New multitarget theranostic compounds against proteinopathies and infectious diseases

Abstract

“Introduction” Drug innovation is a long and high-cost process with no guarantee for success. Paradoxically, despite the great investment and innovations applied in the drug discovery field during the past decades, fewer successful drugs against etiologically complex maladies, such as neurodegenerative and cardiovascular diseases or cáncer have been reported. Thus, new approaches in the drug discovery process need to be considered. In multifactorial pathologies, where several receptors or signalling pathways are involved, the inhibition of a single target often does not lead to successful drugs. In this context, the use of multitarget drugs inhibiting several checkpoints of the same disease appears as an attractive alternative. On the other hand, the failure of several drug candidates has been associated to their administration when the pathology is too advanced. In this scenario, theranostic compounds able to combine the modalities of therapy and diagnostic imaging under the same dose appear as a good option to optimize the efficacy and safety of the therapy. Moreover, combining both strategies in a single molecule appears as a promising approach for the treatment of these pathologies. “Objectives” - Design, synthesis and characterization of a family of small-molecule theranostic agents based on the 2-stryrylquinoline scaffold bearing a push-pull system in order to improve their spectroscopic properties. - Design, synthesis and characterization of a family of 2-styrylquinolines decorated with polyamine chains in position 4 of the quinoline scaffold, increasing this way their basicity and consequently preferential mitochondrion accumulation. - Development of a new one-pot mechanochemical methodology for the obtention of bis-indolylquinones, an interesting scaffold to develop MSOT probes. - Design, synthesis and characterization of a family of multitarget directed ligands based on pyrrole isoniazid hybrids, able to inhibit MmpL3 and InhA, two different essential proteins for Mycobacterium tuberculosis survival...“Introducción” El proceso de descubrimiento de nuevos fármacos es un camino largo y costoso en el que el éxito no siempre está garantizado. Las grandes inversiones y nuevas tecnologías aplicadas en este proceso durante las últimas décadas, no se han visto reflejadas en el número de fármacos comercializados, especialmente en el caso de enfermedades de etiología compleja, como las neurodegenerativas las cardiovasculares o el cáncer. Por estos motivos, es necesario empezar a aplicar nuevas estrategias en el diseño de fármacos. En el caso de las enfermedades multifactoriales, que involucran diversos receptores y vías de señalización, la inhibición de una sola diana no conlleva un significativo efecto terapéutico. De esta manera, una estrategia prometedora sería el empleo de compuestos multidiana capaces de inhibir diferentes vías de señalización de manera simultánea. Por otro lado, la ineficacia de muchos fármacos en fases clínicas se achaca a su administración tardía, cuando las enfermedades están demasiado desarrolladas. En este contexto, el empleo de compuestos teranósticos capaces de detectar y tratar la enfermedad de manera simultánea parece una herramienta prometedora. La suma de ambas estrategias en una sola entidad química parece una metodología prometedora para el desarrollo de nuevos fármacos contra enfermedades neurodegenerativas. “Objetivos” En la presente tesis se han planteado los objetivos de desarrollar diferentes familias de compuestos basados en algunas de las estrategias anteriormente comentadas, frente a proteinopatías, entre las que se incluyen las enfermedades de Alzheimer y la diabetes mellitus tipo 2, o enfermedades infecciosas como la tuberculosis o leishmaniasis. - En primer lugar, se planteó el diseño, síntesis y caracterización de una familia de agentes teranósticos basados en un núcleo de estirilquinolina. Para mejorar sus propiedades espectroscópicas se ha planteado el uso de una estrategia push-pull. - En segundo lugar, se planteó el diseño, síntesis y caracterización de una familia de estirilquinolinas que posean cadenas poliamínicas en la position 4 del núcleo de quinolina, con el fin de incrementar así su basicidad y favorecer su acumulación mitocondrial, lo que resulta especialmente toxico para este tipo de parásitos. - En tercer lugar, nos planteamos el desarrollo de una nueva metodología one-pot en condiciones mecano-químicas para el desarrollo de bis-indolilquinonas, compuestos interesantes para el posible desarrollo de sondas MSOT. - Finalmente, nos planteamos el diseño, síntesis y caracterización de una quimioteca de compuestos multidiana con actividad antituberculosa, basados en estructuras hibridas pirrol-isoniazida, capaces de inhibir simultáneamente MmpL3 e InhA, ambas proteínas esenciales para la supervivencia de Mycobacterium tuberculosis...