Cáceres Ramos, Sara Cristina

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Sara Cristina
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Cáceres Ramos
Universidad Complutense de Madrid
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    Blocking Estrogen Synthesis Leads to Different Hormonal Responses in Canine and Human Triple Negative Inflammatory Breast Cancer
    (MDPI, 2021-10-02) Cáceres Ramos, Sara Cristina; Beatriz Monsalve; Angela Alonso-Diez; Belén Crespo; Illera Del Portal, Josefina María; Andrés Gamazo, Paloma Jimena De; Silván Granado, Gema; Illera Del Portal, Juan Carlos
    Blocking estrogen synthesis by inhibitors of estrogen synthesis is a widely used therapy against estrogen receptor-positive tumors. However, these therapies are less effective in negative expression tumors. Therefore, this study determined the effectiveness of anti-aromatase and anti-sulfatase therapies in canine and human inflammatory breast cancer. Cell cultures and xenografts from IPC-366 and SUM149 were treated with different doses of letrozole (anti-aromatase) and STX-64 (anti-sulfatase), in order to observe their effectiveness in terms of cell proliferation, tumor progression, and the appearance of metastases and hormonal profiles. The results revealed that both treatments are effective in vitro since they reduce cell proliferation and decrease the secreted estrogen levels. In xenograft mice, while treatment with letrozole reduces tumor progression by 30-40%, STX-64 increases tumor progression by 20%. The hormonal results obtained determined that STX-64 produced an increase in circulating and intratumoral levels of estradiol, which led to an increase in tumor progression. However, letrozole was able to block estrogen synthesis by decreasing the levels of circulating and intratumoral estrogen and thus slowing down tumor progression. In conclusion, letrozole can be an effective treatment for canine and human inflammatory breast cancer. The knowledge of the hormonal profile of breast tumors reflects useful information on the effectiveness of different endocrine treatments.
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    Tumor Growth Progression in Ectopic and Orthotopic Xenografts from Inflammatory Breast Cancer Cell Lines
    (MDPI, 2021-09-13) Cáceres Ramos, Sara Cristina; Alonso-Diez, Angela; Crespo, Belén; Peña Fernández, Laura Luisa; Illera Del Portal, Josefina María; Silván Granado, Gema; Andrés Gamazo, Paloma Jimena De; Illera Del Portal, Juan Carlos
    Xenografts can grow in immunosuppressed hosts, such as SCID mice, and tumor material can be injected into hosts either ectopically or orthotopically. Choosing the correct model to use is a crucial step in animal research. The aim of this study was to report the differences between ectopic and orthotopic xenografts in tumor progression, metastasis capacity, histological features, and steroid hormone profiles in xenografts from the cIMC (canine inflammatory mammary cancer) cell line IPC-366 and hIBC (human inflammatory breast cancer) cell line SUM149. To achieve this purpose, 40 female mice 6–8 weeks old were inoculated with IPC-366 and SUM149 cells subcutaneously (ectopic models) or into mammary fat pad (orthotopic models). Mice were monitored for tumor progression and appearance of metastases, and generated tumors were analyzed in terms of histological examination and steroid hormone production. The results revealed differences in tumor appearance and percentage of metastasis between ectopic and orthotopic models, which were higher in the ectopic xenografts from both cell lines. However, both models had similar characteristics of tumor progression, histological features, and steroid hormone secretion profiles. We show that the ectopic model can be validated as a good and useful model of tumor development in addition to, not contrary to, the orthotopic model in breast cancer research.
