UNIUERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA COMPARAC ION DE UNA HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (ENOHAPARINA) CON LA ANTICOAGULACION ORAL (ACENOCUMAROL) EN LA PROFILAHIS SECUNDARIA DE LA TROMBOSIS UENOSA PROFUNDA DEL ANCIANO AUTOR: FERNANDO DE ¡GR FERNANOEZ INFORME DEL CONSEJO DE DEPARTAMENTO • PROFESQR D. RAFAEL ENRíQUEZ DE SALAMANCA LORENTE,, CATEDRATICO Y DIRECTOR DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID INFORMA~ que una vez examinado el Trabajo presentado por D. FERNANDO VEIGA FERNANDEZ, titulado: “COMPARACION DE UNA BEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (ENaXAPARINA> CON LA ANTICOAGIJLACION ORAL (ACENOCUMAROL> EN LA PROFILAXIS SECUNDARIA DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA DEL ANCIANO”, dirigido por el Prof. Dr. JOSE MANUEL RIBERA CASADO, este Departamento da su conformidad para que dicho trabajo sea leído y defendido en público con vistas a su aprobación como Tesis DoctoralFecha reunión Consejo Departamento 22—4—1996 El Director del Departamento ¿ Fao.. Pral. oc. a kimr¡quez de Salamanca INFORME DEL. DIRECTOR DE LA TESIS Considero que el trabajo titulado “COMPARACION DE UNA HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (ENOXAPARINA) CON LA ANTICOAGULACION ORAL (ACENOCUMAROL) EN LA PROFILAXIS SECUNDARIA DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA DEL ANCIANO” realizada por D. Fernando VEIGA FERNANDEZ reune todos los requisitos en cuanto a fondo y forma para ser de- fendido como Tesis Doctoral. Y? B0EL TUTOR (2) El Director de la Tesis ½‘ -J Edo.: ___________________ Edo.: J.M. RIBERA CASADO (fecha y finna) (fecha y firma) DNI.: lil.N.l.:22 1060 Edo.: AUTOR: FernandoVEIGA FERNANDEZ TITULO: “COMPARACION DE UNA HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (ENOXAPARINA)CON LA ANTICOAGULACION ORAL (ACENOCUMAROL)EN LA PROFILAXIS SECUNDARIA DE LA TROMBOSISVENOSAPROFUNDADEL ANCIANO” DIRECTOR DE LA TESIS: Prof Dr. JoséManuel RIBERA CASADO ProfesorTitular de PatologíaGeneralde la Facultadde de la UniversidadComplutensede Madrid Medicina Jefedel Serviciode Geriatríadel HospitalUniversitariode San Carlos,Madrid UNiVERSIDAD COMPLUTENSEDEMADRID FACULTAD DEMEDICINA DEPARTAMENTODEMEDICINA 1996 AGRADECIMIENTOS En primer lugar, expresomi gratitud al ProfesorRibera Casado,director de estaTesis,por su constanteapoyoy entusiasmo,sin el cual estetrabajo no se hubiera realizado, y sobre todo por haber sembradoen mí la inquietudpor la investigaciónclínica. A todoel personaldel Serviciode Geriatríadel Hospital Universitariode San Carlospor sucolaboracion. Al Dr. Gallegoy al Dr. Lezanadel Servicio de RadiologíaVasculardel Hospital Universitariode SanCarlos,por su participaciónimprescindible en esteestudio. A la Dra Escribáy a la Dra Maluendade la Unidadde Coagulacióndel Serviciode Hematologíadel Hospital Universitariode San Carlos,por su participaciónimprescindibleen esteestudio. A la Dra LópezRubio por su ayudamaterialy humana. Al Dr. Bugidos Benavidespor su constanteapoyo,y por su asistenciaen temasinformáticos. A- mi esposae hijos, a los cualespertenecíagran parte del tiempo invertido en estetrabajo. A todo el personaldel Servicio de Geriatríadel Complexo Hospitalario Xeral-Caldede Lugo por su aliento constante. Por último, a todos los que han sido mis maestros,y entre ellos en particulara mis padres. por María INDICE PAGINA J a PARTE (INTRODUCCION) 1 .- OBJETODEL ESTUDIO 2’ PARTE- REVISION DEL PROBLEMA 1 .-TROMBOEMBOLISMO VENOSO:CONCEPTO 11.-LA COAGULACION SANGUINEA 1 .- BASES MOLECULARES DE LA COAGULACION SANGUINEA 2.- ACTIVACION SECUENCIAL: “CASCADA” DE LA COAGULACION 3.- REGULACION DE LA COAGULACION SANGUINEA 4.- LA FIBRINOLISIS III .-PATOGENIA DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO 1.- FACTORESFAVORECEDORES a).-Activaciónde la coagulaciónsanguínea“in vivo” b).- Estasisvenoso 1 2 11 12 14 14 15 18 21 23 25 25 25 c).- Lesionesdela paredvascular 27 2.- FACTORESPROTECTORES 28 a).-Mecanismosprotectoresdel endoteliovascular b).-Inhibidoresde la coagulaciónsanguinea e?g-Sistemafibrinolitico 3.- FACTORESDE RIESGOCLINICOS EN EL ANCIANO IV .-EPIDEMIOLOGIA DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO V.- HISTORIA NATURAL DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO VI.- DIAGNOSTICO DE LA TROMBOSISVENOSA 1.- DIAGNOSTICO CLINICO 2.- DIAGNOSTICO DIFERENCIAL CLINICO 3.- DIAGNOSTICO OBJETIVO 3.1.-TECNICAS DIAGNOSTICAS INVASIVAS Flebografíaradiológicaascendente 3.2.- TECNICASDIAGNOSTICAS NO WVASIVAS Fibrinógenoradiactivo Pletismografíade impedancia Ultrasonografíadoppler Ultrasonografíamodo B en tiemporeal 28 28 29 30 34 36 40 40 45 49 49 49 57 57 57 59 60 Tomografíaaxial computerizada 63 iii Resonancianuclearmagnética Métodosbiológicos 3.3.- TIPOSDE PACIENTES: EL DIAGNOSTICO 1.- Pacientesconsintomasde de trombosisvenosa II.- Pacientescon síntomasde trombosisvenosa ALGORITMOS PARA 64 un primerepisodio 64 recurrenciade una 65 III.- Pacientesde alto riesgoasintomáticos VII DIAGNOSTICO DE LA EMBOLIA DE PULMON VIII.- TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA 1.- TRATAMIENTO EN FASE AGUDA O INICIAL 2.- TRATAMIENTO A LARGO PLAZO O PROFILAXIS SECUNDARIA 3.- OTRASMODALIDADES TERAPEUTICAS 3.1.- TRATAMIENTO TROMBOLITICO 3.2.- TRATAMIENTO QUIRURGICO 3 .3.- ACTUACION SOBRE LA VENA CAVA INFERiOR IX .- HEPARINAS DE BAJO PESOMOLECULAR 1.- PROPIEDADESBIOFISICAS Y EFECTO ANTICOAGULANTE DE LAS HEPARINAS 2.- FARMACOCINETICA DE LAS HEPARINAS 3.- EFECTOSANTITROMBOTICOS Y HEMORRAGICOSDE LAS HEPARINAS DE 63 63 67 69 80 80 84 87 87 88 89 90 90 96 iv BAJO PESOMOLECULAR 98 4.- POTENCIAL CUNICO DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESOMOLECULAR: ESTUDIOSCLINICOS 100 4.1.- PROHLAXIS DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO 101 4.1.1: Eficacia y seguridadde las HBPM en la tromboprofilaxisdepacientessometidosa cirugíaortopédica: 106 4.1.1.a.- Reemplazamientototal de la cadera 106 4.1.1.b .- Reemplazamientototal de la rodilla 108 4.1.1.c .- Fracturade cadera 109 4.1.2: Eficacia y seguridadde las HBPM en la tromboprofilaxisde pacientessin patología ortopédica: 111 4.l.2.a .- Cirugíageneraly pélvica 111 4.1.2.b .- Medicinainterna 112 4.l.2.c .- Patologíaneurológica 113 4.2.- TRATAMIENTO DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO 114 5.- OTROSEFECTOSSECUNDARIOSDE LAS HEPARIINAS DE BAJO PESOMOLECULAR 116 6.- ENOXAPARINA (PK 10169) 117 3” PARTE (APORTACION PERSONAL) 120 1.- MATERIAL Y METODOS 120 1.- PACIENTES 121 \1 2.- METODO DE DIAGNOSTICO 3.- METODOS: PROTOCOLOSDE ESTUDIO • PROTOCOLODE INTRODUCCION EN EL ESTUDIO • PROTOCOLODE SEGUIMIENTO 4.- REGIMENES TERAPEUTICOS 5.- CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO 6.- VALORACION DE LOS PR1NCIPALESSUCESOS 7.- INTERPRETACIONDE LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS 8.- ANALISIS ESTADISTICO II.- RESULTADOS 1.- CARACTERISTICASDE LOS PACIENTES 2.- RECURRENCIASDEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO 3.- COMPLICACIONESHEMORRAGICAS 4:- OTRAS COMPLICACIONES 5.- FALLECIMIENTOS lijE- DISCUSION IV.- CONCLUSIONES 122 123 123 129 133 135 136 137 138 140 140 148 153 156 157 160 171 4” PARTE (BIBLIOGRAFIA) 172 1 ia PARTE INTRODUCCION 2 3. — OBJETO DEL ESTUDIO El tratamiento de la trombosis venosa profunda consiste en la administraciónde heparmnapor vía parenteraldurantelos primerosdías (tratamientoagudo),manteniendoposteriormentela anticoagulaciónoral duranteal menostresmeses(profilaxis secundaria). La profilaxis secundariacon anticoagulantesorales es necesariaen los pacientescon trombosisvenosaprofundaproximal, con trombosisvenosa distal sintomática,y en aquellosque sufrenuna complicaciónembólica. La incidenciade recurrenciasdurantelos siguientestresmesessin dicha profilaxis esdel 25% , peromenordel 4% cuandosemantieneel paciente adecuadamenteanticoaguladoduranteeseperiodo.1,2 A los tresaños la frecuenciade recurrenciassin profilaxis secundariapuedellegar a serdel 46%.~Los antagonistasde la vitamina K por vía oral sonel tratamiento convencional, y el de elección, para la gran mayoría de los pacientes.4,5,6,7,8,9 La anticoagulaciónoral requiere controles de laboratorio frecuentes,y entrañaun riesgoimportantede complicaciones hemorrágicas.Los principales determinantesde hemorragiason: la intensidad del tratamiento anticoagulante, la indicación de la anticoagulación,la edad,los antecedentesde hemorragiasprevias, y la presenciade otrasenfermedadesasociadas.10,11,12 Respecto a la intensidad del tratamiento anticoagulanteen el tromboembolismovenoso,en la actualidadsabemosque el régimende moderadaintensidadde anticoagulación(lNR de 2.0 a 3.0) es tan efectivo y mucho más seguroqueel régimenintenso de anticoagulación(NR de 3.0 a 4.5).13 Hay discrepanciarespectode si la edaden sí suponeun mayor riesgo hemorrágicoen el pacientesometidoa anticoagulaciónoral. Toohey14ha sido el primero en sugerir una mayor respuestaanticoagulanteen el anciano, al observar que este grupo de población precisabadosis inferiores de fenilindanedionapara obtenerun determinadonivel de anticoagulación.En muchosestudiosse ha observadoque la frecuenciade hemorragias durante la anticoagulación oral es mayor en los ancianos,15,16,17,18relación que no se ha observado en otros estudios.19,20,21,22Aparte de que la edadavanzadaseaun factor de 3 riesgo independiente,en el ancianoestánpresentesotros factoresque aumentanel riesgo de hemorragias;así,sufrenpluripatologíaen la que se incluyen enfermedadescrónicasque suponenriesgo de sangradotales como la insuficienciarenal crónica, la enfermedadcerebrovascular,el infarto agudode miocardio, la fibrilación auricular, la anemiaseveray la historia de hemorragiasdigestivas;todasellas identificadascomo factores de riesgo independientesen el estudiode Landefeld.17Gurwitz y col.23 observaronque la actividadde protrombina,una vez ajustadapara la dosis,disminuyesignificativamenteen los ancianos.Estamayorrespuesta anticoagulantea la warfarinaen los ancianospersistedespuésde controlar otras variables clínicas y demográficasen un análisis multivariable; concluyendoque la respuestaanticoagulantea la warfarinaaumentasegún se envejece,lo quehacenecesarioun estrechocontrol del tratamientoen los ancianos. La dieta, un factor que influye en la respuesta anticoagulante,24,25sufre frecuentesalteracionesen los ancianos,tanto desdeel puntode vista de las dietas inapropiadasy de la utilización de suplementos nutricionales, hasta la propia desnutrición. La hipoalbuminemiainfluye en el volumende distribucióny en la vida media de los anticoagulantesorales.Los ancianoscon enfermedadescrónicas, neoplásicasy malnutridostienen niveles bajos de albúmina,26siendo ademásestospacientesde particularriesgoparasufrir tromboembolismo venoso. Hayes y col.27 han observadouna menor capacidadde la albúminaparaunirsea la warfarinaen ancianosinstitucionalizados. Otros factores que hacenproblemáticala anticoagulaciónoral en el ancianoson: a) el mal seguimientodel régimenterapeútico,factor que es para algunos autoresla principal causade hipoanticoagulacióny sobre todo de hiperanticoagulaciónen pacientesde cualquier edad, pero de peculiar importancia en ancianos con deterioro cognitivo leve- moderado;28b) la polifarmacia,que da lugar a múltiples interacciones medicamentosas24;c) el deterioro funcional y la inmovilidad, que dificulta la realizaciónambulatoriade los controlesde coagulación,y d) las caídas,un factor de riesgo de sangradomuy peculiar en ancianos anticoagulados~29 Con todos estos datos, las másexhaustivasrevisionesdel tema en los últimos añosconsideranla edadavanzadacomo un factor de riesgo para sufrir hemorragiasdurante la anticoagulaciónoral,8,1Q5,620lo que es bien diferentea considerarla edadcomo una contraindicación,ya sea 4 absolutao relativa, para la anticoagulaciónoral a largo plazo; sin embargo,los médicoscontinúansiendoreaciosa tratar los ancianoscon anticoagulantesorales,31optando a vecespor métodosalternativosde dudosa eficacia clínica.32 El estudio de Hulí y col.9 que analiza la relacióncoste-eficaciadel tratamientoanticoagulanteoral en la profilaxis secundariade la trombosisvenosa, concluyeque principalmenteen el anciano, el no utilizar un método adecuadode profilaxis secundariale expone a un riesgo innecesariode recurrenciasy aumentael gasto económico.La anticoagulaciónoral tampocopareceinfluir negativamente en la calidad de vida segúnla percibe el paciente,a menosque haya sufrido unahemorragiarelacionadacon la anticoagulación.33 Por los problemascitados se han investigadootras modalidadesde profilaxis secundariao tratamientoa largo píazoen la trombosisvenosa profunda.En 1979, Hulí y col.1 hancomparadola eficaciay seguridadde un régimenintensode anticoagulaciónoral (IINR de 3.0 a 4.5) con otro de administraciónsubcutáneade heparinano fraccionada(HNF) en dosis bajas y fijas (5.000 UI /12 h.), para la profilaxis secundariade la trombosisvenosaprofunda.Concluyeronque la HiNF en dosis bajasfijas es unamodalidadinaceptablede profilaxis secundariaen pacientescon trombosisvenosaproximal, ya que la frecuenciade recurrenciasalcanza el 47% de los pacientes.Por el contrario, en el grupo de anticoagulación oral no se observaronrecurrencias,sin embargo, la frecuencia de hemorragiascon la anticoagulaciónoral fue del 20%, la mitad de las cualeshansido calificadascomomayores. A principios de 1982 el mismo grupo ha publicado los resultadosde un nuevo estudio34en el quehabíancomparadola eficaciay seguridadde la HNF,endosisajustadasparamantenerel tiempoparcialde tromboplastina activadaentre 1.5 y 2 vecesel valor control, con un régimenintensode anticoagulaciónoral (INR de 3.0 a 4.5). Observaronrecurrenciasen el 1.9% de los pacientestratadoscon anticoagulaciónoral y en el 3.8% de los tratadoscon HNF subcutáneaen dosis ajustadas.En el grupo de anticoagulaciónoral se observaroncomplicacioneshemorrágicasen el 17% de los pacientes,y en solo el 1.8% de los tratadoscon HNF en dosis ajustadas.Concluyeronque la HNF subcutáneaen dosis ajustadases un métodode profilaxis secundariatan eficaz como la anticoagulaciónoral y casiexentade complicacioneshemorrágicas. 5 A finales de 1982 se publicandatosde otro estudioen el cual se había determinadosi una pauta de anticoagulaciónoral menos intensaera efectivaen la prevenciónde las recurrencias,pero con un menorriesgo de hemorragias.13De los pacientestratadoscon pauta de moderada intensidad(INR de 2.0 a 2.5) la incidenciade hemorragiasha sido del 4%, mientras que en los tratados con el régimen intenso de anticoagulación(INR de 2.5 a 4.5) la incidenciadehemorragiasha estado en el ordendel 22%. Ambaspautashan sido igual de efectivas,con una incidenciade recurrenciasde aproximadamenteel 2%. A la vista de lo expuesto,la HNF subcutáneaen dosis ajustadaspara mantenerel tiempo parcial de tromboplastinaactivadaentre 1.5 y 2 veces el valor control, es la únicaalternativaal régimende moderadaintensidad de anticoagulación oral para la profilaxis secundaria del tromboembolismovenoso.Estapautade tratamientoprecisade al menos dos inyeccionessubcutáneasdiarias,de un periodode ajustede la dosisal inicio del tratamiento,y de dosisaltasde heparmnaalrededorde las 20.000 UJ diarias.Por otraparte,no estáexentade complicaciones,así, cercade 2% sufrenhemorragias,la frecuenciade trombocitopeniainducidapor la heparina es similar a cuando se utiliza por vía intravenosadurante periodosprolongados,y la osteoporosissintomáticaes muy frecuentey especialmentepreocupanteen las mujeresdeedadavanzada. El desarrolloactualde las heparmnasde bajo pesomolecular(HBPM) nos ha llevado a plantearnossu utilidad en la profilaxis secundariadel tromboembolismovenosoen los ancianos,un grupo de poblaciónen la cual la anticoagulaciónoral estárodeadade una serie de connotaciones queaunqueno la contraindican,si la dificultan. Las HBPM son fragmentosde la heparinaestándargeneradospor despolimerización química o enzimática.35,36Poseenuna menor capacidadparainactivarla trombinaen comparacióncon la capacidadde inhibir el factor Xa, ya que la inactivación de la trombinadependedel tamaño molecular,mediadoúnicamentepor cadenasque contienenal menos 18 monosacáridos.37,38Por tanto, comparadascon la HNF, la cual por definición tiene una proporciónde efecto anti-factorXa ¡ anti- factor lía de 1:1, las diferentesHBPM tienenuna proporciónde efecto anti-factorXa ¡ anti-factorlía entre4:1 y 2:1.36 El efectode la HNF se 6 ve más afectadopor las plaquetasque el de las HBPM; así, el factor 4 plaquetario(FP4) liberadodurantela coagulaciónesun potenteinhibidor de la HNF, perono lo es de la HBPM; además,el factorXa unido a la membranaplaquetariacuando forma el complejo protrombinasaes resistentea la inactivaciónpor la HNF perono a la inactivaciónpor las HBPM.39 En principio se consideróque la inhibición del factorXa erael atributo esencial para el efecto antitrombóticode las HBPM,40 y realmente agentescon actividadexclusivaanti-Xa son anticoagulantesefectivos.41 Sin embargo,los estudiosquehancomparadola HNF con fragmentosde heparmnacon diferentesproporcionesde actividadanti-Xa¡ antitrombina, handemostradoque la actividadanti-Xa de la mayoríade las HBPM solo juega un papel modesto en su actividad antitrombótica.35,37Son principalmentelos fragmentosde la HBPM capacesde inhibir la trombina los responsablesdel principal efecto antitrombótico,42por tanto, la actividadantitrombinaes más importanteque la actividad anti-Xaen la eficacia antitrombóticade las HBPM. 36,35,43,44,42,37 El pesomolecularde las heparinasinfluencia la capacidaddel plasmade interferir con su actividad anticoagulante.45La HNF se une a varias proteínas plasmáticas,plaquetariasy de la pared vascular.36La interacciónde la HINF con esasproteínasneutralizasu efecto,y explicala escasabiodisponibilidadde la HNF utilizada en bajas concentraciones. Dicha interacciónda lugar a una importantevariabilidaden la respuesta anticoagulantecuando se utiliza en dosis fijas,46 y al fenómenode la resistenciaa la heparina.47,48 Las HBPM apenastienenafinidad por dichasproteínas,45,48propiedad quees la responsablede sugranbiodisponibilidadcuandoseadministrana bajas concentraciones49y de su respuestaanticoagulantemás predecible.50,48La poca afinidad que tienen por el factor de von Willebrand (FvW) da lugar a una menor tendenciahemorrágica.51, 52,53 Tampoco se unen a las células endoteliales,54propiedadque tambiénexplica la diferentefarmacocinéticade ambas,y en definitiva el menoraclaramientoplasmáticode las HBPM. La biodisponibilidadde las HBPM escompletaa cualquierconcentración, al contrariode lo queocurrecon la HINF, cuyabiodisponibilidades escasa cuandoseadministrapor vía subcutáneaen dosisbajas.55 7 Puestoque las HBPM tienenunaafinidad muchomenorpor esoslugares de unión, su biodisponibilidady eliminaciónplasmáticaes independiente de la dosisadministraday de la concentraciónplasmática.Todas estas propiedades,ademásde otras muchas,56contribuyena que la vida media plasmáticade las HBPM seaentredos y cuatrovecesmayorque la de la HNF cuandose administrana dosis terapéuticas,57,58,59lo queha sido estudiado especificamenteen ancianos.60,61Estas propiedades permitenque las HBPM se puedanadministraren una dosis diariay sin control de laboratorio.62 En los estudiosclínicos que han utilizado enoxaparinaen unasola dosis diaria como tromboprofilaxisen pacientessometidosa reemplazamiento total de la cadera, la actividadanti-factor Xa a las doce horas no debe exceder de 0.2 unidadespor mL. para minimizar las complicaciones hemorrágicas,ni debeestarpor debajo de 0.05 unidadespor mL. para optimizarla eficacia.63 En un estudio reciente42se ha concluido que la principal diferencia funcionalentrelas HBPM y la HINF es la superiorbiodisponibilidadde las HBPM, de maneraqueque cuandose inyectala H¿NF por vía subcutánea solamentealcanzanla circulaciónlos fragmentosdebajo pesomolecular. En experimentaciónanimal se ha observadoque para un efecto antitrombóticoequivalente,las HNF causanmás hemorragiasque las HBPM.51 En voluntarios sanosse ha demostradounamenortendenciaal sangrado,tanto a nivel de la mucosagástricacomo de la piel, en los tratadoscon enoxaparmnaen comparacióncon los tratadoscon HNF en dosis equivalentes.64Esto se debeal distinto efectoque los diferentes glucosaminoglucanostienen sobre la función plaquetaria53y sobrela permeabilidadvascular.36 Sonmuchoslos ensayosclínicosen los queseha demostradola utilidad de las HBPM en diferentessituacionesclínicas, habiéndosepublicadoya algunosmeta-análisisy revisionesde los mismos,principalmenteen la profilaxis primaria y en el tratamientodel tromboembolismovenoso. 653666676869Dos recientesestudiossugierentambién su utilidad en la profilaxis secundariade la trombosisvenosaprofunda.70,71 La eficacia de la enoxaparina(la HBPM que utilizamos en nuestro estudio) en la tromboprofilaxis de los pacientesortopédicosha sido 8 sobradamentedemostrada,tanto en el reemplazamientototal de la cadera, 72,73,74,75,76,77,78,79,80como en la fractura de cadera,81e incluso en la cirugía de rodilla.82 En el estudio de Levine y col.,7 6 especificamentediseñadoparacompararlas complicacioneshemorrágicas entre la profilaxis con enoxaparinay con HNF, se ha observadoque el númerototal de hemorragiasera significativamentemenoren el grupo tratadocon enoxapanna. En resumen,la profilaxis de la trombosisvenosaprofundacon HBPM es efectivay seguraen los pacientescon cirugía ortopédicamayor de las extremidadesinferiores.El perfil de eficaciay seguridadde las HBPM en los intervenidosde prótesistotal de caderaes superioral de la HINF en dosis de 15.000 UI al día, al de la HNF en dosis ajustadas,y al del dextrano70, y similar al de la anticoagulaciónoral de baja intensidad.La relación coste-efectividadde la profilaxis con HBPM en la prótesistotal de caderaha sido confirmadaparatodasen general83,84,85,86y parala enoxaparinaen particular.87,88,89En los pacientescon prótesistotal de rodilla, las HBPM sonsuperioresa todoslos otros métodosde profilaxis, incluida la anticoagulaciónoral de moderadaintensidad.En los pacientes confracturade caderalas HBPM son másefectivasqueel dextrano70, y similaresa la HINF en dosisde 15.0%UI diarias. En la tromboprofilaxis de pacientesno ortopédicos,los estudiosindican que en medicina general, las HBPM son tan efectivascomo la HNF, ofreciendolas ventajasde la administracióncada 24 horas y de causar menoshematomasen el sitio de la inyección.90En cirugíageneralseha observadounadiscretareduccióndel riesgo de trombosis,principalmente de la embolia pulmonar.91,92,93,94 En la enfermedadcerebrovascular aguda las complicacionestrombóticas son significativamentemenos frecuentesen los pacientestratadoscon HBPM, sin evidenciarseun aumentode las complicacioneshemorrágicas.95En los pacientescon lesiones medulares, las HBPM son claramente superiores a la HNF.96,97,98 Cadavez sonmáslos estudiosqueindican la seguridady efectividadde las HBPM en el tratamientode la trombosisvenosa.En los últimos añoshan sido evaluadasen el tratamientoinicial de la trombosisvenosaprofunda 99,100,101,102,103,104,105y de la embolia de pulmón no masiva,106 9 resultandoque su administraciónsubcutáneaen dosis fijas determinadas por el pesodel paciente,sin controlesde coagulación,es tan efectiva como lo es la heparinaconvencionalparaevitar la extensiónde un trombo existente,103,’05,106para evitar recurrencias,100,101y con una incidencia de hemorragiassimilar o incluso menor.101Todas estas investigacionesindican que las heparmnasde bajo peso molecular administradaspor vía subcutáneapuedenreemplazara la heparinano fraccionadaintravenosaen el tratamientoinicial de la trombosisvenosa. No requierencontrol de laboratorio,y simplifican el tratamientode la enfermedad tromboembólica, siendo este posible en el medio extrahospitalario.66,107,108,109,1l0 Por ahora la única alternativaa la anticoagulaciónoral en la profilaxis secundariadel tromboembolismovenosoes la administraciónpor vía subcutáneade HNF cada 12 horas,en dosisajustadaspara mantenerel tiempo parcial de tromboplastinaactivadaentre 1.5 y 2 vecesel valor control.34 Se ha perseguidoestaalternativaen un intento de disminuirla alta frecuenciade complicacioneshemorrágicascon el clásico régimen intensode anticoagulaciónoral (NR, 2.5-4.5),habiéndoseconseguido esteobjetivo. Además,quedóestablecidadichapautacomo la de elección paraaquellospacientescon contraindicaciónpara la anticoagulaciónoral y cuandosepredecíaun mal seguimientode los controlesde laboratorio. Desdeque se ha demostradoque el régimende moderadaintensidadde anticoagulaciónoral (NR, 2.0-3.0)es igualmenteefectivo y muchomás seguro en la profilaxis secundariadel tromboembolismovenoso,13la pauta de HNF subcutánease ha reservadopara los pacientescon contraindicaciónpara la anticoagulaciónoral, ya que la facilidad de administraciónes infinitamentesuperiorparalos anticoagulantesorales,y además,la dosis de HNF que es necesariaadministrardiariamente (alrededorde 20.000UI de heparina)no estáexentade complicaciones hemorrágicas,puede causar trombopeniainducida por heparina,y complicacionesosteoporóticasentreotras. La administraciónde dosis inferioresde HNF (5.000 UI cada12 horas por vía subcutánea)no evita las recurrenciastromboembólicas.1 Como en muchosancianosla anticoagulaciónoral siguepresentandolos problemaspreviamentedescritos,y la alternativacon dosis tan altas de 10 HNF en dos inyeccionessubcutáneasdiariasesincómoda,mal toleradaen tratamientosambulatoriosprolongados,y con complicacionesbien definidas,hemosbuscadootraalternativade profilaxis secundariaparala trombosisvenosaprofunda. Por las característicasfarmacocinéticasy farmacodinámicasde las recientementedesarrolladasHBPM, que les dota de una elevada biodisponibilidadcuandoseadministranpor vía subcutáneaen dosisbajas y de una vida media mucho más prolongada,hemos supuestoque su administraciónen dosisinferioresy unasolavez al día, seríantan eficaces y seguras como la anticoagulaciónoral o la HNF en dosisajustadaspara la profilaxis secundariade la trombosis venosaprofunda. La mayor comodidady la mejor aceptaciónde esta pautade tratamientopor el ancianoy por sus cuidadoresera evidenteya desdeel primer momento del diseño del estudio. Con estamodalidad de profilaxis evitaríamos ademásel ajusteinicial de la dosis,imprescindiblesi utilizamos la HINF, lo que repercutiríaen una menor estanciahospitalaria.Obviamente,no seríannecesarioslos controlesperiódicosde coagulacióna queestásujeta la anticoagulaciónoral, evitando desplazamientosal hospital de los ancianosincapacitados. En la tromboprofilaxisvenosaprimariaya se ha demostradoquedosisde HBPM entre 3.000 y 5.000 U anti-Xa son tan efectivas como la anticoagulaciónoral de moderadaintensidad111 y más eficacesque la HNF74 en dosisde 15.000UI diarias administradaspor vía subcutáneaen la cirugía ortopédica.En el momentodel diseñode nuestroestudio no había sido publicado ningún ensayoclínico que hubieseutilizado las HBPM en la profilaxis secundariadel tromboembolismovenoso. Por lo anteriormentereseñadohemos creído interesanteevaluar la eficaciay seguridadde las HBPM, concretamentede la enoxaparina,como alternativaa la anticoagulaciónoral en ancianosafectosde trombosis venosaprofundaproximal, despuésdel tratamientoagudoconvencional con heparina por vía intravenosa. En este estudio aleatorizado, comparamosuna pautade tres mesesde 40 mg de enoxaparina(4.000 U anti-Xa) administradapor vía subcutáneaunavez al día conel tratamiento convencional de acenocumarol(INR de 2.0 a 2.5) en la profilaxis secundariade la trombosisvenosaprofundaproximal en ancianos. 11 2a PARTE REVISION DEL PROBLEMA 12 ¡ .-TDOMBOEMBOLISMO DEMOSO: CONCEPTO En el momentoactual, los términos de enfermedadtromboembólica venosa y de tromboembolismovenoso,han venido a sustituir a otros términos, válidos pero parciales,como eran la tromboflebitis y la flebotrombosis. La trombosisvenosaes la presenciade un trombo dentro de una vena, superficial o profunda, acompañadode más o menos respuestainflamatoria. La embolia de pulmón representaun fenómeno biológico complejo que incluye la generaciónde un tromboen el interior de una vena y su ulterior embolizaciónen el territorio arterial pulmonar obstruyéndolototal o parcialmente. En definitiva, la trombosisvenosay la emboliapulmonarson las dos partes de la misma enfermedad,constituyendoen conjunto la entidad fisiopatológicadenominada tromboembolismovenoso. La embolia pulmonar suelecomplicara las trombosisde las venasprofundasde las piernas,112 la cual se denominatrombosis venosaprofunda,que casi siemprees la extensiónde un trombo que comienzaa formarseen el sistemavenosoprofundo de la pantorrilla, concretamenteen los plexos venososde los músculossóleos.Masdel 90% de los émbolosque sealojan en las arteriaspulmonarestienensu origen en los trombosde las venas profundasde las extremidadesinferiores.113,114 Es por lo tanto que la fisiopatología, diagnóstico,prevencióny tratamientode la trombosis venosaprofunday de la embolia de pulmón suponenun continuo.115 Con menor frecuencia,la embolia de pulmón procede de trombos originados en otras localizacionesdistintasa las venasde las piernas: miembrossuperiores,venacava,venaspélvicasy aurículaderecha.112 La incidenciadel tromboembolismovenosoes mayor en el anciano.Se discute si la edad es en sí un factor de riesgo independiente,116 extremo que defienden muchos investigadores117 113,118,115,119,120,121habiendodemostrado alguno de ellos modificaciones en el mecanismo de la coagulación relacionados exclusivamente con el envejecimiento.119,122 Por otra parte, muchas 13 de las enfermedadescon demostradoriesgo tromboembólicoson mas frecuentesen estegrupode edad. El tromboembolismovenosoen los ancianosrepresentaun problema especialpor numerosasrazones,aparte de la mayor predisposicióna sufrirlo. Las manifestacionesclínicasson atipicasy el diagnósticopuede no serconsiderado.La escasareservacardiopulmonardel ancianofrágil haceque emboliassin demasiadocompromisohemodinámicopara los adultos,puedanser fatalesen estegrupo de edadavanzada.123,124 Los estudioscomplementariosson másdifíciles de interpretara causade la presenciade otras enfermedadesconcomitantes.El riesgo de hemorragia esmayor, lo quecomplicala profilaxis y el tratamientoanticoagulante. 14 II .