Esclerosis múltiple: encrucijada entre genética, inmunología y virología

Abstract

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica progresiva caracterizada por inflamación en el sistema nervioso central acompañado por desmielinización, daño axonal y disfunción neurológica progresiva. Se trata de una enfermedad compleja, cuya incidencia parece haber incrementado en los últimos tiempos, afectando actualmente a 2.3 millones de personas en el mundo. Sin embargo, muchos de los aspectos de su etiopatogenia continúan sin ser conocidos hoy en día. Es comúnmente aceptado que surge de la interacción de una serie de factores ambientales en individuos genéticamente susceptibles. Los estudios de barrido genómicos (GWAS) junto con el proyecto InmunoChip han permitido identificar un total de 110 polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) asociados con la susceptibilidad a desarrollar EM. Pero la realidad es que, a excepción del HLA-DRB1*15:01, cada uno de ellos posee un efecto modesto, por lo que el conjunto solo es capaz de explicar de un 20 a un 28% del riesgo recurrente en hermanos, quedando todavía una gran parte de la heredabilidad sin explicar. Los retrovirus endógenos humanos (HERVs) son “parásitos genéticos” del genoma de los vertebrados. Provienen de una infección ancestral por retrovirus exógenos, que tras infectar la línea germinal del individuo y sufrir un proceso de endogenización, han pasado a heredarse de forma mendeliana. Actualmente componen el 8% del genoma humano. Normalmente no se expresan porque consisten en copias defectivas o inactivas, sin embargo, se ha observado una reactivación de HERVs específicos asociada con varios tipos de cáncer, enfermedades autoinmunes como la EM, la artritis reumatoide (AR), la psoriasis o el lupus eritematoso sistémico; y otras enfermedades como la esquizofrenia. MSRV (Multiple sclerosis associated-retrovirus), fundador de la familia HERV-W, es el retrovirus endógeno asociado de manera más notable a la EM. Desde que se descubriese en 1989, son muchos los estudios que lo relacionan con la enfermedad: se ha descrito la presencia de la proteína Env de tipo MSRV en lesiones desmielinizantes agudas de pacientes con EM, así como un mayor número de copias de ADN o una alta prevalencia de secuencias de ARN de tipo MSRV en el suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EM comparado con pacientes de otras enfermedades neurológicas o controles de todos los grupos étnicos. Además, la presencia de MSRV en suero y LCR correlaciona con la progresión clínica, severidad y prognosis de la enfermedad. Pese a ello, su origen cromosómico está aún por determinar...Multiple sclerosis (MS) is a chronic, progressive disease characterized by inflammation in the CNS accompanied by demyelination, axonal damage and progressive neurologic dysfunction. It is a complex disease, originating from the interaction of genetic and environmental factors. Its incidence seems to be increasing and currently affects 2.3 million people in the word. However, many aspects of its pathogenesis are still poorly understood. GWAS have not completely explained the MS genetic background, although including the results of the ImmunoChip Project a total of 110 single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been associated with MS susceptibility. Even considering the strongest risk factor, the HLA-DRB1*15:01 allele, each SNP has a modest effect and all together are able to explain only 20 to 28% of the sibling recurrence risk. Therefore, a large proportion of the MS heritability still remains to be elucidated. Human endogenous retroviruses (HERVs) are “genetic parasites” of the vertebrate genome. They come from ancestral infections of exogenous retroviruses that infected the germline and began to be transmitted to next generations in a Mendelian form. Currently, they comprise nearly 8% of the human genome. Usually, they are not expressed because they have been reduced to inactive or defective copies. However, a reactivation of specific HERVs has been observed associated with different types of cancer, autoimmune diseases such MS, rheumatoid arthritis (RA), psoriasis or systemic lupus erythematosus (SLE); and other diseases like schizophrenia. MSRV (Multiple sclerosis associated-retrovirus), founder of HERV-W family, is the endogenous retrovirus most strongly associated with MS since it was described in 1989. The MSRV presence in serum and CSF has been correlated with the clinical progression, severity and prognosis of MS. In spite of that, its chromosomal origin is still unknown. The HERV-W family is one of the most currently associated families with MS, but other families, like HERV-K and HERV-Fc, had also been related with the disease. In the HERV-K18 case, three different variants of the env gen exist (18.1-18.3), all of them encode an HERV-K18 Env protein, which acts as a superantigen stimulating T cells. It has been previously described that the genetic variation of HERV-K18 superantigen could influence MS susceptibility, limiting this association to the HERV-K18.3 haplotype. In the HERV-Fc case, an increased HERV-Fc1 RNA expression has been found in the plasma of MS patients, and one SNP (rs391745) has been associated with a higher susceptibility to MS development...