UNIVERSIDAD COMPLUTENSE - FACULTAD DE MEDICINA MADRID M’on frAcroIÚ owrr¿ emor aix ~4 Th4S rnnrc~croivrs mw4rrUzrrcz4s En? Z~A EnNTrtEflMSfl44JJ Autor: D. rE’ S~4S~flOW Juan Carlos Alvarez Perez Directores: Profesor Dr. D. Luis Zamorano Sanabra Profesor Dr. D. Manuel Moreno Muro Madrid, Septiembre de 1994 1~ — — XTOflU?4F~N 1 y D. LUIS ZAMORANO SANABRA y D. MANEL MORENO MURO, CATEDRATICO Y PROFESORASOCIADO, RESPECTIVAMENTEDE HISTOLOGIA Y ANATOMíA PATOLOGICA DE LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID. CERTiFiCAN: Que el presentetrabajo del licenciado O. Juan CarlosAlvarez Pérez, presentadoparaoptar al Gradode Doctor en Medicina y Cirugía, bajo el título: “Aportación quirúrgica a las indicacionesterapeúticasen la enfermedadde Basedow’, ha sido realizadobajo nuestradirección y consideramosque reúne las condiciones necesariaspara ser leído y defendidoanteel Tribunal correspondiente. Y paraque así conste lo firmamosen Madrid a cinco de Septiembrede mil novecientosnoventay cuatro. LOS DIRECTORESDE LA TESIS ( Fdo.: Prof. O. Luis ZamoranoSanabra Fdo.: Prof. O. Manuel Moreno Muro y U. JUAN VALENZUELA Y CHACON, DIRECTOR DEL DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA CELULAR DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID. CERTIFICA: Que el presentetrabajo del licenciadoU. JUAN CARLOS ALVAREZ PEREZ, presentadopara optar al Grado de Doctor en Medicina y Cirugía, bajo el título: “Aportación quirúrgica a las indicaciones terapeúticasen la enfermedadde Basedow”, consideroque reúnelas condiciones necesariaspara ser leído y defendidoante el Tribunal correspondiente. Y paraque así constelo firmo a seisde Septiembrede mil novecientos noventay cuatro. EL DIRECTOR DEL DEPARTAMENTO ¡r/y Mo.: Prof. D. JuanValenzuelay Chacón. Pienso que la medicina no acaba en el hospital como se cree corrientemente, sino que allí no hace más que comenzar. Claude Bernard Introducción al estudio de la medicina experimental. 11,2,10. Tres pasiones simples pero extremadamente poderosas, han gobernado mi vida: el anhelo de amor, el deseo de saber y una compasión abrumadora ante el sufrimiento de la humanidad. Bertrand Russell Autobiograf la, 1,1. ~1~ DEDICATORIA A l4aríbel y Patricia Las mujeres de mi vida Y al que está por venir... AGRADECIMIENTO Quisiera mostrar y comunicar mi agradecimiento a todos aquellosquea lo largo de los diezúltimos añosme hanayudado,estimulado,apoyado,aveces regañadoy que con ello han conseguidoquefinalmenterealizaraestaTesis. Grancantidadde personasy ServiciosHospitalariosde variosCentroshe precisadoque me ayudarany colabararandesinteresadamenteconmigopara poderpasoa pasoir dandoforma al presentetrabajo. En primer lugar al Profesor D. Luis Zamorano,por su magisterio,su sabiay expertadirección,su paciencia,su categoríahumanay por todas las facilidadesque siempreha estadodispuestoa brindarmecuandode su ayuda he precisado. Al Servicio de Cirugía II del Hospital delAire de Madrid y a su Jefe el Doctor D. CristobalCerquella,que me ha enseñadogran parte de lo que sé a cercade cómose ejercela Medicina,que meha apoyado,estimulado,ayudado y que despuésde catorce años todavía mantenemoslo más importante: la amistad. Al Servicio de Anatomía Patológica:a su Jefe el Doctor D. Manuel Moreno Muro, por susconsejosy ayuda en la dirección de la Tesis,por que graciasa la perfectaorganizaciónde su Servicioy a su precozinformatización hepodido recopilarpacientesintervenidosquirúrgicamentey siemprehaestado — III — dispuestoy con las puertasabiertaspara mi, proporcionándomegranpartedel material gráfico utilizado en la Tesis. Al Profesor D. SantiagoCoca pat encauzaren todo momento,y con la experienciade tantasTesis dirigidas y juzgadasmis pasoshastael final, soportándomesiemprecon pacienciainfinita. A] Dr. JoseAntonio Marlos por su ayuda en la clasificación del material gráfico, ordenacióny redacciónde los textosal pie de lasfotografías. Al Servicio de Endocrinologíay Nutrición del Hospital del Aire (Dr. GarcíaValdés)y al de MedicinaNucleardel Hospital GomezUlla (Dr. Jose Luis PérezPiqueras) por permitirme generosamenteutilizar sus enfermos, accedera susarchivosy proporcionarmela colaboracióndel personalauxiliar de sus respectivosServicios. Al SanatorioSanFranciscodeAsís, asu dirección,a los médicosqueallí trabajany a todo su personal,por su apoyo. Al Dr. Enrique Szurek Soler porque sin su ayudatodos los gráficosy tablasno los hubiesepodido realizar,por aguantarmeestoicamentehastaaltas horas de la madrugada mis obsesionesperfeccionistas, corrigiendo y recorrigiendo,unay otravez hastala desesperacióny el agotamiento. Al Dr. Luis de Guadalfajarapor su amistad,su afecto, su estímuloy su interés,demostrándomeen todo momentoel verdaderoy profundosignificado de toda la extensiónde la palabraamistad.Sin él las cosasseriandiferentes. -lv- A mis padres, por su constante insistencia a lo largo de los años, por su disposición a ayudarme en todo momento, por su amor, por haber sabido inculcarme un interés especial por estudiar y saber. Por último, a mi mujer y mi hija, a las que he dedicado esta Tesis junto a mi hijo que está en camino. Porque ellas han sido las más sacrificadas, sufriendodías,noches,fines de semana,vacaciones,sin podercontarconmigo. Porquesi no estuviesena mi lado, sintiendosu apoyo en todo momento,no seriacapazde haberhechonadade esto. INDICE VOLUMEN 1 1. INTRODUCCION - Motivos de la Tesis - Recuerdohistórico - Recuerdoanatómico - Histofisiología tiroidea - Conceptoy clasificacion Etiopatogenia Histopatología Clínica - Formasclínicas - Diagnóstico - Diagnósticodiferencial - Evolución - Tratamiento - Peligrosde la cirugía tiroidea . - - Problemasterapeúticosespeciales - Neoplasiasmalignas - Criterioshistológicosde 2. HIPOTESIS DE TRABAJO.. 3. MATERIAL Y METODOS - Material - Métodosy técnicas 1 2 5 12 15 20 29 51 55 73 78 117 123 124 170 183 188 benignidady malignidad 193 196 199 200 212 -VI- * Métodos y técnicas * Métodosy técnicas * Métodosy técnicas 4. FOTOGRAFíAS 5. RESULTADOS - Análisis estadístico - Análisis estadístico 6. DISCUSION - Antitiroideos - Radio yodo - Cirugía de los de los analíticas de tratamiento de análisis estadístico de resultados resultados - Cáncery Graves-Basedow 7. CONCLUSIONES 8. BIBLIOGRAFíA 212 ... 220 232 239 250 258 281 304 306 318 327 337 340 344 no hormonales hormonales los datos VOLUMEN II RESULTADOS TABLAS Y GRAFICOS 2 a 294 -VII. XYS1TFODUCCX O~4 MOTIVOS DE LA TESIS . Desde la realización de mi Tesina de licenciatura en el año 1985, sobre el tema de la enfermedad de Graves-Basedow y con las posibilidades que dejamos abiertas con dicho trabajo, he sido animado desde entonces a completar de forma más exhaustiva, con más datos, con una serie más amplia de enfermos, con un análisis estadístico e informático de las variables, el estudio que entonces presentamos. La preocupación sobre el tratamiento del hipertiroidismo tóxico difuso, sus indicaciones quirúrgicas, las posibilidades de elección entre antitiroideos de síntesis, cirugía o yodo radiactivo, es decir, el establecer de forma objetiva (todo lo objetiva que puede ser gnoseológicamente la ciencia, si es que lo es) unos criterios para la elección del tipo de tratamiento más adecuado dentro de las posibilidades que actualmente se nos ofrecen,segúnlas característicasde cada enfermo. Esa es la motivación esencia] de nuestra Tesis. Nos interesafundamentalmentedeterminarel tratamientode primera elección en estaenfermedad,así como el tiempo que debemantenerse-algo importantísimo-hastadecidir, en caso de no haber sido eficaz, el segundo tratamiento.¿Cual deberáserestesegundopaso?¿Cualesson las variablesa valorarpara tomar la decisiónmás correcta?Estasdos preguntasson, quizás, las quemayor importanciatenganen estaTesis,y su contestaciónencerrarálas conclusionesmáscontrovertidasdeella. Perono hemosterminadocon ellascon todasnuestrasdudas.¿Y en casode recidiva,despuésdel segundotratamiento? r ¿Qué se debe hacer?¿Volveremosal primer tratamiento, repetiremosel segundoo bien probaremosel terceroy únicoque nosqueda?¿Quéproblemas, efectossecundarios,complicaciones,etc., tiene cadauno de ellos? Paracontestartodasestaspreguntasquenos hacemosantesde comenzar el estudiopropuesto,intentaremosdemostrarcuál es la forma y situaciónen que el pacienteestámejor controladoy con menosfluctuacioneshormonales. Mostraremos algunos casos en que los baches hipofuncionales alternan reiteradamenteconpicoshiperfuncionales(lo veremosgráficamenteenalgunas curvasmuy demostrativas)duranteperiodosmuy prolongadosde tiempo,cosa poco deseable. Y veremos otros en que los niveles se mantienen constantementedentro de los límites, sin crisis ni baches.Con lo cual en nuestrasconclusionesvaloraremoslas pautasmásadecuadasparamanteneral pacienteen la situaciónmásestableposible. La cuestiónsiguesiendocontrovertida,diferentesautoresdanpautasde tratamiento,protocolosyeleccionestotalmentediferentes,comoveremos.Unos seinclinanpor los antitiroideosde síntesis,otrospor la cirugía,inclusoalgunos por el radioyodo. Lasseriesquepresentanen las publicacionesno sonamplias, comparadascon otros tipos de estudios,pero en la enfermedadde Basedowes muy difícil obtenerseriesnumerosaspor su escasafrecuencia.Nuestroestudio presentauna extensaserieen comparacióncon las publicadasen los últimos añosen la literaturainternacional,siendoademássuficienteparademostrarlo que pretendemos,puesun estudioestadísticode análisisde la varianzaasí lo confirma. -3- Hemos de partir de la premisa de que ninguno de los tres tipos de tratamientopropuestoses óptimo, o bien en sus resultadoso bien por sus complicaciones.Si tenemostres opcioneses que ningunaes ideal. Por ello intentaremosbuscar e] orden de aplicación, el tiempo de esperaen cada escalóny las variablesque se debenvaloraren cadaelección,que nos lleve a unosmejoresresultados,estoes,a unosvaloreshormonalesestables,paracon ello tener a los enfermosafectosde esta enfermedad,si no curadospor lo menos bien controlados y alejados de las graves complicacionesque la enfermedadde Gravesprovocacon el pasodel tiemposin un control adecuado. Así puespresentamosun estudiocuya elaboraciónha supuestonueve añosde trabajoy la revisión de másde quinientashistoriasclínicas. -4- RECUERDO HISTORICO Creemosconvenienteantesde comenzarel desarrollopropiamentedicho de estaTesishacerun someroestudiohistórico del desarrolloy evoluciónde los conocimientossobreel tiroides y en particular de la cirugía tiroidea. La historia del tiroides y su patologíaha sido magníficamenteestudiada tanto por Rolleston (1936) (224) como por Thompson(1970) (267), siendola de la enfermedadde Gravesdetalladapor Sattler (1952) (230) y por Leovey (154>. Se desconoceel momento concreto a lo largo de la historia de la medicinaen que se identificó como órganoaisladoel tiroides. No pareceque los egipcios en sus embalsamamientostrabajaranla región del cuello, no pudiendoconsiderara los “parasquistos”comodescubridoresdedichaglándula, como lo son en el casode otros órganos(179). Podemos considerar a la cirugía tiroidea como la iniciadora del tratamiento quirúrgico hormonal, se tienen referencias probadas de intervencionessobreel tiroides desde600 añosantesde J. C. (298). Hipócrates y su escuelade medicinaconsideraronel tiroides como un órganoimpulsor de la sangre,conceptoque persistió hastaVesalio. Ya los Griegos refieren la existenciadelaumentodel tamañodel cuellodebidoal crecimientodel tiroides, Galenolo incluye comobroncocele(términoque fueutilizado hastafinalesdel siglo XIX). El término latino fue introducido por Plinio el Joven (267). Es -5- Celso en el año 30 antesde J. C. el primero en haceruna descripciónde la extirpaciónquirúrgicade un bocio; siendoAlbucans,en Bagdag,el primero en utilizar ligadurasy cauterioen este tipo de intervenciones. En el Renacimiento,con su espíriturenovadore investigador,comienza la preocupaciónsobre la fisiología de la glándula(150>, esVesalio(1514-1564), en su “De humani corporis fabrica libri septem”(Basilea, 1543) (149) quien desechala antiguateoríahipocráticaya citada,afirmandoel belgala existencia deglándulassecretoras.En 1583,Felix Platter,poneen relaciónel aumentodel tamañodel tiroides (bocio) con un cuadroclínico determinado,el cretinismo. Si bien estamosaún lejos de una adecuadainterpretación de su función endocrina. FuedenominadacomoglándulalaríngeadesdeEustachiushastaWharton (1656) quela llamó glándulatiroideapor su proximidadanatómicaal cartílago tiroides y no debidoasuforma. Esteautorproponíaquelaglándulateníacomo misión rellenar y embellecer el cuello ocupando los espacios yacios de alrededorde Ja laringe “particularmenteen las mujeres a quienespor esta razónse les habíaasignadouna glándulade mayor tamaño’ (35). Es en el siglo XVIII cuandoun médicofrancés,Theophilede Bordeau (1722.1796), lanza una hipótesis atrevida: “Todos los órganos elaboran productosque viertena la sangre”.Si bienal no establecertodavíala acciónde dichosproductosno seráhastamásadelantecuandose defina el conceptode “secrecióninterna’. -6- r En 1825 Parry hacela primera descripcióndel hipertiroidismo cuando recogeun casode paradacardiacaasociadaa crecimientodel áreadel tiroides (202), asimismorefiere un casode suscinco pacientesvistos en 1786 con “una marcadaextrusiónde los globosocularesde las órbitas”, aunqueParry atribuyó el crecimientodel cuello a un broncocele.1835, fecha clave en la evolución históricade la enfermedadquenos ocupa,Graves(105) recogetrespacientes con palpitacionesy crecimientodel tiroidesy un cuarto,que le es descritopor un amigo, cuyos ojos se habían aparentementedilatado, de tal forma que cuandodormíao intentabacerrarlossuspárpadoseranincapacesde cerrarse. Von Basedow(18) en 1840 describela gamade cambiosoculares,incluyendo ulceracióny perforacióncorneales,mixedemalocalizado,y la mayoríade las característicasclínicasde la enfermedad.Peroesteautorcreía que se debíaa unaextrañamanifestaciónde la tuberculosis.Así puesestosautoresdescriben la clínica del bocio exoftálmico, poniendo en relación las manifestaciones patológicasy disfuncionalescon el crecimientode tamañotiroideo. Dandoasí un paso más en la comprensióndel metabolismo de dicha glándula. La enfermedadfue etiquetadacomoEnfermedaddeGravespor Trousseau,ya que aquel autor aceptaba el crecimiento tiroideo como causante de las manifestacionesclínicas. La primera tiroidectomíasubtotalfue llevadaa cabopor Rehn(217) en 1884 confirmandoel papel del tiroides en el bocio toxico. Otros experimentosque ayudarona aclarar la acción a distancia de algunosórganosfueronlos realizadospor Bertholden 1849, conautotrasplantes -7- testicularesdegallo. Y de estamanerallegamosa ClaudeBernard(1813.1878) que sistematizatodas estas ideas en el concepto de secreción interna, conceptopreludiadopor Silvio, experimentalmenteconfirmadopor Berthold (1803-1861),comoya hemosvisto, y que ganadefinitiva precisiónbioquímica con Starling que introduce el término hormona en 1905 (149). Concepto respaldado posteriormentepor Brown-Sequarden 1880 con un curioso experimentoquedejóatónitosa suscolegasde la SociedadBiológica de París, cuandolo vieron subir las escalerasde dicha Sociedadcon una agilidad y un vigor desmesuradosparasu edad,al parecerdebidoa la acciónde un extracto de testículode toro. Los primeros experimentosen los que se llevó a cabo la extirpación quirúrgicadel tiroidesen animales,nofueronexitososni demostrativosal morir por la tetaniaproducidapor el compromisode las paratiroides.Al desconocer por aquel entoncesla existenciade estasglándulas,fue culpadoel tiroides de las alteracioneshipocalcémicasresponsablesde la muerte de los animales operados.En 1856, Mons Schiff realizael primer autotranspíantede tiroides en perros. Kocher y Reverdinen 1883 comienzanlas primerascomprobacionesde la función tiroidea en humanos.El conocimientoíntimo de dicha función se debeen realidadal experimentoinvoluntario de los cirujanos,que al provocar manifestacionesde déficit hormonalcomoconsecuenciade la extirpacióntotal de la glándula,dandolugar a la denominadacaquexiaestrumprivao mixedema postoperatorio,prueban la condición de glándula de secreción interna del -8- tiroides. Dichas comprobacionesson continuadaspor Vassaley Generali en 18% que separaron el mixedema postiroidectomía de la tetania, siendo definitiva e incuestionablementeseparadaslas funciones del tiroides y las paratirodes en 1898 por Welsh con una paratiroidectomíaaislada y la producciónde la tetaniaconsecuente(286). En 1886, P. J. Moebius estudia las relaciones entre Basedow e hiperfuncióny mixedemae hipofuncióny tambiénduranteel siglo XIX F. R. Von Míllíer demuestrala elevacióndel metabolismoen la enfermedadde Basedow. Lasglándulasparatiroidessonidentificadaspor Gleyen 1891 (96), siendo interpretadasenun principio comotiroides accesoriosperocon independencia anatómicayfuncional.Suponiendoun grandisimoavanceen la investigacióndel tiroides, pudiéndoseestudiar desde entoncesindependientementey sin la interferenciaconstantequehastaentonceshabíanirremediablementesupuesto. A partir de este momento comienza la búsquedade las sustancias químicasresponsablesde lasfuncionesmetabólicasdel tiroides.Sedice quelos antiguosChinostratabanel cretinismocon tiroides de carnero.E. Baumannen 1895 aisla una sustanciacon un contenidoelevado en yodo (9,3%), a la que llamayodotirina(19); y en 1899,Oswaldaíslaunaproteínayodadacon acciones parecidas,a la que denominayodotiroglobulina(198). En 1915, E. C. Kendall en U.S.A. y utilizando 3.000kg. de tiroides fresco,consigueaislarun compuesto -9- cristalino con un 65% de yodo al quellamarátiroxina (137). Harrington(119) en 1926establecerásu verdaderanaturalezay estructura,siendola tiroxina un derivadotetrayodadode la parahidroxifenilalanina,defórmulaempíricaC15 H11 04 N 14. En 1952, Pitt-Rives y Gross aislan la triyodotironina con mayor actividadhormonalque la tiroxina (113). Ademáslos trabajosde Coop (54) (55>, de Hirsch (125) (126), de Mac lntyre (156), de Pearse(204) (205) y Bussolati (41) han contribuido a la aclaracióndefinitiva de la producciónde calcitoninapor parte de la células parafolicularesdel tiroides y su papel en el metabolismodel calcio. Así pues, vemos como es en el siglo XX cuando fisiología y cirugía tiroidea se unen en un trabajo común, para averiguarqué es lo que sucede hormonalmenteante una tiroidectomía y qué alteracionesfuncionales se presentanpor la alteracióndel eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo,así como las variacionesde la calcemiay sus secuelas(crisis tetánicase hipocalcemias transitoriaso permanentes). Podemoscitar desde los trabajos de Anton Von Eiselberg, estrella quirúrgicade la Escuelade Viena, quenosdescribela tetaniapostiroidectomía, así como la producción experimentaldel tétanos, y cuyas ideas sobre la fisiopatologíatiroidea confirmabanlas ideasde M. Schiff, excelentemédico inglés del periodoVictoriano. Tambiéntenemoslos trabajosde los hermanos Charlesy Williams Mayo, creadoresde todaunaescuelaendocrino-quirúrgica en su clínica de Rochester(206) y Franck Crile, preocupadopor la función del - lo - tejido remanentetrasla terapiaquirúrgica,punto esecrucial en el tratamiento quirúrgico de la enfermedadde Graves-Basedowqueahoranos ocupa. En la actualidadmultitud de cirujanosy escuelasquirúrgicasde todo el mundomuestranen sus trabajosy publicacionescuál esla alteraciónfuncional consecuentea una reseccióntiroidea.Murley (181) demuestraen su casuística el hipotiroidismoconsecuenteal tratamientoquirúrgico del hipertiroidismoe intenta buscarunarelacióncon el tejido tiroideo remanente.Bradley y Mario Di Girolano (34>, no encuentranen su revisión, relación entre el tejido remanentey la función posterioren las tiroidectomíassubtotalespor Basedow. Habiendo en la bibliografía repasadaun gran número de meticulosos y profundosestudiosen relación a la función tiroideapostiroidectomía. Es preciso recordar que los primeros en señalar los efectos de la paratiroidectomíasobrelos nivelesde calcio plasmático,fueron McCalkumy Voegthin (166), concepción fundamental en lo que nos atañe como complicación de las tiroidectomías; y que Collip, dieciseis años después, obtuvieron los primerosextractosactivosde glándulasparatiroideasbovinas, comprobandocomo se reinstaurabanlos niveles de calcemia normales al administrarlosa los animalesa los que previamente habían extirpado las paratiroides(51). — II — RECUERDO ANATOMICO El tiroides es una glándula endocrina voluminosa, impar, media y simétrica.Mide de 6 a 7 cm de alto, 4 a 6 mm de gruesoen su partemediay de 15 a 20 mm en las parteslaterales(265). Es la mayorglándulaendocrinadel hombre, su peso aproximado en el adulto es de 20 gr., si bien se suelen considerarnormalespesosmayoresdebidoa que los aumentosde tamañodel mismo (bocio) son extraordinariamentefrecuentes.Habitualmentesedice que su nombre se debe a su forma de escudo por delante de la tráquea, su estructuraesbilobuladay no seasemejaa un escudo,y su nombrelo recibepor su proximidadtopográficacon el cartílagolaríngeotiroideo quesí recuerdaa un escudogriego (35). Está constituido por dos lóbulos situadosa derechae izquierda por delante de la tráqueae inmediatamentedebajo de la laringe. Forma una especiede semianillo de concavidadposterior que rodeatanto a la tráquea como al esófago. Ambos lóbulos se unen gracias a una zona glandular denominadaistmo. Ocasionalmentede esta zona ístmica nace una pequeña prolongaciónen dirección cefálicaque se denominapirámide de Lalouette o lóbulo piramidal. Esta glándula está rodeada de la vaina peritiroidea, envoltura fibroconjuntiva muy distinta de la cápsuladel propio tiroides; por el espacio comprendidoentreambases por dondediscurrenlos vasosantesde penetrar en el parénquima(265). El tiroides poseeunavascularizaciónmuy abundante - 12 - como correspondea su alto metabolismo,recibeun flujo arterialentre4 y 6 ml por gramo de tejido y minuto. Poseecuatrovoluminosasarterias,dos a cada lado, las tiroideas superioresramas de la carótida externay las tiroideas inferioresramasdela subclavia,del troncotireobicervicoscapular.En ocasiones se añadea estascuatrouna quinta arteria, impary media, ¡a arteriatiroidea mediao de Neubauercuyo origen es variable (aorta, tronco braquiocefálico, subclavia,etc.). Las venasnacen en las redesperifoliculares, forman alrededorde la glándulay principalmentepor delanteel plexo tiroideo.Las venasprocedentes de dichoplexo son irregulares,pero sedividen en tresgrupos:venastiroideas superiores,venastiroideasinferioresy venastiroideasmedias.Las superiores desembocanen la yugular interna bien directamente,bien a travésdel tronco tirolinguofacial. Las inferiores tambiénlo hacenen la yugular o en el tronco venosobraquiocefálicoizquierdolas de dicho lado.Lasvenastiroideasmedias siemprelo hacen,cuandoexisten,en la yugular interna. Los linfáticos del tiroides forman una rica red, siendo una de las principalesvíasde excreción.Podemosdistinguir:red de origen intralobulillar, linfáticos interlobulillares, red peritiroidea y vasos eferentesde la red peritiroidea,quea su vezpuedenserascendentesy descendentes.Los ganglios regionalesdondedesembocanson:gangliosprelaringeos,gangliospretraqueales y paratraquealesy ganglioscervicalesprofundos. Los nerviosprocedendel tronco simpático,del nervio laríngeosuperior - 13 - y del nervio recurrente.Los procedentesdel tronco simpático se desprenden principalmentedel ganglio cervical superior,si bien algunosprocedende los nervios cardiacos,del ganglio cervical medio y excepcionalmentedel ganglio estrellado(265). 14 - HISTOFISIOLOGIA TIROIDEA La unidadfuncionaly mícroarquitecturaldel tiroides esel folículo, este consiste en una pequeñavesícula ocupadapor material coloide, se halla tapizadopor célulasepiteliales.El tamañode un folículo varíaentre0.02y 0.9 mm. Clásicamentese considerabaque su númeroaproximadoestabaentorno a los 30 millones,pero en la actualidadse estimaquese halla alrededorde los 300millones.Presentanunamorfologíaesféricau ovoidea,quecuandosehalla muy a tensión por el coloide se ve en los cortes con forma redondeadao hexagonal. Por fuera y recubriendo a las celulas epiteliales se encuentrauna membranabasaly por fuera de estauna red capilar que completael folículo como unidad secretora.Así pues en el interior de la membrana basal encontramoslas célulasepitelialesqueconstituyenel folículo y son: tireocito, célula coloide de Langendort, célula oncocitaría de Hiirtle y célula parafolicularde Nonidez. En el espacio interfolicular encontramoslos vasosy los fascículos nerviososque discurena través de un conectivolaxo con fibras de reticulina, así comocélulas aisladasde origen mesenquimaly algunoslinfocitos (179). IIREQCHXt El tireocito o célula folicular principal esuna célula epitelial que varia - 15 - su morfología según los estadosfuncionales en que se encuentre.Es el elementocitológico fundamentaldel folículo tiroideo tanto en su arquitectura como en su función. Susprincipalesfuncionesson la síntesisde tiroglobulina (Tg), la reabsorción desde el coloide de las sustanciashormonalesy su posteriorvertido a la circulación sanguínea.Los pasosque sigueson: - Formación de cadenas polipeptídicas que se estructuran en glucoproteinasy que constituyenel coloide. - Captacióncontragradientede elevadascantidadesde yodo que son incorporadasal aminoácidotirosina queforma partede la Tg. - Mantenimientodel coloidefolicular, fundamentalmentecompuestopor Tg. - Reabsorcióndel coloide, su lisis intracelular y eliminación de los componenteshormonales,T3 y T4 a la sangre. El coloide folicular está compuestoprincipalmentepor Tg. Es una glucoproteinacon peso molecularde 680.000 daltons, conteniendoen sus cadenasproteicasaminoácidosyodadosderivadosde la tirosina. Las diferentesformas que adquiereel tireocito: cuboidea,prismáticay aplanada, dependen de su estado funcional. Cuando se encuentra en condiciones normofuncionantesde equilibrio entre la producción y la reabsorciónsu forma es cuboidea. En los estadosde hiperfunción se hace prismáticay se aplanaen la hipofunción (179). Lasdosfuncionesde estacélula serealizanal mismotiempo:producción - 16 - y eliminaciónde la Tg al coloidey su posteriorreabsorcióny vertido a la sangre de lashormonas.LaTSH estimulala reabsorción,produciéndosecambioscomo aumentodel tamañocelulare incrementode lasorganelas,característicode la enfermedadde Graves-Basedow. La Tg comienzasu síntesisen el retículo endoplásmicorugosodondese sintetizanlos aminoácidosque luego pasanal aparatode Golgi paraformarse lasglucoproteinasquedespuésde seryodadasson eliminadasal coloidegracias a unaspequeñasvesículaspor exocitosis. La reabsorcióndel coloide se lleva a cabopor endocitosis,los lisosomas se asocianen el citoplasmaa las vacuolasy graciasa susenzimasproducenla hidrólisis de la Tg, eliminándoseposteriormentela T3 y la T4. La morfologíabásicadel tireocitopresentaun núcleodesituacióncentral o ligeramente desplazado hacia el poío basal, con la cromatina homogeneamentedispersay con un nucléolo visible sólo en ocasiones.La superficie libre de la célula está recubiertade microvellosidadesy vesiculas denominadasvacuolas de Bensley, viéndose con frecuencia en el coloide próximo al tireocito los bastones de Sanderson que son fragmentos citoplásmicosdesprendidos.En el citoplasmapodemosdistinguir una zona supranucleardondesesitúangotasdesecrecióndenaturalezaproteica,aparato de Golgi, lisosomasy escasoretículo endoplásmico;y una zona infranuclear dondefundamentalmentehay retículo endoplásmicorugosoy mitocondrias.El citoplasmaseune mediantedesinosomasa las célulasvecinas,estosseretraen - 17 - por la acciónde la TSR parafacilitar la reabsorcióndel coloide. CELULA COLOIDE DE LANGENDORT : Es una célula folicular principal cuyo citoplasmase encuentrasaturado de coloide y adoptapor ello un aspectovítreo. Su citoplasmaes denso.Son escasasy su significaciónfuncional essimplementecorresponderal inicio de la apoptosisdel tireocito. CELULA ONCOCITARIA DE RURTLE : Al igual quela anterioresunacélulafolicular modificada.Su citoplasma es amplio, granulary eosinófilo debidoa la gran cantidadde mitocondriasque en él se hallan. Contieneunagran cantidadde enzimasmitocondrialesy se la consideracomounacélulafolicular hiper o metaplásica.El núcleopresentacon frecuenciacambiossecundariosapoliploidia, aumentadetamañoy seconforma anómalamente(179). Su gran similitud con el oncocitodescritoen otros órganosha llevado a considerarlode la mismaestirpe,habiéndoseconfirmadola identidadde todos los elementosoncocitarios.Su significadofuncional permanecedesconocido hastael momento. CELULA PARAFOLICULAR DE NONIDEZ : El conjunto de células claras, C o parafolicularesforman un sistema 18 - difuso de producciónde calcitonina.Se disponenpor dentro de la membrana basalpero sin relación con el coloide. Se hallan aisladaso formandogrupos, islotesde Wolfler. Seidentificanconfacilidad con el métodoargénticode Caja] que demuestraabundantegranulación en el citoplasmaque en las tinciones rutinariasaparecepálido.Al microscopioelectrónicoseven gran cantidadde granosdensosque por inmunohistoquimicase demuestrancomo calcitonina (379). - 19 - CONCEPTO Y CLASIFICACION La clínica del hipertiroidismo fue descritapor Caleb Parry en 1786 en Bath (Inglaterra),si biendicho síndromehipertiroideono fue relacionadopor aquel entoncesaún con el tiroides. Más tardeFlajani en 1802 y Robert Graves en 1835, como ya hemosdicho, fueron completandoy perfeccionandolas descripcionesde la enfermedad,siendo en 1840 Carl von Basedowe] que caracterizarala enfermedadcomo una triada consistenteen: bocio difuso, exoftalmos y cuadro sistémico de hipertiroidismo (temblor, taquicardia, palpitaciones,etc...). Si bienla descripciónclínicamáscompletasela debemosavonBasedow, este autor no supo ver en el tiroides el responsablede dichas alteraciones clínicas,creyendosermanifestacionesextrañasde la tuberculosisy fue por el contrario Robert Gravesel primero en creer que la causaetiológica de la enfermedadse hallabaen la glándula tiroidea. De estaforma se produce la doble denominaciónque actualmenteutilizamos para esta enfermedady mientrasla MedicinaAnglosajonaprefiere llamarlaenfermedadde Graves,en nuestromediooptamosmásfrecuentementepor el apelativode enfermedadde Basedow. Posteriormente,en 1912, Plummer separódel cuadro clínico de la enfermedadde Graves-Basedowlos cuadrosque cursabansin signosoculares y con bocio multinodular en lugar de difuso. - 20 - Así puesel síndromehipertiroideofue evolucionandoconceptualmente, cambiandolos enfoquescon que eranestudiadaslas diferentesentidadesen él incluidas. Desde Stokes en 1854 que las consideraba como neurosis cardiacas,pasandopor Charcotqueen 1856 las catalogócomoneurosis de temblor, hastaPierre Marie y Moebius que en 1886 fueron los primerosen achacara unahiperfuncióndel tiroides estetipo de patología(201). El avance en el conocimiento de estas entidadesclínicas se debió fundamentalmentea hitos tan importantescomo el de Magnus-Levyen 1895 demostrandoun aumentoen el metabolismobasalde estosenfermos,a que en 1916 Kendall aislarala tiroxina, a que Grossy Pitt Rivers en 1954 aislaranla triyodotironinay por último Adamsy Purvesen 1956 descubrieranel LATS (3) al que tanta importanciase ha dado en la etiopatogeniade la enfermedadde Graves-Basedow. Las diferentesentidadesclínicas que podemosencuadrardentro del síndromehipertiroideose caracterizantodas ellaspor la producciónexcesiva de hormonastiroideasque originan un cuadroclínico en el que aparecenuna serie de síntomascirculatorios,digestivos,psíquicos,etc., como consecuencia de la acciónperiféricaen los tejidos de dichashormonas. El término tirotoxicosis se utiliza para denominar el conjunto de síntomasy signos que resultan de la acción en el organismodel excesode hormonastiroideas producidas,es decir para designarel síndromeclínico resultantedel incrementoen las concentracionescirculantesde tiroxina (T4) o -21 - triyodotironina (T3), bien esta producción incontrolada se deba a algún proceso intrínseco glandular (nódulo toxico, adenomas,etc.>, bien por ingestión voluntaria o inadvertida(tirotoxicosisficticia), bien inducidapor mecanismos estimuladoresmal conocidos,como es e] caso de la enfermedadde Graves- Basedow. El término hipertiroidismo se usa para denominaruna hiperfunción tiroideasostenidaasociadacon elevacionesen la biosíntesishormonaltiroidea y liberadaspor la glándulatiroides.Así puesambostérminosno son sinónimos, y aunquemuchospacientescon tirotoxicosistienenhipertiroidismo,en otros la tirotoxicosises debidaa procesoscomoinflamación tiroideao administración exógenade hormonatiroidea (35). El modelo que adquierela enfermedaden los pacientescon tirotoxicosis es la mayoríade las vecesindependientede su causa.Aunque ciertascaracterísticasde la enfermedad,sin embargo,pueden servir de pistasen cadapacienteindividualmenteparadescubrirla causa.Así por ejemplopuedenservir la duraciónde la tirotoxicosis,el tamañoy forma de la glándulatiroideay la presenciao ausenciademanifestacionesextratiroideas en la enfermedadde Graves-Basedow. La clasificaciónde los hipertiroidismospuedeser hechade la siguiente forma: 1. Enfermedadde Graves-Basedow. 2. Bocios nodulareshiperfuncionales(sin alteracionesoculares>. a) Adenomastóxicos (nódulo autónomo). b) Bocios multinodulareshiperfuncionantes(Enfermedadde - 22 - Plummer). 3. Otras causas: a) Carcinomastiroideoshiperfuncionantes. b) Tiroiditis de Hashimoto(Hashitoxicosis). c) Tiroiditis subagudas. d) Hipertiroidismoscon TSH elevada(con o sin adenoma hipofisario). e) Hipertiroidismosparaneoplásicos. f) Hipertiroidismoyatrogénico. A continuación veremos uno por uno cada hipertiroidismo de esta clasificación para apreciar de esta forma mejor las diferencias con la enfermedadmotivo de nuestroestudio. Adenomastóxicos : Puedenseruno o másnódulos,hiperfuncionantes,queinhiben la TSH y por tanto eJ restodel parénquimatiroideo, quecon la administraciónde TSH puedecalentarsegammagráficamente.El nódulono sesuprimecon T3 y la TSH no respondeal TRH. Algunos lo considerancomo una variedadmonotópicade la enfermedadde Plummer. Sediferenciadel Graves-Basedowporsu carácternodularypor no cursar con exoftalmos,ni con mixedemapretibial. - 23 - Enfermedadde Plummero bocio multinodular hiperfuncionante : Son múltiples nóduloshiperfuncionantesque asientansobre un fondo “frío”, por inhibición del resto del parénquima. Debemosteneren cuentaque el Basedowpuedeser nodular,no difuso, si asientaen un tiroides previamentenodular, segúnadmite Williams, aunqueestoes muy discutidopor otros autores,ya que en estoscasos suelefaltar el exoftalmosy el LATS (201). Carcinomastiroideoshiperfuncionantes : Aunque en un principio se negó la posibilidad de existenciade un carcinomatiroideo sobreun tiroides hiperfuncionante,actualmentese sabeque aunquerara estaposibilidades factible (en nuestroestudiose comprueba),inclusosehanvisto síndromeshiperfuncionalesprovocados por metástasisfuncionantesde carcinomascon LATS positivos(Valenta en 1970). Hay descritos también carcinomastiroideos que gammagráficamente correspondena zonas“frías”, siendoel tejido tiroideo restanteel que presentala hiperfuncionalidad,puesesel tejido neop]ásicoel productor de las sustanciasTSH-like que estimularíanel restodel parénquimano neoplásicoque asíse convierteen hiperfuncionante(160>. Algunos autores consideran este tipo de hipertiroidismo como un síndromeparaneoplásico,pues aunque la hormona responsableestá - 24 - producidapor el tiroides, el tumor no secretala hormonapropiade la glánduladondeasienta,sino una sustanciade accióntireotropaque da lugar a la hipersecreciónhormonal. Tiroiditis de Hashimotoy tiroiditis suhagudas : Ambos tipos de tiroiditis al iniciar su evolución clínica puedendar un síndromehipertiroideo. Incluso en la tiroiditis de Hashimoto, según algunosautores,seda conmuchamayorfrecuenciaquelo quehastahace poco se creía; Scazziga ha encontrado 11 casos de 17 Hashimotos estudiados,siendoposiblequealgunosde los casosqueson descritoscon signos iniciales de hipertiroidismo, incluso que presentanexoftalmos, seanGraves-Basedowsobre los queseha instauradounatiroiditis (231). 1-lipertiroidismoscon TSH elevada : Han sido descritosdesde hace años cuadrosde hipertiroidismo con elevaciónde la TSH, algunosproducidospor adenomaspituitarios que la secretanen excesoy otros por disfunción hipotalámica,esto es por incrementoen la producciónde la TSH. Hipertiroidismoparaneoplásico : Son causadospor tumoresproductoresde TSH o sustanciasTSH-like (sustanciasque se comportancon los mismosefectosquela TSH). Este tipo de hipertiroidismos son raros, pudiendo tener localizaciones diversas, habiendo sido descritos en adenocarcinomasbronquiales, principalmenteen el tipo oat-cell, coriocarcinomas,molashidatiformes, - 25 - teratomasmetastásícosde testículo,tumoresdel tubo digestivo,etc. Se ha demostrado que la gonadotropina coriónica humana (HCG) tiene por sí mismauna accióntireotropa,siendocapazde desencadenarun hipertiroidismoen los casosen los quese encuentramuy aumentadaen sangrecomo por ejemplo en la mola hidatiforme, encontrándoseen relación directa con el tiempo de evolución del tumor y con la concentraciónde gonadotropinacoriónicaen el torrentecirculatorio. Hipertiroidismoyatrógeno : Puedenobservarsehipertiroidismostransitoriostrasla administraciónde hormonas tiroideas, de TSH, tras la irradiación del tiroides o la administraciónde ‘131 y durantela pruebade supresióncon T~. Igualmenteen el tratamientode bocioseutiroideoso hipotiroideoscon yodo, se ha podido comprobarsu transformaciónen hiperfuncionantes, lo que ha sido llamado Jod-Basedow(160) (inducido por yodo) o enfermedadde Coindet (107). - 26 - Podemos también hacer una clasificación dividiendo las causasde tirotoxicosissegúnse asocien o no con hipertiroidísmo: Tipo de tirotoxicosis Mecanismopatogénico Tireotoxicosis asociada con hipertiroidismo Procesos con elevación de la TSR Tumoral Adenomatireotropo No tumoral Resistenciatireotropinicaa la T4 Estimulación tiroidea anormal Enfermedad de Graves-Basedow Anticuerpo del receptor TSH Tumor trofoblástico Gonadotropinacoriónica Autonomía intrínseca del tiroides Adenoma tóxico Tumor benigno Bocio multinodular tóxico Focos de autonomía funcional Cáncer tiroideo Focos de autonomía funcional Tireotoxicosis no asociada con hipertiroidismo Enfermedad inflamatoria Tiroiditis silente Liberaciónde hormonaspreformadas Tiroiditis subaguda Liberación de hormonaspreformadas Fuente extratiroidea de hormona Administraciónexógenade hormona Hormonaen medicacióno comida Tejido tiroideo ectópico Tumor dermoide(strumade ovario) 1 Tomadode BravermanL. E., The Thyroid. - 27 - Debemosseñalar,para terminar estecapitulo, que la enfermedadde Graves-Basedowes el hipertiroidismo másfrecuente,afectandoa 2 de cada 10.000habitantes,su frecuenciacomo causade tirotoxicosis alcanzadel 60% al 90% segúnlas diferentesregiones;siendo4 ó 5 veces más frecuente en las hembras que en los varones y más durante la juventud y mediana edad. Estas cifras varían según los autores R. Volpé (1991) da una incidencia del 0.02% al 0.4% en la población de Estados Unidos, W.M.G. Tunbridge da unas cifras muchomáselevadasdel 1% en el norestede Inglaterrasiendoparaél 10 veces másfrecuenteen las mujeresque en los hombres. El resto de las tirotoxicosis son por su frecuenciaen ordendecreciente: bocio tóxico multinodular (enfermedadde Plummer), adenomastóxicos y las tiroiditis. Así por ejemplo en E.E.U.U. la relación entre Graves-Basedowy enfermedadde Plummeres de 10 a 1 a favor de la primera, siendoen sus estadísticas5 a 1 la relación entre mujeresy hombres.En nuestro pais la relaciónes menor siendosólamente3 a 1, por supuestoa favor del Graves. Estadísticasrealizadasen Inglaterrademuestranquela prevalenciade algún hipertiroidismopasadoo presentees de un 1% en la poblaciónadulta. Aunque la mayoría de los pacientes con tirotoxicosis tienen manifestacionesclínicasy bioquímicas,puedehabertirotoxicosis subclínicas. Estasse definenbioquimicamentecon niveles normalesde T3 y T, pero con disminuciónde las concentracionesde TSH (35>. - 28 - ETIOPATOGENIA A la enfermedad de Graves-Basedow también se la denomina habitualmente de otras maneras a modo de ejemplo podemos citar: bocio exoftálmico, bocio tóxico difuso, enfermedad de Parry, hipertiroidismo inmunogénico e hipertiroidismo autoinmune; estas dos últimas en clara referenciaa su mecanismoetiológico. El estudiode la etiopatogeniade la enfermedadde Graves-Basedowno tuvo lugar hastala décadade los años sesentacuando se introdujeron las técnicasde radioinmunoanálisis,la detecciónde inmunoglobulinascirculantes frente al tiroides y el reconocimientodel HLA. En un primer momentoen que aún se desconocíael mecanismoíntimo de esta enfermedadse barajaronmuchosfactores que podían influir en su etiologíacomoson:queesmásfrecuenteenciertasfamilias, quesueleaparecer en sujetos leptosómicos,que es más frecuenteen las hembras,que suele comenzarentre los 30 y 50 añosteniendosu máximaincidenciaentrelos 15 y 45, que es muy rara en los ancianosy por debajode los 10 años, que es más frecuenteen la razablancaque en la amarilla, quese da en los habitantesde las ciudadesmásque en las zonasrurales,másen las costasque en el interior, que es poco frecuente en las zonas de endemia bociosa,que puede haber factoresdesencadenantes,...,etc.; ha sido en los últimos30 añoscuandosehan ido acumulandopruebasqueindican una etiologíaautoinmune. - 29 - 1. LA HERENCIA : Parece evidente en el momento actual la existencia deunapredisposición genética (multigénica), así se ha visto mayor frecuenciaen la incidenciade la enfermedaddentro de algunasfamilias (Bartels, 1941; Friedmany Fialkow, 1978;Volpé, 1990) (90) (278), tambiénseha comprobadoqueen el 20% de los familiaresasintomáticosde enfermosde Graves-Basedowhay LATS positivos y quelas captacionesdeyodo radiactivoestánelevadasen ellos (Ingbar)(131), siendoademásmásfrecuentela apariciónen estaspersonasde tiroiditis de Hashimoto,bociossimples,tiroiditis, etc. Igualmentese ha observadoque su frecuencia es mayor entre gemelos monocigóticos, 30% al 60%, que en dicigóticos,del 3% al 9% (278).Estaalta concordanciaen la enfermedadenlos gemelos monocigóticos es una fuerte razón para pensaren el componente genéticodel Graves-Basedow. También se ha logrado determinarque los sujetosportadoresde una HLA-DR3 tienen5.2 vecesmásprobabilidadesde padecerun Graves-Basedow que el restode la poblaciónsegúnThorsby, 1975 (269) y 3.7vecessegúnVolpé, 1991; siendotambiénla frecuenciamáselevadaen los quepresentanun HLA- B8, segúnestudios realizadosen pacientescaucasianoscon enfermedadde Graves-Basedowpor Grumet, 1974 (114); Seignalet,1975 (239);Thorsby, 1975 (269); Whittingham,1975 (290); Farid, 1976 (83>; dandoun riesgode 2.4 veces combinandotodos estosestudios,segúnFriedmany Fialkow, 1978 (90>. Esto fue demostradopara la razablanca,mientrasque las asociaciones FILA son diferentesen otros grupos étnicos, los japonesespresentabaneste - 30 - rasgoa nivel del locus HLA-B35, -DR5 y -DR12. En la actualidadse sabe que en la enfermedadde Graves-Basedow aumentala frecuenciade HLA-AI, -BS y -DR3. La frecuenciade HLA-DR3 en estaenfermedadesde alrededordel 56%,mientrasqueen la poblacióngeneral esdel 26%. Perosin embargola mayoríade las personascon HLA-DR3 nunca desarrollanla enfermedady sólamenteunaminoríadepacientesno tieneneste alelo, así pueses evidenteque el HLA-DR3 no es el gen responsablede esta enfermedad.Estudios recienteshan encontradoque el alelo asociadoa la enfermedadde Graves-Basedowes el HLA~DRp17~~DQakDQflaa(216). Hacealgunosañosse correlacionóla presenciade HLA-B8 o -DR3 con una propensióna la recidivadespuésde terapiasantitiroideasde largo plazo. Perorecientesestudiosdemuestranqueno hay diferenciaen el tipo de HLA entrelos pacientesque recidivany los que remiten. Así mismo, el riesgo es mayor tambiénen los portadoresde un HLA- DR5. Sin embargoel I-ILA-B8 no se ha hallado másfrecuentementeen los familiares de enfermoscon Graves-Basedow,mientrasque el 34% de estos tienen anticuerposantitiroideos positivos (Chopra, 1977) (60). Se cree que quizás la elevación del HLA-BS se deba simplemente a una relación de desequilibriocon el l-ILA-IJR3. Perosi la herenciaes dominanteo recesivano se ha podido determinar todavía(278), al igual quetampococonocemosla razón de la preponderancia -31- de las mujeresen la enfermedadtiroideaautoinmuney en otras enfermedades autoinmunesorganoespecíficas.Pareceevidentequegenesde los cromosomas X o Y influyen en la respuestaa los genes inmunorreguladores.Otra posibilidad es que las hormonas sexuales afecten a los mecanismos inmunorreguladores(Nelson, 1987) (185>. Lo que actualmenteno es admitido por ningún autor, es lo que hace algún tiempo dió en denominarse“constitución basedowoide”,teniendoeste punto muchassemejanzascon las distoníasneurovegetativas. 2. LA INMIJNIDAD HUMORAL : En los comienzosdel estudiode la etiopatogeniadel Graves-Basedowse pensó, no sin cierta lógica, que ademásde un aumentode la cantidad de hormonas tiroideas circulantes, debía existir algo más, puesto que había síntomascomo el exoftalmos,el mixedemapretibial y las acropaquiasque no se podían explicar por la simple elevaciónde estashormonas,ya que no las había en los adenomastóxicos,ni se podíanprovocarexperimentalmentecon la administraciónmasivade hormonastiroideas. Con el descubrimientode la TSH parecióhaberseresueltoel problema, ya que con su administraciónse conseguíancuadrosde hiperfuncióncon bocio difuso, pensando entonces que el Graves-Basedowse debía a una hiperproducción de TSH, discutiéndose ámpliamente las causas que la provocarian(alteracionesprimariasde la hipófisis, influjos nerviosossuperiores sobre la hipófisis, alteraciones de los sistemas de feed-back tiroideo, - 32 - diencefalosis,etc.>. En estepunto Dobynshabló de un factor exoftalmizante (EPS),polemizándosenuevamentesobresi eraindependientede la TSH, si era unapartede ella o si en realidadno existía,siendounaacciónmásde la TSH la produccióndel exoftalmosy del mixedemapretibial. Entoncessurgióun gran problema,demostrarla elevaciónde la TSH en los enfermos con Graves-Basedow,cosa que no se consiguió, pudiéndola demostraren cambioen los hipotiroidismosde causatiroidea,queno cursaban ni con exoftalmosni con mixedemapretibial. Así que se barajarondiversas hipótesis como la de que el tiroides en el Basedow tuviese una mayor sensibilidada nivelesnormalesdeTSH (Dobyns>(68) o quehubieraun exceso de destrucción periférica de TSH (Rawson). Pero en su contra se logró demostrarquela hipófisis de estosenfermospresentabanaspectosregresivos (Ezrin), lo cual hacíadudarde unahiperproducciónpor su parte. Definitivamente Werner en 1952 echó por tierra el papel de la TSH, demostrandoqueen laenfermedadde Graves-Basedowel tiroidesno disminuía su hiperproducción con la administración de dosis masivas de hormonas tiroideasque debíananular la producciónde TSH. Es en 1956 con el descubrimientodel LATS por partede Adamsy Purves (3) cuandose comienzaa vislumbrar la etiología autoinmuneen el Graves- Basedow. Se sabeen el momentoactual que la enfermedadque nos ocupaes una - 33 - entidad autoinmune y se agrupacon otras enfermedadesde patogeniacomún, como son el Hashimoto,la anemiaperniciosa,la miasteniagravis, la artritis reumatoide, la diabetes mellitus insulindependientey la insuficiencia suprarrenalcrónica idiopática o enfermedadde Addison (Volpé, 1972). De hechopresentaunaelevadaincidenciadehiperpiasiastímicas,linfadenopatias, esplenomegalíasy linfocitosis periféricas,habiéndosedescrito por Volpé en 1972los efectosbeneficiososdel tratamientoconinmunosupresoresyesteroides en estaenfermedad. Incluso hoy día se apunta por parte de algunos autores que las enfermedadesde Graves-Basedowy de Hashimotoson dos polos opuestosde la misma enfermedad (240), variando únicamente que el papel de los anticuerposen una es estimuladory en otra es supresor,e incluso pueden evolucionar primero en un sentido para luego proseguir en el contrario, explicandode estaforma los cuadrosclínicosdenominadosHashitoxicosisy la multitud de vecesen que tras una clínica y diagnósticoclaros de Graves- Basedow,el estudioanatomopatológicotras la intervenciónnos habla de un Hashimoto,pudiendopor tanto coexistirlos dosprocesosen el mismotiroides (Faturechi,1971). En la actualidades ampliamenteaceptadoque el hípertiroidismode la enfermedadde Graves-Basedowes una consecuenciade la estimulacióndel tiroides por partede inmunoglobulinascirculanteslas cualespuedendetectarse de diversasformas (veasecuadro 1>. La evolución de este conceptoes muy interesante. - 34 - La primeraevidenciadeun estimuladorcirculantefuemanifestada,como ya hemosdicho, por Adams y Purves en 1956 (3) cuando descubrieronun estimulador tiroideo de acción prolongada(long-acting thyroid stimulator, LATS> en el suerode pacientesde Graves-Basedow.El bioensayoinicial para este estimuladorempleóel cerdoguineano,pero fue mástardeestandarizado por McKenzieen 1958 (169)empleandoel ratón.En pocaspalabrasconsisteen medir la cantidadde radioyodoliberadopor el tiroides de ratón,despuésde la administracióndel suero del pacienteque contiene LATS. Mientras que la acciónde la TSH es máximaa las dos horasde su administracióny durasólo veinteminutos, el LATS comienzaa actuara las seiso diez horasy alcanzasu máximoentrelas ochoy veintehoras,teniendopor tanto unaactividadmucho más larga que la de la TSH, por lo que se la llamó de esta forma. Posteriormentela actividaddel LATS demostróestarasociadacon la fracción IgG del suero(Kriss, 1964) (145) (172>. Se pudo comprobar,por entonces,que actuabadirectamentesobre el tiroides y no a través de la hipófisis (Munzo, 1960) y que su origen no era hipofisario, ya que se hallaba en enfermos con Graves-Basedow hipofisectomizados(Becker)y queademásla hipófisis no lo contenía(Burke, 1967> (37>. Confirmándosetotalmentesusdiferenciascon la TSH, ya que su peso molecular es 150.000, siendo el de la TSH, 28.000y su constantede sedimentaciónes de 7-5 y la de la TSH, 4-8. Estainmunoglobulinase combinaríacon el receptorde membranade la TSI-1, activandoel sistemaadenilciclasay aumentandola producciónde AMP- - 35 - cíclico, que es el mediadorde la TSH en el tiroides. Actualmente,el LATS, pareceserun anticuerpofrente a unaporciónno específicadel receptorde la TSH. De la mismaforma, se dijo que a mayortítulo de LATS, mayor número de signosde Graves-Basedowpresentabael enfermo(no mayor intensidaden ellos), encontrandoLipman que eran LATS positivos el 47% de los que presentabanun sólo síntomacardinal, el 63% de los que teníandos síntomas y el 89% de los que teníantres síntomas. Tambiénseha consideradoque estainmunoglobulinaestimulala división mitótica de las células epitelialesen el tiroides, posiblementeal inhibir o neutralizarfactoresderegulaciónde la índolede la calona(GarryyHall, 1970) (92). Sin embargola actividaddel LATS fue indetectableen e) 40 al 50% de pacientescon Graves-Basedow,sin tenerestoningunarelacióncon el gradode tirotoxicosis(Chopra,1970;Solomony Chopra,1972) (252), detectándolosólo en el 60% Kirihara en un estudio sobre 230 casos.Debido a esto se dudó durantealgunosañosde la importanciadel papel del LATS y se sugirieron otras hipótesis alternativas. Actualmente se sabe que el fallo en la identificacióndel LATS en estospacientessedebíaa unafalta de sensibilidad del sistemade bioensayo(277>. El uso de tejido tiroideo humano hizo posible la demostraciónde su presenciaen practicamentela totalidad de los pacientes con esta enfermedad(Volpé, 1990> (278). - 36 - Una mayor clarificación de la hipótesis inmune se produjo con el descubrimientoen 1967 por partede Adamsy Kennedy(4) de la presenciade unasinmunoglobulinasen el suero de la mayoríade los pacientesafectosde Graves-Basedow,estasbloqueabanla fijación delLATS a unaproteínatiroidea humana,o impedíasu acción, por lo que se la denominó LATS-Protector (LATS-P). Siendotambiénuna IgG. La técnicade determinacióndel LATS-P consisteen la capacidadde impedir la fijación del LATS a su proteínafijadora humana,dentro del bioensayode McKenzie, siendoprácticamentepositivo en el 90% de los casosde enfermedaddc Graves-Basedow(Onaya,1973;Shishiba, 1973). El avancemás importante en este áreaha venido en la forma de un ensayoderadioreceptorparala deteccióndeinmunoglobulinasestimulantesdel tiroides (thyroid-stimulatinginmunoglobulins,TSI> (Smithy Hall, 1974) (247). La TSH estimulasu receptorespecíficosituadosobrela membranaplasmática de las célulastiroideas,siendoinhibida su fijación a estenivel por las TSI, ya queel receptores el mismoparaambas.Así un ensayobasadoen la capacidad de un sueroo unasinmunoglobulinas,paracompetircon unaTSH marcadacon ¡251 a estenivel del receptoro de membranastiroideashumanasfue puestoen marcha.De estaforma se pudo demostrarquedeI 60 al 100% de los suerosde enfermoscon Graves-Basedowtenían evidenciade anticuerposantirreceptor TSH circulantes(Smith y Hall, 1974; Mukhtar, 1975) (247) (180). Igualmente Endo en 1978 (80) comprobó que más del 10% de los enfermoscon Hashimotopresentabanresultadospositivosen este ensayo,la - 37 - ausenciade hipertiroidismo en estos pacientespuede deberseo a un daño glandularcoexistenteo a unos anticuerposque bloqueanel receptorpero no estimulanla glándula. La cuantificaciónde las TSI puedeusarsecomomarcadorde la remisión inmunológica en pacientes de Graves-Basedowcon terapia antitiroidea, enfermosbien controladoscon esta medicaciónparecentenerun apreciable riesgo de recidivasi la TSI es detectable(O’Donnell, 1978) (191). En la actualidadparececlaro que el hipertiroidismode la enfermedad de Graves-Basedowes causadopor un TSAb (anticuerpo estimulador del tiroides) que despuésde unirseal receptorde la TSH, actuacomo un agonista de la TSI-I estimulandola actividad del sistemaadenilciclasay produciendo AMP cíclico. Excepto por la duración prolongadade su acción, la célula respondede maneraidénticaquea la TSH. Si los nivelesde TSAb persistenen un pacienteduranteel tratamientocon terapia antitiroidea,al suspenderel tratamientorecidivaráel hipertiroidismo irremisiblemente. A pesardel empleode los últimos avances,algunosproblemasquedan todavíapor resolverparapoderconsiderarcomocompletamentecomprendida la etiología de la enfermedadde Graves-Basedow.Así por ejemplo, en la mayoríade los estudios,pareceimposibledetectaractividadde bloqueode los receptoresde la TSH en algunosde estospacientes(Endo, 1978; O’Donnell, 1978) (80) (191). Esto puede deberse simplemente a un problema de sensibilidaddel ensayo. - 38 - Si experimentalmenteextirpamos el tiroides de un paciente con enfermedadde Graves-Basedowy selo transplantamosa un ratónsin timo, el parénquimatiroideo hiperplásicoprontovolverá a la normalidaddebido a la ausenciadel estimulador.Pero si administramosTSAb al ratón el tejido tiroideo vuelve a serhiperplásico. Comolos TSAb son producidospor los linfocitos B, se pensóhaceaños que se necesitaríael estímulode un antígenoanormalparaquelos linfocitos produjerandichosanticuerpos;pero no se demostróla existenciade ninguna alteraciónantigénicaen el tejido tiroideo de los enfermosde Graves-Basedow. Así pareceque sólamentese requierela presenciay la disponibilidad de un auto-antígenonormal (35). - 39 - QUAUROA ANTI NOMBRE Long-acting thyroid stimulator (LAIS) Long-acting thyroid stimulator protector (LATS-P> Human thyroid stimulator (HTS o TSAb) Thyroid-sti muíati ng inmunoglobulins (TSI o TBIA) CUERPOS ESTIMULADORES DEL TIROIDES METODOS DE IDENTIFICACION MJIOR McKenzie (1958) Adams y Kennedy (1967) MEIQD~Q Liberaciónderadyodo del tiroides de ratón Bloqueode la fijación del LATS a su pro- teína Onaya (1973) Smith y Hall (1974) Formación gotas de coloide o concen- tra. AMPc en láminas de tiroides humano Competicióncon TSH por bloqueo del re- ceptorhumanoTSH Human thyroid ade ny 1 cy clase stimulator (HTACS) Orgiazzi (1976) Estimulación adenil- cíclasaen membranas tiroideashumanas - 40 - FRECUENCIAS DE ANTICUERPOS ANTITIROIDEOS EN DIFERENTES TIROIDOPATIAS ANTITIROGLOBULINA ANTIMICROSOMAL EnfermedadPrecipitina Hashimoto Tiroiditis subaguda Tiroiditis de Riedel Basedow Hipotiroi- dismo P Hipot¡roi- dismo2~ Bocio eutiroideo Carcinoma tiroideo Población 0% 7% 2% 5% -- 4% normal 2 Adaptadode Masala,C.: “Malatie autoimmunidella tiroidet. En Serafini, U., Masala,C. y Riccí, M.: Aspetti Clinici Dell’.