UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID 
 

FACULTAD DE FARMACIA 
 

Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica 
 

  
 

TESIS DOCTORAL   
 
 

Sinthesis of nitrogen heterocycles via new β-enaminone-initiated 
multicomponent reactions 

 
Síntesis de heterociclos nitrogenados a través de nuevas reacciones 
multicomponente iniciadas por la formación de una β-enaminona 

 
 

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR 
 
 

PRESENTADA POR 

 
Padmakar Apparao Suryavanshi 

 
 

Directores 
 

José Carlos Menéndez Ramos 
Vellaisamy Sridharan 

 
 

Madrid, 2014 
 

 
  ©Padmakar Apparao Suryavanshi, 2014 



 
 
 
 
 
 

Universidad Complutense, Madrid 
 
 
	
  

SYNTHESIS OF NITROGEN HETEROCYCLES 
VIA NEW β-ENAMINONE-INITIATED 

MULTICOMPONENT REACTIONS 
 
 

Doctoral thesis 
	
  

	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

Supervisors:	
  José	
  Carlos	
  Menéndez,	
  Vellaisamy	
  Sridharan	
  



 
 
 
 
 
 

FACULTAD	
  DE	
  FARMACIA	
  
DEPARTAMENTO	
  DE	
  QUÍMICA	
  ORGÁNICA	
  Y	
  FARMACÉUTICA	
  

	
  
	
  

 
	
  
	
  

SYNTHESIS	
  OF	
  NITROGEN	
  HETEROCYCLES	
  	
  
VIA	
  NEW	
  β-­‐ENAMINONE-­‐INITIATED	
  
MULTICOMPONENT	
  REACTIONS 	
  

	
  

Síntesis	
  de	
  heterociclos	
  nitrogenados	
  a	
  través	
  de	
  nuevas	
  reacciones	
  

multicomponente	
  iniciadas	
  por	
  la	
  formación	
  de	
  una	
  β-­‐enaminona	
  

	
  

DOCTORAL	
  THESIS	
  

	
  
	
  

PADMAKAR	
  APPARAO	
  SURYAVANSHI	
  
	
  
	
  
	
  

Supervisors:	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  José	
  Carlos	
  Menéndez	
  Ramos	
  
	
   	
   	
  	
   	
  	
  	
  Vellaisamy	
  Sridharan	
  

	
  
	
  

	
  
	
  

Madrid,	
  November	
  2013	
  



 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA 
Facultad de Farmacia 
Ciudad Universitaria s/n. 28040 Madrid 
Teléfono 91 394 18 23 Fax: 91 394 18 22 
Correo electrónico: orgyfar@farm.ucm.es 

MARÍA TERESA RAMOS GARCÍA, PROFESOR TITULAR DE QUÍMICA 
ORGÁNICA Y DIRECTORA DEL DEPARTAMENTO DE QUÍMICA 
ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA DE LA FACULTAD DE FARMACIA, EN 
LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID, 
 
CERTIFICA: 
 
Que el trabajo contenido en la memoria adjunta, titulada: 
 
“Synthesis of nitrogen heterocycles via new β-enaminone-initiated 
multicomponent reactions” 
 
que presenta D. Padmakar Apparao Suryavanshi como tesis doctoral, ha 
sido realizado en los laboratorios de este Departamento bajo la dirección 
de los Dres. José Carlos Menéndez Ramos, Profesor Titular de este 
Departamento, y Vellaisamy Sridharan, inicialmente investigador 
postdoctoral en este Departamento y en la actualidad profesor de la 
Universidad SASTRA, en Thanjavur (Tamilnadu, India). 
 
Y para que conste donde proceda, expido y firmo el presente certificado en 
Madrid, a 4 de Noviembre de dos mil trece. 
 

 

 
Fdo. María Teresa Ramos García 



 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA 
Facultad de Farmacia 
Ciudad Universitaria s/n. 28040 Madrid 
Teléfono 91 394 18 23 Fax: 91 394 18 22 
Correo electrónico: orgyfar@farm.ucm.es 

JOSÉ CARLOS MENÉNDEZ RAMOS, PROFESOR TITULAR DEL 
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA DE LA 
FACULTAD DE FARMACIA EN LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE 
MADRID, Y VELLAISAMY SRIDHARAN, PROFESOR DEL 
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA Y BIOTECNOLOGÍA DE LA 
UNIVERSIDAD SASTRA, EN THANJAVUR (TAMILNADU, INDIA) 
 
CERTIFICAN: 
 
Que el trabajo contenido en la memoria adjunta, titulada: 
 
“Synthesis of nitrogen heterocycles via new β-enaminone-initiated 
multicomponent reactions” 
 
que presenta D. Padmakar Apparao Suryavanshi como tesis doctoral, ha 
sido realizado en los laboratorios de este Departamento bajo su dirección y 
que cumple los requisitos para un trabajo de esta índole, por lo que 
autorizan su presentación.  
 
En Madrid, a 4 de Noviembre de 2013 
 

                             
Fdo. J. Carlos Menéndez Ramos        Fdo. Vellaisamy Sridharan 

 

 



 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

To My Family & Friends 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 



 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Acknowledgements 
 

It is my great pleasure to express my sincere appreciation to my 

supervisors, Prof. José Carlos Menéndez Ramos, first for allowing me a 

great opportunity to work in his group and also for his timely and dedicated 

guidance, and Dr. Vellaisamy Sridharan for his helpful suggestions and 

constant support.   

 

I also sincerely acknowledge other professors of the department María 

Teresa Ramos García, Mercedes Villacampa Sanz, Mercedes Grande 

González, Pilar López-Alvarado, Elena de la Cuesta, Juan Francisco 

González and María Fernández (always offering chocolates) for a friendly 

environment in the lab. Many thanks also to Dr. María Pilar Hoyos for the 

chiral HPLC help. 

 

I deeply appreciate professors Nieves Cabezas Baudot and Modesta 

Espada López for considering me as a family member and making my stay 

in Madrid such a joyful experience.  



 
 
 
 
 
 

A big thanks has to go to the technical staff of the department, Marisa 

Rodríguez and Jesús Llorente, for their kindly help, supply of all the 

required chemicals, and Ana Gismera, the department secretary, for her 

timely help with administration work in Madrid. I would also like to thank 

María José Saucedo, Pilar Cledera, Sònia Sabaté from the Elemental 

Microanalysis service, as well as the NMR technical team. 

 

Many thanks also to all members of the lab past and present, for their 

lovely friendship and for creating such a cheerful working atmosphere 

namely Dr. Swarup Maiti, Dr. Alex Raja, Dr. Giorgio Giorgi, Dr. Riccardo 

Egris, Dr. Miriam Ruiz, Dr. Irene Ortín, Dr. Francisco Arroyo, Dr. Pascual 

Ribelles, Dr. Veronica Estévez, Erika Tipaldi, Lucia Morelli, Alice D’Onofrio, 

Miriam Ciáurriz, Gemma Poyatos, Juan Aparicio, Javi Blázquez, Laura 

Auletta, Gonzalo Recabarren, Giulia Romanelli, Luca Marzi, David 

Castaño, and the always generous and cheerful Buondiii group, Giulia 

Bianchini (beer leader), Lena Huck, Giammarco Tenti, Matteo Staderini, 

Marco Leonardi, Nicola Anzani (Prof.) and Damiano Rocchi. 

 

During my stay in Madrid I was also fortunate to meet wonderful friends 

such as Divakar, Eliot, Javier, Megha, Debarati, Shweta, Vivek, Nilkant, 

Andrea, Deni, Pablo and many others. 

 

I would like also to thanks my teachers Dr. Pawar, Dr. Jadhav, Dr. Bhusare, 

Dr. Khade for their enormous blessings. 

 

It is a pleasure to thank all my friends from NCL, Sai Advantium Pharma 

and from Parbhani namely Dr. Shafi, Dr. Sharad, Dr. Nagesh, Dr. 

Mahendra, Sanjay, S. Mane, Dr. Sandeep, Dr. Vijay, Dr. Sunil, Dr. Pravin, 

Sachin, Dr. Raj, Pathan, Pandurang, Viswas, Rohit, Ravi, Suresh, Charu, 

Archana, Swapna, Dr. Pruthavi, Gajanan, Ashwini, Dr. Jyoti, Amit, 

Prashant, V. Pendalwar, R. Kavade, Pundalik and Anand.  

 



 
 
 
 
 
 

Finally a huge thanks to my family, my mother Kalavanti A. Suryavanshi 

and my father Apparao E. Suryavanshi, for their moral support, 

unconditional love and patience over the years. I also deeply thank my 

brother Ganesh and my sister-in-law Gouri, and also my sister Vijaya, my 

brother-in-law Vishnu and my cute niece Akshara. A great deal of thanks 

has to go to my all extended family.  

 

I would like to thank financial assistance from Agencia Española de 

Cooperación Internacional y Desarrollo (AECID) for their valuable support 

in the form of predoctoral fellowship and MICINN and MINECO for funding 

the Menéndez group. 

 

And thanks to the utmost God, the supreme Guide for this beautiful life! 

 

              Padmakar A. Suryavanshi 

 



 
 
 
 
 
 

 
 
	
  

	
  



 
 
 
 
 
 

TABLE	
  OF	
  CONTENTS	
  
	
  
Abbreviations	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  

List	
  of	
  publications	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  

Graphical	
  abstract	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  

English	
  summary/Resumen	
  en	
  inglés	
  

Resumen	
  en	
  español/Spanish	
  summary	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  1	
  

1.	
  Introducción	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  3	
  

2.	
  Objetivos	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  7	
  

3.	
  Resultados	
  y	
  discusión	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  10	
  

4.	
  Conclusiones	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  34	
  

	
  

1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  39	
  

1.1.	
  Multicomponent	
  reactions	
  and	
  their	
  current	
  relevance	
   	
  	
  41	
  

1.2.	
  Multicomponent	
  reactions	
  initiated	
  by	
  the	
  formation	
  of	
  	
  

a	
  β-­‐enaminone	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  46	
  

	
  

2.	
  Objectives	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  61	
  

	
  

3.	
  A	
  generalized,	
  multicomponent	
  version	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  	
  

indole	
  synthesis	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  67	
  

3.1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
  	
   	
   	
   	
   	
  	
  69	
  

3.2.	
  Synthesis	
  of	
  angularly	
  fused	
  indoles	
  by	
  multicomponent	
  	
  

Nenitzescu	
  reactions:	
  preparation	
  of	
  5-­‐hydroxybenzo[g]indole	
  	
  

derivatives	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  72	
  

3.3.	
  Extension	
  of	
  the	
  three-­‐component	
  Nenitzescu	
  reaction	
  to	
  	
  

the	
  synthesis	
  of	
  5-­‐hydroxyindole	
  derivatives	
  	
   	
   	
   	
  	
  78	
  

3.4.	
  Mechanistic	
  proposal	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  80	
  

3.5.	
  Post-­‐condensation	
  manipulation	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  products.	
  	
  

Synthesis	
  of	
  tetracycles	
  derived	
  from	
  the	
  9,12-­‐dihydro-­‐8H-­‐	
  

azepino[1,2-­‐a]benzo[g]indole	
  ring	
  system	
   	
   	
   	
  	
  83	
  

	
  



 
 
 
 
 
 

4.	
  Variations	
  of	
  the	
  multicomponent	
  Nenitzescu	
  reaction	
  	
   	
  	
  87	
  

4.1.	
  Synthesis	
  of	
  linearly	
  fused	
  indoles	
  by	
  Michael-­‐Michael	
  	
  

domino	
  multicomponent	
  reactions:	
  preparation	
  of	
  benzo[f]-­‐	
  

indolequinone	
  derivatives	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  89	
  

4.2.	
  Synthesis	
  of	
  ortho-­‐quinones	
  derived	
  from	
  the	
  benzo[g]indole	
  	
  

ring	
  system     	
   	
   	
  	
  93	
  

	
  

5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines 	
   101	
  

5.1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   103	
  

5.2.	
  Synthesis	
  of	
  indolo[2,3-­‐a]quinolizines  	
   	
   107	
  

5.3.	
  Synthesis	
  of	
  benzo[a]quinolizines	
   	
   	
   	
   114	
  

5.4.	
  Synthesis	
  and	
  stereochemical	
  study	
  of	
  indolo[2,3-­‐a]-­‐	
  

quinolizidines	
  and	
  benzo[a]quinolizidines	
   	
   	
   116	
  

	
  

6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  based	
  on	
  a	
  multicomponent	
  reaction	
  121	
  

6.1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   123	
  

6.2.	
  Synthesis	
  of	
  starting	
  materials	
   	
   	
  	
  	
   	
   	
   130	
  

6.3.	
  Piperidine	
  synthesis	
   	
   	
     	
   	
   133	
  

	
  

7.	
  Experimental	
  section	
   	
   	
   	
   	
   	
   141	
  

	
  

8.	
  Conclusions	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   283	
  

	
  

Appendix	
  1:	
  Representative	
  spectra	
   	
   	
   	
   289	
  

	
  

Appendix	
  2:	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
   	
   	
   375	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



 
 
 
 
 
 

ABBREVIATIONS	
  
Ac	
   	
   	
   	
   Acetyl	
  

AcOH	
   	
   	
   	
   Acetic	
  acid	
  

Ar	
   	
   	
   	
   Aryl	
  

Bn	
   	
   	
   	
   Benzyl	
  

Br	
   	
   	
   	
   Bromide	
  

br	
  s	
   	
   	
   	
   Broad	
  singlet	
  

Bu	
   	
   	
   	
   Butyl	
  

t-­‐Bu	
   	
   	
   	
   tert-­‐Butyl	
  

Bz	
   	
   	
   	
   Benzoyl	
  

Calcd.	
   	
   	
   	
   Calculated	
   	
  

Cat.	
  	
   	
   	
   	
   Catalytic/Catalyst	
  

CAN	
   	
   	
   	
   Ceric	
  ammonium	
  nitrate	
  

Conc.	
   	
   	
   	
   Concentrated	
  

d	
   	
   	
   	
   Doublet	
  

DCM	
   	
   	
   	
   Dichloromethane	
  

dd	
   	
   	
   	
   Doublet	
  of	
  doublet	
  

DEPT	
   	
   	
   	
   Distortionless	
  Enhancement	
  by	
  Polarization	
  

DMF	
   	
   	
   	
   Dimethylformamide	
  

DMSO	
   	
   	
   	
   Dimethyl	
  sulfoxide	
  

equiv.	
   	
   	
   	
   Equivalent	
  

Fig.	
   	
   	
   	
   Figure	
  

g	
   	
   	
   	
   Gram	
  

h	
   	
   	
   	
   Hour	
  

IR	
   	
   	
   	
   Infrared	
  

LDA	
   	
   	
   	
   Lithium	
  diisopropylamide	
  

Lit.	
   	
   	
   	
   Literature	
  

m	
   	
   	
   	
   Multiplet	
  

Me	
   	
   	
   	
   Methyl	
  

MeCN	
  	
  	
   	
   	
   Acetonitrile	
  

MeI	
   	
   	
   	
   Methyl	
  iodide	
  

MeOH	
  	
   	
   	
   Methanol	
  

mL	
   	
   	
   	
   Mililiter	
  



 
 
 
 
 
 

mmol	
   	
   	
   	
   Millimole	
  

min	
   	
   	
   	
   Minutes	
  

MP	
  	
   	
   	
   	
   Melting	
  point	
  

MHz	
   	
   	
   	
   Megahertz	
  

NMR	
   	
   	
   	
   Nuclear	
  magnetic	
  Resonance	
  

n-­‐Pr	
   	
   	
   	
   n-­‐Propyl	
  

Ph	
   	
   	
   	
   Phenyl	
  

Pyr	
   	
   	
   	
   Pyridine	
  

ppm	
   	
   	
   	
   Parts	
  per	
  million	
  

rt	
   	
   	
   	
   Room	
  temperature	
  

s	
   	
   	
   	
   Singlet	
  

t	
   	
   	
   	
   Triplet	
  

TFA	
   	
   	
   	
   Trifluoroacetic	
  acid	
  

THF	
   	
   	
   	
   Tetrahydrofuran	
  

TLC	
   	
   	
   	
   Thin	
  Layer	
  Chromatography	
  

	
  

	
  
	
  



 
 
 
 
 
 

LIST	
  OF	
  PUBLICATIONS	
  

	
  

The	
   work	
   carried	
   out	
   during	
   my	
   doctoral	
   studies	
   has	
   led	
   so	
   far	
   to	
   the	
  

following	
  publications	
  (see	
  also	
  Appendix	
  3):	
  

	
  

1. Padmakar	
   A.	
   Suryavanshi,	
   Vellaisamy	
   Sridharan	
   and	
   J.	
   Carlos	
  

Menéndez,	
   ‘Expedient,	
  one-­‐pot	
  preparation	
  of	
  fused	
  indoles	
  via	
  CAN-­‐

catalyzed	
   three-­‐component	
   domino	
   sequences	
   and	
   their	
  

transformation	
   into	
   polyheterocyclic	
   compounds	
   containing	
  

pyrrolo[1,2-­‐a]azepine	
  fragments’.	
  	
  

Organic	
  and	
  Biomolecular	
  Chemistry	
  2010,	
  8,	
  3426–3436.	
  

Inside	
   front	
   cover	
   of	
   the	
   Organic	
   and	
   Biomolecular	
   Chemistry	
   issue	
  

2010,	
  8	
  (15).	
  	
  

	
  

2. Padmakar	
   A.	
   Suryavanshi,	
   Vellaisamy	
   Sridharan	
   and	
   J.	
   Carlos	
  

Menéndez,	
   ‘A	
   new	
   CAN-­‐catalyzed	
   domino	
   process	
   related	
   to	
   the	
  

Nenitzescu	
   reaction:	
   Very	
   concise	
   access	
   to	
   fused	
   ortho-­‐

indolequinones	
  from	
  simple	
  precursors’.	
  

Tetrahedron,	
  2013,	
  69,	
  5401-­‐5406.	
  

Front	
  cover	
  of	
  the	
  Tetrahedron	
  issue	
  2013,	
  69	
  (26).	
  

	
  

3. Padmakar	
   A.	
   Suryavanshi,	
   Vellaisamy	
   Sridharan	
   and	
   J.	
   Carlos	
  

Menéndez,	
   ‘A	
   CAN-­‐catalyzed,	
   enaminone-­‐initiated	
   multicomponent	
  

domino	
   reaction	
   for	
   the	
   synthesis	
   of	
   indoloquinolizidines	
   and	
  

benzoquinolizidines	
  from	
  acyclic	
  precursors’.	
  	
  

Chemistry:	
  A	
  European	
  Journal	
  2013,	
  19,	
  1320-­‐13215.	
  

	
  



 
 
 
 
 
 

4. Padmakar	
   A.	
   Suryavanshi,	
   Vellaisamy	
   Sridharan	
   and	
   J.	
   Carlos	
  

Menéndez,	
   ‘Diastereoselective	
   synthesis	
   of	
   polysubstituted,	
  

functionalized	
  piperidines	
  based	
  on	
  a	
  CAN-­‐catalyzed	
  multicomponent	
  

reaction’.	
  	
  

Manuscript	
  in	
  preparation	
  

	
  

5. Vellaisamy	
   Sridharan,	
   Padmakar	
   A.	
   Suryavanshi	
   and	
   J.	
   Carlos	
  

Menéndez,	
   ‘Advances	
   in	
   the	
   Chemistry	
   of	
   Tetrahydroquinolines’.	
  

Chemical	
  Reviews	
  2011,	
  111,	
  7157-­‐7259.	
  



 
 
 
 
 
 

GRAPHICAL	
  ABSTRACT	
  

	
  

R2

NH

R3

OR1

N

HO

R2

R3
O

R1

R2

O

R3

O
R1 NH2

N

HO

R3
O

N

O

O

R2

R1

O
R3

N

HO

R2

R3
O

R1

N

O

R2

R3
O

R1

O

NN
H

R1

R3

N

MeO

MeO

R3

R1

O

R2

R2

O

H

H

N
R1

R4
R5

R2

O

R3

N
R1

R4
R5

R2

O

R3

NN
H

R1

R3 O

R2H

N

MeO

MeO

R3

R1

R2

O

H

N
R1

R4

R2

O

R3

N
R1

R4
R5

R2

O

R3

RO

	
  
	
  



 
 
 
 
 
 

English	
  summary	
  /	
  Resumen	
  en	
  inglés	
  
	
  

	
  

1.	
  Introduction	
  

Multicomponent	
   reactions	
  can	
  be	
  defined	
  as	
   convergent	
   reactions	
  where	
  

three	
  or	
  more	
  reagents	
  are	
  combined	
  in	
  such	
  a	
  way	
  that	
  the	
  final	
  product	
  

retains	
   significant	
   portions	
   of	
   all	
   starting	
   materials.	
   Multicomponent	
  

reactions	
   have	
   recently	
   experienced	
   an	
   explosive	
   growth	
   prompted	
   by	
  

their	
   key	
   role	
   in	
   pharmaceutical	
   research,	
   especially	
   in	
   the	
   fields	
   of	
  

combinatorial	
   and	
   diversity-­‐oriented	
   synthesis,	
   since	
   they	
   are	
   perfectly	
  

suited	
  for	
  the	
  creation	
  of	
  libraries	
  with	
  a	
  high	
  degree	
  of	
  structural	
  diversity.	
  

As	
  a	
  consequence,	
  the	
  development	
  of	
  new	
  multicomponent	
  reactions	
  is	
  a	
  

significant	
   part	
   of	
   the	
   research	
   work	
   currently	
   carried	
   out	
   in	
  

pharmaceutical	
  companies.	
  	
  

The	
  best-­‐studied	
  multicomponent	
  reactions	
  are	
  those	
  involving	
  the	
  use	
  of	
  

isonitriles	
   as	
   one	
   of	
   the	
   components,	
   the	
   so-­‐called	
   IMCRs	
   (isocyanide-­‐

based	
   multicomponent	
   reactions).	
   Most	
   IMCRs	
   are	
   focused	
   on	
   the	
  

construction	
  of	
  peptide-­‐like	
  structures	
  and	
  can	
  be	
  referred	
  to	
  two	
  classical	
  

reactions	
   described	
   by	
   Paserini	
   and	
  Ugi.	
   Bearing	
   in	
  mind	
   that	
  more	
   than	
  

60%	
   of	
   drug	
   molecules	
   are	
   heterocycles,	
   it	
   is	
   surprising	
   that	
  

multicomponent	
   reactions	
   leading	
   directly	
   to	
   heterocyclic	
   frameworks	
  

have	
  not	
  received	
  closer	
  attention.	
  In	
  this	
  context,	
  the	
  present	
  thesis	
  deals	
  

with	
   the	
   application	
   of	
   multicomponent	
   strategies	
   to	
   the	
   synthesis	
   of	
  

functionalized	
  polyheterocyclic	
  frameworks,	
  using	
  reaction	
  sequences	
  that	
  

start	
   with	
   the	
   formation	
   of	
   a	
   β-­‐enaminone.	
   These	
   are	
   are	
   important	
  

intermediates	
   in	
   synthesis,	
   but	
   their	
   involvement	
   as	
   intermediates	
   in	
  

multicomponent	
  reactions	
  has	
  been	
  relatively	
  little	
  studied.	
  



 
 
 
 
 
 

2.	
  Objectives	
  

In	
   the	
   context	
  of	
   the	
  development	
  of	
  multicomponent	
   reactions	
   initiated	
  

by	
  the	
  formation	
  of	
  a	
  β-­‐enaminone	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  heterocycles	
  with	
  

potential	
   pharmacological	
   interest,	
   the	
   present	
   thesis	
   has	
   the	
   following	
  

specific	
  objectives:	
  

1. Development	
   of	
   a	
   multicomponent,	
   general	
   version	
   of	
   the	
  

Nenitzescu	
  indole	
  synthesis.	
  

2. Use	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  products	
  as	
  starting	
  materials	
  for	
  complexity-­‐

generating	
   reactions	
   as	
   an	
   application	
   of	
   the	
   build-­‐couple-­‐pair	
  

approach	
  to	
  the	
  generation	
  of	
  molecular	
  diversity.	
  

3. Development	
  of	
  a	
  variation	
  of	
   the	
  Nenitzescu	
   reaction	
   that	
  allows	
  

the	
   synthesis	
   of	
   indolequinones	
   by	
   adding	
   a	
   leaving	
   group	
   to	
   the	
  

quinone	
  starting	
  material.	
  

4. Development	
  of	
  a	
  three-­‐component	
  method	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  β-­‐

enaminones	
   coupled	
   to	
   naphthoquinone	
   and	
   their	
   transformation	
  

into	
  ortho-­‐quinones	
  derived	
  from	
  the	
  benzo[g]indole	
  system.	
  

5. Development	
  of	
  a	
  one-­‐pot	
   synthesis	
  of	
  areno[a]quinolizines	
  based	
  

on	
   the	
   combination	
   of	
   a	
   multicomponent	
   synthesis	
   of	
   6-­‐ethoxy-­‐

1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
  previously	
  developed	
  by	
  our	
  group	
  (see	
  

Scheme	
  1.13)	
  with	
  the	
  Pictet-­‐Spengler	
  reaction.	
  

6. Application	
   of	
   the	
   above-­‐mentioned	
  multicomponent	
   synthesis	
   of	
  

6-­‐ethoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
   to	
   the	
   preparation	
   of	
  

polysubstituted	
   piperidine	
   derivatives,	
   either	
   directly	
   or	
   via	
   its	
  

previous	
  adaptation	
  to	
  the	
  preparation	
  of	
  1,4-­‐dihydropyridines.	
  

	
  

3.	
  Results	
  and	
  discussion	
  

The	
  main	
  results	
  obtained	
  are	
  summarized	
  below	
  in	
  graphical	
  form.	
  



 
 
 
 
 
 

First	
  objective:	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  indole	
  synthesis	
  using	
  CAN	
  as	
  a	
  

Lewis	
  acid.	
  

O

O

R2

O

R3

O
R1 NH2

N

OH

R2

R3

O

R1

CAN (5%), 
EtOH, reflux

Bonds created
	
  

	
  

Second	
   objective:	
   Complexity-­‐generating	
   reactions	
   from	
   the	
   Nenitzescu	
  

products.	
  

N

OR2

R1

O

N

OR2

R1

O
Grubbs-I (10 mol%)

DCM, rt, 3 h

	
  

	
  

Third	
   objective:	
   Synthesis	
   of	
   linear	
   indolequinones	
   via	
   a	
   variation	
   of	
   the	
  

Nenitzescu	
  reaction.	
  

O

O

R2

O

R3

O
R1 NH2

Br
O

O
N
R1

R2

R3O
CAN (5-15%), 
EtOH, reflux

Bonds created
	
  

	
  

Fourth	
   objective:	
   Three-­‐component	
   synthesis	
   of	
   benzo[g]indoles	
  

containing	
  an	
  ortho-­‐quinone	
  structural	
  fragment.	
  

O

O

R2

O

OR3

O

R1
NH2

O

O R2HN

OR3

O

R1

N

O

R2R1
OR3

O
OCAN (5%), 

CH3CN-EtOH, rt
CAN (5%), 

EtOH, reflux

Bonds created
	
  



 
 
 
 
 
 

Fifth	
  objective:	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  areno[a]quinolizines	
  

N

R3

R1

O

R2
N R1

O

R2

R3

Ar
Ar

N R1

O

R2

R3

Ar

EtONH2
Ar

R1

O

R2

O
R3 O

Bonds created

CAN, EtOH, 
reflux++

	
  
	
  

Sixth	
   objective:	
   Synthesis	
   of	
   polysubstituted	
   piperidine	
   derivatives	
   based	
  

on	
  a	
  multicomponent	
  reaction.	
  

N

R4

R2

R1

R4

O

O

R3
R2

R3

O

NH2
R1

O

CAN (5 mol%) 
EtOH, reflux, 1 h

R5

R5

N

R4

R2

R1

O

R3
NaBH4 (6 eq), 
AcOH, rt, 2h R5

Bonds created
	
  

	
  

4.	
  Conclusions	
  	
  

1. The	
   reaction	
   between	
   naphthoquinone,	
   β-­‐dicarbonyl	
   compounds	
  

and	
   primary	
   amines	
   in	
   refluxing	
   ethanol	
   containing	
   Ce(IV)	
   ammonium	
  

nitrate	
   (CAN)	
   as	
   a	
   Lewis	
   acid	
   catalyst	
   affords	
   5-­‐hydroxybenzo[g]indole	
  

derivatives,	
   in	
   a	
   three-­‐component	
   version	
   of	
   the	
   Nenitzescu	
   indole	
  

synthesis.	
   A	
   similar	
   reaction	
   starting	
   from	
   benzoquinone	
   affords	
   5-­‐

hydroxyindoles.	
   These	
   Lewis	
   acid-­‐catalyzed	
   multicomponent	
   Nenitzescu	
  

reactions	
  appear	
  to	
  take	
  place	
  by	
  a	
  mechanism	
  different	
  from	
  the	
  standard	
  

one.	
  



 
 
 
 
 
 

2. Suitably	
   substituted	
   Nenitzescu	
   products	
   are	
   adequate	
   starting	
  

materials	
   for	
   ring-­‐closing	
   metathesis	
   reactions	
   as	
   complexity-­‐generating	
  

events	
  that	
  allow	
  the	
  generation	
  of	
  molecular	
  diversity	
  by	
  application	
  of	
  the	
  

build-­‐couple-­‐pair	
  approach.	
  

3. The	
   replacement	
   of	
   the	
   naphthoquinone	
   component	
   in	
   the	
  

Nenitzescu	
   reaction	
   by	
   2-­‐bromonaphthoquinone	
   leads	
   to	
   the	
   deviation	
   of	
  

the	
  course	
  of	
  the	
  reaction	
  towards	
  a	
  Michael-­‐Michael	
  domino	
  process	
  that	
  

affords	
  linear	
  benzo[f]indolequinones.	
  

4. A	
   slight	
   modification	
   in	
   the	
   conditions	
   of	
   the	
   reaction	
   between	
  

naphthoquinone,	
   β-­‐dicarbonyl	
   compounds	
   and	
   primary	
   amines	
   consisting	
  

of	
   the	
   use	
   of	
   room	
   temperature	
   conditions	
   in	
   ethanol-­‐acetonitrile	
   allows	
  

the	
   preparation	
   of	
   β-­‐enaminones	
   bearing	
   a	
   quinone	
   substituent	
   at	
   their	
  

α position.	
   These	
   compounds	
   are	
   suitable	
   starting	
   materials	
   for	
   the	
  

preparation	
   of	
   tricyclic	
   ortho-­‐quinone	
   derivatives	
   derived	
   from	
   the	
  

benzo[g]indole	
  system.	
  	
  

5. The	
  combination	
  of	
  a	
  multicomponent	
  synthesis	
  of	
  6-­‐ethoxy-­‐1,4,5,6-­‐

tetrahydropyridines	
   previously	
   developed	
   by	
   our	
   group	
   with	
   the	
   Pictet-­‐

Spengler	
   reaction	
   allowed	
   the	
   development	
   of	
   a	
   one-­‐pot	
   synthesis	
   of	
  

areno[a]quinolizines	
   from	
   arylethylamines,	
   β-­‐dicarbonyl	
   compounds	
   and	
  

α,β-­‐unsaturated	
   aldehydes	
   in	
   refluxing	
   ethanol	
   via	
   the	
   generation	
   of	
   two	
  

rings,	
  two	
  C-­‐C	
  bonds	
  and	
  two	
  C-­‐N	
  bonds	
  in	
  a	
  single	
  synthetic	
  operation.	
  

6. Dihydropyridines	
   were	
   readily	
   available	
   from	
   primary	
   amines,	
   β-­‐

dicarbonyl	
  compounds	
  and	
  α,β-­‐unsaturated	
  aldehydes	
  via	
  a	
  modification	
  of	
  

the	
   above-­‐mentioned	
   multicomponent	
   reaction.	
   Their	
   reduction	
   with	
  

sodium	
   triacetoxyborohydride	
   (STAB)	
   allowed	
   the	
   preparation	
   of	
  

polysubstituted	
  piperidine	
  derivatives	
  with	
  complete	
  diastereoselection.	
  6-­‐



 
 
 
 
 
 

Ethoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
  could	
  be	
  reduced	
  by	
  the	
  same	
  method,	
  

affording	
  identical	
  results.	
  



	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

Resumen	
  en	
  español	
  

Spanish	
  summary	
  	
  

 

 



	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  3	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

1.	
  INTRODUCCIÓN	
  

Las	
  exigencias	
  actuales	
  para	
  un	
  nuevo	
  método	
  de	
  síntesis	
  orgánica	
  van	
  más	
  

allá	
  de	
  las	
  tradicionales	
  de	
  quimio-­‐,	
  regio-­‐	
  y	
  estereoselectividad,	
  y	
  pueden	
  

resumirse	
  en	
  los	
  siguientes	
  aspectos:	
  

1. Creación	
  de	
  una	
  elevada	
  diversidad	
  y	
  complejidad	
  molecular.1	
  	
  

2. Empleo	
  de	
  materiales	
  de	
  partida	
  sencillos	
  y	
  asequibles.	
  

3. Simplicidad	
   experimental,	
   que	
   conduce	
   a	
   la	
   posibilidad	
   de	
  

automatización.	
  	
  

4. Bajo	
   impacto	
   medioambiental	
   (uso	
   de	
   disolventes	
   poco	
  

contaminantes,	
  economía	
  atómica,	
  bajo	
  consumo	
  de	
  energía,	
  etc.).	
  

De	
  los	
  requisitos	
  anteriores,	
  el	
  primero	
  puede	
  considerarse	
  de	
  una	
  especial	
  

importancia	
   ya	
   que	
   la	
   longitud	
   de	
   una	
   ruta	
   de	
   síntesis	
   depende	
   de	
   la	
  

complejidad	
  molecular	
  generada	
  mediante	
  cada	
  operación	
  sintética.	
  Ésta,	
  a	
  

su	
  vez,	
  está	
  relacionada	
  con	
  el	
  número	
  de	
  enlaces	
  creados	
  por	
  operación.	
  

                                                
1	
  	
   Algunas	
   revisiones	
   sobre	
   síntesis	
   orgánica	
   orientada	
   a	
   la	
   generación	
   de	
   diversidad	
  

molecular	
  y	
  sus	
  implicaciones	
  en	
  la	
  búsqueda	
  de	
  compuestos	
  bioactivos:	
  (a)	
  Schreiber,	
  
S.	
   L.	
  Science	
  2000,	
  287,	
  1964.	
   (b)	
  Spring,	
  D.	
  R.	
  Org.	
  Biomol.	
  Chem.	
  2003,	
  1,	
  3867.	
   (c)	
  
Burke,	
  M.	
  D.;	
  Berger,	
  E.	
  M.;	
  Schreiber,	
  M.	
  L.	
  Science	
  2003,	
  302,	
  5645.	
  (d)	
  Burke,	
  M.	
  D.,	
  
Schreiber,	
  S.	
  L.	
  Angew.	
  Chem.	
   Int.	
  Ed.	
  2004,	
  43,	
  46.	
   (e)	
  Tan,	
  D.	
  S.	
  Nature	
  Chem.	
  Biol.	
  
2005,	
   1,	
   74.	
   (f)	
   Wessjohann,	
   L.	
   A.;	
   Ruijter,	
   E.	
   Top.	
   Curr.	
   Chem.	
   2005,	
   243,	
   137.	
   (g)	
  
Spandl,	
  R.	
  J.;	
  Bender,	
  A.;	
  Spring,	
  D.	
  R.	
  Org.	
  Biomol.	
  Chem.,	
  2008,	
  6,	
  1149.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

Por	
   tanto,	
   el	
   desarrollo	
   de	
   procesos	
   que	
   permitan	
   la	
   creación	
   de	
   varios	
  

enlaces	
  en	
  una	
  sola	
  operación	
  se	
  ha	
  convertido	
  en	
  uno	
  de	
   los	
  mayores	
  y	
  

más	
   atractivos	
   retos	
   de	
   la	
   síntesis	
   orgánica.2	
   Entre	
   las	
  metodologías	
  más	
  

prometedoras	
   en	
   este	
   sentido	
   puede	
   destacarse	
   el	
   desarrollo	
   de	
  

reacciones	
   dominó	
   y	
  multicomponente,	
   cuyo	
   estudio	
   puede	
   considerarse	
  

como	
  uno	
  de	
  los	
  pilares	
  para	
  el	
  desarrollo	
  futuro	
  de	
  la	
  síntesis	
  orgánica.	
  

Las	
   reacciones	
   multicomponente	
   pueden	
   definirse	
   como	
   procesos	
  

convergentes	
   en	
   los	
   que	
   se	
   combinan	
   tres	
   o	
  más	
   reactivos	
   en	
   una	
   única	
  

operación	
   sintética	
   de	
   modo	
   que	
   el	
   producto	
   final	
   contiene	
   fragmentos	
  

significativos	
  de	
  todos	
  los	
  componentes.3,4,5	
  La	
  reacción	
  multicomponente	
  

                                                
2  (a) Revisión	
  de	
   las	
  reacciones	
  genaradoras	
  de	
  varios	
  enlaces: Coquerel,	
  Y.;	
  Boddaert,	
  

T.;	
  Presset,	
  M.;	
  Mailhol	
  D.;	
  Rodriguez,	
  J.;	
  Ideas	
  in	
  Chemistry	
  and	
  Molecular	
  Sciences,	
  en	
  
Advances	
   in	
   synthetic	
   chemistry,	
   ed.	
   B.	
   Pignataro,	
   Wiley-­‐VCH,	
   Weinheim,	
   vol.	
   1,	
  
capítulo	
  9,	
  2010.	
  (b)	
  Ver	
  también	
  el	
  siguiente	
  número	
  especial:	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  (ed.),	
  
Curr.	
  Org.	
  Chem.	
  2013,	
  17,	
  número	
  18.	
  Multibond	
  forming	
  reactions.	
  A	
  new	
  frontier	
  in	
  
the	
  synthesis	
  of	
  heterocycles. 

3 	
   Libro	
  monográfico	
  sobre	
  reacciones	
  multicomponente:	
  (a)	
  Zhu,	
  J.;	
  Bienaymé,	
  H.	
  (eds.),	
  
Multicomponent	
  Reactions.	
  Wiley-­‐VCH,	
  2005.	
  	
  

4	
  	
   Algunas	
  revisiones	
  generales	
  sobre	
  reacciones	
  multicomponente,	
  con	
  especial	
  énfasis	
  
en	
  el	
  uso	
  de	
  isonitrilos	
  en	
  los	
  casos	
  (a-­‐c	
  y	
  g):	
  (a)	
  Dömling,	
  A.;	
  Ugi,	
  I.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  
Ed.	
   Engl.	
   2000,	
   39,	
   3168.	
   (b)	
   Ugi,	
   A.	
   Pure	
   Appl.	
   Chem.	
   2001,	
   73,	
   187.	
   (c)	
   Ugi,	
   A.	
  
Molecules	
  2003,	
  8,	
  53.	
  (d)	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.;	
  de	
  Greef,	
  M.	
  Synthesis	
  2003,	
  1471.	
  (e)	
  Zhu,	
  J.	
  
Eur.	
   J.	
  Org.	
  Chem.	
  2003,	
  1133.	
   (f)	
  Tejedor,	
  D.;	
  González-­‐Cruz,	
  D.;	
  Santos-­‐Expósito,	
  A.;	
  
Marrero-­‐Tellado,	
  J.	
  J.;	
  de	
  Armas,	
  P.;	
  García-­‐Tellado,	
  F.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2005,	
  11,	
  3502.	
  (g)	
  
Dömling,	
  A.	
  Chem.	
  Rev.	
  2006,	
  106,	
  17.	
  (h)	
  Liéby-­‐Muller,	
  F.;	
  Simon,	
  C.;	
  Constantieux,	
  T.;	
  
Rodriguez,	
  J.	
  QSAR	
  Comb.	
  Sci.	
  2006,	
  25,	
  432.	
  (i)	
  Guo,	
  H.;	
  Ma,	
  J.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  
2006,	
   45,	
   354	
   (k)	
   Tejedor,	
   D.;	
   García-­‐Tellado,	
   F.	
   Chem.	
   Soc.	
   Rev.	
   2007,	
   36,	
   484.	
   (j)	
  
Touré,	
  B.	
  B.;	
  Hall,	
  D.	
  G.	
  Chem.	
  Rev.	
  2009,	
  109,	
  4439.	
  (k)	
  Sunderhaus,	
  J.	
  D.;	
  Martin,	
  S.	
  F.	
  
Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2009,	
  15,	
  1300.	
  (l)	
  Eckert,	
  H.;	
  Molecules	
  2012,	
  17,	
  1074.	
  (m)	
  Singh,	
  M.S.;	
  
Chowdhury,	
  S.	
  RSC	
  Adv.	
  2012,	
  2,	
  4547.	
  

5	
  	
   Revisiones	
   sobre	
   reacciones	
  multicomponente	
   asimétricas:	
   (a)	
   Ramón,	
  D.	
   J.;	
   Yus,	
  M.	
  
Angew.	
   Chem.	
   Int.	
   Ed.	
   2005,	
   44,	
   1602.	
   (b)	
   Guillena,	
   G.;	
   Ramón,	
   D.	
   J.;	
   Yus,	
   M.	
  
Tetrahedron:	
  Asymmetry	
  2007,	
  18,	
  693.	
   (c)	
  Bonne,	
  D.;	
  Coquerel,	
  Y.;	
  Constantieux,	
  T.;	
  
Rodriguez,	
   J.	
   Tetrahedron:	
   Asymmetry	
   2010,	
   21,	
   1085.	
   (d)	
   Bonne,	
   D.;	
   Coquerel,	
   Y.;	
  
Constantieux,	
   T.;	
   Rodriguez,	
   J.	
   en	
   Targets	
   in	
   Heterocyclic	
   Systems	
   -­‐	
   Chemistry	
   and	
  
Properties,	
   Vol.	
   15,	
   Eds.:	
   Attanasi,	
  O.	
   A.;	
   Spinelli,	
   D. Societá	
   Chimica	
   Italiana,	
   Roma,	
  
2011,	
   p.	
   140.	
   (e)	
   Yu,	
   J.;	
   Shit,	
   F.;	
   Gong,	
   L.	
   Z.	
  Acc.	
   Chem.	
   Res.	
   2011,	
   44,	
   1156.	
   (f)	
   de	
  
Graaff,	
  C.;	
  Ruijter	
  E.;	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.	
  Chem.	
  Soc.	
  Rev.	
  2012,	
  41,	
  3969.	
  	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  5	
  

	
  

ideal	
  es	
  la	
  que	
  permite	
  la	
  adición	
  simultánea	
  o	
  casi	
  simultánea	
  de	
  todos	
  los	
  

materiales	
   de	
   partida	
   y	
   catalizadores,	
   y	
   requiere	
   que	
   todos	
   ellos	
   se	
  

combinen	
   de	
   una	
   manera	
   ordenada	
   y	
   bajo	
   las	
   mismas	
   condiciones	
   de	
  

reacción	
   para	
   dar	
   lugar	
   a	
   los	
   productos	
   finales.	
   Sin	
   embargo,	
   para	
   evitar	
  

reacciones	
   secundarias,	
   es	
   necesario	
   en	
   muchos	
   casos	
   adicionar	
   los	
  

reactivos	
   de	
   forma	
   consecutiva,	
   hablándose	
   entonces	
   de	
   reacciones	
  

multicomponente	
  secuenciales.	
  

El	
  campo	
  de	
  las	
  reacciones	
  multicomponente	
  tiene	
  una	
  larga	
  historia	
  y	
  de	
  

hecho	
  algunas	
  de	
  ellas,	
  como	
  las	
  clásicas	
  reacciones	
  de	
  Strecker,	
  Biginelli	
  o	
  

Hantzsch,	
  se	
  descubrieron	
  durante	
  la	
  segunda	
  mitad	
  del	
  siglo	
  XIX	
  (esquema	
  

1.3).	
   Sin	
   embargo,	
   el	
   enorme	
   interés	
   que	
   existe	
   actualmente	
   en	
   el	
  

desarrollo	
   de	
   nuevas	
   reacciones	
  multicomponente	
   data	
   de	
   la	
   década	
   de	
  

1990.	
  Este	
   resurgimiento	
  se	
  debió	
   fundamentalmente	
  al	
  desarrollo	
  por	
   la	
  

industria	
   farmacéutica	
   de	
   métodos	
   de	
   ensayo	
   biológico	
   de	
   alto	
  

rendimiento	
  (high-­‐throughput	
  screening),	
  lo	
  que	
  planteó	
  a	
  los	
  químicos	
  de	
  

síntesis	
   el	
   reto	
   de	
   preparar	
   de	
   forma	
   rápida	
   grandes	
   colecciones	
   de	
  

moléculas,	
  o	
  quimiotecas.6	
  

Las	
  reacciones	
  multicomponente	
  más	
  estudiadas	
  hasta	
  la	
  fecha	
  son	
  las	
  que	
  

utilizan	
   isonitrilos	
   como	
   uno	
   de	
   los	
   materiales	
   de	
   partida	
   (IMCRs,	
  

isocyanide-­‐based	
   multicomponent	
   reactions),4a-­‐c,g	
   que	
   están	
   orientadas	
  

normalmente	
  a	
   la	
  preparación	
  de	
  estructuras	
  de	
  tipo	
  peptídico.	
  La	
  mayor	
  

parte	
   de	
   los	
   procesos	
   multicomponente	
   de	
   este	
   tipo	
   se	
   basan	
   en	
   dos	
  

reacciones	
  clásicas	
  descritas	
  por	
  primera	
  vez	
  por	
  Paserini	
  y	
  Ugi.	
  

                                                
6	
  	
   Aplicaciones	
  de	
  las	
  reacciones	
  multicomponente	
  en	
  el	
  descubrimiento	
  de	
  fármacos:	
  (a)	
  

Hann,	
  M.	
  M.;	
  Leach,	
  A.	
  R.	
  J.	
  Chem.	
  Inf.	
  Comput.	
  Sci.	
  2001,	
  41,	
  856.	
  (b)	
  Tietze,	
  L.	
  F.;	
  Modi,	
  
A.	
  Med.	
   Res.	
   Rev.	
   2000,	
   20,	
   304.	
   (c)	
   Weber,	
   L.	
   Curr.	
   Med.	
   Chem.	
   2002,	
   9,	
   2085.	
   (d)	
  
Hulme,	
  C.;	
  Gore,	
  V.	
  Curr.	
  Med.	
  Chem.	
  2003,	
  10,	
  51.	
   (e)	
  Ulaczyk-­‐Lesanko,	
  A.;	
  Hall,	
  D.	
  G.	
  
Curr.	
  Opin.	
  Chem.	
  Biol.	
  2005,	
  9,	
  266.	
  (f)	
  Slobbe,	
  P.;	
  Ruijter	
  E.;	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.	
  Med.	
  Chem.	
  
Commun.	
  2012,	
  3,	
   1189.	
   (g)	
   Dömling,	
   A.;	
  Wang,	
  W.;	
  Wang,	
   K.	
  Chem.	
   Rev.	
  2012,	
  112,	
  
3083.	
  (h)	
  Ruijter	
  E.;	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.	
  Drug	
  Discov.	
  Today:	
  Technol.	
  2013,	
  10,	
  15-­‐20.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

Por	
  otra	
  parte,	
  teniendo	
  en	
  cuenta	
  que	
  más	
  del	
  60%	
  de	
   los	
  fármacos	
  son	
  

heterociclos,	
   resulta	
   sorprendente	
   que	
   no	
   se	
   haya	
   prestado	
   una	
   mayor	
  

atención	
   al	
   desarrollo	
   de	
   reacciones	
   multicomponente	
   que	
   conduzcan	
  

directamente	
  a	
  esqueletos	
  heterocíclicos.7	
  De	
  hecho,	
  puede	
  afirmarse	
  que	
  

la	
   creación	
   de	
   diversidad	
   molecular	
   en	
   el	
   campo	
   de	
   los	
   heterociclos	
  

mediante	
   el	
   empleo	
   de	
   reacciones	
   multicomponente	
   está	
   relativamente	
  

poco	
   desarrollada	
   y,	
   sobre	
   todo,	
   que	
   son	
   escasos	
   los	
   ejemplos	
  

bibliográficos	
   de	
   síntesis	
   de	
   dianas	
   poliheterocíclicas	
   basada	
   en	
   este	
   tipo	
  

de	
  metodología.	
  

	
  

	
   	
  

                                                
7	
  	
   Revisiones	
  representativas:	
  (a)	
  Sapi,	
  J.;	
  Laronze,	
  J.-­‐Y.	
  Arkivoc	
  2004	
  (vii)	
  208.	
  (b)	
  D’Souza,	
  

D.	
  M.;	
  Mueller,	
  T.	
  J.	
  J.	
  Chem.	
  Soc.	
  Rev.	
  2007,	
  36,	
  1095.	
  (c)	
  Isambert,	
  N.;	
  Lavilla,	
  R.	
  Chem.	
  
Eur.	
  J.	
  2008,	
  14,	
  8444.	
  (d)	
  Sunderhaus,	
  J.	
  D.;	
  Martin,	
  S.-­‐F.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2009,	
  15,	
  1300.	
  
(e)	
   Jiang,	
   B.;	
   Rajale,	
   T.;	
   Wever,	
   W.;	
   Tu,	
   S.-­‐J.;	
   Li,	
   G.	
   Chem.	
   Asian	
   J.	
   2010,	
   5,	
   2318.	
  
Monografía:	
   Ruijter,	
   E.;.	
   Orru,	
   R.	
   V.	
   A.	
   Synthesis	
   of	
   heterocycles	
   via	
   multicomponent	
  
reactions,	
  vols.	
  1	
  y	
  2,	
  Springer	
  Verlag,	
  2010	
  (Topics	
  in	
  Heterocyclic	
  Chemistry,	
  volúmenes	
  
23	
  y	
  25).	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  7	
  

	
  

2.	
  OBJETIVOS	
  

Las	
  β-­‐enaminonas	
  son	
  intermedios	
  importantes	
  en	
  síntesis	
  orgánica,8	
  pero	
  

su	
   participación	
   en	
   reacciones	
   multicomponente	
   ha	
   sido	
   relativamente	
  

poco	
   estudiada.	
   El	
   objetivo	
   general	
   de	
   la	
   presente	
   tesis	
   doctoral	
   es	
  

contribuir	
   al	
   escubrimiento	
   y	
   estudio	
   de	
   nuevas	
   reacciones	
  

multicomponente	
  para	
   la	
  síntesis	
  de	
  heterociclos	
  complejos,	
   iniciadas	
  por	
  

la	
  formación	
  de	
  una	
  β-­‐enaminona.	
  Este	
  objetivo	
  general	
  se	
  ha	
  concretado	
  

en	
  el	
  estudio	
  de	
  los	
  siguientes	
  puntos:	
  

	
  

1.-­‐	
  Desarrollo	
  de	
  una	
  versión	
  generalizada	
  y	
  multicomponente	
  de	
  la	
  síntesis	
  

de	
  indoles	
  de	
  Nenitzescu	
  (esquema	
  1).	
  

	
  

	
  
Esquema	
  1	
  

	
  

2.	
  Empleo	
  de	
  los	
  productos	
  de	
  tipo	
  Nenitzescu	
  como	
  materiales	
  de	
  partida	
  

de	
   reacciones	
  generadoras	
  de	
  complejidad	
  y	
  diversidad	
  estructural,	
   como	
  

una	
  aplicación	
  del	
  método	
  conocido	
  como	
  build-­‐couple-­‐pair	
  (esquema	
  2).	
  

                                                
8	
   Revisiones:	
   (a)	
   Lue,	
  P.;	
  Greenhill,	
   J.	
  V.	
  Adv.	
  Heterocycl.	
  Chem.	
  1996,	
  67,	
   207–343.	
   (b)	
  

Michael,	
  J.	
  P.;	
  de	
  Koning,	
  C.	
  B.;	
  Gravestock,	
  D.;	
  Hosken,	
  G.	
  D.;	
  Howard,	
  A.	
  S.;	
  Jungmann,	
  
C.	
  M.;	
  Krause,	
  R.	
  W.	
  M.;	
  Parsons,	
  A.	
   S.;	
   Pelly,	
   S.	
  C.;	
   Stanbury,	
   T.	
  V.	
  Pure	
  Appl.	
   Chem.	
  
1999,	
  71,	
  979.	
  (c)	
  Liu,	
  M.;	
  Sibi,	
  M.	
  P.	
  Tetrahedron	
  2002,	
  58,	
  7991.	
  (d)	
  Elassar,	
  A.-­‐Z.	
  A.;	
  
El-­‐Khair,	
  A.	
  A.	
  Tetrahedron	
  2003,	
  59,	
  8463.	
  (e)	
  Bruneau,	
  C.;	
  Renaud,	
  J.-­‐L.;	
  Jerphagnon,	
  
T.	
  Coord.	
  Chem.	
  Rev.	
  2008,	
  252,	
  532.	
  

N

OH

R2R1

O

R3

Michael

Enamine 
formation

O

O
O

O

R2

O

R3

O
R1 NH2

N

OH

R2
R3

O

R1

R2

NH O

R3

R1



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
8	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

	
  

Esquema	
  2	
  
	
  

3.	
  Desarrollo	
  de	
  una	
  variante	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  Nenitzescu	
  que	
  permita	
   la	
  

síntesis	
  de	
  indolquinones	
  a	
  través	
  de	
  la	
   introducción	
  de	
  un	
  grupo	
  saliente	
  

en	
  la	
  quinona	
  de	
  partida	
  (esquema	
  3).	
  	
  

	
  
Esquema	
  3	
  

	
  

4.	
   Desarrollo	
   de	
   un	
   método	
   en	
   tres	
   componentes	
   para	
   la	
   síntesis	
   de	
   β-­‐

enaminones	
  acopladas	
  a	
  nafotoquinona,	
  y	
  su	
   transformación	
  posterior	
  en	
  

orto-­‐quinonas	
  derivadas	
  del	
  sistema	
  de	
  benzo[g]indol,	
  de	
  interés	
  biológico	
  

(esquema	
  4).	
  

	
  

	
  
Esquema	
  4	
  

N

OH

R2
R3

O

R1
N

OR4

R3

O

O

O

R2

O

R3

O
R1 NH2

R2

NH O

R3

R1

O

O
N
R1

R2

R3
O

Michael

Michael

O

O

Br

Br
O

O
N
R1

R2

R3
O

O

O

R2

O

OR3

O

R1
NH2

O

O R2HN

OR3

O

R1

N

O

R2R1
OR3

O
O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  9	
  

	
  

5.	
  Desarrollo	
  de	
  un	
  método	
  para	
  la	
  síntesis	
  de	
  areno[a]quinolizinas	
  en	
  una	
  

única	
   operación	
   sintética	
   a	
   partir	
   de	
   la	
   combinación	
   de	
   una	
   síntesis	
  

multicomponente	
   de	
   6-­‐etoxi-­‐1,4,5,6-­‐tetrahidropiridinas	
   previamente	
  

desarrollada	
   por	
   nuestro	
   grupo	
   con	
   la	
   reacción	
   de	
   Pictet-­‐Spengler	
  

(esquema	
  5).	
  

	
  

	
  
Esquema	
  5	
  

	
  

6.	
  Adaptación	
  de	
  la	
  reacción	
  multicomponente	
  previamente	
  mencionada	
  a	
  

la	
   síntesis	
   de	
   1,4-­‐dihidropiridinas	
   y,	
   a	
   partir	
   de	
   éstas,	
   de	
   piperidinas	
  

polisustituidas	
  (esquema	
  6).	
  

	
  

	
  
Esquema	
  6	
  

N

R3

R1

O

R2

N R1

O

R2

R3

Ar Ar
N R1

O

R2

R3

Ar

EtO

HN R1

O

R2

Ar
NH2

Ar
R1

O

R2

O

R3 OEtOH

Bonds to be created I II

Pictet-
Spengler

Our 
MCR

N

R5
R4

R2
R1

N

R5
R4

R2
R1

NHR2
R1

R5
R4

O

O

R3
O

R3

R3

O
R2

R3

O

NH2
R1

O

N

R5
R4

R2
R1

O

R3

R6O R6OH



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
10	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

3.	
  RESULTADOS	
  Y	
  DISCUSIÓN	
  

3.1.	
  Versión	
  multicomponente	
  de	
  la	
  reacción	
  de	
  Nenitzescu	
  

Debido	
  a	
  la	
  enorme	
  importancia	
  del	
   indol	
  como	
  estructura	
  privilegiada	
  en	
  

el	
   descubrimiento	
   de	
   fármacos,9,10	
   resulta	
   de	
   gran	
   importancia	
   el	
  

descubrimiento	
  de	
  nuevos	
  métodos	
  para	
  la	
  síntesis	
  de	
  indoles,	
  así	
  como	
  la	
  

mejora	
   de	
   los	
   procedimientos	
   existentes.	
   Fijamos	
   nuestra	
   atención	
   en	
   la	
  

reacción	
   de	
   Nenitzescu,11	
   nombre	
   que	
   recibe	
   la	
   reacción	
   entre	
   1,4-­‐

benzoquinonas	
  y	
  β-­‐enaminonas	
  para	
  dar	
  5-­‐hidroxiindoles,	
  debido	
  a	
  que	
  es	
  

un	
  método	
  relativamente	
  poco	
  estudiado	
  a	
  causa	
  de	
  la	
  baja	
  estabilidad	
  en	
  

medio	
  ácido	
  de	
   las	
  β-­‐enaminonas	
  necesarias	
   como	
  materiales	
  de	
  partida.	
  

Esto	
   sugiere	
   que	
   una	
   aproximación	
   multicomponente,	
   en	
   la	
   que	
   estos	
  

compuestos	
  se	
  generen	
  in	
  situ	
  a	
  partir	
  de	
  precursores	
  más	
  sencillos,	
  puede	
  

conducir	
  a	
  una	
  versión	
  más	
  general	
  de	
  la	
  reacción.	
  	
  

Para	
  conseguir	
  este	
  objetivo,	
  era	
  necesario	
  encontrar	
  un	
  catalizador	
  capaz	
  

de	
   promover	
   tanto	
   la	
   formación	
   de	
   la	
   β-­‐enaminona	
   como	
   las	
   etapas	
  

posteriores	
   del	
   proceso.	
   Tras	
   un	
   proceso	
   de	
   optimización,	
   escogimos	
   el	
  

nitrato	
   cérico	
   amónico	
   (CAN)12	
   ya	
   que	
   nuestro	
   grupo	
   había	
   demostrado	
  

que	
  es	
  un	
  excelente	
  catalizador	
  de	
  la	
  formación	
  de	
  enaminonas	
  a	
  partir	
  de	
  

aminas	
   primarias	
   y	
   compuestos	
   1,3-­‐dicarbonílicos,13	
   en	
   condiciones	
   de	
  

reflujo	
  en	
  etanol.	
  Los	
  resultados	
  de	
  la	
  reacción	
  a	
  partir	
  de	
  naftoquinona	
  se	
  

resumen	
   en	
   el	
   esquema	
   7	
   y	
   la	
   tabla	
   1,	
   que	
   demuestra	
   la	
   posibilidad	
   de	
  

                                                
9	
  	
   Aplicaciones	
  del	
   concepto	
  de	
  estructura	
  privilegiada	
  al	
   descubrimiento	
  de	
   fármacos:	
  

(a)	
  Muller,	
  G.	
  Drug	
  Discovery	
  Today,	
  2003,	
  8,	
  681.	
  (b)	
  Costantino,	
  L.;	
  Barlocco,	
  D.	
  Curr.	
  
Med.	
  Chem.,	
  2006,	
  13,	
  65.	
  (c)	
  Welsch,	
  M.	
  E.;	
  Snyder,	
  S.	
  A.;	
  Stockwell,	
  B.	
  R.	
  Curr.	
  Opin.	
  
Chem.	
  Biol.	
  2010,	
  14,	
  1.	
  

10	
   Alves,	
  F.	
  R.	
  S.;	
  Barreiro,	
  E.	
  J.;	
  Fraga,	
  C.	
  A.	
  M.	
  Mini-­‐Rev.	
  Med.	
  Chem.,	
  2009,	
  9,	
  782. 
11	
  	
   Revisión:	
  Patil,	
  S.	
  A.;	
  Patil,	
  R.;	
  Miller,	
  D.	
  D.	
  Curr.	
  Org.	
  Chem.,	
  2008,	
  12,	
  691.	
  
12	
  	
   Revisión	
   del	
   empleo	
   de	
   CAN	
   como	
   catalizador	
   en	
   síntesis	
   orgánica:	
   Sridharan,	
   V.;	
  

Suryavanshi,	
  P.	
  A.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Rev.,	
  2010,	
  110,	
  3805.	
  	
  
13	
   Sridharan,	
  V.;	
  Avendaño,	
  C.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Synlett,	
  2007,	
  881.  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  11	
  

	
  

emplear	
   β-­‐cetoésteres	
   y	
   β-­‐cetotioésteres	
   como	
   el	
   componente	
  

dicarbonílico	
   y	
   aminas	
   primarias	
   alifáticas	
   (entradas	
   1-­‐8)	
   o	
   anilinas,	
  

portadoras	
  indistintamente	
  de	
  grupos	
  donadores	
  o	
  aceptores.	
  

	
  

Esquema	
  7	
  	
  

Tabla	
  1	
  	
  

Entrada Comp. R1 R2 R3 Rto.	
  (%) 

1 2 n-­‐Bu Me OEt 93 
2 3 n-­‐Bu Me OMe 96 
3 4 CH2-­‐CH=CH2 Me OEt 90 
4 5 CH2-­‐Ph Me OEt 90 
5 6 CH2-­‐CH=CH2 Me OMe 89 
6 7 CH2-­‐CH=CH2 Me S-­‐tBu 87 
7 8 CH2-­‐C≡CH Me S-­‐tBu 88 
8 9 CH2-­‐C≡CH Me OEt 75 
9 10 Ph Me OEt 65 
10 11 p-­‐MeOC6H4 Me OEt 55 
11 11 p-­‐MeOC6H4 Me OEt 73a 
12 12 p-­‐ClC6H4 Me OEt 50 
13 12 p-­‐ClC6H4 Me OEt 76a 
14 13 n-­‐Bu Me S-­‐tBu 70 
15 14 n-­‐Bu n-­‐Pr OEt 52 

a	
  A	
  partir	
  de	
  la	
  enaminona	
  aislada	
  (compuesto	
  15).	
  

	
  

Aunque	
  el	
  empleo	
  de	
  naftoquinona	
  era	
  de	
   interés	
  por	
  ser	
  un	
  material	
  de	
  

partida	
  poco	
  estudiado	
  en	
  la	
  reacción	
  de	
  Nenitzescu,	
  investigamos	
  también	
  

el	
  empleo	
  de	
  benzoquinona,	
  el	
  sustrato	
  convencional,	
  ya	
  que	
  permite	
  una	
  

comparación	
  entre	
  el	
  método	
  multicomponente	
  y	
  el	
  tradicional.	
  Resultaron	
  

O

O

R2

O

R3

O

R1 NH2

N

OH

R2

R3

O

R1
2-14

!"#$%&$'()*+,$
-./0,$123)45,$6$7



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
12	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

los	
   derivados	
   de	
   5-­‐hidroxiindol	
   17-­‐24,	
   normalmente	
   con	
   rendimientos	
  

entre	
  buenos	
  y	
  muy	
  buenos	
  (esquema	
  8	
  y	
  tabla	
  2).	
   

	
  

	
  
Esquema	
  8	
  

	
  

Tabla	
  2	
  

Entrada Comp. R1 R2 R3 Rto.	
  (%) 

1 17 n-­‐Bu Me OEt 78 
2 18 CH2-­‐CH=CH2 Me OEt 75 
3 19 CH2-­‐Ph Me OEt 73 
4 20 CH2-­‐C≡CH Me OEt 69 
5 21 n-­‐Bu Me S-­‐tBu 86 
6 22 CH2-­‐CH=CH2 Me S-­‐tBu 81 
7 23 n-­‐Bu n-­‐Pr OEt 82 
8 24 CH2-­‐CH=CH2 n-­‐Pr OEt 78 

	
  

Un	
  estudio	
  basado	
  en	
  el	
  aislamiento	
  de	
  algunos	
  intermedios	
  clave	
  nos	
  lleva	
  

a	
   proponer	
   para	
   nuestro	
   proceso	
   multicomponente	
   el	
   mecanismo	
  

mostrado	
   en	
   el	
   esquema	
   9,	
   que	
   difiere	
   en	
   algunos	
   aspectos	
   del	
   que	
  

normalmente	
  se	
  acepta	
  para	
  la	
  reacción	
  de	
  Nenitzescu.11	
  Proponemos	
  que	
  

los	
   intermedios	
   representados	
   en	
   verde,	
   que	
   constituyen	
   etapas	
   del	
  

mecanismo	
  redox	
  convencional,	
  no	
  se	
  forman	
  en	
  nuestro	
  caso.	
  	
  

	
  

R1 NH2

O O

R3
+

N

HO

R1
R2

R3
O

R2

O

O

!"!#$

"#$%&'%()*+,-%
./01-%234*56-%7%8



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  13	
  

	
  

	
  
Esquema	
  9	
  

	
  

En	
  relación	
  con	
  el	
  segundo	
  de	
  nuestros	
  objetivos,	
  investigamos	
  también	
  la	
  

manipulación	
   posterior	
   de	
   los	
   productos	
   de	
   Nenitzescu	
   para	
   dar	
   lugar	
   a	
  

heterociclos	
   complejos.	
   De	
   hecho,	
   la	
   combinación	
   de	
   reacciones	
  

multicomponente	
   con	
   transformaciones	
   postcondensación	
   capaces	
   de	
  

generar	
   complejidad	
   estructural	
   constituye	
   la	
   base	
   del	
   procedimiento	
   de	
  

síntesis	
   orientada	
   a	
   la	
   diversidad	
   conocido	
   como	
   build-­‐couple-­‐pair.14	
   Así,	
  

una	
   reacción	
   de	
   metátesis	
   con	
   cierre	
   de	
   anillo	
   entre	
   sustituyentes	
  

olefínicos	
  presentes	
  en	
  el	
  nitrógeno	
  y	
  la	
  posición	
  vecina	
  debería	
  dar	
  lugar	
  a	
  

compuestos	
   tetracíclicos	
   poco	
  habituales,	
   con	
  un	
   átomo	
  de	
  nitrógeno	
  en	
  

una	
   posición	
   de	
   fusión.	
   Para	
   trasladar	
   esta	
   idea	
   a	
   la	
   práctica,	
   llevamos	
   a	
  

cabo	
  la	
  desprotonación	
  del	
  grupo	
  metilo	
  de	
  los	
  N-­‐alil	
  derivados	
  4	
  and	
  6	
  con	
  

LDA,	
  seguida	
  de	
  alilación	
  o	
  propargilación	
  para	
  dar	
  los	
  compuestos	
  25	
  y	
  26,	
  

                                                
14	
   (a)	
  Nielsen,	
  T.	
  E.;	
  Schreiber,	
  S.	
  L.	
  Angew.	
  Chem.,	
  Int.	
  Ed.	
  2008,	
  47,	
  48–56.	
  (b)	
  Schreiber,	
  

S.	
  L.	
  Nature	
  2009,	
  457,	
  153–154.	
  

R1 NH2 R2

O O

R3

R2

NH O

R3

R1

OH

O

O

R3

HN R2
R1

OH

OH

O

R3

HN R2
R1

O

O

O

R3

HN R2
R1

N

OH

H

HO

R2R1

O

R3 N

OH

R2R1

O

R3 N

O

R2R1

O

R3

Ce(IV)

!"#$%&'()"*++,-.')/0,1*2
34"(562

3789

4:;'
(37892 <*'(&=,1*+,-.'>".<*'0&)'">'*,)"2

O

O

4"(562



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
14	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

cuya	
   metátesis	
   fue	
   imposible	
   en	
   todas	
   las	
   condiciones	
   ensayadas.	
   En	
  

cambio,	
   los	
  O-­‐acil	
   derivados	
  27-­‐30	
   experimentaron	
   una	
   fácil	
   ciclación	
   en	
  

presencia	
   del	
   catalizador	
   de	
   Grubbs	
   de	
   primera	
   generación	
   para	
   dar	
   los	
  

compuestos	
   31-­‐34,	
   derivados	
   de	
   un	
   sistema	
   heterocíclico	
   previamente	
  

desconocido,	
   el	
   azepino[1,2-­‐a]benzo[g]indol,	
   y	
   que	
   están	
   relacionados	
  

estructuralmente	
   con	
   pirrolo[1,2-­‐a]azepinas	
   bioactivas15	
   (esquema	
   10	
   y	
  

tabla	
  3).	
  

	
  

	
  

Esquema	
  3.10	
  
	
  

	
  
	
   	
  

                                                
15	
  	
   Bonanni,	
  M.;	
  Marradi,	
  M.;	
  Cardona,	
  F.;	
  Cicchi,	
  S.;	
  Goti,	
  A.	
  Beilstein	
  J.	
  Org.	
  Chem.,	
  2007,	
  

3,	
  44.	
  

N

OH

CH3

R1

O
LDA (3 eq)

I-CH2-CH=CH2

N

OLi

CH2

R1

OLi

N

OH

R1

O

N

OR2

R1

O

BiOCl (0.5 mol%)
AcCl o BzCl,
DCM, 20 min

N

OR2

R1

O

Grubbs-I o
Grubbs-II

Grubbs-I (10 mol%)
DCM, 3 h

25, R1 = OEt, 80%
26, R1 = OMe, 77%

27-3031-34

THF, 2 h

3, R1 = OEt
4, R1 = OMe



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  15	
  

	
  

Tabla	
  3	
  

Entrada R1 R2 
Alilación	
   RCM	
   

Comp.	
   Rto.	
  (%)	
   Comp. Rto.	
  (%) 

1 OEt Ac 27 95 31 80 

2 OMe Ac 28 94 32 77 

3 OEt Bz 29 80 33 77 

4 OMe Bz 30 82 34 76 

	
  

3.2.	
  Síntesis	
  de	
  indoles	
  fusionados	
  lineales	
  a	
  través	
  de	
  un	
  proceso	
  dominó	
  

Michael-­‐Michael	
  	
  

La	
   consideración	
   de	
   nuestra	
   propuesta	
   mecanística	
   para	
   la	
   reacción	
   de	
  

Nenitzescu	
  muticomponente	
  nos	
   llevó	
  a	
  plantear	
   la	
  posibilidad	
  de	
  desviar	
  

la	
   secuencia	
   de	
   reacciones	
   hacia	
   un	
   proceso	
  Michael-­‐Michael.	
   Para	
   ello,	
  

consideramos	
   necesario	
   incrementar	
   la	
   reactividad	
   del	
   doble	
   enlace	
  

quinónico	
  por	
  introducción	
  de	
  un	
  grupo	
  saliente	
  en	
  su	
  posición	
  C-­‐2,	
  para	
  lo	
  

cual	
  decidimos	
  emplear	
  bromobenzoquinona	
  como	
  compuesto	
  de	
  partida.	
  

Este	
  planteamiento	
  se	
  resume	
  en	
  el	
  esquema	
  11.	
  

	
  

	
  
Esquema	
  11	
  	
  

	
  

N

OH

R2R1

O

R3

!"#$%&'

()%*")%

O

O

O

O
N
R1

R2

R3
O

!"#$%&'

!"#$%&'

O

O

Br



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
16	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

Tras	
   el	
   correspondiente	
   trabajo	
   de	
   optimización,	
   se	
   encontraron	
   unas	
  

condiciones	
   adecuadas	
   para	
   lograr	
   la	
   transformación	
   deseada,	
   que	
   se	
  

resumen	
  en	
  el	
  esquema	
  12	
  y	
  la	
  tabla	
  4.	
  	
  

	
  

	
  
Esquema	
  12	
  	
  

Tabla	
  4	
  	
  

Entrada Comp. R1 R2 Rto.	
  (%	
  ) 

1 39 n-­‐Bu OEt 54a 
2 41 n-­‐Bu Me 67 
3 42 CH2-­‐Ph Me 51 
4 43 CH2-­‐CH=CH2 Me 44 
5 44 CH2-­‐C≡CH Me 42 

	
  

3.3.	
  Síntesis	
  de	
  orto-­‐quinonas	
  derivadas	
  del	
  sistema	
  de	
  benzo[g]indol	
  	
  

A	
   causa	
   de	
   la	
   gran	
   importancia	
   biológica	
   de	
   las	
   quinonas,	
   nos	
   pareció	
  

interesante	
   desarrollar	
   una	
   ruta	
   hacia	
   orto-­‐quinonas	
   indólicas	
   basada	
   en	
  

una	
  variación	
  de	
  nuestra	
   reacción	
  de	
  Nenitzescu.	
  Para	
  ello,	
   era	
  necesario	
  

desviar	
  ésta	
  hacia	
  la	
  producción	
  de	
  aductos	
  de	
  Michael	
  oxidados	
  IV,	
  que	
  a	
  

su	
   vez	
   deberían	
   ser	
   precursores	
   de	
   derivados	
   de	
   iminio	
  V	
   que,	
   a	
   su	
   vez,	
  

generarían	
   las	
   quinonas	
   deseadas	
   VI,	
   a	
   las	
   que	
   no	
   habíamos	
   podido	
  

acceder	
  por	
  oxidación	
  de	
  los	
  productos	
  de	
  Nenitzescu	
  (esquema	
  13).	
  

Como	
   etapa	
   inicial	
   para	
   alcanzar	
   nuestro	
   objetivo,	
   encontramos	
   que	
   la	
  

reacción	
  en	
  una	
  mezcla	
  5:1	
  de	
  acetonitrilo	
  y	
  etanol	
  entre	
  aminas	
  primarias,	
  

β-­‐cetoésteres	
   y	
   naftoquinona	
   en	
   presencia	
   de	
   CAN	
   (5	
  %),	
   a	
   temperatura	
  

ambiente	
  y	
  en	
  un	
  matraz	
  expueso	
  al	
  aire	
  para	
  facilitar	
  la	
  etapa	
  de	
  oxidación	
  

39-43
O

O

N
CH3

R2
O

R1

O

O

R1 NH2

H3C

O

OEt

O

CAN (5 mol%)
EtOH, reflujo, 1 h+

Br



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  17	
  

	
  

necesaria	
   para	
   acceder	
   a	
   IV,	
   proporcionaba	
   este	
   compuesto	
   como	
  

producto	
  mayoritario,	
   junto	
  con	
  cantidades	
  variables	
  del	
  producto	
  de	
  tipo	
  

Nenitzescu	
  (esquema	
  14	
  y	
  tabla	
  5).	
  A	
  partir	
  de	
  los	
  compuestos	
  IV	
  aislados,	
  

un	
   simple	
   reflujo	
   en	
   etanol	
   en	
   presencia	
   de	
   CAN	
   proporcionó	
   las	
   orto-­‐

quinonas	
   deseadas,	
   de	
   nuevo	
   acompañadas	
   por	
   cantidades	
   variables	
   del	
  

producto	
  de	
  tipo	
  Nenitzescu	
  (esquema	
  15	
  y	
  tabla	
  6).	
  

	
  

	
  

Esquema	
  13	
  	
  

	
  
Esquema	
  14	
  	
  

	
   	
  

R2

O

OR3

O

R1 NH2
CAN
-H2O R2

NH

OR3

OR1
O

O

OH

O R2HN

OR3

O

R1

Ce(IV)

OH

N
R2

O

OR3

R1

H

HO

OH

N
R2

O

OR3

R1

III (Nenitzescu)

-H2O

II

CAN, reflujo

I

O

O R2HN

OR3

O

R1

O

N
R2

O

OR3

R1
HO

O

N
R2

O

OR3

R1

O

Objetivo

V

IV

Sal de 
Fremy

VI

O

O

R2
O

OR3
O

R1
NH2

!"#$%&$'()*+,$
&-.$!/0!#-123/,$42

O

O R2HN

OR3
O

R1

N

OH

R2R1
OR3

O

IV
III



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
18	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

Tabla	
  5	
  

Entrada Comp. R1 R2 R3 Tiempo,	
  
h 

IV/III	
   IV	
  (%) 

1 40 n-­‐Bu Me Et 1.5 85:15 65 

2 45 n-­‐Bu Me tBu 1 80:20 68 

3 46 CH2-­‐CH=CH2 Me Et 1 75:25 62 

4 47 n-­‐Bu Me Me 1.5 75:25 60 

5 48 n-­‐Bu Me CH2-­‐CH=CH2 1.5 78:22 65 

6 49 n-­‐Pr Me Et 1 70:30 58 

7 50 CH2-­‐Ph Me Et 1.5 65:35 62 

8 51 n-­‐Bu n-­‐Pr Et 1 65:35 60 

	
  

	
  
Esquema	
  15	
  

	
  

	
   	
  

!"#$%&$'()*+

O

O R2NH

OR3

O

R1

N

O

R2R1
OR3

OEtOH, reflujo

O

N

OH

R2R1
OR3

O

IV VI III



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  19	
  

	
  

Tabla	
  6	
  

Entrada Comp. R1 R2 R3 Tiempo,	
  
h VI/III	
   VI	
  (%)b 

1 52 n-­‐Bu Me Et 2 75:25 61 

2 53 n-­‐Bu Me tBu 1 70:25 55 

3 54 CH2-­‐CH=CH2 Me Et 2 85:15 56 

4 55 n-­‐Bu Me Me 0.5 65:35 58 

5 56 n-­‐Bu Me CH2-­‐CH=CH2 1 73:27 55 

6 57 n-­‐Pr Me Et 2 75:25 59 

7 58 CH2-­‐Ph Me Et 2 80:20 57 

8 59 n-­‐Bu n-­‐Pr Et 1 85:15 60 

	
  

3.4.	
  Sintesis	
  multicomponente	
  de	
  areno[a]quinolizinas	
  

Como	
  ya	
  se	
  ha	
  mencionado,	
  nuestro	
  grupo	
  ha	
  desarrollado	
  una	
  reacción	
  en	
  

cuatro	
   componentes	
   que	
   permite	
   la	
   síntesis	
   de	
   1-­‐alquil-­‐6-­‐etoxi-­‐1,4,5,6-­‐

tetrahidropiridinas	
   a	
   partir	
   de	
   aminas	
   primarias,	
   compuestos	
   β-­‐

dicarbonílicos,	
   aldehídos	
  α,β-­‐insaturados	
   y	
   alcoholes	
   primarios.16	
   Uno	
   de	
  

nuestros	
  objetivos	
  era	
  la	
  combinación	
  de	
  esta	
  reacción	
  con	
  una	
  reacción	
  de	
  

Pictet–Spengler,	
   dando	
   lugar	
   a	
   un	
   proceso	
   dominó	
   que	
   permitiera	
   la	
  

preparación	
  directa	
  de	
  areno[a]quinolizinas	
  de	
  interés	
  biológico	
  a	
  partir	
  de	
  

precursores	
   abiertos.	
   Tras	
   ensayar	
   infructuosamente	
   el	
   empleo	
   de	
  

acroleína,	
   llevamos	
   a	
   cabo	
   la	
   reacción	
   entre	
   triptamina,	
   compuestos	
   β-­‐

dicarbonílicos	
   y	
   derivados	
   de	
   cinamaldehído	
   en	
   etanol	
   a	
   reflujo,	
  

accediendo	
   a	
   una	
   amplia	
   serie	
   de	
   derivados	
   de	
   indolo[2,3-­‐a]quinolizina	
  

(esquema	
   17	
   y	
   tabla	
   7).	
   Aunque	
   llevamos	
   a	
   cabo	
   al	
   mayor	
   parte	
   de	
   los	
  

experimentos	
  con	
  acetoacetato	
  de	
  etilo,	
  disponible	
  comercialmente	
  y	
  muy	
  

barato,	
   también	
   demostramos	
   la	
   posibilidad	
   de	
   tener	
   cadenas	
   más	
  

                                                
16	
  	
   Sridharan,	
  V.;	
  Maiti,	
  S.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2009,	
  15,	
  4565.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
20	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

complejas	
  en	
  la	
  posición	
  4	
  del	
  producto	
  final,	
  como	
  por	
  ejemplo	
  en	
  el	
  caso	
  

del	
  compuesto	
  76,	
  procedente	
  de	
  un	
  β-­‐cetoéster	
  obtenido	
  por	
  tratamiento	
  

del	
  dianión	
  del	
  acetoacetato	
  de	
  etilo	
  con	
  bromuro	
  de	
  2,4-­‐hexadien-­‐1-­‐ilo.	
  

	
  

	
  
Esquema	
  17	
  

Tabla	
  7	
  

Entrada	
   Comp.	
   R1	
   R2	
   R3	
   t	
  (h)	
   Rto.	
  (%)	
  

1	
   62	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   1.5	
   86	
  

2	
   63	
   Me	
   OMe	
   Ph	
   1	
   88	
  

3	
   64	
   Me	
   OEt	
  

	
  

1.5	
   86	
  

4	
   65	
   Me	
   OEt	
   4-­‐ClC6H4	
   1.5	
   88	
  

5	
   66	
   Me	
   OEt	
   4-­‐MeOC6H4	
   1.5	
   85	
  

6	
   67	
   Me	
   OEt	
   2-­‐NO2C6H4	
   1.5	
   28	
  

7	
   68	
   Me	
   OEt	
  
	
  

1	
   77	
  

8	
   69	
   Me	
   OEt	
  
	
  

1	
   92	
  

9	
   70	
   Me	
   OEt	
   Me	
   1	
   62	
  

10	
   71	
   Me	
   OEt	
   n-­‐Pr	
   1	
   40	
  

11	
   72	
   Me	
   S-­‐tBu	
   Ph	
   1	
   70	
  

12	
   73	
   Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   1	
   68	
  

13	
   74	
   n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   1	
   50	
  

14	
   75	
   Me	
   Me	
   Ph	
   1.5	
   48	
  

15	
   75	
   Me	
   Me	
   Ph	
   12	
   72	
  

16	
   75	
   Me	
   Me	
   Ph	
   2	
   80a	
  

a	
  En	
  este	
  caso,	
  se	
  empleó	
  un	
  15	
  %	
  de	
  CAN	
  

NH2

R1

O

R2

O

R3 O

N
H

NN
H

R1

O

R2

R3

H

CAN (5 mol%)
 EtOH, reflux

O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  21	
  

	
  

	
  
	
  
La	
   configuración	
   relativa	
   de	
   los	
   estereocentros	
   se	
   dedujo	
   a	
   partir	
   de	
  

estudios	
  de	
  efectos	
  NOE	
  del	
  compuesto	
  69.	
  El	
  producto	
  procede	
  del	
  ataque	
  

del	
   anillo	
  de	
   indol	
   al	
   catión	
  aciliminio	
  por	
   la	
   cara	
  opuesta	
  al	
   sustituyente	
  

naftilo	
  (esquema	
  18).	
  

	
  

	
  
Esquema	
  18	
  

	
  

Investigamos	
   también	
   la	
   aplicación	
   de	
   nuestro	
   método	
   a	
   la	
   síntesis	
   de	
  

derivados	
   de	
   benzo[a]quinolizina,	
   utilizando	
   para	
   ello	
   3,4-­‐

dimetoxifenetilamina	
  como	
  amina	
  de	
  partida.	
  Los	
  productos	
  de	
  reacción	
  se	
  

identificaron	
   como	
   los	
   derivados	
   de	
   dihidropiridina	
   79-­‐84,	
   lo	
   que	
   se	
  

atribuyó	
  a	
  a	
  una	
  menor	
  nucleofilia	
  del	
  anillo	
  aromático.	
  Estos	
  compuestos	
  

NN
H

OEt

O

Me
H

76

NN
H

Me

OEt

O

H

NN
H

Me

OEt

O

NH

N

H

CO2Et

Me

N
H

N

H

H
Me

CO2Et

H

NOE

67



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
22	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

pudieron	
   ciclarse	
   a	
   las	
   correspondientes	
   benzo[a]quinolizinas	
   85-­‐90	
   por	
  

tratamiento	
   con	
   una	
  mezcla	
   1:1	
   de	
  HCl	
   al	
   35%	
   y	
  metanol	
   a	
   temperatura	
  

ambiente	
   (esquema	
   19	
   y	
   tabla	
   8),	
   aunque	
   el	
   éster	
   terc-­‐butílico	
   80	
   fue	
  

inestable	
  en	
  estas	
  condiciones.	
  

 

	
  
Esquema	
  19	
  

	
  

Tabla	
  8	
  	
  

Entrada	
   R1	
   R2	
   R3	
  
Dihidropiridinas	
   Benzo[a]quinolizinas	
  

Comp.	
   Rto.,	
  
%a	
  

Comp.	
   Tiempo,	
  
h	
  

Rto.,	
  
%	
  	
  

1	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   79	
   70	
   85	
   2	
   75	
  

2	
   Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   80	
   72	
   86	
   2	
   0	
  

3	
   Me	
   OEt	
   4-­‐ClC6H4	
   81	
   68	
   87	
   2	
   76	
  

4	
   Me	
   OEt	
   4-­‐MeOC6H4	
   82	
   65	
   88	
   4	
   77	
  

5	
   Me	
   OEt	
   Me	
   83	
   62	
   89	
   8	
   63	
  

6	
   n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   84	
   60	
   90	
   2	
   60	
  

	
  
Finalmente,	
   estudiamos	
   la	
   reducción	
   de	
   nuestros	
   derivados	
   a	
   las	
  

correspondientes	
   indolo[2,3-­‐a]quinolizidinas	
   y	
   benzo[a]quinolizidinas,	
  

utilizando	
   para	
   ello	
   triacetoxiborohidruro	
   de	
   sodio	
   (Na(OAc)3BH,	
   STAB),	
  

MeO

MeO

NH2

R1

O

R2

O

R3 O

CAN (5 mol%), 
EtOH, reflujo, 1 h

N

R3

R1

R2

O

MeO

MeO

HCl/MeOH
(1:1), ta

N

R3

R1

R2

O

MeO

MeO

79-84

85-90

H



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  23	
  

	
  

generado	
   in	
   situ	
   a	
   partir	
   de	
   borohidruro	
   de	
   sodio	
   y	
   ácido	
   acético.17	
   Este	
  

reactivo	
  es	
  un	
  reductor	
  suave	
  en	
  el	
  que	
  el	
  efecto	
  aceptor	
  de	
  los	
  tres	
  grupos	
  

acetoxi	
   estabiliza	
   el	
   enlace	
   B-­‐H18	
   y	
   que	
   es	
   capaz	
   de	
   introducir	
   dos	
  

hidrógenos	
   en	
   disposición	
   cis	
   en	
   dobles	
   enlaces	
   pertenecientes	
   a	
  

carbamatos	
  vinílogos,	
  semejantes	
  a	
  los	
  presentes	
  en	
  nuestros	
  sustratos.19	
  	
  

La	
   reducción	
  de	
   las	
   indolo[2,3-­‐a]quinolizinas	
  por	
  este	
  método	
  dio	
  buenos	
  

rendimientos	
  de	
  los	
  diastereoisómeros	
  I	
  y	
  II,	
  que	
  en	
  general	
  se	
  obtuvieron	
  

en	
   una	
   relación	
   aproximadamente	
   40:60	
   (esquema	
   20	
   y	
   tabla	
   9).	
   Los	
  

productos	
  mayoritarios	
  se	
   identificaron	
  como	
  los	
  derivados	
  todo-­‐cis	
   II,	
  en	
  

los	
  que	
   la	
  reducción	
  tiene	
   lugar	
  por	
   la	
  cara	
  opuesta	
  al	
  sustituyente	
  R3.	
  La	
  

configuración	
  relativa	
  de	
  los	
  diastereoisómeros	
  I	
  y	
  II	
  se	
  estableció	
  a	
  partir	
  

de	
  sus	
  datos	
  espectroscópicos	
  de	
  los	
  compuestos	
  91	
  y	
  92,	
  como	
  se	
  resume	
  

en	
  la	
  figura	
  1.	
  

La	
   reducción	
   de	
   los	
   derivados	
   de	
   benzo[a]quinolizina	
   dio	
   un	
   resultado	
  

similar,	
  proporcionando	
  los	
  derivados	
  de	
  benzo[a]quinolizidina	
   III	
  y	
   IV.	
  De	
  

nuevo,	
   los	
  productos	
  mayoritarios	
  fueron	
  los	
  compuestos	
   IV,	
  procedentes	
  

de	
   la	
   reducción	
   por	
   la	
   cara	
   del	
   doble	
   enlace	
   opuesta	
   al	
   sustituyente	
   R3	
  

(esquema	
  21	
  y	
  tabla	
  10).	
  

	
  

Esquema	
  20	
  

	
   	
  

                                                
17	
  	
   Bartoli,	
  G.;	
  Cimarelli,	
  C.;	
  Marcantoni,	
  E.;	
  Palmieri,	
  G.;	
  Petrini,	
  M.	
   J.	
  Org.	
  Chem.	
  1994,	
  

59,	
  5328.	
  
18	
   Revisiones:	
   (a)	
  Abdel-­‐Magid,	
  A.;	
  Mehrman,	
  S.	
   J.	
  Org.	
  Proc.	
  Res.	
  Devel.	
  2006,	
  10,	
  971.	
  

(b)	
  Gribble,	
  G.	
  W.	
  Chem.	
  Soc.	
  Rev.	
  1998,	
  27,	
  395.	
  
19	
  	
   (a)	
  Bartoli,	
  G.;	
  Cimarelli,	
  C.;	
  Marcantoni,	
  E.;	
  Palmieri,	
  G.;	
  Petrini,	
  M.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  1994,	
  

59,	
  5328.	
  (b)	
  Sridharan,	
  V.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Org.	
  Lett.	
  2008,	
  10,	
  4303.  

NN
H

R1

O

R2

R3

H
NN

H
R1

O

R2

R3

H
NN

H
R1

O

R2

R3

H

NaBH4, 
AcOH, ta

I II



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
24	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

Tabla	
  9	
  

Entrada	
  
Comps.	
  
(I,II)	
  

R1	
   R2	
   R3	
   t	
  (h)	
  
Rto.	
  

(%)	
  
I/II	
  

1	
   91,92	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   2	
   86	
   40:60	
  

2	
   93,94	
   Me	
   OEt	
   4-­‐PhC6H4	
   5	
   85	
   46:54	
  

3	
   95,96	
   Me	
   OEt	
   4-­‐ClC6H4	
   2	
   89	
   40:60	
  

4	
   97,98	
   Me	
   OEt	
   4-­‐MeOC6H4	
   2	
   90	
   39:61	
  

5	
   99,100	
   Me	
   Me	
   Ph	
   3	
   73	
   47:53	
  

6	
   101,102	
   Me	
   OEt	
  
	
  

3	
   80c	
   39:61	
  

7	
   103,104	
   Me	
   S-­‐tBu	
   Ph	
   1.3	
   85	
   39:61	
  

8	
   105,106	
   Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   1.3	
   80	
   48:52	
  

9	
   107,108	
   Me	
   OEt	
  
	
  

72a	
   58c	
   33:57	
  

10	
   109,110	
   Me	
   OEt	
   Me	
   2	
   60c	
   42:58	
  

11	
   111,112	
   Me	
   OEt	
   n-­‐Pr	
   2	
   68c	
   40:60	
  

12	
   113,114	
   n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   36	
   65c	
   35:65	
  

a	
  Se	
  recuperó	
  un	
  18%	
  de	
  compuesto	
  de	
  partida	
  69.	
  b	
  Se	
  recuperó	
  un	
  22%	
  de	
  compuesto	
  de	
  
partida	
  74.	
  

	
  

	
  

Figura	
  1	
  
	
  

O

N
H

N

H

H

H CO2Et

H
Me

H
Ph

212b

4
NOE

Bandas de Bohlmann (!C-H)

91 (trans quinolizidina)

3.79 (dd, J = 11.2 
         y 1.0 Hz)

NN
H

CO2Et

Me
H

NOE

N
H

N

H

H

H H

CO2Et
H

Me
Ph

92 (trans quinolizidina

N
H

N

H

92 (cis quinolizidina)

H Me
CO2EtH

H

      4.86 
(t, J = 2.6 Hz)

NOE

NN
H

CO2Et

Me
H

Ph



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  25	
  

	
  

Esquema	
  21	
  	
  

Tabla	
  10	
  	
  

Entrada	
  
Comps.	
  