-LR COROULACION SONDUINED La coagulaciónde la sangrees un mecanismode defensa,que en conjunción con el proceso inflamatorio y el cicatricial, protege la integridad del sistemavascularcuando sufre una lesión. Las células (plaquetas,leucocitos,y célulasendoteliales)y las proteínasplasmáticas de la coagulaciónson críticasen esteproceso.125,126La respuestaa la lesión vascularculmina con la formación de un tapón plaquetario,la generaciónde un coágulode fibrina, y la deposiciónde los leucocitosen el áreadañadacon el consiguienteprocesode inflamacióny posterior cicatrización. 1.- BASES MOLECULARES DE Lii CORILJLRCION SANGUINEA Todas las proteínasy componentescelularesque van a interveniren el procesode la coagulaciónseencuentran,en condicionesfisiológicas,en su forma inactiva.La protrombina,el factor VII, el factor VIII, y el factor X son proenzimaso zimógenos.Estasformasinactivasson rápidamente convertidasa su forma enzimáticaactiva tras la rotura de uno o dos enlacespeptídicos.Los factoresVIII y V, son tambiénprocofactoresque seconviertenpor la roturade enlacespeptídicosen los cofactoresactivos Villa y Va, respectivamente.Las plaquetascirculan por la sangreen su forma de reposo, inactivas. Cuandoson estimuladasexperimentanuna serie de cambiosmorfológicos y bioquímicos.Las plaquetasactivadas expresanproteínasy receptorescelulares,se adhierena las superficies, formanagregados,y se unen a los neutrófilosy a los monocitos.125Del mismo modo, las células endotelialesexpresannuevascualidadesde superficie tras la estimulación. La interacción de los factores de coagulaciónse ve muy favorecidacuando se unen y concentranen la superficiecelular.127 Estosenzimas,queactúanen el torrentesanguíneo,precisandeun control que reguleel mantenimientode estapotenteactividadprocoagulanteen el área de lesión tisular. La región catalíticaque expresala actividad proteasase localiza en la mitad C-terminal. El extremoN-terminal es único y confierela propiedadbioquímicaespecíficade cadaproteína.128 Algunos de los proenzimasde la coagulaciónrequierenvitamina K para 15 su síntesiscompleta;esasproteínas,entrelas que seincluyen los factores IX, X, VII, y la protrombina, contienenácido y-carboxiglutámico, estructuraque es crítica para la ligazón del ion calcio, que se requiere para la interacciónde esasproteínasvitamina K dependientescon las membranascelulares.Los procofactores,factores VIII y V, son muy parecidosentre si, pero estructuralmenteno relacionadoscon otros proenzimasde la coagulaciónsanguínea.128La activaciónde los factores VIII y V requierede la rotura de dos nexospeptídicos.El factor tisular esúnico entrelas proteínasde la coagulaciónsanguínea,puestoque esuna proteínaintegralde la membranaexpresadacontinuamenteen las células no vasculares.’29El fibrinógeno es el precursorde la fibrina, y se componede un grupo duplicado de tres cadenasunidas por puentes disulfuro.130 Por la rotura de dos de sus fibrinopéptidosda lugar a la fibrina soluble.La fibrina rápidamentepolimerizaa fibras de fibrina, y por último dará lugar al coágulode fibrina que impedirála pérdidade sangre. 2.- lICTIURCION SECUENCIAL: “CASCROR” IlE LO CORDULDE ION La secuenciade eventosque lleva a la generaciónde trombina y a la formacióndel coágulode fibrina, propuestooriginalmenteen 1964 como la ‘cascada” de la coagulación,131,132se describecompuestade dos vías, la vía intrínsecay la vía extrínseca.En la vía intrínseca,cuya función se mide con el tiempo parcial de tromboplastinaactivada,el factor XII (factor de Hageman)es activadodurantela fasede contactode la coagulaciónsanguínea,a lo que sigue la activaciónsecuencialde los factores XI, IX, y X. En la vía extrínseca,cuyafunción se mide con el tiempo de protrombina,se forma un complejo entreel factor VII y el factor tisular, a lo que siguela activaciónsecuencialde los factoresVII, X, y de la protrombina. Esteesquemaes inestimableparaentenderla formaciónde coágulos“in vitro”, y especificamentepara el control de laboratoriodel tratamiento anticoagulantey parael diagnósticode las alteracionesde la coagulación, no obstantedeja sin explicar determinadaspeculiaridadesobservadas“in vivo”;126,133 por ejemplo, que la deficienciahereditariadel factorXII da lugar a una importante prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada, pero clínicamenteno induce problemas 16 hemorrágicos,134por lo que es de suponerque esaproteinano seaun componentede la coagulación“in vivo”. En la figura 1 seesquematizael modelode coagulación“in vivo La clavepara el inicio del procesode la coagulaciónes el factor tisular. 129 El contactocon las superficiescelulares,las cualescontienenfactor tisular, de las proteínasplasmáticasdela coagulación,da lugar a la unión del factor VII con el factor tisular. El complejo factor tisular-faetorVII tiene ciertaactividadcoagulante,peroel que tieneverdaderaactividades el complejo formadopor el factor tisular y la forma activadadel factor VII (factor Vila), el cual va activar los factoresIX y X. Desconocemosla proteasaresponsablede la activacióninicial del factor VII, pero unavez que seactiva la coagulaciónotras proteasasdel sistemapuedenactivar al factor VII. El factorXa y el factor Vila catalizanla activacióndel factor VII, constituyendoun buen mecanismopara la aceleraciónde la activacióndel factor VII. Además,en presenciade superficiescon carga eléctricanegativa,la trombinay el factor XIa catalizanla activacióndel factor XI.135 Unavez queseha generadofactorXIa, hay un mecanismo adicional para aumentarla activación del factor IX. Actualmentese consideraal factor XI como un aceleradordel procesode coagulación, jugando un importantepapel accesorio,pero no esencial,133no obstante estefactor continúasiendoenigmático.136La unión de los factoresIXa y VIlla formando un complejo,activa el factor X en la superficiede las membranas.El factor Xa forma complejo con el factor Va y activa la protrombinaen la superficiede las membranas.La trombinaactúasobre el fibrinógeno dando lugar a monómeros de fibrina, los cuales se polimerizanparadar lugar al coágulode fibrina. La cascadade la coagulaciónsanguíneatiene lugarsobrela superficiede las membranas celulares.133El factor tisular se encuentraen la superficiede las célulasno vascularesy se unea los factoresVII y VIla, generandoel complejo factor tisular-factor Vila que activael factor X. Los factores IXa y Villa se deslizansobre las membranas,chocany forman el complejo “tenasa” (factor IXa-factor VIlla). Este complejo tiene la actividadenzimáticade convertir el factor X, tambiénunidoa la superficiecelular, en factorXa. De la mismamanera,los factoresXa y Va seunena los fosfolípidosde la membrana.Esasdosproteínastambién sedeslizanpor la membranacelular,colisionan, y formanel complejo 17 Figura 1 FORMACION DEL COAGULO LA COHGULAC ION SANSUINER vr factortisular Pl? protrombina T trombina — ~ mecanismofeedback acciónde enzimasobresustrato conversióndeunaproteinadeun estado funcionalaoto * Mod~ficaño de Pune fi y Fiaje BC suele ser asintomático, sin significación clínica,285 y posiblementesu evolución no se ve influenciadapor la anticoagulación.283Por el contrario, cuandoes un trombo grandeque partede las venasproximalesde la pierna,darálugar a manifestaciones clínicas112 y, si es muy grande o si el pacientetiene un sistema cardiorrespiratoriocomprometido,puedeser letal. Los trombosvenososse organizanlentamentey serecanalizan,de manera que mejora parcialmente el flujo venoso,286 pero permanecen crónicamenteincompetenteslas valvas venosasy la función de la bomba 37 vascular, lo que generael síndromepostrombótico.287El síndrome postrombóticono dependeúnicamentede la gravedady extensiónde la trombosis venosa inicial, y puede desarrollarseen ausencia de trombosis.288El síndromepostrombóticoasientamuchasveces sobre trombosis venosasprevias subclínicas,muchasde ellas distales;289 considerandoestedato, la repetidabenignidadcon quese ha calificado a la trombosisvenosadistal por su escasacapacidademboligena,290,291 quedaen entredicho.292,293,283 Algunos autoresincluso han diseñado pautasespecíficasde tratamientoparaestamodalidadde trombosisvenosa distal.294 La localización anatómicamás frecuente es en la región sural, denominándoseestas formas como trombosis venosasprofundas distales. Le sigue en frecuencia la ubicación femoro-poplíteay a continuaciónla ileo-cava,denominándosea ambascomo trombosis venosasprofundas proximales. Lo habitual es, que comenzandoel procesopor las venas surales, si progresa, lo haga hastadesarrollar las otras dos formas descritas, pudiendoterminar por afectara todo el sistemavenosoprofundode un miembro, y por extensióna la cava. En cualquier momentode esta progresión,se puedendesprenderuno o varios émbolosque dan lugar a emboliaspulmonaresde muy diversamagnitud.Todavíano conocemos realmentela capacidadembolígenade la trombosisvenosadistal. Algunos autores290,295,291 no encuentranevidenciade embolismopulmonar,al menos clínicamente significativa, en pacientes diagnosticados objetivamente de trombosis venosa distal; sin embargo, otros estudios,292,293,283 entreellos algunospostmorten,296,297 muestran lo contrario. La evolución natural de la enfermedad,tal como se representaen la figura 3, comportala posibilidad de sumir al individuo en situaciones agudascríticasquepuedenponeren peligro la vida (emboliade pulmón) o el miembro trombosado.Incluso, si el procesocura, puede hacerlo dejandocomo secuelaun síndromepostrombóticoque limita la función del miembroy que, en cualquiercaso,puededesarrollarunaretrombosis con la que seinicia de nuevola biografíade la enfermedad.Una entidad, con frecuencia olvidada, a que puede dar lugar el tromboembolismo 38 venoso, es la hipertensión crónica.298,299,300 pulmonar tromboembólica 39 Figura 3 EUOLUC ION NATURAL BEL TROfrIBOEMBOLISMO UENOSU TV!’ DISTAL * SíNDROME POSTROMBOTICO CURACION * 30% LISIS ESPONTANEA 45% PERMANECE LOCALIZADA A?- 50% TVP PROXIMAL 50% TVP PROXIMAL + EMBOLIA DE PULMON MUERTE 40 DI .- DIOGNOSTICO DE LO TROMBOSIS DENOSA 1.- DIAGNOSTICO CLINICO Las técnicas modernaspara el diagnósticode trombosis venosahan demostradoque más de los dos tercios de los trombos venososson clínicamentesilentes, y que solo es posible demostrarla presenciade trombos venososen la mitad de los pacientesen que se sospechan clínicamente.120 Hace 30 años,Haeger301demostrómediantefebografíaradiológicaque el sistemavenosodel 46% de los pacientesquerecibíantratamientopara una trombosisvenosaeranormal, incluso cuandoel diagnósticoclínico había sido hechopor médicoscon particularexperienciaen estecampo. Posteriormentehan sido muchoslos investigadoresque confirmaron esa pobre correlación clínico flebográfica.162,302,303,304,305,306, 233,307,308Tras la evaluaciónde más de 1000 pacientescon sospecha clínica de trombosisvenosa,Hirsh302 observóque solamenteel 30% de dichos pacientes teníantrombosisvenosaobjetivadapor flebografía.La presenciade trombosisvenosaera todavíamenor(20%)en pacientesque no estabanhospitalizadosen el momentode la apariciónde los síntomas. El 90% de los pacientescon trombosisvenosaconfirmadapresentaban trombosen las venasproximales,mientrasque solo el 10% tenían los trombosconfinadosa las venasde la pantorrilla. Comoresultadode esta problemática,algunosmédicoshan abandonadototalmentela valoración clínica, que puede ser muy útil para determinarla necesidadde los estudios complementarios,mientras otros siguen considerandola evaluaciónclínica como la basedel diagnóstico.El establebalanceentre ambosextremoslleva al diagnosticoy tratamientomás adecuadodel tromboembolismovenoso. En general,los médicosconfirman cadavez más la sospechaclínica con pruebas objetivas antes de iniciar el tratamientoanticoagulante.309 La evaluaciónclínica supone el obtener una historia clínica y una exploraciónfísica completas.Con demasiadafrecuenciala evaluación clínica de la trombosisvenosase enfocaa la búsquedade signosen la exploraciónfísica, los cualesson inespecíficosy poco útiles. La historia 41 clínica es considerablementemás útil, a pesarde que hay escasezde estudiosquela correlacionencon laspruebasobjetivasde confirmaciónde la trombosisvenosaprofunda,lo queno ocurreen la emboliade pulmón, en la que ya sehan definido los criterios para determinarsu probabilidad clínica.310 La probabilidadde que un pacientetengao no tengauna trombosisvenosapuedeintuirse en baseal númerode factoresde riesgo obtenidosde la historia, mucho mejor que de la presenciade signos clínicosmás o menostípicos. El númerode factoresde riesgoesaditivo a la hora de considerarel diagnóstico.Se ha detenninadoqueen pacientes con signos clínicos compatibles,la incidencia de trombosis venosa demostradapor métodosobjetivoses del 10% cuandono hay factoresde riesgo evidentes,y cercanaal 100%cuandohay cuatroo másfactoresde riesgo. En el estudiopreviamentedescritodel grupo canadiense302se valoraron los síntomasy signosde los pacientescon trombosisvenosa.Los más frecuentesfueron el dolor, espontáneoe inducido, y el hinchazóndel miembroafecto.Habíadolor espontáneoen el 50% de los pacientescon trombosisdemostrada,y en un porcentajesimilar en los queseexcluyóel diagnóstico.El dolor inducido por la palpaciónocurrió en el 75% de los pacientescon trombosisy en el 50% de los queno la tenían.Otrossignos, ya menosfrecuentes,aparecíanen igual proporción en ambos grupos. Hull306 tambiénvaloró la clínicade los pacientescon flebografiapositiva de su estudio,obteniendodatosinespecíficios;observósin embargo,que la afectacióndistal causabamás síntomasdolorososy la proximal más edema. En estudiosrealizadosen una etnia diferente la clínica fue igualmenteinespecífica.216 En la tabla 2 seresumenlos síntomasy signosde la trombosisvenosa.A pesarde que la presenciade factoresde riesgoes más importanteparala sospechaclínica que la presenciade datos semiológicoscompatibles, analizaremosalgunosde ellos: • El dolor es uno de los signosmás frecuentes.Su comienzosueleser gradualy la severidadno guardarelación con el tamañoo extensiónde la trombosis.302 Puede ser moderadoo muy intenso, espontáneoo provocado.Se sitúa a nivel de las masasmuscularesy se proyectasobre los trayectosvenosos(hueco poplíteo, canal de Hunter, triángulo de Scarpa).El dolor asociadocon la trombosisvenosade la pantorrillasuele estarlocalizadoa eseárea,peropuedeextendersepor la caraanteriory 42 Tabla 2 LLINICA DE LA TROHBOSIS UENOSR PROFUNDA 1.-SIGNOS DE OLARMA DE LO TROMBOSIS DENOSA (Búsqueda sistemática ante factores de riesgo) • FIEBRE (37 - 38 0C) • ACELERACION DEL PULSO • INQUIETUD INDEFINIDA, ESTADO CONFUSIONAL AGUDO • MALESTAR, PESADEZ, ENTUMECIMIENTO,CALAMBRES EN LA PIERNA • EDEMA MALEOLAR UNILATERAL • HIPERTERMIA CUTANEA • CIRCULACION COMPLEMENTARIA “VENAS CENTINELAS” • SINTOMATOLOGíA TORACICA DE CUALQUIER TIPO 2.-ORTOS CLINICOS DE LO TIOMBOSIS IJENOSA (Clínica de la enfermedad establecida) • DOLOR: ESPONTANEO O PROVOCADO • AUMENTO DEL PERíMETRO DE LA EXTREMIDAD • HIPERTERMIA CUTANEA • CIRCULACION COLATERAL: dilatación de la red venosa superficial • CAMBIOS DE LA COLORACION: tinte rojizo-cianótico mate • PALPACION DE UN CORDON VENOSO •OTROS SIGNOS: ARTERIALES, PELVICOS, GENERALES 43 medial del musloe inclusohastala ingle. Teniendocomo baseel dolor se handescritomultitud de signoscinicosenla trombosisvenosa;entreellos destacan: - El dolor a la palpaciónde los trayectosvenosos: tibial posterior, peronea,poplítea,femoral superficial,femoral común,y venasiliacas. El dolor a la palpaciónlejos de estasestructurasno sueleestarrelacionado con la trombosisvenosa. - El balanceoy palpaciónde la masamuscularde la pantorrilla con el enfermoen decúbitosupino,las piernasfiexionadasy los piesapoyadosa plano,para lograr relajamientomuscular.En casode trombosis venosa estamaniobraes dolorosay se puedepercibir, comparándolocon el lado sano,unamasamuscularmástensa,infiltrada, engrosaday másdifícil de movilizar. - El signo de Homan es el dolor provocadoen el tercio superiorde la pantorrilla,por la dorsiflexión pasivadel pie en un enfermoen decúbito dorsal y con las piernasflexionadas.Solamentepresenteen el 10% delos pacientescon trombosisvenosadocumentada.Carecede valor clínico a pesarde sutradicionalinclusiónen la exploraciónfísica. • El hinchazónse debe al edema,el cual puedeestargeneradopor la obstrucciónvascularo por la inflamaciónperivascular. Puedesermáso menosacentuadoy adquirir su apariciónlas característicasde lentitud o brusquedad.Si es unilateral aumenta considerablementesu valor diagnóstico,siendoconsideradoel signo clínico másfiable en ausenciade otra causaobvia,311,312 sin embargo,la frecuenciade la afectación bilateral, cuando se estudianambas extremidadeses del 30%.307 Disminuye con el decúbitoy aumentacon el esfuerzo,la marchay el ortostatismo.El edemaes blando al principio, pero con el tiempo se puede transformaren edemaduro. La topografía del edemapermite algunasvecesdeterminarla situaciónde la trombosis; trombosisde las venastibioperoneaso poplíteascuandoestásituadoen la pantorrilla, y del confluentesafenofemoralcuandoel edemase extiendeal muslo. Parael diagnósticoprecisodel hinchazónes necesariala medicióncomparativade las dosextremidadesal menosa dosnivelesfijos. La aparición de un edemamaleolarunilateralen un enfermoencamado debehacernossospecharsiempreen la posibleexistenciade una trombosis venosa,así como la persistenciade un edemaunilateralen un paciente cardíacocon buenadiuresis,o la persistenciade un edemapostraumático. 44 • La hipertermia cutánease valora observandoal tacto la diferencia térmica entre ambasextremidades.Está causadaprincipalmentepor el aumentode la circulaciónsuperficial. • La circulación complementaria (distensiónvenosay prominencia de vasossubcutáneos)esconsecuenciadel conflicto hidrodinámicocreado por la trombosisen el sistemavenosoprofundo. Se dilatan las venas superficiales,especialmentelas subcutáneas,que aparecenen forma de una red azulada. Se han descrito localizacionesque se considerande apariciónprecoz,talescomo la dilataciónde la redvenosasuperficial de la ingle en las trombosis femoroiliacas(Ferri), o la presenciade tres venaspretibiales(venascentinelas)que indican una obstrucciónvenosa tibioperonea(Pratt). En algunosestudiosdonde se ha documentadola trombosis venosa aparecióestesigno en menosdel 20% de los pacientes.302La aparición de colateraleses evidentedías después,y se manifiestancomo venas superficialesprominentesen la ingle, rodilla e incluso en la pared abdominalanterior. • La coloración del miembro afecto puede ser pálido, cianótico o púrpura. Se observaunapalidezmarcadaen los primerosestadiosde las trombosisvenosasileofemorales,causadapor un espasmoarterialreflejo (flegmasiaalba dolens).La cianosisse debea la anoxiaque produceel estancamientosanguíneo.Este cambio de coloraciónse extiendepor la extremidadde forma difusa,acentuándosecon el declive,y atenuándose con la elevacióndel miembroafecto. • La palpaciónde un cordón venosoduro y doloroso en el trayecto vasculares un dato de valor cuandoseencuentra,lo cual solo es posible en las trombosisvenosassuperficialesy en el triángulo de Scarpaen las trombosis femorales(en esta zona puedeconfundirsecon un cordón venosocualquiertipo de adenopatía). • Se han descritootros signos, todos ellos también inespecíficos. Mencionarsignosarterialescomo la atenuacióndel pulso;pélvicos,como la aparición de síntomasmiccionales en la trombosis de las venas hipogástricas;y sistémicos tales como: discreta elevación de la temperatura,aceleracióndel pulso en desacuerdocon la elevación térmica,inquietudindefinida del paciente,a vecesincluso hastael estado confusionalagudoen el anciano. 45 • A un tipo poco frecuentede trombosis de todo el sistemavenoso profundo del miembro inferior se le denominaflegmasia cerúlea dolens,quesecaracterizaclíicamentepor un edemamuy severode toda la extremidadacompañadodeintensacianosis,los pulsosestánatenuados o ausentesy puedeaparecergangrenavenosapor bloqueomecánicoal flujo sanguíneo.En los ancianoses más frecuenteque en la población general,y ante su presenciase debe buscaruna causasubyacentede hipercoagulabilidadtal como, carcinoma,313 presenciade anticuerpos anticardiolipina,314 policitemia vera, trombocitopeniatrombótica inducida por heparina También ha sido descrita complicandola estenosismitral severa.315 2.- DIAGNOSTICO DIFERENCIAL CLíNICO El diagnósticodiferencial de la trombosis venosaen el ancianoha de hacersecon todaslas causasde hinchazóno de dolor en las extremidades inferiores(tabla3). Entre 87 pacientesconsecutivoscon sospechaclínica de trombosisvenosay con unaflebografianormal, en 37 de ellos la causa de los síntomasera musculoesquelética,en 12 habíauna alteraciónno trombóticadel flujo venosoo del flujo linfático, y 4 presentabanquistes poplíteosrotos. En el resto de los pacientes(26%) no pudo objetivarse claramentela causade los síntomas.316El grupo holandésestudió pacientesambulatoriosclinicamentesintomáticosmientrasvalidabanla pletismografiade impedancia;de los pacientescon pletismografias repetidamentenormales,encontraronunaexplicaciónalternativapara los síntomasen el 62% de los casos,siendolos másfrecuenteslos trastornos muscularesy osteoarticularesy las celulitis.305 En investigacionesmás recientesse ha realizadoun seguimientoprolongadode un grupo de pacientescon clínica compatible con trombosisvenosay flebografia normal, observandoque a los 15 mesesla mitad continuabansiendo sintomáticos,y que másde la mitad habíanbuscandoasistenciamédica alternativa.Se consiguióun diagnosticodel problemaen el 70% de los pacientesal inicio del estudio,y del 89% al final del seguimiento.Estos datosdanideade la complejidaddel diagnósticodiferencial. Las causasde hinchazóny dolor de las extremidadesinferioresen los ancianoshansido excelentementerevisadaspor Young en 1991.~17 Entre las causasgenerales,en las cualesel hinchazónsueleserbilateral, destacamos:el edemafísico ofisiológico, cuandosepermanecemucho 46 Tabla 3 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA TROMBOSIS IJENOSA PROFUNDA ENTIDADES QUE CAUSAN AUMENTO DEL TAMANO O DOLOR EN LAS EXTREMIDADES INFERIORES CAUSAS GENERALES EDEMA FíSICO (fisiológico) INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA CIRROSIS HEPATICA SíNDROME NEFROTICO HIPOPROTEINEMIA CAUSAS VENOSAS TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA INSUFICIENCIA VENOSA CRONICA CAUSAS LINFATICAS LINFEDEMA (primario 1 secundario) MISCELANEA INFECCIOSAS: celulitis, abscesos... ISQUEMIA SEVERA: sindrome compartimental MEDICAMENTOSO: hipotensores, hormonas... TUMORES: lipomas, sarcomas, cáncer óseo... LIPEDEMA ANOMALíAS VASCULARES: cateterismo, trauma... MIXEDEMA PRETIBIAL FIBROSIS RETROPERITONEAL FíSICAS: quiste de Baker, rotura muscular... H EM 1 Hl PERTROFlA 47 tiempode pie o sentadocon las piernascolgando;la insuficienciacardiaca congestiva,fácilmentereconocidapor su clínica; la cirrosis hepáticacon ascitis y otros estigmashepáticosasociados;el síndromenefróticopor la proteinuriaen rango que lo define; y la hipoproternemíade cualquier origen. Aparte de la propia trombosisvenosaprofunda,de las causasvenosas es la insuficienciavenosacrónica o síndromepostrombótico,la causamás frecuentede edemaunilateralen el anciano.317El edemaal principio es blando y con fóvea, paraposteriormenteen la fase crónicaproducirse fibrosis e induración, desapareciendola fóvea y apareciendola pigmentacióncutánea,la dermatitis,la celulitis y las úlcerasde estasis.En los casosgraves suele ser una complicaciónde una trombosis venosa profunda previa,318 complicación que actualmenteparece menos frecuentey de curso más benigno.319 Es muy difícil diagnosticaruna trombosis venosaagudarecurrenteen el seno de este síndromeaun mediantemétodosobjetivosya seano no invasivos.173 De las causaslinfáticashemosde considerarel linfedema secundario, hinchazónde los tejidos blandosde las extremidadespor la acumulación tisular de fluido al verseinvadidopor cualquiercausasu drenajelinfático. En estecasoel edemava aumentandode forma lentamenteprogresiva, comenzandoen el dorso del pie y en el tobillo, para despuésde varios mesesllegara la pantorrillae inclusoal muslo.Un datocaracterísticodel linfedemaes la presenciapermanentede unajoroba en el dorso del pie. La causamás frecuenteen mujeres son las neoplasiasgenitalesy el linfoma, mientrasque en el hombrelo es el carcinomade próstata.De especialconsideraciónen la poblaciónancianaquenosocupa,la aparición de linfedematras la cirugíade caderaes bastantefrecuente,situaciónen quedebemosdescartarsiemprela presenciade unatrombosisvenosapor métodosobjetivos.302 Las infecciones,particularmentela celulitis, se caracterizanpor un comienzo agudo de hinchazóndoloroso de coloración roja, y muy caliente,acompañadode unaintensareacciónsistémicacon escalofríosy fiebre de 40-410C.Se acompañade linfangitis y de adenopatíasregionales. Las paniculitis, las miositis y el eritema nodosotambién han de se considerados. En casosde insuficiencia arterial severa, el anciano con dolor isquémicode repososuelemantenerla extremidadcolgandodía y noche, 48 lo cual da lugar a edema.El síndromecompartimentalcursacon dolor, edemae induraciónde comienzosúbito, acompañadode pie caído e imposibilidadpara dorsiflexión si la afectaciónes anterior. El edemade revascularización también entraen el diagnostico diferencial en el contexto clínico oportuno.320 Muchos medicamentoscausanedemabilateral. Entre ellos destacanlos antihipertensivos(nifedipina, ct-metildopa, clonidina, hidralazina), las hormonas(esteroides,estrógenos)y algunosantidepresivos. El lipedema es una deposiciónbilateral y asimétricade grasade la cinturahaciaabajo.Una característicaparasu diagnósticoes quesiempre respetael pie. Es un trastornocasi exclusivodelas mujeres. Las anomalías vasculares,tales como las fístulas arteriovenosas, puedenser la causade unapiernahinchada.Una historia de traumatismo penetrante,y sobretodo de cateterismofemoral,así como la presenciade un frémito, ayudana clarificar el diagnóstico. El dolor y el hinchazónde las extremidadesinferiorescon frecuenciase debe a causas físicas. Entre las más comunes encontramosel sobresfuerzo musculary los traumatismosdirectos,difíciles estosúltimos de diferenciarde la trombosisvenosacuandolos síntomasson diferidos. Las roturas musculares,particularmentela rotura de la cabezamedial del músculo“gastrocnemius”la cual se caracterizapor la apariciónagudade dolor e hinchazónen la pantorrilla; unos días más tarde apareceuna equimosisalrededordel tobillo y pie y ocasionalmenteen el sitio de la rotura muscular.Se ha descrito la aparición de una trombosis venosa profunda asociadaa dicha rotura muscular.321La rotura de un quiste poplíteo sinovial (Baker) da lugar a un dolor severo,hinchazón,y otros signosinflamatorios.Debe sospecharseestaenfermedaden ancianoscon historia de artritis reumatoide,artrosis o traumatismosa ese nivel. La presenciade un quisteintacto en la piernacontralateralhacesospecharel diagnóstico,no obstantese han dado casosde roturasimultaneabilateral de los quistes.322El diagnósticodefinitivo se realiza medianteuna artrografía. Es preciso descartarobjetivamente la presenciade la trombosisvenosa,ya que puedencoexistir ambasentidades.317,302Se han descrito signosindirectosen la flebografia que podrían indicar su rotura.323Los quistessinovialesgigantesde la articulaciónde la cadera, aun sin romperse,puedencomprimir el sistemavasculary generarun cuadroclínico queha de serdiferenciadode la trombosisvenosa.324 49 Las obstruccionesvascularespor compresiónexternade la venailíaca de cualquier origen, son muy difíciles de diferenciarde la trombosis venosa,incluso medianteestudiosobjetivos, tanto invasivoscomo no invasivos.La compresiónque la arteriailiaca común derechahacesobre la vena iliaca común izquierda,puededar lugar a edemaintermitentede la pierna, e incluso al síndromede May-Turner.318 La vena poplítea también puede verseatrapadapor las estructurasmusculotendinosas vecinassimulandounatrombosisvenosa.325 Otras entidadesa teneren cuentaen el diagnósticodiferencial son las inflamacionesarticularesy tendinosas,los hematomasmusculares espontáneos, el dolor neurogénico, principalmente ciático, y alteracionesvasomotorasen miembrosparalizados. Aunque en principio de diagnósticodiferencial fácil, la trombosis venosasuperficial se acompañacon frecuenciade trombosis venosa profunda, alrededordel 25%, siendo en casi la mitad de los casos proximal.326 Por ello se recomiendael estudioobjetivo de estaúltima en todos los pacientes.326,327En los pacientesen que coexistenambas entidadesesprudentebuscarunaneoplasiade base.328 3.- DIAGNOSTICO OBJETIUO Una vez reconocidoque el diagnósticoclínico de la trombosisvenosaes inespecífico,con las consecuenciasdediagnósticosinoportunosy riesgos terapéuticosinnecesarios,ha llevado a la necesidadde utilizar métodos objetivospara su diagnóstico.Inicialmentela flebografiaradiológicaera el único método de diagnósticoobjetivo, y en la actualidadcontinua siendo la pruebade referenciacon la que han de validarselas otras. La flebografía radiológica requiere para su realización especialistasen radiologíavascular,y la necesidadde inyectarel materialde contrasteen el sistemavascularle haceinvasiva.Por todoesto,durantelas dos últimas décadassehandesarrolladoy evaluadoen estudiosclínicosotros métodos de diagnósticoobjetivo no invasivos.329En la tabla 4 se resumenlas característicasde los principalesmétodosde diagnósticoobjetivo. 3.1.