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    Establishment and Characterization of a New Cell Line of Canine Inflammatory Mammary Cancer: IPC-366
    (Public Library of Science, 2015-03-25) Cáceres Ramos, Sara Cristina; Peña Fernández, Laura Luisa; Andrés Gamazo, Paloma Jimena De; Illera Del Portal, Josefina María; Lopez, Mirtha S.; Woodward, Wendy A.; Reuben, James M.; Illera Del Portal, Juan Carlos
    Canine inflammatory mammary cancer (IMC) shares epidemiologic, histopathological and clinical characteristics with the disease in humans and has been proposed as a natural model for human inflammatory breast cancer (IBC). The aim of this study was to characterize a new cell line from IMC (IPC-366) for the comparative study of both IMC and IBC. Tumors cells from a female dog with clinical IMC were collected. The cells were grown under adherent conditions. The growth, cytological, ultrastructural and immunohistochemical (IHC) characteristics of IPC-366 were evaluated. Ten female Balb/SCID mice were inoculated with IPC-366 cells to assess their tumorigenicity and metastatic potential. Chromosome aberration test and Karyotype revealed the presence of structural aberration, numerical and neutral rearrangements, demonstrating a chromosomal instability. Microscopic examination of tumor revealed an epithelial morphology with marked anysocytosis. Cytological and histological examination of smears and ultrathin sections by electron microscopy revealed that IPC-366 is formed by highly malignant large round or polygonal cells characterized by marked atypia and prominent nucleoli and frequent multinucleated cells. Some cells had cytoplasmic empty spaces covered by cytoplasmic membrane resembling capillary endothelial cells, a phenomenon that has been related to s vasculogenic mimicry. IHC characterization of IPC-366 was basal-like: epithelial cells (AE1/AE3+, CK14+, vimentin+, actin-, p63-, ER-, PR-, HER-2, E-cadherin, overexpressed COX-2 and high Ki-67 proliferation index (87.15 %). At 2 weeks after inoculating the IPC-366 cells, a tumor mass was found in 100 % of mice. At 4 weeks metastases in lung and lymph nodes were found. Xenograph tumors maintained the original IHC characteristics of the female dog tumor. In summary, the cell line IPC-366 is a fast growing malignant triple negative cell line model of inflammatory mammary carcinoma that can be used for the comparative study of both IMC and IBC.
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    Non-Invasive Determination of Annual Fecal Cortisol, Androstenedione, and Testosterone Variations in a Herd of  Male Asian Elephants (Elephas maximus) and Their Relation to Some Climatic Variables
    (MDPI, 2021-09-17) Andrés Gamazo, Paloma Jimena De; Cáceres Ramos, Sara Cristina; Belén Crespo; Silván Granado, Gema; Illera Del Portal, Juan Carlos
    The measurement of stress and reproductive hormones in wild animal species by non-invasive methods is of special interest. To assess whether the adrenal and gonadal hormones show annual variations in male Asian elephants (Elephas maximus) and to evaluate whether there is any influence of climatic variables on hormonal secretion, fecal samples were taken from a herd of 7 Asian elephants over a 14-month period to subsequently determine the concentrations of testosterone (T), androstenedione (A4), and cortisol (C) by a validated immunoassay technique. Data referring to three climatic variables in the place and period of study were collected, namely monthly mean values of temperature, humidity and rainfall. Levels of T and A4 showed two major increases in July (T: 1088.35 ± 131.04 ng/g; A4: 480.40 ± 50.86 ng/g) and October (T: 825.09 ± 31.60 ng/g; A4: 319.96 ± 32.69 ng/g) (p < 0.05). Our results show a secretion of fecal androgens dependent on temperature (T and A4), and humidity (T). Male musth was detected during the initial increases of T and A4 levels. The highest concentrations of C were observed in September (156.67 ± 60.89 ng/g) (p < 0.05), probably due to the stressful fights that occurred during the musth period. The observed results of the fecal levels of T, A4 and C were similar to those obtained by invasive methods. In conclusion, fecal secretion of the three hormones in these captive male Asian elephants showed variations related in some cases to different weather factors.