(III,IV)	
  

R1	
   R2	
   R3	
   Rto.	
  (%)	
   III/IV	
  	
  

1	
   115,116	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   90	
   38:62	
  

2	
   117,118	
   Me	
   OEt	
   p-­‐ClC6H4	
   92	
   35:65	
  

3	
   119,120	
   Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   82	
   32:68	
  

4	
   121,122	
   n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   78	
   35:65	
  

5	
   123,124	
   Me	
   OEt	
   Me	
   79	
   35:65	
  

	
  

3.5.	
   Síntesis	
   diastereoselectiva	
   de	
   piperidinas	
   basada	
   en	
   una	
   reacción	
  

multicomponente	
  

3.5.1.	
  Síntesis	
  de	
  materiales	
  de	
  partida	
  

Ya	
   se	
   ha	
   mencionado	
   que	
   la	
   reacción	
   entre	
   aminas	
   primarias,	
  

aldehídos α,β-­‐insaturados,	
   compuestos	
   β-­‐dicarbonílicos	
   y	
   alcoholes	
   a	
  

temperatura	
   ambiente	
   proporciona	
   6-­‐alcoxi-­‐1,4,5,6-­‐tetrahidropiridinas.16	
  

Otros	
  miembros	
  de	
  nuestro	
  grupo	
  han	
  transformado	
  estos	
  compuestos	
  en	
  

1,4-­‐dihidropiridinas	
   en	
   condiciones	
   de	
   reflujo	
   en	
   presencia	
   de	
   alúmina	
  

neutra	
  (grado	
  de	
  actividad	
  I)	
  suspendida	
  en	
  acetonitrilo	
  o	
  etanol.20	
  Este	
  	
  

	
  
Esquema	
  22	
  

                                                
20	
   (a)	
  Maiti,	
  S.;	
  Menéndez,	
  J.	
  Synlett	
  2009,	
  2249.	
  (b)	
  Maiti,	
  S.;	
  Sridharan,	
  V.;	
  Menéndez,	
  J.	
  

C.	
  J.	
  Comb.	
  Chem.	
  2010,	
  12,	
  713.	
  

N R1

O

R2

R3

H
N R1

O

R2

R3

H
N R1

O

R2

R3

H

NaBH4, 
AcOH, rt

III IV

MeO

MeO MeO

MeO

MeO

MeO

N

R4

R2
R1

R4

O

O

R3
R2

R3

O

NH2
R1

O

!"#$%&$'()*+$
,-./0$12345(0$6$7

R5
R5



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
26	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

protocolo	
  plantea	
  el	
  problema	
  de	
  separar	
   los	
  productos	
  de	
   la	
  alúmina,	
   lo	
  

que	
  requiere	
  lavados	
  repetidos	
  y	
  en	
  caliente	
  con	
  disolventes	
  polares.	
  En	
  el	
  

presente	
  trabajo	
  (esquema	
  22	
  y	
  tabla	
  11),	
  hemos	
  mejorado	
  este	
  procedi-­‐	
  

Tabla	
  11	
  

Entrada	
   Comp.	
   R1	
   R2	
   R3	
   R4	
   R5	
   Rto.	
  (%)	
  

1	
   79	
  

	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   70	
  

2	
   80	
  

	
  

Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   H	
   72	
  

3	
   125	
  

	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   66	
  

4	
   126	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   66	
  

5	
   84	
  

	
  

n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   H	
   60	
  

6	
   127	
  

	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeC6H4	
   H	
   62	
  

7	
   82	
  

	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   H	
   65	
  

8	
   128	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   H	
   68	
  

9	
   129	
   n-­‐Pr	
   Me	
   O-­‐tBu	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   70	
  
10	
   130	
  

	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   78	
  

11	
   131	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   72	
  
12	
   132	
  

	
  
Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   86	
  

13	
   133	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   o-­‐NO2C6H4	
   H	
   68	
  
14	
   81	
  

	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐ClC6H4	
   H	
   68	
  

15	
   134	
  

	
  

Me	
   OEt	
   Et	
   Me	
   64	
  

16	
   83	
  

	
  

Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   62	
  

17	
   135	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   55	
  
18	
   136	
   n-­‐Pr	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   68	
  
19	
   137	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   65	
  
20	
   138	
  

	
  

Me	
   OEt	
   H	
   Me	
   53	
  

MeO

MeO
MeO

MeO
OMe

OMe

O
MeO

MeO
MeO

MeO
MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO
MeO

MeO
MeO

MeO

MeO

MeO



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  27	
  

	
  

miento	
   de	
   síntesis	
   al	
   descubrir	
   que,	
   para	
   el	
   caso	
   de	
   los	
   derivados	
  

sustituidos	
   en	
   posición	
   4	
   o	
   5,	
   se	
   obtienen	
   buenos	
   rendimientos	
   de	
  

dihidropiridinas	
  simplemente	
  llevando	
  a	
  cabo	
  la	
  reacción	
  multicomponente	
  

en	
   etanol	
   a	
   reflujo.	
   Esta	
   diferencia	
   de	
   comportamiento	
   sugiere	
   que,	
   en	
  

estas	
   nuevas	
   condiciones	
   en	
   las	
   que	
   no	
   se	
   aísla	
   el	
   derivado	
   de	
   6-­‐alcoxi-­‐

1,4,5,6-­‐tetrahidropiridina,	
  la	
  reacción	
  de	
  eliminación	
  tiene	
  lugar	
  sobre	
  otra	
  

especie,	
   probablemente	
   el	
   6-­‐hidroxi	
   derivado	
   que	
   se	
   genera	
   en	
   la	
   etapa	
  

anterior	
  del	
  mecanismo.	
  

Por	
   otra	
   parte,	
   hemos	
   aislado	
   algunas	
   6-­‐alcoxi-­‐1,4,5,6-­‐tetrahidropiridinas	
  

representativas	
  para	
  estudiar	
   también	
  su	
   reducción	
   (esquema	
  23	
  y	
   figura	
  

2).	
  

	
  

	
  

Esquema	
  23	
  

	
  

	
  

Figura	
  2	
  

	
  

NEtO Me

OEt

O

R

NH2
R

CAN (5 mol%), 
CH3CN, rt, 30 min

Me

OEt

O

O
+

! EtOH
rt, 30 min

NEtO Me

OEt

O

Me

NEtO Me

OEt

O

CH2

NEtO Me

OEt

O

CH

NEtO Me

OEt

O

O

NEtO Me

OEt

O

O

Me

Me

144142

139 140
141

NEtO Me

OEt

O

O
143

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
28	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

3.5.2.	
  Síntesis	
  de	
  piperidinas	
  

El	
   tratamiento	
   de	
   los	
   derivados	
   de	
   1,4-­‐dihidropiridina	
   con	
  

triacetoxiborohidruro	
   sódico,	
   generado	
   in	
   situ	
   a	
   partir	
   de	
   borohidruro	
  

sódico	
   y	
   ácido	
   acético,	
   condujo	
   de	
   forma	
   completamente	
  

diastereoselectiva	
  a	
  los	
  derivados	
  de	
  piperidina	
  esperados,	
  que	
  pueden	
  ser	
  

portadores	
  de	
  hasta	
  cinco	
  sustituyentes	
  y	
  una	
  serie	
  de	
  grupos	
  funcionales	
  

(esquema	
  24	
   y	
   tabla	
   12).	
   Los	
   rendimientos	
   fueron	
   satisfactorios,	
   estando	
  

normalmente	
   en	
   el	
   intervalo	
   75-­‐90%.	
   En	
   cambio,	
   el	
   método	
   falló	
   para	
  

derivados	
   de	
   1,4-­‐dhihidropiridina	
   para	
   los	
   que	
   ambos	
   dobles	
   enlaces	
  

estaban	
   incluidos	
   en	
   subestructuras	
   de	
   carbamato	
   o	
   amida	
   viníloga	
  

(esquema	
   25).	
   Este	
   comportamiento	
   sugiere	
   que	
   es	
   necesario	
   un	
   paso	
  

inicial	
  de	
  protonación,	
  que	
  en	
  estos	
  sustratos	
  no	
  es	
  posible	
  a	
  causa	
  de	
   la	
  

baja	
  densidad	
  electrónica	
  de	
  su	
  nitrógeno.	
  

	
  

	
  

Esquema	
  24	
  	
  

	
  
Esquema	
  25	
  	
  

N

R4

R2

R1

O

R3
NaBH4 (6 eq), 
AcOH, ta, 2h R5

N

R4

R2

R1

O

R3R5

N
H

CH3

OEt

O

EtO

O

H3C

N
H

CH3

OEt

OO

N
H

CH3

OEt

O

EtO

O

H3C

NaBH4 (6 eq),
AcOH, ta, 2h

N
H

CH3

OEt

OONaBH4 (6 eq),
AcOH, ta, 2h

165



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  29	
  

	
  

Tabla	
  12	
  

Entrada	
   Comp.	
   R1	
   R2	
   R3	
   R4	
   R5	
   Rto.	
  (%)	
  

1	
   145	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   88	
  

2	
   146	
  
	
  

n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   H	
   79	
  

3	
   147	
  
	
  

Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   H	
   84	
  

4	
   148	
  

	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   78	
  

5	
   149	
   	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   92	
  

6	
   150	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeC6H4	
   H	
   78	
  

7	
   151	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   H	
   71	
  

8	
   152	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   H	
   68	
  

9	
   153	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐ClC6H4	
   H	
   90	
  

10	
   154	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   78	
  

11	
   155	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   87	
  

12	
   156	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   86	
  

13	
   157	
   n-­‐Pr	
   Me	
   O-­‐tBu	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   82	
  

14	
   158	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   o-­‐NO2C6H4	
   H	
   79	
  

15	
   159	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Et	
   Me	
   62	
  

16	
   160	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   75	
  

17	
   161	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   77	
  

18	
   162	
  
	
  

Me	
   OEt	
   H	
   Me	
   67	
  

19	
   163	
   n-­‐Pr	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   72	
  

20	
   164	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   76	
  

MeO

MeO
MeO

MeO
MeO

MeO
OMe

OMe

O
MeO

MeO
MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO
MeO

MeO

MeO

MeO



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
30	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

La	
   reducción	
   de	
   los	
   derivados	
   de	
   6-­‐alcoxi-­‐1,4,5,6-­‐tetrahidropiridina	
   dio	
  

resultados	
  muy	
  similares	
  a	
  la	
  de	
  los	
  derivados	
  de	
  dihidropiridina	
  (esquema	
  

26	
  y	
  tabla	
  13).	
  

	
  

	
  
Esquema	
  26	
  	
  

	
  
Tabla	
  13	
  	
  

Entrada	
   Comp.	
   R1	
   R4	
   R5	
   Rto.	
  (%)	
  

1	
   166	
   CH2=CH-­‐CH2-­‐	
   H	
   H	
   78	
  

2	
   167	
   HC≡C-­‐CH2-­‐	
   H	
   H	
   75	
  

3	
   168	
  
	
  

H	
   Me	
   82	
  

4	
   169	
  
	
  

Et	
   Me	
   71	
  

5	
   170	
  
	
  

H	
   H	
   90	
  

6	
   171	
   n-­‐Bu-­‐	
   H	
   H	
   80	
  

	
  

El	
   estudio	
   estereoquímico	
   de	
   las	
   piperidinas	
   se	
   llevó	
   a	
   cabo	
   en	
   el	
  

compuesto	
  169,	
  y	
  se	
  basa	
  en	
  los	
  experimentos	
  NOE	
  resumidos	
  en	
  la	
  figura	
  

3,	
  que	
  indican	
  una	
  configuración	
  relativa	
  todo-­‐cis	
  para	
  los	
  sustituyentes	
  en	
  

C-­‐2,	
  C-­‐3	
  y	
  C-­‐4,	
  mientras	
  que	
  el	
  de	
  C-­‐5	
  es	
  trans	
  respecto	
  a	
  los	
  otros.	
  De	
  esta	
  	
  

	
  

	
  
Figura	
  3	
  

N

R4

Me
R1

O

OEtR5

N

R4

Me
R1

O

OEtR5

EtO

NaBH4 (6 eq), 
AcOH, ta, 2h

O

O

O

H

N

H3C

CH3
1 2

34
5
6

H3C

O

O

CH3

O 2.38-2.45 
(m, 1H) 2.69 

(t, J = 4.0 Hz)

0.95-1.00 
(m, 1H)

2.26-2.36 
(m, 1H)

1

2 3
4

56N CH3

HH CH3

O O O

H3C

H3C
H

!"#
H

N CH3

HH CH3

O O O

H3C

H3C

H
!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  31	
  

	
  

forma,	
  todos	
  los	
  sustituyentes	
  son	
  ecuatoriales	
  excepto	
  el	
  grupo	
  éster	
  de	
  la	
  

posición	
  C-­‐3,	
  que	
  es	
  axial.	
  

En	
   cuanto	
   al	
   mecanismo	
   de	
   la	
   reducción	
   de	
   las	
   dihidropiridinas,	
  

proponemos	
  que	
   se	
   inicia	
  mediante	
   la	
  protonación	
  del	
   doble	
  enlace	
  más	
  

nucleófilo	
   (C5-­‐C6),	
  que	
  tiene	
   lugar	
  de	
  modo	
  que	
  R4	
  y	
  R5	
   terminan	
  en	
  una	
  

disposición	
   trans	
   diecuatorial.	
   En	
   las	
   reacciones	
   que	
   parten	
   de	
   6-­‐alcoxi-­‐

1,4,5,6-­‐tetrahidropiridinas,	
   se	
   llega	
   al	
   mismo	
   intermedio	
   (I)	
   por	
  

protonación	
   del	
   grupo	
   6-­‐etoxi	
   y	
   pérdida	
   de	
   una	
   molécula	
   de	
   etanol.	
   La	
  

reducción	
   del	
   grupo	
   iminio	
   de	
   I	
   por	
   el	
   donador	
   de	
   hidruro	
   conduce	
   a	
   II	
  

(esquema	
  27).	
  

	
  

	
  
Esquema	
  27	
  

	
  

En	
   etapas	
   posteriores,	
   tiene	
   lugar	
   la	
   reducción	
   del	
   doble	
   enlace	
   C=C	
   del	
  

grupo	
   carbamato	
   vinílogo	
   de	
   II.	
   El	
   reactivo	
   empleado	
   da	
   lugar	
   a	
  

reducciones	
  cis,	
   a	
   través	
  del	
  mecanismo	
   indicado	
  en	
  en	
  esquema	
  28	
  que	
  

supone	
   una	
   coordinación	
   inicial	
   del	
   oxígeno	
   carbonílico	
   del	
   éster	
   (III),	
  

seguida	
  de	
  transferencia	
  intramolecular	
  de	
  hidruro	
  para	
  dar	
  IV.	
  En	
  el	
  paso	
  

final,	
  el	
  enolato	
  de	
  boro	
  es	
  protonado	
  ecuatorialmente	
  por	
  una	
  molécula	
  

de	
  ácido	
  acético	
  y	
  se	
  pierde	
  triacetato	
  de	
  boro.	
  	
  

N
R1

R4

R2

R3

O

EtO

R5

N
R1

R4

R2

R3

O
R5 H+

N
R1

R4

R2

R3

O
R5

+

H+

N
R1

R4

R2

R3

O

EtO

R5

H

+

- EtOH

BAcO
AcO

H
AcO N

R1

R4

R2

R3

O
R5

I II



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
32	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

	
  
Esquema	
  28	
  

	
  

También	
  investigamos	
  la	
  integridad	
  de	
  los	
  estereocentros	
  en	
  el	
  curso	
  de	
  la	
  

reducción	
   con	
   el	
   triacetoxiborohidruro	
   sódico.	
   Para	
   ello,	
   preparamos	
  dos	
  

dihidropiridinas	
  quirales	
  utilizando	
  un	
  método	
  bibliográfico21	
  basado	
  en	
  la	
  

reacción	
  entre	
  β-­‐enaminonas	
   y	
  derivados	
  de	
   cinamaldehído	
  en	
  presencia	
  

del	
   catalizador	
   de	
   Hayashi-­‐Jørgensen.	
   Los	
   compuestos	
   172	
   y	
   173	
   se	
  

obtuvieron	
   con	
  un	
  exceso	
  enantiomérico	
  del	
   89	
   y	
   83%,	
   respectivamente.	
  

Tras	
   su	
   reducción	
   resultaron	
   las	
  piperidinas	
  174	
   and	
  175,	
   que	
   se	
  aislaron	
  

con	
  excesos	
  enantioméricos	
  del	
  84%	
  y	
  83%	
  ee,	
  respectivamente	
  (esquema	
  

29).	
  Concluimos,	
  por	
  tanto,	
  que	
  nuestro	
  método	
  de	
  reducción	
  no	
  afecta	
  de	
  

forma	
  significativa	
  a	
  la	
  integridad	
  de	
  los	
  estereocentros.	
  

	
  

                                                
21	
   Noole,	
  A.;	
  Borissova,	
  M.;	
  Lopp,	
  M.;	
  Kanger,	
  T.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2011,	
  76,	
  1538.	
  

B(OAc)3

B OAc
OAc

H
OAc

Na

NaOAc
N
R1

R4

R2
R3

O
R5

II

N

H B
O

R5
R4

R1

R3
R2

OAc
OAc

N BOR5
R4

R1

R3

R2
OAc

OAc
H

AcOH

NR5
R4

R1
R2

H

O R3

H

lll

lV

H
O

BO
Ac

OAc

OAcR3

NR5
R4

R1
R2

H



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  33	
  

	
  

	
  
Esquema	
  29	
  	
  

	
  

	
   	
  

O

NO2

H3C

NH

OEt

OR

Cat* (20 mol%)
PhCO2H (20 mol%)

Tolueno, ta

Cat* = N
H

Ar

Ar
OTMS

Ar = 3,5-(CF3)2-C6H3

NaBH4 (6 eq)
AcOH, ta, 2h

N
R

CH3

OEt

O

NO2

Compuesto R Rto., % ee, %

174 85 84

175 74 83

N
R

CH3

OEt

O

NO2

Compuesto R Rto.% ee, %

172 70 89

173 62 83

Bn

n-Pr

Bn

n-Pr

+



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
34	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

4.	
  CONCLUSIONES	
  

1. La	
  reacción	
  entre	
  naftoquinona,	
  compuestos	
  β-­‐dicarbonílicos	
  y	
  aminas	
  

primarias	
   en	
   etanol	
   a	
   reflujo	
   en	
   presencia	
   de	
   nitrato	
   cérico	
   amónico	
  

(CAN)	
   como	
   ácido	
   de	
   Lewis	
   proporciona	
   derivados	
   de	
   5-­‐

hidroxibenzo[g]indol,	
   en	
   una	
   versión	
  multicomponente	
   de	
   la	
   síntesis	
  

de	
   indoles	
   de	
   Nenitzescu.	
   Una	
   reacción	
   similar	
   a	
   partir	
   de	
  

benzoquinona	
  conduce	
  a	
  derivados	
  de	
  5-­‐hidroxiindol.	
  Estas	
  reacciones	
  

de	
   Nenitzescu	
   multicomponentes	
   catalizadas	
   por	
   ácidos	
   de	
   Lewis	
  

transcurren	
  por	
  un	
  mecanismo	
  diferente	
  de	
  la	
  reacción	
  estándar.	
  

	
  

	
  
	
  

2. Productos	
   de	
   Nenitzescu	
   adecuadamente	
   sustituidos	
   sirven	
   de	
  

materiales	
  de	
  partida	
  para	
  reacciones	
  de	
  metátesis	
  por	
  cierre	
  de	
  anillo	
  

generadoras	
  de	
  diversidad	
  y	
  complejidad	
  molecular,	
  por	
  aplicación	
  del	
  

método	
  build-­‐couple-­‐pair.	
  

	
  

	
  
	
  

3. La	
   sustitución	
   de	
   la	
   naftoquinona	
   por	
   2-­‐bromonaftoquinona	
   en	
   la	
  

reacción	
  de	
  Nenitzescu	
  desvía	
  el	
  curso	
  de	
  la	
  reacción	
  hacia	
  un	
  proceso	
  

O

O

R2

O

R3

O
R1 NH2

N

OH

R2

R3

O

R1

CAN (5%), 
EtOH, reflujo

Enlaces creados

N

OR2

R1

O

N

OR2

R1

O
Grubbs-I (10 mol%)

DCM, ta, 3 h



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  35	
  

	
  

dominó	
   de	
   tipo	
  Michael-­‐Michael,	
   que	
   conduce	
   sistemas	
   lineales	
   con	
  

estructura	
  de	
  benzo[f]indol-­‐4,9-­‐diona.	
  

	
  

	
  
	
  

4. Una	
   ligera	
  modificación	
  de	
   las	
   condiciones	
  de	
   reacción	
  naftoquinona,	
  

compuestos	
   β-­‐dicarbonílicos	
   y	
   aminas	
   primarias,	
   consistente	
   en	
   el	
  

empleo	
   de	
   temperatura	
   ambiente,	
   permite	
   la	
   preparación	
   de	
   β-­‐

enaminonas	
   con	
   una	
   molécula	
   de	
   quinona	
   en	
   posición	
   α .	
   Estos	
  

compuestos	
  son	
  materiales	
  de	
  partida	
  adecuados	
  para	
  la	
  obtención	
  de	
  

orto-­‐quinonas	
  tricíclicas	
  derivadas	
  del	
  sistema	
  de	
  benzo[g]indol.	
  	
  

	
  

	
  

	
  

5. La	
   combinación	
   de	
   una	
   síntesis	
   multicomponente	
   de	
   6-­‐etoxi-­‐1,4,5,6-­‐

tetrahidropiridinas	
  previamente	
  desarrollada	
  por	
  nuestro	
  grupo	
  con	
  la	
  

reacción	
   de	
   Pictet-­‐Spengler	
   condujo	
   al	
   desarrollo	
   de	
   un	
   método	
  

diastereoselectivo	
   de	
   síntesis	
   de	
   areno[a]quinolizinas	
   a	
   partir	
   de	
  

ariletilaminas,	
   compuestos	
   β-­‐dicarbonílicos	
   y	
   aldehídos	
   α,β-­‐

insaturados,	
  que	
  implica	
  la	
  generación	
  de	
  dos	
  anillos,	
  dos	
  enlaces	
  C-­‐C	
  y	
  

dos	
  enlaces	
  C-­‐N	
  en	
  una	
  sola	
  operación	
  sintética.	
  

O

O

R2

O

R3

O
R1 NH2

Br
O

O
N
R1

R2

R3O
CAN (5-15%), 
EtOH, reflujo

Enlaces creados

O

O

R2

O

OR3

O

R1
NH2

O

O R2HN

OR3

O

R1

N

O

R2R1
OR3

O
OCAN (5%), 

CH3CN-EtOH, ta
CAN (5%), 

EtOH, reflujo

Enlaces creados



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
36	
   	
  Resumen	
  en	
  español	
  

	
  

	
  

	
  

6. Una	
   modificación	
   sencilla	
   de	
   la	
   reacción	
   multicomponente	
  

previamente	
  mencionada	
  permite	
  la	
  preparación	
  de	
  dihidropiridinas	
  a	
  

partir	
   de	
   aminas	
   primarias,	
   compuestos	
   β-­‐dicarbonílicos	
   y	
   aldehídos	
  

α,β-­‐insaturados.	
  Su	
  reducción	
  con	
  triacetoxiborohidruro	
  sódico	
  (STAB)	
  

permitió	
   la	
   preparación	
   de	
   piperidinas	
   polisustituidas	
   con	
   total	
  

diastereoselección.	
  También	
   fue	
  posible	
   la	
   reducción	
  de	
  derivados	
  de	
  

6-­‐etoxi-­‐1,4,5,6-­‐tetrahidropiridina	
  por	
  el	
  mismo	
  método.	
  	
  

	
  

	
  

	
  

7. Un	
   estudio	
   preliminar	
   ha	
   demostrado	
   la	
   posibilidad	
   de	
   preparar	
  

piperidinas	
  quirales	
  por	
  medio	
  de	
  la	
  reacción	
  con	
  triacetoxiborohidruro	
  

sódico.	
  

	
  

N

R3

R1

O

R2
N R1

O

R2

R3

Ar
Ar

N R1

O

R2

R3

Ar

EtONH2
Ar

R1

O

R2

O
R3 O

CAN, EtOH, 
reflujo++

Enlaces creados

N

R4

R2

R1

R4

O

O

R3
R2

R3

O

NH2
R1

O

CAN (5 mol%) 
EtOH, reflujo, 1 h

R5

R5

N

R4

R2

R1

O

R3
NaBH4 (6 eq), 
AcOH, ta, 2h R5

Enlaces creados



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Resumen	
  en	
  español	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  37	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

O

NO2

H3C

NH

OEt

OR
Cat* (20 mol%)

PhCO2H (20 mol%)
Tolueno, rt

Cat* = N
H

Ar

Ar
OTMS

Ar = 3,5-(CF3)2-C6H3
NaBH4 (6 eq)
AcOH, ta, 2h

N
R

CH3

OEt

O

NO2

N
R

CH3

OEt

O

NO2

+

Enlaces creados



	
  

	
  

	
  



	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

1.	
  Introduction	
  

 

 



	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  41	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

1.1.	
  MULTICOMPONENT	
  REACTIONS	
  AND	
  THEIR	
  CURRENT	
  RELEVANCE	
  

Modern	
   requirements	
   for	
   a	
   new	
   synthetic	
   method	
   go	
   far	
   beyond	
   the	
  

traditional	
  chemo-­‐,	
  regio-­‐	
  and	
  stereoselectivity,	
  and	
  can	
  be	
  summarized	
  as:	
  

1.-­‐	
  Ability	
  to	
  generate	
  high	
  molecular	
  diversity	
  and	
  complexity.	
  	
  

2.-­‐	
  Use	
  of	
  simple	
  and	
  readily	
  available	
  starting	
  materials.	
  

3.-­‐	
  Experimental	
  simplicity,	
  leading	
  to	
  the	
  possibility	
  of	
  automation.	
  	
  

4.-­‐	
   Low	
   environmental	
   impact	
   (use	
   of	
   environmentally	
   friendly	
  

solvents,	
  atom	
  economy,	
  low	
  use	
  of	
  energy).	
  	
  	
  

The	
   first	
   of	
   these	
   requirements	
   emerges	
   as	
   particularly	
   important,	
   and	
  

creation	
   of	
   molecular	
   diversity	
   and	
   complexity	
   from	
   simple	
   and	
   readily	
  

available	
   substrates	
   is	
   one	
   of	
   the	
   major	
   current	
   challenges	
   of	
   organic	
  

synthesis.22	
   The	
   length	
   of	
   a	
   synthetic	
   route	
   depends	
   on	
   the	
   molecular	
  

complexity	
  generated	
  in	
  each	
  step	
  and	
  is	
  in	
  turn	
  related	
  to	
  the	
  number	
  of	
  

bonds	
  created,	
  which	
  can	
  be	
  expressed	
  by	
  a	
  parameter	
  called	
  BFE	
  (Bond-­‐

                                                
22	
  	
   Some	
   reviews	
   on	
   diversity-­‐oriented	
   organic	
   synthesis:	
   (a)	
   Schreiber,	
   S.	
   L.	
   Science	
  

2000,	
  287,	
  1964.	
  (b)	
  Spring,	
  D.	
  R.	
  Org.	
  Biomol.	
  Chem.	
  2003,	
  1,	
  3867.	
  (c)	
  Burke,	
  M.	
  D.; 
Berger, E.	
  M.;	
  Schreiber,	
  M.	
  L.	
  Science	
  2003,	
  302,	
  5645.	
  (d)	
  Burke,	
  M.	
  D.;	
  Schreiber,	
  S.	
  
L.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  2004,	
  43,	
  46	
  (e)	
  Tan,	
  D.	
  S.	
  Nature	
  Chem.	
  Biol.	
  2005,	
  1,	
  74.	
  (f)	
  
Wessjohann,	
   L.	
   A.;	
   Ruijter,	
   E.	
   Top.	
   Curr.	
   Chem.	
   2005,	
   243,	
   137.	
   (g)	
   Spandl,	
   R.	
   J.;	
  
Bender,	
  A.;	
  Spring,	
  D.	
  R.	
  Org.	
  Biomol.	
  Chem.,	
  2008,	
  6,	
  1149.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
42	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  1.	
  Introduction	
  

	
  

Forming	
  Economy).23	
  Therefore,	
   the	
  development	
  of	
  processes	
  that	
  allow	
  

the	
  creation	
  of	
  several	
  bonds	
  in	
  a	
  single	
  operation	
  has	
  become	
  one	
  of	
  the	
  

more	
  attractive	
  goals	
  of	
  organic	
  synthesis.24	
  Multicomponent	
  reactions	
  are	
  

one	
  of	
  the	
  most	
  promising	
  technologies	
  towards	
  achieving	
  this	
  end.	
  

	
  

Multicomponent	
   reactions	
  can	
  be	
  defined	
  as	
  convergent	
   reactions	
  where	
  

three	
  or	
  more	
  reagents	
  are	
  combined	
  in	
  such	
  a	
  way	
  that	
  the	
  final	
  product	
  

retains	
  significant	
  portions	
  of	
  all	
  starting	
  materials.25,26,27	
  Ideally,	
  they	
  allow	
  

the	
   simultaneous	
   addition	
   of	
   all	
   reagents,	
   which	
   then	
   combine	
   orderly	
  

                                                
23	
  	
   Dömling,	
  A.	
  Multicomponent	
  Reactions-­‐Superior	
  Chemistry	
  Technology	
   for	
   the	
  New	
  

Millenium.	
   Organic	
   Chemistry	
   Highlights	
   2005,	
   5-­‐April.	
   http://www.organic-­‐
chemistry.org/Highlights/2005/	
  05April.shtm.	
  

24	
   (a)	
   For	
   a	
   review	
   of	
   multibond	
   forming	
   reactions	
   as	
   a	
   pathway	
   towards	
   eco-­‐
compatible	
   chemistry,	
   see:	
   Coquerel,	
   Y.;	
   Boddaert,	
   T.;	
   Presset,	
   M.;	
   Mailhol	
   D.;	
  
Rodriguez,	
   J.;	
   Ideas	
   in	
   Chemistry	
   and	
   Molecular	
   Sciences,	
   in	
   Advances	
   in	
   synthetic	
  
chemistry,	
  ed.	
  B.	
  Pignataro,	
  Wiley-­‐VCH,	
  Weinheim,	
  vol.	
  1,	
  chapter	
  9,	
  2010.	
   (b)	
  For	
  a	
  
Special	
  Issue	
  on	
  this	
  topic,	
  see:	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  (ed.),	
  Curr.	
  Org.	
  Chem.	
  2013,	
  17,	
  issue	
  
18.	
  

25	
   For	
   a	
   monograph	
   on	
   multicomponent	
   reactions,	
   see:	
   Zhu,	
   J.;	
   Bienaymé,	
   H.	
   (eds.),	
  
Multicomponent	
  Reactions.	
  Wiley-­‐VCH,	
  2005.	
  	
  

26	
   Some	
   general	
   reviews	
   on	
  multicomponent	
   reactions,	
  with	
   special	
   emphasis	
   on	
   the	
  
use	
  of	
  isonitriles	
  in	
  (a-­‐c,	
  g):	
  (a)	
  Dömling,	
  A.;	
  Ugi,	
  I.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  Engl.	
  2000,	
  
39,	
  3168.	
  (b)	
  Ugi,	
  A.	
  Pure	
  Appl.	
  Chem.	
  2001,	
  73,	
  187.	
  (c)	
  Ugi,	
  A.	
  Molecules	
  2003,	
  8,	
  53.	
  
(d)	
  Orru,	
   R.	
   V.	
  A.;	
   de	
  Greef,	
  M.	
  Synthesis	
  2003,	
   1471.	
   (e)	
   Zhu,	
   J.	
  Eur.	
   J.	
  Org.	
   Chem.	
  
2003,	
  1133.	
  (f)	
  Tejedor,	
  D.;	
  González-­‐Cruz,	
  D.;	
  Santos-­‐Expósito,	
  A.;	
  Marrero-­‐Tellado,	
  J.	
  
J.;	
  de	
  Armas,	
  P.;	
  García-­‐Tellado,	
  F.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2005,	
  11,	
  3502.	
  (g)	
  Dömling,	
  A.	
  Chem.	
  
Rev.	
   2006,	
   106,	
   17.	
   (h)	
   Liéby-­‐Muller,	
   F.;	
   Simon,	
   C.;	
   Constantieux,	
   T.;	
   Rodriguez,	
   J.	
  
QSAR	
  Comb.	
  Sci.	
  2006,	
  25,	
  432.	
  (i)	
  Guo,	
  H.;	
  Ma,	
  J.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  2006,	
  45,	
  354	
  
(k)	
  Tejedor,	
  D.;	
  García-­‐Tellado,	
  F.	
  Chem.	
  Soc.	
  Rev.	
  2007,	
  36,	
  484.	
  (j)	
  Touré,	
  B.	
  B.;	
  Hall,	
  
D.	
  G.	
  Chem.	
  Rev.	
  2009,	
  109,	
   4439.	
   (k)	
   Sunderhaus,	
   J.	
  D.;	
  Martin,	
   S.	
   F.	
  Chem.	
  Eur.	
   J.	
  
2009,	
  15,	
  1300.	
  (l)	
  Eckert,	
  H.;	
  Molecules	
  2012,	
  17,	
  1074.	
  (m)	
  Singh,	
  M.S.;	
  Chowdhury,	
  
S.	
  RSC	
  Adv.	
  2012,	
  2,	
  4547.	
  

27	
   Reviews	
  on	
  asymmetric	
  multicomponent	
  reactions:	
  (a)	
  Ramón,	
  D.	
  J.;	
  Yus,	
  M.	
  Angew.	
  
Chem.	
   Int.	
   Ed.	
  2005,	
  44,	
   1602.	
   (b)	
   Guillena,	
   G.;	
   Ramón,	
   D.	
   J.;	
   Yus,	
  M.	
  Tetrahedron:	
  
Asymmetry	
  2007,	
  18,	
  693.	
  (c)	
  Bonne,	
  D.;	
  Coquerel,	
  Y.;	
  Constantieux,	
  T.;	
  Rodriguez,	
  J.	
  
Tetrahedron:	
  Asymmetry	
  2010,	
  21,	
   1085.	
   (d)	
  Bonne,	
  D.;	
  Coquerel,	
   Y.;	
   Constantieux,	
  
T.;	
  Rodriguez,	
   J.	
   en	
  Targets	
   in	
  Heterocyclic	
   Systems	
   -­‐	
  Chemistry	
  and	
  Properties,	
  Vol.	
  
15,	
  Eds.:	
  Attanasi,	
  O.	
  A.;	
  Spinelli,	
  D.	
  Societá	
  Chimica	
  Italiana,	
  Roma,	
  2011,	
  p.	
  140.	
  (e)	
  
Yu,	
  J.;	
  Shit,	
  F.;	
  Gong,	
  L.	
  Z.	
  Acc.	
  Chem.	
  Res.	
  2011,	
  44,	
  1156.	
  (f)	
  de	
  Graaff,	
  C.;	
  Ruijter	
  E.;	
  
Orru,	
  R.	
  V.	
  A.	
  Chem.	
  Soc.	
  Rev.	
  2012,	
  41,	
  3969. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  43	
  

	
  

under	
  the	
  same	
  reaction	
  conditions	
  to	
  afford	
  the	
  final	
  products.	
  However,	
  

in	
   order	
   to	
   avoid	
   side	
   reactions,	
   very	
   often	
   it	
   is	
   necessary	
   to	
   add	
   the	
  

reagents	
  consecutively,	
  and	
  in	
  these	
  cases	
  they	
  are	
  described	
  as	
  sequential	
  

multicomponent	
  reactions.	
  Multicomponent	
  reactions	
  have	
  a	
  long	
  history,	
  

and	
   indeed	
   some	
   of	
   them,	
   such	
   as	
   the	
   classical	
   Strecker,	
   Hantzsch	
   and	
  

Biginelli	
   reactions	
   were	
   discovered	
   during	
   the	
   second	
   half	
   of	
   the	
   XIX	
  

century	
  (Scheme	
  1.1).	
  	
  

	
  

	
  

Scheme	
  1.1.	
  The	
  first	
  three	
  multicomponent	
  reactions	
  described	
  in	
  the	
  literature	
  

	
  

Multicomponent	
  reactions	
  have	
  recently	
  experienced	
  an	
  explosive	
  growth	
  

prompted	
   by	
   their	
   key	
   role	
   in	
   pharmaceutical	
   research,	
   especially	
   in	
   the	
  

fields	
   of	
   combinatorial	
   and	
   diversity-­‐oriented	
   synthesis,	
   since	
   they	
   are	
  

perfectly	
  suited	
  for	
  the	
  creation	
  of	
  libraries	
  with	
  a	
  high	
  degree	
  of	
  structural	
  

OH3C

EtO2C
NH2

ZH2N N
H

NH

ZH3C

EtO2C

R

R1 R2

O
Strecker reaction (1850)

+ KCN +
R1 R2
NC NH-R3

Biginelli reaction (1891)

Hantzsch dihydropyridine synthesis (1881)

N
H

H3C CH3

CO2RRO2C

RR

CHO

H3C

RO2C

O CH3

CO2R

O
NH3

R

CHO

R3-NH2



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
44	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  1.	
  Introduction	
  

	
  

diversity.28	
   As	
   a	
   consequence,	
   the	
   development	
   of	
   new	
  multicomponent	
  

reactions	
  is	
  a	
  significant	
  part	
  of	
  the	
  research	
  work	
  currently	
  carried	
  out	
  in	
  

pharmaceutical	
  companies.29	
  

The	
  best	
  studied	
  multicompoment	
  reactions	
  are	
  those	
  involving	
  the	
  use	
  of	
  

isonitriles	
   as	
   one	
   of	
   the	
   components,	
   the	
   so-­‐called	
   IMCRs	
   (isocyanide-­‐

based	
   multicomponent	
   reactions).4a-­‐c,g	
   They	
   are	
   particularly	
   versatile	
  

because	
   of	
   the	
   special	
   reactivity	
   of	
   the	
   isonitrile	
   group,	
   which	
   bears	
   a	
  

carbon	
  atom	
  that	
  can	
  behave	
  as	
  a	
  nucleophile	
  and	
  an	
  electrophile	
  and	
  also	
  

take	
   part	
   in	
   radical	
   reactions,	
   confers	
   acidity	
   to	
   its	
   α	
   protons	
   and	
   has	
  

affinity	
   for	
  many	
  metals.	
  Most	
   IMCRs	
  are	
   focused	
  on	
   the	
   construction	
  of	
  

peptide-­‐like	
   structures	
   and	
   can	
   be	
   referred	
   to	
   two	
   classical	
   reactions	
  

described	
  by	
  Paserini	
  and	
  Ugi,	
  shown	
  in	
  Scheme	
  1.2.	
  	
  

	
  

	
  
Scheme	
  1.2.	
  The	
  two	
  classical	
  isocyanide-­‐based	
  multicomponent	
  reactions	
  

	
  

                                                
28	
  Review	
   on	
   the	
   impact	
   of	
   molecular	
   complexity	
   on	
   the	
   discovery	
   of	
   new	
   lead	
  

compounds	
  in	
  drug	
  research:	
  Hann,	
  M.	
  M.;	
  Leach,	
  A.	
  R.	
  J.	
  Chem.	
  Inf.	
  Comput.	
  Sci.	
  2001,	
  
41,	
  856.	
  

29	
  Reviews	
  on	
  the	
  applications	
  of	
  multicomponent	
  reactions	
  in	
  drug	
  discovery:	
  (a)	
  Tietze,	
  
L.	
  F.;	
  Modi,	
  A.	
  Med.	
  Res.	
  Rev.	
  2000,	
  20,	
  304.	
   (b)	
  Weber,	
   L.	
  Curr.	
  Med.	
  Chem.	
  2002,	
  9,	
  
2085.	
   (c)	
  Hulme,	
  C.;	
  Gore,	
  V.	
   Curr.	
  Med.	
  Chem.	
  2003,	
  10,	
   51.	
   (d)	
  Ulaczyk-­‐Lesanko,	
  A.;	
  
Hall,	
  D.	
  G.	
  Curr.	
  Opin.	
  Chem.	
  Biol.	
  2005,	
  9,	
  266.	
  (e)	
  Slobbe,	
  P.;	
  Ruijter	
  E.;	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.	
  
Med.	
  Chem.	
  Commun.	
  2012,	
  3,	
  1189.	
   (f)	
  Dömling,	
  A.;	
  Wang,	
  W.;	
  Wang,	
  K.	
  Chem.	
  Rev.	
  
2012,	
  112,	
  3083.	
  (g)	
  Ruijter	
  E.;	
  Orru,	
  R.	
  V.	
  A.	
  Drug	
  Discov.	
  Today:	
  Technol.	
  2013,	
  10,	
  15-­‐
20.	
  

Paserini reaction (1921)

R1 R2

O
+

R3 OH2

O
+

R3 O N
O R1 R2

O

R4

H

Ugi reaction (1959)

R1 H

O

R2
NH2+ +

R3 OH

O
+ R3 N N

O

R2

R1

O

R4

H

N
C

R4

N
C

R4



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  45	
  

	
  

Bearing	
  in	
  mind	
  that	
  more	
  than	
  60%	
  of	
  drug	
  molecules	
  are	
  heterocycles,	
  it	
  

is	
  surprising	
  that	
  multicomponent	
  reactions	
  leading	
  directly	
  to	
  heterocyclic	
  

frameworks	
   have	
   not	
   received	
   closer	
   attention.30	
   In	
   this	
   context,	
   the	
  

present	
  thesis	
  deals	
  with	
  the	
  application	
  of	
  multicomponent	
  strategies	
  to	
  

the	
  synthesis	
  of	
  functionalized	
  polyheterocyclic	
  frameworks,	
  using	
  reaction	
  

sequences	
  that	
  start	
  with	
  the	
  formation	
  of	
  a	
  β-­‐enaminone.	
  

	
  

	
  
	
   	
  

                                                
30	
  	
  For	
  selected	
  reviews	
  of	
  	
  the	
  synthesis	
  of	
  heterocycles	
  using	
  multicomponent	
  reactions	
  

as	
  key	
  steps,	
  see:	
   (a)	
  Sapi,	
   J.;	
  Laronze,	
   J.-­‐Y.	
  Arkivoc	
  2004	
   (vii)	
  208.	
   (b)	
  D’Souza,	
  D.	
  M.;	
  
Mueller,	
  T.	
  J.	
  J.	
  Chem.	
  Soc.	
  Rev.	
  2007,	
  36,	
  1095.	
  (c)	
  Isambert,	
  N.;	
  Lavilla,	
  R.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  
2008,	
  14,	
   8444.	
   (d)	
   Sunderhaus,	
   J.	
   D.;	
  Martin,	
   S.-­‐F.	
  Chem.	
   Eur.	
   J.	
  2009,	
  15,	
   1300.	
   (e)	
  
Jiang,	
   B.;	
   Rajale,	
   T.;	
   Wever,	
  W.;	
   Tu,	
   S.-­‐J.;	
   Li,	
   G.	
   Chem.	
   Asian	
   J.	
   2010,	
   5,	
   2318.	
   For	
   a	
  
monograph,	
   see:	
   Ruijter,	
   E.;.	
   Orru,	
   R.	
   V.	
   A.	
   Synthesis	
   of	
   heterocycles	
   via	
  
multicomponent	
  reactions,	
  vols.	
  1	
  and	
  2,	
  Springer	
  Verlag,	
  2010	
   (Topics	
   in	
  Heterocyclic	
  
Chemistry	
  series,	
  volumes	
  23	
  and	
  25).	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
46	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  1.	
  Introduction	
  

	
  

1.2.	
  MULTICOMPONENT	
  REACTIONS	
  INITIATED	
  BY	
  THE	
  FORMATION	
  OF	
  A	
  

β-­‐ENAMINONE	
  	
  

β-­‐Enaminones	
   are	
   important	
   intermediates	
   in	
   the	
   synthesis	
   of	
   many	
  

families	
   of	
   organic	
   compounds31	
   including	
   β-­‐amino	
   acids32	
   and	
  

heterocycles,33	
  but	
  their	
  involvement	
  as	
  intermediates	
  in	
  multicomponent	
  

reactions	
  has	
  been	
   relatively	
   little	
   studied.	
  We	
  will	
   summarize	
  below	
   the	
  

main	
  developments	
  in	
  this	
  area,	
  with	
  emphasis	
  in	
  reactions	
  leading	
  to	
  the	
  

synthesis	
  of	
  heterocycles.	
  

	
  

1.2.1.	
  Furan	
  derivatives	
  

The	
   three-­‐component	
   reaction	
   between	
   primary	
   amines,	
   dialkyl	
  

acetylenedicarboxylates	
  and	
  1,3-­‐dimethylalloxan	
  affords	
  spiro	
  compounds	
  

containing	
   a	
   butenolide	
   fragment,	
   without	
   the	
   need	
   for	
   a	
   catalyst.	
   This	
  

process	
  was	
  proposed	
  to	
  be	
  initiated	
  by	
  the	
  formation	
  of	
  β-­‐enaminone	
  I	
  by	
  

the	
   aza-­‐Michael	
   addition	
   of	
   the	
   primary	
   amine	
   to	
   the	
   dialkyl	
  

acetylenedicarboxylate	
   component.	
   The	
  nucleophilic	
   end	
  of	
   I	
  would	
   then	
  

add	
   to	
   the	
   only	
   ketone	
   group	
  of	
   the	
   alloxan,	
  which	
   is	
  more	
   electrophilic	
  

than	
   the	
   lactam	
  carbonyls,	
   leading	
   to	
  γ-­‐hydroxyester	
   II.	
   Its	
   cyclization	
  via	
  

intramolecular	
  transesterification	
  explains	
  the	
  isolation	
  of	
  the	
  lactone	
  final	
  

products	
  (Scheme	
  1.3).34	
  	
  

	
  

                                                
31	
   For	
  a	
  general	
  review,	
  see:	
  Elassar,	
  A.-­‐Z.	
  A.;	
  El-­‐Khair,	
  A.	
  A.	
  Tetrahedron	
  2003,	
  59,	
  8463.	
  	
  
32	
  	
  For	
  reviews,	
  see:	
  (a)	
  Liu,	
  M.;	
  Sibi,	
  M.	
  P.	
  Tetrahedron	
  2002,	
  58,	
  7991.	
  (b)	
  Jerphagnon,	
  T.;	
  

Renaud,	
   J.-­‐L.;	
   Bruneau,	
   C.	
   Tetrahedron:	
   Asymmetry	
   2004,	
   15,	
   2101.	
   (c)	
   Bruneau,	
   C.;	
  
Renaud,	
  J.-­‐L.;	
  Jerphagnon,	
  T.	
  Coord.	
  Chem.	
  Rev.	
  2008,	
  252,	
  532.	
  

33	
  	
  For	
  reviews,	
  see:	
  (a)	
  Lue,	
  P.;	
  Greenhill,	
  J.	
  V.	
  Adv.	
  Heterocycl.	
  Chem.	
  1996,	
  67,	
  207–343.	
  
(b)	
   Michael,	
   J.	
   P.;	
   de	
   Koning,	
   C.	
   B.;	
   Gravestock,	
   D.;	
   Hosken,	
   G.	
   D.;	
   Howard,	
   A.	
   S.;	
  
Jungmann,	
   C.	
  M.;	
   Krause,	
   R.	
  W.	
  M.;	
   Parsons,	
   A.	
   S.;	
   Pelly,	
   S.	
   C.;	
   Stanbury,	
   T.	
   V.	
  Pure	
  
Appl.	
  Chem.	
  1999,	
  71,	
  979.	
  	
  

34	
  	
  Teimouri,	
  M.	
  B.;	
  Abbasi,	
  T.	
  Tetrahedron	
  2010,	
  66,	
  3795.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  47	
  

	
  

	
  
Scheme	
  1.3.	
  Three-­‐component	
  synthesis	
  of	
  spiro	
  butenolides	
  

	
  

1.2.2.	
  Thiophene	
  derivatives	
  

The	
   four-­‐component,	
   one-­‐pot	
   reaction	
   between	
   ammonium	
   thiocyanate,	
  

acyl	
   chlorides,	
   α-­‐halocarbonyls	
   and	
   enaminones	
   under	
   solvent-­‐free	
  

conditions	
   at	
   65	
   °C	
   was	
   found	
   to	
   afford	
   highly	
   substituted	
   and	
  

functionalized	
   thiophene	
   derivatives.35	
   This	
   complex	
   transformation	
   was	
  

proposed	
   to	
   take	
   place	
   by	
   the	
   mechanism	
   summarized	
   in	
   Scheme	
   1.4,	
  

which	
   involves	
   the	
   initial	
   reaction	
   between	
   ammonium	
   thiocyanate	
   and	
  

the	
  acyl	
  chloride	
  to	
  furnish	
  an	
  isothiocyanate.	
  Its	
  subsequent	
  reaction	
  with	
  

the	
  β-­‐enaminone	
  would	
  afford	
  intermediate	
  I,	
  which	
  would	
  then	
  react	
  with	
  

the	
  phenacyl	
  bromide	
  to	
  give	
  II.	
   Its	
  cyclization	
  by	
  attack	
  of	
  the	
  methylene	
  

that	
   is	
  α	
   simultaneously	
   to	
   the	
  S	
  atom	
  and	
   the	
  ketone	
  carbonyl	
  onto	
   the	
  

iminium	
   group,	
   followed	
   by	
   elimination	
   of	
   dimethylamine,	
   leads	
   to	
   the	
  

final	
  product.	
  

	
  

                                                
35	
  	
   Hossaini,	
  Z.;	
  Rostami-­‐Charati,	
  F.;	
  Soltani,	
  S.;	
  Mirzaei,	
  A.;	
  Berijani,	
  K.	
  Mol.	
  Divers.	
  2011,	
  

15,	
  911. 

R1

NH2 +

CO2R2

CO2R2

+
N

N

O

O O

O

CH3

H3C

CH2Cl2, rt O

N
NO

O

OH3C

H3C

N
H

O

R1

O OR2

CO2R2

R2O2C

HN
R1

OH

N
NO

O

OH3C

H3C

HN

O

R1O
OR2

OR2

I
II



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
48	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  1.	
  Introduction	
  

	
  

	
  

Scheme	
  1.4.	
  Four-­‐component	
  synthesis	
  of	
  thiophene	
  derivatives	
  

	
  

1.2.3.	
  Pyrrole	
  derivatives	
  

The	
  original	
  version	
  of	
  the	
  Hantzsch	
  pyrrole	
  synthesis	
  involved	
  the	
  reaction	
  

between	
   ethyl	
   β-­‐aminocrotonate	
   and	
   phenacyl	
   chloride.	
   Although	
   some	
  

three-­‐component	
   versions	
   have	
   been	
   published,	
   particularly	
   those	
   based	
  

on	
  the	
  use	
  of	
  solid-­‐phase36	
  and	
  flow37	
  chemistries,	
  they	
  lack	
  generality	
  and	
  

normally	
  give	
  low	
  yields.	
  In	
  this	
  context,	
  our	
  group	
  has	
  recently	
  reported	
  a	
  

sequential	
   multicomponent	
   process	
   involving	
   the	
   high-­‐speed	
   vibration	
  

milling	
   of	
   ketones	
   with	
   N-­‐iodosuccinimide	
   and	
   p-­‐toluenesulfonic	
   acid,	
  

followed	
   by	
   addition	
   of	
   a	
   mixture	
   of	
   primary	
   amines,	
   β-­‐dicarbonyl	
  

compounds,	
   cerium(IV)	
   ammonium	
  nitrate	
   and	
   silver	
   nitrate	
   that	
   affords	
  

polysubstituted,	
  functionalized	
  pirroles	
  in	
  good	
  to	
  excellent	
  yields	
  (Scheme	
  

1.5).	
  This	
  one-­‐pot,	
  solid-­‐state	
  process	
  can	
  be	
  viewed	
  as	
  the	
  coupling	
  of	
  an	
  

α-­‐iodoketone	
   preparation	
   with	
   a	
   generalized	
   version	
   of	
   the	
   classical	
  

Hantzsch	
   pyrrole	
   synthesis.	
   Furthermore,	
   it	
   is	
   the	
   first	
   multicomponent	
  

reaction	
  carried	
  out	
  under	
  high-­‐speed	
  vibration	
  milling	
  conditions	
  with	
  the	
  

                                                
36	
   Trautwein,	
  A.	
  W.;	
  Süssmuth,	
  R.	
  D.;	
  Jung,	
  G.	
  Bioorg.	
  Med.	
  Chem.	
  Lett.	
  1998,	
  8,	
  2381.	
  
37	
   Herath,	
  A.;	
  Cosford,	
  N.	
  D.	
  P.	
  Org.	
  Lett.	
  2010,	
  12,	
  5182.	
  

CH3(CH3)2N

O

H3C

NH4SCN

Cl

O

R

O

ArBr
!"#$%&'()*%%+

,-.,/0
S

CH3
O CH3

Ar

O
N
H

O

R

N

O

R
C S

+ +

N

O

R

S

O
CH3

N(CH3)2

CH3

N

O

R

S

O
CH3

N(CH3)2

CH3

Ar

O

- HBr
- HN(CH3)2

Br

I II



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  49	
  

	
  

sole	
  input	
  of	
  mechanical	
  energy.38	
  

 

	
  

Scheme	
  1.5.	
  Mechanochemical	
  synthesis	
  of	
  pirroles	
  based	
  on	
  the	
  Hantzsch	
  reaction	
  

	
  

A	
   one-­‐pot,	
   three-­‐component	
   reaction	
   between	
   primary	
   amines,	
   β-­‐

ketoesters	
   or	
   β-­‐diketones	
   and	
   propargyl	
   alcohols	
   provided	
   an	
   efficient	
  

entry	
   into	
   pyrroles,	
   as	
   shown	
   by	
   Gimeno	
   and	
   coworkers.39	
   This	
  

transformation	
   was	
   carried	
   out	
   in	
   sealed	
   vessels	
   using	
   tetrahydrofuran	
  

containing	
  trifluoroacetic	
  acid	
  as	
  the	
  reaction	
  medium	
  and	
  in	
  the	
  presence	
  

of	
   the	
   [Ru(η3-­‐2-­‐C3H4Me)(CO)(dppf)][SbF5]	
   system,	
   where	
   dppf	
   is	
   1,1’-­‐

bis(diphenylphosphanyl)ferrocene,	
   and	
   afforded	
   fully	
   substituted	
  

derivatives	
   of	
   the	
   pyrrole	
   system	
   in	
   good	
   to	
   excellent	
   yields.40	
  

Mechanistically,	
   this	
   transformation	
   was	
   explained	
   by	
   two	
   competitive	
  

pathways.	
   In	
   the	
   first	
   one,	
   an	
   acid-­‐promoted	
   propargylation	
   of	
   the	
   β-­‐

dicarbonyl	
  substrate	
  affords	
  a	
  γ-­‐ketoalkyne	
   I,	
  which	
  could	
  be	
   isolated	
  in	
  a	
  

separate	
  experiment.	
  This	
  intermediate	
  then	
  reacts	
  with	
  the	
  primary	
  amine	
  

                                                
38	
   Estévez,	
  V.;	
  Villacampa,	
  M.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Commun.	
  2013,	
  49,	
  591. 
39	
   Cadierno,	
  V.;	
  Gimeno,	
  J.;	
  Nebra,	
  N.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2007,	
  13,	
  9973.	
  
40	
  	
   Subsequent	
   work	
   by	
   a	
   different	
   group	
   proved	
   that	
   the	
   synthesis	
   of	
   pyrroles	
   from	
  

primary	
   amines,	
   β-­‐dicarbonyl	
   compounds	
  and	
  propargyl	
   alcohols	
   can	
  be	
   carried	
  out	
  
under	
   experimentally	
   simpler	
   conditions,	
   using	
   indium	
   trichloride	
   as	
   catalyst	
   and	
  
toluene	
   as	
   solvent:	
   Lui,	
   X.-­‐T.;	
   Huang,	
   L.;	
   Zheng,	
   F.-­‐J.;	
   Zhan,	
   Z.	
   P.	
   Adv.	
   Synth.	
   Catal.	
  
2008,	
  350,	
  2778. 

R5 O

R4 I

R5 O

R4 NIS, TsOH, HSVM 
(20 Hz), rt, 60 min

I

O R2

O

R3

R1

NH2

CAN (5%), AgNO3 
(1 eq), HSVM (20 Hz), 

rt, 60 min

N R2

R1

R5

R4
O

R3

R2

O

R3

R1
HN R2

O

R3

R1
HN

R5

O

R4

II

!"#$%- HI
+



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
50	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  1.	
  Introduction	
  

	
  

to	
   give	
   the	
   propargylated	
   β-­‐enaminone	
   II,	
   which	
   undergoes	
   a	
   final	
   Ru-­‐

catalyzed	
   5-­‐exo-­‐dig	
   annulation	
   leading	
   to	
   the	
   observed	
   pyrrole	
   final	
  

products.	
   Alternatively,	
   intermediate	
   II	
   can	
  be	
   reached	
  by	
   propargylation	
  

of	
   β-­‐enaminone	
   III,	
   which	
   was	
   detected	
   by	
   GC-­‐MS	
   experiments.	
   These	
  

proposals	
  are	
  summarized	
  in	
  Scheme	
  1.6.	
  	
  

	
  

	
  
Scheme	
  1.6.	
  Ru-­‐catalyzed	
  synthesis	
  of	
  pyrroles	
  by	
  the	
  three-­‐component	
  reaction	
  between	
  

primary	
  amines,	
  β-­‐dicarbonyl	
  compounds	
  and	
  propargyl	
  alcohols	
  
	
  

A	
   solvent-­‐	
   and	
   catalyst-­‐free	
   synthesis	
   of	
   pentasubstituted,	
   functionalized	
  

pyrrole	
   systems	
   has	
   been	
   developed	
   recently,	
   based	
   on	
   the	
   three-­‐

component	
   reaction	
   between	
   primary	
   amines,	
   alkyl	
   acetoacetates	
   and	
  

fumaryl	
  chloride.	
  The	
  pyrrole	
  derivatives	
  thus	
  obtained	
  contain	
  a	
  5-­‐chloro	
  

substituent,	
   together	
  with	
   carboxylic	
   ester	
   and	
   carboxymethyl	
   functional	
  

groups.	
   The	
   proposed	
   mechanism	
   starts	
   by	
   the	
   formation	
   of	
   a	
   β-­‐

enaminone,	
   followed	
   by	
   its	
   Michael	
   addition	
   to	
   a	
   molecule	
   of	
   fumaryl	
  

chloride	
   to	
   afford	
   I.	
   The	
   intramolecular	
   attack	
   of	
   the	
   enamine	
   nitrogen	
  

onto	
   the	
   acyl	
   chloride	
   function	
   leading	
   to	
   the	
   generation	
   of	
   the	
   five-­‐

membered	
   ring	
  did	
  not	
   follow	
   the	
  expected	
  pathway	
  with	
  elimination	
  of	
  

H

OHR4

COR3

R2O N R2

COR3

R1

H3C

R4[Ru(!3-2-C3H4Me)(CO)(dppf)][SmF6],
CF3CO2H, THF, 75 °CNH2

R1 + +

COR3

R2HN

R4

H

R1
COR3

R2HN
R1

COR3

R2O

R4

H

I

II

III



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  51	
  

	
  

HCl,	
  but	
  instead	
  involved	
  the	
  loss	
  of	
  a	
  molecule	
  of	
  water	
  with	
  retention	
  of	
  

the	
  chlorine	
  substituent	
  	
  (Scheme	
  1.7).41	
  	
  

	
  

	
  
Scheme	
  1.7.	
  Three-­‐component	
  reaction	
  between	
  primary	
  amines,	
  alkyl	
  acetoacetates	
  and	
  

fumaryl	
  chloride.	
  
	
  

1.2.5.	
  Indole	
  derivatives	
  

The	
   microwave-­‐promoted	
   reaction	
   between	
   ninhydrin,	
   cyclic	
   β-­‐

enaminones	
   and	
   aromatic	
   amines	
   in	
   acetic	
   acid	
   afforded	
   tetracyclic	
  

indeno[1,2-­‐b]indole	
  derivatives	
   in	
   diastereoselective	
   fashion,	
   through	
   the	
  

mechanism	
   summarized	
   in	
   Scheme	
   1.8.42	
   By	
   replacing	
   ninhydrin	
   by	
  

arylglyoxal	
  hidrates,	
  the	
  reaction	
  could	
  be	
  adapted	
  to	
  the	
  preparation	
  of	
  2-­‐

arylindoles.43	
  	
  

                                                
41	
  	
   Alizadeh,	
  A.;	
  Babaki,	
  M.;	
  Zohreh,	
  N.	
  Tetrahedron	
  2009,	
  65,	
  1704.	
  
42	
  	
  Jiang,	
  B.;	
  Li,	
  Q.-­‐Y.;	
  Tu,	
  S.-­‐J.;	
  Li,	
  G.	
  Org.	
  Lett.	
  2012,	
  14,	
  5210.	
  
43	
  	
  (a)	
   Jiang,	
  B.;	
  Tu,	
  M.-­‐S.;	
  Wang,	
  S.-­‐L.;	
  Tu,	
  S.-­‐J.;	
  Li,	
  G.	
  ACS	
  Comb.	
  Sci.	
  2012,	
  77,	
  7497.	
   (b)	
  

Fu,	
  L.-­‐P.;	
  Shi,	
  Q.-­‐Q.;	
  Shi,	
  Y.;	
  Jiang,	
  B.;	
  Tu,	
  S.-­‐J.	
  ACS	
  Comb.	
  Sci.	
  2013,	
  78,	
  135. 

N CH3

CO2R3

Cl

R1

H2O

CH3

CO2R3

HN
R1

N CH3

CO2R3Cl

R1

ClOC

O

H ClOC

- H2ON CH3

CO2R3

Cl

R1

ClOC

HO

N CH3

CO2R3

Cl

HO

O

R1

NH2
R1

Cl O

Solvent- and catalyst-free, rt, 10 h, 
then H2O workup

+

O Cl

CH3

CO2R3

O
+

 (- HCl)

I
II III



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
52	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  1.	
  Introduction	
  

	
  

	
  
Scheme	
  1.8.	
  Three-­‐component	
  synthesis	
  of	
  indeno[1,2-­‐b]indole	
  derivatives	
  

	
  

In	
   a	
   related	
   transformation,	
   functionalized	
   dihydroindol-­‐4(5H)-­‐ones	
  were	
  

prepared	
   by	
   a	
   catalyst-­‐free,	
   three-­‐component	
   reaction	
   of	
   1,3-­‐dicarbonyl	
  

compounds,	
  arylglyoxal	
  monohydrate	
  and	
  enaminones	
  in	
  refluxing	
  ethanol	
  

(Scheme	
  1.9).44	
  Interestingly,	
  pure	
  products	
  were	
  obtained	
  by	
  washing	
  the	
  

reaction	
  products	
  with	
  ethanol,	
  avoiding	
  the	
  need	
  for	
  chromatography	
  or	
  

recrystallization.	
  

	
  
Scheme	
  1.9.	
  Three-­‐component	
  synthesis	
  of	
  dihydro-­‐1H-­‐indol-­‐4(5H)-­‐ones	
  

	
  

	
  

                                                
44	
  Wang,	
  H.-­‐Y.;	
  Shi,	
  D.-­‐Q.	
  ACS	
  Comb.	
  Sci.	
  2013,	
  78,	
  261.	
  

O

O

OH

OH NH
R

R1

R1

NH2

Ar
++

AcOH, MW
R1

R1
N

O
HO

N
R

OO

ArH

NH
R

R1

R1

O

O

O
HO

R1

R1
N

O
HO

OH
R

O

R1

R1
N

O
HO

R

O

NH2Ar- H2O

NH
R

R1

R1

+ +

O

O O

OH

Ar
OH

O
OH

O O

O
Ar

O
O O

OH ArO HN
R

R1

R1

O

EtOH, 
reflux

R1

R1

O

N
R

Ar

O
O

OH

-H2O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  53	
  

	
  

1.2.6.	
  Pyridine	
  derivatives	
  

The	
   traditional	
  Hantzsch	
  dihydropyridine	
   synthesis,	
   involving	
   the	
   reaction	
  

between	
  β-­‐dicarbonyl	
  compounds,	
  aldehydes	
  and	
  ammonia,	
  proceeds	
  via	
  a	
  

β-­‐enaminone	
  intermediate	
  (Scheme	
  1.10).	
  	
  	
  

	
  

	
  

Scheme	
  1.10.	
  The	
  Hantzsch	
  dihydropyridine	
  synthesis	
  

	
  

Our	
   group	
   has	
   developed	
   some	
   enaminone-­‐initiated	
   dihydropyridine	
  

syntheses	
   catalyzed	
   by	
   cerium(IV)	
   ammonium	
   nitrate	
   (CAN)45	
   that	
   are	
  

complementary	
   in	
   their	
  scope	
  to	
  the	
  traditional	
  Hantzsch	
  method.	
   In	
  one	
  

of	
   them,	
   the	
   reaction	
   between	
   chalcones,	
   β-­‐dicarbonyl	
   compounds	
   and	
  

ammonium	
   acetate	
   afforded	
   5-­‐unsubstituted	
   4,6-­‐diaryldihydropyridines,	
  

which	
   were	
   designed	
   not	
   to	
   satisfy	
   the	
   well-­‐known	
   structure-­‐activity	
  

relationships	
   for	
   cardiovascular	
   activity	
   in	
   dihydropyridines	
   and	
   thus	
   be	
  

suitable	
   candidates	
   as	
   neuroprotectors	
   by	
   regulation	
   of	
   the	
   intracellular	
  

calcium	
  levels	
  in	
  neurons	
  (Scheme	
  1.11).46	
  Some	
  variations	
  were	
  found	
  for	
  

this	
  reaction,	
  and	
  thus	
  the	
  use	
  of	
  β-­‐ketoamides	
  was	
  found	
  lo	
  lead	
  directly	
  

to	
   pyridine	
   derivatives	
   related	
   to	
   nicotinamide.47	
   Interestingly,	
   when	
   the	
  

                                                
45	
  	
   For	
  a	
  review	
  of	
  the	
  use	
  of	
  CAN	
  as	
  a	
  catalyst	
  in	
  synthesis,	
  see:	
  Sridharan,	
  V.;	
  Menéndez,	
  

J.	
  C.	
  Chem.	
  Rev.,	
  2010,	
  110,	
  3805.	
  
46	
  	
   Tenti,	
  G.;	
  León,	
  R.;	
  Egea,	
  J.;	
  Villarroya,	
  M.;	
  Fernández,	
  J.	
  C.;	
  Padín,	
  J.	
  F.;	
  Sridharan,	
  V.;	
  

Ramos,	
  M.	
  T.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Med.	
  Chem.	
  Commun.	
  2013,	
  4,	
  590.	
  
47	
  	
   Tenti,	
  G.;	
  Ramos,	
  M.	
  T.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  ACS	
  Comb.	
  Sci.	
  2012,	
  14,	
  551.	
  

EtO2C

H3C O

CO2Et

CH3O
R

HO
NH3 N

H

R

H3C

EtO2C

CH3

CO2Et
+ ++

EtO2C

H3C NH2

CO2Et

CH3O

R

- H2O - H2O

- H2O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
54	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  1.	
  Introduction	
  

	
  

ammonium	
   salt	
   was	
   replaced	
   by	
   a	
   primary	
   amine	
   the	
   reaction	
   took	
   a	
  

completely	
   different	
   course,	
   affording	
   polysubstituted	
   cyclohexene	
  

derivatives	
  having	
  a	
  β-­‐aminoester	
  moiety	
  (Scheme	
  1.12).48	
  

	
  

	
  	
  
Scheme	
  1.11.	
  Three-­‐component	
  synthesis	
  of	
  4,6-­‐diaryl-­‐1,4-­‐dihydropyridines	
  from	
  

chalcones,	
  β-­‐dicarbonyl	
  compounds	
  and	
  ammonium	
  acetate	
  

	
  

	
  

Scheme	
  1.12.	
  Three-­‐component	
  synthesis	
  of	
  cyclic	
  β-­‐aminoesters	
  from	
  chalcones,	
  β-­‐
dicarbonyl	
  compounds	
  and	
  primary	
  amines	
  

	
  

Finally,	
   replacement	
   of	
   the	
   chalcone	
   component	
   by	
   an	
   α,β-­‐unsaturated	
  

aldehyde	
   led	
   to	
   yet	
   another	
   reaction	
   mode,	
   affording	
   1-­‐alkyl-­‐6-­‐alkoxy-­‐

                                                
48	
  	
   (a)	
  Sridharan,	
  V.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Org.	
  Lett.	
  2008,	
  10,	
  4303.	
  (b)	
  Rocchi,	
  D.;	
  González,	
  J.	
  

F.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Green	
  Chem.	
  2013,	
  15,	
  511. 

OAr4

Ar3

NH4OAc

R1

Z

O

O N
H

Ar4

Ar3

R1

R2

OCAN (10%), 
EtOH, reflux

CH3

Z

O

H2N
CH3

Z

O

H2N

O

Ar4

Ar3 - H2O

- H2O

++

OR1O

N
H

R
O

Ar
H3C

OR1

O

O

R2

H

R2

R NH2 +

CH3

OR1

O

HN
O

R2

H3C

OR1O
NR

HO

Ar

H
N OH

O
OR1

R H

R2

+

R
Ar

O

R2

H2C

OR1O
NR

Ar

H

CAN (5%), EtOH, rt

Ar



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  55	
  

	
  

1,4,5,6-­‐tetrahydropyridine	
  derivatives	
  (Scheme	
  1.13).49	
  The	
  transformation	
  

of	
   these	
   compounds	
   into	
   the	
   corresponding	
   dihydropyridines,	
   together	
  

with	
  some	
  synthetic	
  applications	
  of	
  the	
  latter,	
  was	
  also	
  investigated.50	
  

	
  

	
  
Scheme	
  1.13.	
  Four-­‐component	
  synthesis	
  of	
  6-­‐alkoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
  from	
  	
  

acroleins,	
  β-­‐dicarbonyl	
  compounds,	
  primary	
  amines	
  and	
  alcohols	
  
	
  

The	
   Bohlmann-­‐Rahtz	
   pyridine	
   synthesis	
   was	
   first	
   initially	
   based	
   on	
   the	
  

reaction	
  between	
  ethyl	
  β-­‐aminocrotonate	
  or	
  related	
  enamines	
  and	
  ethynyl	
  

ketones	
  or	
  aldehydes.51	
  In	
  order	
  to	
  overcome	
  limitations	
  associated	
  to	
  the	
  

low	
  stability	
  of	
  the	
  starting	
  enaminones,	
  it	
  was	
  later	
  developed	
  as	
  a	
  three-­‐

component	
   reaction	
   of	
   a	
   β-­‐ketoester,	
   an	
   alkynone	
   and	
   a	
   source	
   of	
  

ammonia.	
   The	
   enaminone	
   is	
   generated	
   in	
   situ	
   and	
   then	
   reacts	
   with	
   the	
  

alkynone	
   to	
   give	
   an	
   aminodienone	
   intermediate	
   that	
   undergoes	
  

spontaneous	
  acid-­‐catalyzed	
  cyclodehydration	
  to	
  give	
  the	
  pyridine	
  product	
  

(Scheme	
  1.14).	
   Initially,	
  AcOH	
  and	
  ZnBr2	
  were	
  used	
  as	
  acid	
  catalysts	
  with	
  

toluene	
   as	
   solvent,	
   but	
   it	
   was	
   later	
   shown	
   that	
   acid-­‐sensitive	
   substrates	
  

could	
   also	
   be	
   employed	
   by	
   carrying	
   out	
   the	
   reaction	
   under	
   acid-­‐free	
  

                                                
49	
  	
   (a)	
  Sridharan,	
  V.;	
  Maiti,	
  S.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2009,	
  15,	
  4565.	
  (b)	
  Sridharan,	
  

V.;	
  Maiti,	
  S.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2009,	
  74,	
  9365.	
  
50	
  	
   (a)	
  Maiti,	
  S.;	
  Menéndez,	
  J.	
  Synlett	
  2009,	
  2249.	
  (b)	
  Maiti,	
  S.;	
  Sridharan,	
  V.;	
  Menéndez,	
  J.	
  

C.	
  J.	
  Comb.	
  Chem.	
  2010,	
  12,	
  713.	
  
51	
  	
   For	
  a	
  review,	
  see:	
  Bagley,	
  M.	
  C.;	
  Glover,	
  C.;	
  Merritt,	
  E.	
  A.	
  Synlett	
  2007,	
  2459. 

H3C

ZR3

O

O
R1

NH2

ZR3

O

CH3

R1

HN

ZR3

O

CH3

R1

N

H

O

+

ZR3

O

CH3

R1

HN

H

O

N

R1

CH3

ZR3

O

HO

OHH3C

N
R1

CH3

ZR3

O

OH3C

- H2O - H2O

R4

R4R4R4

OH

R4

+
CAN (5%), EtOH, rt



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
56	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  1.	
  Introduction	
  

	
  

conditions,	
  by	
  simply	
  refluxing	
  the	
  starting	
  materials	
  in	
  ethanol.52	
  

	
  

	
  
Scheme	
  1.14.	
  The	
  three-­‐component	
  Bohlmann-­‐Rahtz	
  pyridine	
  synthesis	
  

	
  

In	
   a	
   related	
   method,	
   N,N-­‐dimethyl-­‐β-­‐enaminones	
   obtained	
   from	
   aryl	
   or	
  

heteroaryl	
   methyl	
   ketones	
   were	
   treated	
   with	
   ethyl	
   acetoacetate	
   and	
  

ammonium	
  acetate	
  in	
  refluxing	
  in	
  2-­‐propanol	
  containing	
  CeCl3.7H2O-­‐NaI	
  as	
  

a	
  catalyst,	
   to	
  give	
  pyridine	
  derivatives	
   though	
  a	
  mechanism	
  similar	
   to	
   the	
  

one	
  described	
  for	
  the	
  Bohlmann-­‐Rahtz	
  	
  reaction	
  (Scheme	
  1.15).53	
  

	
  

	
  
Scheme	
  1.15.	
  A	
  three-­‐component	
  variation	
  of	
  the	
  Bohlmann-­‐Rahtz	
  pyridine	
  

synthesis	
  	
  
	
  

                                                
52	
  	
   Xiong,	
  X.;	
  Bagley,	
  M.	
  C.;	
  Chapaneri,	
  K.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  2004,	
  45,	
  6121.	
  
53	
  	
   Kantevari,	
  S.;	
  Patpi,	
  S.	
  R.;	
  Addla,	
  D.;	
  Putapatri,	
  S.	
  R.;	
  Sridhar,	
  B.;	
  Yogeeswari,	
  P.;	
  Sriram,	
  

D.	
  ACS	
  Comb.	
  Sci.	
  2011,	
  13,	
  427.	
  

R1

R2

O

O
NH4OAc

R2

O

R1H2N

+

- H2O

+ R4
EtOH, reflux

N R1

R2

OR4

R6

O
R6

O

R2

O

R1H2N

R6

O

R4
- H2O

R1

R2

O

O
NH4OAc

R2

O

R1H2N

+
N R1

R2

Ar

- H2O - H2O

+

CeCl3.7 H2O, 
iPrOH, 80 °C

Ar

N(CH3)2

O

R2

O

R1H2N

Ar

O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  57	
  

	
  

Another	
  CAN-­‐catalyzed	
  tetrahydropyridine	
  synthesis	
  via	
  a	
  multicomponent	
  

reaction	
   between	
   anilines,	
   β-­‐ketoesters	
   and	
   aromatic	
   aldehydes,	
   whose	
  

authors	
   describe	
   as	
   “Pot,	
   Atom	
   and	
   Step	
   Economic”	
   (PASE),	
   and	
   is	
  

summarized	
   in	
  Scheme	
  1.16.54	
  This	
  process	
  was	
  proposed	
   to	
  start	
  by	
   the	
  

formation	
   of	
   a	
   β-­‐enaminone	
   from	
   the	
   dicarbonyl	
   compound	
   and	
   one	
  

molecule	
   of	
   aromatic	
   amine.	
   A	
   Knoevenagel-­‐type	
   reaction	
   between	
   this	
  

intermediate	
   and	
   a	
   molecule	
   of	
   aldehyde	
   followed	
   by	
   double	
   bond	
  

isomerization	
  would	
  give	
  a	
  2-­‐aminobutadiene.	
   Its	
  aza	
  Diels-­‐Alder	
  reaction	
  

with	
   a	
   molecule	
   of	
   the	
   imine	
   arising	
   from	
   the	
   aldehyde	
   and	
   a	
   second	
  

molecule	
  of	
  aniline	
  would	
  explain	
  the	
  isolation	
  of	
  the	
  final	
  product.	
  

	
  

	
  
Scheme	
  1.16.	
  Five-­‐component	
  synthesis	
  of	
  1,2,5,6-­‐tetrahydropyridines	
  	
  

	
  

An	
  alternative	
  mechanism	
  has	
  been	
  proposed	
  by	
  subsequent	
  authors	
  that	
  

have	
  described	
  the	
  use	
  of	
  CAN55	
  or	
  boron	
  trifluoride56	
  as	
  a	
  catalyst	
  for	
  this	
  

reaction,	
   which	
   involves	
   a	
   Mannich	
   reaction	
   between	
   the	
   enamine	
   and	
  

                                                
54	
  	
   Clarke,	
   P.	
   A.;	
   Zaytsev,	
   A.	
   V.;	
  Whitwood,	
   A.	
   C.	
   Tetrahedron	
   Lett.	
   2007,	
   48,	
   5209.	
   (b)	
  

Clarke,	
  P.	
  A.;	
  Ermanis,	
  K.	
  Curr.	
  Org.	
  Chem.	
  2013,	
  17,	
  2025. 
55	
  	
   Wang,	
  H.-­‐J.;	
  Mo,	
  L.-­‐P.;	
  Zhang,	
  Z.	
  H.	
  ACS	
  Comb.	
  Sci.	
  2011,	
  13,	
  181.	
  
56	
  	
   Ramachandran,	
  R.;	
  Jayanthi,	
  S.;	
  Jeong,	
  Y.	
  T.	
  Tetrahedron	
  2012,	
  68,	
  363. 

H

O+

NH2

+

InCl3, 
CH3CN, rt

R1R2
N

NH O

OR

R2

R1

R1

H3C

OR

O

O

R2

OR

O

R1HN
Ar2

OR

O

CH3N
Ar2

Ar1

NH2

R2

+

Knoevenagel

OR

O

H2C NH
Ar2

Ar1
Ar1 N

Ar2

Diels-Alder



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
58	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  1.	
  Introduction	
  

	
  

imine	
   intermediates,	
   followed	
   by	
   reaction	
   of	
   the	
   nitrogen	
   atom	
   with	
   a	
  

second	
   molecule	
   of	
   aldehyde	
   to	
   give	
   an	
   iminium	
   species,	
   which	
   would	
  

cyclize	
  via	
  double	
  bond	
   isomerization	
  and	
  a	
   final	
   intramolecular	
  Mannich	
  

cyclization	
  (Scheme	
  1.17).	
  

	
  

	
  
Scheme	
  1.17.	
  Alternative	
  mechanism	
  proposed	
  to	
  explain	
  the	
  five-­‐component	
  

tetrahydropyridine	
  synthesis	
  
	
  

1.2.7.	
  Pyrimidine	
  derivatives	
  

The	
   four-­‐component	
   reaction	
  between	
  aromatic	
  aldehydes,	
  N,N-­‐dimethyl	
  

enaminones,	
   aromatic	
   amines,	
   and	
   thiourea	
   in	
   the	
   presence	
   of	
   a	
   co-­‐

catalyst	
   of	
   TMSCl/CAN	
   bicatalytic	
   system	
   afforded	
   tetrahydro-­‐

pyrimidinethiones	
   bearing	
   three	
   adjacent	
   stereocenters	
   with	
   complete	
  

diastereoselectivity.57	
   This	
   transformation	
   may	
   be	
   explained	
   by	
   the	
  

mechanism	
  summarized	
  in	
  Scheme	
  1.18,	
  comprising	
  an	
  amine	
  exchange,	
  a	
  

Knoevenagel	
  reaction	
  to	
  give	
  a	
  1-­‐azadiene,	
  a	
  Michael	
  addition	
  of	
  thiourea	
  

and	
  a	
  final	
  6-­‐exo-­‐trig	
  cyclization.	
  	
  

                                                
57	
  	
   Wan,	
  J.-­‐P.;	
  Wang,	
  C.;	
  Pan,	
  Y.	
  Tetrahedron	
  2011,	
  67,	
  922.	
  

H

O+

NH2

+

CAN, 
CH3CN, rt

R1R2
N

NH O

OR

R2

R1

R1

H3C

OR

O

O

R2

OR

O

R1HN
Ar2

Ar1 N
Ar2

OR

O

CH3HN
Ar2

Ar1

N
Ar2

Ar1

OR

O

NH
Ar2

Ar1

N
Ar2

Ar1

OR

O

CH3HN
Ar2

Ar1

N
H

Ar2

NH2

R2

+

Mannich Mannich



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
1.	
  Introduction	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  59	
  

	
  

	
  Scheme	
  1.18.	
  Four-­‐component	
  synthesis	
  of	
  tetrahydropyrimidinethiones	
  

	
  

1.2.8.	
  Polyheterocyclic	
  systems	
  

The	
   Müller	
   group	
   has	
   studied	
   a	
   variety	
   of	
   sequential	
   and	
   consecutive	
  

transformations	
   initiated	
   by	
   the	
   formation	
   of	
   alkynones	
   by	
   Sonogashira	
  

coupling	
   of	
   acid	
   chlorides	
   and	
   terminal	
   alkynes.58	
   In	
   the	
   course	
   of	
   this	
  

work,	
  they	
  have	
  investigated	
  the	
  consecutive	
  four-­‐component	
  reaction	
  of	
  

acid	
   chlorides,	
   alkynes,	
   tryptamine	
   derivatives	
   and	
   α,β-­‐unsaturated	
   acid	
  

chlorides	
  to	
  give	
  indolo[2,3-­‐a]quinolizidines	
  in	
  a	
  single	
  synthetic	
  operation.	
  

This	
   complex	
   process	
   was	
   proposed	
   to	
   be	
   initiated	
   by	
   a	
   Sonogashira	
  

coupling	
   between	
   the	
   acyl	
   chloride	
   and	
   the	
   terminal	
   alkyne	
   to	
   give	
   an	
  

ynone.	
   Its	
   reaction	
   with	
   the	
   tryptamine	
   affords	
   a	
   β-­‐enaminone,	
   which	
  

reacts	
   with	
   the	
   α,β-­‐unsaturated	
   acyl	
   chloride	
   in	
   a	
   formal	
   [3+3]	
  

cycloaddition	
   that	
   takes	
   place	
   via	
   a	
   cationic	
   aza-­‐Cope	
   rearrangement	
  

having	
  a	
  chair-­‐like	
  transition	
  state	
  that	
  explains	
  the	
  syn	
  orientation	
  of	
  the	
  

R6	
   and	
   carbonyl	
   substituents.	
   Finally,	
   the	
   resulting	
   acyliminium	
   species	
   is	
  

cyclized	
  to	
  the	
  final	
  product	
  in	
  a	
  Pictet-­‐Spengler	
  reaction	
  (Scheme	
  1.19).59	
  	
  

                                                
58	
  	
   For	
  a	
  review,	
  see:	
  Willy,	
  B.;	
  Müller,	
  T.	
  J.	
  J.	
  Arkivoc	
  2008	
  (i)	
  195.	
  
59	
   (a)	
  Karpov,	
  A.	
  S.;	
  Oeser,	
  T.;	
  Müller,	
  T.	
  J.	
  J.	
  Chem.	
  Commun.	
  2004,	
  1502.	
  (b)	
  Karpov,	
  

A.	
  S.;	
  Rominger,	
  F.;	
  Müller,	
  T.	
  J.	
  J.	
  Org.	
  Biomol.	
  Chem.	
  2005,	
  3,	
  4382.	
  

H

O+

NH2

+

CAN, 
CH3CN, rt

R1R2
N

NH O

OR

R2

R1

R1

H3C

OR

O

O

R2

OR

O

R1HN
Ar2

Ar1 N
Ar2

OR

O

CH3HN
Ar2

Ar1

N
Ar2

Ar1

OR

O

NH
Ar2

Ar1

N
Ar2

Ar1

OR

O

CH3HN
Ar2

Ar1

N
H

Ar2

NH2

R2

+

Mannich Mannich



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
60	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  1.	
  Introduction	
  

	
  

Scheme	
  1.19.	
  Four-­‐component	
  synthesis	
  of	
  indolo[2,3-­‐a]quinolizidines	
  

	
  

Li	
  has	
  described	
  the	
  preparation	
  of	
  complex	
  pentacyclic	
  systems	
  containing	
  

an	
   indeno[2,1-­‐c]quinoline	
   core	
  by	
   treatment	
  of	
  o-­‐phthalaldehyde	
  with	
  4-­‐

hydroxy-­‐6-­‐methyl-­‐2H-­‐pyran-­‐2-­‐one	
   and	
   cyclic	
   enaminones.60	
   The	
   domino	
  

process	
   summarized	
   in	
   Scheme	
   1.20	
   was	
   proposed	
   to	
   explain	
   this	
  

transformation.	
  	
  

	
  
Scheme	
  1.20.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  pentacyclic	
  compounds	
  derived	
  from	
  the	
  

indeno[2,1-­‐c]quinoline	
  system	
  
	
  

                                                
60	
  	
   Jiang,	
  B.;	
  Feng,	
  B.-­‐M.;	
  Wang,	
  S.-­‐L.;	
  Tu,	
  S.-­‐J.;	
  Li,	
  G.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2012,	
  18,	
  9823.	
  

O
CHO

CHO

O

HO CH3

N R1

O

R2
R2

O

O

H
H

N O

O

R2

R2
R1

O

O

O CH3O

H

H+

+

O

O

O CH3
HO

N R1
O

R2 R2

H

H+
O

O
OH

H3C

HO

N R1

O

R2
R2

H+

AcOH, MW

R1 Cl

O
R2+

N
H

NH2

R3

+

O

R5
R4

Cl+ NN
H

!"#$%&!!'()%*&+,)-*
#./*&0,)-*12(3-*456-*

72-*8*'
R3

O

R5
R4

R1

OR
2

R1

O

R2 N
H

NH

R3

R1

O
R2

N
H

N

R3
O

R4

R5
R2

R1
O

Cl
!"#$%$&'(%)*+%,

9:*;*:<-"#./%+

'0)0*/1.",/



	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

2.	
  Objectives	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
2.	
  Objectives	
   63	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

In	
   the	
   context	
  of	
   the	
  development	
  of	
  multicomponent	
   reactions	
   initiated	
  

by	
  the	
  formation	
  of	
  a	
  β-­‐enaminone	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  heterocycles	
  with	
  

potential	
   pharmacological	
   interest,	
   the	
   present	
   thesis	
   has	
   the	
   following	
  

specific	
  objectives:	
  

	
  

1.-­‐	
  Development	
  of	
   a	
  multicomponent,	
   general	
   version	
  of	
   the	
  Nenitzescu	
  

indole	
  synthesis	
  (Scheme	
  2.1).	
  

	
  

	
  
Scheme	
  2.1	
  

N

OH

R2R1

O

R3

Michael

Enamine 
formation

O

O
O

O

R2

O

R3

O
R1 NH2

N

OH

R2
R3

O

R1

R2

NH O

R3

R1



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
64	
   2.	
  Objectives	
  

	
  

2.	
   Use	
   of	
   the	
   Nenitzescu	
   products	
   as	
   starting	
   materials	
   for	
   complexity-­‐

generating	
  reactions	
  as	
  an	
  application	
  of	
  the	
  build-­‐couple-­‐pair	
  approach	
  to	
  

the	
  generation	
  of	
  molecular	
  diversity	
  (Scheme	
  2.2).	
  

	
  

Scheme	
  2.2	
  

	
  

3.	
  Development	
  of	
  a	
  variation	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
  that	
  allows	
  the	
  

synthesis	
   of	
   indolequinones	
   by	
   adding	
   a	
   leaving	
   group	
   to	
   the	
   quinone	
  

starting	
  material	
  (Scheme	
  2.3).	
  	
  

	
  

	
  
Scheme	
  2.3	
  

	
  

4.	
   Development	
   of	
   a	
   three-­‐component	
   method	
   for	
   the	
   synthesis	
   of	
   β-­‐

enaminones	
   coupled	
   to	
   naphthoquinone	
   and	
   their	
   transformation	
   into	
  

ortho-­‐quinones	
  derived	
  from	
  the	
  benzo[g]indole	
  system	
  (Scheme	
  2.4).	
  

	
  

N

OH

R2
R3

O

R1
N

OR4

R3

O

O

O

R2

O

R3

O
R1 NH2

R2

NH O

R3

R1

O

O
N
R1

R2

R3
O

Michael

Michael

O

O

Br

Br
O

O
N
R1

R2

R3
O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
2.	
  Objectives	
   65	
  	
  

	
  

	
  
Scheme	
  2.4	
  

	
  

5.	
   Development	
   of	
   a	
   one-­‐pot	
   synthesis	
   of	
   areno[a]quinolizines	
   based	
   on	
  

the	
   combination	
   of	
   a	
   multicomponent	
   synthesis	
   of	
   6-­‐ethoxy-­‐1,4,5,6-­‐

tetrahydropyridines	
  previously	
  developed	
  by	
  our	
  group	
  (see	
  Scheme	
  1.13)	
  

with	
  the	
  Pictet-­‐Spengler	
  reaction	
  (Scheme	
  2.5).	
  

	
  

	
  
Scheme	
  2.5	
  

	
  

6.	
   Application	
   of	
   the	
   above-­‐mentioned	
   multicomponent	
   synthesis	
   of	
   6-­‐

ethoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
   to	
   the	
   preparation	
   of	
   polysubstituted	
  

piperidine	
  derivatives,	
  either	
  directly	
  or	
  via	
   its	
  previous	
  adaptation	
  to	
  the	
  

preparation	
  of	
  1,4-­‐dihydropyridines	
  (Scheme	
  2.6).	
  

	
  

O

O

R2

O

OR3

O

R1
NH2

O

O R2HN

OR3

O

R1

N

O

R2R1
OR3

O
O

N

R3

R1

O

R2

N R1

O

R2

R3

Ar Ar
N R1

O

R2

R3

Ar

EtO

HN R1

O

R2

Ar
NH2

Ar
R1

O

R2

O

R3 OEtOH

Bonds to be created I II

Pictet-
Spengler

Our 
MCR



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
66	
   2.	
  Objectives	
  

	
  

	
  
Scheme	
  2.6

N

R5
R4

R2
R1

N

R5
R4

R2
R1

NHR2
R1

R5
R4

O

O

R3
O

R3

R3

O
R2

R3

O

NH2
R1

O

N

R5
R4

R2
R1

O

R3

R6O R6OH



	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

3.	
  A	
  generalized,	
  multicomponent	
  version	
  of	
  the	
  

Nenitzescu	
  indole	
  synthesis	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  69	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  
3.1.	
  INTRODUCTION	
  

The	
  indole	
  ring	
  system	
  is	
  a	
  widespread	
  structural	
  motif	
  in	
  natural	
  products	
  

(for	
   selected	
   examples,	
   see	
   Figure	
   3.1).61	
   Many	
   indole	
   derivatives	
   show	
  

therapeutically	
   interesting	
   biological	
   activities,62	
   and	
   indole	
   undoubtedly	
  

belongs	
   to	
   the	
   “privileged	
   scaffolds”	
   category63,64	
   according	
   to	
   the	
  

definition	
   proposed	
   by	
   Evans:	
   “A	
   molecular	
   framework	
   able	
   to	
   provide	
  

ligands	
  for	
  diverse	
  receptors”.	
  Therefore	
  the	
  search	
  for	
  new	
  methods	
  for	
  	
  

                                                
61	
  	
   For	
   selected	
   reviews	
   and	
   monographs	
   on	
   natural	
   indoles,	
   see:	
   (a)	
   Kawasaki,	
   T.;	
  

Higuchi,	
  K.	
  Nat.	
  Prod.	
  Rep.,	
  2005,	
  22,	
  761.	
  (b)	
  Higuchi,	
  K.;	
  Kawasaki,	
  T.	
  Nat.	
  Prod.	
  Rep.,	
  
2007,	
   24,	
   843.	
   (c)	
   d’Ischia,	
   M.;	
   Napolitano,	
   A.;	
   Pezzella,	
   A.	
   in	
   Comprehensive	
  
Heterocyclic	
  Chemistry,	
  ed.	
  Katritzky,	
  A.	
  R.;	
  Ramsden,	
  C.	
  A.;	
  Scriven,	
  E.	
  F.	
  V.;	
  Taylor,	
  R.	
  
J.	
  K.	
  Elsevier,	
  Oxford,	
  2008,	
  Vol.	
  3,	
  Chapter	
  3.04.	
  (d)	
  Ishikura,	
  M.;	
  Yamada,	
  K.	
  Nat.	
  Prod.	
  
