Proyecto de innovación Convocatoria 2023/2024 Nº de proyecto: 360 Modelo de aprendizaje para el estudio comparativo de la cardiotoxicidad de anestésicos locales comunes en la práctica clínica (bupivacaina y ropivacaína) y su aplicación en la mejora de la enseñanza en toxicología clínica Responsable del proyecto: Matilde Zaballos García Facultad de medicina Departamento de Medicina Legal, Psiquiatría y Patología Objetivos propuestos La enseñanza de la toxicología clínica es muy compleja de mostrar a los alumnos por la dificultad en la práctica clínica de la coincidencia de casos reales de intoxicaciones durante los periodos de prácticas de los alumnos de medicina. Mediante la participación del alumno en un modelo in vivo de intoxicación se puede conseguir un acercamiento entre los conceptos teóricos y prácticos. Se estima que más de 350 millones de cirugías se realizan anualmente en el mundo, frecuencia que es esperable que aumente. Un porcentaje muy importante de estos pacientes recibirán anestésicos locales (AL) como parte de su tratamiento anestésico. Esto es así por las ventajas innegables de la anestesia regional (AR) con el uso de los AL en los resultados de recuperación del paciente tras su cirugía, con disminución de las complicaciones postoperatorias y de la estancia hospitalaria lo que hace suponer que su crecimiento siga incrementándose en los próximos años. Sin embargo, a pesar de la indudable eficacia de los AL, en la estrategia anestésica actual, el riesgo de toxicidad grave asociada a estos agentes sigue siendo un problema recurrente desde su introducción en la práctica clínica. Dentro de los AL de uso muy extendido en la práctica clínica se encuentran la bupivacaína y la ropivacaína. El objetivo del presente proyecto es mostrar a los alumnos en un modelo animal las diferencias en término de cardiotoxidad de los anestésicos locales bupivacaína y ropivacaína, fármacos muy comunes en la práctica clínica. Objetivos:
 Emplear una metodología didáctica que pueda aplicarse en la asignatura de Toxicología siendo de naturaleza experimental para el aprendizaje de casos de intoxicaciones por bupivacaína o ropivacaína. 2. Acercar al alumno a los modelos experimentales desarrollados para el estudio de los efectos cardiovasculares acaecidos en las intoxicaciones por AL como la bupivacaína o la ropivacaína. 3. Motivar al alumno en el aprendizaje de la toxicología clínica en el estudio de los casos de intoxicaciones por AL como la bupivacaína o ropivacaína. 4. Que el alumno identifique los signos diferenciales de la toxicidad electrocardiográfica y electrofisiológica de ambos anestésicos. 5. Que el alumno identifique los efectos diferenciales del bloqueo “use-dependence” o frecuencia dependiente entre la bupivacaína y la ropivacaína. 6. Que el alumno identifique y compare en la intoxicación por bupivacaína vs ropivacaína la aparición de arritmias como ejemplo de la magnitud de una intoxicación grave. 7. Que el alumno identifique la cardioversión eléctrica como parte del tratamiento de las arritmias ventriculares en el contexto de la intoxicación por bupivacaína o ropivacaína. 8. Que el alumno identifique y compare los efectos depresores hemodinámicos consecuentes a la intoxicación por bupivacaína vs. ropivacaína. 9. Crear un fondo de material didáctico con los casos experimentales realizados para fomentar la enseñanza virtual. Objetivos Alcanzados Los objetivos propuestos en este proyecto de Innovación, anteriormente mencionados, se han alcanzado a lo largo del periodo de realización. Los alumnos que han participado han conseguido entender un modelo experimental para el estudio del efecto cardiotóxico de los anestésicos locales bupivacaina o ropivacaína. Han comprobado las diferencias en términos de toxicidad entre ambos agentes y su impacto en la electrofisiología cardiaca. Han mostrado un interés creciente por su estudio a través de modelos de experimentación rigurosos y de alta especialización. Los alumnos han aprendido las diferencias en el efecto tóxico de ambos anestésicos en el electrocardiograma de superficie de 12 derivaciones y en las derivaciones intracavitarias mostradas y grabadas en el polígrafo de la unidad de cirugía experimental del Hospital Universitario Gregorio Marañón. Los alumnos han aprendido y resuelto como identificar el bloqueo “use-dependence” o frecuencia dependiente típico, y las diferencias encontradas entre ambos agentes, De forma específica en su duración a lo largo del tiempo, Siendo mas intensa y prolongadas en el caso de la bupivacaína en comparación con la ropivacaína. Los alumnos han identificado la aparición de arritmias como ejemplo de la magnitud de la intoxicación por ambos anestésicos y las diferencias en la inducibilidad de arritmias, siendo más comunes con la bupivacaína en comparación con la ropivacaína. Los alumnos han aprendido como aplicar la cardioversión eléctrica como parte del tratamiento de las arritmias ventriculares en el contexto de la intoxicación por los anestésicos locales bupivacaina o ropivacaína. Los alumnos han observado e identificado el impacto de ambos