Herrera-Arozamena, ClaraMorales García, José ÁngelMichalska Dziama, PatrycjaLeón Martínez, RafaelRodríguez-Franco, María Isabel2025-01-302025-01-302020-01-21Herrera-Arozamena C, Estrada-Valencia M, Pérez C, Lagartera L, Morales-García JA, Pérez-Castillo A, Franco-Gonzalez JF, Michalska P, Duarte P, León R, López MG, Mills A, Gago F, García-Yagüe ÁJ, Fernández-Ginés R, Cuadrado A, Rodríguez-Franco MI. Tuning melatonin receptor subtype selectivity in oxadiazolone-based analogues: Discovery of QR2 ligands and NRF2 activators with neurogenic properties. Eur J Med Chem. 2020 Mar 15;190:112090. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112090. Epub 2020 Jan 25. PMID: 32018096.10.1016/J.EJMECH.2020.112090https://hdl.handle.net/20.500.14352/117209Se han desarrollado nuevos derivados multidiana de indol y naftaleno que contienen el andamiaje de oxadiazolona como bioisóstero del grupo acetamido de la melatonina. Los nuevos compuestos se caracterizaron en los receptores de melatonina MT 1 R y MT 2 R, la quinona reductasa 2 (QR2), la lipoxigenasa-5 (LOX-5) y las monoaminooxidasas (MAO-A y MAO-B), y también como captadores de radicales. Descubrimos que la selectividad dentro de la serie de oxadiazolona se puede modular modificando la funcionalidad de la cadena lateral y la coplanaridad con el anillo de indol o naftaleno. En ensayos fenotípicos, varios derivados basados ​​en oxadiazolona indujeron la señalización mediada por el factor de transcripción NRF2 y promovieron la maduración de células madre neuronales en un fenotipo neuronal. La activación de NRF2 podría deberse a la unión de derivados de indol a KEAP1, como se deduce de experimentos de resonancia de plasmón superficial (SPR). Los estudios de modelado molecular que utilizan las estructuras cristalinas de QR2 y el dominio Kelch de KEAP1, así como las estructuras de láser de electrones libres de rayos X (XFEL) descritas recientemente de MT 1 R y MT 2 R quiméricos, proporcionaron una justificación para los datos experimentales y brindaron información valiosa para futuros esfuerzos de diseño de fármacos.engAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/journal articlehttps://doi.org/10.1016/J.EJMECH.2020.112090https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32018096/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S022352342030057Xopen access615.357Indol o naftaleno – oxadiazolonasProteína asociada a ECH tipo Kelch 1 (KEAP1)Receptores de melatonina (MT(1)R y MT(2)R)Factor relacionado con el eritroide nuclear 2 (NRF2)Ciencias Biomédicas24 Ciencias de la Vida