excretores mamarlos aparecen m uy proliferados y  quistifîcados, 

observândose epiderm izaciôn por m etaplasia de los galagtôforos. El e p ite lio  escamoso de la  

p ie l présenta una notable pro life rac iôn  con espesamiento en algunos lugares, entre lœ  que se 

hallan e l e p ite lio  que recubre e l pezôn y la  areola mam aria.

ESTUDIO CONTROL 

CASO M -114 

Género: Erythrocebus.

M ed icacion y dosis: 475 mg. de Caproato de H id rox i- progesterona (19 semanas de tra ta - 

m iento).

Estudio h istologico

A) B idom efrw  : En contraste con los endometrios anteriores, se observa, en estos casos -  

con tro l, glandulas poco numerosas, m orfo lôg icam ente en discreta fase secretora, aparecien- 

do algunas quistificadas y con bordes Hgeramente festoneados. El Carm in de Best es negativo, 

por lo que no se puede v isua lizar la  secreciôn de glucôgeno. Muestran como caracteris tica, 

la  aparicion en la  mucosa func iona l, cerca de l ep ite lio  de superfic ie, los tip icos ov illo s  espi­

rales propios del efecto de la  progesterona.

Aparecen senos venosos de pared delgada en laS cercanias de los vasos espirales, destina- 

dos, como se sabe, a favorecer la im p lan tacion  del huevo en v irtud  a su com unicacion con



-120-

las arterias espirales, lugar de donde reel ben e l suministro energetic o.

B) M a m ^ : Notable p ro life rac iôn  del con juntivo  pa lea l pe riducta l por accion de la proges­

terona, Los ccmductos excretores mamarios es tan proliferados,

CASO M -115 

Género: Macacus Rhesus.

M e d ica c ia i y dosis: 425 m g. de Caproato de H idroxi-progesterona (16 sesian.de tra tam ien-

to).

Estudio h isto logico

A) B idom etrio  : Estructura endom etria l poco s ign ifica tiva  en cuyas imagenes se aprecia un 

d e fic it  de desarrollo g landular, con una m orfo log ia  que no responde a la  tip ic a  de la  accion 

progestacionaL Hay transformacion decidual en forma de nodulos no exist!endo de tipo  un iver­

sal.

B) Mamji_: Conductos excretores proliferados de superficie m uy recortada, en torno a las cua - 

les se evidencia e l te jido  con juntivo  pa lea l en pro life rac iôn  mas discreta. El e p ite lio  que recu­

bre la mama esta adelgazado y const!tuido por 4 ô 5 hileras de células.

CASOS EN CONDICIONES BASALES: M -121 y M -122 

Estudio h isto lôgico

A) ^ d o m e tr io  : Poco {xohferado haciendo contraste con los descritos. Mucosa m uy baja pe- 

ro activa  que orig ina  pequeAas formaciones papilares recubiertas por epite lios y estrrxna citôgeno.

B) Mama_: Nôtese la d iferencia  que existe en los elementos que componen la  mam a norm al: 

e p ite lio , glandulas y ductus en contraste con aquellos que han sido suministrados con estrogenos.



I V  I C O N O G R A F I A





M -  95

Macacus Rhesus 4 mg. Valerianate de Estradiol

1°. -  Imagen a lupa de una hiperplasia glandular difusa. Se evidencia gran desarrollo de l siste- 

m a glandular y estroma citôgeno. La flecha indie a una formaciôn polipoidea.

2°. -  D eta lle  a mayor aumento donde se re fie  j  an e l e p ite lio  de revesüm iento y e l componen te 

glandular, con elementos practicam ente iguales, rectilTneos y Men ordenados.

3°, -  Glandulas a aumentos de 6 ,3  X , con nucleos distribuidos en forma pseudoestratlficadas y  

vacuolas subnucleares, Obsarvese la  riqueza ce lu la r de l estroma.



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M -i i



M -  90

Erythrocebus Patas 5 mg. Valerianato de Estradiol

1°. -  Panoramic a del endom etrio en donde se observa gran pro life raciôn adenoma tosa del siste- 

ma g landular, cuyos elementos se encuentran adosados unos a los otros, con disminuciôn 

de l estroma citôgeno. En la  capa basai se encuentran vasos espirales m uy proliferados.

2°. -  Zona de endometrio a m ayor aumento, donde se visualizan glandulas, estroma citôgeno 

y vasos.

3°. -  D e ta lle  de un as glandulas a 16 X aumento. Se aprecian con precisiôn, nucleos a distinta 

a ltu ra , con vacuolas en po lo  basai y m und ia l (sefialados con flecha).

4 °. -  Vasos espirales a gran aumento.



CASO M - 9 0

«

»



M - 9 0

Erythrocebus Patas 5 mg. Valerianato de Estradiol

1° , -  Cor te  transversal de la  mama mostrando gran pro life rac iôn  de l e p ite lio  de superficie, a 

modo de digitacicsies profundas. La flecha  ind ica  imagen de displasia grave de l ep ite lio  

con leucoplasia.

2 °. -  Imagen anterior a mayor aumento, donde se visualiza la hiperplasia de las células basa- 

les, cuyo espesor esta comprendido entre las fléchas.

3 ° y 4®. -  Formaciones lobu lilla res  proliferadas a distintos aumentos.



CASO M“ 9 0

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%



M - 96

Macacus Rhesus 5 mg. Valerianato de Estradiol

1°. -  Panorâmica de un cor te transversal de utero con engrosamiento de l m iom e trio  y discreta 

p ro life rac iffli endom etria l. El contom o de la  luz uterina es m uy recortado con form acio­

nes polipoideas.

2°. -  Excrecencias p o li posas de la superficie endom etria l y glandulas adyacentes a un aumen­

to de 2, 5 X.

3°. -  D e ta lle  de una g lândula, en cuyo e p ite lio  aparecen vacuolas en ambos polos celulares, 

Estroma citôgeno denso y com pacto.



C A S O  N - 9 6

/ V -

M i

4



M - 96

Macacus Rhesus 5 m g. Valerianato de Estradiol

1°. -  Seccion de l parenquima m am ario , mostrando pro life raciôn de sus componentes. Se ven 

algunos conductos excretores aislados y un e p ite lio  de superficie adelgazado.

2°. -  Imagen del e p ite lio  que recubre la  m arna, con escasos estratos celulares bien ordenados.

3°. -  Ductus excretores poco proliferados.



CASO M ~ 9 6

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M - 91

Erythrocebus Patas 6 mg. Valerianato de Estradiol

1 ° . -  Corte transversal del utero, fo tografiado a lupa, en e l que se observa e l m iom e trio  (m) 

cercando la  mucosa endom etria l (c) p ro lifé ra  da.

2°. -  H iperplasia glandular, correspondiente a otra preparaciôn de l mismo caso, en donde se 

ven numerosas glândulas rectilineas, separadas por un estroma ce lu la r denso, alternan- 

do con zonas edenomatosas (zona mas clara de lim itada con fléchas).

3°. -  D eta lle  a gran aumento de las vacuolas subnucleares, localizadas en e l e p ite lio  de su­

p e rfic ie  y en e l g landular, Obsérvese e l produc to de secreciôn (s) que existe en los espa- 

cios interglandulares.



CASO M“ 9 1

» ^

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M -  94

Erythrocebus Patas 8 m g. Valerianato de Estradiol

1°. -  Panorâmica de una hiperplasia glandular quistica e h ipertro fia  de la  capa muscular,

2 ° . -  Imagen a m ayor aumento de la preparaciôn anterior, mostrando areas de edema y estro­

m a com pacto.

3 °. -  y  4 ° . -  Zona de e p ite lio  superfic ia l y glandulas adyacentes que evidencian e l escaso desa­

rro llo  vacuolar y las areas edenomatosas del estroma citôgeno, con produc to de secreciôn.



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M r 101

Erythrocebus Patas 8 mg. Valerianato de Estradiol

1°. -  H iperplasia glandular qu istica , tipo  SCHROEDER, dcaide se ven m uy desarroUados los très 

cOTnponentes estructurales de l endom etrio ; glândulas, estroma, vasos. Las fléchas ind ican  

los cumulos de vasos espirales.

2 °. -  Fotograffa a mayor aumento (2 ,5  X) de la  im agen anterior.

3 °. -  Corresponde a las mismas imagenes anteriores en donde se deta llan e l d is tin to  ca lib re  -  

g landular, adoptando la  form a de "queso su izo ". Obsérvese la  m orfo log ia  de l e p ite lio  -  

g landular y la  densidad d e l estroma c itôgeno.

4°. -  Représenta las diferencias de densidad de l estroma, ta l y com o ocurre en las hiperplasias 

descritas por SCHROEDER. En (c) e l estroma citôgeno es de tipo com pacto, m ientras en 

(e) es de caracteristicas edematosas.



C A S O  M ~ 1 0 1
1

□

1



M -  101

Erythrocebus Patas 8 mg. Valerianato de Estradiol

1°. -  Secciôn de la  marna en cuyas imagenes aparecen conductos excretores dilatados, y un 

e p ite lio  de superfic ie ligeram ente  pro life rado.

2°. -  E p ite lio  que recubre la  m am a con h iperp lasia de las células bas aies formando d ig itac io - 

nes.