- TECNICAS DIAGNOSTICAS INVASIVAS La flebografía radiológica ascendentese consideracomo la prueba definitiva de diagnósticoy la de referenciao estándarpara validar las técnicasno invasivascuandoserealizasegúnel métododescritoen 1972 50Tabla 4 PRUEBAS UTILIZADAS PARA EL DIRONOSTICO DE LA TROMBOSIS IJENOSA PROFUNDA Flebografia 22% 98% muslo, poplítea útil en dx. provisional insensible: -TVP distal -trombos no oclusivos 98% muslo, poplítea muslo, poplitea de elección para el dx. inicial muy subjetiva 96% 100% y. cava, pelvis, pophtea diferencia entre oclusión aguda y crónica PG 1 prueba estandard para comparar pelvis, muslo, invasiva poplitea, pierna difícil de repetir 92%* 95% us Modo R 97% o Duplex 97% 59% Doppler 88% 88% RNM 7 RNM: Resonancia Nuclear Magnética US: Ultrasonografia ~ en estudios recientes se ha observado una menor sensibilidad # modificado de We¡nmann,E.E. y Salzman,E. W (ref. 342) 51 por Rabinov y Paulin.330 Existen otras técnicas alternativascuya seguridady eficacia tambiénhansido documentadas,entreellas destacar la flebografíaascendenteen supino con torniquetes,331quees la técnica habitualmenteutilizada en el Hospital Universitario de San carlos, consideradade elecciónen los ancianos.Modificacionesde la técnicade Rabinov y Paulin consistentesen aumentarla cantidadde contrastey hacerplacasgeneralesde toda la extremidad,en vez de placasregionales seriadas,ha demostradoen un estudiodisminuir el númerode pruebasde difícil interpretación.332 Con la flebografíaascendentepodemosvisualizar todoel sistemavenoso profundode las extremidadesinferioresincluyendola venailíaca externa, la vena ilíaca común y la vena cava inferior en la mayoría de los pacientes.Es por tanto la única pruebaque puededetectartanto los trombosdistalescomo los trombosproximales.La figura 4 representala anatomíadel sistemavenosoprofundo de las extremidadesinferiores, segúnpuedeverseen la flebografia.El sistemavenosode la piernaestá compuestode tres paresde venasprofundas,las tibiales posteriores,las peroneasy las tibiales anteriores,del plexo venososoleoy gastrocnemico y del sistemavenososuperficial. El plexo soleodrenaen la vena tibial posterior,y el plexo gastrocnemicodrena a la venapoplítea. La vena poplítea se convierte en femoral superficial en la unión de la parte proximal de la fosa poplítea con el canal aductordel muslo. A la vena femoral superficial se le une la femoralprofundaen la partesuperiordel muslo paradar lugar a la femoral común, la cual se convertiráen ilíaca externaa nivel del ligamentoinguinal. A la venailíacaexternasele une la vena iliaca internaen la pelvis dandolugara la venailíaca común,la que convergerácon la contralateralpara formar la vena cava inferior. El sistemavenososuperficial estáformado por dos venasprincipales, la safenaexternay la safenainterna,quedrenanen las venaspoplíteasy en la femoral común respectivamente.El sistema venoso profundo y superficial estanconectadosmediantelas venascomunicantes,las cuales contienenválvulasquedirigen el flujo del sistemasuperficialal profundo. El criterio diagnósticomás confiable es la presenciade un defecto de relleno intraluminal presenteen más de una proyección.Otro criterio diagnóstico, aunque menos confiable, es la no opacificación de un segmentodel sistemavenosoprofundo, con terminaciónabruptade la columade contrasteen un sitio constantepor debajodeesesegmentoy la j~ 52 t femoral - .,.~ Femoral —Femoral superficial ANATOMíA DEL SISTEMA UENOSO DE LAS EHTREMIOAOES INFERIORES Anterior libía! Peroneo íleo Posterior t¡b¡aI Plantar Figura 4 -1~~ 0 53 reaparicióndel medio de contrasteen un lugar constantepor encimade esesegmento.La imposibilidad de llenarel sistemavenosoprofundopor encima de la rodilla a pesarde una técnicaadecuadatambién puede considerarseun criterio diagnóstico.Las figurasSa, 5b, y Sc muestranel aspectoflebográficode la trombosisvenosaprofunda. La validez de la flebografiapara excluir el diagnósticode la trombosis venosaprofundaha sido evaluadaclinicamenteen un estudioprospectivo en el cual sehan seguidodurantetres mesesa pacientessintomáticoscon flebografíanegativa,observándoseque ninguno de los pacientessufrió posterioreseventostromboembólicos.316 A pesarde ser la pruebaestándartieneuna seriede inconvenientes.Es unatécnicadifícil querequiereunaexperienciaconsiderabletanto parasu ejecución como para su interpretación. La interpretación de los venogramasestasujetaa un considerablegrado de variabilidadinter e intraobservador,cifrado entreun 13-25%,333,334determinándoseen uno de los estudioscomo este grado de variabilidadpodía llegar a cambiar la significaciónestadísticade algunosensayosclínicos.335Por otra parte, no se consiguenestudiosadecuadospor problemastécnicos hasta en un 5~l2%.306,305Es invasiva, dolorosa, y tiene efectos secundariosno despreciables,entre ellos destacar las reacciones anafilácticasy la trombosisinducidapor el medio de contraste,presente en el 1-3% de los pacientes,316complicaciónque no hanevitado, como se esperaba,los nuevosmediosde contrasteno iónicose isoosmolares.336 Efectos secundariosmenorestal como alteracionesgastrointestinales, flebitis superficial y dolor local son más frecuentes.El posibledeterioro de la función renalcon el medio de contrastees un temacon frecuencia olvidado, que merececonsideraciónen el anciano.337 La pruebaestándartiene otros problemasque la hacenpoco práctica.No puederepetirsefácilmente,por lo que no es de elecciónpara evaluar pacientesque precisanexploracionesseriadas;y tampocoes capazde diagnosticartodaslas recurrencias. Con todo, la utilización de la flebografíaes costeefectiva cuando se requierela confirmacióndiagnósticade una trombosisvenosaprofunda en pacientescon clínica compatible;338es útil para demostraruna trombosisvenosarecurrentesi disponemosde placasdel episodioprevio paracomparación;y es la técnicamásconfiableparadetectarla trombosis venosaen pacientesde alto riesgo asintomáticos.120,339 54 Figura Sa TROMBOS 1 S UENOSA PROFUNDA: FLEBOGRAFIA RAOIOLOGICA ' • SS Figura Sb TAOMBOSI S UENOSA PROFUNDA: FLEBOGAAFIA AADIOLOGI CA Figura Se TROMBOSIS UENOSA PROFUNDA: FLEBOGRAFIA AADIOLOGICA (ASPECTO EUOLUTIUO) 56 57 3.2.-TECNICASDIAGNOSTICASNO INVASIVAS Durante las dos últimas décadashan aparecidoun buen número de técnicasno invasivasparael diagnósticoobjetivode la trombosisvenosa. Varias han sido adecuadamenteevaluadas:el método del fibrinógeno marcadocon ~ la pletismografíade impedancia,la ecografíadoppler,y la ecografia modo-B en tiempo real. Otras técnicas no invasivas escasamenteevaluadas son: la pletismografíano convencional, la termografía,la flebografíaisotópica, la tomografiaaxial computerizada, la resonancianuclearmagnética,y algunosmétodosbiológicos. El fibrinógeno radiactivo mide la incorporacióndel fibrinógeno marcadocirculanteal trombo.Fue muy utilizado parala confirmaciónde la trombosisvenosa,principalmenteen pacientesasintomáticosde alto riesgo. Ha sido validado en conjuncióncon la pletismografíacomo una alternativaa la flebografíaen pacientessintomáticos.304,306,340yen conjunción con pletismografíay flebografia en el diagnóstico de las recurrencias.173 La pruebatiene defectosimportantes,341talescomo la bajasensibilidad paradetectartrombospor encimade la mitad del muslo, y paradetectar trombos que no se están extendiendoactivamente,la utilización de radioactividad,y la demoraen los resultadospor encima de 24 horas. Uno de susefectosmásindeseables,la transmisiónde agentesinfecciosos, ha terminadocon su uso. La pruebatendránuevo protagonismocuando dispongamosdel fibrinógenorecombinante.342 La pletismografíade impedanciamide la impedanciaeléctricaentre doselectrodossituadosen la piernainducidospor los cambiosde volumen sanguíneoque seproducenen la piernaen relacióncon la insuflacióny el vaciado de un manguito neumático situado en el muslo, es decir, dependientesdel vaciamientovenoso.Con la oclusión del manguitola gráfica donde se representala impedancia,presentaráuna elevación propia del relleno venoso, y con el vaciado rápido del manguito,un descensomás o menos brusco. Este descensoen los tres primeros segundosesel signo másvaliosopara determinarsi existeuna trombosis venosa,en cuyo casola linea descendenteserásuavepor el obstáculodel trombo al vaciamiento.La relación existenteentre la elevacióndel 58 trazado(capacitanciavenosa:CV) y la linea descendentedel vaciamiento venoso(flujo máximo venoso: FMV), refleja la existenciao no de una trombosisvenosaprofunda. En general,usandoestemétodosepuedendetectarvirtualmentetodos los trombosoclusivosen la venapoplíteao proximalesa ella. La pruebaes simple,puederealizarsede maneraambulatoria,y puederepetirsecuantas veces se necesite.En pacientessintomáticos,se ha demostradoque en conjunción con el fibrinógeno radiactivo es una alternativa a la flebografía,306,340tambiénlo es utilizando solamentela pletismografía de manera seriadaen pacientessintomáticos,343,305,344incluso en embarazadascon síntomasde trombosisvenosa,345,346y ha sido un procedimiento aceptable para el diagnóstico de recurrencias, principalmentesi se habíadocumentadosu normalizacióndespuésdel tratamiento del episodio previo.173 En pacientesde alto riesgo sintomáticos,una variantecomputerizadaha sido utilizadacon éxito para seleccionarlos pacientesque han de ser sometidosa flebografia.233En nuestropaís,GómezAlonso y col. hanpublicadouna sensibilidady una especificidadsuperioral 90% utilizando la asociaciónde pletismografia con ultrasonografíadoppleren pacientessintomáticos.347 La toma de decisionesclínico-terapeúticassuponela realizaciónde exploracionesseriadasdurantelos siguientesdías,así,hastaun 14% de los casos de trombosis venosaprofunda se detectandurantelas pruebas seriadas.348Los pacientessintomáticoscon pletismografiasseriadas normales, durante un seguimiento de 6 meses sin tratamiento anticoagulantetuvieronuna incidenciade tromboembolismovenosoentre el ~ y el 2.5%.348 Recientementese ha publicadoquela sensibilidadde la pletismografíade impedanciapara detectartrombosproximalesen pacientessintomáticos podría ser menor de la que hasta ahora se había sugerido.350 Modificacionesde la técnica, tales como la asistenciacomputerizada,no han mejoradosu rendimiento,sino todo lo contrario.351 Las principalesdesventajasde estatécnicasonsu falta de sensibilidadpara detectartrombosno obstructivosa cualquiernivel del sistemavenoso,y para detectarlas trombosis venosasdistales.Esto haceque carezcade sensibilidadpara valorar pacientesasintomáticosde alto riesgo,352tal como ocurre en el postoperatoriode la cirugía ortopédica.352,353 Anecdóticamente,en un estudio la pletismografíano ha sido capazde 59 detectarninguna trombosis venosadistal.354Su especificidadse ve comprometidapuestoquecualquierprocesoquecauseobstrucciónal flujo venosopuedeserinterpretadocomounatrombosisvenosa,de ahí su poca utilidad en la evaluaciónde pacientescon cáncerdiseminadoy clínica sugerentede trombosis venosa, ofreciendo resultados mucho más favorablesel dúplex venoso.355Un 8% de los pacientes,mucho de ellos ancianos,no consiguencolocarsede maneraadecuadapara realizar la prueba.329En definitiva, la pletismografíade impedanciaes útil parala identificaciónde trombosproximalesen pacientessintomáticos,cuandose les puedeestudiarrepetidamentedurantelos siguientesdías.157 La ultrasonografía doppler se basaen el efectodoppler, segúnel cual la frecuenciadel sonidovaríaproporcionalmentea la velocidaddel flujo de la sangreen el vasoinvestigado.El ultrasonidose refleja en las células sanguíneas,que si estánen movimientohacencambiarla frecuenciadel haz de ondasprocedentesde un cristal piezoeléctrico.Esta diferencia entreel ultrasonidoincidentey el reflejado es percibidapor un segundo cristal piezoeléctrico,y posteriormenteamplificado a una señalaudible, quetambiénpuedeser registradaen unagrafica. Se hace el diagnosticode trombosisvenosaante la ausenciade flujo venosoo por la desapariciónde los sonidos normales cíclicos que acompañanlos movimientosrespiratorios.El equipo doppleres portátil, fácil de utilizar, y puede llevarse a cabo la técnica a la cabeceradel enfermo,no obstanteprecisade un examinadorexperimentado,y aunasí, puesto que la interpretación es subjetiva, existe una importante variabilidadentreobservadores.329 Estudiosbien ejecutados356,357comparandola ultrasonografíadoppler con la flebografíahan demostradoque estatécnicaes sensiblepara el diagnósticode las trombosisvenosasproximalesobstructivas,pero que pierde sensibilidad en el diagnóstico de trombos no obstructivos proximales y en las trombosis venosaslimitadas a la pantorrilla. En general,la sensibilidady especificidadparael diagnósticode la trombosis venosaproximal es inferior al 90%.342 Lensing y col. en un intento de reducir la variabilidadentreobservadores definieroncriterios objetivos par el diagnósticode la trombosisvenosa, obteniendoasíunasensibilidaddel 91% y unaespecificidaddel 99% en la enfermedadproximal.358 Recientementeutilizando dopplercolor se 60 consiguieron resultadosaun superiores;359,360 sin embargo,esta técnica todavía no se utiliza de maneraaislada,pero es de utilidad asociadaa la ultrasonografíamodoB en tiemporeal. La ultrasonografía modo B en tiempo real ofrece una imagen bidimensionaldel sistemavenosode la extremidadinferior. Las venas normales tienen una pared delgaday se colapsanfácilmente al ser comprimidascon la sondade exploración.Vistasen plano transversalla vena parece pestañearcuando es comprimida y descomprimida rápidamente.El signo mássensibleparael diagnósticoes la imposibilidad de colapsarla vena cuando contieneun trombo (ultrasonografíade compresión).36l,362,363Tambiénes posible visualizar el coágulo, perolos coágulosmuy frescospuedenserconfundidoscon la columnade sangre,por lo tanto, la ausenciade un trombo visible no excluye la presencia de la enfermedad.364Con los equipos actuales de ultrasonografíapuedenevaluarseadecuadamentelas venasproximales, con excepciónde la ilíaca, pero la visualizaciónde las venasde la pantorrillacontinúasiendoincompleta.La figura 6 muestrauno de estos registros. En principio, es una pruebacompletamenteinocua, sin embargo,se ha descritoalgún casode desprendimientodel trombo durantela compresión con el consiguienteembolismopulmonar.365,366 La adición del doppler (dúplex venoso) con o sin flujo en color (tr¡plex venoso)a la ultrasonografíamodo B en tiempo real, permitela exploración anatómica y funcional del sistema venoso profundo simultáneamente.362Un coáguloen la luz de unavenase observanegro con pocosecosy sin color. La ausenciadel flujo de color en unavena significa la obstrucciónde la misma.La ayudadel dopplercolor permite unaevaluaciónmásadecuadade los trombosquesolo causanobstrucción parcial del flujo y de las venasde pequeñodiámetro.Algunos autores dudande los beneficiosde la adicióndel doppler,y sugierenunaposible reducciónde la sensibilidadde la prueba.348Se han publicadomultitud de estudiosutilizando tanto la ultrasonografíade compresióncomo el dúplex venoso, comparándoloscon la flebografía, demostradouna sensibilidady especificidad,ambasalrededordel 97%, para detectar trombos proximales en pacientessintomáticos,367,368,369,370,371, 372,373,374,375realizando siempre exploracionesseriadas en los pacientesen los que la pruebainicial es negativa,pueshastaun 6% de los 61 Figura 6 TROMBOS 1 S UENOSA PROFUNDA: DIAGNOSTICO MEDIANTE ULTRASONOGAAFIA 62 casos de trombosis venosaprofunda se detectandurante las pruebas seriadas.348Los pacientessintomáticoscon ecografíasseriadasnormales, duranteun seguimientode 6 meseso mássin tratamientoanticoagulante tuvieronuna incidenciade tromboembolismovenosodel 1.5%.348,376 Ocasionalmente,su sensibilidadpuedeser ‘mayor’ que la de la prueba patrón, tal es el casode la detecciónde unafemoralduplicadadondeuna de las venasestétotalmentetrombosada,la cual pasaríadesapercibidaen la flebografia;364 tal anomalía está presente en el 10% de la población.377En pacientesambulatoriossintomáticos,la ultrasonografía de compresiónseriadatiene un valor predictivo positivo del 94%, superior al 83% obtenido con pletismografíasde impedanciatambién seriadas.348 La sensibilidadde estemétodopara la detecciónde trombosdistaleses menor,incluso en pacientessintomáticos.La asociacióndel dopplercolor ha mejoradosu capacidadparaestudiarlas venasde la pantorrilla, y asíse ha publicadounasensibilidaddel 98% en los miembrosen que el estudio estécnicamenteaceptable(60% de los pacientesdel estudio).378 Ante un pacientecon síntomascompatiblescon trombosisvenosaen una extremidadinferior, la evaluacióncon el dúplex venosode la extremidad sintomáticaexclusivamente,ha sido suficiente en un estudio,379sin embargo,otros investigadoreshan demostradola necesidadde evaluar ambasextremidades.307 La utilización del dúplex venosocomo instrumentode ‘screning’ en pacientesasintomáticosde alto riesgo es menossatisfactorio.Se han publicado muchos estudios comparándola con la flebografía principalmenteen la detecciónde trombosisvenosaen postoperadosde cadera.Enun recientemeta-análisisdondesehan incluido 17 estudioscon metodología estricta, se observó que en los estudios “nivel 1” la ultrasonografíatenía una sensibilidaddel 62% y un valor predictivo positivo deI 66%, concluyendoque los ultrasonidostienen importantes limitaciones para ser utilizados para detectartrombosasintomáticosen pacientesde alto riesgo.380 En definitiva, la evaluacióninicial y la decisión terapéuticaen los pacientessintomáticospuedehacerseen basea los resultadosdel dúplex venoso,el cual es consideradoactualmentecomo el métodoobjetivo no invasivo más exacto,381,382,361,383,384teniendoen cuentaque una exploraciónnegativaha deir seguidade exploracionesseriadas,al menos 63 dos en los siguientesocho días(día 2 y día 8), para detectarunaeventual extensión proximal de una trombosis distal no detectadapor la ultrasonografía.85 La tomografíaaxial computerizadapuededetectartrombosisvenosas en las venasde la pelvis y del abdomen,y se considerasuperiora la flebografíaparavisualizar las grandesvenas,distinguir un trombofresco de trombosantiguos,y para determinarla naturalezade las anomalías adyacentesquecausancompresiónextrínsecade la vena.385 Recientesestudioshan comparadola resonancianuclear magnética con la flebografía,386,387,388obteniendouna sensibilidaddel 100% y una especificidadpor encimadel 96% en el diagnósticode la trombosis venosaprofundaproximal. Determinacon exactitud la extensiónde la trombosis dentro de las venasde la pelvis y abdomen,y es capazde distinguir la presenciade una trombo agudo sobre una insuficiencia venosaprevia, es decir, puedeser muy útil en el diagnósticode las recurrencias.389Su sensibilidady especificidaden el diagnósticode la trombosisvenosadistal es aceptable,388considerandoalgunosquepuede reemplazara la flebografíaen el diagnósticode la trombosis venosa distal.390Como ventajaañadida,es un buen método para diagnosticar granpartede las entidadesque planteandiagnósticodiferencial clínico con la trombosisvenosaprofunda.391 A pesar de tantas ventajas, la resonancianuclear magnéticano es apropiadaparael diagnósticorutinario de la trombosisvenosapor su alto costey su limitadadisponibilidad. Los métodosbiológicosse basanen investigaren la sangredel paciente sustanciasliberadasexclusivamentea partir del trombo. La medición de los D-dímerosplasmáticos,un producto generadopor la acción de la plasminasobre la fibrina polimerizada,es la pruebaque ha sido mejor estudiada,observándosequeestánelevadosen los pacientescon trombosis venosa.Es poco probableque un pacientesufra trombosisvenosasi la concentraciónde D-dimerosno estáelevada,pero un resultadopositivo requiere la confirmación por un método más objetivo.392 Nosotros hemos estudiadola utilidad de los D-Dímeros en el diagnóstico y evolución de las trombosisvenosasdel anciano, obteniendoresultados 64 favorables,393sin embargo,otros autores discuten su utilidad en ancianoscon pluripatología.394 Otros estudios complementarios no invasivos, escasamente evaluados,para el diagnóstico de la trombosis venosaprofunda son: diferentes modalidadesde pletismografía,la termografía,y otrastécnicas isotópicas. 3.3.- TIPOSDE PACIENTES: ALGORITMOS PARA DIAGNOSTICO Tras discutir las ventajasy desventajasde cadauno de los métodos actualmentedisponiblespara el diagnóstico de la trombosis venosa profunda,es necesariodistinguir tres tipos diferentesde pacientes:329 1.- Pacientescon síntomasde un primer episodiode trombosisvenosa. II.- Pacientescon síntomasde recurrenciade unatrombosisvenosa. III.- Pacientesde alto riesgo asintomáticos. En cada uno de dichos tipos de pacienteslos trombos varían en su localizacióny tamaño;característicasque influenciaránla sensibilidad,la especificidady los valores predictivos de cada uno de los métodos diagnósticosdescritos. 1.- Pacientescon síntomasde un primer episodio de trombosis venosa: La incidenciaanualde un primer episodiode sospechaclínica de trombosis venosaha sido estimadaentreun 2 y un 3 por 1.000 de la población general.Aproximadamente,un tercio de esospacientessufren trombosisvenosa,mientrasque los restantestienen otro tipo de procesos patológicos,306ya descritospreviamente.En el momentodel diagnóstico de la trombosisvenosaen estegrupo de pacientes,en el 90% de los casos el trombo se ha extendidoproximalmente.Estos trombosson grandesy obstructivosy tienenun alto riesgo de embolismopulmonar;de hecho, aproximadamenteel 50% tienen embolia de pulmón clínicamente silente.281,282,283,284El seguimientode los pacientessintomáticoscon trombosisvenosalimitadaa la pantorrillaha demostradoque la extensión proximal solo tiene lugaren un quinto de los pacientes,permaneciendo localizadao resolviéndoseespontáneamenteen el resto.290,291 Por todo lo mencionado,el métododiagnósticoa utilizar en estegrupo de pacientesdebesersensibley específicoparadetectartrombosproximales, y si no es capazde detectarlos distales,si debeserlo paraindentificar 65 cuando la trombosis distal se extiendea venasproximales; lo que se consiguerealizandoexploracionesseriadasdurantelos siguientesdías. EL algoritmo diagnósticoactualparaestegrupode pacienteses comose representaen la figura 7~329,85,ll3,395Ante la sospechaclínica debe realizarseuna ecografia(modo-B ó dúplex venoso), y si la pruebaes positiva se debe iniciar tratamiento anticoagulante,si no existe contraindicación;si fuese negativaes imprescindible llevar a cabo exploracionesseriadas,como mínimo al día siguientey al octavodía. Si algunade ellasfuesepositivase iniciaría tratamientoanticoagulante.Si las pruebasseriadasson negativasse descartala trombosisvenosaprofunda. Si la sospechaclínica es muy alta puederealizarseuna confirmación flebográfica.395,384La pletismografiade impedanciaclásica puede sustituir a la ultrasonograifa en estetipo de pacientes,no obstantees preferibleestaúltima.85 II.- Pacientescon síntomas de recurrencia de una trombosis venosa:De los pacientescon trombosisvenosaobjetivadaque han sido tratadoscon anticoagulantes,aproximadamenteel 10-20%presentarán síntomasy signossugerentesde unarecurrenciade la trombosisvenosa durante el año siguiente al episodio inicial.173,396 Estos síntomas puedenestar causadospor una nueva trombosis, por el síndrome postrombótico,o por otras causasno trombóticas. La prevalencia estimadade trombosisvenosaverdaderaen estegrupode pacienteses del 3O~40%.l73 La elección de un métodopara la detecciónde la recurrenciaes muy difícil por que el resultadode la pruebapuedesertodavíaanormaldebido al evento trombótico inicial; por tanto el diagnóstico dependede la disponibilidadde los resultadospreviosparapodercomparar.342 La mejor estrategiaevaluadapara este grupo de pacientessuponela utilización combinadade la pletismografiade impedancia,del fibrinógeno radiactivoy de la flebografía.Con estacombinación,evaluadaen un largo seguimientocinico fue posibletomarla decisiónclínica apropiadaen el 95% de los pacientes.173Se ha evaluadoen un estudiola utilidad de la pletismografía aisladamente,396para lo que fue preciso realizar la pruebarepetidamentehastaque senormalizasetras el episodioinicial. La ultrasonografíamuestraanomalíaspersistentesen cercadel 40% de los pacientesduranteun añode seguimiento.397Algunos autoresdefienden 66 Figura 1 SOSPECHA CLINICA DE UN PRIMER EPISODIO DE TROMBOSIS UENOSR PROFUNDA CLíNICA COMPATIBLE POSITIVA NORMAL DIAGNOSTICO DE TVP + ANTICOAGULACION o SI LA SOSPECHA CLíNICA CONTINUA SIENDO ALTA FLEBOGRAFIA RADIOLOGICA ‘Y DESCARTADO EL DIAGNOSTICO DE TVP 9 ULTRASONOGRAFIA (MODO 8, DUPLEX V) L EXPLORACIONES SERIADAS (20 Y 70 DíAS) ql ] 1 c (¿DIAGNOSTICO DEFINITIVO DE D tMod¡ficado de WeIIs,P.S. y G¡nsberg,J.S. (ref. 395) 67 la utilización del dopplercolor asociadoo no a la ultrasonografíade compresiónpara la evaluaciónde estegrupo de pacientes.362,382,359 EL algoritmo diagnósticoactualparaestegrupo de pacienteses como se representaen la figura 8.329,85,113,395,173Se utiliza la pletismografía o la ultrasonografíade maneraseriada.Si se tiene constanciade que el pacienteha tenidoun resultadonormal antesde la valoraciónactualde la recurrencia y la exploración actual es anormal se indica la anticoagulación.Si desconocemosresultadosprevioses precisorecurrir a la flebografía,la cual con frecuenciaes indeterminada,en cuyo caso,el gradode sospechaclínica indicaráel proceder. III.- Pacientes de alto riesgo asintomáticos: A pesarde una adecuadaprofilaxis, el 10-25% de estos pacientesdesarrollanuna trombosis venosaprofunda, generalmenteasintomática.Los trombos suelenser pequeñosy no obstructivos,y solamenteen el 10-20% de los casosse localizanen el segmentovenosoproximal. Si estostrombosno sondetectados,continúanagrandándosey puedendar lugar a unaembolia de pulmón. La pletismografía,incluso en combinacióncon el fibrinógeno radiactivo, no es unaestrategiaefectiva,ya queno es capazde diagnosticarni el 50% de las trombosis venosas,tanto proximales como distales.353Los resultadosque se han obtenido con la ultrasonografíapara detectar trombosvenososproximalesasintomáticosson muy variables,oscilando entre el 38 y el 100%. En meta-análisisde los estudiosestrictamente diseñados,se observóparala ultrasonografíaunasensibilidaddel 62% y un valor predictivopositivo del 66%.380 En conclusión,la flebografíaes el único métodosensibleparala detección de trombosen pacientesasintomáticos,pero su utilización rutinaria con dichofin esinaceptable. 68 Figura 8 SOSPECHA CLINICA DE LA RECURRENCIA DE UNA TROMBOSIS IJENOSA PROFUNDO PRUEBAS SERIADAS ~Ó Y 70 DíAS ANTICOAGULAR PERSISTE UNA ALTA SOSPECHA CLíNICA DESCARTADA LA RECURRENCIA ANTICOAGULAR INDIVIDUALIZAR DESCARTADA LA RECURRENCIA ULTRASONOG RAFIA MODO B + DOPPLER COLOR O PLETISMOGRAFIA IMPED. tVO RESULTADO * tModificado de WeIIs,P.S. y G¡nsberg,JS. (reí 395) 69 DII .- DIOGNOSTICO DE LA EMBOLIA DE PULMON A pesarde que la trombosisvenosay la emboliapulmonarson dospartes de la mismaentidadclínica,el presenteestudioestádestinadoa revisarla trombosisvenosaprofunda;pero como la embolia de pulmón complica con frecuenciala trombosisvenosaprofunda,es necesariodescribirsu procesodiagnósticoactual, el utilizado en nuestroestudioprospectivoen aquelloscasosen quela sospechaclínica asílo indicó. Podríamoscitar a multitud de autorespara dar idea de la dificultad diagnósticade la emboliapulmonar. En una recienterevisión del tema, Hirsh115 describecomomenosde un tercio de los pacientesquefallecen a causade unaemboliade pulmónson diagnosticadosantesde la muerte, añadiendoque para pacientesmayores de 70 años, el número de diagnosticadosseríainferior al 10%. Fue a partir de los trabajosde Hulí y col.112y de los investigadoresdel Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED)3l0cuandoempezóa clarificarseel procesodiagnósticode la emboliade pulmón. Ambos estudiosfueron diseñadospara determinarla sensibilidadde la clínica y de la gammagrafíapulmonaren el diagnóstico de la embolia de pulmón tomando como referenciala arteriografia pulmonar; definiendo de este modo el valor diagnóstico de la gammagrafíapulmonarde ventilación-perfusión.Desgraciadamentetales enseñanzasno parecenser tenidasen cuentaen toda su dimensiónpor granpartede los clínicos.398,399,400 La utilización de secuenciasordenadasde pruebaso algoritmoses muy útil en estaenfermedad,401,402habiéndosedemostradoun buennivel de aceptaciónclínicapara las pruebasnecesariasen cadacasoy unamejoría en el proceso de diagnóstico. Se han descrito diferentes algoritmos diagnósticos,presentandocadauno de ellos ventajase inconvenientes, siendo la prevalenciade la embolia pulmonar en una determinada situaciónclínica el factorquedeterminarála elecciónde un determinado algoritmo.402,403A pesarde las diferencias entre la cínica y el pronostico de la embolia de pulmón entre la poblacióngeneral y los ancianos,124,404,327,115,395el proceso diagnóstico una vez 70 sospechadala entidad es similar. La figura 9 representael algoritmo utilizado parael diagnosticode la emboliapulmonaren los pacientesde nuestroestudio(modificadode Hirsh115). La metodologíadiagnosticade la embolia de pulmón debe seguir los siguientespasos: 1) Sospechaclínicade supresencia. 2) Determinaciónclínica de la probabilidadde embolia de pulmón. 3) Estimacióngammagráficade la probabilidadde emboliade pulmón. 4) Valoraciónconjuntaclínica y gammagráfica. 5) Estudioinvasivoo no invasivodel sistemavenosoprofundode las extremidadesinferiores. 