%0 Thesis
%A Maestro Inarejos, Inés
%T Mitophagy regulators as innovative drugs for neurodegenerative diseases
%D 2023
%U https://hdl.handle.net/20.500.14352/4242
%X Mitophagy is the selective degradation of mitochondria by autophagy. It consists in the recruitment of defective mitochondria or non-needed in a double-membrane structure, called autophagosome, which transports the mitochondria to the lysosome, where it will be degraded. It is an important process in the maintenance of the cellular homeostasis. The accumulation of defective mitochondria due to a block in mitophagy, or a lack of healthy mitochondria due to excessive mitophagy, can cause a detrimental effect on cellular homeostasis. In fact, it is known to be altered in several pathological conditions, such as in cancer, heart diseases and especially in neurodegenerative diseases like Parkinson's disease, Alzheimer's disease, or Amyotrophic Lateral Sclerosis.Thus, mitophagy rises as an interesting therapeutic target in the field of medicinal chemistry and drug discovery. The main objective of this thesis was the discovery of new mitophagy modulators, their characterization, and their therapeutic applicability on models of neurodegeneration.Starting from two chemical libraries with more than 3700 compunds, several filters like computational tools and selection of compounds based on chemical diversity were applied to reduce the number of compounds to be evaluated. Finally, 90 compounds were studied in a phenotypic mitophagy assay. Two mitophagy inducers and one inhibitor were obtained...
%X La mitofagia es la degradación selectiva de la mitocondria mediante autofagia. A través de una estructura de doble membrana, conocida como autofagosoma, las mitocondrias defectuosas o que no hacen falta son llevadas al lisosoma, donde son degradadas. Se trata de un proceso clave en el mantenimiento de la homeostasis celular. Una acumulación de mitocondrias defectuosas o la falta de mitocondrias sanas causadas por un exceso o un defecto de mitofagia, afectan a la homeostasis celular. De hecho, es un proceso alterado en diferentes enfermedades, como en cáncer, enfermedades cardíacas y especialmente en enfermedades neurodegenerativas, como en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, o en la esclerosis lateral amiotrófica. Así, la mitofagia aparece como una diana terapéutica muy interesante en el campo de la química médica y el descubrimiento de fármacos. Es por ello, que el objetivo principal de esta tesis doctoral ha sido la búsqueda de moduladores de mitofagia y su caracterización, así como su aplicabilidad terapéutica en modelos de neurodegeneración. Para ello, se partió de dos quimiotecas con más de 3700 compuestos en total. Se filtraron los compuestos mediante técnicas computacionales y diversidad química. Finalmente se analizaron 90 compuestos en un ensayo fenotípico de mitofagia, encontrándose dos inductores y un inhibidor...
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