3°. -  Zcxia de parénquima visua lizando ductus dilatados y  acumulos glandulares.



C A S O  M - 1 0 1

' - A .  i  T c .

^ v .

J  C ' - : '  < !'.



M -  111

Erythrocebus Patas 8 m g. Valerianato de Estradiol

1 ° .  -  Panorâmica de un corte transversal de utero, donde se aprecia un endometrio engrosado 

c a i  imagenes que remedan la  h iperplasia glandular quistica de SCHROEDER.

2 ° . -  Dis tin ta  panorâm ica endom etria l, correspondiente a otro corte de l m ismo caso, donde 

se pone de m an ifiesto  las caracteristicas de un estroma denso y ce lu la r repleto de glan­

dulas de d is tin to  ca lib re .

3°. -  Pertenece a la  preparaciôn an terio r, a la zona senalada con flecha , a un aumento de 

6 ,5  X .

4 0 . -  D e ta lle  g landular de las imâgenes anteriores sefialadas con asterisco. Se observan per- 

fectam ente tanto e l e p ite lio  g landular como e l de superficie con sus nucleos h ipercro- 

m âticos a distintos niveles y vacuolas subnucleares. En los espacios interglandulares -  

aparece producto de secreciôn.



C A S O  M - 1 1 1

?
Q

/ /



M -  111

Erythrocebus Patas 8 mg. Valerianato de Estradiol

1 ° . -  Imagen panorâm ica de una mastopatTa qu is tica  con p ro life rac iôn  en forma adenomato- 

sa y  numerosos conductos excretores dilatados y quistificados, en algunos de los cuales 

existe formaciones papilares in tra lum ina les .

2 °. -  D is tin to  campo de la  m ism a preparaciôn mostrando la reduplicacion y p ro life rac iôn  -  

g landular lo b u lilla r .

3 O y 4 0  ̂_ Representaciœi a distintos aumentos de la  hiperplasia ■ lo b u lilla r , delim itados 

por un estroma colâgeno fibroso.



C A 8 0  M - 1 1 1

a t

< S

%

SJ: X



M- 111

(continuacion d e l caso anterior)

1°. -  Imagen de ductus dilatados y qui s tifle  a dos, uno de ellos mostrando p ro life rac ion  del epi- 

te lio  que los tapiza. El te jid o  e p ite l ia l de superfic ie se encuentra adelgazado.

2°. -  Cor te a distintos niveles ( a ,  b y c) de un conducto excretor d ila tado. Observese en (a) 

la formacion papilar in tra lu m in a l con metaplasia. For las caracteristicas de l ep ite lio  

se le  encuadrô dentro de las displasias graves.

3°, -  La formacion papilar a m ayor aum ento, donde se observan nucleos muy crom aticos.



CASO M - 1 1 1

63.



M -  97

Macacus Rhesus 9 m g. Valerianate de Estradiol

1°. -  Endometrio fotografiado c a i lupa, cuya mucosa se encuentra m uy engrosada y  repleta de 

numerosas glandulas de pequeflo ca lib re , adoptando la  estructura de la  h iperplasia g lan­

dular difusa.

2°. -  Imagen a un aumento de 6 ,3  X , que re fle ja  e l e p ite lio  de revestim iento de la  luz endo­

m e tr ia l y algunas formaciones glandulares contiguas.

3°. -  Observese la  secreciOT vacuolar de l e p ite lio  de superfic ie, con e lim inac ion  d e l producto 

a la luz de la  cavidad utérin a. E l estroma es denso y compacte.



M - 9 7

v r ^



M - 98

Macacus Rhesus 10 mg. Valerianate de Estradiol

1 ° . -  Im agen panoramic a de un endom etrio con hiperp lasia glandular quistica tipo  SCHROEDER, 

Observese zonas claras con otras mas obscuras, équivalentes a areas edematosas y densas 

respecUvamente.

20 y 3 ° . -  Distintos campos de la  fo togra fia  anterior (correspondientes a los seflalados con f lé ­

chas), donde se muestran la  m orfo log ia  de l componente glandular. En la foto nS 3, se 

aprecia con mas precision las areas de estroma denso (d) y edematoso (e).

4 °. -  Endocervix ; Hendiduras de FLHOMANN. T ip ic a  tune lizacion  de la  mucosa endocervical 

pro life rada con secrecion en la  luz  g landu lar.



CASO M - 9 8

0 .

a

0
%

a



M - 9 8

Macacus Rhesus 10 mg. V alerianato de Estradiol

1°. -  Seccion transversal de la  m am a donde se v isua liza e l e p ite lio  de superfic ie , lige ram en­

te engrosado, en pequeHas d ig itaciones a expensas de la p ro life rac ion  de células basales.

2°. -  Increm ento de l desarrollo g landular m am ario  con formaciones lobu lilla res hipertroficas. 

Conductos excretores dilatados y tapizados por un e p ite lio  metaplasia) escamoso.

3 °  y 4 ° . -  Imagenes de la  p ro life rac ion  lobuhllares-acinosas.



CASO 1 1 - 9 8



M -  113

Erythrocebus Patas 12 mg, Valerianato de Estradiol

1°. -  Panoramic a de un cor te de utero (fo togra fiado  a lupa) apreciândose gruesa capa m iom e- 

t r ia l  en torno a una p ro life rac ion  h iperp lâsica de l endometrio. Con de ta lle  y de un m o­

do m uy n itid o  se observa todos los componentes de la  mucosa: glandulas, estroma y va - 

sos,

2®. -  Imagen a un aumento de 6 ,3  X  de la  zona marcada con flécha en la fotograffa anterior.

3®. -  D e ta lle  a 16 aumentos de l aparato g landular y e l componente estroma tic  o.

4®. -  Vasos espirales. La pared de l vaso dispone sus tunicas en forma concéntrica, recordando 

la  m orfo log ia  de las coles de Bruselas.



CASO M-113

X



M - 113

Erythrocebus Patas 12 mg. V alerianato de Estradiol

1®. -  Fotografia panorâmica de un corte de m am a, cuyo parénquima se ve ligeram ente hiper- 

trofîado.

2®. -  Reproduce!on de la im agen anterio r para demostrar e l escaso desarrollo glandular y duc- 

taL

3°. -  Zona de e p ite lio  de superfic ie  discretam ente hiperplasiado con algunas digitaciones.



CASO M - 1 1 3

&

«

4

&



M -  93

Erythrocebus Patas 14 mg. Valerianato de Estradiol

1° . -  Imagen de una p ro life rac ion  adenomatosa pap ila r de la  mucosa endom etria l, con despro- 

porciôn entre e l numéro de glandulas y e l estroma citôgeno, predominando las primeras.

2 °. -  Fotografia selectiva de las formaciones papilares, mostrando una superfic ie muy recorta - 

da y con base de im p lan tac iôn  sesil y pediculada.

3°. -  E p ite lio  de superfic ie  con célu las altas, nucleos muy crom aticos, y gran desarrollo de va- 

cuolas en e l polo basai.

4®. -  E p ite lio  glandular mostrando célu las altas con nucleos a distintas alturas y grandes vacuo- 

las con secrecion en la  luz  g landular.



CASO M—9 3

3



M -  93

Erythrocebus Patas 14 mg. Valerianato de Estradiol

1®, -  Parénquima m am ario  hiperplasico donde se evidencia un conducto excretor qufstico y d ila ­

tado. E p ite lio  de superfic ie  poco p ro life rado.

2®, -  Imagen de algunos ductus quistifîcados.

3®. -  y 4®. -  Notable desarrollo de l e lem ento glandular.



CASO M - 9 3

W T  *

%

^  *  # . 4 T  ^  %, *
( I  W  5^p ' ’

Ï



M -  92

Erythrocebus Patas 29 mg. Valerianato de Estradiol

1°. -  Seccion transversal de l fundus u te rino , mostrando una panorâmica de hiperplasia glandu­

la r qu is tica , con glandulas rectos de diverse ca lib re  y estroma denso con areas mas laxas.

2°. -  Elementos glandulares de e p ite lio  bajo con secrecion In tra lum inaL  Entre las m allas del 

estroma se visualizan pequefios cum ulos de vasos espirales.

3®. -  D e ta lle  de l e p ite lio  de revestim iento  (er) con vacuolas subnucleares muy évidente^, en 

comparaciôn con e l e p ite lio  glandular (eg) de células bajas y apenas se visua lizan vacuo­

las. Obsérvese diferencias de densidad en algunas zonas del estroma citôgeno.



CASO M“ 9 2

m m
#<»

%



M -  92

Erythrocebus Patas 29 mg. Valerianato de Estradiol

1®, -  Conductos excretores mamarios quistificados. En A se ve la epiderm izaciôn por m etap la ­

sia de l galactôforo ccai d ila tac ion  quistica de su luz. En B; metaplasia in tra lu m in a l de l 

m ismo conducto galactôforo. En C ; obstrucciôn to ta l de la  luz de un conducto ga lactô­

foro por metaplasia e p ite lia l,

2®, -  Imagen a mayor aumento de la  zona sehalada con A, cuyas fléchas ind ican la  epider­

m izac iôn  por metaplasia de l conducto.