6) Confirmacióncon arteriografiade los casosque lo requieran. Tal como ocurreen la trombosisvenosa,las característicasclínicasde la embolia de pulmón no sonespecíficas,y puedenllegar a ser tan atipicas como una alteraciónagudadel comportamiento,405sin embargo,puede sospecharseen los pacientesque se quejan de disnea,dolor pleurítico, hemoptisis,taquipnea.etc. La sospechaaumentaen presenciade factores de riesgo,cuandono hayunaexplicaciónalternativade los síntomas,y en presenciade datos de insuficiencia cardíacadel lado derecho.Las exploracionescomplementariasde rutina (gasometríaarterial, radiología de tórax, electrocardiograma)son útiles para descartar que otra enfermedadcausetales síntomas.La sospechaclínica es un requisito previo imprescindiblepara su diagnóstico.121406 De la valoración de los síntomas, los signos, y las exploraciones complementariasde rutina, los investigadoresdel PIOPED consiguieron haceruna estimaciónclínica de la probabilidadde embolia de pulmón (“probabilidadprevia”),310observandoquees másútil paraexcluir que para identificar el embolismo pulmonar. La tabla 5 resume la probabilidadclínica de la embolia de pulmón segúnse ha descrito en el citado estudio. Previamente Hulí y col.1 12 habían descrito la probabilidad clínica apoyándoseademásen los resultadosde la pletismografiade impedanciade las extremidadesinferiores.Posteriores estudiosenfatizanla valoraciónclínica en el diagnósticode la emboliade pulmón407,408considerándosela falta de sospechaclínica como el factorquemásinfluye en su diagnósticoincorrecto.409Por el contrario, 71 Figura 9 ALOORITMD DIRONOSTICO DE LA EMBOLIA DE PULMON HISTORIA CLíNICA + EXP. FISICA Rx. Torax + ECG + GAB 4’ *¿anticoag.? ‘Y GAMMAGRAFIA V/POtros Dx . NORMAL -j ~íDOTEP ANORMAL y FTEST No INVASIVOS TVP¡ ANORMAL NORMAL LOS ESTUDIOS POSTERIORES SE BASARAN EN SOSPECHA CLíNICA Y PROBABILIDAD GAMMAGRAF. ~TEP Dx. rip y Defecto segmentado no congruente *1 ir *1: Probabilidad clínica BAJA *2 Probabilidad clínica ALTA *3 Probabilidad clínica INTERMEDIA 72 Tabla 5 IJALORACION CLINICA DE LA PROBRBILIOAO DEL EMBOLISMO PULMONAR ALTA PROBABILIDAD (80-100%) Chnica compatible Presencia de al menos un factor de riesgo La clinica no se explica por otra enfermedad PROBABILIDAD INTERMEDIA O INCIERTA (21 Cuando no está incluida en las otras categorias BAJA PROBABILIDAD (0 - 20%) Manifestaciones clínicas atípicas Ausencia de factores de riesgo La clínica tiene explicaciones alternativas (%) indica porcentaje estimado de probabilidad de embolismo - 79%) pulmonar en cada grupo 73 otros autores restan importancia a la estimaciónde la probabilidad previa.410 En definitiva, ante una clínica compatiblecon embolismo pulmonar, inexplicadaen ese contexto por otra enfermedady en presenciade factores de riesgo de tromboembolismovenoso, la probabilidad de embolia de pulmón es alta (80-100%). En el otro extremo, ante manifestacionesclínicasatípicasquebienpudiesenserexplicadaspor otra enfermedady en ausenciade factores de riesgo, la probabilidadde embolismopulmonares baja (0-20%). Aquellos casosno incluidos en las categoríasanteriorestendránuna probabilidadde embolismopulmonar intermediao incierta(20-79%). Categorizarla sospechaclínica en estos gruposha demostradoserútil en el procesode tomade decisionescuando se combinacon la gammagrafía.310Como se discutirámástarde, una sospechaclínica alta mejora la especificidadde una gammagrafía pulmonarde altaprobabilidaddel 85% al 96%. Ante la sospechade emboliade pulmóndeberealizarseunagammagrafía pulmonarde perfusión, la cual si es normal excluye una embolia de pulmón clínicamente significativa.411,412Si es anormal se debe complementarcon una gamnagrafíapulmonarde ventilación y segúnlos resultados,valorandotamañoy concordanciade los defectosde perfusión y de ventilación,seobtendrála probabilidadgamnagráficade emboliade pulmón, la cual seráalta, intermedia,baja-muybaja, o normal, segúnha sido descrita en el PIOPED310 (Tabla 6). Cuando la gammagrafía pulmonares de alta probabilidadpredice adecuadamentela embolia de pulmón en un 90%, y se aceptacomodiagnosticodefinitivo si no parece posibleotro diagnósticoalternativo;cuandoes de probabilidadintermedia o bajaapenastienevalor diagnóstico.310Estosdatosson aplicablesa los pacientesancianos.337Recientementelos criterios gammagráficosdel PIOPEDhan sido revisados,considerándoseestosúltimos másadecuados en la evaluaciónde la embolia de pulmón.413 Se han confeccionado mapasde los segmentospulmonares,los cualestomadoscomoreferenciaa la hora de interpretar los resultadosgamniagráficoshan disminuido la variabilidad intra e interobservador.414Los programas informáticos tambiénhan sido utilizadosconéxito en la interpretaciónde los resultados de la gammagrafía.415,416Otros estudios posteriores han sido orientados a determinar de manera más exacta las probabilidades gammagráficasen pacientespertenecientesa gruposde riesgo 74 Tabla 6 CRITERIOS PARO [A INTEAPRETOCION DE IR OAMMAIRRFIA PULMONAR (PIOPEII) ALTA PROBABILIDAD (88%) DEFECTOS DE PERFUSION SEGMENTARIOS - 2 6 más grandes no congruentes - 2 ó más moderados + 1 grande (todos no congruentes) - 4 moderados no congruentes PROBABILIDAD INTERMEDIA (% indeterminado) - cuando no pertenece a las otras categorías BAJA PROBABILIDAD (20%) - defectos de perfusión no segmentarios - 1 defecto moderado congruente - cualquier defecto de perfusión con una anomalia mayor en la radigrafía de torax - más de 3 pequeños no congruentes -menos de 3 pequeños nocongruentes* NORMAL (0-4%) - ausencia de defectos de perfusión DEFECTOS SEGMENTARíaS: grandes: > 75% de un segmento moderados: 25 - 75% de un segmento pequeños: < 25% de un segmento * probabilidad muy baja (%) indica probabilidad de embolismo pulmonar en cada grupo Reproducido de PIOPED Investigators (ref. 310) 75 homogéneos,417y a valorar particularmentecriterios gammagráficos poco establecidos.418La figura lOa muestrauna gammagrafíapulmonar de alta probabilidady la figura 1 Ob unade probabilidadindeterminada. A este nivel de desarrollo diagnóstico, son útiles las pruebasde diagnósticoobjetivo de la trombosisvenosaprofunda(pletismografía, ultrasonografía,flebografía)ya que si se demuestraunatrombosisvenosa profundala posibilidadde embolia pulmonaresmuy alta y el pacienteha de ser tratado de su enfermedadtromboembólica.’12,121,112,419,420 La confirmación objetiva de la presenciade una trombosis venosa profundasuponela indicación de anticoagular,peto no necesariamente estableceel diagnósticode emboliade pulmón; si se inicia el tratamiento en basea estaevidenciadebehacerseun estrechoseguimientode la patología respiratoria del pacientepara evitar que otra enfermedad pulmonar pase desapercibida.421,’’2Si las pruebasde diagnóstico objetivo de la trombosis venosaprofunda son negativas, suele ser necesariala realizaciónde una arteriografíapulmonarpara clarificar el diagnóstico,ya que el 30% de los pacientescon embolia de pulmón demostradapor arteriografíatienen una exploraciónflebográficanormal en ambasextremidadesinferiores.112,411 En la tabla 7 semuestrael procesodiagnósticobasadoen la combinación de la impresiónclínica y de la probabilidadgaminagráfica,modificadode la expuestapor Hirsh115 tomadade los datosde Hulí y col.112 y de los investigadoresdel PIOPED.310A la vista de lo descritoy aceptandouna posibilidadde error del 12-20% para un diagnósticofalso positivo y un error del 2-6% paraun falso negativo,podemosexcluir o diagnosticarla embolia de pulmón sin otro tipo de estudioadicional en el 29%310al 41%l 12 de los pacientes.El número de falsos positivos se reduce a menosdel 5% cuandosolo se aceptael diagnósticode embolia de pulmón en presenciade alta probabilidadclínica y gannnagráfica.El númerode falsos negativos se reduce aun más utilizando pruebasdiagnósticas objetivas seriadas de trombosis venosa profunda. Los resultados preeliminaresde un estudiotodavíaen curso (PISA-PED)indicanpor el contrario,que la emboliapulmonarpuedeserdiagnosticadade manerano invasivaen el 79% de los casos.422 En todos los casosno concluyentes(tabla7) esprecisollevar a cabouna arteriografia pulmonarpara clarificar el diagnóstico. La arteriografia pulmonares la pruebamásfiableparael diagnósticode la emboliade Figura 1 O a GAMMAGAAFIA PULMONAR OE PERFUSI ON: RESULTADO OE ALTA PROBABILIDAD 76 77 Figura 1 Ob GAMMAGRAF 1 A PULMONAR DE PERFUS 1 ON: RESULTADO DE PROBABILIDAD 1NDETERM1 NADA ~. l t ,, • 78 Tabla 7 ENFOQUE DIAGNOSTICO DE LA EMBOLIA DE PULMON BASADO EN LA PROBABILIDAD CLíNICA Y GRMMAGRAF ItA PROBABILIDAD CLíNICA PROBABILIDAD GAMMAGRAFICA PROCEDER ALTA ALTA Dx. de TEP INTERMEDIA ALTA Dx. de TEP BAJA BAJA Descartado el TEP BAJA ALTA Angiografia Puimomar ALTA INTERM ¡ BAJA Angiografía Pulmonar BAJA 1 INTERM INTERMEDIA Angiografía Pulmonar o pruebas seriadas TVP INTERMEDIA BAJA Angiografía Pulmonar o pruebas seriadas TVP 79 pulmón y la que se toma como patrón para validar las pruebasno invasivas.Los únicos criterios diagnósticosson la identificaciónde un defectode repleción intravascularo la interrupciónbruscade unarama arterial.423,424Las complicacionesvarían de unosestudiosa otros. De los pacientesdel PIOPED sometidosa arteriografíapulmonarsufrieron complicaciónletal el 0.5%, complicacionesimportantesno letalesel 1%, complicacionesmenoresel 5%; destacandola apariciónde disfunción renal en el 1% de los pacientes,casi todos ellos ancianos.425Otros autores describen morbilidad por debajo del 1% y mortalidad del O.0l%.114 La arteriografíapulmonar ha sido poco utilizada en los ancianospor miedo a una mayor frecuencia de complicaciones. Unicamentees másfrecuenteen los ancianosla apariciónde ciertogrado de insuficiencia renal tras la realización de una arteriografia pulmonar;337,425sin embargo,el resto de complicacionesson similares a las de la poblacióngeneral.426,337La arteriografiapulmonares el único método diagnósticoen aquellospacientesdonde la gammagrafía pulmonarofreceun bajo rendimientodiagnóstico;lo que tiene lugar en aquellos con enfermedadpulmonarobstructivacrónica, en los cuales solamente la alta probabilidad gammagráfica tiene cierto valor predictivo,427así como en los pacientescuya radiografíade tórax muestra un derrame pleural y sobre todo una consolidación parenquimatosa.428 Otrosmétodosdiagnósticoscadavez másutilizadosen el diagnósticode la embolia de pulmón, aunqueno del todo clínicamentevalidados,son la ecocardiografíatanto transtorácica429,430 como transesofágica431y la determinaciónde los D-dímerosen plasma.432 80 VIII .- TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS VENOSO PROFUNDA Cuandoel tromboembolismovenosoes adecuadamentediagnosticadoy tratadono sueleser letal y las recurrenciassonpoco frecuentes,siendola enfermedadsubyacentela que determinael pronóstico.433 El tratamientode la trombosisvenosay de la embolia de pulmón es el mismo. En un pacientecon trombosis venosaprofundaproximal los objetivosdel tratamientoson la prevenciónde la embolia pulmonary la restauracióndel flujo venosoy de la función valvular para prevenirel síndromepostrombótico.342En pacientescon trombosisvenosadistal los objetivos son similares, no obstanteen estalocalizaciónlas indicaciones terapéuticasestánaun sujetasa debate,habiendodemostradoun estudio2 que estospacientestambién se beneficiande la anticoagulación..En un estudioclásico,en la actualidadirrepetiblepor motivoséticos,ningunode los pacientes diagnosticadosde embolia de pulmón tratados con anticoagulantesfalleció, y si lo hicieron el 26% de los pacientesno anticoagulados.434Por contra, un estudio recienteno encuentraque la anticoagulacióntengaefectosobreel pronosticode trombosisvenosaen pacientesque puedanmovilizarsedesdeel primer día;435resultadosque actualmenteno merecenmásconsideraciónquela puramenteanecdótica. 1.- TRATAMIENTO EN FASE AGUDA O INICIAL El tratamientode la trombosisvenosaprofundadebe iniciarse con un anticoagulantede efecto inmediato,es decir, con heparina,436a las dosis adecuadas.437Si no se alcanzael adecuadonivel de anticoagulación(1.5 a 2.5 vecesel valor control) en las primeras24 horasde tratamientoel riesgo de recurrenciasaumentaunas 15 veces.437,438El tratamientodel tromboembolismovenosoexclusivamentecon anticoagulantesorales,sin la administracióninicial de heparinaes inaceptableya que da lugar a recurrenciasen un 20% de los pacientes.436 La heparmnapuedeadministrarsepor vía intravenosa,preferentementeen infusión continua,o porvía subcutánea.Ambasvíasde administraciónson equivalentescuandoutilizamosdosisque consiguenun tiempoparcial de tromboplastinaactivadaen el rango terapeútico(1.5 a 2.5 vecesel valor 81 control), tanto respecto a efectividad terapéuticacomo a efectos secundarios.439,440Un meta-análisisrealizadoen 1992 indica que la heparina,tanto cálcicacomo sódica,administradapor vía subcutáneaen dos dosisdiariases másefectivay al menostan seguracomo cuandose administra en perfusión continua intravenosa.441La vía intravenosa intermitente es igualmente efectiva para evitar la recurrencia del tromboembolismovenoso, sin embargopareceser menossegura;442 algunosestudioshan demostradouna mayor incidenciade hemorragias (14% contra 6%) utilizando la vía intravenosaintermitente.443La necesidadde utilizar una dosistotal superiorde heparinapara mantener unaanticoagulaciónen limites terapéuticoscuandoesadministradapor vía intravenosaintermitentees lo que contribuyea una mayorfrecuenciade complicacioneshemorrágicas.La vía intravenosacontinuahacenecesaria la hospitalización,predisponea sepsisadquiridaspor la vía de infusión, favorece la inmovilidad prolongada,441y es la que suponeun mayor coste económico.444Con cualquierade los tres métodoses crucial la administraciónde la dosis inicial de heparina,principalmentecuando utilizamos la vía subcutánea,pues no se obtiene un nivel de anticoagulaciónsuficienteen las primeras24 horasa no serqueseutilicen dosis iniciales de al menos 17.000 U cada 12 horas.437,439 Independientede la vía de administraciónelegidaes prudenteiniciar la anticoagulacióncon un bolo intravenosode 5.000 U.445 La incidenciade recurrenciasy de complicacioneshemorrágicasdurante el tratamientocon heparinay durante los siguientestres mesesde tratamiento con anticoagulantesoralesseha conocidoprincipalmentetras los resultadosde los estudiosde los grupos de Hull437,446 y Gallus447 Los tres estudiosincluyeronun total de 523 pacientes.El tratamientose inició con un bolo intravenosode heparinade 5.000 U, seguidode una dosis total diaria de 28.000 a 40.000 U. La dosis fue ajustadapara mantenerla actividad parcial de tromboplastinaactivadaen el rango terapeútico, el seguimiento fue prospectivo y el diagnóstico de recurrenciafue determinadopor pruebasobjetivas. La incidencia de tromboembolismovenosorecurrentedurantelos tres mesesha variado entreel 4.7% y el 7.1%. La incidenciade hemorragiasmayoresdurante el tratamientocon heparinaha estadoentreel 1.6% y el 7.1% (mediadel 3.8%), y la incidencia de embolismopulmonarfatal fue nula. En el estudio italiano439 que compara la administración subcutáneae 82 intravenosade la heparmnaseobservaque la dosisdiaria total de heparina es mayor cuando se utiliza la vía subcutánea,mientras que la anticoagulaciónobtenidaes menorduranteel primer día. La incidenciade embolismo pulmonar clinicamente significativo fue del 1.5% en los pacientescon vía de administraciónsubcutánea,y del 2.8% en el grupo de infusión intravenosa;sufriendo hemorragiamayor el 3.8% y el 6.5% respectivamente. Se ha descritoun protocolode anticoagulación,cínicamentevalidadoen un estudioprospectivo,448en el cual la anticoagulaciónse administróen infusióncontinua,comenzandocon unadosisde aproximadamente31.000 U en 24 horas despuésde un bolo inicial de 5.000 U, ajustandola dosis segúndicho protocolo(Tabla 8). En el 82% delos pacientesse consiguió unaactividadparcialde tromboplastinaactivadaen el rangoterapeúticoa las 24 horasy en el 91% a las 48 horas.La dosismedia de heparmnapara conseguiranticoagulaciónterapéuticahasido de 32.903U cada24 horas. La prácticaclásicade mantenerla anticoagulacióncon heparmnadurante7 a 10 días seguido de un periodo de solapamientocon anticoagulantes oralesde4 a 5 díasha cambiadorecientementea raízde los resultadosde dos estudiosen pacientescon trombosisvenosaproximal.447,446En ambosestudios, la incidencia de recurrenciasy de complicaciones hemorrágicasfueronsimilaresen el grupoquese utilizó un periodobreve de heparina(4 a 5 días)que en el queseutilizó un cursoprolongado(9 a 10 días) El tratamientocon heparmnadurante4-5 días presentacomo principalesventajasel requeriruna menorestanciahospitalaria,lo que supone una disminución del coste,444y un menor riesgo de inducir trombocitopénia.449,450La pautacorta de tratamientoes el proceder actualde elecciónen el tromboembolismovenoso,4,342no obstanteesta recomendaciónpuedeno seradecuadaen aquellospacientescon trombosis venosaileofemoralmasivay paralos pacientescon embolismopulmonar masivo,46,445 puesto que fueron excluidos de un estudio447y representaronunamínima proporciónen el otro.446 Recientemente,las heparmnasde bajo pesomolecular(HBPM) han sido evaluadasen el tratamiento inicial de la trombosis venosaprofunda 99 100 101 102 103 104 105 y de la embolia de pulmón no masiva,106 resultandoque su administraciónsubcutáneaen dosis fijas determinadas por el peso del paciente,sin controles de coagulación,es tan efectiva como lo es la heparmnaconvencionalparaevitar la extensiónde un trombo 83 Tabla 8 PROTOCOLO PARA EL AJUSTE DE LAS 005 IS DE HEPARINA 1TPA: Tiempo Parcial de Tromboplastina Activada U: Unidades s: segundos h: horas Comenzar con bolo de 5000 U endovenoso y seguir con una perfusión continua de 32000 U en 24 h, (40 U ¡ mL). Se realiza el primer TTPA a las 6 h del bolo inicial. El ajuste de dosis se hace como indica la tabla. 1PTA (s) REPETIR PARAR CAMBIAR RITMO PROXIMO BOLO (U) PERFUSION (mm) PERFUSION mL¡h CONTROL TPTA (U por 24 h) <50 5000 0 +3 (+2880) Eh 50-59 0 0 +3 (+2800) Eh 60-8 5 0 0 0 (0) dia siguiente 86-95 0 0 -2 (-1 920> dia siguiente 96-120 0 30 -2 (-1920) Eh >120 0 60 -4 (-3840) Eh Reproducido de Cruickshank, M.K. y Col. (ref. 448) 84 existente,103paraevitar recurrencias,100,101y con una incidenciade hemorragiassimilar o incluso menor.101Todas estasinvestigaciones indican que las HBPM administradaspor vía subcutánea pueden reemplazara la heparina no fraccionada (HNF) intravenosaen el tratamiento inicial de la trombosisvenosa. No requierencontrol de laboratorio, y simplifican el tratamiento de la enfermedad tromboembólica, siendo este posible en el medio extrahospitalario.66,107,108 En un meta-análisisllevado a caboen 1994 en el cual se evaluaronlos resultadosde 16 estudiosrandomizadosque comparabanla eficaciay seguridadde las HBPM respectoa la heparmnano fraccionadaen el tratamientoinicial de la trombosisvenosaen un total de 2.045pacientes,seobservóunaventajasignificativa a favor de las HBPM en la reduccióndel tamañodel trombo,y unatendenciano significativa, también favorable a las HBPM, cuando se valoran recurrencias, hemorragiasy mortalidadtotal.451 En el momentoactuallos datosobtenidosparaunadeterminadaHBPM no puedenser extrapoladosa las otras.66Otros aspectosde las HBPM serán discutidosexhaustivamenteenel capitulodedicadoaestosfármacos. 2.- TRATAMIENTO fi LARGO PLAZO O PROFILAHIS SECUNDARIA Una vez que los pacientescon trombosisvenosaprofundareciben dosis adecuadasde heparmnaduranteun mínimo de 5 días, debencontinuar tratamientocon anticoagulantesorales; la incidenciade recurrencias durantelos siguientestres mesessin dicho tratamientoes del 25% , pero menordel 4% cuandosemantieneel pacienteanticoaguladoduranteese periodo.1,2 El tratamientocon antagonistasde la vitamina K por vía oral (warfarina, acenocumarol...) es actualmente el tratamiento convencional,4,5,6,7,8sin embargo, otra modalidad terapéutica,la heparinasubcutáneaen dosis ajustadaspara manteneruna actividad parcial de tromboplastinaactivadade una y mediaveces el control, es igualmenteefectivay con menoscomplicacioneshemorrágicas.34 Los anticoagulantesorales son derivados químicos de la 4- hidroxicumarina. Se absorbencon facilidad en el intestino y son transportadospor la sangreunidosa la albúmina. Se metabolizanen el hígado y se eliminan en forma hidroxilada por la orina. En América, paises anglosajonesy escandinavosse utiliza preferentementela warfarina, mientras que en el resto de Europa, incluido España,se 85 prefiere el acenocumarol.452Su mecanismode acción es similar, suprimiendo la carboxilación de los residuos de ácido glutámico dependientesde la vitaminaK en las proteínasprecursorasde los factores de la coagulación.453Por el contrario, su farmacocinéticaes diferente, así, la vida media de la warfarina (30-80 horas) es mayor que la del acenocumarol(10 horas).454Estascaracterísticasse ven reflejadasen el tiempo necesariopara la recuperaciónde la coagulaciónsanguíneatras la supresióndel medicamento,siendode unosdos díasparael acenocumarol y de 3-5 días para la warfarina; del mismo modo, para manteneruna anticoagulaciónestablea lo largo del día espreferibleuno con vida media superioral intervaloentrelas dosis.452 Estudiosrandomizadoshandejadoclaroquelos anticoagulantesoralesson efectivos para prevenir las recurrenciasdel tromboembolismovenoso cuandose administrandespuésdeun periodocorto de anticoagulacióncon heparina,1,2y queun régimende baja intensidadde anticoagulación(JNR de 2.0 a 3.0) es tan efectivoy muchomásseguroqueun régimenintenso de anticoagulación(1NR de 3.0 a 4.5).13 El régimende intensaanticoagulación(IINR de 2.5 a 4.5) de un estudio dio lugar a un 21% de hemorragiasclínicamentesignificativas.1Por el contrarioen otro estudio,la heparmnasubcutáneaen dosis ajustadaspara mantenerel tiempo parcial de tromboplastinaen una y media vecesel valor control, causómenossangradosy fue igual de efectivo.34Por tanto, se llevó a cabo otro estudio para determinarsi una pauta de anticoagulaciónoral menosintensaera efectivaen la prevenciónde las recurrenciaspero con un menor riesgo de hemorragias;13 de los pacientestratadoscon pautade moderadaintensidad(IINR de 2.0 a 2.5) la incidenciade hemorragiasha sido del 4%, mientrasque en los tratados con un régimen intenso de anticoagulación(JNR de 2.5 a 4.5) la incidenciade hemorragiasha estadoen el orden del 22%. Ambos tratamientosfueronigual de efectivos,con unaincidenciade recurrencias de aproximadamenteel 2%. De acuerdocon los trabajospreviamentemencionados,actualmentese recomiendamantenerun INR entre 2.0 y 3.0 para el tratamientodel tromboembolismovenoso.4,8,342Los análisis coste-efectividadde las diferentesmodalidadesde profilaxis secundariasugierenque el régimen moderadode anticoagulaciónoral (JNR entre2.0 y 3.0) es el proceder terapeúticode elección.9,455 86 La duraciónóptimadel tratamientoanticoagulanteoral todavíano estádel todoclarificada.En ausenciade datosdefinitivos, los pacientesque sufren una trombosisvenosaprofundareciben tratamientoanticoagulanteoral entre 3 y 6 meses.Se hanutilizado periodosmáscortos de tratamiento, observándoseen algún estudio que pautasde menor duración (seis semanas)son suficientesen pacientesconun primerepisodiode trombosis venosay con factoresde riesgo reversibles.15Estudiosmás recientesy mejordiseñados,456,457han evaluadoen profundidadesteproblema.En el primer estudio456la proporciónde recurrenciasfue del 7.8% en los pacientestratadosdurante4 semanasy del 4% entrelos tratadosdurante 12 semanas.Independientementede la duraciónde la anticoagulación,solo uno de 116 pacientescon tromboembolismovenosopostoperatorio (0.86%) ha sufrido recurrencia.En los 506 pacientescon trombosis venosade otra etiología, apareciórecurrenciaen el 4% cuandoeran tratadosdurante12 semanasy en el 9,1% cuandoel tratamientoduraba4 semanas.Solamenteel 1% de todos los pacientesha sufrido emboliade pulmón fatal. De estos resultadosse concluyeque cuandola trombosis venosaaparececomocomplicaciónpostoperatoriaes suficienteun ciclo de tratamientode cuatrosemanas,pero en aquellospacientesque no tienen un factor de riesgo reversibleclaramentedefinido la anticoagulacióndebe durar al menos tres meses.En el estudio de Schulman y col.457 publicado en 1995, de excelentemetodología,897 pacientescon un primer episodio de trombosis venosaprofunda, tras ser anticoagulados con heparina durante al menos 5 días, han sido posteriormente randomizadosa tratamientocon anticoagulantesoralesdurante6 semanas o durante6 meses,manteniendoun IiNR de 2.0 a 2.85. La incidenciade recurrenciasduranteun seguimientode dos añosha sido del 18.1% en el grupo de 443 pacientestratadosduranteseis semanas,y del 9.5% en el grupo de 454 pacientestratadosdurante6 meses(pcO.OO1). La frecuencia de hemorragiasha sido baja, y sin diferenciaentre los grupos. No se constatómásqueun 0.6% de recurrenciasfatales,sin diferenciaentrelos dos grupos. La mayoría de las recurrencias,en ambos grupos, acontecieronal suspenderel tratamiento.La incidenciade recurrenciasa los dos añosfue mucho menor (6.6%) en los pacientescon factoresde riesgo temporales,respectoa la de los pacientescon factoresde riesgo perennes(18%). 87 A la vista de dichosresultados,se concluyeque es suficienteun periodo de tratamientode cuatroa seis semanasen los pacientescon factoresde riesgo reversibles.Por el contrario, en el resto de los pacientesdebe mantenerseel tratamientoentre3 y seis meses.En estemomentono hay datos que justifiquen el tratamiento indefinido en los pacientescon tromboembolismovenosoidiopático.458Solamenteen los pacientescon cancer,con episodiosrecurrentesde trombosisvenosaidiopática, y con trombofilia hereditaria,podríansercandidatosa recibir anticoagulación por periodoindefinido.458Los pacientescon el síndromedel anticuerpo- antifofolípido también deben ser anticuagulados por tiempo indefinido.459 3.- OTRAS MODALIDADES TERAPEUTICAS Aparte del tratamiento convencionaldel tromboembolismovenoso previamente descrito, existen otras modalidadesterapéuticascon indicacionesmáso menosdefinidas. 3.1.- TRATAMIENTO TROMBOLITICO El tratamientotrombolítico de la trombosisvenosaprofundaofrececomo principal ventaja la posible disolución del trombo dentro del sistema venosoprofundo,restaurandola permeabilidady preservandola función valvular, con lo que se reduciríala incidenciay severidaddel síndrome posflebitico.460De la revisiónde 13 estudiosdiseñadosparacompararel tratamientoanticoagulantecon el fibrinolitico en 591 pacientes.461se observóquede los tratadoscon heparinaen el 4% sehabíaproducidolisis significativao completa,en el 14% la lisis habíasido parcial y en el 82% no sehabíaproducidomodificaciónalgunao habíanempeorado.De los tratadoscon fibrinolisis en el 45% sehabíaproducidolisis significativao completa,en e] 18% la lisis habíasido parcial y en el 37% no sehabía producidomodificación alguna o habíanempeorado.El seguimientoa largo plazo demostróque en los pacientescon lisis del coágulo la incidenciadel síndromepostrombóticoera menor. Un meta-análisisde estudiosque habíancomparadola estreptokinasacon la heparinaen el tratamiento de la trombosis venosa profunda,462 se observó una reducciónde la masadel coágulocon unafrecuencia3.7 vecesmayorcon estreptokinasaque con heparina; sin embargo, la frecuencia de hemorragiasera 2.9 vecesmayoren el grupo de tratamientotrombolítico. 88 La más reciente revisión de los estudioscon mejor metodologíaque habíancomparadoel tratamientode la trombosisvenosaprofundacon estreptokinasay con heparmna,463ha reveladouna lisis completade los trombosen el 70% de los pacientestratadoscon estreptokinasa,con una permeabilidaddel vaso conservadaa largo plazo en el 41 % y con una función valvular también preservadaa largo plazo del 49%, comparado con valores del 4% y del 15% respectivamenteen los tratados con heparmna. A pesarde estosbeneficiosteóricos,clinicamentedifíciles de confirmar, la trombolisis no ofrece más ventajasque la anticoagulaciónen la prevención de la embolia de pulmón,464 y da lugar al doble de complicacioneshemorrágicas,465incluido un riesgo 2 a 4 vecesmayor de hemorragiaintracraneal,466sobre todo en ancianos,467,468por lo que debeserutilizadasolamenteen casosseleccionados,actualmentesin definición precisa.4 Recientementese ha analizado la utilidad del tratamientocon tromboliticos respectodel tratamientocon heparina, observándosela supremacíade esteúltimo.469 La fibrinolisis dirigida por catéteres una buenaalternativacuandose decideutilizar estetratamientoen la trombosisvenosaprofunda.470,460 La utilidad de la fibrinolisis en la embolia de pulmón estámejor definida, siendoactualmenteel tratamientode elecciónen los pacientescon embolia de pulmón masivae inestabilidadhemodinámica.4,471M72 3.2.- TRATAMIENTO QUIRURGICO Los beneficiospotencialesde la trombectomíavenosaen el tratamientode la trombosisvenosaagudahansido descritosanecdóticamente,por lo que antesde poder definir susindicacionesdebenser evaluadosen estudios clínicos controlados.342En un estudio de cirugía vascular se ha observadouna tendencia,aunqueno estadísticamentesignificativa, al mejor pronósticoen aquellospacientescon trombosisvenosaprofunda extensa, cuando la intervención se realizabaantes del tercer día de síntomas.473La trombectomiíaquirúrgicaha sido recomendadapara el tratamientode la flegmasiacerúleadolens,un estadode extensaoclusión venosacon compromiso de la circulación arterial, en la cual cualquier mejoría en el retorno venosopodría salvar el miembro~318,474 En definitiva, el tratamientoquirúrgico de la trombosisvenosaprofunda debereservarseparaaquelloscasosen que la viabilidad de un miembrose 89 vea comprometidapor una trombosis venosaileofemoral.475 En la emboliade pulmón, la embolectomíaquirúrgicaestáindicadaen casode inestabilidad heinodinámicacuando hay contraindicación para la trombolisis o cuandoestaha fracasado.471 3.3.- ACTUACION SOBRELA VENA CAVA INFERIOR La principal indicación de la interrupción de la vena cava es la contraindicaciónparala anticoagulacióno complicaciónde la misma,en un paciente con trombosis venosaprofunda o de alto riesgo para sufrirla.471Se han descritomuchasotrasindicacionesuna vez conocida su efectividad y seguridad,476e incluso se ha recomendadosu uso liberalizado.477Es consideradopor algunos como el procederde elección en pacientescon cánceravanzado,478particularmentecon metástasis,479en la enfermedadpulmonar obstructiva crónica,480e incluso sehautilizado comoprocederde elecciónen los ancianos.481 Desdeotro punto de vista, estosprocedimientosno son de elecciónpara evitar el embolismo pulmonar en pacientes de alto riesgo sin contraindicaciónpara anticoagular,482y algunosestudiosmencionan como una de las principales complicaciones en el manejo del tromboembolismovenoso a las derivadasde la utilización de estos dispositivos.483En publicacionesrecientes,484,215se observaque la utilización de estos dispositivos ronda el 15% de los pacientescon tromboembolismovenoso. El método más popular, y con el que se han realizado los estudios previamentedescritos, es el filtro desarrolladopor Greenfield, no obstanteexisten muchosotros dispositivos,485disponiendoincluso de filtros parautilización transitoria.486 90 1K .- HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR El interésen las heparinasde bajo pesomolecular(HBPM) como agentes antitrombóticospotenciales,partede observacionesrealizadasen los años setentade que fraccionesde bajo pesomolecularobtenidasa partir de preparacionesde heparinaestándaro heparinano fraccionada(HNF), perdíanprogresivamentesu capacidadde prolongarel tiempo parcial de tromboplastinaactivadamientrasquemanteníansucapacidadde inhibir el factor Xa.487,488Desdeentoncesse ha ido aclarandoel mecanismo responsabledel diferenteperfil anticoagulantede las HBPM y de las 1-NF, al mismo tiempo que se han ido descubriendootras diferencias clínicamente importantes489,490,491,65,36,492,493,494,495,44,496 1.