Martínez López, JoaquínLópez Villar, Isabel2023-06-202023-06-202012-06-27https://hdl.handle.net/20.500.14352/48159Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, leída el 18-04-2012El cáncer colorrectal (CCR) comienza como un pólipo adenomatoso (tumor epitelial benigno) que evoluciona a adenoma avanzado con alto grado de displasia (crecimiento celular desordenado) y posteriormente a cáncer invasivo: adenocarcinoma (tumor epitelial glandular maligno). La dinámica del proceso supone la interacción de influencias ambientales, germinales y de cambios somáticos acumulados en el epitelio colorrectal. En esta tesis, evaluaremos individualmente, las variantes genéticas encontradas, en línea germinal, en pacientes con fenotipos sugestivos de patologías familiares en relación al CCR: 1.- Cáncer Colorrectal Hereditario No polisópico (CCHNP), donde evaluamos el gen hMSH2. 2.- y Poliposis Familiares, Poliposis asociada a MUTYH (PAM), donde evaluamos el gen MUTYH. Comenzamos por definir dos diferentes vías de estudio: por un lado secuenciación directa y por otro cribado mutacional por High Resolution Melting (HRM). Nuestro estudio está motivado por la necesidad de encontrar las mejores herramientas moleculares para caracterizar a este grupo de pacientes. De acuerdo a estos experimentos, encontramos en el gen hMSH2, entre otras, siete nuevas variantes no descritas hasta la feha. Estas mutaciones las registramos en la base de datos LOVD (Leiden Open Variation Database): www.insight-group.org (International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours). Además presentamos un nuevo modelo de cribado mutacional por HRM, para el gen MUTYH, con gran aplicabilidad y beneficio coste-efectividad. Este modelo lo hemos publicado como artículo de investigación en la revista científica BMC Cancer (factor impacto 2.74 (año 2010) Pub Med indexed for MEDLINE). Concluimos finalmente que los hallazgos encontrados ven en la línea de traducir el conocimiento de la genómica del CCR a pruebas predictivas y pronósticas aplicables. [ABSTRACT]Colorectal cancer (CRC) begins as an benign adenomatous polyp (benign epithelial tumor), wich progresses into an advanced adenoma with high-grade dysplasia (disordered cell growth) and subsequently become invasive cancer: adenocarcinoma (glandular epithelial malignant tumor). In this process interacts germ-line agents, environmental factors and accumulated somatic hacnges in the colorectal epithelium. In this thesis, we will look individual genetic variants found in selscted patients with phenotype suggestive of family pathology relation to CRC, as: 1.- Heriditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HPNCC): hMSH2 gene. 2.- And Familial Polyposis: MUTYH associated polyposis (MAP): MUTYH gene. We begin by setting out two different frameworks: firts directed sequencing and the other method mutational screening by high resolution melting (HRM). Our study is motivated by the desire to find the best molecular tools to characterize this group of patients. In agreement with these experiments we find, in hMSH2 gene, among other variants, seven new variants not described to date. We submitted these mutations in the LOVD (Leiden Open Variation Database): www.insight-group.org (Iternational Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours). We present a novel model of mutatiional screening in MUTYH gene, with succesful applicability and cost-effective beneficit. We published this model as a rechearch article in the scientific journal BMC Cancer (impact factor 2.74 in 2010 Pub Med indexed for MEDLINE). Finally, we consider the challenge is to traslate the knowledge regarding colorectal cancer genomics into predictive and prognosis tests.spadoctoral thesisopen access616.348-006.04(043.2)ColonCáncer colorrectalGenómicaColorectal cancerGenomicsMedicina interna3205 Medicina Interna