Rep.,	
  2009,	
  26,	
  803.	
  (e)	
  Walker,	
  S.	
  R.;	
  Carter,	
  E.	
  J.;	
  Huff,	
  B.	
  C.;	
  Morris,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Rev.,	
  
2009,	
  109,	
  3080.	
  

62	
  	
   For	
  selected	
  reviews	
  and	
  accounts	
  dealing	
  with	
   the	
  biological	
   importance	
  of	
   indoles,	
  
see:	
   (a)	
   Pindur,	
   U.;	
   Lemster,	
   T.	
   Curr.	
  Med.	
   Chem.,	
   2001,	
   8,	
   1681.	
   (b)	
   Suzen,	
   S.	
   Top.	
  
Heterocycl.	
  Chem.,	
  2007,	
  11,	
  145.	
  (c)	
  Galliford,	
  C.	
  V.;	
  Scheidt,	
  K.	
  A.	
  Angew.	
  Chem.,	
  Int.	
  
Ed.,	
   2007,	
   46,	
   8748.	
   (d)	
   Kutschy,	
   P.;	
   Mexencev,	
   R.	
   Targets	
   in	
  Heterocyclic	
   Systems,	
  
2008,	
  12,	
   120.	
   (e)	
  Weng,	
   J.	
   R.;	
   Tsai,	
   C.	
  H.;	
   Kulp,	
   S.	
   K.	
  Chem.	
  Cancer	
   Lett.,	
  2008,	
  262,	
  
153.	
  (f)	
  Manera,	
  C.;	
  Tuccinardi,	
  T.;	
  Martinelli,	
  A.	
  Mini-­‐Rev.	
  Med.	
  Chem.,	
  2008,	
  8,	
  370.	
  
(g)	
  De	
  Sa	
  Alves,	
   F.	
  R.;	
  Barreiro,	
  E.	
   J.;	
   Fraga,	
  C.	
  A.	
  M.	
   	
  Mini-­‐Rev.	
  Med.	
  Chem.	
  2009,	
  9,	
  
782.	
  (h)	
  Xu,	
  H.;	
  Lu,	
  M.	
  Curr.	
  Pharm.	
  Des.,	
  2009,	
  15,	
  2120.	
  (i)	
  Patil,	
  S.	
  A.;	
  Patil,	
  R.;	
  Miller,	
  
D.	
  D.	
  Curr.	
  Med.	
  Chem.,	
  2009,	
  16,	
  2531.	
  (j)	
  Sarkar,	
  F.	
  H.;	
  Li,	
  Y.	
  Cancer	
  Treat.	
  Rev.,	
  2009,	
  
35,	
   597.	
   (k)	
   Steffan,	
  N.;	
   Grundmann,	
   A.;	
   Yin,	
  W.	
   B.;	
   Kremer,	
   A.;	
   Li,	
   S.	
  M.	
  Curr.	
  Med.	
  
Chem.,	
  2009,	
  16,	
  218.	
  

63	
  	
   For	
   the	
   applications	
   of	
   the	
   “privileged	
   scaffold”	
   concept	
   in	
   drug	
   discovery,	
   see:	
   (a)	
  
Muller,	
   G.	
  Drug	
  Discovery	
   Today,	
  2003,	
  8,	
   681.	
   (b)	
   Costantino,	
   L.;	
   Barlocco,	
   D.	
  Curr.	
  
Med.	
  Chem.,	
  2006,	
  13,	
  65.	
  (c)	
  Welsch,	
  M.	
  E.;	
  Snyder,	
  S.	
  A.;	
  Stockwell,	
  B.	
  R.	
  Curr.	
  Opin.	
  
Chem.	
  Biol.	
  2010,	
  14,	
  1.	
  

64	
   Alves,	
  F.	
  R.	
  S.;	
  Barreiro,	
  E.	
  J.;	
  Fraga,	
  C.	
  A.	
  M.	
  Mini-­‐Rev.	
  Med.	
  Chem.,	
  2009,	
  9,	
  782. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
70	
   	
   3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
  

	
  

Figure	
  3.1.	
  Some	
  alkaloids	
  containing	
  indole	
  ring	
  systems	
  

	
  
indole	
  synthesis,	
   together	
  with	
   the	
   improvement	
  of	
  known	
  procedures,	
   is	
  

still	
  a	
  topical	
  and	
  challenging	
  area	
  of	
  organic	
  synthesis.	
  	
  

There	
   is	
   a	
  huge	
  array	
  of	
  methods	
   for	
   the	
   synthesis	
  of	
   indoles,65	
   including	
  

traditional	
  name	
  reactions	
  such	
  as	
  the	
  Fisher,	
  Bischler,	
  Reissert,	
  Madelung,	
  

Bartoli	
   and	
   Saegusa	
   reactions.	
   More	
   recently,	
   organometallic	
   reagents,	
  

specially	
  palladium	
  catalysts,	
  have	
  found	
  widespread	
  application	
  for	
  indole	
  

synthesis,	
   leading	
   to	
   a	
   number	
   of	
   methods	
   that	
   include	
   the	
   Buchwald,	
  
                                                
65	
  	
   For	
  selected	
  reviews	
  of	
  indole	
  synthesis,	
  see:	
  (a)	
  Indoles,	
  ed.	
  Sundberg,	
  R.	
  J.	
  Academic	
  

Press:	
   London,	
  1996.	
   (b)	
   Sundberg,	
   R.	
   J.	
   in	
  Comprehensive	
  Heterocyclic	
   Chemistry	
   II,	
  
ed.	
  Katritzky,	
  A.	
  R.;	
  Press,	
  C.	
  W.;	
  Scriven,	
  E.	
  F.	
  V.;	
  Bird,	
  C.	
  W.	
  Pergamon	
  Press,	
  Oxford,	
  
1996,	
  Vol.	
  2,	
  p	
  119.	
   (c)	
  Gribble,	
  G.	
  W.	
   J.	
  Chem.	
  Soc.,	
  Perkin	
  Trans.	
  2000,	
  1,	
  1045.	
   (d)	
  
Humphrey,	
   G.	
   R.;	
   Kuethe,	
   J.	
   T.	
   Chem.	
   Rev.,	
   2006,	
   106,	
   2875.	
   (e)	
   Candeias,	
   N.	
   R.;	
  
Branco,	
  L.	
  C.;	
  Gois,	
  P.	
  M.	
  P.;	
  Afonso,	
  C.	
  A.	
  M.;	
  Trindade,	
  A.	
  F.	
  Chem.	
  Rev.,	
  2009,	
  109,	
  
2703.	
  

N
H

Me

Me

HN

N

R
O

O

H

!"#$"%&'(')*+,+-+.+/+0123
!"#$"%&'(')*+4+-+.+/+53

!"#$%&'%$($%)*"+,#$-.

N
H

NCl
HO

O

MeO

Cl

MeHN O

**++67(8%*)(9)81+:
+*!/0$($(1%)*"+"%#-$*
2/3&4*56,"-$*)"#),6.

N
H

N

S

O

R4HN

R1R2

R3 H

;<8)&'%9)*&
!7#$%8%6"9:*"#$%$;'(6:
"#$%'%)6(5%"9*")$%8%$0.

N
H

N

Me

R1
R2

;77)$')=)*1+-.>+/+65?@+.+/+53
27)A(=)*1+-.>+/+5@+.B+/+65?3
!7#$%$;'(;6*")$%8%$0..

N

NHO

Ar

Me

Me

6C17%*)*
!7#$%'%)6(5%"9:*"#$%&
%#<9"''"$(60*")$%8%$0.

N
HO

NHN

O
MeO2C

Me

O

OMe

OMe

OMe
D<%=("9#=)*+,

!7#$%$;'(;6*")$%8%$0.

N
H

NH
H

H

;"E%7)*1
*!="-()(#-$6%)$%(#.
!>&?@A*6,),B$(6*

"+(#%-$-&,6+($"'%#,.



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  71	
  

	
  

Hegedus-­‐Mori-­‐Heck,	
   Larock	
   and	
   Yamanaka-­‐Sakamoto	
   indole	
   syntheses,66	
  

and	
   the	
   C-­‐H	
   activation	
   concept	
   has	
   also	
   been	
   widely	
   applied	
   to	
   this	
  

problem.67	
  

Among	
   the	
   synthetic	
   methodologies	
   leading	
   to	
   indoles,	
   the	
   Nenitzescu	
  

reaction68	
   between	
   1,4-­‐benzoquinones	
   and	
   β-­‐enaminones	
   is	
   particularly	
  

suitable	
  for	
  the	
  preparation	
  of	
  5-­‐hydroxyindoles.	
  In	
  comparison	
  with	
  other	
  

methods,	
  it	
  is	
  relatively	
  unexplored	
  despite	
  its	
  experimental	
  simplicity	
  and	
  

the	
  pharmaceutical	
  applications	
  of	
  some	
  products	
  derived	
  from	
   it	
  such	
  as	
  

LY311727,	
   a	
   selective	
   inhibitor	
   of	
   human	
   non	
   pancreatic	
   secretory	
  

phospholipase	
  A269	
  (Scheme	
  3.1).	
  The	
  main	
  drawbacks	
  of	
  this	
  method	
  are	
  

associated	
   to	
   problems	
   during	
   the	
   purification	
   of	
   the	
   acid-­‐sensitive	
  

enaminones	
  and	
  the	
  poor	
  yields	
  normally	
  obtained.	
  	
  

	
  
Scheme	
  3.1.	
  The	
  Nenitzescu	
  reaction	
  and	
  an	
  example	
  of	
  a	
  bioactive	
  molecule	
  obtained	
  by	
  

this	
  method	
  	
  	
  

                                                
66	
  	
   For	
   the	
   synthesis	
   and	
   functionalization	
   of	
   indoles	
   via	
   palladium-­‐catalyzed	
   reactions,	
  

see:	
  Cacchi,	
  S.;	
  Fabrizi,	
  G.	
  Chem.	
  Rev.,	
  2005,	
  105,	
  2873.	
  
67	
  	
   For	
   a	
   review,	
   see:	
   Song,	
   J.	
   J.;	
   Reeves,	
   J.	
   T.;	
   Fandrick,	
   D.	
   R.;	
   Tan,	
   Z.;	
   Yee,	
   N.	
   K.;	
  

Senanayake,	
  C.	
  H.	
  Arkivoc	
  2010	
  (i),	
  390.	
  
68	
  	
   For	
  selected	
  examples	
  and	
  a	
  review	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction,	
  see:	
  (a)	
  Pawlak,	
  J.	
  M.;	
  

Khau,	
  V.	
  V.;	
  Hutchison,	
  D.	
  R.;	
  Martinelli,	
  M.	
  J.	
  J.	
  Org.	
  Chem.,	
  1996,	
  61,	
  9055.	
  (b)	
  Ketcha,	
  
D.	
  M.;	
  Wilson,	
   L.	
   J.;	
   Portlock,	
  D.	
   E.	
  Tetrahedron	
   Lett.,	
  2000,	
  41,	
   6253.	
   (c)	
  Patil,	
   S.	
  A.;	
  
Patil,	
  R.;	
  Miller,	
  D.	
  D.	
  Curr.	
  Org.	
  Chem.,	
  2008,	
  12,	
  691.	
  

69	
  	
   Schevitz,	
  R.	
  W.;	
  Bach,	
  N.	
  J.;	
  Carlson,	
  D.	
  G.;	
  Chirgadze,	
  N.	
  Y.;	
  Clawson,	
  D.	
  K.;	
  Dillard,	
  R.	
  
D.;	
  Draheim,	
  S.	
  E.;	
  Hartley,	
  L.	
  W.;	
  Jones,	
  N.	
  D.;	
  Mihelich,	
  E.	
  D.	
  Nat.	
  Struct.	
  Biol.,	
  1995,	
  2,	
  
458. 

O

O R2HN N

HO
R2

OR1

O

R3 R3

OR1
O

N

CONH2

CH3
Bn

PMeO

O

OMe

!"#$$%&%'(!)**+,



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
72	
   	
   3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
  

	
  

3.2	
   SYNTHESIS	
   OF	
   ANGULARLY	
   FUSED	
   INDOLES	
   BY	
   MULTICOMPONENT	
  

NENITZESCU	
  REACTIONS:	
  PREPARATION	
  OF	
  5-­‐HYDROXYBENZO[g]INDOLE	
  

DERIVATIVES	
  	
  

As	
   previously	
   mentioned,	
   our	
   first	
   goal	
   was	
   to	
   overcome	
   the	
   problems	
  

associated	
  with	
  the	
  standard	
  Nenitzescu	
  reactions	
  and	
  to	
  extend	
  its	
  range	
  

of	
  synthetic	
  applications.	
  Since	
  the	
  main	
  difficulty	
  lies	
  in	
  the	
  purification	
  of	
  

the	
   enaminones,	
   the	
   best	
   solution	
   would	
   be	
   to	
   carry	
   out	
   Nenitzescu	
  

reaction	
   in	
   one-­‐pot	
   multicomponent	
   fashion.	
   To	
   this	
   end,	
   ideally	
   we	
  

needed	
  to	
  find	
  a	
  catalyst	
  able	
  to	
  promote	
  all	
  steps	
  of	
  the	
  process,	
  namely	
  

the	
  formation	
  of	
  the	
  β-­‐enaminone,	
  its	
  subsequent	
  Michael	
  addition	
  to	
  the	
  

quinone	
   substrate	
  and	
   the	
   final	
   cyclocondensation.	
  Our	
   initial	
   choice	
  was	
  

cerium	
  (IV)	
  ammonium	
  nitrate	
  (CAN)70	
  because	
  of	
  its	
  low	
  cost	
  and	
  toxicity	
  

and	
   tolerance	
   to	
   moisture,	
   and	
   specially	
   because	
   our	
   group	
   had	
   some	
  

experience	
  with	
  its	
  use	
  as	
  a	
  Lewis	
  acid,71	
  having	
  found	
  it	
  to	
  be	
  an	
  excellent	
  

catalyst	
   for	
   the	
   formation	
   of	
   β-­‐enaminones	
   from	
   1,3-­‐dicarbonyl	
  

compounds	
  and	
  primary	
  amines,	
  as	
  mentioned	
  in	
  Chapter	
  1.72	
  	
  

	
  

3.2.1.	
  Optimization	
  studies	
  

The	
  sequential	
  reaction	
  between	
  n-­‐butylamine,	
  ethyl	
  acetoacetate	
  and	
  1,4-­‐

naphthoquinone	
  (Scheme	
  3.2),	
  which	
  was	
  selected	
  because	
  it	
  has	
  received	
  

relatively	
   little	
  attention	
  as	
  a	
  Nenitzescu	
  substrate,	
  was	
  carried	
  out	
   in	
   the	
  

                                                
70	
  	
   For	
  a	
  review	
  of	
  the	
  use	
  of	
  CAN	
  as	
  a	
  catalyst	
  in	
  organic	
  synthesis,	
  see:	
  V.	
  Sridharan,	
  V.;	
  

Suryavanshi,	
  P.	
  A.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Rev.,	
  2010,	
  110,	
  3805.	
  	
  
71	
  	
   For	
  selected	
  examples,	
  see:	
  (a)	
  Sridharan,	
  V.;	
  Avendaño,	
  C.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Org.	
  Lett.,	
  

2008,	
  10,	
  4303.	
  (b)	
  V.	
  Sridharan,	
  S.	
  Maiti	
  and	
  J.	
  C.	
  Menéndez,	
  Chem.	
  Eur.	
  J.,	
  2009,	
  15,	
  
4565-­‐4572.	
  (c)	
  Sridharan,	
  V.;	
  Ribelles,	
  P.;	
  Ramos,	
  M.	
  T.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  J.	
  Org.	
  Chem.,	
  
2009,	
  74,	
   5715.	
   (d)	
   Sridharan,	
   V.;	
  Maiti,	
   S.;	
  Menéndez,	
   J.	
   C.	
   J.	
  Org.	
   Chem.	
  2009,	
  74,	
  
9365.	
  (e)	
  Estévez,	
  V.;	
  Villacampa,	
  M.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Commun.	
  2013,	
  49,	
  591.	
  
(f)	
  Rocchi,	
  D.;	
  González,	
  J.	
  F.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Green	
  Chem.,	
  2013,	
  15,	
  511.	
  	
  

72	
   Sridharan,	
  V.;	
  Avendano,	
  C.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Synlett,	
  2007,	
  881.  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  73	
  

	
  

presence	
  of	
  a	
  catalytic	
  amount	
  of	
  CAN	
  (5	
  mol%)	
  at	
  room	
  temperature	
  for	
  2	
  

h.	
  This	
   reaction	
  afforded	
  quinone	
  1	
   (63%)	
  as	
   the	
  major	
  product,	
   together	
  

with	
  the	
  fused	
  indole	
  1	
  in	
  27%	
  yield	
  (Table	
  3.1,	
  entry	
  1).	
  When	
  the	
  reaction	
  

time	
  was	
  increased	
  to	
  24	
  h,	
  a	
  complex	
  mixture	
  was	
  obtained	
  that	
  contained	
  

only	
   small	
   amounts	
   of	
   1	
   and	
   2	
   (entry	
   2).	
   However,	
   we	
   were	
   pleased	
   to	
  

observe	
  that,	
  under	
  reflux	
  conditions,	
   the	
  reaction	
  furnished	
  compound	
  1	
  

in	
  93%	
  yield	
  as	
  the	
  single	
  product	
  after	
  one	
  hour	
  (entry	
  3).	
   Increasing	
  the	
  

reaction	
   time	
   to	
  1.5	
  h	
   led	
  only	
   to	
  a	
   slight	
   improvement	
   in	
  yield	
   (entry	
  4),	
  

and	
  the	
  replacement	
  of	
  CAN	
  by	
  InCl3	
  (10	
  mol	
  %)	
  as	
  an	
  alternative	
  Lewis	
  acid	
  

furnished	
   the	
   same	
   product	
   after	
   a	
   2	
   h	
   reflux	
   without	
   any	
   significant	
  

change	
   in	
   the	
   yield.	
   We	
   considered	
   these	
   improvements	
   to	
   have	
   little	
  

significance	
  and	
   for	
   this	
   reason	
  we	
   retained	
   for	
  our	
   subsequent	
   reactions	
  

the	
  1	
  h	
   reflux	
   time	
  and	
  CAN	
  as	
   a	
   catalyst	
  because	
  of	
   its	
  many	
  previously	
  

mentioned	
   advantages.	
   No	
   further	
   catalyst	
   exploration	
   was	
   deemed	
  

necessary.	
  

	
  

	
  
Scheme	
  3.2.	
  Model	
  reaction	
  used	
  for	
  the	
  optimization	
  studies	
  

Table	
  3.1.	
  Optimization	
  of	
  catalyst	
  and	
  reaction	
  conditions	
  

Entry Conditions	
   Yield	
  of	
  1	
  (%)	
   Yield	
  of	
  2	
  (%)	
  

1 Rt,	
  2	
  h 63 27	
  

2 Rt,	
  24	
  h 0 0	
  

3 Reflux,	
  1	
  h 0	
   93 
4 Reflux,	
  1.5	
  h 0	
   96 
5 InCl3	
  (10%),	
  reflux,	
  2	
  h 0	
   95 

O

O

Me

O

OEt

O

nBu NH2

!"#$%&$'()*+,$
-./0

N

OH

Me
OEt

O

nBu

O

O MeHN

OEt

O

nBu 21



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
74	
   	
   3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
  

	
  

We	
  next	
   focused	
  our	
   attention	
  on	
   studying	
   the	
  effect	
  of	
   solvents,	
   and	
   to	
  

this	
   end	
   we	
   carried	
   out	
   the	
   model	
   reaction	
   under	
   the	
   previously	
  

established	
   conditions	
   and	
  using	
   a	
   variety	
   of	
   solvents.	
   As	
   shown	
   in	
   Table	
  

3.2,	
   ethanol,	
   acetonitrile,	
   1,2-­‐dichloroethane	
   and	
   1,4-­‐dioxane	
   were	
  

excellent	
   solvents	
   for	
   the	
   transformation.	
   On	
   the	
   other	
   hand,	
   methanol,	
  

THF,	
   dichloromethane,	
   toluene	
   and,	
   specially,	
   chloroform	
   were	
   less	
  

efficient,	
   although	
   these	
   results	
   are	
   difficult	
   to	
   rationalize	
   in	
   terms	
   of	
  

solvent	
   polarity	
   or	
   solvation	
   ability.	
   In	
   view	
   of	
   these	
   results,	
  we	
   selected	
  

ethanol	
   for	
   further	
   studies	
  because	
  of	
   its	
   low	
  cost	
  and	
   toxicity	
  and	
   ready	
  

availability.	
  

	
  

Table	
  3.2.	
  Solvent	
  optimization	
  

Entry Solvent Yield	
  of	
  2	
  (%) 

1 Ethanol 93 
2 CH3CN 92 
3 Methanol 57 
4 THF 66 
5 CH2Cl2 57 
6 1-­‐2-­‐Dichloroethane 93 
7 Toluene 67 
8 1,4-­‐Dioxane 90 
9 CHCl3 28 

	
  

3.2.2.	
  Synthesis	
  of	
  benzo[g]indole	
  derivatives	
  
The	
  optimized	
  reaction	
  conditions	
  (5	
  mol%	
  CAN,	
  1	
  h	
  reflux,	
  ethanol)	
  were	
  

then	
   applied	
   to	
   variety	
   of	
   1,3-­‐dicarbonyl	
   compounds	
   and	
   amines	
   that	
  

allowed	
  structural	
  variation	
  at	
  the	
  R1,	
  R2	
  and	
  R3	
  positions	
  (Scheme	
  3.3).	
  	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  75	
  

	
  

	
  

Scheme	
  3.3.	
  Synthesis	
  of	
  5-­‐hydroxybenzo[g]indole	
  derivatives	
  

	
  

As	
   shown	
   in	
   Table	
   3.3,	
   the	
   scope	
   of	
   the	
   reaction	
   included	
   the	
   use	
   of	
  β-­‐

ketoesters	
  and	
  β-­‐keto	
  thioesters	
  as	
  the	
  dicarbonyl	
  component	
  and	
  aliphatic	
  

primary	
  amines	
  (n-­‐butyl,	
  allyl,	
  propargyl	
  and	
  benzyl	
  amines,	
  entries	
  1-­‐8)	
  or	
  

anilines	
  having	
  either	
  electron-­‐withdrawing	
  or	
  electron-­‐releasing	
  groups	
  at	
  

the	
   amine.	
   All	
   these	
   substrates	
   gave	
   the	
   target	
   compounds	
   in	
   good	
   to	
  

excellent	
  yields	
  with	
  the	
  sole	
  exception	
  of	
  arylamines	
  (entries	
  9-­‐13),	
  for	
  	
  

	
  

Table	
  3.3.	
  Scope	
  and	
  yields	
  of	
  the	
  Nenitzescu-­‐type	
  reaction	
  

Entry Cmpd. R1 R2 R3 Yield	
  (%) 

1 2 n-­‐Bu Me OEt 93 
2 3 n-­‐Bu Me OMe 96 
3 4 CH2-­‐CH=CH2 Me OEt 90 
4 5 CH2-­‐Ph Me OEt 90 
5 6 CH2-­‐CH=CH2 Me OMe 89 
6 7 CH2-­‐CH=CH2 Me S-­‐tBu 87 
7 8 CH2-­‐C≡CH Me S-­‐tBu 88 
8 9 CH2-­‐C≡CH Me OEt 75 
9 10 Ph Me OEt 65 
10 11 p-­‐MeOC6H4 Me OEt 55 
11 11 p-­‐MeOC6H4 Me OEt 73a 
12 12 p-­‐ClC6H4 Me OEt 50 
13 12 p-­‐ClC6H4 Me OEt 76a 
14 13 n-­‐Bu Me S-­‐tBu 70 
15 14 n-­‐Bu n-­‐Pr OEt 52 

a	
  The	
  isolated	
  enamines	
  (15)	
  were	
  used	
  as	
  starting	
  materials	
  in	
  these	
  cases.	
  

O

O

R2

O

R3

O

R1 NH2

N

OH

R2

R3

O

R1
2-14

!"#$%&$'()*+,$
-./0,$123)45,$6$7



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
76	
   	
   3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
  

	
  

which	
  yields	
  were	
   lower	
   in	
   the	
  one-­‐pot	
   reaction	
  due	
  the	
   low	
  reactivity	
  of	
  

these	
   amines	
   with	
   1,3-­‐dicarbonyls	
   in	
   the	
   enaminone	
   formation	
   step.72	
  

However,	
  the	
  problem	
  could	
  be	
  solved	
  by	
  use	
  of	
  isolated,	
  crude	
  enamines	
  

(compounds	
  15)	
  as	
  starting	
  materials.	
  An	
  attempt	
  to	
  use	
  cyclohexylamine,	
  

an	
   α-­‐branched	
   primary	
   amine,	
   afforded	
   only	
   the	
   corresponding	
  

intermediate	
  16	
  (72%	
  yield	
  after	
  1	
  h	
  reaction	
  time	
  in	
  the	
  presence	
  of	
  CAN,	
  

5	
   mol%),	
   and	
   all	
   attempts	
   to	
   force	
   its	
   cyclization	
   were	
   unsuccessful	
  

(Scheme	
   3.4).	
   Regarding	
   the	
   scope	
   of	
   the	
   method	
   in	
   terms	
   of	
   the	
   R2	
  

substituent,	
   we	
   verified	
   that	
   the	
   reaction	
   gave	
   good	
   results	
   with	
   alkyl	
  

groups	
  (entry	
  15),	
  but	
  failed	
  when	
  R2	
  was	
  aryl.	
  

	
  

Scheme	
  3.4.	
  Attempted	
  reaction	
  involving	
  cyclohexylamine	
  

	
  

The	
   reaction	
   between	
   n-­‐butylamine,	
   ethyl	
   5-­‐hydroxy-­‐3-­‐oxo-­‐5,5-­‐

diphenylpentanoate	
  and	
  1,	
  4-­‐naphthoquinone	
  did	
  not	
  furnish	
  the	
  expected	
  

product,	
  but	
  gave	
  instead	
  the	
  C2-­‐methyl	
  derivative	
  2	
  in	
  55	
  %	
  yield	
  (Scheme	
  

3.5).	
  This	
  reaction	
  probably	
  took	
  place	
  through	
  the	
  initial	
  generation	
  of	
  the	
  

expected	
  product	
  I,	
  which	
  would	
  be	
  activated	
  by	
  coordination	
  of	
  the	
  ester	
  

carbonyl	
   with	
   CAN	
   to	
   facilitate	
   the	
   elimination	
   a	
   molecule	
   of	
  

benzophenone,	
  giving	
  the	
  observed	
  product	
  via	
  intermediate	
  II.	
  

	
  

O

O

Me

O

OEt

O

NH2

N

OH

Me
OEt

O
!"#$%&$'()*+,$
-./0,$123)45

O

O MeHN

OEt

O

16



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  77	
  

	
  

	
  
Scheme	
  3.5.	
  Side	
  chain	
  fragmentation	
  in	
  a	
  reaction	
  starting	
  from	
  a	
  substrate	
  containing	
  a	
  

δ-­‐hydroxy	
  substituent	
  	
  	
  
	
  

	
  

O

O

Ph O

nBu NH2

!"#$%&$'()*+,$
-./0,$123)45,$6$7

N

OH

CH3

OEt

O

nBu

2 (55%)

OEt

O
Ph

HO

!2%89+

N

OH

OEt

O

nBu

Ph
O

Ph

Ce(IV)

H

:;7<!/

:!2%89+
N

OH

CH2

OEt

OH

nBu

I

II



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
78	
   	
   3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
  

	
  

3.3.	
   EXTENSION	
  OF	
   THE	
   THREE-­‐COMPONENT	
  NENITZESCU	
  REACTION	
   TO	
  

THE	
  SYNTHESIS	
  OF	
  5-­‐HYDROXYINDOLE	
  DERIVATIVES	
  	
  

In	
   order	
   to	
   further	
   explore	
   the	
   scope	
   of	
   our	
   three-­‐component	
  

methodology,	
   and	
   also	
   to	
   facilitate	
   its	
   comparison	
   with	
   the	
   standard	
  

Nenitzescu	
   reaction,	
   we	
   studied	
   its	
   applicability	
   to	
   the	
   reaction	
   using	
   p-­‐

benzoquinone,	
   the	
   most	
   common	
   Nenitzescu	
   substrate	
   that	
   led	
   to	
   the	
  

expected	
  5-­‐hydroxyindoles	
  (compounds	
  17-­‐24)	
  in	
  very	
  good	
  yields	
  (Scheme	
  

3.6).	
   

	
  

	
  
Scheme	
  3.6.	
  Synthesis	
  of	
  5-­‐hydroxyindole	
  derivatives	
  via	
  the	
  three-­‐component	
  	
  

Nenitzescu	
  reaction	
  	
  	
  

	
  

We	
  verified	
  that	
  this	
  reaction	
  had	
  a	
  similar	
  scope	
  to	
  the	
  one	
  starting	
  from	
  

naphthoquinone,	
  allowing	
  the	
  same	
  types	
  of	
  substituents	
  at	
  R1,	
  R2	
  and	
  R3	
  

(Table	
   3.4).	
   It	
   is	
   noteworthy	
   that	
   the	
   reaction	
   between	
   amines,	
   ethyl	
   3-­‐

oxohexanoate	
   and	
   p-­‐benzoquinone	
   gave	
   particularly	
   good	
   yields	
   of	
   the	
  

corresponding	
  indoles	
  having	
  a	
  propyl	
  substituent	
  at	
  position	
  2,	
  showing	
  an	
  

enhanced	
   reactivity	
   for	
   p-­‐benzoquinone	
   compared	
   with	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
  (entries	
  7	
  and	
  8).	
  

R1 NH2

O O

R3
+

N

HO

R1
R2

R3
O

R2

O

O

!"!#$

"#$%&'%()*+,-%
./01-%234*56-%7%8



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  79	
  

	
  

Table	
  3.4.	
  Scope	
  and	
  yields	
  of	
  the	
  synthesis	
  of	
  5-­‐hydroxyindoles	
  

Entry Compd R1 R2 R3 Yield	
  (%) 

1 17 n-­‐Bu Me OEt 78 
2 18 CH2-­‐CH=CH2 Me OEt 75 
3 19 CH2-­‐Ph Me OEt 73 
4 20 CH2-­‐C≡CH Me OEt 69 
5 21 n-­‐Bu Me S-­‐tBu 86 
6 22 CH2-­‐CH=CH2 Me S-­‐tBu 81 
7 23 n-­‐Bu n-­‐Pr OEt 82 
8 24 CH2-­‐CH=CH2 n-­‐Pr OEt 78 

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
80	
   	
   3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
  

	
  

3.4.	
  MECHANISTIC	
  PROPOSAL	
  
A	
  literature	
  search	
  on	
  the	
  mechanism	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
  revealed	
  

that	
  there	
  are	
  two	
  possible	
  pathways.67	
  In	
  the	
  first	
  one	
  (mechanism	
  a),	
  the	
  

reaction	
   is	
   initiated	
   by	
   the	
   formation	
   of	
   a	
   carbon-­‐carbon	
   bond	
   by	
   the	
  

Michael	
  addition	
  of	
  the	
  enaminone	
  to	
  the	
  quinone,	
  giving	
  I,	
  followed	
  by	
  a	
  

cyclocondensation	
   reaction	
   that	
   generates	
   a	
   carbon-­‐nitrogen	
   bond.	
   The	
  

second	
   possibility (mechanism	
   b)	
   involves	
   the	
   initial	
   generation	
   of	
   a	
  

carbon-­‐nitrogen	
  bond	
  by	
  condensation	
  between	
  the	
  enamine	
  nitrogen	
  and	
  

the	
   quinone	
   carbonyl	
   (intermediate	
   II),	
   followed	
   by	
   cyclization	
   via	
   an	
  

intramolecular	
  Michael	
  reaction	
  to	
  form	
  the	
  carbon-­‐carbon	
  bond	
  (Scheme	
  

3.7).	
   In	
  our	
  case,	
  we	
  can	
  rule	
  out	
  mechanism	
  b	
   in	
  view	
  of	
  our	
   isolation	
  of	
  

intermediates	
  I	
  in	
  many	
  cases	
  (e.g.	
  compounds	
  1	
  and	
  16).	
  	
  

	
  

	
  
Scheme	
  3.7.	
  The	
  two	
  possible	
  mechanistic	
  pathways	
  in	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
  	
  

	
  

The	
  mechanism	
   normally	
   accepted	
   for	
   route	
   a	
   conventionally	
   involves	
   a	
  

redox	
  process	
  which,	
  applied	
  to	
  our	
  case,	
  would	
  start	
  by	
  an	
  initial	
  Michael	
  

addition	
   that	
   affords	
   intermediate	
   I,	
   followed	
   by	
   tautomerism	
   to	
   the	
  

R2

NH O

R3

R1

O

O

+

Pathway a

Pathway b

O

O

O

R3

HN R2
R1

C-C

N

OH

R2R1

O

R3C-CC-N

C-N

O

HO

R2
N

O
R3

R1

I

II



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  81	
  

	
  

corresponding	
  hydroquinone	
  species	
   II.	
   Its	
  oxidation	
  by	
  air	
   to	
  quinone	
   III,	
  

even	
   in	
   small	
   amounts,	
   is	
   enough	
   to	
   trigger	
   a	
   redox	
   cycle	
   in	
   which	
   III	
   is	
  

cyclized	
   to	
   an	
   iminium	
   derivative	
   IV,	
   which	
   is	
   then	
   reduced	
   by	
  

hydroquinone	
   II	
   to	
   give	
   another	
   molecule	
   of	
   III	
   and	
   the	
   final	
   product	
  

VI.68c,73	
  However,	
  this	
  mechanism	
  seems	
  not	
  to	
  be	
  in	
  operation	
  in	
  our	
  case	
  

since	
  treatment	
  of	
  isolated	
  compound	
  1,	
  a	
  representative	
  of	
  structures	
  III,	
  

with	
  one	
  equivalent	
  of	
  externally	
  added	
  hydroquinone	
  under	
  our	
  standard	
  

reaction	
  conditions	
  (5	
  mol%	
  of	
  CAN	
  in	
  refluxing	
  ethanol)	
  did	
  not	
  afford	
  the	
  

corresponding	
   Nenitzescu	
   product	
   2.	
   Based	
   on	
   these	
   observations,	
   we	
  

propose	
  the	
  alternative	
  mechanism	
  shown	
  in	
  Scheme	
  3.8,	
  not	
  involving	
  any	
  

redox	
  process.	
   Thus,	
   the	
  enaminone	
   formed	
   in	
   the	
   reaction	
  between	
   the	
  

starting	
   amine	
   and	
   1,3-­‐dicarbonyl	
   compound	
   adds	
   to	
   the	
   CAN-­‐activated	
  

naphthoquinone	
   to	
   afford	
   intermediate	
   I,	
   which	
   at	
   room	
   temperature	
   is	
  

slowly	
   converted	
  by	
   air	
   oxidation	
   into	
   the	
  p-­‐quinone	
  derivative	
   III,	
  which	
  

has	
  been	
  isolated	
  in	
  some	
  cases.	
  In	
  a	
  parallel	
  process,	
  under	
  our	
  optimized	
  

conditions	
   involving	
   reflux	
   temperature,	
   intermediate	
   I	
   undergoes	
   a	
   fast	
  

intramolecular	
   nucleophilic	
   cyclization	
   before	
   tautomerism,	
   prompted	
   by	
  

coordination	
   of	
   Ce(IV)	
   to	
   its	
   carbonyl	
   group,74	
   and	
   this	
   is	
   followed	
   by	
  

elimination	
  of	
   a	
  molecule	
  of	
  water	
   to	
   furnish	
   the	
  observed	
  products,	
   the	
  

fused	
  indoles	
  VI.	
  

	
  

                                                
73	
  	
   For	
  mechanistic	
  discussions	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
  involving	
  redox	
  processes,	
  see:	
  

(a)	
   Kuckländer,	
   U.	
   Tetrahedron	
   1972,	
   28,	
   5251.	
   (b)	
   Patrick,	
   J.	
   B.;	
   Saunders,	
   E.	
   K.	
  
Tetrahedron	
   Lett.,	
   1979,	
   20,	
   4009.	
   (c)	
   Bernier,	
   J.-­‐L.;	
   Hénichart,	
   J.-­‐P.	
   J.	
   Org.	
   Chem.,	
  
1981,	
  46,	
  4197.	
  

74	
  	
   For	
   an	
   example	
  of	
   a	
   Lewis	
   acid-­‐catalyzed	
  Nenitzescu	
   reaction,	
   see:	
  Velezheva,	
  V.	
   S.;	
  
Kornienko,	
   A.	
   G.;	
   Topilin,	
   S.	
   V.;	
   Turashev,	
   A.	
   D.;	
   Peregudov,	
   A.	
   S.;	
   Brennan,	
   P.	
   J.	
  
Heterocycl.	
  Chem.,	
  2006,	
  43,	
  873. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
82	
   	
   3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
  

	
  

	
  
Scheme	
  3.8.	
  Mechanism	
  proposed	
  for	
  the	
  CAN-­‐catalyzed	
  multicomponent	
  Nenitzescu	
  

reaction.	
  Intermediates	
  II	
  and	
  IV	
  in	
  green	
  are	
  believed	
  not	
  to	
  be	
  formed	
  	
  

	
  

 

R1 NH2 R2
O O

R3

R2
NH O

R3

R1

OH

O

O

R3

HN R2
R1

OH

OH

O

R3

HN R2
R1

O

O

O

R3

HN R2

R1

N

OH

H

HO

R2R1

O

R3 N

OH

R2R1

O

R3 N

O

R2R1

O

R3

Ce(IV)

!"#$%&'(#)*+,
-."(/0,

-123

.45'
(-123, 6+(*$78')96'7&9:)+97;,

V

I II

IV

O

O

."(/0,

III

VI



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  83	
  

	
  

3.5.	
   POST-­‐CONDENSATION	
   MANIPULATION	
   OF	
   THE	
   NENITZESCU	
  
PRODUCTS.	
   SYNTHESIS	
   OF	
   TETRACYCLES	
   DERIVED	
   FROM	
   THE	
   9,12-­‐
DIHYDRO-­‐8H-­‐AZEPINO[1,2-­‐a]BENZO[g]INDOLE	
  RING	
  SYSTEM	
   	
   
	
  

At	
  this	
  stage,	
  we	
  reasoned	
  that	
  the	
  functionality	
  present	
  in	
  compounds	
  2-­‐

14	
   should	
   allow	
   their	
   use	
   as	
   starting	
   materials	
   for	
   novel	
   routes	
   to	
  

structurally	
   complex	
   nitrogen	
   heterocycles.	
   Indeed,	
   the	
   combination	
   of	
  

multicomponent	
   processes	
   with	
   postcondensation	
   complexity-­‐generating	
  

reactions	
  is	
  known	
  as	
  the	
  build-­‐couple-­‐pair	
  approach	
  to	
  diversity-­‐oriented	
  

synthesis.75	
   For	
   instance,	
   a	
   ring-­‐closing	
   metathesis	
   reaction	
   between	
  

suitable	
  substituents	
  placed	
  at	
  the	
  indole	
  nitrogen	
  and	
  the	
  adjacent	
  methyl	
  

group	
   should	
   provide	
   ready	
   access	
   to	
   unusual	
   tetracyclic	
   compounds	
  

bearing	
  a	
  bridgehead	
  nitrogen	
  atom.	
  	
  

In	
  order	
  to	
  translate	
  this	
  idea	
  into	
  practice,	
  we	
  examined	
  the	
  possibility	
  of	
  

using	
   the	
  acidity	
  of	
   the	
   carbonyl-­‐conjugated	
  2-­‐methyl	
   group	
  of	
  our	
   fused	
  

indoles	
   to	
   introduce	
   terminal	
   alkenyl	
   and	
   alkynyl	
   chains	
   via	
   a	
  

deprotonation-­‐nucleophilic	
   substitution	
   sequence,	
   although	
   this	
   type	
   of	
  

deprotonation	
   of	
   2-­‐methylindoles	
   has	
   received	
   little	
   attention	
   in	
   the	
  

literature.76	
   In	
   the	
   event,	
   we	
   discovered	
   that	
   treatment	
   of	
   N-­‐allyl	
  

derivatives	
  of	
  compounds	
  4	
  and	
  6	
  with	
  LDA	
  in	
  THF	
  followed	
  by	
  addition	
  of	
  

allyl	
  iodide	
  smoothly	
  afforded	
  the	
  desired	
  metathesis	
  precursors	
  25	
  and	
  26	
  

in	
  high	
  yields	
  (Scheme	
  3.9).	
  These	
  alkylation	
  reactions	
  can	
  be	
  presumed	
  to	
  

occur	
  on	
  dianion	
   species	
  generated	
  by	
  deprotonation	
  of	
  both	
   the	
  phenol	
  

and	
  the	
  C2-­‐methyl	
  group	
  and,	
  interestingly,	
  were	
  completely	
  regioselective	
  

in	
  favour	
  of	
  the	
  latter.	
  
                                                
75	
  	
   (a)	
  Nielsen,	
  T.	
  E.;	
  Schreiber,	
  S.	
  L.	
  Angew.	
  Chem.,	
  Int.	
  Ed.	
  2008,	
  47,	
  48–56.	
  (b)	
  Schreiber,	
  

S.	
  L.	
  Nature	
  2009,	
  457,	
  153–154.	
  
76	
  	
   For	
  selected	
  examples,	
  see:	
  (a)	
  Rao,	
  M.	
  V.;	
  Basaveswara,	
  S.;	
  Satyanarayana,	
  J.;	
  Ila,	
  H.;	
  

H.	
  Junjappa,	
  H.	
  Tetrahedron	
  Lett.,	
  1995,	
  36,	
  3385.	
  (b)	
  Joseph,	
  B.;	
  Cornec,	
  O.;	
  Merour,	
  
J.-­‐Y.	
  Tetrahedron,	
  1998,	
  54,	
  7765.	
  (c)	
  Mouaddib,	
  A.;	
  Joseph,	
  B.;	
  Aissa,	
  A.;	
  Merour	
  J.-­‐Y.;	
  
Leonce,	
  S.	
  Heterocycles,	
  1999,	
  51,	
  2127.  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
84	
   	
   3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
  

	
  

All	
   efforts	
   to	
   achieve	
   the	
   ring-­‐closing	
   metathesis	
   (RCM)	
   and	
   ring-­‐closing	
  

enyne	
  metathesis	
   (RCEYM)	
   reaction	
   of	
   25	
   and	
   26	
   using	
   Grubbs	
   catalysts	
  

were	
  unsuccessful.	
  Fortunately,	
  as	
  shown	
  in	
  Scheme	
  3.9	
  and	
  Table	
  3.5,	
  the	
  

O-­‐acylated	
  derivatives	
  27-­‐30,	
   prepared	
  under	
   remarkably	
  mild	
   conditions	
  

in	
   the	
  presence	
  of	
  bismuth	
  oxychloride,	
  underwent	
  a	
   smooth	
   ring-­‐closing	
  

reaction	
  in	
  the	
  presence	
  of	
  10	
  mol	
  %	
  of	
  Grubbs	
  first	
  generation	
  catalyst	
  at	
  

room	
   temperature	
   in	
   dichloromethane	
   to	
   give	
   very	
   good	
   yields	
   of	
  

compounds	
   31-­‐34,	
   which	
   are	
   derivatives	
   of	
   the	
   hitherto	
   unknown	
   9,12-­‐

dihydro-­‐8H-­‐azepino[1,2-­‐a]benzo[g]indole	
   ring	
   system	
  and	
  are	
  of	
  potential	
  

biological	
   interest	
   in	
   view	
   of	
   the	
   varied	
   biological	
   activities	
   known	
   for	
  

pyrrolo[1,2-­‐a]azepine	
  derivatives.77	
  This	
  efficient	
  transformation	
  is	
  	
  

	
  

Scheme	
  3.9.	
  Synthesis	
  of	
  9,12-­‐dihydro-­‐8H-­‐azepino[1,2-­‐a]benzo[g]indoles	
  via	
  ring-­‐closing	
  
metathesis	
  	
  

	
  

                                                
77	
  	
   Bonanni,	
  M.;	
  Marradi,	
  M.;	
  Cardona,	
  F.;	
  Cicchi,	
  S.;	
  Goti,	
  A.	
  Beilstein	
  J.	
  Org.	
  Chem.,	
  2007,	
  

3,	
  44	
  and	
  references	
  therein.	
  

N

OH

CH3

R1

O

!"#$%&$'()
#**+*$,-.,.'
/012$3$4

N

OLi

CH2

R1

OLi

N

OH

R1

O

N

OR2

R1

O

5,67*$%89:$;-*<)
#=7*$->$5?7*2
"7@2$38$;,A

N

OR2

R1

O

B>CDDEFG$->
B>CDDEFGG

!"#$$%&'()*+(,-./0
1234(5(6

!"2$HI$J$6KL2$M8<
#$2$HI$J$6KL2$NN<

#%&#'#(&#)

'2$HI$J$6KL
*2$HI$J$6@'



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  85	
  

	
  

Table	
  3.5.	
  Results	
  of	
  the	
  allylation	
  and	
  metathesis	
  reactions	
  

Entry R1 R2 
Allylation	
  step RCM	
  step 

Cmpd	
   Yield	
  (%)	
   Cmpd Yield	
  (%) 

1 OEt Ac 27 95 31 80 

2 OMe Ac 28 94 32 77 

3 OEt Bz 29 80 33 77 

4 OMe Bz 30 82 34 76 

	
  

noteworthy	
   in	
   view	
   of	
   the	
   difficulties	
   often	
   associated	
   with	
   the	
  

construction	
   of	
   medium-­‐sized	
   rings	
   by	
   RCM,	
   specially	
   from	
   acyclic	
  

precursors,	
   owing	
   to	
   entropic	
   factors	
   and	
   transannular	
   repulsions	
   that	
  

develop	
  as	
  the	
  ring	
  is	
  formed.78	
  Indeed,	
  to	
  our	
  knowledge,	
  the	
  synthesis	
  of	
  

compounds	
   31-­‐34	
   constitutes	
   the	
   first	
   example	
   of	
   the	
   preparation	
   of	
   a	
  

pyrrolo[1,2-­‐a]azepine	
  system	
  by	
  a	
  metathesis	
  strategy.	
  

We	
  also	
  planned	
  ring-­‐closing	
  enyne	
  metathesis	
  (RCEYM)	
  reactions	
  (Scheme	
  

3.10),	
   which,	
   from	
   the	
   point	
   of	
   view	
   of	
   the	
   generation	
   of	
   molecular	
  

diversity,	
   have	
   the	
  advantage	
  of	
  providing	
   a	
   conjugate	
  diene	
  moiety	
   that	
  

can	
   be	
   used	
   for	
   further	
   complexity-­‐generating	
   reactions.	
   To	
   this	
   end,	
  we	
  

prepared	
   the	
   starting	
   materials	
   37	
   and	
   38	
   using	
   the	
   methods	
   described	
  

above.	
   Unfortunately,	
   the	
   attempted	
   RCEYM	
   reactions	
   of	
   these	
  

compounds	
  gave	
  only	
  traces	
  of	
  the	
  desired	
  products,	
  even	
  after	
  assaying	
  a	
  

variety	
  of	
  commercially	
  available	
  metathesis	
  catalysts	
  in	
  different	
  solvents	
  

including	
  the	
  highly	
  effective	
  fluorinated	
  aromatic	
  hydrocarbon	
  solvents,79	
  

                                                
78	
  	
   For	
   a	
   review	
  of	
   the	
   synthesis	
  of	
  oxygen	
  and	
  nitrogen	
  heterocycles	
  using	
   ring-­‐closing	
  

metathesis	
  reactions,	
  see:	
  Deiters,	
  A.;	
  Martin,	
  S.	
  F.	
  Chem.	
  Rev.,	
  2004,	
  104,	
  2199.	
  
79	
   Samojowicz,	
  C.;	
  Bieniek,	
  M.;	
  Zarecki,	
  A.;	
  Kadyrov,	
  R.;	
  Grela,	
  K.	
  Chem.	
  Commun,	
  2008,	
  

6282. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
86	
   	
   3.	
  Multicomponent	
  Nenitzescu	
  reactions	
  

	
  

and	
   also	
   failed	
   under	
   an	
   ethylene	
   atmosphere,	
   which	
   is	
   often	
   used	
   to	
  

promote	
  enyne	
  metathesis	
  reactions.80	
  

 

 
Scheme	
  3.10.	
  Attempted	
  ring-­‐closing	
  enyne	
  metathesis	
  (RCEYM)	
  reactions 

	
  

                                                
80	
  	
   For	
   the	
  acceleration	
  of	
  RCEYM	
   reactions	
   in	
   an	
  ethylene	
  atmoshphere,	
   see:	
   (a)	
  Mori,	
  

M.;	
  Sakakibara,	
  N.;	
  Kinoshita,	
  A.	
  J.	
  Org.	
  Chem.,	
  1998,	
  63,	
  6082.	
  (b)	
  Saito,	
  N.;	
  Sato,	
  Y.;	
  
Mori,	
   M.	
   Org.	
   Lett.,	
   2002,	
   4,	
   803.	
   (c)	
   Nuñez,	
   A.;	
   Cuadro,	
   A.	
   M.;	
   Álvarez-­‐Builla,	
   J.;	
  
Vaquero,	
  J.	
  J.	
  Chem.	
  Commun.,	
  2006,	
  2690.	
  	
  

N

OR1

R1

O

!"#$%&'()*&+,%-.
/0$%&,1&!2$%3
4$53&6(&+"7

N

OR1

R1

O

819::;<=&,1
819::;<==

819::;<=&'>(&+,%-.
4$53&?&@

!"3&AB&C&#DE3&F*-
!#3&AB&C&#5G3&FH-

&&&&&&I4/&'?&GJ.
K1,LM1NO%&:1,+"PG

QRS3&6&@

!$3&AB&C&#DE3&F*-
!%3&AB&C&#5G3&FH-

N

OH

CH3

R1

O

N

OLi

CH2

R1

OLi

N

OH

R1

O

&3&AB&C&#DE
#3&AB&C&#5G



	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  
	
  

4.	
  Variations	
  of	
  the	
  multicomponent	
  Nenitzescu	
  

reaction	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
   	
  

	
  



	
  
	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  89	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  
	
  

	
  

	
  

	
  
4.1.	
   SYNTHESIS	
   OF	
   LINEARLY	
   FUSED	
   INDOLES	
   BY	
   MICHAEL-­‐MICHAEL	
  

DOMINO	
   MULTICOMPONENT	
   REACTIONS:	
   PREPARATION	
   OF	
  

BENZO[f]INDOLEQUINONE	
  DERIVATIVES	
  	
  

	
  

When	
   considering	
   mechanism	
   of	
   the	
   Nenitzescu	
   reaction	
   under	
   our	
  

conditions	
  (Scheme	
  3.8),	
  we	
  wondered	
  if	
  we	
  would	
  be	
  able	
  to	
  deviate	
  the	
  

Michael-­‐enamine	
   formation	
   process	
   so	
   far	
   studied	
   to	
   a	
   Michael-­‐Michael	
  

domino	
   sequence,	
   leading	
   to	
   a	
   method	
   for	
   the	
   preparation	
   of	
   linear	
  

tricyclic	
   systems.	
   We	
   considered	
   that	
   this	
   goal	
   might	
   be	
   feasible	
   if	
   we	
  

increased	
   the	
   reactivity	
   of	
   the	
   quinone	
   double	
   bond	
   by	
   introducing	
   a	
  

leaving	
  group	
  at	
  its	
  C-­‐2	
  position	
  (Scheme	
  4.1).	
  In	
  other	
  words,	
  we	
  set	
  out	
  to	
  

study	
   the	
   outcome	
   of	
   our	
   three-­‐component	
   reactions	
   when	
   using	
   2-­‐

bromonaphthoquinone	
  as	
  substrate.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
90	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  4.	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
  

	
  

	
  
Scheme	
  4.1.	
  Our	
  plan	
  to	
  deviate	
  the	
  three-­‐component	
  process	
  to	
  afford	
  linearly	
  fused	
  

indoles	
  instead	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  products	
  	
  	
  
	
  

Encouragingly,	
  our	
  starting	
  hypothesis	
  proved	
  correct	
  and	
  when	
  we	
  applied	
  

our	
   usual	
   three-­‐component	
   protocol	
   to	
   butylamine,	
   ethyl	
   acetoacetate,	
  

and	
  2-­‐bromonaphthoquinone81	
  as	
  the	
  Michael	
  acceptor,	
  we	
  observed	
  the	
  

formation	
   of	
   indolequinone	
   39	
   as	
   the	
   main	
   product	
   together	
   with	
  

aminoquinone	
   40,	
   which	
   can	
   be	
   regarded	
   as	
   an	
   intermediate	
   of	
   the	
  

pathway	
  leading	
  to	
  39	
  (Scheme	
  4.2	
  and	
  Table	
  4.1,	
  entry	
  1).	
  Changes	
  in	
  the	
  

reflux	
   time	
   and	
   catalyst	
   load	
   led	
   to	
   very	
   similar	
   results	
   (entries	
   2-­‐4),	
  

although	
   prolonged	
   reaction	
   times	
   led	
   to	
   decomposition	
   (entry	
   5).	
  

Interestingly,	
   we	
   found	
   that	
   the	
   reaction	
   could	
   be	
   performed	
   at	
   room	
  

temperature,	
  although	
  with	
  a	
  worse	
  39/40	
  ratio	
  (entry	
  6).	
  	
  

	
  

Scheme	
  4.2.	
  Three-­‐component	
  synthesis	
  of	
  benzo[f]indolequinone	
  derivative	
  39	
  

                                                
81	
  	
   For	
   the	
   synthesis	
   of	
   2-­‐bromonaphthoquinone,	
   see:	
   P.	
   Bachu,	
   J.	
   Sperry	
   and	
   M.	
   A.	
  

Brimble,	
  Tetrahedron,	
  2008,	
  64,	
  4727-­‐4834.	
  

N

OH

R2R1

O

R3

!"#$%&'

()%*")&
+ ,-.*%/"-)

O

O

O

O
N
R1

R2

R3O
!"#$%&'

!"#$%&'

O

O

Br

O

O

nBu NH2
H3C

O

OEt

O

O

O

O
MeHN

O

OEt

nBu

!"#$%&'(&$)*+,-
./012$345+67+ +

Br

BrO

N
Me

EtO
O

nBu

4039



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  91	
  

	
  

Table	
  4.1.	
  Optimization	
  of	
  the	
  synthesis	
  of	
  compound	
  40	
  

Entry CAN	
  (%) Time	
  (h) %	
  1 %	
  Fused	
  indole 

1 5 1 21 50 
2 5 3 17 39 
3 5 1 18 54a 
4 15 2.5 12 50 
5 5 24 0 0b 
6 5 1 17 51c 

aIsolated,	
   crude	
   enamine	
   was	
   used.	
   bDecomposed.	
   cIsolated	
  
enamine	
  was	
  used	
  and	
   the	
   reaction	
  was	
   carried	
  out	
  at	
   room	
  
temperature.	
  

	
  

Under	
   the	
   optimal	
   conditions,	
   the	
   use	
   of	
   a	
  β-­‐diketone	
   as	
   the	
   dicarbonyl	
  

component	
  was	
  next	
  assayed.	
  Thus,	
   the	
   reaction	
  between	
  butylamine,	
  2-­‐

bromonaphthoquinone	
   and	
   acetylacetone	
   afforded	
   the	
   fused	
  

indolequinone	
   41	
   as	
   the	
   only	
   product	
   in	
   67%	
   yield	
   (Table	
   4.2,	
   entry	
   2).	
  

Some	
  other	
  3-­‐acetyl	
  derivatives	
  of	
  the	
  target	
  tricyclic	
  system	
  (compounds	
  

42-­‐44)	
   were	
   accesible	
   by	
   changing	
   the	
   primary	
   amine	
   (entries	
   3-­‐5).	
   It	
   is	
  

noteworthy	
  that	
  literature	
  precedent	
  for	
  a	
  Nenitzescu	
  reaction	
  between	
  2-­‐

chloroanthracene-­‐1,4,9,10-­‐tetraone	
   and	
   a	
   β-­‐enaminone	
   in	
   acetic	
   acid	
  

proceeded	
   through	
   the	
   standard	
   pathway,	
   affording	
   an	
   angularly	
   fused	
  

indole	
  related	
  to	
  the	
  anthracyclines.82	
  On	
  the	
  other	
  hand,	
  a	
  few	
  examples	
  

of	
   two-­‐component	
   reactions	
  between	
  β-­‐enaminones	
   and	
  bromoquinones	
  

that	
   give	
   linear	
   products	
   related	
   to	
   ours	
   are	
   known	
   in	
   the	
   literature,	
   but	
  

they	
   required	
  Ullman-­‐type	
   conditions	
   (K2CO3,	
   CuBr2)	
   and	
   proceed	
   only	
   in	
  

15-­‐25%	
  yields.83	
  

	
  

                                                
82	
  	
   Schenck,	
  L.	
  W.;	
  Kuna,	
  K.;	
  Frank,	
  W.;	
  Albert,	
  A.;	
  Asche,	
  C.;	
  Kucklaender,	
  U.	
  Bioorg.	
  Med.	
  

Chem.,	
  2006,	
  14,	
  3599.	
  	
  
83	
  	
   O’Sullivan,	
  P.	
  J.	
  Tetrahedron	
  Lett.,	
  1992,	
  33,	
  535. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
92	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  4.	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
  

	
  

	
  
	
  

Scheme	
  4.3.	
  Three-­‐component	
  synthesis	
  of	
  benzo[f]indolequinones	
  39	
  and	
  41-­‐44	
  

	
  

Table	
  4.2.	
  Scope	
  and	
  yields	
  of	
  the	
  synthesis	
  of	
  benzo[f]indolequinone	
  derivatives	
  

Entry Compd R1 R2 %	
  Fused	
  indole 

1 39 n-­‐Bu OEt 54a 
2 41 n-­‐Bu Me 67 
3 42 CH2-­‐Ph Me 51 
4 43 CH2-­‐CH=CH2 Me 44 
5 44 CH2-­‐C≡CH Me 42 

a	
  Together	
  with	
  18%	
  of	
  compound	
  40.	
  

	
  
	
  

	
  

O

O

N
CH3

R2
O

R1

O

O

R1 NH2

H3C

O

OEt

O

!"#$%&$'()*+
,-./0$123)450$6$7+

Br



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  93	
  

	
  

4.2.	
   SYNTHESIS	
   OF	
   ORTHO-­‐QUINONES	
   DERIVED	
   FROM	
   THE	
  

BENZO[g]INDOLE	
  RING	
  SYSTEM	
  	
  

Quinones	
  are	
  a	
  very	
  important	
  class	
  of	
  compounds	
  owing	
  to	
  the	
  relevance	
  

of	
  the	
  biochemical	
  roles	
  of	
  compounds	
  such	
  as	
  ubiquinone,	
  plastoquinone	
  

and	
   phylloquinone	
   (vitamin	
   K1).	
   Furthermore,	
   quinone	
   moieties	
   are	
  

essential	
   structural	
   fragments	
   of	
   a	
   large	
   number	
   of	
   pharmacologically	
  

active	
   compounds,	
   specially	
   in	
   the	
  anticancer	
   field.84	
  Due	
   to	
   the	
   fact	
   that	
  

heterocycles	
   are	
   the	
   most	
   important	
   single	
   class	
   of	
   compounds	
   in	
   the	
  

pharmaceutical	
  and	
  agrochemical	
  industries,	
  comprising	
  around	
  60%	
  of	
  all	
  

drug	
   substances	
   in	
   therapeutic	
   use,	
   heterocyclic	
   quinones	
   can	
   be	
  

considered	
   as	
   particularly	
   relevant.85	
   Indole-­‐4,7-­‐quinones	
   related	
   to	
   the	
  

natural	
  product	
  mitomycin	
  are	
  well	
   known	
  as	
  anticancer	
  agents	
  acting	
  by	
  

alkylation	
   of	
   the	
  DNA	
  minor	
   groove.86	
   The	
  mitosenes,	
   such	
   as	
  WV15	
   and	
  

the	
  aziridinylindolequinones,	
  such	
  as	
  EO9,	
  constitute	
  typical	
  examples.	
  On	
  

the	
   other	
   hand,	
   ortho-­‐quinones	
   derived	
   from	
   indole	
   frameworks	
   are	
   not	
  

very	
   common.	
   Probably	
   the	
   most	
   important	
   one	
   is	
   pyrroloquinoline-­‐

quinone	
  (PQQ),	
  which	
  plays	
  crucial	
  roles	
  as	
  a	
  cofactor	
  and	
  is	
   involved	
  in	
  a	
  

range	
  of	
  biochemical	
   reactions	
   including	
  oxidative	
  deaminations	
  and	
  free-­‐

radical	
  redox	
  reactions	
  (Figure	
  4.1).87	
  

	
  

                                                
84	
  	
   For	
  reviews	
  of	
  DNA	
  alkylating	
  agents	
  containing	
  quinone	
  structural	
  fragments,	
  see:	
  (a)	
  

Begleit,	
  A.	
  Front.	
  Biosci.	
  2000,	
  5,	
  153.	
  (b)	
  Hargreaves,	
  R.	
  H.	
  J.;	
  Hartley,	
  J.	
  A.;	
  Butler,	
  J.	
  
Front.	
  Biosci.	
  2000,	
  5,	
  172.	
  (c)	
  Beall,	
  H.	
  D.;	
  Winski,	
  S.	
  L.	
  Front.	
  Biosci.	
  2000,	
  5,	
  639.	
  

85	
   For	
  selected	
  reviews	
  of	
  heterocyclic	
  quinones,	
  see:	
  (a)	
  Middleton,	
  R.	
  W.;	
  Parrick,	
  J.	
   in	
  
Patai,	
  S.;	
  Rappoport,	
  Z.	
  (Eds.),	
  The	
  chemistry	
  of	
  quinonoid	
  compounds,	
  vol.	
  2,	
  p.	
  1099.	
  
John	
  Wiley	
  &	
  Sons,	
  1988.	
  (b)	
  Tisler,	
  M.	
  Adv.	
  Heterocycl.	
  Chem.	
  1989,	
  45,	
  37.	
  (c)	
  Sissi,	
  
C.;	
   Palumbo,	
   M.	
   Curr.	
   Top.	
   Med.	
   Chem.	
   2004,	
   4,	
   219.	
   (d)	
   Garuti,	
   L.;	
   Roberti,	
   M.;	
  
Pizzirani,	
   D.	
  Mini-­‐Rev.	
   Med.	
   Chem.	
   2007,	
   7,	
   481.	
   (e)	
   Colucci,	
   M.	
   A.;	
   Couch,	
   G.	
   D.;	
  
Moody,	
  C.	
  J.	
  Org.	
  Biomol.	
  Chem.	
  2008,	
  6,	
  637.	
  

86	
  	
   Avendaño,	
   C.;	
  Menéndez,	
   J.	
   C.	
  Medicinal	
   Chemistry	
   of	
   Anticancer	
   Drugs,	
   chapter	
   6.	
  
Elsevier,	
  Oxford,	
  2008.	
  

87	
  	
   For	
  a	
  review,	
  see:	
  Stites,	
  T.	
  E.;	
  Mitchell,	
  A.	
  E.;	
  Rucker,	
  R.	
  B.	
  J.	
  Nutrition	
  2000,	
  130,	
  719. 



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
94	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  4.	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
  

	
  

	
  

Figure	
  4.1.	
  Some	
  biologically	
  relevant	
  indolequinones	
  
	
  

In	
   this	
   context,	
   we	
   became	
   interested	
   in	
   developing	
   a	
   route	
   for	
   the	
  

synthesis	
  of	
   indole	
  derivatives	
  containing	
  an	
  ortho-­‐quinone	
  moiety,	
  based	
  

on	
  our	
  Nenitzescu-­‐type	
  chemistry. As	
  shown	
  during	
  our	
  initial	
  optimization	
  

studies	
   described	
   in	
   chapter	
   3,	
   the	
   CAN-­‐catalyzed,	
   three-­‐component	
  

reaction	
   between	
   primary	
   amines,	
   β-­‐dicarbonyl	
   compounds	
   and	
  

naphthoquinone	
   can	
   follow	
   two	
   competitive	
   pathways,	
   leading	
   to	
   the	
  

Nenitzescu	
  product	
   III	
  via	
   intermediates	
   I	
  and	
   II	
  or	
  to	
  Michael	
  adducts	
   IV,	
  

the	
  latter	
  usually	
  in	
  small	
  amounts.	
  we	
  became	
  intrigued	
  by	
  the	
  possibility	
  

of	
   using	
   this	
   chemistry	
   for	
   the	
   preparation	
   of	
   ortho-­‐quinone	
   derivatives.	
  

More	
  specifically,	
  we	
  wished	
  to	
  ascertain	
  whether	
  compounds	
  IV	
  might	
  be	
  

suitable	
  precursors	
  to	
  iminium	
  derivatives	
  V,	
  the	
  putative	
  intermediates	
  of	
  

the	
   conventional	
   redox	
  mechanism.	
  We	
   reasoned	
   that,	
   in	
   the	
   absence	
  of	
  

reductive	
  species,	
  these	
  intermediates	
  should	
  behave	
  as	
  excellent	
  Michael	
  

acceptors	
  able	
  to	
  trap	
  hydroxide,	
  acting	
  as	
  a	
  nucleophile,	
  thereby	
  afording	
  

compounds	
  dioxygenated	
  at	
  the	
  4	
  and	
  5	
  positions	
  of	
  the	
  indole	
  ring,	
  which	
  

should	
   be	
   easy	
   to	
   transform	
   into	
   the	
   target	
   ortho-­‐quinones	
   VI	
   (Scheme	
  

4.4).	
   It	
   is	
   relevant	
   to	
   mention	
   at	
   this	
   point	
   that	
   this	
   transformation	
   was	
  

rendered	
  particularly	
  significant	
  by	
  the	
  observation	
  that	
  we	
  were	
  unable	
  to	
  

N N
H

O
O

CO2H

CO2HHO2C

!"##$%$&'()$%()$&'()$)*+
++++++++++++++++,!--.

N

O

O

OCOCH3

OCOCH3
HO2C

HO2C

/(0$1*)*1+,2345.

N

OH OH

O

O
N

Me
67(#(8()"%()8$%*&'()$)*1
++++++++++++++++++9:;



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  95	
  

	
  

obtain	
  compounds	
  VI	
  from	
  III	
  by	
  oxidation	
  with	
  Fremy’s	
  salt	
  under	
  a	
  variety	
  

of	
   conditions.88	
  We	
  were	
  also	
  encouraged	
   to	
  attempt	
   this	
   transformation	
  

by	
   the	
   fact	
   that	
   the	
   benzo[g]indole-­‐4,5-­‐dione	
   framework	
   present	
   in	
  VI	
   is	
  

almost	
   unknown	
   in	
   the	
   literature,	
   and	
   its	
   preparation	
   normally	
   requires	
  

multistep	
   sequences.89,90	
   There	
   is	
   a	
   report	
   of	
   the	
   synthesis	
   of	
   three	
  

benzo[g]indole-­‐4,5-­‐diones	
   in	
   a	
   two-­‐step	
   sequence	
   from	
   2,3-­‐

dichloronaphthoquinone	
   and	
  N-­‐substituted	
  β-­‐aminocrotonic	
   esters,	
   but	
   it	
  

has	
  very	
  clear	
  disadvantages,	
  including	
  the	
  need	
  to	
  prepare	
  the	
  starting	
  	
  

	
  

	
  
Scheme	
  4.4.	
  Our	
  plan	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  ortho-­‐indolequinones	
  VI	
  

                                                
88	
  	
   López-­‐Alvarado,	
  P.;	
  Avendaño,	
  C.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  J.	
  Chem.	
  Soc.	
  Perkin	
  Trans.	
  1	
  1997,	
  

229.	
  
89	
  	
   (a)	
  Nesterova,	
  I.	
  N.;	
  Grinev,	
  A.	
  N.;	
  Rubtsov,	
  N.	
  M.	
  Khim.	
  Geterosikl.	
  Soed.	
  1989,	
  66	
  and	
  

references	
   therein.	
   (b)	
   Itoh,	
   S.;	
   Fukui,	
   Y.;	
   Ogino,	
   M.;	
   Haranou,	
   S.;	
   Komatsu,	
   M.;	
  
Ohshiro,	
   Y.	
   J.	
   Org.	
   Chem.	
   1992,	
   57,	
   2788.	
   (c)	
   Suginome,	
   H.;	
   Sakurai,	
   H.;	
   Sasaki,	
   A.;	
  
Takeuchi,	
  H.;	
  Kobayashi,	
  K.	
  Tetrahedron	
  1994,	
  50,	
  8293.	
  

90	
  	
   A	
   synthesis	
   of	
   a	
   cyclohexane-­‐fused	
   derivative	
   of	
   V	
   has	
   been	
   recently	
   described,	
  
although	
   it	
  was	
   a	
   side	
   product	
   isolated	
   in	
   low	
   yield.	
   See:	
   Otero,	
   J.	
  M.;	
   Barcia,	
   J.	
   C.;	
  
Salas,	
  C.	
  O.;	
  Thomas,	
  P.;	
  Estévez,	
  J.	
  C.;	
  Estévez,	
  R.	
  J.	
  Tetrahedron	
  2012,	
  68,	
  1612. 

R2

O

OR3

O

R1 NH2
CAN
-H2O R2

NH

OR3

OR1
O

O

OH

O R2HN

OR3

O

R1

Ce(IV)

OH

N
R2

O

OR3

R1

H

HO

OH

N
R2

O

OR3

R1

III (Nenitzescu product)

-H2O

II

CAN, reflux

I

O

O R2HN

OR3

O

R1

O

N
R2

O

OR3

R1
HO

O

N
R2

O

OR3

R1

O

New 
objective

V

IV

Fremy's 
salt

Chapter 3

VI



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
96	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  4.	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
  

	
  

enaminones	
   in	
   a	
   separate	
   step,	
   its	
   very	
   narrow	
   scope,	
   its	
   poor	
   atom	
  

economy	
  owing	
  to	
  the	
  release	
  of	
  two	
  molecules	
  of	
  HCl	
  and	
  the	
  very	
  harsh	
  

reaction	
  conditions	
   required	
   for	
   the	
  cyclization	
   step,	
  which	
   led	
   to	
  “strong	
  

resinification	
  of	
  the	
  reaction	
  medium”.91	
  	
  

As	
  a	
  first	
  step	
  towards	
  our	
  goal,	
  we	
  needed	
  to	
  establish	
  reliable	
  conditions	
  

for	
  the	
  preparation	
  of	
  compounds	
  IV,	
  bearing	
  in	
  mind	
  the	
  competition	
  with	
  

the	
  formation	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  products	
  III.	
  After	
  extensive	
  manipulation	
  

of	
  the	
  reaction	
  conditions,	
  we	
  established	
  that	
  the	
  best	
  option	
  to	
  shift	
  the	
  

processes	
  summarized	
  in	
  Scheme	
  4.5	
  towards	
  the	
  formation	
  of	
  IV	
  involved	
  

the	
  reaction	
  between	
  primary	
  amines,	
  β-­‐ketoesters	
  and	
  naphthoquinone	
  in	
  

the	
  presence	
  of	
  5%	
  CAN,	
  at	
  room	
  temperature	
  in	
  a	
  flask	
  open	
  to	
  the	
  air	
  to	
  

facilitate	
  the	
  oxidation	
  of	
  intermediate	
  hydroquinone	
  species	
  and	
  using	
  as	
  

solvent	
  a	
  5:1	
  mixture	
  of	
  acetonitrile	
  and	
  ethanol.	
  Under	
   these	
  conditions,	
  

the	
  IV/III	
  ratios	
  between	
  the	
  desired	
  naphthoquinones	
  and	
  the	
  Nenitzescu	
  

products	
  ranged	
  betwen	
  85:15	
  and	
  65:35	
  (Table	
  4.3).	
  The	
  intermediacy	
  of	
  

an	
   enaminone	
   species	
   was	
   verified	
   by	
   carrying	
   out	
   the	
   reaction	
   from	
   an	
  

isolated	
  example	
  of	
  such	
  an	
  enaminone,	
  prepared	
  by	
  a	
  method	
  previously	
  

developed	
  by	
  our	
  group	
  that	
  also	
  involves	
  the	
  use	
  of	
  CAN	
  as	
  catalyst.92	
  

	
  

	
  

Scheme	
  4.5.	
  Synthesis	
  of	
  benzoquinone	
  derivatives	
  IV	
  

	
  

                                                
91	
  	
   Nesterova,	
  I.	
  N.;	
  Grinev,	
  A.	
  N.;	
  Rubtsov,	
  N.	
  M.	
  Khim.	
  Geterotsikl.	
  Soedin.	
  1989,	
  66.	
  
92	
  	
   Sridharan,	
  V.;	
  Avendaño,	
  C.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Synlett	
  2007,	
  881. 

O

O

R2

O

OR3

O

R1
NH2

CAN (5 mol%), 
5:1 CH3CN:EtOH, rt

O

O R2HN

OR3

O

R1

N

OH

R2R1
OR3

O

IV
III



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  97	
  

	
  

Table	
  4.3.	
  Results	
  obtained	
  in	
  the	
  synthesis	
  of	
  quinones	
  IV	
  

Entry Compd R1 R2 R3 Time,	
  
h 

IV/III	
  
ratioa 

Yield	
  of	
  
IV	
  (%)b 

1 40 n-­‐Bu Me Et 1.5 85:15 65 

2 45 n-­‐Bu Me tBu 1 80:20 68 

3 46 CH2-­‐CH=CH2 Me Et 1 75:25 62 

4 47 n-­‐Bu Me Me 1.51 75:25 60 

5 48 n-­‐Bu Me CH2-­‐CH=CH2 1.5 78:22 65 

6 49 n-­‐Pr Me Et 1 70:30 58 

7 50 CH2-­‐Ph Me Et 1.5 65:35 62 

8 51 n-­‐Bu n-­‐Pr Et 1 65:35 60 

aDetermined	
  on	
  the	
  crude	
  1H	
  NMR	
  spectra.	
  bIsolated	
  yields	
  after	
  chromatography.	
  

	
  

With	
  adequate	
  amounts	
  of	
  compounds	
  IV	
  in	
  hand,	
  we	
  could	
  study	
  the	
  final	
  

step	
  of	
  our	
  route.	
  After	
  some	
  experimentation,	
  we	
  discovered	
  that	
  a	
  simple	
  

reflux	
  in	
  ethanol	
  containing	
  CAN	
  allowed	
  their	
  one-­‐pot	
  transformation	
  into	
  

the	
  target	
  ortho-­‐quinones	
  VI,	
  again	
  with	
  small	
  amounts	
  of	
   the	
  Nenitzescu	
  

compounds	
  III	
  as	
  side	
  products	
  (Scheme	
  4.6	
  and	
  Table	
  4.4).	
  

	
  

	
  
Scheme	
  4.6.	
  Synthesis	
  of	
  ortho-­‐indolequinone	
  derivatives	
  VI	
  

	
  

CAN (5 mol%)

O

O R2NH

OR3

O

R1

N

O

R2R1
OR3

OEtOH, reflux

O

N

OH

R2R1
OR3

O

IV VI III



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
98	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  4.	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
  

	
  

Table	
  4.4.	
  Scope	
  and	
  yields	
  in	
  the	
  synthesis	
  of	
  ortho-­‐indolequinones	
  VI	
  (51-­‐58)	
  

Entry Compd R1 R2 R3 Time,	
  
h 

VI/III	
  
ratioa 

Yield	
  
of	
  VI	
  
(%)b 

1 52 n-­‐Bu Me Et 2 75:25 61 

2 53 n-­‐Bu Me tBu 1 70:25 55 

3 54 CH2-­‐CH=CH2 Me Et 2 85:15 56 

4 55 n-­‐Bu Me Me 0.5 65:35 58 

5 56 n-­‐Bu Me CH2=CHCH2 1 73:27 55 

6 57 n-­‐Pr Me Et 2 75:25 59 

7 58 CH2-­‐Ph Me Et 2 80:20 57 

8 59 n-­‐Bu n-­‐Pr Et 1 85:15 60 

	
  	
  aDetermined	
  on	
  the	
  crude	
  1H	
  NMR	
  spectra,	
  bIsolated	
  yields	
  after	
  chromatography	
  

	
  

The	
  spectral	
  data,	
  specially	
   the	
  very	
  close	
  chemical	
  shifts	
   for	
  the	
  carbonyl	
  
13C-­‐NMR	
   signals,88,93	
   fitted	
   the	
   expected	
   ortho-­‐quinone	
   structure	
   for	
   the	
  

final	
  products,	
  but	
  in	
  view	
  of	
  the	
  possibility	
  of	
  a	
  cyclization	
  pathway	
  leading	
  

to	
  a	
  regioisomeric	
   linear	
  para-­‐quinone	
  system	
  via	
  an	
  aza-­‐Michael	
  addition	
  

of	
   the	
   enamine	
   nitrogen	
   onto	
   the	
   quinone	
  moiety	
   in	
   compounds	
   IV,	
   we	
  

considered	
   it	
   desirable	
   to	
   have	
   independent	
   chemical	
   evidence	
   for	
   the	
  

presence	
  of	
  an	
  ortho-­‐quinone	
  unit	
  in	
  our	
  reaction	
  products.	
  To	
  achieve	
  this	
  

goal,	
  we	
  treated	
  52	
  with	
  o-­‐phenylenediamine	
  in	
  refluxing	
  ethanol,	
  and	
  this	
  

reaction	
  afforded	
  the	
  fused	
  quinazoline	
  derivative	
  60	
  in	
  90%	
  yield,	
  a	
  result	
  

that	
  confirmed	
  the	
  ortho-­‐quinone	
  structure	
  (Scheme	
  4.7).	
  

	
  

                                                
93	
  	
   Rajesh,	
  S.	
  M.;	
  Bala,	
  B.	
  D.;	
  Perumal,	
  S.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Green	
  Chem.	
  2011,	
  13,	
  3248.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
4.	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  reaction	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  99	
  

	
  

	
  

Scheme	
  4.7.	
  Verification	
  of	
  the	
  angular	
  ortho-­‐quinone	
  structure	
  of	
  compound	
  52	
  	
  

	
  

CAN (5 mol%)

O

O MeHN

OEt

O

nBu

N

O

MenBu
OEt

O

EtOH, reflux

O

O

O

N
Me

OEt
O

nBu

H2N

H2N

 EtOH, reflux

N

N

MenBu
OEt

O
N

59 (90%)51

1



	
  

	
  



	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
  	
  

from	
  acyclic	
  precursors	
  

	
  

	
  



	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
   	
  	
  	
  	
  103	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  
5.1.	
  INTRODUCTION	
  

The	
  benzo[a]quinolizine	
  and	
   indolo[2,3-­‐a]quinolizine	
   ring	
   systems	
  are	
  key	
  

structural	
  feature	
  in	
  a	
  large	
  number	
  of	
  alkaloids	
  exhibiting	
  a	
  wide	
  range	
  of	
  

biological	
   activities.94	
   Some	
   representative	
   examples	
   are	
   summarized	
   in	
  

Figures	
  5.1	
  and	
  5.2.	
  

	
  

	
  

Figure	
  5.1.	
  Examples	
  of	
  alkaloids	
  containing	
  a	
  benzo[a]quinolizidine	
  subunit	
  

                                                
94	
  	
   (a)	
   Cordell,	
  G.	
  A.	
   In	
  The	
  Alkaloids:	
   Chemistry	
   and	
  Biology;	
  Ed.;	
   Academic	
   Press:	
  New	
  

York,	
  1998,	
  Vol.	
  50	
   (b)	
  Avendaño,	
  C.;	
  Menéndez,	
   J.	
  C.	
   in	
  Comprehensive	
  Heterocyclic	
  
Chemistry	
  III,	
  Vol.	
  12,	
  Jones,	
  K.	
  volume	
  ed.;	
  Katritzky,	
  A.	
  R.;	
  Ramsden,	
  C.	
  A.;	
  Scriven,	
  E.	
  
F.	
  V.;	
  Taylor,	
  R.	
  J.	
  K.	
  general	
  eds.;	
  Elsevier,	
  Oxford,	
  2008,	
  Chapter	
  1.	
  

N

MeO

MeO H

H
Me

!!!!!!!!!!!"#$%&#
!!!!"#$%&'()*%*+*,-.!
,$%&',/*01&2.!0/0%&23

H
N

H

MeO
MeO

N

MeO

MeO
H

H
Me

N

MeO
OMe

!!!!!'()*+,$-%&#
"4$5&1&%*)!*6!748'93

N

MeO

MeO
H

H
Me

H
N

HN

OH

H

!!!!!./0102,(%&#
"#$%&%:/*)!,2%&;&%<3

N

MeO

MeO
H

OMe
OH

!!!!!!!!3,456%&#
"=*(,/&$0!=>!,$?!=@!
)020(%*)!/*?:-,%*)3

N

HO

MeO
OMe

OH

!!!!!!!!7$#8+,2%6%&#
"=@!)020(%*)!,$%,A*$&B%
,$?!=>!)020(%*)!,A*$&B%3

N

OMe

OMe

O

O

!!!!!!!!!!!!!!!!95&56%&#
"#$%&*C&?,$%.!2<%*%*C&2!,2%&;&%<3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
104	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
  

	
  

	
  

Figure	
  5.2.	
  Examples	
  of	
  alkaloids	
  containing	
  an	
  indolo[2,3-­‐a]quinolizidine	
  subunit	
  

As	
  mentioned	
  in	
  Chapter	
  1,	
  our	
  group	
  has	
  developed	
  a	
  CAN-­‐catalyzed	
  four-­‐

component	
   reaction	
   that	
   allows	
   the	
   one-­‐pot,	
   efficient	
   preparation	
   of	
   1-­‐

alkyl-­‐6-­‐ethoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
   from	
   primary	
   amines,	
   β-­‐

dicarbonyl	
   compounds,	
   α,β-­‐unsaturated	
   aldehydes	
   and	
   primary	
   alcohols	
  

via	
   a	
   formal	
   aza[3+3]cycloaddition	
   between	
   a	
  β-­‐enaminone	
   intermediate	
  

and	
   the	
  α,β-­‐unsaturated	
   aldehyde,	
   followed	
   by	
   reaction	
   of	
   the	
   resulting	
  

hemiaminal	
  with	
  ethanol.95	
  One	
  of	
   the	
  goals	
  of	
   the	
  present	
   thesis	
  was	
   to	
  

adapt	
  this	
  reaction	
  to	
  the	
  synthesis	
  of	
  the	
  areno[a]quinolizine	
  frameworks,	
  

and	
  to	
  this	
  end	
  we	
  sought	
  to	
  combine	
  our	
  tetrahydropyridine	
  preparation	
  

with	
  a	
  Pictet–Spengler	
  reaction,	
  thus	
  achieving	
  a	
  domino	
  process	
  leading	
  to	
  

the	
   direct,	
   one-­‐pot	
   preparation	
   of	
   a	
   variety	
   of	
   areno[a]quinolizines	
   from	
  

open-­‐chain	
  precursors.	
  The	
  process	
  involves	
  the	
  generation	
  of	
  two	
  C-­‐C	
  and	
  

two	
  C-­‐N	
  bonds	
  through	
  formation	
  of	
   the	
   iminium	
  cation	
   I	
   from	
  the	
   initial	
  

                                                
95	
  	
   Sridharan,	
  V.;	
  Maiti,	
  S.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2009,	
  15,	
  4565.	
  

N

O

N
H

O

MeO

H

H
Me

H

!!!!!!"#$%&'(')*
"#$%&'()*+%*$,&-*.

NN
H

O

HO

H

H
Me

H

O

O
OMe

OMe
OMe

MeO

OMe

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!+*,*-.')*
"#$%&),(/'0%&/!1!2$%&'()*+%*$,&-*!3+45.

NN
H H Me

O

OMe

OMe

!/'-,01')*
"#$%&-&+26.

NN
HO

MeO O Me

H

!2')(%$')*
"72,03&62%0+.

NN
H

OH

H H

H

!!!!!!!!!3%)4015-')*
"8*5462%&0$!09!/*66!/(/6*!
1!/*66462+!:0+)'0605(.

NN
H

Me

OMeO

OMe

H

OMe

!!!!!6'1-%47)')*
";<=)&0&3!+*/*)%0+!250$&,%.



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
   	
  	
  	
  	
  105	
  

	
  

tetrahydropyridine	
  derivative	
  II	
  (Scheme	
  5.1).	
  At	
  this	
  stage,	
  it	
  was	
  not	
  clear	
  

whether	
  we	
  would	
   be	
   able	
   to	
   perform	
   this	
   domino	
   sequence	
   in	
   a	
   single	
  

operation	
   or	
   if	
   we	
   would	
   need	
   to	
   isolate	
   the	
   intermediate	
  

tetrahydropyridine	
  II.	
  

	
  

	
  

Scheme	
  5.1.	
  Our	
  MCR	
  plan	
  for	
  the	
  one-­‐pot	
  synthesis	
  of	
  areno[a]quinolizines	
  	
  
	
  

It	
  must	
  be	
  mentioned	
   that	
   a	
  mechanistically	
  unrelated,	
   two-­‐step	
  method	
  

has	
   been	
   previously	
   described	
   in	
   the	
   literature	
   for	
   the	
   synthesis	
   of	
  

areno[a]quinolizines	
   that	
   involves	
   the	
   preparation	
   of	
   a	
   cyclic	
   hemiacetal	
  

from	
   a	
   β-­‐dicarbonyl	
   compound	
   and	
   an	
   α,β-­‐unsaturated	
   aldehyde.	
   The	
  

subsequent	
  reaction	
  of	
  this	
  hemiacetal	
  with	
  tryptamine	
  in	
  the	
  presence	
  of	
  

a	
   Brønsted	
   acid	
   affords	
   the	
   target	
   product,	
   probably	
   through	
   a	
   Pictet–

Spengler	
   reaction,	
   and	
   the	
   use	
   of	
   chiral	
   Brønsted	
   acids	
   has	
   been	
  

investigated	
  and	
  found	
  to	
  lead	
  to	
  good	
  enantioselections	
  in	
  some	
  cases.96	
  

Although	
   less	
   directly	
   related	
   to	
   our	
   work,	
   we	
   will	
   also	
   mention	
   the	
  

reaction	
   between	
   β-­‐amidoesters	
   derived	
   from	
   tryptamine	
   and	
   α,β-­‐

                                                
96	
  	
   (a)	
   Wu,	
   X.;	
   Dai,	
   X.;	
   Nie,	
   L.;	
   Fang,	
   H.;	
   Chen,	
   J.;	
   Ren,	
   Z.;	
   Cao,	
   W.;	
   Zhao,	
   G.	
   Chem.	
  

Commun.,	
  2010,	
  46,	
  2733..	
  (b)	
  X.	
  Wu,	
  H.	
  Fang,	
  Q.	
  Liu,	
  L.	
  Nie,	
  J.	
  Chen,	
  W.	
  Cao,	
  G.	
  Zhao,	
  
Tetrahedron	
  2011,	
  67,	
  7251.	
  

N

R3

R1

O

R2

N R1

O

R2

R3

Ar Ar
N R1

O

R2

R3

Ar

EtO

HN R1

O

R2

Ar
NH2

Ar
R1

O

R2

O

R3 OEtOH

Created bonds I II

Pictet-
Spengler Our 

MCR



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
106	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
  

	
  

unsaturated	
  aldehydes,	
  which	
  affords	
  lactams	
  derived	
  from	
  the	
  indolo[2,3-­‐

a]quinolizidin-­‐4-­‐one	
  system.97	
  

                                                
97	
  	
   (a)	
  Franzén,	
  J.;	
  Fisher,	
  A.	
  Angew.	
  Chem.	
  Int.	
  Ed.	
  2009,	
  48,	
  787.	
  (b)	
  Zhang,	
  W.;	
  Franzén,	
  

J.	
  Adv.	
  Synth.	
  Catal.	
  2010,	
  352,	
  499.	
  (c)	
  Zhang,	
  W.;	
  Bah,	
  J.;	
  Wohlfarth,	
  A.;	
  Franzén,	
  J.	
  
Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2011,	
  17,	
  13814.	
  (d)	
  Dai,	
  X.;	
  Wu,	
  X.;	
  Fang,	
  H.;	
  Nie,	
  L.;	
  Chen,	
  J.;	
  Deng,	
  H.;	
  
Cao,	
  W.;	
  Zhao,	
  G.	
  Tetrahedron	
  2011,	
  67,	
  3034.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
   	
  	
  	
  	
  107	
  

	
  

5.2.	
  SYNTHESIS	
  OF	
  INDOLO[2,3-­‐a]QUINOLIZINES	
  

Our	
   initial	
   experiments	
   involved	
   tryptamine,	
   ethyl	
   acetoacetate	
   and	
  

acrolein	
   (R3	
   =	
   H).	
   In	
   these	
   reactions,	
   a	
   complex	
   mixture	
   was	
   obtained	
  

where	
  signals	
  corresponding	
  to	
  tetrahydropyridine	
  (I)	
  were	
  observed.	
  This	
  

compound	
  could	
  not	
  be	
  brought	
  to	
  pure	
  state	
  because	
  of	
   its	
   low	
  stability	
  

and	
   all	
   our	
   attempts	
   at	
   the	
   Pictet-­‐Spengler	
   cyclization	
   of	
   the	
   crude	
  

materials	
   under	
   acidic	
   conditions	
   led	
   only	
   to	
   very	
   complex	
  mixtures.	
  We	
  

then	
  examined	
  the	
  reaction	
  involving	
  cinnamaldehyde,	
  and	
  found	
  that	
  our	
  

usual	
   conditions	
   (CAN,	
   acetonitrile,	
   room	
   temperature)	
   gave	
   the	
   β-­‐

enaminone	
   (compound	
   61)	
   derived	
   from	
   tryptamine	
   and	
   ethyl	
  

acetoacetate,	
  but	
   the	
  reaction	
  did	
  not	
  progress	
   to	
   the	
  tetrahydropyridine	
  

stage	
  (Table	
  5.1,	
  entry	
  1).	
  The	
  use	
  of	
  indium	
  trichloride	
  as	
  the	
  catalyst	
  did	
  

not	
  change	
  this	
  result	
  (entry	
  2).	
  

	
  

	
  

	
  
When	
  the	
  solvent	
  was	
  replaced	
  by	
  ethanol,	
  a	
  reaction	
  was	
  observed	
  which,	
  

most	
  interestingly,	
  afforded	
  the	
  target	
  final	
  product	
  62	
  (entry	
  3).	
  In	
  spite	
  of	
  

the	
   low	
   yield,	
   this	
   result	
   was	
   very	
   encouraging	
   in	
   that	
   it	
   proved	
   that	
   it	
  

should	
  be	
  possible	
  to	
  effect	
  the	
  desired	
  transformation	
  in	
  a	
  single	
  synthetic	
  

operation.	
  Indeed,	
  we	
  found	
  that	
  simply	
  by	
  carrying	
  out	
  the	
  reaction	
  under	
  

reflux	
  conditions	
  we	
  were	
  able	
  to	
  isolate	
  compound	
  62	
  in	
  86%	
  yield	
  (entry	
  

4).	
  The	
  use	
  of	
  other	
  alcohols	
   (methanol,	
  2-­‐propanol)	
  as	
  solvents	
  was	
  also	
  

61

N CH3

OEt

O

EtO

N
H

HNN
H

CH3

O

EtO

I



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
108	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
  

	
  

examined,	
  but	
  we	
  found	
  no	
  improvement	
  (entries	
  5	
  and	
  6).	
  Results	
  similar	
  

to	
   those	
   achieved	
   with	
   CAN	
   were	
   obtained	
   using	
   indium	
   trichloride	
   in	
  

ethanol	
  (entries	
  7	
  and	
  8),	
  but	
  we	
  decided	
  to	
  employ	
  the	
  cerium	
  catalyst	
  for	
  

additional	
  studies	
  in	
  view	
  of	
  its	
  lower	
  cost	
  and	
  better	
  stability.	
  