±4utoimmunitaOrgano- Specifica. Roma:Luigí Pozzi, 1977. Pp. 147-202. Eritrocitos tratados con titanio ANTICOLOIDEO Fijación del complemento Inmnunofluo- rescencia 85% lienxaqluti nación 85% InlAunoIlQo- rescencia 75% 45% 5% 55% 1% 0% 10% 17% 0% 1% 10% 85% 3% 3% 50% 65% 3% 10% 15% 4% 82% 4% 3% 40% 40% 0% 9% 8% 45% 45% 40% 40% 5% 35% 30% 10% 10% 20% 14% 13% 13% 9% -41 - 3. LA INMUNIDAD CELULAR : Alternativamente se piensa que pueden estar involucrados otros mecanismos,comola inmunidadcelular. De hechose aceptaque el error que pondríaen marchade formaanómalala síntesisde inmunoglobulinas,seríaun fallo a nivel de las células Helper (células colaboradorasque estimulan la síntesisde inmunoglobulinaspor los linfocitos B). Estetranstornovienemarcadoen la mayoríade los casosgenéticamente, siendoreconocidaesta alteraciónpor la presenciade ciertosHLA en estos pacientes,como son el BS, B35, DW3 y DR5, como ya hemos explicado anteriormente. Wenzel (1988) demostró la homología entre un antígenobacteriano derivadode la Yersiniaenterocolíticay el receptorTSH humano(288). Propuso que tal antígenobacterianodebíaactuar como un factor precipitantede la producción de TSAb. Aunque la homología existe, es muy dudososque la infección por Yersinia enterocolíticainduzcaun hipertiroidismo por Graves (294). De esta forma pareceque únicamentela presenciadel antígeno,sin anormalidaddel sistemainmune,no inicia la enfermedad.Esto se ve apoyado por observarsequemuchospacientescon tiroiditis subagudao tiroiditis silente tambiéndesarrollanTSAb transitoriamenteduranteel cursode suenfermedad, presumiblementedebido a la liberación del antígenotiroideo; pero estos pacientesno desarrollanla enfermedadde Graves-Basedow. Por tanto el fenómenoanormalque pareceocurrir es la disponibilidad 42 - del antígenoparasu presentacióna los linfocitos T. Se hadado la hipótesisde que el prerrequisitoparala iniciación de la enfermedadtiroidea autoinmune seaunaexpresiónaberrantedel antígenoHLA-DR en la membranabasalde la superficiede las célulastiroideas.Estaalteraciónpodríaser resultadode algún dañocelularposiblementede naturalezaviral. El mecamismode formación de la inmunoglobulinase piensaque es a partir del antígeno tiroideo que uniéndose al receptor del linfocito T colaboradoro Helper,queestásin reprimir debidoaqueel linfocito T supresor estáalteradoy no puedeejercersu función de control sobreel Helper ni sobre el linfocito B, de esta forma una vez efectuadala unión entre antígenoy receptor se desprendeesta unidad acoplándoseentoncesel linfocito B y estimulándosela formaciónde inmunoglobulinasestimuladorasdel tiroides o TSI. Al parecerel defecto específicodel linfocito T supresores sólamente parcial y no es suficientepor sí solo paradesregularel sistemainmune. Esto explicaríapor qué la enfermedadno tiene lugar en los primerosañosde vida. Parael comienzode la enfemedadprobablementese necesitala sumade una disfuncióngeneralizadade los linfocitos T supresoresy un defectoespecifico genéticamenteinducido en los linfocitos T supresoresdirectosdel tiroides. Influenciasambientales,talescomoel stress,infecciones,envejecimiento, fármacos,etc., pueden ser la causa de la disfunción generalizadade los linfocitos T supresoresy por tanto ser los inmediatos iniciadores de la - 43 - enfermedad. A este respectose han demostradoelevacionesde los linfocitos T y positividadesen pruebasparavalorar la hipersensibilidadretardada,en estos pacientes,así como disminución en los linfocitos T supresores. De estaforma paraalgunosautores,el LATS y las otrasTSI no seríanla causade la enfermedadsino la consecuenciao un epifenómenode la misma. Admitiéndosequeen el Graves-Basedowhabríaanormalidadesde la vigilancia inmunitaria, cuyo resultado sería la supervivenciade clones de linfocitos timodependientescapacesde estimuiaral tiroides por un lado y por otro, a los linfocitos B que a su vez produciríanlas TSI, como apuntael Prof. Marañon Cabello (160). 4. OTROSFACTORES : El hallazgo de las diferentes inmunoglobulinasdescritasen sujetos normales, no afectos de esta enfermedad, (Major y Munro, 1962, lo demostraronen un 29% de los estudiados),hizo pensarque dentro de su patogeniadebíahaberotrosfactores;ya hemoshablado,por ejemplo,delpapel de la herencia. Esto, unido al hecho de que clínicamenteaparecieseen ocasionesla enfermedaddespuésdediversosinflujos queparecíandesencadenaría,hahecho valoraruna seriede factorescomo los siguientes: - 44 - - STRESSPSIQUICO:todoslos autoresclásicoscitabancomounade las principalescausasde hipertiroidismo a las emocionesy al stress.Esta afirmaciónla basabanen el aumentoquehuboen Dinamarca,durantela SegundaGuerra Mundial, de los casos de Graves-Basedow.Por el contrario un grupo de autoresanglosajoneshan realizado un estudio similar en Holanda,consituacionesde stressprolongadasno observando ni aumentode la incidenciade la enfermedadni aumentoen el consumo de antitiroideos.Estohacepensarque el stresspor sí mismo no esuna causade hipertiroidismo,sino que actuacomodesencadenante,siempre y cuando exista una predisposicióngenética. El mecanismode cómo actuaríacomo mediador, es totalmente desconocido,pero existe una bonitateoríapropuestapor Bostropquedice que el stressestimularíael ejehipotálamo-hipófiso-suprarrenal,conlo queseproduciríaunaumento en el cortisol que ocasionaríaa su vez una depresióndel sistema linfático, concretamentede los linfocitos T supresores,previamente alteradosgenéticamente. Esta teoría se apoya en la aparición de Graves-Basedowen enfermos tratadospreviamentecon corticoideso inmunosupresores. - Adelgazamientorápido por regímenesdemasiadoseveros. - Intoxicacionespor plomo o por óxido de carbono. - Pubertad,embarazosy menopausia. - 45 - Tratamientocon dosismasivasde yodo en tiroides faltos de él. Todosestosfactorespuedenademás,provocaruna recidivaen enfermos tratadoscon antitiroideos,segúnAlexander (5>. Así puesen la actualidadse define como un hipertiroidismo asociadocon un de la producciónde un anticuerpo contra actuacomoun agonistade la TSH (278>. la enfermedadde Graves-Basedow bocio difuso hiperplásicoresultado el receptorde la TSH, queademás En resumenpodemos afirmar actualmente que la enfermedad de Graves- Basedowes el resultadode unasusceptibilidadgenéticaconectadacon el HLA combinadocon influenciasambientales,seguidopor unapresentaciónanormal de los antígenosespecíficosal sistemainmune,unadisminuciónde la inducción de antígenosespecíficosde linfocitos T supresoresy finalmentela producción de anticuerposestimuladoresdel tiroides. - 46 - ETIOPATOGENIA DE LA OFTALMOPATIA Y LA DERMOPATIA : Hastaaquísólo nos hemosreferido a la etiologíade dos de los síntomas principales en la enfermedadde Graves-Basedow,el bocio y el síndrome hipertiroideo.Perohemosde deciralgoa cercade la causaproductoradeotros dos de los síntomasdescritosclásicamente. 1. OFTALMOPATIA: La patogénesisde la lesión ocularesprácticamentedesconocida,aunque pareceindudablela existenciade mecanismosinmunológicos.En la mayoríade lospacientesconoftalmopatíasehandetectadoanticuerposocularesindirectos. Los ensayospara TSI en pacientescon enfermedadde Gravesoftálmica y eutiroideos,hanproporcionadoresultadosmuyvariables(Solomon,1973;Teng, 1977) (263). En la mitad de estosenfermosse detectabanTSI y la mayoríade ellos teníanalgunaevidenciade enfermedadtiroidea.En otros, muchosde los cuales no habían demostradoanormalidadtiroidea, no se detectabanTSI (Solomon, 1977> (251). Así queparecequeel Graveshipertiroideoyel Graves oftálmico estánmuy próximos,pero algo separados. La lesión (vease el capitulo de anatomíapatológica> consisteen un acúmulo de mucopolisacáridoshidrófilos en la región retroorbitaria y una inflamación de La musculaturaocular extrínsecaque cursa con edema e infiltración de linfocitos. Ello produciría el exoftalmos. Se ha demostrado depósitosde inmunoglobulinaE. El tejido de los músculosextraocularesde los pacientescon oltalmopatíade Gravescontiene linfocitos B y T, monocitosy - 47 - macrófagosy expresiónanormaldel HLA-DR en los fibroblastos.Seven pocos linfocitos en la grasaorbital y en el tejido conectivo. Parapoderexplicartodo estecomplejo lesional hay varias teorías: a) Las lesionesse deberíanaunaafinidaddel tejido retroarbitariotanto para la tiroglobulina como para los complejos inmunes tiroglobulina- antitiroglobulina (Konishi, 1974) (144> quese depositaríanen él. Se han demostradoconexiones linfáticas entre el tiroides y áreas retroorbitarias(Kriss, 1970)(146). Habiéndosepropuestoquela reacción inmune podría iniciarse por el transporte de antígenostiroideos o complejos con anticuerpos,a través de estasconexiones,a la región retroorbitaria(Konishi, 1974) (144),viéndosequelos complejosseunen a los receptoresde membranade los músculosextraoculares. b) Las lesionespodían deberse,según otra teoría, a la existenciade inmunoglobulinas productoras de exoftalmos, que producirían el depósitode mucopolisacáridosy el edemaretroorbitario. c) Haceañosse comprobóque los extractosde hipófisis conteníanuna sustanciacon actividadTSH y queeracapazde provocarexoftalmoscon experimentoscon animales(Konh y Winand, 1971) (143). Pensándose entonces en un factor productor del exoftalmos (EPF) (Dobyns y Steelman,1953). Esto fue deshechadoal demostrarque la TSH está frenadaen los hipertiroidismos. - 48 - Peroinvestigacionesrecienteshan identificado un fragmentode la TSH que carecede actividad estimulantedel tiroides, pero que es capazde producir exoftalmos. Este fragmento es un glicopéptido que conserva intactaslas beta-subunidadesy partede las alfa-subunidadesde la TSH. Se ha podidocomprobarqueestefragmentose une a los receptoresde membranade los tejidos retroorbitariosy que las inmunoglobulinasdel Basedowincrementan su capacidadde fijación, incrementandosus efectos. 2. DERMOPATIA INFILTRATI VA: La causade la dermopatíainfiltrativa o mixedemapretibia] es todavía másobscuraque en el casoanterior.La lesión consisteen ácido hialurónico depositadoen el tejido subcutáneo.El mecanismopatogénicofue cuestionado por vez primera por Trotter y Eden en 1942, discutiendoque el mixedema localizadoy el mixedemageneralizadotuviesenpatogeniacomún,actualmente sigue sin tenerrespuestatal pregunta. Porquéhaydepósitoslocalizadosdeglicosaminoglícanosen lospacientes de Graves-Basedowy cuál es el estimulo de este proceso aún hoy nos es desconocido.Se creedesdehacetiempo queel mecanismoesautoinmunitario. Variasteoriassediscuten:la estimulaciónde la síntesisde colágenopor parte de una inmunoglobulina circulante (similar o idéntica a la TSI) o depósitosde complejosantígeno-anticuerpoconel consecuentedañoy depósito de mucopolisacáridos(Freedberg,1978) (89). - 49 - No parecehabercorrelaciónentrelos nivelesde autoanticuerpos(TSI) y la extensióny severidadde la lesión. Algunos estudiossugierenla existencia en el suero de los pacientesafectados de un factor estimulante de los fibroblastos, termo estable, de bajo peso molecular, que no seria una inmunoglobulina.Los esfuerzospordemostrarinmunoglobulinasen laslesiones de mixedemalocalizadono hantenido éxito. - 50 - IJISTOPATOLOGIA En el estudio histopatológico,el tiroides de los enfermosafectosde Graves-Basedow,presenta macroscópicamenteun aumento de tamaño, generalmentesimétricoy uniforme,no excesivo,no soliendoexcederdel triple del tamañonormal, esdeciralcanzadoaproximadamenteunos80 a 90 gramos, su consistenciaesfirme y elásticay su superficielisa o ligéramentelobulada, pudiendosernodularen rarasocasiones(en regionesde bocio endémico). La cápsulaestáindemney no adherente. Al cortarlo,su superficiepresentaun aspectoblando,carnoso,de color pardorojizo quepuederecordarla superficiede corte de un músculo. Este aspecto macroscópico puede verse modificado debido a la administraciónpreviade yodo, que provocaacumulaciónde coloide. La principal característicade su histología es la hipercelularidaddel parénquima,así como el aumentodel tamaño celular, es pues un cuadro histológicodehiperpíasiaehipertrofia glandular,dependededosalteraciones: a) Un aumentoen la alturade las célulasepitelialesde revestimiento, que sevuelven cilíndricas altas. b) Un aumentoen el númerode células,queseapilanenyemaspapilares e invadentos espaciosacinosos(179). -Sl - Por lo general, las papilascorrespondena prolongacionessimples no arborescentes,que se elevanpoco sobre el epitelio adyacente.Las papilas aumentanel áreade interfasecoloide-superficiecelular. A veceslas papilas puedenserde bastantelongitud, adoptandoun aspectofungiformey llenando prácticamentelos acinos. Las célulasno presentanatipias,pudiendovariar ligéramenteen cuanto a su forma y tamaño.Susnúcleosson vesiculososy las mitosis frecuentes. El coloide es denso,escaso,tiñéndosefuertementecon los colorantes ácidoscomo la eosinay dandopositivala reaccióndelPAS. Viéndosepequeños y numerososnuevosfolículos, polimorfosy en ocasionesvacuolados.Habiendo unadisminuciónde la relaciónentrela cantidaddecoloidey la defolículos. En la interfasecélulacoloideaparecenvesículasclarasde reabsorciónpresentando el coloide un aspecto“mordisqueado”. Las célulasfoliculares aumentande tamaño,se alargan,densificansu citoplasmay su núcleo adoptaun aspectomáscromáticopor aumentode la cromatina. Ultraestructuralmenteel tireocito contiene gran cantidad de organelas,substratode hiperproducciónde TGB y su aceleradareabsorción. El estromainteracinosopone de manifiestoun gran aumentodel tejido linfoide, viéndosegran infiltración de linfocitos y de células plamáticasy proliferación conjuntiva, apareciendoen algunas zonas grandes nódulos linfoides.La infiltración linfocítica no estan intensacomola de la tiroiditis de - 52 - Hashimotoy la destrucciónde los folículos tiroideos,habitual en estaes rara en el Basedow(179). En ocasionesel cuadropatológicopuedeserindistinguibledelHashimoto y a estose le ha denominadopor algunosautoresHashitoxicosis. Este acúmulode tejido linfoide en el tiroides, es un aspectomásde la hipertrofia linfoide generalizadaen todo el organismo. La vascularizaciónestámuy aumentadaen toda la glándula.Todo este cuadrohistológicocaracterísticopuedeversemodificadopor los tratamientos preoperatorioscon yodo o fármacosantitiroideos.Así por ejemplo el yodo estimula la acumulación del coloide, produce la desvascularizacióny la involución de la glándula. El tiouracilo, por el contrario, tiendea causaruna intensahiperpíasia. Por estemotivo esimposiblevalorar, por la histología,la magnitudde la actividad funcional, cuando preoperatoriamentese ha seguido tratamiento (223>. - La hipófisisde estosenfermoses normalo muestraligerahipoplasiade las célulasbasófilas. - En la región retroorbitaria se aprecia: un acúmulo de mucopolisacáridoshidrófilos que provocanedema,asícomoun aumento de la grasay tumefacciónde los músculos,con infiltración linfocitaria y - 53 - fragmentaciónde sus fibras, pudiendo haber a la larga fibrosis e hialinización, lo que conducea una oftalmoplejiapermanente. - Si hay mixedema pretibial, se observa la dermis infiltrada por mucopolisacáridosy mucoproteinas,habiendoedema,fragmentaciónde las fibras colágenasy aumentodel ácidohialurónico. - El timo sueleserhiperplásico,al igual quetodo el tejido linfoide, y las suprarrenalesgrandes.En los músculoshay degeneracióngrasay atrofia. - El hígado,en muy rarasocasiones,puedeevidenciarcambioscirróticos y el miocardiono presentaalteracionesespecíficasy sólo a vecespuede teneralteracionesdegenerativas. - 54 - CLINICA El comienzo de la enfermedadde Graves-Basedowsuele ser lento, apareciendosíntomasa lo largo de meseso incluso años,si bien los factores desencadenantesantesmencionados,puedenen un momentodado ponerde manifiestounaseriede alteracionesque,aunqueya existíancon anterioridad, no habíansido valoradaspor el paciente.El comienzoagudode la enfermedad es francamenteexcepcional. Una vez establecido,el cuadro clínico completo constade la clásica triadasindrómica: 1) Hiperpíasiade la glándulatiroidea. 2) Hipertiroidismo. 3) Oftalmopatíay dermopatíainfiltrativa. Estossíntomasse puedendar todosjuntos, o faltar cualquierade ellos y así hay Graves-Basedowsin exoftalmos, sin bocio; incluso puede haber exoftalmosLATS-positivos, sin hipertiroidismo, ni bocio, etc. Dandolugar a unaserie deformas clínicasqueveremosmásadelante. Cualquierade los tressíntomaspuedeser el primeroen aparecer,si bien lo másfrecuenteesque seinicie la enfermedadcon el síndromehipertiroideo. Soliendo evolucionarcon ondasde acentuaciónen su intensidady otras de mejoría.Hemosdecididoaunarla descripciónde la clínicay la exploraciónde cadasíntoma, ya que nos pareceque su separaciónes un poco artificial y - 55 - ficticia. 1. HLPERPLASIA TIROIDEA : Las característicasdel tiroides de estosenfermosya se han descritoen el capítulodeAnatomíaPatológica.Puedeser interesanterecordarqueel 97% presentanunaglánduladifusamenteaumentadade tamaño,tensaperono dura, pudiendoen algunasocasionespredominarel lóbulo derecho. Debido a su gran vascularización(en ocasionespasanpor él dos litros minutos)esposible,en algunoscasos(1/a de los pacientes),palparseun thrill y auscultarseun sopío sistólico sobre él, debiendo diferenciarsede soplos venosos,carotídeos,valvularesaórticosy de los ruidos respiratorios. Raramentepuedenpalparsenódulos,siendofrecuentepor el contrario que su superficiesealobulada. Sueleexistir, segúndescribióMarañón,un intensodermografismosobre la piel suprayacente. 2.HIPERTIROIDISMO : Este síndromenos puede proporcionar multitud de síntomas, unos productodel excesode hormonastiroideascirculantesy otros del aumentode sensibilidadde los tejidos a las catecolaminas,vamosa intentarclasificarlosde la siguienteforma: - 56 - alSíntornas neuropsíqnicos Los individuos con un hipertiroidismo presentan un aspecto característico,pudiéndoselesdiagnosticaren ocasionesal primergolpedevista, ya quedemuestranunaexpresiónmuy activa,con movimientosrápidosy mirada brillante,siendomásevidentetodavíael diagnósticoenlos Graves-Basedowsi presentanexoftalmosy bocio. Suelen aquejar nerviosismo e irritabilidad (debe valorarse cautelosamenteen las mujeres),ansiedad,premurapor hacerlascosas,cambios bruscosdel ánimo (es frecuenteque alternenfasesde euforiay depresión), insomnio (habitualmenteunido a pesadillas>y hasta pueden desarrollarse verdaderoscuadrospsicóticos,en personaspredispuestas.La asteniacontrasta con el deseode estaren constanteactividady en ocasionespuedepresentarse incoordinaciónpsicofísica. Todos estossíntomaspsíquicossuelenser apreciadosmuchomejor por la familia y amigosquepor el propioenfermo.Generalmenteel hipertiroideo es inteligente y muy rápido en captar ideasy en responder,pero a su vez pierden progresivamente la capacidad de concentración, haciéndose inconstantesy desordenados. La exploracióndemuestraun temblor de finas oscilaciones(unos8-10 movimientospor segundo>,constante,rápido,regular, no intencionaly que se exageracon las emociones. - 57 - Pudiendoobservarseademásde en las manos,en los párpados(signode Rosenbach)y en la lengua. En las manos es facilmente objetivable, extendiéndolascon los dedosseparadosy poniendoun papelencima. A veces, estos enfermos pueden presentarcuadros de hiperkinesia intensa,llegandoa imitar a un coreao a un Parkinson. Igualmentea la exploraciónseevidenciaunahiperreflexiatendinosa,sin quesuelaser patológica.Pudiendoexistir una arreflexiacon neuritis. Muchos de los síntomas de la enfermedadde Graves-Basedowpor inespecíficospuedenllevar a confundir con unaneurosisde ansiedad. b) Síntomasmetabólicosy digestivos Se produceun notable incrementodel metabolismoque suponeuna auténticadevastaciónenergéticay consecuentementeuna mayornecesidadde eliminar calor que en condicionesnormales. De estaforma se produceun adelgazamientorápido e intenso, incluso con apetito exaltado (especialmentetienen apetenciapor los hidratos de carbono),así como termofobia o intolerancia al calor y manos calientesy sudorosas,habiendoen generalfácil sudoracióny polidipsia. Hay ciertatendenciaa la diarreao aumentodel númerode defecaciones por unaaceleracióndel tránsito intestinal,cuyacausaes todavíadesconocida, - 58 - pero sin embargo es este un síntoma poco constante,no siendo extraño encontrarestreñimientoentrelos hipertiroideos.De igual modo la sialorreay la hipocloridiase presentancon ciertafrecuencia. Por lo generalhay un balancenegativo de nitrógeno, acompañadode hipoalbuminemia.Siendola curva de glucemiafrancamentediabéticay si el enfermo era previamente diabético, la diabetes tiende a agravarse.Esta tendenciaa la hiperglucemia,se debeal aumentode la glucogenolisisy a que la tiroxina esantagonistade la insulina. Igualmentesetiendea la cetosisy las cifras de colesterolsuelenser bajaspor un aumentoen su eliminación. Otrasalteracionespuedenserneutropenia,linfocitosisy anemiadiscreta (1% de los enfermospresentananemiaperniciosay anticuerposantimucosa gástrica)aunquela eritropoyesisestáaumentada. c)PkL4n La vasodilataciónperiféricay el aumentoen la sudación,hacenque la piel seafina, húmeday caliente,pudiendoexistir placasde despigmentación obscura(parecidaa la del Addison) en zonasde roce,genitalesy periorbitaria, así comovitíligo. El dermografismosueleser importante,pudiendohabertelangiectasias y eritemapalmar. Las uñasy el pelo son frágiles y quebradizos,habiendoen ocasioens - 59 - placas de alopeciay más raramentepuede aparecerel mechón blanco de Saiton. La onicolisis o uñasde Plummer se presentancon cierta frecuencia (separaciónentreel lecho unguealy el margendistal de la uña>. d) Síntomascardiovasculares Se estableceun estadode hiperdinamiacirculatoriacon vasodilatación arteriolar(disminuciónde las resistenciasperiféricas)debidoaun aumentoen las necesidadesde oxigeno por parte de todos los tejidos,y paraeliminar el exceso de calor producido, esto origina una serie de sintomatología cardiovascularcomoes:taquicardia,palpitaciones,hipertensiónsistólica,soplos funcionales,pulso saltón, disnea,latido precordialy arterialvisible. La taquicardiapuedellegar a las 160 pulsacionespor minuto y persiste duranteel sueno. Pueden presentarse taquicardias paroxísticas supraventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, extrasístolesy en un 10% fibrilación auricular. Pero hay que tener en cuenta que puede haber enfermos hipertiroideosconbradicardia(Bricaire, 1965)(36), si tienenun bloqueoo una brdicardiasinusalprevia. El volumen minuto, la velocidad circulatoria y la tensión arterial diferncial se encuentranaumentados. En el E.C.G. ademásde la alteracionesya citadas se produce una 60 - elevaciónde P, R y T y un acortamientodel ST. La disnea,si no hay fallo cardiaco,se debea debilidadde los músculos intercostales o al incremento de la utilización del oxígeno. Aunque clásicamentese decía que estos enfermos padecíany morían del corazón (Moebius) e incluso se ha hablado de ‘tirocardiopatía” que llevaría a la asistolia,raravez el hipertiroidismopuedeserel causantede unaasistoliasin quehayaotra cardiopatíapreviamente.Lo quesí puedehaceresdescompensar la cardiopatíaya existente,debiéndosetratar el hipertiroidismo parapoder compensaría,puesademássuelenser resistentesa la digital (201). e> Síntomasosten-musculares Es clásico el describir una osteoporosiscomo síntoma relativamente frecuenteen la enfermedadde Graves-Basedow,pero su causano estátodavía bien determinada.Clásicamenteseatribuíaal hipercatabolismoproteicopero en la actualidadse sabequeen el 10% de los casoshayuna hipercalcemiapor movilizaciónmíneraldel hueso,aumentandola eliminaciónde calcio y fósforo por la orina (hipercalcemiasecundaria).Quizás todo estopueda deberseal aumentodel flujo sanguíneoen el sistemaóseoal igual que en el resto del organismo(Baxter, 1966). No sesabela relaciónexistenteconvariacionesde la calcitonina.Lo que sí pareceser cierto es que esta osteoporosisorigina, tras la intervención quirúrgica,un rápido pasode calcio de la sangrea los huesos,produciéndose hipocalcemiasque generalmentese atribuyen a hipoparatiroidismos(Michie, -61 - 1971> (176). Dentrodel sistemamuscularesfrecuentela debilidady fragilidadprecoz de la musculaturaproximal cuandolos cuadrosclínicos son intensos.Siendo síntomas,la asteniay la fatigabilidadfácil, que se encuentranen el 70% de estosenfermos(Satoyoshi,1963;Ramsay,1966).Esto lleva a quelos pacientes tengandificultadesparasubirescaleras,levantarsedelsueloo inclusopeinarse. Pero hay casos en que se presentala llamada miopatía tireotóxica, habiendoen ella atrofia discretade los cinturonesescapulary pelviano,que suele ser simétricay que afecta más a los extensoresque a los flexores. El factor patogénicomásimportantepareceser el incrementodel catabolismo proteico muscular, aunque en ocasiones se han evidenciado lesiones histopatológicasde polimiositis. Estasalteracionescedencon el tratamiento. Las acropaquiasfueronpor primeravez descritasen estosenfermospor Thomasen 1933, se dan en el 1% de los pacientes,recuerdana los dedosen palillo de tambor,generalmentese asociana exoftalmosy mixedemapretibial (Kinsella, 1968) y hayuna granproliferacióndel periostio,siendoescasala de los tejidos blandos. f) Síntomasendocrinos En las mujeresesfrecuentela oligomenorreay amenorrea.El embarazo las puedemejorarpero el peligro de abortares grande. - 62 - En los hombres inicialmente puede existir un aumentoen la actividad sexualy la libido, que posteriromentedecae,manteniéndoseconservadala fertilidad. Entre un 10% y un 20% de los varonescon enfermedadde Graves- Basedowpresentanginecomastia,su patogeniaes desconocida,comienzacon el cuadrohipertiroideoya establecido,mejoracon el tratamientode estey las determinacioneshormonalesasí comolos testículosson normales. El ciclo circadiano de producción del cortisol se acentúay exagera, presentandolos corticosteroidesun metabolismomuy rápido por aumentode sudestrucciónperiférica.Las catecolaminasson normales,si bien su acciónse ve potenciadapor las hormonastiroideas. 63 - SINTOMAS Y SiGNOS EN LA ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW (FRECUENCIA) SINIQMAS Nerviosismo Aumento de la sudoración Hipersensibilidadal calor Palpitaciones Fatiga Pérdidade peso Taquicardia Disnea Aumentodel apetito Alteracionesvisuales Aumentodel número de deposiciones 99% 91% 89% 89% 89% 85% 82% 75% 65% 54% 33% MQNflS Bocio Taquicardia Cambiosen la piel Tremor Soploen el tiroides Signosoculares Fibrilación auricular Esplenomegalia Ginecomastia Palmahepática Vitiligo Adaptadoy modificado de Williams, R.H.: Thiorucil treatment of thyrotoxicosis. 1. Clin. EndocrinoL,6:1-22, 1946 (291). - 64 - 97-100% 97-100% 97% 97Ú/~ 77% 71% 10% 10% 10% 8% 7% 3. OFTAI.MOPATIA Y DERMOPATIA INFILTRATIVA a)Dftalinnpalla Uno delos signosmáscaracterísticosdel Graves-Basedowesla proptosis o exoftalmos,presentándoseademásen la mayoríade los casos,y consisteen una protusión de los globos ocularespor aumentodel tejido retroorbitario (Doniachy Florin-Christensen,1975> (71). Puede, el exoftalmos, ser uní o bilateral y puede ser simétrico o predominanteenun lado.Aunquelo másfrecuenteesqueseabilateral, cuando seaunilateralhabráquehacerdiagnósticodiferencialcontumoresde la órbita, traumatismos,miopías,inflamaciones,ya quesólo el 19% de estossedebenal tiroides, como Pohjoleencontróen 1964. Si bien es el exoftalmos el responsable de la mayoría de las manifestacionesocularesen el Graves-Basedow,no es ni el primero ni el único signo oculary así podemosencontrarincluso antesde que se demuestreuna exoftalmiamesurablequela aberturapalpebralse ensanchapor retraccióndel párpadosuperior,que el parpadeodisminuye su frecuenciay que el párpado superior no desciendea la velocidad normal (retraso palpebral>cuandose dirige la vista haciabajo. Siendola mirada brillante, fija, húmeday teniendo un aire de “espanto” o de asombro.Todos estos signos se puedentambién observaren la oftalmoplejiaexoftálmicay pareceobedecera un aumentoen el tono delsistemanerviososimpático(163),segúnalgunosautores,mientrasque otros aparte de este hiperestímulosimpático sobre el músculo de Múller - 65 - también los achacana una incoordinaciónentreel elevadordel párpadoy el orbicular (201>. Cadasigno ocularen la enfermefdadde Graves-Basedowse ha descrito o asociadoa algún autor,dándoleun nombre,si bien como decíaThe Lancet hace años muy irónicamente “si estos hombres levantaran la cabeza se encontrarían,muchasveces,sorprendidos,al ver su nombreunido a un signo quejamásdescribieron”.Los másimportantesson los siguientes: - Signo de Dalrymple: ensanchamientode la hendidurapalpebral o retraccióndel párpadosuperior. - Signo de Stellwag: disminución de la frecuenciadel parpadeo. - Signo de Von Graefe:retrasodelpárpadosuperioral mirar haciaabajo, viéndosela escleróticapor encimade la córnea. - Signo de Enroth: tumefacción de] párpado superior o de ambos párpados. - Signo de Boston: movilidad a sacudidas,espasmódicao en rueda dentadadel párpadosuperior,al dirigir la miradahaciaabajo. - Signo de Gifford: dificultad para la eversióndel párpadosuperior. - Signo de Jellinek: pigmentacióndel párpadosuperior. - Signo de Kocher: elevaciónmásrápidadel párpadosuperioral mirar haciaarriba o retrasodel globo ocular. - Signo de Griffith: retrasodel párpadoinferior al mirar haciaarriba. - Siognode Rosenbach:temblorde los párpadosal mantenerloscerrados sin fuerza. - 66 - - Signo de Móbius: debilidadde la convergencia. - Signo de Suker: incapacidadpara sostenerla rotación lateral de los ojos, o estrabismodivergenteal pasarla mirada de un lateral al frente. - Signo de Ballet: paresiaparcial o completade uno o más músculos extraoculares. - Signode Cowen: reacciónpapilar consensuala sacudidas. - Signo de Ltiwy: ampliay rápidadilataciónde las pupilascon solución débil de adrenalina. - Signo de Topolansky:periqueratitiscongestiva. - Signo de Saiton: nistagmushorizontal. - Signode Joffroy: falta de contraccióndel frontal al mirar haciaarriba. - Signode Dunphy:aparicióno intensificaciónde la congestiónsobrela insercióndel músculorecto lateral. La congestióny la quemosisde la conjuntivason hallazgosconstantesen el exoftalmos,y generalmenteaparecenantesque él. De hecho el signo de Dunphyprecedey conlíevaun aumentode la proptosis(163>. El edemaorbitario, la tumefacciónde los músculosextraocularesy la acumulaciónde grasadeterminanla protusióndel tejido orbitario por encima del globo ocular, ademásde la exoftalmia; este almohadillado firme y principalmentesupraorbitario,contrastacon el edemablandoy de localización infraorbitaria del hipotiroidismo(107). Igualmentesueleexistir unafotofobia intensa. - 67 - Aunque el exoftalmos,sueleserbilateral,con frecuenciacomienzaenun ojo y sigue siendomayoren estedurantetoda la enfermedad.Se sabeque es másfrecuenteen los varonesy queno guardaparalelismocon la intensidaddel hipertiroidismo, así el tratamientoy ¡a compensaciónde este puede o no corregir la exoftalmia. Pareceser más frecuente en los negros, siendo la exoftalmia relativa máscomún en los orientales.La etiología y la descripción histológica de esta lesión han sido ya descritos en los apartados correspondientes. La medición de la cuantía del exoftalmosofreceproblemasde evaluación pues tanto la profundidad de la órbita y la cantidad de grasa orbitaria extraocular y de los demás tejidos son características heredadas, de todas maneras puede hacerse de varias formas. Lo que se pretende es medir la distancia del vértice de la córnea por delante del borde lateral de la órbita y estopuedeconseguirsesimplementeponiendoel cerode unaregla milimetrada transparente en el borde lateral palpable de la órbita y con la regla en el plano sagital se mira en ángulo recto a través de ella al vértice de la córnea, leyéndose la distancia, igualmente estamedición puede hacersey de forma más exacta con el exoftalmómetro de Hertel que permite ver el vértice de la córnea desde enfrente del enfermo por reflexión en un espejo situado encima de una escala graduada en milímetros, también se utiliza el exoftalmómetro de Luedde. La distancia desde el vértice corneal al borde orbitario lateral puede variar entre 12 y 21 mm. en condiciones normales, pero se considera que una diferencia entre los dos ojos de 5 mm. o más es patológica. Siempre se deben efectuar exámenesrepetidos y tener en cuentaotros criterios para llegar a un - 68 - diagnóstico adecuado, siendo lo más importante la detección de cambios progresivos. El exoflalmos puede llegar a convertirse en “maligno”, en el 2% de estos pacientes,cuando setransforma en progresivo y severollegando a un grado en que los párpados ya no pueden proteger adecuadamenteal ojo, apareciendo edema palpebral, diplopia, visión borrosa, disminución de la agudeza visual, quemosis,lagoftalmia, oftalmoplejia por parálisis de la musculatura extrínseca (la mirada hacia arriba y afuera escasisiempre la primera afectada),queratitis, papiledema, glaucoma, y pudiendo acabar finalmente con panoftalmia y ceguera. Este exoftalmos maligno u oftalmopatía inflitrativa puede aparecer en ausencia de hipertiroidismo, ya porque lo preceda o ya porque no aparezca nunca, o por el contrario puede hacerlo cuando el sujeto lleva mucho tiempo con su síndrome hipertiroideo. Su evolución es imprevisible, pudiendo haber remisiones,estancamientosy acentuacionesque no sesabea qué obedecen,por lo que esdifícil la valoración de los tratamientos. El término oftalmoplejia exoftálmica seusa para describir la exoftalmia progresiva que se desarrolla en entiroideos o después de crisis tireotóxicas compensadas, aunque en ocasiones se utiliza erróneamente para denominar cualquier exoftalmia endocrina. Los tratamientos utilizados en el exoftalmos serán descritos en el capítulo correspondiente a la terapeútica de la enfermedad de Graves-Basedow. - 69 - CUADRQJY DIAGNOSTICO DIFERNCIAL ENTRE EL EXOFTALMOS BENIGNO Y MALIGNO liEISliiNQ MALKiNfl Retracción del párpado superior Quemosis(edemaconjuntiva» (signo de Dalrymple> Ensanchamiento de la hendidura palpebral Queratitis Mirada de asombro Edema palpebral discreto Aumento del tono simpático como Papiledema Peligro de ceguera Oftalmoplejia causapatogénica(no inflitrativo) Infiltración retroorbitaria mucopolisacáridos por y miositis autoinmune Diplopía Proptosis simple - 70 - b) Dermopatiainfiltrativa Apareceen el 5% de los casos,llamándosetambiénmixedemapretibia], y su patogenia es similar a la de la oftalmopatía (depósito de mucopolisacáridos), coincidiendo con ella en la mayoría de las veces (Freedberg,1978) (89). La lesión presentauna piel gruesade aspectoporcino,color amarillo- anaranjado,indurada, áspera, edematosay brillante. Su localización más frecuentees en la zonapretibial pero puedeobservarse,aunquecon menos frecuencia,en otraszonasdel cuerpo(troncoy extremidadessuperiores). Histológicamente la dermis está engrosada e infiltrada por mucopolisacáridos y células redondas. Según algunos, los enfermos con este tipo de lesióncutáneasuelentenernivelesmuy altosde LATSyfrecuentemente coexistecon exoftalmosmaligno (160). De todaslas formas,al igual queen el exoftalmos,su desarrollono está en relacióncon la duracióno gradodel hipertiroidismo (incluso se puededar en sujetos eutiroideos). 4 OTROS SíNTOMAS Se han descrito dolores abdominalesque puedenparecerpancreatitis, cólicos hepáticoso perforacionescuya génesisno se ha podido determinar (Chapman y Maloof, 1956>. También puede haber algias en espalda y 71 - subacromiales. Incluso se han observado cuadros de encefalitis con sintomatologíamuy florida que cedencon el tratamientodel hipertiroidismo. Los hematíes aunqueen generalson normalespuedentenerciertahiperpiasia, aunque como ya hemos apuntadoanteriormenteen un 1% los pacientes presentananemiaperniciosaque se piensapuedeestar en relación con los anticuerposantimucosagástricay factor intrínseco. 72 - FORMAS CLíNICAS El comitéde Nomenclaturade la AsociaciónTiroideaAmericanadentro de su clasificación de los hipertiroidismos distingue las siguientesformas clínicasen la enfermedadde Graves-Basedow. 1. Con alteracionesoculares(Oftalmopatía>. 2. Con mixedemalocalizado (Dermopatía). 3. Con acropaquias. 4. Neonatal. 5. Con nódulo o nódulosincidentales,no funcionales. 6. Con eutiroidismoy alteracionesoculares. La mayoríade estasformas de presentarseclínicamentela enfermedad ya las hemoscomentadoa lo largo de los capítulosanteriores. Así ya hemoshabladoextensamentede la posibilidaddeaparición de un exoftalmosen enfermossin sintomatologíatiroidea,de sufalta de relación con el síndrome hipertiroideo, de su evolucióny etiología,etc.A estaforma clínica sela denomina frecuentemente como enfermedad de Graves-Basedow oftálmica y una proporción variable de estos enfermos desarrollan finalmente un hipertiroidismo. En cuantoa la formacon dermopatíahasido igualmentedesarrolladaen los capítulos precedentes, pudiendo destacaraquísu frecuenteasociacióncon - 73 - el exoftalmos y no raras veces en su forma maligna, compartiendoetiología. Lo mismo podemos decir de las demás formas clínicas, excepto la forma neonatal de la que hablaremos ahora, así como de una forma no recogida en esta clasificación pero si aceptada por la mayoría de los autores como es el hipertiroidismoapáticoo enmascarado. BASEDOW NEONATAL LaenfermedaddeGraves-Basedowneonatalsepresentaun 2 de cada100 nacimientosy presentauna seriede problemasespecialestanto de diagnóstico como de tratamiento (Burrow, 1978) (40). Hay que resaltar como muy interesante en el área de la autoinmunidad, la observación del paso transpíacentario de la madre al hijo de una sustancia patogénica. La mayoría de los casos de Graves neonatal se dan en hijos nacidos de madres con enfermedad de Graves-Basedow activa o reciente (Howard y Hayles, 1978) (130). La enfermedad es variable en cuanto a intensidady sueleser evidente al poco tiempo del nacimiento, curándoseespontáneamente,por lo general, hacia los tres meses de vida. Menosfrecuentemente,la enfermedadde Gravesno sepresentaal nacer sino durante la primera infancia. En estos casos tardíos hay a menudo una historia familiar de Basedow (pero no siempre incluyendo a la madre) y el proceso no se autolimita. El papel de los mecanismos inmunológicos en la patogénesis de esta 74 - forma clínica neonatal, ha merecido una considerable atención. El hallazgo de TSI en el suero de pacientes con enfermedqad de Graves- Basedow, sugiere que la forma neonatal es el resultado, probablemente, del paso transpíacentario de estas inmunoglobulinas, y tanto el LATS como el LATS-P se hanhalladoenel suerode reciénnacidosconenfermedadde Graves (Dirmikis y Munro, 1975) (66). Estos casos representan una de los argumentos más potentes en favor de los TSI como el factor patogénico más importante en el Graves—Basedow. Hollíngsworth y Mabry (1976> (129) han puesto en duda la importancia del paso transpíacentario de inmunoglobulinas como causa de la enfermedad de Basedow neonatal, sobre todo en el menos común pero más severo tipo persistente. En estos casos, los factores genéticos pueden jugar un papel muy importante. Cuando el Graves-Basedow se presenta en los niños suele tener un comienzomuy agudo, predominando los síntomas neuromusculares, los oculares y la taquicardia,creciendomuy rápidamentecuandoseinicia peroproduciendo unaaceleraciónde la edadóseay consiguientementeunatalla cortaa la larga. BASEDOW ENMASCARADO O APÁTICO La tirotoxicosis enmascarada suele presentarse en Jos ancianos sin ninguna de las manifestaciones clínicas habituales o siendo muy poco expresiva, predominando en general los síntomas circulatorios que frecuentemente se - 75 - atribuyen a otras causas.También se denominahipertiroidísino “apático” o adinámico, debido a que en ocasiones, la manifestación principal es la apatía pues falta el estado de hipertonía simpático-adrenérgica (hiperquinesia, temblor, nerviosismo, intranquilidad, etc.> habiendo por el contrario un estado de adinamia y agotamiento físico y mental,quealgunosautoresatribuyena un fracaso adrenal asociado (mejoran con cortisona) y al hipercatabolismo proteico. Esta forma de tirotoxicosis fue descrita por Lahey en 1931 significando que era raro el exoftalmos (si bien Thomas en 1970 asegura que puede haber blefaroptosis) y que el aspecto general del sujeto hacía pensar más en un hipotiroidismo (indiferencia, retraso en las respuestas, piel seca, etc.> que en un hipertiroidismo, aunque lo que sí presentan es pérdida de peso, fibrilación auricular y miopatía frecuente, con determinaciones hormonales clarasde hiperfunción. Algunos autores afirman que esta forma apática aparece en los hipertiroidisrnos de larga evolución no tratados, por fracaso de los sistemas enzimáticos tisulares o de la producción de catecolaminas, se sabe que en estos casos de muchos años de evolución es frecuente se asocie a miopatía severa, miastenia gravis o al menos estados miasteniformes. Este tipo de enfermos pueden presentar de la misma forma crisis tireotóxicas apáticas en las que predomina la situación comatosa, teniendo con frecuencia un desenlace fatal. BASEDOW EUTJROJDEO Se han descrito algunos casos de enfermedad de Graves-Basedow cutiroidea, incluso hipotiroidea, con alguno o algunos del resto de signos - 76 - -.~---.----~-~--- - característicos de la misma (Borst, Eil y Burman, 1983) (30). Durantemucho tiempo se creyó que el síndromehipertiroideo era un componente fundamental del cuadro clínico del Basedow, esto se deshechó cuando Werner en 1955 describió la oftalmopatía clásica de esta enfermedad en diez pacientes eutiroideos. Posteriormente otros autores han avaladoeste hallazgocomprobandosu existenciaen sujetoscon oftalmopatíainfiltrativa y/o mixedema pretibial. Lo que no se ha podido aclarartodavíaesel por quéfalta el síndrome hipertiroideo, pensándose que se debe a la existencia de una reserva tiroidea limitada, por la existencia de lesiones similares a la del Hashimotoo por anticuerposbloqueanteso por alteracionesintrínsecasde los tireocitos en estos pacientes (160>. Su diagnóstico requiere aparte de un buen diagnóstico diferencial con el resto de causa que pueden producir un exoftalmos,haceruna supresiónde la T, para demostrar la autonomía de la función del tiroides. - 77 - DIAGNOSTICO El diagnóstico clínico de la enfermedad de Graves-Basedow en los casos típicos no suele presentarningunadificultad, ya que el cuadrosueleser muy característico,incluso darnos una imagen patognomónica,sobre todo la coexistenciade exoftalmos,bocio difuso, taquicardia(raro que con menosde 100 p.m. hayaGraves-Basedow),temblor, adelgazamiento,nerviosismoy piel húmeday caliente (poneren dudatodo Basedowcon las manosfrías, a no ser que esté en tratamiento),son muy demostrativos. Perodentrodel diagnósticode las tirotoxicosistenemosaún retoscomo en los siguientescasos: reconocer las formas clínicas atípicas u ocultas, diferenciar las tirotoxicosis de otras condicionesque puedencausarreal o aparentementeelevacionesséricas de las hormonas tiroideas y distinguir correctamenteentresusdiferentescausaspara asíinstaurarel tratamientomás conveniente(Ladenson,1991> (148>. El conjuntodel cuadroclínico es el datomásimportanteen el momento de hacerel diagnóstico,teniendopreferenciaen casode discrepanciaconotras pruebasdiagnósticas.Hayunavariabilidadconsiderableen la relaciónentrelos signosclínicosespecíficosy la severidadde la enfermedad.Por ejemplo,aunque la pérdida de pesoa pesar del buen apetito es una manifestaciónclásica, algunospacientespuedenganarpesoy otros estaranoréxicos(148). Sabemos del incrementode riesgo del Gravesen algunaspoblaciones:mujeresde la segundaa la quintadécadade la vida, pacientescon antecedentesfamiliaresde - 78 - enfermedad tiroidea autoinmune y aquellos con otras enfermedadesde patogeniaautoinmune(anemiaperniciosa,diabetesmellitus tipo 1, miastenia gravis, etc.). El diagnóstico puede ser difícil y plantearproblemas en los casos atípicos,oligosintomáticosy en las formasfrustradas,dondefalta el bocioyio el exoftalmosy la expresividaddel síndromehipertiroideoesmonosintomática (formasdigestivas,cardiovasculares,adinámicas,psicóticas,etc.). Es en estos casosdondetienenrealmenteimportancialas exploracionescomplementarias que vamosa describir a continuación. 1. EFECTOSPERIFERICOSDE LAS HORMONAS TIROIDEAS Seríaideal determinarlas alteracionesquesobrelos tejidosperiféricos producen el exceso de hormonastiroideas, pero al ser estas alteraciones inespecíficasno son de utilidad comoíndice diagnóstico. Las másutilizadasson: 1. 1.METABOLISMO BASAL Una de las funciones principales de las hormonas tiroideas es incrementarla actividadmetabólicade los tejidos,produciendoun aumentodel consumode oxigeno, de la produccióncalórica del organismoy por tanto del metabolismobasal.A pesarde quecontinúala controversiasobreel mecanismo exactode acciónde las hormonastiroideasa nivel celular,hay acuerdoen que la principal acción es regular el consumode oxígenocelular (Katzeff, 1988) (136). Se ha estimadoque alrededordel 40% de la consumiciónde oxígenoen - 79 - reposoes reguladopor las hormonastiroideaspor medio de cambiosen las enzimascelulares,en el transportede electronesy en la síntesisde proteínas. Estapruebase basaen que la tasade consumode oxígenodependeen gran parte de la concentraciónde hormonastiroideas, no midiéndosepues directamentela función tiroidea sino la producción calórica (se deducedel consumode oxigenoo de la producciónde carbónico)que se relacionacon la superficiecorporal (deducidadel pesoy la talla del sujeto). Al realizarlo el individuo debe encontrarseen condicionesbasales, despierto,relajadofísicay mentalmente,en reposo,en ayunode docehorasy a una temperaturaadecuada.Consistiendotécnicamenteen hacerrespiraral sujeto en un circuito cerradocon unacantidadconocidade oxígenoy se mide la tasade metabolismode 02 a CO2, determinandode estamanerael oxígeno consumido. Los resultadosseexpresanencaloríasproducidaspor metrocuadradode superficie corporal en la unidad de tiempo y se comparacon el resultado promedionormal para un individuo del mismo sexo, edad, pesoy superficie corporal,expresándosefinalmentecomoun tantopor cientoinferior o superior a lo normal. Se consideracomovalor normal al máso menos10% respectoal valor teórico. - 80 - En el hipertiroidismo esta cifra se halla aumentada,pero no deben valorarsecomo taleslas cifras inferioresa + 15 (para algunos + 20). Se debe repetirestapruebatresvecesen distintos díasparaasegurarlos resultados. Estatécnicafueel mediocomúnde diagnósticodelhipertiroidismoantes de la introducciónde las determinacionesquímicashormonales,estandoen la actualidadprácticamenteabandonada,debido a su inespecificidad,su poco valorsemiológico,lo engorrosode su técnicay la gran cantidadde procesosque puedenalterarloy dar resultadoserróneos. De esta forma un metabolismo basal nos puede dar elevado por acromegalia,diabetesinsípida, alcoholismo,falta de sueño,fiebre, ansiedad, neoplasia,etc., aparte de los defectosde técnicapor falta de condiciones basales,(ver cuadroV). Werner afirma que un sujeto normal, con un poco de entrenamiento, puedevariar a voluntadsu metabolismobasalentre + 90 y -30 (124T).Debido a todoestoya queuno de los principalesdiagnósticosdiferencialesquedeben hacerseen el (iraves-Basedowes conlas distoníasneurovegetativas,siendoen estastambién los valoresdel metabolismobasalelevados,se ha abandonado prácticamentesu utilización como método diagnóstico,aunquepara algunos puedeserútil paraseguirla evolución del tratamientoen estosenfermos. -81 - CUADROS4 ESTADOS CLíNICOS QUE ALTERAN EL METABOLISMO BASAL In~nienIa 1ks~nsn Fiebre Obesidad Embarazo Inanición/anorexia Fármacosagonistasadrenérgicos Hipogonadismo Feocromocitoma Insuficienciaadrenal Cáncer Sueño Neuromiopatías Inmización Acromegalia Fármacosantagonistasadrenérgicos Policitemia Enfermedadde Paget 1.2. REFLEXOGRAMA AOIJTLEO El reflexogramaaquileo,debidoa su sencillezy fácil determinación,ha sidoun test ampliamenteusadoy mientrasparaunossu valor en el diagnóstico del hipertiroidismo es prácticamentenulo, paraotros puedeserun dato muy útil cuandoespositivo.Tambiénsedenominafotomotogramao test deLawson. Su fundamentosebasaen la observaciónquehizo Woltman,confirmada posteriormentepor Chaney,de que el periodode relajaciónmusculartrasuna contracción está prolongado en los hipotiroideos y acortado en los Tomadode Klein, 1.: Metabolic, Physiologic, and Clinical Indexes of Thyroid Function. En Werner and Ingbar’s The Thyroid. 