FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE TRABAJO FIN DE GRADO DIABETES EN CÁNCER DE PÁNCREAS: ¿FACTOR DE RIESGO O MANIFESTACIÓN DE LA ENFERMEDAD? Autor: Belén Hertogs Alciturri Tutor: Carmen Álvarez Escolá Convocatoria: Junio 2017 Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 2 - RESUMEN La diabetes es una enfermedad crónica, caracterizada por una deficiencia absoluta o relativa de insulina, lo que produce importantes alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, principalmente. Resalta la importancia en la diabetes de tipo 2, de la resistencia a la insulina. Se ha observado la relación entre la diabetes y numerosos tipos de cáncer, como por ejemplo el cáncer de páncreas. Sin embargo, esta relación no está del todo clara ya que se desconoce si se la debe tratar como un factor de riesgo que predispone al paciente diabético a padecer un cáncer de páncreas; o por el contrario, si el estado diabético, es una manifestación temprana del tumor y nos puede ayudar a diagnosticarla. El cáncer de páncreas es un tipo de cáncer muy agresivo, ya que suele ser asintomático y cuando se diagnostica, suele estar bastante avanzado. Por ello es muy importante identificar tanto sus factores de riesgo como sus manifestaciones, para poder aumentar la supervivencia de los pacientes que lo padecen. ABSTRACT Diabetes is a chronic disease, characterized by an absolute or relative deficiency of insulin, which produces important alterations mainly in the carbohydrates metabolism. In type 2 diabetes, we face the situation of insulin resistance. The relationship between diabetes and numerous cancers, such as pancreatic cancer, has been observed. However, this relationship is not entirely clear since it is unknown whether it should be treated as a risk factor that predisposes the diabetic patient to pancreatic cancer; or on the other hand, if the diabetic state is an early manifestation of the tumor and can help us to diagnose it. Pancreatic cancer is a very aggressive type of cancer, since it is usually asymptomatic and when diagnosed, is usually quite advanced. It is therefore very important to identify both their risk factors and their manifestations, in order to increase the survival of patients who suffer from it. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 3 - INTRODUCCIÓN El páncreas El páncreas se sitúa detrás del estómago, extendiéndose lateralmente desde el duodeno hacia el bazo. Es un órgano difuso, de color gris rosado, de uno 15 cm de longitud y unos 80 g de peso. La ancha cabeza del páncreas se dispone en el asa formada por el duodeno al salir del píloro. El cuerpo, más delgado, se extiende transversalmente hacia el bazo, y la cola es corta y de punta roma y redondeada 1. El páncreas es una glándula mixta con actividad exocrina; produciendo enzimas digestivas y sustancias tampón, aunque también desarrolla una función endocrina. El páncreas exocrino constituye el 98% de la glándula; mientras que el páncreas endocrino está constituido por pequeños grupos de células dispersos por toda la glándula, cada uno de los cuales está rodeado por células exocrinas. Estos grupos, conocidos como islotes pancreáticos, o islotes de Langerhans, representan el 2% restante de la población celular pancreática. Se encuentran dispersos en el parénquima pancreático, aunque abundan en la cola más que en el cuerpo y la cabeza de dicha glándula 2. Cada islote contiene cuatro tipos de células fundamentales, en base a sus propiedades de tinción y su morfología: 1. Las células alfa sintetizan la hormona glucagón, que incrementa las concentraciones de glucosa en la sangre acelerando la degradación de glucógeno y la liberación de glucosa por el hígado. 2. Las células beta sintetizan la hormona insulina, que reduce la glucemia incrementando la captación y la utilización de glucosa por la mayoría de las células del organismo. Comprenden 60 a 75% de células que integran los islotes y casi siempre se encuentran rodeadas de células alfa. 3. Las células delta sintetizan la hormona somatostatina, que inhibe la producción y la secreción de glucagón e insulina y ralentiza la absorción de los alimentos y la secreción enzimática en todo el tubo digestivo. 4. Las células PP sintetizan el polipéptido pancreático que inhibe las contracciones vesiculares y regula la producción de algunas enzimas pancreáticas. 