3 °. -  Corresponde a la  imagen B mostrando la  p ro life rac iôn  e p ite lia l in tra lu m in a L



CASO M - 9 2



M - 9 2  

(continuacion )

1° , -  Observese la  ep iderm izaciôn por metaplasia con obstrucciôn to ta l de la luz de un con­

ducto ga lactô foro, seRalado con flecha y correspondiente a la  im agen C de la  fotogra- 

fia  anterior.

2®. -  P ro life rac im  de l e p ite lio  escamoso de la p ie l en la zona correspondiente a l pezôn y 

areola m am aria ,

3®. -  Conducto excretor d ila tado y qu istificado a aumentos de 16 X.



C A S )  W - 9 2

. ê m

c‘l®  iL

à

#



M -  114

Erythrocebus Patas 475 m g.Caproato de Hidroxi- Progesterona

1®. -  V ista panorâm ica de un endom etrio sometido a la acciôn de la  progesterona, en cuyas 

imâgenes se pone de m anifiesto discreto numéro de glandulas, algunas quistificadas y 

con borde ligeram ente festoneados.

2®. -  Imagen am pliada de la  preparacion anterior.

3°. -  Corresponde a la  zona marcada con recuadro en la  primera foto. Se ve a gran aumento 

los vasos espirales en la capa funciona l (V . e. ) y los senos adyacentes (S. V. ).



C A S O  M - 1 1 4



M - 114

Erythrocebus Patas 475 mg. Caproato de Hidroxi-Progesterona

En las très fotograffas, y  seleccionando campos distintos, se ven conductos excretores m a- 

marios proliferados, de contornos recortados y rodeados de un aumento del te jido  con juntivo  pa- 

lea l, propio de la accion progestacional. El e p ite lio  de superficie adopta un aspecto norm al.



CA80 NI-114

f



M - 115

Macacus Rhesus 425 mg. Caproato de Hidroxi-Progesterona

1°. -  Zona de endom etrio en discreto desarrollo glandular, don de se re fle ja  una pequeha transfor- 

m aciôn decidual (seüalada con flécha) en la funcional de la mucosa.

2°. -  y 3°. -  Imâgenes de l nôdulo decidua l a distintos tamanos.



CA80 M - 1 1 5



M - 115

Macacus Rhesus 425 mg. Caproato de Hidroxi-Progesterona

1°. -  Parénquima m am ario  mostrando pro life raciôn de ductus excretores de superfic ie  festonea- 

da con crec im iento  mas discreto de l te jido  conjuntivo pa lea l periducta l.

2°. -  Imagen am pliada de conductos excretores mamarios.

3°. -  D eta lle  del e p ite lio  que recubre la mama cuyo espesor esta adelgazado y form  ado por va­

rias capas celulares. El estroma que la circunda es de estructura laxa.



CA80 M - 1 1 5

N '



CASO CONTROL EN CONDICIONES BASALES

Tres imâgenes, en d iferente am p liac iôn , de un endometrio norm al, cuyo aspecto mues- 

tra una mucosa baja con un contorno festoneado que orig in  a pequenas formaciones papilares.



CA808 M-121 y 1 2 2

m x



CASO CONTROL EN CONDICIONES NORMALES

Aspecto m orfologico de una mama norm al, evidenciando e l e p ite lio  de superfic ie , es­

troma, y algunos ductus.



C t S O S  » - t 2 i ) r 1 2 2

h

V i





V  C O M E N T A R I O S



-121-

COMENTARIOS

En lepetidas ocasiones y a lo  largo de muchos aAos, se ha venido demostrando la  dependen- 

c ia  de l tracto  reproductive a las hormonas ovaricas, confirmandose que tras la  ablacion qu iru r- 

g ica de las gonadas se producfa una profunda a tro fia  de l sistema g e n ita l, con a tro fia  progreslva 

de los organos que la  componen. Por m uy Uamativos que estos efectos puedan parecer,. es Ig u a l- 

mente elocuente e l comprobar que estas estructuras pueden ser vueltas a su norm alidad m edian- 

te  la  adm lnistracion de hormonas ovaricas.

Efectivam ente, nosotros, en los resultados obtenidos, hemos observado, una vez mas, la  re - 

lac iân  de dependencia que existe entre la  horm m a ovârlca y los efectos mas inm ediatos que se 

m anifiestan en e l trac to  gen ita l.

Se ha demostrado que e l efecto estrogénico d e l preparado de estradio l, sobre e l m iom e trio  

y  endom etrio, ha sido re fle jado en su cualidad preferenteraente p ro lifé râ t!va , mostrada tanto 

por un incremento de l organ o, como por la patologfa inducida en sus componentes estructura- 

les. Asim ism o un h echo bien comptobado en los primates, es la  accion de estos esteroides so­

bre la p ie l sexual, traduciéndose la  accion estrogénica en fenômenos de turgencia y e n ro jec i-



-122-

m ien to , sigpos que han sido extraordinariaraente ostensibles en los animales de experim enta- 

c iôn que hemos u tiliza d o . Con anterioridad, se ha comprobado estos mismos hechos en d ive r­

ses clases de animales,

HISAW (136) demostrô, que la  inyecciôn d ia ria , a monas, de un estrôgeno en dosis équi­

valentes a 1.000 U I, o mas, durante diez dias, podia vo lve r a su aspecto in îc ia l e l utero y 

vagina, en condicicmes ccanparables a l com ienzo de la  fase fa lic u la r de un c ic lo  menstruaL 

Sin embargo no ocurria  lo  m ism o, si a una mona castrada, o s im ila r, se sometfa a una do­

sis d ia ria  de 1 ô 2 m g. de progesterone durante e l m ism o periodo de tiem po, dado que en es­

tas condiciones, a lo  sumo, se observaba un pequeflo cam bio  en e l tam aflo de los ôrganos re­

produc tivos. Estos hechos son confirmados por nosotros, considerando que la  dîferencia  de -  

efectos entre estrôgaios y progesterona a n iv e l endom etria l se hace patente. Los casos M -114  

y M -115 tratados con Caproato de Hidroxi-progesterona a i  altas dosis han logrado in duc ir un 

grado de pro life rac iôn  uterina, no comparable a l desarroUado por su hormona antagônica, lo  

que demuestra que la progesterona, por si sola, desmerece en esta cualidad, puesto que es 

discretam ente trô fica  y por tanto es ine ficaz  cuando se adm inistra sola. A lo  sumo, la  pro­

gesterona puede mantener en ac tivo , e l crec im ien to  efectuado por los estrôgenos, cuando 

la  adm inistraciôn de ambas hormonas es simultânea (HISAW) (136). C a lxfa  m ediar en esta 

situaciôn, e l pensamiento de KONISHI y co lb . (162) que sugieren, que los estrôgenos pud ie- 

ran ser un factor in ic ia d o r de la  p ro life rac iôn , m i en tras que la progesterona se la  podria cco - 

siderar como un factor de la  dîferenciaciôn, dado que su actuaciôn se rea liza ria  mediante 

e l acoplam iento con e l estrôgeno.

Sin embargo, en cuanto a efécto tip ico  progestacional, tan solo, hemos vis to una reac- 

ciôn decidual discreta, que pone én te la  de ju ic io , la  fa lta  de preparaciôn previa del endo­

m etrio  por los estrôgenos.

La serie de experiencias realizadas sobre e l mécanisme de las hormonas estrôgenicas a



-123-

n iv e l ce lu la r, han demos trado las m odificaclones, en v irtud  de las cuales los efectores estroge- 

nicos orig inan su c rec im ien to . Un aumento de l flu jo  sanguineo asociado a una m ayor captacion 

de agua, e lectro litos y aminoacidos, asi como e l increm ento de la  sihtesis proteica y la f i ja -  

c ion de nucleotidos precursores d e lR . N. A . , jun to  a otros procesos b ioquim icos, actuarian a te­

nor de este increm ento tisu la r, por lo  que suponemos han sido puestos en marcha en los an im a­

les de ensayo, a deducir por las respuestas evidenciadas en su anâlisis anatom opatolôgico. C ree- 

mos pertinente esta deducciôn amparândonos en los estudios biolôgicos de diverses investigado- 

res que han sabido re lacionar todas las m odihcacirx ies bioquim icas con los procesos habltuales 

de c rec im ien to , los cuales ir la n  seguidos, u lte rio rm ente  por un proceso de m u ltip lica c io n  c e lu ­

la r, hasta alcanzar, caso de insis t i r  e l estfm ulo estrogénico, e l grado de h iperplasia.

