Roda Navarro, PedroAguilar Sopeña, Óscar2024-04-152024-04-152024-04-15https://hdl.handle.net/20.500.14352/103087Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, leída el 02-11-2023La regulación del citoesqueleto de actina es muy importante en la respuesta inmunitaria. En los linfocitos T CD4+, esta red de actina es esencial para el establecimiento de la sinapsis inmunitaria (SI), una estructura especializada que se forma entre una célula presentadora de antígeno y un linfocito T. En el contexto de la SI, el reconocimiento por parte del receptor de la célula T (TCR) de un péptido antigénico específico presentado en el complejo mayor de histocompatibilidad conlleva el inicio de la señalización mediada por el TCR y reordenamientos del citoesqueleto que estabilizan el contacto. La dinámica del citoesqueleto de actina en los linfocitos T está controlada por un amplio número de proteínas, como cofilina, un factor que promueve el corte y despolimerización de la actina. La interacción y función de cofilina sobre los filamentos de actina están reguladas por varios factores entre los que se encuentran las proteínas WDR1 y coronina, cuyas mutaciones en humanos resultan en cuadros de inmunodeficiencia. Un correcto establecimiento de la SI es esencial para conseguir una completa activación y función efectora del linfocito T llevada a cabo por la señalización del TCR, el cual inicia una cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones de proteínas regulada por quinasas y fosfatasas. Las fosfatasas de regeneración hepática (PRLs: PRL-1, PRL-2 y PRL-3) se expresan en las células T, pero su papel en la activación del linfocito T está aún por explorar. Nuestro grupo ha demostrado que la activación T causa una bajada de expresión de PRL-2, que resulta en un incremento del ratio PRL-1/PRL-2 en la célula, y que la PRL-1 sobreexpresada se polariza a la SI en la línea celular T CD4+ Jurkat (JK). Además, el uso de fármacos inhibidores de la actividad catalítica de las PRLs reduce la polarización de la actina filamentosa (F-actina) a la SI y la secreción de interleuquina-2 (IL-2) tras la estimulación del linfocito T. Estos resultados sugieren que las PRLs poseen un rol regulador durante la activación del linfocito T, aunque el mecanismo molecular que media ese papel es desconocido...Regulation of the actin cytoskeleton is essential for the immune response. In CD4+ T cells, the actin networks are important during the assembly of the immune synapse (IS), a specialized structure formed between an antigen presenting cell and a T lymphocyte. In the IS context, the T cell receptor (TCR) engagement with a specific antigenic peptide presented on the major histocompatibility complex results in TCR downstream signalling and cytoskeletal rearrangements that stabilize the contact. Actin cytoskeleton dynamics in T cells is controlled by a wide range of proteins, including the severing and depolymerization factor cofilin. Cofilin interaction and function on actin filaments is controlled by several factors such as WDR1 and coronin proteins, whose mutations result in human immunodeficiencies.Proper IS formation is essential to achieve full T cell activation and effector function driven by TCR signalling, which starts a cascade of phosphorylation and dephosphorylation of proteins regulated by kinases and phosphatases. The phosphatases of regenerating liver (PRLs: PRL-1, PRL-2 and PRL-3) are expressed in T lymphocytes and their regulatory role during T cell activation is still to explore. Our group have showed that T cell activation downregulates the expression of PRL-2, resulting in an increased PRL-1/PRL-2 ratio in the cell, and that overexpressed PRL-1 is delivered to the IS formed by the Jurkat CD4+ T cell line (JK). Moreover, pharmacological inhibition of the catalytic activity of the PRLs reduces actin polarization at the IS and secretion of interleukin-2 (IL-2). These results suggest a regulatory role of PRLs during T cell activation, but the exact molecular mechanism is unknown...spadoctoral thesisopen access577.152.313(043.2)FosfatasasPhosphatasesBioquímica (Medicina)2403 Bioquímica