- PROPIEDADES BIOFISICAS Y EFECTO ANTICOAGULANTE DE LAS HEPARINAS La heparinafue descubiertaen 1916 por McLean, un estudiantede medicinaque estudiabala presenciade una sustanciacoagulanteen el hígado.497En 1939, Brinkhous y col. demostraronque la actividad anticoagulantede la heparinarequeríaun cofactor plasmático,al que denominaroncofactor de heparina.En 1968, Abildgaardcaracterizóese cofactor como antitrombina III. Durante la décadade los setentase determinóel mecanismode interacción entre la antitrombinaIII y la heparina.El centroactivo sermade la trombinay de otros enzimasde la coagulaciónson inhibidos por el centroreactivo argininade la molécula de antitrombina III. La heparina se une a los grupos lisina de la antitrombina111,498 lo que da lugar a un cambio de conformaciónen el centro reactivo arginina,499 convirtiendo la antitrombinaIII en un inhibidor rápido del sistemade la coagulación,al acelerarsu capacidadde inactivar la trombina (factor ha) y los factoresXa y IXa.500 De dichos enzimas,la trombinaes la mássensiblea la inhibición por la heparina, por que la antitrombinaIII inhibe la trombina más rápidamenteque lo hace con el factor Xa,43 y por que el factor Xa estaprotegidode la inhibiciónpor el complejo antitrombinalil-heparinacuandoestáunido a los fosfolípidosen el complejo protrombinasa.501La heparinapotencia la inhibición de la trombina ya que sirve como molde para que la 91 antitrombina III y la trombina se unan y formen un complejo terciario;502por el contrario, la aceleraciónde la inactivacióndel factor Xa por la heparmnano requierela formación de un complejo terciario, siendosolamentenecesariala unión de la heparinaa la antitrombina 111.502 Las moléculasde heparinacon menosde 18 sacáridos(peso molecular< 5.400) son incapacesde ligar simultáneamentela trombinay la antitrombinaIII, por lo que no puedenacelerarla inhibición de la trombina, peroretienenla capacidadde catalizarla inhibición del factor Xa por la antitrombina 111.503,39 La figura 11 esquematizael mecanismode acción de la HNF y de las HBPM. La actividad anticoagulantede la heparinadependedel pesomolecularde la fracción sacáridadeterminada,tal como se expresaen la tabla9, adaptadade Lane y col.45La actividadanticoagulantede la heparinaestátambiénmediada por un segundocofactor plasmático,el cofactorJI de la heparina.Este efecto anticoagulantees específicopara la trombina, no requiere el pentasacáridode alta afinidad por la trombina, pero precisade una longitud de cadenade al menos24 monosacáridos(aproximadamenteun pesomolecularde 7.200). Tanto la I-INF como las HBPM son glucosaminoglucanosformadospor residuosalternos de D-glucosaminay un ácido urónico, tanto el ácido glucónico como el ácido idurónico. La heparmna(HNF) es una mezcla heterogéneade polisacáridossulfatadoscon peso molecularque varía entre3.000y 30.000, con un pesomolecularmedio de 15.000. Solamente un tercio de la heparinacontieneun pentasacáridocon una secuenciade alta afinidadpor la antitrombinaIII, siendoestala fracción responsable de la mayor parte de su efecto anticoagulante.487Los restantesdos tercios, a las concentracionesterapéuticas,tienen una actividad anticoagulantemínima, pero a altas concentracionescatalizanel efecto antitrombóticodel cofactorII de la heparina.504 Las HBPM son fragmentosde la heparinaestándargeneradospor despolimerizaciónquímicao enzimática.35,36La despolimerizaciónde la heparina da lugar a una pérdida parcial de la actividad catalítica, menguandosu capacidadde catalizarla inhibición de la trombinamucho más que la de catalizar la inhibición del factor Xa.3 ~ La despolimerizaciónpuedellevarsea cabopor cualquierade los siguientes métodos(tabla 10 ): tratamientocon ácido nitroso, roturaenzimáticapor 92 Figura 11 MECANISMO DE ACCION DE LA IIEPARINA Y DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR FRACIONES QUE CONTIENEN 18 O MAS UNIDADES SACARIDAS AT III TROMBINA 5 13 HBPM FRACIONES QUE CONTIENEN MENOS DE 18 UNIDADES SACARIDAS INHIBICION DE LA TROMBINA INCAPACIDAD PARA INHIBIR LA TROMBINA INHIBICION DEL FACTOR Xa El 25-50% de las HBPM contienen mas de 18 unidades sacéridas. El 90% de las moléculas de HNF contienen mas de 18 unidades sacáridas INHIBICION DEL FACTOR Xa El 50-75% de las HBPM contienen menos de 18 unidades sacáridas 93 Tabla 9 PESO MOLECULAR Y ACTIUIOAO ANTICORGULANTE DE LAS DIFERENTES FRACCIONES SRCRIIIDAS DE LA HEPRAINA OLiGOSACARIDOS DE 8 HEPARINA PESO MOLECULAR 12 16 18 24 2400 3600 4800 5400 7200 ACTIVIDAD ANTI-Xa 1.30 1.58 1.60 0.95 ACTIVIDAD ANTI-Ila nula nula nula 1.30 0.51 1.21 Tomado de Larw y col. (reí. 45) 94 Tabla 10 ALGUNAS HEPRAINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Y SUS DIFERENTES METODOS DE PREPARACION AGENTE METODO DE PREPARACION PK 10169 (ENOXAPARINA) CY 216 (FRAXIPARINA) Kabi 2165 (DALTEPARINA) RD 11885 (RO HEPARINA) OP 2123 (FLUXUM) Novo LMWH (LOGIPARINA) CY 222 (VLMWH) LU 47311 (REVIPARINA) ORG 10172 (LOMOPARAN) Bencilacián seguida de depolimerización alcalina Depolimerización con ácido nitroso Depolimerización con ác¡do nitroso Depolimerización peroxidativa Depolimerizacián peroxidativa Depolimerización enzimática (Flavobacterium heparinicum heparinasa) Depolimerizacián exhaustiva con ácido nitroso Depolimerización por ácido nitroso Preparado a partir de mucosa intestinal porcina (contiene dermatán sulfato -80%-, heparén sulfato y condroitin sulfato) 95 la heparinasa,hidrolización mediante peróxido de hidrógeno, o benzilaciónseguidade despoJimerizaciónalcalina. LasHBPM resultantes contienen el pentasacáridocon secuenciade alta afinidad por la antitrombinaIII, peroen proporcióninferior a la existenteen la heparina estándarde la quesehangenerado. Las HBPM comercializadastienendiferentespesosmoleculares,los cuales varían entre 4.000 y 6500.505Las HBPM poseenuna menor capacidad parainactivar la trombinaen comparacióncon su capacidadde inhibir el factor Xa, ya que la inactivación de la trombina dependedel tamaño molecular,mediadoúnicamentepor cadenasque contienenal menos18 monosacáridos.37,38Por tanto, comparadascon la HNF, la cual por definicióntiene una proporciónde efecto anti-factorXa ¡ anti-factorha de 1:1, las diferentesHBPM tienenuna proporciónde efectoanti-factor Xa ¡ anti-factorha entre4:1 y 2:1.36Estas proporcionesse basanen estudiosrealizadosin vitro, utilizando plasmapobre en plaquetasy en ausenciade cantidadsuficiente de calcio, por lo que puedeno reflejar exactamentesu perfil anticoagulantein vivo. El efectode la HNF se ve más afectadopor las plaquetasque el de las HBPM; así, el factor 4 plaquetarioliberadodurantela coagulaciónes un potenteinhibidor de la HNF, pero no lo es de la HBPM; además,el factor Xa unido a la membranaplaquetariacuando forma el complejo protrombinasaes resistentea la inactivaciónpor la HNF perono a la inactivación por las HBPM,39 extremo este último sobre el que hay discrepancia.42En presenciade cantidadesde calcio equivalentesa las fisiológicas, la proporciónde la actividadanti-Xa 1 anti-trombinade la HNF se aproxima a la de las HBPM, con excepciónde la CY 222.506 En principio se consideróque la inhibición del factorXa erael atributo esencialpara el efecto antitrombótico de las HBPM,40 y realmente agentescon actividadexclusivaanti-Xa son anticoagulantesefectivos.41 Sin embargo,estudiosque han comparadola HNF con fragmentosde heparmnacon diferentesproporcionesde actividadanti-Xa¡ anti-trombina, handemostradoque la actividadanti-Xade la mayoríade las HBPM solo juega un papel modesto en su actividad antitrombótica.35,37Son principalmentelos fragmentosde la HBPM capacesde inhibir la trombina los responsablesdel principalefecto antitrombótico.42Por otrapartese hademostradoque la inhibición del factor Xa esuna vía pocoeficazpara evitar la generaciónde la trombina.37,507,42Además, la capacidadde 96 inhibir el factor Xa puedeser incluso mayorpara la HNF, sobre todo cuandoesteseencuentralibre fuera del complejoprotrombinasa.35Por tanto, la actividadantitrombinaesmásimportanteque la actividadanti-Xa en la eficaciaantitrombóticade las HBPM•36,35,43,44,42,37 Han sido descritosotros mecanismosque intervienenen la capacidad antitrombóticade las HBPM, talescomo la inhibición de la activacióndel factor X por la vía intrínsecaindependientede la antitrombina.508 Los diferentesperfiles anticoagulantes(actividad anti-factorXa¡ anti- factor ITa) de las HBPM dificultan la comparaciónde su potencia anticoagulante.Ha sido precisoestableceruna preparacióninternacional de referenciapara las I-IBPM,509 habiendosido establecidoel primer estándarinternacional en 168 unidadesanti-Xa por miligramo y 68 unidadesanti-JJapor miligramo.510,511,512,513Esta preparaciónde referenciatiene importanteslimitaciones como estándarinternacional para las HBPM ya que la proporciónde la actividad anti-Xa ¡ anti-IIa difiere considerablementeentre las diferentesHBPM.514,515Por tanto, en el momento actual, cadaproducto debe ser consideradocomo un medicamentodiferente.493 2.- FARMACOCINETICA DE LAS HEPAHINAS En 1979, Andersson516observó que el plasma normal incluía componentesqueneutralizabanla actividadanti-factorXa de la HNF pero no la de aquellasfraccionesde heparmnacon menor pesomolecular.El pesomolecularde las heparinasinfluencia la capacidaddel plasmade interferir con su actividad anticoagulante,así las HBPM difieren de la HNF en la maneraen queseunen a las proteínasplasmáticas.45La HNF se unea variasproteínasplasmáticas,plaquetarias,y de la paredvascular, entrelas quedestacanla glucoproteinarica en histidina(GPRH), el factor plaquetario4 (FP4), la vitronectina,la fibronectina,las lipoproteinasy el factor de von Willebrand (FvW).36 La interacciónde la HNF con la GPRH y con el FP4 neutralizasu efecto. Las unión a dichasproteínas explica la escasabiodisponibilidadde la HNF cuandose utiliza en bajas concentraciones,la variabilidadde su respuestaanticoagulantecuandose utiliza en dosis fijas,46 la respuestavariable anteuna determinadadosisy el fenómenode la resistenciaa la heparina.47,48 97 Las HBPM tienen muchamenosafinidad por dichas proteínas,45,48 propiedadquees la responsablede la granbiodisponibilidadde las HBPM cuando se administran en bajas concentraciones49y también de la respuestaanticoagulantemáspredeciblede estas.50,48 La unión de la HNF al FvW da lugar a una alteraciónde la función plaquetariadependientede dicho factor, contribuyendoa la producciónde hemorragias.517Las HBPM tienenpocaafinidadpor el FvW, propiedad queinfluye en su menortendenciahemorrágica.51,52,53 El pesomolecularde la heparmnay de sus fragmentostambiéninterviene en su capacidadde unirse a las célulasendoteliales.La HINF se unea las célulasendotelialesy a los macrófagos,sin embargo,las HBPM no se unen a las célulasendoteliales,54propiedadque ayudaríaa explicar la diferentefannacocinéticade ambas,y en definitivael menoraclaraniiento plasmáticode las HBPM. Tras la administraciónintravenosade unadosisde HINF hay una fasede eliminación rápidacausadapor equilibración, la cual es seguidade una desapariciónmásgradualcausadapor la combinaciónde un mecanismode saturaciónrápiday de uno mucho máslento de primer orden.518,58,519 La fase saturabledel aclaramientode heparinase cree debido a la unión de la heparmnaa las célulasendotelialesy a los macrófagos,54dondees despolimerizaday metabolizadaa formasmenossulfatadas.La uniónde la heparina a los hematíesno contribuye al mecanismosaturable de eliminación de heparmna.520El mecanismode aclaramientode primer ordenesprincipalmenterenal. Por estarsometidaa la cinéticadescrita,la HNF parecetenerunavida mediabiológicadependientede la dosis. Son las diferentescaracterísticasde unión a las proteínasplasmáticasy células endoteliales lo que hace que la biodisponibilidad y la farmacocinética de la HNF y de las HBPM sea diferente. La biodisponibilidad de las HBPM (medidacomo actividad anti-Xa) es completaa todaslas concentraciones,al contrariode lo que ocurrecon la HNF, cuya biodisponibilidad es escasacuando se administrapor vía subcutánea en dosis bajas.55 Sin embargo, a altas dosis la biodisponibilidadde la HINF es alta, similar a la de las HBPM.439 Tales diferenciasen la farmacocinéticade la HNF y las HBPM cuando se utilizan a dosisbajas,refleja la rápidaunión a las proteínasplasmáticasy a las célulasendotelialesde concentracionesde HNF por debajodel nivel de saturación.Cuandose administrangrandesconcentracionesde HNF, 98 los lugaresde unióna las proteínasplasmáticasy a las célulasendoteliales se saturan,con lo cual mejora su biodisponibilidad y se reduce su eliminaciónplasmática.Puestoque las HBPM tienenunaafinidadmucho menor por esos lugares de unión, su biodisponibilidady eliminación plasmáticaes independientede la dosisadministraday de la concentración plasmática. Todas estas propiedades,ademásde otras muchas,56 contribuyena que la vida mediaplasmáticade las H?BPM seaentredos y cuatro veces mayor que la de la HNF cuando se administran a dosis terapéuticas,57,58,59lo que ha sido estudiadoespecificamenteen ancianos.60,61Las HBPM se eliminan principalmentepor vía renal, por lo que en presenciade insuficiencia renal se prolonga su vida media.58521 La tabla 11 resume el perfil anticoagulante,el peso molecular,la vida media,y la dosisrecomendadade las diferentesHBPM. 3.- EFECTOS ANTITROMBOTICOS Y HEMORRAGICOS DE LAS IIEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Cuandosecomparala I-IiNF con las HBPM en basea su actividadanti-Xa, la primeraesdos vecesmásefectivaparala prevenciónde unatrombosis experimental.51Se consigueuna prevenciónefectivade una trombosis venosacon HBPM cuandose alcanzanniveles de anti-Xa de 0.2 a 0.3 U¡mL, siendo necesariasconcentracionesde HBPM que generenuna actividad anti-Xa de 0.4 a 0.7 U¡mL para conseguirla inhibición del crecimientode un trombo ya formado.522En estudiosclínicos, cuando se administraenoxaparmnaen una soladosis diariacomo tromboprofilaxis en pacientessometidosa reemplazamientototal de la cadera,la actividad anti-factorXa a las docehorasno debeexcederde0.2 unidadespor mL. paraminimizar las complicacioneshemorrágicas,ni debeestarpor debajo de 0.05unidadespor mL. paraoptimizar la eficacia.63 La cuestiónde cual es la diferenciaesencialentrelas HBPM y la HINF permaneceabiertadesdeel primer momento.Hay principalmentedos posibilidades:a) La primeraes que las HBPM actúenpor un mecamsmo diferenteal de las HiNF sobre la generaciónde la trombina; asíha sido sugeridopor Yin y col, en 1971,40segúnél, la inhibición del factor Xa es una vía superior de anticoagulación,ya que la prevención de la conversióndela protrombinaesun mecanismomásadecuadode 99 Tabla 11 PERFIL ANTICOAOULANTE, PESOS MOLECULARES, Y DUDA MEDIA PLASMATICA DE LOS DIFERENTES HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR AGENTE PROPORCION ACTIV. anti-Xa/ DE anti-IIa PESO MOLECULAR fUNID. SACARIDAS} VIDA MEDIA PLASMAT. (mm) 129-1 80ENOXAPARINA 2.7/ 1 4500 (3000-8000) {10-27} DALTEPARINA 2.0/ 1 5000 (2000-9000) 119-139 {7-30} FRAXIPARINA 3.2 / 1 4500 (2000-8000) 132-162 {7-27} LOGIPARINA 1.9/1 4500(3000-6000) 111 {10-20} RO HEPARINA 2.0 / 1 6000 (2000-1 5000) 200 {7-50} LOMOPARAN 20/1 6500 1100 Reproducido de Hirsh, J. y Levine, M. IV. (reí 36) 100 anticoagulaciónque la inactivación de la trombina ya formada. b) La segundaes que las HBPM tenganunaspropiedadesfarmacocinéticasmás favorablesque la HNF, de maneraque puedanmantenerseen plasma niveles efectivos más fácilmente y duranteperiodos más largos. Un estudioreciente42ha concluidoque la únicadiferenciafuncionalentrelas HBPM y la HNF es la mucho mayor biodisponibilidadde las HBPM, llegando a enunciarque cuandose inyecta la HNF por vía subcutánea solamentealcanzanla circulación los fragmentosdebajo pesomolecular. Este mismo estudio42y otros previos,37,507han demostradoque la inhibición del factor Xa es unavía pocoeficazpara evitar la generación de la trombina, pueses solo uno de los tres componentesdel complejo protrombinasa,y no esprecisamenteel factor limitante de dichareacción, papelquecorrespondeal factor Va. Los efectoshemorrágicosde la HiNF y de las HBPM han sido comparados en varios modelosanimalescuantificandola pérdidade sangrea quedaba lugar una determinadalesión en la microcirculación. Paraun efecto antitrombóticoequivalentelas HNF causaronmás hemorragiaque las HBPM.51 El efecto hemorrágicode la enoxaparmnatambién ha sido estudiadoen voluntarios sanos,observándoseuna menor tendenciaal sangradotanto a nivel de mucosagástricacomoen la piel en los tratados con enoxaparina,en comparacióncon los tratadoscon HNF en dosis equivalentes.64Estadiferenciase suponedebidaal distinto efectoquelos diferentesglucosaminoglucanostienen sobre la función plaquetaria53y sobrela permeabilidadvascular.36 4.- POTENCIAL CLíNICO DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR: ESTUDIOS CLINICOS Las HBPM han sido evaluadasen un grannúmerode estudiosclínicos,en los cualesse ha demostradoque son unos anticoagulantesefectivos y seguros.Conmucho,la mayorexperiencialogradacon las HBPM ha sido en la prevenciónde la trombosisvenosaprofundaen pacientesde alto riesgo; no obstantetambiénseha demostradosu utilidad en el tratamiento del tromboembolismovenoso.523Respectoa sus indicacionesen otras entidadesclínicas los estudiosson más limitados. Recientementese ha publicado una importante reducción en la morbimortalidad de Los 101 pacientes con accidente cerebrovascularagudo tratados con fraxiparina.524 Las diferentesHBPM compartenpropiedadescomunes,perodifieren unas de otras en puntosimportantes:perfil de distribucióndel pesomolecular, actividad especifica,velocidad de eliminación del plasma, y dosis recomendadasdiferentes(tabla 11). Por tanto,hastaque se dispongade una informaciónmásconcretarespectoa su seguridady eficaciarelativa, cada producto debe ser considerado como un medicamento diferente.493,65,36 Las HBPM tienenventajasdemostradasrespectoa la HNF. La principal ventajaderiva de la observaciónen modelosexperimentalesde que las HBPM causan menos sangrado microvascular para un efecto antitrombóticoequivalente51,525,53De ser estapropiedadtransferible a la situacióncinica, permitiría administrarlas HBPM a mayoresdosis anticoagulantespara mejorar su eficaciasin comprometerla seguridad. Esta observaciónno ha sido totalmentedemostradaen humanos,no obstante,cadavez hay mayorevidenciade que puedaser así.76,526,92 En absolutosignificaestoque seaninocuas,lo quese ilustraen un estudio de tromboprofilaxisen el queunaHBPM ha causadomáscomplicaciones hemorrágicasque la anticoagulaciónoral (INR de 2.0 a 3.0)111 Otrasde susventajasdemostradasson: una vida mediaplasmáticamás larga y una respuestamás predecibleante la administraciónde una determinadadosis. Estaspropiedadespermitenla administraciónde las HBPM en unadosisdiaria y sin control de laboratorio.62Las principales diferenciasentrelas HBPM y la HNF se resumenen la tabla 12 y las ventajasde las HBPM sobrela HNF en la tabla 13. Sonmuchoslos ensayosdinicosquehanvaloradola utilidad de las HBPM en diferentessituacionesclínicas,habiéndosepublicadoya algunosmeta- análisisy revisionesde los mismos,principalmenteen lo relacionadocon la prevención y el tratamiento del tromboembolismo venoso. 65,36,66,67,68,69 4.1 .- PROFILAXIS DEL TROMBOEMBOLISMOVENOSO Hemosllevado a cabounarevisiónde los ensayosclínicospublicadoshasta 1995, considerandotodos los estudiosque utilizabanheparinasde bajo peso molecular en la tromboprofilaxis venosa. Se han analizadode maneraindividual los estudiosenpacientessometidosa cirugía 102 Tabla 1 2 COMPARACION ENTRE LA HEPARINA NO FRACIONADA Y LAS HEPAR ¡NOS DE BAJO PESO MOLECULAR HNF HBPM PESO MOLECULAR 12000-15000 4000-6500 UNIDADES SACARIDAS ACTIV. anti-Xa/anti-IIa INACTIVA EL FACTOR Xa SOBRE SUPERFICIE PLAQUETARIA INHIBIDA POR FP4 INHIBE GENERACION DE TROMBINA EN PRP PRINCIPAL ACCION POR INHIBIR EL FACTOR lía UNION A PROTEíNAS 1/1 POCO SI ++ SI GPRH, Fn, Vn, FP4, FvW 2/1 a 4/1 MUCHO NO SI Vn UNION AL ENDOTELIO ACLARAM lENTO DOSIS-DEPEN DIENTE BIODISPONIBILIDAD A PEQUEÑAS DOSIS ESCASA MUY BUENA iNHiB. FUNCION PLAQUETARIA AUMENTA PERMEABILIDAD VASCULAR SI ++ NO AUMENTA EL SANGRADO MICROVASCULAR ++ 40-50 13-22 Si NO Si NO FP4: Factor Plaquetario 4, PRP:Plasma Rico en Plaquetas, GPRH: Glucoproteina Rica en Histidina, Fn: Fibronectina, Vn: Vitronectina, FVW: Factor de von Willebrand 103 Tabla 13 HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR: IJENTAJAS SOBRE LA HEPARIR NO FRACIONADA VENTAJAS DEMOSTRACION MECANISMO Las HBPM tienen una respuesta Sí, en estudios clinicos No se unen a las más predecible para una dosis randomizados proteinas que determinada y por tanto no ligan la HNF requieren control de laboratorio Las HBPM tienen una excelente SI, en estudios No se unen a Jas biodisponibilidad cuando se farmacocinéticos proteinas que administran por via subcutánea ligan la HNF en pequeñas dosis Las HBPM tienen una vida media SI, en estudios Se unen menos plasmática más larga, lo que farmacocinéticos y en a las células permite su administración en estudios clínicos endoteliales y a una o dos dosis al dia randomizados las proteinas Las HBPM causan con menor SI, en estudios clinicos Se unen menos frecuencia trombocitopenia randomizados a las plaquetas inducida por la heparina Las HBPM dan lugar a menos Parece evidente cuando Se unen menos hemorrágias para una actividad se utilizan altas dosis, a las piquetas antitrombótica equivalente pero no se ha demostrado definitivamente 104 ortopédica,de los estudiosrealizadosa pacientesde riesgo afectosde patología no ortopédica. Han sido utilizadas diferentes HBPM (enoxaparina,fragmin, fraxiparina, logiparina, RD heparina,dermatán sulfato y lomoparán),cadaunade las cualesseanalizaráindividualmente a causa de las diferencias tanto en actividad específicacomo en farmacocinética.No hay ningún estudio en el cual se comparen directamentedos HBPM en cuanto a eficaciay seguridad.Este análisis solo incluye los ensayosclínicosprospectivosy aleatorizadosen los cuales el efecto profiláctico en el grupo tratado con la HBPM no estuviese afectadopor otras medidasprofilácticas.En todos los estudiostanto la HNF como la HBPM hansido administradaspor la vía subcutánea, La eficaciaprofiláctica fue determinadapor la prevalenciade trombosis venosaprofundatotal (proximal y distal) y trombosisvenosaprofunda proximal documentadamediantevenografiaquehabíade ser realizadade rutina en el postoperatorio.Fue necesariodeterminarpara los diferentes estudiosclínicos revisadossi la flebografíahabíasidorealizadasolamente en la extremidadafectao en ambas,pues la prevalenciade trombosis venosa en la extremidad colateral no es despreciable.307 Desgraciadamentehay una importante variación entreel intervalo de tiempotranscurridoentrela intervencióno la fracturay la realizaciónde la flebografía,lo que sin dudadificulta la interpretaciónde los resultados. La incidenciade la embolia de pulmón y la mortalidadson tan bajosque impiden formularconclusiones. La seguridadfue valoradaprincipalmentedeterminandola frecuenciade hemorragias,el principalefectoadverso,no obstantetambiénse incluirán otros efectosindeseablescomo la trombocitopeniay las alteracionesen las transaminasashepáticas.La determinaciónde las complicaciones hemorrágicasno ha sido uniformeen los diferentesestudios,por lo que la comparaciónesdifícil. Enel momentoen queselleva a caboestarevisiónrespectoa la eficaciay seguridadde las HBPM en la profilaxis del tromboembolismovenoso,la pauta recomendadaactual de tromboprofilaxis en las diferentes situacionesclínicases la que seesquematizaen la tabla 14. 105 Tabla 14 PROFILAXIS DEL TROMBOEMBOLISMO IJENOSO EN LOS ANCIANOS JOjt.SGQ: NUNCA EN ANCIANOS RIESGO MODERADO : SIN TVP DISTAL 1 0-20% PROFILAXIS TVP PROX 2-4% TEP 1-2% CIRUGíA GENERAL MAYOR SIN OTRO FACTOR DE RIESGO ENCAMAMIENTO POR ENE. MEDICA (no ACV, CC, 1AM) ESTRATEGIA I SOOOUI-fNFsc/12h 1 CNI+DP ALIQflQ: SIN PROFILAXIS CIRUGíA GENERAL MAYOR 1AM, ICC TVP DISTAL 20-40% TVP PROX 4-8% TEP 1-2% CON OTRO FACTOR DE RIESGO 5000 U HNF sc/8h ESTRATEGIA HBPM CM + OP MUY ALTO RIESGO: CIRUGíA GENERAL MAYOR CON TEV PREVIO O CANCER CIRUGíA ORTOPEDICA, FRACT1JRA DE CADERA POLITRALJMATISMOS ACV, LESIONES MEDULARES TVP DISTAL TVP PROX TEP 40-80% 10-20% 4-10% HBPM ANTICOAG. ORALES HNF sc dosis ajustadas CNI + LMWH CNI + 5000 U HNF sc/8h Accidente cerebrovascular insufuciencia cardiaca congestiva Infarto agudo de miocardio Trombosis venosa profunda Tramboembolismo venoso Tromboembolismo pulmonar Heparina no fraccionada Heparina de bajo peso molecular Compresión neumática intermitente Deambulación precoz ESTRATEGIASIN PROFILAXIS ACV: ICC: AM: TVP: TEV: TEP: HNF: HBPM: CNI: DP: 106 4.1.1: Eficacia y seguridadde las HBPM en la troniboprofilaxis de los pacientessometidos a cirugía ortopédica: 4.1.1.a .- Reemplazamientototal de la cadera: en muchos ensayos clínicos seha utilizado la enoxaparina(PK 10169)como profilaxis de la trombosisvenosaprofundadespuésde la implantaciónde una prótesis total de cadera.Turpie y col.72 encontraronuna reducciónsignificativa, tanto de la trombosis venosaprofunda total como proximal, en los pacientesen quehabíanutilizado enoxaparinaconrespectoa los del grupo placebo.En estecasola enoxaparmnase adrninistródespuésde la cirugíay en dosis de 30 mg. cada12 horas.Spiro y col.73 en 1991 publicaronun estudio,doble ciego y aleatorizado,con 572 pacientesque habíansido sometidosa prótesistotal de cadera.Dichos pacientesrecibierondespués de la intervenciónunade las siguientespautasde enoxaparmna;10 mg (800 U anti-Xa) cada24 horas,40 mg (3.200 U anti-Xa) cada24 horas,o 30 mg (2.400U anti-Xa) cada12horas.Aunqueno existió grupocontrol sin tratamiento,la información de este estudio es muy útil en cuanto a eficacia, ya que la incidenciade trombosisvenosafue significativamente mayor en el grupo de menordosis (31%, 14% y 11% respectivamente). La incidenciade hemorragiasfue similar en los tresgrupos. Planesy col.74y Spiro y col.75 en 1992 compararonla enoxaparinacon la HNF en dosis de 5.000 U cada8 horas.Planes y col.74 en 1988 compararonla enoxaparmnaen dosis de 40 mg (3.200 U anti-Xa) cada24 horas con la HNF en dosis de 5.000 U cada8 horas,administrándosela primera dosis antes de la intervención. Observaronuna reducción significativa de la trombosisvenosa,tanto proximal como total, en los pacientestratadoscon enoxaparina.El grupo de Spiro75 en 1992, al comparardos dosis de enoxaparina,30 mg (2.400 U anti-Xa) cada 12 horas,y 40 mg (3.200U anti-Xa) cada24 horas,con la HNF en dosisde 5.000 U cada8 horas,de comienzopostoperatorio,solo observaronuna reducciónsignificativade la prevalenciade trombosisvenosaen la pauta de dos veces al día. Levine y col.76 en 1991, no obtuvieron una diferenciasignificativa a favordel grupode enoxaparmna,la cual se inició en el postoperatorioen pautade 30 mg (2.400 U anti-Xa) cada12 horas, en comparacióncon la HNF en dosis de 7.500 U cada 12 horas; concluyéndosede esteestudioque la enoxaparinaes significativamente menoshemorrágicaque la HNF, sin embargo,aunquela frecuenciade la 107 trombosisvenosafavorecesu uso, los resultadosno sonestadísticamente significativos. El Grupo Danésparael Estudiode la Enoxaparina77en 1991 demostróla superioridadde la enoxaparina40 mg (3.200 U anti- Xa) cada 24 horas respectodel dextrano 70 cuando se utilizan en tromboprofilaxis, lo que ya había sido sugerido previamente.527En 1994 Spiro y col.78 comparanla eficaciay seguridad de diferentesdosis de enoxaparina,concluyendoque las pautascon mejor relación entre eficacia y seguridadpara la tromboprofilaxis en pacientessometidos electivamentea prótesisparcial de caderason 30 mg cada12 horas y 40 mg cada 24 horas, administrándosela primera dosis despuésde la intervención. En otro estudio, ese mismo año, el mismo grupo,528 observóunamayoreficaciaen la pautade administraciónde enoxaparina cada12 horas sin menoscabode la seguridad.En 1991 Planesy col.79,80 demostraronla eficaciay seguridadde la enoxaparinaen diferentespautas de administraciónperioperatoriaen la implantaciónde la prótesistotal de caderacon diferentesmétodos anestésicos.Recientemente,Mencin y col.529 llevaron a cabo una evaluación farmacoeconómicade la enoxaparmnacomo tromboprofilaxisen el reemplazamientototal de cadera observandounareduccióndel riesgo de trombosisvenosapostoperatoria y unadisminuciónde la estanciahospitalaria. El resto de las HBPM también han sido comparadascon la HNF en la prevención de la enfermedadtromboembólicavenosaen pacienes sometidosa reemplazamientototal electivo de la cadera. Eriksson y col.530 en 1991 encontraronuna disminución significativa de la prevalenciade la trombosis venosaproximal utilizando 5.000 U de fragmin (Kabi 2165) en una sola dosis diaria, comenzandola administración12 horasantesde la intervención,en comparacióncon 5.000 U cada8 horasde HNP. En estemismo estudiose ha notadouna diferencia estadísticamentesignificativa en la prevalencia de gammagrafíaspulmonares de alta probabilidad, favoreciendo la utilización de Fragmin. PreviamenteDechavanne y col.531 no encontrarondiferenciasestadísticamentesignificativas cuandohabían comparadodosis similares de fragmin con la HNF en dosis ajustadas segúncontrol. En 1983 ya se habíademostradoque la HNF en dosis ajustadaserasuperiora la HiNF en dosisfijas cada8 horasen la profilaxis del tromboembolismovenosoen estospacientes.532 108 La f’raxiparina (CY 216) ha sido comparadacon la HNF en dosis ajustadasen estetipo de cirugíapor el grupo de Leyvraz533 en 1991, observandoque la prevalenciade trombosisvenosatotal era similarentre ambosgrupos,no obstante,la prevalenciade trombosisvenosaproximal fue significativamentemenoren los pacientestratadoscon fraxiparmna.En 1992 el Grupo Alemán534comparóla fraxiparina 4.400 U al día de inicio preoperatoriocon la HNF en dosisfijas de 5.000 U cada8 horas, observandounadiferenciaestadísticamentesignificativaen la prevalencia de trombosis venosaproximal a favor del grupo que utilizara la fraxiparina. OtraHBPM, la logiparina, fue comparada con el placebo, observándose una reducciónsignificativa en la prevalenciade trombosisvenosatotal, pero no de las de localizaciónproximal;535estudioque fue criticadopor un númeroinsuficientede poblaciónestudiada.Posteriormenteha sido comparadaen dosisde 75 U ¡ Kg con la anticoagulaciónoral (IINR entre 2.0 y 3.0) no observándosediferencia significativa entre ambos procederes,pero si tendenciaa una menor prevalenciade trombosis venosaen el grupoquehabíautilizado la logiparmna.111 El heparmnoidelomoparina(ORG 10172)ha demostradosu superioridad respectodel placebo272y ha sido comparadocon la HNF observándose unareducciónsignificativa de la prevalenciatotal de la trombosisvenosa en el grupo del heparinoide. 4.l.1.b .