El anâlisis h istopato lôgico de 12 mon as hiperestronizadas, re fle jan  unos endometrios en es- 

tado de hiperplasia que haoen un porcentaje de IQQPjo de los casos. Es évidente que e l tipo de 

respuesta de cada an im a l ha sido d iferente, ante un mismo preparado estrogénico. En todos 

se marca un notable engrosamiento de la  mucosa, con pro life rac iôn  de glândulas, estroma y 

vasos, pero existen diferencias de grado al c u a lif ic a r e l tipo de a lteraciôn. Se han obtenido h i-  

perplasias glandulares di fusas, de ran go mâs benigno, en la  m ita d  de los casos; hiperplasias 

glandulares quisticas, con imâgenes de "queso suizo” (parangonables con los descritos por 

SCHROEDER) en cinco casos, y una hiperplasia adenomatosa (caso M -93 ), que a c rite r io , de 

algunos autores, se tra ta ria  de l estamento h isto lôgico  mâs cercano a la p ro life rac iôn  a tip ica ,

El desarrollo glandular ha sido notablemente m anifiesto en todos los casos, salvo en uno 

(M -96) cuÿa mucosa es discretamente p ro life raüva . De modo s im ila r, se révéla e l com po­

nen te estrom âtico, con zonas de ce lu laridad compactas, alternando con âreas mâs edem ato- 

sas. El aparato vascular ha sido muy acusado en algunos endometrios entre los que destacan 

e l M -90, M -111 , y M - 113, La superficie de ciertos endometrios, aprecianse de aspecto po— 

lipo ideo, con reheves en la luz uterina muy recortados.



-124-

Resultados parecidos, lo obtuvieron hace aflos, algimos autores que manejaron monos Rhe­

sus inyectados con dosis elevadas y prolongadas de estrôgenos. La hiperplasia glandular q u is ti- 

ca de l endometrio fue producida por TIETZE (291) en 1. 934, y ZUCKERMAN (321) en 1. 937 

en un mono Rhesus,y por ZUCKERMAN y MORSE (323) en e l chim pancé.

ENGLE y SMITH (79) con estrôgenos solos, hallaron un grado moderado de hiperplasia -  

quTstica en una mona castrada que habTa sido tratada durante 135 dias con 10. 000 U . A lie n -  

Tbisy de estrôgenos diarios. Sin embargo, asociando la  progesterona a la  hormona estrogéni­

ca en menor dosis y por corto p lazo, produjo en e l M . Rhesus una hiperplasia quisüca muy - 

bien desarrollada semejando e l aspecto en queso suizo de NOVAK.

ENGLE, KRAKOWER y HAAGENSEN(( 77) estudiaron c inco  monas Rhesus (Macaca M u la - 

tta) con im p lan tac iôn  subcutânea de cristales y capsulas de a lfa -estrad io l a intervalos de 5 

y 6  semanas, durante un periodo de 24 y 28 mes es, observando en dos casos, hiperplasia -  

glandular qufstica, y en los restantes e l endometrio habia dism inuido en grosor. ZUCKERMAN 

(321) en 1.937 seflalô un solo caso de endometrio con d ila tac iôn  quistica, en un an im a l du­

rante un afio con 1 0 0  gammas de es trôna crista lizada .

ENGLE y SMITH (78) y HISAW y co lb . (135) han comunicado que no encontraban d ila ta ­

ciôn quistica de endometrio de l mono. Las dosi ficaciones utilizadas fueron todas bajas, pe­

ro e l tiem po de tratam iento fué prolongado.

HARTMAN, GESCHICKTER y SPEERT (123) u tiliza ro n  20 monas Rhesus hem bras jôvenes 

que recibieron entre 30.000 y 500. 000 U. I de diferentes estrôgenos en soluciôn oleosa, mâs 

1 a 4 pellets de 3 m g. por semana; a partir de los 18 meses, y a diferentes intervalos, prac- 

ticaron autopsias, encontrando que e l tracto gen ita l se ha llaba de tamaho in fa n til pero con 

la  mucosa m odi fie ada. Solamente en los casos en que la  necropsia se practicô a los 18 m e­

ses, es decir, las monas me nos tiempos tratadas, se observô una hiperplasia endom etria l ad- 

qu irida, y en e l resto, tan solo se manifesto algunas glândulas con e p ite lio  a lto  y vacuolas



-125-

subnucleares m uy desarrolladas.

En opin ion de DAHL-IVERSEN y co lb . (60) en las monas, la  hiperplasia glandular qufstica 

no es una aparicion regular en e l tra tam iento  prolongado con estrôgenos, aunque ellos, adm i- 

nistrando durante un tiem po sufic ientem ente largo sustancias estrogenic as (benzoato de estra­

d io l y d ie til-e s til-b o e s tro l) han producido en tres monas m odificaclones de l endom etrio que 

se asemejan m orfo lôg icam ente a hiperp lasia glandular quistica de la especie human a.

Hemos de decir que, en nuestra op in ion, no podemos com pa rtir e l c r ite r io  n i los h a lla z - 

gos de estos autores en toda su extension, puesto que los resultados del presente m a te ria l de- 

muestran de un modo fidedigno que los estrôgenos a largo p lazo y en cantidades superiores a 

las normales, tienen ccm o norma la  producciôn de endometrios hiperplasicos. Se nos ocurre 

pensar, que las discordancias entre los resultados de ellos y los nuestros, sean mâs aparentes 

que reales, dado que, estudios realizados por nuestro mismo grupo de investigaciôn seflalan la 

presencia de zonas de h ite in izac iôn  en e l ovario  de estos animales en condiciones normales. 

A l  encontrarse nuestra co lon ia , previam ente castrada, las posibilidades de una accion antagô­

n ica por e l efecto progesttcicm al ovârico, frente a los estrôgenos administrados, quedaria des- 

cartada y exclu ida. Sin embargo, fenômenos sim ilares han acontecido en algunos expérim en­

tes citados, cuando los estrôgenos actuaban en endometrios de monas previamente castradas,y 

por supuesto.Jos resultados elaborados, tam poco alcanzan la  magnitud de los nuestros.Nos ca - 

be, entonces pensar, que là  jus tifîcac iôn  de estos hechos vendrla determinada por la  clase de 

preparado esteroideo empleado, considerando a l Va lerianato de Estradiol con una potencia de 

accion superior a los manejados por los referidos investigadores.

A l  margen del tipo  de pato logfa endom etria l, hemos observado que la  respuesta en estos 

primates, es d istinta un as de otras. En termines generates, las hiperplasias mâs lev es son p a tr i-  

monio de l Macacus Rhesus, m ientras que las proliferaciones mâs acentuadas dominan en e l 

género Erythrocebus. En la marna ocurre un fenômeno s im ila r.



-126-

El anâlisis de nuestras preparaciones viene a deducir que la  accion estrogénica a n iv e l endo­

m e tr ia l alcanza un Ifm ite  de p ro life rac iôn . No por adm inistrât mâs dosis se consiguen resultados 

mâs relevantes, sino que la respuesta de la mucosa uterina ha sufrido la  m ayoria  de los cambios 

en situaciones anteriores, para después permanecer estabilizada. Estos argumentos tienen su base 

en la  comparaciœi de los efectos conseguidos en aquellos casos de baja dosificaciôn estrogénica, 

en contraste con los que alcanzaron mayor estfmulo esteroideo (véase como e jem p lo  e l M -90  y 

M -92).

Recordemos que para que una acciôn b io lôg ica se m anifieste se hace necesario, aparté de -  

una particu la r sensibilidad y capacidad del te jido  para f i ja r  e l esteroide, un po tenc ia l adecuado 

de respuesta,

Deducciones sim ilares, fueron sehaladas por ENGLE, y SM ITH (78), y HISAW (134,136), los 

cuales han supuesto que e l c rec im ien to  de l endometrio inducido por estrôgenos es lim ita d o , V i-  

nieron a decir que una dosis de estrôgenos, capaz de mantener e l endom etrio de una an im a l - 

cas trado durante un periodo inde fin ido  sin la  concurrencia de hemorragias, estim ula râp idam en- 

te e l crec im ien to  durante las dos primeras semanas aproximadamente. Durante este periodo de 

tiem po,un grosor m âxim o de l endom etrio se consigne, e l cua l se m antiene constante o incluso 

puede dism inuir durante e l curso de l tra tam iento. HISAW (136) ha comprobado estos mismos he­

chos, estudiando la activ idad m itô tic a  en e l e p ite lio  de las glândulas y en la  superfic ie mucosa, 

advirüendo que la d iv is iôn ce lu la r es mâs râpida inm ediatam ente después de l com ienzo de una 

terapia con estrôgenos, para, a continuaciôn, déclinar y  hacerse mâs lenta . Considéra, que la  pé r- 

dida de capacidad de respuesta de l endometrio a un tratam iento estrogénico, guarda mâs re la - 

c iôn con la  longitud de l tra tam iento , que con la  dosificaciôn de hormonas.

Estas deducciones parecen no estar de acuerdo con las investigaciones de TALWAR y co lb , 

(287), cuyos recientes estudios, han demostrado la  existencia de unas macromoléculas présen­

tés en el c itoso l y en e l nûcleo de las células, a las que se une e l estradio l; estos elementos



-127-

son de l orden de unas 16. 0 0 0  por ce lu la , con la  propiedad de ser fac ilm en te  saturables por una 

ccsicentraccion horm onal fis io log ica , razon que hace pensar la  posible lim ita c io n  de respues­

ta ce lu la r, en caso de niveles hormcaiales exagerados.

A tenor de estas consideraciones, parece ser que la  retiactariedad de l endom etrio a los es- 

troga ios es tan marcada, que después de 1 0 0  dias de tra tam iento, aproximadamente, se obser- 

van una pequefia c anti dad de células en d iv is ion en e l e p ite lio  de las glândulas y en e l super­

f ic ia l.  La m orfo log ia  general de l endometrio mantiene la  apariencia caracteristica  de una fa ­

se fo lic u la r de l c ic lo  menstrual, excepto a la  correspondiente a l estroma, que es corrientem en- 

te  mâs denso, asf como e l e p ite lio  glandular que muestra grandes depôsitos de glucogeno subnu- 

cleares. (HISAW).

