Implicación de TLR4 en la neurorreparación tras ictus isquémico experimental

Abstract

El ictus isquémico es la segunda causa de muerte y discapacidad en todo el mundo. Pero, pese a sus consecuencias devastadoras, actualmente la única terapia efectiva aprobada es la recanalización del vaso ocluido por medio de la administración intravenosa de rt-PA (activador del plasminógeno tisular recombinante) para la fase aguda del ictus, sólo accesible para el 5 por ciento de los pacientes. Por lo que se hace imprescindible el desarrollo de nuevas terapias neuroprotectoras y neurorreparadoras para combatir la enfermedad. El sistema inmune, promoviendo la respuesta inflamatoria, participa en el daño cerebral producido por la isquemia. De hecho, se ha demostrado la implicación del receptor TLR4, un receptor con un papel fundamental en la activación del sistema inmune, en el daño cerebral agudo. Nuestro objetivo fue determinar el papel de TLR4 sobre la neurogénesis en condiciones patológicas, estudiando la proliferación, migración y diferenciación tras ictus isquémico, y la influencia de la edad en este proceso, ya que es el principal factor de riesgo para sufrir un ictus. Los ensayos se llevaron a cabo ocluyendo de forma permanente la arteria cerebral media (MCAO) en ratones deficientes para TLR4 y otros que lo expresaban de forma normal. Nuestros resultados indican que, ante el mismo tamaño de infarto, la deficiencia de TLR4 aumenta la proliferación celular en la zona subventricular (ZSV), retrasa la migración de neuroblastos e incrementa el número de nuevas interneuronas corticales tras producirse la isquemia. También se vio que la edad, sin variar el tamaño de la lesión, aumenta la proliferación microglial en la corteza peri-infarto y la infiltración de neutrófilos. Y no sólo inhibe la proliferación celular en la ZSV sino que también bloquea la migración de neuroblastos al área dañada y reduce el número de nuevas interneuronas. En resumen, nuestros resultados indican que TLR4 posee un doble papel en el ictus, mediando el daño cerebral en la fase aguda y promoviendo neurogénesis en la fase crónica, mientras que la edad puede tener efectos deletéreos en ambas fases del ictus, alterando la progresión del daño cerebral y retrasando o disminuyendo la neurogénesis. Estos resultados ponen de manifiesto la importancia de usar animales viejos para los estudios de translación a la clínica.