6~ ed. Philadelphia, 1991. p 487. - 82 - hipertiroideos.La duraciónde estarespuestapuedeobjetivarsefácilmenteen el reflejo aquileo (Fogel, 1962), registrándoselas variacionesde la corriente eléctricade salidade unacélula fotoeléctricaestimuladapor un rayo de luz, a través de la cual se mueveel pie al percutir sobreel tendónde Aquiles y se mide el tiempode semirreiajaciónque es el intervalo queva desdeque se da el golpesobreel tendóny el puntoen queel músculose harelajadoen la mitad de su contracciónmáxima(fotomotografía). Se consideranvaloresnormalesentre240 a360milisegundos,peroéstos puedenalterarsepor múltiplescausaademásde las tiroideas.Cuandoseacorta por debajode los 240 milisegundosespositivode hipertiroidismo,y aunqueen los distónicostambiénpuedeestaracortadoéstesenormalizacuandose le da nembutal,cosaqueno ocurreen los hipertiroideos.Hay muchasenfermedades no tiroideas que puedenalterarlo: enfermedadvascularperiférica, diabetes mellitus, hipotermia,edemaperiférico, anorexianerviosay malnutrición. Tiene el inconvenientede que en el 40%-75%de los hipertiroideoses normal (Rives), mientrasque está acortadoen muchasotrassituaciones.Se consideraque la sensibilidady la especificidaddel test paraun diagnóstico aproximadosólamenteesdeun 35%(Becker,1986;Olsen, 1991) (195)Poresto la mayoría de los autores sólo lo utilizan como método de control del tratamiento. 1.3.MEDIDAS DEI. FUNCIONAMIENTO CARDIOVASCULAR Las manifestacionescardiovascularesson de los cambiosclínicos más - 83 - precocesy máspronunciadosen las enfermedadestiroideas.Hay alteraciones en la circulación periférica, en la contractilidad cardiacay en el tamaño cardiaco,en el sistemanerviosoadrenérgicoy en el volumensanguineo(Klein, 1990> (139). La posibilidad de medicioneshemodinámicasno invasivas las conviertenen uno de los medios más sensiblespara determinarlos efectos periféricosde las hormonastiroideas. El uso simultaneodelE.C.G.,del fonocardiograma,de lapresiónarterial carotidea,de la ecocardiografíay el Doppler, permiten definir diferentes intervalosen los tiempossistólícosy diastólicoscardiacos.Entreellospodemos considerar:periodopreeyectivo(PEP) (desdeel comienzodel complejoQRS hastala aperturade la válvula aortica),tiempo de contracciónisovolumétrica (ICT) (desdeel cierre de la válvula mitral hasta la aperturade la válvula aórtica), tiempo de eyección ventricular izquierda (LVET> y el tiempo de relajación isovolumétrica(IVRT) (desdeel cierre de la válvula aórtica a la aperturade la válvula mitral>. Los pacientescon tirotoxicosis presentanacortadosel PEP,el LVET y el ICT y unadisminuciónde las resistenciasvascularessistémicas(Klein, 1990; Mintz, 1991) (139) (177), así como una prolongación del IVRT. Los betabloqueantesno alteran significativamenteni el PEP ni el ICT y los antitiroideosdevuelvena valores normalestodos estosperíodospreviamente alterados(Tsenget aH, 1989) (272). Antiguamentese utilizabala medicióndel intervalo Q-Kd, que consistía - 84 - en medir el intervalo de tiempoentreel inicio de la onda Q en el E.C.G.y el inicio de los sonidos de Korotoff registrados por el micrófono de un fonoarteriógrafosituadobajo el manguitode un esfigmomanómetrohinchado a unapresiónequivalentea la diastólica.Refleja la contractilidadcardiacay el tiempo de transmisiónde la onda del pulso hastala arteria braquial. Está acortado en el hipertiroidismo, es inespecífico y además requiere una instrumentaciónespecializada.En la actualidadha quedadodesplazadopor las medicionesde los periodosdescritosmásarriba. El uso de estos test está limitado por otros factores que alteran la hemodinámicacardiaca.Pero sin duda estasmedidasson los mejores test objetivosparala valoración de la acciónperiféricade las hormonastiroideas y de la respuestaal tratamientocon antitiroideos. 2. DETERMINACION DE LAS CONCENTRACIONESDE LAS HORMONAS £ERLCAS En condiciones normales el tiroides produce diariamente 10 micro gramosde T4, que seunen en el torrentecirculatorioen un 99.95%aproteínas transportadoras,permaneciendoen forma libre sólamenteun 0.05% (forma activa). Tambiénse producenanivel glandular,6 micro gramosdiariosdeT3, que sólo son el 20% dela produccióndiaria,proviniendoel 80%restante(24 micro gramos)de la transformaciónde T4 a T, a nivel periférico.La 1’~ sevehículaen el plasmaunida a proteínastransportadoras,permaneciendosólamenteel - 85 - 0.03% en forma libre. Por lo generalhay unarelaciónentrela hormonatotal y la libre, y ya que la forma activa o libre presentagran dificultad para su medición,se mide la concentracióntotal, teniéndoseposteriormenteen cuentaquehay quecorregir ese valor cuando existen cambios en la concentración de la proteína transportadora. En un principio la concentraciónde las hormonastiroideasse estimaba de formaindirecta(semedíael yodoplasmático),utilizándosediversastécnicas cuyafinalidad erasepararel yodo queforma partede las hormonastiroideas del restodelyodo existenteen el plasma.Estasdeterminacioneseranmuy poco específicas, hasta que por fin se consiguió, gracias a las técnicas de radioinmunoensayo,la medicióndirecta de las hormonas. 2.1.METODOSINDIRECTOS 2.l.1.YODO LIGADO A PROTEíNASO PBI : El FBI (protein bound iodine) sehautilizado con gran asiduidad,siendo uno de los métodosclásicospara la evaluaciónindirecta de la concentración plasmáticade las hormonastiroideas. Se basa en que el 95% deI yodo plasmático se encuentraunido a proteínas,siendo el 5% restanteyodo inorgánico. La fracción proteica se componede T3, T4, MIT, DIT y otros aminoácidosyodadosno hormonales.Se - 86 - comprobóque la unión de estoscomponentescon las proteínasno se rompía si se precipitabanéstascon ácidos,álcalis o calor, pudiéndosede estaforma medirsepor separadoel yodo precipitadocon las proteínas,del yodo total. LosvaloresnormalesdelFBI varianentre4 a 8 microgramospor 100ml., que estánaumentadospor supuestoen el hipertiroidismo (90% de los casos). Peroestosvaloresson influenciadospor muchosfactores,apartede la concentraciónde las proteínastransportadorascorno es lógico, pudiendo aumentaren la gestación,hepatitisagudas,tumoresmalignos,aporteexcesivo de yodo exógeno (jarabes,bronceadores,contrastes,polivitamínicos, etc.), permaneciendoelevadodurantemeseso añosen algunoscasos. Inclusoen ocasionesel pasoa la sangrede grandescantidadesde MIT y OIT (faseinicial de la tiroiditis subaguda,alteracionesenzimáticas,déficit de acoplamientode MIT y OIT, defectode desyodización)conducea valores de PBI enórmementeelevados,(sin relación con los de T3 y 13 que no dan idea de la situaciónfuncional de la glándula. Todosestosmotivosy, sobretodo, el hechode quesepuedandeterminar directamentelas hormonastiroideastanto en su forma total como en su forma libre, ha determinadoprácticamenteel abandonode su utilización en la actualidad,tanto como métododiagnósticocomo de seguimiento. - 87 - 2.1.2.YODOSERICO EXTRAIBIT POR BUTANOL O BEl : Debido a que con el métodoanteriortambiénprecipitanyodoproteínas no hormonalesy colorantesyodados(en casode que sehayanadministradoal enfermo), se buscó una forma de extraer las hormonas tiroideas de los anteriores. Así tratandoel precipitadodel FBI conbutanolacidificado,las hormonas pasanal butanol,permaneciendoen el precipitadola tiroglobulina y las yodo proteínasno hormonales.Pero al butanol tambiénpasanyodo orgánico y contrastesyodados.Lavando el extractobutanólico con álcali (solución de Blau) se separa el yodo inorgánico, quedándonosal final en el butanol sólamentelos contrastesy las hormonas. Los valoresnormalesdelBEl oscilanentre3.2 a 7.2microgr. por 100ml., los del yodo total entre5 a 9 microgr. por 100 ml. y los de yodo inorgánico0.5 a 1.5 microgr. por 100 ml. De estamaneraen el casode queno sehubiesenadministradocontrastes radiológicosyodadosal enfermo,estatécnicatenía su utilidad, eliminandola interferenciade lasyodo proteínasanormalesy los colorantes. 2.1.3.OTRASPRIJEBAS : - Y, por columna(T4-C) o determinacióndel yodo tiroxínico (I-T4): no se valora la cantidadde hormona,sino la cantidadde yodo de ella. Tiene problemasde posiblescontaminaciones,igual que las anteriores. - 88 - - Métodosde ligadura in vitro de la T3 marcadao test de Hamolsky. - Desplazamientode la Y, ligadao serum-T,(5-Y,). Todas estaspruebasdiagnósticas,así como las dos anteriores,han perdido su interésen la actualidad,graciasa la aparición de los métodos directos de evaluaciónde las hormonasy sobretodo del radioinmunoanálisis. De estaforma la mayoríade los autoresactualesni los citan y si lo hacenes comorecuerdohistórico. 2.2.METODOSDIRECTOS El diagnóstico de tirotoxicosis se ha basado tradicionalmenteen la detecciónen el laboratoriode niveleselevadosde tiroxina (total y libre) y de T3; pudiendo haber también elevacionesaisladas de una de las dos. Estas determinacioneshormonalestienendos limitaciones:puedehaberotrascausas que seconfundancon tirotoxicosis de elevaciónde las concentracionesséricas de las hormonastiroideasy algunospacientestienenniveleshomonalesen el límite máximo del rangonormal. 2.2.1.TIROXINA SERICA TOTAL : Se determinala cantidadtotal detiroxina presenteenel sueroy no, como en las técnicasanteriormenteexpuestas,la cantidadde yodo de estatiroxina. No estando expuesto a posibles contaminacionespor yodo orgánico e inorgánico. - 89 - En la actualidad se prefieren las técnicas de dosificación radioinmunológicas,pero aúnse utilizan métodoscompetitivosbasadosen la afinidad de estahormonaparaunirse a las proteínastransportadoras(TBG). - Métodoscompetitivos:inicialmentedescritopor Murphy (182). Se basaen la competiciónde la Y, quese añadeaunasoluciónde TGB totalmentesaturada de T, radiactiva,con estaY, radiactiva,que seve desplazadasiguiendola ley de acción de masas.Posteriormentecon unaresmaintercambiadorade iones se consiguela captaciónde la Y, separaday semide su actividad.Se comparan los valoresobtenidoscon una curva patrón.Los valoresnormalesson de 5 a 13.7microgr./100ml. Considerándosela hiperfunciónpor encimade los 13.7. - Métodos radioinmunológicos: actualmente es el test standard en el diagnósticodel hipertiroidismo,poseyendogran sensibilidady especificidad. Su determinaciónno presentaproblemas,debiendoeliminarpreviamente la acciónde la proteínatransportadoraque competiríacon el anticuerpoen la unión del antígeno(Y,) a dosificar. Al interpretarlos resultadosdebemosteneren cuentaquese determina tiroxina total (unida a proteína transportadora),y que los cambios en la concentraciónde TBG provocaránvalores de Y, que no se hallan en relación con la cantidad de hormonalibre o activa. Las cifras consideradasnormales varíanmuchode un laboratorioa otro, siendoen el nuestrode 45 a 129 ng/ml. - 90 - ~~1’7~ Evidentementeambosmétodos no se alteran por yodo ni por otros medicamentos,peropuedeninfluirsepor situacionesqueafectenalas proteínas transportadoras(hipoproteinemias,disproteinemias,embarazo,estrógenos, etc.). Causasde elevaciónde las concentracionesséricasde tiroxina : - Tirotoxicosis - Elevacionesde la proteínatransportadorade 1, * Elevacionesde la concentraciónde TBG Heredadas Estrógenos:embarazo,neonatos,tumores Enfermedadhepática Fármacos:estrógenos,heroína,metadona,clofibrato,fluoruracilo * Hipertiroxinemiadisalbuminémicafamiliar * Elevacionesen la unión a transtireotina Heredadas Paraneoplásicas * Inmunoglobulinasanti- Y, - Disminución de la degradaciónde 14 * Enfermedadesno tiroideas Enfermedadespsiquiátricas Hiperemesisgravídica * Fármacos Propanolol Amiodarona -91 - Agentesde contrasteyodados - Miscelanea:Terapiacon L-tiroxina, resistenciaa las hormonastiroideas. Así pues la hipertiroxinemia no es patognomónicade tirotoxicosis; el diagnósticodiferencialla mayoríade las ocasioneses obvio basándonosen las manifestacionesclínicas. 2.2.2.TRIYODOTJRONTNASERICA TOTAL : La T3 poseeunaactividadbiológicacuatrovecessuperiora la Y,, aunque su concentraciónsanguíneaes muchomásbaja quela de la tiroxina (70 veces menor)actualmenteparecequesu papeles másimportanteque el de ella. Hay indicios parapensarque a nivel periférico la Y, debeconvertirsepreviamente en Y,, por lo menosparcialmente,paraactuarsobre los receptorescelulares (69). Todoestonosdemuestrala importanciade su determinación,quehasido posible graciasa la técnicade radioinmunoensayo,ya que anteriormenteno habíasido posibleestableceruna técnicade mecanismocompetitivo como la que babiaparala tiroxina. La interferenciade unión a la TBG por partede la Y, es prácticamentedespreciable,por su menor afinidad a ella y por su concentraciónplasmáticamuchomenor. El RíA ha sido posiblegraciasa la posibilidadde acoplarY, a distintas sustancias(sobretodoalbúminas)conel fin deaumentarel poderinmunológico del complejo,lo que permitió obteneranticuerposespecíficosa la T3. - 92 - r Al igual que en la T4, es preciso eliminar la acción interferentede la TBG y asegurarsede la especificidaddel anticuerpoutilizado. La reacción cruzadadel anticuerpocon la T3 y la Y,, debidoa su semejanzaestructural,es posible, no debiendosuperarcon los métodosactualesel 1%. Nuestrolaboratoriodacomovaloresnormaleslos establecidosentre0.50 y 2.10 ng/ml. Tanto la Y, como la T, se hallan elevadas en el 90% de los hipertiroidismos,pero en algunos casoshay elevacionessignificativas de Y, sólamente,con concentracionesplasmáticasnormales de Y, (Y, toxicosis; aproximadamenteel 2% de los pacientescontirotoxicosisen USA) (Ladenson, 1991) (148). La elevaciónde la Y, se debeal incrementoen su producciónpor partedel tiroides o a una conversiónextratiroideaaceleradade Y, en Y,. Esta elevaciónde la T3 se consideramuchasvecesun índice de exploraciónmás selectivo que la T4. De todas maneras,la conversiónperiférica de T4 en disminuye con la edad,por lo que pacientesde edadavanzaday tirotoxicosis puedenpresentarniveleselevadosde la Y, y normalesde T,. La determinaciónde ‘[3 inversao reverse(rl’3), no tienegran interésen el diagnósticode la enfermedadde Graves-Basedow. Cuandoexistenalteracionesen la concentracióndeTBG sealteraránlos valores de Y, y T4, por lo que para corregir esta alteraciónpodremoso bien determinarla concentraciónde TBG por RíA o análisisde saturación,o bien - 93 - por estimarsu concentraciónde maneraindirecta al valorar la capacidaddel sueroparaligar T, utilizando el test de Hamolsky. - 94 - CAJAIIRQXI RELACION ENTRE LAS CONCENTRACIONES SERICAS TOTALES DE Y, Y T4 EN VARIAS ALTERACIONES Concentración T3 sérica Concentración T, sérica B4a Normal Déficit yodo de ‘[to con ‘[3 Tirotóxicos. ‘[3 AutoAc T, Hipertiroidis. Exceso inges- tión de Y, Antitiroideos Resist. hor- monastiroid. ExcesoTBG Tto con Y,, Deficiencia de yodo Hiper ti r ox ine- mia eutiroidea Tratamiento con T Hipertiroidis.3 con enfe. no Hipotiroidismo tiroidea AutoAc Y, Enf. Hipotiroidismo severo no tiroidea aguda y crónica Hipertiroidis. con enf. severa no tiroidea Deficit TBG Fármacos Enf. crítica no tiroidea Fármacos Vida fetal Desnutrición Elevada Lk~ada Normal Baja 95 - 2.2.3.TIROXINA LIBRE : Sólo el 0.05% de la tiroxina se encuentraen forma libre en el plasma, pero es esta fración la que entra en la célula y por tanto la que mejor se relacionacon el estadoclínico del paciente,ademásde ser la responsabledel control del mecanismode feed-backhipotálamo-hipófiso-tiroideo. Por tanto el mejor métodoparael diagnósticode la función tiroideaes la determinacióndirectade estafracción libre. Actualmentese utilizan varios tipos diferentesde métodoscomoveremosa continuación,entreellos el RíA. Nosotrosdisponemosde esta técnica en nuestro laboratorio, oscilando los valores consideradoscomo normalesentre0.78 y 1.98 ng/ml. Debido a que no todos los laboratoriostienen montadala técnicade determinacióndirecta, lo másusualhaceunosaños,siendoutilizado todavía, era utilizar el denominado índice de tiroxina libre (FT4I), que mide indirectamentela concentraciónde proteínasfijadoras de Y, mediantela determinaciónde la captaciónde ‘[3 radiactivoencondicionesde equilibrio por una esponjade resmainespecíficade capacidadpracticamenteilimitada, que compite con las proteínasmás específicasdel suero del paciente(esto es el llamadoíndice TBC que se basaen el test de Hamolsky).Al FT4I tambiénse le denominaíndice de Howorth. (T3RU captaciónde ‘[3 por resma). T4total ____________ =¿ota&T3RU=~T4tow& flRUpaciente TBG T3RUpromedio 96 - Susvalores normalesse encuentranentre4 y 15.7 Seriamás propio hablarde T4 ajustadaquede FT4I, ya que no se mide realmentela 1, libre, sino que se efectuauna correcciónde acuerdocon la cantidad de proteínasfijadoras.No seríamuy precisosi la TBG estáalterada (muy elevadao muy baja). Sin embargo este índice se correlacionaen la mayoríade las ocasionescon el estadotiroideo del enfermo,deun modomucho másexactoque la 14 no corregida. Actualmente podemos distinguir entre métodos que miden la concentraciónhormonalenunafraccióndesuero,aisladapor unprocedimiento comola diálisis o la ultrafiltración (métodosdirectos)y los métodosindirectos que usanla distribución de una hormonamarcadaentre las fasesde unión y desunión para calcular una fracción libre, que se usa para calcular la concentraciónlibre desdelos valoreshormonalestotales.(Ekins, 1990) (78). La estimaciónde los nivelesséricode T~ libre resuelvela mayoríade los problemasasociadosa elevacionesséricasde la proteínade transportede la ‘[4. La diálisisde equilibrio pareceel métodomásexactoparala determinaciónde la ‘[4 libre, pero el índice de tiroxina libre y el radioinmunoensayoson más simples,másrápidosy máseconómicos. 97 - CXJADRONII5 METODOS DE VALORACION Método Diálisis * Indirecta * Simétrica * Directa Ultrafiltración * Indirecta * Directa Gel de filtración/absorción Inmunoensayode hormonalibre * Captaciónpor Ac en fasesólida * Análogode desunión DE LA T, LIBRE EN SUERO Cuantificación Distribución de ‘251-Y, Tasade tránsitode 1251’[ Radioinmunoensayode ‘[4 Distribución de ~5I-T 4 Radioinmunoensayode Y, Distribución de I25J~’[4 Unión de v 5I~T 4 a Ac de fase sólida Unión del análogode ‘ 251-T 4 a Ac de fasesólida Modificado de Ekins R. Measurement of free hormons in blood. Endocr Rey 1990;ll:5 - 98 - 2.2.4.ISILSERIt& Existeunarelacióninversaentrela concentraciónde hormonastiroideas y la TSH, por la inhibición de aquellassobre esta(el feed-backnegativoestá en relacióncon los nivelescirculantesde Y, libre y ‘[3 libre). Es decir siempre que exista un excesode hormonastiroideas se inhibirá fisiológicamentela secreciónde TSH, por lo que la medición de las concentracionesséricasde TSH es un medio muy precisoen el diagnósticode las tirotoxicosis. La determinaciónde TSH por RíA, descritapor Utiger (274), podría tenervalor diagnósticoen la tirotoxicosis, pero los valoresde TSH en esta enfermedadse encuentranpor debajode la sensibilidadde estatécnica(0.5 a 1 mU/L), esdecirquepuedenser indetectables(10% sujetosnormales),lo que hacequeno se puedautilizar en los hipertiroidismocomodiagnóstico. Perodesdehacepoco tiempose ha generalizadoel uso de la técnicade inmunoradiometríay otros ensayosque usandos anticuerpos,un anticuerpo monoclonala la subunidad6 y otro anticuerpoa la subunidada, que resultan muchomásespecíficosy sensiblesque los anterioresensayos(Nicoloff, 1990) (187). Estastécnicasultrasensiblespermitenmedir concentracionesséricasde TSH inferioresa 0.1 mU/L, lo quepermiteutilizarlas en el diagnósticode los hipertiroidismos. Así pues disponemosya de medios lo suficientemente sensiblescomo para separarlos valoresséricosde la TSH en los pacientes hipertiroideosdeaquelloscon supresiónincompletade TSH característicosde los hipertiroidismossubclínicoso de otras enfermedadesde causano tiroidea. - 99 - Algunos autores(Caldwell, 1985) (42) han propuestola utilización del ensayoultrasensiblede TSH comoúnico test de la función tiroidea, peroesto no es aceptable,sin embargosi es apropiadocomo test inicial, sirviendo exclusivamentecomo únicotest en los casosen queel resultadoesnormaly el pacienteno presentamanifestacionesclínicas de enfermedadtiroidea. Las determinacionesultrasensibleshan dejado obsoleto al test de estimulacióncon TRH, exceptoen el casode pacientesgraveshospitalizados con enfermedadno tiroideay con nivelesmuy bajosde TSH. Los hallazgos de valores muy elevadosde TSH nos descartan,con seguridad, la existencia de un hipertiroidismo, excepto en los casos excepcionalesde tumores secretoresde TSH o en los aislados casos de resistenciahipofisariaa las hormonastiroideas. Así puescuandohay sospechaclínica de tirotoxicosisla determinación de TSH ultrasensiblese utiliza como test inicial, siendocompletadacon los nivelesde T, libre. Sus resultados pueden darse en ng/ml. o microU/ml., siendo la correlaciónaproximada1 ng 5.9 microU. Los valoresnormalesen nuestro laboratorioson de 0.1 a 4.5 microU/ml. 2.2.5.TIROGLOBI¡LINA (‘[gis La valoración de la Tg se puedehacer mediantetécnicasde RíA con - 100 - dobleanticuerpo,medianteensayosinmunoradiométricosyconinmunoensayos enzimáticos. En la enfermedad de Graves-Basedowpresenta niveles invariablementeelevadosdeTg, siendonormalesen los Graveseutiroideos.Los TSAb estimulanla producciónde Tg al igual que la de T, y la de Y,. La tiroglobulina se encuentra normalmente en el plasma en concentracionesmuy bajas.Su determinaciónpuedeservir como ayuda en el diagnóstico diferencial de los hipertiroidismos, ya que la tiroglobulina plasmáticaprocedeexclusivamentedel tejido tiroideo endógeno,así a la hora de averiguarsi unatirotoxicosis esfacticia su valoraciónnos darávaloresmuy bajoscuandoel sujetoestátomandohormonatiroidea exógena(107). Alguos autores(Uller y Van Herle) proponen que los niveles de Tg puedenserusadosparapredecirlos resultadosde la terapiaantitiroideaen el Graves,ya queestano alterala síntesisde Tg. Se basanen queal disminuir los niveles de TSAb durante el tratamiento antitiroideo tambiéndisminuye la síntesisde Tg y su secrecióny por tantodesciendesusnivelesséricos;mientras que los pacientescon producciónmantenidade TSAb continúancon niveles altosde Tg. De estaforma la tasade remisiónesalta en pacientescon niveles séricos relativamentebajos de Tg al final de un periodo largo de terapia antitiroidea.Porel contrarioen lospacientesenquerecidivael hipertiroidismo despuésde supenderel tratamientolos nivelesde Tg cambianpocodurantela terapia. Los tratamientosdel Graves-Basedowtanto quirúrgicos como con radioyodo se acompañande disminuciónde los nivelesde Tg. - 101 - Susdeterminacionesse considerannormalesentreO y 60 ng/ml. 2.2.6.ANTICIJERPOSANTITIROIDEOS : Los anticuerpos que habitualmente se determinan son los antitiroglobulinay antimicrosomales,seutilizan técnicasde hemaglutinación, RíA y ELISA. Tambien se han encontradootros autoanticuerposen las enfermedadestiroideas autoinmunescomo son: antirreceptor de la TSH (TSAb), anti-T, y anti-T3, anti-TSH, etc. Los antimicrosomalesson más específicos como indicadores de autoinmunidadcontrael tejido tiroideo. En la enfermedadde Graves-Basedow seencuentrantítulos elevadosde anticuerposantitiroglobulinaen másdel 50% de los casosy paraalgunosautoresen másdel 95% en los antimicrosomales. También pueden hallarse elevadosen el Hashimoto, hipotiroidismo idiopático, o incluso en sujetossin alteracionestiroideasaparentes. 2.2.7.INMTJNOGLOBIJLTNASESTIMTJLADORAS DEL TIROIDES <‘[SI) : Ya hemos hablado y descrito extensamente, en el capítulo correspondienteaetiopatogenia,los diferentestiposdeestasinmunoglobulinas, así comosus técnicasde estudioy valoración. En la actualidadsevageneralizandocadavezmássudeterminación.Esta esde gran ayudadiagnósticaen la enfermedadde Graves-Basedow,aunquesu presencia no se correlacione necesariamente con la presencia de - 102 - hipertiroidismo.Tambiénse puedeutilizar comomarcadorde la curacióndel paciente,habiéndoseintentadorelacionarsedesapariciónconla existenciade remisiónclínica, aunqueno hasidoposiblehallarunarelaciónsatisfactoriaque nos permitautilizarlo como señalde curación. 3. PRUEBAS DE REGIJLACION Estas pruebasnos informan de la integridad de los mecanismosque regulan el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo. Lógicamente en el hipertiroidismo,laintegridadde estesistemadesaparecey en ello basamoseste tipo de pruebas. 3.1.PRUEBADE FRENACION CON T~ (TEST DE WERNER) : La administraciónexógenade dosisfisiológicas de hormonastiroideas produce,en condicionesnormales,unainhibición dela secrecióndeTSH y esto produciráconsecuentementeun descensode la síntesisy secreciónde las mismas,así como unadisminución en las captacionesde radioyodo. Cuando existe un hipertiroidismo, el exceso endógenode hormonas tiroideasno inhibe la función tiroidea (se inhibe la TSH, peroestáes incapaz de inhibir la producción hormonal). Por tanto este test se basa en la demostraciónde estehecho. Está indicado cuando se obtienen valores elevados de captación, existiendodudadiagnóstica,por podersedeberestosaun bociopor deficiencia - 103 - de yodo o cuando se sospechauna función autónomadel tiroides con una clínica poco definida de hiperfunción. Consiste, la técnica habitual, en la determinaciónde las captaciones tiroideasderadioyodoencondicionesbasalesy administrarposteriormente100 microgr. de ‘[3, ó 0.3 ng de ‘[4 diariamenteduranteunasemana,efectuandoal final, trasnuevaadministraciónde dosistrazadora,unanuevacaptaciónquese comparacon la basal.La respuestanormalesun descensode la captaciónen un 50%. Se necesitaaproximádamenteuna semanapara que la captaciónde radioyodose reduzcadebido al ritmo lento de disminuciónde la actividadde la bombatiroideadeyoduro.Y aunquela secrecióntiroidea sesuprimemucho antes,han de pasarunasdos semanasparaque se puedaevidenciar,debidoa la vida mediaprolongadade las hormonastiroideascirculantes. La ingestade yodo elevaday la administraciónde contrastesyodados puedendificultar o invalidar los resultados. Unavariantede estetest consisteen medir la concentraciónplasmática de tiroxina, antes y después de administrar ‘[3 durante dos semanas, descendiendoen eutiroideospor lo menosen un 50% su nivel inicial. En presenciade un hipertiroidismo la captación no se modifica, se mantieneelevada,pero disminuye más del 20% en la hipercaptaciónpor - 104 - carenciade yodo, bociógenosy algunoscasosde dishormonogénesis.En caso de quela supresiónseanormalnos descartael diagnósticode hipertiroidismo, perounafalta de supresiónno pruebala presenciade este.Algunos autoreslo hanintentadoutilizar comoun test de remisión en el cursodel tratamientodel Graves-Basedow. Aparte de todo esto, tiene claros inconvenientes,como son, que en el Basedowenremisiónpuedapersistirla ausenciadesupresiónduranteaños;que no sepuedautilizar si coexistecon cardiopatía,ya quesi ademásdeno suprimir la ‘[3 endógena,la administramosde forma exógena,podemosagravar la sintomatologíay por supuestopresentalas limitaciones inherentesa las determinacionesde las captacionesde radioyodo. Actualmente este test ha perdido utilidad, pues al disponer de las determinacionesdirectasde ‘[3 y T~, no se justifica la administraciónde las dosiselevadasde ‘[3 necesariasparahacerlodeforma correcta,ya quepueden provocarsereaccionesindeseables. 3.2.PRIJEBADE ESTIMIJLACTON CON TRH : Debido a que en el hipertiroidismoestáinhibida la secreciónde TSH y cuandola determinaciónde estaerapoco sensible,de tal forma que un valor indetectablede ella no nos permitíaasegurarque su secreciónestabainhibida, necesitabamosdeestetipo depruebasparaconfirmarel diagnóstico.La prueba de estimulacióncon TRH vino entoncesa sustituir a la de frenacióncon ‘[3 o test de Werner, habiendoquedadoambasactualmenteobsoletas. - 105 - La pruebaconsisteen determinarla concentraciónplasmáticade TSH, antes y después de administrar TRH. La dosis requerida no se ha estandarizado,variando según los autores entre 300 y 600 microgr., administrándolapor via intravenosa.No suele haber reaccionesadversas exceptuandosofocación,naúseas,flushing facial, saborpeculiar, disconforto necesidadimperiosade micción quedesaparecenrápidamente. Posteriormentecada 20-30 minutos se extrae sangredurante hora y media. El resultado dependede la reserva hipofisaria, y en condiciones normalesla respuestaalcanzaun máximoentrelos 20 y 40 minutos,despuésde administrarla TRH, subiendola TSR en dos o tresveceslos valoresbasales, sobrepasandopor lo generallas 15 microU/ml. En hipertiroidismo,debidoa la supresiónde la TSRpor la elevaciónde las hormonastiroideascirculantes, la respuestahipofisaria a la TRI-I está anulada,lo que confirma el diagnósticoen oligosintomátícos.En cambio la respuestaesnormal en sujetossin clínica, perocon cifras bajasde TSH basal, lo que descartala patología tiroidea. Por supuestouna respuestanormal o exageradanos descartael hipertiroidismo. El desarrollode los ensayosde TSR ultrasensibleshan disminuido las indicacionespara realizarun test de estimulacióncon TRW quedandoen la actualidadexclusivamenteparadiagnosticarcasosde hipertiroidismodebidos a resistenciaa las hormonastiroideaso inducidos por TSR, que cursancon niveles séricos de TSH normaleso elevados.Cuando la causason tumores - 106 - hipofisariossecretoresde TSH hay poca o ningunarespuestaal test de TRH. Por el contrario cuando no hay tumor o hay resistenciaperiférica a las hormonastiroideas, la respuestaes buenaa la TRH. 4. ESTUDIOSMORFOLOGICOSTIROIDEOS 4.1.RADIOLOGIA : Se utiliza la radiologíadel cuello y tórax, tanto en proyecciónanterior como lateral, para comprobar la existencia de bocios intratorácicos o retroesternales.Generalmentese visualiza como una masahomogéneaque ocupala partesuperiordel mediastinoanterior.Se puedenapreciarigualmente calcificacionesy desplazamientosde tráquea. 4.2.TECNICASUTILIZANDO YODO RADIACTIVO IN VIVO : Debemostenerpresentequetodaslas técnicasen las quese requierela utilización de materialisotópicoradiactivo ‘in vivo, implican la exposicióndel sujeto aunaradiación,quedependerádel isótopoempleado,de la dosisusada y de la repeticióncon que se efectúe. Hay que recordarque la absorciónde un microCi de 1311 por el tiroides equivalea 1 Rad.sobreél, con lo queal practicarunagammagrafiatiroideaen la que seadministranunos75 microCi, implicaráunadosisentre40 y 150Rads. sobreel tiroides y 0.22 Rads.como dosis corporal.Siendodosis de 200 Rads. en los niños, capacesde aumentarla incidenciade neoplasiastiroideas. - 107 - 4.2.1.CAP’[ACION TIROIDEA : Esun buenmétodoparadeterminarlaactividadtiroidea,proporcionando unamedidaindirecta de la función secretoraglandulardel tiroides. Se administran entre 6 y 10 microCi (según la sensibilidad de los receptores)de yoduro sódicoradiactivo (í3~ Na) por vía oral, determinándose con un contador de centelleo de radiacionesgamma la intensidad de la irradiación sobrela región tiroideaavariosintervalosde tiempodespuésde la administración,por lo general2, 6, 24 y 48 horas.La actividad tiroidea se comparacon la deun standard(de la mismadosis)y se estableceun porcentaje de captación. El 1311 esel másusado,conun periododesemidesintegraciónde 8.04días y con emisiónbeta-gammamixta, siendoel 80% de su radiaciónde 0.36 Mev. Tambiénseutiliza el 1321 >~ 123J La curva de captaciónen condicionesnormalesalcanzasu máximo a las 24 horas con valoresentreel 20% y 50%, decreciendoluegolentamente. Antes de la pruebael sujeto debepermaneceren ayunas6 horas (para facilitar la absorción),no debehabertomadomedicación(debeconocersela ingeridaen los áltimosmeses)y sedebedescartarpatologíarenal.Estose debe a que para el correctoestudiode estapruebael “pool’ de yodurosdebeser normal,ya que el yodo establesemezclacon el radiactivoy compitecon él, de esta maneracualquier compuestoyodadoingerido lo aumentay puede llegar - 108 - a inhibirse la captacióndel radioyodo (59). Las alteracionesdel pool de yodo extratiroideo se pueden resolver calculandola captaciónabsolutaen 1 hora, a partir del aclaramientode yodo por el tiroides y de la concentraciónde yodurosen plasma.También puede influir la administraciónde hormonastiroideas,TSH, fármacosantitiroideos, PAS, isoniacida,fenilbutazona,bromuros,coles,nabos,grelos, etc. En el hipertiroidismo la curva de captaciónes muy elevada,pudiendo llegar las capatacionesmáximasal 80%, siendoya a las 2 horasde 25-35%, y a las 24 horasse ha normalizado.Es decir, se produceun recambio,o “turn over”, de yodo intratiroideo muy acelerado. Tambiénsepuedeutilizar el tecnecio(99mTc) paraestudiarla captación tiroidea,en forma de pertecnetato(Tc 04), siendocaptadoselectivamentepor el tiroides (parecidoal yoduro)pero sin organificarlo (no seoxida). Debido a estoseutiliza paragammagraflasy captacionesquedebenserprecoces,ya que debenrealizarseambasal mismotiempo (a los 30 minutos),puesesestetiempo cuandosu captaciónes máxima. Su ventaja es que disminuye la irradiación del sujeto, pero a los 30 minutoshay todavíagran radiaciónen los tejidos periféricos(vasos,glándulas salivares)lo que dificulta el estudio. La captaciónnormal esentre 1.5 y 4%. En hipertiroidismoes superiora 109 - 2~~~~~~~ 6%. Históricamentela captacióntiroideahasidomuyempleada,siendobásica en todos los protocolosde exploración del tiroides hastahacealgunosaños. Pero en la actualidad y graciasa las técnicas isotópicas de dosificación hormonal,su utilidad ha disminuido, aunquecontinúasiendoútil en algunos aspectos,como por ejemploparadiferenciarentreuna tirotoxicosis debidaa una tiroiditis silentey la secundariaa una hipersecreciónendógenao como pruebaprevia para el cálculo de la dosisde yodo radiactivo a aplicar en el tratamientode la tirotoxicosis. 4.2.2. GAMMAGRAFIA TIROIDEA : Es una representacióngráfica de la radiactividad del tiroides, al administrar un compuestoradiactivo que es captadopor el mismo. Es un complementohabitualde los estudiosfuncionales,siendotremendamenteútil paradeterminarforma,situacióny tamañode la glándula,situacionesectópica, anomalíasy lesionesintraparenquimatosas. Comotrazadoresseempleanhabitualmenteel ‘~‘l y el 99mTc, a dosisde30 a 100 microCi parael primero y de 1 a 3 mCi para el segundo.Practicándose el estudioa las 24 horassi se ha utilizado yodo y a los 30 minutossi ha sido tecnecio. El tecneciopermite la obtenciónde imágenesde gran calidad,es muy - 110- cómodoy la radiaciónrecibida por el tiroides es 100 vecesinferior que con yodo, por lo que esel másrecomendadoactualmente. Se debeteneren cuentaqueel tecneciono seorganificay asínódulospor tiroiditis o carcinomas que alteran esta organificación aparecerancomo calientesal utilizar tecnecioy comofríos si se usayodo. Para realizar la gammagrafíase utiliza una gammacámarao un gammagrafolineal, obteniéndosecon la primera mejores imágenesde los tiroides con bajacaptacion. Por tanto la gammagrafíanos proporcionauna informaciónmorfológica pero no funcional de la glándula, con lo que no podremosdiagnosticarun hipertiroidismo, pero sí nos es útil en cuantoal diagnósticoetiológico, para diferenciarsi el hipertiroidismose debea un Graves-Basedow,a un adenoma tóxico o a un Plummer. En la enfermedadde Graves-Basedowobtendremosuna imagen con aumentoglobal del tamañode la glándula,de forma armónicay presentando unadistribuciónuniformedel trazadoren su interior. Debemostenerencuenta que, como ya hemoscomentadoen capítulosprecedentes,nos puededar una imagen de nódulosfríos sobreun fondo hiperfuncionalen el casoen que un Graves-Basedowasientesobre un bocio previamentemultinodular. III — 4.3.TECNICASNO ISOTOPICASDE IMAGEN : 4.3.1.ECOGRAFIA : En el Graves-Basedowla ecografíanos da unaimagende la glándulade tamaño normal o aumentado.En los tiroides grandesla ecogenicidadno es homogéneay es de intensidadbaja.Cuandola glándulaes de tamañonormal la texturaecográficaesuniforme.Los estudiosutilizandoequiposcon Doppler color demuestrangran intensidaden la vascularización. 4.3.2.IQ.LRMNI Se han descritolos resultadosde ambastécnicasen los pacientescon la enfermedadque nos ocupa,peroningunade las dos nos aportanadanuevoen el diagnóstico. CONCLUSION : Hasta hace algunos años el diagnóstico de Graves debía iniciarse medianteestudiotanto de T, como de ‘[3, puesaunqueen el 90% de los casos esténelevadasambas,hay un 5% de elevacionesde ‘[3 con nivelesde tiroxina normales(tirotoxicosis‘[3) quesepiensapuedandeberseo aunamalaiodación de la tiroglobulina, lo quellevaría a una secreciónpreferencialde ‘[3, o a una conversiónextratiroideaexaltadade T~ en ‘[3. Las pruebas de supresión con ‘[3 o de estimulación con TRH se reservabanpara los casosconfusos.Los casosde hipertiroidismo confirmado pero sin oftalmopatía se estudiaban mediante prueba de captación de -112- radioyodo,paradiferenciarlode una tiroiditis en su faseinicial. En la actualidadla mayoríade los autoreslimitan las pruebasnecesarias en el diagnósticodel Graves-Basedowunos a la determinaciónde ‘[4 total y libre y TSH ultrasensibley otros al índice de ‘[4 libre y la TSH de alta sensibilidad. A pesar de todas estas pruebas hay veces que no se logra establecerel diagnósticode hipertiroidismo de unaforma claray definitiva. Laspruebasdiagnósticasconsideradascomode mayorvalor,por Steinen 1983 (107) en el diagnósticodel hipertiroidismo eran: ‘[, plasmáticatotal, ‘[3 plasmáticatotal, T~ plasmáticalibre, estimulacióncon TRH, supresióncon ‘[3 y aunquede menosvalor la captaciónde yodo radiactivo por el tiroides. En cambio P.W. Ladensonen 1991 las reducesólamentea las mencionadasmás arriba (148). Creemos que la elección entre unas u otras pruebas dependerá fundamentalmentede las posibilidadesquenos ofrezcael laboratorioquevaya a hacer las determinaciones,si disponemoso no de la TSH ultrasensible,del métodoque utilicen en la determinaciónde la T~ libre, etc. Así puesmostraremoslas estrategiasdiagnósticaspropuestasen ambos casos,bien decidamosutilizar inicialmentelas determinacionesde ‘[3 y ‘[4, bien pidamosla ‘[SF1 o el índice de ‘[4 libre. - 113 - CIJADRO VIII6 ESTRATEGIAS DIAGNOSTICAS EN EL HIPERTIROIDISMO ‘[4, Y, plasmáticas Elevadas No elevada Test de TRH Supresión Captaciónde yodo radiactivo Baja Tg 1 Elevada plasmática No hipertiroidismo Hipersecreción tiroideaendógena Baja Elevada Yoduro plasmático facticia Elevado Tiro toxicosi$ inducidapor yoduro 6 Tomado de: S’[EIN JAY, Barcelona,1983. H 1 No elevado Tiroiditis silente Medicina Interna. Vol. II. Edit. Salvat. 1 Normal ‘[ir otoxicosis 114 - CUAJ2RQ—Ix7 Indice de ‘[4 libre o por RíA ( Normal Sospechade hipertiroidismo ‘[SF1 sérica -j ‘[SF1 sérica 1. Normal Hipertiroxinemia cutiroidea o hipertiroidismo mediadopor ‘[SF1 Enfermedad extratiroidea ‘[3 toxicosis Eutiro ¡ dismo Hipertiroidismo Tomado de: LADENSON, Wernerand lngbar’s ‘[he Thyroid. P.W. Diagnosis of 6~ ed. Philadelphia, Thyrotox¿cos¡s. 1991. p 884. Elevada Normal Baja ‘[3 sérica Baja Baja Elevada En - 115 - CUAnRQ—x 8 TSH sérica (ultrasesnsible) Elevada (o ‘[SF1 normal con sospechade hiper- tiroidismo mediado por ‘[SF1) ‘[4 libre indice o RíA Baja ‘[4 libre indice o RíA Elevada Normal F1ipotiroidismo subclinico Hipertiroidismo ‘[SF1 inducido F1ipertiroidismo leve o enfermedad extratiroidea Butiroidismo Hipertiroidismo Tomado de LADENSON, P.W. Diagnosis of Werner and Ingbar’s ‘[he Thyroid. 6~ ed. Philadelphia, Thyrotox¿cos¿s. 1991. p 884. Normal Normal Elevada En - 116 - DIAGNOSTICO DIFERENCIAL En el capítuloanterior hemosvisto algunosde los posiblesdiagnósticos diferencialesy las pruebas de laboratorio que se deben utilizar en su clarificación.A continuaciónvamosaver algunasde las entidadescon las que con mayor frecuenciase puedetenerquehacerel diagnósticodiferencial en la enfermedadde Graves-Basedow: 1. Otros cuadrosde hiperfuncióntiroidea. Por lo generaleste diagnósticodiferencial no suelepresentarmuchas dificultades. Así los casos de enfermedad de Plummer (bocio tóxico multinodular)y los de nódulotóxico o autónomo,sonfácilmentediferenciables ya no sólo por la palpacióny la falta de oftalmopatía,sino sobretodo por la gammagrafía,ya queen estasdos entidadeslos nódulosseránhipercaptadores (calientes)siendoel restodelparénquimainactivo (frío) (aunqueestesepueda calentarcon la administraciónde ‘[SF1). 2. Bocios simpleshipercaptadores. Se diferencian fundamentalmentepor la clínica, ya que la falta de síndromehipertiroideoydemanifestacionesocularessonevidentes.Pudiéndose completarcon las determinacioneshormonalesque definirán el diagnóstico. 3. Tirotoxicosis facticia. Este tipo de hipertiroidismo, ocasionadopor la ingestade hormona tiroidea,sediferenciatanto por la ausenciadehiperpíasiade la glándulacomo - 117 - por los antecedentesde la tomode la medicación.En casode dudala captación de radioyodonosdarábaja,mientrasqueen el Graves-Basedowestaráelevada. Sí nos puedeplanteardudasesta entidad con una tiroiditis subaguda (aquí encontraremosbocio y signos inflamatorios) pero la determinaciónde tiroglobulina plasmática (‘[g) nos soluciona el problema, encontrándose disminuidaen la facticia (161) y elevadaen la tiroiditis (ver cuadro VIII). 4. Tiroiditis. Las tiroiditis agudas,aunqueen sufaseinicial puedenpresentarcuadros hiperfuncionales,clínicamenteson sin lugar a dudasdiferentes(inflamación, dolor, etc.), siendoademáslas captacionesde radioyodobajas. En el Hashimoto,determinadoscasos,las diferenciasno son ni mucho menostanclarascomoen los procesosanteriores,de hecholos conceptossobre las relacionesy causas de ambas enfermedadesestán cambiando en la actualidad,sobre todo a la luz de los conocimientoscadavez másprofundos sobre la etiologíaautoinmunede ambosprocesos(240). Así nos encontramos por ejemplola denominadaHashitoxicosis,que es en realidadun cuadro que compartecaracterísticasde ambasy en dondela diferenciaciónentreellas se hace imposible. A pesarde las diferenciasde las queya hemoshabladotanto de clínica, analítica,velocidadde sedimentación,gammaglobulinas,anticuerpos,etc., lo único definitivo, y no siempre, es el estudio histopatológicode las piezas, -118- dándonosen ocasionesgrandessorpresas. 5. Distoníasneurovegetativas. De todos los procesos extratiroideos, es sin duda la distonía neurovegetativa(síndromepsico-neurovegetativode ‘[hiele), el másparecido a un hipertiroidismo,puescursacon ansiedad,nerviosismo,tremor, diarrea, astenia,palpitaciones,adelgazamiento,miradabrillanteyunmetabolismobasal falsamenteelevado. La diferenciaciónclinicacuandoestecuadrorecaeenun sujetoconbocio simple, cosa no demasiadoinfrecuente, puede presentargran dificultad. Algunos datos diferencialespodrían ser que en la distonía suele faltar la hiperfagía, las manos son frías y húmedasy mientras que el sujeto con hipertiroidismo tiende a ocultar su estadosimpaticotónicoel distónico lo muestrasin reserva.Por supuestoel estudiofuncional tiroideo es definitivo. 6. Feocromocitoma. En estetipo de tumor se produceuna hipersecreciónde catecolaminas que llevan a un estadohipermetabólico,presentandoel pacienteansiedad, intoleranciaal calor, nerviosismo,sudoración,palpitacionesy adelgazamiento, cosaquepuedehacerpensaren un hipertiroidismo.El diagnósticodiferencial lo podemos hacer aparte de por el hecho de una hipertensión arterial paroxística o persistente,determinandolas catecolaminasy el ácido vanil mandélico. - 119- 7. Otrosprocesos. Bronconeumopatiascrónicas, cardiopatías, tuberculosis pulmonar, neoplasiasdigestivas,colitis ulcerosa,miopatías,etc. 8. Diagnósticodiferencialdel exoftalmos. Estediagnósticodiferencial se planteaen los exoftalmosunilateraleso en los bilateralescon normofunción (Graves eutiroideo). Debe realizarse descartando causas como pueden ser: tumores de la órbita, miopías, traumatismos,inflamaciones,granulomaso aneurismasretrobulbares,trombosis del senocavernoso,acromegalia,Cushing, anomalíascongénitas(oxicefalia, disostosiscraneofacial,gargolismo>,etc. RESMMENI De estemodopodemosconcluirque en cuantoal diagnósticodiferencial lo másimportante en la enfermedadde Graves-Basedowes hacerlo con los otros tipos de tirotoxicosisya que el tratamientoserádiferenteen cadauno y dependeráde la causadel excesohormonal. Si bien en muchospacientesla historia clínica y la exploraciónfísica seránsuficientes(típico caso de mujer con tirotoxicosis,bociodifuso y exoftalmos),en otros serequeriránde pruebas de laboratorioy de estudiosradioisotópicosin vivo paraestablecerla causay la decisión terapeúticaadecuadaa cadacaso. Las elevacionesrelativasde las concentracionesde ‘[3 y ‘[4 son el inicio; la producción exageradade ‘[3 sueleacompañaral Gravesy en ocasionesal bocio nodular tóxico (relación T3/Y, mayor de 20); la tirotoxicosis con ‘[4 - 120 - predominante(relación ‘[3/T4 menorde 15) sugiereuna tiroiditis (subagudao silente),unatirotoxicosisinducidapor yodoo la ingestade L-tiroxina exógena. La captacióntiroideade isótoposy la imagengammagráficason necesariasen el diagnósticodiferencial en muy pocos casos.Los tipos de hipertiroidismo causadospor una hormonogénesisglandular excesiva se acompañande captacioneselevadasen el tejido funcionante,mientrasque las tiroiditis, la producción hormonal extratiroidea y la ingesta excesiva se asocian con captacionestiroideasbajas. Las aplicaciones clínicas de los ensayos para anticuerpos contra receptoresTSH son limitadas.Se utilizan paradiagnosticarla enfermedadde Graves-Basedowen pacienteseutiroideosclínica y bioquimicamenteperocon oftalmopatíatípicay en los raroscasosen queel diagnósticodiferencialentre el Graves y el bocio tóxico multinodular es especialmentedifícil y terapeúticamenteimportante. - 121 - QUADflXF CAPTACION E IMAGEN ISOTOPICA TIROIDEA EN EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LAS TIROTOXICOSIS Causade tirotoxicosis Captacióntiroidea Enfermedadde Graves Bocio tóxico nodular (uni y multinodular) Tiroiditis subaguda Tiroiditis linfocítica Tirotoxicosis inducidapor yodo Tirotoxicosis facticiay yatrogena Strumaovarii Carcinomafolicular metastático Hipertiroidismo ‘[SH inducido 25-95% 20-60% 0-2% 0-2% 0-50% 0-1% 0-1% 0 30-80% Difuso, homogéneo. Restringido a regionesautónomas No sevisualiza No sevisualiza Heterogéneoo no se visualiza No sevisualiza Visulizaciónovario Se ven metástasis Difuso, homogéneo. LadensonKW., 1991 (148). Imagen - 122 - EVOLIJCION La enfermedaddeGraves-Basedowmuestrapor síunaevoluciónvariable, en algunospacientesla enfermedadsigueun curso sin remisiones,aunquesu severidadpuedevariar con el tiempo; en otros casosse producenciclos de remisionesy recidivasde duraciónvariabley tambiénhay casosen los que la enfermedadse limita a un único episodio. También podemos encontrar remisiones duraderasen pacientesno tratados o tratados sólamentecon propanolol (25%) (49) (165), que no tiene acción antitiroidea ni inmunosupresora.Se sabe que de un 10% a un 15% de los pacientesque remitenharána largo plazo (15-20 años)un hipotíroidismoespontáneo. Antiguamenteen sujetosen los queno seinstaurabaningún tratamiento, moríanacausadel hipertiroidismodespuésdeunaefermedadde Graves,según decían por agotamiento del tiroides. Lo más probable es que fuesen Hashirnotosen distintos estadiosevolutivos. En la actualidadla evolucióndependedel tratamientoqueinstauremos, siendocomentadoestepunto en el capítulocorrespondiente,cuandose hable de los resultadosobtenidospor las diferentesterapias. Sólamentela oftalmopatíaevolucionacon independenciadel resto de la enfermedad,pudiendo mejorar, empeorar o permanecer indiferente con cualquierevolucióndel cuadroclínico. - ¡23 - TRATAMIENTO El tratamientode la enfermedadde Graves-Basedowen la actualidad presenta,a pesarde todos los avancesrealizados,grandesproblemas.Ya que todavíanos es imposible realizarun tratamientoetiológico, para así eliminar directamentela causaque origina dicha enfermedad,puesestamoslejos de poder controlar todos los factoresetiológícos que intervienenen la misma (defectosgenéticos,defectosen la funciónde los linfocitos ‘[-supresoresórgano específicos,anticuerposestimuladores,anticuerposantirreceptores,etc.) y habráqueprofundizaraún másen el conocimientode éstos,en las relaciones que seestablecenentreellosy encómo poderdeterminarcualesy cómoactuan en cadacaso,para poder de estaforma poner tratamientosa cadapaciente segúnlos mecanismosimplicadosen el desarrollode la enfermedaden su caso individual. Mientras desconozcamostodos estos interrogantesno podremos disponerdeun métodoterapeúticoadecuadoqueresuelvanuestrosproblemas actuales. En la actualidaddisponemosde dos víasde actuaciónadistintosniveles, unaconsisteen intentarfrenar la hiperfuncióna queseencuentrasometidoel tiroides,parareducirasílos nivelesperiféricosde hormonas,y la otra bloquear la acciónque estashormonasejercenen los tejidos, intentandopaliar de este modo el síndromehiperfuncional. La primera vía y la más importante,la podemosllevar a cabo de tres formas diferentes,bien seautilizando fármacosantitiroideos que impiden la - ¡24 - formacióndehormonastiroideas,o bien destruyendopartedel tiroidesparaasí disminuir su producción,cosaque podemosrealizarde dos maneras,con yodo radiactivoo con cirugía. La segundavía, que impide la acción periférica de las hormonas tiroideas,la conseguimosconel uso de losbetabloqueantes,fundamentalmente propanolol, que suprimela clínica neurovegetativaoriginadapor las aminas simpaticomiméticas. Por tanto hayunavariedadde tratamie tos entrelos que elegiry aunque todos tienen inconvenientes,en líneas ge erales se puede decir que el tratamientoes eficaz. Debemosreconocerq e no disponemostodavíade un tratamientoideal paraesta enfermedad,pu sto que ninguno tiene una base fisiopatológica, si bien se han intentado tratamientos a base de corticoesteroideso antimetabolitospara c n ello inhibir los anticuerpos estimulantesdel tiroides y atajar la etiologí más importante,pero hastael momento los resultadosno hansido todo lo s tisfactoriosque se esperaban. La polémicasobre cuál es el mejor tra amientopersiste,las opiniones varíansegúnlos continentes,los paisesy el te ritorio particularde cadaautor dentro de la práctica médica. Esta polémic es la razón de esta tesis. No podemos decir que hay un tratamiento qu es el mejor, pues con ello descartaríamoslos demás,y la eleccióndepen e de múltiples factores.Lo que debemosdeterminares el ordende elección e unosy otros y los periodosy factores que decidirán el cambio si uno no h demostradosu eficacia en el - 125 - tiempoprevisible. Haciendoun pocodehistoriadiremosqueel primertratamientoutilizado fue el quirúrgico. Pero presentabagravísimascomplicaciones,siendo la más importantela crisis tireotóxicapostoperatoriaque con frecuenciallevabaa la muerte del paciente.Fue a partir de 1922 en que Plummerinició la terapia preoperatoria con yodo, cuando los resultados quirúrgicos mejoraron sensiblemente(211). Los antitiroideosfueronutilizadospor primeravez por Astwooden 1943 (14> (15), queinició el empleode los derivadosde la tiourea.Posteriormente fue cuandose comenzóla utilización del yodo radiactivo. Pasaremosa continuacióna ladescripcióndetalladade cadauno deestos métodosde tratamiento: 1.TRATAMIENTO MEDICO El tratamientocon fármacospresentamúltiplesposibilidades,si bien en la actualidad los medicamentosque han demostradosu eficacia y buenos resultadosson escasos. Los fármacosquese puedenutilizar en el tratamientode la enfermedad de Graves-Basedowlos podemosclasificar de dos formas, una teniendoen cuentasu mecanismode actuacióny otra en cuantoa su utilidad o inutilidad en - 126 - el momentoactual. Clasificaciónsegúnsu mecanismode actuación: 1. Drogasantitiroideasque interfieren la sínteisde hormonas: 1.1. Tionamidas o tiocarbamidas: Carbimazol, Metimazol, Propiltiouracilo, Metiltiouracilo. 1.2. Derivadosde la anilina: Sulfonamidas,Aminobenceno,Sulfatiazol, Sulfadiacina,Acido amino salicílico. 1.3. Fenolespolihidricos: Resorcinol,Floroglucinol,Aminofenol, etc. 1.4. Otros: Goitrina, Aminotiazol, Mercaptoimidazol, Carbutamida, Dimercaprol,etc. 2. Inhibidoresiónicosque bloqueanlos mecanismosde transportede yoduro: 2.1. Tiocianoato 2.2. Perclorato. 2.3. Otros: Fluosulfanato,Difluofosfato, Fluoborato. 3. Inhibidoresdel pasoperiférico de T~ a ‘[3: 3.1. Propiltionracilo. 3.2. Propanolol. 3.3. Amiodarona. 3.4. Acido iopanoico. 3.5. Glucocorticoides. 4. Inhibidoresrápidosde la secreciónde hormonas: - ¡27 - 4.1. Yodo. 4.2. Litio. 5. Drogas que bloqueano depleccionanlas catecolaminas: 5.1. Bloqueantes:betabloqueantes(Propanolol,Acebutolol, etc.). 