Se ha vis to en prim ates, que los efectos que acompaflan a la  estim ulaciôn estrogénica m o - 

derada, pueden llegar a ser exagerados en varios aspectos, cuando grandes dosis de éstos, se ad- 

m in istran durante un periodo prolongado, llegando incluso, a producir respuestas injuriosas, K A I­

SER (156) en 1.947 describiô la  destrucciôn de las arterias espirales de l endometrio en monas 

que habian rec ib ido  amplias dosis de estrôgenos; y HARTMAN y co lb . (123), citados an te rio r- 

m ente, re fieren, ante esta conducta, la  reduc c i ôn del tracto reproductive llegando a alcanzar e l 

tamaho correspondiente a un an im a l ju ve n il.

A  la  vista de esta lim ita c iô n  de respuesta de l endometrio a los estrôgenos, es sorprendente 

la  capacidad y  potencia lidad regenerativa y  de crec im iento  que poseen estas hormonas, de a h f 

la  frase de c ie rto  autor de que " la  respuesta a los estrôgenos es una verdadera sinfonia en ana- 

bolism o, en la  cua l e l estradio l conduce la acc iôn".

Estas cuahdades fueron demostradas, muy claram ente, por HARTMAN (122) en una in ve s ti­

gaciôn llevada a cabo en monos, a quien practicô una disecciôn, tan cuidadosa como fué po­

sib le, de todo e l endom etrio, y seguidamente frotô energicamente la  cavidad uterina con un 

paflo rugoso, hasta cerciorarse de la  liberaciôn to ta l de la mucosa; mâs tarde, y  bajo acciôn



-128-

estrogénica, los fragmentos de endometrio, indétectables, que habian quedado fueron capaces de 

llegar a restaurar la  estructura com pléta.

Pese a la  indudable acciôn anabôlica de la hormona estrogénica, en ca lidad de sustancia de 

c rec im ien to , han habido autores que han intentado e x p lic a r.e l por q u é e l utero adquiere un ta - 

maho determ inado y no consigne aumentar e l grosor del endometrio ante un persistente estfmu­

lo  esteroideo. Se ha cre ido  que in f lu ir ia  la presencia del m iom etrio  envolvente, a modo de ca - 

parazôn que le  im p e d iifa  la  progresiôn de su desarrollo, pero investigaciones llevadas a cabo en 

ûteros abiertos, por m ed io  de incis ion es de la  capa muscular, objetivables a través de fistulas 

abdominales, o en ûteros exteriorizados, se ha visto que no es una condic iôn restric tiva  de m io ­

m e trio .

Otro de los aspectos, de tipo  funcicxia l, que se observa en endometrios supeditados a acciôn 

estrogénica, es la  aparic iôn de notables vacuolas, en polo basai y m und ia l, del e p ite lio  glandu­

la r y superfic ia l, con caracter secretorio. Nosotros tenemos ocasiôn de mostrar en e l m a te ria l -  

adjunto, gran riqueza de estos elementos. Nos llam a  la  atenciôn, la  existencia de un pro duc to de 

secreciœi que suponemos se tra ta de glucôgeno, pero no hemos podido averiguar su id e n tifica  -  

c iôn , y a que las tinciones con e l Carm in de Best no han teflido este poMsacârido. Sospechamos, 

que a l f i ja r  las piezas operatorias en form ol a l lO^o, haya sido la  causa de la  desapariciôn de es­

ta sustancia. No obstante, hacemos m enc im  a e llo , ante la  co inc idencia  de l ha llazgo de l m ism o, 

por diversos investigadores, ENGLE y SMITH (79), en e l e p ite lio  de superfic ie de endometrio de 

monas hiperestronizadas, han demostrado vacuolas secretoras con e lim inac iôn  del producto a la 

luz del utero, tratândose de glucôgeno, que incluso, se ha hecho tam bién évidente en las cé lu ­

las del parénquim a; estas u ltim as, hacen la sugerencia, pueden tratarse de células deciduales, a 

pesar de que a los animales no se le adm inistré progesterona; otra pos ib ilidad, es que se tra ta - 

ran de células em igrantes. Concluyeron, que los endometrios de los monos con hiperestronismo, 

contenian mâs glucôgeno, en las glândulas y en e l estroma, que los animales tratados con pro­

gesterona.



-129-

VAN DYKE y CH'EN, por m edio  de determinaciones quim icas, deducen que e l contenido 

en glucogeno de l endom etrio de las monas ovariectom izadas y tratadas con estrona era mayor 

que en la  fase fo lic u la r. Estos autores, llegan a demostrar, que e l a lm acenam iento de g luco­

geno en las células de las glândulas y en e l estroma del endom etrio, es mayor en los monos 

hiperestronizados que en aquellos tratados solamente con progesterona durante cortos periodos.

Nues tr os casos con tro l de progesterona, tampoco han mostrado la  presencia de glucôgeno.

Por lo  que concierne a la  m arna, igua lm ente , es conceptuada com o ôrgano efee tor de las 

hormonas o varie as, cuyos compm entes glandulares experimentan cambios m orfolôgicos y fun - 

cionales a lo  largo de la v ida reproducüva de l anim aL Su respuesta fîs iopatolôgica estâ gober- 

nada por las hormonas esteroideas m o tivo  que nos per m i te  considerarle en dependencia func io ­

n a l con e l tracto gen ita l,

Los esteroides estrogénicos, en su ca lidad de hormona m orfogenética, estân in tim am ente  

ligados a l mecanismo m etabôlico de los procesos de desarrollo de la  glândula m am aria. Es un 

hecho ind iscu tib le , que e l e fee tor m am ario res ponde activam ente ante la concurrencia de los 

estrôgenos, m o tivo  que ha inducido  a numerosos investigadores a estudiar su interconexiôn con 

e l câncer m am ario.

Eïi este aspecto, es indudable que, la  experim  en taciôn an im a l juega un papel mucho mâs 

im portan te  que los datos c lin ic  os, puesto que deliberadam ente se actua sobre ellos, con la p re - 

tensiôn de in ten ta r provocar procesos maUgnos. Los roedores han sido v ic tim as, en mayor nu­

méro, de estos experimentos, sobresaliendo e l ratôn, como protagonista p rin c ip a l en la  base 

de la investigaciôn an im a l (MURRAY. LACASSAGNE, HAAGENSEN y RANDALL, GESCHICK­

TER, HALL y MOORE, e tc .) .

En nuestra co lon ia  de monas hemos con firm  ado los efectos fisio lôgicos de los estrôgenos 

sobre e l desarrollo de la glândula m am aria, a parte, de comprobar unos hallazgos, de ta l in -



-130-

dole pa to lôg ica , que si bien en otras especies animales fueron encontradas, nunca han sido ad- 

vertidas en primates. Por eso, hay autores como GESCHICKTER, HARTMAN, KRAKOWER, e tc. 

que opinan, que las monas son a ltam ente resistente a la cancerizaciôn estrogénica experim en­

ta l de la  m am a.

Nuestros resultados nos ponen en guardia ante e l efecto nocivo que pueden tener los estrô­

genos cuando, de un modo desordenado, inc iden  sobre e l parénquima m am ario . A  d iferencia  

de l endom etrio, catalogamos a este ôrgano « i  un grado jerârqu ico de sensibilidad y susceptî- 

b ilid a d  mâs elevada, ante la  in ju r ia  estrogénica, y estamos en la  creencia que las lesiones pa- 

tolôgicas que puedan desencadenarse per este m o tivo , estân mâs de cerca de transformais en -  

m a lign  as, que lo  que podria acontecer en otros ôrganos.

Sômetiendo a valoraciôn nuestros resultados hemos de m encionar que cuantos elementos -  

componen la  glândula m am aria de la  mona, han sido sujetos a crecim ientos variables, que -  

oscilan desde la  sim ple h ipertro fia  glandular, hasta e l desarrollo de verdaderas displasias gra­

ves,

Efectuada la  revisiôn de la lite ra tu ra  sobre este tema no se ha logrado encontrar experien­

cias que corroboren con nuestros resultados. Es évidente que la  m ayoria  de los expertos que han 

practicado trabajos en primates, han contribu ido con sus hallazgos a una m ayor comprensiôn de 

la  fis io log ia  norm al de la  m am a, pero, pese a las altas dosis de estrôgenos, a veces asociadas 

a carcinogenéticos sihteticos, no han visto lesiones mâs a llâ  de las hiperplasias.

En 1. 933 TURNER y ALLEN (294), en monas que habian rec ib ido  14,000 U .R . de estrona 

durante 6 5 'dias, encontraron amplias formaciones lobulares en la  glândula m am aria , Poste- 

rio rm ente GARDNER y VAN WAGENEN (94) igualm ente in fo rm aban sobre las mamas de m o­

nas, u tiliza n d o  dosis que perm itian  e l desarrollo com plète de la  marna, después de 2 2  sema­

nas de tra tam iento ,

HARTMAN, GESCHICKTER y SPEERT (123), con la pauta de tratam iento sefialada ante- 

rio rm ente, mostraron en las marnas de su grupo de monas, un proceso de c rec im ien to  ade-



-131-

cuado, incluyendo un desarrollo lobu lar com pleto sin regresion. De todos los organos de l tracto  

gen ita l que estudiaron, excepto la  glândula m am aria, los efectos fueron inh ib ito rios  y siempre 

aberrantes.

