RT Journal Article
T1 Curcumin-Piperlongumine Hybrids with a Multitarget Profile Elicit Neuroprotection in In Vitro Models of Oxidative Stress and Hyperphosphorylation
T2 Híbridos de curcumina y piperlongumina con un perfil multidiana ejercen neuroprotección en modelos in vitro de estrés oxidativo e hiperfosforilación
A1 Cores Esperón, Ángel
A1 Carmona Zafra, Noelia
A1 Martín Cámara, Olmo
A1 Sánchez Cebrián, Juan Domingo
A1 Duarte, Pablo
A1 Villacampa Sanz, Mercedes
A1 Bermejo Bescos, María De La Paloma
A1 Martín-Aragón Álvarez, Sagrario
A1 León Martínez, Rafael
A1 Menéndez Ramos, José Carlos
AB Curcumin shows a broad spectrum of activities of relevance in the treatment of Alzheimer’s disease (AD); however, it is poorly absorbed and is also chemically and metabolically unstable, leading to a very low oral bioavailability. A small library of hybrid compounds designed as curcumin analogues and incorporating the key structural fragment of piperlongumine, a natural neuroinflammation inhibitor, were synthesized by a two-step route that combines a three-component reaction between primary amines, β-ketoesters and α-haloesters and a base-promoted acylation with cinnamoyl chlorides. These compounds were predicted to have good oral absorption and CNS permeation, had good scavenging properties in the in vitro DPPH experiment and in a cellular assay based on the oxidation of dichlorofluorescin to a fluorescent species. The compounds showed low toxicity in two cellular models, were potent inductors of the Nrf2-ARE phase II antioxidant response, inhibited PHF6 peptide aggregation, closely related to Tau protein aggregation and were active against the LPS-induced inflammatory response. They also afforded neuroprotection against an oxidative insult induced by inhibition of the mitochondrial respiratory chain with the rotenone-oligomycin A combination and against Tau hyperphosphorylation induced by the phosphatase inhibitor okadaic acid. This multitarget pharmacological profile is highly promising in the development of treatments for AD and provides a good hit structure for future optimization efforts.
PB MDPI
SN 2076-3921
YR 2021
FD 2021-12-24
LK https://hdl.handle.net/20.500.14352/93100
UL https://hdl.handle.net/20.500.14352/93100
LA eng
NO Cores Á, Carmona-Zafra N, Martín-Cámara O, Sánchez JD, Duarte P, Villacampa M, Bermejo-Bescós P, Martín-Aragón S, León R, Menéndez JC. Curcumin-Piperlongumine Hybrids with a Multitarget Profile Elicit Neuroprotection in In Vitro Models of Oxidative Stress and Hyperphosphorylation. Antioxidants (Basel). 2021 Dec 24;11(1):28.
NO La curcumina muestra un amplio espectro de actividades de relevancia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA); sin embargo, se absorbe mal y también es química y metabólicamente inestable, lo que conduce a una biodisponibilidad oral muy baja. Se sintetizó una pequeña biblioteca de compuestos híbridos diseñados como análogos de la curcumina y que incorporan el fragmento estructural clave de la piperlongumina, un inhibidor natural de la neuroinflamación, mediante una ruta de dos pasos que combina una reacción de tres componentes entre aminas primarias, β-cetoésteres y α-haloésteres y una acilación promovida por bases con cloruros de cinamoilo. Se predijo que estos compuestos presentaban una buena absorción oral y permeabilidad al SNC, tenían buenas propiedades de barrido en el experimento in vitro con DPPH y en un ensayo celular basado en la oxidación de la diclorofluorescina a una especie fluorescente. Los compuestos mostraron una baja toxicidad en dos modelos celulares, fueron potentes inductores de la respuesta antioxidante de fase II Nrf2-ARE, inhibieron la agregación del péptido PHF6, estrechamente relacionado con la agregación de la proteína Tau y fueron activos contra la respuesta inflamatoria inducida por LPS. También proporcionaron neuroprotección frente a una agresión oxidativa inducida por la inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial con la combinación rotenona-oligomicina A y frente a la hiperfosforilación de Tau inducida por el inhibidor de la fosfatasa ácido okadaico. Este perfil farmacológico multiobjetivo es muy prometedor en el desarrollo de tratamientos para la EA y proporciona una buena estructura de éxito para futuros esfuerzos de optimización.
NO Ministerio de Ciencia e Innovación
NO Instituto de Salud Carlos III y the European Regional Development funds (FEDER) (PI17/01700)
NO Comunidad Autónoma de Madrid
DS Docta Complutense
RD 23 ago 2024