5.2. Depleccionantes:Reserpina,Guanetidina. Muchosde estoscompuestosmencionadostienenvalor clínico, sonde los que hablaremosa continuación,mientrasque otros sólo tienen interéspara investigacióno toxicología,y de estosno vamosa decir prácticamentenada. En la clasificación anterior se puede comprobarcomo hay sustancias (comoel propiltiouracilo)queseencuentranclasificadasen dosapartados,esto se debesimplementea que su mecanismode acciónen ocasioneses doble. En cuanto a la utilidad de estos medicamentoshay autores que los clasificanen desaconsejadosy útiles, la clasificaciónpodríaser la siguiente: 1. Desaconsejados: 2. Utiles * Yodo (en la mayoríade las * Tiocarbamidas ocasiones) * Betabloqueantes * Litio * Inhibidoresdel paso * Percloratopotásico periférico de T~ a ‘[3 * Tiocianato * Vitamina A * P-oxi-propiofenona - 128 - El estudiode la medicaciónantitiroideacomenzóconla investigaciónde agentesque producíanbocio, así Chesneyen 1928 (58) descubrióel bocio en conejosalimentadoscon dietarica en coles (precursoresde tiocianatoen las hojas de col). PosteriormenteHercusy Purves en 1936 (122) demostraron claramenteel efecto bociógeno de la alimentación a base de coles o sus semillas. Al poco tiempo, dos grupos trabajabanindependientementeen el Johns Hopkins Medical School, Makenzie y McCollum (1941) (157) descubrieronla producción de bocio en ratas tratadascon sulfaguanidinay Richter y Clisby (1942) con la feniltiourea (221). Astwood en 1945 (14) demostró el mecanismo de acción y los efectos de estas substancias, descubriendoque el bocio se debía a la estimulacióndel tiroides por la hipófisis, debido a la inhibición farmacológicade la formación de hormonas tiroideas;prontoseadivinaronlasposibilidadesterapeúticasde lasmismasen los hipertiroidismos. 1.1.TIONAMIDAS O TIOCARBAMIDAS : Pertenecena estegrupo la tioureay susderivadosalifáticosmássimples y los compuestosheterocíclicosque contienenun grupo tioureileno. Hay dos tipos básicos:los tiouracilosy los imidazoles. Los tiouracilos tienen un anillo con seis átomos cuyo principal representanteesel propiltiouracilo (6-propil-2-tiouracilo),queesel únicoque se utiliza de este tipo en la actualidad.Los imidazoles tienenun anillo con cinco átomos, son el carbimazol (l-metil-2-tio-3-carbetoxi-imidazol)y el - 129 - y metimazol(l-metil-2-mercaptoimidazol).El metimazolesun rápidometabolito del carbimazol. I.1.1.MECANISMO DE ACCION: Podemosdividir las accionesde estosantitiroideosen aquellasqueson intratiroideasy las que son extratíroideas. - Intratiroideas: * Inhibición de la organificación del yodo. * Inhibición de la unión de yodotirosinas. * Posiblealteraciónde la estructurade ¡a tiroglobulina. * Posibleinhibición de la biosíntesisde tiroglobulina. - Extratíroideas: * Inhibición de la conversiónde T~ a ‘[3 (propiltiouracilo, no el metimazol). * Posibleefecto inmunosupresor(probablementetambién intratiroideo). ACCIONES INTRATIROIDEAS: Los antitiroideos son captadosactivamentepor el tiroides, la vía es similar pero probablementeno idéntica a la del transportede yodo. Estos fármacosno inhiben el transportede yodo ni bloqueanla liberación de las hormonastiroideasalmacenadas.Su acciónprincipal es la interferenciacon la peroxidasa tiroidea encargadade la oxidación y organificación del yodo - 130 - (Taurog, 1970) (261> (262). Con lo quequedainhibida su unión a los radicales tirosil de la tiroglobulina paraformarmonoyodotirosina(MI’[)y diyodotirosina (DIl’), y tambiéninhibiendoel acoplamientode MIT y DI’[ paraformar ‘[3 y T4. De estamaneraproducenunadisminuciónde los niveleshormonalesen sangre en cuantose agotanlas hormonasalmacenadasen el coloide, por lo que su efectono es inmediato.Tambiénse piensaque la mismaperoxidasaesla que interviene en el acoplamiento de las yodotirosinas para formar las yodotironinas,puntoquetambiéninhibenlos antitiroideos(Lamas,1972)(151). La concentracióndefármaconecesariaparainhibir esteacoplamientoesmenor quela requeridapara la inhibición de la organificacióndel yodo. Estudiosautoradiográficossugierenquelos antitiroideosdespuésde ser oxidadosse unen a la tiroglobulina. Tal unión cambiala conformaciónde la moléculade tiroglobulina, quizáshaciéndolamásresistentea la subsecuente yodacióno a la hidrólisis. Otras accionesintratiroideaspuedenser: inhibición de la biosíntesisde la tiroglobulina (las concentracionesrequeridas son más altas que las alcanzadasen humanos)y puedehaberun efectoinhibitorio sobre la función de las células foliculares y su crecimiento (lo que explicaría por qué con frecuenciadisminuyeel tamañode la glánduladuranteel tratamiento)(260). ACCIONES EXTRATIROIDEAS: El bloqueode la conversiónperiféricade ‘[~ en ‘[3 por el propiltiouracilo se debe a la inhibición de la actividaddel sistemade la enzimadesyodasade - 131 - la Y,. Seguramentepor competición entre el antitiroideo y el glutation reducido,cofactoresencialen la reacción. Un efecto que puede ser intra y extra tiroideo es la acción inmunosupresora.La cuestión principal es si dicha acción es causada directamentepor los antitiroideossobreel sistemainmuneo si essimplemente el resultadode la caídade dicho sistemaconcomitantea la disminuciónde la secrecióntiroidea.Un hechoconocidoes quelos tiroides de aquellospacientes quehansido preparadospara la cirugía con antitiroideosestándepleccionados de linfocitos comparadoscon aquellos que sólo se han preparado con betabloqueantes.Tambiénexisteunadisminuciónen los nivelesde anticuerpos estimuladoresdel tiroides y de otros anticuerposduranteel tratamientocon estamedicación,asícomouna disniunición de la actividadde los linfocitos ‘[ (270). Peroestosefectosno ocurrenen todoslos pacientesy en los quese dan son variables(279). La causaes desconocida. Así pueslas tionamidasparecenpoderinhibir la función inmunein vitro, pero in vivo las concentracionesrequeridasson mucho más altas que las obtenidasen los tratamientos. 1.1.2.FARMACOLOGIA: Los principales compuestosempleados,como ya hemosdicho, son el carbimazol,el metimazol(metabolitoactivodel carbimazol),el metiltiouracilo y el propiltionracilo.Esteúltimo, el propíltiouracilo, esel de elecciónpara los autoresanglosajones,puesademásde tenerlas mismasaccionesquelos demás - 132 - inhibe parcialmenteel pasoperiférico de T, a ‘[3 (Oppenheimer,1972) (196) cosa que no hacen los otros (Geffner, 1975) (93) siendo según los autores americanosel compuestoideal parael tratamientode las tírotoxicosisdurante el embarazo. Tras la administracióndeestospreparados,seabsorbendosiseficacesen 20-30 minutos,alcanzandolas concentracionesplasmáticasmáximasa los 60 minutos, los niveles son dosis dependientes,siendo su vida media corta, alrededordeunahoray mediao dos horas(Alexander,1969) (7), y no sealtera en pacientescon tirotoxicosis, hepatopatías,insuficienciarenal o en niños o ancianos;aunquesu acumulacióndentrodel tiroides,dondesemetaboliza,haga que sus efectos sean más prolongados.Debido a esto se recomiendase administrencadaseis u ocho horas, es decir tres o cuatro tomas diarias, o incluso más frecuentementecuando se requieren dosis elevadas.Algunos autores,por ejemplo Greer (107), propugnanuna sola dosis diaria, puesal acumularseen el tiroides, la accióninhibitoria de las síntesishormonalpuede prolongarsemás de 24 horas independientementede las concentraciones plasmáticas(175) (242). La vía utilizada es la oral, no existiendopreparados comercialesparala administraciónparenteral. El propiltiouracilo se une en un 80-90% a proteínasy se ioniza a pH fisiológico, su excreciónesrenaldespuésde formarseen el hígadoel derivado glucurónico.No atraviesala placentani se excretapor la leche materna. El carbimazoles rápidamenteconvertido en metimazolen el suero,10 - 133 - mg. de carbimazolproducen6 mg. de metimazol.Esteno seune a lasproteínas y atraviesala placenta,apareciendoen pequeñacantidadsin modificar en la orina.La potenciadel metimazolsedice habitualmentees 10 vecessuperiora la del propiltiouracilo, pero datosexperimentalessugierenque puedellegar a serhasta50 vecesmáspotente. Las dosisrecomendadasson: Inicial Carbimazol 30-60 mg/día Metiniazol 30-60 mg/día Metiltiouracilo 300-600mg/d. Propiltiouracil 300-600mg/d. Mantenimiento 5-30 mg/día 5-30 mg/día 50-300mg/d. 50-300mg/d. Resistencia 90 mg/día 90 mg/día 600-1200mg/d 600-1200mg/d Los antitiroideosse usancon la esperanzade que ocurrauna remisión. Recientesestudios demuestranque en USA se prefiere actualmente el radioyodo(250), exceptoen niños,adolescentesy adultosjóvenes,sin embargo los antitiroideosson el tratamientode elecciónen Europa(97). La eficaciade los antitiroideoses de alrededordel 90% en el control del hipertiroidismo. Generalmentese comieza el tratamiento con dosis elevadasque se mantienen hasta que cede el cuadro hiperfuncional, valorándolo por la taquicardia,el temblor, el insomnio, el estadogeneraly eventualmentelas determinacionesde ‘[3, T4yTSH. Despuéssedisminuyela dosishastaconseguir la de mantenimiento. - 134 - La respuestaal tratamientocomienzadespuésde un periodode latencia de una o dos semanas,ya que se inhibe la síntesisy no la liberación de las hormonas previamente almacenadas,obteniéndosela normalización del metabolismoa las cuatroo seissemanas.Los enfermosconbociosvoluminosos suelenteneruna respuestalenta. Así pareceque la lentitud de la respuesta dependede la función inicial del tiroides, de la cantidad de hormona almacenada,del gradode recambiode la hormonaen el tiroidesy del gradode bloqueode la síntesisimpuestopor la dosisy la frecuenciade administración (99). Al administrar grandesdosis y en ocasionescon dosis normales,la recuperaciónes seguida de hipotiroidismo, debiendo disminuir la dosis o incluso dar hormona tiroidea. Durante el tratamiento se deben hacer supervisionescadameso cadadosmesesparaajustarlas dosissegúnlos signos y síntomas.Algunos autoresprefierendar dosisaltascontinuadamentepueslas tasas de remisión son, según ellos, mayores como resultado del efecto inmunosupresor. Parece que hay más razones para elegir el metímazol frente al propiltionracilo: la posibilidad de dar dosisúnicasdiarias,esmásbarato,los pacientesremiten a normofuncióncon más rapidezy se precisandosis más bajas (53). En situacionesespecialescomo embarazo, lactancia y crisis tireotóxicaestáindicadoel propiltiouracilo. Frecuentementea este tipo de medicaciónse asocia,aunqueparezca - 135 - paradójico,hormonatiroidea o tiroglobulina. La razónes que si inhibimos la síntesishormonal,con los A’[S, la ‘[SH sepondráen marcha,lo queconllevará un aumentodel tamaño del bocio, para evitar esto asociamosla hormona tiroidea a dosisbajasque inhibirá la secreciónde TSR y con ello se impedirá que aumentela hiperpíasiatiroidea. I.1.3.REACCIONESSECUNDARIAS: Las reaccionestóxicas son similaresen todos estoscompuestos,siendo másfrecuentescuandose administrana dosis altas. Lo másfrecuentees la apariciónde unaerupciónpapular, a vecespurpúrica,que sueledesaparecer espontáneamentesin necesidadde suprimir el tratamientoy sino bastacon cambiara otro fármaco,ya que la sensibilidadcruzadaes rara. La mayoríade los efectossecundariostienenlugar entre el primery el tercermesdel inicio del tratamiento,pero puedenocurrir mástarde (hay casosde seria toxicidad despuésde un añode tratamiento)(52). La más temible es la agranulocitosis(Amherin) (10), que se da en un 0.44%en los tratadoscon propiltiouraciloy enun 0.12%con metimazol,siendo la frecuenciamáxima observadade ¡ en 500. Es claramenteun transtorno inmunológico con sensibilizaciónde los linfocitos. Pero al parecerno sólo ocurreen los pacientestratadoscon antitiroideos,sino queanticuerposcontra los granulocitosse encuentranen enfermosdurantelos episodiosagudos.El mecanismoresponsablede la agranulocitosises desconocido.Por lo general ocurreduranteel primer mesde tratamientoy se desarrollarápidamente,por lo que los recuentosperiódicos de leucocitos no son eficaces. Son más - 136 - -v susceptibleslos pacientes de edad avanzada (289). Nos advierte de su presentaciónla aparición de faringitis, fiebre, estomatitis o hematomasy pequeñashemorragiasespontáneas.Es por esta razón por la que no se recomiendacomenzarel tratamiento con menosde 3.000 leucocitos en el recuento.Peroalgunospacientespuedenestarasintomáticos,siendoen estos casos útiles los recuentos(258). Se consideraagranulocitosiscon cifras inferioresa 500 leucocitos/mm3. Se debedistinguir la agranulocitosisde una leucopeniatransitoriaque sesueledarenmásdel 10%delos tratadoscontionamidascon cifrasalrededor de 1.500leucocitos/mm3.Puedeserdifícil hacerel diagnósticodiferencialentre ambasen ocasionespor lo que lo prudentees hacerun recuentoprevio al tratamientoy si es normal y al repetirlo duranteel tratamientobaja de los 1.500/mm3,suspendercautelarmenteel fármaco.Sehancomunicadomuypocas muertespor estacausa.En generallos recuentosde granulocitoscomienzana elevarseen pocosdías,alcanzandovaloresnormalesen unasdos semanas. Se handescrito también,pero con menorfrecuencia,dolor y rigidez en articulaciones(manosy muñecas>,parestesias,cefaleas,naúseas,pérdidao despigmentación del cabello, hepatitis, nefritis, fiebre medicamentosa, síndromeslupoides,etc. La frecuenciaglobal es de aproximadamenteel 7% (VanderLaany Storrie, 1955) (275>. Si se presentaun cuadro tóxico grave es preferiblecambiarde tipo de tratamiento(cirugíao radioyodo)puespuedeserpeligrosointentarcambiarde - 137 - fármaco.En cambiosi sonlevespuedeintentarsela sustitucióndeunopor otro. EFECTOSSECUNDARIOSDE LAS Menores: Erenten~(1%-5%) Rash Urticaria Artralgias Fiebre Leucopeniatransitoria Gastrointestinales Alteracionesdel gustoy el olfato Artritis TIONAMIDAS: Mayares: Rarn~(0.2%-0.S%) Agranulocitosis Mn~saxos Anemia aplásica Trombocitopenia Hepatitis (PTU) Ictericia colestásica(metimazol) Vasculitis, síndromelupuslike Hipoprotrombinemia Hipoglucemia(Ac antiinsulina) 1.1.4.UTILIZACION: El uso de los antitiroideosestáindicadoen los primerosmomentosde la enfermedad,paraqueel pacienteretorneaniveleseutiroideosy en esperade una remisión.Al principio se debever al pacientecadameso mesy medio, hastasehayaconseguidola normofunción;con el metimazolreviertela función más o menosen este espaciode tiempo, pero con el propiltionracilo tarda aproximadamenteunostresmeses.Generalmentehabráquedisminuir la dosis una vez controlada la hiperfunción, pues sino dejaremosal enfermo en hipotiroidismo con gran probabilidad.Las visitas se alargarán cada 2, 3 o - ¡38 - incluso 6 meses. Podemosresumir la utilización de los antitíroideosen tres modalidades en el tratamiento del hipertiroidismo: para intentar controlar el cuadro mientrasseesperaunaremisiónespontánea;junto conradioyodoparaacelerar la recuperaciónmientrasaparecenlos efectosde la radiación;como control previo al tratamientoquirúrgico. En cuantoal tiempo que debe mantenerseel tratamientono hay una opinión generalizada,pero lo habituales entre 12 y 24 meses.Algunos datos duranteel tratamientopuedenser sugerentesde remisión: disminución en el tamañodel bocio, control del hipertiroidismocon dosisbajasde antitiroideos y normalizaciónde la relación ‘[4/’[3. Pero ningunapruebao combinaciónde pruebasha demostradosensibilidad y especificidadpara ser usada en los pacientesindividualescomo prediccióndel mantenimientode la remisióno de recidiva. Algunos autores recomiendan,despuésde este periodo de tiempo, realizar una determinaciónde TSH y su respuestaa la TRH. Si esto resulta normal consideranpoco probableque aparezcanrecidivas, no teniendo sin embargovalor unarespuestanegativa,puesla TSH puedepermanecerbajay no respondera la ‘[RH durantemesesdespuésdel tratamiento,pesea estar curadoel paciente.Lo mismo hacenotros con el test de Werner,mientrasque algunosdanvalor a las determinacionesde ‘[SI, cuya presenciasí puedetener valor pronóstico,puessi son positivos recidivarácasi con seguridad,pero su - 139 - negatividadno es indicativo de lo contrario(del 20% al 50% recidivancon TSI negativos). También se han utilizado con este propósito los anticuerpos antimicrosomales, las concentraciones de tiroglobulina, anticuerpos antitiroglobulina y el HLA-DR3. Un estudiomulticéntrico realizadoen 1989 por Schleusner(235) sobre 451 pacientesno ha encontradoque ninguno de estos test tengavalor predictivo. 1.1.5.RESULTADOS: La mayoríade los autoresparecencoincidir en que al cabo del año remitenel 40-50%delos casos,recidivandoel resto(25-50%)(Wartosky)(282), y que reiterar el tratamientoen estosno sueledar resultado.Mientras unos cambian a otro tipo de tratamiento,otros mantienenel mismo a dosis bajas (cosaquepuedeserpeligrosa),duranteaños.Realmentesólo se consigueuna remisiónduraderaen un tercio de los casos.Los estudiosde Hedley (1989) en 434 pacientes (120) y de Sugrue (1980) (257) sugieren que la tasa de recurrenciadel hipertiroidismo es del 60% a los cinco años. En estemismo trabajo de Sugrue se afirma que el 91% de los enfermos tratados con antitiroideosmenosde dos añosrecidivandentrode los siguientescinco años. En ocasionesal suspenderel tratamiento,reapareceel hipertiroidismo rápidamenteen un par de meses(20%), pensándoseque en estossujetosel transtornopermaneceactivo,siendosolamentecontroladopor los antitiroideos. Se sabeque el tratamientoproduceunapérdidade yodo en todo el organismo (1-larden, 1966) (117), aumentandomucho el número de recaídascuandose replecionanlos depósitosde yodo despuésdel mismo (Alexander, 1965) (5) o - 140 - cuandoduranteél se haceuna dietarica en yodo, lo que ha sido confirmado recientementepor Benker(1990> (25). A vecesla enfermedadde Graves-Basedowes resistentea los fármacos antitiroideos,por lo que, si en un periodode dos mesesno se obtieneninguna mejoríaclínica o analítica, se dobla la dosis duranteotro periodo igual, si despuésde estetiempo siguecomo al principio, se consideraresistentea este tipo de tratamiento. Es imposiblepredecircualesenfermosvan a remitir y cualesa recidivar, cosaen la quehemosinsistido repetidasveces.Se sabequela remisiónespoco probableen los de larga evolución y es favorable,por el contrario, en los tiroides de poco tamaño,en las mujeresjóvenes,en los cuadroslevesy en las tirotoxicosis ‘[3. Siendo en los niños y cuandohay signosde oftalmopatíamuy marcados,muy rebelde. Las principalesdesventajasde estetratamientoson: la gran frecuencia de recaídascuandose suspende,la ingestión frecuentede los comprimidos durantelargo tiempo, las reaccionesindeseablesy la necesidadde consultar periódica y frecuentementecon el médico paraun buen control. Como las recidivas pueden ocurrir en cualquier momentoy el hipotiroidismo puede sobrevenirmuchosañosdespuésdel tratamientocontionamidas,el seguimiento de por vida se recomiendapara todoslos enfermosde Graves-Basedow. Se citan como ventajasel que evita la intervenciónquirúrgica y sus 141 - posibles complicacionesy la reversibilidad de su acción, sin pérdida o desestructuraciónde partede la glándula. 1.2.’[IOCIANATO Y PERCLORATO : Sonanionesmonovalentes,hidratados,detamañosimilaral yoduro y bloqueanel transporteactivo deyodo al interior del tiroides, impidiendode estaforma la síntesishormonal. La accióndel tiocianatofuedescubiertaprimeropor Chesney(58)en las hojas de col y posteriormenteconfirmadapor Barker en 1936 en sujetos tratadoscon estasustanciapor hipertensiónarterial. Su mecanismode acción lo aclaróVanderLaanen 1947 (276). Se ha comprobadoqueel tiocianatono se concentraen el tiroides sino que actúa como inhibidor competitivo de la acumulación del yoduro. Actualmenteno se utiliza debido a su elevadatoxicidad (agranulocitosisy aplasiasmedulares>. El percloratose utilizó tanto en forma sódicacomopotásica,a dosisde 250 mg. cuatro veces al día. Sí se concentraen el tiroides, pero no se metaboliza,excretándoseen la orina de forma inalterada(Anbar, 1960) (11); (Wolff y Wolff, 1964) (296). Su descubrimientocomo fármacoantitiroideose debe a Godley y Stanbury en 1954 (98). Su toxicidad es grande,pudiendo ocasionaranemiaaplásica,nefrosis,úlceragástrica,etc.,por lo quetambiénse dejó de utilizar. Pero estudiosrecienteslo han usado con éxito a dosis más - 142 - bajas,de 40 a 120 mg/día, sin toxicidad (287). Tambiénse ha utilizado en el tratamientodel Jod-Basedow(hipertiroidismoinducido por yodo) asociadoa las tiocarbamidasparabloquearla captacióndel yodo. 1.3.INHIBIDORESDEL PASO PERIFERICODE T. A T~,j Lamayoríade los efectosmetabólicosde lashormonastiroideassedeben a la ‘[a, proviniendoel 80% de estade la conversiónperiféricade la T4. Así se ha conseguidoinhibir parcialmenteeste paso con el propiltiouracilo y el propanolol.Igualmente,aunqueno seutilicen clínicamentecon esteobjetivo, lo bloqueanlos glucocorticoides,la amiodaronay el ácido iopanoico. 1.4.Yt2DD El yodo esel remediomásantiguoparalos transtornostiroideos.En un principio, antesde conocerselos antitiroideos, era la única sustanciapara controlarmédicamenteel hipertiroidismo. Su acciónsobreel tiroides la podríamosresumiren tres puntos: - La acción clínica más importantees inhibir, rápida y eficazmentela liberación de hormonastiroideas. Al parecerel yoduro antagonizala capacidadde la ‘[SU y del AMP cíclico paraestimularla endocitosisde coloide, la proteolisis y la secreciónde hormona(Pisarev,1971) (210). Actua inhibiendo la actividad de los lisosomas intratiroideos. El problemaradicaen cómocontinúala síntesis,al desapareceresteefecto se liberan las hormonasque se han ido almacenando,agravándoseel cuadro,por lo que no se debedar como único tratamiento. - 143 - - Se conocenlos efectosagudosdel yoduro para inhibir la síntesisde yodotirosinay yodotironina, conocidocomo efectoWolff-Chaikoff por haberlodescritoestosautoresen 1948 (295), produciéndosesólamente cuando las concentracionesde yoduros son superioresa las criticas, debiéndosefundamentalmentea la concentraciónintracelulardel anión. Con el tiempo se produceun escapede este efecto al disminuir el transporteactivo del yodo al interior de la glándula y disminuir su concentraciónintratiroidea. - Disminuye la hiperpíasiay la vascularización,haciéndosela glándula másfirme y duray volviéndoselas célulasmáspequeñas. La respuestaa estamedicaciónesrapidísimapudiendoapreciarseen 24 horasy obteniéndoseel máximo efectoa los 10-15 díasde tratamiento. Susinconvenientesradicanen que no siemprese controla totalmenteel hipertiroidismo y sobre todo que despuésde pasar un tiempo su efecto beneficiosodesaparece,pudiendoel cuadrorecobrartoa su actividadinicial o incluso agravarse.En algunospacientespuedeprovocarun hipotiroidismo. Generalmenteseadministraenforma de solucióndeLugol (5% deyodo, 10% deyoduropotásico),que contiene 150 mg. de yodo por ml. (8.3 mg/gota) o en forma de solución saturadade yoduropotásicoque contiene750 mg. de yodo por ml. (50 mg/gota).La dosisadecuadaparafrenar el tiroides es de 6 mg/día,siendolas dosishabitualmenteutilizadas excesivas(de 6 a 30 gotas). - 144 - En la actualidadsu utilización se debelimitar a: - Crisis tireotóxicas. - Preparacióninmediataa la cirugía. - Hipertiroidismoneonatorum. - Despuésde radioyodo(duranteunasemana,puespotenciala accióndel mismoy evita la liberaciónde hormonastiroideasen la fasede tiroiditis quese produce>. Nuncadebeutilizarsecomoterapeúticaúnicay sólamentedebehacerse de forma temporal.Algunos autorescomo Kasai (135), han recomendadola utilización de dosisbajasde yodo junto con las tiocarbamidasparaacelerarel comienzode la mejoría,pero otros estudiosaseguranque la combinaciónno baja más rápidamentelos niveles de hormona tiroidea en suero que las tiocarbamidassolas(226). Los efectossecundariosque puedeprovocarson: exantemaacneiforme, hipertrofiadeglándulassalivales,fiebre,conjuntivitis,rinitis, gastritis,cefaleas, que por lo general son de poca intensidady no requieren suspenderel tratamiento.Sin embargootras reaccionesmás graves,pero mucho menos frecuentes,que sí requierenla interrupcióndel tratamientoson erupcionesen la piel, púrpuratrombocitopénicatrombóticay síndromecolágeno. 1.5jAIITh Schouen 1968 (237) observóen sujetosen tratamientocon litio su efecto bociógeno.Inhibe la síntesisy liberaciónde las hormonastiroideasal bloquear - 145 - la respuestade la adenil ciclasatiroidea a la TSH y a las ‘[SI. Se administracomo carbonatode litio a dosisentre900 y 1500mg/día, paramantenerunos niveles séricosde litio de 1 mEq/L. Sus efectostóxicos pueden ser muy graves: diabetes insípida nefrogénica, alteraciones gastrointestinales,temblor,depresiones.Teniendola dosisefecientey la dosis tóxicamuy poco margenentreambas.Debidoa estoya su efectotransitoriono se utiliza prácticamente,haciendoloúnicamenteen ocasionesexcepcionales como en las crisis tireotóxicasen pacientesalérgicosal yodo. 1.6.BE’[ABT.OOIJFANTES : Gran parte de la clínica del hipertiroidismo se parecemucho a la originada por una actividad catecolamínicaaumentada,pensándoseen un principio que habia una hiperproducciónde éstas,pero se han observado concentracionesplasmáticasde catecolaminasnormaleso bajas.Así se han explicadoestosefectosdiciendoque las accionesperiféricasde las hormonas tiroideasson sinérgicaso aditivasa los de las catecolaminas,o quelos de éstas sevenpotenciados. Se observóque si se depleccionanlos depósitostisulareso se bloquean los receptoresde las catecolaminasse antagonizabanla mayoría de las manifestacionesdel hipertiroidismo, y aunque la cantidad de hormonas tiroideasseguíasiendola misma,la situaciónclínicamejorabasensiblemente. Los betabloqueantesseutilizan con estafinalidad y el másusadoentre - 146 - ellos es el propanolol, que ademásparece añadir una acción de inhibir parcialmentela conversiónperiféricade T~ en ‘[3. Algunasde susaccionesson deprimir directamenteel miocardio (la taquicardiano cede completamente puesen parteson las hormonastiroideaslas que la producendirectamente>, hacedesaparecerla sintomatologíapuramentesimpáticay ademásesútil en la miopatía tireotóxica (Pimstone,1968) y en las parálisis de la musculatura bulbar, pudiendoen ocasionescortaruna fibrilación auricular. Se empleandosisentre10 y 60 mg. cada6-8 horaspor vía oral. Pudiendo utilizarse en dosis más altas y por vía intravenosa(0.5 a 1 mg cada 5-10 minutos) en la crisis tireotóxica. La dosis debe ajustarsecon arreglo a la respuesta,la frecuenciacardiacaesun buen indicador. Actualmentehay una serie de nuevosbetabloqueantesde acción más prolongadao máscardioselectivos:atenolol (100-200mg/d), metoprolol(100- 200 mg/d) y nadolol (40-80 mg/d). Estánindicadosprincipalmentecuandose deseaun control rápido de la sintomatologíay cuandopredominanlos síntomasdependientesde las aminas simpáticas(nerviosismo,tremor,palpitaciones,etc.>. Se utilizan tambiénpara controlarlos sujetosen tratamientocon tiocarbamidaso radioyodo,hastaque estosproducensus efectos.Así como en la preparaciónpreoperatoriapara la tiroidectomíasubtotaly en las crisis tireotóxicas(Das y Krieger, 1969) (62). Están contraindicadosen enfermoscon historia de asma bronquial o - 147 - insuficienciacardiacay debenusarsebajo estricto control del cardiólogo si coexisteunacardiopatía.Puededarlugara hipoglucemias(tantoen diabéticos como en sujetos normales) por bloqueo de la reacción adrenérgica hipoglucemiantequeactúaparacompensarlaglucopeniatisular.‘[ambién están contraindicadosen pacientes con bradiarritmias, fenómenode Raynaud o tratadoscon inhibidoresde la monoaminooxidasa(IMAO). En generalson bientoleradosperopuedenproducirefectossecundarios: naúseas,cefaleas,disnea,insomnioy depresión>Excepcionalmente:rash,fiebre, agranulocitosisy trombocitopenia. Desde hace poco tiempo se está valorando la utilización de los antagonistasdel calcio (bloqueadoresde los canales del calcio) en las tirotoxicosis,su eficaciaestá en estudiopero se puedepensaren ellos si los betabloqueantesestáncontraindicados. 1.7.DFPLECCJONAN’[ESDE LOS DEPOSITOSDE CATECOLAMINAS : Fueronlos primerosfármacosque seutilizaron paracontrolar la acción de las catecolaminas.Son la reserpinay la guanetidina.Se descubrióque estas dos sustanciasdisminuíanla frecuenciacardiaca,el temblory la expresiónfija de la mirada, así como aliviaban las palpitaciones,la ansiedady la tension. Ademásla reserpinatiene la acciónde serun sedantecentral,estandoindicado en las alteracionespsíquicasimportantes. Las dosisquese dabanson para la reserpina0.25 a 2.5 mg. tresvecesal - 148 - díay parala guanetídinade 50 a 150 mg. diarios. Presentabanefectos secundariosa tener muy en cuenta, como son hipotensiónimportantey empeoramientode una hiposistolia. Siendoademás su acción bastante lenta (salvo cuando se administra la reserpina parenteralmente).El hechodel descubrimientode queel propanololeraen sus efectossuperiora estos dos compuestosy que sus efectossecundarioseran mucho menosfrecuentesque en ellos (Shanks,1969> (241), hizo abandonar prácticamenteel uso de ambosen favor de los betabloqueantes. 2.TPATAMIENTO CON RADIOYODO : El tratamientodelhipertiroidismoconradioyodoseintrodujoamediados de los años cuarentay es hoy en día el más ampliamenteutilizado en los EstadosUnidos (22). Estamodalidadde tratamientosebasaen queel tiroides capta de igual forma el yodo radiactivo que el estable, produciendo el radioyodounadestruccióndel parénquimafuncionantegraciasa la emisiónde sus radiaciones. Seria el método ideal de tratamiento, por su eficacia, seguridad y economía,si fuesemoscapacesde ajustarperfectamentela dosisnecesariapara normalizarla función tiroideaen cadapaciente.Perodebidoa queno sepuede graduarperfectamenteestadosisson frecuentísimoslos hipotiroidismospost radiación. Aunque existenvarios isótoposradiactivosdel yodo, los másutilizados - ¡49 - han sido: “‘1, ¡251 y ¡231 y entre ellos,por supuesto,el ‘~‘l. El periodo de semidesintegraciónde este isótopo es de 8 días, consumiéndosepor tantoel 99%de suenergíaen56 días.Su radiacióncontiene tanto particulasgammacomopartículasbeta,debiéndosesu efectodestructivo sobrelascélulasfolicularesa lasbeta.Siendosu penetracióntisularde 2.2 mm, queexcedeel diámetrode una célula folicular por lo que hay célulasqueson irradiadasaunqueno captenel radioyodo. El 1251 seobtienemediantebombardeocon neutronesdel ‘24Xe, teniendo un periodode semidesintegraciónde 60 díasy una radiación compuestapor rayosx, electronesde conversióny electronesAuger (Myers y Vanderleeden, 1960> (183). Su penetracióntisular es de 0.5 mm. La radiaciónemitida en el folículo por el ‘~‘I, cuandoescaptadoy depositadoenel coloide,tienesuacción prácticamentesólo en el parénquimay no en el tejido que lo rodea. Dependiendoesta acciónde la dosis,no teniendoningún efectolas pequeñas dosis trazadoras,tienen por el contrario las dosis elevadasefectossobre el citoplasma,destruyéndolo,produciéndosepicnosis y necrosisde las células foliculares, desaparicióndel coloide y fibrosis de la glándula. Lesionándose igualmente el núcleo, lo que impide que la célula se reproduzca.Dosis suficientes pueden destruir totalmente el tiroides sin dañar los tejidos adyacentes. Se administrapor vía oral, sin olor ni sabor, en forma de cápsulao disuelto en agua, es rápida y completamenteabsorvido, concentrándose, - 150 - oxidándosey organificándosepor las célulasfoliculares.La dosisadministrada varíade unossujetosa otros,pudiéndosehacercomplicadísimoscálculospara obtenerla.Así varíasegúnel tamañodel tiroides, su captacióny la liberación del radioyododespuésde depositadoen él. Algunos autoresdan una dosis trazadoray calculan la captaciónde yodo y la velocidad con que se pierde, hallandoel pesode la glánduladeterminanla dosisnecesariaparadarde TOOO a 10.000Rads.por gramode tejido tiroideo (99). Debido a que a pesar de todos estos cálculos es difícil predecir la respuestade cadaindividuo, sehablapor lo generalde que la dosiscaptadapor gramode tejido debeserentre50 y 150microCi. Dándosepor tantoun total de 4 a 12 mCi (algunoshablande hasta25 mCi). Aunque se han recomendadodosis menores a estas para evitar el hipotiroidismo (Smith, 1967) (246), (Cevallos, 1974> (47>, se ha comprobado que estastienencaráctersumativoy que si bien en los primerosañospuede reducirsela frecuenciade hipofunciones,al final su númerose iguala, dando lo mismo dar todo el radioyodode unavez o darlo fraccionado. Despuésde varias semanasde la administraciónpuede producirseun engrosamientoy necrosis del epitelio folicular, alterándoseel folículo y habiendoun escapede las hormonastiroideasalmacenadas,lo que llevaráa un agravamientoclínico del hipertiroidismocon dolor local y aumentodel tamaño de la glándula. Este cuadro se denomina tiroiditis postradiacion. Histológicamentese ven necrosiscelularese inflamación, así como núcleos - 151 - abizarradoscon cambios parecidosa la malignización, cuya imagen puede persistir duranteaños. Con el tiempo apareceatrofia y fibrosis, con una respuestainflamatoriacrónica. Debido a estose recomiendahacerun tratamientocon tiocarbamidas durantevariassemanasantesde la administracióndela dosisparadepleccionar los depósitosglandularesde las hormonas,estetratamientodeberásuspenderse varios días antes de dar la dosis (8-10 días>, reanudándosea los 6 días y manteniéndolode 2 a 6 meses,tiempoque tardaen hacerefectoel radioyodo, reduciendola dosis de tiocarbamidasa medida que estos efectosse hacen manifiestos. El riesgo de crisis tireotóxicasdespuésde haberadministradoel yodo radiactivopuedeevitarsetambiénadministrandopropanololantesy despuésde la dosis,continuandoloduranteunassemanas. La administraciónde yodo estableuna semanadespuésdel radiactivo, potenciala acciónde estey previeneel empeoramientodel hipertiroidismoal inhibir la liberaciónde las hormonas. Si la dosisno ha sido suficiente,la necesidadde otra se hacepatenteen unos tres meses.Por lo generalel 50-65% sólo precisaránuna dosis,20-33% necesitandos dosisy el resto,treso mas. Se ha intentadola utilización del 1251 paramejorar los resultadosdel ‘~‘l, - 152 - puesse pensóque podríalesionarmenoslos nucleoscelulares(Levitus, 1969; Greig, 1970; Wiernery Werner, 1970) (110), pero no ha dado los resultados previstos(McDougall y Creig, 1976). Es un tipo detratamientosimple,cómodo,eficaz,conriesgosinmediatos mínimos,de fácil administracióny relativaeconomía,no precisándoseademás hospitalización.No se ha registradoningunamuertecuya causadirecta haya sido su utilización. Y ningúnotro tejido quedaexpuestoa suficienteradiación como paraser lesionado(incluso las paratiroidesy el laríngeoinferior). La desventajamásimportantees la gran frecuenciade hipotiroidismo despuésdesu aplicación,comoconsecuenciadeno poderadministrarunadosis ideal, como ya comentábamos.Ademásestafrecuenciava aumentandocon el pasodel tiempo,estimándosequealcanzael 10%en el primeraño,aumentando 3.5% cadaañoy llegandoaproximadamenteal 50-60%a los 30 años(160), otros autorescomo Nofal (189) citan hastaun 70% a los 10 años, mientrasque en otros trabajoscomo los de Bricaire (36) y Greig (111) en estemismo tiempo sólo se alcanzael 40%. De tal forma quecuantomástiempo transcurremayor esel riesgodemixedema(Dunny Chapman,1964) (73); (Greeny Wilson, 1964) (106>.Algunospiensanqueesteaumentoprogresivode lashipofuncionespuede debersea una progresiónnatural de la enfermedadde Graves-Basedow,sea cualquierala terapeúticaempleada.De cualquier forma el hipotiroidismo es una complicación grave y debemosasegurarnosque el enfermo recibe el tratamiento adecuado de suplencia, pues su comienzo lento, insidioso y progresivorequiereunavigilanciaperiodica.Porotro ladoel riesgodetiroiditis - 153 - crónicalinfocitaria al añosiguientedel tratamientoesdel23% segúnBurke en 1969 (38), con el consiguientehipotiroidismo. Debende hacersecontrolescadacuatromesescuandose evidenciauna hipofunción, debido a que estapuedeser transitoria por supresiónde la TSH y posteriormente normalizarse dicha función cundo lo haga el eje hípofisotiroideo. Menor importanciatienen, lógicamente,los fracasospor habersido la dosis del radioyodo corta pues sólo hay que dar una dosis suplementaria nuevamente,sumándosesusefectosa los de la primera. Otra desventajaa considerares el largo tiempo que en ocasionesdebe transcurrirparaqueel cuadrohipertiroideoestécontrolado.Así mientrasque cuandola dosisesúnica la respuestasueleserrelativamenterápida,cuandose aplicanvariasdosispuedenpasarbastantesmeseso inclusoañoshastaque el pacientenote susefectos. En cuanto a otros peligros tan temidos como que se favorezca la aparición de carcinomastiroideos, leucemiasy alteracionesgenéticas,la mayoríade los autoresconsultadoscoinciden en que despuésde casi medio siglo de experienciacon este tratamiento, no hay base para asegurarque aumenten su incidencia en estos pacientes. De Groot y Stambury (63) encontraronque el radioyodoaumentabala frecuenciade defectosgenéticos del 4.0% al 4.025%,lo que seconsideradespreciable.Se encontraronsólmente - 154 - dos neoformacionestiroideas en el seguimientode un elevado número de pacientestratadosde estaforma al cabode ochoaños(273>, lo que se piensa se debea la gran radiaciónrecibida (equivalentea unos6.000 Rads.)que se aleja de la dosis carcinogenéticatiroidea situadapor debajode 2.500 Rads., según comprobó Dobyns en 1974 (67). Por el contrario sí se ha detectado aumentode la incidenciade carcinomasen niños irradiadoscomo tratamiento de hipertrofias tímicasy en los habitantesde las islas Marshall expuestosa lluvias radiactivas. A pesarde todo estolaexclusiónde estosriesgosrequiereunavigilancia de másdeveinteaños,comopropugnaHeimannen 1978 (121>. Por tanto está formalmentecontraindicadoen los niños, menoresde treinta y cinco añosy durantela gestación.Aunquecadavez seempleaen gentemásjoven,habiendo centrosque lo utilizan en niños. Muy peligroso es su utilización duranteel primertrimestrede gestaciónya quepuedeproducir efectosadversossobrelos tejidosfetalesy apartir de estostresprimerosmesesel tiroidesfetal concentra el isótopo y se altera. Tanto de las indicaciones como de la elección de cada tipo de tratamientohablaremosen las conclusionesde estetrabajo. - 155 - 3.TRATAMIENTO OlTIRURGICO : La cirugíafue el primer tratamientoque seutilizó en la enfermedadde Graves-Basedow,siendo sin ninguna duda el método más rápido y eficaz, actuandotanto contra la tirotoxicosis como contrala hiperpíasiaglandular. Tieneinconvenienteso posiblescomplicaciones,que han hechoque su utilización sea temida por muchos internistas, relegandosu indicación en multitud de ocasiones.Si bien pensamosque estascomplicacionesse pueden solventar perfectamentecon unos cuidados preoperatorios,una técnica depuraday experimentaday un postoperatorioseguidometiculósamente. El pacientesuele llegar al cirujano tras un estudioclínico profundoy detallado,habiéndosedeterminadoperfectamenteel diagnósticode Graves- Basedowy el gradode hiperfuncion. 3.1.PREOPERATORIO : Antes de llevar a quirófano al enfermo debemoslograr un estadode normofunción, ya que es la mejor forma de prevenir la temible crisis tireotóxica,que puedeincluso costarlela vida. Se ha escritomuchosobrelos principiosde lapreparaciónpreoperatoria en los sujetoscon bocio tóxico. Plummer(212), preconizaba:tireostáticosmás dieta rica en proteínase hidratosde carbonomás escopolamina,en lugar de atropinacomovagolítico. - 156 - El rusoNicolaiew sobrela basede 6.500 tiroides intervenidos,2.200 de los cualesfueron llevadosa cabopor el caráctertóxico del tiroides, establece el siguienteplanvarios díaso semanasantesde la intervención: - Dieta altamentecalórica, rica en hidratosde carbonoy vitaminas. - En pacientesemanciados,gotaa gotade glucosacon insulina. - Yodo en forma de Lugol. - Contraindicalas drogasnarcóticas. Carboney colaboradorespracticanel enfriamientodelenfermo,mediante la administraciónendovenosade una solución fisiológica enfriada, dándoles segúnellos, muy buenosresultados. Por nuestraparteunavez estudiadoel enfermoy sentadala indicación quirúrgica, previa consultacon los Servicios de Endocrinologíay Anestesia, aparte de la vigilancia común a toda intervencióny con las salvedadesque requierecadacaso,tenemosestablecidoel siguienteplan de duraciónvariable, ya que dependecomo es lógico, de la respuestaindividual, pero que como términomediosuponecinco o seisdías(46). - Enfermoencamado,habitación tranquilay luz tenue. - Vigilancia de constantescadaseishoras. - Búsqueda,vigilancia y supresión de focos infecciosos.Se realiza analíticay se procedea la antibioterapiasi fuese necesario. - Dietahipercalórica(hidratosde carbono,proteínasy vitaminas).Se dan aproximadamentecinco mil calorías,teniendoen cuentael aumentodel metabolismobasaldebidoa la tirotoxicosisy al hipertermia. - 157 - - Protecciónhepáticamedicamentosa. - Proteinoterapia.Duranteel acto quirúrgico la pérdidaprotéica más importantese debea las hemorragias.En las tiroidectomíasla pérdida mediaes de 12 gr. de nitrógenoprotéico. - Vitaminoterapia. La zonade tejido tiroideo a conservartampocoesunánime,la mayoría se inclinan por respertarambospolos superiores,pero otros propugnanel mantenerunafina láminade la zonaposteriorpuesasí,segúnellos,disminuye el riesgode lesión del nervio laríngeoinferior y protegecon mayoreficaciael tejido paratiroideo. Por nuestra parte optamos por conservar siempre aproximadamenteun centímetrocúbicode cadapolo superior,ya quedejaruna - 159 - .7.’—.. láminaposteriorapartede ser muy difícil de evaluar la cantidadde tejido que se mantiene,se controla muy mal postoperatoriamentecon la gammagrafíay no creemosaportenventajasque lo justifiquen. Segúnalgunoscirujanosnosedebedudar,si esnecesario,en realizaruna tiroidectomíatotal y mantenerluegoal sujeto con terapiade suplencia,ya que esta no plantea ningún problema, mientras que si se hace necesariauna segundaintervenciónsí puedensurgir gravesy peligrosascomplicacioneso si se aplica radioyodoacabaremosal final con un hipotiroidismo, igual que si hubiesemosrealizado la tiroidectomí total desde un principio (104). Sin embargola mayoríade los autoresno estándeacuerdocon estepuntode vista y no creen justificado el realizar una tiroidectomía total para impedir la recidiva del hipertiroidismo (273). Lógicamentetodo el mundo coincide en que estatécnicadebellevarse a caborespetandoambosnerviosrecurrenteso laríngeosinferioresy todaslas glándulasparatiroidesqueseamoscapacesde identificar. En cuantoa la mejor forma de conservarlos laríngeoshay discrepanciasy mientrasunosopinanque esmejor ‘verlo’ para así no lesionarlo,otros creenquese debenidentificar enamboslados.Los primerosaducenqueidentificandolos nerviosseproducen mayor número de parálisis pasajera,pero se ha comprobadoque si el no identificarloproducemenosparálisissí producemáslesiones“irreversibles”por sección.Ridelí en 1970 encontróque en 1.451 identificacionessólo hubo un 0.6% de parálisis permanentes,mientrasque en 1.056 sin ver el nervio estas ascendieronal 2% (222). Por lo tanto nosotrossiempreintentamosvisualizar - 160 - e individualizar ambosrecurrentes. 3.3.TECNICA OTIIRIJRGICA : Antesde hablarde la técnicapropiamentedicha hayquemencionarunos mínimos cuidadospreoperatoriosque debenser tenidosen cuentaante todo actoquirúrgico. Un punto importante es la visita del anestesistaa la habitación del paciente,antesde ser llevado a quirófano. Su fin es establecerun clima de confianzaparaintentaraliviar el miedoy la ansiedadlógicos,del enfermoante la operación,a partede los datosde interésmédico que el anestesistapueda obtenercon estavisita. Otro puntoesla medicaciónpreoperatoria,pudiéndose combinar fármacosnarcóticosy sedantescuyas dosis variarán según cada paciente. El enfermodebeir a quirófanocon el pelo recogido,desnudoy con la región anterior del cuello tratada con un antisépticoy cubiertapor gasas estériles.Unavez el pacienteen quirófanosele colocaráen posicióndeFowler con hiperextensiónde la cabezay elevaciónde los hombros medianteuna almohadasituadadebajode los mismos.La cabeceradeberáelevarseunos 15 grados con el fin de disminuir la pérdida de sangre. A continuación se procederáa la aplicación de un antiséptico (tipo Merthiolate o Povidona yodada)sobrela piel, desdelos labios hastael tórax a nivel de las mamasy se colocaráel campocon sábanasy pañosestérilesprocurandosiempreque sea amplio, adecuadoy cómodo.Previamenteel enfermohabrásido anestesiadoe - 161 - intubado. Se procedea la incisión cutáneaclásicaen corbatade Kocher, habiendo marcadopreviamentela piel con hilo de seda a dos travesesde dedo por encimadelyugulum,conlo quemejoraremosla estéticaporteriorde la cicatriz. La incisión debeser simétricay amplia, debiéndonosproporcionarun campo suficientemente cómodo y espacioso para poder solventar cualquier complicaciónquesurja a lo largo de la intervencion. La incisióndeberáprofundizarhastatejido celularsubcutáneoy músculo cutáneo,pueslos consideraremosjunto con la piel comoun planoúnicoquenos proporconaráun colgajosuperiorquedisecaremoscondisecciónromay apunta de tijera hastala puntade la escotaduradel cartílagotiroides o inclusohasta el hioides, esteplano de disecciónestá situadojusto por debajodel músculo cutáneoy seconstituyepor tejido areolarconlo quela disecciónes sencilla.El colgajo se fijará con puntos de Catgut a los paños situadosen la cara del enfermo.De estaforma se exponela aponeurosismediadel cuello y las venas yugularesanterioresqueligaremoscon ligaduradobleparaevitar hemorragias posteriores. A continuación se disecaun colgajo inferior con el fin de exponerel huecosupraesternal.En todasestasmaniobrassedebeevitar la utilización del bisturí eléctricocon lo que favoreceremosuna mejor cicatrizaciónposterior. Procederemosa la incisión de la fascia de los pretiroideosen la línea media, separandoen primer lugar los músculosesternohioideosy a continuaciónlos - 162 - esternotiroideostambiénpor la líneamediasin necesidadde seccionarlos.La incisiónseharádesdeel bordesuperiordel cartílagotiroideohastala horquilla esternal.Generalmentehay unavenacervical transversaen la zonainferior de estaincisión quees necesarioseccionary ligar, paraqueno sangreen el campo quirúrgico. Estos músculosse despegana su vez de la cápsulatiroidea con disecciónroma. Algunos autores seccionan de manera sistemática los músculos pretiroideostransversalmente,nosotrosno somospartidariosde estatécnicay en caso de realizarlase debetener en cuentael hacerlo lo másalto posible paraconservarsu inervaciónpor el asadel nervio hipogloso.Uno de los riesgos de esta secciónes que la cicatrización transversalde la sutura de estos músculos pueda crear adherenciasy retraccionesque incluyan al nervio recurrenteo a las paratiroides,conlas consiguientesalteracionesde la función de los mismos. Posteriormentese colocaráel separadorde Gosseto cervicostatoy se procederáa la movilizaciónde la glándulaparalo cual habráquedisecar,ligar y seccionarlas venastiroideasmediaslo quefacilitará la separaciónlateralde la vena yugular interna y de la carótida, con lo que podremosdesplazarla glándulahaciaarriba y afuera. Acto seguidoaislaremosla arteria tiroidea inferior, teniendoen cuenta sus múltiples variantesanatómicas,sabiendoque en generalva horizontal y haciala líneamedia.En estepunto debemosextremarel cuidadoconel nervio - 163 - recurrenteya que es el momento y sitio más peligroso donde podríamos seccionarloinvoluntariamente.En la mayor parte de los casos se sitúa por detrásde la arteriay formandoun ángulode 90 gradoscon ella. La ligadura deberáser siempre lo más lateral posible y del tronco principal, no de las ramas,con lo que evitaremoscomplicaciones. Aquí deberemos intentar siempre visualizar y/o palpar el nervio recurrentea fin de evitarlo, teniendosiempreen cuentalas diversasvariantes anatómicasen su recorrido, así si no es posible identificarlo, deberemos considerarla posibilidadde que hayaun nervio laríngeono recurrente. Posteriormentemovilizaremosel poío superior,teniendoen cuentaque en la enfermedadde Graves-Basedowno seccionaremoslos vasos tiroideos superioresparamantenerirrigadoslos poíossuperioresquevamosaconservar, en casode no serasíprocederemosa la disección,ligaduray secciónde este pedículovascularsuperiory a la movilizaciónde dicho poío superior.En este puntodeberemostenercuidadotanto conel nervio laríngeosuperiorcomocon el inferior, respectoa este último podemostomar como punto de referencia para evitarlo que penetra en la laringe siempre por debajo del cartílago tiroideo y con relación al laríngeo superior intentaremosligar los vasos superiores(en casode tenerque hacerlo)lo máscercaposible de su entrada en la cápsulatiroidea, con lo que evitaremosincluirlo en la ligadura. Durantelos tiemposantesdescritosdeberemosidentificar siempre las glándulasparatiroides,con el fin de respetaríasen el mayor númeroposibley - 164 - de no traumatizaríasinnecesariamente,para lo cual haremos todas las maniobras a base de disectoresy pinzas muy finas, no utilizando nunca torundas. Debemosconocerperfectamentesu situaciónanatómicamáshabitual, estandolas paratiroidessuperioresen la unión del tercio superiory medio de la glándulaen su caraposteriory las inferioresen lasproximidadesde la unión de la arteriatiroidea inferior y el nervio recurrente.Siemprequevisualicemos y disequemosunaglándulaparatiroideaextremaremosnuestroscuidadosa fin de conservarsu vascularizacióníntegramente,en casocontrarioprocederemos a autotanspíantarlaa un músculo bien irrigado (esternocleidomastoideoo biceps)despuésde haberladividido en múltiples fragmentosdiminutos. A continuaciónse procedea la división del istmo, separándolode la tráqueamedianteunadisecciónbruscacon unapinzade Kocher, dividiéndolo entredos pinzas. Los ganglioslinfáticos delfianos,el lóbulopiramidal(cuandoexiste)y los vasossanguíneospretraquealesson separadosde la superficie anterior de la tráquea.Posteriormentese realizarála liberación posterior del lóbulo y la división del ligamentode Berry (une la parteposteriordel tiroides a primero y segundoanillos traqueales),siendoesteotro de los sitios crucialesdonde extremarnuestrocuidadoparano lesionarel nerviorecurrente,pudiendotomar como referenciaque la penetraciónen la laringe del recurrentees por debajo del cuernoinferior del cartílago,fácilmentepalpablea estenivel. - 165 - Una vez realizadala extirpaciónde la glándulaen la cuantíanecesaria segúnel caso,en la enfermedadde Graves-Basedowconservaremos,como ya hemosdichoaproximadamenteun centímetrocúbicoen ambospolossuperiores, preservandológicamentesu irrigación medianteel pedículovascularsuperior y practicandounasuturacontinuade la superficiede sección(nosotrosusamos Vicril), procederemosposteriormenteal cierrepor planosprevia revisióndel campoquirúrgico y meticulosahemostasia.Se dejaráun drenajetipo Penrose o Redonen el lecho quirúrgico. Los músculospretiroideosse suturancon puntosseparados,al igual queel músculocutáneo.La piel secierraconpuntos interrumpidos de seda, de 5-0, o con sutura intradérmica con un monofi lamento. El tejido extirpado debe ser estudiadointraoperatoriamente,esto es durante la misma intervención, mediante corte y congelación por un histopatólogo,que nos daráun resultadoprovisional sobre la benignidado malignidadde la pieza,con lo que decidiremossi debemoscompletaro no la tiroidectomíatotal en el mismo tiempo quirúrgico. A modode resumen,los sitiosmásimportantesdeposiblelesiónnerviosa son: 1. Nervio laríngeoexterno,al ligar los vasossuperiores. 2. Nervio recurrente: 2.1. Al hacer la lobectomía donde cruza el ligamento de Berry. Generalmentepasapor detrásde estepero en el 25% lo perforay en el 10% a estenivel atraviesael parénquima. - 166 - 2.2. Al ligar la arteria tiroidea inferior. 2.3. Al ligar la vena tiroidea inferior (en el 10% el nervio tiene un trayectoanterolaterala la tráqueasiendofácil en estoscasospinzarloy seccionarloal ligar las venas). 3. Nervio laríngeoinferior no recurrente,al ligar la arteria tiroidea inferior. Estenervio va del nervio neumogástricocervical directamentea la laringe, esunavarianterara. 4. Cadenasimpáticacervical,al ligar la arteria tiroidea inferior, si seliga esta muy lateralmente. Si lesionamosun solorecurrenteproduciremosunaparálisisde la cuerda vocal homolateral, siendo compensado por la cuerda contralateral produciéndoseun cambio mínimo en la calidad de la voz que pasará desapercibido.Si la lesión es bilateral se traduciráen estridor y obstrucción laríngeadebido a la aducciónde ambascuerdasvocalescon cierre de la apertura glótica, en esta situación puede ser necesario practicar una traqueostomíaparaaseguraruna vía aéreaadecuada. Si se lesiona el nervio laríngeo superior que inerva el músculo cricotiroideo se puedenproducir cambiossutiles en la calidad de la voz, si la lesión es bilateral la voz se haceroncay monótona.Si lesionamosla cadena simpáticacervical se produciráun síndromede Horner. 