Eficacia neuroprotectora de un biomaterial basado en polímeros de elastina en un modelo de infarto arterial isquémico neonatal en rata

Abstract

Neonatal arterial ischemic stroke (NAIS) is a serious condition, associated with high mortality and long-term disabilities, that is as prevalent in newborns as is stroke in adults aged over 65 years. Currently, there is no treatment for NAIS other than rehabilitation. However, nearly half of NAIS are diagnosed weeks or even years after, so that rehabilitation is often started too late to successfully reduce neurobehavioral sequelae. Failure to obtain an effective treatment even in cases diagnosed in the neonatal period is due to the complex pathophysiology of ischemic brain damage, based on three main elements—inflammation, excitotoxicity, and oxidative stress—, to which the immature brain is especially vulnerable and that must be modulated at the same time. Therefore, only multifactorial therapies involving multiple action mechanisms, and showing a broad therapeutic window, reaching even weeks, can be effective in NAIS. Biomaterials represent an innovative therapeutical approach effective in achieving brain repair long after ischemic stroke in adult animal models. To test the efficacy of a biomaterial in a rat model of NAIS, and inspired by the characteristics of post-ischemic microenvironment, a hydrogel based on two elastin-like recombinamers (ELR-hydrogel) was developed using catalyst-free click chemistry covalent bonding. The resulting biomaterial included functional domains for cell adhesion and protease cleavage sites...El infarto arterial isquémico neonatal (NAIS) es una afección grave, asociada con alta mortalidad y discapacidades a largo plazo, que es tan prevalente en los recién nacidos como lo es el ictus en adultos mayores de 65 años. Actualmente no existe ningún tratamiento para el NAIS que no sea la rehabilitación. Sin embargo, casi la mitad de los casos de NAIS son diagnosticados semanas o incluso años después, por lo que la rehabilitación a menudo se inicia demasiado tarde para reducir con éxito las secuelas neuroconductuales. La incapacidad de obtener un tratamiento eficaz incluso en los casos diagnosticados en el periodo neonatal se debe a la compleja fisiopatología del daño cerebral isquémico, basado en tres elementos principales–inflamación, excitotoxicidad y estrés oxidativo–, a los cuales el cerebro inmaduro es especialmente vulnerable, y que deben ser modulado al mismo tiempo. Por lo tanto, solo las terapias multifactoriales que abarcan múltiples mecanismos de acción y muestran una amplia ventana terapéutica, llegando incluso a semanas, pueden ser efectivas en el NAIS. Los biomateriales representan un enfoque terapéutico innovador y eficaz para lograr la reparación del cerebro mucho después de un infarto en modelos animales adultos. Para probar la eficacia de un biomaterial en un modelo de rata de NAIS, e inspirado en las características del microambiente post-isquémico, se desarrolló un hidrogel basado en dos recombinámeros de elastina (ELR-hidrogel) utilizando una química de clic sin catalizador. El biomaterial resultante incluyó dominios funcionales para sitios de adhesión celular y de escisión por proteasas...