GSK3 y MAP quinasas como diana de los receptores de nucléotidos en neuronas granulares de cerebelo: papel en la supervivencia neuronal

Abstract

La presente tesis doctoral profundiza en la señalización mediada por los receptores de nucleótidos en las neuronas granulares de cerebelo. Estas neuronas constituyen un excelente modelo para el estudio de las vías de señalización implicadas en supervivencia y diferenciación y expresan una gran variedad de receptores de nucleótidos, tanto metabotrópicos (P2Y) como ionotrópicos (P2X). El estudio se ha centrado en el efecto de la señalización mediada por estos receptores en dos proteínas vitales para el funcionamiento y supervivencia de las neuronas granulares, la proteína GSK3 y las proteínas ERK1/2. Entre ellos destaca la fosforilación e inhibición de la proteína GSK3 mediada por los receptores P2Y13 y P2X7. En el caso del P2Y13 este efecto conduce a la translocación nuclear del regulador trasncripcional β-catenina. En el caso del receptor P2X7, la inhibición de la GSK3 es responsable de su efecto protector en las neuronas granulares frente a la apoptosis inducida por la inhibición farmacológica de la PI3K. También se ha observado un efecto sinérgico entre el receptor P2X7 y los receptores de NMDA y BDNF en la fosforilación de la GSK3 y la supervivencia frente a la apoptosis inducida por la inhibición de la PI3K. Tanto el receptor P2Y13 como el P2X7, fosforilan y activan a las proteínas ERK1/2 de una manera transitoria, lo que induce la neuroprotección frente a la excitotoxicidad mediada por el glutamato en las neuronas granulares. Por último se ha estudiado la modificación de la expresión génica en las neuronas granulares como consecuencia de las vías de señalización activadas por estos dos receptores. En conjunto, los datos indican que los receptores nucleotídicos activan señales que preparan y protegen a las neuronas granulares de cerebelo, frente a situaciones que comprometan su supervivencia o en las que la señalización activada por los factores tróficos se encuentra disminuída o bloqueada.