3.4.POSTOPERATORIO : Una vez finalizada la intervención,el pacientedeberápasara la UVI, - 167 - manteniéndolo en reposo absoluto y prestándoleespecial atención a la permeabilidad de las vías aéreasasí como a la posible presentaciónde hemorragias,paralo queexaminaremosrepetidamentela cura.Debemostener encuentaqueunahemorragiaabundantepuedeaumentarel volumendelcuello y producir asfixia por compresióntraqueal,aún sin mancharsela cura. Los hematomassedebenevacuarinmediatamente,así como asegurarla hemostasia. Esta complicaciónes infrecuente,másbien excepcional. - 170 - 2.COLAPSO TRAOUEAL : La tráquea,sobretodo si es malácica,puede colapsarseya durantela luxación del bocio, ya una vez terminadala intervenciónen el momentode extubaral paciente,siendoestaúltima posibilidadla másfrecuente. La traqueotomíase llevaráa caboantesde suturarla heridaquirúrgica, paramantenerpermeablela luz traquealcon la cánula,cuandola tráquease colapsadebidoaunamalaciagenuinadespuésde retirarla intubacióno cuando se mantieneuna estenosisde la luz por una rigidez fija de las paredespor calcificación de los cartílagos,aún despuésde extirpar el bocio compresor. Fuchsig(91) comentaun mecanismode produccióndiferente,así si en unaintervenciónanteriorno serespetóla adventiciatraqueal,se produceuna estenosiscicatricial de la tráquea,incluso con desapariciónde los cartílagos. Debemosde cuidar mucho no denudarbrúscamentela paredanterior de la tráqueaen la resecciónde un tiroides, puesuna estenosiscicatricial es muy difícil de corregir. 3.ENFTSEMA MEDIASTINICO : Se puedepresentaren los grandesbociosendotorácicos(27), en donde la pleura puede sufrir traumatismos durante las maniobras bruscas de extirpacióndel mismo. De todasmanerassu presentaciónesrara, si bien el peligroque conileva es grande, por lo que se debe comprobar despuésde luxar un tiroides - 171 - retroesternal,vertiendosuerocalienteen la cavidado lechoque quedatrassu extirpacion. 4.HEMORRAGIA : No debenpresentarsesi la técnicase ha realizadocorrectamentey las ligadurasse han efectuadocon seguridad.Pero si la hemostasiano ha sido cuidadosao los vasoseranmúltiples, pequeñosy frágiles,donde las ligaduras hanpodidocedercon esfuerzoscomo tos y deglución,puedepresentarseesta complicación. Dan lugar a hematomasquepor compresiónpuedeninclusoprovocarla asfixia. No se da con frecuencia,siendoademássu profilaxis muy sencilla. 5.LESIONDEL NERVIO RECURRENTE : Es uno de los argumentosmás utilizados en contra del tratamiento quirúrgico en la enfermedadde Graves-Basedow,(Crile, 1978) (56), si bien su presentaciónno excedeen la mayoríade las estadísticasde un 1%-2%(menos de 1% en manosdeun cirujanoexpertoen estetipo de intervención),y sólo los máspesimistashablande hastaun 4%. Siendocierto queestepeligroaumenta cuandose trata de unarecidiva o de un carcinomaasociado,llegandoa un 7% (Abbes, 1974) (1). La lesión puedeser transitoria(paresia)o permanente,dándoseestas últimas sólo en un 0.8%. - 172 - Algunos cirujanos de la escuelaclásica preferíanutilizar la anestesia local en las intervencionessobre tiroides, tal era el miedo que tenían al laríngeo inferior, para así poder controlar inmediatamente cualquier trauamtismosobreél medianteel diálogo con el paciente(46). La lesión puede ser simplementeuna paresiaunilateral que por lo general pasan desapercibidasya que se produce una hiperabducción compensadorade la cuerdasana<222> manteniéndosela voz normal. Suele recuperarseespontánementedurantelos seismesessiguientesa la intervención. Laparálisispermanentedeunasolacuerdano suelerequerirtratamiento (81), pero sí da lugar a ronqueray pérdidaglótica de aire, puedecontrolarse con inyeccionesde Teflón en la cuerdaparalizada(13). La parálisisbilateral conducea la abducciónde ambascuerdasvocales que obstruyen la vía aerea y obligan a realizar una traqueotomía.Esta complicaciónessumamenterara,encontrándolaColcocky King (50) sólamente enunade 30.000intervencionesde tiroides,siendoademásunareintervención en un bocio retroesternal. La reconstruccióndel nervio no ha dadobuenosresultados,si bien las técnicasactualesde microcirugía puedencambiarel panorama.Si al cabode un añode traqueotomíapermanentepor lesión bilateral,no seobtieneninguna recuperación funcional, está indicada una aritenoidectomía intra o extralaríngeaparaagrandarla vía aérea(77>. - 173 - El nervio laríngeo superior puede lesionarsey pasar desapercibido, manifestándosesólamentedespuésdel empleo prolongado de la voz por pérdidade tono de la misma. Los sitios de mayor posibilidad de lesionar estosnervios así como la técnicaque se deberealizarpara no haceloya se handescrito en el apartado de técnicaquirúrgica.NosotrosseguimoslasrecomendacionesdeReynier(219) de buscary disecarel nervio antesde extirpar la cápsulaposteriortiroidea.No habiendotenido,hastaestemomento,en nuestraexperiencianingúnproblema de lesión recurrencialpermanente. 6.HIPOCALCEMIA Y TETANIA : Se debea la extirpación o lesión de las paratiroides.Siendo la tetania muy rara, graciasal esfuerzode los cirujanospara reconocerestasglándulas, respetándolasy conservando meticulosamente su irrigación. Algo más frecuentes son las insuficiencias paratiroideasmás o menos permanentes debidasal traumatismoinvoluntariosobrelasparatiroideso su aportevascular, que toda intervenciónde tiroides conlíeva(46). Se presentaúnicamenteen un 2% de los casos,siendotransitoriaen la mitad de ellos. Debemos tener en cuenta situacionesde hipocalcemias transitorias no achacablesa la lesión paratiroideasino que debido a la osteoporosisque tiene lugar en la enfermedadde Graves-Basedowdespuésde la intervenciónse produceun pasorápido de calcio de la sangrea los huesos (dondesedeposita),ocurriendológicamenteunahipocalcemiatransitoriaque - 174 - la mayoríade lasvecesseatribuyea hipoparatiroidismo,no siendoasí.El papel de la calcitoninaen estemecanismono estábien determinado. La hipocalcemiasemanifiestadurantela primerasemana,mostrandoel pacienteansiedadexcesivao depresión,parestesiasen dedosde las manosy pies o alrededorde la bocay signo de Chvostekpositivo (16). El tratamientose iniciaráantesde que aparezcael signodeTrousseau, pues este se presentacuando la hipocalcemiaya es grave, administrando gluconatocálcico intravenoso(10 ml. de solución al 10%, 2 o 3 vecesen las primeras24 horas),posteriormentesepasaavía oral ajustandola dosissegún la calcemiay dándoloen forma de carbonatocálcico. Si la hipocalcemiaes moderadael tratamientose mantendráhastaque se normaliceel calcio sérico. Si por el contrario es grave,probablementese harápersistente,necesitandoañadiral calciooral (2-3 gr. por día>vitaminaD (25.000a 100.000U/día) (215). Si secronificay no setrata, puedenproducirse cataratasdeterioromentaly psicosis. Las formas transitorias,generalmenteproducidaspor la seccióno la ligadurade la arteria paratiroidea,se recuperanentretresy seismeses,quizás por la hipertrofia y recuperaciónde las zonasdañadas-Por el contrario en ocasiones,la hipocalcemia no aparecehasta meses o años despuésde la intervención,posiblementepor atrofia progresivaglandularpor isquemia. - 175 - Algunos autoresrecomiendanla ligadura y secciónde los pedículos tiroideossuperioresy del troncoarterialde la tiroidea inferior, sin respetarla vascularizaciónparatiroidea,pero en estoscasosaumentaal 3% la incidencia de hipocalcemiastransitorias.Si bienThompson(268), por el contrario,opina que se debe individualizar y respetar esta vascularizacióny así evitar las hipocalcemiastransitorias,peropareceaumentarla posibilidadde lesionarel nervio recurrente,sobre todo derecho,en el cruce con la arteria tiroidea inferior. Nosotrossomospartidarios,si nos esposible,de intentarrespetarla propiavascularizaciónde la glándula,puesen nuestraexperienciatodavíano hemoslesionadoningún recurrentey si esimposible optamospor mantenerla paratiroidesjunto con una cuña de tejido tiroideo, manteniéndolairrigada mediantela vascularizacióndela cápsulatiroideay pequeñosvasostraqueales. En caso de desprenderíase debefragmentaren multitud de diminutos trozosy autotranspíantarlaaunmúsculobienirrigado (esternocleidomastoideo o biceps). Nosotrossiempreutilizamos el primero por su fácil accesoen el mismo campoquirúrgico en el que trabajamosen esemomento. No se deben utilizar colorantes intravenosospara identificar estas glándulasya que producentranstornosimportantesdel ritmo cardiaco (229) aunquefueran muy útiles en experimentaciónanimal. La determinaciónde la calcemiase debehacerrutinariamentetanto en el postoperatorioinmediatode cualquierintervenciónsobre el tiroides, como periodicamenteen aquellospacientesque hayan sufrido una hipocalcemia - 176 - transitoria. 7.CRISISTIREOTOXICA : Aunque estecuadrolo hemosincluido en el capítulode Peligros de la cirugía tiroidea puede sobrevenir también en otras ocasiones,así por ejemplo tras cirugía extratiroidea. La vía intravenosadebe utilizarse bajo monitorizaciónelectrocardiográfica. Actualmenteno se utilizan por lo generalni la guanetidina,por ser demasiadolento su efecto,ni la reserpina.Si bienestaúltima podríausarseen los enfermosmuy agitados,por su accióncomo sedantecentral,aunquepuede producir hipotensionesseveras. 7.1.3. Como tratamientode apoyose utilizarán: - Enfriamientodel pacientepor métodosfísicos(bolsasde hielo, mantas hipotérmicas,etc.). - Oxígeno. - Tratamientode la deshidratación. - Solucionesglucosadasy/o glucosadashipertónicas. - 1-lidrocortisonaa dosis de 200 a 600 mg./día (generalmente100 mg. cada6~8 horas), pues ademásde hacer descenderrápidamentela T3 parece ser que estas crisis se acompañan de insuficiencia corticosuprarrenal,descendiendola mortalidadcon su administracion. - Si hay insuficienciacardiacase digitalizará al paciente. - ¡81 - - Sedantespotentes. Los salicilatos se hallan teóricamentecontraindicados,aunquealgunos autoreslos recomiendanpara combatir la hipertermia, pues desplazanlas hormonastiroideasde susproteínasfijadora, aumentandola concentraciónde hormonaslibres. Todo estecomplejo tratamientopuedefallar, ya quea pesardebloquear síntesis,liberacióny efectosde las hormonas,la tasade estaspuedecontinuar siendoalta, puesla vida mediade la tiroxina es muy larga. En estasocasiones hay autoresque recomiendanla utilización de plasmaféresisbasándoseen la importanteunión de las hormonastiroideascon las proteínasplasmáticas.Se logranreducionesdel 50%-60%de las hormonascirculantescon estemétodo. Con estefin se han propuestoigualmentela utilización de diálisis peritoneal o exanguineotransfusiones,sin mejorar los resultados. - 182 - PROBLEMAS TERAPEUTICOS ESPECIALES 1.LMBARAZQ El tratamiento durante el embarazode la enfermedadde Graves- Basedow,ya seapor haberlodiagnosticadoanteriomenteo por hacerlodurante el mismo,planteaun serioproblema,dondela unanimidadde criteriosno es absoluta. Desdeluegotodo el mundo se halla de acuerdoen la contraindicación total de utilizar el yodo radiactivoduranteesteperiodo,puessi despuésdel primertrimestrede embarazoel tiroidesfetal concentrael isótopodafiándose, duranteestos tres primeros mesespuedeproducir efectosadversossobre los tejidosfetales. En cuantoa la utilización de antitiroideos(tiocarbamidas)o cirugía las opiniones se encuentra divididas, teniendo defensores ambos tipos de tratamiento.Los defensoresdel uso de las tiocarbamidasaducenun menor riesgo de estasfrente a la cirugía, ya que esta, según ellos puede originar complicacionesen la madrey anoxiafetal por la anestesia.Por el contrariolos defensoresde la cirugíaargumentanquelos antitiroideosatraviesanla placenta y llegan al feto, produciendobocioe hipotiroidismofetal. Por lo generalse recomiendaque si se intervienequirúrgicamentea la embarazadahipertiroideasehagaduranteel segundotrimestrey por supuesto - 183 - con la preparaciónmédicaadecuada. Los autores que utilizan el tratamiento con antitiroideos en estos enfermosusantodos dosismuy bajas,reduciéndolasal mínimo, parasuprimir la hiperfunción maternasin hacerla desaparecer,es decir manteniendolas hormonasen los límites altos. Las dosis recomendadasson unos300 mg. de propiltiouracilo como dosis de atauqe y unos 50 a 150 mg./día de mantenimiento,siendoesteel fármacomásapropiado.Las dosisde carbimazol o metimazol son de 15 mg. por lo general se asocia a este tratamiento la administraciónde T3 o 111, en dosismoderadas. En el casoquela tirotoxicosisno respondaa estasdosisde antitiroideos, la cirugía es la única alternativa.El propanolol se ha propuestoigualmente para el tratamientodel hipertiroidismo durantela gestación,pero debemos tenerpresentequepuedecomprometerelflujo sanguineoplacentario,provocar depresiónrespiratorianeonatalo hipoglucemiasfetales. Durante e] puerperio la madre en tratamiento con antitiroideos de síntesisno debelactar al hijo, ya que estosse secretanpor la leche 2.RECIEN NACFDOS : La enfermedadde Graves-Basedowneonatal, de la que ya hemos hablado, por lo generales leve y transitoria, pero si persistese administra carbimazolcadaocho horasmediantesonda. - 184 - Porsupuestohayquetomarmedidasde tipo generalcomosonreposición de líquidos, oxígeno, corticoesteroidesy disminuir la hipertermia(compresas frías). Algunos trabajosproponenademásla utilización de propanolol y de yoduropotásico(una gota cadadocehoras). 3.EXOFTALMOS : El tratamientode la oftalmopatíaen la enfermedadde Graves-Basedow no es ni mucho menos satisfactorio, no conociéndoseninguno que sea plenamenteadecuado.Por lo general suele ser leve y sólamenteen raras ocasionesse haceprogresivay maligna. El exoftalmosleve o moderadopuederemitir con el tratamientode la tirotoxicosis,pero no es lo habitualen el malignoo severo,inclusopudiéndose agravarsi se produceun hipotiroidismo. Tanto la administraciónde hormonastiroideas,como de yodo, comoel eliminar la fuentede anticuerpos,es decir el tiroides mediantetiroidectomía seguida de radioyodo, como propusieronCatz y Múller, no han obtenido resultados ni siquiera aceptables.Incluso los intentos con tratamientos inmunosupresores(metotrexato,aziatropina,metronidazol)hanfracasado. En la actualidad el exoftalmos moderado se controla de forma conservadoracon colirios demetilcehilosaoguanetidinaal 1%,gafasobscuras, elevaciónnocturnade la cabezay diuréticos(con lo que se mejora el edema - 185 - palpebral). Para el exoftalmosmaligno se han propuestomultitud de diferentes tratamientosentrelos queseencuentran:glucocorticoidesagrandesdosispara reducir el componenteinflamatorio e infiltrativo (prednisona120 mg./día), (Apers,1975),irradiaciónorbital conaltovoltaje(descritaporDonaldson)(70) con dosisde 2.000Rads.repartidasen 10 dosisdurantedos semanas,medidas de tipo general(colirios,vendasoculares,tarsorrafia,vaselinas)que alivian el dolor la sensaciónde quemaduray evitanlaulceracióncornealo unaqueratitis por exposición. Temporalmentese pueden intentar los escudos de condensación protectoreso la tarsorrafialateral,conlo queseacortay estrechala hendidura palpebral.Una vez pasadala fase activa puedenintentarseintervenciones quirúrgicassobre la musculaturaextraocularparacorregir la diplopia,puessi la realizamosantespuedentenerlugar cambiosprogresivosde estosmúsculos, precisandounareintervención. Por último y si nada de lo anterior proporcionabuenos resultados, estando amenazadala capacidad visual del paciente se 0pta por la descompresiónquirúrgicadelaórbita.Habiendovariastécnicaspararealizarla (técnicasde Naffzinger, de Hirch, de Kroenlein, de Morán,etc.) parecela más eficaz la extirpación de la pared ósea lateral y si es preciso, con parte del músculotemporal.Estetipo de cirugíano debeemplearseen lasfasesiniciales debidoa que en muchoscasosse producenremisionesespontáneas(163). - 186 - La evaluaciónde los resultdosde estos tratamientoses muy dificil, debidoalas remisionesy exacerbacionesespontáneasde la enfermedadocular, sobretodo en las formasleves. - 187 - NEOPLASIAS MALIGNAS EN LA ENFERMEDAD DE BASEDOW Debemostenersiemprepresentelaposibleasociacióndeunahiperpíasia difusa hiperfuncionalcon una neoplasiamalignade tiroides, puesaunquese hayaconsideradoraraestaasociaciónsenos puedepresentaren cualquierade nuestrasintervenciones. La frecuenciacon que se produceuna neoformaciónmaligna tiroidea coincidiendoconun procesohiperfuncionalvaríasegúndiferentesautores: Olen y Klinak la encuentranen 1.9% Werner la encuentraen 2.5% Pack,Warseny Cole la encuentranen 0.5% Penderton,Coller y Clite la encuentranen 1.75% Tubión, San Romány Herrera la encuentranen 3.0% Al parecerestafrecuenciava aumentandocuandose realizan estudios anatomopatológicosdetalladosde las piezasextirpadas.Igualmente se ha observado que la mayoría se producen en enfermos que han recibido tratamientocon Es por todo esto por lo que consideramosimprescindible el estudio anatomopatológicointraoperatorioen cualquierintervenciónde enfermedad de Graves-Basedowal igual que lo realizamosen el resto de cirugíassobreel tiroides. - 188 - -f ESTIIDIO HISTOPATOLOGICO INTRAOPERATORIO Y POSTOIJIRIIRGICO Existendos procedimientosparael estudiohistológico: la biopsiarápida peroperatoriay la inclusión en parafina.El primer método, la biopsiarápida peroperatoriasólamentepresentala ventaja de la rapidez diagnóstica,unos diez minutosaproximadamente.Contraestarapidezse enfrentanunaseriede dificultadesquehande ser tenidasen cuentaen el momentode su valoración: 1. Seseleccionapocomaterial(unao dosmuestras)paraquesearealmente rápida.Estoenocasionesno esrepresentativodetodo el tumor.También hay queteneren cuentaquela selecciónserealizasobreun materialsin fijar, pocoresistenteal corte.El estudiodefinitivo de la pieza(inclusión en parafina) se hace sobre un tejido fijado y por tanto endurecido, permitiendoel corteseriadoparaseleccionartodasaquellasporciones tisularesde diverso aspecto,en ocasionesrealizándosegran cantidadde tomaspara su estudiohistológico. 2. La fijación de la piezaya seaen criostatoo en formol caliente(comose hacepara el corte en congelaciónpor CO2) altera los tejidos dándoles gran fragilidad y distorsionandoestructuras,difíciles de valorar en la observación microscópica. Más problemas plantea la existencia de depósitoscálcicos que no puedenser extraídospreviamenteal corte, como se realizaen el estudiodefinitivo postquirúrgico. - 189 - se pw¡uc ~u 3. El cortede la biopsiarápidaya de por sí sólamenteesrepresentativode aquellaszonasmacroscópicamentemás sospechosas,encierragrandes dificultades técnicas. Estas se miniminizan en órganos sólidos homogéneos,alcanzando su máximo exponente en formacionmes capsuladas,en dondela cápsulaesdedistintaconsistenciaa la estructura generaldel tejido adyacente.Siendoel límite entrela cápsulay el resto del tejido el mássignificativode la valoracióndefenómenosinfiltrativos, se pierdesu valor al serestala zonaquemásdificultosamentepuedeser estudiadaen la biopsiarápida. 4. Otra dificultad técnicadel procedimientointraoperatorioradica en el grosordel corte,quedificilmente esinferior a las diezmicrasde espesor, cuandounasecciónde parafinamide entretresy seismicras.Tal grosor da el falso aspectode sólido auna estructurafolicular, queya esen sí un datomuy positivoen la valoraciónde la benignidado malignidaddeuna pieza. 5. El factor tiempo es fundamental,ya que la observacióny valoraciónde los datos histológicos de forma detenida, se encuentran siempre enormementecondicionadaspor la rapideza la queel anatomopatólogo se haya sometido; debido a las limitaciones lógicas que impone el transcurrirdel tiempo en quirófanotanto en el traumaquirúrgico como anestésico,a que el enfermose encuentrasometido. Observamosqueno existendatoshistológicosespecíficosen la valoración - 190 - entrela biopsiaintraoperatoriay la definitiva por inclusiónen parafina. Los criterios diagnósticos histológicos son los mismos, existiendo sólamentemás limitaciones y dificultades en la biopsia rápida. Estas dificultadesde ordentécnico,impidenserconcluyentesen el diagnóstico rápido;muy especialmentecondicionadoa que esteserealizasobreuna porciónmuy limitada del tejido (147). Por todo lo anteriormenteexpuesto,el diagnósticointraoperatorioha de ser siempreemitido bajo uno de los siguientestérminos: - Maligno. - Aparentementebenigno. - No se puededar diagnósticohastael estudiodefinitivo. MALIGNO: Cuando la malignidad es suficientemente expresiva en las preparaciones realizadas (papilas, citología, pleomorfismo, infiltración capsular,etc.)el diagnósticohistológicoíntraoperatoriopuedeserevidentede neoplasiamaligna.No obstante,siempreexiste el falso positivo por lo que el grado de certezaha de ser variable según la experienciadel que emite el informe. APARENTEMENTE BENIGNO: Este diagnóstico está supeditado a que únicamenteseestudiaunaporciónmuy limitada,quenuncapermitegeneralizar paratodaunapiezaquirúrgica.Por ello la benignidadsóloesaparente,aunque en los cortesrealizadosseaevidente. - 191 - NO SE PUEDE DIAGNOSTICAR: Este término nace de las limitaciones técnicasen este órgano. La incapacidadpara ser valoradasunas secciones histológicasobligan apostponerel diagnósticoala inclusióndefinitiva. Seráen esemomentocuandolos criterios histológicostendránsu máximafiabilidad. - 192 - CRITERIOS HISTOLOGICOS DE BENIGNIDAD Y MALIGNIDAD El diagnósticodiferencialentrebenignidady malignidadsefundamenta en los siguientespuntos: T. BENIGNOS T. MALIGNOS CRECIMIENTO CAPSULA VASOS DIF. FOLICULAR MORFO. CELULAR EXPANSIVO íNTEGRA íNTEGROS COMPLETA ISOMORFICA EXPANSIVO INFILTRATIVO INFILTRADA INFILTRADOS INCOMPLETA PLEOMORFICA ISOMORFICOS NUCLEOS POLIPLOIDIAS PLEOMORFICOS ESMERILADOS AUSENTES ESCASASY TíPICAS Y ESCASA FRECUENTES POSIBLEMENTE ATIPICAS IMPORTANTE DEPOSITOS CALC AMORFOS 1 C 0 5 CALCOFERITAS, AMILOIDE 1. FORMA DE CRECIMIENTO : En los tumores benignos (adenomas,tumores mesenquimales)el crecimiento es de tipo expansivo, con buena encapsulación;los tumores malignosno suelensercapsuladospero el carcinomafolicular frecuentemente asientasobreuna estructuraadenomatosacon signosde infiltración capsular cuandose estudianun númerosuficientede corteshistológicos. MITOSIS NECROSIS HEMORRAGIAS - 193 - 2. VASCIJLARIZACION : Los fenómenos de infiltración de vasos de pared muscular es patognomónicodetumormaligno,aunqueenocasiones,los adenomasmuestran aspectosde infiltración subendotelialde los sinusoides,difíciles devalorar en los órganosendocrinos. 3.DIFERENCIACION FOLICULAR : La inmadurezesun signo de malignidaddifícil de valoraren el tiroides, pues los propios adenomas,puedenser completamentesólidos sin áreasde diferenciaciónfolicular. Es mássignificativo cuandono sólo no seencuentran folículos, sino queaparecenestructuraspapilares. 4.MORFOLOGIA CELIJLA.R : El pleomorfismosiempreesun índicedemalignidad,aunqueesfrecuente en los adenomasla presenciade un cierto gradode pleomorfismocitoplásmico y nuclear poliploidia que ha inducido la existenciadel término Adenoma atípico. El franco pleomorfismoes un signo patognomónicode malignidad (tumoresanaplásicos). Salvo la poliploidia quemodifica la morfologíanuclear,y no essigno de malignidad,la alteraciónde la relaciónnucleoplasmáticaessigno positivo de ello. Cobra especialvalor la vesiculacióndel núcleo con imagen en “vidrio esmerilado’t - 194 - 6.NIIMERO DE MITOSIS : Las mitosis no estánsignificativamenteaumentadasen los carcinomas tiroideos. Ahora bien cuando se apreciaun aumentomanifiestopuedeser expresivo de malignidad, más aún, si estas son anormales o atípicas (multipolareso asimétricas). 7.NECROSISY HEMORRAGIA : Los cambiosregresivosson poco frecuentesen las neoplasiasbenignas, cuyo lento crecimientova adecuandosea la formaciónde neovascularización, aunqueen relacióna un gran tamflo es posibley aúnfrecuenteslos cambios necróticosy hemorrágicospor transtornosvasculares.En los tumoresmalignos, cuyo crecimientoes rápido, es mayor la incidencia de insuficienciavascular local y la apariciónde fenómenosnecróticos. Los cambiosnecróticoscondicionanla apariciónde depósitoscálcicos amorfos o laminares de origen distrófico, así como de hemosiderinay hematoidina con la consiguiente reacción macrofágica. En los tumores malignos, todos los depósitossuelenser más prominentesdebido a, como hemosdicho anteriormente,la mayor frecuencia en ellos de fenómenosde necrosis y hemorragias. Dos depósitos específicos: el calcio laminar o calcoferitay la amiloidecobranespecialvalor en el diagnósticodel carcinoma papilar y el carcinomaanaplásico(147). - 195 - FI lE FOrF STS 0E ‘rflASASO HTPOTESIS DE TRABAJO Para intentar resolver la controversia existente en el tratamiento de la enfermedadde Graves-Basedowen cuanto al uso de los antitiroideos, el radioyodoy la cirugía, creemosquedebemosvalorar la evolución funcional y clínica de los enfermosdespuésde cadauno de los tratamientosen diferentes tiempos. Pensamosque debido a que la alteraciónhiperfuncionaltiroidea es la causantede las manifestacionesclínicas,viendo la evolución de los valores hormonalesantesdel inicio de los tratamientosy pasadosuno,dos, tres,cuatro, etc., años;podremoscomprobarel tiempoen quepor un lado los antitiroideos son eficaceso bienya no van a resultadopor másqueinsistamosenutilizarlos. Así como la eficacia de los otros dos tratamientosde que disponemos,su rapidezde actuacióny su evolucióna lo largo del tiempo. Así los objetivosconcretosquenos planteamosdemostrarson: 1. Los pacientes tratados con antitiroideos que no han remitido funcionalmenteentreel primero y el segundoaño de tratamientono lo harána más largo plazo, por lo que deberemoscambiara otro tipo de tratamiento. 2. El segundoescalónterapeúticodeberáser la cirugía (exceptoen los pacientes en que esté contraindicada)debido a su rápido control funcional y mejoríaclínica, a su escasaproporciónde complicacionesy - 197 - al fácil y establecontrol que en el casode quedarhipofuncionantesse lleva a caboen estosenfermoscon terapiade suplencia. 3. El control funcional y clínico de los pacientestratadoscon radioyodo es mucho másdifícil, tardandomás tiempo en normalizarsela función tiroidea, años en ocasiones,precisandoun seguimientofrecuente y terminando a largo plazo en hipofuncionesmucho más difíciles de controlarque las secundariasa la tiroidectomíasubtotal. - 198 - >4AJUEfl rAIL X JY4EmOOOS MAThR~&L Parala realizaciónde estaTesishemosrevisadomásde 500 historiasde enfermoshipertiroideos,habiendoutilizado finalmente 130 enfermoscuyos criteriosde selecciónhan sido únicamente: - Estar diagnosticados de enfermedad de Graves-Basedow,bien clínicamente y por los estudios de laboratorio y gammagráficos, principalmente, o bien, en los pacientes operados,por el estudio histopatológico. - Disponerde los datos hormonales(T3, T4, TSH y T4L) y de los datos clínicos en cuanto a historia, tratamientosseguidos,dosis utilizadas, tiempos,etc. - Tener una evolución mínima de un año, para poder evaluar el tratamiento. Todos los pacientescuyas historias estabanincompletas,sin los datos hormonalesrequeridos,con evolucionesinferiores a un año, sin las dosis o tiemposde los tratamientos,fueronrechazadas.Ya quenuestrotrabajoha ido encaminadoal estudiode los resultados,tantofuncionalescomo clínicos,que los diferentestratamientosy combinacionesdetratamientoshanproporcionado a los enfermosde hipertiroidismo tóxico difuso. Los enfermosprocedíanbien del Servicio de Cirugía II del Hospital del Aire de Madrid, donde hemosrealizado la Tesis,y dondese operaron los enfermosen los queseoptó por el tratamientoquirúrgico,bien del Servicio de - 200 - Endocrinología y Nutrición de ese mismo Hospital, los tratados con antitiroideoso del Servicio de MedicinaNucleardel Hospital GomezUlla, los tratadosmedianteyodo radiactivo. Para realizar el estudio estadísticode los datos hemos dividido los enfermosen seis grupos según el tratamientoo tratamientosa que fueron sometidos,peroestolo hemosrealizadoposteriormentea la clasificaciónde los mismos,por lo que las historiasirán numeradasdel 1 al 130 correlativamente, sin estar agrupadasinicialmente bajo ningún criterio y sin seguir un orden determinadosino únicamenteel cronológicoen cuantoa la obtenciónde los datos,seráen el análisisestadísticodondeexplicaremoscómoy por quéhemos hechola división. Así puestodos los enfermosfueron etiquetadosfuncionalmentecomo hiperfuncionantes y morfológicamente como hiperpíasias difusas, correspondiendopor tanto todosellos aenfermedadde Graves-Basedow,como ya hemosdicho. Parasu estudiohemosnormalizadotoda la informacióntanto clínica comoisotópica, de la siguienteforma en todos los casos: - 201 - Ti DATOS CLíNICOS : * Nombre * Edad * Sexo * Naturalezay residencia * Motivo de consulta * Tiempo en consultar * Medicaciónprevia FXPLORACION * Inspecciónlocal * Palpaciónlocal * Mirada brillante ~ Signo oculares: Dalrymple Stellwag VonGraefe etc. * Piel: Caliente Húmeda Suave Fría A spera Vitíligo * Temperatura * Intoleraciaal calor * Sudoraciónprofusa * Temblor * Alteracionesmenstruales * Pérdidade peso * Fatigao debilidad * Dolor faríngeo * Diarrea-estreñimiento * Psiquismo:Nerviosismo - 202 - Agitación Irritabilidad Taquilalia * Palpitaciones * Pulso: Rítmico Arrítmico Tensiónarterial Taquicardia * Reflejos(reflexogr.aquileo) * Analítica: Colesterol Calcio Fósforo * Metabolismo * Radiología * EstudioO.R.L. DATOS ISOTOPICOS : * Curvade captación * Gammagrafía: - Tamaño - Localización - Desplazamiento II’ *TSH *TL * Anticuerposantitiroideos *TBG *Tg * Estimulacióncon TRH ~ Frenacióncon T3 (Werner) - 203 - M ENFERMO TRATAMIENTOSSEXO EDAD T9 EVOLUCION H 38a AT+Q 2 NDF H 61a AT 13 a 6 m + 4 a MALH 4 PNM 3 H 52a H 62a H 64a H 52a AT AT + Rl 11 a 4 m + 9 a 11 a 6 m 7 JGM 8 ELV 9 MLCE 10 FFG 11 MAS H 48a H 37a H 40a H 46a H 55a 12 MLHV 13 MJVG 14 COB 15 CZG 16 RSB H 58a H 17a H 52a H 60a y 63a 17 RSP H 59a AT+Q 4a +20a 18 MMA V 53a 1 EOG 18 años 5 AT AT MJC 6 8a 1 m 7a5m MLMB AT AT AT AT + Rl AT + Rl 4 a 10 m 10 a 8a 9 a4m la6m AT AT AT AS AT 1 a6m la 8a Sa la6m AT + Rl 6a8m 204 - ~fl ENEERMQ SEXU EDAJ2 TRATAMIENTOS T~ EVOLUCION 19 EFT 20 MLHT 21 ETL H SOa H 27a H 54a 22 MLSB 23 CFM 24 MCRP H 24a H 30a H 28a AT+Q+RI AT + Q + Rl AT+Q+RI 25 MCM 26 MJMD 27 ACP 28 AMM 29 BAH 30 CMM 31 DCD 32 .JTC 33 RGA 34 LRG 35 POR 36 CHI-! H 49a 1-1 34a H 59a H 23a H 31a H 43a H 27a H 50a 1-1 25a H ‘ISa H 21a H 50a AT+Q AT+Q AT+Q 21 a Sa6m Sa 4a6m 9a3m 3a Q AT÷Q AT+Q AT+Q AT÷Q AT+Q Q AT+Q AT+Q AT+Q 3a 9 a 10 m Sa6m 2a la9m 8a6m Sa6m 8a laóm 1 a6m AT+Q la AT + Rl -i- 2½a + Sa17 a - 205 - Ni ENFERMO TRATAMIENTOSSEXO EDAfl T9 EVOLIJCION 37 CMA H 70a AT + Rl 15 a 2 m + 7 a 38 ICB 39 MIF 40 BPA H Sia H 34a H 70a 41 ACAR H 31a AT + Rl 14 a 6 m + 2 a 42 MDC 43 JTA 44 MJG 45 CAM 46 CBD 47 MSP 48 CVM 49 HMM 50 EMB 51 RHG 52 NMJ 53 MJA 54 SGF H 52a H ‘ISa H SOa H 67a H 52a H 71a H 40a H 24a H 64a H 63a H 68a H 21a H 34a AT + Rl ATeRí ATeRí 16 a 15 a 8a Rl AT + Rl AT + Rl ATeRí Rl AT + Rl ATeRí ATeRí ATeRí ATeRí Rl AT ATeQ Sa 4a 3a8m 3a6m 9a8m 9 a 10 m 3a 4a Sa 1 a3m la 1 aSm 2a6m - 206 - ENFER MONi SEXOEDAD TRATAMIENTOS T~ EVOLIJCION 55 JMG 56 ASC 57 MPG 58 CCT 59 NPA 60 HMF 61 ADR 62 EVT 63 AMH 64 NBP 65 RDC 66 AMM 67 CCA 68 MFM 69 CFR H 34a H 38a Ii 38a H 35a H 29a H 14a y 40a H lía H 14a H 24a H 53a H 23a H 43a H ‘Ila y 20a 70 NFV H 70a AT + Rl 1 a 6 m + 15 a 71 JGR 72 EGM H 40a 1-1 35a AT+Q AT AT+Q Q Q AT+Q Q Q AT+Q AT+Q AT+Q AT+Q AT+ Rl Rl AT+ Rl 3a4m 3a6m 5 a8m 9a7m la 3a6m 9a6m 4a2m 2a 15 a 6 m 4a6m 2a 19 a 3 m la 4 a6m AT+ Rl AT + Rl 13 a 7a - 207 - Ni ENFERMO SEXO EDAD TRATAMIENTOS T~ EVOLUCION 73 JLHR V Sia AT + Rl 2 a 8 m + 10 a 74 MJR 75 CMA 76 EMC 77 CMR 78 CMH 79 MMN 80 MPS 81 ORG 82 MDSP 83 JVR 84 MJBZ 85 TAA 86 FI3G 87 Bu 88 MCRD 89 PRR 90 JVR y 42a H 36a H 74a H 5ta H 29a 13 44a V 40a H 59a H 29a H 4ta 13 19a V 38a V 56a H 4ta H 27a 13 55a 13 29a AT + Rl AT + Rl AT + Rl AT + Rl ATt Rl AT + Rl AT Rl AT + Rl AT + Rl AT + Rl AT+Q AT AT AT4-Q AT+Q AT+Q AT 4a6m 8a2m 8a6m 10 a 1 a 10 m 22 a 8 ni 2a 13 a 3a 7a 4a6m 3a 4a2m 15 a 3a 2a6m 6a6m - 208 - ENFER MONi SEXOEDAD TRATAMIENTOS T~ EVOLUCTON 91 AMS 92 MPMG 93 MCDG 94 AMV 95 DPP 96 TRS 97 CRA 98 FBB 99 JMVI 13 28a 13 55a 13 24a V 38a 13 45a 13 43a H Sia 13 56a V 53a 100 MPHR 101 MRA 102 MBR H 66a 13 51a H 23a 103 MHC 104 JJJ 105 MLV 106 PMJ 107 CMR 108 JUR V 55a y 57a 13 43a H 64a 13 75a 13 36a la 12 a 2 m 12 a 7 m 2a9m 19 a 3 m AT AT+Q AT+Q RI+Q AT + Rl AT + Rl AT + Rl AT + Rl AT + Rl 3a + 10 a 19 a 19 a 10 a 6 ni AT AT AT 5a8m la6m 1 a6m AT + Rl AT + Rl AT AT + Rl AT + Rl AT 2a7m ita 7a6m 9 a6m 12 a 3a8m - 209 - Ni ENFERMO SEXO EDAI2 TRATAMIENTOS T~ EVOLUCION 109 ADG H 57a 110 IMR 111 MGD 112 MJGN H 16a H 38a H 34a 113 AGG 13 50a AT+RI+Q 114 DAS 13 67a AT + Rl 4a6m+ la 115 JBP 116 SCS 117 PCG 118 ADS 119 AFJ 120 PHL 121 AMH 122 DOJ 123 EPV V 42a H 27a H 44a 13 29a H 36a 13 13a H Sía H 21a 13 44a 124 LPS 125 LPA 126 LSH H 41a H 53a H 49a AT + Rl 7a3m AT AT AT 7a 4a4m 6a la6m AT + Rl AT + Rl AT + Rl Rl AT + Rl AT + Rl Rl AT + Rl Rl 7a 4a 4a3m 6a 7a8m 12 a la 2a6m 2a AT + Rl AT + Rl Rl 8a Sa 10 a -210 Ni £NEEBJAQ SEXQEDAJI TRATAMIENTOS T~ EVOLUCION 127 ASA 128 ITM 129 EVP 130 RDD H 43a V 56a H Sla H 46a AT + Rl Rl AT Rl ATeRí 2 a 10 m 3a 7a 4a - 211 - ~1 METODOS Y TECNTCAS Describiremosen estecapítulolos métodosy técnicasutilizadosen los 130 enfermosestudiadospara la realizaciónde esta Tesis. En primer lugar haremosuna revisión de la técnicasmediantelas cualesse han obtenido los parámetrosanalíticosestudiados,fundamentalmentelos hormonales(T~, T4, TSH y T4L) en los que basaremosnuestrosresultados así como otros datos que aparecenen las tablas de resultados como son anticuerposantitiroideos (antitiroglobulina, antimicrosomalesy TSI), colesterol,calcio, etc. También describiremoslas pautasde tratamientoy las técnicasutilizadasen las que fundamentamosla comparacióndel estudio.Y por último haremoslo propio con el análisisestadísticode los datos,cómoy conquétécnicasse ha realizado. 1. METODOS Y TECNICAS ANALITICAS : Hemosrealizadoen todoslos enfermosdeterminacionesde T3, T4 y TSH, así como de la T4L a partir del momento en que se dispuso de la técnica correspondienteparasucuantificaciónenel laboratoriodelHospital.Debemos recordarquetenemosvariosenfermos(concretamenteseis)quesobrepasanlos veinte añosde seguimiento,por lo quees fácil de comprenderque por aquel entoncesno se disponíade determinadastécnicasanalíticascomo la de la T4L. En el mismo casonos encontramoscon los anticuerposantitiroideos,si bien hemos realizado determinaciones de anticuerpos antitíroglobulina sistemáticamentey de Ac TMS y TSI a partir de su estandarizaciónen la clínica. - 212 - En todos los enfermos quirúrgicos se han realizado controles preoperatorios,postoperatoriosy evolutivos de calcio, para comprobarsi se producíaalteracióncálcica(transitoriaso persistentes)comoconsecuenciade agresiónsobrelasparatiroidespor el traumaquirúrgico.Pudiendoevaluarde esta forma una de las objecionesmás utilizadas contra la cirugía en estos enfermos. También se han realizado determinacionesanalíticas de otros parámetrospara comprobarsu interés en el seguimientoevolutivo de la enfermedaddeGraves,comohasido el colesterol,reflejándoloen las tablasde resultados. 1.1. DETERMINACIONES HORMONALES: La técnicautilizada ha sido el radioinmunoanálisis(RíA). La determinaciónde las concentracionesen los líquidos biológicos de ciertoscompuestos(hormonas,drogas,vitaminas,etc.)sólo ha podido llevarse a cabo a partir de finales de los años setenta(Miralles) (178). La razón estribaba en que las pequeñasconcentracionesen que se encontraban escapabana los métodosclásicosanalíticosque habíanintentadosin éxito su medición;siendoa raíz de los trabajosde Ekins y Newmanen 1970 (79)con la tiroxina, cuandose da un impulso espectaculara las técnicasde radioinmuno análisis. La basede este métododescansaen el conceptode la distribuciónque alcanzauna sustanciaque pretendemosmedir, al reaccionarespecíficamente con otra receptorade capacidadlimitada y que se saturade acuerdocon la - 213 - cantidadpresenteen el sistemade sustanciaque queremosdeterminar. 1.1.1. Protocoloparael RíA de T3: Se utilizó un kit estandarque no requeríala previa extracciónde la muestra,ni cromatografía. El test se basaen: unamuestraque contieneunacantidaddesconocida de la sustanciaa analizar en el ensayose añadea una cantidadestandard marcadaradiactivamentedel mismo derivado.Los antígenosmarcadosy no marcadospuedencompetirpor un limitado númerode unionesde alta afinidad del anticuerpo.La cantidad de antígenoradiactivoen el complejoantígeno- anticuerpoesinvérsamenteproporcionala la cantidadde antígenosin marcar en la mezclade reacción.Despuésde decantarel antígenolibre, se mide la radiactividadresidualy se calculala concentraciónactual con la ayudade una curvaestandardquesebasaencantidadesconocidasdelantígenoanalizadosin marcaren paralelocon las desconocidas. En el kit utilizado se aplica la tecnología de tubo recubierto.Las muestrasdesueroy la T, marcadacon 1251 se añadena los tubosrecubiertoscon un anticuerpopoliclonal T3. Despuésde unabreveincubaciónse decantanlos tubos.Se mide entoncessu radiactividadconun contadorgamma.Seutiliza una curva estandardque se obtiene por el cálculo de las unionesde seissueros estandardcomo un porcentajede la máximaunión posibley trazandoestaen una escalasemilogarítmica.Usandodicha curva estandardlos valores de T3 puedenleersedirectamenteparacadamuestrasobrela basede la cantidadde - 214 - radiactividaden el tubo.Los datospuedensertransformadosmatemáticamente para adecuarloscon el fin de poder ser analizadosrápidamentepor un programainformático apropiado. Así puesla T3 sedeterminódirectamenteen el suerodel paciente,el Kit vienepreparadocon ANS (ácidosulfónico8 anilino 1 naftaleno)y con barbital parabloquearla interacciónde la hormonacon las proteínasdel suero. Las muestras del paciente fueron utilizadas directamente sin desproteinización,siendorefrigeradasa 4 0C en el momentode la extracción; guardándosecongeladoslos suerosa -200C,cuandono se iban a analizaren las 24 primeras horas. Fueron desechadaslas muestrasque se encontraban claramentehemolizadasy lipémicas. Los valores medios normales de T 3, publicados por numerosos investigadores,oscilanentre80 y 200 ng/lOO ml.( o ng%). Sin embargo,esta disparidad es debida al uso de diferentes metodologías,anticuerposcon especificidad y sensibilidad también diferentes, y diversas características demográficasde las poblacionesestudiadas. Porconsiguientecadalaboratorioclínico debeestablecersu propiorango de valores,hipo, hiper y normotiroideosde T3. Las cifras normalesen nuestrosestudioshansido: T3= 0.50 a 2.10ng/ml. - 215 - ji ¡ 1.1.2. Protocoloparael RIA de 174: De igual maneraqueparala 173, hemosutilizado enestasdeterminaciones de tiroxina un kit estandar.Siendodeterminadasdirectamenteen el suerode pacientes,utilizando ANS (ácido sulfónico 8 anilino 1 naftaleno)y barbital sódico parabloquear el enlacede la 174 a la TBG (globulina enlazantede tiroxina). El principio en que se basael test para la T, es exactamenteel mismo que el explicadopara la 173. Unicamentevaríaen que los tubos recubiertoslo están con anticuerpos monoclonales primarios, siendo el resto del procedimientoigual. La toma de muestrasse realizó exactamentebajo la mismasistemática que con la 173. Segúndiversosestudioslos valoresmediosde 174 enel suerooscilanentre 6.2-8.3microgr%,aunquepuedellegaren ocasionesde normalidadacifrasque oscilanentre4-15 microgr%, lo que nos lleva a la conclusión,lo mismoque para la 173, de que cadalaboratoriodebeestablecersu propio rangode valor. La cifra normalizadaha sido en nuestroestudiola siguiente: T4= 45 a 129 ng/ml. 1.1.3. Protocolopara el RIA de TSH: De la mismaforma que en la determinaciónde 173 y 174, hemosutilizado - 216 - ¡ ¡ parala determinaciónde nivelesde TSH un kit estandardcon susventajasde una gran sensibilidad,superioro mayor rapidez,sin ningún sacrificio en la especificidad,fiabilidad ni reproductibilidad. El procedimientodel test se basa en los principios de un ensayo inmunoradiométricono competitivo. Las muestrasde suero junto con un excedentede anticuerpomonoclonalTSH marcadocon 1251 se añadena tubos recubiertoscon otro anticuerpomonoclonalTSH. Despuésde mezclarloy de incubarlo bien toda la nochea temperaturaambientebien durante2 horas a 37W, los tubosse decantany lavan.Se mide su radiactividadcon un contador gamma y se sigue el procedimiento de forma idéntica a lo explicado anteriormente. A la hora de practicar la toma de muestrashemosseguido la misma normaque con la 173 y 174. Parala interpretaciónde los resultados,comoenlos doscasosanteriores, esrecomendablequecadalaboratorioestandaricesu rangonormal,paraevitar posiblesvariacionesde tipo demográfico. La cifra estandarde nuestrolaboratorioesla siguiente: TSH== 0.1 a 4.5 micro Unidades/ml. 1.1.4. Protocolopara el RíA de T4L: Hemosutilizado la determinaciónmedianteRíA y no el índice de 174 - 217 - libre, aunqueestese correlacionebastantebien con el nivel de tiroxina libre existente.Al igual queen los casosanterioresel test sebasaen la competición de un análogode la T~ marcadocon ‘9 duranteun tiempo fijo con la 174 libre de la muestradel paciente,por los lugaresde fijación de un anticuerpo 174 específicoinmovilizadoen las paredesde un tubo de polipropileno. El tubo se decantaparaaislar la fraccióndel anticuerpoligaday semide conun contador gamma;dicha medidaes inversamenteproporcionala la concentraciónde 174 libre en la muestra. La toma de muestrasha seguido la sistemáticacomentadaen los protocolosanteriores. La interpretaciónde los resultadosla hemoshechoteniendoen cuenta quelos valoresdadoscomo normalesen nuestroHospital son: T4L~ 0.78 a L98 ng/ml. 1.2. OTRAS DETERMINACIONES: Los anticuerposantitiroideos han sido determinadospor RíA en la mayoríade los casos,habiéndoseutilizado enocasionesla inmunofluorescencia indirecta, considerandopositivos títulos superioresa 1/80. En las otras determinacionesse han consideradolas siguientescifras como límite normal: Antitiroglobulina: < 100 U/ml Autimicrosomales:< 100 U/ml TSI: < 9 U/L negativo - 218 - 9 a 14 U/L limite > 15 U/L positivo Las determinacionesde colesterol, calcio, etc. fueron realizadasde maneraestandarpor nuestrolaboratoriodel Hospital del Aire. Dandocomo cifras normaleslas siguientes: Colesterol:150 a 250 mg/lOO ml. Calcio: 9 a lOS mg!100 ml. Fósforo: 3 a 4 mg/lOO ml. Magnesio:1 a 2.5 mg/lOO ml. 219 - 2.METODOSY TECNICAS DE TRATAMIENTO ’ Se hanempleadolos trestipos de tratamientoaceptadosuniversalmente en el hipertiroidismo tóxico difuso, a saber antitiroideos (principalmente carbimazolo metimazol,si bien en algún casode alergiaa estosse ha tenido que utilizar el propiltiouracilo, del que no disponemoscomercializadoen España),yodo radiactivoy tiroidectomíasubtotal.Será la polémicauniversal que suscitaestavariedadde tratamientosla que nos lleva a estudiaren esta Tesislos resultadosobtenidoscon cadaunoya compararlosentresí parapoder demostrarel protocoloquesedebeseguiren el tratamientode estosenfermos. No existen grupos puros de enfermos tratadoscon un sólo tipo de tratamiento,exceptoen los antitiroideos,y en generalcoexistendos de ellos -antitiroideosmásradioyodo,antitiroideosmáscirugía-o incluso los tresenun mismoenfermo.Los casosdel uso exclusivobien de radioyodoo de cirugíaen un enfermoson raroscomoveremosen nuestraestadística. A continuaciónpasaremosa describircadatipo de terapiapor separado: 2.1. ANTITIROIDEOS: Como ya hemos dicho se han utilizado carbimazol y metimazol (metabolitoactivo>en la inmensamayoríade los enfermosy sólo por problemas de alergiasen cuatropacienteshubode usarseel propiltiouracilo. Las dosishan variadoentre60 mg/díaen los tratamientosinicialesy 2.5 a 5 mg/díaen los de mantenimiento,repartidosen trestomas al día. Un pacientepresentóalergia - 220 - cruzadaaambosfármacosteniendoquesertratadoinicialmenteconradioyodo. Todo lo que se refiere a la farmacología,efectossecundarios,etc., de estos medicamentosya se ha desarrollado ámpliamente en el capitulo correspondiente. Evidentementeel tratamiento de estos enfermos no se ha realizado exclusivamentecon antitiroideos,sino que a estosse hanasociadodiferentes medicaciones,ya paratratar conjuntamenteel hipertiroidismo -sussíntomas- o la patologíaasociada(cardiopatías,psicopatías,etc). Se haasociadoconmayorfrecuencialos betabloqueantes-principalmente propanolol-variando las dosis administradasentre 10 y 60 mg. diarios. En ocasiones se han utilizado asociacionesde metimazol con reserpina y diyodotirosina,ya comercializadas,con el fin de simplificar el tratamientoal enfermo.Otras vecesse hanasociadoa los antitiroideoso bien tiroglobulina o bien hormona tiroidea paraevitar el aumentode tamañodel tiroides por híperpiasiacomoya hemosindicadoanteriormente. Se ha necesitadoutilizar en pacientesafectosde cardiopatíasasociadas a la tirotoxicosis medicaciones cardiológicas como: digital, diuréticos, antiarrítmicos,etc. También ha sido precisoel tratamientopsiquiatrico con ansiolíticos, sedantes,hipnóticos barbitúricos, hipnóticos no barbitúricos, neurolépticose inclusoantidepresivos,en pacientesqueasociaronalteraciones psicoanímicas a la hiperfunción tiroidea. Algunos de ellos fueron - 221 - diagnosticadosde enfermedadde Graves-Basedowal ser remitidos por el Servicio de Psiquiatría,al que habíanacudido en primera instancia para consultarsusalteracionesclínicas. En las tablas de resultados de cadaenfermo (veasevolumen II) no hemos creido adecuadopormenorizar todos estos complejos tratamientos asociadosy que no influyen en el estudioque llevamosa cabo, centrándonos exclusivamenteen el antitiroideoutilizado y la dosis diaria, paraasí facilitar el seguimientoevolutivo de cadapacienteal consultarlas tablas.No obstante en el apartadocorrespondientea Clínica y complicaciones,sí hemosreseñado las patologíasasociadasy los momentosclínicamenterelevantesa lo largo del estudioen lo quea complicaciones,ingresos,etc., se refiere. Presentamosen nuestra serie un total de 27 pacientes tratados exclusivamenteconantitiroideos,si bien el total de enfermostratadoscon esta medicaciónha sido de 114, ya que a 55 de ellos se asoció radioyodo, a 29 tratamiento quirúrgico y a 3 se trató con los tres tipo de tratamiento sucesivamente. 2.2. YODO RADIACTIVO: La mayoríade los pacientestratadoscon radioyodo recibieron alguna otra medicación asociada,ya seanantitiroideos ya betabloqueantesu otras medicacionessegúnlas necesidadesde cadauno en su casoconcreto.En los resultadoshemosreflejadosólamentelas dosisy tipo de antitiroideoasociado, prescindiendodel restode medicacionesque no nos influyen en la evolucióny - 222 - resultadosque nos interesanen el presenteestudio. Ya nos extendimossuficientementeen el capítulocorrespondienteal tratamientoconyodo radiactivode la Introducción,únicamenterepetirquese administrapor vía oral, habiendointentadollevar previamenteal enfermoa la normofunción,no pudiendoen todoslos casosconseguirlo. En líneas generalesse han administradodosis bajas y repetidasdel radioyodo, intentandoevitar de estaforma el hipotiroidismo posterior tan frecuentey dejandoabiertala posibilidadde administrardosisposterioresque sesumaríana las previamenteadministradas.Las dosisparcialesadministradas han osciladoentre1 mCi y 14.3 mCi de ‘~‘I. Las dosistotalesadministradaspor enfermohanvariadoentreuna dosismínima de 2 mCi -en dos pacientes-y la máximade 25.5 mCi. La dosismediaha sido de 7.83 mCi. Los pacientestratadoscon radioyodohansido en total 68. De ellos en 55 se asociaron antitiroideos, bien antes bien despuésde las dosis de Rl. Sólamenteen 9 casosse utilizó el ‘~‘I como tratamientoúnico, en 3 casosse asociaronlos tres tratamientossucesivamente(AT, Rl y Q) y en un casose usaronasociadosel radioyodoy la cirugía. 2.3. TRATAMIENTO QUIRURGICO: Al igual que en el casoanterior la mayoríade los pacientestratados quirúrgicamente en la enfermedad de Graves-Basedowhan recibido previamentemedicaciónantitiroidea,como quedaexpuestoclaramenteen las - 223 - tablasde resultados. En la presenteserie han sido tratadosquirúrgicamenteun total de 39 pacientes.De ellos hanrecibido tratamientocon antitiroideospreviamente29. En 6 casosse utilizó la cirugíacomoúnico tratamiento,en 3 se asociaronlos tres sucesivamentey en un único casose asociaronradioyodo y cirugía sin antitiroideos. A continuaciónpasamosa exponerla sistemáticaque se hautilizado en el tratamientoquirúrgico: 2.3.1.Preoperatorio: Se realizó de forma idéntica en todos los pacientes,habiendosido sometidospor un lado a la preparacióngeneralquerequieretodaintervención quirúrgicade estaíndole (estadohematológico,proteico,ióníco, coagulativo, cardiocirculatorio,pulmonar,etc.) y por otro a la preparaciónde su función tiroideabuscandola normofunción,como mejormétodoparaprevenirla crisis tireotoxica. La pauta de preparacióntiroidea preoperatoriautilizada por nuestro Servicio en todos los enfermosfue ámpliamenteexpuestaen el capítulo correspondienteal tratamientoquirúrgicoen la Introducción(veásepágina157 a 159). A manerade resumendiremosúnicamenteque su duración es de 5-6 - 224 - díaspor términomedio,queel enfermoseencuentraingresado,encamado,con la habitacióntranquilay la luz tenue,las constantessevigilan cadaseishoras y utilizamos como medicaciónyodo en forma de Lugol, aumentandola dosis progresivamente,betabloqueantesy sedantes.Aparte de dieta hipercalórica, protecciónhepática,vitaminoterapia,etc. Los antitiroideosno son utilizados nuncapor nuestraparteen la preparaciónpreoperatoria. 2.3.2. Operatorio: Distinguiremosdos fasesdentrode estetiempo: - Anestesia - Técnicaquirúrgica a) Anestesia:La técnicade anestesiageneralparatodos los enfermosha sido la misma,habiendoutilizado la neuroleptoanalgesiapresentadaenBurdeosen la ReuniónMundial de Anestesiapor De Castroy Mundeleer;introducidaen Españapor Aguado y Nalda, Miguel Martinez y Ruizdallers Colás y que posteriormentefue descritaparala cirugíatiroideapor Morel Guardiay Flores Sevilla (88). Al aparecery serutilizadosfármacosneurolépticosy analgésicos de gran potencia,Nalda y Aguado(184> la denominaronNeuroleptoanalgesia tipo 11; siendoestabásicamentela técnicautilizada en nuestrosenfermos,si bienen la actualidadsetiendeautilizar unaanestesiabalanceadadependiendo de las necesidadesde cadapacienteen particular. Se basaen los siguientespuntos: - Canalizaciónvenosamantenidacon suero glucosalino (añadiéndose - 225 - sistemáticamentecomplejo B a él). - InducciónconPentotalsódico(350 a500mg) o másmodernamentecon Propofol (3 mg/kg). No utilizándoseen estepunto la atropinapor ser inactivada por los betabloqueantescon los que está medicado previamenteel paciente. -Relajacióncon Alcuronio a dosisde 0.3 mg/kg e intubacióncon tubo orotraqueal. - Mantenimientocon respiracióncontroladacon NO2 (4 litros/minuto) más02 (2 litros/minuto), dependiendode la hemodinámicadel enfermo se utilizan o no gaseshalogenados-como el Fluotanoo el Forane-. - Desconexióncentralmediante1-fluorurobencizil-2benzimido-zalinil-6 tetrahidropiridina (Dihidro-benzoperidol). - Analgesiacon 2 zenil-4 propionil-anilinopiperidina(Fentanest). Cuando existenproblemasde bajo gasto ocasionadospor bradicardia intensacausadapor los betabloqueantesde la preparaciónpreoperatoriase utiliza la Aleudrinaparamejorardichogasto.Es precisodisponerenelperiodo postanestésicode estosenfemosde corticoesteroides(generálmenteusamos6 metil-prednisolona),parapoder resolverde forma rápidaposiblesestridores laríngeos postquirúrgicos, debidos a la naturaleza de la intervención (hiperextensióncervical, traqueomalacias,tiempo prolongadode intubación, etc.> en casode presentarse. b) Técnicaquirúrgica: La técnicaquirúrgicaempleadaen todos los casosfue la tiroidectomiasubtotalbilateral respetandoun centímetrocúbico de ambos - 226 - poíos superiores,excepto en dos casos en que se hubo de practicar una tiroidectomía total por ser el resultado del estudio histopatológico de malignidad. La técnicaempleadaya ha sido descritapasopor pasoen la página de estaTesispor lo que no vamosa repetirla aquí de nuevo, si bien sí creemos convenienteesquematizaruna serie de normaspropias de nuestroServicio aconsejadaspor la prácticay experienciaadquiridaa lo largo del tiempo, de maneraque si bien consideradasuna por una no seanrealmentemaniobras nuevas,sí vistas en conjunto, suponenun intento de perfección con el que hemos logrado disminuir los problemas postquirúrgicos generales y los problemasespecíficosde estaintervención. Estasmaniobrasse puedenpuntualizarde la siguienteforma: 1. Marcajede la incisión cutáneaconhilo de seda,paraunamejor estética. 2. Apertura de planos siempre con bisturí y tijeras, nunca con bisturí eléctrico,facilitando así la perfectacicatrizaciónposterior. 3. Ligadura doble de las yugularessuperficiales.La segundaligadura se realizaráa cuatro o cinco centímetrosdel borde de la heridamediante punto con Dexon o Vicril, evitando así hemorragiasposteriores,por poderquedarinvolucradasen la suturadel músculocutáneo. 4. Amplio colgajo,pasandoel hioides,obteniendoasíun mejor campoante posibleseventualidades. 5. Nuncasecciónde músculospretiroideos,siempreaperturaa travésde su linea media. Pensamos que tanto en caso de lobectomías y - 227 - estrumectomías,tanto los laríngeos como las paratiroides podrían adherirsea la suturatransversalde los pretiroideos,en casode sección de los mismos,traslos procesosinflamatorioscomunesa la intervención. 