	
  

Table	
  5.1.	
  Optimization	
  of	
  conditions	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  compound	
  62	
  

Entry	
   Solvent	
   Conditions	
   Yield	
  (%)	
  

1	
   CH3CN	
   CAN	
  (5%),	
  rt,	
  1	
  h	
   0a	
  

2	
   CH3CN	
   InCl3	
  (5%),	
  rt,	
  1	
  h	
   0a	
  

3	
   EtOH	
   CAN	
  (5%),	
  rt,	
  1	
  h	
   35b	
  

4	
   EtOH	
   CAN	
  (5%),	
  reflux,	
  1.5	
  h	
   86	
  

5	
   MeOH	
   CAN	
  (5%),	
  reflux,	
  1.5	
  h	
   35	
  

6	
   iPrOH	
   CAN	
  (5%),	
  reflux,	
  1.5	
  h	
   75	
  

7	
   EtOH	
   InCl3	
  (5%),	
  rt,	
  1	
  h	
   45	
  

8	
   EtOH	
   InCl3	
  (5%),	
  reflux,	
  1	
  h	
   87	
  

aThe	
  enaminone	
  derived	
  from	
  tryptamine	
  and	
  ethyl	
  acetoacetate	
  was	
  obtained,	
  	
  
bThe	
  isolated	
  enaminone	
  was	
  used	
  as	
  the	
  starting	
  material	
  

	
  

With	
   the	
   optimized	
   conditions	
   in	
   hand,	
   we	
   explored	
   the	
   scope	
   of	
   the	
  

reaction	
   (Scheme	
  5.2	
  and	
  Table	
  5.2).	
  Regarding	
   the	
  carbonyl	
   function,	
  we	
  

successfully	
   assayed	
   esters	
   (entries	
   1-­‐10,	
   12	
   and	
   13),	
   thioester	
   (entry	
   11)	
  

and	
  ketones	
  (entries	
  14-­‐16).	
  The	
  reaction	
  also	
  allowed	
  all	
  kinds	
  of	
  aromatic	
  

R3 substituents,	
   including	
   unsubstituted	
   phenyl	
   (entries	
   1,	
   2	
   and	
   11-­‐16),	
  

phenyl	
  groups	
  bearing	
  electron-­‐withdrawing	
  (entries	
  4	
  and	
  6)	
  and	
  electron-­‐

releasing	
  (entry	
  5)	
  substituents,	
  4-­‐biphenyl	
  (entry	
  3),	
  2-­‐furyl	
  (entry	
  7)	
  and	
  	
  

NN
H

CH3

O

OEtH

62



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
   	
  	
  	
  	
  109	
  

	
  

	
  
Scheme	
  5.2.	
  Three-­‐component	
  synthesis	
  of	
  indolo[2,3-­‐a]quinolizines	
  

	
  

Table	
  5.2:	
  Scope	
  and	
  yields	
  of	
  the	
  synthesis	
  of	
  indolo[2,3-­‐a]quinolizine	
  derivatives	
  

Entry	
   Compd	
   R1	
   R2	
   R3	
   t	
  (h)	
   Yield	
  (%)	
  

1	
   62	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   1.5	
   86	
  

2	
   63	
   Me	
   OMe	
   Ph	
   1	
   88	
  

3	
   64	
   Me	
   OEt	
  

	
  

1.5	
   86	
  

4	
   65	
   Me	
   OEt	
   4-­‐ClC6H4	
   1.5	
   88	
  

5	
   66	
   Me	
   OEt	
   4-­‐MeOC6H4	
   1.5	
   85	
  

6	
   67	
   Me	
   OEt	
   2-­‐NO2C6H4	
   1.5	
   28	
  

7	
   68	
   Me	
   OEt	
  
	
  

1	
   77	
  

8	
   69	
   Me	
   OEt	
  
	
  

1	
   92	
  

9	
   70	
   Me	
   OEt	
   Me	
   1	
   62	
  

10	
   71	
   Me	
   OEt	
   n-­‐Pr	
   1	
   40	
  

11	
   72	
   Me	
   S-­‐tBu	
   Ph	
   1	
   70	
  

12	
   73	
   Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   1	
   68	
  

13	
   74	
   n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   1	
   50	
  

14	
   75	
   Me	
   Me	
   Ph	
   1.5	
   48	
  

15	
   75	
   Me	
   Me	
   Ph	
   12	
   72	
  

16	
   75	
   Me	
   Me	
   Ph	
   2	
   80a	
  

a	
  CAN	
  (15	
  mol%)	
  was	
  used	
  in	
  this	
  case	
  

	
  
2-­‐naphthyl	
   (entry	
   8).	
   Alkyl	
   substituents	
   at	
   R3	
   were	
   also	
   well	
   tolerated	
  

(entries	
   9	
   and	
   10).	
   While	
   most	
   experiments	
   were	
   performed	
   on	
   the	
  

NH2

R1

O

R2

O

R3 O

N
H

NN
H

R1

O

R2

R3

H

CAN (5 mol%)
 EtOH, reflux

O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
110	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
  

	
  

dicarbonyl	
  substrate	
  having	
  R1	
  =	
  Me	
  because	
  of	
  its	
  commercial	
  availability,	
  

longer	
   alkyl	
   chains	
  were	
   also	
   tolerated,	
   albeit	
   in	
   diminished	
   yields.	
   Thus,	
  

ethyl	
  3-­‐oxohexanoate	
  gave	
  compound	
  74	
  in	
  50%	
  yield	
  (entry	
  13),	
  and	
  (E,E)-­‐

ethyl	
   3-­‐oxo-­‐6,8-­‐decanedioate,	
   prepared	
   by	
   a	
   literature	
  method	
   based	
   on	
  

dianion	
  chemistry,98	
  gave	
  compound	
  76,	
  which	
  bears	
  a	
  complex	
  side	
  chain	
  

containing	
  a	
  diene	
  fragment,	
  in	
  45%	
  yield.	
  

	
  

A	
   plausible	
   mechanistic	
   pathway	
   for	
   the	
   domino	
   transformation	
   is	
  

summarized	
   in	
   Scheme	
   5.3.	
   We	
   propose	
   that	
   the	
   first	
   step	
   involves	
   the	
  

formation	
  of	
  β-­‐enaminone	
  I,	
  on	
  the	
  following	
  basis:	
  (a)	
  CAN	
  is	
  an	
  excellent	
  

catalyst	
  for	
  β-­‐enaminone	
  synthesis99	
  and	
  (b)	
  in	
  the	
  synthesis	
  of	
  62,	
  the	
  use	
  

of	
   the	
   isolated	
   β-­‐enaminone	
   arising	
   from	
   tryptamine	
   and	
   ethyl	
  

acetoacetate	
  as	
  starting	
  material,	
  together	
  with	
  cinnamaldehyde,	
  led	
  to	
  an	
  

identical	
   result	
   as	
   the	
   multicomponent	
   process	
   using	
   the	
   same	
   reaction	
  

conditions	
   (84%	
   yield	
   in	
   the	
   presence	
   of	
   5%	
   CAN	
   in	
   ethanol,	
   after	
   1	
   h	
  

reflux).	
   Subsequent	
   steps	
   would	
   involve	
   a	
   Michael	
   addition	
   of	
   I	
   to	
   the	
  

unsaturated	
   aldehyde	
   to	
   give	
   II.	
   Since	
  we	
  have	
   verified	
   that	
   the	
   reaction	
  

does	
  not	
  take	
  place	
  in	
  the	
  absence	
  of	
  ethanol,	
  a	
  role	
  must	
  be	
  proposed	
  for	
  

this	
   reagent.	
  CAN	
   is	
  able	
   to	
  catalyze	
   the	
   formation	
  of	
  acetals	
  and	
   related	
  

species,100	
  and	
  therefore	
  we	
  propose	
  that	
  a	
  mechanistic	
  possibility	
   is	
  that	
  

                                                
98	
  	
   Hiyama,	
   T.;	
  Morizawa,	
   Y.;	
   Yamamoto,	
   H.;	
   Nozaki,	
   H.	
  Bull.	
   Chem.	
   Soc.	
   Jpn.	
   1981,	
   54,	
  	
  

2151.	
  
99	
  	
   Sridharan,	
  V.;	
  Avendaño,	
  C.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Synlett	
  2007,	
  881.	
  
100	
   (a)	
  Manzo,	
   E.;	
   Barone,	
  G.;	
   Parrilli,	
  M.	
  Synlett	
  2000,	
   887.	
   (b)	
  Roy,	
   S.	
   C.;	
  Banerjee,	
  B.	
  

NN
H

OEt

O

Me
H

76



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
   	
  	
  	
  	
  111	
  

	
  

the	
  next	
  step	
  involves	
  the	
  generation	
  of	
  III,	
  which	
  would	
  then	
  be	
  cyclized	
  to	
  

IV,	
   a	
   precursor	
   to	
   the	
   vinylogous	
   acyliminium	
   cation	
  VI.	
   Finally,	
   a	
   Pictet-­‐

Spengler	
   cyclization	
   would	
   afford	
   the	
   observed	
   products.	
   While	
   it	
   is	
  

concievable	
   that	
   II	
   may	
   experience	
   a	
   6-­‐exo-­‐trig	
   cyclization	
   to	
   the	
   cyclic	
  

hemiaminal	
  V,	
  a	
  potential	
  precursor	
   to	
  cation	
  VI,	
   this	
  pathway	
  would	
  not	
  

require	
  the	
  participation	
  of	
  ethanol,	
  against	
  the	
  experimental	
  observations.	
  

Furthermore,	
  compounds	
  related	
  to	
  intermediate	
  V	
  have	
  been	
  found	
  to	
  be	
  

unstable.101	
  

	
  

Scheme	
  5.3.	
  Mechanism	
  proposed	
  to	
  explain	
  the	
  formation	
  of	
  the	
  indolo[2,3-­‐a]quinolizine	
  
derivatives	
  

                                                                                                                        
Synlett	
  2002,	
  1677.	
  (c)	
  Shindalkar,	
  S.	
  S.;	
  Madje,	
  B.	
  R.;	
  Hangarge,	
  R.	
  V.;	
  Shingare,	
  M.	
  S.	
  
Indian	
  J.	
  Chem.	
  2005,	
  44B,	
  2409.	
  

101	
   Sridharan,	
  V.;	
  Maiti,	
  S.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2009,	
  15,	
  4565. 

NH2

Me

O

OEt

O

O

N
H

NN
H

Me

O

OEtH

!"#$!%&!'()*+

EtOH

HN
N

Me

O

OEt

O

Me
H
N

O

OEtN
H

N
HN

Me

O

OEt

HO

N
N

Me

O

OEt

EtO

N
N

Me

O

OEt

EtO

!!!!!!"

"

I

HN
N

Me

O

OEtEtO

EtO
2 EtOH

"!

H HH

- EtOH



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
112	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
  

	
  

The	
   stereochemistry	
   of	
   the	
   reaction	
   products	
   was	
   deduced	
   from	
   NOE	
  

studies	
   on	
   69,	
   and	
   was	
   confirmed	
   from	
   the	
   structure	
   of	
   their	
   reduction	
  

derivatives	
   (see	
   below).	
   As	
   shown	
   in	
   Scheme	
   5.4,	
   an	
   NOE	
   between	
   the	
  

angular	
   indoloquinolizine	
   proton	
   and	
   H-­‐2	
   at	
   the	
   naphthyl	
   substituent	
  

proves	
  their	
  cis	
   relationship.	
  This	
  product	
  arises	
  from	
  attack	
  of	
  the	
   indole	
  

ring	
   to	
   the	
  vinylogous	
  acyliminium	
   intermediate	
  opposite	
   to	
   the	
  naphthyl	
  

substituent.	
  

	
  

	
  
Scheme	
  5.4.	
  Relative	
  configuration	
  of	
  the	
  indolo[2,3-­‐a]quinolizine	
  derivatives	
  

	
  

At	
   this	
   stage,	
   we	
   became	
   interested	
   in	
   verifying	
   whether	
   the	
   reaction	
  

worked	
   in	
   the	
   presence	
   of	
   less	
   electron-­‐rich	
   aromatic	
   side	
   chains	
   at	
   the	
  

tryptamine	
   component.	
   To	
   this	
   end,	
  we	
   employed	
   5-­‐bromotryptamine102	
  

as	
   the	
   starting	
   material	
   and	
   found	
   that	
   its	
   reaction	
   with	
   p-­‐

                                                
102	
   For	
  its	
  synthesis,	
  see:	
  (a)	
  Rad-­‐Moghadam,	
  K.;	
  Sharifi-­‐Kiasaraie,	
  M.;	
  Taheri-­‐Amlashi,	
  H.	
  

Tetrahedron	
   2010,	
   66,	
   2316.	
   (b)	
   Muratore,	
   M.	
   E.;	
   Holloway,	
   C.	
   A.;	
   Pilling,	
   A.	
   W.;	
  
Storer, R.	
   I.;	
   Trevitt,	
  G.;	
  Dixon,	
  D.	
   J.	
   J.	
  Am.	
  Chem.	
   Soc.	
  2009,	
  131,	
   10796.	
   (c)	
   Ito,	
   T.;	
  
Kitajima,	
  M.;	
  Takayama,	
  H.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  2009,	
  50,	
  4506. 

NN
H

Me

OEt

O

H

NN
H

Me

OEt

O

NH

N

H

CO2Et

Me

N
H

N

H

H
Me

CO2Et

H

NOE

67



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
   	
  	
  	
  	
  113	
  

	
  

chlorocinnamaldehyde	
   and	
   ethyl	
   acetoacetate	
   afforded	
   the	
   desired	
  

compound	
   77	
   as	
   the	
   major	
   product	
   together	
   with	
   dihydropyridine	
   78,	
  

which	
  revealed	
  that	
  in	
  this	
  case	
  an	
  elimination	
  reaction	
  competed	
  with	
  the	
  

final	
  Pictet-­‐Spengler	
  step.	
  Fortunately,	
  exposure	
  of	
  78	
   to	
  a	
  1:1	
  mixture	
  of	
  

35%	
  aqueous	
  HCl	
  and	
  methanol	
   led	
  to	
   its	
  transformation	
   into	
  the	
  desired	
  

compound	
  77	
  in	
  78%	
  yield	
  (Scheme	
  5.5).	
  

	
  

	
  
Scheme	
  5.5.	
  Extension	
  of	
  the	
  indolo[2,3-­‐a]quinolizine	
  synthesis	
  to	
  	
  

5-­‐bromotryptamine	
  as	
  substrate	
  	
  

	
  

	
  

	
   	
  

NH2

Me

O

OEt

O O

N
H

NN
H

Me

O

OEtH

!"#$%&'("!)*+*,-!./-!0!1!)234,

Cl

Br

Br

Cl

N

Cl

Me

OEt

O

H
N

Br

!#56!)7!89$4,
!:/("-!.';<=-!>?!8@A
)>24-!!"#!$!B!7>+0C,

79 78



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
114	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
  

	
  

5.3.	
  SYNTHESIS	
  OF	
  BENZO[a]QUINOLIZINES	
  

In	
  order	
  to	
  further	
  explore	
  the	
  synthetic	
  scope	
  of	
  our	
  domino	
  process,	
  we	
  

briefly	
   investigated	
  its	
  application	
  to	
  the	
  synthesis	
  of	
  benzo[a]quinolizines	
  

by	
   use	
   of	
   3,4-­‐dimethoxyphenetylamine	
   as	
   the	
   amine	
   component.	
   A	
  

behaviour	
   similar	
   to	
   the	
   one	
   described	
   for	
   5-­‐bromotryptamine	
   was	
  

observed,	
   and	
   the	
   reaction	
   products	
   were	
   identified	
   as	
   dihydropyridine	
  

derivatives	
   79-­‐84.	
   As	
   in	
   the	
   previous	
   case,	
   these	
   compounds	
   could	
   be	
  

cyclized	
   to	
   the	
   corresponding	
   benzo[a]quinolizines	
   85-­‐90	
   by	
   treatment	
  

with	
  a	
  1:1	
  mixture	
  of	
  35%	
  aqueous	
  HCl	
  and	
  methanol	
  at	
  room	
  temperature	
  

(Scheme	
  5.6	
  and	
  Table	
  5.3)	
  with	
   the	
  exception	
  of	
   the	
   tert-­‐butyl	
  ester	
  80,	
  

which,	
   not	
   unexpectedly,	
   was	
   unstable	
   under	
   these	
   strongly	
   acidic	
  

conditions.	
  

 

	
  

Scheme	
  5.6.	
  Synthesis	
  of	
  benzo[a]quinolizines	
  

	
  

	
   	
  

MeO

MeO

NH2

R1

O

R2

O

R3 O

!"#$%&$'()*+,$
-./0,$12345,$6$7

N

R3

R1

R2

O

MeO

MeO

HCl/MeOH
(1:1), rt

N

R3

R1

R2

O

MeO

MeO

!"#!$

!%8&'

H



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
   	
  	
  	
  	
  115	
  

	
  

Table	
  5.3:	
  Reaction	
  conditions	
  and	
  yields	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  benzo[a]quinolizines	
  

Entry	
   R1	
   R2	
   R3	
  
Dihydropyridines	
   Benzo[a]quinolizines	
  

Cmpd.	
   Yield,	
  %a	
   Cmpd.	
   Time,	
  h	
   Yield,	
  %	
  a	
  

1	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   79	
   70	
   85	
   2	
   75	
  

2	
   Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   80	
   72	
   86	
   2	
   0b	
  

3	
   Me	
   OEt	
   4-­‐ClC6H4	
   81	
   68	
   87	
   2	
   76	
  

4	
   Me	
   OEt	
   4-­‐MeOC6H4	
   82	
   65	
   88	
   4	
   77	
  

5	
   Me	
   OEt	
   Me	
   83	
   62	
   89	
   8	
   63	
  

6	
   n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   84	
   60	
   90	
   2	
   60	
  

aYield	
  of	
  the	
  isolated	
  product,	
  bDecomposition	
  was	
  observed	
  in	
  this	
  case	
  

	
  
	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
116	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
  

	
  

5.4.	
   SYNTHESIS	
   AND	
   STEREOCHEMICAL	
   STUDY	
   OF	
   INDOLO[2,3-­‐

a]QUINOLIZIDINES	
  AND	
  BENZO[a]QUINOLIZIDINES	
  

Finally,	
   we	
   examined	
   the	
   transformation	
   of	
   our	
   indolo[2,3-­‐a]quinolizines	
  

and	
   benzo[a]quinolizines	
   into	
   the	
   corresponding	
   quinolizidine	
   derivatives	
  

by	
   reduction	
  of	
   their	
   conjugated	
  double	
  bond	
   in	
   the	
  presence	
  of	
   sodium	
  

triacetoxyborohydride,	
   generated	
   in	
   situ	
   from	
   sodium	
   borohydride	
   and	
  

acetic	
  acid.103	
  This	
  reagent	
  is	
  known	
  to	
  deliver	
  two	
  cis	
  hydrogens	
  to	
  double	
  

bonds	
  belonging	
  to	
  vinylogous	
  amide	
  systems	
  such	
  as	
  those	
  present	
  in	
  our	
  

substrates.104	
  	
  

The	
   reduction	
   of	
   the	
   indolo[2,3-­‐a]quinolizines	
   proceeded	
   in	
   good	
   to	
  

excellent	
  yields	
  and	
  afforded	
  mixtures	
  of	
  the	
  diastereomeric	
  compounds	
  I	
  

and	
   II	
   in	
  ca.	
  40:60	
  ratios	
   (Scheme	
  5.7	
  and	
  Table	
  5.4).	
  The	
  major	
  products	
  

were	
  identified	
  as	
  the	
  all-­‐cis	
  derivatives	
  II,	
  arising	
  from	
  reduction	
  opposite	
  

to	
  the	
  R3	
  substituent.	
  

	
  

	
  
Scheme	
  5.7.	
  Synthesis	
  of	
  indolo[2,3-­‐a]quinolizidines	
  

	
   	
  

                                                
103	
  	
  Bartoli,	
  G.;	
  Cimarelli,	
  C.;	
  Marcantoni,	
  E.;	
  Palmieri,	
  G.;	
  Petrini,	
  M.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  1994,	
  

59,	
  5328.	
  
104	
  	
  Sridharan,	
  V.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Org.	
  Lett.	
  2008,	
  10,	
  4303.  

NN
H

R1

O

R2

R3

H
NN

H
R1

O

R2

R3

H
NN

H
R1

O

R2

R3

H

NaBH4, 
AcOH, rt

I II



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
   	
  	
  	
  	
  117	
  

	
  

Table	
  5.4.	
  Results	
  obtained	
  in	
  the	
  synthesis	
  of	
  indolo[2,3-­‐a]quinolizidines	
  

Entry	
  
Compds	
  
(I,II)	
  

R1	
   R2	
   R3	
   t	
  (h)	
  
Yielda	
  
(%)	
  

I/II	
  ratiob	
  

1	
   91,92	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   2	
   86	
   40:60	
  

2	
   93,94	
   Me	
   OEt	
   4-­‐PhC6H4	
   5	
   85	
   46:54	
  

3	
   95,96	
   Me	
   OEt	
   4-­‐ClC6H4	
   2	
   89	
   40:60	
  

4	
   97,98	
   Me	
   OEt	
   4-­‐MeOC6H4	
   2	
   90	
   39:61	
  

5	
   99,100	
   Me	
   Me	
   Ph	
   3	
   73c	
   47:53	
  

6	
   101,102	
   Me	
   OEt	
  
	
  

3	
   80c	
   39:61	
  

7	
   103,104	
   Me	
   S-­‐tBu	
   Ph	
   1.3	
   85	
   39:61	
  

8	
   105,106	
   Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   1.3	
   80	
   48:52	
  

9	
   107,108	
   Me	
   OEt	
  
	
  

72d	
   58c	
   33:57	
  

10	
   109,110	
   Me	
   OEt	
   Me	
   2	
   60c	
   42:58	
  

11	
   111,112	
   Me	
   OEt	
   n-­‐Pr	
   2	
   68c	
   40:60	
  

12	
   113,114	
   n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   36e	
   65c	
   35:65	
  

aYield	
  of	
  the	
  isolated	
  product.	
  bRatio	
  calculated	
  from	
  1HNMR	
  spectra	
  of	
  the	
  crude	
  product.	
  
cOnly	
   one	
   isomer	
   could	
   be	
   isolated	
   in	
   pure	
   form.	
   dStarting	
   material	
   69	
   (18%)	
   was	
  
recovered.	
  eStarting	
  material	
  74	
  (22%)	
  was	
  recovered.	
  

	
  

The	
   relative	
   configuration	
  of	
  diastereomers	
   I	
   and	
   II	
  was	
  established	
   from	
  

spectroscopic	
  evidence,	
  as	
  summarized	
  below	
  for	
  the	
  representative	
  cases	
  

of	
   91	
   and	
   92.	
   Arenoquinolizidines	
   pose	
   an	
   interesting	
   conformational	
  

problem	
  owing	
  to	
  the	
  presence	
  of	
  a	
  bridgehead	
  nitrogen	
  atom	
  that	
  can	
  be	
  

inverted,	
   which	
   complicates	
   their	
   stereochemical	
   assignment.105	
   The	
  

nitrogen	
  lone	
  pair	
  and	
  the	
  proton	
  at	
  the	
  quinolizidine	
  ring	
  fusion	
  can	
  be	
  in	
  

cis	
  and	
  trans	
  arrangements,	
  which	
  can	
  be	
  distinguished	
  by	
  several	
  spectral	
  

criteria.	
   Thus,	
   compounds	
   with	
   a	
   trans	
   ring	
   junction	
   often	
   show	
   a	
  

characteristic	
   series	
   of	
   IR	
   bands	
   between	
   2700	
   and	
   2800	
   cm-­‐1	
   known	
   as	
  

                                                
105	
   Avendaño,	
   C.;	
   Menéndez,	
   J.	
   C.	
   in	
   Jones,	
   K.	
   (ed.),	
   Comprehensive	
   Heterocyclic	
  

Chemistry	
   III,	
   vome	
  12,	
   chapter	
  1	
   (Katritzky,	
  A.	
  R.;	
  Ramsden,	
  C.	
  A.;	
   Scriven,	
  E.	
   F.	
  V.;	
  
Taylor,	
  R.	
  J.	
  K.	
  General	
  Editors).	
  Elsevier,	
  Oxford,	
  2008.	
  

O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
118	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
  

	
  

Bohlmann	
   bands,	
   which	
   are	
   absent	
   in	
   cis	
   compounds	
   and	
   that	
   are	
  

attributed	
  to	
  the	
  stretching	
  vibrations	
  of	
  the	
  two	
  C-­‐H	
  bonds	
  antiperiplanar	
  

to	
  the	
  nitrogen	
  lone	
  pair.106	
  These	
  bands	
  were	
  present	
  in	
  the	
  IR	
  spectrum	
  

of	
   the	
   minor	
   compound	
   91	
   (2799	
   cm-­‐1),	
   but	
   absent	
   in	
   that	
   of	
   92.	
   The	
  

chemical	
   shift	
   of	
   the	
   ring	
   junction	
   proton	
   in	
   the	
   1H	
   NMR	
   spectrum	
   of	
  

quinolizidines	
  also	
  has	
  diagnostic	
  relevance,	
  since	
  its	
  value	
  depends	
  on	
  the	
  

dihedral	
   angle	
   between	
   the	
   C-­‐H	
   bond	
   and	
   the	
   lone	
   pair.	
   A	
   significant	
  

upfield	
  shift	
  has	
  been	
  found	
  for	
  the	
  trans-­‐fused	
  systems	
  (δ	
  ≈	
  3.5	
  ppm	
  in	
  the	
  

case	
  of	
  arenoquinolizidines)	
  in	
  comparison	
  with	
  their	
  cis	
  counterparts	
  (δ	
  >	
  

4	
   ppm).	
   In	
   the	
   case	
   of	
   compound	
   91,	
   this	
   proton	
   was	
   observed	
   at	
   3.79	
  

ppm,	
   which	
   confirms	
   the	
   trans	
   structure	
   suggested	
   by	
   the	
   IR	
   data.	
  

Furthermore,	
  the	
  coupling	
  constant	
  values	
  for	
  the	
  angular	
  proton	
  (11.2	
  and	
  

1.0	
   Hz)	
   were	
   compatibe	
   only	
   with	
   a	
   trans	
   fusion,	
   which	
   leads	
   to	
   a	
   large	
  

diaxial	
  coupling.	
  The	
  1H	
  NMR	
  spectrum	
  of	
  compound	
  92	
  showed	
  the	
  fusion	
  

proton	
   H-­‐12b	
   at	
   δ	
   =	
   4.86	
   ppm,	
   as	
   a	
   triplet	
   with	
   J	
   =	
   2.6	
   Hz,	
   which	
   is	
  

consistent	
   with	
   a	
   cis	
   quinolizidine	
   structure.	
   NOE	
   data	
   were	
   used	
   to	
  

confirm	
  the	
  proposed	
  relative	
  configurations	
  (Figure	
  5.3),	
  which	
  were	
  also	
  

supported	
  by	
  the	
  coupling	
  constants	
  for	
  the	
  H1-­‐H4	
  protons.	
  

Trans-­‐arenoquinolizidines	
  are	
  usually	
   considered	
   to	
  be	
   thermodinamically	
  

more	
   stable	
   than	
   their	
   cis	
   counterparts	
   because	
   of	
   their	
   all-­‐equatorial	
  

framework.	
  However,	
  the	
  tendency	
  of	
  compound	
  92	
  to	
  exist	
   in	
  a	
  cis	
   form	
  

can	
  be	
  easily	
   explained	
  by	
   the	
   repulsion	
  between	
   the	
  phenyl	
   and	
  methyl	
  

substituents	
  in	
  a	
  hypotethical	
  trans	
  compound,	
  which	
  would	
  become	
  cis	
  by	
  

chair	
   flipping	
   accompanied	
   by	
   inversion	
   of	
   the	
   angular	
   nitrogen.	
  

Fascinatingly,	
  the	
  cis	
  fusion	
  in	
  compound	
  92	
  is	
  associated	
  to	
  a	
  much	
  higher	
  

                                                
106	
   Wolfe,	
  S.;	
  Schlegel,	
  H.	
  B.;	
  Whangbo,	
  M.-­‐H.	
  Can.	
  J.	
  Chem.	
  1974,	
  52,	
  3787.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
   	
  	
  	
  	
  119	
  

	
  

polarity	
   in	
   comparison	
  with	
   its	
   isomer	
  91,	
  which	
  can	
  be	
  explained	
  by	
   the	
  

better	
  accesibility	
  of	
  their	
  nitrogen	
  lone	
  pair.	
  	
  

	
  

	
  

Figure	
  5.3.	
  Stereochemical	
  study	
  of	
  compounds	
  91	
  and	
  92	
  

	
  

The	
   reduction	
   of	
   benzo[a]quinolizine	
   derivatives	
   was	
   also	
   studied,	
   and	
  

found	
  to	
  afford	
  benzo[a]quinolizidines	
  III	
  and	
  IV	
  under	
  similar	
  conditions	
  to	
  

the	
   indoloquinolizine	
  case.	
  Again,	
   the	
  major	
  products	
  were	
  compounds	
   II,	
  

arising	
  from	
  the	
  formal	
  delivery	
  of	
  hydrogen	
  opposite	
  to	
  the	
  R3	
  substituent	
  

(Scheme	
  5.8	
  and	
  Table	
  5.5).	
  

	
  

	
  
Scheme	
  5.8.	
  Synthesis	
  of	
  benzo[a]quinolizidines	
  

	
  

N
H

N

H

H

H CO2Et

H
Me

H
Ph

212b

4
NOE

Bohlmann bands (!C-H)

93 (trans quinolizidine fusion)

3.79 (dd, J = 11.2 
         and 1.0 Hz)

NN
H

CO2Et

Me
H

NOE

N
H

N

H

H

H H

CO2Et
H

Me
Ph

94 (hypothetical trans fusion)

N
H

N

H

94 (cis fusion)

H Me
CO2EtH

HPh

      4.86 
(t, J=2.6 Hz)

NOE

NN
H

CO2Et

Me
H

NN
H

R1

O

R2

R3

H
NN

H
R1

O

R2

R3

H
NN

H
R1

O

R2

R3

H

NaBH4, 
AcOH, rt

I II



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
120	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  5.	
  Multicomponent	
  synthesis	
  of	
  arenoquinolizines	
  

	
  

Table	
  5.5.	
  Results	
  obtained	
  in	
  the	
  synthesis	
  of	
  benzo[a]quinolizidines	
  

Entry	
  
Compds	
  
(III,IV)	
  

R1	
   R2	
   R3	
   Yielda	
  (%)	
   III/IV	
  ratiob	
  

1	
   115,116	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   90c	
   38:62	
  

2	
   117,118	
   Me	
   OEt	
   p-­‐ClC6H4	
   92	
   35:65	
  

3	
   119,120	
   Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   82c	
   32:68	
  

4	
   121,122	
   n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   78d	
   35:65	
  

5	
   123,124	
   Me	
   OEt	
   Me	
   79c	
   35:65	
  

aYield	
  of	
  the	
  isolated	
  product.	
  bRatio	
  calculated	
  from	
  1HNMR	
  spectra	
  of	
  the	
  crude	
  product.	
  
conly	
  one	
  isomer	
  could	
  be	
  isolated	
  in	
  pure	
  form	
  	
  

	
  

While	
   compounds	
   III	
   and	
   IV	
   showed	
   the	
   same	
   spectral	
   characteristics	
   as	
  

the	
  corresponding	
  indoloquinolizidines,	
  it	
  is	
  interesting	
  to	
  remark	
  that	
  the	
  

benzo[a]quinolizidines	
   bearing	
   a	
   methyl	
   substituent	
   at	
   C-­‐2	
   (compounds	
  

123	
  and	
  124)	
  showed	
  a	
  peculiar	
  conformational	
  behavior.	
  Thus,	
  in	
  this	
  case	
  

the	
  major	
  product	
  124	
  can	
  be	
  assumed	
  to	
  have	
  a	
  trans	
  quinolizidine	
  fusion,	
  

since	
   the	
   angular	
   11b	
   proton	
   is	
   hidden	
   inside	
   a	
  multiplet	
   at	
   ca.	
   3.8	
   ppm	
  

instead	
  of	
   appearing	
   at	
   ca.	
   4.6	
   ppm,	
   as	
   in	
   the	
   case	
  of	
   the	
   corresponding	
  

indoloquinolizidines	
   (Figure	
  5.4).	
   This	
  difference	
  can	
  be	
  ascribed	
   to	
  a	
   less	
  

unfavourable	
  1,3-­‐diaxial	
   interaction	
  between	
  the	
  two	
  methyl	
  substituents	
  

at	
  C-­‐2	
  and	
  C-­‐4	
  in	
  124,	
  in	
  comparison	
  with	
  the	
  one	
  between	
  a	
  methyl	
  and	
  an	
  

aryl	
  substituent	
  in	
  all	
  the	
  other	
  cases.	
  

	
  

	
  

Figure	
  5.4.	
  Preferred	
  conformation	
  of	
  compound	
  124	
  

	
  

N
H3CO

H3CO
MeMe

HCO2Et

HH
H

H

ca. 3.8 ppm

124 (trans quinolizidine fusion)



	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  based	
  on	
  a	
  multicomponent	
  

reaction 	
  

	
  

	
  

	
  



	
  

	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
   	
  	
  	
  	
  123	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

6.1.	
  INTRODUCTION	
  

A	
   large	
   number	
   of	
   biologically	
   active	
   natural	
   products	
   are	
   piperidine	
  

derivatives,107	
   and	
   in	
   fact	
   about	
   50%	
   of	
   known	
   alkaloids	
   contain	
   a	
  

piperidine	
   substructure.108	
   Some	
   representative	
   piperidine	
   alkaloids	
  

include	
   pseudoconhydrine,	
   which	
   shows	
   antispasmodic	
   properties,109	
  

sedamine,110	
  solenopsin	
  A,	
  found	
  in	
  plants	
  but	
  also	
  in	
  the	
  animal	
  kingdom,	
  

specially	
   in	
   insects,111	
   and	
   which	
   inhibits	
   angiogenesis	
   via	
   the	
  

phosphoinositol-­‐3-­‐kinase	
   (Pl3-­‐K)	
   pathway	
   and	
   exhibits	
   cytotoxic,	
  

insecticidal,	
  antibacterial,	
  antifungal	
  and	
  anti-­‐HIV	
  properties.112	
  	
  

                                                
107	
   For	
   selected	
   reviews	
  and	
  monographs	
  on	
  piperidine	
  alkaloids,	
   see:	
   (a)	
   Fodor,	
  G.	
  B.;	
  

Colasanti,	
  B.	
  “The	
  Pyridine	
  and	
  Piperidine	
  Alkaloids:	
  Chemistry	
  and	
  Pharmacology”	
  in	
  
The	
  Alkaloids:	
  Chemical	
  and	
  Biological	
  Perspectives	
  (Ed.:	
  Pelletier,	
  S.	
  W.),	
  Pergamon,	
  
Oxford,	
  1975,	
  vol.	
  3,	
  p.	
  1.	
  (b)	
  Strunz,	
  G.	
  M.;	
  Findlay,	
  J.	
  A.	
  The	
  Alkaloids;	
  Brossi,	
  A.	
  Ed.;	
  
Academic:	
  New	
  York,	
  1985,	
  vol.	
  26,	
  p.	
  89.	
  (c)	
  Comins,	
  D.	
  L.;	
  Joseph,	
  S.	
  P.	
  In	
  Advances	
  
in	
  Nitrogen	
  Heterocycles,	
  vol.	
  2	
  (Ed.:	
  C.	
  J.	
  Moody),	
  JAI	
  Press,	
  Greenwich	
  C.	
  T.	
  1996,	
  pp.	
  
251.	
   (d)	
  O’Hagan,	
  D.	
  Nat.	
   Prod.	
   Rep.	
   2000,	
  17,	
   435.	
   (e)	
   Toyooka,	
  N.;	
  Nemoto,	
  H.	
   in	
  
Studies	
   in	
   Natural	
   Products	
   Chemistry,	
   vol.	
   29	
   (Ed.:	
   Atta-­‐ur-­‐Rahman),	
   Elsevier,	
  
Amsterdam	
  (The	
  Netherlands),	
  2003,	
  pp.	
  491.	
  

108	
  	
   Amat,	
  M.;	
  Pérez,	
  M.;	
  Bosch,	
  J.	
  Synlett	
  2011,	
  143.	
  
109	
  	
   Brown,	
  E.;	
  Lavoue,	
  J.;	
  Dhal,	
  R.	
  Tetrahedron	
  1973,	
  29,	
  455.	
  
110	
  	
   Bates,	
  R.	
  W.;	
  Boonsombat,	
  J.	
  Org.	
  Biomol.	
  Chem.	
  2005,	
  3,	
  520.	
  
111	
  	
   Fodor,	
  G.	
  B.;	
  Colasanti,	
  B.	
  Alkaloids:	
  Chemical	
  and	
  Biological	
  Perspectives,	
  Wiley:	
  New	
  

York,	
  1985,	
  Vol.	
  3.	
  
112	
  	
   (a)	
  Koch,	
  R.	
  B.;	
  Desaiah,	
  D.;	
  Foster,	
  D.;	
  Ahmed,	
  	
  K.	
  Biochem.	
  Pharmacol.	
  1977,	
  26,	
  983.	
  

(b)	
  Howell,	
  G.;	
  Butler,	
  J.;	
  DeShazo,	
  R.	
  D.;	
  Farley,	
  J.	
  M.;	
  Liu,	
  H.-­‐L.;	
  Nanayakkara,	
  N.	
  P.	
  D.; 
Yates,	
  A.;	
  Yi,	
  G.	
  B.;	
  Rockhold,	
  R.	
  W.;	
  Ann.	
  Allergy.	
  Asthma.	
  Immunol.	
  2005,	
  94,	
  380.	
  (c)	
  
Girard,	
  N.;	
  Hurvois,	
  J.-­‐P.	
  Synth.	
  Commun.	
  2005,	
  35,	
  711.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
124	
   	
   	
  	
  6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  

	
  

Deoxoprosopinine	
   has	
   antibiotic	
   and	
   anaesthetic	
   properties,113	
   and	
  

nojirimycin,114	
   a	
   representative	
   of	
   carbohydrate-­‐like	
   alkaloids	
   or	
   imino	
  

sugars,	
   is	
   an	
   inhibitors	
   of	
   glycosidases	
   and	
   glycosyltransferases.	
   N-­‐

Methylanabasine,	
  an	
  analogue	
  of	
  nicotine,	
  is	
  one	
  of	
  the	
  alkaloids	
  found	
  in	
  

the	
   tobacco	
   plant	
   (figure	
   6.1).115	
   Finally,	
   some	
   piperidine	
   alkaloids	
   are	
  

potent	
   poisons,	
   including	
   the	
   neurotoxins β-­‐conhydrine116	
   and	
   coniine,	
   a	
  

neuromuscular	
   blocker	
   from	
   hemlock	
   (Conium	
   maculatum),	
   a	
   plant	
   that	
  

has	
  been	
  known	
  as	
  a	
  poison	
  since	
  antiquity	
  and	
  was	
  used	
  in	
  ancient	
  Greece	
  

to	
  execute	
  condemned	
  prisoners,	
  including	
  the	
  philosopher	
  Socrates	
  in	
  399	
  

B.C.	
  

	
  

	
  
Figure	
  6.1.	
  Some	
  bioactive	
  piperidine	
  alkaloids	
  	
  

	
  

There	
   is	
   also	
   a	
   large	
   number	
   of	
   number	
   of	
   bioactive	
   synthetic	
   piperidine	
  

derivatives,	
   many	
   of	
   which	
   are	
   drugs	
   employed	
   in	
   therapeutics.	
   For	
  

                                                
113	
  	
   (a)	
  Wang,	
  Q.;	
  Sasaki,	
  N.	
  A.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2004,	
  69,	
  4767.	
  (b)	
  Fuhshuku,	
  K.-­‐I.;	
  Mori,	
  K.	
  

Tetrahedron:	
  Asymmetry	
  2007,	
  18,	
  2104.	
  
114	
  	
   Bruce,	
  I.;	
  Fleet,	
  G.	
  W.	
  J.;	
  Bello,	
  I.	
  C.;	
  Winchester,	
  B.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  1989,	
  30,	
  7257.	
  
115	
  	
   Felpin,	
   F.	
   X.;	
   Girard,	
   S.;	
   Vo-­‐Thanh,	
   G.;	
   Robins,	
   R.	
   J.;	
   Villieras,	
   J.;	
   Lebreton,	
   J.	
   J.	
   Org.	
  

Chem.	
  2001,	
  66,	
  6305.	
  
116	
  	
   Voituriez,	
  A.;	
  Ferreira,	
  F.;	
  Chemla,	
  F.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2007,	
  72,	
  5358. 

N
H

HO

Me

   Pseudoconhydrine

N C6H5
CH3

OHH

H

       Sedamine

N
H

C11H23Me

Solenopsin A

N
H

Me
OHH

H

!-Conhydrine

N
H

Me

Coniine

N
H

HO

HO Me
X

8
X = O, Prosopinine
X = H, H, Deoxoprosopinine

N
H

OHMe

Dihydropinidine

N
H

OH

OHHO
OH

O

Nojirimycin

N

N Me

N-Methylanabasine



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
   	
  	
  	
  	
  125	
  

	
  

example	
  (figure	
  6.2),	
  paroxetine117	
   is	
  a	
  member	
  of	
   the	
  selective	
  serotonin	
  

reuptake	
  inhibitor	
  (SSRI)	
  class	
  of	
  antidepressant	
  drugs,	
  ethylphenidate118	
  is	
  

a	
   psychostimulant	
   drug	
   used	
   for	
   the	
   treatment	
   of	
   attention-­‐deficit	
  

hyperactivity	
   disorder	
   (ADHD),	
   postural	
   orthostatic	
   tachycardia	
   syndrome	
  

and	
   narcoepsy.	
   Pipradrol119	
   and	
   desoxypipradrol120	
   are	
   employed	
   as	
  

stimulants	
  acting	
  as	
  norepinephrine-­‐dopamine	
   reuptake	
   inhibitors	
   (NDRI).	
  

Pethidine	
   (meperidine)121	
   is	
   an	
   opioid	
   analgesic	
   drug,	
   risperidone122	
   and	
  

haloperidol123	
   are	
   potent	
   antipsychotic	
   drugs	
   used	
   for	
   the	
   treatment	
   of	
  

schizophrenia,	
  and	
  acting	
  as	
  a	
  dopamine	
  inverse	
  agonists,	
  and	
  minoxidil124	
  

is	
  an	
  vasodilator	
  drug	
  used	
   initially	
  as	
  antihypertensive	
  and	
  more	
  recently	
  

for	
  the	
  treatment	
  of	
  androgenic	
  alopecia.	
  

Due	
  to	
  their	
  importance,	
  the	
  literature	
  describes	
  many	
  methologies	
  for	
  the	
  

synthesis	
  of	
  substituted	
  piperidines.125	
  These	
  methods	
  allow	
  access	
  to	
  a	
  

                                                
117	
   (a)	
   Serretti,	
   A.;	
   Zanardi,	
   R.;	
   Cusin,	
   C.;	
   Rossini,	
   D.;	
   Lorenzi,	
   C.;	
   Smeraldi,	
   E.	
   Eur.	
  

Neuropsychopharmacol	
   2001,	
   11,	
   5,	
   375.	
   (b)	
   Rakofsky,	
   J.	
   J.;	
   Holtzheimer,	
   P.	
   E.;	
  
Nemeroff,	
  C.	
  B.	
  Curr.	
  Opin.	
  Chem.	
  Biol.	
  2009,	
  13,	
  3,	
  291.	
  

118	
  	
   Patrick,	
  K.	
  S.;	
  Williard,	
  R.	
  L.;	
  VanWert,	
  A.	
  L.;	
  Dowd,	
  J.	
  J.;	
  Oatis,	
  J.	
  E.	
  Jr.;	
  Middaugh,	
  L.	
  D.	
  
J.	
  Med.	
  Chem.	
  2005,	
  48,	
  2876.	
  

119	
   Davidson,	
  C.;	
  Ramsey,	
  J.	
  J.	
  Psychopharmacol.	
  2012,	
  26,	
  1036.	
  
120	
   Coppola,	
  M.;	
  Mondola,	
  R.	
  Toxicol.	
  Lett.	
  2012,	
  1,	
  57.	
  
121	
   Hashemi,	
  S.	
  J.;	
  Soltani,	
  H.;	
  Heidari,	
  S.	
  M.;	
  Rezakohanfekr,	
  M.	
  Adv.	
  Biomed.	
  Res.	
  2013,	
  

2,	
  9.	
  
122	
   Suzuki,	
  H.;	
  Inoue,	
  Y.;	
  Gen.	
  K.	
  Ther.	
  Adv.	
  Psychopharmacol.,	
  2012,	
  6,	
  227.	
  
123	
   Donnelly,	
  L.;	
  Rathbone,	
  J.;	
  Adams,	
  C.	
  E.	
  Cochrane	
  Database	
  Syst.	
  Rev.	
  2013,	
  Aug	
  28,	
  8.	
  
124	
   Bhatti,	
  H.	
  A.;	
  Basra,	
  M.	
  K.;	
  Patel,	
  G.	
  K.	
  J.	
  Cosmet.	
  Dermathol.	
  2013,	
  12,	
  223.	
  
125	
   For	
   selected	
   reviews	
   of	
   piperidine	
   synthesis,	
   see:	
   (a)	
   Bailey,	
   P.	
   D.;	
  Millwood,	
   P.	
   A.;	
  

Smith,	
   P.	
   D.	
   Chem.	
   Commun.,	
   1998,	
   633.	
   (b)	
   Felpin,	
   F.-­‐X.;	
   Lebreton,	
   J.	
   Eur.	
   J.	
   Org.	
  
Chem.	
  2003,	
  3693.	
   (c)	
  Borcherding,	
  D.	
  R.;	
  Kane,	
   J.	
  M.;	
  Sabol,	
   J.	
  S.;	
  Weintraub,	
  P.	
  M.	
  
Tetrahedron,	
   2003,	
   59,	
   2953.	
   (d)	
   Buffat,	
  M.	
   G.	
   P.	
   Tetrahedron	
   2004,	
   60,	
   1701.	
   (e)	
  
Pearson,	
  M.	
  S.	
  M.;	
  Mathe-­‐Allainmat,	
  M.;	
  Fargeas,	
  V.;	
  Lebreton,	
  J.	
  Eur.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  
2005,	
   2159.	
   (f)	
  Harrity,	
   J.	
   P.	
  A.;	
   Provoost,	
  O.	
  Org.	
  Biomol.	
   Chem.	
  2005,	
  3,	
   1349.	
   (g)	
  
Escolano,	
  C.;	
  Amat,	
  M.;	
  Bosch,	
  J.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2006,	
  12, 8198.	
  (h)	
  Källström,	
  S.;	
  Leino,	
  
R.	
  Bioorg.	
  Med.	
  Chem.	
  2008,	
  16,	
  601.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
126	
   	
   	
  	
  6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  

	
  

	
  
Figure	
  6.2.	
  Some	
  drug	
  molecules	
  containing	
  piperidine	
  substructures	
  

	
  

variety	
   of	
   substitution	
   patterns,	
   including	
   2-­‐substituted,126	
   2,3-­‐

disubstituted,127	
   2,5-­‐disubstituted,128	
   2,6-­‐disubstituted,129	
   3,4-­‐

                                                
126	
   For	
  representative	
  examples,	
  see:	
  (a)	
  Legault,	
  C.	
  Y.;	
  Charette,	
  A.	
  B.	
  J.	
  Am.	
  Chem.	
  Soc.	
  

2005,	
   127,	
   8966.	
   (b)	
   Jamieson,	
  A.	
  G.;	
   Sutherland,	
  A.	
  Org.	
   Lett.	
  2007,	
   9,	
   8,	
   1609.	
   (c)	
  
Lebrun,	
  S.;	
  Couture,	
  A.;	
  Deniau,	
  E.;	
  Grandclaudon,	
  P.	
  Org.	
  Lett.	
  2007,	
  9,	
  13,	
  2473.	
  (d)	
  
Mukherjee,	
  P.;	
  Widenhoefer,	
  R.	
  A.	
  Org.	
  Lett.	
  2011,	
  13,	
  6,	
  1334.	
  

127	
  	
   For	
   representative	
   examples,	
   see:	
   (a)	
   Noel,	
   R.;	
   Vanucci-­‐Bacque,	
   C.;	
   Fargeau-­‐
Bellassoued,	
  M.-­‐C.;	
   Lhommet,	
   G.	
   Eur.	
   J.	
   Org.	
   Chem.	
   2007,	
   476.	
   (b)	
   Garrido,	
   N.	
  M.;	
  
García,	
  M.;	
  Díez,	
  D.;	
  Sánchez,	
  M.	
  R.;	
  Sanz,	
  F.;	
  Urones,	
  J.	
  G.	
  Org.	
  Lett.	
  2008,	
  10,	
  9,	
  1687.	
  
(c)	
  Ahari,	
  M.;	
  Pérez,	
  A.;	
  Menant,	
  C.;	
  Vasse,	
  J.-­‐L.;	
  Szymoniak,	
  J.	
  Org.	
  Lett.	
  2008,	
  10,	
  12,	
  
2473.	
  	
  

128	
  	
   For	
   representative	
   examples,	
   see:	
   (a)	
   Desai,	
   M.	
   C.	
   Stephens	
   Stramiello,	
   L.	
   M.	
  
Tetrahedron	
  Lett.	
  1993,	
  34,	
  48,	
  7685.	
  (b)	
  Varea,	
  T.;	
  Dufour,	
  M.;	
  Micouin,	
  L.;	
  Riche,	
  C.;	
  
Chiaroni,	
   A.;	
   Quirion,	
   J.-­‐C.;	
   Husson,	
   H.-­‐P.	
   Tetrahedron	
   Lett.	
   1995,	
   36,	
   7,	
   1035.	
   (c)	
  
Macchia,	
   B.;	
  Macchia,	
  M.;	
  Martinelli,	
   A.;	
  Martinotii,	
   E.;	
  Orlandini,	
   E.;	
   Romagnoli,	
   F.;	
  
Scatizzi,	
  R.	
  Eur.	
  J.	
  Med.	
  Chem.	
  1997,	
  32,	
  231.	
  (d)	
  Larivee,	
  A.;	
  Charette,	
  A.	
  B.	
  Org.	
  Lett.	
  
2006,	
  8,	
  18,	
  3955.	
  

129	
   For	
  representative	
  examples,	
  see:	
  (a)	
  Kubizna,	
  P.;	
  Spanik,	
  I.;	
  Lozisek,	
  J.;	
  Szolcsanyi,	
  P.	
  
Tetrahedron	
  2010,	
  66,	
  2351.	
  (b)	
  Coia,	
  N.;	
  Mokhtari,	
  N.;	
  Vasse,	
  J.-­‐L.; Szymoniak, J.	
  Org.	
  
Lett.	
   2011,	
   13,	
   6292.	
   (c)	
   Radha-­‐Krishna,	
   P.;	
   Reddy,	
   B.	
   K.	
   Tetrahedron:	
   Asymmetry	
  
2013,	
  24,	
  758.	
  

N
H

O

F

H

H
O

O

Paroxetine

N
H

O MeO
Ethylphenidate

N
H

R = OH   Pipradrol
R = H      Desoxypipradrol

N
Me

O

Me

O

Pethidine

N

O

HO

Cl

F
Haloperidol

N

N

N

NH2H2N
O

Minoxidil

R

N

O
N

NN

O

F

Me

Risperidone



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
   	
  	
  	
  	
  127	
  

	
  

disubstituted,130	
   2,3,6-­‐trisubstituted,131	
   2,4,5-­‐trisubstituted132	
   and	
  

polysubstituted133	
   piperidine	
   derivatives.	
   Representative	
   examples	
   of	
   the	
  

types	
   of	
   structures	
   currently	
   amenable	
   to	
   synthesis	
   are	
   summarized	
   in	
  

Figures	
  6.3	
  and	
  6.4.	
  

	
  

	
  

Figure	
  6.3.	
  Some	
  substitution	
  patterns	
  available	
  through	
  known	
  	
  
synthetic	
  approaches	
  to	
  piperidine	
  

                                                
130	
  	
   For	
   a	
   review,	
   see:	
   De	
   Risi,	
   C.;	
   Fanton,	
   G.;	
   Pollini,	
   G.	
   P.;	
   Trapella,	
   C.;	
   Valente,	
   F.;	
  

Zanirato,	
  V.	
  Tetrahedron:	
  Asymmetry	
  2008,	
  19,	
  131.	
  
131	
   For	
   representative	
   examples,	
   see:	
   (a)	
   Lemire,	
   A.;	
   Charette,	
   A.	
   B.	
  Org.	
   Lett.	
  2005,	
  7,	
  

2747.	
  (b)	
  Moustafa,	
  M.	
  M.	
  A.	
  R.;	
  Pagenkopf,	
  B.	
  L.	
  Org.	
  Lett.	
  2010,	
  12,	
  4732.	
  (c)	
  Arena,	
  
G.;	
  Zill,	
  N.;	
  Salvadori,	
  J.;	
  Girard,	
  N.;	
  Mann.	
  A.;	
  Taddei,	
  M.	
  Org.	
  Lett.	
  2011,	
  13,	
  2294.	
  

132	
   For	
  representative	
  examples,	
  see:	
  (a)	
  Lam,	
  H.	
  W.;	
  Murray,	
  G.	
  J.;	
  Firth,	
  J.	
  D.	
  Org.	
  Lett.	
  
2005,	
  7,	
  5743.	
  (b)	
  Heretsch,	
  P.;	
  Rabe,	
  S.;	
  Giannis,	
  A.	
  Org.	
  Lett.	
  2009,	
  11,	
  5410.	
  	
  	
  	
  

133	
   For	
  representative	
  examples,	
  see:	
  (a)	
  Boglio,	
  C.;	
  Stahlke,	
  S.;	
  Thorimbert,	
  S.;	
  Malacria,	
  
M.	
  Org.	
  Lett.	
  2005,	
  7,	
  4851.	
  (b)	
  Muthusamy,	
  S.;	
  Krishnamurthi,	
  J.;	
  Suresh,	
  E.	
  Org.	
  Lett.	
  
2006,	
  8,	
   5101.	
   (c)	
  Chen,	
  Y.;	
   Zhong,	
  C.;	
  Petersen,	
   J.	
   L.;	
  Akhmedov,	
  N.	
  G.;	
   Shi,	
  X.	
  Org.	
  
Lett.	
  2009,	
  11,	
  2333.	
  (d)	
  Han,	
  B.;	
  Xiao,	
  Y.-­‐C.;	
  He,	
  Z.-­‐Q.;	
  Chen,	
  Y.-­‐C.	
  Org.	
  Lett.	
  2009,	
  11,	
  
4660.	
   (e)	
   Imashiro,	
   R.;	
   Uehara,	
   H.;	
   Barbas	
   lll,	
   C.	
   F.	
   Org.	
   Lett.	
   2010,	
   12,	
   5250.	
   (f)	
  
Urushima,	
   T.;	
   Sakamoto,	
   D.;	
   Ishikawa,	
   H.;	
   Hayashi,	
   Y.	
  Org.	
   Lett.	
  2010,	
  12,	
   4588.	
   (g)	
  
Wang,	
  Y.;	
  Zhu,	
  S.;	
  Ma,	
  D.	
  Org.	
  Lett.	
  2011,	
  13,	
  1602.  

N
NHBz

Me

2-Substituted piperidine derivatives

N
H

Me
OH

N
H

O R

R = Et, Pr, Bu, Ph

N
Bn

Me
H

N Me

Me

O

Boc
N
H

CH2OH

Ph

N
H

Ph

H
N

OMe

2,3-Disubstituted piperidine derivatives

N
Boc

Ph
H
N

O O

N

Ph

N
H

Me

HO
Ar

N Me

Me

2,5-Disubstituted piperidine derivatives

N

NPh

Ar

Ph

Me R = SO2NH2, 
COSAr, SH

R



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
128	
   	
   	
  	
  6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  

	
  

	
  	
  
	
  

Figure	
  6.4.	
  Some	
  substitution	
  patterns	
  available	
  through	
  known	
  	
  
synthetic	
  approaches	
  to	
  piperidine	
  

	
  

Based	
  on	
   the	
  multicomponent	
   tetrahydropyridine	
   synthesis	
  developed	
  by	
  

our	
  group134	
  and	
  used	
  as	
  the	
  basis	
  for	
  our	
  routes	
  to	
  indoloquinolizine	
  and	
  

benzoquinolizine	
   derivatives	
   described	
   in	
   the	
   previous	
   chapter,	
   we	
   have	
  

developed	
   a	
   general,	
   diastereoselective,	
   two-­‐step	
   synthesis	
   of	
  

polysubstituted	
   piperidine	
   derivatives	
   from	
   readily	
   available,	
   simple	
  

starting	
  materials	
   through	
  β-­‐enamino	
  ester	
   intermediates,	
  as	
  summarized	
  

in	
  Scheme	
  6.1.	
  	
  

                                                
134	
  (a)	
  Sridharan,	
  V.;	
  Maiti,	
  S.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Chem.	
  Eur.	
  J.	
  2009,	
  15,	
  4565.	
  (b)	
  Sridharan,	
  

V.;	
  Maiti,	
  S.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2009,	
  74,	
  9365.	
  

N
H

OH

OH
OH

HO

N
H

Ph

OH
OH

Me

Me
Me

H N
H

PhPh

O2N
HO Ph

NPh

O2N
Ph

Ts

N OH

OTBS
Ar

O2N

Ph
Ts

N

Me
Ph

O2N

Ph
Ts

N

NO2

Pr
Et

HO
Cbz

N
H

Me
4

CO2Me
N
H

Ar N
H

Ar Me

O

C3H7

OH

2,6-Disubstituted piperidine derivatives

N
H

Me

Ph
2 N Ar

CO2Et

Ar
Ph

CO2Et

N
H

Me

OH

HO
12

H2C

2,3,6-Trisubstituted piperidine derivatives

N
PMP

Me

HO

HO Me

N

O
O

Me

Cbz
N

OBnMe

Me

OCbz

2,4,5-Trisubstituted piperidine derivatives

Polysubstituted piperidine derivatives



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
   	
  	
  	
  	
  129	
  

	
  

	
  
Scheme	
  6.1.	
  Planning	
  of	
  piperidine	
  synthesis	
  

	
  

	
   	
  

N

R5
R4

R2
R1

N

R5
R4

R2
R1

NHR2
R1

R5
R4

O

O

R3
O

R3

R3

O
R2

R3

O

NH2
R1

O

N

R5
R4

R2
R1

O

R3

R6O R6OH



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
130	
   	
   	
  	
  6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  

	
  

6.2.	
  SYNTHESIS	
  OF	
  STARTING	
  MATERIALS	
  

As	
   previously	
  mentioned,	
   the	
  multicomponent	
   reaction	
   between	
   primary	
  

amines,	
  α,β-­‐unsaturated	
  aldehydes,	
  β-­‐dicarbonyl	
  compounds	
  and	
  alcohols	
  

affords	
   initially	
   6-­‐alkoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridine	
   derivatives.	
   As	
   shown	
  

by	
  other	
  members	
  of	
  our	
  group,	
  these	
  compounds	
  can	
  be	
  transformed	
  into	
  

1,4-­‐dihydropyridines	
   in	
   refluxing	
   ethanol	
   or	
   acetonitrile	
   containing	
  

suspended	
   neutral	
   alumina	
   (activity	
   grade	
   I).135	
   This	
   protocol	
   has	
   the	
  

disadvantage	
   of	
   requiring	
   a	
   separate	
   operation	
   to	
   separate	
   the	
   final	
  

products	
   from	
   the	
   alumina,	
   which	
   requires	
   repeated	
   washes	
   with	
   polar	
  

solvents,	
   under	
   heating.	
   In	
   the	
   present	
   thesis	
   we	
   have	
   improved	
   this	
  

method	
   simply	
   by	
   carrying	
   out	
   the	
  multicomponent	
   reaction	
   in	
   refluxing	
  

ethanol.	
  This	
  different	
  behaviour	
  suggests	
   that,	
  under	
   these	
  conditions	
   in	
  

which	
   the	
   6-­‐alkoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridine	
   are	
   not	
   isolated,	
   the	
  

elimination	
   reaction	
   takes	
   place	
   on	
   a	
   different	
   species,	
   probably	
   the	
   6-­‐

hydroxy	
   derivative	
   generated	
   in	
   the	
   previous	
   step	
   of	
   the	
   mechanism	
  

(Scheme	
   6.2).	
   As	
   shown	
   in	
   Table	
   6.1,	
   the	
  method	
  was	
   quite	
   general	
   and	
  

allowed	
   the	
  preparation	
  of	
  dihydropyridines	
  with	
  a	
  variety	
  of	
  aliphatic	
  or	
  

aromatic	
   substituents	
   at	
   R1	
   and	
   R4,	
   but	
   was	
   restricted	
   to	
   small	
   alkyl	
  

substituents	
   at	
   R2	
   and	
   R5	
   (mainly	
   because	
   of	
   the	
   limited	
   range	
   of	
  

commercial	
  starting	
  materials	
  available),	
  and	
  ester	
  groups	
  at	
  R3.	
  	
  

	
  

	
  
Scheme	
  6.2.	
  Three-­‐component	
  synthesis	
  of	
  dihydropyridines	
  

                                                
135	
   (a)	
  Maiti,	
  S.;	
  Menéndez,	
  J.	
  Synlett	
  2009,	
  2249.	
  (b)	
  Maiti,	
  S.;	
  Sridharan,	
  V.;	
  Menéndez,	
  

J.	
  C.	
  J.	
  Comb.	
  Chem.	
  2010,	
  12,	
  713.	
  

N

R4

R2

R1

R4

O

O

R3
R2

R3

O

NH2
R1

O

CAN (5 mol%) 
EtOH, reflux, 1 h

R5

R5



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
   	
  	
  	
  	
  131	
  

	
  

Table	
  6.1.	
  Results	
  obtained	
  in	
  the	
  synthesis	
  of	
  dihydropyridine	
  derivatives	
  

Entry	
   Compound	
   R1	
   R2	
   R3	
   R4	
   R5	
   Yield	
  (%)	
  

1	
   79	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   70	
  

2	
   80	
  
	
  

Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   H	
   72	
  

3	
   125	
  

	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   66	
  

4	
   126	
   	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   66	
  

5	
   84	
  
	
  

n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   H	
   60	
  

6	
   127	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeC6H4	
   H	
   62	
  

7	
   82	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   H	
   65	
  

8	
   128	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   H	
   68	
  

9	
   129	
   n-­‐Pr	
   Me	
   O-­‐tBu	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   70	
  

10	
   130	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   78	
  

11	
   131	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   72	
  

12	
   132	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   86	
  

13	
   133	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   o-­‐NO2C6H4	
   H	
   68	
  

14	
   81	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐ClC6H4	
   H	
   68	
  

15	
   134	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Et	
   Me	
   64	
  

16	
   83	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   62	
  

17	
   135	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   55	
  

18	
   136	
   n-­‐Pr	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   68	
  

19	
   137	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   65	
  

20	
   138	
  
	
  

Me	
   OEt	
   H	
   Me	
   53	
  

MeO

MeO
MeO

MeO
OMe

OMe

O
MeO

MeO
MeO

MeO
MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO
MeO

MeO
MeO

MeO

MeO

MeO



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
132	
   	
   	
  	
  6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  

	
  

We	
   also	
   studied	
   the	
   reduction	
   of	
   a	
   few	
   representative	
   6-­‐alkoxy-­‐1,4,5,6-­‐

tetrahydropyridines,	
  which	
  are	
  summarized	
  in	
  Figure	
  6.5.	
  Compounds	
  139-­‐

141	
  were	
  known	
   in	
   the	
   literature,134a	
  and	
  143	
   and	
  144	
   had	
   to	
  be	
  used	
   in	
  

crude	
   state	
   beacause	
   all	
   attempts	
   at	
   their	
   purification	
   led	
   to	
   their	
  

decomposition.	
  These	
  materials	
  were	
  prepared	
  by	
  our	
  previuosly	
  described	
  

method,	
   involving	
   a	
   sequential	
   four-­‐component	
   reaction	
   at	
   room	
  

temperatura	
  (Scheme	
  6.3).134a	
  

	
  

	
  
Scheme	
  6.3.	
  Four-­‐component	
  synthesis	
  of	
  6-­‐ethoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
  

	
  

	
  

Figure	
  6.5.	
  6-­‐Alkoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
  selected	
  for	
  reduction	
  studies	
  

	
  

	
  

	
   	
  

NEtO Me

OEt

O

R

NH2
R

CAN (5 mol%), 
CH3CN, rt, 30 min

Me

OEt

O

O
+

! EtOH
rt, 30 min

NEtO Me

OEt

O

Me

NEtO Me

OEt

O

CH2

NEtO Me

OEt

O

CH

NEtO Me

OEt

O

O

NEtO Me

OEt

O

O

Me

Me

144142 (74 %)

139 140 141

NEtO Me

OEt

O

O
143

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
   	
  	
  	
  	
  133	
  

	
  

6.3.	
  PIPERIDINE	
  SYNTHESIS	
  

For	
  the	
  synthesis	
  of	
  piperidine	
  derivatives,	
  we	
  exposed	
  the	
  corresponding	
  

1,4-­‐dihydropyridines	
  to	
  sodiumtriacetoxyborohydride,	
  Na(OAc)3BH,	
  (STAB),
	
  

a	
  mild	
   reducing	
   reagent	
   in	
  which	
   the	
  electron-­‐withdrawing	
  effects	
  of	
   the	
  

three	
   acetoxy	
   groups	
   stabilize	
   the	
   boron-­‐hydrogen	
   bond.136	
   Following	
   a	
  

protocol	
  previously	
  used	
  by	
  our	
  group,137	
  STAB	
  was	
  generated	
  in	
  situ	
  from	
  

sodium	
  borohydride	
  and	
  acetic	
  acid	
  at	
  room	
  temperature.	
  The	
  reduction	
  of	
  

our	
   dihydropyridine	
   substrates	
   proceeded	
   with	
   complete	
  

diastereoselectivity,	
   affording	
   the	
   target	
   piperidines	
   as	
   a	
   single	
  

diasteroisomer	
  in	
  a	
  one-­‐pot	
  procedure.	
  With	
  this	
  method	
  we	
  were	
  able	
  to	
  

synthesize	
   a	
   broad	
   range	
   of	
   piperidine	
   derivatives	
   bearing	
   up	
   to	
   five	
  

substituents	
   including	
  a	
  variety	
  of	
  aliphatic	
  or	
  aromatic	
  substituents	
  at	
  R1	
  

and	
   R4,	
   small	
   alkyl	
   substituents	
   at	
   R2	
   and	
   R5,	
   and	
   ester	
   groups	
   at	
   R3	
  

(Scheme	
  6.4).	
  Furthermore,	
  the	
  mild	
  reduction	
  conditions	
  were	
  compatible	
  

with	
  several	
  functional	
  groups,	
   including	
  ester,	
  nitro,	
  ether	
  and	
  chloro.	
  As	
  

shown	
  in	
  table	
  6.2,	
  the	
  yields	
  were	
  quite	
  satisfactory	
  and	
  normally	
   laid	
   in	
  

the	
  75-­‐90%	
  range.	
  

	
  

	
  
Scheme	
  6.4.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  by	
  reduction	
  of	
  1,4-­‐dihydropyridines	
  	
  

	
  

                                                
136	
  For	
   reviews	
   of	
   sodium	
   triacetoxyborohydride	
   as	
   a	
   reducing	
   agent,	
   see:	
   (a)	
   Abdel-­‐

Magid,	
   A.;	
   Mehrman,	
   S.	
   J.	
  Org.	
   Proc.	
   Res.	
   Devel.	
   2006,	
   10,	
   971.	
   (b)	
   Gribble,	
   G.	
   W.	
  
Chem.	
  Soc.	
  Rev.	
  1998,	
  27,	
  395.	
  

137	
  For	
   precedents	
   of	
   the	
   use	
   of	
   sodium	
   triacetoxyborohydride	
   for	
   the	
   reduction	
   of	
  
endocyclic	
   vinyl	
   carbamate	
   bonds,	
   see:	
   (a)	
   Bartoli,	
   G.;	
   Cimarelli,	
   C.;	
   Marcantoni,	
   E.;	
  
Palmieri,	
  G.;	
  Petrini,	
  M.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  1994,	
  59,	
  5328.	
  (b)	
  Sridharan,	
  V.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  
Org.	
  Lett.	
  2008,	
  10,	
  4303. 

N

R4

R2

R1

O

R3
NaBH4 (6 eq), 
AcOH, rt, 2h R5

N

R4

R2

R1

O

R3R5



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
134	
   	
   	
  	
  6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  

	
  

Table	
  6.2.	
  Results	
  obtained	
  in	
  the	
  reduction	
  of	
  dihydropyridine	
  derivatives	
  with	
  STAB	
  

Entry	
   Compound	
   R1	
   R2	
   R3	
   R4	
   R5	
   Yield	
  (%)	
  

1	
   145	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   88	
  

2	
   146	
  
	
  

n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   H	
   79	
  

3	
   147	
  
	
  

Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   H	
   84	
  

4	
   148	
  

	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   78	
  

5	
   149	
   	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
   92	
  

6	
   150	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeC6H4	
   H	
   78	
  

7	
   151	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   H	
   71	
  

8	
   152	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   H	
   68	
  

9	
   153	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐ClC6H4	
   H	
   90	
  

10	
   154	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   78	
  

11	
   155	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   87	
  

12	
   156	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   86	
  

13	
   157	
   n-­‐Pr	
   Me	
   O-­‐tBu	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
   82	
  

14	
   158	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   o-­‐NO2C6H4	
   H	
   79	
  

15	
   159	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Et	
   Me	
   62	
  

16	
   160	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   75	
  

17	
   161	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   77	
  

18	
   162	
  
	
  

Me	
   OEt	
   H	
   Me	
   67	
  

19	
   163	
   n-­‐Pr	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   72	
  

20	
   164	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
   76	
  

MeO

MeO
MeO

MeO
MeO

MeO
OMe

OMe

O
MeO

MeO
MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO
MeO

MeO

MeO

MeO



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
   	
  	
  	
  	
  135	
  

	
  

We	
  also	
  examined	
  briefly	
  the	
  reduction	
  of	
  two	
  dihydropyridine	
  derivatives	
  

in	
   which	
   both	
   double	
   bonds	
   belong	
   to	
   vinylogous	
   amide	
   or	
   carbamate	
  

substructures,	
   including	
   a	
   typical	
   Hantzsch	
   dihydropyridine138	
   and	
  

octahydroquinolin-­‐5-­‐one	
  derivative	
  165,	
   prepared	
  by	
   another	
  member	
   of	
  

our	
   group.139	
   Both	
   experiments	
   failed	
   (Scheme	
   6.5),	
   suggesting	
   that	
   in	
  

these	
   cases	
   the	
   electron	
   density	
   at	
   the	
   dihydropyridine	
   nitrogen	
   is	
   not	
  

enough	
   to	
   trigger	
   the	
   initial	
   protonation	
   event	
   (see	
   the	
   mechanistic	
  

discussion	
  below).	
  

	
  

	
  

Scheme	
  6.5.	
  Failed	
  reduction	
  of	
  doubly	
  conjugated	
  1,4-­‐dihydropyridines	
  with	
  STAB	
  

	
  

Finally,	
  we	
  also	
  examined	
  the	
  reduction	
  of	
  a	
   few	
  representative	
  6-­‐alkoxy-­‐

1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines,	
   obtaining	
   identical	
   results	
   as	
   those	
  described	
  

for	
  the	
  dihydropyridines	
  (Scheme	
  6.6	
  and	
  table	
  6.3).	
  

	
  

	
  
Scheme	
  6.6.	
  Reduction	
  of	
  6-­‐alkoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
  with	
  STAB	
  

                                                
138	
  Ko,	
  S.;	
  Sastry,	
  M.	
  N.	
  V.;	
  Lin,	
  C.;	
  Yao,	
  C.-­‐F.	
  Tetrahedron	
  Lett.	
  2005,	
  46,	
  5771.	
  
139	
  Raja,	
  V.	
  P.	
  A.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Unpublished	
  results. 

N
H

CH3

OEt

O

EtO

O

H3C

N
H

CH3

OEt

OO

N
H

CH3

OEt

O

EtO

O

H3C

NaBH4 (6 eq),
AcOH, rt, 2h

N
H

CH3

OEt

OONaBH4 (6 eq),
AcOH, rt, 2h

165

N

R4

Me
R1

O

OEtR5

N

R4

Me
R1

O

OEtR5

EtO

NaBH4 (6 eq),
AcOH, rt, 2h



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
136	
   	
   	
  	
  6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  

	
  

Table	
  6.3.	
  Results	
  obtained	
  in	
  the	
  reduction	
  of	
  6-­‐alkoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridine	
  
derivatives	
  with	
  STAB	
  

Entry	
   Compds	
   R1	
   R4	
   R5	
   Yield	
  (%)	
  

1	
   166	
   H2C=CH-­‐CH2-­‐	
   H	
   H	
   78	
  

2	
   167	
   HC≡C-­‐CH2-­‐	
   H	
   H	
   75	
  

3	
   168	
  
	
  

H	
   Me	
   82	
  

4	
   169	
  
	
  

Et	
   Me	
   71	
  

5	
   170	
  
	
  

H	
   H	
   90	
  

6	
   171	
   n-­‐Bu-­‐	
   H	
   H	
   80	
  

	
  

The	
   stereochemistry	
   of	
   piperidine	
   derivatives	
   was	
   studied	
   on	
   compound	
  

169,	
   for	
  which	
   the	
   signals	
   of	
   all	
   key	
   protons	
   are	
   sufficiently	
   separated	
   to	
  

allow	
  meaningful	
   NOE	
   experiments,	
   which	
   are	
   summarized	
   in	
   Figure	
   6.6.	
  

These	
  data	
  show	
  an	
  all-­‐cis	
  relative	
  configuration	
  for	
  the	
  substituents	
  at	
  C-­‐2,	
  

C-­‐3	
  and	
  C-­‐4,	
  with	
  the	
  one	
  at	
  C-­‐5	
  being	
  trans	
  with	
  respect	
  to	
  the	
  others.	
  In	
  

this	
  structure,	
  all	
  substituents	
  are	
  equatorial	
  except	
  the	
  ester	
  group	
  at	
  C-­‐3,	
  

which	
  is	
  axial.	
  

	
  

	
  
Figure	
  6.6.	
  Key	
  1H-­‐NMR	
  signals	
  and	
  NOEs	
  of	
  compound	
  169	
  

O

O

O

H

N

H3C

CH3
1 2

34
5
6

H3C

O

O

CH3

O 2.38-2.45 
(m, 1H) 2.69 

(t, J = 4.0 Hz)

0.95-1.00 
(m, 1H)

2.26-2.36 
(m, 1H)

1

2 3
4

56N CH3

HH CH3

O O O

H3C

H3C
H

!"#
H

N CH3

HH CH3

O O O

H3C

H3C

H
!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
   	
  	
  	
  	
  137	
  

	
  

Mechanistically,	
  the	
  dihydropyridine	
  reduction	
  can	
  be	
  proposed	
  to	
  start	
  by	
  

the	
  generation	
  of	
  a	
  vinylogous	
  acyliminium	
  species	
  I	
  via	
  protonation	
  of	
  the	
  

C5-­‐C6	
   double	
   bond	
   of	
   the	
   starting	
   dihydropyridine,	
   which	
   is	
   more	
  

nucleophlilic	
   because	
   of	
   the	
   absence	
   of	
   an	
   electron-­‐withdrawing	
   group.	
  

This	
  protonation	
  takes	
  place	
  in	
  such	
  a	
  way	
  that	
  the	
  R4	
  and	
  R5	
  substituents	
  

end	
  up	
  in	
  equatorial	
  position,	
  and	
  therefore	
  in	
  a	
  trans	
  arrangement.	
  In	
  the	
  

reactions	
   strating	
   from	
   6-­‐alkoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines,	
   the	
   same	
  

intermediate	
  (I)	
  is	
  reached	
  by	
  protonation	
  of	
  the	
  6-­‐ethoxy	
  substituent	
  and	
  

loss	
  of	
  a	
  molecule	
  of	
  ethanol.	
  Reduction	
  of	
   the	
   iminium	
  group	
   in	
   I	
  by	
  the	
  

hydride	
  donor	
  affords	
  intermediate	
  II	
  (Scheme	
  6.7).	
  

	
  

	
  
Scheme	
  6.7.	
  Initial	
  stages	
  of	
  the	
  reduction	
  of	
  1,4-­‐dihydropyridines	
  and	
  	
  

6-­‐alkoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
  by	
  STAB	
  
	
  

In	
   subsequent	
   stages,	
   sodium	
   triacetoxyborohydride	
   reduces	
   the	
   C=C	
  

double	
  bond	
  of	
   the	
   vinylic	
   carbamate	
   group	
  present	
   in	
   II.	
   This	
   reagent	
   is	
  

known	
   to	
  deliver	
   two	
  hydrogen	
  atoms	
   from	
   the	
   same	
   face	
  of	
   the	
  double	
  

bond,137a	
   according	
   to	
   the	
   mechanism	
   summarized	
   in	
   Scheme	
   6.8	
   that	
  

involves	
   an	
   initial	
   coordination	
   of	
   the	
   ester	
   carbonyl	
   oxygen	
   with	
   boron	
  

(III),	
   followed	
   by	
   intermolecular	
   hydride	
   transfer	
   onto	
   the	
   resulting	
  

iminium	
   cation	
   to	
   generate	
   intermediate	
   IV,	
   with	
   an	
   equatorial	
   R2	
  

N
R1

R4

R2

R3

O

EtO

R5

N
R1

R4

R2

R3

O
R5 H+

N
R1

R4

R2

R3

O
R5

+

H+

N
R1

R4

R2

R3

O

EtO

R5

H

+

- EtOH

BAcO
AcO

H
AcO N

R1

R4

R2

R3

O
R5

I II



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
138	
   	
   	
  	
  6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  

	
  

substituent.	
   The	
   final	
   step	
   involves	
   attack	
   of	
   the	
   boron	
   enolate	
   to	
   a	
  

molecule	
   of	
   acetic	
   acid,	
   and	
   affords	
   the	
   final	
   product	
   with	
   loss	
   of	
   a	
  

molecule	
  of	
  boron	
  triacetate.	
  	
  

	
  

	
  
Scheme	
  6.8.	
  Final	
  stages	
  of	
  the	
  reduction	
  of	
  1,4-­‐dihydropyridines	
  and	
  	
  

6-­‐alkoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
  by	
  STAB	
  

	
  

We	
   finally	
   examined	
   the	
   integrity	
   of	
   the	
   stereocenters	
   during	
   the	
   STAB	
  

reduction.	
   To	
   this	
   end,	
   we	
   prepared	
   chiral	
   dihydropyridines	
   using	
   an	
  

organocatalytic	
  method	
  reported	
  while	
  our	
  work	
  was	
  in	
  progress,140	
  based	
  

on	
  the	
  reaction	
  between	
  β-­‐enaminones	
  and	
  cinnamaldehyde	
  derivatives	
  in	
  

the	
  presence	
  of	
  the	
  Hayashi-­‐Jørgensen	
  catalyst	
  and	
  benzoic	
  acid.	
  Using	
  this	
  

method,	
   we	
   prepared	
   compounds	
   172	
   and	
   173,	
   in	
   89	
   and	
   83%	
  

enantiomeric	
   excess,	
   respectively.	
   The	
   application	
   of	
   our	
   reduction	
  

protocol	
   to	
   these	
  materials	
   afforded	
   piperidines	
   174	
   and	
   175,	
   which	
   we	
  

isolated	
   in	
   84%	
   and	
   83%	
   ee,	
   respectively	
   (Scheme	
   6.9).	
   We	
   conclude,	
  

therefore,	
  that	
  the	
  STAB	
  reduction	
  does	
  not	
  have	
  a	
  significant	
  effect	
  on	
  the	
  

integrity	
  of	
  the	
  stereocenters	
  present	
  in	
  the	
  piperidine	
  ring.	
  	
  

                                                
140	
  Noole,	
  A.;	
  Borissova,	
  M.;	
  Lopp,	
  M.;	
  Kanger,	
  T.	
  J.	
  Org.	
  Chem.	
  2011,	
  76,	
  1538.	
  

B(OAc)3

B OAc
OAc

H
OAc

Na

NaOAc
N
R1

R4

R2
R3

O
R5

II

N

H B
O

R5
R4

R1

R3
R2

OAc
OAc

N BOR5
R4

R1

R3

R2
OAc

OAc
H

AcOH

NR5
R4

R1
R2

H

O R3

H

lll

lV

H
O

BO
Ac

OAc

OAcR3

NR5
R4

R1
R2

H



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
6.	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
   	
  	
  	
  	
  139	
  

	
  

	
  

Scheme	
  6.9.	
  Synthesis	
  of	
  chiral	
  piperidines	
  by	
  STAB	
  reduction	
  
	
  
	
  

O

NO2

H3C

NH

OEt

OR

Cat* (20 mol%)
PhCO2H (20 mol%)

Toluene, rt

Cat* = N
H

Ar

Ar
OTMS

Ar = 3,5-(CF3)2-C6H3

!"#$%&'(&)*+
,-.$/&01/&23

N
R

CH3

OEt

O

NO2

Compound R Yield, % ee, %

174 85 84

175 74 83

N
R

CH3

OEt

O

NO2

Compound R Yield, % ee, %

172 70 89

173 62 83

Bn

n-Pr

Bn

n-Pr

+



	
  
	
  
	
  



	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  



	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   143	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

7.1.	
  General	
  information	
  

Air-­‐	
  and/or	
  moisture-­‐sensitive	
   reactions	
  were	
  carried	
  out	
  under	
  an	
  argon	
  

atmosphere	
   in	
   oven-­‐dried	
   glassware.	
   Solvents	
   and	
   reagents	
   were	
  

transferred	
  by	
  syringe	
  or	
  via	
  cannula	
  through	
  rubber	
  septa.	
  Otherwise,	
  the	
  

reactions	
  were	
  carried	
  out	
  in	
  vessels	
  open	
  to	
  the	
  atmosphere.	
  

	
  

Reagents:	
  All	
  reagents	
  employed	
  for	
  the	
  reactions	
  which	
  are	
  commercially	
  

available	
   (Aldrich,	
   Alfa-­‐Aesar,	
   Fluka,	
   Merck,	
   Panreac,	
   Probus,	
   Scharlau)	
  

were	
   used	
   directly	
  without	
   further	
   purification.	
  When	
   required,	
   solvents	
  

were	
  dried	
  using	
  standard	
  procedures.	
  

	
  

Chromatography:	
  Analytical	
   (TLC)	
   thin	
   layer	
   chromatography	
  was	
   carried	
  

out	
   using	
   commercially	
   available	
   aluminium-­‐backed	
   plates	
   coated	
   with	
  

silica	
   gel	
   (Scharlau	
   Cf	
   530	
   or	
   Macherey-­‐Nagel	
   Alugram	
   Sil	
   G/UV254)	
   or	
  

neutral	
  aluminium	
  oxide	
  60	
  F254	
   (UV254),	
  with	
   fluorescent	
   indicator	
  and	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
144	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

visualized	
  under	
  ultra-­‐violet	
   (UV)	
   light	
   lamp	
  Camag	
  UV-­‐II	
   (at	
  254	
  and	
  366	
  

nm),	
   staining	
  with	
   suitable	
   stained	
   solvents	
   which	
   prepared	
   by	
   standard	
  

reported	
  procedure	
  followed	
  by	
  heating	
  or	
  with	
  molecular	
  iodine.	
  

Flash	
  column	
  chromatography	
  was	
  performed	
  using	
  silica	
  gel	
  SDS	
  60	
  ACC	
  

or	
   Scharlau	
   Ge	
   048	
   or	
   neutral	
   aluminium	
   oxide	
   Merck	
   90	
   standardized	
  

(0.063-­‐0.200	
  mM,	
   70-­‐230	
  mesh	
   ASTM)	
   and	
   the	
   eluent	
   indicated	
   in	
   each	
  

case.	
  Automated	
  flash	
  chromatography	
  was	
  performed	
  in	
  a	
  Combiflash	
  RF	
  

200	
  system.	
  

 

Melting	
   Point:	
   Melting	
   points	
   were	
   determined	
   by	
   Stuart	
   Scientific	
  

apparatus,	
  SMP3	
  Model	
  or	
  a	
  Kofler-­‐type	
  heating	
  platine	
  microscope	
  from	
  

Reicher,	
  723	
  Model.	
  

	
  

IR	
  Spectroscopy:	
  Infrared	
  spectra	
  (IR)	
  were	
  taken	
  using	
  a	
  Perkin-­‐Elmer	
  FTIR	
  

Paragon	
   1000	
   spectrometer.	
   Samples	
  were	
   prepared	
   on	
   sodium	
   chloride	
  

window	
  in	
  a	
  film	
  form	
  or	
  as	
  disks	
  (potassium	
  bromide).	
  	
  

	
  

NMR	
  Spectroscopy:	
  1H	
  and	
  13C	
  nuclear	
  magnetic	
  resonance	
  (NMR)	
  spectra	
  

were	
  recorded	
  at	
  250	
  MHz	
  spectrometer:	
  Bruker	
  AV-­‐250	
  (1H,	
  250	
  MHz;	
  13C,	
  

63	
  MHz);	
  CDCl3	
  was	
  used	
  as	
  solvent	
  and	
  chemical	
  shifts	
  are	
  quoted	
  in	
  parts	
  

per	
  million	
   and	
   reported	
   as	
   follows:	
   chemical	
   shift	
   δ	
   (ppm)	
   (multiplicity,	
  

coupling	
  constant	
  J	
  (Hz),	
  number	
  of	
  protons,	
  assignment).	
  All	
  the	
  coupling	
  

constants	
   are	
   given	
   in	
   Hertz	
   and	
  multiplicity	
   of	
   1H	
   signals	
   indicated	
   as	
   s	
  

(singlet),	
   bs	
   (broad	
   singlet),	
   d	
   (doublet),	
   t	
   (triplet),	
   q	
   (quartet),	
   quint	
  

(quintuplet),	
  m	
  (multiplet),	
  dd	
  (doublet	
  of	
  doublets),	
  dt	
  (doublet	
  of	
  triplets)	
  

and	
   td	
   (triplet	
   of	
   doublets).	
   Assignment	
   of	
   spectra	
  was	
   carried	
  out	
   using	
  

DEPT,	
  COSY,	
  NOESY,	
  HMQC,	
  and	
  HMBC	
  experiments.	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   145	
  	
  

	
  

Elemental	
   Analysis:	
   Quantitative	
   combustion	
   elemental	
   analyses	
   for	
  

carbon,	
   hydrogen,	
   nitrogen	
   and	
   sulfur	
   were	
   carried	
   out	
   by	
   the	
   CAI	
   de	
  

Microanálisis	
  from	
  Universidad	
  Complutense	
  de	
  Madrid,	
  using	
  a	
  Leco	
  CHNS	
  

932	
  Elemental	
  Analyzer.	
  

	
  

	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
146	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.2:	
   A	
   generalized,	
   multicomponent	
   version	
   of	
   the	
   Nenitzescu	
   indole	
  

synthesis:	
  Synthesis	
  of	
  fused	
  5-­‐hydroxy	
  benzo[g]indole	
  derivatives	
  

7.2.1:	
  General	
  procedure	
  for	
  compounds	
  1	
  and	
  2	
  	
  

	
  	
  	
  

	
  

To	
   a	
   stirred	
   mixture	
   of	
   primary	
   amines	
   (3	
   mmol)	
   and	
   1,3-­‐dicarbonyl	
  

compounds	
   (3	
   mmol)	
   in	
   ethanol	
   (6	
   mL)	
   was	
   added	
   CAN	
   (5	
   mol%)	
   and	
  

stirred	
   was	
   continued	
   for	
   30	
   min	
   at	
   room	
   temperature.	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
  (3	
  mmol)	
  was	
  then	
  added	
  and	
  the	
  mixture	
  was	
  stirred	
  for	
  

further	
  30	
  min	
  at	
  room	
  temperature.	
  After	
  completion	
  of	
  the	
  reaction,	
  as	
  

indicated	
  by	
   tlc,	
  dichloromethane	
   (20	
  mL)	
  was	
  added	
   to	
   the	
  mixture	
  and	
  

the	
  resulting	
  solution	
  was	
  washed	
  with	
  water	
  (5	
  mL),	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  

Na2SO4	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   evaporated	
   under	
   reduced	
   pressure.	
   The	
  

crude	
  reaction	
  mixture	
  was	
  purified	
  by	
  silica	
  column	
  chromatography	
  using	
  

petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  mixture	
  (gradient	
  from	
  80:20-­‐85-­‐15,	
  v/v)	
  as	
  

eluent.	
  

	
   	
   	
   	
  

(E)-­‐Ethyl	
   3-­‐(butylamino)-­‐2-­‐(1,4-­‐dioxo-­‐1,4-­‐dihydronaphthalen-­‐2-­‐yl)but-­‐2-­‐

enoate	
  (1):	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   butyl	
   amine	
   (73	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   1,4-­‐

napthoquinone	
  (158	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  248	
  mg	
  (73	
  

%)	
  as	
  a	
  brownish	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

O

O MeHN

O

O

1

Me

Me

O

O

Me

O

OEt

O

n-Bu NH2

!"#$%&$'()*+
,-./0$1-0$2$3

N

OH

Me
OEt

O

n-Bu

O

O MeHN

OEt

O

n-Bu
1 2



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   147	
  	
  

	
  

Data	
  of	
  1:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.99	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  3H),	
  1.11	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

1.40–1.54	
  (m,	
  2H),	
  1.60–1.71	
  (m,	
  2H),	
  1.97	
  (s,	
  3H),	
  3.31	
  (q,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  2H),	
  

4.06	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  6.76	
  (s,	
  1H),	
  7.71–7.78	
  (m,	
  2H),	
  8.07–8.15	
  (m,	
  2H),	
  

9.77	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.2,	
  14.7,	
  17.6,	
  20.5,	
  32.4,	
  43.8,	
  59.7,	
  89.7,	
  

126.2,	
  127.2,	
  132.8,	
  133.3,	
  133.7,	
  133.8,	
  137.5,	
  149.4,	
  162.0,	
  169.2,	
  185.9,	
  

186.0.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2960,	
  2931,	
  1706,	
  1652,	
  1594	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C20H23NO4	
   (M	
   =	
   341.16):	
   C,	
   70.36;	
   H,	
  

6.79;	
  N,	
  4.10.	
  Found:	
  C,	
  70.10;	
  H,	
  6.41;	
  N,	
  4.01	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (2):	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   butyl	
   amine	
   (73	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   1,4-­‐

napthoquinone	
   (158	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   yield:	
   87	
   mg	
  

(27	
  %)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  2:	
  
1H-­‐NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.94	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  3H),	
  1.37–1.48	
  (m,	
  5H),	
  

1.73–1.84	
  (m,	
  2H),	
  2.77	
  (s,	
  3H),	
  4.28–4.36	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.48–4.54	
  (t,	
  J	
  

=	
  7.5	
  Hz,	
  2H),	
  7.43	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.8,	
  7.1	
  Hz,	
  1H),	
  7.60	
  (dd,	
  J	
  =	
  8.3,	
  7.1	
  Hz,	
  1H),	
  

7.72	
  (s,	
  1H),	
  8.26–8.31	
  (m,	
  2H),	
  9.76	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
   NMR	
   (DMSO-­‐d6,	
   63	
  MHz):	
   δ	
   12.0,	
   14.0,	
   14.9,	
   19.7,	
   31.8,	
   40.8,	
   59.3,	
  

102.0,	
  104.0,	
  120.6,	
  122.5,	
  122.8,	
  123.2,	
  123.6,	
  123.8,	
  124.8,	
  126.7,	
  143.0,	
  

148.6,	
  165.6.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  3266,	
  2963,	
  2933,	
  1646,	
  1599,	
  1521,	
  1415,	
  1334,	
  1247,	
  1123	
  cm-­‐1.	
  

N

OH

Me
O

O

Me
2

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
148	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C20H23NO3	
   (M	
   =	
   325.17):	
   C,	
   73.82;	
   H,	
  

7.12;	
  N,	
  4.30.	
  Found:	
  C,	
  73.53;	
  H,	
  6.95;	
  N,	
  4.19	
  %.	
  	
  

MP:	
  191-­‐192	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

7.2.2:	
  General	
  procedure	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  compounds	
  2-­‐14.	
  