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    Anti-Angiogenic Treatments Interact with Steroid Secretion in Inflammatory Breast Cancer Triple Negative Cell Lines
    (MDPI, 2021-07-21) Alonso Diez, Angela; Cáceres Ramos, Sara Cristina; Peña Fernández, Laura Luisa; Crespo, Belen; Illera Del Portal, Juan Carlos
    Human inflammatory breast cancer (IBC) is a highly angiogenic disease for which an-tiangiogenic therapy has demonstrated only a modest response, and the reason for this remains unknown. Thus, the purpose of this study was to determine the influence of different antiangiogenic therapies on in vitro and in vivo steroid hormone and angiogenic growth factor production using canine and human inflammatory breast carcinoma cell lines as well as the possible involvement of sex steroid hormones in angiogenesis. IPC-366 and SUM149 cell lines and xenotransplanted mice were treated with different concentrations of VEGF, SU5416, bevacizumab and celecoxib. Steroid hormone (progesterone, dehydroepiandrostenedione, androstenedione, testosterone, dihydrotestos-terone, estrone sulphate and 17β-oestradiol), angiogenic growth factors (VEGF-A, VEGF-C and VEGF-D) and IL-8 determinations in culture media, tumour homogenate and serum samples were assayed by EIA. In vitro, progesterone-and 17β-oestradiol-induced VEGF production promoting cell proliferation and androgens are involved in the formation of vascular-like structures. In vivo, intratumoural testosterone concentrations were augmented and possibly associated with decreased metastatic rates, whereas elevated E1SO4 concentrations could promote tumour progression after antiangiogenic therapies. In conclusion, sex steroid hormones could regulate the production of angiogenic factors. The intratumoural measurement of sex steroids and growth factors may be useful to develop preventive and individualized therapeutic strategies.
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    In vitro and in vivo effect of flutamide on steroid hormone secretion in canine and human inflammatory breast cancer cell lines
    (Wiley, 2017-06-06) Cáceres Ramos, Sara Cristina; Monsalve, B.; Peña Fernández, Laura Luisa; Andrés Gamazo, Paloma Jimena De; Alonso‐Diez, Ángela; Illera Del Portal, Josefina María; Woodward, W. A.; Reuben, J. M.; Silván Granado, Gema; Illera Del Portal, Juan Carlos
    The aim was to study the effects of flutamide on cell proliferation, in vivo tumour growth andsteroid production in canine and human IBC cell lines. IPC-366 and SUM149 cell cultures wereexposed to flutamide concentrations for 72 hours. Additionally, IPC-366 and SUM149 xeno-transplanted mice were treated subcutaneously with flutamide 3 times a week for 2 weeks.Steroid hormones determination in culture media, serum and tumour homogenates (pregneno-lone, progesterone, androstenedione, testosterone, dihydrotestosterone, 17β-oestradiol andoestrone sulphate) were assayed by EIA. in vitro cell proliferation percentages showed adecrease in all flutamide dosages in IPC-366 and SUM149. in vivo flutamide reduced tumoursize by 55% to 65%, and metastasis rates decreased. In treated groups, androgen levels in cul-ture media, serum and tumour homogenates were increased as oestrogen levels decreased.These results suggest that flutamide treatment inhibits cell proliferation and promotes tumourreduction by increasing androgen levels and also support future therapy approaches
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    Canine cell line, IPC‐366, as a good model for the study of inflammatory breast cancer
    (Wiley, 2016-05-05) Cáceres Ramos, Sara Cristina; Peña Fernández, Laura Luisa; Lacerda, L.; Illera Del Portal, Josefina María; Andrés Gamazo, Paloma Jimena De; Larson, R. A.; Gao, H.; Debeb, B. G.; Woodward, W. A.; Reuben, J. M.; Illera Del Portal, Juan Carlos
    Inflammatory breast cancer (IBC) is an aggressive type of cancer with poor survival in women. Inflammatory mammary cancer (IMC) in dogs is very similar to human IBC and it has been proposed as a good surrogate model for study the human disease. The aim was to determine if IPC-366 shared characteristics with the IBC cell line SUM149. The comparison was conducted in terms of ability to grow (adherent and nonadherent conditions), stem cell markers expression using flow cytometry, protein production using western blot and tumorigenic capacity. Our results revealed that both are capable of forming long-term mammospheres with a grape-like morphology. Adherent and nonadherent cultures exhibited fast growth in vivo. Stem cell markers expressions showed that IPC-366 and SUM149 in adherent and nonadherent conditions has mesenchymal-like characteristics, E-cadherin and N-cadherin, was higher in adherent than in nonadherent cultures. Therefore, this study determines that both cell lines are similar and IPC-366 is a good model for the human and canine disease.