5. Las células épsilon, productoras de grelina Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 4 - La función que nos interesa en el presente estudio es la endocrina, por la cual el páncreas libera insulina y lleva a cabo una regulación de la homeostasis glucídica en el organismo. Así, los diferentes órganos podrán disponer de glucosa como fuente de energía para realizar diferentes funciones. Actividad endocrina del páncreas/ Mecanismo de liberación de insulina Tras la ingesta de alimento, la glucosa es absorbida en el intestino delgado. El páncreas actúa como primer sensor de esta molécula, que entra en el órgano por un cotransporte con sodio y posteriormente el transportador GLUT2 la introduce en el páncreas. Con la presencia de glucosa, el páncreas es el encargado de liberar insulina para que actúe sobre diversos órganos y estos sean capaces de captarla. Existen distintos transportadores de glucosa localizados en función del tejido: - GLUT1: en barrera hematoencefálica, placenta, glóbulos rojos, retina - GLUT2: en páncreas, hígado e hipotálamo - GLUT4 en músculos cardíaco y esquelético y tejido adiposo). Este es el único insulino-dependiente, por lo que se encuentra en tejidos en los que la acción de la insulina es determinante para poder recibir un aporte continuo de glucosa y poder utilizarla. Una vez llega la insulina a estos órganos se une a sus receptores específicos, que son de la familia de tirosina quinasa. Esta unión desencadena una cascada de señales muy complejas en el interior celular, en la que intervienen los IRS (sustratos de acción de los receptores de insulina), que dotan al tejido de especificidad junto con los receptores. En la ruta de señalización pueden intervenir dos ramas, ambas convergen en mTOR 3. 1. PI3K: asociada a los efectos metabólicos de la insulina. 2. RAS/MAP quinasas: asociada a los efectos mitogénicos de la insulina. Esta acción mitogénica de la insulina determina que los pacientes diabéticos tengan una mayor tendencia a desarrollar cáncer. Si hablamos de estas cascadas de señalización, también debemos mencionar a IGF1, el factor de crecimiento insulínico de tipo 1, cuya importancia es vital en el desarrollo y crecimiento celular. Tiene receptores específicos para él, diferentes a los de la insulina, pero la cascada de señalización intracelular es exactamente igual a la de la insulina. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 5 - IGF1 tiene una considerable homología con la proinsulina. Se produce en numerosos tejidos, cuyo crecimiento es entonces estimulado. Actúa a través del receptor IGF tipo 1, IGF1-R, que es estructuralmente similar al receptor de la insulina y que está ligado a la actividad tirosina quinasa intracelular. Las afinidades relativas de la insulina y el IGF1 por sus respectivos receptores implican que, en la fisiología normal, haya pocas estimulaciones cruzadas, aunque en situaciones patológicas y farmacológicas es posible que la insulina ejerza algunas acciones a través del receptor IGF1 y viceversa. Diabetes La diabetes es una alteración en el metabolismo de los hidratos de carbono, producida como consecuencia de una deficiencia absoluta o relativa de insulina. Mientras que la de tipo 1 se debe a causas autoinmunes, y a una consecuente destrucción de las células beta- pancreáticas; la de tipo 2 se caracteriza porque la insulina que se libera no es capaz de actuar sobre sus tejidos diana, lo que se conoce como resistencia a la insulina. Estos tejidos van a inducir un mecanismo compensatorio que hace que la secreción de insulina se incremente y alcance en sangre niveles suprafisiológicos (hiperinsulinemia). Además, el páncreas cosecreta junto con la insulina, otra proteína llamada amilina. En esta etapa se produce una hiperplasia de las células beta-pancreáticas para que sean capaces de producir más insulina, hasta que finalmente se produce una regresión, disminuyendo la producción de insulina y también las células beta 2. Para que se produzca la expansión de células beta es necesario que mTOR esté activado. La regulación de esta vía corre a cargo de un complejo heterodimérico llamado TSC1:TSC2. Este, en ausencia de insulina, es activado haciendo que la proteína Rheb pase de su forma activa (unida a GTP) a su forma inactiva (unida a GDP), por lo que no hay activación de mTOR y por tanto no hay proliferación ni crecimiento celular. Todas las vías de transducción de la insulina convergen en TSC1-TSC2 3. En situaciones de diabetes, TSC1 se activa por la insulina, IGF1 y otras moléculas, y puede fosforilar a TSC2, lo cual hace que finalmente mTOR se active, favoreciendo la proliferación celular. Posteriormente, la regresión de las células beta está relacionada con mecanismos de autofagia. Durante el proceso de expansión de las células beta pancreáticas se acumulan las proteínas mal plegadas, esto es debido a que la amilina cosecretada tiende a acumularse y a formar agregados proteicos que deberían ser eliminados por autofagia. Sin embargo, la ruta mTOR es inhibidora de la autofagia, por lo que la célula se ve Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 6 - sometida a un estrés de retículo y oxidativo, lo cual provoca que entre en apoptosis y muera. DIABETES Y CÁNCER DE PÁNCREAS Cáncer de páncreas El cáncer se debe a la aparición de alteraciones genéticas que afectan a protooncogenes, genes supresores de tumores, genes reparadores de ADN y genes implicados en la angiogénesis, que se van acumulando a lo largo de los años, por lo que se suele desarrollar con la edad, y que llevan a una proliferación anormal de las células. El proceso de carcinogénesis es el resultado de una distorsión del balance entre la división celular, por un lado y la muerte celular programada por otro. Todo se inicia con una alteración de la proliferación, ya que aparecen de nuevo células con enorme capacidad de división y que pierden la diferenciación. Se produce una hiperplasia, se descontrola el proceso de proliferación que se produce de forma desordenada y aparece un foco tumoral, lo que se conoce como displasia. La célula se transforma de benigna en maligna. El siguiente paso es la formación del carcinoma in situ, un tumor malino pero localizado, y a continuación el proceso de expansión, para lo cual será necesaria una angiogénesis o neovascularización, por eso en muchos procesos cancerosos los niveles de EGF están incrementos. Hay diversos procesos moleculares relacionados con la carcinogénesis humana: protooncogenes, genes supresores de tumores, moléculas reparadoras de ADN, angiogénesis y la actividad de metaloproteasas, la telomerasa… Este tipo de cáncer es el que tiene la mayor frecuencia (85%) de mutaciones de K-ras entre todos los tipos de cánceres humanos, lo cual ha sido relacionado con el consumo de tabaco o alcohol. Se ha estimado que el consumo de tabaco tiene una incidencia de entre el 25-29% sobre el cáncer de páncreas 4. Además se han encontrado aductos aromáticos en moléculas de ADN producidos por el humo del tabaco, además de otros daños. El riesgo de mutación en pacientes que consumen altas cantidades de alcohol es tres veces superior al de los no consumidores. Concentraciones en suero de compuestos Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 7 - organoclorados también están relacionadas con la posibilidad de mutaciones de K-ras en cáncer de páncreas. En esta patología, las mutaciones del gen se deben al estilo de vida y los factores ambientales. K-ras es una molécula transductora que se encuentra anclada a la membrana plasmática. Se trata de una proteína G pequeña. Si no presenta mutaciones, esta proteína es fisiológica y está implicada en la cascada de transducción de la insulina. Pero puede sufrir mutaciones que la llevan a perder su actividad GTPasa intrínseca, haciendo que esté permanentemente activa. La transducción continua de señales lleva al desarrollo de un proceso tumoral. El tipo de mutación que tiene lugar es una transversión puntual, en la que se sustituye una base púrica por una pirimidínica. Aparece concretamente en los adenocarcinomas provocados por el tabaco, ya que la nicotina es capaz de inducir esta mutación, la cual se ha identificado en muchos tipos tumorales, incluyendo el cáncer de páncreas. Se estima que en torno a un 90% de los cánceres pancreáticos tienen presente esta mutación. Estas mutaciones se pueden localizar bien por técnicas de amplificación de ADN, y tienen lugar en el desarrollo temprano de la enfermedad. De esta manera, la mutación de K-ras podría servir como un marcador del cáncer de páncreas. Se han observado mutaciones