Inhibidores de la proteína NS5B para el tratamiento de la Hepatitis C

Abstract

La hepatitis C es una hepatopatía provocada por la infección del virus de la hepatitis C (VHC); es de alta prevalencia mundial ya que afecta a 180 millones de individuos. El primer tratamiento utilizado fue la terapia clásica o inmunomoduladora que consiste en la administración de una combinación de PEG interferón- con ribavirina. Posteriormente, gracias a los avances en los estudios del ciclo del VHC se fueron encontrando nuevas dianas farmacológicas. La expresión del genoma del VHC, da lugar a una única poliproteína de unos 3000 aminoácidos. Esta poliproteína es procesada y da lugar a tres proteínas estructurales (core, E1 y E2), y siete proteínas no estructurales (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B). Tres de las proteínas no estructurales, NS3/4A, NS5A y NS5B, juegan un papel fundamental en la replicación del VHC, por lo que su inhibición constituye uno de los principales objetivos de actuación en el tratamiento de la hepatitis C. Así, se comenzaron a desarrollar fármacos frente a estas dianas denominados “Antivirales de Acción Directa” (AADs). La NS5B, es una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) con actividad nucleotidiltransferasa. Los inhibidores de ésta polimerasa se clasifican en dos grupos dependiendo de su mecanismo de acción: 1. Inhibidores análogos de nucleósidos (IN): Son moléculas que compiten con el sustrato natural (NTP) por el centro activo de la polimerasa NS5B durante la replicación y actúan como terminadores de cadena. 2. Inhibidores no análogos de nucleósidos (INN): Son moléculas que se unen de forma alostérica a los diferentes dominios de la NS5B, que impiden los cambios conformacionales necesarios para el proceso replicativo del VHC. Éstos inhibidores nunca se administran en monoterapia, si no que se combinan, bien con terapia inmunomoduladora, o bien con otros AADs. Así se consigue disminuir el tiempo de duración del tratamiento de hepatitis C crónica y aumentos muy importantes en la eficacia y una mejora del perfil de seguridad.