Preclinical Molecular Neuroimaging in Deep Brain Stimulation

Abstract

Deep brain stimulation (DBS) is a very powerful neurostimulation therapy for the palliative treatment of, mainly, resistant cases of motor disorders. The fruitful results obtained in the neurological scenario led to explore the possibility of extending its application to different psychiatric pathologies. Thus, DBS emerges as a potential alternative to the traditional neurosurgical interventions, which consist of local or major ablative procedures, performed in specific brain regions involved in the symptomatology with the aim to palliate it. In this sense, although it is indeed an invasive technique, it is actually a focal therapy, with potential reversibility of the effects induced by the electric stimulation, and offering the possibility of adjusting the stimulation parameters according to the patient’s needs. Nevertheless, despite the huge efforts and extensive research history in the DBS field, the specific mechanism of action of this therapy remains unknown. Several theories have tried to explain the effects obtained under specific pathologies and stimulation circumstances. However, regardless of DBS undoubted efficacy, a wide number of unanswered questions remain open regarding the specific physiological effects and long-term consequences. Therefore, the application of DBS in the majority of the proposed neuropsychiatric pathologies to potentially benefit from this treatment remains at a research level. Objectives: The main aim of this thesis is to evaluate the effects of DBS, by means of in vivo functional neuroimaging techniques, in healthy rats and in two models of murine obesity. In particular, the main contribution of this thesis is to describe the neuromodulation consequences of DBS on brain metabolism using [18F]FDG-PET at different stages: 1st) after the electrodes insertion, 2nd) during the electrical stimulation, 3rd) after a chronic and intermittent DBS protocol, and 4th) after a chronic and continuous DBS protocol...

La estimulación cerebral profunda (DBS) es una potente terapia de neuroestimualción dedicada al tratamiento paliativo de, en su mayoría, casos avanzados de patologías motoras. Los fructíferos resultados obtenidos dentro del ámbito de la neurología llevaron a explorar la posibilidad de extender la aplicación de la DBS a diferentes patologías psiquiátricas. Así, la DBS emerge como una alternativa a las tradicionales intervenciones neuroquirúrgicas, las cuales consisten en procedimientos de ablación, local o extensa, realizados en regiones cerebrales específicas involucradas en la sintomatología a paliar. En este sentido, aunque la DBS es de hecho una técnica invasiva, se trata de una terapia local, con potencial reversibilidad de los efectos inducidos por la estimulación eléctrica, y que proporciona la posibilidad de ajustar in vivo los parámetros de estimulación de acuerdo a las necesidades del paciente. Sin embargo, a pesar de los enormes esfuerzos y la extensa historia de investigación en el campo de la DBS, los mecanismos de acción específicos de esta terapia todavía se desconocen. Varias teorías han intentado explicar los efectos obtenidos bajo circunstancias patológicas y de estimulación concretas. No obstante, a pesar de la indudable eficacia de la DBS, un amplio número de preguntas sin responder permanecen abiertas en relación a los efectos fisiológicos específicos de la DBS, así como a las consecuencias a largo plazo de la misma. Por este motivo, la aplicación de la DBS en la mayoría de las patologías neuropsiquiátricas que han sido propuestas de poder potencialmente beneficiarse de su tratamiento, permanecen en una etapa de investigación. Objetivos: La principal motivación de esta tesis consiste en evaluar los efectos de la DBS, por medio de técnicas de imagen funcional in vivo, en ratas sanas y en dos modelos murinos de obesidad. En concreto, la principal contribución de este trabajo radica en describir las consecuencias de la neuromodulación inducida por la DBS sobre el metabolismo cerebral, utilizando [18F]FDG-PET en diferentes niveles: 1º) después de la inserción de los electrodos; 2º) durante la estimulación eléctrica; 3º) después de un protocolo crónico e intermitente de DBS; y 4º) tras un protocolo crónico y continuo de DBS...