6. Visualizar siemprelas cuatroparatiroides. 7. Respeto integro de la vascularización paratiroidea. No utilizando torundasy sí siempredisectoresy pinzas de disecciónextremadamente finas. 8. Visualizaciónsiempre,y si esprecisodisecciónde los laríngeos. -9. Utilización durantetodo el tiempooperatoriode gasashúmedastibias, desechandolas secaspor el mínimo pero seguro traumatismo que producenen órganostan sensiblesal traumacomo son las paratiroides y el recurrente. 10. Ligadura de seguridadde las yugularessuperficialesmediantepunto trasfixantecon Dexon o Vicril. Previsiónde grandeshematomas. 11. Ligadurasde materialreabsorvibletardío (Dexon, Vicril), durantetoda la intervenciónincluso para las tiroideas, evitando así intoleranciasal material de ligadurano reabsorbible. 12. Utilizacióndel drenajeapropiadode ampliasuperficiede deslizamiento, estrechoy mínimamentetraumático,como es el Penrose;prefiriéndolo a los de tipo aspirativocomo es el Redónpor su fácil obstrucción(46). 2.3.3. Postoperatorio: Todos los enfermosy con vistas a un mejor control postoperatorio, permanecieron24 horas en la sala de reanimaciónpostquirúrgíca,dondea parte de otorgarleslos cuidadosnormalesa cualquier intervención(sueros, - 228 - dieta, reposo, etc.), fueron vigilados estrechamentepara yugular cualquier complicaciónpostoperatoriaque puedatenerlugar. Durante este periodo postoperatorio sólamente utilizamos betabloqueantes,no administrandoen ningúncasofármacosantitiroideos. 2.3.4. Estudioanatomopatológico: a) Peroperatorio. b) Definitivo. a> AnatomíaPatológicaPeroperatoria. Es un procedimientode biopsiarápidapor congelaciónutilizado para valorar duranteel acto operatorio la posiblemalignidad de un tejido. En el casodel tiroides seha realizadopor mediode criostato,debidoa la dificultad técnicaque presentala biopsiapor congelacióncon CO,, en esteórgano. Los pasosrealizadosse resumenen los siguientespuntos: - Fijación en criostatoa menos300C durantetres minutos. - Corte en el criostato auna temperaturamediaentre-300Cy -200C. - Recogidadirectasobreporta de las secciones,de un espesormediode 10 micras. - Fijación en metanoldurantetresminutos. - Tinción con hematoxilina-eosina. b) AnatomíaPatológicaDefinitiva. - 229 - En ella consideramoscinco fases: 1. Fijación: consisteen someterel tejido a métodosfísicos o químicos queestabilizanlas célulasconservandolasestructurasquetienenenvida, sin alterartamaño,forma o composiciónquímica.Las condicionespara la fijación son: - Precocidad. - Adecuarel volumendel materialal volumendel fijador. - Seleccióndel fijador adecuado. En nuestroServicio de AnatomíaPatológicaseutilizó como fijador en todos los casosel formol al 10% con carbonatocálcico paraevitar la acidificación. 2. Impregnaciónen Parafina:se deshidratapreviamenteel tejido por mediode alcoholesde concentracionescrecientes,posteriormentey por no ser la Parafinasoluble en alcohol se sustituyeeste por un agente aclarante,siendo el más recomendadoel acetatode butilo. Una vez aclaradala pieza se inicia la impregnaciónen Parafina,habiéndose utilizado paraello la Parafinaplásticacon punto de fusión de 590C. 3. Inclusión en Parafina: consiste en formar un bloque rectangular, adecuadoa la forma del microtomoqueseutiliza, estandoenunade sus carasdebidamenteincrustadala pieza,ya impregnadaen Parafina.Para que cristalice la Parafina,o bien dejamosenfriar el molde sobre una placarefrigeradao bien una vez formadala cortezalo introducimosen aguafría. - 230 - 4. Corte: unavez endurecidoel bloque procedemosal corte del tejido medianteun microtomoa un espesorde unascincomicras.Las secciones transportadasa un baño de agua tibia, se recogenen el portaobjetos impregnadopreviamentecon ovoalbúmina. 5. Tinción: tras el secadode los portaobjetosy la coagulaciónde la albúminaquefija las seccionesal cristal, seprocedeaun desparafinado previo a la tinción, utilizando xilol o acetato de butilo y sucesivos alcoholes de concentración decreciente hasta el agua. Una vez reestablecidala hidratación del tejido se tiñe este con hematoxilina- eosina,aunquepuedenrealizarsetincionesespecialescomo PAS, Azul Alcian, Argéntica,Orceina,Van Gieson,etc. (147>. -231 - 3. METODOSY TECNICAS DE ANALISIS ESTADíSTICODE LOS DATOS Para realizar el análisis estadísticode los datos hemosutilizado un ordenadorOlivetti 486SX medianteel programaSPSS.Ademásde realizarel estudio estadísticode sexo, edades,tratamientos,edadespor tratamiento, tiempos de evolución, tiempos de tratamientoscon antitiroideos,número de dosis de radioyodoadministradas,número de enfermos con los diferentes tratamientosque han precisadoterapia de suplenciaya sea transitoria o permanentemente,número de recidivas, de hipofunciones, fluctuaciones, complicaciones,remisiones,etc, en cada tipo de tratamientodiferente;nos veíamos obligados a hacer un estudio estadístico que demostrara fehacientementela significatividad de las diferentesevolucionessegúnlas diferentesterapiasademásde indicarnosque el númerode datosdel estudio erasuficienteparaello. Se harealizadoen el Departamentode SaludPúblicade la Facultadde Medicina de la Universidadde Alicante graciasa la colaboracióndel Dr. D. Joaquín Moncho (Dr. en Ciencias Matemáticas) mediante el programa estadísticocitadomásarriba. Se ha realizadoun estudio de las variacionesde 173 a lo largo de la evolución de los enfermosmedianteanálisis de la varianza utilizando los métodosde Kruskal-Wallis (testno paramétrico)y la pruebade los rangosde Friedman. Hemos analizadola significatividad o no de las diferenciasde evolución de la T3 en los diferentesgrupos de enfermos,partiendo de una - 232 - hipótesis nula (13~) -no hay diferencias en los resultadosde los distintos tratamientos-y aceptandola hipótesisalternativa (Ha) -si existe diferencias entrelos tratamientos-cuandola significatividaddelanálisiserainferior a0.05. Así pueshemostrabajadocon un nivel de significación (a) de 0.05. Como es sabido el análisis de la varianza es una técnica de análisis estadísticoquepermitesuperarla ambigúedadquerepresentala estimaciónde diferenciassignificativascuandosehacemásde unacomparación.Medianteél podemoscomprobarla significación estadísticade la diferenciaentremedias de másde dos muestras,llegando a determinarsi las diferenciasobtenidas puedeno no serachacablesa las fluctuacionesdebidasal muestreo. En el análisisde la varianzacabedistinguir el númerode factoresque intervienen.En nuestrocasoanalizaremosun sólofactor (173), quevariarásegún los distintos tratamientos.No podemosutilizar el análisis de la varianza habitualparaun sólofactor, conocidocomoANOVA 1 o de 1 vía, debidoa que la distribución de nuestrasmuestrasno es, como veremos más adelante, continua ni tampocosigue una distribución normal, es decir no cumple las exigenciasde normalidad de las variablesni la de varianzashomogéneas, necesariasparapoderutilizar dichométodode análisis.Por ello utilizaremos el análisis correspondienteal ANOVA 1 pero no paramétrico,es decir el métodocitado de Kruskal-Wallis (análisisde la varianzacon un sólocriterio de clasificaciónpor rangos).En otros casosusaremosel test de comparación de medidasrepetidas(apareado)de Friedman. - 233 - Debemosdefinir algunos términos que utilizaremosen dicho análisis estadístico: - Contrastede hipótesis:procedimientoestadísticomedianteel queseinvestiga la verdad o falsedadde una hipótesisacercade una poblacióno poblaciones. - Hipótesis nula: es la hipótesisque seformula y que se quierecontrastar;es por tanto, la hipótesis que se aceptao se rechazacomo consecuenciadel contraste. - Hipótesisalternativa:cualquierotra hipótesisque difiera de la formuladay que nos situefrente a H0, de forma que si se aceptaH0 se rechazaH~ y si se aceptaH~ serechaza~ - Error tipo It esel quese cometecuandorechazamosla hipótesisnula siendo verdadera. - Error tipo II: esel quecometemoscuandoaceptamosla hipótesisnulasiendo falsa. - Nivel de significación(a>: esla probabilidadquetenemosde cometerel error tipo 1. Así pues,fijaremosun nivel de significación a= 0.05, es decir que la probabilidadde rechazar~0 siendocierta es sólo del 5%. La imposibilidad de trabajar con las mediasde las determinaciones hormonalesde 173 -pues variacionesentre la hiperfunción y la hipofunción podríandarnoscomomediavaloresnormofuncionantes,esdecir, enun paciente con fluctuacionesextremasel resultadode las mediasnos podríadar un valor de normofunción absolutamentefalso y engañosopara nuestroestudio,nos obligó a trabajarcon coeficientesasignadosa los resultadoshormonales,que nosindicarande igual modotantolosvaloresanormalespor hiperfuncióncomo - 234 - los anormalmentehipofuncionantes. Todoel estudioestadísticode lasvariacioneshormonalesseha realizado parala 173 por diversasrazones:su actividadbiológicaes muchomayorque la de la 17, (cuatroveces),tieneun efectometabólicomuchomásrápido,su turn- ayer tambiénesmásrápido,su vidamediaesmáscarta(entre 1 a 1.5 díaspara la T3 frente a 6-7 díasparala 174) y su importanciarespectoa la contribución total de las hormonastiroideasesde¾,por tantola correlaciónentreel estado clínico de los pacientesy los nivelesde 173 essuperiorquela correlacióncon las demáshormonasestudiadas.Otras razoneshan sido que su determinaciónse poseedesdeel comienzode la evoluciónde todoslos enfermos,no así parala T~ libre ni parala TSH ultrasensibley si bien estashormonasson sumamente importantesactualmenteen el diagnósticode la enfermedadde Basedow(ver capítulocorrespondienteal Diagnósticoen la Introducción)su correlacióncon la situaciónclínica del enfermo no es tan demostrativacomo para la 173. De todasmanerasestamosconvencidosde que el mismo estudioestadísticoque hemos realizado nosotros para la 173 daría idénticos resultadosde haber utilizado cualquierade las otrashormonasteniendoen cuentasusvariaciones segúnla vida mediay otras característicasmetabólicasde cadauna de ellas. La correlaciónde coeficientesque hemosutilizado para los diferentes valoreshormonaleses la siguiente: - Valoresnormalesde 17,: entre0.49 y 2.09 ng/ml. = coeficiente5 - 235 - - Hiperfunción: entre2.10y 2.59 ng/ml. entre 2.60y 3.09ng/ml. entre3.10y 3.59 ng/ml. mayorde 3.60ng/ml. - Hipofunción: entre entre entre entre 0.50y 0.41ng/ml. 0.40y 0.31 ng/ml. 0.30y 0.21 ng/ml. 0.20 y 0.00ng/ml. = coeficiente4 = coeficiente3 = coeficiente2 coeficiente 1 = coeficiente4 = coeficiente3 = coeficiente2 = coeficiente1 1 2 3 4. 5 4 3 2 0,2 0,3 0,4 0.5 2,1 2.6 3,1 3,6 Hemos dividido los enfermos en los siguientes grupos según los tratamientosaplicados: Grupo 1: pacientestratadoscon antitiroideosexclusivamentea lo largo de todo el tiempo de seguimiento. 2: pacientestratadoscon antitiroideosy 3: pacientestratadoscon antitiroideosy 4: pacientestratadosexclusivamentecon 5: pacientestratadosexclusivamentecon radioyodo. cirugía. radioyodo. cirugía. Grupo Grupo Grupo Grupo - 236 - Creemos,en contrade la prácticahabitualde todos los estudiosquese realizan sobre esta enfermedad,que no podemosvalorar aisladamentelos tratamientos.Pueslos enfermosquerecibenradioyodoo tratamientoquirúrgico de forma exclusiva son muy escasos,habiendopasadola mayoría de ellos previamentevarios añoscon tratamientoantítiroideoy siguiendoen muchos casosdespuésdelsegundoescalón,sobretodo despuésde lasprimerasdosisde radíoyodo,con dicha medicación.Así puesen nuestroestudiola valoraciónse centrará en los tres primeros grupos por ser los que presentannúmero suficientey los másdemostrativosde lo queesla prácticahabitualen la clínica. Refiriendonuestrasconclusionestambiéna dichosgrupos. Ademásde los diferentesestudiosparalasvariacionesdela 173 utilizando los coeficientesexpuestosy paraintentar tenerunavisión de conjunto de la evoluciónde cadaenfermotanto en tiempode tratamiento,tiempoque tardan enremitir, complicacionesasociadas,complicacionespostquirúrgicas,recidivas, fluctuaciones,situaciónhormonalde conjunto (teniendoen cuentalas cuatro hormonasdeterminadas-puesvaloresnormalesde 173 y de 174 sepuedenasociar aelevacionesde TSH en un hipotiroidismosubclínicoo por el contrarioa TSH prácticamentenula en hipertiroidismos larvados- en situacionesa valorar detenidamenteen unavisión de conjunto)y en definitiva en el estadoclínico en que finalmente se encuentrael enfermo despuésde los tratamientos valorados;paraello hemosrealizadoun estudiofinal dandoun coeficiente,que hemosdenominado“clínico”, en el que se ha tenido en cuentatodos estos factoresenfermo por enfermoy al que hemosaplicadoel mismo método de análisis de la varianza de Kruskal-Wallis ya comentado.No difiriendo su - 237 - ¡¡ ¡ resultadode los obtenidoscon los coeficienteshormonales,sino siendoquizás algo másevidentey llamativo. Comoya dijimos al comienzode esteapartadoademásde los estudios estadísticospara la variacionesde 173 y del estudioclínico, hemosrealizado estudiosde edades,sexo, edadesparalos diferentestratamientos,tiemposde evolución, tiempos de tratamiento con antitiroideos, número de dosis de radioyodo,tratamientosde suplencia,recidivasy evoluciónfuncional. Dando así unavisión lo máscompletaposible de todoslos datosobtenidosa lo largo de los 9 añosque ha supuestola realizaciónde estaTesis. - 238 - ¡¡ ¡ ¡ FO¶rOGflar lE AS FotogntJa t: Facies tlplca en la enfermedad de Graves-Basedow. ,.,., TCO • / \ 1 11 tlROIDEe • Fotografla 2: Gammagrafla de tiroides hiperfuncionante con hiperplasia difusa . . 240. Fo1opúfa 3: Pieu quirúrgica de 1iroidec1omfa subtol&I en un Oraves-Basedow. Fotopúla 4: Pieu cortada correspondiente a tiroidectomla en un hipertlroidismo t6&ico difuso. - lA I . IFotografia 5! Gammagrú[a pHtoperatoria de droidedomla subtotal respetando, e] polo .superior de 1'ln solo lóbu1o1~ F o,tografla 6: Gammagrú~a :pos~operatoria de· droidectom'a subtotal r·espetando1 1imbos ¡po,Jos :supertorei. 242 - Fotograna 7: Pu6nqu~ma tiroideo normoluncionante (100 I). Fo10,g;r afia 8: Par~nquím• normofundonante teftido con inmunoperoxidau para Tt (2501). - 243 ~ r Fotografla 9: Enfermedad de Buedow. Ocupación del citoplasma por la TG P .A.P.( 400 x). Fotografla 10: Basedow donde se observa la TG dentro de lo• follculos. - 244 - Potografla 11: Basedow coo gran cantidad de prO)'ec·doncs papilares r( 100 J:). F1otografia 12: Basedow teft•do con bematm:ilina-eosína1 donde se ap1reci1n las v,1c11,olu ,de reabs.orci1611J y lis, papilas. 1(400 x) • .. 24.5 • •• • Fotopafia 1•: Ati¡pias nudeate:s y fibros:is (100 1)1• - 246 - Fo101rafla IS: Basedow con dilataci6n folicular, atipias y oucleos poliploides (250 l ). , Fotopafla 16: Transformaci6o columnar alta de los epitelios en el Basedow (250 l ) . • 247 . • • Fotografla 17: Basedow con tiroidítis linfocitaria asociada y capilares dilatados (100 x). Fotogtafla 18: Gran cantidad de lisosomas y mitocondrias en un Basedow. Microscopio electr6nico (14.940 x) . • 248. F1otog:rafla 19: Gran cantidad de RE y Hsosemas en una biperplasia difusa. Microscopio elc:ctr6nico . • 249 - nE s utmno S RES! ILTA DOS Los resultadosque expondremosa continuación son únicamentelos valoresde la 173 y sus respectivoscoeficientesen el momentodel diagnóstico, en los cinco primerosañosdespuésdel tratamientocon antitiroideosy en los cinco primeros años despuésde los tratamientos de radioyodo o de la tiroidectomía subtotal. Así como el coeficiente de valoración clínica de conjuntoquehemosasignadoa cadaenfermo. Paraseleccionarlos resultadosde la 173 en cadaaño hemosrecogidoel peor de los resultadosduranteeseaño. Así por ejemplo la 17~ al primer año despuésdel inicio del tratamiento con antitiroideos será el peor de los resultadosobtenidosentre el primer y segundoaño despuésde iniciar dicha terapia;el del segundoaño, el peor de los resultadosentre el segundoy el tercer año y así sucesivamente.Para el tratamiento con radioyodo hemos comenzadoa valorar al primer año despuésde la primera de las dosis administradasy para la cirugía, al año de la intervención.Por tanto hemos dejadosiempreun añode margenparacomenzaravalorarel resultadodecada tratamiento, si bien hemos elegido en todos los casos la determinación hormonalpeor duranteel periodoestudiado. Parano hacerexcesivamenteprolija la exposiciónde los resultados,ni excesivamentevoluminoso el presentetomo, hemosoptado por mostrar las tablas de todos los resultadosde cadaenfermo -uno por uno-, así como sus gráficas correspondientesen un segundovolumen anexo. Exponiendoaquí únicamente,comoya hemosexplicado,las tablasde coeficientesparala 173 que -251 - hemosutilizado en el estudioestadísticode los datos. 252 Fi (0 Lnu.>m nLn¡n oal aLOoal asi!oal oen Ir>en« 3 rlIr>O~ .0 VAr4o.’ o r4 O L O L O (n al O N ~ lW 5 (N O c 1 « 3 O N r— a - LO L O C Ir-flN V A N o r4 1 0 c ’4 ’4 U > c q al O ’D O W 0 ~ a~ s u irle n E N O e n Q r-4 1 flr 4 1 0 O W O C N en «3 LO a - en L O V A L O V A e n VAL o ‘-OVALo‘-o rlV A Ooenc l VAoen Ir>suenrl1 0 4 « 3 ’O [— LO V A N <‘~I LotO O ‘;J 1 (N rl « 3 0 .’ en O H oal OE No(eaVA ¡o to « 3 « 3 ~ D e n e n e n V A V A vA u~ Lo O N «3 V A ~ O V A rIV A Ir> 10 10 [0 1 0 O « 3 C ’q (N O EN (0 r-~ C ‘O V A VA V A VA 1 0 1 0 4 1 1 > kDO e n o .’ rA ~ I’ V A V A E N V A 4 4 0 0 (‘a L O < N O ‘4 1 0 1 0 O O V D LO II.’ E N rIO 1 0 1 0 0 0 E N t~ - rlV A 4 0 1 0 0 L O E N 0 (0 Ir>”.> 0 e V V io .’ rd A o rl fl4 ’4 c ’~ n al ~ O « 3 E N ~ O ’.O ¡ O ‘O E N U )E N ~ O a LO V A c W e n E N c l 10 <‘4 rl E N ‘O n O E N V A fl ‘ci’ ‘4 rl 10 <-1 4 cl lO 10 ‘-4 O O ’O 0 « 3 L O k D a 3 « 3 O « 3 ’O sJl ~-. 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L I LS í¡ ...L O LO O L I) C i) C D CD C\J & J LO O LO 1 ~ ~ ozwccccccHwoC owocccow OOCoOLO 0OC o OOO O Paracompletarel estudiode las edadesen los diferentestratamientos, se ha realizadotambiénun análisis de la varianza.En primer lugar hemos aplicadoel test de Kolmogorov-Smirnovparacomprobarla normalidadde la variable.Posteriormentehemosaplicadoel análisisde lavarianzaANOVA-1, utilizandoacontinuaciónel testdeBartlett odehomogeneidadde lasvarianzas y por último y como es práctica estadísticahabitual, paramayor seguridad, hemosestudiadolavarianzaconel testde Kruskal-Wallis,no paramétrico,para compararlos resultadosde ambos. TEST DE KOLMOGOROV-SM¡RNOV: EDAD Test de distribuciónnormal Media: 43.97 Desviaciónestandard:15.23 Casos:110 Diferenciasmásextremas Absoluto Positivo Negativo K-S Z 0.09027 0.05548 - 0.09027 0.947 Lo que nos indica efectivamente que la variable normalmente. MEDIAS DE EDAD PORGRUPOS : Grupo Número Media Desviaciónst. 1 32 43.0938 14.7175 2 51 48.6078 14.4168 3 27 36.2593 14.4557 Total 110 43.9727 15.2252 Error st. 2.6017 2.0188 2.7820 1.4517 p 2-extremos 0332 se distribuye 95% conf mt por media 37.7875 a 48.4000 44.5531 a 52.6626 30.5408 a 41.9778 41.0956 a 4&8499 — 264 - ANALISIS DE LA VARJANZA ANO VA-1 : Variable: EDAD Paravariable:GRUPO Fuente Entregrupos En grupos Total D.F. 2 107 109 Sumade cuadrados 2726.8574 22540.0608 25266.9182 Media de cuadrados 1363.4287 210.6548 RelaciónF 6.4723 Siendop = 0.0022,la diferenciaentrelas edadesde los diferentesgrupos sí essignificativa.Acudiendoa lasmediasde lasedadescomprobamosquepara el grupo 1 la mediaesde 43.09;parael grupo 2 es 48.60y parael grupo 3 es de 36.25. Es decir que los enfermosdel grupo 3 son significativamentemás jóvenesque los de los otros dasgruposy los edadmásavanzadacorresponden al grupo 2. TEST DE HOMOGENEIDAD DE VARIANZAS DE BARTLETT : CochransC Bartlett = Varianza Max. varianza/Suma(varíanzas)— máxima¡ Varianzamínima 0.3420,p = 1.000 (Aprox) 0.009, p = 0.991 1.042 Se compruebade estaforma la homogeneidadde las varianzas. ProbF 0.0022 - 265 - ANAJISIS DE LA VARIANZA DE KRUSKAL-WALLIS : EDAD Por GRUPO Rangomedio 54.05 64.58 40.07 Casos 32 51 110 Chi-Cuadrado 10.5118 GRUPO 1 GRUPO2 GRUPO3 TOTAL Significación Chi-Cuadrado Significación 0.0052 10.5214 0.0052 Secompruebatambiénmedianteel testnoparamétricodeKruskal-Wallis la significatividadde la diferenciaentrelas mediasde edadesen cadagrupo, ya que p resulta0.0052 (inferior a 0.05). Hemosconfirmadoel resultadode ANOVA-1. - 266 - CASOS 110 “‘7 •~‘i”i TIPOS DE TRATAMIENTOS : Enfermostratadoscon: - Sólo con antitiroideos 27 - Antitiroideos másradioyodo 55 - Antitiroideosmáscirugía 29 - Sólo con radioyodo 9 - Sólo con cirugía 6 - Antitiroideos másradioyodomáscirugia 3 - Radioyodomáscirugía 1 Se han reintervenidodos enfermos,uno por serun carcinomapapilar y otro por recidivadel hipertiroidismo (enfermosn~ 19 y 22). En nuestraseriehemostenido dos carcinomaspapilares(enfermosn9 1 y 22). - 267 - Coozwa:woCooo-a cl, e¿ uo<1 O> E a E O + + + 0 1 gagigv.. lilliz o - Da:CD DOSIS DE RADIOYODO : Númerode dosisde radioyodopor enfermoquefueronadministradas: 1 dosis = 35 enfermos (52.2%) 2 dosis = 21 enfermos (31.3%) 3 dosis = 6 enfermos (8.9%) 4 dosis = 5 enfermos (7.5%) 5 o másdosis = ninguno La dosismáximaadministradade una solavez fue de 14.3 mCi 131J• La dosismáximatotal administradaa un enfemofue de 25.5 mCi ‘~‘I. La dosismínima adminsitradaa un enfermofue de 2 mCi “‘1. La dosismediadadafue de ‘L83 mCi ‘~‘L por enfermo. TIEMPOS DE EVOLUCION : El tiempode evolucióndela enfermedadde Gravesen los pacientesestudiados fue: AÑOS PACIENTES 1 año 6 (4.6%) Entre 1 y 2 años 12 (92%) Entre2 y 5 años 39 (30%) Entre 5 y 10 años 40 (30.8%) Entre 10 y 15 años 14 (10.8%) Entre 15 y 20 años 13 (10%) Más de 20 años 6 (4.6%) -271- s Elo ) — [¡M U a:wo(1) —(1) rc d o LO ~ O rS woo’z rcf> ci’ c l LI> o<‘11 ~ o zooD-Jo ¡ w () <1> y o C a . w U , o U )u Cf)o 1 o - r w o o o CM r y)Y ) c‘ua l z II ¡ TIEMPO DE TRATAMIENTO CON ANTITIROIDEOS : El tiempo quese mantuvomedicaciónantitiroideaen los enfermosde nuestra seriefue: AÑOS o >1 Entre 1 y Entre 2 y Entre 3 y 4 años Entre 4 Entre 5 Entre 6 Entre 7 Entre 8 Entre 9 Más de 2 años 3 años y 5 años y 6 años y 7 años y 8 años y 9 años y 10 años 10 años PACIENTES 15 14 31 27 11 5 5 5 2 2 o 13 ENFERMOSOUE HAN PRECISADOTERAPIA DE SUPLENCIA : Permanentemente 1 (Z94%) 18 (30%) 12 (36.3%) Transitoriamente 1(2.94%) 2 (3.3%) 9 (27.2%) de 34 de 60 (G2+G4) de 33 (G3+GS) - 274 - (11.5%> (10.8%) (23.8%) (20.8%) (8.4%) (3.8%) (3.8%) (3.8%) (1.5%) (1.5%) (10%> AT Rl o -1 < 2 ccc o Z CD ooo oC \J H L O 4 w VP O -L O oo - Á ~ t L 1 ..L . ....t _ W Q U D (/)W U )W W W W (0 W O ic O O O O O O O O O O w c i o c c c c c c c c c c a ~ aj A cccao lcE z ~ (U W Y o - DCO r (‘u ci-) W 5 — -= 3 )3 o O ) 02 COo u) z (1) O U D íS = W C — (ID O ) ELb 0 < C O ) -o r U D c l —-0) H z o- ccc O ) c i O LO O LO O SITUACION POSTRATAMIENTO : CIRUGíA RADIO YODO AT+RI±Q Con ATS 1 (3%) 34 (56.5%) 1 Sin tto 21(63.6%) 21(35%) 1 Con tto suplen. 12 (36.3%) 18 (30%) 1 Hipofun sin tto --- 3 (5%) Recidivas 1(3%) 38 (63.3%) 1 Reintervenidos 2 (1 CA) EVOLUCION FUNCIONAL: ATS* G.1 G.2 G.3 G.4 G.5 G.7 EL8 BUENA 19 15 24 27 6 6 1 1 16.6% 44.1% 47% 100% 66.6% 100% Q FLUCT. 5 4 5 -- 2 -- -- -- 4.3% 112% 9.8% 22.2% MALA 83 15 22 -- 1 -- 1 1 72.8% 44.1% 43.1% 11.1% 50% Rl TOTAL 106** 34 51 27 9 6 2 1 COMPL 1 9 -- 2 — -- -- 1 277 - (*) Tratadoscon ATS en todoslos grupos. (* ~) 8 enfermossin valorar, por tiempo insuficientede tratamientoexclusivo con ATS. Se hanconstatadocinco casosde alergiasa antitiroideos. - 278 - ~‘.- - - —--.‘. (1 ) oC f) a:HzooD-Jow oE2:o)c6ItEciE4 -oa-ída) Co6ItEoo a+E+(12 1—scuEau 6ItE.55 1 ci,1—Eoo O LO O L O O L O O L O O ~ C 9C Q N C ~ rr ¡¡ 0’1Y y- 0 ~ (Y ) t LO c ic o -o - ‘- ‘--‘~ y — - -JzoozDLLzooD-Jow C f) tu izo(2 ~ 0 3a - ooLO+z2oID-iLL 8a.28— - 1’ r -A zL i 2m ¡ ¡ ‘ ¡ ¡ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 k~ ((‘L O V C D (NS ANPÉIL. TS rs ES9?Afl ElE SI’ EL CO DE flOS flESUILThDOS FI OFtt4O flM~ E 5 ~1 ANALISIS ESTADíSTICO DE LOS RESULTADOS HORMONALES ESTUDIO N~ 1 : Sumariosde Paraniveles Variable Paratoda la GRUPO GRUPO GRUPO Total Casos = INICIAL de GRUPO Tipo población 1 2 3 Casosperdidos= Media 1.5780 1.5161 1.5686 1.6667 Desv.Stand. 1.0119 .9263 .9435 1.2403 110 1 o 0.9% npar test/Kruskalinicial paragrupo(1,3). Kruskal-WallisANOVA unavía. INICIAL paraGRUPO Rangomedio Casos 53.76 31 55.76 51 54.98 27 GRUPO = 1 GRUPO = 2 GRUPO = 3 109 Total CASOS Chi-Cuadrado Significación Chi-Cuadrado Significación 109 .0777 .9619 .1159 .9437 Casos 109 31 51 27 - 282 - En el presenteestudiohemosanalizadolos valoresiniciales de 1’, (sus coeficientes),esto es en el momento del diagnóstico, en los tres grupos estudiados(grupo1: pacientestratadosexclusivamentecon antitiroideos;grupo 2: pacientestratadoscon antitiroideosy radioyodo;grupo3: pacientestratados con antitiroideosy tiroidectom’iasubtotal). El análisis no paramétrico de la varianza nos da un resultado de significación de 0.9437,esto es superiora 0.05, por lo quepodemosconcluir que en los valores iniciales de la T3 en los tres grupos no hay diferencia significativa, es decir aceptamosla hipótesisnula (H0). Esto quieredecirque los pacientesno han sido previamenteseleccionadosal elegir el tipo de tratamientoque seguiranpor su mejor o peor estadofuncional previo alt inicio del tratamiento.En los tres grupos partimos de un estadofuncional en los enfermosen los que no hay diferenciasignificativa. - 283 - ESTUDIO N~ 2 : Sumariosde AÑOl Por nivelesde GRUPO Variable Tipo Paratoda la población GRUPO 1 GRUPO 2 GRUPO 3 Total Casos = Casosperdidos = Media Desv. Stand. 1.6864 1.5342 1.7095 1.7187 3.4066 3.9688 3.1212 3.0769 110 19 o 17.3% upar test/Kruskallañol paragrupo(1,3). Kruskal-WalIis ANOVA unavía. AÑOl paraGRUPO Rangomedio Casos 55.33 32 41.45 33 40.29 26 GRUPO = 1 GRUPO = 2 GRUPO = 3 91 Total CASOS Chi-Cuadrado 91 6.1841 Significación Chi-Cuadrado Significación .0454 6.8634 .0323 - 284 - Casos 91 32 33 26 -Ir En el estudionúmerodos comparamoslos coeficientescorrespondientes a la T, al añode tratamientocon antitiroideosen los grupos1, 2 y 3. Es decir antesdel segundoescalón,cuandotodavíano hanpasadoa ser tratadosconla segundaterapiaen casodenecesitarla,cuandotodosestánúnicamentetratados con antitiroideos.Veamossi hay o no diferenciaen los resultadoshormonales al año de iniciar los antitiroideos según el grupo al que posteriormentese decidiráque pertenezcanal pasarlosa la segundaterapia. La significacióndel test de Kruskal-Wallis esde 0.0323,por lo quesí es significativa la diferenciaestudiada,al ser menor de 0.05. Por lo que se concluye que la evolución al año de tratamiento con antitiroideosesdiferentesegunlos grupos.Lógicamentelos enfermosdelgrupo 1, que no pasaránaotro tipo de tratamientopor que no lo precisarán,tendrán mediasmejores(3.9688) al año, quelos de los grupos2 y 3, quesí necesitarán una terapiade segundoescalón,con mediaspeoresal año de los antitiroideos (3.1212para el grupo 2 y 3.0769parael 3). Dicho de otra forma, los enfermos quefuerontratadosexclusivamentecon antitiroideosteníanmejoresnivelesde T3 al año, mejor pronóstico, que los de los grupos que precisaron pasar posteriormenteen cualquiermomentoa tratamientocon radioyodoo cirugía. - 285 - ESTUDIO N~ 3 : npar-tests/Friedmanaño] año2. FriedmanANOVA dasvías Rangomedio 1.51 1.49 Variable AÑOI AÑO2 Casos 54 Chi-Cuadrado .0185 D.F. Significación 1 .8918 npar-tests/Friedmanañal año2año3. FriedmanANOVA dosvías Rangomedio 1.90 2.07 2.03 Variable AÑO] AÑO2 AÑO3 Chi-Cuadrado .5735 D.F. Significación 2 .7507 Casos 34 286 - npar-tests/Friedmanañal año2 año3 año4. FriedmanANOVA dos vías Rangomedio 2.25 2.55 2.75 2.45 Variable AÑOl AÑO2 ANO3 AÑO4 Chi-Cuadrado 1.5600 D.F. Significación 3 .6685 El estudionúmerotres podemosdividirlo en tres partes,aplicandoen ellas el test de comparaciónde medidasrepetidasde Friedman: En primer lugar estudiamossi existe o no diferenciasignificativa entre los nivelesde T3 al primer y al segundoaño despuésdel inicio del tratamiento con antitiroideos.La significación del test de Friedmanes de 0.8918, es decir que la diferenciano es significativa (pues es mayor de 0.005) entre dichas variables. Posteriormentecomparamoslos niveleshormonalesal primer,al segundo y al terceraño,viendo quela significación es de 0.7507,por lo que tampocoes significativa la diferenciaentre estostres años. Por último comparamos,con el mismo test, los coeficientesobtenidos Casos 20 — 287 - parala T3 en los cuatroañosposterioresal inicio del tratamientoantitiroideo. La significación resultantees de 0.6685, no siendosignificativa la diferencia, al igual que en los casosanteriores. Así pues podemosconcluir que no hay diferenciasignificativa en la comparaciónde los niveles de T, obtenidostras el primero, el segundo,el terceroy el cuartoañosposterioresal inicio del tratamientocon antitiroideos de síntesis.Lo que significa que aquellosenfermosque habíanevolucionado favorablementeentreelprimeroy segundoañode tratamientocontinuaráncon buena evolución en los años siguientes. Mientras que aquellos que no remitieron en eseperiodo,no lo haránen los añosposteriores;por lo queserá inutil continuarla terapiaantitiroideamásallá de los dos primerosaños. - 288 - ESTUDIO N~ 4 : Sumariosde TRATí Por nivelesde GRUPO Variable Tipo Paratoda la población GRUPO 2 GRUPO 3 Total Casos= 110 Casosperdidos = Media 3.8701 3.3600 4.8148 Desv. Stand. 1.6251 1.7930 .4833 33 o 30.0% npar test/Kruskall tratí paragrupo(1,3). Kruskal-WallisANOVA unavía. TRATI paraGRUPO Rangomedio Casos 32.96 50 50.19 27 GRUPO = 2 GRUPO = 3 77 Total CASOS Chi-Cuadrado Significación Chi-Cuadrado Significación 77 10.3936 .0013 13.3904 .0003 En esteestudiocomparamosel estadofuncional de la T3 al año después Casos 77 50 27 - 289 - de la primeradosisde radioyodoen el grupo 2 y de la tiroidectomíasubtotal en el grupo 3. Apreciamosque la media de los coeficientesen el grupo 3 es superior(4.8148) que las del grupo 2 (3.3600).Al aplicar el test de Kltuskar- Wallis la diferenciasi se muestrasignificativa,ya que la significación es de 0.0003. Por consiguientepodemosafirmar quelos pacientesoperadosmuestran unadiferenciasignificativa de mejoresnivelesfuncionalesde T, al añode ser operadosquelos de radioyodoal añode haberrecibidola primeradosis.Los enfermosque han pasadoa tratamientoquirúrgico han mejoradoal año de forma mássignificativaque los tratadoscon radioyodo. - 290 - ESTtJDlO N~ 5 : GRUPO 2. NPAR TESTS ¡FRIEDMAN INICIAL AÑOl TRATI. FriedmanANOVA dosvias. Rangomedio Variable 1.50 INICIAL 2.27 AÑOl 2.23 TRATí Casos Chi-Cuadrado 33 12.4091 D.F. Significación 2 .0020 Comparamosen esteestudiolos nivelesiniciales, al añode tratamiento con antitiroideosy al añode la primera dosisde radioyodode los enfermosdel grupo2. La significación resultantees de 0.0020,por lo queconcluimosquela diferenciaentrelos nivelesde esostres momentossí es significativa. Debemosseñalarquela diferenciaobservadaesentreel momentoinicial o del diagnósticoy (AÑOl y TRATí); pero no entreAÑOl y TRATX entresí, ya que observamosque la mediaen INICIAL es de 1.50, habiendodiferencia con las de AÑOl, 2.27 y con la de TRATí, 2.23. Pero no entre estasdos últimas. Es decir los comparando con significativamente enfermoshan el momento comparandoal mejorado en el grupo del diagnóstico, pero añode antitiroideosy al - 291 - 2 significativamente no han mejorado año del radioyodo. GRUPO3. NPAR TESTS /FRIEDMAN INICIAL AÑOI TRATí. FriedmanANOVA dos vías. Rangomedio Variable 1.25 INiCIAL 1.94 AÑO] 2.81 TRATI Casos Chi-Cuadrado D.F. Significación 26 31.6731 2 .0000 Realizamosel mismoestudioque en el casoanteriorperoparael grupo 3, comparandoniveles iniciales, al año de los antitiroideosy al año de la tiroidectomíasubtotal.La significaciónresultanteesde 0.0000.Evidentemente la diferenciaentrelos tresmomentoses muy significativa. A diferenciadel casoanteriorlas mediaspresentanun gradienteen los tresmomentos:1.25 (INICIAL), 1.94 (ANOl) y 2.81 (TRATí). La mejoría es crecientey la diferenciaes entrelos tresmomentoselegidos. Los enfermosdel grupo 3 estánsignificativamentemejor en los niveles de T3 al año de la cirugia respectoal año de antitiroideos y por supuesto respectoal momentodel diagnóstico. - 292 - ESTUDIO N~ 6 : medial (trat1 + trat2+ trat3+ trat4)/4. Sumariode MEDIAl Paranivelesde GRUPO Variable Tipo Media Desv.Stand. Paratoda la población GRUPO GRUPO 2 3 Total Casos= 110 Casosperdidos= 83 o 75.5% npar test/Kruskallmedial paragrupo(1,3). Kruskal-WallisANOVA unavía. MEDIA] paraGRUPO Rangomedio 11.00 20.00 Casos 18 GRUPO = 2 9 GRUPO=3 27 Total CASOS Chi-Cuadrado 27 7.7143 Significación .0055 Chi- Cuadrado 8.0178 Significación .0046 4.0556 3.6528 1.0704 1.1053 .1816 Casos 27 18 94.8611 - 293 - En el estudio número cuatro comparábamoslas diferenciasentre los gruposdos y tres al año de susrespectivostratatamientos;en el sextoestudio estadísticoveremoslasevolucionesamáslargoplazoen ambosgrupos,paraasí comprobarqué eslo que sucededespuésdel año. Para ello calculamos la MEDIAl, resultado de la media de cuatro medidasconsecutivasde los coeficientesdeT3 enun periododecinco años,con distanciasentrelas observacionesno inferioresal año. La MEDIA 1 para el grupo 2 es de 3.6528,siendopara el grupo 3 de 4.8611. La p del Kruskal-Wallis es 0.0046, pc 0.05. Demostrándosepor consiguienteque es mejor el comportamientomedio de la ‘1’, a lo largo de un periodode cincoañosen los enfermostratadoscon antitiroideosy cirugía, que en los quese ha usadoantitiroideosy radioyodo. - 294 - ESTUDIO N~ 7~ GRUPO2. npar-tests/Friedmantratí trat2. FriedmanANOVA dosvias. Rangomedio 1.37 ] .63 Variable TRAT1 TRAT2 Casos 43 Chi-Cuadrado 2.8140 D.F. Significación 1 .0934 npar-tests/Friedmantratí trat2 trat3. Friedman ANOVA dos vias. Rangomedio ].56 1.92 2.52 Variable TRATI TRAT2 TRAT3 Chi-Cuadrado 14.8281 D.F. Significance 2 0006 Casos 32 - 295 - npar-tests/Friedmantratí trat2 trat3 trat4. FriedmanANOVA dos vms. Rangomedio 1.78 2.06 3.06 3.11 Variable TRATI TRAT2 TRAT3 TRAT4 Chi-Cuadrado 15.1333 D.F. Significación 3 .OO]7 npar-tests/Friedmantratl trat2 trat3 trat4 trat5. FriedmanANOVA dos vias. Rangomedio 2.04 2.21 3.38 3.58 3.79 Variable TRATí TRAT2 TRAT3 TRAT4 TRAT5 Chi-Cuadrado 12.7333 D.F. Significación 4 .0127 Hemosestudiadoen los enfermospertenecientesal grupo 2 la evolución en diferentesperiodos.Hemoscomparadolos coeficientesde T3 al añoy a los - 296 - Casos 18 Casos 12 dos años;luegolos tresprimerosañosentresi; los cuatroañosy hastalos cinco añossiguientesa la primeradosisdel radioyodo. En la comparaciónentre los dos primerosaños la significación es de 0.13934, lo que suponeque la diferenciaentre ambosno es significativa si trabajamos con un nivel de significación a= 0.05; pero sí lo sería si trabajáramoscona= 0.1. Es decirno existe diferenciaentrelos resultadosal primeroy segundoañosdespuésdel radioyodo,si el nivel designificaciónusado (como a lo largo de todos los demásestudios>es 0.05. Si comparamoslos tresprimerosañosentresí observamosqueel rango medio se va elevando progresivamente,siendo p de 0.0006. Por tanto la diferenciaentre estostres añossí es significativa al nivel 0.05. Los enfermos tratadoscon radioyodomejoran susniveles de T3 apreciablementehaciael tercerano. Al estudiarla evoluciónentrelos cuatroañosdespuésdel tratamientola significación resultantees de 0.0017,por lo que la diferenciacontinuasiendo significativa, de la misma manera que entre los cinco años que da como resultadounap= 0.0127. Como conclusión podemosafirmar que los pacientes tratados con radioyodo no mejorande forma significativa sus niveles funcionalesde T, despuésde los dosprimerosañosde la primeradosis,apreciándosela mejoría - 297 - a más largo plazo, a partir del tercer, cuarto y quinto años de evolución postratamiento. - 298 ESTIJDIO N9 8 : GRUPO3. npar-tests/friedmantratí trat2. Friedman Rangomedio 1.43 1.57 ANOVA dos vías. Variable TRAT1 TRAT2 Casos 21 Chi-Cuadrado .4286 D.F. Significación 1 .5127 npar-tests/Friedmantrat1 trat2 trat3. FriedmanANOVA dos vías. Rangomedio 1.88 2.13 2.00 Variable TRAT1 TRAT2 TRAT3 Chi-Cuadrado .3750 D.F. Significación 2 .8290 Casos 12 299 npar-tests/Friedmantratl trat2 trat3 trat4. Friedman Rangomedio 2.33 2.56 2.33 2.78 ANOVA dos vms. Variable TRATí TRAT2 TRAT3 TRAT4 Chi-Cuadrado .7333 D.F. Significación 3 .8653 Al igual que en el estudioanteriorcomparamosdentro del grupo3 los diferentestiemposde evolucióndespuésde la tiroidectomíasubtotal. Observamosqueno existendiferenciassignificativasde los coeficientes de los niveles de 1’3 entre los dos primeros añosdespuésde la cirugía (p= 0.5127), ni entre los tres añossiguientes(p= 0.8290), ni tampocoentre los cuatroañosinmediatosal postoperatorio(p= 0.8653). Comovimos en los estudioscuartoy quinto, los enfermosdel grupo 3 teníanunamejoríasigificativaal añode la intervenciónquirúrgica,comparados con los del grupo 2 en el estudiocuartoy comparandodentro del grupo 3 los nivelesiniciales, al añode los antitiroideosy al año de la cirugía. Con el estudiooctavo comprobamosque los pacientes,que ya habían - 300 - Casos 9 II TI mejoradoantesdel añodespuésde la tiroidectomíasubtotal,continuanen los mismosnivelesfuncionales,estoesbien;no habiendodiferenciassignificativas con el paso de los años. Así pues los enfermosoperadosno muestranun empeoramiento,no recidivan,despuésde dos,tresni cuatroañosde la cirugía; manteniendosefuncionalmentecontroladosy establesrespectoa la remisión funcional que se consiguiódentro del primer año. - 301 - ji II ESTUDIO N~ 9 : Sumariosde CLíNICA Paranivelesde GRUPO Variable Tipo Media Desv.Stand. Paratoda la población GRUPO GRUPO GRUPO 3.7455 1 3.4688 2 3.3333 3 Total Casos = 4.8519 HO npar-test/k-wclínica paragrupo(1,3). Kruskal-WallisANOVA unavía. CLíNICA paraGRUPO Casos 32 GRUPO =1 51 GRUPO=2 27 GRUPO = 3 110 Total Rangomedio 49.52 45.23 82.00 CASOS Chi-Cuadrado 110 25.0522 Significación .0000 Chi-Cuadrado 27.7355 Significación .0000 El último estudio estadístico lo dedicamos a la comparación del - 302 - 1.3710 1.5024 1.3064 .4560 Casos 110 32 51 27 ji It coeficienteclínico que hemosasignadoa los pacientescon el fin de teneruna visión de conjunto de su evolución completa, sus complicaciones(crisis tireotóxicas,hipocalcemias,paresiasde cuerdasvocales,etc.), fluctuaciones, recidivas,desarrollodepatologíascomoconsecuenciadelestadohiperfuncional mantenido (cardiopatías,psicopatías, etc.), estados larvados de hipo o hiperfunción,así como de todas aquellassituacionesque se escapana una valoraciónpuramentenuméricade los niveleshormonales.Quizásla asignación de los coeficientesclínicos puedaser discutidaal no teneruna correlación objetivacomola de los coeficienteshormonales,perocreemosqueen conjunto da unavisión acertada. Observamosquelas mediasde los coeficientesclínicos en los tresgrupos es bastantebuenaen todos ellos: grupo 1, 3.4688; grupo 2, 3.3333; grupo 3, 4.8519.Todosmantienenunamediapor encimadelcoeficiente3, queindicarla unaevoluciónclínica intermedia. La significatividaden la comparaciónde estasmediasnos indica que la diferenciaesmuy significativa p= 0.0000,a favor claramentedel grupo 3. Lo que nos indica que estosenfermossiguenun curso másestable,con menos fluctuaciones,con menoscomplicacionesglobalmente,clínicamentemenor sintomatología,subjetivamentemejor, etc. - 303 - ji It nENE SCZUSEUon ji j DISCM El estudiorealizadopor nosotrosconsiderainseparablementeunidos, para el análisisestadísticode los resultados,los tratamientosefectuadoscon antitiroideospreviamentea una de las otras dos formas de terapia;debidoa queen muchoscasos(sobretododespuésdelradioyodo)continúanaplicándose simultáneamenteambos tratamientosy aunque no sea así hay evidencias actualmentede la influencia inmunológica de los antitiroideos. Por ello creemos que la drástica separación de los tres tratamientos, como absolutamenteindependientesentre sí, en el análisisde los resultadosseria muy engañosa;ano serqueseutilizasenpacientestratadosexclusivamentecon cadauno de los tipos de terapia,lo queno seda en la prácticaclínica nadamás que en un porcentajemuy pequeñode los casos. La revisión de la literatura internacional del tema que nos ocupa demuestraqueningúnautor hacetal distinción,presentandocomototalmente independienteslostratamientosentresí, cosaque tambiénnosotroshicimosen trabajosprevios. Esto nos obliga en la discusión,al hablarde los resultados publicadospor otros autores,a referirnos a resultadosde antitiroideos,radio yodo y cirugía, independientementey no poder hablar de resultados de antitiroideos asociadosa radio yodo (grupo 2) y antitiroideos asociadosa cirugía (grupo3), como nosotroshemosexpuestoen nuestraTesisy que esen realidadcomo se trataa los enfermosen la prácticahabitual. Por tanto,enel intento de realizarla discusiónde la formamásordenada - 305 - posible la haremosseparadamenteparacadaforma de tratamiento. ANTITIROIDEOS : Comoya hemosvisto en nuestraseriehansido tratadosconantitiroideos un total de 114enfermos,de los cualeshanevolucionadosatisfactoriamente19, lo que suponeun 16,6%; de forma fluctuantelo hanhecho5, lo que significa un 4,3% y han tenido una evolución mala 83, esto es un 72,8%. No podemos valorarla evoluciónde los 8 pacientesquerestanhastacompletarlos 114, por haberiniciado el tratamientoal mismo tiempoquela terapiacon radioyodo o no permanecersólamentecon antitiroideos el tiempo suficiente como para valorar su eficacia. En las estimacionesanterioreshemosincluido todos los enfermosque han sido tratadoscon ATS, aunquehayanterminadoposteriormenteen otros grupos, pues muchos de ellos (80 pacientes) al evolucionar mal con antitiroideoshanpasadoaunasegundaterapia.Si sólovaloramoslos enfermos del grupo ], es decir los que no han pasadoa otro tipo de tratamiento,los resultadosson másalentadores,acercándosea los publicadoshabitualmenteen la literatura. De 34 enfermos pertenecientesal grupo 1 evolucionaron satisfactoriamente15 (44,1%),de formafluctuante4 (ll,7%)y mal 15(44,1%). La mayoríade los autores,comoveremosa continuación,dancifrasque rondan el 40% de remisionesfavorablesal cabo de año o alio y medio de tratamientoantitiroideo(160) (200) (201) (77) (273) (56) (117). Creemosque el excluir de estasvaloracionesa los pacientesque seven obligadosa pasara - 306 - un segundoescalónde tratamientopor no haberrespondidoa los antitiroideos, esdarunavisión muy parcialy sesgadade la eficaciade estosfármacosy el que algunosautoreslos incluyany otrosno eslo queorigina lasgrandesdiferencias en los resultadospublicados. Las tasasde remisionespublicadasen los últimos 28 añosen la literatura mundial oscilanentre el 23% y el 75%. Sólamentecinco autores:Hershman (123), Scazziga(232), Romaldini (225), Trabucco(27l>y LopezRey(155) dan cifras por encimadel 50%. En uno de los mayores estudiosmulticéntricos realizados,sobre 45] enfermos, Schleusener(235) encuentrauna tasa de remisión del 49,7%, pero con un rango que oscila entre el 33% y el 70%, francamentegrande. Resumiremosen la siguientetabla los resultadospublicados: AUTOR AÑO TASA DE REMISION Hershman(123) ]966 52% McLarty (170) 1969 23% Shízume(243) 1970 22% Alexander(6) 1970 48% Wartofsky (282) 1973 14% Greer(109) 1977 39% Scazziga(232) 1977 65% - 307 - AUTOR AÑO TASA DE REMISION Tamai (259) Teng (264) Hardisty(118) Bouma(32) Romaldini (225) Becker(22) Dahlberg (61) Delambre(64) Solomon(249) Angel (12) 1983 1984 1985 1986 1987 1988 73% t Ds-42% ¡ Ds 10%-40% 47% 45% 50% 40%-50% Trabucco(271) Schleusener(235) Benker (25) Wei (284) Lopez Rey (155) 1989 49,7% (33-70%) 1990 50% 1992 43% 1993 67% Lasremisionesdefinitivascon antitiroideosno superanel 30%-35%(107) (273) (282) (200). 1980 1980 31% 1981 40% 1982 48% 21% 1989 59% - 308 - ParaHershman(123) si la recidiva ha de sucederlo hace con mayor frecuenciaentre los 3 a 6 mesesdespuésde suspenderel tratamiento.Es característicoqueen las recidivasse elevenanteslos nivelesde T3 que los de 3’4~ puntotambiénseñaladopor Larsen(152) queda importanciaespeciala la determinación de T3 (lo que apoya nuestra decisión de estudiar estadísticamentela T3). En la actualidadalgunosautoresestánpublicandotasasde recidivasmuy altas:Meng (1987)(174) encuentraun 27% de recidivasal añoy un 31.8%a los dos años, siendoel total a los diez añosde seguimientodel 45.3%; Benker (1989) (26) hablade un 43-49%; hastade un 60% a los 5 años(Hedley, 1989) (120) y (Sugrue,1980) (257); Schifferdecker(1990)(234) habíadeun 60%-70% y Schleusener(1990)(236) al añodesuspenderel tratamientorefiereun50,3%. Sugrue en su estadísticaindica que los pacientestratadoscon ATS durante menosde dos añosrecidivaron en un 91% antesde los cinco años. En un trabajo publicadoen el año 1993, Scheidegger(233) sitúa la tasade recidivas entreel 30% y el 80%, coincidiendotambiénen quela mayoríasucedenentre los tres y seis mesesdespuésde suspenderel tratamiento.Feldt (1993) (86) sitúa las recidivas entre el 30% y el 50% después de un tratamiento aparentementeexitoso. Una de las controversiasexistentesmás actualesen lo referente al tratamientocon antitiroideoses la dosificaciónde los mismos.Hay partidarios de dosis bajasy otros en cambio propugnantratamientosa dosis altas. Al parecer las dosis altas tienen un mayor efecto inmunosupresor,con lo que - 309 - TI conseguiríanremisionesmás duraderas(Romaldini, 1983) (225), (Shiroozu, 1986) (242), (Duprey, 1988:obtienemejoresresultadossignificativamente-pc 0.01- con tratamientosprolongadosa dosis altas) (74). Pero para algunos autoreslos efectosindeseablesde los ATS estánen relación directa con el incrementode las dosis(Cooper,1984) (52), (McDougall, 1991) (168), Benker (26) en un estudiocon 1256 pacientes,encontróque los efectossecundarios aumentabanen el grupo de 40 mg/d frente al de 10 mg/d. También es motivo de debateen estetipo de terapiasi la dosis debe administrarsediariamentedeforma únicao fraccionada.Greeren 1965 (108) creyó demostrarque la dosisúnicaera tan efectivacomo la fraccionada,pero trabajosposterioreshan obtenidoresultadoscontradictorios,siendoapoyado por algunos:Shiroozu(242), Bouma(31), Cooper(52) y rechazadopor otros, McCruden (167), demostróque la acciónde los ATS erainsuficientedespués de 12 horasde su administración.En nuestraserie todoslos enfermostratados con esta medicación han seguido una pauta de tratamiento con dosis fraccionadas. La duración del tratamientoes una de las claves en la controversia. Algunos autorespropugnanunaduraciónprolongada(Hershman,1966;Tamai, 1980) (123) (259) paraasí conseguirremisionesmáslargas;McDougall (168) incluso hablade tratamientosindefinidos si el pacientese encuentrabien, a dosis bajasya que los efectossecundariosse reducenconsiderablemente(se apoyaen los trabajosde Sugrue(257) quepresentaun 51% de remisionessi el tratamientose mantienepor encimade los 2V2 añosy sólamenteun 9% si es -310- inferior a los dos años).Lazzarin (153) tambiénes partidariode terapiascon ATS prolongadasen casosdeterminados. Otrosen cambioaportanresultadossimilarescontratamientosentredos y seismesesde duración(Greer, 1977: presentacon un tratamientomediode 4.5 meses,éxito en un 38%> (109) (Bouma, 1982:refiere quedespuésde cinco añosde seguimientopermanecenen remision el 23%> (32). Wei (284> en un estudio de la relación coste-beneficio, concluye que los tratamientos prolongadossólo elevan ligeramentela tasa de remisión con un alto coste económico.Sugiriendoquelos tratamientosde seismesessonpreferiblesen las zonasruralesdonde la economíaestámenosdesarrollada(dicho estudio se realizaen China). La tendenciaclásicahasidomantenerel tratamientoAT durante12 a24 mesesantesde suspenderlo,Allanic (1986) (8), Burr (1979) (presentaun fracasode las remisionesen pacientesde corto tiempo de tratamientode un 88%) (39), Edan(1986)(76). Meng (1987)esde la opinión dequetratamientos másprolongadosde 1 6 2 añosno disminuyenel númerode recidivas:en su serieenfermostratadosduranteun añorecidivaronal añoel 27.5%,a los dos añosel 32.5%y a los diez añosel 43.1%; si el tratamientosemantuvodos años, las recidivasfueron:al año26.4%,a los dos años30.7%y a los diez años46% y si el tratamientoseprolongótresaños:recidivaronel 26.7%al año,el 32.6% a los dos añosy el 47.7%a los tres años(174). Benker(1990)opina que de 1 a 2 añosde tratamientoes lo más razonableparapermitir lograr un remisión duraderay evitar los efectosindeseablesde la medicación(25). -311 - Nosotros demostramosclaramente que es justamente esta pauta tradicionallamáscorrecta,pueslos enfermosconmedicaciónantitiroideaque remitieron lo hicieron en este periodode tiempo y no por mucho alargar el tiempode tratamientoseobtuvieronmejoresresultadosy así los pacientesque no habíanmejoradoantesde los dos añosde tratamientoya no lo hicieron de forma significativa. Consiguiéndoseúnicamente aumentar el número de complicacionesal mantenerduranteañosy añosa los enfermoscon terapia antitiroideasin haberremitido la enfermedad.Multitud de autoresson de esta mismaopinión (77) (160) (200). En la actualidadtodos los esfuerzosse centranen hallar un método eficaz para estableceraquellos pacientes que conseguiránuna remisión definitiva con los antitiroideos y aquellosque recidivarán. Hoy por hoy no disponemostodavía de ningún índice o pruebaverdaderamentefiable; se ha intentadocon el test de frenacióncon T3, con el test de TRH, el TSI, el HLA, etc.,con resultadosmuy controvertidos.Duprey(74) (75) creeque los títulos altosde Ac anti receptor-TSHestánen correlacióncon las recidivas,siendode estamismaopinión Teng (264). Ogris (192) por su parte cree que un test de supresióno de estimulacióncon TRH positivos,la normalizaciónde los Ac anti receptor-TSH,los anti-Tgo los anti microsomalesy enausenciadeun HLA-DR 3, son indicativos de una fuerte evidenciade remisión a largo plazo de la enfermedad. Por el contrario muchos autoresestán de acuerdoen que no hay un métodofiable parapredecirlas recidivasy las remisionespermanentes(Hofer, -312- II 1987) (127). Igualmenteesmotivo de discusiónsi el tratamientodeberealizarsesólo con antitiroideos,con antitiroideosy beta-bloqueanteso con antitiroideosy hormona tiroidea combinados. Weissel (1987) (285), basándoseen los resultadosde un estudio Europeo y Austriaco sobre el manejo actual del hipertiroidismo por parte de los Endocrinólogos,0pta por el tratamiento combinandoATS y beta-bloqueantes,creyendoqueelúnicoargumentoenfavor de la combinaciónATS y hormonatiroidea esla falta de acuerdodel paciente. Para la preparación preoperatoria rechaza la monoterapia con beta- bloqueantes,puessegúnél aumentael riesgode crisis tireotóxicas,siendode elecciónla combinaciónbeta-bloqueantesy ATS que reducetiempo, costesy el peligro de tormenta tiroidea. En un estudio realizado en la USSR (Gerasimov,1992) (94), las 3/4partesde los Endocrinólogosrusosprefirieron la asociaciónATS y tiroxina. McDougall, de la Universidadde Stanford(168), opinaquela asociación de ATS y tiroxina requieredosisaltasde los primerosparainhibir totalmente la función tiroideay mantenereutiroideoal enfermocon la opoterapia,lo que presenta dos inconvenientes,por un lado la necesidad de utilizar dos medicacionesen lugar de una sola y el aumentode efectossecundariosal utilizar dosis altas de ATS. Cita como ventajasen cambio que la tasa de remisionesesmayor, 75%frente a 42% (con dosisde ATS tres o cuatroveces mayores),y que sepuederealizarla captaciónde 1231 paradeterminarcuándo la glándulacomienzaa sersupresible,lo queindicaríala remisión.A pesarde - 313 - todo, McDougall, prefiereusar la menor dosisposiblede ATS que mantenga eutiroideoal pacientey no utilizar la terapiacombinada. Perozim(1993) (207) por su partedefiendela asociaciónATS y tiroxina con el fin de inhibir la secreciónde TSH y reducir así la masaglandular,con lo quedisminuyela producciónde anticuerposanti-receptores,estimulantesdel tiroidesy disminuyetambiénla frecuenciade recurrenciasdelhipertiroidismo. Caruso(1992) (44) es tambiénpartidario de dicha asociación,pues en su experienciamejoranlas remisionesa largo plazo. La mayoría de autores son partidarios de los antitiroideos como tratamiento de primera elección (Windeck, Rajasoorya) (292) (213), en ausencia todavía de un tratamiento dirigido al transtorno inmunológico causantede la enfermedad.Si el pacienterecidiva despuésde un tratamiento suficientecon ATS debepasarsea métodosde ablaciónde la glándulaque es el órganodianade la enfermedadautoinmune(127), asícomo en los casosde alergiasa los antitiroideosy si existensíntomasobstructivospor crecimiento del tiroides (213>. Para Feldt (1993) (86) el uso de ATS es simple, seguroy ventajoso. Era clásico aducir como principal ventajade los antitiroideos que no producían nunca como secuela un hipotiroidismo. Wood e Ingbar (297) encontraronen el seguimientode quince enfermosveinte añosdespuésdel tratamientocon ATS, un caso de hipotiroidismofranco y otro larvado;siete añosdespués,es decira los 27 añosdel tratamiento,en esosmismospacientes -314- hallaron cinco casos de hipotiroidismo (33%>. Irvine encontróun 10% de hipotiroidismosen sujetostratadoscon ATS, entre3 mesesy 25 añosdespués del tratamiento (132). Hirota (124) apunta que la inflamación crónica destructivadel tiroides puede ser causade remisiones despuésde largos periodos de evolución e incluso causade hipotiroidismo. En nuestraserie hemosencontradodos de 34 pacientestratadosexclusivamentecon ATS, que han precisadoterapia de suplenciapor hipofunción, uno de ellos de forma permanente(2.94%)y otro transitoriamente(2.94%). En lo que se refiere a las complicacioneslas principales son la agranulocitosisy la hepatitis.La agranulocitosisapareceen un 0.1% a 0.5% y es inmunológicamentemediada.El riesgoesmayor en pacientesde másde 40 añosy aparecenormalmentedentrode los tres mesesdel inicio del tratamiento (52). Las mujerespresentanun riesgomayor. Se ha comprobadoqueel riesgo de padeceruna agranulocitosises de 100 vecesmayor si se estántomando antitiroideos (168). La mayoría de los enfermosestán asintomáticosy se descubrenpor recuentosrutinarios sistemáticosde leucocitos(258). En nuestraTesishemosencontradocomplicacionesen pacientestratados con ATS exclusivamenteen 9 casosde 34 y en uno de los queluego pasarona otro tipo de terapia(en total 10 de 114). Las complicacioneshansido debidas bien a crisis tireotóxicas,3 casos;bien a cardiopatíasasociadas,4 casos;a ingresosde causapsiquiátrica,2 casosy dos a lecopenia;un pacientesufrió un ACVA, y en dos hubo asociacionesde crisis tireotóxica y cardiopatíay de alteraciónpsiquiátricay cardiopatía. - 315 - Hemostenido cinco casosde alergia a los tireostáticos. Recientemente,despuésde másde cuarentaañosde la utilización de los antitiroideos, se han realizado estudios comparando las estrategias de tratamientosen las diferentespartesdel mundo, Europa,EstadosUnidos y Japónentre los años1986 y 1992. Los Endocrinólogosamericanosabandonan los tratamientoscon antitiroideosmásrápidamentey optanpor el radio yodo en la mayoríade los pacientes.Los europeosprefierenlimitar el radio yodo a condicionesmuy específicasy los ATS permanecenen la primera línea de tratamiento(86). Los Endocrimólogosrusosprefierenlos ATS en un 91%, la cirugía en un 6% y el radio yodo en un 3%, optandopor un periodo fijo de tratamientode 18 a 24 mesesen un 62% Todo lo anteriormentereseñadonos haceponeren dudaquerealmente el tratamiento con antitiroideos sea el tratamiento de “elección” en la enfermedadde Graves-Basedow.Puesni sus resultadosni susventajasasí lo indican. En resumenpodemosseñalarquea la horade plantearnosla eleccióndel tratamiento con antitiroideos debemos tener en cuenta las siguientes desventajas: 1. Las elevadasdosisque debenadministrarse. 