- Reemplazamientototal de la rodilla:: Se han publicado tresestudiosprincipalesquevaloranla eficaciay seguridadde las HBPM en la tromboprofilaxis venosaen pacientescon implantación de una prótesis total de rodilla. En 1992 Leclercy col.82 llevaron a caboun estudiodoble-ciegocomparadola enoxaparinacon el placebo.La dosis de enoxaparinautilizadafue de 30 mg (2.400 U anti-Xa) cada12 horas, administrada por vía subcutánea,iniciada en el postoperatorio. Observaronunareducciónsignificativa en la prevalenciade la trombosis venosaprofunda, tanto total como proximal, en el grupo tratado con enoxapanna. Otros dos estudioshan comparadootras HBPM con los anticoagulantes orales en la tromboprofilaxis de estos pacientes.En uno de ellos se observaque la RD 11885 es superiora la warfarina (1.2-1.5 vecesel tiempo de protrombinacontrol), y en el otro111 que la logiparina, en 109 dosisde 75 U/Kg administradauna solavez al día comenzandodespuésde la intervención,es más eficazque la anticoagulaciónoral con warfarina (JNR 2.0 a 3.0). 4.1.1.c .- Fractura de cadera: Varios estudioshan valoradoal eficacia tromboprofiláctica de las HBPM en los pacientes que precisan intervenciónquirúrgicacomo tratamientode una fracturade cadera,La enoxaparinaha sido utilizada en dos pautasdiferentespor Barsotti y col.81 Se administraban3.200 UI 8 horasantesde la intervenciónen ambosgrupos,seguidosde 3.200 UI diarias en uno de los grupos y de 1.600 UI cada 12 horas en el otro grupo. Aunque la prevalenciade trombosisvenosastotalesfue similar en ambosgrupos,la prevalenciade trombosisvenosasproximales fue significativamenteinferior en el grupo en el cual la enoxaparmnaseadministrabacada12 horas. En nuestropaís, Monreal y col.536han comparadoel fragmin con la HNF en dosisde 5.000UJ cada8 horas,la dosisde fragmin fue de 2,500 UJ antesde la cirugíaseguidade 5.000UI diariasen unadosisdespuésde la intervención. La prevalencia total de trombosis venosas fue significativamentemenoren el grupo de la HNF. Bergqwisty col.537 ha comparadoel heparinoidelomoparina(ORG 10172)con e] dextrano70, observandouna superioridadsignificativa del heparmnoiderespectodel dextrano70. El ORG 10172,en dosis de 750 UJ cada12 horas,también ha sido comparadocon la warfarina (1.2-1.5 veces el tiempo de protrombina control), observándoseuna diferencia significativa que favorece la utilización de la HBPM, sin diferencia en los efectos secundariosentre ambos grupos.538 Otro heparinoide,el dermatán sulfato (MF 701) ha sido validadorespectodel placeboen estetipo de pacientes,observandoque en dosis de 300 mg cada 12 horas era significativamentesuperior al placebo.539La HBPM, sandoparina, tambiénha sido superioral dextrano70 en estetipo pacientes.540 Cuandovaloramosla seguridadde las HBPM en la tromboprofilaxisde los pacienesde cirugíaortopédica,observamosque con excepcióndel estudio de Levine y col.,76 ningunode los estudiosrevisadosha sido diseñadoespecificamentepara compararla tendenciahemorrágicade las diferentesHBPM respectodel placeboo de otras medidasterapéuticas. Por lo tanto, todos los estudiosen que no se encuentrauna diferencia 110 significativa en la tendenciahemorrágicapodríanhaber sufrido un error del tipo II. En los estudiosdoble-ciegocomparadoscon placebono se ha observado diferenciasignificativaen el númerode hemorragiasrespectodel placebo para la enoxaparmna,72,82la logiparmna,535y el dermatánsulfato.539El análisis comparativocon el placebo de los restantesestudiosha sido imposibleya que la tendenciahemorrágicano ha sido ofrecidaen número deepisodiostotales. En los estudiosdoble-ciego no comparadoscon placebo no se ha observadodiferencia significativa en el númerode hemorragiasen los pacientestratadoscon HBPM respectode la HNF,74,530,534,536y de la warfarina.111 El estudio de Levine y col.76 fue especificamente diseñadopara compararlas complicacioneshemorrágicas.Lo incluían pacientesintervenidosparaimplantaciónde prótesistotal de cadera,de los cualesa un grupo se hizo tromboprofilaxis con enoxaparina,la cual se inició en el postoperatorioen patita de 30 mg (2.400U anti-Xa) cada12 horas,y al otro grupo con HNF en dosis de 7.500 U cada12 horas.El número total de eventos hemorrágicos (mayores y menores) fue significativamentemenoren el grupotratadocon enoxaparmna.Analizados por separadolos eventoshemorrágicosmayoresy menoresno se aprecia diferenciasignificativa. No se hanpublicadocasosde trombocitopeniaasociadaa la profilaxis con HBPM. Ocasionalmentese han observadoelevacionestransitoriasde las transaminasashepáticastanto en la profilaxis con HBPM como con fiNE. En resumen,la profilaxis de la trombosisvenosaprofundacon HBPM es efectivay seguraen los pacientescon cirugíaortopédicamayor de las extremidadesinferiores.El perfil de eficaciay seguridadde las HBPM en los intervenidosde prótesis total de caderaes superioral de la 1-INE en dosis de 15.000 UI al día, al de la HNF en dosis ajustadas,y al del dextrano70, y similar al de la anticoagulaciónoral de baja intensidad.La relacióncoste-efectividadde la profilaxis con HBPM en la prótesistotal de caderaha sido confirmadaparatodasen general83,84,85,86y parala enoxaparinaen particular.87,88,89En los pacientescon prótesistotal de rodilla, las HBPM son superioresa todos los otros métodosde profilaxis, incluida la anticoagulaciónoral de baja intensidad.En los pacientescon fracturade caderalas HBPM son másefectivasqueel dextrano70, y no 111 han demostradosuperioridadrespectode 15.000UI diarias de HNF. La prevalenciade la trombosisvenosaprofundaen la prótesistotal de rodilla y en la fracturade cadera,continúasiendoinaceptablementealta, por lo que son necesariosotros estudiosen los que las HBPM secombinencon otros métodosprofilácticos. La administraciónde las HBPM en el postoperatorioes eficaz, pero desconocemossi lo es tanto como cuandose inicia su administración preoperatoria.541Cuandola profilaxis se inicia en el preoperatoriola administracióncada24 horasesmuy efectiva,peroen opinión de algunos autores,492cuandoseinicia en el postoperatorioesrecomendableutilizar dosdosisal día. 4.1.2: Eficacia y seguridad de las HBPM en la tromboprofilaxis de pacientes sin patología ortopédica: 4.1.2.a .- Cirugía general y pélvica: la HNF en dosis de 5.000 UI cada 12 horas es muy efectivay seguraen la prevención del tromboembolismo venosoen cirugía general.542,258,258Se hanpublicadovarios estudios clínicos aleatorizadospara determinarsi las HBPM son tan segurasy efectivascomo la pautaestándarde HNF. De los estudiospublicadoshasta abril de 1991, Nurmohamedy col.69 llevaron a cabo un meta-análisis, del que concluyen que en cirugía general las HBPM no generanun beneficiode importanciaclínica, enunciandoque seríaprecisotratar 71 pacientescon HBPM para prevenirun episodioadicional de trombosis venosaprofunda, y con un riesgo de hemorragiano menor que con la HNF. En uno de los estudios incluidos en el meta-análisisde Nurmohamed,se habíacomparadola HNF en dosis de 5.000 UJ cada8 horas con tres dosisdiferentesde enoxaparmna:60 mg, 40 mg, y 20 mg unavez al día, concluyendoque la pautaóptimade enoxaparmnaen estas circunstanciases de 20 mg en unadosisdiaria.91 A partir de 1992 se han publicadootros estudiosen los quesecomparanlas HBPM con la HNF. Kakkar y col, publicanuna excelenteeficaciautilizando 2.500 UI de una HBPM, y con un menornúmerode eventoshemorrágicosquecon 5.000 UL cada12 horasde HNF.92 OtraHBPM, la clivarmna(reviparinasódica) en dosisde 1.750UI unavez al día fue tan efectivacomo la pautaestándar de HNF, con unadisminución significativadel númerode sangrados.543 112 En un estudioque ha comparadola enoxaparinacon el dextrano70 en cirugía digestivase ha observadouna superioridadsignificativa de la HBPM.93 Estudiosde metodologíamenoscuidada han valorado la seguridady eficaciade las HBPM en estecontextociico con resultados similares.544,545,546,547 En un estudio publicado en J993,225que comparabados pautasde HBPM aprobadaspara la tromboprofilaxis en cirugía general electiva, dalteparina(2.500 U ¡ 24 h.) y nadroparina(3.075 UJ 1 24 h.), observaronen el postoperatoriouna frecuencia muy alta (24%) de trombosisvenosasprofundasdiagnosticadasmedianteflebografía. Las HBPM también se utilizan en cirugía pélvica ginecológica. Los resultadosson en estecasodifíciles de precisar,ya que en ningunode los estudiospublicadosseha diagnosticadola trombosisvenosamediantela flebografía. El hechode hacerel diagnósticomediantela clínica y los complementariosno invasivos es la causade que apenasse hallan observadotrombosisvenosasen estospacientes.En 1992 Borstady col. publican la segundapartede un estudio que comparabala eficacia y seguridaddel fragmin respectode la HNF.548El diseño del estudio,que no incluía la flebografíade rutina en todos los pacientes,no permite una valoraciónfiable de la efectividad,pero si de la seguridad,concluyendo que 2.500UI de fragmin son tan segurasen cirugíaginecológicacomo la patita estándarde NNE En la primera partede este estudioutilizando 5.000 UI de fragmin la frecuencia de sangradoshabía sido significativamentesuperioral de la HINF. En cirugía prostática transuretral se ha valorado la seguridad del heparinoideORG 10172 demostrándoseun aumentode la hematuria dependientede la dosis.94No aclara si dicho producto mantienela eficaciaa la dosisqueno causahematuriasignificativa. 4.1.2.b .- Medicina interna: El riesgode tromboembolismovenosoen los pacientesde medicinainternaes variable,dependiendoprincipalmente de queenfermedadesesténmásrepresentadasen la poblaciónestudiaday del métodoutilizado para el diagnóstico.Dabany col.,90 utilizando el fibrinógeno marcadopara el diagnóstico, encontrótrombosisvenosa profunda en el 9.8% de una población heterogéneade ancianos hospitalizadosen serviciosde medicinainterna.En estemismo estudio,la frecuenciade trombosisvenosase reducíaal 3.3% cuandose realizaba 113 tromboprofilaxiscon enoxaparmnaen dosisde 60 mg cadadía. Esta dosis, superiora la recomendadaen la profilaxis en cirugía, fue bien toleradaen estospacientesde edadavanzada.Mottier estudióla seguridady eficacia de la enoxaparmnaen dosis de 20 mg al día en ancianoshospitalizados, comparándolacon HNF en dosisde 5.000UI cada12horas.La frecuencia de trombosisfue de 4.8% en el grupo de la enoxaparmnay de 4.6% en los tratados con FINF. La frecuenciade hemorragiasha sido mínima en ambosgrupos. Estos estudiossugieren que en pacientesmédicos de alto riesgo la profilaxis con HBPM estan eficazy seguracomo la profilaxis clásicacon HNF. 4.l.2.c .- Patoloela neurológica: La incidenciadel tromboembolismo venosoen la enfermedadcerebrovascularaguda es alta.258,168,169 Turpie y col. publicaronun estudioen 1987,~~en el cual comparabanla eficaciay seguridaddel heparmnoideORG 10172 en la tomboprofilaxisde los pacientesafectosde enfermedadcerebrovascularaguda.Observaron unareducciónsignificativa en la frecuenciade la trombosisvenosa,4% en el grupodel heparinoidey 28% en el grupoplacebo;sin diferenciaen la frecuencia de hemorragias. El mismo equipo comparó dicho heparinoidecon la pautahabitualde HNF, apareciendotrombosisvenosa en el 9% de los pacientestratadoscon el heparinoidey el 31% de los tratadoscon HNF, unareducciónaltamentesignificativa.La incidenciade sangradosfue similar en ambosgrupos, así como la transformación hemorrágicadel infarto cerebral. La HNF en dosis bajases inefectivapara la prevenciónde la trombosis venosaen los pacientescon lesionesmedulares,y cuandose utiliza en dosisajustadas,el númerode hemorragiases inaceptable.En 1990 Green y col.96 hanestudiadola eficaciay seguridadde la logiparinaen dosisde 3.500 UI comparándolacon La ¡-INI? en dosis de 5.000 UJ cada8 horas, observandounareduccióndel tromboembolismovenosotan significativa en el grupo de la HBPM quehizo suspenderel estudio.La incidenciade hemorragiastambiénha sido significativamenteinferior en el grupo de la HBPM. Estudios posterioresde Green y col.97,98 han confirmado la eficaciay seguridadde las HBPM enestospacientes. 114 En conclusión, en la tromboprofilaxis venosade los pacientesno ortopédicos,la HNF de administraciónsubcutáneaen dosisde 5.000UI cada12 horases una pautaseguray efectiva en un amplio espectrode situacionesclínicas que van desde la cirugía general al infarto de miocardio.258 Por tanto para suplantara la HNF, las HBPM han de ofrecer otras ventajas tales como la facilidad de administracióny el menor coste, y ser al menos tan seguras y efectivas. Analizadoslos estudiosprevios, concluimosque en los pacientesde medicinageneral,las HBPM son tan efectivascomo la HNF, ofreciendo las ventajas de la administracióncada 24 horas y de causarmenos hematomasen el lugar de la inyección.En los pacientesde cirugíageneral se ha observadouna discreta reducción del riesgo de trombosis, principalmentede la embolia pulmonar, a costade un cierto aumentode la tendencia hemorrágica. En los pacientes con enfermedad cerebrovascular aguda las complicaciones trombóticas son significativamentemenosfrecuentesen los pacientestratadoscon HBPM, sin evidenciarseun aumentode las complicacioneshemorrágicas.En los pacientes con lesiones medulares, las HBPM son claramente superiores a la FINE. 4.2.- TRATAÁ’AJENTO DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO Aunque la principal experiencia con las HBPM la tenemosen la profilaxis del tromboembolismo venoso, cada vez es mayorla evidenciade que son seguras y eficaces parael tratamientodel mismo. En los últimos añoshan sido evaluadas en el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda99 ,100,l01,102, 103,104,105 y de la embolia de pulmón no masiva,106resultandoque su administración,subcutáneaen dosisfijas determinadas por el peso del paciente y sin controles de coagulación, es tan eficaz como lo esla heparinaconvencionalparaevitar la extensiónde un trombo existente,103,105,’06para evitar recurrencias,100,101y con una incidencia de hemorragiassimilar o incluso menor.101Todas estas investigaciones indican que las heparinasde bajo pesomolecular administradas por vía subcutáneapuedenreemplazara la heparmnano fraccionadaintravenosaen el tratamiento inicial de la trombosisvenosa. No requierencontrol de laboratorio,y simplifican el tratamientode la enfermedad tromboembólica, siendo este posible en el medio extrahospitalario.66, 107,108,109,110 115 Los grupos de Holmostrom549 y Lindmarker550observaronque la dosis total de fragmin, fija y ajustada según el pesodel paciente,podía admiistrarseen una sola dosisdiaria, lo quetambiéncomprobaronHulí y col.101 para la logiparina. Del análisis de tres excelentesrevisionesde los estudiosque valoranla eficaciay seguridadde las HBPM en el tratamientode la trombosisvenosa profunda,66,36,65 publicadasentre 1992 y 1994, se observanlos siguientesresultadosdependiendode la variabledeterminada: Tamaño del trombo: la variación del tamaño del trombo ha sido valoradoen los estudiosque lo consideraronde acuerdocon los métodos de Arnesen55’ y Marder.279 Comparandolas flebografías antes y despuésdel tratamiento, se observa un disminución del tamaño del trombo en el 60% de los pacientestratadoscon HBPM y en el 50% de los tratados con HNF, mientrasque el trombo creció en el 6% de los tratadoscon HBPM y en el 12% de los tratados con HNF. Considerando exclusivamentelos estudioscon enoxaparina,en los tratadoscon esta disminuyeel trombo en el 58% de los pacientesy aumentade tamañoen el 2%, mientrasqueen los del grupo control tratadoscon fiNE sereduce el tamañodel tromboen el 33% y aumentaen el 5%. Tanto parael grupo en general,como para la enoxaparmnaen particular, las diferenciasentre los dos grupos de tratamiento son estadísticamente significativas, favoreciendola utilización de lasHBPM. Complicacionestromboembólicassintomáticas:en algunosde los estudios se ha llevado a caboun seguimientoa largo plazo; las HBPM utilizadas en estos estudios han sido la enoxaparina(100 U anti-Xa ¡ Kg cadal2It) , la logiparina(175 U anti-Xa ¡ Kg cada24 h.) y la fraxiparmna (90 U anti-Xa¡ Kg cadal2It). Paratodasellas en conjuntoseobservauna reducción significativa de las complicacionestromboembólicas;han sufrido complicacionestromboembólicasel 2.7% de los pacientestratados con HBPM y el 7.0% de los tratadoscon HNP. Estasdiferenciasson estadísticamentesignificativas. Complicacioneshemorrágicas:de los pacientestratadoscon HBPM el 0.9% han sufrido hemorragia calificada como mayor, inferior al 3.2% de los tratados con HNF; diferencia que es significativa. Recientemente,en el meta-análisisde Leizorovicz y col.451 se han evaluadolos resultadosde 16 estudiosrandomizadosquecomparabanla eficacia y seguridadde las HBPM respectoa la HNF en el tratamiento 116 inicial de la trombosisvenosaen un total de 2.045 pacientes.Se observó unaventajasignificativaa favor de las HBPM en la reduccióndel trombo, y una tendencia no significativa, también favorable a las HBPM, cuando se valoran recurrencias, hemorragias y mortalidad total. Del anterior análisis podemos concluir que las HBPM son más eficaces y seguras que la HNF en el tratamiento de la trombosis venosa. La disminución del número de recurrenciasy de hemorragiasimportanteses estadísticamente significativa y de importancia clínica. Esta mayor eficacia de las HBPM tiene credibilidadbiológica, esdecir, se administran en dosisanticoagulantesmásaltasque las de la HNF, perocomo dan lugar a efectoshemostáticosno anticoagulantesmenosmarcados,esasdosis anticoagulantesmayores no se acompañande un aumento de las hemorragias. Como son efectivascuandose administranpor vía subcutánea,inclusoen unasola dosisal día, y como no precisande control de laboratorio,es de esperar que reemplacen a la 1-INI?.107 5.- OTROS EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR El efectoanticoagulantey hemorrágicode la 1-INI? puede neutralizarse con una dosisequivalentede sulfato de protamina. La actividadanti- factor ha de las HBPM se neutraliza en su totalidad con una concentraciónequimolarde sulfato de protamina,pero su actividadanti- Xa solo se neutralizaparcialmente,cifrado entre un 20 y un 40% de la misma,552,553posiblementepor que la protaminatenga dificultades para unirse a componentesde tan bajo pesomolecular.Como el efecto hemorrágicode las HBPM se consideraprincipalmentecausadopor su actividad anti-IIa, el sulfato de protaminapuedeutilizarse de manera eficaz paraneutralizaruna hemorragiacausadapor el tratamientocon cualquieraHBPM,554 lo que ha sido especificamenteestudiadopara la enoxaparina.555El que las HBPM retengan cierta capacidad antitrombóticatras la administraciónde la protaminapuedeconsiderarse beneficiosoen la clínica.556 117 La utilización de la heparinaduranteperiodosde tiempoprolongadosda lugar a osteoporosis.557,558Aunque se han publicado datos que sugierenque el tratamientocon HBPM causamenososteoporosis,559,71 los estudiosexperimentalesindican que a dosis que suponganla misma actividadanti-Xa, lasHBPM causanosteoporosisen gradosimilar a como lo hacela 1-INI?.560 La trombocitopeniainducidapor la heparmna(definidacomo unacifra de plaquetaspor debajo de 150.000por mm3) apareceen un 5-10% de los pacientestratadoscon HNI?, de los cualesuna fracción sustancialsufren fenómenostromboembólicosasociados.561,562Recientementese ha observadoque los anticuerposqueactivanlas plaquetasno sonespecíficos para la heparina,sino para el complejo formado por la heparmnay el factor 4 plaquetario,queal reaccionarcon los glucosaminoglucanosde la superficiede las célulasendoteliales,causanlesionesestructuralesen el endotelio y precipitanlos eventostrombóticosacompañantes.563Como las HBPM apenasposeencapacidadde unirseal factor 4 plaquetario,esde suponer que causenmenos complicacionesde este tipo. En 1995, Warkentiny col. confirmanestasuposiciónen un estudioclínico en el cual observaronque la trombocitopeniainducida por heparmna,los fenómenostrombóticosasociados,y la apariciónde anticuerposIgG dependientesde heparinasonmás frecuentesen los pacientestratadoscon HNF (2.7%) que en los tratadoscon HBPM (0%), diferenciaque es estadísticamentesignificativa.564Esto no significa quecon la utilización de las HBPM se elimine totalmenteestacomplicación.565,566Tampoco podemosasumir que las HBPM sepuedanutilizar con seguridaden este síndromecuandoapareceen el cursodel tratamientocon sin embargo,se ha visto la utilidad del heparinoideORG 10172 en su tratamiento568 6.- ENOHAPARINA (PK 1e169) La enoxaparina(PK 10169 ¡ RP 54563 de Pharmuka,Rhóne-Poulenc Santé, I?rancia) se obtiene por despolimerizaciónalcalina parcial y controladade un ésterbencílicode heparmna. Tiene estructurade 4-enopiranosauronatoen forma de sal sódicaal final de la cadena.Su fórmulaestructuralserepresentaen la figura 12. 118 ENOHAPIlBINA (PK 10169) FORMULH ESTHUCIUHHL N. G G= giucosamina —.4.--- U= Acido Uránico Rí= H 6 S03 Na R2= S03 Na 6 CH3-C- II o NH-R2 R= H (D-ácido glucuránico 6 ácido-L-iduránico) 6 SO~ Na (ácido-L-iduránico sulfatado) P.M.=4.500 daltons Figura 12 NH-Rz (3.5000-5.500 d.) 119 Su peso molecular se encuentraentre 4.000 y 6.000 daltons. Por comparación con el Tercer Standard Internacionalde Heparinamuestrala siguiente actividad: según el análisis USP (United States Pharmacopeia), 40-60UI ¡ mg; actividadanti-Xa, 130-160UI 1 mg; actividad anti-liIa, 20- 40 UI ¡ mg. Estosresultadoscorrespondencon el patróntípico de una HBPM con unaestrechadistribuciónde pesosmoleculares.La actividad anticoagulantey la actividad anti-hIa son considerablementemenores, perola actividadanti-Xaescomparablea la de la l-INF. La biodisponibilidadde la enoxaparinaes superioral 90%, mientrasque la de la HNF no superael 25%.~~ La distribuciónde la enoxaparinaestá confinadaen gran parte al espaciointravascular.La vida media de eliminación de la enoxaparmnaes aproximadamenteunas cuatroveces mayorque la de la HNF, y permaneceestableparacualquieraque seala dosis administrada57,42 Comparadacon otras HBPM, la enoxaparina tiene un perfil farmacocinéticocomparableal de la fraxiparmna(CY 216). Un gran númerode ensayosclínicos han demostradola eficaciade esta HBPM tanto en la profilaxis comoen el tratamientodel tromboembolismo venoso.90,79,88,78,528,547,82,87,89,544,569,76,79,570,72,73,75 120 3a PARTE: APORTACION PERSONAL 121 1.- MATERIAL Y METODOS 1.- PACIENTES: En el Servicio de Geriatríadel Hospital Universitariode San Carlosde Madrid, hemosestudiadopacientesancianosconsecutivosmayoresde 70 años, de ambossexos,diagnosticadosde trombosisvenosaprofunda proximal medianteflebografía,la cual sehabíarealizadoante la sospecha clinica de trombosisvenosaprofunda, con objeto de evaluarunaHBPM como alternativaa los anticoagulantesoralesen la profilaxis secundariade la trombosisvenosaprofunda. El grupo de pacientesvino determinadopor aquellosdiagnosticadosde trombosisvenosaprofundaproximal medianteflebografíarealizadaen la Unidad de RadiologíaVasculardel Servicio de Radiodiagnósticode la citadaInstitución,duranteel periodode tiempocomprendidoentreenero de 1991 y febrero de 1992. La procedenciade los pacientesha sido diversa, incluyéndosetanto enfermos que acudían al Servicio de Urgenciascon cinica compatible,comoenfermosingresadosen cualquier Servicio Médico o Quirúrgico de dicho Hospital, en los que se había consideradoclínicamenteestacomplicación. No sehan incluidoen el estudioa los pacientesquepresentabanalgunode los siguientescriterios de exclusión: 1) úlcerapépticaactiva, 2) trastornos de la coagulación,3) hemorragiaactivade cualquieretiología,4) historia de alergia al contraste flebográfico, 5) falta de obtención del consentimientoinformado del pacienteo del médico responsablede] paciente durante el ingreso, 6) deterioro cognitivo sin adecuada supervisión por un cuidador formal, 7) historia de enfermedad tromboembólicaen los dos años anteriores,8) sospechade clínica de emboliapulmonarqueno sehubiesedescartadopor métodosobjetivos,9) historia de trombocitopeniainducida por heparina,10) implantaciónde un filtro en la cava, 11) estadosde hipercoagulaciónprimarios, y 12) sospechade una esperanzade vida inferior a los tres meses o de una 122 imposibilidad parael seguimiento.Todos los pacientesexcluidoshan sido documentados. 2.- METODO DE DIAGNOSTICO: Los pacientesmayoresde 70 añosque a juicio de su médicopresentaban clínica compatiblecon trombosisvenosaprofunda, fueron sometidosa flebografía ascendentedel miembro inferior sintomático, una vez excluidahistoria de alergiaal materialde contrastey siempreque fuese técnicamenteposible.La exploración flebográficaseha efectuadocon el pacienteen decúbitosupino.Se canalizaunavenadel dorso del pie con un dispositivo de pequeño calibre (21 G). Seguidamentese colocan torniquetesjusto por encima del tobillo y de la rodilla para impedir el pasodel medio de contrasteal sistemasuperficial y rellenarmejor el sistemaprofundo.Se procedeentoncesa inyectarel medio de contrastede alta concentraciónde yodo (350 mg ¡ mí) a razón de 1 cc por segundo, mientras se van tomandoimágenesseriadasa medidaque asciendeel medio de contrastepor el sistemavenosoprofundo de la extremidad.La cantidad total inyectadadependede la capacidaddel sistemavenoso profundo,variandoentre50 y 100 cc. Parafinalizar la exploración,y con objeto de ver adecuadamentecontrastadala venailiaca y la cavainferior, selevantabruscamentela extremidad;de estamaneraseconsigueademás el vaciamientorápidode] contraste,evitandoel contactoprolongadocon el endotelio vascular. La seguridady eficacia de esta técnica de flebografíaascendenteen supino con torniqueteshan sido previamente documentadas.331,312 El diagnósticode trombosisvenosaprofundaproximal fue realizadopor uno de los radiólogosde la Unidad de RadiologíaVascularde nuestro Hospital. Como criterio diagnósticose ha consideradoprincipalmentela presenciaconstantedeun defectode rellenointraluminalpresenteen más de unaproyección,teniéndosetambiénen cuentacomo criterio adicional la falta de opacificaciónde un segmentodel sistemavenosoprofundo,con terminaciónabruptade la colunmade contrasteen un sitio constantepor debajo de esesegmentoy la reaparicióndel medio de contrasteen un lugarconstantepor encimade esesegmento.Se ha definido la trombosis venosaprofundaproximal cuandohabíaafectaciónde la venapopliteao 123 de unamásproximal. Los pacientescon trombosisvenosaprofundadistal no hansido consideradosparael estudioni tampocodocumentados. Los pacientes con trombosis venosaprofunda determinada en el transcursode la evaluación de una embolia de pulmón no se han consideradoparael estudioni han sido documentados.Del mismomodo, aquellosevaluadosparaestudiode la trombosisvenosapropiamentedicha, y que presentabanclínica compatiblecon embolia pulmonar, solo han entradoen el estudio despuésde haber sido descartadala embolia de pulmónmediantepruebasobjetivas.Se consideróquedichossíntomasno correspondíana un embolismopulmonarsi la gammagrafíapulmonarera informadacomo normal, siendonecesariodescartarla embolia mediante arteriografia pulmonar ante cualquier otro nivel de probabilidad gammagráfica.De estamanerahemosconseguidoexcluir del estudio aquellospacientesque habíansufrido embolismopulmonarcliicamente significativo, sin embargo,no es posible excluir definitivamentela complicaciónembólicaya que el 50% de los pacientescon trombosis venosadocumentadapresentanemboliade pulmón clínicamentesilente. 281282283284 3.- METODOS: PROTOCOLO DE ESTUDIO. Los pacientesdiagnosticadosde trombosis venosaprofundaproximal medianteflebografía,unavez consideradoslos criterios de exclusión,se incluyeronen el estudio.Paratal fin se ha confeccionadoun protocolo de introducción en el estudio. Dicho protocolo se ha completado durante el periodo de ingreso hospitalario. Si los pacientessufrían complicacioneshemorrágicaso tromboembólicasduranteel periodode tratamientoagudo con heparmnasódica, también eran excluidos del estudio.Estasexclusioneshansido documentadas. PROTOCOLODE INTRODUCCION EN EL ESTUDIO a.- HLIACJON: Nombre: Talla: N0 historia: Peso: Edad: Sexo: Fecha: N0 del paciente: 124 b.- FACTORESDE RIESGO: Insuficienciacardíacaizquierda Insuficienciacardíacaderecha Insuficienciacardíacacongestiva Infarto agudode miocardio Tromboembolismo venoso previo (anterior a 2 años): N0 episodiosTVP N0 episodiosTEP Insuficienciavenosacrónica Traumatismos: Extremidadesinferiores Pelvis Politraumatismos otros Fracturas: Cadera I?émur Tibia-peroné Otras Neoplasias: Colon Pulmón Ginecológica Prostática hematológica Otras Presenciade enfermedadmetastásica Obesidad Inmovilidad superiora tres días: N0 de días Causa Encamamientoprolongado Paraplejía Hemiplejía Diabetes Nefropatía Enfermedadpulmonarcrónica 125 Situaciónde Shock Enfermedadarticular de las extremidadesinferiores Síndromede hiperviscosidad Policitemia: Vera Secundaria Esplenectomía Trombocitosis Hiperlipidemia Accidentecerebrovascular Homocistinuria Deshidratación Cirugía: Intervencionesquirúrgicasrepetidas Duraciónde la cirugíamayorde treshoras Intervenciónquirúrgicaséptica Cirugía torácica Cirugíapélvica Reseccióntransuretraldepróstata Reseccióntransabdominalde próstata Cirugíaabdominal Neurocirugía Cirugía de cadera Cirugía de rodilla Cirugíacardiaca Cirugíavascular c.- SITUACION FUNCIONAL-COGNITIVA BASAL: Indicede Katz Mini-ExamenCognoscitivo 126 d.- HISTORIA I?ARMACOLOGICA: Anticoagulantes: Dosisterapéutica Dosis profiláctica Antiagregantesplaquetarios Diuréticos Nitratos Calcioantagonistas Otros e.- LUGAR DE APARICION DE LOS SINTOMAS: Ambulatorio Hospital Residencia f.- LOCALIZACION SEGIJNSOSPECHACLINICA: Derecha v.s. Izquierda Proximal v.s. Distal g.- DATOS CLINICOS DE LA TVP: Díasdesdeinicio de los síntomasal diagnóstico Dolor Calor local Aumento del perímetro Diferenciade diámetro Muslo Pierna Homans I?iebre Palpaciónde cordónvenoso Dilataciónde la redvenosasuperficial Empastamiento Cambiode coloración de la extremidad respectode la otraextremidad: 127 It- SOSPECHACLINICA DE EMBOLIA PULMONAR Síntomasy signos Indicación de gannnagrafíapulmonar i.- I?LEBOGRAHA RADIOLOGICA: I?echade realización Venaafectadamásproximal Complicaciones y- GAMMAGRAI?IA PULMONAR: Fecha de realización Resultado: Normal Probabilidadbaja Probabilidadmedia Probabilidadalta Indicación de la angiografíapulmonar k.- ANGIOGRAHA PULMONAR: Fechade realización Resultado: Normal Compatiblecon emboliadepulmón Complicaciones 1.- ESTUD105COMPLEMENTARIOSBASICOS: Hemograma Bioquímica general Análisisde orina y sedimento Marcadorestumorales Gasometríaarterial basal Radiologíade tórax Electrocardiograma Proteinograma Estudiobásicode la coagulación(antesde anticoagulación) Anticuerposanticardiolipina Ecografíaabdominal 128 m.