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    Caracterización "in vitro e in vivo" de una nueva línea celular (IPC-366) de cáncer inflamatorio mamario canino (IMC): comparación con el cáncer de mama inflamatorio humano
    (Universidad Complutense de Madrid, 2017-05-23) Cáceres Ramos, Sara Cristina; Illera del Portal, Juan Carlos; Peña Fernández, Laura; Rueben, James
    El cáncer mamario inflamatorio es la neoplasia mamaria más agresiva y de peor pronóstico tanto en la mujer como en la perra. Es considerado un tipo especial de cáncer mamario con características genéticas, biológicas y clínicas diferentes con respecto al resto de los tumores mamarios. La perra ha sido descrita como un buen modelo animal para estudiar el cáncer mamario inflamatorio de la especie humana. Para la investigación en ambas especies, el número de modelos de los que se dispone es limitado. Por ello, la presente Tesis Doctoral comprende la realización de cuatro investigaciones, todas ellas basadas en el establecimiento, caracterización y estudio de una nueva línea celular de cáncer mamario inflamatorio canino: IPC-366, con el objetivo principal de constituir esta línea celular como un buen modelo para la investigación del cáncer mamario inflamatorio canino y humano. Tras nuestros estudios IPC-366 goza de patente en España: P201400512; y se encuentra en tramitación para obtener la patente internacional: WO 2015/197884. Con el fin de caracterizar la línea celular, se evaluaron sus propiedades de crecimiento, citológicas y ultraestructurales, además de la capacidad tumorigénica y el potencial metastásico in vivo así como la determinación de su fenotipo inmunohistoquímico y su patrón cromosómico. Además se comparó esta nueva línea celular canina con la línea celular de cáncer inflamatorio humano SUM149 en términos de capacidad de las células de crecer en condiciones adherentes y no adherentes, expresión del inmunofenotipo de células madre y su producción de proteínas. Por otro lado, se evaluó la capacidad tumorogénica de IPC-366 y SUM149 en ratones macho y se comparó con la de ratones hembra, además de identificar las diferencias en la producción de hormonas esteroides en los tumores originados en ambos sexos. Por último se validó una técnica de EIA amplificado para la detección de hormonas esteroides en medio de cultivo celular de IPC-366 y SUM149 y se evaluó su perfil de producción de hormonas esteroides en condiciones in vitro. La línea celular IPC-366 es una línea celular de tipo basal, triple negativa, altamente maligna y de crecimiento rápido en ratones inmunodeprimidos. Está formada por células grandes, redondeadas o poligonales caracterizadas por marcadas atipias, con núcleos grandes, de evidente malignidad, nucléolos prominentes y con la aparición frecuente de células multinucleadas. En algunas de ellas se aprecian espacios vacíos citoplasmáticos, cubiertos por la membrana citoplasmática, con un gran hueco central, asemejándose a células endoteliales capilares, fenómeno que se ha descrito como mimetismo vascular. Además, IPC-366 y SUM149 presentan una morfología similar en condiciones adherentes y no adherentes. Presentan un inmunofenotipo de expresión de marcadores de células madre similar con características mesenquimatosas y una sobreexpresión de las proteínas E-cadherina y N-cadherina mayor en los cultivos adherentes que en los no adherentes. Por otro lado, los ratones de ambos sexos son capaces de reproducir tumores, presentando un crecimiento tumoral similar. Ambas líneas celulares producen metástasis a distancia en pulmones, presentando las hembras mayores tasas metastásicas que los machos. Se observó que los niveles hormonales intratumorales son cruciales en el desarrollo y progresión de estas neoplasias. Por último IPC-366 y SUM149, en condiciones in vitro, son capaces de producir hormonas esteroides que pueden ser cuantificadas mediante la técnica de EIA de amplificación con alta sensibilidad, fiable y precisa validada en este estudio. Como conclusión, todos estos estudios han demostrado que IPC-366 es una herramienta útil para el estudio comparativo del cáncer mamario inflamatorio canino y humano ofreciéndose la posibilidad futura de realizar ensayos de nuevas estrategias terapéuticas para esta enfermedad de tan difícil tratamiento.