anestésicos locales bupivacaina o ropivacaína en la función de bomba del corazón y su repercusión hemodinámica. Se han registrado y grabado los casos de los experimentos para su archivo y base de ejemplo didáctico de gran utilidad en la enseñanza de la asignatura de toxicología clínica. Metodología empleada en el proyecto Se realizó una evaluación inicial del conocimiento previo de los alumnos participantes. Se aplicó el modelo docente para la investigación de la toxicidad cardiaca de los anestésicos locales bupivacaina o ropivacaína. Se empleó un modelo porcino utilizando cerdos de la raza mini-pig que fueron adecuadamente premedicados con ketamina, 20 mg.kg, y anestesiados con tiopental sódico como inductor y sevoflurano para el mantenimiento anestésico. Se realizó instrumentalización adecuada mediante la canalización de la arteria y vena femoral para la monitorización invasiva y determinaciones analíticas. Se introdujeron los los electrocatéteres hacia el corazón para la estimulación y registros bajo control fluoroscópico. Se realizó el protocolo de estudio con la estimulación continua con trenes de impulsos de 10-15 latidos, con ciclos de 500 y 400 ms. Se mostró así a los alumnos el impacto de la frecuencia cardiaca en la toxicidad denominado efecto frecuencia dependiente. Una vez registrados los datos del estudio basal comenzó el procedimiento de administración de los AL: bupivacaina administrando un bolo de 4 mg/kg en 30 segundos. En otro animal se utilizará ropivacaína administrando un bolo de 5 mg/kg en 30 segundos. Estas dosis han mostrado ser inductoras de intoxicación cardiaca relevante si producir la muerte del animal. Como quiera que la ropivaca ína es menos potente como anestésico a nivel clínico que la bupivacaína, las dosis elegidas se consideran equipotentes. Se registraron los efectos en el ECG basal, en diferentes tiempos tras la administración de ambos anestésicos locales. Los efectos en la conducción ventricular o efectos frecuencia-dependientes típicos de los anestésicos locales se observaron en ritmo sinusal y tras la estimulación ventricular y se midió la duración del intervalo QRS. Todos los registros fueron grabados. Recursos humanos Los integrantes del proyecto son profesores y alumnos de la universidad complutense de Madrid del Departamento de Medicina Legal, Psiquiatría y Patología Matilde Zaballos: Profesor asociado del Departamento de Medicina Legal, Psiquiatría y Patología Oscar Quintela: Profesor asociado Departamento de Medicina Legal, Psiquiatría y Patología Lucía Rodríguez: Especialista en Anestesia. Servicio de anestesia y Reanimación del Hospital Universitario Gregorio Marañón. Profesor Colaborador de docencia práctica del Departamento de Medicina Legal, Psiquiatría y Patología. Ignacio Fernández: Especialista en Anestesia. Servicio de anestesia y Reanimación del Hospital Universitario Gregorio Marañón. Profesor Colaborador de docencia práctica del Departamento de Medicina Legal, Psiquiatría y Patología. Paula Calvo Moreno: Alumno de la facultad de Medicina de la UCM Julia Xueli Casado Pesquero: Alumno de la facultad de Medicina de la UCM Raquel Mirones Sánchez: Alumno de la facultad de Biología de la UCM Desarrollo de actividades Durante el periodo del proyecto se realizaron las prácticas descritas. Figura 1. Los animales permanecieron en ayuno para sólidos al menos durante 10 h de forma previa a la realización del estudio, permitiéndose el acceso libre al agua. Los animales fueron premedicados con ketamina intramuscular en dosis de 20 mg.kg-1 administrada 20 minutos antes de su trasladado a quirófano. Se realizó la instrumentalización del animal y la anestesia con tiopental sódico y sevoflurano (2,6%). Se realizaron los registros electrocardiográficos continuos de 12 derivaciones mediante electrocardiógrafo. Los registros eran grabados de forma continua en un ordenador portátil. Se avanzaron los electrocatéteres para estimulación y registro intracavitario por una o por ambas venas femorales bajo control fluoroscópico. La ubicación de los catéteres se realizó en diferentes localizaciones anatómicas intracavitarias: en la aurícula derecha, en la unión aurículo-ventricular derecha a nivel de la región donde se registra la activación del haz de His y en el ventrículo derecho. Figura 1. Cronograma del proyecto de investigación Tras la instrumentalización se administró bupivacaina un bolo de 4 mg/kg en 30 segundos o ropivacaína 5 mg/kg. Se registraron parámetros electrocardiográficos tras la infusión de ropivacaína y a diferentes intervalos predeterminados. Se evaluó la conducción ventricular (QRS) en ritmo sinusal y con estimulación. Anexo: Ejemplo de inducción de taquicardia ventricular en un animal intoxicado por bupivacaína Figura 1. Ejemplo de iniciación de taquicardia ventricular sostenida mediante el protocolo de estimulación programada en un animal intoxicado por bupivacaína.Tras el ciclo básico de estimulación (S) a 350 ms, se observan los 4 extraestímulos (S1, S2, S3, S4) que en esta secuencia se han aplicado con intervalos de acoplamiento muy cortos de 230, 220,210 y 200 ms.