Increased expression of cannabinoid CB2 and serotonin 5-HT1A heteroreceptor complexes in a model of newborn hypoxic-ischemic brain damage

Abstract

Los estudios preclínicos muestran que el cannabidiol es un fármaco prometedor para el tratamiento del daño cerebral hipóxico-isquémico neonatal (NHIBD). El mecanismo molecular no está bien definido, pero los efectos beneficiosos de este fitocannabinoide son bloqueados por antagonistas de los receptores cannabinoides CB 2 (CB 2 R) y serotonina 5-HT 1A (5-HT1AR) que, además, pueden formar heterómeros en un sistema de expresión heterólogo. Utilizando la transferencia de energía de bioluminiscencia, hemos demostrado una interacción directa de los dos receptores que conduce a una señalización particular en un sistema heterólogo. Se encontró una propiedad atribuida al heterómero, a saber, el antagonismo cruzado, en cultivos primarios de neuronas, lo que indica la presencia del heterómero del receptor en el SNC. La privación de oxígeno y glucosa a las neuronas condujo a un aumento de la señalización mediada por CB 2 R y a una regulación positiva de la expresión del complejo heterorreceptor CB 2 -5-HT 1A . Se realizaron ensayos de ligadura de proximidad in situ en secciones corticales del cerebro para comparar la expresión de complejos CB 2 -5-HT 1A en fetos de rata E20 y en diferentes días postnatales. La expresión, que es elevada en el feto y poco después del nacimiento, se redujo drásticamente en edades posteriores (incluso en P7). La expresión de receptores heterómeros fue más marcada en un modelo de NHIBD y, notablemente, la caída en la expresión se retrasó significativamente con respecto a los controles. Estos resultados indican que el complejo heterorreceptor CB 2 -5-HT 1A puede considerarse como un objetivo en la terapia del NHIBD. Este artículo es parte del Número Especial titulado 'Heterómeros de receptores y sus interacciones alostéricas receptor-receptor'.