ENGLE, KRAKOWER y HAAGENS EN (77), en su gruprto de c inco monas Rhesus, tratadas -  

con a lfa -es trad io l, hasta una dosis to ta l, que oscio entre 575 y 825 m g ., produjeron en dos -  

mamas cambios quisticos d é fin idos en los ductus, algunos de los cuales aparecian dilatados su- 

perando e l ca lib re  norm al. El e p ite lio  que los tap iza era de aspecto fis io log ico , sin imâgenes 

de p ro life rac iôn  papilar o de otro tipo . Los ac in i no .• refle jaron aspectos Uamativos, sino que 

su m orfo log ia  era norm al. En e l resto de los animales no se apreciô ningun ha llazgo  de s ig n i- 

ficac iôn  pa to lôg ica.

Algunos afios mâs tarde PFIFFER y ALLEN (233) en 1. 948 en un co lon ia  de 50 monas, h ic ie -  

ron tra tam iento  con carcinogen os de l tipo m etilco lan treno , dibenzantraceno y benzopireno, en 

adm inistraciôn intravenosa, o ra l y ap licaciôn  subcitânea, por périodes de hasta 1 0  afios, no lo -  

grando la apariciôn de tumores. Estos animales tam bién recibieron estim ulaciôn estrogénica -  

asociada, a razôn de 5.000 U. I. inyectadas dos veces por semana, durante periodos re la tiv a - 

jnente cortos; a favor de los efectos obtenidos, confiaban mâs en los carcinôgenos sintéticos, 

qu e en la  acciôn estrogénica, y de esta manera, observaron que las monas podian desarrollar 

espontânemente câncer, en especial, en la  cavidad bue a l y en los hues os, pero no en la  m am a.

El desarrollo m am ario , por acciôn lo ca l de estrogénos, fué experimentado por SPEERT (277) 

en 1 .948; en monas Rhesus resultô que untando un pezôn con una so luc i& i a lcohôlica  de esta 

hormona, a lo  largo de 75 dias, se producfa un aumento de l pezôn catorce veces m ayor que e l 

norm al ; no v iô  crec im ien to  alguno en e l contra la te ra l, Después de suspender e l tra tam ien to , 

se diô cuenta, a l cabo de los tres meses, que la  zona tratada habia reducido su tam afio, pero 

seguia siendo c inco  veces m ayor que antes de in ic ia r  la terâpia.

M odificando la  técnica de adm inistraciôn estrogénica, RIVIERE (241) en 1.954 im p lan tô



-132-

pellets de estrôgenos en monos machos adultos, por periodos que variaban de varias semanas 

a dos afios. Tanto la glândula m am aria  como la  zona de los génitales de estos primates se 

h ipertro fiaron marcadamente. M icroscôpicamente se observô pro life rac iôn  de la glândula a 

n iv e l de los ac in i. Pese a l tra tam iento  de dos afios con estrôgenos, tampoco viô  c re c im ie n ­

tos benignos n i m alignos.

Quizâs, e l trabajo que mâs de cerca ha conseguido efectos parecidos a los nuestros, fué 

e l que efectuaron GESCHICKTER Y HARTMAN (97) en 1 .959, en una poblaciôn de 21 m o ­

nos (20 hembras y  1  macho) u tilizando  cuatro de ellos com o con tro l, y los otros 17 con es­

trôgenos, administrados de modo variab le : en polvo, pûdoras e inyecciones oleosas; a a l­

gunos se les sumo la  a c c im  del benzopireno y e l m etilco lan treno . La pauta que siguieron 

en e l tiem po, fué: en 6  animales se les tra tô  durante un periodo de 13 meses a 2 afios; en 3, 

por mâs de 7 afios, y los 8  restantes por menos de un afio. De este grupo, unos eran castra- 

dos y otros no. El modo de adm inistraciôn, en general, era s im ila r. Se les inyectaban, en 

dias alternes, y por v ia  in tram uscular, 1 c, c. de estrôgenos oleosos: estrona (10.000 U. I. 

por c l cubic o) o estradiol (30.000 U. R. por c l cûbico). A d ic iona lm ente , cada semana se les 

im p lan  ta ba subcutâneamente dos pelle ts de 3 mg, cada una; a otras lo  h ic ie ron  con pe lle ts 

y polvo de estradiol subcutâneamente. A los monos tratados a largo p lazo, tam bién se les 

im plantaba câpsulas de benzopireno, m etilco lan treno  e inyecciones de 2 -fluo renam ina ,

Elaborados los resultados, vieron, que las glândulas mamarias de las hembras castradas 

y no castradas, habian adquirido un desarrollo tip ico , que se in ic iaba  con una m arcada, pe­

ro transitoria , hiperplasia de l sistema ducta l. Después de empezar la  terâpia estrogénica, 

e l desarrollo lobu lar progresô de una manera ordenada, hasta com pletar la  evoluciôn del 

sistema lôbu lo -a lveo la r. En ad ic iôn a este crecim iento norm al de las mamas, observaron 

islotes metaplâsicos de e p ite lio  pâ lido. Tras afios de excesiva terapia con estr%enos, ad- 

v irtie ron  una marcada d ila tac iôn  acinar con secreciôn inc ip ien te , a modo de pseudolacta-



-133-

c iô n , y ocasionalmente, vieron degeneraciones de las pequefias cavidades acinares compafladas 

de fibrosis. No hay evidencia de que e l tratam iento estrogénico a grandes dosis, por periodos de 

hasta 7 afios y 7 meses, puedan provocar cambios malignos en las marnas de las monas.

Nuestros resultados, a n iv e l m am ario , discrepan de los comunicados por los autores re fe ri­

dos. Nos llam a  la  atenciôn e l contraste de la  patologfa surgida, ante las dosis variables de hor­

monas empleadas. Los componentes consütutivos del ôrgano m am ario han adquirido un re lie ve  

ta l, que da caracter a nues tras conclusiones. Hemos visto que tanto conductos excretores, g lân ­

dulas y ep ite lios han mostrado un desarrollo lo suficientem ente acusado como para aventajar a 

los public ados por GESCHICKTER y HARTMAN; cuya poblaciôn de monas -nos im aginam os-han 

rec ib ido  la  mayor cantidad de hormona estrogénica que se haya podido ap lica r a animales de 

experim entaciôn, a pesar de lo  cual, no lograron ninguna a lteraciôn con caracter de sospecha 

m aligna.

Nosotros hemos comprobado que los elementos parenquimatosos han sido afectados en gra­

do diverso, Los conductos excretores alcanzan una frecuencia de pro life rac iôn  de lOO^o, d i f i -  

riendo su forma y numéro de unos casos a otros. En 2 /3  de las mamas estudiadas, e l c re c im ie n ­

to ducta l ha sido notab le , mostrando dilataciones e imâgenes quisticas. En tres de eUos aparece 

un revestim iento e p ite lia l m etaplâsico, cuyo grado m âxim o se re fle ja  en e l caso M -111, don de 

se aprecian formaciones papilares in tra lum inales y metaplasia epiderm oide, con células m uy 

crom âticas y m itosis desplazadas, hallazgos que le  im p lica n  dentro de l grupo de las displasias 

graves.

De modo s im ila r, e l e p ite lio  que recubre la  mama muestra diferentes estadios de desarro­

llo . En un prom edio reducido (incluyense M'^96, M -111 y M -113) e l e p ite lio  de superficie se 

encuentra adelgazado con escasas hileras celulares y de disposiciôn bien ordenada; otros, por 

e l ccsîtrario adoptan una ostensible p ro life rac iôn , con aumento de la  m u ltip lica c io n  de las cé ­

lulas basales, form and o digitaciones en e l in te rio r de l .parénquima (M -101 y M -98). En dos casos



“ 134-

la  pro life raciôn e p ite lia l fué mas acusada en zonas de pezôn y areola (M -92  y M -93 ). La le ­

sion mas caracteristLca es la  que muestra la  mona M -90 , en cuya marna, se ha producido -  

una activa p ro life rac iôn  de este e p ite lio , con imâgenes de hiperplasia de las células basales. 

Se trata igua lm ente, de otro caso de displasia grave, con gran s ign ificac iôn  precancerosa.

El desarrollo g landular tam bién se ha hecho m anifiesto en e l 50% de las marnas traduc i- 

do por p ro life rac iôn es lobulillares-acinosas de car âc ter h iperp lâsico, con un m âxim o én e l 

caso M -111, cuya patologfa glandular, reviste la tip ica  imagen de mastopatia quistica.

Las marnas con tro l, tratadas con progesterona, han evidenciado un increm ento de sus -  

te jidos, cuyo signo mas lla m a tivo  ha sido la p ro life rac iôn  de l te jido  con juntivo  pa lea l o pe­

riduc ta l, t ip ico  de la  acciôn progestacional.