- CONTRAINDICACIONESRELATIVAS PARA LA ANTICOAGULACION: Trombopenia Hipertensión arterial sistólica superior a 200 mm Hg Retinopatíahipertensivao diabética Cirugía reciente(10 díasprevios) Creatininaséricasuperiora 2 mg/dl TratamientocoNcomitantecon antiagregantesplaquetarios Caídas n.- TRATAMIENTO AGUDO: Díastras el inicio de los síntomas Dosis Descripciónde los controlesde coagulación(APTT) Complicaciones n.- COMPLICACIONESDURANTE EL TRATAMIENTO AGUDO: Relacionadascon la trombosisvenosa: Díastras el inicio de los síntomas Tipo Control APTT Relacionadascon el tratamientoanticoagulante: Díastras el inicio del tratamiento Tipo Control APIIT No relacionadascon el tratamientoni con la TVP: Tipo Contraindicala aleatorización o.- PROI?ILAXIS SECUNDARIA (ALEATORIZACION): Enoxaparina40 mg sc. cada24 horas AcenocumarolparaINR entre2.0 y 3.0 p.- LUGAR DE ALTA: Domicilio Institución 129 Una vez aleatorizadala modalidadde profilaxis secundaria,sehanllevado a cabo revisiones periódicas de los pacientesa intervalos fijos. La primera revisión se ha realizado tres semanasdespuésde la aleatorización, la segundarevisióna las seissemanas,la tercera revisióna los tres meses, la cuarta revisión a los seis meses,y la quinta revisión al año. Los pacientes y cuidadores fueron instruidospara reconocero al menos sospechar la recurrenciade la trombosisvenosa,la apariciónde la complicacióntromboembólicay las complicacionesrelacionadascon el tratamientoanticoagulante,de maneraque antela apariciónde cualquiera de dichossíntomaspudieranacudir a la consultaexternadel Servicio de Geriatríao al Servicio de Urgencias,segúnconviniese.Estasrevisionesse han denominado incidentales. Todas las revisionesperiódicasy las incidentales han sido documentadasen un protocolo confeccionadoy denominadocomo protocolo de seguimiento. Si el pacientepresentabasignoso síntomassugerentesde recurrenciade la trombosis venosa, la confirmación diagnósticahabía de realizarse mediante la flebografía. Del mismo modo, la sospechaclínica de embolismo pulmonar también precisabade confirmaciónmediantela gammagrafíapulmonary la arteriografíapulmonar,utilizadasestassegún el procesodiagnóstico resumido en la tabla 7. La presenciade una complicación hemorrágicaobligaba a determinar el estado de la coagulaciónen esemomentoy a investigarel origende la misma. PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO a.- HLIACION: Nombre: I?echa: N0 del paciente: N0 de la revisión: 18 , 28 38 48 58 , incidental b.- FACTORESDE RIESGO: Permanecenestables Aumentaron Disminuyeron 130 c.- INTRODUCCION AL TRATAMIENTO DE FARMACOS QUE PUEDAN ALTERAR LA COAGULACION: Tipo d.- DATOS CLINICOS DE LA T.V.P.: Dolor Calor local Diferenciadel diámetrorespectode la otraextremidad: Muslo Pierna Homan I?iebre Palpaciónde cordónvenoso Dilataciónde la red venosa superficial Empastamiento Cambiode coloración e.- SOSPECHA CLINICA DE EMBOLIA PULMONAR: Síntomas Signos Indicación de estudios complementarios específicos f.- EVALUACION SISTEMATICA DE LAS HEMORRAGIAS: Melenas Hematoquecia Hematemesis Vómitos en “pososdecafé’ I?ocalidad neurológica Dolor e inflamaciónarticular Sangradosen las encías Hematuriamacroscópica Dolor abdominal Hemoptisis Equimosis Hematomasespontáneoso con mínimo traumatismo Otros 131 g.- ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS BASICOS: Hemograma (incluidas plaquetas) Bioquímicabásica Sedimento urinario (microhematuria) h.- CONTROLESDE COAGULACION (grupode anticoagulaciónoral): I?echa( ¡ ¡ ): NR 1.- ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS ESPECíFICOSSEGUN INDICACION CLINICA PARA LA EVALUACION DE LAS RECURRENCIAS Y DE LAS COMPLICACIONESEMBOLICAS: Flebografía radiológica : Fechade realización RecurrenciadeTVP Síndromepostrombótico Evolución flebográficanormal Complicaciones Gammagrafía pulmonar : Fechade realización Resultado: Normal Probabilidad baja Probabilidad media Probabilidad alta Indicación de la angiografíapulmonar Angiografía pulmonar : Fechade realización Resultado: Normal Compatiblecon emboliadepulmón Complicaciones 132 j.- ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS ESPECíFICOS INDICACION CLíNICA PARA LA EVALUACION COMPLICACIONESHEMORRAGICAS: EsofagogastroduodenoscoDia Resultado: Colonoscopia Resultado: TAC cerebral Resultado: Broncoscopia Resultado: Artrocentesis Resultado: Otros k.- RESUMENDE COMPLICACIONES: Ninguna Recurrenciade TVP Embolia pulmonar Hemorragia: Tipo Clasificación: Mayor Menor Trombopeniainducidapor heparina Osteoporosissintomática Exitus laetalis Causa Métododediagnósticode la causa Otras 1.- SEGUIMIENTO TERAPEUTICO: Bueno Aceptable SEGUN DE LAS Pobre 133 4..- REO ¡MENES TERAPEUTICOS: Todoslos pacientesiniciaron tratamientocon heparinasódicaendovenosa, en pautade administraciónintermitente, el mismo día en que fueron diagnosticadosmediantela flebografía de trombosis venosaprofunda proximal. Se ha utilizado la vía intravenosaen pauta intermitente,ya que es el procederhabitual de administrarla heparinapara el tratamientode la trombosis venosaen nuestro Hospital. Es igualmenteefectivaque la administraciónen perfusión continua para evitar la recurrenciadel tromboembolismovenoso,442sin embargoen algunosestudiosresultó ser menos segura.442,443 Se inició el tratamientocon un bolo endovenosode 5.000 UI de heparina sódica,administrándoseposteriormente4.000UI de heparmnasódicacada 4 horas durante el primer día, para procederal primer control de heparmnaa la mañanadel día siguiente,a partir del cual se ajustabala dosis de heparina sádica para mantener el tiempo parcial de tromboplastinaactivada,en la mitad del intervalo entredosis,entre 1.5 y 2 vecesel control normal. Todos los pacientesse han mantenidoen tratamientocon heparmnasódicaendovenosaen dosisque mantuviesenun tiempo parcial de tromboplastina activada, en la mitad del intervalo entre dosis, entre 1 .5 y 2 veces el control normal, durante un periodo de 10 días. A pesar de que la tendenciaactual es hacia la pauta de tratamiento breve,447,446manteniendola heparinaendovenosade 4 a 5 días, lo que suponeuna serie de ventajas,444,449,450en nuestro estudio hemos elegido la pautade tratamientoprolongadodurante10 días por ser el procederhabitual en nuestroHospital,y por que la pautacortapuedeno ser la adecuadaen aquellos pacientes con trombosis venosa ileofemoral,46,445 ya que fueron excluidos de un estudio447y representaronuna minima proporción en el otro.446Este tipo de pacientescon afectacióniliaca representaun porcentajemuy importante en nuestro estudio. Una vez obtenido el consentimiento informado del paciente, o de su familiar más directo cuando el paciente sufría deterioro cognitivo, se procedíaa la aleatorizaciónde la pautade profilaxis secundaria,para 134 recibir ya fuese acenocumarol o enoxaparina. La aleatorizaciónse ha realizadoel día séptimode tratamiento,utilizando un sistemade sobres cerrados dispuestos y elegidos al azar. Los pacientes pertenecientesal grupo de anticoagulaciónoral, iniciaron tratamientocon 4 mg de acenocumarolpor vía oral a las 16:00 horasdel novenodía de tratamientocon heparinasádica,para administrar otros 4 mg de acenocumarol a las 16:00 horas día décimo, suspendiéndose el tratamientocon heparinasódicaa las24:00 horasdel décimodía. A las 8:00 horas del undécimodía se extraía una muestrade sangrepara determinarla actividadde protrombinay así ajustarla dosisnecesariade acenocumarolparamantenerun INR entre2.0 y 3.0. Parael control de la anticoagulaciónoral se utilizó tromboplastinade placentahumana, Tromborel® (Behring). Los controlesde coagulaciónfueronrealizados por los hematólogosde la Unidad de Coagulacióndel Servicio de Hematología, con desconocimiento por su parte de los pacientesque pertenecían al estudio. La frecuencia de los controles de coagulación dependía principalmente de la estabilidad de los niveles, y era ordenada por el médico de la Unidad de Coagulación. Los pacientesy sus cuidadoreseran instruidos al alta respectoal manejo del tratamiento anticoagulante,su pautade administración,susefectossecundariosy sus interaccionescon otros medicamentosy con modificacionesdietéticas. Cuando un pacienteno acudíaa uno de los controles,esemismo día, personalde la Unidadde Coagulaciónseponíaen contactotelefónicocon el paciente para indicarle en consecuencia. El tratamientoanticoagulanteoral se ha mantenidodurantetres meses, contadosexactamentedesdeel mismo día de la aleatorización,salvo en aquellos pacientes con historia documentadade tromboembolismovenoso previo a dos años antes de la introducción en el estudio, en los cuales la anticoagulaciónoral sehaprolongadohastalos seismeses. Los controlesperiódicosrealizadospor el investigador,indicadosen el protocolode seguimientodel estudio,eranindependientesde los controles de coagulación.En los controlesperiódicosde seguimientodiico, no se influía en el control de la coagulación,únicamentese valoraba lo adecuadodel control anticoagulante, el cual ha sido clasificado como bueno (dentro del NR deseadoen más del 75% de los controles), aceptable (dentro del INR deseadoen el 50 - 75% de los controles),y 135 pobre(dentrodel INR deseadoen menosdel 50% de los controles). Los pacientespertenecientesal grupo de la enoxaparina,iniciaron tratamientocon 40 mg (equivalentesa 4.000 UnidadesInternacionales Inhibidorasdel FactorX activado)por vía subcutáneaa las 8:00 horasdel undécimo día de tratamientocon heparinasódica, administrándoseal mismo tiempo que la última dosis de heparmnasódica. A partir de ese momento, se manteníael tratamiento con 40 mg de enoxaparina, administrándolaunavez al día,por vía subcutánea.Antes del alta sehabía instruido a los pacientes y cuidadores en la técnica de administración subcutánea de la enoxaparina. Los pacientes de este grupo no fueron sometidos a ningún tipo de control del tratamientoanticoagulante, asistiendo únicamente a los controles periódicos realizados por el investigador, indicados en el protocolo de seguimiento del estudio. El tratamientocon enoxaparinase ha mantenidodurantetres meses, contados exactamente desde el mismo día de la aleatorización, salvo en aquellospacientescon historia documentadade tromboembolismovenoso previo a dos años antes de la introducción en el estudio, en los cuales la administración de enoxaparina se ha prolongado hasta los seis meses. Duranteel tratamientotanto con acenocumarol como con enoxaparmna, los pacientes no han sido tratados con ácido acetilsalicílico,dipiridamol, ni triflusal. 5.- CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO: El cumplimiento del tratamientocon acenocumarolha sido valorado mediante la determinacióndel tiempo de protrombina, habiéndose clasificado como bueno (dentro del INR deseado en más del 75% de los controles), aceptable (dentro del INR deseado en el 50 - 75% de los controles), y pobre (dentro del TNR deseado en menos del 50% de los controles). El cumplimiento terapeútico de los pacientes del grupo de la enoxaparina se ha valoradocontandolos viales utilizados,queel paciente traíaen las visitasde seguimiento. 136 6.- URLORACION DE LOS PRINCIPALES SUCESOS: Un sucesoprincipal ha sido la recurrenciade la trombosisvenosa,o la aparición de una complicación embólica (embolismopulmonar), cualquierade ellasdocumentadamedianteunapruebaobjetiva. El diagnósticode la recurrenciade unatrombosisvenosaprofundasigue siendo problemático,306173,571349 incluso utilizando métodos objetivos, principalmente en los pacientescon trombosisvenosaprofunda proximal extensa.173 Las manifestacionesclínicas de la recurrenciano siempreson sensiblesni especificas,306sin embargo,en la mayoríade los ensayos clínicos que han valorado diferentes pautas de tromboprofilaxis secundaria,1,34,70seha observadoque la especificidad del diagnostico clínico de la recurrenciaes sorprendentementealta, considerandosuescasaespecificidaden los pacientesque sufrenel primer episodio de trombosis venosa. A la vista de los datos previos, parece suficienterepetir la flebografía para el diagnóstico de la recurrencia solamenteante la sospechaclínica de la misma.La sospechaclínica de la recurrenciaviene dadapor la reapariciónde los síntomasque habían desaparecidotras el tratamientodel episodioinicial. Cuando un paciente presentabasíntomas o signos sugerentesde recurrenciade la trombosisvenosa,serealizabaunanuevaflebografia.El diagnósticose considerabaconfirmadocuandoaparecíaun nuevodefecto de repleción en la flebografía que no estuviese presente en la exploración previa. Cuando en un paciente se sospechabaclínicamente el embolismo pulmonar, el diagnóstico se confirmaba mediante la gammagrafía pulmonary la arteriografíapulmonar,utilizadasestassegúnel proceso diagnósticoresumidoen la tabla 7310,425,413Se ha consideradocomo sospecha clínica del embolismo pulmonar, y por tanto indicación para estudios objetivos, a la presencia de cualquiera de los síntomas o signos que para esta entidad han sido descritos.572,112411 ,310 El otro eventoprincipal valoradoen el estudioha sido la complicación hemorragia duranteel periodo de profilaxis secundariaen ambos 137 grupos. El diagnóstico del sangrado se ha llevado a cabo según se describe en el protocolo de seguimiento,siendo siemprepreciso el diagnóstico etiológico del mismo, tanto si estehabíaocurrido dentro de los límites deseados del IINR, como si había ocurrido por encima de dichos límites. Las complicaciones hemorrágicas se han clasificado en mayores y en menores, de acuerdo con los criterios previamente descritos por Doyle y col.571 Se ha consideradounahemorragiamayorcuandose acompañade un descenso del nivel de hemoglobina igual o superior a 2gr¡dl, si son necesarias dos o más unidades para estabilizar el cuadro, si es retroperitoneal,si ocurreen una articulaciónprotésica,si es intracraneal, o si es causa del fallecimiento del paciente. Todos los otros tipos de hemorragia fueron considerados como menores. Los hematomas en el lugar de administraciónde la enoxaparinano han sido consideradoscomo complicaciónhemorrágica,a menosque den lugar a la suspensióndel tratamiento,en cuyo casoseconsideraríancomo hemorragiamenor. Se han consideradotambiénotros tipos de complicaciones,ya fuesen especificas de una de las dos modalidades de tratamiento, tales como la necrosis cutánea inducida tanto por la cumarmna como por la heparmna, la trombocitopenia inducida por la heparmna, las complicaciones vertebrales osteoporóticas diagnosticadas según los criterios de Melton y col.,573 el hipoaldosteronismo inducido por la heparina,574 o e] propio éxitus laetalis,del que se haperseguidola documentaciónetiológicaexacta. 7.- INTERPRETACION DE LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS: Teniendo en cuenta la naturaleza de los tratamientos, no es posible ni ético utilizar un diseñodoble-ciegopara el estudio.Paraevitar parcialidado sesgo, las principales pruebas objetivas fueron interpretadas por especialistas ajenos al estudio. El control del tratamiento anticoagulante fue llevado a cabo por la Unidad de Coagulaciónde nuestroHospital, desconociendo los hematólogos que pacientes de los que acudían a control a su clínica pertenecían al estudio. Por otra parte, el diagnóstico definitivo de la recurrencia de la trombosis venosa fue realizado por uno de los radiólogos de la Unidad de Radiología Vascular de nuestro Hospital, comparando la exploración actual con la del momento de la introducción en el estudio, desconociendo a que grupo de tratamiento pertenecía el 138 paciente. El diagnóstico del embolismo pulmonar fue realizado según el protocolo ya descrito, habiendo sido interpretados los resultados, tanto de la gammagrafíapulmonarcomo de la arteriografiapulmonar, por los especialistas correspondientes con desconocimiento de si el paciente pertenecía o no al estudio. 8.- ANALISIS ESTADíSTICO: El objetivo de este estudio es verificar si dos modalidades terapéuticas son igualmente efectivas y seguras en la profilaxis secundaria de la trombosis venosaproximal en ancianos.El principal sucesoa medir para valorarla efectividad es la recurrencia de la trombosis venosa o la aparición del embolismo pulmonar, ambos documentados por pruebas objetivas. Por otra parte, el principal sucesoa medir para valorar la seguridades la complicación hemorrágica. Para el estudio de los sucesos principales se llevó a cabo un análisis bivariable por la necesidad de comparar una variable dependiente con una independiente,ambasnominales,y de diseñono pareado. Para el análisis bivariable de variables nominales dependientese independientesde un estudio de diseño no pareado,puedenutilizarse diferentes métodos estadísticos.575 Dichos métodos son de dos tipos generales: métodos exactos y aproximaciones a la normal. El método exacto para determinar la diferencia entre proporciones es la “prueba exacta de Fisher”, la cual utilizamos cuando alguna de las frecuencias predichas por la hipótesis nula es menor de 5. Los métodos de aproximación más utilizados son la aproximación a la normal y la prueba del “chi cuadrado”. Actualmente se considera que la aproximación a la normal y el “chi cuadrado”son equivalentesen el análisis bivariable.En nuestro estudio utilizamos la prueba del “chi cuadrado” para la comparaciónde las variablescualitativas.No hemosutilizado en ningún casocorreccionesde continuidadtalescomo la de Yates,puesactualmente hay desacuerdo entre los estadísticos respecto de su utilidad.575 Para la comparación de variables cuantitativas se ha utilizado la prueba de la t de Student. Se expresan los limites de confianza para la incidencia de los sucesos principalescon unaconfianzadel 95%. 139 Se ha considerado con significación estadística a los valores de “p” menor de 0.05, calculados con dos colas. Para el análisis estadístico de los datos se ha utilizado el programa “StatView® SE + Graphics” (Abacus Concepts,Inc., Berkeley, CA, 1987), el cual también se ha usado para la representación gráfica. Tanto este programa estadístico como el procesador de textos se han manejado en un ordenador Apple® MacintoshTM LC. 140 II.- RESIJLTODOS 1.- PACIENTES: Fueron evaluados para entrar en el estudio ciento cincuenta y tres pacientes mayores de 70 años diaagnosticados de trombosis venosa profundaproximal medianteflebografíarealizadaantela sospechadiuca. Cincuenta y tres pacientes fueron excluidos del estudio antes de la aleatorización por cumplir alguno de los criterios de exclusión. Los motivos de exclusión, estrictamente documentados, son los siguientes: úlcera péptica activa (1 paciente); hemorragia mayor durante el tratamiento inicial con heparina sódica (2 pacientes, en uno de ellos hematuria secundaria a urotelioma, y en otra un gran hematoma en los músculosrectos anterioresdel abdomen);imposibilidad paraobtenerel consentimientoinformado del pacienteo familiares (5 pacientes); no considerarlooportuno el médico responsabledel pacienteduranteel ingreso (6 pacientes); deterioro cognitivo sin adecuada supervisión por un cuidador formal (7 pacientes); historia de enfermedad tromboembólica en los dos años anteriores (11 pacientes); presencia de embolia pulmonar clínicamente significativa confirmada por pruebas objetivas (8 pacientes); sospechade unaesperanzade vida inferior a los tresmeses(10 pacientes); y sospecha de que el seguimiento iba a ser imposible (3 pacientes). De los cien pacientes que entraron en el estudio, cincuenta fueron asignadosal grupo de la enoxaparmnay otros cincuentaa el grupo del acenocumarol,mediantela aleatorizaciónpreviamentedescrita. Las característicasclínicas de los pacientesen el momentode entrar en el estudio debíanser similares en ambos grupos, para que pudiesenser comparables. Se han analizadolas característicasclínicas generales,consideradasen estudios previos, que pudieran influir en los resultados del estudio, tales como la edad, el sexo, el tiempo transcurrido desde el comienzo de los síntomas hasta el inicio del tratamiento, la vena afecta más proximal, las contraindicaciones relativas para la anticoagulación, la persistencia del factor de riesgo al alta, el peso, la historia de tromboembolismo previo, la 141 presencia de una neoplasia asociada, la asociación con cirugía o traumatismo, entre otras. No se han observado diferencias significativas en el análisis estadístico al comparar cada una de estas variables en ambos grupos(Tabla15). Por las peculiares características de la población anciana estudiada, ha sido necesario incluir datos de la valoración geriátrica, que pudieran influir en el pronóstico. En este sentido hemos analizado en ambos grupos la capacidad funcional determinada por el Indice de Katz, La situación cognitiva evaluada por el Mini-Examen Cognoscitivo, y los niveles de albúminaen plasma,en el momentode la inclusión en el estudio.No se han observado diferencias significativas en el análisis estadístico al comparar cada una de estas variables en los dos grupos(Tabla 16). Todos los pacientes que incluyemos en el estudio sufrían una trombosis venosa sintomática, ya que en ningún caso el diagnóstico ha sido el resultado del screeningde pacientes de alto riesgo asintomáticos. Hemos comparadolos signosy los síntomasde las trombosisvenosasen ambos grupos, y tampoco se han observado diferencias significativas (Figura 13). La sospechaclínica de la localizaciónde la trombosisvenosaha guardado una escasacorrelacióncon la localizaciónexactadeterminadapor la flebografía. Del grupo total de pacientes, todos ellos con trombosis venosa profundaproximal, se habíacatalogadoclínicamentecomo afectación únicamentedistal al 27% de los pacientes.La posibilidadque esegrupo menossintomático tuviese un mejor pronóstico, no interfiere en el resultadodel estudioya quese distribuyeronaleatoriamenteentrelos dos grupos, 12 en el grupo de la enoxaparina y 15 en el de anticoagulación oral. (Figura 14) Dentro de lo que consideramos trombosis venosa proximal, la afectación trombóticadel sistemavenosopuedellegar a afectarvenasmáso menos proximales,suponiéndosepara aquellascon afectaciónmás proximal (iliaca) un peorpronósticotanta a largo como a corto plazo. Como se esquematizaen la figura 15, no existe diferencia significativa entre los dos grupos (P=O.611). No se ha perdido ningún paciente del seguimiento en el periodo previsto deun alio, a excepciónnaturalde los enfermosquehan fallecido. Es 142Tabla 1 5 CARACTERíSTICAS DE LOS PACIENTES DE AMBOS GRUPOS A LA ENTRADA EN EL ESTUDIO CARACTERISTICA Edad medía Sexo (U/Mi Pesa Días desde comienzo síntomas Tromboembolismo uenoso preujo Neoplasia asociada Parálisis de extremidades Insuficiencia cardiaca congestiua Inmaullidad Cir. general, ortopédica o trauma Idiopático (sin factor de riesgo) Factor de riesgo al alta (>1=1<) Extrem. inferior afecta (O/li Sospecha TEl’ (descartado) al ingreso Dif. máxima perímetro muslo (cm) Dif. máxima perímetro pierna (cm) Prolongación del tratam. 6 meses Contraindicaciones relatiuas para la anticoagulación oral ENO 1 SOSPECHA CLíNICA DE TLJP PROHIMAL (ACENOCUMAROL) SOSPECHA CLíNICA DE TUP DISTAL (ACENOCUMAROL) SOSPECHA CLíNICA DE TUP DISTAL (ENOHAPRAINA) * DIFERENCIAS NO SIGNIFICA 77VAS ENTRE AMBOS GRUPOS 147 necesario puntualizarque tres pacientesque permanecíanvivos en el momentode la última revisión (dos del grupo de anticoagulaciónoral y uno del grupo de enoxaparina)no han acudido a ella, uno por sufrir Enfermedadde Parkinsoninvalidante, y dos de ellos por trasladarsu domicilio a otraComunidadAutónoma.En los trescasosseha contactado con ellos telefónicamente, asegurándonos de que se encontraban asintomáticos. El cumplimiento del tratamientoha sido bueno en ambos grupos de tratamiento,con algunassalvedades.Cuatro pacienesen el grupo de la enoxaparina han cometido irregularidades leves en el seguimiento terapeútico: uno de ellos inyecté la enoxaparmna en el muslo durante al menos 15 días por recomendación de su enfermera de cupo; dos pacientes olvidaron administrarla dosis por un periodo inferior a 4 días; y un cuarto paciente descansaba del tratamiento los domingos por problemas de enfermería en su ambulatorio. Este último paciente, con antecedentes de tromboembolismo venoso, ha sufrido recurrencia durante el tratamiento. Además, en otros cinco pacientes de este grupo, el número de viales utilizados que traían a la consulta no correspondía exactamente con las dosis necesarias para ese periodo de tiempo; en todos los casos aseguraron haber administrado correctamentela enoxaparina,atribuyendo el problemaal almacenajede los viales usados. El seguimiento del tratamiento en los pacientes pertenecientes al grupo de la anticoagulación oral ha sido valorado mediante la determinación del tiempo de protrombina. Se clasificó como bueno en 15 pacientes (30%), aceptable en 28 pacientes (56%), y pobre en 7 pacientes (14%). En una paciente ha sido necesario suspender la anticoagulación oral durante un periodo de cinco días para proceder a la realización de una biopsia renal, reiniciándosea los tres días el tratamiento. En otra paciente,de muy avanzadaedad,querepetidamentepresentabacontroles fuera del INR deseado, se consideró oportuno suspender la anticoagulaciónprematuramentea las seissemanasal identificarseun lINR de 9.8, sin hemorragia asociada; posteriormente la evolución clínica fue satisfactoria, sin embargo, el quinto mes acudió al Servicio de Urgencias por clínica compatiblecon embolia de pulmón, el cual fue confirmado mediante gamnagrafía pulmonar, informada como de alta probabilidad. La exploración de las extremidades inferiores reveló datos compatibles 148 con recurrencia de la trombosis venosa, lo que también ha sido confirmado mediante flebografia. 2.- RECURRENCIAS DEL TROMBOEMBOLISMO IJENOSO: Duranteel periodo total de seguimiento(un año), sufrieronrecurrencia del tromboembolismovenosoocho de los 50 pacientes(16%)quehabían sido tratadosconenoxapanna,y seisde los 50 pacientes(12%)quehabían sido tratados con acenocumarol.Todas ellas son recurrenciasdel tromboembolismovenoso confirmadas por pruebas objetivas. La diferencia entre ambos grupos no es estadísticamentesignificativa (P=0.564). Puestoque la incidenciade recurrenciasdel tromboembolismovenoso observada en el grupo de la enoxaparmna es del 16%, es improbable (P GRUPO DE PROFILAXIS CON ANTICOAGULACION ORAL 1 paciente H. MAYORES -Hemorragia cerebral (Neo colon + Metast. cerebrales) INR 2.9 dÍa 51 FALLECIMIENTO -Hemorragia digestiva baja (Neo colon) 1NR3.0 díal2 H. MENORES -Hemoptisis (bronquiectasias> + Hematuria (sondaje) NR 2.1 1MW? -Hematuria (ninguna) NR 3.4 -Hematuria (cistitis por E. Coli) INR 2.4 -Epistaxis (ninguna) INR 7 2 pacientes 4 pacientes~ * Uno de los pacientes ha sufrido dos hemorragias menores (para el análisis DIFERENCIAENTRE AMBOS GRUPOS (Prueba exacta de Fisher, valor de P con dos colas) H. MAYORES P=0.494 (n.s.) H. TOTALES P=O.1 11 (n.s.) estadístico se ha considerado el número de pacientes, no de hemorragias) 155 La única complicaciónhemorrágicaacontecidaen los pacientestratados con enoxaparmnaha sido catalogadacomo menor, y ha correspondidoa unahemoptisisquecuantificamosinferior a 30 cc en unapacientequede baseestabaafectade un adenocarcinomapulmonar. Dos de las complicacioneshemorrágicasque tuvieron lugar en el grupo de anticoagulaciónoral han sido catalogadasde mayores.Un paciente afectode cáncerde colon(estadioC de Dukes),que habíasido intervenido 4 mesesantesde desarrollarla trombosisvenosa, sufre a finales del segundomes de anticoagulaciónoral clínica de focalidadneurológica.La TAC cerebral confirma gran hemorragiacerebral intraparenquimatosa sobreproceso metastásico.Ante la presenciade hipertensiónintracraneal y deterioro progresivodel nivel de consciencia,se iniciaron medidas antiedema,a pesarde lo que evolucionódesfavorablementefalleciendoa los 3 días. El nivel de anticoagulaciónel día del ingreso era adecuado (INR: 2.9). El otro pacientequepadecióuna complicaciónhemorrágica mayor, había entradoen el estudio por presentartrombosis venosa proximal, sin haberse identificado un factor de riesgo de tromboembolismovenoso.Habíatranscurridosin incidenciasy con buena evolución duranteel tratamientocon heparmna,y durante los primeros días de anticoagulaciónoral. Doce días despuésde haberseiniciado la anticoagulaciónoral, el pacientesufrehemorragiadigestivabajaprofusa con inestabilidadhemodinámica,que precisó de plasma fresco y concentradosde hematíespara la estabilizaciónhemodinámicay de la coagulación.El estudioendoscópicoreveló la presenciade unaneoplasia de colon a 35 cm del margenanal como la causadel sangrado.Al ingreso en el Serviciode Urgenciasel INR era de 3. En los otros cuatropacientesla complicaciónhemorrágicafue catalogada de menor.Uno de los pacientessufrió primerohematuria,en relacióncon sondajevesical,y un mesmástardehemoptisis.Desconocemosel nivel de anticoagulaciónduranteel episodio de hematuria, siendo el deseado cuandoaparecióla hemoptisis.Realizamosgammagrafíapulmonarpara descartarembolia de pulmón, que resultó ser de baja probabilidad. Finalmentela hemoptisisse atribuyó a bronquiectasias.Dos pacientes presentaronhematuriamacroscópica,uno de ellos en presenciade niveles de INR por encima del deseado.En una de las pacientesse observó infección urinaria por E. Coli duranteel sangrado.El otro paciente 156 acudióal Servicio de Urgenciaspor epistaxisanteriorleve, que cediócon taponamientolocal. En ninguno de los pacientescon complicación hemorrágicamenorfue necesariosuspenderla anticoagulación. Dos pacienteshan alcanzadonivelesde anticoagulaciónextremos.Una de ellasde muy avanzadaedady con controlesrepetidamentefueradel límite deseado,por lo que ante la presenciade un NR de 9.8, sin hemorragia asociada,decidimossuspenderprematuramentela anticoagulación.En otrapacientese ha detectadoen uno de los controlesun NR de 7.8 sin sangradoasociado,se suspendióla anticoagulacióndurante dos días mientras permanecíaen observaciónhospitalaria, para reiniciaría posteriormente. 4.