Jalife Sacal, JoseGutiérrez Espinosa de los Monteros, Lilian Karina2024-09-202024-09-202024-09-20https://hdl.handle.net/20.500.14352/108287Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, leída el 21/12/2023Andersen-Tawil syndrome type 1 (ATS1) is a rare but potentially lethal inheritable disease associated with loss-of-function mutations in KCNJ2, the gene coding the strong inward rectifier potassium channel Kir2.1. A total of 95 mutations have been reported to date, ~50% of which are known to impair the interaction of the channel with lipid cofactor phosphatidylinositol-4,5-biphosphate (also known as PI(4,5) P2 or PIP2) at the membrane. The role of PIP2 is to enable the open state of the Kir2.1 channel. A variable and heterogenous phenotype has been reported for ATS patients, however they all share common cardiac features and life-threatening manifestations, with a differential range of lethality. Therefore, the main objective of the present Doctoral Thesis was to risk stratify ATS1 patients according to the electrophysiological and molecular mechanism underlying their ventricular arrhythmias produced by KCNJ2 mutations affecting Kir2.1-PIP2 binding...El síndrome de Andersen-Tawil tipo 1 (ATS1, en inglés) es una enfermedad hereditaria rara, pero potencialmente letal, asociada con mutaciones en el gen KCNJ2,el cual codifica el canal rectificador de potasio Kir2.1, que conllevan la pérdida de función de dicha proteína. Hasta ahora se han reportado un total de 95 mutaciones, de las que alrededor de un 50% esta descrito que alteran la interacción del cofactorlipídico fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (también conocido como PI(4,5)P2 o PIP2) en la membrana del cardiomiocito. El papel principal de PIP2 es estabilizar el estado abierto del canal y permitir el paso de iones de potasio a través de la membrana. Los pacientes con ATS se caracterizan por presentar un fenotipo variable y heterogéneo, sin embargo, comparten manifestaciones comunes potencialmente mortales, con un rango diferencial de letalidad. Por tanto, el principal objetivo de la presente Tesis Doctoral es el de estratificar a pacientes con ATS1 en base a los mecanismos electrofisiológicos y moleculares de las arritmias ventriculares generadas por las mutaciones de ATS1 que afectan a la unión de Kir2.1 con el PIP2...engRisk Stratification of Arrhythmogenic Consequences of Andersen-Tawil Syndrome Mutations Affecting Kir2.1-PIP2 InteractionsEstratificación del riesgo de las consecuencias arritmogénicas de las mutaciones que afectan las interacciones Kir2.1-PIP2 en el síndrome de Andersen-Tawildoctoral thesisopen access616-056.7(043.2)Enfermedades hereditariasGenética médica2409 Genética