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    Prácticas virtuales de fisiología
    (2022) García García, Rosa María; Lorenzo González, Pedro Luis; Revuelta Rueda, Luis; Costa Buitrago, Gonzalo Antonio; Triguero Robles, Domingo; García Pascual, Mª de los Ángeles; Picazo González, Rosa Ana; González Gil, Alfredo; Arias Álvarez, María; Silván Granado, Gema; Illera Del Portal, Josefina María; Illera Del Portal, Juan Carlos; Cáceres Ramos, Sara Cristina; Fernández-Pacheco Martorell, Carlota Almudena; Quiroga del Río, Carmen Alejandra; Cascón Hernández, Ignacio; Liceras de Bernardo, Oiane; Sánchez Arévalo, Patricia; Albertos Encinas, Carla; Camargo Plaza, Lucía Candela; Jerónimo Sánchez, Benedicto; García Velasco, Carmen; Moya Ortega, Jesús Modesto; Millán Pastor, María Pilar
    El presente proyecto de innovación educativa ha servido para generar material audiovisual compatible con dispositivos electrónicos para el aprendizaje de fisiología de una manera sencilla y accesible. Es la continuación de un proyecto del curso 2020-21, en el que se generó un material con las prácticas que se realizan con un programa de registros fisiológicos. En esta ocasión, se procedió a la grabación de los procedimientos experimentales de las asignaturas de Fisiología del Grado en Veterinaria y del Grado en CyTA y se han incluido en un formato presentación, en el que se exponen los conocimientos básicos de la práctica, los objetivos, el material y métodos, el procedimiento experimental en vídeo con explicaciones y finalmente la recogida de datos y la interpretación de los resultados. Así, se reduce el número de animales a utilizar en las prácticas porque no es necesario volver a hacer el procedimiento en el animal y el estudiante puede aprender a su ritmo y visualizar la presentación tantas veces como necesite para su aprendizaje, antes, durante y después de la práctica. Se ha contado con un amplio equipo en el que han participado PDI del departamento de Fisiología y de Producción Animal, PAS y estudiantes de grado y posgrado, de modo que la experiencia de todos ellos ha aportado un enfoque multidisciplinar, muy adecuado para la viabilidad del proyecto. El producto generado es un material duradero en el tiempo, que seguirá poniéndose a disposición de los estudiantes en cursos venideros.
