Estudio del virus JC, agente causal de la leucoencafalopatía multifocal progresiva, en pacientes de esclerosis múltiple recurrente-remitente tratados con Natalizumab

Abstract

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica que afecta al sistema nervioso central (SNC) y cuyo origen es presumiblemente autoinmune, siendo en los países desarrollados la segunda causa de discapacidad entre personas jóvenes después de los accidentes de tráfico. Durante los últimos años se han desarrollado, o actualmente están en ensayo clínico, una gran cantidad de fármacos para tratar esta patología. Entre todos ellos cabe destacar natalizumab, un anticuerpo monoclonal antagonista de la cadena α4 de la integrina dimérica α4/β1, presente en todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos. Su mecanismo de acción consiste en impedir que estas células atraviesen la barrera hematoencefálica hacia el SNC, disminuyendo los procesos inflamatorios que están teniendo lugar en este órgano. Se caracteriza por su gran eficacia clínica comparada con el resto de fármacos del mercado; sin embargo, su administración ha sido asociada con la aparición de varios casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una devastadora enfermedad desmielinizante del SNC causada por el virus JC. Hasta el 18 de abril de 2013 este fármaco ha sido administrado a más de 100.000 pacientes, entre los cuales se han diagnosticado unos 350 casos de LMP. Para determinar el riesgo de padecer esta enfermedad causada por el virus JC en los enfermos de EM tratados con natalizumab, la empresa farmacéutica que distribuye esta molécula ha elaborado un algoritmo en el que se tienen en cuenta 3 factores de riesgo: presencia/ausencia de anticuerpos anti-JC detectados por doble-ELISA, tiempo de exposición al tratamiento con natalizumab y uso previo de inmunosupresores. De tal forma que, aquellos pacientes que sean positivos a dichos anticuerpos anti-JC, hayan sido previamente tratados con inmunosupresores y hayan estado expuestos al fármaco durante más de 2 años, tendría un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad [1 LMP:94 pacientes de EM tratados con natalizumab (IC: 1:130, 1:70)] frente al resto de grupos. El diagnóstico de la LMP se lleva a cabo mediante imágenes de resonancia magnética (RM), presencia de síntomas clínicos y detección del virus JC mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en líquido cefalorraquídeo (LCR), que suele estar presente en concentraciones muy bajas. El virus JC es un poliomavirus, no posee envuelta y su cápside icosaédrica alberga en su interior un pequeño genoma de ADN circular de doble hélice. Este genoma está organizado en 3 partes: una región codificante temprana, una tardía y una región reguladora (RR) común situada entre las dos anteriores. Esta RR contiene el origen de replicación (ORI) y los sitios de unión de distintos factores de transcripción que controlan la expresión génica del virus. Además, esta región determina la variante del virus y el tropismo celular del mismo. De esta forma en este trabajo distinguiremos entre: 1) la variante arquetípica: excretada por la orina de una gran parte de la población sana, caracterizada por ser no patogénica y cuya secuencia se divide en 7 fragmentos: ORI-A-B-C-D-E-F, 2) las variantes neurotrópicas, relacionadas con el desarrollo de LMP y compuesta por los mismos fragmentos que la arquetípica pero reordenados, según un patrón de deleciones y duplicaciones aún por determinar (ej: ORI-A-C-E-A-CE- F1-F2)...