- OTRAS COMPLICACIONES: En el grupo de la anticoagulaciónoral no hemos observadootras complicacionesapartede las hemorrágicaspreviamentedescritas. En el grupo tratado con enoxaparina aparecieron con frecuencia hematomasen el lugar de la inyección,que en ningún casoobligarona suspenderal tratamiento. Dos pacientestratadas con enoxaparinahan sufrido complicaciones osteoporóticasdel tipo de aplastamientosvertebrales,en una de ellas despuésde 5 mesesde tratamiento.Enotras dos aparecierondoloresóseos inespecíficos que no pudieron ser atribuidos a otra etiología, desapareciendoen unade ellasun mesdespuésde finalizarel tratamiento. En total cuatropacientes(8%) tratadoscon HBPM sufrieronosteoporosis sintomática, que contrastacon ninguna (0%) en los tratados con acenocumarol(P=0.l17). No hemosidentificado ningúncasode trombocitopeniainducidapor la enoxapanna. Duranteel tratamientoagudocon heparmnase hanobservadouna serie de complicacionesqueno impidieronla aleatorización.En total dos pacientes en el grupo posteriormentetratado con enoxaparinay cinco en el de anticoagulaciónoral (P=0.436). Estas complicaciones han sido: colecistitis, sepsis de origen urinario por enterococo faecalis, hipertransaminasemiapor heparina,crisis comicial de origen vascular, intoxicación digitálica, traumatismocraneoencefálicocon TAC craneal 157 normal, y retención aguda de orina. Un total de once pacienteshan presentadoalteraciónen las transaminasasduranteel tratamientoagudo con heparmna,observandounaposteriornormalizaciónde dichasenzimas hepáticasdurante el periodo de profilaxis secundariaya fuese con enoxaparmnao acenocuarol. 5.— FALLECIMIENTOS: Duranteel año de seguimientohan fallecido 17 pacientes(17%), de los cualesdiez (20%)pertenecíanal grupo de la enoxaparinay siete(14%) al de anticoagulaciónoral. No existediferenciasignificativaentre los dos grupos (P=0.424). En la tabla 19 describimoslos fallecimientosy sus causas. Un pacientede cadagrupoha fallecido de complicacióndirectaderivada del tromboembolismovenosoy del tratamientoanticoagulante.En el grupo de la enoxaparinaun pacientecon insuficienciacardíacade base, sufrehacia finales del cuartomes clínica de embolismopulmonar, con gammagrafíapulmonarde alta probabilidad,falleciendoposteriormente en situaciónde cor pulmonaleagudo.En el grupo de la anticoagulación oral, un pacienteafectode cáncerdecolon, presentadespuésde dosmeses de anticoagulaciónoral clínica de focalidadneurológica,confirmándose una gran hemorragia cerebral intraparenquimatosasobre lesión metastásica,llevando al falleciendoa los 3 días. En el grupo de la HBPM la causaprincipal de muerte ha sido la progresiónde la enfermedadneoplásicade base.Un ancianocon cáncer de pulmónen estadioavanzadofalleció por progresiónde su enfermedad neoplásicaen el tercermesde seguimiento;otro pacientecon neoplasiade próstatacon metástasisa diferentesniveles, también ha fallecido por progresiónde su enfermedada finales del tercermesde seguimiento;una ancianacon cáncerde ovario falleció en el sextomespor progresiónlocal de la enfermedadque se habíacomplicadofinalmentecon insuficiencia renal agudapor uropatíaobstructivabilateral; un enfermocon cáncerde estómagoha fallecidoen el octavomespor unahemorragiadigestivaalta masiva; una enferma con el diagnóstico de macroglobulinemiade Waldestromgfallecea finalesdel cuartomesde seguimientoa causade 158 Tabla 19 FALLECIMIENTOS Y SUS CAUSAS EN AMBOS GRUPOS DE TRATAMIENTO GRUPO DE PROFiLAXIS CON ENOXAPARINA ENFERMEDAD CAUSA DE DE BASE LAMUERTE CARDIOPAllAISQUEMICA INFARTO AGUDO MIOCARD. NEO PULMON PROGRESION ENFERMEDAD NEO PROSTATA PROGRESION ENFERMEDAD INSUF. CARDIACACONG. EMBOLIA DE PULMON M. WALDESTRONG SEPSIS GRAM NEGATIVOS NO CONOCIDA ACCIDENTE CEREBROVASO. NEO OVARIO INSUF. RENALAGUDA NEO ESTOMAGO HEMORRAGIA DIGESTIVA FIBRILACION AURICULAR ACCIDENTE CEREBROVASC. DEMENCIA DEGENERAT. SEPSIS ULCERAS DECUBITO FECHA DE LAMUERTE 1~ mes 32 mes 39 mes 49 mes 49 mes 42mes 6~ mes 8~ mes 11~ mes 12~ mes GRUPO DE PROFiLAXIS ENFERMEDAD DE BASE NEO COLON + 159 unasepsispor Gramnegativos.Uno de los pacientesde estegrupo,afecto de cardiopatíaisquémica,ingresaen la UCI el día 27 de seguimientopor dolor torácico y shock cardiogénico,falleciendo a las 12 horas en fibrilación ventricular. Los estudios complementariosmostraban alteracioneselectrocardiográficastípicas de infarto agudode miocardio anterolateral,y elevaciónde la CPK y de su fracción MB. No fue posible descartarel embolismopulmonarmediantepruebasobjetivasni realizar necropsia,sin embargoel diagnósticode 1AM pareceevidente.Dos pacientesfallecierona causade enfermedadcerebrovascularisquémica, uno de ellos a finales del cuarto mes de seguimientoy el otro en el undécimomes.Una pacienteencamadapor Enfermedadde Alzheimer de muy largaevolución,fallece al final del año de seguimientopor sepsisde origenen úlceraspor presióninfectadas. Tambiénen el grupo de anticoagulaciónoral la principalcausade muerte ha sido la progresiónde la enfermedadneoplásicade base.Un paciente con enfermedadpulmonarcrónicamuy evolucionada,en situaciónbasal de insuficiencia respiratoria global, ingresaen el décimo mes por reagudización de probable origen infeccioso. Se ha realizado gammagrafíapulmonar que se informó como de baja probabilidad. Desarrollóhipercapniaprogresivay falleció en comahipercápnicoa los pocosdías.Una enfermacon gran deteriorocognitivo de origen mixto y con gravesalteracionesde la degluciónfalleceporneumoníaaspirativaen el quinto mes de seguimiento.Otro ancianosufre en el cuarto mes un accidentecerebrovasculartrombóticocon afasiamixta total, parálisisdel hemicuerpoderechoe imposibilidadpara la deglución lo que llevó a instauraralimentaciónpor sondanasogástricaa perpetuidad.Tres meses más tarde fallece en sepsis de origen no filiado. El resto de los fallecimientosde estegrupo ocurrenen relación con la progresiónde la enfermedadneoplásicade base. Una pacientefallece a los 5 mesesde seguimientoa causade un hipernefromacon enfermedadmetastásica;otro fallece en el décimo mespor la progresiónde un cáncerde pulmón; y finalmenteotra pacientefallece por caquexiaa causade un cáncerde colon pocosdíasantesde cumplir el añode seguimiento. 160 III.— DISCUSION: Los resultadosde esteestudio, abierto y aleatorizado,indican que la enoxaparina,administradapor vía subcutáneaen dosis fijas de 4.000 unidadesanti-Xa una solavez al día y sin ningúntipo de control de la coagulación, es tan efectiva como la anticoagulación oral con acenocumaroly posiblementemássegura. Actualmentela practicahabitualen el tratamientode la trombosisvenosa profundaconsisteen la administraciónde heparinapor vía parenteral durante los primeros días (tratamiento agudo), manteniendo posteriormentela anticoagulaciónoral durante al menos tres meses (profilaxis secundaria).576La profilaxis secundariaes necesariaen los pacientescon trombosisvenosaprofundaproximal, con trombosisvenosa distal sintomática,y en aquellosque sufren complicaciónembólica. La incidenciade recurrenciasdurantelos siguientestres mesessin dicha profilaxis es del 25%, pero menor del 4% cuando se mantiene la anticoagulaciónduranteeseperiodo.1,2 Los antagonistasde la vitamina K por vía oral son por tanto, el tratamientoconvencionaly el de elección para la granmayoríade los pacientes.4,5,6.7,8,9 La incidenciade recurrenciasdurante los tres mesesque ha duradola profilaxis secundariaen nuestroestudioha sido del 3% para el grupo general. Dos pacientespertenecíanal grupo de la enoxaparina,lo que suponeun 4% de los enfermosde esegrupo, y un pacientepertenecíaal grupo de anticoagulaciónoral, un 2% de la poblaciónde esegrupo de tratamiento.La diferenciaentrelos dosgruposno hasido significativa. Durantetodoel añode seguimiento14 pacienteshansufrido recurrencias demostradaspor métodosobjetivos (14%). Ocho pacienteshabíansido tratadoscon enoxaparina,y representanel 16% de esegrupo, mientras que los otros seishabíansido tratadoscon acenocumarol,configurandoel 12% de este grupo. La diferencia entre ambos grupos no tiene significaciónestadística(P=0.564). 161 Antes de aceptarestosresultadoses importanteconsiderarsi los eventos observadospudieran deberse a la introducción de algún sesgo, particularmentepor queel estudiocarecede un diseñodoble ciego. Por la naturalezade los tratamientosa quehansido sometidosnuestrospacientes, no esético un diseñodobleciego. Las característicasde los enfermosde ambosgrupos son comparablesal inicio del estudio, no solo desdeel punto de vista del riesgo de recurrencia tromboembólico y del riesgo de complicaciones hemorrágicas,sino que también respectode su pronósticofuncional e inclusovital. La elecciónde un método paradetectarla recurrenciade una trombosis venosaprofundaes difícil, ya que el resultadode la pruebapuedeser anormalpor persistir las alteracionescausadaspor la trombosisvenosa inicial;173 dependiendoel diagnósticomuchasvecesde la disponibilidad de los resultadosprevios para poder hacer comparaciones.342De los pacientescon trombosisvenosaquehan sido tratadoscon anticoagulantes, aproximadamenteel 10-20% presentaransíntomasy signossugerentesde una recurrenciade la trombosisvenosaduranteel año siguienteal episodio inicial.173,396 La prevalenciaestimadade trombosisvenosa verdaderaen estegrupo de pacientescon síntomasde recurrenciaes del 30~40%.l73La mejor estrategiaestudiadaparaestegrupo de pacientes ha sido la utilización combinadade la pletismografíade impedanciacon el fibrinógenoradiactivoy la flebografia.Con estacombinación,evaluada en un largo seguimientoclínico fue posible tomar la decisión clínica apropiadaen el 95% de los pacientes.173Tambiénhan sido evaluadasen el diagnósticode la recurrenciade la trombosisvenosala pletismografía de manera aislada,396 y el doppler color solo y asociadoa la ultrasonografíade compresión.362,382,359 En nuestroestudiodisponíamosde los venogramascon los que se había diagnosticadocadapacienteal entraren el estudio,por lo tanto elegimos la flebografíacomo pruebaobjetiva de diagnósticode las recurrencias. No seha sometidosistemáticamentea la flebografíaa todos los pacientes duranteel periodode seguimiento,reservándolaúnicamenteparaaquellos en los que aparecíandatosclínicos sugerentesde recurrencia.Tampoco hemos realizado sistemáticamenteotros métodos de diagnóstico no invasivo de maneraquesu positividadfueselo queindicarala flebografia, pues en estudiosprevios se ha observadoque la especificidaddel 162 diagnóstico clínico de la recurrencia de la trombosis venosa es sorprendentementealta, considerandosu escasaespecificidadcuando aparecepor primeravez.1De estamanera,repitiendola flebografiaante la mínima sospechaclínica posiblementeno hemos pasadopor alto ninguna recurrencia.En catorce pacientes (28%) del grupo de la enoxaparmnase observarondatosclínicos que nos llevaron a indicar la flebografia,lo queha ocurrido tambiénen dieciséis(32%) de los tratados con acenocumarol.De igual modohemosprocedidocon la gammagrafía pulmonarante la sospechaclínica de embolia de pulmón, siendo esta necesariaen ocho pacientes(16%) del grupo de la enoxaparmnay en siete (14%) del grupo de la anticoagulaciónoral. No hay significación estadísticaen la diferenciaen la sospechaclínica de recurrenciasentrelos dos grupos. Para evitar parcialidad en el diagnóstico de la trombosis venosa recurrente, la interpretación de la flebografía fue hecha por los especialistasdel Servicio de RadiologíaVascularque desconocíana que grupopertenecíacadapaciente. Paraevitarque los pacientesdel grupode la anticoagulaciónoral gozasen de un mayorcontrol por la necesidadde realizarcontrolesperiódicosde la coagulación,se ha diseñadoel estudiode maneraque los controlesde coagulaciónfuesenindependientesde las revisionesde seguimientoen el Servicio de Geriatría. Por otra parte, el Servicio de Hematología desconocíacualesde los pacientesqueacudíanal control de coagulación pertenecíanal estudio. El númerototal de pacientesdel estudiopudierano parecerexcesivo.En este sentido se debe considerar la dificultad que supone encontrar pacientesde edadtan avanzadaparacompletarun estudioprospectivode estascaracterísticas.Por la frecuenteaparición (cercanoal 50%) del principal sucesoa valorar, recurrenciade la trombosisvenosa,cuandono se utiliza un método de profilaxis secundariaadecuada,cincuenta pacientesen cadagrupo parecensuficientespara determinarsignificación estadísticasi la pautade tratamientoque proponemosno fueseefectiva. En estudiosprevios, queutilizaron la poblacióngeneral,en los cualesse valoraron otras pautasde profilaxis secundariaincluyeron un número similar de pacientes.1,34,21,71Otros parámetrosvalorados cuya aparición es menos frecuente,como por ejemplo las complicaciones hemorrágicas,pudieranestarinfluidas por un error estadísticotipo II. 163 Por todo lo anterior, no pareceposible que nuestrosresultadosestén influidos por algún tipo de sesgoo parcialidad. Al compararnuestrosresultadoscon los de otros estudiosque han valoradolas recurrenciasdel tromboembolismovenosocon diferentes métodosde profilaxis secundariaobservamosunosresultadossimilaresa los obtenidospor los otros investigadores.Sonlos nuestros,resultadosen concordanciacon aquellosdonde se han utilizado pautasconsideradas aceptablesde profilaxis secundariacomo la anticoagulaciónoral 13,34,1 y la HIÑE subcutáneaen dosisajustadas,34y muy superioresa los quehan utilizado pautasinaceptablesde profilaxis tales como el placebo2o la HNP subcutáneaen dosisfijas.1 Tambiénnuestrosresultadosestánen la lineade otros dosestudiosrecientesquevaloranla eficaciay seguridadde las HBPM en la profilaxis secundaria de la trombosis venosa profunda.7170 En 1979 sepublicaronlos resultadosdel primer estudio1queha intentado buscarunaalternativaa la anticoagulaciónoral en la profilaxis secundaria de la trombosis venosa,obteniéndoseuna frecuenciade recurrencias inaceptablesparael grupo de la HNP subcutáneaen dosisfijas (5.000UJ. cada 12 horas), la cual ha sido del 47% en los pacientescon trombosis venosaprofundaproximal, comparadocon el 0% en los tratadoscon anticoagulaciónoral. En 1982 Hulí y col.34 han publicado los resultadosde un estudiodonde habíancomparadola warfarmnacon la 1-uNE subcutáneaen dosisajustadas, observandorecurrenciaduranteel tratamientoen el 1.9% de los tratados con warfarmnay en el 3.8% de los tratadoscon heparina.En estemismo estudio,34al año de seguimientoel índice de recurrenciasfue del 7.6% para los tratadoscon warfarmnay del 9.4% para los tratadoscon HNF. También en 1982, el mismo grupo de investigadores13obtiene frecuenciasde recurrenciasimilaresdurantela profilaxis secundariaen el estudio en el que han comparadodos intensidadesdiferentes de anticoagulaciónoral, 2.1% en el grupo de moderadaintensidady 2% en el de alta intensidadde anticoagulacion. Los resultadosde ambos estudios1,34 estánen concordanciacon la efectividad del régimen de profilaxis secundariautilizada en nuestro estudio. En el primero de los estudios1que incluía únicamente68 pacientes,la frecuenciade recurrenciasen el grupo de la HNE en dosis 164 fijas ha sido del 25% paratodo el grupo y del 47% paralos pacientescon trombosis venosaproximal durante el periodo de tratamiento. La frecuenciade recurrenciasdel 4% duranteel periodo de tratamientoen los pacientes que hemos tratado con enoxaparinaes evidentemente favorablecomparadocon el 47% de los tratadoscon HNF en dosisfijas. En el siguienteestudio34en el cual seutilizabandosisajustadasde HNF la frecuenciade recurrenciasduranteel periodo de profilaxis (3.8%) han sido similares a las de nuestroestudio (4%). Al año de seguimientola frecuenciade recurrenciasen los pacientesde nuestroestudio,tanto en los tratadoscon enoxaparmna(16%) como en los tratadoscon acenocumarol (12%), ha sido mayor que en el estudiode Hulí, en el cual al año de seguimientohabíanobservadorecurrenciasen el 7.6% de los pacientes tratadoscon warfarina y en el 9.4% de los tratadoscon HNE en dosis ajustadas.Este peorpronosticoa largo plazo de los pacientesde nuestro estudio se explica por diversos motivos: a) la gran mayoría de los pacientesde nuestro estudio tienen enfermedadesmédicasde base, al contrariode lo que ocurreen el estudiode Hulí en dondela mitadde los pacientessontraumatológicos,en los cualesel pronósticoa largo plazoes más favorable,458 b) todos los pacientesde nuestro estudio eran sintomáticosa la entradaen el estudio,mientrasque los dos terciosde los pacientesde Hulí habíansido detectadosmediantescreeningen enfermos de alto riesgo asintomáticos,los cuales también gozan de un mejor pronóstico,2y e) la edadmedia de nuestrospacienteses muy superiory podríacondicionarun peorpronóstico. Recientemente,en 1994 se publican los resultadosde dos estudios europeosen los cuales se han utilizado dos HBPM en la profilaxis secundariade la trombosisvenosaprofunda.71,70 El primero de ellos, llevado a cabo en Barcelonapor Monreal y col.,71 comparala HNF (10.000 UI por vía subcutáneacada 12 horas) con una HBPM (dalteparina, 5.000 UJ anti-Xa por vía subcutáneacada 12 horas), manteniendoel tratamientodurante3 o 6 meses.El estudio catalán solamenteincluía pacientescon contraindicaciónparala anticoagulación oral, entrelos quedestacaban,entreotros, la edadsuperiora 80 añosy el deteriorocognitivo, caracteresquetambiéndefinen la mayorpartede los pacientesque entraronen nuestro estudio. Desafortunadamentehay grandesdiferenciasen el diseñode ambosestudioscomo parahacerlos 165 comparables,sobre todo en términos de eficacia. En el estudio de Monreal entraronpacientescon embolia pulmonar, mientras que en el nuestrohemosexcluido razonablementelos pacientescon complicación embólicaclínicamentesignificativa, del mismo modo, el principal suceso valoradoen el estudiode Monrealha sido la emboliade pulmón, mientras que en el nuestroha sido la recurrenciade la trombosisvenosaprofunda. Finalmente,la HBPM ha sido diferenteen los dos estudios,y la dosis equivalentede HBPM ha sido de 4.000U anti-Xaen nuestroestudioy de 10.0% U anti-Xa en el estudiocatalán.Por el contrario,a pesarde que la pautade tratamientocon que se ha comparadola HBPM es diferenteen los dos estudios,acenocumarolen uno y HNF subcutáneaen el otro, ambos regímenesde profilaxis son igual de eficaces según se ha demostradoen investigacionesprevias.34En el estudiocatalánninguno de los pacientestratados con la HBPM ha sufrido recurrenciadel tromboembolismovenoso(0%), mientrasqueen nuestroestudioel indice de recurrenciasmientrasha duradoel tratamientoha sido del 4%. Estas diferenciaspuedenserexplicadassimplementepor queel sucesovalorado en nuestroestudio,la trombosisvenosaprofunda, es una manifestación másfrecuentedel tromboembolismovenosoqueel embolismopulmonar evaluadoen el estudiode Monreal y col., y por que la dosisde HBPM utilizadaen el estudiocatalánduplica las nuestras.La mayordosificación de la HBPM no debeserconsideradade maneraabsoluta,puescabetener en cuentaal respectoel pesode los pacientes.conun pesomedio de 58 ± 9 Kg en nuestrosancianosy de 71 ±16 en el estudiode Monreal y col. El estudio italiano de Pini y col.70 tiene un diseñosimilar al nuestro, utilizando la misma HBPM (enoxaparina)en dosis idénticasa las de nuestroestudio (4.000 U anti-Xa por vía subcutáneacada 24 horas)y comparándolarespectode la anticoagulaciónoral, en su caso con warfarina, pero manteniendoJNR similares a los de nuestro estudio. Difiere del nuestroen varios aspectos,entrelos que destacamos:a) en el tratamientoagudoutilizaron la HNE por vía subcutánea,a diferenciadel nuestroen el cualelegimosla vía endovenosa,ambaspautasde efectividad similar segúnha sido demostradopreviamente,439,440,441b) no han utilizado la flebografíaparadiagnosticarla trombosisvenosaen todoslos pacientes,pero la estrategiautilizada,una combinaciónde pletismografia y D-dímeros, ha demostradoun valor predictivo positivo para el diagnóstico de la trombosis venosadel ~ c) han incluido un 166 númefo significativo de trombosisvenosasdistales, las cualeshan sido excluidasen nuestroestudiopor su pronósticomucho másfavorable,y d) sobretodo la edadmediade los pacientes,65 añosen el estudioitaliano y 80 añosen el nuestro. La frecuenciade recurrenciasen el estudio italiano70durantelos tres mesesde profilaxis fue del 6% en el grupo tratadocon enoxaparmnay del 4%en el tratadocon warfarina,similar a los resultadosde nuestroestudio con porcentajesde recurrenciadurantelos tres primerosmesesdel 4% en el grupo de la enoxaparinay del 2% en el grupo del acenocumarol.Es convenientemencionarque en nuestroestudioha ocurridorecurrenciaen otro paciente durante el tratamiento con enoxaparinadespuésde terminadoel tercermesde tratamiento,en uno de los enfermosen que se ha mantenidola anticoagulaciónduranteseis meses.Podríamosentonces considerarque tres pacientes(6%) hansufrido recurrenciamientrasseha mantenidola profilaxis conenoxaparmna. Al final del año de seguimiento,la frecuenciade recurrenciasha sido similar en el grupo de la enoxaparina,17% en el estudioitaliano y 16% en e] nuestro. Observamosmayores diferencias en e] grupo de anticoagulaciónoral, 12% de recurrenciasen nuestroestudioy solamente un 9% en el de Pini y col.. El motivopareceevidenteya queen el estudio italiano el 36% de los pacientesdel grupo de la warfarinamantuvieronla profilaxis por encima de los seis meses,y hastaun 15% estuvieron anticoaguladoshasta que finalizó el estudio. En nuestro estudio prolongamosla profilaxis secundariahastalos seismesesen el 10% de los tratadoscon enoxaparmnay en el 14% de los tratadoscon acenocumarol (P=0.538) En 1995 Schulman y col.457 publicaron los resultados de sus investigacionesdondecomparandos periodosde diferenteduración(seis semanascontra seis meses)de anticoagulaciónoral en la profilaxis secundariadel tromboembolismovenoso.Tras un periodode seguimiento de dos años la incidenciade recurrenciastromboembólicases del 20% en los tratadosduranteseis semanasy del 11% en los tratadosduranteseis meses.Estosresultadosno soncomparablescon los de nuestroestudioya que el periodo de seguimientoes mucho mayor e incluye una gran númerode pacientescon emboliade pulmón como criterio de ingresoen el estudio. 167 De la comparaciónde estos estudiosllevados a cabo en la población generalcon el nuestroen ancianosmayoresde 70 años (edadmediade 80 años),podemosconcluir que la recurrenciade la trombosis venosaa medioplazo (un año)no estárelacionadacon la edadde los pacientes. Como era de esperar,las complicacioneshemorrágicashan sido mucho menosfrecuentesen el grupo de profilaxis con enoxaparmna.En un solo paciente(2%) de los tratadoscon enoxaparinay en seis (12%) de los tratadoscon acenocumarol(P=0.116). Uno de los ancianosde estegrupo ha sufrido dos complicacioneshemorrágicasmenores,por lo que el total de eventoshemorrágicosen el grupo de la anticoagulaciónoral asciendea siete. Unicamentedos complicacioneshemorrágicashan sido catalogadasde mayoresy ambashan acontecidoen el grupo de la anticoagulaciónoral, siendounade ellasmortal. Las doshemorragiasmayoresaparecieroncon niveles en el limite alto del INR deseadoy sobreuna lesión neoplásica subyacente.En casi todos los casos en que aparecióla complicación hemorrágicahabíade basealguna lesión potencialmentesangrante,se habíarealizadoalgunainstrumentacióno el IINR seencontrabaporencima de los valoresdeseados.En ninguno de los pacientescon complicación hemorrágicamenorfue necesariosuspenderla anticoagulación.Destacar queen dospacientessehanalcanzadonivelesde anticoagulaciónextremos sin hemorragiaasociada. La incidenciade hemorragias,en cualquierade los dos gruposde nuestro estudio en ancianos,estáen consonanciacon la observadaen estudios previoscon poblacióngeneral.La incidenciade sangradosdurantelos tres mesesde profilaxis secundariacon anticoagulaciónoral en los primeros trabajos,en los quese utilizabael nivel intensode anticoagulación(NR, 2.5 a 4.5) era muy alta, hastadel 21%l, 17%,~~ y 22.5%.13A partir de queHulí y col.13 han comparadoen estudioaleatorizadolos dos niveles de anticoagulacióny observaronuna incidenciade hemorragiastan solo del 4% en el grupo de moderadonivel de anticoagulación(JNR, 2.0 a 2.5), sin que supusieraun aumento del número de recurrencias tromboembólicas,se utiliza esteúltimo nivel de anticoagulación.En los estudiosposterioresqueutilizan eseNR las complicacioneshemorrágicas han disminuido considerablemente,cifrándosela mayoríaentreel 3 y el 5%,447,446,456,l1hastapublicarseen 1995 frecuenciastan bajascomo 168 el 0.2% cuandola anticoagulacióndurabaseis semanasy del 1.1% cuando se manteníaduranteseis meses.457La incidenciade hemorragiasdel 12% en los pacientesanticoaguladoscon acenocumarolde nuestroestudio es superiora la de los estudiospreviamentereseñadosqueutilizan un NR entre2.0 y 3.0. Esta diferenciapudieraestaren virtud de la edadde nuestrosancianos,o simplementeen relación con las enfermedadesde basequeestapoblaciónsufrecomunmente.Ni el diseñodel estudio,ni el número de ancianosque han sido investigados,permiten conclusiones sobreesteparticular. De los estudiosde recientepublicación,únicamente el de Pii y col.70 observafrecuenciasde sangradodel 13%, similaresa las nuestras. En el grupo de la enoxaparinalas complicacioneshemorrágicashan sido escasas,como lo ha sido en otros estudiosquehanutilizado HBPM como profilaxis secundariade la trombosisvenosaen la poblacióngeneral70al igual queen aquellosqueutilizaron la HNF subcutánea,ya fueseen dosis fijas1 o ajustadas34 tambiénen la poblacióngeneral.Cuandohan sido utilizadas en pacientescon contraindicaciónpara la anticoagulación oral,71 obviamentela frecuenciade sangradosha sido mayor. En el grupo tratado con enoxaparinaaparecieroncon frecuencia hematomasen el lugar de la inyección,que en ningúncasoobligarona suspenderal tratamiento. En dos ancianastratadascon enoxaparinaobservamoscomplicaciones osteoporóticas,concretamenteaplastamientosvertebrales,y en otras dos aparecierondoloresóseosinespecíficosque no pudieronser atribuidosa otraetiología, desapareciendoen unade ellasun mesdespuésde finalizar el tratamiento. En el trabajo de Monreal y col.71 no ha aparecido ningunacomplicaciónde estetipo en los pacientestratadoscon dalteparina a pesarde que utilizaron dosis superioresa la nuestras.Esta diferencia puedeobedecera que la edadmediade nuestrospacientes(80 años) es superiora la del otro estudio(68años) Desafortunadamentenuestroestudioes el queregistrael mayor numero de fallecimientosduranteel año de seguimiento,obviamenteen relación con la avanzadaedadde nuestraserie.La diferenciaentrelos dos grupos de tratamientoevaluadosno ha sido significativa. Solamenteun paciente de cada grupo ha fallecido en relación con complicaciones del tromboembolismovenosoo del tratamientoanticoagulante.La principal 169 causa de muerte en ambos grupos ha sido la progresión de una enfermedadneoplásicade base. A la vista de los resultadosde nuestro estudio y de la revisión de la literatura,proponemosla enoxaparmnaen dosisfijas administradapor vía subcutáneaunavez al día, como una nuevaalternativapara la profilaxis secundariade la trombosisvenosaprofundaen el anciano.Estaforma de profilaxis viene a sumarsea otras dos previamenteevaluadas:a) la anticoagulaciónoral manteniendoun NR entre2.0 y 3.0,13 quecontinúa siendoel procederde elecciónen la gran mayoríade pacientes,576y fue bien toleradaen los ancianosde nuestroestudio,y b) la HNE subcutánea en dosis ajustadasparamantenerun APT1’ en 1.5 el valor control.34 Nuestrosresultadoshansido obtenidosutilizandodosisde 40 mg (4.000 U anti-Xa) cada24 horasen ancianos.Desconocemossi estadosispudiera ser insuficienteen personasmásjóvenes,en los cualeses de esperarun mayor volumen de distribución y un mayor aclaramientorenal de la HBPM. A esterespecto,el estudiode Pini y col.70 reflexiona sobrela posibilidadde utilizar dosisligeramentesuperiores,particularmenteen las primeras semanasde profilaxis, a la vista de los resultadospor ellos obtenidosen la poblacióngeneral. Por otra parte, los pacientesde nuestroestudiohan sido anticoagulados durantelos 10 díasiniciales con HIÑE endovenosa,por lo que no podemos asegurarqueestapautadeprofilaxis seaigualmenteefectivadespuésde la pautacorta inicial de 5 días con HNF endovenosaque actualmentese aconseja,y esde elección,cuandoseutiliza la anticoagulaciónoral parala profilaxis secundaria.373,372 Por la comodidadde la administraciónoral y por la buenatoleranciaque tiene en los ancianosuna pauta de anticoagulaciónoral de moderada intensidad,como se refleja en nuestroestudio, no consideramosque la profilaxis con enoxaparmnaseade elecciónen todos los ancianoscon trombosisvenosaprofunda.El métodode profilaxis con enoxaparinaque proponemosesútil en los ancianoscon pluripatologiay polifarmacia,con trastornoscognitivosy funcionalesseverosquedificulten la realizaciónde controles,y con cualquier tipo de contraindicaciónrelativa o absoluta parala anticoagulaciónoral. 170 En definitiva, apuntamosla profilaxis con 40 mg de enoxaparina subcutáneauna vez al día durante tres meses y sin controles de coagulación,como la de elecciónen ancianosfrágiles. 171 ID.-. CONCLUSIONES: 1.- La enoxaparina,en dosis de 40 mg de administración diaria subcutáneadurantetres meses,es tan eficaz como la pautade moderada anticoagulaciónoral (INR, 2.0 a 2.5) con acenocumarolen la profilaxis secundariade la trombosis venosaprofundaproximal del anciano,y posiblementemás segura. 2.- La pautade moderadaanticoagulaciónoral con acenocumarol(NR. 2.0 a 2.5) esbien toleradaen un grupode ancianosno seleccionados,sin contraindicaciónparala anticoagulaciónoral. 3.- El pronósticodel tromboembolismovenosoen el ancianoal año de seguimientono difiere del queseesperapara la poblacióngeneral,por lo que su diagnósticodebe ser perseguidopara instaurarun tratamiento eficaz. 4.- El pronósticoy la mortalidaden los ancianoscon tromboembolismo venosodependeprincipalmentede la enfermedadneoplásicade base. 172 4 a PARTE BIBLIOGRAFIA 173 BIBLIOGRAFIR 1. Hulí RD, DelmoreT, GentonE, et al. 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O ~AUHCAQON DE~ — A iQ§4 ¿ de Fi Presidente. fi ~ y 7 Ñ ti ~tut- COMPARACIÓN DE UNA HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (ENOHAPARINA) CON LA ANTICOAGULACIÓN ORAL (ACENOCUMAROL) EN LA PROFILAXIS AGRADECIMIENTOS ÍNDICE 1ª PARTE (INTRODUCCIÓN) I.- OBJETO DEL ESTUDIO 2ª PARTE (REVISIÓN DEL PROBLEMA) I.-TROMBOEMBOLISMO VENOSO: CONCEPTO II.- LA COAGULACIÓN SANGUINEA III.- PATOGENIA DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO IV.- EPIDEMIOLOGÍA DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO V.- HISTORIA NATURAL DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO VI.- DIAGNÓSTICO DE LA TROMBOSIS VENOSA VII.- DIAGNÓSTICO DE LA EMBOLIA DE PULMÓN VIII.- TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA IX .- HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR 3ª PARTE (APORTACIÓN PERSONAL) I.- MATERIAL Y MÉTODOS II.- RESULTADOS III.- DISCUSIÓN IV.- CONCLUSIONES 4ª PARTE (BIBLIOGRAFÍA)