	
  

Cmpd. R1 R2 R3 

2 n-­‐Bu Me OEt 

3 n-­‐Bu Me OMe 

4 CH2-­‐CH=CH2 Me OEt 

5 CH2-­‐Ph Me OEt 

6 CH2-­‐CH=CH2 Me OMe 

7 CH2-­‐CH=CH2 Me S-­‐tBu 

8 CH2-­‐C≡CH Me S-­‐tBu 

9 CH2-­‐C≡CH Me OEt 

10 Ph Me OEt 

11 p-­‐MeOC6H4 Me OEt 

12 p-­‐ClC6H4 Me OEt 

13 n-­‐Bu Me S-­‐tBu 

14 n-­‐Bu n-­‐Pr OEt 

	
  

To	
   a	
   stirred	
   mixture	
   of	
   the	
   suitable	
   primary	
   amine	
   (3	
   mmol)	
   and	
   1,3-­‐

dicarbonyl	
  compound	
  (3	
  mmol)	
  in	
  ethanol	
  (6	
  mL)	
  was	
  added	
  CAN	
  (5	
  mol%)	
  

and	
   stirring	
   was	
   continued	
   for	
   30	
   min	
   at	
   room	
   temperature.	
   1,4-­‐

O

O

R2

O

R3

O

R1
NH2

!"#$%&$'()*+
,-./0$123)450$67

N

OH

R2

R3

O

R1

2-14



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   149	
  	
  

	
  

naphthoquinone	
   (3	
  mmol)	
  was	
   then	
  added	
  and	
   the	
  mixture	
  was	
   refluxed	
  

for	
   further	
  30	
  min.	
  After	
  completion	
  of	
   the	
  reaction,	
  as	
   indicated	
  by	
  TLC,	
  

dichloromethane	
   (20	
   mL)	
   was	
   added	
   to	
   the	
   mixture	
   and	
   the	
   resulting	
  

solution	
  was	
  washed	
  with	
  water	
  (5	
  mL),	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  Na2SO4	
  and	
  

the	
   solvent	
  was	
   evaporated	
   under	
   reduced	
   pressure.	
   The	
   crude	
   reaction	
  

mixture	
   was	
   purified	
   by	
   silica	
   column	
   chromatography	
   using	
   petroleum	
  

ether-­‐ethyl	
  acetate	
  mixture	
  (gradient	
  from	
  80:20-­‐85-­‐15,	
  v/v)	
  as	
  eluent.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

Methyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (3):	
  

Prepared	
   from	
   methyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   butyl	
   amine	
   (73	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
   (158	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   yield:	
   310	
  mg	
  

(96	
  %)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  3:	
  
1H-­‐NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.95	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  3H),	
  1.38–1.50	
  (m,	
  2H),	
  

1.74–1.83	
   (m,	
  2H),	
  2.78	
   (s,	
  3H),	
  3.86	
   (s,	
  3H),	
  4.53	
   (t,	
   J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  2H),	
  7.44	
  

(dd,	
  J	
  =	
  7.8,	
  7.2	
  Hz,	
  1H),	
  7.62	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.8,	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  7.69	
  (s,	
  1H),	
  8.27–8.34	
  

(m,	
  2H),	
  9.79	
  (s,	
  1H).	
  	
  	
  
13C	
  NMR	
   (DMSO-­‐d6,	
   63	
  MHz):	
   δ	
   12.1,	
   14.0,	
   19.7,	
   31.8,	
   45.4,	
   50.9,	
   101.9,	
  

103.9,	
  120.6,	
  122.5,	
  122.9,	
  123.2,	
  123.4,	
  123.8,	
  124.7,	
  126.8,	
  143.1,	
  148.6,	
  

166.0.	
  

IR	
  (NaCl):	
  3281,	
  2954,	
  1654,	
  1598,	
  1522,	
  1441,	
  1333,	
  1248,	
  1199	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C19H21NO3	
   (M	
   =	
   311.15):	
   C,	
   73.29;	
   H,	
  

6.80;	
  N,	
  4.50.	
  Found:	
  C,	
  73.08;	
  H,	
  6.67;	
  N,	
  4.23	
  %.	
  	
  

MP:	
  221-­‐222	
  °C.	
  	
  

	
  

	
   	
   	
   	
  

N

OH

Me
O

O

Me
3

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
150	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐allyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate(4):	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   allyl	
   amine	
   (57	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
   (158	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   yield:	
   278	
  mg	
  

(90	
  %)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  4:	
  
1H-­‐NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  d	
  1.41	
  (t,	
  J	
  =	
  7	
  Hz,	
  3H),	
  2.73	
  (s,	
  3H),	
  4.33	
  

(q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.65	
  (d,	
  J	
  =	
  17.2	
  Hz,	
  1H),	
  5.17–5.22	
  (m,	
  3H),	
  6.21–6.38	
  

(m,	
  1H),	
  7.42	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.8,	
  7.1	
  Hz,	
  1H),	
  7.54	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.7,	
  6.8	
  Hz,	
  1H),	
  7.72	
  (s,	
  

1H),	
  8.21–8.28	
  (m,	
  2H),	
  9.79	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  11.7,	
  14.9,	
  48.0,	
  59.4,	
  101.9,	
  104.3,	
  116.0,	
  

120.9,	
  122.3,	
  122.9,	
  123.3,	
  123.6,	
  123.8,	
  124.4,	
  126.4,	
  133.9,	
  143.3,	
  148.6,	
  

165.6.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  3259,	
  2981,	
  1644,	
  1597,	
  1529,	
  1418,	
  1336,	
  1245,	
  1131	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C19H19NO3	
   (M	
   =	
   309.14):	
   C,	
   73.77;	
   H,	
  

6.19;	
  N,	
  4.53.	
  Found:	
  C,	
  73.48;	
  H,	
  6.16;	
  N,	
  4.54	
  %.	
  	
  

MP:	
  218-­‐219	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
  1-­‐benzyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (5):	
  

	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   benzyl	
   amine	
   (107	
  mg,	
   1	
  mmol)	
   and	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
  (158	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  323	
  mg	
  

(90	
  %)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  5:	
  	
  

N

OH

Me
O

O

H2C
4

Me

N

OH

Me
O

O

5

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   151	
  	
  

	
  
1H-­‐NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.43	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  3H),	
  2.74	
  (s,	
  3H),	
  4.35	
  

(q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  5.90	
  (s,	
  2H),	
  7.05	
  (d,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  2H),	
  7.25–7.37	
  (m,	
  5H),	
  

7.76	
  (s,	
  1H),	
  8.07–8.10	
  (m,	
  1H),	
  8.22–8.25	
  (m,	
  1H),	
  9.83	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  11.9,	
  14.9,	
  49.1,	
  59.5,	
  101.9,	
  104.6,	
  120.7,	
  

122.3,	
  122.9,	
  123.4,	
  123.6,	
  123.8,	
  124.7,	
  125.9,	
  126.4,	
  127.6,	
  129.3,	
  137.4,	
  

143.6,	
  148.8,	
  165.6.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  3264,	
  2928,	
  1641,	
  1599,	
  1523,	
  1416,	
  1336,	
  1293,	
  1247,	
  1124	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C23H21NO3	
   (M	
   =	
   359.15):	
   C,	
   76.86;	
   H,	
  

5.89;	
  N,	
  3.90.	
  Found:	
  C,	
  76.50;	
  H	
  6.05;	
  N,	
  3.78	
  %.	
  	
  

MP:	
  240-­‐241	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Methyl	
  1-­‐allyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (6):	
  

Prepared	
   from	
   methyl	
   acetoacetate	
   (116	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   ally	
   amine	
   (57	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
  (158	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  262	
  mg	
  (89	
  

%)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  6:	
  
1H-­‐NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  2.74	
  (s,	
  3H),	
  3.88	
  (s,	
  3H),	
  4.36	
  (d,	
  J	
  =	
  17.2	
  

Hz,	
  1H),	
  5.19–5.24	
  (m,	
  3H),	
  6.25–6.36	
  (m,	
  1H),	
  7.44	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.6,	
  7.1	
  Hz,	
  1H),	
  

7.56	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.5,	
  6.9	
  Hz,	
  1H),	
  7.71	
  (s,	
  1H),	
  8.23–8.30	
  (m,	
  2H),	
  9.81	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  11.7,	
  48.1,	
  50.9,	
  101.8,	
  104.1,	
  116.0,	
  120.9,	
  

122.3,	
  123.0,	
  123.4,	
  123.6,	
  123.8,	
  124.3,	
  126.5,	
  133.9,	
  143.4,	
  148.7,	
  165.9.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3256,	
   2980,	
   1644,	
   1623,	
   1597,	
   1530,	
   1415,	
   1335,	
   1245,	
   1130,	
  

1071	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C18H17NO3	
   (M	
   =	
   295.12):	
   C,	
   73.20;	
   H,	
  

5.80;	
  N,	
  4.74.	
  Found:	
  C,	
  72.96;	
  H,	
  6.17;	
  N,	
  4.52	
  %.	
  	
  

MP:	
  220-­‐221	
  °C.	
  

!

"#

$%

"

"

#&'
6

$%



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
152	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

S-­‐tert-­‐Butyl	
  1-­‐allyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carbothioate	
  

(7):	
  

Prepared	
   from	
   S-­‐tert-­‐butyl	
   3-­‐oxobutanethioate	
  

(174	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  allyl	
  amine	
  (57	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  

1,4-­‐naphthoquinone	
   (158	
  mg,	
  1	
  mmol),	
   yield:	
  307	
  

mg	
  (87	
  %)	
  as	
  a	
  pale	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  7:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  (Hydroxyl	
  proton	
  merged)	
  1.68	
  (s,	
  9H),	
  2.72	
  (s,	
  

3H),	
  4.90	
  (d,	
  J	
  =	
  17.5	
  Hz,	
  1H),	
  5.02	
  (s,	
  2H),	
  5.29	
  (d,	
  J	
  =	
  12.5	
  Hz,	
  1H),	
  6.13–

6.25	
  (m,	
  1H),	
  7.43–7.55	
  (m,	
  2H),	
  7.90	
  (s,	
  1H),	
  8.13	
  (d,	
  J	
  =8.0	
  Hz,	
  1H),	
  8.36	
  

(d,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63MHz):	
   δ	
   12.9,	
   30.9,	
   48.5,	
   48.9,	
   103.2,	
   115.9,	
   117.9,	
  

120.9,	
  122.5,	
  122.9,	
  123.4,	
  123.6,	
  123.7,	
  125.4,	
  126.6,	
  132.4,	
  141.0,	
  147.4,	
  

189.3.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  3377,	
  2963,	
  1622,	
  1597,	
  1512,	
  1401,	
  1363,	
  1265,	
  1091	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C21H23NSO2	
   (M	
   =	
   353.14):	
   %C,	
   71.36,	
  

%H,	
  6.56,	
  %N,	
  3.96,	
  %S,	
  9.07;	
  Found:	
  %C,	
  71.08,	
  %H,	
  6.36,	
  %N,	
  4.16,	
  %S,	
  

8.73	
  	
  

MP:	
  107-­‐108	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

S-­‐tert-­‐butyl	
   5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1-­‐(prop-­‐2-­‐yn-­‐1-­‐yl)-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carbothioate	
  (8):	
  

Prepared	
  from	
  S-­‐tert-­‐butyl	
  3-­‐oxobutanethioate	
  (174	
  

mg,	
  1	
  mmol),	
  propargyl	
  amine	
  (55	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  

1,4-­‐naphthoquinone	
   (158	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   yield:	
   308	
  

mg	
  (88	
  %)	
  as	
  a	
  pale	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  8:	
  

N

OH

Me
S

O

H2C

Me

Me
Me

7

N

OH

Me
S

O
Me

Me
Me

8!"



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   153	
  	
  

	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.66	
  (s,	
  9H),	
  2.20(s,	
  1H),	
  2.86	
  (s,	
  3H),	
  5.16	
  (s,	
  

2H),	
   7.28	
   (s,	
   1H),	
   7.51–7.64(m,	
  2H),	
   7.83	
   (s,	
   1H),	
   8.38	
   (d,	
   J	
   =	
  7.5	
  Hz,	
  1H),	
  

8.47	
  (d,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63MHz):	
  δ	
  13.1,	
  30.8,	
  36.6,	
  48.9,	
  74.8,	
  76.6,	
  103.0,	
  116.3,	
  

121.0,	
  122.5,	
  122.8,	
  123.4,	
  123.7,	
  123.8,	
  125.1,	
  126.9,	
  140.0,	
  147.6,	
  189.3.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  3296,	
  2964,	
  2923,	
  1668,	
  1652,	
  1512,	
  1455,	
  1364,	
  1264,	
  1083	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C21H21NSO2	
   (M	
  =	
  351.13):	
  C,	
  71.76;	
  H,	
  

6.02;	
  N,	
  3.99;	
  S,	
  9.12.	
  Found:	
  C,	
  71.48;	
  H,	
  5.72;	
  N,	
  4.17;	
  S,	
  8.92	
  %.	
  	
  

MP:	
  168-­‐169	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl 5-hydroxy-2-methyl-1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-benzo[g]indole-3-carboxylate 

(9):	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

propargyl	
   amine	
   (55	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
  (158	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  230	
  mg	
  (75	
  %)	
  

as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  9:	
  
1H-­‐NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.41	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  3H),	
  2.81	
  (s,	
  3H),	
  3.53	
  (s,	
  

1H),	
  4.33	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  5.40	
  (s,	
  2H),	
  7.46	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.8,	
  7.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.62	
  

(dd,	
   J	
  =	
  7.9,	
  7.8	
  Hz,	
  1H),	
  7.70	
   (s,	
  1H),	
  8.29	
   (d,	
   J	
  =	
  8.1	
  Hz,	
  1H),	
  8.50	
   (d,	
   J	
  =	
  

8.6Hz,	
  1H),	
  9.84	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (DMSO-­‐d6,	
   63	
  MHz):	
   δ	
   11.9,	
   14.8,	
   36.3,	
   59.5,	
   76.8,	
   79.2,	
   101.8,	
  

104.7,	
  121.2,	
  122.4,	
  123.2,	
  123.4,	
  123.5,	
  123.6,	
  124.4,	
  126.5,	
  142.8,	
  148.8,	
  

165.4.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3305,	
   2976,	
   2924,	
   1635,	
   1598,	
   1525,	
   1457,	
   1418,	
   1336,	
   1244,	
  

1133	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C19H17NO3	
   (M	
   =	
   307.12):	
   C,	
   74.25;	
   H,	
  

5.58;	
  N,	
  4.56.	
  Found:	
  C,	
  74.01;	
  H,	
  5.70;	
  N,	
  4.34	
  %.	
  	
  

N

OH

Me
OEt

O

9
!"



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
154	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

MP:	
  235-­‐236	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1-­‐phenyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(10):	
  

Prepared	
  from	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  

aniline	
   (93	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   1,4-­‐naphthoquinone	
  

(158	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  224	
  mg	
  (65	
  %),	
  pale	
  brown	
  

solid.	
  	
  

Data	
  of	
  10:	
  
1H-­‐NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.42	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  3H),	
  2.43	
  (s,	
  3H),	
  4.36	
  

(q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  6.81	
  (d,	
  J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  1H),	
  7.13	
  (dd,	
  J	
  =	
  8.3,	
  7.0	
  Hz,	
  1H),	
  7.31	
  

(dd,	
  J	
  =	
  8.0,	
  7.2	
  Hz,	
  1H),	
  7.51–7.54	
  (m,	
  2H),	
  7.72–7.75	
  (m,	
  4H),	
  8.22	
  (d,	
  J	
  =	
  

8.3	
  Hz,	
  1H),	
  9.87	
  	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  13.0,	
  15.0,	
  59.5,	
  101.7,	
  105.1,	
  119.9,	
  122.3,	
  

123.1,	
  123.4,	
  123.7,	
  124.2,	
  124.8,	
  125.9,	
  129.2,	
  130.2,	
  130.8,	
  139.3,	
  143.5,	
  

148.9,	
  165.6.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3420,	
   2931,	
   1648,	
   1596,	
   1496,	
   1411,	
   1337,	
   1246,	
   1196,	
   1177,	
  

1071	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H19NO3	
   (M	
   =	
   345.14):	
   C,	
   76.50;	
   H,	
  

5.54;	
  N,	
  4.06.	
  Found:	
  C,	
  76.47;	
  H,	
  5.56;	
  N,	
  4.15	
  %.	
  	
  

MP:	
  230-­‐231	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   5-­‐hydroxy-­‐1-­‐(4-­‐methoxyphenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[g]-­‐indole-­‐3-­‐car	
  

boxylate	
  (11):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   4-­‐methoxyaniline	
   (123	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
  

N

OH

Me
O

O

10

Me

N

OH

Me
O

O

11
MeO

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   155	
  	
  

	
  

1,4-­‐naphthoquinone	
   (158	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   yield:	
   273	
   mg	
   (73	
   %)	
   as	
   a	
   pale	
  

brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  11:	
  	
  
1H-­‐NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.41	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  3H),	
  2.43	
  (s,	
  3H),	
  3.93	
  (s,	
  

3H),	
  4.35	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  6.94	
  (d,	
  J	
  =	
  8.4	
  Hz,	
  1H),	
  7.15–7.46	
  (m,	
  6H),	
  7.74	
  

(s,	
  1H),	
  8.22	
  (d,	
  J	
  =	
  8.3	
  Hz,	
  1H),	
  9.84	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  13.0,	
  14.9,	
  55.9,	
  59.4,	
  101.7,	
  104.9,	
  115.8,	
  

119.9,	
  122.4,	
  123.0,	
  123.4,	
  123.6,	
  124.0,	
  125.0,	
  125.9,	
  130.2,	
  131.7,	
  143.9,	
  

148.9,	
  160.1,	
  165.6.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  3273,	
  2928,	
  1652,	
  1514,	
  1384,	
  1298,	
  1249,	
  1176,	
  1136,	
  1033	
  cm-­‐1;	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C23H21NO4	
   (M	
   =	
   375.15):	
   C,	
   73.58;	
   H,	
  

5.64;	
  N,	
  3.73.	
  Found:	
  C,	
  73.28;	
  H,	
  5.77;	
  N,	
  3.85	
  %.	
  

MP:	
  216-­‐217	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
  1-­‐(4-­‐chlorophenyl)-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carbox	
  

ylate	
  (12):	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   4-­‐choloraniline	
   (127	
  mg,	
   1	
  mmol)	
   and	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
   (158	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   yield:	
   288	
  mg	
  

(76	
  %)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  12:	
  
1H-­‐NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.41	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  3H),	
  2.42	
  (s,	
  3H),	
  4.36	
  

(q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  6.88	
  (d,	
  J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  1H),	
  7.21	
  (dd,	
  J	
  =	
  8.2,	
  7.0	
  Hz,	
  1H),	
  7.33	
  

(dd,	
  J	
  =	
  8.1,	
  7.0	
  Hz,	
  1H),	
  7.57–7.61	
  (m,	
  2H),	
  7.74–7.81	
  (m,	
  3H),	
  8.23	
  (d,	
  J	
  =	
  

8.2	
  Hz,	
  1H),	
  9.90	
  (s,	
  1H).	
  	
  

N

OH

Me
O

O

12Cl

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
156	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
13C	
  NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  13.0,	
  14.8,	
  59.5,	
  101.6,	
  105.4,	
  119.7,	
  122.2,	
  

123.2,	
  123.5,	
  123.8,	
  124.3,	
  124.9,	
  126.2,	
  130.8,	
  131.1,	
  134.9,	
  138.4,	
  143.5,	
  

149.2,	
  165.3.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  3282,	
  2927,	
  1649,	
  1493,	
  1386,	
  1339,	
  1259,	
  1137,	
  1090,	
  1015	
  cm-­‐1;	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C22H18ClNO3	
  (M	
  =	
  379.10):	
  C,	
  69.57;	
  H,	
  

4.78;	
  N,	
  3.69.	
  Found:	
  C,	
  69.27;	
  H,	
  4.94;	
  N,	
  3.84	
  %.	
  	
  

MP:	
  250-­‐251	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

S-­‐tert-­‐Butyl	
   1-­‐butyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carbothioate	
  (13):	
  

Prepared	
   from	
   S-­‐tert-­‐butyl	
   3-­‐oxobutanethioate	
  

(174	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  butyl	
  amine	
  (73	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  

and	
   1,4-­‐naphthoquinone	
   (158	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

yield:	
   258	
   mg	
   (70	
   %)	
   as	
   a	
   dark	
   brown	
   viscous	
  

liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  13:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250MHz):	
  δ	
  1.04	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  3H),	
  1.52–1.61	
  (m,	
  2H),	
  1.67	
  

(s,	
  9H),	
  1.89–1.95	
  (m,	
  2H),	
  2.80	
  (s,	
  3H),	
  4.43	
  (t,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  2H),	
  5.43	
  (s,	
  1H),	
  

7.48–7.62	
  (m,	
  2H),	
  7.90	
  (s,	
  1H),	
  8.20	
  (d,	
  J	
  =	
  8.4	
  Hz,	
  1H),	
  8.39	
  (d,	
  8.2	
  Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63MHz):	
   δ	
   (one	
   aromatic	
   carbon	
   signal	
   is	
   merged	
   with	
  

others)	
  13.3,	
  14.2,	
  20.5,	
  30.9,	
  32.2,	
  46.0,	
  48.9,	
  103.2,	
  115.8,	
  120.6,	
  122.9,	
  

123.7,	
  123.4,	
  123.9,	
  124.8,	
  126.8,	
  140.5,	
  147.3,	
  189.4.	
  

IR	
  (NaCl):	
  2968,	
  2871,	
  1668,	
  1597,	
  1504,	
  1456,	
  1364,	
  1248,	
  1166	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C22H27NO2S	
   (M	
  =	
  369.18):	
  C,	
  71.51;	
  H,	
  

7.36;	
  N,	
  3.79;	
  S,	
  8.68.	
  Found:	
  C,	
  71.25;	
  H,	
  7.15;	
  N,	
  3.58;	
  S,	
  8.46	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

N

OH

Me
S

O

13
Me

Me

Me
Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   157	
  	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐propyl-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (14):	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   3-­‐oxohexanoate	
   (158	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   butyl	
   amine	
   (73	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
   (158	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  183	
  mg	
  

(52	
  %),	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  14:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.03–1.14	
  (m,	
  6H),	
  1.48–1.58	
  (m,	
  5H),	
  1.67–

1.77	
  (m,	
  2H),	
  1.91–1.98	
  (m,	
  2H),	
  3.22	
  (t,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  2H),	
  4.46–4.55	
  (m,	
  4H),	
  

6.59	
   (br-­‐s,	
  1H),	
  7.46–7.64	
   (m,	
  2H),	
  8.02	
   (s,	
   1H),	
  8.25	
   (dd,	
   J	
   =	
  8.5	
  Hz,	
  1H),	
  

8.46	
  (d,	
  J	
  =	
  8.3	
  Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.2,	
  14.7,	
  14.9,	
  20.5,	
  24.0,	
  28.3,	
  32.8,	
  46.0,	
  

60.2,	
  102.9,	
  104.5,	
  120.5,	
  123.0,	
  123.2,	
  123.6,	
  124.1,	
  124.6,	
  125.5,	
  126.7,	
  

147.3,	
  148.0,	
  166.9.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  2959,	
  2870,	
  1654,	
  1600,	
  1513,	
  1450,	
  1332,	
  1245,	
  1124,	
  1070	
  cm-­‐1;	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H27NO3	
   (M	
   =	
   353.20):	
   C,	
   74.76;	
   H,	
  

7.70;	
  N,	
  3.96.	
  Found:	
  C,	
  74.37;	
  H,	
  7.43;	
  N,	
  4.29	
  %.	
  	
  

MP:	
  166-­‐167	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

7.2.3:	
   (E)-­‐Ethyl	
   3-­‐(cyclohexylamino)-­‐2-­‐(1,4-­‐dioxo-­‐1,4-­‐dihydronaphthalen-­‐

2-­‐yl)	
  	
  but-­‐2-­‐enoate	
  (16):	
  	
  

To	
  a	
  stirred	
  mixture	
  of	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  

1	
  mmol)	
   and	
   cyclohexanamine	
   (99	
  mg,	
   1	
  mmol)	
   in	
  

ethanol	
  (6	
  mL)	
  was	
  added	
  CAN	
  (5	
  mol%)	
  and	
  stirring	
  

was	
   continued	
   for	
   30	
   min	
   at	
   reflux.	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
  (158	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  was	
  then	
  added	
  

and	
   the	
  mixture	
   was	
   stirred	
   for	
   further	
   30	
  min	
   at	
  

reflux.	
   After	
   completion	
   of	
   the	
   reaction,	
   as	
   monitored	
   on	
   TLC,	
  

O

O
HN Me

O

O Me

16

N

OH

O

Me
Me14

O
Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
158	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

dichloromethane	
   (20	
   mL)	
   was	
   added	
   to	
   the	
   mixture	
   and	
   the	
   resulting	
  

solution	
  was	
  washed	
  with	
  water	
  (5	
  mL),	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  Na2SO4	
  and	
  

the	
   solvent	
  was	
   evaporated	
   under	
   reduced	
   pressure.	
   The	
   crude	
   reaction	
  

mixture	
   was	
   purified	
   by	
   silica	
   column	
   chromatography	
   using	
   petroleum	
  

ether-­‐ethyl	
   acetate	
   mixture	
   (85:15,	
   v/v)	
   as	
   eluent	
   to	
   give	
   16	
   as	
   a	
   pale	
  

brown	
  viscous	
  oil.	
  

Data	
  of	
  16:	
  

1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
   δ	
   1.14	
   (t,	
   J	
   =	
   7.0	
   Hz,	
   3H),	
   1.28-­‐1.43	
   (m,	
   6H),	
  

1.80-­‐1.83	
  (m,	
  2H),	
  1.85-­‐2.21	
  (m,	
  5H),	
  3.44	
  (m,	
  1H),	
  4.06	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  

6.79	
  (s,	
  1H),	
  7.73-­‐7.76	
  (m,	
  2H),	
  8.10-­‐8.12	
  (m,	
  2H),	
  9.88	
  (d,	
  J	
  =	
  7.9	
  Hz,	
  1H).	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.7,	
  17.3,	
  15.0,	
  15.7,	
  34.4,	
  52.5,	
  59.6,	
  89.9,	
  

126.2,	
  127.2,	
  132.8,	
  133.3,	
  133.7,	
  133.8,	
  137.5,	
  149.5,	
  160.8,	
  169.2,	
  185.9,	
  

186.0.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2932,	
  2855,	
  1667,	
  1644,	
  1593,	
  1463,	
  1147,	
  1102,	
  1069	
  cm-­‐1.	
  	
  

	
  

	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   159	
  	
  

	
  

7.2.4:	
  General	
  procedure	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  5-­‐hydroxyindole	
  derivatives	
  

17-­‐24.	
  	
  

	
  

	
  

Compd	
   R1	
   	
  	
  	
  R2	
   R3	
  

17 n-­‐Bu Me OEt 

18 CH2-­‐CH=CH2 Me OEt 

19 CH2-­‐Ph Me OEt 

20 CH2-­‐C≡CH Me OEt 

21 n-­‐Bu Me S-­‐tBu 

22 CH2-­‐CH=CH2 Me S-­‐tBu 

23 n-­‐Bu n-­‐Pr OEt 

24 CH2-­‐CH=CH2 n-­‐Pr OEt 

	
  

To	
   a	
   stirred	
   mixture	
   of	
   primary	
   amines	
   (1	
   mmol)	
   and	
   1,3-­‐dicarbonyl	
  

compounds	
   (1	
   mmol)	
   in	
   ethanol	
   (3	
   mL)	
   was	
   added	
   CAN	
   (5	
   mol%)	
   and	
  

stirred	
  was	
  continued	
  for	
  30	
  min	
  at	
  room	
  temperature.	
  p-­‐benzoquinone	
  (1	
  

mmol)	
  was	
   then	
  added	
  and	
   the	
  mixture	
  was	
   refluxed	
   for	
   further	
  30	
  min.	
  

After	
  completion	
  of	
  the	
  reaction,	
  as	
  indicated	
  by	
  TLC,	
  dichloromethane	
  (20	
  

mL)	
  was	
  added	
  to	
  the	
  mixture	
  and	
  the	
  resulting	
  solution	
  was	
  washed	
  with	
  

water	
   (5	
   mL),	
   dried	
   over	
   anhydrous	
   Na2SO4	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
  

evaporated	
   under	
   reduced	
   pressure.	
   The	
   crude	
   reaction	
   mixture	
   was	
  

purified	
   by	
   silica	
   column	
   chromatography	
   using	
   petroleum	
   ether-­‐ethyl	
  

acetate	
  mixture	
  (gradient	
  from	
  85:15-­‐88:12,	
  v/v)	
  as	
  eluent.	
  

R1
NH2

O O

R3

+

N

HO

R1

R2

R3
O

R2 CAN (5 mol%)
EtOH, reflux,1h

O

O

17-24



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
160	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (17):	
  	
  

Prepared	
  from	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  

butyl	
   amine	
   (73	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   p-­‐benzoquinone	
  

(108	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   yield:	
   214	
   mg	
   (78	
   %)	
   as	
   an	
   off-­‐

white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  17:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.98	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  3H),	
  1.33–1.49	
  (m,	
  5H),	
  1.75	
  

(m,	
  2H),	
  2.76	
  (s,	
  3H),	
  4.09	
  (t,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  2H),	
  4.41	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.98	
  (s,	
  

1H),	
  6.81	
  (dd,	
  J	
  =	
  2.3,	
  8.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.18	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.63	
  (d,	
  J	
  =	
  2.4	
  Hz,	
  

1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  12.6,	
  14.2,	
  14.9,	
  20.6,	
  32.3,	
  43.6,	
  60.0,	
  103.6,	
  

106.7,	
  110.4,	
  111.7,	
  128.3,	
  131.3,	
  145.5,	
  152.1,	
  167.0.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   2965,	
   2927,	
   2863,	
   1652,	
   1621,	
   1520,	
   1469,	
   1440,	
   1379,	
   1283,	
  

1245,	
  1185,	
  1157,	
  1116	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C16H21NO3	
   (M	
   =	
   275.15):	
   C,	
   69.79;	
   H,	
  

7.69;	
  N,	
  5.09.	
  Found:	
  C,	
  69.51;	
  H,	
  7.52;	
  N,	
  5.30	
  %.	
  	
  

MP:	
  145-­‐146	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
  1-­‐allyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (18):	
  

Prepared	
  from	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  

allyl	
  amine	
  (57	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  p-­‐benzoquinone	
  (108	
  

mg,	
   1	
   mmol)	
   as	
   a	
   yield:	
   194	
   mg	
   (75	
   %)	
   as	
   a	
   pale	
  

brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  18:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.35	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.62	
  (s,	
  3H),	
  4.31	
  (q,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.58–4.61	
  (m,	
  2H),	
  4.74	
  (dq,	
  J	
  =	
  0.85,	
  17.1	
  Hz,	
  1H),	
  5.07	
  (dq,	
  J	
  =	
  

N Me

O
O

HO

Me
17

Me

N Me

O
O

HO

CH2
18

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   161	
  	
  

	
  

0.85,	
  10.3	
  Hz,	
  1H),	
  5.75–5.92	
  (m,	
  2H),	
  6.72	
  (dd,	
  J	
  =	
  2.5,	
  8.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.02	
  (d,	
  

J	
  =	
  8.7,	
  1H),	
  7.62	
  (d,	
  J	
  =	
  2.4	
  Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz):	
   δ	
   12.3,	
   15.0,	
   45.8,	
   60.0,	
   104.0,	
   106.8,	
   110.5,	
  

111.9,	
  117.2,	
  128.2,	
  131.4,	
  132.3,	
  145.7,	
  152.1,	
  166.9.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3288,	
   2986,	
   1655,	
   1620,	
   1522,	
   1471,	
   1433,	
   1379,	
   1292,	
   1249,	
  

1185,	
  1155,	
  1120,	
  1034	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C15H17NO3	
   (M	
   =	
   259.12):	
   C,	
   69.48;	
   H,	
  

6.61;	
  N,	
  5.40.	
  Found:	
  C,	
  69.20;	
  H,	
  6.63;	
  N,	
  5.49	
  %.	
  	
  

MP:	
  132-­‐133	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
  1-­‐benzyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (19):	
  

Prepared	
   from	
  ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
   1	
  mmol),	
  

benzyl	
   amine	
   (107	
  mg,	
   1	
  mmol)	
   and	
  p-­‐benzoquinone	
  

(108	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  225	
  mg	
  (73	
  %)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  

solid.	
  	
  

Data	
  of	
  19:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.48	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.74	
  (s,	
  3H),	
  4.42	
  (q,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  2H),	
  5.34	
  (s,	
  2H),	
  6.78	
  (dd,	
  J	
  =	
  2.5,	
  8.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.00	
  (dd,	
  J	
  =	
  2.4,	
  7.8	
  

Hz,	
  1H),	
  7.12	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.29–7.35	
  (m,	
  5H),	
  7.66	
  (d,	
  J	
  =	
  2.5	
  Hz,	
  1H);	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz):	
   δ	
   12.5,	
   15.0,	
   47.0,	
   60.0,	
   104.4,	
   106.9,	
   110.7,	
  

111.9,	
  126.3,	
  128.0,	
  128.2,	
  129.4,	
  131.9,	
  136.7,	
  146.0,	
  151.9,	
  166.7.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3291,	
   2971,	
   2926,	
   1644,	
   1623,	
   1520,	
   1475,	
   1438,	
   1358,	
   1293,	
  

1249,	
  1180,	
  1142,	
  1120,	
  1032	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C19H19NO3	
   (M	
   =	
   309.14):	
   C,	
   73.77;	
   H,	
  

6.19;	
  N,	
  4.53.	
  Found:	
  C,	
  73.42;	
  H,	
  6.37;	
  N,	
  4.47	
  %.	
  	
  

MP:	
  191-­‐192	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

N Me

O
O

HO

19

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
162	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1-­‐(prop-­‐2-­‐yn-­‐1-­‐yl)-­‐1H-­‐indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(20):	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

propargyl	
   amine	
   (55	
  mg,	
   1	
  mmol)	
   and	
  p-­‐benzoquinone	
  

(108	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  177	
  mg	
  (69	
  %)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  

solid.	
  
1H-­‐NMR	
  (DMSO-­‐d6,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.41	
  (t,	
  J	
  =	
  6.9	
  Hz,	
  3H),	
  2.14	
  (s,	
  1H),	
  2.78	
  (s,	
  

3H),	
  3.42	
  (s,	
  2H),	
  5.15	
  (q,	
  J	
  =	
  7	
  Hz,	
  2H),	
  6.75	
  (d,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  7.44	
  (s,	
  2H),	
  

9.08	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (DMSO-­‐d6,	
   63	
  MHz)	
   δ:	
   12.4,	
   15.3,	
   33.1,	
   59.7,	
   75.9,	
   79.5,	
   103.8,	
  

106.4,	
  111.4,	
  112.5,	
  127.9,	
  130.5,	
  145.4,	
  153.7,	
  165.9.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3285,	
   2985,	
   1654,	
   1622,	
   1528,	
   1486,	
   1434,	
   1378,	
   1348,	
   1292,	
  

1249,	
  1184,	
  1151,	
  1126,	
  1034	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C15H15NO3	
   (M	
   =	
   257.11):	
   C,	
   70.20;	
   H,	
  

5.88;	
  N,	
  5.44.	
  Found:	
  C,	
  69.90;	
  H,	
  5.55;	
  N,	
  5.20	
  %.	
  	
  

MP:	
  201-­‐202	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

S-­‐tert-­‐butyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐indole-­‐3-­‐carbothioate	
  (21):	
  

Prepared	
   from	
   S-­‐tert-­‐butyl	
   3-­‐oxobutanethioate	
   (174	
  

mg,	
   1	
   mmol),	
   butyl	
   amine	
   (73	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   p-­‐

benzoquinone	
  (108	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  274	
  mg	
  (86	
  %)	
  

as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  21:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.97	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.32–1.47	
  (m,	
  2H),	
  1.64	
  

(s,	
  9H),	
  1.69–1.74	
  (m,	
  2H),	
  2.74	
  (s,	
  3H),	
  4.06	
  (t,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  2H),	
  5.05	
  (s,	
  1H),	
  

6.83	
  (dd,	
  J	
  =	
  2.3,	
  8.6	
  Hz,	
  1H),	
  7.16	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.80	
  (d,	
  J	
  =	
  2.1	
  Hz,	
  1H);	
  

N Me

O
OEt

HO

HC
20

21

N Me

O
S

HO

Me

Me
Me Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   163	
  	
  

	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  13.4,	
  14.2,	
  20.6,	
  30.9,	
  32.2,	
  43.5,	
  48.5,	
  107.4,	
  

110.6,	
  111.6,	
  114.0,	
  126.5,	
  131.4,	
  143.7,	
  151.7,	
  188.6.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3438,	
   2959,	
   2870,	
   1627,	
   1596,	
   1587,	
   1495,	
   1459,	
   1412,	
   1362,	
  

1321,	
  1197,	
  1163,	
  1067	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C18H25NO2S	
   (M	
  =	
  319.16):	
  C,	
  67.67;	
  H,	
  

7.89;	
  N,	
  4,38;	
  S,	
  10.04.	
  Found:	
  C,	
  67.48;	
  H,	
  7.72;	
  N,	
  4,65;	
  S,	
  9.90	
  %.	
  	
  

MP:	
  133-­‐134	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

S-­‐tert-­‐butyl	
  1-­‐allyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐indole-­‐3-­‐carbothioate	
  (22):	
  

Prepared	
   from	
   S-­‐tert-­‐butyl	
   3-­‐oxobutanethioate	
   (174	
  

mg,	
   1	
   mmol),	
   allyl	
   amine	
   (57	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   p-­‐

benzoquinone	
  (108	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  245	
  mg	
  (81	
  %)	
  

as	
  a	
  pale	
  brownish	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  22:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.64	
  (s,	
  9H),	
  2.70	
  (s,	
  3H),	
  4.65–4.67	
  (m,	
  2H),	
  

4.84	
  (d,	
  J	
  =	
  17.1	
  Hz,	
  1H),	
  5.16	
  (d,	
  J	
  =	
  10.3	
  Hz,	
  1H),	
  5.57	
  (s,	
  1H),	
  5.82–5.97	
  

(m,	
  1H),	
  6.82	
  (dd,	
  J	
  =	
  2.3,	
  8.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.09	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.82	
  (d,	
  J	
  =	
  2.3	
  

Hz.	
  1H).	
  	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz):	
   δ	
   13.1,	
   30.8,	
   45.6,	
   48.6,	
   107.4,	
   110.6,	
   111.9,	
  

114.3,	
  117.3,	
  126.5,	
  131.4,	
  132.1,	
  143.9,	
  152.0,	
  188.9.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2962,	
   2922,	
   1622,	
   1597,	
   1501,	
   1473,	
   1409,	
   1362,	
   1219,	
   1164,	
  

1085,	
  1065,	
  1021	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C17H21NO2S	
   (M	
  =	
  303.13):	
  C,	
  67.29;	
  H,	
  

6.98;	
  N,	
  4.62;	
  S,	
  10.57.	
  Found:	
  C,	
  67.03;	
  H,	
  6.96;	
  N,	
  4.63;	
  S,	
  10.36	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

N Me

O
S

HO Me
Me Me

CH2
22



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
164	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐propyl-­‐1H-­‐indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (23):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   3-­‐oxohexanoate	
   (158	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   butyl	
   amine	
   (73	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   p-­‐

benzoquinone	
  (108	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  248	
  mg	
  (82	
  %)	
  

as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  	
  

Data	
  of	
  23:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.99	
  (t,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  3H),	
  1.07	
  (t,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  3H),	
  

1.35–1.50	
  (m,	
  2H),	
  1.45	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.65–1.83	
  (m,	
  4H),	
  3.09–3.15	
  (m,	
  

2H),	
  4.08	
  (t,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  2H),	
  4.41	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  5.79	
  (s,	
  1H),	
  6.84	
  (dd,	
  J	
  

=	
  2.4,	
  8.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.18	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.74	
  (d,	
  J	
  =	
  2.4	
  Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.2,	
  14.7,	
  14.9,	
  20.7,	
  23.7,	
  28.4,	
  32.6,	
  43.7,	
  

60.0,	
  103.0,	
  106.8,	
  110.7,	
  111.8,	
  128.5,	
  131.2,	
  149.7,	
  152.3,	
  166.8.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3336,	
   2961,	
   2872,	
   1688,	
   1651,	
   1521,	
   1470,	
   1444,	
   1379,	
   1296,	
  

1245,	
  1180,	
  1147,	
  1111,	
  1035	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C18H25NO3	
   (M	
   =	
   303.18):	
   C,	
   71.26;	
   H,	
  

8.31;	
  N,	
  4.62.	
  Found:	
  C,	
  71.00;	
  H,	
  8.11;	
  N,	
  4.66	
  %.	
  	
  

MP:	
  124-­‐125	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
  1-­‐allyl-­‐5-­‐hydroxy-­‐2-­‐propyl-­‐1H-­‐indole-­‐3-­‐carboxylate	
  (24):	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   3-­‐oxohexanoate	
   (158	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   allyl	
   amine	
   (57	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   p-­‐

benzoquinone	
   (108	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   yield:	
   223	
  mg	
   (78	
  

%),	
  pale	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  24:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.06	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  3H),	
  1.46	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  3H),	
  

1.62–1.72	
  (m,	
  2H),	
  3.10	
  (t,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  2H),	
  4.41	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.73	
  (s,	
  

2H),	
  4.88	
  (d,	
  J	
  =	
  17.4	
  Hz,	
  1H),	
  5.19	
  (d,	
  J	
  =	
  10.0	
  Hz,	
  1H),	
  5.65	
  (s,	
  1H),	
  5.89–

N

O
OEt

HO

Me

Me

23

N

O
OEt

HO

Me

CH2
24



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   165	
  	
  

	
  

6.00	
  (m,	
  1H),	
  6.82	
  (d,	
  J	
  =	
  8.6	
  Hz,	
  1H),	
  7.13	
  (d,	
  J	
  =	
  8.6	
  Hz,	
  1H),	
  7.72	
  (s,	
  1H);	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,	
  14.9,	
  23.5,	
  28.2,	
  45.9,	
  60.0,	
  103.6,	
  106.8,	
  

110.9,	
  111.9,	
  117.3,	
  128.4,	
  131.4,	
  132.8,	
  149.9,	
  152.3,	
  166.6;	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3362,	
   2964,	
   2870,	
   1691,	
   1659,	
   1525,	
   1470,	
   1378,	
   1247,	
   1182,	
  

1148,	
  1115	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C17H21NO3	
   (M	
   =	
   287.15):	
   C,	
   71.06;	
   H,	
  

7.37;	
  N,	
  4.87.	
  Found:	
  C,	
  70.86;	
  H,	
  7.13;	
  N,	
  5.11	
  %.	
  	
  

MP:	
  116-­‐117	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
166	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.2.5:	
  General	
  procedure	
  for	
  the	
  introduction	
  of	
  allyl	
  substituents	
  on	
  the	
  

C-­‐2	
  methyl	
  group	
  of	
  4	
  and	
  6:	
  Synthesis	
  of	
  compounds	
  25	
  and	
  26.	
  

	
  

A	
  solution	
  of	
  compounds	
  4	
  or	
  6	
  (1	
  mmol)	
  in	
  dry	
  THF	
  (4	
  mL)	
  was	
  added	
  to	
  

LDA	
   (3	
   mmol),	
   prepared	
   from	
   BuLi	
   (3.3	
   mmol)	
   and	
   diisopropylamine	
   (3	
  

mmol)	
   in	
   dry	
   THF	
   (4	
  mL),	
   slowly	
   at	
   -­‐20	
   °C	
   and	
   the	
   reaction	
  mixture	
  was	
  

stirred	
   for	
   30	
  min	
   at	
   the	
   same	
   temperature.	
   Allyl	
   iodide	
   (2.2	
  mmol)	
  was	
  

then	
   added	
   and	
   stirring	
  was	
   continued	
   for	
   further	
   2	
   h.	
   The	
   reaction	
  was	
  

quenched	
   by	
   adding	
   saturated	
   NH4Cl	
   solution	
   and	
   extracted	
   with	
  

dichloromethane.	
   The	
   organic	
   layer	
   was	
   washed	
   with	
   brine,	
   dried	
   over	
  

anhydrous	
  Na2SO4	
  and	
  the	
  solvent	
  was	
  evaporated.	
  The	
  crude	
  mixture	
  was	
  

purified	
   by	
   silica	
   column	
   chromatography	
   eluting	
   with	
   petroleum	
   ether-­‐

ethyl	
  acetate	
  mixture	
  (80	
  :	
  20,	
  v/v).	
  
	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   1-­‐allyl-­‐2-­‐(but-­‐3-­‐enyl)-­‐5-­‐hydroxy-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(25):	
  	
  

Prepared	
  from	
  compound	
  4	
   (311	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  allyl	
  

iodide	
   (367	
  mg,	
  2.2	
  mmol),	
  yield:	
  279	
  mg	
   (80	
  %)	
  as	
  

an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.50	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

2.46	
  (q,	
  J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  2H),	
  3.29	
  (t,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  2H),	
  4.49	
  

(q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.90	
  (d,	
  J	
  =	
  17.1	
  Hz,	
  1H),	
  5.09	
  (d,	
  J	
  

=	
  14.2	
   Hz,	
   2H),	
   5.20	
   (s,	
  3H),	
   5.32	
   (d,	
   J	
   =	
  9.4	
   Hz,	
   1H),	
   5.89–6.05	
   (m,	
   1H),	
  

N

OH

Me
R1

O

H2C

!"#$%&$'()
#**+*$,-.,.'
/012$3$4

N

OH

R1

O

H2C
H2C

25-26

N

OH

O

O

H2C
H2C

Me

25



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   167	
  	
  

	
  

6.21–6.32	
  (m,	
  1H),	
  7.46-­‐7.60	
  (m,	
  2H),	
  7.96	
  (s,	
  1H),	
  8.21	
  (d,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  1H),	
  

8.42	
  (d,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz):	
   δ	
   15.0,	
   25.7,	
   34.4,	
   48.3,	
   60.2,	
   102.8,	
   105.1,	
  

115.8,	
  117.9,	
  120.9,	
  122.7,	
  123.5,	
  123.6,	
  123.9,	
  124.9,	
  125.2,	
  126.6,	
  133.0,	
  

137.8,	
  146.7,	
  147.9,	
  166.6.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  3288,	
  2984,	
  1635,	
  1622,	
  1599,	
  1512,	
  1450,	
  1128,	
  1072,	
  987	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H23NO3	
   (M	
   =	
   349.17):	
   C,	
   75.62;	
   H,	
  

6.63;	
  N,	
  4.01.	
  Found:	
  C,	
  75.36;	
  H,	
  6.53;	
  N,	
  3.74	
  %.	
  	
  

MP:	
  181–182	
  °C.	
  	
  
	
   	
   	
   	
  

Methyl	
   1-­‐allyl-­‐2-­‐(but-­‐3-­‐enyl)-­‐5-­‐hydroxy-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(26).	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   6	
   (297	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   allyl	
  

iodide	
  (367	
  mg,	
  2.2	
  mmol),	
  yield:	
  257	
  mg	
  (77	
  %)	
  as	
  an	
  

off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  26:	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  2.46	
   (q,	
   J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  2H),	
  

3.28	
   (t,	
   J	
  =	
  5.4	
  Hz,	
  2H),	
  4.03	
   (s,	
  3H),	
  4.90	
   (d,	
   J	
  =	
  17.1	
  

Hz,	
   1H),	
   5.09	
   (d,	
   J	
   =	
  10.1	
  Hz,	
   1H),	
   5.19	
   (s,	
   3H),	
   5.33	
   (d,	
   J	
   =	
  10.5	
  Hz,	
   1H),	
  

5.89–6.05	
  (m,	
  1H),	
  6.19–6.33	
  (m,	
  1H),	
  6.58	
  (s,	
  1H),	
  7.47–7.60	
  (m,	
  2H),	
  8.02	
  

(s,	
  1H),	
  8.19	
  (d,	
  J	
  =	
  8.4	
  Hz,	
  1H),	
  8.45	
  (d,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  1H).	
  	
  
13CNMR	
   (CDCl3,	
   63MHz):	
   δ	
   25.7,	
   34.4,	
   48.3,	
   51.5,	
   102.8,	
   104.9,	
   115.9,	
  

117.9,	
  121.0,	
  122.8,	
  123.4,	
  123.6,	
  123.9,	
  124.9,	
  125.2,	
  126.6,	
  133.0,	
  137.8,	
  

146.9,	
  148.1,	
  167.0.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  3311,	
  2985,	
  1638,	
  1598,	
  1450,	
  1334,	
  1243,	
  1126	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
  C21H21NO3	
   (M	
   =	
   335.15):	
   C,	
   75.20;	
   H,	
  

6.31;	
  N,	
  4.18.	
  Found:	
  C,	
  74.84;	
  H,	
  6.28;	
  N,	
  4.02	
  %.	
  	
  

MP:	
  181–182	
  °C.	
  	
  

N

OH

O

O

H2C

Me

26
H2C



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
168	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.2.6:	
  General	
  procedure	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  compounds	
  27-­‐30.	
  

	
  

	
  

To	
   a	
   stirred	
   suspension	
   of	
   compound	
   25-­‐26	
   (1	
   mmol)	
   and	
   BiOCl	
   (5–10	
  

mol%)	
  in	
  dichloromethane	
  (3	
  mL)	
  under	
  argon	
  was	
  added	
  acetyl	
  or	
  benzoyl	
  

chloride	
  (2	
  mmol)	
  at	
  room	
  temperature.	
  The	
  reaction	
  was	
  completed	
  in	
  20	
  

min	
  as	
  indicated	
  by	
  TLC.	
  The	
  mixture	
  was	
  diluted	
  with	
  dichloromethane	
  (10	
  

mL),	
  washed	
  with	
  saturated	
  NaHCO3	
  solution,	
  water	
  and	
  brine.	
  The	
  organic	
  

layer	
  was	
  dried	
  over	
   anhydrous	
  Na2SO4	
   and	
   the	
   solvent	
  was	
  evaporated.	
  

Purification	
   of	
   the	
   crude	
   mixture	
   by	
   Al2O3	
   (neutral,	
   activity	
   grade	
   II-­‐III)	
  

column	
   chromatography	
   eluting	
   with	
   petroleum	
   ether–ethyl	
   acetate	
  

mixture	
  (85	
  :	
  15,	
  v/v)	
  gave	
  the	
  compounds	
  27-­‐30.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   5-­‐acetoxy-­‐1-­‐allyl-­‐2-­‐(but-­‐3-­‐enyl)-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(27).	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   25	
   (351	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

acetyl	
  chloride	
  (156	
  mg,	
  2	
  mmol),	
  yield:	
  371	
  mg	
  (95	
  

%)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  27:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.49	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

2.41–2.53	
  (m,	
  5H),	
  3.31	
  (t,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  2H),	
  4.46	
  (q,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.91	
  (d,	
  J	
  =	
  17.1	
  Hz,	
  1H),	
  5.05	
  (d,	
  J	
  =	
  10.8	
  

!"#$%&'()*&+,%-.
/0$%&,1&!2$%
3$45&6(&+"7

N

OR2

R1

O

H2C
H2C

27-30

N

OH

R1

O

H2C
H2C

N

O

O

O

H2C
H2C

Me

Me

O

27



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   169	
  	
  

	
  

Hz,	
  1H),	
  5.19	
  (d,	
   J	
  =	
  10.6	
  Hz,	
  3H),	
  5.33	
  (d,	
   J	
  =	
  10.5	
  Hz,	
  1H),	
  5.88–6.04	
  (m,	
  

1H),	
  6.22–6.33	
  (m,	
  1H),	
  7.47–7.60	
  (m,	
  2H),	
  7.96	
  (d,	
  J	
  =	
  7.9	
  Hz,	
  1H),	
  8.18	
  (s,	
  

1H),	
  8.27	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  15.0,	
  21.5,	
  25.5,	
  34.3,	
  48.3,	
  60.1,	
  106.3,	
  113.7,	
  

115.9,	
  118.2,	
  121.6,	
  122.6,	
  122.9,	
  123.8,	
  124.5,	
  125.0,	
  126.6,	
  128.2,	
  132.8,	
  

137.7,	
  142.6,	
  147.7,	
  165.8,	
  170.6.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  2982,	
  1761,	
  1693,	
  1527,	
  1418,	
  1365,	
  1206,	
  1149	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C24H25NO4	
   (M	
   =	
   391.18):	
   C,	
   73.64;	
   H,	
  

6.44;	
  N,	
  3.58.	
  Found:	
  C,	
  73.39;	
  H,	
  6.40;	
  N,	
  3.71	
  %.	
  	
  

Mp:	
  101–102	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

Methyl	
   5-­‐acetoxy-­‐1-­‐allyl-­‐2-­‐(but-­‐3-­‐enyl)-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(28).	
  	
  

Prepared	
  from	
  compound	
  26	
  (337	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  acetyl	
  

chloride	
  (156	
  mg,	
  2	
  mmol),	
  yield:	
  354	
  mg	
  (94	
  %)	
  as	
  an	
  

off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  28:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   2.41–2.53	
   (m,	
  5H),	
   3.32	
  

(t,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  2H),	
  3.99	
  (s,	
  3H),	
  4.91	
  (d,	
  J	
  =	
  17.0	
  Hz,	
  1H),	
  

5.06	
  (d,	
  J	
  =	
  10.4	
  Hz,	
  1H),	
  5.20	
  (d,	
  J	
  =	
  10.9	
  Hz,	
  3H),	
  5.34	
  (d,	
  J	
  =	
  10.7	
  Hz,	
  1H),	
  

5.88–6.01	
   (m,	
  1H),	
  6.22–6.33	
   (m,	
  1H),	
  7.47–7.60	
   (m,	
  2H),	
  7.97	
   (d,	
   J	
  =	
  7.9	
  

Hz,	
  1H),	
  8.15	
  (s,	
  1H),	
  8.26	
  (d,	
  J	
  =	
  8.3	
  Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
   (one	
  aromatic	
  carbon	
  is	
  merged	
  with	
  others)	
  

22.2,	
  26.2,	
  34.9,	
  49.0,	
  52.0,	
  114.4,	
  116.7,	
  118.9,	
  122.4,	
  123.4,	
  123.6,	
  124.2,	
  

125.2,	
  125.7,	
  127.3,	
  128.9,	
  133.4,	
  138.3,	
  143.3,	
  148.7,	
  166.9,	
  171.3.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  2949,	
  1760,	
  1698,	
  1528,	
  1435,	
  1397,	
  1365,	
  1207,	
  1113,	
  1058	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C23H23NO4	
   (M	
   =	
   377.16):	
   C,	
   73.19;	
   H,	
  

N

O

O

O

H2C
H2C

Me

Me

O

28



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
170	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

6.14;	
  N,	
  3.71.	
  Found:	
  C,	
  72.90;	
  H,	
  6.20;	
  N,	
  3.83	
  %.	
  

MP:	
  115–116	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   1-­‐allyl-­‐5-­‐(benzoyloxy)-­‐2-­‐(but-­‐3-­‐enyl)-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxyl	
  

ate	
  (29):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   25	
   (351	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

benzoyl	
  chloride	
  (280	
  mg,	
  2	
  mmol),	
  yield:	
  362	
  mg	
  (80	
  

%)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  29:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.49	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

2.48	
  (q,	
  J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  2H),	
  3.30–3.36	
  (m,	
  2H),	
  4.45	
  (q,	
  J	
  =	
  

7.1	
   Hz,	
   2H),	
   4.90–5.37	
   (m,	
   6H),	
   5.90–6.05	
   (m,	
   1H),	
  

6.22–6.35	
  (m,	
  1H),	
  7.43–7.64	
  (m,	
  4H),	
  7.75	
  (tt,	
  J	
  =	
  1.3,	
  8.6	
  Hz,	
  1H),	
  8.03	
  (dd,	
  

J	
  =	
  1.1,	
  8.2	
  Hz,	
  1H),	
  8.28	
  (d,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  2H),	
  8.42	
  (dd,	
  J	
  =	
  1.5,	
  8.5	
  Hz,	
  2H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63MHz):	
  δ	
  15.0,	
  25.6,	
  34.3,	
  48.3,	
  60.1,	
  106.4,	
  113.9,	
  115.9,	
  

118.1,	
  121.6,	
  122.7,	
  123.0,	
  123.8,	
  124.5,	
  125.2,	
  126.7,	
  128.2,	
  129.1,	
  130.0,	
  

130.8,	
  132.9,	
  134.0,	
  137.7,	
  142.8,	
  147.7,	
  165.9,	
  166.2.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3073,	
   2981,	
   1738,	
   1694,	
   1527,	
   1451,	
   1418,	
   1247,	
   1192,	
   1112,	
  

1087,	
  1021	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C29H27NO4	
   (M	
   =	
   453.19):	
   C,	
   76.80;	
   H,	
  

6.00;	
  N,	
  3.09.	
  Found:	
  C,	
  76.64;	
  H,	
  5.97;	
  N,	
  3.26	
  %.	
  	
  

MP:	
  115–116	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

N

O

O

O

H2C
H2C

Me

O

29



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   171	
  	
  

	
  

Methyl	
   1-­‐allyl-­‐5-­‐(benzoyloxy)-­‐2-­‐(but-­‐3-­‐enyl)-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (30):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   26	
   (337	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

benzoyl	
  chloride	
  (280	
  mg,	
  2	
  mmol),	
  yield:	
  359	
  mg	
  (82	
  

%)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  30:	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   2.47	
   (q,	
   J	
   =	
  6.9	
  Hz,	
  2H),	
  

3.34	
  (t,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  2H),	
  3.98	
  (s,	
  3H),	
  4.94	
  (d,	
  J	
  =	
  17.2	
  Hz,	
  

1H),	
  5.10	
  (d,	
  J	
  =	
  15.6	
  Hz,	
  1H),	
  5.21	
  (d,	
  J	
  =	
  15.7	
  Hz,	
  3H),	
  5.35	
  (d,	
  J	
  =	
  10.6	
  Hz,	
  

1H),	
  5.90–6.06	
  (m,	
  1H),	
  6.22–6.36	
  (m,	
  1H),	
  7.44–7.76	
  (m,	
  5H),	
  8.03	
  (d,	
  J	
  =	
  

8.1	
  Hz,	
  1H),	
  8.23–8.31	
  (m,	
  2H),	
  8.40	
  (d,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  2H).	
  	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz):	
   δ	
   25.5,	
   34.3,	
   48.4,	
   51.4,	
   106.2,	
   113.9,	
   116.0,	
  

118.2,	
  121.7,	
  122.7,	
  123.0,	
  123.6,	
  124.6,	
  125.2,	
  126.7,	
  128.2,	
  129.1,	
  130.0,	
  

130.8,	
  132.8,	
  134.1,	
  137.7,	
  142.9,	
  148.1,	
  166.2,	
  166.3.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  2930,	
  1734,	
  1697,	
  1623,	
  1526,	
  1246,	
  1192,	
  1115,	
  1088,	
  1068	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C28H25NO4	
   (M	
   =	
   439.18):	
   C,	
   76.52;	
   H,	
  

5.73;	
  N,	
  3.19.	
  Found:	
  C,	
  76.31;	
  H,	
  5.91;	
  N,	
  3.32	
  %.	
  	
  

Mp:	
  118–119	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

N

O

O

O

H2C
H2C

Me

O

30



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
172	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.2.7:	
   General	
   procedure	
   for	
   the	
   ring-­‐closing	
   metathesis	
   reaction:	
  

Synthesis	
   of	
   9,12-­‐dihydro-­‐8H-­‐azepino[1,2a]benzo[g]	
   indole	
   derivatives	
  

31-­‐34.	
  	
  

	
  

	
  

	
  

To	
   a	
   stirred	
   solution	
   of	
   compounds	
   27-­‐30	
   (0.5	
   mmol)	
   in	
   dry	
  

dichloromethane	
   (2mL)	
   was	
   added	
   Grubbs	
   1st	
   generation	
   catalyst	
   (10	
  

mol%)	
  and	
   stirring	
  was	
  continued	
   for	
  3	
  h	
  at	
   room	
  temperature	
  under	
  an	
  

argon	
   atmosphere.	
   After	
   completion	
   of	
   the	
   reaction	
   the	
   solvent	
   was	
  

evaporated	
  and	
  the	
  crude	
  mixture	
  was	
  purified	
  by	
  Al2O3	
   (neutral,	
  activity	
  

grade	
  II–III)	
  column	
  chromatography	
  using	
  petroleum	
  ether–ethyl	
  acetate	
  

mixture	
  (80	
  :	
  20,	
  v/v)	
  as	
  eluent.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   5-­‐acetoxy-­‐9,12-­‐dihydro-­‐8H-­‐azepino[1,2-­‐a]benzo[g]indole-­‐7-­‐

carboxylate	
  (31):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   27	
   (196	
   mg,	
   0.5	
   mmol),	
  

yield:	
   145	
  mg	
   (80	
  %),	
   as	
   an	
   off-­‐white	
   solid.	
  Data	
   of	
  

31:	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.44	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

2.52	
  (s,	
  5H),	
  3.76	
  (s,	
  2H),	
  4.45	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  5.30	
  

(s,	
  2H),	
  5.87	
   (d,	
   J	
  =	
  11.3	
  Hz,	
  1H),	
  6.01	
   (s,	
  1H),	
  7.46–

7.60	
  (m,	
  2H),	
  7.96	
  (d,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  1H),	
  8.11	
  (s,	
  1H),	
  8.32	
  (d,	
  J	
  =	
  8.3	
  Hz,	
  1H).	
  	
  

!"#$%&'()*&+,%-.
/0$%&,1&!2$%
3$45&6(&+"7

N

OR2

R1

O

31-34

N

OR2

R1

O

H2C
H2C

N

O

O

O

Me

O

Me

31



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   173	
  	
  

	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63MHz):	
  δ	
  15.0,	
  21.5,	
  23.0,	
  28.8,	
  44.3,	
  60.1,	
  105.4,	
  113.9,	
  

121.0,	
  122.5,	
  122.8,	
  123.1,	
  123.2,	
  124.4,	
  125.0,	
  126.4,	
  128.2,	
  134.9,	
  142.3,	
  

149.9,	
  166.2,	
  170.6.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3436,	
   3023,	
   2901,	
   1762,	
   1619,	
   1623,	
   1542,	
   1450,	
   1364,	
   1204,	
  

1107,	
  1058	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H21NO4	
   (M	
   =	
   363.15):	
   C,	
   72.71;	
   H,	
  

5.82;	
  N,	
  3.85.	
  Found:	
  C,	
  72.52;	
  H,	
  5.90;	
  N,	
  3.89	
  %.	
  	
  

MP:	
  138–139	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

Methyl	
   5-­‐acetoxy-­‐9,12-­‐dihydro-­‐8H-­‐azepino[1,2-­‐a]benzo[g]indole-­‐7-­‐

carboxylate	
  (32):	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   28	
   (189	
   mg,	
   0.5	
   mmol),	
  

yield:	
  134	
  mg	
  (77	
  %)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  32:	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  2.53	
   (s,	
  5H),	
  3.77	
   (q,	
   J	
  =	
  

5.6	
  Hz,	
  2H),	
  3.99	
  (s,	
  3H),	
  5.31	
  (d,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  2H),	
  5.89	
  

(d,	
   J	
   =	
   11.3	
   Hz,	
   1H),	
   6.01	
   (s,	
   1H),	
   7.47–7.61	
   (m,	
   2H),	
  

7.97	
  (d,	
  J	
  =	
  8.1	
  Hz,	
  1H),	
  8.10	
  (s,	
  1H),	
  8.33	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63MHz):	
  δ	
   (one	
  aromatic	
   carbon	
   is	
  merged	
  with	
  others)	
  

21.5,	
  23.0,	
  28.8,	
  44.3,	
  51.4,	
  105.2,	
  113.9,	
  121.0,	
  122.5,	
  122.8,	
  123.1,	
  124.5,	
  

125.0,	
  126.4,	
  128.2,	
  134.8,	
  142.3,	
  150.0,	
  166.6,	
  170.7.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3430,	
   3028,	
   2944,	
   1753,	
   1693,	
   1622,	
   1543,	
   1430,	
   1396,	
   1365,	
  

1205,	
  1111,	
  1059	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
  Calcd	
   for	
   C21H19NO4	
   (M	
   =	
   349.13):	
   C,	
   72.19;	
   H,	
  

5.48;	
  N,	
  4.01.	
  Found:	
  C,	
  71.84;	
  H,	
  5.55;	
  N,	
  4.01	
  %.	
  	
  

MP:	
  167–168	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

N

O

O

O

Me

O

Me

32



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
174	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Ethyl	
  5-­‐(benzoyloxy)-­‐9,12-­‐dihydro-­‐8H-­‐azepino[1,2-­‐a]benzo[g]indole-­‐	
  

7-­‐carboxylate	
  (33):	
  	
  

Prepared	
  from	
  compound	
  29	
  (227,	
  0.5	
  mmol),	
  yield:	
  

164	
  mg	
  (77%)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  33:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.46	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  3H),	
  

2.58	
  (m,	
  2H),	
  3.81	
  (t,	
  J	
  =	
  6.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.44	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  

Hz,	
   2H),	
   5.36	
   (m,	
   2H),	
   5.88–5.94	
   (m,	
   1H),	
   6.02–6.09	
  

(m,	
  1H),	
  7.43–7.76	
  (m,	
  5H),	
  8.02	
  (d,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  1H),	
  8.22	
  (s,	
  1H),	
  8.36–8.42	
  

(m,	
  3H).	
  	
  

13CNMR	
  (CDCl3,	
  63MHz):	
  δ	
  (four	
  aromatic	
  carbons	
  are	
  merged	
  with	
  others)	
  

15.0,	
  23.0,	
  28.8,	
  44.3,	
  60.1,	
  105.5,	
  114.0,	
  121.0,	
  122.6,	
  122.9,	
  123.3,	
  124.5,	
  

125.2,	
  126.4,	
  128.2,	
  129.1,	
  130.0,	
  130.8,	
  134.0,	
  134.9,	
  142.5,	
  149.9,	
  166.2.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   2978,	
   2926,	
   1737,	
   1694,	
   1623,	
   1540,	
   1450,	
   1402,	
   1301,	
   1247,	
  

1179,	
  1111,	
  1088	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C27H23NO4	
   (M	
   =	
   425.16):	
   C,	
   76.22;	
   H,	
  

5.45;	
  N,	
  3.29.	
  Found:	
  C,	
  75.97;	
  H,	
  5.48;	
  N,	
  3.30	
  %.	
  	
  

MP:	
  168–169	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Methyl	
   5-­‐(benzoyloxy)-­‐9,12-­‐dihydro-­‐8H-­‐azepino[1,2-­‐a]benzo-­‐[g]indole-­‐7-­‐

carboxylate	
  (34):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   30	
   (220	
   mg,	
   0.5	
   mmol),	
  

yield:	
  156	
  mg	
  (76	
  %)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  34:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   2.58–2.60	
   (m,	
  2H),	
   3.82	
  

(t,	
  J	
  =	
  6.0	
  Hz,	
  2H),	
  3.96	
  (s,	
  3H),	
  5.36	
  (d,	
  J	
  =	
  5.0	
  Hz,	
  2H),	
  

5.88–5.96	
   (m,	
   1H),	
   6.03–6.11	
   (m,	
   1H),	
   7.43–7.76	
   (m,	
  

N

O

O

O

O

Me

33

N

O

O

O

O

Me

34



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   175	
  	
  

	
  

5H),	
  8.01	
  (d,	
  J	
  =	
  8.4	
  Hz,	
  1H),	
  8.19	
  (s,	
  1H),	
  8.37–8.42	
  (m,	
  3H).	
  	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz):	
   δ	
   23.0,	
   28.8,	
   44.3,	
   51.3,	
   105.3,	
   114.1,	
   121.0,	
  

122.5,	
  122.9,	
  123.2,	
  123.3,	
  124.5,	
  125.3,	
  126.5,	
  128.2,	
  129.1,	
  130.0,	
  130.8,	
  

134.0,	
  134.9,	
  142.6,	
  150.1,	
  166.3,	
  166.6.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   2926,	
   1734,	
   1698,	
   1623,	
   1601,	
   1542,	
   1450,	
   1396,	
   1248,	
   1190,	
  

1114,	
  1087,	
  1068,	
  1020	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   anlysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C26H21NO4	
   (M	
   =	
   413.16):	
   C,	
   75.90;	
   H,	
  

5.14;	
  N,	
  3.40.	
  Found:	
  C,	
  75.64;	
  H,	
  5.38;	
  N,	
  3.35	
  %.	
  	
  

MP:	
  199–200	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
176	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.2.7:	
  General	
  procedure	
  for	
  the	
  introduction	
  of	
  propargyl	
  substituents	
  

on	
  the	
  C-­‐2	
  methyl	
  group	
  of	
  4:	
  Synthesis	
  of	
  compounds	
  35-­‐36:	
  

	
  

	
  

	
  

A	
  solution	
  of	
  compounds	
  4	
  or	
  6	
  (1	
  mmol)	
  in	
  dry	
  THF	
  (4	
  mL)	
  was	
  added	
  to	
  

LDA	
   (3	
   mmol),	
   prepared	
   from	
   BuLi	
   (3.3	
   mmol)	
   and	
   diisopropylamine	
   (3	
  

mmol)	
   in	
   dry	
   THF	
   (4	
  mL),	
   slowly	
   at	
   -­‐20	
   ◦C	
   and	
   the	
   reaction	
  mixture	
  was	
  

stirred	
  for	
  30	
  min	
  at	
  the	
  same	
  temperature.	
  Propargyl	
  bromide	
  (2.2	
  mmol)	
  

was	
   then	
   added	
   and	
   stirring	
  was	
   continued	
   for	
   further	
   2	
   h.	
   The	
   reaction	
  

was	
   quenched	
   by	
   adding	
   saturated	
   NH4Cl	
   solution	
   and	
   extracted	
   with	
  

dichloromethane	
   (2	
   ¥	
   10	
  mL).	
   The	
   organic	
   layer	
  was	
  washed	
  with	
   brine,	
  

dried	
  over	
  anhydrous	
  Na2SO4	
  and	
  the	
  solvent	
  was	
  evaporated.	
  The	
  crude	
  

mixture	
   was	
   purified	
   by	
   silica	
   column	
   chromatography	
   eluting	
   with	
  

petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  mixture	
  (80	
  :	
  20,	
  v/v)	
  

	
   	
   	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   1-­‐allyl-­‐2-­‐(but-­‐3-­‐ynyl)-­‐5-­‐hydroxy-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(35):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   4	
   (311	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

propargyl	
   bromide	
   (259	
   mg,	
   2.2	
   mmol),	
   yield:	
   262	
  

mg	
  (75	
  %)	
  as	
  an	
  off-­‐white	
  solid.	
  	
  

	
  Data	
  of	
  35:	
  

N

OH

Me
R1

O

H2C

!"#$%&$'()
*+,-.+/01$2+,345'

6789$:$;

N

OH

R1

O

H2C

35-36
CH4, 6

N

OH

O

O

H2C
CH

35

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   177	
  	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.50	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.03	
  (q,	
  J	
  =	
  2.6	
  Hz,	
  1H),	
  

2.67	
  (t,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  2H),	
  3.43	
  (t,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  2H),	
  4.50	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.85	
  

(d,	
  J	
  =	
  17.8	
  Hz,	
  1H),	
  5.32	
  (s,	
  3H),	
  6.22–6.34	
  (m,	
  1H),	
  7.47–7.61	
  (m,	
  2H),	
  7.99	
  

(s,	
  1H),	
  8.21	
  (d,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  1H),	
  8.43	
  (d,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.9,	
  19.5,	
  25.3,	
  48.5,	
  60.5,	
  69.9,	
  83.6,	
  102.6,	
  

105.4,	
  117.9,	
  120.9,	
  122.8,	
  123.6,	
  123.8,	
  123.9,	
  124.9,	
  125.3,	
  126.7,	
  133.0,	
  

144.9,	
  148.3,	
  166.5.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3302,	
   2982,	
   1646,	
   1624,	
   1600,	
   1518,	
   1450,	
   1334,	
   1244,	
   1128,	
  

1074	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H21NO3	
   (M	
   =	
   349.17):	
   C,	
   76.06;	
   H,	
  

6.09;	
  N,	
  4.03.	
  Found:	
  C,	
  75.86;	
  H,	
  5.85;	
  N,	
  4.05	
  %.	
  	
  

MP:	
  201–202	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Methyl	
  1-­‐allyl-­‐2-­‐(but-­‐3-­‐ynyl)-­‐5-­‐hydroxy-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(36):	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   6	
   (297	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

propargyl	
  bromide	
  (259	
  mg,	
  2.2	
  mmol),	
  yield:	
  248	
  mg	
  

(74	
  %)	
  as	
  a	
  pale	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  36:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  2.02	
  (s,	
  1H),	
  2.66(t,	
  J	
  =	
  7.1	
  

Hz,	
  2H),	
  3.43	
  (t,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  2H),	
  4.02	
  (s,	
  3H),	
  4.88	
  (d,	
  J	
  =	
  

17.2	
   Hz,	
   1H),	
   5.16–5.33	
   (m,	
   3H),	
   6.23–6.34	
   (m,	
   1H),	
   7.47–	
   7.60	
   (m,	
   2H),	
  

7.90	
  (s,	
  1H),	
  8.21	
  (d,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  1H),	
  8.42	
  (d,	
  J	
  =	
  8.1	
  Hz,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63MHz):	
  δ	
  19.3,	
  25.0,	
  48.6,	
  51.5,	
  69.9,	
  83.6,	
  102.8,	
  105.4,	
  

117.9,	
  121.0,	
  122.8,	
  123.6,	
  123.7,	
  123.9,	
  124.6,	
  125.4,	
  126.8,	
  132.9,	
  145.3,	
  

148.0,	
  166.7.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3299,	
   2984,	
   1648,	
   1624,	
   1600,	
   1522,	
   1449,	
   1407,	
   1335,	
   1244,	
  

N

OH

O

O

H2C
CH

Me

36



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
178	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

1124,	
  1072	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C21H19NO3	
   (M	
   =	
   335.15):	
   C,	
   75.66;	
   H,	
  

5.74;	
  N,	
  4.20.	
  Found:	
  C,	
  75.34;	
  H,	
  5.92;	
  N,	
  4.21	
  %.	
  	
  

MP:	
  160–161	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   179	
  	
  

	
  

7.2.8:	
  General	
  procedure	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  compounds	
  37	
  and	
  38.	
  

	
  

	
  

	
  

To	
  a	
  stirred	
  suspension	
  of	
  compound	
  35	
  or	
  36	
   (1	
  mmol)	
  and	
  BiOCl	
   (5–10	
  

mol%)	
  in	
  dichloromethane	
  (3	
  mL)	
  under	
  argon	
  was	
  added	
  acetyl	
  (2	
  mmol)	
  

at	
  room	
  temperature.	
  The	
  reaction	
  was	
  completed	
  in	
  20	
  min	
  as	
  indicated	
  

by	
   tlc.	
   The	
   mixture	
   was	
   diluted	
   with	
   dichloromethane	
   (10	
   mL),	
   washed	
  

with	
   saturated	
  NaHCO3	
   solution,	
  water	
   and	
   brine.	
   The	
   organic	
   layer	
  was	
  

dried	
  over	
  anhydrous	
  Na2SO4	
  and	
  the	
  solvent	
  was	
  evaporated.	
  Purification	
  

of	
   the	
   crude	
   mixture	
   by	
   Al2O3	
   (neutral,	
   activity	
   grade	
   II-­‐III)	
   column	
  

chromatography	
  eluting	
  with	
  petroleum	
  ether–ethyl	
   acetate	
  mixture	
   (85:	
  

15,	
  v/v)	
  gave	
  compounds	
  37-­‐38.	
  
	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   5-­‐acetoxy-­‐1-­‐allyl-­‐2-­‐(but-­‐3-­‐ynyl)-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(37):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   35	
   (349,	
   1	
   mmol),	
   acetyl	
  

chloride	
  (154,	
  2	
  mmol),	
  yield:	
  363	
  mg	
  (93	
  %)	
  as	
  a	
  pale	
  

brown	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  37:	
  
1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
   δ	
   1.52	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
   Hz,	
   3H),	
  

2.03	
  (d,	
  J	
  =	
  2.5	
  Hz,	
  1H),	
  2.55	
  (s,	
  3H),	
  2.70	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  	
  

2H),	
  3.45	
  (t,	
  J	
  =	
  6.9	
  Hz,	
  2H),	
  4.49	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.90	
  (d,	
  J	
  =	
  16.7	
  Hz,	
  1H),	
  

N

O

R1

O

H2C

37-38
CH

N

OH

R1

O

H2C
CH

Me

O

!"#$%&'()*&+,%-.
/0$%&'1&23).
4$56&1(&+"7

35, 36

N

O

O

O

H2C
CH

Me

O

Me

37



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
180	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

5.33	
  (s,	
  3H),	
  6.24–6.36	
  (m,	
  1H),	
  7.49–7.59	
  (m,	
  2H),	
  7.98	
  (d,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  1H),	
  

8.18	
  (s,	
  1H),	
  8.27	
  (d,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  13.5,	
  17.9,	
  20.0,	
  23.5,	
  47.1,	
  58.8,	
  68.6,	
  82.0,	
  

105.2,	
  112.2,	
  116.6,	
  120.2,	
  121.2,	
  121.5,	
  122.1,	
  123.2,	
  123.7,	
  125.3,	
  126.8,	
  

131.3,	
  141.3,	
  144.7,	
  164.2,	
  169.1.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2984,	
  1760,	
  1694,	
  1625,	
  1527,	
  1418,	
  1366,	
  1208,	
  1112	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
  C24H23NO4	
   (M	
   =	
   391.18):	
   C,	
   74.02;	
   H,	
  

5.95;	
  N,	
  3.60.	
  Found:	
  C,	
  73.85;	
  H,	
  5.88;	
  N,	
  3.47	
  %.	
  
	
   	
   	
   	
  

Methyl	
   5-­‐acetoxy-­‐1-­‐allyl-­‐2-­‐(but-­‐3-­‐ynyl)-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐carboxylate	
  

(38):	
  	
  

Prepared	
  from	
  compound	
  36	
  (335	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  acetyl	
  

chloride	
  (144	
  mg,	
  2	
  mmol),	
  yield:	
  341	
  mg	
  (91	
  %)	
  as	
  an	
  

off-­‐white	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  38:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   2.01	
   (t,	
   J	
   =	
  2.6	
  Hz,	
   1H),	
  

2.52	
  (s,	
  3H),	
  2.68	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  2H),	
  3.45	
  (t,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  

2H),	
  4.00	
  (s,	
  3H),	
  4.90	
  (d,	
  J	
  =	
  17	
  Hz,	
  1H),	
  5.32–5.35	
  (m,	
  3H),	
  6.22–6.36	
  (m,	
  

1H),	
  7.48–7.61	
  (m,	
  2H),	
  7.97	
  (d,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  1H),	
  8.13	
  (s,	
  1H),	
  8.27	
  (d,	
  J	
  =	
  8.1	
  

Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  19.2,	
  21.5,	
  24.8,	
  48.6,	
  51.5,	
  70.1,	
  83.5,	
  106.5,	
  

113.7,	
  118.1,	
  121.7,	
  122.7,	
  122.9,	
  123.4,	
  124.7,	
  125.2,	
  126.8,	
  128.3,	
  132.8,	
  

142.8,	
  146.5,	
  166.2,	
  170.6.	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   3294,	
   2950,	
   1760,	
   1698,	
   1624,	
   1528,	
   1435,	
   1397,	
   1365,	
   1268,	
  

1207,	
  1150,	
  1115,	
  1058	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C23H21NO4	
   (M	
   =	
   375.15):	
   C,	
   73.58;	
   H,	
  

5.64;	
  N,	
  3.73.	
  Found:	
  C,	
  73.24;	
  H,	
  5.65;	
  N,	
  3.98	
  %.	
  	
  

MP:	
  95–96	
  °C.	
  

N

O

O

O

H2C
CH

Me

O

Me

38



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   181	
  	
  

	
  

7.3:	
  Variations	
  of	
  the	
  Nenitzescu	
  multicomponent	
  reaction.	
  

7.3.1:	
  General	
  procedure	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  indolequinones	
  39	
  and	
  the	
  

bromoquinone	
  intermediates	
  40.	
  

	
  

	
  

To	
   a	
   stirred	
   mixture	
   of	
   the	
   suitable	
   primary	
   amine	
   (1	
   mmol)	
   and	
   1,3-­‐

dicarbonyl	
  compound	
  (1	
  mmol)	
  in	
  ethanol	
  (3	
  mL)	
  was	
  added	
  CAN	
  (5	
  mol%)	
  

and	
  stirring	
  was	
  continued	
  for	
  30	
  min	
  at	
  room	
  temperature.	
  2-­‐Bromo-­‐1,4-­‐

naphthoquinone	
  (1	
  mmol)	
  was	
  then	
  added	
  and	
  the	
  mixture	
  was	
  stirred	
  for	
  

30	
  min	
   to	
   further	
   time	
   to	
   a	
   room	
   temperature.	
   After	
   completion	
   of	
   the	
  

reaction,	
  as	
   indicated	
  by	
  TLC,	
  dichloromethane	
  (20	
  mL)	
  was	
  added	
  to	
  the	
  

mixture	
   and	
   the	
   resulting	
   solution	
  was	
  washed	
  with	
  water	
   (5	
  mL),	
   dried	
  

over	
   anhydrous	
   Na2SO4	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   evaporated	
   under	
   reduced	
  

pressure.	
   The	
   crude	
   reaction	
   mixture	
   was	
   purified	
   by	
   silica	
   column	
  

chromatography	
  using	
  petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  mixture	
  as	
  eluent,	
  to	
  

give	
  compounds	
  39	
  and	
  40.	
  
	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
  1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,9-­‐dioxo-­‐4,9-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[f	
  ]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (39):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  butyl	
  amine	
  (73	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  2-­‐bromo-­‐

1,4-­‐naphthoquinone	
   (235	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   yield:	
   183	
  

mg	
  (54	
  %)	
  as	
  a	
  dark	
  brown	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  39:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.01	
   (t,	
   J	
   =	
  4.2	
  Hz,	
   3H),	
   1.39–1.54	
   (m,	
   5H),	
  

R1 NH2

O O

R3

+
H3C

!"#$%&$'()*+
,-./0$123450$67

O

O

O

O
N
R1

CH2

R3
O O

O
HN CH3

O

R3

R1

Br
Br

39 40

O

O
N

CH3

O
O

39

CH3

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
182	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

1.70–1.82	
   (m,	
   2H),	
   2.51	
   (s,	
   3H),	
   4.41–4.50	
   (m,	
   4H),	
   7.65–7.72	
   (m,	
   2H),	
  

8.11–8.22	
  (m,	
  2H).	
  	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz):	
   (two	
   carbon	
   are	
  merged	
  with	
   others)	
   δ	
   11.2,	
  

14.1,	
  14.6,	
  20.4,	
  32.9,	
  46.2,	
  61.6,	
  114.5,	
  126.2,	
  126.6,	
  127.1,	
  130.4,	
  133.3,	
  

133.6,	
  134.2,	
  165.2,	
  176.4,	
  179.9.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2960,	
  2931,	
  2865,	
  1706,	
  1652,	
  1273	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd.	
   for	
   C20H21NO4	
   (M	
  =	
   339.15):	
   C,	
   70.78;	
  H,	
  

6.24;	
  N,	
  4.13.	
  Found:	
  C,	
  70.53;	
  H,	
  5.98;	
  N,	
  3.81	
  %.	
  
	
   	
   	
   	
  

(E)-­‐Ethyl	
   2-­‐(3-­‐bromo-­‐1,4-­‐dioxo-­‐1,4-­‐dihydronaphthalen-­‐2-­‐yl)-­‐3	
   (butyl	
  	
  	
  	
  	
  

amino)but-­‐2-­‐enoate	
  (40):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  butylamine	
  (73	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  2-­‐bromo-­‐1,4-­‐

naphthoquinone	
   (235	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   yield	
   (%):	
   50	
  

mg	
  (18	
  %)	
  as	
  a	
  pale	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  40:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.99	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  3H),	
  1.10	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

1.40–1.55	
  (m,	
  2H),	
  1.61–1,72	
  (m,	
  2H),	
  1.87	
  (s,	
  3H),	
  3.32	
  (q,	
  J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  2H),	
  

4.07	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  7.73–7.81	
  (m,	
  2H),	
  8.13–8.23	
  (m,	
  2H),	
  9.67	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.2,	
  14.8,	
  17.4,	
  20.5,	
  32.4,	
  43.7,	
  59.6,	
  90.9,	
  

124.6,	
  127.7,	
  127.8,	
  131.9,	
  132.5,	
  134.0,	
  134.4,	
  150.1,	
  161.6,	
  168.1,	
  179.1,	
  

182.8.	
  	
  

IR	
  (KBr):	
  2962,	
  2929,	
  1682,	
  1599,	
  1464,	
  1382,	
  1278,	
  1242,	
  1160	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd.	
  for	
  C20H22BrNO4	
  (M	
  =	
  419.07):	
  C,	
  57.15;	
  H,	
  

5.28;	
  N,	
  3.33.	
  Found:	
  C,	
  57.07;	
  H,	
  5.20;	
  N,	
  3.52	
  %.	
  	
  

MP:	
  98–99	
  °C.	
  
	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

O

O
HN CH3

O

O

Br

CH3

CH3
40



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   183	
  	
  

	
  

7.3.2:	
  General	
  procedure	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  indolequinones	
  39,	
  41-­‐44.	
  	
  

	
  

	
  

Compd R1 R2 

39 n-­‐Bu OEt 
41 n-­‐Bu Me 
42 CH2-­‐Ph Me 
43 CH2-­‐CH=CH2 Me 
44 CH2-­‐C≡CH Me 

	
  

To	
   a	
   stirred	
   mixture	
   of	
   primary	
   amines	
   (1	
   mmol)	
   and	
   1,3-­‐dicarbonyl	
  

compounds	
   (1	
   mmol)	
   in	
   ethanol	
   (3	
   mL)	
   was	
   added	
   CAN	
   (5	
   mol%)	
   and	
  

stirred	
   was	
   continued	
   for	
   30	
   min	
   at	
   room	
   temperature.	
   2-­‐bromo-­‐1,4-­‐

naphthoquinone	
   (1	
  mmol)	
  was	
   then	
  added	
  and	
   the	
  mixture	
  was	
   refluxed	
  

for	
  30	
  min	
  to	
   further	
  time.	
  After	
  completion	
  of	
   the	
  reaction,	
  as	
   indicated	
  

by	
   TLC,	
   dichloromethane	
   (20	
   mL)	
   was	
   added	
   to	
   the	
   mixture	
   and	
   the	
  

resulting	
   solution	
   was	
   washed	
   with	
   water	
   (5	
   mL),	
   dried	
   over	
   anhydrous	
  

Na2SO4	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   evaporated	
   under	
   reduced	
   pressure.	
   The	
  

crude	
  reaction	
  mixture	
  was	
  purified	
  by	
  silica	
  column	
  chromatography	
  using	
  

a	
   petroleum	
   ether-­‐ethyl	
   acetate	
  mixture	
   as	
   eluent,	
   to	
   give	
   the	
   expected	
  

compounds.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

R1 NH2

O O

R3

+
H3C

!"#$%&$'()*+
,-./0$123)450$67

O

O

O

O
N
R1

CH3

R3O
Br

39, 41-44



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
184	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

3-­‐Acetyl-­‐1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[f	
  ]indole-­‐4,9-­‐dione	
  (41):	
  

Prepared	
   from	
   acetyl	
   acetone	
   (100	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

butyl	
   amine	
   (73	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   2-­‐bromo-­‐1,4-­‐

naphthoquinone	
   (235	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   yield:	
   207	
   mg	
  

(67	
  %),	
  as	
  a	
  pale	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  41:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.86	
  (t,	
  J	
  =7.3Hz,	
  3H),	
  1.25–1.40	
  (m,	
  2H),	
  1.55–

1.67	
  (m,	
  2H),	
  2.29	
  (s,	
  3H),	
  2.58	
  (s,	
  3H),	
  4.32	
  (t,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  2H),	
  7.55	
  (dd,	
  J	
  =	
  

3.3,	
  5.7	
  Hz,	
  2H),	
  7.98	
  (dd,	
  J	
  =	
  3.2,	
  5.8	
  Hz,	
  2H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63MHz):	
  δ	
  11.2,	
  14.2,	
  20.5,	
  30.1,	
  32.1,	
  32.8,	
  46.1,	
  123.2,	
  

125.6,	
  126.7,	
  127.0,	
  129.9,	
  133.6,	
  133.7,	
  133.9,	
  141.6,	
  176.4,	
  181.1,	
  199.8;	
  	
  

IR	
   (KBr):	
   2960.8,	
   2930,	
   2870,	
   1652,	
   1592,	
   1495,	
   1469,	
   1433,	
   1354,	
   1269,	
  

1210,	
  1096,	
  1000	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C19H19NO3	
   (M	
   =	
   309.14):	
   C,	
   73.77;	
   H,	
  

6.19;	
  N,	
  4.53.	
  Found:	
  C,	
  73.57;	
  H,	
  6.32;	
  N,	
  4.15	
  %.	
  	
  

MP:	
  115–116	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

3-­‐Acetyl-­‐1-­‐benzyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[f	
  ]indole-­‐4,9-­‐dione	
  (42):	
  

Prepared	
   from	
   acetyl	
   acetone	
   (100	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

benzyl	
   amine	
   (107	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   2-­‐bromo-­‐1,4-­‐

naphthoquinone	
  (235	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  174	
  mg	
  (51	
  

%),	
  as	
  a	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  42:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  2.39	
  (s,	
  3H),	
  2.76	
  (s,	
  3H),	
  5.86	
  (s,	
  3H),	
  7.11	
  (d,	
  J	
  

=	
  8.0	
  Hz,	
  2H),	
  7.29–7.38	
  (m,	
  3H),	
  7.70–7.74	
  (m,	
  2H),	
  8.12–8.20	
  (m,	
  2H);	
  13C	
  

NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  11.3,	
  32.1,	
  49.2,	
  123.5,	
  125.7,	
  126.6,	
  126.8,	
  127.1,	
  

128.2,	
  129.4,	
  130.2,	
  133.6,	
  133.7,	
  133.8,	
  133.9,	
  135.9,	
  142.4,	
  176.6,	
  181.1,	
  

O

O
N

CH3

O

CH3

CH3

41

O

O
N

CH3

O
CH3

42



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   185	
  	
  

	
  

199.6.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  1651,	
  1591,	
  1496,	
  1269	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd.	
   for	
   C22H17NO3	
   (M	
  =	
   343.12):	
   C,	
   76.95;	
  H,	
  

4.99;	
  N,	
  4.08.	
  Found:	
  C,	
  76.72;	
  H,	
  4.82;	
  N,	
  4.01	
  %.	
  	
  

MP:	
  163–164	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

3-­‐Acetyl-­‐1-­‐allyl-­‐2-­‐methyl-­‐1H-­‐benzo[f	
  ]indole-­‐4,9-­‐dione	
  (43):	
  

Prepared	
   from	
   acetyl	
   acetone	
   (100	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   allyl	
  

amine	
   (57	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   2-­‐bromo-­‐1,4-­‐naphthoquinone	
  

(235	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  128	
  mg	
  (44),	
  	
  as	
  a	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  43:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  2.42	
  (s,	
  3H),	
  2.74	
  (s,	
  3H),	
  4.97	
  (d,	
  J	
  =	
  17.1	
  Hz,	
  

1H),	
  5.21	
  (t,	
  J	
  =	
  12.3	
  Hz,	
  3H),	
  5.94–6.09	
  (m,	
  1H),	
  7.69	
  (m,	
  2H),	
  8.10–8.16	
  (m,	
  

2H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz):	
  δ	
   10.9,	
   32.1,	
   48.0,	
   117.6,	
   123.2,	
   125.5,	
   126.7,	
  

127.0,	
  129.9,	
  132.2,	
  133.5,	
  133.6,	
  133.7,	
  133.9,	
  142.1,	
  176.4,	
  181.0,	
  199.6.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  1652,	
  1591,	
  1496,	
  1430,	
  1270,	
  1210	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd.	
   for	
   C18H15NO3	
   (M	
  =	
   293.11):	
   C,	
   73.71;	
  H,	
  

5.15;	
  N,	
  4.78.	
  Found:	
  C,	
  73.45;	
  H,	
  5.06;	
  N,	
  4.68	
  %.	
  	