2. La dosificación fraccionadaque debeprescribirsedebido a su vida media corta, con tres o cuatro tomas al día. Lo que conlíevaun alto índicede abandonos,olvidos,no llevandoel tratamientoen muchoscasos - 316 - como seríade desear. 3. La necesidado la opciónpor partedel médicoen muchasocasionesde asociar tiroxina, con lo que empeoramosel seguimiento correcto, agravándoselo señaladoen el puntoanterior. 4. Los antitiroideos no tratan por sí el aumentode tamaño de la glándula,creciendoestaduranteel tratamientoenun elevadonúmerode casos. 5. La necesidadde mantenerun tiempoprolongadoel tratamientocon lo queaumentanlasmolestias,olvidos,disgresiones,maloscontroles,etc. Esto obliga a consultasmédicasperiódicasy frecuentes,con el fin de realizarun buencontroly un ajusteadecuadode las dosisy realizándose por tanto gran númerode determinacioneshormonales,lo queencarece exageradamentea la larga la pretendidaeconomíade este tipo de terapia. 6. En el 60% al 70% delos enfermostratadoscon estamedicaciónvamos a fracasardespuésde uno o dos años, si mantenemosmás tiempo el tratamiento aumentamosel riesgo de complicaciones(cardiopatías, alteracionespsiquiátricas,etc), al igual que si elevamos las dosis podemosprovocarefectossecundarioscon másfrecuencia. Por tanto podemosconcluir que la utilización en primer lugar de los antitiroideoses con la esperanzade que tengalugar una remisiónespontánea y definitiva de la enfermedadautoinmune. Pero si no lo logramos en el transcursode uno, o máximo dos años, deberemospasar a otro tipo de tratamiento. - 317 - II 1 RADIO YODO En nuestraserie los resultadosde los tratatamientoscon radioyodo, ya expuestos,podríamosresumirlosde la siguientemanera: En conjuntopodemosdecir quede los enfermostratadosen el grupo2 (asociacióndeATS y radioyodo)evolucionarondeformasatisfactoria,después del tratamientocon Rl y hastael momentode nuestroestudio,24 pacientesde los 51 de estegrupolo que suponeun 47%. La evoluciónla hemosconsiderado fluctuanteen 5 enfermos,un 9.8%. Y han evolucionadomal 22 enfermos,un 43.1%.No hemosobservadoningunacomplicacióndigna de menciónen este grupo. De los 9 enfermosdel grupo 4, tratadosúnicamentecon radio yodo, 6 evolucionaronbien (66.6%),2 de manerafluctuante(22.2%)y siguióunamala evolución 1 paciente(11.1%).Tampocoencontramosningunacomplicaciónen estosenfermos. Precisarontratamientosde suplenciade forma transitoria,2 enfermos (3.3%,de60 estudiados,grupos2 y 4). Permanentementetomantratamientode suplencia18 pacientes,un 30%. Despuésdel tratamiento con radio yodo y hasta el final de nuestro seguimientode los 60 enfermos de los grupos 2 y 4, precisaron tomar antitiroideos en algún momento despuésde la primera dosis, 34 dc ellos -318- ~I~i (56.6%). Finalmentese mantuvieronsin ningún tratamiento,eutiroideos,21 enfermos(35%).Comoya hemosdicho, 18 acabaronhipotiroideoscon terapia de suplenciapermanente(30%).Tres pacientesal final de nuestroestudiose hallabanhipotiroideossin ningún tratamiento(lo quedemuestrala dificultad del tratamientoy seguimientode estos sujetos>.Tuvieron recidivasen algún momentodespuésde la primera dosisde radio yodo un total de 38 enfermos, estoes el 63.3%. El principal problemade estetipo de tratamientoha sido clásicamente el hipotiroidismopermanente-cuyaincidenciava aumentandocon el pasodel tiempo-, si bien también se da el denominado hipotiroidismo temprano (instauradoal año de finalizar el tratamiento).Esteúltimo se debeal efecto ablativoinmediatodel ‘~1 y estáen relacióndirecta con la dosisadministrada. Se ha intentadoresolveresteproblemautilizando dosis bajasde radio yodo (Goolden> (100). Pero entonces muchos de los pacientes persisten hípertiroideosprecisandoantitiroideoso nuevasdosisde radio yodo.Algunos autoresprefierenutilizar dosisablativasdel isótoporadiactivodesdeel primer momento(293), lograndounarápidaremisiónpero quedandola casi totalidad de los enfermoshipotiroideospermanentemente. Se citan comoventajasdel Rl queno precisaingresohospitalario, que se aceptafácilmentepor los pacientes,que es barato,simple, cómodoy carece de efectos secundarios(245). A las dosis empleadasno se ha demostradoun aumentodel riesgode sufrir neoplasias(carcinogérnesis),ni producealteracionesgonadaleso genéticas(103). Algunos autoressí achacan - 319 - el escasonúmero de carcinomasasociadosa la enfermedadde Basedowa tratamientosprevioscon Rl (273).En nuestraserielos dos casosde carcinoma no habíansido tratadospreviamentecon radioyodo. En el año 1993, Segers(238) ha publicadotres casosde complicaciones precocesdespuésdel radio yodo en el hipertiroidismo,la másllamativaes un casoen el quepreviamenteno existíaenfermedadoculary se desarrollóa los dosmesesdelRl unaoftalmopatíaendocrinaresistenteal tratamiento.Algunos autoreshabíanafirmadoqueel tipo de tratamientono teníaningunainfluencia en el curso clínico de la oftalmopatía(Sridama,1989)(254), en cambio otros refieren un aumentode las evidenciasde empeoramientosde la enfermedad ocular a menudo despuésdel tratamiento con radio yodo (Farrar) (85). Tambiénsehandetectadodisminucionesde la concentraciónde calcitoninaen pacientestratadoscon “‘1, con el consiguienteriesgo de osteoporosisa largo plazo (Bayraktar,1990) (20). Un graveproblemaal extenderseel uso del radio yodo, esla administracióninadvertidaaembarazadasen las primerassemanas de gestación,lo que puedeproducir hipotiroidismofetal (85). Los antitiroideospuedenejercer,al parecer,un efectoradio protectora nivel tiroideo.Presentandolospacientestratadosconantitiroideospreviamente menorincidenciade hipotiroidismostempranos,pero al ser másrefractariosal Rl precisanmás dosistotal y mayor númerode dosis(254) (48). Han sidopropuestasmultitud de pautasde tratamientode la enfermedad de Basedowcon 1311. Desdeadministrarunadosisfija en todos los casos,hasta - 320 - utilizar métodoscomplicadísimospara calcular las dosisa administrar.Unos intentan evitar la segunda dosis, en cambio otros la administran sistemáticamente.Todo estohacetremendamentedifícil la comparaciónde los resultadospublicados.Paraello nos referiremosa los trabajospublicadospor diversosautoressegúnlas dosisde Rl utilizadas. Autores que hanadministradodosisconvencionalesde ‘~I resultadosal año: (*) A los 5½años. AUTOR mCi % HIPOFUN. . % HIPERFUN. Dunn (1964) (73) 8 20% - - Nofal (1966) (189) 10-20 41% 10% Hagen(1967) (115) 7.4 33% - - Burke(1969) (38) 9 31% - - Douglas(1973) (72) 8.8 38% - - Cevallos (1974)(47) 7.4 40% Von Hofe (1978)(281) 10 69% 19% Cunnien(1982> (57) 1957 7.3 50% - - 1967 11.8 78% -- 1977 13.8 91% - - - 321 - En un estudiorealizadoa los dos añosde tratamiento,SanchezMartin y Herrera (228), sobre 113 casos, encontraron buenos resultados en un 55%, hipotiroidismoen un 27% y recidivasen un 18%. Por su parteBricaire (36) y Greig (1973) (111) obtuvieronun 40% de hipotiroidismosa los diez años. Autoresque hanadministradodosisbajasde 131J resultadosal año: A los dos o tres añosde seguimientocontinuanhipertiroideosentreel 30% y el 46%, por lo que muchoscontinúancon tratamientocon ATS. Esto por lo quese refiere a la incidenciade hipotiroidismostempranos. La incidencia de hipotiroidismo permanentees de un 3% anual constante (Goolden, 1986) (101), no influyendo la dosisadministrada.Por lo tanto la AUTOR mCi % HIPOFUN. % HIPERFUN. Smith (1967) (246) 2.8 4% 65% Hagen(1967) (115) 3.6 6% 17% Goolden(1969) (100) 3 5% 38.5% Glenon (1972) (95) 2.7 4% - - Rapoport(1973) (214) 3.6 7% 54% Roudebush(1977)(227) 3.9 10% 24% Sridama(1984) (254) 4 12% 33.5% Goolden(1986) (101) - - 10% 36% - 322 - administraciónde dosis bajas de Rl reduce la incidencia de hipotiroidismo tempranoperoaumentala tasade recidivas,prolongael tiemponecesariopara las remisionesy sin embargono reducela incidenciade hipotiroidismotardío. Por todo ello en la actualidad,algunosautores(Simó, 1988) (245), tiendena no utilizar dosis bajasen pacientestratadospreviamentecon antitiroideos duranteperiodosprolongados. Como ya dijimos otros prefieren las dosis ablativas desdeun primer momento(293) (138). Tiene comoventajaqueestospacientesno necesitanun seguimientoprolongado,como a los que se les administrarondosisbajas,en esperade queaparezcaun hipotiroidismotardío, siendoademásla terapiade suplenciade muchomásfácil manejoque los antitiroideos. En la actualidadse tiende a utilizar dosis calculadasindividualmente paracadaenfermosiguiendodiferentespautasquevariansegúnlos autores,se suelenteneren cuentaen estoscálculosdiferentesparámetrosentre los que podemoscitar: edad,sexo,tratamientoprevioconantitiroideos,dosificaciónde T3 y T4 previas al Rl, peso del tiroides estimadomediante gammagrafía, actividadtotal administradade ‘~‘I númerode dosisde 13q captaciónmáxima, periodo medio efectivo de eliminación, etc. (245). Watanabe(1993) (283) proponeun nuevo método para calcular la vida mediaeficaz del radio yodo (indispensableparacalcular la dosisde radio yodo absorbida)en el que sólo utiliza unamediciónde la captación,cuandogeneralmenteseprecisabanvarias valoraciones. - 323 - lina de las fórmulas másutilizadasy sencillases: DOSIS peso de la glándula en gr x pci/gr calculado (mcl) captación i’3’ 24 horas >1 1.000 Autores quehanutilizado dosisindividualizadasde 131j, resultadosal año: AUTOR RAD % HIPOFUN. % HIPERFUN. Green(1964) (106) 7000 9% 21% Smith (1967) (246) 7000 8% 44% Blahd (1972) (28) 7000 10% 24% Steinbach(1979)(255) 5000 20.8% 12.5% Holm (1982) (128) 6000 8% 9% Simó (1988) (245) 5000 25.9% 3.4% Al parecer, si bien se ha reducido con las dosis calculadas individualmenteel hipotiroidismotempranoaalrededordel 10%enla mayoría de los autores,a largo plazopersisteunaincidenciamuy elevada,entreel 43% y 71%, manteniéndosela incidencia acumulativade un 3% por año (12). Codaccioni (49) publica un 50% de hipotiroidísmo tardío a los 5 años y un 70% a los 10 años. - 324 - Es evidentequeel control deestosenfermosesdifícil, tiendena fluctuar funcionalmente,precisanantitiroideosy con el tiempo acabancon terapiade suplencia, incluso el control establecon tiroxina esmucho máscomplicadoen los tratados con Rl que en los que la ablaciónsehaproducidoquirúrgicamente, como se aprecia perfectamenteen la evolución de los pacientes que presentamosen nuestroestudio. En líneasgeneralesa los pacientestratadoscon ‘~‘I que presentamosse les ha administrado dosis bajas y repetidas, en un intento de evitar el hipotiroidismotemprano.De los 68 enfermosa los que se administróRl, 35 recibieronunasola dosis (52.2%),21 pacientesrecibierondos dosis(31.3%), 6 recibieron tres dosis (8.9%), 5 recibieron cuatro dosis (7.5.%) y ningún enfermo recibió cinco o más dosis. Uno recibió una dosis ablativa por carcinoma papilar. La dosis máxima administradade una solavez fue de 14.3 mCi ‘~‘í. La dosis máxima total fue de 25.5 mCi. Resultando una dosis media de 7.83 mCi. Algunas indicacionesdel radio yodo parecenclaras:cuandoel enfermo rechazala cirugía apesarde estarindicada,cuandorecidivael hipertiroidismo después de la tiroidectomía subtotal y cuandoexistenenfermedadesasociadas que contraindican la cirugía. Pero en otras muchasindicacionesno hay acuerdo en los autores. Estudios recientes han demostradolas diferenciasen la forma de tratar - 325 - esta enfermedaden diferentespaíses(Glinoer, 1987) (97) (Solomon, 1990) (250), así por ejemplolos Endocrinólogosamericanosprefierenel radio yodo en un 69%, mientrasque en Europase prefierenlos antitiroideosen un 77% (85). Cabeseñalarquelospacientestratadosconradioyodoprecisancontroles indefinidamentede la función tiroideapor la alta incidenciaacumulativa,lo que encarecemucho a largo plazo la aparenteeconomíade este tipo de tratamiento, debido a las visitas periódicas al Endocrinólogo, las determinacioneshormonales,etc. - 326 - CIRUQIA Los resultados,ya expuestos,para la tiroidectomía subtotal son resumidamente:fueron tratadosen el grupo 3, 27 enfermos(antitiroideosy cirugía> y en el grupo 5 (sólo cirugía) 6 pacientes.Un enfermofue tratado primero con Rl, fracasando el tratamiento y luego con cirugía, remitiendola hiperfunción. Podemosconsiderarque funcionalmentelos 33 pacienteshan evolucionadosatisfactoriamente,ningunotuvo unafunción postoperatoriaque pueda calificarse como mala. De ellos 12 han precisadotratamiento con tiroxina permanentemente(36.3%)y 9 de forma transitoria(27.2%). Sólamente 1 paciente precisó tomar antitiroideos después de la intervención (3%). Permanecieroneutiroideos sin ningún tratamiento 21 (63.6%) y, como hemosdicho más arriba, 12 desarrollaronuna hipofunción permanente necesitando tiroxina (36.3%), controlándose todos ellos perfectamente.No encontramosningún hipotiroidismosin tratar como en el caso del Rl, lo que es muy indicativo de lo fácil que resulta el seguimiento de estosenfermosy su correctocontrol funcional. Unicamentehubo un caso de recidiva (3%), que fue reintervenido, manteniéndosedespuésde la segundaintervenciónnormofuncionantey sin necesidadde terapiade suplencia,con unamagníficaevolucióna largo plazo. La otra reintervenciónse debióa un carcinomapapilar. Hay dos enfermosque precisaronser tratadoscon antitiroideos,radio yodo y cirugía. Una evolucionó muy mal: tras mostrarse resistente a los ATS, - 327 - II fue tratadacon dos dosis de Rl (7 y 4 mCi), continuando con ATS (se le cambió a Propiltiouracilo), tuvo queserintervenidapracticándoseleunatiroidectomía casi total, al mes se le admínistró una terceradosisde Rl (6 mCi), siguió con Tiouracilo remitiendo temporalmentedurante año y medio y recidivando después. A los seis meses de la recurrencia de la hiperfunción sufrió un accidentecerebrovascularagudo,quedándoleunahemiplejiacomosecuelaa los 33 añosde edad.Por el contrariola otra enfermaque fue tratadacon las tres terapiasevolucionómal con ATS y tras Rl, pero remitió despuésde la cirugía manteniéndose eutiroidea y sin terapia de suplencia. Hemos hallado en nueve enfermos baches hipofuncionales en los primeros meses después del tratamiento quirúrgico, entreel primero y el sexto mes, que se resolvieron sin necesitar opoterapia permanente y únicamente de forma transitoria durante pocos meses. Se debe al tiempo que tarda el eje hipotálamo-hipofisarioen estimular el tejido tiroideo remanentey este en superarel traumaquirúrgicorespondiendoadichoestímulo.Unavez responde la función se normalizasin másproblemas. En cuantoa las complicacioneshemosencontrado2 casosde paresiade cuerdasvocales,uno unilateral (al queseasocióunahipocalcemiatransitoria) querecuperófunciona]mentela voz y el otro bilateral.En dos casosapareció una crisis tetánicaen el inmediato postoperatorioque fueron resueltassin ningún problema, recuperándoseen breve plazo -siempre antes de los seis meses-y sin ningunamorbilidad posterior.Sólamenteha habidoun casode hipoparatiroidismodefinitivo, enuna enfermareintervenidapor un carcinoma - 328 - 7V papilar y que no ha sido valoradafuncionalmenteen estegrupo. No aparecióningunacrisistireotóxicapostoperatoria,graciasa la óptima preparaciónpreoperatoriaa la que fueron sometidostodos los pacientes. Tampocoha habidoningunamortalidad. En la revisión de la literaturamundial escurioso observarla diferentes tendenciasy valoracionesquesehacendela indicaciónquirúrgicadependiendo de la zonageográficadondetrabajeel autor.Los autoresitalianos,franceses, alemanesy japonesesdefiendenla cirugíacomoterapiade elección,mientras que los americanostiendenclaramenteal radio yodo. ParaNicolosi (Univesidadde Cagliari) (188) la cirugíaes el métodoque determinauna rápida y permanentecuración en un porcentaje mayor de pacientesque el Rl o los ATS (Becker, 1984) (22) (Kaplan, 1987) (133). Codaccioni(49)afirmaquela cirugíaobtienela desaparicióndela tirotoxicosis en todoslos casosdentro de los 6 meses. Los resultados funcionales presentados son: AUTOR REMISION HIPOFUN RECIDIVA Gr. tej. Beahrs(1968) (21) 53 9% 42.8% 3.3% 4 Perzík (1976) (208) 0 100% 0 0 Edis (1978) (77) 4-40% <5% 329 - AUTOR REMISION HIPOFUN RECIDIVA Gr. tej. Klement (1979) (141) Sugrue(1980) (257) Klioua (1980) (142) Makiuchi (1981) (159) Noguchi (1981) (190) Farnelí (1981) (84) Simms (1983) (244) Turrion (1983) (273) Bradley (1983) (33) Maier (1984) (158) Brizon (1985) (199) Ozoux (1988) (199) Nicolosi (1989) (188) Karlsson (1990) (134) Okamoto(1992) (194) Patwardhan(1993) (203) Sugino(1993) (256) Lopez Rey(1993) (155) 12% 8-10 28.3% 15.5% 9.6% 7.7% 1% Variab. > 10 3-12 2-4 3.2% 82% 45.2% 52.5% 88.1% 86.4% 24% 66.8% 83.3% 92% 67% 69% 67.9% 85% 48% 74.2% 39.8% 77.7% 91% 6% 26.5% 32% 2.3% 5.8% 75% 30% 11.7% 2% 27% 14% 14.3% 10% 45% 9.6% 59% 9.8% ‘7 5% 6% 6% 17% 17.8% 5% 7% 16.2% 1.2% 11.5% 9 9 10 14 5-12 5 3-4 4-10 3-5 <6 330 1? AUTOR REMISION HIPOFUN RECIDIVA Gr. tej. Menegaux(1993) (173) 1966-1980 76% 13% 1 11% -- 1981-1988 47.6% 1 48.7% 3.7% Ademas de los resultados expuestos podemos considerar como satisfactorios los publicados por: Gough y Neilí (102), Griffith (112), McNeil y Thompson (171), Caswell y Maier (45), Blichert-Toft (29> y Murley y Rigg (181). Las complicacionespublicadasson: HIPOPARA LESION N. TIROIDISMO CRISIS AUTOR LARíNGEO Def. Trans. HEMORRAG. TOXICA Sugrue (257) 3.4% 1 9% 9 - - (1980) Farnelí (84) 4% 1% 9 - - (1981) Turrión(273) 0.8% 0 8% 1 7% 9 0 (1983) Simms (244) 1% ~- 2% - . - - (1983) Ozoux (199) 4.5% 0 4.5% 0 0 (1988) Nicolosi 1.25% 1.2% 2.5% 5% 1.25% (188) (1989) Falk (82) (1990) Patwardhan (203) (1993) Menegaux (1993) (173) 1966-1980 198 1-1988 0.4% 1% - - - o 1% o 0 1% 1.9% 9 1% 0.6% - 331 - La mayoría de los autoresestablecencomoindicacionesde la cirugía en la enfermedad de Graves-Basedow(188): - Paciente joven. - Bocio de medianoo gran volumen. - Hiperfunción moderadao severa. - Después del tratamiento con ATS sin éxito. - En el segundotrimestredel embarazo. - Intoleranciaa los ATS. - En pacientes que no estén dispuestos a realizar tratamientos prolongados y con tomas repetidas. - Cuandohayasíntomascompresivos. - Pacientescon enfermedadocularsevera. Entre las ventajasdel tratamientoquirúrgico se citan (188) (82): - El rápido y permanentecontrol de la enfermedad. - El mayor porcentajede curaciones(116) (65) (43). Es la terapiamás eficaz. - La baja incidenciade hipotiroidismos. - La posibilidad de curaciónde los síntomaslocales. - La elevadaseguridad. - Proporcionatejido parael diagnósticode carcinomas. Inconvenientesson el elevado coste económico de la cirugía en comparacióncon los otros dos tipos de tratamiento.Peroesto es sólo si nos fijamos en el tratamiento mismo pero si tenemos en cuenta las revisiones - 332 - necesarias a lo largo de la enfermedad y las determinacioneshormonales,la cirugía a la larga es más economica. Las temidascomplicacionesdel hipoparatiroidismoy las lesionesdel nervio laringeo inferior son, en manosexpertas,para todos los autoresmuy pequeñas(121) (244). En generalseevalúael riesgode un hipoparatiroidismo definitivo enun 0.5-1.5%;el deun hipoparatiroidismotransitorioen un 9-10% (244) (65) (121) (186) y las lesionesdel recurrenteentreel 0.2 y el 3.8% (43) (244). Estascomplicacionesaumentanen las reintervenciones(186). Las recidivassesitúanentreun 3% y un 6% (116) (65) (244) y aparecen en casi todos los casos dentro de los 2 añosposterioresa la intervención(141). Otrosaseguranqueaumentancon el pasode los añosde seguimiento(199) (33) (159) (256). En cuanto a la técnica a utilizar la mayoríade los autoresproponenla tiroidectomía subtotal (116) (65) (244) si bien varían las estimacionesde la cantidadde tejido remanentequesedeberespetar,(Nicolosi: 3-4 gr; Klement, Noguchi, Ozoux: 5 gr; Riccabona:4-6 gr; Makiuchi: 10 gr). Cantidadesmayores de 12 gr. produceninevitablementela recidiva (116). Para algunosautores (199) (256) el tipo de operaciónes el único factor que influye en la tasade recidivas.Otrosminiminizan su importanciay aseguranque el pesodel tejido remanente es muy similar en aquellos pacientes que presentaron hipertiroidismorecidivante(9.3 gr con 24% de tejido conservado)comoen los que quedaron hipotiroideos (8.9 gr con 23% de tejido preservado)(190) - 333 - II (Murley y Rigg) (181). También se han implicado otros factores como la inflitración linfocitaria, la presenciade anticuerposantitiroideos,etc. Otros autoresproponencomo másventajosala lobectomíatotal de un lado y la lobectomíaparcial del lado contralateral(Ozoux) (199), (Klioua) (142), (Menegaux)(173), teniendomenor incidenciade recidivas. Algunos, más agresivos, proponen realizar directamente una tiroidectomía total (Nicolosi) (188), (Perzik) (208), (Barnes)(16), aduciendo quepuedemejorar la severay progresivaoftalmopatía;que el tejido tiroideo remanenteno es suficiente para prevenir el hipotiroidismo en un elevado número de pacientes; se suprime el riesgo de recidiva que en una reintervención aumenta el riesgo de lesiones de las paratiroides y del recurrente;se elimina totalmenteel riesgo, pequeñopero existente, de un carcinomaoculto en el tejido remanente(Nicolosi). Un factor quesí pareceafectara la función tiroidea postoperatoriaes el contenido de yodo de la dieta. Demostradopor Thjodleifsson (266) en un estudiocomparativode la morbilidad postoperatoriaen unaregión con dieta rica en yodo (Islandia) y otra pobre (Aberdeen,Escocia).Observó que la incidencia del hipotiroidismo postoperatorioera casi del 75% menos en Islandiaqueen Aberdeen.Podríaserunaexplicaciónde por quéen Japónlos resultadosson tan buenos,ya que la ingestade yodo por los japonesesse ha estimadoen 1 a 4 mg. diarios, lo que suponede 5 a 20 vecesla de Europa o U.S.A. - 334 - Se han considerado factores predisponentes para la recidiva posiquirúrgica: edad menor de 20 años, tiroides remanenterelativamente grande,pesodel tiroides extirpadosuperiora 100gr. (Okamoto,1993) (193). La mayoríade los candidatosa la cirugía son jovenesy tienen tiroides muy grandes,lo que son característicasdesfavorablesy anuncianla recurrenciadel hipertiroidismo;sedebedejaren estosenfermosmenorcantidadde la habitual de tejido remanente,incluso con el aumento del riesgo que supone de hipotiroidismopostquirúrgico. La meta del tratamiento quirúrgico es asegurar un estado de normofuncióncon o sin tratamientohormonalasociado.Los hipotiroidismos definitivos no se debenconsiderar como fracasos del tratamiento quirúrgico. Son fácilmente tratables y diagnosticables, no evolucionan con el pasode los años como los hipotiroideospostradioyodo. Es muy difícil tenera la vez pocos hipotiroidismos y pocas recidivas, es preferible aumentarlas hipofunciones postquirúrgicas y disminuir las recurrencias. Curiosamentealgunosautoresamericanoslleganaafirmar quela cirugía esel último recursoy quees unaopción sólo en aquellosraroscasosen que el pacientetiene unacomplicacióncon los ATS y se oponeal radio yodo (168>. Aceptandoal mismo tiempo que las recidivasson mínimas. La encuestaya citada anteriormentea los Endocrinólogosamericanosrevelabaque el 69% prescribianradio yodo, 30% los ATS y sólo un 1% la cirugía. En pacientes jóveneso con un tiroides muy aumentadode tamañoaumentabala indicación quirúrgicaa un 4%-7%. Algunos cirujanosamericanos(203) como los de la - 335 - Universidadde Massachusettsreconocentodavíaen el tratamientoquirurgico un papel importante en el Graves-Basedow,aceptanque el hipotiroidismo postquirúrgico es más facil de tratar, que la oftalmopatíano se desarrollao progresa como lo hace después del radio yodo, que la enfermedadtireotóxica esrápiday eficazmenteterminaday quelospacientesoperadosrequierenpocas visitas a su médicoy pocasdeterminacioneshormonalescomparadoscon los tratadoscon ATS o radio yodo. Se tiendecadavez más, inclusoentrelos internistas(Lopez Rey) (155), a sugerirel uso de terapiasmásagresivasen la enfermedaddc Graves,dados los resultados de los ATS en las publicaciones y en la propiaexperiencia. Por todo ello y como afimaFeliciano (87) la cirugíacontinúaofreciendo la tasamásalta de curacionesen el periodomáscorto de tiempo. - 336 - CANCER Y GRAVES-RASEDOW Hemosdejadoparael final unacuestiónde sumaimportancia,comoya hemos apuntado en nuestra serie hemos hallado dos casos de carcinoma papilar.La coexistenciade la enfermedadde Graves-Basedowy un carcinoma era excepcionalmenterefereida antes de 1960, incluso algunos autores asegurabanque la tirotoxicosis garantizabala no existenciade un proceso maligno. Actualmente se publican cada vez con más frecuencia asociaciones de carcinomasy Graves,incluso se sugierequeno sólo esmásfrecuentesino que ademáses másvirulento en su desarrollo(Mazzaferrri, 1990) (164). Hace35 añosSokal (248) asegurabaque la incidenciade un carcinomade tiroides en pacientescon hipertiroidismoera 20vecesmayor.Beharen 1986 (23), estudió 194 enfermostratadosquirúrgicamentepor Basedow,encontrandoen20(5.2%) un carcinoma,papilar en el 75% y folicular en el 25%. En un tercio de ellos habíahistoria previade irradiaciónde cabezao cuello. El desarrollode estos fue especialemnteagresivo. En la revisión de la literatura que hizo Behar (23), encontró que de 26.863pacientestratadosquirúrgicamentepor Basedow,hubo 154 carcinomas (0.57%;conun rangode 0.06-8.7%).En nuestraserie2 enfermosde 36 tratados suponenun 5.5%. Farboa (1985) encontró 6 carcinomasde 117 operados (5.1%), Pacini (1988) halló 6 de 86, (6.9%), Shapiro (1970) refiere una incidencia del 8.7% (164>. La incidencia del canceraumentaen aquellos enfermosen los que se - 337 - -T lE encuentraun nódulo tiroideopalpable(22.2%)frenteal 2.9%en los queno hay nódulo (164). Es importanteestaralertay pensarqueen los pacientestratados medicanientepuedehaberun pequeñocarcinomano detectado. Dobyns (1974) (67> en un estudiomulticéntricoencontróquede 36.050 pacientestratadosde hipertiroidismoentre 1946 y 1968 en 26 centros,hubo nódulospalpablesen un 15.8% de los 31.190de enfermedadde Graves.,sólo encontrando 86 carcinomas. Belfiore (24) encontró que en la enfermedadde Gravesera 2.5 más frecuentelos carcinomasque en los adenomastóxicos. Hubo un 9.8% en el Basedow,siendo multifocal en el 46.1%, localmenteinvasivo en el 61.5%, habiendometastatizadoa ganglios linfáticos en un 61.5%y a distanciaen un 23%. Se mostraronmásagresivoslos carcinomasasociadosa Graves. En resumendiremosquela incidenciade apariciónde un carcinomaen los enfermostratadosquirúrgicamentede Graves-Basedowesentreun 5%y un 10%. Aumentando la frecuencia al 46% si hay nódulos palpables (164). Por tanto creemosque todo ello tiene importantesimplicacionesen la decisión del tratamiento a adoptar en la enfermedad de Graves-Basedow. En la terapia a largo plazo con antitiroideoshay que ser sumamentecuidadosos para detectar nódulos tiroideos. Por supuestoen los casos de carcinomas asociadosla técnicaquirúrgicaadoptadadeberáser la tiroidectomíatotal con disección del cuello, teniendo en cuenta la alta tasa de incidencia de - 338 - jt carcinomasmultifocales,de invasiónlocal y de metástasislinfáticas. - 339 - COt’ICtTJS IONES CONCLUSIONES 1.Consideramos el tratamiento quirúrgico como el procedimiento terapeuticoóptimo en la enfermedadde Graves-Basedow,frente al tratamientocon antitiroideosy el radioyodo. 2. El tratamientocon antitiroideosse justifica únicamentecomo terapia inicial de la enfermedad de Basedow en espera de un remisión espontaneadel cuadroautoinmune.Quedademostradoque los enfermos queno hanevolucionadosatisfactoriamenteentreel primeroy segundo año de terapia con tionamidas no lo harán en el futuro aunque mantengamos por más tiempo dicho tratamiento. Debiendo pasar ineludiblemente al tratamiento quirúrgico (evitamos la aparición de complicaciones asociadascomo cardiopatías, psicopatías,etc., que apareceríanal alargarel tratamientomédico) 3. La tiroidectomía subtotal es el procedimiento más rápido y eficaz. Controlael hipertiroidismoen la mayoríade los enfermos.Su seguridad es superponiblea la de las otras terapias,ya quela mortalidades nula y las complicacionesminimas. Su ausenciadependede una técnica quirúrgicaexperimentada,cuidadosayconunapreparaciónpreoperatoria adecuadae imprescindible,así comoun postoperatoriovigilante. 4. Los buenosresultadosfuncionalesdespuésde la tiroidectomiasubtotal dependende la técnicaquirúrgicay de la cantidad de tejido remanente - 341 - 1k FI (ausencia de recidivas). La tiroidectomía subtotal respetandoun centímetrocúbicode ambospolos superiores,preservandosu irrigación por el pedículo vascular superior y la identificación de los nervios laríngeosasí como de las paratiroidesha demostradosu eficaciaen la presenteserie. 5. El aumentode la probabilidadde complicacionespostquirúrgicasen las reintervencioneshacepreferible una actitud agresivaen la resección, siendopreferibleel hipotiroidismoquela recurrenciade la enfermedad. En caso de recidiva creemos no está indicada la reintervención prefiriendo en esta circustancia el tratamiento con radio yodo. 6. El control del hipotiroidismo,con terapiade suplencia,es másfacil de realizar que el del hipertiroidismo con antitiroideos.Manteniéndoselos pacientes sin oscilacionesfuncionales,bacheshipofuncionalesy brotes hiperfuncionales, que se producencon tantafrecuenciacon la terapia médica. 7. El hípotiroidismo postquirúrgico es más facil de manejar que el hipotiroidismo postradio yodo, puessu instauraciónes más rápida, su curso más estable y se necesitanmenor número de visitas y controles funcionales. 8. El comportamiento medio de los enfermosa lo largo de cinco añoses significativamente mejor en los pacientestratadosconcirugíadespuésde - 342 - los antitiroideosqueen aquellostratadoscon radioyodo despuésde las tionamidas. 9. Los pacientestratadoscon radio yodo no mejoran significativamente hastadespuésdel terceraño de la primera dosis,progresandohacia la hipofuncióna partir del cuartoy quinto años. 10. Los pacientestratadoscon cirugíase mantienenestables,sin diferencias significativas de sus niveles funcionales años después de la intervención. 11. La evolución clínica en conjunto,esclaray significativamentemejor en los pacientes tratadoscon tiroidectomíasubtotal. 12. La realización del estudio histopatológico intraoperatorio es imprescindible, así como la vigilancia de los pacientes no operadosen busca de nódulos en los tiroides con hiperpíasia difusa, puesla elevación de la incidencia de la asociación de la enfermedad de Graves-Basedow con carcinomas tiroideos (de especial agresividad) así lo requiere. - 343 - SI flt ElE OGflAEF 17 A. BIBLIOGRAFIA 1. ARBES, M., BOURGEON, A. y LEBRETON, C. Place de la thyroidectomie totale dans le traitment du cancer thyroidien. Ann Chir, 1974;28:753-762. 2. ADAMS, DV., ADAMS, Y.J., KNIGHT, J.G.et al. On the natureof the genesinfluencing theprevalenceof Graves’ disease.Life Sci, 1983;31:3-6. 3. ADAMS, D.D. y PURVES, H.D. Abnormal responsesin the assay of thyrotropin. Univ of OtagoMed School Proc, 1956;34:11-12. 4. ADAMS, D.D. y KENNEDY, T.H. Ocurrencein thyrotoxicosisof agamma globulin which protects LATS from neutralizatinby an extractof thyroid gland. J Clin Endocrin, 1967;27:173-184. 5. 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CRISIS Kl:PZRTIROID&A. rcc. INOllSO. 5a l. 26 89 1.40 l. 27 200 NEGAT CARB!MAZOL 15 mg/d REMISION 5a 3m l. 56 96 2.40 --- 235 ---- CARBIMAZOL 15 mg/d NORMOFUN Ansiedad. Clínicamente mejor. 5a 6m l. 76 76 l. 75 1.17 224 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d NORMOFUN - 6a 1.44 81 1.40 1.58 248 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d NORMOFUN V1 6a 4m 2.54 121 2.50 l. 54 214 ---- CARBIMAZOL 5 mg/d LIGERA RECAIDA ICC tras hiperfunci6n. Insuficiencia aortica leve. Dolor precordial. 7a 2.92 164 2.10 2.47 198 ---- CARBIMAZOL 7.5 mg/d RECIDIVA 7a 3m 2.20 89 0.50 2.25 170 NEGAT CARBIMAZOL 2.5 mg/d LIMITES AL'I'OS 8a l. 38 82 0.00 1.41 210 ---- CARBIMAZOL 5 mg/d REMISION 8a 4m l. 50 83 0.60 1.30 231 ---- CARBIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN 9a 0.85 107 2.90 1.20 269 ---- CARBIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN 9a 6m 1.10 98 2.10 1.10 255 ---- CARBIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN 10a6m 0.85 79 0.30 l. 05 275 ---- CAREIMAZOL Smg/d NORMOFUN lla 1.47 84 0.46 0.80 294 ---- SIN TTO NORMOFUN lla4m 1.10 118 0.01 1.01 223 NEGAT SIN TTO NORMOFUN (*) Diagnosticado 9 años antes, estando 6 años en tto. con Carbimazol. ENFEIWO:M.J.C. SEXO:H EDAD:64 años Ni5 bis RESUMEN: Tiempo de evolución= 20 año y 4 meses; Tiempo de medicación con ATS= 16 años y 6 meses. Recaídas con ATS: Sí. Terapia de suplencia: No. CONCLUSION: RELATIVAMENTE BUENA. NO CONTROLADO. FLUCTUANTE. PACIENTE Nº 5 GRUPO 1 Edad.64 T3-TSH-T4L T4 250 9 --* 225 8 200 7 175 * 6 150 5 'X 125 * 4 --* - 100 *" --3 ---x------- 75 2 --- 50 1 25 o o ºª 1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a ªª 9a 10a 11a Tiempo Ingreso por crisis tóxica ~ T3 -* T4 H:. TSH -e T4L) -00 ENFERMO:M.L.M.B. TIEMPO T, O* S.04 240 4m 3.74 17S 6m 2.40 102 7m 0.78 31 la 2.40 140 la 6m 2.48 140 la 9m 0.66 S3 2a 3.20 170 2a 3m 3.26 209 2a 6m l. 82 92 2a 9m 2.40 122 3a 3.10 188 3a 6m 3.00 186 3a 7m 2.44 140 3alüm l. 88 129 4a 3.44 179 4a 2m 3.00 180 4a 6m 2.10 179 4a 7m 2.48 170 Sa 2.72 153 SEXO:H TSH o.so --- 0.91 --- 0.35 --- O.SS --- 0.4S --- 0.10 --- 0.70 --- 0.30 --- 0.60 2.70 0.6S l. 80 0.40 l. 70 0.7S 2.60 O.SS 2.4S o.so 2.8S 0.60 l. 90 2.00 4.96 0.60 3.66 l. 00 2.62 1.10 2.80 l. 30 2.30 EDAD: 52 años COLES AcHTG MEDJ:CACJ:ON EVOLUCJ:ON CLJ:NJ:CA-COMPLJ:CACJ:ONES 184 NEGAT METIMAZOL 15 mg/d RECIDIVA Fibrilación auricular secundaria a Basedow, tto cardiológico. Exoftalmos; 162 CARBIMAZOL 20 mg/d insuficiencia de parpadeo. ---- HIPERFUN 186 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN crisis nerviosa. Edema pretibial. Tremar persistente. Diplopía. Opresión 252 CARBIMAZOL 15 mg/d precordial. NEGAT HIPOFUN 173 NEGAT METIMAZOL 12.5 mg/d RECIDIVA Opresión precordial. Somnolencia. 1 Decaimiento. 199 ---- CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN 260 ---- CARBIMAZOL 5 mg/d HIPOFUN 170 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d RECIDIVA 163 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN 218 ---- CARBIMAZOL 10 mg/d REMISION 2S3 NEGAT CARBIMAZOL 7.5 mg/d RECIDIVA Sig. oculares(+) Tremar. Dermograf.{+) 184 POSIT CARBIMAZOL 5 mg/d HIPERFUN Dolor ojo. Astenia. Diarrea. Tremer. Exoftalmcs. Nervios. 186 ---- CARBIMAZOL 12.5mg/d HIPERFUN 196 ---- METIMAZOL 10 mg/d HIPERFUN 174 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d LIGE. REMISION 1S2 POSIT CARBIMAZOL 12.5rng/d RECIDIVA Nerviosismo. Palpitaciones. 177 POSIT CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN 187 ---- CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN 199 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN 208 POSIT CARBIMAZOL 12.Srng/d HIPERFUN Edema pretibial. Parestesias HMII. HTA -"' ENFERMO:M.L.M.B. SEXO:H EDAD:52 años N•6 bis TIEMPO TSH COLES AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACIONES 8a 2.10 233 0.01 --- 195 ---- CARBIMAZOL 25 mg/d HIPERFUN Opresión torácica. Exoftal. retracción palpebr. disfunción convergencia y 8a Sm l. 90 164 0.10 2.40 204 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN signo de Graelle {+), queratoconjun- tivitis bilat., FO: signo de Gumm. 8a 158 0.00 200 CARBIMAZOL 22.Smg/d Epiescleritis y queratitis seca OD. 7m 2.40 --- NEGAT HIPERFUN HTA, estado circulatorio hiperquinético RBCHAZA CIRUGIA Y T'l'O RADIOIODO. 9a 2.01 193 0.00 2.70 185 ---- CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN 9a 2m l. 06 101 0.45 l. 20 223 ---- 131I 6.5 mCi REMISION 9a Sm 0.81 64 0.50 l. 60 241 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d NORMOFUN Ac TMS: POSIT. 9a 7m l. 69 111 0.53 l. 40 236 NEGAT CARBIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN 10a 4.97 199 0.04 --- 170 NEGAT SIN TTO 1 MES ANTES RECIDIVA 10a2m l. 61 170 0.03 1,91 203 ---- CARBIMAZOL 12.Smg/d LIG. HIPERFUN. 10a7M l. 70 122 0.10 l. 50 214 NEGAT CARBIMAZOL 5 mg/d REMISION 11a l. 60 117 0.21 l. 60 221 ---- CARBIMAZOL 2.5 mg/d NORMOFUN lla6m l. 83 137 0.01 l. 95 234 ---- CARBIMAZOL 2.5 mg/d LIMITES AL'IOS Clínicamente bien. {*) En tratamiento con Carbimazol anteriormente. RESUMEN: Tiempo de evolución= 11 años y 6 meses; Tiempo de medicación con ATS= 11 años y 6 meses. Dosis de RI: 1 dosis (6.5 mCi). Total: 6.5 mCi 1311. Recaídas con ATS: Sí, muy frecuentes. Recaídas con RI: Sí. Terapia de suplencia: No. CONCLUSION: MALA EVOLUCION CON ATS. MAL CONTROLADO TRAS RI. 1 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o PACIENTE Nº 6 GRUPO 2 Edad52 T3-TSH-T4L -*· -----'*- --* --------------------·*" )~. / ' / ' ' G----d --------~ ºª 1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a ªª Tiempo Cardiopatía tóxica T4 _,.-.- 6,SmCi *-------*- 9a 10a 11a 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o N - ENFERMO:J.G.M. SEXO:H EDAD:48 años N 2 7 TIEMPO T, TSH T,L COLES AcH'l'G MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACIONES o l. 33 148 l. 60 2.10 226 NEGAT SIN TTO LIMITES ALTOS 2a 6m 6.00 290 0.00 8.50 110 POSIT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN Taquicardia supraventricular. Nerviosismo. Estre~imiento. sofocos. Temblor. Diabetes. 2a 9m 6.10 242 0.80 4.20 163 POSIT CARBIMAZOL 22.Smg/d HIPERFUN 2a10m 4.10 164 0.00 3.80 209 POSIT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN 3a 2m 3.40 185 0.85 3.34 218 POSIT CARBIMAZOL )0 rng/d HIPERFUN 3a 6m 2.75 208 0.00 3.12 236 POSIT METIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN 3a 7m l. 56 98 0.65 l. 02 289 NEGAT METIMAZOL 10 mg/d REMISION 3a10m l. 26 93 o. 30 1.45 239 ---- METIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN Cansada, aplanada, somnolencia, pérdida de fuerza, arreflexia patelar. 4a 6m 2.66 184 o. 30 2.96 205 NEGAT METIMAZOL /.5 mg/d RECIDIVA 4al0m l. 64 97 0.40 1.52 215 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d REMISION RESUMEN: Tiempo de evolución= 4 años y 10 meses; Tiempo de medicación con ATS= 2 años y 4 meses. Recaídas con ATS: Sí. Terapia de suplencia: No. CONCLUSION: MALA EVOLUCION. MAL CONTROLADO. 9,6 8,4 7,2 6 4,8 3,6 2,4 1,2 o T3-TSH-T4L ' ºª ' ' ' ' ' ' ' ' PACIENTE Nº 7 ' ' ' ' ' GRUPO 1 Edad48 T4 . *- -----. . ---------- - - - ----*-- :::-0- - - -- -- - - - - - -e -- --- 1a 2a 3a Tiempo ~ T3 -* T4 H:. TSH -e T4L) 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:E.L.V. SEXO:H EDAD:37 años TIEMPO TSH COLES AcHTG MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACIONES o 3.10 315 0.20 20.8 129 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN METIMAZOL 20 mg/d 6m l. 46 80 0.95 1.15 227 --- CARBIMAZOL 30 mg/d REMISION Taquicardia paroxística. Depresiva. Temblor. Decaimiento. Extrasístoles, 9m 0.78 41 13.8 0.60 237 NEGAT CARBIMAZOL 10 mg/d HIPOFUN tto. cardiol6gico. la 0.76 41 10.8 0.76 242 --- CARBIMAZOL 10 mg/d HIPOFUN la 3m l. 50 51 7.30 l. 22 191 NEGAT CARBIMAZOL 10 mg/d HIPOFUN Crisis taquicardia parox1stica. la 6m 1.32 105 0.90 l. 60 191 NEGAT SIN TTO REMISION Caída de pelo. Taquicardia paroxística. Nerviosismo. P~rdida de visi6n. 2a l. 50 108 0.75 2.50 205 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Astenia. Desasosiego. Anorexia. 2a 3m 2.92 190 0.30 l. 95 196 --- METIMAZOL 7.5 mg/d LIGERA RECAIDA 2a 6m 1.30 170 o.so 2.90 206 NEGAT METIMAZOL 12.S mg/d REMISION Ansiedad. Insomnio. Arritmia. Extras is, 3a 0.84 80 3.60 1.10 248 --- CARBIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN Astenia. Crisis taquicardia. 3a 6m l. 00 42 4.50 0.97 244 --- CARBIMAZOL 7.5 mg/d HIPOFUN 4a 1.78 78 3.30 0.98 240 NEGAT CARBIMAZOL 7.5 rng/d REMISION Astenia. Nerviosismo. Insomnio Anorexia Sa l. 34 76 0.40 l. 32 307 --- SIN TTO NORMOFUN Dos episodios de taquicardia. 5a 6m 1.24 78 0.10 l. 46 262 --- SIN TTO NORMOFUN 6a 1.40 93 l. 00 l. 37 286 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 7a 1.10 80 0.60 l. 85 307 --- SIN TTO NORMOFUN Depresión. Insomnio. Irritabilidad. 8a 1.64 92 1.10 0.75 276 NEGAT SIN TTO NORMOFUN lOa l. 30 80 l. 60 l. 09 315 NEGAT SIN TTO NORMOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución~ 10 años; Tiempo de medicación con ATS= 5 años; Recaídas: No. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION. 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 o ºª \, \'. \'. \'. \" \" * . ' 1a 2a PACIENTE Nº 8 GRUPO 1 Edad.37 3a 4a 5a 6a 7a ªª Tiempo T4 ------- 300 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 9a º 10a ENFERMO:M.L.C.E. SEXO:H EDAD:40 años TIEMPO TSH COLES AcHTG MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACIONES o 2.66 188 o. 25 --- 165 NEGAT CARBIMAZOL 12.Smg/d HIPERFUN Hiperfunci6n acusada. Tremar. Taquicardia paroxística. lm 2.98 190 0.00 --- 152 ---- CARBIMAZOL 12.Smg/d HIPERFUN 2m l. 60 133 0.40 --- 184 NEGAT CARBIMAZOL 22. Smgid REMISION 3m l. 32 86 l. 50 --- 259 ---- CARBIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN 6m l. 32 123 l. 90 --- 229 ---- CARBIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN la l. 58 92 0.90 --- 211 NEGAT CARBIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN Transtorno psico-arnbiental. XNGRBSO. la 3m l. 44 88 0.95 --- 237 ---- CARBIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN la 6m l. 08 88 0.35 l. 96 220 NEGAT CARBlMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN 2a 1.26 69 l. 30 l. 34 268 NEGAT CARBlMAZOL 5 mg/d NORMOFUN 2a 3m 1.30 127 0.90 l. 68 --- ---- CARBIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN 2a 6m l. 64 97 0.65 l. 58 262 NEGAT CARBIMAZOL 5 rng/d NORMOFUN 2a 7m 1.38 99 1.15 l. 32 219 ---- SIN TTO NORMOFUN 3a l. 92 93 2.75 l. 67 --- POSIT SIN TTO NORMOFUN 3a 3m l. 62 104 0.90 2.69 220 ---- SIN TTO ELEVACION T4 L Tremar. Normorreflexia. 3a 6m l. 42 149 0.60 2.26 236 NEGAT SIN TTO LIGERA RECAIDA 4a l. 66 93 0.30 1.41 240 NEGAT SIN TTO REMISION 4a 6m l. 40 91 0.80 --- 241 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 4allm 2.56 137 0.15 l. 73 202 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d RECIDIVA 5a 2.26 143 0.10 3.23 194 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d HIPERFUN 5a 6m l. 40 108 0.60 l. 30 214 NEGAT SIN TTO REMISION ENFERMO:M.L.C.E. SEXO:H EDAD:40 años N2 9 bis TIEMPO TSH COLES AcHTG MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACIONES 6a l. 40 76 0.50 l. 30 218 ---- SIN TTO NORMOFUN Hiperreflexia. Edemas maleolares. 6a 6m l. 50 96 0.11 --- 226 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Hiperreflexia 9lobal. Astenia. 7a l. 09 97 o. 2 o 1.12 254 ---- TIROXINA 25 mcg/d. NORMOFUN 7a 6m l. 32 84 0.18 l. 51 261 ---- SIN TTO NORMOFUN Taquicardias ocasionales. 8a l. 52 78 0.50 0.80 241 NEGAT SIN TTO NORMOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución= 8 años; Tiempo medicación con ATS= 2 años y 6 meses. Recaídas: Sí. Terapia de suplencia: Sí, transitoriamente. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION. 9,6 8,4 7,2 6 4,8 3,6 2,4 1,2 o PACIENTE Nº 9 T3-TSH-T4L -- ºª 1a 2a 3a Ingreso psiquiatrico GRUPO 1 Edad40 * ---------* -- - T4 250 225 200 175 150 125 '*- --- 100 ,.,, A ' - - -*- -------- 75 4a Tiempo 5a ' 6a 7a - - - ªª 50 25 o N 00 ENFERMO:F.F.G. TIEMPO T, o 4.87 lm l. 91 3m l. 08 4m l. 44 6m 2.25 8m 0.69 9m 1.17 la 4.08 la 6m 1.35 la 9m 2.52 2a 3.13 2a 2m 5.38 2a 4m 1.14 2a 7m 0.72 2al0m l. 53 3a 4m 3.01 3a 7m 1.14 3al0m l. 23 4a 3.00 4a 3m l. 97 SEXO:H TSH T,L 303 0.00 5.13 190 l. 30 2.10 70 l. 70 0.80 117 l. 60 1.82 136 0.20 2.90 38 23.2 0.40 76 4.40 1.21 176 l. 90 5.79 72 l. 70 l. 07 140 l. 90 3.01 174 o. 70 3.01 260 o. 70 4.87 80 3.90 l. 69 77 7.00 0.68 95 2.50 2.15 81 0.06 3.35 103 0.06 1.15 85 3.06 1.09 142 0.05 l. 99 109 0.02 2.89 EDAD:46 años COLES AcHTG MEDICACION EVOLOCION CLINICA-COMPLICACIONES 145 NEGAT CARBIMAZOL 40 mg/d HIPERFUN Pérdida de peso (12 kg. en 3 meses). Astenia. Palpitaciones. Nerviosismo. Insomnio. 198 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d REMISION 224 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d NORMOFUN Taquicardia. Nerviosismo, etc. 215 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d NORMOFUN 234 NEGAT SIN TTO LIGERA RECAIDA Pérdida 2 kg. Palpitaciones. Astenia. 227 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPOFUNC Sensación de abogo. Nerviosismo. 221 NEGAT CARBIMAZOL 20 mg/d REMISION Parestesias manos. Ardores. 205 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d RECIDIVA 212 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d REMISION 198 POSIT CARBIMAZOL 30 mg/d LIGERA RECAIDA Exoftalmos bilateral. Disnea. 180 POSIT CARBIMAZOL 30 mg/d RECIDIVA Mal estado gral. Depresi6n. Insomnio. 155 POSIT 131¡ 4 mCi HIPERFUN 198 NEGAT CARBIMAZOL 20 mg/d REMISION 225 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d LIGERA HIPOFUN 210 NEGAT CARBIMAZOL 10 mg/d REMISION 201 NEGAT SIN TTO 1 m RECIDIVA 211 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERF LARVADA 228 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d REMISION Mal. Astenia. Palpita. Nerviosismo. 200 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d RECIDIVA 214 POSIT 131I 3 mCi i T• L ENFERMO:F.F.G. SEXO:H EDAD:46 años N210 bis TIEMPO T, TSH COLES AcHTG MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACIONES 4a 8m 1.53 60 1.24 0.96 235 NEGAT SIN TTO NORMOFUN TSl= 35. Mejoria clínica. 5a 6m 1.16 66 13 0.93 226 NEGAT SIN TTO NORMOFUN HIPOTIROIDISMO POST RADIO IOCO DI-_ .............. f do-· -·-d.--···_, ... SalOm 1.13 " 3. 77 o. 82 248 NEGAT TIROXINA 50 mcg/d NORMOFUN 6a 4m l. 62 118 l. 48 2.44 237 NEGAT TIROXINA so mcg/d NORMOFUN 7a 4m 1.43 76 7.76 1.15 229 NEGAT TIROX.INA so mcg/d HIFOF. LARVADA 8a l. 50 102 3.22 1.14 236 NEGAT TIROXINA 75 mcg/d NORMOFUN 8al0m 0.85 58 2.37 0.97 218 NEGAT TIROXINA 75 mcg/d NORMOFUN 9a 4m 1.34 89 16.7 1.01 233 NEGAT TIROXINA 75 mcq/d HIPOF. LARVADA RESUMEN: Tiempo de evolución= 9 años y 4 meses; Tiempo de medicación con ATS= 4 años y 3 meses. Dosis de RI: 2 dosis ( 4 y 3 mCi) . Total: 7 mCi 1311. Recaídas con ATS: Sí, frecuentes. Recaídas tras RI: Sí. Terapia de suplencia: Sí. Tendencia a la hipofunción tras RI a pesar de terapia de suplencia. CONCLUSION: MALA CON ATS. FLUCTUANTE TRAS RADIO IODO, HIPOFUNCION. 1 PACIENTE Nº 1 O GRUPO 2 T3-TSH-T4L Edad46 T4 11 300 10 275 9 3mCi 250 8 225 7 200 6 175 150 5 125 4 100 3 ..... 75 ..... 2 50 1 25 o o ºª 1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a ªª 9a Tiempo ENFERMO:M.A.S. SEXO:H EDAD:55 años TIEMPO TSH COLES Ac:HTG MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACIONES o 8.00 229 0.00 --- 136 POSIT CARBIMAZOL 30mg/d HIPERFUN Nerviosismo. Sudoración. Taquicardia. Pérdida de peso (14 kg). 2m 2.38 98 0.90 --- 175 NEGAT CARBIMAZOL 30mg/d REMISION 6m l. 50 52 0.90 --- 180 NEGAT CARBIMAZOL 30mg/d NORMOFUN Tremar. Excitación. la 2.72 116 l. 60 --- 212 NEGAT CARBIMAZOL lSmg/d LIGERA RECAIDA la 6m 4.70 200 0.00 --- 194 POSIT CARBIMAZOL 30mg/d RECIDIVA Nerviosismo. i31I 5 mCi . REStJMEN: Tiempo de evolución= 1 año y 6 meses; Tiempo de medicación con ATS= 1 año y 6 meses. Recaídas con ATS: Sí. Terapia de suplencia: No. CONCLUSION: SIN CONTROLAR (se administran finalmente 5 mCi radioiodo). MALA EVOLUCION. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o T3-TSH-T4L ºª PACIENTE Nº 11 GRUPO 1 Edad SS 0,5a 1a Tiempo T4 1,5a 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:M.L.H.V. SEXO:H EDAD:58 años N2 12 TIEMPO TSH COLES AcHTG MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACIONES O* 1. 06 111 1.25 1. 77 178 NEGAT METIMAZOL 15 mg/d NORMOFUN Hiperreflexia. Nerviosismo. Edema pretibial. Blefaritis reactiva. lm 1. 74 84 1.50 1. 51 187 MET!MAZOL 15 mg/d Palpitaciones. Eritema nudoso NEGAT NORMOFUN multiforme. 6m 1.14 64 2.70 0.87 199 NEGAT METIMAZOL 15 mg/d NORMOFUN llm 2.02 53 3.90 1. 08 189 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN Hiperreflexia. Parestesias. la 1. 82 79 5.10 1.18 220 NEGAT METIMAZOL S mg/d NORMOFUN la 6m 1. 75 96 1. 80 1. 45 214 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Mejoría clínica. (*) Tratada con ATS durante varios años antes. Antes del estudio funcional con Carbimazol 7.5 mg/d. RESUMEN: Tiempo de evolución= 1 año y 6 meses¡ Tiempo de medicación con ATS= 1 año y 6 meses. Recaídas: No. Terapia de suplencia: No. CONCLUSION: BIEN CONTROLADO. BUENA EVOLUCION. T3-TSH-T4L 10 9 8 7 6 5 4 3 2 -- -- 1 o ºª PACIENTE Nº 12 GRUPO 1 Eda458 T4 --------------*- ------- --e-------------~--------- ---- 0,5a 1 a 1,5a Tiempo ~ T3 -* T4 H:.TSH -e T4LJ 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENl"ERMO:M.J.V.G. SEXO:H EDAD:l7 años N•l3 T!ZMl?O T, TSH COL!S AcHTG MEDICACION EVOLO'CION CLINICA-COMPLICACIONES o 2.50 184 0.00 3.75 170 NEGAT ME'I'I.AAZOL 15 ro.g/d HIJ?ERFUN Poliuri•. Polaquiuria. Caida de pel~ lm 2.02 159 0.10 3.30 176 POSIT METIMAZOL 15 mg/d REMISION 4m 0.68 48 6.10 0.67 207 NEGAT METlM?.ZOL 10 m9/d HIPOFUN . 6ro 1.50 99 0.85 1.30 150 NEGAT SIN TTO REMISION ~iperreílexia. exoftalmos. llro l. 28 104 0.35 1.20 170 POSIT CARBIMA't.OL 10 1'1\9/d NORMOFUN Mareo. Reflejos per@zosca. Bocio. 1 ·- Enlentecimiento. Sensibilidad al frio. Estreí'í.imiento. la 1. 82 152 0.80 3.50 206 1 NEGAT CARBIMAZOL 10 mg/d RECIDIVA RESUMEN: Tiempo de evolución= 1 año; Tiempo de medicación con ATS= 1 año. Recaídas con ATS: sí. Terapia de suplencia: No. CONCLUSION: RECAIDA AL Afil'O. MALA EVOLUCION. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o T3-TSH-T4L --- -- - ºª - PACIENTE Nº 13 GRUPO 1 Edad17 .. *" --. -- -- - -- 0,5a Tiempo T4 - 1a 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:C.O.B. SEXO:H EDAD:52 años N2 14 TIEMPO T, TSH COLES AcHTG MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACIONES o 4.82 177 0.05 4.00 165 NEGAT METIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN Taquicardia. HTA. Tremor. Edema pretibial. Hiperreflexia. 