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    El perro en investigación animal: Enseñanzas en manejo y procesos para incrementar el bienestar animal(II)
    (2020-05-05) Millán Pastor, María Pilar; González Gil, Alfredo; Mayenco Aguirre, Ana María; Fernández-Pacheco Martorell, Carlota Almudena; García-Velasco Fernández, Carmen; Jerónimo Sánchez, Benedicto; Feyjoo Vico, Pablo; Silván Granado, Gema; Illera Del Portal, Josefina María; Fernández-Pacheco Martorell, Jacobo; Cáceres Ramos, Sara Cristina
    El perro es un animal utilizado en investigación en diversos campos como son los estudios fisiológicos farmacológicos u otros de carácter quirúrgico. El bienestar animal es un punto fundamental para el éxito de la experimentación. Por ello, la enseñanza en buenas prácticas en el cuidado y manejo de perros, conduce a mejorar el bienestar de los mismos y a incrementar el conocimiento sobre la biología y el comportamiento de los animales por parte del alumno. La utilización de nuevas tecnologías que incluyen videos, imágenes o esquemas donde se puedan explicar las mejores condiciones de alojamiento, cuidados, técnicas de manejo del animal para la administración de sustancias o la toma de muestras, permite ver y aprender detenidamente todos los procesos. Todos los métodos deben seguir la Guía sobre el Cuidado y Utilización del Animal de Laboratorio y la Directiva 2010/63/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 22 de septiembre de 2010 y a Real Decreto 53/2013, de 1 de febrero, por el que se establecen las normas básicas aplicables para la protección de los animales utilizados en experimentación y otros fines científicos, incluyendo la docencia. Endicho R.D. se regula fundamentalmente lo siguiente: Artículo 4. Principio de reemplazo, reducción y refinamiento. En este proyecto se podrán explicar con vídeos, imágenes y textos de apoyo los diferentes puntos a desarrollar utilizando adecuadamente muy pocos animales pero sin embargo dando una gran e importante información sobre la utilización de perros en investigación, ética y bienestar animal. Dado que este proyecto es continuación de un proyecto anterior (PIMCD nº380,2014) En el proyecto se hará un pequeño recordatorio en algunos puntos ya realizado y poniendo especial hincapié en los capítulos no abarcados en el primer proyecto. Se apoyará en los siguientes capítulos ya desarrollados: 1.- Bases biológicas, fisiológicas y etológicas de la especie canina. En este punto se desarrollarán aspectos específicos de esta especie como es la fisiología reproductiva o las diferentes características de las distintas razas y cuáles son las más adecuadas para experimentación. 2.- Alojamiento, medioambiente y condiciones sanitarias. Se expondrán las condiciones de alojamiento en cuanto al tipo de perreras, sus características en tamaño y construcción. También se proporcionará información sobre las condiciones de luz, temperatura y humedad recomendadas por la legislatura. Un punto importante será tratar los aspectos higiénico-sanitarios del espacio y del animal. 3.- Necesidades sociales, nutricionales y de ejercicio. Aspecto fundamental para que los animales se encuentren en un entorno favorable, incluyendo programas de enriquecimiento ambiental que cubra sus necesidades psicológicas que colaboren en el bienestar animal. 4.- Técnicas de manejo y sujeción. Medidas necesarias para realizar los procesos experimentales en las mejores condiciones posibles, evitando factores estresantes y disconfort del animal. En los capítulos que a continuación se relatan, se hará un estudio en profundidad de los mismos 1- Procedimientos menores comunes en experimentación. En este capítulo se abordarán técnicas básicas de administración de sustancias o de recogida de muestras. Se explicaran las diferentes metodologías para la administración y dosificación de sustancias distintas vías. Vía oral de sustancias líquidas y sólidas; vía subcutánea; vía intramuscular y vía intravenosa. 2.- También se pondrá especial dedicación a la recogida de semen y el análisis de sus características así como a las procedimientos para realizar una inseminación artificial. 3.- Técnicas de recogida de muestras sanguíneas, de orina y dermatológicas. 4.-- Bases sobre anestesia y analgesia. En este punto se orientará sobre las bases de la anestesia y analgesia del perro, los productos que se utilizan, la adecuación del proceso y las diferentes técnicas anestésicas. 7.- Protección del personal. Tan importante como todo lo anterior, el conocer el comportamiento de los animales y las diferentes técnicas de manejo, conlleva el saber cómo actuar con los perros para evitar y prevenir accidentes. Para el desarrollo del proyecto se utilizarán 6-8 perros Beagle machos y hembras, pertenecientes al Departamento de Fisiología Animal de la Facultad de Veterinaria UCM, alojados en el animalario adscrito al mismo Departamento con nº de registro Ex 011 U. Dichos animales y dependencias del Departamento serán generosamente cedidos para la realización del proyecto.