en el gen K-ras en un elevado porcentaje de tumores pancreáticos. Estas mutaciones se localizan en la primera o segunda base del codón 12. La alteración más común es desde GGT a GTT (valina), así como GGT a TGT (cisteína), GAT (aspártico) y CGT (arginina) 5. Para entender el desarrollo molecular y genético, se ha desarrollado un modelo de progresión, que describe la carcinogénesis del páncreas: el epitelio progresa desde normal a crecientes grados de neoplasia intraepitelial hasta llegar al cáncer invasivo. Figura 1. Modelo de progresión en carcinogénesis del páncreas. Ralph H. Urban et. al. “Progression Model of Pancreatic Cancer” Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 8 - Como todos los procesos neoplásicos, la biología del cáncer de páncreas se encuentra relacionada con muchas más mutaciones y procesos de inactivación de oncogenes y de genes supresores de tumores, así como anormalidades en factores de crecimiento y sus receptores, las cuales afectan en la cascada de señalización relacionadas con el control del crecimiento y la diferenciación. Ejemplos de ello son p16 que se encuentra inactivada en un 95% de los casos y DPC4 en un 55% 6. Estas perturbaciones confieren una enorme supervivencia y ventajas en el crecimiento a las células cancerosas pancreáticas. No hay muchas manifestaciones clínicas que puedan ayudar a realizar un rápido diagnóstico del cáncer de páncreas 6. Estas se diferencian en función de la localización del tumor: en la cabeza y el cuerpo podríamos destacar una ictericia obstructiva, precedida de dolor abdominal. Otras manifestaciones pueden ser el desarrollo de diabetes o la malabsorción. Un 15-20% de los pacientes pueden comenzar con una diabetes mellitus y hasta un 80% llega a desarrollarla a lo largo de la enfermedad. Aunque la diabetes aumenta, al parecer el riesgo de padecer cáncer de páncreas, el vínculo entre estas dos entidades todavía no se ha demostrado de forma definitiva. En muchos casos, la diabetes ocurre como consecuencia del desarrollo del tumor. Podemos pensar que a priori el cáncer es un concepto contrario a la diabetes, ya que el cáncer es una hiperproliferación, mientras que la diabetes lleva asociada la degeneración de células beta, sin embargo, existe una enorme relación entre ambos procesos. Diabetes como factor de riesgo en cáncer de páncreas No se puede concluir de manera definitiva que la diabetes cause cáncer de páncreas. Sin embargo, un elevado número de estudios en humanos, han demostrado que padecer diabetes durante un largo periodo de tiempo es un factor de riesgo para el desarrollo de este tumor. Como se ha mencionado anteriormente, la diabetes cursa con un estado de hiperinsulinemia en su fase compensatoria. Esta secreción masiva de la hormona produce una activación de cascadas de señalización relacionadas con crecimiento y proliferación celular. La relación entre la diabetes y el cáncer pancreático viene marcada por varias rutas. A pesar de ser varios los factores que intervienen en esta relación de diabetes como factor de riesgo, todos ellos se unen en un punto común que es la ruta mTOR. La desregulación Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 9 - de esta vía es un elemento clave en diferentes tipos de cáncer y sobre todo en cáncer pancreático. Figura 2. Rutas de señalización que convergen en mTOR. Mathieu Laplante and David M. Sabatini. Journal Cell of Science 2009. La activación constitutiva de esta ruta en células cancerígenas tiene lugar a distintos niveles: - Pérdida de función o eliminación de PTEN. PTEN es un potente supresor tumoral, en situaciones normales se encarga de la modulación del ciclo celular y la supervivencia de las células, actuando como modulador de la vía AKT-mTOR. Es también un modulador negativo de la señalización por insulina. Por lo que al estar mutado o incluso eliminado, es incapaz de llevar a cabo su función. Esto es lo que ocurre en numerosos canceres. La señalización que promueve la supervivencia, llevada a cabo por AKT es contrarrestada por PTEN en condiciones normales, y así antagoniza las funciones de PI3K/AKT, las cuales están sobreexpresadas en numerosos tumores. Cuando PTEN no lleva a cabo su función, se producen estas alteraciones que conllevan la activación de una serie de vías para la supervivencia de las células