2m 2.10 99 0.60 l. 93 213 NEGAT METIMAZOL 20 mg/d REMISION 6m 0.70 11 3.80 0.67 255 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d LIGERA HIPOFUN Edema pretibial. Bm 1.20 65 0.95 1.10 209 NEGAT METlMAZOL ?.5 mg/d NORMOFUN Depresión. la 1.24 60 1.10 0.80 224 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN la 4m l. 36 79 o. 75 --- 248 ---- SIN TTO NORMOFUN Clínicamente bien. la 8m 6.52 258 0.20 7.68 151 POSIT METlMAZOL 7.5 mg/d RECIDIVA la 9m 2.38 118 0.00 l. 46 168 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d REMISION lallm 1.12 69 0.50 1.14 203 ---- METIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN 2a l. 34 90 o. 30 l. 52 208 ---- METIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN 2a 2m l. 00 56 0.12 --- 210 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN 2a 6m 1.12 58 0.60 l. 00 213 POSIT SIN TTO NORMOFUN Clínicamente bien. 2a 8m l. 44 80 o. 30 1.27 261 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 3a l. 90 46 0.20 1.10 252 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 3a 2m 0.94 55 0.20 --- 239 ---- SIN TTO NORMOFUN 4a 2m 0.95 97 o. 2 o l. 40 253 ---- SIN TTO NORMOFUN 5a 0.50 41 3.10 0.69 258 NEGAT TIROXINA 25 mcg/d HIPOFUN 5a 8m 1.20 66 0.70 0.93 250 NEGAT TIROXINA 2$ mcg/d NORMOFUN 7al0m l. 20 57 0.07 0.40 214 ---- TIROXINA 50 mcg/d LIGERA HIPOFUN 8a l. 30 83 0.30 0.90 236 NEGAT TIROXINA 50 mcg/d NORMOFUN Clínicamente bien. ENFERMO:C.O.B. SEXO:H EDAD:52 años N•l4 bis RESUMEN: Tiempo de evolución= 8 años; Tiempo de medicación con ATS= laño y 10 meses. Recaídas= Sí. Terapia de suplencia: Sí. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION. CON TERAPIA DE SUPLENCIA. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o T3-TSH-T4L * , ' , ' ' ~ " / ' / I ºª 1a PACIENTE Nº 14 GRUPO 1 Edad52 ,*. ' *· -*----- ----e--- 2a 3a 4a 5a 6a Tiempo -- 7a T4 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o Ba ENFERMO:C.Z.G. SEXO:H EDAD:60 años N2 15 'l':IEMPO 'l' 3 'l'SH COLES AcH'l'G MED:ICAC:ION EVOLUC:ION CL:IN:ICA-COMPL:ICAC:IONES o 2.96 169 0.95 2.60 219 NEGAT METIMAZOL 5 mg/d HIPERFUN Masa intratorácica. 3m 2.18 133 0.50 3.05 268 NEGAT M~TIHAZOL 5 mg/d LIGERA MEJORll'. 6m 2.68 175 0.25 l. 94 253 NEGAT CARBIMAZOL 7.5 mg/d LIGERA RECAIDA Angor. la l. 92 117 l. 20 l. 67 274 NEGAT CARBIMAZOL 7.5 mg/d REMISION la 2m l. 62 93 l. 00 l. 79 255 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN la 4m 2.00 67 0.80 l. 06 241 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d NORMOFUN la 6m 2.88 106 1.20 2.05 205 ---- METIMAZOL 7.5 mg/d RECIDIVA la 9m 1.50 86 0.70 l. 51 216 ---- METIMAZOL 7.5 mg/d REMISION 2a l. 78 150 o. 30 2.06 230 NEGAT SIN TTO RECIDIVA 2a 3m 3.50 127 0.10 1.50 211 ---- METIMAZOL 5 mg/d HIPERFUN Ulcus duodenal. 2a 6m l. 66 90 0.40 1.73 218 ---- METIMAZOL 5 rng/d REMISION 3a l. 98 99 0.60 1.67 252 NEGAT METIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN 3a 3m l. 92 104 0.20 l. 87 244 NEGAT METIMAZOL 2.5 rng/d NORMOFUN 3a 6m l. 56 84 0.80 l. 78 238 ---- METIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN 3a 8m l. 30 81 0.80 l. 55 273 NEGAT METIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN 4a l. 60 133 0.91 l. 26 268 ---- METIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN Clínicamente bien. Insomnio. 4a 6m 3.20 138 0.10 l. 60 224 NEGAT METIMAZOL 5 mg/d RECIDIVA 5a l. 70 101 0.10 1.10 266 NEGAT SIN TTO REMISION 7a 6m l. 74 70 0.30 0.68 259 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 8a l. 39 97 0.23 0.59 245 NEGAT SIN TTO NORMOFUN - ENFERMO:C.Z.G. SEXO:H EDAD:60 años RESUMEN: Tiempo de evolución= 8 años; Tiempo de medicación con ATS= 4 años y 9 meses. Recaídas con ATS= Sí. Terapia de suplencia: No. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION. N2 15 bis 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o PACIENTE Nº 15 GRUPO 1 Edad60 T3-TSH-T4L T4 --* - -*· . .. - - - -e - - - - -E)- - - - --0-ili:-----' ----0----------e---- 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 ºª 1a 2a 3a 4a 5a Tiempo 6a 7a o 8a ENFERMO:R.S.B. SEXO:V EDAD:63 años TIEMPO TSH COLES AcHTG MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACIONES o 3.64 315 o. 20 5.27 118 POSIT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN Fibrilación auricular (tto cardilog.) Tensión. Palpitaciones. Nerviosismo. lm 4.10 330 o. 70 10.3 153 Sudoración. Diarrea Irritabilidad. POSIT CARBIMAZOL 45 mg/d HIPERFUN Temblor. i peso t20 kg) Anorexia. Polidipsia. Insomnio. Astenia. 2m 3.98 314 0.00 11.4 121 NEGAT CARBIMAZOL 60 mg/d HIPERFUN 4m 1. 68 213 0.15 3.10 124 ---- CARBIMAZOL 60 mg/d HIPERFUN INQRKSO DZ ORGIB:NCIA 6m 2.20 170 o. 50 6.00 97 NEGAT CARBIMAZOL 60 mg/d HIPERFUN Derrame pleural bilat. Tto psiquiatri. 8m 2.56 154 o. 25 4.10 106 POSIT CARBIMAZOL 60 mg/d HIPERFUN lOm 1. 36 87 o. 30 1.35 228 NEGAT CARBIMAZOL 60 mg/d REMISION la 0.62 47 10.0 0.28 260 POSIT CARBIMAZOL 45 mg/d HIPOFUN la 2m 0.68 28 37.3 0.27 247 POSIT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPOFUN En tto cardiológico y psiquiatrico. 1 la 4m 0.96 32 13.5 0.91 238 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPOFUN Nervioso. Insomnio. Excitable. Temblor. la 6m 1. 52 94 l. 00 1. 20 234 POSIT SIN TTO NORMOFUN Clínicamente muy mal. RESUMEN: Tiempo de evolución= 1 año y 6 meses; Tiempo de medicación con ATS= 1 año y 6 meses. Recaídas con ATS: No. Terapia de suplencia: No. Tendencia a la hipofunción. CONCLOSION: NO CONTROLADO. MALA EVOLUCION. 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o PACIENTE Nº 16 T3-TSH-T4L ------------~,.... ., ...... ºª 0,5a Urg. cardiológica y psiquiatrica GRUPO 1 " .. Edad63 ........ ......... ...... . .. ...... . . ...... Tiempo - - -- - - --- ----- 1a T4 1,5a 325 300 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:R.S.P. SEXO:H EDAD:59 años N2 17 TIEMPO T, TSH T4L COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. O* 6.00 138 0.12 l. 97 134 8.8 POSIT CARBIMAZOL 60 mg/d HIPERFUN Bocio cálido difuso. Dermogra- fismo (+) Signos oculares (+) 6m l. 76 17 o. 30 0.20 211 8.9 CARBIMAZOL 30 mg/d Tremor /++} Ansiedad. ¡peso POSIT HIPOFUN Nerviosismo. Taquicardia. la 3.44 15 0.70 0.10 169 8.8 POSIT CARBIMAZOL 60 mg/d RECIDIVA Interven. 0.80 5 9.60 0.05 --- 9.0 ---- TIROIDECTO. SUBTOTAL la 6m 1.12 51 0.55 0.08 223 9.5 POSIT SIN TTO REMISION Control postquirúrgico. la 8m 2.28 101 0.50 l. 22 167 8.9 POSIT SIN TTO NORMOFUN Clínicamente muy bien. 2a 2.20 143 0.25 l. 29 257 10.9 POSIT SIN TTO NORMOFUN 2a 6m l. 64 94 0.10 1.28 262 9.1 POSIT SIN TTO NORMOFUN 3a l. 36 76 0.80 l. 41 295 10.2 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 3a 6m l. 00 87 0.95 1.15 260 10.2 ---- SIN TTO NORMOFUN 4a l. 20 116 l. 60 l. 35 231 9.0 ---- SIN TTO NORMOFUN Clínicamente muy bien. (*) Tratada desde 20 años antes con Carbimazol. Recaídas constantes al suspenderlo. RESUMEN: Tiempo de evolución= 24 años; Tiempo de medicación con ATS= 21 años. Tiempo tras cirugía= 3 años. Recaídas con ATS: Sí. Recaídas tras cirugía: No. Terapia de suplencia: No. Evolución muy buena tras intervención. CONCLUSION: MALA EVOLUCION CON ATS. MUY BUENA EVOLUCION TRAS CIRUGIA. PACIENTE Nº 17 t 1a GRUPO 3 Edad59 T4 * '*- - *-- - - .e- - - --o- - - - -e- - - - --- -- 1,Sa 2a Tiempo 2,Sa 3a 3,5a 4a ~T3 -* T4 H.:.TSH -e T4L) 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:M.M.A. SEXO:V EDAD:53 años N2 18 TIEMPO T, TSH AcHTG DOSIS 131I MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o 4.15 229 0.10 3.05 --- METIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN sudoración, pérdida de peso, taquicardia, temblor. 3m 2.50 114 0.19 1.90 --- METlMAZOL JO mg/d REMISION la l. 41 62 2.25 1.15 --- METIMAZOL 15 mg/d NORMOFUN la 6m l. 75 118 0.25 l. 75 --- METIMAZOL 15 mg/d NORMOFUN la 7m 2.39 134 0.26 2.45 --- SIN TTO RECIDIVA la 9m 2.01 129 0.25 2.05 --- SIN TTO REMISION 2a 9m 3.55 155 0.12 3.40 --- CARBIMAZOL 45 mg/d RECIDIVA Pérdida de peso. 1:normal 2a10m --- -- --- --- --- l3lI 4 mci CARBIMAZOL 30 mg/d ---- 3a 6m l. 30 62 0.51 l. 55 --- SIN TTO REMISION 4a 0.50 40 4.80 0.65 --- SIN TTO LEVE HIPOFUNC Hipotiroidismo subclínico. 4a 8m l. 90 41 9.60 0.60 --- TIROXINA SO mcg/d HIPOFUN l:hipoplasia tiroidea. 6a 8m 1.38 65 6.55 0.80 --- SIN TTO HIPOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución= 6 años y 8 meses; Tiempo de medicación con ATS= 2 años. Dosis de RI: 1 dosis ( 4 mci) . Total: 4 mCi 131I. Recaídas con ATS: Sí. Recaídas con RI: No. Terapia de suplencia: Sí. CONCLUSION: MALA EVOLUCION CON ATS. REMISION TRAS RI. HIPOTIROIDISMO POSTRI. 1 10 9 8 7 6 5 3 2 1 o T3-TSH-T4L '* -- ºª 1a PACIENTE Nº 18 GRUP02 Edad53 4mCi --* - ' --- - 2a 3a 4a Tiempo T4 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o 5a 6a ENFERMO:E.F.T. SEXO:H EDAD:50 años N•l9 TIEMPO T, TSH COLES ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o FUERA CURVA CALIBRACION 175 9.2 NEGAT CARBIMAZOL 45 mg/d HIPERFUN i peso (30 kg en 5 afias) Tremar Irritabilidad. Insomnio Diarrea lOm 8.9 Nerviosismo. Palpitaciones. FUERA CURVA CALIBRACION 230 ---- TIROIDECTO. SUBTOTAL Exoftalmos. Taquicardia. Pérdida reflejos. Hipertrofia la 6m FUERA CURVA CALIBRACION 140 9.0 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN auricul. Bloqueo 1• grado. la 7m FUERA CURVA CALIBRACION 183 9.8 ---- CARBIMAZOL 60 mg/d HIPERFUN Crisis depresivas ambientales. Depresión endógena cristali~ la 9m 2.50 170 0.10 --- 232 9.9 ---- TIROIDECTO. SUBTOTAL zada. Afonia transit. Cardiop. tireotóxica. 5a 1.12 52 2.10 --- 263 8.0 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 6a 6m 1.10 96 1.15 --- 286 10.3 ---- SIN TTO NORMOFUN 7a l. 38 64 l. 40 --- 237 9.0 ---- SIN TTO NORMOFUN 9a 1.10 67 l. 20 l. 04 218 8.4 NEGAT SIN TTO NORMOFUN lOa l. 72 89 0.70 l. 25 226 8.5 NEGAT SIN TTO NORMOFUN lla6m l. 48 91 0.90 l. 20 208 10.0 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 12a l. 30 70 0.60 l. 52 202 8.6 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 12a6m l. 30 85 0.70 1.17 230 8.3 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 13a 0.94 109 l. 60 1.33 221 9.4 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 15a l. 42 97 l. 20 l. 20 225 9.3 POSIT SIN TTO NORMOFUN 16a 1.10 65 3.00 1.13 245 9.5 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 17a l. 20 108 l. 90 l. 40 258 8.3 ---- SIN TTO NORMOFUN 17a6m l. 30 102 0.80 l. 28 254 8.9 ---- SIN TTO NORMOFUN 18a 0.67 96 4.80 1.10 249 7.3 POSIT SIN TTO NORMOFUN ENFERMO:E.F.T. SEXO:H EDAD:50 años N2 19 bis TIEMPO T3 TSH T.L COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. 19a l. 43 90 3.10 0.63 299 8.9 ---- SIN TTO NORMOFUN 20a 1.10 112 0.10 l. 50 265 9.1 ---- SIN TTO NORMOFUN 20a6m 0.97 118 0.08 l. 25 240 9.5 ---- SIN TTO NORMOFUN 21a 0.80 104 0.16 l. 20 188 8.6 ---- SIN TTO NORMOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución= 21 años; Tiempo con medicación ATS= 1 año y 9 meses. Tiempo tras cirugía= 20 años y 2 meses. Recaídas con ATS: Sí; Recaídas tras cirugía: Sí. Terapia de suplencia: No. Intervenida quirúrgicamente en dos ocasiones. CONCLUSION: MALA EVOLUCION CON ATS. BUENA EVOLUCION TRAS CIRUGIA. REINTERVENIDA. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o PACIENTE Nº 19 GRUPO 3 Edad SO T3-TSH-T4L T4 t ' * * --- ;Je. * *--·* ' - ' *' * *• ---' -- ºª 1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a 9a 10a11a12a13a14a15a16a17a18a19a20a21a Tiempo Reintervenido 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:M.L.H.T SEXO:H EDAD:27 años TIEMPO T3 T, TSH T,L COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o 3.10 246 0.00 --- 148 9.0 POSIT METIMAZOL 10 mg/d HIPERFUN Palpitaciones. Crisis de taqui- cardia. Sudoración. Tremar (++) Sm l. 82 74 0.60 --- 242 9.2 ---- METIMAZOL 10 mgfd Nerviosismo. Facies ansiosa. REMISION Exoft. bilat. Stress. 1 6m l. 82 78 0.60 --- 226 9.5 POSIT METIMAZOL 10 mg/d NORMOFUN Interven. l. 54 85 l. 20 --- 164 8.0 ---- TIROIDECTO. SUB TOTAL 7m 0.50 31 8.55 --- 261 9.0 ---- TTO SUPLENCIA lc/d HIPOFUN 8m 0.84 41 3.60 --- 331 9.0 NEGAT TTO SUPLENCIA lc/d HIPOFUN 9m l. 50 64 0.85 --- 284 9.5 NEGAT SIN TTO REMISION lOm l. 25 52 l. 25 --- 207 9.2 NEGAT SIN TTO NORMOFUN llm l. 50 64 l. 05 --- 226 9.2 ---- SIN TTO NORMOFUN Clínicamente bien. la 6m 2.12 85 0.85 --- 220 10.5 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Sin tremar. Buen estado gral. la 7m l. 72 105 0.75 --- 220 10.6 ---- SIN TTO NORMOFUN lalOm l. 32 76 0.85 --- 248 9.2 ---- SIN TTO NORMOFUN 2al0m l. 62 94 0.50 --- 263 10.3 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 3a l. 02 60 l. 30 0.70 285 9.0 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 3a 6m l. 42 92 0.80 0.95 245 9.0 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 5a 6m l. 38 75 0.20 l. 20 247 9.5 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 7a 6m 0.92 70 0.65 1.15 247 7.5 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 8a 6m l. 40 90 0.80 l. 30 244 9.0 NEGAT SIN TTO NORMOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución= 8 años y 6 meses; Tiempo de medicación con ATS= 7 meses. Tiempo tras cirugía= 8 años; Recaídas tras cirugía: No. Terapia de suplencia: transitoria. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o PACIENTE Nº 20 GRUPO 3 Edad27 T3-TSH-T4L --*--- *- ---------* --.. ----*- .. -. ------. ----. --•*. ----. ---G---- ºª 1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a Tiempo T4 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o Ba ENFERMO:E.T.L. SEXO:H EDAD:54 años N2 21 TIEMPO T, TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o 4.90 250 0.70 --- 180 10.0 NEGAT METIMAZOL 12.Smg/d HIPERFUN Exoftalmos. Dermografismo (+). Tremar ( ++ ) • 2m 1. 48 86 0.85 --- 243 10.3 ---- METIMAZOL 15 mg/d REMISION 6m 0.80 1 17 +30 --- 208 8.9 NEGAT TTO SUPLENCIA 2c/d HIPOFUN la 4.16 241 0.35 3.90 125 9.5 POSIT TTO SUPLENCIA lc/d RECIDIVA la 2m S.S6 240 0.70 4.10 141 10.0 POSIT METIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN la 6m 8.60 260 0.40 3.25 124 9.S NEGAT CARBIMAZOL 7.Smg/d HIPERFUN la 7m 3.70 218 0.00 2.9S 14S 9.2 ---- CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN la 9m 3.64 184 0.00 2.lS 136 9.3 ---- CARBIMAZOL 22 mg/d HIPERFUN 2a 2m 0.90 32 0.80 0.32 209 8.7 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPOFUN Alte. ECG de causa endocrina. 2a 6m 0.30 10 22.5 0.18 287 8.9 NEGAT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPOFUN Bache hipofun. por medicación. 2a 8m 2.35 95 1. 50 0.85 264 9.1 NEGAT TIROIDECTO. SUBTOTAL Paresia cuerda vocal izqda. e hipocalcemia transitorias. Estridor. 2a10m 1. 04 43 2.40 o.so 242 7.8 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d HIPOFUN. 3a lm 0.32 10 27 0.45 24S 8.9 NEGAT SIN TTO HIPOFUN. Hipocalcemia transitoria. 3a 6m 0.96 66 9.5 0.72 267 7.S NEGAT SIN TTO REMISION 4a 1. 08 70 4.2 1. 63 230 8.7 ---- SIN TTO NORMOFUN 4a 6m 1. 44 103 o.so 1. S6 199 8.9 ---- SIN TTO NORMOFUN Nerviosa. Clínicamente bien. 5a 1. 90 134 0.40 2.lS 206 8.S NEGAT SIN TTO NORMOFUN Sa 6m 1. 60 93 0.90 1. 40 211 9.0 ---- SIN TTO NORMOFUN 6a 1. 40 93 0.60 1. 43 198 8.8 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Está bien de la voz 6a 6m 1. 08 95 0.15 1. 43 221 9.1 NEGAT SIN TTO NORMOFUN lJl lJl ENFERMO:E.T.L. SEXO:H EDAD:54 años N2 21 bis TIEMPO T3 TSH Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. 7a 1.40 120 0.30 2. 02 225 8.8 --~- SIN TTO NORMOFUN 7a 6m 1.36 89 0.40 l. 38 237 9.3 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 8a l. 26 77 0.70 l. 04 215 8.8 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Clínicamente bien RESUMEN: Tiempo de evolución= 8 años; Tiempo de medicación con ATS= 2 años y 5 meses. Tiempo tras cirugía= 5 años 4 meses. Recaídas: No. Terapia de suplencia: No. CONCLUSION: MALA EVOLUCION CON ATS. BUENA EVOLUCION TRAS CIRUGIA. 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o PACIENTE Nº 21 GRUPO 3 Edad54 T3-TSH-T4L --------*; -* - -*- --------* -- ºª 1a 2a 3a 4a Sa 6a Tiempo Paresia e.vocal e hipocalcemia transitorias --* - 7a T4 ªª 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:M.L.S.B. SEXO:H EDAD:24 años TIEMPO T, TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o +6.0 260 0.00 4.15 145 10.6 POSIT METIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN Nerviosismo. Exoftalmos. CARBIMAZOL 15 mg/d Tremar. Palpitaciones. Crisis taquicárdica. 2m 0.88 40 l. 85 0.50 268 11. 2 ---- METIMAZOL 7.5 mg/d HIPOFUN CARBIMAZOL 7.Smg/d 1 - 6m 5.10 260 0.10 3.20 240 10.3 POSIT METIMAZOL 7.5 mg/d RECIDIVA 1 i 8m 2.62 210 0.45 3.25 128 10.0 POSIT METIMAZOL 7.5 mg/d HIPERFUN CARBIMAZOL 7.Smg/d il lOm l. 44 148 0.65 2.23 195 10.3 ---- METIMAZOL 7.5 mg/d L!GE.HIPERFUN ! 1 2a 6m l. 25 107 l. 00 l. 50 180 9.3 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d REMISION 2a 7m l. 80 115 0.80 l. 65 210 10.2 NEGAT TIROIDECTO. SUBTOTAL 3a l. 08 59 19 0.50 225 9.4 NEGAT SIN TTO HIPOFUN. 3a 6m 0.82 36 17.2 0.33 208 9.3 NEGAT TIROIDECTOMIA TOTAL CARCINOMA PAPILAR 3a 7m l. 38 43 29.5 0.57 234 8.5 NEGAT 131I 30 mCi HIPOFUN. Inicia tto suplencia. 4a 6m l. 56 108 l. 35 l. 43 197 8.8 NEGAT TI'O SUPLENCIA 2c/d NORMOFUN Hipoparatiroidi. postquirúrgico RESUMEN: Tiempo de evoluci6n= 4 años y 6 meses; Tiempo de medicaci6n con ATS= 2 años y 7 meses. REINTERVEIDA POR CARCINOMA TIROIDEO. 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o T3-TSH-T4L -----··*: Oa 0,5a Carcinoma PACIENTE Nº 22 GRUP03 Edad24 30mCi * -- --- --- -- - * ---*• ------- 1a 1,5a 2a 2,5a 3a 3,5a 4a Tiempo T4 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o 4,5a ENFERMO:C.F.M. SEXO:H EDAD:30 años TIEMPO TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. ' o 8.93 345 0.36 6.20 200 9.4 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN Exoftalmos bilateral. Tremar. Palpitaciones. Nerviosismo. SUdoraci6n. Bocio. Into. calor. ' 4m 18.5 257 0.50 5.15 206 9.8 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN 1 7m 6.30 241 0.67 4.90 194 9.5 NEGAT 131¡ 7 111Ci HIPERFUN Rechaza el tto quirúrgico. lOm 15.4 159 0.98 3.85 110 9.3 POSIT CARBIMAZOL 45 mg/d HIPERFUN Ahogo. llm 8.33 628 0.24 7.24 136 9.7 NEGAT CARBIMAZOL 45 mg/d HIPERFUN Se aconseja nueva dosis RI. la 9.85 338 0.47 6.37 140 9.8 NEGAT 131¡ 4 111Ci HIPERFUN CRISIS TIREOTOXICA Ingreso en UVI. Cede en 48 h. la lm 9.60 304 0.14 4.36 165 10.l NEGAT TIOURACILO 300mg/d HIPERFUN la 2m 8.00 364 0.60 5.35 198 10.0 NEGAT TIOURACILO 450mg/d HIPERFUN la 3m 5.48 357 0.00 4.72 154 9.7 NEGAT TIROIDECTO. SUBTOTAL la 4m 9.42 317 0.38 5.05 177 9.2 NEGAT 131¡ 6 111Ci HIPERFUN Crisis de taquicardia. la 5m 9.48 336 0.33 6.00 184 9.4 NEGAT TIOURACILO 615mg/d HIPERFUN Pierde 3 Kg de peso. la 6m 7.24 298 0.41 4.64 17 6 9.8 NEGAT TIOURACILO 67Smg/d HIPERFUN la 7m l. 20 118 0.57 l. 50 201 9.6 ---- TIOURACILO 675mg/d REMISION la 8m 1.18 110 1.13 l. 78 199 9.2 ---- TIOURACILO 675mg/d NORMOFUN la 9m 1.09 117 l. 68 2.15 215 9.6 NEGAT TIOURACILO 675mg/d NORMOFUN lalOm 0.93 52 0.44 l. 06 203 8.9 NEGAT TIOURACILO 675mg/d NORMOFUN lallm 2.54 189 l. 63 2.08 173 9.2 NEGAT TIOURACILO 450mg/d RECIDIVA 2a 4m 2.45 254 l. 60 2.15 205 9.0 NEGAT CARBIMA'l.OL 30 mg/d HIPERFUN 2a 8m l. 71 230 4.00 2.00 230 9.2 NEGAT SIN TTO HIPERFUN 2a 9m l. 64 190 2.30 l. 64 235 10.2 NEGAT SIN TTO REMISION ENFERMO:C.F.M. SEXO:H EDAD:30 años N2 23 bis TIEMPO T, TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. 2a10m 0.69 197 1.70 l. 85 215 9.4 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 2allm l. 35 167 l. 80 l. 97 203 9.1 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Clínicamente bien. 3a 2.81 403 l. 50 2.70 173 9.0 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d RECIDIVA 3a 4m 4.60 395 2.60 7.97 110 9.0 POSIT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN 3a 6m 4.61 395 2.60 7.87 126 9.4 POSIT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN ICTUS, hemiplejia. i 9a 3m 7.32 221 0.00 8.00 137 10.1 NEGAT TIROXINA 4c/d HIPERFUN TSI= 2. Hiperfun. yatr6gena. ' 1 RESUMEN: Tiempo de evolución= 9 años y 3 meses; Tiempo de medicación con ATS= 3 años. Dosis de RI: 3 dosis (7, 4 y 6 mCi). Total: 17 mCi 131I. Tiempo tras cirugía= 8 años. °' Recaídas con ATS: Sí. Recaídas tras RI: Sí. Recaídas tras cirugía: Sí. o CONCLUSION: MALA EVOLUCION DESPUES DE ATS, RI Y CIRUGIA. 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o PACIENTE Nº 23 ATS + RI + Q T3-TSH-T4L .0- -,,..,,.. ---o._ ................... ,,,,.,......... " '(Y ' Oa 0,5a 1a 1,5a Crisis Tireotóxica ' ' Edad30 '* .. ' ' ' 2a Tiempo . -* 2,5a T4 ,*- --------* I I I 3a I I ' )U--·- - I I I 3,5a 4a 450 400 350 300 250 200 150 100 50 o ENFERMO:M.C.R.P. SEXO:H EDAD:28 años TIEMPO T, TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o FUERA CURVA CALIBRACION 145 9.9 POSIT CAR8IMAZOL22.5mg/d HIPERFUN 130 9.3 CARBIMAZOL22.5mg/d 3m FUERA CURVA CALIBRACION POSIT METIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN 4m 2.83 327 0.00 3.78 128 9.6 NEGAT 131I 3 mCi HIPERFUN 6m l. 09 141 0.18 2.55 196 10.4 NEGAT 131:r 2 mCi REMISION 7m 0.60 18 2.70 0.84 225 9.8 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPOFUN la 2.30 228 0.10 2.15 247 9.0 NEGAT TIROIDECTO. SUB TOTAL 2a 6m 1.70 112 0.80 1.17 200 9.6 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 3a l. 28 94 l. 00 0.98 225 9.5 NEGAT SIN TTO NORMOFUN ;:::; RESUMEN: Tiempo de evolución= 3 años; Tiempo de medicación con ATS= 1 año. Dosis de RI: 2 dosis (3 y 2 mCi). Total: 5 mCi 131I. Tiempo tras cirugía= 2 años. Nerviosismo. Onirismo. Mal estado general. Exoftalmos. Reflejos exaltados. Taquicardia Pérdida de peso. Recidiva sintomatologia clinica Exoftal. Disfagia. Dennograf.+ Hipofunción post radioiodo. No tremar. Nerviosa. Recaídas con ATS: Sí. Recaídas tras RI: Sí. Recaídas tras cirugía: No. CONCLUSION: MALA EVOLUCION CON ATS Y RADIOIODO. BUENA EVOLUCION TRAS CIRUGIA. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o PACIENTE Nº 24 ATS + RI + Q -"' Edad28 T3-TSH-T4L T4 ºª 0,5a 1a 1,5a 2a 2,5a 3a Tiempo 350 300 250 200 150 100 50 o ENFERMO:M.C.M. SEXO:H EDAD:49 años N2 25 TIEMPO T3 TSH Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o 2.52 178 0.26 3.02 110 9.0 POSIT SIN TTO HIPERFUN u ',I lm 2.60 153 o. 24 2.56 175 9.4 NEGAT TIROIDECTO. SUBTOTAL 1 2m l. 04 52 0.00 0.75 156 9.7 NEGAT SIN TTO REMISION 3m l. 43 92 l. 58 0.98 203 9.5 ---- SIN TTO NORMOFUN 6m l. 56 96 0.90 l. 72 200 9.0 ---- SIN TTO NORMOFUN la 6m 1.16 65 1.10 1.10 123 8.6 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 2a 6m 1.40 104 0.85 l. 54 147 8.9 ---- SIN TTO NORMOFUN 3a l. 52 99 0.32 1.17 185 9.2 NEGAT SIN TTO NORMOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución= 3 años; Tiempo de medicación con ATS= O. Tiempo tras cirugía= 2 años y 11 meses. Recaídas tras cirugía: No. CONCLUSION: MUY BUENA EVOLUCION. Nerviosismo. Insomnio. Pérdida de peso. Palpitaciones. Ligero exoftalmos, Gana peso. Clínicamente bien. Se encuentra muy bien. PACIENTE Nº 25 GRUPOS Edad49 T3-TSH-T4L T4 10 250 9 225 8 200 7 175 6 150 5 125 4 '* ... ... ·* ........ -.. 100 . .. 3 ... 75 -- . ... * ... --2 -- 50 -- --- ---- 1 25 o o ºª 0,5a 1a 1,5a 2a 2,5a 3a Tiempo ~T3 ·* T4H:.TSH -e T4L) ENFERMO:M.J.M.D. SEXO:H EDAD:34 años N•26 TIEMPO T, TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. " o l. 68 96 l. 80 l. 56 223 9.7 NEGAT METIMAZOL 45 mg/d NORMOFUN Pérdida de visión. Insomnio. Signos oculares +. Exoftalmos. Astenia. Intol. calor. Tremar. 8m 7.40 240 0.50 3.21 187 10.4 NEGAT METIMAZOL 45 mg/d HIPERFUN cefalea. Taquicardia. Pérdida peso 10 Kg. Edema palpebral. 9m 0.20 1 23 0.05 383 9.6 METIMAZOL 15 mg/d HIPOFUN Nefropat~ interst. TTo Psiquitr ---- lOm 0.00 o 37 0.00 440 9.3 ---- METIMAZOL 15 mg/d HIPOFUN Empeoramiento: astenia, tremar, somnolencia, calambres, estado llm 0.90 32 11 0.37 232 9.9 NEGAT TIROIDECTO. SUBTOTAL depresivo ansioso, miedo incoercible. Hipersecreción TSH por tto. la 0.64 22 27 0.45 254 9.6 NEGAT TTO SUPLENCIA 2c/d HIPOFUN la 6m 3.00 154 l. 00 l. 34 223 9.3 NEGAT TTO SUPLEN. l,Sc/d NORMOFUN 2a10m l. 36 91 l. 25 l. 33 290 9.5 NEGAT TTO SUPLENCIA lc/d NORMOFUN 8a 6m 0.45 60 +50 l. 00 257 9.4 NEGAT TTO SUPLEN. 0,Sc/d HIPOFUN AcTMS +. TSI= J. Hipofunción primaria por dosis ' insuficiente. 8a 9m 0.91 110 23.5 1.10 268 9.8 NEGAT TTO SUPLEN. 1,Sc/d NORMOFUN 9a 4m 0.80 108 3.90 l. 30 245 9.3 NEGAT TTO SUPLEN. 1,Sc/d NORMOFUN Clínicamente bien. 9a10m 1.13 133 l. 50 l. 45 220 9.5 NEGAT TTO SUPLEN. 1,Sc/d NORMOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución= 9 años y 10 meses; Tiempo de medicación con ATS= 11 meses. Tiempo tras cirugía= 8 años y 11 meses. Recaídas tras cirugía: No. Terapia de suplencia: Sí. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION TRAS CIRUGIA. BIEN CONTROLADA. 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o T3-TSH-T4L o 6m PACIENTE Nº 26 GRUP03 Edad34 T4 -k------- 250 225 200 175 150 125 100 75 50 ----0---- 25 o 1a 1a 6m 2a 2a 6m 8a 6m 9a 9a 6m 1 Oa Tiempo - T3 ·* T4 -ti- TSH -e T4L G Ho~ ) ENFERMO:A.C.P. SEXO:H EDAD:59 años TIEMPO T, TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. : o 3.30 131 0.60 l. 93 239 9.6 NEGAT SIN TTO HIPERFUN Nerviosismo. Compresión frénico recurrente y esófago.Crisis i lm 2.02 1.35 l. 98 246 METIMAZOL 15 mg/d paroxísticas de tos. 11 128 9.8 ---- REMISION Ingurgitación yugular. Desviación traqueal. 6m 2.06 128 0.65 l. 42 272 9.0 NEGAT METIMAZOL S mg/d NORMOFUN Ulcus duodenal. 9m l. 80 140 0.40 2.23 246 9.0 NEGAT METIMAZOL 15 mg/d RECIDIVA Extrasisto. auricular. Arritmia la 2.50 137 0.34 2.41 204 9.1 NEGAT TIROIDECTO. SUB TOTAL la lm l. 56 122 0.90 2.20 238 8.0 NEGAT SIN TTO REMISION Ceden síntomas compresivos. Sin episodios de ronquera ni crisis de tos. la 6m 2.10 126 l. 50 l. 92 259 9.6 ---- METIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN 2a 2.44 112 1.15 1.39 246 9.4 NEGAT METIMAZOL 2.5 mg/d HIPERFUNC T3 2a 6m 2.02 108 0.60 l. 60 254 9.3 ---- METIMAZOL 5 mg/d REMISION 3a 2m 2.40 140 0.60 2.00 237 8.9 NEGAT METIMAZOL 5 mg/d LIG • HIPERFUN 1 la 6m 2.04 117 0.80 2.07 ' 241 9.4 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d REMISION Clínicamente bien. 4a l. 78 94 0.20 l. 67 235 9.4 NEGAT SIN TTO NORMOFUN i 4a 3m l. 70 96 0.30 l. 63 252 9.7 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 4a 9m 1.18 97 0.37 1.10 267 9.0 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Clínicamente bien. 5a 1.10 82 0.69 1.12 264 9.1 ---- SIN TTO NORMOFUN 6a 2.01 129 1.10 0.90 271 9.6 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Esta muy bien. 6a 6m l. 55 52 0.18 0.93 269 8.8 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 7a l. 20 77 l. 20 1.12 230 9.6 ---- SIN TTO NORMOFUN Hepatitis crónica asintomática Ac hepatitis C positivos. 8a l. 20 102 1.30 o. 7 4 258 9.7 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 8a 6m l. 61 98 l. 30 0.70 237 9.9 NEGAT SIN TTO NORMOFUN ENFERMO:A.C.P. SEXO:H EDAD:59 años N•27 bís RESUMEN: Tíernpo de evolucíón= 8 años y 6 meses; Tíernpo de rnedícacíón con ATS= 1 año y 6 meses. Tíernpo tras círugía= 7 años y 6 meses. Recaídas con ATS: sí. Recaídas tras círugía: No. Terapía de suplencía: No. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION TRAS CIRUGIA. BIEN CONTROLADA. ENFERMO:A.M.M. SEXO:H EDAD:23 años TIEMPO T, TSH T4L COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o l. 76 138 l. 05 l. 91 206 9.7 NEGAT ---- NORMOFUN 3m 2.80 149 0.65 2.10 158 9.5 POSIT METIMAZOL ?.S mg/d HIPERFUN 6m 4.70 250 0.35 2.94 142 9.0 POSIT METIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN 9m 2.30 205 0.05 2.06 187 10.0 POSIT METIMAZOL 15 rng/d HIPERFUN CARBIMAZOL 15 mg/d lOm 2.10 167 0.35 l. 90 310 9.0 ---- METIMAZOL 30 mg/d REMISION CARBIMAZOL 15 rng!d la 2.35 141 0.40 --- 207 9.5 ---- TIROIDECTO. SUBTOTAL la lm l. 80 146 0.50 l. 71 206 8.2 NEGAT TI'D SUPLENCIA lc/d NORMOFUN la 3m 0.76 42 8.40 0.53 182 9.0 NEGAT TTO SUPLENCIA lc/d HIPOFUN la 6m l. 36 78 0.85 0.97 202 9.3 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 2a l. 56 91 0.72 l. 09 221 9.2 NEGAT SIN TTO NORMOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución= 2 años; Tiempo de medicación con ATS= 1 año. Tiempo tras cirugía= 1 año. Recaidas tras cirugía: No. Terapia de suplencia: No. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION TRAS CIRUGIA. BIEN CONTROLADA. Nerviosismo. Ansiedad. Tremer. Poliuria. Polidipsia. Disnea. Exoftal. Dermograf.+ Taquicar. Mal, inquieta, nerviosa, ahogo. Tto psiquiatrico. Clínicamente muy bien. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o PACIENTE Nº 28 T3-TSH-T4L -- ºª . *· __ -0-_ --- --- O,Sa GRUPO 3 -- Edad23 *- 1a Tiempo -- - --------- 1,5a T4 2a 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:E.A.H. SEXO:H EDAD:31 años N2 29 TIEMPO T3 TSH T,L COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o 4.53 153 0.00 5.49 142 10.8 POSIT METIMAZOL 40 mg/d HIPERFUN Pérdida de peso 9 Kg en 1 a~o. Exoftalmos. Taquilalia. Nerviosismo. la 2.18 141 0.15 3.12 148 9.6 NEGAT 'l'IROIDECTO. SUBTOTAL la lm 0.69 59 0.72 l. 08 180 9.3 ---- SIN TTO REMISION la 2m 0.60 28 16.0 0.49 186 9.4 NEGAT TI'O SUPLENCIA lc/d HIPOFUN la 4m 1.13 65 6.0 l. 05 159 9.8 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 1 la 6m l. 21 104 0.62 l. 95 151 9.4 ---- SIN TTO NORMOFUN la 9m 1.29 79 0.57 0.97 208 9.6 NEGAT SIN TTO NORMOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución= 1 año y 9 meses; Tiempo de medicación con ATS= 1 año. Tiempo tras cirugía= 9 meses. Recaídas tras cirugía: No. Terapia de suplencia: No. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION TRAS CIRUGIA. BIEN CONTROLADA. T3-TSH-T4L 11 10 9 8 7 6 ------- 5 4 3 2 1 o ºª PACIENTE Nº 29 0,5a GRUP03 Edad31 ----------------*- -- -- - --o-_ 1a Tiempo --*---- - -- 1,5a T4 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o 2a ENFERMO:C.M.M. SEXO:H EDAD:43 años N2 30 TIEMPO T, TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. ' o 3.40 140 l. 30 4.40 168 9.5 NEGAT METIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN Exoftalmos. Dennografismo +. \\ Aumento de hendidura palpebral. 1 Signos oculares+. Tremar. ' lrn l. 04 71 0.00 1.18 176 9.3 NEGAT METIMAZOL 25 mg/d REMISION 1 3rn l. 24 82 0.00 1.15 328 7.9 NEGAT TIROIDECTO. SUBTOTAL CRISIS 'I':&TANl'.CA 2N c.v.r. i 4rn 0.10 3 31. 7 0.16 297 8.5 ---- T'IO SUPLENCIA lc/d BACHE HIPOFUN 1 6rn 1.18 107 0.00 l. 64 138 7.6 TTO SUPLENCIA 2c/d NORMOFUN Hipocalcernia transitoria. ---- 8rn 2.36 87 0.80 l. 42 198 9.4 ---- TTO SUPLENCIA lc/d NORMOFUN la l. 28 72 24.2 l. 67 157 9.3 NEGAT TTO SUPLENCIA lc/d NORMOFUN Hipotiroidismo larvado. la 6rn l. 30 87 9.60 l. 44 194 9.1 NEGAT TTO SUPLENCIA lc/d NORMOFUN la 8rn 1.64 99 0.90 l. 52 201 9.6 ---- TTO SUPLENCIA lc/d NORMOFUN 2a l. 86 99 0.80 l. 78 210 8.9 ---- TTO SUPLENCIA lc/d NORMOFUN 2a 3rn l. 02 73 0.60 l. 05 211 9.0 NEGAT TTO SUPLENCIA lc/d NORMOFUN 1 1 2a 6rn 1.10 55 12.5 1.10 223 9.5 NEGAT TIROXINA 150 mcg/d NORMOFUN 2al0rn 0.68 66 5.90 l. 35 248 9.8 ---- TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN 3a l. 08 98 7.10 l. 30 237 9.9 ---- TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN 3a 2rn l. 02 78 5.40 l. 62 198 9.2 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN Decaida, asténica, i apetito. i 3a 8rn 2.50 156 1.10 3.54 236 9.1 ---- TIROXINA 200 mcg/d NORMOFUN 4a l. 80 114 4.60 l. 80 251 9.2 NEGAT TIROXINA 150 rncg/d NORMOFUN 4a 3rn 0.83 97 10.3 1.15 262 9.8 ---- TIROXINA 150 mcg/d NORMOFUN Bien, nerviosa. 4a 6rn 0.71 80 20.8 l. 05 236 9.6 ---- TIROXINA 150 mcg/d NORMOFUN 5a 0.99 92 4.90 0.90 248 8.9 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN ENFERMO:C.M.M. SEXO:H EDAD:43 años N2 30 TIEMPO T, TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. 5a 4m 0.78 93 7.80 l. 80 264 8.8 POSIT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN Ac TMS: 15 6a 0.87 95 5.30 l. 01 254 9.0 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN 6a 6m 0.92 91 4.90 l. 70 215 9.8 ---- TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN ¡ 6a 8m 0.77 64 0.17 0.81 237 9.0 ---- TIROXINA 150 mcg/d NORMOFUN 7a 0.91 113 0.90 l. 60 206 9.0 NEGAT TIROXTNA 150 mcg/d NORMOFUN 7a 6m 1.10 112 l. 20 l. 30 246 9.7 NEGAT TIROXINA 150 mcg/d NORMOFUN Ac TMS: 63 ' 8a 6m 0.88 113 2.01 0.94 209 9.6 ---- TIROXINA 150 mcg/d NORMOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución= 8 años y 6 meses; Tiempo de medicación con ATS= 3 meses. Tiempo tras cirugía= 8 años y 3 meses. Recaídas tras cirugía: No. Terapia de suplencia: Sí. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION. BIEN CONTROLADA. 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o PACIENTE Nº 30 GRUPO 3 Edad43 T3-TSH-T4L -·* - :k-------- --*- -----. -* - - - ºª 1a 2a 3a 4a 5a 6a Tiempo Hipocalcemia transitoria T4 150 125 -*-·------*-------- 7a ªª 100 75 50 25 o 9a _, 00 ENFERMO:D.C.D. SEXO:H EDAD:27 años N2 31 TIEMPO TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o 6.85 232 0.00 5.78 146 9.4 NEGAT SIN TTO HIPERFUN Nerviosismo. Exoftalmos. 1 lm 5.80 160 0.32 3.45 125 9.1 NEGAT SIN TTO HIPERFUN 3m 2.31 142 0.30 2.10 174 9.2 ---- TIROIDECTO. SUBTOTAL 4m 0.25 27 l. 85 0.24 170 9.2 NEGAT TTO SUPLENCIA lc/d BACHE HIPOFUN Gana peso 5kg en 1 mes. la 0.50 15 8.00 0.13 191 8.6 NEGAT TTO SUPLEN. l.Sc/d BACHE HIPOF'UN Gana peso lOkg. la 6m l. 80 95 l. 40 l. 54 210 9.7 NEGAT SIN TTO REMISION la 8m l. 91 102 l. 32 l. 72 204 9.5 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Embarazada. ,¡ 2a10m l. 86 120 l. 50 l. 52 189 9.4 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Clínicamente bien. Exoftalmos. 1 ! 4a 6m l. 55 114 l. 89 l. 25 215 9.6 ---- SIN TTO NORMOFUN Clínicamente bien. ' 5a 6m l. 62 128 2.01 l. 77 203 9.8 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Gana peso. RESUMEN: Tiempo de evolución= 5 años y 6 meses; Tiempo de medicación con ATS= O. Tiempo tras cirugía= 5 años y 3 meses. Recaídas tras cirugía: No. Terapia de suplencia: 1 año transitoriamente tras la intervención únicamente. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION. BIEN CONTROLADA. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o T3-TSH-T4L ºª PACIENTE Nº 31 GRUPOS Edad27 ---------*- --------------•*" ---------- ------- -------e---- 1a 2a 3a 4a Tiempo T4 5a 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o 00 o ENFERMO:J.T.C. TIEMPO o 2.30 4m 2.06 6m 2.92 1 8rn l. 76 9m l. 30 lOrn l. 50 la 3rn l. 34 la 6rn 0.82 2a l. 76 2a 3m l. 32 2al0rn l. 44 3a l. 20 3a 3rn l. 64 3a 7rn 0.95 4a l. 05 4a 3rn 1.10 5a 0.97 Sa 4rn 0.62 6a l. 08 7a 1.20 SEXO:H TSH 138 0.40 2.20 162 0.05 3.38 205 0.00 2.84 113 0.65 l. 82 106 0.50 l. 75 67 1.10 0.84 83 l. 00 l. 25 32 0.00 0.78 76 0.00 l. 32 70 o.so l. 27 113 0.40 l. 79 79 0.10 l. 21 98 0.00 1.19 86 0.30 l. 20 146 o. 21 l. 37 199 0.10 l. 20 101 1.11 0.87 81 0.90 l. 90 93 l. 05 l. 50 112 0.30 l. 20 EDAD:50 años COLES Ca ACHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. 212 9.3 NEGAT METIMAZOL 7.5 mg/d HIPERFUN Nerviosa. Estreñida. Disnea. Polidipsia. Aumento tamaño del 213 9.3 CARBIMAZOL 10 mg/d HIPERFUN cuello. ---- 210 10.2 NEGAT METIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN 227 9.1 ---- CARBIMAZOL 5 mg/d REMISION 214 9.1 ---- TIROIDECTO. SUBTOTAL 218 9.0 NEGAT TIROXINA 50 mcg/d NORMOFUN Astenia. 235 9.4 NEGAT TIROXINA 50 mcg/d NORMOFUN Clínicamente muy bien. 215 9.3 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d LIGE. HIPOFUN 234 8.9 ---- TlROXINA 100 mcg/d L!GE. HIPOFUN 245 9.5 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN 251 9.7 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN 214 9.8 ---- TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN 238 9.9 ---- TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN Clínicamente muy bien. 247 10.1 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN 216 9.6 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN 237 9.5 POSIT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN Clínicamente bien. 224 10.0 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN 218 9.8 ---- TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN Está muy bien. 206 9.6 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN 238 9.8 NEGAT T!ROXINA 100 mcg/d NORMOFUN 00 - ENFERMO:J.T.C. SEXO:H EDAD:SO años TIEMPO TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMl?LICACION. 8a l. 20 117 0.10 l. 70 248 9.6 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d NORM.OFUN Clinicamente muy bien. RESUMEN: Tiempo de evolución= 8 años; Tiempo de medicación con ATS= 9 meses. Tiempo tras cirugía= 7 años y 3 meses. Recaídas tras cirugía: No. Terapia de suplencia: Sí. CONCLUSION: BUENA EVOLUCION. MUY BIEN CONTROLADA CON TERAPIA DE SUPLENCIA. T3-TSH-T4L 6 5 4 3 2 1 o ºª 1a PACIENTE Nº 32 2a 3a GRUPO 3 Edad SO * '* ........ -* . 4a Tiempo 5a __ ..o- __ -- - 6a * ------ ---- 7a T4 -- ªª 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:R.G.A. SEXO:H EDAD:25 años TIEMPO T3 TSH T4 L COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o +8.0 157 0.13 9.13 110 9.7 POSIT MET!MAZOL 30 mg/d HIPERFUN Nerviosa. Exoftalmos. Insomnio. 3m +7. o 175 0.00 2.91 114 9.2 POSIT METIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN 5m 5.25 164 0.00 2.95 126 9.6 POSIT TIROIDECTO. SUBTOTAL 6m 1. 29 57 0.50 l. 24 178 10.2 ---- SIN TTO REMISION la 1. 54 78 0.45 1. 25 181 9.6 ---- SIN TTO NORMOFUN la 6m l. 36 98 0.65 l. 43 145 9.5 ---- SIN TTO NORMOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución= 1 año y 6 meses; Tiempo de medicación con ATS= 5 meses. Tiempo tras cirugía= 1 año. Recaíidas tras cirugía: No. co Terapia de suplencia: No. VJ CONCLUSION: BUENA EVOLUCION. BIEN CONTROLADA. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o PACIENTE Nº 33 GRUP03 Edad25 T3-TSH-T4L - --- - --------- ------ --- - -*·' '"* _____ _ - - - - -- -e------- ºª 0,5a 1a Tiempo T4 175 150 125 100 75 50 25 o 1,5a ENFERMO:L.R.G. SEXO:H EDAD:48 años TIEMPO TSH COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o FUERA CURVA CALIBRACION 165 9.7 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN Nerviosismo. Insomnio. Tremar. Palpitaciones. Taquicardia. i 2m FUERA CURVA CALIBRACION 185 9.5 NEGAT CARBIMAZOL 30 mg/d Pérdida peso(l? kg en 6 meses). HIPERFUN Aumento del tama~o del cuello. Opresión. Estre~imiento. Signos i 3m 4.36 321 0.00 4.85 177 10.0 NEGAT TIROIDECTO. SUBTOTAL oculares +. Exoftalmos. ! 1 6m l. 00 64 0.98 0.89 192 9.0 NEGAT SIN TTO REMISION Está muy bien. Gana peso. la l. 97 85 0.56 l. 42 203 9.2 NEGAT SIN TTO NORMOFUN la 6m l. 63 114 0.68 1.36 184 9.3 NEGAT SIN TTO NORMOFUN RESUMEN: Tiempo de evolución= 1 año y 6 meses; Tiempo de medicación con ATS= 3 meses. Tiempo tras cirugía= 1 año y 3 meses. Recaídas tras cirugía: No. oc Terapia de suplencia: No. V1 CONCLUSION: BUENA EVOLUCION. BIEN CONTROLADA. T3-TSH-T4L 10 9 8 7 6 5 4 ' ' ' ' 3 ' ' ' 2 1 o ºª PACIENTE Nº 34 GRUPO 3 Edad48 T4 - - - - - - -- - - - ' - ,. - -------------------* ---- - - -- - -----&------------- 0,5a 1a 1,5a Tiempo 325 300 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:P.O.R. SEXO:R EDAD:21 años TIEMPO T, TSH T4L COLES Ca AcHTG TRATAMIENTO EVOLOCION CLINICA-COMPLICACION. o 0.73 111 0.23 0.85 97 9.9 NEGAT * NORMOFUN Taquicardia. Disfagia. Nerviosismo. Irritabilidad. lm o. 97 41 l. 23 0.60 104 9.7 NEGAT METIMJl.ZOL 15 mg/d Pérdida de peso. Insomnio. NORMOFUN Aumento del tama5o del cuello. Exoftalmos bilateral. 3m 0.89 59 l. 35 0.93 100 9.0 NEGAT TIROIDECTO. SOBTOTAL '-- 6m 0.99 68 2.14 l. 70 158 9.0 NEGAT SIN TTO NORMOFUN la 1.30 110 2.85 1.48 230 9.3 NEGAT SIN TTO NORMOFUN (*) Tratada con ATS durante 2 años y medio, recidivando al suspenderlos. RESUMEN: Tiempo de evolución= 3 años y 6 meses; Tiempo de medicación con ATS= 2 años y 9 meses. Tiempo tras cirugía= 9 meses. Recaídas tras cirugía: No. Terapia de suplencia: No. CONCLOSION: BUENA EVOLUCION. BIEN CONTROLADA. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o T3-TSH-T4L .. *· --e--_ ºª 0,5a PACIENTE Nº 35 GRUPO 3 Edad21 --e-_ ---e-_ 1a 1,5a 2a 2,5a Tiempo T4 3a 3,5a 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:C.H.H. SEXO:H EDAD:50 años N2 36 TIEMPO TSH AcHTG DOSIS 131I MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. O* 4.50 200 o. 34 --- POSIT CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN Cefaleas. Nerviosismo. Tremar. Inquietud. Palpitaciones. 6m 3.92 189 0.45 --- POSIT 1l1I 3 mCi CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN Exoftalmos. Signos oculares +. Taquicardia. Onicolisis. 9m 3.50 129 0.80 --- POSIT CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN lOm 3.75 135 0.50 --- POSIT 131¡ 2 mCi CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN la 7.20 114 l. 40 --- POSIT CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN Clínicamente mejor. la 6m 2.43 110 l. 30 --- POSIT SIN TTO REMISION 2a 4.75 260 0.55 --- POSIT i31I 2 mCi CARBIMAZOL 20 mg/d RECIDIVA 2a 6m 3.42 126 0.35 --- POSIT CARBIMAZOL 25 mg/d HIPERFUN 3a 2.96 222 0.30 --- NEGAT CARBIMAZOL 25 mg/d HIPERFUN 3a 6m 0.84 96 l. 50 --- NEGAT CARB!MAZOL 20 mg/d REMISION 4a 2.37 127 l. 42 --- POSIT CARBIMAZOL 20 mg/d NORMOFUN Test TRH sin respuesta. 5a 1.36 77 0.89 --- NEGAT CARBIMAZOL 15 rng/d NORMOFUN Aumento de tamafio del cuello. 1 5a 6m 1.30 58 l. 80 --- NEGAT SIN TTO NORMOFUN 1 1 5a 8m 2.04 126 l. 03 --- POSIT SIN TTO NORMOFUN 6a 2.25 270 1.18 --- POSIT SIN TTO RECIDIVA Test TRH sin respuesta. 6a 6m l. 78 111 2.80 --- POSIT CARBIMAZOL 15 mg/d REMISION 7a l. 77 119 3.70 --- POSIT CARBIMAZOL 10 mg/d NORMOFUN 7a 6m l. 97 123 0.40 l. 88 POSIT SIN TTO NORMOFUN 8a 1.65 100 4.40 l. 42 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 8a 2m 2.20 474 3.00 l. 67 NEGAT CARBIMAZOL 10 mg/d RECIDIVA Test TRH sin respuesta. ENFERMO:C.H.H. SEXO:H EDAD:50 años N2 36 bis TIEMPO T, TSH AcHTG DOSIS 131I MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. 11 8a 6rn 2.30 152 2.00 l. 50 POSIT SIN TTO HIPERFUN 11 8a 8rn 2.41 123 3.90 2.16 CARB1MAZOL 15 mg/d li POSIT HIPERFUN 9a 2.88 13 6 0.90 2.27 POSIT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN 9a 6rn l. 03 67 7.10 0.55 NEGAT CARBIMAZOL 15 rng/d REMISION 9a 8rn l. 80 72 2.70 0.88 POSIT SIN TTO NORMOFUN lOa 3.21 156 l. 50 3.53 NEGAT 1311 4 mCi CARBIMAZOL 20 mg/d RECIDIVA 1 10a6rn 2.25 73 0.80 2.51 NEGAT CARBIMAZOL 10 mg/d REMISION 1 lla 0.91 55 l. 28 CARBIMAZOL 10 mg/d Test TRH respuesta exagerada. ' 2.50 POSIT NORMOFUN Hipofunción larvada. lla6rn l. 55 86 2.20 1.29 POSIT SIN TTO NORMOFUN lla8rn 2.15 101 l. 30 2.64 POSIT SIN TTO NORMOFUN 12a l. 49 96 0.06 l. 01 POSIT SIN TTO NORMOFUN Hiperfunción larvada. 12a6rn l. 38 90 0.62 l. 06 POSIT SIN TTO NORMOFUN ' Test TRH respuesta escasa 13a l. 43 66 0.91 0.94 POSIT SIN TTO NORMOFUN Ac TMS + 14a l. 00 66 2.86 0.82 NEGAT SIN TTO NORMOFUN Ac TMS - i 15a6rn 1.12 65 4.62 0.70 POSIT TIROXINA 50 mcg/d HIPOFUN Ac TMS +. Hipotiroidismo postRI ' 15a8rn 0.94 81 l. 83 1.10 POSIT TIROXINA 50 mcg/d NORMOFUN Ac TMS + 16a l. 29 128 2. 07 l. 51 POSIT TIROXINA so mcg/d NORMOFUN Ac TMS + TRH respuesta correcta 17a 0.87 49 3.77 0.96 POSIT TIROXINA 50 mcg/d NORMOFUN Ac TMS + TRH respuesta correcta (*) Diagosticada 8 años antes de Enfermedad de Basedow y tratada con ATS. - ENFERMO:C.H.H. SEXO:H EDAD:SO años N"36 2-bis RESUMEN: Tiempo de evolución= 25 años; Tiempo de medicación con ATS= 18 años y 4 meses. Dosis de RI: 4 dosis ( 3, 2, 2 y 4 mCi) . Total: 11 mCi 131I. Recaídas con ATS: Sí, frecuentes; Recaídas con RI: Sí, frecuentes. Terapia de suplencia: Sí; Tendencia al hipotiroidismo post radioiodo. CONCLUSION: REMISION TRAS 11 AÑOS DE TRATAMIENTO CON ATS Y 4 DOSIS DE RI (11 mCi). TENDENCIA A LA HIPOFUNCION. MAL CONTROLADA. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o T3-TSH-T4L PACIENTE Nº 36 ' ' * " ' ' ' ' GRUPO 2 Edad SO 4mCi T4 ºª 1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a 9a 10a 11a 12a 13a 14a 15a 16a 17a Tiempo 300 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o ENFERMO:C.M.A. SEXO:H EDAD:70 años N•37 TIEMPO TSH AcHTG DOSIS 131I MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. O* 2.90 250 0.15 --- POSIT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN Nerviosismo. Taquicardia. Pérdida de 4 Kg de peso. Tremer. lm 4.40 153 0.92 --- ---- CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN 2m 2.87 195 0.18 --- NEGAT 131I 4 mci CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN Astenia. Anorexia Empeoramiento 3m l. 85 125 l. 60 --- ---- CARBIMAZOL 20 mg/d REMISION Tratamiento cardiol6gico. ' la 9m 2.73 133 0.25 --- NEGAT CARBIMAZOL 20 mg/d RECIDIVA Bronquitis. Disnea. Bocio IV. Aumento de molestias. Edemas. 2a l. 90 218 0.70 --- NEGAT 131I 5 mci Nerviosismo. Temblor. CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN 2a 6m l. 26 64 0.90 --- NEGAT TIOURACILO 3 c/d REMISION Mejor. Edemas palpebra. Disnea. 2a10m l. 58 92 1.15 --- NEGAT TIOURACILO 3 c/d NORMOFUN 3a l. 83 73 0.90 --- NEGAT TIOURACILO 3 c/d NORMOFUN Aumento tamaBo cuello. 3a 6m 1.42 85 l. 30 --- NEGAT SIN TTO NORMOFUN Test TRH respuesta correcta. Cardiopatía. ICC. Palpitaciones 4a 2.21 136 0.59 --- NEGAT SIN TTO RECIDIVA Disnea. Edemas. Está mejor. 5a l. 61 119 1.23 --- NEGAT SIN TTO REMISION 5a 6m 1.14 87 2.10 --- NEGAT SIN TTO NORMOFUN Awnento de tarn~eo del cuello. Disfagia. Pérdida de peso. 5a 8m l. 29 115 2.60 1.55 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 6a l. 64 68 2.90 l. 20 NEGAT CARBIMAZOL 10 mg/d NORMOFUN Tremer +++. 6a 6m 0.98 85 2.50 l. 39 NEGAT SIN TTO NORMOFUN 8a l. 91 125 1.40 4.39 NEGAT SIN TTO RECIDIVA Disfagia. ICC. 9a 2.17 113 0.50 2.32 NEGAT CARBIMAZOL 10 rng/d HIPERFUN HTG-562 9a 6m 2.30 150 0.25 3.20 POSIT 131I 8 mCi CARBIMAZOL 5 rng/d HIPERFUN lOa 1.10 66 1.10 l. 07 POSIT CARBIMAZOL 5 rng/d REMISION HTG-952. Está mal. Pérdida peso ENFERMO:C.M.A. SEXO:H EDAD:70 años N•37 bis TIEMPO T, TSH ACHTG DOSIS 131I MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. lla 1.25 102 3.30 l. 88 NEGAT CARBIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN ffTG->1000 1 1 12a l. 04 66 1.11 0.83 NEGAT CARBIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN HTG-6)4. Tremer. Taquicardia. ' 1 13a l. 02 1 77 o. 24 l. 29 NEGAT CARBIMAZOL 5 mg/d NORMOFlJN HTG-449. Tto cardiológico. 14a l. 44 110 0.06 l. 71 NEGAT CARBIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN Hiperfunción larvada. 1. 14a6m l. 06 78 0.02 1.12 NEGAT CARBIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN Hiperfunción larvada. 1 15a l. 43 59 2.15 0.85 NEGAT CARBIMAZOL 5 mg/d NORMOFUN ' 15a2m 0.65 79 0.84 l. 03 NEGAT CARBIMAZOL 10 mg/d NORMOFUN 1 i 15a6m l. 05 86 2.63 0.58 NEGAT CARBIMAZOL 10 mg/d NORMOFUN (*) Bocio hace 20 años de crecimiento lento. Desde hace 4 años crecimiento más rápido. En tratamiento desde 7 años antes con IK y Metimazol. RESUMEN: Tiempo de evolución= 22 años y 6 meses; Tiempo de medicación con ATS= 17 años y 6 meses. Dosis de RI: 3 dosis (4, 5 y 8 mCi). Total: 17 mCi 131I. Recaídas con ATS: Sí, frecuentes. Recaídas con RI: Sí, frecuentes. Terapia de suplencia: No. Tratamiento con ATS después de 22 años 6 meses de evolución. CONCLUSION: BIEN CONTROLADA TRAS 22 AÑOS 6 MESES DE TRATAMIENTO CON ATS Y 11 mCi DE RI. CONTINUA CON ATS. EN CONJUNTO MAL. 1 ! ' 1 1 PACIENTE Nº 37 GRUPO 2 Edad70 T3-TSH-T4L T4 10 275 4mCi r 9 250 SmCi BmCi 225 8 * ' ' 200 7 6 175 ' ' 150 5 '' *· * * -~ ... * 125 4 "/ \ ' * 100 -/(" / \ 3 ' ' ' ' / \ 75 * 2 50 1 25 ¡ o o ºª 1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a ªª 9a 10a 11a 12a 13a 14a 15a 16a Tiempo (._ T3 ·* T4 H:. TSH -e T4L) ENFERMO:I.C.B. SEXO:H EDAD:51 años TIEMPO T, TSH AcHTG DOSIS 131I MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o 4.15 256 0.90 --- POSIT 13lI 4 mCi CARBIMAZOL 40 mg/d HIPERFUN Nerviosismo. Diarrea. Tremar, Aumento tamafio cuello. lrn 3.65 200 0.05 NEGAT CARBIMAZOL 40 mg/d Exoftalmos. Signos oculares++. 1 --- HIPERFUN Pérdida de peso 12 kg en 2 afias sudoración manos. 6rn 6.00 283 l. 70 POSIT CARBIMAZOL 40 mgíd HIPERFUN Mixedema pretibial. --- 8rn 6.00 193 o. 30 --- POSIT 131I 2 mCi CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN 1 la 4.20 157 0.75 --- POSIT CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN j la 6rn 3.25 170 l. 05 POSIT 131I 2 mCi CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN --- 2a 2.76 115 0.45 --- ---- CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN 2a 6rn 2.79 139 l. 50 --- POSIT CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN 3a 6rn 2.21 98 l. 83 --- NEGAT CARBIMAZOL 20 rng/d REMISION 4a 1.34 79 o. 70 --- NEGAT CARBIMAZOL 20 mg/d NORMOFUN 4a 6rn l. 43 88 l. 06 --- POSIT SIN TTO NORMOFUN 4a10rn l. 27 73 0.80 --- POSIT SIN TTO NORMOFUN 5a 0.91 78 5.10 --- NEGAT SIN TTO HIPOFUN Exoftal. importante. Taquicard. 5a 3rn l. 94 83 19.7 0.67 NEGAT SIN TTO HIPOFUN Hipotiroidismo portradio iodo. 5a 6rn l. 31 72 3.00 0.75 ---- SIN TTO NORMOFUN 6a 1.01 78 6.60 0.84 NEGAT TTO SUPLENCIA lc/d HIPOFUN 6a 6rn l. 94 49 8.80 0.97 ---- TTO SUPLENCIA lc/d HIPOFUN 7a l. 30 101 l. 80 l. 62 NEGAT TTO SUPLENCIA lc/d NORMOFUN Hipotiroidismo controlado. 7a 6rn l. 31 125 2.60 0.91 NEGAT TTO SUPLENCIA lc/d NORMOFUN 9a 1.33 65 1.16 0.50 NEGAT TTO SUPLENCIA lc/d NORMOFUN Exoftalmos. ENFERMO: I . C . B . SEXO:H EPAD:51 años N•38 TIEMPO TSH AcHTG DOSIS 131I MEPICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. 16a 0.68 97 0.09 2.44 NEGAT TIROXINA 100 mcg/d NORMOFUN Clínicamente bien. RESUMEN: Tiempo de evolución= 16 años; Tiempo de medicación con ATS= 4 años. Dosis de RI: 3 dosis ( 4, 2 y 2 mCi) . Total: 8 mCi 1311. Recaídas con ATS: Sí. Recaídas con RI: al principio. Remisión a los 4 años. Hipotiroidismo post radioiodo a los 5 años. Hipotiroidismo controlado con terapia de suplencia. CONCLUSION: SIN CONTROLAR CON ATS. TARDA 4 AÑOS EN CONTROLARSE CON RI. HIPOTIROIDISMO POST RADIOIODO BIEN CONTROLADO CON TERAPIA DE SUPLENCIA. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o T3-TSH-T4L ~mr ', 2mCi 2mCi *· ºª 1a PACIENTE Nº 38 GRUP02 Edad SI . *· - . '* . . . . .. ·* ....... ·* .. --- 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a Tiempo T4 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 o 9a ENFERMO:M.I.F. SEXO:H EDAD:34 años TIEMPO TSH AcHTG DOSIS 131I MEDICACION EVOLUCION CLINICA-COMPLICACION. o 2.78 113 0.85 ¡ --- NEGAT CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN Nerviosismo. Insomnio. Pérdida de peso. Estre~imiento. Tremer. 1 Exoftalmos. 6m 2.70 164 0.40 --- NEGAT CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN 8m 1.58 81 l.00 i --- NEGAT CARBIMAZOL 20 mg/d REMISION 1 9m 2.50 140 0.60 --- ---- 131¡ 2 mCi CARBIMAZOL 20 rng/d RECIDIVA la 2.78 113 0.85 1 --- ---- CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN Clínicamente bien. Peso estable 1 la 5m l. 87 190 0.90 --- POSIT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN Mal al dejar tto. la 8m 4.96 99 0.10 1 --- POSIT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN Cara edematosa. ' 2a 5.84 201 0.60 POSIT 131¡ 2 mCi CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN Empeoramiento: bocio III, dolor --- ojos, lacrimeo, palpitaciones, 2a 3m 3.13 161 0.35 CARBIMAZOL 30 rng/d sofocos, fria, edemas, tremar. --- NEGAT HIPERFUN ' 1 2a 4m 4.60 180 0.45 --- NEGAT 131I 4 mCi CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN Edemas piernas. Insomnio. Palpitaciones. Pérdida peso. 2a 8m 5.11 182 0.67 --- ---- CARBIMAZOL 30 mg/d HIPERFUN Exoftalmos. Signos oculares + 2alOm 2.76 123 0.76 --- NEGAT CARBIMAZOL 20 mg/d HIPERFUN Algo mejor. 3a 1.18 96 0.97 ' --- NEGAT CARBIMAZOL 20 mg/d REMISION Test TRH normal. 3a 5m 1.59 89 2.62 1 --- NEGAT SIN TTO NORMOFUN Test TRH respuest~ exagerada. 3a 9m 2.12 132 0.84 ! --- NEGAT SIN TTO RECIDIVA Mejor. Pérdida de 2Kg. Nerviosa 4a l. 21 143 2.50 1 2.15 ---- SIN TTO HIPERFUN 4a 5m 2.43 196 4.50 1 2.00 POSIT CARBIMAZOL 15 mg/d HIPERFUN 1 4alom l. 52 131 2.50 l. 95 POSIT SIN TTO REMISION Nerviosismo. Pérdida de 2,5Kg. 5a 5m 2.21 220 0.60 2.04 POSIT 131¡ 5 mCi CARBIMAZOL 15 mg/d RECIDIVA Pérdida de 3Kg. 5a 9m 0.77 13 42.0 0.28 POSIT SIN TTO HIPOFUN Hipotiroidismo postradio iodo. oo 4 ti o ~ 4 4 ,tO ~ “-o .’, .4 4 ,0 0 1 0 .4 9E1 0 4 , -‘-4 — . ‘o e ,-i 0> 4, o 44L O ”, .4 4, ~ 4-> 0 0 5 1 0 0.4,0~ ---4 5-4 5-4 ~ 0 0. 0> .04, u104,5-,e1,e0 , 00o.43-4 ¡ ot44,‘-44, e4 , .04>.41u---4e 4,e-o(4 e.4o0. <14,e‘oue.4oo . u.4 4,e‘oue.4o0 . + 1 u.4 u -.4 1 0,> 4,O4 , o, — 4o) 01 1 u.4 I~ - ~.4! ~ ~ ~ ~ rL . r’~ . r~ u . u . u . o [i¿ % 0,O 0¡O ~0 0 0 lA H H H H lA H ~ F - H 0 I0 IW 0 0 0 0 ~ O ’, 0 ” , O 44 ~ ‘0 9 > 0 U O U U U ti~ td tiíti¡ td ti 0 i ti ti o cj 1.’ (4 (1 (5 U 1 ) 1 ) E E E E 4, 0 4, E E .4 -4 .4 .4 “ ¡ 1-4 5-4 ~ 1-4 H H 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 ‘¡L i L i ti (4 L i ti 0 0 ¡-0 ‘L fl IL fl LO IJ~ lO LP Z ~ Z 4 .d .4 .4 .-4 “fi LO o . o . z z z z z C 0 2 ~ H D 1-4 ¡-4 1-4 H 1-4 1-4 1-4 ti) o ~ > 4 > 4 > 0 P 4 ¡~ ¡N O O O O O O O ¡~ i¡O E E E E E E E lE -E 34 Ñ 1 ~ ~ ¡ ¡ — — e -. 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