Las reacciones o lesiones provocadas en estas mamas, en re lac iôn  con e l género de p r i­

mates y la dosificaciôn de estrôgenos suministrados, guarda los mismos ri gores que han sido 

expuestos en e l endom etrio.

De esta manera, se na demostrado e l tipo  y extensiôn de los cambios en e l desarrollo, 

que la glandula m am aria de la mona, es capaz de sotxeseguir en la  respuesta de dosis exa- 

geradas de estrôgenos, asf com o, la  posibâlidad de producir cambios maraarios patolôgicos 

por la adm inistraciôn prolongada de sustancias hormonales.

Teniendo en cuenta los conocim ientos actuales sobre e l papel que juegan los estrôgenos 

sobre sus efectores mas inm ediatos, y la precedente visiôn conceptual que nos proporciona 

una am plia  panoramic a del tema que tratamos, nos perm ite , ob liga toriam ente , prestar -  

a ten c i ôn a lo  que, en verdad, cobra mayor realidad en e l problema que nos inqu ita , cuyo 

enfoque va d irig ido  en torno, a si las lesiones provocadas por ellos, perm iten situaciones anô- 

malas con susceptibilidad a transformarse en malignas.

'Ante esta cuestiôn, los criterios proliferan en masa, pero la fa lta  de base sôlida concreta



-135-

sobre”esta cuestion" esta en espera.

Considérâmes que e l com portam iento estrogénico, a n iv e l cancerigeno, no esta bien es- 

c la recido . Parece haber relaciones sugestivas, que favorecerian e l desarrollo de la  enferm e- 

dad, bien por acciôn d irecta , a través de un efecto contihuo, sin antagonismes hormonales 

sobre e l ôrgano sensible, o ta l vez, por p e rm itir contem porizar durante meses o aîios la  pre- 

sencia de hiperplasias o displasias que terrainarian evolucionando en un verdadero carcinom a. 

Lo c ie rto  es, que sea de un modo o de otro, se desconoce e l mécanisme por e l que actuan.

Referente a l cancer de endom etrio, es évidente, que siempre se ha pensado en la  in te ra c - 

ciôn de factores hormonales, y concretamente, en la  posible re laciôn entre estrôgenos y ade­

nocarcinom a, razôn por la  que expertes, dedicados a este tem a, han basado sus conjeturas 

en hechos c lih ico s , que han perm itido  una mayor inc idencia  de lesiones malignas en associa- 

c iôn con cuadros de hiperestronismo o persistente estim ulo estrogénico. Para e lle , han some- 

tido  a valoraciôn los resultados obtenidos en experimentaciôn an im a l (BURCH y co lb . ,M EISS- 

NER, SOMMERS y SHERMAN, HIESL y co lb . e tc .) con conclusiones poco alentadoras. De m o­

do anâlogo se ha vis to los antecedmtes de mujeres cancerosas, que recibieron estrôgenos en 

largo plazo (RIEHM y STOLL, TAC C H I, GUSBERG y HALL, NOGALES, e tc .)  preconizando 

un estado de a lerta  en esta ter api a, aunque tampoco ha sido la norma en todos los pacientes 

que han sido tratados y siguen administrando estas sustancias. Se ha estudiado, a posteriori, 

los procesos m alignos, en pacientes con antecedentes de patologia ovarica, pro duc tor a de -  

niveles altos estrogenic os: H iperplasia de l estroma ovârico, h iperplasia de las células h i l ia -  

res, tumores fem inizantes y cuadros de ovarios poliquisücos, todos con resultados confusos 

y contradictorios. La in terconexiôn entre crecim ientos prohferativos de l endom etrio y e l de­

sarrollo fin a l del carcinom a, a través de procesos evoluüvos por varios grados de h iperplasia, 

tam bién ha llam a do la atenciôn de los investigadores, con conclusiones dispares y con d i f î -  

cultades en encontrar una respuesta d e fin itiva .



-136-

Au tores como SOMMERS, a firm  an, que las mujeres con hiperplasia glandular quistica, en 

su m ayoria "son pacientes que han via jado en la ruta que conduce a l carcinom a endom etria l, 

pero que han alcanzado una estacion y se han apeado en e lla " .

Los diversos resultados y opiniones que hacen re ferenda a estos aspectos, han sido com en- 

tados en su cap itu lo  correspondiente, cuya valoraciôn no dejan de ser hipôtesis m uy sugestivas, 

sin confirm aciôn  p lena, y en espera de llegar a una conclusiôn.

Creemos, que posiblemente la  re laciôn entre estrôgenos y cancer sea una rea lidad, bajo 

condiciones especiales, que en breve comentaremos, y que los estrôgenos actuarian a modo 

de "g a t i l lo " ,  de ah i, que se sugiera, que la  acciôn continuada de esta hormona, sin antago­

nismes de ningun tip o , pudiese in te rven ir en la  patologia de l cancer de endometrio.

A  la  enfermedad m am aria , se le ha prestado, tan to o mas atenciôn que a l utero, en la  

v incu lac iôn  crm factores hormonales, aunque no es men os c ie rto , que la  existencia de otras 

situacirmes anômalas estan impUcadas en la patogénia de las m alignopatias a este n ive l. Es­

tâmes en la  creencia de que este ôrgano tiene mas visos de interconexiôn horm onal, que pu­

diese tener e l endom etrio. La c lin ic a  humana y la experim entaciôn an im a l asi lo  confirm  an, 

de ah i, que cuantos resultados se han obtenido, abonen mas en favor de una actuaciôn estro- 

ga iica  a n iv e l del efector m am ario . Si révisâmes e l cap itu lo  de m am a, en sus vertientes de 

estudios en animales y en la  especie humana, vemos e l indudable papel que los esteroides 

estrogenic os desempefian en la apariciôn de l cancer. Por eso, en e l memento actua l, son -  

muchos les autores que aceptan, de forma rotunda, e l valor horm onal en la  evoluciôn y apa­

ric iôn  de canceres én la  marna, manifestando que las m ultip les  experiencias han llegado a 

com fxobar, que las lesiones displâsicas y e l adenocarcinoma tien en una ra iz  comun, en res­

puesta a un chm a  horm onal idén tico  y anomale.

Existe unanime c r i te r i o de que la enfermedad quistica es e l resultado de una a lta  estim u- 

laciôn estrogénica, ante la  ausencia de neutra lizaciôn por la  progesterona, Nosotros com par-



-137-

tim os la  op in ion, a efectos, de lo : hallazgos recogidos en nuestra colonia de monas. Sin em bar­

go, e l d ilem a vuelve a surgir, cuando se pretende corre lacionar la  mastopatia quistica con la  -  

posterior evoluciôn a proceso m a ligno . Posiblemente, sea e l ôrgano en donde esta conexiôn es­

ta mas de cerca, razôn por la  que hay muchos partidarios (GILERA, NOGALES, HAAGENSEN y 

otros) que conslderan a la  mastopatia escleroquistica como predecesora del cancer de m am a, ya 

que, en bas tantes ocasiones, présenta las caracteristicas anatomopatolôgicas que perm iten c a l i-  

ficarias de precancerosa, y que, en no pocos casos evolucionan hasta un verdadero carcinom a. 

Las displasias que se han orig inado, en nuestro m a te ria l, nos inducen a com partir estos mismos 

crite rios.

Somos de la  opin iôn, que en e l cancer de marna, como en e l de endom etrio, debemos 11- 

m itarnos, prudentemente, a hablar de "dependencia horm onal" y e l caso de las hiperplasias y 

displasias podemos darle una re lac iôn  de causaUdad mas d irecta .

Los estrôgenos, pues, no son sustancias propiamente cancerigenas, sino factores de c re c i-  

m ien to , o a lo  sumo, de reahzaciôn, ya que no puede atribuirse a estos esteroides e l papel 

de ser e l un ico agente promoter de in flu e nc ia  en la  evoluciôn de l cancer, precisamente por- 

que, otros elementos relacionados con la  inm unidad, sensibilidad de los ôrganos efectores, fa c ­

tores citoplasm icos y v iricos, son posiblemente de una im portanc ia  ca p ita l. Entonces, nos po­

demos preguntar ( Son los estrôgenos agentes carcinogenéticos, o preparan a sus efectores, pa­

ra que otro agente desarrolle sobre ellos acciôn nociva ) .

Nuestra idea a l respecte, podrfa ven ir expücada, a través de un e jem plo grâfîco que LAHM  

(172) comentaba hace aîlos. Iraaginemos a un ratôn que pueda roer la  cuerda de donde pende 

una pesada cam pana de ig les ia ; si aquella  se rompe, e l voluminoso m acizo de bronce, perfo­

ra tabiques y se entierra profundamente a l chocar con e l suelo, produciendo destrozos m uy apa- 

ratosos. Entonces se form ula la pregunta (Fué la  deb il dentadura del ratôn la causa de tantos -  

perju icios?. Seguramente no, pero si, constituyô e l m o tivo  provocador. La causa de los gran-



-138-

des destrozos reside, por tanto, en la energia la tente acumulada en la  gran campana situada 

en lo  a lto  de la torre.

