Protein-kinase inhibitors as potential leishmanicidal drugs

Abstract

Leishmaniasis is a parasitic vector-borne disease caused by more than 20 species from the genus Leishmania, a protozoan with two distinct morphological forms throughout its life cycle adapted to each one of its two hosts: the promastigote (extracellular) in the invertebrate vector, and the amastigote (intracellular) in the vertebrate host. Although it is mostly a zoonotic disease, anthroponotic transmission occurs in endemic areas with high human density. Moreover, its prevalence increased in the last years due to several factors including an increase in worldwide travelling as well as an increase in the geographical distribution of the phlebotomine vector due to global warming. Despite the efforts to develop human vaccines, the main treatment against leishmaniasis relies on chemotherapy. However, all the current clinical drugs available have drawbacks due to toxicity, high-cost and/or resistance. Two approaches are leading the search for new pharmacological treatments: combination therapy using current drugs available, and searching for new compounds with a leishmanicidal potential through three major strategies: drug repurposing, phenotypic screenings and target-based screenings...

La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria de transmisión vectorial causada por hasta 20 especies del género Leishmania, un protozoo con un ciclo de vida caracterizado por tener dos formas morfológicas adaptadas a cada uno de sus dos hospedadores: el promastigote (extracelular) en el vector invertebrado, y el amastigote (intracelular) en el hospedador vertebrado. Aunque la transmisión de la leishmaniasis es principalmente zoonótica, el ciclo antroponótico de la enfermedad tiene lugar en zonas endémicas con alta densidad humana. Su prevalencia ha aumentado en las últimas décadas debido a diversos factores incluyendo el aumento de viajes por todo el mundo y el aumento de la distribución geográfica del vector flebotomo por el calentamiento global. Aunque hay vacunas humanas en desarrollo, el tratamiento principal es la quimioterapia. Sin embargo, los fármacos en uso presentan problemas de costes, toxicidad y aparición de resistencias. En la búsqueda de nuevos tratamientos farmacológicos se están llevando a cabo dos estrategias: desarrollo de tratamientos combinados con los actuales fármacos disponibles, y descubrimiento de nuevos compuestos con potencial leishmanicida mediante tres posibles acercamientos: reposicionamiento de fármacos, cribados fenotípicos y cribados dirigidos a diana...