tumorales. Cuando PTEN es eliminado, mutado o de alguna manera inactivado, a activación de AKT ocurre en ausencia de estímulos, y la formación del tumor puede ser iniciada 7. Además se Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 10 - ha observado que hay una relación negativa entre la cantidad de PTEN y el potencial metastásico del tumor. Se ha investigado la supuesta supresión de la fosforilación de PTEN inducida por IGF1, lo cual disminuye su actividad, eleva los niveles de PI3P y aumenta la activación de la vía AKT. Esto es debido a que IGF1 induce la defosforilación de PTEN y regula positivamente la invasividad y la proliferación de células cancerosas por la activación de PI3K/AKT. - Inactivación o mutación en proteínas reguladoras de mTOR asociadas a AKT, como TSC1 y TSC2. Como se ha explicado anteriormente el complejo TSC1:TSC2 se encuentra expresado en muchos órganos, entre ellos el páncreas. El C-terminal de TSC2 tiene homología con GTPasas que activan diferentes proteínas, lo cual converge finalmente en la ruta mTOR, inactivándola haciendo que se lleve a cabo un control del crecimiento celular. Diferentes mutaciones o la pérdida de actividad del gen supresor de tumores PTEN, resulta en la activación de las rutas PI3K/AKT o RAS/ERK, las cuales producen la inhibición de TSC1:TSC2 8. Esta inactivación conlleva la hiperactivación de mTOR, lo cual induce el crecimiento celular. - También la ruta puede ser activada por oncogenes exógenos que incluyen la elevada expresión o mutaciones de diferentes receptores tirosina quinasa, como IGF1-R. Para entender cómo se produce el aumento de la masa de células en estado de hiperinsulinemia, es importante mencionar que la insulina comparte mecanismos de transducción con el IGF1 7. En pacientes diabéticos de tipo 2 en algún momento se produce un incremento de insulina, y en los pacientes de cáncer IGF1 está aumentado, observándose una desregulación en la señalización mediada por este. Los receptores del mismo están en los tejidos sensibles a la acción de la insulina, que son los que pueden dar lugar al desarrollo de carcinoma. En los tejidos tumorales se incrementa la expresión de los receptores de IGF1 e insulina y se producen hibridaciones entre ellos, haciendo que los ligandos, IGF1 e insulina, puedan actuar sobre sus propios receptores, sobre los del contrario y sobre los híbridos. La unión de la insulina con su receptor se traduce en la autofosforilación de este, y la activación del receptor tirosina quinasa, seguida de la fosforilación por de los Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 11 - IRS, que propagan las señales, dando lugar a la cascada de señalización. El receptor de IGF1, IGFR-1, también puede ser activado por la insulina 8. En particular, a altas concentraciones de esta hormona y sobre todo en el entorno pancreático. Además, el IGF1 producido por las células estromáticas pancreáticas en respuesta a los factores liberados por las células tumorales, puede también interaccionar con el receptor de insulina/IGF1 en estas células. Las células tumorales pancreáticas expresan receptores de insulina y de IGF1 y sobreexpresan IRS1 e IRS2, subrayando la importancia de estas rutas en la proliferación del cáncer. Esta nueva señalización alterada, modula la malignidad celular, y juega un papel fundamental en la capacidad invasiva de muchos tumores. Por tanto la insulina incrementada, el IGF1 incrementado y el incremento de sus receptores, conforman el escenario perfecto para el desarrollo de un cáncer 9. Además, se ha observado en numerosos estudios que los diabéticos tratados con insulina tienen una mayor predisposición a padecer cáncer, ya que la insulina es mitogénica. De este modo, IGF1 se ha establecido como un factor de proliferación o supervivencia de células tumorales, ya que proporciona apoyo trófico y retrasa la apoptosis, antagonizando la activación de citoquinas citotóxicas. Estos factores que demuestran que la diabetes supone un factor de riesgo para la producción de un cáncer de páncreas, vienen además apoyados por la relación del tratamiento antidiabético con su actividad antitumoral. Numerosos estudios relacionan el tratamiento con la metformina con una reducción del riesgo de padecer cáncer de páncreas en pacientes con diabetes de tipo 2. La metformina, es el fármaco más prescrito a nivel mundial para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Disminuye los niveles de glucosa en sangre, ya que promueve la reducción de la gluconeogénesis hepática y aumenta la captación de glucosa por los tejidos sensibles a la hormona 8. Además, y muy importante en este caso reduce la hiperinsulinemia asociada a la resistencia a insulina. A nivel celular, la metformina activa la AMP-K, la cual inhibe la ruta mTOR a diferentes niveles, como por ejemplo produciendo la estimulación de TSC2. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 12 - Diabetes como manifestación del tumor Más de 60 años de investigación, han establecido que la diabetes mellitus ocurre de manera más frecuente en pacientes con cáncer de páncreas que en la población general, aunque aún las causas de asociación no se saben con certeza 10. La aparición de una diabetes puede ser una señal de padecimiento de cáncer de páncreas, sobre todo si no hay historia familiar de diabetes. La mayoría de las diabetes asociadas al cáncer de páncreas son diagnosticadas a la vez que la neoplasia o durante los dos años previos al diagnóstico del tumor; el 71% de la intolerancia a la glucosa encontrada en pacientes de cáncer de páncreas era desconocida antes de que se diagnosticase el cáncer11. Esto sugiere que el desarrollo de una reciente intolerancia a la glucosa o una diabetes, puede ser consecuencia de cáncer de páncreas. Muchos estudios han revelado que la diabetes en cáncer de páncreas se caracteriza por la resistencia a la insulina. Esto también se encuentra en pacientes de cáncer de páncreas que no son diabéticos, aunque en un grado más bajo. La sensibilidad a la insulina y en general el estado diabético en pacientes con cáncer de páncreas se ve mejorado en un periodo de alrededor de 3 meses en pacientes que han sido sometidos a cirugía. Es difícil evaluar con qué frecuencia se producen alteraciones en el metabolismo de la glucosa en casos de cáncer de páncreas, ya que la oscilación es entre 20 y 80%. Con estos datos, podemos determinar que la diabetes de larga duración es considerada un factor etiológico para padecer cáncer de páncreas; sin embargo, la diabetes de nuevo comienzo se considera una manifestación de la enfermedad. Por lo que esta, parece ser un marcador útil para el diagnóstico del cáncer de páncreas asintomático. Aquellos pacientes que padecen una diabetes de nuevo comienzo, tienen muchas más probabilidades de ser diagnosticados de cáncer de páncreas 12. En un estudio realizado sobre 2122 individuos con diabetes de nuevo comienzo, que estaban por encima de los 50 años de edad, 18 fueron diagnosticados de cáncer de páncreas en los 3 años siguientes. Como se ha observado, hay un continuo incremento en la prevalencia de diabetes entre 24 y 36 meses anteriores al diagnóstico de cáncer de páncreas 11. A grandes rasgos, se han propuesto el siguiente mecanismo para las alteraciones del metabolismo de la glucosa en relación con la malignidad. El reemplazo producido en la Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 13 - glándula por las células cancerígenas, que producen un factor que da lugar a esta alteración metabólica. Se vio que el estado diabético en el cáncer de páncreas está relacionado con la disminución de la sensibilidad a la insulina, elevadas concentraciones de insulina en ayuno y la alteración de la secreción de la misma en respuesta a la glucosa. Esto refuerza la hipótesis que hay un factor diabetogénico pancreático que es el responsable de la resistencia a la insulina, lo cual es demostrado por la mejora del metabolismo de la glucosa después de la cirugía. El desarrollo de diabetes en relación al cáncer de páncreas es multifactorial: - Destrucción de los islotes por la progresión neoplásica u obstrucción de los conductos pancreáticos, produciendo una pancreatitis y consecuente disfunción del páncreas endocrino. Esto conlleva a la falta de insulina como resultado de la invasión por el tumor, aunque esto solo ocurre en caso de que este sea muy grande. Como en las diabetes de tipo 1, los signos de la falta de insulina no aparecen hasta que aproximadamente el 90% de los islotes han sido destruidos. - Utilización de glucosa por el tumor y resistencia a insulina asociada al mismo Un tumor en crecimiento es altamente