  

MP:	
  117–118	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

3-­‐Acetyl-­‐2-­‐methyl-­‐1-­‐(prop-­‐2-­‐ynyl)-­‐1H-­‐benzo[f	
  ]indole-­‐4,9-­‐dione	
  (44):	
  	
  

Prepared	
   from	
   acetyl	
   acetone	
   (100	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

propargyl	
   amine	
   (55	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   2-­‐bromo-­‐1,4-­‐

naphthoquinone	
  (235	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  122	
  mg	
  (42	
  

%),	
  as	
  a	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  44:	
  

O

O
N

CH3

O
CH3

CH2
43

O

O
N

CH3

O
CH3

CH
44



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
186	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

	
  1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  2.40	
  (t,	
  J	
  =	
  2.3	
  Hz,	
  1H),	
  2.55	
  (s,	
  3H),	
  2.75	
  (s,	
  

3H),	
  5.44	
  (d,	
  J	
  =	
  2.3	
  Hz,	
  2H),	
  7.71–7.77	
  (m,	
  2H),	
  8.15–8.20	
  (m,	
  2H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz):	
  δ	
   (one	
  quaternary	
   carbon	
  merged)	
   10.6,	
   31.6,	
  

34.8,	
   73.5,	
   121.1,	
   122.8,	
   125.1,	
   126.2,	
   126.6,	
   128.8,	
   132.8,	
   133.2,	
   133.4,	
  

141.6,	
  176.1,	
  180.4,	
  198.8.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  1668,	
  1653,	
  1592,	
  1494,	
  1267,	
  1210,	
  1104	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd.	
   for	
   C18H13NO3	
   (M	
  =	
   291.09):	
   C,	
   74.22,	
  H,	
  

4.50,	
  N,	
  4.81;	
  Found:	
  C,	
  73.92,	
  H,	
  4.39,	
  N,	
  4.78	
  %.	
  	
  

MP:	
  194–195	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   187	
  	
  

	
  

7.3.3:	
  General	
  procedure	
  for	
  the	
  synthesis	
  of	
  quinones	
  1	
  and	
  45-­‐51.	
  	
  

	
  

Compd R1 R2 R3 Time,	
  
h 

IV/III	
  
ratioa 

Yield	
  of	
  
IV	
  (%)b 

1 n-­‐Bu Me Et 1.5 85:15 65 

45 n-­‐Bu Me tBu 1 80:20 68 

46 CH2-­‐CH=CH2 Me Et 1 75:25 62 

47 n-­‐Bu Me Me 1.51 75:25 60 

48 n-­‐Bu Me CH2-­‐CH=CH2 1.5 78:22 65 

49 n-­‐Pr Me Et 1 70:30 58 

50 CH2-­‐Ph Me Et 1.5 65:35 62 

51 n-­‐Bu n-­‐Pr Et 1 65:35 60 

	
  

A	
  solution	
  of	
  the	
  suitable	
  β-­‐ketoester	
  (1	
  mmol),	
  the	
  suitable	
  primary	
  amine	
  

(1	
  mmol)	
  and	
  CAN	
   (5	
  mol	
  %)	
   in	
  acetonitrile	
   (0.5	
  mL)	
  was	
  stirred	
  at	
   room	
  

temperature	
   for	
   30	
   min.	
   A	
   solution	
   of	
   1,4-­‐naphthoquinone	
   (158	
   mg,	
   1	
  

mmol)	
  in	
  EtOH	
  (110	
  mL)	
  was	
  added,	
  and	
  stirring	
  at	
  room	
  temperature	
  was	
  

continued	
   for	
   30	
  min.	
   Thereafter,	
   the	
   reaction	
  mixture	
  was	
   diluted	
  with	
  

water	
   (3	
  mL)	
  and	
  extracted	
  with	
  dichloromethane.	
  The	
  combined	
  organic	
  

phases	
   were	
   evaporated	
   to	
   dryness,	
   and	
   then	
   flash	
   column	
  

chromatography	
   eluting	
   with	
   petroleum	
   ether/ethyl	
   acetate	
   purified	
   the	
  

crude	
  product.	
  Characterization	
  data	
   for	
   the	
  major	
  products	
  1,	
  45-­‐51	
   are	
  

given	
  below.	
  

O

O

R2

O

OR3

O

R1
NH2

!"#$%&$'()*+
!,-!#./01,2$30

O

O R2HN

OR3

O

R1

N

OH

R2

O

OR3
R1

IV III



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
188	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(E)-­‐tert-­‐Butyl	
   3-­‐(butylamino)-­‐2-­‐(1,4-­‐dioxo-­‐1,4-­‐dihydronaphth-­‐2-­‐yl)but-­‐2-­‐

enoate	
  (45):	
  	
  

Prepared	
   from	
   tert-­‐butyl	
   acetoacetate	
   (158	
  mg,	
   1	
  

mmol),	
   butyl	
   amine	
   (73,	
   1	
   mmol),	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
   (158	
  mg,	
  1	
  mmol),	
   yield:	
   250	
  mg	
  

(65	
  %)	
  as	
  a	
  dark	
  red	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  45:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.99	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.35	
  (s,	
  9H),	
  1.48-­‐1.52	
  

(m,	
  2H),	
  1.60-­‐1.69	
  (m,	
  2H),	
  1.99	
  (s,	
  3H),	
  3.29	
  (q,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  2H),	
  6.68	
  (s,	
  1H),	
  

7.72-­‐7.76	
  (m,	
  2H),	
  8.08-­‐8.14	
  (m,	
  2H),	
  9.73	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63MHz):	
  δ	
   14.2,	
   17.4,	
   20.5,	
   28.6,	
   32.5,	
   43.8,	
   79.8,	
   91.6,	
  

126.1,	
  127.0,	
  132.7,	
  133.5,	
  133.6,	
  133.7,	
  136.2,	
  150.3,	
  161.4,	
  169.0,	
  186.0.	
  

186.3.	
  

IR	
   (NaCl):	
   2973,	
   2932,	
   1691,	
   1665,	
   1596,	
   1547,	
   1529,	
   1501,	
   1460,	
   1390,	
  

1066	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H27NO4	
   (M	
   =	
   369.19):	
   C,	
   71.52,	
   H,	
  

7.37,	
  N,	
  3.79;	
  found:	
  C,	
  71.27,	
  H,	
  7.09,	
  N,	
  3.53	
  %	
  

	
   	
   	
   	
  

(E)-­‐Ethyl	
  3-­‐(allylamino)-­‐2-­‐(1,4-­‐dioxo-­‐1,4-­‐dihydronaphth-­‐2-­‐yl)but-­‐2-­‐enoate	
  

(46):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethylacetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   allyl	
   amine	
   (57	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   1,4-­‐

naphthoquionone	
  (158	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  201	
  mg	
  

(62	
  %)	
  as	
  a	
  dark	
  red	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  46:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.12	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

1.96	
  (s,	
  3H),	
  3.93-­‐3.98	
  (m,	
  2H),	
  4.08	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  5.23-­‐5.36	
  (m,	
  2H),	
  

O

O CH3HN

O

O

CH3

CH3

CH3
CH3

45

O

O CH3HN

O

O

CH3

CH246



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   189	
  	
  

	
  

5.86-­‐5.99	
  (m,	
  1H),	
  6.77	
  (s,	
  1H),	
  7.74-­‐7.77	
  (m,	
  2H),	
  8.10-­‐8.14	
  (m,	
  2H),	
  9.86	
  

(s,	
  1H).	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz):	
   δ	
   14.6,	
   17.2,	
   46.1,	
   59.7,	
   90.5,	
   117.1,	
   126.2,	
  

127.2,	
  132.8,	
  133.2,	
  133.7,	
  133.9,	
  134.2,	
  137.8,	
  149.2,	
  161.9,	
  169.1,	
  185.7,	
  

186.0.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2981,	
  1649,	
  1593,	
  1300,	
  1252,	
  1220	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C19H19NO4	
   (M	
   =	
   325.13):	
   C,	
   70.14,	
   H,	
  

5.89,	
  N,	
  4.31;	
  found:	
  C,	
  69.85,	
  H,	
  6.04,	
  N,	
  3.88	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(E)-­‐Methyl	
   3-­‐(butylamino)-­‐2-­‐(1,4-­‐dioxo-­‐1,4-­‐dihydro-­‐naphth-­‐2-­‐yl)but-­‐2-­‐

enoate	
  (47):	
  	
  

Prepared	
  from	
  acetylacetone	
  (100	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  butyl	
  

amine	
   (73	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   1,4-­‐naphthoquinone	
   (158	
  

mg,	
   1	
   mmol),	
   yield:	
   196	
   mg	
   (60	
   %)	
   as	
   a	
   dark	
   red	
  

viscous	
  liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  47:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.99	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  3H),	
  1.40-­‐1.55	
  (m,	
  2H),	
  .61-­‐

1.72	
  (m,	
  2H),	
  1.96	
  (s,	
  3H),	
  3.32	
  (q,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  2H),	
  3.58	
  (s,	
  3H),	
  6.78	
  (s,	
  1H),	
  

7.72-­‐7.79	
  (m,	
  2H),	
  8.10-­‐8.15	
  (m,	
  2H),	
  9.78	
  (s,	
  1H).	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.2,	
  17.5,	
  20.5,	
  32.3,	
  43.7,	
  51.1,	
  89.1,	
  126.2,	
  

127.3,	
  132.8,	
  133.1,	
  133.8,	
  133.9,	
  138.0,	
  149.0,	
  162.2,	
  169.6,	
  185.7,	
  186.0.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2954,	
   1650,	
   1592,	
   1439,	
   1323,	
   1299,	
   1259,	
   1220,	
   1143,	
   1069,	
  

1015	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C19H21NO4	
   (M	
   =	
   327.15):	
   C,	
   69.71,	
   H,	
  

6.47,	
  N,	
  4.28;	
  found:	
  C,	
  69.58,	
  H,	
  6.41,	
  N,	
  4.19	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

O

O CH3HN

O

CH3

O

47

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
190	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(E)-­‐Allyl	
   3-­‐(butylamino)-­‐2-­‐(1,4-­‐dioxo-­‐1,4-­‐dihydronaphth-­‐2-­‐yl)but-­‐2-­‐

enoate	
  (48):	
  	
  

Prepared	
   from	
  allyl	
   acetoacetate	
   (142,	
   1	
  mmol),	
  

butyl	
  amine	
  (73	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  1,4-­‐napthoquinone	
  

(158	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  229	
  mg	
  (65	
  %)	
  as	
  a	
  dark	
  

red	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  48:	
  

1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
   δ	
   0.99	
   (t,	
   J	
   =	
   7.2	
   Hz,	
   3H),	
   1.40-­‐1.54	
   (m,	
   2H),	
  

1.60-­‐1.71	
  (m,	
  2H),	
  1.97	
  (s,	
  3H),	
  3.32	
  (q,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  2H),	
  4.51-­‐4.54	
  (m,	
  2H),	
  

5.06-­‐5.18	
  (m,	
  2H),	
  5.74-­‐5.89	
  (m,	
  1H),	
  6.79	
  (s,	
  1H),	
  7.73-­‐7.77	
  (m,	
  2H),	
  8.10-­‐

8.14	
  (m,	
  2H),	
  9.77	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.2,	
  17.6,	
  20.5,	
  32.3,	
  43.8,	
  64.2,	
  89.2,	
  117.0,	
  

126.2,	
  127.3,	
  132.7,	
  133.2,	
  133.3,	
  133.8,	
  133.9,	
  137.9,	
  149.1,	
  162.4,	
  168.7,	
  

185.8,	
  186.0.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2926,	
   2339,	
   1650,	
   1592,	
   1455,	
   1324,	
   1298,	
   1252,	
   1142,	
   1055,	
  

1015,	
  992	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C21H23NO4	
   (M	
   =	
   353.16):	
   C,	
   71.37;	
   H,	
  

6.56;	
  N,	
  3.96;	
  found:	
  C,	
  71.06;	
  H,	
  6.31;	
  N,	
  3.87.	
  

	
   	
   	
   	
  

(E)-­‐Ethyl	
   2-­‐(1,4-­‐dioxo-­‐1,4-­‐dihydronaphth-­‐2-­‐yl)-­‐3-­‐propyl-­‐aminobut-­‐2-­‐

enoate	
  (49):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   propyl	
   amine	
   (59	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
   (158	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   yield:	
   189	
  mg	
  

(58	
  %)	
  as	
  a	
  dark	
  red	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  49:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.02-­‐1.15	
  (m,	
  6H),	
  1.63-­‐1.75	
  (m,	
  2H),	
  1.98	
  (s,	
  

O

O CH3HN

O

CH3

O

48

CH2

O

O CH3HN

O

CH3

O CH3

49



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   191	
  	
  

	
  

3H),	
  3.30	
  (q,	
  J	
  =	
  6.9	
  Hz,	
  2H),	
  4.06	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  6.76	
  (s,	
  1H),	
  7.73-­‐7.77	
  

(m,	
  2H),	
  8.09-­‐8.14	
  (m,	
  2H),	
  9.81	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  11.9,	
  14.7,	
  17.5,	
  23.6,	
  45.7,	
  59.6,	
  89.7,	
  126.2,	
  

127.2,	
  132.8,	
  133.3,	
  133.7,	
  133.8,	
  137.5,	
  149.4,	
  162.0,	
  169.2,	
  185.9,	
  186.0.	
  

IR	
   (NaCl):	
   2966,	
   2362,	
   1646,	
   1593,	
   1458,	
   1323,	
   1298,	
   1259,	
   1221,	
   1142,	
  

1064,	
  1018	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C19H21NO4	
   (M	
   =	
   327.15):	
   C,	
   69.71;	
   H,	
  

6.47;	
  N,	
  4.28;	
  found:	
  C,	
  69.92;	
  H,	
  6.29;	
  N,	
  4.07.	
  

	
   	
   	
   	
  

(E)-­‐Ethyl	
   3-­‐(benzylamino)-­‐2-­‐(1,4-­‐dioxo-­‐1,4-­‐dihydro-­‐naphth-­‐2-­‐yl)but-­‐2-­‐

enoate	
  (50):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   benzyl	
   amine	
   (107	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
   (158	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   yield:	
   232	
  mg	
  

(62	
  %)	
  as	
  a	
  dark	
  red	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  50:	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.12	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

1.98	
  (s,	
  3H),	
  4.07	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.55	
  (d,	
  J	
  =	
  5.8	
  Hz,	
  2H),	
  6.78	
  (s,	
  1H),	
  

7.29-­‐7.44	
  (m,	
  5H),	
  7.74-­‐7.78	
  (m,	
  2H),	
  8.10-­‐8.15	
  (m,	
  2H),	
  10.11	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,17.6,	
  47.8,	
  59.8,	
  90.9,	
  126.3,	
  127.2,	
  127.3,	
  

128.0,	
  129.3,	
  132.7,	
  133.2,	
  133.8,	
  133.9,	
  137.8,	
  138.1,	
  149.1,	
  161.8,	
  169.1,	
  

185.7,	
  186.0.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  3272,	
  1645,	
  1594,	
  1448,	
  1414,	
  1299,	
  1258,	
  1220,	
  1098	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C23H21NO4	
   (M	
   =	
   375.15):	
   C,	
   73.58;	
   H,	
  

5.64;	
  N,	
  3.73;	
  found:	
  C,	
  73.26;	
  H,	
  5.36;	
  N,	
  3.42.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

O

O CH3HN

O

O CH3

50



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
192	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(E)-­‐Ethyl	
   3-­‐(butylamino)-­‐2-­‐(1,4-­‐dioxo-­‐1,4-­‐dihydronaphth-­‐2-­‐yl)hex-­‐2-­‐

enoate	
  (51):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   3-­‐oxohexanoate	
   (158	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   butyl	
   amine	
   (73	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   1,4-­‐

naphthoquinone	
   (158	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   yield:	
   221	
  mg	
  

(60	
  %)	
  as	
  a	
  dark	
  red	
  viscous	
  liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  51:	
  	
  

1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
   δ	
   0.86-­‐1.01	
   (m,	
   6H),	
   1.09	
   (t,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
   3H),	
  

1.40-­‐1.55	
  (m,	
  4H),	
  1.60-­‐1.72	
  (m,	
  2H),	
  2.19-­‐2.25	
  (m,	
  2H),	
  3.30	
  (q,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  

2H),	
  4.05	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  6.80	
  (s,	
  1H),	
  7.73-­‐7.77	
  (m,	
  2H),	
  8.10-­‐8.14	
  (m,	
  

2H),	
  9.69	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.2,	
  14.6,	
  14.7,	
  20.5,	
  22.2,	
  32.2,	
  32.6,	
  43.3,	
  

59.6,	
   89.2,	
   126.2,	
   127.2,	
   132.7,	
   133.2,	
   133.7,	
   133.9,	
   137.3,	
   149.5,	
   165.4,	
  

169.4,	
  186.0,	
  186.1.	
  	
  

IR	
   (neat):	
   2961,	
   2932,	
   2873,	
   1667,	
   1649,	
   1595,	
   1665,	
   1363,	
   1324,	
   1253,	
  

1142,	
  1028	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H27NO4	
   (M	
   =	
   369.19):	
   C,	
   71.52;	
   H,	
  

7.37;	
  N,	
  3.79;	
  found:	
  C,	
  71.44;	
  H,	
  7.24;	
  N,	
  3.59.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

O

O
HN

O

CH3

O CH3

51

CH3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   193	
  	
  

	
  

7.3.4:	
  General	
  procedure:	
  Synthesis	
  of	
  compounds	
  52-­‐59	
  

	
  

Compd R1 R2 R3 Time,	
  h 
52 n-­‐Bu Me Et 2 

53 n-­‐Bu Me tBu 1 

54 CH2-­‐CH=CH2 Me Et 2 

55 n-­‐Bu Me Me 0.5 

56 n-­‐Bu Me CH2-­‐CH=CH2 1 

57 n-­‐Pr Me Et 2 

58 CH2-­‐Ph Me Et 2 

59 n-­‐Bu n-­‐Pr Et 1 

	
  

A	
   suspension	
   of	
   the	
   suitable	
   quinone	
   (0.5	
  mmol)	
   and	
   CAN	
   (5	
  mol	
   %)	
   in	
  

EtOH	
  (1.5	
  mL)	
  was	
  refluxed	
  for	
  the	
  time	
  indicated	
  in	
  the	
  below	
  table.	
  After	
  

the	
   disappearance	
   of	
   starting	
  material,	
   as	
   indicated	
   by	
   TLC,	
   the	
   reaction	
  

mixture	
   was	
   diluted	
   with	
   water	
   (5	
   mL)	
   and	
   extracted	
   with	
  

dichloromethane.	
   The	
   combined	
   organic	
   layers	
   were	
   evaporated	
   under	
  

reduced	
  pressure	
  and	
  crude	
  residue	
  thus	
  obtained	
  was	
  purified	
  by	
  silica	
  gel	
  

column	
  chromatography,	
  eluting	
  with	
  20%	
  petroleum	
  ether/ethyl	
  acetate.	
  

Characterization	
  data	
  for	
  compounds	
  52-­‐59	
  are	
  given	
  below.	
  	
  	
  	
  

	
  

Ethyl	
   1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dioxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (52):	
  	
  

Prepared	
   form	
   compound	
  1	
   (170	
  mg,	
   0.5	
  mmol)	
  

and	
  isolated	
  as	
  a	
  purple	
  solid.	
  

!"#$%&$'()*+
,-./0$123)45

O

O R2NH

OR3

O

R1

N

O

R2R1
OR3

O
O

N

OH

R2R1
OR3

O

N

O

Me
O

O
O

Me
Me

52



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
194	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Data	
  of	
  52:	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.04	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.42	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

1.47-­‐1.61	
  (m,	
  2H),	
  1.81-­‐1.61	
  (m,	
  2H),	
  2.47	
  (s,	
  3H),	
  4.19	
  (t,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  2H),	
  

4.39	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  7.32-­‐7.39	
  (m,	
  1H),	
  7.54-­‐7.60	
  (m,	
  2H),	
  8.10	
  (d,	
  J	
  =	
  8.4	
  

Hz,	
  1H).	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  11.3,	
  14.0,	
  14.5,	
  20.3,	
  32.2,	
  46.5,	
  61.4,	
  115.2,	
  

120.5,	
  122.7,	
  128.6,	
  130.3,	
  130.7,	
  131.8,	
  135.5,	
  136.6,	
  139.6,	
  165.4,	
  174.4,	
  

182.6.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
  2961,	
  2931,	
  2873,	
  1693,	
  1666,	
  1650.3,	
  1594,	
  1548,	
  1503,	
  1469,	
  

1302,	
  1223,	
  1127,	
  1021	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C20H21NO4	
   (M	
   =	
   339.15):	
   C,	
   70.78;	
   H,	
  

6.24;	
  N,	
  4.13;	
  found:	
  C,	
  70.93;	
  H,	
  6.28;	
  N,	
  4.18.	
  

Mp:	
  112-­‐113	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

tert-­‐Butyl	
   1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dioxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (53):	
  	
  

Prepared	
  from	
  compound	
  45	
  (184	
  mg,	
  0.5	
  mmol)	
  

and	
  isolated	
  as	
  a	
  red	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  53:	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.07	
   (t,	
   J	
   =	
  7.2	
  Hz,	
  

3H),	
  1.47-­‐1.59	
  (m,	
  2H),	
  1.64	
  (s,	
  9H),	
  1.80-­‐1.93	
  (m,	
  

2H),	
  2.45	
  (s,	
  3H),	
  4.17	
  (t,	
  J	
  =	
  8.1	
  Hz,	
  2H),	
  7.32-­‐7.38	
  (m,	
  1H),	
  7.53-­‐7.63	
  (m,	
  

2H),	
  8.11	
  (d,	
  J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  11.1,	
  14.0,	
  20.3,	
  28.4,	
  31.3,	
  32.2,	
  46.4,	
  82.2,	
  

117.0,	
  122.6,	
  128.5,	
  130.3,	
  130.8,	
  131.8,	
  135.5,	
  136.2,	
  138.8,	
  164.8,	
  174.0,	
  

182.5.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2996,	
   1691,	
   1660,	
   1593,	
   1502,	
   1462,	
   1366,	
   1321,	
   1278,	
   1153,	
  

N

O

Me
O

O
O

Me
Me

Me
Me

53



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   195	
  	
  

	
  

1132,	
  1066	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H25NO4	
   (M	
   =	
   367.18):	
   C,	
   71.91;	
   H,	
  

6.86;	
  N,	
  3.81;	
  found:	
  C,	
  71.69;	
  H,	
  6.68;	
  N,	
  3.98.	
  

Mp:	
  145-­‐146	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   1-­‐allyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dioxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (54):	
  	
  

Prepared	
  from	
  compound	
  46	
  (162,	
  0.5	
  mmol)	
  and	
  

isolated	
  as	
  a	
  red	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  54:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.43	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

2.45	
  (s,	
  3H),	
  4.41	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.87	
  (br-­‐s,	
  2H),	
  5.11	
  (d,	
  J	
  =	
  17.1	
  Hz,	
  1H),	
  

5.46	
   (d,	
   J	
  =	
  10.4	
  Hz,	
  1H),	
  6.10-­‐6.23	
   (m,	
  1H),	
  7.28e7.41	
   (m,	
  1H),	
  7.54-­‐7.56	
  

(m,	
  2H),	
  8.11	
  (d,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H).	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz):	
   δ	
   10.8,	
   14.5,	
   48.7,	
   61.5,	
   115.2,	
   118.8,	
   120.2,	
  

123.3,	
  128.8,	
  130.2,	
  130.3,	
  131.0,	
  131.6,	
  135.4,	
  137.9,	
  140.4,	
  165.2,	
  174.6,	
  

182.8.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
  2918,	
  2850,	
  1709,	
  1666,	
  1594,	
  1548,	
  1492.9,	
  1462,	
  1407,	
  1302,	
  

1273,	
  1228,	
  1139,	
  1069	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C19H17NO4	
   (323.12):	
  C,	
  70.58;	
  H,	
  5.30;	
  

N,	
  4.33;	
  found:	
  C,	
  70.36;	
  H,	
  5.48;	
  N,	
  4.11.	
  

Mp:	
  114-­‐115	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Methyl	
   1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dioxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (55):	
  	
  

Prepared	
  from	
  compound	
  47	
  (163,	
  0.5	
  mmol),	
  and	
  

isolated	
  as	
  a	
  red	
  solid.	
  	
  

N

O

Me
O

O
O

H2C
Me

54

N

O

Me

O
O

Me

O

55

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
196	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Data	
  of	
  55:	
  
1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
   δ	
   1.08	
   (t,	
   J	
   =	
   7.2	
   Hz,	
   3H),	
   1.50-­‐1.59	
   (m,	
   2H),	
  

1.83-­‐1.95	
  (m,	
  2H),	
  2.49	
  (s,	
  3H),	
  3.92	
  (s,	
  3H),	
  4.21	
  (t,	
   J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  2H),	
  7.34-­‐

7.38	
  (m,	
  1H),	
  7.40-­‐7.62	
  (m,	
  2H),	
  8.12	
  (d,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  11.3,	
  14.0.	
  20.3,	
  32.2,	
  46.5,	
  52.4,	
  114.7,	
  120.6,	
  

122.7,	
  128.7,	
  130.4,	
  130.7,	
  131.8,	
  135.5,	
  136.7,	
  139.9,	
  165.7,	
  174.7,	
  182.7.	
  

IR	
   (NaCl):	
   2958,	
   2873,	
   1710,	
   1666,	
   1650,	
   1594,	
   1548,	
   1536,	
   1502,	
   1468,	
  

1442,	
  1402,	
  1312,	
  1223,	
  1126	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C19H19NO4	
   (325.13):	
  C,	
  70.14;	
  H,	
  5.89;	
  

N,	
  4.31;	
  found:	
  C,	
  69.96;	
  H,	
  5.90;	
  N,	
  4.44.	
  

Mp:	
  125-­‐126	
  	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Allyl	
   1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dioxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (56):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   48	
   (176	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  and	
  isolated	
  as	
  a	
  red	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  56:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.07	
  (t,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  

3H),	
  1.50-­‐1.63	
  (m,	
  2H),	
  1.82-­‐1.94	
  (m,	
  2H),	
  2.48	
  (s,	
  3H),	
  4.20	
  (t,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  

2H),	
  4.83-­‐4.86	
  (m,	
  2H),	
  5.29	
  (dd,	
  J	
  =	
  10.3,	
  1.4	
  Hz,	
  1H),	
  5.44	
  (dd,	
  J	
  =	
  17.2,	
  1.4,	
  

1H),	
  6.03-­‐6.19	
  (m,	
  1H),	
  7.30-­‐7.40	
  (m,	
  1H),	
  7.55-­‐7.61	
  (m,	
  2H),	
  8.12	
  (d,	
  J	
  =	
  7.7	
  

Hz,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  11.3,	
  14.0,	
  20.3,	
  32.2,	
  46.5,	
  66.2,	
  114.7,	
  119.0,	
  

120.5,	
  122.7,	
  128.6,	
  130.3,	
  130.6,	
  131.7,	
  132.6,	
  135.5,	
  136.7,	
  140.1,	
  165.0,	
  

174.4,	
  182.5.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2959,	
  1701,	
  1666,	
  1593,	
  1499,	
  1466,	
  1267,	
  1126	
  cm_1;	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C21H21NO4	
   (M	
   =	
   351.15):	
   C,	
   71.78;	
   H,	
  

N

O

Me
O

O
O

Me
56

CH2



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   197	
  	
  

	
  

6.02;	
  N,	
  3.99;	
  found:	
  C,	
  71.63;	
  H,	
  6.26;	
  N,	
  4.19.	
  

Mp:	
  145-­‐146	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dioxo-­‐1-­‐propyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (57):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   49	
   (163	
   mg,	
   0.5	
   mmol)	
  

and	
  isolated	
  as	
  a	
  purple	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  57:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.13	
  (t,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  3H),	
  

1.42	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.89-­‐1.99	
  (m,	
  2H),	
  2.49	
  (s,	
  3H),	
  4.17	
  (dd,	
  J	
  =	
  6.3,	
  8.1	
  

Hz,	
  2H),	
  4.40	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  7.34-­‐7.40	
  (m,	
  1H),	
  7.53-­‐7.61	
  (m,	
  2H),	
  8.13	
  

(dd,	
  J	
  =	
  7.7,	
  1.4	
  Hz,	
  1H).	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  11.3,	
  11.4,	
  14.5,	
  23.6,	
  48.0,	
  61.4,	
  115.2,	
  120.5,	
  

122.6,	
  128.6,	
  130.3,	
  130.7,	
  131.8,	
  135.5,	
  136.6,	
  139.6,	
  165.3,	
  174.4,	
  182.6.	
  

IR	
  (NaCl):	
  3014,	
  2925,	
  2853,	
  1697,	
  1666,	
  1595,	
  1536,	
  1501,	
  1465,	
  1366,	
  

1271,	
  1128,	
  1020	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C19H19NO4	
  (325.13):	
  C,	
  70.14;	
  H,	
  5.89;	
  

N,	
  4.31;	
  found:	
  C,	
  70.30;	
  H,	
  5.52;	
  N,	
  4.08.	
  

Mp:	
  79-­‐80	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   1-­‐benzyl-­‐2-­‐methyl-­‐4,5-­‐dioxo-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (58):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
  50	
   (187	
  mg,	
   0.5	
  mmol)	
  

and	
  isolated	
  as	
  a	
  red	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  58:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.45	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

2.41	
  (s,	
  3H),	
  4.43	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  5.51	
  (s,	
  2H),	
  7.17	
  (d,	
  J	
  =	
  6.6	
  Hz,	
  2H),	
  

N

O

Me
O

O
O

Me
Me

57

N

O

Me
O

O
O

Me

58



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
198	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.27-­‐7.45	
  (m,	
  6H),	
  8.08-­‐8.11	
  (m,	
  1H).	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz):	
   δ	
   11.1,	
   14.5,	
   50.1,	
   61.5,	
   115.3,	
   120.4,	
   123.2,	
  

125.7,	
  128.7,	
  128.8,	
  130.0,	
  130.1,	
  130.2,	
  131.6,	
  134.7,	
  135.5,	
  138.0,	
  140.6,	
  

165.1,	
  174.4,	
  182.5.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2981,	
  2928,	
  1710,	
  1666,	
  1594,	
  1494,	
  1462,	
  1302,	
  1203	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C23H19NO4	
   (M	
   =	
   373.13):	
   C,	
   73.98;	
   H,	
  

5.13;	
  N,	
  3.75;	
  found:	
  C,	
  73.78;	
  H,	
  5.35;	
  N,	
  3.41.	
  

Mp:	
  200-­‐201	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   1-­‐butyl-­‐4,5-­‐dioxo-­‐2-­‐propyl-­‐4,5-­‐dihydro-­‐1H-­‐benzo[g]indole-­‐3-­‐

carboxylate	
  (59):	
  	
  

Prepared	
  from	
  compound	
  51	
  (184	
  mg,	
  0.5	
  mmol)	
  

and	
  isolated	
  as	
  a	
  red	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  59:	
  

1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
   δ	
   1.02-­‐1.10	
   (m,	
   6H),	
  

1.42	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.50-­‐1.59	
  (m,	
  2H),	
  1.62-­‐1.71	
  (m,	
  2H),	
  1.81-­‐1.94	
  (m,	
  

2H),	
  2.82	
  (t,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  2H),	
  4.20	
  (t,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.39	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  

7.33-­‐7.40	
  (m,	
  1H),	
  7.59-­‐7.61	
  (m,	
  2H),	
  8.13	
  (d,	
  J	
  =	
  8.4	
  Hz,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.0,	
  14.3,	
  14.5,	
  20.3,	
  23.7,	
  27.0,	
  32.8,	
  46.2,	
  

61.4,	
  115.2,	
  120.8,	
  122.7,	
  128.6,	
  130.4,	
  130.9,	
  131.8,	
  135.5,	
  136.4,	
  143.6,	
  

165.3,	
  174.5,	
  182.6.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2962,	
   2933,	
   2873,	
   1711,	
   1667,	
   1594,	
   1502,	
   1466,	
   1308,	
   1218,	
  

1126,	
  1024	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H25NO4	
   (M	
   =	
   367.18):	
   C,	
   71.91;	
   H,	
  

6.86;	
  N,	
  3.81;	
  found:	
  C,	
  71.69;	
  H,	
  6.72;	
  N,	
  3.90.	
  

Mp:	
  114-­‐115	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

N

O

O

O
O

Me
Me

Me59



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   199	
  	
  

	
  

7.3.5:	
   Synthesis	
   of	
   ethyl	
   3-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐3H-­‐benzo[a]pyrrolo[2,3-­‐

c]phenazine-­‐1-­‐carboxylate	
  (60).	
  

	
  
	
  

To	
   a	
   solution	
   of	
   compound	
  52	
   (339	
  mg,	
   1	
  mmol)	
   in	
   ethanol	
   (5	
  mL)	
  was	
  

added	
  o-­‐phenylenediamine	
   (108	
  mg,	
  1	
  mmol).	
  The	
  resulting	
  solution	
  was	
  

refluxed	
  for	
  1	
  h,	
  cooled	
  and	
  a	
  mixture	
  of	
  water	
  (10	
  mL)	
  and	
  ethyl	
  acetate	
  

(15	
  mL)	
  was	
  added.	
  The	
  aqueous	
  phase	
  was	
  extracted	
  with	
  additional	
  ethyl	
  

acetate.	
  The	
  combined	
  extracts	
  were	
  dried	
  over	
  Na2SO4	
  and	
  evaporated	
  to	
  

yield	
  370	
  mg	
  (90%)	
  of	
  compound	
  60,	
  as	
  a	
  yellow	
  solid.	
  

	
  

Data	
  of	
  60:	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.09	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  3H),	
  1.49	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

1.56-­‐1.65	
  (m,	
  2H),	
  1.95-­‐2.07	
  (m,	
  2H),	
  2.65	
  (s,	
  3H),	
  4.53	
  (t,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  2H),	
  

4.66	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  7.66-­‐7.83	
  (m,	
  4H),	
  8.17-­‐8.24	
  (m,	
  2H),	
  8.31-­‐8.35	
  (m,	
  

1H),	
  9.60	
  (dd,	
  J	
  =	
  8.0,	
  1.4	
  Hz,	
  1H).	
  

13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz):	
   δ	
   11.8,	
   14.2,14.5,14.9,	
   20.5,	
   23.1,	
   29.7,	
   30.0,	
  

30.1,	
  32.3,	
  32.6,	
  46.6,	
  61.5,121.0,	
  125.7,	
  126.6,	
  127.8,	
  128.7,	
  129.9,	
  130.1,	
  

130.2,	
  140.9,	
  168.5.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2957,	
   2921,	
   2855,	
   1712,	
   1577,	
   1544,	
   1508,	
   1463,	
   1412,	
   1343,	
  

1277,	
  1232,	
  1172,	
  1121,	
  1071,	
  1020	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C26H25N3O2	
   (M	
  =	
  411.19):	
  C,	
  75.89;	
  H,	
  

6.12;	
  N,	
  10.21;	
  found:	
  C,	
  75.63;	
  H,	
  6.03;	
  N,	
  10.05.	
  

Mp:	
  167	
  °C.	
  

N

O

Me
O

O
O

Me
Me

52

H2N

H2N

!"#$%&'()*+,

N
Me

O

O

Me
Me

N
N

60



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
200	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.4:	
   Multicomponent	
   synthesis	
   of	
   arenoquinolizines	
   from	
   acyclic	
  

precursors	
  

7.4.1:	
   Preparation	
   of	
   starting	
   materials	
   derived	
   from	
   cinnamaldehyde:	
  

General	
  procedure141	
  

	
  

	
  

	
  

To	
  a	
   stirred	
   solution	
  of	
   the	
   suitable	
  aryl	
   iodide	
  or	
  bromide	
   (0.5	
  mmol)	
   in	
  

2.0	
   mL	
   of	
   DMF	
   were	
   added	
   acrolein	
   diethyl	
   acetal	
   (1.5	
   mmol),	
  

tetrabutylammonium	
   acetate	
   (1.0	
   mmol),	
   potassium	
   carbonate	
   (0.75	
  

mmol),	
   potassium	
   chloride	
   (0.5	
   mmol),	
   and	
   palladium	
   acetate	
   (0.015	
  

mmol).	
  The	
  mixture	
  was	
  stirred	
  for	
  1.5	
  h	
  at	
  90	
  °C	
  and	
  cooled.	
  2	
  M	
  HCl	
  (5	
  

mL)	
   was	
   slowly	
   added	
   and	
   the	
   resulting	
   mixture	
   was	
   stirred	
   at	
   room	
  

temperature	
   for	
  10	
  min.	
  Then,	
   the	
  mixture	
  was	
  extracted	
  with	
  ether	
   (3	
  x	
  

10	
  mL),	
  and	
  the	
  combined	
  extracts	
  were	
  washed	
  with	
  water	
  (5	
  mL),	
  dried	
  

over	
  Na2SO4	
   and	
   concentrated	
   under	
   reduced	
  pressure.	
   The	
   residue	
  was	
  

purified	
   by	
   chromatography	
   on	
   silica	
   gel	
   with	
   n-­‐hexane/ethyl	
   acetate	
   as	
  

eluent	
  to	
  give	
  the	
  target	
  cinnamaldehyde	
  derivatives.	
  

	
   	
  

                                                
141	
  Gianfranco,	
  B.;	
  Sandro,	
  C.;	
  Giancarlo,	
  F.	
  Org.	
  Lett.	
  2003,	
  5,	
  777.	
  

X

X = Br, I

R
OEt

OEt
+ R

OEt

OEt
Pd(OAc)2, 

Bu4NOAc, K2CO3
R OHCl



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   201	
  	
  

	
  

7.4.2.	
   General	
   procedure	
   for	
   the	
   synthesis	
   of	
   indolo[2,3-­‐a]quinolizines	
  

62-­‐78	
  

	
  

	
  

Compd	
   R1	
   R2	
   R3	
   t	
  (h)	
  

62	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   1.5	
  

63	
   Me	
   OMe	
   Ph	
   1	
  

64	
   Me	
   OEt	
  

	
  

1.5	
  

65	
   Me	
   OEt	
   4-­‐ClC6H4	
   1.5	
  

66	
   Me	
   OEt	
   4-­‐MeOC6H4	
   1.5	
  

67	
   Me	
   OEt	
   2-­‐NO2C6H4	
   1.5	
  

68	
   Me	
   OEt	
  
	
  

1	
  

69	
   Me	
   OEt	
  
	
  

1	
  

70	
   Me	
   OEt	
   Me	
   1	
  

71	
   Me	
   OEt	
   n-­‐Pr	
   1	
  

72	
   Me	
   S-­‐tBu	
   Ph	
   1	
  

73	
   Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   1	
  

74	
   n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   1	
  

75	
   Me	
   Me	
   Ph	
   2	
  

76	
   C7H11	
   Me	
   Ph	
   1	
  

	
  

The	
   requisite	
  β-­‐dicarbonyl	
   compound	
   (1	
  mmol)	
   and	
   CAN	
   (5	
  mol%)	
  were	
  

added	
   to	
   a	
   stirred	
   solution	
   of	
   the	
   primary	
   amine	
   (1	
  mmol)	
   in	
   ethanol	
   (3	
  

NH2

R1

O

R2

O

R3 O

N
H

NN
H

R1

O

R2

R3

H

!"#$%&$'()*+
$,-./0$12345

!"#$!

O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
202	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

mL).	
   Stirring	
   was	
   continued	
   for	
   30	
  min	
   under	
   reflux,	
   at	
   which	
   point	
   the	
  

formation	
  of	
   the	
   intermediate	
  β-­‐enaminone	
  was	
   complete	
   (for	
   reference	
  

purposes,	
  we	
  isolated	
  enamine	
  61,	
  which	
  is	
  described	
  below),	
  after	
  which	
  

the	
   requisite	
  unsaturated	
  aldehyde	
   (1	
  mmol)	
  was	
  added	
  and	
  the	
  mixture	
  

was	
  heated	
  at	
  reflux	
  for	
  a	
  further	
  30	
  min.	
  After	
  completion	
  of	
  the	
  reaction,	
  

as	
  monitored	
   by	
   TLC,	
   the	
  mixture	
  was	
   diluted	
  with	
   dichloromethane	
   (20	
  

mL)	
   and	
   washed	
   with	
   water	
   (5	
   mL).	
   The	
   organic	
   phase	
   was	
   dried	
  

(anhydrous	
  Na2SO4)	
  and	
   the	
   solvent	
  was	
   removed	
  by	
   rotary	
  evaporation.	
  

The	
   residue	
  was	
  purified	
  by	
   flash	
   column	
   chromatography	
  eluting	
  with	
   a	
  

petroleum	
  ether/ethyl	
  acetate	
  mixture	
  (85:15,	
  v/v).	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  (Z)-­‐Ethyl	
  3-­‐((2-­‐(1H-­‐indol-­‐3-­‐yl)ethyl)amino)but-­‐2-­‐enoate	
  (61):	
  

	
  Prepared	
   from	
  ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
   1	
  mmol),	
  

tryptamine	
  (160	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  266	
  mg	
  (98	
  %)	
  as	
  a	
  

viscous	
  pale	
  brown	
  oil	
  oil.	
  

Data	
  of	
  61:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.27	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1Hz,	
  3H),	
  1.87	
  (s,	
  3H),	
  3.04	
  (t,	
  J	
  =	
  

7.0	
  Hz,	
  2H),	
  3.48-­‐3.58	
  (m,	
  2H),	
  4.11	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  7.10-­‐7.29	
  (m,	
  3H),	
  

7.39	
  (d,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  1H),	
  7.60	
  (d,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  2H),	
  8.12	
  (s,	
  1H),	
  8.70	
  (s,	
  1H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  14.7,	
  19.5,	
  26.7,	
  43.6,	
  58.4,	
  82.1,	
  111.4,	
  112.6,	
  

118.5,	
  119.5,	
  122.2,	
  122.4,	
  127.2,	
  136.4,	
  161.9,	
  170.7.	
  

IR	
  (Neat):	
  2920,	
  1655,	
  1502,	
  1456,	
  1407,	
  1325	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C16H20N2O2	
   (M	
  =	
  272.15):	
  C,	
  70.56;	
  H,	
  

7.40;	
  N,	
  10.29;	
  Found:	
  C,	
  70.43;	
  H,	
  7.50;	
  N,	
  10.05.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  	
  

	
   	
  

HNN
H

Me

O
61

EtO



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   203	
  	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐hexahydro-­‐

indolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (62):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   tryptamine	
   (160	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

cinnamaldehyde	
  (132	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  331	
  mg	
  

(86	
  %)	
  as	
  a	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  62:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.80	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3	
  H),	
  1.86	
  (td,	
  J	
  =	
  12.4,	
  5.3	
  

Hz,	
  1H),	
  2.11	
  (ddd,	
  J	
  =	
  12.8,	
  3.5,	
  2.5	
  Hz,	
  1	
  H),	
  2.46	
  (s,	
  3	
  H),	
  2.51–2.74	
  (m,	
  2	
  

H),	
  2.96	
  (ddd,	
  J	
  =	
  15.0,	
  10.9,	
  4.1	
  Hz,	
  1H),	
  3.75	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.06–4.17	
  

(m,	
  3H),	
  6.89–6.95	
  (m,	
  3H),	
  7.01–7.15	
  (m,	
  5	
  H),	
  7.27–7.30	
  (m,	
  1	
  H),	
  7.58	
  (s,	
  

1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,	
  17.9,	
  22.8,	
  36.3,	
  38.5,	
  45.2,	
  49.9,	
  59.3,	
  

97.2,	
  109.4,	
  111.3,	
  118.4,	
  120.0,	
  122.1,	
  126.4,	
  127.2,	
  128.2,	
  128.6,	
  134.4,	
  

136.4,	
  147.4,	
  155.2,	
  169.4.	
  

IR	
  (NaCl):	
  3314,	
  1556,	
  1454,	
  1305,	
  1212,	
  1095	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C25H26N2O2	
   (M	
   =	
   386.20):	
   C	
   77.69,	
   H	
  

6.78,	
  N	
  7.25;	
  found:	
  C	
  77.53,	
  H	
  6.63,	
  N	
  6.99.	
  

Mp:	
  175–176	
  °C.	
  	
  
	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Methyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐hexahydro-­‐

indolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (63):	
  	
  

Prepared	
   from	
   methyl	
   acetoacetate	
   (116	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   tryptamine	
   (160	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

cinnamaldehyde	
   (132	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   yield:	
   327	
  mg	
  

(88	
  %)	
  as	
  an	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  63:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  2.08	
  (td,	
  J	
  =	
  5.0,	
  12.5	
  Hz,	
  1H),	
  2.35	
  (d,	
  J	
  =	
  12.5	
  

NN
H

Me

O

OH Me

62

NN
H

Me

O

OH
Me

63



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
204	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Hz,	
   1H),	
   2.70	
   (s,	
   3H),	
   2.75-­‐2.95	
   (m,	
   2H),	
   3.14-­‐3.25	
   (m,	
   1H),	
   3.52	
   (s,	
   3H),	
  

4.26-­‐4.40	
  (m,	
  3H),	
  7.00-­‐7.17	
  (m,	
  2H),	
  7.20-­‐7.38	
  (m,	
  6H),	
  7.51	
  (d,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  

1H),	
  7.71	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  17.9,	
  22.8,	
  36.4,	
  38.2,	
  45.3,	
  50.0,	
  51.1,	
  96.4,	
  

109.4,	
  111.3,	
  118.4,	
  120.0,	
  122.2,	
  126.5,	
  127.2,	
  128.2,	
  128.7,	
  134.4,	
  136.4,	
  

147.0,	
  155.4,	
  169.8.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   3302,	
   2921,	
   1651,	
   1548,	
   1428,	
   1353,	
   1305,	
   1223,	
   1183,	
   1123,	
  

1098,	
  1029	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
  C24H24N2O2	
   (M	
  =	
  372.18):	
  C,	
   77.39;	
  H,	
  

6.49;	
  N,	
  7.52.	
  Found:	
  C,	
  77.44;	
  H,	
  6.48;	
  N,	
  7.10	
  %.	
  

Mp:	
  166-­‐167	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐([1,1'-­‐biphenyl]-­‐4-­‐yl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐

hexahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (64):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   tryptamine	
   (160	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   4-­‐phenyl-­‐

cinnamadehyde	
  (208	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield: 397 mg 

(86 %) as	
  a yellow	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  64:	
  

1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
   δ	
   1.05(t,	
   J	
   =	
   7.0	
   Hz,	
  

3H),	
   2.11	
   (td,	
   J	
   =	
  5.2,	
   12.4	
  Hz,	
   1H),	
   2.39	
   (dt,	
   J	
   =	
  

3.1,	
  12.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.7	
  (s,	
  3H),	
  2.70-­‐2.95	
  (m,	
  2H),	
  3.15-­‐3.26	
  (td,	
  J	
  =	
  3.8,	
  13.7	
  

Hz,	
  1H),	
  4.01	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.34-­‐4.38	
  (m,	
  3H),	
  7.10-­‐7.22	
  (m,	
  2H),	
  7.25-­‐

7.41	
  (m,	
  4H),	
  7.43-­‐7.64	
  (m,	
  7H),	
  7.81	
  (S,	
  1H);	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  (one	
  aromatic	
  carbon	
  merged)	
  14.7,	
  18.0,	
  22.8,	
  

36.3,	
  38.2,	
  45.2,	
  50.0,	
  59.4,	
  97.1,	
  109.3,	
  111.3,	
  118.4,	
  120.0,	
  122.1,	
  127.2,	
  

127.3,	
  127.4,	
  128.7,	
  129.1,	
  134.4,	
  136.4,	
  139.2,	
  141.4,	
  146.6,	
  155.3,	
  169.5.	
  

NN
H

Me

O

OH Me

64



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   205	
  	
  

	
  

IR	
   (NaCl)	
   3301,	
   2925,	
   1651,	
   1551,	
   1486,	
   1427,	
   1352,	
   1305,	
   1212,	
   1111,	
  

1094,	
  1030	
  cm-­‐1;	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C31H30N2O2:	
  C,	
  80.49;	
  H,	
  6.54;	
  N,	
  6.06.	
  

Found:	
  C,	
  80,67;	
  H,	
  6.59;	
  N,	
  5.96	
  %.	
  

Mp:	
  143-­‐144	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(4-­‐chlorophenyl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐

hexahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (65):	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   tryptamine	
   (160	
  mg,	
   1	
  mmol),	
   4-­‐chloro-­‐

cinnamaldehyde	
  (166	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  369	
  mg	
  

(88	
  %)	
  as	
  an	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  65:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.03	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3	
  

H),	
  2.09	
  (td,	
  	
  	
  =	
  12.3,	
  5.2	
  Hz,	
  1H),	
  2.30	
  (dt,	
  J	
  =	
  12.8,	
  2.5	
  Hz,	
  1H),	
  2.68	
  (s,	
  3	
  H),	
  

2.77–2.96	
  (m,	
  2	
  H),	
  3.22	
  (td,	
  J	
  =	
  10.7,	
  4.1	
  Hz,	
  1	
  H),	
  3.98	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2	
  H),	
  

4.26–4.39	
  (m,	
  3	
  H),	
  7.09–7.22	
  (m,	
  4	
  H),	
  7.28–7.32	
  (m,	
  3	
  H),	
  7.51	
  (d,	
  J	
  =	
  7.0	
  

Hz,	
  1	
  H),	
  7.72	
  (s,	
  1H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.7,	
  17.9,	
  22.7,	
  36.3,	
  38.0,	
  45.2,	
  49.8,	
  59.4,	
  

96.7,	
  109.5,	
  111.3,	
  118.4,	
  120.1,	
  122.3,	
  127.1,	
  128.7,	
  129.6,	
  132.0,	
  134.1,	
  

136.4,	
  146.0,	
  155.4,	
  169.2.	
  

IR	
  (NaCl):	
  2923,	
  1556,	
  1093	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C25H25ClN2O2	
  (M	
  =	
  420.16):	
  C,	
  71.33;	
  H,	
  

5.99;	
  N,	
  6.66.	
  Found:	
  C,	
  71.02;	
  H,	
  5.76;	
  N,	
  6.32.	
  	
  

Mp:	
  118–119	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

NN
H

Me

O

OH

Cl

Me

65



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
206	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(4-­‐methoxyphenyl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐

hexahydroindolo[2,3-­‐a]qu	
  inolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (66):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   tryptamine	
   (160	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   4-­‐

methoxycinnamaldehyde	
   (162	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

yield:	
  353	
  mg	
  (85	
  %)	
  as	
  an	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  66:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.04	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  2.06	
  (td,	
  J	
  =	
  5.1,	
  12.4	
  Hz,	
  1H),	
  2.30	
  (dd,	
  J	
  =	
  2.2,	
  12.7,	
  Hz,	
  1H),	
  2.67	
  (s,	
  

3H),	
  2.75-­‐2.96	
  (m,	
  2H),	
  3.21	
  (td,	
  J	
  =	
  4.1,	
  10.9	
  Hz,	
  1H),	
  3.82	
  (s,	
  3H),	
  3.98	
  (q,	
  J	
  

=	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.29-­‐4.38	
  (m,	
  3H),	
  6.88	
  (d,	
  J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  2H),	
  7.12-­‐7.20	
  (m,	
  4H),	
  

7.26-­‐7.28	
  (m,	
  1H),	
  7.51	
  (d,	
  J	
  =	
  6.8,	
  1H),	
  7.4	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14,	
  18,	
  22,	
  36,	
  37,	
  45,	
  49,	
  55,	
  59,	
  97,	
  109,	
  111,	
  

114,	
  118,	
  120,	
  122,	
  127,	
  129,	
  134,	
  136,	
  139,	
  154,	
  158,	
  169.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C26H28N2O3	
   (M	
  =	
  416.21):	
  C,	
  74.97;	
  H,	
  

6.78;	
  N,	
  6.73.	
  Found:	
  C,	
  74.90;	
  H,	
  6.66;	
  N,	
  6.56	
  %.	
  

IR	
  (NaCl)	
  3296,	
  2930,1731,	
  1651,	
  1607,	
  1555,	
  1510,	
  1455,	
  353,	
  1175,	
  1108,	
  

1094,	
  1031	
  cm-­‐1.	
  	
  

Mp:	
  116-­‐117	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐(2-­‐nitrophenyl)-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐

hexahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (67):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   tryptamine	
   (160	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   2-­‐nitro-­‐

cinnamadehyde	
   (177	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  120	
  mg	
  

(28	
  %)	
  as	
  a	
  pale	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  67:	
  

NN
H

Me

O

OH

OMe

Me

66

NN
H

Me

O

OH Me

O2N

67



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   207	
  	
  

	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   0.90	
   (t,	
   J	
   =	
  7.0	
  Hz,	
   3H),	
   2.15–2.29	
   (m,	
   1H),	
  

2.54–2.98	
  (m,	
  6H),	
  2.79–2.98	
  (m,	
  4H),	
  3.24–3.34	
  (m,	
  1	
  H),	
  3.83	
  (q,	
  J	
  =	
  6.9	
  

Hz,	
   2	
  H),	
   4.41–4.56	
   (m,	
   2	
  H),	
   4.65	
   (d,	
   J	
   =	
  3.6	
  Hz,	
   1H),	
   7.10–7.21	
   (m,	
   3H),	
  

7.29–7.57	
  (m,	
  4H),	
  7.85	
  (d,	
  J	
  =	
  7.8	
  Hz,	
  1H),	
  8.02	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14,	
  17,	
  22,	
  34,	
  34.5,	
  45,	
  50,	
  59,	
  97,	
  109,	
  111,	
  

118,	
  120,	
  122,	
  124,	
  127,	
  127.3,	
  130,	
  132,	
  133,	
  136,	
  142,	
  150,	
  156,	
  168.	
  

IR	
   (NaCl):	
   3290,	
   2979,	
   1731,	
   1651,	
   1555,	
   1434,	
   1353,	
   1305,	
   1216,	
   1124,	
  

1097,	
  1031	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C25H25N3O4	
   (M	
   =	
   431.18):	
   C	
   69.59,	
   H	
  

5.84,	
  N	
  9.74;	
  found:	
  C	
  69.25,	
  H	
  5.59,	
  N	
  9.50.	
  

Mp:	
  135–136	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(furan-­‐2-­‐yl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐hexahydro-­‐

indolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (68):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   tryptamine	
   (160	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   (E)-­‐3-­‐

(furan-­‐2-­‐yl)propenal	
  (122	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  289	
  

mg	
  (77	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  68:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.16	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.94	
  (td,	
  J	
  =	
  4.9,	
  12.4	
  

Hz,	
  1H),	
  2.55-­‐2.62	
  (m,	
  4H),	
  2.75-­‐2.96	
  (m,	
  2H),	
  3.18	
  (ddd,	
  J	
  =	
  6.2,	
  10.3,	
  13.1	
  

Hz,	
  1H),	
  4.11	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.28-­‐4.36	
  (m,	
  3H),	
  6.0	
  (d,	
  J	
  =	
  3.1	
  Hz,	
  1H),	
  

6.31	
   (dd,	
   J	
   =	
  1.8,	
  3.1	
  Hz,	
  1H),	
   7.11-­‐7.23	
   (m,	
  2H),	
   7.29-­‐7.39	
   (m,	
  2H),	
   7.50-­‐

7.53	
  (d,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  1H),	
  7.80	
  (s,	
  1H).	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.8,	
  18.0,	
  22.7,	
  32.7,	
  32.9,	
  45.1,	
  50.8,	
  59.4,	
  

95.7,	
  106.8,	
  109.4,	
  110.6,	
  111.3,	
  118.4,	
  120.0,	
  122.2,	
  127.2,	
  134.3,	
  136.5,	
  

141.4,	
  155.2,	
  159.5,	
  169.3.	
  

NN
H

Me

O

OH Me

68

O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
208	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

IR	
  (NaCl):	
  2924,	
  1555,	
  1454,	
  1217,	
  1120,	
  1095	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C23H24N2O3	
   (M	
  =	
  376.18):	
  C,	
  73.38;	
  H,	
  

6.43;	
  N,	
  7.44.	
  Found:	
  C,	
  73.09;	
  H,	
  6.31;	
  N,	
  7.22	
  %.	
  

Mp:	
  125-­‐126	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐(naphthalen-­‐1-­‐yl)-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐

hexahydroindolo[2,	
  3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (69):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   tryptamine	
   (160	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   (E)-­‐3-­‐

(naphthalen-­‐2-­‐yl)acrylaldehyde	
   (182	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  yield:	
  401	
  mg	
  (92	
  %)	
  as	
  an	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  69:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   0.82	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  2.20	
  (ddd,	
  J	
  =	
  15.7,	
  12.3,	
  5.7	
  Hz,	
  1H),	
  2.42	
  (ddd,	
  J	
  =	
  12.5,	
  3.2,	
  1.9	
  Hz,	
  

1H),	
  2.75	
  (s,	
  3H),	
  2.83-­‐2.99	
  (m,	
  2H),	
  3.25	
  (ddd,	
  J	
  =	
  14.8,	
  10.8,	
  4.3	
  Hz,	
  1H),	
  

3.90	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.29-­‐4.43	
  (m,	
  2H),	
  5.19	
  (d,	
  J	
  =	
  5.0	
  Hz,	
  1H),	
  7.10-­‐7.23	
  

(m,	
  3H),	
  7.32-­‐7.68	
  (m,	
  6H),	
  7.77	
  (d,	
  J	
  =	
  7.9	
  Hz,	
  1H),	
  7.97	
  (d,	
  J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  1H),	
  

8.33	
  (d,	
  J	
  =	
  8.0	
  Hz,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  18.1,	
  22.8,	
  34.4,	
  34.7,	
  45.0,	
  50.3,	
  59.2,	
  

97.7,	
  109.5,	
  111.2,	
  118.3,	
  120.0,	
  122.1,	
  123.4,	
  125.7,	
  125.8,	
  126.1,	
  126.4,	
  

127.1,	
  127.2,	
  129.5,	
  131.3,	
  134.2,	
  134.6,	
  136.3,	
  142.7,	
  155.5,	
  169.4.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2925,	
  1556,	
  1219,	
  1098	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C29H28N2O2	
   (M	
  =	
  436.22):	
  C,	
  79.79;	
  H,	
  

6.46;	
  N,	
  6.42;.	
  Found:	
  C,	
  79.76;	
  H,	
  6.39;	
  N,	
  6.27	
  %.	
  

Mp:	
  267-­‐268	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

NN
H

Me

O

OH Me

69



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   209	
  	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2,4-­‐dimethyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐hexahydroindolo[2,3-­‐

a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (70):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   tryptamine	
   (160	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

methacrylaldehyde	
   (70	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   yield:	
   200	
  

mg	
  (62	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  70:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.20	
  (d,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  3H),	
  1.31	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

1.84	
  (td,	
  J	
  =	
  5.0,	
  12.4	
  Hz,	
  1H),	
  2.09	
  (ddd,	
  J	
  =	
  2.3,	
  3.9,	
  12.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.51	
  (s,	
  

3H),	
  2.75-­‐2.95	
   (m,	
  2H),	
  3.10-­‐3.26	
   (m,	
  2H),	
  4.09-­‐4.31	
   (m,	
  3H),	
  4.57	
   (td,	
   J	
  =	
  

2.0,	
  12.2	
  Hz,	
  1H),	
  7.11-­‐7.23	
  (m,	
  2H),	
  7.37	
  (d,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  1H),	
  7.53	
  (d,	
  J	
  =	
  7.0	
  

Hz,	
  1H),	
  7.84	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  13.1,	
  16.2,	
  20.7,	
  20.9,	
  25.0,	
  33.2,	
  43.4,	
  48.2,	
  

57.5,	
   99.4,	
   107.5,	
   109.5,	
   116.6,	
   118.2,	
   120.3,	
   125.4,	
   133.1,	
   134.6,	
   151.6,	
  

168.0;	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   3310,	
   2975,	
   2359,	
   1731,	
   1651,	
   1555,	
   1454,	
   1305,	
   1226,	
   1130,	
  

1091,	
  1040	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C20H24N2O2:	
  C,	
  74.04;	
  H,	
  7.46;	
  N,	
  8.64.	
  

Found:	
  C,	
  74.41;	
  H,	
  7.25;	
  N,	
  6.87	
  %.	
  	
  

Mp:	
  108-­‐109	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐propyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐hexahydroindolo-­‐

[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (71):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  tryptamine	
  (160	
  mg,	
  1	
  mmol),	
   (E)-­‐hex-­‐2-­‐

enal	
  (98	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  140	
  mg	
  (40	
  %)	
  as	
  an	
  

orange	
  solid.	
  	
  

NN
H

Me

O

O

Me

H Me

70

NN
H

Me

O

OH Me

Me
71



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
210	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Data	
  of	
  71:	
  
1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
   δ	
   0.99	
   (t,	
   J	
   =	
   6.6	
   Hz,	
   3H),	
   1.28-­‐1.79	
   (m,	
   8H),	
  

2.25-­‐2.29	
  (m,	
  1H),	
  2.51	
  (s,	
  3H),	
  2.75-­‐2.99	
  (m,	
  3H),	
  3.20	
  (td,	
  J	
  =	
  4.4,	
  11.1	
  Hz,	
  

1H),	
  4.08-­‐4.31	
  (m,	
  3H),	
  4.55	
  (d,	
  J	
  =	
  11.5	
  Hz,	
  1H),	
  7.11-­‐7.23	
  (m,	
  2H),	
  7.37	
  (d,	
  

J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  1H),	
  7.52	
  (d,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  1H),	
  7.91	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,	
  14.9,	
  17.9,	
  20.7,	
  22.8,	
  31.3,	
  31.7,	
  38.5,	
  

45.3,	
   50.3,	
   59.3,	
   100.7,	
   109.3,	
   111.3,	
   118.4,	
   120.0.	
   122.2,	
   127.3,	
   135.0,	
  

136.4,	
  153.0,	
  169.9.	
  

IR	
  (NaCl):	
  3300,	
  2928,	
  1644,	
  1548,	
  1454,	
  1305,	
  1222,	
  1097	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H28N2O2:	
   ,	
   74.97;	
   H,	
   8.01;	
   N,	
   7.95.	
  

Found:	
  C,	
  74.44;	
  H,	
  7.85;	
  N,	
  7.66	
  %.	
  

Mp:	
  97-­‐98	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐S-­‐tert-­‐butyl-­‐4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐hexahydro-­‐

indolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carbothioate	
  (72):	
  	
  

Prepared	
   from	
   S-­‐tert-­‐butyl	
   3-­‐oxobutanethioate	
  

(174	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  tryptamine	
  (160	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  

cinnamaldehyde	
  (132	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  301	
  mg	
  

(70	
  %)	
  as	
  a	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  72:	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.40	
   (s,	
   9H),	
   2.11	
   (td,	
   J	
   =	
  4.7,	
   12.5	
  Hz,	
   1H),	
  

2.37-­‐2.42	
  (m,	
  1H),	
  2.60	
  (s,	
  3H),	
  2.75-­‐2.93	
  (m,	
  2H),	
  3.18	
  (td,	
  J	
  =	
  3.8,	
  13.5,	
  Hz,	
  

1H),	
  4.21-­‐4.44	
  (m,	
  3H),	
  7.09-­‐7.20	
  (m,	
  2H),	
  7.27-­‐7.40	
  (m,	
  6H),	
  7.50	
  (d,	
  J	
  =	
  7.0	
  

Hz,	
  1H),	
  7.67	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  18.5,	
  22.7,	
  30.6,	
  36.6,	
  39.1,	
  45.4,	
  47.1,	
  50.1,	
  

106.4,	
  109.5,	
  111.3,	
  118.4,	
  120.1,	
  122.3,	
  126.6,	
  127.1,	
  128.4,	
  128.8,	
  134.0,	
  

136.4,	
  145.8,	
  153.1,	
  192.1;	
  	
  

NN
H

Me

O

SH Me

MeMe

72



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   211	
  	
  

	
  

IR	
  (NaCl):	
  3310,	
  2923,	
  1614,	
  1519,	
  1453,	
  1350,	
  1304,	
  1161,	
  1054	
  cm-­‐1;	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C27H30N2OS	
   (M	
  =	
  430.21):	
  C,	
  75.31;	
  H,	
  

7.02;	
  N,	
  6.51;	
  S,	
  7.45.	
  Found:	
  C,	
  75.10;	
  H,	
  7.02;	
  N,	
  6.47;	
  S,	
  7.49	
  %.	
  

Mp:	
  139-­‐140	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐tert-­‐Butyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐hexahydro-­‐

indolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (73):	
  	
  

Prepared	
  from	
  tert-­‐butyl	
  acetoacetate	
  (158	
  mg,	
  1	
  

mmol),	
   tryptamine	
   (160	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

cinnamaldehyde	
  (132	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  281	
  mg	
  

(68	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  solid.	
   

Data	
  of	
  73:	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.21	
  (s,	
  9H),	
  2.11	
  (td,	
  J	
  =	
  5.4,	
  11.7	
  Hz,	
  1H),	
  2.27	
  

(d,	
  J	
  =	
  12.6	
  Hz,	
  1H),	
  2.63	
  (s,	
  3H),	
  2.76-­‐2.94	
  (m,	
  2H),	
  3.22	
  (td,	
  J	
  =	
  3.5,	
  13.3	
  Hz,	
  

1H),	
  4.28	
  (m,	
  3H),	
  7.09-­‐7.19	
  (m,	
  2H),	
  7.24-­‐7.37	
  (m,	
  6H),	
  7.51	
  (d,	
  J	
  =	
  6.6	
  Hz,	
  

1H),	
  7.63	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  18.0,	
  22.8,	
  28.5,	
  36.6,	
  39.3,	
  44.9,	
  49.6,	
  78.6,	
  

99.7,	
  109.5,	
  111.2,	
  118.4,	
  120.0,	
  122.1,	
  126.3,	
  127.2,	
  128.4,	
  128.5,	
  134.4,	
  

136.4,	
  148.1,	
  154.5,	
  169.0;	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   3310,	
   2924,	
   2359,	
   1651,	
   1556,	
   1491,	
   1453,	
   1389,	
   1365,	
   1304,	
  

1226,	
  1171,	
  1125,	
  1094,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C27H30N2O2	
   (M	
  =	
  414.23):	
  C,	
  78.23;	
  H,	
  

7.29;	
  N,	
  6.76;	
  Found:	
  C,	
  78.11;	
  H,	
  7.22;	
  N,	
  6.91	
  %.	
  	
  

Mp:	
  236-­‐237	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

NN
H

Me

O

OH Me

MeMe

73



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
212	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐phenyl-­‐4-­‐propyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐hexahydroindolo-­‐

[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (74):	
  	
  

Prepared	
   from	
  ethyl	
  3-­‐oxohexanoate	
   (158	
  mg,	
  1	
  

mmol),	
   tryptamine	
   (160	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

cinnamaldehyde	
  (132	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  207	
  mg	
  

(50	
  %)	
  as	
  an	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  74: 
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.00-­‐1.18	
   (m,	
   6H),	
   1.69-­‐1.74	
   (m,	
   1H),	
   1.83-­‐

1.92	
  (m,	
  1H),	
  2.09	
  (td,	
  J	
  =	
  12.3,	
  5.2	
  Hz,	
  1H),	
  2.29-­‐2.34	
  (m,	
  1H),	
  2.79-­‐2.91	
  (m,	
  

3H),	
  3.25	
  (td,	
  J	
  =	
  10.4,	
  3.7	
  Hz,	
  1H),	
  3.44	
  (td,	
  J	
  =	
  11.4,	
  5.1	
  Hz,	
  1H),	
  3.97	
  (q,	
  J	
  =	
  

7.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.28-­‐4.34	
  (m,	
  3H),	
  7.10-­‐7.37	
  (m,	
  8H),	
  7.51	
  (d,	
  J	
  =	
  6.6	
  Hz,	
  1H),	
  

7.69	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.7,	
  14.8,	
  22.9,	
  23.1,	
  32.1,	
  36.4,	
  38.3,	
  44.9,	
  

49.8,	
   59.2,	
   96.2,	
   109.3,	
   111.3,	
   118.4,	
   120.0,	
   122.1,	
   126.3,	
   127.1,	
   128.2,	
  

128.6,	
  134.5,	
  136.4,	
  147.6,	
  159.4,	
  168.9.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   3306,	
   2960,	
   1651,	
   1547,	
   1454,	
   1353,	
   1304,	
   1206,	
   1123,	
   1096,	
  

1034	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C27H30N2O2	
   (M	
   =	
   414.23)	
   C,	
   78.23;	
  H,	
  

7.29;	
  N,	
  6.76.	
  Found:	
  C,	
  78.09;	
  H,	
  7.19;	
  N,	
  6.59	
  %.	
  	
  

Mp:	
  165-­‐166	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐4-­‐Methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,6,7,12,12b-­‐hexahydroindolo[2,3-­‐

a]quinolizin-­‐3-­‐yl)ethanone	
  (75):	
  	
  

Prepared	
   from	
   acetylacetone	
   (100	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

tryptamine	
  (160	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  cinnamaldehyde	
  (132	
  

mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  284	
  mg	
  (80	
  %)	
  as	
  an	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  75:	
   

NN
H

O

OH Me

Me

74

NN
H

Me

O

H Me

75



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   213	
  	
  

	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  2.02	
  (s,	
  3H),	
  2.13	
  (td,	
  J	
  =	
  12.5,	
  4.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.45	
  

(dt,	
  J	
  =	
  12.5,	
  3.4	
  Hz,	
  1H),	
  2.72	
  (s,	
  3H),	
  2.75-­‐2.97	
  (m,	
  2H),	
  3.20	
  (td,	
  J	
  =	
  11.2,	
  

4.4	
  Hz,	
  1H),	
  4.18	
  (s,	
  1H),	
  4.29	
  (dd,	
  J	
  =	
  12,	
  1.6	
  Hz,	
  1H),	
  4.41	
  (dd,	
  J	
  =	
  13.1,	
  2.0,	
  

1H),	
  7.09-­‐7.20	
  (m,	
  3H),	
  7.25-­‐7.28	
  (m,	
  3H),	
  7.34-­‐7.40	
  (m,	
  2H),	
  7.49-­‐7.52	
  (m,	
  

1H),	
  8.00	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  18.5,	
  22.7,	
  29.9,	
  36.6,	
  40.0,	
  45.5,	
  50.3,	
  106.4,	
  

109.2,	
  111.4,	
  118.4,	
  119.9,	
  122.1,	
  126.9,	
  127.0,	
  128.4,	
  129.0,	
  134.2,	
  136.5,	
  

146.0,	
  156.3,	
  197.4.	
  	
  

IR	
  (NaCl)	
  2925,	
  1505,	
  1454	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C24H24N2O	
   (M	
  =	
  356.19):	
   	
  C,	
  80.87;	
  H,	
  

6.79;	
  N,	
  7.86.	
  Found:	
  C,	
  80.75;	
  H,	
  6.93;	
  N,	
  7.63	
  %.	
  	
  	
  

Mp:	
  115-­‐116	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   4-­‐[(3E,5E)-­‐hepta-­‐3,5-­‐dien-­‐1-­‐yl]-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,6,7,12,	
  

12b-­‐hexahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (76):	
  

Prepared	
   from	
   (6E,8E)-­‐ethyl	
   3-­‐oxodeca-­‐

6,8-­‐dienoate142	
   (210	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

tryptamine	
   (160	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

cinnamaldehyde	
   (132	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   yield:	
  

209	
  mg	
  (45	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  solid.	
  	
  	
  

Data	
  of	
  76:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.14	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.90	
  (d,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  3H),	
  

2.19	
  (td,	
  J	
  =	
  12.3,	
  5.1	
  Hz,	
  1H),	
  2.42	
  (dt,	
  J	
  =	
  12.6,	
  3.2	
  Hz,	
  1H),	
  2.53-­‐2.60	
  (m,	
  

1H),	
  2.67-­‐2.84	
  (m,	
  1H),	
  2.90-­‐3.01	
  (m,	
  3H),	
  3.36	
  (td,	
  J	
  =	
  14.0,	
  4.1	
  Hz,	
  1H),	
  3.7	
  

(td,	
  J	
  =	
  13.0,	
  5.3	
  Hz,	
  1H),	
  4.09	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.36-­‐4.45	
  (m,	
  3H),	
  5.73-­‐

                                                
142	
   Hiyama,	
  T.;	
  Morizawa,	
  Y.;	
   Yamamoto,	
  H.;	
  Nozaki,	
  H.	
  Bull.	
   Chem.	
   Soc.	
   Jpn.	
  1981,	
   54,	
  	
  

2151.	
  

NN
H

O

H O

Me

76

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
214	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

5.94	
  (m,	
  2H),	
  6.15-­‐6.35	
  (m,	
  2H),	
  7.21-­‐7.32	
  (m,	
  2H),	
  7.36-­‐7.48	
  (m,	
  6H),	
  7.60-­‐

7.64	
  (m,	
  1H),	
  7.80	
  (s,	
  1H).	
  	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,	
  18.5,	
  23.1,	
  29.9,	
  32.4,	
  36.4,	
  38.3,	
  44.9,	
  

49.8,	
   59.3,	
   96.7,	
   109.4,	
   111.2,	
   118.4,	
   120.0,	
   122.2,	
   126.3,	
   127.1,	
   127.9,	
  

128.2,	
  128.7,	
  130.9,	
  131.2,	
  131.9,	
  134.3,	
  136.4,	
  147.5,	
  158.5,	
  168.7.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2930,	
   1735,	
   1698,	
   1622,	
   1526,	
   1244,	
   1192,	
   1117,	
   1085	
   cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C31H34N2O2	
  (M	
  =	
  466.26):	
   	
  C,	
  79.79;	
  H,	
  

7.34;	
  N,	
  6.00.	
  Found:	
  C,	
  79.55;	
  H,	
  7.23;	
  N,	
  5.90	
  %.	
  	
  	
  

MP:	
  178-­‐179°C.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   215	
  	
  

	
  

7.4.2.	
  Synthesis	
  of	
  compounds	
  77	
  and	
  78	
  

	
  

	
  

Ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  CAN	
  (5	
  mol%)	
  were	
  added	
  to	
  a	
  

stirred	
  solution	
  of	
  bromotryptamine143	
  (238	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  in	
  ethanol	
  (3	
  mL).	
  

Stirring	
   was	
   continued	
   for	
   30	
   min	
   under	
   reflux,	
   after	
   which	
   4-­‐

chlorocinnamaldehyde	
  (166	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  	
  was	
  added	
  and	
  the	
  mixture	
  was	
  

heated	
  at	
  reflux	
  for	
  a	
  further	
  30	
  min.	
  After	
  completion	
  of	
  the	
  reaction,	
  as	
  

monitored	
   by	
   TLC,	
   the	
   mixture	
   was	
   diluted	
   with	
   minimum	
  

dichloromethane	
   (20	
   mL)	
   and	
   washed	
   with	
   water	
   (5	
   mL).	
   The	
   organic	
  

phase	
   was	
   dried	
   (anhydrous	
   Na2SO4)	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   removed	
   on	
  

rotavapor.	
   The	
   residue	
   was	
   purified	
   by	
   flash	
   column	
   chromatography	
  

eluting	
  with	
  a	
  petroleum	
  ether/ethyl	
   acetate	
  mixture	
   to	
  give	
   compounds	
  

77	
   (199	
  mg,	
   40%)	
   and	
  79	
   (134	
  mg,	
   27%).	
   Characterization	
   data	
   for	
   both	
  

compounds	
  follow.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

                                                
143	
   Synthesis	
   of	
   5-­‐bromotryptamine:	
   Muratore,	
   M.	
   E.;	
   Holloway,	
   C.	
   A.;	
   Pilling,	
   A.	
   W.;	
  

Storer, R.	
  I.;	
  Trevitt,	
  G.;	
  Dixon,	
  D.	
  J.	
  J.	
  Am.	
  Chem.	
  Soc.	
  2009,	
  131,	
  10796.	
  	
  

NN
H

Me

O

H OEt

Br

Cl

N Me

O

O

Me

H
N

Br

Cl

NH2N
H

Br
Me

O

O

O

Me

Cl

O

CAN (5 mol%)
EtOH, refulx

60 min

77 78



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
216	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   9-­‐bromo-­‐2-­‐(4-­‐chlorophenyl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,6,7,12,	
  

12b-­‐hexahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (77):	
  	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.04	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  2.10	
  (td,	
  J	
  =	
  12.2,	
  5.1	
  Hz,	
  1H),	
  2.24-­‐2.33	
  (m,	
  

1H),	
  2.68	
  (s,	
  3H),	
  2.77-­‐2.91	
  (m,	
  2H),	
  3.21	
  (td,	
  J	
  =	
  

11.8,	
  5.2	
  Hz,	
  1H),	
  3.98	
   (q,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.24-­‐

4.39	
   (m,	
   3H),	
   7.14-­‐7.32	
   (m,	
   6H),	
   7.63	
   (s,	
   1H),	
  

7.75	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.7,	
  17.9,	
  22.6,	
  36.2,	
  38.0,	
  45.1,	
  49.7,	
  59.5,	
  

97.1.	
  109.3,	
  112.7,	
  113.3,	
  121.2,	
  125.0,	
  128.8,	
  128.9,	
  129.5,	
  132.1,	
  135.0,	
  

135.4,	
  145.8,	
  155.3,	
  169.1.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2951,	
   2917,	
   2846,	
   1729,	
   1644,	
   1551,	
   1431,	
   1308,	
   1217,	
   1224,	
  

1093,	
  1027	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C25H24BrClN2O2	
  (M	
  =	
  498.07):	
  C,	
  60.07;	
  

H,	
  4.84;	
  N,	
  5.60.	
  Found:	
  C,	
  59.87;	
  H,	
  4.70;	
  N,	
  5.42	
  %.	
  	
  

Mp:	
  92-­‐93	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐Ethyl	
   1-­‐(2-­‐(5-­‐bromo-­‐1H-­‐indol-­‐3-­‐yl)ethyl)-­‐4-­‐(4-­‐chlorophenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐

1,4-­‐dihydropyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (78):	
  	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.13	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  

3H),	
   2.43	
   (s,	
   3H),	
   3.00	
   (t,	
   J	
   =	
   7.3	
   Hz,	
   2H),	
   3.59	
  

(quint.,	
   J	
   =	
  7.4	
  Hz,	
   1H),	
   3.78	
   (quint,	
   J	
   =	
  7.4	
  Hz,	
  

1H),	
  4.00	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.60	
  (d,	
  J	
  =	
  5.5	
  Hz,	
  

1H),	
  4.90	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.6,	
  5.5	
  Hz,	
  1H),	
  5.89	
  (d,	
  J	
  =	
  7.6	
  

Hz,	
  1H),	
  6.98	
  (s,	
  1H),	
  7.15-­‐7.31	
  (m,	
  6H),	
  7.71	
  (d,	
  J	
  

=	
  1.5	
  Hz,	
  1H),	
  8.16	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,	
  16.1,	
  26.4,	
  40.0,	
  50.9,	
  59.7,	
  99.9,	
  107.9,	
  

NN
H

Me

O

H O

Br

Me

Cl77

N Me

O

O

Me

H
N

Br

Cl 78



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   217	
  	
  

	
  

112.2,	
  113.2,	
  113.3,	
  121.4,	
  123.9,	
  125.6,	
  128.6,	
  129.1,	
  129.2,	
  129.3,	
  135.2,	
  

147.9,	
  149.1,	
  150.1,	
  169.2.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2927,	
  1728,	
  1651,	
  1462,	
  1366,	
  1269,	
  1220,	
  1170,	
  1092	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C25H24BrClN2O2	
  (M	
  =	
  498.07):	
  C,	
  60.07;	
  

H,	
  4.84;	
  N,	
  5.60.	
  Found:	
  C,	
  59.21;	
  H,	
  4.79;	
  N,	
  5.57	
  %.	
  	
  

Mp:	
  132-­‐133	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
218	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.4.3:	
   General	
   procedure	
   for	
   the	
   synthesis	
   of	
   2,3,4-­‐substituted	
  

dihydropyridine	
  derivatives	
  79-­‐84.	
  

	
  

	
  

Cmpd. R1 R2 R3 
79 Me	
   OEt	
   Ph	
  

80 Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
  

81 Me	
   OEt	
   4-­‐ClC6H4	
  

82 Me	
   OEt	
   4-­‐MeOC6H4	
  

83 Me	
   OEt	
   Me	
  

84 n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
  

	
  

	
  

2-­‐(3,4-­‐Dimethoxyphenyl)ethylamine	
   (1	
  mmol)	
  was	
  dissolved	
   in	
  ethanol	
   (3	
  

mL),	
  and	
  the	
  suitable	
  β-­‐ketoester	
  (1	
  mmol)	
  and	
  CAN	
  (5	
  mol%)	
  were	
  added.	
  

The	
   reaction	
   mixture	
   was	
   refluxed	
   for	
   30	
   min,	
   and	
   after	
   enamine	
  

formation	
   the	
   suitable	
   aldehyde	
   (1	
   mmol)	
   was	
   added	
   and	
   reflux	
   was	
  

continued	
   for	
   further	
   30	
   min.	
   After	
   completion	
   of	
   the	
   reaction,	
   as	
  

monitored	
   by	
   TLC,	
   the	
   reaction	
   mixture	
   was	
   cooled	
   and	
   diluted	
   with	
  

dichloromethane	
   (20	
   mL).	
   After	
   washing	
   with	
   water	
   (5	
   mL),	
   the	
   organic	
  

layer	
   was	
   separated	
   and	
   dried	
   over	
   sodium	
   sulphate	
   and	
   solvents	
   were	
  

evaporated	
   under	
   reduced	
   pressure.	
   Purification	
   of	
   the	
   crude	
   by	
  

chromatography	
  on	
  silica	
  gel	
  (petroleum	
  ether-­‐ethyl	
  acetate	
  85:15,	
  v/v)	
  as	
  

eluent	
  gave	
  the	
  dihydropyridine	
  derivatives.	
  

	
  

MeO

MeO

NH2
R1

O

R2

O

R3 O

!"#$%&$'()*+,$
-./0,$12345,$6$7

N

R3

R1

R2

O

MeO

MeO

!"#$%



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   219	
  	
  

	
  

(±)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐phenyl-­‐1,4-­‐dihydro-­‐

pyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (79):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
   1	
  

mmol),	
   3,4-­‐dimethoxyphenethylamine	
   (181	
  

mg,	
   1	
   mmol),	
   cinnamaldehyde	
   (132	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  yield:	
  284	
  mg	
  (70	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  viscous	
  

liquid.	
  	
  

Data	
  of	
  79:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.11	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.45	
  (s,	
  3H),	
  2.85	
  (t,	
  J	
  =	
  

7.6	
  Hz,	
  2H),	
  3.51	
  (quint.,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  1H),	
  3.71	
  (quint.,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  3.07-­‐

3.09	
  (m,	
  6H),	
  4.00	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.61	
  (d,	
  J	
  =	
  5.4	
  Hz,	
  1H),	
  4.96	
  (dd,	
  J	
  =	
  

7.6,	
  5.4	
  Hz,	
  1H),	
  5.90	
   (d,	
   J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  6.71-­‐6.85	
   (m,	
  3H),	
  7.17-­‐7.32	
   (m,	
  

5H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  13.1,	
  14.6,	
  35.2,	
  39.2,	
  50.9,	
  54.8,	
  58.2,	
  98.9,	
  

107.0,	
  110.3,	
  110.9,	
  119.7,	
  124.9,	
  126.3,	
  127.1.	
  127.4,	
  129.5,	
  146.8,	
  147.3,	
  

147.8,	
  147.9,	
  168.0.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2935,	
   1681,	
   1621,	
   1516,	
   1453,	
   1418,	
   1368,	
   1263,	
   1238,	
   1157,	
  

1097,	
  1028	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C25H29NO4	
   (M	
   =	
   407.21):	
   C,	
   73.68;	
   H,	
  

7.17;	
  N,	
  3.44.	
  Found:	
  C,	
  73.49;	
  H,	
  7.03;	
  N,	
  3.29	
  %.	
  
	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐tert-­‐Butyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐phenyl-­‐1,4-­‐

dihydropyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (80):	
  	
  

Prepared	
   from	
   tert-­‐butyl	
   acetoacetate	
   (158	
  

mg,	
   1	
   mmol),	
   3,4-­‐dimethoxyphenethylamine	
  

(181	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  cinnamaldehyde	
  (132	
  mg,	
  1	
  

mmol),	
   yield:	
   313	
  mg	
   (72	
  %)	
   as	
   a	
   pale	
   brown	
  

N Me

O

O

MeO

MeO

79

Me

N Me

O

O

MeO

MeO

80

Me

MeMe



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
220	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

viscous	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  80:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.27	
  (s,	
  9H),	
  2.42	
  (s,	
  3H),	
  2.84	
  (t,	
   J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  

2H),	
  3.49	
  (quint,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  3.67	
  (quint,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  3.87-­‐3.90	
  (m,	
  

6H),	
  4.59	
  (d,	
  J	
  =	
  5.0	
  Hz,	
  1H),	
  4.90	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.6,	
  5.1	
  Hz,	
  1H),	
  5.84	
  (d,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  

1H),	
  6.72-­‐6.86	
  (m,	
  3H),	
  7.18-­‐7.33	
  (m,	
  5H).	
  	
  

13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  16.0,	
  28.5,	
  36.7,	
  41.4,	
  52.3,	
  56.3,	
  79.2,	
  102.1,	
  

108.2,	
  111.7,	
  112.4,	
  121.1,	
  126.2,	
  127.8,	
  128.5,	
  128.7,	
  131.1,	
  147.5,	
  148.2,	
  

149.4,	
  149.7,	
  169.0.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2932,	
   1714,	
   1681,	
   1651,	
   1591,	
   1516,	
   1454,	
   1418,	
   1392,	
   1368,	
  

1263,	
  1157,	
  1029	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C27H33NO4	
   (M	
   =	
   435.24):	
   C,	
   74.45;	
   H,	
  

7.64;	
  N,	
  3.22.	
  Found:	
  C,	
  74.30;	
  H,	
  7.52;	
  N,	
  3.06	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐Ethyl	
   4-­‐(4-­‐chlorophenyl)-­‐1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1,4-­‐

dihydropyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (81):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
  ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
  1	
  

mmol),	
   3,4-­‐dimethoxyphenethylamine	
   (181	
  

mg,	
   1	
   mmol),	
   4-­‐chlorocinnamaldehyde	
   (166	
  

mg,	
  1	
  mmol),	
   yield:	
  281	
  mg	
   (68	
  %)	
  as	
  a	
  beige	
  

solid.	
  	
  

Data	
  of	
  81:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.13	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.46	
  (s,	
  3H),	
  2.85	
  (t,	
  J	
  =	
  

7.5	
  Hz,	
  2H),	
  3.53	
  (quint.,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  3.71	
  (quint.,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  1H),	
  3.89-­‐

3.90	
  (m,	
  6H),	
  4.01	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.60	
  (d,	
  J	
  =	
  5.3	
  Hz,	
  1H),	
  4.91	
  (dd,	
  J	
  =	
  

7.5,	
  5.4	
  Hz,	
  1H),	
  5.90	
  (d,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  6.71-­‐6.77	
  (m,	
  2H),	
  6.83	
  (d,	
  J	
  =	
  8.0	
  

Hz,	
  1H),	
  7.17	
  (d,	
  J	
  =	
  8.4	
  Hz,	
  2H),	
  7.24-­‐7.29	
  (m,	
  2H).	
  	
  

N Me

O

O

MeO

MeO

81

Me

Cl



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   221	
  	
  

	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,	
  16.1,	
  36.6,	
  40.1,	
  52.3,	
  56.3,	
  59.7,	
  100.0,	
  

108.0,	
  111.7,	
  112.3,	
  121.2,	
  128.6,	
  129.1,	
  130.7,	
  131.9,	
  147.9,	
  148.3,	
  149.0,	
  

149.4,	
  169.2	
  (one	
  quaternary	
  carbon	
  was	
  merged	
  with	
  others).	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2932,	
   1731,	
   1592,	
   1516,	
   1489,	
   1464,	
   1367,	
   1263,	
   1238,	
   1158,	
  

1090,	
  1028	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C25H28ClNO4	
  (M	
  =	
  441.17):	
  C,	
  67.94;	
  H,	
  

6.39;	
  N,	
  3.17.	
  Found:	
  C,	
  67.73;	
  H,	
  6.28;	
  N,	
  3.07	
  %.	
  	
  

Mp:	
  107-­‐108	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐4-­‐(4-­‐methoxyphenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1,4-­‐

dihydropyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (82):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
  ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
  1	
  

mmol),	
   3,4-­‐dimethoxyphenethylamine	
   (181	
  

mg,	
  1	
  mmol),	
  4-­‐methoxycinnamaldehyde	
   (162	
  

mg,	
   1	
  mmol),	
   yield:	
   284	
  mg	
   (65	
   %)	
   as	
   a	
   pale	
  

brown	
  paste.	
  	
  

Data	
  of	
  82:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.15	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.44	
  (s,	
  3H),	
  2.86	
  (t,	
  J	
  =	
  

7.6	
  Hz,	
  2H),	
  3.52	
  (quint,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  1H),	
  3.70	
  (quint,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  3.80	
  (s,	
  

3H),	
  3.87-­‐3.90	
  (m,	
  6H),	
  4.01	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.56	
  (d,	
  J	
  =	
  5.5	
  Hz,	
  1H),	
  4.95	
  

(dd,	
   J	
  =	
  7.6,	
  5.5	
  Hz,	
  1H),	
  5.91	
   (d,	
   J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  6.72-­‐6.86	
   (m,	
  5H),	
  7.15-­‐

7.19	
  (m,	
  2H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,	
  16.1,	
  36.6,	
  39.6,	
  52.3,	
  55.6,	
  56.3,	
  59.6,	
  

100.8,	
  108.6,	
  111.7,	
  112.3,	
  113.9	
  121.1,	
  128.7,	
  128.8,	
  130.9,	
  141.9,	
  148.2,	
  

148.3,	
  149.4,	
  158.2,	
  169.5.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2933,	
   2837,	
   1681,	
   1651,	
   1606,	
   1556,	
   1514,	
   1463,	
   1417,	
   1368,	
  

1261,	
  1177,	
  1157,	
  1097,	
  1028	
  cm-­‐1.	
  

N Me

O

O

MeO

MeO

82

Me

OMe



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
222	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C26H31NO5	
   (M	
   =	
   437.22):	
   C,	
   71.37;	
   H,	
  

7.14;	
  N,	
  3.20.	
  Found:	
  C,	
  71.30;	
  H,	
  7.09;	
  N,	
  3.05	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2,4-­‐dimethyl-­‐1,4-­‐dihydropyridine-­‐

3-­‐carboxylate	
  (83):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
   1	
  

mmol),	
   3,4-­‐dimethoxyphenethylamine	
   (181	
  

mg,	
  1	
  mmol),	
  crotonaldehyde	
  (70	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  

yield:	
  213	
  mg	
  (62	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  83:	
  	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.00	
  (d,	
  J	
  =	
  6.4	
  Hz,	
  3H),	
  1.28	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

2.33	
  (s,	
  3H),	
  2.78	
  (t,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  2H),	
  3.34-­‐3.48	
  (m,	
  2H),	
  3.67	
  (quint,	
  J	
  =	
  7.3	
  

Hz,	
  1H),	
  3.88-­‐3.89	
  (m,	
  6H),	
  4.15	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.87	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.5,	
  5.8	
  Hz,	
  

1H),	
  5.79	
  (d,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  1H),	
  6.69-­‐6.84	
  (m	
  3H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.8,	
  16.0,	
  25.3,	
  28.6,	
  36.6,	
  52.1,	
  56.2,	
  59.5,	
  

101.5,	
  109.4,	
  111.7,	
  112.4,	
  121.1,	
  129.2,	
  131.1,	
  148.1,	
  148.7,	
  149.3,	
  169.6.	
  	
  

IR	
   (NaCl)	
   2954,	
   1681,	
   1591,	
   1556,	
   1516,	
   1464,	
   1454,	
   1416,	
   1395,	
   1359,	
  

1335,	
  1263,	
  1237,	
  1169,	
  1141,	
  1099,	
  1029	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C20H27NO4	
   (M	
   =	
   345.19):	
   C,	
   69.54;	
   H,	
  

7.88;	
  N,	
  4.05.	
  Found:	
  C,	
  68.12;	
  H,	
  7.59;	
  N,	
  4.15	
  %.	
  	
  

Mp:	
  79-­‐80	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  

N

Me

Me

O

O

MeO

MeO

83

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   223	
  	
  

	
  

(±)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐4-­‐phenyl-­‐2-­‐propyl-­‐1,4-­‐dihydro-­‐
pyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (84):	
  	
  

	
  Prepared	
  from	
  ethyl	
  3-­‐oxohexanoate	
  (158	
  mg,	
  

1	
   mmol),	
   3,4-­‐dimethoxyphenethylamine	
   (181	
  

mg,	
   1	
   mmol),	
   cinnamaldehyde	
   (132	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   yield:	
   261	
   mg	
   (60	
   %)	
   as	
   an	
   orange	
  

paste.	
  	
