Person: Muñoz Ruiz, Miguel
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First Name
Miguel
Last Name
Muñoz Ruiz
Affiliation
Universidad Complutense de Madrid
Faculty / Institute
Medicina
Department
Inmunología, Oftalmología y ORL
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Item Papel del TCR en el desarrollo y función de los linfocitos Tϒδ efectores(2017) Muñoz Ruiz, Miguel; Regueiro, José R.; Fernández Malavé, Edgar; Silva-Santos, BrunoLas células Tγδ se han revelado en los últimos tiempos como un tipo celular básico dentro del sistema inmunológico innato y adaptativo por su capacidad para producir citoquinas a diferentes tiempos y a la posibilidad de actuar contra distintos agentes infecciosos como virus, bacterias, parásitos o incluso contra células tumorales. Las distintas subpoblaciones de linfocitos Tγδ con capacidad de producir IFN-γ o IL-17 principalmente, se generan en el timo de ratón, pero los estados de maduración o señales que dirigen y controlan este proceso de diferenciación no se conocen con exactitud. En este contexto, el TCR parece ser clave para entender el desarrollo de estos linfocitos Tγδ. Se acepta, gracias a diferentes estudios, que las células que reciben una intensidad de señal fuerte a través del TCR son aquellas que tendrán capacidad para producir IFN-γ, mientras que las células que producen IL-17 emergerán por “defecto” durante el desarrollo tímico recibiendo únicamente una señal débil a través del TCR. Sin embargo, este modelo ha sido discutido en los últimos dos años, pues se ha descrito que las células Tγδ del ratón SKG (ratón con una mutación hipomórfica en ZAP-70 que reduce en torno al 90% la capacidad de señalización vía TCR)mantienen intacta su capacidad para producir IFN-γ. No obstante, sí ven afectada la producción de IL-17 (tanto en timo como en periferia). Además otros artículos relacionaron el cambioconformacional del TCR tras activación con el desarrollo de algunas células Tγδ productoras de IL-17. En este punto, nos planteamos abordar esta cuestión desde una perspectiva diferente:disminuir la cantidad de TCRγδ en la superficie celular con el fin de interferir su señalización invivo. Para ello, se generaron y analizaron ratones portadores de mutaciones que afectaban la expresión de CD3γ, CD3δ y CD3ɛ, sin observarse diferencias significativas comparando con ratones control. Sin embargo, cuando se analizó un ratón con haploinsuficiencia simultanea para Cd3g y Cd3d (CD3DH, por Haploinsuficiencia Doble de Cd3), se pudo comprobar cómo efectivamente la expresión del TCRγδ en superficie se encontraba disminuida, pero no la del TCRαβ. Por lo tanto, se consideró que este ratón (la menor expresión del TCRγδ en superficie también implica una menor capacidad de señalización) podría ser una herramienta útil para entender el papel que juega la intensidad de la señal del TCR en el desarrollo de las distintas subpoblaciones efectoras de células Tγδ en el timo. Cabe destacar que este modelo de ratón permite abordar esta pregunta sobre el repertorio total de linfocitos Tγδ (policlonal) y no desde un abordaje monoclonal (ratones transgénicos que expresan un único TCR), como se había descrito en la mayoría de los trabajos relacionados con el tema...