dependiente de la glucólisis para la producción de energía y para la producción de sustancias que de un modo directo o indirecto producen resistencia a la insulina e hiperglucemia 17. La resistencia a la insulina asociada al tumor, produce alteraciones en la cascada de la señalización de la insulina en el músculo esquelético a diferentes niveles, también produciendo efectos en la síntesis de glucógeno y el almacenamiento de glucosa. Tanto la disminución de las actividades de la glucógeno sintasa como el aumento de la glucógeno fosforilasa, se ha visto que tienen relación con el cáncer de páncreas, conduciendo a hiperglucemia. No se han observado alteraciones en el receptor de la insulina en las células del musculo esquelético su actividad tirosina quinasa, por lo que es posible que la resistencia a insulina vista en pacientes de cáncer de páncreas sea debida a defectos producidos a niveles posteriores en la cascada de señalización. Además de la utilización de la glucosa como sustrato para el desarrollo del tumor, se ha propuesto otro factor candidato al mecanismo de resistencia a insulina. Este es el IAPP 14, 15 o amilina, normalmente cosecretado con la insulina pancreática en respuesta a la ingesta, para controlar el metabolismo de la glucosa y el apetito. Este factor que disminuye la sensibilidad a la insulina en vivo y la síntesis de Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 14 - glucógeno in vitro. Las concentraciones de estas sustancias se encontraban elevadas en la mayoría de pacientes con diabetes y cáncer de páncreas. Este, causa hiperglucemia por la inhibición de la síntesis de glucógeno en el musculo y por la estimulación de la liberación de glucosa de los mismos. Se sabe que IAPP está sobreexpresado en diabetes producida por el cáncer de páncreas y en diabetes mellitus de tipo 2 . Probablemente, la mayor evidencia de que el tumor por si mismo produce efectos diabetogénicos vienen demostrados por la observación de que el metabolismo de glucosa se mejora con la resección del tumor 13. Figura 3. Caso que representa la diabetes en relación con el cáncer de páncreas. (A) Se observa un incremento en las concentraciones de glucosa en ayuno. (B) Diagnóstico de diabetes asintomática y se encuentra una masa en el páncreas. El paciente se somete a cirugía para la extirpación del tumor y en (C) y (D) no se observan masas, ni niveles elevados de glucosa. Rahul Pannala et. al. “New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer” Con todo esto se demuestra que el cáncer de páncreas produce un síndrome diabético que precede la aparición de síntomas específicos de cáncer alrededor de 2-3 años. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 15 - CONCLUSIONES El presente trabajo, es un intento de responder a la pregunta de si la diabetes era una causa o una manifestación del cáncer de páncreas. Sin embargo, no podemos dar una simple respuesta a esta pregunta, ya que estas dos hipótesis no son mutuamente excluyentes. Esto es debido a que hay pruebas experimentales y epidemiológicas para ambas situaciones. Aunque es más conocido el mecanismo por el cual la diabetes puede ser un factor de riesgo para este tipo de cáncer; sigue habiendo evidencias de que también puede ser una manifestación de la patología. El mecanismo común de la diabetes y el cáncer de páncreas incluye alteraciones metabólicas, hormonales e inmunológicas que influyen en el crecimiento tumoral. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria, así como los elevados niveles de IGF1 circulante, son probablemente los mecanismos más importantes al realizar la asociación entre estas dos patologías. Es te tr ab aj o tie ne u na fi na lid ad d oc en te . L a Fa cu lta d de F ar m ac ia n o se h ac e re sp on sa bl e de la in fo rm ac ió n co nt en id a en e l m is m o. - 16 - BIBLIOGRAFÍA 1. Frederich H. Martini, Michael J. Timmons y Robert B. Tallistsch. (2009). Anatomía humana. Madrid: Pearson. 2. Kim E. Barret et al (2010. Fisiología médica Ganong. España: McGraw Hill 3. John W. Baynes y Marek H, Dominiczak. (2014). Bioquímica médica. Barcelona: Elsevier 4. Lemoine, N. R. et. al. (1992) “K-ras oncogene activation in preinvasive pancreatic cancer” en Gastroenterology, vol. 102, 203-236 5. Pellegata, N. S. et. al. 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