  

Data	
  of	
  84:	
  	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.02-­‐1.15	
   (m,	
   6H),	
   1.59-­‐1.69	
   (m,	
   2H),	
   2.81-­‐

2.90	
  (m,	
  4H),	
  3.46	
  (quint.,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  1H),	
  3.66	
  (quint.,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  1H),	
  3.87-­‐

3.90	
  (m,	
  6H),	
  4.01	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.62	
  (d,	
  J	
  =	
  5.5	
  Hz,	
  1H),	
  4.99	
  (dd,	
  J	
  =	
  

7.6,	
  5.6	
  Hz,	
  1H),	
  5.91	
   (d,	
   J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  6.72-­‐6.86	
   (m,	
  3H),	
  7.16-­‐7.29	
   (m,	
  

5H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  14.7,	
  22.9,	
  30.7,	
  37.0,	
  40.5,	
  52.1,	
  56.2,	
  

56.3,	
   59.5,	
   99.7,	
   108.7,	
   111.8,	
   112.3,	
   121.0,	
   126.3,	
   127.7,	
   128.6,	
   128.9,	
  

130.9,	
  148.2,	
  149.4,	
  149.5,	
  152.9,	
  168.8.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2961,	
   2934,	
   2872,	
   1682,	
   1591,	
   1516,	
   1454,	
   1418,	
   1367,	
   1263,	
  

1238,	
  1158,	
  1101,	
  1029	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C27H33NO4	
   (M	
   =	
   435.24):	
   C,	
   74.45;	
   H,	
  

7.64;	
  N,	
  3.22.	
  Found:	
  C,	
  74.25;	
  H,	
  7.51;	
  N,	
  3.02	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

N

O

O

MeO

MeO

84

Me

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
224	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.4.4:	
   General	
   procedure	
   for	
   the	
   cyclisation	
   of	
   compounds	
   78-­‐84	
   to	
  

arenoquinolizines	
  77,	
  85-­‐90.	
  

	
  

	
  

Cmpd. R1 R2 R3 Time,	
  h 
85 Me	
   OEt	
   Ph	
   2	
  

87 Me	
   OEt	
   4-­‐ClC6H4	
   2	
  

88 Me	
   OEt	
   4-­‐MeOC6H4	
   4	
  

89 Me	
   OEt	
   Me	
   8	
  

90 n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   2	
  

	
  

The	
   requisite	
   starting	
  material	
   (78-­‐84)	
   (0.5	
  mmol)	
  was	
  added	
   to	
  a	
   stirred	
  

solution	
  of	
  aqueous	
  HCl	
   (37	
  %)/MeOH	
  (1:1,	
  2	
  mL).	
  Stirring	
  was	
  continued	
  

at	
   room	
   temperature	
   for	
   the	
   times	
   specified	
   in	
   the	
   table	
   below,	
   with	
  

completion	
  of	
  the	
  reactions	
  being	
  monitored	
  by	
  TLC.	
  Dichloromethane	
  (20	
  

mL)	
   was	
   added	
   to	
   the	
   reaction	
   mixture,	
   and	
   the	
   resulting	
   mixture	
   was	
  

washed	
   with	
   water	
   (5	
   mL).	
   The	
   organic	
   layer	
   was	
   dried	
   over	
   anhydrous	
  

Na2SO4	
   and	
   the	
   solvent	
   was	
   evaporated	
   under	
   reduced	
   pressure.	
  

N

R3

R1

R2

O

MeO

MeO
HCl/MeOH
(1:1), RT N

R3

R1

R2

O

MeO

MeO

85-90

NN
H

Me

O

H OEt

Br

Cl

N Me

OEt

O

H
N

Br

Cl 7778

HCl/MeOH
(1:1)

RT, 3 h
78%

79-84

H



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   225	
  	
  

	
  

Purification	
   of	
   the	
   residue	
   by	
   chromatography	
   on	
   silica	
   gel,	
   eluting	
   with	
  

petroleum	
   ether/EtOAc	
   (gradient	
   from	
   85:15-­‐90:10),	
   gave	
   the	
   expected	
  

compounds.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,11bS*)-­‐Ethyl	
   9,10-­‐dimethoxy-­‐4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐2,6,7,11b-­‐

tetrahydro-­‐1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐carboxylate	
  (85):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   79	
   (203	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  yield:	
  152	
  mg	
  (75	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  paste.	
  	
  

Data	
  of	
  85:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.11	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  

3H),	
  2.10	
  (td,	
  J	
  =	
  12.6,	
  5.3	
  Hz,	
  1H),	
  2.48	
  (dt,	
  J	
  =	
  

12.9,	
  2.6	
  Hz,	
  1H),	
  2.77-­‐2.82	
  (m,	
  4H),	
  3.04	
  (td,	
  J	
  =	
  15.2,	
  3.7	
  Hz,	
  1H),	
  3.28	
  (td,	
  

J	
  =	
  13.8,	
  2.6	
  Hz,	
  1H),	
  3.91-­‐4.12	
  (m,	
  8H),	
  4.26-­‐4.38	
  (m,	
  3H),	
  6.54	
  (s,	
  1H),	
  6.72	
  

(s,	
  1H),	
  7.28-­‐7.48	
  (m,	
  5H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,	
  17.7,	
  30.2,	
  38.5,	
  39.1,	
  44.5,	
  52.4,	
  56.2,	
  

56.5,	
   59.1,	
   97.1,	
   109.2,	
   111.5,	
   126.1,	
   127.5,	
   128.3,	
   128.5,	
   129.9,	
   147.8,	
  

147.9,	
  148.0,	
  154.9,	
  169.5.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2931,	
   2836,	
   1728,	
   1673,	
   1563,	
   1513,	
   1433,	
   1362,	
   1290,	
   1215,	
  

1120,	
  1090	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C25H29NO4	
   (M	
   =	
   407.21):	
   C,	
   73.68;	
   H,	
  

7.17;	
  N,	
  3.44.	
  Found:	
  C,	
  73.59;	
  H,	
  7.31;	
  N,	
  4.19	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
   	
  

N Me

O

O

MeO

MeO

MeH

85



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
226	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,11bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(4-­‐chlorophenyl)-­‐9,10-­‐dimethoxy-­‐4-­‐methyl-­‐2,6,7,	
  

11b-­‐tetrahydro-­‐1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐carboxylate	
  (87):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   81	
   (220.5	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  yield:	
  167	
  mg	
  (76	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  paste.	
  	
  

Data	
  of	
  87:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.01	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  

3H),	
  1.97	
  (td,	
  J	
  =	
  12.8,	
  5.4	
  Hz,	
  1H),	
  2.27	
  (dt,	
  J	
  =	
  

13.0,	
  3.1	
  Hz,	
  1H),	
  2.64-­‐2.71	
  (m,	
  4H),	
  2.92	
  (td,	
  J	
  =	
  15.2,	
  3.8	
  Hz,	
  1H),	
  3.16	
  (td,	
  

J	
  =	
  11.4,	
  3.0	
  Hz,	
  1H),	
  3.81	
  (s,	
  3H),	
  3.87	
  (s,	
  3H),	
  3.96	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.09-­‐

4.23	
  (m,	
  3H),	
  6.39	
  (s,	
  1H),	
  6.61	
  (s,	
  1H),	
  7.21	
  (d,	
  J	
  =	
  8.4	
  Hz,	
  2H),	
  7.28-­‐7.32	
  (m,	
  

2H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,	
  17.7,	
  30.1,	
  38.5,	
  38.7,	
  44.4,	
  52.3,	
  56.2,	
  

56.5,	
   59.2,	
   96.7,	
   109.2,	
   111.5,	
   127.5,	
   128.6,	
   129.6,	
   129.7,	
   131.7,	
   146.7,	
  

147.9,	
  148.0,	
  155.2,	
  169.3.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2930,	
   1672,	
   1557,	
   1513,	
   1488,	
   1433,	
   1362,	
   1256,	
   1215,	
   1121,	
  

1089	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C25H28ClNO4:	
  	
  C,	
  67.94;	
  H,	
  6.39;	
  N,	
  3.17.	
  

Found:	
  C,	
  67.77;	
  H,	
  6.15;	
  N,	
  2.97	
  %.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,11bS*)-­‐Ethyl	
   9,10-­‐dimethoxy-­‐2-­‐(4-­‐methoxyphenyl)-­‐4-­‐methyl-­‐2,6,	
  

7,11b-­‐tetrahy	
  dro-­‐1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐carboxylate	
  (88):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   82	
   (218.5	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  yield:	
  167	
  mg	
  (77	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  88:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.03	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  

3H),	
   1.95	
   (td,	
   J	
   =	
   12.6,	
   5.3	
   Hz,	
   1H),	
   2.29-­‐2.35	
  

(m,	
  1H),	
  2.64-­‐2.71	
  (m,	
  4H),	
  2.93	
  (td,	
  J	
  =	
  14.4,	
  3.1	
  Hz,	
  1H),	
  3.16	
  (td,	
  J	
  =	
  13.7,	
  

N Me

O

O

MeO

MeO

MeH

Cl87

N Me

O

O

MeO

MeO

MeH

OMe88



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   227	
  	
  

	
  

2.5	
  Hz,	
  1H),	
  3.77-­‐3.87	
  (m,	
  9H),	
  3.98	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  4.14-­‐4.20	
  (m,	
  3H),	
  

6.43	
  (s,	
  1H),	
  6.61	
  (s,	
  1H),	
  6.88	
  (d,	
  J	
  =	
  8.6	
  Hz,	
  2H),	
  7.19	
  (d,	
  J	
  =	
  8.5	
  Hz,	
  2H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.7,	
  17.7,	
  30.2,	
  38.3,	
  38.7,	
  44.4,	
  52.4,	
  55.6,	
  

56.2,	
   56.5,	
   59.2,	
   97.6,	
   109.2,	
   111.5,	
   113.8,	
   127.5,	
   129.2,	
   130.0,	
   140.1,	
  

147.8,	
  147.9,	
  154.7,	
  158.0,	
  169.6.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2929,	
   1727,	
   1671,	
   1607,	
   1563,	
   1511,	
   1463,	
   1362,	
   1292,	
   1250,	
  

1215,	
  1120,	
  1034	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
  C26H31NO5:	
  C,	
   71.37;	
  H,	
   7.14;	
  N,	
   3.20.	
  

Found:	
  C,	
  71.19;	
  H,	
  7.06;	
  N,	
  3.02	
  %.	
  	
  

Mp:	
  82-­‐83	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,11bS*)-­‐Ethyl	
   9,10-­‐dimethoxy-­‐2,4-­‐dimethyl-­‐2,6,7,11b-­‐tetrahydro-­‐

1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐carboxylate	
  (89):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   83	
   (172.5	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  yield:	
  132	
  mg	
  (77	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  89:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.19	
  (d,	
  J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  

3H),	
  1.31	
   (t,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.70	
   (td,	
   J	
  =	
  12.3,	
  5.2	
  Hz,	
  1H),	
  2.07	
   (ddd,	
   J	
  =	
  

13.0,	
  5.4,	
  2.0	
  Hz,	
  1H),	
  2.47	
  (s,	
  3H),	
  2.68	
  (dt,	
  J	
  =	
  18.1,	
  2.5	
  Hz,	
  1H),	
  2.90	
  (td,	
  J	
  

=	
  15.4,	
  4.2	
  Hz,	
  1H),	
  3.02-­‐3.19	
  (m,	
  2H),	
  3.89-­‐3.91	
  (m,	
  6H),	
  4.02-­‐4.25	
  (m,	
  3H),	
  

4.37	
  (dd,	
  J	
  =	
  11.9,	
  2.9	
  Hz,	
  1H),	
  6.63	
  (s,	
  1H),	
  6.68	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  15.0,	
  17.8,	
  23.0,	
  27.5,	
  30.2,	
  37.6,	
  44.2,	
  52.5,	
  

56.2,	
   56.5,	
   59.2,	
   101.5,	
   109.2,	
   111.5,	
   127.5,	
   130.3,	
   147.8,	
   148.0,	
   153.3,	
  

170.0;	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2926,	
  1728,	
  1604,	
  1514,	
  1463,	
  1254,	
  1027	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
  C20H27NO4:	
  C,	
   69.54;	
  H,	
   7.88;	
  N,	
   4.05.	
  

Found:	
  C,	
  63.51;	
  H,	
  6.93;	
  N,	
  3.75	
  %.	
  	
  

N

Me

Me

O

O

MeO

MeO

MeH

89



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
228	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Mp:	
  73-­‐74	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,11bS*)-­‐Ethyl	
   9,10-­‐dimethoxy-­‐2-­‐phenyl-­‐4-­‐propyl-­‐2,6,7,11b-­‐

tetrahydro-­‐1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐carboxylate	
  (90):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   84	
   (217.5	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  yield:	
  167	
  mg	
  (77	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  paste.	
  	
  

Data	
  of	
  90:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.00	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  

3H),	
  1.31	
  (t,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  3H),	
  1.57-­‐2.03	
  (m,	
  3H),	
  2.32	
  (dt,	
  J	
  =	
  13.1,	
  3.2	
  Hz,	
  1H),	
  

2.66-­‐2.81	
  (m,	
  2H),	
  2.93	
  (td,	
  J	
  =	
  15.0,	
  3.7	
  Hz,	
  1H),	
  3.16	
  (td,	
  J	
  =	
  14.0,	
  2.8	
  Hz,	
  

1H),	
  3.30-­‐3.42	
  (m,	
  1H),	
  3.79-­‐4.00	
  (m,	
  8H),	
  4.08-­‐4.17	
  (m,	
  2H),	
  4.25	
  (d,	
  J	
  =	
  3.1	
  

Hz,	
  1H),	
  6.39	
  (s,	
  1H),	
  6.60	
  (s,	
  1H),	
  7.18-­‐7.33	
  (m,	
  5H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,	
  14.7,	
  22.8,	
  30.5,	
  31.9,	
  38.8,	
  39.0,	
  44.1,	
  

52.5,	
  56.2,	
  56.5,	
  59.0,	
  96.4,	
  109.3,	
  111.4,	
  126.0,	
  127.4,	
  128.2,	
  128.5,	
  129.9,	
  

147.8,	
  147.9,	
  148.2,	
  159.0,	
  169.0.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2960,	
   2932,	
   2871,	
   1726,	
   1673,	
   1602,	
   1555,	
   1514,	
   1453,	
   1361,	
  

1296,	
  1298,	
  1122,	
  1092	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
  C27H33NO4:	
  C,	
   74.45;	
  H,	
   7.64;	
  N,	
   3.22.	
  

Found:	
  C,	
  74.30;	
  H,	
  7.51;	
  N,	
  3.06	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

N

O

O

MeO

MeO

MeH
Me

90



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   229	
  	
  

	
  

7.4.5:	
  General	
  procedure	
  for	
  the	
  STAB	
  reduction	
  

7.4.5.1:	
   Reduction	
   of	
   indolo[2,3-­‐a]quinolizine	
   derivatives	
   for	
   the	
  

synthesis	
  of	
  compounds	
  91-­‐114.	
  

	
  

	
  

	
  

Compds	
  
(I,II)	
  

R1	
   R2	
   R3	
   t	
  (h)	
  
Yield	
  
(%)	
  

I/II	
  ratio	
  

91,92	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   2	
   86	
   40:60	
  

93,94	
   Me	
   OEt	
   4-­‐PhC6H4	
   5	
   85	
   46:54	
  

95,96	
   Me	
   OEt	
   4-­‐ClC6H4	
   2	
   89	
   40:60	
  

97,98	
   Me	
   OEt	
   4-­‐MeOC6H4	
   2	
   90	
   39:61	
  

99,100	
   Me	
   Me	
   Ph	
   3	
   73a	
   47:53	
  

101,102	
   Me	
   OEt	
  
	
  

3	
   80a	
   39:61	
  

103,104	
   Me	
   S-­‐tBu	
   Ph	
   1.3	
   85	
   39:61	
  

105,106	
   Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   1.3	
   80	
   48:52	
  

107,108	
   Me	
   OEt	
  
	
  

72	
   58a	
   33:57	
  

109,110	
   Me	
   OEt	
   Me	
   2	
   60a	
   42:58	
  

111,112	
   Me	
   OEt	
   n-­‐Pr	
   2	
   68a	
   40:60	
  

113,114	
   n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   36	
   65a	
   35:65	
  

	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  aOnly	
  the	
  major	
  isomer	
  could	
  be	
  isolated	
  in	
  pure	
  form	
  

	
  

Sodium	
  borohydride	
   (6	
  mmol)	
  was	
   added	
   to	
   stirred	
   glacial	
   acetic	
   acid	
   (3	
  

mL)	
  in	
  three	
  portions,	
  keeping	
  the	
  temperature	
  between	
  15	
  and	
  20	
  °C,	
  to	
  

prepare	
   sodium	
   triacetoxyborohydride,	
   STAB	
   (NaBH4(OAc)3).	
   After	
  

hydrogen	
  evolution	
  had	
  ceased	
  (10	
  min),	
  the	
  requisite	
  compound	
  (1	
  mmol)	
  

NN
H

R1

O

R2

R3

H
NN

H
R1

O

R2

R3

H
NN

H
R1

O

R2

R3

H

I II

NaBH4
AcOH, rt

O



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
230	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

was	
  added	
  in	
  one	
  portion	
  and	
  the	
  reaction	
  mixture	
  was	
  stirred	
  for	
  the	
  time	
  

indicated	
   in	
   the	
   table	
   below.	
   After	
   completion	
   of	
   the	
   reaction,	
   as	
  

monitored	
   by	
   TLC,	
   the	
   reaction	
  mixture	
  was	
   diluted	
  with	
  water	
   (10	
  mL),	
  

neutralized	
   with	
   saturated	
   sodium	
   hydrogen	
   carbonate	
   solution,	
   and	
  

extracted	
   twice	
   with	
   dichloromethane	
   (20	
   mL).	
   The	
   combined	
   organic	
  

layers	
  were	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  Na2SO4	
  and	
  concentrated	
  under	
  reduced	
  

pressure.	
   The	
   crude	
   products	
   were	
   purified	
   by	
   flash	
   column	
  

chromatography	
  on	
   silica	
   gel,	
   eluting	
  with	
  petroleum	
  ether/ethyl	
   acetate	
  

(gradient	
   from	
   90:10	
   to	
   80:20,	
   v/v).	
   Characterization	
   data	
   for	
   the	
  

diastereomers	
  that	
  could	
  be	
  isolated	
  in	
  a	
  pure	
  state	
  are	
  given	
  below.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  (±)-­‐(2R*,3S*,4S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,12b-­‐

octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (91):	
  	
  

Prepared	
   from	
  compound	
  62	
   (386	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  

red	
  solid.	
  	
  

	
  Data	
  of	
  91:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.00	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.15	
  (d,	
  J	
  =	
  6.4	
  Hz,	
  3H),	
  2.06	
  (td,	
  J	
  =	
  13.1,	
  4.5	
  

Hz,	
  1H),	
  2.28-­‐2.41	
  (m,	
  2H),	
  2.57	
  (dd,	
  J	
  =	
  15.2,	
  1.7	
  Hz,	
  1H),	
  2.70-­‐2.82	
  (m,	
  1H),	
  

2.96	
  (quint.,	
  J	
  =	
  6.4	
  Hz,	
  1H),	
  3.13	
  (t,	
  J	
  =	
  5.4	
  Hz,	
  1H),	
  3.22	
  (ddd,	
  J	
  =	
  11.3,	
  5.3,	
  

3.3	
  Hz,	
  1H),	
  3.39	
  (q,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  1H),	
  3.78	
  (d,	
  J	
  =	
  11.2	
  Hz,	
  1H),	
  3.84-­‐3.98	
  (m,	
  

2H),	
  6.90-­‐7.20	
  (m,	
  8H),	
  7.30-­‐7.34	
  (m,	
  1H),	
  7.6	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  18.5,	
  22.5,	
  34.9,	
  37.0.	
  48.6,	
  49.7,	
  54.4,	
  

56.0,	
   60.6,	
   109.0,	
   111.1,	
   118.5,	
   119.7,	
   121.7,	
   126.6,	
   127.5,	
   127.9,	
   128.9,	
  

135.7,	
  136.5,	
  145.0,	
  173.0.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   3364,	
   2964,	
   2928,	
   2846,	
   1721,	
   1453,	
   1384,	
   1313,	
   1262,	
   1174,	
  

1129,	
  1028,	
  909	
  cm-­‐1.	
  

NN
H

Me

O

OH Me

91



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   231	
  	
  

	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C25H28N2O2	
  (M	
  =	
  388.22):	
   	
  C,	
  77.29;	
  H,	
  

7.26;	
  N,	
  7.21.	
  Found:	
  C,	
  77.15;	
  H,	
  7.12;	
  N,	
  7.10	
  %.	
  	
  

Mp:	
  95-­‐96	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3R*,4R*,12bS*)-­‐Ethyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,12b-­‐

octahydroindolo[2,3-­‐a]	
  quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (92):	
  	
  

Prepared	
  from	
  compound	
  62	
   (386	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  

orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  92:	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
   0.96	
   (t,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.30	
  (d,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  3H),	
  2.17	
  (dd,	
  J	
  =	
  1.6,	
  13.7	
  

Hz,	
  1H),	
  2.57	
  (dd,	
  J	
  =	
  3.0,	
  14.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.73	
  (t,	
  J	
  =	
  3.6	
  Hz,	
  1H),	
  2.90	
  (td,	
  J	
  =	
  

3.7,	
  13.7	
  Hz,	
  1H),	
  3.03	
   (ddd,	
   J	
  =	
  2.4,	
  5.1,	
  15.8	
  Hz,	
  1H),	
  3.21-­‐3.34	
   (m,	
  2H),	
  

3.48	
  (td,	
  J	
  =	
  5.4,	
  13.7	
  Hz,	
  1H),	
  3.71	
  (dd,	
  J	
  =	
  4.9,	
  14.2	
  Hz,	
  1H),	
  3.83-­‐3.99	
  (m,	
  

2H),	
  4.86	
  (d,	
  J	
  =	
  2.6	
  Hz,	
  1H),	
  7.11-­‐7.37	
  (m,	
  8H),	
  7.52-­‐7.55	
  (m,	
  1H),	
  7.83	
  (s,	
  

1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.4,	
  16.4,	
  19.0,	
  27.1,	
  39.9,	
  48.0,	
  49.6,	
  53.3,	
  

55.9,	
   59.9,	
   109.7,	
   111.4,	
   118.3,	
   119.9,	
   121.9,	
   127.1,	
   127.8,	
   128.1,	
   128.7,	
  

133.5,	
  135.8,	
  142.5,	
  171.7.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   3381,	
   2977,	
   2929,	
   2845,	
   2799,	
   1723,	
   1601,	
   1494,	
   1452,	
   1383,	
  

1175,	
  910	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
  C25H28N2O2	
   (M	
  =	
  388.22):	
  C,	
   77.29;	
  H,	
  

7.26;	
  N,	
  7.21.	
  Found:	
  C,	
  77.14;	
  H,	
  7.19;	
  N,	
  7.02	
  %.	
  	
  

Mp:	
  177-­‐178	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

NN
H

Me

O

OH Me

92



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
232	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2R*,3S*,4S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(1,1'-­‐biphenyl-­‐4-­‐yl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,3,4,6,	
  

7,12,12b-­‐octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (93):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   64	
   (231	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  93:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.20	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.35	
  (d,	
  J	
  =	
  6.4	
  Hz,	
  3H),	
  2.30	
  (dt,	
  J	
  =	
  9.4,	
  4.5	
  

Hz,	
  1H),	
  2.52-­‐2.65	
  (m,	
  2H),	
  2.76	
  (dd,	
  J	
  =	
  15.0,	
  1.9	
  

Hz,	
  1H),	
  2.90-­‐3.02	
  (m,	
  1H),	
  3.16-­‐3.21	
  (m,	
  2H),	
  3.31-­‐3.45	
  (m,	
  2H),	
  3.59-­‐3.67	
  

(m,	
  1H),	
  4.01-­‐4.18	
  (m,	
  3H),	
  7.08-­‐7.18	
  (m,	
  2H),	
  7.36-­‐7.50	
  (m,	
  6H),	
  7.58-­‐7.64	
  

(m,	
  4H),	
  7.74	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  18.6,	
  22.5,	
  34.9,	
  36.7,	
  48.6,	
  49.7,	
  54.5,	
  

56.0,	
   60.7,	
   109.0,	
   111.1,	
   118.5,	
   119.7,	
   121.7,	
   127.4,	
   127.6,	
   127.7,	
   128.4,	
  

129.2,	
  135.7,	
  136.5,	
  139.5,	
  141.1,	
  144.1,	
  173.1	
  (one	
  quaternary	
  carbon	
  was	
  

merged	
  with	
  others).	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  3373,	
  2929,	
  1731,	
  1487,	
  1453,	
  1378,	
  1233,	
  1175,	
  1031	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
  C31H32N2O2	
   (M	
  =	
  464.25):	
  C,	
   80.14;	
  H,	
  

6.94;	
  N,	
  6.03.	
  Found:	
  C,	
  80.08;	
  H,	
  6.79;	
  N,6.00	
  %.	
  	
  

Mp:	
  123-­‐124	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3R*,4R*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(1,1'-­‐biphenyl-­‐4-­‐yl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,3,4,6,7,	
  

12,12b-­‐octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (94):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   64	
   (231	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  94:	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   0.97	
   (t,	
   J	
   =	
  6.9	
  Hz,	
  

3H),	
  1.32	
  (d,	
  J	
  =	
  6.0	
  Hz,	
  3H),	
  2.22	
  (d,	
  J	
  =	
  13.2	
  Hz,	
  

NN
H

Me

O

OH Me

93

NN
H

Me

O

OH Me

94



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   233	
  	
  

	
  

1H),	
  2.58	
  (d,	
  J	
  =	
  15.1	
  Hz,	
  1H),	
  2.77	
  (s,	
  1H),	
  2.92-­‐2.98	
  (m,	
  2H),	
  3.30	
  (s,	
  1H),	
  

3.48-­‐3.76	
  (m,	
  3H),	
  3.92	
  (q,	
  J	
  =	
  6.9	
  Hz,	
  2H),	
  4.89	
  (bs,	
  1H),	
  7.17-­‐7.61	
  (m,	
  13H),	
  

7.85	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  16.4,	
  19.1,	
  27.2,	
  39.6,	
  48.0,	
  49.6,	
  53.2,	
  

55.9,	
   60.0,	
   109.8,	
   111.4,	
   118.4,	
   120.0,	
   121.9,	
   127.3,	
   127.4,	
   127.6,	
   128.1,	
  

128.2,	
  129.2,	
  133.4,	
  135.8,	
  140.0,	
  141.1,	
  141.6,	
  171.7.	
  	
  

IR	
  (NaCl)	
  3350,	
  2929,	
  1715,	
  1487,	
  1453,	
  1383,	
  1314,	
  1263,	
  1173,	
  1068	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C31H32N2O2	
   (M	
  =	
  464.25):	
  C,	
   80.14;	
  H,	
  

6.94;	
  N,	
  6.03.	
  Found:	
  C,	
  80.02;	
  H,	
  6.73;	
  N,	
  5.84	
  %.	
  	
  

Mp:	
  124-­‐125	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3S*,4S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(4-­‐chlorophenyl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,	
  

12b-­‐octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (95):	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   65	
   (210	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  red	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  95:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.19	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
   1.31	
   (d,	
   J	
   =	
  6.5	
  Hz,	
   3H),	
   2.11-­‐2.23	
   (m,	
   1H),	
  

2.44-­‐2.58	
   (m,	
  2H),	
  2.75	
   (dd,	
   J	
  =	
  13.4,	
  1.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.88-­‐3.01	
   (m,	
  1H),	
  3.13	
  

(quint.,	
  J	
  =	
  6.3	
  Hz,	
  1H),	
  3.27	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.7,	
  5.6	
  Hz,	
  1H),	
  3.40	
  (ddd,	
  J	
  =	
  11.2,	
  5.2,	
  

2.0	
  Hz,	
  1H),	
  3.50-­‐3.59	
  (m,	
  1H),	
  3.98-­‐4.15	
  (m,	
  3H),	
  7.08-­‐7.18	
  (m,	
  2H),	
  7.23-­‐

7.35	
  (m,	
  5H),	
  7.48-­‐7.51	
  (m,	
  1H),	
  7.69	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  18.3,	
  22.5,	
  35.3,	
  36.4,	
  48.8,	
  49.5,	
  54.1,	
  

56.1,	
   60.8,	
   109.1,	
   111.1,	
   118.5,	
   119.8,	
   121.8,	
   127.5,	
   129.0,	
   129.3,	
   132.3,	
  

135.5,	
  136.5.	
  143.7,	
  172.7.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2927,	
   1731,	
   1622,	
   1531,	
   1493,	
   1470,	
   1372,	
   1328,	
   1290,	
   1233,	
  

1176,	
  1091,	
  1015	
  cm-­‐1.	
  	
  

NN
H

Me

O

OH Me

Cl95



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
234	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C25H27ClN2O2	
  (M	
  =	
  422.18):	
  C,	
  70.99;	
  H,	
  

6.43;	
  N,	
  6.62.	
  Found:	
  C,	
  70.86;	
  H,	
  6.22;	
  N,	
  6.59	
  %.	
  	
  

Mp:	
  120-­‐121	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3R*,4R*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(4-­‐chlorophenyl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,3,4,6,7,	
  

12,12b-­‐octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (96):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   65	
   (210	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  96:	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.02	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.30	
  (d,	
  J	
  =	
  6.4	
  Hz,	
  3H),	
  2.14	
  (d,	
  J	
  =	
  14.8	
  Hz,	
  

1H),	
  2.57	
  (dd,	
  J	
  =	
  16.0,	
  3.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.69	
  (t,	
  J	
  =	
  3.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.86	
  (dt,	
  J	
  =	
  13.7,	
  

3.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.94-­‐3.07	
  (m,	
  1H),	
  3.21-­‐3.33	
  (m,	
  2H),	
  3.45	
  (td,	
  J	
  =	
  13.6,	
  5.0	
  Hz,	
  

1H),	
   3.70	
   (dd,	
   J	
   =	
  14.1,	
  5.0	
  Hz,	
  1H),	
   3.91	
   (q,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
   4.85	
   (s,	
   1H),	
  

7.12-­‐7.22	
  (m,	
  4H),	
  7.27-­‐7.36	
  (m,	
  3H),	
  7.52-­‐7.55	
  (m,	
  1H),	
  7.80	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  16.4,	
  19.1,	
  27.2,	
  39.4,	
  48.0,	
  49.6,	
  53.1,	
  

55.8,	
   60.1,	
   109.8,	
   111.4,	
   118.4,	
   120.0,	
   121.9,	
   128.0,	
   128.8,	
   129.2,	
   132.9,	
  

133.3,	
  135.8,	
  141.1,	
  171.6.	
  	
  

IR	
   (NaCl)	
   3370,	
   3054,	
   2977,	
   2934,	
   2845,	
   1715,	
   1491,	
   1453,	
   1406,	
   1314,	
  

1262,	
  1173,	
  1067,	
  1014	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C25H27ClN2O2	
  (M	
  =	
  422.18):	
  C,	
  70.99;	
  H,	
  

6.43;	
  N,	
  6.62.	
  Found:	
  C,	
  70.82;	
  H,	
  6.32;	
  N,	
  6.83	
  %.	
  	
  

Mp:	
  245-­‐246	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

NN
H

Me

O

OH Me

Cl96



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   235	
  	
  

	
  

(±)-­‐(2R*,3S*,4S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(4-­‐methoxyphenyl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,3,4,6,7,	
  

12,12b-­‐octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (97):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   66	
   (208	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  97:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.20	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
   1.31	
   (d,	
   J	
   =	
  6.4	
   Hz,	
   3H),	
   2.18-­‐2.32	
   (m,	
   1H),	
  

2.47-­‐2.60	
   (m,	
  2H),	
  2.74	
   (dd,	
   J	
  =	
  13.2,	
  1.5	
  Hz,	
  1H),	
  2.87-­‐3.01	
   (m,	
  1H),	
  3.13	
  

(quint.,	
  J	
  =	
  6.3	
  Hz,	
  1H),	
  3.25	
  (t,	
  J	
  =	
  5.3	
  Hz,	
  1H),	
  3.36-­‐3.43	
  (m,	
  1H),	
  3.53	
  (q,	
  J	
  =	
  

7.0	
  Hz,	
  1H),	
  3.83	
  (s,	
  3H),	
  3.96-­‐4.16	
  (m,	
  3H),	
  6.86-­‐6.93	
  (m,	
  2H),	
  7.07-­‐7.18	
  (m,	
  

2H),	
  7.26-­‐7.31	
  (m,	
  3H),	
  7.47-­‐7.51	
  (m,	
  1H),	
  7.71	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  18.6,	
  22.5,	
  35.0,	
  36.2,	
  48.5,	
  50.0,	
  54.5,	
  

55.6,	
   55.9,	
   60.6,	
   109.0,	
   111.0,	
   114.3,	
   118.5,	
   119.7,	
   121.7,	
   127.6,	
   128.9,	
  

135.8,	
  136.5,	
  137.0,	
  158.2,	
  173.1.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2918,	
  2845,	
  1731,	
  1608,	
  1514,	
  1464,	
  1378,	
  1248,	
  1178	
  cm-­‐1;	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C26H30N2O3	
   (M	
  =	
  418.23):	
  C,	
  74.61;	
  H,	
  

7.22;	
  N,	
  6.69.	
  Found:	
  C,	
  74.57;	
  H,	
  7.08;	
  N,	
  6.77	
  %.	
  	
  

Mp:	
  119-­‐120	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  (±)-­‐(2R*,3R*,4R*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(4-­‐methoxyphenyl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,3,4,6,	
  

7,12,12b-­‐octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (98):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   66	
   (208	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  as	
  an	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  98:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.00	
   (t,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.29	
  (d,	
  J	
  =	
  6.4	
  Hz,	
  3H),	
  2.15	
  (d,	
  J	
  =	
  13.0	
  Hz,	
  

1H),	
  2.52-­‐2.59	
   (m,	
  1H),	
  2.69	
   (t,	
   J	
  =	
  3.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.84	
   (dd,	
   J	
  =	
  10.0,	
  3.7	
  Hz,	
  

NN
H

Me

O

OH Me

OMe97

NN
H

Me

O

OH Me

OMe98



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
236	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

1H),	
  2.94-­‐3.05	
  (m,	
  1H),	
  3.20-­‐3.33	
  (m,	
  2H),	
  3.38-­‐3.53	
  (m,	
  1H),	
  3.64-­‐4.03	
  (m,	
  

6H),	
  4.84	
  (d,	
  J	
  =	
  1.9	
  Hz,	
  1H),	
  6.78-­‐6.86	
  (m,	
  2H),	
  7.13-­‐7.28	
  (m,	
  5H),	
  7.48-­‐7.55	
  

(m,	
  1H),	
  7.90	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  16.4,	
  19.1,	
  27.4,	
  39.1,	
  48.0,	
  49.5,	
  53.4,	
  

55.6,	
   55.9,	
   59.9,	
   109.7,	
   111.4,	
   114.1,	
   118.3,	
   119.9,	
   121.8,	
   128.0,	
   128.7,	
  

133.6,	
  134.7,	
  135.8,	
  158.7,	
  171.8.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  3361,	
  2973,	
  2932,	
  1722,	
  1611,	
  1513,	
  1454,	
  1248,	
  1176	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C26H30N2O3	
   (M	
  =	
  418.23):	
  C,	
  74.61;	
  H,	
  

7.22;	
  N,	
  6.69.	
  Found:	
  C,	
  74.77;	
  H,	
  6.09;	
  N,	
  6.54	
  %.	
  	
  

Mp:	
  130-­‐131	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3R*,4R*,12bS*)-­‐4-­‐Methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,12b-­‐octahydro	
  

indolo[2,3-­‐a]	
  quinolizin-­‐3-­‐yl)ethanone	
  (100):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   75	
   (178	
   mg,	
   0.5	
   mmol),	
  

orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  100:	
  	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.27	
  (d,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  3H),	
  

1.64	
   (s,	
   3H),	
   2.16	
   (d,	
   J	
   =	
  13.5	
   Hz,	
   1H),	
   2.55	
   (dd,	
   J	
   =	
  

15.8,	
  3.1	
  Hz,	
  1H),	
  2.92-­‐3.02	
  (m,	
  3H),	
  3.15-­‐3.34	
  (m,	
  3H),	
  3.70	
  (dd,	
  J	
  =	
  14.3,	
  

4.9	
  Hz,	
  1H),	
  4.88	
  (s,	
  1H),	
  7.16-­‐7.33	
  (m,	
  8H),	
  7.53	
  (d,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  1H),	
  7.91	
  (s,	
  

1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  16.2,	
  18.9,	
  26.9,	
  36.2,	
  40.4,	
  47.8,	
  49.8,	
  55.8,	
  

58.7,	
  109.7,	
  111.4,	
  118.3,	
  120.0,	
  121.9,	
  127.4,	
  127.6,	
  128.0,	
  129.1,	
  133.3,	
  

135.8,	
  142.3,	
  211.1.	
  	
  

IR	
  (NaCl)	
  3358,	
  2923,	
  1706,	
  1494,	
  1453,	
  1351,	
  1312,	
  1263,	
  1180	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C24H26N2O	
   (M	
   =	
   358.20):	
   C,	
   80.41;	
   H,	
  

7.31;	
  N,	
  7.81.	
  Found:	
  C,	
  80.29;	
  H,	
  7.14;	
  N,	
  7.70	
  %.	
  	
  

NN
H

Me

O

H

100

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   237	
  	
  

	
  

Mp:	
  175-­‐176	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  (±)-­‐(2R*,3S*,4S*,12bS*)-­‐ethyl	
   2-­‐(furan-­‐2-­‐yl)-­‐4-­‐methyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,12b-­‐

octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (101):	
  	
  

	
  Prepared	
  from	
  compound	
  68	
  (188	
  mg,	
  0.5	
  mmol),	
  

brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  101:	
  
1H	
   NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
   δ	
   1.30	
   (t,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
  

3H),	
   1.43	
   (d,	
   J	
   =	
   6.4	
   Hz,	
   3H),	
   2.35-­‐2.40	
   (m,	
   2H),	
  

2.57-­‐2.76	
   (m,	
  2H),	
  2.84-­‐2.96	
   (m,	
  1H),	
  3.06-­‐3.10	
   (m,	
  2H),	
  3.39	
   (td,	
   J	
  =	
  8.5,	
  

3.8	
  Hz,	
  1H),	
  3.66	
  (d,	
  J	
  =	
  4.9	
  Hz,	
  1H),	
  3.82	
  (d,	
  J	
  =	
  11.2	
  Hz,	
  1H),	
  4.22	
  (d,	
  J	
  =	
  7.1	
  

Hz,	
  2H),	
  6.22	
  (d,	
  J	
  =	
  2.3	
  Hz,	
  1H),	
  6.38	
  (s,	
  1H),	
  7.06-­‐7.17	
  (m,	
  2H),	
  7.28-­‐7.34	
  

(m,	
  1H),	
  7.40	
  (s,	
  1H),	
  7.48	
  (d,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  1H),	
  7.87	
  (s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.7,	
  19.6,	
  22.5,	
  29.9,	
  34.4,	
  46.1,	
  48.5,	
  55.4,	
  

56.3,	
   60.7,	
   106.4,	
   109.1,	
   110.7,	
   111.1,	
   118.4,	
   119.7,	
   121.6,	
   127.7,	
   135.6,	
  

136.4,	
  141.5,	
  156.9,	
  173.0.	
  	
  

IR	
  (NaCl)	
  3387,	
  2924,	
  1726,	
  1453,	
  1378,	
  1308,	
  1177,	
  1112,	
  1015	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C23H26N2O3	
   (M	
  =	
  378.19):	
  C,	
  72.99;	
  H,	
  

6.92;	
  N,	
  7.40.	
  Found:	
  C,	
  72.82;	
  H,	
  7.03;	
  N,	
  7.33	
  %.	
  	
  

Mp:	
  120-­‐121	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3S*,4S*,12bS*)-­‐S-­‐tert-­‐Butyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,	
  

12b-­‐octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carbothioate	
  (103):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   72	
   (215	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  103:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.29-­‐1.39	
  (m,	
  12H),	
  

NN
H

Me

O

OH Me

O
101

NN
H

Me

O

SH Me

103

MeMe



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
238	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

2.16-­‐2.23	
  (m,	
  1H),	
  2.39-­‐2.58	
  (m,	
  2H),	
  2.75	
  (d,	
  J	
  =	
  15.3	
  Hz,	
  1H),	
  2.91-­‐3.03	
  (m,	
  

1H),	
  3.11-­‐3.18	
  (m,	
  1H),	
  3.39-­‐3.56	
  (m,	
  3H),	
  3.97	
  (d,	
  J	
  =	
  9.0	
  Hz,	
  1H),	
  7.07-­‐7.14	
  

(m,	
  2H),	
  7.24-­‐7.36	
  (m,	
  6H),	
  7.49	
  (d,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  1H),	
  7.68	
  (s,	
  1H).	
  	
  	
  	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  17.8,	
  22.5,	
  29.9,	
  35.8,	
  37.2,	
  48.6,	
  49.1,	
  53.7,	
  

56.8,	
   57.6,	
   109.1,	
   111.0,	
   118.5,	
   119.7,	
   121.7,	
   126.7,	
   127.6,	
   127.9,	
   128.9,	
  

135.6,	
  136.5,	
  144.7,	
  199.5.	
  

IR	
  (NaCl):	
  2923,	
  1673,	
  1454,	
  1162	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C27H32N2OS	
   (M	
  =	
  432.22):	
  C,	
  74.96;	
  H,	
  

7.46;	
  N,	
  6.48;	
  S,	
  7.41.	
  Found:	
  C,	
  74.85;	
  H,	
  7.30;	
  N,	
  6.31;	
  S,	
  7.25	
  %.	
  	
  

Mp:	
  125-­‐126	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3R*,4R*,12bS*)-­‐S-­‐tert-­‐butyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,	
  

12b-­‐octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carbothioate	
  (104):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   72	
   (215	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  104:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.27	
  (s,	
  9H),	
  1.37	
  (d,	
  

J	
   =	
  6.5	
   Hz,	
   3H),	
   2.14-­‐2.20	
   (m,	
   1H),	
   2.56	
   (dd,	
   J	
   =	
  

15.1,	
  2.6	
  Hz,	
  1H),	
  2.79-­‐2.74	
  (m,	
  1H),	
  2.84-­‐3.03	
  (m,	
  2H),	
  3.24-­‐3.43	
  (m,	
  3H),	
  

3.72	
  (dd,	
  J	
  =	
  13.9,	
  4.7	
  Hz,	
  1H),	
  4.89	
  (bs,	
  1H),	
  7.11-­‐7.19	
  (m,	
  3H),	
  7.25-­‐7.35	
  

(m,	
  5H),	
  7.51-­‐7.54	
  (m,	
  1H),	
  7.79	
  (s,	
  1H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  16.3,	
  19.0,	
  27.8,	
  29.6,	
  41.0,	
  48.0,	
  48.5,	
  50.2,	
  

55.8,	
   60.8,	
   109.8,	
   111.3,	
   118.4,	
   120.0,	
   121.9,	
   127.2,	
   128.1,	
   128.7,	
   133.4,	
  

135.8,	
  141.9.	
  199.9	
  (one	
  quaternary	
  carbon	
  is	
  merged	
  with	
  the	
  others).	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2924,	
  1667,	
  1454,	
  1165	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C27H32N2OS	
   (M	
  =	
  432.22):	
  C,	
  74.96;	
  H,	
  

7.46;	
  N,	
  6.48;	
  S,	
  7.41.	
  Found:	
  C,	
  74.73;	
  H,	
  7.72;	
  N,	
  6.17;	
  S,	
  6.89	
  %.	
  	
  

NN
H

Me

O

SH Me

MeMe

104



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   239	
  	
  

	
  

Mp:	
  148-­‐149	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3S*,4S*,12bS*)-­‐tert-­‐Butyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,12b-­‐

octahydroindolo[2,	
  3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (105):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   73	
   (207	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  105:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.30-­‐1.35	
  (m,	
  12H),	
  

2.14-­‐2.24	
  (m,	
  1H),	
  2.39-­‐2.60	
  (m,	
  2H),	
  2.77	
  (dd,	
  J	
  =	
  

15.2,	
  1.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.89-­‐3.02	
  (m,	
  1H),	
  3.14-­‐3.21	
  (m,	
  1H),	
  3.27-­‐3.33	
  (m,	
  1H),	
  

3.38-­‐3.55	
  (m,	
  2H),	
  4.04	
  (dd,	
  J	
  =	
  11.0,	
  2.6	
  Hz,	
  1H),	
  7.10-­‐7.18	
  (m,	
  2H),	
  7.23-­‐

7.39	
  (m,	
  6H),	
  7.49-­‐7.51	
  (m,	
  1H),	
  7.68	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  18.0,	
  22.5,	
  28.2,	
  36.2,	
  36.8,	
  49.2,	
  50.0,	
  53.7,	
  

56.5,	
   81.1,	
   108.8,	
   111.1,	
   118.5,	
   119.7,	
   121.6,	
   126.5,	
   127.5,	
   127.9,	
   128.9,	
  

135.9,	
  136.5,	
  145.6,	
  172.2.	
  	
  

IR	
  (NaCl)	
  2976,	
  1722,	
  1455,	
  1368,	
  1251,	
  1153	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C27H32N2O2	
   (M	
  =	
  416.25):	
  C,	
  77.85;	
  H,	
  

7.74;	
  N,	
  6.73.	
  Found:	
  C,	
  77.76;	
  H,	
  7.55;	
  N,	
  6.55	
  %.	
  	
  

Mp:	
  115-­‐116	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  (±)-­‐(2R*,3R*,4R*,12bS*)-­‐tert-­‐Butyl	
  4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,12b-­‐

octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (106):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   73	
   (207	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  106:	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.18	
   (s,	
   9H),	
   1.32	
  

(d,	
  J	
  =	
  6.3	
  Hz,	
  3H),	
  2.17	
  (d,	
  J	
  =	
  13.7	
  Hz,	
  1H),	
  2.53-­‐

2.65	
  (m,	
  2H),	
  2.85-­‐3.07	
  (m,	
  2H),	
  3.23-­‐3.35	
  (m,	
  2H),	
  3.46	
  (td,	
  J	
  =	
  13.7,	
  5.3	
  Hz,	
  

NN
H

Me

O

OH Me

MeMe

105

NN
H

Me

O

OH Me

MeMe

106



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
240	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

1H),	
  3.72	
  (dd,	
  J	
  =	
  14.1,	
  4.8	
  Hz,	
  1H),	
  4.88	
  (bs,	
  1H),	
  7.12-­‐7.35	
  (m,	
  8H),	
  7.55	
  (d,	
  

J	
  =	
  3.6	
  Hz,	
  1H),	
  7.81	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  16.3,	
  18.9,	
  26.9,	
  28.2,	
  39.7,	
  47.9,	
  49.5,	
  53.4,	
  

55.8,	
   80.3,	
   109.7,	
   111.4,	
   118.3,	
   119.9,	
   121.8,	
   127.0,	
   128.0,	
   128.1,	
   128.6,	
  

133.7,	
  135.8,	
  142.5,	
  171.1.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   3364,	
   2975,	
   2932,	
   1713,	
   1452,	
   1399,	
   1366,	
   1312,	
   1263,	
   1216,	
  

1150,	
  1066	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C27H32N2O2	
   (M	
  =	
  416.25):	
  C,	
  77.85;	
  H,	
  

7.74;	
  N,	
  6.73.	
  Found:	
  C,	
  77.78;	
  H,	
  7.51;	
  N,	
  6.61	
  %.	
  	
  

Mp:	
  240-­‐241	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  (±)-­‐(2R*,3R*,4R*,12bS*)-­‐Ethyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐(naphthalen-­‐1-­‐yl)-­‐1,2,3,4,6,7,	
  

12,12b-­‐octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (108):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   69	
   (218	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  108:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
   0.80	
   (t,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.33	
  (d,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  3H),	
  2.22	
  (d,	
  J	
  =	
  10.7	
  Hz,	
  

1H),	
  2.63	
   (dd,	
   J	
  =	
  15.4,	
  3.6	
  Hz,	
  1H),	
  2.99-­‐3.14	
   (m,	
  2H),	
  3.28-­‐3.57	
   (m,	
  2H),	
  

3.71-­‐3.89	
  (m,	
  5H),	
  4.98	
  (bs,	
  1H),	
  7.14-­‐7.20	
  (m,	
  2H),	
  7.38-­‐7.59	
  (m,	
  6H),	
  7.76	
  

(d,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  2H),	
  7.85-­‐7.89	
  (m,	
  2H).	
  	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  (one	
  quaternary	
  carbon	
  merged)	
  14.35,	
  16.4,	
  

19.0,	
   27.5,	
   35.1,	
   48.2,	
   49.8,	
   51.8,	
   56.3,	
   59.8,	
   109.7,	
   111.5,	
   118.3,	
   119.9,	
  

121.9,	
  123.0,	
  124.3,	
  125.8,	
  125.9,	
  126.6,	
  127.8,	
  128.1,	
  129.4,	
  131.6,	
  134.1,	
  

136.0,	
  137.8,	
  171.4	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   3361,	
   3053,	
   2977,	
   2358,	
   1722,	
   1597,	
   1510,	
   1453,	
   1384,	
   1314,	
  

1263,	
  1179,	
  1129,	
  1070,	
  1026	
  cm-­‐1.	
  	
  

NN
H

Me

O

OH Me

108



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   241	
  	
  

	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C29H30N2O2	
   (M	
  =	
  338.23):	
  C,	
  79.42;	
  H,	
  

6.89;	
  N,	
  6.39.	
  Found:	
  C,	
  79.34;	
  H,	
  6.70;	
  N,	
  6.19	
  %.	
  	
  

Mp:	
  132-­‐133	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3S*,4S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2,4-­‐dimethyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,12b-­‐octahydro-­‐

indolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (109):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   70	
   (162	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  109:	
  
1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.24-­‐1.37	
   (m,	
   9H),	
  

1.73	
  (d,	
  J	
  =	
  12.0	
  Hz,	
  2H),	
  2.41-­‐2.52	
  (m,	
  3H),	
  2.72	
  (d,	
  J	
  =	
  15.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.85-­‐

2.93	
  (m,	
  1H),	
  3.06	
  (s,	
  1H),	
  3.40-­‐3.45	
  (m,	
  1H),	
  3.75	
  (d,	
  J	
  =	
  9.6	
  Hz,	
  1H),	
  4.19	
  

(q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  7.06-­‐7.18	
  (m,	
  2H),	
  7.29-­‐7.34	
  (m,	
  1H),	
  7.49	
  (d,	
  J	
  =	
  6.9	
  Hz,	
  

1H),	
  7.72	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.7,	
  19.5,	
  19.7,	
  22.5,	
  28.5,	
  33.4,	
  46.8,	
  51.8,	
  

53.9,	
   54.8,	
   60.4,	
   109.0,	
   111.1,	
   118.4,	
   119.6,	
   121.5,	
   127.8,	
   136.0,	
   136.4,	
  

173.9.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   3373,	
   2920,	
   2351,	
   1721,	
   1454,	
   1380,	
   1310,	
   1279,	
   1216,	
   1172,	
  

1087,	
  1028	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C20H26N2O2	
   (M	
  =	
  326.20):	
  C,	
  73.59;	
  H,	
  

8.03;	
  N,	
  8.58.	
  Found:	
  C,	
  73.47;	
  H,	
  7.99;	
  N,	
  8.50	
  %.	
  	
  

Mp:	
  168-­‐169	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

NN
H

Me

O

O

Me

H Me

109



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
242	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2R*,3S*,4S*,12bS*)-­‐Ethyl	
   4-­‐methyl-­‐2-­‐propyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,12b-­‐

octahydroindolo[2,3-­‐a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (111):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   71	
   (176	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  111:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   1.00	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
   1.28	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
   3H),	
   1.37	
   (d,	
   J	
   =	
  6.6	
  Hz,	
  

3H),	
  1.41-­‐1.51	
   (m,	
  2H),	
  1.53-­‐1.64	
   (m,	
  2H),	
  1.80	
   (d,	
   J	
  =	
  12.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.21-­‐

2.23	
  (m,	
  1H),	
  2.32-­‐2.48	
  (m,	
  3H),	
  2.71	
  (d,	
  J	
  =	
  15.2	
  Hz,	
  1H),	
  2.85-­‐3.01	
  (m,	
  2H),	
  

3.42	
  (ddd,	
  J	
  =	
  11.0,	
  5.1,	
  2.6	
  Hz,	
  1H),	
  3.67	
  (d,	
  J	
  =	
  12.0	
  Hz,	
  1H),	
  4.18	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  

Hz,	
  2H),	
  7.06-­‐7.18	
  (m,	
  2H),	
  7.29-­‐7.34	
  (m,	
  1H),	
  7.49	
  (d,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  1H),	
  7.73	
  

(s,	
  1H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.6,	
  14.7,	
  19.6,	
  21.2,	
  22.5,	
  31.5,	
  33.8,	
  35.3,	
  

46.8,	
  50.4,	
  54.3,	
  55.3,	
  60.3,	
  109.1,	
  111.0,	
  118.4,	
  119.6,	
  121.5,	
  127.8,	
  136.0,	
  

136.4,	
  173.9.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   3380,	
   2957,	
   2928,	
   2791,	
   1722,	
   1625,	
   1454,	
   1384,	
   1307,	
   1271,	
  

1178,	
  1093,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
  C22H30N2O2	
   (M	
  =	
  354.23):	
  C,	
   74.54;	
  H,	
  

8.53;	
  N,	
  7.90.	
  Found:	
  C,	
  74.44;	
  H,	
  8.49;	
  N,	
  8.03	
  %.	
  	
  

Mp:	
  138-­‐139	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3R*,4R*,12bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐phenyl-­‐4-­‐propyl-­‐1,2,3,4,6,7,12,12b-­‐

octahydroindolo[2,3a]quinolizine-­‐3-­‐carboxylate	
  (114):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   74	
   (207	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  114:	
  

1H	
  NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz):	
  δ	
   0.91-­‐0.98	
   (m,	
   6H),	
  

NN
H

Me

O

OH Me

Me
111

NN
H

O

OH Me

Me

114



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   243	
  	
  

	
  

1.22-­‐1.41	
  (m,	
  2H),	
  1.55-­‐1.65	
  (m,	
  1H),	
  1.90-­‐2.00	
  (m,	
  1H),	
  2.15	
  (d,	
  J	
  =	
  14.2	
  Hz,	
  

1H),	
  2.56	
   (dd,	
   J	
  =	
  15.7,	
  3.9	
  Hz,	
  1H),	
  2.82-­‐3.05	
   (m,	
  3H),	
  3.07-­‐3.13	
   (m,	
  1H),	
  

3.27	
  (td,	
  J	
  =	
  12.7,	
  4.7	
  Hz,	
  1H),	
  3.46	
  (td,	
  J	
  =	
  13.5,	
  5.3	
  Hz,	
  1H),	
  3.83	
  (q,	
  J	
  =	
  7.0	
  

Hz,	
  2H),	
  3.90-­‐4.03	
  (m,	
  1H),	
  4.88	
  (bs,	
  1H),	
  6.87-­‐7.38	
  (m,	
  8H),	
  7.51-­‐7.55	
  (m,	
  

1H),	
  7.56	
  (s,	
  1H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.3,	
  14.9,	
  16.6,	
  19.4,	
  27.0,	
  33.9,	
  40.0,	
  48.1,	
  

49.7,	
   54.5,	
   56.4,	
   59.8,	
   109.7,	
   111.4,	
   118.4,	
   119.9,	
   121.8,	
   127.2,	
   127.8,	
  

128.1,	
  128.7,	
  133.6,	
  135.8,	
  142.7,	
  171.7.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  3354,	
  2959,	
  1716,	
  1454,	
  1311,	
  1261,	
  1174,	
  1029	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C27H32N2O2	
   (M	
  =	
  416.25):	
  C,	
  77.85;	
  H,	
  

7.74;	
  N,	
  6.73.	
  Found:	
  C,	
  77.79;	
  H,	
  7.59;	
  N,	
  6.68	
  %.	
  	
  

Mp:	
  202-­‐203	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
244	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.4.5.2.	
  Reduction	
  of	
  benzo[a]quinolizine	
  derivatives	
  to	
  compounds	
  115-­‐

124	
  

	
  

	
  

	
  

Compds	
  
(I,II)	
  

R1	
   R2	
   R3	
   Yield	
  (%)	
   I/II	
  ratio	
  

115,116	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   90a	
   38:62	
  

117,118	
   Me	
   OEt	
   p-­‐ClC6H4	
   92	
   35:65	
  

119,120	
   Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   82a	
   32:68	
  

121,122	
   n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   78	
   35:65	
  

123,124	
   Me	
   OEt	
   Me	
   79a	
   35:65	
  

	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  aOnly	
  one	
  isomer	
  could	
  be	
  isolated	
  in	
  pure	
  form	
  
	
  

The	
  procedure	
  is	
  the	
  same	
  as	
  in	
  7.4.5.1.	
  The	
  crude	
  products	
  were	
  purified	
  

by	
   flash	
   column	
   chromatography	
   on	
   silica	
   gel,	
   eluting	
   with	
   petroleum	
  

ether/ethyl	
   acetate	
   (gradient	
   from	
   90:10	
   to	
   80:20,	
   v/v).	
   Characterization	
  

data	
  for	
  the	
  obtained	
  products	
  are	
  given	
  below.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3S*,4S*,11bS*)-­‐Ethyl	
   9,10-­‐dimethoxy-­‐4-­‐methyl-­‐2-­‐phenyl-­‐2,3,4,	
  

6,7,11b-­‐hexahydro-­‐1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐carboxylate	
  (115)	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   85	
   (203	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  115:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.27	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.39	
  (d,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  3H),	
  2.44-­‐2.62	
  (m,	
  3H),	
  

N

R3

R1

R2

O

MeO

MeO

N

R3

R1

R2

O

MeO

MeO

N

R3

R1

R2

O

MeO

MeO

H H

III IV

NaBH4
AcOH, rt, 2 h

H

N Me

O

O

MeO

MeO

H Me

115



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   245	
  	
  

	
  

2.77	
  (d,	
  J	
  =	
  16.1	
  Hz,	
  1H),	
  3.06-­‐3.23	
  (m,	
  2H),	
  3.34-­‐3.43	
  (m,	
  2H),	
  3.66	
  (q,	
  J	
  =	
  

7.0	
  Hz,	
  1H),	
  3.95-­‐4.08	
  (m,	
  7H),	
  4.20	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  6.71	
  (d,	
  J	
  =	
  4.1	
  Hz,	
  

2H),	
  7.34-­‐7.41	
  (m,	
  1H),	
  7.48-­‐7.49	
  (m,	
  4H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  17.9,	
  30.0,	
  37.3,	
  37.5,	
  47.6,	
  49.2,	
  56.2,	
  

56.4,	
   56.5,	
   57.2,	
   60.5,	
   108.8,	
   111.4,	
   126.5,	
   127.2,	
   127.9,	
   128.9,	
   131.4,	
  

145.7,	
  147.6,	
  147.7,	
  173.2.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2931,	
  1731,	
  1603,	
  1514,	
  1463,	
  1254,	
  1027	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C25H31NO4	
   (M	
   =	
   409.23):	
   C,	
   73.32;	
   H,	
  

7.63;	
  N,	
  3.42.	
  Found:	
  C,	
  73.17;	
  H,	
  7.57;	
  N,	
  3.34	
  %.	
  	
  

Mp:	
  78-­‐79	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3S*,4S*,11bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(4-­‐chlorophenyl)-­‐9,10-­‐dimethoxy-­‐4-­‐

methyl-­‐2,3,4,6,7,11b-­‐hexahydro-­‐1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐

carboxylate	
  (117):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   87	
   (220	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  yellow	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  117:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.16	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.25	
  (d,	
  J	
  =	
  6.4	
  Hz,	
  3H),	
  2.28-­‐2.34	
  (m,	
  2H),	
  

2.45	
  (td,	
  J	
  =	
  11.5,	
  2.3	
  Hz,	
  1H),	
  2.65	
  (d,	
  J	
  =	
  15.9	
  

Hz,	
  1H),	
  2.94-­‐3.08	
  (m,	
  2H),	
  3.22-­‐3.28	
  (m,	
  2H),	
  3.51	
  (q,	
  J	
  =	
  7.2	
  Hz,	
  1H),	
  3.83-­‐

3.90	
  (m,	
  7H),	
  3.99-­‐4.13	
  (m,	
  2H),	
  6.57-­‐6.59	
  (m,	
  2H),	
  7.26-­‐7.35	
  (m,	
  4H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  17.7,	
  30.0,	
  36.8,	
  37.9,	
  47.8,	
  49.1,	
  56.2,	
  

56.4,	
   56.5,	
   57.0,	
   60.7,	
   108.7,	
   111.4,	
   127.1,	
   129.0,	
   129.3,	
   131.2,	
   132.2,	
  

144.2,	
  147.7,	
  147.8,	
  172.9.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2919,	
  1731,	
  1254,	
  1166,	
  1091,	
  1028	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  :	
  C25H30ClNO4	
  (M	
  =	
  443.19):	
  C,	
  67.63;	
  H,	
  

N Me

O

O

MeO

MeO

H Me

Cl
117



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
246	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

6.81;	
  N,	
  3.15.	
  Found:	
  C,	
  67.55;	
  H,	
  6.70;	
  N,	
  3.04 %.	
  	
  

Mp:	
  87-­‐88	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  (±)-­‐(2R*,3R*,4R*,11bS*)-­‐Ethyl	
   2-­‐(4-­‐chlorophenyl)-­‐9,10-­‐dimethoxy-­‐4-­‐

methyl-­‐2,3,4,6,7,11b-­‐hexahydro-­‐1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐

carboxylate	
  (118):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   87	
   (220	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  as	
  a	
  yellow	
  solid.	
  

Data	
  of	
  118:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.01	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.26	
  (d,	
  J	
  =	
  6.7	
  Hz,	
  3H),	
  2.35-­‐2.49	
  (m,	
  2H),	
  

2.70	
   (t,	
   J	
  =	
  4.2	
  Hz,	
  1H),	
  2.93	
   (dt,	
   J	
  =	
  4.6,	
  13.4	
  Hz,	
  1H),	
  3.00-­‐3.09	
   (m,	
  1H),	
  

3.15	
  (dd,	
  J	
  =	
  4.2,	
  6.3	
  Hz,	
  1H),	
  3.22-­‐3.30	
  (m,	
  1H),	
  3.36	
  (dd,	
  J	
  =	
  4.9,	
  13.5	
  Hz,	
  

1H),	
  3.57	
  (dd,	
  J	
  =	
  5.7,	
  14.1	
  Hz,	
  1H),	
  3.78	
  (s,	
  3H),	
  3.83-­‐4.02	
  (m,	
  5H),	
  4.62	
  (bs,	
  

1H),	
  6.65	
  (s,	
  1H),	
  6.70	
  (s,	
  1H),	
  7.17-­‐7.20	
  (m,	
  2H),	
  7.26-­‐7.30	
  (m,	
  2H);	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  18.6,	
  22.2,	
  27.1,	
  38.6,	
  47.6,	
  49.3,	
  53.1,	
  

53.8,	
  56.2,	
  56.5,	
  58.3,	
  60.0,	
  77.6,	
  108.9,	
  112.4,	
  128.8,	
  129.2,	
  132.7,	
  141.5,	
  

147.9,	
  148.0,	
  171.5;	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2925,	
   2854,	
   2358,	
   1732,	
   1607,	
   1513,	
   1493,	
   1463,	
   1256,	
   1208,	
  

1174,	
  1101,	
  1014	
  cm-­‐1;	
  	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C25H30ClNO4	
  (M	
  =	
  443.19):	
  C,	
  67.63;	
  H,	
  

6.81;	
  N,	
  3.15.	
  Found:	
  C,	
  67.55;	
  H,	
  6.72;	
  N,	
  3.01	
  %.	
  	
  

Mp:	
  68-­‐69	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

N Me

O

O

MeO

MeO

H Me

Cl
118



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   247	
  	
  

	
  

(±)-­‐(2R*,3S*,4S*,11bS*)-­‐Ethyl	
   9,10-­‐dimethoxy-­‐2-­‐(4-­‐methoxyphenyl)-­‐4-­‐

methyl-­‐2,3,4,6,7,11b-­‐hexahydro-­‐1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐

carboxylate	
  (119):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   88	
   (218	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  pale	
  brown	
  paste.	
  	
  

Data	
  of	
  119:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.17	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.26	
  (d,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  3H),	
  2.31-­‐2.48	
  (m,	
  3H),	
  

2.65	
   (d,	
   J	
   =	
   16.0	
   Hz,	
   1H),	
   2.94-­‐3.09	
   (m,	
   2H),	
  

3.19-­‐3.29	
  (m,	
  2H),	
  3.49	
  (q,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  1H),	
  3.81-­‐3.94	
  (m,	
  10	
  H),	
  4.08	
  (d,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  2H),	
  6.59	
  (d,	
  J	
  =	
  5.0	
  Hz,	
  2H),	
  6.91	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  2H),	
  7.26-­‐7.30	
  (m,	
  

2H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  17.9,	
  30.0,	
  36.6,	
  37.4,	
  47.4,	
  49.5,	
  55.6,	
  

56.2,	
  56.3,	
  56.4,	
  57.2,	
  60.5,	
  108.8,	
  111.4,	
  114.2,	
  127.1,	
  128.9,	
  131.4,	
  137.6,	
  

147.5,	
  147.6,	
  158.2,	
  173.3.	
  	
  

IR	
   (NaCl):	
   2935,	
   2835,	
   1731,	
   1645,	
   1610,	
   1514,	
   1464,	
   1381,	
   1253,	
   1177,	
  

1031	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C26H33NO5	
   (M	
   =	
   439.24):	
   C,	
   71.05;	
   H,	
  

7.57;	
  N,	
  3.19.	
  Found:	
  C,	
  65.96;	
  H,	
  6.92;	
  N,	
  2.98	
  %.	
  

	
   	
  

N Me

O

O

MeO

MeO

H Me

OMe
119



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
248	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

	
  (±)-­‐(2R*,3S*,4S*,11bS*)-­‐Ethyl	
   9,10-­‐dimethoxy-­‐2-­‐phenyl-­‐4-­‐propyl-­‐2,3,4,6,	
  

7,11b-­‐hexahydro-­‐1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐carboxylate	
  (121)	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   90	
   (217	
   mg,	
   0.5	
  

mmol)	
  obtained	
  as	
  a	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  121:	
  

1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.93	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.24	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.35-­‐1.47	
  (m,	
  2H),	
  

1.67-­‐1.79	
  (m,	
  2H),	
  2.23	
  (dt,	
   J	
  =	
  14.2,	
  3.5	
  Hz,	
  1H),	
  2.46-­‐2.59	
  (m,	
  1H),	
  2.70-­‐

2.90	
  (m,	
  4H),	
  3.08-­‐3.18	
  (m,	
  3H),	
  3.63-­‐3.69	
  (m,	
  1H),	
  3.81-­‐3.97	
  (m,	
  6H),	
  4.17	
  

(q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  6.56-­‐6.62	
  (m,	
  2H),	
  7.24-­‐7.29	
  (m,	
  2H),	
  7.36-­‐7.44	
  (m,	
  3H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.5,	
  14.6,	
  20.6,	
  30.3,	
  33.1,	
  34.6,	
  38.3,	
  43.4,	
  

46.4,	
  56.2,	
  56.5,	
  56.9,	
  60.1,	
  60.7,	
  109.4,	
  111.7,	
  126.5,	
  127.4,	
  127.9,	
  129.0,	
  

147.5,	
  147.8,	
  174.4.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2959,	
  1728,	
  1650,	
  1602,	
  1516,	
  1464,	
  1377,	
  1275,	
  1174	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C27H35NO4	
   (M	
   =	
   437.26):	
   C,	
   74.11;	
   H,	
  

8.06;	
  N,	
  3.20.	
  Found:	
  C,	
  74.00;	
  H,	
  8.01;	
  N,	
  3.16	
  %.	
  	
  

Mp:	
  78-­‐79	
  °C.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3R*,4R*,11bS*)-­‐Ethyl	
   9,10-­‐dimethoxy-­‐2-­‐phenyl-­‐4-­‐propyl-­‐2,3,4,	
  

6,7,11b-­‐hexahydro-­‐1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐carboxylate	
  (122):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   90	
   (217	
   mg,	
   0.5	
  

mmol)	
  obtained	
  as	
  a	
  brown	
  paste.	
  	
  

Data	
  of	
  122:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  0.90-­‐0.96	
  (m,	
  6H),	
  

1.22-­‐1.37	
  (m,	
  2H),	
  1.79-­‐1.94	
  (m,	
  1H),	
  2.37-­‐2.48	
  

(m,	
   2H),	
   2.87-­‐3.06	
   (m,	
   4H),	
   3.21-­‐3.40	
   (m,	
   2H),	
   3.66	
   (dd,	
   J	
   =	
  14.3,	
   5.6	
  Hz,	
  

1H),	
  3.75-­‐3.99	
   (m,	
  9H),	
  4.64	
   (bs,	
  1H),	
  6.66	
   (s,	
   1H),	
  6.72	
   (s,	
   1H),	
  7.23-­‐7.35	
  

N

O

O

MeO

MeO

H Me

Me

121

N

O

O

MeO

MeO

H Me

Me

122



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   249	
  	
  

	
  

(m,	
  5H).	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.3,	
  14.9,	
  19.4,	
  22.6,	
  26.9,	
  33.7,	
  39.2,	
  47.7,	
  

49.7,	
  54.3,	
  56.2,	
  56.6,	
  58.8,	
  59.7,	
  109.2,	
  112.4,	
  127.0,	
  127.8,	
  128.3,	
  128.5,	
  

128.7,	
  143.3,	
  147.8,	
  148.0,	
  171.6.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2927,	
  1732,	
  1514,	
  1463,	
  1256,	
  1161,	
  1029	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C27H35NO4	
   (M	
   =	
   437.26):	
   C,	
   74.11;	
   H,	
  

8.06;	
  N,	
  3.20.	
  Found:	
  C,	
  74.01;	
  H,	
  8.19;	
  N,	
  2.98	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R*,3R*,4R*,11bS*)-­‐Ethyl	
   9,10-­‐dimethoxy-­‐2,4-­‐dimethyl-­‐2,3,4,6,7,	
  

11b-­‐hexahydro-­‐1H-­‐pyrido[2,1-­‐a]isoquinoline-­‐3-­‐carboxylate(124)	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   89	
   (172	
   mg,	
   0.5	
  

mmol),	
  brown	
  paste.	
  	
  

Data	
  of	
  124:	
  
1H	
  NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz):	
  δ	
  1.25-­‐1.33	
  (m,	
  9H),	
  

1.73	
   (d,	
   J	
   =	
   13.2	
   Hz,	
   1H),	
   2.24-­‐2.34	
   (m,	
   2H),	
  

2.37-­‐2.47	
   (m,	
  2H),	
   2.66	
   (dt,	
   J	
   =	
  15.7,	
  4.4	
  Hz,	
  1H),	
   2.84-­‐2.96	
   (m,	
  1H),	
   3.10	
  

(dd,	
  J	
  =	
  6.7,	
  4.4	
  Hz,	
  1H),	
  3.18-­‐3.26	
  (m,	
  1H),	
  3.71	
  (d,	
  J	
  =	
  10.5	
  Hz,	
  1H),	
  3.86-­‐

3.95	
  (m,	
  6H),	
  4.09-­‐4.22	
  (m,	
  2H),	
  6.57-­‐6.60	
  (m,	
  2H).	
  	
  

13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz):	
  δ	
  14.7,	
  18.7,	
  19.9,	
  29.0,	
  30.0,	
  34.4,	
  43.9,	
  50.5,	
  

53.9,	
  56.2,	
  56.4,	
  57.2,	
  60.3,	
  109.1,	
  111.5,	
  127.5,	
  131.2,	
  147.4,	
  147.6,	
  174.2;	
  

IR	
   (NaCl):	
   2935,	
   1730,	
   1650,	
   1604,	
   1517,	
   1464,	
   1379,	
   1341,	
   1257,	
   1174,	
  

1127,	
  1086,	
  1029	
  cm-­‐1.	
  	
  

Elemental	
   analysis:	
   Anal.	
   Calcd	
   for	
   C20H29NO4	
   (M	
   =	
   347.21):	
   C,	
   69.14;	
   H,	
  

8.41;	
  N,	
  4.03;	
  Found:	
  C,	
  69.04;	
  H,	
  8.35;	
  N,	
  3.89	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

N

O

O

MeO

MeO

H Me

Me

124



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
250	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.5:	
  Synthesis	
  of	
  piperidines	
  based	
  on	
  a	
  multicomponent	
  reaction.	
  

7.5.1:	
  Synthesis	
  of	
  2,3,4,5-­‐substituted	
  dihydropyridine	
  (DHP)	
  derivatives.	
  

	
  

	
  

	
  

Compound	
   R1	
   R2	
   R3	
   R4	
   R5	
  

125	
  

	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
  

126	
   	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
  

127	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeC6H4	
   H	
  

128	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   H	
  

129	
   n-­‐Pr	
   Me	
   O-­‐tBu	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
  

130	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
  

131	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
  

132	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
  

133	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   o-­‐NO2C6H4	
   H	
  

134	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Et	
   Me	
  

135a	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
  

136	
   n-­‐Pr	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
  

137	
  a	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
  

138b	
  
	
  

Me	
   OEt	
   H	
   Me	
  

aKnown	
  compounds.	
  Their	
  spectral	
  data	
  are	
  reported	
  in	
  reference	
  20.	
  
bAfter	
   column,	
  a	
  mixture	
  of	
  138	
   and	
   the	
   corresponding	
   tetrahydropyridine	
  was	
  
obtained,	
  which	
  was	
  employed	
  for	
  the	
  reduction	
  step	
  without	
  separation	
  

N

R3

Me
R1

R3

O

O

R2
Me

R2

O

NH2
R1

O

!"#$%&$'()*+
,-./0$123)450$67

R4
R4

125-138

OMe

OMe

O
MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   251	
  	
  

	
  

A	
  solution	
  of	
  the	
  primary	
  amine	
  (1	
  mmol),	
  β-­‐ketoester	
  (1	
  mmol)	
  and	
  CAN	
  

(5	
   mol%)	
   in	
   ethanol	
   (3	
   mL)	
   was	
   refluxed	
   for	
   30	
   min.	
   The	
   suitable	
  

unsaturated	
   aldehyde	
   (1	
  mmol)	
  was	
   added	
   and	
   reflux	
  was	
   continued	
   for	
  

further	
  30	
  min.	
  After	
  completion	
  of	
  the	
  reaction,	
  as	
  judged	
  by	
  TLC,	
  it	
  was	
  

cooled	
  and	
  diluted	
  with	
  dichloromethane	
  (20	
  mL),	
  and	
  washed	
  with	
  water	
  

(5	
   mL).	
   The	
   organic	
   layer	
   was	
   separated	
   and	
   dried	
   over	
   sodium	
   sulfate.	
  

Solvents	
  were	
  evaporated	
  under	
   reduced	
  pressure	
  and	
  the	
  crude	
  residue	
  

was	
   purified	
   by	
   chromatography	
   on	
   silica	
   gel	
   (petroleum	
   ether-­‐ethyl	
  

acetate	
   80:20	
   to	
   90-­‐10,	
   v/v)	
   as	
   eluent.	
   Characterization	
   data	
   of	
   the	
  

compounds	
  isolated	
  are	
  given	
  below.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  (±)-­‐Ethyl	
   1-­‐(2,5-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐phenyl-­‐1,4-­‐dihydro-­‐

pyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (125):	
  

	
  Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  3,4-­‐dimethoxyphenylethylamine	
  (181	
  mg,	
  1	
  

mmol)	
   and	
   trans-­‐cinnamaldehyde	
   (132	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  yield:	
  268	
  mg	
  (66	
  %)	
  as	
  a	
  pale	
  brown	
  viscous	
  

oil.	
  	
  

Data	
  of	
  125:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.12	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.52	
  (s,	
  3H),	
  2.89	
  (t,	
  J	
  =	
  

7.7	
  Hz,	
  2H),	
  3,42-­‐3.54	
  (m,	
  1H),	
  3.62-­‐3.77	
  (m,	
  1H),	
  3.79	
  (s,	
  3H),	
  3.84	
  (s,	
  3H),	
  

4.00	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.61	
  (d,	
  J	
  =	
  5.4	
  Hz,	
  1H),	
  4.97	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.6,	
  5.4	
  Hz,	
  1H),	
  

5.97	
  (d,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  6.75-­‐6.81	
  (m,	
  3H),	
  7.13-­‐7.20	
  (m,	
  1H),	
  7.25-­‐7.33	
  (m,	
  

4H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.2,	
  15.5,	
  32.2,	
  40.4,	
  50.2,	
  55.8,	
  59.2,	
  99.8,	
  

108.2,	
  111.1,	
  112.0,	
  117.1,	
  126.0,	
  127.4,	
  127.5,	
  128.2,	
  128.3,	
  128.6,	
  148.9,	
  

149.3,	
  151.9,	
  153.5,	
  169.2.	
  

! "#

$

$

"#$"#

$"# !"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
252	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

IR	
  (NaCl):	
  2980,	
  1690,	
  1490,	
  1220,	
  1050	
  cm-­‐1	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C25H29NO4	
   (M	
   =	
   407.21):	
   C,	
   73.68;	
   H,	
  

7.17;	
  N,	
  3.44;	
  Found:	
  C,	
  73.76;	
  H,	
  6.90;	
  N,	
  3.34	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐Ethyl	
   1-­‐(furan-­‐2-­‐ylmethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐phenyl-­‐1,4-­‐dihydropyridine-­‐3-­‐

carboxylate	
  (126):	
  

	
  Prepared	
  from	
  ethyl	
  acetoacetate	
  (130	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  

furfuryl	
   amine	
   (97	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   trans-­‐

cinnamaldehyde	
   (132	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   yield:	
   213	
   mg	
  

(66%)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  126:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
   δ:	
   1.12	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
   3H),	
  

2.55	
  (s,	
  3H),	
  4.1	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.45-­‐4.55	
  (m,	
  3H),	
  5.00	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.6,	
  5.5	
  

Hz,	
  1H),	
  6.03	
  (d,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  6.26	
  (d,	
  J	
  =	
  3.2	
  Hz,	
  1H),	
  6.38	
  (dd,	
  J	
  =	
  3.1,	
  2.0	
  

Hz,	
  1H),	
  7.13-­‐7.28	
  (m,	
  5H),	
  7.42-­‐7.43	
  (m,	
  1H).	
  
13C	
   NMR	
   (CDCl3,	
   63	
   MHz)	
   δ:	
   14.2,	
   15.8,	
   40.3,	
   47.0,	
   59.4,	
   101.3,	
   107.8,	
  

108.5,	
  110.5,	
  126.0,	
  127.6,	
  128.2,	
  128.7,	
  142.6,	
  148.3,	
  148.8,	
  151.2,	
  169.0.	
  

IR	
  (NaCl):	
  2980,	
  1680,	
  1570,	
  1370,	
  1100	
  cm-­‐1	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C25H29NO4	
   (M	
   =	
   323.15):	
   C,	
   74.28;	
   H,	
  

6.55;	
  N,	
  4.44;	
  Found:	
  C,	
  73.91;	
  H,	
  6.24;	
  N,	
  4.21	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

! "#

$

$

"#

!"#$



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   253	
  	
  

	
  

(±)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐(p-­‐tolyl)-­‐1,4-­‐dihydro-­‐

pyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (127):	
  	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
  ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
  1	
  

mmol),	
   3,4-­‐dimethoxyphenylethylamine	
   (181	
  

mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   trans-­‐(E)-­‐3-­‐(p-­‐

tolyl)acrylaldehyde	
   (146	
   mg,	
   1	
   mmol),	
   yield:	
  

261	
  mg	
  (62	
  %)	
  as	
  a	
  pale	
  brown	
  viscous	
  oil.	
  

Data	
  of	
  127:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.11	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.29	
  (s,	
  3H),	
  2.42	
  (s,	
  

3H),	
  2.82	
  (t,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  2H),	
  3.42-­‐3.54	
  (m,	
  1H),	
  3.61-­‐3.73	
  (m,	
  1H),	
  3.85-­‐3.86	
  

(m,	
  6H),	
  3.93-­‐4.02	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.54	
  (d,	
  J	
  =	
  5.5	
  Hz,	
  1H),	
  4.92	
  (dd,	
  J	
  =	
  

7.6,	
  5.5	
  Hz,	
  1H),	
  5.86	
   (d,	
   J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  6.68-­‐6.82	
   (m,	
  3H),	
  7.05-­‐7.13	
   (m,	
  

4H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.3,	
  15.8,	
  21.1,	
  36.3,	
  39.8,	
  52.0,	
  56.0,	
  59.3,	
  

100.2,	
  108.3,	
  111.4,	
  112.0,	
  120.8,	
  127.4,	
  128.5,	
  129.0,	
  130.7,	
  135.5,	
  146.2,	
  

147.9,	
  148.2,	
  149.1,	
  169.2.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1670,	
  1510,	
  1270,	
  1170,	
  1100,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C26H31NO4	
   (M	
   =	
   421.23):	
  C,	
   74.08;	
   H,	
  

7.41;	
  N,	
  3.32;	
  Found:	
  C,	
  73.96;	
  H,	
  7.47,	
  N,	
  3.14	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐Ethyl-­‐4-­‐(4-­‐methoxyphenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1-­‐phenethyl-­‐1,4-­‐dihydro-­‐

pyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (128):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  phenylethylamine	
  (121	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  (E)-­‐

3-­‐(4-­‐methoxyphenyl)	
   acrylaldehyde	
   (162	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  yield:	
  256	
  mg	
  (68	
  %)	
  as	
  an	
  orange	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  128.	
  	
  

! "#

$

$

"#

"#

"#$

"#$
!"#

! "#

$

$

"#

$"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
254	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.26	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.56	
  (s,	
  3H),	
  3.02	
  (t,	
  J	
  =	
  

7.5	
  Hz,	
  2H),	
  3.57-­‐3.69	
  (m,	
  1H),	
  3.78-­‐3.87	
  (m,	
  1H),	
  3.92	
  (s,	
  3H),	
  4.13	
  (q,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.67	
  (d,	
  J	
  =	
  5.4	
  Hz,	
  1H),	
  5.07	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.6,	
  5.5	
  Hz,	
  1H),	
  6.03	
  (d,	
  J	
  =	
  

7.6	
  Hz,	
  1H),	
  6.95	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  2H),	
  7.26-­‐7.35	
  (m,	
  4H),	
  7.39-­‐7.49	
  (m,	
  3H).	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.3,	
  15.8,	
  36.8,	
  39.3,	
  52.0,	
  55.3,	
  59.3,	
  100.5,	
  

108.4,	
  113.6,	
  126.8,	
  128.4,	
  128.5,	
  128.8,	
  128.9,	
  138.1,	
  141.6,	
  148.1,	
  157.9,	
  

169.2.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  2800,	
  1730,	
  1600,	
  1520,	
  1350,	
  1180	
  cm-­‐1	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
  C24H27NO3	
   (M	
   =	
   377.20):	
   C,	
   76.36;	
   H,	
  

7.21;	
  N,	
  3.71;	
  Found:	
  C,	
  75.91;	
  H,	
  7.01;	
  N,	
  3.95	
  %.	
  	
  

MP:	
  80-­‐81	
  °C	
  
	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐Ethyl-­‐1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐(4-­‐nitrophenyl)-­‐1,4-­‐

dihydropyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (130):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
  ethyl	
  acetoacetate	
   (130	
  mg,	
  1	
  

mmol),	
   3,4-­‐dimethoxyphenylethylamine	
   (181	
  

mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   (E)-­‐3-­‐(4-­‐nitrophenyl)	
  

acrylaldehyde	
  (177	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  352	
  mg	
  

(78	
  %)	
  as	
  a	
  pale	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  130:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.07	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.45	
  (s,	
  3H),	
  2.83	
  (t,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  2H),	
  3.47-­‐3.59	
   (m,	
  1H),	
  3.64-­‐3.76	
   (m,	
  1H),	
  3.86-­‐3.88	
   (m,	
  6H),	
  3.97	
  

(q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.70	
  (d,	
  J	
  =	
  5.3	
  Hz,	
  1H),	
  4.83-­‐4.90	
  (m,	
  1H),	
  5.90	
  (d,	
  J	
  =	
  7.6	
  

Hz,	
  1H),	
  6.68-­‐6.82	
  (m,	
  3H),	
  7.34	
  (dd,	
  J	
  =	
  8.7,	
  2.0	
  Hz,	
  2H),	
  8.12	
  (dd,	
  J	
  =	
  8.6,	
  

2.1	
  Hz,	
  2H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.3,	
  15.8,	
  36.2,	
  40.6,	
  52.0,	
  56.0,	
  56.1,	
  59.6,	
  

98.8,	
  106.7,	
  111.4,	
  112.0,	
  120.9,	
  123.7,	
  128.2,	
  129.5,	
  130.2,	
  146.3,	
  148.0,	
  

149.2,	
  149.5,	
  156.2,	
  168.5.	
  	
  

N Me

O

O

Me

130

MeO

MeO

NO2



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   255	
  	
  

	
  

IR	
  (NaCl):	
  2920,	
  1670,	
  1590,	
  1500,	
  1340,	
  1260,	
  1020	
  cm-­‐1	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C25H28N2O6	
   (M	
  =	
  452.19):	
  C,	
   66.36;	
  H,	
  

6.24;	
  N,	
  6.19;	
  Found:	
  C,	
  66.06;	
  H,	
  5.91;	
  N,	
  5.83	
  %.	
  	
  

MP:	
  76-­‐77	
  °C.	
  
	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐Ethyl-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐(4-­‐nitrophenyl)-­‐1-­‐phenethyl-­‐1,4-­‐dihydropyridine-­‐3-­‐

carboxylate	
  (132):	
  	
  

Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
  phenylethylamine	
  (121	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  (E)-­‐

3-­‐(4-­‐nitrophenyl)acrylaldehyde	
   (177	
   mg,	
   1	
   mmol),	
  

yield:	
  337	
  mg	
  (86	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  132:	
  	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.23	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.59	
  (s,	
  3H),	
  3.02	
  (t,	
  J	
  =	
  

6.6	
  Hz,	
  2H),	
  3.61-­‐3.74	
  (m,	
  1H),	
  3.82-­‐3.91	
  (m,	
  1H),	
  4.12	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  1H),	
  

4.84	
  (d,	
  J	
  =	
  4.9	
  Hz,	
  1H),	
  4.98-­‐5.03	
  (m,	
  1H),	
  6.03-­‐6.07	
  (m,	
  1H),	
  7.31-­‐7.50	
  (m,	
  

7H),	
  8.25-­‐8.29	
  (m,	
  2H).	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.3,	
  15.8,	
  36.7,	
  40.6,	
  51.9,	
  59.9,	
  98.7,	
  106.8,	
  

123.7,	
   127.0,	
   128.2,	
   128.9,	
   129.4,	
   137.7,	
   146.3,	
   149.6,	
   156.2,	
   168.5	
   (one	
  

quaternary	
  carbon	
  is	
  merged	
  with	
  others	
  in	
  the	
  aromatic	
  region).	
  	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2920,	
  1670,	
  1510,	
  1350,	
  1170,	
  1100	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C23H24N2O4	
   (M	
  =	
  392.17):	
  C,	
   70.39;	
  H,	
  

6.16;	
  N,	
  7.14.	
  Found:	
  C,	
  69.97;	
  H,	
  6.07;	
  N,	
  6.97	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

N Me

O

O

Me

NO2

132



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
256	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐Ethyl	
   1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐(2-­‐nitrophenyl)-­‐1,4-­‐dihydropyridine-­‐3-­‐

carboxylate	
  (133):	
  	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
   mg,	
   1	
  

mmol),	
   butylamine	
   (73	
   mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   (E)-­‐3-­‐(4-­‐

nitrophenyl)	
  acrylaldehyde	
  (177	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  

233	
  mg	
  (68	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  133:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
   δ:	
   0.89-­‐1.02	
   (m,	
   6H),	
   1.35-­‐1.44	
   (m,	
   2H),	
   1.35-­‐

1.44	
  (m,	
  2H),	
  2.54	
  (s,	
  3H),	
  3.23-­‐3.35	
  (m,	
  1H),	
  3.42-­‐3.55	
  (m,	
  1H),	
  3.86	
  (q,	
  J	
  =	
  

7.0	
  Hz,	
  2H),	
  5.08	
  (d,	
  J	
  =	
  5.1	
  Hz,	
  1H),	
  5.16	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.5,	
  5.1	
  Hz,	
  1H),	
  5.91	
  (d,	
  J	
  =	
  

7.6	
  Hz,	
  1H),	
  7.24-­‐7.31	
  (m,	
  1H),	
  7.55	
  (d,	
  J	
  =	
  3.9	
  Hz,	
  2H),	
  7.72	
  (d,	
  J	
  =	
  7.9	
  Hz,	
  

1H)	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  13.9,	
  15.5,	
  20.0,	
  32.4,	
  36.3,	
  50.3,	
  58.5,	
  59.3,	
  

98.6,	
  106.8,	
  123.1,	
  126.5,	
  129.5,	
  131.2,	
  133.1,	
  144.0,	
  147.6,	
  150.6,	
  168.2.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1660,	
  1520,	
  1350,	
  1180,	
  1080,	
  750	
  cm-­‐1	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C19H24N2O4	
   (M	
  =	
  344.17):	
  C,	
   66.26;	
  H,	
  

7.02;	
  N,	
  8.13.	
  Found:	
  C,	
  65.85;	
  H,	
  6.82;	
  N,	
  8.21	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐Ethyl-­‐1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐4-­‐ethyl-­‐2,5-­‐dimethyl-­‐1,4-­‐dihydro-­‐

pyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (134):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
   1	
  

mmol),	
   3,4-­‐dimethoxyphenylethylamine	
   (181	
  

mg,	
   1	
   mmol)	
   and	
   (E)-­‐2-­‐methylpent-­‐2-­‐enal	
   (98	
  

mg,	
  1	
  mmol),	
  yield:	
  238	
  mg	
  (64	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  

pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  134:	
  

N Me

O

O

Me

Me

O2N

! "#

$

$

"#
"#

"#

"#$

"#$
!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   257	
  	
  

	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.78	
  (t,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  3H),	
  1.21-­‐1.29	
  (m,	
  6H),	
  2.37	
  

(s,	
  3H),	
  2.69-­‐2.80	
  (m,	
  2H),	
  3.27-­‐3.44	
  (m,	
  2H),	
  3.57-­‐3.76	
  (m,	
  2H),	
  3.84-­‐3.87	
  

(m,	
  7H),	
  4.11	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  5.74	
  (s,	
  1H),	
  6.66-­‐6.82	
  (m,	
  3H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  9.48,	
  14.6,	
  15.5,	
  18.9,	
  27.2,	
  36.3,	
  39.1,	
  51.8,	
  

56.0,	
   56.1,	
   59.1,	
   97.0,	
   111.4,	
   112.0,	
   115.7,	
   120.7,	
   125.4,	
   130.9,	
   147.8,	
  

149.0,	
  149.1,	
  169.6.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1600,	
  1510,	
  1260,	
  1150,	
  1030	
  cm-­‐1	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H31NO4	
   (M	
   =	
   373.23):	
   C,	
   70.75;	
   H,	
  

8.37;	
  N,	
  3.75.	
  Found:	
  C,	
  70.70;	
  H,	
  8.53;	
  N,	
  4.00	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐Ethyl-­‐2,4-­‐dimethyl-­‐1-­‐propyl-­‐1,4-­‐dihydropyridine-­‐3-­‐carboxylate	
  (136):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
  ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
   1	
  mmol),	
  

propyl	
   amine	
   (59	
  mg,	
   1	
  mmol)	
   and	
   (E)-­‐but-­‐2-­‐enal	
   (70	
  

mg,	
   1	
  mmol),	
   yield:	
   151	
  mg	
   (68	
   %)	
   as	
   a	
   viscous	
   pale	
  

brown	
  oil.	
  