Entonces, nuestra exp licac ion , vendria determinada por la  corre lacion entre los elem en­

tos que in tervienen en este e jem p lo , y los que in flu ir ia n  en e l proceso del desarrollo cancero- 

so, El estim ulo estrogénico equ iva ld ria  a la  conducta roedora de l ratôn; la  cuerda estarfa re - 

lacicxiada con e l factor déterm inante, y los efectos de la  campana, con los cambios m etabô- 

licos a n iv e l ce lu la r que pe rm itir ia n  la  desviaciôn anômala, capaz de desarroUar e l desen la ­

ce m aligno.

El que en una especie an im a l o bien en la humana, someüda a un insistente estim ulo es­

trogénico, tenga la  oportunidad de aparecer un proceso m aligno , vendria determ inado por la 

capacidad de resistencia organica, o que e l factor déterm inante in ic ie  e l desencadenamien- 

to  del trastorno b ioqu im ico  de la  cé lu la , para que de un modo descontrolado y anarquico ad- 

quiera un rumbo independiente y autônomo. V iene a ser lo  m ism o, que en e l caso del e jem ­

p lo , la  cuerda poseyera una m ayor o menor frag ilidad para ser fracturada por e l roedor. Por 

eso, pacientes sometidas a ré itéra  das in jurias estrogénicas, pueden alcanzar la  muer te, a una 

edad determ inada, sin llega r a padecer cancer, m ientras que otras con una m ayor susceptibi­

lidad  (ofrecen men os resistencia a l factor déterm inante) puedan term  in  ar sufriendo la  neofor- 

m aciôn m aligna .

Desde que BITTNER, descubriô e l "fac to r lâcteo en ratones, iden tifîcado  mas tarde co­

mo elem ento de tipo  v ir ic o , se ha venido insistiendo en una posible im p lica c iô n  e tio lôg ica  

de los agentes viriasicos en e l cancer de marna. HALL y MOORE (119) recientem ente han lo -  

grado producir tumores en ratas portadoras de estos agentes, con la  inyecciôn  de estrôgenos, 

a d iferencia  de otra estirpe, carentes de particulas v iricas, que quedaron indemnes pese a su- 

fr ir  la m isma terapia. U ltim am en te , en 1.970, JENSEN y co lb . (149), aislan en un cancer 

m am ario  espontâneo de l mono Rhesus, particulas viricas m orfo lôgicam ente sim ilares a los v i -



-139-

rus conocidos com o oncogenicos de tipo  RNA, demostraiido su capacidad de transmision y su 

re p lie acion. En 1. 971, CHOPRA y co lb , (59), repiten e l estudio de un tumor m am ario espon­

tâneo en una mona Rhesus de 8  aflos de edad, evidenciando por m icroscopfa e lectron ic a, la  

existencia de particu las v iricas âm ila res a particulas beta, que aislan y propagan a distintos 

cu ltivos celulares, asignandole im papel txicogenico. En nuestro mismo grupo de trabajo se 

esta llevando a cabo una linea de investigacion, con m a te ria l canceroso humano, que some- 

tidos a estudios b iologicos y analisis estructurales, tam bién se ha podido detectar estos e le ­

mentos de caracter v it ic o , lo  cua l nos predispone a apoyar la  hipotesis, de si las displasias 

provocadas en nuestra poblacion de monas, no haya existido la  posib ilidad de in te rven ir un 

agente de esta indo le , que en colaboraciôn con e l estim ulo estrogénico hayan sido los respon­

sables de las lesiones precancerosas. In mente, nos queda e l proyecto, de efectuar en p ro x i- 

mas investigaciones, la  busqueda de este posible factor v irico  en la  raza de primates u t i l iz a -  

dos.

Tam bién hemos de dec ir, con gran esp iiitu  c r it ic o , que hemos pensado en la  posib ilidad 

de que estas anom alias, preexistiesen antes de la terapia estrogénica, pero la  observacion en 

otras colonias de monas utilizadas por nuestro grupo de investigacion, no ha tenido ocasion 

de encOTitrar, en ningun caso, la  apariciôn espontânea de esta categoria de lesiones, de ahf, 

que la inc idenc ia  de las displasias graves de marna que aparecen en e l m a te ria l sobre e l que 

hemos aplicado una terapia de estrôgenos con la  pauta ya descrita, tenga un va lo r estâdisti- 

co considerable.

Falta por preguntamos, de si e l estim ulo estrogénico, de haber continûado por mas t ie m - 

po, hubiera pe rm itido  e l aumento de la  inc idenc ia  de estas displasias, o si por e l contrario , 

estas lesiones hubiesen tenido la  oportunidad de transformarse en verdaderos canceres. Lo -  

c ie rto  es, que a nuestros animales la muerte les llegô antes que la  supuesta cance rizac iôn .y  

aunque en la  lite ra tu ra  se hace re ferenda de poblaciones de monas tratadas hasta 7 anos, es



-140“

un hecho évidente, que estos individuos en cautive rio  dism inuyen, en gran escala, e l térm ino 

medio de su vida por la  fa lta  de inadaptacion a su nuevo m edio am bien te.



V I  C O N C L U S I O N E S



-141-

CONCLUSIONES

-  Los estrôgenos son sustancias morfogenéticas, cuya acciôn p rim ord ia l a n iv e l de los e fec­

tores sexuales de la  mona se ha mostrado en su calidad preferentemente p ro life ra tiva .

-  El desarrollo com ple to  tanto del m iom etrio  como de los elementos que componen la m u ­

cosa endom etria l, ponen en evidencia la capacidad de respuesta de l utero frente a la hormona 

estrogénica, asignandole e l papel de factor de crecim iento.

-  En funciôn de l estim ulo de l preparado este roi deo u tiliza d o , los uteros se mues tr an de as- 

pecto suculento e h iperém ico , h ipertrôficos e hiperplâsicos, y  con un desarrollo varias veces 

m ayor que en e l norm al.

-  El sistema glandular del endometrio acusa cambios muy m anifiestos, con apariciôn de 

ep ite lios  pseudoestratificados portadores de notables vacuolas localizadas en polo basai y m un- 

d ia l de la  ce lu la . La superfic ie de la  luz uterina, en ocasiones, se torna m uy recortada por la 

presencia de excrecencias poliposas sesiles.

El estroma sue le mostrarse con zonas de ce lu laridad compacta alternândose con otras ede- 

matosas; a veces, e l estroma citôgeno aparece hiperplâsico con células de escaso protoplasma



“142“

y nucleos hipercrom âticos.

El aparato vascular, de modo s im ila r, hace destacar gran desarrollo de las arterias e s ^ ra -  

les a n ive l de la  capa basai de la  mucosa.

Como consecuencia de estas m odificaciones, nos pronunciamos en favor de que un am b ien- 

te endocrino anomalo caracterizado por una acciôn estrogénica constante, esta en in tim a  re la ­

ciôn  con la  presencia de hiperplasias.

-  Los cambios hiperplâsicos endometriales originados en estos primates se encuadran den- 

tro de los tipos: a)hiperplasia glandular difusa, b) h iperplasia glandular quistica y c) h ipe rp la ­

sia adenomatosa, cuyos aspectos histolôgicos son considerados como de tipo  benigno.

-  Mâs im portante  que la  cantidad de hormona adm inistrada, parece ser la  reactiv idad del 

te jid o  frente a la m ism a. Asi opinamos que e l po tencia l de respuesta de l endom etrio a los es­

trôgenos es lim ita d o . En nuestra co lon ia  de monas no se ha conseguido m ayor c rec im ien to  con 

ter api as mâsélevadas, sino por e l contrario , efectos relevantes se han obtenido con menos 

tiem po de tra tam iento , lo que nos hace pensar que los cambios originados hayan acontecido en 

momentos anteriores, para después seguir estabilizados.

-  La respuesta de l endometrio es ligeram ente mâs acentuada en las monas del género Ery- 

throcebus Patas que en las de l Macacus Rhesus.

-  Los esteroides estrogénicos inducen e l desarrollo de la  mama en los prim ates, traducido 

por un increm ento d e l sistema cana licu la r y lobular.

-  Ante la  acciôn de esta terap ia , los ductus mamarios muestran imâgenes de d ila tac iôn  

y qu is tificac iôn , algunos con reacciones metaplâsicas de l e p ite lio  de revestim iento.

-P o r  acciôn estrogénica se ha logrado la  obtenciôn de una displasia glandular de la  m a ­

rna con adenosis lo b u lilla r , en cuyo se no aprecianse formaciones papi lares y metaplasia e p i-  

dermoide de los conductos excretores, imâgenes que la catalogan com o displasia grave.



-143-

-  De modo s im ila r, los estrôgenos han producido sobre e l e p ite lio  de superficie diversos 

grados de desarrollo, traducidœ  por digitaciones a partir de la pro life rac iôn  de las células 

basales, cuya m axim a acentuaciôn ha sido la apariciôn de una displasia grave de l e p ite lio  

con leucoplasia, de gran s ign ificaciôn  precancerosa.

-  En sintesis, los estrôgenos produc en, en los efectores de la  mona, proliferaciones h i -  

perplâsicas a n iv e l endom etria l, pudiendo orig inar displasias graves en e l parénquima m a­

m ario . A s f pues, consideramos que existe una re laciôn causal d irecta  entre estrôgenos y la  

apariciôn de hiperplasias y displasias.



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