Lípidos transmisores y condicionamientos inducidos por cocaína: papel de las aciletanolamidas y el ácido lisofosfático

Abstract

La presente Tesis Doctoral tiene como objetivo la evaluación del papel de tres lípidos transmisores (endocannabinoides, oleiletanolamida y ácido lisofosfatídico), que están estructuralmente relacionados en la adquisición y expresión de los condicionamientos inducidos por cocaína. El primer conjunto de estudios se centró en el rol de los endocannabinoides que juegan un importante papel modulador de la neurotransmisión dopaminérgica. Es decir, el sustrato de actuación de la cocaína y por ello se investigó la función de este sistema en la inducción de condicionamientos. En el segundo estudio, se evaluaron las acciones de las aciletanolamidas no cannabinoides. La oleiletanolamida redujo la actividad locomotora de modo dosis-dependiente y redujo drásticamente las acciones de la cocaína, tanto a nivel agudo (hiperlocomoción) como a nivel de condicionamiento (preferencia de lugar y sensibilización). El tercer grupo de estudios se realizó en torno al receptor ácido lifofosfatídico LPA1. Este lípido regula plasticidad y desarrollo. Los animales carentes de LPA1 mostraron alteraciones en locomoción condicionada pero no en sensibilización y esto se asocia a alteraciones glutamatérgicas en el hipocampo, indicando un papel del LPA1 en el establecimiento de memorias contextuales. Los resultados obtenidos, indican que el sistema endocannabinoide podría ser una potencial diana terapéutica para el tratamiento de las patologías relacionadas con una sobre-excitación psicomotriz, apoyando el papel modulador del sistema endocannabinoide en la regulación de la locomoción mediada por dopamina. Esta modulación se realiza a través de una inhibición del sistema dopaminérgico. La OEA, parece jugar un papel importante en los condicionamientos inducidos por cocaína, mientras que en el caso del LPA estaría centrado en el establecimiento de memoria contextual asociada a la droga. [ABSTRACT]This thesis evaluates the role of three lipids mediators (endocannabinoids, OEA and lysophosphatidic acid), which are structurally related on the acquisition and expression of cocaineinduced conditioning. The first set of studies focused on the role of endocannabinoids as modulators of dopaminergic neurotransmission. This is the substrate of action of cocaine and therefore we investigated the role of this system in the induction of conditioning and its modulation by cannabionids. In the second study, we evaluated the actions of non-cannabinoid acylethanolamides. Oleoylethanolamide (OEA) reduced locomotor activity dose-dependently and dramatically reduced the actions of cocaine, both acute (hyperlocomotion) and level of conditioning (place preference and sensitization). The third group of studies focused on lysophosphatidic acid receptor-1 (LPA1). This lipid regulates plasticity and development. Animals lacking LPA1 showed alterations in conditioned locomotion and sensitization but not in behavioral sensitization, this is associated with glutamatergic receptor abnormalities in the hippocampus, indicating a role of LPA1 in establishing contextual memories though modulation of glutamate transmission. The endocannabinoid system could be explored as a potential drug target for the treatment of cocaine addiction and pathologies related to psychomotor over-excitability. These results support the role of the endocannabinoid system in the regulation of psychomotor activity in cocaine-induced dopaminergic transmission. These data indicate that endocannabinoids exert a modulatory role on dopamine inhibitor. According with OEA, this seems to play an important role in the conditioning induced by cocaine, while that in the case of LPA this role would be focused on establishing contextual memories associated with the drug.