Data	
  of	
  136:	
  	
  	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
   δ:	
   0.87-­‐0.96	
   (m,	
   6H),	
   1.25	
   (t,	
   J	
   =	
   7.1	
   Hz,	
   3H),	
  

1.51-­‐1.60	
  (m,	
  2H),	
  2.35	
  (s,	
  3H),	
  3.05-­‐3.16	
  (m,	
  1H),	
  3.26-­‐3.47	
  (m,	
  2H),	
  4.11	
  

(q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.84	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.4,	
  5.9	
  Hz,	
  1H),	
  5.79	
  (d,	
  J	
  =	
  7.4	
  Hz,	
  1H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  11.2,	
  14.6,	
  15.8,	
  23.7,	
  25.0,	
  28.3,	
  51.8,	
  59.2,	
  

100.8,	
  108.9,	
  129.4,	
  149.0,	
  169.5.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1660,	
  1560,	
  1230,	
  1090	
  cm-­‐1	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C13H21NO2	
   (M	
   =	
   223.31):	
   C,	
   69.92;	
   H,	
  

9.48;	
  N,	
  6.27;	
  Found:	
  C,	
  69.73;	
  H,	
  9.22;	
  N,	
  5.97	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
   	
  

!

"#

"#

$

$

"#

"#

136



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
258	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.5.2:	
  Synthesis	
  of	
  tetrahydropyridine	
  (THP)	
  derivatives.	
  

	
  

	
  

	
  

A	
   stirred	
   solution	
   of	
   the	
   requisite	
   primary	
   amine	
   (1	
   mmol),	
   ethyl	
  

acetoacetate	
  (1	
  mmol)	
  and	
  the	
  CAN	
  catalyst	
  (5	
  mol%)	
  in	
  acetonitrile	
  (3	
  mL)	
  

was	
   stirred	
   for	
   30	
  min	
   at	
   room	
   temperature.	
   Acrolein	
   (1	
  mmol,	
   1	
   equiv)	
  

and	
  ethanol	
  (2	
  mmol)	
  were	
  then	
  added	
  and	
  the	
  mixture	
  was	
  stirred	
  for	
  a	
  

further	
  30	
  min.	
  After	
  completion	
  of	
  the	
  reaction,	
  as	
  monitored	
  by	
  TLC,	
  the	
  

mixture	
  was	
  diluted	
  with	
  ethyl	
  acetate	
  (20	
  mL)	
  and	
  washed	
  with	
  water	
  (5	
  

mL).	
  The	
  organic	
  phase	
  was	
  dried	
  (anhydrous	
  Na2SO4)	
  and	
  the	
  solvent	
  was	
  

removed	
   by	
   rotavapor	
   below	
   25	
   °C.	
   The	
   residue	
   was	
   purified	
   by	
   flash	
  

column	
   chromatography	
   on	
   neutral	
   alumina,	
   eluting	
   with	
   a	
   petroleum	
  

ether/ethyl	
  acetate	
  mixture	
  (90:10,	
  v/v).	
  Compounds	
  139-­‐141	
  were	
  known	
  

in	
   the	
   literature,134a	
   and	
   143	
   and	
   144	
   had	
   to	
   be	
   used	
   in	
   crude	
   state	
  

beacause	
  all	
  attempts	
  at	
  their	
  purification	
  led	
  to	
  their	
  decomposition.	
  

	
   	
   	
   	
  

Ethyl	
   6-­‐ethoxy-­‐1-­‐(furan-­‐2-­‐ylmethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridine-­‐

3-­‐carboxylate	
  (142):	
  

	
  Prepared	
   from	
  ethyl	
   acetoacetate	
   (130	
  mg,	
  1	
  mmol),	
  

furfuryl	
  amine	
  (97	
  mg,	
  1	
  mmol)	
  and	
  acrolein	
  (56	
  mg,	
  1	
  

mmol),	
  yield:	
  190	
  mg	
  (65	
  %)	
  as	
  a	
  brown	
  solid.	
  	
  

Data	
  of	
  142:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
   δ:	
   1.19-­‐1.21	
   (m,	
   6H),	
   1.42	
  

N Me
R1

!"#

O

O

OEtMe

OEt

O

NH2
R1

O

!$%&'(&)*+,-
./0"1&234+561&7&8

EtOH
EtO

! "#

$

$

"#

$

%&$

142



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   259	
  	
  

	
  

(tdd,	
  J	
  =	
  13.5,	
  5.5,	
  2.5	
  Hz,	
  1H),	
  1.95-­‐2.05	
  (m,	
  1H),	
  2.30	
  (tdd,	
  J	
  =	
  13.5,	
  4.9,	
  1.6	
  

Hz,	
  1H),	
  2.45-­‐2.54	
  (m,	
  4H),	
  3.42-­‐3.56	
  (m,	
  2H),	
  4.10	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.34	
  

(d,	
  J	
  =	
  17.1	
  Hz,	
  1H),	
  4.52	
  (brs,	
  1H),	
  4.65	
  (d,	
  J	
  =	
  17.1	
  Hz,	
  1H),	
  6.14	
  (dd,	
  J	
  =	
  3.2,	
  

0.8	
  Hz,	
  1H),	
  6.30	
  (dd,	
  J	
  =	
  3.2,	
  1.9	
  Hz,	
  1H),	
  7.34	
  (dd,	
  J	
  =	
  1.8,	
  0.8	
  Hz,	
  1H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.7,	
  15.6,	
  16.6,	
  18.1,	
  25.0,	
  46.1,	
  59.1,	
  62.3,	
  

86.0,	
  98.0,	
  107.3,	
  110.3,	
  142.3,	
  151.3,	
  152.1,	
  169.1.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  3300,	
  2980,	
  1680,	
  1430,	
  1370,	
  1240,	
  1020	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C16H23NO4	
   (M	
   =	
   293.16):	
   C,	
   65.51;	
   H,	
  

7.90;	
  N,	
  4.77;	
  Found:	
  C,	
  65.22;	
  H,	
  7.55;	
  N,	
  5.02	
  %.	
  	
  

MP:	
  80-­‐81	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
260	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.5.3.	
   Synthesis	
   of	
   polysubstituted	
   piperidine	
   derivatives	
   through	
   the	
  

STAB	
  reduction	
  of	
  dihydropyridines	
  	
  

	
  

	
  

	
  

To	
   stirred	
   glacial	
   acetic	
   acid	
   (3	
   mL)	
   was	
   added	
   sodium	
   borohydride	
   (6	
  

mmol)	
  in	
  three	
  portions,	
  keeping	
  the	
  temperature	
  of	
  the	
  solvent	
  between	
  

15	
   and	
   20	
   °C,	
   in	
   order	
   to	
   prepare	
   sodium	
   triacetoxyborohydride	
  

(NaBH4(OAc)3).	
   After	
   hydrogen	
   evolution	
   had	
   ceased	
   (10	
   min),	
   the	
  

requisite	
   substituted	
  dihydropyridine	
   (1	
  mmol)	
  was	
  added	
   in	
  one	
  portion	
  

and	
   the	
   reaction	
   mixture	
   was	
   stirred	
   for	
   2	
   h.	
   After	
   completion	
   of	
   the	
  

reaction,	
  as	
  monitored	
  by	
  TLC,	
  the	
  reaction	
  mixture	
  was	
  diluted	
  with	
  water	
  

(10	
  mL),	
  neutralized	
  with	
  saturated	
  sodium	
  hydrogen	
  carbonate	
  solution,	
  

and	
  extracted	
  twice	
  with	
  dichloromethane	
  (20	
  mL).	
  The	
  combined	
  organic	
  

layers	
  were	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  Na2SO4	
  and	
  concentrated	
  under	
  reduced	
  

pressure.	
   The	
   crude	
   products	
   were	
   purified	
   by	
   flash	
   column	
  

chromatography	
  on	
  neautral	
  alumina,	
  eluting	
  with	
  petroleum	
  ether/ethyl	
  

acetate	
   (gradient	
   from	
  70:30	
  to	
  80:20,	
  v/v).	
  Characterization	
  data	
   for	
   the	
  

obtained	
  piperidine	
  derivatives	
  are	
  given	
  below.	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

N

R4

R2

R1

O

R3
NaBH4 (6 eq), 
AcOH, rt, 2h R5

N

R4

R2

R1

O

R3R5

145-164



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   261	
  	
  

	
  

Compound	
   R1	
   R2	
   R3	
   R4	
   R5	
  

145	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
  

146	
  
	
  

n-­‐Pr	
   OEt	
   Ph	
   H	
  

147	
  
	
  

Me	
   O-­‐tBu	
   Ph	
   H	
  

148	
  

	
  

Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
  

149	
   	
   Me	
   OEt	
   Ph	
   H	
  

150	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeC6H4	
   H	
  

151	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   H	
  

152	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐MeOC6H4	
   H	
  

153	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐ClC6H4	
   H	
  

154	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
  

155	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
  

156	
  
	
  

Me	
   OEt	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
  

157	
   n-­‐Pr	
   Me	
   O-­‐tBu	
   p-­‐NO2C6H4	
   H	
  

158	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   o-­‐NO2C6H4	
   H	
  

159	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Et	
   Me	
  

160	
  
	
  

Me	
   OEt	
   Me	
   H	
  

161	
   Bn	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
  

162	
  
	
  

Me	
   OEt	
   H	
   Me	
  

163	
   n-­‐Pr	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
  

164	
   n-­‐Bu	
   Me	
   OEt	
   Me	
   H	
  

MeO

MeO
MeO

MeO
MeO

MeO
OMe

OMe

O
MeO

MeO
MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO

MeO
MeO

MeO

MeO

MeO



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
262	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐phenyl-­‐

piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (145):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   105	
   (122	
   mg,	
   0.3	
  

mmol),	
   NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
  

acetic	
   acid,	
   yield:	
   108	
  mg	
   (88	
  %)	
   as	
   a	
   viscous	
  

pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  145:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.93	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.26	
  (d,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  3H),	
  

1.74	
  (d,	
  J	
  =	
  9.0	
  Hz,	
  1H),	
  2.50-­‐2.58	
  (m,	
  1H),	
  2.71-­‐2.88	
  (m,	
  7H),	
  2.94-­‐3.01	
  (m,	
  

1H),	
  3.30	
   (d,	
   J	
  =	
  11.1	
  Hz,	
  1H),	
  3.80-­‐3.93	
   (m,	
  8H),	
  6.75-­‐6.85	
   (m,	
  3H),	
  7.19-­‐

7.34	
  (m,	
  5H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.1,	
  18.6,	
  25.7,	
  29.9,	
  44.6,	
  53.1,	
  53.6,	
  55.6,	
  

55.9,	
   56.0,	
   57.3,	
   59.4,	
   111.3,	
   112.1,	
   120.5,	
   126.5,	
   127.4,	
   128.2,	
   133.6,	
  

142.8,	
  147.3,	
  148.8,	
  171.3.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1730,	
  1590,	
  1510,	
  1460,	
  1270,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C25H33NO4	
   (M	
   =	
   411.24):	
   C,	
   72.96;	
   H,	
  

8.08;	
  N,	
  3.40;	
  Found:	
  C,	
  72.62;	
  H,	
  7.82;	
  N,	
  3.49	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenylethyl)-­‐4-­‐phenyl-­‐2-­‐propyl-­‐

piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (146):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   115	
   (130	
   mg,	
   0.3	
  

mmol),	
   NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
  

acetic	
   acid,	
   yield:	
   104	
  mg	
   (79	
  %)	
   as	
   a	
   viscous	
  

pale	
  pink	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  146:	
  	
  

! "#

$

$

"#
"#$

"#$
!"#

!

"

"

#$
#$"

#$"

#$

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   263	
  	
  

	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
   δ:	
   0.87-­‐1.04	
   (m,	
   6H),	
   1.27-­‐1.43	
   (m,	
   2H),	
   1.55-­‐

1.84	
  (m,	
  3H),	
  2.60-­‐3.10	
  (m,	
  8H),	
  3.32	
  (d,	
  J	
  =	
  11.4	
  Hz,	
  1H),	
  3.73-­‐3.91	
  (m,	
  9H),	
  

6.74-­‐6.84	
  (m,	
  3H),	
  7.20-­‐7.42	
  (m,	
  5H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.0,	
  14.5,	
  19.5,	
  24.6,	
  30.9,	
  33.6,	
  44.7,	
  49.8,	
  

53.2,	
  54.2,	
  55.8,	
  55.9,	
  59.3,	
  62.3,	
  111.2,	
  112.0,	
  120.5,	
  126.5,	
  127.4,	
  128.2,	
  

133.5,	
  142.9,	
  147.2,	
  148.8,	
  171.5.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1720,	
  1510,	
  1460,	
  1150,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C27H37NO4	
   (M	
   =	
   439.27):	
   C,	
   73.77;	
   H,	
  

8.48;	
  N,	
  3.19.	
  Found:	
  C,	
  73.95;	
  H,	
  8.73;	
  N,	
  3.13	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐tert-­‐Butyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐

phenylpiperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (147):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   80	
   (130	
   mg,	
   0.3	
  

mmol),	
   NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
  

acetic	
   acid,	
   yield:	
   111	
  mg	
   (84	
  %)	
   as	
   a	
   viscous	
  

orange.	
  	
  

Data	
  of	
  147:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.08-­‐1.36	
  (m,	
  13H),	
  1.46-­‐.52	
  (m,	
  1H),	
  1.76	
  (d,	
  	
  

J	
  =	
  10.7	
  Hz,	
  1H),	
  2.76-­‐3.06	
  (m,	
  7H),	
  3.32	
  (d,	
  J	
  =	
  11.0	
  Hz,	
  1H),	
  3.83-­‐3.93	
  (m,	
  

6H),	
  6.76-­‐6.85	
  (m,	
  3H),	
  7.22-­‐7.34	
  (m,	
  5H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  18.2,	
  25.1,	
  27.8,	
  29.9,	
  44.1,	
  52.9,	
  53.5,	
  55.9,	
  

56.0,	
   57.4,	
   79.9,	
   111.4,	
   112.1,	
   120.6,	
   126.4,	
   127.6,	
   128.1,	
   128.8,	
   133.3,	
  

142.5,	
  147.3,	
  148.9,	
  170.7.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2920,	
  1720,	
  1510,	
  1450,	
  1260,	
  1150,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C27H37NO4	
   (M	
   =	
   439.27):	
   C,	
   73.77;	
   H,	
  

8.48;	
  N,	
  3.19;	
  Found:	
  C,	
  73.48;	
  H,	
  8.23;	
  N,	
  2.94	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

! "#

$

$

"#
"#$

"#$

"#
"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
264	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐(2,5-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐phenyl-­‐

piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (148):	
  	
  

Prepared	
  from	
  compound	
  125	
   (122	
  mg,	
  0.3	
  mmol),	
  

NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
   acetic	
   acid,	
  

yield:	
  96	
  mg	
  (78	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  pink	
  oil.	
  

Data	
  of	
  148:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.94	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

1.24-­‐1.32	
  (m,	
  5H),	
  1.75	
  (d,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  H),	
  2.69-­‐3.00	
  (m,	
  7H),	
  3.27	
  (d,	
  J	
  =	
  10.5	
  

Hz,	
  1H),	
  3.80-­‐3.94	
  (m,	
  8H),	
  6.71-­‐6.81	
  (m,	
  3H),	
  7.21-­‐7.34	
  (m,	
  5H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.1,	
  18.3,	
  23.8,	
  25.9,	
  44.7,	
  53.0,	
  53.7,	
  55.8,	
  

55.9,	
   56.6,	
   59.4,	
   110.9,	
   111.2,	
   116.8,	
   126.5,	
   127.5,	
   127.6,	
   128.3,	
   128.4,	
  

143.0,	
  151.9,	
  153.5,	
  171.4.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2920,	
  1720,	
  1490,	
  1450,	
  1220,	
  1150,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C25H33NO4	
   (M	
   =	
   411.24):	
   C,	
   72.96;	
   H,	
  

8.08;	
  N,	
  3.40;	
  Found:	
  C,	
  72.58;	
  H,	
  7.78;	
  N,	
  3.46	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐(furan-­‐2-­‐ylmethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐phenyl-­‐

piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (149):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   126	
   (98	
   mg,	
   0.3	
   mmol),	
  

NaBH4	
  (66	
  mg,	
  1.8	
  mmol)	
  in	
  1	
  mL	
  of	
  acetic	
  acid,	
  yield:	
  

90	
  mg	
  (92	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  

Data	
  of	
  149:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
  δ:	
   0.93	
   (t,	
   J	
   =	
  7.0	
  Hz,	
   3H),	
  

1.35	
  (d,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  3H),	
  1.67-­‐1.71	
  (m,	
  1H),	
  2.42-­‐2.52	
  (m,	
  1H),	
  2.60-­‐2.67	
  (m,	
  

1H),	
   2.76-­‐2.89	
   (m,	
   3H),	
   3.14-­‐3.20	
   (m,	
   1H),	
   3.79-­‐3.93	
   (m,	
   3H),	
   4.08	
   (d,	
   J	
   =	
  

15.6	
  Hz,	
  1H),	
  6.23	
  (d,	
  J	
  =	
  3.0	
  Hz,	
  1H),	
  6.37	
  (dd,	
  J	
  =	
  3.0,	
  1.9	
  Hz,	
  1H),	
  7.18-­‐7.42	
  

(m,	
  6H).	
  

! "#

$

$

"#$"#

$"# !"#

! "#

$

$

"#

$ !"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   265	
  	
  

	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  13.8,	
  15.6,	
  25.2,	
  35.5,	
  48.3,	
  52.4,	
  54.0,	
  55.1,	
  

60.9,	
  110.3,	
  110.6,	
  125.0,	
  128.3,	
  128.7,	
  137.2,	
  141.8,	
  148.3,	
  171.0	
  

IR	
  (NaCl):	
  2920,	
  1720,	
  1450,	
  1180,	
  1150,	
  1020	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C20H25NO3	
   (M	
   =	
   327.18):	
   C,	
   73.37;	
   H,	
  

7.70;	
  N,	
  4.28;	
  Found:	
  C,	
  73.56;	
  H,	
  7.42;	
  N,	
  4.24	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐(p-­‐tolyl)-­‐

piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (150):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   127	
   (126	
   mg,	
   0.3	
  

mmol),	
   NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
  

acetic	
   acid,	
   yield:	
   99	
   mg	
   (78	
   %)	
   as	
   a	
   brown	
  

solid.	
  	
  

Data	
  of	
  150:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.93	
  (t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  3H),	
  1.21	
  (d,	
  J	
  =	
  6.4	
  Hz,	
  3H),	
  

1.69	
  (d,	
  J	
  =	
  7.7	
  Hz,	
  1H),	
  1.85-­‐2.06	
  (m,	
  2H),	
  2.30	
  (s,	
  3H),	
  2.44-­‐2.54	
  (m,	
  1H),	
  

2.69-­‐2.82	
  (m,	
  6H),	
  3.23-­‐3.28	
  (m,	
  1H),	
  3.82-­‐3.88	
  (m,	
  8H),	
  6.72-­‐6.81	
  (m,	
  3H),	
  

7.05-­‐7.14	
  (m,	
  4H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.2,	
  18.7,	
  26.0,	
  29.8,	
  44.3,	
  53.3,	
  53.7,	
  55.7,	
  

55.9,	
   56.0,	
   57.4,	
   59.4,	
   111.3,	
   112.1,	
   120.6,	
   127.3,	
   128.9,	
   133.7,	
   135.9,	
  

139.9,	
  147.2,	
  148.9,	
  171.4.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2920,	
  1710,	
  1500,	
  1260,	
  1140,	
  1020	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C26H35NO4	
   (M	
   =	
   425.26):	
   C,	
   73.38;	
   H,	
  

8.29;	
  N,	
  3.29;	
  Found:	
  C,	
  73.10;	
  H,7.95;	
  N,	
  3.15%.	
  	
  

MP:	
  82-­‐83	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

! "#

$

$

"#

"#

"#$

"#$
!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
266	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐4-­‐(4-­‐methoxy-­‐

phenyl)-­‐2-­‐methylpiperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (151):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   82	
   (131	
   mg,	
   0.3	
  

mmol),	
   NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
  

acetic	
   acid,	
   yield:	
   94	
   mg	
   (71	
   %)	
   as	
   a	
   viscous	
  

pale	
  pink	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  151:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.95	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.20	
  (d,	
  J	
  =	
  6.3	
  Hz,	
  3H),	
  

1.67	
  (d,	
  J	
  =	
  7.5	
  Hz,	
  1H),	
  2.45-­‐2.53	
  (m,	
  1H),	
  2.69-­‐2.80	
  (m,	
  6H),	
  2.92-­‐3.02	
  (m,	
  

1H),	
  3.23-­‐3.28	
  (m,	
  1H),	
  3.77-­‐3.88	
  (m,	
  12H),	
  6.71-­‐6.83	
  (m,	
  5H),	
  7.13-­‐7.17	
  (d,	
  

J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  2H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.2,	
  18.7,	
  26.2,	
  29.8,	
  43.8,	
  53.3,	
  53.8,	
  55.3,	
  

55.7,	
   55.9,	
   56.03,	
   57.3,	
   59.4,	
   111.3,	
   112.1,	
   113.6,	
   120.6,	
   128.4,	
   133.7,	
  

135.1,	
  147.3,	
  148.9,	
  158.2,	
  171.5.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2920,	
  1740,	
  1600,	
  1500,	
  1450,	
  1250,	
  1140,	
  1000	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C26H35NO4	
   (M	
   =	
   441.25):	
   C,	
   70.72;	
   H,	
  

7.99;	
  N,	
  3.17;	
  Found:	
  C,	
  70.45;	
  H,	
  7.62;	
  N,	
  3.22	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   4-­‐(4-­‐methoxyphenyl)-­‐2-­‐methyl-­‐1-­‐phenylethyl-­‐

piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (152):	
  	
  

Prepared	
  from	
  compound	
  128	
  (113	
  mg,	
  0.3	
  mmol),	
  

NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
   acetic	
   acid,	
  

yield:	
  78	
  mg	
  (68	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  pink	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  152:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.10	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

! "#

$

$

"#

$"#

!"!
"#$

"#$

! "#

$

$

"#

$"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   267	
  	
  

	
  

1.35	
  (d,	
  J	
  =	
  6.3	
  Hz,	
  3H),	
  1.77-­‐1.84	
  (m,	
  1H),	
  2.60-­‐2.72	
  (m,	
  1H),	
  2.82-­‐3.18	
  (m,	
  

8H),	
  3.37-­‐3.43	
  (m,	
  1H),	
  3.90-­‐4.08	
  (m,	
  5H),	
  6.94-­‐6.99	
  (m,	
  2H),	
  7.24-­‐7.46	
  (m,	
  

7H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.2,	
  18.6,	
  26.2,	
  29.9,	
  43.8,	
  53.2,	
  53.8,	
  55.3,	
  

55.6,	
   57.0,	
   59.4,	
   113.6,	
   125.9,	
   128.4,	
   128.5,	
   128.8,	
   135.1,	
   141.0,	
   158.2,	
  

171.5.	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1720,	
  1610,	
  1510,	
  1250,	
  1040	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C24H31NO3	
   (M	
   =	
   381.23):	
   C,	
   75.56;	
   H,	
  

8.19;	
  N,	
  3.67;	
  Found:	
  C,	
  75.42;	
  H,	
  8.21;	
  N,	
  3.75	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
  4-­‐(4-­‐chlorophenyl)-­‐1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2-­‐

methylpiperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (153):	
  	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   81	
   (132	
   mg,	
   0.3	
  

mmol),	
   NaBH4	
   (66	
  mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
  

acetic	
  acid,	
  yield:	
  120	
  mg	
  (90	
  %)	
  as	
  an	
  orange	
  

solid.	
  	
  

Data	
  of	
  153:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.98	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  

3H),	
  1.23	
  (d,	
  J	
  =	
  6.3	
  Hz,	
  3H),	
  1.68-­‐1.78	
  (m,	
  1H),	
  2.48-­‐2.56	
  (m,	
  1H),	
  2.63-­‐2.92	
  

(m,	
  7H),	
  2.95-­‐3.05	
  (m,	
  1H),	
  3.26-­‐3.32	
  (m,	
  1H),	
  3.80-­‐3.96	
  (m,	
  8H),	
  6.74-­‐6.84	
  

(m,	
  3H),	
  7.17-­‐7.29	
  (m,	
  4H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.1,	
  18.6,	
  25.7,	
  29.9,	
  43.9,	
  53.0,	
  53.3,	
  55.5,	
  

55.9,	
   56.0,	
   57.3,	
   59.5,	
   111.2,	
   112.0,	
   120.5,	
   128.3,	
   128.8,	
   132.1,	
   133.4,	
  

141.3,	
  147.2,	
  148.8,	
  171.1.	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1730,	
  1510,	
  1270,	
  1160,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C25H32ClNO4	
  (M	
  =	
  445.20):	
  C,	
  67.33;	
  H,	
  

7.23;	
  N,	
  3.14;	
  Found:	
  C,	
  66.98;	
  H,	
  7.08;	
  N,	
  3.26	
  %.	
  	
  

MP:	
  65-­‐66	
  °C.	
  

! "#

$

$

"#

%&

"#$

"#$
!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
268	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenylethyl)-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐(4-­‐

nitrophenyl)piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (155):	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   130	
   (135	
   mg,	
   0.3	
  

mmol),	
   NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
  

acetic	
   acid,	
   yield:	
   119	
   mg	
   (87	
   %)	
   as	
   a	
   brown	
  

solid.	
  	
  

Data	
  of	
  155:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.94	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.23	
  (d,	
  J	
  =	
  6.2	
  Hz,	
  3H),	
  

1.75	
  (m,	
  1H),	
  2.52	
  (t,	
  J	
  =	
  11.5	
  Hz,	
  1H),	
  2.69-­‐2.97	
  (m,	
  8H),	
  3.29	
  (d,	
  J	
  =	
  11.1	
  

Hz,	
  1H),	
  3.76-­‐3.94	
  (m,	
  8H),	
  6.73-­‐6.82	
  (m,	
  3H),	
  7.41	
  (d,	
  J	
  =	
  8.2	
  Hz,	
  2H),	
  8.14	
  

(d,	
  J	
  =	
  7.3	
  Hz,	
  2H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.2,	
  18.7,	
  25.6,	
  30.1,	
  44.5,	
  52.9,	
  53.0,	
  55.4,	
  

55.9,	
   56.0,	
   57.6,	
   59.8,	
   111.3,	
   112.1,	
   120.6,	
   123.6,	
   128.4,	
   133.4,	
   146.7,	
  

147.3,	
  148.9,	
  150.5,	
  170.8.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1730,	
  1600,	
  1510,	
  1350,	
  1160,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C25H32N2O6	
   (M	
  =	
  456.23):	
  C,	
   65.77;	
  H,	
  

7.07;	
  N,	
  6.14:	
  Found:	
  C,	
  65.51;	
  H,	
  7.00;	
  N,	
  6.05	
  %.	
  	
  

MP:	
  93-­‐94	
  °C.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   2-­‐methyl-­‐4-­‐(4-­‐nitrophenyl)-­‐1-­‐phenylethyl-­‐

piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (156):	
  

	
  Prepared	
  from	
  compound	
  132	
  (117	
  mg,	
  0.3	
  mmol),	
  

NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
   acetic	
   acid,	
  

yield:	
  103	
  mg	
  (86	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  156:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.10	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

1.38	
  (d,	
  J	
  =	
  6.3	
  Hz,	
  3H),	
  1.89	
  (m,	
  1H),	
  2.65-­‐2.74	
  (m,	
  1H),	
  2.84-­‐3.19	
  (m,	
  8H),	
  

! "#

$

$

"#

!$%

"#$

"#$
155

! "#

$

$

"#

!$%

156



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   269	
  	
  

	
  

3.40-­‐3.46	
  (m,	
  1H),	
  4.00	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  7.31-­‐7.36	
  (m,	
  3H),	
  7.40-­‐7.47	
  (m,	
  

2H),	
  7.54-­‐7.57	
  (m,	
  2H),	
  8.26-­‐8.31	
  (m,	
  2H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.2,	
  18.6,	
  25.6,	
  30.1,	
  44.5,	
  52.8,	
  53.0,	
  55.3,	
  

57.4,	
  59.8,	
  123.5,	
  126.0,	
  128.5,	
  128.6,	
  128.8,	
  140.8,	
  146.7,	
  150.6,	
  170.8.	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1600,	
  1530,	
  1440,	
  1180,	
  1100	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C23H28N2O4	
   (M	
  =	
  396.20):	
  C,	
   69.67;	
  H,	
  

7.12;	
  N,	
  7.07;	
  Found:	
  C,	
  70.07;	
  H,	
  6.88;	
  N,	
  6.76	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐butyl-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐(2-­‐nitrophenyl)piperidine-­‐3-­‐

carboxylate	
  (158):	
  

	
  Prepared	
  from	
  compound	
  133	
  (103	
  mg,	
  0.3	
  mmol),	
  

NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
   acetic	
   acid,	
  

yield:	
  82	
  mg	
  (79	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  

Data	
  of	
  158:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.88-­‐0.96	
  (m,	
  6H),	
  1.14	
  

(d,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  3H),	
  1.21-­‐1.33	
  (m,	
  2H),	
  1.35-­‐1.56	
  (m,	
  3H),	
  2.36	
  (td,	
  J	
  =	
  11.6,	
  

2.5	
  Hz,	
  1H),	
  2.45-­‐2.91	
  (m,	
  4H),	
  2.95-­‐2.98	
  (m,	
  1H),	
  3.14	
  (dt,	
  J	
  =	
  11.2,	
  3.1	
  Hz,	
  

1H),	
  3.37	
   (dt,	
   J	
  =	
  12.9,	
  3.8	
  Hz,	
  1H),	
  3.84	
   (q,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  7.30-­‐7.36	
   (m,	
  

1H),	
  7.50	
  (d,	
  J	
  =	
  3.9	
  Hz,	
  2H),	
  7.80	
  (d,	
  J	
  =	
  7.9	
  Hz,	
  1H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.2,	
  18.5,	
  20.9,	
  25.3,	
  26.6,	
  40.0,	
  51.7,	
  52.8,	
  

53.2,	
   57.3,	
   59.5,	
   124.5,	
   127.4,	
   129.6,	
   132.7,	
   137.2,	
   149.9,	
   171.3	
   (two	
  

aliphatic	
  carbons	
  are	
  merged)	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1620,	
  1520,	
  1350,	
  1160,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
   for	
  C20H28N2O4	
   (M	
  =	
  348.20):	
  C,	
   65.49;	
  H,	
  

8.10;	
  N,	
  8.04;	
  Found:	
  C,	
  65.43;	
  H,	
  7.86;	
  N,	
  8.12	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

! "#

$

$

"#

!"#
"#

$%!



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
270	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenylethyl)-­‐4-­‐ethyl-­‐2,5-­‐

dimethylpiperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (159):	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   134	
   (111	
   mg,	
   0.3	
  

mmol),	
   NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
  

acetic	
   acid,	
   yield:	
   70	
   mg	
   (62	
   %)	
   as	
   a	
   viscous	
  

yellow	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  159:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
   δ:	
   0.83-­‐1.05	
   (m,	
   9H),	
   1.17-­‐1.29	
   (m,	
   6H),	
   1.63-­‐

1.72	
  (m,	
  1H),	
  1.94-­‐2.04	
  (m,	
  1H),	
  2.23-­‐2.42	
  (m,	
  1H),	
  2.50-­‐2.75	
  (m,	
  4H),	
  2.83-­‐

2.98	
  (m,	
  2H),	
  3.84-­‐3.87	
  (m,	
  6H),	
  4.12	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  6.68-­‐6.79	
  (m,	
  3H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  11.9,	
  14.5,	
  17.5,	
  18.4,	
  22.8,	
  29.5,	
  31.3,	
  47.5,	
  

49.5,	
   55.7,	
   55.9,	
   56.0,	
   57.5,	
   59.5,	
   61.2,	
   111.3,	
   112.1,	
   120.5,	
   133.7,	
   147.2,	
  

148.8,	
  172.3.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1570,	
  1360,	
  1300,	
  1090	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C22H35NO4	
   (M	
   =	
   377.26):	
   C,	
   69.99;	
   H,	
  

9.34;	
  N,	
  3.71;	
  Found:	
  C,	
  69.59;	
  H,	
  9.05;	
  N,	
  3.82	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenylethyl)-­‐2,4-­‐dimethyl-­‐

piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (160):	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   83	
   (103	
   mg,	
   0.3	
  

mmol),	
   NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
  

acetic	
   acid,	
   yield:	
   79	
   mg	
   (75	
   %)	
   as	
   a	
   viscous	
  

orange	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  160:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.96	
  (d,	
  J	
  =	
  6.8	
  Hz,	
  3H),	
  1.15-­‐1.27	
  (m,	
  6H),	
  1.41	
  

(dd,	
  J	
  =	
  12.4,	
  2.8	
  Hz,	
  1H),	
  1.65-­‐1.76	
  (m,	
  1H),	
  1.98-­‐2.15	
  (m,	
  1H),	
  2.36	
  (td,	
  J	
  =	
  

! "#

$

$

"#

!"#

"#

"#

"#$

"#$

!

"#

"#

$

$

"#

!"#

"#$

"#$



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   271	
  	
  

	
  

11.8,	
  2.5	
  Hz,	
  1H),	
  2.49-­‐2.78	
   (m,	
  5H),	
  2.84-­‐2.95	
   (m,	
  1H),	
  3.04	
   (dt,	
   J	
  =	
  11.2,	
  

3.4	
  Hz,	
  1H),	
  3.84-­‐3.86	
  (m,	
  6H),	
  4.14	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  6.68-­‐6.79	
  (m,	
  3H)	
  	
  	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.6,	
  18.2,	
  19.1,	
  29.6,	
  29.8,	
  33.6,	
  52.4,	
  52.6,	
  

55.7,	
  55.9,	
  56.0,	
  56.7,	
  59.5,	
  111.2,	
  112.1,	
  120.5,	
  133.7,	
  147.2,	
  148.8,	
  172.2.	
  

IR	
  (NaCl):	
  2920,	
  1720,	
  1510,	
  1450,	
  1260,	
  1150,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C20H31NO4	
   (M	
   =	
   349.23):	
   C,	
   68.74;	
   H,	
  

8.94;	
  N,	
  4.01;	
  Found:	
  C,	
  68.72;	
  H,	
  8.46;	
  N,	
  4.15	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐benzyl-­‐2,4-­‐dimethylpiperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  

(161):	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
  135	
   (82.5	
  mg,	
   0.3	
  mmol),	
  

NaBH4	
  (66	
  mg,	
  1.8	
  mmol)	
  in	
  1	
  mL	
  of	
  acetic	
  acid,	
  yield:	
  

63	
  mg	
  (77	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  

Data	
  of	
  161:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
   δ:	
   0.99	
   (d,	
   J	
   =	
  6.8	
  Hz,	
   3H),	
   1.23-­‐1.37	
   (m,	
   8H),	
  

1.71-­‐1.79	
   (m,	
  1H),	
  1.97-­‐2.05	
   (m,	
  1H),	
  2.51-­‐2.58	
   (m,	
  2H),	
  2.89	
   (dd,	
   J	
  =	
  7.4,	
  

3.0	
  Hz,	
  1H),	
  3.19	
  (d,	
  J	
  =	
  14.0	
  Hz,	
  1H),	
  4.03-­‐4.26	
  (m,	
  3H),	
  7.22-­‐7.42	
  (m,	
  5H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.6,	
  18.7,	
  19.2,	
  29.5,	
  33.5,	
  52.9,	
  53.1,	
  57.3,	
  

57.9,	
  59.6,	
  126.5,	
  128.3,	
  128.7,	
  140.2,	
  172.3.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2950,	
  1610,	
  1540,	
  1460,	
  1130,	
  1090	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C17H25NO2	
   (M	
   =	
   275.19):	
   C,	
   74.14;	
   H,	
  

9.15;	
  N,	
  5.09;	
  Found:	
  C,	
  73.95;	
  H,	
  9.05;	
  N,	
  5.30	
  %.	
  	
  

	
   	
   	
   	
  

	
   	
  

! "#

$

$

!"!

"#

"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
272	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,5R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐(3,4-­‐dimethoxyphenethyl)-­‐2,5-­‐dimethyl-­‐

piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (162):	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   138	
   (103	
   mg,	
   0.3	
  

mmol),	
   NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
  

acetic	
   acid,	
   yield:	
   75	
   mg	
   (67	
   %)	
   as	
   a	
   viscous	
  

yellow	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  162:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.96-­‐1.02	
  (m,	
  6H),	
  1.24	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.38	
  

(dt,	
  J	
  =	
  13.4,	
  4.9	
  Hz,	
  1H),	
  1.87	
  (m,	
  1H),	
  2.02-­‐2.06	
  (m,	
  1H),	
  2.21	
  (dd,	
  J	
  =	
  11.1,	
  

4.6	
  Hz,	
  1H),	
  2.66-­‐2.74	
  (m,	
  5H),	
  2.81-­‐2.85	
  (m,	
  1H),	
  3.11-­‐3.13	
  (m,	
  1H),	
  3.85-­‐

3.87	
  (m,	
  6H),	
  4.12	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  6.70-­‐6.80	
  (m,	
  3H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.3,	
  18.8,	
  27.3,	
  29.6,	
  32.6,	
  43.1,	
  53.8,	
  55.3,	
  

55.8,	
  55.9,	
  56.6,	
  60.0,	
  111.1,	
  112.0,	
  120.5,	
  133.6,	
  147.1,	
  148.6,	
  174.0.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  2820,	
  1720,	
  1590,	
  1450,	
  1260,	
  1040	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C19H31NO4	
   (M	
   =	
   349.23):	
   C,	
   68.74;	
   H,	
  

8.94;	
  N,	
  4.01;	
  Found:	
  C,	
  68.52;	
  H,	
  8.61;	
  N,	
  4.12	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   2,4-­‐dimethyl-­‐1-­‐propylpiperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  

(163):	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   136	
   (66	
   mg,	
   0.3	
   mmol),	
  

NaBH4	
  (66	
  mg,	
  1.8	
  mmol)	
  in	
  1	
  mL	
  of	
  acetic	
  acid,	
  yield:	
  

46	
  mg	
  (72	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  163:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.79-­‐0.95	
  (m,	
  6H),	
  1.11	
  (d,	
  J	
  =	
  6.2	
  Hz,	
  3H),	
  1.24	
  

(t,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  3H),	
  1.33-­‐1.48	
  (m,	
  3H),	
  1.61-­‐1.71	
  (m,	
  1H),	
  1.88-­‐2.10	
  (m,	
  1H),	
  

2.16-­‐2.25	
  (m,	
  1H),	
  2.34-­‐2.66	
  (m,	
  4H),	
  2.94	
  (dt,	
  J	
  =	
  11.2,	
  3.5	
  Hz,	
  1H),	
  4.13	
  (q,	
  

J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H).	
  

! "#

$

$

"#

!"#

"#

"#$

"#$

! "#

$

$

"#

!"#
"#

"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   273	
  	
  

	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  12.1,	
  14.6,	
  16.7,	
  19.1,	
  29.6,	
  29.8,	
  33.5,	
  52.3,	
  

52.4,	
  55.5,	
  56.8,	
  59.5,	
  172.4.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  3240,	
  2920,	
  1720,	
  1580,	
  1470,	
  1240,	
  1090	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C13H25NO2	
  (M	
  =	
  ):	
  C,	
  68.68;	
  H,	
  11.08;	
  N,	
  

6.16;	
  Found:	
  C,	
  68.52;	
  H,	
  10.80;	
  N,	
  6.21	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐butyl-­‐2,4-­‐dimethylpiperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  

(164):	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
  137	
   (71	
  mg,	
   0.3	
  mmol),	
  

NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
   acetic	
   acid,	
  

yield:	
  56	
  mg	
  (76	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  164:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.85-­‐0.95	
   (m,	
  6H),	
  1.10-­‐1.43	
   (m,	
  11H),	
  1.59-­‐

1.72	
  (m,	
  1H),	
  1.93-­‐2.09	
  (m,	
  1H),	
  2.16-­‐2.27	
  (m,	
  1H),	
  2.33-­‐2.48	
  (m,	
  3H),	
  2.59-­‐

2.70	
  (m,	
  1H),	
  2.90-­‐2.97	
  (dt,	
  J	
  =	
  11.2,	
  3.5	
  Hz,	
  1H),	
  4.11	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.2,	
  14.6,	
  18.0,	
  19.1,	
  20.9,	
  25.6,	
  29.6,	
  33.5,	
  

52.3,	
  52.5,	
  53.2,	
  56.8,	
  59.5,	
  172.4.	
  

IR	
  (NaCl):	
  3400,	
  2900,	
  1720,	
  1670,	
  1560,	
  1450,	
  1370,	
  1140	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C14H27NO2	
   (M	
   =	
   241.20):	
   C,	
   69.66;	
   H,	
  

11.27;	
  N,	
  5.80;	
  Found:	
  C,	
  69.88;	
  H,	
  11.23;	
  N,	
  5.52	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

"#

"#

$

$

"#

!"#
"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
274	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.5.3:	
  Reduction	
  of	
  6-­‐alkoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
  with	
  STAB.	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

Compds	
   R1	
   R2	
   R3	
  

166	
   CH2-­‐CH=CH2	
   H	
   H	
  

167	
   CH2-­‐C≡CH	
   H	
   H	
  

168	
  
	
  

H	
   Me	
  

169	
  
	
  

Et	
   Me	
  

170	
  
	
  

H	
   H	
  

171	
   n-­‐Bu	
   H	
   H	
  

	
  

To	
   stirred	
   glacial	
   acetic	
   acid	
   (3	
   mL),	
   sodium	
   borohydride	
   (6	
   mmol)	
   was	
  

added	
  in	
  three	
  portions,	
  keeping	
  the	
  temperature	
  between	
  15	
  and	
  20	
  °C,	
  

to	
   prepare	
   sodium	
   triacetoxyborohydride	
   (NaBH4(OAc)3).	
   After	
   hydrogen	
  

evolution	
  had	
  ceased	
  (10	
  min),	
   the	
  requisite	
  tetrahydropyridine	
  (1	
  mmol)	
  

was	
   added	
   in	
   one	
   portion	
   and	
   the	
   reaction	
  mixture	
   was	
   stirred	
   for	
   2	
   h.	
  

After	
   completion	
   of	
   the	
   reaction,	
   as	
   monitored	
   by	
   TLC,	
   the	
   reaction	
  

mixture	
  was	
  diluted	
  with	
  water	
  (10	
  mL),	
  neutralized	
  with	
  saturated	
  sodium	
  

hydrogen	
   carbonate	
   solution,	
   and	
   extracted	
   twice	
  with	
   dichloromethane	
  

(20	
  mL).	
  The	
  combined	
  organic	
   layers	
  were	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  Na2SO4	
  

and	
   concentrated	
   under	
   reduced	
   pressure.	
   	
   The	
   crude	
   products	
   were	
  

purified	
  by	
  flash	
  column	
  chromatography	
  on	
  neutral	
  alumina,	
  eluting	
  with	
  

petroleum	
  ether/ethyl	
  acetate	
  (gradient	
  from	
  70:30	
  to	
  75:25,	
  v/v).	
  Spectral	
  

data	
  for	
  the	
  obtained	
  piperidines	
  are	
  given	
  below.	
  	
  

O

O

O

N

R4

R2

R1

O

R3
NaBH4 (6 eq)
AcOH, rt, 2h

N

R4

R2

R1

O

R3

166-171

EtO



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   275	
  	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,3S*)-­‐Ethyl-­‐1-­‐allyl-­‐2-­‐methylpiperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (166):	
  

	
  Prepared	
  from	
  compound	
  140	
  (62	
  mg,	
  0.3	
  mmol),	
  NaBH4	
  

(66	
  mg,	
  1.8	
  mmol)	
  in	
  1	
  mL	
  of	
  acetic	
  acid,	
  yield:	
  49	
  mg	
  (78	
  

%)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  166:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.85	
  (d,	
  J	
  =	
  6.6	
  Hz,	
  3H),	
  1.24	
  

(t,	
   J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.43-­‐1.81	
  (m,	
  4H),	
  2.36	
  (td,	
   J	
  =	
  11.6,	
  3.1	
  Hz,	
  1H),	
  2.53-­‐

2.58	
  (m,	
  1H),	
  2.74-­‐2.78	
  (m,	
  1H),	
  3.01-­‐3.17	
  (m,	
  2H),	
  3.38-­‐3.48	
  (m,	
  1H),	
  4.12	
  

(q,	
  J	
  =	
  7.0	
  Hz,	
  2H),	
  5.10-­‐5.23	
  (m,	
  2H),	
  5.78-­‐5.94	
  (m,	
  1H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
   δ:	
   5.9,	
   14.6,	
   20.8,	
   24.6,	
   45.1,	
   46.3,	
   53.8,	
   58.4,	
  

60.5,	
  117.4,	
  136.5,	
  174.3.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2920,	
  2800,	
  1720,	
  1370,	
  1140,	
  1040	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C12H21NO2	
   (M	
   =	
   211.16):	
   C,	
   67.57;	
   H,	
  

10.87;	
  N,	
  6.57;	
  Found:	
  C,	
  67.30;	
  H,	
  10.46;	
  N,	
  6.63	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2R,3R)-­‐Ethyl	
   2-­‐methyl-­‐1-­‐(prop-­‐2-­‐yn-­‐1-­‐yl)piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  

(167):	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   141	
   (61	
   mg,	
   0.3	
   mmol),	
  

NaBH4	
  (66	
  mg,	
  1.8	
  mmol)	
  in	
  1	
  mL	
  of	
  acetic	
  acid,	
  yield:	
  

47	
  mg	
  (75	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  167:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
   δ:	
   0.95	
   (t,	
   J	
   =	
  6.6	
  Hz,	
   3H),	
  

1.24	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.53-­‐1.82	
  (m,	
  4H),	
  2.20-­‐2.23	
  (m,	
  1H),	
  2.46-­‐2.54	
  (m,	
  

1H),	
  2.62-­‐2.74	
  (m,	
  2H),	
  3.24-­‐3.47	
  (m,	
  3H),	
  4.13	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
   δ:	
   8.5,	
   14.3,	
   21.9,	
   23.9,	
   44.0,	
   45.9,	
   46.9,	
   54.1,	
  

60.3,	
  72.7,	
  79.9,	
  173.6.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  3260,	
  2920,	
  2800,	
  1710,	
  1600,	
  1440,	
  1370,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  

! "#

$

$

"#

!""
%&'

! "#

$

$

"#

!"#
%&



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
276	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C12H19NO2	
   (M	
   =	
   209.14):	
   C,	
   68.87;	
   H,	
  

9.15;	
  N,	
  6.69;	
  Found:	
  C,	
  68.50;	
  H,	
  8.80;	
  N,	
  6.65	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,5R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐(furan-­‐2-­‐ylmethyl)-­‐2,5-­‐dimethylpiperidine-­‐3-­‐

carboxylate	
  (168):	
  

Prepared	
   from	
   compound	
   144	
   (78	
   mg,	
   0.3	
   mmol),	
  

NaBH4	
  (66	
  mg,	
  1.8	
  mmol)	
  in	
  1	
  mL	
  of	
  acetic	
  acid,	
  yield:	
  

65	
  mg	
  (82	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  168:	
  	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.91	
  (d,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  3H),	
  1.14	
  (d,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  3H),	
  

1.24	
   (t,	
   J	
   =	
  7.1	
  Hz,	
  4H),	
  1.86-­‐2.12	
   (m,	
  3H),	
  2.70-­‐2.90	
   (m,	
  3H),	
  3.61	
   (d,	
   J	
   =	
  

15.0	
  Hz,	
  1H),	
  3.83	
  (d,	
  J	
  =	
  15.0	
  Hz,	
  1H),	
  4.13	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  6.16	
  (d,	
  J	
  =	
  

3.1	
  Hz,	
  1H),	
  6.31	
  (dd,	
  J	
  =	
  3.1,	
  1.9	
  Hz,	
  1H),	
  7.35	
  (dd,	
  J	
  =	
  1.8,	
  0.85	
  Hz,	
  1H).	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  (one	
  aliphatic	
  carbon	
  merged)	
  14.5,	
  19.0,	
  27.4,	
  

31.8,	
  44.2,	
  50.8,	
  55.3,	
  56.1,	
  60.1,	
  108.4,	
  110.1,	
  141.8,	
  152.7,	
  174.0.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1730,	
  1460,	
  1380,	
  1150,	
  1020	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C16H23NO3	
   (M	
   =	
   265.17):	
   C,	
   67.90;	
   H,	
  

8.74;	
  N,	
  5.28;	
  Found:	
  C,	
  67.54;	
  H,	
  8.53;	
  N,	
  5.43	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*,4R*,5R*)-­‐Ethyl-­‐4-­‐ethyl-­‐1-­‐(furan-­‐2-­‐ylmethyl)-­‐2,5-­‐dimethyl-­‐

piperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (169):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   143	
   (86	
   mg,	
   0.3	
   mmol),	
  

NaBH4	
  (66	
  mg,	
  1.8	
  mmol)	
  in	
  1	
  mL	
  of	
  acetic	
  acid,	
  yield:	
  

62	
  mg	
  (71	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  	
  

Data	
  of	
  169:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.79	
  (d,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  3H),	
  0.86	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  

0.92-­‐1.13	
  (m,	
  2H),	
  1.22-­‐1.30	
  (m,	
  6H),	
  1.58-­‐1.69	
  (m,	
  1H),	
  1.91	
  (t,	
  J	
  =	
  11.2	
  Hz,	
  

! "#

$

$

"#

!"#$

"#

! "#

$

$

"#

!"#
$

"#

"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   277	
  	
  

	
  

1H),	
  2.21-­‐2.33	
  (m,	
  1H),	
  2.34-­‐2.45	
  (m,	
  1H),	
  2.66	
  (t,	
  J	
  =	
  4.0	
  Hz,	
  1H),	
  2.84	
  (dd,	
  J	
  

=	
  11.3,	
  3.9	
  Hz,	
  1H),	
  3.71	
  (d,	
  J	
  =	
  15.6	
  Hz,	
  1H),	
  3.97	
  (d,	
  J	
  =	
  15.6	
  Hz,	
  1H),	
  4.14	
  

(q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H),	
  6.14	
  (d,	
  J	
  =	
  3.1	
  Hz,	
  1H),	
  6.31	
  (dd,	
  J	
  =	
  3.1,	
  1.9	
  Hz,	
  1H),	
  7.35	
  

(dd,	
  J	
  =	
  1.8,	
  0.8	
  Hz,	
  1H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  11.8,	
  14.5,	
  17.3,	
  18.3,	
  22.7,	
  31.2,	
  47.2,	
  49.3,	
  

49.4,	
  56.5,	
  59.6,	
  61.2,	
  109.1,	
  109.9,	
  141.8,	
  151.7,	
  172.4.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  3360,	
  2940,	
  1720,	
  1570,	
  1460,	
  1380,	
  1140,	
  1010	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C17H27NO3	
   (M	
   =	
   293.20):	
   C,	
   69.59;	
   H,	
  

9.28;	
  N,	
  4.77;	
  Found:	
  C,	
  69.20;	
  H,	
  8.96;	
  N,	
  4.92	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

(±)-­‐(2S*,3S*)-­‐Ethyl-­‐1-­‐(furan-­‐2-­‐ylmethyl)-­‐2-­‐methylpiperidine-­‐3-­‐

carboxylate	
  (170):	
  	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   142	
   (74	
   mg,	
   0.3	
   mmol),	
  

NaBH4	
  (66	
  mg,	
  1.8	
  mmol)	
  in	
  1	
  mL	
  of	
  acetic	
  acid,	
  yield:	
  

68	
  mg	
  (90	
  %)	
  as	
  a	
  viscous	
  pale	
  brown	
  oil.	
  

Data	
  of	
  170:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.91	
   (d,	
   J	
  =	
  6.6	
  Hz,	
  3H),	
  

1.22	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.50-­‐1.77	
  (m,	
  3H),	
  2.28-­‐2.33	
  (m,	
  1H),	
  2.33-­‐2.55	
  (m,	
  

2H),	
  2.75-­‐2.83	
  (m,	
  1H),	
  3.33-­‐3.43	
  (m,	
  1H),	
  3.56	
  (d,	
  J	
  =	
  14.0	
  Hz,	
  1H),	
  3.67	
  (d,	
  

J	
  =	
  14.0	
  Hz,	
  1H),	
  4.11	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2	
  H),	
  6.15-­‐6.31	
  (m,	
  2H),	
  7.25-­‐7.38	
  (m,	
  

1H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.0,	
  15.1,	
  21.9,	
  24.1,	
  41.1,	
  52.8,	
  54.1,	
  54.9,	
  

61.1,	
  109.9,	
  110.2,	
  141.8,	
  148.1,	
  172.0.	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  2800,	
  1720,	
  1460,	
  1370,	
  1280,	
  1150,	
  1020	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
  analysis:	
  Anal.	
  Calcd	
  for	
  C14H21NO3	
  (M	
  =	
  ):	
  C,	
  66.91;	
  H,	
  8.42;	
  N,	
  

5.57;	
  Found:	
  C,	
  66.42;	
  H,	
  8.49;	
  N,	
  5.32	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

! "#

$

$

"#

!"#
$



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
278	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

(±)-­‐(2S*,3S*)-­‐Ethyl-­‐1-­‐butyl-­‐2-­‐methylpiperidine-­‐3-­‐carboxylate	
  (171):	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   139	
   (66	
  mg,	
   0.3	
  mmol),	
  

NaBH4	
   (66	
   mg,	
   1.8	
   mmol)	
   in	
   1	
   mL	
   of	
   acetic	
   acid,	
  

yield:	
  54	
  mg	
  (80	
  %)	
  as	
  a	
  a	
  sticky	
  pale	
  brown	
  paste.	
  	
  

Data	
  of	
  171:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
   δ:	
   0.81-­‐0.93	
   (m,	
   6H),	
   1.21-­‐1.47	
   (m,	
   9H),	
   1.54-­‐

1.66	
  (m,	
  2H),	
  1.69-­‐1.74	
  (m,	
  1H),	
  2.31-­‐2.43	
  (m,	
  3H),	
  2.69-­‐2.77	
  (m,	
  1H),	
  3.36-­‐

3.45	
  (m,	
  1H),	
  4.12	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  2H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
   63	
  MHz)	
   δ:	
   5.5,	
   14.3,	
   14.5,	
   20.7,	
   21.0,	
   24.5,	
   30.1,	
   45.4,	
  

46.1,	
  53.4,	
  54.7,	
  60.3,	
  174.3.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  3380,	
  1720,	
  1560,	
  1150,	
  1040	
  cm-­‐1.	
  

Elemental	
   analysis:	
  Anal.	
   Calcd	
   for	
   C13H25NO2	
   (M	
   =	
   227.19):	
   C,	
   68.08;	
   H,	
  

11.08;	
  N,	
  6.16;	
  Found:	
  C,	
  68.09;	
  H,	
  10.98;	
  N,	
  5.97	
  %.	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
   	
  

! "#

$

$

"#

!"!
"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   279	
  	
  

	
  

7.5.4:	
  Enantioselective	
  synthesis	
  of	
  piperidines	
  

7.5.4.1:	
  Synthesis	
  of	
  starting	
  enaminones144	
  

	
  

	
  

	
  

To	
  a	
  stirred	
  solution	
  of	
  the	
  suitable	
  β-­‐ketoester	
  (1	
  mmol)	
  and	
  27	
  mg	
  (5	
  mol	
  

%)	
   of	
   CAN	
   in	
   ethanol	
   (3	
   mL)	
   was	
   added	
   the	
   requisite	
   primary	
   amine	
   (1	
  

mmol)	
  for	
  30	
  min	
  at	
  room	
  temperature.	
  After	
  completion	
  of	
  the	
  reaction,	
  

as	
   monitored	
   by	
   TLC,	
   the	
   mixture	
   was	
   diluted	
   with	
   water	
   (3	
   mL)	
   and	
  

extracted	
  with	
  dichloromethane	
  (3	
  x	
  10	
  mL).	
  The	
  combined	
  extracts	
  were	
  

dried	
  over	
  anhydrous	
  Na2SO4,	
   the	
  solvent	
  was	
  removed	
  on	
  the	
  rotavapor	
  

and	
   the	
   crude	
  β-­‐enaminone	
   (almost	
   pure	
   by	
   1H	
  NMR	
   spectroscopy)	
  was	
  

used	
  directly	
  for	
  the	
  next	
  reaction.	
  	
  

	
  

	
   	
  

                                                
144	
   Sridharan,	
  V.;	
  Avendaño,	
  C.;	
  Menéndez,	
  J.	
  C.	
  Synlett,	
  2007,	
  881. 

H3C

NH

R2

OR1

H2C R2

O
R1 NH2

O CAN (5 mol%)
EtOH, rt, 30 min

I = R1 = Bn, R2 = OEt, 98 %
II = R1 = n-Pr, R2 = O-tBu, 96 %



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
280	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

7.5.4.2.	
   General	
   procedure	
   for	
   the	
   organocatalytic,	
   enantioselective	
  

synthesis	
  of	
  1,4-­‐dihydropyridines	
  

	
  

	
  

	
  

To	
   a	
   solution	
   of	
   the	
   Hayashi-­‐Jørgensen	
   catalyst	
   (0.1	
   mmol,	
   60	
   mg,	
   20	
  

mol%)	
   in	
   toluene	
   (1.5	
   mL)	
   under	
   an	
   Ar	
   atmosphere	
   was	
   added	
   the	
  

requisite	
  enal	
  (1	
  mmol,	
  2	
  equiv)	
  and	
  benzoic	
  acid	
  (0.1	
  mmol,	
  12	
  mg,	
  20	
  mol	
  

%).	
  After	
  10	
  min	
  of	
   stirring,	
   the	
   requisite	
  enaminone	
   (0.5	
  mmol,	
  1	
  equiv)	
  

was	
  added	
  as	
  a	
  solution	
  in	
  toluene	
  (0.5	
  mL)	
  and	
  the	
  reaction	
  mixture	
  was	
  

stirred	
   at	
   room	
   temperature	
   for	
   3	
   h.	
   After	
   completion	
   the	
   reaction,	
   as	
  

monitored	
  by	
  TLC,	
  the	
  reaction	
  mixture	
  was	
  quenched	
  with	
  NaHCO3	
  (2	
  mL)	
  

and	
  extracted	
  twice	
  with	
  dichloromethane	
  (10	
  mL).	
  The	
  combined	
  organic	
  

layers	
  were	
  dried	
  over	
  anhydrous	
  Na2SO4	
  and	
  concentrated	
  under	
  reduced	
  

pressure.	
  The	
  crude	
  products	
  were	
  purified	
  by	
  column	
  chromatography	
  on	
  

silica	
  gel,	
  using	
  a	
  mixture	
  of	
  petroleum	
  ether	
  and	
  ethyl	
  acetate	
  as	
  eluent.	
  

The	
   enantiomeric	
   purity	
   was	
   calculated	
   by	
   HPLC	
   analysis	
   using	
   chiralcel	
  

OD-­‐H	
  column,	
  eluting	
  with	
  10%	
  i-­‐PrOH	
  in	
  hexane.	
  

	
  

	
   	
  

NO2

O Me

NH

OEt

OR

Cat* (20 mol%)
PhCO2H (20 mol%)

Toluene, rt

NO2

N
R

Me

OEt

O

172-173

N
H

Ar

Ar
OTMS

Cat* =

Ar = 3,5-(CF3)2-C6H3



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   281	
  	
  

	
  

(R)-­‐Ethyl	
   1-­‐benzyl-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐(4-­‐nitrophenyl)-­‐1,4-­‐dihydropyridine-­‐3-­‐

carboxylate	
  (172):	
  	
  

Prepared	
   from	
   (E)-­‐3-­‐(4-­‐nitrophenyl)acrylaldehyde	
  

(194	
   mg,	
   0.55	
   mmol,	
   1.1	
   equiv)	
   and	
   the	
   suitable	
   β-­‐

enamino	
  ester	
  (109	
  mg,	
  0.5	
  mmol,	
  1	
  equiv),	
  yield:	
  132	
  

mg	
   (70	
   %)	
   as	
   a	
   yellow	
   viscous;	
   89	
   %	
   ee	
   by	
   HPLC	
  

analysis	
   (Chiralcel	
   OD-­‐H	
   column,	
   1	
   mL/min,	
   10%	
   i-­‐

PrOH	
  in	
  hexane,	
  254	
  nm);	
  [α]D
25 = +	
  328	
  (c	
  2.5	
  mg	
  in	
  2	
  

mL	
  CHCl3).	
  

Data	
  of	
  172:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.22	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  2.59	
  (s,	
  3H),	
  4.12	
  (q,	
  J	
  =	
  

7.1	
  Hz,	
  2H),	
  4.73	
  (d,	
  J	
  =	
  16.9	
  Hz,	
  1H),	
  4.83	
  (d,	
  J	
  =	
  16.9	
  Hz,	
  1H),	
  4.92	
  (d,	
  J	
  =	
  

5.4	
  Hz,	
  1H),	
  5.07	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.5,	
  5.5	
  Hz,	
  1H),	
  6.6	
  (d,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  7.33-­‐7.40	
  

(m,	
  2H),	
  7.45-­‐7.54	
  (m,	
  5H),	
  8.27	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  2H).	
  
13C	
  NMR	
  (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.3,	
  16.1,	
  40.6,	
  53.9,	
  59.6,	
  99.3,	
  106.7,	
  123.8,	
  

126.3,	
  127.8,	
  128.3,	
  129.1,	
  130.4,	
  137.7,	
  146.3,	
  150.0,	
  156.0,	
  168.4.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2940,	
  1660,	
  1500,	
  1340,	
  1100	
  cm-­‐1	
  

	
   	
   	
   	
  

(R)-­‐tert-­‐Butyl	
   2-­‐methyl-­‐4-­‐(4-­‐nitrophenyl)-­‐1-­‐propyl-­‐1,4-­‐dihydropyridine-­‐3-­‐

carboxylate	
  (173):	
  

Prepared	
   from	
   	
   (E)-­‐3-­‐(4-­‐nitrophenyl)acrylaldehyde	
  

(194	
   mg,	
   0.55	
   mmol,	
   1.1	
   equiv),	
   the	
   suitable	
   β-­‐

enamino	
  ester	
  (177	
  mg,	
  0.5	
  mmol,	
  1	
  equiv),	
  yield:	
  110	
  

mg	
   (62	
  %)	
   as	
   a	
   yellow	
   viscous	
   oil;	
   83	
  %	
   ee	
   by	
   HPLC	
  

analysis	
   (Chiralcel	
   OD-­‐H	
   column,	
   1	
   mL/min,	
   10%	
   i-­‐

PrOH	
  in	
  hexane,	
  254	
  nm);	
  [α]D
25 = +49	
  (c	
  3.0	
  mg	
  in	
  2	
  mL	
  CHCl3).	
  

Data	
  of	
  173:	
  

NO2

N Me

O

O

Me

172

NO2

N Me

O

O

Me

Me
173

MeMe



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
282	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  0.93	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.25	
  (s,	
  9H),	
  1.56-­‐1.65	
  

(m,	
  2H),	
  2.43	
  (s,	
  3H),	
  3.14-­‐3.26	
  (m,	
  1H),	
  3.35-­‐3.48	
  (m,	
  1H),	
  4.66	
  (d,	
  J	
  =	
  5.3	
  

Hz,	
  1H),	
  4.81	
  (dd,	
  J	
  =	
  7.6,	
  5.3	
  Hz,	
  1H),	
  5.88	
  (d,	
  J	
  =	
  7.6	
  Hz,	
  1H),	
  7.36	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  

Hz,	
  2H),	
  8.13	
  (d,	
  J	
  =	
  8.8	
  Hz,	
  2H)	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  11.1,	
  15.7,	
  23.6,	
  28.3,	
  41.2,	
  52.1,	
  79.3,	
  99.9,	
  

106.0,	
  123.7,	
  128.0,	
  129.7,	
  146.2,	
  148.8,	
  156.7,	
  168.0.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2960,	
  1670,	
  1590,	
  1510,	
  1340,	
  1150	
  cm-­‐1	
  

	
   	
   	
   	
  

	
  

	
  

7.5.4.3:	
   General	
   procedure	
   for	
   the	
   STAB	
   reduction	
   of	
   enantiopure	
   1,4-­‐

dihydropyridines	
  	
  

	
  

	
  

	
  

The	
   procedure	
   for	
   the	
   reduction	
   of	
   chiral	
   1,4-­‐dihydropyridine	
   through	
  

STAB	
   is	
   same	
   as	
   described	
   in	
   7.4.3:	
   The	
   crude	
   product	
   was	
   purified	
   by	
  

column	
  chromatography	
  on	
  neutral	
  alumina,	
  using	
  a	
  mixture	
  of	
  petroleum	
  

ether	
  and	
  ethyl	
  acetate	
  as	
  eluent.	
  The	
  enantiomeric	
  purity	
  was	
  calculated	
  

by	
  HPLC	
  analysis	
  using	
  a	
  Chiralcel	
  OD-­‐H	
  column	
  eluting	
  with	
  20%	
  i-­‐PrOH	
  in	
  

hexane.	
  

	
   	
   	
   	
  

NO2

N
R

Me

OEt

O NaBH4 (6 eq)
AcOH, rt, 2h

NO2

N
R

Me

OEt

O

174-175



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
7.	
  Experimental	
  Section	
   283	
  	
  

	
  

(2S*,3S*,4R*)-­‐Ethyl	
   1-­‐benzyl-­‐2-­‐methyl-­‐4-­‐(4-­‐nitrophenyl)piperidine-­‐3-­‐

carboxylate	
  (174):	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   171	
   (80	
  mg,	
   0.2	
  mmol,	
   1	
  

equiv),	
  NaBH4	
   (46	
  mg,	
  1.2	
  mmol,	
  6	
  equiv)	
   in	
  1	
  mL	
  of	
  

acetic	
   acid,	
   yield:	
   68	
  mg	
   (85	
  %)	
   as	
   a	
   yellow	
   viscous;	
  

84%	
   ee	
   by	
   HPLC	
   analysis	
   (Chiralcel	
   OD-­‐H	
   column,	
   1	
  

mL/min,	
  20%	
   i-­‐PrOH	
  in	
  hexane,	
  254	
  nm);	
   [α]D
25 = +59	
  

(c	
  2.8	
  mg	
  in	
  2	
  mL	
  CHCl3).	
  

Data	
  of	
  174:	
  
1H-­‐NMR	
  (CDCl3,	
  250	
  MHz)	
  δ:	
  1.15	
  (t,	
  J	
  =	
  7.1	
  Hz,	
  3H),	
  1.43	
  (d,	
  J	
  =	
  6.5	
  Hz,	
  3H),	
  

1.76	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.0,	
  1.8	
  Hz,	
  1H),	
  2.26	
  (td,	
  J	
  =	
  11.7,	
  2.6	
  Hz,	
  1H),	
  2.84-­‐2.89	
  (m,	
  

1H),	
  2.94	
  (dd,	
  J	
  =	
  12.2,	
  4.0	
  Hz,	
  1H),	
  3.03	
  (m,	
  1H),	
  3.13	
  (dt,	
  J	
  =	
  12.8,	
  4.3	
  Hz,	
  

1H),	
  3.24	
  (dt,	
  J	
  =	
  11.5,	
  3.1	
  Hz,	
  1H),	
  3.36	
  (d,	
  J	
  =	
  13.9	
  Hz,	
  1H),	
  4.06	
  (q,	
  J	
  =	
  7.1	
  

Hz,	
  2H),	
  4.26	
   (d,	
   J	
  =	
  13.9	
  Hz,	
  1H),	
  7.35-­‐7.58	
   (m,	
  7H),	
  8.28	
   (dd,	
   J	
  =	
  8.8	
  Hz,	
  

2H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  14.3,	
  19.1,	
  25.4,	
  44.5,	
  53.1,	
  53.6,	
  57.0,	
  58.8,	
  

59.8,	
  123.5,	
  126.8,	
  128.3,	
  128.4,	
  128.7,	
  139.7,	
  146.6,	
  150.7,	
  170.8.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2980,	
  2800,	
  1720,	
  1600,	
  1510,	
  1350,	
  1180,	
  1030	
  cm-­‐1.	
  

	
   	
   	
   	
  

(2S*,3S*,4R*)-­‐tert-­‐Butyl	
  2-­‐methyl-­‐4-­‐(4-­‐nitrophenyl)-­‐1-­‐propylpiperidine-­‐3-­‐

carboxylate	
  (175):	
  

	
  Prepared	
   from	
   compound	
   172	
   (70	
   mg,	
   0.3	
   mmol),	
  

NaBH4	
  (66	
  mg,	
  1.8	
  mmol)	
  in	
  1	
  mL	
  of	
  acetic	
  acid,	
  yield:	
  

51	
  mg	
   (74	
  %)	
   as	
   a	
   yellow	
   viscous;	
   83	
  %	
   ee	
   by	
   HPLC	
  

analysis	
   (Chiralcel	
   OD-­‐H	
   column,	
   1	
   mL/min,	
   20%	
   i-­‐

PrOH	
   in	
  hexane,	
  254	
  nm);	
   [α]D
25 = +51	
   (c	
  3.6	
  mg	
   in	
  2	
  

mL	
  CHCl3).	
  	
  

NO2

N Me

O

O

Me

174

NO2

N Me

O

O

Me

Me

Me
Me

175



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
284	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  7.	
  Experimental	
  Section	
  

	
  

Data	
  of	
  175:	
  
1H-­‐NMR	
   (CDCl3,	
   250	
  MHz)	
  δ:	
   0.75	
   (t,	
   J	
   =	
  7.3	
  Hz,	
   3H),	
   1.01-­‐1.16	
   (m,	
  12H),	
  

1.28-­‐1.43	
  (m,	
  2H),	
  1.54-­‐1.59	
  (m,	
  1H),	
  2.19-­‐2.40	
  (m,	
  2H),	
  2.52-­‐2.84	
  (m,	
  5H),	
  

3.07	
  (dd,	
  J	
  =	
   	
  8.3,	
  3.0	
  Hz,	
  1H),	
  7.31	
  (d,	
  J	
  =	
  8.7	
  Hz,	
  2H),	
  8.04	
  (d,	
  J	
  =	
  8.8	
  Hz,	
  

2H).	
  
13C	
  NMR	
   (CDCl3,	
  63	
  MHz)	
  δ:	
  12.1,	
  16.8,	
  18.5,	
  25.5,	
  28.0,	
  44.4,	
  52.6,	
  53.3,	
  

55.2,	
  57.7,	
  80.3,	
  123.3,	
  128.6,	
  146.5,	
  150.9,	
  170.3.	
  	
  

IR	
  (NaCl):	
  2960,	
  2800,	
  1540,	
  1340,	
  1170,	
  970	
  cm-­‐1.	
  

	
  



	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

8.	
  Conclusions	
  

 
	
  



	
  

	
  

	
   	
  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
8.	
  Conclusions	
   287	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

1. The	
   reaction	
   between	
   naphthoquinone,	
   β-­‐dicarbonyl	
   compounds	
  

and	
   primary	
   amines	
   in	
   refluxing	
   ethanol	
   containing	
   Ce(IV)	
  

ammonium	
   nitrate	
   (CAN)	
   as	
   a	
   Lewis	
   acid	
   catalyst	
   affords	
   5-­‐

hydroxybenzo[g]indole	
  derivatives,	
  in	
  a	
  three-­‐component	
  version	
  of	
  

the	
   Nenitzescu	
   indole	
   synthesis.	
   A	
   similar	
   reaction	
   starting	
   from	
  

benzoquinone	
  affords	
  5-­‐hydroxyindoles.	
  These	
  Lewis	
  acid-­‐catalyzed	
  

multicomponent	
   Nenitzescu	
   reactions	
   appear	
   to	
   take	
   place	
   by	
   a	
  

mechanism	
  different	
  from	
  the	
  standard	
  one.	
  

	
  

	
  
	
  

2. Suitably	
   substituted	
   Nenitzescu	
   products	
   are	
   adequate	
   starting	
  

materials	
   for	
   ring-­‐closing	
   metathesis	
   reactions	
   as	
   complexity-­‐

generating	
   events	
   that	
   allow	
   the	
   generation	
  of	
  molecular	
   diversity	
  

by	
  application	
  of	
  the	
  build-­‐couple-­‐pair	
  approach.	
  

O

O

R2

O

R3

O
R1 NH2

N

OH

R2

R3

O

R1

CAN (5%), 
EtOH, reflux

Bonds created



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
288	
   8.	
  Conclusions	
  

	
  

	
  
	
  

3. The	
   replacement	
   of	
   the	
   naphthoquinone	
   component	
   in	
   the	
  

Nenitzescu	
   reaction	
   by	
   2-­‐bromonaphthoquinone	
   leads	
   to	
   the	
  

deviation	
  of	
   the	
  course	
  of	
   the	
   reaction	
   towards	
  a	
  Michael-­‐Michael	
  

domino	
  process	
  that	
  affords	
  linear	
  benzo[f]indolequinones.	
  

	
  

	
  
	
  

4. A	
   slight	
   modification	
   in	
   the	
   conditions	
   of	
   the	
   reaction	
   between	
  

naphthoquinone,	
   β-­‐dicarbonyl	
   compounds	
   and	
   primary	
   amines	
  

consisting	
   of	
   the	
   use	
   of	
   room	
   temperature	
   conditions	
   in	
   ethanol-­‐

acetonitrile	
   allows	
   the	
   preparation	
   of	
   β-­‐enaminones	
   bearing	
   a	
  

quinone	
   substituent	
   at	
   their	
   α position.	
   These	
   compounds	
   are	
  

suitable	
   starting	
   materials	
   for	
   the	
   preparation	
   of	
   tricyclic	
   ortho-­‐

quinone	
  derivatives	
  derived	
  from	
  the	
  benzo[g]indole	
  system.	
  	
  

	
  

	
  

N

OR2

R1

O

N

OR2

R1

O
Grubbs-I (10 mol%)

DCM, rt, 3 h

O

O

R2

O

R3

O
R1 NH2

Br
O

O
N
R1

R2

R3O
CAN (5-15%), 
EtOH, reflux

Bonds created

O

O

R2

O

OR3

O

R1
NH2

O

O R2HN

OR3

O

R1

N

O

R2R1
OR3

O
OCAN (5%), 

CH3CN-EtOH, rt
CAN (5%), 

EtOH, reflux

Bonds created



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
8.	
  Conclusions	
   289	
  	
  

	
  

5. The	
  combination	
  of	
  a	
  multicomponent	
  synthesis	
  of	
  6-­‐ethoxy-­‐1,4,5,6-­‐

tetrahydropyridines	
   previously	
   developed	
   by	
   our	
   group	
   with	
   the	
  

Pictet-­‐Spengler	
   reaction	
   allowed	
   the	
   development	
   of	
   a	
   one-­‐pot	
  

synthesis	
  of	
  areno[a]quinolizines	
  from	
  arylethylamines,	
  β-­‐dicarbonyl	
  

compounds	
  and	
  α,β-­‐unsaturated	
  aldehydes	
  in	
  refluxing	
  ethanol	
  via	
  

the	
  generation	
  of	
  two	
  rings,	
  two	
  C-­‐C	
  bonds	
  and	
  two	
  C-­‐N	
  bonds	
  in	
  a	
  

single	
  synthetic	
  operation.	
  

	
  

	
  

	
  

6. Dihydropyridines	
   were	
   readily	
   available	
   from	
   primary	
   amines,	
   β-­‐

dicarbonyl	
   compounds	
   and	
   α,β-­‐unsaturated	
   aldehydes	
   via	
   a	
  

modification	
   of	
   the	
   above-­‐mentioned	
   multicomponent	
   reaction.	
  

Their	
   reduction	
  with	
   sodium	
   triacetoxyborohydride	
   (STAB)	
   allowed	
  

the	
   preparation	
   of	
   polysubstituted	
   piperidine	
   derivatives	
   with	
  

complete	
   diastereoselection.	
   6-­‐Ethoxy-­‐1,4,5,6-­‐tetrahydropyridines	
  

could	
  be	
  reduced	
  by	
  the	
  same	
  method,	
  affording	
  identical	
  results.	
  

	
  

N

R3

R1

O

R2
N R1

O

R2

R3

Ar
Ar

N R1

O

R2

R3

Ar

EtONH2
Ar

R1

O

R2

O
R3 O

Bonds created

CAN, EtOH, 
reflux++



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
290	
   8.	
  Conclusions	
  

	
  

	
  

	
  

7. A	
   preliminary	
   study	
   has	
   proved	
   the	
   applicability	
   of	
   the	
   STAB	
  

reduction	
  method	
  to	
  the	
  synthesis	
  of	
  chiral	
  piperidines.	
  

	
  

	
  

 

N

R4

R2

R1

R4

O

O

R3
R2

R3

O

NH2
R1

O

CAN (5 mol%) 
EtOH, reflux, 1 h

R5

R5

N

R4

R2

R1

O

R3
NaBH4 (6 eq), 
AcOH, rt, 2h R5

Bonds created

O

NO2

H3C

NH

OEt

OR
Cat* (20 mol%)

PhCO2H (20 mol%)
Toluene, rt

Cat* = N
H

Ar

Ar
OTMS

Ar = 3,5-(CF3)2-C6H3
NaBH4 (6 eq)
AcOH, rt, 2h

N
R

CH3

OEt

O

NO2

N
R

CH3

OEt

O

NO2

+

Bonds created



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Appendix	
  1:	
  Representative	
  spectra	
  

	
  



  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   293	
  	
  

	
  

 
 

 

!

O

O MeHN

O

O

1

Me

Me

1



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
294	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

 
 

 

!

N

OH

Me
O

O

Me
2

Me

2



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   295	
  	
  

	
  

 
 

 

!

N

OH

Me
O

O

H2C
4

Me

4



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
296	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

 
 

 

!

N

OH

Me
O

O

H2C
6

Me

6



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   297	
  	
  

	
  

 
 

	
  

!

N

OH

Me
S

O
Me

Me
Me

8!"

8



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
298	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

OH

Me
O

O

10

Me

10



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   299	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

OH

Me
O

O

12Cl

Me

12



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
300	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

OH

O

Me
Me

14

O
Me

14



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   301	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N Me

O
O

HO

Me
17

Me

17



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
302	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N Me

O
O

HO

19

Me

19



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   303	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

21

N Me

O
S

HO

Me

Me
Me Me

21



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
304	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

O
OEt

HO

Me

Me

23

23



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   305	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

OH

O

O

H2C
H2C

Me

25

25



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
306	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

O

O

O

H2C
H2C

Me

Me

O

27

27



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   307	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

O

O

O

H2C
H2C

Me

O

29

29



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
308	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

O

O

O

Me

O

Me

31

31



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   309	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

O

O

O

O

Me

33

33



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
310	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

OH

O

O

H2C
CH

35

Me

35



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   311	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

O

O

O

H2C
CH

Me

O

Me

37

37



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
312	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

O

O
N

CH3

O
O

39

CH3

CH3

39



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   313	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

O

O
HN CH3

O

O

Br

CH3

CH3
40

40



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
314	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

O

O
N

CH3

O
CH3

42

42



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   315	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

O

O CH3HN

O

O

CH3

CH2
46

46



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
316	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

O

O CH3HN

O

CH3

O

48

CH2

48



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   317	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

O

O CH3HN

O

O CH3

50

50



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
318	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

O

Me
O

O
O

Me
Me

52

52



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   319	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

O

Me
O

O
O

H2C
Me

54

54



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
320	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

O

Me
O

O
O

Me

56

CH2

56



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   321	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

O

Me
O

O
O

Me

58

58



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
322	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N
Me

O

O

Me
Me

N
N

60

60



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   323	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

62

62



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
324	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

64

64



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   325	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH

OMe

Me

66

66



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
326	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!
!

NN
H

Me

O

OH Me

O

68

68



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   327	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

69

69



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
328	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

69

H

NN
H

Me

O

OH Me

69

H



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   329	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

Me
71

71



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
330	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!
!

NN
H

Me

O

SH Me

MeMe

72

72



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   331	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

O

OH Me

Me

74

74



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
332	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

O

H O

Me

76

Me

76



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   333	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N Me

O

O

Me

NH

Br

Cl
77

77



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
334	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

H O

Br

Me

Cl78

78



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   335	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N Me

O

O

MeO

MeO

Me

80

MeMe

80



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
336	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N Me

O

O

MeO

MeO

Me

OMe82

82



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   337	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

O

O

MeO

MeO

Me

Me

84

84



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
338	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N Me

O

O

MeO

MeO

MeH

Cl87

87



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   339	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N

Me

Me

O

O

MeO

MeO

MeH

89

89



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
340	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

91

91



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   341	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

91



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
342	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

92

92



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   343	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

93

93



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
344	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

Cl95

95



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   345	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

OMe97

97



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
346	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

H

100

Me

100



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   347	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

SH Me

103

MeMe

103



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
348	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

MeMe

105

105



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   349	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

108

108



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
350	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NN
H

Me

O

OH Me

Me
111

111



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   351	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!
!

NN
H

O

OH Me

Me

114

114



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
352	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N Me

O

O

MeO

MeO

H Me

Cl
117

117



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   353	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#$"#

$"# !"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
354	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#

"#

"#$

"#$
!"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   355	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

N Me

O

O

Me

130

MeO

MeO

NO2

130



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
356	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#
"#

"#

"#$

"#$
!"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   357	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#

$

%&$

142

142



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
358	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#
"#$

"#$
!"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   359	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#
"#$

"#$

"#
"#

!"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
360	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#

"#

"#$

"#$
!"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   361	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#

$"#

!"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
362	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#

!$%

"#$

"#$
155

155



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   363	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#

!"#

"#

"#

"#$

"#$

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
364	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#

!"#

"#

"#$

"#$

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   365	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

!

"#

"#

$

$

"#

!"#
"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
366	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#

!""%&'

!""



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   367	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#

!"#$

"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
368	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#

%&'
$

"#

"#

!"#



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   369	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

! "#

$

$

"#

%&%
"#

!"!



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
370	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NO2

N Me

O

O

Me

172

172



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   371	
  	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NO2

N Me

O

O

Me

Me
173

MeMe

173



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
372	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

	
  

	
  

	
  

!

NO2

N Me

O

O

Me

174

174



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  1.	
  Representative	
  spectra	
   373	
  	
  

	
  

	
  
 !

NO2

N Me

O

O

Me

Me

Me
Me

175

175



 
 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Appendix	
  2:	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

 
 



 
 

  



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
   377	
  	
  

	
  

 

 
 

O

O MeHN

O

O

1

Me

Me

N

OH

Me
O

O

Me
2

Me N

OH

Me
O

O

Me

3

Me

N

OH

Me
O

O

H2C
4

Me N

OH

Me
O

O

5

Me N

OH

Me
O

O

H2C
6

Me

N

OH

Me
S

O

H2C

Me

Me
Me

7

N

OH

Me
S

O
Me

Me
Me

8!"

N

OH

Me
O

O

9
!"

N

OH

Me
O

O

10

Me N

OH

Me
O

O

11MeO

Me N

OH

Me
O

O

12Cl

Me

N

OH

Me
S

O

13

Me

Me

Me
Me

N

OH

O

Me
Me

14

O
Me

Me

Me

NH

O

O

Me

MeO

15

O

O
HN Me

O

O Me

16

N Me

O
O

HO

Me
17

Me

N Me

O
O

HO

CH2 18

Me



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
378	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

 

 
 

N Me

O
O

HO

19

Me

N Me

O
O

HO

HC 20 21

N Me

O
S

HO

Me

Me
Me Me

N Me

O
S

HO Me
Me Me

CH2
22

N

O
OEt

HO

Me

Me

23

N

O
OEt

HO

Me

CH2 24

N

OH

O

O

H2C
H2C

Me

25

Me

N

OH

O

O

H2C

Me

26H2C

N

O

O

O

H2C
H2C

Me

Me

O

27

N

O

O

O

H2C
H2C

Me

Me

O

28

N

O

O

O

H2C
H2C

Me

O

29

N

O

O

O

H2C
H2C

Me

O

30

N

O

O

O

Me

O

Me

31

N

O

O

O

Me

O

Me

32

N

O

O

O

O

Me

33



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
   379	
  	
  

	
  

 

 

N

O

O

O

O

Me

34

N

OH

O

O

H2C
CH

35

Me N

OH

O

O

H2C
CH

Me

36

N

O

O

O

H2C
CH

Me

O

Me

37

N

O

O

O

H2C
CH

Me

O

Me

38

O

O
N

CH3

O
O

39

CH3

CH3

O

O
HN CH3

O

O

Br

CH3

CH3
40

O

O
N

CH3

O

CH3

CH3

41

O

O
N

CH3

O
CH3

42

O

O
N

CH3

O
CH3

CH2
43

O

O
N

CH3

O
CH3

CH
44

O

O CH3HN

O

O

CH3

CH3

CH3
CH3

45
O

O CH3HN

O

O

CH3

CH2
46

O

O CH3HN

O

CH3

O

47

CH3

O

O CH3HN

O

CH3

O

48

CH2



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
380	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

 

 

 

O

O CH3HN

O

CH3

O CH3

49

O

O CH3HN

O

O CH3

50

O

O
HN

O

CH3

O CH3

51

CH3

N

O

Me
O

O
O

Me
Me

52

N

O

Me
O

O
O

Me
Me

Me
Me

53

N

O

Me
O

O
O

H2C
Me

54

N

O

Me

O
O

Me

O

55

Me N

O

Me
O

O
O

Me

56

CH2 N

O

Me
O

O
O

Me
Me

57

N

O

Me
O

O
O

Me

58

N

O

O

O
O

Me
Me

Me59

N
Me

O

O

Me
Me

N
N

60

HNN
H

Me

O
61

EtO

NN
H

Me

O

OH Me

62

NN
H

Me

O

OH
Me

63



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
   381	
  	
  

	
  

 

 

 

NN
H

Me

O

OH Me

64

NN
H

Me

O

OH

Cl

Me

65

NN
H

Me

O

OH

OMe

Me

66

NN
H

Me

O

OH Me

O2N

67

NN
H

Me

O

OH Me

O

68

NN
H

Me

O

OH Me

69

NN
H

Me

O

OH Me

Me
71

NN
H

Me

O

SH Me

MeMe

72

NN
H

Me

O

OH Me

MeMe

73

NN
H

O

OH Me

Me

74

NN
H

Me

O

H Me

75

NN
H

Me

O

O

Me

H Me

70

NN
H

O

H O

Me

76

Me NN
H

Me

O

H O

Br

Me

Cl78

N Me

O

O

Me

H
N

Br

Cl
77



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
382	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

 

 

N Me

O

O

MeO

MeO

Me

79

N Me

O

O

MeO

MeO

Me

80 81

N Me

O

O

MeO

MeO

Me

Cl

MeMe

N Me

O

O

MeO

MeO

Me

OMe

N

Me

Me

O

O

MeO

MeO

Me

82

N

O

O

MeO

MeO

Me

Me

83

N Me

O

O

MeO

MeO

MeH

84

N Me

O

O

MeO

MeO

MeH

Cl85

N Me

O

O

MeO

MeO

MeH

OMe87

N

Me

Me

O

O

MeO

MeO

MeH

88

89

NN
H

Me

O

OH Me

91

N

O

O

MeO

MeO

MeH
Me

90

NN
H

Me

O

OH Me

92

NN
H

Me

O

OH Me

93

NN
H

Me

O

OH Me

94



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
   383	
  	
  

	
  

NN
H

Me

O

OH Me

Cl95

NN
H

Me

O

OH Me

Cl96

NN
H

Me

O

OH Me

OMe97

NN
H

Me

O

OH Me

OMe98

NN
H

Me

O

H

100

Me
NN

H
Me

O

OH Me

O
101

NN
H

Me

O

SH Me

103

MeMe

NN
H

Me

O

OH Me

MeMe

105

NN
H

Me

O

SH Me

MeMe

104

NN
H

Me

O

OH Me

MeMe

106

NN
H

Me

O

OH Me

108

NN
H

Me

O

O

Me

H Me

109



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
384	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

NN
H

Me

O

OH Me

Cl95

NN
H

Me

O

OH Me

Cl96

NN
H

Me

O

OH Me

OMe97

NN
H

Me

O

OH Me

OMe98

NN
H

Me

O

H

100

Me
NN

H
Me

O

OH Me

O
101

NN
H

Me

O

SH Me

103

MeMe

NN
H

Me

O

OH Me

MeMe

105

NN
H

Me

O

SH Me

MeMe

104

NN
H

Me

O

OH Me

MeMe

106

NN
H

Me

O

OH Me

108

NN
H

Me

O

O

Me

H Me

109



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
   385	
  	
  

	
  

 

 

NN
H

Me

O

OH Me

Cl95

NN
H

Me

O

OH Me

Cl96

NN
H

Me

O

OH Me

OMe97

NN
H

Me

O

OH Me

OMe98

NN
H

Me

O

H

100

Me
NN

H
Me

O

OH Me

O
101

NN
H

Me

O

SH Me

103

MeMe

NN
H

Me

O

OH Me

MeMe

105

NN
H

Me

O

SH Me

MeMe

104

NN
H

Me

O

OH Me

MeMe

106

NN
H

Me

O

OH Me

108

NN
H

Me

O

O

Me

H Me

109

NN
H

Me

O

OH Me

Me
111

NN
H

O

OH Me

Me

114

N Me

O

O

MeO

MeO

H Me

115



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
386	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

 

 

N Me

O

O

MeO

MeO

H Me

Cl
117

N Me

O

O

MeO

MeO

H Me

Cl
118

N Me

O

O

MeO

MeO

H Me

OMe
119

N

O

O

MeO

MeO

H Me

Me

121

N

O

O

MeO

MeO

H Me

Me

122

N

O

O

MeO

MeO

H Me

Me

124

! "#

$

$

"#$"#

$"# !"#

! "#

$

$

"#

!"$
$

! "#

$

$

"#

"#

"#$

"#$
!"%

! "#

$

$

"#

$"#

!"#

N Me

O

O

Me

130

MeO

MeO

NO2

N Me

O

O

Me

NO2

132

N Me

O

O

Me

Me
129

NO2

MeMe

N Me

O

O

Me

NO2

131

N Me

O

O

Me

Me

O2N

133



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
   387	
  	
  

	
  

 

 

 

N Me

O

O

MeMe

Me

MeO

MeO
134

N

Me

Me

O

O

Me

Me
136

N Me

O

O

Me

O

EtO

142

N Me

O

O

Me
MeO

MeO
145

N

O

O

Me
MeO

MeO

Me

146

N Me

O

O

Me
MeO

MeO

MeMe

147

N Me

O

O

MeOMe

OMe 148

N Me

O

O

Me

O 149

N Me

O

O

Me

Me

MeO

MeO
150

N Me

O

O

Me

Cl

MeO

MeO
153

N Me

O

O

Me

NO2

MeO

MeO
155

N Me

O

O

Me

NO2

156

N Me

O

O

Me

NO2

154

N Me

O

O

Me

OMe

152

N Me

O

O

Me

OMe

151
MeO

MeO

N Me

O

O

Me

158
Me

O2N

N Me

O

O

Me

159

Me

Me

MeO

MeO

N Me

O

O

Me

157
Me

MeMe



	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
388	
   Appendix	
  2.	
  Summary	
  of	
  compound	
  structures	
  

	
  

 

 
 

N

Me

Me

O

O

Me

160

MeO

MeO

N Me

O

O

161

Me

Me

N Me

O

O

Me

162

Me

MeO

MeO

N Me

O

O

Me

163
Me

Me

N

Me

Me

O

O

Me

164Me

N Me

O

O

Me

166CH2

NO2

N Me

O

O

Me

172

NO2

N Me

O

O

Me

Me
173

MeMe

NO2

N Me

O

O

Me

174

NO2

N Me

O

O

Me

Me

Me
Me

175

N Me

O

O

Me

167HC

N Me

O

O

Me

168O

Me

N Me

O

O

Me

169
O

Me

Me

N Me

O

O

Me

170O

N Me

O

O

Me

171
Me



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Appendix	
  3:	
  Publications	
  

 
 



 


	Tesis Padmakar Apparao Suryavanshi
	Portada
	Acknowledgements
	Table of Contents
	Abrreviations
	List of Publications
	English summary/Resumen en inglés
	Resumen en español Spanish summary
	1.Introduction
	2.Objectives
	3.Ageneralized,multicomponent version of the Nenitzescui ndole synthesis
	4.Variations of the multicomponent Nenitzescu reaction
	5.Multicomponent synthesis  of arenoquinolizines from acyclic precursors
	6.Synthesis of piperidines based on a multicomponent reaction
	7.Experimental Section
	8.Conclusions
	Appendix1:Representativespectra
	Appendix2:Summaryofcompoundstructures